皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版‌皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021
公益社団法人日本皮膚科学会�
一般社団法人日本皮膚悪性腫瘍学会�
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）�
1）11）�浅越健治
2）11）�増澤真実子
3）11）�大塚篤司
4）11）�内博史
5）11）�松下茂人
6）11）��
7）11）�早川和重
8）11）�古賀弘志
9）12）�菅谷誠
10）13）
第 1 章‌皮膚血管肉腫診療ガイドラインにつ
1．本ガイドラインの目的
本ガイドラインの主たる目的は，非常に予後不良な
皮膚血管肉腫の治療成績および生活の質を向上させる
ことを目指して，治療選択にかかわる疑問に対する推
奨を明らかにすることである．皮膚血管肉腫は非常に
まれな疾患であるため，ランダム化比較試験のような
エビデンスレベルの高い臨床試験はほとんど存在せ
ず，これまで治療方針は他の肉腫に準じたものがこれ
まで取り入れられてきたがその予後は非常に不良で
あった．このような状況を改善すべく近年様々な治療
に関する臨床研究が行われてきており，これらの研究
成果をもとに本邦の皮膚血管肉腫に対する治療ガイド
ラインのアップデートが必要であると考えた．本ガイ
ドラインは皮膚血管肉腫の診断・治療に携わる医療関
係者だけでなく治療を受ける側である一般市民に対し
て診療指針を提供することで，本邦における皮膚血管
肉腫の診療を均てん化し，より効率的な保険医療を提
供することを目的とする．
2．改訂の目的
本邦では 2015 年に日本皮膚科学会より頭部血管肉
腫診療ガイドラインが出版されている
1）．2015 年のガ
イドラインでは血管肉腫の中でも最多である皮膚原発
の頭部血管肉腫に絞って記載がされているが，今回の
改訂では皮膚に発生する血管肉腫全般を対象とするこ
ととし，名称を皮膚血管肉腫診療ガイドラインとした．
皮膚血管肉腫は非常にまれであるため治療がなかなか
進歩しない領域ではあるが，近年様々な新規の治療薬
が上市していることもあるため，今回ガイドラインを
改訂することになった．なお，改訂においては日本皮
膚科学会より委嘱を受けた改訂委員によって多方面か
らの文献を十分に検討し，エビデンスに基づいた内容
となることに努めた．
3．‌本ガイドラインの適応が想定される対象者
および想定される利用対象者
本ガイドラインは皮膚血管肉腫が疑われる患者およ
び皮膚血管肉腫と診断された患者を対象集団とした．
なお，皮膚以外の臓器に発生した血管肉腫は本ガイド
ラインの適用外とする．想定される利用対象者は，皮
膚血管肉腫診療にあたる全ての臨床医，看護師，薬剤
師，その他医療関係者を含む医療チームである．また，
皮膚血管肉腫や皮膚血管肉腫が疑われる患者をはじ
め，皮膚血管肉腫診療に関心を有する医療関係者，他
分野のガイドライン作成者，そして皮膚血管肉腫の診
療に関与する官庁等においても利用が想定される．
4．本ガイドラインを使用する場合の注意事項
本ガイドラインは作成時点での最も標準的な診療指
1）筑波大学皮膚科2）岡山医療センター皮膚科3）北里大学皮膚科4）京都大学皮膚科5）九州がんセンター皮膚科6）鹿児島医療センター皮膚科7）北海道大学皮膚科8）国立災害医療センター放射線科治療部9）信州大学皮膚科10）国際医療福祉大学皮膚科11）皮膚血管肉腫診療ガイドライン代表委員12）皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン統括委員13）皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改定委員長
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皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版 皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021日本皮膚科学会ガイドライン
針であるが，実際の診療行為を共生するものではなく，
最終的には施設の状況（人員，医療従事者の経験，設
備・機器など）や個々の患者の個別性を加味して，対
処法を患者・家族と，診療に当たる医師やその他の医
療従事者等との間で十分な話し合いの上で決定すべき
である．また，本ガイドラインに記載されている内容
に関しては，日本皮膚科学会が責任を負うものとする
が，診療結果についての責任は主治医，担当医等の直
接の診療担当者に帰属する．よって，日本皮膚科学会
および皮膚血管肉腫診療ガイドライン改訂委員はその
責任は負わない．
5．改訂ガイドラインの特徴
皮膚血管肉腫の診療・治療は大きくは変わっていな
いものの，肉腫全般に使用可能となってきている新規
の薬剤が出てくるなど，治療方法が多様化してきてい
ることから，今回の改訂では様々な新たな選択肢を含
めたガイドラインとなるように努めている．本ガイド
ラインの改定にあたっては，皮膚悪性腫瘍診療ガイド
ライン改訂委員会が設置され，皮膚血管肉腫を含む 6
つの作成グループ（メラノーマ，基底細胞癌，乳房外
Paget 病，リンパ腫，有棘細胞癌）が改訂にあたった．
改訂委員会には委員長，統括委員と，それぞれのグルー
プで指名された代表委員が，グループ内の統括とグ
ループ間の調整を行った．本ガイドラインの改訂委員
一覧を表 1 に示す．クリニカルクエスチョン（Clinical 
question：CQ）と推奨作成に際しては，改訂委員の中
で CQ 作成委員の他にシステマティックレビューを担
当するチームに分かれて，エビデンスの収集やエビデ
ンスの評価を実施した．文献検索は日本医学図書館協
会の協力により，ガイドラインに精通した図書館司書
が実施した．本ガイドラインは 2017 年改訂の Minds
診療ガイドライン作成マニュアル 2017 に準じて作成
しており，それに基づいてガイドラインの構成や推奨
の強さを決定するように努めたが，皮膚血管肉腫はラ
ンダム化比較試験のようなエビデンスレベルの高い臨
床研究がほとんど存在しないため，エビデンスレベル
の低い後ろ向き研究の検討が中心となった．前版では
CQ を中心に構成されていたが，今回はすでにその知
識や技術が広く臨床現場に浸透し，その是非について
十分なコンセンサスが確立していると考えられる事項
（Background question）については，本ガイドライン
の前半に総説として紹介することとした．まだ議論の
余地がある事項については，これまでと同様に臨床質
問を作成し，CQ として後半に記述した．
疾患の進行度を示す上で一般的に用いられる病期分
類ではあるが，皮膚血管肉腫については国際的に確立
した病期分類は存在しない．American Joint Commit-
tee of Cancer（AJCC）第 8 版においても皮膚血管肉
腫は分類出来ないと記載されているため
2），本ガイドラ
インで病期分類に基づく記載はしないこととした．
6．エビデンスの収集方法（文献検索）
ガイドライン改訂委員により皮膚血管肉腫診療に関
する重要臨床課題を決定し，それをもとに 4 つの CQ
を設定した．CQ 設定に際しては，その構成要素であ
る Patient，Intervention，Comparison，Outcome
（PICO）を検討し，これに基づく包括的な文献検索を
実施した．本ガイドラインの文献検索は日本医学図書
館協会の協力により，日本医学図書館協会診療ガイド
ラインワーキンググループの阿部信一先生と小嶋智美
宣先生に実施していただいた．すべての CQ に関して
2017 年 12 月までの文献について Cochrane Library，
PubMed および医学中央雑誌を検索した．改訂委員に
よって必要と判断された場合は，ハンドサーチにより
文献を追加した．
表 1本ガイドライン改定委員一覧
皮膚血管肉腫診療ガイドライン代表委員藤澤康弘筑波大学 皮膚科皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員浅越健治岡山医療センター 皮膚科皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員増澤真実子北里大学 皮膚科皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員大塚篤司京都大学 皮膚科皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員内博史九州がんセンター 皮膚科皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員松下茂人鹿児島医療センター 皮膚科皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員秦洋郎北海道大学 皮膚科皮膚血管肉腫診療ガイドライン作成委員早川和重国立災害医療センター 放射線科治療部皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン統括委員古賀弘志信州大学 皮膚科皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改定委員長菅谷誠国際医療福祉大学 皮膚科
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皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
検索語の文献は，CQ 作成委員 1 名およびシステマ
ティックレビュー担当委員 2 名の計 3 名により独立し
て文献の二次スクリーニングを行い，採用論文を決定
7．システマティックレビューの方法
Minds 診療ガイドライン作成マニュアル 2017 の手
順に従い，付随する作業用テンプレートを用いた．
7.1‌個々の報告に対する評価（Step‌1）
まず個々の CQ を担当するシステマティックレ
ビュー担当委員は，アウトカム毎にまとめられた文献
について，研究デザイン（介入研究，観察研究）ごと
にバイアスリスク（選択バイアス，実行バイアス，検
出バイアス，症例減少バイアス，その他のバイアス），
非直接性（研究対象集団の違い，介入の違い，比較の
違い，アウトカム測定の違い）を評価し，対象人数を
抽出した．効果指標の提示方法が異なる場合は，リス
ク比，リスク差などに統一し，エビデンス総体として
7.2‌エビデンス総体の総括（Step‌2）
エビデンス総体をアウトカム横断的に統合した全体
をエビデンス総体の総括に関する評価を行い，エビデ
ンスの確実性を一つに決定した．改めてバイアスリス
ク，非直接性を評価し，これに加え，非一貫性，不精
確，出版バイアスなどを評価した．エビデンス総体の
エビデンスの確実性（強さ）は表 2 の通りに分類した．
7.3‌‌‌定量的システマティックレビュー（メタアナ
研究デザインが同じで，PICO の各項目の類似性が
高い場合には，効果指標を量的に統合するメタアナリ
シスを行い，エビデンス総体の強さを検討する事に
なっていたが，皮膚血管肉腫ではメタアナリシスを実
行できるような臨床研究がなかったため，いずれの
CQ においても施行しなかった．
7.4‌定性的システマティックレビュー
本ガイドラインで取り上げた CQ はいずれもメタア
ナリシスが出来なかったため，全ての CQ において定
性的システマティックレビューを行った．
7.5‌システマティックレビューレポートの作成
定性的システマティックレビューの結果をエビデン
ス総体の強さとしてシステマティックレビューレポー
トにまとめ，エビデンス総体の総括と共に推奨作成の
資料とした．
8．推奨決定の方法
8.1‌各 CQ 担当者での検討
アウトカム全般に関する全体的なエビデンスの確実
性とともに，望ましい効果（益）と望ましくない効果
（害と負担など）のバランスを考慮し，推奨を作成し
た．エビデンスの確実性や望ましい効果と望ましくな
い効果のバランス等を考慮してシステマティックレ
ビュー担当委員としての推奨を勘案し，推奨決定会議
に提出した．
8.2‌各推奨決定会議
ガイドライン改訂委員会推奨決定会議（パネル会議）
において，各 CQ のシステマティックレビュー担当者
から事前に提出された資料（評価シート・エビデンス
総体，システマティックレビューレポート）を参考に
各レビュー担当委員が検討結果を報告した．その後，
作成委員を交えて推奨について，本邦独自の医療行政
や医療経済を含めた社会的背景などを加味しつつ綿密
に議論した．なお多様な意見を取り入れるため作成委
員にシステマティックレビュー担当者もパネリストと
して加えた．十分な議論の後に推奨決定のための投票
を行った．投票に際して以下の推奨決定方法を採用し
i． できる限り多数のガイドライン改訂委員が投票に参
表 2エビデンス相対のエビデンスの確実性（強さ）
A（強）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに強く確信があるB（中）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに中等度の確信があるC（弱）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに対する確信は限定的であるD（とても弱い）：効果の推定値が推奨を支持する適切さにほとんど確信できない
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皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021 
ii． 投票を行う CQ に関連して，規定を超える経済的利
益相反（COI）または学術的 COI，その他の COI
を有する委員は，議論に参加可能だが投票を棄権
iii． 以下のいずれかの選択肢の一つに投票を行う（挙
手による投票）
・行うことを強く推奨する
・行うことを弱く推奨する
・行わないことを弱く推奨する
・行わないことを強く推奨する
iv． 推奨の向きと強さの決定には以下の方法を採用す
・ 50％以上が片方の向き（行う/行わない）に投票
し，かつ反対の向きが 20％未満であった場合は，
50％以上が投票した向きを推奨または提案とする．
・ さらには 70％以上が「強い」を支持した場合に
は，強い推奨とする．それ以外は弱い推奨とする．
・ 上記の得票分布が得られなかった場合は，再度討
議を行い，再投票を実施する．投票は2 回まで行っ
て合意に達しない場合は，推奨なしとする．
なお，投票結果および棄権の状況については各 CQ
の解説文中に示した．
9．作成過程における CQ 番号の変更について
作成過程における CQ 番号の変更はなかった．
10．ガイドライン改定作業の実際
皮膚血管肉腫診療ガイドラインは 2017 年 2 月に第 1
回ガイドライン全体会議を開催し，改訂作業を開始し
た．以降，2017 年 7 月と 2018 年 8 月にそれぞれ第 2
回，第 3 回の全体会議を行った．
全体委員会の他に，皮膚血管肉腫診療ガイドライン
グループとしてメールベースの予備会議と実際に委員
が集合して行うグループ会議を行った．第 1 回ガイド
ライン全体会議の後に行ったグループ会議で CQ 担当
委員（藤澤康弘，増澤真実子，浅越健治）とシ
ステマティックレビューチーム（松下茂人，内博
史，大塚篤司，秦洋郎，早川和重）を決定した．
その後は予備会議で重要臨床課題となりそうな項目を
ピックアップし，そこから設定できそうな CQ につい
てリストアップを行った．その結果を基に 2017 年 6 月
のグループ会議で 4 つの CQ を決定した．この CQ に
基づき文献検索を日本医学図書館協会に依頼し，2017
年 12 月に受領した検索結果を各委員に配布，予備会議
で重要論文の見落としがないかのチェックと二次スク
リーニングを行った．2018 年 6 月に第 2 回のグループ
会議を行い，「Minds診療ガイドライン作成マニュアル
2017」に添ったレビューについて各委員と確認し，レ
ビューレポートの作成を開始した．予備会議を適宜行
いながら4つのCQに関するレビューレポートを作成，
各委員に回覧してレビュー内容を把握した．2019 年 5
月に第 3 回目のグループ会議を開催し，作成されたレ
ポート及び担当委員からのサマリー発表を聴いた上で
推奨決定を行った．
この後に総論部分の執筆や CQ のまとめを行い皮膚
血管肉腫診療ガイドラインの草稿を作成，パブリック
コメントを経た上で本ガイドラインは策定された．
11．‌外部評価，パブリックコメントおよび専
門家コメント
本改訂ガイドラインは 3 つの外部評価グループから
の評価を受けた．1 つは日本皮膚科学会より，ガイド
ライン作成委員会委員を兼任しない学会代議員による
評価を受けた（2020 年 9 月 4 日～10 月 5 日）．これら
のパブリックコメント，専門家コメントの内容を考慮
し，コメントによる修正を行った上で最終的な推奨を
12．今後の改訂と目指すべき改訂のあり方
本邦も海外においても非常にまれな腫瘍であるた
め，皮膚血管肉腫に特化したガイドラインは調べ得た
限り本邦のガイドライン以外には 2013 年にドイツ皮
膚科学会が発行したカポジ肉腫と血管肉腫についての
簡易的なガイドラインしかない
3）．このように，皮膚血
管肉腫診療ガイドラインは世界的に見てもまれであ
り，貴重であると考える．ゲノム医療やチェックポイ
ント阻害剤の導入などがん診療を取り巻く環境は大き
く変化している事から，非常にまれで最新治療の恩恵
になかなかあずかれない皮膚血管肉腫ではあるが，数
年のスパンで見れば診療内容が大きく変化する可能性
が高い．初版である 2015 年頭部血管肉腫診療ガイドラ
インの公表から今回の改訂まで 5 年の間隔があった
が，今後も 5 年毎を目処に改訂するとともに，大きな
変化があった場合は臨時の改訂を行うことも必要であ
ると考える．
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皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
13．出版後のガイドラインのモニタリング
ガイドライン公開後，アンケート調査で本ガイドラ
インの普及度，診療内容の変化を検討する．予後の変
化については長期的な視点が必要である事から，次回
ガイドライン公開前に全国調査による検討を行いたい．
ガイドライン作成に要した資金（文献検索，文献取
り寄せ，改訂委員の日当・交通費や会場費等）は日本
皮膚科学会が負担したが，これらの支援がガイドライ
ンの内容に影響を及ぼすものではなかった．なお，ガ
イドライン発行に伴う報酬は一切無い．
15．利益相反
15.1‌利益相反の申告
2017 年 3 月に日本医学会より公表された「診療ガイ
ドライン策定参加資格基準ガイダンス」（以下，参加基
準ガイダンス）に従い，ガイドライン改訂委員会委員
が就任時に前年にさかのぼって過去 3 年間分の利益相
反（conflict of interest：COI）の開示を行った．申告
に際しては，1）委員本人の COI，委員の配偶者の COI，
2）1 親等親族または収入・財産的利益を共有する者の
COI，3）委員が所属する組織・部門にかかる組織の
COI を，参加基準ガイダンスの定める COI 自己申告書
にて金額区分（表 3A，B）とともに申告した．対象期
間は 2017 年 1 月 1 日から 2019 年 12 月 31 日までとし
た．いずれの委員も，経済的な COI を有する該当企
業・団体は無かった．
学術的な面での COI に関しては，藤澤康弘は化学放
射線治療と維持化学療法についての論文を執筆してお
り，またエリブリンの皮膚血管肉腫への効果を検討す
る臨床研究を行っていることから，学術的な COI があ
ると判断した．
15.2‌利益相反への対応と対策
学術的 COI を有する委員は，COI に関連する CQ に
表 3COI 申告項目．A）策定参加者と 1 親等家族の COI 自己申告項目．B）策定参加者にかかる組織 COI 申告項目
A-1企業や営利を目的とした団体の役員，顧問業の有無と報酬額基準額：100 万円/企業/年① 100 万円≦② 500 万円≦③ 1,000 万円≦
A-2株の保有と，その株式から得られる利益（最近 1 年間の本株式による利益）基準額：100 万円/企業/年100 万円≦500 万円≦1,000 万円≦
A-3企業や営利を目的とした団体から特許権使用料として支払われた報酬基準額：100 万円/企業/年100 万円≦500 万円≦1,000 万円≦
A-41 つの企業や営利を目的とした団体より，会議の出席（発表，助言など）に対して支払われた日当，講演料などの報酬基準額：50 万円/企業/年50 万円≦100 万円≦200 万円≦
A-51 つの企業や営利を目的とした団体がパンフレット，座談会記事などの執筆に対して支払った原稿料基準額：50 万円/企業/年50 万円≦100 万円≦200 万円≦
A-61 つの企業や営利を目的とした団体が提供する研究費（産学共同研究，受託研究，治験など）基準額：100 万円/企業/年100 万円≦500 万円≦1,000 万円≦
A-71 つの企業や営利を目的とした団体が提供する奨学（奨励）寄付金基準額：100 万円/企業/年100 万円≦500 万円≦1,000 万円≦
A-8企業などが提供する寄付講座企業などからの寄付講座に所属し，寄付金が実際に割り当てられた 100 万円以上のものを記載
A-9その他の報酬（研究とは直接に関係しない旅行，贈答品など）
基準額：5 万円/企業/年5 万円≦20 万円≦50 万円≦
B-61 つの企業や営利を目的とした団体が提供する研究費（産学共同研究，受託研究，治験など）
基準額：1,000 万円/企業/年1,000 万円≦2,000 万円≦4,000 万円≦
B-71 つの企業や営利を目的とした団体が提供する奨学（奨励）寄付金
基準額：200 万円/企業/年200 万円≦1,000 万円≦2,000 万円≦
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皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021 
ついての議論には参加可能としたが推奨決定の投票結
果には含めなかった．具体的には，藤澤康弘は CQ1，
2 および 4 の投票結果から除外した．
第 2 章皮膚血管肉腫診療総論
1．皮膚血管肉腫の疫学と病因
1.1‌疫学
血管肉腫は極めてまれな軟部腫瘍で，比較的最近の
統計では肉腫の約 2～3％程度と報告されており
1％程度とされていた以前の報告
6）と比較すると比率が
高まっている可能性がある．発症頻度としては，米国
において 100 万人あたり 2.1 人，英国において 100 万
人あたり 1.5 人との報告があり，いずれにおいても近
年発症頻度が増加していることが指摘されている
Lahat らの報告による部位別発症頻度では皮膚が約
49.6％と最も多く，次いで乳房実質 14.4％，軟部組織
11.2％，心臓 6.7％，骨 4.1％，それ以外が 14％となっ
8）．血管肉腫発症部位の分布には過去 20 年間で
変化を生じており，以前は皮膚が 1/3 程度だったのが
近年では約 1/2 に増加しており，放射線治療後に生じ
る皮膚血管肉腫の増加がその要因として考えられてい
9）．また，Rouhani ら
10）の皮膚軟部肉腫に関する疫学
調査によると，皮膚血管肉腫は（カポジ肉腫を除く）
皮膚軟部肉腫の 5.4％を占め，100 万人あたり 0.4 人の
発症率とされる．この中で，皮膚血管肉腫の発症頻度
も近年上昇していることが示唆されている．また，皮
膚血管肉腫の 50～60％が頭頸部発症である
10）～12）．なお
米国での統計調査において，皮膚血管肉腫の発症率は
白色人種で高く，アフリカ系米国人では低い傾向にあ
7）10）12）．
日本における正確な統計データは存在しないが，進
行期非黒色腫皮膚癌全国調査の解析結果が報告されて
おり，その中で日本皮膚科学会認定専門医研修施設に
おける進行期皮膚血管肉腫の年間受診者数は 323.2 人
と推算されている
13）．皮膚血管肉腫が稀少で予後不良
な疾患であることを考慮すると，罹患患者の大多数は
統計の対象となった施設で診療を受ける可能性が高い
と思われる．また，皮膚血管肉腫の多くが進行期患者
であることも合わせて考慮すると，この数字が日本に
おける皮膚血管肉腫の発症者数に近いのではないかと
予測できる．ちなみに人口をその当時の 1.27 億人とし
て発症頻度を算出すると 100 万人あたり 2.5 人程度と
なる．これは前述の欧米の発症頻度と比べ高い数値で
ある．年齢分布をみると皮膚血管肉腫は高齢者に多く，
日本皮膚外科学会のアンケート調査での発症年齢は平
均 74.48 歳（51～101 歳）となっている
14）．男女比は欧
米，日本ともおよそ 2：1 程度である
10）14）15）．皮膚以外
の血管肉腫ではおおむね男女差が無いとされるが
乳房温存手術後放射線治療に伴う女性罹患率の増加が
示唆されている
1.2‌病因による分類
皮膚に生じる血管肉腫は発症部位や主たる病因か
ら，頭部および顔面に発症する血管肉腫，慢性リンパ
浮腫に続発する血管肉腫，および放射線照射後血管肉
腫の 3 つに分類される．
（1）頭部および顔面に発症する血管肉腫
高齢者の頭頸部に発症する病型で，皮膚血管肉腫の
大多数を占める．本邦ではおよそ 90％
15），欧米では
60％程度が頭頸部に発症するとの統計データがあ
8）10）．外傷や紫外線が誘因となる可能性が示唆されて
おり，皮膚外科学会が行ったアンケート調査の集計で
は約 3 割の症例に外傷の既往があったと報告されてい
15）．外傷の既往はあくまでも問診に基づく記録であ
り因果関係の証明には至っていないが，血管肉腫では
血管内皮増殖因子受容体を発現することが知られてお
り，外傷後の創傷機転においてそれらの因子が関与し
て腫瘍形成や増殖が促進される可能性は否定できな
い．欧米の教書や論文では慢性紫外線障害の関与を指
摘する記載があるが
17），やはり因果関係は明らかに
なっておらず，少なくとも単一の危険因子ではないと
の考えが主流と思われる
（2）慢性リンパ浮腫に続発する血管肉腫
慢性リンパ浮腫に続発する血管肉腫は Stewart-
Treves 症候群として知られ，乳癌術後の上肢発症例が
最も多い．1906 年に Lowenstein らが，術後リンパ浮
腫患者に血管肉腫を生じた症例を初めて報告し，その
後 1948 年に，Stewart と Treves が乳癌術後のリンパ
浮腫に続発する血管肉腫として 6 例を報告している．
それ以来，400 例以上の報告がある
18）．本病型の 9 割以
上が乳癌術後とされるが，その原因に関わらず慢性リ
ンパ浮腫が存在すれば同様に血管肉腫を発症する可能
性がある．後天性のものとして乳癌術後以外では子宮
癌術後の下肢発症例も多く，フィラリア症，外傷後の
リンパ浮腫に続発した例の報告がある．先天性リンパ
浮腫にも生じうる．乳癌の根治的乳房切除術後の発症
250 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
頻度は，5 年以上生存した患者で 0.47％，10 年以上生
存した患者で 0.03％程度との報告がある
19）20）．近年では
乳癌の治療として乳房温存手術が増加しているため，
乳癌術後の慢性リンパ浮腫とそれに伴って生じる
Stewart-Treves 症候群は減少し，次項で述べる乳癌放
射線治療に続発する血管肉腫の報告が増加傾向であ
21）．なお，リンパ浮腫出現から発症までの期間は平
均で 10 年ないしそれ以上とされる
22）．その発症機序と
しては局所免疫不全説や微小外傷説などが提唱されて
いるが，詳細は明らかになっていない．
（3）放射線照射後血管肉腫
放射線照射後の晩期障害として種々の悪性腫瘍発症
リスクが上昇するが，乳癌に対する放射線治療後では
血管肉腫を生じやすいことが明らかとなっている．
Rombouts ら
23）による約 3 万人の乳癌患者を対照とし
た後ろ向き症例集積研究において，放射線治療を受け
た患者における乳房/胸壁血管肉腫の発症率は 0.1％
で，放射線治療を受けていない患者での発症はなかっ
た．また発症までの期間は平均 8 年（3～20 年）で，
乳房切除を施行した患者では乳房温存手術を受けた患
者と比べて発症率が低いと報告されている．逆に，胸
部血管肉腫の 50％に乳癌の診断歴があり，さらにその
72％が放射線治療を受けているとの報告もある
た，英国の統計では 2000～2004 年女性の年齢調整罹患
率は，1985～1987 年と比べ有意に上昇しており，その
原因として乳癌の乳房温存術後放射線療法の影響が挙
げられている
5）．なお，乳癌放射線治療後に生じる血管
肉腫の約 8 割が皮膚原発と報告されている一方で
放射線治療歴のない散発性の乳房血管肉腫では 8 割が
乳房実質原発とされる
1.3‌危険因子
発症危険因子として，高齢男性，紫外線曝露，リン
パ浮腫（リンパ節郭清術後，放射線治療後，Milory 症
候群，フィラリアなどの慢性感染症，肥満，など），放
射線治療後，腎移植後や HIV 感染などの免疫抑制，遺
伝 性 疾 患（ 神 経 線 維 腫 症 1 型，Maffucci 症 候 群，
Klippel-Trenaunay 症候群，色素性乾皮症，など），動
静脈瘻やシャントによる血流異常，などが挙げられ
17）27）28）．
予後不良に関与する危険因子に関しては，一つの大
きな研究において，70 歳以上，壊死，腫瘍サイズ，腫
瘍深達度，類上皮様の形態などが予後不良因子として
あげられている
29）．また Fujisawa ら
30）は複数論文のレ
ビューに基づいて，高齢，PS 不良，大きな腫瘍径，断
端陽性，組織学的高悪性度，頭皮の原発，深在性腫瘍，
遠隔転移，などを予後不良因子として挙げている．一
方，予後良好を示唆する因子としては手術施行例，集
学的治療，術後放射線療法，などが挙げられている．
わが国では日本皮膚外科学会のアンケート調査にお
いて，70 歳以上，初診時の潰瘍形成，初診時の遠隔転
移，初期治療として手術を施行しなかった例，切除マー
ジンが 1 cm 未満，化学療法非施行群，で予後が悪い
傾向にあった．ただ初期治療として手術を未施行の群
では遠隔転移を生じている症例や高齢者が多く含まれ
ており，遠隔転移例を除いて再分析したところ，手術
施行の有無による予後の差は無かった
2．皮膚血管肉腫の診断
2.1‌臨床所見
臨床的には浸潤や隆起のない境界不明瞭な紅斑，出
血斑，紫斑として始まることが多く，初期では打ち身
や外傷と区別が難しい場合もあり注意を要する．紫斑
の境界は不明瞭で，組織内出血の量と時期を反映して
黄褐色調（xanthochromic）～赤色調～紫色調となり多
様である．進行すると局面や結節を形成し，しばしば
易出血性となって壊死性痂皮や潰瘍を伴うようにな
る．さらに進行すると大型の易出血性腫瘤を形成する．
紫斑性の斑状，結節性，潰瘍性病変がそれぞれ単独に
出現することもあるが，多くの場合は様々な程度で混
在して見られる（図 1a-d）．主病変から離れて衛星病
変を認めることも多い．わが国での報告では欧米から
の報告と比べて初診時に既に大型の病変を形成してい
ることが多いが
14）31）32），その要因は明らかでない．多く
の研究から 5 cm を超える病変では予後が悪くなるこ
とが示されており
31）33），受診時に大型の病変を形成して
いることが，わが国の血管肉腫患者の予後が欧米と比
べて悪い要因の一つとして推察されている
34）．また発
症後比較的早期からリンパ行性および血行性に転移を
来すが，血行性転移では肺，肝，骨などの頻度が高い．
特に肺転移は頻度が高いのと同時に，血胸・血気胸な
どを生じやすいため直接死因となることが多い．
Stewart-Treves 症候群，慢性リンパ浮腫に続発する
血管肉腫では，既存のリンパ浮腫を伴う上肢または下
肢に易出血性の結節や浸潤を触れる紫斑が混在してみ
られる（図 1e）．比較的初期から，浮腫を認める肢に
病変が広く散在していることが多く，頭頸部血管肉腫
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3） ● 251
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021 
よりもさらに病変部位の特定が困難である．
2.2‌病理組織
血管肉腫は進行が早く予後も非常に悪いことから，
臨床的に血管肉腫が疑われたら可及的早期に生検し，
病理組織学的な診断を確定する必要がある．生検を含
む外科処置により局所の病勢を悪化させる可能性があ
るとの意見もあるが，生検後すみやかに治療を開始す
ることを前提に，生検を行うことが必須である
血管肉腫の組織像は発症部位による違いはなく，不
規則に拡張・吻合する血管腔の増加と異型・多形な内
皮細胞の増殖により特徴づけられる．ただ分化や異型
性の程度は様々で，同一患者においても病変部位に
よって異なる所見を呈することも多い．高分化な部で
は一層の血管内皮で裏打ちされる拡張した脈管増生が
主体で，膠原線維間での裂隙様の脈管増生，核が濃染
し内腔に突出する内皮細胞，核分裂像，赤血球の血管
外漏出などが手がかりとなる（図 2）．異型性に乏しい
場合には反応性の血管拡張/増生や血管腫と鑑別が困
難な場合があり，その際には臨床所見と合わせた総合
的な診断も必要となる．特に病巣辺縁部分では，組織
学的にも境界を同定しにくいことが多い．病理組織像
で真皮浅層の拡張した不整な脈管構造のみで腫瘍性の
増殖は見られないが，内皮細胞の核がやや大型で内腔
に突出，または膨化した細胞自体が内腔に岬状に突出
するような Promontory sign のような像を呈すること
がある（図 3a）．このような高分化な腫瘍細胞は，血
管内皮細胞マーカーである CD31 または CD34 とリン
パ管内皮細胞マーカーである D2-40 で共染されるので
正常な血管またはリンパ管と区別できる（図 3b～d）．
なお，リンパ管も CD31 陽性となるが，その発現は血
管内皮より弱く繊細なため，強い陽性であれば血管と
判別可能とであり
36），加えて周囲に赤血球の血管外漏
出があればその脈管は腫瘍性と捉えられる．一方，低
分化な部では大型で多型性に富む腫瘍細胞が結節状～
びまん性に増殖して管腔形成にも乏しいことが多く，
他の間葉系腫瘍，造血器腫瘍や未分化転移性腫瘍との
鑑別を要する（図 4）．免疫染色では，CD31，CD34，
図 1血管肉腫の臨床像
a．斑状病変b．結節病変c．潰瘍性病変d．斑状＋結節病変の混在（最も多い）e．Stewart-Treves 症候群 
252 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
FLI-1，ERG などの血管内皮マーカーが診断上有用で
28）．また，リンパ管内皮マーカーである D2-40，
Prox-1 や VEGFR-3 も陽性となることが知られてい
37）．特に CD31 は感受性，特異性とも高く有用であ
るが，染色性は個々の症例でばらつきがあるため複数
のマーカーで検討することが望ましい．CD34 は陰性
または部分陽性となることが多く，D2-40 は頭部血管
肉腫ではほとんど陽性となる
38）．血管肉腫が疑われる
場合には，一般施設でも施行可能な Vimentin，Pan-
keratin，S-100，CD31，CD34，D2-40 等でスクリーニ
ングするとよい．なお，放射線治療後およびリンパ浮
腫関連の二次性血管肉腫では MYC が陽性となること
が知られており，放射線照射後の異型血管病変（atypi-
cal vascular lesion）との鑑別上有用である
39）．なお，
血管肉腫の病変は組織学的には臨床的境界を超えて広
がっていることが多く，好発部位の頭皮ではしばしば
帽状腱膜を超えて深部方向にも浸潤する．
2.3‌分子生物学的異常
血管肉腫における遺伝子異常については種々の研究
がなされてきたが，最近では PTPRB, PLCG1 などの変
異が一部の血管肉腫（それぞれ 26％および 9％）で見
いだされ MAPK 経路の関与が推測されている
た，乳癌に対する放射線照射後や慢性リンパ浮腫に生
じた二次性血管肉腫では c-myc の増幅が全例に認めら
れたと報告されている
39）41）．さらに融合遺伝子について
も解析されており，Shimozono らは 25 例中 9 例の血
管肉腫症例から NUP160-SLC43A3 融合遺伝子を検出
42）．本融合遺伝子は疾患特異性が高いとされ，遺
伝子異常の誘因として紫外線による DNA 損傷が推察
図 2一般的な血管肉腫の病理組織
（a）HE 染色．比較的大型の紡錘形細胞が集塊となって増殖し裂隙状の管腔に赤血球が充満している（上方部分）．膠原線維間に，よりシャープな紡錘形腫瘍細胞が浸潤し，網目状の裂隙を構築し周囲に赤血球の血管外漏出が顕著である（下方部分）．免疫染色でCD31（b），CD34（c），D2-40（d）で血管およびリンパ管内皮細胞特異マーカーが共陽性．
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3） ● 253
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021 
2.4‌画像診断
本ガイドラインの前版である「頭部血管肉腫診療ガ
イドライン（2015）」では頭部血管肉腫の治療開始前の
画像検索を推奨度 A，完全寛解後の画像検索を推奨度
B としている
35）．血管肉腫は容易にリンパ行性および
血行性の転移を生じるため，治療方針決定および経過
観察目的での画像検索が必要である．原発巣の深達度
や頭部病変での骨への浸潤の有無の確認には MRI お
よび CT により評価を行う．また種々の臓器に転移を
生じうるが，頻度や生命予後への影響から特に肺転移
病変の検索が重要である．スクリーニングには胸部レ
ントゲン検査を行うが，詳細な検索には CT 検査が必
要である．肺転移病変は多発性の充実性結節として描
出されることが多く，薄壁囊胞がそれに次ぐ
44）．出血
性となると薄壁囊胞内の鏡面形や血気胸の像を呈する
が，結節・囊胞周囲にびまん性浸潤影やすりガラス状
陰影を呈して間質性肺炎との鑑別が難しくなることも
ある．肺以外では，肝臓，骨，リンパ節，等への転移
が多い．施行可能な施設の制限や費用といった問題は
あるが，小型の転移病巣の検出には PET/CT が有用で
45）．特に他の検査ではスクリーニングしにくい骨
転移病変の早期発見や治療経過の評価に有効である．
また，原発巣における FDG 集積の程度と予後の相関
を示唆する報告もある
経過観察目的の画像検査の有益性や施行間隔に関し
ては文献的なデータがなく，患者毎に検討しているの
が現状である．しかし肺転移を生じると気胸や血気胸
などにより急な病状変化を来す可能性があることなど
から，「頭部血管肉腫診療ガイドライン（2015）」にお
いては暫定案として，数カ月毎の胸部 XP, 3～6 カ月に
一度の CT 検査が勧められている
図 3稀な高分化型（斑状病変）の病理組織
（a）HE 染色．真皮浅層に不整に拡張する脈管構造．裏打ちする内皮細胞の核はやや大型であるだけで腫瘍性の増殖が明らかではないが，promontory sign のように内腔の一部が突出している（矢印）．免疫染色で CD31（b），CD34（c），D2-40（d）で血管およびリンパ管内皮細胞特異マーカーが共陽性．
254 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）
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3．皮膚血管肉腫の病期分類
3.1‌‌‌American‌ Joint‌ Committee‌ of‌ Cancer
（AJCC）/The‌ Union‌ for‌ International‌
Cancer‌Control（UICC）system
血管肉腫は WHO 分類において骨軟部腫瘍の血管系
腫瘍に分類されるが
22），疾患特異性は他の軟部肉腫と
は大きく異なる．AJCC cancer staging manual 第 8 版
では軟部肉腫の病期を部位と組織型で細分化している
が，皮膚血管肉腫に関しては頭頸部軟部肉腫の項目に
おいて対応する AJCC 病期分類システムがないと記載
47）．また，UICC TNM 分類第 8 版の軟部組
織の項目でも“悪性度の高い肉腫である血管肉腫は，
その自然経過が本文類と合致しないので除外する”と
記載されており，皮膚血管肉腫にこれらの病期分類シ
ステムを当てはめるのは実際的ではないと思われる．
3.2‌増澤らによる試案
上述のごとく，皮膚血管肉腫を AJCC/UICC の軟部
肉腫 TNM 分類に当てはめて病期分類することは，実
診療の場では現実的でない．またそれ以外にも国際的
に確立した病期分類案が存在しないため，増澤らは
2003 年に本邦での実情に合わせた形の病期分類案を
48）．それを改良した病期分類案および診療ア
ルゴリズムが，頭部血管肉腫診療ガイドライン初版で
公開されている
35）．本疾患の進行度とそれに対する適
切な治療を選択していく上でより実診療に則するよう
作製され，今後症例を蓄積検討していく上で有用であ
る．ただ，前ガイドラインは頭部血管肉腫に限定して
策定されたガイドラインであり，TNM 分類案も頭部
原発を前提として作成されている点に注意が必要であ
図 4稀な未分化型結節病変の病理組織
（a）HE 染色．結節状の組織で密に紡錘形の細胞が増殖し脈管構造はみられないが，免疫染色で CD31（b），CD34（c），D2-40（d）で血管およびリンパ管内皮細胞特異マーカーが共陽性．
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3） ● 255
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021 
4．手術療法
4.1‌原発巣
他の固形悪性腫瘍と同様に，血管肉腫も外科的切除
が第 1 選択と考えられてきた
31）33）．欧米における多くの
総説やガイドラインでは，他の肉腫と同様に断端陰性
の根治手術が血管肉腫治療の第一目標とされている
Shin らのシステマティックレビューでも手術を行わ
ないことが予後不良と相関することが示され
49），Tro-
fymenkoらの米国のNational Cancer Databaseを用い
た皮膚血管肉腫 764 例の研究でも同様の結果が得られ
50）．このような報告から，手術が皮膚血管肉腫
において推奨される治療選択肢の一つであることに間
違いなさそうである．しかしその一方で，広い切除マー
ジンを確保した切除が必ずしもよい結果をもたらすと
は限らないことを示す報告もあり
51）52），確定的な結論に
至っていないのが現状である．
標準的な切除方法は確立していないが，切除マージ
ン 1 cm 以下では予後不良となることが示されてお
14），「頭部血管肉腫診療ガイドライン（2015）」にお
いても 1 cm 以上の切除マージンが必要との見解が示
35）．深部マージンについての詳述はないが，
腫瘍境界が深筋膜に達していなければ深筋膜を含めて
切除するのが一般的である．腫瘍が深筋膜に直接浸潤
していれば，根治切除にはその下床にある組織，頭部
であれば骨膜あるいは頭蓋骨外板などの切除が必要と
なる．頭部血管肉腫において，外板まで切除すること
で術後 17.5 カ月の生存期間を得たとの報告もある
しかし実際には，臨床的に一定のマージンを付けて切
除しても，組織学的に断端陽性となることが多いのが
実情でもある．Pawlik らは，皮膚血管肉腫 29 例のう
ち 18 例の術前診断が T1（＜5 cm）であったにも関わ
らず，その 18 例中 11 例においては切除標本の組織学
的検討で T2（＞5 cm）と診断されたことを報告して
33）．皮膚血管肉腫は，多中心性病変やスキップ病
変を形成することも多く，その臨床（肉眼）的な境界
を正確に把握することは困難である．眼瞼などの重要
な構造に近接して生じた際には，十分な切除マージン
を確保することはさらに困難である．実際に，切除後
の局所再発は 26～100％と幅はあるものの高率である
ことが示されている
31）53）～55）．このような経験から現在
では，広範切除した場合には局所再発予防目的に術後
放射線療法を行うことが一般的となっている．広範囲
に 50～60 Gy 以上の術後放射線照射を行うことによ
り，局所コントロールと生存率の改善に寄与すること
が報告されている
31）33）56）．前ガイドラインでも外科的切
除と補助療法としての放射線療法が推奨されており，
大型の病変では姑息的に減量目的の手術を行って放射
線療法を早期に併用することも勧められている
4.2‌リンパ節
血管肉腫では早期より血行性転移を生じるため，リ
ンパ節転移に対する外科的治療を検討した報告は少な
いが，リンパ節郭清術/摘出術施行群での予後改善を示
唆する報告がいくつかある
53）57）58）．前ガイドラインにお
いてもこのような報告を反映させる形で，頭部血管肉
腫の原発巣が完全切除可能で所属リンパ節以外に転移
のみられない症例に対して，根治的リンパ節郭清を考
慮してもよいと記載されている
35）．しかしながら報告
はいずれも後ろ向き研究や症例検討であり，外科的治
療が適応となる全身状態のよい症例や遠隔転移の無い
症例が対象となるなど，適応症例の選択にバイアスが
かかっている可能性がある．実際ごくまれに血行性転
移を生じること無くリンパ行性転移を生じて進行が比
較的緩徐な症例も経験するが
59），大多数は原発巣およ
びリンパ節の治療をしている間あるいは治療終了後間
もなくに血行性転移を生じる．そのため，近年報告さ
れている血管肉腫に対する薬物療法や化学放射線療法
の適用・効果を考慮すると
52），リンパ節転移病変に対
する外科的治療の選択は慎重になるべきであろう．
4.3‌遠隔転移
血管肉腫に遠隔転移を生じた場合の予後は極めて悪
く，その平均生存期間は 6～8 カ月程度と短い
14）．遠隔
転移病変が単発であったとしても，それを切除するこ
とにより病勢全体を制御することは疾患の性質上困難
であり，根治的な治療とはなり得ない．そのため，多
くの悪性腫瘍と同様に全身的治療が優先され，遠隔転
移病変に対する局所療法としての外科的治療は，侵襲
の大さなどから一般的には適応とならない．血気胸を
生じた症例に対して，緩和的意味合いで胸腔鏡下手術
を行い症状の緩和と延命効果が得られたとの報告もあ
60），後述の胸膜癒着術など他の選択肢もあるため，
外科的治療を選択するかどうかは予後や手術侵襲を考
慮のうえより一層慎重な判断が必要である．
256 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
5．放射線療法
5.1‌原発巣
血管肉腫は放射線に対する感受性が高くはないた
め，過去に放射線治療のみでは予後の改善は得られな
いことが報告されており
11）31）61），局所再発率の高さから
放射線単独治療は根治的というよりも緩和目的として
用いられてきた．国外では拡大切除後に 50 Gy 以上の
術後放射線療法を実施することは局所再発を抑制し予
後の改善にも寄与すると報告されている
31）33）．血管肉腫
の症例の多くは病変境界が不明瞭なため，断端陰性を
得ることが困難であることから術後再発率が高い
62）63）．
Patel らは断端陽性でも術後放射線治療を実施するこ
とで 5 年生存率が 41.1％と良好な結果を得たことか
ら，断端陰性となるまでの根治的切除よりは術後の放
射線治療の重要性を示している．他のいくつかの症例
集積報告でも，腫瘍量の減量を目的とした局所切除を
一期的に実施し早期に術後放射線治療を併用すること
が望ましいと結論づけている
31）33）51）54）．
手術以外の選択肢として，本邦の多施設共同研究に
よれば，放射線治療とタキサン系抗癌剤と併用した化
学放射線治療（Chemoradiationtherapy：CRT）群は
外科的切除と放射線治療の併用群と比較し，予後が良
好であったと報告されている
52）．近年，放射線治療技
術の進歩により頭頸部でも均等な広範囲照射が可能と
なったことや，有効な照射線量や照射範囲についても
検討されており放射線治療は血管肉腫の原発巣に対す
る根治的治療の主軸となっている．
照射線量については，以前から総線量が多い方が局
所コントロール良好であることは報告されてきた
血管肉腫に対する標準的な線量・分割法については未
だコンセンサスは得られたものはないが，2012 年に
Ogawa らが放射線単独治療の 25 例中，総線量 70 Gy
未満で 11 例中 4 例に照射野内再発を認めたが，70 Gy
以上の 14 例で照射野内再発はみられなかったと報告
56），藤澤らも総線量 70 Gy 未満の CRT では奏
効率が低下する可能性があることから 70 Gy を目標と
し完遂する重要性を述べている
64）．頭頸部を構成する
組織の耐容線量が 60～70 Gy であることから
65），血管
肉腫の目標総線量を 70 Gy とするのは妥当と言える．
また放射線治療はタキサン系抗癌剤との併用で放射
線感受性が増大することが報告されており
66），抗腫瘍
作用の相乗効果が期待できる一方で急性放射線皮膚障
害もより強く出現する傾向がある
67）．皮膚障害の程度
は薬剤投与量に比例するため
68），タキサン系抗癌剤に
よる CRT 実施の際は放射線皮膚炎を極力抑え，回復
を早めるために抗癌剤の減量または抗癌剤一時休止を
検討するほうがよいと考えられる
また放射線皮膚炎に対する局所処置として，洗浄，
Ⓡ軟膏による保湿を中心とした基本処置を
徹底することで症状緩和，回復を早める工夫も必要で
高線量の放射線療法を実施するにあたり，注意すべ
き晩期皮膚有害事象として壊死性潰瘍がある．頭部広
範囲照射でしばしば毛細血管拡張を認め再発病変との
鑑別を要することがあるため注意が必要である．再発
病変であれば経時的に増大傾向となるが，毛細血管拡
張は不変もしくは消退傾向となることがあるため，ま
ずは経過観察をする方が良い．70 Gy 前後の放射線照
射部位からの皮膚生検は難治性潰瘍を生じるリスクが
照射範囲について，血管肉腫の放射線治療における
一番の問題点は照射範囲の設定である．外科的切除と
同様，病変が多中心性に非連続に分布することが多い
血管肉腫では，まず腫瘍の進展範囲が肉眼的に確認で
きる領域（gross tumor volume：GTV）を頭部では全
剃毛をした上で確認する．また，不明瞭だが臨床的に
進展が疑われる領域（Clinical target volume：CTV）
については必要に応じてパンチ生検を実施して病変か
否かを判断する．ただし病変範囲を正確に把握するこ
とは臨床的にも病理組織学的にも困難であることが多
11）33）．とくに非連続性に分布しているような斑状の紫
斑性病変では，皮膚生検によっても少量の赤血球血管
外漏出とやや核が大型の内皮細胞で構築される不規則
な拡張した血管腔を認めるのみで病理組織学的にも判
断が難しい．このような場合は，margin は広めに CTV
より 3 cm 以上に設定するとよい．しかし，病変が前
額や眼周囲に及ぶ場合には，視力障害・皮膚硬化によ
る眼裂狭小などの晩期放射線障害の懸念から，margin
を十分にとりにくいことがある．Marginを譲歩するか
照射線量を部分的に抑えるかは，病変の浸潤程度と年
齢，予後などを考慮して検討する必要がある．
照射方法について，従来は頭頸部に好発する血管肉
腫に対する放射線照射方法として 8～10 MeV の電子
線照射が一般的であり，病変が広範囲におよぶ場合は
複数面に分割して多面照射を行ってきた．しかし，頭
頸部病変に対する電子線照射の問題は，頭部が球体状
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3） ● 257
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021 
の局面を呈するため平面部照射と比較して辺縁部で線
量の減弱がみられること，多面照射の場合に一回の照
射に時間と労力を要すること，そして境界領域におい
て照射線量の不均一が生じやすいことが挙げられる．
そのため，最近では特に球状の頭部に広範囲に病変が
見られる症例に対しては，強度変調放射線治療（inten-
sity modulated radiation therapy：IMRT）が用いら
れるようになってきている．IMRT とは，三次元原体
照射（3DCRT）の進化形で通常の高エネルギー X 線
を多方向から空間的・時間的に不均一に照射すること
により標的病変への線量集中性と均一性を高める手法
である．国内では 2000 年ごろから数施設で臨床応用が
開始され，2008 年より頭頸部腫瘍，前立腺癌，中枢神
経系腫瘍に対して保険適応となり，2010 年 4 月から全
ての限局性固形悪性腫瘍へ適応が拡大された．現在で
は国内で約 200 施設が IMRT 機器を保有しており，各
施設で血管肉腫に対しても使用されている．病変が広
範囲に及ぶ血管肉腫症例では電子線治療と比較して標
的病変に対して均一照射が可能で 1 回の治療時間もか
なり短縮される．ただし，IMRT では治療計画に 1 週
間程度の日数を要することが多く，治療開始可能時期
は電子線照射のほうが早い．また広範な病変に対する
照射方法として，X 線と電子線による側方光子-電子法
（lateral photon-electron technique：LPE）
70）による全
頭皮照射や高線量イリジウム線源による全頭皮モール
71）の報告がある．
5.2‌リンパ節
血管肉腫は多くの症例で肺，肝臓や骨に遠隔転移を
認めることから血行性転移が主と考えられているが，
初 診 時 お よ び 経 過 中 に 所 属 リ ン パ 節 転 移 を 20～
64）72）73）に，剖検時に確認されたリンパ節転移は 34.5
～46.7％
74）75）と比較的高率にみられる．所属リンパ節の
予防照射による予後改善についてはエビデンスがな
く，実施の是非については結論がでていない．しかし，
転移が認められた所属リンパ節に X 線 60 Gy 照射後 2
年の完全奏効を維持したとする報告例
73）もあり，所属
リンパ節転移に対する放射線照射は治療選択肢の一つ
となりうる．
5.3‌緩和的照射
初診時にすでに遠隔転移をきたしている場合，また
は高齢，基礎疾患などで集学的治療の実施が困難であ
る場合において，緩和的放射線治療は患者の生活の質
（Quality of life：QOL）を維持するために有効な手段
である．一般的に血管肉腫は，急速に出血性の病変が
拡大し，頭部では顔面の感覚器に及ぶと著しいQOLの
低下をきたし，凄惨な状態となりうる．易出血性の表
在の病変が拡大すれば，自宅または入所施設，近医で
の処置が困難となることが予想されるため，局所病変
の制圧は最も重要な課題であり，緩和的照射を積極的
に検討する必要がある．山本らは 90 歳以上の頭部血管
肉腫 3 例に対して，電子線を用いた放射線単独治療で
総線量 70 Gy/28 回照射を行った結果，重篤な急性放
射線皮膚障害を生じることなく，全例局所再発を認め
なかったと報告している（観察期間 6～24 カ月）
方で 40 Gy 以下の総線量では比較的早期に再発を経験
することがあり，これでは緩和目的の局所制御が達成
できない．よって，血管肉腫に対する緩和的放射線照
射では，総線量を減量するのではなく眼，耳などの感
覚器に近い病変部の照射野マージンを譲歩し，化学療
法を併用しない単独局所治療であれば，総線量は
50 Gy 以上を目標としたほうが良いと考える．
6．化学療法
血管肉腫に対する化学療法として 1970 年代から行
われるようになったアドリアマイシン（ADM），ダカ
ルバジン（DTIC），CYVADIC 療法（シクロフォス
ファミド＋ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋ダカ
ルバジン）が主体であったが，治療効果は不定でとく
に多剤併用療法では重篤な骨髄抑制や消化器症状，感
染症の副作用が多く，また ADM では心筋障害による
治療死の報告もみられ，高齢発症の血管肉腫への使用
は困難を伴った
77）．1999 年に Fata らが頭頸部血管肉
腫 9 例にパクリタキセルを投与し 89％の奏効率を報
78）した．以降，本邦でタキサン系抗がん剤であるド
セタキセル（DTX），パクリタキセル（PTX）で有効
例が報告され，2008 年に海外で血管肉腫に対するパク
リ タ キ セ ル の 効 果 を 検 討 す る 第 II 相 臨 床 試 験
（ANGIOTAX 試験）
79）が 30 例の血管肉腫を対象として
実施され，奏効率 18％，皮膚原発に限ると奏効率が
89％であった．これにより National Comprehensive 
cancer network（NCCN）の血管肉腫診療ガイドライ
ンで PTX の単独投与が推奨されるようになり，本邦
では 2011 年 10 月に公知申請により PTX が保険適応
となり，現在では血管肉腫治療の第 1 選択薬となって
いる．タキサン系抗がん剤以外には，パゾパニブ，エ
リブリン，トラベクテジンが 2012 年以降次々に悪性軟
258 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
部腫瘍に対する治療薬として保険適応となったが，血
管肉腫に対する有効性についてはいずれもエビデンス
に乏しい．よって DTX も含めていずれが第 2 選択薬
として最も有用であるかの結論にはいまだ至っていな
いのが現状である．新規治療薬の詳細についてはクリ
ニカルクエスチョンの項を参照されたい．
6.1‌‌‌遠隔転移のない皮膚血管肉腫の初期治療にお
ける化学療法の役割
血管肉腫の初期治療における化学療法は，単独療法
での根治的治療としては限界があると考えられ，外科
的切除また放射線療法による局所療法との併用療法と
して実施されることが多い．日本皮膚外科学会グルー
プスタディーが行った血管肉腫のアンケート調査
（2000～2009 年）で 260 例の生存分析を行った結果，
107 例の化学療法施行群で有意に生存期間の延長がみ
14）．これは集学的治療のひとつとして施行され
た結果であり，また手術や放射線療法の補助療法とし
て短期間投与で終了するよりも継続して実施した症例
の予後が改善されることが報告され
75）80），継続化学療法
が局所再発や遠隔転移の予防となりうる可能性を示し
た．2014 年に Fujisawa ら
64）の多施設共同後方視的研
究で 16 例のタキサン系抗がん剤（DTX16 例，PTX へ
変更が 1 例）＋放射線治療併用群と 12 例の外科的切
除＋放射線治療併用群の比較でタキサン併用群におい
て有意に 5 年生存率が良好であり（p＜0.01），且つタ
キサン併用群の中でも継続化学療法を実施した 9 例は
継続しなかった 7 例より局所転移と遠隔転移の発生が
少なく，予後が良好な傾向を示した（p＝0.07）．Ito ら
によっても 43 例の頭頸部の皮膚血管肉腫のうち，タキ
サン系抗がん剤による継続化学療法を実施した 19 例
は非実施群と比較して疾患特異的生存率と無症候生存
率が有意に良好であったと報告されている．なお，化
学放射線治療や化学療法の継続についてはクリニカル
クエスチョンの項を参照されたい．
6.2‌単剤化学療法
（1）パクリタキセル（Paclitaxel：PTX）
タキサン系抗がん剤の一種であり，細胞骨格を構成
する微小管に結合して重合促進，安定化させることで
細胞分裂を阻害し抗腫瘍効果を示す．1999 年に Fata
らが頭頸部皮膚血管肉腫 9 例に対して PTX を投与し，
奏効率が 89％（CR4 例，PR4 例）と報告
78）し，2008 年
には Penel らによる切除不能の血管肉腫に対する第 II
相 ANGIOTAX 試験
79）の結果をうけ，Soft tissue sar-
coma の NCCN ガイドラインでは Angiosarcoma に対
する化学療法として PTX が挙げられており，本邦で
抗がん剤として唯一「血管肉腫」に保険適応を取得し
ている．血管肉腫に対する PTX の投与量は，添付文
書上 B 法「100 mg/m2 を週 1 回 6 週連続し少なくと
も 2 週休薬しこれを 1 クールとして投与を繰り返す．」
となっているが，この設定の妥当性については公知申
請の際に ANGIOTAX 試験
79）他，国内外の使用実態か
ら，本薬 55～100 mg/m2 の 1 週間隔投与での本薬の
有用性は医学薬学上公知であると判断され，すでに乳
がんで承認されている B 法に合わせたと思われる．し
かし頭部血管肉腫では 70 歳以上の高齢者が多いこと，
放射線治療と併用する場合にタキサン系抗がん剤の相
乗効果により急性放射線皮膚障害が出現しやすくなる
こと，また化学療法を長期に継続することを考慮する
と，B 法の継続は現実的に不可能なことが多い．藤澤
64）の報告では，PTX を放射線治療と併用した際に 70
～80 mg/m2 投与の 5 例中 3 例に重篤な有害事象が生
じ目標総線量に到達できなかったが，50～60 mg/m2
に減量した 7 例では重篤な有害事象を認めず放射線治
療を完遂できたと報告している．よって投与量は患者
の状態により適時減量し ANGIOTAX 試験
79）や Fuji-
sawa らの報告
52）にあるように 4 週を 1 クールとし，
day1, 8, 15 に投与する weekly 療法ないしは day1, 15
と隔週投与の biweekly 療法で維持するのが妥当と思
われる．PTX の動注に関しては有効性の報告もあ
82）83），とくに四肢に生じる血管肉腫である Stewart-
Treves 症候群では病巣へ選択的投与することにより
高い治療効果と有害事象を軽減できる可能性がある
PTX の一般的な有害事象としては用量依存性に血
液毒性が生じうるが，低用量の継続化学療法において
は主に軽度の末梢神経障害と下肢浮腫などがみられる
程度であり，忍容性が高い薬剤である．しかし，アナ
フィラキシーショックが多い薬剤であるため
85），特に
初回投与開始直後はバイタルなどのモニタリングが必
要である．同じタキサン系抗がん剤の DTX では PTX
よりアナフィラキシーの出現頻度は低く，PTX でアナ
フィラキシーを生じた 3 症例で DTX 投与が可能で
あったとする
86）一方で，両者でアナフィラキシーが生
じた報告もあり注意が必要である
（2）ドセタキセル（Docetaxel：DTX）
同じタキサン系抗がん剤である DTX は頭頸部癌に
保険適応があったため，2000 年代には PTX より先に
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3） ● 259
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021 
血管肉腫に対して頻用されていた．PTX に比べて 10
倍以上の血管新生抑制効果がある
88）．Nagano ら
89）は 9
例の血管肉腫に対してDTX 25 mg/m2をweeklyで投
与し，奏効率が 67％（CR2 例，PR4 例）とその有用性
を報告している．有害事象としては好中球減少や末梢
神経障害は問題にならなかったが，放射線治療を併用
した 3 例で重度の放射線皮膚障害がみられたとあり，
PTX 同様放射線治療効果を増強させるため併用時に
は注意が必要である．山本ら
80）は頭部血管肉腫 12 例で
拡大切除と電子線照射実施後，DTX（25 mg/m2）
weekly 療法を継続した 5 例の平均生存期間 23.6 カ月
であり，化学療法を未施行 4 例と転移出現後に化学療
法を実施した 3 例の平均生存期間 7.6 カ月と比較し，
明らかに生存期間の延長がみられたと報告している．
しかし，weekly 療法での使用は比較的高率に間質性肺
炎や胸水貯留などの副作用が出現することが報告され
90），近年 DTX は triweekly ないしは monthly 療
法（50～60 mg/m2）で使用されることが多くなった
DTX を monthly で使用した際に weekly より 1 回投与
量が多くなり，高齢者の多い血管肉腫では高頻度に重
篤な好中球減少が出現するため，同じタキサン系でも
保険適応がある weeklyPTX 療法のほうが有害事象の
点からも使用しやすいこともあり，かつては第 1 選択
薬であった DTX であるが，現在では第 2 選択薬以降
として使用されることが多い．
（3）ドキソルビシン塩酸塩（Doxorubicin：DXR）
アントラサイクリン系抗がん剤の一つで慣用名がア
ドリアマイシン（Adriamycin：ADM. 製品名：アドリ
Ⓡ）で，悪性骨軟部腫瘍に対してアルキル化剤の
イホスファミドとの併用で本邦では保険適用がある．
ADM による心機能低下，心不全，心筋症は累積投与
依存性に発現頻度が上昇し最終投与終了後から 1 年間
の出現頻度は 3～26％とある
91）92）ため，総投与量は
500 mg/m2 を超えてはならない．ドキソルビシン塩酸
塩をリポゾーマル化したリポゾーマルドキソルビシン
（Pegylated liposomal doxorubicin：PLD. 製品名：ド
Ⓡ）は本邦では卵巣癌と HIV 関連カポジ肉腫の
みに保険適応である．国外で 117 例の転移性血管肉腫
症例で PTX（80 mg/m2：day1，8，15．1cycle 28day）
vs. ADM（60～75 mg/m2：day1．1cycle 21day）の
単剤投与で比較検討されており，PTX 群 75 例で奏効
率が 53％（CR 13％，PR 40％）vs ADM 群 34 例で奏
効率が 29.5％（CR 6％，PR 23.5％）で PTX がより有
効性が高い結果となった
93）．また PTX 群と ADM 群の
無増悪生存期間中央値と全生存期間中央値はそれぞれ
5.8 カ月 vs 3 カ月，10.3 カ月 vs 5.5 カ月であり，患者
背景は PTX 群のほうが高齢（67.4 歳 vs 57.4 歳）で，
皮膚原発症例が PTX 群 33.5％，ADM 群 7％と母集団
に偏りがあるが，PTX 群で有意に生存期間が延長した
と報告されている
（4）‌ゲムシタビン（Gemcitabine：GEM）（保険適
GEM は含フッ素ヌクレオシドの一種で代謝拮抗薬
に分類される抗がん剤である．非小細胞肺癌，膵癌，
胆道癌など，再発・難治性の悪性リンパ腫に適用があ
る．血管肉腫に対しては 2012 年に Stacchiotti ら
行性転移性の血管肉腫 25 例（うち皮膚血管肉腫 4 例）
に weekly GEM 療法（1,000 mg/m2）を実施し奏効率
が 68％（CR 2 例，PR 14 例）で無増悪生存期間中央
値が 7 カ月と良好な成績を報告している．
6.3‌多剤併用療法
（1）MAID 療法（保険適用外）
多剤併用の MAID（mesna, ADM, ifosfamide dacar-
bazine）療法が進行期の悪性軟部腫瘍に対する Elias
95）の報告で 4 例の血管肉腫にも投与され奏効率 50％
であった．国内では，完全切除不能と判断された 70 歳
未満の血管肉腫患者において第一選択として MAID
療法を実施し，いずれも PR が得られたとの報告が散
見されている
95）～97）．ただしこの多剤併用化学療法では
grade 3 以上の骨髄抑制が報告されていることから，
眼囲などの重要臓器に腫瘍が隣接浸潤していて完全切
除が困難な症例で，基礎疾患が少なく全身状態が良好
な（performance status 0～1）比較的若い症例（70 歳
未満）で MAID 療法が治療選択肢の一つとなると述べ
（2）GD 療法（保険適用外）
ゲムシタビンとドセタキセルの併用療法であり，本
邦では GEM，DTX とも悪性軟部肉腫の進行期に対し
ての保険適応は認められていないが，NCCN の soft 
tissue tumor のガイドラインに記載があること，米国
のランダム化第 II 相試験では
98）悪性軟部肉腫の限局例
に対する補助化学療法として ADM＋IFM（AI）療法
と GD 療法（GEM 900 mg/m2：day1.8，DTX 100 mg/
m2：day8）の比較で，OS および DFS が GD 療法の
ほうがより良好な結果だったと報告されたことから，
本邦でも悪性軟部肉腫を扱う診療科で日常診療に頻用
されているのが現状である．血管肉腫に対しては 2004
260 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
年に Leu ら
99）が GD 療法（GEM 675 mg/m2（day1，
8），DTX 100 mg/m2（day8））を実施した 35 例の肉
腫患者について報告しており，そのうち血管肉腫は 4
例で，CR 2 例，PR 1 例，SD 1 例の結果であった．35
例の肉腫患者のうち CR が認められた 5 例中 2 例が血
管肉腫であったことは，悪性軟部肉腫の中でも血管肉
腫は特に良好な結果であったと言える．他にも国内外
で GD 療法を実施した皮膚血管肉腫の有効例の報
100）～102）が散見されている．有害事象については，前述
の第 II 相試験において GD 療法は AI 療法より発熱，
倦怠感など全身症状が多く血液毒性が少ないが，薬剤
の減量が AI 療法で 27％であったのに対し GD 療法で
約 50％に必要であったと報告しており
98），高齢者の血
管肉腫に使用する場合に用量設定は慎重に行う必要が
あると考えられる．現在，国内で進行中の高悪性度非
円形細胞肉腫に対する AI 療法と GD 療法による補助
化学療法ランダム化第 II/III 相試験（JCOG1306）にお
ける用量設定は GEM 900 mg/m2，DTX 70 mg/m2 と
なっているが，その他の悪性軟部肉腫より高齢者の多
い血管肉腫では更に減量が必要かもしれない．
7．免疫療法
7.1‌インターロイキン-2
インターロイキン-2（IL-2）は T 細胞増殖因子であ
り IL-2 レセプターを介して T 細胞，NK 細胞の増殖・
活性化やリンホカイン活性化キラー細胞（LAK 細胞）
を誘導するサイトカインであり
103），1980 年代から米国
で種々の悪性腫瘍に対する免疫療法として臨床応用が
期待されていた．その副作用としての血管内皮細胞障
害性に注目し 1988 年に血管内皮系腫瘍である頭部血
管肉腫に対する IL-2 局所投与が実施され，著効例が報
104）．このあと 2 種のリコンビナント IL-2
（TGP-3 および S-6820）による第 II 相試験
105）106）が行わ
れ，それぞれの IL-2 の奏効率は 44％（7/16 例）と
46.2％（6/13 例）であり，1992 年 3 月に血管肉腫への
保険適用が認められた．投与方法の比較では点滴静注
（5 例），局所投与（7 例），動注（1 例）のそれぞれの
奏効率は 40％，57%，100％で，点滴静注よりも局所
投与または動注により高い効果があり
106），さらに投与
方法も選択的動注や持続法以外にワンショット動注療
法も考案され，10 例以上の有効例が報告された
107）～112）．
また局注投与は IL-2 単独で斑状型病変には奏効する
が，結節・潰瘍病変には奏効しにくいため，結節・潰
瘍病変のみ切除した上で IL-2 投与を行うことが推奨
113）～115）．局注投与での副作用は軽微で，主に
発熱・悪寒・消化器症状・好酸球増多などで，減量・
休薬で改善する．全身投与では，毛細血管漏出症候群
による胸水などの体液貯留，体重増加や循環血漿量の
減少による血圧低下が投与開始 1～2 週間で発現する
ことがあり，注意して観察する必要がある．
1990 年代から 2000 年前半にかけて，IL-2 による免
疫療法は主に外科的治療との併用療法として多くの治
療報告がなされてきたが，近年放射線治療や新規抗が
ん剤の登場により血管肉腫治療の主軸から遠のいてい
る．理由としては，著効する初期診断例が少ないこと
に加え，局注時の痛みや連日投与など患者負担が大き
いこと，また動注では頭頸部血管肉腫でカテーテル留
置部位の選定技術の難易度
112）などが挙げられる．さら
に当時局所投与にも保険適応のあったセロイク
売中止となり，現在唯一使用できるイムネース
静注のみ保険適応であるため，局注・動注などの保険
適応外投与はインフォームドコンセントに基づき実施
施設で承認を得る必要があることなどが大きな障壁と
なっている．
しかしながら，IL-2 は血管肉腫に対する有効性が証
明されている数少ない治療選択肢の 1 つである．血管
肉腫の治療戦略における IL-2 の活用法としては，現在
局所治療の主軸である放射線治療が組織耐用線量の問
題から治療機会は原則初回に限られるため，遠隔転移
のない初期病変であれば，結節部切除と病変部への
IL-2 局注・点滴静注も治療選択肢のひとつとなり寛解
例の報告もある
116）117）．さらに対応が困難な肺転移に
よって生じる血気胸に対して，IL-2 の胸腔内投与が一
次的ではあるが改善したと報告されている
118）～120）．
7.2‌Lymphocyte‌Activated‌Killer（LAK）療法
LAK 細胞を用いた養子免疫療法とは，患者末梢血分
離リンパ球を IL-2 で誘導し，大量培養された LAK 細
胞を IL-2 とともに病変部へ投与する方法で，血管肉腫
に対しても IL-2 単独の第 II 相試験の奏功率 40～44％
と比較し，IL-2/LAK 療法は 10 例の患者に対し奏効率
70％と良好な成績であった
121）．しかし，費用や準備期
間を要すること，治療効果発現までに時間がかかるこ
となどから実施可能施設も限られ，さらに 2003 年の
DPC による包括的診療報酬制度が導入されてからは
より実施が困難となっている．
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3） ● 261
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021 
8．新規治療薬
進行期の軟部肉腫（STS）に対してマルチキナーゼ
阻害薬である分子標的薬パゾパニブが国際共同第 III
相臨床試験（PALETTE study）
122）にてパゾパニブ投与
群がプラセボ群と比較して統学的有意差をもって無増
悪生存期間を延長させた（4.6 カ月 vs 1.6 カ月）ことか
ら 2012 年 9 月に悪性軟部肉腫に対して保険適応とな
り，その後 2015 年 9 月にトラベクテジン，2016 年 2
月にエリブリンがいずれも悪性軟部肉腫に対する第 2
選択薬として保険適応となった．血管肉腫に対しても
使用することが可能であるが，まだ国内外含めて症例
報告が散見されるのみであり，これらの治療効果につ
いてのエビデンスが少なく，タキサン不応の進行期血
管肉腫に対する第 2 選択薬としてドセタキセル，パゾ
パニブ，トラベクテジン，エリブリンのいずれが適切
かについて，優劣をつけるには根拠に乏しいため今後
の症例集積が待たれる．
8.1‌化学療法
（1）エリブリン
エリブリンはクロイソカイメンから抽出されたハリ
コンドリン系の微小管ダイナミクス阻害剤である．
EORTEC が STS に対するエリブリンの第 II 相臨床試
123），その後の大規模第 III 相臨床試験
124）とともに国
内の第 II 相試験
125）の結果を受けて 2016 年 2 月に STS
で保険収載されたが，いずれの臨床試験も脂肪肉腫や
平滑筋肉腫などが主体で血管肉腫は含まれていないか
結果についての分析は明記されていない．その後，2019
年に本邦で市販後調査として報告された 256 例の進行
期 STS 中 14 例の血管肉腫が含まれており，そのうち
予後解析された 12 例では PR 1 例，SD 2 例（11 週以
上の SD は 1 例のみ）の結果であった
126）．そして 2020
年にタキサン不応の進行期皮膚血管肉腫 25 例（頭部
92％）に第 II 選択薬以降でエリブリンを投与した国内
外初の多施設共同前向き観察研究6
127）が本邦で実施さ
れ，7 週時点の疾患コントロール率（disease control 
rate：DCR）は 52％（PR20％，SD32％）であり，治
療開始 13 週および 6 カ月後の DCR はそれぞれ 50％，
27.3％であった．また全生存期間（OS）は 8.6 カ月，
無増悪生存期間（PFS）は 3 カ月であったと報告され
ている．有害事象として血液毒性が 84％と最も多く
grade3/4 以上は好中球減少 24％，発熱性好中球減少
12％，貧血 12％と白血球減少 4％であった．間質性肺
炎は 12％（3 例）に認められたがいずれも grade1 ま
たは 2 であった．25 例中 14 例（56％）が有害事象の
ために投与量を減量，11 例（44％）が投与の延期を経
験した．治療関連死はなかった．エリブリンの悪性軟
部肉腫対象の国内第 II 相臨床試験（国内 217 試験）で
は血液毒性が主たる有害事象であり差異はなかっ
128）．投与方法は 1.4 mg/m2 を 2～5 分で点滴静注す
る．週 1 回 2 週連続投与し 1 週休薬する 3 週で 1 サイ
クルとする．血管肉腫に対する点滴抗癌剤で最も投与
時間が短い点では患者負担が少ないといえるが，高齢
者が多い血管肉腫では前述のように高頻度に出現する
骨髄抑制に注意が必要である．
（2）トラベクテジン
トラベクテジンはカリブ海産のホヤから単離された
アルカロイド化合物であり，腫瘍細胞 DNA 修復抑制
や転写因子の機能阻害，アポトーシスの誘導などによ
り抗腫瘍作用を示す．染色体転座が報告されている組
織型の悪性軟部肉腫患者を対象とした国内第II相比較
129）で CR 0％，PR 8.1％，SD 56.8％，PD 18.6％，
評価不能 16.2％であり，best supportive care 群と比較
して有意に全生存期間と無増悪生存期間の延長を認め
た．副作用発現は grade 3 以上が 91.7％と高く，骨髄
抑制，肝機能障害，消化器症状などが報告されている．
投与方法は中心静脈から 24 時間投与後，20 日間休薬
しこれを 1 サイクルとする．2015 年 11 月に STS に対
して保険適用となり血管肉腫でも使用が可能となって
いるが，国内，国外臨床試験に血管肉腫患者はいずれ
も含まれておらず，国内外での報告例もないため血管
肉腫に対する治療効果は不明である．
8.2‌分子標的薬
（1）パゾパニブ
進行期悪性軟部肉腫 364 例を対象として無作為二重
盲検の国際共同第 III 相臨床試験（PALETTE 試験）
にてパゾパニブ投与群がプラセボ群と比較して統学的
有意差をもって無増悪生存期間を延長させた（4.6 カ月
vs 1.6 カ月）結果によりパゾパニブは悪性軟部肉腫に
対する治療薬として 2012 年 6 月に保険収載された．し
かし，この臨床試験に血管肉腫は 6 例エントリーして
いるが詳細記載がないため効果は不明で十分なエビデ
ンスがなかった．2017年に欧州癌研究機関（EORTEC）
がPALETTE試験を含む第II/III相臨床試験として40
例の血管肉腫（うち頭頸部は 6 例）に対して CR は
0％，PR，SD，PD がそれぞれ 20％，17.5％，57％，
262 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
疾患コントロール率が 37.5％，無増悪期間中央値 3 カ
月の結果を示した
130）．また，国外の多施設共同症例集
積研究（SPIRE 試験）
131）で 211 例の悪性軟部肉腫のう
ち血管肉腫は 16 例含まれており，その疾患制御率は
38％で横紋筋肉腫の 45％（20/45 例），滑膜肉腫の 54％
（13/24 例）より低い傾向がみられた．本邦では Kita-
mura ら
132）の頭部血管肉腫 8 例で疾患制御率が 25％
（SD 2 例のみ），無増悪生存期間中央値が 1.81 カ月で
あったことから，明らかな臨床的な効果を認めなかっ
たと報告している．他方，Fujiwara ら
133）は血管肉腫 10
例（頭部 8 例他 2 例）の疾患制御率は 70％（CR 1 例
PR 5 例 SD 1 例）で無増悪生存期間中央値は 4 カ月（2
～10 カ月）と Kitamura らの報告より良好な結果を報
告している．この 2 つの報告で，患者年齢中央値が 80
歳 vs 75 歳と前者のほうが高齢であるなどの違いは
あったものの，原発巣部位については後者に非頭部 2
例が含まれていたがこの 2 例を除外しても無増悪生存
期間中央値は 4 カ月と変わらなかった．その他の違い
として，パゾパニブの初期投与量が前者では 400 mg
または 600 mg で開始されていたのに対して，後者は
ほとんどの症例が 800 mg から開始していた．しかし，
初期投与量を 400 mg から開始したいくつかの症例報
告をまとめると無増悪生存期間中央値は 5～9 カ月で
CR 1 例，PR 3 例
134）135）であり，一概に初期投与量が効
果発現に関与しているとも断言できない．悪性軟部肉
腫と同様にパゾパニブが保険適用となっている腎細胞
癌で治療効果とパゾパニブの血中濃度のトラフ値が低
い症例で無増悪生存期間が有意に短いことが報告され
136）．パゾパニブは肝で最も発現量が高いチトク
ローム P450（CYP）3A4 によって代謝されるため
CYP3A4 阻害剤及び誘導剤はパゾパニブの薬物動態
に影響を及ぼす．本剤の血中濃度はケトコナゾールな
どの CYP3A4 阻害剤やパクリタキセル，ラパチニブと
の併用では上昇し，カルバマゼピンなどの CYP3A4 誘
導剤やプロトンポンプ阻害剤との併用で低下させる
他，CYP3A4 で代謝される薬剤と併用した場合には代
謝反応の競合阻害が生じる可能性がある．CYP3A4 は
個体差・人種差が大きいこと，また血管肉腫では高齢
者が多いため多数の常用薬剤や肝代謝能力の生理的低
下など，多因子的にパゾパニブの血中濃度に影響を及
ぼすことに注意が必要である．国内外においてこれま
でにパゾパニブに関しての前向き試験の結果はない
が，本邦ではタキサン系抗がん剤不応の進行期血管肉
腫に対する非ランダム化検証的試験（JCOG1605，
JCOG-PC 血管肉腫）と，国外では進行期血管肉腫患者
に対してパゾパニブと TRC105（カロツキシマブ）併
用とパゾパニブ単独投与の第 III 相比較試験（TAPP
血管肉腫試験）が開始されている．TRC105 とは腫瘍
血管および血管肉腫細胞のいずれにも強発現している
エンドグリンに対するモノクローナル抗体であり，パ
ゾパニブの VEGFR 阻害作用を補完する可能性が期待
されている．
（2）その他の国内未承認薬（2020 年 7 月現在）
ベバシズマブは抗 VEGF ヒト化モノクローナル抗
体で国内では進行期の子宮癌，非扁平上皮非小細胞肺
癌ではパクリタキセルなどと併用で使用される．米国
で行われた 30 例の進行期血管肉腫（類上皮血管肉腫 7
例を含む）のベバシズマブ単独第 II 相臨床試験
137）では
疾患制御率は 63％（PR 13％，SD 50％）で無増悪生
存期間中央値は 12.4 カ月であり，一方マルチキナーゼ
阻害薬であるソラフェニブ単独第II相臨床試験
138）では
122 例の悪性軟部肉腫中 37 例の血管肉腫（うち頭頸部
10 例）について疾患制御率は 70％（CR 2.7％，PR 
10.8％，SD 56.8％）で無増悪生存期間中央値は 3.8 カ
月と報告している．無増悪生存期間中央値の差につい
ては，ベバシズマブ投与試験では比較的進行の緩やか
な類上皮型血管肉腫が 7 例含まれていることに起因し
た可能性が示唆されている
137）．その後，ベバシズマブ
では PTX との併用群と PTX 単独群との無作為第 II 相
臨床比較試験が 51 例の血管肉腫で行われたが，単独群
と併用群で差は無く，PTX へのベバシズマブ併用の効
果は認めないという結果となった．さらに grade 3/4
の有害事象は単独群と併用群でそれぞれ 11.1％ vs 
41.7％と併用群で有意に増加した
8.3‌免疫チェックポイント阻害剤
2014 年に悪性黒色腫に対してニボルマブが本邦で
世界に先駆けて保険収載されたことを皮切りにペンブ
ロリズマブ，イピリムマブといった免疫チェックポイ
ント阻害薬により進行期悪性黒色腫患者の予後は飛躍
的に改善した．また腫瘍が PD-L1 発現しているほうが
PD-L1 陰性に比べてニボルマブの奏効率が高い
140）．血
管肉腫に関しては，2016 年に Honda ら
141）によって本
邦 106 例の血管肉腫患者（頭頸部 93％）の PD-1/PD-L1
の発現について解析がなされた．腫瘍細胞の PD-L1 発
現率は 30.2％であり，腫瘍に PD-L1 発現があり，腫瘍
周囲に PD-1 陽性の細胞浸潤がある症例で予後が良い
ことを報告している．同じように国内で 52 例の血管肉
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3） ● 263
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021 
腫患者（頭部 26 例）で PD-L1 発現は 40％にみられ，
有意に OS と PFS が良好であったとの報告
142）がある一
方，国外からの報告では PD-L1 発現率は 19～75.9％と
報告にばらつきがあり，PD-L1 発現の有無で予後差が
なかったとする報告
143）144），PD-L1 が発現しているほう
が予後不良との報告
145）もありさらなる検討の余地があ
る．免疫チェックポイント阻害薬について off-label で
あるが計 8 例の皮膚血管肉腫の使用報告がある
146）～150）．
いずれも切除や放射線治療後の再発に対して PTX，リ
ポゾーマルドキソルビシンなどの抗がん剤治療歴のあ
る症例に対して，ペンブロリズマブが 7 例に，ニボル
マブが 1 例に使用され，すべての症例で数サイクルの
後に PR 以上の臨床的効果が得られている．2020 年 4
月から国内で進行または転移性血管肉腫に対して
ONO-4538 の第 II 相多施設共同非盲検非対照試験が実
施されており，近い将来には血管肉腫への適応追加が
期待される．
9.1‌Mohs ペースト・フェノール腐食
外表の腫瘍増大は醜形，悪臭や浸出液の増加など局
所処置を困難にするだけでなく患者および家族に深い
精神的ダメージを与えることになる．また，血管肉腫
は易出血性であることから，局所病変が進行した終末
期においては出血のコントロールが非常に困難となる
ことが多い．また皮膚病変および転移臓器からの大量
出血で出血死することも稀ではない．よって，根治治
療が期待できない場合には病変からの出血をコント
ロールする緩和治療を積極的に行うことは患者の
QOL 維持に肝要である．
皮膚の原発巣および転移巣からの出血，滲出に対し
ては，Mohs ペースト（Mohs の変法）が有効であ
151）～153）．Mohs ペーストは塩化亜鉛を主成分とし，亜
鉛イオンが腫瘍細胞や血管のタンパク変性と脱水作用
により塗布部位の腫瘍を固定化，乾燥させることに
よって出血や滲出を改善させることができる．固定さ
れる深度は組織構造や組織含水量や，Mohs ペースト
の厚み，範囲によって変化するが，Mohs surgery と
して 1 mm 厚で外用した場合に 48 時間で 5 mm，72 時
間で約 10 mm の深さまで硬化するとの記載がある
止血目的とする場合は 10～20 分程度でよいことが多
155），症状を見ながら塗布時間を調節するのがよい．
また持続的な出血があり Mohs ペーストが塗布しにく
い病変には，1％エピネフリン入りキシロカインを局注
してから行うと，一時的に止血されるので Mohs の外
図 5血管肉腫の肺転移画像所見
薄壁空洞型転移．（a）臓側胸膜下に薄壁空洞が散在．（b）3 カ月後．空洞が多発・増大し右肺気胸へ胸膜癒着術したが気胸再燃．結節型転移．（c）小型の充実性転移巣が散在．（d）3 カ月後．転移巣が増大し周囲の出血がすりガラス状の陰影としてみられる．
264 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
用が容易になるうえ，Mohs 外用時の痛みも緩和され
る．また，フェノールを外用することで腐食作用によっ
て血管肉腫の表在腫瘍からの出血や滲出を軽減される
との報告がある
156）．特に組織中の血管内皮細胞を強く
障害し，アポトーシスを誘導すると報告されている
9.2‌胸膜癒着
皮膚血管肉腫の遠隔転移は肺が最も多く，特に薄壁
空洞型の肺転移は頭部原発の血管肉腫で多くみら
158），とくに臓側胸膜直下に生じた薄壁空洞の破裂に
よって両側性再発性の気胸が生じることをしばしば経
験する（図 5a，b）．結節型の転移（図 5c，d）では気
胸をきたすリスクはないが，稀に薄壁空洞と結節の混
在や，急速進行例では結節の中心が壊死し空洞化する
こともあるため，肺転移例では気胸の発生には常に注
意が必要である．また，後藤らは血胸の原因となる壁
側胸膜への転移も多くみられ，これら血気胸が急速に
増悪しコントロール不能になり，呼吸不全から死に至
るケースが多く気胸出現からの予後は平均 4.1 カ月と
極めて不良であると報告している
159）．胸腔ドレナージ
後に血気胸の再発転移予防の胸膜癒着術として，以前
はミノマイシン，ピシバニール（OK-432）などが使用
されていたが，最近では悪性胸水に対して適応のある
タルク（ユニタルク
Ⓡ）の使用頻度が増えた．タルクは
治療効果が高いとされているが，血管肉腫の肺転移で
は複数箇所から気漏を認めることも多く，胸腔ドレー
ンからの胸膜癒着術自体が良好な成績を得ることが難
しい．また胸膜癒着術の失敗は病勢がコントロールさ
れていないために生じることが多く，治療不応の肺転
移による血気胸症例ではドレーンからの離脱ができな
い症例が多く，気漏部の外科的治療や胸膜癒着術によ
る予後の改善はあまり期待できない
160）．また癒着術後
の気胸再発時は肺が不規則に部分的に壁側胸膜に癒着
しているため，ドレーン再挿入が困難となり結局呼吸
不全の悪化を招くことになる
161）162）．全身化学療法で病
勢をコントロールしつつ胸腔ドレナージや胸膜癒着術
を実施することが望ましいが，化学療法不応例で肺転
移の病状悪化が強く懸念される状態では早期に癒着術
を検討する必要がある．
第 3 章‌‌皮膚血管肉腫診療ガイドライン‌クリ
ニカルクエスチョン（CQ）と推奨
CQ1：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対して広汎
切除及び術後放射線よりも化学放射線治療の方が
勧められるか？
推奨：原発巣が大きい遠隔転移の無い皮膚血管肉腫
に対して，化学放射線治療を弱く推奨する．
投票結果：介入を弱く推奨：7/7
（棄権：1）
背景・目的：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対する
標準治療は確立していない．海外では他の肉腫と同様
に広汎切除及び術後放射線が最も優れた治療法とされ
ており，標準的に行われている．本邦でも同様に手術
を軸とした治療が行われてきたが，その 5 年生存率は
欧米と比較すると低い
14）163）164）．欧米の症例はその多く
は腫瘍径が本邦より小さいことがこれまでの報告から
明らかになっており，異なる背景から導き出された治
療法を本邦の症例にそのまま当てはめて良いのかは不
明である．欧米の皮膚血管肉腫で手術治療を受けた
821 例を解析した後ろ向き研究
163）によれば，ハイリス
ク症例に分類された症例｛＞70 歳，腫瘍径＞3 cm（た
だし＞7 cm の場合は 2 点），腫瘍グレード 3，顕微鏡
的断端陽性（ただし肉眼的の場合は 2 点）で合計 4 点
以上｝の生存曲線は本邦の統計とほぼ一致する．すな
わち，欧米でも本邦に多い高齢者に生じた腫瘍径が大
きい症例は手術および術後放射線治療では制御が困難
である可能性が高い．そのため，初期治療としてタキ
サン系抗がん剤を用いた化学放射線療法による治療が
試みられているが，いずれの治療が優れているかを科
学的な根拠を元に適切に選択する必要がある．
科学的根拠：局所制御率について，遠隔転移が無く
手術を行い断端が評価されている本邦 106 例の解析で
は，初回手術で断端が陽性となったのは 42 例（40％）
で，断端陰性であった 64 例のうち 42 例（66％）で局
所再発をしていた
14）．本邦より腫瘍径が比較的小型の
症例が多く手術及び術後放射線治療が主流の欧米の研
究でも 55 例中 26 例（47％）
54），50 例中 22 例（44％）
と報告されており，手術及び術後放射線治療による治
療後の局所再発は多い．
化学放射線治療と広汎切除及び術後放射線治療とを
前向きに比較した研究は存在しなかったが，化学放射
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3） ● 265
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021 
線治療についての後ろ向き研究は 4 編あった
52）165）～167）．
化学放射線治療による局所制御率の言及があった 3 編
のうち，化学放射線治療による局所制御率が明確に記
載されていた 2 編ではそれぞれ 4/11＝36％
166）と 15/16
＝92％であった
52）．また，1 編では治療後 2 年目の局所
制御率が 8/12＝67% であった
165）．しかし，いずれの報
告も局所制御率に関して手術および術後放射線治療と
直接比較検討していないため，いずれの治療が優れる
かを評価することは困難であった．
予後に関して，遠隔転移が無く手術を行った本邦
121 例の解析では，生存期間中央値は 20 カ月未満で
14）のに対し，山﨑らによる研究では，広範切除
及び術後放射線治療を行った 21 例では 35 カ月と報告
間でばらつきが見られた．欧米は本邦と腫瘍径の違い
があるため直接の比較は出来ないが，欧米の皮膚血管
肉腫で手術治療を受けた 821 例を解析した後ろ向き研
163）でハイリスクに分類された 185 例の生存期間中央
値は 18 カ月であり，本邦の 121 例の解析結果とほぼ同
予後に関して化学放射線治療と手術及び術後放射線
治療を比較した研究は 2 編あった．化学放射線治療群
16 例と手術及び術後放射線治療群 12 例を比べた研究
52），化学放射線治療群の生存期間中央値が未達で
あったのに対して，手術および術後放射線治療群は
23.5 カ月であり，log-rank 検定で有意差をみとめた（P
＜0.01）．もう一方の報告では化学放射線治療群が 33.7
カ月に対して，放射線と手術またはインターロイキン
2 による治療群は 22.7 カ月であった
165）．これまでの本
邦の統計や，欧米のハイリスクに分類される症例と比
較して，化学放射線治療の方が予後が改善する可能性
はあるが，いずれの研究も後ろ向き研究で，組み入れ
患者の背景因子も調整していないためエビデンスレベ
ルとしては低い．また，後者の研究では統計学的な検
定はされておらず，さらに対照群が手術及び術後放射
線治療に限定されていない点で比較妥当性に問題があ
る．したがって，現時点で化学放射線治療を強く推奨
することは困難と考えた．
解説：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫の初期治療に関
して，欧米で標準的に行われている広汎切除及び術後
放射線治療と比較して，化学放射線治療の局所制御率，
全生存期間，入院期間，治療による有害事象をアウト
カムとして評価を試みたが，これらの項目を検討した
前向きの試験は 0 件であった．本 CQ のために採択し
た論文は後ろ向き観察研究 4 編
52）165）～167）であり，化学放
射線治療の局所制御，無増悪生存期間および全生存期
間が評価項目として検討されていた．局所制御率に関
しては対照群である広汎切除及び術後放射線治療につ
いても検討する必要があるが，これらの研究で評価さ
れていない．一方，最も重要である全生存期間につい
ては 2 編で比較検討されており，化学放射線治療群の
方が長かった．しかし，いずれも症例数が少なく患者
背景が同等であるかの担保が全くされてないことか
ら，これらの研究から得られるエビデンスレベルは低
いと言わざるを得ない．また，欧米でハイリスクに分
類される症例以外は手術及び術後放射線治療で比較的
良好な予後が得られている
163）事などを考慮し，当パネ
ルメンバーは高齢者で腫瘍径が大きく完全切除が難し
いと予想される症例に対して化学放射線治療を初期治
療として行うことを弱く推奨することとした．
臨床に用いる際の注意点：今回集積した研究からは
遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対して化学放射線治療
が手術及び術後放射線治療より優れている可能性はあ
るが，研究数が少なくすべて後ろ向き研究であったこ
とから確固としたエビデンスは得られなかった．その
ため，広範囲に病変が広がり完全切除が困難である症
例など従来の手術及び術後放射線治療ではコントロー
ルが難しいと判断される症例では科学放射線療法を第
一選択の治療として考慮しても良い．小型で完全切除
が見込める症例では，直接比較した研究は無いが手術
及び術後放射線治療の方が化学放射線治療よりもエビ
デンスレベルが高いことから，広汎切除及び術後放射
線治療を第一選択として考慮すべきである．
今後の研究の可能性：本邦の皮膚血管肉腫は高齢者
に多く，腫瘍径も大きい症例が大多数を占めることか
ら，完全切除が困難な症例も多い．病期分類すら定まっ
ていない皮膚血管肉腫ではあるが，このようなハイリ
スク症例に関しては手術及び術後放射線治療に代わる
治療法が必要である．化学放射線治療を正しく評価す
るためには多施設共同ランダム化比較試験が必要であ
るが，超稀少がんであることからそのような試験が行
いにくい事を鑑み，背景を一致させたヒストリカルコ
ントロールを対照として化学放射線治療群のみの前向
き単アーム試験などを行い検証することが望ましい．
CQ2：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対して広汎
切除及び術後放射線よりもインターロイキン 2 に
よる免疫療法が勧められるか？
推奨：遠隔転移が無くても皮膚血管肉腫に対してイ
266 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
ンターロイキン 2 投与を単独では行わないことを提案
する．症例により術後補助療法として検討
投票結果：介入しないことを弱く推奨 5/8
介入しないことを強く推奨：3/8
背景・目的：本邦では頭部血管肉腫の斑状病変に対
してリコンビナント・インターロイキン 2（rIL-2）に
よる局注療法の有効性が示された
168）ことから，その有
用性が検討され保険適用が認められ実際に病変部への
局注，選択的動注また静注による全身投与による免疫
治療が局所コントロール目的または術後補助療法とし
て 2000 年前後に行われてきた．しかし本邦では結節や
潰瘍病変を呈することが多い皮膚血管肉腫において，
rIL-2 単独治療で有効性が高いのは斑状病変への局
注・選択的動注と限られており
169），また保険適用があ
るのは本邦のみであるため他の治療との比較試験も行
われていないことから，現在の皮膚血管肉腫の治療に
おける rIL-2 の使用方法，適応病変や症例について再
検討する必要がある．
科学的根拠：広汎切除及び術後放射線治療と rIL-2
による免疫療法を局所制御率について直接比較検討し
た論文はなく，いずれが優位であるかは検討できな
かった．また，全生存期間についても，遠隔転移の無
い皮膚血管肉腫に対して広汎切除及び術後放射線をせ
ずに rIL-2 投与を行っている症例は極めて少なく，文
献的に確認し得たのはわずかに 5 例であり，またうち
1 例は rIL-2 投与の後に抗がん剤を投与されており
その症例の生存期間に関しては検討に加えることが出
来ない．残った 4 例の全生存期間は 2～40 カ月（平均
16 カ月）であった．この 4 例
171）の rIL-2 の投与方法は
静注 2 例，静注＋局注 1 例，静注＋動注＋局注 1 例と
様々で症例数も少なくこれ以上の rIL-2 療法単独での
治療効果の検討は不可能であった．広汎切除及び術後
放射線治療より優位であるという根拠がないため，こ
の CQ に関して委員全員が rIL-2 による免疫療法を推
奨しないことを提案するという結論となった．
解説：rIL-2 治療は頭部血管肉腫斑状病変に対する
治療効果が報告されたのち，臨床第 2 相試験
169）172）に
よって奏効率 44％，46.2％とその有用性が示され血管
肉腫に対して保険適用となった．その後，各施設で症
例報告レベルでの治療有効例の報告が散発したが，い
ずれも集学的治療の 1 つとして実施されており局所制
御率，全生存期間に関して広汎切除＋放射線治療と直
接比較された報告はない．Ohguri らの報告
173）では 20
例の放射線治療と rIL-2 療法を実施した頭部血管肉腫
では局所再発率は 35％と報告され，過去の切除＋放射
線治療例の後方視的症例集積報告における局所再発率
58～100％と比較して好成績であったとしている．この
報告では，動注＋全身投与または局注＋全身投与の 8
例がその他の投与方法の 12 例と比較して有意に無遠
隔転移生存率が高かった．
症例報告および症例集積研究から重要と考えられる
ものを抜粋すると，広汎切除＋rIL-2 動注
174）175），静注
で長期生存した例，再発病変に対して局注，選択的動
注で改善したという報告
176）177）がある．
入院期間，有害事象，経済的負担に関しても広汎切
除＋放射線治療と比較明記された論文はない．実臨床
上は，広汎切除は数週間の入院は必須であるが，rIL-2
の静注投与は外来での施行が可能である．有害事象に
ついては特記すべき有害事象は認めなかったとする報
178），発熱，浮腫，頭痛，薬疹，感染症
171），好酸球増
179），間質性肺炎
180）などについて言及している報告が
あるが，詳細について検討されたものはない．一般的
には，投与期間中の定期的な血液検査および胸部レン
トゲンなどを実施し，とくに好酸球増多，胸水貯留，
間質性肺炎などの有無については留意する必要がある
と考える．経済的負担に関しては，切除，放射線治療
とは方法，範囲により異なるので比較ができない．参
考として近年悪性軟部腫瘍に保険収載されたハラヴェ
Ⓡ（1.4 mg/m2，男性平均体表面積当たり），ヴォト
Ⓡ（800 mg/日）と比較すると，いずれも約 45
万円/月に対して，イムネース
Ⓡは週 1 回 35 万単位投与
とすると約 18 万円/月である．
臨床に用いる際の注意点：rIL-2 保険収載当時はセ
Ⓡ（武田薬品工業），イムネース
Ⓡ（塩野義製薬）
の 2 種類の rIL-2 が使用可能であったが，2020 年現在
使用可能なのはイムネース
Ⓡのみとなっている．セロイ
Ⓡは局注・静注使用が保険適用であったが，イムネー
Ⓡは静注使用のみが適用となっているため，過去の報
告例のように局所コントロールを目的とした選択的動
注や局注は現在では実施困難な状況となっている．
よって rIL-2 は放射線治療や手術放射線治療のよう
な局所治療の主軸をなすことはできないが，保険適用
認可に値する臨床試験結果があり，症例報告レベルで
はあるが斑状病変への奏功例，術後補助療法としての
有効例が散見されることから，同一部位へ複数回行う
ことができない放射線治療を温存する目的，または化
学療法への忍容性の低い高齢者への術後補助療法とし
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3） ● 267
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021 
て選択肢の一つとなりうる．
また稀ながら極初期の単発斑状病変への第 1 手とし
て使用を試みてもよいが，PD と判断された場合は速
やかに切除や放射線治療などの標準治療に移行する必
今後の研究の可能性：rIL-2 が保険適用となってい
るのは本邦のみであること，本邦では斑状病変単独よ
り明らかに結節・潰瘍病変が混在する複合病変が広汎
に認める症例が多いこと，術後補助療法として使用す
るにしても有害事象の比較的少なくより高いエビデン
スレベルをもつタキサン系抗がん剤治療が台頭してい
る現状で今後，rIL-2 と他治療との比較検討研究が行わ
れる可能性は非常に低い．しかし，希少がんであるが
ゆえに血管肉腫自体の治療効果が検証された薬剤が非
常に少ない中，rIL-2 は血管肉腫への治療効果が証明さ
れている薬剤でもある．rIL-2 治療の可能性について正
確に評価するために，各施設での高齢あるいは Perfor-
mance status が低い，斑状病変を有する患者への投与
経験は文献への昇華も難しいものと考えられるため，
アンケート形式などで症例の発掘ならびに集積をする
必要があると思われた．
CQ3：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対して初期
治療後に無治療経過観察より再発予防目的の化学
療法は勧められるか ?
推奨：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫の初期治療後に
は，無治療経過観察よりも再発予防目的の化学療法を
行うことを弱く推奨する．
投票結果：介入を弱く推奨：7/7
（棄権：1）
背景・目的：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対して
は初期治療として化学放射線療法，外科的切除と術後
放射線療法などの治療が行われている．初期治療によ
り，短期的には一定レベルで皮膚病変を局所制御する
ことは可能であるが
31）52），高頻度かつ治療終了後早期か
ら局所再発や転移を生じる．特に肺を中心とする遠隔
転移を生じた場合は，極めて予後不良である．予後改
善のためには，原発巣初期治療を行った患者に対して
再発・転移予防目的の治療法を確立する必要がある
が，これまで十分なコンセンサスが得られているのは
局所再発予防目的の術後放射線療法のみである
のため，初期治療の奏効を維持するための有効な後療
法，特に転移予防も含めた全身的な維持療法を探索す
ることは重要かつ早急に対応すべき課題である．近年
タキサン系抗腫瘍薬の皮膚血管肉腫に対する効果が示
79），維持化学療法としての有用性も指摘されてい
52）．ただ現時点ではその有効性が十分には検証され
たとは言えない．初期治療後の維持化学療法により予
後が改善されることが示されれば今後の皮膚血管肉腫
治療戦略を考える上で重要な情報となる．そこで今回，
当委員会では初期治療後の維持化学療法を重要臨床課
題として取り上げ，後治療を行わず経過観察すること
を対照として優越性の有無を検討した．
科学的根拠：無再発生存期間（RFS）に関して，1
論文において化学放射線療法後の維持化学療法 9 例，
経過観察 7 例を後ろ向きに比較されている
52）．その研
究では維持化学療法群で RFS が延長する傾向がある
が有意ではなかった（p＝0.07）．またもう 1 つの後ろ
向き症例集積研究では，タキサン維持化学療法を行っ
た群 19 例と行わなかった群 24 例を比較している．こ
の研究では，タキサン維持療法を行わなかった対照群
にインターロイキン 2 投与などによる他のアジュバン
ト治療を行った症例が含まれているため，対照に非直
線性を認めるもののタキサン維持療法群で有意に無転
移生存率が延長した（P＝0.0024）
全生存期間（OS）に関しては前述の Fujisawa らの
論文にて維持化学療法群 9 例と経過観察群 7 例が比較
されており，維持化学療法群で有意に OS が延長して
いた（P＜0.01）
52）．Ito らの論文でも同様にタキサン維
持療法実施群 19 例は非実施群 24 例との比較で OS の
有意な延長が認められた（P＝0.0049）
81）．もう 1 つの
後ろ向き症例集積研究では，タキサン維持化学療法実
施群 18 例と非実施群 11 例を比較し，実施群で OS が
延長する傾向が伺えるものの有意差はなかった（p 値
の記載なし）
なお治療による有害事象，通院頻度，経済的負担も
検討項目として取り上げたが，これらの項目について
比較検討した論文を確認することができなかった．
解説：今回，遠隔転移の無い皮膚血管肉腫に対して，
初期治療後に維持化学療法を施行した群と無治療経過
観察した群と比較として，RFS，OS，治療による有害
事象，通院頻度，経済的負担を評価することを試みた．
維持化学療法施行群を対照群と比較検討した研究をレ
ビュー対象として選択したが，前向き研究は 0 件で，
採用された 3 編はいずれもランダム化されていない後
ろ向き観察研究であった
52）81）166）．CQ タイトルの比較対
照は無治療経過観察群であるが，無治療経過観察群を
268 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
対照群とした論文は1編のみであったため
52），インター
ロイキン 2 投与を中心とした他のアジュバント治療を
行った症例も対照群に含んだ論文 1 編
81），対照群のア
ジュバント治療に関する記載のなかった 1 編も採用し
166）．そのことにより対照群の非直線性が上昇す
るが，対象となる論文数が極めて少ないこと，対照群
で主として治療に用いられていたインターロイキン 2
が予後に悪影響を与える可能性は極めて低いと思われ
ることなどから，パネルメンバーの同意を得て採用し
た．採用した 3 編の論文のうち Fujisawa らの論文は
化学放射線療法と手術＋放射線療法を比較した論文に
おけるサブグループ解析であるが，化学放射線療法で
初期治療された症例を維持化学療法施行の有無で比較
検討されており，バイアスリスク，非直線性とも比較
的低いと考えられた
52）．これら 3 編のうち 2 編で RFS
が，3 件で OS が検討されており，治療による有害事
象，通院頻度，経済的負担に関しては検討がなされて
いなかった．RFS に関しては Fujisawa らの論文では
維持化学療法群で RFS が延長する傾向があるが有意
52），Ito らの論文では有意差をもって RFS
が延長したが対照群に非直線性を認めた
81）．OS は 2 つ
の論文で有意差を持って維持化学療法群で延長してお
52）81），1 つの論文で実施群の OS が延長する傾向が伺
えるものの有意差は認めなかった
166）．採択した 3 編の
論文を検証した結果，維持化学療法を施行することに
より，RFS，OS とも延長を認める傾向があると思われ
たが，いずれの論文も症例数が少なく，患者背景の違
いによる影響も除外することは出来ないことなどか
ら，今回の検証により十分なエビデンスが得られたと
は言いがたい．しかし皮膚血管肉腫が極めて稀な疾患
であることを鑑みて，今回の限られた研究情報からは
維持化学療法を施行した方が優れた結果を得られるこ
とを示唆する一定の傾向が見られたと判断した．
また，今回リビューの対象として採択しなかった論
文のなかにも維持化学療法の有用性を示唆するものが
存在する．Nagano らの後ろ向き症例集積研究では，
比較対照は存在しないものの皮膚血管肉腫に対するド
セタキセル（weekly 投与）を用いた維持化学療法によ
る奏効期間が 1 から 22 カ月（平均 9.5 カ月）と報告さ
れている．また重篤な副作用は放射線と同時使用した
症例の放射線皮膚炎のみであった
89）．Lee らの論文で
は手術療法後のアジュバント化学療法により全生存期
間が有意に延長していた
181）．一方，Guadagnolo らは，
手術，放射線あるいはその両者で初期治療した頭頸部
皮膚血管肉腫患者におけるネオアジュバントおよびア
ジュバント化学療法は全生存期間，疾患特異的生存期
間に影響を与えないと報告している
31）．ただ後 2 者の
報告ではアジュバント化学療法の施行期間に関する記
載はなく，維持療法として行ったかどうかは不明であ
このように患者背景の違いや研究デザインの違いが
大きく同じ条件下での比較は困難であるが，以上の検
証結果を総合的に判断して当パネルメンバーは再発予
防目的の化学療法を行うことを弱く推奨することとし
臨床に用いる際の注意点：今回採択した研究を検証
した結果からは，遠隔転移の無い皮膚血管肉腫の初期
治療後には，無治療経過観察よりも再発予防目的の化
学療法を行う方が優れている可能性が示唆される．た
だ，本課題の対象となった研究数が少ないこと，採択
された研究が全て後ろ向きであったこと，それぞれの
研究における症例数が少なくバイアスリスクや非直線
性を有することなどを考慮すると，確固たる根拠が得
られたとは言いがたい．そのため，再発予防の維持化
学療法を実臨床の場で施行する際には，個々の患者に
おける有益性と非有益性を十分に検討し，患者にその
事実を伝えたうえで実施する必要がある．また，本課
題に対する今後の研究動向にも注視しておくべきであ
今後の研究の可能性：遠隔転移の無い皮膚血管肉腫
に対して初期治療後に無治療経過観察より再発予防目
的の化学療法は勧められるかに関して，今回の検索で
はランダム化比較試験はもとより前向き研究も存在し
なかった．そのような状況下で今回検証した範囲では，
維持化学療法を施行することにより皮膚血管肉腫の予
後が改善される可能性が示唆されており，今後さらに
高いエビデンスレベルを有する研究結果が提示される
ことに期待される．ただ血管肉腫は極めて稀な腫瘍で
あり，また疾患の予後の悪さを考慮するとランダム化
比較試験を実施することは現実的ではない．今後はヒ
ストリカルコントロールを対照とした多施設前向き観
察研究等で，維持化学療法の意義を検証することが望
CQ4：パクリタキセル抵抗例のセカンドライン治
療としてドセタキセルより新規治療薬（エリブリ
ン，パゾパニブ，トラベクテジン）が勧められる
推奨：パクリタキセル抵抗例のセカンドライン治療
日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3） ● 269
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021 
としてドセタキセルより新規治療薬を勧めるかどうか
について，介入しないことを弱く推奨する．
投票結果：介入を弱く推奨：1/7
介入しないことを弱く推奨：6/7
（棄権：1）
背景・目的：血管肉腫に対して第 2 相試験によりそ
の有用性が示されている唯一の抗癌剤であるパクリタ
キセルが無効，ないし抵抗性となった場合，オフラベ
ルではあるがドセタキセルへのタキサンスイッチが選
択されることがある．しかし近年，肉腫全般に対する
適用ではあるがエリブリン，パゾパニブ，トラベクテ
ジンが血管肉腫にも使用可能となっている．パクリタ
キセル抵抗例に対するセカンドライン治療については
指針が無い事から，セカンドライン治療としてどの治
療が有用であるかを明らかにすることで，現在のとこ
ろ治療者に委ねられている薬剤の選択について，どの
薬剤が推奨されるかについて明確になれば治療選択の
大きな助けとなることが期待される．
科学的根拠：パクリタキセル抵抗性症例の治療につ
いて評価するに当たり，パゾパニブによる治療につい
て検討されていた 3 編の研究を採用した
132）182）183）が，う
ち 1 編は 40 例の血管肉腫症例が含まれているものの，
頭部原発が 6 例のみで前治療も様々な抗がん剤投与が
行われていたり投与ラインにばらつきが大きいなどの
問題があったため，解析対象からは除外した．このほ
かにパゾパニブによる治療報告が 4 編あったが
184）～187），
いずれも症例報告であったため解析には採用していな
い．なお，エリブリン及びトラベクテジンは検索を実
行した段階で評価できる論文は無かったため，以降の
文面はすべてパゾパニブによる治療についての検討で
生存期間に関して，Kitamuraら
132）の報告においてパ
ゾパニブ治療 8 例（うちパクリタキセル治療後は 3 例，
ドセタキセル治療後 1 例とドセタキセルとパクリタキ
セル治療後が 1 例）とパゾパニブ非治療 10 例を比較し
ている．ここでのパゾパニブ治療・非治療群での全生
存期間に有意差はみられなかった（P＝0.19）．無増悪
生存期間と全生存期間の平均値はパゾパニブ治療群の
み記載があり，それぞれ 1.81 カ月と 14.13 カ月であっ
た．Ogata ら
183）の研究では，パゾパニブ治療群 5 症例
（うちパクリタキセル治療後が 2 例，ドセタキセル治療
後が 1 例，パクリタキセルとドセタキセル治療後が 2
例）のみで対照群は無い．無増悪生存期間と全生存期
間の平均値はパゾパニブ治療群のみ記載があり，それ
ぞれ 115.8 日と 191.8 日であった．奏効率に関して，
Kitamura ら
132）の 報 告 で は 8 例 中 2 例 で 部 分 奏 効
（25％），Ogata ら
183）は 5 例中 2 例で部分奏効（40％）
いずれに研究もパクリタキセル抵抗性症例に対する
セカンドラインとしてパゾパニブを使用した症例がす
べてでは無く，Kitamura ら
132）は 8 例中 3 例，Ogata
183）は 5 例中 2 例であり，さらに年齢が重要な予後因
子にもかかわらず年齢がそれぞれ平均 73 歳
132），平均
79.63 歳
183）とばらつきがあった．従って，これらのデー
タを集約してパクリタキセル抵抗例のセカンドライン
治療としてのパゾパニブの奏効性をみるには根拠に乏
しい．なお，今回検討した 2 編の研究以外に 4 編の奏
効例の報告があるが，いずれも症例報告であり報告バ
イアスがある．
有害事象については 2 編で記載があり，Kitamura
132）は 8 例中 5 例が重篤な有害事象（血小板減少症，
貧血，薬剤性膵炎，劇症型肝炎，全身疲労を含む）で
治療を中断，と Ogata ら
183）は 5 例中 4 例で高血圧（1
例はグレード 3）と食欲不振，3 例で骨髄抑制，2 例で
消化管障害と手足症候群，1 例で甲状腺機能低下症と
ビリルビン上昇が見られた．治療による有害事象は減
量あるいは継続中止によって寛解しているものの，
Kitamura ら
132）の報告のようにパゾパニブ治療の継続
が不可能な症例が比較的多い印象がある．
以上の結果を踏まえ，当パネルメンバーでパクリタ
キセル抵抗性の症例に対するセカンドライン治療とし
てドセタキセルよりパゾパニブによる治療を推奨する
か検討した結果，パゾパニブよりドセタキセルを使用
することを弱く推奨することという結論に達した．
解説：皮膚血管肉腫でパクリタキセル抵抗性となっ
た症例の治療に関して，ドセタキセルへの変更と比較
してパゾパニブの全生存期間，無増悪生存期間，奏効
率，治療による有害事象，通院頻度，経済的不安をア
ウトカムとして評価を試みたが，これらの項目を検討
した前向きの試験は 0 件であった．本 CQ のために採
択した論文は後ろ向き観察研究 3 編であり
132）182）183），い
ずれも症例背景にばらつきがあるだけでなく，ドセタ
キセルとの比較をしている研究は皆無であった．皮膚
血管肉腫に対するパゾパニブの有効性についての評価
もまだ定まっておらず，各パネルメンバーの経験症例
数も少ないことから，経験症例の多いドセタキセルへ
のスイッチよりパゾパニブを推奨するだけの根拠も無
270 ● 日皮会誌：131（2），245-277，2021（令和 3）
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン改訂委員会（皮膚血管肉腫診療ガイドライングループ）
い．また，パゾパニブによる有害事象も懸念材料とし
て挙がった．
臨床に用いる際の注意点：パクリタキセル抵抗性の
症例に対するパゾパニブは有効である可能性はあり，
内服治療を希望する症例では考慮して良いと考える．
しかし，過去の報告では有害事象の発生頻度が高
132）183），規定量（800 mg）の投与は高齢者では難しい
可能性がある．この投与量は欧米を中心とした臨床試
験の結果設定されているものであり，本邦とは体格が
異なることから，減量して投与を開始することを推奨
する研究もある
132）．しかし，減量時の抗腫瘍効果やそ
もそも有害事象が減少するかを評価した試験は無い．
従って，現状ではケースバイケースで治療者が判断す
る必要がある．
エリブリンやトラベクテジンに関しては肉腫全般に
保険適用があることから血管肉腫にも使用可能であ
る．しかしながら，現状ではその有効性について検討
した研究はおろか，症例報告も検索を実行した 2017 年
12 月時点では見当たらなかった．最近行った全国調査
で皮膚血管肉腫の治療実態についての調査項目があ
り，その中でセカンドライン治療について最も多かっ
たのがパゾパニブの 42％，次いでエリブリンの 24％，
ドセタキセルの 19％であった
188）．これは調査のタイミ
ングが，パゾパニブの保険適用となった時期と近かっ
たことも影響している可能性がある．いずれにせよ，
実臨床ではすでにパゾパニブを含む新規治療薬による
治療が広く行われている可能性を示唆した結果ではあ
るが，上記のようにいずれの治療が優れているかのエ
ビデンスは無いことから，臨床で用いる際は慎重にそ
の適用を検討すべきである．
今後の研究の可能性：血管肉腫のキードラッグであ
るタキサン系抗がん剤に抵抗性となった場合のセカン
ドライン以降の治療についてエビデンスレベルの高い
研究は無い．本来であれば新規薬剤を正しく評価する
ために多施設共同ランダム化比較試験が必要である
が，超稀少がんであることからそのような試験が行い
にくい．従って，新規薬剤による治療群のみの前向き
単アーム試験などを行い，それぞれの治療効果につい
て検証することが望ましい．本邦ではパクリタキセル
既治療例に対するパゾパニブの効果を検討する非ラン
ダム化検証的試験（UMIN000031438）や，タキサン系
抗がん剤既治療例に対するエリブリンの効果を検討す
る前向き観察試験（UMIN000023331）が進行中であ
り，海外でもパゾパニブやエリブリンの効果を検討す
る 臨 床 試 験 が 進 行 中 で あ る（NCT01462630，
NCT03331250）．他の癌腫で広がりを見せている免疫
チェックポイント阻害剤については，腫瘍内の PD-1/
PD-L1 発現や CD8 陽性 T 細胞の浸潤が予後と相関す
る研究結果だけでなく
141）142），実際にチェックポイント
阻害剤による奏効例の報告が出てきている
148）150）189）．海
外ではパクリタキセルとの併用ではあるが免疫チェッ
クポイント阻害剤の効果を検討する試験が開始されて
おり（NCT03512834），本邦でも免疫チェックポイン
ト阻害剤の効果を検証する試験が行われる可能性があ
る．今後，これらの臨床試験の結果が公表されれば，
本ガイドラインの推奨も変わる可能性が高い．
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皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第 3 版皮膚血管肉腫診療ガイドライン 2021 