Эфедрин
Эфедри́н ( — от названия основного содержащего растения ) —   алкалоид-адреномиметик, содержащийся (наряду с псевдоэфедрином ) в различных видах эфедры ( L.), в том числе в эфедре хвощовой (), растущей в горных районах Средней Азии и Западной Сибири, и , растущей в Забайкалье.

История 
Из «Авесты» и «Вед» известно, что религиозные обряды древних индоиранцев включали массовое употребление священного опьяняющего напитка, известного в индийской традиции под названием сома, а в иранской — как хаома. В современных индо-иранских языках однокоренные слова (напр., непальск. somalata, белудж. hum, перс. hom) обозначают эфедру. На то, что в состав сомы/хаомы входила эфедра, указывают и находки археологов в Тоголоке и иных храмовых комплексах древней Маргианы: там были обнаружены особые помещения для приготовления и употребления священных напитков со следами эфедры и конопли, а также соответствующая утварь.

Эфедрин в своей естественной форме использовался в традиционной китайской медицине со времён империи Хань (206 г. до н. э. — 220 г. н. э.) в качестве противоастматического лекарственного средства и психостимулятора, именуемого ма хуан (). На протяжении многих столетий ма хуан считался эффективным средством от астмы и бронхита.

Впервые эфедрин был выделен из хвойника двухколоскового в 1885 году японским химиком и фармакологом , но только в 1929 году он его синтезировал. Помимо эфедрина, в растении также были обнаружены l-N-метилэфедрин, d-псевдоэфедрин, d-N-метилпсевдоэфедрин и d-норпсевдоэфедрин. Первыми синтез эфедрина описали Шпет и Коллер в 1925 году. Промышленное производство эфедрина в Китае началось в 1920-е годы, когда Мерк и Ко начали продавать препарат под названием эфетонин ().

Получение 
Эфедрин может быть получен экстракцией из природного сырья с последующей очисткой от примесей.

Незначительное содержание природного алкалоида эфедрина в различных видах эфедры побудило химиков к разработке синтетических методов получения эфедрина. Первый полный синтез эфедрина и его изомеров был осуществлён Шпетом и Коллером (1925).

Практически одновременно Манске, Джонсоном и Скита был представлен метод синтеза, который заключается в каталитическом восстановлении фенилметилдикетона в присутствии метиламина, что даёт эфедрин, свободный от псевдосоединения.

По другому сходному методу получают ацилоин C6H5CHOHCOCH в оптически активной форме, добавляя бензальдегид к бродящему раствору сахара. Далее конденсация данного ацилоина с метиламином и каталитическое восстановление даёт оптически активный l-эфедрин.

В дальнейшем был предложен ряд вариантов синтеза эфедрина, но практическое применение нашёл следующий: исходным веществом служит бензол, который конденсируют с хлорангидридом монохлорпропионовой кислоты в присутствии хлорида алюминия. Полученный хлорэтилфенилкетон конденсируется с метиламином, при этом получается вторичный амин, который при восстановлении образует эфедрин.

Эфедрин имеет два асимметрических атома углерода, поэтому существует четыре оптически активных изомера эфедрина и два рацемата. Из всех четырёх изомеров наиболее широкое применение имеют эфедрин (цис-изомер) и псевдоэфедрин |(транс-изомер), являющиеся пространственными изомерами.

Цис-изомер является левовращающим алкалоидом, транс-изомер — правовращающим. Выделение эфедрина из синтетического продукта (рацемата) основано на различной растворимости их оксалатов в спирте. Оксалат эфедрина выкристаллизовывается из спирта в виде осадка, а оксалат псевдоэфедрина растворяется в спирте.

Определение подлинности и количества 
Подлинность гидрохлорида эфедрина определяется:
 реакцией с раствором нитрата серебра в присутствии азотной кислоты; выпадает белый творожистый осадок хлорида серебра AgCl;
 реакцией с феррицианидом калия в щелочной среде — по запаху бензальдегида, образовавшегося в результате разложения эфедрина;
 реакцией с раствором сульфата меди в присутствии щёлочи — образуется синее окрашивание. При добавлении эфира и встряхивании сосуда с реакционной массой отстоявшийся эфирный слой окрашивается в фиолетово-красный цвет, водный слой сохраняет синее окрашивание.

Количественное содержание эфедрина в препарате может быть определено различными методами, например методом кислотно-основного титрования в неводных средах в присутствии ацетата окисной ртути. Его можно определить фотоколориметрически по окрашенному комплексу с сульфатом меди. Можно использовать метод нейтрализации и аргентометрии.

Физические свойства 
Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горького вкуса.

Биологическое действие 
Эфедрин в организме животных является провокатором высвобождения адреналина и норадреналина, в большей степени вне ЦНС, а также ингибитором МАО.

Медицинское применение 
Эфедрин в качестве средства системного действия и назального сосудосуживающего является устаревшим препаратом, во многих странах признан малоэффективным и небезопасным, так как потенциально способен вызывать лекарственную зависимость, а также провоцировать заболевания сердечно-сосудистой системы.

На сегодняшний день применяется в качестве более длительно действующего заменителя адреналина, при анемизации и в составе анестезирующих препаратов местного действия.

По фармакологическому действию — симпатомиметик, стимулирует альфа- и бета-адренорецепторы. Действуя на варикозные утолщения эфферентных адренергических волокон, способствует выделению норадреналина в синаптическую щель. Кроме того, оказывает слабое стимулирующее влияние непосредственно на адренорецепторы. Вызывает вазоконстрикторное, бронходилатирующее и психостимулирующее действие. Повышает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и системное артериальное давление, увеличивает минутный объём кровообращения, частоту сердечных сокращений и силу сердечных сокращений, улучшает AV-проводимость; повышает тонус скелетных мышц, концентрацию глюкозы в крови. Тормозит перистальтику кишечника, расширяет зрачок (не влияя на аккомодацию и внутриглазное давление). Стимулирует ЦНС, по психостимулирующему действию близок к амфетамину. Тормозит активность МАО и катехоламино-О-метилтрансферазы. Оказывает стимулирующее влияние на альфа-адренорецепторы кровеносных сосудов в коже, вызывая сужение расширенных сосудов, снижая таким образом их повышенную проницаемость, приводящую к уменьшению отёка при крапивнице.

Начало терапевтического эффекта после приёма внутрь — через 15—60 мин, продолжительность действия — 3—5 ч, при внутримышечном введении 25—50 мг — 10—20 мин и 0,5—1 ч соответственно. При повторном введении с небольшим интервалом (в 10—30 мин) прессорное действие эфедрина быстро снижается (возникает тахифилаксия, связанная с прогрессирующим уменьшением запасов норадреналина в варикозных утолщениях). На основе препарата было создано множество других лекарственных средств со схожими фармакологическими эффектами, например Цэфедрин.

Эфедрин при постоянном регулярном употреблении вызывает потерю массы тела, что использовалось в прошлом (а иногда и в настоящее время — незаконно). Незаконным считается содержание от 15 % эфедрина или экстракта эфедры при составлении БАД для похудения.

Правовой статус 

Эфедрин ранее использовался в качестве лекарственного средства, однако сейчас в России хранение, применение и реализация препаратов эфедрина концентрации более 10 % ограничены. Эфедрин находится в списке IV прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются особые меры контроля.

Хотя сами по себе эфедрин и псевдоэфедрин обладают ограниченным действием на центральную нервную систему, они служат важным сырьём для нелегального кустарного производства наркотиков, содержащих метамфетамин и эфедрон. По этой причине оборот эфедрина, псевдоэфедрина и препаратов, их содержащих, во многих странах ограничен. В России эфедрин и псевдоэфедрин включены в список прекурсоров наркотических средств. Кустарно изготовленные препараты эфедрина входят как наркотическое средство в Список I Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации (оборот запрещён).

Вопреки запрету, в РФ нелегально ввозят эфедрин для производства наркотиков из КНР. В 1996 году задержали около 90 килограмм эфедрина, а по оценкам экспертов, в страну ввезли порядка тонны, в том числе через Монголию и Казахстан. Несмотря на использование эфедрина в традиционной медицине, в КНР за торговлю наркотиками расстреливают.

В Конвенции ООН о борьбе против незаконного оборота наркотических средств эфедрин входит в таблицу I — вещества, непосредственно использующиеся при изготовлении наркотиков.

В США эфедрин как вещество никогда не запрещался. В 1996 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) вводила ограничения на суточные дозировки продуктов из эфедры, но в 2000 году отменила их. В 2004 году FDA ввела запрет на алкалоиды эфедры, кроме используемых в лекарствах от астмы, простуды, аллергий, а через два года был введён запрет на биологически активные добавки, содержащие эфедрин. Эфедрин остаётся легальным в других формах, однако объёмы продаж ограничены (не более 9 г в месяц) и продавцы обязаны требовать удостоверение личности и хранить информацию о покупателях и количестве проданного им эфедрина (закон Combat Methamphetamine Epidemic Act of 2005).

В ФРГ применение эфедрина до 2001 года не ограничивалось. Затем были введены ограничения, так как большинство потребителей было неизвестно. А с апреля 2006 года все препараты, содержащие эфедрин, стали отпускать только по рецепту. В ЮАР с 2008 года было разрешено использовать эфедрин в лекарственных препаратах для лечения простудных заболеваний, но не более 8 мг на 1 таблетку. А использование эфедрина в других препаратах (для похудения) запрещено полностью. Тем не менее, добавки для похудения, содержащие эфедрин, кофеин и аспирин (ЭКА-жиросжигатели), выпускаются в Китае.

Примечания

Литература 
 
 
 
 Потапов В. М. Стереохимия. С. 49, 78, 92, 197.
 Граник В. Г. Основы медицинской химии. С. 58, 60, 205, 351, 352.
 Племенков В. В. Введение в химию природных соединений. С. 29, 245.
 Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Том 1. С. 340.
 Терней А. Л. Современная органическая химия. Том 1. С. 153.
 Коган А. Б. Основы физиологии высшей нервной деятельности. С. 187.
 Мискиджьян С. П., Кравченюк Л. П. Полярография лекарственных препаратов. С. 179.
 Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. Том 1. С. 13, 28.
 Гауптман З., Грефе Ю., Ремане Х. Органическая химия. С. 676.
 Губен И. Методы органической химии. Том 4, выпуск 1, книга 2. С. 1276.
 Кочетков Н. А., Нифантьев Э. Е. Общая органическая химия. Том 5. С. 34.
 Кочетков Н. А. Общая органическая химия. Том 11. С. 572.
 Кочетков Н. А., Членов М. А. Общая органическая химия. Том 10. С. 244.
 Орехов А. П. Химия алкалоидов. С. 10, 11, 672.
 Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия. С. 652, 653.
 Перельман Я. М. Анализ лекарственных форм. С. 331, 570.
 Садыков А. С. Химия алкалоидов. С. 113.

Адрено- и симпатомиметики (альфа-, бета-)
Гипертензивные средства
Прекурсоры, оборот которых ограничен в РФ (Список IV)
Амфетаминовые алкалоиды
Психостимуляторы