Amiloidose sistêmica é uma doença com manifestações clínicas diversas. O diagnóstico envolve suspeita clínica, aliada a métodos complementares. Descrever o perfil clínico, laboratorial, eletrocardiográfico e de imagem no acometimento cardíaco da amiloidose sistêmica. Estudo de uma amostra de conveniência, analisando dados clínicos, laboratoriais, eletrocardiográficos, ecocardiográficos, medicina nuclear e ressonância magnética. Considerou-se significância estatística quando p < 0,05. Avaliaram-se 105 pacientes (com mediana de idade de 66 anos), sendo 62 homens, dos quais 83 indivíduos apresentavam amiloidose por transtirretina (ATTR) e 22 amiloidose por cadeia leve (AL). Na ATTR, 68,7% eram de caráter hereditário (ATTRh) e 31,3% do tipo selvagem (ATTRw). As mutações mais prevalentes foram Val142Ile  e Val50Met . O tempo de início dos sintomas ao diagnóstico foi 0,54 e 2,15 anos nas formas AL e ATTR , respectivamente. O acometimento cardíaco foi observado em 77,9% dos ATTR e 90,9% dos AL. Observaram-se alterações de condução atrioventricular em 20% e intraventricular em 27,6% dos pacientes, sendo 33,7 % na ATTR e 4,5% das AL . A forma ATTRw apresentou mais arritmias atriais que os ATTRh . Ao ecocardiograma a mediana da espessura do septo na ATTRw x ATTRh x AL foi de 15 mm x 12 mm x 11 mm . Observou-se BNP elevado em 89,5% dos indivíduos  e elevação da troponina em 43,2%. Foi possível caracterizar, em nosso meio, o acometimento cardíaco na amiloidose sistêmica, em seus diferentes subtipos, através da história clínica e dos métodos diagnósticos descritos. A amiloidose refere-se a um conjunto de doenças raras, no qual fragmentos de proteínas, dobrados em configuração altamente estável (folhas com pregueado do tipo “beta”), depositam-se de forma patogênica no espaço extracelular de órgãos e tecidos como fibrilas insolúveis. Conforme o tipo de polímeros de subunidades (monômeros) e proteína depositada, temos diferentes subtipos de doença.3O acometimento cardíaco é frequente, manifestando-se com espessamento e desarranjo estrutural, podendo ocasionar disfunção diastólica e sistólica, síndrome de insuficiência cardíaca (IC), distúrbios de condução e arritmias atriais e ventriculares com elevada morbimortalidade. Entre todas as formas de amiloidose conhecidas (36 até o momento), a maioria dos casos de amiloidose cardíaca deve-se ao depósito duas proteínas: cadeias leves (AL) ou transtirretina (ATTR).A forma sistêmica mais comum é causada por depósitos de cadeias leves, que se referem aos clones dessas cadeias e associados a anticorpos formados por clones de plasmócitos na medula óssea (amiloidose AL). Por sua vez, a transtirretina é uma proteína produzida no fígado, sendo carreadora de tiroxina e retinol. Sua forma monomérica é mais propensa a dobrar erroneamente e depositar-se nos tecidos, gerando amiloidose.wild type, ou ATTRw), definida até recentemente como “senil”, na qual fragmentos de uma proteína produzida normalmente acumulam-se nos tecidos ao longo de anos; e a ATTR mutante (ATTR hereditária ou ATTRh), na qual indivíduos são portadores de mutações patológicas no gene da transtirretina, que predispõe ao depósito acelerado dessas proteínas. Existem mais de 120 mutações descritas até o momento.3Há dois subtipos principais de amiloidose por transtirretina (ATTR): a ATTR selvagem  para avaliação de acometimento cardíaco (cardiomiopatia amiloidótica) de doença já confirmada em outros órgãos e sistemas. No seguimento ambulatorial, os pacientes foram submetidos à pesquisa de amiloidose, conforme fluxograma internacional atualmente adotado ,6 atravéIncluíram-se na presente amostra pacientes com fenótipo clínico, laboratorial e de imagem com suspeita de amiloidose. Os indivíduos foram encaminhados para avaliação ou acompanhados em nosso serviço.Excluíram-se do estudo pacientes sem comprovação de amiloidose pelos métodos descritos, pacientes que aguardavam exames diagnósticos comprobatórios e indivíduos com outras formas de cardiopatias, como hipertensivas, isquêmicas, chagásicas, além de portadores de doença valvar (estenose aórtica) concomitante.kappa e lambda) e presença de captação miocárdica graus II ou III de Perugini na cintilografia miocárdica com pirofosfato marcado com tecnécio 99 metaestável (PYP-99mTc).7 Nos casos de forma AL, o diagnóstico de amiloidose foi confirmado histologicamente através de biopsia de gordura abdominal, medula óssea, gengiva ou miocárdio. Inicialmente, houve comprovação do componente monoclonal por um dos métodos descritos acima, além de captação miocárdica ausente ou grau I na cintilografia.Os casos de amiloidose por transtirretina foram definidos pela ausência de componente monoclonal, identificado por eletroforese com imunofixação de proteínas séricas e urinárias, dosagem e relação normal das cadeias leves livres séricas . As avaliações foram feitas em modo bidimensional e tridimensional em tempo real, com a análise de fluxos cardíacos por dopplerecocardiografia, análise com doppler tecidual, análise por técnica de speckle tracking da deformação miocárdica (strain) longitudinal global bidimensional do ventrículo esquerdo e análise da deformação miocárdica (strain) do ventrículo direito. As imagens foram adquiridas em projeções paraesternais longitudinais de câmaras esquerdas, transversal e apical de 2, 3 e 4 câmaras, de acordo com padronização da Sociedade Americana de Ecocardiografia. As aquisições das imagens tridimensionais em tempo real foram obtidas em apneia expiratória, com observação do ciclo cardíaco a partir do registro eletrocardiográfico.Os estudos ecocardiográficos foram realizados com o uso do equipamento Vivid99mTc foram realizadas através da captação de imagens após 1 e 3 horas da injeção do traçador, mediante o uso de um colimador de baixa energia e alta resolução (LEHR). Utilizaram-se projeção estática anterior  e projeções estáticas anterior, lateral esquerda e oblíqua anterior esquerda (3 horas). Quando houve captação na área cardíaca, realizaram-se imagens SPECT de tórax, com tempo de 3 horas de injeção, para melhor identificar os limites cardíacos e evitar que o pool interferisse na interpretação das imagens. Isso acarretaria resultados falso-positivos. Utilizaram-se dois critérios de interpretação das imagens: visual e análise semiquantitativa. O critério visual baseou-se na escala de Perugini, na qual foi feita uma análise qualitativa nas imagens de 3 horas, comparando o grau de concentração cardíaca do traçador com o de captação óssea do gradil costal. No grau 2, a concentração é semelhante em ambos os pontos avaliados; no grau 3, a captação cardíaca é maior do que a observada nos arcos costais. Ambas estão fortemente associadas ao diagnóstico de amiloidose cardíaca por transtirretina. Na ausência de captação (grau 0), considerou-se que não havia depósito amiloide cardíaco; na captação cardíaca discreta, menor que nas costelas (grau 1), considerou-se a possibilidade de depósito amiloide por cadeias leves (AL) ou fase inicial de depósito por transtirretina. Foram realizadas análises semiquantitativas do grau de captação do radiotraçador, comparando-se as regiões de interesse (ROIs) da área cardíaca e da área em espelho no hemitórax direito na imagem anterior. Considerou-se seriamente o sugestivo de amiloidose por transtirretina e valores de relação coração/lado contralateral ≥ 1,5 nas imagens de 1 hora e ≥ 1,3 nas imagens de 3 horas. Os critérios utilizados estão em conformidade com o protocolo da American Society of Nuclear Cardiology e a diretriz de cintilografia com marcadores ósseos da Sociedade Brasileira de Medicina Nuclear.9As cintilografias miocárdicas com PYP-steady-state free precession – SSFP) para avaliar a morfologia e as funções ventriculares esquerda e direita. A segunda sequência foi um gradiente-eco segmentado com pulso de inversão-recuperação para obter o RTM, 10 a 20 minutos após a administração intravenosa de 0,2 mmol/kg de bolo de contraste à base de gadolínio . Para as imagens de cine com uso da sequência SSFP, os parâmetros foram: tempo de repetição, 3,4 ms; tempo de eco, 2,0 ms; ângulo de deflexão, 45º; matriz, 256x160; fases cardíacas,20 cortes por segmento, 8 a 16 para obter resolução temporal de 55 ms ou menos; espessura do corte, 8 mm; intervalo entre os cortes, 2 mm; e campo de visão, 36 a 40 cm. Para a sequência de pulso do RTM, os seguintes parâmetros foram usados nos eixos curto e longo: tempo de repetição, 7,3 ms; tempo de eco, 3,2 ms; ângulo de deflexão, 25º; matriz, 256 x 196; espessura do corte, 8 mm; intervalo entre os cortes, 2 mm; campo de visão, 36 a 40 cm; tempo de inversão, 200 ms a 300 ms; largura da banda receptora, 32,5 kHz; cada aquisição RR; e número de excitações, 2. Os cortes no eixo curto foram prescritos da base ao ápice  e perpendicular ao eixo longo ventricular, cobrindo todo o ventrículo esquerdo. Importante notar que as localizações dos cortes foram exatamente as mesmas para as duas sequências de pulso, permitindo comparar função e morfologia, com a caracterização tecidual fornecida por RTM.As ressonâncias magnéticas cardíacas foram realizadas em aparelhos de 1,5 Tesla , com as imagens sendo captadas nos eixos curto e longo em apneia e em sequências de pulso sincronizadas com o eletrocardiograma. A primeira sequência foi um gradiente-eco em estado de equilíbrio ), dados de ressonância magnética cardíaca, dados de cintilografia através de pirofosfato marcado com 99mTc (grau de captação do marcador e razão de captação da região cardíaca com a região torácica direita após uma e três horas), valores de BNP ou NT-pro-BNP, detecção de elevação ou não de troponina sérica, presença ou não de componentes monoclonais em imunofixação de proteínas séricas e urinárias, dosagens de cadeias leves livres séricas e a relação entre as mesmas.No presente estudo, foram avaliados os critérios idade, sexo, tempo entre o início de sintomas até a confirmação do diagnóstico, sistema inicialmente acometido , alterações no eletrocardiograma e/ou Holter de 24 horas , dados do ecocardiograma transtorácico  valvar e discinesias poupando o ápice do ventrículo  e concluímos que não existe distribuição de normalidade assegurada.Para comparar as variáveis quantitativas idade, tempo de doença clínica, espessura do septo no ecocardiograma, fração de ejeção do ventrículo esquerdo, valores de captação na cintilografia com PYP-Para a análise da dependência estatística e da distribuição de frequências das variáveis qualitativas sexo, alterações no ECG e Holter de 24 horas, presença (ou não) de picos monoclonais nas imunofixações, alterações valvares na espessura de septo e na diástole ao ecocardiograma, presença (ou não) de realce tardio na ressonância e elevação (ou não) de troponina, aplicou-se o teste de Qui-quadrado.Para comparar a proporção de respostas entre as duas variáveis, empregou-se o teste de Igualdade de Duas Proporções. A comparação entre os grupos AL, ATTRh e ATTRw para as variáveis quantitativas foi realizada através do teste de Kruskal-Wallis.softwares estatísticos utilizados para as análises foram o SPSS versão 20  e o Minitab 16 . Todos os testes foram considerados significantes estatisticamente quando p < 0,05.Os o 27437019.5.0000.0068).O projeto foi aprovado pela Comissão Científica e de Ética do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor/HC-FMUSP); e pela Comissão de Ética para a Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq), da Diretoria Clínica do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo  eram do sexo masculino, sendo que 54 indivíduos apresentavam forma ATTR (34 ATTRh e 20 ATTRw) e 8 apresentavam forma AL. Entre as 43 pacientes do sexo feminino, 29 tinham forma ATTR (23 ATTRh e 6 ATTRw) e 14 tinham forma AL.O subtipo de amiloidose mais prevalente foi a secundária à mutação da transtirretina (ATTR), sendo que a forma hereditária (ATTRh) foi a mais comum. Observaram-se cinco mutações diferentes, sendo a Val142Ile  a mais frequente, seguida pela Val50Met , como observado na O tempo entre início dos sintomas até o diagnóstico foi, em média, de 0,54 ± 1,94 anos na forma AL e de 2,15 ± 2,43 anos na ATTR . No subtipo ATTRh, o tempo médio foi de 16 meses e na ATTRw foi de 37 meses .Na primeira consulta, a apresentação clínica constituiu-se principalmente de sintomas cardiológicos, isoladamente ou associados a sintomas neurológicos , independente da forma de amiloidose .Observou-se que 31% dos nossos pacientes apresentavam associação de neuropatia dolorosa, distúrbios de marcha, síndrome do túnel do carpo bilateral ou disautonomia a hipertrofia ventricular e/ou ICFEp.Em nosso estudo, 17 pacientes eram assintomáticos, o que ocorreu devido ao rastreio de familiares de probandos com ATTRh. O sintoma mais prevalente foi a dispneia isolada (38%) ou associada a sintomas como incontinência urinária, polineuropatia, tontura, disautonomia e síncope (16%). Em 5% dos casos, o primeiro sintoma foram palpitações, em geral relacionadas a diagnóstico posterior de arritmia cardíaca.Observou-se elevação dos níveis séricos de BNP em 94 pacientes  sendo maior nos pacientes com ATTR que nos indivíduos com a forma AL. Os níveis séricos de troponina apurados estavam acima do limite superior da normalidade em 43,2% dos pacientes estudados.A eletroforese de proteínas séricas ou urinárias evidenciou picos monoclonais em somente três pacientes com ATTR, sendo considerada uma gamopatia de valor incerto, após serem submetidos à avaliação hematológica e à biopsia de medula óssea.flutter atrial, o ritmo ectópico atrial e o ritmo de marcapasso  o mais encontrado. Os demais ritmos observados foram o rcapasso  e 3.Além das arritmias sustentadas persistentes, também foi constatada, em Holter, a presença de extrassistolia atrial e taquicardia atrial paroxística em 12 pacientes, e extrassistolia ventricular, ritmo idioventricular acelerado e taquicardia ventricular não sustentada em 14 indivíduos, com sobreposição de arritmia em alguns deles.Foram encontrados distúrbios de condução em quase metade dos pacientes. A alteração de condução atrioventricular mais comumente encontrada foi o bloqueio de primeiro grau, enquanto 5 pacientes necessitaram de implante de marcapasso cardíaco. Avaliando a condução intraventricular (bloqueios de ramos e bloqueios divisionais), observou-se que a presença de distúrbio de condução foi muito mais frequente na forma de amiloidose ATTR quando comparada a forma AL  e 3. Em A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi maior em valores absolutos nos pacientes com a forma AL do que na forma TTR, porém sem diferença estatística significativa entre os tipos .Metade dos pacientes apresentavam espessamento do septo interventricular, sendo que o padrão de hipertrofia assimétrica e simétrica foram igualmente encontrados. Quando analisado por subtipo de amiloidose, observaram-se mais casos de hipertrofia assimétrica na forma ATTR quando comparada a AL, sem significância estatística.Tanto as medidas do diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo quanto as de diâmetro do átrio esquerdo foram maiores nos pacientes com ATTRw, quando comparadas a ATTRh e AL, apresentando significância estatística . Não houstrain (n = 22), 81,8% apresentaram padrão de preservação apical . Cerca de 53% dos casos manifestaram sintomas de insuficiência cardíaca com fração de ejeção do ventrículo esquerda preservada. Dos 16 pacientes que apresentavam sintomas exclusivamente neurológicos no início da avaliação, cinco apresentavam hipertrofia ventricular ao ecocardiograma.Nos pacientes analisados com o método de Dos 105 pacientes do estudo, 58 foram submetidos a avaliação por ressonância magnética, dos quais 24 (41%) apresentavam hipertrofia ventricular esquerda, 17 com a forma ATTR e 7 com a forma AL. Na forma ATTR, 10 eram ATTRh e 7 ATTRw. A presença de realce tardio de padrão não isquêmico foi observada em 38 pacientes (68%), independentemente da existência de hipertrofia ventricular. A quantificação do volume extracelular e do mapa T1 não foi realizada de rotina, não sendo possível elaborar uma análise.99mTc foi realizada em 66 pacientes. Em 40 indivíduos (60%), ela foi considerada positiva, pelos critérios previamente descritos. Observou-se que, na análise após 3 horas, o grau de captação foi significativamente maior nos pacientes com ATTR  do que nos com forma AL  . Na ATTRw, a mediana da captação foi de 1,6 , maior do que na ATTRh, com mediana de 1,27 , porém não sendo estatisticamente significante . Em 12 pacientes com forma ATTRh, não houve nenhuma ou somente discreta captação, e em 3 indivíduos o exame foi considerado indeterminado, por haver padrão discordante entre a análise visual e a semiquantitativa.A cintilografia com PYP-Levando-se em consideração todas as variáveis cardíacas avaliadas, apenas 18 indivíduos não apresentavam nenhuma alteração, sendo dois pacientes com forma AL e 16 pacientes com ATTRh. Nesse estrato, a maioria dos avaliados era familiar a casos considerados índices.Em nossa casuística, analisamos dados adquiridos nos últimos 2 anos e caracterizamos 105 pacientes com amiloidose. Nesses indivíduos, o comprometimento cardíaco esteve presente em 83% dos casos, mesmo nas formas hereditárias que não acometem o coração como foco principal , corroborando para os dados que mostram este órgão como alvo da doença. Conforme levantamento dos dados da literatura, trata-se do estudo brasileiro com a maior casuística de pacientes cardiológicos até o momento.10A maior casuística nacional publicada, de Cruz et al., incluiu 160 pacientes. No entanto, apresentava predomínio de acometimento neurológico, com 35,2% de acometidos cardiológicos na amostra.11 Nossa casuística difere da literatura mundial, em que a forma mais comum é a AL. O achado pode ser justificado pelo fato do nosso centro estar inserido em um hospital de referência cardiológica,12 enquanto os pacientes com a forma AL são referenciados para acompanhamento hematológico em outro instituto, dentro de um mesmo complexo hospitalar.Em nosso centro, a forma ATTRh foi a mais frequente, seguida pela selvagem (ATTRw) e AL.13 No estudo, essa também foi a mutação mais prevalente, provavelmente por sermos um serviço de referência cardiológica, e demonstrou ser mais frequente do que a forma tardia da Val50Met.Entre todas as mutações descritas na ATTRh até o momento, a Val142Ile é a mais frequente nos Estados Unidos, encontrada em 3 a 4% dos indivíduos afro-americanos. Habitualmente, apresenta-se com sintomas de insuficiência cardíaca hipertrofia ventricular ao redor da sétima década de vida.12 Acreditamos que, apesar dos avanços no diagnóstico da ATTR em nosso serviço, ainda há certa quantidade de casos ocultos, como os pacientes diagnosticados com estenose aórtica ou cardiomiopatia hipertrófica. Dois pacientes com mutação Val 142Ile estavam na coorte de pacientes com diagnóstico de cardiomiopatia hipertrófica (CMH), um deles com mutação homozigótica.Atualmente, entre os casos de ATTR, sabe-se que a forma selvagem é a mais prevalente no mundo, comumente subdiagnosticada.15 Por vezes, com padrão etário bimodal em alguns países, apresenta fenótipo sobretudo neurológico quando acomete indivíduos mais jovens a partir dos 30 anos; e padrão misto neurológico e cardiológico no segundo pico de idade, a partir dos 50 anos.14 Por sermos um serviço terciário, o padrão observado nos pacientes com essa mutação, a segunda mais frequente em nosso estudo, foi o de acometimento misto a partir dos 50 anos.No Brasil e no mundo, a mutação Val50Met é a mais prevalente.16A terceira mutação mais observada foi a Thr80Ala, descrita em pacientes ingleses e irlandeses com início dos sintomas ao redor dos 60 anos, fenótipo predominantemente cardíaco e de nervos autonômicos, com menor acometimento de neuropatia periférica e de pior prognóstico quando comparado à Val50Met.Em boa parte dos casos, a forma selvagem ocorre mais tardiamente que a hereditária. Em nosso estudo, a idade média da ATTRw foi 22 anos maior que hereditária, denotando pacientes mais idosos com mais comorbidades. Concluíram-se precocemente outras etiologias para sintomas cardiovasculares ou alterações estruturais ou eletrofisiológicas apresentadas, sem se cogitar a amiloidose como possibilidade etiológica.5 Comparando os subtipos, a ATTRw apresentou um tempo maior de doença até o diagnóstico que a ATTRh. Isso pode ser justificado pelo fato de a forma hereditária ocorrer em pacientes mais jovens, e eventualmente com índice na família já diagnosticado, gerando o rastreio familiar.O tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico foi mais prolongado na ATTR quando comparado à forma AL, possivelmente por esta última ter apresentação clínica mais exuberante, uma vez que as imunoglobulinas apresentam toxicidade direta ao tecido cardíaco.Nos pacientes com queixa clínica de insuficiência cardíaca, pouco mais da metade apresentou padrão de ICFEp, uma entidade frequente na prática clínica, especialmente nos indivíduos idosos, e que habitualmente é considerada apenas como disfunção diastólica relacionada à idade e a comorbidades associadas. Tal fator deve ser um dos sinais de alerta ao pensarmos na doença, principalmente quando associado a níveis elevados de biomarcadores.13Outros sinais e sintomas que devem levantar a suspeita diagnóstica são polineuropatia sensitivo-motora  ou disautonomia em pacientes com hipertrofia ventricular e/ou ICFEp, visto que 31% dos pacientes apresentavam tal associação, achado já descrito na literatura.12Os biomarcadores BNP e troponina são importantes para demonstrar e quantificar a agressão miocárdica nos pacientes com amiloidose. Além disso, esses exames laboratoriais também são utilizados na avaliação prognóstica, tendo sido observados em parte dos nossos pacientes, denotando tanto a gravidade da doença quanto seu caráter de agressão contínua em atividade. Nossos dados corroboram dados da literatura, que identificam BNP, NT-proBNP e troponina como exames de potencial diagnóstico e prognóstico em casos suspeitos ou confirmados de amiloidose. A troponina alterada, sem quadro agudo isquêmico, inflamatório ou de outras doenças como fibrilação atrial e doença renal crônica, associado a sintomas de insuficiência cardíaca ou polineuropatia, deve ser um sinal de alerta para a amiloidose sistêmica.17De modo geral, as alterações eletrocardiográficas são tardias, quando já existe um grande comprometimento cardíaco; no entanto, quando presentes, auxiliam no diagnóstico. O ECG sugere o diagnóstico quando se observam concomitantemente sinais de sobrecarga atrial esquerda, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, padrão de pseudoárea inativa anterosseptal, perda de forças septais e baixa voltagem, especialmente quando esta é discordante da hipertrofia miocárdica encontrada no ecocardiograma ou ressonância cardíaca.18O ECG e o Holter de 24 horas evidenciaram distúrbios de condução atrioventricular e intraventriculares em quase metade dos pacientes  e 3, seg20 Entretanto, em nosso estudo, não identificamos essa prevalência, possivelmente por termos incluído na análise formas mais precoces. Além disso, rastreamos ativamente portadores de mutação assintomáticos, familiares de pacientes com diagnóstico confirmado e mutações diferentes, incluídas nos diferentes estudos. Ao compararmos com outro estudo brasileiro, de Queiroz et al., feito com 51 pacientes, os dados foram mais semelhantes aos que encontramos: cerca de 13,7% dos indivíduos apresentavam bloqueios atrioventriculares e 19,6% bloqueios intraventriculares.20Por tratar-se de doença de depósito infiltrativa e de caráter inflamatório, os distúrbios de condução são comumente encontrados. Dados da literatura sugerem que os bloqueios atrioventriculares estão entre as alterações mais frequentes, ocorrendo em 38% dos pacientes.21 Dessa forma, era esperado que a incidência de fibrilação nos pacientes com amiloidose cardíaca de forma selvagem em nossa corte fosse maior que na forma hereditária, pois havia diferença de idade no momento do diagnóstico da doença nos dois grupos. No entanto, ficou evidente a prevalência muito maior que os dados mundiais de população geral, pois 7% dos pacientes com forma ATTRh e 38,5% dos pacientes com a forma ATTRw apresentavam arritmia. Ainda assim, nossa prevalência foi menor do que a encontrada na corte de Donnellan et al.,22 que observou fibrilação atrial em 69% dos pacientes com amiloidose cardíaca por transtirretina. Tais achados sugerem que a fibrilação pode ser um marcador da doença, principalmente quando nos deparamos com pacientes sem causa aparente ou que justifiquem a arritmia.A fibrilação atrial possui uma prevalência que cresce de forma exponencial com a idade, que os estudos epidemiológicos indicam ser de 3,7% a 4,2% nos indivíduos com idade entre 60 e 70 anos, e em torno de 7% a 8% em pacientes de 75 anos.Assim como na fibrilação atrial, as ectopias supraventriculares frequentes (definidas como > 30 ectopias por hora) e as taquicardias atriais são mais prevalentes com o aumento da idade, dado também evidenciado em nossa coorte, na qual 61,5% dos pacientes com a forma ATTRw apresentavam alguma dessas arritmias, isoladamente ou concomitantes.23 Dessa forma, a amiloidose também deve ser considerada como diagnóstico diferencial em pacientes com arritmias cardíacas sem causa aparente.Menos observadas do que as arritmias atriais nesta população, as arritmias ventriculares também são encontradas, com espectro que varia desde ectopias raras (definidas como < 10 ectopias por hora) até episódios de taquicardia ventricular, habitualmente não sustentada. Em um trabalho, foi observada em 17% dos pacientes arritmia ventricular complexa com amiloidose ATTR, e em 27% dos pacientes amiloidose AL. Em nosso estudo, também observamos maior incidência percentual de arritmia ventricular na forma AL  frente à ATTR , sem significância estatística e ambas com menor prevalência que o referido estudo.26 No entanto, as alterações morfológicas e funcionais mais típicas são observadas em estágios mais avançados da doença e correlacionam-se com a quantidade de depósitos amiloide sistêmico e com piora nos sinais e sintomas clínicos.28Os exames de imagem contribuem para o reconhecimento da infiltração amiloide cardíaca, pois avaliam a presença e a gravidade da hipertrofia ventricular e da disfunção sistólica e diastólica.Entre os achados ecocardiográficos em nossa casuística, observamos que os pacientes com ATTRw apresentavam-se com maior grau de disfunção diastólica que o ATTRh, o que pode ser justificado pelo maior tempo de doença e pela maior prevalência de sintomas.strain longitudinal é menor nas formas ATTRw e AL do que nas formas ATTRh.2 Em nossa casuística, não encontramos diferenças significativas entre os tipos no que diz respeito à hipertrofia ou função. Os pacientes com ATTRw e maior tempo de doença apresentavam maiores diâmetros diastólicos do ventrículo esquerdo e de átrio esquerdo .Quando comparamos as formas de amiloidose cardíaca, é descrito que pacientes com forma ATTRw caracterizam-se por maior hipertrofia ventricular esquerda, menor fração de ejeção e o train e o strain rate derivados do speckle tracking, podem auxiliar na avaliação de movimentos cardíacos de torção e facilitar a diferenciação entre amiloidose cardíaca e miocardiopatia hipertrófica, porém ainda não são realizadas rotineiramente na prática clínica.24 O achado sugere a necessidade de complementação diagnóstica com outros métodos de imagem, tais como RMC e cintilografia óssea.Técnicas mais avançadas do ECO, como o s26 O realce tardio de padrão mais específico é o subendocárdico difuso e circunferencial do ventrículo esquerdo.30 Em nosso trabalho, obtivemos informações sobre a presença de realce tardio. No entanto, devido à falta de padronização, não foi possível realizar a avaliação segmentar. Todavia, dos 55 pacientes com essa informação, 71% apresentavam presença de realce tardio de padrão não isquêmico.A RMC é outro método de avaliação por imagem que fornece informações sobre a função e a morfologia cardíaca em pacientes com amiloidose.99mTc, comparados com 50 indivíduos com a forma AL, observou-se na forma ATTR a presença de hipertrofia assimétrica em 79% dos casos, simétrica em 18% e ausente em 3% dos casos. O padrão de realce tardio foi 29% subendocárdico e 71% transmural.27 Em nossa casuística, observamos menor incidência de assimetria na hipertrofia na forma ATTR e maior incidência do que a esperada na forma AL.O padrão assimétrico de hipertrofia miocárdica nos pacientes com amiloidose ATTR difere dos indivíduos com forma AL, geralmente simétrico. Em estudo de 263 pacientes com amiloidose ATTR, confirmada pela cintilografia com PYP-99mTc permite o diagnóstico confiável de amiloidose ATTR, sem a necessidade de confirmação histológica (biopsia cardíaca) nos pacientes que não apresentam picos monoclonais.31 Em nossa coorte, os dados sobre a cintilografia cardíaca foram limitados, devido à heterogeneidade de protocolo inerente à implementação do método. Mesmo assim, pudemos observar que, conforme o trabalho de Gilmore, a forma AL apresenta captação com 3 horas, algo significativamente menor do que na ATTR. Atualmente, é o método validado com melhor sensibilidade e especificidade para amiloidose por transtirretina, quando afastadas as gamopatias monoclonais.32Em 2016, Gillmore et al. demonstraram que a cintilografia miocárdica com PYP-12Como já descrito por outros autores, observamos a amiloidose como um grande mimetizador de outras formas de doenças cardíacas. Ela se manifesta tanto na forma de insuficiência cardíaca, com fração de ejeção reduzida (quadros mais avançados) preservada (ICFEp), na forma de cardiomiopatia hipertrófica (simétrica ou assimétrica), quanto na forma de arritmias atriais, ventriculares e distúrbios do sistema de condução, simulando outras doenças e dificultando seu diagnóstico.strain longitudinal global do ventrículo esquerdo, captação após 3 horas na cintilografia com pirofosfato e presença do realce tardio na RMC.Observaram-se dados importantes, como o achado de que a mutação mais prevalente e associada ao acometimento cardiológico em nosso meio foi a Val142Ile, a despeito do esperado pela colonização portuguesa, na qual predomina a Val50Met como maior tempo para o diagnostico da forma ATTRw em nosso meio. Devemos ressaltar também a importância do reconhecimento dos sinais de alerta, como a dosagem dos biomarcadores para detectar o acometimento cardíaco na amiloidose; a presença de polineuropatia em pacientes com ICFEp e/ou cardiomiopatia hipertrófica; a gama de alterações eletrocardiográficas possíveis e a alta prevalência de arritmias nessa população . Além disso, observamos a importância dos métodos de imagens, como marcadores de acometimento cardíaco através do Esse registro foi um estudo unicêntrico retrospectivo de uma amostra de conveniência, realizado em um serviço de referência cardiológico, com parte dos pacientes encaminhados de outros serviços, no qual nem sempre todos apresentavam a mesma padronização para a realização de alguns exames.A amiloidose é uma doença de apresentação fenotípica heterogênea, cujo diagnóstico precoce exige alto índice de suspeição clínica, com longo tempo entre início dos sintomas e sua constatação. Os biomarcadores, o eletrocardiograma e os métodos de imagens são fundamentais na investigação, sobretudo quando associados à história clínica sugestiva, como a polineuropatia concomitante à insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e a pesquisa genética específica. Amyloidosis refers to a set of rare diseases where protein fragments, folded in highly stable aggregates (beta-pleated sheets), are pathogenically deposited in the extracellular space of organs and tissues, in the form of insoluble fibrils. Depending on the type of subunit polymers (monomers) of protein deposits, there are different disease subtypes.3Cardiac involvement is frequent; it manifests with thickening and structural breakdown, and it can cause diastolic and systolic dysfunction, heart failure, conduction disorders, and atrial and ventricular arrhythmias, with high morbidity and mortality. Of all known forms of amyloidosis (36 to date), the majority of cases of cardiac amyloidosis are due to deposition of 2 proteins: light chains (AL) or transthyretin (ATTR).The most common systemic form is caused by deposits of light chains, which refer to clones of these chains associated with antibodies formed by plasma cell clones in bone marrow (AL amyloidosis). Transthyretin, on the other hand, is a protein produced in the liver, and it carries thyroxine and retinol. Its monomeric form is more prone to misfolding and depositing in tissues, thus generating amyloidosis.3There are 2 main subtypes of ATTR amyloidosis: wild-type amyloidosis (ATTRw), formerly known as “senile,” where, over the years, fragments of a normally produced protein accumulate in the tissues; and mutant or hereditary ATTR (ATTRh), were patients carry pathological mutations in the transthyretin gene that predispose them to accelerated deposition of these proteins, with more than 120 mutations described to date.Establishing diagnosis of cardiac amyloidosis is difficult, and it requires a high degree of clinical suspicion. In this context, imaging exams, especially echocardiography, scintigraphy, and cardiac magnetic resonance, have increasingly contributed to the recognition of amyloid deposits.Correct diagnosis is necessary, because the usual treatment for heart failure cannot always be applied in amyloidotic cardiomyopathy; prognosis is different depending on the etiology; the evolution and treatment are different from the other hypertrophic cardiomyopathies, and there are currently specific therapeutic possibilities, which can modify the natural history of the disease. Moreover, it is important to note that diagnosis of AL amyloidosis constitutes a cardiac emergency.5 There are, however, no specific data regarding time of onset of cardiovascular symptoms and disease diagnosis in the Brazilian population.Studies have shown that diagnosis of this systemic disease generally occurs in a delayed fashion, with the time from onset of symptoms until establishment of diagnosis taking 2 years in the AL form and up to 4 years in the ATTR form. Approximately 32% of patients were attended by up to 5 different doctors before receiving diagnosis, and 39% already presented limiting neuropathy that compromised treatment of the disease.To describe clinical, laboratory, electrocardiographic, and imaging profile of a group of patients with systemic amyloidosis referred to a cardiology referral center, in order to better understand the characteristics of the disease in Brazil, promoting the creation of new management strategies.6 carrying out electrocardiogram (ECG), echocardiogram, bone scintigraphy with PYP-99mTc, cardiac magnetic resonance, protein electrophoresis with immunofixation, free light chain assay, and genetic investigation for transthyretin mutations. Genotype screening of family members of patients with hereditary amyloidosis was carried out.This study included patients followed up at our service, who had confirmed diagnosis of systemic amyloidosis with cardiomyopathy, and individuals referred from other health units of different specialties  for evaluation of cardiac involvement (amyloidotic cardiomyopathy), after the disease had already been confirmed in other organs and systems. During outpatient follow-up, patients underwent investigation of amyloidosis, in accordance with the current, adopted, international flowchart ,6 carryiData were collected during the period from January 2018 to May 2020.This sample included patients with clinical, laboratory, and imaging phenotype, with suspicion of amyloidosis, who were referred for evaluation or followed up at our service.The following were excluded: patients without proven amyloidosis, using the methods described; patients awaiting supporting diagnostic tests; and patients with other forms of heart disease, such as hypertensive, ischemic, Chagas, or concomitant valve disease (aortic stenosis).kappa and lambda), as well as the presence of Perugini grade II or III myocardial uptake on myocardial scintigraphy using pyrophosphate labeled with metastable technetium-99 (PYP-99mTc).7 In cases of the AL form, diagnosis of amyloidosis was confirmed histologically by biopsy of abdominal fat, bone marrow, gingiva, or myocardium, once the monoclonal component was initially proven by one of the methods described above, in addition to absent myocardial uptake or grade I on scintigraphy.Cases of transthyretin amyloidosis were defined by the absence of monoclonal component identified by electrophoresis with immunofixation of serum and urinary proteins, with normal serum free light chain assay and ratios , with evaluations in 2- and 3-dimensional mode in real time, with analysis of cardiac flows by Doppler echocardiography, tissue Doppler analysis, 2-dimensional speckle tracking analysis of left ventricular global longitudinal strain, and right ventricular strain analysis.Images were acquired in parasternal longitudinal projections of left chambers, transverse, and apical 2-, 3-, and 4-chamber views, in accordance with the standards of the American Society of Echocardiography. Real-time 3-dimensional images were acquired during expiratory apnea with observation of the cardiac cycle based on the ECG record.99mTc was conducted with images obtained 1 and 3 hours after tracer injection, using a low-energy, high-resolution collimator. Anterior projection (1 hour and 3 hours) and static anterior, left lateral and left anterior oblique projections (3 hours) were used. When there was uptake in the cardiac area, SPECT images of the chest were performed, 3 hours after injection, in order to better identify the cardiac limits and prevent the “pool” from interfering with image interpretation, which would result in false positive results. Two image interpretation criteria were used, namely, visual and semi-quantitative analysis. The visual criterion was based on the Perugini scale, performing qualitative analysis of the 3-hour images by comparing the degree of cardiac concentration of the tracer with the degree of bone uptake in the ribcage. In grade 2, concentration is similar in both points evaluated, whereas, in grade 3, cardiac uptake is greater than the uptake observed in the ribs; both grades are strongly associated with the diagnosis of cardiac transthyretin amyloidosis. In the absence of uptake (grade 0), it was considered that there was no cardiac amyloid deposition; in the event of mild cardiac uptake that was lower than in the ribs (grade 1), the possibilities of amyloid deposition of light chains (AL) or initial phase of transthyretin deposition were considered. Semi-quantitative analyses of the degree of radiotracer uptake were performed, comparing the regions of interest in the cardiac area and the mirror area in the right hemithorax, in the previous image. Heart-to-contralateral ratio values of ≥ 1.5 on 1-hour images and ≥ 1.3 on 3-hour images were considered strongly suggestive of transthyretin amyloidosis. The criteria used are in accordance with the protocol of the American Society of Nuclear Cardiology and the guidelines for scintigraphy with bone markers of the Brazilian Society of Nuclear Medicine.9Myocardial scintigraphy with PYP-20 views per segment, 8 to 16 to obtain temporal resolution of 55 ms or less; slice thickness, 8 mm; interslice gap, 2 mm; and field of view, 36 to 40 cm. With respect to pulse sequence of delayed myocardial enhancement, the following parameters were applied in the short and long axes: repetition time, 7.3 ms; echo time, 3.2 ms; deflection angle, 25º; matrix, 256 × 196; slice thickness, 8 mm; interslice gap, 2 mm; field of view, 36 to 40 cm; inversion time, 200 ms to 300 ms; receiving bandwidth, 32.5 kHz; every RR acquisition and number of excitations, 2. Short-axis views were set from the base to the apex  perpendicular to the long ventricular axis, covering the entire left ventricle. It is important to note that slice locations were the exact same for both pulse sequences, making it possible to compare function and morphology with the tissue characterization provided by delayed myocardial enhancement.Cardiac magnetic resonance was carried out using 1.5 Tesla devices , with images obtained in short and long axes during apnea, with pulse sequences synchronized with the ECG. The first gradient-echo sequence was a steady-state free precession to evaluate left and right ventricular morphology and functions. The second sequence was a segmented gradient-echo with an inversion-recovery pulse to obtain delayed myocardial enhancement 10 to 20 minutes after intravenous administration of 0.2 mmol/kg of gadolinium-based contrast agent . For cine imaging, using steady-state free precession sequences, the following parameters were applied: repetition time, 3.4 ms; echo time, 2.0 ms; deflection angle, 45º; matrix, 256 × 160; cardiac phases,99mTc (degree of marker uptake and ratio of uptake between the cardiac region and the right thoracic region after 1 and 3 hours); BNP or NT-pro-BNP values; elevated serum troponin; presence or absence of monoclonal components in immunofixation of serum and urinary proteins; serum free light chain assay; and the ratio between the former 2 variables.This study evaluated the following: age; sex; time from onset of symptoms to confirmation of diagnosis; initially affected system ; ECG and/or 24-hour Holter alterations ; transthoracic echocardiogram data ; cardiac magnetic resonance data; data from scintigraphy with PYP-The following cardiovascular symptoms were considered: palpitations, chest pain, symptomatic hypotension, orthostatic hypotension, syncope, dyspnea on exertion, and orthopnea associated with lower limb edema; heart failure was defined when the following were observed: pathological jugular turgescence, hepatic-jugular reflux, paroxysmal nocturnal dyspnea, pulmonary rales, third heart sound, bilateral lower limb edema, and dyspnea on exertion.The sample size used in this study was by convenience sampling. Continuous variables with normal distribution were described as mean and standard deviation, and continuous variables without normal distribution were described only as median and interquartile range.99mTc, and serum levels of BNP and NT-pro-BNP. We tested the normality of the quantitative main outcome variables using the Kolmogorov-Smirnov test, and we concluded that there was no guaranteed distribution of normality.The Mann-Whitney test was used for comparison between the quantitative variables of age, duration of clinical disease, septum thickness on echocardiogram, left ventricular ejection fraction, uptake values on scintigraphy with PYP-The chi-square test was applied for analysis of statistical dependence and frequency distribution of the qualitative variables of sex; ECG and 24-hour Holter alterations; presence or absence of monoclonal peaks on immunofixation; alterations in valves, septum thickness, and diastole on echocardiogram; presence or absence of late enhancement on resonance; and troponin elevation.In order to compare the proportion of responses between 2 variables, the two-proportion equality test was used, and the comparison between the AL, ATTRh, and ATTRw groups for quantitative variables was performed using the Kruskal-Wallis test.The statistical software SPSS, version 20  and Minitab 16  were used for analyses. All tests were considered statistically significant if a p value < 0.05 was found.Hospital das Clínicas of the Faculty of Medicine of the University of São Paulo  and the Ethics Committee for Analysis of Research Projects (CAPPesq), of the Clinical Board of the Hospital das Clínicas of the University of São Paulo (CAAE number 27437019.5.0000.0068.)The project received approval from the Scientific and Ethics Committee of the Heart Institute of the This study evaluated 105 patients, with median age of 66 years. Median age was 64 years in patients with the ATTR form and 66 years in those with the AL form. When evaluating subtypes of transthyretin amyloidosis, median age in the ATTRh form was 56 years, while it was 79 years in the ATTRw form.In our study, 62 patients (59%) were male, and 54 of them had the ATTR form (34 ATTRh and 20 ATTRw), while 8 had the AL form. Of the 43 female patients, 29 had the ATTR form (23 ATTRh and 6 ATTRw), and 14 had the AL form.The most prevalent subtype of amyloidosis was secondary to transthyretin mutation, with the hereditary form (ATTRh) being the most common. Five different mutations were observed; Val142Ile  was the most frequent, followed by Val50Met  .Average time from onset of symptoms to diagnosis was 0.54 ± 1.94 years in the AL form and 2.15 ± 2.43 years in the ATTR form (p < 0.001). In the ATTRh subtype, average time was 16 months, and, in ATTRw, it was 37 months (p < 0.049).Clinical presentation at the first consultation consisted mainly of cardiological symptoms, either alone or associated with neurological symptoms , regardless of the form of amyloidosis It was observed that 31% of our patients had an association of painful neuropathy, gait disturbances, bilateral carpal tunnel syndrome, or autonomic dysfunction with ventricular hypertrophy and/or heart failure with preserved ejection fraction.In our study, 17 patients were asymptomatic. This occurred due to screening of family members of probands with ATTRh. The most prevalent symptom was dyspnea alone (38%) or dyspnea associated with other symptoms  in 16%. In 5% of cases, the first symptom was palpitations, which was generally related to subsequent diagnosis of cardiac arrhythmia.Increased serum BNP levels were observed in 94 patients (89.5%) , and the increase was greater in patients with ATTR than in those with AL.Serum troponin levels were above the upper limit of normal in 43.2% of the patients studied.Electrophoresis of serum or urinary proteins showed monoclonal peaks in only 3 patients with ATTR, which were considered as gammopathy of uncertain value, after they were subjected to hematological evaluation and bone marrow biopsy.More than half of the patients showed some type of ECG abnormality. It was observed that one fifth of the patients had non-sinus rhythm on ECG, atrial fibrillation being the most commonly found. The other rhythms observed were atrial flutter, atrial ectopic rhythm, and pacemaker rhythm  and 3.In addition to sustained arrhythmias, atrial extrasystole and paroxysmal atrial tachycardia were also observed on Holter in 12 patients, and ventricular extrasystole, accelerated idioventricular rhythm, and nonsustained ventricular tachycardia were observed in 14 patients, with overlapping arrhythmia in some.Conduction disorders were found in almost half of the patients. The most commonly found alteration in atrioventricular conduction was first-degree block, and 5 patients required cardiac pacemaker implantation. When evaluating intraventricular conduction , it was observed that conduction disorder was much more frequent in the ATTR form of amyloidosis than in the AL form  and 3. IAbsolute values of left ventricular ejection fraction were higher in patients with the AL form than in those with the ATTR form, but the difference between the types was not statistically significant .Half of the patients showed thickening of the interventricular septum, and the pattern of asymmetric and symmetrical hypertrophy was found equally. When analyzing by amyloidosis subtype, more cases of asymmetric hypertrophy were observed in the ATTR form than in the AL form, but the difference was not statistically significant.Both left ventricular diastolic diameter and left atrial diameter measurements were greater in patients with ATTRw than in those with ATTRh and AL, and the difference was statistically significant . There wIn the patients who underwent strain analysis (n = 22), apical sparing pattern was observed in 81.8%.Approximately 53% of cases manifested symptoms of heart failure with preserved left ventricular ejection fraction.Of the 16 patients who had exclusively neurological symptoms at the beginning of evaluation, 5 showed ventricular hypertrophy on echocardiogram.Of the 105 patients, 58 underwent magnetic resonance, and 24 (41%) presented left ventricular hypertrophy, with 17 cases in the ATTR form and 7 in the AL form. In the ATTR form, 10 were ATTRh, and 7 were ATTRw. The presence of late enhancement in a non-ischemic pattern was observed in 38 of these patients (68%), regardless of the presence of ventricular hypertrophy. Quantification of extracellular volume and T1 mapping were not carried out on a routine basis, it not being possible to conduct an analysis.99mTc was performed in 66 patients. It was considered positive in 40 of them (60%), in accordance with the previously described criteria. It was observed that, in analysis after 3 hours, degree of uptake was significantly higher in patients with the ATTR form  than in those with the AL form  (p = 0.028). In the ATTRw subtype, median uptake was 1.6 (IQR 0.29), which was higher than in ATTRh, with median of 1.27 (IQR 0.6); however, this was not statistically significant (p = 0.044). In 12 patients with the ATTRh form, there was no uptake or only mild uptake, and, in 3 patients, the exam was considered inconclusive, because there was a discordant pattern between visual and semi-quantitative analyses.Scintigraphy with PYP-Taking all of the evaluated cardiac variables into consideration, only 18 patients showed no alterations, namely, 2 patients with the AL form and 16 with the ATTRh form; the majority of these patients were evaluated because they were family members of index cases.In our sample, we analyzed data acquired during the last 2 years, and we characterized 105 patients with amyloidosis. Cardiac involvement was present in 83% of these cases, even in the hereditary forms that do not affect the heart as a main point of focus , corroborating data that demonstrate that the heart is a target organ of the disease.According to a review of data in the literature, this is the Brazilian study with the largest sample of cardiology patients to date.10The largest published sample in Brazil, by Cruz et al., included 160 patients, but involvement was predominantly neurological, with 35.2% of the sample having cardiac involvement.11 Our sample differs from the international literature, where the most common form is AL. This finding may be explained by the fact that our center is located in a cardiology referral hospital,12 while patients with the AL form are referred for hematological follow-up in another institute within the same hospital complex.In our center, the ATTRh form was the most common, followed by the wild type (ATTRw) and AL.13 In our study, this was also the most prevalent mutation, probably due to the fact that we are a cardiology referral service, demonstrating that it is more common than the late form of Val50Met.Of all the mutations described in ATTRh to date, Val142Ile is the most common in the United States, where it is found in 3% to 4% of people who are African-American. It usually presents with symptoms of heart failure and ventricular hypertrophy around the seventh decade of life.12 We believe that, despite advances in diagnosis of ATTR in our service, there are still a certain number of hidden cases, for instance, among patients diagnosed with aortic stenosis or hypertrophic cardiomyopathy. Two patients with the Val142Ile mutation were in the cohort of patients diagnosed with hypertrophic cardiomyopathy, and 1 of them had a homozygous mutation.Regarding cases of ATTR, it is currently known that the wild form is the most prevalent in the world, and it is commonly underdiagnosed.15 It sometimes has a bimodal pattern in some countries, and it presents a primarily neurological pattern when it affects younger patients, from 30 years of age, and a mixed neurological and cardiac pattern during the second peak in age, from 50 years of age.14 As we are a tertiary service, the pattern that we observed in patients with this mutation, the second most frequent in our study, was that of mixed involvement, from age 50 years.In Brazil and worldwide, the Val50Met mutation is the most prevalent.16The third most frequently observed mutation was Thr80Ala, which has been described in British and Irish patients, with onset of symptoms at around 60 years of age, showing predominantly cardiac and autonomic nerve phenotype, with less involvement of peripheral neuropathy and worse prognosis when compared to Val50Met.It is known that the wild form generally occurs later than the hereditary form. In our study, the mean age of ATTRw was 22 years greater than the hereditary form, denoting more elderly patients with more comorbidities, where, in general, other etiologies for cardiovascular symptoms or structural or electrophysiological alterations that are present are concluded in an early manner, without considering amyloidosis as an etiological possibility.5 When comparing the ATTR subtypes, ATTRw had a longer duration of disease until diagnosis than ATTRh, which can be explained by the fact that the hereditary form occurs in younger patients, and sometimes there has already been a diagnosed index case, which leads to family screening.Time from symptom onset to diagnosis was longer in the ATTR form than in the AL form, possibly because the latter has a more pronounced clinical presentation, given that immunoglobulins present direct toxicity to cardiac tissue.In patients with clinical complaints of heart failure, a little over half presented a pattern of heart failure with preserved ejection fraction, which is a frequent entity in clinical practice, especially in elderly patients, and it is usually considered only as a diastolic disorder related to age and associated comorbidities. This should be a warning sign for considering the disease, especially when it is associated with elevated levels of biomarkers.13Other signs and symptoms that should lead to diagnostic suspicion are the presence of sensory-motor polyneuropathy  or autonomic dysfunction in patients with ventricular hypertrophy and/or heart failure with preserved ejection fraction, given that 31% of our patients presented this association, which is a finding that has been previously described in the literature.12The biomarkers BNP and troponin are important for demonstrating and quantifying myocardial aggression in patients with amyloidosis. Moreover, these laboratory tests are also used for prognostic assessment of these patients, and they have been observed in part of our patients, denoting both the severity of the disease and the character of its continuous active aggression. Our data corroborate the literature, which identifies BNP, NT-pro-BNP, and troponin as potential diagnostic and prognostic tests in suspected or confirmed cases of amyloidosis. When associated with symptoms of heart failure or polyneuropathy, altered troponin should be considered a warning sign for systemic amyloidosis in the absence of an acute ischemic or inflammatory condition or of other diseases such as atrial fibrillation and chronic kidney disease.17ECG alterations usually occur late, once there is already severe cardiac impairment, but, when present, they assist in diagnosis. ECG suggests diagnosis when signs of left atrial overload, first-degree atrioventricular block, pseudo-inactive anteroseptal area pattern, diminished septal strength, and low voltage are concomitantly observed, especially when this is discordant with the myocardial hypertrophy found on the echocardiogram or cardiac resonance.18ECG and 24-hour Holter showed evidence of atrioventricular and intraventricular conduction disorders in nearly half of patients  and 3, f20 Nevertheless, in our study, we did not identify this prevalence, possibly due to the fact that we included patients with earlier forms, by actively screening asymptomatic carriers of mutations, family members of patients with confirmed diagnosis, and due to different mutations included in different studies. In comparison with another Brazilian study, by Queiroz et al., with 51 patients, their data were more similar to the data we found, with approximately 13.7% of patients with atrioventricular blocks and 19.6% with intraventricular blocks.20As it is a deposition, infiltrative, and also inflammatory disease, conduction disorders are commonly found. The data in the literature suggest that atrioventricular blocks are among the most frequent alterations, occurring in 38% of patients.21 It was, therefore, expected that, in our sample, the incidence of fibrillation in patients with wild-type cardiac amyloidosis would be higher than in the hereditary form, given the difference in age at the time of disease diagnosis in both groups. Indeed, prevalence was much higher than the global population data, as 7% of patients with the ATTRh form and 38.5% of patients with the ATTRw form had this arrhythmia. Even so, our prevalence was lower than that found in the sample of Donnellan et al.,22 who observed atrial fibrillation in 69% of patients with transthyretin cardiac amyloidosis. These findings suggest that fibrillation can be a marker of the disease, especially in patients with no apparent cause that would explain this arrhythmia.The prevalence of atrial fibrillation grows exponentially with age; there are epidemiological studies indicating that it is 3.7% to 4.2% in those between the ages of 60 and 70 years and around 7% to 8% at 75 years of age.In the same manner as atrial fibrillation, frequent supraventricular ectopic beats (defined as > 30 ectopics per hour) and atrial tachycardias are more prevalent with increasing age; this was also shown in our sample, where 61.5% of patients with the ATTRw form had one or more of these forms of arrhythmias, alone or concomitantly.23 Accordingly, amyloidosis should also be considered as a differential diagnosis in patients who have cardiac arrhythmias without an apparent cause.While they are less observed than atrial arrhythmias in this population, ventricular arrhythmias are also found, with a spectrum ranging from rare ectopic beats (defined as < 10 ectopics per hour) to episodes of ventricular tachycardia, which are nonsustained. In one study, complex ventricular arrhythmia was observed in 17% of patients with ATTR amyloidosis and in 27% of those with AL amyloidosis. In our study, we also observed a higher percentage incidence of ventricular arrhythmia in the AL form (13.6%) than in the ATTR form (9.6%), but the difference was not statistically significant, and both had a lower prevalence than in the aforementioned study.26 Nonetheless, the most typical morphological and functional alterations are observed at a more advanced stage of the disease, and they are correlated with the amount of systemic amyloid deposition and worsening of clinical signs and symptoms.28Imaging exams contribute to the recognition of cardiac amyloid infiltration, as they assess the presence and severity of ventricular hypertrophy, as well as systolic and diastolic dysfunction.Regarding the echocardiography findings in our sample, we observed that patients with ATTRw had a higher degree of diastolic dysfunction than those with ATTRh, which can be explained by the longer disease duration and the higher prevalence of symptoms.2 In our sample, we did not find significant differences between types in terms of hypertrophy or function. Patients with ATTRw with longer disease duration had larger left ventricular and left atrial diastolic diameters (p = 0.012 and 0.001 respectively).When comparing forms of cardiac amyloidosis, it has been reported that patients with the ATTRw form are characterized by greater left ventricular hypertrophy, lower ejection fraction, and lower longitudinal strain in the ATTRw and AL forms than in the ATTRh form.24 This finding suggests that there is a need for diagnostic complementation with other imaging methods, such as cardiac magnetic resonance and bone scintigraphy.More advanced echocardiography techniques, such as strain and strain rate derived from speckle tracking, can assist in assessment of torsional motion of the heart and facilitate in differentiation between cardiac amyloidosis and hypertrophic cardiomyopathy, but they are not routinely applied in clinical practice.26 The most specific delayed enhancement pattern is diffuse, circumferential left ventricular subendocardial enhancement.30 In our study, we obtained information regarding the presence of delayed enhancement; however, due to the lack of standardization, it was not possible to conduct segmental evaluation. Nonetheless, of the 55 patients with this information, 71% had late enhancement in a non-ischemic pattern.Cardiac magnetic resonance is another method of imaging evaluation that provides information about cardiac function and morphology in patients with amyloidosis.99mTc and compared with 50 patients with the AL form, the presence of asymmetric hypertrophy was observed in 79% of cases in the ATTR form; it was symmetric in 18% and absent in 3%. The delayed enhancement pattern was 29% subendocardial and 71% transmural.27 In our sample, we observed a lower incidence of asymmetric hypertrophy in the ATTR form, as well as a greater incidence than expected in the AL form.The asymmetric pattern of myocardial hypertrophy in patients with ATTR amyloidosis differs from that in patients with the AL form, which is generally symmetrical. In a study of 263 patients with ATTR amyloidosis confirmed by scintigraphy with PYP-99mTc allows for reliable diagnosis of ATTR amyloidosis without the need for histological confirmation, or be it, without requiring cardiac biopsy, in patients without monoclonal peaks.31 In our sample, data on cardiac scintigraphy were limited due to the heterogeneity of the protocol inherent in the implementation of the method. Even so, it was possible for us to observe that, as in Gilmore’s work, the AL form presented uptake at 3 hours that was significantly lower than the ATTR form. This is currently the validated method with best sensitivity and specificity for transthyretin amyloidosis, once monoclonal gammopathies have been ruled out.32In 2016, Gillmore et al. demonstrated that myocardial scintigraphy with PYP-12As previously described by other authors, we observed cardiac amyloidosis as a great mimicker of other forms of heart disease, manifesting in various manners, including the following: heart failure, with both reduced (more advanced conditions) and preserved ejection fraction; hypertrophic cardiomyopathy (both symmetric and asymmetric); atrial and ventricular arrhythmias; and conduction system disorders, thus simulating other diseases and making it difficult to diagnose.It was possible to observe important data, such as the finding that the most prevalent mutation associated with cardiac involvement in Brazil was Val142Ile, in spite of what might have been expected given that Brazil was colonized by Portugal, where Val50Met predominates, as well as the longer time to diagnosis of the ATTRw form in Brazil. This study also underscores the importance of recognizing warning signs to detect cardiac involvement in amyloidosis, such as biomarker levels; the presence of polyneuropathy in patients with heart failure with preserved ejection fraction and/or hypertrophic cardiomyopathy; the range of possible ECG changes; and the high prevalence of arrhythmias in this population . Moreover, we observed the importance of imaging methods as markers of cardiac involvement by means of left ventricular global longitudinal strain, uptake after 3 hours in scintigraphy with pyrophosphate, and presence of late enhancement in cardiac magnetic resonance.This was a retrospective single-center study, with a convenience sample, conducted in a cardiology referral center. Some of the patients were forwarded from other services, which did not always have the same standards for performing some exams.Amyloidosis is a disease with a heterogeneous phenotypic presentation. Early diagnosis requires a high degree of clinical suspicion, and there is a long interval between onset of symptoms and diagnosis. Biomarkers, ECG, and imaging methods are fundamental to investigation, especially when they are associated with suggestive clinical history, such as polyneuropathy concomitant to heart failure with preserved ejection fraction, and specific genetic investigation.


Upon multivariate Cox regression analysis, RVGLS/PASP and RVfwS/PASP remained associated with high risk of events , p = 0.02 and HR 0.015, 95% CI (0.0004–0.524), p = 0.01) after correction for gender, etiology, QRS duration and morphology. Conclusions: Indexing RV longitudinal strain  by PASP provides a parameter, which independently identifies patients with high risk of cardiovascular events and predicts non-response to CRT.Background: We aimed to evaluate whether right ventricle (RV) longitudinal strain indexed to pulmonary arterial systolic pressure (PASP) has prognostic significance in patients undergoing cardiac resynchronization therapy (CRT). Methods: Patients undergoing CRT were prospectively included. The primary endpoint was adverse cardiovascular events . RV global longitudinal strain (RVGLS) and RV free wall strain (RVfwS) were measured by speckle tracking and indexed to echocardiographic estimated PASP. Results: A total of 54 patients  were included. After 33 ± 12.9 months, the primary endpoint occurred in 18 patients. Baseline RVGLS/PASP and RVfwS/PASP showed good discriminative ability for response to CRT  and AUC = 0.87, 95% CI (0.77–1)). RVGLS/PASP and RVfwS/PASP were significantly associated with high risk of events at univariate analysis   Cardiac resynchronization therapy (CRT) is an effective treatment for heart failure patients with reduced ejection fraction (HFrEF) . The majThis is a prospective study which included 54 patients with HFrEF treated with CRT in the Cardiology Department of Clinical Emergency Hospital Bucharest, Romania in the period January 2017–November 2019. The study was approved by the Ethics Committee of the Clinical Emergency Hospital Bucharest .The inclusion criteria were patients with HFrEF, with indication for CRT according to current European Guidelines  and afteEchocardiography was performed at baseline and repeated one year after CRT. The response to CRT was defined by echocardiography as more than a 15% reduction in LV end-systolic volume (LVESV) one year after CRT. Transthoracic echocardiography was performed by certified sonographers, using an ultrasound machine  according to current international recommendations  and RVfwS/PASP an AUC = 0.87, 95% CI [0.72–1], shown in TAPSE/PASP reported an AUC of 0.83, 95% CI [0.61–1]), RVGLS an AUC of 0.88, 95% CI [0.74–1]) and RVfwS an AUC of 0.78, 95% [0.57–0.99]).RVGLS/PASP of 0.35 with sensibility of 80% and specificity of 77%.RVfwS/PASP of 0.41 with sensibility of 80% and specificity of 77%.RVGLS of −11% with sensibility of 80% and specificity of 77%.RVfwS of −13% with sensibility of 80% and specificity of 77%.The best cut-offs for predicting response to CRT are as follows:p < 0.001) and 12.5 for RVfwS/|PASP . RVGLS and RVfwS alone reported an OR of 1.47 for response to CRT  and respectively OR of 1.17 .Higher values of RVGLS/PASP and RVfwS/PASP were associated with a higher probability for CRT response after one year at univariate logistic regression analysis, reporting an OR of 17.3 for RVGLS/PASP , especially in CRT responders. RV fwS did not improve significantly at one year and neither did RVGLS/PASP and RVfwS/PASP.Unlike CRT non-responders, CRT responders exhibited reverse remodeling of LA volume in addition to LV remodeling. In the whole cohort, there was an increase in RV GLS at one year  at follow up.p < 0.05, respectively HR = 0.049, 95% CI [0.0033–0.72], p < 0.05, Using univariate Cox analysis, both RVGLS/PASP and RVfwS/PASP were significantly associated with high risk of adverse events  after correction for gender, etiology (ischemic), presence of typical LBBB, and duration of QRS.Upon multivariate Cox regression analysis, RVGLS/PASP and RVfwS/PASP remained associated with high risk of events  but at the limit of significance in the clinical multivariate model .TAPSE/PASP remained significantly associated with a high risk of events using Cox univariate analysis .Low values of RVGLS/PASP and RVfwS/PASP predict non-response to CRT.Our study shows that evaluation of RV longitudinal strain  in the setting of CRT and further indexing it to PASP offers valuable prognostic information. Our main conclusions are the following:The concept of RV to pulmonary circulation coupling refers to the relationship between RV contractility and RV afterload. In the setting of a failing LV, the rising of pulmonary venous pressure leads to an initial augmentation of RV contractility and remodeling as a reaction to the increased afterload . Later, The RV to pulmonary circulation coupling may be evaluated by invasive catheterization using the pressure-volume loop-derived end-systolic/arterial elastance ratio [Ees/Ea] . End-sysNovel studies show that echocardiography can accurately estimate RV to pulmonary circulation coupling by combining parameters of RV systolic function indexed to pulmonary systolic arterial pressure ,7. RV syp < 0.0001) [Consequently, TAPSE indexed to PASP was the first choice in the attempt to evaluate RV to pulmonary circulation coupling by echocardiography. A study by Tello et al., performed by combining invasive data with echocardiography, showed that TAPSE/PASP emerged as an independent predictor of RV to pulmonary circulation coupling . The sam 0.0001) . Moreove 0.0001) ,7. In ou 0.0001) .The RV systolic function, however, can be evaluated using other parameters: tricuspid S wave velocity using Tissue Doppler Imaging, the RV fractional area change (RV FAC), the RV myocardial performance index, or the TEI index, which is a measurement of both systolic and diastolic RV function . Kawata The novel method of speckle tracking imaging allows a more global quantification of RV deformation during the cardiac cycle . The RV In our study, lower values of RVGLS/PASP and RVfwS/PASP correlated with higher risk of events in univariate, but more importantly in multivariate, analysis when corrected for gender, etiology (ischemic), presence of typical LBBB, and duration of QRS. We chose this model upon multivariate analysis according to previous data showing that reverse remodeling after CRT is crucial for improvement in morbidity and mortality and it is influenced by etiology, gender, QRS width, and morphology . The CRTTAPSE/PASP also correlated with a high risk of events but significantly only in univariate analyses. Before CRT, there were significant differences of RVGLS/PASP and RVfwS/PASP among NYHA classes with lowest values in NYHA class IV. We analyzed the role of this new parameters for predicting response to CRT and the AUC retained in ROC curves analysis was slightly better than for TAPSE/PASP. The cut off values obtained in our study for predicting CRT response were 0.35 for RVGLS/PASP (sensibility of 80% and specificity of 77%) and 0.41 for RVfwS/PASP (sensibility of 80% and specificity of 77%). The higher values of RVGLS/PASP and RVfwS/PASP were associated with CRT response using univariate logistic regression analysis.The role of analyzing RV strain in CRT patients may have more potential, as very recent data show that in patients with LV systolic dysfunction and LBBB, there is abnormal contraction of the interventricular septum (IVS) with marked early systolic shortening and leftward motion that also affect RV contraction . Storstep = 0.008), mostly in patients with LV reverse remodeling. Our study analyzed the evolution of RV function one year after CRT; therefore, the effect may be different from the acute changes induced by LBBB and CRT presented in the studies by Storsten and Lumens. None of the RV to pulmonary circulation coupling parameters  were modified by CRT at one year follow-up. This may be explained mostly by the lack of significant decrease in PASP one year after CRT  supporting improvement of HF would have added utility. However, our work provides preliminary data regarding a new echocardiographic parameter, which may provide clinical relevance, as it helps to select patients at high risk of adverse events who may not benefit from CRT.Our study shows that, in the setting of CRT, indexing RV longitudinal strain  by PASP provides a novel parameter reflecting ventriculo-arterial coupling, which independently identifies patients with high risk of cardiovascular events and has good predictive value for CRT response.


Os mecanismos subjacentes pelos quais a doença cardíaca reumática (DCR) levam à disfunção valvar grave não são totalmente compreendidos.O presente estudo avaliou as alterações histopatológicas nas valvas mitrais (VM) buscando uma associação entre o padrão de disfunção valvar predominante e os achados histopatológicos.Em 40 pacientes submetidos à troca da VM devido a DCR e em 20 controles submetidos a transplante cardíaco, foram analisados os aspectos histológicos da VM excisada. Dados clínicos e ecocardiográficos também foram coletados. As análises histológicas foram realizadas usando coloração com hematoxilina-eosina. Determinou-se inflamação, fibrose, neoangiogênese, calcificação e metaplasia adiposa. Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significativos.A idade média dos pacientes com DCR foi de 53±13 anos, sendo 36 (90%) do sexo feminino, enquanto a idade média dos controles foi de 50±12 anos, semelhante aos casos, sendo a maioria do sexo masculino (70%). O endocárdio valvar reumático apresentou espessura maior que os controles , e infiltrado inflamatório mais intenso no endocárdio , com predominância de células mononucleares. Ocorreu fibrose moderada a acentuada mais frequentemente em válvulas reumáticas do que em válvulas controle . Ocorreu calcificação em 35% das valvas reumáticas, principalmente entre as valvas estenóticas, associada à área valvar mitral .Apesar do intenso grau de fibrose, o processo inflamatório permanece ativo na valva mitral reumática, mesmo em doença tardia com disfunção valvar. A calcificação predominou em valvas estenóticas e em pacientes com disfunção ventricular direita. No presente estudo, supomos que o processo inflamatório persista mesmo em estágios mais avançados da doença, o que contribui para a lesão valvar progressiva na DCR. O objetivo deste estudo é avaliar as alterações histopatológicas das valvas mitrais em um estágio final da disfunção valvar, buscando uma associação entre o padrão de disfunção valvar predominante e os achados histopatológicos.Apesar do progresso observado nas pesquisas sobre a patogênese da DCR, permanece uma série de questões científicas importantes.Foram coletadas 60 valvas mitrais de janeiro de 2015 a 2018, sendo que 40 eram de pacientes com DCR e 20 do grupo controle, que incluiu todos os pacientes submetidos a transplante cardíaco por insuficiência cardíaca grave, sem lesão valvar primária.Foram elegíveis para o estudo pacientes encaminhados ao Hospital Universitário da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG) com diagnóstico de valvopatia mitral reumática, apresentando estenose ou regurgitação, e com indicação de cirurgia de troca valvar mitral.Os pacientes foram informados sobre o estudo e convidados a participar, voluntariamente, durante o seguimento, antes do procedimento cirúrgico. Ofereceu-se tratamento a todos os pacientes, independentemente de sua disposição em participar do estudo, e todos os que concordaram em participar assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de Minas Gerais.Realizou-se consulta clínica, anamnese e exame físico para coleta de dados clínicos prévios à cirurgia. O ecocardiograma foi feito no Setor de Ecocardiografia do HCUFMG, para coleta de dados ecocardiográficos e de imagem.,O manejo dos pacientes e a indicação de troca valvar mitral seguiram as diretrizes recomendadas para valvopatia.As cirurgias foram realizadas no Centro Cirúrgico do HCUFMG e as válvulas encaminhadas ao Serviço de Patologia do HC-UFMG para exame histopatológico convencional, conforme rotina estabelecida pelo Serviço de Cirurgia Cardiovascular e Cardiovascular do HC-UFMG, bem como do Laboratório de Patologia Molecular (LPM) do Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal da FM-UFMG, para a realização deste estudo.Imagens de ecocardiografia bidimensional (2D) e Doppler foram realizadas usando um sistema comercialmente disponível  em todos os pacientes. Os ecocardiogramas padrão foram obtidos de acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Ecocardiografia.As valvas recebidas no LMP foram examinadas e encaminhadas para processamento histológico de acordo com os protocolos laboratoriais de rotina, incluindo fixação, inclusão em parafina, coloração com hematoxilina-eosina e análise microscópica. A análise semiquantitativa das amostras foi realizada por meio de uma escala.Foram avaliados os parâmetros de intensidade da inflamação, identificação do tipo celular predominante e intensidade da fibrose, além da presença de neoangiogênese, calcificação e metaplasia adiposa.A espessura endocárdica foi determinada em milímetros. A intensidade da inflamação e fibrose foi classificada de forma semiquantitativa como ausente, leve, moderada e grave por 2 observadores independentes com análise subsequente por um patologista experiente que fez a classificação final. A presença de neoangiogênese, calcificação e metaplasia adiposa foi definida como ausente ou presente.Variáveis categóricas, expressas como números e porcentagens, foram comparadas usando o teste quiquadrado. A normalidade das variáveis contínuas foi testada pelo teste de Shapiro-Wilk, e os dados com distribuição normal foram expressos como média±desvio padrão (DP) e as diferenças entre as categorias de intensidade da inflamação, área valvar e espessura do folheto foram avaliadas pelo teste t de Student não pareado. A área média valvar e a espessura do folheto foram comparadas em 3 categorias de inflamação, usando o teste ANOVA de uma via e a análise post hoc com o teste de Tuckey. Valores de p<0,05 foram consideradas estatisticamente significativas. A análise estatística foi realizada com o programa Statistical Package for Social Sciences for Windows, versão 22.0 .A média de idade dos pacientes foi 53±13 anos e 36 (90%) eram do sexo feminino. As características da população estudada comparando pacientes com controles estão resumidas na Os medicamentos pré-operatórios mais usados foram diuréticos (60%) e betabloqueadores (55%). Pacientes com fibrilação atrial e/ou AVC prévio faziam uso de anticoagulantes. Treze pacientes (33%) faziam uso de penicilina benzatina para prevenção secundária da febre reumática. A média de idade desses pacientes foi 47,9±11,3. Nenhum dos pacientes incluídos no estudo tinha evidência clínica de febre reumática aguda ativa.scallops P3 e A3 em contiguidade com comissura posteromedial e folheto posterior no local do scallop central (P3), respectivamente, e foram submetidos a cirurgia eletiva para troca valvar. Os outros 2 pacientes apresentaram piora da regurgitação mitral após o procedimento com abertura valvar subótima.Em relação ao padrão de envolvimento valvar, 18 pacientes (45%) apresentavam estenose mitral pura, 14 pacientes (35%) apresentavam valvopatia mitral mista e 8 pacientes (20%) apresentavam regurgitação mitral, predominantemente. Detectou-se lesão aórtica no ecocardiograma de 15 pacientes (38%). Havia sido realizada valvoplastia em 22 pacientes (55%), incluindo intervenção percutânea ou cirúrgica. A indicação cirúrgica para complicações da valvoplastia percutânea ocorreu em 6 pacientes (15%), 4 dos quais devido a insuficiência mitral grave relacionada a comprometimento de folheto ou aparelho subvalvar. Entre aqueles que desenvolveram insuficiência mitral grave, 2 pacientes apresentaram ruptura do folheto anterior e foram submetidos à cirurgia de emergência para troca valvar. Dois pacientes apresentaram laceração dos O grupo controle foi constituído por 20 pacientes submetidos a transplante cardíaco, com média de idade de 50±12 anos, semelhante aos casos de DCR, sendo a maioria do sexo masculino (70%). As causas da insuficiência cardíaca foram cardiomiopatia dilatada chagásica (9 pacientes), cardiomiopatia pós-miocardite (3), cardiomiopatia isquêmica (3), cardiomiopatia dilatada idiopática (4) e retransplante por rejeição autoimune ao enxerto (1). Encontrou-se regurgitação mitral secundária moderada a grave em 7 pacientes (35%). Os outros dados demográficos são apresentados na O endocárdio com valvas mitrais reumáticas era mais espesso  com maior intensidade de fibrose e infiltrado inflamatório em comparação com os controles A e B. OsNenhuma das valvas do grupo controle apresentou calcificação, enquanto 35% das valvas reumáticas apresentaram calcificação G. ApenasDe acordo com o tipo de lesão valvar mitral reumática, a calcificação foi mais frequente na estenose mitral pura em comparação com a regurgitação mitral ou lesões mistas. Os dados histológicos de acordo com a lesão valvar mitral predominante que necessitou de troca valvar estão apresentados na Além disso, estratificamos os pacientes em 3 grupos de acordo com a intensidade da inflamação em baixa, moderada e alta para correlacionar com a área da válvula mitral. Observamos que os pacientes com maior grau de inflamação e sem calcificação apresentaram maior área valvar mitral C, nem nePosteriormente, foram comparados os parâmetros ecocardiográficos e os achados histológicos. Observamos associação entre a função sistólica ventricular esquerda, avaliada pela fração de ejeção, e a intensidade da inflamação. Pacientes com disfunção ventricular esquerda, definida pela fração de ejeção menor que 50%, apresentaram predomínio de inflamação moderada a acentuada em relação aos pacientes com função sistólica ventricular preservada . Embora a calcificação valvar não estivesse associada à disfunção ventricular esquerda, pacientes com disfunção ventricular direita apresentaram calcificação maior em comparação com pacientes com função ventricular direita normal , o que pode estar relacionado ao tipo de lesão associado à calcificação.A inflamação e a fibrose do tecido do folheto desempenham um papel central na indução de dano valvar progressivo na DCR.A análise dos dados histológicos mostrou fibrose acentuada entre todas as valvas reumáticas, mostrando que a fibrose contínua perpetua ao longo da progressão da DCR. O estado fibrótico da valva mitral precede a disfunção miocárdica e a doença cardíaca manifesta, tornando importante o desenvolvimento de estratégias diagnósticas e terapêuticas para reduzir a remodelação estrutural das valvas cardíacas.Notavelmente, embora os pacientes estejam no estágio mais avançado da doença, as valvas continuam apresentando processos inflamatórios ativos, predominantemente compostos por células mononucleares. A intensidade da inflamação mostrou-se associada à área da valva mitral, mas não à espessura do folheto. Encontrou-se baixa intensidade inflamatória em menor área valvar, provavelmente devido à intensidade da fibrose que tem associação inversa com o grau de inflamação.,Pacientes com disfunção ventricular esquerda apresentam maior grau de inflamação valvar, o que pode indicar miocardite adjacente. No entanto, 4 dos pacientes com disfunção ventricular esquerda tinham a insuficiência mitral como a lesão predominante que pode ser a causa da disfunção ventricular esquerda, o que é uma indicação para intervenção valvar.Estudos indicam que o processo autoimune envolvido na DCR começa quando os anticorpos reativos se ligam ao endotélio valvar, levando à inflamação e infiltração celular. Uma vez ativado, o endotélio valvar aumenta a expressão das moléculas de adesão, o que facilita a ligação e a infiltração das células T.Após a ativação do endotélio valvar com a adesão das células T ativadas, inicia-se o ciclo de cicatrização, neovascularização e infiltração linfocitária.Detectou-se calcificação em 35% das valvas reumáticas, predominantemente em estenose mitral pura e correlacionada com área valvar. A calcificação também se mostrou mais frequente em pacientes com disfunção ventricular direita. A identificação da calcificação reforça a cronicidade do processo, e sua ocorrência pode estar relacionada aos mecanismos subjacentes ao estágio final do comprometimento reumático.O pequeno número de pacientes incluídos no estudo constitui uma limitação. Porém, considerando que a maioria dos pacientes reumáticos com indicação de intervenção valvar são submetidos à valvoplastia percutânea, o número incluído representa a totalidade das amostras disponíveis no período do estudo.A alta prevalência de fibrilação atrial, histórico de acidente vascular cerebral, intervenção valvar prévia, dispneia limitante (NYHA III e IV) e hipertensão pulmonar mostram a gravidade dos pacientes com doença avançada. Como incluímos apenas pacientes com indicação de troca valvar, nossa população é, portanto, representativa de um espectro de estágios mais graves da doença.A troca de valva mitral é indicada para pacientes sintomáticos com doença avançada e deformidade acentuada da anatomia valvar, onde o reparo da valva mitral é improvável.As valvas do grupo controle não são saudáveis, normais, pois foram retiradas de pacientes submetidos a transplante cardíaco por disfunção ventricular esquerda grave e de diferentes etiologias. A cardiopatia chagásica, etiologia predominante das valvas coletadas em corações transplantados, é uma doença inflamatória, associada à fibrose. Embora a doença de Chagas afete principalmente o miocárdio ventricular, a alteração histológica da valva pode estar associada à insuficiência cardíaca.O processo patológico envolvido na DCR é complexo e ainda não totalmente compreendido. A identificação de um processo inflamatório crônico ativo, embora de intensidade leve, provavelmente responsável pela manutenção da resposta imune e progressão da lesão valvar, fornece subsídios para pesquisas adicionais, no intuito de definir estratégias que possam interromper a progressão do dano valvar e suas consequências.Nossos achados demonstram que, apesar do intenso grau de fibrose, o processo inflamatório permanece ativo nas valvas mitrais reumáticas, mesmo no processo tardio da doença com disfunção valvar. Essa inflamação mostrou-se associada à área valvar mitral e à função ventricular esquerda. A calcificação valvar foi mais frequente na estenose mitral e nos pacientes com disfunção ventricular direita, indicando comprometimento reumático grave e tardio. É necessário entender melhor o que mantém a inflamação e como sua persistência pode predispor a complicações clínicas, bem como os mecanismos que influenciam a mortalidade por DCR. –,,Rheumatic heart disease (RHD) remains a major public health concern, especially in low- and middle-income countries, where it is the leading cause of cardiovascular death in children and young adults.,RHD is a harmful post-infectious sequel of acute rheumatic fever (ARF) resulting from an abnormal immune response to a streptococcal pharyngitis that triggers valvular damage.,Despite the observed progress in research on RHD pathogenesis, a number of key scientific questions remain.A total of 60 mitral valves were collected from January 2015 to 2018, 40 were from RHD patients, and 20 were in the control group, which included all patients who underwent heart transplant due to severe heart failure, without primary valve lesion.Patients referred to the University Hospital of Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG) diagnosed with rheumatic mitral valve disease, presenting stenosis or regurgitation, and with indication to mitral valve replacement surgery were eligible for the study.The patients were informed about the study and invited to participate, voluntarily, during their follow-up before the surgical procedure. Treatment was offered to all patients, regardless of their willingness to participate in the study, and all those who agreed to participate signed an informed consent form. This study was approved by the Ethics Committee of Universidade Federal de Minas Gerais.Clinical consultation, anamnesis and physical examination were performed to collect the clinical data prior to surgery, and the echocardiogram was performed at HCUFMG Echocardiography Sector, for the collection of echocardiographic and imaging data.,Patient management and indication for mitral valve replacement was according to the recommended guidelines for valvular heart disease.Surgeries were performed in the HC-UFMG Surgery Center and the valves were sent to the HC-UFMG Pathology Department for conventional histopathological examination, according to the routine established by the Cardiovascular and Cardiovascular Surgery Service of HC-UFMG, as well as the Laboratory of Molecular Pathology (LMP) of the Department of Pathological Anatomy and Legal Medicine of FM-UFMG, to carry out this study.Two-dimensional (2D) echocardiography imaging and Doppler was performed using a commercially available system  in all patients. Standard echocardiograms were obtained according to the American Society of Echocardiography guidelines.The valves received in the LMP were examined and referred for histological processing according to routine laboratory protocols, including fixation, paraffin embedding, hematoxylin-eosin staining and microscopic analysis. Semi-quantitative analysis of the samples was carried out using a grade scale.Parameters of inflammation intensity, identification of the predominant cell type and fibrosis intensity were evaluated, in addition to the presence of neoangiogenesis, calcification and adipose metaplasia.Endocardial thickness was determined in millimeters. Intensity of inflammation and fibrosis was semiquantitatively graded as absent, mild, moderate and severe by 2 independent observers with subsequent analysis by an experienced pathologist who made the final classification. The presence of neoangiogenesis, calcification and adipose metaplasia was defined as absent or present.Categorical variables, expressed as numbers and percentages, were compared using chi-squared testing. Normality of continuous variables was tested using the Shapiro-Wilk test, and data with normal distribution were expressed as mean±standard deviation (SD) and differences between inflammation intensity categories, valve area and leaflet thickness were assessed using Student’s unpaired t-test. Mean valve area and leaflet thickness were compared in 3 categories of inflammation, using one-way ANOVA test and post hoc analysis with Tuckey’s test. Differences that returned P values of <0.05 were considered statistically significant. Statistical analysis was performed using the Statistical Package for Social Sciences for Windows, version 22.0 .The mean age of the patients was 53±13 years and 36 (90%) were females. The characteristics of the study population comparing patients with controls are summarized in Preoperative medications most frequently used were diuretics (60%) and beta-blockers (55%). Patients with atrial fibrillation and/or previous stroke were taking anticoagulants. Thirteen patients (33%) were using penicillin benzathine for secondary prevention of rheumatic fever. The mean age of these patients was 47.9±11.3. None of the patients included in the study had clinical evidence of active acute rheumatic fever.Regarding the pattern of valve involvement, 18 patients (45%) had pure mitral stenosis, 14 patients (35%) had mixed mitral valve disease, and 8 patients (20%) displayed predominantly mitral regurgitation. Aortic lesion was detected in the echocardiogram of 15 patients (38%). Valvuloplasty had previously been performed in 22 patients (55%), including either percutaneous or surgical intervention. Surgical indication for complications of percutaneous valvuloplasty occurred in 6 patients (15%), 4 of whom due to severe mitral regurgitation related to leaflet or subvalvar apparatus damage. Among those who developed severe mitral regurgitation, 2 patients presented tear of the anterior leaflet and underwent emergency surgery for valve replacement. Two patients had laceration of P3 and A3 scallops in contiguity with posteromedial commissure, and posterior leaflet at central scallop location (P3), respectively, and underwent elective surgery for valve replacement. The other 2 patients presented worsening of mitral regurgitation after the procedure with suboptimal valve opening.The control group consisted of 20 patients who underwent cardiac transplant, with mean age of 50±12 years, similar to the cases of RHD, with the majority of males (70%). The causes of heart failure were Chagas dilated cardiomyopathy (9 patients), cardiomyopathy after myocarditis (3), ischemic cardiomyopathy (3), idiopathic dilated cardiomyopathy (4) and retransplantation by autoimmune rejection to the graft (1). Secondary moderate to severe mitral regurgitation was found in 7 patients (35%). The other echocardiographic data are shown in The endocardium with rheumatic mitral valves was thicker (1.3±0.5 vs. 0.9±0.4 mm) with greater intensity of fibrosis and inflammatory infiltrate compared with controls A and B. None of the valves of the control group presented calcification whereas 35% of rheumatic valves had calcification G. Only aAccording to the type of rheumatic mitral valve lesion, calcification was more frequent in pure mitral stenosis compared with mitral regurgitation or mixed lesions. Histological data according to the predominant mitral valve lesion that required valve replacement are shown in We further stratified the patients into 3 groups according to inflammation intensity in low, moderate and high to correlate with the mitral valve area. We observed that the patients with a higher degree of inflammation and without calcification had a larger mitral valve area C nor neoEchocardiographic parameters and histological findings were further compared. We observed an association between left ventricular systolic function, assessed by ejection fraction, and intensity of inflammation. Patients with left ventricular dysfunction, defined by ejection fraction less than 50%, showed a predominance of moderate to marked inflammation compared to patients with preserved ventricular systolic function . While valvular calcification was not associated with left ventricular dysfunction, patients with right ventricular dysfunction had a higher calcification compared with patients with normal right ventricular function , which may be related to the type of lesion associated with calcification.Leaflet tissue inflammation and fibrosis play a central role to induce progressive valve damage in RHD.Analysis of histological data showed marked fibrosis among all rheumatic valves, showing that continued fibrosis perpetuates throughout RHD progression. The fibrotic state of the mitral valve precedes myocardial dysfunction and manifest heart disease, making it important to develop diagnostic and therapeutic strategies to reduce structural remodeling of heart valves.Notably, even though patients are later in their disease, the valves continue to show active inflammatory processes, predominantly composed of mononuclear cells. The intensity of inflammation was associated with mitral valve area, but not with leaflet thickness. Low inflammatory intensity was found in a smaller valve area, probably due to fibrosis intensity that has an inverse association with the degree of inflammation.,Patients with left ventricular dysfunction presented a higher degree of valve inflammation, which may indicate adjacent myocarditis. However, 4 of the patients with left ventricular dysfunction had mitral insufficiency as the predominant lesion that may be the cause of the left ventricular dysfunction, which is an indication for valve intervention.Studies indicate that the autoimmune process involved in RHD begins when the reactive antibodies bind to the valvar endothelium, leading to inflammation and cellular infiltration. Once activated, the valvar endothelium increases the expression of adhesion molecules, which facilitates T-cell binding and infiltration.After activation of the valvar endothelium with the adhesion of activated T cells, the scarring, neovascularization and lymphocyte infiltration cycle begins.Calcification was detected in 35% of the rheumatic valves, predominantly in pure mitral stenosis, and correlated with valve area. Calcification was also more frequent in patients with right ventricular dysfunction. The identification of calcification reinforces the chronicity of the process, and its occurrence may be related to the mechanisms underlying the end-stage of rheumatic impairment.The small number of patients included in the study is a limitation. However, considering that most rheumatic patients with indication for valve intervention undergo percutaneous valvuloplasty, the number included represents the totality of samples available during the study period.The high prevalence of atrial fibrillation, previous history of stroke, previous valve intervention, limiting dyspnea (NYHA III and IV) and pulmonary hypertension have been shown to be severe in patients with advanced disease. As we included only patients with indication for valve replacement, our population is, therefore, representative of a spectrum of more severe stages of disease.Mitral valve replacement is indicated for symptomatic patients with advanced disease and marked valve anatomy deformity, where mitral valve repair is unlikely.The valves from the control group are not healthy, normal valves, since they were collected from patients that had undergone heart transplantation due to severe left ventricular dysfunction of different etiologies. Chagas heart disease, the predominant etiology of valves collected from transplanted hearts, is an inflammatory disease, associated with fibrosis. Although Chagas disease primarily affects the ventricular myocardium, histological valve abnormality may be associated with heart failure.The pathological process involved in RHD is complex and still not fully understood. The identification of an active chronic inflammatory process, although of mild intensity, probably responsible for the maintenance of immune response and progression of valve lesion, provides subsidy for additional research, aiming to define strategies that can interrupt the progression of valvular damage and its consequences.Our findings demonstrate that, despite intense degree of fibrosis, the inflammatory process remains active in the rheumatic mitral valves, even at late disease process with valve dysfunction. This inflammation was associated with mitral valve area and left ventricular function. Valvular calcification was more frequent in mitral stenosis and among patients with right ventricular dysfunction, indicating late and severe rheumatic involvement. It is necessary to better understand what maintains the inflammation and how its persistence may predispose to clinical complications as well as the mechanisms that influence RHD mortality.