' 놉 - 인 투 - 홀 ( knobs - into - holes ) ' 이 라고 알려진 잘못 짝 지워진 부산물 이 라는 문제 를 피하 기 위한 접근 법 은 , 접촉 경 계면 을 개질 하 기 위해 CH 3 도메인 내 에 돌연변이 를 도입 함 으로써 2 개 의 상이 한 항체 중쇄 의 짝짓기 를 유도 하 는 것 을 목표 로 한다 . 하나 의 사슬 상 의 벌키 한 아미노산 을 짧 은 측쇄 를 갖 는 아미노산 으로 대체 하 여 ' 홀 ' 을 제작 한다 . 반대 로 , 긴 측쇄 를 갖 는 아미노산 을 다른 CH 3 도메인 내 에 도입 하 여 , ' 놉 ' 을 제작 한다 . 이러 한 2 개 의 중쇄 ( 및 모든 중쇄 에 대해 적합 하 여야만 하 는 2 개 의 동일 한 경쇄 ) 를 함께 발현 시킴 으로써 , 고수 율 로 헤테로 이량체 형성 ( ' 놉 - 홀 ') 대 호모 이량체 형성 ( ' 홀 - 홀 ' 또는 ' 놉 - 놉 ') 을 관찰 하 였 다 ( Ridgway , J . B . , Presta LG , Carter P ; 및 WO 1996027011 ) . 헤테로 이량체 의 % 는 파지 디스플레이 접근 법 을 사용 하 는 2 개 의 CH 3 도메인 의 상호 작용 표면 리모 델 링 및 헤테로 이량체 를 안정 화 시키 기 위한 디 술 피드 가교 의 도입 에 의해 추가 로 증가 될 수 있 을 것 이 다 ( Merchant , A . M . , et al , Nature Biotech 16 ( 1998 ) 677 - 681 ; Atwell , S . , Ridgway , J . B . , Wells , J . A . , Carter , P . , J Mol Biol 270 ( 1997 ) 26 - 35 ) . 놉 - 인 투 - 홀 기술 에 대한 새로운 접근 법 은 예 를 들 어 , EP 1870459 A 1 호 에 기재 되 어 있 다 . 이러 한 형식 이 매우 매력 적 으로 보이 지만 , 현재 이용 가능 한 , 임상 적 으로 진보 를 보이 는 것 으로 기술 되 는 데이터 는 없 다 . 이러 한 전략 의 하나 의 중요 한 제약 은 , 2 개 의 모 항체 의 경쇄 가 비활성 분자 의 잘못 짝 지워짐 및 형성 을 방지 하 기 위해 일치 하 여야만 한다는 것 이 다 . 그러므로 상기 기술 은 이러 한 항체 의 중쇄 및 / 또는 일치 하 는 경쇄 가 최적 화 되 어야 만 하 므로 , 제 1 및 제 2 항원 에 대한 2 개 의 항체 로부터 시작 되 는 2 개 의 항원 에 대한 재조합 , 2 가 , 이중 특이 적 항체 를 쉽 게 개발 하 기 에 는 적합 하 지 않 다 .