FXa 가 가지 고 있 는 S 4 pocket 은 cationic residue 와 interaction 을 잘 하 는 경향 을 보여 주 는데 , " 이 를 통상 적 으로 "" π - cation interaction "" 으로 부르 며 ", 실제로 몇몇 저해제 는 P 4 site 에 양전하 ( positive charge ) 를 띄 는 그룹 으로 설계 - 합성 되 기 도 하 였 다 . 본 발명 은 사이 클릭 아미딘 을 P 4 site 에 도입 함 으로서 , 위 에서 언급 한 대로 , 물 에 대한 용해도 를 개선 시키 고 , protein binding 을 줄여 약효 를 증진 시키 고자 하 였 다 . 치환 되 지 않 은 아미딘 ( Non - substituted amidine ) 대비 사이 클릭 아미딘 을 택한 이유 는 아미딘 이 3 개 의 NH bond ( biological PH 에서 는 실질 적 으로 4 개 ) 를 가지 고 있 어서 , 유사 약군 ( drug - likeness ) 의 관점 에서 부정 적 으로 작용 하 는 반면 , 사이 클릭 아미딘 은 0 ~ 1 개 의 NH 를 가지 고 있 어서 , 이 점 에서 는 훨씬 유리 하 다고 보여진다 . 최근 의 연구 결과 에 의하 면 , 약물 이 허용 하 는 수소 결합 받 게 ( Hydrogen bond acceptor , HBA ) 보다 수소 결합 주 게 ( hydrogen bond donor , HBD ) 수 가 적 어 질수록 더욱 유리 하 다 . Lipinski ' s Rule 에 의하 면 , HBA 는 10 개 까지 허용 하나 , HBD 는 5 개 이내 로 국한 되 며 ( Adv . Drug Delivery Rev . , 2001 , 46 , 3 - 26 ) , 알려진 신약 의 평균 HBD 값 은 약 1 . 8 개 로 상대 적 으로 HBD 에 대해서 는 엄격 하 다 ( J . Med . Chem . 2004 , 47 , 6338 - 48 ) . 이런 점 에서 치환 되 지 않 은 아미딘 ( # of HBD = 3 ) 에 비해 치환 된 ( substituted ) 사이 클릭 아미딘 ( # of HBD = 0 ) 이 훨씬 유리 하 다고 예상 된다 . 치환 된 아미딘 에서 는 # of NH 수 가 현저히 감소 하 였음에도 불구 하 고 , 아미딘 작용기 자체 는 여전히 양전하 ( positive charge ) 를 띄 고 있 어서 , 염 ( salt ) 상태 로 분리 - 정제 - 보관 이 가능 하 며 , 그 결과 물 에 대한 용해도 는 대단히 우수 하 다 .