< link rel =" stylesheet " href =" http : / / editor . daum . net / services / blog / css / contents 4 view . css ? ver = 1 . 1 . 114 " type =" text / css "/>< link rel =" stylesheet " href =" http : / / editor . daum . net / services / blog / css / theme 4 view . css ? ver = 1 . 1 . 114 " type =" text / css "/> 메타분석 1 . meta - analysis 란 ? 1 ) 정의 : 특정 한 연구 주제 에 대해 행해진 여러 독립 적 인 연구 의 결과 를 합리 적 이 고 체계 적 으로 종합 하 는 통계 적 분석 방법 . 즉 , 어떤 주제 에 대해서 출판 된 여러 논문 의 결과 들 을 모으 고 합쳐서 분석 하 는 방법 임 . Original article 에서 환자 한 명 한 명 을 엄격 한 inclusion , exclusion criteria 를 가지 고 모아서 결과 를 내 듯이 , meta - analysis 에서 는 논문 하나 하나 를 엄격 한 inclusion , exclusion criteria 를 가지 고 모아서 결론 을 도출 하 게 된다 . 2 ) 의의 : 각각 의 작 은 연구 들 은 limitation 이 있 으므로 , 같 은 목적 을 가지 고 시행 된 여러 연구 들 의 결과 를 합리 적 이 고 체계 적 으로 종합 한다는 데 의미 3 ) meta - analysis 가 적합 한 자료 의 조건 ( 1 ) 충분 한 선행 연구 결과물 을 수집 할 수 있 어야 ( 2 ) Effect size 에 해당 하 는 값 ( mean , SD , OR , HR 등 ) 과 N 수 p - value 가 있 어야 ( 3 ) 연구 논문 의 질 판단 이 가능 해야 ( 4 ) 논문 선정 의 범위 문제 가 명확 해야 . ( 즉 , publish 된 논문 만 할지 , gray literature 도 포함 시킬지 , 미발표 된 논문 들 도 포함 시킬지 , 효과 크기 가 극단 값 인 연구 도 넣 을지 등 에 대한 합리 적 인 기준 을 마련 할 수 있 어야 함 ) Cf > publication bias 란 ? positive result 인 것 은 잘 출판 되 는 경향 이 있 기 때문 에 , 출판 된 논문 들 만 모아서 meta 분석 을 하 면 결과 가 positive 하 게 나오 게 됨 . Funnel plot 을 그려서 publication bias 를 체크 해 봐야 함 . 4 ) Advantages of meta - analysis ( eg . over classical literature reviews , simple overall means of effect sized etc . ) include : Derivation and statistical testing of overall factors / effect size parameters in related studiesGeneralization to the population of studiesAbility to control for between study variationIncluding moderators to explain variationHigher statistical power to detect an effect than in ‘ n = 1 sized study sample ’ 2 . 메타분석 의 절차 Research question & hypothesis è 연구 자료 의 범위 선정 및 수집 ( 연구 자료 출처 , 연도 ) by systematic reviewè 분석 자료 의 특성 , 코딩 è 메타 통계 분석 è 분석 결과 제시 및 해석 * Meta - analysis 에서 4 가지 분석 point 1 ) Direction of effect 2 ) Size of effect 3 ) Consistency of effect 4 ) Strength of evidence for the effect 3 . Weight - 각 연구 들 의 Effect size 는 그냥 평균 내 어 지 는 것 이 아니 라 weight 를 주 어서 합쳐져야 함 . - 일반 적 으로 는 Give more weights to the more informative studies - Weight by ① sample size ( N ) ② Event rate ( survival data 인 경우 ) ③ Precision ( 분산 의 역수 ) - 분산 이 작 을수록 precise 한 연구 이 므로 ④ Quality ⑤ Other factor - 일반 적 으로 는 summary effect Y 는 아래 와 같이 구 해짐 Y = ( ∑ YiWi ) / (∑ Wi ) , where Wi = 1 / ( var ( Yi ) ) - 연구 의 질 은 보통 다음 과 같 은 순위 로 중요 한 것 으로 간주 된다 . ( level of evidence 와 비슷 한 의미 ) ① large randomized controlled trial ② small RCT ③ prospective cohort study ④ case control study ⑤ case accumulation study ( case series study ) ⑥ case report ⑦ expert opinion 4 . Heterogeneity 1 ) Test for heterogeneity - effect size 가 heterogenous 하 지 않 고 homogenout 해야 effect size 들 을 합칠 수 있 음 - 각 연구 에서 의 effect size 가 동일 하 다는 귀무가설 을 검정 해서 heterogeneity 여부 를 파악 하 게 됨 - Q 와 I 2 을 이용 하 여 heterogeneity 를 검정 ( 1 ) 귀무가설 이 기각 되 면 à 최소한 하나 의 effect size 가 다른 연구 가 섞여 있 으므로 effect size 를 합치 지 않 는 것 이 원칙 ( 2 ) 귀무가설 이 기각 되 지 않 으면 à heterogenous 하 지 않 으므로 메타분석 에서 효과 크기 를 결합 해도 무방 함 즉 , effect size 가 homogenous 한 연구 들 을 합치 는 것 이 원칙 2 ) Heterogeneity ( 연구 간 상이 성 ) 는 언제 생기 나 - 환자 , 치료 방법 , 연구 설계 , 연구 수행 등 이 동일 하 지 않 을 때 생김 3 ) Heterogeneity 가 생길 때 에 는 - 데이터 가 정확 한지 다시 확인 - 메타분석 을 하 지 않 음 - 왜 동질 성 이 없 는 지 를 연구 함 ( 효과 크기 를 나타내 는 측정치 를 바꾸 어 봄 , 몇몇 연구 들 을 빼 고 분석 해 봄 ( 이때 연구자 의 편견 이 들어갈 수 있 으므로 주의 해야 함 ) , Subgroup 분석 시행 . .)- Random - effect meta - analysis 분석법 사용 을 조심스레 고려 함 à heterogeneity 가 보이 면 , 공통 적 인 effect size 를 산출 하 여 제시 하 는 것 이 어려우므로 해석 이 어려워진다 … 5 . Forest plot - 각각 Study 의 effects + CI 를 그려 준 그림 ( 메타분석 의 가장 기초 적 인 그림 ) - Boxes and horizontal line 으로 그려짐 - OR , RR 은 보통 log scale 로 그려짐 - Weight 는 box 의 area 로 표시 됨 - 종합 된 effect size 와 CI 는 맨 아래 에 마름모 모양 으로 보여 지 며 이 마름모 가 1 에 걸쳐 있 는지 를 보 게 됨 6 . Meta - regression model - 각각 의 RR , OR 값 을 y 로 놓 고 회귀분석 을 시행 하 는 것 이 meta regression model ( 이때 X 에 해당 하 는 값 은 설명 변수 임 ) . - 연구 수 가 적 을 때 는 권해 지 지 않 음 - 단순 회귀 분석 을 할 경우 에 는 연구 에 포함 된 환자 수 에 무관 하 게 ( 즉 small study 건 large study 건 ) X 와 Y 가 결정 되 어 버림 à 여기 에 weight 를 주 어서 regression model 을 만드 는 것 이 바로 meta regression 크 게 Fixed - effects meta - regression 과 Random effect meta - regression 이 있 음 1 ) Fixed - effects meta - regression model True effect 가 모든 연구 에서 같 다고 가정 함 Weight 를 주 는 방법 이 다름 Fixed - effects meta - regression assumes that the true effect size θ is normally distributed with N ( θ , σθ ) where σ 2 θ is the within study variance of the effect size . A fixed effects meta - regression model thus allows for within study variability , but no between study variability because all studies have expected fixed effect size θ , i . e . ε = 0 yi = β 0 + β 1 χ 1 j + β 2 χ 2 j +…+ njWhere σ 2 nj is the variance of the effect size in study j . Fixed effects meta - regression ignores between study variation . As a result , parameter estimates are biased if between study variation can not be ignored . Furthermore , generalizations to the population are not possible . 2 ) Random effect meta - regression modelTrue effect 가 정규 분포 를 이룬다고 가정 함 Random effect meta - regression rests on the assumption that θ in N ( θ , σ i ) is a random variable following a ( hyper -) distribution N ( θ , σθ ) yi = β 0 + β 1 χ 1 j + β 2 χ 2 j +…+ n + ε jWhere again σ 2 ε j is the variance of the effect size in study j . Between study variance σ 2 n is estimated using common estimation procedures for random effects models ( restricted maximum likelihood ( REML ) estimators ) . 7 . Funnel plot - 추정 치 를 중심 으로 N 수 가 적 을수록 위쪽 에 분포 하 고 , N 수 가 적 을수록 아래쪽 에 분포 하 도록 그림 을 그려서 publication bias 가 있 는지 를 확인 하 는 그림 - Sample size 가 크 고 적 고 를 떠나 서 좌우 대칭 으로 있 지 못하 다면 publication bias 가 있 다 - Reference 선 을 기준 으로 좌우 양쪽 으로 random 하 게 분포 해야 함 . - 만일 , 한쪽 으로 쏠려 있 는 경우 에 는 Trim and Fill 이 라는 방법 을 이용 하 여 보정 해 줄 수 있 음 ( N 수 가 적 은 연구 들 에 대해서 반대편 에 도 unpublished results 가 있 을 것 이 라고 가정 하 여 , 좌우 대칭 으로 만들 어 준 후 에 effect size 를 계산 해 줌 ) ★ Meta 분석 에서 가장 중요 한 것 은 effect size 를 어떻게 합치 냐 하 는 technical 한 문제 가 아니 라 , 문헌 고찰 과 연구 문헌 선택 ! !! 그래서 마치 clinical trial 에서 환자 를 어떻게 selection 했 는지 CONSORT plot 을 그려 주 듯이 , 어떤 문헌 DB 에서 어떤 search term 으로 논문 을 골랐 고 , 어떤 inclusion / exclusion criteria 로 논문 을 골랐 는지 flow plot 을 그려 주 는 것 이 메타분석 에서 필요 하 다 . è 부적절 한 연구 들 을 합친 적절 한 메타 분석 은 혼란 만 줄 뿐 전혀 의미 가 없 다 ! 8 . Meta - analysis in STATA 1 ) 명령어 설치 우선 Findit metan , Findit meta 를 해서 명령어 package 를 다운 받 아서 깔 아야 함 이외 에 도 아래 의 명령어 들 을 깔 면 더 다양 한 메타분석 을 할 수 있 게 된다 . stb 45 sbe 24 . 1 metan , funnel , labbestb 43 sbe 16 . 2 metastb 42 sbe 22 metacumstb 56 sbe 26 . 1 metainfstb 58 sbe 19 . 3 metabiasstb 42 sbe 23 metareg 메타 분석 에 사용 되 는 다양 한 명령어 는 아래 의 사이트 참조 http : / / www . stata . com / support / faqs / stat / meta . html 참고 로 http : / / www . blackwellpublishing . com / medicine / bmj / systreviews / default . asp 여기 에 가 면 STATA 에서 meta - analysis 를 하 는 법 에 대한 pdf 파일 이 있 다 . 또한 strepto . dta 라는 dataset 이 있 어서 연습 할 수 있 게 해준다 . ( open 된 data 이 고 저작 권 에 걸리 지 않 는 자료 이 므로 한 번 받 아 보 세요 . ^^) 2 ) metan 을 이용 한 분석 우선 strepto . dta 파일 을 열 고 . generate alive 1 = pop 1 - deaths 1 . generate alive 0 = pop 0 - deaths 0 라고 입력 해서 total population 에서 event 가 발생 하 지 않 은 환자 수 를 만들 어 주 어야 한다 . 즉 , meta 분석 에 사용 되 는 data set 은 다음 과 같 은 구조 를 가져야 한다 . Study _ nameExpose _ deathExpose _ aliveNo _ expose _ deathNo _ expose _ aliveKim ( 2000 ) Lee ( 2001 ) Park ( 2003 ) 짐작 했 겠 지만 expose death , expose alive 는 특정 요인 에 노출 된 사람 이 고 ( intervention arm 으로 봐도 된다 ) no expose 는 특정 요인 에 노출 되 지 않 은 control 군 이 다 . 이거 혼동 하 면 OR 값 구할 때 분자 분모 가 뒤집히 므로 안 된다 … . metan 명령어 를 이용 해서 relative risk 값 을 구해 보 자 . metan deaths 1 alive 1 deaths 0 alive 0 , rr xlab ( . 1 , 1 , 10 ) . label ( namevar = trialnam ) 이때 deaths 1 alive 1 deaths 0 alive 0 의 변수 순서 가 바뀌 면 RR 이 뒤집혀서 나올 수 있 으므로 주의 해야 한다 . 위 의 dataset 경우 라면 . metan Expose _ death Expose _ alive No _ expose _ death No _ expose _ alive , rr xlab ( . 1 , 1 , 10 ) 라고 입력 해야 한다 . 여기 서 xlab 은 X 축의 lable 과 축 표시 이 다 . 만일 OR 를 구하 고 싶 으면 아래 와 같이 rr 대신 or 을 입력 하 면 된다 . . metan deaths 1 alive 1 deaths 0 alive 0 , or xlab ( . 1 , 1 , 10 ) 이 를 실행 하 면 다음 과 같 은 결과 가 나오 고 자동 으로 forest plot 이 그려진다 . heterogeneity test p - value 는 0 . 066 이 므로 heterogeneity 문제 는 신경 안 쓰 고 합쳐도 되 며 , effect size 를 합친 최종 OR 은 0 . 7735 , 95 % CI ( 0 . 7249 - 0 . 8254 ) , p < 0 . 001 이 므로 합쳐서 보 았 을 때 유의 하 다고 할 수 있 다 . forest plot 은 아래 와 같이 그려진다 . 3 ) meta 명령어 를 이용 한 분석 Expose / unexposed / affected / unaffected 에 해당 하 는 cell 의 빈도 를 모르 고 Effect size 만 아 는 경우 도 생길 수 있 다 . 어떤 논문 에서 는 two by two table 로 sample size 는 제시 안 한 채 OR 만 제시 해 주 기 도 하 기 때문 이 다 . 이런 경우 에 는 metan 명령어 로 안 되 고 , meta 명령어 패키지 를 이용 해야 한다 . 먼저 meta 명령어 를 깔 고 ( stb 43 sbe 16 . 2 meta ) OR 값 과 OR 값 의 95 % CI 를 토대 로 logOR 값 logOR 값 의 standard error 를 알 아야 한다 . ( 이것 은 계산기 로 직접 구해야 하 며 이때 log 는 밑 이 10 인 로그 가 아니 라 자연로그 임 을 주의 ) 각 cell 의 빈도 를 알 면 아래 와 같이 logOR 과 S . E . of log OR 을 구해도 되 고 . generate logor = log ( ( deaths 1 / alive 1 ) / ( deaths 0 / alive 0 ) ) . generate selogor = sqrt ( ( 1 / deaths 1 ) +( 1 / alive 1 ) +( 1 / deaths 0 ) +( 1 / alive 0 ) ) 각 cell 의 빈도 를 모르 면 OR 값 과 95 % CI 를 바탕 으로 그냥 logor , selogor 변수 값 을 입력 해 주 면 된다 . 그 후 아래 와 같이 입력 하 면 forest plot 과 fixed & random effects meta - regression model 을 보여준다 . . meta logor selogor , eform graph ( f ) cline xline ( 1 ) xlab ( . 1 , 1 , 10 ) id ( trialnam ) b 2 title ( Odds ratio ) print meta 명령어 는 metan 과 달리 2 X 2 table 의 빈도 를 모르 더라도 effect size + 95 % CI 만 가지 고 도 메타분석 을 해 줄 수 있 으며 , hazard ratio 와 같 은 effect size 도 합칠 수 있 다 . Because the meta command requires only the estimated treatment effect and its standard error , it will be particularly useful in meta - analyses of studies in which the treatment effect is not derived from the standard 2 × 2 table . Examples might include crossover trials , or survival trials , when the treatment effect might be measured by the hazard ratio derived from Cox regression . 이외 에 도 meta - analysis 를 하 는 데 는 STATA 외 에 도 다양 한 통계 패키지 가 사용 된다 . References 박소희 선생 님 강의록 Sterne JA et al . Meta - analysis in StataTM ( available at : http : / / www . blackwellpublishing . com / medicine / bmj / systreviews / default . asp ) 한서경 선생 님 강의록 from 함 춘 강좌 - 과학 적 임상 연구 의 설계 와 수행 생명 과학 연구 를 위한 통계 적 방법 ( 개정판 ) 이재원 저 http : / / en . wikipedia . org / wiki / Meta - analysis