브릿지 바이오 , 2 상 돌입 계획 ‘ BBT - 401 ’ 개발 스토리 – Biocon 
 브릿지 바이오 , 2 상 돌입 계획 ‘ BBT - 401 ’ 개발 스토리 
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 BIOCON , 2018 . 10 . 18 , BioMedia , News , BBT - 401 , 궤양성 대장염 , 바이오 , 브릿지 바이오 , 성균관 대 , 신약 , 의약품 , 임상 2 상 , 저해 , 제약 , 치료제 , 펠리 노 - 1 , 한국 화학 연구원 , 항암 , 0 
 화학 연구원 - 성균관 대 협력 , 이광호 화연 연구 팀 단점 이 라고 여겼 던 펩타이드 약물 로 장내 질환 타깃 해 궤양성 대장염 후보 물질 검증 및 발굴 … ” 올해 12 월 임상 2 a 상 돌입 및 중국 임상 승인 신청서 제출 계획 ” 
 화학 연구원 과 성균관 대 는 함께 전임 상 단계 에 있 는 궤양성 대장염 후보 물질 을 발굴 해 2015 년 독점 실시 권 을 이전 했 다 . 올해 궤양성 대장염 환자 를 대상 으로 임상 2 상 에 돌입 할 예정 인 신약 후보 불질 이 다 . 
 “ 화학 연구원 이 개발 중심 회사 ( NRDO , no research only development ) 와 첫 협력 한 사례 다 . 브릿지 바이오 가 NRDO 라는 점 에서 기회 를 봤 다 . 개발 중심 의 바이 오텍 모델 이 국내 기초 과학 연구자 들 에게 새로운 기회 를 보여 준다고 생각 한다 . 산학연 이 협력 해 결과 를 만든 좋 은 케이스 로 각자 역할 을 정확히 아 는 것 이 성공 비결 이 라 할 수 있 겠 다 . ” 
 이광호 화학 연구원 박사 ( 책임 연구원 ) 는 혁신 신약 후보 물질 ‘ BBT - 401 ( 궤양성 대장염 치료제 ) ’ 을 발굴 한 과정 을 소개 했 다 . 그 는 하버드대 에서 박사 후 연구원 으로 있 었 고 , 미국 노 바티스 에서 감염 질환 분야 에서 혁신 신약 발굴 연구 를 했 다 ( 2003 ~ 2008 년 ) . 이후 셀 젠 이 인수 한 아빌라 테라 퓨 틱 스 ( Avila therapeutics ) 에서 항암제 신약 을 연구 개발 하 다 , 2011 년 화연 에 들어왔 다 . 
 브릿지 바이오 는 기술 이 전 이후 지난해 1 월 BBT - 401 GLP 독성 시험 을 시작 해 올해 3 월 미국 임상 돌입 하 며 , 개발 에 속도 를 내 고 있 다 . 브릿지 바이오 는 올해 12 월 BBT - 401 임상 2 a 상 에 돌입 할 예정 으로 2020 년 즈음 개념 입증 ( PoC , proof of concept ) 임상 결과 가 나올 것 으로 예상 한다 . 동시 에 올해 말 중국 에 BBT - 401 임상 승인 신청서 ( IND filing ) 를 제출 할 계획 이 다 . 
 바이오스 펙 테이터 는 지난 11 일 대전 한국 화학 연구원 에서 열린 ‘ 궤양성 대장염 치료제 후보 물질 BBT - 401 미국 임상 1 상 완료 기념행사 ’ 에 참가 해 과거 타깃 검증 부터 임상 1 상 완료 까지 BBT 401 ( TRP - 401 ) 개발 스토리 와 향후 개발 계획 을 들 을 수 있 었 다 . 이번 행사 는 한국 화학 연구원 과 브릿지 바이오 가 공동 개최 했 다 . 
 펩타이드 약물 발상 의 전환 , ‘ 장내 질환 겨낭한 BBT - 401 ’ 
 BBT - 401 은 펠리 노 - 1 저해 약물 로 , 경쟁자 가 없 는 ‘ first - in - class ’ 신약 후보 물질 이 다 . BBT - 401 은 기초 연계 신약 발굴 중개 연구 기관 ( TREND , Translational research institute for novel drug ) 프로젝트 에서 탄생 했 다 . BBT - 401 은 이 박사 주도 로 6 년 동안 진행 하 는 TREND 프로젝트 의 첫 성과 다 . 
 TREND 연구 는 화연 이 국내 제약 산업 이 me - too 신약 에서 벗어나 리스크 가 큰 ‘ first - in - class ’ 신약 개발 을 돕 고자 2012 년 시작 했 다 . 화연 은 국내 에서 가장 큰 공공 화합물 ( 55 만 개 ) 라이브러리 를 보유 하 는 등 여러 국산 신약 을 발굴 한 곳 이 다 . TREND 프로젝트 는 전임 상 후보 물질 을 도출 해 국내 기업 에 기술 이전 하 는 모델 로 브릿지 바이오 에 이 어 메드 팩 토 ( 면역 ) , 동화약품 ( 항암 ) 에 혁신 신약 후보 물질 을 라이선스 아웃 했 다 . 신촌 세브 란스 병원 과 발굴 한 폐암 치료제 후보 물질 은 올해 기술 이 전할 목표 다 . 
 이 박사 는 “ 혁신 신약 은 새로운 사이언스 에서 출발 한다 ” 며 “ 그럼 ‘ first - in - class ’ 타깃 을 어떻게 찾 을 수 있 을까 ? 국내 에서 나온 타깃 을 가장 먼저 신약 으로 개발 하 는 것 이 관건 이 라고 생각 했 다 ” 고 설명 했 다 . 
 그렇게 주목 한 것 이 펠리 노 - 1 과 SMAD - 6 상호 작용 이 었 다 . 2006 년 ~ 2013 년 은 펠리 노 - 1 을 약물 표적 으로 검증 ( target validation ) 한 기간 으로 박석희 성균관 대 교수 연구 팀 과 MD 앤더슨 Shao - Cong Sun 교수 연구 를 바탕 으로 한다 . MD 앤더슨 에서 펠리 노 - 1 연구 를 했 던 장미경 박사 는 현재 브릿지 바이오 부사장 이 다 . 
 펠리 노 - 1 은 TLR ( toll - like receptor ) 가 매개 하 는 선천성 면역 작용 신호 전달 에 중요 한 인자 다 . TLR 활성 화 되 면 하위 과정 에서 펠리 노 - 1 은 SMAD - 6 와 결합 해 Myd 88 복합체 ( complex ) 혹은 RIP - 1 복합체 를 형성 되 고 , 그 결과 핵 전사 인자 인 NF - kB 가 염증 인자 발현 을 유도 한다 . SMAD - 6 는 TGF - β 하위 인자 다 . 
 ▲ 펠리 노 - 1 의 구조 와 펠리 노 - 1 의 N 말단 에 결합 하 는 Smad 6 , Smaducin - 6 , BBT - 401 의 결합 부위 ( 붉 은 색 ) 
 박석희 성균관 대 교수 연구 팀 은 펠리 노 - 1 N - 말단 의 1 - 137 번 아미노산 과 Smad - 6 332 - 496 번 아미노산 이 결합 한다는 기존 연구 결과 를 바탕 으로 , 아미노산 서열 중 펠리 노 - 1 과 결합 하 는 핵심 부위 를 찾아냈 다 . Smad - 6 422 - 441 번 아미노산 이 두 단백질 상호 작용 에 중요 했 다 . 연구 팀 은 Smad - 6 20 개 아미노산 ( 422 - 441 ) 에 세포막 내부 로 물질 을 전달 하 는 지방산 ( 팔미트산 ) 을 결합 한 합성 펩타이드 물질 인 스 매 듀 신 - 6 ( Smaducin - 6 ) 를 만들 었 다 . 박 교수 연구 팀 은 패혈증 , 궤양성 대장염 모델 에서 스 매 듀 신 - 6 가 항 염증 작용 을 한다는 것 을 밝혔 다 . 
 이광호 박사 연구 팀 은 스 매 듀 신 - 6 가 가진 가능 성 을 봤 다 . 연구 팀 은 TREND 프로젝트 과제 로 2013 년 부터 2 년 간 펠리 노 - 1 저해제 개발 후보 발굴 연구 를 진행 했 다 . 
 다음 과제 는 스 매 듀 신 - 6 를 경구 투여 약물 로 만드 는 일 이 었 다 . 이 박사 는 “ 아미노산 중 활성 부위 ( activie site ) 를 찾 아 크기 , 합성 생산 성 등 물질 최적화 가 필요 했 다 ” 며 “ 경구 투여 약물 은 체내 로 흡수 돼 원 하 는 장기 로 분포 해야 된다 . 또한 적절 한 시간 동안 노출 됐 다 없 어 져야 하 기 때문 에 흡수 , 분포 , 대사 등 측면 에서 이상 적 인 약물 을 찾 아야 했 다 ” 고 설명 했 다 . 
 그러나 스메 듀 신 - 6 과 같 은 펩타이드 물질 은 보통 체내 에서 빠르 게 대사 돼 , 경구 투여 약물 로 개발 하 기 어렵 다 . 이 박사 도 처음 에 는 체내 에 잘 퍼지 고 , 오래 유지 되 는 비 - 펩타이드 ( non - peptide ) 약물 을 찾 으려고 했 지만 1 년 동안 시도 했 지만 실패 했 다 . 
 이때 발상 을 전환 했 다 . 그 는 “ 펩타이드 약물 은 체내 분포 가 떨어지 기 때문 에 특정 부위 를 겨냥 해야 겠 다고 생각 했 다 ” 며 “ 펩타이드 약물 이 가지 는 단점 을 장점 으로 살려 장내 질환 을 겨냥 해 약물 이 위장관 에 머물 도록 만들 었 고 , 동물 실험 에서 이러 한 접근 법 이 유효 한 것 을 확인 했 다 ” 고 설명 했 다 . 그 는 노 바티스 에 있 을 때 장내 세균 을 겨냥 한 약물 을 합성 했 을 때 물질 크기 가 커 전신 노출 되 지 않 았 지만 , 장 에서 작용 만 으로 도 임상 에서 유효 성 을 확인 한 예 가 있 었 다고 부연 했 다 . 비슷 한 예 도 있 다 . 궤양성 대장염 1 차 약제 인 설파 살 라진 은 투 여량 의 90 % 가 결장 ( colon ) 에 도달 해 장내 박테리아 가 설파 살라 진 을 대사 한다 . 대 사물 중 5 - ASA 는 장내 머물러 항 염증 작용 을 해 증상 을 완화 한다 . 
 연구 팀 은 스 매 듀 신 - 6 의 20 개 아미노산 중 4 개 아미노산 을 이용 해 펩타이드 약물 을 디자인 했 다 . 이후 펩타이드 서열 이 약물 특성 을 갖 도록 최적 화 해 후보 물질 ‘ TRP - 401 ( BBT - 401 ) ‘ 을 발굴 했 다 . 약물 기전 을 보 면 BBT - 401 은 펠리 노 - 1 이 다른 단백질 과 결합 하 는 것 을 방해 해 MydD 88 ( 혹은 RIP - 1 ) 복합체 형성 을 막 는다 . 결국 BBT - 401 은 NF - kB 가 염증 유발 단백질 을 생성 하 는 것 을 저해 해 항 염증 작용 을 한다 . 
 이 박사 연구 팀 은 후보 물질 ( TRP - 401 ) 을 국내 제약사 에 기술 이전 을 하 려 시도 했 지만 어려움 에 부딪혔 다 . 약물 이 위장관 에 만 머물 기 때문 에 제약사 가 생각 하 는 이상 적 인 약물 이 아니 기 때문 이 었 다는 설명 . 이 박사 는 “ 국내 제약사 20 여 군데 에 후보 물질 을 소개 했 지만 약물 성 이 없 다는 이유 로 얘기 가 진전 되 지 못했 다 ” 며 “ 사이언스 와 인더스 트리 , 비즈니스 를 잇 는 역할 이 중요 하 다는 것 을 깨달 았 다 ” 고 당시 상황 을 얘기 했 다 . 
 이 박사 는 “ 브릿지 바이오 에서 후보 물질 의 가치 를 알 아 봤 고 , 기술 이 전 이후 빠르 게 개발 되 고 있 어 좋 은 성공 케이스 라고 생각 한다 ” 며 “ 바이오 벤처 가 특히 신약 후보 물질 에 더 포커스 하 는 경향 이 있 는 것 같 다 . BBT - 401 사례 는 화연 뿐 만 아니 라 제약 업계 지형 에 도 던지 는 시사점 이 크다 ” 고 강조 했 다 . 
 마지막 으로 이 박사 는 “ 최근 오픈 이노베이션 으로 혁신 신약 을 기술 이전 을 하 려는 움직임 이 커지 고 있 다 . 그러나 완성 된 ‘ first - in - class ’ 신약 을 찾 기 보단 가능 성 을 보 고 같이 일 을 해야 한다 ” 고 강조 했 다 . 덧붙여 그 는 “ 처음 부터 진수성찬 은 없 다 . 밥상 을 같이 만들 어 간다고 생각 할 때 진수성찬 이 될 수 있 다 ” 며 “ 규모 가 있 는 회사 일수록 기초 연구자 와 같이 밥상 을 차린다는 생각 으로 가 야 한다 ” 고 말 했 다 . 
 “ 임상 1 상서 약물 전신 노출 없 으며 , 안전 성 확인 ” 
 “ BBT - 401 프로젝트 는 아카데미 아 에서 8 년 동안 타깃 벨리 데이 션 , 정부 출연 연구원 인 화연 에서 3 년 간 후보 물질 발굴 , 이 어 브릿지 바이오 에서 2 년 6 개월 간 개발 을 진행 한 프로그램 이 다 . 이번 달 에 임상 1 상 이 끝났으며 , 2018 년 12 월 에 임상 2 a 상 에 들어가 는 것 이 목표 다 . ” 
 다음 강상욱 부사장 은 BBT - 401 의 개발 현황 및 계획 에 대해 발표 했 다 . 강 부사장 은 CMC 와 의약 화학 ( medicinal chemistry ) 파트 를 담당 한다 . 면역 질환 모델 에서 펠리 노 - 1 타깃 벨리 데이 션 연구 를 진행 했 던 장미경 박사 는 2016 년 , 박석희 교수 팀 의 이연숙 박사 는 지난해 브릿지 바이오 에 합류 했 다 . 
 타깃 질환 인 궤양성 대장염 은 대표 적 인 염증 질환 으로 대장 의 끝 부분 에서 만성 염증 으로 인한 궤양 이 발생 해 혈변 , 잦 은 설사 , 복부 통증 등 으로 일상 적 인 생활 에 지장 을 준다 . 강 부사장 은 “ 1 ~ 3 차 약제 이 있 지만 , 아직 미충 족 수요 가 높 은 질환 이 다 ” 고 말 했 다 . 
 1 차 약제 로 70 % 환자 에 5 - ASA ( 펜 티사 , 아 시콜 ) 가 투약 되 며 완전 관해 율 은 20 %, 반응 률 은 50 % 다 . 5 - ASA 가 듣 지 않 는 환자 에 2 차 약제 로 단기 적 으로 스테로이드 를 처방 하 지만 부작용 문제 가 있 다 . 3 차 약제 로 는 항 TNF - α 항체 ( ex . 엔 브렐 , 휴 미라 ) , 항 IL - 12 / IL - 23 항체 ‘ 우수 테 키 누 맙 ( 스텔 라라 ) ’ 등 을 처방 된다 . 항체 약물 은 반응 률 이 80 % 로 높 은 수치 를 보이 지만 , 가격 이 비싸 다 . BBT - 401 은 기존 약제 와 비교 했 을 때 약물 효능 , 안전 성 면 에서 우수 하 다고 소개 했 다 . 
 ▲ 동물 모델 에서 약물 효능 테스트 를 한 결과 를 표 로 나타냈 다 . 
 먼저 유효 성 데이터 를 보 면 강 부사장 은 “ 전임 상 결과 를 보 면 경쟁 약물 군 과 비교 해 우수 한 항 염증 효과 와 점막 재생 효과 가 있 었 다 ” 고 강조 했 다 . 동물 실험 을 CRO 에 위탁 해 진행 했 다 . 약물 효능 을 테스트 한 결과 1 차 약제 인 5 - ASA 는 점막 재생 효과 가 있 지만 , 항 염증 효과 는 없 었 다 . 2 차 약제 인 스테로이드 약물 은 부작용 문제 가 있 었 으며 , 3 차 약제 인 항체 약물 은 항 염증 효과 가 있 으나 점막 재생 효과 는 없 었 다는 설명 이 다 . 
 강 부사장 은 “ 다음 효능 에 이어 경쟁 제품 대비 우수 한 안전 성 확인 했 다 ” 며 “ 임상 1 상 에 일반 인 피험자 에 약물 을 투여 한 결과 심각 한 부작용 ( SAEs ) 은 없 었 으며 , 다중 용량 상승 시험 ( MAD ) 에서 7 일 동안 1 회 / 1 일 로 최대 1 . 6 g 까지 경구 투약 했 다 ” 며 “ 예상 대로 약물 전신 노출 은 없 었 다 ” 고 설명 했 다 . 
 올해 12 월 중 에 국가 식품 의약품 관리 감독 총국 ( CFDA ) 에 임상 승인 신청서 를 제출 할 예정 이 다 . 강 부사장 은 “ 향후 선진국 개발 은 글로벌 파트너 와 협력 해 진행 할 예정 ” 이 라며 “ 중국 을 포함 한 다른 국가 는 지역 파트너 와 글로벌 파트너 를 중계 해 개발 하 는 전략 ” 이 라고 설명 했 다 . 
 브릿지 바이오 는 안과 질환 , 상기 도 호흡기 질환 및 피부 질환 등 여러 질환 에서 항 염증 신호 전달 및 면역 조절 기전 변화 를 통한 BBT - 401 의 치료 효능 을 테스트 하 고 있 다 . 
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