実験的胃癌腹膜播種に対する腹腔内化学療法の効果
著者米村 豊,  遠藤 良夫,  栃折 静,  坂東 悦郎,  川村 泰一,  嶋田 努,  宮本 謙一,  田中 基弘,  佐々木 琢磨
雑誌名癌と化学療法
ページ1635- 1639
発行年2005- 10- 01
URLht t p: //hdl . handl e. net /2297/39145
第32巻第11号2005年10月1635
鶏＿＿評繍讃壌麟織羅灘激糠馨臨蹴曝購．藤謡毒i難鞭繊，繍講轟婁IE磁灘，師懸翻鐸離羅。il羅［蓉1面面］ll、．4nl臨溢血騰i懇．，轍
実験的胃癌腹膜播種に対する腹腔内化学療法の効果
米村豊＊1遠藤良夫＊2栃折静＊2坂東悦郎＊1川村泰一＊1島田勉＊3宮本謙一3田中基弘＊4佐々木琢磨＊4
〔ノカn／CancerChemother32（11）：1635－1639，0ctober，2005〕
EffectoflntraperitonealChemotherapyonExperimentalPeritonealDisseminationofGastricCancer：YutakaYone－
mura“’，YoshioEndou’2，ShizukaTochiori“2，EtsurouBando“’，TaiichiKawamura”，TsutomuShjmada“3，Ken－ichi
Miyamoto“3，MotohiroTanaka’‘andTakumaSasaki“‘（“iPeritonealDisseminationProgram，ShizuokaCancer
Center，＊2Dept．ofExperimenta／Therapeutics，CancerResearchlnstitute，KanazawaUniversity，“3DepLof
Pharmaco／ogy，1〈anazawaしlniversi亡yHospitaノ，＊4Dept，ofPわarmacology，Aichi－Gakuinしtniversit）！Hospita／）Summary
／nvitrochemosensitivitytestusingacollagen－gelmethodwasdoneon165primarygastriccancers．Allof5－
FU，CBDCA，CDDPanddocetaxelshowedahighsensitivity．Theeffectsofperoral（po）administrationofTS－1，
acombinationofpoTS－1andintraperitoneal（ip）administrationofCDDP，ip5－FUandipdocetaxel，were
evaluatedinathymicmicebearingperitonealdisseminationofagastriccancerceilline（MKN－45－Pthatshowsa
highrateofmetastasistotheperitonealcavityofnudemice）．Nudemicewereinoculatedbyipwith107MKN－45－
Pcells．NosurvivalbenefitwasobtainedafterpoadministrationofTS－1（12mg／kg）aloneoripCDDPalone，
However，acombinationofpoTS－1（8mg／kgXIOdays，fromday3）andipCDDP（3．5mg／kg，day6and13）
showedasignificantsurvivalimprovementthanthatofpoTS－1oripCDDPtreatmentalone．ipadministrationof30mg／kg（3times／weekX3weeks）or15mg／kg（6times／weekX3weeks）of5－FUsignificantlyimprovedthe
survivalofmicebearingMKN－45－P．5－FUconcentrationofascitesafteripadministrationof30mg／kgof5－FUwas
600－foldhigherthanpoadministrationof12mg／kgofTS－1atpeaklevel．
ipinjectionsofdocetaxelof8mg／kg，and2mg／kgimprovedthesurviva］of4and1mice，respectively，andthey
weretumor－freeonday90．SurvivalofmicetreatedwithipinjectionofCBDCA（100mg／kg，onday3，or50mg／
kgonday3and10）wassignificantlybetterthanthecontrolgroup，TheseresultssuggestthepotentialofpoTS－
1十ipCDDP，ip5－FU，ipdocetaxeiandipCBDCAadministrationforthetreatmentofperitonealdisseminationof
gastriccancer，Keywords：Gastriccancer，Peritoneaidissemination，TS－1，Docetaxel，lntraperitoneal，Chemother－apy
要旨コラーゲンゲル法により原発胃癌の薬剤感受性を調べたところ，CBDCA，CDDP，5－FU，docetaxel（DOC）が高い感受性を示した。胃癌高度腹膜転移株MKN－45－PをTS－1（12mg／kg）で治療した群では，治療開始日に関係なく対照群の生存率と差がなかった。
5－FU15mg／kgip・18回，30mg／kgip・9回投与群ではTS－112mg／kgpo（計20回）や対照群に比べ有意に生存率が
よかった。5－FU30mg／kgip投与群の注入液の5－FU濃度は600μg／mlと高値を示した。TS－112mg／kg投与60分での腹
水中5－FU，CDHP濃度は927±558ng／ml，1，483±719ng／mlであった。CDDP3．5mgip投与（6，13日）群，TS－1単独群，対照群ではMST36，28，32日で差を認めなかった。しかし，CDDP＋TS－1（8mg／kg）群ではMST50日で有意に他の3群より生存率が良好であった。DOC8mg／kg，2mg／kgip投与群ではMST90，63日で，それぞれ4匹，1匹は腹膜播種が消失していた。DOC8mg／kgip投与後は8時間後も腹水中DOC濃度（4．58±0．28μg／m1）は高い濃度を維持していたが，iv投与では腹水中濃度はip投与後に比べ1／100の値であった。また，腹膜播種組織内のDOC濃度はip投与8時間ではiv投与後に比べ有意に高い値（4．65±1．33μg／gr）を示した。CBDCA50mg／kg（day3，7ip）100mg／kg（day3，ip）投与群では
有意に対照群より生存率が良好であった。MSTは対照群26．3日，100mg／kg群37．7日，50mg／kg群40．3日であった。しかし，体重減少を認めた例はなかった。以上より胃癌高度腹膜転移株MKN－45－Pによる腹膜播種モデルにおいて，5－Fuip，Ts－1po＋CDDPip，DOcip，CBDCAip療法は有効であり，臨床への応用が期待される。
＊2 熨蜉wがん研究所・化学療法部
＊3 熨蜉w医学部附属病院・薬剤部
＊4 ､ 知学院大学・薬学部
連絡先：〒411－0932静岡県駿東郡長泉町下長窪1007＊1静岡県立静岡がんセンター・腹膜i播種科米村豊0385－0684／05／￥500／論文／JCLS
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腹膜播種の治療成績は極めて不良であるが，最近様々
な新しい治療法が開発されてきている。全身化学療法は
腹膜播種に対し一般的に広く用いられているが，腹腔内
化学療法は周術期に行われることが多い。周一期腹腔内
化学療法には術前・術中・術後早期腹腔内化学療法があ
る。術前腹腔内化学療法は腹腔内遊離癌細胞を術前に制
御し，手術創への癌細胞の転移を減少させること。また，
遠隔腹膜の転移巣の数や量を減少させることで完全切除
率を上げ，健常な腹膜をできるだけ広く温存するために
行われるレ3）。
しかし，どのような薬剤をどのような量で腹腔内投与
すると延命効果がでるかはいまだ十分解明されていない。
われわれは，胃癌高度腹膜転移株MKN－45－Pをヌードマ
ウス腹腔内に移植し，様々な薬剤を腹腔内に投与し効果
を検討したので報告する。
1．コラーゲンゲルを用いた胃癌組織の薬剤感受性
胃癌165例の原発巣をTanakaの方法でコラーゲンゲ
ル上で細切した組織を3日間培養した4）。4日目にFig．1
に示す10種類の薬剤が臨床投与量で投与された時の最大
血中濃度（peakplasmaconcentration）になるように調
整した培養液で癌組織を4日間培養し，MTT法で癌組
織の細胞の生存率を調べた。30％以上の抑制率を示した
ものを感受性陽性とした。
2．実験的腹膜播種
低分化胃癌培養細胞株MKN－45から樹立した胃癌高
度腹膜転移株MKN－45－Pを雌ヌードマウス（KSNnu／
nu，SLC，Inc．Hamamatsu，Japan）の腹腔内に1×107
個移植した。この実験系ではマウスはMKN－45－P移植後
2～5週で腹水を伴う癌性腹膜炎で全例死亡する5）。
ωΦの螂り①〉”旧の口Oの旧OOU醒
［コ：Sensitive，□：Non－sensitive
oCBDCACDDPMMCTHPADMEI’P5－FUDOCPIXClrl’一11
Fig．1lnvitrochemosensitivitytestusing
collagen－gelmethodin165primarygastric
cancer
癌x化学癒法
3．実験的腹膜播種に対する腹腔内化学療法の効果
①TS－1の経口投与実験：MKN－45－Pを腹腔内移植後
1，3，4日目からTS－112mg／kgを週5日，4週間（計
20回）経口投与した3群（各群7匹）の生存率を無処置
の対照群と比較した。
②MKN45－P腹腔内移植後3日目から5－FU15mg／
kgを週3回6週（計18回）ip投与する群，5－FU30mg／
kgを週3回3週（計9回）ip投与する群を作り，TS－1
12mg／kgpo，週5回4週（計20回）投与する群と対照
群と生存率を比較した。
③TS－18mg／kgをMKN－45－P移植後3日目から週
5回投与を2週行う群（TS－1×10群），CDDP3．5mg／
kgを6および13日目に腹腔内投与する群（CDDP群），
さらにTS－1とCDDPを同じ方法で併用投与する群（TS－
1＋CDDP群）を作製した。生存率を解析するとともに，
投与後15，30，60，120分後の腹水中5－FU，CDHP濃
度を測定した6）。
④MKN－45－P移植後docetaxel（DOC）8，2，0．5
mg／kgを3，5，9，12，16，19日目に腹腔内投与し，
生存率を対照群と比較した。腹水中，腫瘍中DOC濃度
をHPLCprocedures7）で測定した。
⑤CBDCA100mgを術後3日目のみ，50mg／kgを術
後3日目と10日目に腹腔内投与し，生存率を調べた。
体重が治療後10％以上低下した例を体重減少と判定し
胃癌のin罐γo薬剤感受性：感受性陽性例は，
CBDCA，CDDP，DOC，5－FUで高く，それぞれ65，
46，43，42％が感受性陽性と判定された（Fig．1）。Ts－1
の術後1，3，4日投与群のMSTは29．2，29．7，27日
で対照群の29．1daysと差を認めなかった（Fig．2）。
次に5－FU15mg／kg・18回投与，30mg／kgip。9回
投与群ではTS－112mg／kgpo（計20回忌や対照群に比
MKN－45－P1×10’ip↓噺鷹Dl－4HD7－11100
歪60藷4。
MST（Days）
”一一一一一@Control27一’hS－112mg／kgpo／fromday3×2029．1
・・一・・一・’ hS－112rng／dgpo／fromday4×2029．2
一TS一一112mg／kgpo／fromday1×2029．7
”illns
oO204060Day
Fig．2Survivalcurvesof4groupsofmicebearingper－
itonealdisseminationofMKN－45’Ptreatedwith
12mg／kgofpoTS－1fromday1，3and4
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第32巻第11号2005年10月
サラ＝灘馨灘鰍臨li；一』我一
MKN－45－Pおユゆノのオぬヲヨ1×107ip↓雌蹴yπ：：駕温品離暮階、3
5－FU30rngfigip：
5－FUconcentration600mg／rnl
O204060Days
Fig．3Survivalcurvesofdifferentgroupsofmicebear－
ingperitonealdisseminationafterinoculationof
MKN－45’Pcells
@（道＼曽）
賃O開版唱①O唱OOh『肖1ゆ
Peripheralblood
Ascites
れヨぱニニニまニヨヨロルいロ153060120（nロ直n）
…・…・…T－FUconcen血tion血a醜s瞭erpo5－FU（8㎎／㎏）
5－FUconcentrationinperipheralbloodafterpO5－FU（8mg／kg）
5－FUconcentrationi1ascitesafterpoTS－1（5．2mg／kg）
5－FUconcentrationinperipheralbloodafterpOTS－1（5．2mg／㎏）
Fig．5Pharmacokineticsof5－FUconcentrationsafter
poadministrationofTS－1（8mg／kg）and5－FU
（10mg／kg）
べ，有意に生存率がよかった。しかも，5－FUの総投与量
は変わらないにもかかわらず，30mg／kgip投与群は15
mg／kgip投与群に比べ，有意に生存率がよかった（Fig．
3）。5－FU30mg／kgip投与群の注入液の5－FU濃度は
600μg／mlであったが，TS－12mg／kgpo1時間後の腹
水中5－FU，CDHP濃度は927±558ng／ml，1，483±
719ng／mlであった。
次にTS－1とCDDP併用療法の効果を実験的に確め
た。CDDP3．5mgip投与群ではMST36日，TS－1単
独群28日，対照群32日で各群間で差を認めなかった。
しかし，CDDP＋TS－1群ではMST50日で有意に他の3
群より生存率が良好であった（Fig．4）。Ts－1＋cDDP群
では体重減少が7匹中2匹にみられたが，副作用による
死亡はなかった。CDDP，TS－1群では体重の減少例，副
作用死はなかった。TS－18mg／kg投与後の腹水中，末
梢血中5－FU濃度はFig．5に示す。腹水中，末梢血中5－
FU濃度は30分後にピークがあり，それぞれ334，275ng／
m1であった。しかし，5－FU10mg／kgの経口投与では末
梢血で15分後33ng／mlと最高値を示した後，まったく
検出できなかった。腹水中では5－FU経口投与後5－FU
は検出不能であった。DOC8mg／kgip投与群ではMST
90日であった。1匹が12日目に副作用死したが，6匹は
肩〉写」コの
DrugMediansurvival（Day）EL＝三鰍灘回・ii：に］一
（8．0rng／kp）十（3．5mg／dg）
↓↓CDDP（3。5㎎／ag，、day、6、an蜘13）
圃半割！爲一18㎎／㎏lro×1e，加mday3
il’””””一’l
m4：一一一一t一一
iL’11一一“”il；”iii
ControlvsIS－1／CDDP
p＝O．006（bogrank）
O204060Days
Fig．4Survivalcurvesofmicebearingperitonealdissem－
inationofMKN－45’P，treatedwithpoTS－1（8
mg／kgX10days），ipCDDP（3．5mg／kgonday6
and13），andpoTS’1十ipCDDP
DOCip2times／week具↓↓u
1駕門丁…L
茎6。；’…旧
1．［二38ε。認翻：1コ・
＝S器ol輪島、一、P。．7・b
O20406080100Days
a；Z＝9．67，p＝O．oo1，b：Z＝12．66，p〈O．ool
c：Z＝3．45，p＝O．013，d：Z＝4．79，p＝O．029
Fig．6Survivalcurvesofmicebearingperitonealdissem－
inationofMKN－45－P，treatedwithdifferentdoses
ofipdocetaxelonday3，5，9，12，16and19
90日以上生存し，90日目の犠牲死検索で4匹は腹膜i播
種が消失していた（Fig．6）。2mg／kg投与群ではMST63
日で4匹が90日以上生存し，1匹は腹膜播種が消失して
いた。しかし，0．5mg／kgip投与群ではMST49．5日で
71日以内に腫瘍死した。Fig．7はDOC8mg／kgをヌード
マウスにip，ivした時の薬剤濃度の推移である（Fig．7a）。
ip投与後は8時間後も腹水中Doc濃度（4．58±o．28
Pt、g／ml）は高い濃度を維持していたが，iv投与では腹水
中濃度はip投与後に比べ1／100の値であった。また，腹
膜播種組織内のDoc濃度はip投与8時間ではiv投与後
に比べ有意に高い値（4．65±1．33μg／gr）を示した（Fig．
7b）。さらに，腹腔内遊離癌細胞内の薬剤濃度はiv投与
では0．33±0．07ng／104cells（30分後）から0．17±0．05
ng／104cells（8時間後）であった。しかし，ip投与後で
は4．05±1．84ng／104cells（30分後）から2．65±0．86ng／
104cells（8時間後）と8時間まで高い値を維持した（Fig．
7c）。CBDCAを50mg／kg（day3，7ip）100mg／kg
（day3）を投与した群では，有意に対照群より生存率が良
好であった。MSTは対照群26．3日，100mg／kg群37．7
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1638癌z化響療法
a：Ascite
＊：p〈O．05
（mg／gtissue）
76543210
b：Solidcancer
＊：p〈O．05
十iv“ip
c：Suspentedcancer（ng／10‘cells）＊：p〈O．05
O．OlO2468（hr）O2468（hr）O2468（hr）
Fig．7DOCconcentrationsofplasmaandascitesafterivoripinjectionofDOC（8mg／kg）intumorbearingmice
Control（n＝7）一CBDCA100rng／agip×1onday3（n＝7）MKN：45－P一cBDcAsomg71ig1’pTx20nday’3，10（n＝7）
1×10’ip↓1CBI；、驚謡麟膿醐
eo茎603弓4・
MST（days）
ll：1一＝ヨ，〈、。5
oO204060Days
Fig．8SurvivalcurvesofmicebearingMKN－45－Pcells
aftertreatmentofipCBDCAof100mg／kgonday
3and50mg／kgonday3and10（n＝7）．
日，50mg／kg群40．3日であった。しかし，体重減少を
認めた例はなかった（Fig．8）。
癌の種類により薬剤感受性が異なり，治療に際し感受
性試験を参考にした薬剤選択は極めて重要である。コラー
ゲンゲル法による感受性試験は生体に近い環境での試験
であり，予後と有意な相関があるといわれている8）。今回
の実験では，胃癌原発巣は5－FU，DOC，CDDP，
CBDCAに高い感受性を認め，最近の臨床成績と一致す
る成績であった。この成績から，5－FU，CDDP，
CBDCA，DOCを腹膜播種に対する治療薬剤として選択
し，ヌードマウス腹膜播種モデルにこれら薬剤を腹腔内
投与し，生存期間を比較した。TS－1は5－FUの異化酵素
であるdihydropyrimidinedehydrogenase（DPD）の阻
害剤であるCDHPと消化管毒性を抑制するpotassium
oxonate（Oxo）を5－FUのprodrugであるtegafur（FT）
とともに3剤配合した新規抗癌剤である。最近TS－1は，
胃癌の腹膜播種に極めて有効な薬剤として注目を集めて
いる9・10）。そこで，12mg／kgのTS－1をMKN－45－P腹
腔内移植1，3，4日目から経口投与し生存率を検討した。
これは初期の播種と晩期の播種をTS－1でどれくらい治療
できるかを調べるためであった。TS－1投与30分後の腹
水中5－FU，CDHP濃度は927ng／ml，1，483μg／mlと
ピークになり，十分な殺細胞効果のある濃度になった11）。
しかし，TS－1単独では治療開始日に関係なく対照群と生
存率の差がみられなかった。一方，5－FU15，30mg／kg
ip投与群では生存率がTS－1投与群より有意に良好で
あった。そこで腹水中の5－FUをみてみると，5－FU30
mg／kgip投与では投与直後の濃度は600μg／mlとTS－
112mg／kgpoの最大腹水中濃度927ng／mlの600倍の
値を示していた。これらの群の5－FUのtotaldoseは
240～270mg／bodyと差がなかったので，生存率の差は腹
腔内5－FUのdoseintensityが5－FUipでは非常に高
かったが，TS－1投与群では十分な腹水内CDHP濃度が
得られても5－FU濃度が維持されないため，殺細胞効果
が低かったと推察している。Fukushimaらはマウスでは
DPD活性が高いので，腹腔内での5－FUの消失が早いた
め治療効果が低いと推察している11）。
CDDPは5－FUのmodulatorとしての作用メカニズム
が明確となっている12）。臨床的にも有効率は60％を超え
るとする報告がある13）。Shirasakaらは，そのメカニズム
を以下のように考えている14）。CDDPが細胞膜における
メチオニンの能動輸送を阻害することで腫瘍内葉酸濃度
が上がり，5－FUから代謝されたFdUMP，TS，メチレ
ンテトラヒドロ葉酸とのternalcomplex形成を促進する
ためCDDPはTSの酵素活性を相乗的に阻害するとして
近藤ら15）もヌードマウス移植ヒト胃癌に対しTS－1＋
CDDP併用療法を行い，相乗効果を認めたとしている。北
村ら16）は，実験的肝転移に対しTS－15mg／kg7日間＋
CDDPO．25mg／kg／dayip7日間の投与を行い，各々の
薬剤の単独投与に比べ有意に腫瘍抑制効果があったとし
ている16）。われわれは，腹膜播種に対しTS－1／CDDPが
効果増強を示すか否かを検討した。その結果，TS－1単独
あるいはCDDPip単独では腹膜播種動物の生存率の改善
はなかったが，TS－1＋CDDP群で有意な生存率の延長が
みられた。近藤らはTS－1単独よりCDDPの併用で腫瘍
内5－FU濃度が高いことが生存率の延長に寄与したと推
察している15）。
次にDOCipの効果を検討した。Docはip投与された
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場合，長時問高い濃度で腹腔内に停留する。DOC製剤は
水に不溶性のDOCをpolysorbate80でミセルとしたもの
である。polysorbate80がdrug－delivery効果を発揮す
るので，腹腔内に徐々にDOCが溶出するため腹腔内で長
期間検出できるものと考えられている17）。しかもDOCは
胃癌培養細胞株に対するIC5。は他の薬剤に比べ低い濃度
（0．1ng／ml～1．03μg／ml）であることがわかっている4）。
さらに，腹腔内投与後の末梢血濃度も低いので，副作用
の発生も少ない18）。今回の実験：では，DOC投与例の
MSTが他の治療法と比較しても最も長かった。したがっ
て，DOCはip投与に最も適した薬剤であると考えられる。
CBDCAは肺癌や卵巣癌で臨床で多く用いられている
が，胃癌では有効率は20％と報告されている19）。CBDCA
50mg／kgおよび100mg／kgのip投与も体重減少や副作
用死することなく生存率を改善させた。
以上より胃癌高度腹膜転移株MKN－45－Pによる腹膜
播種モデルにおいて，5－Fuip，Ts－1po＋cDDPip，
Docip，cBDcAip療法は有効であり，臨床への応用が
期待される。
本論文の要旨は第27回日本癌局所療法研究会において発表
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