" HBV 초 치료 환자 들 반드시 테 노포 비르 선택 해야 " 울산 의 대 임영석 교수 만성 B 형 간염 약간 암 발생 률 분석 새로운 방향 제시 박상준 기자 sjpark @ monews . co . kr 만성 B 형 간염 치료제 간 간암 예방 효과 가 다르 다는 내용 의 국내 코호트 연구 가 미국 의사 협회 발간 저널 인 JAMA oncology ( IF 20 . 9 ) 에 실리 면서 새로운 관심사 로 떠오르 고 있 다 . 연구 의 결론 은 테 노포 비르 ( tenofovir ) 가 엔 테 카비르 ( entecavir ) 대비 간암 발생 률 이 39 % 더 낮 다는 것 . 특히 저널 에 는 미국 간 학회 의 가이드라인 을 주도 하 고 있 는 전문의 의 관련 사설 ( Editorial ) 도 같이 실렸 는데 차후 변화 를 언급 했 다는 점 에서 가이드라인 개정 가능 성 도 점쳐 지 고 있 다 . 연구 에 참여 한 서울 아산 병원 소화기 내과 임영석 교수 를 만나 연구 배경 , 결과 , 의미 등 을 들 어 봤 다 . 서울 아산 병원 소화기 내과 임영석 교수 - 연구 배경 이 궁금 하 다 . 항암제 의 경우 신약 승인 기준 은 암 환자 들 의 생존 율 개선 이 다 . 이 를 입증 못 하 면 승인 이 되 지 않 는다 . 반면 병세 가 매우 느리 게 진행 하 는 만성 질환 치료제 들 은 중간 표지자 개선 효과 만 입증 해도 신약 승인 이 가능 하 다 . B 형 간염 치료제 들 은 바이러스 역가 및 간 효소 수치 감소 효과 입증 으로 승인 이 되 어 왔 다 . 그러나 , 그렇게 승인 된 약 들 이 환자 들 의 생존 률 과 간암 발생 률 을 어느 정도 로 개선 시키 는지 는 수천 - 수만 명 의 치료 후 빅 데이터 분석 을 통해서 규명 할 수 있 다 . 사망 이나 간암 발생 등 임상 결과 가 연간 1 % 내외 로 낮 게 나타나 기 때문 에 , 전향 적 임상 시험 으로 약제 간 의 차이 를 입증 하 는 것 은 매우 어렵 고 거의 불 가능 하 기 때문 이 다 . 이 를 확인 해 보 기 위해 전 세계 적 으로 권고 하 고 있 는 두 약제 즉 , 엔 테 카비르 와 테 노포 비르 를 우리 나라 건보 공단 빅 데이터 를 이용 해서 비교 분석 하 였 다 . 해당 주제 가 지난 2016 년 한국 보건 의료 연구원 ( NECA ) 기획 과제 로 선정 이 됐 고 , 대한 간 학회 추천 을 받 아 대표 임상 연구자 로 참여 했 다 . - 흥미 로운 결과 가 나왔 다 . 수치 적 으로 어떤 의미 가 있 나 ? 이번 연구 에서 만성 B 형 간염 환자 를 1 년 간 치료 했 을 때 엔 테 카비르 군 과 테 노포 비르 군 의 간암 발생 은 각각 1 . 06 명 과 0 . 64 명 으로 나왔 다 ( HR , 0 . 61 ; 95 % CI , 0 . 54 - 0 . 70 ) . 수치 적 으로 1000 환자 - 명 당 10 명 과 4 명 꼴 이 지만 인구 가 10 만 명 이 면 각각 1000 명 과 600 명 이 된다 . 또 1000 만 명 인구 에서 는 10 만 명 과 6 만 명 으로 커진다 . 게다가 평생 복용 하 는 약 이 라는 점 을 고려 하 면 시간 이 지날수록 차이 가 커질 것 이 다 . 둘 다 좋 은 항 바이러스 제제 이 고 간암 발생 을 예방 하 지만 약제 간 의 차이 는 존재 한다는 뜻 이 다 . - 관련 연구 가 해외 에 도 있 나 ? 국가 코호트 ( 리얼 월드 연구 ) 연구 의 핵심 은 재현 성 이 다 . 같 은 방식 의 연구 를 우리 병원 ( 서울 아산 병원 ) 데이터 로 검증 했 는데 유사 한 결과 가 나왔 다 . 엔 테 카비르 에 대비 한 테 노포 비르 의 상대 적 간암 발생 감소 율 이 건보 공단 자료 의 경우 와 매우 비슷 하 게 35 % 였 다 . 사실 이런 결과 가 JAMA oncology 에 실리 는 결정 적 역할 이 됐 다 . 또한 유사 한 연구 가 홍콩 과 중국 에서 도 시행 됐 는데 모두 같 은 결론 이 었 다 . 따라서 약제 간 차이 는 일관 된 흐름 이 라고 볼 수 있 다 . 반 대로 엔 테 카비르 가 테 노포 비르 보다 간암 발생 을 더 줄인다는 보고 는 없 다 . - 차이 는 왜 발생 한 것 인가 ? 임상 연구자 입장 에서 는 아직 까지 설명 하 기 어려운 부분 이 다 . 그러나 기존 의 다른 연구 를 인용 하 면 두 가지 가설 로 설명 할 수 있 다 . 엔 테 카비르 가 과거 동물 연구 에서 종양 이 많이 발생 한 것 으로 나왔 는데 당시 만 해도 종 특이 적 인 발생 이 라고 해석 을 했었 다 . 엔 테 카비르 가 임상 에 도입 될 당시 인 2007 년 에 는 그 보다 더 높 은 효능 과 안전성 을 보인 약제 가 없 었 기 때문 에 크 게 환영 을 받 았 고 실제 환자 들 의 예후 개선 에 크 게 기여 했 다 . 하지만 , 이후 2012 년 말 에 매우 강력 한 바이러스 억제 효능 과 내성 발생 저항성 을 가진 테 노포 비르 가 나오 면서 비교 대상 이 달라졌 고 , 두 가지 약제 중 어느 것 이 환자 들 의 임상 결과 를 더 개선 시키 는지 에 대한 명확 한 연구 결과 가 절실히 필요 했 다 . 두 번 째 가설 은 최근 일본 실험실 연구 에서 엔 테 카비르 대비 테 노포 비르 에서 인터페론 람다 유발 효과 가 유의 하 게 더 크 다고 보 고 됐었 다 . 이 는 면역 증강 효과 로 설명 할 수 있 는데 결과 적 으로 면역력 이 강해 지 면 암 은 적 게 생길 것 으로 추정 할 수 있 다 . 단 약제 간 의 면역 강화 효과 차이 는 앞 으로 실험실 적 으로 더 입증 되 어야 한다 . - 환자 입장 에서 는 처방 변경 을 원할 것 같 다는 생각 도 든다 . 어떤 의견 인가 ? 간암 은 발생 하 면 치료 가 어렵 기 때문 에 가능 하 면 생기 지 않 도록 예방 하 는 게 무엇 보다 중요 하 다 . 그 점 에서 보 면 처방 을 변경 하 는 게 바람직 할 것 같 다 . 우선 신환 은 테 노포 비르 처방 이 바람직 하 겠 고 , 이 경우 에 는 급여 적용 에 문제 도 없 다 . 하지만 기존 엔 테 카비르 복용 환자 의 처방 변경 문제 는 엄밀 하 게 말 하 면 이번 데이터 에서 답 을 주 기 는 어렵 다 . 이번 연구 는 초 치료 환자 만 대상 으로 했 기 때문 이 다 . 하지만 처방 변경 을 하 는 환자 에서 도 암 예방 혜택 은 있 을 것 으로 추정 은 할 수 있 지만 , 현실 적 으로 현재 는 처방 변경 에 대해 보험 급여 가 적용 되 지 않 아서 문제 다 . 이 점 에서 환자 들 이 불안해할 수 도 있 겠 지만 비용 부담 도 고려 하 지 않 을 수 없 다 . 그래서 빠른 시간 안 에 급여 문제 를 허용 할 수 있 도록 하 는 논의 가 필요 하 다 . 진료 의 질 을 높이 는 과정 이 하루 아침 에 이뤄지지 않 는다 . 관련 학회 에서 급여 개선 을 위해 건강 보험 심사 평가 원 을 설득 하 는 노력 을 하 겠 지만 , 실제 급여 기준 변경 에 는 시간 이 걸린다는 것 을 환자 들 이 이해 해 주 면 좋 겠 다 . - 공익 적 연구 를 정책 ( 급여 ) 에 반영 문제 도 본격 화 될 수 있 을 것 같 다 . 물론 이 다 . 다만 두 가지 측면 을 고려 해야 한다 . 아무리 국가 연구비 수행 연구 라도 학계 에서 높 은 연구 성과 를 인정받 았 는지 가 중요 하 다 . 과거 에 전문가 단체 인 학회 에서 검증 되 지 않 은 민감 한 연구 결과 가 일반 대중 에게 먼저 공개 됨 으로써 파란 을 일으킨 적 이 있 었 다 . 전문 적 인 의학 적 연구 결과 의 평가 는 반드시 전문가 사회 에서 철저 하 게 검증 된 후 일반 대중 에게 공개 되 어야 만 그 결과 가 실제 진료 의 개선 에 적용 될 수 있 다 . 다행히 , 이번 연구 는 엄격 한 동료평가 ( peer review ) 를 받 고 종양학 계 에서 상당히 권위 있 는 저널 에 실렸 다 . 그런 측면 에서 적어도 학계 에서 어느 정도 의 공신력 을 확보 했 다고 볼 수 있 겠 다 . 두 번 째 는 미국 간 학회 가이드라인 개정 위원 인 Jennifer A . Flemming 교 스 ( 퀸 즈 의대 ) 와 Norah A . Terrault ( 캘리포니아 의대 ) 의 논평 을 통해 가이드라인 변경 가능 성 의 견도 확보 한 점 이 다 . 엔 테 카비르 를 복용 중 인 환자 들 이 많이 불안 해할 수 있 기 때문 에 , 향후 신속 하 게 국제 및 국내 가이드라인 이 개정 되 고 , 그 이후 처방 변경 에 대한 급여 개선 이 이루어지 기 를 희망 한다 . - 최근 리얼 월드 연구 의 중요 성 이 강조 되 고 있 는 것 같 다 . B 형 간염 등 만성 질환 에서 암 이나 사망 등 임상 결과 는 드물 게 나타나 기 때문 에 치료제 들 의 간암 예방 효과 를 전향 적 임상 시험 으로 확인 하 는 것 은 거의 불 가능 하 다 . 이 를 입증 하 려면 최소한 수천 - 수만 명 을 등록 해서 5 년 이상 동안 연구 를 지속 해야 한다 . 특허 가 끝난 약 을 제약사 가 비용 을 들여 연구 할 리 만무 하 고 국가 가 지원 한다고 하 더라도 준비 에 1 - 2 년 , 등록 기간 2 ~ 3 년 , 연구 5 년 등 약 10 년 이상 이 걸린다 . 그 사이 에 이미 더 좋 은 약 이 라도 나온다면 이런 연구 가 필요 없 는 상황 이 올 수 도 있 다 . 이런 것 을 해결 할 수 있 는 연구 는 리얼 월드 데이터 다 . 엄격 한 원칙 에 의해 과학 적 으로 잘 수행 이 된다면 임상시험 과 다르 지 않 은 결과 가 나온다는 것 은 10 여 년 전 에 다 입증 됐 다 . 이런 점 에서 우리 나라 건보 공단 빅 데이터 분석 은 전 세계 적 으로 매우 중요 한 자료 원 이 다 . 이번 연구 사례 에서 볼 수 있 듯이 공익 적 목적 의 연구 를 위해서 는 개인 정보 보호법 의 규제 를 다소 완화 할 필요 성 이 절실 하 다 . - 이번 연구 에서 내성 관련 문제 는 어떻게 나왔 나 ? 이번 연구 에서 내성 검사 는 일일이 분석 하 지 않 았 다 . 건보 공단 데이터 로 는 검사 자료 가 없 어서 분석 자체 가 불 가능 했 다 . 병원 데이터 는 약제 내성 검사 전 에 바꿔 버리 는 경우 가 많 았 다 . 그래서 치료 1 년 째 바이러스 반응 달성 률 을 분석 했 는데 , 바이러스 반응 달성 률 도 테 노포 비르 가 유의 하 게 더 높 았 다 . 치료 중 약제 변경 비율 또한 엔 테 카비르 는 11 . 7 %, 테 노포 비르 는 0 . 2 % 로 유의 한 차이 가 있 었 다 . 그 원인 중 에 상당 부분 내성 또는 약제 효과 미흡 이 포함 됐 을 것 으로 추정 한다 . 중요 한 것 은 약제 변경 한 환자 를 포함 하 든 제외 하 든 두 약제 간 에 유의 한 간암 발생 차이 는 변함 이 없 었 다 . 네이버 밴드 에 도 초대 합니다 ^^ 아래 링크 를 눌러 들어오 세요 ^^~~ 밴드 주소 : https : / / band . us / @ ikhyun 7501 공유 하 기 글 요소