3 医 安 第 4 6 5 号 
令 和 3 年 6 月 8 日 
関係団体の長様 
愛知県保健医療局長 
（公印省略） 
ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（悪性
胸膜中皮腫）の一部改正について（通知） 
令和3年5月27日付け薬生薬審発0527第2号で厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審
査管理課長から別添のとおりニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイド
ライン（悪性胸膜中皮腫）の一部改正について通知がありましたので御承知いただく
とともに、貴会（組合）員への周知について御配慮ください。 
担 当 生活衛生部医薬安全課 
     監視グループ 
     薬事グループ 
     生産グループ 
電 話 052-954-6344（ダイヤルイン） 
    052-954-6303（ダイヤルイン） 
    052-954-6304（ダイヤルイン） 
ﾌｧｯｸｽ  052-953-7149
薬生薬審発 0527 第 2 号令 和 ３ 年 ５ 月 27 日
都 道 府 県各保健所設置市 衛生主管部（ 局） 長殿特別区
厚生労働省医薬・ 生活衛生局医薬品審査管理課長（公印省略）
ニボルマブ（ 遺伝子組換え） 製剤の最適使用推進ガイド ライン（ 悪性胸膜中皮腫） の一部改正について
経済財政運営と改革の基本方針2016（ 平成28 年６ 月２ 日閣議決定） において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り 込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイドラインを作成しています。ニボルマブ（ 遺伝子組換え） 製剤（ 販売名： オプジーボ点滴静注20 mg、同点滴静注100 mg、 同点滴静注120 mg 及び同点滴静注240 mg） を悪性胸膜中皮腫に対して使用する際の留意事項については、「 ニボルマブ（ 遺伝子組換え） 製剤の最適使用推進ガイド ライン（ 非小細胞肺癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリ ンパ腫、胃癌、悪性胸膜中皮腫、高頻度マイクロサテライト 不安定性（ ＭＳ Ｉ -Ｈｉ ｇ ｈ ） を有する結腸・ 直腸癌及び食道癌） の一部改正について」（ 令和２ 年 11 月 27 日付け薬生薬審発1127 第１ 号厚生労働省医薬・ 生活衛生局医薬品審査管理課長通知） により示しています。今般、ニボルマブ（ 遺伝子組換え） 製剤について、悪性胸膜中皮腫における用法及び用量の一部変更が承認されたことに伴い、当該ガイド ラインを別紙のとおり改正いたしましたので、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。なお、改正後の最適使用推進ガイド ラインは、別添参考のとおりです。
愛知県R3.5.283医安第465号
別紙悪性胸膜中皮腫の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（ 新旧対照表）新旧該当ページ（ 下線部追記）該当ページ（ 取消線部削除）２ ページ対象となる用法及び用量：通常、成人にはニボルマブ（ 遺伝子組換え） として、 1 回240 mg を 2 週間間隔又は1 回480 mg を
4 週間間隔で点滴静注する。イピリムマブ（ 遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、 成人にはニボルマブ（ 遺伝子組換え） として、 1 回240 mg を 2 週間間隔又は1 回360 mg を
3 週間間隔で点滴静注する。
２ ページ対象となる用法及び用量：通常、 成人にはニボルマブ（ 遺伝子組換え） として、1 回240 mg を 2 週間間隔又は1 回480 mg を 4週間間隔で点滴静注する。
２ ページ（ 参考）悪性胸膜中皮腫に関するヤーボイ点滴静注液 50 
mg（ 一般名： イピリムマブ（ 遺伝子組換え） ） の効能又は効果、 用法及び用量効能又は効果：切除不能な進行・ 再発の悪性胸膜中皮腫用法及び用量：ニボルマブ（ 遺伝子組換え） との併用において、通常、 成人にはイピリムマブ（ 遺伝子組換え） として 1 回1 mg/kg（ 体重） を 6 週間間隔で点滴静
（ 参考 追加）
注する。４ ページ① 国内第Ⅱ相試験（ ONO-4538-41 試験）（ Clin Cancer 
Res 2019; 25: 5485-92）４ ページ国内第Ⅱ相試験（ ONO-4538-41 試験）
４ ページ② 国際共同第Ⅲ相試験（ ONO-4538-48/CA209743 試験）（ Lancet 2021; 397: 375–86）化学療法未治療の切除不能な進行・ 再発の悪性胸膜中皮腫患者605 例（ 日本人患者60 例を含む。本剤とイピリムマブ（ 遺伝子組換え） との併用（ 以下、「 N+I 併用」 という。） *1 群 303 例、 化学療法（ プラチナ製剤（ シスプラチン又はカルボプラチン）とペメト レキセドナト リウム水和物との併用）群 302 例） を対象に、 化学療法群を対照として、
N+I 併用群の有効性及び安全性を検討した。 主要評価項目である全生存期間（ 中央値［ 95%信頼区間］） は、N+I 併用群で 18.07［ 16.82～21.45］ カ月、化学療法群で 14.09［ 12.45～16.23］ カ月であり、
N+I 併用投与は化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ ハザード比0.74［ 96.6%信頼区間：
0.60～0.91］、 p=0.0020［ 層別log-rank 検定］、 2020年3 月25 日データカット オフ）。
* 1： 本剤1 回3 mg/kg（ 体重） を 2 週間間隔、イピリムマブ（ 遺伝子組換え） 1 回1 mg/kg（ 体重） を
6 週間間隔で点滴静注した。 併用投与時において
（ ②追加）
は、本剤を最初に投与し、イピリムマブ（ 遺伝子組換え）は本剤の投与終了から 30 分以上の間隔をおいて投与を開始した。（ 図 略）図1全生存期間のKaplan-Meier 曲線（ ONO-4538-
48/CA209743 試験）（ 無作為化された集団）６ ページ① 国内第Ⅱ相試験（ ONO-4538-41 試験）４ ページ国内第Ⅱ相試験（ ONO-4538-41 試験）
６ ページ② 国際共同第Ⅲ相試験（ ONO-4538-48/CA209743 試験）有害事象はN+I 併用群299/300 例（ 99.7%）、 化学療法群277/284 例（ 97.5%） に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象はN+I 併用群
240/300 例（ 80.0%）、化学療法群233/284 例（ 82.0%）に認められた。いずれかの群で発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。表 2いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用（ ONO-4538-48/CA209743 試験）（ 安全性解析対象集団）（ 表 略）
なお、 N+I 併用群において、甲状腺機能障害43 例（ 14.3%）、 肝機能障害 36 例（ 12.0%）、 infusion 
reaction36 例（ 12.0%）、横紋筋融解症34 例（ 11.3%）、神経障害22 例（ 7.3%）、間質性肺疾患20 例（ 6.7%）、
（ ②追加）
大腸炎・ 小腸炎・ 重度の下痢19 例（ 6.3%）、 腎機能障害15 例（ 5.0%）、下垂体機能障害12 例（ 4.0%）、重度の皮膚障害10 例（ 3.3%）、 肝炎7 例（ 2.3%）、副腎機能障害6 例（ 2.0%）、心臓障害4 例（ 1.3%）、膵炎3 例（ 1.0%）、 重症筋無力症2 例（ 0.7%）、 ぶどう膜炎2 例（ 0.7%）、 筋炎2 例（ 0.7%）、 静脈血栓塞栓症2 例（ 0.7%）、 脳炎・ 髄膜炎1 例（ 0.3%）及び心筋炎1 例（ 0.3%） が認められた。また、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、硬化性胆管炎、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、赤芽球癆、腫瘍出血及び瘻孔は認められなかった。 本副作用発現状況は関連事象（ 臨床検査値異常を含む） を含む集計結果を示す。９ ページ【 用法・ 用量】本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミ ュレーショ ンにより、本剤480 mg を 4 週間間隔で投与又は既承認の用法・ 用量等で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。 その結果、 本剤480 mgを 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（ 以下、「 Cavg,ss」 という 。） は、 本剤240 mg を 2 週間間隔で投与した際のCavg,ss と類似すると予測された（ 下表）。また、本剤480 mgを 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最
６ ページ【 用法・ 用量】本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミ ュレーショ ンにより、本剤480 mg を 4 週間間隔で投与又は既承認の用法・ 用量等で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。 その結果、 本剤480 mgを 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（ 以下、「 Cavg,ss」 という 。） は、 本剤240 mg を 2 週間間隔で投与した際のCavg,ss と類似すると予測された（ 下表）。また、本剤480 mgを 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最
高血清中濃度（ 以下、「 Cmax,ss」 という。） は、 本剤240 mg を 2 週間間隔で投与した際のCmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、 日本人患者において忍容性が確認されている用法・ 用量（ 10 mg/kg を 2 週間間隔で投与） で本剤を投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（ 下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、 本剤3 mg/kg（ 体重） 又は240 mg を 2 週間間隔、若しく は本剤480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、 当該関連について検討が行われた結果、 上記の用法・ 用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。 また、 悪性胸膜中皮腫患者におけるデータに基づき構築した曝露反応モデルを利用して、本剤3 mg/kg（ 2 週間隔で投与）、 240 mg（ 2 週間間隔で投与） 又は360 mg（ 3 週間間隔で投与）とイピリムマブ（ 遺伝子組換え） 1 mg/kg（ 6 週間間隔で投与） を併用した際の有効性及び安全性を検討した結果、 上記の用法・ 用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。表3本剤の薬物動態パラメータ
高血清中濃度（ 以下、「 Cmax,ss」 という。） は、 本剤240 mg を 2 週間間隔で投与した際のCmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、 日本人患者において忍容性が確認されている用法・ 用量（ 10 mg/kg を 2 週間間隔で投与） で本剤を投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（ 下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、 本剤3 mg/kg（ 体重） 又は240 mg を 2 週間間隔、若しく は本剤480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、 当該関連について検討が行われた結果、 上記の用法・ 用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。表3本剤の薬物動態パラメータ
11ページ③ -3 副作用の診断や対応に関して８ ページ③ -3 副作用の診断や対応に関して
副作用（ 間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（ 心房細動・ 徐脈・心室性期外収縮等）、赤芽球癆、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、 当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（ 副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。
副作用（ 間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（ 心房細動・ 徐脈・心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（ 副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。12ページ5． 投与対象となる患者【 有効性に関する事項】
① 下記の患者において本剤の有効性が示されている。・ 化学療法歴を有する切除不能な進行・ 再発の悪性胸膜中皮腫患者（ 本剤単独投与）・ 化学療法未治療の切除不能な進行・ 再発の悪性胸膜中皮腫患者（ イピリムマブ（ 遺伝子組換え）との併用）
９ ページ5． 投与対象となる患者【 有効性に関する事項】
① 下記の患者において本剤の有効性が示されている。・ 化学療法歴を有する切除不能な進行・ 再発の悪性胸膜中皮腫患者
② 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、 本剤の有効性が確立されておらず、 本剤の投与対象とならない。
② 下記に該当する本剤の投与及び使用方法については、 本剤の有効性が確立されておらず、 本剤の投与対象とならない。・ 化学療法未治療患者に対する本剤単独投与・ 手術の補助療法
・ 一次治療を受けていない患者・ 他の抗悪性腫瘍剤と併用して投与される患者
13ページ④ 本剤の臨床試験において、 以下のタイミ ングで有効性の評価を行っていたことを参考に、 本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行う こと。・ ONO-4538-41 試験： 6 週間ごと・ ONO-4538-48/CA209743 試験： 投与開始から 1 年間は6 週間ごと、 それ以降は12 週間ごと
10ページ④ 本剤の臨床試験において、6 週間ごとに有効性の評価を行っていたことを参考に、 本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。
最適使用推進ガイドライン
ニボルマブ（ 遺伝子組換え）
（ 販売名： オプジーボ点滴静注20 mg、 オプジーボ点滴静注100 mg、 オプジーボ点滴静注120 mg、 オプジーボ点滴静注240 mg）
～悪性胸膜中皮腫～
平成３ ０ 年８ 月（ 令和３ 年５ 月改訂）
1. はじめにP2
2. 本剤の特徴、 作用機序P3
3. 臨床成績P4
4. 施設についてP10
5. 投与対象となる患者P12
6. 投与に際して留意すべき事項P13
1． はじめに医薬品の有効性・ 安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針2016（ 平成28 年6 月2 日閣議決定）においても、 革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。 このため、 有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、当該医薬品の恩恵を強く 受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。したがって、本ガイドラインでは、 開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会、特定非営利活動法人日本肺癌学会及び一般社団法人日本呼吸器学会の協力のもと作成した。
（ 参考）悪性胸膜中皮腫に関するヤーボイ点滴静注液50 mg（ 一般名： イピリムマブ（ 遺伝子組換え）） の効能又は効果、 用法及び用量効能又は効果： 切除不能な進行・ 再発の悪性胸膜中皮腫用法及び用量： ニボルマブ（ 遺伝子組換え） との併用において、通常、成人にはイピリムマブ（ 遺伝子組換え） として 1 回1 mg/kg（ 体重） を 6 週間間隔で点滴静注する。
対象となる医薬品： オプジーボ点滴静注20 mg、オプジーボ点滴静注100 mg、オプジーボ点滴静注120 mg、 オプジーボ点滴静注240 mg（ 一般名： ニボルマブ（ 遺伝子組換え））
対象となる効能又は効果： 切除不能な進行・ 再発の悪性胸膜中皮腫
対象となる用法及び用量： 通常、成人にはニボルマブ（ 遺伝子組換え） として、 1 回240 mgを 2 週間間隔又は1 回480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。イピリムマブ（ 遺伝子組換え） と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（ 遺伝子組換え） として、 1 回240 mg を 2 週間間隔又は1 回360 mg を 3 週間間隔で点滴静注する。製 造 販 売 業 者： 小野薬品工業株式会社
2． 本剤の特徴、 作用機序オプジーボ点滴静注20 mg、 同点滴静注100 mg、 同点滴静注120 mg 及び同点滴静注
240 mg（ 一般名： ニボルマブ（ 遺伝子組換え）、 以下、「 本剤」 という。） は、 小野薬品工業株式会社とメダレックス社（ 現ブリスト ル・ マイヤーズ スクイブ（ BMS） 社） が開発したヒト PD-1（ Programmed cell death-1） に対するヒト 型IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 は、活性化したリンパ球（ T 細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞） 及び骨髄系細胞に発現する CD28 ファミ リー（ T 細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群） に属する受容体である。 PD-1 は抗原提示細胞に発現する PD-1 リガンド（ PD-L1及びPD-L2） と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。 PD-1 リガンドは抗原提示細胞以外にヒト の様々な腫瘍組織に発現しており、 悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（ Cancer 2010; 116: 1757-66）。また、悪性黒色腫患者では組織浸潤T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（ IFN-γ）によって PD-L1 の発現が誘導され、 転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（ Sci Transl Med 2012; 28: 127-37）。さらに、 PD-L1 を強制発現させたがん細胞は、 抗原特異的CD8 陽性T 細胞の細胞傷害活性を減弱させるが、 抗 PD-L1 抗体で PD-1 と PD-L1 との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことから PD-1/PD-1 リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。本剤は、薬理試験の結果から PD-1 の細胞外領域（ PD-1 リガンド結合領域）に結合し、
PD-1 と PD-1 リガンドとの結合を阻害することにより、 がん抗原特異的な T 細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示すことが確認されている。これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、悪性胸膜中皮腫患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。
本剤の作用機序に基づく 過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。
3． 臨床成績切除不能な進行・ 再発の悪性胸膜中皮腫の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【 有効性】
①国内第Ⅱ相試験（ ONO-4538-41試験） （ Clin Cancer Res 2019; 25: 5485-92）プラチナ製剤とペメト レキセド ナト リウム水和物との併用投与に不応又は不耐の切除不能な進行・ 再発の悪性胸膜中皮腫患者（ ECOG Performance Status 0 及び1） 34 例を対象に、本剤240 mg を 2 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（ Modified 
RECIST criteria (2004)に基づく 中央判定による CR 又はPR） は29.4%（ 95%信頼区間：
16.8～46.2） であった。 なお、 事前に設定した閾値は5.0%であった。
②国際共同第Ⅲ相試験（ ONO-4538-48/CA209743試験） （ Lancet 2021; 397: 375–86）化学療法未治療の切除不能な進行・ 再発の悪性胸膜中皮腫患者605例（ 日本人患者60例を含む。本剤とイピリムマブ（ 遺伝子組換え） との併用（ 以下、「 N+I併用」 という。） *1
群303例、 化学療法（ プラチナ製剤（ シスプラチン又はカルボプラチン） とペメト レキセドナト リウム水和物との併用） 群302例） を対象に、化学療法群を対照として、N+I併用群の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である全生存期間（ 中央値［ 95%信頼区間］）は、N+I併用群で18.07［ 16.82～21.45］カ月、化学療法群で14.09［ 12.45～16.23］カ月であり、 N+I併用投与は化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ ハザード比0.74［ 96.6%信頼区間： 0.60～0.91］、 p=0.0020［ 層別log-rank検定］、 2020年3月25日データカット オフ）。
*1： 本剤1 回3 mg/kg（ 体重） を 2 週間間隔、イピリムマブ（ 遺伝子組換え） 1 回1 mg/kg（ 体重） を 6 週
間間隔で点滴静注した。 併用投与時においては、 本剤を最初に投与し、 イピリムマブ（ 遺伝子組換
え） は本剤の投与終了から 30 分以上の間隔をおいて投与を開始した。
図1全生存期間のKaplan-M eier 曲線（ ONO-4538-48/CA209743 試験）（ 無作為化された集団）
【 安全性】
① 国内第Ⅱ相試験（ ONO-4538-41試験）有害事象は32/34例（ 94.1%） に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象は23/34例（ 67.6%） に認められた。発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表1発現率が5% 以上の副作用（ ONO-4538-41試験） （ 安全性解析対象集団）器官別大分類基本語（ MedDRA/J ver.19.0）
例数（ %）
34 例全GradeGrade 3-4Grade 5
全副作用23(67.6)7(20.6)0内分泌障害甲状腺機能低下症2(5.9)00胃腸障害下痢4(11.8)2(5.9)0口内炎3(8.8)1(2.9)0悪心2(5.9)00嘔吐2(5.9)00一般・ 全身障害および投与部位の状態倦怠感3(8.8)00疲労2(5.9)00発熱2(5.9)00臨床検査リパーゼ増加4(11.8)2(5.9)0アミ ラーゼ増加3(8.8)1(2.9)0リンパ球数減少2(5.9)00代謝および栄養障害食欲減退2(5.9)1(2.9)0筋骨格系および結合組織障害関節痛3(8.8)00皮膚および皮下組織障害発疹4(11.8)00斑状丘疹状皮疹2(5.9)00
なお、神経障害2 例（ 5.9%）、肝機能障害1 例（ 2.9%）、甲状腺機能障害4 例（ 11.8%）、間質性肺疾患2 例（ 5.9%） 、大腸炎・ 重度の下痢2 例（ 5.9%） 、1 型糖尿病1 例（ 2.9%）が認められた。 また、 腎機能障害、 重度の皮膚障害、 下垂体機能障害、 副腎機能障害、膵炎、 重症筋無力症、 脳炎・ 髄膜炎、 infusion reaction、 ぶどう膜炎、 心筋炎、 筋炎、 横紋筋融解症/ミ オパチー、 免疫性血小板減少性紫斑病、 肝炎、 静脈血栓塞栓症及び硬化性胆管炎は認められなかった。 本副作用発現状況は関連事象（ 臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
② 国際共同第Ⅲ相試験（ ONO-4538-48/CA209743 試験）有害事象はN+I 併用群299/300 例（ 99.7%） 、 化学療法群277/284 例（ 97.5%） に認められ、治験薬との因果関係が否定できない有害事象はN+I 併用群240/300 例（ 80.0%）、化学療法群233/284 例（ 82.0%） に認められた。いずれかの群で発現率が5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表2いずれかの群で発現率が5% 以上の副作用（ ONO-4538-48/CA209743試験）（ 安全性解析対象集団）
例数（ %）器官別大分類N+I併用群化学療法群基本語300例284例
(MedDRA/J ver. 22.1)全GradeGrade 3-4Grade 5全GradeGrade 3-4Grade 5
全副作用240 ( 80.0)91 ( 30.3)1 (  0.3)233 ( 82.0)91 ( 32.0)1 (  0.4)
皮膚および皮下組織障害そう痒症49 ( 16.3)3 (  1.0)01 (  0.4)00発疹43 ( 14.3)3 (  1.0)015 (  5.3)00斑状丘疹状皮疹16 (  5.3)1 (  0.3)02 (  0.7)00胃腸障害下痢62 ( 20.7)10 (  3.3)021 (  7.4)2 ( 0.7)0悪心30 ( 10.0)1 (  0.3)0104 ( 36.6)7 (  2.5)0
便秘12 (  4.0)0042 ( 14.8)1 (  0.4)0嘔吐8 (  2.7)0041 ( 14.4)6 (  2.1)0一般・ 全身障害および投与部位の状態疲労41 ( 13.7)3 (  1.0)055 ( 19.4)5 (  1.8)0
無力症25 (  8.3)0044 ( 15.5)12 (  4.2)0発熱16 (  5.3)005 (  1.8)1 (  0.4)0臨床検査リパーゼ増加20 (  6.7)13 (  4.3)01 (  0.4)1 (  0.4)0アミ ラーゼ増加17 (  5.7)7 (  2.3)01 (  0.4)00アラニンアミ ノト ランスフェラーゼ増加
16 (  5.3)5 (  1.7)02 (  0.7)00
内分泌障害甲状腺機能低下症32 ( 10.7)00000筋骨格系および結合組織障害関節痛22 (  7.3)1 (  0.3)0000筋肉痛15 (  5.0)003 (  1.1)00代謝および栄養障害食欲減退29 (  9.7)2 (  0.7)050 ( 17.6)2 (  0.7)0傷害、 中毒および処置合併症注入に伴う反応24 (  8.0)3 (  1.0)02 (  0.7)00神経系障害味覚不全3 (  1.0)0019 (  6.7)00血液およびリンパ系障害貧血6 (  2.0)1 (  0.3)0102 ( 35.9)32 ( 11.3)0好中球減少症2 (  0.7)2 (  0.7)071 ( 25.0)43 ( 15.1)0
血小板減少症2 (  0.7)2 (  0.7)026 (  9.2)10 (  3.5)0白血球減少症00022 (  7.7)8 (  2.8)0
なお、N+I 併用群において、甲状腺機能障害43 例（ 14.3%）、肝機能障害36 例（ 12.0%）、
infusion reaction36 例（ 12.0%） 、横紋筋融解症34 例（ 11.3%） 、神経障害22 例（ 7.3%） 、間質性肺疾患20 例（ 6.7%） 、大腸炎・ 小腸炎・ 重度の下痢19 例（ 6.3%） 、腎機能障害
15 例（ 5.0%） 、 下垂体機能障害12 例（ 4.0%） 、 重度の皮膚障害10 例（ 3.3%） 、 肝炎
7 例（ 2.3%） 、副腎機能障害6 例（ 2.0%） 、心臓障害4 例（ 1.3%） 、膵炎3 例（ 1.0%） 、重症筋無力症2 例（ 0.7%） 、ぶどう膜炎2 例（ 0.7%） 、筋炎2 例（ 0.7%） 、静脈血栓塞栓症2 例（ 0.7%） 、脳炎・ 髄膜炎1 例（ 0.3%） 及び心筋炎1 例（ 0.3%） が認められた。
また、 1 型糖尿病、 劇症肝炎、 肝不全、 硬化性胆管炎、 重篤な血液障害、 血球貪食症候群、結核、赤芽球癆、腫瘍出血及び瘻孔は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（ 臨床検査値異常を含む） を含む集計結果を示す。
【 用法・ 用量】本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミ ュレーショ ンにより、 本剤 480 mg を 4週間間隔で投与又は既承認の用法・ 用量等で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。 その結果、 本剤480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（ 以下、「 Cavg,ss」 という。） は、 本剤240 mg を 2 週間間隔で投与した際のCavg,ssと類似すると予測された（ 下表）。また、本剤480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高血清中濃度（ 以下、「 Cmax,ss」 という。 ） は、 本剤240 mg を 2 週間間隔で投与した際のCmax,ssと比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・ 用量（ 10 mg/kg を 2 週間間隔で投与） で本剤を投与した際のCmax,ssと比較して低値を示すと予測された（ 下表） 。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤3 mg/kg（ 体重） 又は240 mg を 2 週間間隔、若しく は本剤480 mgを 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・ 用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。また、悪性胸膜中皮腫患者におけるデータに基づき構築した曝露反応モデルを利用して、 本剤 3 mg/kg（ 2 週間隔で投与）、 240 mg（ 2 週間間隔で投与） 又は360 mg（ 3 週間間隔で投与） とイピリムマブ（ 遺伝子組換え） 1 mg/kg（ 6 週間間隔で投与） を併用した際の有効性及び安全性を検討した結果、上記の用法・ 用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。
表3本剤の薬物動態パラメータ
用法・ 用量Cmax（ µg/mL）Cmind28（ µg/mL）Cavgd28（ µg/mL）Cmax,ss（ µg/mL）Cmin,ss（ µg/mL）Cavg,ss（ µg/mL）
3 mg/kg Q2W51.6
（ 35.2, 70.8）
（ 16.5, 40.3）
（ 21.2, 43.9）
（ 75.0, 171）
（ 27.1, 107）
（ 42.1, 127）
240 mg Q2W72.7
（ 51.1, 103）
（ 23.3, 59.0）
（ 30.8, 60.9）
（ 102, 254）
（ 41.5, 158）
（ 62.1, 187）
480 mg Q4W145
（ 102, 207）
（ 15.5, 47.4）
（ 37.0, 74.8）
（ 145, 336）
（ 27.5, 137）
（ 62.1, 187）
10 mg/kg Q2W193
（ 146, 222）
（ 86.5, 132）
（ 101, 148）
（ 329, 525）
（ 184, 303）
（ 236, 377）
中央値（ 5%点, 95%点）、Q2W： 2 週間間隔、Q4W： 4 週間間隔、Cmax： 初回投与後の最高血清中濃度、Cmind28：
初回投与後28 日目における最低血清中濃度、 Cavgd28： 初回投与後28 日目までの平均血清中濃度、 Cmax,ss：
定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss： 定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss： 定常状態における平
均血清中濃度
4． 施設について医薬品リスク管理計画（ RMP） に基づき、本剤の医薬品安全性監視活動への協力体制がある施設であって、本剤の投与が適切な患者を診断・ 特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の① ～③ のすべてを満たす施設において使用するべきである。
①施設について
① -1下記の（ 1） ～（ 5） のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（ 都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、 地域がん診療病院など）
(2) 特定機能病院
(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（ がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、 がん診療連携推進病院など）
(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算1 又は外来化学療法加算2 の施設基準に係る届出を行っている施設
(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設
① -2悪性胸膜中皮腫の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（ 下表のいずれかに該当する医師） が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。表
医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。 うち、 2 年以上は、 がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。
医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の臨床経験を有していること。 うち、 3 年以上は、 悪性胸膜中皮腫のがん薬物療法を含む呼吸器病学の臨床研修を行っていること。
②院内の医薬品情報管理の体制について医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・ 安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、 等が速やかに行われる体制が整っていること。
③副作用への対応について
③ -1 施設体制に関する要件間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、 24 時間診療体制の下、 当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及びCT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、 直ちに対応可能な体制が整っていること。
③ -2 医療従事者による有害事象対応に関する要件がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリングを含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③ -3 副作用の診断や対応に関して副作用（ 間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、 重度の下痢、 1 型糖尿病、 劇症肝炎、 肝不全、 肝機能障害、 肝炎、 硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、 静脈血栓塞栓症、 infusion reaction、 重篤な血液障害、 血球貪食症候群、 結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（ 心房細動・ 徐脈・ 心室性期外収縮等）、赤芽球癆、腫瘍出血、瘻孔等） に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（ 副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、 直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。
5． 投与対象となる患者【 有効性に関する事項】
①下記の患者において本剤の有効性が示されている。
化学療法歴を有する切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫患者（ 本剤単独投与）
化学療法未治療の切除不能な進行・ 再発の悪性胸膜中皮腫患者（ イピリムマブ（ 遺伝子組換え） との併用）
②下記に該当する本剤の投与及び使用方法については、 本剤の有効性が確立されておらず、 本剤の投与対象とならない。
化学療法未治療患者に対する本剤単独投与
手術の補助療法
【 安全性に関する事項】
①下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
②治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、 他の治療選択肢がない場合に限り、 慎重に本剤を使用することを考慮できる。
間質性肺疾患の合併又は既往のある患者
胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎等の肺に炎症性変化がみられる患者
自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しく は再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者
臓器移植歴（ 造血幹細胞移植歴を含む） のある患者
結核の感染又は既往を有する患者
ECOG Performance Status 3-4（注1）の患者
（ 注1）ECOG のPerformance Status（ PS）
Score定義0全く 問題なく 活動できる。 発病前と同じ日常生活が制限なく 行える。
1肉体的に激しい活動は制限されるが、 歩行可能で、 軽作業や座っての作業は行うことができる。例： 軽い家事、 事務作業2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす。3限られた自分の身の回りのことしかできない。 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす。4全く 動けない。 自分の身の回りのことは全く できない。 完全にベッドか椅子で過ごす。
6． 投与に際して留意すべき事項
①添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
②治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③主な副作用のマネジメント について
間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（ 呼吸困難、咳嗽、発熱等） の確認及び胸部X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。 また、 必要に応じて胸部 CT、 血清マーカー等の検査を実施すること。
本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時にinfusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサインを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reaction を発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察すること。
甲状腺機能障害、 下垂体機能障害及び副腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（ TSH、遊離T3、遊離T4、 ACTH、 血中コルチゾール等の測定） を実施すること。
本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。
投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。
1 型糖尿病（ 劇症1 型糖尿病を含む） があらわれ、 糖尿病性ケト アシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。 1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、 インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。
劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、 定期的に肝機能検査を行い、 患者の状態を十分に観察すること。
④本剤の臨床試験において、以下のタイミ ングで有効性の評価を行っていたことを参考に、 本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。
ONO-4538-41 試験： 6 週間ごと
ONO-4538-48/CA209743 試験： 投与開始から 1 年間は6 週間ごと、 それ以降は
12 週間ごと