급여 적용 타 그리 소 ' 혈액 생검 ' 필요 성 부각 - 메디팜 스투 데이 
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 급여 적용 타 그리 소 ' 혈액 생검 ' 필요 성 부각 
 샌즈 교수 " 조직 생검 불가 한 환자 등 에서 상호 보완 적 사용 해야 " 
 2017 년 12 월 12 일 ( 화 ) 07 : 32 : 55 조정희 기자 news @ pharmstoday . com 
 다 나 파버 암 연구소 제이콥 샌즈 ( Jacob Sands ) 교수 . 
 최근 우여곡절 끝 에 폐암 표적 치료제 ' 타 그리 소 ( 성분 명 오 시머 티 닙 ) 가 급여 적용 되 면서 ‘ T 790 M ’ 변이 진단 에 대한 관심 도 높 아 지 고 있 다 . 
 타 그리 소 급여 적용 대상 이 ' 이전 에 EGFR - TKI 투여 후 질병 진행 이 확인 된 T 790 M 변이 양성 국소 진행 성 또는 전이 성 비소 세포 폐암 환자 ' 이 기 때문 이 다 . 
 그러나 급여 기준 에 는 ' 조직 생검 ( 조직 기반 생체 검사 ) ' 만 허용 돼 조직 검사 가 불 가능 한 환자 의 경우 급여 혜택 을 못 받 는 상황 에 처하 게 되 면서 ' 혈액 생검 ( 혈액 기반 생체 검사 ) ' 의 필요 성 이 부각 되 고 있 다 . 
 메디팜 스투 데이 는 최근 폐암 진단 에 대한 강의 를 위해 방한 한 다나 파버 암연 구소 제이콥 샌즈 ( Jacob Sands ) 교수 를 만나 혈액 기반 진단 의 임상 적 유용 성 과 필요 성 에 대해 들 어 봤 다 . 
 - 핼 액 생검 과 조직 생검 의 차이점 을 설명 해 달 라 . 
 ▲ T 790 M 돌연변이 확인 을 위해 주로 사용 되 는 방법 은 조직 생검 과 혈액 생검 이 다 . 조직 생검 은 조직 세포 에 있 는 DNA 를 검출 하 고 , 혈액 생검 은 혈액 에 떠돌아다니 는 cfDNA ( cell free DNA ) 를 채취 한다 . 따라서 혈액 생검 은 더 작 은 DNA 조각 들 을 채취 해서 검사 를 하 게 된다 . 
 - 내성 이 있 는 폐암 환자 들 의 경우 조직 생검 과 혈액 생검 중 어떤 검사 법 을 더 많이 쓰 나 ? 
 ▲ 혈액 기반 검사 는 모든 환자 들 에게 적용 이 가능 하 다 . 반면 , 조직 검사 의 경우 환자 에 따라 효과 대비 위험 성 이 클 수 도 있 기 때문 에 조직 검사 를 진행 하 기 어려운 환자 들 이 있 다 . 
 예 를 들 어 , 고령 환자 나 상태 가 안 좋 은 환자 들 또는 암 의 병변 자체 가 체내 깊숙이 있 어 세침 을 사용 해도 쉽 게 접근 하 기 어렵 거나 위험 한 위치 에 있 는 병변 환자 들 의 경우 에 는 조직 검사 의 위험 성 이 크 다 . 
 또 만약 심장병 으로 인해 항응고제 를 복용 하 고 있 는 환자 의 경우 에 는 항응고제 복용 을 중단 으로 인한 심장 문제 가 생길 수 있 어 선택 에 어려움 이 있 다 . 
 - 각 검사 에서 걸리 는 시간 은 얼마나 차이 가 있 는가 ? 
 ▲ 사용 하 는 기술 에 따라 차이 가 있 다 . 전반 적 으로 혈액 생검 은 혈액 채취 가 내원 후 바로 가능 하 기 때문 에 1 ~ 2 일 또는 하루 안 에 결과 가 나온다 . 반면 , 조직 검사 의 경우 일정 예약 이 필요 하 고 병원 상황 에 따라 1 주일 또는 2 ~ 3 일 기다려야 조직 채취 자체 가 가능 하 다 . 특히 환자 가 항응고제 등 치료제 를 투약 하 고 있 는 경우 라면 , 일정 기간 의 휴 약 이 필요 하 기 때문 에 시간 이 더 걸린다는 것 을 감안 해야 한다 . 
 기본 적 으로 혈액 생검 이 조직 생검 대비 최소 2 주 이상 이 절약 된다 . 조직 검사 의 필요 성 을 느끼 는 경우 에 는 혈액 검사 를 우선 진행 하 고 결과 에 따른 치료 의 선 결정 을 먼저 내린 후 , 조직 검사 를 동시 에 진행 할 수 있 다 . 
 따라서 혈액 검사 결과 를 기반 으로 조직 생검 시행 여부 를 결정 할 수 있 다고 본다 . T 790 M 의 경우 만약 혈액 기반 검사 에서 음성 이 나오 면 조직 검사 를 권고 한다 . 조직 검사 가 필요 한 일부 환자 들 은 혈액 생검 때문 에 조직 검사 기간 이 지연 된다고 도 하 지만 , 사실상 1 ~ 2 일 정도 밖에 지연 되 지 않 아 조직 검사 기간 에 타격 을 준다고 보 기 는 어렵 다 . 
 - 혈액 생검 과 조직 생검 을 시행 하 는 환자 비율 은 ? 
 ▲ 정확 하 게 비율 을 말 할 순 없 지만 미국 을 기준 으로 보 았 을 때 두 검사 법 모두 더 활발 하 게 사용 돼야 한다고 본다 . 초기 진단 의 경우 에 도 두 진단 검사 법 이 더 많이 사용 돼야 한다 . 특히 폐 선암 환자 거나 비 흡연 또는 흡연 량 이 적 은 환자 들 의 경우 EGFR 변이 가 있 을 가능 성 이 높 기 때문 에 기본 적 으로 이러 한 검사 들 이 더 활발히 이뤄져야 한다 . 
 - 조기 발견 으로 빠른 치료 가 이뤄졌기 때문 에 비용 효과 적 으로 나타난 것 인가 ? 
 ▲ 흥미 롭 게 도 , 빠른 치료 가 이뤄 질수록 약 제비 로 인해 전체 치료 비용 은 올라간다 . 표적 치료제 는 일반 적 인 항암제 보다 고가 이 다 . 진단 단계 에서 비용 절감 효과 가 지대 해야 약가 간 의 차이 를 상쇄 시킬 수 있 을 것 이 다 . 
 앞서 말 한 진단 법 을 통해 T 790 M 변이 를 동반 한 환자 들 을 더 잘 찾아내 고 그렇 기에 더 많 은 환자 들 이 치료제 를 쓴다 . 그렇 기 때문 에 약 제비 가 더 많이 든다고 생각 할 수 있 겠 지만 적절 한 치료제 를 적절 한 시기 에 필요 한 환자 들 에게 사용 하 고 , 이 환자 들 의 생존 기간 연장 과 삶 의 질 향상 등 전체 적 인 접근 법 에서 봤 을 때 에 도 비용 효과 적 인 타당 성 이 있 다고 본다 . 
 - 혈액 검사 와 조직 검사 의 정확도 는 ? 
 ▲ 중요 한 주제 다 . 혈액 생검 을 통해 양성 이 나오 면 바로 치료 를 시작 할 수 있 다 . 하지만 음성 으로 나올 경우 에 는 재 확인 을 위해 조직 검사 를 권장 한다 . 
 정확도 는 어느 각도 에서 어떻게 판단 하 느냐 에 따라 결정 기준 이 달라진다 . 혈액 생검 은 양성 , 조직 생검 은 음성 으로 나올 경우 에 대한 판단 기준 의 논란 이 있 다 . 
 따라서 검사 의 순서 를 어떻게 하 느냐 가 중요 한데 실제로 한 논문 에서 혈액 생검 에서 양성 , 조직 생검 에서 음성 으로 나왔 는데 도 치료제 반응 이 나온 경우 가 있 다 . 이런 경우 , 혈액 생검 이 더 정확 하 다고 볼 수 있 다 . 
 조직 생검 에서 음성 이 나온 것 은 T 790 M 변이 가 없 다는 것 이 아니 라 , 세침 이 어디 로 투입 돼 어떤 세포 가 채취 됐 느냐 에 따라 달라지 는 것 이 다 . 하나 의 종양 이 더라도 세포 간 의 분자 특성 이 다를 수 있 다 . 이것 을 종양 의 이질 성 ( heterogeneity ) 이 라고 하 는데 , 따라서 모든 세포 가 동일 한 돌연변이 를 동반 하 는 것 이 아니 다 . 그렇 기 때문 에 어디 에 세침 하 는 지 에 따라서 조직 생검 의 결과 가 다를 수 있 다 . 
 혈액 생검 의 경우 , 실제로 암세포 속 에 T 790 M 돌연변이 를 동반 한 세포 가 있 다면 혈액 에 지속 적 으로 변이 관련 물질 을 분출 하 기 때문 에 혈액 검사 에서 는 양성 으로 나올 수 있 다 . 하지만 반대 로 조직 검사 에서 양성 으로 나왔 지만 혈액 내 에서 는 변이 관련 물질 이 충분히 나오 지 않 는 환자 들 이 있 을 수 도 있 다 . 따라서 혈액 검사 가 음성 으로 나올 경우 조직 검사 를 후속 으로 하 라고 권고 하 고 있 다 . 즉 , 어떤 검사 법 도 완벽 하 지 않 기 때문 에 두 검사 가 상호 보완 적 으로 시행 돼야 한다 . 
 - AURA 3 연구 결과 를 보 면 , 혈액 생검 으로 진단 받 은 환자 들 과 조직 생검 을 통해 진단 받 은 환자 들 의 mPFS ( 무 진행 생존 기간 중간값 ) 이 다르 게 나타난다 . 이유 는 무엇 인가 ? 
 ▲ 타 그리 소 의 AURA 3 연구 에서 는 혈액 생검 으로 T 790 M 변이 가 확인 된 환자 와 조직 생검 으로 변이 가 확인 된 환자 에 대한 타 그리 소 의 치료 에 따른 무 진행 생존 기간 을 분석 했 다 . 
 그 결과 , 두 진단 법 모두 대 조군 인 이중 항암 화학 요법 에 비해 PFS 중간값 을 약 2 배 연장 시켰 다는 것 은 일관 적 으로 나타났 다 . 즉 , 조직 생검 과 마찬가지 로 혈액 생검 으로 T 790 M 으로 진단 받 은 환자 도 타 그리 소 의 치료 효과 가 있 었 다는 것 이 다 . 
 혈액 생검 의 경우 민감 도 가 70 % 에 불과 하 다 . 조직 검사 에서 양성 이 지만 혈액 생검 에서 놓치 는 환자 가 있 을 수 있 다 . 그러나 진단 법 에 따른 치료 결과 를 살펴보 면 혈액 생검 에서 양성 으로 나온 환자 들 의 치료 반응 이 가장 좋 다 . 
 진단 법 에 따른 타 그리 소 치료 효과 를 분석 한 결과 , 혈액 생검 에서 음성 인 환자 들 이 조직 생검 에서 음성 인 환자 들 보다 치료 반응 이 더 좋 다 . 혈액 생검 은 음성 이 어도 조직 검사 결과 는 양성 일 경우 가 있 기 때문 이 다 . 그래서 환자 들 에게 먼저 혈액 생검 을 시행 하 고 음성 인 경우 조직 검사 를 추가 적 으로 시행 하 는 것 을 권장 한다 . 
 또 , 혈액 생검 양성 인 경우 에 는 조직 검사 결과 가 ‘ unknown ’ 이 어도 치료 결과 는 우수 하 다 . 그러나 혈액 생검 이 음성 이 고 조직 생검 이 ‘ unknown ’ 일 때 는 이 에 비해 그렇게 좋 지 는 않 다 . 조직 검사 결과 가 음성 이 어도 혈액 검사 에서 음성 인지 양성 인지 에 따라 결과 가 다르 게 나타난다 . 
 - 얼마나 많 은 환자 들 이 혈액 생검 을 통해 T 790 M 변이 가 검출 되 고 있 나 ? 
 ▲ 한국 의 경우 미국 에 비해 EGFR 변이 환자 가 많 은 것 으로 알려져 있 다 . 이 환자 들 을 대상 으로 T 790 M 변이 가 발생 하 기 때문 에 한국 환자 들 의 비율 이 높 을 것 이 다 . 이 중 약 60 % 환자 가 T 790 M 변이 가 발생 하 고 , 이 환자 들 의 70 % 정도 가 ( 민감 도 70 %) 혈액 생검 을 통해 변이 가 검출 될 수 있 을 것 으로 생각 한다 . 
 한 가지 말씀 드리 고 싶 은 것 은 혈액 검사 로 기존 조직 생검 을 모두 대체 하 자는 것 이 아니 다 . 조직 검사 만 이 검출 방법 이 었 을 때 에 도 놓치 는 환자 들 이 있 었 고 , 지금 의 혈액 검사 도 T 790 M 을 발견 하 지 못하 는 경우 가 있 다 . 
 따라서 이 두 가지 검사 법 이 상호 보완 적 으로 사용 돼야 한다는 점 을 꼭 강조 하 고 싶 다 . 조직 생검 의 위험 성 이 있 는 경우 에 는 당연히 혈액 생검 이 좋 은 대안 이 된다 . 또한 조직 생검 이 가능 하 다고 하 더라도 용이 하 고 비용 이 절약 되 는 혈액 생검 을 선행 하 고 필요 시 조직 생검 을 하 는 것 이 더 나 은 대안 이 라는 것 이 다 . 즉 , 조직 생검 은 반드시 필요 한 경우 에 만 진행 하 자는 것 이 다 . 
 - 앞 으로 혈액 생검 이 치료 에 있 어서 어떤 역할 을 하 게 될 것 으로 생각 하 나 ? 
 ▲ 혈액 생검 은 매우 흥미 로운 기술 로 , 지금 까지 T 790 M 변이 검출 에서 가장 많이 연구 됐 고 따라서 가장 많 은 결과 를 도출 할 수 있 을 것 이 라고 본다 . 
 향후 다른 치료제 에서 도 이 반응 자체 가 긍정 적 인 것 인지 혹은 부정 적 인 것 인지 를 결정 하 는데 충분히 사용 가능 할 것 이 다 . 비록 아직 까지 실험 단계 이 지만 면역 항암제 와 같이 다른 분야 에서 도 많이 활용 될 것 이 라고 생각 한다 . 
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