text:
- mah
                                    udskrift
                                         af
                        sø- & handelsrettens dombog
                                   ____________
                                  kendelse
afsagt den 3. november 2017
a-22-17
                               millennium pharmaceuticals inc.
                               (advokat sture rygaard)
                               mod
                               teva denmark a/s
                               (advokat klaus ewald madsen)
og
a-33-17
                               millennium pharmaceuticals inc.
                               (advokat sture rygaard)
                               mod
                               teva b.v.
                               (advokat klaus ewald madsen)
                                                     -2-
sagernes baggrund og parternes påstande
disse to sager om midlertidigt forbud og påbud i henhold til retsplejelovens kapitel 40 hand-
ler om, hvorvidt henholdsvis teva denmark a/s og teva b.v. ved fremstilling, udbud, salg
og anvendelse af det generiske lægemiddel ”bortezomib teva” krænker millennium phar-
maceuticals inc.’s rettigheder i henhold til det supplerende beskyttelsescertifikat nr. cr 2004
00012, der er udstedt med basis i patent nr. dk/ep 0788 360.
sagernes tvist angår gyldigheden af både ovennævnte patent og af beskyttelsescertifikatet
(spc´et). det er ubestridt, at ”bortezomib teva”-produktet udgør en krænkelse, såfremt pa-
tentet og beskyttelsescertifikatet er gyldige.
millennium pharmaceuticals inc. har i sag a-22-17 nedlagt følgende endelige påstande:
principalt: det forbydes sagsøgte, teva denmark a/s, i danmark at fremstille, udbyde, brin-
ge i omsætning eller anvende lægemidler, der indeholder bortezomib eller farmaceutisk ac-
ceptable estere heraf, eventuelt i form af farmaceutisk acceptable salte heraf, herunder borte-
zomib mannitolborester som aktivstof, til en hvilken som helst anvendelse som lægemiddel,
der er givet tilladelse til inden udløbet af certifikatet, eller importere eller besidde dem med
et sådant formål, eller tilskynde tredjeparter til at foretage disse handlinger, så længe supple-
rende beskyttelsescertifikat nr. cr 2004 00012, jf. dansk patent nr. dk/ep 0 788 360, er i kraft.
subsidiært: det forbydes sagsøgte, teva denmark a/s, i danmark at fremstille, udbyde,
bringe i omsætning eller anvende lægemidlet "bortezomib teva", jf. dansk specialitetsnum-
mer 30074, eller importere eller besidde disse produkter med et sådant formål, eller tilskynde
tredjeparter til at foretage disse handlinger, så længe supplerende beskyttelsescertifikat nr.
cr 2004 00012, jf. dansk patent nr. dk/ep 0 788 360, er i kraft.
                                                      -3-
det påbydes sagsøgte, teva denmark a/s, at tilbagekalde allerede skete leverancer af læge-
midlet "bortezomib teva" fra alle erhvervsmæssige kunder, herunder distributører og hospi-
talsapoteker, hvortil levering er foretaget af teva denmark a/s.
det påbydes sagsøgte, teva denmark a/s, straks at afregistrere dets pris for "bortezomib
teva" i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
forbuddet påstås principalt nedlagt uden sikkerhedsstillelse, subsidiært mod en af retten
fastsat sikkerhed.
teva denmark a/s har nedlagt påstand om, at sagen nægtes fremme, subsidiært at sagen
fremmes mod en af sø- og handelsretten fastsat sikkerhed.
millennium pharmaceuticals inc. har i sag a-33-17 nedlagt følgende endelige påstande:
principalt: det forbydes sagsøgte, teva b.v., i danmark at fremstille, udbyde, bringe i om-
sætning eller anvende lægemidler, der indeholder bortezomib eller farmaceutisk acceptable
estere heraf, eventuelt i form af farmaceutisk acceptable salte heraf, herunder bortezomib
mannitolborester som aktivstof, til en hvilken som helst anvendelse som lægemiddel, der er
givet tilladelse til inden udløbet af certifikatet, eller importere eller besidde dem med et så-
dant formål, eller medvirke eller tilskynde tredjeparter til at foretage disse handlinger, så
længe supplerende beskyttelsescertifikat nr. cr 2004 00012, jf. dansk patent nr.
dk/ep 0 788 360, er i kraft.
subsidiært: det forbydes sagsøgte, teva b.v., i danmark at fremstille, udbyde, bringe i om-
sætning eller anvende lægemidlet ”bortezomib teva”, jf. dansk specialitetsnummer 30074,
eller importere eller besidde disse produkter med et sådant formål, eller medvirke eller til-
skynde tredjeparter til at foretage disse handlinger, så længe supplerende beskyttelsescertifi-
kat nr. cr 2004 00012, jf. dansk patent nr. dk/ep 0 788 360, er i kraft.
                                                   -4-
det påbydes sagsøgte, teva b.v., at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet
"bortezomib teva" fra alle erhvervsmæssige kunder, herunder distributører og hospitalsapo-
teker, hvortil levering er foretaget af teva b.v.
det påbydes sagsøgte, teva b.v., straks at afregistrere dets pris for "bortezomib teva" i det
danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
forbuddet påstås principalt nedlagt uden sikkerhedsstillelse, subsidiært mod en af retten
fastsat sikkerhed.
teva b.v. har nedlagt påstand om, at sagen nægtes fremme, subsidiært at sagen fremmes
mod en af sø- og handelsretten fastsat sikkerhed.
oplysninger i sagen
sagens parter
millennium pharmaceuticals inc. (herefter milennium) er en lægemiddelvirksomhed med
hovedsæde i massachusetts, usa, der satser på produktion og udvikling af nye inovative
lægemidler, og som er aktiv inden for onkologiområdet.
teva denmark a/s og teva b.v. (herefter tilsammen benævnt teva) er begge dele af den in-
ternationale teva-koncern, der er verdens største producent af generiske lægemidler.
millenniums grundpatent
ep 0788 360 (herefter ep 360) blev udstedt den 28. maj 2003 og valideret i danmark den 22.
september 2003 som dk/ep 0788 360 (herefter dk/ep 360). den relevante prioritetsdato er
den 16. maj 1995 på baggrund af patentansøgning us 442581 på hvilken baggrund, der blev
udstedt patent i pct wo 96/13266.
følgende fremgår bl.a. af dk/ep 360:
 -5- -6- -7-   -8-
…
…
…
 -9-   - 10 -
…
…
…
…
…
   - 11 -
…
…
…
…
…
…
 - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - - 19 - - 20 - - 21 - - 22 - - 23 -   - 24 -
…
   - 25 -
…
   - 26 -
…
                                                   - 27 -
det bemærkes vedrørende krav 22 og krav 23, at de – efter det oplyste på grund af en over-
sættelsesfejl - ikke indeholdt ”eller boronatester deraf” i den oprindelige oversættelse.
dette blev rettet, hvorefter ”eller boronatester deraf” fremgik af dk/ep 360 fra 3. november
2008 til 10. december 2012, hvorefter der skete en ny rettelse af oversættelsen, hvor ”eller bo-
ronatester deraf” på ny udgik.
det er af millennium oplyst, at tilbageretningen til den gamle udgave skyldtes en fejl hos
millenniums fuldmægtig awa patent i forbindelse med en frivillig central begrænsning i
krav 1, der ikke vedrører nærværende tvist.
teva gjorde opmærksom på problemstillingen ved processkrift i nærværende sag den 30.
august 2017.
millennium indleverede herefter ved brev af 1. september 2017 til patent- og varemærkesty-
relsen en ny oversættelse, hvor ”eller boronatester deraf” på ny fremgår.
patent- og varemærkestyrelsen tilkendegav i e-mail af 1. september 2017, at milenniums
ændring ville blive publiceret i patentidende den 11. september 2017.
                                               - 28 -
teva danmark a/s protesterede ved brev af 5. september 2017 til patent- og varemærkesty-
relsen mod, at der blev foretaget den ovennævnte rettelse.
patent- og varemærkestyrelsen traf ved brev af 12. september 2017 afgørelse om at bekendt-
gøre den pågældende rettelse og meddelte, at rettelsen i stedet ville blive publiceret den 18.
september 2017 i patenttidende.
krav 23 i ep 360 indeholdt formuleringen ”or boronate ester thereof” under hele ovenståen-
de periode.
epo´s sagsbehandling vedrørende ep 360
i den supplerende europæiske søgerapport fra epo, der er dateret den 10. februar 1998, er
under ”documents considered to be relevant” angivet følgende: ep 0 315 574 a (hoechst
ag), wo 95 25533 a (the president and fellows of harvard college) og wo 95 24914 a
(myogenics, inc).
ved brev af 19. april 2001 anførte epo bl.a.:
…
                                             - 29 -
…
patentbureauet mathys & squire svarede på vegne af millennium epo ved brev af 20. de-
cember 2001, hvoraf bl.a. fremgik:
   - 30 -
…
…
   - 31 -
…
                                                   - 32 -
ep 360 blev herefter udstedt den 28. maj 2003 uden yderligere indsigelser fra epo.
millenniums supplerende beskyttelsescertifikat
millennium ansøgte den 18. maj 2004 om et supplerende beskyttelsescertifikat (spc) på bag-
grund af dk/ep 360, der således udgør grundpatentet i henhold til spc-forordningen.
patent- og varemærkestyrelsen skrev den 29. april 2008 bl.a. således til millennium:
…..
…..
millennium fremsendte herefter rettet oversættelse af dk/ep 360, hvor ”eller boronatester
deraf” blev tilføjet, jf. nærmere herom afsnittet ovenfor om millenniums grundpatent.
millennium skrev herefter til patent- og varemærkestyrelsen bl.a.:
…..
                                                 - 33 -
den 14. april 2009 blev spc´et udstedt, hvoraf bl.a. følgende fremgik:
                                               - 34 -
…..
tevas produkt og markedsføring
det fremgår af lægemiddelstyrelsens produktresumé af 23. december 2016 vedrørende
”bortezomib ”teva”, pulver til injektionsvæske, opløsning” bl.a.:
…
…
                                               - 35 -
det fremgår af lægemiddelstyrelsens produktresumé af 21. august 2017 vedrørende samme
produkt, at teva b.v i holland nu er indehaver af markedsføringstilladelsen med teva
denmark a/s som repræsentant.
af offentlig udbudsbekendtgørelse fra amgros dateret 10. februar 2017 fremgår bl.a.:
…
…
                                               - 36 -
følgende fremgår bl.a. af bekendtgørelse om indgåede kontrakter dateret 26. april 2017:
…
                                                 - 37 -
for prisperioden 28. august til 10. september 2017 fremgår følgende på medicinpriser.dk
vedrørende bortezomib:
kendt viden
                                                   - 38 -
der er under sagen som kendt viden fra før prioritetsdatoen for millenniums patent frem-
lagt:
gross og meinhofer ”the peptides, vol. 3” 1981,
wilk og orlowski ”evidence that pituitary cation-sensitive neutral endopeptidase is a mul-
ticatalytic protease complex” 1983,
kettner og shenvi ”inhibition of the serine proteases leukocyte elastase, pancreatic elastase,
cathepsin g, and chymotrypsin by petide boronic acids” 1984,
us 4,449,082 (shenvi) 12. februar 1985,
us 5,106,948 (kinder) 21. april 1992,
us 5,169,841 (kleeman) 8. december 1992,
tomkinson et al. ”synthetic analogues of chymostatin” 1992,
ghosh et al. ”potent hiv protease inhibitors: the development of tetrahydrofuranalclycines
as novel p2-ligands and pyrazine amides as p2 ligands” 1993,
savory et al. ”reaction of preteasomes with peptidylchloromathanes and peptidyldiazome-
thanes” 1993,
rock et al. “inhibitors of the proteasome block the degradation of most cell proteins and the
generation of peptides presented on mhc class i molecules” 1994,
j.m. peters “proteasomes: protein degradation machines of the cell” 194,
vinitsky et al. “inhibition of proteolytic activity of the multicatalytic proteinase complex
(proteasome) by substrate-related peptidyl aldehydes” 1994,
seemüller et al. “proteasome from thermoplasma acidophilum: a threonine protease” 28.
april 1995,
löwe et al. “crystal structure of the 20s proteasome from the archaeon t. acidophilum at
3.4 resolution” 28. april 1995,
iupac recommendations ”glossary of class names of organic compounds and reactive
intermediates based on structure” 1995.
der er derudover fremlagt pct patentansøgning wo 91/13904 (herefter wo 904), som teva
gør gældende, er den nærmest kendte teknik. wo 904 er blevet internationalt publiceret 19.
september 1991, og det fremgår af patentansøgningen bl.a.:
  - 39 -
…
…
  - 40 -
…
…
  - 41 -
…
…
…
  - 42 -
…
 - 43 - - 44 - - 45 - - 46 -  - 47 -
…
  - 48 -
…
…
   - 49 -
…
  - 50 -
…
  - 51 -
…
  - 52 -
…
  - 53 -
…
 - 54 - - 55 -  - 56 -
…
 - 57 - - 58 - - 59 - - 60 - - 61 - - 62 -                                                  - 63 -
publikationer efter prioritetsdatoen
der er under sagen fremlagt følgende publikationer dateret efter prioritetsdatoen:
pct wo 95/24914 1995,
kessler et al ”extended peptide-based inhibitors efficiently target the proteasome and reveal
overlapping specificities of the catalytic β-subunits" 2001,
                                                          - 64 -
groll et al ”crystal structure of the boronic acid-based proteasome inhibitor bortezomib in
complex with the yeast 20s proteasome” 2006,
shi et al ”design, synthesis and docking studies of novel dipeptidyl boronic acid proteasome
inhibitors constructed from aa- and ab-amino acids” 2016.
erklæringer
der er både til denne og til tidligere sager mellem parterne i udlandet afgivet en række ek-
sperterklæringer.
følgende fremgår af den danske oversættelse af professor herman overkleefts erklæring,
der er indgivet til en parallel hollandsk sag:
”jeg, professor hermen overkleeft, fra leiden universitet, erklærer som følger:
1      relevant baggrund
1.     jeg er professor i bioorganisk syntese ved universitetet i leiden, hvor jeg også (fra 1. juli 2017)
       vil være den videnskabelige leder for leidens kemiske institut (lic).
2.     jeg opnåede i 1997 min phd-grad på universitetet i amsterdam inden for emnet iminosukre
       som glycosidase-inhibitorer. jeg udførte post-doktoral forskning sammen med professor jac-
       ques van boom (leiden universitet, holland, 1997-1999) vedrørende ring-lukkende metatese i
       syntesen af polyhydroxylerede oxacykler og azacykler, og sammen med professor hidde
       ploegh (harvard medical school, boston, ca, usa, 1999-2001) vedrørende inhiberingen af pro-
       teaser involverede i human adaptiv immunitet. jeg kom tilbage til holland i 2001 for at varetage
       min nuværende stilling i relation til bioorganisk syntetisk kemi ved leiden universitet.
3.     jeg vedlægger som bilag ho-1 en kopi af mit cv, som også inkluderer min publikationsliste.
4.     min nuværende forskning fokuserer på enzym-inhibitorer og aktivitetsbaserede prober i ke-
       misk biologi og medicinsk kemi, særligt i glycobiologi og immunologi. komparative, aktivitets-
       baserede proteinprofileringseksperimenter bruges til at studere cysteinproteaser, proteasomer
       og bevare glycosidaser. fokus for mit laboratorium er for tiden på udviklingen af en dobbelt
       glucosylceramid-syntase/neutral glucosylceramidase-inhibitor som et potentielt skridt på vejen
       mod klinisk udvikling i forhold til gaucher sygdom og neuropatologiske lidelser.
5.     min nuværende forskning vedrørende proteasom-inhibitorer fokuserer på inhibitorer, der kan
       udvælges til individuelle, katalytiske aktiviteter for humane konstitutive proteasomer og im-
       munoproteasomer, såvel som inhibitorer, der kan inhibere en kombination af disse aktiviteter.
       der er i alt seks aktiviteter: tre konstitutive proteasom-aktiviteter og tre immunoproteasom-
       aktiviteter.
                                                          - 65 -
6.   mit forskningshold har fundet ud af, at oligopeptider med n-terminal-forlængelser er mere po-
     tente, selvom de er mindre selektive hvad angår blokering af individuelle proteasom-aktiviteter
     end deres tilsvarende tri- eller tetrapeptider. dette arbejde er beskrevet i (blandt andre artikler)
     kessler et al, extended peptide based inhibitors efficiently target the proteasome and reveal overlapping
     specificities of the catalytic β-subunits, chemistry & biology 8 (2001), 913-929, som jeg vedlægger
     som bilag ho-2.
7.   i vores nyere arbejde har vi udviklet inhibitorer, der er selektive for hver af de seks katalytiske
     aktiviteter, såvel som aktivitetsbaserede prober, som kan rapportere om de individuelle aktivi-
     teter fra humant væv, inklusive primært patientvæv. noget af dette arbejde er beskrevet i de
     bruin et al, a set of activity based probes to visualize human (immuno)proteasome activities, an-
     gew. chem. int. ed. 55, 4199-4203 (bilag ho-3).
2    min rolle som ekspertvidne
8.   jeg er af millennium pharmaceuticals inc. blevet bedt om at fungere som ekspertvidne i hervæ-
     rende hollandske sag. jeg forstår, at denne erklæring kan få betydning i sagen for retten i haag
     (district court of the hague). det er blevet forklaret for mig, at jeg har pligt til af være retten
     behjælpelig på områder, der falder inden for min ekspertise, og at denne pligt har forrang i for-
     hold til den pligt, jeg måtte føle over for dem, der har engageret mig.
mine instruktioner
9.   jeg er blevet bedt om at gennemgå og komme med mine kommentarer til de argumenter og den
     kendte teknik, som teva henholder sig til i sin ugyldighedsstævning af 13. marts 2017.
10.  jeg er især blevet bedt om at forklare, hvordan en fagmand inden for organisk kemi med erfa-
     ring inden for proteasekemi ville forstå det, der anføres i wo 91/13904 (wo 904); og at overveje
     om bortezomib er nærliggende alene set i lyset af dette dokument eller i kombination med an-
     dre dokumenter, som teva henholder sig til.
11.  jeg har også fået udleveret en kopi af ep 0 788 360 b3 (ep 360) og millenniums begæring om
     midlertidigt forbud.
12.  jeg er klar over, at denne erklæring afgives i konteksten af en strid i relation til bortezomib, som
     er en forbindelse med følgende formel.
wo 904
13.  wo 904 vedrører metoder til sporing af proteaser, som menes at være impliceret i alzheimers
     sygdom, ved hjælp af substrater med formlen i. “substrater” er i denne sammenhæng oligope-
     ptider indeholdende en såkaldt betinget rapporteringsdel. dette betyder, at et rapporterings-
                                                        - 66 -
      signal, der viser protease-aktivitet i substratet, kun viser sig, når substratet faktisk processeres
      af en protease.
14.   substraterne anvendt i wo 904 er oligopeptider, som udviser elementer, der er inherente for de
      peptider, der menes at være impliceret i alzheimers sygdom. de bærer også en c-terminal rap-
      porteringsdel (en p-nitroanilin eller “pna”-gruppe), som efter en protease-medieret spaltning
      under fysiologiske forhold bliver lilla (405 nm). denne såkaldte “kolorimetriske gruppe” an-
      vendes til at spore og signalere aktivitet. wo 904 vedrører også tilvejebringelsen af protease-
      inhibitorer med formlen ii, og metoder til behandling af alzheimers ved brug af sådanne inhi-
      bitorer.
formel ii
15.   formel ii er som følger:
                                               r-a4-a3-a2-y
16.   denne formel er misvisende kort. faktisk defineres hver af variablerne i formlen i wo 904 ved
      henvisning til andre forbindelser og andre formler, hvor mange af disse selv indeholder talrige
      variabler. i nogle tilfælde er de mulige substitutioner ikke begrænsede til en fastlagt liste, men
      defineres i stedet funktionelt. for eksempel:
           (a) y-gruppen indeholder to yderligere variabler, r2 og r3 (se side 10, linie 32 – side 11, li-
               nie 23).
           (b) a2 kan være en aminosyre (inklusive både naturlige og unaturlige aminosyrer) eller en
               ”konservativ aminosyresubstituent” (se side 3, linie 4 – side 4, linie 7; og side 6, linie 3-
               8).
           (c) adskillige muligheder er angivet for a3: en kovalent binding; en d-aminosyre; phe,
               tyr, val; eller en konservativ aminosyresubstituent (side 5, linie 32 – side 6, linie 3).
           (d) adskillige muligheder er angivet for a4: en kovalent binding; en aminosyre eller en
               hvilken som helst peptidgruppe (side 5, linie 30 – 32).
           (e) r kan være hydrogen eller en af en række af typer af grupper, hvilket vil sige at valg-
               muligheder for r-konstituenten er næsten grænseløse.
17.   formel ii og dens substitutioner omfatter i kraft af sin ubegrænsede karakter et stort set ende-
      løst antal mulige forbindelser. hvis man ignorerer de ubegrænsede funktionelle definitioner og
      i stedet tager de specifikke eksempler på substituenter foreslået i wo 904 i betragtning, så er det
      muligt at lave en løselig beregning for at fastslå cirka hvor mange forbindelser, der er dækket af
      denne formel. jeg har lavet en sådan løselig beregning, som vedlægges som bilag ho-4. i min
      beregning har jeg for at være på den sikre side bevidst begrænset de ubegrænsede variabler til
      kun en enkelt mulighed. hvor en af variablerne anføres som værende eksempelvis “lavere al-
      kyl”, har jeg således medregnet denne som værende en enkelt funktionel gruppe, på trods af
      den kendsgerning at “lavere alkyl”-grupper kan have mange former. selv under anvendelse af
      denne tilgang, som signifikant undervurderer det teoretiske antal af forbindelser, som faktisk er
      dækket af formel ii, så er antallet af omfattede forbindelser omkring 90 billioner.
18.   for at sætte dette antal i en form for perspektiv: hvis et team af fagfolk (kemikere) skulle synte-
      tisere og teste 200 forbindelser om ugen, eller 10.400 forbindelser om året, så ville det tage dem
                                                           - 67 -
      9 x 109 (= 9 milliarder) år at undersøge alle de forbindelser, der teoretisk kan falde inden for
      formel ii. det er cirka to gange den estimerede alder for planeten jorden.
19.   kun en meget lille brøkdel af en så kolossal og ubegrænset klasse af forbindelser kan forventes
      at være effektive proteaseinhibitorer (langt færre: proteasominhibitorer). sådan aktivitet vil af-
      hænge af formning, steriske faktorer og funktionaliteten for grupperne på molekylet. relativt
      små ændringer i strukturen kan have en signifikant indflydelse på molekylets egenskaber, som
      vinitsky 94, som teva henholder sig til i afsnit 115-116 i sin stævning, gør klart.
20.   i den reference undersøgte forfatterne virkningen af en transposition af positionen for pro-
      aminosyren på p3-positionen. de fandt at “transpositionen af pro- og gly-residualerne forårsagede et
      næsten 30-fold fald i ki for cht-l-aktiviteten (fra 471 til 16.4 μm) og kun en 2-fold stigning i ki mod
      snaap-komponenten. disse ændringer viser vigtigheden af at have pro-residualen på p3-positionen for
      at opnå en mere selektiv inhibering af braap-komponenten”. se s. 29863, venstre spalte, første afsnit,
      i vinitsky.
21.   dette viser den betydelige virkning, som en tilsyneladende mindre ændring i molekylet kan
      have på selektiviteten.
22.   wo 904 tilvejebringer ikke nogen data af betydning til fagmanden, som kan bruges til at knytte
      nogen detaljeret sammenhæng mellem strukturen og aktiviteten og selektiviteten for inhibie-
      ringsforbindelserne. fagmanden må derfor foretage sin søgning efter passende inhibitorer i
      blinde.
den faktiske tilgang anvendt i wo 904.
23.   selv om opfinderne af wo 904 gør krav på et ekstremt bredt (og måske endda grænseløst) antal
      forbindelser, så udgør de substrater og inhibitorer som faktisk er eksemplificeret i wo 904 en
      ekstremt smal delmængde af enten formel i eller ii. delmængden af formel i starter med en
      særlig aminosyresekvens, baseret på beta-amyloidsekvensen – et protein impliceret i alzhei-
      mers sygdom.
24.   wo 904 beskriver opdagelsen af to proteaser, som er i stand til at spalte mellem methionin- og
      asparaginsyre i “19 aminosyre-forbindelsespeptidet” i beta-amyloidsekvensen der henvises til
      ovenfor (og se linie 16-20 på s. 45 i wo 904). to proteaser (chymase og den multikatalytiske
      protease) identificeres og oprenses. disse proteaser er i stand til at processere det kolorimetriske
      tetrapeptid, meosuc-glu-val-lys-met-pna.
25.   baseret på den sekvens, syntetiseres en mængde potentielle substrater for både chymase (en
      protease der ikke er relateret til proteasomet) og proteasomet (henvist til i wo 904 som den
      multikatalytiske protease). de fleste data i wo 904 fokuserer på proteasen, chymase. dog forbe-
      redes eller skaffes i alt 48 substrater for proteasomet, og de testes for at afgøre i hvilken grad de
      kan hydrolyseres af den multikatalytiske protease.
26.   resultaterne opnået ved disse forsøg fremgår af tabellen i figur 14 i wo 904, med en procentvis
      hydrolyserate der er indikativ for genkendelsen af sekvenser. jo højere antal, jo mere effektivt er
      turnover, og derfor vil det være mere sandsynligt at sekvensen giver en effektiv inhibitor.
27.   det ses at figur 14 indeholder et antal tri- og tetrapeptidsubstrater (for eksempel række 8 og 45)
      med en åbenbart meget højere hydrolyseeffektivitet (med moder-substratet i række 1 normali-
      seret ved 100%). det fremgår også, at de to rækker, der vedrører dipeptidsubstrater (rækkerne
      31 og 32) beskriver forbindelser med kun beskeden hydrolyserate.
                                                        - 68 -
28. disse resultater er også i overensstemmelse med hvad en fagmand kunne tænkes at have for-
    ventet. proteasomer er endopeptidaser, som processerer fuld-længde, denaturede proteiner til
    oligopeptider af cirka 3-30 aminosyrer, med en gennemsnitlig produktlængde på cirka 8-12
    aminosyrer. enzymer har generelt affinitet med deres substrater, såvel som et enzymsubstrat-
    mellemstofkompleks (overgangstilstanden). dog har de langt mindre affinitet med deres pro-
    dukter. baseret på dette ræsonnement, ville man forvente at proteasominhibitorer var sammen-
    sat af mindst tre aminosyrer, fremfor færre end tre.
29. litteraturrapporter hælder til at bekræfte denne teori: oligopeptider med n-terminal forlæn-
    gelse er generelt de mere aktive reagenser, selv om de nogle gange også er mindre selektive i
    proteasomkatalytiske aktiviteter. faktisk bekræfter vinitsky 94, som teva henholder sig til i af-
    snit 115-116 i stævningen, at andre forskningsgrupper også havde fokus på (i) tetrapeptider
    (fremfor dipeptider); (ii) at have en aldehydgruppe (fremfor en boronsyre- eller -estergruppe).
30. fra listen med 48 substrater i figur 14 i wo 904, er to forbindelser anvendt som en basis for in-
    hibitordesign. disse er meosuc-glu-val-lys-pna (række 2) og meosuc-glu-val-lys-nle-pna
    (række 4).
31. de substrater, opfinderne valgte, er tætte analoger til det mest lovende substrat, med methion-
    in-residualen substitueret med enten phe eller nle. fra disse to substrater syntetiseres seks in-
    hibitorer, hvoraf kun to (fig. 13b) testes som inhibitorer af multikatalytiske proteaser (rækker-
    ne 8 og 9; jeg bemærker at y (enkeltbogstavskoden for tyrosin) formentlig er en skrivefejl for v
    (valin): det er sandsynligt at de to testede forbindelser var meosuc-glu-val-lye-phenylalaninal
    og meosuc-glu-val-lys-borophenylalanin).
32. strategien med at designe multikatalytiske protease(proteasom)inhibitorer er beskrevet på side
    50 (linie 26) og 51 (frem til linie 15). jeg har sammenfattet trinnene, som opfinderne af wo 904
    har taget i reaktionsskemaet nedenfor (som jeg også vedlægger i forstørret form for bedre læse-
    venlighed som bilag ho-5).
                                                                  - 69 -
33.      bortezomib er, naturligvis, et dipeptid, fremfor et tetrapeptid; med en boronsyre- eller -
         estergruppe, fremfor en aldehydgruppe. baseret på wo 904, og særligt baseret på resultaterne
         vedrørende de kolorimetriske substrater i rækkerne 31-32, ville fagmanden ikke forvente at
         dipeptider generelt var særligt effektive proteasominhibitorer.
listen af forbindelser i figur 16
34.      i fig. 16 anføres en lang liste af forbindelser, som siges at være inhibitorer.
35.      med en enkelt undtagelse ser ingen af forbindelserne på listen ud til at have være blevet synte-
         tiseret af opfinderne af wo 904. i det omfang fagmanden kan se noget mønster i denne liste af
         forbindelser, så ser det ud til at:
           a.   tri- og tetrapeptider er foretrukne forbindelser. dette er i overensstemmelse med den tro,
                der herskede på denne tid, om at længere fremfor kortere peptider havde størst sandsyn-
                lighed for at tilvejebringe de mest passende inhibitorer. dette synes at pege væk fra borte-
                zomib, som er et dipeptid;
           b.   basiske (hovedsagligt lysin (lys), men også arginin (arg), ornithin (orn)) aminosyrer sy-
                nes at være de foretrukne p2-aminosyrer (dvs. den aminosyre, som n-terminalt flankerer
                den c-terminalt modificerede aminosyre, som bærer elektrofilen 1). sådanne aminosyrer
                bærer en amingruppe (guanin i arg), som ved fysiologisk ph er protoneret, derfor ladet,
                derfor polær. i bortezomib, derimod, er p2 phenylalanin, som er apolær;
1
    med hensyn til formel ii, så er p2 = a2 hvis y selv omfatter en aminosyreanalog. hvis y derimod ikke er en aminosyreana-
    log, så er p2 = a3.
                                                       - 70 -
         c.   i gennemsnit synes alifatiske (meosuc, ad, az, suc) n-terminale beskyttelsesgrupper at
              foretrækkes frem for aromatiske n-terminale beskyttelsesgrupper, med et betydeligt antal
              n-terminalt ladede residualer (enten frie aminer eller carboxylater). i bortezomib, der-
              imod, er den n-terminale beskyttelsesgruppe en heteroaromatisk acylgruppe.
fokus for opfinderne af wo 904
36.    på grund af det kolossale (og endeløse) antal forbindelser omfattet af formel ii, er det min op-
       fattelse, at fagmanden, når han læser wo 904, ville være tilbøjelig til at zoome ind på det lille
       antal forbindelser, som opfinderne af wo 904 faktisk lavede og testede.
37.    af de seks inhibitorer, som opfinderne af wo 904 faktisk lavede, blev tre testet for inhibering af
       chymase og multikatalytisk protease. som anført ovenfor blev rapporteringsgruppen i inhibito-
       rerne udskiftet med hvad de kalder en “reaktiv c-terminal gruppe", i stand til at inhibere pro-
       teaseaktivitet.
38.    som det fremgår af deres strukturer, og som diskuteret nedenfor, så ligner de testede forbindel-
       ser overhovedet ikke bortezomib.
                          wo 904                                          bortezomib
                                                                        o                  oh
                                                                                h
                                                                   n                 n     b
                                                                           n                 oh
                                                                           h
                                                                                o
                                                                   n
                                                                          bortezomib
39.    der er hverken i wo 904 eller i nogen af de andre dokumenter citeret af teva nogen indikatio-
       ner som kunne pege på, at der skal foretages ændringer i de testede forbindelser for at opnå
                                                        - 71 -
      bortezomib. hvis noget, så afslører en sammenligning, at aldehydet i fig. 13b, nr. 8, overgår bo-
      ronesteren (fig. 13b, nr. 9). dette peger umiddelbart væk fra bortezomib.
40.   jeg ser ingenting i wo 904 eller i nogen af de andre dokumenter citeret af teva, som peger mod
      en boronsyre- eller -estergruppe i kombination med en optimeret dipeptidsekvens, som har en
      phe-leu-sekvens og den særlige n-terminale beskyttelsesgruppe, som findes i bortezomib. der
      er bestemt ikke noget i wo 904, som ville pege på, at de ændringer, der er nødvendige for at
      opnå bortezomib, ville føre til en forbindelse med en sådan god aktivitet og en god selektivitet
      for proteasomer.
41.   begge disse egenskaber er vist for bortezomib i de data, der findes i ep 360. i denne forbindelse
      skal det bemærkes, at i modsætning til det, teva anfører i afsnit 72 i sin stævning, så ansås (og
      anses fortsat) den type inhiberings- og selektivitetstests som anføres i ep 360 generelt som pe-
      gende på sandsynlighed for at kunne præstere som lægemiddel in vivo. fagmanden ville især
      lægge stor vægt på cellelinietestresultaterne angivet i tabel vi og vii, såvel som selektivitetsda-
      taene anført i tabel ii.
42.   i den henseende er jeg blevet forsynet med en kopi af millenniums forbudsbegæring i denne
      sag, og jeg er enig i beskrivelsen af data præsenteret i afsnit 30 til 51 i forbudsbegæringen.
betydning af termen “arylcarbonyl” i wo 904
43.   slutteligt er jeg blevet bedt om mine synspunkter om betydningen af termen “arylcarbonyl” i
      wo 904. denne er en af de mange muligheder nævnt i wo 904 for den n-terminale beskyttel-
      sesgruppe. termen “arylcarbonyl” nævnes på side 8, linie 4 i wo 904. teva giver i sin stævning
      udtryk for at dette inkluderer hetero-arylgrupper, såsom (2-pyrazin)carbonylgruppen i borte-
      zomib.
44.   jeg er ikke enig. side 8, linie 15-17 i wo 904 forklarer, hvad der i wo 904 menes med “aryl”:
45.   kravet om mindst 6 kulstofatomer i den aromatiske del betyder, at en kulstofheteroarylcar-
      bonylgruppe på 4 eller 5 (i hvilken en eller to af kulstofatomerne i ringen er udskiftet med et
      atom som ikke er kulstof, såsom n, o eller s) i wo 904 er udelukket fra definitionen af ”aryl”.
      (2-pyrazin)carbonylgruppe i bortezomib, som er vist her med en pil, indeholder 4 kulstofato-
      mer:
46.   de “substituerede alkyl”-grupper, der er nævnt i linie 17, defineres desuden i linie 18 til 20 på
      side 8 som følger:
                                                       - 72 -
47.   denne passage tyder på, at opfinderne af wo 904 var udmærket opmærksomme på (og havde
      til hensigt at gøre krav på) n-terminale beskyttelsesgrupper indeholdende et heteroatom i grup-
      pen vedhæftet den aromatiske ring. jeg noterer mig også i den forbindelse, at eksemplerne anført i
      figur 16 ikke indeholder en heteroaromatisk n-terminal beskyttelsesgruppe (og i det hele taget
      kun relativt få aromatiske n-terminale beskyttelsesgrupper).
48.   opfinderne af wo 904 var formentlig også opmærksomme på, at der var n-terminale beskyt-
      telsesgrupper tilgængelige, som indeholdt et heteroatom (eller atomer) i selve ringstrukturen (he-
      teroarylcarbonylgrupper). den kendsgerning, at de ikke nævnte sådanne grupper, på trods af at
      de udspecificerede at kolossalt antal andre variabler for substituenterne i formel ii, tyder på at
      de ikke ønskede at gøre krav på heteroarylcarbonylbeskyttelsesgrupper.
49.   jeg noterer mig at teva i afsnit 91 i sin stævning søger at henholde sig til iupac nomenklaturet
      som støtte for sit argument herom. jeg mener, at fagmanden ville være mere tilbøjelig til at se
      på, hvad wo 904 siger om termen, fremfor at vende sig mod de formaliserede iupac regler for
      kemisk nomenklatur, som for mange kemikere mere er en kilde til forvirring end til oplysning.
50.   teva prøver også at “importere” yderligere grupper under henvisning til siderne 3 til 81 i en
      lærebog, der er nævnt i wo 904 (se afsnit 93 – 94 i tevas stævning). i mine øjne ville fagmanden
      være mere tilbøjelig til at konkludere, at den klare definition af “aryl” i wo 904 ville “trumfe”
      enhver anden potentiel modstridende information fra en lærebog.
51.   teva henviser også (i afsnit 95 i stævningen) til en publikation af ghosh, og søger at kombinere
      dette med læren fra wo 904. jeg har ikke fundet nogen henvisning til ghosh i wo 904, og jeg
      mener ikke, at fagmanden i sin fortolkning af wo 904 ville vende sig mod dette dokument som
      nogen selvfølge. jeg mener heller ikke, at han effektivt ville “omskrive” den klare definition af
      “aryl” i wo 904 under henvisning til dette dokument.
3     konklusion
52.   efter min mening var kombinationen af små, opløselige dipeptider opbygget af hydrophobiske
      aminosyrer, kompenseret for med en hydrofil n-beskyttelsesgruppe, ikke nærliggende i lyset af
      de dokumenter, teva henholder sig til.”
følgende fremgår af professor achiel haemers erklæring af 30. juni 2017, der er indgivet i en
parallel hollandsk sag:
   - 73 -
…
 - 74 - - 75 - - 76 - - 77 - - 78 - - 79 -                                                  - 80 -
følgende fremgår af professor achiel haemers supplerende erklæring af 3. juli 2017, der li-
geledes er indgivet i den parallelle hollandsk sag:
 - 81 - - 82 - - 83 -                                                       - 84 -
følgende fremgår af den danske oversættelse af professor alexei kisselevs erklæring af 15.
august 2017, der er indgivet i en parallel tysk sag:
”eksperterklæring af professor alexei kisselev
jeg, alexei kisselev, 5 cambridge place, west lebanon, nh 03784 usa, erklærer som følger:
4      kvalifikationer, erfaring og instruktioner
4.1       jeg er af millennium pharmaceuticals inc. blevet bedt om at fungere som ekspertvidne i her-
          værende sag.
4.2       jeg forstår, at det er min pligt som ekspertvidne at sige sandheden og ikke give misvisende
          information, så vidt min viden rækker, og at være retten behjælpelig på områder inden for
          min ekspertise, og at denne pligt har forrang for enhver pligt over for millennium pharma-
          ceuticals inc. jeg forstår min forpligtelse over for retten, og jeg har opfyldt og vil fortsætte
          med at opfylde denne forpligtelse.
          akademisk karriere
                                                    - 85 -
4.3  jeg vedlægger som bilag 1 en komplet version af mit curriculum vitae, inklusive min publi-
     kationsliste.
4.4  jeg opnåede min kandidatgrad (m.sc.) i kemi ved universitetet i moskva i 1991. min phd-
     grad i bioorganisk kemi vedrørte human immundefektvirus type 1 ("hiv-1")-proteinase og
     tildeltes mig af universitetet i moskva i 1995. under min phd var jeg gæstestuderende på
     max-von-pettenkoffer-institut ved universitetet i münchen.
4.5  i 1995 udførte jeg post-doktoralt arbejde ved max-planck-instituttet for biokemi i münchen
     med fokus på isolation af komplementerende proteiner til efterfølgende krystallisering. jeg
     arbejdede på instituttet for strukturel biologi, som blev ledet af nobelprismodtageren pro-
     fessor robert huber, som opklarede strukturer for thermoplasma og gærsvamp-
     proteasomer. min nærmeste vejleder var dr. wolfram bode, en kendt ekspert inden for pro-
     teasers strukturelle biologi.
4.6  i juli 1995 flyttede jeg til professor alfred goldbergs laboratorium ved instituttet for cellebio-
     logi ved harvard medical school. forud for den flytning gennemlæste jeg som forberedelse
     en betydelig mængde materiale i relation til proteasomer og det arbejde, der udførtes af pro-
     teasomforskere på det tidspunkt. fra det tidspunkt, hvor jeg flyttede til harvard, har mit ar-
     bejde været fokuseret på proteasomer. siden 2000 har jeg været involveret i at lave mine eg-
     ne proteasominhibitorer, i første omgang med henblik på at anvende dem som forsknings-
     værktøjer, og derefter prøve at udvikle nogle af dem til at kunne bruges terapeutisk.
4.7  i 2004 flyttede jeg til en stilling som adjunkt ved geisel school of medicine ved dartmouth
     hitchcock medical centre i u.s.a., hvor jeg fortsatte mit arbejde med udvikling af protea-
     sominhibitorer. jeg blev udnævnt til lektor i 2011, og forblev i denne stilling til 2016. i 2016,
     fik jeg en forskningsstilling ved the veterans affairs medical center i white river junction
     vt, mens jeg bibeholdt min fakultetsudnævnelse i dartmouth. i september flytter jeg til au-
     burn university, som lektor for “drug discovery and development”, hvor jeg vil fortsætte
     mit arbejde med proteasomer.
     nuværende arbejde
4.8  mit laboratoriums arbejde fokuserer i øjeblikket på at definere rollerne for proteasomets for-
     skellige “active sites” og anvendelsen af denne viden til at identificere lægemiddelkandida-
     ter og at udvikle mere potente proteasominhibitorer til behandling af cancer.
4.9  det er nu kendt, at alle eukaryotiske proteasomer har tre par active sites, som er de chy-
     motrypsin-lignende, trypsin-lignende, og caspase-lignende sites. bortezomib og efterfølgen-
     de andengenerationsproteasominhibitorer blev udviklet som inhibitorer af de chymotrypsin-
     lignende sites, men de fleste inhiberer også et andet eller begge af de andre to sites. vi har
     udviklet yderst specifikke inhibitorer af alle tre sites for at klarlægge, hvorvidt sam-
     inhibering ("co-targeting") af de andre to sites er vigtigt for inhibitorer, som bremser udvik-
     lingen af tumorer. mit arbejde har vist, at specifik inhibering af chymotrypsin-lignende sites
     ikke er tilstrækkelig til at inducere cytotoksicitet. vi har også påvist, at co-inhibering af de
     caspase-lignende eller endnu bedre, de trypsin-lignende sites i et proteasom er nødvendigt
     for at inducere maksimal cytotoksicitet i myelomatoseceller.
4.10 vi har desuden opdaget, at bestemte celle-permeable inhibitorer af trypsin-lignende sites,
     som vi udviklede, selektivt sensibiliserer myelomatose- og brystkræftceller til bortezomib og
     carfilzomib (kyprolis, en proteasominhibitor godkendt af fda til behandling af myelom i
     2012).
     mine instruktioner
4.11 jeg er blevet bedt om at gennemgå og komme med mine kommentarer til en patentansøg-
     ning, wo 91/13904 ("wo 904"), og om at forklare hvordan en biokemiker, beskæftiget som
                                                                  - 86 -
            en del af et team, som udviklede proteasominhibitorer til terapeutisk brug, ville have fortol-
            ket dette dokument i 1995.
4.12         jeg er også blevet bedt om at gennemgå og komme med mine kommentarer til ep 0 788 360
            b3 ("ep 360").
4.13         jeg forstår, at denne strid vedrører forbindelsen bortezomib og farmaceutiske produkter, der
            indeholder det. bortezomib er en proteasominhibitor, som anvendes i behandlingen af can-
            cer. det har følgende struktur:
4.14         de vigtigste karakteristika for bortezomibs kemiske struktur er:
            (a)     en dipeptidkæde af leucin og phenylalanin, hvor phenylalaninen er den n-terminale
                    aminosyre og leucin den c-terminale aminosyre;
            (b)     carboxylsyregruppen (-cooh) i c-terminalen leucin er erstattet med en b(oh)2
                    gruppe, som tilvejebringer et boronsyre-"sprænghoved"2; og
            (c)     den n-terminale beskyttelsesgruppe er en pyrazinsyre (2-pyrazin)carbonylgruppe
                    (2-pyz-co), som er en heteroarylcarbonylgruppe.
4.15         bortezomib blev udviklet af en biotechvirksomhed ved navn myogenics, grundlagt af pro-
            fessorerne alfred goldberg, tom maniatis og kenneth rock sammen med en ”scientific ad-
            visory board”, dannet af en gruppe af hans kolleger fra harvard. professor goldbergs ud-
            lægning af historien omkring udviklingen af bortezomib er tilgængelig i et kapitel, han har
            skrevet, som er vedlagt denne erklæring som bilag 2.
4.16         bortezomib var den første proteasominhibitor, der blev godkendt som lægemiddel. det an-
            vendes i behandlingen af cancer, og særligt i behandlingen af myelom og lymfom. borte-
            zomib inhiberer proteasomerne, som nedbryder beskadigede proteiner. for at en celle kan
            fungere korrekt, skal beskadigede proteiner fjernes. myelomceller (abnorme plasmaceller)
            producerer flere beskadigede proteiner end andre celler i kroppen og er mere afhængige af
            proteasomfunktionen end andre celler i kroppen. når denne proces forhales, skabes en ak-
            kumulation af beskadigede proteiner, som på et tidspunkt fører til et myelomcelleselvmord.
4.17         i 1995 havde proteasomforskningen fokus på en karakterisering af proteasomet, da det var
            en usædvanlig og lidet forstået protease. i det omfang forskere udviklede inhibitorer af pro-
            teasomet, blev disse hovedsagligt udviklet som forskningsværktøjer, som tillod, at protea-
            somet kunne undersøges og blive bedre forstået. ud over forskningsgruppen fra myogenics,
            så var jeg ikke bekendt med nogen grupper, som fokuserede på udvikling af inhibitorer til
            terapeutisk brug, fordi man var bekymret over den potentielle toksicitet ved at inhibere pro-
            teasomet, som opfylder en så vigtig og omfattende rolle i menneskekroppen.
4.18         da jeg første gang så bortezomibs struktur i 1998, var det overraskende for mig, at den var
            en så effektiv og selektiv inhibitor, og at den også var anvendelig til terapeutisk brug. det
2
            "sprænghovedet" repræsenterer den del af inhibitoren, som interagerer med enzymet for at påvirke bindingen af
substratet. resten af inhibitoren er nødvendig for at lede sprænghovedet i den rette retning.
                                                       - 87 -
    var sjældent at finde en potentiel terapeutisk inhibitor, som har god aktivitet i picomolære3
    koncentrationer, og som jeg diskuterer nedenfor ville jeg have forventet, at et dipeptid
    manglede aktivitet. valget af et boronsyre-sprænghoved var også usædvanligt i lyset af
    egenskaberne for de inhibitorer, som andre udviklede. jeg var i 1995 ikke bekendt med no-
    gen præference for at bruge de særlige aminosyrekombinationer, som udgør rygraden i
    bortezomibdipeptidet.
5    proteasomet
5.1 proteaser er enzymer, (som er proteiner,) som nedbryder andre proteiner. oprindeligt har
    de været delt ind i fire kategorier, baseret på deres katalytiske virkningsmåde – serinprotea-
    ser, cysteinproteaser, metalloproteaser og syre- (også kendt som aspargin-) proteaser, som
    hiv 1-proteasen.
5.2 proteasomet er et enzym, som findes både i cytoplasmaet og i kernen af alle eukaryotiske
    celler. det udgøres af to funktionelle dele, som henvises til ved deres svedberg sedimentati-
    onskoefficient (kaldet s): et 20s kerne-katalytisk kompleks og den 19s regulatoriske under-
    enhed (subunit). hele proteasomet kaldes 26s proteasomet. i 1995 var 20s kerne-komplekset
    blevet kaldt flere forskellige navne, herunder den multikatalytiske protease.
5.3 proteasomet udfører talrige roller i reguleringen af proteinnedbrydning, og over 80% af alle
    cellulære proteiner processeres af 26s proteasomkomplekset.
5.4 indtil april 1995 var klassificeringen af proteasomet uklar. især fordi det, selv om det havde
    nogle af egenskaberne fra serin- og cysteinproteaserne, ikke udviste alle egenskaberne for
    nogen af grupperne. for eksempel var nogle af de kendte inhibitorer af serinproteaser, så-
    som di-fluorophosphat, kendt for ikke at være effektive inhibitorer af proteasomet, hvor-
    imod andre serinproteaseinhibitorer, såsom 3, 4-dichloroisocoumarin, var effektive inhibito-
    rer af proteasomet. som et resultat var det sådan i starten til midten af 1990’erne, at nogle
    grupper kaldte proteasomet for en serin-lignende eller atypisk serinprotease, og andre pegede
    på, at det var en helt ny type enzymkompleks (se for eksempel savory et al biochem. j. (1993),
    296, pp. 602-605, som jeg vedlægger som bilag 3).
5.5 i 1995 udførte wolfgang baumeisters laboratorium ved max planck instituttet for biokemi
    en detaljeret mutagenese-analyse af den eneste β-underenhed i 20s proteasomet fra arkebak-
    terien thermoplasma acidophilum. i et parallelt studie opklarede nobelprismodtager professor
    hubers tilstødende laboratorium strukturen af det arkebakterielle proteasom, alene og i
    kompleks med en inhibitor. jeg vedlægger som bilag 4 og 5 artikler af seemüller et al og lowe
    et al, som blev publiceret efter hinanden i ’science’, som beskrev hvert af studierne. dette var
    enormt vigtige artikler på området, idet de på fundamental vis ændrede vores tankegang
    om, hvordan proteasomet virkede. forfatterne konkluderede, at proteasomet ikke er en se-
    rin- eller en cysteinprotease, men i stedet bekræftede de, at det er en ny type af protease. til-
    stedeværelsen af treonin på det katalytiske site førte til, at proteasomet blev kaldt en tre-
    oninprotease. efter min opfattelse vil resultatet af dette arbejde hurtigt være blevet kendt for
    forskere inden for området på den tid.
5.6 seemüllers og lowes resultater var et enormt skridt fremad i forståelsen af, at proteasomet var
    en ny klasse af proteaser. dog blev den eukaryotiske 20s proteasomstruktur ikke opklaret
3
    picomolær (pm) repræsenterer en koncentration på 10−12 mol/l.
    nanomolær (nm) repræsenterer en koncentration på 10−9 mol/l
    micromolær (μm) repræsenterer en koncentration på 10−6 mol/l
                                                                 - 88 -
            før to år efter, da 20s gærproteasomstrukturen blev publiceret i ’nature’ af michael groll
            (som arbejdede i professor hubers laboratorium).
5.7         jeg var bekendt med det arbejde, der udførtes af wolfgang baumeisters og professor hubers
            teams i relation til at karakterisere både det arkebakterielle proteasom og efterfølgende gær-
            proteasomet, fordi jeg i min tid på max-planck instituttet i 1995 arbejdede i laboratoriet ved
            siden af professor hubers team.
6            wo 91/13904 ("wo 904")
6.1         jeg er blevet bedt om at tage stilling til patentansøgning wo 904, som blev indleveret 4.
            marts 1991, og som jeg forstår, teva i nogle lande har støttet sig til i deres indsigelse mod
            gyldigheden af ep 360 patentet. denne patentansøgning er rettet mod proteaser der er in-
            volveret i alzheimers sygdom samt deres substrater 4 and inhibitorer. jeg har nedenfor rede-
            gjort for den metode der har været anvendt af forfatterne til denne patentansøgning.
6.2         forfatterne anerkender, at et kendt protein, beta-amyloid, er involveret i dannelsen af neuri-
            tisk plak i hjernen ved alzheimers sygdom. dette protein opstår ved proteolytisk behand-
            ling af et kendt precursor-protein, beta-amyloid precursor-protein (apper). forfatterne tager
            udgangspunkt i denne precursor og vælger at teste det mod et antal kendte og almindeligt
            forekommende serinproteaser (som vist i fig. 6). som jeg bemærkede ovenfor, tog forfatterne
            fejl, da de antog, at den mulitkatalytiske protease var en serinprotease, idet dennes struktur
            og klassificering ikke var kendt i 1991. vi ved nu, at det er en threoninprotease. resulaterne
            af denne test viste imidlertid, at to kendte proteaser var i stand til in vitro at spalte forbindel-
            sen mellem methionin og asparaginsyre i beta-amyloid precursor-proteinsekvensen til dan-
            nelse af beta-amyloid. disse to proteaser er: (i) chymase; og (ii) mulitkatalytisk protease, nu
            kendt som proteasomet.
6.3         forfatterne hævdede, at substraterne til disse to proteaser kunne anvendes til at diagnostice-
            re alzheimers, sygdom og at man ved at hæmme aktiviteten af disse to proteaser ville for-
            hindre dannelsen af beta-amyloid og ville dermed have anvendelighed i behandling af alz-
            heimers sygdom. forfatterne anvendte derfor beta-amyloid sekvensen som udgangspunkt
            til fremstilling af substrater for og efterfølgende inhibitorer af chymase og multikatalytisk
            protease. jeg vil diskutere dette arbejde i nærmere detaljer nedenfor.
6.4         vi ved nu, at rationalet bag denne patentansøgning var fejlbaseret, idet proteasomet ikke er
            involveret i alzheimers sygdom. proteasomet, som er lokaliseret i cytosolen og cellekernen,
            bearbejder i særdeleshed ikke apper, som bearbejdes i oranellerne til den sekretoriske
            pathway (det endoplasmatiske reticulum og golgi) og derefter sekreres ud af cellen. der er
            ingen proteasomer i det endoplasmatiske retikulum og golgi. proteasomerne vil derfor in
            vivo, ikke komme i kontakt med ikke-foldede apper. de resultater, der er vist i wo 904 an-
            søgningen er det man kalder et in vitro artefakt, og jeg ville ikke forvente, at det ville funge-
            re in vivo.
            substraterne i wo 904
6.5         en stor del af arbejdet i wo 904 er rettet mod hydrolyse af substrater ved protease snarere
            end effekten af inhibitorer. disse substrater anvendes så som udgangspunkt til at designe
            inhibitorer.
4
            et substrat er en specifik forbindelse, der undergår enzymatisk katalyse. for proteaseenzymers vedkommende er
substratet det peptid eller protein, der spaltes af proteasen.
                                                                - 89 -
6.6         de substrater, der syntetiseres i wo 904 ansøgningen, var baseret på enten en sekvens på 19
            aminosyrer indeholdt i beta-amyloid (d.v.s., evkmdaefrhdsgvevhhq), som også kal-
            des “forbindelsespeptidet” ("junction peptide") eller en peptid på fire aminosyrer baseret på
            de 4 aminosyrer af n-terminalen, der fremkommer efter spaltning mellem met og asp af
            forbindelsespeptidet (glu-val-lys-met), som vist nedenfor. disse substrater blev testet for at
            se, om de blev hydrolyseret af forskellige proteaser; de eneste resultater, der relaterer til den
            multikatalytiske protease, er vist i figur 145.
6.7         figur. 14 viser data, der er fremkommet ved at måle hydrolyseringsraten af substratet ved
            den multikatalytiske protease. hydrolyseringsraten giver en indikation af, hvor godt det ak-
            tive site genkender sekvensen i et substrat. en højere værdi indikerer, at en sekvens gen-
            kendes bedre af det aktive site og derved kan danne basis for en bedre inhibitor. forfatterne
            af wo 904 kommenterer, at med denne metode: "peptide analogs can be carefully tailored which
            target the multicatalytic protease but spare related chymotrypsin-like enzymes"6.
6.8         denne substrat-drevne tilgang til at designe inhibitorer er kun det første skridt i at designe
            en inhibitor. de data, der er opnået, (såfremt de er opnået på en videnskabelig solid måde)
            er forslag til aminosyresekvenser, der kunne undersøges nærmere. enhver forsker ville
            imidlertid være opmærksom på, at tilføjelsen af et ”sprænghoved” til substratet vil have ind-
            flydelse på enzymets substrataffinitet, ligesom substituering med forskellige n-
            beskyttelsesgrupper også vil influere på dette. disse date giver endvidere en begrænset in-
            dikation af hvordan en inhibitor, der er baseret på en specifik aminosyresekvens vil agere i
            et cellebaseret assay, endsige in vivo.
6.9         de substrater, der testes i figur 14, er alle baseret på et referencesubstrat, substrat 1 (meo-
            suc-glu-val-lys-met-pna). dette referencesubstrat har fået en reference hydrolyserate på
            100%. herefter blev 47 andre substrater fremstillet og testet.
6.10        resultaterne i denne figur er enkeltstående værdier, der er fremkommet ved, hvad der siges
            at være kun “en enkelt substratkoncentration” ("a single substrate concentration", side 52, linje
            31-32). på baggrund af disse data kan man komme frem til følgende iagttagelser:
                       kædelængde
            6.10.1     25 tetrapeptid-, 21 tripeptid- og 2 dipeptidsubstrater blev testet. referencesubstratet
                       (substrat 1) er et tetrapeptid. de to dipeptider, der blev testet, ad-lys-phe og az-
                       lys-phe (forbindelse 31 og 32)7, har lave hydrolyseringsrater på henholdsvis 20% og
                       38% sammenlignet med referencesubstratet.
5
            jeg vedlægger som bilag 10 en note angående den nomenklatur, der er anvendt til at benævne de forskellige ami-
nosyrer i denne sag.
6
            side 51, linje 4.
7
            ad og az er henholdsvis n-terminal beskyttelsesgrupperne adipyl og azelayl (side 4, linje 18-19 af wo 904).
                                                                 - 90 -
           6.10.2    jeg finder ikke disse resultater overraskende. jeg kan huske, at det var en standart-
                     fremgangsmåde i 1995 at fremstille inhibitorer med tripeptid- og tetrapeptid-
                     længde, se f.eks. artiklerne af vinitsky et al (1994) og rock et al (1994) som jeg vedlæg-
                     ger som henholdsvis bilag 6 og 7. den generelle opfattelse var, at den kortere dipep-
                     tid-kædelængde ikke ville være tilstrækkeligt potent.
           6.10.3    det var i 1995 kendt, at peptider kan hydrolyseres in vivo af proteolytiske enzymer,
                     der spalter peptidbindingerne. hvis en peptidinhibitor nedbrydes på denne måde,
                     når den måske ikke frem til rette target site. ved at erstatte peptidbindingerne med
                     bindinger, der ikke kan hydrolyseres kan inhibitorensens kædelængde imidlertid
                     bibeholdes uden risiko for, at inhibitoren nedbrydes på denne måde. denne process
                     kendes som de-peptidiering (depeptidation). denne tilgang ses i strukturen af hiv
                     proteaseinhibitorerne saquinaqvir og ritonavir som var med i kliniske forsøg i 1995.
                     for eksempel er ritonavir en "peptidomimetic", idet det ligner et peptid men mang-
                     ler peptidbindinger. det er derfor mere resistent mod proteaser in vivo, end hvis det
                     var et peptid.
                     n-terminalgruppen
           6.10.4    figur 14 viser også effekten af at ændre n-terminalgruppen på substrat 2 og 45-48,
                     hvor dette er den eneste forskel. det ses, at på trods af deres identiske aminosyre-
                     kæder varierer deres komparative hydrolyserater fra 10 til 478. det lader således til,
                     at n-terminalen ikke kun spiller en beskyttende rolle ved at forhindre hydrolyse af
                     substratet, inden det når frem til target, den er endvidere vigtigt for genkendelsen af
                     substratet ved proteasomets active site.
                     præference for p1 og p2
           6.10.5    forfatterne af wo 904 fremfører på side 50 linje 32 til side 51 linje 6, at:
                     "for example, while chymase prefers phe at p1 and lys at p2, the multicatalytic protease
                     prefers leu at p1 (although phe, nle, and met are also excellent here) and arg at p2.
                     among the residues tested thus far at the p3 position, ile is the most-preferred."
                     (emphasis added)8
           6.10.6    ovennævnte udtalelse finder ikke støtte i de resultater, der er vist i figur 14. med
                     hensyn til den antagede præference for leu på p1 og arg på p2, bemærker jeg føl-
                     gende:
                     (a)      der blev ikke testet nogen substrater med leu på p1 og arg på p2;
                     (b)    udtalelsen om, at leu er foretrukket på p1, er baseret på en enkelt observation
                            for en enkelt analog (substrat 5 i figur 14). 43 af de 48 substrater i figur 14 har
                            faktisk phe på p1, herunder de 8 substrater der virkede bedst;
                     (c)      de syv mest effektive substrater har phe på p1 og lys på p2;
                     (d)    de to inhibitorer, der rent faktisk blev testet for den multikatalytiske protease
                            i figur 13b, var baseret på substrat 2, der har phenylalanin/phe (f) på p1;
                     (e)    det mest effektive substrat i figur 14 er et tetrapeptid, der har phe på p1 og
                            lys på p2 (se substrat 45, der har en hydrolyserate på 478%); og
8
           p1 er den nomenklatur der blev brugt af forfatterne til at beskrive aminosyren ved c-terminalen af de substrater, de
havde udviklet. p2 og p3 er opstrøms aminosyrer i kæden og p4 og p5 er forskellige aminosyrer eller n-beskyttelsesgrupper,
afhængigt af substratet.
                                                    - 91 -
              (f)     forslaget om at sætte ile på p3 leder læseren til at designe en inhibitor, der har
                      en længde på mindst tre aminosyrer.
              sprænghovedet (warhead)
     6.10.7   forbindelserne der vises i figur 14 er substrater, ikke inhibitorer. de har ikke et
              sprænghoved, og de fortæller intet om et specifikt sprænghoveds inhibering af og
              selektivitet for proteasomet.
     konklusion af wo 904s data vedrørende substrater
6.11 de substrater, der blev fremstillet og testet i wo 904, omfatter ikke og foreslår efter min op-
     fattelse heller ikke bortezomib. i særdeleshed fordi:
     6.11.1   der er ikke noget, der ansporer til anvendelse af dipeptider, tværtimod leder ansøg-
              ningen væk fra dette.
     6.11.2   resultaterne for de testede substrater ville ikke anspore mig til at bruge leu på p1
              og phe på p2, og sådanne substrater blev ikke undersøgt.
     6.11.3   jeg ville på baggrund af figur 14 forstå, at valget af beskyttelsesgruppe på n-
              terminalen ville have betydning for bindingen til det aktive site på proteasomet.
     6.11.4   der er ikke nogen forslag om at anvende en pyrazincarbonyl n-terminal; dog peger
              resultaterne på, at valget af n-terminal var vigtig.
6.12 det er endvidere under alle forhold vigtigt at notere sig, at data i figur 14 angår et substrat
     og ikke en inhibitor. selvom substrathydrolysedata kan være en indikation på inhibitor-
     aktivitet, er det på ingen måde afgjort.
     inhibitorerne ifølge wo 904
6.13 ud af de 48 substrater, der blev testet i figur 14, blev kun to substrater anvendt som ud-
     gangspunkt til design af multikatalytiske proteaseinhibitorer. disse var forbindelserne 2 og 4
     i figur 14, dvs. tetrapeptiderne meosuc-glu-val-lys-phe-pna og meosuc-glu-val-lys-nle-
     pna.
6.14 som beskrevet i eksempel 3, blev der syntetiseret seks inhibitorer på baggrund af disse to
     substrater. det lader ikke til, at resultaterne af substrathydrolyseforsøgene har været be-
     stemmende for strukturen af disse inhibitorer, på trods af at forfatterne til wo 904 nævner,
     at disse resultater ville påvirke designet af inhibitoren. af de inhibitorer der blev fremstillet,
     blev kun dem, der var baseret på meosuc-glu-val-lys-phe, testet, nemlig;
     et aldehyd – meosuc-glu-val-lys-phenylalaninal (meosuc-glu-val-lys-phe-al)
                                                  - 92 -
     en boronsyre – meosuc-glu-val-lys-phenylalanin boronsyre (meosuc-evkborof)
     en klormetylketon – meosuc-glu-val-lys-phenylalanin klormetylketon (meosuc-evkf-
     ch2ci)
6.15 disse tre inhibitorer blev testet som beskrevet i eksempel 8 for at undersøge deres hæm-
     mende effekt på chymasen og selektiviteten imod chymotrypsin og cathepsin g. resultater-
     ne er vist i figur 12 a, b og c, hvor aldehydet udviser langt højere selektivitet for chymasen
     end klormetylketonen eller boronsyren.
6.16 de eneste data i wo 904 ansøgningen, der viser aktiviteten af proteasominhibitorerne, er
     vist i figur fig. 13b. i denne figur sammenlignes hæmning af menneskehjerne-
     multikatalytisk protease med et udvalg af indkøbte og syntetiserede inhibitorer, herunder to
     af de tre inhibitorer, der var blevet fremstillet på baggrund af meosuc-glu-val-lys-met-
     pna substratet (se aldehydet (8) og boronsyren (9) i figur 13b).
                                                                      - 93 -
6.17          jeg bemærker, at der i fodnoten til tabellen ved figur 13b foreslås, at der for boronsyreinhibi-
              toren bør være en tyrosingruppe (y i et-bogstavskoden) på p3. dette forekommer imidlertid
              som værende en fejl, og jeg har antaget, at der skulle have stået valin (v) 9.
6.18          hvis denne figur overhovedet bidrager med noget, er det efter min mening at aldehydinhi-
              bitoren lader til at virke dobbelt så godt som boronsyren, hvilket fører forskeren til at an-
              vende aldehydinhibitoren. en forsker ville imidlertid efter min mening være forsigtig med at
              sætte sin lid til disse resultater. jeg bemærker, at hver inhibitor blev testet i forskellige kon-
              centrationer – f.eks. er inhibitor 5, n-etylmalimidinhibitoren, testet ved en koncentration på
              1mm, sammenlignet med 10 µm for inhibitorerne 6, 8 og 9. det er derfor ikke muligt at fore-
              tage valide sammenligninger imellem data.
6.19          figur 16 viser en liste på 93 “anvendelige inhibitorer” ("useful inhibitors") som “fagmanden kan
              fremstille” ("skilled person may prepare")10. på nær en enkelt undtagelse (som er den forbin-
              delse, der testes i figur 12a og 13b), er jeg ikke bekendt med nogen indikationer i wo 904 på,
              at disse er blevet syntetiseret eller testet. der er ingen indikationer i wo 904 på, at disse så-
              kaldte inhibitorer skulle være specifikke for proteasomet i forhold til enhver anden protease,
              og en generisk inhibitor (som dermed ville mangle specificitet) ville ikke være af nogen inte-
              resse for en forsker og ville ikke forventes at være egnet til udviklingen af et lægemiddel.
6.20          af de såkaldte inhibitorer, der indholder et boronsyre-“sprænghoved” vist i figur 16, er der
              ingen af dem, der udviser en præference for de substitutioner, der ville være nødvendige for
              at fremstille bortezomib:
              6.20.1     den korteste forbindelse, der er vist, er et tripeptid. bortezomib er et dipeptid.
              6.20.2     boronsyren er kun i to tilfælde afledt fra leucin, flertallet er afledt fra phenylalanin.
                         ingen af forbindelserne har en phe-leu kombination som det ses i bortezomib.
              6.20.3     det lader til at basiske aminosyrer foretrækkes på p2. disse aminosyrer bærer en po-
                         lær protoneret gruppe; bortezomib har derimod en upolær phenylalanin på p2.
              6.20.4     adskillige forbindelser har d-stereokemi, og ville dermed næppe være effektive in-
                         hibitorer af et naturligt forekommende stof (target), hvor l-stereokemi ville være fo-
                         retrukket11.
              6.20.5     den heteroaromatiske acylgruppe på n-beskyttelsesgruppen som anvendt i borte-
                         zomib er ikke vist i nogen af eksemplerne.
              opsummering af resultaterne i wo 904
6.21          sammenfattende ser jeg ikke noget i wo 904 ansøgningens resultater, der ville lede en per-
              son eller et team, der forsøger at udvikle proteasominhibitorer, i retning af bortezomibs
              struktur. særligt idet:
              6.21.1     en forsker ville ikke blive ledt i retning af et boronsyre-sprænghoved, om noget er
                         resultaterne i figur 12 og 13 en opfordring til at undersøge aldehyder.
9
              jeg har gjort denne antagelse fordi: i) det ville betyde at forfatterne testede to af de tre inhibitorer, der var synteti-
seret til at hæmme chymase; ii) der er i figur 14 ingen analoger med tyrosin ved "p3" der lader til at have været undersøgt,
selvom mange er valinanaloger; og iii) "evk" er de tre aminosyrer nærmest n-terminalen af methioninen "m" i app-sekvensen
som vist i figur 5, der er ingen "eyk" sekvens ved denne position.
10
              side 54, linje 20-23.
11
              betegnelsen "l" beskriver i denne kontekst den tredimensionelle placering af de forskellige aminosyregrupper. beg-
ge enantiomerer har samme kemiske og fysiske egenskaber bortset fra, at de roterer polariseret lys i modsatrettede retninger.
enantiomererne kan endvidere have forskellige farmakologiske egenskaber. naturligt forekommende stoffer har l-
konfigurationen.
                                                        - 94 -
     6.21.2    der er intet der peger i retning af anvendelsen af dipeptider; ansøgningen viser der-
               imod en præference for tri- og tetrapeptider. i de to tilfælde, hvor der testes et dipep-
               tidsubstrat12, ses en nedgang i aktiviteten.
               jeg finder ikke denne nedgang i aktivitet, der er forbundet med kortere kædelængde
               uventet, idet det i 1995 var kendt, at inhibitorer med kortere kædelængde generelt
               resulterede i forbindelser med lavere potens. som det er vist i vinitsky '94 og rock '95
               (se henholdsvis bilag 6 og 7), var den foretrukne kædelængde for potentielle protea-
               sominhibitorer tetrapeptider og tripeptider.
     6.21.3    data i ansøgningen støtter ikke udtalelsen om, at leu på p1 foretrækkes, og borte-
               zomib indeholder under alle omstændigheder ikke leu og arg på p1 og p2, som det
               foreslås af ansøgningens fortattere.
     6.21.4    data i wo 904 ansøgningen peger på, at valget af n-terminal vil påvirke en inhibi-
               tors aktivitet, men bortezomibs pyrazin-2-carboxy n-terminalgruppe fremgår ikke af
               ansøgningen og foreslås ikke af nogen af de mange forbindelser, der er nævnt som
               potentielle inhibitorer.
               det er nu blevet bekræftet, at n-terminalgruppen i bortezomib spiller en aktiv rolle i
               bindingen af bortezomib til proteasomet. jeg vedhæfter som bilag 8 en artikel af
               groll et al (2006), hvori pyrazin-2-carboxygruppen (n-terminalgruppen) af borte-
               zomib viser stærke specifikke interaktioner med residualerne af s3 substratbindings-
               regionen af proteasomets aktive sites (side 454).
     6.21.5    endelig er der ikke nogen celleassayresultater eller in vitro resultater i wo 904 an-
               søgningen, der viser, hvordan nogle af de testede eller foreslåede substrater eller in-
               hibitorer ville virke i en celle eller i en organisme. i praksis kan selv kandidatforbin-
               delser, der viser lovende resultater i kinetiske forsøg in vitro vise sig at være uegnede
               forbindelser, når de testes i celler.
     formel ii
6.22 på trods af de begrænsede data i wo 904 ansøgningen, har forfatterne foreslået en ekstrem
     bred formel for noget, der måske kan anvendes til fremstilling af en inhibitor. dette beskri-
     ves på side 10 som "an inhibitor of a protease, having the formula ii". jeg er blevet bedt om at be-
     skrive omfanget af denne formel, og hvorvidt bortezomib er omfattet af denne.
6.23 som biokemiker med over 20 års erfaring indenfor proteasom-området har jeg designet og
     fremstillet mine egne proteasominhibitorer og har også til tider arbejdet sammen med bioor-
     ganiske kemikere om at udvikle inhibitorer.
6.24 jeg er blevet bedt om at kommentere på udregningen som vist i bilag 9, der er et estimat på
     93.8 billioner13 på det antal forbindelser, der er omfattet af formel ii. som jeg har forstået det,
     er denne udregning foretaget af professor overkleeft til brug for en hollandsk retssag mel-
     lem millennium og teva.
6.25 efter min mening, er dette estimat på 93.8 billioner forbindelser et signifikant underestimat,
     idet der er adskillige grupper, der ikke er taget med i udregningen, f.eks. de mulige amino-
     syrer, der foreslås for position a4 i formel ii. derudover er der ved flere lejligheder define-
     ret grupper så som "lower alkyl", der behandles som en enkelt enhed, hvorimod en term
     som "lower alkyl" rent faktisk kunne omfatte et signifikant antal af grupper.
12
     i hydrolyse-test af substrat 31 og 32 i figur 14.
13
     93,800,000,000,000 eller 9.38 x 1013.
                                                        - 95 -
6.26    jeg har forstået, at professor overkleeft har foreslået at et fagligt kvalificeret team omfatten-
        de medicinske kemikere i 1995 i teorien ville have kunnet fremstille og teste cirka 200 for-
        bindelser om ugen, eller 10.400 forbindelser på et år. med denne hastighed ville det tage
        dem 9 x 109 (= 9 milliarder) år at undersøge samtlige af de forbindelser, der teoretisk er om-
        fattet af formel ii.
6.27    jeg er enig med professor overkleefts konklusion, at det langt fra ville være realistisk at
        iværksætte et forskningsprojekt, hvor samtlige af de forbindelser, der er omfattet af formel
        ii skulle fremstilles og undersøges.
6.28    henset til det meget omfattende spænd af strukturer, der er omfattet af denne formel ii,
        ville jeg kun forvente, at en meget lille andel ville have nogen som helst egenskab som pro-
        teasominhibitor, for ikke at tale om potentielle terapeutiske kandidater. en inhibitors effek-
        tive virkning afhænger af faktorer så som forbindelsens konformation samt typen og række-
        følgen af de funktionelle grupper. for eksempel:
        6.28.1    små ændringer i en forbindelse har stor betydning for den måde, hvorpå de binder
                  til det aktive site. en ændring i én funktionel gruppe vil have betydning for effekten
                  af de andre enheder. dette kan ses ved betydningen af substitutionerne af substra-
                  terne i figur 14, for eksempel har forbindelserne 7-13 den samme n-
                  beskyttelsesgruppe (meosuc), phe ved aminosyre 1 og val ved aminosyre 3. forfat-
                  terne ændrede kun aminosyre 2, mens resultatet af hydrolysen ændredes fra 0 til
                  432%. tilsvarende har substraterne 2 og 45 til 48 de samme fire peptider og adskiller
                  sig kun fra hinanden ved n-beskyttelsesgruppen, og hydrolyseresultaterne varierer
                  fra 10 til 478%.
                  artiklen af rock et al, (1994), vedlagt som bilag 7, viser, at små ændringer i en tripep-
                  tidinhibitors rygrads-struktur havde signifikant betydning for forbindelsens virk-
                  ningsgrad som inhibitor.
        6.28.2    som nævnt ovenfor, er der et antal af de foreslåede “inhibitorer” i figur 16 i wo 904
                  ansøgningen, der har d-konfiguration stereokemi. det ville være overraskende, hvis
                  en inhibitor, der har den ”unaturlige” d-konfiguration, var effektiv mod et naturligt
                  target. jeg ville forvente, at enhver effektiv inhibitor stereokemisk skulle have l-
                  konfiguration. dette støttes af data i figur 14, der viser, at den multikatalytiske pro-
                  tease slet ikke hydrolyserer substrater, der har d-konfiguration (se substraterne 3,
                  25, 26 og 30).
6.29    wo 904 beskriver formel ii som en formel for inhibitorer af enhver protease (s.10, linje 2).
        som nævnt ovenfor, varierer proteaser enormt i deres struktur og virkemåde og der er til-
        svarende enorm variation af deres inhibitorer. jeg ville ikke forvente, at en inhibitor univer-
        selt ville kunne hæmme proteaser fra forskellige klasser, for eksempel både en metallopro-
        tease og en serinprotease, eller en threoninprotease så som proteasomet. faktisk ville en så-
        dan mangel på specificitet være uønsket i en potentiel farmaceutisk forbindelse. som disku-
        teret ovenfor var klassifikationen af proteaser under alle forhold i bedste fald usikker i mid-
        ten af 1990erne.
7    ep 0 788 360 b3 ("ep 360")
7.1     jeg er blevet bedt om at kommentere på de data, der er fremlagt i ep 360, som jeg forstår er
        et patent der indehaves af millennium, og som angår bortezomib.
7.2     efter min mening indeholder dette patent data, der viser, at opfinderne fremstillede potente
        og stærkt selektive inhibitorer. disse data er vist i eksemplernes tabeller, og jeg vil komme
        nærmere ind på hver enkelt tabel ii – vii nedenfor.
                                                  - 96 -
    tabel ii
7.3 table ii i eksempel 18 lister 93 inhibitorer, der er fremstillet af opfinderne og testet for deres
    evne til at hæmme 20s proteasomet. inhibitoreffekten er angivet som en ki værdi (dissocia-
    tionkonstanten), hvor lavere værdier indikerer en bedre inhibitorevne. bortezomib er inhibi-
    toren mg-341 og har en ki værdi på 0.6 nm, og ligger således i dette forsøg i den bedste tred-
    jedel af de testede forbindelser.
7.4 mange af de forbindelser, der udviste dårligere resultater, kan tilskrives deres strukturelle
    træk så som d-stereokemi, hvilket ikke er hensigtsmæssigt, når et naturligt forekommende
    target forsøges hæmmet; eller det kan tilskrives det faktum, at de mangler et boronsyre-
    sprænghoved. boronsyrer blev af opfinderne i ep 360 opdaget som værende meget potente
    inhibitorer af proteasomet (dette er almen viden i dag, men var ikke kendt i 1995).
7.5 denne tabel viser mig også, at ændringer i inhibitorens n-terminal kan influere på ki værdi-
    en. se for eksempel mg-268 og mg-274, som kun adskiller sig ved n-terminalen og som har
    ki værdier på henholdsvis 998 og 3.
    tabel iii
7.6 tabel iii sammenligner 20s ki værdien for en dipeptid-boronsyre (mg-274) med det tilsva-
    rende dipeptidaldehyd (d.v.s. de adskiller sig kun ved deres “sprænghoved”). jeg ville have
    anset disse resultater som værende væsentlige vidensbidrag i 1995, idet de viser, at dipeptid-
    boronsyren er en meget effektiv inhibitor i modsætning til aldehydet.
7.7 resultaterne der fremlagdes i ep 360 for dipeptid-inhibitorer var overraskende. jeg ville ha-
    ve forventet, at en inhibitor med så kort en ikke ville være effektiv og dermed ikke ville være
    en potent inhibitor, og jeg var overrasket over, hvor potent bortezomib var, da jeg for første
    gang blev bekendt med dens struktur i 1998. omkring 1995 fokuserede forskningen på inhi-
    bitorer med længere kæder, så som tripeptider og tetrapeptider mens kortere kædelængder
    blev anset for at være mindre potente.
    tabel iv
7.8 denne tabel sammenligner fem boronsyrers (herunder bortezomibs (mg-341)) og to peptid-
    aldehyders evne til at hæmme proteasomet og en anden almindelig protease, cathepsin b.
    efter min mening viser denne tabel en række forskellige ting:
    7.8.1    boronsyrerne har dissociationkonstanter der er adskillige størrelsesordner bedre (la-
             vere) for 20s proteasomet end for cathepsin b.
    7.8.2    de præsterer også bedre end aldehyderne. jeg har nedenfor lavet en tabel, hvor se-
             lektiviteten for hver inhibitor er udregnet ved at dele k i værdien for cathepsin b
             med værdien for proteasomet. en højere værdi indikerer en bedre selektivitet:
                                                        - 97 -
                    forbindelse       selektivitet for 20s proteasomet i            inhibitortype
                                      forhold til cathepsin b
                    mg-154            0,075                                         aldehyd
                    mg-191            1,421                                         aldehyd
                    mg-262            174.285                                       boronsyre
                    mg-273            1.111.111                                     boronsyre
                    mg-296            2.353                                         boronsyre
                    mg-309            160.976                                       boronsyre
                    mg-341            266.667                                       boronsyre
                    (bortezomib)
       7.8.3     resultaterne i tabel iv viser, at n-terminalgruppen påvirker inhibitorevnen og se-
                 lektiviteten. mg-273 og mg-296 adskiller sig kun fra hinanden ved n-terminalen, li-
                 gesom mg-309 og mg-341 gør det, dog vises det, at de adskiller sig markant for så
                 vidt angår inhibitorevne samt deres grad af selektivitet mellem de forskellige pro-
                 teasomer. denne forskel kan kun forklares med ændringerne i n-
                 beskyttelsesgruppen.
7.9  samlet set er jeg enig med opfindernes kommentarer på side 43 afsnit 0221 om, at:
                 "table iv demonstrates the markedly superior selectivity for the 20s proteasome over other
                 proteases, e.g. cathepsin b, exhibited by the boronic esters/acids as compared to the peptide
                 aldehydes".
       tabel v
7.10    opfinderne undersøger derefter selektiviteten af fem boronsyreinhibitorer (herunder mg-
       341, bortezomib) for 20s proteasomet, sammenlignet med tre almindeligt forekommende se-
       rinproteaser. jeg har igen udregnet selektiviteten ved at dele ki værdien for hver protease
       med værdien for 20s proteasomet:
           forbindelse        antal gange større selektivitet for 20s proteasomet i forhold til:
                              human       leukocyt     cathepsin g               chymotrypsin
                              elastase
           mg-262             500                      1.833                     233
           mg-267             1.500                    330.000                   23.000
           mg-296             21                       5.411                     44
           mg-309             8.537                    5.853                     567
           mg-341             3.833                    1.046                     536
                                                           - 98 -
        7.10.1    som ovenfor bemærker jeg, at ændringerne i n-terminalen lader til at påvirke inhibi-
                  torevnen og selektiviteten. mg-309 og mg-341 adskiller sig kun fra hinanden ved n-
                  terminalen.
        7.10.2    det eneste tripeptid, der undersøges i dette forsøg, er mg-262 og jeg bemærker, at
                  det i de fleste tilfælde er mindre selektivt end de fleste af de undersøgte dipeptider
                  og i særdeleshed mindre selektivt end bortezomib (mg-341).
7.11 jeg er enig med opfindernes udsagn på side 43, afsnit [0222] om, at:
                  "the selectivity of boronic acid inhibitors of the proteasome is further demonstrated in table
                  v"
        tabel vi
7.12     i eksempel 19 i ep 360 undersøges proteolyseevnen i en musse-myoblast cellelinje. kort for-
        talt er metoden i dette forsøg, at proteinerne, der produceres i cellerne, indeholder radioak-
        tive aminosyrer. når disse proteiner nedbrydes, frigives radioaktiviteten til cellevækstmedi-
        et, hvor det måles. den målte værdi konverteres til en ic50 værdi, som er den koncentration
        ved hvilken halvdelen af proteasomets aktivitet er hæmmet. en lav værdi indikerer således
        en god inhibitor. resultaterne er vist i tabel vi.
7.13     et cellekulturassay som dette er på trods af sine begrænsninger en god indikator for en inhi-
        bitors aktivitet in vivo. for at vise gode resultater under disse forhold skal inhibitoren funge-
        re i en celle, den skal f.eks. kunne trænge ind i cellen og fungere under de betingelser, der er
        i cellen. disse betingelser er ikke til stede i in vitro inhibitor-forsøg som dem, der er vist i ek-
        sempel 18. selvom resultaterne i tabel ii således er nyttige for at kunne identificere forbin-
        delser med god aktivitet, er resultaterne i tabel vi bedre til at indikere hvilke inhibitorer,
        der vil være gode in vivo.
7.14     der blev testet 47 inhibitorer i tabel vi med ic50 værdier, der spænder fra 48 til 64.000 nm.
        mg-341 (bortezomib) har en ic50 værdi på 69 nm, som er det tredje bedste (laveste) resultat.
        jeg ved af erfaring, at 69 nm er en meget lav værdi, og at dette kunne være en inhibitor, der
        ville vise god aktivitet in vivo.
        tabel vii
7.15     i eksempel 23 sammenlignes tre boronsyreinhibitorers evne til at blokere dth responsen
        (delayed-type hypersensitivity response) i mus. det forklares i patentet, at dette er en må-
        ling af en forbindelses evne til at reducere øre-inflammation i en musse-model. inflammati-
        on er forbundet med proteasomaktivitet, idet proteinkompleks nf-κb (nuclear factor kappa-
        light-chain-enhancer af aktiverede b-celler) aktiveres af proteasomet og spiller en kritisk rol-
        le ved inflammation. inhibering af protasomet inhiberer derfor produktionen af nf-κb.
7.16     jeg har ikke foretaget disse test selv, men jeg husker at det var en temmelig almindelig stan-
        dardtest at udføre i 1995. efter min opfattelse indikerer et godt resultat i dth respons- te-
        sten, at testforbindelsen har terapeutisk potentiale. resultaterne er vist i tabel vii.
7.17     mg-341 (bortezomib) udviser bemærkelsesværdig bedre inhibitorevne end de to andre for-
        bindelser, 90% ved en 3 mg/kg dosis. det er min erfaring, at forbindelser der viser god akti-
        vitet ved koncentrationer, der er lavere end 10 mg/kg, kan anses som værende gode potenti-
        elle farmaceutiske kandidater.
        sammenfattende om ep 360
7.18     sammenfattende viser ep 360 efter min mening dipeptid-boronsyreinhibitorer, der er gode
        inhibitorer af 20s proteasomet, og som er selektive for 20s proteasomet i forhold til en række
        andre proteaser.
                                                          - 99 -
7.19       mg-341 udviser gennemgående god inhibitoraktivitet og selektivitet mod almindeligt fore-
          kommende proteaser. det er en af de forbindelser, der viser det bedste resultat i det celleba-
          serede assay, og det er tydeligvis den mest effektive forbindelse der blev testet i dyreforsø-
          get.
          konklusion
7.20       ingen af de inhibitorer, der blev foreslået i wo 904 ansøgningen, viser samme gode selekti-
          vitet og effekt i et cellelinjeforsøg og i en in vivo model, som det der vises for mg-341 (borte-
          zomib) i ep 360. selektivitet og effektivitet under de forhold, der er i celler, er, sammen med
          virkningsfuldhed helt afgørende egenskaber for potentielle farmaceutiske inhibitorer. der
          er ingen vejledning i wo 904 ansøgningen, der fortæller en fagmand, hvordan en inhibitor-
          kandidat, der besidder disse egenskaber, skal designes.”
følgende fremgår af den danske oversættelse af patentagent ejvind j. christiansens erklæ-
ring af 25. august 2017, der er indgivet i nærværende sag:
”patentsagkyndig erklæring
advokat sture rygaard har bedt undertegnede ejvind j. christiansen, europæisk patentagent, zacco,
om at afgive en sagkyndig erklæring vedrørende gyldigheden af dk/ep 0 788 360 til anvendelse i en
retssag, der er anlagt af millennium pharmaceuticals inc. mod teva denmark a/s.
…
som grundlag for min erklæring har jeg læst følgende dokumenter
dk/ep 788 360 t5 (bilag 3) (“grundpatentet”), og sagsakterne vedr. dk-omprøvningen
cr 2004 00012 (bilag 1)
ep 788 360 b3 (bilag 4) og sagsakterne vedr. ep-sagsbehandlingen
wo 91/13904 (bilag 5)
vinitsky et al. (bilag 6)
dom afsagt af byretten i haag den 25. juli 2017
dom afsagt af den føderale domstol i ontario den 26. februar 2015
professor overkleefts sagkyndige erklæring af 29. juni 2017
iupac-anbefalinger, "glossary of class names of organic compounds and reactive intermediates
based on structure", 1995 (uddrag) (bilag g)
1. de bedes give et resumé over patenterbarhedsprøvningen, som har ført til stridspatentet (“ep
360”).
1.1 ep 360 er baseret på pct-ansøgningen wo 96/13266, som oprindeligt blev indleveret til us/pto
(og udsat for international præliminær prøvning af samme).
1.2 da ansøgningen indtrådte i den regionale fase ved epo, blev der foretaget en supplerende søg-
ning, således som det er almindeligt for ansøgninger, der er undersøgt af andre patentmyndigheder.
sagsbehandleren citerede ep-ækvivalenten af us 5.169.841 (”kleeman”), som allerede var blevet cite-
ret i søgningen, der var udført på pct-ansøgningen af us/pto, såvel som to intervenerende doku-
menter wo 95/24914 (myogenics inc.) “wo914” og wo95/25533 (harvard college) “wo533” (offent-
liggjort hhv. den 21. og 28. september 1995).
                                                         - 100 -
1.3 i den første udtalelse dateret den 19. april 2001 (bilag ejc-2), henviste examining division kollektivt
til kleeman, de to ovennævnte wo-ansøgninger og to andre dokumenter, us 5106849 (“kinder”) og
us 4.499.082 (“shenvi”), som også var blevet citeret af us/pto i søgningen, som oprindeligt blev ud-
arbejdet i forhold til pct-ansøgningen (wo 96/13266).
examining division påpegede et materielt overlap mellem forbindelserne i krav 1 og især modhold 1
(kleeman), men også modhold 4 (kinder) og 5 (shenvi) og bad om en entydig præcisering før prøv-
ning af opfindelseshøjden. det blev anerkendt, at forbindelserne i krav 1 havde nyhed i forhold til
wo-ansøgningerne, som beskriver strukturelt relaterede hovedsageligt tripeptidaldehyder, men ikke
boronsyrer eller estere.
1.4 som svar herpå indleverede ansøgeren et nyt kravsæt, hvor “alkyl“ og ”aralkyl” var fjernet fra defi-
nitionen af n-terminal-beskyttelsesgruppen “p“, som således blev begrænset til heteroaryl og heteroa-
rylalkyl. ansøgeren forklarede, at ingen af modholdene 1 (kleeman), 4 (kinder) eller 5 (shenvi) fore-
slog eller beskrev en n-terminal-gruppe, indeholdende en heteroaryl- eller heteroarylalkylenhed.
jeg bemærker, at kravene i patentet senere blev afgrænset til ikke at omfatte “heteroarylalkyl” i defini-
tionen af n-terminal-beskyttelsesgruppen “p“ både i den danske omprøvningssag ifølge paragraf 53e
i den danske patentlov (2006-2007) og (2008-2009) i en central begrænsningsprocedure ved epo ifølge
artikel 105a i epk, som det fremgår af de senere dk/ep 360 t5 og ep 360 b3 publikationer. som følge
heraf kan “heteroarylalkyl” lades ude af betragtning i den nedenstående diskussion.
1.5 for at foregribe diskussionen om opfindelseshøjde definerede ansøgeren problemet, som blev
adresseret af den foreliggende opfindelse, som:
             “tilvejebringelsen af forbindelser, som er potente og meget selektive protea-
             sominhibitorer og som kan anvendes til at inhibere proteasomfunktionen“ (lige-
             ledes citeret i afsnit [0013] i ep360).
en sådan inhibering kan anvendes inden for behandlingen eller forebyggelsen af bl.a. de sygdomme,
der er nævnt i afsnit [0014]-[0022] i ep360, og andre tilstande forårsaget af intracellulær aktivitet. des-
uden gjorde ansøgeren gældende at:
1.5.1 kleeman beskrev alfa-aminoboronsyrederivater som inhibitorer af rennin (en naturlig aspartyl-
protease). fagmanden ville ikke have forventet, at ansøgerens modificerede forbindelser ville være
anvendelige til inhibering af proteasomfunktionen.
1.5.2 kinder angår boronsyreanaloger af dipeptider og tripeptider og deres anvendelse til inhibering af
tumorvækst ved inhibering af elastase og chymotrypsin. der er ingen motivation for fagmanden at
modificere kinders forbindelser for at nå frem til ansøgerens heteroarylforbindelser med forventning
om at fremstille forbindelser, der har en proteasominhiberende virkning.
1.5.3 shenvi er rettet mod alfa-aminoboronsyreforbindelser, som har en proteaseinhiberende virkning,
især på neutrophil elastase, som er involveret i patenogenesen af emphysem. på denne baggrund ville
fagmanden ikke have overvejet at modificere shenvis forbindelser med forventning om at fremstille
forbindelser, der har en proteasominhiberende virkning.
en kopi af besvarelsen er vedlagt som bilag ejc-3.
1.6 i den anden udtalelse anførte sagsbehandleren, at:
                                                        - 101 -
             “set i lyset af den sammenlignende argumentation fremlagt af ansøgeren med
             hensyn til den kendte teknik, der er defineret i udtalelsen dateret den 19. april
             2001, kan også opfindelseshøjden anerkendes for den genstand, der ønskes pa-
             tentbeskyttet”.
der var nogle få udestående formaliteter såsom en tilpasset beskrivelse, og efter at have bragt dette i
orden, blev ansøgningen godkendt og patentet blev udstedt den 28. maj 2003. der blev ikke nedlagt indsi-
gelse.
som nævnt ovenfor blev der i februar 2006 indleveret en anmodning til dk/pto om iværksættelse af
administrativ omprøvning i henhold til afsnit 53e i den danske patentlov, og der blev i marts 2008 ind-
leveret en anmodning til epo om begrænsning ifølge artikel 105a i epk for at begrænse kravene i pa-
tentet til ikke at omfatte “heteroarylalkyl” i definitionen af beskyttelsesgruppe p.
2. hvad er deres holdning til den kendsgerning, at wo 904 ikke blev anvendt som modhold i for-
hold til ansøgningen?
2.1 wo 904 er citeret både i afsnit [0002] ep360 og i pct wo 96/13266 sammen med bl.a. shenvi, kin-
der og kleeman. det forekommer således meget usandsynligt, at den amerikanske sagsbehandler ikke
også har taget wo 904 i betragtning og anset det for mindre relevant end de andre tre. da ep-
sagsbehandleren udførte den supplerende søgning, tilføjede han de to wo-ansøgninger (wo 914 og
wo 533 som nævnt ovenfor i punkt 1.2), idet han gjorde opmærksom på, at de var “dokumenter, der
var blevet citeret i ansøgningen“ (kode d), se afsnit [0006] og [0007], så det er usandsynligt, at han ik-
ke også har taget wo 904 i betragtning og anset det for at være mindre relevant. jeg bemærker, at
sagsbehandleren søgte i klasse c07k, som er en af de klasser, wo 904 falder ind under.
2.2 jeg er derfor ikke overbevist om, at nogen af sagsbehandlerne (dvs. hverken ved us/pto eller
epo) begik en fejl, da de valgte ikke at citere wo 904. ep-sagsbehandleren angav ikke specifikt, hvad
der efter hans opfattelse var den “nærmeste kendte teknik“, da han ikke kunne forudse, hvilke be-
grænsninger ansøgeren ville foretage for at tilvejebringe nyhed, men det ville normalt være modhold
1 (kleeman). ansøgeren indtog heller ikke noget standpunkt, men forklarede, hvorfor de nye krav
havde opfindelseshøjde i forhold til alle tre modhold, hvorved spørgsmålet om, hvad der skulle be-
tragtes som nærmeste kendte teknik, blev akademisk.
2.4 anerkendelsen af patenterbarheden i forhold til hele den citerede kendte teknik er ikke overra-
skende for mig set i lyset af epo’s normale praksis i lignende sager og forekommer mig at være kor-
rekt i betragtning af ansøgerens argumenter og den udførlige eksperimentelle underbyggelse af pro-
teasominhiberingen og dennes selektivitet.
3. er bortezomib efter deres opfattelse omfattet af proteasominhibitorerne, der er beskrevet i wo
904?
3.1 svaret på dette spørgsmål beror i sidste ende på, hvorvidt “heteroarylcarbonyl“ eller mere speci-
fikt “(2-pyrazin)carbonyl” n-beskyttelsesgruppen i bortezomib er omfattet af “n-terminal-
blokeringsgruppen“ , der er defineret på sige 8 i wo 904, eller mere specifikt af “arylcarbonyl”.
3.2 det er min erfaring, at patentansøgere inden for området organisk kemi normalt definerer speci-
fikt, hvad der menes med de forskellige organiske grupper “ifølge opfindelsen”, hvad angår antallet
af carbonatomer, mulige substituenter osv. både for at undgå klarhedsindvendinger i henhold til arti-
kel 84 i epk og sikre sig muligheder at falde tilbage på, som ikke er i strid med artikel 123 i epk. an-
                                                        - 102 -
søgeren ville også normalt angive specifikke eksempler på de forskellige grupper, som han ønsker at
beskytte. dette påvises ved definitionen af carbonatomerne i alkylsidekæderne i wo 904, som forfat-
terne specifikt anfører kan substitueres med heteroatomer (se wo 904, side 8, ll. 18-20).
3.4 hvis beskyttelsen af “heteroaryl” er vigtig, f.eks. fordi en patentansøgning beskriver eksempler på
heteroarylforbindelser, vil det være naturligt at angive en definition.
3.5 hvis vi vender tilbage til definitionerne i wo 904, så forklares det på side 8, linje 15-17, hvad der
menes med "aryl":
            "med »aryl« menes der en aromatisk enhed, f.eks. phenyl, med 6 til 18 carbona-
            tomer, som er usubstitueret eller substitueret med en eller flere alkyl-, substitu-
            eret alkyl-, nitro-, alkoxy- eller halogengrupper;"
desuden har jeg læst analysen af definitionerne, der er anvendt i wo 904 i afsnit 43-51, i professor
overkleefts erklæring af 29. juni 2017, hvor han konkluderer, at “arylcarbonyl“ som defineret i wo904
- ikke set med en fagmands øjne - ville omfatte “heteroarylcarbonyl“. jeg tilslutter mig helt denne ana-
lyse både ud fra et kemisk synspunkt og som patentagent. der er almindelig enighed om, at definitio-
nerne i et patent skal anvendes til at fortolke dette patent.
3.6 jeg har fået forklaret, at teva støtter sig til anbefalingerne fra 1995 vedrørende harmoniseret an-
vendelse af kemisk nomenklatur inden for organisk kemi, som er udgivet af iupac, the international
union of pure and applied chemistry. først og fremmest er det vigtigt at bemærke, at iupac-
anbefalinger (inden for organisk kemi eller et andet område) ikke anvendes regelmæssigt af patent-
myndighederne som en del af deres patenterbarhedsprøvning. personligt har jeg aldrig set en udtalel-
se, der henviste til iupac-anbefalinger. jeg er klar over, at de findes, men har aldrig anvendt dem
personligt i forbindelse med mit arbejde. hvis man imidlertid for argumentationens skyld ser på
iupac-anbefalingerne fra 1995 (bilag g), så giver dette heller ikke nogen klare retningslinjer. oplys-
ningen om “arylgrupper“ lyder således:
            “grupper, der er afledt af arener ved fjernelse af et hydrogenatom fra et ringcar-
            bonatom. noc-regel a-13.5. grupper, som på tilsvarende måde er afledt af he-
            teroarener, er undertiden omfattet af denne definition (se heteroarylgrupper).“
            (min understregning)
3.7 der er således efter min opfattelse intet grundlag for at udvide den ordrette lære i wo904 til hver-
ken at beskytte selve bortezomib eller andre heteroarylforbindelser fra ep360, og bortezomib kan der-
for ikke anses for en “udvælgelse“ blandt forbindelser i wo 904, for slet ikke at tale om “udvælgelse
med ikke-opfindelseshøjde“. hvad enten heteroaryl er beskyttet eller ej, så er imidlertid spørgsmålet,
når alt kommer til alt, hvorvidt det var nærliggende at vælge forbindelser, som har lige netop “hetero-
arylcarbonyl” og mere specifikt 2 –pyrazincarbonyl som n-terminal-beskyttelsesgruppen i betragt-
ning af det i wo 904 beskrevne.”
følgende fremgår af professor knud jørgen jensens erklæring af 18. august 2017, der er ind-
givet til nærværende sag:
”eksperterklæring vedr. dansk patent nr. dk/ep 0 788 360 t5
                                                        - 103 -
undertegnede, professor knud jørgen jensen, københavns universitet, er af advokat klaus ewald
madsen blevet bedt om at give min vurdering af dansk patent nr. dk/ep 0 788 360 t5 (herefter beteg-
net ep 360) på baggrund af den kendte teknik, herunder navnlig wo 91/13904, us 4,499,082 og us
5,106,948.
advokat klaus ewald madsen har også bedt mig om at give en kort beskrivelse af aminosyrer og pep-
tider samt en kort redegørelse af enzymers, specielt proteasers, og inhibitorers virkemåde.
jeg er endvidere blevet oplyst om, at ep 360 patentets relevante prioritetsdag er den 16. maj 1995, og
at min vurdering derfor skal tage udgangspunkt i, hvad fagmandens viden var på dette tidspunkt.
jeg er blevet bedt om at give denne vurdering med udgangspunkt i min egen erfaring og viden inden
for dette tekniske område samt den litteratur, jeg er blevet præsenteret for af advokat klaus ewald
madsen, hvilket drejer sig om følgende dokumenter:
    -    dk/ep 0 788 360 t5 (bilag 2)
    -    wo 91/13904 (bilag 5)
    -    us 4,499,082 (bilag m – kjj-01)
    -    us 5,106,948 (bilag m – kjj-02)
    -    us 5,169,841 (bilag m – kjj-03)
    -    wo 95/24914 (bilag m – kjj-04)
    -    kettner et al. “inhibition of the serine proteases leukocyte elastase, pancreatic elastase, ca-
         thepsin g, and chymotrypsin by peptide boronic acid”, the journal of biological chemistry,
         vol. 259, no. 24, 1984 (bilag d)
    -    tomkinson et al, biochem j, 1992;286;475-480 (bilag m – kjj-05)
    -    vinitsky et. al., the journal of biological chemistry, vol. 269, nr. 47, 1994 (bilag 6)
    -    iupac recommendations, “glossary of class names of organic compounds and reactive
         intermediates based on structure”, 1995 (uddrag) (bilag g)
    -    gross and meienhofer, the peptides, vol. 3, academic press, new york, side 3-81, 1981 (bilag
         h)
    -    ghosh et al., “potent hiv protease inhibitors: the development of tetrahydrofuranylglycines
         as novel p2-ligands and pyrazine amides as p2-ligands”, j. med. chem., 36, side 2300-2310,
         1993 (bilag i)
    -    shi et al., ”design, synthesis and docking studies of novel dipeptidyl boronic acid proteasome
         inhibitors constructed from - and -amino acids”, bioorganic & medicinal chemistry let-
         ters 26, side 1958–1962, 2016 (bilag j)
min baggrund for at afgive denne erklæring fremgår af vedlagte cv (bilag m – kjj-06), hvoraf det
fremgår, at jeg siden 2007 har været professor i nanobioscience på københavns universitet, siden 2012
ved kemisk institut.
som det også fremgår af mit cv, blev jeg kandidat fra københavns universitet i 1990 og opnåede i
1992 en phd grad ligeledes fra københavns universitet (i samarbejde med carlsberg laboratorium).
fra 1993 til 1996 arbejdede jeg som post doc på university of minnesota. fra 1997 til 2000 var jeg ansat
som adjunkt og i perioden 2000-2001 som forskningslektor ved danmarks tekniske universitet. i pe-
rioden fra 2001 til 2007 var jeg ansat som lektor ved den kongelige veterinær- og landbohøjskole,
hvorefter jeg, som nævnt ovenfor, blev ansat som professor i forbindelse med fusionen med køben-
havns universitet.
jeg har udgivet mere end 130 videnskabelige artikler i internationalt anerkendte tidsskrifter. jeg er
endvidere forfatter og medforfatter på to faglærebøger, der omhandler design og syntese af peptider.
                                                       - 104 -
jeg modtog i 2004 torkil holms forskningspris og i 2012 leonidas zervas award fra european pepti-
de society.
jeg er endvidere medlem af editorial board på tre forskellige internationalt anerkendte videnskabelige
tidsskrifter.
mit forskningsområde gennem størstedelen af min karriere har været bioorganisk kemi, specielt pep-
tiders kemi. med udgangspunkt i dette har min forskningsgruppe forsket inden for nanobioviden-
skab, kemisk biologi og medicinalkemi. i en årrække har min forskningsgruppe i samarbejde med kol-
leger på århus universitet og i kina arbejdet med peptid-baserede protease inhibitorer, hvilket har
ført til syv artikler inden for dette område.
jeg er blevet aflønnet for mit timeforbrug i forbindelse med udarbejdelsen af nærværende erklæring.
jeg har ingen økonomiske interesser i nogen af sagens parter.
1. kort beskrivelse af det tekniske område
1.1 aminosyrer
en væsentlig bestanddel af alle levende celler er proteiner, der er opbygget af ca. 20 forskellige α-
aminosyrer. en α-aminosyre har den kemiske formel vist nedenfor:
         h
                   o
h2n      c    c
                   oh
         r
aminosyrer indeholder således altid en aminogruppe (h2n-) og en carboxylsyregruppe
(-cooh). de enkelte aminosyrer adskiller sig fra hinanden i og med, at r-gruppen i formlen ovenfor
er forskellig for de enkelte aminosyrers vedkommende. i den mest simple aminosyre, glycin, er r-
gruppen således et hydrogenatom (r = h), hvorimod r-gruppen i aminosyren alanin er en methyl-
gruppe (r = ch3).
aminosyrer forkortes ofte med tre bogstaver. for eksempel forkortes aminosyren glycin med gly, og
aminosyren alanin forkortes med ala.
1.2 peptider
i peptider er aminosyrerne bundet sammen i kæder ved en såkaldt peptidbinding, der dannes, når
carboxylsyregruppen i én aminosyre reagerer med aminogruppen i en anden aminosyre under fra-
spaltning af vand (h2o). dette er illustreret i figuren nedenfor:
         h                            h
                   o                         o
h2n      c    c           +    h2 n   c    c
                   oh                         oh
         r1                           r2
         h    o             h
                                    o
h2n      c    c      n      c    c       +   h 2o
                                    oh
         r1          h      r2
            peptidbinding
det simpleste peptid, et dipeptid, består således af to aminosyrer. et tripeptid består af tre aminosyrer
osv.
når man ønsker at angive rækkefølgen af aminosyrer i et peptid anvendes aminosyrernes forkortede
navne, således at man starter med aminosyren, der indeholder den frie (n-terminale) aminogruppe,
                                                        - 105 -
ofte angivet med –nh2, og slutter med den aminosyre, der indeholder den frie (c-terminale) carboxyl-
syregruppe, ofte angivet med –cooh.
h-ala-phe-gly-oh angiver således et tripeptid, der består af en n-terminal alanin (ala) efterfulgt af
phenylalanin (phe), der igen er efterfulgt af en c-terminal glycin (gly). dette er illustreret i figuren
nedenfor:
       h   o           h            h
                             o
                                           o
 h2n   c   c     n     c     c   n  c   c
                                            oh
       ch3       h     ch2       h  h
       ala            phe          gly
som oftest anvendes betegnelsen oligopeptid, hvis peptidet indeholder 2-10 aminosyrer, og betegnel-
sen polypeptid, hvis peptidet indeholder 11-50 aminosyrer. indeholder peptidet mere end 50 amino-
syrer karakteriseres det normalt som et protein. det skal bemærkes, at der ikke findes en fast grænse
mellem oligopeptider, polypeptider og proteiner.
1.3 enzymer (proteaser)
enzymer er proteiner, der findes i alle organismer, lige fra encellede bakterier til flercellede planter og
dyr. enzymer er naturens katalysatorer, dvs. et molekyle, der kan forøge hastigheden af kemiske reak-
tioner, uden selv at blive ændret. dette betyder, at enzymer kan hjælpe kemiske reaktioner på vej,
uden at de selv bliver ødelagt eller forsvinder. enzymer er en del af stort set alle processer i cellen. i
mennesket bliver enzymer bl.a. brugt, når maden skal fordøjes, eller når en muskel skal bevæge sig.
en særlig klasse af enzymer er de såkaldte proteaser (der igen kan inddeles i underklasser afhængig af
strukturen af deres active site, altså det sted i proteasens rumlige struktur, hvor selve den kemiske re-
aktion (spaltningen) foregår). proteaser er enzymer som nedbryder peptider og proteiner (der kaldes
for enzymets substrater) ved at spalte peptidbindingen mellem bestemte aminosyrer i substratet.
mange fordøjelsesenzymer, f.eks. chymotrypsin og trypsin, er proteaser. disse proteaser nedbryder
således proteiner, der indtages med føden, til mindre peptider og aminosyrer, der så igen kan optages
i tarmen. spaltningen af et dipeptid til to frie aminosyrer er illustreret i figuren nedenfor:
        h    o              h
                                   o
                                                     protease
h2n     c    c      n       c    c      +     h2o
                                   oh
        r1          h       r2
           peptidbinding
        h                            h
                  o                            o
h2n     c    c            +    h2n    c   c
                  oh                           oh
        r1                           r2
                                                        - 106 -
fordi et enzym er et protein, folder det på en bestemt måde, så det får en helt særlig tredimensionel
form, der har stor betydning for dets funktion. når enzymet er foldet, har det en (eller flere) såkaldt
substratbindingsregion, der som regel er formet som en kløft eller et hul på overfladen af enzymet.
tæt på substratbindingregionen findes enzymets ”active site”, hvor selve katalysen (den kemiske re-
aktion) foregår. det er kun nogle bestemte substrater (peptider), der passer til enzymets (proteasens)
substratbindingsregion, og man kan, med en klassisk model, forestille sig enzymets og substratets in-
teraktion ved at sammenligne enzymet med en lås, hvor substratet så vil være den nøgle, der lige
præcis passer til låsen.
hvis et molekyle ikke passer ind i et enzyms substratbindingsregion, vil der ikke ske nogen reaktion.
ét bestemt enzym kan således kun katalysere én bestemt (eller meget få) reaktion(er) med et bestemt
substrat. enzymer er med andre ord meget specifikke.
man kender en lang række proteaser, der hver især er specifikke i forhold til hvor i et peptid spaltnin-
gen af peptidbindingen vil foregå. proteasen chymotrypsin er således karakteriseret ved, at peptid-
bindingen, der forekommer umiddelbart efter en aminosyre med en ”stor” sidekæde, vil blive spaltet,
dvs. chymotrypsin vil spalte peptidbindingen mellem en aminosyre med en ”stor” sidekæde, såsom
eksempelvis phenylalanin (phe), og den efterfølgende aminosyre. dette skyldes, at chymotrypsin har
en kløft i overfladen (substratbindsregionen) tæt på det active site, hvor den ”store” sidegruppe kan
fastholdes medens selve spaltningen af peptidbindingen foregår.
på tilsvarende måde vil proteasen trypsin spalte peptidbindingen mellem en aminosyre med en posi-
tivt ladet sidekæde, såsom eksempelvis lysin (lys), og den efterfølgende aminosyre. dette skyldes, at
trypsin har en negativt ladet kløft i overfladen (substratbindsregionen) tæt på det active site, hvor den
positivt ladede sidegruppe kan fastholdes medens selve spaltningen af peptidbindingen foregår.
i proteasen elastase er kløften i overfladen blokeret, hvilket igen medfører, at elastase kun kan spalte
peptidbindingen mellem aminosyrer med ”små” sidekæder, såsom eksempelvis glycin (gly) og alanin
(ala), og den efterfølgende aminosyre. substratbindingsregionen for henholdsvis chymotrypsin,
trypsin of elastase er illustreret i figuren nedenfor:
for at lette forståelsen af, hvor i et peptid den protease-katalyserede spaltning foretages, er der
vedtaget følgende nomenklatur: aminosyren umiddelbart før det sted, hvor spaltningen finder sted
benævnes p1. den foregående aminosyre benævnes p2 osv. aminosyren umiddelbart efter det sted,
hvor spaltningen finder sted benævnes p1’. den efterfølgende aminosyre benævnes p2’ osv.
det område (substratbindingsregion) i proteasen, hvor p1 aminosyren bindes benævnes s1 og så frem-
deles. dette er illustreret i figuren nedenfor.
                                                        - 107 -
det vil i langt de fleste tilfælde være strukturen af p1 aminosyren, der er afgørende for om proteasen
vil være i stand til at katalysere spaltningen af et givet peptid. som nævnt ovenfor vil proteasen chy-
motrypsin kun katalysere spaltningen af et peptid, hvor p1 aminosyren har en ”stor” sidekæde (såsom
eksempelvis phenylalanin (phe)), og proteasen trypsin vil kun katalysere spaltningen af et peptid,
hvor p1 aminosyren har en positivt ladet sidekæde (såsom eksempelvis lysin (lys)). hvorvidt de øvri-
ge aminosyrer i peptidet (dvs. p2, p3, p1’, p2’ osv.) ”matcher” de tilsvarende substratbindingsregioner i
proteasen (dvs. s2, s3, s1’, s2’ osv.) kan have nogen betydning for, hvor godt substratet bindes til pro-
teasen, og dermed, hvor hurtigt og effektivt den protease-katalyserede spaltning vil foregå. det er
dog, som nævnt ovenfor, i langt de fleste tilfælde p 1-s1 interaktionen (dvs. hvor godt p1 aminosyren
”passer ind” i proteasens s1 substratbindingregion), der er afgørende for, hvor hurtigt og effektivt den
protease-katalyserede spaltning vil foregå.
1.4 inhibitorer
en (enzym)inhibitor er et molekyle, der binder til enzymet og forringer dets aktivitet. der findes flere
forskellige typer inhibitorer, der virker på forskellig måde. i det følgende vil der alene omtales såkald-
te ”kompetitive inhibitorer”. en kompetitiv inhibitor vil, på samme måde som et substrat, passe ind i
enzymets substratbindingsregion, og vil således konkurrere om enzymets substratbindingsregion
med substratet; jo bedre inhibitoren passer ind i enzymets substratbindingsregion, jo mere effektivt vil
det være i stand til at udkonkurrere substratet, og jo mere effektiv vil inhiberingen af enzymet være.
en inhibitor er designet (enten i laboratoriet eller fra naturens hånd) på en sådan måde, at den passer
ind i enzymets substratbindingsregion, men uden at enzymet er i stand til at spalte inhibitoren. en in-
hibitor vil således være ”låst fast” i enzymets substratbindingsregion og blokere for substratets bin-
ding i substratbindingsregion og dermed forhindre enzymet i at spalte substratet.
inhibering af et enzym er illustreret skematisk i figuren nedenfor. i den øverste del af figuren er vist et
enzym og et substrat, der passer ind i enzymets substratbindingsregion, og hvor enzymet derfor er i
stand til at katalysere den kemiske reaktion (for eksempel spaltningen af et givet peptid til to mindre
peptider). i den nederste del af figuren er det samme enzym vist med en inhibitor, der ligeledes passer
ind i enzymets substratbindingsregion, dvs. inhibitoren blokerer således for substratet.
                                                        - 108 -
som det forstås, er det på den ene side vigtigt, at inhibitoren bindes effektivt i enzymets substratbin-
dingsregion, medens det på den anden side også er afgørende, at inhibitoren ikke spaltes og dermed
igen forlader enzymets substratbindingsregion.
ved design af proteaseinhibitorer er det således vigtigt, at inhibitoren ligner substratbindingsregionen
så meget som muligt, det vil navnlig sige at s1-p1 interaktionen (på samme måde som for et substrat)
er effektiv.
der findes flere forskellige måder at sikre sig, at proteaseinhibitoren ikke spaltes. èn ofte benyttet stra-
tegi er at fremstille et peptid med eksempelvis strukturen p3-p2-p1, dvs. hvor den aminosyre (p1), der
er vigtigst for binding til proteasens substratbindingsregion, er den c-terminale aminosyre, men hvor
den c-terminale carboxylsyregruppe er blevet modificeret. såfremt carboxylsyregruppen modificeres
på passende vis kan man sikre sig, at den modificerede gruppe reagerer med proteasens active site og
således bindes kemisk til proteasen.
eksempler på sådanne inhibitorer er talrige, og den videnskabelige artikel af tomkinson et al. (bilag
m – kjj-05) angiver således chymotrypsininhibitorer med den generelle struktur arg-leu-phe-x, hvor
en carboxylsyregruppe (x=oh) erstattes med et aldehyd, et amid, et imidate eller en semicarbazon.
det bemærkes, at inhibitorens p1 aminosyre er phenylalanin (phe), der som nævnt ovenfor passer til
chymotrypsins s1 substratbindingsregion og dermed sørger for, at inhibitoren overhovedet genkendes
af chymotrypsin. det bemærkes endvidere, at carboxylsyregruppen i den c-terminale phe er modifi-
ceret således, at inhibitoren vil reagere med chymotrypsins active site og dermed bindes kemisk til
chymotrypsin.
hvor effektivt en given inhibitor er i stand til at inhibere et givent enzym udtrykkes ofte ved den så-
kaldte inhiberingskonstant (ki). inhiberingskonstanten angiver den mængde (koncentration) af inhibi-
tor, der skal til for at reducere enzymets aktivitet med 50%. det bemærkes, at jo lavere k i en given in-
hibitor har, des mere effektiv (potent) er inhibitoren.
for at en inhibitor kan anvendes som lægemiddel, er det ofte nødvendigt, at inhibitoren udviser høj
selektivitet, dvs. at inhibitoren, udover effektivt at inhibere det ønskede enzym, kun i ringe grad eller
slet ikke inhiberer andre enzymer, idet inhibering af andre enzymer, der har betydning for kroppens
funktion, potentielt vil kunne give anledning til utilsigtede bivirkninger.
                                                          - 109 -
det er desuden et meget vigtigt aspekt ved inhibitoren for at komme i betragtning som lægemiddel
kandidat, at den kan formuleres på en passende måde i et farmaceutisk præparat, have egnede farma-
kokinetiske karakteristika, herunder være stabil (med en rimelig halveringstid), kunne optages i cellen
(biotilgængelighed) og ikke være giftig eller have utilsigtede bivirkninger, herunder ikke indeholde
uhensigtsmæssigt reaktive grupper eller være non-selektiv.
en proteaseinhibitor kan overordnet set beskrives ved følgende strukturelle og funktionelle elemen-
ter/grupper:
en "warhead"-gruppe, der binder til og blokerer det aktive site i proteasen.
en aminosyresekvens (som giver bindingsspecificitet), der binder til eller i nærheden af det aktive site
i proteasen.
beskyttelses/blokeringsgrupper: yderligere grupper kan introduceres til molekylet for at opnå en sta-
bil struktur (kemisk og biologisk) eller for at optimere fysisk-kemiske egenskaber (fx opløselighed).
ovenstående elementer/grupper er beskrevet nærmere på side 11-12 i svarskriftet af 14. august 2017.
2 dansk patent nr. dk/ep 0 788 360 t5 (”ep 360”)
2.1 beskrivelse
på side 1, linje 2-4 (opfindelsens/område) beskrives det helt generelt, at opfindelsen angår boronsyre- og
boronsyreesterforbindelser samt deres fremstilling og anvendelse.
på side 1, linje 7-18 (beskrivelse af kendt teknik) henvises til kendt litteratur, der beskriver fremstilling af
boronsyre- og boronsyreesterforbindelser. det forklares, at sådanne forbindelser har vist sig at være
inhibitorer for visse proteaser (benævnt proteolytiske enzymer i dette afsnit) samt at visse af disse for-
bindelser har vist sig effektive til at inhibere væksten af kræftceller. det fremgår endvidere, at n-
terminal peptidylboronsyreestere og syreforbindelser såvel som deres evne som inhibitorer var kendt
i 1995. i den forbindelse henviser ep 360 bl.a. til wo 91/13904 (“wo 904”).
på side 1, linje 19-26 omtales 20s proteasomet, og dets struktur samt betydning for cellens nedbryd-
ning (spaltning) af proteiner diskuteres. i de efterfølgende afsnit beskrives baggrunden for opfindel-
sen nærmere, ligesom der henvises til en lang række videnskabelige publikationer, der beskriver for-
skellige inhibitorer af 20s proteasomet.
under ”resume af opfindelsen”, side 2, linje 39 og frem, beskrives en række såkaldte udførelsesformer.
under overskriften ”beskrivelse af foretrukne udførelsesformer”, der strækker sig fra side 4 til side 20, be-
skrives forskellige boronsyre- og boronsyreesterforbindelser.
rent indledningsvist beskrives disse med henvisning til den generelle formel 1a:
                                                           - 110 -
herefter defineres de enkelte grupper p, r, b1, r1, x1, r2, x2, r3, z1 og z2 og a. det bemærkes, at formel
1a ikke er begrænset til peptidinhibitorer, men såfremt de enkelte grupper i formal 1a vælges således,
at der rent faktisk er tale om et peptid, da angiver formel 1a peptidinhibitorer, der enten er di- tri- eller
tetrapeptider afhængig af om a vælges til at være 0, 1 eller 2.
i resten af afsnittet (frem til side 20) anføres forskellige definitioner af forskellige begreber, og fore-
trukne valg af ovennævnte grupper beskrives. det bemærkes, at n-(2-pyrazinyl)carbonyl-l-
phenylalanin-l-leucin boronsyre (bortezomib) er nævnt på side 13, linje 24, som en egnet protea-
sominhibitor.
fra side 20 til 25 beskrives inhibitorernes forskellige medicinske anvendelser, primært indenfor for-
skellige typer af kræftbehandling.
eksempel 1 til 17 beskriver den kemiske syntese af en række inhibitorer.
eksempel 18 til og med 23 vedrører forsøg med inhibitorerne.de eksperimentelle data diskuteres
yderligere under punkt 2.3 nedenfor.
fra side 64 til 67 er patentkravene angivet.
2.2 patentkrav
krav 1 angår forbindelser, samt farmaceutisk acceptable salte deraf, der er beskrevet med henvisning
til den generelle formel 1a:
         "1.forbindelse med formlen:
                                                       (1a)
         eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor
         p is r7-c(o)-, r7-nh-c(o)-, r7-o-c(o)- eller r7-so2, hvor r7 er heteroaryl; eller
         når p er r7-c(o), kan r7 også være n-morpholinyl;
         b1 er ved hver forekomst uafhængigt enten n eller ch;
         x1, er ved hver forekomst uafhængigt enten -c(o)-nh-. -ch2-nh-, -ch(oh) -
         ch2-, -ch(oh)-ch(oh)-, -ch (oh)-ch2-nh-, -ch=ch-, c(o)-ch2-, so2-nh-
         , -so2-ch2- eller -ch(oh)-ch2-c(o)-nh-, forudsat at når b1 er n, så er x1 for-
         bundet til b1 er -c(o)-nh-;
         x2 er enten -c(o)-nh-, -ch(oh)-ch2-, -ch(oh)-ch(oh)-, -c(o)-ch2-, so2 -
         nh-, -so2-ch2- eller-ch (oh)-ch2-c(o)-nh-,
         r er hydrogen eller alkyl, eller r danner sammen med den hosliggende r1 eller, når a er
         nul, danner sammen med den hosliggende r2 et nitrogenholdigt mo-no, bi- eller tri-
         cyklisk mættet eller delvist mættet ringsystem med 4-14 ringatomer, der eventuelt kan
         være substitueret med en eller to keto, hydroxy, alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy eller aryloxy;
                                                            - 111 -
         r1 er ved hver forekomst uafhængigt enten hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, en 5-10 led-
         det mættet, delvist mættet eller aromatisk heterocyclisk gruppe eller -ch2-r5, hvor ring-
         delen af enhver af denne aryl, aralkyl, alkaryl eller heterocykliske gruppe eventuelt kan
         være substitueret;
         r2 er enten hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, en 5-10 leddet mættet, delvist mættet eller
         aromatisk heterocyclisk gruppe eller -ch2-r5, hvor ringdelen af enhver af denne
         aryl, aralkyl, alkaryl eller heterocykliske gruppe eventuelt kan være substitueret;
         r3 er enten hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, en 5-10 leddet mættet, delvist mættet eller
         aromatisk heterocyclisk gruppe eller -ch2-r5, hvor ringdelen af enhver af denne aryl,
         aralkyl, alkaryl eller heterocykliske gruppe eventuelt kan være substitueret;
         r5 er ved hver forekomst enten aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, en 5-10 leddet mættet,
         delvist umættet eller aromatisk heterocyklisk gruppe eller -w-r6, hvor w er en chalcogen
         og r6 er alkyl, hvor ring-delen af enhver af denne aryl, aralkyl, alkaryl, eller den hetero-
         cykliske gruppe eventuelt kan være substitueret;
         z1 og z2 er uafhængigt af hinanden enten alkyl, hydroxy, alkoxy eller aryloxy, eller z1
         og z2 danner sammen en del afledt af en dihydroxyforbindelse med mindst to hydro-
         xygrupper adskilt af mindst to forbindende atomer i en kæde eller ring, hvilken kæde eller
         ring omfatter carbonatomer og eventuelt et heteroatom eller heteroatomer, det kan være
         n, s eller o; og
         a is 0, 1 or 2.” (hvor valgene, som fører til bortezomib, er markeret med fed)
i krav 1 defineres de enkelte grupper p, r, b1, r1, x1, r2, x2, r3, z1 og z2 og a, som anført ovenfor.
formel 1a omfatter både di-, tri- og tetrapeptider afhængig af om a vælges til at være 0, 1 eller 2.
i kravene 2 til 21 anføres stadig snævrere definitioner af de i formel 1a anførte grupper p, r, b 1, r1, x1,
r2, x2, r3, z1 og z2 og a.
krav 22 angår ni specifikke boronsyreforbindelser, herunder n-(2-pyrazinyl)carbonyl-l-phenylalanin-
l-leucin boronsyre (bortezomib), samt deres farmaceutisk acceptable salte.
krav 23 er helt specifikt rettet mod n-(2-pyrazinyl)carbonyl-l-phenylalanin-l-leucin boronsyre
(bortezomib) samt dets farmaceutisk acceptable salte.
krav 24 angår et farmaceutisk præparat, der, udover at indeholde en af de i krav 1 til 23 definerede
boronsyre- eller boronsyreesterforbindelser, også indeholder et farmaceutisk acceptabelt bæremiddel
eller fortyndingsmiddel.
krav 25 angår et farmaceutisk præparat som defineret i krav 24, hvor boronsyre- eller boronsyreester-
forbindelsen er til stede i en mængde, der kan inhibere proteasomfunktionen hos et pattedyr.
krav 26 angår anvendelsen af en af de i krav 1 til 23 definerede boronsyre- eller boronsyre-
esterforbindelser til fremstilling af et farmaceutisk præparat til forskellige behandlinger, herunder in-
hibering af vækst af kræftceller.
                                                      - 112 -
krav 27 henviser tilbage til krav 26 og anfører, at de behandlinger, der er nævnt i krav 26, er rettet
mod personer, der er blevet diagnosticeret med, eller har risiko for at udvikle, en af følgende syg-
domme: vævsfrastødning, organfrastødning, arthritis, infektion, dermatosis, inflammatorisk tarmsyg-
dom, astma, osteoporosis, osteoarthritis og autonome sygdomme.
2.3 eksperimentelle data i ep 360
som nævnt ovenfor omfatter beskrivelsen for ep 360 en række forsøg, der har til hensigt at underbyg-
ge virkningen af inhibitorerne, som er defineret ifølge patentkravene for ep 360.
disse forsøg er som nævnt beskrevet i eksempel 18 til 23. jeg vil gennemgå resultaterne og deres be-
tydning nedenfor.
i eksempel 18 (kinetiske eksperimenter) er anført resultater for inhiberingen af 20s proteasomet med en
række boronsyre- og boronsyreesterforbindelser, dog primært boronsyreforbindelser, og effektiviteten
af inhiberingen er i tabel ii angivet ved deres ki værdi, det vil sige deres affinitet for 20s proteasomet.
tabel ii viser data for inhibering af 20s proteasomet for 92 forbindelser (lavere ki indikerer bedre in-
hibitor binding). samtlige undersøgte forbindelser har leucin (leu) i p1 positionen. ki værdien for
bortezomib (der har det interne nummer mg-341) er på side 53 angivet til at være 0,6 nm. 28 forbin-
delser er bedre end mg-341 (bortezomib).
16 af de 28 forbindelser, som er bedre end mg-341 (bortezomib), har ikke en heteroaryl- eller n-
morpholincarbonyl-beskyttelsesgruppe og er dermed ikke omfattet af krav 1 ifølge ep 360. det vil si-
ge, at over halvdelen af de forbindelser, som er bedre end bortezomib, ikke indeholder en heteroaryl-
eller n-morpholincarbonyl-beskyttelsesgruppe.
det skal også bemærkes, at der er testet en række øvrige inhibitorer, der er identiske med bortezomib,
bortset fra, at den n-terminale beskyttelsesgruppe ikke er (2-pyrazin)carbonyl. disse forbindelser er
mg-309, mg-336, mg-343, mg-350, mg-352, mg-353, mg-356, mg-358, mg-361 og mg 380. bortset
fra mg-380, der har en ki værdi på 4.4 nm, har alle de øvrige bortezomib-lignende forbindelser ki
værdier i området fra 0,14 til 0,82 nm, dvs. ki værdier af samme størrelsesorden som bortezomib.
følgende fem forbindelser mg-350 (ki=0,14), mg-352 (ki=0,15), mg-353 (ki=0,15), mg-356 (ki=0,13),
mg-358 (ki=0,17) har samme dipeptidsekvens som bortezomib (mg-341; ki=0,6), nemlig phe-leu,
men en beskyttelsesgruppe, som ikke indeholder en heteroaryl eller n-morpholincarbonyl-gruppe. de
er således ikke omfattet af krav 1 i ep 360. som det kan ses, er de fem forbindelser umiddelbart mere
potente inhibitorer af 20s proteasomet end bortezomib med heteroaryl-beskyttelsesgruppen, (2-pyz)-
c(o).
mg-336 (ki=0,25) og mg-343 (ki=0,42), mg-361 (ki=0,41) og mg-380 (ki=4,4) har samme dipeptidse-
kvens som bortezomib, men en anden heteroaryl-beskyttelsesgruppe. med undtagelse af mg-380 har
disse ligeledes en højere affinitet for 20s proteasomet end mg-341 (bortezomib), men lidt lavere end
de ovennævnte fem forbindelser (der som nævnt ikke er omfattet af krav 1 ifølge ep 360).
de bedste resultater (ki mindre end 0,1) blev rapporteret for følgende forbindelser anført med den
bedste først: mg-304 (ki=0,022), mg-329 (ki=0,03), mg-261 (ki=0,032), mg-262 (ki=0,035), mg-298
(ki=0,075) og mg-328 (ki=0,088). det er kun mg-298, som rent faktisk indeholder en heteroaryl-
beskyttelsesgruppe og dermed er omfattet af definitionen i krav 1 ifølge ep 360.
                                                         - 113 -
tabel iii omfatter kun resultater for to peptidderivater (mg-105 og mg-274) afledt fra dipeptidet leu-
leu angiveligt for at vise, at boronsyreforbindelser er mere potente i forhold til tilsvarende aldehyd-
forbindelser. den n-terminale beskyttelsesgruppe er angivet til z (carbobenzyloxy), som ikke er en
heteroaryl beskyttelsesgruppe.
mg-274 (boronsyreforbindelsen) er således ikke omfattet af krav 1 ifølge ep 360. forsøget viser derfor
ikke, at boronsyreforbindelserne ifølge opfindelsen generelt er bedre end tilsvarende aldehydforbin-
delser.
tabel iv viser i lighed med tabel ii affiniteten (ki) for 20s proteasomet, men disse værdier sammen-
lignes nu med tilbøjeligheden til at hæmme en anden protease, cathepsin b. tabel iv anfører kun
værdier for syv inhibitorer. det kan konstateres, at to aldehyder er medtaget, men at alle de bedste
forbindelser i tabel ii ikke er medtaget. det er således kun mg-262, som er medtaget blandt de bedste
forbindelser fra tabel ii. mg-262 udviser en høj selektivitet samt som nævnt en noget højere affinitet
for 20s end mg-341 (bortezomib).
blandt de syv inhibitorer i tabel iv skiller mg-341 (bortezomib) sig ikke ud med hensyn til højest se-
lektivitet. mg-273 har rent faktisk både en bedre/lavere ki-værdi og en højere/bedre selektivitet
(0,18:200.000 = 1:1.111.111 for mg-273 vs. 0,6:160.000 = 1:266.667 for bortezomib).
tabel v viser selektiviteten for fem forbindelser nu mod tre proteaser. sammenlignet med forbindel-
serne i tabel iv er mg-154, mg-191 og mg-273 udeladt, mens mg-267 er taget med.
mg-273, som udviste den højeste selektivitet i det foregående selektivitetsforsøg illustreret i tabel iv
er ikke medtaget i det udvidede selektivitetsforsøg illustreret i tabel v.
heller ikke de bedste inhibitorer fra tabel ii er inkluderet i tabel v.
mg-341 (bortezomib) skiller sig igen ikke ud med hensyn til selektivitet. mg-309 fremstår rent faktisk
mere selektiv. mg-267 har en højere affinitet for 20s proteasomet men en lidt lavere selektivitet i for-
hold til elastasen 0,1:150=1:1.500), men en temmelig høj selektivitet i forhold til cathepsin g
(0,1:33.000= 1:330.000) og chymotrypsin (0,1:2.300=1:23.000).
tabel vi viser data relateret til inhibering i celler og omfatter data for 47 forbindelser. udvalget af for-
bindelser virker tilfældigt og mg-267, der var en af de mest lovende forbindelser ifølge table v, er for
eksempel ikke omfattet.
hvor mg-341 (bortezomib) har en ic50-værdi på 69 nm, har 5 andre inhibitorer ligeledes en ic50
værdi under 100 nm, to inhibitorer, mg-329 og mg-343, har endda en lavere ic50-værdi end mg-341.
mg-341 udviser igen en god inhibitionsevne, men det samme gør fire andre inhibitorer.
det kan konstateres, at mg-350, mg-352, mg-353, mg-356 og mg-358, der har samme dipeptidse-
kvens som mg-341 (bortezomib), nemlig phe-leu, men en beskyttelsesgruppe forskellig fra heteroa-
ryl- eller n- morpholincarbonyl-gruppe, ikke er medtaget i forsøget, som ligger til grund for resulta-
terne i tabel vi, selvom disse forbindelser har en mere potent virkning end mg-341 (bortezomib) i ta-
bel ii. ved at medtage disse forbindelser i forsøget kunne man have belyst om der var fordele ved be-
skyttelsesgruppen ifølge ep 360 i forhold til den kendte teknik. forbindelserne mg-350, mg-352, mg-
353, mg-356 og mg-358 er som nævnt nedenfor under punkt 3.1 omfattet af wo 904, men ikke af ep
360.
                                                       - 114 -
tabel vii viser resultatet af in vivo forsøg på dth responset i mus og sammenligner tre forbindelser,
herunder mg-341 (bortezomib). det er uklart, hvorfor andre forbindelser, der umiddelbart virker som
bedre kandidater baseret på de forudgående forsøg, ikke er medtaget.
på baggrund af tabel vi ville mg-328 (ic50-værdi på 69 nm i tabel vi), mg-329 (ic50-værdi på 48
nm i tabel vi) og mg-343 (ic50-værdi på 57 nm i tabel vi) have været mere oplagte bud til sammen-
ligning med bortezomib, mg-341 (ic50-værdi på 69 nm i tabel vi). i stedet har man valgt mg-296
(ic50-værdi på 738 nm i tabel vi) og mg-309 (ic50-værdi på 250 nm i tabel vi) uden nærmere forkla-
ring.
de samme betragtninger gør sig gældende i forhold til de bedste forbindelser ifølge tabel ii-iv omtalt
ovenfor, som ligeledes ikke er medtaget i forsøget, som ligger til grund for resultaterne i tabel vii.
forsøgene udført i eksemplerne i ep 360 synes ikke at være udformet og udført med henblik på at vi-
se, at forbindelserne ifølge ep 360 er bedre inhibitorer end de allerede kendte forbindelser, såsom mg-
350, mg-352, mg-353, mg-356 og mg-358 omfattet af wo 904 eller eksempelvis mg-261 og mg-262
omfattet af blandt andet wo 904, us 082 og us 948.
det eksperimentelle design af ep 360 gør det ikke muligt at foretage nogen direkte sammenligning af
eller konklusion i relation til, om boronsyreforbindelserne ifølge krav 1 med en n-terminal heteroaryl-
eller 4-morpholincarbonyl-beskyttelsesgruppe er bedre end tilsvarende forbindelser med andre be-
skyttelsesgrupper. for at kunne drage en sådan konklusion er det nødvendigt at sammenligne forbin-
delser med samme peptidsekvens, hvor kun beskyttelsesgruppen ændres, som eksempelvis en sam-
menligning af mg-341 (bortezomib) med mg-350, mg-352, mg-353, mg-356 og mg-358. denne
sammenligning er kun foretaget i tabel ii i ep 360, hvor disse forbindelser som nævnt ovenfor er mere
potente end mg-341 (bortezomib). sammenligningen skal udføres på en konsistent måde igennem
forsøgsrækken for, at der kan drages nogen form for konklusion i relation til en forskel i potentialet
som inhibitor.
når tilmed de forbindelser, som opnår de bedste resultater, ikke medtages i efterfølgende forsøg i
ovennævnte forsøgsrække, kan man ikke som fagmand konkludere, at der er en fordelagtig virkning
ved forbindelserne ifølge ep 360, endsige ved mg-341 (bortezomib).
det er således ikke underbygget eksperimentelt, at der er nogen virkning forbundet med boronsyre-
peptidinhibitorerne ifølge krav 1 i ep 360 med den n-terminale heteroaryl- eller 4-morpholincarbonyl-
beskyttelsesgruppe i forhold til de kendte boronsyreforbindelser med andre kendte beskyttelsesgrup-
per, som er beskrevet i wo 904, us 082 og us 948, såsom mg-261 og mg-262 (se afsnit 3.1, 3.2 og 3.3
nedenfor.
3 kendt teknik
3.1 wo 1991/13904 (”wo 904”)
international patentansøgning, wo 904, offentliggjort d. 19. september 1991 er nævnt i ep 360 i andet
afsnit.
wo 904 beskriver peptid-inhibitorer af chymotrypsin-lignende proteaser, herunder boronsyre-
inhibitorer for 20s proteasomet, der omtales som ”the multicatalytic protease” (den multikatalystiske
protease).
det fremgår af wo 904, side 51, linje 12-15:
                                                           - 115 -
         “the novel peptide analog inhibitors are substantially more potent blockers of the multi-
         catalytic protease chymotrypsin activity than any previously described inhibitor” (em-
         phasis added).
i den forbindelse skal det bemærkes, at enzymet “multicatalytic protease” er det samme som protea-
some enzyme complex” eller “20s proteasome”, som omtales i ep 360.
wo 904 bekræfter denne forståelse på side 41, linje 21-27:
         "[t]he multicatalytic protease identified in mammalian brain […] has also been referred
         to in the literature as […] "proteasome” […]” (emphasis added).
wo 904 fokuserer på forbindelserne til anvendelse i forbindelse med behandling af alzheimers syg-
dom. det var dog alment kendt i 1995, at hæmning af 20s proteasomet kunne være nyttigt i forbindel-
se med hæmning af cellevækst, herunder cancercellevækst, og der var følgelig interesse for udvikling
af proteasom-inhibitorer til denne indikation.
20s proteasom-inhibitorerne beskrevet i wo 904 har den samme overordnede struktur som andre
protease-inhibitorer og består overordnet af de samme funktionelle og strukturelle elementer, som in-
hibitorerne i for eksempel ep 360. dvs. et hoved (”warhead”), som binder og blokerer enzymets ”acti-
ve site”, et strukturelt element bestående af en kort eller længere aminosyrekæde, som er det struktu-
relle element, der fører hovedet til ”active site” samt en beskyttelses/blokeringsgruppe, som beskytter
inhibitoren fra utilsigtet enzymatisk nedbrydning i cellen.
wo 904 beskriver på side 10 inhibitorer repræsenteret ved formel ii: r-a4-a3-a2-y. derudover be-
skriver wo 904 de strukturelle elementer for forbindelserne, der er nødvendige for inhibiering af 20s
proteasomet. det fremgår blandt andet af følgende passage på side 10, linje 1-30:
         "in a fourth aspect, the invention features an inhibitor of a protease, having the formula
         ii:
         ii: r-a4-a3-a2-y
         where r, a4, a3, and a2 are as described above, and y is a group reactive with the active
         site of the protease. these inhibitors have therapeutic utility derived from their ability to
         inhibit the enzyme "chymase” or the enzyme "multicatalytic protease” or related en-
         zymes.
         these inhibitors include peptide sequences protected at their n-terminus by a protecting
         group, and attached at their c-terminus by a covalent bond to a moiety y, which interacts
         strongly with functional groups located near the reactive site of the enzyme.
         the n-terminal blocking group provides metabolic stability to the composition by reduc-
         ing or eliminating its ability to be degraded by endogenous aminopeptidases. the carbox-
         yl terminal moiety y allows a strong chemical interaction, mediated by covalent or non-
         covalent bond formation, at the active site of the enzyme to effectively inactivate the en-
                                                            - 116 -
         zyme. y is a group which strongly interacts with functional groups in or near the enzyme
         active site and is covalently attached to the carbonyl group of amino acid a2 by an amide
         bond. it is provided with a lipophilic side chain substituent r2, which interacts with the
         lipophilic substituent recognition site of the enzyme to be inhibited, e.g., chymase or the
         multicatalytic protease, and with a functional group r3, which can react with or interact
         with an adjoining serine hydroxyl group to form a transition-state analog“ (min under-
         stregning).
det fremgår af definitionerne ifølge wo 904 at resterne i formel ii ovenfor kan have følgende betyd-
ninger:
r kan være en n-terminal beskyttelsesgruppe (se side 5, linje 29, og side 9, linje 9-10, eller krav 12);
a4 kan være en kovalent binding (se side 5, linje 30, og side 9, linje 11, eller krav 12);
a3 kan være en kovalent binding (se side 5, linje 32-33, og side 9, linje 13-14, eller krav 12);
a2 kan være en hydrofobisk aminosyre, som kan være phenylalanin (se side 6, linje 7-8, side 9, linje
17-18, eller krav 12);
y kan være en struktur ifølge formel iii, det vil sige -nh-ch(r2)r3 (se side 11, linje 1-4 eller krav 13),
hvor r2 kan være en isobutyl-rest (se side 11, linje 9 eller krav 13-15) og r3 kan være en b(oh)2-
gruppe (se side 11, linje 15).
ovenstående substitutionsmønster resulterer i et peptid boronsyre-derivat, der har de strukturelle
elementer af “n-terminal blokeringsgruppe, l-phe, l-leu og boronsyre”:
            h
r           n
   n
   h
         o     b
           ho     oh
wo 904 beskriver mange muligheder for den n-terminale beskyttelsesgruppe r, herunder de mulig-
heder, som allerede var kendte til beskyttelse af molekyler mod aminopeptidase nedbrydning. beskyt-
telsesgruppen r vil omfatte de gængse beskyttelsesgrupper, som er anvendt i forsøgene i ep 360, her-
under z (cbz), ac, ms, bn, cyclohexyl-c(o) med flere.
såfremt disse beskyttelsesgrupper vælges, hvor r2 er isobutyl (leucin) og r3 er boronsyre i y med
formel iii, vil wo 904 omfatte en lang række af forbindelserne i den eksperimentelle del af ep 360
med gængse beskyttelsesgrupper, dvs. de forbindelser, som er markeret med (*) i ep 360, herunder
mg-261, mg-262, mg-350, mg-352, mg-353, mg-356 og mg-358.
såfremt n-terminal blokeringsgruppen “r” udgøres af en heteroaryl, er den resulterende forbindelse
omfattet af krav 1 i ep 360.
såfremt n-terminal blokeringsgruppen ”r” udgøres af en 2-pyrazinyl carbonyl, er den resulterende
forbindelse bortezomib.
                                                         - 117 -
nedenfor i pkt. 3.4 vil begrebet n-terminal blive gennemgået.
3.2 us 4,499,082 (”us 082”)
det amerikanske patent, us 082, udstedt d. 12. februar 1985 er omtalt i ep 360 i baggrundsafsnittet og
er citeret under sagsbehandlingen af ep 360. us 082 angår boronsyrepeptidinhibitorer af blandt andet
serin proteaser, som er kendetegnet ved langvarig virkeevne og lav toksicitet i pattedyr (se tredje spal-
te, linje 39-44 af us 082).
inhibitorerne er eksemplificeret i sjette spalte, linje 34-68. det fremgår af disse eksempler at en række
boronsyrepeptid-inhibitorer er omfattet, herunder dipeptider, tripeptider og tetrapeptider, hvor en
række har leu i position p1.
patentkravene ifølge us 082 omfatter boronsyrepeptidinhibitorer med leu i position p1 (r2 kan være
isobutyl i krav 3 i us 082) med de almenkendte beskyttelsesgrupper (se definition af r1 i krav 4 i us
082), hvor z, ac og bz er de samme beskyttelsesgrupper, som er afprøvet i tabel ii i ep 360. krav 5
omfatter ydermere de samme boronsyregrupper (y1 og y2), som er defineret i blandt andet tabel ii i
ep 360 som z1 og z2. det vil sige at disse krav i us 082 omfatter fx mg-261 og mg-262 samt en række
andre forbindelser i blandt andet tabel ii.
3.3 us 5,106,948 (“us 948”)
det amerikanske patent, us 948, er citeret under sagsbehandlingen af ep 360. us 948 angår frem-
gangsmåder til fremstilling af boronsyreanaloger af tripeptider og dipeptider og deres anvendelse til
at hæmme tumorvækst in vivo og in vitro (se første spalte, linje 20-25 i us 948).
det fremgår af første spalte, linje 41—anden spalte linje 17, at den tumorhæmmende virkning skyldes
forbindelsernes egenskaber som proteaseinhibitorer.
us 948 angår især dipeptidylaminoalkylboronsyre (eller tripeptidanaloger) til behandling af cancer i
mennesker og dyr (jf. tredje spalte, linje 35-37 i us 948).
inhibitorerne er defineret ved formel (ii) i krav 1 ifølge us 948, hvor y1 og y2 på boronsyregruppen
kan være h eller en gruppe afledt fra en dihydroxyforbindelse, der er defineret på næsten samme
måde som den tilsvarene dihydroxyforbindelse i relation til z1 og z2 i krav 1 ifølge ep 360.
det bemærkes, at r1 kan være isobutyl (leu) i position p1 (jf. krav 3 i us 948).
beskyttelsesgruppen r2 kan være benzoyloxycarbonyl (cbz) (jf. krav 4 i us 948).
endelig kan a1 og a2 være leucin eller en række andre aminosyrer (jf. krav 1 i us 948).
såfremt ovenstående valg træffes, vil denne kombination definere forbindelserne mg-261 og mg-262 i
tabel ii ifølge ep 360.
us 948 vil naturligvis direkte definere en række andre forbindelser i tabel ii ifølge ep 360. mg-261 og
mg-262 er kun medtaget for at belyse sammenfaldet med eksplicitte eksempler.
3.4 n-terminal beskyttelsesgruppe
                                                                            - 118 -
wo 904 anfører, at formålet med den n-terminale blokeringsgruppe er at give metabolsk stabilitet for
forbindelsen ved at reducere eller eliminere nedbrydningen med endogene aminopeptidaser (se side
10, linje 14-16 af wo 904). endvidere nævner wo 904 en lang række muligheder og anfører at andre
kendte ækvivalenter for medicinalkemikeren med viden om peptidsyntese, og som vides at beskytte
molekylet fra nedbrydning med aminopeptidaser kan vælges. endelig henviser wo 904 til en lærebog
af gross og meienhofer (se side 8, linje 3-12, bilag h):
             "by "n-terminal blocking group" is meant a d-amino acid or an arylcarbonyl, alkylcarbonyl,
             alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonyl, or aryl-
             sulfonyl peptide protecting group, or other equivalents known to those skilled in the art of pep-
             tide synthesis and which are known to protect molecules from degradation by aminopeptidases
             (gross and meienhofer, eds. the peptides, vol. 3, academic press, new york, 1981 pp. 3-81, de-
             scribes numerous suitable amine protecting groups)” (bilag 5, side 8, linje 3-12) (min under-
             stregning).
som det fremgår, kan den n-terminale beskyttelsesgruppe feks være en arylcarbonyl. betydningen af
kemiske navne og termer, såsom arylcarbonyl, findes i den kemiske nomenklatur, der varetages af
iupac (international union of pure and applied chemistry). iupac er, som navnet antyder, en in-
ternational ngo, der udarbejder internationale navngivningsregler på engelsk inden for det kemiske
område.
den internationalt alment anerkendte betydning af udtrykket ”arylcarbonyl” er en overordnet grup-
pe, der omfatter både (homo-)arylcarbonyler og heteroarylcarbonyler, idet aryl-grupper ifølge den in-
ternationale nomenklatur ligeledes omfatter heteroaryl-grupper.
dette fremgår af iupac recommendations 1995, “glossary of class names of organic compounds
and reactive intermediates based on structure” (bilag g), som anfører, at ‘heteroaryler’ i praksis bli-
ver betragtet som en undergruppe af ‘aryler’:
             “aryl groups:
             groups derived from arenes by removal of a hydrogen atom from a ring carbon atom. noc rule
             a-13.5. groups similarly derived from heteroarenes are sometimes subsumed in this definition
             (see heteroaryl groups).” (min understregning).
der er i den forbindelse intet mærkværdigt ved, at en kemisk forbindelse både vil kunne karakterise-
res som en aryl, men også en heteroaryl. der henvises i den forbindelse til indledningen på side 1 i
iupac recommendations 1995, hvor det udtrykkeligt angives, at en gruppe af forbindelser sagtens
kan være omfattet af flere klasser14.
i lyset heraf vil en fagmand ved læsning af betegnelsen “arylcarbonyl” som anvendt i wo 904 umid-
delbart forstå, at dette også dækker over heteroaryler.
i den forbindelse bemærkes dog, at definitionen af ”aryl” i wo 904 nævner, at ”aryl” for eksempel
kan være ”an aromatic moiety, e.g. phenyl, of 6 to 18 carbon atoms”.
14
   “a class is a set of compounds sharing a common structural feature to which is attached a variable part (or parts) defining a specific
compound of the class. the common feature is often a functional group to which one or a small number of variable parts are attached
(e.g. aldehydes, ketones). the variable parts are in this glossary represented by hydrocarbyl groups (q.v.). the most simple representa-
tion of a class is thus defined. however membership of one class need not exclude membership of another class, and certain substitu-
tions, as e.g. with heterocyclyl groups (q.v.) linked through a carbon atom in the r group, may be allowed.” [min understregning]
                                                      - 119 -
uanset at wo 904 nævner, at en ”aryl” som et eksempel kan bestå af 6-18 carbon atomer, ville fag-
manden vide, at en hvilken som helst aromatisk blokerings/beskyttelsesgruppe kunne bruges. jeg
mener derfor ikke, at fagmanden ville anse eksemplet med 6-18 atomer for en aryl-gruppe, som nogen
egentlig begrænsning i valget af n-terminalen.
i 1995 vidste således fagmanden, at proteaser er relativt ufølsomme overfor hvilken n-terminal bloke-
ringsgruppe, som vælges. fagmanden ville have forstået, at det er derfor wo 904 anfører en lang
række potentielle beskyttelsesgrupper og således er defineret meget bredt strukturelt og funktionelt.
under alle omstændigheder, fremgår det eksplicit af wo 904, at der ligeledes kan anvendes andre
kendte ækvivalenter, som vides at beskytte molekylet fra nedbrydning fra aminopeptidaser i den for-
bindelse henviser wo 904 som nævnt til en lærebog af gross og meienhofer, der angiver en lang ræk-
ke n-terminaler, herunder heteroaryler.
på den baggrund ville fagmanden i 1995 anse alle egnede typer af aryler, herunder heteroaryler, så-
som 2-pyrazinyl carbonyl som potentielle n-terminal beskyttelsesgrupper.
endeligt bemærkes, at ep 360 i afsnit 0006 henviser til wo 95/24914 (wo 914), der angår ”inhibitors of
the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein”.
wo 914 er en international patentansøgning indleveret den 15. marts 1995, dvs. før prioritetsdagen.
wo 914 blev dog først offentliggjort i september 1995, hvilket er efter prioritetsdagen. ansøgeren er
myogenics inc., der senere ændrede navn til proscript inc., der ansøgte om wo 96/013266, som er
stamansøgningen for ep 360. i den forbindelse bemærkes, at stein ross er angivet som medopfinder af
både wo 914 og ep 360.
på trods af, at wo 914 ikke kan anses som kendt teknik på prioritetsdagen, så illustrerer ansøgningen
meget godt, hvilken viden fagmanden havde på prioritetsdagen omkring valget af n-terminal bloke-
ringsgruppe.
på side 13 i wo 914 fremgår en definition af n-terminalen, som ligner den i wo 904, herunder af be-
grebet ”aryl”. på trods heraf beskrives på side 14, at n-terminalen fx kan være en heterocyklisk for-
bindelse. pyrazine nævnes i den forbindelse som et konkret eksempel herpå.
wo 914 viser således, at fagmanden på prioritetsdagen forstod begrebet ”aryl” som omfattende hete-
roaryler, herunder fx 2-pyrazinyl-carbonyl.
tilsvarende ville fagmanden ved læsning af wo 904 forstå begrebet ”aryl” som omfattende heteroary-
ler, herunder fx 2-pyrazinyl-carbonyl.
fagmanden ville derfor anse boronsyreesterforbindelserne beskrevet i ep 360, herunder bortezomib,
som omfattet af den strukturelle definition af proteasominhibitorer tilvejebragt i wo 904.
3.5 boronsyre versus aldehyd
i midten af 90’erne var jeg involveret i forskning i nye metoder til syntese af peptidaldehyder. jeg har
således erfaring med den kendte teknik med hensyn til den kemiske syntese og håndteringen af pep-
tidaldehyder på det tidspunkt, hvor ep 360 blev indleveret.
det var allerede dengang klart, at (1) peptidaldehyder ikke var konfigurationsstabile (de kan epime-
risere) på grund af et labilt alfa hydrogen-atom (α-h), (2) at peptidaldehyder let reduceres eller oxide-
                                                         - 120 -
res, og (3) peptidaldehyder ikke var trivielle at syntetisere og producere. det gjorde dem suboptimale
og uønskede som potentielle lægemiddelkandidater. det var desuden velkendt, at aldehyderne let re-
agerer med thioler. peptidaldehyder kan således reagere med proteaser med en fri thiol fra en cystein
side-kæden. dette vil gøre dem mindre selektive.
us 5,169,841, som er citeret i forbindelse med sagsbehandlingen af ep 360 og angår renin-inhibitorer,
omtaler stabilitetsproblemer for aldehydinhibitorer på grund af epimerisering (se første spalte, linje
16-19 af us 5,169,841):
              ”the only exception takes the form of aldehydes with a renin inhibitory action, but these in
         turn are chemically unstable and tend to epimerize” (min understregning)
ifølge us 5,169,841 er løsningen på dette problem stabile, ikke-epimeriserende, potente inhibitorer i
form af boronsyre- eller boronsyreesterforbindelser (se første spalte linje 20-30 af us 5,169,841).
aldehyder blev således generelt betragtet som ustabile med uønskede farmaceutiske bivirkninger på
grund af den reaktive aldehyd gruppe.
det var således åbenlyst for fagmanden i midten af 90’erne, at man burde undgå at arbejde med alde-
hyder som en peptidlægemiddelkandidat.
det var således snarere af teoretisk betydning, at et aldehyd havde en bedre inhibitorvirkning end den
tilsvarende boronsyre in vitro, fordi fagmanden var klar over, at der potentielt knytter sig en lang
række uønskede egenskaber til aldehyder fra en farmaceutisk betragtning med hensyn til blandt andet
stabilitet og uønskede bivirkninger på grund af den iboende reaktivitet for aldehydgruppen, som selv
ved en bedre virkning in vitro ville afholde fagmanden fra at gå videre med et peptidaldehyd som en
potentiel lægemiddelkandidat.
der var desuden kendt i 1995, at boronsyreforbindelser var yderst velegnede som protea-
se/proteasom-inhibitorer.
blandt andet omtaler us 082 (som der henvises til i ep 360) i baggrundsafsnittet, at boronsyreforbin-
delser allerede tilbage i 1971 var kendte som chymotrypsin-inhibitorer, jf. henvisningen til koehler et
al., biochemistry 10:2477 (1971).
også kettner & shenvi, the journal of biological chemistry, vol. 259, no.24, 1984, s. 15106-15114 (bi-
lag d), der er nævnt i baggrundafsnittet i ep 360, konkluderer, at affiniteten af boronsyreinhibitorer
for chymotrypsin er langt højere og dermed mere effektive protease-inhibitorer end andre peptidana-
loger. der er nævnt et konkret eksempel, hvor boronsyreinhibitoren har en langt højere affinitet for
chymotrypsin end det tilsvarende aldehyd. den høje affinitet for peptidboronsyrerne tilskrives dan-
nelsen af det tetrahedriske kompleks mellem serin (active site) og boronsyregruppen (se side 15111,
første spalte, andet afsnit under ”discussion”).
3.6 dipeptid versus tripeptid eller tetrapeptid
på det tidspunkt, hvor ep 360 blev indleveret i 1995, var det allerede klart, at det var ønskeligt at re-
ducere størrelsen og molekylvægten af mulige lægemiddelkandidater: det gjaldt også for peptidfor-
bindelser, hvis den ønskede virkning kunne bibeholdes.
                                                           - 121 -
us 948, som er omtalt i baggrundsafsnittet i ep 360, beskriver ligeledes anvendeligheden af dipeptid-
boronsyre-inhibitorer til behandling af cancer, som inhibitorer af blandt andet chymotrypsin (se an-
den spalte, linje 4-11, spalte 8, linje 38-41, spalte 10, linje 12-27 samt spalte 15, linje 46-48).
endelig anvendes i us 948 en n-terminal beskyttelsesgruppe (n-terminal protecting group), der er
defineret i spalte 7, linje 2-4, som forskellige aminoterminale (n-terminale) beskyttelsesgrupper, der
kan anvendes ved peptidsyntese.
de dipeptidboronsyre-inhibitorer, som er testet i us 948, bærer alle en n-terminal beskyttelsesgruppe.
us 948 beskriver således, at dipeptidboronsyre-inhibitorer, som bærer en n-terminal beskyttelses-
gruppe, er egnede som chymotrypsin-inhibitorer til behandling af cancer.
us 082 (omtalt ovenfor) beskriver to dipeptidboronsyreester-inhibitorer med leucin i p1-positionen og
med en n-terminal beskyttelsesgruppe.
baseret på informationen i wo 904 er der kun ringe forskel mellem at vælge et dipeptid, tripeptid el-
ler tetrapeptid. i lyset af de pharmakologiske fordele ved at vælge det mindre dipeptid ville fagman-
den derfor klart vælge et dipeptid som udgangspunkt for videreudviklingen med henblik på at opnå
et lægemiddel.
fagmanden kunne selvfølgelig ligeledes vælge et tri- eller tetrapeptid til videreudvikling, men dipep-
tidet ville umiddelbart have været et logisk og lovende udgangspunkt for fagmanden. dipeptider er
lettere at syntetisere, fordi de har en kortere aminosyrekæde. fagmanden (medicinalkemikeren) ville
normalt have foretrukket udviklingen af små molekyler frem for store molekyler, fordi store moleky-
ler ofte er mere problematiske med hensyn til fremstilling, opløselighed, stabilitet og biotilgængelig-
hed. længere peptider er således følsomme overfor endopeptidaser (vinitsky et al., (bilag 6) nævner
risikoen for endopeptidaser). dette gælder selv, hvis et tri- eller tetrapeptid skulle vise sig at være en
anelse bedre med hensyn til bindingsaffitinitet og selektivitet.
fagmandens fokus er således ikke alene at finde den mest effektive aktive forbindelse, men at vælge
en forbindelse som vil være aktiv, og som også har potentiale på andre punkter til at blive et læge-
middel.
hvis fagmanden vælger et dipeptid som udgangspunkt for dets potentiale som lægemiddel med et
ønske om, at dipeptidet skal fungere som en 20s proteasom-inhibitor, skal fagmanden kun foretage to
valg med hensyn til aminosyrerester, det vil sige r2 og a2 i formel ii ifølge wo 904: r-a4-a3-a2-y,
hvor y er -nh-ch(r2)r3, og r3 er en boronsyregruppe (a3 og a4 er selvfølgelig kovalente bindin-
ger).
3.7 leucin og phenylalanin i position p1 og p2
wo 904 definerer på side 11, linje 7-12, 21 specifikke grupper for r2 (p1-positionen), herunder isobu-
tyl (hvilket betyder leu). desuden nævner wo 904 på side 50, linje 32 – side 51, linje 2, at leu er den
foretrukne aminosyrerest i position p1 for den multikatalytiske protease (dvs. 20s proteasomet).
wo 904 definerer på side 6, linje 5-7, 13 specifikke grupper for a2 (p2-position), herunder phenylala-
nin (phe). desuden beskriver wo 904 eksplicit på side 6, linje 4, at a2 kan være en hydrofob aminosy-
er og her vil phe være et godt eksempel på en sådan aminosyre. selvom wo 904 beskriver en præfe-
                                                         - 122 -
rence for arginin, ornithin og lysin for a2/p2 som er polære ved physiologisk ph, vil det være oplagt
for fagmanden i 1995 at afprøve en hydrofob aminosyre, fordi kombinationen af phe-leu vil være
apolær og derfor forventeligt lettere vil passere cellemembranen.
kombinationen phe – leu var i øvrigt allerede omtalt i vinitsky (bilag 6), der havde testet peptidylal-
dehyd i en brystkræft cellelinje, jf. vinitsky, side 29865, venstre kolonne og tabel i, side 29862.
det fremgår af tabel i, at ki for braap (“branched chain amino acid preferring”) for phe-leu forbin-
delsen z-gpfl-cho (den først anførte forbindelse) er flere gange lavere end ki værdierne for de ana-
loge phe-val (z-gpfv-cho), ala-leu (z-gpal-cho, z-pgal-cho) og for ala-phe (z-gpaf-
cho)-forbindelser.
vinitsky viser desuden, at aktiviteten i en phe-leu-struktur er betydeligt højere end aktiviteten i de re-
laterede strukturer. vinitsky anfører også, at braap-komponenten er ansvarlig for hovedparten af
den proteinnedbrydende aktivitet i det multikatalytiske proteasekompleks. det følger således af
vinitsky, at phe-leu-strukturen er en attraktiv struktur for en proteasominhibitor.
vinitsky foreslår yderligere variation på a3-positionen og andre positioner (se vinitsky, side 29865,
højre kolonne). herved ville fagmanden rutinemæssigt inkludere kovalente bindinger på a3- og a4-
positionerne, som beskrevet i krav 1 i wo 904.
overordnet set blev de bedste resultater opnået med en phe-leu-kombination på a2- og y-
positionerne, hvilket ville tilskynde fagmanden til at starte med at variere på de andre positioner, sær-
ligt prolin aminosyren på a3. fagmanden ville blandt andet rutinemæssigt have testet forskellige
dipeptider med henblik på at udvikle en optimal lægemiddelkandidat med et ønske om at reducere
størrelse og molekylvægt og samtidig øge biotilgængeligheden og stabiliteten som omtalt ovenfor un-
der punkt 3.6.”
følgende fremgår af den danske oversættelse af patentagent ejvind j. christiansens supple-
rende erklæring af 25. august 2017, der er indgivet i nærværende sag:
”anden patentsagkyndig erklæring (af ejvind j. christiansen)
advokat sture rygaard har bedt undertegnede ejvind christiansen, europæisk patentagent, zacco,
om at afgive en anden patentsagkyndig erklæring vedrørende nogle af de påstande fremsat af teva i
dennes svarskrift af 14. august 2017 og den sagkyndige erklæring af 18. august 2017 fra tevas ekspert,
professor knud jørgen jensen (bilag m).
fastholder de, at bortezomib ikke er omfattet af proteasominhibitorerne, som er beskrevet i wo
904, efter at de har læst tevas svarskrift og professor knud jørgen jensens sagkyndige erklæring?
1.   definitionen i wo 904
1.1 ordlyden på side 8, linje 12-17 i wo 904 “som anvendt heri… med “aryl” menes der en aromatisk en-
hed, f.eks. phenyl, med 6 til 18 carbonatomer….” er entydig.
                                                       - 123 -
1.2 for en fagmand udelukker dette simpelthen en heteroarylgruppe med 4 eller 5 carbonatomer,
hvori 2 carbonatomer eller 1 carbonatom er erstattet med et atom andet end carbon (et heteroatom) så-
som n, o eller s.
1.3 fagmandens opfattelse heraf bliver bekræftet af den umiddelbart følgende definition af “substitue-
ret alkyl“, hvormed menes “en alkylgruppe med en substituent, der indeholder et heteroatom eller heteroato-
mer såsom n, o eller s”.
1.4 dette viser over for fagmanden, at forfatterne af wo 904 tilsigtede at omfatte arylcarbonyl-
beskyttelsesgrupper, i hvilke ringsubstituenten (ringsubstituenterne) indeholder heteroatomer, men
ikke selve den aromatiske ring.
1.5 dette er også i fuld overensstemmelse med både substraterne, der er fremstillet og testet i figur 11
og 14, og den spekulative liste i figur 16, hvoraf ingen har en heteroarylcarbonyl-beskyttelsesgruppe.
2.   iupac-anbefalingerne (bilag g)
2.1 for en fagmand ville definitionerne, der er anvendt i et givet dokument, efter min opfattelse over-
trumfe definitionerne i iupac-anbefalingerne, så meget desto mere som de ikke entydige. i henhold
til iupac omfatter aryl “undertiden” heteroaryl og følgelig undertiden ikke (bilag g, side 1320)
3.   henvisningen til “andre ækvivalenter” i henhold til gross og meienhofer (bilag h)
3.1 henvisningen til “andre ækvivalenter”, som straks kommer efter de generelle definitioner, åbner
efter min opfattelse ikke en mulighed op for netop heteroarylcarbonyl. den mangler tilstrækkelig
klarhed, og wo 904-ansøgeren ville aldrig på dette grundlag have fået lov til at indsætte “heteroal-
kylcarbonyl” i wo 904-kravene. desuden betvivler jeg, at fagmanden ville overveje mulige ækviva-
lenter til arylcarbonyl i betragtning af den klare definition af “aryl”.
3.2 jeg mener således heller ikke, at bilag h er til nogen hjælp. mens heteroarylcarbonyl eller mere
specifikt 2-pyrazincarbonyl kunne anses for “derivater af carboxylsyrer” (side 7-15) som påstået i
svarskriftet, så åbner bilag h ikke op for muligheden for en sådan lære i denne retning. der nævnes
intet om heteroarylcarbonylgrupper, for slet ikke at tale om eksempler i dette afsnit. efter min bedste
overbevisning omhandler “heteroaryler”, som professor jensen har spottet i bilag h, ikke heteroa-
rylcarbonyler som anvendt i ep 360. kun i bagklogskab ville en fagmand udlede “heteroarylcarbonyl”
af bilag h, hvis han overhovedet ville se på bilag h i betragtning af den klare definition i wo 904.
3.3 efter min opfattelse bekræfter hele denne anvendelse svagheden ved jensens spekulation.
4.   henvisning til ghosh et al (bilag i)
4.1 der er ingen motivation til at kombinere ghosh - som undersøgte hiv- proteaseinhibitorer - med
wo 904, og fagmanden ville følgelig ikke vende sig mod ghosh for at finde en n-terminal beskyttel-
sesgruppe.
4.2 forbindelse 38, som er fremhævet i svarskriftet, er for øvrigt langt den dårligste blandt dem, der er
undersøgt, se tabel ii og diskussionen på side 1986, højre spalte. hvis fagmanden, men kun for argu-
mentationens skyld, havde konsulteret ghosh, var der ingen tilskyndelse til at kombinere med den
dårligst ydende n-terminal.
5.   henvisning til shi et al (bilag j)
                                                           - 124 -
5.1 shi blev offentliggjort i 2016 og er allerede af den grund uden interesse for den verserende sag. det
er imidlertid ikke overraskende, at den terapeutiske virkning af bortezomib gav anledning til yderli-
gere undersøgelser af relaterede og muligvis flere virksomme forbindelser. dette er i grunden hele ra-
tionalet for at udstede patenter baseret på værdifulde opfindelser. dette vil imidlertid på ingen måde
have indflydelse på, hvorvidt bortezomib (og andre ep 360-forbindelser) havde opfindelseshøjde på
prioritetsdagen for ep 360.
6.   henvisningen til wo95/24914 (bilag m - kjj-04)
6.1 professor knud jørgen jensen henviser ligeledes til wo 914 (bilag m - kjj-04) a, som blev citeret
både i ep360 og af epo.
6.2 jeg er af den opfattelse, at professor jensen ikke har påvist, at dette dokument afspejler fagman-
dens forståelse. som professor jensen erkender, var dette dokument ikke offentliggjort på prioritets-
dagen og, selv om det havde været, er terminologien, der anvendes af opfinderne af bortezomib, irre-
levant for forståelsen af, hvordan fagmanden ville have fortolket wo 904.
6.3 i det omfang bilag m-kjj-04 overhovedet giver nogen læring, så er det, at fagmanden ville se på
definitionerne i et patentdokument for at forstå, hvad forfatterne mente, da de henviste til individuelle
grupper. i modsætning til professor jensens påstand definerer m-kjj-04 faktisk “aryl” forskelligt i for-
skellige kontekster. når der f.eks. henvises til den foretrukne udførelsesform af opfindelsen på side 14,
linje 8-9, så definerer det klart “ aryl” sammen med “ heterocyklisk”, hvorved det gøres klart, at disse
anses for at være separate grupper.
         “… og r7 er alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, alkaryloxy, aralkoxy eller en heterocyklisk en-
         hed. ”
6.4 efter min opfattelse bekræfter bilag kjj-04, at en fagmand ville se på definitionerne i et patent for
at forstå betydningen af en kemisk term, som den er defineret deri. selve kjj-04 definerer "aryl" for-
skelligt afhængigt af konteksten, nogle steder indbefatter det heterocykliske ringe, og andre steder er
disse ikke indbefattet deri.
7.   henvisningen til us 4.499.082 (“shenvi”), us 5.106.948 (“kinder”) og us 5.169.841 (“kleeman”)
7.1 som allerede anført i forhold til punkt 1.1 til 1.6 i min tidligere erklæring af 18. august, er ep 360
baseret på pct-ansøgningen wo 96/13266, som oprindeligt blev indleveret til us/pto (og udsat for
international præliminær prøvning af samme).
7.2 under sagsbehandlingen ved epo overvejede sagsbehandleren nøje relevansen af us 4.499.082
(“shenvi”), us 5.106.948 (“kinder“) og us 5.169.841 (“kleeman“) og fandt, at patentet havde nyhed og
opfindelseshøjde i forhold til disse dokumenter.
7.3 desuden, og som jeg allerede anførte i min første sagkyndige erklæring, blev kravene i patentet
senere begrænset til ikke at omfatte “heteroarylalkyl” i definitionen af n-terminal-
beskyttelsesgruppen “p” i både den danske omprøvningssag ifølge artikel 53e i den danske patentlov
(2006-2007) og (2008-2009) i en central begrænsningsprocedure ved epo ifølge artikel 105a epk.
8. konklusion
                                                        - 125 -
8.1 i betragtning af min ovenstående erklæring fastholder jeg, at forbindelser, som har heteroarylcar-
bonyl-beskyttelsesgrupper og dermed bortezomib, og andre ep 360-forbindelser ikke er omfattet af
wo 904.”
følgende fremgår af den danske oversættelse af lektor emeritus klavs b. hendils erklæring
af 25. august 2017, der er indgivet i nærværende sag:
”eksperterklæring (lektor emeritus klavs hendil)
undertegnede, lektor emeritus klavs hendil, er af advokat sture rygaard blevet bedt om at afgive en
eksperterklæring, hvor jeg kommenterer en eksperterklæring fra 15. august 2017 af professor alexei
kisselev med bilag (bilag 14), samt en eksperterklæring fra 18. august 2017 af professor knud jørgen
jensen med bilag (bilag m), indleveret af henholdsvis millennium pharmaceuticals inc. og teva den-
mark a/s i en retssag indledt af millennium pharmaceuticals inc. mod teva denmark a/s.
som et grundlag for at give mine kommentarer, har jeg – ud over eksperterklæringerne fra 15. august
2017 af professor alexei kisselev med bilag (bilag 14), og fra 18. august 2017 af professor knud jørgen
jensen med bilag (bilag m) – også gennemgået følgende dokumenter:
     • dk/ep 788 360 t5 (bilag 3, “ep 360”)
     • wo 91/13904 (bilag 5, “wo 904”)
     • vinitsky et al., j. biol. chem. 269: 29860-66 (1994). (bilag 6, “vinitsky”)
     • c. a. kettner og a. b. shenvi, j. biol. chem. 259: 15106-14 (1984). (bilag d)
     • gross og meienhofer, the peptides, vol. 3, academic press, new york, p. 3-81, (1981) (bilag h)
     • ghosh et al., j med chem.; 36:2300-10 (1993)(bilag i)
     • shi et al., bioorganic & medicinal chemistry letters 26, 1958-62 (2016) (bilag j)
     • eksperterklæring fra 29. juni 2017 af professor overkleeft med bilag (bilag 19)
min baggrund for at afgive herværende erklæring fremgår af mit cv, vedlagt som bilag kv-1.
jeg har en phd-grad i zoofysiologi, og var lektor ved institut for proteinbiologi ved københavns uni-
versitet indtil 2008. fra 1976 fokuserede min forskning på proteinnedbrydning i pattedyrsceller. pro-
teasomer blev først beskrevet (i det mindste i deres rette sammenhæng) af martin rechsteiner i 1987.
min første artikel om proteasomer er fra 1988, så jeg har fulgt udviklingen på forskningsområdet tæt
helt fra starten. samlet set er jeg forfatter eller med-forfatter af 47 artikler om proteasomer, hvoraf
mange har været publiceret i indflydelsesrige tidsskrifter som cell, nature, proc. natl. acad. sci. usa
og j. biological chemistry. proteasomsubstrater og -inhibitorer var almindeligt anvendte værktøjer i
mit laboratorium. jeg har været faglig bedømmer for den tyske forskningsfond i et prioritetsprogram
vedrørende proteasom-ubiquitin-systemet fra 1997-2004.
erklæringen fra professor kisselev (bilag 14).
                                                         - 126 -
hvad angår erklæringen udfærdiget af professor a. kisselev, så kan jeg fuldt ud tilslutte mig udtalel-
serne deri.
i særdeleshed er jeg enig i:
med hensyn til proteasomet, at:
    • klassificering af proteasomet forblev uklar indtil april 1995.
    • arbejdet udført og publiceret af seemüller et al og lӧwe et al i science i 1995 var meget vigtige
        artikler på området, som fundamentalt ændrede tankegangen om, hvordan proteasomet vir-
        kede, idet det blev konkluderet, at proteasomet ikke er en serin- eller en cysteinprotease, men
        i stedet en ny type protease, nemlig en threoninprotease.
med hensyn til wo 91/13904 ("wo 904"), at:
    • der er ikke noget i dette dokument, der peger mod dipeptider; faktisk viser ansøgningen en
        præference for tri- og tetrapeptider. i de to tilfælde, hvor dipeptidsubstrater testes, sker en
        nedgang i aktiviteten. derfor peger data i ansøgningen væk fra dipeptider.
    • resultaterne af de testede substrater ville ikke lede mig mod at prøve leu på p1 og phe på p2,
        og ingen sådanne substrater eller inhibitorer blev testet.
    • wo 904 ansøgningen anfører (side 51), at det foretrækkes at have leu på p1, og arg på p2, dog
        blev ingen substrater eller inhibitorer med denne kombination testet i wo 904.
    • det eneste substrat, der blev testet med leu på p1 har lys (og ikke arg) på p2 (se figur 14).
    • jeg ville forstå ud fra figur 14, at valget af beskyttelsesgruppe på n-terminalen sandsynligvis vil
        påvirke bindingen til proteasomets ‘active site’.
    • det foreslås ikke at anvende en pyrazincarbonyl-n-terminal; dog peger resultaterne mod, at
        valget af n-terminal var vigtigt.
    • en forsker ville ikke være ført i retning af et boronsyre-”sprænghoved”, om noget ville resulta-
        terne i figur 12 og 13 inspirere til at undersøge aldehyder.
    • der findes ingen celle-analysedata eller in vivo-data i wo 904 til at vise, hvordan en hvilken
        som helst af de testede eller foreslåede substrater eller inhibitorer ville fungere i en celle eller i
        en hel organisme.
    • formel ii på side 10 dækker over et enormt antal forbindelser.
med hensyn til ep 0 788 360 b3 ("ep 360"), at:
    • ep 360 beskriver dipeptidboronsyreinhibitorer, som er gode inhibitorer af 20s proteasomet og
        selektive for 20s proteasomet i forhold til et udvalg af andre proteaser.
    • mg-341 (bortezomib) viser gennemgående god inhiberende aktivitet og selektivitet i forhold til
        gængse proteaser. det er en af de bedst fungerende hæmmere i den cellebaserede analyse og
        klart den mest effektive forbindelse testet i dyremodellen.
professor jensens erklæring (bilag m).
hvad angår professor k. j. jensens erklæring er jeg uenig i en række af udtalelserne deri. jeg har
nævnt en række af disse nedenfor, men jeg understreger, at det, at jeg nedenfor ikke har kommenteret
på en specifik pointe i professor k. j. jensens erklæring, ikke skal opfattes sådan, at jeg nødvendigvis
er enig med professor k. j. jensen i en given udtalelse.
afsnit 1.3, side 4-6:
i denne del af erklæringen diskuterer professor jensen enzymers substratspecificitet generelt, herun-
der proteaser. efter min mening oversimplificerer professor jensen diskussionen og lægger al for stor
                                                          - 127 -
vægt på vigtigheden af p1-positionen for forskere inden for proteasomer. afsnittet giver læseren det
indtryk, at der for et givet enzym/en given protease, herunder proteasomet, kun findes et lille antal
tilsvarende substrater, og at så snart det er kendt, hvilke aminosyrer eller typer af aminosyrer en given
protease, f.eks. proteasomet, spaltes mellem, så ville det være mere eller mindre ligetil at udvikle en
inhibitor. selv om dette kan være tilfældet for nogle proteaser, så er det ikke korrekt, når det drejer sig
om proteasomet.
proteasomet er designet til at genkende og nedbryde en enorm række af substrater. som nævnt i pro-
fessor kisselevs erklæring (afsnit 2.3), omsætter proteasomet over 80% af alle cellulære proteiner, og
derfor er det nødvendigt, at det genkender en række aminosyrer på p1-positionen. hvis det ikke hav-
de denne fleksibilitet, ville det ikke være i stand at nedbryde en sådan række af proteiner.
selv om p1-positionen er vigtig, er den ikke afgørende for inhibitorvirkeevne. en forbindelses evne til
at interagere med proteasomet skal betragtes som en helhed; hver del vil påvirke, hvordan en forbin-
delse placerer sig i det active site, og dermed om spaltning (af et substrat) eller inhibering (gennem en
inhibitor) finder sted. med proteasomet er denne interaktion klart illustreret af groll-artiklen, vedlagt
som bilag 8 af professor kisselev (afsnit 3.21.4 i hans erklæring). på prioritetsdagen var krystalstruktu-
ren for det eukaryotiske proteasom ikke tilgængelig for fagmanden; dog ville han have forstået, at
mange af delene i en potentiel inhibitor havde indflydelse på, hvordan den binder til proteasomet. ef-
fekten af ændringer i individuelle aminosyrer, som det blev forstået i 1995, illustreres også af vinitsky-
artiklen, som fremhæver vigtigheden af bestemte substitutioner på p3.
ud over potens (og dermed en inhibitors aktivitet) ville fagmanden i 1995 også kigge efter en inhibi-
tor, som udviste selektivitet for 20s proteasomet. med andre ord ville det at finde en inhibitor med en
høj aktivitet over for 20s proteasomet ikke være meget bevendt, hvis inhibitoren samtidig udviste en
høj aktivitet over for en række andre proteaser/enzymer, som man ikke var interesseret i at inhibere.
af alle disse grunde er det for begrænsende at fokusere alt for meget på p1-positionen, når man de-
signer en inhibitor. de tilstødende p-positioner og endda n-terminalgruppen og sprænghovedet spil-
ler vigtige roller for inhibitorens aktivitet, selektivitet og farmakokinetik.
afsnit 1.4, side 7-8:
i dette afsnit beskriver professor jensen alle proteaseinhibitorer som bestående af tre strukturelle ele-
menter, nemlig et “sprænghoved” (“warhead”), en “aminosyresekvens”, og en “beskyttelsesgruppe”
(og henviser til tevas svarskrift for yderligere detaljer om hver af disse elementers karakter). i denne
henseende bemærker jeg, at der for hver af disse tre proteaseinhibitorelementer er en meget bred vari-
ation af valg, og desuden at "aminosyresekvens"-delen af inhibitormolekylet iboende omfatter ikke
bare valget af den individuelle aminosyre eller aminosyreanalog på hver position, men også længden
på                                                                                kæden.
afsnit 2.3, side 11-14:
i dette afsnit diskuterer professor jensen data i ep 360 og drager visse konklusioner vedrørende datas
styrke i forhold til at påvise bortezomibs effektivitet (dvs. mg-341) i sammenligning med de andre in-
hibitorkandidater, der testes i ep 360. det gør han på den måde, at han behandler hver enkelt tabel i
ep 360 særskilt. jeg mener, at man burde se på data som en helhed, sådan at man fik en kombination
af resultaterne fra kinetiske analyser (tabel ii-v), såvel som en cellebaseret analyse (tabel vi) og et in
vivo eksperiment (tabel vii). som jeg læser data i ep 360, så er bortezomib en meget effektiv og selek-
tiv inhibitor, som viser lovende resultater i en celleliniemodel og in vivo. i den henseende er jeg enig
med professor kisselevs analyse af datasættet i afsnit 4.3-4.19 i hans eksperterklæring.
                                                            - 128 -
nedenfor har jeg ved hjælp af et par eksempler forsøgt bedre at anskueliggøre, hvor man måske kun-
ne blive ledt på vildspor ved at betragte data i de enkelte tabeller isoleret, fremfor at se på dem som
en helhed af data.
professor jensen kritiserer den kendsgerning, at ikke alle forbindelser beskrevet i tabel ii efterfølgen-
de testes i tabel iii-v, idet han på side 12 siger, at ”tabel v viser selektiviteten for fem forbindelser nu mod
tre proteaser. sammenlignet med forbindelserne i tabel iv er mg-154, mg-191 og mg-273 udeladt, mens mg-
267 er taget med. mg-273, som udviste den højeste selektivitet i det foregående selektivitetsforsøg illustreret i
tabel iv er ikke medtaget i det udvidede selektivitetsforsøg illustreret i tabel v”. jeg bemærker dog, at tabel-
lerne ii til v alle er en del af eksempel 18 med titlen “kinetic experiments”, og lader til at være frem-
kommet ved brug af identiske forsøgsforhold og er tilsigtet at skulle anskues i kombination.
i mine øjne er professor jensens kritik ikke repræsentativ for, hvordan en fagmand ville tilgå data. jeg
behandler ikke desto mindre nogle at professor jensens pointer nedenfor. i det omfang, der er pointer
fra professor jensen, som jeg ikke berører, så er det ikke ensbetydende med at jeg er enig i disse poin-
ter, men nærmere at min analyse følger den tilgang, som en proteasomforsker efter min mening ville
have haft i 1995.
det er ret åbenlyst for mig, hvorfor mg154 og mg191 er inkluderet i tabel iv og ikke tabel v. mg154
og mg191 har klart en høj aktivitet over for cathepsin b og ville derfor blive forbigået som værende
selektiv for proteasomet (tabel iv). cathepsin b er en nøgle-protease i menneskekroppen. fagmanden
ville ikke fortsætte med at undersøge en inhibitor, som i høj grad inhiberede denne protease. hvad
angår mg273, så bemærker jeg, at den er vist i eksempel 19 (tabel vi) som havende en noget højere
ic50 i cellekulturforsøgene end f.eks. bortezomib (mg341).
på side 12 siger professor jensen i sin diskussion af tabel iii, at den ikke viser, at boronsyreforbindel-
ser ifølge opfindelsen i ep 360 generelt præsterer bedre end de tilsvarende aldehyder. dette retter sig
ikke mod tabellens afgørende lære, nemlig at tabel iii viser, at dipeptidboronsyrer har lavere ki-
værdier end deres tilsvarende dipeptidaldehyder (ep 360 anfører selv dette (afsnit 0219)). dette ville i
mine øjne anses som værende en afgørende lære i 1995, fordi dipeptider generelt ikke kom i betragt-
ning som inhibitorkandidater på grund af deres forståede mangel på aktivitet. denne lære burde også
læses i kombination med læren i tabel iv, om at boronestere/-syrer udviser markant overlegen selek-
tivitet sammenlignet med peptidaldehyderne. med andre ord, og som også anført i bilag 14 (afsnit 4.6
og 4.7), så ville data i tabel iii kombineret med data i tabel iv (afsnit 4.8.2 i bilag 14), indikere, at bo-
ronsyredipeptider er højst effektive inhibitorer af proteasomet sammenlignet med de tilsvarende
dipeptidaldehyder.
i relation til tabel vi, bemærker professor jensen på side 12, at “hvor mg-341 (bortezomib) har en ic50-
værdi på 69 nm, har 5 andre inhibitorer ligeledes en ic50
værdi under 100 nm.“ professor jensen og jeg er enige i vores læsning af data i tabel vi: “mg-341 udvi-
ser igen en god inhibitionsevne.”
slutteligt bemærker jeg, at professor jensen på side 13 udtaler, at ”forsøgene udført i eksemplerne i ep
360 synes ikke at være udformet og udført med henblik på at
vise, at forbindelserne ifølge ep 360 er bedre inhibitorer end de allerede kendte forbindelser … omfattet af wo
904 eller eksempelvis mg-261 og mg-262 omfattet af blandt andet wo 904, us 082 og us 948”. ved at sige
det, synes professor jensen at indikere, at hvis den blotte struktur for visse forbindelser kunne siges at
falde inden for omfanget af f.eks. en generel beskrivelse i et andet, tidligere dokument vedrørende
proteasominhibitorer (f.eks. formel ii i wo 904, som jeg forstår det), så følger det, at de ville være
"kendt" som “gode inhibitorer”. jeg er ikke enig i, at det er tilfældet. af de grunde, der forklares i pro-
                                                            - 129 -
fessor kisselevs og professor overkleefts eksperterklæringer, tilvejebringer wo 904 ikke tilstrækkelig
information til at konkludere, at den umådeligt brede klasse af forbindelser, der foreslås deri, ville væ-
re gode inhibitorer. efter min opfattelse mangler us 082 og us 948 på samme vis information om de-
res biologiske virkninger. desuden beskriver disse to dokumenter ikke proteasominhibitorer.
afsnit 3.1, side 14
professor jensen anfører i forbindelse med sin diskussion af wo 904, at det var generelt kendt i 1995,
at inhibering af 20s proteasomet "kunne være nyttigt i forbindelse med hæmning af cellevækst, herunder
cancercellevækst, og der var følgelig interesse for udvikling af proteasom-inhibitorer til denne indikation”.
i 1995 var jeg ikke bekendt med nogen interesse for udvikling af proteasom-inhibitorer til brug i can-
cerbehandling, og jeg mener, denne kommentar er ukorrekt. så vidt jeg husker, var folk, der i 1995 ar-
bejdede med proteasominhibitorer fokuserede på deres anvendelse som forskningsværktøjer, ikke
som lægemidler. den generelle opfattelse var desuden på det tidspunkt, at det eukaryotiske 20s pro-
teasom efter al sandsynlighed var involveret i talrige processer i eukaryotiske celler, lige fra en generel
oprydningsfunktion i relation til ødelagte proteiner, til nedbrydningen af cycliner og tumor suppres-
sorer under celledelingscyklussen, gennem reguleringen af en række transkriptionsfaktorer (og der-
med aktiveringen af talrige gener), og endda også dannelsen af antigen-fragmenter i forbindelse med
cellulær immunitet (immunologisk reaktion mod virus-proteiner etc.). ganske modsat til det, profes-
sor jensen anfører, så ville de fleste folk inden for området mene, at angreb på det eukaryotiske 20s
proteasom til farmakologisk behandling ville betyde for store påvirkninger af normale cellulære funk-
tioner. ep 360 fokuserede dog på mulige, terapeutiske potentialer i en ny men veldefineret cellulær
funktion, som var genstand for intensiv forskning på det tidspunkt, nemlig proteasomsystemet.
afsnit 3.2 og 3.3, side 15-16
de to us-patenter, professor jensen henviser til i disse to afsnit, ville en fagmand, som var beskæftiget
med udvikling af inhibitorer for proteasomet omkring 1995, efter min opfattelse ikke have henholdt
sig til. hverken us 948 eller us 082 synes at beskæftige sig med proteasominhibitorer som sådan. når
man ser bort fra, hvad us 948 angiveligt skulle beskrive, så finder jeg det også svært at forstå, hvorfor
professor jensen ville sige, at us 948 faktisk beskriver på troværdig måde, at de beskrevne peptider
faktisk kan bruges til at inhibere tumorvækst in vivo og in vitro. patentet viser, at deres inhibitorer er
giftige, men ikke at de er mere giftige for cancerceller end for normale celler. dette peger på, at de fo-
reslåede inhibitorer ville være dødelige in vivo.
i det omfang man havde henholdt sig til us '948 og us'082, så peger de ikke klart på de aminosyre-
substitutioner, som professor jensen nævner. jeg bemærker for eksempel, at han anfører i relation til
us 082, at ”en række har leu i position p1". men ingen af de foretrukne udførelsesformer i dette patent
har denne aminosyre på p1, og det er kun en af en lang række muligheder, der kunne have været
valgt.
afsnit 3.4, side 16-18
professor jensen anfører, at "i 1995 vidste således fagmanden, at proteaser er relativt ufølsomme overfor hvil-
ken n-terminal blokeringsgruppe, som vælges". som drøftet i bilag 14, afsnit 3.10.4 og 3.21.4, så foreslår
data i wo 904 (figur 14) faktisk, at n-terminalen er vigtig i genkendelsen af substratet på proteaso-
mets active site i relation til proteasominhibitorer, en opdagelse der senere blev bekræftet af groll et
al. (structure 14:451 (2006)).
afsnit 3.5, side 18-19
                                                         - 130 -
denne del af professor jensens erklæring synes at indikere, at valget af ”sprænghoved” simpelthen
ville være et valg mellem aldehyd og boronsyre. efter min opfattelse synes f.eks. wo 904 at foreslå en
meget bredere gruppe end det. ud over at foreslå boronsyre-estere, hvoraf mange ses i figur 16, så fo-
reslår wo 904 også en række andre muligheder, herunder ketoner etc.
desuden, selv hvis man medgav - som professor jensen hævder - at der var kendte problemer med
aldehyders stabilitet, så er det en kendsgerning, at data i wo 904 peger i retningen af aldehyder, ikke
boronsyrer. i den sammenhæng finder jeg det også svært at se, hvor professor jensen ville finde støtte
for sin udtalelse på s. 19, at ”det var desuden kendt i 1995, at boronsyreforbindelser var yderst velegnede som
protease/proteasom-inhibitorer.” så vidt jeg ved, var boron-afledte proteasominhibitorkandidater ikke før
ep 360 blevet testet i et in vivo-miljø, ensige til andvendelse som lægemiddel.
afsnit 3.6, side 19-20
jeg er uenig med professor jensen i, at det i 1995 var ønsket at reducere størrelsen og molekylvægten
af potentielle medicinkandidater. udgangspunktet for udvikling af sådanne kandidater er virkeevne,
og reduceret kædelængde blev forbundet med reduceret potens. derfor var størstedelen af forsknin-
gen på dette tidspunkt koncentreret om tri- og tetrapeptider. dette er vist i de artikler, der er bilagt
professor kisselevs erklæring.
afsnit 3.7, side 20-21
i denne del af erklæringen synes professor jensen at argumentere, at selv om wo 904 anviser fag-
manden at vælge en polær aminosyre på p2, så ville det (ikke desto mindre) have været nærliggende
at teste en hydrofob aminosyre. professor jensens ræsonnement synes at være, at "kombinationen af
phe-leu vil være apolær" og at den derfor ville være i stand til at komme igennem cellemembranen.
dog nævner wo 904 intet om et behov for at komme igennem membraner (som også forklaret i bilag
14, afsnit 3.4, kan dette måske delvist forklares af den kendsgerning, at opfinderne af wo 904 blev
vildledt i relation til proteasomets rolle i alzheimers). således vedrører wo 904 udelukkende sub-
stratspecificiteten for proteasomets spaltningssted, og ville ikke per se indbyde til nogen spekulation
om virkningen af den kombinerede polaritet for et peptids aminosyrer i relation til cellemembranpas-
sage.
efter min mening var det i 1995 ikke nærliggende, at et godt valg af aminosyrer på p1- og p2-
positionerne i en inhibitor for proteasomet ville være henholdsvis leu og phe. ej heller var det efter
min opfattelse klart, at et dipeptid var tilstrækkeligt for at give specificitet og en lav ki -aktivitet).
blandt de peptid-baserede inhibitorer, der var kendt på det tidspunkt, var calpain inhibitor i (n-
acetyl-ll-nlal), calpain inhibitor ii (n-acetyl-llmal), z-gglal, og mg132 (z-lllal). alle disse var
tripeptider med en aldehyd som "spænghoved”. et almindligt anvendt substrat til analyse af den
chymotrypsin-lignende aktivitet var suc-aaf-methylcoumarinamid uden leu, og med phe på p1. på
samme måde hævder vinitsky, at pro er vigtig på p3.
jeg er bestemt ikke enig i, at data i vinitsky viser, at “ braap-komponenten (på p1) er ansvarlig for hoved-
parten af proteinnedbrydende aktitvitet i det multikatalytiske proteasekompleks”, som det hævdes af profes-
sor jensen i afsnit 3.7. proteasomet har kun tre proteolytiske aktiviteter, den der spalter efter sure
aminosyrer (alias pgph), den trypsin-lignende, og den chymotrypsin-lignende. “braap” (og
"snaap") aktiviteter er ikke separate proteolytiske aktiviteter. specificiteterne for inhibitorerne an-
vendt af vinitsky, var således dårligt definerede.
                                                       - 131 -
som en konklusion ville bortezomibs struktur ikke have været nærliggende for en fagmand på protea-
som-området i 1995. disse forskere blev, i det omfang de designede inhibitorer, præsenteret for en hel
række af muligheder i arbejdet med at designe en inhibitor, og den eneste måde at teste potensen og
selektiviteten for en kandidat var at lave den og teste den.”
udenlandske afgørelser
der har været ført og føres fortsat parallelle sager vedrørende bortezomib i holland, tysk-
land, portugal og canada.
i holland er der blevet nedlagt et midlertidigt forbud mod teva vedrørende salget af ”borte-
zomib teva”. den hollandske ret fandt, at produktet udgjorde en krænkelse af det holland-
ske spc baseret på den hollandske udgave af ep 360. der verserer derudover en egentlig
gyldighedssag i holland.
i tyskland er der ex parte nedlagt et midlertidigt forbud mod teva, ligesom der verserer en
egentlig gyldighedssag.
i portugal er der nedlagt et midlertidigt forbud mod teva, og der verserer også her en gyl-
dighedssag.
i canada er patentet ca 2,203,936, der er parallelt til ep 360, blevet fundet foreløbigt ugyl-
digt. der verserer derudover en sag i canada, hvor der vil blive taget endeligt stilling til
spørgsmålet.
forklaringer
der er under sagen afgivet forklaring af klavs b. hendil, ejvind j. christiansen, knud jørgen
jensen og morten nielsen.
klavs b. hendil har forklaret bl.a., at han er pensioneret lektor i biokemi fra københavns
universitet. han arbejdede fra 1970’erne og frem med proteinnedbrydning i celler og skrev
sin første artikel om proteasomet i 1988. proteasomet blev beskrevet første gang i sammen-
                                                    - 132 -
hæng i 1987. han har en del erfaring med teoretisk kemi, men han har ingen professionel er-
faring med udvikling af lægemidler. han har fulgt udviklingen af inhibitorer og kan forstå
gangen i det, men har ikke selv praktisk erfaring med at lave inhibitorer.
han kan vedstå sin erklæring og kan ligeledes tilslutte sig indholdet af kisselevs erklæring,
som er angivet under sagsfremstillingen.
kisselev beskriver proteasomet i sin erklæring. fagmanden vidste før april 1995 om protea-
somets rolle i nedbrydning af proteiner, at proteiner i celler er genstand for omsætning, så de
til stadighed bliver syntetiseret og nedbrudt igen. der er flere end 1.000 proteiner i vores cel-
ler, og man var blevet opmærksom på, at der er en meget specifik nedbrydningsproces, så
man kan pille et protein ud og nedbryde det, men samtidig lade nabomolekylet være i fred.
hovedgrundlaget for proteasomet var således velkendt før 1995, men selve strukturen blev
først opklaret i april 1995. indtil da var klassifikationen af proteasomet uklar for fagmanden.
ud fra sin almindelige viden kunne fagmanden i 1995 ikke generelt slutte sig til hvilke og
hvor mange aminosyrer, der skulle være i en inhibitor. det ville heller ikke være nærliggen-
de for fagmanden at tænke, at en proteasominhibitor ville være egnet til terapeutisk brug på
grund af bl.a. proteasomets centrale placering i cellens stofskifte og risikoen for at ramme for
mange mekanismer.
han har gået overkleefts beregninger igennem angående patent wo 904. det er hans opfat-
telse, at der mangler en variation i beregningerne, og han har derfor selv fået tallet ti gange
større end overkleeft, således at der 900 trillioner.
i patent wo 904 er det som proteasom-inhibitorer kun meosuc-evkfal, 10um, og meosuc-
evkboro-f, 10um, der er syntesiseret og testet. i selve patentet er angivet ”y” i stedet for
”v” i inhibitoren, men han er enig i, at der må være tale om en trykfejl set i forhold til de tid-
ligere tests, der beskrevet i patentet. hvis der ikke er tale om en trykfejl, er der testet tre pro-
teasom-inhibitorer i stedet for to.
                                                    - 133 -
foreholdt inhibitorerne, der er testet i wo 904 fig. 13a, har proteasom-inhibitorerne en n-
blokering, en peptid kæde og et warhead, men de har ellers ikke andre strukturelle ligheder
med bortezomib-inhibitorer. resultaterne i fig. 13a tyder ikke på, at proteasom-inhibitorerne
er særligt selektive. fagmanden vil heraf udlede, at der ikke er det store farmaceutiske po-
tentiale, da det uønsket vil hæmme for mange andre processer i kroppen.
angående resultaterne i wo 904 fig. 14 arbejdes der generelt mest med phe på p1, og det er
kun i nr. 5, at leu er valgt, hvor der dog er en anden n-terminal end for bortezomib. det ser
ud fra fig. 14 samtidig ud til, at n-terminalen har betydning, men det foreslås ikke at anven-
de en pyrazincarbonyl-n-terminal. i fig. 14 er nr. 8 og 45 de bedste substrater i listen, hvor
der for begge er noget polært på p2. det er dette, som fagmanden ville gå videre med. fig. 14
peger ikke imod et boronsyre-warhead, men ville i stedet inspirere fagmanden til at under-
søge aldehyder.
når der ses på længden af peptidkæden i wo 904 fig. 14, ser det for fagmanden ud til, at te-
trapeptider som nr. 8 og 45 klarer sig bedst, mens dipeptider som nr. 31 og 32 klarer sig be-
tydeligt dårligere. dette stemmer overens med den generelle opfattelse i 1995 om, at en læn-
gere peptidkæde giver bedre selektivitet. standarden på det tidspunkt var at anvende enten
tre eller fire peptider.
for så vidt angår ep 360, er mg-341 bortezomib en rigtig god inhibitor med en høj selektivi-
tet i forhold til andre proteaser. den er i testene en af de bedst fungerende inhibitorer i den
cellebaserede analyse og den klart mest effektive af de testede på en hel organisme (mus).
tabel 4 og 5 i kisselevs erklæring viser bortezomib i forhold til en række andre hæmmere.
det er rigtigt, at der også er flere af de andre testede forbindelser, der her udviser god selek-
tivtet.
formlen i patentkrav 1 i ep 360 omfatter mere end 1.000 forbindelser. når der ses på tabel 2 i
ep 360 sorteret efter ki-værdi, er bortezomib placeret som nr. 30, og bortezomib udviser ikke
en særlig fordelagtig effekt sammenlignet med de øvrige, når man ser på denne tabel alene.
                                                    - 134 -
dette er også kun første skridt på vejen til de næste tests. han er enig i, at der i de følgende
tests udelades en række stoffer, der så lovende ud, og at man ikke kan se hvorfor. det er en
lidt mystisk fremstilling, hvor det ville have været rart med en bemærkning herom. man kan
kun drage konklusioner i forhold til de stoffer, der er blevet gennemtestede, og en fagmand
ville ikke kunne drage konklusioner om, hvordan for eksempel et stof testet med høj ki-
værdi i tabel 2 ville placere sig i de senere tests.
foreholdt knud jørgen jensens erklæring er han uenig i flere punkter heri. helt overordnet
mener han ikke, at bortezomibs stuktur ville have været nærliggende for en fagmand på pro-
teasom-området i 1995. de typiske hæmmere brugt i 1995 var peptidaldehyd og ikke boron-
syre, der dog også var kendt på det tidspunkt ligesom en lang række andre kemiske grup-
per. der er efter hans opfattelse imidlertid ikke noget, der peger mod anvendelsen af boron-
syrer. angående det anførte i knud jørgen jensens erklæring vedrørende vinitsky, så havde
vinitsky en ide om, at man kunne anvende ”braap” og ”snaap”. dette er imidlertid svært
at indplacere i forhold til den mere rationelle viden, som man har i dag, og specificiteterne
for inhibitorerne anvendt af vinitsky var dårligt definerede.
ejvind j. christiansen har forklaret bl.a., at han er europæisk patentagent, og at han de sidste
20 år primært har arbejdet som bisidder og partsekspert for advokater i retssager. han har
arbejdet for flere forskellige parter, men det er rigtigt, at han har haft et udstrakt samarbejde
med kontoret plesner.
han kan vedstå sine erklæringer både på engelsk og i de danske oversættelser, dog med den
bemærkning, at der i den danske oversættelse er en fejl i afsnit 3.7 i hans første erklæring,
hvor der skulle stå ”omfatte” og ”omfattet” i stedet for ”beskytte” og ”beskyttet”.
ep 360 er baseret på pct-ansøgningen wo 96/13266. det fremgår af sagsbehandlingen hos
epo, at arbejdet er blevet gjort grundigt, bl.a. er det anført, at to us-patentansøgningsnumre
skulle rettes. når der er en nyhedsundersøgelse, så ser sagsbehandleren altid, hvad der
nærmere er i det enkelte patent. efter hans opfattelse har sagsbehandleren hos epo derfor
også kigget på wo 904, men har lagt det til side som mindre relevant. det giver efter hans
                                                  - 135 -
opfattelse heller ikke mening at tale om wo 904 som et nyhedsmodhold på grund af den
brede formulering.
for så vidt angår spørgsmålet om, hvorvidt aryler i patentet også omfatter heteroaryler, er
det patentansøgeren, der definerer, hvordan patentet skal forstås. han mener, at linien
””aryl” means an aromatic moiety, e.g., phenyl, of 6 to 18 carbon atoms, unsubstituted or
substituted with one or more alkyl, subustituted alkyl, nitro, alkoxy, or halo groups” udgør
patentansøgerens definition af aryler, og at heteroaryler således ikke er omfattet.
han er bekendt med iupacs glossary og anerkender, at det er vigtigt med harmoniserings-
arbejde. det er dog ikke noget, som han selv har brugt, og det er ikke nogen bibel for patent-
agenter. epo påtaler derudover ikke, hvis der ikke bliver brugt iupac-definitioner i paten-
tet.
gross og meienhofers bog ”the peptides vol. 3” mener han heller ikke giver yderligere bi-
drag til spørgsmålet, da det stadig er ansøgningsteksten i patentet, der må lægges til grund,
og den omfatter ikke heteroaryler.
de forbindelser, der første gang er blevet beskrevet i ansøgningen til ep 360, er ikke herved
blevet kendte. dernæst er det rigtigt, at forbindelserne kan bringes ind under den meget
brede definition i wo 904, hvis der foretages de rigtige valg alle seks steder, men der er ikke
tale om en lære, som kan udledes af wo 904 eller andre publikationer.
han er enig i, at krav 1 i ep 360 også er bredt formuleret, men han tør ikke skyde på, hvor
mange forbindelser dette krav indeholder.
knud jørgen jensen har forklaret bl.a., at han er uddannet fra københavns universitet, hvor
han blev ph.d i 1992 med speciale inden for organisk kemi. han blev i 2007 professor på kø-
benhavns universitet. han har fra 2007 og frem arbejdet med bl.a. inhibitorer. han har ikke
selv arbejdet med proteasomet, men har arbejdet med en anden inhibitor, der har en anden
                                                     - 136 -
virkningsmekanisme og ikke anvender et warhead. han har også skrevet en række artikler
herom. udgangspunktet i hans arbejde hermed var og er selve blokeringen.
han kan vedstå sin erklæring afgivet til sagen.
estere er er en særskilt kemisk forbindelse, der er afledt af en carboxylsyre. estere adskiller
sig fra carboxylsyre ved at have kovalente bindinger. salte er også afledt af carboxylsyre,
men salte er ioniske og er i en helt anden kategori af stoffer end estere.
foreholdt krav 23 i ep 360 dækker den efter sin ordlyd ikke estere. estere er heller ikke om-
fattet af den del af krav 1, hvor der fremgår ”z1 og z2 er uafhængigt af hinanden enten alkyl,
hydroxy, alkoxy eller aryloxy.” den følgende linie, hvor der tilføjes ”eller z1 og z2 danner
sammen en del afledt af en dihydroxyforbindelse med mindst to hydroxygrupper adskilt af
mindst to forbindende atomer i en kæde eller ring, hvilken kæde eller ring omfatter carbona-
tomer og eventuelt et heteroatom eller heteroatomer, der kan være n, s eller o”, omfatter
imidlertid et uendeligt antal molekyler, herunder de fleste estere.
formlen i krav 1 i ep 360 omfatter en meget stor gruppe af forbindelser og er ikke afgrænset,
så man kan i princippet sige, at den er uendelig stor. med de rette valg på de forskellige po-
ster, vil man med formlen også kunne nå frem til bortezomib og mannitolester. der er rigtig
mange borsyreestere, der er dækket af formlen, og kun nogle enkelte er udelukket. formlen
omfatter også mange andre forbindelser. der er en rygrad i formlen i peptidet, men der er
samtidig en lang række forslag til modificering, så der ikke længere er tale om peptider.
når fagmanden henter inspiration i ep 360 til design af en inhibitor, ser han først på binding
til proteasen og dernæst på selektiviteten. i tabel 2 i ep 360 er bindingen testet. det er ikke al-
le forbindelserne, der er testet i tabel 2, der er omfattet af formlen i patentet, idet der bl.a. er
en cbz-beskyttelsesgruppe. bortezomib har en pæn binding i tabel 2, men den placerer sig i
midten af feltet og springer ikke i øjnene som specielt god.
                                                   - 137 -
i tabel 4 og 5 i ep 360 behandles selektivitet. det er kun tre forbindelser, der har gennemgået
alle forsøgene. det er svært at drage nogle konklusioner herudfra, når der var 90 stoffer til at
begynde med i testen, og der ikke er nogen forklaring på, hvorfor man går videre med enkel-
te af stofferne og ikke andre, der testede bedre indledningsvist. han har heller ikke kunnet
finde forklaring herpå i artikler vedrørende patentet. fagmanden vil ikke ud fra de første
tests kunne drage konklusioner i forhold til de stoffer, der ikke er helt gennemtestede, men
vil være nødt til at teste hver enkelt forbindelse. bortezomib kommer ud med en pæn selek-
tivitet, men det er et så begrænset datasæt, at det er svært at konkludere noget herudfra.
i tabel 3 sammenlignes to forbindelser, en aldehyd og en boronsyre, og det kan ud fra tabel-
len ses, at boronsyren er meget bedre. der kan imidlertid ikke ud fra et sådant begrænset da-
tagrundlag generelt konkluderes noget om, hvorvidt boronsyrer er bedre end aldehyder. der
er ikke nogle af de i tabel 3 testede forbindelser, der har en n-terminal, og de er ikke dækket
af ep 360, men begge er dog omfattet af wo 904-formlen.
n-terminalens funktion i wo 904 er beskyttelse mod nedbrydning. formlen i wo 904 omfat-
ter en stor gruppe af forbindelser, herunder også bortezomib. heteroaryler er omfattet af
aryler angivet i formlen, da aryler er et overbegreb. dette fremgår også af iupacs definition,
der er at sidestille med en retsskrivning for navngivning af kemiske forbindelser, som helt
sædvanligvis bliver fulgt. der fremgår ”sometimes” i iupacs definition, men han vil altid
selv opfatte det som omfattet, da heteroaryler er en del af klassen af aryler. hvis det blev an-
taget, at heteroaryler ikke er omfattet af wo 904s definition af aryler, vil det være omfattet
som ”other equivalents known to those skilled in the art of peptide synthetis”, da det så vil
være det mest nærliggende i forhold til aryler kun med carbon.
han har ikke selv regnet efter, hvor mange forbindelser wo 904 omfatter, men er enig i, at
det er et stort tal. på den måde ester-forbindelserne er angivet på, kan man i princippet gå
uendeligt langt ud også til de kemisk ustabile og toksiske forbindelser. fagmanden vil imid-
lertid udvælge ud fra, hvilke stoffer der er kommercielt tilgængeligt til en rimelig pris, og på
den måde reelt udvælge nogle hundrede forbindelser til at teste. fagmanden vil heller ikke
                                                  - 138 -
vedrørende wo 904 kunne forudse resultaterne af de forbindelser, der ikke var fuldt gen-
nemtestede, men vil være nødt til selv at udføre tests.
gross og meienhofers bog ”the peptides vol. 3” gennemgår de beskyttelsesgrupper, der
bruges til peptider. flere af disse beskyttelsesgrupper kan ligeledes bruges som n-terminal.
han mener med udgangspunkt i de på tidspunktet kendte artikler og patenter, at fagmanden
i 1995 ville finde det meget nærliggende at anvende boronsyre som warhead. fagmanden
ville i 1995 ligeledes overveje at anvende et dipeptid, da det helt generelt er ønskeligt at re-
ducere molekylevægten ved udvikling af lægemidler, bl.a. fordi der så er færre steder, hvor
molekylet kan blive angrebet. hvis det ikke var muligt, ville fagmanden gå videre til et
tripeptid og så fremdeles.
angående valget af leu på p1 og phenylalanin på p2, ville dette efter hans opfattelse ud fra
wo 904 og vinitskys artikel, der nævner kombinationen phe-leu, være nærliggende for
fagmanden i 1995. vinitskys artikel blev citeret 7 gange i videnskabelige artikler i 1994, og
det er nærliggende at antage, at en fagmand således ville have kendskab til vinitskys artikel.
morten nielsen har forklaret bl.a., at han er daglig leder af tevas generiske forretning i
danmark. han har været ansat hos teva de sidste 5 år, og han har i alt været ansat ca. 10 år
hos teva.
teva har vundet amgros’ udbud vedrørende bortezomib. der er en varighed på 9 måneder
på udbuddet. teva kan pålægges forlængelser på 3x6 måneder. det er helt op til amgros,
om der sker forlængelse, eller om der foretages nyt udbud. teva var de eneste, der bød på
udbuddet hos amgros. der er ikke kommet nyt udbud til næste periode, men han kan ikke
svare på, om der kommer et til næste periode. hvis amgros åbner et udbud til næste perio-
de, vil alle andre også have mulighed for at byde.
tevas salg har været nogenlunde som forventet i henhold til udbudsmaterialet. der omsæt-
tes for ca. 4,3 mio. kr. om måneden, hvilket han forventer fortsætter frem til kontraktperio-
                                                        - 139 -
dens udløb, ligesom han forventer, at omsætningen bliver fordelt nogenlunde ligeligt over
året. selve fortjenesten er på ca. 4 mio. kr. om måneden, hvilket er relativt højt set i forhold til
mange andre produkter. på den baggrund forventer teva en samlet fortjeneste på ca. 75 mio.
kr. på kontrakten med amgros inden spc’ets udløb.
parternes synspunkter
for millennium er der i det væsentlige procederet i overensstemmelse med det sammenfat-
tende processkrift og processkrift 1. følgende fremgår bl.a. af det sammenfattende proces-
skrift:
2         ”indledning
2.1       nærværende sag drejer sig om millenniums begæring om nedlæggelse af midlertidigt for-
          bud mod teva vedrørende tevas generiske bortezomib produkt. det eneste stridsspørgsmål
          i sagen er, hvorvidt millenniums rettigheder i henhold til det supplerende beskyttelsescerti-
          fikat nr. cr 2004 00012 (" strids-supplerende beskyttelsescertifikat" ("strids-spc") … udstedt
          på baggrund af krav 23 i dk/ep 0 755 360 t5 ("basispatentet" eller "dk/ep 360 patentet")…,
          kan håndhæves på grund af basispatentets manglende opfindelseshøjde som påstået af teva.
          basispatentets krav 23 omfatter kun bortezomib eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
2.2       basispatentet udløb den 25. oktober 2015, men det omstridte supplerende beskyttelsescerti-
          fikat har forlænget beskyttelsen for bl.a. bortezomib til at gælde indtil den 28. april 2019.
          hverken teva eller tredjeparter har stillet spørgsmål vedrørende basispatentets gyldighed i
          danmark, før denne sag blev indledt.
2.3       det er ubestridt, at bortezomib er nyt i forhold til den kendte teknik. det er endvidere ube-
          stridt, at tevas generiske produkt "bortezomib "teva"" krænker millenniums rettigheder i
          henhold til spc'et…, hvis krav 23 i dk/ep 360 patentet … ikke findes ugyldigt.
2.4       tevas eneste anbringende til støtte for påstanden om ugyldighed er, at bortezomib mangler
          opfindelseshøjde i forhold til pct patentansøgningen wo 91/13904 ("wo 904 ansøgningen")
          …, der ifølge teva er den nærmest kendte teknik...
2.5       men det bemærkes i denne forbindelse, at den formel, formel ii, i wo 904 ansøgningen, der
          som påstået af teva skulle inkludere bortezomib, er umådelig bred og er underbygget af
          meget få data. de data, som dokumentet indeholder, motiverer på ingen måde fagmanden
          til at designe bortezomib eller til at have en rimelig forventning om, at det ville være en så-
          vel virksom som selektiv proteasominhibitor. i den parallelle hollandske sag (hvor retten
          nedlagde et midlertidigt forbud mod teva) medgav tevas ekspert, at formel ii omfatter mil-
          lioner af forskellige forbindelser, jf. den hollandske dom af 25. juli 2017…, og tevas holland-
          ske eksperts, professor haemers' erklæring... teva har ikke bestridt dette hverken i den hol-
          landske sag eller i nærværende sag. men faktum er, at formel ii i wo 904 ansøgningen om-
          fatter billioner af forbindelser, jf. nærmere nedenfor.
                                                              - 140 -
2.6  i wo 904 ansøgningen anføres det, at disse millioner/billioner af forbindelser er "meget
     virksomme og selektive inhibitorer" for proteaser generelt. dette udsagn finder dog ingen
     støtte, og især ikke for proteasomet, i de få data i wo 904 ansøgningen, hvor der kun er lavet
     forsøg på proteasomet med to inhibitorer. disse inhibitorer ligger strukturelt set meget langt
     fra bortezomib. tevas ekspert (haemers) i den hollandske sag har som citeret nedenfor for-
     klaret på dommens side 24 … vedrørende forbindelserne omfattet af formel ii i wo 904, at
                           "…the medicinal chemist will expect some of the compounds to
                           give good activity and he knows that there will be some that will
                           give poor activity. it is impossible for the medicinal chemist to pre-
                           dict beforehand which of these compounds, and how many, will
                           show good activity and which, and how many, will show poor activ-
                           ity. this is simply a case of testing and finding out." 15.
2.7  millennium er enig i, at det var umuligt for fagmanden at forudsige på forhånd hvilke af dis-
     se millioner/billioner af forbindelser omfattet af wo 904 ansøgningen, og hvor mange, der
     ville være særligt virksomme og udvise selektivitet i forhold til inhibering af proteasomet.
     associate professor kisselev (der har afgivet erklæring i den parallelle tyske sag) forklarer,
     at han ville forvente, at "kun en lille brøkdel" ville være virksomme (jf. afsnit 3.28 i hans er-
     klæring…).
2.8  endvidere anviser wo 904 ansøgningen ikke bortezomibs struktur for fagmanden. rent fak-
     tisk viser de få forsøg og data i wo 904 væk fra brugen af et dipeptid som basis; ansøgningen
     pegede ikke på den rigtige kombination af aminosyrer; den pegede på brugen af et aldehyd
     "sprænghoved" i stedet for et med boronsyre (også til tider benævnt "borsyre"); og den pe-
     gede ikke imod, nævnte ikke eksplicit eller omhandlede ej heller n-terminal gruppen i
     bortezomib.
2.9  den lange række af andre dokumenter, som teva og deres ekspert, professor knud jørgen
     jensen, må kombinere med wo 904 ansøgningen (i bagklogskabens lys) for at finde påståede
     "pointere" til elementerne i bortezomibs struktur, viser tydeligt, at bortezomib ikke var nær-
     liggende for fagmanden den 16. maj 1995 med udgangspunkt i wo 904.
2.10 for at komme udenom data og wo 904 ansøgningens egentlige lære bliver teva endvidere
     nødt til at kombinere wo 904 med den "almindelige fagmandsviden", men der findes ingen
     dokumenteret støtte for teva og knud jørgen jensens påstande f.eks. i almindelige lærebø-
     ger. de søger i stedet støtte for den såkaldte almindelige fagmandsviden i begrænsede ele-
     menter fra specifik kendt teknik, såsom andre patentansøgninger, og påstår, at elementet er
     repræsentativt for den almindelige fagmandsviden i 1995, uden at det dog dokumenteres.
     teva følger derfor ikke den almindelige problem-solution-approach, idet fagmanden ingen
     motivation havde til at kombinere på den måde, som teva har gjort det. teva giver ingen
     forklaring på, hvorfor fagmanden skulle afvige fra den (begrænsede) lære i wo 904 ansøg-
     ningen, og på hvorfor fagmanden som påstået ville (ikke kunne) kombinere med de pågæl-
     dende dokumenter/den påståede almindelige fagmandsviden. teva har tydeligvis udvalgt
     såvel dokumenter som de specifikke elementer deri, fordi teva (nu) kun ønsker at nå frem
     til strukturen for: bortezomib.
15   professor haemers erklæring af 3. juli 2017, afsnit 15.
                                                   - 141 -
2.11  det er derfor klart, at på prioritetstidspunktet ville fagmanden med udgangspunkt i wo 904
      ansøgningen aldrig have peget på bortezomib med en rimelig forventning om, at det kunne
      være en proteasominhibitor med god aktivitet og selektivitet.
3      sagens parter
3.1   millennium
3.1.1 millennium er en innovativ lægemiddelvirksomhed, der er aktiv inden for onkologiområ-
      det. selskabet kaldes nu takeda oncology og er et datterselskab, der er 100% ejet af takeda
      pharmaceutical company limited. millennium har hovedkvarter i cambridge i delstaten
      massachusetts i usa.
3.2   teva
3.2.1 teva er del af den internationale teva koncern, der er verdens største producent af generi-
      ske lægemidler.
4      millenniums bortezomib lægemiddel mod kræft - velcade®
4.1   bortezomib er aktivstoffet i velcade®, som er den første terapeutiske proteasominhibitor til
      anvendelse i mennesker.
4.2   velcade® er et vigtigt produkt for mange patienter, idet det er et af de få produkter, der kan
      benyttes til behandling af myelomatose.
4.3   godkendelsen af bortezomib blev derfor i lægeverdenen betragtet som en milepæl inden for
      medicinsk udvikling. denne opfattelse og opfindelsens fremtrædende tekniske bidrag til
      teknikkens stade fremgår tydeligt af de prestigefulde priser og hædersbevisninger, som op-
      finderne til basispatentet har modtaget. disse omfatter bl.a.:
4.4   "prix galien suisse" i 2006. inden for lægeverdenen er denne pris anerkendt som den højeste
      hædersbevisning, man kan modtage inden for lægemiddelforskning- og udvikling. den sva-
      rer til nobelprisen for biofarmaceutisk udvikling.
4.5   "warren alpert foundation prize" i 2012. denne pris uddeles i samarbejde med harvard
      medical school til forskere, der via deres videnskabelige arbejde har bidraget til forebyggel-
      se, helbredelse eller behandling af sygdomme og lidelser i mennesker, og som via deres
      forskning har bidraget til skelsættende videnskabelige opdagelser, der på lovende vis i sid-
      ste ende kan ændre vores forståelse af eller evne til at behandle sygdomme.
4.6   "pharmazeutische zeitung innovation prize" i 2004, der uddeles af tidsskriftet pharmazeuti-
      sche zeitung for innovationsspring ("sprunginnovationen") valgt af en uafhængig bedøm-
      melseskomite.
4.7   ep 360 patentet er et førstegenerations produktpatent, der har ført til et førstegenerations pro-
      dukt-spc.
4.8   det er også et vigtigt produkt for millennium og dets licenstager janssen. det danske mar-
      ked for velcade® udgjorde i 2016 mere end us$ 10.000.000. dette er ubestridt.
                                                  - 142 -
5   tevas markedsføring af bortezomib "teva"
5.1 teva fik den 10. maj 2016 udstedt en markedsføringstilladelse til det generiske produkt
    "bortezomib teva", som indeholder bortezomib som aktivstof. produktresumeet for "borte-
    zomib teva" er fremlagt... markedsføringstilladelsen blev overført fra teva denmark a/s til
    teva b.v. (holland) den 21. august 2017, jf. det ændrede produktresume... millennium har
    derfor indgivet en separat begæring om nedlæggelse af midlertidigt forbud mod teva b.v.
    ... bortezomib ordineres og udleveres via sygehusapotekerne i danmark, og lægemidlet sæl-
    ges hovedsageligt via udbud, som organiseres af amgros i/s. teva denmark a/s har vun-
    det det nuværende udbud, der startede den 1. juli 2017 og løber til den 31. marts 2018. am-
    gros har mulighed for at forlænge perioden. udbudsbekendtgørelsen er fremlagt …, og
    bekendtgørelsen om indgået kontrakt er fremlagt... før 1. juli 2017 stammede alle de borte-
    zomib produkter, som amgros og de danske hospitaler indkøbte og anvendte, fra millen-
    nium/janssens velcade®.
5.2 der er ingen andre bortezomib produkter på medicinpriser.dk end millenniums velcade®
    produkt og tevas generiske "bortezomib "teva"" produkt, jf. udskriften fra medicinpriser.dk
    vedrørende bortezomib produkter... det betyder, at hvis "bortezomib "teva"" ikke havde væ-
    ret på markedet, ville alle bortezomib lægemidler, der blev indkøbt og anvendt i danmark,
    kun stamme fra millennium/janssen.
6    formodning for gyldighed i forbudssager
6.1 det er etableret retspraksis, at der for udstedte patenter er en formodning for gyldighed i
    forbudssager. nærværende sag drejer sig kun om spørgsmålet om, hvorvidt patentet opfyl-
    der kravene til opfindelseshøjde. det er ikke bestridt, at der foreligger nyhed og krænkelse. det
    har længe været praksis i forbudssager, at der er en formodning for gyldighed af udstedte
    patenter, med mindre sagsøgte kan godtgøre, at patentet er ugyldigt. hvis teva mener, at
    det patent, der var basis for strids-spc'et, var ugyldigt, skulle teva have indledt en ophæ-
    velsessag, hvilket man ikke har gjort.
6.2 det bemærkes, at teva kunne have indledt en ophævelsessag i danmark for længe siden,
    hvis man havde ønsket at "rydde vejen", førend man begyndte markedsføring af sit borte-
    zomib produkt i 2017. gyldighedssagen vedrørende det parallelle canadiske patent blev ind-
    ledt i canada i december 2012, hvilket vil sige, at teva har haft rigelig tid til at forberede sin
    markedsføring.
7   vedrørende ep 360 patentet og spc'et
7.1 teva har i svarskriftets afsnit 3.2 citeret hele krav 1 og nævnt krav 22 til 27 i ep 360 patentet,
    og man har drøftet, om disse krav er gyldige.
7.2 det gøres gældende, at spc'et kun, som teva også anfører i svarskriftet, afsnit 3.1, omfatter
    "bortezomib eller et farmaceutisk acceptabelt ester heraf, om ønsket i form af et farmaceutisk
    acceptabelt salt heraf, herunder bortezomib mannitol-bor-ester". disse forbindelser er alle
    omfattet af krav 23 i ep 360 patentet, og krav 23 var det eneste patentkrav, som millennium
    baserede sin spc-ansøgning på i ansøgningsprocessen for spc'et, jf. brev af 15. oktober 2008
    fra budde schou til patent- og varemærkestyrelsen...
                                                  - 143 -
7.3   det vil derfor sige, at så længe krav 23 i ep 360 patentet opfyldte patenterbarhedskravene,
      mens det var i kraft, vil spc'et fortsat være gyldigt. i henhold til spc forordningens artikel
      15 er et spc-certifikat ugyldigt, hvis:
                    "…
                    (c) hvis grundpatentet erklæres ugyldigt eller begrænses på en så-
                    dan måde, at det produkt, for hvilket certifikatet er udstedt, ikke
                    længere er omfattet af grundpatentets krav, eller hvis der efter
                    grundpatentets bortfald foreligger ugyldighedsgrunde, som ville
                    have berettiget ugyldighedskendelsen eller begrænsningen." ([mil-
                    lenniums] fremhævning)
7.4   spørgsmålet i nærværende sag er således kun, hvorvidt krav 23 i ep 360 patentet, der er til-
      strækkeligt til at opnå produktbeskyttelse, opfylder kravet til opfindelseshøjde. selvom mil-
      lennium gør gældende, at patentet som helhed er gyldigt, er det i nærværende sag kun nød-
      vendigt at afgøre, hvorvidt krav 23 i ep 360 patentet var gyldigt udstedt. det bemærkes, at
      bortezomib blev nævnt og var genstand for et separat krav i den oprindelige epo ansøgning
      i form af pct wo 96/13266...
7.5   patentets tekniske effekt
7.5.1 det gøres gældende, at tevas anbringende om, at det ikke er bevist, at den påståede inhibi-
      tor (bortezomib) kan anvendes som antineoplastisk stof…, er irrelevant.
7.5.2 ep 360 patentets tekniske effekt er at finde virksomme og selektive inhibitorer for 20s pro-
      teasomet, der kan anvendes terapeutisk. det anføres i patentet, at der er en række praktiske
      terapeutiske anvendelsesmuligheder for disse proteasomer, herunder til behandling af cel-
      ledelingssygdomme såsom cancer.
7.5.3 data i ep 360 patentet viser, at opfinderne faktisk forberedte og testede virksomme og selek-
      tive inhibitorer. det fremgår af tabel ii-vii i patentet som forklaret i kisselevs erklæring i
      den parallelle sag i tyskland... forsøgene viser, at bortezomib tydeligvis er en af de bedste
      forbindelser for så vidt angår både selektivitet og aktivitet, som beskrevet i kisselevs erklæ-
      ring, afsnit 10 nedenfor, og den bedste forbindelse i de in vivo forsøg, som fremgår af tabel
      vii, jf. nærmere herom nedenfor i afsnit 15.5 til 15.12.
7.6   det bemærkes, at et krav ikke skal være rettet mod den "allerbedste" inhibitor; spørgsmålet
      er, hvorvidt der udviser en fordelagtig effekt, og millennium har sandsynliggjort dette, jf.
      også med den hollandske dom … afsnit 4.9...
8     den tekniske baggrund for bortezomib og proteasomer
8.1   velcade® er godkendt i europa til behandling af myelomatose og mantlecellelymfom. den
      centraliserede markedsføringstilladelse blev udstedt den 26. april 2004, og indehaver er
      janssen-cilag international nv. velcade® var et væsentligt gennembrud i behandlingen af
      myelomatose.
8.2   velcade® leveres i hætteglas, der indeholder 1 mg bortezomib (som mannitolborsyreester).
      efter rekonstituering indeholder 1 ml opløsning til intravenøs injektion 1 mg bortezomib.
8.3   proteasomer er enzymer, der nedbryder proteiner, jf. nærmere nedenfor.
                                                - 144 -
8.4 i nogle cancertyper nedbrydes de proteiner, som normalt dræber cancerceller, for hurtigt, og
    tillader derved cancercellerne at formere sig hurtigt. bortezomib afbryder denne proces og
    lader proteinerne dræbe cancercellerne.
8.5 i den videnskabelige diskussion i den europæiske offentlige vurderingsrapport (epar) ved-
    rørende velcade® beskrives velcade® som følger:
                  "bortezomib er en ny cytotoksisk kemisk forbindelse, som virksomt
                  og specifikt inhiberer proteasomernes proteolytiske aktivitet og
                  dermed nedbrydningen af poly-ubiquitinerede proteiner forudbe-
                  stemt til at undergå proteasomets katalyse. bortezomib er en modifi-
                  ceret dipeptidylboronsyre afledt af leucin og phenylalanin. det ke-
                  miske navn for bortezomib, den monomere boronsyre, er [(1r)-3-
                  methyl-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenyl-2-[(pyrazinylcarbonyl)amino] pro-
                  pyl]amino]butyl]boronsyre. bortezomib er den første anti-
                  neoplastiske proteasominhibitor."
8.6 bortezomib er den eneste forbindelse i krav 23 i millenniums dk/ep 360 patent. det kemi-
    ske navn for bortezomib som beskrevet i krav 23 relaterer sig til stoffets struktur på følgende
    måde:
8.7 de vigtigste kendetegn ved bortezomibs kemiske struktur er:
        (a) en dipeptidkæde;
        (b) l-leucin ved c-terminalen;
        (c) phenylalanin ved n-terminal-aminosyren;
        (d) et boronsyre-"sprænghoved" der erstatter leucin-carboxylsyregruppen (-cooh) i c-
            terminalen; og
        (e) den fri n-terminal-amin af phenylalanin er beskyttet ved brug af pyrazinsyre - n-
            terminal-beskyttelsesgruppen er en (2-pyrazin)carbonylgruppe (2-pyz-co), som er en
            heteroarylcarbonylgruppe.
8.8 proteasomet
8.9 som anført i epar er bortezomib en proteasominhibitor. proteasomer er en gruppe af pro-
    teaser, der er enzymer. enzymer er proteiner, der fremkalder (katalyserer) nedbrydningen
    (bryder dem op i kortere peptidkæder) af andre proteiner. proteasomer findes i hele dyreri-
    get. proteasomet har mange funktioner i styringen af proteinnedbrydning, særligt i forbin-
                                                   - 145 -
     delse med regulatoriske proteiner til styring af cellecyklus og apoptose. med udgangspunkt
     i de mange funktioner og betydningen for styringen af proteinnedbrydningen nedbryder
     proteasomet et bredt udvalg af proteiner/peptidekæder, hvilket også var kendt i 1995, jf.
     löwe ("the proteasome is now widely recognized as the central enzyme of nonlysosomal protein deg-
     radation", anneks 5 til kisselevs erklæring, første sætning).
8.10 over 80% af alle cellulære proteiner bearbejdes af 26s proteasomkomplekset. det betyder, at
     det er aktivt i nedbrydningen af de fleste celleproteiner.
8.11 proteasomer indeholder en kerne-underenhed, kaldet 20s kernepartiklen, samt regulatoriske
     lågformede underenheder. det proteasom, der forekommer hyppigst i pattedyr, er det cyto-
     soliske 26s proteasom, som indeholder en 20s protein-underenhed og to 19s regulatoriske
     lågformede underenheder.
8.12 proteiner, som er tilsigtet nedbrydning, markeres med ubiquitin (et lille protein af 76 amino-
     syrer), som binder til en receptor på 19s komplekset. når den er genkendt af det regulatori-
     ske kompleks, fjernes ubiquitin-kæden, og proteinet denatureres med henblik på nedbryd-
     ning. proteiner, som bearbejdes af proteasomet, reduceres til små polypeptider på 3 til 22
     aminosyre-rester i længde. det overordnede system til ubiquitinering og proteasomal ned-
     brydning er kendt som ubiquitin-proteasom-systemet.
8.13 indtil april 1995 var man ikke sikker på proteasomets klassifikation. selvom det havde nogle
     af de samme kendetegn som serin- og cysteinproteaserne, udviste det ikke alle kendetegn for
     nogen af grupperne. eksempelvis vidste man, at nogle kendte serin proteaseinhibitorer, så-
     som di-fluorofosfat, ikke effektivt kunne inhibere proteasomet, hvorimod andre serin pro-
     teaseinhibitorer, såsom 3, 4-dichloroisocoumarin, var effektive proteasominhibitorer. derfor
     var der i en periode fra først i 1990erne til midten af årtiet nogle forskere, der kaldte protea-
     somet for en serin-lignende eller atypisk serinprotease, mens der var andre forskere, der fo-
     reslog, at det var en hel ny type enzymkompleks.
8.14 de to artikler af seemüller m.fl. og löwe m.fl. offentliggjort i science i april 1995 ændrede
     grundlæggende tankegangen om, hvordan proteasomet virkede. forfatterne konkluderede,
     at proteasomet ikke er en serin- eller en cysteinprotease, hvorfor man kunne konkludere, at
     det drejede sig om en ny type protease. på grund af threonins tilstedeværelse på katalysesi-
     tet blev proteasomet benævnt et theronin protease. to år senere gjorde michael groll yderli-
     gere fremskridt, og han fik udgivet en artikel om det eukaryote 20s proteasoms struktur i
     nature. indtil dette tidspunkt kendte man ikke til det eukaryote proteasoms præcise struk-
     tur.
8.15 der henvises til kisselevs erklæring, bilag 14, afsnit 2…, for nærmere forklaring af protea-
     somet.
9    generel fagmandsviden
9.1  millennium er ikke enig i tevas fortolkning af fagmandens (samlede) generelle viden som
     redegjort for i afsnit 4 i tevas svarskrift og i professor knud jørgen jensens erklæring. mil-
     lennium har følgende foreløbige kommentarer til tevas fortolkning af fagmandens generelle
     viden.
9.2  for så vidt angår tevas definition af det relevante hold af fagmænd finder millennium, at
     holdet også ville omfatte en biokemiker. millennium stiller endvidere spørgsmålstegn ved,
     om holdet ville omfatte en læge, men det er ikke et afgørende punkt.
                                                 - 146 -
9.3  selvom man havde kendt til proteasomet siden sidst i 1970erne som nævnt ovenfor, var man
     ikke sikker på dets klassifikation, førend archael 20s proteasomet fra thermoplasma acidophi-
     lum blev offentliggjort den 28. april 1995 i på hinanden følgende artikler i science: seemüller
     m.fl. og löwe m.fl., jf. anneks 4 … og anneks 5 … til kisselevs erklæring... disse artikler be-
     skrev også det bakterielle proteasoms struktur.
9.4  det eukaryote 20s proteasoms mere komplekse struktur blev først løst og offentliggjort
     yderligere to år senere i 1997, da nature udgav en artikel af michael groll vedrørende gær
     20s proteasomet.
9.5  før disse udgivelser var man ikke sikker på hvilken proteaseklasse, proteasomet tilhørte,
     selvom teva påstår det modsatte. man var særligt usikker på strukturen og opbygningen af
     dens katalytiske midte samt på enzymets specifikke substrat bindingssted. et substrat er en
     specifik forbindelse, der bliver katalyseret af et enzym. for så vidt angår proteaseenzymer
     udgør substratet den peptid eller det protein, der bliver spaltet af proteasen.
9.6  teva og tevas ekspert, professor knud jørgen jensen, gør gældende, at aldehyd og boronsy-
     re var velkendte eksempler på sprænghoveder, der var almindeligt anvendt i proteaseinhibi-
     torer. millennium gør dog gældende, at det var kendt, at en række "sprænghoveder" kunne
     inhibere proteasomet. heraf var nogle mere brugt end andre, men den generelle fagmands-
     viden peger ikke specifikt på, at boronsyre var mere anvendt som sprænghoved, og slet ikke
     i forbindelse med proteasomet. det bekræftes af en række dokumenter fra den kendte tek-
     nik, hvori fokus enten synes at være aldehyd eller en række forskellige elementer, der benyt-
     tes som sprænghoveder, herunder estere, hvoraf mange også fremgår af wo 904 ansøgnin-
     gens figur 16 …, samt en stor mængde andre muligheder. eksempelvis nævnes der i wo 904
     mere end 200 kombinationer for sprænghoved ("y") komponenten i formel ii på side 10, lin-
     je 21, til side 12, linje 31 … herunder ketoner, jf. associate professor hendils erklæring…,
     kommentarer til professor knud jørgen jensens erklæring…, afsnit 3.5...
9.7  teva gør endvidere gældende, at benzyloxycarbonyl (cbz) var en af de mest almindelige
     blokerende grupper, men at litteraturen anviste mange andre amino-terminal grupper, der
     var lige så anvendelige.
9.8  millennium er ikke enig heri og gør gældende, at der var mange mulige n-terminal grup-
     per, men at det var kendt, at de kunne have en effekt på inhibitorernes aktivitet i forhold til
     proteasomet.
9.9  professor knud jørgen jensen gør rede for enzymers substrat specificitet generelt, herunder
     proteaser... han overforenkler emnet og tillægger p1 positionen for stor betydning for pro-
     teasomforskere. erklæringen giver læseren det indtryk, at der for et givet enzym/protease,
     herunder proteasomet, kun er få tilsvarende substrater, og at man, når man først ved hvilke
     aminosyrer eller aminosyretyper, en given protease, f.eks. proteasomet, spalter imellem, me-
     re eller mindre enkelt kan udvikle en inhibitor. selvom det måske er tilfældet for nogen pro-
     teaser, er det ikke korrekt for proteasomet.
9.10 som også omtalt oven for er proteasomet designet til at genkende og spalte et bredt udvalg
     af substrater. som nævnt i kisselevs erklæring (afsnit 2.3) … bearbejder proteasomet mere
     end 80% af alle celleproteiner, og det er derfor nødvendigt, at det genkender en række ami-
     nosyrer på p1 positionen. hvis det ikke var så fleksibelt, ville det ikke kunne spalte et så
     stort udvalg af proteiner.
                                                   - 147 -
9.11 selvom p1 positionen er vigtig, er det ikke en bestemmende faktor for inhibitoreffektivitet.
     man må overordnet se på en forbindelses evne til at interagere med proteasomet, hvor hver
     del vil påvirke, hvordan en forbindelse ligger på det aktive site, og således hvorvidt spalt-
     ningen (af et substrat) eller inhiberingen (ved hjælp af en inhibitor) finder sted. der henvises
     til hendils erklæring, …næstsidste afsnit...
9.12 som hendil forklarer, er det for begrænset at fokusere overdrevet på p1 positionen i desig-
     net af en inhibitor. også de tilstødende p positioner såvel som n-terminal gruppen og
     sprænghovedet spiller en vigtig rolle for inhibitorens aktivitet, selektivitet og farmakokinetik
     (…, kommentarer til afsnit 1.3, side 4-6…, i professor knud jørgen jensens erklæring).
10   problem-solution-approach - svar på afsnit 5 i tevas svarskrift
10.1 millennium er enig med teva i…, at de danske domstole ofte anvender "problem-solution-
     approach", selvom de ikke er forpligtet til det.
11   den nærmeste kendte teknik
11.1 teva gør gældende, at wo 904 ansøgningen … er den nærmeste kendte teknik...
11.2 teva har hævdet, at det virker som om, at sagsbehandleren ikke specifikt tog stilling til wo
     904 under indsigelsessagen...
11.3 det bestrides af millennium. wo 904 er nævnt i afsnit [0002] i dk/ep 360 patentet, samt i
     pct wo 96/13266, bilag 23…, sammen med bl.a. shenvi, kinder og kleeman. som anført i
     patentagent ejvind christiansens erklæring, …afsnit 2.1…, er det meget usandsynligt, at
     sagsbehandleren ved epo ikke også tog wo 904 i betragtning. det mest sandsynlige er, at
     han har anset det for at være mindre relevant end de andre nævnte dokumenter, hvilket i sig
     selv understøtter, at patentet er gyldigt.
12   det objektive tekniske problem
12.1 hvis man anvender problem-solution-approach ("psa"), må det objektive tekniske problem
     være formuleret på baggrund af opfindelsens tekniske effekt sammenlignet med den nær-
     meste kendte teknik.
12.2 hvis man finder, at wo 904 er den nærmeste kendte teknik, kan det objektive tekniske pro-
     blem formuleres som følger:
                        at finde en proteasominhibitor med god aktivitet og selektivitet.
12.3 løsningen, der ligger til grund for spcet (krav 23) i henhold til ep 360 patentet, er borte-
     zomib.
12.4 det bemærkes, at den hollandske domstol definerede det objektive tekniske problem på føl-
     gende måde:
                   "det tekniske problem kan formuleres på baggrund af den tekniske
                   effekt som at finde en forbindelse med forbedret aktivitet og selekti-
                   vitet til inhibering af proteasom[et] i den gruppe forbindelser, der er
                   anvist i wo 9042."
12.5 det anførtes dog i fodnoten, at
                                                     - 148 -
                      "dommeren i pi sagen bemærker, at problemet måske kan og bør
                      defineres mere bredt, det vil sige ikke begrænset til forbindelserne i
                      wo 904, men på baggrund af konklusionen nedenfor vil det ikke
                      være nødvendigt at træffe afgørelse herom."
12.6   det fremgår klart, at dommeren kun valgte at tillade referencen til wo 904 forbindelserne i
       det objektive tekniske problem, da resultatet alligevel ville have været det samme; nemlig at
       patentet var gyldigt.
12.7   dataen i ep 360 patentet gør det muligt at fastslå, at bortezomib er en af de bedste forbindel-
       ser, man har testet, og at det faktisk er den forbindelse, der viser de bedste resultater i in vivo
       forsøg (forsøg vii). endvidere bemærkes det, at ud af de 46 andre forbindelser, man har te-
       stet i tabel vi vedrørende proteinnedbrydning i en musemyoblastlinje, er der kun tre, der vi-
       ser samme gode eller lidt bedre resultater end bortezomib. det er derfor klart, at bortezomib
       er fordelagtig som en virksom og selektiv inhibitor.
12.8   i den hollandske sag fandt retten det sandsynliggjort, at bortezomib udgør en forbedring:
                      "det forholder sig anderledes i denne sag, fordi det i (ansøgningen
                      til) ep 360 var sandsynliggjort, at bortezomib har en forbedret ef-
                      fekt.16"
12.9   millennium bestrider, at bortezomib kun er et alternativ eller et vilkårligt valg, som teva
       synes at gøre gældende (svarskriftet, side 16, afsnit 5).
13     opfindelseshøjde
13.1   spørgsmålet i nærværende sag er, hvorvidt den almindelige fagmand med udgangspunkt i
       wo 904 ansøgningen ville have foreslået bortezomib til opnåelse af en proteasominhibitor
       med god aktivitet og selektivitet.
13.2   millennium gør gældende, at den almindelige fagmand ikke ville modificere de konkrete
       eksempler i wo 904 eller på anden vis have fundet det anvist i wo at nå frem til bortezomib
       med forventning om, at han ville opnå en forbindelse med god inhibition (aktivitet og selek-
       tivitet).
13.3   bortezomib er ikke en udvalgsopfindelse
13.3.1 teva har gjort gældende, at bortezomib er en udvalgsopfindelse, det vil sige, at bortezomib
       er omfattet af de billioner af forbindelser, der fremgår af wo 904 ansøgningen... millennium
       bestrider, at bortezomib er udvalgsopfindelse af følgende grunde.
13.3.2 for det første omfatter wo 904 ansøgningen ikke bortezomib, idet den ikke omfatter hetero-
       aryl n-terminaler, jf. forklaringen i afsnit 15.1-15.3 nedenfor.
13.3.3 for det andet selvom retten måtte finde, at bortezomib rent semantisk er omfattet af ordly-
       den af wo 904 ansøgningen, gør millennium gældende, at det stadig ikke udgør en ud-
       valgsopfindelse i epo's forstand, idet formel ii i wo 904 beskriver mindst 93,8 billioner på-
       ståede inhibitorer, men kun beskriver 6 proteaseinhibitorer og kun tester to i forhold til protea-
       somet. det vil sige, at for så vidt angår langt størstedelen af de påståede inhibitorer i formel
16
       den hollandske dom, afsnit 4.10, side 23.
                                                       - 149 -
       ii kan der i wo 904 ansøgningen ikke findes mere information, end hvad der er almindelig
       fagmandsviden, og der tilvejebringes i wo 904 ansøgningen ingen relevant lære eller viden
       om, hvordan forbindelserne må forventes at reagere, herunder deres aktivitet og selektivitet
       for proteasomet og/eller chymase proteaser. reelt anføres det i wo 904 ansøgningen kun, at
       en inhibitor kan laves ved at kombinere et sprænghoved (der nævnes mere end 200 kombi-
       nationer i den forbindelse) med et varierende antal peptider (mindst 2-7) (hvoraf der er
       mange at vælge imellem) og "en hvilken som helst" n-terminal beskyttelsesgruppe.
13.3.4 det er der ingen reel lære i. patentets eneste reelle "lære" er de specifikke resultater i eksem-
       plerne, der dog kun giver lidt vejledning, om overhovedet nogen, udover resultaterne i sig
       selv. de få resultater og den sparsomme "vejledning" i wo 904 peger rent faktisk væk fra
       bortezomib, jf. nærmere nedenfor. i forhold til størstedelen af forbindelserne (ca. 93,8 billio-
       ner) er wo 904 ansøgningen ganske og aldeles tavs, og der kan ikke udledes nogen lære
       herom.
13.4   på denne baggrund gøres det gældende, at selv hvis man finder, at den meget brede (nær-
       mest uendelige) formel ii rent semantisk omfatter bortezomib, vil det ikke betyde, at borte-
       zomib er en "udvalgsopfindelse" i epo's forstand, idet der i wo 904 ikke var nogen relevant
       information at udvælge fra.
13.5   det betyder, at retten bør foretage en almindelig vurdering for så vidt angår opfindelseshøj-
       de i forhold til dk/ep 360 patentet og ikke en vurdering som en "udvalgsopfindelse", i det
       omfang dette i øvrigt måtte udgøre en reel forskel.
13.6   som allerede nævnt er bortezomib ikke omfattet af wo 904 ansøgningen, idet wo 904 an-
       søgningen ikke beskriver heteroaryl n-terminaler. selv hvis retten skulle finde, at n-
       terminal gruppen for bortezomib er omfattet af definitionen på "aryl" i wo 904 ansøgningen,
       og det derfor er et udvalg i epo's forstand, gør millennium gældende, at bortezomib opfyl-
       der kravene til opfindelseshøjde, og at det ikke er et vilkårligt valg, hvilket der vil blive re-
       degjort nærmere for nedenfor i afsnit 15 og 16.
13.7   i det følgende beskrives wo 904 ansøgningen i afsnit 14, derefter beskrives dk/ep 360 pa-
       tentet i afsnit 15, og i afsnit 16 foretages der en vurdering af opfindelseshøjden.
14     wo 904 ansøgningen
14.1   baggrunden for wo 904 ansøgningen
14.1.1 opfinderne til wo 904 ansøgningen beskrev, at et kendt protein, beta-amyloid, medvirker
       til dannelsen af neurit-udvækster i hjernen hos personer med alzheimers. dette protein
       dannes ved proteolytisk bearbejdning af en kendt precursor protein, beta-amyloid precursor
       protein (apps). man opdagede, at in vitro var to kendte proteaser i stand til at spalte mellem
       metionin og asparginsyre i beta-amyloid precursor protein sekvensen for at danne beta-
       amyloid. de to pågældende proteaser er: (i) chymase og (ii) multikatalytisk protease, der nu
       er kendt som proteasomet. opfinderne foreslog, at man kunne bruge inhibitorerne til at for-
       hindre dannelsen af beta-amyloid, jf. kisselevs erklæring, afsnit 3.1 til 3.4.
14.2   formel ii i wo 904 ansøgningen
14.3   formel ii i wo 904 ansøgningen dækker (et meget forsigtigt estimat) mere end 93,8 billioner
       forbindelser (jf. professor overkleefts beregning, der også er henvist til i, og som er vedlagt
       som bilag til, kisselevs erklæring, afsnit 3.24 til 3.26…, samt hendils erklæring, …side 1…
                                                         - 150 -
     sidste bulletpunkt om wo 904). når teva i svarskriftet … beskriver hvilke valg, man skulle
     træffe i formel ii i wo 904 for at nå frem til bortezomib, undlader teva at nævne de mange
     mulige varianter, der var, for hver af de 5 positioner (r-a4-a3-a2-y) i formel ii. millennium
     har derfor udfærdiget hjælpebilag 1, hvori formel ii oplistes, og der viser hvad, der rent fak-
     tisk står i wo 904 vedrørende de (mange) muligheder for hver af elementerne i formel ii.
     for at nå frem til alle de forbindelser, der er omfattet af formel ii, skal man gange mulighe-
     derne oplistet i wo 904 for hver af de 5 positioner, hvilket giver mindst følgende multiplika-
     tion:
                      200 x 30 x 28 x 265 x 47 = 9,38 x 10 13 = 93,8 billioner forbindelser
                      (93.800.000.000.000 forbindelser)
14.4 tevas ekspert i den hollandske sag anerkendte, at selv med en forsigtig fortolkning må det
     siges, at formel ii "kan omfatte millioner af forbindelser" 17. teva har i nærværende sag ikke
     bestridt, at formel ii i wo 904 ansøgningen ville omfatte (i det mindste) millioner af forbin-
     delser.
14.5 i stærk kontrast til det betydelige antal forbindelser beskrevet i formel ii indeholder wo 904
     dokumentet meget få data om disse forbindelser, som også beskrevet af kisselev. det er der-
     for umuligt for fagmanden at afgøre hvilke forbindelser, der rent faktisk ville være "virk-
     somme og meget selektive inhibitorer for de chymotrypsin-lignende proteaser chymase og
     den multikatalytiske protease [proteasomet]", som det hævdes i wo 904 ansøgningen 18.
14.6 wo 904 ansøgningen beskytter "protease inhibitorer med formel ii"19. efterfølgende anføres
     det i ansøgningen, at: "disse inhibitorer har terapeutisk anvendelighed på grund af deres
     evne til at inhibere "chymase" enzymet eller det "multikatalytiske protease" enzym [protea-
     somet] eller relaterede enzymer"20. forbindelserne, der hævdes at have disse funktioner, er
     beskrevet i den meget brede formel ii. i patentkrav 12 anvendes formel ii ligeledes til at gø-
     re krav på alle de pågældende forbindelser: "en protease inhibitor med formel r-a4-a3-a2-
     y…". dette betyder, at man i wo 904 anvender den samme formel til at definere inhibitorer
     for chymase enzymet, som der anvendes for proteasominhibitorerne. men det anføres også i
     wo 904, at substrat præferencerne er forskellig for chymase og proteasomet (multikatalytisk
     protease)21. det følger derfor heraf, at fagmanden ikke ville have en forventning om, at alle
     forbindelserne, der er omfattet af formel ii, ville være relevante kandidater for virksom og
     selektiv inhibition af såvel "chymase" som de "multikatalytiske protease" [proteasomet] en-
     zymer.
14.7 fagmanden vil derfor vide fra beskrivelsen, at man skal fokusere på de faktiske data i wo
     904 ansøgningen for at finde frem til ansøgningens lære, og at forbindelser testet mod chy-
     mase og data i relation til chymase ikke kan forventes også at gælde for proteasomet. fag-
     manden ville også vide, at udover den lære, der fremgår af patentet, ville det være umuligt
     at forudse, om andre forbindelser kunne være gode inhibitorkandidater. som det fremgår
     ovenfor, har haemers udtrykkeligt bekræftet dette i den hollandske sag, jf. afsnit 1.5 oven-
     for.
17
     den hollandske afgørelse … afsnit 4.8, og haemers, … afsnit 22.
18
     side 48, linje 18-20.
19
     side 10 i wo 904.
20
     side 10 i wo 904.
21
     side 40, linje 31f, i wo 904.
                                                     - 151 -
14.8    da inhibitorkandidaternes egenskaber ikke kunne forudses for så vidt, at disse ikke fremgik
        af læren i eksemplerne i wo 904 ansøgningen, og idet formel ii omfattede billioner af dem,
        var det ikke nærliggende for fagmanden at nå frem til, at bortezomib var en god inhibitor af
        proteasomet.
14.9    ikke alene har man ud fra wo 904 ansøgningen ingen forventning om, at bortezomib ville
        være en virksom inhibitor med god aktivitet og selektivitet for proteasomet samt in vivo ef-
        fekt, ansøgningen peger rent faktisk væk fra valget af bortezomib blandt de billioner af for-
        bindelser, der er omfattet af formel ii.
14.10   til støtte for, at wo 904 ansøgningen peger væk fra bortezomib, bemærkes følgende:
14.11   wo 904 substrater
14.11.1 de fleste data i wo 904 ansøgningen vedrører substrater - og ikke inhibitorer.
14.11.2 som forklaret i kisselevs erklæring … afsnit 3.5 til afsnit 3.10…, var alle de substrater, der
        syntetiseres i wo 904 ansøgningen, baseret på enten en sekvens på 19 aminosyrer indeholdt
        i beta-amyloid (dvs., evkmdaefrhdsgvevhhq), som også kaldes "forbindelsespepti-
        det" eller et peptid på fire aminosyrer baseret på de 4 aminosyrer af n-terminalen, der frem-
        kommer efter spaltning mellem met og asp af forbindelsespeptidet (glu-val-lys-met), som
        vist nedenfor.
14.11.3 det fremgår, at det er et tetrapeptid, og at det ikke indeholder nogen af de aminosyrer, der
        er i bortezomib (dvs. phe og leu).
14.11.4 i figur 14 … vises de eneste resultater, der vedrører den multikatalytiske protease for de syn-
        tetiserede substrater.
14.11.5 figur 14 … viser data, der er fremkommet ved at måle den relative grad af hydrolysering af
        substratet af den multikatalytiske protease. graden af hydrolysering giver en indikation af,
        hvor godt det aktive site genkender sekvensen i et substrat. en højere værdi indikerer, at en
        sekvens genkendes bedre af det aktive site og derved kan danne basis for en bedre inhibitor.
        forfatterne til wo 904 kommenterer, at med denne metode: "peptide analogs can be careful-
        ly tailored which target the multicatalytic protease but spare related chymotrypsin-like en-
        zymes".
14.11.6 denne substrat-drevne tilgang til at designe inhibitorer er kun det første skridt i at designe
        en inhibitor. de data, der er opnået, (såfremt de er opnået på en videnskabelig solid måde)
        er forslag til aminosyresekvenser, der kunne undersøges nærmere. enhver forsker ville
        imidlertid være opmærksom på, at tilføjelsen af et sprænghoved til substratet vil have ind-
        flydelse på enzymets substrataffinitet, ligesom substituering med forskellige n-
        beskyttelsesgrupper også vil influere på dette. disse data giver endvidere en begrænset in-
                                                       - 152 -
         dikation af hvordan en inhibitor, der er baseret på en specifik aminosyresekvens, vil agere i
         et cellebaseret assay, endsige in vivo.
14.11.7  de substrater, der testes i figur 14…, er alle baseret på et referencesubstrat, substrat 1 (meo-
         suc-glu-val-lys-met-pna). dette referencesubstrat har fået en reference hydrolyseringsgrad
         på 100%. herefter blev 47 andre substrater fremstillet og testet.
14.11.8  resultaterne i denne figur er enkeltstående værdier, der er fremkommet ved, hvad der siges
         at være kun "en enkelt substratkoncentration"... på baggrund af disse data kan man komme
         frem til følgende iagttagelser:
         kædelængde
14.11.9  som forklaret af haemers,…afsnit 8…, anviser wo 904, at inhibitorerne kan indeholde fra 2
         til omkring 8 aminosyrer.
14.11.10 25 tetrapeptid-, 21 tripeptid- og 2 dipeptidsubstrater blev testet i figur 14. referencesubstra-
         tet (substrat 1) er et tetrapeptid. de to dipeptider, der blev testet, ad-lys-phe og az-lys-phe
         (forbindelse 31 og 32), har lave hydrolyseringsgrader på henholdsvis 20% og 38% sammen-
         lignet med referencesubstratet.
14.11.11 valget af peptidelængde er ikke overraskende. det var en standartfremgangsmåde i 1995 at
         fremstille inhibitorer med tripeptid- og tetrapeptid-længde, se f.eks. artiklerne af vinitsky
         m.fl. (1994) og rock m.fl. (1994), anneks 7 … til kisselevs erklæring... den generelle opfattel-
         se var, at den kortere dipeptid-kædelængde ikke ville være tilstrækkeligt potent. dette be-
         kræftes af kisselev… afsnit 3.10.2…, og af hendil,… kommentarer til afsnit 3.6.
14.11.12 selv haemers, tevas hollandske ekspert, medgiver i sin anden erklæring,… afsnit 8…, at
                        "of course, the medicinal chemist may also select tetrapeptides and
                        tripeptides for further development."
         n-terminal gruppen
14.11.13 figur 14 … viser også effekten af at ændre n-terminalgruppen på substrat 2 og 45-48, hvor
         dette er den eneste forskel. det ses, at på trods af deres identiske aminosyrekæder varierer
         deres relative hydrolyseringsgrader fra 10 til 478. det lader således til, at n-terminalen ikke
         kun spiller en beskyttende rolle ved at forhindre hydrolyse af substratet, inden det når frem
         til target, den er endvidere vigtigt for genkendelsen af substratet ved proteasomets aktive si-
         te.
         præference for p1 og p2
14.11.14 forfatterne til wo 904 fremfører på side 50, linje 32, til side 51, linje 6 …, at:
                        "for example, while chymase prefers phe at p1 and lys at p2, the
                        multicatalytic protease prefers leu at p1 (although phe, nle, and
                        met are also excellent here) and arg at p2. among the residues
                        tested thus far at the p3 position, ile is the most-preferred." ([mil-
                        lenniums] fremhævning)
14.11.15 ovennævnte udtalelse finder ikke støtte i de resultater, der er vist i figur 14. med hensyn til
         den antagede præference for leu på p1 og arg på p2, bemærkes følgende:
                                                       - 153 -
              (a) der blev ikke testet nogen substrater med leu på p1 og arg på p2;
              (b) udtalelsen om, at leu er foretrukket på p1, er baseret på en enkelt observation for en
                  enkelt analog (substrat 5 i figur 14). 43 af de 48 substrater i figur 14 har faktisk phe
                  på p1, herunder de 8 substrater, der virkede bedst;
              (c) de syv mest effektive substrater har phe på p1 og lys på p2;
              (d) de to inhibitorer, der rent faktisk blev testet for den multikatalytiske protease i figur
                  13b, var baseret på substrat 2, der har phenylalanin/phe (f) på p1;
              (e) det mest effektive substrat i figur 14 er et tetrapeptid, der har phe på p1 og lys på p2
                  (se substrat 45, der har en hydrolyserate på 478%); og
              (f) forslaget om at sætte ile på p3 leder læseren til at designe en inhibitor, der har en
                  længde på mindst tre aminosyrer.
         sprænghovedet
14.11.16 forbindelserne, der vises i figur 14, er substrater, ikke inhibitorer. de har ikke et sprængho-
         ved, og de fortæller intet om et specifikt sprænghoveds inhibering af og selektivitet for pro-
         teasomet. hendil er enig i med kisselev på dette punkt, jf. hendil, bilag 22, side 2 (e 1285).
14.12    wo 904 inhibitorer
14.12.1  for så vidt angår inhibitorerne er der meget lidt data og information i wo 904. ud af de 48
         substrater, der blev testet i figur 14, blev kun to substrater anvendt som udgangspunkt til
         design af multikatalytiske proteaseinhibitorer. disse var forbindelserne 2 og 4 i figur 14, dvs.
         tetrapeptiderne meosuc-glu-val-lys-phe-pna og meosuc-glu-val-lys-nle-pna. der blev
         ikke anvendt dipeptider eller tripeptider som basis for inhibitordesignet i wo 904. derud-
         over er der i wo 904 kun samlet set blevet testet 3 inhibitorer alle baseret på det samme te-
         trapeptid og n-terminal sekvens (meosuc-glu-val-lys-phe). de tre tetrapeptid inhibitorer
         varierede kun for så vidt angår deres sprænghoved, der var henholdsvis et aldehyd, en bo-
         ronsyre og en keton - og ketoninhibitoren blev kun testet mod chymase og ikke proteasomet.
         der henvises til kisselevs erklæring,… afsnit 3.12 til 3.20...
14.12.2  de eneste data i wo 904 ansøgningen, der viser proteasominhibitorernes aktivitet, fremgår
         af figur 13a og 13b... figur 13a viser inhibitionen af forskellige proteaser med et enkelt tetra-
         peptid aldehyd. i figur 13b sammenlignes inhibitionen af den multikatalytiske protease [pro-
         teasomet] i en menneskehjerne med mange forskellige indkøbte og syntetiserede inhibitorer,
         herunder to ud af de tre inhibitorer, der blev lavet baseret på meosuc-glu-val-lys-met-pna
         substratet (aldehyd (8) og boronsyre (9)). det vil sige, at ud af de billioner af forbindelser,
         der var omfattet af formel ii, var der kun to, der blev testet i et inhibitionsassay. de to forbindel-
         ser var baseret på tetrapeptider. man testede ikke inhibition for forbindelser baseret på et
         dipeptid (som bortezomib) eller et tripeptid for den sags skyld. der var ingen af de testede
         tetrapeptider, der havde leu på p1 positionen og/eller phe på p2 positionen (som borte-
         zomib har), ligesom n-terminal gruppen var forskellig, og de i øvrigt på ingen måde ligner
         bortezomib.
14.12.3  figur 16 … viser en liste på 93 "anvendelige inhibitorer" ("useful inhibitors"), som "fagman-
         den kan fremstille" ("skilled person may prepare"). på nær en enkelt undtagelse (som er den
         forbindelse, der testes i figur 12a og 13b), er der ikke nogen indikationer i wo 904 på, at dis-
         se er blevet syntetiseret eller testet. der er ingen indikationer i wo 904 på, at disse såkaldte
         inhibitorer skulle være specifikke for proteasomet i forhold til enhver anden protease, og en
                                                        - 154 -
        generisk inhibitor (som dermed ville mangle specificitet for proteasomet) ville ikke være af
        nogen interesse for en forsker og ville ikke forventes at være egnet til udviklingen af et læ-
        gemiddel.
14.12.4 af de såkaldte inhibitorer, der indeholder et boronsyre-"sprænghoved" vist i figur 16, er der
        ingen af dem, der udviser en præference for de substitutioner, der ville være nødvendige for
        at fremstille bortezomib:
             (a) den korteste forbindelse, der er vist, er et tripeptid. bortezomib er et dipeptid.
             (b) boronsyren er kun i to tilfælde afledt fra leucin, flertallet er afledt fra phenylalanin.
                  ingen af forbindelserne har en phe-leu kombination, som det ses i bortezomib.
             (c) det lader til at basiske aminosyrer (lysin, arginin og ornithin) foretrækkes på p2.
                  disse aminosyrer bærer en polær protoneret gruppe; bortezomib har derimod en
                  upolær phenylalanin på p2.
             (d) adskillige forbindelser har d-stereokemi og ville dermed næppe være effektive in-
                  hibitorer af et naturligt forekommende stof (target), hvor l-stereokemi ville være fo-
                  retrukket.
             (e) den heteroaromatiske acylgruppe på n-beskyttelsesgruppen som anvendt i borte-
                  zomib er ikke vist i nogen af eksemplerne.
14.13   wo 904 n-terminal grupper
14.13.1 vedrørende n-terminal gruppers variation bemærkes det, at data i wo 904 ansøgningen viser,
        at i relation til substraterne testet i figur 14 synes en variation kun af n-terminal grupperne at
        påvirke substraternes aktivitet betydeligt. der henvises til substrat 2 og 45 til 48, der varierer
        med en værdi fra 10 (den med lavest aktivitet) til 478 (den med højest aktivitet). det samme
        fremgår af substrat 33 til 42 (der varierer fra 54 til 228) og substrat 42 til 44 (der varierer fra
        11 til 69).
14.14   wo 904 uforudsigeligt uden forsøg
14.14.1 endelig kan man umuligt forene tevas argument om, at bortezomibs egenskaber ligger in-
        den for, hvad en fagmand ville have forventet fra wo 904, med haemers' bemærkning i den
        hollandske sag:
                       "it is impossible for the medicinal chemist to predict beforehand
                       which of these compounds, and how many, will show good activity
                       and which, and how many, will show poor activity. this is simply a
                       case of testing and finding out."
14.15   bortezomib er ikke et nærliggende valg fra wo 904
14.15.1 for så vidt angår tevas specifikke argumenter til støtte for, at fagmanden ville vælge borte-
        zomib ud af de billioner af forbindelser, der er omfattet af wo 904 ansøgningen, har millen-
        nium følgende kommentarer:
14.15.2 teva anfører i afsnit 8.3 i svarskriftet, at:
                       "wo 904 provides the framework for the selection of compounds in
                       ep 360, including bortezomib, and provides a strong motivation to
                                                          - 155 -
                           actually investigate the whole scope of the compounds provided
                           therein.22"
14.15.3 når man tager i betragtning, at der er 93 billioner forbindelser (eller selv af hensyn til argu-
        mentet hvis der kun var millioner) at teste, ville en sådan undersøgelse være meget tidskræ-
        vende. selv hvis man forestiller sig, at man kunne teste 200 forbindelser hver uge, som pro-
        fessor overkleeft anfører i …afsnit 18…, ville det tage 96 år at teste bare 1 million forbindel-
        ser. det ville være en urimelig byrde.
14.15.4 i svarskriftets afsnit 8.3 … anfører teva endvidere:
                           "from wo 904 the person skilled in the art will learn that com-
                           pounds disclosed herein are potent inhibitors of the proteasome, and
                           the person skilled in the art would expect a product, such as borte-
                           zomib, to be a potent inhibitor of the proteasome. this is exactly the
                           same teaching given in ep 360."
14.16   men som anført ovenfor findes der ingen støtte i wo 904 ansøgningen for, at alle forbindel-
        serne ifølge formel ii i wo 904 ville være virksomme proteasominhibitorer (eller inhibitorer
        af chymase eller en hvilken som helst anden protease), og derudover er der i wo 904 ikke
        grundlag for, hvorfor en fagmand ville "forvente at et produkt, såsom bortezomib", skulle
        være en virksom proteasominhibitor. teva har ikke fremført nogen grunde til, hvorfor fag-
        manden skulle have en rimelig formodning i forhold til netop bortezomibs inhibitoregen-
        skaber for så vidt angår proteasomet ud af de billioner af forbindelser, der er omfattet af
        (den uendelige) formel ii i wo 904.
14.17   valget af boronsyre
14.17.1 teva har i afsnit 8.3.1 i svarskriftet … hævdet, at
                           "on the priority date, the skilled person would have preferred bo-
                           ronic acids over aldehydes, as the boronic acids are biologically and
                           chemically stable molecule. it was therefore obvious to work with
                           boronic acids as the c-terminal end in an inhibitor of the pro-
                           teasome."
14.17.2 teva tilsidesætter igen, at der i wo 904 ikke er nogen præference for boronsyre, og at der i
        dokumentet rent faktisk eksplicit identificeres en række potentielle sprænghoveder (jf. defi-
        nitionen på "r3" i "y") i formel ii, side 11, linje 13 til 23… boronsyre er nævnt som et eksem-
        pel på en egnet r3 gruppe, men det bliver blandt andet "boronsyre restindhold", aldehyder,
        ketoner, alfadiketoner og alfaketoester også. boronsyre er ikke blandt de sprænghoveder (r3
        i y) nævnt som "foretrukne udførelsesformer", side 12, linje 19-31, i wo 904…, hvor der i
        stedet beskrives fire andre sprænghoveder som "foretrukne udførelsesform" (r3), jf. side 12,
        linje 30…, og disse inkluderer aldehyder (-cho).
14.17.3 dette stemmer overens med de faktiske data i wo 904. resultaterne i figur 12 samt 13a og
        13b antyder snarere, at man skal undersøge aldehyder og ikke boronsyre, jf. kisselevs erklæ-
        ring …afsnit 3.21.1…, og hendils erklæring, …side 2… bulletpunkt 7 under "904".
22
        jf. citatet i afsnit 1.5 ovenfor.
                                                        - 156 -
14.17.4  det bemærkes, at ikke engang tevas egen ekspert i den hollandske sag, haemers, gik så
         vidt, som teva gør nu, idet han kun gik så langt som at sige, at boronsyre ville være et af de
         sprænghoveder, man ville forsøge sig med …afsnit 26…:
                        "in my view, this concerns "pointers" for the medical chemist to in-
                        clude boronic acids in the selection of compounds to be tested and i
                        would certainly have included these in my selection."
14.17.5  det gøres gældende, at teva og tevas ekspert også i denne forbindelse, når wo 904 ikke
         peger på det element, de skal bruge for at nå frem til bortezomib, blot henviser til et andet
         dokument, der omhandler det element, de er ude efter. man har ikke forklaret, hvorfor fag-
         manden skulle kombinere wo 904 med us 5,169,841, men tevas ekspert professor knud
         jørgen jensen henviser i sagen til us 5,169,841, der vedrører renininhibitorer og ikke serenin-
         eller threonininhibitorer.
14.18   valget af dipeptid
14.18.1 i svarskriftets afsnit 8.3.2 … har teva hævdet, at
                        "on the priority date, the skilled person would also have preferred
                        dipeptides over tripeptides or tetrapeptides, as dipeptides are easier
                        to synthesize and because the skilled person generally would prefer
                        to design shorter molecules."
14.18.2  teva vælger igen her at tilsidesætte det faktum, at man i wo 904 kun tester to dipeptid sub-
         strater (ud af de 48 substrater, man har forberedt og testet) og ingen dipeptid inhibitorer i fi-
         gur 14 og derudover ingen andre steder i relation til proteasomet, og at begge dipeptider
         udviser dårlige resultater. endvidere har teva ikke fremlagt dokumentation for, at det var
         en del af den almindelige fagmandsviden på prioritetsdatoen at foretrække dipeptider af de
         anførte årsager. kisselev …afsnit 3.10.2… og hendil (side 7, andet afsnit) … har ligeledes af-
         vist, at det skulle have været det foretrukne valg.
14.18.3  tevas egen ekspert i den hollandske sag, haemers, har anført, at "when selecting com-
         pounds for developing a proteasome inhibitor, a medical chemist would include the option
         that a3 and a4 are both a covalent bond", jf. bilag n, afsnit 33 (e 1137). dette indikerer, at
         han er enig i, at man også ville have testet tetrapeptider og tripeptider.
14.18.4  teva tilsidesætter også, at det i wo 904, i det omfang at læseren er bekymret over hydrolyse
         af længere kædeinhibitorer, anvises, at man kan klare problemet ved at modificere peptid-
         bindingerne (ikke peptidernes sidegrupper som sådan) snarere end at mindske kædelæng-
         den, hvilken proces kaldes "depeptidization" (side 54, linje 27, til side 55, linje 7)… der hen-
         vises endvidere til kisselevs erklæring,…afsnit 3.10.3…
14.19    valget af phe-leu
14.19.1  teva har i svarskriftets afsnit 8.3.3 … anført, at
                        "by exploring the compilation of compounds in wo 904, it would
                        have been obvious for the skilled person to pay specific attention to
                        compounds with phenylalanine and leucine on the a2 and y posi-
                        tions respectively, like bortezomib, in other words: compounds with
                        a phe-leu structure. the skilled person would have consulted vinit-
                                                       - 157 -
                        sky 94 (exhibit 6), which already tested peptidyl aldehydes in a
                        breast cancer cell line."
14.19.2 dette er igen ikke understøttet af faktum. teva forklarer ikke, hvorfor fagmanden ville se på
        tetrapeptider i vinitsky 94 og vælge præcis p1 og p2 peptiderne for derefter at kombinere
        det med sin viden fra wo 904 og på samme tid vælge et dipeptid i stedet for tetrapeptider-
        ne, som både wo 904 og vinitsky 94 synes at foretrække, samt et boronsyre sprænghoved,
        hvilket ingen af de to dokumenter anviser. teva tilsidesætter, at det i wo 904 på side 50, lin-
        je 32, til side 51, linje 6…, anføres, at
                        "for example, while chymase prefers phe at p1 and lys at p2, the
                        multicatalytic protease prefers leu at p1 (although phe, nle, and
                        met are also excellent here) and arg at p2. among the residues
                        tested thus far at the p3 position, ile is the most-preferred." (min
                        fremhævning)
14.19.3 i det omfang at teva finder støtte for deres sag i dette afsnit (men ignorerer ordlyden
        "…(although phe, nle, and met are also excellent here) and arg at p2"), tilsidesætter man, at
        dette citat fra wo 904 ikke understøttes af resultaterne i figur 14. for så vidt angår den på-
        ståede præference for leu på p1 og arg på p2 bemærkes det, at:
        (a)     der blev ikke testet leu på p1 og arg på p2,
        (b)     udsagnet om, at leu er foretrukket på p1, er baseret på et enkelt datapunkt vedrøren-
                de en enkelt tetrapeptid analog (substrat 5 i figur 14). 43 ud af de 48 substrater i figur
                14 viser, at der faktisk er phe på p1, herunder de 8 substrater, der udviser de bedste
                resultater,
        (c)     de syv mest virksomme substrater har phe på p1 og lys på p2,
        (d)     de to (tetrapeptid) inhibitorer, der er testet for multikatalytisk protease i figur 13b, var
                baseret på substrat 2, der indeholder phenylalanin/phe (f) på p1,
        (e)     det mest virksomme substrat i figur 14 er en tetraepeptid, der har phe på p1 og lys på
                p2 (jf. substrat 45 med en hydrolyserate på 478 %), og
        (f)     anvisningen af ile på p3 peger læseren henimod et inhibitordesign, der er mindst tre
                aminosyrer lang.
14.19.4 når teva endvidere anfører, at "fagmanden ville have set på vinitsky 94", har man igen ik-
        ke begrundet dette. der er ingen pointere i wo 904 og vinitsky 94 til det andet dokument,
        og fagmanden kunne lige så godt have set på et af de mange andre dokumenter, der blev of-
        fentliggjort om proteasomer på prioritetstidspunktet. allerede af denne årsag har teva ikke
        godtgjort, hvorfor fagmanden "ville" have set på vinitsky 94.
14.19.5 selv hvis fagmanden havde set på vinitsky 94 (hvilket som sagt ikke er begrundet), er fokus
        i vinitsky (ligesom i wo 904) på tetrapeptider. det påpeges derudover i vinitsky 94, at rest-
        indholdet af prolin (pro) på p3 er afgørende for aktiviteten. det betyder, at hvis man tager
        udgangspunkt i vinitsky, vil man ikke nå frem til en dipeptidinhibitor.
                                                     - 158 -
14.19.6 der er hverken i vinitsky eller wo 904 nogen pointere i retning af brugen af en heteroaryl-
        carbonyl gruppe, eller at man kan erstatte aldehyd sprænghovedet i vinitsky 94 og wo 904
        (figur 12 og 13a og 13b) med et af boronsyre.
14.19.7 dette er karakteristisk for tevas argumenter. teva har som nærmeste kendte teknik brug for
        et dokument, der giver fagmanden mindst mulig information. teva har brug for en "renva-
        sket tavle" for at nå frem til bortezomib. det vil sige en model, der kun består af en aminosy-
        re rygrad, som teva uden forklaring kan ændre længden på, og som teva kan hænge de
        funktionelle grupper på, som man har lyst til.
14.19.8 opsummerende gøres det gældende, at selv hvis man kombinerede wo 904 med vinitsky,
        ville fagmanden ikke nå frem til opfindelsen, idet både wo 904 og vinitsky 94 fokuserer på
        tetrapeptider og tripeptider, men viser væk fra dipeptider. idet restindholdet af prolin på p3
        positionen derudover er afgørende for aktiviteten i henhold til vinitsky, og de begge anviser
        brugen af et aldehyd sprænghoved og mangler den rigtige n-terminal gruppe, ville kombi-
        nationen stadig pege væk fra dipeptider såsom bortezomib.
14.20   valget af n-terminal
14.20.1 endelig har teva i svarskriftets afsnit 8.3.4 … anført, at
                      "as explained in 8.4 there were a large number of groups known to
                      the skilled person suitable as n-terminal blocking group and the
                      skilled person would have expected any of them to work. these in-
                      clude 2-pyrazinyl carbonyl.
                      the skilled person would have reasonably expected to preserve ac-
                      tivity, because he would not have expected the use of the specific “2-
                      pyrazinyl carbonyl group” to affect the (inhibiting) activity of the
                      compound. in view of the teachings of wo 904 and what the skilled
                      person knew about using “2-pyrazinyl carbonyl group” as an n-
                      terminal blocking group, the skilled person would expect to be able
                      to synthesize these compounds in a conventional manner without
                      undue burden."
14.20.2 der gives igen ingen begrundelse for, hvorfor fagmanden angiveligvis ville "snuble" over
        den rigtige n-terminal gruppe i valget ud fra det "store antal grupper".
14.20.3 teva tilsidesætter det faktum, at n-terminal grupperne synes at spille en rolle for substra-
        ternes aktivitet i figur 14 i wo 904. figur 14 viser effekten af ændringer i n-terminal grup-
        pen, hvor substrat 2 og 45-48 kun varierer på dette punkt. det fremgår, at selvom de har
        identiske aminosyrekæder, varierer deres relative hydrolyseringsgrader fra 10 til 478.
14.20.4 det fremgår også af dk/ep 360 patentet, at n-terminalen synes at have en virkning. det må
        tydeligvis også have været opfindernes forventning, idet det ellers ikke havde tjent noget
        formål at teste et antal forbindelser, der kun varierede for så vidt angår n-terminal gruppen.
        der henvises til tabel iv, hvor mg-273 og mg-296 kun varierer for så vidt angår n-
        terminalen, men hvor de inhiberer cathepsin b meget forskelligt. endvidere henvises der til
        tabel vi i dk/ep 360 patentet, hvor bortezomib er den næstbedste ud af 6 testede inhibitorer
        (mg-309, mg-314, mg-336, mg-341, mg-343 og mg-350), der kun varierer for så vidt angår
        n-terminalen, men viser variation i ic50 værdierne. bortezomib er også mere end dobbelt så
        inhiberende i in vivo testen i tabel vii sammenlignet med mg-309, der kun varierede for så
        vidt angår n-terminal gruppen i forhold til bortezomib.
                                                      - 159 -
14.20.5 dette viser, at n-terminalen ikke blot spiller en beskyttende rolle, idet den forhindrer hydro-
        lyse af substratet, før det når sit target, den er også vigtig for genkendelsen af substratet på
        det aktive site på proteasomet. efterfølgende er n-terminal gruppens vigtige rolle i borte-
        zomib blevet dokumenteret, jf. eksempelvis udgivelsen af groll m.fl., der viste, at n-
        terminalen stærkt interagerer på proteasomets aktive site (jf. kisselevs erklæring …afsnit
        3.21.4…
14.20.6 det gøres også gældende, at de pågældende resultater viste, at den specifikke n-terminal
        gruppe, der er valgt for bortezomib, rent faktisk gav en fordel, i modsætning til tevas an-
        bringende i svarskriftet...
14.20.7 endvidere glemmer teva at nævne, at den relevante n-terminal gruppe ikke eksplicit frem-
        går af wo 904, og at den heller ikke nævnes i udgivelsen, der henvises til i wo 904, gross
        and meienhofer, der angiveligt omtaler "adskillige egnede amingrupper" (wo 904, side 8, linje
        11). teva har anført, at gross and meienhofer … omtaler karboxylsyrer som mulige aminbeskyt-
        telsesgrupper, men teva omtaler ikke, at der nævnes rigtig mange mulige beskyttelsesgrup-
        per hen over adskillige sider (side 40-47)... teva ved lige, hvad man leder efter, og bruger
        henvisningen til karboxylsyre i andre publikationer uden nogen forbindelse til wo 904, der
        indeholder præcis de n-terminal grupper, man søger. fagmanden ville dog ikke have nogen
        ide om eller indikation om, at karboxylsyrer var de n-terminal grupper, man søgte. det fak-
        tum, at teva er nødt til at påberåbe sig to ukendte publikationer for at vise eksempler på
        brugen af den relevante n-terminal gruppe: ghosh, … der vedrører inhibitorer for hiv pro-
        teasen og ikke proteasomet, samt shi … der er en senere publikation fra 2016, viser, at "2-
        pyrazinyl karboxylgruppen" i bortezomib tydeligvis ikke almindeligvis anvendtes i forbin-
        delse med proteasominhibitorer på prioritetstidspunktet.
14.20.8 det gøres endvidere gældende, at det er ubestridt, at wo 904 ikke eksplicit nævner heteroa-
        ryler, hvilket i praksis betyder, at fagmanden skulle have prøvet hver eneste mulige n-
        terminal gruppe, førend han nåede frem til den relevante n-terminal gruppe. det ville være
        en urimelig byrde.
14.21   sammenfattende bemærkninger
14.21.1 det gøres gældende, at den gennemsnitlige fagmand ikke ville modificere de konkrete ek-
        sempler i wo 904 for at nå frem til bortezomib med forventning om, at han ville opnå en
        forbindelse med god (eller forbedret) inhibition (aktivitet og selektivitet). der henvises til af-
        snit 9.9 ovenfor, kisselevs erklæring, afsnit 3.11 …, og hendils erklæring, side 2 … (vedrø-
        rende 904).
14.21.2 tevas egen ekspert i den hollandske sag, haemers, gik kun så langt som at sige (…afsnit 38)
        …, at
                      "as a result of the selection process described above, the medicinal
                      chemist would arrive at a set compounds to be tested, which would
                      in addition to a large number of other compounds, also include
                      bortezomib."
15      dk/ep 360 patentet
15.1    bortezomib er ikke udvalgt fra den enorme række af forbindelser angivet i wo 904. n-
        terminal hetero-aryl carbonyl gruppen for bortezomib findes ikke på listen over alternativer,
        der foreslås i wo 904.
                                                    - 160 -
15.2   set ud fra de definitioner, der anvendes i patentet, er heteroaryler, som anvendt i n-
       terminalen for bortezomib, ikke omfattet af den (lange) liste af stoffer, der er nævnt i wo 904
       ansøgningen, jf. side 8 til 9 i wo 904... det er almindeligt anerkendt, at man skal bruge defi-
       nitionerne i et patent til at fortolke det pågældende patent. der henvises til patentagent ej-
       vind christiansens erklæring af 18. august 2017… afsnit 3…
15.3   der er derfor ikke grundlag for at udvide den ordrette lære i wo 904 til at omfatte hverken
       bortezomib som sådan eller nogen andre heteroaryl forbindelser fra dk/ep 360 patentet, og
       bortezomib kan derfor ikke anses som et "udvalg" - blandt forbindelserne i wo 904, og da
       slet ikke et "ikke opfinderisk udvalg". det gøres dog gældende, at uanset om heteroaryl er
       omfattet eller ej, er spørgsmålet i sidste ende, hvorvidt det var nærliggende at vælge forbin-
       delser med netop "heteroaryl" som n-terminal beskyttelsesgruppe på baggrund af beskrivel-
       sen i wo 904. det bemærkes i den forbindelse, at der i patentet ikke nævnes heteroaryler
       som eksempler på n-terminal grupper (jf. navnlig side 8 til 9, figur 11, figur 12a-c, figur 13a-
       b, figur 14 og figur 16a-h).
15.4   det gøres på denne baggrund gældende, at bortezomib ikke er udvalgt fra wo 904 ansøg-
       ningen. men selvom man for argumentets skyld betragtede bortezomib som et udvalg fra
       wo 904, er der ingen tvivl om, at det er et opfinderisk udvalg, jf. nedenfor.
15.5   dk/ep 360 patentet beskriver og viser god effekt
15.5.1 dk/ep 360 patentet beskriver og viser god effekt som allerede beskrevet i begæringen om
       nedlæggelse af midlertidigt forbud...
15.5.2 det pågældende patent indeholder data, der viser, at opfinderne fremstillede virksomme og
       selektive inhibitorer. disse data fremgår af tabellerne i eksemplerne samt tabel ii-vii og vil
       blive behandlet nedenfor.
15.6   tabel ii
15.6.1 tabel ii i eksempel 18 … oplister 93 inhibitorer, der er fremstillet af opfinderne og testet for
       deres evne til at hæmme 20s proteasomet. inhibitoreffekten er angivet som en ki værdi (dis-
       sociationkonstanten), hvor lavere værdier indikerer en bedre inhibitorevne. bortezomib er
       inhibitoren mg-341 og har en ki værdi på 0.6 nm og ligger således i dette forsøg i den bed-
       ste tredjedel af de testede forbindelser.
15.6.2 denne tabel viser også, at ændringer i inhibitorens n-terminal kan influere på ki værdien.
       der henvises for eksempel til mg-268 og mg-274, som kun adskiller sig ved n-terminalen,
       og som har ki værdier på henholdsvis 998 og 3.
15.7   tabel iii
15.7.1 i tabel iii … sammenlignes 20s ki værdien for en dipeptid-boronsyre (mg-274) med det til-
       svarende dipeptidaldehyd (dvs. de adskiller sig kun ved deres "sprænghoved"). man ville
       have anset disse resultater som værende væsentlige vidensbidrag i 1995, idet de viser, at
       dipeptid-boronsyren er en meget effektiv inhibitor i modsætning til aldehydet, jf. kisselevs
       erklæring… afsnit 4.6...
15.7.2 resultaterne, der fremlagdes i ep 360 for dipeptid-inhibitorer, var overraskende. fagman-
       den ville have forventet, at en inhibitor med så kort aminosyrekæde ikke ville være effektiv
       og dermed ikke ville være en potent inhibitor. omkring 1995 fokuserede forskningen på in-
                                                    - 161 -
       hibitorer med længere kæder, så som tripeptider og tetrapeptider, mens kortere kædelæng-
       der blev anset for at være mindre potente, som forklaret af kisselev… afsnit 4.7…, jf. afsnit
       14.11.10 ovenfor.
15.8   tabel iv
15.8.1 denne tabel sammenligner fem boronsyrers (herunder bortezomibs (mg-341)) og to peptid-
       aldehyders evne til at hæmme proteasomet og en anden almindelig protease, cathepsin b.
15.8.2 tabel iv … viser, at de testede boronsyrer er selektive for proteasomet sammenlignet med
       cathepsin b. det er afgørende, at en inhibitor er selektiv for så vidt angår det enzym, det
       skal inhibere, idet det ellers inhiberer andre enzymer i kroppen i lige så høj grad, og derfor
       sandsynligvis medfører bivirkninger/toksicitet. tabellen viser følgende:
15.8.3 boronsyrerne har dissociationkonstanter, der er adskillige størrelsesordner bedre (lavere) for
       20s proteasomet end for cathepsin b.
15.8.4 de præsterer også bedre end aldehyderne. millennium har nedenfor lavet en tabel, hvor se-
       lektiviteten for hver inhibitor er udregnet ved at dele ki værdien for cathepsin b med vær-
       dien for proteasomet. en højere værdi indikerer en bedre selektivitet:
                   forbindelse     selektivitet for 20s proteasomet i   inhibitortype
                                   forhold til cathepsin b
                   mg-154          0,075                                aldehyd
                   mg-191          1,421                                aldehyd
                   mg-262          174.285                              boronsyre
                   mg-273          1.111.111                            boronsyre
                   mg-296          2.353                                boronsyre
                   mg-309          160.976                              boronsyre
                   mg-341          266.667                              boronsyre
                   (bortezomib)
15.8.5 resultaterne i tabel iv viser, at n-terminalgruppen påvirker inhibitorevnen og selektivite-
       ten. mg-273 og mg-296 adskiller sig kun fra hinanden ved n-terminalen, ligesom mg-309
       og mg-341 gør det, dog vises det, at de adskiller sig markant for så vidt angår inhibitorevne
       samt deres grad af selektivitet mellem de forskellige proteaser. denne forskel kan kun for-
       klares med ændringerne i n-beskyttelsesgruppen.
15.8.6 på denne baggrund synes det velbegrundet, at opfinderne på side 43, afsnit [0221] …, har
       anført, at:
                     "table iv demonstrates the markedly superior selectivity for the 20s
                     proteasome over other proteases, e.g. cathepsin b, exhibited by the
                     boronic esters/acids as compared to the peptide aldehydes"
                                                       - 162 -
15.9    tabel v
15.9.1  opfinderne undersøger derefter selektiviteten af fem boronsyreinhibitorer (herunder mg-
        341, bortezomib) for 20s proteasomet sammenlignet med tre almindeligt forekommende se-
        rinproteaser. som ovenfor er selektiviteten udregnet ved at dele ki værdien for hver protea-
        se med værdien for 20s proteasomet:
           forbindelse       antal gange større selektivitet for 20s proteasomet i forhold til:
                             human        leukocyt     cathepsin g              chymotrypsin
                             elastase
           mg-262            500                       1.833                    233
           mg-267            1.500                     330.000                  23.000
           mg-296            21                        5.411                    44
           mg-309            8.537                     5.853                    567
           mg-341            3.833                     1.046                    536
15.9.2  det bemærkes, at ændringerne i n-terminalen lader til at påvirke inhibitorevnen og selekti-
        viteten. mg-309 og mg-341 adskiller sig kun fra hinanden ved n-terminalen.
15.9.3  det bemærkes endvidere, at selvom mg-309 var mere selektiv end bortezomib (mg-341) i
        dette forsøg, viste det sig, at bortezomib klarede sig bedre i cellelinjetesten i tabel vi og i in
        vivo testen i tabel vii.
15.9.4  det eneste tripeptid, der undersøges i dette forsøg, er mg-262, og det er i de fleste tilfælde
        mindre selektivt end de fleste af de undersøgte dipeptider og i særdeleshed mindre selektivt
        end bortezomib (mg-341).
15.9.5  på denne baggrund synes det velbegrundet, at opfinderne på side 43, afsnit [0222] …, har
        anført, at:
                       "the selectivity of boronic acid inhibitors of the proteasome is further
                       demonstrated in table v"
15.10   tabel vi
15.10.1 i eksempel 19 i ep 360 undersøges proteolyseevnen i en musemyoblast cellelinje. en lav
        værdi indikerer en god inhibitor. resultaterne er vist i tabel vi...
15.10.2 et cellekulturassay som dette er på trods af sine begrænsninger en god indikator for en inhi-
        bitors aktivitet in vivo. for at vise gode resultater under disse forhold skal inhibitoren fun-
        gere i en celle, den skal f.eks. kunne trænge ind i cellen og fungere under de betingelser, der
        er i cellen. disse betingelser er ikke til stede i in vitro inhibitor-forsøg som dem, der er vist i
        eksempel 18. selvom resultaterne i tabel ii således er nyttige for at kunne identificere forbin-
        delser med god aktivitet, er resultaterne i tabel vi bedre til at indikere hvilke inhibitorer, der
        vil være gode in vivo, dvs. i praksis.
                                                       - 163 -
15.10.3 der blev testet 47 inhibitorer i tabel vi med ic50 værdier, der spænder fra 48 til 64.000 nm.
        mg-341 (bortezomib) har en ic50 værdi på 69 nm, som er det tredje bedste (laveste) resultat.
        som kisselev forklarer… afsnit 4.14…, er 69 nm en meget lav værdi, og at dette kunne være
        en inhibitor, der ville vise god aktivitet in vivo.
15.11   tabel vii
15.11.1 i eksempel 23 sammenlignes tre boronsyreinhibitorers evne til at blokere dth responsen
        (delayed-type hypersensitivity response) i mus. dette er en in vivo test, og det er derfor
        den test, der i højst grad indikerer, hvordan inhibitorerne sandsynligvis ville opføre sig i
        praksis.
15.11.2 mg-341 (bortezomib) udviser bemærkelsesværdig bedre inhibitorevne end de to andre for-
        bindelser, nemlig 90% ved en 3 mg/kg dosis. forbindelser, der viser god aktivitet ved kon-
        centrationer, der er lavere end 10 mg/kg, kan anses som værende gode potentielle farmaceu-
        tiske kandidater, jf. …afsnit 4.17...
15.12   opsummering af hvad der anvises i ep 360 patentet
15.12.1 efter sin gennemgang af resultaterne i tabel ii til tabel vii i dk/ep 360 patentet opsummerer
        og konkluderer kisselev…, at
                      "4.18      in summary, in my opinion, ep 360 discloses dipeptide bo-
                      ronic acid inhibitors that are good inhibitors of the 20s proteasome
                      and selective for the 20s proteasome as against a panel of other pro-
                      teases.
                      4.19       mg-341 consistently shows good inhibitory activity and
                      selectivity against common proteases. it is one of the top performers
                      in the cell-based assay and clearly the most effective compound test-
                      ed in the animal model.
                      conclusion
                      4.20       none of the inhibitors suggested by the wo 904 applica-
                      tion demonstrate the good selectivity data and efficacy in a cell line
                      assay and in vivo model that is shown by mg-341 (bortezomib) in
                      ep 360. selectivity and effectiveness in the cell environment are,
                      along with efficacy, crucial properties in potential therapeutic inhibi-
                      tors. there are no instructions in the wo 904 application that tell a
                      researcher how to design a candidate inhibitor that will have these
                      properties."
                      (oversættelse til dansk):
                      "4.18      sammenfattende viser ep 360 efter min mening dipeptid-
                      boronsyreinhibitorer, der er gode inhibitorer af 20s proteasomet, og
                      som er selektive for 20s proteasomet i forhold til en række andre
                      proteaser.
                      4.19       mg-341 udviser gennemgående god inhibitoraktivitet og
                      selektivitet mod almindeligt forekommende proteaser. det er en af
                                                      - 164 -
                      de forbindelser, der viser det bedste resultat i det cellebaserede as-
                      say, og det er tydeligvis den mest effektive forbindelse der blev te-
                      stet i dyreforsøget.
                      konklusion
                      4.20       ingen af de inhibitorer, der blev foreslået i wo 904 ansøg-
                      ningen, viser samme gode selektivitet og effekt i et cellelinjeforsøg
                      og i en in vivo model, som det der vises for mg-341 (bortezomib) i
                      ep 360. selektivitet og effektivitet under de forhold, der er i celler,
                      er, sammen med virkningsfuldhed helt afgørende egenskaber for
                      potentielle farmaceutiske inhibitorer. der er ingen vejledning i wo
                      904 ansøgningen, der fortæller en fagmand, hvordan en inhibitor-
                      kandidat, der besidder disse egenskaber, skal designes."
15.12.2 dette støttes endvidere af hendils konklusion…, kommentarer til afsnit 2.3:
                      "in my opinion, one should look at the data as a whole, which would
                      give you a combination of the results from kinetic assays (tables ii-
                      v), as well as a cell based assay (table vi) and an in vivo experiment
                      (table vii). it is my reading of the data in ep 360 that bortezomib is
                      shown to be a very effective and selective inhibitor that shows
                      promising results in a cell line model and in vivo. in this regard i
                      agree with the analysis of the data set out by professor kisselev in
                      sections 4.3-4.19 of his expert report."
15.12.3 det gøres derfor gældende, som anført oven for, at dataene i dk/ep 360 patentet har sand-
        synliggjort, at bortezomib er en proteasominhibitor med god aktivitet og selektivitet.
16       opfindelseshøjde - hvis bortezomib anses som udvalgt fra wo 904
16.1    millennium bestrider som anført ovenfor, at bortezomib er en "udvalgsopfindelse" ('selecti-
        on invention') fra det enorme udvalg af forbindelser, der fremgår af wo 904.
16.2    selv hvis sø- og handelsretten måtte finde, at dk/ep 360 patentet er en udvalgsopfindelse
        ('selection invention') i epo's forstand, gør millennium gældende, at bortezomib opfylder
        kravene til opfindelseshøjde, og at det ikke udgør et vilkårligt valg. der anføres følgende i
        epos guidelines for examination, part g, chapterl vii - inventive step, 12. selection inven-
        tions:
                      the subject-matter of selection inventions differs from the closest
                      prior art in that it represents selected sub-sets or sub-ranges. if this
                      selection is connected to a particular technical effect, and if no hints
                      exist leading the skilled person to the selection, then an inventive
                      step is accepted (this technical effect occurring within the selected
                      range may also be the same effect as attained with the broader
                      known range, but to an unexpected degree). the criterion of "seri-
                      ously contemplating" mentioned in connection with the test for nov-
                      elty of overlapping ranges should not be confused with the assess-
                      ment of inventive step. for inventive step, it has to be considered
                      whether the skilled person would have made the selection or
                      would have chosen the overlapping range in the hope of solving
                                                    - 165 -
                     the underlying technical problem or in expectation of some im-
                     provement or advantage. if the answer is negative, then the claimed
                     matter involves an inventive step. ([millenniums] fremhævning)
16.3 millennium gør gældende, at wo 904 ansøgningen på ingen måde leder fagmanden hen-
     imod at vælge bortezomib med en rimelig forventning om en forbedring eller en fordel for at
     opnå en bedre proteasominhibitor, der er virksom og selektiv.
16.4 teva har på side 22 (tredjesidste afsnit) i svarskriftet … opsummeret kravet til opfindelses-
     højde:
                     "accordingly, a selection lacks inventive step, unless the selected
                     compound or sub-group of compounds is shown to possess unex-
                     pected advantageous properties compared to the prior art."
16.5 lige efter det afsnit, som teva citerer fra til støtte for deres anbringende i svarskriftet (afsnit
     8.1.3 i tevas svarskrift), kan man finde følgende citat (dvs. i epos guidelines for examinati-
     on, part g, anneks til chapter vii, nr. 3):
                     "3.2 not obvious and consequently inventive selection among a
                     number of known possibilities:
                     ………(ii)
                     the invention consists in selecting particular chemical compounds
                     or com-positions (including alloys) from a broad field, such com-
                     pounds or compo-sitions having unexpected advantages.
                     example: in the example of a substituted chemical compound given
                     at g-vii, an-nex, 3.1(iv) above, the invention again resides in the se-
                     lection of the substituent radical "r" from the total field of possibili-
                     ties defined in the prior disclosure. in this case, however, not only
                     does the selection embrace a particular area of the possi-ble field,
                     and result in compounds that can be shown to possess advanta-
                     geous properties (see g-vii, 10 and h-v, 2.2) but there are no indi-
                     cations which would lead the person skilled in the art to this particu-
                     lar selection rather than any other in order to achieve the advanta-
                     geous properties." [min fremhævning]
16.6 bortezomib opfylder disse krav. for så vidt angår selektivitet viser wo 904 kun selektivi-
     tetsdata for et en enkelt tetrapeptid aldehyd i figur 13a, og resultaterne viser, at ved 10 nm er
     proteasomet 92 % inhiberet, og cathepsin b var 83 % inhiberet. det vil sige, at den testede te-
     trapeptid aldehyd er 1,11 gange mere selektivt for proteasomet end for cathepsin b. til
     sammenligning er bortezomib over 266.667 gange mere selektivt for proteasomet end for ca-
     thepsin b, som beskrevet i tabel iv i dk/ep 360 patentet og forklaret i kisselevs erklæring…
     afsnit 4.8...
16.7 bortezomib er meget aktivt, da det har en 20s k i-værdi på 0,6 nm for proteasomet, som an-
     ført i tabel ii i dk/ep 360 patentet. det er sjældent at finde en potentiel terapeutisk inhibitor,
     der udviser god aktivitet i picomolær (mindre end nanomolær) koncentrationer, og det er
     ikke dokumenteret eller godtgjort, at nogen af forbindelserne i wo 904 ansøgningen udviste
     god aktivitet i picomolær koncentrationer. tværtimod bliver de to inhibitorer i figur 13b, der
                                                   - 166 -
      testes mod proteasomet, testet ved mikromolære koncentrationer. derudover var det ikke
      forventet for et dipeptid som forklaret i kisselevs erklæring, afsnit 1.18...
16.8  teva har endvidere anført på svarskriftets side 6 til 7…, at wo 904 ansøgningen omfattede
      alle boresterforbindelser indeholdt i dk/ep 360 patentet, men man har ikke dokumenteret
      denne påstand.
16.9  hvis man for argumentets skyld accepterer, at bortezomib og de andre ep 360 forbindelser
      er omfattet af wo 904 (idet det bemærkes, at dette ikke er den relevante analyse i forbindel-
      se med denne argumentation, der kun bør dreje sig om bortezomib), og idet bortezomib er
      en af de bedste, hvis ikke den bedste, og mest fordelagtige forbindelser blandt de mange
      forbindelser, der er blevet testet i ep 360 patentet, er det således også bevist, at bortezomib
      har uventede, fordelagtige egenskaber sammenlignet med forbindelser fra den kendte teknik
      i wo 904 dokumentet, navnlig at den er en meget virksom og selektiv proteasominhibitor. i
      det lys er kravet til opfindelseshøjde også opfyldt.
16.10  idet det gøres gældende, at det krav om opfindelseshøjde, teva gør gældende, er opfyldt,
      bemærkes det endvidere, at den engelske high court of justice, appelretten, i sagen mellem
      dr reddy's laboratories (uk) ltd mod eli lilly & company ltd (18. december 2009) ewca
      civ 1362…, har fortolket kravet til opfindelseshøjde i en lignende situation, hvor der forelå
      et meget bredt kendt teknik dokument. sagen viser, at der ikke er krav om at sammenligne
      bortezomib direkte med de meget få forbindelser, der blev testet (med ringe resultat) i wo
      904 ansøgningen. den engelske sag drejede sig om lægemidlet olanzapin og omhandlede en
      markush formel, der omfattede 1019 muligheder, sammen med en mindre markush formel
      med 86.000 "foretrukne forbindelser"23. men i modsætning til bortezomib var olanzapin rent
      faktisk omfattet af de pågældende formler. under appelsagen afviste både robin jacob lj og
      lord neuberger (retspræsidenten) (der begge bidrog til afgørelsens begrundelse) anbrin-
      gendet om, at disse generelle formler fratog olanzapin opfindelseshøjde, idet olanzapin ikke
      var et vilkårlig valg…:
                    43. another matter which comes into play on the question of obvi-
                    ousness (as op-posed to anticipation) is the very nature of the in-
                    formation in the prior publication. is it likely to be read by the
                    skilled person as conveying serious technical teaching which he/she
                    will take seriously and expect to be true? or is it no more than an
                    unsubstantiated speculation? if the latter, then the skilled person is
                    far less likely to do anything with it and specifically identifying a
                    compound and showing its utility is much more likely to be regard-
                    ed as inventive.
                    44. what then does the epo do? the answer is essentially this: that
                    it regards what can fairly be regarded as a mere arbitrary selection
                    from a class as obvious. if there is no more than an arbitrary selec-
                    tion then there is simply no technical contribution provided by the
                    patentee."
16.11 nøglen til denne begrundelse kan findes i bredden af den kendte teknik samt det faktum, at
      det var usandsynligt, at de terapeutiske egenskaber, der gælder for denne gruppe, skulle
      gælde for alle medlemmer af den pågældende gruppe…:
23
      dommens afsnit 23.
                                                    - 167 -
                  "56 …it is also quite clear that the disclosure of 235 would have
                  been read in 1990 with at least a pinch (perhaps a sackful) of salt.
                  all the skilled reader would get from 235 is the rather vague prom-
                  ise of “neuroleptic, sedative or relaxant effects for all 1019 com-
                  pounds” with the equally vague promise of “high therapeutic in-
                  dex” (which is plainly a term which can cover relative freedom from
                  eps but may cover other things such as relative freedom from toxici-
                  ty generally) coupled with no evidence to support these promises.
                  the skilled reader's common general knowledge would tell him
                  about the general unpredictability in this field – an unpredictability
                  caused by a lack of understanding of the causes of psychoses and the
                  detailed manner of action of known drugs.
                  57 [the claimant's expert] agreed that although the patent shows
                  that olanzapine is better vis-à-vis cholesterol levels than ethyl
                  olanzapine, you could not generalise from that as regards other
                  compounds of the “preferred” class of 86,000. i do not see how that
                  helps [the claimant]. once it is accepted that the whole field is un-
                  predictable, then the woolly teaching of 235, if not totally useless,
                  is no guide to any particular compound. you cannot say a particu-
                  lar compound out of a vast class is obvious if you have no real idea
                  as how any individualised member of that class might behave."
16.12 lord neuberger (retspræsidenten) lagde i sin konklusion også den kendte tekniks brede til
      grund samt det faktum, at stridspatentet var "meget mere specifikt" både for så vidt angår
      den udvalgte forbindelse og dens terapeutiske egenskaber…:
                  "110 … it was at least open to the judge to conclude that [the patent
                  in suit] rep-resented a significant technical contribution to the art
                  over and above the “teach-ing” (which is a generous description of
                  what appears to be no more than mere speculation about a wide
                  collection of different possible applications of an enormous num-
                  ber of compounds) of the 235 patent.
                  111. as to the narrower question, i do not consider that it can be
                  said that the selection of olanzapine was arbitrary. there is no doubt
                  that the patent credibly reveals that that single selected compound
                  has technical applications or features which represent a contribu-
                  tion to the art, wholly absent from 235's generalised and unsupport-
                  ed claims for 86,000 compounds which include the selected com-
                  pound, although it is not referred to specifically. the patent's dis-
                  closure is not merely enormously more specific, in terms of both
                  identifying the right compound and its technical application, than
                  235, but, unlike 235, but it also reports experimental evidence to
                  support the claim. it is true that there is only limited evidence to
                  show that no other compound claimed by the 235 patent has the
                  same therapeutic benefits as olanzapine, but i do not consider that
                  that can invalidate the patent." [min fremhævning]
16.13 retspræsidenten bemærkede endvidere, at i afsnit 6 i afgørelsen i sag t 0181/82, ciba gei-
      gy/spiro compounds, anførte appelretten, at kravet om, at den udvalgte forbindelse skal
      have en tekniske effekt, der ikke er til stede i andre forbindelser i den bredere gruppe, kunne
                                                    - 168 -
      påvises ved en sammenligning mellem den udvalgte forbindelse og den strukturelt mest
      lignende forbindelse i den bredere gruppe…:
                     "[…]
                     113. rdl argue that this cannot assist lilly as, in his evidence, pro-
                     fessor james, one of lilly's witnesses, agreed that it was not possible
                     to extrapolate from the lack of success with ethyl olanzapine to the
                     other 86,000 compounds preferred by 235, let alone to the other 1019
                     compounds covered by 235. i am very doubtful whether this argu-
                     ment should be given any weight in a case such as this, where the
                     prior art amounts to no more than a generalised suggestion that a
                     preferred class of 86,000 compounds may have beneficial psycho-
                     logical effects with no supporting experiments or other evidence
                     whatsoever.
                     114. however, even assuming in favour of drl that what the board
                     said in paragraph 6 of t 0181/82 applies in this case, it seems to me
                     that the teaching of the patent, referring as it does to ethyl
                     olanzapine, which is very close to the claimed compound, as well
                     as other compounds included in the prior art, satisfies any inven-
                     tiveness requirement to which the board's jurisprudence can be ar-
                     gued to give rise. by referring to the results of experiments with
                     ethyl olanzapine, the patent complies with what the board identified
                     as sufficient evidence in paragraph 6 of its decision in t 0181/82. in
                     many cases where a compound is found to have a therapeutic effect
                     not shared by a very similar compound, it must be impossible to
                     predict which, if any, other similar compounds will have the effect
                     in question, as the way in which the effect is chemically achieved
                     will be unknown. to accept drl's argument would therefore in
                     many cases undermine the clear and practical approach approved
                     by the board in t 0181/82. in any event, if, as professor james's evi-
                     dence suggests, the success of a particular compound is wholly
                     unpredictable, then there is no reason to think that any of the other
                     86,000, or even 1019, compounds referred to in 235 have any better
                     chance of success than ethyl olanzapine, a view supported by the
                     failure of the other compounds referred to in the patent. [in suit]. ….
                     [min fremhævning]
16.14 millennium gør gældende, at det, der fremgår af de fakta og begrundelsen i de fremhævede
      sætninger i de to meget erfarne dommeres begrundelser, gælder på tilsvarende vis i nærvæ-
      rende sag.
16.15 opsummerende gøres det gældende, at et bredt og spekulativt kendt teknik dokument ikke
      kan stå i vejen for et senere krav, der sigter mod en specifik forbindelse i gruppen. det er i en
      sådan situation tilstrækkeligt til at påvise, at et modhold i den kendte teknik var "helt ufor-
      udsigeligt", og at den senere opfindelse har en teknisk effekt. en patenthaver kan ikke for-
      ventes at skulle forberede og teste alle formodede forbindelser i den kendte teknik. endvide-
      re vil det i nærværende sag ganske enkelt være fysisk umuligt på grund af de billioner af produk-
      ter, der er omfattet af wo 904 ansøgningen.
                                                  - 169 -
17    det nuværende udbud
17.1 bortezomib ordineres og udleveres via sygehusapotekerne i danmark, og lægemidlet sælges
     hovedsageligt via udbud, som organiseres af amgros i/s. teva denmark a/s har vundet
     det nuværende udbud, der startede den 1. juli 2017 og vil gælde til den 31. marts 2018. men
     amgros har mulighed for at forlænge udbuddets varighed…
18   afgørelser i andre lande
18.1 der har været ført parallelle sager vedrørende bortezomib i canada, holland, tyskland og
     portugal.
18.2  i holland nedlagde domstolen et midlertidigt forbud mod bortezomib i holland den 25 juli
     2017... dommen blev afsagt efter, at der havde været afholdt en hovedforhandling i sagen,
     og afgørelsens præmisser er meget velbegrundede. det skal fremhæves, at retten fandt, at
     patentet var opfinderisk i forhold til wo 904. den hollandske domstol antog, at formel ii i
     wo 904 omfattede [mindst] millioner af forbindelser, idet tevas ekspert, haemers, tilsyne-
     ladende havde accepteret dette, jf. … afsnit 22... på trods af tevas påstande fandt retten, at
     forsøgene i dk/ep 360 patentet viste, at bortezomib tydeligvis er en af de bedre forbindelser
     både for så vidt angår selektivitet og for så vidt angår aktivitet. dommeren bemærkede i af-
     gørelsen, at teva ikke havde udført egne forsøg for at bevise det modsatte, og at tevas egen
     ekspert, haemers, anerkendte, at bortezomib var en af de bedre forbindelser. på denne bag-
     grund afviste retten tevas anbringende om, at bortezomib kun skal anses som et alternativ
     til forbindelserne i wo 904. dommeren bemærkede endvidere, at teva ikke havde henvist
     til et eneste dokument, der indeholdte en klar pointer til bortezomib, og at teva ikke på til-
     strækkelig vis havde godtgjort, at fagmanden ville have truffet samme formodninger, som
     teva (og tevas ekspertvidne) gør gældende. retten blev derfor ikke overbevist af tevas på-
     stande om, at bortezomib var forudsigeligt i lyset af wo 904, og man konkluderede, at der
     ingen rimelig mulighed var for, at spc'et ville blive ugyldiggjort i en hovedsag.
18.3 i tyskland nedlagde den tyske ret et ex parte midlertidigt forbud mod teva den 28 juli
     2017... teva har på indeværende tidspunkt ikke appelleret denne afgørelse.
18.4 i portugal nedlagde voldgiftsretten et forbud mod teva b.v. den 29. juni 2017. der verserer
     også en ugyldighedssag mod spc'et i portugal, som teva har indledt, og der verserer end-
     videre en yderligere voldgiftssag mod teva pharma.
18.5 teva har fremhævet den canadiske afgørelse af 26. februar 2015... den pågældende sag var
     dog en sag om "notice of compliance" (noc), og der er endnu ikke truffet afgørelse i ho-
     vedsagen.
19   de øvrige betingelser for opnåelse af forbud er opfyldt
19.1 millennium gør gældende, at det er ubestridt, at de øvrige betingelser for opnåelse af et mid-
     lertidigt forbud er opfyldt.
20   anbringender
20.1 til støtte for de nedlagte påstande gøres det gældende, at fremstilling, import, besiddelse,
     markedsføring, udbud eller brug af lægemidler, der indeholder bortezomib, udgør en kræn-
     kelse af det omstridte supplerende beskyttelsescertifikat…, jf. patentlovens § 39, og som så-
     dan er forbudt efter patentlovens § 3, stk. 1, nr. 1, samt spc forordningens artikel 4 og 5.
                                                          - 170 -
20.2        millennium vil lide et betydeligt og uopretteligt tab ved, at teva markedsfører det omtalte
            generiske lægemiddel indeholdende bortezomib som det aktive lægemiddelstof, hvorfor
            nærværende begæring om nedlæggelse af midlertidigt forbud er nødvendig, jf. retsplejelo-
            vens § 413, nr. 3, og § 414.
20.3        teva skal påbydes at tilbagekalde de krænkende produkter fra handelen, jf. retsplejelovens §
            411, idet det er nødvendigt for at sikre overholdelsen og effektiviteten af forbuddet.
20.4        påstand 2 og 3 er nødvendige for at sikre forbuddets effektivitet og overholdelse.
20.5        forbuddet påstås principalt nedlagt uden sikkerhedsstillelse, subsidiært imod en af retten
            fastsat sikkerhed.
millennium bør ikke pålægges at stille en sikkerhed. sagens omstændigheder er specielle, idet kræn-
kelse ikke er bestridt. teva baserer sin påstand om ugyldighed på et kendt teknik dokument, wo 904
ansøgningen, der tydeligvis ikke gjorde det nærliggende for fagmanden at forvente, at bortezomib
ville være en proteasominhibitor med god aktivitet og selektivitet. det er dokumenteret, at de få for-
søg og data i wo 904 ansøgningen pegede væk fra brugen af et dipeptid som basis; ansøgningen pe-
gede ikke på den rigtige kombination af peptider; den pegede på brugen af et aldehyd "sprænghoved" i
stedet for et med borsyre; og den pegede ikke imod, nævnte ikke eksplicit eller omhandlede ej heller
n-terminal gruppen i bortezomib. det er af disse årsager godtgjort, at påstanden om ugyldighed er
helt grundløs. på denne baggrund bør millennium ikke pålægges at stille sikkerhed for det midlerti-
dige forbud, jf. retsplejelovens § 415, stk. 1.”
følgende fremgår bl.a. af processkrift 1:
”teva gør gældende, at spc'et er ugyldigt på grund af en fejl i ordlyden i kravene i dk/ep 0 788 360
t5 ("dk/ep 360 t5") som publiceret af patent- og varemærkestyrelsen den 12. december 2012. de
henviser især til, at der i krav 23 er udeladt de sidste ord "eller boronateste deraf". men som forklaret i
afsnit 1 nedenfor udgør udeladelsen tydeligvis en utilsigtet fejl snarere end en begrænsning af paten-
tet, der ville ugyldiggøre spc'et i henhold til spc forordningen. under alle omstændigheder, jf. afsnit
2 nedenfor, er bortezomib og dets estere på trods af denne udeladelse stadig omfattet af spc'et i hen-
hold til eu lovgivningen.
1       en ekspeditionsfejl
1.1     der var ikke tale om en begrænsning
teva henviser til ordlyden af artikel 15, stk.1(c), i forordning (eu) no. 469/2009 ("spc forordningen"),
der anfører, at certifikatet er ugyldigt:
                           "hvis grundpatentet erklæres ugyldigt eller begrænses på en sådan
                           måde, at det produkt, for hvilket certifikatet er udstedt, ikke længere
                           er omfattet af grundpatentets krav, eller hvis der efter grundpaten-
                           tets bortfald foreligger ugyldighedsgrunde, som ville have berettiget
                           ugyldighedskendelsen eller begrænsningen." (min fremhævning)
det er dog klart, at der ikke er foretaget en "begrænsning" af patentet som defineret i spc forordnin-
gens artikel 15, stk.1(c). en "begrænsning" finder sted i henhold til en formel procedure, hvorved pa-
tentmyndigheden vurderer et patent igen for at afgøre, om patenthavers foreslåede ændring kan tilla-
des. denne formelle procedure omfatter indgivelse af en specifik anmodning om omprøvning i hen-
hold til patentlovens § 53e, efterfulgt af publikation af afgørelsen herom i henhold til patentlovens §
                                                        - 171 -
53d, stk. 4. det fremgår tydeligt af sagsakterne vedrørende dk/ep 360, at der ikke har været en sådan
formel procedure omkring en "begrænsning".
tværtimod fremgår det klart, at den pågældende fejl allerede opstod, da den danske fuldmægtig
awa patent udfærdigede og indgav den danske t3 oversættelse af patentet i august 2003, efter at det
var blevet udstedt af epo. det fremgår af artikel 65(1) i den europæiske patentkonvention, at
                         "any contracting state may, if the european patent as granted,
                         amended or limited by the european patent office is not drawn up
                         in one of its official languages, prescribe that the proprietor of the
                         patent shall supply to its central industrial property office a transla-
                         tion of the patent as granted, amended or limited in one of its offi-
                         cial languages…" (min fremhævning)
den danske version dk/ep 0 788 360 t3 burde derfor have afspejlet ordlyden i det udstedte ep patent,
således at de sidste ord i krav 22 og 23 i ep 360 "eller boronatester deraf" var blevet medtaget allerede
på dette tidspunkt. det gøres gældende, at der er tale om en ekspeditionsfejl.
fejlen blev rent faktisk opdaget og rettet af millenniums fuldmægtig, da spc ansøgningen blev indgi-
vet, og sagsakterne inkluderede således den fuldstændige ordlyd for krav 22 og 23, da spc'et blev ud-
stedt. som bilag 27 fremlægges brev fra budde schou til patent- og varemærkestyrelsen af 25. sep-
tember 2008, hvormed man indgav en korrekt oversættelse af patentet, der førte til en publikation af
den tilrettede oversættelse, dvs. dk/ep 360 t5, i november 2008. patent- og varemærkestyrelsen ac-
cepterede derfor rettelsen, og den korrekte ordlyd af dk/ep 360 fremgik derfor af sagsakterne fra 3.
november 2008 til 10. december 2012, herunder den dato, hvor spc'et blev udstedt, dvs. den 14. april
2009.
efterfølgende blev det danske patent ændret, således at det blev bragt på linje med en frivillig central
begrænsning i krav 1 i ep 360, der ikke vedrører nærværende stridsspørgsmål. i forbindelse med den-
ne ændring var det imidlertid påkrævet, at millenniums fuldmægtig awa patent skulle indgive en
ny version af den danske oversættelse af patentet, således at det kunne publiceres igen i form af den
dk/ep 360 t5 publikation, som teva henviser til i processkrift a. awa patent anvendte ved denne
indgivelse den patentordlyd, som man havde indgivet i 2003, og på denne måde opstod den oprinde-
lige fejl igen. i fald denne ændring af ordlyden i krav 22 og 23 havde været tilsigtet, skulle man nød-
vendigvis, jf. ovenfor, have gjort patent- og varemærkestyrelsen udtrykkeligt opmærksom herpå, men
det gjorde man ikke.
millenniums repræsentant er nu i kontakt med patent- og varemærkestyrelsen for at få denne ekspe-
ditionsfejl rettet så hurtigt som muligt, således at den nuværende version af den danske oversættelse
af patentet afspejler, hvad der fremgår af ep 360 b3, og vil inkludere ordene "eller boronatester deraf" i
slutningen af krav 22 og 23. [der] fremlægges et blev fra awa patent til patent- og varemærkestyrel-
sen af 1. september 2017, hvori man anmoder om, at fejlen bliver rettet. patent- og varemærkestyrel-
sen har den 1. september 2017 svaret, at de "gennemgår materialet hurtigst muligt, og forventer at
kunne publicere ændringen i patenttidende mandag den 11. september 2017"...
1.2     ordlyden i det europæiske patent var korrekt hele tiden
det bemærkes, at ordlyden i ep 360, som den fremgår på epos hjemmeside, hele tiden har været kor-
rekt. selv teva har først nu på dette sene tidspunkt i sagen opdaget uoverensstemmelsen. der henvi-
ses til en udtalelse fra tevas advokat, hvori man oplyste millenniums advokat om, at man agtede at
bestride spc'ets gyldighed. i den medfølgende email anførtes det, at teva først blev opmærksom på
uoverensstemmelsen mellem krav 23 i dk/ep 360 t5 og ep 360 b3 sent den 29. august 2017.
                                                               - 172 -
2       bortezomib er beskyttet af patentet
selv hvis udeladelsen i krav 22 og 23 i dk/ep 360 førte til en begrænsning af de pågældende krav,
hvilket bestrides, er bortezomib stadig "beskyttet af kravene i grundpatentet", således at de danner
grundlag for et gyldigt spc i henhold til spc forordningens artikel 15, stk. 1(c). dels af den årsag at
krav 1 omfatter bortezomib og dets estere, hvilket der redegøres for i afsnit 2.1 nedenfor, og dels af
den årsag at krav 22 og 23, selv med den udeladte ordlyd, omfatter den aktive ingrediens bortezomib,
jf. afsnit 2.2 nedenfor.
2.1     bortezomib og dets estere er omfattet af krav 1 i dk/ep 360
teva bestrider ikke, at krav 1 omfatter bortezomib, hvilket teva medgiver i afsnit 4.2 i tevas sammen-
fattende processkrift og påstandsdokument. det pågældende krav omfatter specifikt også bortezomib
estere. en ester er en forbindelse, i hvilken mindst en af hydroxyl grupperne i en syre bliver erstattet
af en alkoxy gruppe. det anføres i krav 1 i ep 360, at mindst en af z 1 og z2 kan være en alkoxy gruppe,
og hvor kun en af z1 og z2 er en alkoxy gruppe, kan den anden være en hydroxyl gruppe. det vil sige,
at krav 1 tydeligvis omfatter bortezomib estere.
det er ligeledes fast retspraksis i eu, at et spc kan være baseret på en forbindelse, der er omfattet af
en markush formel. det blev fastlagt af epo i eli lilly & co ltd mod human genome sciences inc 24,
hvor retten konkluderede, at:
                           "på baggrund af ovenstående betragtninger skal de forelagte
                           spørgsmål besvares med, at artikel 3, litra a), i forordning
                           nr. 469/2009 skal fortolkes således, at for at kunne anse en aktiv in-
                           grediens for at være »beskyttet ved et grundpatent, der er i kraft«,
                           i den forstand, hvori dette udtryk er anvendt i denne bestemmelse,
                           er det ikke nødvendigt, at den aktive ingrediens nævnes i patent-
                           kravene ved en strukturmæssig formulering. når den aktive in-
                           grediens er omfattet af en funktionsmæssig formulering i kravene
                           i et patent, der er udstedt af den europæiske patentmyndighed, er
                           den nævnte artikel 3, litra a), i princippet ikke til hinder for ud-
                           stedelse af et supplerende beskyttelsescertifikat for denne aktive
                           ingrediens, dog på betingelse af at det er muligt på grundlag af
                           disse patentkrav, der bl.a. skal fortolkes i lyset af beskrivelsen af
                           opfindelsen, således som foreskrevet i den europæiske patent-
                           konventions artikel 69 og i protokollen om fortolkning af denne
                           artikel, at fastslå, at patentkravene implicit, men nødvendigvis
                           specifikt omhandler den pågældende aktive ingrediens, hvilket
                           det tilkommer den forelæggende ret at undersøge." (min fremhæv-
                           ning)
på baggrund heraf gøres det gældende, at bortezomib og dets estere som beskrevet i krav 1 i dk/ep
360 kan udgøre basis for spc ansøgningen. dette blev i øvrigt for så vidt angår mannitolboresteren
udtrykkelig anerkendt i et brev fra patent- og varemærkestyrelsen af 29. april 2008, der vedlægges
som bilag 29. i brevet anerkender styrelsen, at t3 versionen af patentet, hvori ordlyden vedrørende
boresteren manglede i krav 22 og 23, beskyttede bortezomib mannitolborester.
teva påberåber sig patentlovens § 85, stk. 1, hvori det anføres, at patentbeskyttelsen alene omfatter
"det, som fremgår af begge tekster". på ovenstående baggrund fremgår det klart, at bortezomib og dets
estere er omfattet både i ep 360 b3 og dk/ep 360 t3.
24
            sag.nr. c-493/12 eli lilly & co ltd mod human genome sciences inc [eu: c:2013:835]
                                                        - 173 -
2.1.1  spc'et giver kun beskyttelse for bortezomib eller en ester heraf
det fremgår af spc forordningens artikel 4, at
                         "den beskyttelse, som certifikatet giver, er ikke mere vidtgående end
                         den beskyttelse, der er opnået ved grundpatentet, og den omfatter
                         udelukkende det produkt, der er dækket af markedsføringstilladel-
                         sen for det tilsvarende lægemiddel, og den anvendelse af produktet
                         som lægemiddel, der er givet tilladelse til inden udløbet af certifika-
                         tet." (min fremhævning)
som det fremgår af bestemmelsen i artikel 4, giver certifikatet kun beskyttelse for bortezomib produk-
tet og dets estere, når grundpatentet udløber. det vil ikke omfatte alle de produkter, der er omfattet af
krav 1 i dk/ep 360. det vil sige, at hvis spc'ets gyldighed bestrides efter patentets udløb, kan strids-
spørgsmålet kun omhandle den "overlevende" del af det grundpatent, der ligger til grund for spc'et.
det vil i dette tilfælde sige kravet på bortezomib eller estere heraf.
2.2    den aktive ingrediens "bortezomib" er stadig omfattet af krav 22 og 23 i dk/ep 360 t3
spc forordningens artikel 1a definerer et "lægemiddel" som følger:
                         "»lægemiddel«: ethvert stof eller enhver sammensætning af stoffer,
                         der betegnes som middel til helbredelse eller forebyggelse af syg-
                         domme hos mennesker eller dyr, samt ethvert stof eller enhver
                         sammensætning af stoffer, der er bestemt til at anvendes i eller på
                         menneskers eller dyrs legemer med henblik på at stille en medicinsk
                         diagnose eller at genoprette, forbedre eller påvirke legemsfunktio-
                         nerne hos mennesker eller dyr;"
i artikel 1b defineres "produkt" på følgende måde:
                         "»produkt«: en aktiv ingrediens eller en sammensætning af aktive
                         ingredienser i et lægemiddel"
for så vidt angår velcade® indeholder hætteglassene bortezomib mannitol ester i pulverform, der der-
efter opløses i vand som opløsning til indgivelse. opløsningen (før intravenøs indgivelse) indeholder
både mannitol esteren og bortezomib, hvoraf bortezomib er den aktive ingrediens. det vil sige, at i
henhold til ovennævnte definitioner er produktet som defineret i spc forordningens artikel 4 borte-
zomib, hvilket er omfattet af krav 22 og 23 i dk/ep 360 t3, selvom ordene "eller boronatester deraf" er
udeladt.
3      konklusion
det gøres gældende, at tevas ugyldighedspåstand vedrørende spc'et ikke er korrekt af følgende år-
sager:
     • det fremgår tydeligt af sagsakterne hos patent- og varemærkestyrelsen, at uoverensstemmel-
          sen mellem ordlyden i det danske patent og den europæiske version udgør en ekspeditions-
          fejl. der er ikke foretaget nogen "begrænsning" i henhold til spc forordningen, der skulle
          medføre, at spc var ugyldigt.
     • spc ansøgningen finder under alle omstændigheder stadig støtte krav 1 i dk/ep 360. efter
          patentets udløb omfattede beskyttelsen i henhold til spc forordningens artikel 4 kun de dele
          af grundpatentet, der var beskyttet af spc'et, hvilket i dette tilfælde udgjorde kravet på borte-
          zomib og dets estere.
     • den aktive ingrediens bortezomib er omfattet af krav 22 og 23, selvom ordene "eller boronate-
          ster deraf" er udeladt. som følge heraf har bortezomib hele tiden været omfattet af såvel be-
          skyttelsen i henhold til spc'et som de indgivne patentkrav i danmark.
                                                 - 174 -
millennium har vedrørende en eventuel sikkerhedsstillelse derudover gjort gældende, at
denne skal deles op i forhold til teva denmark a/s og teva b.v. og har ikke haft bemærk-
ninger til, at sikkerheden fordeles mellem de to selskaber som foreslået af teva.
millennium har angivet ikke at være momsregistret og har anmodet om at få tillagt sagsom-
kostninger ud fra følgende opgørelse:
retsafgift:                                                    600,00 kr
kopiering af ekstrakt og materialesamling:                   10.700,00 kr
udgifter til tolkning ekskl. moms:                            38.700,00 kr.
udgifter til patentagent ekskl. moms:                       803.290,00 kr.
udgift til ekspert ejvind christiansen ekskl. moms:          392.062,50 kr.
udgift til ekspert klavs hendil ekskl. moms:                 214.433,33 kr.
advokatudgifter i forbindelse med sagen ekskl. moms:        2.700.000,00 kr.
i alt                                                       4.159.785,83 kr.
millennium har supplerende anført, at arbejdet med sagen har været betydeligt. det har væ-
ret nødvendigt at inddrage eksperter med viden om proteasomet (klavs hendil) og en ek-
spert med viden om epo praksis og sagsbehandlingen af patentansøgningen (ejvind chri-
stiansen) det var endvidere nødvendigt at adressere spørgsmålet, om spc´et havde dækning
i grundpatentet. sagens værdi er på mindst 75 mio kr., og dette giver efter de vejledende tak-
ster et udgangspunkt på 2.266.344 kr. eks. moms i sagsomkostninger. sagen har været mere
kompleks og varet længere tid end en gennemsnitlig retssag, hvilket gør, at der bør tilkendes
mere end standardtaksten.
for teva er der i det væsentlige procederet i overensstemmelse med det sammenfattende
processkrift og processkrift a. følgende fremgår bl.a. af det sammenfattende processkrift:
”sagsfremstilling:
                                                                    - 175 -
1.         indledning
           dette processkrift sammenfatter tevas synspunkter til støtte for, at forbuddet nægtes frem-
           me.
           teva fastholder det i tidligere processkrifter fremførte, medmindre andet specifikt anføres.
2.         sagens parter
2.1        teva denmark a/s
           teva er et 100% ejet datterselskab af det israelske selskab teva pharmaceutical industries
           ltd.
           teva pharmaceutical industries ltd er specialiseret inden for udvikling, produktion og mar-
           kedsføring af generisk medicin og egenudviklede medicinalvarer samt aktive farmaceutiske
           ingredienser (api).
           teva har for nyligt lanceret et generisk kræftbehandlingsprodukt under mærket bortezomib
           ”teva”.
2.2        millennium
           millennium er et 100 % ejet datterselskab af det japanske selskab takeda pharmaceutical
           company ltd. millennium fokuserer på behandlingsområderne onkologi og inflammation.
           millennium er indehaver af supplerende beskyttelsescertifikat nr. cr 2004 00012 (”spc”)
           (bilag 1), som er udstedt på baggrund af den danske del af det europæiske patent ep 0 788
           360 b3 (“ep 360”)...
           ep 360 angår bl.a. bortezomib, der anvendes i behandlingen af myelomatose. 25
3.         forbudsbetingelserne i retsplejeloven ikke er opfyldt
           efter retsplejelovens § 413 er det en betingelse for nedlæggelse af forbud, at sagsøger kan
           bevise eller i det mindste sandsynliggøre, at de handlinger, som søges forbudt, udgør en
           krænkelse af sagsøgers rettigheder.
           dette krav er ikke opfyldt i nærværende sag, eftersom den påberåbte rettighed er ugyldig, jf.
           nærmere nedenfor.
           tevas handlinger er derfor ikke i strid med nogen gyldig rettighed, og der kan som følge
           heraf ikke nedlægges et forbud mod teva.
25
   myelomatose er en kræftform i de plasmaceller, der genererer antistoffer, dvs. en type blodkræft. ved denne sygdom træn-
ger myelomcellerne ind i knoglemarven, hvilket fører til et fald i dannelsen af blodceller og lokal knogleresorption og systemiske
sygdomme (særligt nyresvigt) gennem produktionen af store mængder abnorme immunglobuliner.
                                                    - 176 -
4.  ep 360 og spc'et
4.1 indledning
    ep 360 blev udstedt den 28. maj 2003 og valideret i danmark den 22. september 2003 som
    dk/ep 0 788 360 t3... ep 360 angår boronsyreester- og syreforbindelser, deres syntese og an-
    vendelser.
    ep 360 kræver prioritet fra to amerikanske patentansøgninger, nemlig us 330525 indleveret
    den 27. oktober 1994 og us 442581 indleveret den 16. maj 1995. bortezomib er alene beskre-
    vet i patentansøgning us 442581. den relevante prioritetsdato i denne sag er derfor den 16.
    maj 1995 (“prioritetsdatoen”).
    ep 360 udløb den 27. oktober 2015, hvorefter spc nr. cr 2004 00012 trådte i kraft. spc’et an-
    går bortezomib eller farmaceutisk acceptable estere deraf, eventuelt i form af et farmaceutisk
    acceptabelt salt deraf, herunder bortezomib mannitolborester. spc’et udløber den 28. april
    2019.
4.2 patentkrav
    krav 1 i ep 360 lyder som følger (de fremhævede substitutionsmønstre repræsenterer borte-
    zomibs struktur):
           "1.                                                     forbindelse med formlen:
                                                                         (1a)
           eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor
           p is r7-c(o)-, r7-nh-c(o)-, r7-o-c(o)- eller r7-so2, hvor r7 er heteroaryl; eller
           når p er r7-c(o), kan r7 også være n-morpholinyl;
           b1 er ved hver forekomst uafhængigt enten n eller ch;
           x1, er ved hver forekomst uafhængigt enten -c(o)-nh-. -ch2-nh-, -ch(oh) -ch2-,
           -ch(oh)-ch(oh)-, -ch (oh)-ch2-nh-, -ch=ch-, c(o)-ch2-, so2-nh-, -so2-
           ch2- eller -ch(oh)-ch2-c(o)-nh-, forudsat at når b1 er n, så er x1 forbundet til
           b1 is -c(o)-nh-;
           x2 er enten -c(o)-nh-, -ch(oh)-ch2-, -ch(oh)-ch(oh)-, -c(o)-ch2-, so2 -
           nh-, -so2-ch2- or-ch (oh)-ch2-c(o)-nh-,
           r er hydrogen eller alkyl, eller r danner sammen med den hosliggende r1 eller, når a
           er nul, danner sammen med den hosliggende r2 et nitrogenholdigt mo-no, bi- eller tri-
           cyklisk mættet eller delvist mættet ringsystem med 4-14 ringatomer, der eventuelt kan
           være substitueret med en eller to keto, hydroxy, alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy eller aryloxy;
           r1 er ved hver forekomst uafhængigt enten hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, en 5-10
           leddet mættet, delvist mættet eller aromatisk heterocyclisk gruppe eller -ch2-r5, hvor
           ringdelen af enhver af denne aryl, aralkyl, alkaryl eller heterocykliske gruppe eventuelt
           kan være substitueret;
                                                                  - 177 -
                    r2 er enten hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, en 5-10 leddet mættet, delvist mættet eller
                    aromatisk heterocyclisk gruppe eller -ch2-r5, hvor ringdelen af enhver af denne
                    aryl, aralkyl, alkaryl eller heterocykliske gruppe eventuelt kan være substitueret;
                    r3 er enten hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, en 5-10 leddet mættet, delvist mættet el-
                    ler aromatisk heterocyclisk gruppe eller -ch2-r5, hvor ringdelen af enhver af denne
                    aryl, aralkyl, alkaryl eller heterocykliske gruppe eventuelt kan være substitueret;
                    r5 er ved hver forekomst enten aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, en 5-10 leddet mættet,
                    delvist umættet eller aromatisk heterocyklisk gruppe eller -w-r6, hvor w er en chalco-
                    gen og r6 er alkyl, hvor ring-delen af enhver af denne aryl, aralkyl, alkaryl, eller den he-
                    terocykliske gruppe eventuelt kan være substitueret;
                    z1 og z2 er uafhængigt af hinanden enten alkyl, hydroxy, alkoxy eller aryloxy, eller
                    z1 og z2 danner samme en del afledt af en dihydroxyforbindelse med mindst to hydro-
                    xygrupper adskilt af mindst to forbindende atomer i en kæde eller ring, hvilken kæde el-
                    ler ring omfatter carbonatomer og eventuelt el heteroatom eller heteroatomer, det kan
                    være n, s eller o; og
                    a is 0, 1 or 2.”
            bortezomib udpeges i afhængige krav 22 og 23.
            krav 24 til 27 i ep 360 henviser til farmaceutiske præparater omfattende bl.a. bortezomib og
            medicinsk anvendelse heraf.
4.3         patentbeskrivelsen
            ifølge afsnit [0011] i ep 360 angår ep 360 en bred klasse af boronsyreestere og syreforbindel-
            ser, deres syntese og anvendelsen af inhibitorer af “proteasomfunktionen” (… side 2, linje 39
            til side 3, linje 1)26.
            hvad angår “proteasomfunktionen”, forklares det i afsnit [0003] i ep 360, at der i cellen fin-
            des en opløselig proteolytisk reaktionsvej, der involverer covalent konjugering af cellulære
            proteiner med små polypep-tidubiquitin. denne konjugering markerer de cellulære protei-
            ner som mål for nedbrydning via hydrolyse af de konjugerende proteiner af et 26s proteoly-
            tisk kompleks indeholdende en 20s nedbrydende partikel kaldet “proteasomet” (… side 1,
            linje 19-26).
            proteasomet er dermed et integreret element i nedbrydningen af proteiner i cellerne, og dets
            funktion er at sikre den kontrollerede nedbrydning af funktionelle proteiner via den såkald-
            te “ubiquitineringsvej”. det anerkendes i ep 360, at dette multikomponentsystem også var
            kendt for at katalysere den selektive nedbrydning af meget usædvanlige proteiner og regu-
            lerende proteiner med kort levetid (afsnit [0003] af ep 360) (… side 1, linje 19-26).
            ifølge afsnit [0004] i ep 360 indeholder 20s proteasomet tre forskellige peptidaseaktiviteter,
            der kløver specifikt på carboxylsiden af de hydrofobe, basiske og sure aminosyrer. disse
            peptidaseaktiviteter refereres til som henholdsvis den chymotrypsin-lignende aktivitet, den
            trypsin-lignende aktivitet og den peptidylglutamyl-hydrolyserende aktivitet (… side 1, linje
            27-34).
26
   der henvises både til det relevante afsnit i det europæiske patent ep 360 (bilag 4) samt sidetal og linjetal i den danske del af
ep 360 (bilag 2).
                                             - 178 -
på prioritetsdatoen var det kendt af fagmanden, at inhibering af proteasomet (i) nedsætter
hastigheden for tab af muskelprotein og intracellulær proteinnedbrydning samt p53 prote-
innedbrydning (afsnit [0006] i ep 360) (bilag 2, side 2, linje 2-7); (ii) nedsætter det cellulære
indhold og aktiviteten i nf-κb (afsnit [0007] og [0008] i ep 360) (… side 2, linje 8-21); og (iii)
inhiberer hiv-replikation og inflammatoriske tilstande (afsnit [0008] i ep 360) (bilag 2, side
2, linje 11-21).
det var yderligere kendt af fagmanden, at inhibering af proteasomet inhiberer antigenpræ-
sentation, og at inhibitorer af denne reaktionsvej vil være anvendelige ved behandlingen af
sygdomme, der stammer fra uønsket respons til antigenpræsentation, herunder autoimmu-
ne sygdomme og transplantatfrastødning (afsnit [0009] i ep 360) (…side 2, linje 22-28).
sidst men ikke mindst nævner ep 360 “cycliner” (der regulerer cellecyklussen, dvs. “prolife-
rationen”), som er en særligt vigtig gruppe af funktionelle proteiner, da de er involveret i
cellecykluskontrol i eukaryoter (afsnit [0010] i ep 360) (…side 2, linje 29-36). cyclinerne skal
nedbrydes på specifikke stadier af cellecyklussen for at sikre den faste sekvens i cyklussen.
på prioritetsdatoen var det altså kendt, at ubiquitinerings-/protelysereaktionsvejen, som be-
skrevet ovenfor, er involveret i cyclin-nedbrydningen (afsnit [0010] i ep 360) (…side 2, linje
29-36).
hvis den programmerede nedbrydning af cyclinerne forstyrres af inhibering af proteasomet,
kan cellecycklussen ikke forløbe normalt, dvs. “proliferationen” inhiberes. det var derfor
kendt, at forbindelser, der inhiberer denne reaktionsvej via inhibering af proteasomet, også
ville forårsage cellecyklusstandsning og ville være nyttige ved behandling af kræft, psoria-
sis, restenose og andre celleproliferative sygdomme (afsnit [0010] i ep 360) (… side 2, linje
29-36).
for så vidt angår inhibitorer af proteasomet, anerkendes det i ep 360, at n-
terminalpeptidylboronsyreestere og syreforbindelser samt deres evne til at være inhibitorer
af proteasomet var kendt på prioritetsdatoen (afsnit [0002] i ep 360) (… side 1, linje 7-18). i
den forbindelse henviser ep 360 bl.a. til wo 91/13904 (“wo 904”)...
det skal bemærkes, at boronsyreesterforbindelserne, herunder bortezomib, som beskrevet i
ep 360 alle er omfattet af den strukturelle definition af proteasominhibitorer tilvejebragt i
wo 904 (se den yderligere drøftelse i nedenstående afsnit 7). det er derfor ikke overrasken-
de, at forbindelserne i ep 360 også fungerer som inhibitorer af proteasomet. i afsnit [0083]-
[0134] i ep 360 (… side 16, linje 11 til side 33, linje 12) indikeres det, at anvendelsen af pro-
teasominhibitorer i behandlingen af sygdomme var kendt at være forbundet med protea-
somfunktionen som beskrevet i afsnit [0006]-[0010] i ep 360 (… side 2, linje 2-36).
i den forbindelse skal det yderligere bemærkes, at de eksperimentelle beviser indeholdt i ep
360 alene demonstrerer en inhiberende virkning af nogle af de beskrevne forbindelser på
proteasom-enzymkomplekset. men det eksperimentelle setup viser ikke en forbindelse mel-
lem inhibering og den faktiske behandling af en sygdom. med andre ord er der ikke nogen
eksperimentelle beviser, der viser, at de beskrevne inhibitorforbindelser rent faktisk er an-
vendelige som antineoplastiske midler eller til behandlingen af artritis for den sags skyld. i
den forbindelse støtter ep 360 sig fuldt ud på, at den kendte teknik viser, at denne forbindel-
se allerede var blevet bevist på prioritetsdatoen (fx [0006]-[0010] i ep 360) (… side 2, linje 2-
36).
                                                 - 179 -
4.4 ansøgningshistorik
    der blev ansøgt om ep 360 med international patentansøgning wo 1996/013266 indleveret
    den 27. oktober 1995 og offentliggjort den 9. maj 1996 som pct/us1995/014117…
    i 2009 begrænsede millennium frivilligt det oprindeligt udstedte ep 0 788 360 b1 gennem
    den centrale proces ved den europæiske patentmyndighed (“epo”). som følge heraf angik
    ep 360 på udløbstidspunktet den såkaldte “b3” version.
    millennium ansøgte om spc’et med certifikatansøgning nr. ca 2004 00012 indleveret den
    18. maj 2004. spc'et trådte i kraft på tidspunktet for udløbet af ep 360 den 27. oktober 2015.
4.5 produktet beskyttet af spc'et
    ep 360 angår som nævnt boronsyreester- og syreforbindelser, deres syntese og anvendelser.
    bortezomib er en af mange klasser af boronsyreester- og syreforbindelser, som er beskrevet i
    ep 360.
    spc’et angår specifikt bortezomib eller farmaceutisk acceptable estere deraf, eventuelt i form
    af et farmaceutisk acceptablet salt deraf, herunder bortezomib mannitolborester.
    bortezomib er et dipeptidylderivat af boronsyre, hvis n-terminal blokeres af en 2-pyrazinyl
    carbonyl blokeringsgruppe. boronsyre-resten er placeret ved c-terminalen. bortezomib har
    følgende kemiske struktur:
                  n-terminal                          c-terminal end
                  end
    bortezomib er også kendt under de systemiske navne [b-(1r)-3-methyl-1-[[(2s)-1-oxo-3-
    phenyl-2-[(2-pyrazinylcarbonyl)amino]propyl]amino]butyl] bor-onsyre eller n-(2-
    pyrazine)carbonyl-l-phenylalanine-l-leucin boronsyre. dette fremgår af merck-index, 15.
    udgave (2013), opslag nr. 1353...
    for overskuelighedens skyld kan strukturen af bortezomib nedbrydes i følgende fire struk-
    turelle elementer: n-terminal blokeringsgruppe,l-phe,-l-leu og boronsyre:
                                                 - 180 -
                                n-terminal
                                blokerings-
                                gruppe
    bortezomib er omfattet af den generelle formel i krav 1 i ep 360 og er yderligere individuali-
    seret i underkravene 22 og 23 i ep 360.
5.  fagmandens almindelige viden
5.1 indledning
    for at sætte den påståede opfindelse i relief vil den almindelig fagmandsviden på prioritets-
    datoen (16. maj 1995) blive gennemgået i det følgende.
    i relation til ep 360 vil fagmanden udgøre et team med en lægemiddelkemiker med uddan-
    nelse og erfaring fra området for peptid-lægemidler og syntesen deraf samt en farmakolog
    med erfaring i biokemi, og hvor nødvendigt, assisteret af en læge med erfaring i behandling
    af proliferative sygdomme.
5.2 protease og proteasom
    en protease (også kaldet peptidase eller proteinase) er et enzym. en proteases hovedfunkti-
    onen er at nedbryde ikke-nødvendige eller beskadigede proteiner (eller peptider) ved prote-
    olyse, som er en kemisk reaktion, der nedbryder peptidbindingerne i et protein. et enzym
    fungerer som en katalysator, hvilket betyder, at det frembringer en reaktion uden selv at bli-
    ve forbrugt.
    det naturlige molekyle, som en protease reagerer på (substratet af en protease), er et protein.
    et protein består af en eller flere lineære kæder af aminosyrer. en aminosyre har en amino-
    gruppe (-nh2) på den ene side af molekylet og en carboxylgruppe (-cooh) på den anden
    side af molekylet. ved at forbinde carboxylgruppen (-cooh) fra den ene aminosyre med
    aminogruppen fra den tilstødende aminosyre, dannes der et amid (-c(o)-nh-). denne
    amidbinding er peptidbindingen. et protein består således af en kæde af aminosyrer for-
    bundet med peptidbindinger med en fri aminogruppe på den ene side af kæden og en fri
    carboxylsyregruppe på den anden side af kæden. enden af kæden med den frie aminogrup-
    pe benævnes n-terminalen. enden af kæden med den frie carboxylgruppe benævnes c-
    terminalen.
    proteaser bryder peptidbindingerne i et protein. dette nedbryder proteinet (eller peptidet) til
    mindre fragmenter. dette sker fordi det aktive site af enzymet reagerer med en specifik loka-
    tion på proteinet, der skal nedbrydes, og bryder peptidbindingen.
                                                - 181 -
en protease vil typisk have en præference for at kløve en peptidbinding, der er flankeret af
to særlige aminosyrer. en protease vil ikke kløve alle peptidbindingerne med samme ha-
stighed. den foretrækker særlige aminosyresekvenser, i hvilke det aktive site af enzymet
skal passe både rumligt og termodynamisk til proteinets substratbindingslomme. i store
træk muliggør dette, at forskellige proteaser kan udføre forskellige funktioner.
proteaser klassificeres i forskellige overordnede grupper. disse grupper kan navngives efter
nøgleaminosyrerne i det aktive site i enzymet. eksempler på sådanne grupper er serinpro-
tease med serin i det aktive site, cysteinprotease med cystein i det aktive site og threoninpro-
tease med threonin i det aktive site. navne på proteaser kan også udledes af andre træk ved
enzymet såsom den nødvendige tilstedeværelse af metalioner (metalloproteaser).
proteasom er en specifik type protease. det er et proteinkompleks bestående af flere separate
proteiner (underenheder). dets vigtigste funktion er at nedbryde proteiner markeret med et
lille regulerende protein kaldet ubiquitin. ubiquitin kan påvirke proteiner på forskellige
måder. det kan bl.a. signalere nedbrydningen af proteinerne via proteasomet.
proteasomet blev opdaget sidst i 70'erne. til at begynde med blev det benævnt “multikataly-
tisk proteasekompleks”, fordi forskellige underenheder af komplekset syntes at udvise for-
skellige aktiviteter. der henvises til en review-artikel af j.m. peters i trends in biochemical
sciences 1994... denne artikel giver et overblik over den almindelige viden om 'proteasom'
enzymkomplekset. i venstre kolonne, første afsnit, på side 377 anføres følgende…:
        "the protein complex that is now commonly referred to as the 20s proteasome,
        multicatalytic proteinase (mcp) or the 20s cylinder particle (e.c.3.4.99.46) has been
        given about 25 different names in recent years.”
proteasomet kan danne komplekser med andre proteiner. et af disse komplekser, udover
20s proteasomet, består af to 19s regulatorkomplekser. tilsammen danner de 26s proteaso-
met afbilledet nedenfor.
det cylindriske 20s proteasom består af fire ringe stablet ovenpå hinanden, som danner en
central kerne. hver ring består af adskillige separate proteiner. de to inderste ringe i 20s
proteasomet består af syv β underenheder, der indeholder tre til syv protease aktive sites.
disse sites er placeret på den indvendige overflade på ringene, så proteinet, der skal ned-
brydes, skal trænge ind i den centrale kerne, før det kan nedbrydes.
                                                   - 182 -
    de to ydre ringe indeholder hver syv α underenheder, der opretholder en "port" gennem
    hvilken proteinerne, der skal nedbrydes, trænger ind i kernecylinderen. disse α underenhe-
    der interagerer med regulatorkomplekserne og sammen sørger de for, at alene de proteiner,
    der er mærket med ubiquitin, kan trænge ind i kernen og blive nedbrudt.
    millennium anfører i afsnit 4.3 i replikken, at den præcise struktur af 20s proteasomet ikke
    var kendt på prioritetsdatoen. dette bestrides ikke som sådan. derimod er det ikke korrekt,
    at klassifikations- og substratbindingsstedet var ukendt, som påstået af millennium.
    på prioritetsdatoen blev det antaget, at 20s proteasomet tilhørte den klassiske serinprotease.
    det viste sig senere, at det faktisk er hydroxylgruppen fra threonin (thr-1), som reagerer
    med borsyren. aminosyrerne af serin og threonin er nært beslægtede, da de begge har en
    hydroxylgruppe (en alkohol) i sidekæden. virkningsmekanismen er således den samme som
    oprindeligt antaget. denne fejlopfattelse havde ingen indflydelse på desginet af en protea-
    sominhibitor.
5.3 proteaseinhibitorers design
    en proteaseinhibitors funktion er baseret på, at den blokerer det aktive site i enzymet. en
    proteaseinhibitor skal selektivt reagere på det aktive site af enzymet og holde det aktiveret,
    hvorved proteasen ikke længere kan opfylde sin funktion.
    som beskrevet ovenfor reagerer proteasen med en specifik aminosyresekvens på proteinet,
    der skal nedbrydes. denne viden kan anvendes til at designe en proteaseinhibitor. en inhibi-
    tor, der er baseret på en aminosyresekvens, som en protease opnår en effektiv binding med,
    har en højere aktivitet end en inhibitor udledt af en aminosyresekvens, som en protease har
    en mindre effektiv binding med.
    en virksom inhibitor af en særlig protease kan også inhibere en anden protease, hvis de fore-
    trukne substrater af de to protease overlapper, hvilket betyder, at begge proteaser reagerer
    med en sammenlignelig aminosyresekvens i et protein. hvis inhibitoren i den protease, hvis
    aktivitet skal inhiberes, ikke inhiberer andre proteaser betragteligt, benævnes den som en se-
    lektiv inhibitor eller specifik inhibitor. selektive inhibitorer foretrækkes selvsagt, fordi de le-
    verer den mest målrettede inhibering, dvs. det enzym, der ønskes inhiberet, vil blive speci-
    fikt inhiberet, hvorimod inhibitoren ikke vil binde til andre enzymer, som ikke ønskes inhi-
    beret.
    proteaseinhibitorer kan være grupperet i henhold til hvilken klasse eller klasser af proteaser,
    de inhiberer (fx serinproteaseinhibitorer).
    en proteaseinhibitors design fokuserer på følgende egenskaber:
         o     en aminosyresekvens, der binder til eller i nærheden af det aktive site i proteasen.
             denne sekvens kan være korte kæder (2 eller 3 aminosyrer) eller længere kæder (4
             eller 5 aminosyrer). aminosyrerne behøver ikke nødvendigvis at være naturlige
             aminosyrer. amidbindingerne i aminosyresekvensen kan også erstattes af en cova-
             lent binding eller en anden gruppe. sekvensen vælges på basis af enzymets kendte
             substratspecificitet, hvilket betyder placeringen på proteinet, hvor enzymet, der skal
             inhiberes, reagerer. en optimal sekvens vil resultere i en meget aktiv inhibitor og en
             høj selektivitet (dvs. høj inhibering af den ønskede protease og lav affinitet for andre
                                                              - 183 -
                      enzymer). i maj 1995 var meget proteaseinhibitordesign baseret på denne identifika-
                      tion af sekvensen, hvor proteasen reagerer specifikt med proteinet.
                 o      et "warhead" der binder med og blokerer det det aktive site i proteasen. herefter
                      kan proteasen ikke længere udføre sin funktion. aldehyd- og boronsyre-halvdele
                      var velkendte eksempler på sådanne warheads, der var almindeligt anvendt i pro-
                      teaseinhibitorer fra tiden langt før maj 199527.
                 o      yderligere grupper kan introduceres til molekylet for at opnå en stabil struktur
                      (kemisk og biologisk) eller for at optimere fysisk-kemiske egenskaber (fx opløselig-
                      hed). et eksempel på en sådan gruppe er en "blokeringsgruppe" ved n-terminalen af
                      aminosyresekvensen i inhibitoren. på prioritetsdatoen var det – hvilket stadig er til-
                      fældet – en del af den almindelige fagmandsviden, at peptide analoge proteaseinhi-
                      bitorer skal beskyttes mod nedbrydning af aminopeptidaser, der er tilstede i cellen.
                      dette kan gøres ved at anvende en blokeringsgruppe ved n-terminalen i aminosyre-
                      sekvensen. ved at blokere n-terminalen kan aminopeptidaser ikke længere nedbry-
                      de inhibitoren. en af de mest almindelige blokeringsgrupper var benzyloxycarbonyl
                      (cbz), men litteraturen omfattede mange andre aminoterminal-blokeringsgrupper,
                      der kunne anvendes med samme resultat.
                 o      hvis man tager klinisk anvendelse i betragtning, skal en proteaseinhibitor også
                      kunne formuleres på en passende måde i et farmaceutisk præparat, have egnede
                      farmakokinetiske karakteristika (dvs. halveringstid) og ikke være giftig (på grund af
                      indtrængen i andre systemer). dette formuleringsaspekt er mindre relevant for nær-
                      værende sag, da det er et trin, der er separat og generelt forekommer efter designet
                      af inhibitoren.
5.4        kendte proteasominhibitorer pr. maj 1995: aldehyd- og boronsyre-peptidanaloger
           i maj 1995 var der blevet gennemført omfattende forskning med henblik på at karakterisere
           peptidaseaktiviteterne i proteasomet, og en række proteasominhibitorer var blevet udviklet
           og beskrevet. afsnit [0004] og [0005] i ep 360 angiver de videnskabelige publikationer, der
           har rapporteret om dette (… side 1, linje 27 til side 2, linje 1).
           allerede siden 1984 havde aldehyd- og boronsyre-peptidanaloger været kendt som effektive
           proteasominhibitorer. dette er også forklaret i afsnit [0002] (… side 1, linje 7 til 18) og [0006]
           – [0007] i ep 360 (… side 2, linje 2-10), hvor der henvises til en videnskabelig artikel af kett-
           ner et al., hvori begge disse peptidanaloger beskrives på side 15110 og 15111...
           i april 1995 offentliggjorde seemüller et al. … et indlæg science, new series, vol. 268, no.
           5210, der beskriver, at det aktive site i proteasomet indeholder threonin fremfor serin, og at
           threonin-resten i det aktive site fandtes på n-terminalen af de katalysisk aktive underenhe-
           der (dette var ikke tilfældet for serinproteasen). dette ændrede dog ikke ved den viden, at
           både aldehyd- og boronsyre-peptidanalogerne inhiberede proteasomet. forståelsen var, at
           virkningsmekanismen i aldehyd- og boronsyre-peptidanalogerne i inhibering af både serin
           og threoninprotease grundlæggende var den samme. de danner begge det, der er kendt som
           transitionstate analoge komplekser med enzymet ved interaktion med hydroxylgruppen in-
           deholdet i serin- eller threoninresten.
27
   det bemærkes, at der også findes andre typer enzyminhibitorer, såsom non-peptid inhibitorer og peptidinhibitorer, der ikke
har noget særligt ‘warhead’.
                                                 - 184 -
6. problem-and-solution-metoden
   i vurderingen af hvorvidt en opfindelse har opfindelseshøjde (eller mangler opfindelseshøj-
   de) anvendes som udgangspunkt den såkaldte “problem-and-solution approach” af epo,
   patent- og varemærkestyrelsen og de danske domstole (“psa-analyse”).
   denne fremgangsmåde omfatter følgende tre trin:
             i.            fastlæggelse af den nærmeste kendte teknik (pkt. 7)
             ii.           formulering af det ”objektive tekniske problem”, der skal løses, på
                     grundlag af virkningen af forskellene mellem den nærmest kendte teknik
                     og patentet (pkt. 8)
             iii.          vurdering af om den ansøgte opfindelse, med udgangspunkt i den
                     nærmeste kendte teknik og det objektive tekniske problem, er nærliggende
                     for fagmanden på prioritetsdatoen (pkt. 9)0
   nedenfor gennemføres en psa-analyse med henblik på at vise, at ep 360 mangler opfindel-
   seshøjde.
7. den nærmeste kendte teknik
   den nærmeste kendte teknik i relation til ep 360 er wo 904... som forklaret ovenfor i pkt.
   4.3, nævnes wo 904 i afsnit [0002] i ep 360 (… side 1, linje 7 til 18), men wo 904 blev dog så
   vidt ses ikke taget specifikt i betragtning af under behandlingen af ep 360.
   millennium anfører i replik af 18. august 2017, afsnit 6, at det er usandsynligt, at epo ikke
   har taget wo 904 i betragtning under behandlingen af patentansøgningen for ep 360. der er
   ikke grundlag herfor.
   faktum er, at sagsbehandleren ved epo ikke specifikt synes at have taget wo 904 i betragt-
   ning under behandlingen af ep 360. der er intet, der tyder på det modsatte:
   wo 904 er ikke inkluderet i den supplerende søgningsrapport…, hvilket understøtter, at
   wo 904 ikke i tilstrækkelig grad blev taget i betragtning af sagsbehandleren ved behandlin-
   gen af ep 360.
   det forhold, at wo 904 blev anset som den nærmeste kendte teknik i både den canadiske og
   hollandske afgørelse, bekræfter yderligere, at epo begik fejl ved ikke specifikt at tage wo
   904 i betragtning.
   wo 904 er en international patentansøgning (wo 1991/13904) offentliggjort den 19. septem-
   ber 1991 og tilhører således den relevante kendte teknik ved vurderingen af, om ep 360 har
   opfindelseshøjde.
   wo 904 beskriver en påstået opfindelse vedrørende chymotrypsin-lignende proteaser kaldet
   kymase og multikatalytisk protease (synonym for 20s proteasom), og substrater og inhibito-
   rer deraf, involveret i ætiologien til alzheimers sygdom.
                                                   - 185 -
   wo 904 angiver boronsyre peptidforbindelser som værende meget effektive inhibitorer af
   “proteasomet”. i den forbindelse anføres på side 51, linje 12-15 i wo 904, at:
       “the novel peptide analog inhibitors are substantially more potent blockers of the multicata-
       lytic protease chymotrypsin activity than any previously described inhibitor” (min under-
       stregning)
   det bemærkes, at forbindelserne i wo 904 er beskrevet, som bl.a. inhibitorer af enzymet
   "multikatalytisk protease", mens forbindelserne i ep 360 er beskrevet som inhibitorer af pro-
   teasomfunktionen (se fx krav 25 i ep 360). i eksempel 18 i ep 360, er nævnte proteasom yder-
   ligere karakteriseret som "20s proteasom".
   som forklaret i pkt. 5.2 var det dog kendt på prioritetsdatoen, at enzymkomplekset benævnt
   20s proteasom i ep 360 tidligere havde fået forskellige andre navne, og at betegnelserne
   "multikatalytisk protease" og "20s proteasom" blev anvendt som synonymer. dette fremgår
   bl.a. af j.m. peter, side 377-382…, der tilvejebringer et overblik over den almindelige viden
   vedrørende proteasom enzymkomplekset.
   på side 377, midterste kolonne, andet afsnit … anføres det yderligere, at:
       "the enzymatic properties of the ubiquitous 20s cylinder particles remained unclear, until
       it was recognized in 1988 that these complexes are identical to a proteinase that had been
       characterized in various eukaryotic cells since 1980 (ref. 8). this enzyme had been desig-
       nated the multicatalytic proteinase (mcp), owing to its unusual ability to cleave peptide
       bonds carboxy-terminal to basic hydrophobic and acidic amino acid residues9” (min under-
       stregning)
   henvisning 9 i afslutningen af passagen citeret ovenfor er særligt relevant. den henviser til
   en artikel af wilk og orlowski i journal of neuroscience, 1983, 40, side 842-849… wo 904 ci-
   terede også denne artikel i karakteriseringen af enzymet "multikatalytisk protease” som må-
   let for inhibitorerne beskrevet deri (jf. fx wo 904, side 2, linje 28-29).
   derudover bekræfter wo 904 på side 41, linje 21-27:
       "[t]he multicatalytic protease identified in mammalian brain […] has also been referred to
       in the literature as […] "proteasome” […]” (min understregning)
   i lyset af ovenstående kan der ikke herske nogen tvivl om, at boronsyre-peptidinhibitorerne i
   wo 904 og boronsyre-peptidinhibitorerne i ep 360 har identiske mål og har til formål at in-
   hibere præcis samme enzym, nemlig proteasomet.
   på den baggrund gør teva gældende, at wo 904 er nærmeste kendte teknik.
   wo 904 skal i øvrigt anskues i sammenhæng med fagmandens almindelige viden. ep 360
   ville således være ugyldig selv uden specifikke pointere i wo 904 henimod udvælgelsen af
   bortezomib, så længe fagmanden – stillet over for opgaven om at tilvejebringe alternative
   inhibitorer af 20s-proteasomet fra puljen i wo 904 – ud fra vejledningen i wo 904 og under
   anvendelse af sin almindelige viden vil komme frem til forbindelser som bortezomib.
8. det objektive tekniske problem
                                                                   - 186 -
             den objektive definition af det tekniske problem findes på grundlag af virkningen af forskel-
             lene mellem den nærmest kendte teknik og den påståede opfindelse.
             wo 904 angiver som nævnt boronsyre peptidforbindelser som værende meget effektive in-
             hibitorer af proteasomet.
             i henhold til ep 360 [0011] tilvejebringer den påståede opfindelse hidtil ukendte peptidylbo-
             ronsyrestere- og syreforbindelser, der inhiberer proteasomefunktionen (… side 2, linje 39 til
             side 3, linje 1).
             forbindelserne i ep 360 har således samme virkning som boronsyre peptidforbindelserne
             beskrevet i wo 904, nemlig at de er effektive inhibitorer af proteasomet. med andre ord ud-
             viser forbindelserne beskrevet i ep 360 ingen særlig effekt i forhold til boronsyre peptidfor-
             bindelserne beskrevet i wo 904.
             millennium synes at være af den opfattelse, at ep 360 tilvejebringer en gruppe af inhibitorer,
             som er bedre end dem, der er beskrevet i wo 904. dette bestrides.
             det bemærkes, at forbindelserne, der bruges som eksempler i ep 360 på inhibitorer af "20s
             proteasomet", udviser en biologisk aktivitet, der varierer over et bredt interval.
             ep 360 dækker et stort antal forbindelser, og det forhold, at nogle af de omfattede forbindel-
             ser er bedre proteasomeinhibitorer end andre, betyder ikke, at forbindelserne omfattet af ep
             360 generelt og over hele bredden af krav 1 udgør en forbedring i forhold til den kendte tek-
             nik.
             epo-praksis fastslår, at når der ikke kan tilskrives nogen ny eller uventet effekt til den på-
             ståede opfindelse i forhold til teknikkens stade, er det objektive tekniske problem at tilveje-
             bringe et alternativ28.
             da der ikke ses nogen forskel i effekten relateret til de påstået kendetegnende træk ved ep
             360 (den påståede opfindelse), der adskiller denne fra wo 904 (den nærmest kendte teknik),
             gøres det gældende, at det objektive tekniske problem, der skal løses, er tilvejebringelsen af al-
             ternative inhibitorer af "20s proteasomet" eller "multikatalytisk protease".
9.           den tekniske løsning mangler opfindelseshøjde
9.1          ep 360 udgør en udvælgelse
             det er tevas opfattelse, at forbindelserne i ep 360 er omfattet af den mængde af forbindelser,
             der er beskrevet i den kendte teknik (wo 904) og derfor udgør en udvælgelse.
             det bekræftes da også af ep 360, jf. afsnit [0025]:
28
   t 2044/09, pkt. 4.6: “(…) in fact, in the absence of a proven effect in comparison to the prior art, it is considered that this
must be regarded as an arbitrary non-functional modification of the prior art. even if there is no pointer of suggestion in the
prior art towards the addition of a distinguishing feature, if said modification is not linked to a particular functionality, then it
cannot per se constitute the basis for acknowledging an inventive step”.
                                                                  - 187 -
                     “a first aspect of the present invention is directed to novel subsets of boronic acid and
                     ester compounds having formula (1a) below.” (min understregning)
             forbindelserne, der i wo 904 er beskrevet som inhibitorer af enzymet "multikatalytisk pro-
             tease", har den generelle formel, jf. side 10, linje 1-3, i wo 904…:
                                                            “r-a4-a3-a2-y”.
             udover at der tilvejebringes en generel formel, så beskriver wo 904 også de strukturelle
             elementer i disse forbindelser, der er påkrævet til inhibering af proteasomet. i den forbindel-
             se angives følgende formel på side 10, linje 1-30 i wo 904…:
                     "in a fourth aspect, the invention features an inhibitor of a protease, having the formula
                     ii:
                                                       ii: r-a4-a3-a2-y
                     where r, a4, a3, and a2 are as described above, and y is a group reactive with the ac-
                     tive site of the protease. these inhibitors have therapeutic utility derived from their abil-
                     ity to inhibit the enzyme "chymase” or the enzyme "multicatalytic protease” or related
                     enzymes.
                     these inhibitors include peptide sequences protected at their n-terminus by a protecting
                     group, and attached at their c-terminus by a covalent bond to a moiety y, which inter-
                     acts strongly with functional groups located near the reactive site of the enzyme.
                     the n-terminal blocking group provides metabolic stability to the composition by re-
                     ducing or eliminating its ability to be degraded by endogenous aminopeptidases. the
                     carboxyl terminal moiety y allows a strong chemical interaction, mediated by covalent
                     or noncovalent bond formation, at the active site of the enzyme to effectively inactivate
                     the enzyme. y is a group which strongly interacts with functional groups in or near the
                     enzyme active site and is covalently attached to the carbonyl group of amino acid a2 by
                     an amide bond. it is provided with a lipophilic side chain substituent r2, which inter-
                     acts with the lipophilic substituent recognition site of the enzyme to be inhibited, e.g.,
                     chymase or the multicatalytic protease, and with a functional group r3, which can react
                     with or interact with an adjoining serine hydroxyl group to form a transition-state ana-
                     log“ (min understregning).
             ifølge definitionerne i wo 904 kan en forbindelse ifølge formel ii anført ovenfor have føl-
             gende sammensætning29:
                o    r: "en n-terminal blokeringsgruppe” (se side 5, linje 29, og side 9, linje 9-10, eller krav
                     12);
                o    a4: "en covalent binding” (se side 5, linje 30, og side 9, linje 11, eller krav 12);
                o    a3: "en covalent binding” (se side 5, linje 32-33, og side 9, linje 13-14, eller krav 12);
                o    a2: "en hydrofob aminosyre”, som fx kan være phenylalanin (se side 6, linje 7-8, side 9,
                     linje 17-18, eller krav 12);
29
   definitionerne på r, a4, a3 og a2 i formel ii kan findes under definitionerne på substraterne for proteasen med formlen i “r-
a4-a3-a2-a1-r1” startende på side 5 i wo 904. definitionen på y er angivet under diskussionen af formel ii startende på side
10.
                                                       - 188 -
         o    y: “en struktur af formel iii”, dvs. -nh-ch(r2)r3 (se side 11, linje 1-4, eller krav 13),
              hvori r2 kan være en isobutylrest (svarende til leucine) (se side 11, linje 9, eller krav
              13-15) og r3 kan være en boronsyre, fx b(oh) (se side 11, linje 15).
      ovenstående substitutionsmønster resulterer i et peptid boronsyre-derivat, der har de struk-
      turelle elementer af “n-terminal blokeringsgruppe, phenylanine,-leucine og boronsyre”:
                                                     h
                                          r          n
                                             n
                                             h
                                                  o     b
                                                    ho     oh
      såfremt n-terminal blokeringsgruppen “r” udgøres af 2-pyrazinyl-carbonyl, er den resulte-
      rende forbindelse bortezomib.
      nedenfor vil det blive vist, at den specifikke gruppe (dvs. 2-pyrazinyl carbonyl-gruppen) er
      omfattet af definitionen af n-terminal blokeringsgruppen “r” anført i wo 904 og derfor
      udelukkende udgør en arbitrær udvælgelse blandt talrige passende blokeringsgrupper uden
      nogen særlig effekt.
9.1.1 n-terminal blokeringsgruppen “r” i wo 904
      wo 904 … angiver følgende om n-terminal blokeringsgruppen “r”:
              "by "n-terminal blocking group" is meant a d-amino acid or an arylcarbonyl, alkyl-
              carbonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, aralkylsulfonyl, alkyl-
              sulfonyl, or arylsulfonyl peptide protecting group, or other equivalents known to those
              skilled in the art of peptide synthesis and which are known to protect molecules from
              degradation by aminopeptidases (gross and meienhofer, eds. the peptides, vol. 3, aca-
              demic press, new york, 1981 pp. 3-81, describes numerous suitable amine protecting
              groups)” (bilag 5, side 8, linje 3-12) (min understregning)
      nedenfor vil det blive vist, at heteroaryler (såsom ”2-pyrazinyl carbonyl gruppen) er omfat-
      tet af definitionen af n-terminal blokeringsgruppen “r” anført i wo 904.
      for det første bemærkes, at fagmanden ville forstå, at betegnelsen ”arylcarbonyl” beskrevet i
      wo 904 er et “paraplybegreb”, der omfatter ”2-pyrazinyl carbonyl gruppen” (en heteroaryl)
      som anvendt i bortezomib, jf. iupac recommendations 1995, “glossary of class names of
      organic compounds and reactive intermediates based on structure”, som anfører, at ‘het-
      eroaryler’ betragtes som en undergruppe af ‘aryler’…:
              “aryl groups:
              groups derived from arenes by removal of a hydrogen atom from a ring carbon atom.
              noc rule a-13.5. groups similarly derived from heteroarenes are sometimes sub-
              sumed in this definition (see heteroaryl groups).” (min understregning).
      derfor ville fagmanden, der læser wo 904, forstå, at betegnelsen “arylcarbonyl” kan omfatte
      undergruppen af heteroaryler, herunder ”2-pyrazinyl carbonyl gruppen”.
      hertil kommer, at selv hvis fagmanden ikke umiddelbart ville forstå, at betegnelsen
      “arylcarbonyl” omfatter heteroaryler, så ville fagmanden i hvert fald vide, at heteroaryler,
                                                 - 189 -
herunder ”2-pyrazinyl carbonyl gruppen” er omfattet af ”other equivalents known to those skil-
led in the art of peptide synthesis and which are known to protect molecules from degradation by ami-
nopeptidases”.
de "blokeringsgrupper", der beskrives i wo 904, er således på ingen måde begrænset til de
strukturelt definerede eksempler anført i de ovenfor citerede afsnit fra wo 904 (… side 8,
linje 3-12). wo 904 beskriver netop, at begrebet n-terminal blokeringsgruppe også betyder,
at eventuelle andre ækvivalenter kendt for fagmanden til beskyttelse af molekylet mod ned-
brydning ville kunne anvendes.
en fagmand ville således vide, at enhver beskyttelsesgruppe med evnen til at aktivere n-
terminalen på en aminosyre og forhindre peptidnedbrydning kunne anvendes som n-
terminal blokeringsgruppe "r” i forbindelserne ifølge wo 904, uanset dets kemiske struktur el-
ler klassifikation. derfor er alle disse grupper omfattet af ovenstående definition tilvejebragt
i wo 904.
i den forbindelse bemærkes det, at wo 904 faktisk henviser til en lærebog, som beskriver en
stor mængde yderligere egnede aminobeskyttelsesgrupper, nemlig til gross and meienho-
fer, eds., the peptides, vol. 3, academic press, new york, 1981 (bilag h). bilag h afspejler
den almindelige viden på prioritetsdatoen.
når man studerer de relevante afsnit i bilag h, er det helt åbenbart – set fra et strukturelt
synspunkt – at de beskyttelsesgrupper, der beskrives deri, tilhører vidt forskellige kemiske
klasser. bilag h oplister (i) derivater af carboxylsyrer (kapitel 1, iii., underafsnit "a”, side 7-
13), (ii) derivater, der har en urethan struktur og er dannet af primære, sekundære eller ter-
tiære alkoholer (underafsnit "b” til "d”, side 14-39), (iii) derivater af forbindelser, der inde-
holder svovl eller fosfor (underafsnit "e”, side 40-44), (iv) alkylderivater (underafsnit "f”,
side 44), samt (v) derivater af oxoforbindelser (underafsnit "g”, side 44-46). bilag h bekræf-
ter, at alle disse beskyttelsesgrupper også er egnede til de formål, der beskrives i wo 904,
dvs. til beskyttelse af peptidforbindelser mod nedbrydning fra aminopeptidaser, uanset de-
res kemiske og strukturelle egenskaber, og dermed er omfattet af definitionen på beskyttel-
sesgruppen angivet i wo 904.
”2-pyrazinyl carbonyl-gruppen” hører tydeligvis til den ovenfor citerede gruppe af “deriva-
ter af carboxylsyrer”, der nævnes specifikt i bilag h, og er derfor omfattet af definitionen på
blokeringsgruppen anført i wo 904.
endeligt bør det nævnes, at “2-pyrazinyl carbonyl-gruppen” som sådan var kendt kendt på
prioritetsdatoen og allerede havde været anvendt som en n-terminal blokeringsgruppe for
andre aktivstoffer med en oligopeptid struktur. i denne den forbindelse henvises der til en
publikation offentliggjort artikel af ghosh et al. i j. med. chem., 1993, 36, side 2300-2310 (bi-
lag i).
oligopeptiderne beskrevet i bilag i er anført som værende inhibitorer af hiv-proteasen. af
særlig relevans i denne forbindelse er strukturen af forbindelse 38 i tabel ii i bilag i (se bilag
i, side 2303, højre kolonne), som er beskyttet af en “2-pyrazinyl carbonyl” halvdel ved n-
terminalen:
  2-pyrazinyl
  carbonyl
                                                       - 190 -
      der er intet i ep 360 som viser, at udvælgelsen af en heretoraryl gruppe, dvs. “2-pyrazinyl
      carbonyl-gruppen”, som beskyttelsesgruppe p, ville resultere i nogen forbedret effekt. fak-
      tisk viser det sig, at dette ikke er tilfældet. der henvises til tabel 1 i shi et al. …, hvor det kan
      ses, at forbindelserne 18-22, der alene adskiller sig fra bortezomib på det ene punkt, at bloke-
      ringsgruppen ikke er en heretoraryl gruppe, har aktiviteter i samme interval som borte-
      zomib.
      på denne baggrund vil fagmanden under alle omstændigheder forstå, at ”other equivalents
      known to those skilled in the art of peptide synthesis" blandt andet omfatter heteroaryler.
9.1.2 konklusion – ep 360 udgør en udvælgelse i forhold til wo 904
      det gøres gældende, at alle de strukturelle elementer, der udgør bortezomib, er omfattet af
      formel ii i wo 904. dette gælder også den specifikke n-terminale gruppe ”2-pyrazinyl car-
      bonyl”, selvom gruppen ikke er eksemplificeret i wo 904.
      wo 904 henviser ikke til gruppens specifikke struktur, men den er funktionelt defineret som
      en "n-terminal blokeringsgruppe".
      dette understøttes yderligere af eksperterklæringen udarbejdet af professor knud jørgen
      jensen … (se erklæringen afsnit 3.4 herom).
      på baggrund af ovenstående gennemgang kan det sammenfattende anføres, at forbindelser-
      ne med substitutionsmønstret beskrevet i ep 360 –herunder bortezomib – er omfattet af de
      boronsyre peptidstrukturer, der beskrives som stærke proteasominhibitorer i wo 904.
      genstanden i ep 360 adskiller sig alene fra wo 904 ved at udgøre en udvalgt undergruppe
      af proteaseinhibitorforbindelser, herunder bortezomib, blandt en større mængde af forbin-
      delser, der beskrives i wo 904.
      millennium anfører i afsnit 8.3 i replikken, at ep 360 ikke udgør en udvælgelse, idet wo 904
      angår ”for mange” forbindelser. dette bestrides.
      i henhold til epo’s guidelines for examination, part g, chapter vi – novelty, afsnit 8, angår
      udvalgsopfindelser udvælgelsen af individuelle elementer, undergrupper eller underområ-
      der, som ikke er udtrykkeligt nævnt, inden for en større kendt mængde eller et større kendt
      område.
      det er altså en forudsætning for en udvælgelse, at den oprindelige offentliggørelse angår en
      større gruppe af forbindelser. der er derfor ikke noget grundlag for millenniums argument,
      der følgelig må afvises.
9.1.3 opfindelseshøjde for udvalgsopfindelser
                                                                - 191 -
           det følger af epo’s guidelines for examination, at en udvalgsopfindelse 30 alene har opfin-
           delseshøjde, hvis (i) udvælgelsen resulterer i en særlig teknisk effekt, og (ii) hvis der ikke ek-
           sisterer noget fingerpeg (hints), der fører fagmanden til udvælgelsen. den tekniske effekt,
           der opstår inden for det udvalgte område, kan også være den samme effekt, som opnås med
           det bredere kendte område, men i en uventet grad, jf. epo guidelines for examination, del
           g, kapitel vii, nr. 12.
           det skal således overvejes, om fagmanden ville have foretaget udvælgelsen eller ville have
           valgt det overlappende område i håbet om at løse det underliggende tekniske problem eller i
           forventning om nogen forbedring eller fordel (dvs. at opnå en særlig teknisk effekt and der-
           ved løse det undeliggende tekniske problem). hvis svaret er negativt, så har den påståede
           opfindelse opfindelseshøjde.
           i epo’s guidelines for examination anføres et relevant eksempel på en nærliggende og føl-
           gelig ikke-opfinderisk udvælgelse blandt en række kendte muligheder (epo guidelines for
           examination, del g, bilag til kapitel vii, nr. 3):
                   ”3.1 obvious and consequently non-inventive selection among a number of known pos-
                   sibilities:
                   […]
                   (iv) the invention consists merely in selecting particular chemical compounds or com-
                   positions (including alloys) from a broad field.
                   example: the prior art includes disclosure of a chemical compound characterised by a
                   specified structure including a substituent group designated "r". this substituent "r"
                   is defined so as to embrace entire ranges of broadly-defined radical groups such as all al-
                   kyl or aryl radicals either unsubstituted or substituted by halogen and/or hydroxy, alt-
                   hough for practical reasons only a very small number of specific examples are given. the
                   invention consists in the selection of a particular radical or particular group of radicals
                   from amongst those referred to as the substituent "r" (the selected radical or group of
                   radicals not being specifically disclosed in the prior-art document since the question
                   would then be one of lack of novelty rather than obviousness). the resulting com-
                   pounds:
                   (a) are neither described as having nor shown to possess any advantageous properties
                   not possessed by the prior art examples; or
                   (b) are described as possessing advantageous properties compared with the compounds
                   specifically referred to in the prior art, but these properties are ones which the person
                   skilled in the art would expect such compounds to possess, so that he is likely to be led to
                   make this selection.” (understregning tilføjet)
           en udvælgelse mangler således opfindelseshøjde, hvis ikke den udvalgte forbindelse eller
           undergruppe af forbindelser viser at indeholde uventede fordelagtige egenskaber i forhold
           til den kendte teknik.
30
   genstanden i udvalgsopfindelser adskiller sig fra den nærmeste kendte teknik ved, at den repræsenterer udvalgte delmæng-
der og underområder af en større mængde eller område, der allerede er beskrevet i den nærmeste kendte teknik.
                                                 - 192 -
der henvises desuden til boards of appeal’s afgørelse af 12. september 1995 i sag t 939/92,
hvor boards of appeal fastslår (afsnit 2.5.3-2.5.4, side 17-18):
       ”in other words, the board holds that, in view of the underlying general legal principle
       set out in point 2.4.2. above, the selection of such compounds (a group of compounds
       within a larger, known group of compounds, counsel), in order to be patentable, must
       not be arbitrary but must be justified by a hitherto unknown technical effect which is
       caused by those structural features which distinguish the claimed compounds from the
       numerous other compounds.
       […]
       it follows directly from these considerations that a technical effect which justifies the se-
       lection of the claimed compounds must be one which can be fairly assumed to be pro-
       duced by substantially all the selected compounds […].” (understregning tilføjet)
hertil kommer, at den uventede effekt skal være gældende for hele det udvalgte område.
der er ingen teknisk effekt, hvis ikke alle omfattede forbindelse besidder den ønskede effekt,
jf. boards of appeal’s afgørelse af 12. september 1995 i sag t 939/92.
herudover følger det af epo-praksis, at eventuelle komparative forsøg, hvis formål er at
udvise opfindelseshøjde på basis af uventet fordelagtige egenskaber, på en overbevisende
måde skal bevise, at den påståede særlige eller uventede effekt er forbundet til det karakteri-
stiske træk, der adskiller denne fra den nærmeste kendte teknik. der henvises til epo, case
law of the boards of appeal, i. patentability, d. inventive step, 10.9 comparative tests:
       “10.9. comparative tests
       according to the established jurisprudence, a surprising effect (advantageous effect or
       feature) demonstrated in a comparative test can be taken as an indication of inventive
       step. if comparative tests are chosen to demonstrate an inventive step on the basis of an
       improved effect, the nature of the comparison with the closest state of the art must be
       such that the alleged advantage or effect is convincingly shown to have its origin in the
       distinguishing feature of the invention compared with the closest state of the art (t
       197/86, oj 1989, 371; t 234/03; t 378/03)” (understregning tilføjet)
endeligt skal det bemærkes, at såfremt en påstået udvalgsopfindelse anses for at være nær-
liggende for en fagmand, har det ingen betydning, om opfindelsen resulterer i en bestemt el-
ler uventet teknisk effekt. der henvises til indledningen i boards of appeal’s afgørelse af 10.
september 1982 i sag t 21/81:
       ”if, having regard to the state of the art, something falling within the terms of a claim
       would have been obvious to a person skilled in the art, because the combined teaching of
       the prior art documents could be expected to produce an advantageous effect, such claim
       lacks inventive step, regardless of the fact that an extra effect (possibly unforeseen) is
       obtained.
       as far as selection of materials is concerned, the board generally considers it as forming
       part of the normal activities of the person skilled in the art to select from the materials
       which are known to him as suitable for a certain purpose the most appropriate one, and
                                                                    - 193 -
                     this also in the case where he is presented with no more than an unreasoned preference
                     for a specific material in a document forming part of the prior art.” (understregning
                     tilføjet)
            nedenfor vil det blive vist, at ep 360 udgør en udvælgelse som mangler opfindelseshøjde,
            eftersom den udvalgte undergruppe af forbindelser, herunder bortezomib, ikke besidder
            uventede fordelagtige egenskaber i forhold til den kendte teknik.
9.1.4       vilkårlig udvælgelse af undergruppe
            den påståede opfindelse ifølge ep 360 forekommer alene at være en vilkårlig udvælgelse
            blandt en gruppe af forbindelser allerede beskrevet i wo 904. som nævnt udviser forbindel-
            serne, der bruges som eksempler i ep 360 på inhibitorer af "20s proteasomet", en biologisk
            aktivitet, der varierer over et bredt interval. både arten af de biologiske virkninger samt den
            strukturelle sammensætning af forbindelserne i ep 360 var allerede beskrevet i wo 904.
            wo 904 tilvejebringer en stærk motivation til faktisk at undersøge de forbindelser, der er
            angivet deri, fordi læren er, at disse forbindelser er bedre end alle andre tidligere kendte
            proteasomeinhibitorer, jf. wo 904, side 51, line 12-15 (bilag 5):
                     “the novel peptide analog inhibitors are substantially more potent blockers of the multi-
                     catalytic protease chymotrypsin activity than any previously described inhibitor” (min
                     understregning)
            i overensstemmelse med hvad fagmanden ville forvente, er den udvalgte undergruppe af
            forbindelser beskrevet i ep 360 eksempler på sådanne potente inhibitorer af den multikataly-
            tiske protease chymotrypsin omfattet af wo 904.
            en særlig, endsige forbedret effekt af forbindelserne i ep 360 (såsom forbedret selektivitet el-
            ler potens i forhold til den kendte teknik) er intetsteds beskrevet i ep 360.
            eksempelvis udviser forbindelserne, der er beskrevet i ep 360 som inhibitorer af 20s protea-
            somet, en biologisk aktivitet (udtrykt som deres respektive ki værdier31; se tabel ii, side 49-
            56, ep 360 …), som varierer over et meget bredt interval. det er således ikke vist, at forbin-
            delserne i ep 360 faktisk udgør en forbedring i forhold til wo 904.
            ovenstående betragtninger gør sig også gældende for aktivstoffet bortezomib, der er angivet
            som forbindelse 'mg-341' i tabel ii på side 53 i ep 360... ki værdien på 0,6 angivet deri er på
            ingen måde i uoverensstemmelse med de andre aktivitetsværdier anført i tabel ii. borte-
            zomib er med andre ord “en forbindelse blandt mange”, som ikke fører til en særlig eller
            uventet teknisk effekt.
            som det fremgår af professor knud jørgen jensens eksperterklæring (afsnit 2.3…), synes for-
            søgene udført i eksemplerne i ep 360 ikke at være udformet og udført med henblik på at vi-
            se, at forbindelserne ifølge ep 360 er bedre inhibitorer end de allerede kendte forbindelser.
31
   ki værdien er et mål for, hvor stærkt inhibitoren binder til enzymet, i dette tilfælde 20s proteasomet. jo lavere ki værdien er,
jo stærkere binder inhibitor til enzymet og jo mere effektiv vil inhiberingen være.
                                                    - 194 -
    når de forbindelser, der opnår de bedste resultater, ikke er medtaget i efterfølgende forsøg i
    ovennævnte række af forsøg, kan man ikke konkludere, at der er nogen særlig (fordelagtig)
    effekt forbundet til forbindelserne ifølge ep 360 eller endog mg-341 (bortezomib).
    af de forbindelser, der er testet i tabel ii i ep 360, er 29 forbindelser mere potente inhibitorer
    af 20s proteasomet end bortezomib. af de fem mest potente inhibitorer mg-304 (ki = 0,022),
    mg-329 (ki = 0,03), mg-261 (ki = 0,032), mg-262 (ki = 0,035) og mg-298 (ki = 0,075) er kun
    mg-298 faktisk omfattet af ep 360.
    den strenge bevisbyrde for at bevise en uventet teknisk effekt er således ikke løftet i over-
    ensstemmelse med epo's guidelines for examination, part g, chapter vii, afsnit 12, som be-
    skrevet ovenfor.
    som følge heraf mangler ep 360 opfindelseshøjde, idet undergruppen af forbindelser, her-
    under bortezomib, der repræsenterer et udvalg af forbindelserne beskrevet i wo 904, ikke
    har vist sig at besidde nogen særlige eller uventede fordelagtige egenskaber i forhold til de
    andre forbindelser beskrevet i wo 904.
    det var kendt for fagmanden, at en potent inhibitor af proteasomet ville fremkomme ved at
    vælge blandt de forskellige substitutionsmuligheder angivet i wo 904. at designe et mole-
    kyle - som fagmanden forventer vil virke - ved at foretage valg blandt muligheder allerede
    er beskrevet i den kendte teknik (wo 904) har ikke opfindelseshøjde. dette udgør ikke andet
    end en vilkårlig udvælgelse blandt en gruppe af proteasominhibitorer omfattet af wo 904.
9.2 heteroaryl som en altenativ n-terminal blokeringsgruppe
    selv hvis heteroaryler måtte anses for at falde uden for den brede definition af n-terminal
    blokeringsgruppen i wo 904, gøres det gældende, at den eneste forskel mellem wo 904 og
    ep 360 er brugen af en specifik heteroaryl n-terminal blokeringsgruppe for at tilvejebringe
    alternative inhibitorer af proteasomet, der ikke eksplicit er nævnt i wo 904.
    selvom n-terminal blokeringsgruppen er vigtig for virkningen af forbindelserne som hel-
    hed, har den trods alt ikke nogen indflydelse på (inhiberings) aktiviteten af forbindelsen. det
    var kendt for fagmanden, at et stort antal grupper ville være egnede som n-terminal bloke-
    ringsgrupper, og fagmanden ville have forventet, at de alle ville virke med denne forbindel-
    se.
    endvidere bemærkes det, at ep 360 ikke tilvejebringer nogen form for indikation for, at ud-
    vælgelsen af en heteroaryl (såsom ”2-pyrazinyl carbonyl”) som den specifikke n-terminal
    blokeringsgruppe ville resultere i en bestemt eller uventet teknisk effekt.
    ved en sammenligning af ki værdien for bortezomib (se side 53 i ep 360, forbindelse mg-
    341, ki = 0.6) og de tilsvarende værdier for andre forbindelser fra tabel ii i ep 360, kan det
    udledes, at selv de strukturelle analoger, der bærer standardgruppen cbz (se side 54, ep 360,
    forbindelse mg-356*, ki = 0.13) eller en enkel benzylgruppe (se side 54, ep 360, forbindelse
    mg-353*, ki = 0.15) har en højere aktivitet (dvs. en lavere ki) end bortezomib.
    som allerede nævnt kendte fagmanden til et stort antal grupper egnet som en n-terminal
    blokeringsgruppe, og fagmanden ville have forventet enhver af disse til at virke. da ingen
    særlig uventet fordelagtig effekt er forbundet med brugen af en heteroaryl (såsom 2-
    pyrazinyl carbonyl), udgør det en vilkårlig udvælgelse uden opfindelseshøjde.
                                                   - 195 -
9.3   bortezomib et nærliggende alternativ
      de specifikke valg, der er truffet, for at nå frem til bortezomib, er på ingen måde opfind-
      somme. de er alle nærliggende valg fra en gruppe af alternativer beskrevet i wo 904.
      i den henseende er det ligegyldigt, om det drejer sig om et stort antal forbindelser.
      wo 904 tilvejebringer rammerne for valget af forbindelser i ep 360, herunder bortezomib, og
      tilvejebringer en stærk motivation til faktisk at undersøge forbindelserne tilvejebragt deri.
      fra wo 904 vil fagmanden lære at forbindelserne beskrevet heri er potente inhibitorer af
      proteasomet, og fagmanden vil forvente, at et produkt, såsom bortezomib, vil udgøre en po-
      tent inhibitor af proteasomet. dette er nøjagtig den samme lære, der tilvejebringes i ep 360.
9.3.1 boronsyre
      på prioritetsdatoen ville fagmanden have foretrukket boronsyre over aldehyder, da boron-
      syre er biologisk og kemisk stabile molekyler. det var derfor nærliggende at arbejde med bo-
      ronsyre som den c-terminale ende i en proteaseominhibitor.
      som beskrevet af professor knud jørgen jensen i afsnit 3.5 i hans eksperterklæring (bilag m),
      var det i 1995 kendt, at boronsyreforbindelser var yderst velegnede som protea-
      ser/proteasominhibitorer. derfor ville en fagmand naturligt overveje boronsyre-warheads.
      han ville formentlig have foretrukket boronsyrer over aldehydforbindelserne, der også er
      beskrevet i wo 904, fordi boronsyrer har tendens til at være mere stabile end aldehyder.
      der er uden betydning, om der findes andre (nærliggende) alternativer tilgængelige for
      fagmanden. faktum er, at boronsyre var et af de nærliggende og naturlige udgangspunkter,
      der var tilgængelige for fagmanden inden for design og udvikling af inhibitorer i midten af
      90´erne.
9.3.2 dipeptid
      på prioritetsdatoen ville fagmanden desuden have foretrukket dipeptider over tripeptider
      eller tetrapeptider, da dipeptider er lettere at syntetisere, og fordi fagmanden generelt fore-
      trækker at designe kortere molekyler.
      wo 904 foreslår udtrykkeligt et dipeptid som proteasominhibitorer. det var i 1995 kendt, at
      det var ønskeligt at reducere størrelsen og molekylvægten af potentielle lægemiddelkandi-
      dater, jf. afsnit 3.6 i professor knud jørgen jensens eksperterklæring... et dipeptid ville såle-
      des have været en naturlig og nærliggende kandidat.
9.3.3 phe-leu
      ved at undersøge sammensætningen af forbindelser i wo 904 ville det have været nærlig-
      gende for fagmanden at være særligt opmærksom på forbindelser med phenylalanin og leu-
      cin på henholdsvis a2 og y positionerne, ligesom bortezomib, med andre ord: forbindelser
      med en phe-leu-struktur.
                                                 - 196 -
på side 50, linje 32 - side 51, linje 2 i wo 904 … anføres det, at leu er den foretrukne amino-
syrerest i position p1 for den multikatalytiske protease (dvs. 20s proteasomet).
hvad angår position p2, peger wo 904 udtrykkeligt på phe som en egnet kandidat. i 1995
ville det desuden have været ønskeligt for en fagmand at teste en hydrofob aminosyre, fordi
kombinationen af phe-leu ville være nonpolar og dermed ville forventes at passere celle-
membranen lettere, jf. afsnit 3.7 i professor knud jørgen jensens eskperterklæring...
i lyset heraf ville fagmanden have konsulteret vinitsky 94…, der allerede havde testet pep-
tidylaldehyd i en brystkræft cellelinje.
vinitsky anfører, at forbindelser med leucin på y-positionen er særligt effektive (jf. side
29865, venstre kolonne):
       “the structure of the aldehyde inhibitors, reported here, is based on the specificity
       studies of the braap component. the most effective inhibitors contain a leucinal
       residue as the aldehyde moiety, further confirming the preference of the protein de-
       grading component for bonds on the carboxyl side of branched amino acids.” (min
       understregning).
det fremgår af tabel i, at phenylalanin-leucid forbindelsen z-gpfl-cho (den først anførte
forbindelse) har en ki for braap (“branched chain amino acid preferring”), som er flere
gange lavere end ki værdierne for de analoge phenylalanin - valin (z-gpfv-cho), alanin-
leucin (z-gpal-cho, z-pgal-cho), og for alanin-phenylalanin (z-gpaf-cho)-
forbindelser.
vinitsky viser desuden, at aktiviteten i en phe-leu-struktur som bortezomib er meget højere
end aktiviteten i de tilknyttede strukturer. vinitsky anfører, at braap-komponenten er an-
svarlig for hovedparten af den proteinnedbrydende aktivitet i det multikatalytiske protease-
kompleks. derfor er inhibering af braap-komponenten afgørende for inhiberingsaktiviteten
i det multikatalytiske proteasekompleks (side 29860, højre kolonne, sidste sætning; side
29864, venstre kolonne, sidste sætning i første afsnit). det kan derfor udledes af vinitsky, at
phe-leu-strukturen er en attraktiv struktur for en proteasominhibitor.
for at reducere interferens fra prolinresten på a3-positionen og andre positioner, foreslår
vinitsky yderligere variation. ved at gøre dette, ville fagmanden rutinemæssigt inkludere
covalente bindinger på a3- og a4-positionerne, som beskrevet i krav 1 i wo 904. se vinitsky
(side 29865, højre kolonne):
       “nevertheless, a wider range of inhibitors with structural variations in the p, and
       other positions needs to be synthesized in order to assess more clearly the im-
       portance of the pro residue for inhibition of the braap component.”
                                                       - 197 -
      overordnet set blev de bedste resultater opnået med en phe-leu-kombination på a2- og y-
      positionerne, hvilket ville tilskynde fagmanden til at starte med at variere på de andre posi-
      tioner, særligt prolin aminosyren på a3. fagmanden ville dernæst rutinemæssigt have for-
      søgt forbindelser såsom bortezomib med en rimelig forventning om succes.
9.3.4 2-pyrazinyl carbonyl
      det var kendt for fagmanden, at et stort antal grupper ville være egnede som n-terminal
      blokeringsgrupper, og fagmanden ville have forventet, at de alle ville virke med denne for-
      bindelse. disse inkluderer 2-pyrazinyl carbonyl.
      fagmanden ville have haft en rimelig forventning om at bibeholde aktiviteten, da han ikke
      ville have forventet, at anvendelsen af en heteroayl ville have en indvirkning på (inhibe-
      rings) aktiviteten af forbindelsen. og set i lyset af læren i wo 904 og hvad fagmanden vidste
      om anvendelsen af n-terminal blokeringsgrupper, ville fagmanden være i stand til at synti-
      sere disse forbindelser på sædvanlig vis uden særlige anstrengelser.
      på side 11 i replikken gør millennium gældende, at den specifikke n-terminale beskyttelses-
      gruppe for bortezomib medfører en forbedret virkning.
      dette bestrides.
      der henvises til side 11 i professor knud jørgen jensens eksperterklæring…, hvor det anfø-
      res, at fem forbindelser mg-350 (ki=0,14), mg-352 (ki=0,15), mg-353 (ki=0,15), mg-356
      (ki=0,13), mg-358 (ki=0,17) der har samme dipeptidsekvens som bortezomib (mg-341), men
      en      beskyttelsesgruppe,       som      ikke      indeholder    en     heteroaryl    eller    n-
      morpholincarbonylgruppe, er umiddelbart mere potente inhibitorer af 20s proteasomet end
      bortezomib med heteroarylbeskyttelsesgruppen, (2-pyz)-c(o).
      det forhold, at en enkelt forbindelse, såsom mg-309, der kun varierer ved n-terminalen, er
      mindre potent end bortezomib, ændrer ikke på, at bortezomib generelt er mindre potent end
      forbindelserne med samme dipeptidsekvens.
      den specifikke n-terminal gruppe valgt for bortezomib giver således ingen fordel i forhold
      til forbindelserne foreslået til dette i wo 904. tværtimod resulterer valget af den specifikke
      n-terminal gruppe rent faktisk i en forringet virkning.
9.3.5 rimelig forventning om succes
      hvad angår professor haemers’ forklaring i den hollandske forbudssag, at “[…] it is impos-
      sible for the medicinal chemist to predict beforehand […]”, er dette blot en angivelse af det indly-
      sende, dvs. at der er umuligt på forhånd at forudsige den nøjagtige effekt af hver enkelt for-
      bindelse. det er netop derfor, at forsøg udføres.
      når et forsøg udføres som led i rutinemæssigt arbejde, bibringer det ikke opfindelseshøjde at
      nå frem til forbindelser, der udviser lidt bedre eller ringere egenskaber end andre inden for
      en given gruppe af forbindelser. fagmanden ville på baggrund af wo 904 forvente, at også
      de forbindelser, som ikke specifikt er eksemplificeret deri, ville tilvejebringe den proteasom-
      inhiberende virkning som angivet i wo 904.
                                                       - 198 -
      at fagmanden ikke på forhånd havde vished om, at det virkede (certainty of succes), betyder
      ikke, at fagmanden ikke havde en rimelig forventning om, at inhibitorer omfattet af wo 904
      ville være potente inhibitorer af 20s proteasomet. dette er præcis det, fagmanden får ud af
      wo 904.
      vished (certainty of succes) er ikke påkrævet for at fastslå manglende opfindelseshøjde, jf. fx
      epo technical board of appeal i sag t 0939/92:
              "[t]he jurisprudence of the boards of appeal makes a clear distinction between
              reasonable expectation of success and certainty of success. certainty of success is
              not required. … what constitutes reasonable expectation of success must be con-
              sidered on a case by case basis. in the present case several different documents
              make success plausible, what remained to be done is checking, in a known manner
              by first animal trials and then clinical trials, whether use of anti-vla-4 was in-
              deed safe and effective. the patentee has gone further down the road of these rou-
              tine checks, in confirming in experiments with monkeys that the treatment ap-
              pears effective, but this cannot be taken as evidence that there was not already a
              reasonable expectation of success derivable from the prior art."
      og t 318/02:
              "the correct approach in assessing inventive step is not whether a skilled person
              would derive from given information in the prior art a certain predictability of
              success, as submitted by the respondent, but rather whether it would be obvious
              to try something falling within the claims with a reasonable expectation of suc-
              cess, on the basis of the existing knowledge"
      i den forbindelse er det ikke afgørende, om fagmanden ville forvente, at hver enkelt forbin-
      delse omfattet af wo 904 er en potent inhibitor eller ej. det afgørende er derimod, om en
      fagmand ville have haft en rimelig forventning om, at forbindelserne som bortezomib ville
      være potente inhibitorer af 20s proteasomet.
9.3.6 konklusion
      på baggrund af læren i wo 904
              “the novel peptide analog inhibitors are substantially more potent blockers of the
              multicatalytic protease chymotrypsin activity than any previously described in-
              hibitor”, jf. side 51, linje 12-15, wo 904...
      ville fagmanden under anvendelse af sin almindelige viden om proteaseinhibitorer, herun-
      der warheads, n-terminalen og aminosyresekvensen, rutinemæssigt have forsøgt forbindel-
      ser som bortezomib med en rimelig forventning om succes.
      på den baggrund gøres det gældende, at krav 1 i ep 360 samt krav 2-23 i ep 360, der er af-
      hængige heraf, er ugyldige som følge af manglende opfindelseshøjde.
9.4   sammenfatning
      fagmanden ville have betragtet forbindelserne, der ikke er specifikt nævnt i eksemplerne i
      wo 904, som egnede alternativer. den vilkårlige udvælgelse af en (eller flere) alternativ(e)
      forbindelse(r) fra en gruppe af egnede forbindelser er nærliggende. dette er også gældende
                                                    - 199 -
     for forbindelserne, herunder bortezomib, beskrevet i ep 360, da de ikke er mere end resulta-
     tet af et vilkårligt valg blandt en større mængde af inhibitorforbindelser tilvejebragt i wo
     904. løsningen på det objektive tekniske problem (dvs. at tilvejebringe en alternativ inhibitor
     af 20s proteasomet eller multikatalytisk protease) var således nærliggende for fagmanden på
     prioritetsdatoen.
     ep 360 resulterer ikke i nogen særlig eller uventet teknisk effekt i forhold til wo 904, og da
     der ikke ses nogen forskel i effekten relateret til de påstået kendetegnende træk ved ep 360,
     der adskiller denne fra wo 904, må det antages, at ep 360 ikke giver noget bidrag til teknik-
     ken.
     som allerede nævnt var anvendelsen af proteasominhibitorer i behandlingen af proliferative
     sygdomme såsom kræft (samt også af de andre beskrevne sygdomme) kendt på prioritetsda-
     toen. i denne forbindelse tilvejebringer ep 360 ikke noget yderligere (forsøg eller viden), der
     kan bidrage med noget opfinderisk.
     alle forbindelserne omfattet af gruppen af forbindelser i wo 904 (også hvis de ikke er be-
     skrevet i individualiseret form) er nærliggende, hvis de ikke har en overraskende eller uven-
     tet fordelagtig effekt i forhold til effekten allerede beskrevet i wo 904.
     en vilkårlig ændring af enhver af disse forbindelser – herunder valget af den kendte n-
     terminal blokeringsgruppe heteroaryl – opfylder ikke kravet om opfindelseshøjde, idet fag-
     manden havde en rimelig forventning om, at de ville være potente inhibitorer af 20s protea-
     somet.
     under alle omstændigheder er ingen af de valg, der er truffet, for at nå frem til den specifik-
     ke forbindelse bortezomib, på nogen måde overraskende, uventet eller har vist sig at resulte-
     re i nogen særlig effekt eller uventet fordel forårsaget af de specifikke strukturelle træk ved
     bortezomib. bortezomib er alene et vilkårligt valg mellem mange potente proteasominhibi-
     torer.
     på grundlag heraf mangler krav 1 i ep 360 samt krav 2-23 i ep 360, der er afhængige heraf,
     opfindelseshøjde.
     for fuldstændighedens skyld skal det påpeges, at de farmaceutiske præparater ifølge krav
     24 og 25 i ep 360, eller medicinske indikationer ifølge krav 26 og 27 i ep 360 heller ikke kan
     bidrage til opfindelseshøjde. som nævnt var anvendelsen af proteasominhibitorer i behand-
     lingen af celleproliferative sygdomme, såsom kræft, kendt på prioritetsdatoen, og ep 360 in-
     deholder ikke noget, der kan bidrage til at der tilvejebringes en teknisk lære sammenholdt
     med disse indikationer.
     som følge heraf skal spc'et erklæres ugyldigt, jf. artikel 15, stk. 1, litra c) i rådets forordning
     (ef) nr. 469/2009 om det supplerende beskyttelsescertifikat for lægemidler.
10.  udenlandske retsafgørelser i tilsvarende sager
     ep 360 er – og har været – genstand for ugyldighedssøgsmål i flere jurisdiktioner.
10.1 canada
                                                   - 200 -
     i canada indledte janssen inc. (som licenstager) og på baggrund af de relevante rettigheder
     ejet af millennium en patentkrænkelsessag mod det canadiske sundhedsministerium og
     teva canada limited baseret på det parallelle canadiske patent ca 2,203,936 (bilag k). jans-
     sen inc. søgte at forhindre det canadiske sundhedsministerium fra at udstede et "notice of
     compliance" til teva canada limited vedrørende bortezomib til behandling af to typer
     kræft. i sin afgørelse af 16. februar 2015 besluttede federal court of canada (dommer bar-
     nes) at afvise janssen inc.’s påstand, da retten foreløbigt vurderede, at ca 2,203,936 var
     ugyldigt...
     beslutningen er endelig, men er som udgangspunkt ikke bindende for dommeren, der skal
     bedømme hovedsagen i canada primo 2018. i denne sag forsøger teva canada at få det pa-
     rallelle canadiske patent erklæret ugyldigt og kræver derudover erstatning. millennium har
     nedlagt selvstændig påstand om krænkelse af det parallelle canadiske patent ca 2,203,936...
10.2 holland
     den 25. juli 2017 nedlagde preliminary relief court of the district court i haag forbud mod
     teva’s hollandske datterselskabers fremstilling, markedsføring og salg af produktet ”borte-
     zomib, teva”, idet retten fandt, at teva krænkede millenniums spc baseret på den holland-
     ske del af ep 360. teva har kæret afgørelsen.
     desuden har teva den 13. marts 2017 indgivet en ugyldighedsstævning mod millennium re-
     lateret til den hollandske del af ep 360. hovedforhandlingen forventes at finde sted den 6.
     april 2018.
10.3 øvrigt
     teva har for nyligt anlagt ugyldighedssøgsmål i tyskland og portugal vedrørende hen-
     holdsvis de tyske og portugisiske dele af ep 360. disse to sager er alle i den indledende fase.
     den 4. august 2017 blev der nedlagt ex-parte forbud mod tevas salg af bortezomib ”teva” i
     tyskland på baggrund af den tyske del af ep 360.
11.  anbringender
     over for millenniums krav 1, 2 og 3, gøres det gældende
     at          teva ikke krænker nogen gyldig patentrettighed
     at         ep 360 er ugyldigt som følge af manglende opfindelseshøjde
     at         spc'et er ugyldigt eftersom ep 360 er ugyldigt
     at          forbudsbetingelserne i retsplejelovens § 413 ikke er opfyldt.
…
13.  omkostninger
                                                     - 201 -
13.1 teva har i henhold til e-mail af 11. oktober 2017 begæret sig omkostninger tillagt i henhold
     til retsplejelovens § 421 ud fra følgende opgørelse:
     advokatsalær:                                    1.700.000 kr.
     salær til knud jørgen jensen:                     215.000 kr.
     udgifter til patentagent:                         500.000 kr.
     udgifter til tolkning i sø- og handelseretten: 20.700 kr.
     materialesamling:                                      950 kr.
     i alt:                                           2.676.650 kr.
     teva har supplerende over for milenniums argumentation om forhøjelse af sagsomkostnin-
     gerne anført, at der ikke bør tilkendes mere i sagsomkostninger end standardtaksten, idet
     der er tale om en forbudssag uden syn og skøn. forbudssager er langt mere komprimerede
     end f.eks. sager om gyldigheden af et patent. desuden har tilsvarende sager verseret paral-
     lelt i andre lande, hvorfor den konkrete sag ikke har været usædvanlig vanskelig.
     følgende fremgår bl.a. af processkrift a:
1.   ”spc’et er ugyldigt
1.1  indledning
     i forbindelse med forberedelsen af hovedforhandlingen er teva blevet opmærksom på, at
     der er uoverensstemmelse mellem krav 23 i det europæiske patent ep 360 og den danske
     oversættelse af krav 23 i dk/ep 360.
     foranlediget heraf gør teva tillige gældende, at spc cr 2005 00012 (”spc’et”) er ugyldigt,
     fordi det produkt, for hvilket spc’et er udstedt, ikke er omfattet af krav 23 i dk/ep 360.
     spc’et er bredere end krav 23 i dk/ep 360 og dermed ugyldigt, jf. artikel 15(1)(c) i spc for-
     ordningen.
1.2  grundpatentet
     spc’et er udstedt på baggrund af dk/ep 360, som derfor udgør ”grundpatentet” i henhold
     til artikel 1(c) i spc forordningen.
     krav 23 i dk/ep 360 identificerer bortezomib. kravet lyder som følger:
             ”forbindelse ifølge krav 22, hvor denne forbindelse er: n-(2-pyrazin)carbonyl-l-
             phenylanin-l-leucin boronsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf”
     til sammenligning lyder krav 23 i det tilsvarende europæiske patent ep 360 som følger:
             “the compound of claim 22 wherein said compound is n-(2-pyrazine)carbonyl-l-
             phenylanine-l-leucine boronic acid, or a pharmaceutically acceptable salt or boronate
             ester thereof.” (min understregning)
                                                      - 202 -
      det er klart, at krav 23 i ep 360 er bredere end det tilsvarende krav 23 i dk/ep 360, da det
      indeholder formuleringen ”or boronate ester thereof” (”eller boronatester deraf”). denne formu-
      lering er udeladt i krav 23 i dk/ep 360.
      patentlovens § 85, stk. 1, lyder som følger:
             ”stemmer de i §§ 77 eller 83 nævnte oversættelser ikke overens med teksten på det
             sprog, som har været behandlingssproget ved den europæiske patentmyndighed, om-
             fatter patentbeskyttelsen alene det, som fremgår af begge tekster.”
      således omfatter krav 23 i dk/ep 360 alene ”n-(2-pyrazin)carbonyl-l-phenylanin-l-leucin
      boronsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf”. estere er ikke omfattet.
1.3   spc’et
      spc’et lyder som følger:
             ”bortezomib eller farmaceutisk acceptable estere heraf, eventuelt i form af farmaceutisk
             acceptable salte heraf, herunder bortezomib mannitolborester” (min understregning)
      som det fremgår, henviser spc’et udtrykkeligt til ”farmaceutisk acceptable estere [...], herunder
      bortezomib mannitolborester”, til trods for at der ikke er basis herfor i det relevante krav 23 i
      dk/ep 360.
1.4   retsgrundlag
1.4.1 spc forordningen
      artikel 3 i spc forordningen fastsætter betingelserne for udstedelse af et spc. det følger af
      artikel 3(a), at:
             ”der udstedes et certifikat, når følgende betingelser er opfyldt på ansøgningstidspunktet
             i den medlemsstat, hvor den i artikel 7 nævnte ansøgning indleveres:
             a) produktet er beskyttet ved et grundpatent, der er i kraft […]”
      et ”produkt” defineres i artikel 1(b) som følger:
             ”en aktiv ingrediens eller en sammensætning af aktive ingredienser i et lægemiddel”
      et ”grundpatent” defineres i artikel 1(c) som følger:
             ”et patent, som beskytter et produkt, en fremgangsmåde til fremstilling af et produkt el-
             ler en anvendelse af et produkt, og som af indehaveren er udpeget med henblik på proce-
             duren for udstedelse af et certifikat”
      hvad der skal forstås ved at “produktet er beskyttet ved et grundpatent” i artikel 3(a) har været
      genstand for en række domme ved eu-domstolen.
1.5   relevant praksis fra eu-domstolen
1.5.1 farmitalia (c-392/97)
                                                         - 203 -
      i farmitalia henviste den relevante markedsføringstilladelse til et specifikt salt af den aktive
      ingrediens idarubicin og spørgsmålet var, hvorvidt et spc kan udstedes ikke kun for det på-
      gældende salt, men også for andre salte af den aktive ingrediens.
      grundpatentet angik specifikt saltet idarubicinhydrochlorid i en specifik udførelsesform i
      henhold til opfindelsen.
      eu-domstolen fastslog:
              “i nærværende sag, hvor en aktiv ingrediens i form af et salt er nævnt i den pågældende
              markedsføringstilladelse og er beskyttet ved et grundpatent, der er i kraft, kan certifika-
              tet omfatte den aktive ingrediens som sådan såvel som dennes forskellige derivater, så-
              som salte og estere som lægemidler, for så vidt som de er omfattet af beskyttelsen i hen-
              hold til grundpatentet.” (min understregning)
      farmitalia-afgørelsen fastslår således, at hvis en markedsføringstilladelse angår et bestemt
      salt (eller ester), som er beskyttet af et grundpatent, kan et spc også udstedes for andre salte
      (og estere), såfremt disse andre salte (og estere) er beskyttet af grundpatentet.
      derimod tager farmitalia-afgørelsen ikke stilling til, hvad der menes med at “produktet er be-
      skyttet ved et grundpatent” i henhold til artikel 3(a) i spc forordningen.
      dette spørgsmål er imidlertid blevet behandlet i efterfølgende eu-retspraksis, herunder sær-
      ligt i medeva- og eli lilly-afgørelserne, jf. nedenfor.
1.5.2 medeva (c-322/10)
      i medeva angik patentet en metode til fremstilling af en acellulær vaccine mod bordetella
      pertussis, der bestod af to antigener som aktive ingredienser, nemlig pertaktin og filamentøs
      hæmagglutinin.
      de pågældende spc’er angik vacciner, som ud over sammensætningen af pertaktin og fila-
      mentøs hæmagglutinin, tillige indeholdt andre aktive ingredienser.
      de relevante præmisser i medeva lyder som følger:
              ”19. med disse fem spørgsmål, som behandles samlet, ønsker den nationale ret nærmere
              bestemt oplyst, om artikel 3, litra a), i forordning nr. 469/2009 skal fortolkes således, at
              den er til hinder for, at de kompetente patentmyndigheder i en medlemsstat udsteder et
              supplerende beskyttelsescertifikat, når der blandt de aktive ingredienser, der nævnes i
              ansøgningen, findes aktive ingredienser, der ikke fremgår af ordlyden af kravene i det
              grundpatent, der påberåbes til støtte for en sådan ansøgning.
              20. mens den lettiske, den litauiske og den portugisiske regering har anført, at det alene
              er ordlyden af patentkravene, der er relevant med henblik på fastlæggelsen af, om et
              produkt er beskyttet ved et grundpatent, der er i kraft i henhold til artikel 3, litra a), i
              forordning nr. 469/2009, er medeva og det forenede kongeriges regering af den opfat-
              telse, at begrebet »produkt […] beskyttet ved et grundpatent, der er i kraft« i henhold til
              denne bestemmelse svarer til enhver sammensætning af et lægemiddel, der direkte
              krænker patentet.
                                                                           - 204 -
                       […]
                       24. det bemærkes i den forbindelse, at forordning nr. 469/2009 indfører en ensartet løs-
                       ning på eu-plan, idet der herved indføres et supplerende beskyttelsescertifikat, som kan
                       tildeles indehaveren af et nationalt eller et europæisk patent på ensartede vilkår i alle
                       medlemsstater. med forordningen tilsigtes det således at undgå en uensartet udvikling
                       af de nationale lovgivninger, som kan føre til nye forskelle, der vil kunne hindre den frie
                       bevægelighed for lægemidler i eu og dermed direkte påvirke det indre markeds oprettel-
                       se og funktion (jf. dom af 13.7.1995, sag c-350/92, spanien mod rådet, sml. i, s. 1985,
                       præmis 34 og 35, af 11.12.2003, sag c-127/00, hässle, sml. i, s. 14781, præmis 37, og
                       af 3.9.2009, sag c-482/07, ahp manufacturing, sml. i, s. 7295, præmis 35).
                       25. det bemærkes desuden, at ethvert supplerende beskyttelsescertifikat i overensstem-
                       melse med artikel 5 i forordning nr. 469/2009 medfører de samme rettigheder, begræns-
                       ninger og forpligtelser som dem, der knytter sig til grundpatentet. det følger heraf, at
                       forordningens artikel 3, litra a), er til hinder for tildelingen af et supplerende beskyttel-
                       sescertifikat, der omfatter aktive ingredienser, som ikke fremgår af ordlyden af kravene i
                       dette grundpatent.
                       26. tilsvarende gælder, at hvis et patent kræver en sammensætning af to aktive ingredi-
                       enser, men ikke indeholder et individuelt krav om en af disse aktive ingredienser, kan
                       der ikke på grundlag et sådant patent tildeles et supplerende beskyttelsescertifikat for en
                       af disse aktive ingredienser betragtet isoleret.” (min understregning)
               det kan heraf udledes, at eu-domstolen (i) afviste den såkaldte ”krænkelsestest”32 og sam-
               tidig (ii) fastslog at aktive ingredienser skal ”fremgå af ordlyden af kravene i grundpatentet”33.
1.5.3          eli lilly (c-493/12)
               medeva-præmisserne bekræftes af eu-domstolen i eli lilly-afgørelsen. i denne sag angik
               patentet et nyt protein neutrokin alfa (α) samt en gruppe af antistoffer defineret ved deres
               evne til specifikt at binde sig til proteinet (funktionsmæssig definition). det pågældende spc
               angik et enkelt antistof benævnt tabalumab.
               eu-domstolen fastslog følgende:
                       ”34. domstolen har, idet den fandt, at artikel 3, litra a), i forordning nr. 469/2009 er til
                       hinder for udstedelse af et supplerende beskyttelsescertifikat for aktive ingredienser, der
                       ikke indgår i grundpatentkravene (jf. medeva-dommen, præmis 25, kendelser af
                       25.11.2011, sag c-630/10, university of queensland og csl, sml. i, s. 12231, præmis
                       31, og sag c-6/11, daiichi sankyo, sml. i, s. 12255, præmis 30), understreget patent-
                       kravenes væsentlige rolle med henblik på at fastsætte, om et produkt er beskyttet ved et
                       grundpatent i henhold til denne bestemmelse.
                       […]
32
    den såkaldte “krænkelsestest”, som indebærer, at ethvert produkt, der krænker grundpatentet, er "beskyttet ved et grundpatent" i henhold
til spc-forordningen.
33
    dette kan betegnes som en "specifikations- eller identifikationstest". denne test indebærer, at alene sådanne produkter, der fremgår af
ordlyden af kravene i grundpatentet, er "beskyttet ved et grundpatent" i henhold til spc-forordningen.
                                                                  - 205 -
                        36. det er i hovedsagen ubestridt, at den aktive ingrediens tabalumab, dvs. ly2127399,
                        ikke som sådan nævnes i patentkravene i hgs’ patent. endvidere synes den heller ikke
                        på anden måde at være specificeret i beskrivelserne af patentet eller i patentskriftet og
                        kan derfor ikke identificeres.
                        37. for så vidt angår den omstændighed, at eli lillys markedsføring af denne aktive in-
                        grediens i det nævnte patents gyldighedsperiode udgør en krænkelse af dette patent, må
                        det med hensyn til konstateringerne i denne doms præmis 32 og 33 bemærkes, at kræn-
                        kelsen ikke er afgørende for bestemmelsen af – med henblik på udstedelse af et supple-
                        rende beskyttelsescertifikat på grundlag af forordning nr. 469/2009 – om den nævnte
                        aktive ingrediens bl.a. under hensyn til forordningens artikel 3, litra a), er beskyttet ved
                        dette patent.
                        38. det må bemærkes, at i henhold til den retspraksis, der er nævnt i denne doms præ-
                        mis 34, kan en aktiv ingrediens, der ikke er nævnt i et grundpatents krav ved en struk-
                        turmæssig definition eller endog en funktionsmæssig, under alle omstændigheder ikke
                        anses for at være beskyttet i henhold til artikel 3, litra a), i forordning nr. 469/2009.”
                        (min understregning)
               eu-domstolen afviste således igen ”krænkelsestesten” og fastslog, at den aktive ingrediens
               skal fremgå af ordlyden af kravene i grundpatentet.
               herefter forsatte eu-domstolen med at behandle spørgsmålet om, hvorvidt det er tilstræk-
               keligt at definere et produkt ved en funktionsmæssig definition alene, eller om det er nød-
               vendigt at give en strukturmæssig definition på produktet.
               spørgsmålet om funktionsmæssig definition er imidlertid ikke relevant i den foreliggende
               sag, hvor boronatestere slet ikke er nævnt i krav 23 i dkl/ep 360 – hverken explicit eller
               funktionelt.
1.5.4          anden eu-retspraksis
               afgørelserne i medeva og eli lilly er helt i overensstemmelse med anden retspraksis fra eu-
               domstolen vedrørende artikel 3(a), herunder særligt:
               (i) i university of queensland (c-630/10) fastslog eu-domstolen, at artikel 3(a) er til hinder
                      for, at der udstedes et spc, ”der omfatter aktive ingredienser, som ikke fremgår af ordlyden af
                      kravene i det grundpatent, der påberåbes til støtte for en sådan ansøgning.”34 eu-domstolen
                      tilføjede, at samme begrundelse gælder for fremgangsmådekrav, således at produktet
                      skal det, ”der fremgår af ordlyden af kravene i dette patent som det produkt, der fremstilles ved
                      den omhandlede fremgangsmåde”.35 (min understregning)
               (ii) i daiichi sankyo (c-6/11) gentog eu-domstolen stort set sin afgørelse i university of
                      queensland (præmis 30).
34
   university of queensland [præmis 31].
35
   university of queensland [præmis 41].
                                                                - 206 -
            ovenstående afgørelser tegner et klart og tydeligt billede - kravenes ordlyd er afgørende, når
            det skal vurderes, hvad der er beskyttet ved et grundpatent, der er i kraft, jf. artikel 3(a) i
            spc forordningen.
1.6         anvendelsen af retsgrundlaget på nærværende sag
            ved at anvende ovenstående afgørelser fra eu-domstolen på dk/ep 360 og spc’et i nærvæ-
            rende sag, er det klart, at spc’et ikke opfylder betingelserne i artikel 3(a) i spc forordningen,
            eftersom produktet (”bortezomib eller farmaceutisk acceptable estere heraf, eventuelt i form af far-
            maceutisk acceptable salte heraf, herunder bortezomib mannitolborester”) ikke er nævnt i krav 23
            og dermed heller ikke beskyttet ved et grundpatent, der er i kraft, i henhold til spc forord-
            ningen.
            mens spc’et angår bortezomib eller farmaceutisk acceptable estere heraf, herunder manni-
            tolboresteren, angår krav 23 i dk/ep 360 alene bortezomib eller farmaceutisk acceptable sal-
            te heraf. farmaceutisk acceptable estere nævnes ikke i krav 23 i dk/ep 360.
            krav 23 i dk/ep 360 specificerer eller identificerer heller ikke på anden måde boronatestere,
            hverken ved navn eller en strukturmæssig- eller funktionsmæssig definition.
            det produkt, for hvilket spc’et er udstedt, er ikke omfattet af krav 23 i dk/ep 360 i henhold
            til spc forordningen. spc’et er uomtvisteligt bredere end krav 23 i dk/ep 360 og dermed
            ugyldigt, jf. artikel 15(1)(c) i spc forordningen, der lyder som følger:
                    ”certifikatet er ugyldigt:
                    […]
                    c) hvis grundpatentet erklæres ugyldigt eller begrænses på en sådan måde, at det pro-
                    dukt, for hvilket certifikatet er udstedt, ikke længere er omfattet af grundpatentets krav,
                    eller […]”
            at boronatestere er nævnt i ep 360 og derfor kunne have været omfattet af krav 23 i dk/ep
            360 er i den forbindelse uden nogen betydning.
            et supplerende beskyttelsescertifikat giver de samme rettigheder, der er opnået ved grund-
            patentet, og er omfattet de samme begrænsninger og forpligtelser, jf. artikel 4 i spc forord-
            ningen. da boronatestere er udeladt fra grundpatentet (dk/ep 360), gælder dette også
            spc’et.
            det bemærkes i øvrigt, at boronatestere rent faktisk var omfattet af krav 23 i den version af
            dk/ep 360, som var gældende den 14. april 2009…36, da patent- og varemærkestyrelsen ud-
            stedte spc’et. i 2012 blev krav 23 imidlertid begrænset af millennium, og man udelod speci-
            fikt boronatestere af kravet.
            da dk/ep 360 således er blevet begrænset efter, at spc’et blev udstedt, gælder den alminde-
            lige formodning for gyldighed i forbudssager naturligvis ikke.
36
   dk/ep 0788360 t5 (bekendtgjort den 3. november 2008). denne udgave af patentet var i sig selv en rettelse af den oprinde-
lige oversættelse dk/ep 0788360 t3 (bekendtgjort den 22. september 2003)…
                                                      - 207 -
          tværtimod må pc’et anses for ugyldigt som følge af, at det produkt, for hvilket spc’et var
          udstedt, ikke er omfattet af krav 23 i dk/ep 360, jf. artikel 15(1)(c) i spc forordningen.
teva har vedrørende en eventuel sikkerhedsstillelse ikke haft bemærkninger til, at denne de-
les op i forhold til teva denmark a/s og teva b.v., men har gjort gældende at en sådan for-
deling af sikkerheden skal ske med 2/3 til teva denmark a/s og 1/3 til teva b.v.
teva har i henhold til e-mail af 11. oktober 2017 begæret sig tillagt sagsomkostninger:
          advokatsalær:                                     1.700.000 kr.
          salær til knud jørgen jensen:                      215.000 kr.
          udgifter til patentagent:                          500.000 kr.
          udgifter til tolkning i sø- og handelseretten: 20.700 kr.
          materialesamling:                                        950 kr.
          i alt:                                            2.676.650 kr.
teva har supplerende anført, at der ikke bør tilkendes mere i sagsomkostninger end stan-
dardtaksten, idet der er tale om en forbudssag uden syn og skøn. forbudssager er langt mere
komprimerede end f.eks. sager om gyldigheden af et patent. desuden har tilsvarende sager
verseret parallelt i andre lande, hvorfor den konkrete sag ikke har været usædvanlig vanske-
lig.
sø- og handelsrettens begrundelse og resultat
retten lægger til grund, at de vigtigste kendetegn ved bortezomibs kemiske struktur er: a) en
dipeptidkæde, b) l-leucin ved c-terminalen, c) phenylalanin ved n-terminal-aminosyren, d)
et boronsyre-”sprænghoved”, der erstatter leucin-carboxylsyregruppen (-cooh) i c-
terminalen og e) den fri n-terminal-amin af phenylalanin er beskyttet ved brug af pyrazinsy-
re – n-terminalbeskyttelsesgruppen er en (2-pyrazin)carbonylgruppe(2-pyz-co), som er en
heteroarylcarbonylgruppe.
                                                       - 208 -
der er under sagen enighed om, at bortezomib er omfattet af den generelle formel i krav 1 i
ep 360.
retten lægger til grund, at den nærmeste kendte teknik i relation til ep 360 er wo 904.
der er under sagen enighed om, at bortezomib er nyt i forhold til den kendte teknik.
bortezomib er omfattet af formel ii i wo 904.
knud jørgen jensen har under sagen forklaret, at han er af den opfattelse, at selv om der er
millioner af mulige forbindelser omfattet af formel ii, vil fagmanden vælge ud fra, hvilke
stoffer der er kommercielt tilgængelig til en rimelig pris, og på den måde vil de mulige for-
bindelser kunne indsnævres til nogle hundreder forbindelser.
ud fra de fremlagte erklæringer må retten dog lægge til grund, at formel ii i wo 904 dækker
et meget stort nærmest endeløst antal af mulige forbindelser - i hvert fald mange millioner
mulige forbindelser, og at det ikke er nærmere sandsynliggjort/godtgjort, at fagmanden ville
kunne indsnævre de mulige forbindelser til nogle få hundreder.
vedrørende den kemiske struktur i bortezomib, der er anført under punkt e), bemærker ret-
ten, at der fremgår følgende af iupac recommendations 1995 vedrørende ”aryl groups”:
”groups derived from arenes by removal of a hydrogen atom from a ring carbon atom. noc rule a-
13.5. groups similarly derived from heteroarenes are sometimes subsumed in this definition…”
af wo 904 side 8, linje 15-17, fremgår vedrørende ”aryl”:
”aryl means an aromatic moiety, e.g., phenyl, of 6 to 18 carbon atoms, unsubstituted or substituted
with one or more alkyl, substituted alkyl, nitro, alkoxy, or halo groups”.
det fremgår af herman overkleefts erklæring, at kravet om mindst 6 kulstofatomer i den
aromatiske del betyder, at en heteroarylcarbonylgruppe på 6 atomer, (i hvilken en eller to af
                                                  - 209 -
kulstofatomerne i ringen er udskiftet med et atom, som ikke er kulstof, såsom n, o eller s) i
wo 904, er udelukket fra definitionen af ”aryl” wo 904.
knud jørgen jensen har i sin erklæring i modsætning til overkleeft bl.a. anført, at en fag-
mand ved læsning af betegnelsen ”arylcarbonyl”, som det er anvendt i wo 904, umiddelbart
vil forstå, at dette også dækker over heteroaryler, og at heteroaryler i praksis bliver opfattet
som en undergruppe af aryler. han har under sagen forklaret, at hvis det blev antaget, at he-
teroaryler ikke er omfattet af definitionen af aryler i wo 904, vil disse være omfattet som
”other equivalents known to those skilled in the art of peptide synthesis”, da det vil være
mest nærliggende i forhold til aryler kun med carbon.
ejvind j. christiansen har tilsluttet sig overkleefts konklusioner og supplerende bemærket,
at der er almindelig enighed om, at definitionerne i et patent skal anvendes til at fortolke det-
te patent. i forhold til knud jørgen jensens synspunkter vedrørende, hvad ”other equiva-
lents known to those skilled in the art of peptide synthesis” omfatter, har han anført, at den-
ne gruppe ikke vil omfatte heteroarylcarbonylgrupper.
retten finder, at der i patentretlig henseende må tages udgangspunkt i definitionen af ”aryl”
i wo 904.
da (2-pyrazin)carbonylgruppe (heteroarylen) i bortezomib alene indeholder 4 kulstofatomer,
kan heteroaryler ikke anses for at være omfattet af den sproglige definition af ”aryl” i wo
904.
retten finder herefter allerede på den baggrund, at millennium har sandsynliggjort, at den
almindelige fagmand ikke ville kunne modificere de konkrete eksempler i wo 904 eller på
anden vis have fundet det anvist i wo 904 at nå frem til bortezomib med forventning om, at
han ville opnå en forbindelse med god inhibition.
millennium har herefter sandsynliggjort, at der ikke er tale om en udvalgsopfindelse. men
retten finder, at milennium ikke har godtgjort, men alene sandsynliggjort, at krav 1 i ep 360
                                                       - 210 -
har opfindelseshøjde, idet formlen i krav 1 omfatter en meget stor gruppe af forbindelser, og
den er ikke nærmere afgrænset. der kan således rejses tvivl, om der er den fornødne opfin-
delseshøjde.
teva har gjort gældende, at der ikke kan nedlægges et forbud, fordi millenniums spc er
ugyldigt, jf. art. 15, stk. 1, litra c), i europa-parlamentets og rådets forordning nr. 469/2009 af
6. maj 2009 om det supplerende beskyttelsescertifikat for lægemidler (spc-forordningen).
der kan i henhold til art. 3, litra a), i spc-forordningen udstedes et spc, hvis produktet er
beskyttet af et grundpatent, der er i kraft.
grundpatentets dk/ep 360 krav 23 lød fra den 10. december 2012 til den 18. september 2017
således: ”forbindelse ifølge krav 22, hvor denne forbindelse er: n-(2-pyrazin)carbonyl-l-
phenylanin-l-leucin boronsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf”.
i ep 360 lyder krav 23 derimod således:”the compound of claim 22 wherein said compound
is n-(2-pyrazine)carbonyl-lphenylanine-l-leucine boronic acid, or a pharmaceutically ac-
ceptable salt or boronate ester thereof”.
det fremgår af sagens oplysninger, at ”eller boronatester deraf” fremgik af dk/ep 360 fra 3.
november 2008 til 10. december 2012, hvorefter der skete en ny rettelse af oversættelsen, hvor
”eller boronatester deraf” udgik.
millennium har oplyst, at dette skyldtes en beklagelig fejl hos millenniums fuldmægtig
awa patent i forbindelse med en frivillig central begrænsning i krav 1, der ikke vedrører
nærværende tvist.
millennium har i forbindelse med nærværende sag indleveret en ny oversættelse til patent-
og varemærkestyrelsen, hvor ”eller boronatester deraf” på ny fremgår. patent- og varemær-
kestyrelsen har efter sagens oplysninger publiceret ændringen den 18. september 2017 såle-
des, at ”eller boronatester deraf” på nuværende tidspunkt på ny fremgår af dk/ep 360.
                                                       - 211 -
det kan dog lægges til grund, at i perioden fra den 10. december 2012 frem til denne retssag
har ”eller boronatester deraf” modsat det europæiske grundpatent således ikke fremgået af
krav 23 i dk/ep 360.
der har således ikke været overensstemmelse mellem den danske og europæiske version af
krav 23 i perioden fra 10. december 2012 til den 18. september 2017.
det følger af patentlovens § 85, stk. 1, at hvis den danske oversættelse af et europæisk patent
ikke er i overensstemmelse med teksten, som har været behandlingssproget ved den euro-
pæiske patentmyndighed, omfatter patentbeskyttelsen alene det, som fremgår af begge tek-
ster.
dette betyder, at patentbeskyttelsen i perioden fra 10. december 2012 til den 18. september
2017 ikke har omfattet ”eller boronatester deraf”.
det følger af art. 15, stk. 1, litra c), at et spc er ugyldigt, hvis grundpatentet begrænses på en
sådan måde, at det produkt, for hvilket certifikatet er udstedt, ikke længere er omfattet af
grundpatentets krav.
millennium har bl.a. gjort gældende, at bortezomib og dets estere som beskrevet i krav 1 i
dk/ep 360 under alle omstændigheder kan udgøre basis for spc´et.
krav 1 angår forbindelser, samt farmaceutisk acceptable salte deraf, der er beskrevet med
henvisning til den generelle formel 1a:
        "1.forbindelse med formlen:
                                                    (1a)
        eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor
                                                      - 212 -
det følger af eu-domstolens dom af 16. september 1999 i sag c-392/97 ”farmitalia carlo erba
srl” præmis 22, at såfremt et produkt i den form, der nævnes i markedsføringstilladelsen, er
beskyttet ved et grundpatent, der er i kraft, kan spc´et omfatte produktet i alle de former,
der er omfattet af beskyttelsen i henhold til grundpatentet.
i eu-domstolens dom af 24. november 2011 i sag c-322/10 ”medeva” bemærkede domstolen i
præmis 28, at art. 3, litra a) i spc-forordningen skal fortolkes således, at bestemmelsen er til
hinder for, at de kompetente patentmyndigheder i en medlemsstat udsteder et spc, der om-
fatter aktive ingredienser, som ikke fremgår af ordlyden af kravene i det grundpatent, der
påberåbes til støtte for en sådan ansøgning.
i eu-domstolens afgørelse af 12. december 2013 i c-493/12 ”eli lilly” bemærkede domstolen i
præmis 38, at en aktiv ingrediens, der ikke er nævnt i et grundpatents krav ved en struktur-
mæssig definition eller endog en funktionsmæssig, under alle omstændigheder ikke anses
for at være beskyttet i henhold til art. 3, litra a) i spc-forordningen.
retten finder, at bortezomib og dets estere kan anses for at være dækket af markush formlen,
der fremgår af ovennævnte krav 1 i dk/ep 360. millenium har sandsynliggjort, at krav 1 i ep
360/dk på den baggrund kunne udgøre basis for spc-ansøgningen. i den henseende kan
det således ikke tillægges afgørende betydning, at milleniums spc-ansøgning var begrundet
i krav 23.
teva har således ikke godtgjort, at spc´et er ugyldigt, jf. art 15, stk. 1, litra c) i spc-
fordningen.
på baggrund af ovenstående finder retten således, at millennium pharmaceuticals inc. har
sandsynliggjort, at teva danmark a/s og teva b.v. krænker det omstridte spc ved at
fremstille, udbyde, bringe i omsætning eller anvende ”bortezomib teva”.
                                                   - 213 -
retten finder det ikke hverken godtgjort eller sandsynliggjort, at der er behov for et generelt
forbud som påstået i de principale påstande, der går videre end de subsidiære påstande, der
er rettet mod det konkrete produkt.
på den anførte baggrund er der således alene grundlag for at tage millennium pharmaceuti-
cals inc.´s subsidiære påstande til følge. da der ikke har været indsigelse mod millenniums
pharmaceuticals inc. øvrige tilknyttede påstande, tager retten disse til følge som nedenfor
bestemt.
som følge af, at millennium pharmaceuticals inc. ikke har godtgjort, men alene sandsynlig-
gjort, at der sker en krænkelse, skal et forbud betinges af en sikkerhed for den skade og
ulempe, som kan påføres teva, hvis ikke millennium pharmaceuticals inc. kan godtgøre sine
påstande under en hovedsag. sikkerheden fastsættes skønsmæssigt bl.a. på baggrund af
morten nielsens forklaring om tevas mulige fortjeneste til 60 mio. kr., der fordeles således,
at millennium skal stille en sikkerhed på 40 mio. kr. over for teva denmark a/s og 20 mio.
kr. over for teva b.v.
som følge af sagernes resultat skal teva danmark a/s og teva b.v. i forening betale sags-
omkostninger til millennium pharmaceuticals inc., der har angivet ikke at være momsregi-
streret.
udgifterne til advokatbistand fastsættes til 1.500.000 kr. plus moms, i alt 1.875.000 kr., under
henvisning til sagernes resultat, karakter og omfang, samt deres økonomiske værdi. de an-
førte udgifter til fremstilling af ekstrakt og materialesamling er indregnet i ovennævnte be-
løb.
600 kr. dækker udgiften til retsafgift.
udgifterne til de ensidigt indhentede eksperterklæringer fra ejvind christiansen og klavs
hendil fastsættes i overensstemmelse med den fremlagte opgørelse til samlet 606.495,83 kr.
plus moms, i alt 758.119,79 kr. retten bemærker, at teva ikke har gjort indsigelse mod dæk-
                                                   - 214 -
ning af disse udgifter, og at disse udgifter under henvisning til sagernes karakter må anses
for at have været rimelige og påkrævede for sagens forsvarlige førelse.
vedrørende udgiften til tolkning, som retten lægger til grund, er den simultantolkning, der
foregik under sagen til brug for de under hovedforhandlingen mødte forskellige udenland-
ske repræsentanter for millennium pharmaceuticals inc., der ikke skulle afgive forklaring
under sagerne, finder retten, at der ikke er tale om udgifter, der har været fornødne til sager-
nes forsvarlige førelse, hvorfor beløbet på 38.700 kr. plus moms ikke kan kræves godtgjort, jf.
retsplejelovens § 316.
det opgjorte beløb på 803.290 kr. vedrører udgift til patentsagkyndig bistand. sådanne udg-
ifter til anden sagkyndig bistand end advokatbistand kan kun kræves godtgjort, hvis særlige
forhold gør sig gældende. der er ikke påvist sådanne særlige forhold i denne sag, og millen-
nium pharmaceuticals inc. kan således ikke kræve denne udgiftspost erstattet.
sagsomkostningsbeløbet, som teva danmark a/s og teva b.v. i forening skal betale, fast-
sættes på den baggrund til i alt 2.633.719,79 kr. inklusiv moms.
                                       thi bestemmes:
såfremt millennium pharmaceutical, inc. inden den 17. november 2017 stiller sikkerhed på
henholdsvis 40 mio. kr. over for teva denmark a/s og 20 mio. kr. over for teva b.v., vil der
blive nedlagt følgende forbud og påbud:
det forbydes teva denmark a/s i danmark at fremstille, udbyde, bringe i omsætning eller
anvende lægemidlet "bortezomib teva", jf. dansk specialitetsnummer 30074, eller importere
eller besidde disse produkter med et sådant formål, eller tilskynde tredjeparter til at foretage
disse handlinger, så længe supplerende beskyttelsescertifikat nr. cr 2004 00012, jf. dansk pa-
tent nr. dk/ep 0 788 360, er i kraft.
                                                   - 215 -
det påbydes teva denmark a/s at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet
"bortezomib teva" fra alle erhvervsmæssige kunder, herunder distributører og hospitalsapo-
teker, hvortil levering er foretaget af teva denmark a/s.
det påbydes teva denmark a/s straks at afregistrere dets pris for "bortezomib teva" i det
danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
det forbydes teva b.v. i danmark at fremstille, udbyde, bringe i omsætning eller anvende
lægemidlet ”bortezomib teva”, jf. dansk specialitetsnummer 30074, eller importere eller be-
sidde disse produkter med et sådant formål, eller medvirke eller tilskynde tredjeparter til at
foretage disse handlinger, så længe supplerende beskyttelsescertifikat nr. cr 2004 00012, jf.
dansk patent nr. dk/ep 0 788 360, er i kraft.
det påbydes teva b.v. at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet "bortezomib
teva" fra alle erhvervsmæssige kunder, herunder distributører og hospitalsapoteker, hvortil
levering er foretaget af teva b.v.
det påbydes sagsøgte, teva b.v., straks at afregistrere dets pris for "bortezomib teva" i det
danske prisregister (www.medicinpriser.dk).
teva danmark a/s og teva b.v skal i forening inden 14 dage betale sagsomkostninger på
2.633.719,79 kr. inklusiv moms til millennium pharmaceuticals inc.
beløbet forrentes efter rentelovens § 8 a.
 jakob sørensen                          peter juul agergaard                 susanne høiberg
                 - 216 -
            (sign.)
         ___ ___ ___
udskriftens rigtighed bekræftes
  sø- og handelsretten, den