text:
- lab
                                         udskrift
                                              af
                          sø- & handelsrettens dombog
                                        ____________
                                        kendelse
afsagt den 9. juli 2018
a-4-18
                                   1) astrazeneca ab
                                   (advokat sture rygaard)
                                   2) astrazeneca a/s
                                   (advokat sture rygaard)
                                   mod
                                   sandoz a/s
                                   (advokat klaus ewald madsen)
sagens baggrund og parternes påstande
denne sag om midlertidigt forbud, som er anlagt den 26. januar 2018, vedrører gyldigheden
af to af astrazeneca ab og astrazeneca a/s’ patenter for lægemidler indeholdende fulve-
strant, der anvendes til behandling af brystkræft.
sandoz a/s har erkendt, at selskabets produkt ”fulvestrant sandoz” krænker de to patenter,
hvis patenterne kan anses for at være gyldige.
                                                -2-
astrazeneca ab og astrazeneca a/s har nedlagt følgende påstande:
1:   det forbydes sandoz a/s at udbyde, bringe i omsætning eller anvende farmaceutiske
     formuleringer til behandling af en benign eller malign sygdom i brystet eller forplant-
     ningskanalen ved intramuskulær indgivelse, hvor formuleringen omfatter fulvestrant i
     et ricinoleatvehikel, et farmaceutisk acceptabelt ikke-vandigt ester-opløsningsmiddel
     og en farmaceutisk acceptabel alkohol, og hvor formuleringen er tilpasset til opnåelse
     af en fulvestrant-blodplasma-koncentration på mindst 2,5 ngml-1 i mindst 2 uger, eller
     importere eller besidde de pågældende formuleringer med et sådant formål, så længe
     patent nr. dk/ep 1250138 er i kraft.
2:   det forbydes sandoz a/s at udbyde, bringe i omsætning eller anvende farmaceutiske
     formuleringer til brug ved behandling af brystcancer ved intramuskulær indgivelse,
     hvor den farmaceutiske formulering omfatter fulvestrant, en farmaceutisk acceptabel
     alkohol, der er en blanding af 10 vægt-% ethanol pr. formuleringsvolumen og 10 vægt-
     % benzylalkohol pr. formuleringsvolumen, og hvor formuleringen indeholder 15 vægt-
     % benzylbenzoat pr. formuleringsvolumen og en tilstrækkelig mængde af et ricinolea-
     tvehikel til fremstilling af en formulering indeholdende mindst 45 mgml-1 af fulve-
     strant, hvor ricinoleatvehiklet er ricinusolie, og hvor den totale formuleringsvolumen
     er 6 ml eller mindre, eller importere eller besidde de pågældende formuleringer med et
     sådant formål, så længe patent nr. dk/ep 1250138 eller dk/ep 2266573 er i kraft.
3:   principal påstand 3:      udgået
     subsidiær påstand 3:
     det forbydes sandoz a/s at udbyde, bringe i omsætning eller anvende farmaceutiske
     formuleringer, der indeholder fulvestrant, som er omfattet af sandoz a/s' markedsfø-
     ringstilladelse med d.sp.nr. 29420, eller importere eller besidde de pågældende for-
                                              -3-
   muleringer med et sådant formål, så længe patent nr. dk/ep 1250138 eller dk/ep
   2266573 er i kraft.
4: principal påstand 4: udgået
   subsidiær påstand 4:
   det forbydes sandoz a/s at udbyde, bringe i omsætning eller anvende lægemidlet
   fulvestrant "sandoz", der er omfattet af sandoz a/s' markedsføringstilladelse nr.
   56584, eller at besidde de pågældende formuleringer med et sådant formål, så længe
   patent nr. dk/ep 1250138 eller dk/ep 2266573 er i kraft.
5: udgået
6: udgået
7: det påbydes sandoz a/s at omgående tilbagekalde allerede skete leverancer af læge-
   midlet fulvestrant "sandoz" solgt i henhold til markedsføringstilladelse nr. 56584 fra
   alle, hvortil levering er foretaget af sandoz a/s, og at anmode købere og modtagere af
   de pågældende leverancer om at tilbagekalde og returnere leverancerne af det pågæl-
   dende lægemiddel til sandoz a/s.
   i henvendelsen om tilbagekaldelse skal modtageren gøres opmærksom på sø- og han-
   delsrettens kendelse, og henvendelsen skal omfatte følgende ordlyd:
          "sø- og handelsretten i københavn har ved kendelse af [dato] i en
          sag om midlertidigt forbud truffet afgørelse om, at lægemidlet fulve-
          strant "sandoz" (markedsføringstilladelse nr. 56584) krænker patentret-
          tigheder, og sø- og handelsretten har derfor nedlagt forbud mod
          blandt andet salg, anvendelse og besiddelse af det pågældende læge-
          middel.
                                                -4-
             vi skal derfor anmode om, at alle eksemplarer af det pågældende pr o-
             dukt, som måtte være i deres besiddelse, omgående returneres til san-
             doz a/s for sandoz a/s' regning. sandoz a/s vil refundere de return e-
             rede produkter.
             vi anmoder dem endvidere venligst om, at de tager kontakt til alle,
             som har fået leveret fulvestrant "sandoz" via dem, herunder de rele-
             vante hospitalsenheder, og anmoder disse om at returnere alle eksem-
             plarer af fulvestrant "sandoz" til sandoz a/s for sandoz a/s' regning,
             og at de fremsender en kopi af nærværende brev til de pågældende
             modtagere."
       der skal fremsendes kopi af alle henvendelserne om tilbagekaldelse til astrazeneca ab
       og astrazeneca a/s' advokater.
8:     det påbydes sandoz a/s straks at afregistere dets pris for lægemidlet fulvestrant
       "sandoz" i henhold til markedsføringstilladelse nr. 56584 i det danske prisregister
       (www.medicinpriser.dk).
forbud og påbud i henhold til ovenstående påstande påstås nedlagt uden sikkerhedsstillelse,
subsidiært skal forbud nedlægges på betingelse af, at astrazeneca stiller sikkerhed for det
tab, som sandoz a/s evt. måtte lide som følge af forbuddet.
sandoz a/s har nedlagt påstand om, at begæringen om nedlæggelse af forbud og påbud
nægtes fremme, subsidiært at begæringen om forbud og påbud fremmes mod tilvejebringel-
se af en af sø- og handelsretten fastsat sikkerhed.
oplysningerne i sagen
sagens parter
                                                    -5-
astrazeneca ab og astrazeneca a/s (herefter astrazeneca) tilhører begge astrazeneca-
koncernen, der beskæftiger sig med forskning og udvikling af originale lægemidler og driver
forretning i mere end 100 lande.
astrazeneca ab ejer de to patenter, patent nr. dk/ep 1250138 og dk/ep 2266573 (herefter
138- og 573-patenterne), som sagen vedrører. astrazeneca a/s er ansvarlig for markedsfø-
ring af koncernens produkter i danmark.
sandoz a/s (herefter sandoz) er en del af sandoz-koncernen, som er en del af den multinati-
onale schweiziske novartis-koncern. selskabet beskæftiger sig med kommercialisering og
salg af generiske lægemidler.
sagens oplysninger
sagen vedrører alene 138- og 573-patenterne, idet parterne den 1. maj 2018 blev enige om
under nærmere bestemte vilkår at lade patent nr. dk/ep-1272195, der oprindelig var omfat-
tet af sagen, udgå.
af patentkravene i 138-patentet, hvoraf krav 1, 2, 4, 18, 19, 23 og 24 er uafhængige, fremgår
bl.a. følgende:
       ”…
       1. anvendelse af fulvestrant ved fremstilling af en farmaceutisk formulering til behand-
       ling af en benign eller malign sygdom i brystet eller forplantningskanalen ved intramu-
       skulær indgivelse, hvor formuleringen omfatter fulvestrant i et ricinoleatvehikel, et far-
       maceutisk acceptabelt ikke-vandigt ester-opløsningsmiddel og en farmaceutisk accepta-
       bel alkohol, og hvor formuleringen er tilpasset til opnåelse af en terapeutisk signifikant
       blodplasmafulvestrantkoncentration i mindst 2 uger.
       …
       24. anvendelse af fulvestrant ved fremstilling af en farmaceutisk formulering til behand-
       ling af en benign eller malign sygdom i brystet eller forplantningskanalen ved intramu-
       skulær indgivelse, hvor formuleringen omfatter fulvestrant, 17-23 vægt-% af en farma-
       ceutisk acceptabel alkohol pr. formuleringsvolumen, 12-18 vægt-% benzylbenzoat i et ri-
                                                    -6-
      cinoleatvehikel pr. formuleringsvolumen og en tilstrækkelig mængde af et ricinoleatve-
      hikel til fremstilling af en formulering med mindst 45 mgml-1 af fulvestrant.
      …
      27. anvendelsen ifølge et hvilket som helst krav fra 1 til 26, hvor det totale formulerings-
      volumen er 6 ml eller mindre, og koncentrationen af fulvestrant er mindst 45 mgml-1.
      …
      29. anvendelsen ifølge krav 28, hvor den totale mængde af fulvestrant i formuleringen er
      250 mg, og det totale formuleringsvolumen er 5 til 5,25 ml.
      30. anvendelsen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-29, hvor den farmaceutisk accep-
      table alkohol er en blanding af 10 vægt-% ethanol pr. formuleringsvolumen, 10 vægt-%
      benzylalkohol pr. formuleringsvolumen, og hvor formuleringen indeholder 15 vægt-%
      benzylbenzoat pr. formuleringsvolumen, og hvor ricinoleatvehiklet er ricinusolie.
      …”
i 573-patentet genfindes bl.a. ikke det i ovennævnte krav 1 anførte om ”terapeutisk signifikant
blodplasmafulvestrantkoncentration i mindst 2 uger”.
af patentkravene til 573-patentet fremgår bl.a. følgende:
      ”…
      1. farmaceutisk formulering til anvendelse ved behandling af brystkræft ved intramu-
      skulær injektion, hvor den farmaceutiske formulering omfatter fulvestrant, en farmaceu-
      tisk acceptabel alkohol, der er en blanding af 10 vægtprocent ethanol pr. volumen formu-
      lering og 10 vægtprocent benzylalkohol pr. volumen formulering, og formuleringen in-
      deholder 15 vægtprocent benzylbenzoat pr. volumen formulering og en tilstrækkelig
      mængde af en ricinoleatvehikel til fremstilling af en formulering med mindst 45 mgml -1
      fulvestrant, hvor ricinoleatvehiklen er en ricinusolie, og hvor det samlede volumen af
      formuleringen er 6 ml eller mindre.
      2. farmaceutisk formulering ifølge krav 2, hvor den samlede mængde fulvestrant i for-
      muleringen er 250 mg, eller mere, og det samlede volumen af formuleringen er 6 ml, eller
      mindre.
      3. farmaceutisk formulering ifølge krav 2, hvor den samlede mængde fulvestrant i for-
      muleringen er 250 mg, og det samlede volumen af formuleringen er 5 til 5,25 ml.
      …”
prioritetsdatoen for 138-patentet er den 10. januar 2000. der var europæisk indleveringsdato
den 8. januar 2001, hvilket betyder, at patentet vil udløbe den 8. januar 2021.
                                                    -7-
patentansøgningen for 138-patentet blev offentliggjort som pct-ansøgning. det europæiske
patent (138-patentet) blev udstedt den 19. oktober 2005. krav 24, 27 og 30 svarer til de nuvæ-
rende krav. krav 1 havde denne ordlyd:
      “…
      1. a pharmaceutical formulation comprising fulvestrant in a ricinoleate vehicle, a
          pharmaceutically acceptable nonaqueous ester solvent, and a pharmaceutically ac-
          ceptable alcohol wherein the formulation is adapted for intramuscular administration
          and attaining a therapeutically significant blood plasma fulvestrant concentration for
          at least 2 weeks.
      …”
efter udstedelsen var der en indsigelsessag for epo vedrørende 138-patentet, hvor patentet
endte med at blive opretholdt med ændrede krav.
kravene blev således ændret til formålsbestemte fremgangsmådekrav, hvor man indskrev,
hvilken sygdom der skulle behandles, nemlig benign eller malign sygdom i brystet. krav 1
havde herefter følgende ordlyd:
      “…
      1. use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical formulation for the
          treatment of a benign or malignant disease of the breast or reproductive tract by in-
          tra-muscular administration, wherein the formulation comprises fulvestrant in a ric-
          inoleate vehicle, a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent, and a
          pharmaceutically acceptable alcohol, and wherein the formulation is adapted for at-
          taining a therapeutically significant blood plasma fulvestrant concentration for at
          least 2 weeks.
      …”
ansøgningen for 573-patentet blev indgivet den 28. september 2010 og har samme indgivel-
sesdag og udløbsdag som 138-patentet. det europæiske patent for 573-patentet blev udstedt
den 17. juni 2015.
epo fandt den 20. juli 2017 ved en indsigelsessag 573-patentet ugyldigt.
afgørelsen er appelleret, og efter det oplyste er der berammet mundtlig forhandling i appel-
sagen den 17. januar 2019.
                                                     -8-
parterne er enige om, at den eneste forskel mellem patentbeskirivelserne for 138- og
573-patenterne er, at afsnit 57 og 58 i beskrivelsen af 573-patentet ikke genfindes i be-
skrivelsen af 138-patentet.
af det europæiske patentskrift for 573-patentet fremgår nogle fremdragne publikatio-
ner, herunder af riffkin, mcleskey og howell.
af patentbeskrivelsen for 573-patentet fremgår bl.a. følgende
      “…
      [0001] the invention relates to a novel sustained release pharmaceutical formulation
      adapted for administration by intra-muscular injection containing the compound 7a-[9-
      (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol ifl solution
      in a ricinoleate vehicie which additionally comprises at least one alcohol and a non-
      aqueous ester solvent which is miscible in the ricinoleate vehicle, for use in the treatment
      ot breast cancer.
      [0002] oestrogen deprivation is fundamental to the treatment of many benign and malig-
      nant diseases of the breast and reproductive tract. in premenopausal women, this is
      achieved by the ablation of ovarian function through surgical, radiotherapeutic, or medi-
      cal means, and, in postmenopausal women, by the use of aromatase inhibitors.
      [0003] an alternative approach to oestrogen wthdrawal is to antagonise oestrogens with
      antioestrogens. these are drugs that bind to and compete for oestrogen receptors (er)
      present in the nuclei of oestrogen-responsive tissue. conventional nonsteroidal anti-
      oestrogens, such as tarnoxifen, compete efficiently for er binding but their effectiveness
      is often limited by the partial agonism they display, which results in an incomplete
      blockade of oestrogen-mediated activity (furr and jordan 1984, may and westley 1987).
      [0004] the potential for nonsteroidal antioestrogens to display agonistic properties
      prompted the search for novel compounds that wauld bind er with high affinity without
      activating any of the normal transcriptional hormone responses and consequent manifes-
      tations of oestrogens. such molecules would be “pure” antioestrogens, clearly distin-
      guished from tamoxifen-like ligands and capable of eliciting complete ablation of the
      trophic effects of oestrogens. such compounds are referred to as estrogen receptor-
      downregulators (e.r.d.). the rationale for the design and testing of novel, pure anti-
      oestrogens has been described ifl: bowler et al 1989, wakeling 1990a, 199gb, 1990c.
      wakeling and bowler 1987, 1988.
      [0005] steroidal analogues of oestradiol, with an alkylsulphinyl side chain in the 7a posi-
      tion, provided the first examples of compounds devoid of oestrogeflic activity (bowler et
      al 1989). one of these, 7α-[9-f4,4,5,5,5-pentafluoropentyl sulphinyl)nonyl]oestra-1 ,3,5-
      (10)triene-3,17β-diol was selected for intensive study on the basis of its pure oestrogen
      afitagonist activity and significantly increased antioestrogenic potency over other availa-
      ble antioestrogens. in vitro findings and early clinical esperience with 7α-[9-(4,4,5,5,5-
      pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-l,3-5(10)-triene-3,17β-diol have promoted inter-
                                                -9-
est in the development of the drug as a therapeutic agent for oestrogen-dependent indica-
tions such as breast cancer and certain benign gynaecotogical conditions.
[0006] 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3-5(10)-triene-3,17β-
diol, or ici 182,780, has been allocated the international non proprietary name fulves-
trant, which is used hereinafter. when referring to fulvestrant we include pharmaceuti-
cally-acceptable salts thereof and any possible solvates of either thereof.
[0007] fulvestrant binds to er with an afflnity similar to that of oestradiol and
comptetely blocks the growth stimulatory action of oestradiol in human breast cancer
cells in vitro; it is more potent and more effective than tamoxifen in this respect. fulves-
trant blocks completely the uterotrophic action of oestradiol ifl rats, raice and monkeys,
and also btocks the uterotrophic activity of tamoxifen.
[0008] because fulvestrant has none et the oestrogen-like stimulatory activity that is char-
acteristic of clinically available antioestrogens such as tamoxifen or toremifene, it may of-
fer improved therapeutic activity characterised by more rapid, complete, or longer-
lasting tumour regression; a lower incidence or rate of devetopment of resistance to
treatment; and a reduction of tumour invasiveness.
[0009] in intact adult rats, fulvestrant achieves maximum regression et the uterus at a
dose which does flot adversely affect bone density or lead to increased gonedotrophin se-
cretion. if also true in humans, these findings could be of extreme importance clinically.
reduced bone density limits the duration et oestrogen-ablative treatment for en-
dornietriosis. futvestrant does not block hypothalamic er. oestrogen ablation atso caus-
es or exacerbates hot flushes and other menopausal symptoms; fulvestrant will not cause
such effects because it does net cross the blood-brain barrier. 3
[0010] european patent application no. 0 138 504 discloses that certain steroid deriva-
tivas are effective antioestroenic agents. the disclosure includes information relating to
the preparation of the steroid derivatives. in particular there is the disclosure within ex-
ample 35 of the compound 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-
1,3,5(10)-triene-3,17β-diol, which compound is specifically named ifl claim 4. it is also
disclosed that the compounds of that invention way be provided for use in the form of a
pharmaceutical composition comprising a steroid derivative et the invention together
with a pharmaceutically-acceptable diluent er carrier. it is stated therein that the compo-
sition can be in a form suitable for oral er parenteral administration.
[0011] fulvestrant shows, along with other steroidal based compounds, certain physical
properties which make formulation of these compounds difficult. fulvestrant is a particu-
larly lipophilic molecule, even when compared with other steroidal compounds, and its
aqueous solubility is extremely low at around 10 ngml-1 (this is an estimate from a
waten/solvent mixture solute since measurements thia low could not be achieved in a
water only solute).
[0012] currently there are a number of sustained release injectable steroidal formulations
which have been commercialised. commonly these formulations use oil as a solvent and
wherein additional excipients may be present. below in table i are described a few com-
mercialised sustained release injectable formulations.
                                              - 10 -
[0013] in the formulations within table 1 a number of different oils are used to solubilise
the compound and additional excipients such as benzyl benzoate, benzyl alcohol and
ethanol have been used. volumes of oil needed to solubilise the steroid active ingredient
are low. extended release is achievable for periods from 1 to 8 seeks.
table i - oil based long-acting intramuscular injectlons
….
[0014] in us 5,183,814 example 3 an oil based injection formulation of fulvestrant is de-
scribed which comprises 50mg of fulvestrant. 400mg of benzyl alcohol and sufficient cas-
tor oil to bring the solution to a volume at 1 ml. manufacture at a commercial scale of a
formulation as described in us 5,183,814 will be complicated by the high alcohol concen-
                                                 - 11 -
tration. therefore, there is a need to lower the alcohol concentration in fulvestrant forrnu-
lations whilst preventing precipitation of fulvestrant from the formulation.
[0015] table 2 shows the solubility of fulvestrant in a number of different solvents.
table 2 – solubility of fulvestrant
[0016] as can be seen fulvestrant is significantly more soluble in castor oil than any of the
other oils tested. the greater solvating ability of castor oil for steroidal compounds is
known and is attributed to the high number of hydro groups of ricinoleic acid, which is
the major constituent of the fatty acids within the triglycerides present in castor oil - see
(riffkin et.al. j. pharm. sci., (1964). 53, 891).
[0017] however, even when using the best oil based solvent, castor oil, we have found
that it is not possible to dissolve fulvestrant in an oil based solvent alone so as to achieve
a high enough concentration to dose a patient in a low volume injection and achieve a
therapeutically significant release rate. to achieve a therapeutically significant release
rate the amount of fulvestrant needed would require the formulation volume to be large,
at least 10 ml. this requires the doctor to inject an excessively large volume of formula-
tion to administer a dose significantly high enough for human therapy.
[0018] currently guidelines recommend that no more than 5mls of liquid is injected in-
tramuscularly in a single injection. pharmacologically active doses required for a 1 month
long acting depot formulation of fulvestrant is around 250mg. therefore, when dissolved
in just castor oil, fulvestrant would need to be administered in at least l0ml of castor oil.
[0019] the addition of organic solvents in which fulvestrant is freely soluble, and whiich
are miscible with castor oil, may be used, such as an alcohol. with the addition of high
concentrations of an alcohol concentrations of >50mgml-1 of fulvestrant in a castor oil
formutation is achievable, thereby giving an
injection volumes of <5ml - see table 3 below. we have surprisingly found that the intro-
duction at a non-aqueous ester solvent which is miscible in the castor oil and an alcohol
surprisingly eases the solubilisatian at fulvestrant into a concentration at at least 50
mgml-1 - see table 3 below. the finding is surprising since the solubility of fulvestrant in
non-aqueous ester solvents - sea table 2 above - is significantly lower than the solubility
of fulvestrant in an alcohol. the solubility of fulvestrant is also lower in non-aqueous es-
ter solvents than is the solubility of fulvestrant nl castor oil.
                                              - 12 -
[0020] therefore, we present as a feature of the application a pharmaceutical formulation
comprising fulvestrant (preterably fulvestrant is preseflt at 3-10%w/v, 4-9%w/v, 4-8%w/v,
4-7%w/v, 4-6%w/v and most preferably at about 5%w/v) ifl a ricinoleate vehicle, a phar-
maceutically acceptable non-aqueous
ester solvent, and a pharmaceutically acceptable alcohol wherein the formulation is
adapted for intramuscular administration and attaining a therapeutically significant
blood plasma fulvestrant concentration for at least 2 weeks.
[0021] another feature of the application is a pharmaceutical formulation comprising ful-
vestrant in which the formulation is adapted for intra-muscular injection into a human
and which is capable after injection of attaining a therapeutically significant blood plas-
ma fulvestrant concentration for at least 2
weeks.
[0022] further features at the application include a pharmaceutical formulation adapted
for intra-muscular injection comprising fulvestrant, 30% or less weight of a pharmaceuti-
cally-acceptable alcohol per volume of formulation, at least 1% weight at a pharmaceuti-
cally-acceptable non-aqueous ester solvent miscible in a ricinoleate vehicle per volume of
formulation and a sufficient amount ot a ricinoleate vehicle so as to prepare a torniulation
which is capable after injection of attaining a therapeutically significant blood plasma
fulvestrant concontration for at least 2 weeks.
[0023] further features at the application include a pharmaceutical formulation adapted
for intra-muscular injection comprising fulvestrant; 35% (preferably 30% and ideally
25%) or less weight of a pharmaceutically-acceptable alcohol per volume of formulation,
at least 1% (preferably at least 5% or
ideally 10%) weight of a pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent miscible
within a ricinoleate vehicie per volume of formulation and a sufficient amount of a ricino-
leate vehicle so as to prepare a formulation ot at least 45mgml-1 of fulvestrant.
[0024] for the avoidance of any doubt when using the term % weight per volume of for-
mulation for the constituents of the formulation we mean that within a unit volume at the
formulation a certain percentage of the canstituent by weight will be present, for example
a 1% weight per volume formulation will contain within a 100ml volume of formulation
1g of the constituent. by way of further illustration
…
[0028] the pharmaceutically-acceptable alcohol may consist of one alcohol or a mixture at
two or more alcohols, preferably a mixture of two alcohols. preferred pharmaceutically-
acceptable alcohols for parenteral administration are ethanot, benzyl alcohol ar a mixture
at both ethanol and benzyl atcohol, preferably the ethanol and benzyl alcohol are present
in the formulation in the same w/v amounts. preferably the formulation alcohol contains
10% w/v ethanol and 10% w/v benzyl atcohol.
                                                - 13 -
[0029] the pharmaceuticatty-acceptable non-aqueous ester solvent may consist of one or
a mixture of two or more pharmaceutically-acceptabte non-aqueous ester solvents, pref-
erably just one. a preferred pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent for
parenteral administration is selected from benzyl benzoate, ethyl oleate, isopropyl
myristate,isopropyl palmitate or a mixcture of any thereof.
…
[0032] preferred concentrations at the pharmaceutically-acceptabte non-aqueous ester
solvent present in any at the above formulations are; at teast 5% w/v, at least 8% w/v, at
least 10% w/v, at least 11% w/v, at least 12% w/v, at least 13% w/v, at least 15% w/v, at
least 16% w/v, at least 17% w/v, at least
18% w/v, at least 19% w/v and at least 20% w/v. preferred maximal concentrations of the
pharmaceuticatly-acceptable non-aqueous ester solvent are; 60% w/v or less, 50%w/v or
less, 45% w/v or less, 40% w/v or less, 35% w/v or less, 30% w/v or less and 25% w/v or
less. a preferred concentration is 15% w/v. preferred ranges at pharmaceutically-
acceptable non-aqueous ester solvent present in any at the above tormulatians are select-
ed from any minimum or maximum value described above and preferably are; 5-
60%w/v, 7-55%w/v, 8-50%w/v, 10-50%w/v, 10-45%w/v, 10-40%w/v, 10-35%w/v, 10-
30%w/v, 10-25%w/v, 12-25%w/v, 12-22%w/v, 12-20%w/v, 12-18%w/v, 13-17%w/v and
ideally 14-16%w/v. preferably the ester solvent is benzyl benzoate, most preferably at
about 15%w/v.
…
[0034] preferred combinations of pharmaceutically-acceptabte alcohol and phamaceuti-
cally-acceptable non-aqueous ester sotvent in the formulation are set out below
[0035] by the use ot the term ricinoleate vehicle we mean an oil which has as a proportion
(at least 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ar 95% w/v) at its composition as tri-
glycerides of ricinoleic acid. the ricinoleate vehicle may be a synthetic oil ar conveniently
is castor oil, ideally of pharmacopoeial standards, as described above.
[0036] we have surprisingly found that the above formulations of the application pro-
vide, after intra-muscular injection, satistactory release at fulvestrant over an extended
period at time.
[0037] this finding is indeed surprising for the following reasons.
       1.       1. previously tested by the applicants have been intra-muscular injections of
                fulvestrant in the form of an aqueous suspension. we have found extensive
                                                   - 14 -
                local tissue irritation at the injection site as woll as a poor release profile. 8 is
                believed that the tissue irritation/infiammation was due to the presence of
                fulvestrant in the form of solid particles. the release profile appeared to be
                determined by the extent of inflammation/irritation present at the injection
                site and this was variable and difficult to control. also the fulvestrant release
                rate was not sufficiently high to be clinically significant.
        2.      2. our findings from studies using 14c labelled benzyl alcohol show that it
                dissipates rapidly from the injection site and is removed from the body with-
                in 24 hours of administration.
[0038] it would be expected that ethanol will dissipate at least as quickly, if not more rap-
idly, from the injaction site.
[0039] it is known that benzyl benzoate is metabolised by conjugation to glycine to form
hippuric acid by the human hver and excreted into the urine - martindale: the extra
pharmacopoeia 32nd edition psge 1103, and, therefore, it is unlikely that benzyl benzoate,
when used, is present at the injection site
during the whole of the extended relaase period.
[0040] we have found that despite the rapid eliminstion of the additional solubhlising ex-
cipients, i.e. the alcohol and pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent, from
the formulation vehicle and the site of injection efter injection of the formulation, extend-
ed release at therapeutically significant levels of fulvestrsnt over an extended period can
still achieved by the formulation of the invention.
[0041] by use of the term “therapeutically significant levels” we mean that blood plasma
concentrations of at least 2.5 ngml-1 ideally at least 3 ngml-1 at least 8.5 ngml-1, and up to
12 ngml-1 of fulvestrant are achieved in the patient. preferably blood plasma levels should
be less than 15 ngml-1.
…
[0044] simply solubilising fulvestrant in an oil based hiquid formulation is not predictive
of a good release profile or lack of precipitation of drug efter injection at the injection site.
[0045] table 3 shows the solubility of fulvestrant in a castor oil vehicle additionally con-
taining alcohols ethanol and benzyl alcohol with or without benzyl benzoate. the results
clearly show the positive effect of benzyl benzoate an fulvestrant sohubility ifl castor oil,
despite fulvestrant having a lower solubility in benzyl benzoate than in either alcohol ar
castor oil.
table 3
[0046]
table 3 – effect of benzyl benzoate on fulvestrant solubility in
castor oil at 250c
                                                    - 15 -
      [0047] the following table 4 shows the solubility of fulvestraant in a range of oil based
      formulations which contain the same ammounts og alcohol and benzyl benzoate but in
      which the oil is changed. the data also shows solubility of fulvestrant after removal of
      the alcohols.
      table 4
      [0048] precipitation of fulvestrant and the release profile was determined wth the above
      formulations in an in vivo rabbit study.
      [0049] figure 1 shows the release profile in vivo of the four formulations from the second
      part of table 4 and shows the effect of the fixed oil component on fulvestrant plasma pro-
      file over five days foliowing intramuscular administration in rabbits (data normalised to
      50mg per 3kg; mean given; number of animals per timepoint = 8, plasma samples assayed
      for fulvestrant content using lc-ms/ms detection following solvent extraction). as can be
      sean the castor oil formulation showed a particularly even release profile with no evi-
      dence of precipitation of fulvestrant at the injection site.
      …”
for så vidt angår den ovenfor viste tabel 3 (table 3) er parterne enige om, at det nok er en fejl,
at der står 45 mg/ml ud for fulvestrants opløselighed ved en formulering med 10 % ethanol
og 10 % benzylalcohol.
                                                 - 16 -
derudover er der enighed om, at der i den ovenfor viste tabel 1 (table 1) er en fejl vedrørende
de sidste to formuleringer, idet tallene i de sidste tre kolonner skal rykkes én kolonne til ven-
stre.
under sagen er der fremlagt tegninger, der er udfærdiget af astrazeneca, som viser, hvad
der sker, når et oliedepot sprøjtes gennem et subkutant fedtlag og overhud ind i musklen.
parterne er enige om, at man ikke kan se i hvilken rækkefølge, at de forskellige excipienter
forsvinder. af tegningerne fremgår følgende:
 - 17 -                                              - 18 -
figur 1 i patentbeskrivelsen viser ”releaseprofilen” for tre af formuleringerne, hvor det ses,
at formuleringen f1 med castorolie har et ret jævnt optag i kroppen.
                                                       - 19 -
modhold – prior art – kendt teknik:
sandoz gør gældende, at stridspatenterne er ugyldige, fordi de savner op-
findelseshøjde på baggrund af indholdet i en artikel af anthony howell m.fl.: ”pharma-
cokinetics, pharmacological and anfi-tumour effects of the specific anti-oestrogen ici 182780 in women
with advanced breast cancer”, british journal of cancer, 1996, 74, s.300-308, og en artikel af
sandra w. mcleskey: “tamoxifen-resistant fibroblast growth factor-transfected mcf-7 cells are
cross-resistant in vivo to the antiestrogen ici 182,780 and two aromatase inhibitors”, clinical
cancer research, 1998, vol. 4, s.697-711,
der er uenighed om, hvorvidt howell-artiklen er ”closest prior art”, idet astrazeneca gør
gældende, at artiklen ikke udgør en ”enabling disclosure”, fordi stofformuleringen, der an-
vendes i howell-artiklen, ikke oplyses.
der er enighed mellem parterne om, at man ikke af howell-artiklen kan se den præcise
sammensætning af den anvendte stofformulering. artiklen beskriver det første forsøg på
mennesker med metastaserende brystcancerpatienter, der var resistente over for tamoxifen,
som er et andet antiøstrogen. forud for howell-artiklen var fulvestrant alene blevet givet til
mennesker, der skulle opereres for brystkræft for at få tumoren til at mindskes.
af howell-artiklen fremgår bl.a. følgende:
                                              - 20 -
”…
pharmacokinetics, pharmacological and anfi-tumour effects of the specific
anti-oestrogen ici 182780 in women with advanced breast cancer
a howell1, dj defriend2, jfr robertson3, rw blamey3, i, anderson1, e anderson4, fa
sutcliffe5 and p walton5
1crc department of medical oncology, university of manchester, christie hospital, wilmslow
road, manchester m20 43x; 2department of surgery, university hospital of south manchester,
nell lane, west didsbury, manchester m20 8lr; 3department of surgery, city hospital, not-
tingham ng5 1pb 4tumour biochemistry laboratory, christie hospital, wilrnslow road, man-
chester m20 43x; 5zeneca pharmaceuticals. alderley park, macclesfield, cheshire sk10 4tg,
uk.
summary we have assessed the pharmacokinetics, pharmacological and anti-tumour ef-
fects of the specific steroidal anti-oestrogen ici 182780 in 19 patients with advanced
breast cancer resistant to tamoxifen. the agent was administered as a monthly depot in-
tramuscular injection. peak levels of ici 182780 occurred a median of 8-9 days efter dos-
ing and then declined but were above the projected therapeutic threshold at day 28. cmax
during the first month was 10.5 ng/ml-1 and during the sixth month was 12.6 ng ml-1. the
aucs were 140.5 and 206.8 ng day ml-1 on the first and sixth month of dosing respective-
ly, suggesting some drug accumulation. luteinising hormone (lh) and follicle-
stimulating hormone (fsh) levels rose after withdrawal of tamoxifen and then plateaued,
suggesting no effect of ici 182780 on the pituitary—hypothalamic axis. there were no
significant changes in serum levels of prolaetin, sex hormone-binding globulin (shbg) or
lipids. sideeffects were infrequent. hot-flushes and sweats were not induced and there
was no apparent effect of treatment upon the endometrium or vagina. thirteen (69%) pa-
tients responded (seven had partial responses and six showed ‘no change’ responses) to
ici 182780, after progression on tamoxifen, for a median duration of 25 months. thus ici
182780, given by monthly depot injection, and at the drug levels described, is an active
second-line anti-oestrogen without apparent negative effects on the liver, brain or genital
tract and warrants further evaluation in patients with advanced breast cancer.
…
a new class of specific anti-oestrogens has been developed that produce more complete
suppression of the proliferative effects of oestrogen upon tumours. substitution of a long
side-chain at the 7 alpha position of the oestradiol molecule has produced compounds
that appear more active as anti oestrogens than the triphenylethylene derivatives such as
tamoxifen (wakeling and bowler, 1987, 1988). the structure of the prototype specific anti-
oestrogen, ici 164384, is shown in figure 1 together with that of ici 182780, {7a-
[9(4,4,5,5,pentafluoropentyl-stilphinyl)nonyl]oestra- i ,3,5,(10)-triene-3,17β-diol} the com-
pound selected for clinical evaluation because of its greater potency and affinity for the
er (wakeling et at., 1991).
…
ici 164384 and ici 182780 are up to two orders ot magnitude more potent than tamoxifen
as inhibitors of cell growth in vitro.
                                               - 21 -
…
…
we report that although some drug accumulation occurred at the dose level used in this
study, administration of ici 182780 was associated with a lower than expected incidence
of side-effects (such as hot flushes and vaginal problems) together with a high response
rate and long response duration in women previously treated with tamoxifen. a prelimi-
nary report of the early clinical result of this study has been published (howell et al.,
1995).
patients and methods
patients
nineteen patients with advanced breast cancer resistant to tamoxifen were treated with
ici 182780. the study was approved by the ethics committees of each clinical centre.
patients were eligible for the study if they were post menopausal and age less than 81
years, with histologically verified breast cancer. patients were included if they had been
treated with tamoxifen as an adjuvant to surgery for more than 2 years and then relapsed,
or if they had been treated with tamoxifen for advanced disease, had a complete or
partial remission or disease stabilisation (‘no change’) for at least 6 months, and subse-
quently progressed while taking tamoxifen.
…
one patient had adjuvant therapy for only 9 months and progressed and was thus a pro-
tocol violation, but is included in the analysis. she had progressive disease when treated
with ici 182780.
                                             - 22 -
…
ici 182780 was administered as a long acting formulation contained in a castor oil-based
vehicle by monthly im. injection (5 ml) into the buttock. for appraisal of drug safety, the
first four patients received escalating doses of ici 132780, starting with 100 mg in the first
month and increasing to 250 mg i.m. from the second month onwards, following confir-
mation of lack of local or systemic drug toxicity at the 100 mg dose. patients 5-19 received
250 mg month-1 i.m. from the outset. treatment with ici 182780 was continued until ob-
jective tumour progression occurred. patients were seen at intervals of 3—7 days during
the first month after commencing treatment with ici 182780 in order to monitor local and
systemic drug tolerability and to collect blood samples for pharmacokinetic studies.
thereafter, patients were reviewed at monthly intervals in order to evaluate objective
tumour response to ici 182780 and to further monitor local and systemic drug tolerabil-
ity.
…
results
pharmacokinetics
serum concentrations of ici 182780 were measured during the first month of treatment in
15 patients who started treatment at the 250 mg dase level and in 11 patients who re-
mained on treatment with ici 182780 during the sixth month. in the majority of patients,
the measured cmax was reached 8 or 9 days after the start of the drug administration.
however, samples were not available between day 2 and day 8. the profile was quite flat
between days 2 and 8, supported by preclinical data in dogs where the cmax was seen on
day 1 or 2. following both the 100 mg and 250 mg doses, continuous release of drug from
the ici 182780 slow release formulatien was shown throughout the one month dosing
interval. the profiles af the serum concentration of ici 182780 are shown in figure 2.
comparison of data after the first and sixth monthly 250 mg doses of ici 182780 showed
that the mean exposure to the drug increased slightly after multiple dosing. mean cmax
(which occurred an day 7) increased from 10.5 ng ml-1 to 12.8 ng ml-1, accompanied by
increases in mean end-of-month concentrations from 3.1 ng ml-1 to 5.6 ng ml-1 and auc
values from 140.5 ng day ml-1 to 206.3 ng day ml-1 for the first and sixth months respec-
tively in the 11 patients studied. multiple dosing produced a 1,2-fold increase in cmax and
a 1.5-fold increase jo auc, indicating a degree of accumulation at the 250 mg dose level.
this greater exposure was not associated with any inereased side-effects or irritancy (see
below). there was no significant difference in the median cmax and auc between re-
sponders and non-responders to treatment (table ii). after 6 months of treatment there
was no significant difference between cmax and auc for patients who had a partial re-
ponse (pr) compared with those with a no change tnc) response.
effects on hormones and lipids
the serum levels of fsh, lh, prolactin and shbg, before and during treatment with ici
182780, are shown in figure 3.
…
                                              - 23 -
…
side-effects
no serious drug-related adverse events occurred in any of the 19 patients treated with
ici 182780. minor systemic adverse events were reported by two patients and comprised
a transient bloodstained vaginal discharge and a subjective feeling of living in a ‘dream-
like state’ (similar to one she had while taking tamoxifen) in one patient and alteration of
body odour (noticed by her husband for a 1 month period), possibly associated with in-
creased hair greasiness, in the other. administration of the pure anti-oestregen was not
associated with any atleration in the frequency of night sweats or hot flushes, if already
present, and none were initiated. none of the patients reported vaginal dryness or altered
libido despite direct questioning at each monthly out-patient attendence. the long-acting
formulation of ici 182780 used in this study appeared well tolerated locally at the site of
injection despite the relatively large volume (5 ml) administered. one patient developed
bruising over the buttock and a second developed tenderness at the injection site follow-
ing drug administration on one occasion each, and a third patient had local erythema at
the injection site on one occasion.
…
                                              - 24 -
…
discussion
this study represents the irst investigation of long-term administration of the specific an-
ti-oestrogen, ici 182780, to patients with breast cancer and demonstrates that predicted
therapeutic levels of ici 182780, as judged from animal experiments (wakeling et al.,
1991; dukes et al., 1993) and our previous short phase 1 study (defriend et al., 1994b) can
bc achieved and maintained for 1 month following a single i.m. injection of the long-
acting formulation used. treatment with ici 182780 was associated with minor effects on
serum hormones and lipid levels, produced few side-effects and resulted in a high re-
sponse rate after tamoxifen failure, together with a median reponse duration of 25
months.
…
however, there was evidence of drug accumulation after multiple dosing, such that after
6 months treatment there was an 80% increase in mean end of month drug levels and a
50% increase in the auc compared with data from month 1. these data suggest that
lower doses of the drug may be effective in maintaining therapeutic serum drug levels,
although further clinical studies are required to confirm this hypothesis.
…
all but four patients in the present study were treated with tamoxifen up until treatment
with ici 182780 was initiated.
…
the lack of apparent adverse effects of ici 182780 seen in the present study would, if con-
firmed in future larger trials, give the specific anti-oestrogen potential advantages over
currently available second-line endocrine agents.
…
the most troublesome side-effects of tamoxifen, the current first-line endocrine therapy
of choice, are the inception or exacerbation of hot flushes and sweats and the initiation of
vaginal discharge. as already stated, ici 182780 did not induce or exacerbate hot flushes
er sweats in the present study and furthermore did not cause symptoms of vaginal dry-
ness or altered libido.
…
in the highly selected group of patients reported here, there appeared to be no cross-
resistence between ici 182780 and taxomifen in 69% of patients and the median duration
of reponse was 25 months.
…
                                                      - 25 -
      ici 18780 is thought to act exvclusively as an anti-oestrogen via er (wakeling et al., 1991).
      responses to treatment with ici 18780 after progression on tamoxifen in such patients
      suggests that tamoxifen failure may be because of the intrinsic agonist activity of tamoxi-
      fen or one of its oestrogenic metabolites (simon et al., 1984; gottardis et al., 1989; osborne
      et al., 1991, howell et al., 1992; defriend et al., 1994a) or because tamoxifen is, in some
      way, sequestered from the er (pavlick et al., 1992; wolfe et al., 1993) allowing endoge-
      nous oestradiol to recommence tumour stimulation.
      …
      in addition, we and others have demonstrated so-called withdrawal responses in breast
      cancer patients after stopping treatment with tamoxifen at the time of tumour progres-
      sion, further suggesting tumour stimulation by tamoxifen as a possible cause of treatment
      failure (howell et al., 1992). however, in most studies withdrawal responses occur in on-
      ly one-third or less of patients and thus tamoxifen withdrawal responses are unlikely to
      account for ali the responses seen after treatment with ici 182780 in the current study.
      …
      although these very low levels of oestrogen may be insufficient to produce any signifi-
      cant directiy mitogenic effects in breast cancer cells, recent experimental studies have
      shown that small concentrations of oestradiol can act synergistically to amplify the effects
      of other growth promoting pathways such as epidermal growth factor/transforming
      growth factor alpha (egf/tgf-α), insulin-like growth factor (igf)-l and the fibroblast
      growth factor family (stewart et al., 1990; westley and may, 1991).
      …
      we conclude from the results of this preliminary study that the pure anti-oestrogen, ici
      182780, is well tolerated during long-term treatment and is active as an anti-tumour agent
      in patients with advanced breast cancer who have previously relapsed on tamoxifen. at
      the dose used, there was accumulation of the drug over time and thus lower doses than
      those administered in this study may be as effective.
      …”
af en artikel af marco m. gottardis m.fl.: ”inhibition of tamoxifen-stimulated growth of an mcf-7
tumor variant in athymic mice by novel steroidal antiestrogens”, cancer research 49,4090-4093, au-
gust 1, 1989, fremgår bl.a. følgende:
      “…
      inhibition of tamoxifen-stimulated growth of an mcf-7 tumor variant in athymic mice by
      novel steroidal antiestrogens
      abstract
      this investigation examines the tamoxifen (tam)-dependent growth in vivo of an mcf-7 tumor
      variant, mck-7tam, previously reported in this journal (m. m. gottardis and v. c. jordan,
      cancer res., 48: 5183-5187,1988). ovariectomized athymic mice were implanted with 1-mm3
                                                   - 26 -
      pieces of mcf-7tam and were treated with silastic capsules of varying sizes containing tam
      to demonstrate dose-dependent growth over a 10-wk experiment.
      …
      tumor areas were significantly different (p < 0.03) at wk 20. the growth of tam-stimulated
      tumor, mcf-7tam, was inhibited by the novel steroidal antiestrogens, ici 164,384 and ru
      39,411. tam-stimulated growth (0.5-cm silastic capsule) was maintained at control levels by 8
      wk of treatment with ici 164,384 (1 mg s.c. every other day). ici 164,384 alone had no stimula-
      tory activity. at the same dose, ru 39,411 inhibited tam-stimulated growth of mcf-7tam,
      although not to control levels.
      …
      materials and methods
      …
      where indicated, ru 39,411 and ici 164,384 (provided by roussel uclaf) were injected in a 0.1-
      ml volume s.c. as a fine suspension. this suspension was made by dissolving the compounds in
      ethanol, mixing in tween 80 (sigma chemical) (1:1 dilution), and adding a 1:10 dilution of iso-
      tonic saline to precipitate the compound.
      …”
af en artikel af alan e. wakeling m.fl.:”a potent specific pure antiestrogen with clinical potential”,
cancer research 51,3867-3873, august 1, 1991, fremgår bl.a. følgende:
      “…
      a potent specific pure antiestrogen with clinical potential
      alan e. wakeling, michael dukes, and jean bowler
      …
      abstract
      …
      sustained antiestrogenic effects, following a single parenteral dose of ici 182,780 in oil
      suspension, were apparent both rats and pigtail monkeys. in vivo, antitumor activity of
      ici 182,780 was demonstrated with xenografts af mcf-7 and br10 human breast cancers
      in nude mice. a single injection of ici 182,780 provided antitumor efficacy equivalent to
      that og daily tamoxifen treatment for at least 4 weeks.
      …
      materials and methods
                                             - 27 -
…
tumor growth inhibition assays. mcf-7 cells were suspended in culture medium (no
serum) and inoculated s.c. into the flank of adult female mice (0.1 ml/approximately 5 x
106 cells).
…
tamoxifen was administered once daily p.o. at a dose of 10 mg/kg (1 ml/100 g body
weight of aqueous dispersion in 0.5 % tween 80) and ici 182,780 as a single s.c. injection
of 5 mg/mouse (50 mg/ml in arachis oil) tumor size was assessed weekly as the product
of caliper measurements of the largest diameter and the axis perpendicular to it.
…
results
…
breast cancer growth inhibition
…
human breast tumors in vivo. the effects of ici 182,780 were compared with those of
tamoxifen in two models of human breast cancer grown in nude mice. the growth of
xenografts of mcf-7 human breast cancer cells, supported by continuous treatment with
ethynyl estradiol, was blocked completely for at least 4 weeks by a single s.c. injection of
5 mg of ici 182,780 in oil suspension (fig. 9). the magnitude of this effect was campara-
ble with that in animals treated continuously with a high dose of tamoxifen (10
mg/kg/day p.o.).
the growth of transplants of the br10 human breast tumor was also suppressed effective-
ly by ici 182,780. mice implanted with 1-2 mm3 tumor mass were given a single 5-mg s.c.
injection of ici 182,780 on the day of implantation or daily treatment for 8 weeks with
tamoxifen (10 mg/kg/day p.o.). tumor measurements (fig. 10) showed a substantial and
sustained reduction of tumor growth in ici 182,780-treated mice similar to that of high-
dose tamoxifen treatment.
…
                                                - 28 -
      …”
af en artikel af david j. defriend m.fl.: ”investigation of a new pure antiestrogen (ici 182780) in
women with primary breast cancer”, cancer research 54, 408-414, january 15, 1994, vedrørende
det første forsøg på mennesker med fulvestrant i en formulering baseret på propylenglycol,
der er en alkohol, fremgår bl.a. følgende:
                                                     - 29 -
       “…
       investigation of a new pure antiestrogen (ici 182780) in women with primary breast
       cancer
       …
       abstract
       …
       in conclusion, ici 182780 was well tolerated after short term administration and pro-
       duced demonstrable antiestrogenic effects in human breast tumors in vivo, without show-
       ing evidence of agonist activity. these properties identify ici 182780 as a candidate agent
       with which to evaluate whether a pure estrogen antagonist offers any additional benefit
       in the treatment of human breast cancer over conventional nonsteroidal antiestrogens,
       typified by tamoxifen, which exhibit variable degrees of agonist activity.
       …
       study design…
       …
       all patients randomized to receive ici 182780 were visited on each treatment day by an
       investigator, who administered the trial medication and monitored local and systemic
       tolerance. ici 182780 was administered by i.m. injection into the buttock as a short-acting
       formulation, containing 20 mg/ml drug in a propylene glycol-based vehicle. blood sam-
       ples were taken before and after the study period for measurement of complete blood
       count, prothrombin time, clinical biochemistry, and serum levels of gonadotropins and
       shbg. during the study period additional blood samples were taken, immediately prior
       to drug administration, from patients receiving treatment with ici 182780, for measure-
       ment of serum drug levels.
       …
       drug tolerability. treatment with ici 182780 caused no serious drug-related adverse
       events, and no patients were withdrawn from the study because of drug toxicity.
       …”
af den ovenfor nævnte artikel af sandra w. mcleskey: “tamoxifen-resistant fibroblast growth fac-
tor-transfected mcf-7 cells are cross-resistant in vivo to the antiestrogen ici 182,780 and two aromatase
inhibitors”, clinical cancer research, 1998, vol. 4, s.697-711, som sandoz mener, at man skal
kombinere howell-artiklen med, fremgår bl.a. følgende:
       “…
       tamoxifen-resistant fibroblast growth factor-transfected mcf-7 cells are cross-
       resistant in vivo to the antiestrogen ici 182,780 and two aromatase inhibitors 1
                                             - 30 -
…
abstract
although the antiestrogen tamoxifen has been the mainstay of therapy for estrogen re-
ceptor (er)-positive breast cancer, successful treatment of responsive tumors is often
followed by the acquisition of tamoxifen resistance. subsequently, only 30—41% of
patients have a positive response to second hormonal therapies. this lack of response
might be explained by mechanisms for tamoxifen resistance that sensitize er path-
ways to small amounts of estrogenic activity present to tamoxifen or that bypass er
pathways completely. to elucidate one possible mechanism of tamoxifen resistance,
we treated ovariectomized tumor-bearing mice injected with fibroblast growth factor
(fgf) transfected mcf-7 breast carcinoma cells with the steroidal antiestrogen ici
182,780 or one of two aromatase inhibitors, 4-oha or letrozole. these treatments did
not slow estrogen independent growth or prevent metastasis of tumors produced by
fgf-transfected mcf-7 cells in ovaricctonized nude mice. fgf-transfected cells had
diminished responses to ici 182,780 in vitro, suggesting that autocrine acthity of the
transfected fgf may be replacing estrogen as a mitogenic stimulus for tumor growth.
er levels to fgf transfectants were not down-regulated, and banal levels of transcripts
for estrogen-induced genes or of er-mediated transcription of entrogen response ele-
ment (ere) luciferase reporter constructs in the fgf expressing cells were not higher
than parental cells, implying that altered hormonal responses are not due to down-
regulation of er or to fgf mediated activation of er. these studies indicate that es-
trogen independence may be achieved through fgf signaling pathways independent
of er pathways. if so, therapies directed at the operative mechanism might produce a
therapeutic response or allow a response to a second course of afitiestrogen treatment.
…
although the mechantsms of tamoxifen resistance described above should be amenable
to alternative hormonal therapy, early results for small numbers of tamoxifen-resistant
patients have shown that only about 30-40% of such patients have a positive response to
subsequent ici 182780 or aromatase inhihitor therapy (13-20). these data imply alterna-
tive mechanisms for tamoxifen resistance.
…
fgfs and their recepters have been shown to be present with high frequency in breast
cancer specimens (41-50). evidence for a possible role for fgf signaling in the estrogen-
independent growth at breast tumors is gained from study of clonal and polyclonal fgf-
transfected mcf-7 cell lines, which are capable of forming large, progressively growing
tumors in ovariectomized or tamoxifen-treated nude mice. moreover, the fgf-
transfected cells are metastatic, forming micrometastases in lymph nodes, lungs, and oth-
er organs (21, 22, 5l). the etrogen-independent and tamoxifen-resistant growth of fgf-
transfected mcf-7 cells suggests an interaction betweenfgf signaling pathways and er-
activated pathways that could occur at the level of the er itself or at the end point of both
pathways, where they impinge on growth mechanisms. if fgf-mediated growth path-
ways bypass the er pathway to affect growth directly, we would expect that growth
would be unaffected by hormonal treatments devoid of agonist activity. we therefore
sought to determine the sensitivity of the estrogen-independent tumor growth of fgf-
transfected mcf-7 cells to ici 182.780 or aromatase inhibitors. in contrast to what was
                                              - 31 -
seen with erb-b signaling pathways, we report that fgf-mediated pathways appear to
provide an alternative growth stimulatery signal that is not dependent on er activation.
…
drugs. ici 182,780 was kindly donated by dr. alan wakeling of zeneca pharmaceuticals
(macclesfield. england), and was administered s.c at a dose et 5 mg in 0,1 ml of vehicle
every week. for the experiment depicted in fig. 1., powdered drug was first dissolved in
100% ethanol and spiked into warmed peanut oil (eastman kodak, rochester, ny) to
give a final concentration of 50 mg/ml. for the experiments depicted in fig. 1. b and c, 50
mg/ml preformulated drug in a vehicle of 10% ethanol, 15% benzyl benzoate, 15% benzyl
alcohol, brought to volume with castor oil, was supplied by b. m. vose (zeneca pharma-
ceuticals). 4-oha was donated by angela brodie (university of maryland, baltimore,
md) and was administered s.c. at a dose og 1 mg/mouse/day 6 days of the week in a ve-
hicle of 0,3% hydroxypropylcelluose. letrozole was donated by dr. ajay bhatnagar (no-
vartis, ltd., basil. switzerland) and was administered via gavage at a dose of 1
mg/mouse/day 6 days ot the week in a vehiele of 0.3% hydroxypropylcellulose. sus-
tained-release (60 day) pellets containing 5 mg of tamoxifen were obtained from lnnova-
tive research of america (sarasota, fl) and implanted s.c. in the interscapular area at the
time of tumor cell injection.
…
results
estrogen-independent growth of tumors produced by fgf-transfectcd mcf-7 cells is
not inhibited by treatment with a pure antiestrogen or with aromatase inhibitors.
we have previously shown that both fgf-l - and fgf-4-transfeeted mcf-7 cells form
progressively growing tumors in ovariectomized nude mice, as well as in similar mice
treated with tamoxifen (21, 22, 53). although ovariectomized mice could be expected to
have substantially lower levels of estrogenic compounds than reproductively intact mice,
some estrogens are synthesized at extraovarian sites, such as adrenal gland, liver, fat, or
possibly the tumor itself. the transteced cells evidently still possess ers, because they re-
spond to estrogen and tamoxifen administered to the mice, as well as to these com-
pounds used in tissue culture (21, 22). to test the hypothesis that growth of the fgf-
transfected cells in ovariectomized or tamoxifen-treated nude mice is due to increased
sensitivity to the small amounts of estrogens still present in ovariectomized nude mice,
we tested the ability of a pure antiestrogen, ici 182.780, and two aromatase inhibitors, 4-
oha and letrozole, to inhibit the estrogen-independent tumor growth produced by these
fgf-transfected cell lines.
…
treatment with ici 182,780 did not inhibit tumor growth below that achieved in vehicle-
treated mice (p=0,675). thus, the failure of ici 182,780 to inhibit the estrogen-independent
growth exhibited by this cell line supports the hypothesis that such growth does not re-
sult from small amounts of estrogenic growth stimulation achieved by extraovarian es-
trogen production.
…
                                              - 32 -
…
thus, the continued progressive in vivo growth of fgf-transfected cells in ovariectomized
animals treated with either a pure antiestrogen or aromatase inhibitors demonstrates that
the estroen-independent growth of these cells in untreated ovariectomiized nude mice is
not due to estrogenic activity produced at exlraovarian sites.
because ici 182,780, 4-oha, and letrozole were without effect in the experiments de-
scribed above, we injected reproductively intact female mice for 2 weeks with these com-
pounds at the same doses used in the above experiments to observe for activity in pre-
venting effects of endogenous estrogen on the endometrium. uteri harvested from mice
injected with either ici 182,760, 4-oha, and letrozole weighed less than those from con-
trol mice and exhibited a complete lack of endometrial glandular structures (data not
shown). thus, these compounds retained activity, although they had no effect on tumor
growth in our experiments.
…
thus, taken together, our results indicate that the transfected fgfs are stimulating
growth by a mechanism that bypasses the er-mediated growth-stimulatory pathway.
discussion
in this report, we have shown that the estrogen-independent in vivo growth of fgf-
transfected mcf-7 cells is not affected by ici 182.780 or by either of two aromatase inhib-
itors. this treatment failure cannot be attributed to an estrogen-, tamoxifen-, or fgf-
induced decrease in the immunocompetence remaining in nude mice. the persistence of
estrogen-independent growth despite pharmacological strategies to abrogate all estro-
genic activity supports the hypothesis that the effect of fgf transfection in promoting
such growth is due to a direct effect of the transfected fgf. these findings are supported
bu our data showing normal numbers of ers present in the fgf transfectants, which are
                                                    - 33 -
      able to direct expression of known estrogen induced genes and interact with an ere-
      containing promoter in a reporter piasmid but which are not constitutively activated in
      the fgf-transfected cell lines. the direct effect of fgf tranfection on tumor growth may
      be to promote mitogenesis of the transfected cells by autocrine or intracrine fgf receptor
      activation. this viewpoint is supported by the generally increased proliferation rate and
      colony-forming ability af the fgf transfectants under estrogent-depleted tissue culture
      conditions. however, in addition to having a mitogenic effect on tumor cells, the trans-
      fected fgf may also stimulate tumor growth via effects on stromal components of the
      tumor, such as fibroblasts or endothelial cells.
      …
      the mecanism(s) determining whether a given clinical case of antiestrogen resistance will
      be responsive to a second hormonal manipulation has not been elucidated and may be
      multifactorial. because only 30-40% of patients with acquired tamoxifen reststance have a
      positive response to a second hormonal therapy, with an additional 30% showing no im-
      mediate disease progression after switching therapies (13, 14, 19, 20).
      …
      ln summmy, our studies implicate direct action by fgfs in the estrogen-independent
      growth produced by transfection of either fgf-4 or fgf-1 into mcf-7 cells, and they rule
      out effects resulting from increases sensitivity of the transfectancs to small amounts of ex-
      traovarian estrogen production.
      …
      acknowledgements
      the auhtors are indebted to a. brodie, a. bhatnagar, and a. wakeling for providing 4-
      oha. letrozole and ici 182.780, respectively. (…)
      …
      references
      …
      19. howell, a. (…)
      …”
der er i sagen deuden fremlagt en erklæring, der er udarbejdet af kemikeren paul richard
gellert til brug for en lignende retssag i holland. af erklæringen, som vedrører samme peri-
ode som de nævnte artikler, fremgår følgende:
”…
 - 34 - - 35 - - 36 - - 37 - - 38 - - 39 - - 40 - - 41 - - 42 - - 43 - - 44 - - 45 - - 46 -                                                 - 47 -
…”
generelle formuleringstekniske forhold
af artikel fra 1964 af c. riffkin m.fl. ”castor oil as a vehicle for parenteral administration of
steroid hormones”, journal of pharmaceutical sciences, vol. 53, no. 8, august 1964, s. 891-895
fremgår følgende:
 - 48 - - 49 - - 50 - - 51 -                                                   - 52 -
af bogen ”pharmazeutische technologie” fra 1978 af fuchs m.fl. fremgår bl.a. følgende (dansk
oversættelse):
     ”…
     farmaceutisk teknologi
     udgivet af
     heinz sucker, peter fuchs og peter speiser
     […]
     udvikling af parenterale depotlægemiddelformer
     parenterale depotlægemiddelpræparater indgives intramuskulært eller subkutant; her-
     ved dannes der et depot i vævet ved injektionsstedet, hvorfra lægemiddelstoffet frigives
     langsomt327. den foretrukne injektionsform i den forbindelse er intramuskulær injektion
     dybt i gluteal- eller lumbalmuskulaturen. disse væv har generelt en god tolerance i for-
     hold til både hydrofile og lipofile depotpræparater, mens subkutan indgift i fedtvævet
     under huden i reglen kun anvendes ved vandige præparater med en sammensætning,
     der giver en god tolerance. fordelen ved intramuskulær eller subkutan indgift af depot-
     lægemiddelpræparater er, at de skal gives mindre hyppigt og at der er mulighed for
     selvmedicinering (som ved diabetes), og sikkerheden er større end ved intravenøs ind-
     gift. mulige negative effekter er sensibilisering eller irritation samt forstyrrelse af bioryt-
     men.
     …”
                                                  - 53 -
af bogen ”lehrbuch der pharmazeutischen technologie” fra 1987 af voigt fremgår bl.a. følgende
(dansk oversættelse):
     ”…
     rudolf voigt
     lærebog i farmaceutisk teknologi
     6. udgave
     […]
     19.5.1.2. ikke-vandige opløsninger
     organiske opløsningsmidler bruges som grundlag for injektionsopløsninger, hvis
     - lægemiddelstoffet har en utilstrækkelig opløselighed i vand
     - lægemiddelstoffet dekomponerer let i vand
     - der ønskes en depotvirkning.
     19.5.1.2.l. fede olier
     et større antal lægemidler forarbejdes som olieopløsninger eller oliesuspensioner til in-
     jektionsformål. de enkelte farmakopeer foreskriver forskellige vegetabilske olier hertil.
     de vigtigste er jordnøddeolie, olivenolie, mandelolie, solsikkeolie, sojabønneolie og se-
     samolie. ricinusolie har ofte en opløselighed, der er særligt gunstig for lægemidler.
     olierne er fysiologisk indifferente og har en god tolerance. en forudsætning herfor er, at
     de er særligt renset og har lave syre- og peroxidtal. frie fedtsyrer udrystes i givet fald
     med ethanol og fjernes. da intravenøs anvendelse ikke er mulig på grund af manglende
     blandbarhed med blodserummet og kan forårsage lungeemboli, kan der udelukkende
     ske anvendelse til intramuskulære og subkutane injektionspræparater. olieopløsninger
     eller -suspensioner forbliver på applikationsstedet i relativt lang tid (ofte op til 1 måned)
     og frigiver aktivstofferne over en længere periode.
     …
     på grund af de fede oliers høje viskositet er der smerter ved indgiften. en tilsætning på
     5% benzylalkohol virker lokalbedøvende.
     …”
af bogen ”pharmaceutical dosage forms: parenteral medications”, volume 1, fra 1992 af
kenneth e. avis m.fl. fremgår bl.a. følgende:
      ”…
 - 54 - - 55 -                                                 - 56 -
      …”
af bogen ”pharmazeutische technologie für studium und beruf” fra 1993 af voigt fremgår bl.a.
følgende (dansk oversættelse):
      ”…
      rudolf voigt
      farmaceutisk teknologi til studie og erhverv
      under medvirken af manfred bornschein
      syvende, reviderede udgave
      20.7 parenterale depotlægemiddelformer
                                                    - 57 -
     parenteralt applicerbare præparater med forlænget virkning har været tilgængelige i
     længere tid, men har efterhånden fået langt større betydning. de indgives intramusku-
     lært, sjældent subkutant. problemerne med fremstilling af depotlægemiddelformer er i
     disse tilfælde ikke lige så komplicerede og mangeartede som ved lægemiddelformer til
     peroral administration. ved anvendelse af forskellige principper, enten enkeltstående el-
     ler i kombination, opnås det ønskede resultat (tabel 63). andre mulige farmakologiske
     metoder er omtalt tidligere under 12.2. i det følgende behandles de vigtigste kemiske og
     farmaceutisk-teknologiske principper.
     …”
af ”handbook of pharmaceutical excipients” af wade og wellers fremgår bl.a. følgende:
     “…
     7. applications in pharmaceutical formulation or technology
     benzyl benzoate is used as a solubilizing agent and nonaqueous solvent in intramuscular
     injections at concentrations between 0,01-46,0% v/v. (1) it is also used as a solvent and
     plasticizer for cellulose and nitrocellulose. however, the most widespread pharceutical
     use af benzyl benzoate is as a topical therapeutic agent in a treatment of scabies. bezyl
     benzoate is also used therapeutically as a parasiticide in veterinary medicine. (2)
     other applications of benzyl benzoate include its use as a solvent and fixative for flavors
     and parfumes in cosmetics and food products.
     …”
     af en artikel: “administration of medications via the intramuscular route: an integra-
     tive review of the literature and research-based protocol for the procedure”af suzanne
     c beyea og leslie h. nicoll fra 1995 fremgår bl.a. følgende:
     “…
     administration of medications via the intramuscular route: an integrative review of
     the literature and research-based protocol for the procedure
     …
     volume
     the precise volume that can be safely administered via the im route is unclear. the only
     consistent recommendation that could be found in the literature is that the maximum
     volume not exceed 5 ml for an adult.
     …”
af banker og rhodes’ bog: ”modern pharmaceutics” fra 1996 fremgår bl. a. følgende:
     “…
     8. the intramuscular route
                                                    - 58 -
     the im route of administration is second only to the iv route in rapidity of onset of sys-
     temic action. injections are made into the striated muscle fibers that lie beneath the sub-
     cutaneous layer. the principal sites of injection are the gluteal (buttocks), deltoid (upper
     arm), and vastus lateralis (lateral thigh) muscles. the usual volumes injected range from
     1.0 to 3.0 ml. with volumes up to 10.0 ml sometimes being given (in divided doses) in the
     gluteal or thigh areas (see table i). again, it is important to aspirate before injecting to
     ensure that the drug will not be administered intravenously. needles used in administer-
     ing im injections range from 1 to 1½ in. and 19 to 22 gauge, the most common being 1½
     in. and 22 gauge.
     the major clinical problem arising from im injections is muscle or neural damage, the in-
     jury normally resulting from faulty technique, rather than the medication.
     …
     intramuscularly administered products typically form a “depot” in the muscle mass from
     which the drug is slowly absorbed. the peak drug concentration is usually seen within 1-
     2 hr. factors affecting the drug-release rate from an im depot include the compactness of
     the depot (the less compact and more diffuse, the faster the release) the rheology of the
     product (affects compactness), concentration and particle size of drug in the vehicle, na-
     ture of the solvent or vehicle, volume of the injection, tonicity of the product and the
     physical form of the product.
     …”
af ”good practice guidelines” fra 1998, som er fra en publikation vedrørende forskellige me-
todikker til administration af lægemidler i forsøgsdyr, fremgår bl.a. følgende:
     ”…
     c)      intramuscular dosing
             intramuscular injection in small laboratory species can be difficult because of the
             lack of big muscles. it is a route which is not recommended unless there are good
             scientific reasons for using it.
             key points include:
     1.      use very small volumes in small laboratory species (see table).
     2.      make certain the substance is not irritant.
     3.      be certain about the local anatomy: avoid veins, arteries and nerves.
     …”
af bogen “recepteerkunde” af g.k. bolhuis m.fl. fra 1999 fremgår bl.a. følgende
     “…
     27.2.6 choice of physical form and solvent
     by far, most parenteral administrations that are being used are in the form of aqueous so-
     lutions. rinsing liquids are without exception solutions.
                                                       - 59 -
     in case the drug that is to be administered is poorly water soluble, a cosolvent can be
     added. cosolvents that can be used are: ethanol, benzylacohol, glycerol and propylene
     glycol. (see also 5.1.2 and 8.3.3). a well known combination of cosolvents is ethanol, pro-
     pyleneglycol and water. phenytoin sodium and phenobarbital sodium are examples
     which can be formulated to an injection in this way. products that contain one or more
     cosolvent can exhibit precipitation upon intravenous injection, which is caused by dilu-
     tion of the injected formulation [7]. another phenomenon is that the cosolvents can cause
     a considerable shift in the pka of weak acids and bases [8]. upon dilution, the bufferca-
     pacity at a certain ph changes which may give rise to precipitations. precipitation in the
     central circulation can lead to obstructions of the vessel; in tissue this effect can lead to a
     (unintentional) depot-effect. the use of benzylalcohol can have a threefold function; sol-
     ubility enhancement, local anaestetic activity, and preservation. a combination of ben-
     zylalcohol with ethanol and propyleneglycol is used in e.g. the diazepam-injection. in
     case of epidural administration the use of ethanol or propyleneglycol is not allowed. gly-
     cerol can be an alternative then [9].
     …
     oilly vehicles are usually applied in subcutaneous or intramuscular injections. in contrast
     to water, an oil resides relatively long on the injection-spot, which can last even upto
     three months after administration [2]. wrongly, it is often assumed that an oilly injection
     is per definition an extended releasing injection. whether this is indeed the case depends
     on the way the pharmacon has been formulated (suspension or solution) and on the oil-
     water partition coefficient of the pharmacon.
     vegetable oils like olive oil, ricinus oil, sunflower oil and soy oil can be used.
     …
     to enhance the solubility of steroids in oil, benzylbenzoate is used.
     …”
af henning gjelstrup kristensens bog ”almen farmaci” fra 2000 fremgår bl.a. følgende:
     ”…
     kapitel 7 – lipofile hjælpestoffer
     …
     vegetabilske olier omfatter en række triglycerider, bl.a. ricinusolie, majsolie, bomuldsfrøolie, oli-
     venolie, sesamolie, sojabønneolie og jordnøddeolie. de nævnte olier anvendes som opløsningsmid-
     ler i formuleringer til forskellige administrationsveje inkl. intramusculær administration med
     henblik på at opnå depoteffekt (kap. 8.3). flere markedsførte injektionsvæsker indeholder desuden
     benzybenzoat, der har en opløselighedsfremmende effekt i olievehiklerne.
     de nævnte vegetabilske olier indeholder fedtsyrer, der kan give anledning til dannelse af fri radika-
     ler. olierne er derfor normalt tilsat antioxidant. fraktioneret kokosnødolie, der har et højt ind-
     hold af mættede c8 og c10 fedtsyrer, er stabil mod oxidation.
                                                          - 60 -
      …
      jordnødolie er en klar, gullig væske, der er næsten uden lugt og med en mild smag. olien udskil-
      ler ved 0 °c hvi
      de, krystallinske bestanddele og størkncr til en salvcagtig masse ved lavere temperaturer.
      jordnødolie er det her i landet almindeligst anvendte lipofile opløsningsmiddel. til magistrelle læ-
      gemidler, der er ordineret som opløsninger i olie. anvendes ifølge dls jordnødolie. olien hører til
      de mindst viskøse blandt de vegetabilske olier (ca. 40 cp ved 20 °c; til sammenligning er viskosite-
      ten af olivenolie ca. 100 cp ved 20 °c ). jordnødolie varmebehandles ved 140 °c i tre timer.
      …
      kapitel 8 – flydende formuleringer
      …
      ethanol anvendes i lægemiddelfremstillingen altid i blanding med vand, f.eks. som stærk sprit
      (ca. 93 %) eller fortyndet sprit (ca. 62 %)
      …
      ethanol anvendes i injektionsvæsker i blanding med vand med henblik på forøgelse at lægemiddel-
      stoffets opløselighed og/eller stabilitet; i koncentrationer over ca. 15% i vand opnås en konserve-
      rende virkning. koncentrationen i injektionsvæsker er normalt højst 25%.
      …
      kapitel 10 – lægemidlers mikrobielle renhed
      …
      benzylkohol virker i koncentrationen 1-3% baktericidt, men kun i ringe grad fungicidt. det sorbe-
      res kun i ringe grad i gummilukker – jf. fordelingskoefficienten, tabel 10.8 —og anvendes derfor til
      konservering af flere injektionsvæsker. vandige opløsninger virker lokallrriterende ved inddryp-
      ning i konjuntivalsækken, hvorfor benzylalkohol ikke bør anvendes i lægemidler til øjnene.
      benzylalkohol anvendes normalt i koncentrationen 1-1,5%. benzylalkohol anvendes foruden som
      konserveringsstof også som opløsningsfremmende middel i olieholdige opløsninger, f.eks. i koncen-
      trationen 5% i olieholdige injektionsvæsker; hensigten hermed er primært at hindre udkrystallisa-
      tion af lægemiddelstof ved kold opbevaring af lægemidlet.
      …”
afgørelserne fra epo vedrørende 138- og 573-patenterne
af en afgørelse af 18. marts 2014 fra epo’s tekniske appelkammer vedrørende 138-patentet
fremgår bl.a. følgende:
                                                      - 61 -
      “…
              d13    s. mcleskey et al., “tamoxifen—resistant fibroblast growth factor—
                     transfected mcf-7 ceils are cross—resistant in vivo to the antiestrogen
                     ici 182,780 and two aromatase inhibitors”, clinical cancer research 4,
                     1998, 697—711
      …
              d15    a. howell et al., “pharmacokinetics, pharmacological and anti—tumour ef-
                     fects of thespecific anti-oestrogen ici 182780 in women with advanced
                     breast cancer”, british journal of cancer 74, 1996, 300—308
      …
      reasons for the decision
      …
      3. admissibility of documents d13 and d15 to d24
      3.1 documents 1313 and d15 to 1324 have either been fiied by the appellant himself or
           adopted by him from anonymous third parties submissions ali of which were made
           after the date of the filing of the statement of grounds of appeal. therefore, all these
           documents are to be considered as late filed documents of the appeliant. the juris-
           prudence of the boards of appeal dealing with the problem of anonymously filed
           third party observations is of no relevance.
      3.2 document d13, in view of the arguments submitted with document d16, in particu-
           lar point 2.1, is found highly relevant with regard to the question of novelty of the
           subject-matter of claim i of the main reguest. this is because of the disclosure in doc-
           ument 013 at the right column of page 698. due to this finding, the factual framework
           of the case has substantially changed. one of the results of this is that the disclosure
           of the further documents d15 and d17 to d24 becomes of relevance.
           therefore, the board admits all these documents (d13 and d15 to 024) into the pro-
           ceedings.
      …”
af indsigelsesafdelingens afgørelse af 27. januar 2015 i sagen vedrørende 138-patentet frem-
går bl.a. følgende:
      “…
      the opposition division has decided:
      account being taken of the amendments made by the patent proprietor during the oppo-
      sition proceedings, the patent ep-b-1 250 138 and the invention to which it relates are
      found to meet the requirements of the convention.
                                                - 62 -
…
7.     with letter at 30.12.14, the appellant withdrew the opposition.
8.     with letter at 2.01.15, the patentee filed a new main request and auxiliary requests 1-7.
…
d7     riffkin et al., j. pharm. sci. 1964, 53(8), 891 -895
…
d13    s. mcleskey et al., “tamoxifen-resistant fibroblast growth factor-transfected
       mcf-7 ceils are cross-resistant in vivo to the antiestrogen 101182,780 and two
       aromatase inhibitors’, olinical cancer research 4, 1998, 697-711
…
d15    a. howell et al., pharrnacokinetics, pharmacological and anti-tumour effects at the
       specific anti-oestrogen cl 182780 ifl women with advanced breast cancer, british
       journal at cancer 74, 1996, 300-308
…
ii. decision
…
2.2    the change of category of the claims from subject-matter directed to a formulation
to a use of a formulation for the manufacture of a medicament entails a narrowing of the
scope of protection and does therefore flot contravene the requirements of art. 123(3)
epc.
…
4.     novelty (art. 54 epc)
4.1    novelty in the light af d13
…
the opposition division is at the opinion that d13 does flot disciose the use at the formu-
lation for the treatment at a benign or malignant disease at the breast or reproductive
tract by intra-muscular injection. the subject-matter at the present claims is therefore
cansidered novel in the light at d13.
…
5.     inventive step (art. 56 epc)
                                               - 63 -
…
the objective technical problem to be solved by the present application can therefore be
formulated as how to ncrease the solubility of fulvestrant in an intramuscular formula-
tion. the solution presented by the patent resides in the addition of a non-aqueous ester
solvent.
…
d13 discloses such a formulation as detined the present patent. however, the document
is a scientific article reporting on a study that almed at determining the sensitivity of par-
ticular tamoxifen-resistant breast cancer cells to i.a. fulvestrant. the formulation was ad-
ministered to the mice subcutaneously.
the opposition division is therefore of the opinion that the skilled person would not
have had any incentive to look at d13 when seeking for a solution to increase the solubili-
ty of fulvestrant in an intramuscular formulation (c.f. 5.2, d13 as the closest prior art).
the claimed solution is also flot obvious from d7…
…
5.2     d13 as the closest prior art
d13 is considered a less suitable closest prior art document: the document a priori does
not relate to the treatment of individuals but reports on a study to investigate the sensi-
tivity of fgf-transfected mcf-7 breast cancer cells to i.a. ici-182,780 (fulvestrant). the
subject-matter is therefore flot disclosed for the same purpose and does flot aim at the
same objective as the claimed invention.
the document uiscloses the same composition as that one claimed, and in addition a sec-
ond one comprising ici-182,780; the administration to mice is subcutaneously.
5.3     d15 as the closest prior art
on top of col. i on p. 301 of d15 it is disclosed that ‘ici-182780 was administered as a
long-acting formulation contained in a castor-oil based vehicle by monthly im. injection
(5ml) into the buttock. d15 differs from claim 1 in that it does not disclose a formulation
comprising a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent and pharmaceuti-
cally acceptable alcohol.
the problem can be formulated as an alternative formulation of fulvestrant for im. ad-
ministration.
the opposition division is of the opinion that the skilled person would not have had any
incentive to combine the teaching of d15 with the disclosure of 013 in order to find an al-
ternative composition to that disclosed in d15 due to the following reasoning: the doc-
ument a priori does not relate to the treatment of individuals but reports on a study to in-
vestigate the sensitivity of fgf-transfected mcf-7 breast cancer cells to i.a. ici -182,780
(fulvestrant).
                                                    - 64 -
      furthermore, the document does flot only disclose the composition that is defined in the
      present claim 1, but also another one.
      the solution of the patent-in-suit is therefore not considered obvious from a combination
      of d15 with d13.
      …”
af indsigelsesafdelingens afgørelse af 20. juli 2017 vedrørende 573-patentet fremgår bl.a. føl-
gende:
      ”…
      …
      …
   - 65 -
…
…
…
 - 66 -   - 67 -
…
 - 68 - - 69 -
       1
 - 70 - - 71 - - 72 - - 73 - - 74 - - 75 - - 76 - - 77 - - 78 - - 79 - - 80 - - 81 - - 82 - - 83 - - 84 - - 85 - - 86 - - 87 - - 88 - - 89 - - 90 - - 91 -                                                  - 92 -
      …
      …”
artikel efter prioritetstidspunktet i januar 2000
af artiklen “spatial distribution of oil depots monitored in human muscle using mri” af
r.w. kalicharan m.fl. fra 2016 fremgår bl.a. følgende:
                                                      - 93 -
      “…
      although many i.m. oil depots for sustained drug delivery have been marketed the rate
      and extent of drug release is often difficult to predict. the drug-release and absorption
      rate from the oil solution is controlled by the drug partitioning between the oil vehicle
      and the tissue fluid (kalicharan et al., 2016b). however, several other factors such as the
      injection site (minto et al., 1997; shaik et al., 2015; soni et al., 1988), injection volume
      (minto et al., 1997), the rate of bioconversion of the prodrug into the parent drug, the ab-
      sorption and distribution of the oil vehicle and the extent of spreading of the depot at the
      injection site might affect the overall pharmacokinetic profile of the drug (larsen et al.,
      2009; weng larsen and larsen, 2009).
      …”
udbudsmateriale
af udbudsbekendtgørelse fra de fem regioners fælles udbudsorganisation amgros vedrø-
rende fulvestrant fremgår bl.a., at dispenseringsformen er injektionsvæske, og at styrken er
50 mg/ml.
den anslåede værdi af udbuddet er 60.600.000 kr., og varigheden af kontrakten er fra 1. april
2018 til 31. marts 2019 med mulighed for forlængelse.
amgros har i brev af 12. december 2017 til astrazeneca meddelt, at leverancen tildeles san-
doz, og har anført bl.a. følgende:
      ”…
      orienteringsskrivelse om tilbudsvurdering vedrørende eu-udbud af lægemidler
      2018 - udbudsgruppe 1.704.a
      amgros takker for jeres tilbud angående ovennævnte udbudsgruppe. i henhold til ud-
      budsmaterialet for denne udbudsgruppe tildeles ordren det økonomisk mest fordelagtige
      tilbud vurderet efter tildelingskriteriet "pris", og der indgås rammeaftale med én leve-
      randør pr. udbudsnummer.
      …
      til orientering vedlægges endvidere oversigter over samtlige udbudsnumre omfattet af
      udbudsgruppen med angivelse af, hvilke firmaer amgros agter at indgå aftale med for
      hvert af de enkelte udbudsnumre (bilag a) og med angivelse af, hvilke firmaer (i vilkårlig
      rækkefølge) der har afgivet konditionsmæssigt tilbud under hvert af de enkelte udbuds-
      numre (bilag b).
                                                      - 94 -
       …”
af hjemmesiden www.medicinpriser.dk fremgår, at sandoz markedsfører produktet, hvor-
om der er anført følgende:
af et udskrift af 27. marts 2017 af hjemmesiden for ”clinical cancer research”, som er det tids-
skrift, hvor mcleskey-artiklen blev offentliggjort, fremgår bl.a. følgende:
       “…
       clinical cancer research publishes innovative clinical and translational cancer research
       studies that bridge the laborafory and the clinic. the journal is especially interested in
       clinical trials evaluating new treatments, accompanied by research on pharmacology, and
       molecular alterations or biomarkers that predict response or resistance to treatment. the
       journal also prioritizes laboratory and animal studies of new drugs and molecule-
       targeted agents with the potential to lead to clinical trials, and studies of targetable mech-
       anisms of oncogenesis, progression of the malignant phenotype, and metastatic disease.
       specific areas of interest include clinical and translational research in targeted therapies;
       mechanisms of drug sensitivity and resistance; pharmacogenetics and phar-
       macogenomics; personalized medicine; novel applications of bioinformatics and biosta-
                                                     - 95 -
      tistics; immunotherapy and clinical immunology; gene therapy; radiobiology and radia-
      tion oncology; large-scale molecular characterization of human tumors; diagnostic bi-
      omarkers; innovative imaging and other novel methods with potential applicability fo
      clinical investigation; clinical genetics; and detection of minimal disease.
      …”
vedrørende spørgsmålet eventuel sikkerhedsstillelse har sandoz fremlagt følgende tabsop-
gørelse:
eksperterklæringer
                                                    - 96 -
under sagen er der fremlagt erklæringer af professor daniel j.a. crommelin, europæisk pa-
tentagent ulla klinge, professor sven frøkjær, professor herman vromans og professor
thomas rades.
af professor daniel j.a. crommelins første erklæring fremgår bl.a. følgende:
      “…
      4.   mcleskey tries to unravel in her research aspects of the mechanism of the growth
           of tumor cells. as such, it has nothing to do with the development of a therapeutic
           against breast cancer.
      5.   for this research, mcleskey deploys as a tool a number of well-known active sub-
           stances (such as fulvestrant) in order to block the estrogenic activity. hereby these
           substances are administered in such a high dosage so that one can be sure that the
           estrogenic activity would not have any effect on the study of the estrogen-
           independent growth of fgf tumors. the formulations described by mcleskey are
           (at least partially) specific formulations for animal experiments (see e.g. the formu-
           lation of tamoxifen).
      6.   two fulvestrant formulations are described here which are applied subcutaneous-
           ly, once per week. the relative amount of administered fulvestrant is extremely
           high; much higher than the amount that is now being applied in the treatment of
           breast cancer. i understand that the main purpose of mcleskey has been a certain
           obstruction of estrogen receptors of the tested mice.
      7.   however, a subcutaneous formulation for application in a mouse model is not
           simply extrapolated to a human intramuscular application. things like e.g. tissue
           irritation, mechanism and kinetics of release, dosing interval (a month instead of a
           week) and dosage level should be subjected to extensive examination.
      8.   in addition, the following matters caught my attention concerning the formulation
           with 5% fulvestrant in 10% benzylaclohol, 10% ethanol, 15% benzyl benzoate and
           castor oil:
           a)      the formulation contains four components in addition to the active agent
                   (castor oil, ethanol, benzyl alcohol and benzylbezoaat). this is quite unusual,
                   because normally an attempt is made to have a formulation with as few
                   components as possible. i see that prof. vromans refers to table 1 of the pa-
                   tent in order to suggest that such a combination of excipients is well-known
                   in castor oil. however, i also understand (from the statement of dr. gellert
                   2008) that this information is clearly incorrect. i have checked the underlying
                   reference (riffkin3) from which it is apparent that the information from ta-
                   ble 1 is indeed incorrect.
           b)      fulvestrant formulation in mcleskey contains a lot of alcohol (20%). a per-
                   son skilled in the art knows that these alcohols rapidly disappear after ad-
                   ministration in human beings, usually within a day. since the amount of ful-
                   vestrant in the remaining oil is above the solubility limit, a skilled person
                   can reasonably expect that fulvestrant will crystallize and thus cause irrita-
                   tion.
      9.   based on these considerations, i would assume that a skilled person would not just
           use the formulation concerned for the treatment of breast cancer. in my point of
                                                   - 97 -
           view, he would rather set up an extensive research program in order to find an ef-
           fective formulation for intramuscular administration (1 month). normally, such an
           examination starts with the determination of the solubility of the active substance
           in various excipients based on which the skilled person – if he would consider the
           usage of benzyl benzoate – would discover that fulvestrant has a poor solubility in
           benzyl benzoate (see table 2 of ep138). in such a case, in my view, the usage of
           benzyl benzoate for the cumbersome fulvestrant is not obvious.
     10.   i do not see on the basis of which technical information in mcleskey a skilled per-
           son can have an expectation that the castor oil formulation described therein
           would be the golden opportunity for the intramuscular treatment of women with
           breast cancer.
     …”
af professor daniel j.a. crommelins anden erklæring fremgår bl.a. følgende:
     “…
     the patent
     …
     10.   professor vromans refers to some other medicines that can indeed be administered
           as suspension (very small solid particles in a fluid), due to which the skilled person
           would think that presence of solid particles in muscular tissue would not be a
           problem. i think that this argument is incorrect. in the first place: local irritation at
           the injection site by medicinal particles is very strongly dependent on the active
           substance, the formulation and injection circumstances, and must be tested in ani-
           mal models. secondly: one of the medicinal products that professor vromans spe-
           cifically refers to concerns a progesteron variant that has already been formulated
           as a solid substance. precipitation at the site of injection as could occur in fulves-
           trant formulations, is therefore not up for discussion. the reference to insulin is in
           so far incorrect that insulin is administered subcutaneously, and possible irritation
           is then completely different because the medicine is not injected in the muscles.
           solid particles are already formed there as well before administration.
     11.   the point is therefore that the answer to the question whether in situ precipitation
           (that is, after administration) can lead to an unacceptable irritation at the injection
           site, depends on the active ingredient. in fulvestrant this is apparently a cause for
           concern and also dependent of the used formulation.
     …
     16.   the patent therefore teaches that a specific formulation has been developed, with
           specific properties due to which the formulation is suitable as an intra-muscular
           depot formulation in the treatment of breast cancer. blood plasma concentrations
           are in the desired range during 2-4 weeks. i am therefore of the opinion that the pa-
           tent makes this plausible, also on the basis of the animal tests that were conducted.
     …
     mcleskey
                                           - 98 -
18. as also indicated in my first declaration, mcleskey only tries to unravel aspects of
    the mechanism of the oestrogen independent growth of tumor cells in her study.
    as such this has got nothing to do with the development of an effective and safe
    sustained release formulation against breast cancer.
19. mcleskey used an oestrogen receptor blocker (such as fulvestrant) as aid, together
    with aromatase inhibitors (a substance that inhibits aromatase, an enzyme that
    produces oestrogen) to prevent oestrogen production and activity completely. on
    account hereof mcleskey knows for sure that there was no ‘hidden’ oestrogen,
    which could disturb the research design.
…
21. the formulations of fulvestrant were subcutaneously administered in a mice mod-
    el (and therefore not intramuscularly). also, those substances were administered in
    a very high dose (a lot higher than a human dose). mcleskey administered the an-
    ti-oestrogen substances on a weekly basis (and therefore not once every two or
    four weeks like in the patent), and did not measure any blood plasma levels at all.
    there is therefore no knowledge of this. the conclusion that professor vromans
    draws in paragraph 27 of his third declaration, that mcleskey teaches the skilled
    person that the blood plasma concentration of the preformulated fulvestrant for-
    mulation lasts for at least a week in mice, is therefore unfounded.
22. as already clarified in my first declaration, a formulation that is used (subcutane-
    ously) for animals cannot be extrapolated just like that to a human intramuscular
    application. matters such as tissue irritation, mechanism and kinetics of release,
    dosing interval (one month instead of one week) and dosing amount must be ex-
    amined in detail.
23. professor vromans puts a lot of emphasis on the word ‘preformulated’ in mcles-
    key. he gives this word one specific interpretation (namely, a therapeutic formula-
    tion that has already been developed and clinically tested, and that is used to treat
    patients), which in my view is a lot less probable than the other possible interpreta-
    tions. it seems to me that it is much more obvious that the formulation was called
    'preformulated' because it concerned an instant formulation (in contrast to the oth-
    er, peanut oil fulvestrant formulation that mcleskey had to prepare herself)…
…
25. in my first declaration i indicated that the fulvestrant formulation of mcleskey
    comprises a lot of alcohol (20%). a skilled person knows that these alcohols diffuse
    quickly from the oil after administration in the human muscle, usually already in
    one day. because the concentration of fulvestrant in the remaining oil is above the
    solubility boundary, a skilled person could reasonably expect that fulvestrant pre-
    cipitates, therefore causes unacceptably much irritation and offers an uncontrolled
    and unpredictable blood plasma concentration.
…
27. such toxicological study is however always required to establish that a new formu-
    lation is safe. the point however is that practice shows that an alcohol concentra-
                                                     - 99 -
           tion of 20% is most uncommon and could lead to precipitation and unacceptable
           pain at the injection site. i refer in this respect to paragraphs 31-32 of the declara-
           tion of dr schaupp, in which it is referred to more than 10 handbooks and articles
           showing this to be the case. there is therefore no ground for the argument of pro-
           fessor vromans that an alcohol concentration of 20% would be “not extremely
           high” (he does not put any example forward to substantiate his argument). there-
           fore the skilled person would not expect that this formulation could be successfully
           applied to treat breast cancer, and would not even get round to the toxicological
           research mentioned by professor vromans.
     …”
af professor daniel j.a. crommelins tredje erklæring fremgår bl.a. følgende:
     “…
     howell and the opposition division’s approach
     …
     10.   the opposition division also refers to riffkin (d9 in the opposition proceedings)
           to support its view that a skilled person would simply use benzyl alcohol and ben-
           zyl benzoate to obtain a 50 mg/ml fulvestrant formulation, and speculates that this
           would result in an ‘effective’ formulation (i.e., a formulation to effectively treat
           breast cancer).
     11.   i believe that the opposition division’s opinion is not only speculative, but is also
           incorrect. riffkin’s publication, which i studied again to prepare for this opinion1,
           describes formulations without benzyl alcohol, or with 2% or 5% benzyl alcohol. a
           maximum of 5% of benzyl alcohol is not sufficient to dissolve the required amount
           of 50 mg of fulvestrant per ml2. so even if a skilled person were to try all of the
           variants described in riffkin, the mere fact of insufficient solubility alone would
           prevent that person from obtaining an effective formulation. i say “the mere fact
           alone” because sufficient solubility in itself usually does not result in a formulation
           that can be used to replicate howell (i.e., the release profile will not generally be
           such that a single injection is effective for at least two weeks and without unac-
           ceptable irritation and pain occurring at the injection site).
     12.   the fact that solubility in itself is not sufficient for obtaining an acceptable formula-
           tion becomes apparent from riffkin itself, for example. a comparison of tables v
           and vi clearly shows that the same formulation can be either accepted or rejected,
           depending on the effective steroid. i refer to the castor oil-based formulation (58%)
           with 40% benzyl benzoate and 2% benzyl alcohol. this formulation is acceptable
           for estradiol valerate, but rejected for 17-hydroxyprogesterone. this, too, clearly
           shows that there is no way of predicting whether a certain formulation will be ac-
           ceptable or not.3
     13.   the patent, too, shows that solubility is not the only requirement for obtaining the
           desired product. table 4 lists two formulations (f2 and f3), both of which contain a
           solution of a sufficient amount of fulvestrant, but neither formulation is suitable
                                                  - 100 -
           because fulvestrant precipitates. precipitation at the injection site causes irritation
           and inflammation at the injection site (as described in paragraph [0037] under 1).
     taking a realistic approach for finding a suitable formulation
     …
     21.   gellert 2016, at paragraph 41, clearly shows that all other 50 mg/ml fulvestrant for-
           mulations that were tested by astrazeneca caused precipitation problems and/or
           unacceptable irritation at the injection site. sensitivity to small adaptations to the
           excipients (or the quantity thereof) are also shown by the fact that, once astra-
           zeneca had found the claimed formulation, an addition of only 2% of a well-
           known surfactant (lecithin) once more caused necrosis (see gellert 2016, paragraph
           41, final sentence in quote).
     22.   the literature and astrazeneca’s experiments (gellert 2016) therefore show that a
           fulvestrant formulation that would work in the clinical trials carried out by howell
           (good tolerability and good release profile) would not have been discovered with-
           out extensive research and a certain amount of luck.7
     …
     conclusion
     27.   it is my opinion that cannot serve as a starting point for finding a suitable and ef-
           fective fulvestrant formulation which can be used to treat breast cancer patients by
           means of an intramuscular injection that would be effective for at least two weeks,
           since essential information about such a formulation is lacking, meaning that the
           skilled person would not be able to replicate the clinical studies described in how-
           ell without first having to set up a research programme themselves.
     28.   the information that is lacking in howell (an unusually high concentration of al-
           cohols and an unusual number of excipients, namely a four-component system)
           cannot be found in handbooks or review articles. such a combination is unique in
           the field of oil-based parenteral formulations, and i am therefore firmly convinced
           that such a combination was not self-evident.
     29.   additionally, i mention that the skilled person cannot find any indication in
           mcleskey that such a four-component formulation would be suitable for breast
           cancer treatment using intramuscular injections that are administered no more
           than once every two weeks. this has already been discussed extensively in the my
           earlier opinions and the declaration of dr. schaupp.
     …”
af professor daniel j.a. crommelins fjerde erklæring fremgår bl.a. følgende:
     “…
     the publication of kalicharan and vromans
                                               - 101 -
3.   the relevant passage from the article of kalicharan and vromans is the following:
            although many i.m. oil depots for sustained drug delivery have been marketed, the
            rate and extent of drug release is often difficult to predict.(…)
…
4.   of these factors, as far as i know, it was only known that fulvestrant was not a
     prodrug, and that metabolites do not play a significant role. of all other possible
     factors, the effect was not known on the priority day. these are:
            a. the drug partitioning between the oil vehicle and the tissue fluid;
            b. injection site;
            c. injection volume;
            d. the absorption and distribution of the oil vehicle;
            e. the extent of spreading of the depot at the injection site.
…
7.   in my view, however, this information does not affect the expectations of the per-
     son skilled in the art:
…
     b.     i am greatly surprised by the statement under point (b). professor vromans
            made this statement in his very first declaration, and i explicitly disputed
            that submission in my first declaration1. the combination of ethanol, benzyl
            alcohol and benzyl benzoate had never been used in an oil-based formula-
            tion. professor vromans has (rightly) never returned to this in his further
            statements in the preliminary injunction proceedings. the opposite state-
            ment of professor vromans in paragraph 6b of his last declaration is there-
            fore misleading and incorrect. i want to emphasise that riffkin indeed
            shows that apparently small changes in i.m. preparations can have a large
            effect (the difference between acceptable and unacceptable).
     c.     mcleskey (point d) does not teach anything about the factors either which
            professor vromans considers relevant in his article. nothing has been de-
            scribed therein about the partition coefficient, absorption and distribution,
            or the distribution of the injected volume in the mouse. even if something
            was written about it by mcleskey, it is questionable to what extent the sub-
            cutaneous administration can be translated into intramuscular administra-
            tion. professor vromans seems again to assume that the mcleskey composi-
            tion is the same as that used in the howell study. this is clearly hindsight.
…
necrosis
                                                  - 102 -
     9.    professor vromans states that necrosis is very exceptional and therefore would
           hardly play a role in the development of i.m. depot formulations.
     10.   in my view this is incorrect. of course, commercial products (as described in
           treadwell) are such that normally no (or only in exceptional, patient-dependent
           situations) necrosis occurs. this does not alter the fact that non-commercial depot
           formulations can actually cause necrosis, and that therefore the tolerability of a re-
           search formulation is an important aspect of the pre-clinical research phase. riffkin
           also extensively researched that aspect2.
     11.   the patent also describes the problems with the development of an i.m. formula-
           tion, in which ‘extensive local tissue irritation’, and ‘irritation/inflammation’, has
           been observed (see [0037] of the patent). dr. gellert describes in his declaration3
           that the possible occurrence of necrosis has been investigated by astrazeneca, and
           that a formulation was sought where no necrosis could be seen, see paragraph 36
           and 41.
     …”
af professor daniel j.a. crommelins femte erklæring fremgår bl.a. følgende:
     “…
     the statement of prof vromans
     2.    prof. vromans comments on the decision of the court of appeal, specifically the
           conclusion in paragraph 4.21, which reads that the man skilled in the art does not
           have a reasonable expectation of success that the fulvestrant-formulation disclosed
           in mcleskey is suitable for treating breast cancer (as well as that it is tolerable, and
           that it establishes a therapeutically significant plasma concentration), and will
           forego further research regarding the efficacy of the formulation for the purpose
           mentioned.
     3.    prof. vromans is of the opinion that, based on howell, a man skilled in the art
           would research as much literature as possible, and would definitely test a formula-
           tion described in the literature as not prima facie unsuitable to find a formulation
           that has therapeutic efficacy. moreover , according to prof. vromans, a man skilled
           in the art will need to choose to either test the fulvestrant-formulation of mcles-
           key, or start from scratch to develop a formulation that is completely new. he con-
           cludes that the man skilled in the art would (logically) choose for the former option
           rather than the latter, and would consequently automatically discover that the
           mcleskey formulation provides for the same clinical results as the formulation
           used by howell.
           my reply
     4.    the comments of prof. vromans seem to equate to criticism with regards to a legal
           point. if i read the decision correctly – and this is the way it has been explained to
           me by the lawyers of astrazeneca as well – the inventive step assessment in this
           case depends on the question whether a man skilled in the art would have a rea-
           sonable expectation of success that the fulvestrant-formulation is an effective for-
           mulation for humans (the correct sustained-release, and tolerability), and is as such
                                             - 103 -
   suitable for the treatment of breast cancer. for this i refer to paragraph 4.22 of the
   decision of the court of appeal.
5. the point which prof. vroman seems to defend, namely that the man skilled in the
   art would prefer to research the mcleskey formulation rather than developing a
   completely new formulation, is therefore not relevant to the inventive step discus-
   sion. furthermore, prof. vromans essentially puts forward the argument that the
   man skilled in the art would adopt, in relation to the mcleskey formulation, a ‘try-
   and-see’ approach, which is precisely what has been explicitly rejected by the
   court in second instance (see paragraph 4.23).
6. as i explained extensively in my earlier statements (which other experts, such as
   prof.robertson on behalf of astrazeneca have done too), the skilled man in the art
   does not have the expectation of success as aforementioned. this has been summa-
   rized by the court of appeal in orderly fashion:
          a.      mcleskey has not researched the therapeutical effect of the fulves-
                  trant-formulation, and the uterus-test does not have a forecasting val-
                  ue for the therapeutic efficacy of the fulvestrant-formulation (para.
                  4.8, 4.9, 4.25 and 4.27 of the decision);
          b.      mcleskey describes other formulations which are clearly used solely
                  for animals, which is why it is quite obvious to conclude that the ful-
                  vestrant-formulation is an animal formulation too (para. 4.26 of the
                  decision);
          c.      mclesley does not provide for any information about the plasma
                  levels of the used formulations (para. 4.28 of the decision);
          d.      the fulvestrant-formulation of mclesley consists of an unusual high
                  amount of excipients and an unusual high percentage (20%) of alco-
                  hols; therefore, it is not a conventional formulation (para. 4.26 of the
                  decision);
          e.      the fulvestrant-formulation of mcleskey is injected s.c. in mice on a
                  weekly basis. any indication that this could be extrapolated to a i.m.
                  injection in humans on a monthly basis (like in howell) is lacking (pa-
                  ra. 4.10 and 4.28 of the decision);
          f.      whether an oil-based i.m. formulation is acceptable (good release, no
                  serious irritation) is very hard to predict (see riffkin for a great num-
                  ber of oil-based formulations, and recently by prof. vromans himself)
                  (para. 4.28 of the decision);
          g.      mcleskey discloses nothing about the tolerability of the fulvestrant-
                  formulation, whilst one would expect that, after quick dissipation of
                  alcohols, fulvestrant would sink down in the oil, causing an unac-
                  ceptable degree of irritation and pain (para. 4.29 of the decision).
7. with regards to the necessary research for the questions posed above, the court of
   appeal correctly considers that testing is required on both animals and humans.
   the suggestion of prof. vromans that two routine tests are required, that can be
   done within the timespan of half a year and together would cost around 100.000
   euros, is irrelevant (even if this would be correct, which i doubt). that these tests –
   which prof. vromans concurs as well – are required, in addition to other research,
                                                       - 104 -
             to gain a first impression regarding the suitability of the mcleskey formulation, il-
             lustrates that the man skilled in the art did not have the required expectation of
             success on the basis of the information disclosed in mcleskey.
     …”
af europæisk patentagent ulla klinges erklæring vedrørende 573-patentet fremgår bl.a. føl-
gende:
     “…
     10)     what is the objective technical problem to be solved?
     the objective technical problem is how to provide a fulvestrant formulation for the
     treatment of breast cancer which is effective and tolerable and shows therapeutically ef-
     fective fulvestrant levels over a prolonged period of time after intramuscular injection.
     11)     starting from howell and the objective technical problem, would the skilled
             person combine the teachings of mcleskey and howell and have a reasonable
             expectation of success of being able to solve the objective technical problem?
     it appears from guidelines for examination in the european patent office (november
     2017), part g, chapter vii, 5.3, could-would approach:
     "in the third stage the question to be answered is whether there is any teaching in the prior art as a
     whole that would inot simply could, but would) have prompted the skilled person, faced with the
     objective technical problem, to modify or adapt the closest prior art while taking account of that
     teaching, thereby arriving at something falling within the terms of the claims, and thus achieving
     what the invention achieves (see g-vii, 4).
     in other words, the point is not whether the skilled person could have arrived at the invention by
     adapting or modifying the closest prior art, but whether he would have done so because the prior
     art incited him to do so in the hope of solving the objective technical problem or in expectation of
     some improvement or advantage (see t 2/83)..."
     in t1126/09 the board pointed out that, in accordance with the "couidwould" approach, the as-
     sessment of inventive step must involve establishing, in each individual case, to what extent the
     skilled person had good reason, in the light of the closest state of the art or the objective problem
     derivable from it, to adduce further prior art and apply its teaching to the process/apparatus of the
     closest prior art - or, in other words, whether any factor is discernible which points towards a
     combination of the teachings of the citations addressed." [emphasis added]
     a person skilled in the art, who would have therapeutic goals in mind, and wishing to
     provide a fulvestrant formulation for the treatment of breast cancer would not combine
     the teachings of mcleskey and howell, since as explained above, the formulations used
     in mcleskey do not relate to breast cancer treatment - or treatment at all but rather uses
     different formulations of fulvestrant and aromatase inhibitors to totally block any estro-
     gen dependent activity of the cancer cells for the purpose of conducting basic research in-
     to mechanisms of tamoxifen resistance. the title of mcleskey already teaches that fulves-
     trant was unsuccessful in the mcleskey model:"tamoxifen-resistant fibroblast growth fac-
                                                - 105 -
tor-transfected mcf-7 cells are cross-resistant in vivo to the antiestrogen ici 182,780 and
two aromatase inhibitors".
mcleskey repeatedly indicates that the mouse model studied is hormone independent,
see e.g. page 698, right column, top, and page 706, right column. also it appears that ful-
vestrant did not inhibit estrogen independent tumor growth: "treatment with ici 182,780
did not inhibit tumor growth below that achieved in vehicle-treated mice (p=0.675). thus, the fail-
ure of ici 182,780 to inhibit the estrogenindependent growth exhibited by this cell line supports
the hypothesis that such growth does not result from small amounts of estrogenic growth stimula-
tion achieved by extraovarian estrogen production"(page 700, right column, bottom).
mcleskey thus relates to something different from the invention asdisclosed in the patent
in suit, and a person skilled in the art seeking treatment options would not have any mo-
tivation to combine howell with mcleskey.
for a number of reasons mcleskey does not point to an effective and tolerable fulvestrant
formulation for intramuscular injection for obtaining therapeutically effective levels over
a prolonged period of time for the treatment of breast cancer:
        i)     mcleskey does not relate to the treatment of breast cancer by the use of ful-
               vestrant. rather mcleskey uses fulvestrant for inhibiting estrogen produc-
               tion in order to be able to study a possible estrogen-independent mechanism
               of cancer growth in tamoxifen-resistant breast cancer cells. in the mcleskey
               study fulvestrant did not inhibit tumor growth and a person skilled in the
               art would not from mcleskey have found any pointer that any of the two
               fulvestrant formulations used by mcleskey would be suitable for the treat-
               ment of breast cancer.
        ii)    mcleskey administered an extremely high dose of fulvestrant, i.e. 5
               mg/week/mouse, corresponding to about 17.5 g per week/human or 70
               g/month/human, based on a weight of a mouse of 20 g and a human of 70
               kg. such extremely high doses of fulvestrant indicate that mcleskey was not
               interested in studying efficacy, tolerability, or therapeutic use of the formu-
               lations used or that such formulations might be suitable for the treatment of
               breast cancer.
        iii)   mcleskey used subcutaneous administration to mice, whereas the invention
               according to the patent in suit relates to intramuscular injection. intramus-
               cular and subcutaneous administration are not equivalent forms of admin-
               istration, and it is not possible to extrapolate from subcutaneous administra-
               tion in mice to intramuscular administration in humans.
        iv)    mcleskey does not point to an effect over a prolonged period of time. thus
               the mice in mcleskey were injected weekly with the two fulvestrant formu-
               lations in large doses, see above. this implies that the fulvestrant formula-
               tions did not result in sufficiently high blood plasma concentrations of ful-
               vestrant for a prolonged period of time beyond one week, despite the fact
               that relatively high volumes were administered - 0.1 ml administered to
               mice (mcleskey, page 698, right column) corresponds to 350 ml weekly in a
               human of 70 kg.
                                                   - 106 -
     for the above reasons a person skilled in the art would not have found a pointer in
     mcleskey to use any of the fulvestrant formulations disclosed therein for the castor-oil
     based formulation of howell. consequently, a skilled person would not have used any of
     the fulvestrant formulations in mcleskey for the castor-oil based formulation of howell
     in the hope of solving the objective technical problem, i.e. to provide a fulvestrant formu-
     lation for the treatment of breast cancer which is effective and tolerable and shows thera-
     peutically effective fulvestrant levels over a prolonged period of time after intramuscular
     injection.
     even if a person skilled in the art came across mcleskey, he would not assume that the
     dosages, administrations or formulations disclosed by mcleskey for use in mouse exper-
     iments would be suitable for treatment of human breast cancer patients.
     a person skilled in the art would in my opinion not have a reasonable expectation that
     any of the fulvestrant formulations used subcutaneously in mice would be suitable for
     use in the treatment of breast cancer.there was no expectation of success. this can be
     seen from riffkin (exhibit j) which shows that it was unpredictable how to prepare for-
     mulations of steroids acceptable for use.
     riffkin teaches that castor oil may be used for the administration of steroid hormones in
     solution in combination with other suitable oilmiscible solvents, cf. abstract. combina-
     tions of castor oil or sesame oil with co-solvents such as benzyl alcohol and/or benzyl
     benzoate are disclosed.
     it appears that the results of the use of co-solvents/combinations of cosolvents are quite
     unpredictable. thus in table v of riffkin is disclosed a composition comprising 250
     mg/ml of 17-hydroxyprogesterone caproate in a vehicle of 58% castor oil, 40% benzyl
     benzoate and 2% benzyl alcohol. said solution is evaluated as "rejected". conversely, in
     table vi of riffkin, a composition comprising 40 mg/ml of estradiol valerate in the same
     vehicle, i.e. 58% castor oil, 40% benzyl benzoate and 2% benzyl alcohol, is considered ac-
     ceptable.
     furthermore, in table v of riffkin, a composition comprising 250 mg/ml of 17-
     hydroxyprogesterone caproate in a vehicle of 52% castor oil, 46% benzyl benzoate and 2%
     benzyl alcohol is considered acceptable, whereas the similar composition comprising 250
     mg/ml of 17-hydroxyprogesterone caproate in a vehicle of 58% castor oil, 40% benzyl
     benzoate and 2% benzyl alcohol was rejected, cf. above.
     thus it appears that the effect of individual co-solvents is unpredictable and seems to
     vary significantly based on the individual active steroid ingredient to be dissolved and
     the type and relative amount of solvent/co-solvent(s) used.
     …”
af europæisk patentagent ulla klinges erklæring vedrørende 138-patentet fremgår bl.a. føl-
gende:
     ”…
     3)     what is the objective technical problem to be solved?
                                                    - 107 -
            the objective technical problem to be solved is the use of an alternative fulvestrant
            formulation for the treatment of benign and malignant diseases of the breast and
            reproductive tract which is effective and tolerable and shows therapeutically effec-
            tive fulvestrant levels over at least 2 weeks after intramuscular administration
     …”
af professor sven frøkjærs erklæring fremgår bl.a. følgende:
     “…
     6.     does it appear from the howell article whether fulvestrant is in a suspension,
     solution or emulsion and could different formulations be used for intramuscular for-
     mulations?
     based on the information in howell's article, there is no information about the physical
     form of fulvestrant in the castor oil-based formulation. fulvestrant formulated for in-
     stance as a suspension, a solution, or as microspheres could potentially work as a long
     lasting depot formulation. other active ingredients were known before 2000 to have been
     successfully formulated for instance as suspensions (e.g. insulin, monotard, aqueous sus-
     pension), solutions (e.g. zuclopenthixol decanoate, cisordinol-depot, oily solu-
     tion/fractionated coconut oil) or microspheres (e.g. leuprolide acetate, lupron depot).
     …
     9.     please give an account of the general considerations the team trying to find a
     suitable formulation for intramuscular administration of fulvestrant based on the
     howell article (exhibit 18) would have?
     in general, it can be a challenge to design a therapeutic efficient and tolerable long-acting
     depot formulation.
     based on howell's article which used a castor oil-based depot formulation, the project
     team would primarily look at two formulation principles, i.e. a solution of fulvestrant in
     oil (potentially as a prodrug), or a suspension of fulvestrant in oil.
     how a specific steroid should be formulated depends on the individual steroid. a formu-
     lation which works for one steroid may not work for another steroid. this is apparent for
     example from riffkin submitted by sandoz as exhibit j. a formulation which works for
     one steroid, may not work for the next steroid simply because it has another structure,
     size, polarity etc., which lead to different solubility and lipid/water partition coefficient.
     fulvestrant formulated in a castor oil-based vehicle may be adsorbed slowly because a
     hydrophobic formulation does not spread easily in the hydrophilic tissue environment
     but tend to stay at the injection side as large "drops/compartments" for a prolonged peri-
     od of time. the formulation scientist would also know that the part of the dose dissolved
     in the oil phase at any time will be released from the oily compartments primarily deter-
     mined by the lipid/water partition coefficient of the drug substance and in case of a sus-
     pension also by the dissolution rate for the solid particles.
                                                 - 108 -
in order to have optimal control of the release characteristics it is important to know the
rate-determining step for the release characteristics. this could be an argument for for-
mulating fulvestrant as an oily solution. whether this is a possibility depends on fulves-
trant's solubility in the oily vehicle, i.e. castor oil. if this is not already known, it is traight-
forward to determine the solubility experimentally. if the solubility is not sufficiently
high it is possible to add different pharmaceutically acceptable excipients as solubility
enhancers, e.g. surfactants or co-solvents. another point to consider is the total injection
volume which is acceptable for intramuscular administration. the usual volumes injected
range from 1.0 to 3.0 ml (modern pharmaceutics, third edition, eds.: g.s. banker and
c.t. rhodes, marcel dekker inc. 1996, page 444). if significantly higher volumes should
be administered it might be given in divided doses.
if the formulation comprises excipients other than castor oil, the formulation scientist
would know that these excipients, e.g. a co-solvent are also released from the oily vehicle
and that the release rate of cosolvent into the surrounding tissue will be dependent on the
lipid/water partition coefficient. if the release of a co-solvent is too fast compared to the
release of the drug substance, there is a risk that the drug substance will precipi-
tate/crystallize in an un-controlled manner potentially compromising the release charac-
teristics and/or cause side-effects/tissue reactions. if for instance ethanol is added as co-
solvent it is highly possible, that ethanol will disappear from the injection site rapidly
and much faster than fulvestrant as it is highly soluble/miscible in both castor oil and wa-
ter.
the formulation scientist would know that there are multiple possible pharmaceutically
acceptable solubility enhancers to choose from. this information can be found in various
textbooks and handbooks. however, which excipients and in which ration has to tested
case by case.
10.     does the intramuscular administration entail a risk of damaging the muscular
tissue and what could cause this?
intramuscular administration is an invasive route of administration, which can cause tis-
sue damage. depending on the drug substance and chosen excipients, the tissue reactions
can be more or less pronounced causing either toxic or immunological reactions or even
tissue encapsulation of the oily compartments.
physical changes in the formulation, e.g. precipitation/crystallization could also cause tis-
sue damage.
11.     what would the skilled person's expectations be for alcohol co-solvents in a cas-
tor oil based formulation?
with reference to question 9, the formulation scientist would expect that alcohol co-
solvents in a castor-oil based formulation would be released from the formulation de-
pending on the lipid/water partition coefficient, i.e. a lower lipid/water partition coeffi-
cient (higher partitioning in the water phase) will result in a faster release, e.g. ethanol
will be released faster than alcohols with a longer carbon-chain.
…
                                                  - 109 -
13.    would the skilled person know which ratio he should use the various cosol-
vents/excipients in?
no, the choice and ratio of the specific co-solvents/excipients will be based on both in
vitro and in vivo testing. the co-solvents and their ratios may affect at least the solubility
of the active ingredient, the release profile, and the tolerability, including the ability to
precipitate and damage and/or irritate the muscle.
…
the mcleskey article (exhibit 19)
18.    please give an account of the trials mentioned in the mcleskey article.
the aim of the study presented in mcleskey et al. is to elucidate the underlying mecha-
nisms why women with oestrogen responsive breast cancer develop resistance to tamoxi-
fen. the experimental part of mcleskey concerns in vitro cell culture studies (fibroblast
growth factor (fgf) transfected mcf-7 breast carcinoma cells) and in vivo studies (ovari-
ectomized tumor-bearing mice injected with fgf transfected mcf-7 cells).
19.    does the mcleskey article relate to the treatment of oestrogen dependent breast
cancer?
the aim of the study is to elucidate whether there is an underlying mechanism for tamox-
ifen resistance which is oestrogen-independent. in the introduction mcleskey states:
       "the estrogen-independent and tamoxifen-resistant growth of fgf transfected mcf-7 cells
       suggest an interaction between fgf signaling pathways and er-activated pathways that
       could occur at the level of the er itself or at the end point of both pathways, where they im-
       pinge on growth mechanisms. if fgf-mediated growth pathways bypass the er pathway to
       affect growth directly, we would expect that growth would be unaffected by hormonal
       treatment devoid of agonist activity. we therefore sought to determine the sensitivity of the
       estrogen-independent tumor growth of fgf-transfected mcf-7 cells to ici 182,780 or
       aromatase inhibitors. in contrast to what was seen with erb-b signaling pathways, we re-
       port that fgf-mediated pathways appear to provide an alternative growth stimulatory sig-
       nal that is not dependent on er activation."
so, mcleskey investigates oestrogen-independent pathways of tamoxifen resistance.
20.    in the mcleskey article, is fulvestrant administered for the purpose of attaining
a therapeutic effect on cancer cells?
no, the purpose of giving fulvestrant and the two aromatase inhibitors in mcleskey's ex-
periments is to block any potential effects from small amounts of oestrogen remaining in
the mice after ovariectomy which could theoretically affect the oestrogen-dependent
pathways in tamoxifen-resistant cancers. mcleskey states in the results:
       "results
                                                  - 110 -
        estrogen-independent growth of tumors produced by fgf-transfected mcf-7
        cells is not inhibited by treatment with a pure antiestrogen or with aromatase
        inhibitors.
        treatment with ici 182,780 did not inhibit tumor growth below that achieved in vehi-
        cletreated mice (p=0.675). thus, the failure of ici 182,780 to inhibit the estrogenindepend-
        ent growth exhibited by this cell line supports the hypothesis that such growth does not re-
        sult from small amounts of estrogenic growth stimulation achieved by extraovarian estro-
        gen production."
the reason to administer fulvestrant both in the in vitro and in vivo experiments is to
block the oestrogen receptors.
21.     when reading the mcleskey article, would the skilled person assume that the
dosage, the administration method, and/or the formulations of fulvestrant mentioned
in mcleskey were intended for therapeutic treatment of women with fulvestrant?
the weekly dose used by mcleskey et al. for blocking the oestrogen receptors is 5 mg
given as an s.c. injection. although it is not possible to correlate dosing directly from mice
to human, it seems to be a very high dose compared to the 250 mg i.m. monthly dose
used by howell et al. in their clinical trial (according to the epo appeal, exhibit 23, the
"human mice equivalent dose" based on body weight is 70 g/month/human). the dose
regime confirms the intention simply to block the oestrogen receptors and not to treat a
cancer.
for humans, a sub cutaneous administration with a 5 ml oily long-acting formulation in-
tended for a least 2 weeks treatment would not be acceptable, as the formulation at least
partly will remain at the injection siteunder the skin and thus visible as papule.
…
23.     would a skilled person normally assume that a pharmaceutical company provid-
ing a substance for animal testing will use the same formulation as investigated for the
therapeutic treatment of breast cancer?
in order to protect the company's intellectual property, i would - also based on my indus-
trial experience - find it rather unusual and problematic if a pharmaceutical formulation
under development is given to a third party without confidentiality restrictions.
24.     does mcleskey list the weight/volume or the volume/volume units of the indi-
vidual excipients? please also explain the difference between weight/volume units or
volume/volume units.
mcleskey et al. states the content of the individual excipients as percentage without de-
fining the unit. weight/volume, (e.g. g/ml) and volume/volume (e.g. ml/ml) are different
units. the only situation where a composition is independent whether it is
weight/volume or volume/volume is the unique situation where also constituents has the
same density. this is not the case here, as the density for ethanol and castor oil at room
temperature is approximately 0.8 g/cm3 and 0.95 g/cm3 respectively. therefore it is not
possible to determine whether the percentages referred to are w/v or v/v.
                                                 - 111 -
     25.    how often is fulvestrant administered according to mcleskey?
     the dosing of fulvestrant to mice in the mcleskey study is a weekly s.c. injection.
     26.    would the skilled person in january 2000 knowing the howell article (exhibit
     18) have any expectation that the castor oil-based formulation used in mcleskey (ex-
     hibit 19) would be therapeutically effective and tolerable fora prolonged period of
     time?
     the purpose of the two studies are different. the howell study is a human clinical trial to
     assess the longterm efficacy and toxicity of the specific anti-oestrogen ici 182780 (fulves-
     trant) in patients with advanced breast cancer. the fulvestrant formulations are given
     once monthly i.m. in a vehicle which is supposed to ensure efficacy, i.e. sufficient plasma
     levels for a month and at the same time tolerability of the formulations.
     the mcleskey study is an animal study to elucidate the mechanisms of resistance to ta-
     moxifen in breast cancers and fulvestrant and two aromatase inhibitors are given in very
     high doses compared to the weight of the mice for the purpose of totally blocking the oes-
     trogen-pathways. the fulvestrant formulations are given weekly s.c. in a formulation
     which is supposed to ensure total blockage of any oestrogen-dependent pathways, with-
     out even measuring the actual plasma concentrations of fulvestrant in the mice. there is
     no reason for or expectation of the formulations used subcutaneously in the mice weekly
     to ensure that they would provide an effective and tolerable formulation if injected
     monthly intramuscularly in humans.
     thus, a skilled person would not expect that the two formulations were designed to have
     the same properties.
     …”
af professor herman vromans første erklæring fremgår bl.a. følgende:
     “…
     i, professor herman vromans, ph.d., born on february 4, 1958 in eindhoven, the nether-
     lands, residing at verwerstraat 11 in oss, the netherlands, declare as follows.
     …
     8.     i have received and studied the following documents
            a) the astrazeneca writ of summons dated 27 june 2016 ,hereinafter referred to
                as: "the az writ";
            b) ep 1 250 138 b2 ,hereinafter referred to as "ep 138";
            c) howell etal. pharmacokinetics, pharmacological and anti-tumour effects of the
                specific anti-estrogen ic1182780 in women with advanced breast cancer, bjoc
                (1996), 74, pages 300-308;
                                               - 112 -
      d)    mcleskey etal, "tanloxifen-resistant fibroblastgrowth~actor-transfected mcf-
           7 cells are cross-resistant in vivo to the antiestrogen ic1182,780 and two aroma-
           tase inhibitors", clinical cancer research (1998), 4, pages 697-711;
      e) opposition division decision dated february 11, 2015 regarding ep 138;
…
9.    in particular, i have been asked to discuss the following:
      a) ep 138;
      b)    comment on ep 138 and what was known in the art at the priority date;
      c) the teaching of the article by howell mentioned above sub c);
      d) how the skilled formulator would have gone about the task of finding a ful-
           vestrant formulation for treating breast cancer patients based on the teaching in
           the article by howell;
      e) the teaching of the article by mcleskey mentioned above sub d);
      f)   the opposition division decision and the first instance and appealdecisions
           from the dusseldorf courts;
10.    i have been explained that i should give my findings based upon the knowledge
      of an average formulator with experience in the field of formulating drug depots
      on or prior to january 10, 2000.
…
4. comments to ep 138 and what was known in the art
23.   below i provide my comments to ep 138, and generally, present what was known
      in the art.
      parenteral formulations
24.   first, `parenteral administration' concerns any non-enteric means of administra-
      tion. non-enteral means `not via the enteric system', i.e. mouth, rectally or via gas-
      tric feeding tubes. generally, it is interpreted as relating to injecting directly into
      the body, bypassing the skin and mucous membranes. common parenteral routes
      are intramuscular (abbreviated to i.m.), subcutaneous (abbreviated to s.c.) and in-
      travenous (abbreviated to i.v.).
      castor' oil and lipophilic compound -sustained release
                                            - 113 -
25. what ep 138 teaches in relation to the compound was commonly known to the
    formulator. fulvestrant (or ici 182,780) is a fairly old compound known since the
    early 1980s. the formulation of fulvestrant in castor oil is unsurprising. after all,
    fulvestrant is a steroid. steroids are lipophilic compounds that are poorly soluble
    in water. moreover, the molecular structure of fulvestrant was of course known in
    2000. the structure contains an aliphatic chain that makes it substantially more lip-
    ophilic. this required fulvestrant to be dissolved in oil and castor oil was one of the
    most commonly used oils. inaddition, the formulator would understand that a
    highly lipopllilic compound, such as the steroid fulvestrant would release slowly
    from the castor oil after the injection.
    additional solubilizing excipients were known to be required
26.  in january 2000, it was also already known to any formulator that benzyl alcohol
    was standard in oil depots. this was necessary to increase the solubility. at orga-
    non, for example, we knew this already for many decades. for example, our work
    on nandrolon decanoate already had shown that it does not dissolve sufficiently in
    arachis oil. adding benzyl alcohol was standard. also ethanol was commonly
    used.
27.  the skilled formulator would further appreciate that in order to dissolve 250rng
    fulvestrant adequately in castor oil, a volume of castor oil might be needed that
    would mean the total volume of the formulation would exceed the maximum vol-
    ume of 5 ml that can be administered to patients intramuscularly. as the patents
    also mention, the applicable guidelines in 2000 prescribed that no more than 5 ml
    of volume can be administered intramuscularly in a single injection in patients.
    therefore, the skilled formulator would assume that dissolving 250 mg fulvestrant
    in castor oil alone, would mean the total volume would exceed 5 ml. therefore, the
    skilled formulator knew that apart from castor oil, the formulation would need to
    be mixed with other solubilizing excipients to bring the volume down to < 5 ml 1.
    the known additional solubrlizing agents
28. the skilled formulator in 2000 knew the various excipients that were normally
    used in this respect in parenteral formulations. this also follows from the table 1
    in ep 138, where various parenteral formulations are presented that were known in
    2000. as is also shown in these examples, castor oil, ethanol, benzyl alcohol and
    benzyl benzoate were often used in parenteral depot formulations. tlie use of ben-
    zyl benzoate to increase the solubility of an oil-based solution was also commonly
    known to the formulator in 2000.
29. this follows f.i. from the following textbooks:
    a.     the textbook on pharmacy preparations "recepteerkunde" uy bolhuis et al.,
           1999 (annex 2)- present in every pharmacy in the netherlands - where it is
           stated on page 757 that benzyl alcohol, pro}~ylene glycol and ethanol are
           used to enhance solubility. it is also stated in the fourth paragraph on page
           757 of this textuook that the non-aqueous ester solvent benzyl benzoate en-
           hances the solubility of steroids in oils.
                                             - 114 -
    b.     the textbook by wade/weller 1994, page 38 under no. 7. which states that
           benzyl uenzoate is used as a solubilizing agent and non-aqueous solvent in
           intramuscular injections (annex 3).
    c.       the textboolc by avis/lieberman/lachman, 1992.on page 192, under
            "nonaqueous", it is stated: "benzyl benzoate maybe used to enhance steroid
            solubility in oils if desired" (annex 4).
30. the use of these excipients, and also of benzyl benzoate, to enhance the solubility
    of the oil-based formulation of fulvestrant is thus not surprising at all. rather, the
    use was common and conventional.
31. in this respect i like to add that solubility is certainly not a result of the proportion-
    al contribution of solubilities within two solvents when mixed. solubility is highest
    when the polarity of the liquid is the same as that of the solute. this means that the
    line describing solubility as function of the mixing ratio of two solvents is certainly
    not a linear. therefore, it is not really surprising to me to read that solubility of ful-
    vestrant in benzyl benzoate is lower than in castor oil, but may have a relatively
    high impact on solubility in the mixture. obviously, the polarity of the mixture is
    optimal. this is just physical chemistry.
    intramuscular and subcutaneous administration
32. it was known by january 2000 that formulations such as the fulvestrant formula-
    tion must be administered intramuscularly. this also would have been only logical
    to the formulator.
33. to achieve a sustained release formulation both the intramuscular or subcutaneous
    routes are in principle suitable and either in the form of a suspension or solution.
    the choice for the intramuscular or the subcutaneous route depends mainly on the
    volume to be administered and the composition of the formulation. in humans, on-
    ly a very limited amount of liquid can be administered subcutaneously, about 1 ml,
    so this is generally not the preferred mode of administration when larger volumes
    are to he administered. subcutaneous administration is, mainly for this reason, un-
    common to begin with in humans. i refer to voigt where it is stated on page 480 of
    the 1993 textbook that the administration of parenteral dosage forms with pro-
    longed action occurs mostly intramuscular, and more seldom subcutaneous (an-
    nex 6).
34.  in this respect, i note that the formulator knows that intravenous administration is
    not possible for oily formulations. neither the oily nor the suspension type of long-
    acting formulations can be suitably administered intravenously. such formulations
    must always be administered either subcutaneously or intramuscularly. irefer in
    this respect to third fourth paragraph on page 757 in the textbook "recepteer-
    lcunde' (annex 2) where it is stated that an oil cannot be administered intravenous-
    ly. the same is said in the textbook lehrbuch der pharinazeutischen technologie,
    1987, rudolf voigt, page 383, chapter 9.5.2.1. "fette ole", where it is explained that
    such administration is not possible because it mixed badly in the bloodstream and
    can lead to lung emuolism (annex 7) and the textbook by sucker/fuchs/speiser
    from 1978 on page 553 under "öllige lösungsmittel", first paragraph, last sentence
    (annex 8).
                                              - 115 -
35.    because fulvestrant is lipophilic and its formulation oil based, the slzilled formula-
      tor would thus know that an intravenous injection is simply not possible. further,
      in view of the volume that must be administered to the patient, the skilled person
      would conclude that subcutaneous administration is not feasible either. intramus-
      cular would basically be the only option for administering this formulation.
expectation that the claimed formulation works and attains signifrcant blood plasma fulvestrant
concentration
36.    as mentioned, the formulator would have known that fulvestrant had been re-
      ported as an important compound for astrazeneca's oncology pipeline. also, the
      formulator would have regarded the castor oil based fulvestrant formulation with
      ethanol, benzyl alcohol and benzyl benzoate, as conventional and acceptable for
      use in humans, and also as along-acting formulation that may attain a significant
      blood plasma fulvestrant concentration over a longer period of time.
37.   even though it may thus indeed have been expected that the formulation would be
      useful to treat breast cancer in human patients, there is no actual evidence (data) of
      this in the patents. nor is there any data that show that the concentration is indeed
      attained for at least two weeks.
…
41.   the release profile in vivo in par. [0048] and figure 1 of ep 138 actually only show
      a blood plasma profile over five days following intramuscular administration in
      healthy rabuits (thus not in humans).
…
43.    ep 138 does not demonstrate by way of experiments the claimed blood plasma
      concentrations in patients (i.e. humans) referred to in par. [0041] of ep 138 and
      does not show a blood plasma profile over at least two weeks (neither in rabuits
      nor in humans).
44.   what ep 138 thus presents is a castor oil based fulvestrant formulation in a mixture
      with ethanol, benzyl alcohol and benzyl benzoate and the expectation (or: assump-
      tion) (which i do believe is realistic from the formulator's knowledge in january
      2000) that this formulation can be used to treat human patients suffering from
      breast cancer and attains a significant blood plasma fulvestrant concentration for at
      least two weeks.
      what ep 138 claims as 'surprising' (par. [0019] and [0036]-(0040])
45.   when reading ep 138, it did not become quite clear to me what is supposed to be
      the `invention'. the specification describes the various aspects that i have dis-
      cussed above, bltt does not make it clear what was known and what was not.
      therefore, it is not clear to me what ep 138 offers as new. as discussed above, the
      various features described were either known through the publications of the clini-
                                            - 116 -
    cal trials with animals and humans or common sense and knowledge to the formu-
    lator.
46.  i read in the specification that it would be surprising that adding bentyl benzoate
    increases the solubility. in this respect, reference is made to table 2, which indi-
    cates that fulvestrant has a lower solubility in bentyl benzoate perse than in castor
    oit or an alcohol. i do not agree with this. as explained above, it was known in
    january 2000 that bentyl benzoate was used as a solubilizing agent in intramuscu-
    lar injections and that it may be used to enhance the solubility in oils. the mere fact
    that fulvestrant itself may have a lower solubility in bentyl benzoate than in alco-
    hol or castor oil is of no relevance. after all, bentyl benzoate is used in the formula-
    tion for a different (and known) purpose, namely to enhance the solubility of ful-
    vestrant in castor oil and alcohol. i refer in this respect to what i have explained
    above in par. 29.
47. in par. [0037] - [0040] it is furthermore stated that it is surprising that the intramus-
    cular formulation of fulvestrant provides a satisfactory release over a longer period
    of time.
48.  as follows from what i have already explained above, i do not agree with this ei-
    ther.
49. to reiterate: lipophilic substances such as the steroid fulvestrant were known to be
    released slowly from castor oil based vehicles (and this had been reported in rela-
    tion to fulvestrant), the additional excipients were quite standard and the intra-
    muscular administrations was basically the only route available. the formulator
    would also not expect the use of uenzyl benzoate, and its quick elimination, to
    have a negative influence on this effect. not only bentyl benzoate, but any com-
    pound with a relatively low loge will partition quickly to the aqueous phase. that
    is what we at organon realized for nandrolone decanoate as well. it was known
    that the lipophilic compound would be left behind in the oily phase. the speed at
    which the oil is eliminated was not really knoven and is not exactly known until
    now. however, this has never proved to be a problem, even when the oil would
    have been fully eliminated and the steroid compound would have been left in the
    muscle, we would not have expected this to have an immediate exposure in the
    central circulation. thet~e is a relationship between the rate vf absorption and the
    loge when compounds are injected as an aqueous solution into the muscle. the
    higher the loge, the slower the compound is exposed to the body. fulvestrant, hav-
    ing a very high loge, will in all cases appear very slowly in the blood stream. i refer
    in this respect also to figures 5 and 6 of publication by zuidema dating from 1990
    (annex 9), where this correlation is shown. this means that mass transfer through
    human tissue is highly determined by the lipophilicity of the active substance.
50.  although controlled-release suspensions are known and satisfactorily used (see
    for instance the "prikpil" (contraceptive injection), it makes sense that an intramus-
    cular injection of fulvestrant dissolved in an oil based vehicle will cause less tissue
    irritation than a formulation in a suspension, now that in a suspension, fulvestrant
    is not dissolved, but rather present in the form of solid particles. this difference be-
    tween suspensions and solution was textbook knowledge to the skilled formulator
    in january 2000.
                                                  - 117 -
…
55.    par. [0048] of ep 138 only contains data in vivo with fulvestrant in a castor oil
       based vehicle with 10°/a alcohol, 10% benzyl alcohol and 15% benzyl benzoate
       with regard to the fulvestrant plasma brofile over five days in health~r rabbits.
       this (also) does not show that the specific formulation can be used for the treat-
       ment of a benign or malignant disease of the breast or reproductive tract (neither in
       rabbits nor in humans).
       (b) what is the relevance of the test on the effect of the formulation on precipitation of ful-
       vestrant at the injection site in table 4 of ep 138?
56.    to screen potential pharmaceutical formulations for a possible injection site which
       has never been subjected to the concentrations of the compounds applied, pharma-
       ceutical companies use animal studies. such studies are not relevant for determin-
       ing the therapeutic effect (i.c.: the treatment of a benign or malignant disease of the
       breast or reproductive tract) or for the determination of blood plasma concentra-
       tion (i.c.: of fulvestrant) but are meant to assess local tolerability (local tox)
…
58.    as the oil based formulations all comprise 5% fulvestrant with 10% alcohol, 10%
       bentyl alcohol and 15%bentyl benzoate made to volume with the stated oil, precip-
       itation of fulvestrant at the injection site in healthy rabbits is apparently dependent
       upon the specific oil used. it should be noted that precipitation at the injection site
       is not the same as irritation at the injection site.
59.     furthermore, the presence of particles in the tissue is quite common and precipita-
       tion after injection is not seen as a problem in practice (also: par. 46 of my first ex-
       pert report dated 30 june 2016). there are intramuscular suspension injections on
       the inarkets already for decades and these are very well accepted by patients. ex-
       ample: a generally applied product is medroxyprogesteron acetate, also a steroidal
       hormone compound, which is injected i.m. as a contraceptive, i.e. the `prikpil' men-
       tioned above in par. 50. this product releases the hormone during several months.
       another example is insulin, which exists in diverse formulations. the extended re-
       lease form is most often a suspension of the hormone, which is intentionally pre-
       cipitated with protamine.
5. the teaching of the article by howell (annex 5~
…
65.   although the specific formulation used is not disclosed in howell, some of the
      characteristics of the formulation are given on page 301, under study design:
                                              - 118 -
     -    250mg ici 182780 was administered as along-acting formulation,
     -    contained in a castor oil-based vehicle,
     -    by monthly i.m. injection,
     -    5 ml,
     -    into the buttock.
66.  as i have already explained above, this is all quite standard. sne would expect a
     steroid such as fulvestrant to be formulated in an oil, whereas castor oil is one of
     the readily used oils. moreover, the castor oil vehicle one would expect to provide a
     sustained release formulation. in addition, also, as explained above, intramuscular
     administration was the logical way of administration for such a formulation, as is
     the volume of 5 ml, given the guidelines applicable in 2000.
67.  the skilled formulator would further understand that this information does not
     mention the full and complete formulation. as explained above, the skilled formu-
     lator would assume that additional excipients were present in the formulation, be-
     cause formulating fulvestrant merely in a castor oil would have been highly un-
     common and also impossible in view of the amount of castor oil needed. these ad-
     ditional excipients are however not disclosed in howell.
…
6. how the skilled formulator would have gone about the task of finding a fulvestrant
formulation for treating breast cancer patients based on the teaching in the article by
howell
…
70.   the formulator would first try to find out more about the formulation that was
      used in howell, and therefore known already to exist. it is important to note that
      this is actually always the first step in any formulation development. a formulator
      will always first want to know what formulations (vf fulvestrant) are already
      known in literature.
71.    in pharmaceutical development, a lot of effort is put into the desire to have bioe-
      quivalent products, which enable to build further development on earlier obtained
      data. for oil depots where the mechanism of drug release is fairly complex, the eas-
      iest approach is to just use the earlier used formulation. of course, it will cut costs
      and time significantly if the formulator knows formulations that are already prov-
      en to be effective and/or safe in humans. probably more important, it prevents any
      regulatory discussion in the registration phase.
72.    literature studies are and were an important part of pharmaceutical companies in
      2000. this was also the case at organon, where i worked in january 2000…
…
                                               - 119 -
77.    the article by mcleskey would thus have been among the mosl relevant search
      results. i would have certainly studied mcleskey as ms nguyen would already
      have indicated that mcleskey contains a preformulated formulation that seems to
      correspond to the information mentioned about the fulvestrant formulation in the
      howell article, as she stated in her statement:
              "considering this, i am quite certain that this article would have been stud-
              ied closely by the searcher. i am also quite certain that the searcher would
              have presented this arfiicle i:o the researcher as relevant. atter all, i have
              studied the article and it mentions a fulvestrant formulation that seems to
              correspond to the information mentioned about the fulvestrant formulation
              in the howell article: it is castor oil based, seemingly longacting,        and
              has the desired concentration of fulvestrant of 50 mg/ml. also the fact that
              the article mentions the ici 182780 in the title already, is almost a guarantee
              that the searcher would have presented the article to the researcher."
78.   even without ms nguyen having read the full text of mcleskey, i would have
      studied mcleskey as it relates to tamoxifen-resistance in viva to the anti-estrogen
      ici 182,780, while the patients treated with the steroidal anti-estrogen ici 182,784
      (fulvestrant) in howell were resistant to tamoxifen and have estrogensensitive
      breast cancer. therefore, i would be particularly interested in mcleskey.
7. the teaching of the article by mcleske!~(annex 111
…
81.    what would however be of specific interest to me, is of course the fact that
      mcleskey discloses a preformulated formulativnl, that the researchers received
      from b.m. vose of zeneca. this formulation concerned 50 mg/ml fulvestrant in a
      vehicle of 10% ethanol, 15% benzyl benzoate, 10% benzyl alcohol, brought to vol-
      ume with castor oil. see page 698, right column under drugs:
              final concentt~ation 4f 50 snglcnl. f o~~ the ~xpe~irnent~~ ~epic~ed in fi€. 1,
              g ar d c. 5~1 tn~glml prefarmulated drub in ~ vehicle vf 10~;~~ cthanc~l,
              ts~~r heniyt hc~nr~~at~. 1(?c~c ~x:r~zy1 å#cc~h~il. groug}it t~ ti~olu~t~e
              with c:~stor ail, was ~uppli~d by ~3. m. tiju~c~ (~~ncca pharm~tceutic:i[~), ~-
              qha way dtmated by anela rrc~-
82.    mcleskey shows that this preformulated fulvestrant formulation has a sustained
      release of at least one week in mice as it was administered to mice every week to
      test the anti-estrogen effect of the formulation3. mcleskey therefore teaches the
      average skilled formulator that the (apparently effective) blood plasma concentra-
      tion of the preformulated fulvestrant formulation lasts for at least a week in mice.
      this is two more days than proven by the data shown in figure 1 of ep 138, as i
      explained above in par. 38-40 in chapter 3.
83.   this preformulated formulation supplied by zeneca would have been of great in-
      terest to any formulator, for the following reasons:
      a) the formulation has the desired concentration of fulvestrant;
                                             - 120 -
    b) the formulation is a castor oil-based vehicle, just as the formulation          ad-
         ministered to breast cancer patients in the howell study4;
    c)    the formulation was supplied preformulated which indicates that the formu-
         lation is used or supplied in some frequency;
    d)    the formulation was supplied by an employee of zeneca, the company that
         was developing fulvestrant;
    e) the formulation appears to have been thoroughly elaborated with regard to
         the specific relative concentrations of the substances used.
    f)    the combination of the excipients ethanol, benzyl benzoate and benzyl alcohol
         was well known and was used in (castor) oil based parenteral formulations for
         human patients already for quite some time.
84.  i would have assumed that this was a formulation designed for human use that
    mcleskey happened to use in mice in }ier research. i would actually have as-
    sumed that the formulation was in fact the formulation that was administered to
    patients in the howell study. after all, the amount of fulvestrant in the formula-
    tion, 50 mg/ml, is exactly the same amount as the amount in the formulation used
    in breast cancer patients in the howell study.
85. the fact that the research by mcleskey etal. does not concern a clinical trial in
    which the efficacy and/or safety of fulvestrant (or a fulvestrant formulation) is ex-
    amined in treating human patients with breast cancer does not mean that the for-
    mulator would not have expected this to be a formulation designed to treat human
    patients. after all, the formulator reads in the article that fulvestrant is used in the
    tests because of its estrogen receptor blocking properties, and because it has been
    identified in the scientific literature as an alternative breast cancer therapy to ta-
    moxifeil (under introduction). the formulator would therefore expect that the re-
    searchers would not want to diverge from the (known) efficacy of fulvestrant, but
    rather test their hypothesis on the mechanism of tamoxifen resistance. the re-
    searchers would not want to introduce a new variable by using a non-known or-
    not-tested fulvestrant formulation.
86.  further, it was already known for some time that fulvestrant blocks the growth
    stimulatory action of oestradiol on human breast cancer cells (pharmacological ef-
    fect), so it could be expected that as a result thereof the growth of breast cancer
    cells is slowed down or even stopped (therapeutic effect). the pharmacological ef-
    fect of the preformulated formulation - i.e. the anti-estrogen activity of the prefor-
    mulated formulation that is shown in the uterus test in mcleskey - confirms the
    therapeutic effect described above, i.e. the positive response to fulvestrant therapy
    in women with tamoxifen resistant breast cancer. indeed, the treatment concerns
    estrogen sensitive breast cancer and the pharmacological effect of preformulated
    formulation is the anti-estrogen effect.
87.  i would like to add, in view of astrazeneca's statements in the preliminary relief
    proceedings, that there is no indication whatsoever glat the preformulated formu-
    lation (i.e. for humans) is solely destined for- animal tests and no indication that
    the preformulated formulation cannot be used in the treatment of cancer in hu-
                                            - 121 -
    mans. on the cont~~ary. also, the fact that the dosage of fulvestrant that mcleskey
    uses in relation to the mouse's weight is many times higher (by a factor 70) than
    howell uses in humans, can easily be explained by the fact that the liver of a
    mouse works many times faster than the liver of a human (as stated above, the
    blood plasma concentration is dependent upon the dosage and the plasma clear-
    ance; "allometry"). in order to obtain the same blood plasma concentration, the
    dosage in mice needs to be many times higher. again, it is generally known that
    the clearance of drugs in mice is many times higher than that in humans as is also
    obvious from the plasma half time, the time during which the concentration of the
    drug is reduced to 50o/0 (half times of drugs in mice is generally much shorter
    than in humans). in this respect one should realize that the formulation is not
    aqueous and therefore is not miscible with body fluids. this means that there is no
    direct full exposure of body tissue to extremely high levels of the excipients. as
    earlier evaluated when discussing the precipitation events, the excipients will re-
    lease out of the oil. this will occur in the course of hours. the local clearance of
    these compounds is very high, which means that the local concentration in the
    body tissue is certainly not to be expected to be a point of concern. when the for-
    mulation was an aqueous one, there might indeed be some doubt whether this
    would be acceptable. here, if it would be perceived of any concern, the cautious
    skilled person would perform a routine toxicology test to examine the local toxicity
    of the formulation to obtain further certainty.
88.  further, 1 note that there would be no reasons at all for the skilled person to doubt
    that the formulation disclosed in mcleskey is intended for (and can be safely ad-
    ministered to) human patients. castor oil, ethanol, bentyl alcohol and bentyl ben-
    zoate were, as explained, all commonly used in pharmaceutical excipients for hu-
    man treatment. further, the skilled formulator knows that when administering this
    formulation, only the castor oil will not partition quickly, but that the other sub-
    stances will.
89.  i note that mcleskey does not mention whether the percentages in the fulvestrant
    formulation are in weight per volume or volume per volume. it is common practice
    however in this particular case that percentages are expressed in w/v. this was the
    case within organon and this is also the reason why we apply this in our own cur-
    rent work. only for certainty, we explicitly indicate in our publications that we use
    the w/v percentage.
90. in mcleskey, the formulation is administered subcutaneously to mice. as ex-
    plained already above in par. 31-34, the formulator however knew that in humans
    the (oil based) fulvestrant formulation would have to be administered intramuscu-
    larly. the skilled person will therefore infer the intramuscular administration of
    the formulation in breast cancer patients when reading mcleskey. the spilled for-
    mulator would also understand why mcleskey would have administered subcu-
    taneously and not intramuscularly. any formulator knows that injection in mice is
    generally subcutaneous in view of the "loose" skin on the one hand, and the very
    small muscles on the other, making intramuscular injection more difficult than in
    larger animals, such as rabbits or monkeys. i refer in this respect to the lasa good
    practice guidelines of 1998, in which it is stated on page 3 under c): "intramuscu-
    lar injection in small laboratory species can be difficult vecause of the lack o~big
    muscles. it is a route which is not recomrriended unless there aregood scientific
    reasons for using it." (annex 12).
                                             - 122 -
91.   finally, i note that mcleskey also mentions another fulvest~~ant composition that
      was prepared by the resea~,chers. they dissolved ici 182,870 (as a powder) in
      100% ethanol and then spiked it into warmed peanut oil. as explained above, the
      formulator's aim is to find the formulation that was used in howell. this composi-
      tion quite cleariy differs from the composition in howell, already because it is not
      castor oil based, but rathier peanut oil based and would for that reason alone not
      have been of interest to the formulator.
      what does mcleskey teach the average skilled formulator about the therapeutic effect of the
      pre}orrnulated fulvestrant formulation?
…
95.    mcleskey therefore disloses the therapeutic effect of a(n at least preforrnulated)
      formulation of fulvestrant. mcleskey further reports that ici 182,780 (fulvestrant)
      was donated by b.m. vose of zeneca pharmaceuticals and consisted of 50 mg/ml
      preformulated drug in a vehicle of 10% ethanol, 15% benzyl benzoate, 10% benzyl
      alcohol, brought to volume with castor oil:
             "ici 182,780 was kindly donated uy dr. alan wakeling of zeneca pharma-
             ceuticals (macclesfield, england), and was administered s.c. at a dose of s
             nig in 0,1 ml of vehicle every week. [...] for the experiments depicted in fig.1
             b and c. 50 mg/ml preformulated drug in a wehicle of 10%ethanol, 15%
             benzyl benzoate, 10% benzyl alcohol, brought to volume with castor oil, was
             supplied by b.m. vose (zeneca pharmaceuticals)."
96.    the formulation is preformulated and the pharmaceutical excipients5 in the pre-
      formulated formulation are all commonly used in humans (also: par. 68 and 22 - 47
      in my first expert report dated 30 june 2016 as well as my second expert report
      dated 5 july 2016). with regard to slow release formulations, the average skilled
      formulator does not change the formulation when transferring from animal to hu-
      man, because there is no need tv change the release profile but only to possibly
      adapt the dose in order to apply the principle of allometric scaling (par. 13 above).
      therefore, it is clear that the preformulated formulation can be used in humans.
…
8. no discouraging issues in relation to the formulation in mcleske~
…
99.   it is my strong opinion that the issues (or characteristics) that astrazeneca refers to
      are certainly not such that the skilled person would have decided that this formu-
      lation is of no interest and deserves no further investigation all. i disagree with
      these views. i will shortly explain this:
             a.   astrazeneca's experts have referred to the alcohol percentages in the
                  fot~mulation which are relatively high and that the combination of the
                  castor oil and the three additional excipients was fairly uncommon,
                                           - 123 -
               since the aim would be to have as little excipients as possible. the for-
               mulation is however not surprising. the skilled person knows that ful-
               vestrant is a poorly water soluble drug, a steroid with a high lipophilici-
               ty. a formulation in castor oil, with additional excipients in a relatively
               high volume to dissolve the fulvestrant and ensure that the total volume
               of the formulation remains below 5 ml, may he expected. also, co-
               solvents such as bentyl benzoate and bentyl alcohol were known to re-
               duce the viscosity of a formulation in castor oil (the fact that table 1 may
               contain a mistake in relation tv certain parenteral formulations does not
               change this of course). flirthermore, mcleskey presents this formation
               as originating from astrazeneca (preformulated) and it concerns an
               elaborated formulation. the formulator would therefore haveconsidered
               this formulation of real itlterest.
           b.  the concentrations of alcohol used i1i the formulation are fairly high,
               but not extremely high. they are certainly notso high that the skilled
               person would conclude that this formulation is so toxic that it cannot be
               used in humans (other than with the formulation according to example
               3 in ep 014). what the cautious skilled person would perhaps do, is per-
               form a routine toxicology test to examine the local toxicity of the formu-
               lation to obtain certainty about this.
           c.  it is furthermore not uncommon to have a high concentration of benzyl
               benzoate and an additional alcohol (ethanol). the high concentration is
               explained by the poor solubility of the drug. they were also known to
               be compatible with castor oil. further, as explained auove, the formula-
               tion was developed by astrazeneca and as such would be of interest to
               me. whether the skilled person would be motivated to comuine these
               excipients is not relevant, i believe, since the skilled person does not
               need to do this: he is after all already presented with the combination in
               the formulation in mclesicey. as explained, for numerous reasons, there
               is every reason to have a reasonable expectation that this formulation
               would be successful in treating breast cancer.
           d.   astrazeneca have also advanced that the combination of bentyl benzo-
               ate and castor oil was `reportedly toxic'. as mentioned above, however-
               ,bentyl benzoate had been specifically proposed to increase the solubili-
               ty of castor oil based vehicles for intramuscularly administered steroids
               such as fulvestrant.
…
100. …
     as explained above, depending on the degree of caution applied, certain tests
     could be conducted to examine certain aspects before using the formulation in
     humans. such tests were routine, not burdensome and not time-consuming. this is
     even further reinforced now that mcleskey is read by the formulator after having
     studied howell.
                                                     - 124 -
     101.  a further argument telaf was made by astrazeneca is that there was no indication
           that this formulation would be a sustained release formulation. 1 disagree. as ex-
           plained above, the skilled forillulator would know that the additional excipients
           will be eliminated shortly after injection and that the castor oil will plot and that
           the drug, the highly lipophilrc steroid, will be released slowly from this oil. i al-
           ready explained this principle referring to the article by zuidema in par. 43 dis-
           cussed above.
     102.   astrazeneca also mentioned possible issues as a result of administering the for-
           mulation intramuscularly instead of suucutaneously. as indicated above, in rela-
           tion to this formulation, the skilled person would not have serious concerns that
           intramuscular administration would lead to different biological effects instead of
           subcutaneous injection. as said, castor oil in combination with the additional ex-
           cipients were common in intramuscular parenteral formulations (and proposed in
           handbooks). as mentioned, the local toxicity at the injection site in view of the rela-
           tively high concentrations of alcohol maybe relevant to examine. this could how-
           ever be done via a toxicology test that the formulator generally conducts when ex-
           amining or developing formulations. most certainly, this would not have been a
           reason to altogether disregard this formulation and not examine it further. these
           issues are every day work of the formulator, also in january 2000, and he would
           have had routine tests available to address them. as mentioned, i would be fairly
           confident that the formulation would work in humans and that, via the routine
           tests available, addressing potential issues would be readily achievable.
     …”
af professor herman vromans anden erklæring fremgår bl.a. følgende:
     “…
     the article by kalicharan etal (co-authored by med and the expectation of success
     3.    astrazeneca refers to a recent article by kalicharan et al titled "spatial distribution of
           oil depots monitored in human muscle using mrl", which article i co-authored.
     4.    in par.157 of the statement of astrazeneca, it is stated that my opinion in these
           proceedings that the skilled person would expect the preformulated zeneca-
           formulation as used by and reported on by mcleskey to be suitable for treatment
           of human breast cancer patients is contradicted by a (general) remark in the afore-
           mentioned article. the sentence emphasized by astrazeneca is the following:
                  "although many i.m. oil depots for sustained drug delivery have been marketed, the
                  role and extent of drug release is often difficult to predre~"
     5.    this sentence does not contradict in any way what i have declared in relation to
           the preformulated zeneca-formulation in the mcleskey article, which already fol-
           lows from my expert report of november 30, 2016. the sentence cited above is
           made in the introduction of the article and relates to whether it is possible to pre-
           dict in advance the rate and extent of drug release of any particular i.m. oil depot.
           first of all, in general, when presented with a new formulation, the skilled person
           has some expectation (a bandwidth) based upon his theoretical knowledge and/or
                                                   - 125 -
           experience with the excipients used (and other variables such as the route of ad-
           ministration). however, still the skilled person would based only upon the formu-
           lation as such — not be readily able to predict precisely the rate and extent of drug
           release if no other information related to those issues were available. but if more
           relevant information about a particular formulation is available, the skilled person
           would be able to make better predictions of the rate and extent of drug release. ac-
           cordingly, the sentence cited above has no relevance whatsoever to the question of
           what the skilled person would have expected in this case, where substantial rele-
           vant information was in fact available about the formulation at issue.
     …
     8.    further, i wish to remark the following. astrazeneca seems to argue that the
           skilled person should have had absolute certainty of all effects af the fulvestrant
           formulation before even wanting to conduct routine tests an it. i wish to stress that
           the alternative far the skilled person that wishes to repeat the positive results of the
           howell study (which is, as i have understood, the legal starting paint here) would
           be to come up with a completely new fulvestrant formulation, which, as astra-
           zeneca points out itself (see par. l5b of their statement) could take years. on top of
           that, i emphasize that at some point, the formulation the formulator would then
           have created would have to be tested in exactly the same manner as the cautious
           skilled person would test the preformulated zeneca-formulation of mcleskey. any
           'uncertainties' the skilled person would have, he wauld certainly (and of course to
           a much larger extent, because the skilled person would not have all information
           listed above under 6a.-d. about that formulation) have these uncertainties when
           developing a completely new formulation (see par.102 of my 30 november report).
     9.    i wish to remark that astrazeneca keeps stressing that the development of the
           fuivestrant formulation of ep 138 took several years. this may have been the case,
           but astrazeneca had to develop a formulation from scratch, whereas the skilled
           person in these proceedings - as i understand - is provided with an existing, so-
           phisticated, prefarmulated formulation with substantial information about the
           properties of that formulation and supplied by the developer of fulvestrant.
     …”
af professor herman vromans tredje erklæring fremgår bl.a. følgende:
     “…
     18.   in this respect, it is also important to appreciate that, when searching for infor-
           mation about the formulation used in howell, this fulvestrant formulation in
           mcleskey is the only formulation that surfaces as a castor oil based formulation,
           with potential in human patients. simply for that reason already, it will be of inter-
           est to any formulator.
     …
     22.   it is straightforward to test the mcleskey fulvestrant castor oil formulation. this
           can be done via routine tests. the formulator also knows that if toxicity issues 2
           would occur, these can be addressed in straightforward local toxicity tests. i assign
                                                   - 126 -
           such tests on a regular basis: this is standard work for any formulator. these tests
           can for instance be carried out by the company charles river in den bosch 3, takes
           about 1-3 months and will cost 15.000 — 30.000 buros. this same company can also
           examine whether the formulation attains the desired blood plasm levels. this is al-
           so done through routine animal tests (usually on mice or rats) that cost about fifty
           thousand buros. therefore, testing the formulation on the same aspects as present-
           ed in ep138, requires merely conducting routine tests, which will cost roughly €
           70.000 and which will take no more than 6 months.
     …”
af professor thomas rades’ erklæring fremgår bl.a følgende:
 - 127 - - 128 - - 129 - - 130 - - 131 - - 132 - - 133 - - 134 - - 135 - - 136 -                                               - 137 -
forklaringer
der er under sagen afgivet forklaring af professor daniel j.a. crommelin, professor sven
frøkjær, europæisk patentagent ulla klinge, professor herman vromans, professor thomas
rades, søren r. clausen og morten hansen.
daniel j.a. crommelin har forklaret bl.a., at han er uddannet farmaceut og har skrevet en
ph.d.-afhandling om suspensioner i ikke-vandige medier. efter at have taget en ”post doc” i
usa flyttede han i 1984 tilbage til holland, hvor han blev professor ved det farmaceutiske
fakultet på universitetet i utrecht samt leder af den farmaceutiske afdeling, hvor han havde
sin egen research-gruppe. han arbejdede en del med intravenøs, intramuskulær og subkutan
injektion af komplekse midler mest vedrørende dyr.
derudover har han været scientific director i firmaet octoplus, som han var med til at stifte i
1995. octoplus arbejder for andre farmaceutiske selskaber vedrørende komplekse farmaceu-
tiske formuleringer, herunder også nogle olieformuleringer. det var normalt enten ”targeted
formulations” eller ”sustained prolonged release formulations”. han har arbejdet med ”long
acting parenteral formulations” såvel akademisk som ved octoplus. han er i dag pensione-
ret. han kan vedstå indholdet sine erklæringer.
                                                 - 138 -
han mener ikke, at en formuleringsekspert i januar 2000, som er prioritetsdatoen for paten-
tet, ville være i stand til at reproducere 250 mg fulvestrantformuleringen, som er nævnt i
howell-artiklen fra 1996.
artiklen giver ikke andre informationer om formuleringen, end at den er baseret på castor-
olie, at den er 5 ml, at der er 50 mg/ml, og at den gives intramuskulært. en formuleringsek-
spert ville ikke vide, hvad det betyder, at formuleringen er castoroliebaseret, da det kan være
en suspension, en opløsning eller en emulsion. oliesuspensioner blev brugt i praksis på det
tidspunkt.
han er ikke enig i, at problemet for en fagmand, der ønskede at opnå en fulvestrantformule-
ring med de samme egenskaber og resultater som howell-formuleringen, alene ville bestå i
at udarbejde en castoroliebaseret injektionsformulering, som tillader opløsning af en højere
koncentration af fulvestrant. det er det objektive tekniske problem, som epo’s indsigelses-
afdeling har defineret i sin afgørelse vedrørende 573-patentet. en formuleringsekspert eller
en gruppe af formuleringseksperter ville ikke blot se på opløsningsolien og på opløselighe-
den af fulvestrant i formuleringen, men ville også se på virkningerne ”in vivo” for eksempel
i dyr og ville være specielt interesseret i den terapeutiske effekt og tolerabilitet.
opløselighed som sådan er ikke noget en formuleringsekspert ville være interesseret i. 138-
patentet viser klart, at det ikke alene er opløselighed, der er afgørende, idet også terapeutisk
effekt og tolerans er testet på forskellig vis. man kan opløse hvad som helst, men man skal
opnå en passende ”release kinetic”, tolerabilitet og virkningsfuldhed. man kan lave mange
forskellige opløsninger og formuleringer, men de kan have alle mulige terapeutiske virknin-
ger, og der er ingen indikation af, at det alene er opløselighed, der er det kritiske punkt i den
forbindelse.
mcleskey-artiklen er en basic science-artikel, hvor mcleskey og hendes gruppe prøver af
finde østrogenuafhængige veje, der forårsager tumorer, særlig brystkræft. de bruger et kun-
stigt system, idet de behandler nøgne mus, der er inokuleret med kræftceller. for at være
                                               - 139 -
sikker på at afskære alle muligheder for østrogeninduceret tumorvækst, benytter mcleskey
et antal antiøstrogener, herunder fulvestrant. fulvestrant bruges således ikke til at se på, om
man kan behandle brystkræft, men til at blokere tumorens vækst på grund af østrogen. mu-
senes æggestokke er fjernet, så der er allerede meget lidt østrogen, og fulvestrant benyttes til
at blokere enhver mulighed for induktion af østrogen. mcleskey-artiklen handler således ik-
ke om at behandle kræft, men om hvordan kræft kan udvikle sig under visse omstændighe-
der. han tror ikke, at mcleskey var interesseret i grunden til tamoxifenresistens, men i
hvordan kræftceller kan gro, når man afskærer østrogenreceptorernes ”pathways”. artiklen
ser ikke på behandling, men det er korrekt, at fulvestrant i forbindelse med behandling af
kvinder med brystkræft gives for at blokere østrogenreceptorerne.
han forklarer i sin femte erklæring punkt 6, hvorfor en fagmand ikke vil have en rimelig
forventning om, at mcleskeys castorolieformulering ville være en effektiv formulering for
mennesker for så vidt angår ”sustained release” og tolerabilitet, og i underpunkt a er der en
reference til en afgørelse fra appelretten i holland, som er enig med ham.
beskrivelsen i mcleskey-artiklen af livmoder-testen viser ikke klart, hvordan de injicerer, el-
ler hvilken af de to fulvestrantformuleringer der injiceres. han ville derfor være i tvivl om
artiklen, hvis han som videnskabsmand skulle være reviewer. i mcleskey er der en anti-
østrogen effekt, men det betyder ikke, at man behandler kræft. der er mange forbindelser,
der er antiøstrogene, men der kræves særlige karakteristika for, at forbindelserne kan bruges
i kræftbehandling. i sin femte erklæring punkt 6 underpunkt b refererer han til afsnittet ”ma-
terials and methods”i mcleskey-artiklen, hvor der under punktet ”drugs” beskrives en
række formuleringer. som formuleringsekspert vil man ikke være imponeret af disse formu-
leringer, der alle er beregnet til arbejde med dyr, og det er meget uklart, hvad der er i dem.
desuden har ingen mennesker fået injiceret tamoxifen. produkterne, som bruges her, er eks-
tremt dårligt defineret og beregnet til brug for dyr. som anført i hans femte erklæring punkt
6 underpunkt c mangler der i mcleskey-artiklen data og fakta om, hvorvidt der ved de
ugentlige injektioner er noget tilbage af formuleringen. underpunkt d i hans femte erklæring
punkt 6 er han kommet tilbage til igen og igen i sine erklæringer, og han er meget konsistent
herom. alkoholkoncentrationen på 20 % i mcleskey-formuleringen er mere end exceptionelt
                                                 - 140 -
høj, og der er intet oliebaseret produkt på markedet, hvor man finder en så høj koncentration
af alkohol.
tabel 1 i 138-patentet viser formuleringer, som var på markedet i 2000. der er fejl i tabellen,
idet der ikke er ethanol i riffkin-formuleringen, og da parabolan, som er en ethanolformule-
ring, blev taget af markedet i 1997. teknisk set var der derfor ingen oliebaserede ethanolfor-
muleringer, som en formuleringsekspert kunne henvise til i 2000. der var formuleringer med
castorolie og formuleringer med bezylalkohol, men ingen formuleringer med ethanol i kom-
bination med castorolie. man ville bede om problemer ved at bruge en alkoholkoncentration
på 20 %, og en formuleringsekspert ville aldrig røre ved det. risikoen ved høj alkoholprocent
er nekrose og lokale forbrændinger, hvilket også gellerts forsøg viser, og normalt forsøger
man derfor at undgå ethanol. derudover vil man også bede om problemer, herunder med to-
lerabilitet, ved at forsøge sig med en formulering med fire cosolventer, som mcleskey har
foreslået, og i 2000 var der ingen andre formuleringer med disse fire excipienter.
som det fremgår af hans femte erklæring punkt 6 underpunkt e, er det logisk, at mcleskey
ikke giver nogen indikation af, at ugentlig subkutan injektion kan overføres til månedlig
intramuskulær injektion på mennesker som beskrevet i howell-artiklen.
vedrørende hans femte erklæring punkt 6 underpunkt f har han forklaret, at tabel 5 i riffkin-
artiklen for eksempel viser, at den anden formulering med castorolie, benzylbezoat og ben-
zylalkohol er ”rejected”. den sidste formulering i tabel 6, som er den samme formulering
dog med et andet stof (estradiol i stedet for hydroxyprogesteron), er derimod ”accepted”.
dette viser, at stoffet i sig selv har en betydning, hvilket man ikke kan forudsige – hverken i
2000 eller i dag. den anden og fjerde formulering i tabel 5 viser også, at små variationer i
formuleringerne medfører dramatiske forskelle for så vidt angår ”acceptability”.
af riffkin-artiklen fremgår der noget om nekrose, men gellert har vedrørende samme type
formuleringer klart kaldt det, som han ser hos kaniner for nekrose, og det kan skyldes, at der
er forskellige meninger eller forskellige definitioner vedrørende tolerabilitet. formuleringer-
ne i tabel 5 riffkin-artiklen er ikke tæt på mcleskey-formuleringen, da der ikke er eksempler
                                               - 141 -
med ethanol eller med fire cosolventer. som det fremgår af hans femte erklæring punkt 6
underpunkt g, beskriver mcleskey intet om tolerabiliteten af fulvestrantformuleringen. må-
ske har hun ikke set på det, eller også er hun ligeglad. ordet ”preformulated”, som anvendes
i mcleskey-artiklen, siger ikke noget om, hvorvidt det er ”accepted”
lokal irritation ved injektionsstedet er meget afhængig af den aktive substans. han er ikke
bekendt med nogen publikationer i januar 2000, hvor det beskrives, at udfældning af fulve-
strant ved intramuskulær injektion kan medføre bivirkninger, men det blev beskrevet i pa-
tentet. vedrørende hans tredje erklæring punkt 13 har han forklaret, at den rent castorolieba-
serede formulering i tabel 4 i patentet ikke viser tegn på udfældning, men at den tredje for-
mulering, som også indeholder castorolie, viser problemer.
han mener ikke, at en fagmand ville have nogen tilskyndelse til at kombinere howell-
artiklen med fulvestrantformuleringerne i mcleskey for at finde en formulering med de
samme egenskaber som howell-formuleringen. mcleskey-artiklen er ret negativ i forhold til
fulvestrant og viser, at der er andre ”pathways”. formuleringsmæssigt er artiklen et meget
dårligt udgangspunkt, da det slet ikke er klart, hvad der foregår, og der er derfor heller ikke
nogen logisk forbindelse til howell-artiklen. spørgsmålet er, om en fagmand kunne gøre det,
og om han ville gøre det (could/would), og det ville han absolut ikke. selv hvis en fagmand,
der ønskede at finde en formulering med samme egenskaber som howell-formuleringen,
rent faktisk fandt mcleskey-artiklen, ville han ikke have en rimelig udsigt til succes.
han er ikke nødvendigvis enig i, at det er castorolien, der giver formuleringerne beskrevet i
138- og 573-patenterne den længerevarende effekt. castorolien er tilstede længe og har selv-
følgelig en betydning, men de andre cosolventer har også indflydelse på den vedvarende fri-
givelse af stof.
vedrørende punkt 21 i hans anden erklæring har han forklaret, at afsnit 41 i 138-patentet
klart tyder på, at der er arbejdet med patienter, og der er nævnt plasmaniveauer. i afsnit 42
nævnes antallet af dage for den forlængede frigivelse. disse afsnit refererer til eksperimentel-
le data, og patentet giver mange informationer om, hvordan man reproducerer disse data. i
                                              - 142 -
patentet er der data vedrørende forsøg med kaniner, som følges i 51 dage, og dermed data
over 51 dage for så vidt angår udfældning. figur 1 i slutningen af patentet viser alene frigi-
velsesdata over fem dage, men afsnit 49 viser, at man ser på frigivelsesdata over 51 dage.
sven frøkjær har forklaret bl.a., at han er uddannet farmaceut og har en ph.d.-grad i fysisk
kemi. efter et års tid som adjunkt fik han en stilling hos novo nordisk, hvor han var i 20 år
og arbejdede med bl.a. lægemiddelformulering. siden 1993 har han været professor i læge-
middelformulering. han har kendt professor crommelin, der er en internationalt førende
forsker inden for farmaceutisk videnskab, siden slutningen af 1970’erne. han kan vedstå
indholdet af sin erklæring.
howells artikel fra 1996 beskriver ikke, hvad det såkaldte ”castoroil based vehicle” består af.
udover at formuleringen indeholder castorolie, fremgår det ikke af artiklen, hvilken fysisk
form formuleringen har. da fulvestrant ikke er et tungtopløseligt stof, kan det enten være en
opløsning eller en suspension. skal man lave en depotformulering, der med længere varig-
hed skal afgive et lægemiddel, er der en række forskellige formuleringsprincipper, der kan
anvendes, herunder olieopløsninger, suspensioner af tungtopløselige stoffer og mikrosfærer.
i wakeling-artiklen anvendes en fulvestrantsuspension i jordnøddeolie i forsøg med behand-
ling af to slags mennskelig brystcancer i nøgne mus, som udsættes for en fire ugers behand-
ling ved en enkelt dosering subkutant. artiklen viser, at det var muligt at lave en suspension
med fulvestrant som en depotformulering og med en biologisk effekt.
hvis en formuleringsekspert på baggrund af howell-artiklen mente, at der var tale om en
suspension, ville det afhænge af, hvad man ønsker, om man skal overveje cosolventer i for-
muleringen. ved en depotformulering skal man have en langsom afgivelse af lægemiddel-
stoffet, og ved en suspension ville han gå efter, at det var opløsningen af krystallerne i su-
spensionen, der var det hastighedsbestemmende trin. hvis det er en opløsning, er det diffu-
sionen gennem oliefasen og ”release” fra oliefasen, der skal overvejes. cosolventer skal der-
for ikke overlappe og dermed komplicere styringen af afgivelsen af lægemiddelstoffet. hvis
han efter nogle indledende forsøg valgte en opløsning, ville han skulle bestemme opløselig-
                                                - 143 -
heden af fulvestrant i den valgte olie, og hvis det ikke kan opløses i en tilstrækkelig mængde,
må der tilsættes en cosolvent. en kommerciel formulering bør laves så enkel som muligt, da
det giver problemer, jo mere kompleks formuleringen er. en ren castorolieformulering ville
derfor være at foretrække, og han ville tilsætte så få cosolventer som muligt.
i januar 2000, som er prioritetstidspunktet for stridspatenterne, ville en fagmand stort set stå
på bar bund, hvis han ville opnå den samme effekt som howell-formuleringen. man skulle
tage hensyn til toksisitet og vævsirritation, og man ville derfor ikke blot ved at tage en tilfæl-
dig cosolvent eller en anden olie kunne forvente den samme terapeutiske effekt og bivirk-
ningsprofil som howell-formuleringen.
han vil beskrive howell-artiklen som et fase 1 eller fase 2 forsøg eller et tidligt klinisk forsøg.
det er det første ”long term” kliniske forsøg med fulvestrant i et meget tidligt udviklingsfor-
løb i den humane udviklingsproces. det drejer sig om patienter, der bliver behandlet, hvilket
sker i fase 2, men man har ikke lagt sig fast på dosis, og man har øget dosis fra 100 mg til 250
mg, da der ikke var bivirkninger. howell har dog i forsøget lagt sig helt fast på dosis, hvilket
man skal gøre i kliniske forsøg. det ses af artiklen, at der efter seks måneder er sket en ak-
kumulering af fulvestrant i blodplasma, hvilket, som det også fremgår af artiklen, kunne in-
dikere, at man kunne gå ned på en lavere dosis.
vedrørende hans svar på spørgsmål 7 har han forklaret, at det er ikke let at lave en depot-
formulering, der som howells skal have en varighed på fire uger. der er i howell-artiklen
ingen indikation af andre hjælpestoffer. det vil sige, at der vil være en række parametre, som
man ikke har styr på, når man arbejder med suspensioner og tilsætning af cosolventer. disse
parametre har en indflydelse på ”release-karakteristika”. fagmanden ville derfor ikke ud fra
howell-artiklen kunne vide, hvordan man opnåede en sådan formulering.
hvis man helt generelt har en opløsning, hvori der er cosolventer med henblik på at fremme
opløseligheden, og hvis disse cosolventer forsvinder ud af opløsningen, vil man få en over-
mættet opløsning, som vil kunne fælde ud. det er simpel fysisk kemi. man kan vide, hvad
den termodynamisk stabile tilstand er, dvs. hvad opløseligheden af et givet stof i et givet op-
                                                - 144 -
løsningsmiddel er, men der vil være en ikke ubetydelig usikkerhed forbundet med at anslå,
hvornår en overmættet opløsning vil fælde ud.
”release” fra et oliedepot er afhængig af fordelingskoefficienten mellem en oliefase og det
omgivende medie. hvis man har et stof, der er meget opløseligt i olien, altså lipofilt, vil det
holdes tilbage. hvis stoffet er opløseligt eller blandbart med vand, vil det ”releases” hurtige-
re. ethanol er blandbart med vand, så han vil forvente, at det hurtigt diffunderer ud af en
sådan formulering. det samme vil være tilfældet med benzylalkohol, men det vil nok gå lidt
langsommere. alle hjælpestoffer har potentiel indflydelse på ”releasekarakteristika”. selvom
han ikke har oplysninger om opløseligheden af fulvestrant i castorolie og benzylbenzoat,
ville han som formuleringsekspert være nervøs for risikoen for en overmættet opløsning.
han ville derfor bestemme opløseligheden i blandingen. hvis man havde oplysningen i tabel
4 i patentet om opløseligheden af fulvestrant i formuleringer med og uden alkohol, ville der
være alle indikationer på, at man ville få en udfældning af fulvestrant, idet man ville få en
overmættet opløsning, fordi opløsningen er 50 mg/ml og altså større end de 12,6 mg/ml, der
fremgår af tabellen vedrørende en castoroliebaseret formulering.
på prioritetstidspunktet i januar 2000 var der ikke rapporteret problemer med udfældning af
fulvestrant fra olieholdige formuleringer. han kan af patentet se, at der er bemærkninger
om, at fulvestrantkrystaller har en vævsirriterende effekt, men generelt er der også mange
eksempler på, at krystaller ikke betyder noget.
anden del af tabel 4 i patentet indikerer, at valget af olie er afgørende i forhold til udfæld-
ning, fordi cosolventerne er de samme. der er ingen data i patentet, der tyder på, at der var
problemer med udfældning af en ren castorolieformulering. hvis han havde data, som viste,
at krystaller kunne give en vævsirritation, ville han være bekymret for, om de ville blive
dannet. hvis man brugte fulvestrant i en vandig suspension, ville man få effekten af krystal-
lerne, og da fulvestrant er meget lavt vandopløseligt, ville det i væsentlig grad være i kry-
stalliseret form. han ville gå efter, at opløsningsprocessen i vehiklet af olie skulle være det
hastighedsbestemmende trin, og opløsningen ville være højere end i vand. hvis han ikke var
bekymret for, at krystaller kunne give irritation, ville han forsøge at lave en oliesuspension.
                                               - 145 -
det ville være en meget simpel formulering, hvor han ville kunne vælge partikelstørrelsen
og -fordelingen, så han havde kontrol over den, og opløsningsprocessen ville være det eneste
hastighedsbestemmende trin. han vil forvente, at spørgsmålet om, hvorvidt et stof udfælder
eller ej i en olieformulering, også er afhængigt af, hvilket stof der er tale om, da nogle stoffer
bedre kan holde sig i en overmættet opløsning end andre.
for så vidt angår hans svar på spørgsmål 9 har han forklaret, at fagmanden ville se på de
overordnede principper – suspension eller opløsning – og overveje, om der er nogle toksiske
effekter af de eventuelle hjælpestoffer. fagmanden ville lave in vitro ”releaseundersøgelser”
og indledende forsøg i dyremodeller, hvor han ville undersøge farmakokinetikken og få et
relativt mål for ”release” mellem de forskellige formuleringer samt en indikation af toksicitet
og vævsirritation.
i mcleskeys artikel gives fulvestrant ikke for at opnå en terapeutisk effekt. mcleskey ønsker
at finde ud af, hvorfor nogle kvinder, der får tamoxifen som en antiøstrogen behandling af
brystkræft, udvikler resistens, og om det har en relation til østrogenreceptorerne. tamoxifen
er en partiel agonist, der både har en antiøstrogen effekt og en effekt positivt på østrogenre-
ceptorer. fulvestrant er derimod en antigonist, og det bruges i forsøget som et ”tool com-
pound” til totalt at blokere østrogenreceptorerne for at finde ud af, om tamoxifen har nogle
andre egenskaber, som gør, at tumorerne kan begynde at vokse igen. musene har i forvejen
fået fjernet ovarierne og har dermed ikke en egen produktion af østrogen, men der er også
andet væv, der har en lille produktion af østrogen. mcleskeys konklusion er, at de østrogen-
uafhængige veje virker. mcleskey-artiklen ser ikke på en mulig terapeutisk effekt og giver
derfor ikke nogen informationer om, at de to fulvestrantformuleringer eller de to aromatase-
hæmmere, der er brugt til at blokere, er egnede til behandling af brystkræft. mcleskey ind-
giver fulvestrant én gang ugentligt subkutant i en høj dosis for at sikre, at østrogenrecepto-
rerne er totalt blokerede. dosis anvendt til mus kan ikke blot direkte overføres til mennesker.
vedrørende svaret på spørgsmål 21 har han forklaret, at alternativet til en subkutan injektion
vil være en intramuskulær injektion, hvilket man ikke kan gøre i mus. hvis han havde været
reviewer på artiklen, ville han have bedt om enten plasmakoncentrationsmålinger på fulve-
                                                  - 146 -
strant for at være sikker på, at det var over et vist niveau, eller henvisninger til litteratur for
at være sikker på, at det var tilstrækkeligt. han kan ikke i mcleskey-artiklen se dokumenta-
tion for, at fulvestrant rent faktisk blokerede østrogenreceptorerne, som det var hensigten,
men det ses helt klart, at fulvestrant har en antiøstrogen effekt og hæmmer østrogenrecepto-
rerne. der er ingen informationer herom i mcleskey-artiklen, som heller ikke giver informa-
tioner om depotformuleringens frigivelsesprofil, andre farmakokinetiske egenskaber eller to-
lerabilitet. hvis ikke ”østrogen-pathway’en” har betydning, vil kvinderne også kunne udvik-
le resistens over for fulvestrant, men de vil ikke kunne udvikle en østrogenreceptorafhængig
resistens. når mcleskey skriver, at: ”if fgf-mediated growth pathways bypass the er pathway to
effectgrowth directly, we would expect that growth would be unaffected by homonal treatments devoid
of agonist activity”, er det, fordi der er andre grunde til, at tumorer kan vokse. af mcleskey-
artiklen side 701, 2. spalte, fremgår, at fulvestrant blev brugt for en sikkerheds skyld, men at
det ikke har haft nogen betydning, da musenes ovarier var fjernet, og der derfor allerede var
meget lidt østrogen. det følger af side 702, 1. spalte øverst, at et stof kan have en antiøstrogen
effekt uden at have effekt på brystcancer. der kan være andre grunde til, at tumoren vokser.
en række tumorer er østrogenfølsomme, hvilket vil sige, at østrogen har en vækstfremmende
effekt på tumoren. derfor behandler man med antiøstrogen for at reducere den mulige vækst
forårsaget af østrogen, og fulvestrant blokerer østrogenreceptorerne.
præformulering af lægemiddelstoffer er et velkendt begreb. præformuleringsaktiviteter om-
fatter en række fysisk kemiske karakteriseringer af lægemiddelstoffer, bestemmelse af oplø-
seligheder og bestemmelse af forskellige interaktioner med hjælpestoffer med henblik på at
kunne vælge en formulering, der har en chance i det videre kliniske forløb.
præformulering er således en farmaceutisk fysisk kemisk karakterisering af lægemiddelstof-
fet. ”preformulated drugs”, som er nævnt i mcleskey-artiklen, er i hans terminologi et læ-
gemiddelstof formuleret med henblik på tests, herunder in vitro-tests, in vivo i dyr, eller
tests i mennesker, og det er således en meget bred forståelse. han har i tre år været manager
of physical chemistry hos novo nordisk med ansvar for præformulering af peptider. der ka-
rakteriserede de peptiderne og kom med forslag til formuleringer, som farmakologerne kun-
                                               - 147 -
ne anvende i deres tests. da han var hos novo nordisk, brugte de betegnelsen præformule-
ring om en formulering, som er på vej til at blive en færdig formulering. ”preformulated”
kan være en formulering, som er under udvikling eller en formulering, som et farmaceutisk
forsøgslaboratorium i den pågældende virksomhed har valgt som en egnet formulering til
det formål, som den pågældende forsker her mcleskey skal bruge. han læser ”preformula-
ted drug” som et forsøgspræparat, der er udleveret. som han har skrevet i svaret på spørgs-
mål 23, er det simpel lærdom for enhver industriansat, at man ikke udleverer noget, der po-
tentiel kan have patentinteresse. hvis man udleverer en færdig formulering, som er planlagt
til markedsføring, uden at man har patentbeskyttelse, må man enten være utrolig naiv eller
omgå sine beføjelser. han vil derfor ikke tro, at der var tale om en færdig formulering. det er
ikke mærkeligt, at formuleringen kommer fra zeneca pharmaceuticals, da de var de eneste,
der havde stoffet.
hvis han så mcleskey-artiklen, ville han ikke umiddelbart have nogen forventning om, at
formuleringen skulle være den samme som howell-formuleringen, eller at den skulle give
det samme resultat. hvis man så howell- og mcleskey-artiklerne sammen, er det dog rig-
tigt, at man kunne få den tanke, at der var noget at hente, men som fagperson vil han sige, at
mcleskey-formuleringen er ekstremt usædvanlig, og han ville være meget betænkelig ved
den høje koncentration af ethanol. han mener, at mcleskey-formuleringen, der er speciel og
kompleks, kan tjene et udmærket formål i en eksperimentel undersøgelse. han har ikke
kendskab til andre olieformuleringer med de tre cosolventer. han ville forvente, at ethanolen
ville ”releases” forholdsvis hurtigt, og udover problemstillingen vedrørende udfældning
ville han derfor også overveje, om det kunne give anledning til vævsirritation. ethanol an-
vendes hyppigt i vandige formuleringer, men han har ikke set ethanol anvendt i olieformule-
ringer. han kender ingen olieholdige suspensioner, men han ville helt grundlæggende se,
om ikke han kunne lave en suspension, som også wakeling har set effekten af.
han ville ikke som fagmand tænke, at der ikke var grund til bekymring for udfældning af
fulvestrant, blot fordi han ikke kendte til eksempler på udfældning. han ville altid være me-
get bekymret for, om der skete udfældning, da det kan ændre ”releasekarakteristika”. ho-
                                                - 148 -
well var interesseret i vævsirritation og bekymret for lokalirritation ved injektionsstedet, dog
uden at han har relateret det specifikt til udfældning.
af tabel 5 i riffkin-artiklen fremgår, at den anden formulering (58 % castorolie, 40 % benzyl-
benzoat og 2 % benzylalkohol) er ”rejected”, mens den fjerde formulering (54 % castorolie og
46 % benzylbenzoat) er ”accepted”. det viser, at der er tale om samlede formuleringer, hvor
det er det relative forhold mellem cosolventerne, der afgør størrelsen af læsionen i musklen,
og om formuleringen er ”rejected” eller ”accepted”. man kunne godt forestille sig, at det er
benzylalkoholen, der har betydning. det er således ikke alene olien, men den samlede for-
mulering, der afgør det.
adspurgt af sandoz’ advokat har han forklaret bl.a., at det er olien, der holder på fulvestran-
ten, og at det er årsagen til den langvarige effekt. overfladearealet af dråben har betydning
herfor, og et af problemerne med olieformuleringer er, at de kan fordele sig forskelligt i væv,
hvilket man ikke har specifik kontrol over. olieformuleringer er velkendte, og castorolie var
velkendt til depotpræparater i 2000.
ulla klinge har forklaret bl.a., at hun er uddannet kemiingeniør og er europæisk patent-
agent. hun har arbejdet med lægemiddelpatenter i 30 år. hun har aldrig været ansat i læge-
middelindustrien.
før denne sag kendte hun ikke noget specifikt til fulvestrant eller castoroliebaserede formu-
leringer, og hun er ikke formuleringsekspert. hun kan vedstå indholdet af sine erklæringer.
betingelsen for, at noget udgør en ”enabling disclosure”, er, at fagmanden under anvendelse
af ”common general knowledge” skal være i stand til at reproducere det, der står i dokumen-
tet. sven frøkjær har i sin erklæring oplyst, at han ikke ville være i stand til på baggrund af
howell-artiklen at gentage forsøgene, og dermed er kravet til ”enabling disclosure” ikke op-
fyldt. hvis noget ikke er ”enabling disclosure”, kan det efter epo’s ”problem and solution
approach” ikke bruges til ”nærmest kendte teknik”, da det ikke udgør en del af den kendte
teknik.
                                                 - 149 -
hvis man alligevel lægger til grund, at howell var nærmest kendte teknik, er det hendes op-
fattelse, at det objektive tekniske problem som nævnt i svaret på spørgsmål 10 er, hvordan
man tilvejebringer en fulvestrantformulering til behandling af brystcancer, som er effektiv og
tolerabel, og som viser et farmaceutisk effektivt fulvestrantniveau i et forlænget tidsrum efter
intramuskulær injektion.
hendes besvarelse af spørgsmål 11 er sket på baggrund af hendes formulering af det objekti-
ve tekniske problem. denne definition af det objektive tekniske problem er forskellig fra
epo’s indsigelsesafdelings (od) definition, som er at tillade opløseliggørelse af en højere
koncentration af fulvestrant. od forudsætter dermed, at der i howell-artiklen er tale om en
opløsning og ikke for eksempel en suspension. dette fremgår dog ikke af howell-artiklen, og
man kan derfor ikke begrænse det objektive tekniske problem til, at der skal være tale om en
opløsning. den anden væsentlige forskel mellem definitionerne er, at od ikke i sin definition
af problemet anfører, at det skal være en effektiv og tolerabel formulering. det har hun med i
sin definition, fordi det ikke nytter at lave for eksempel en opløsning med fulvestrant, som
ikke er tolerabel, idet formuleringen skal være egnet til behandling af brystcancer.
den ene mcleskey-formulering, hvor man har opløst fulvestrant i ethanol og herefter ”spi-
ket” det i jordnøddeolie, ville formodentlig også være en løsning på od’s objektive tekniske
problem. hun mener, at valget af objektivt teknisk problem har indflydelse på od´s afgørel-
se. i punkt 5.3.11 i afgørelsen henviser od til det objektive tekniske problem og anfører, at
det er irrelevant, om mcleskey beskriver en effektiv og ufarlig behandling af brystcancer.
hun mener, at dette er forkert og bygger på, at det objektive tekniske problem ifølge od ik-
ke har noget at gøre med, om formuleringen er effektiv og sikker, dvs. tolerabel. det kan læ-
ses, som om od mener, at formuleringen automatisk vil være tolerabel og have en effektiv
frigivelsesprofil, når den blot opløser 50 mg/ml. i patenterne bruger man en kaninmodel, og
der er forsøgsdata vedrørende blodplasma og irritation, men ikke vedrørende mennesker, og
der er ingen data, der viser noget om en varighed ud over fem dage. det fremgår også af af-
gørelsens punkt 5.3.15, 4. afsnit, at tolerabilitet ikke er en del af det problem, der skal løses.
der står ikke noget i patentkravene om graden af tolerabilitet, men det er beskrevet, at det er
                                                  - 150 -
det, som man skal opnå, men der er ingen data om det. hvis howell-artiklen var ”enabling”,
vil der stadig være tale om en alternativ formulering, som skal være tolerabel og have en
fornuftig ”releaseprofil”.
tabel 5 og 6 i riffkin-artiklen viser, at forskellige steroidhormoner kan opløses i forskellige
olier, herunder ricinusolie og sesamolie, og at det er kendt at tilsætte cosolventerne benzylal-
kohol og benzylbenzoat. man kan se, at den præcise kombination af bestanddele har stor be-
tydning for, om formuleringen er acceptabel. som patentagent forstår hun det sådan, at det
er vanskeligt at forudsige, om en formulering vil være tolerabel eller ej.
hun mener ikke, at en fagmand, der begyndte med howell-artiklen, ville kunne forvente at
løse problemet, hvis han så mcleskey-artiklen. der skal være noget, som siger fagmanden, at
hvis han gør noget, så løser han det objektive tekniske problem. mcleskey-artiklen handler
om at undersøge en østrogenuafhængig resistensmekanisme over for tamoxifen. for at være
sikker på, at der ikke er noget østrogen tilbage i musene, bruger man enten fulvestrant eller
to forskellige arometaseinhibatorer til at blokere østrogenproduktion. mcleskey bruger ikke
fulvestrant til behandling af brystcancer, men injicerer det subkutant og ikke intramuskulært
som anført i patentet. de andre formuleringer i mcleskey er ikke til brug for behandling af
mennesker, og man ville derfor også tro, at denne formulering er tænkt til dyreforsøg. ende-
lig indgiver mcleskey formuleringerne en gang om ugen, og der er derfor intet, der peger
på, at det er til langvarig virkning i op til en måned. der er ingen forsøg i mcleskey, der vi-
ser plasmaniveau.
krav 1, træk 7 er forskellen på 138- og 573-patentet. mcleskey indeholder ikke dette træk.
man vil i princippet kunne komme til, at 138-patentet er gyldigt, fordi der er et træk, som ik-
ke afsløres i mcleskey, mens man teoretisk kan komme til, at 573-patentet er ugyldigt. man
kan således komme til to forskellige resultater.
anden del af tabel 4 i patentet viser data for forsøg i kaniner, og det har at gøre med tolerabi-
litet. det er helt sædvanligt, at et objektivt teknisk problem kan indeholde effekter og løsnin-
                                                   - 151 -
ger på problemer, som ikke fremgår af kravet, men som alligevel er en del af det objektive
tekniske problem.
vedrørende figur 1 i patentet må man forvente, at den samlede mængde aktivstof afgives til
kroppen på et eller andet tidspunkt, og at den nederste streg (castorolieformuleringen) der-
for vil fortsætte ligeud i længere tid. hun vil mene, at arealet under kurverne skal være det
samme for alle tre formuleringer.
hun vil ikke forvente, at en vilkårlig fulvestrantformulering, der formår at opløse 50 mg/ml,
vil have samme effekter som howell-formuleringen, da det tilsyneladende afhænger meget
af den konkrete formulering. det er derfor, hun har skrevet effekterne ind i det objektive
tekniske problem. howell har ikke anvist, hvordan man opnår det, og man kan ikke ud fra
howell-artiklen se ”the distinguishing features”.
hun vil klart mene, at malign sygdom i brystet, som er nævnt i krav 1 i 138-patentet, omfat-
ter brystkræft. hun er enig i kravene: 1, 4, 18, 19, 23 og 24 er såkaldt uafhængige krav. krav
30 er et underkrav til bl.a. de uafhængige krav, og hvis dette underkrav måtte være ugyldigt,
er hovedkravene, som det henviser til, også ugyldige.
krav 1 i 573-patentet er det eneste uafhængige krav, mens krav 2 og 3 er afhængige krav.
hvis krav 3 er ugyldigt, er krav 1 og 2 det også. hun er enig i, at angivelsen af formulerin-
gerne i 138- og 573-patenterne er identiske, men for så vidt angår 138-patentet fremgår det af
krav 1, at formuleringen skal opretholde en terapeutisk signifikant blodplasma-
fulvestrantkoncentration i mindst to uger. hvis formuleringen, som er angivet i 138-
patentets krav 30, jf. krav 29, jf. krav 1, giver en signifikant blodplasma-
fulvestrantkoncentration i mindst to uger, må man formode, at formuleringen i 573-patentet
efter krav 3, jf. krav 2, jf. krav 1, også vil give det. efter hendes opfattelse kan to afgørelser,
der kender det ene patent ugyldigt og opretholder det andet patent, i sidste ende ikke
forenes.
                                                 - 152 -
howell giver en fulvestrantformulering, der er effektiv og tolerabel, men man ved ikke, hvad
formuleringen indeholder. der skal være noget i den opfinderiske formulering, som gør
mindst det samme som howell-formuleringen
herman vromans har forklaret bl.a., at han er 60 år gammel, uddannet farmaceut og har
skrevet en ph.d.-afhandling vedrørende pharmaceutical technology. han har været ansat 22
år i hollands største farmaceutiske selskab, organon, hvor han arbejdede med bl.a. hormo-
ner, herunder steroider. i 2000 begyndte han som professor på universitetet i utrecht. frem
til januar 2000, som er prioritetstidspunktet for 138- og 573-patenterne, arbejdede han først
med farmaceutiske processer, og senere blev han leder af formuleringsafdelingen i organon.
han har også arbejdet med formulering af ”poorly soluable drugs”, herunder steroider.
han kan vedstå indholdet af sine erklæringer. hans første erklæring refererer alene til 138-
patentet, men erklæringerne gælder ligeledes for 573-patentet, da patenterne er ret ens.
af hans første erklæring fremgår, at det i januar 2000 var almindelig kendt teknik at formule-
re ”lipophilic compounds” som for eksempel fulvestrant i castorolie, og at en fagmand ville
forstå, at et steroid som fulvestrant ville frigives langsomt fra castorolien efter intramuskulær
injektion. det fremgår af hans erklæring, at denne ”sustained release” eller ”long lasting ef-
fect” skyldes den høje logp i fulvestrant og andre steroider. udover castorolie blev der på det
tidspunkt også brugt jordnøddeolie og sesamolie. castorolie bruges, fordi opløseligheden
heri ofte er den højeste. castorolie var på det tidspunkt en kendt kandidat som ”solubilizer
for poorly soluable steroids”.
frem til januar 2000 ville en fagmand ikke have været særlig bekymret for udfældning fra
sådanne oliebaserede opløsninger. ingen var klar over, at der kunne være en sådan udfæld-
ning. det strider lidt mod gellert, som siger, at der var meget fokus på udfældning. måske er
det fordi astrazeneca, før man besluttede at arbejde med en oliedepotformulering med ful-
vestrant, har prøvet bl.a. at udvikle en vandig depotsuspension. hvis man i den forbindelse
har oplevet udfældning, kunne der være en frygt for, at man ville opleve det samme ved en
olieopløsning.
                                                 - 153 -
når man begynder fra bunden med at udvikle en depotformulering, er en af mulighederne
at arbejde med en suspension. der er mange vandige suspensioner på markedet, og der er
endda også en steroid suspension, som har været anvendt i årtier. man skal selvfølgelig kon-
trollere lokal irritation, som der altid vil være ved fremmedlegemer f.eks. ved en splint i
kroppen. jo mindre partikelstørrelsen er, jo mindre er reaktionen i kroppen.
howell-artiklen er et fase 1-studie, der beskriver en formulering med fulvestrant og castor-
olie til brug for behandling af brystkræft hos menneskelige patienter. det fremgår ikke af ar-
tiklen, om der er tale om en opløsning eller en suspension, men det mest logiske vil være, at
det er en opløsning. som formuleringsekspert ville hans reaktion efter at have læst howell-
artiklen i 2000 have været at konstatere, at de havde brugt en formulering, som var i stand til
at opretholde niveauer i blodet længe nok til at blokere østrogenreceptorerne, så man kunne
behandle patienterne effektivt. en formuleringsekspert er mest fokuseret på farmakokinetik,
og derfor er studiet i howell-artiklen relevant. det er klart, at man ikke får alle oplysninger
om formuleringen i howell-artiklen, men det oplyses, at det er en castoroliebaseret formule-
ring. derudover ved man ikke, hvad der i. normalt ville han have forventet, at benzylalko-
hol ville være der, for det er der altid. et fase 1-studie er normalt sponsoreret af et selskab.
han mener, at studiet er et udviklingsstudie for zeneca pharmaceuticals, fordi det fremgår,
at en af forfatterne er fra zeneca.
det er ikke logisk at have forskellige formuleringer i fase 1 og fase 2, så det er ikke sikkert
men meget sandsynligt, at formuleringen i howell-artiklen er den endelige formulering. det
ville han forvente, da man risikerer en masse ekstraarbejde, hvis man bruger en anden for-
mulering. en formuleringsekspert ville efter at have læst howell-artiklen ønske at kende
formuleringen.
man kan producere et hvilket som helst depot med olie, så længe man kan opløse forbindel-
sen. mcleskey-artiklen beskriver en formulering med fulvestrant og castorolie som i howell-
formuleringen. derudover indeholder mcleskey-formuleringen de tre cosolventer, benzyl-
alkohol, benzylbezoat og ethanol. både howell og mcleskey blokerer østrogenreceptorerne.
                                             - 154 -
mcleskey giver ikke fulvestrant til mennesker. når man sammenligner mus med menne-
sker, sker alting meget hurtigere hos mus, hvilket man skal tage i betragtning. når man før-
ste gang går til forsøg med mennesker, beregner farmakologen den forventede dosis, som
man først bruger efter forsøg med lavere dosis. som formuleringsekspert vil man derfor ikke
finde den store forskel mellem howell og mcleskey, da man skal begynde med forsøg på
dyr. i mcleskey-artiklen er der tale om en castoroliebaseret formulering, som er stillet til rå-
dighed af zeneca nogle få år efter howell-studiet. derfor ville det for en formuleringsekspert
være værd at forsøge med denne formulering, uanset at man ikke ved, om det er den samme
formulering, og uanset at mcleskey giver formuleringen subkutant og ikke intramuskulært
som howell. mcleskey-formuleringen kan på grund af dens størrelse ikke gives intramu-
skulært, men disse forskelle er ikke et usædvanligt problem for en formuleringsekspert.
vedrørende alkoholkoncentrationen (10 % ethanol og 10 % benzylalkohol) i mcleskey- for-
muleringen har han forklaret, at man altid skal tænke på mængden af ekscipienter, men det
er sædvanligt at bruge benzylalkohol, og der er ingen grund til at kontrollere det. ethanol
bruges kun sjældent, og han kan ikke nævne en formulering med ethanol, men han kan hel-
ler ikke nævne en formulering med for eksempel propylenglycol. ethanol forsvinder hurti-
gere end benzylalkohol især på grund af molekylernes størrelse, så derfor skal man kontrol-
lere alkoholen, men det vil ikke være en stor bekymring. ethanol er blevet brugt i årevis i pa-
renterelle formuleringer, og kroppen kan håndtere det. som anført i punkt 36 i hans erklæ-
ring er ethanol en konventionel excipient. en fagmand ville ikke se store problemer ved brug
af mcleskey-formuleringen på mennesker, og der er således ingen grund til straks at afvise
denne lovende formulering til brug på mennesker. en fagmand ville teste mcleskey-
formuleringen med en rimelig formodning om, at det var en formulering, som howell kunne
have brugt. han kender ikke til nogen olieformuleringer med 20 % alkohol på markedet.
hvis han skulle begynde fra bunden med en formulering, tror han, at han ville have været i
stand til at formulere en opløsning med ”sustained release” eller depot, og mest sandsynligt
ville det være den helt magen til mcleskey-formuleringen. risikoen er, at man har helt for-
skellige farmakokinetikker, hvilket man ikke ønsker. det fremgår ikke af mcleskey-artiklen,
at det er den samme formulering, som howell brugte, og hvis ikke det var den samme, ville
                                               - 155 -
han ikke kunne bygge på det, som man tidligere havde fundet frem til. grundlæggende ved
man ikke, om howell-formuleringen kunne have været med glycol.
han ved ikke, om man ville forvente, at enhver kombination af konventionelle og acceptable
ekscipienter, herunder glycol, ville give en formulering med de samme egenskaber som ho-
well-formuleringen. når man taler om opløselighed, vil det helt sikkert være afgørende,
hvilken kombination man vælger, og højst sandsynligt ville mængderne også være afgøren-
de.
hvis man antager, at mcleskey-formuleringen er den samme som howell-formuleringen, og
man testede en anden formulering, hvor der blev brugt mere benzylalkohol og ingen
ethanol, ville man forvente, at mængderne ville være afgørende for ”releaseprofilen” specielt
i begyndelsen. hvis der frigives mere i begyndelsen, vil der frigives mindre senere, og hvis
der var en ”burst” i begyndelsen, ville der muligvis ikke være den samme længerevarende
effekt.
en fagmand ville ikke uden videre kunne se, om en formulering i castorolie med 2 %
ethanol, 18 % benzylalkohol og 25 % benzylester har samme ”releaseprofil” som mcleskey-
formuleringen. det skulle man teste, men det ville ikke udgøre en større bekymring i forhold
til tolerabilitet. bekymringen for en fagmand ville være ækvivalens med hensyn til biokine-
tik, som siger noget om blokeringen af østrogenreceptorerne, og som selvfølgelig har en
sammenhæng med ”releaseprofilen”.
man kan ud fra mcleskey-artiklen se, at formuleringen har den samme koncentration og det
samme formål som howell-formuleringen. man kan ikke se, om den har samme varighed og
frigivelsesprofil. da mcleskey bruger formuleringen i dyr, vil frigivelsestiden være kortere
men det vil stadig være en ”sustained release”. mcleskey-artiklen viser alene, at de har givet
en tilstrækkelig mængde formulering til, at østrogenreceptorerne er 100 % blokeret, og der er
derfor ikke behov for information om farmakokinetik. der er ingen data om tolerabilitet i
mcleskey-artiklen.
                                                - 156 -
han har nogle problemer med tabel 5 i riffkin-artiklen. han mener, at der skal stilles
spørgsmålstegn ved riffkin-studiet, da metodologien ikke er særlig klar. han forstår ikke re-
sultaterne. når han ser, at den anden formulering er med 2 % benzylalkohol, giver den ham
overhovedet ikke grund til bekymring, men han ved ikke, om det er en fejl, at det af tabellen
fremgår, at denne formulering er ”rejected”.
et medicinselskab vil normalt uddele formuleringer med hemmeligholdelsesaftaler. derfor
er det overraskende, og han tror ikke, at det var meningen, at mcleskey skulle give informa-
tioner om den eksakte formulering. det er mest logisk at forvente, at formuleringen kom fra
astrazeneca.
thomas rades har forklaret bl.a., at han de seneste seks år har haft stillingen som research
chair in pharmaceutical design and drug delivery på københavns universitet. tidligere var
han fra 2003-2012 professor i pharmaceutical sciences i new zealand. han er uddannet far-
maceut og har skrevet en ph.d.-afhandling i 1994/1995 vedrørende pharmaceutical technolo-
gy. han har også arbejdet med udvikling og formulering i den farmaceutiske industri i
schweiz i to år fra 1997 til 1998 og har stor erfaring med formuleringer baseret på lipider.
han kan vedstå sin erklæring i sagen.
138- og 573 patenterne beskriver forskellige formuleringer med fulvestrant som den aktive
ingrediens. der er tale om olieformuleringer til brug for intramuskulær injektion. formule-
ringerne er alle baseret på castorolie, og der bruges en række cosolventer i forskellige
mængder og kombinationer for at opnå opløsning af en dosis på 250 mg fulvestrant. målet
med formuleringerne er at opnå en vedvarende frigivelse. det kan kaldes en depotformule-
ring, hvilket indebærer, at den aktive ingrediens frigives over en forlænget tidsperiode. for
at opnå dette anvendes olie, men opløseligheden af stoffet i olien er måske ikke tilstrækkelig,
hvorfor der tilføres cosolventer, der øger opløseligheden af stoffet, så det kan injiceres i den
givne mængde. det er castorolien, som sikrer den længerevarende effekt, mens cosolventer-
ne sikrer den fulde opløselighed af fulvestrant, så det kan injiceres som en opløsning. opløs-
ninger har mange fordele i forhold til for eksempel suspensioner.
                                                - 157 -
howell-studiet er et farmakokinetisk og farmakologisk studie. det er mere et fase 1-studie
end et fase 2-studie, da antallet af patienter er ret lavt – 19 kvinder med tamoxifenresistens.
det er dog et klinisk studie, da der bruges mennesker, der har den sygdom, som man forsø-
ger at behandle, hvilket karakteriserer et fase 2-studie. studiets idé er månedligt at injicere et
depot af stoffet i en vis mængde. 13 ud af de 19 patienter viste en lovende udvikling i deres
brystkræft, så formuleringen virker. det er beskrevet i artiklen, at der i formuleringen an-
vendes et castoroliebaseret vehikel, at dosis er 250 mg, at mængden er 5 ml, at injektionen
skal være intramuskulær, og hvor injektionen skal foretages. howell-artiklen giver også vis-
se farmakokinetiske data og nævner nogle mindre bivirkninger på 3-4 patienter. der er såle-
des ikke grund til bekymring for så vidt angår bivirkninger af denne formulering. en fag-
mand eller en formuleringsekspert, der læser artiklen, vil mene, at resultaterne er lovende.
138- og 573-patenterne er meget ens og nærmest identiske. de beskriver en række formule-
ringer med de samme karakteristika som beskrevet af howell, så man kan sige, at patenterne
beskriver formuleringer, som howell kunne have anvendt. 138-patentet viser, at der er ret
store intervaller for cosolventerne, og det vil fortælle en fagmand, at det faktisk er muligt at
opløse den ønskede dosis i 5 ml af den oliebaserede formulering. der kan bruges forskellige
cosolventer, og i patentet anvendes benzylalkohol, bezylbenzoat og ethanol i forskellige
mængder og kombinationer. der er således en række excipienter, der kan bruges for at opnå
målet om at have en opløsning til injektion af depotformuleringen baseret på castorolie. pa-
tentet fortæller, at forskellige kombinationer af excipienter kan virke. excipienternes rolle er
at øge opløseligheden af stoffet i olien, og de spiller ingen rolle for depoteffekten efter
intramuskulær injektion, fordi de forsvinder mere eller mindre hurtigt. olien er grunden til
depoteffekten.
han foretrækker en formulering med så få ingredienser som muligt, for hvis stoffet kan op-
løses i vehiklet selv, hvorfor skulle man så tilføre cosolventer. for så vidt angår castorolie
skal det tages i betragtning, at den er meget mere tyktflydende end andre vegetabilske olier,
hvorfor den kan være vanskeligere et injicere end en mindre tyktflydende olie eller for ek-
sempel en vandig opløsning.
                                                - 158 -
en castoroliebaseret formulering betyder for ham som fagmand, at hovedexcipienten er
castorolie, men at det ikke er den eneste ekscipient i formuleringen. howell siger ikke noget
klart om den fysiske form af den formulering, som han har brugt, så det kunne realistisk set
være en opløsning eller en suspension. andre muligheder ville være ”langt ude”. en suspen-
sion ville være et mix af partikler, der var opløst eller ikke opløst i olien. det er meget mere
sandsynligt, at det var en opløsning, så det ville han formode.
opløsninger har mange fordele. ved en opløsning er stoffet opløst, således at stoffets mole-
kyler er distribueret i vehiklet, som kan injiceres. ved en suspension er der solide partikler,
som kan klumpe sammen og vokse, og man ønsker ikke at injicere store partikler af stoffet.
han kender ikke til nogen oliesuspensioner på markedet, og tidligere anvendte formulerin-
ger med lignende typer molekyler var efter hans forståelse alle opløsninger. en fagmand
ville vide, at man ikke kan opløse 250 mg fulvestrant i 5 ml castorolie, og vide, at der skal
anvendes cosolventer for at få en opløsning. i howell-artiklen er der også nævnt en 100 mg
dosis, og teoretisk ville det være muligt at opløse 100 mg fulvestrant i 5 ml castorolie. han vil
dog formode, at howell anvendte et lignende vehikel, da det ville være usædvanligt med
forskellige formuleringer i det samme eksperimentelle forløb. castorolie er den mest brugte
olie, og lignede formuleringer er oftest baseret på castorolie.
howell nævner ikke nogen cosolventer, men en fagmand ville i 2000 relativt nemt have væ-
ret i stand til at lave en castorolieformulering, hvor der opløses 250 mg fulvestrant, og hvor
der opnås en vedvarende frigivelse. der var flere formuleringer på markedet, der havde
brugt lignende principper. man skal tage opløseligheden af stoffet i castorolien i betragtning,
men det er bestemt muligt, og han vil ikke anse det for at være en stor opgave. den vedva-
rende effekt kommer fra olien. stoffets molekyler og cosolventerne, som forsvinder hurtigt,
har ingen indflydelse herpå. der er en risiko for, at noget af stoffet kan forsvinde ved en
”burst release” sammen med ethanol eller benzylalkohol, som forsvinder fra olieformulerin-
gen inden for en dag, men der er ingen evidens herfor i de dokumenter, han har set. hvis der
var tale om en suspension, ville der ikke være cosolventer.
                                                 - 159 -
tabel 3 i patentet viser, at man allerede ved lave koncentrationer af ethanol og benzylalkohol
når en opløsning af 27 mg fulvestrant pr. ml, hvor målet vil være 50. han mener, at der må
være en fejl i den femte kolonne. tabellen viser, at der er mange kombinationer i brugen af
cosolventer.
han er ikke enig i, at det er overraskende, at opløseligheden af fulvestrant i castorolie øges
ved at tilføje en ikke vandig ester, bezylbenzoat, og en alkohol. hvis polariteten af en solvent
og af stoffet er ens, vil opløseligheden være meget høj, mens opløseligheden begrænses, hvis
polariteten af en solvent og af stoffet er forskellig. hvis man tilføjer to solventer, hvor den
ene har en højere polaritet end stoffet, mens den anden har en lavere polaritet end stoffet, vil
de samlet set have en polaritet, der bedre matcher stoffets, og derfor vil opløseligheden være
højere end for de to solventer isoleret set. man kan forudsige dette ved estimater på bag-
grund af solventernes og stoffets egenskaber, men man kan ikke forudsige præcist, hvor me-
get opløseligheden vil øges.
det er ikke overraskende, at howell-artiklen ikke taler om udfældning på injektionsstedet.
man kunne forestille sig, at man, fordi cosolventerne forsvinder hurtigt efter injektion, ville
have en for høj koncentration af stoffet til, at det ville kunne blive i opløsningen, og at det
derfor ville udfældes. det er muligt, men tendensen til dette er meget lav eller ikke eksiste-
rende, når man bruger castorolie. anden del af tabel 4 i patentet, hvor man har brugt de
samme cosolventer i tre forskellige olier, viser, at der er udfældning ved injektionsstedet,
hvis olien er en miglyol, mens der er mindre udfældning ved anvendelse af en blanding af
sesamolie og castorolie, og ingen udfældning ved anvendelse af castorolie alene. det er såle-
des olien, der er afgørende.
når cosolventerne er forsvundet efter injektion, vil der være en høj koncentration af fulve-
strant i castorolien, og den burde krystalisere, men der er også en kinetisk komponent, man
skal tage i betragtning, nemlig ”maintanance of supersaturation” (opretholdelse af overmæt-
ning). det er derfor muligt af opretholde en højere opløsning af stoffet, end hvad der termo-
dynamisk burde være muligt og her spiller viskositeten af castorolie en rolle. castorolien har
                                                   - 160 -
således faktisk to funktioner, idet den både tillader den forlængede frigivelse og modvirker
udfældning.
hvis man talte om vandige formuleringer, ville der være tale om en suspension, hvor man
injicerer partikler, hvilket kan føre til irritation ved injektionsstedet. det er være anderledes
ved olie, som opretholder overmætning. selv hvis overmætningen ikke blev opretholdt, ville
udfældningen ske inde i olien, og den ville højst sandsynligt føre til meget små krystaller, og
han vil formode, at det ikke ville føre til irritation.
for en fagmand, som har læst howell-artiklen, og som ønsker at formulere en opløsning ba-
seret på castorolie med fulvestrant og cosolventer, ville det mest logiske være at se efter lig-
nende formuleringer. der er flere cosolventer, men det er alligevel et begrænset antal, man
kan vælge imellem, og i andre lignende formuleringer er det ethanol, benzylalkohol og
bezylbenzoat, der anvendes, og man kunne begynde med at gøre som i patentet for at øge
opløseligheden. han mener, at man ville foretage en screening og være sikker på, at en eller
flere af disse kombinationer ville føre til opløsning af stoffet.
han ved ikke, hvorfor man i gellert-erklæringen ønskede at udvikle en vandig formulering,
men store dele af erklæringen henviser til formuleringer, som man ikke ville se på, hvis man
havde læst howell-artiklen. hvis man tager disse ud af gellerterklæringen og alene ser på,
hvordan man kan udvikle en castoroliebaseret formulering med den givne mængde og kon-
centration, ville man meget hurtigt komme frem til, at man skulle tilføje de typiske cosolven-
ter.
en fagmand ville fra howell-artiklen vide, hvad han ønskede, og hvad han skulle have, og
han ville i princippet vide, hvordan han skulle nå dertil. hvis fagmanden foretog en søgning
og fandt mcleskey-artiklen, ville han finde en formulering, der har alle disse karakteristika,
og som allerede er blevet brugt i et studie med mus, uden at nogen bivirkninger er nævnt og
med vedvarende frigivelse. det ville derfor være den første formulering, han selv ville teste.
                                               - 161 -
det forhold, at det i mcleskey kaldes en ”preformulated” formulering er lidt tvetydigt, men
han tror, at det her betyder, at en anden, her astrazeneca, har udviklet formuleringen og
forsynet mcleskey med den, fremfor at hun selv fandt på formuleringen. han tvivler på, at
en formulering med castorolie og tre cosolventer er blevet udviklet alene med henblik på
mcleskey-studiet. det er de sædvanlige cosolventer, men han mener, at formuleringen er
optimeret, og at man derved er nået frem til, at den skulle indeholde 10 % ethanol, 10 % ben-
zylalkohol og 15 % bezylbenzoat. en fagmand ville ikke bare formode men rent faktisk vide,
at mcleskey-formuleringen er en opløsning, for den eneste grund til at tilføje de tre cosol-
venter er at sikre tilstrækkelig opløselighed i olien. nogle ekscipienter kan ikke anvendes i
visse dyr, men det gælder ikke ekscipienterne i denne formulering, og der er intet i mcle-
skey-artiklen, der peger på, at formuleringen ikke ville være anvendelig på mennesker.
mcleskey ønsker at finde grunde til tamoxifenresistens, og derfor må hun blokere østrogen-
receptorerne fuldstændigt, hvilket hun bruger fulvestrant til. dette er også fulvestrants me-
kanisme, og selvom mcleskey ikke direkte er interesseret i dette, har studiet selvfølgelig re-
levans for enhver, der er involveret i udvikling af fulvestrant. en formuleringsekspert ville
måske være den, der er mindst interesseret i, hvad hun bruger det til. det fremgår ikke af
mcleskey, om cosolventerne er w/v eller v/v, men det ville ikke være en bekymring. han
mener, at en fagmand, der havde læst howell-artiklen, og som havde fundet mcleskey-
formuleringen, ville teste formuleringen med en god forventning om succes, og der er intet i
formuleringen eller i formuleringens principper, der taler imod det. selvfølgelig ville en
fagmand rutinemæssigt skulle teste formuleringen, før man behandlede mennesker. en fag-
mand, der kendte howell-artiklen og mcleskey-formuleringen ville have al mulig grund til
at tro, at formuleringen kunne behandle brystkræft, og ingen fagmand ville begynde fra
bunden, hvis man kendte de to artikler.
figur 2 i howell-artiklen viser, at der er en uforholdmæssig stor mængde stof, der udløses
den første dag. det er hans opfattelse, at der, hvis man testede mcleskey-opløsningen, ville
være en rimelig formodning for, at den ville have en lignende profil.
                                                - 162 -
hvis man vil lede efter en formulering, der ligner howells, som man ved en del om, kan ta-
bel 1 i patentet kan være et godt udgangspunkt. der er i tabellen ingen formuleringer med fi-
re ekscipienter, og der er kun én med ethanol. det var ikke normalt at anvende ethanol i så-
danne formuleringer. ud over de to formuleringer af riffkin nederst i skemaet er der ingen
formuleringer med tre ekscipienter, så hvis man ledte efter en formulering, der minder om
howells, ville det normale være en olie og én eller måske to ekscipienter. der er derfor, at
han kalder mcleskey-formuleringen for sofistikeret, fordi der er fire ekscipienter, men den
minder alligevel om howell-formuleringen, da det er en kombination af en olie og cosolven-
ter. mcleskey-formuleringen er således ikke usædvanlig, men har flere cosolventer. det er
svært at sige, hvilke formuleringer i tabel 1, der minder mest om howell-formuleringen. han
vil sige, at alle formuleringer, der indeholder castorolie, vil være meget lignende, men oplø-
seligheden af de forskellige stoffer i olien og i cosolventerne skal tages i betragtning. den
mest lignende formulering vil være en, der har den mest lignende øgning i opløselighed i
vehiklet. fra howell-artiklen kender man ikke cosolventerne, så det kunne bl.a. være glycol,
men den er mindre sandsynlig på grund af glycols høje polaritet. riffkin-formuleringernes
lighed med mcleskey er, at de bruger de samme formuleringsprincipper og den samme må-
de til at øge stoffets opløselighed.
mcleskey-formuleringen har en alkoholkoncentration på 20 %, og han vil forvente, at denne
alkohol forsvinder inden for 1-2 dage. herefter vil benzylbenzoat forsvinde, og man vil have
en overmætning, hvorfor der er risiko for ”crashing out”, hvilket man skal teste for.
han kender ikke til andre olieformuleringer med en ethanolkoncentration tæt på 10 %, og i
den forstand ligner mcleskey-formuleringer ikke andre formuleringer. det er dog lærebogs-
viden, at man kan bruge op til 25 % ethanol i parenterelle formuleringer i vandige suspensi-
oner, og han mener, at det vil medføre større irritation end at bruge 10 % i en olieformule-
ring.
i mcleskey-artiklen er der ingen farmakokinetiske oplysninger, så man kender ikke fulve-
strants plasmakoncentration i musene. cosolventerne kan have en betydning for den første
frigivelse af stoffet, og der kan forekomme en ”burst” de første 1-2 dage. arealet under kur-
                                               - 163 -
ven i figur 1 i patentet vil være det samme, så hvis stoffet forsvinder hurtigt i begyndelsen,
vil der være mindre mod slutningen.
for så vidt angår hans svar på spørgsmål 4, har han forklaret, at han er enig i, at der ikke fin-
des eksempler på formuleringer med en kombination af benzylbenzoat, benzylalkohol og
ethanol, og at den eneste kendte formulering med en kombination af to af cosolventerne –
benzylalkohol og benzylbenzoat – findes i riffkin-artiklen.
vedrørende hans svar på spørgsmål 13 mener han, at fagmanden ville vide, hvordan frigi-
velsen vil være med den høje mængde af alkohol, da der er tale om et ekstremt lipofilt stof.
der er ingen indikationer på en ”burst-effekt” i patentet, men man kan ikke se noget om det i
mcleskey eller howell.
vedrørende hans svar på spørgsmål 14 har han forklaret, at man må se på tabel 5 i riffkin-
artiklen med forsigtighed, fordi koncentrationen af cosolventer faktisk er ret høj, og i nogle
tilfælde er olien ikke castorolie. det fremgår ikke klart, hvad baggrunden for ”rejection” var,
og der mangler en forbindelse mellem dyreforsøgene, særligt i table 6, og ”the rejections”,
som burde korrelere bedre, hvis det var en forudsigelig test. så han forstår i den sammen-
hæng ikke fuldt ud tabel 5, men man kan se, at koncentrationen af cosolventer er meget høj,
hvilket betyder, at graden af overmætning, der opnås, når cosolventerne er forsvundet, kan
være så stor, at der forekommer udfældning. det er et andet stof end fulvestrant. man skal
tage overmætningen i betragtning, og man ser det i patentet ved brug af sesamolie. det er
olien alene, der afgørende.
vedrørende tabel 5 og 6 riffkin-artiklen har han forklaret, at man altid skal teste formulerin-
ger, herunder formuleringer med castorolie, for tolerabilitet. det afhænger meget af stoffet
og stoffets opløselighed i vehiklet. ser man på fulvestrant fandt man en rimelig opløselighed
i castorolie. det ville ikke være en god ide at bruge sesamolie, hvor fulvestrant har en lavere
opløselighed, som en basis for formuleringen, fordi der er stor overmætning, når cosolven-
terne er ude, hvorfor der kan forekomme udfældning. man vil derfor vælge en olie, hvor
stoffet allerede har en høj opløselighed.
                                                - 164 -
foreholdt en kopi af tabel 5 i riffkin-artiklen, hvor man ikke kan se kolonnen ”lot number
and remarks om clinical testing” har han forklaret, at man som formuleringsekspert ikke
ud fra de angivne procentsatser af almindelig anvendte cosolventer vil være i stand til forud-
sige, om formuleringerne ville være tolerable. grunden til dette er, at man ikke ville kende
opløseligheden af stoffet i de forskellige formuleringer. hvis han for eksempel vidste, at op-
løseligheden i sesamolien var meget forskelligt fra opløseligheden i castorolie, og han tog
koncentrationen af cosolventerne i betragtning, så ville han have en rimelig grund til at for-
mode, at nogle formuleringer mere sandsynligt ville forårsage udfældning end andre. for så
vidt angår fulvestrant ville han forvente mindre udfældning i castorolie end i for eksempel
sesamolie. man kan ikke være sikker på, hvad der ville ske, hvis man ændrede mcleskey-
formuleringen, således at der var 2 % ethanol og 18 % benzylalkohol. alle formuleringer skal
testes, inden de anvendes på mennesker. hvis en række formuleringer er beskrevet som tole-
rable, og man ændrer dem, så ville der være en rimelig formodning for, at udfældningen
ville være den samme, men man skulle altid teste. uden at han kender opløseligheden af
stoffet i formuleringerne i tabel 5, vil han stærkt formode, at de alle er i den høje ende for så
vidt angår koncentrationen af de anvendte cosolventer, og at man har strakt formuleringerne
til et punkt, hvor de ikke længere er tolerable. hvis man forøger koncentrationen af cosol-
venter mere og mere, vil man opnå større opløselighed, men samtidig en øget overmætning,
og han vil formode, at jo højere koncentrationen af cosolventer er i formuleringen, jo mere
sandsynligt vil det være, at det fører til reaktioner. han anerkender, at hvis man alene ser på
resultaterne i riffkins tabel 5, hvor den anden formulering (58 % castorolie, 40 % benzylben-
zoat og 2 % benzylalkohol) er ”rejected”, mens den fjerde formulering (54 % castorolie og 46
% benzylbenzoat) er ”accepted”, så støtter de ikke hans formodning om, at tolerabiliteten er
afhængig af olien, men støtter derimod en tese om, at cosolventerne også spiller en rolle. på
grund af fulvestrants opløselighed, og da opløseligheden er høj i castorolie, vil risikoen for
udfældning dog mere eller mindre svare til funktionen af koncentrationen af cosolventer, så-
ledes at man ud fra forholdet mellem olie og stof, når cosolventerne er forsvundet, kan
komme med formodninger om koncentrationen af stoffet i olien og sammenligne forskellige
olier. det er ikke alene den tilbageværende olie, der er afgørende, men også stoffets opløse-
lighed i olien. riffkins tabel 5 fortæller ham ikke nok til, at han kan sige, at cosolventerne og-
så spiller en rolle, da baggrunden for ”rejection” ikke er angivet, herunder om det skyldes
                                                - 165 -
udfældning, og da reaktionerne ikke er beskrevet. han er ikke uenig i, at tabel 5 og 6 i
riffkin-artiklen støtter en teori om, at jo hurtigere cosolventerne forsvinder, jo større vil reak-
tionen være, og dermed at der vil være større reaktion jo højere alkoholkoncentration er,
men det afhænger af opløseligheden af stoffet i den tilbageværende formulering. benzylben-
zoat forsvinder langsommere end ethanol og benzylalkohol, og målingerne i riffkin-artiklen
er foretaget to dage efter injektion, så benzylbenzoat vil derfor måske slet ikke være for-
svundet på dette tidspunkt.
søren r. clausen har forklaret bl.a., at han er market access-direktør i astrazeneca og arbej-
der med tilskud, udbud mv. amgros’ nuværende udbud på fulvestrantprodukter kører fra
april til marts 2019 med mulighed for forlængelse i op til et år. han mener ikke, at sandoz
kan forvente at få kontrakten forlænget næste år, da astrazenecas produkt har to indikatio-
ner, som er godkendt af den europæiske medicinalmyndighed, og som sandoz’ produkt ikke
har. han mener derfor ikke, at de er ligestillede, hvilket han har gjort amgros opmærksom
påt, og han mener, at udbuddet bør tage hensyn til det. han forventer derfor, at amgros åb-
ner udbuddet igen. amgros har mulighed for at dele udbuddet op, og de har sagt, at de ville
have gjort det, hvis de havde været opmærksom på de to indikationer. han mener, at am-
gros har pligt til at dele udbuddet op. desuden er der nu stor konkurrence på området, og
han mener derfor, at amgros kan få nogle større rabatter. astrazeneca tilbød selv en rabat
på 5 %, da det på det tidspunkt ikke var et konkurrencepræget marked, men udbuddet gik
til sandoz, der har samme listepris, med en rabat på 16 %. både astrazeneca og sandoz er på
markedet, men det er alene sandoz’ produkt, der bruges, uanset at nogle patienter er sat i
behandling på de indikationer, som sandoz’ produkt ikke har. astrazeneca har ikke solgt en
eneste pakning, siden 1. april, hvor man tabte udbuddet. han mener, at en pris 20 % under
den nuværende rabatpris, som er den sandoz vil tilbyde fra 2020 til 2021, allerede vil være
realistisk fra 2019, da der er fuld konkurrence. astrazeneca vil forsøge at byde i 2019, og hvis
produkterne er lige på indikationer, er det urealistisk, at en rabat på 16 % er nok. væksten på
fulvestrant er nu ca. 1 % for de sidste tre måneder og 5 % for det seneste år. han mener der-
for, at sandoz’ fremskrivning på 3,8 % er i den høje ende. der er intet der tyder på, at der er
et gennembrud på vej i salget, og man forventer ikke, at salget vil ”brage ind i himlen” på
grund af de to nye indikationer. hvis der ikke nedlægges forbud, vil astrazeneca forberede
                                                  - 166 -
sig på næste års udbud, og man kan forvente andre aktører på markedet. produktet er for-
holdsvis dyrt at producere, men han vil tro, at prisen fra 2020 til 2021 kan ende på omkring
halv pris i forhold til den nuværende. hvis der nedlægges et forbud, vil der ikke være fuld
konkurrence. hvis der ikke er et forbud, og der igen kommer et udbud, er det sandsynligt, at
astrazeneca vil følge med ned i pris, men de vil beholde den høje listepris. hvis der ikke
nedlægges forbud, og hvis astrazeneca en dag skal kræve erstatning, har de tal på, hvor
mange pakninger sandoz har solgt i perioden på ca. tre år, og det vil være simpelt at opgøre
tabet.
morten hansen har forklaret bl.a., at han er senior portfolio and launch manager nordics i
sandoz. han har været med til at udarbejde sandoz’ tabsopgørelse fremlagt som bilag aq,
som konkluderer, at der er et tab på ca. 22,1 mio. kr. fra 1. april 2018 til 31. marts 2019., et tab
på 45,9 mio. kr. fra 1. april 2019 til 31. marts 2020 og et tab på ca. 64 mio. kr. det sidste år.
opgørelsen tager udgangspunkt i et forbud gældende allerede fra 1. april 2018 frem til 31.
marts 2021. oplysningerne i tabsopgørelsen under overskriften ”markedsstatistik” har han
fra pharmaview, og det er tal vedrørende faktiske salg. man kan se antallet af solgte paknin-
ger de seneste fire år og dermed se, at der har været en stigning i salget, hvilket de taget i be-
tragtning i fremskrivningen. sandoz’ kontrakt med amgros løber foreløbig frem til 31. marts
2019, og amgros har efter udarbejdelsen af tabsopgørelsen valgt ikke at forlænge kontrakten.
der er således iværksat et nyt udbud allerede fra 1. april 2019, som sandoz vil byde ind på.
sandoz regner med, at de kan vinde det nye udbud for 1. april 2020 til 31. marts 2021, da de
vil tilbyde en yderligere prisreduktion på 20 %. man kan forestille sig andre tab end de, der
er med i tabsopgørelsen, herunder et betragteligt beløb til erstatningskøb, såfremt sandoz
ikke vil være i stand til at levere i henhold til kontrakten.
han er enig i, at det nu kun er sandoz’ produkt, der købes. han formoder, at tabet ligger i
sandoz a/s.
parternes synspunkter
for sagsøger, astrazeneca, er der i det væsentlige procederet i overensstemmelse med på-
standsdokumentet af 4. maj 2018, hvoraf fremgår bl.a.:
                                              - 167 -
 ”…
 1              indledning
 1.1            sammenfattende processkrift ii
 denne udgave af astrazenecas sammenfattende processkrift indarbejder ændringerne
 som følge af parternes procesaftale, der blev indgået den 1. maj 2018 og som parterne er
 enige om føres til retsbogen.
 som følge heraf udgår astrazenecas påstand 5 og 6 samt den principale påstand 3 og den
 principale påstand 4, mens de subsidiære påstande 3 og 4 opretholdes.
 1.2            stridsspørgsmålet
 nærværende sag angår, hvorvidt sandoz har krænket astrazenecas patenter henholds-
 vis nr. ep 1 250 138 ("ep '138") og ep 2 266 573 ("ep '573"). begge patenter er i kraft i
 danmark og er fremlagt som bilag 1-2 i oversat version som offentliggjort af patent- og
 varemærkestyrelsen (…). samtidig er fremlagt som bilag 4-5 patenterne i den version,
 som de blev offentliggjort i af den europæiske patentmyndighed ("epo") (…).
 begge patenter vedrører forskellige udførelsesformer af fulvestrant, der er et lægemiddel
 mod cancer opfundet og udviklet af astrazeneca. det anvendes til behandling af østro-
 gen receptor-positiv brystcancer. astrazeneca markedsfører sit fulvestrant produkt i
 danmark under det kommercielle navn faslodex®. faslodex® er blevet godkendt af det
 europæiske lægemiddel-agentur (ema) i henhold til den centrale procedure. den euro-
 pæiske public assessment report ("epar") for faslodex® er fremlagt som bilag 7a (…).
 astrazeneca bruger fortsat betydelige midler til udvikling af faslodex®, og man har for
 nylig opnået nye europæiske godkendelser til first-line brug i behandlingen af fremskre-
 den brystcancer, jf. bilag 7b (…) (pressemeddelelse om eu godkendelse af faslodex® til
 first-line behandling af fremskreden brystcancer), samt i kombination med palbociclib, jf.
 bilag 7c (…) (pressemeddelelse om eu godkendelse af faslodex (fulvestrant) til behand-
 ling af østrogen-receptor-positiv fremskreden brystcancer i kombination med palboci-
 clib).
 for så vidt angår udviklingen af den nuværende fulvestrantformulering skal vi bemærke
 følgende vedrørende de faktiske omstændigheder, som sandoz ikke tidligere har be-
 stridt:
•    det tog astrazeneca adskillige år at finde frem til en egnet fulvestrantformulering til
     intramuskulær indgivelse med langsom frigivelse, jf. gellers (opfinderen) erklæring
     (…),
•    den patenterede formulering er den første og eneste formulering, hvormed fulve-
     strant kan anvendes som lægemiddel,
•    efter udløb af databeskyttelsesperioden for lægemidlet faslodex var det ep '138 og ep
     '573 patenterne, der først beskyttede produktet. med andre ord udgør disse ikke
     "evergreening" patenter, idet astrazeneca ikke har påberåbt sig anden patentbeskyt-
     telse for faslodex® produktet før,
•    den overfornævnte patentbeskyttelse gør astrazeneca i stand til at investere store
     summer i forskning og udvikling af faslodex (særligt på forbedring af dosisregimet
     og på forskning i yderligere indikationer samt kombinationer med andre lægemidler),
                                              - 168 -
     således at man bedre kan hjælpe de alvorligt syge brystcancerpatienter, jf. de yderli-
     gere fulvestrantindikationer opnået af astrazeneca (…).
lægemiddelstyrelsen meddelte den 7. september 2015 sandoz en dansk markedsførings-
tilladelse til en generisk version af faslodex®, »fulvestrant "sandoz"«. det nuværende
produktresumé for fulvestrant "sandoz" er fremlagt som bilag 8 (…). astrazeneca erfa-
rede den 12. december 2017, at sandoz havde vundet udbuddet på levering af sit generi-
ske fulvestrant lægemiddel til det danske marked. amgros i/s ("amgros") havde organi-
seret udbuddet. amgros er regionernes lægemiddelindkøbsorganisation, og dets hoved-
opgave er at indkøbe lægemidler til de offentligt ejede sygehuse i danmark, der admini-
streres af de danske regioner. udbudsbekendtgørelsen er fremlagt som bilag 9 (…), og
amgros' brev af 12. december 2017 til astrazeneca om, at sandoz har vundet udbuddet,
er fremlagt som bilag 10 (…).
fulvestrant "sandoz" er nu registreret i det officielle prisregister over markedsførte læ-
gemidler (www.medicinpriser.dk). en udskrift heraf er fremlagt som bilag 39 (…).
i henhold til bekendtgørelsen om indgåede kontrakter skulle sandoz' levering af fulve-
strant have startet den 1. april 2018, og kontrakten løber fra april 2018 til marts 2019 (beg-
ge måneder medregnet), jf. afsnit ii.2.7 i bekendtgørelsen (…).
som følge heraf er nærværende sag af særdeles hastende karakter, idet astrazeneca øn-
sker at opnå et midlertidigt forbud hurtigst muligt, da leveringen af fulvestrant "sandoz"
allerede er startet.
1.3             sagens parter
1.3.1           astrazeneca
astrazeneca ab og astrazeneca danmark a/s er begge selskaber i astrazeneca koncer-
nen. astrazeneca ab ejer stridspatenterne. astrazeneca danmark a/s er ansvarlig for
markedsføring af astrazeneca koncernens produkter i danmark.
astrazeneca-koncernen beskæftiger sig med forskning og udvikling af originale læge-
midler, og koncernen driver forretning i mere end 100 lande verden over.
1.3.2           sandoz
sandoz er et dansk datterselskab i sandoz koncernen, der er en del af den verdensom-
spændende novartis koncern. sandoz distribuerer såkaldte generiske lægemidler, hvilket
vil sige produkter, der er godkendt i henhold til en forkortet procedure, fordi de er
bioækvivalente med et referencelægemiddel, hvortil der allerede er opnået godkendelse,
jf. eu-direktivet om humanmedicinske lægemidler (nr. 83/2001), samt bekendtgørelse nr.
1239 af 12. december 2005 (med senere ændringer) om markedsføringstilladelse til læge-
midler m.m. §§ 13 og 15.
2               krænkelse
2.1             indledning
                                               - 169 -
astrazeneca gør gældende, at fulvestrant "sandoz" krænker patenterne ep '138 og ep
'573 enten direkte eller ved ækvivalens.
2.2            krænkelse af ep '138 og ep '573
sandoz har på side 4 i duplik af 12. april 2018 anerkendt i nærværende forbudssag, at
fulvestrant "sandoz" krænker ep '138 og ep '573. sandoz har ligeledes i en email til retten
af 26. april 2017 erklæret, at man kun påberåber sig ugyldighed som følge af manglende
opfindelseshøjde.
3              formodning for gyldighed
sandoz har fremsat en lang række argumenter, hvor der påstås ugyldighed af de to
stridspatenter. størstedelen af disse argumenter og dokumenter, herunder men ikke be-
grænset til howell (…) og mcleskey (…), er allerede blevet indgående vurderet af den
europæiske patentmyndighed ("epo") i indsigelsessagen. meget få af de dokumenter,
som sandoz har brugt til påberåbelse af ugyldighed, har ikke allerede været behandlet,
men ingen af disse dokumenter er tættere på opfindelsen end de dokumenter, som epo
allerede har vurderet i indsigelsessagen.
astrazeneca fastholder, at det i dansk retspraksis konsekvent er slået fast, at i sager om
midlertidigt forbud er der en stærk formodning for, at et patent er gyldigt som følge af
den grundige vurdering, som epo eller patent- og varemærkestyrelsen har foretaget un-
der prøvelsen, som ofte tager adskillige år. i sager om midlertidigt forbud er det sagsøg-
te, der skal godtgøre, at patentet vil blive ugyldigkendt enten ved epo eller ved en natio-
nal ugyldighedssag.
dette blev slået fast af højesteret i lundbeck-actavis-sagen, u 2014.196 hk (…), der ved-
rørte krænkelse. dette godtgørelseskrav må dog gælde helt generelt i forhold til den, som
en anmodning om midlertidigt forbud og påbud retter sig imod, jf. herom erik werlauffs
artikel (…). senere retspraksis har også lagt godtgørelseskravet til grund i relation til
spørgsmål om patenters gyldighed:
    •  sø- og handelsretten, a-34-15 (…),
    •  sø- og handelsretten, a-38-15 (…),
    •  sø- og handelsretten, a-39-16 & a-2-17 (coloplast mod mbh og onemed, (…),
    •  sø- og handelsretten, a-22-17 & a-33-17 (…),
    •  østre landsret, b-2420-17 (…).
i henhold til danske retsplejeregler vil en sådan godtgørelse normalt kræve afholdelse af
syn og skøn, eller at et nyt, uprøvet, nyhedsskadeligt modhold fremlægges for retten.
sandoz har ikke godtgjort ugyldigheden af nogen af de to stridspatenter. epo har allere-
de opretholdt ep '138 endeligt i en central ugyldighedssag (indsigelsessag), og med hen-
syn til ep '573 verserer ugyldighedssagen ved epo stadig.
gyldigheden af ep '138 og ep '573 vil der blive nærmere redegjort for under pkt. 4 neden-
for.
                                                 - 170 -
4             gyldighed af ep '138 og ep '573
4.1           forskellen mellem ep '138 og ep '573
i svarskriftet (s. 8) og duplikken (s. 7) anfører sandoz, at ep '138 og ep '573 kan behandles
samlet for så vidt angår gyldighed, idet de begge vedrører den samme opfindelse. astra-
zeneca bestrider, at patenterne kan behandles samlet.
selvom beskrivelsen på mange punkter er enslydende i de to patenter, da ep '573 er et
patent afdelt fra ep '138 patentet, er der væsentlige forskelle mellem patentkravene i de
to patenter, hvilket er et krav i forhold til udstedelse af afdelte patenter. dette fremgår af
en træksammenligning af krav 1 i de to patenter. ep '573 indeholder en mere detaljeret
specifikation af excipienser i formuleringen end ep '138, mens ep '138 omfatter det træk,
at formuleringen er tilpasset til opnåelse af en signifikant blodplasma-fulvestrant-
koncentration i mindst 2 uger. sidstnævnte fremgår af træk 8 i ep '138 i trækanalysen ne-
denfor.
       træk             ordlyden af krav 1 i ep               ordlyden af krav 1 i ep
                        '138 (…)                              '573 (…)
         1              anvendelse af fulvestrant ved         farmaceutisk formulering
                        fremstilling af en farmaceutisk
                        formulering
         2              til behandling af en benign eller     til anvendelse ved behand-
                        malign sygdom i brystet eller         ling af brystkræft
                        forplantningskanalen
         3              ved intramuskulær indgivelse,         ved intramuskulær injek-
                                                              tion,
         4              hvor formuleringen omfatter ful-      hvor den farmaceutiske
                        vestrant                              formulering omfatter ful-
                                                              vestrant,
         5              i et ricinoleatvehikel,               en farmaceutisk acceptabel
                                                              alkohol, der er en blanding
                                                              af
         6              et farmaceutisk acceptabelt ikke-     10 vægtprocent ethanol pr.
                        vandigt ester-opløsningsmiddel        volumen formulering og
         7              og en farmaceutisk acceptabel al-     10 vægtprocent benzylal-
                        kohol,                                kohol pr. volumen formu-
                                                              lering,
         8              og hvor formuleringen er tilpas-      og formuleringen indehol-
                        set til opnåelse af en terapeutisk    der 15 vægtprocent ben-
                        signifikant blodplasma-               zylbenzoat pr. volumen
                        fulvestrantkoncentration i mindst     formulering og
                        2 uger.
         9                                                    en tilstrækkelig mængde af
                                                              en ricinoleatvehikel til
                                                              fremstilling af en formule-
                                                              ring med mindst 45 mgml-1
                                                              fulvestrant,
                                              - 171 -
          10                                                 hvor ricinoleatvehiklen er
                                                             en ricinusolie, og hvor det
                                                             samlede volumen af for-
                                                             muleringen er 6 ml eller
                                                             mindre.
på grund af forskellene mellem de to patenter må gyldigheden i forhold til begge
patenter vurderes individuelt, (…).
idet både howell (…) og mcleskey (…) er påberåbt som kendt teknik i forhold til ep '138
og ep '573, vil anvisningen i disse dokumenter blive behandlet samlet for de to
pågældende patenter (…) nedenfor.
sandoz' anbringender vedrørende gyldighed af de to patenter i relation til nyhed og
manglende basis vil blive kort omtalt samlet for de to patenter (…).
4.2            kendt teknik
det er et absolut krav, at træk skal være beskrevet således i et dokument, at de kan
udøves af fagmanden, for at det kan udgøre kendt teknik. det kræver, at en fagmand er i
stand til at udøve trækkets tekniske lære kun ud fra sin almindelige fagmandsviden
("enabling disclosure"), jf. patentagent ulla klinges erklæring vedrørende ep '573,
fremlagt som bilag 40 (…). ulla klinges cv er fremlagt som bilag 40a (…).
4.2.1          anvisningen i howell (ep '138 d15/ep '573 d4, bilag 18)
howell anviser kun få af trækkene i ep '138 og ep '573, hvilket fremgår af en
sammenligning mellem kravtrækkene og de træk, der anvises i howell:
  træk              træk i ep ' 138              træk i ep '573      vist i howell? (…)
                    (…)                          (…)
  anvendelse af     krav 1, træk 1 og 2:         krav 1, træk 1      ja, jf. f.eks. titlen:
  fulvestrant       "anvendelse af fulve-        og 2:               "pharmacokinetics,
  ved fremstil-     strant til behandling af     "farmaceutisk       pharmacological
  ling af en far-   en benign eller malign       formulering til     and anti-tumor ef-
  maceutisk         sygdom i brystet eller       anvendelse ved      fects of the specific
  formulering til   forplantningskanalen".       behandling af       anti-oestrogen ici
  behandling af                                  brystkræft"         182780 in women
  brystkræft                                                         with advanced
                                                 krav 1, træk 4:     breast cancer"
                                                 "hvor den far-
                                                 maceutiske
                                                 formulering om-
                                                 fatter fulve-
                                                 strant"
  intramuskulær     krav 1, træk 3:              krav 1, træk 3:     ja, jf. side 301, høj-
  indgivelse        "ved intramuskulær           "ved intramu-       re kolonne "study
                    indgivelse"                  skulær injekti-     design" (e. s. 366):
                                                 on"                 "ici 182780 was
                                                                     administered as a
                                       - 172 -
træk          træk i ep ' 138             træk i ep '573  vist i howell? (…)
              (…)                         (…)
                                                          long-acting formu-
                                                          lation contained in
                                                          a castor oil-based
                                                          vehicle by month-
                                                          ly i.m. injection (5
                                                          ml) into the but-
                                                          tock. for appraisal
                                                          of drug safety, the
                                                          first four patients
                                                          received escalating
                                                          doses of ici
                                                          182780, starting
                                                          with 100 mg in the
                                                          first month and
                                                          increasing to 250
                                                          mg i.m. from the
                                                          second month on-
                                                          wards, following
                                                          confirmation of
                                                          lack of local or sys-
                                                          temic drug
                                                          toxicity at the 100
                                                          mg dose."
ethanol       krav 1, træk 7:             krav 1, træk 6: ikke vist
              "en farmaceutisk accep-     "10 vægtprocent
              tabel alkohol"              ethanol pr. vo-
                                          lumen formule-
              krav 20:                    ring"
              "anvendelsen ifølge et
              hvilket som helst krav
              fra 1 til 19, hvor den
              farmaceutisk
              acceptable alkohol er en
              blanding af ethanol og
              benzylalkohol."
10 vægtpro-   nej                         krav 1, træk 6  ikke vist
cent ethanol                              (jf. ovenfor)
benzylalkohol krav 1, træk 7, og krav     krav 1, træk 7: ikke vist
              20 (jf. ovenfor)            "10 vægtprocent
                                          benzylalkohol
                                          pr. volumen
                                          formulering"
10 vægtpro-   nej                         krav 1, træk 7  ikke vist
cent benzyl-                              (jf. ovenfor)
alkohol
benzylbenzoat krav 1, træk 6:             krav 1, træk 8: ikke vist
              "et farmaceutisk accep-     "formuleringen
              tabelt ikke-vandigt         indeholder 15
              ester-opløsningsmiddel"     vægtprocent
                                           - 173 -
træk            træk i ep ' 138               træk i ep '573      vist i howell? (…)
                (…)                           (…)
                                              benzylbenzoat
                krav 22:                      pr. volumen
                "anvendelsen ifølge et        formulering"
                hvilket som helst krav
                fra 1 til 21, hvor det
                farmaceutisk
                acceptable ikke-vandige
                ester-opløsningsmiddel
                er benzylbenzoat."
15 vægtpro-     nej                           krav 1, træk 8      ikke vist
cent ben-                                     (jf. ovenfor)
zylbenzoat
ricinusolie     krav 1, træk 4:               krav 1, træk 9:     ja, jf. ovenfor ved-
                "i et ricinoleatvehikel"      "en tilstrækkelig   rørende side 301,
                                              mængde af en        højre kolonne (e. s.
                                              ricinoleatvehikel   366): "castor oil-
                                              til fremstilling af based vehicle"
                                              en formulering
                                              med mindst 45
                                              mgml-1 fulve-
                                              strant"
tilstrækkelig   krav 4:                       krav 1, træk 9      ja, jf. højre kolonne
ricinusolie til "en tilstrækkelig mæng-       (jf. ovenfor)       på side 301 (e. s.
at opnå         de af en ricinoleatvehi-                          366):
mindst en 45    kel til fremstilling af en                        "(5 ml) into the
mgml-1 fulve-   formulering med mindst                            buttock (…) in-
strant-         45 mgml-1 af fulvestrant"                         creasing to 250
koncentration                                                     mg. i.m."
                                                                  der foreslås lavere
                                                                  dosis, jf. højre ko-
                                                                  lonne på side 306
                                                                  (e. s. 371):
                                                                  "at the dose used,
                                                                  there was accumu-
                                                                  lation of the drug
                                                                  over time and thus
                                                                  lower doses than
                                                                  those adminis-
                                                                  tered in this study
                                                                  may be as effec-
                                                                  tive."
                                               - 174 -
  træk              træk i ep ' 138               træk i ep '573     vist i howell? (…)
                    (…)                           (…)
  250 mg fulve-     krav 28:                      krav 2:            ja, dog peges der
  strant i 6 ml el- "anvendelsen ifølge et        "farmaceutisk      på lavere doser, se
  ler mindre        hvilket som helst krav        formulering        ovenfor.
                    fra 1 til 27, hvor den to-    ifølge krav 1,
                    tale mængde af fulve-         hvor den sam-
                    strant i formuleringen er     lede mængde
                    250 mg eller mere, og         fulvestrant i
                    det totale formulerings-      formuleringen
                    volumen er 6 ml eller         er 250 mg, eller
                    mindre."                      mere, og det
                                                  samlede volu-
                                                  men af
                                                  formuleringen
                                                  er 6 ml, eller
                                                  mindre."
  blodplasma-       krav 1, træk 8:               nej                ja, jf. figur 2 på
  fulvestrant-      "formuleringen er til-                           side 303 (e. s. 368)
  koncentration     passet til opnåelse af en                        og ovenfor
  i mindst 2        terapeutisk signifikant                          vedrørende side
  uger              blodplasma-                                      301, højre kolonne
                    fulvestrantkoncentration                         (e. s. 366): "admin-
                    i mindst 2 uger".                                istered as a long-
                                                                     acting formulation
                                                                     (…) by monthly
                                                                     i.m. injection"
det fremgår, at howell ikke anviser noget om sammensætningen af den formulering, der
anvendtes i forsøget. howell anviser kun brugen af fulvestrant til behandling af
brystcancer, og at formuleringen er effektiv, tolerabel, "castor-oil based" og "long-acting".
men howell beskriver ikke hvordan, man opnår den effektive, tolerable og "long-acting"-
terapi. endvidere anviser howell ikke, om de anvendte formuleringer er i form af en
opløsning, en dispersion, en microsfære eller en emulsion.
astrazeneca gør gældende, at i afgørelsen fra epo's indsigelsesafdeling vedrørende ep
'573 (…) lægger indsigelsesafdelingen for meget vægt på howell, når man i
bagklogskabens lys konkluderer, at howell anviser "en sikker og virksom ricinusolie-
baseret fulvestrant formulering" (…). astrazeneca er enig i, at formuleringen (hvad den
så end består af) forekommer sikker og virksom, men den specifikke ricinusolie-baserede
formulering, der anvendes i howell, anvises ikke, og howell sætter heller ikke
fagmanden i stand til at frembringe en formulering med disse virkninger.
4.2.2          anvisningen i mcleskey (ep '138 d13/ep '573 d1, bilag 19)
mcleskey anviser kun få af trækkene i patentkravene i ep '138 og ep '573, hvilket
fremgår af en sammenligning mellem patenternes kravtræk og anvisningen i mcleskey:
  træk              træk i ep ' 138 (…)           træk i ep '573     vist i mcleskey?
                                                  (…)                (…)
  anvendelse af     krav 1, træk 1 og 2:          krav 1, træk 1     ikke vist
                                          - 175 -
træk            træk i ep ' 138 (…)          træk i ep '573  vist i mcleskey?
                                             (…)             (…)
fulvestrant     "anvendelse af fulve-        og 2:
ved fremstil-   strant til behandling af     "farmaceutisk   formålet i mcle-
ling af en far- en benign eller malign       formulering til skey var ikke at
maceutisk       sygdom i brystet eller       anvendelse ved  undersøge behand-
formulering til forplantningskanalen".       behandling af   lingen af bryst-
behandling af                                brystkræft"     kræft, jf. højre ko-
brystkræft                                                   lonne på side 698
                                             krav 1, træk 4: (e. s. 394):
                                             "hvor den far-  "we therefore
                                             maceutiske      sought to deter-
                                             formulering om- mine the sensitivity
                                             fatter fulve-   of the estrogen-
                                             strant"         independent tumor
                                                             growth of fgf-
                                                             transfected mcf-7
                                                             cells to ici 182,780
                                                             or aromatase inhibi-
                                                             tors. in contrast to
                                                             what was seen with
                                                             erb-b signaling
                                                             pathways, we re-
                                                             port that fgf-
                                                             mediated pathways
                                                             appear to provide
                                                             an alternative
                                                             growth stimulatory
                                                             signal that is not
                                                             dependent on er
                                                             activation."
                                                             endvidere anføres
                                                             det i højre kolonne
                                                             på side 700 (e. s.
                                                             396):
                                                             "to test the hypoth-
                                                             esis that growth of
                                                             the fgf-transfected
                                                             cells in ovariecto-
                                                             mized or tamoxi-
                                                             fen-treated nude
                                                             mice is due to in-
                                                             creased sensitivity
                                                             to the small
                                                             amounts of estro-
                                                             gens still present in
                                                             ovariectomized
                                                             nude mice, we test-
                                                             ed the ability of a
                                                             pure antiestrogen,
                                      - 176 -
træk          træk i ep ' 138 (…)        træk i ep '573  vist i mcleskey?
                                         (…)             (…)
                                                         ici 182,780, and
                                                         two aromatase in-
                                                         hibitors, 4-oha
                                                         and letrozole, to in-
                                                         hibit the estrogen-
                                                         independent tumor
                                                         growth produced
                                                         by these fgf-
                                                         transfected cell
                                                         lines."
intramuskulær krav 1, træk 3:            krav 1, træk 3: ikke vist
indgivelse    "ved intramuskulær         "ved intramu-
              indgivelse"                skulær injekti- mcleskey anven-
                                         on"             der subkutan ind-
                                                         givelse (dvs. en in-
                                                         jektion under hu-
                                                         den) i nøgne mus,
                                                         jf. f.eks. højre ko-
                                                         lonne på side 698
                                                         (e. s. 394):
                                                         "was administered
                                                         s.c. at a dose of 5
                                                         mg"
ethanol       krav 1, træk 7:            krav 1, træk 6: ja, jf. højre kolonne
              "en farmaceutisk accep-    "10 vægtprocent på side 698 (e. s.
              tabel alkohol"             ethanol pr. vo- 394):
                                         lumen formule-  "for the experi-
              krav 20:                   ring"           ments depicted in
              "anvendelsen ifølge et                     fig. 1, b and c, 50
              hvilket som helst krav                     mg/ml preformu-
              fra 1 til 19, hvor den                     lated drug in a ve-
              farmaceutisk                               hicle of 10% etha-
              acceptable alkohol er en                   nol, 15% benzyl
              blanding af ethanol og                     benzoate, 10% ben-
              benzylalkohol."                            zyl alcohol, brought
                                                         to volume with cas-
                                                         tor oil, was sup-
                                                         plied by b. m. vose
                                                         (zeneca pharma-
                                                         ceuticals)."
                                           - 177 -
træk            træk i ep ' 138 (…)           træk i ep '573      vist i mcleskey?
                                              (…)                 (…)
10 vægtpro-     nej                           krav 1, træk 6      ikke vist
cent ethanol                                  (jf. ovenfor)
                                                                  jf. ovenfor. mcle-
                                                                  skey anviser ikke,
                                                                  om procenterne er
                                                                  angivet som vægt
                                                                  per volumen eller
                                                                  som volumen per
                                                                  volumen.
benzylalkohol   krav 1, træk 7, og krav       krav 1, træk 7:     ja, jf. ovenfor
                20 (jf. ovenfor)              "10 vægtprocent
                                              benzylalkohol
                                              pr. volumen
                                              formulering"
10 vægtpro-     nej                           krav 1, træk 7      ikke vist, jf. oven-
cent benzylal-                                (jf. ovenfor)       for.
kohol
benzylbenzoat   krav 1, træk 6:               krav 1, træk 8:     ja, jf. ovenfor
                "et farmaceutisk accep-       "formuleringen
                tabelt ikke-vandigt           indeholder 15
                ester-opløsningsmiddel"       vægtprocent
                                              benzylbenzoat
                krav 22:                      pr. volumen
                "anvendelsen ifølge et        formulering"
                hvilket som helst krav
                fra 1 til 21, hvor det
                farmaceutisk
                acceptable ikke-vandige
                ester-opløsningsmiddel
                er benzylbenzoat."
15 vægtpro-     nej                           krav 1, træk 8      ikke vist, jf. ovenfor
cent ben-                                     (jf. ovenfor)
zylbenzoat
ricinusolie     krav 1, træk 4:               krav 1, træk 9:     ja, jf. ovenfor.
                "i et ricinoleatvehikel"      "en tilstrækkelig
                                              mængde af en
                                              ricinoleatvehikel
                                              til fremstilling af
                                              en formulering
                                              med mindst 45
                                              mgml-1 fulve-
                                              strant"
tilstrækkelig   krav 4:                       krav 1, træk 9      ja, jf. ovenfor:
ricinusolie til "en tilstrækkelig mæng-       (jf. ovenfor)       "50 mg/ml"
at opnå en 45   de af en ricinoleatvehi-
mgml-1 fulve-   kel til fremstilling af en
strant-         formulering med mindst
koncentration   45 mgml-1 af fulvestrant"
                                                - 178 -
  træk               træk i ep ' 138 (…)           træk i ep '573   vist i mcleskey?
                                                   (…)              (…)
  250 mg fulve-      krav 28:                      krav 2:          ikke vist
  strant i 6 ml el-  "anvendelsen ifølge et        "farmaceutisk    jf. ovenfor. mcle-
  ler mindre         hvilket som helst krav        formulering      skey indgiver 5 mg
                     fra 1 til 27, hvor den to-    ifølge krav 1,   fulvestrant i 0,1 ml
                     tale mængde af fulve-         hvor den sam-    (svarer til 250 mg/5
                     strant i formuleringen er     lede mængde      ml (det vil sige, 6
                     250 mg eller mere, og         fulvestrant i    ml eller mindre))
                     det totale formulerings-      formuleringen
                     volumen er 6 ml eller         er 250 mg, eller
                     mindre."                      mere, og det
                                                   samlede volu-
                                                   men af
                                                   formuleringen
                                                   er 6 ml, eller
                                                   mindre."
  blodplasma-        krav 1, træk 8:               nej              ikke vist
  fulvestrant-       "formuleringen er til-
  koncentration      passet til opnåelse af en                      jf. ovenfor. mcle-
  i mindst 2         terapeutisk signifikant                        skey indgiver ful-
  uger               blodplasma-                                    vestrant hver uge.
                     fulvestrantkoncentration
                     i mindst 2 uger".
sandoz har gjort gældende, at mcleskey vedrører "behandling af brystkræft".
astrazenecas bestrider dette og er yderligere af den opfattelse, at epo's
indsigelsesafdeling tog fejl, når man vedrørende ep '573 fandt, at mcleskey overhovedet
anviste formuleringer til behandling af brystcancer. formålet med forsøget i mcleskey
var ikke at evaluere nogen ny terapi ved behandling af brystcancer i ep '138 eller ep
'573’s forstand, men derimod at belyse en mulig mekanisme for resistens mod tamoxifen-
terapi. til dette formål testede mcleskey "fibroblast growth factor-transfected"
brystcancerceller (mcf-7 "michigan cancer foundation-7") i nøgne mus og observerede,
hvorvidt deres vækst ville fortsætte, selv hvis der ikke var østrogen til stede. hvis
cellerne fortsatte med at vokse, ville det indicere, at fgf-receptorbanen kunne være
ansvarlig for resistens mod tamoxifen, der var den mest almindelige endokrine
behandling på daværende tidspunkt.
mcf-7 er en særlig brystcancercellelinje, der ofte anvendes i modificeret form i
forskellige dyremodeller. til brug for forsøget havde man fjernet ovarierne i nøgne mus,
således at de ikke kunne producere østrogen i ovarierne, og man behandlede dem med
blandt andet fulvestrant eller en af to forskellige aromataseinhibitorer for at fjerne
eventuel tilbageværende østrogengenereret aktivitet. den fulvestrant dosis, som man
indgav i de nøgne mus, var adskillige gange højere end den dosis, der blev givet i howell
til behandlingsformål, hvis man sammenligner vægten for mus og patienter, jf.
beregningerne i ulla klinges erklæring, (…), side 11, og astrazenecas appel til det
tekniske appelkammer, (…), side 31. ved anvendelse af forskellige antiøstrogen - "tools",
- hvoraf fulvestrant kun var et enkelt eksempel - kunne mcleskey undersøge, om "fgf-
transfected" mcf-7-cancerceller voksede, når enhver residual østrogengenereret aktivitet
                                                - 179 -
formodentlig var stoppet, og foreslå, at canceren forsatte med at vokse som følge af fgf-
mekanismen.
mcleskey konkluderede, at de anvendte formuleringer, herunder to
fulvestrantformuleringer, "ikke hæmmede den østrogenuafhængige vækst eller
forhindrede tumormetastaser" (…), hvilket bekræftede hendes hypotese om, at fgf
kunne være ansvarlig for resistens mod tamoxifen i nogle tilfælde. som sådan fremgår
det, at fulvestrant- og andre formuleringer anvendt i forsøget kun blev brugt som
"incidental tools" til at sikre, at enhver effekt fra østrogen var fuldstændig blokeret.
hverken fulvestrantformuleringerne eller de to aromataseinhibitor formuleringer, der
blev anvendt i mcleskey, blev derfor brugt til behandling af brystcancer. faktisk blev
fulvestrant flere gange beskrevet som en "treatment failure" af mcleskey (se eksempelvis
anden sætning under "discussion", side 706). i det hele taget blev det rapporteret, at de
testede brystcancere var krydsresistente over for fulvestrant, og der er rent faktisk intet i
mcleskey, der tyder på, at disse formuleringer ville have nogen virkning i mcleskeys
regi.
følgelig, er brugen af fulvestrant til behandling af brystcancer ikke anvist i mcleskey.
epo’s indsigelsesafdeling har korrekt anført i sin afgørelse om ep '138, (…), afsnit 5.2 og
5.3, (…), at mcleskey (d13) ikke vedrører behandling af mennesker og derfor ikke har
samme bredere formål som ep138 og ep 573.
der henvises til erklæringen fra europæisk patentagent ulla klinge vedrørende ep '573,
(…).
4.3            gyldighed af ep '138 og ep '573: nyhed og manglende basis i ansøgningen
               som indleveret
på baggrund af sandoz proceserklæring i duplikken af 12. april 2018, s. 4, kan retten
lægge til grund, at ep '138 og ep '573 ikke er ugyldige som følge af manglende nyhed
eller som følge af manglende basis i ansøgningen som indleveret. sø- og handelsretten
kan derfor lægge til grund, at det er godtgjort, at de pågældende patenter ikke er
ugyldige af de nævnte årsager.
4.4            gyldighed af ep '138
4.4.1          indledning
astrazeneca gør gældende, at ep '138 er gyldigt. epo har opretholdt patentet under
indsigelsessagen. på denne baggrund kan man kun angribe patentet ved en national sag.
sandoz har ikke godtgjort, at ep '138 ville blive ugyldigkendt for så vidt angår danmark
af de årsager, der fremgår af epk artikel 138 eller 139 (svarende til patentlovens § 52)
(…).
idet patentet har gennemgået en grundig teknisk prøvelse og er fundet gyldigt af både
epo's prøvningsafdeling og indsigelsesafdeling, må der være en stærk formodning for
gyldighed i relation til alle de uafhængige krav i ep '138. det bemærkes, at epo har taget
stilling til opfindelseshøjden for alle de uafhængige krav.
                                              - 180 -
sandoz har ikke godtgjort, at patentet ville blive ugyldigkendt i en hovedsag, hvilket i en
forbudssag er en betingelse, hvis retten ikke skal håndhæve patentet og nedlægge
midlertidigt forbud.
epo's indsigelsesafdelings afgørelse vedrørende ep '573 (…) kan ikke påvirke
gyldighedsformodningen i forhold til ep '138. for det første er der tale om to forskellige
patenter, hvor patentkravene og opfindelsen også er forskellige. for det andet var
afgørelsen vedrørende ep '573 med en anden personsammensætning end i relation til ep
'138 (…). det var to forskellige indsigelsesafdelingspaneler med samme vægtning, der
traf de to pågældende afgørelser. panelerne kan ikke ændre eller ugyldiggøre de andre
panelers afgørelser i andre sager. for det tredje udgør den pågældende efterfølgende
afgørelse vedrørende ep '573 ikke et bevis for, at ep '573 patentet ville være ugyldigt,
(…). som forklaret (…) ovenfor skal det godtgøres, at et patent senere vil blive
ugyldigkendt. dette er ikke godtgjort ved fremlæggelse af en afgørelse fra epo's
indsigelsesafdeling, når den pågældende afgørelse er under appel, således som det er
tilfældet med afgørelsen i bilag 22 (…).
4.4.2         opfindelseshøjde for ep '138
astrazeneca gør gældende, at den opfindelse, der kræves patent på i ep '138, ikke var
nærliggende for en fagmand. i den forbindelse henviser astrazeneca ligeledes til
europæisk patentagent ulla klinges erklæring vedrørende ep '138, (…), samt til
professor sven frøkjærs erklæring (…). professor sven frøkjærs cv findes som bilag 42a,
(…). den reference, der henvises til i professor sven frøkjærs erklæring, er fremlagt som
bilag 43 (…).
man kan fastlægge det opfinderiske i ep '138 patentet ved hjælp af epo's "problem-and-
solution-approach", hvor fagmanden er et team, der mindst består af en
formuleringsekspert og en kliniker.
i en "problem-and-solution-approach"-analyse er de første skridt at identificere den
nærmeste kendte teknik, det vil sige den kendte teknik, der anviser træk, der udgør det
mest lovende udgangspunkt for udviklingen af opfindelsen ifølge patentet.
idet sandoz kun gør ugyldighed gældende med henvisning til howell (…) som værende
den nærmest kendte teknik, vil astrazeneca begrænse sit forsvar herimod til at vise, at
der ikke foreligger manglende opfindelseshøjde i forhold til howell som nærmeste
kendte teknik.
endvidere gør astrazeneca gældende, at howell ikke er egnet til dette formål, idet
dokumentet ikke er så tilstrækkelig beskrevet, at det ville kunne udøves af en fagmand, fordi
howell ikke angiver nogen specifikation af den anvendte formulering, men kun anviser
fulvestrant i et "ricinusoliebaseret vehikel" og nogle resultater, men ikke hvordan man
kan opnå disse resultater.
allerede af denne årsag bør retten afvise sandoz' ugyldighedsanbringender. men for god
ordens skyld fremsættes nedenfor en analyse for at vise, at patentet rent faktisk er
opfinderisk, når howell betragtes som den nærmeste kendte teknik.
                                               - 181 -
anvendes "problem-and-solution-approach"-analysen med howell (…) som nærmeste
kendte teknik, fremgår de adskillende træk mellem den opfindelse, der kræves patent på
med ep '138, og howell af tabellen i afsnit 4.2.1. de adskillende træk er, at der i den
opfindelse, der kræves patent på, anvendes en fulvestrant-formulering med et
farmaceutisk acceptabelt, ikke-vandigt ester-opløsningsmiddel og en farmaceutisk
acceptabel alkohol i et ricinoleatvehikel, hvorimod formuleringen ikke er anvist i howell.
det bør bemærkes, at ikke alle fulvestrantformuleringer er terapeutisk anvendelige,
tolerable og/eller langtidsvirkende, endsige at de har alle tre egenskaber ligesom den
omhandlede formulering, jf. f.eks. afsnit 44 i ep '138 (…):
        "simply solubilising fulvestrant in an oil based liquid formulation is not
        predictive of a good release profile or lack of precipitation of drug after
        injection at the injection site."
dette bekræftes tillige af sven frøkjærs erklæring (…).
selvom formuleringer med langsom frigivelse var kendt på prioritetstidspunktet, anvises
det i den kendte teknik ikke hvordan, man fremstiller en oliebaseret
fulvestrantformulering med langsom frigivelse. idet fulvestrant har begrænset
opløselighed i det ricinoleatvehikel, der anvendes i howell, vil det være nødvendigt at
anvende meget store mængder af en ren ricinusolieformulering af lægemidlet for at opnå
en formulering, hvor man kunne opnå en terapeutisk signifikant opløsningshastighed,
som varer i længere tid. på grund af fulvestrants meget lave opløselighed i ricinusolie
skal der anvendes mere end 10 ml af formuleringen, hvis fulvestrant kun skulle indgives
som en opløsning, og det kun skulle opløses i ricinusolie. men der anbefales normalt ikke
at indgive mere end 5 ml af en formulering til en enkelt intramuskulær injektion, idet
større mængder vil være skadeligt for patienten.
en vellykket formulering skal ikke blot indeholde den rigtige mængde fulvestrant
(opløst, suspenderet, emulgeret eller på anden vis), men den skal også have de øvrige
effekter beskrevet i howell; dvs. være virksom, tolerabel og langtidsvirkende. som det i
patentet gøres klart i relation til den i patentet anviste formulering, som er en opløsning,
gælder det for opløsninger, at de blot at opløse tilstrækkeligt med fulvestrant, ikke er en
garanti for at opnå disse effekter. der henvises til ep '138, (…), afsnit [0037], [0039],
[0040], [0046] til [0048] med tabel 4 og figur 1 (side 13). som det fremgår af patentet,
opstod der for nogle af de testede formuleringer problemer med udfældning (jf. tabel 4)
og uregelmæssige frigivelsesprofiler (jf. figur 1).
i lyset af opfindelsens adskillende træk må det objektive tekniske problem i forhold til
howell være, hvordan man tilvejebringer en fulvestrantformulering til behandling af benigne og
maligne sygdomme i brystet eller forplantningskanalen, der er virksom og tolerabel, og som viser
terapeutisk virksomme fulvestrantniveauer over mindst to uger efter en intramuskulær injektion.
problemet løses med formuleringen beskrevet i krav 1 i ep '138.
astrazeneca bestrider, at det objektive, tekniske problem kan formuleres sådan, som
sandoz' og epo's indsigelsesafdeling gør i relation til ep '573 patentet (ikke ep '138), hvor
problemet reelt er reduceret til et spørgsmål om at øge opløseligheden af fulvestrant i
ricinusolie. det objektive, tekniske problem kan ikke formuleres så snævert, idet det vil
være utilstrækkeligt af flere årsager:
                                              - 182 -
    1) det er baseret på bagklogskab for så vidt angår behovet for at tilvejebringe en
        formulering, der er en opløsning, (fremfor f.eks. en suspension) og
    2) der udlades en række kritiske træk og effekter, som ikke beskrives af howell,
        hvilket i første række er, hvordan man opnår en fulvestrant-formulering, der skal
        være virksom og tolerabel og skal udvise et terapeutisk effektivt
        fulvestrantvolumen over mindst to uger.
for så vidt angår 1) henviser sandoz til professor rades (…), og han anerkender, at
howell måske kan henvise til enten en opløsning eller en suspension. herved læser
sandoz noget af problemløsningen ind i det objektive tekniske problem, og det er
uacceptabelt. der henvises til epo retspraksis, jf. bl.a. visser, the annotated european
patent convention (2017), s. 119 (…).
        "the problem must be formulated sufficiently broadly that it does not
        contain pointers to the solution, since inclusion of elements of the i n-
        vention in the problem necessarily results in hindsight (t229/85)."
for så vidt angår 2) bemærkes det, at selvom howell anvender en virksom og tolerabel
formulering, der blev opnået på en ikke nærmere beskrevet måde, og omfatter en
terapeutisk effektiv fulvestrantvolumen, så ændrer det ikke på det faktum, at det
objektive tekniske problem for ep '138 også skal omfatte, hvordan man opnår en virksom
og tolerabel formulering, idet howell ikke anviser eller instruerer i, hvordan man opnår
de virkninger, han beskriver, som fører til behandling af brystcancer.
det skal fremhæves, at den tekniske effekt, der opnås ved en opfindelse, ikke
(nødvendigvis) er den samme som det objektive tekniske problem, der løses ved den
pågældende opfindelse. som illustration heraf skal nævnes: en opfindelse som ligger i
tilvejebringelsen af en oral insulinformulering. denne opnås ved at modificere insulinens
aminosyrekæde, så molekylet gøres proteaseresistent. den tekniske effekt er
proteaseresistens. det objektive tekniske problem er at tilvejebringe en oral
insulinformulering, dvs. en formulering, der holder sig stabil igennem mave-
tarmkanalen, og som leveres til det tilsigtede sted.
derfor er problemet her ikke blot "facilitering af opløsning af en højere
fulvestrantkoncentration", som sandoz påstår. hvis det var tilfældet, kunne et hvilket
som helst organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol eller acetone, måske anvendes. men
en sådan formulering kunne næppe tilvejebringe en formulering, der var egnet til human
anvendelse!
i stedet skal der ses mere bredt på den tekniske effekt, når problemet formuleres, da man
ellers risikerer bagklogskab. dette er præcis, hvad der sker, når sandoz formulerer
problemet som et spørgsmål om kun at øge opløseligheden. med den problemdefinition
kunne en hvilken som helst co-solvent(er), der øger opløseligheden, angiveligt løse
problemet, selvom der til dato kun er udviklet en eneste fulvestrantformulering, der er
egnet til human anvendelse, nemlig astrazenecas patenterede formulering, der nu bliver
direkte kopieret af sandoz.
efter at have formuleret det objektive tekniske problem, er næste skridt i epo's "problem-
and-solution-approach"-analyse at fastlægge, om en fagmand, som tog udgangspunkt i
howell, og som skulle løse dette problem, ville have fundet frem til formuleringen i
                                              - 183 -
patentets krav 1. i henhold til epo retspraksis er det ikke tilstrækkeligt, at alle de
relevante træk var anvist i den kendte teknisk, således at fagmanden kunne have
fremstillet formuleringen. det afgørende er, om fagmanden med adgang til den kendte
teknik ville have gjort opfindelsen med en forventning om en forbedring eller effekt (ofte
defineret som "en rimelig forventning om succes"), jf. eksempelvis visser, the annotated
european patent convention (2017), s. 112 (…):
        "a skilled person will apply a specific measure from the prior art if he
        has a reasonable expectation of some improvement or advantage
        (t2/83) the 'reasonable expectation' is based on a scientific appraisal of
        available facts; it cannot be replaced by 'hope to succeed', which is
        merely the expression of a wish (t296/93); t207/94). the reasonable e x-
        pectation may be based on a known pointer to combine prior art items."
sandoz har også gjort gældende, at howell (…) skal kombineres med mcleskey (…). i
henhold til epo praksis er det et krav, at der skal være noget i howell, der peger mod at
kombinere det med formuleringerne i mcleskey, en såkaldt "pointer", jf. passagen fra
visser citeret ovenfor. på dette sted hedder det også (…):
        "a combination of a first and second prior art item will be obvious if
        the skilled person has a pointer that guides him from the first prior art
        item to the second. such a pointer is usually linked to the problem to be
        solved."
en fagmand, der havde til opgave at løse det ovenstående problem, ville ikke have taget
mcleskey i betragtning eller ville i det mindste ikke have taget mcleskey i betragtning
med en rimelig forventning om at løse det pågældende problem, hvilket er den afgøren-
de omstændighed i henhold til epo retspraksis. mcleskey vedrører ikke behandlingen af
mennesker og omhandler kun grundlæggende biokemiske undersøgelser med henblik på
at fastlægge mulige resistensmekanismer. behandling af brystcancer anvises på ingen
måde, og det drejer sig ikke om den terapeutiske effekt af de testede formuleringer.
overskriften i mcleskey viser allerede væk fra en løsning på det ovennævnte problem,
idet det anføres, at tamoxifen resistente, transfekterede mcf-7-cancerceller har krydsresi-
stens mod fulvestrant.
astrazeneca gør gældende, at i det mindste ville de følgende faktorer afholde fagmanden
fra at tage mcleskey i betragtning med henblik på en løsning på det ovennævnte tekni-
ske problem; "hvordan man opnår en fulvestrantformulering til behandling af benigne og
maligne sygdomme i brystet og forplantningskanalen, der er virksom og tolerabel, og
som viser terapeutisk virksomme fulvestrantniveauer over mindst to uger efter en
intramuskulær injektion":
    • i mcleskey anvendes fulvestrant (samt tillige tamoxifen og to
        aromataseinhibitorer) til at sikre, at østrogeneffekten fuldstændig blokeres. i den
        forbindelse bør det fremhæves, at det allerede er klart ud fra artiklens overskrift, at
        studiet vedrører østrogen-uafhængig tumorvækst". hvorimod stridspatenterne alle
        vedrører behandlingen af østrogen-afhængig brystcancer.
    • mcleskey angiver ikke fulvestrants farmakokinetiske egenskaber, såsom
        blodplasmakoncentrationen, der ville være nødvendig for at løse det objektive
        tekniske problem. mcleskey anvender særlige mcf-7 celler "fibroblast growth
                                         - 184 -
  factor-transfected mcf-7 cells" i sin musemodel, det vil sige celler, der er blevet
  ændret for at teste effekten af en specifik hypotese, men der kan ikke drages nogen
  konklusioner omkring de terapeutiske egenskaber for den anvendte formulering.
  følgelig beskrives der ikke nogen resultater i relation til effektiviteten af
  fulvestrant ved cancerbehandling, end mindre nogen konkret behandling af en
  brystcancerpatient med fulvestrant.
• studiet i mcleskey blev udført på brisselløse, nøgne mus, hvilket vil sige mus
  uden thymuskirtler, hvorfor de har nedsat immunforsvar. det ville kræve mange
  omkostningskrævende prækliniske forsøg og kliniske undersøgelser at finde ud af,
  om denne formulering også ville være egnet til mennesker.
• i den forbindelse anvender mcleskey en meget stor dosis (5 mg pr. uge pr. mus).
  hvis en mus vejer omkring 20 g, ville dette svare til en dosis på 17,5 g pr. uge for et
  menneske, der vejer 70 kg - hvilket er en enormt stor dosis - mange gange større
  end den godkendte dosis. dette understreger, at mcleskey-eksperimenterne ikke
  kan extrapoleres til human anvendelse og indebærer også, at de anvendte
  formuleringer ikke var langtidsvirkende i henhold til patentkravene.
  formuleringen blev indgivet én gang ugentligt til trods for de enorme doser,
  hvilket indicerer en hurtig clearance af lægemidlet. astrazeneca bestrider sandoz’
  argument om, at de enorme mængder fulvestrant, som mcleskey indgiver, kan
  forklares ved en hurtigere leverfunktion (metabolisme) hos nøgne mus, og
  argumentet er fuldstændig udokumenteret.
• mcleskey indgiver fulvestrant subkutant. dette ville afholde fagmanden fra at se
  på mcleskey for at finde en løsning på det tekniske problem, som eksplicit
  refererer til virkninger opnået ved intramuskulær indgivelse, en meget anderledes
  indgivelsesvej. man kan ikke blot ekstrapolere fra en subkutan formulering til en
  intramuskulær formulering, jf. professor crommelins første erklæring, (…), punkt
  7, og anden erklæring, (…), punkt 22, hvoraf det fremgår: "however, a
  subcutaneous formulation for application in a mouse model is not simply
  extrapolated to a human intramuscular application. things like e.g. tissue irrita-
  tion, mechanism and kinetics of release, dosing interval (a month instead of a
  week) and dosage level should be subjected to extensive examination". 5 ml er en
  meget stor dosis at injicere subkutant. til sammenligning svarer 5 ml til en typisk
  "teske" i bagning.
• den samlede mængde alkohol på 20 % ville vække bekymring hos fagmanden.
  man ville generelt forvente, at alkohol ville forsvinde hurtigt fra formuleringen,
  hvorved der er øget risiko for, at stoffet kan udfældes efter indgivelse, hvilket kan
  føre til irritation og toksicitet. derfor ville man ikke forvente, at alkohol kunne
  facilitere en depotformulering, der ville sikre en langsom frigivelse over et længere
  tidsrum samt uden udfældning af fulvestrant på injektionsstedet, selv efter at co-
  solventerne forsvinder.
• mcleskey angiver ikke noget om plasmakoncentrationerne. som følge heraf ville
  en fagmand ikke vide, hvorvidt formuleringen ville være egnet til opnåelse af en
  terapeutisk signifikant fulvestrant blodplasmakoncentration i mindst 2 uger, idet
  co-solventerne kan påvirke frigivelsesprofilen.
• selvom sandoz naturligvis - og i bagklogskabens lys - fokuserer på
  fulvestrantformuleringen med ricinusolie nævnt i mcleskey, omhandler artiklen
                                              - 185 -
        andre formuleringer, f.eks. en fulvestrantformulering med jordnøddeolie,
        tamoxifen-tabletter og en vandig letrozol-formulering (en aromataseinhibitor).
        disse formuleringer synes alle at være specifikt beregnede til dyr: for eksempel
        tamoxifen, en oral pille, der ofte anvendes til mennesker, indgives som en tablet,
        der implanteres under musens hud. letrozol, der også indgives oralt hos
        mennesker, doseres til nøgne mus som oral sondenæring - man indfører et rør i
        musens spiserør og pumper stoffet direkte ned i maven på musen. disse er
        tydeligvis ikke formuleringer til mennesker, og fagmanden ville derfor også
        formode, at de anvendte fulvestrantformuleringer ikke var egnede til mennesker,
        men til dyreforsøg.
     • den generelle lære i mcleskey er rettet mod undersøgelse af fgf inhibition som
        en terapivej. det fremgår mest tydeligt fra de sidste to sætninger i mcleskeys
        abstract, hvor forskerne anbefaler, at "terapierne rettet mod virkningsmekanismen"
        (dvs. fgf inhibition) "kan give en terapeutisk respons". der er ikke noget, der
        tyder på, og det anbefales ikke, at undersøge fulvestrant som en behandling, og i
        hvert fald slet ikke den ricinusolie-baserede fulvestrantformulering, som forskerne
        anvendte i deres forsøg.
     • howell omtaler fulvestrant-akkumulation hos patienterne ved de indgivne doser,
        og derved anvises reduktion af fulvestrant dosis i howell, jf. (…), side 305, venstre
        spalte, afsnittet "discussion", samt i slutningen af andet afsnit; side 306. højre
        spalte, sidste afsnit. mcleskeys formulering har i hvert fald den samme
        koncentration som den i howell (50 mg/ml), og den vil derfor ikke have interesse
        for fagmanden, der søgte efter en lavere dosis.
for en god ordens skyld kan det heller ikke kan tillægges vægt, at formuleringen i
mcleskey var doneret af astrazeneca ("ici"). da fulvestrant var beskyttet af et stofpatent
på det tidspunkt, hvor det blev leveret til mcleskey, var astrazeneca den eneste
virksomhed, som lovligt kunne fremstille og levere produktet til mcleskey. endvidere
kan leverandøren ikke udgøre en "pointer" i henhold til epo's praksis, idet det er et ikke-
teknisk element. hvis man skulle lægge sådanne elementer til grund, ville det gøre
"problem-and-solution-approach"-analysen helt vilkårlig og ikke objektiv. hvis sådan
ikke-teknisk information skal tillægges betydning, skulle det også konstateres, at en
fagmand med kendskab til lægemiddeludvikling ville anse det for højst usandsynligt, at
ici ville udlevere en "kommercielt udviklet "klinisk formulering. fagmanden ville derfor
anse det for mere sandsynligt, at mcleskey har beskrevet de tests, hun planlagde, og har
bedt om en egnet formulering, det vil sige en formulering til dyr. mcleskey anvendte
tillige en anden, noget anderledes, fulvestrantformulering (indeholdende ethanol og
jordnøddeolie), og det ser ikke ud til, at hun skelner mellem eller beskriver nogen
forskelle mellem resultaterne, der kunne udledes fra disse to forskellige formuleringer.
det er derfor kun ved udvisning af bagklogskab, at ricinusolie-formuleringen hos
mcleskey får relevans for den foreliggende sag. en langt mere relevant pointe er, at
mcleskeys generelle tekniske lære, der er mere relevant, er at undersøge fgf inhibitor
terapi og ikke fulvestrant.
i modsætning hertil ville wakeling (…) rent faktisk føre fagmanden i retning mod en
"oliedepot" fulvestrantformulering, der havde udvist langtidsvirkende (4 uger) in vivo
effekt som behandling i en human brystcancermodel i nøgne mus. wakeling artiklen og
dens relevans omtales i afsnit 0nedenfor.
                                              - 186 -
4.4.2.1        der var andre langt mere lovende langtidsvirkende fulvestrant-formuleringer i
               den kendte teknik.
hvis fagmanden var af den opfattelse, at subkutane formuleringer kunne løse problemet
eller kunne anvendes intramuskulært, så er det klart, at mcleskey er væsentligt mindre
relevant (om overhovedet ) end anden tilgængelig kendt teknik.
der henvises f.eks. til wakeling m.fl. ”a potent specific pure antiestrogen with clinical
potential” (…). ifølge abstractet beskriver wakeling forlængede antiøstrogene virkninger
efter indgivelse af en enkelt parenteral dosis af fulvestrant (ici 182,780) i en
oliesuspension i rotter og aber samt in vivo antitumoraktivitet af fulvestrant i xenografts
af humane brystcancere i nøgne mus, hvor det vistes, at en enkelt injektion af en
fulvestrantformulering udviste en antitumoreffekt i mindst 4 uger (dvs.
langtidsvirkende), se abstract, side 3867 (…).
det er evident både fra titlen og abstractet såvel som resultaterne rapporteret af wakeling,
at artiklen kunne være relevant at konsultere for fagmanden, eftersom den omhandler
fulvestrantformuleringer, der anvendes for at teste behandlinger af human brystcancer i en
musemodel, i modsætning til mcleskey, hvor fulvestrant ikke anvendes til
behandlingsformål, men i stedet anvendes i ekstremt høje doser alene for at udvirke en
total blokade at enhver mulig østrogenaktivitet for at undersøge væksten af østrogen-
uafhængige tumorer.
fagmanden ville studere både in vitro og in vivo eksperimenterne med fulvestrant hos
wakeling (bilag s). hvis fagmanden med udgangspunkt i howell ønskede at løse det
tekniske problem, ville det derfor være væsentligt mere relevant at konsultere de
formuleringer, der omtales som virksomme i afsnittet ”human breast tumors in vivo”,
side 3870 (…). resultaterne for to humane brystcancermodeller dyrket i nøgne mus blev
omtalt under denne overskrift. væksten af xenografts af mcf-7 humane brystcancerceller
blev behandlet med 5 mg fulvestrant i en oliesuspension som anført på side 3870, højre
spalte, 10 linjer fra bunden. dette beskrives også som en ”olie-depot” formulering, jf. side
3872 (…), venstre spalte, sidste afsnit. videre beskrives det under ”materials and
methods”, at 5mg fulvestrant blev givet subkutant, og at formuleringen havde en
koncentration på 50 mg/ml i arachis olie, jf. side 3868, højre spalte, linje 15-16 (…).
det andet rapporterede resultat var, at ”the growth of transplants of the br10 human
breast tumor was also suppressed effectively by ici 182,780”. det ser ud til, at den
samme 50 mg/ml suspension af fulvestrant i arachis olie blev anvendt, da “olie-depot”
formuleringerne i de to eksperimenter med human brystcancer synes at være den
samme, og der ikke er givet anden information vedr. eksperimentet rapporteret på fig.10
fagmanden, der studerede wakeling med henblik på at løse det objektive tekniske
problem, ville indse, at en enkelt injektion af en formulering af fulvestrant i en
suspension i arachis olie var effektiv mindst 4 uger in vivo i nøgne mus.
fagmanden, der udgår fra howell med et ønske om at løse problemet, ville kombinere
med læren fra wakeling (…). han ville udskifte howells (ukendte) ricinusoliebaserede
formulering med arachisoliesuspensionen af 50 mg/ml fulvestrant (250 mg/5ml), og han
ville have langt større forventning om, at denne fulvestrantsuspension også ville have en
langtidsvirkning på 4 uger (dvs. mere end 2 uger), end han ville forvente fra mcleskeys
                                               - 187 -
formulering, der blev givet i en ekstremt høj dosis, der var mange gange højere end
howells terapeutiske dosis.
fagmanden, der søgte at løse problemet uden bagklogskab med kendskab til opfindelsen
og tog udgangspunkt i howell, ville fremstille en suspension af fulvestrant i arachisolie.
selv hvis han skulle foretrække en ricinusoliebaseret formulering af fulvestrant, kunne
han overveje at udskifte wakelings arachisolie med ricinusolie på baggrund af
kommentaren på side 3869 (…), højre spalte, 1. hele afsnit
         “[f]ollowing the precedent that many steroids administered parente r-
       ally in oil have a sustained duration of action, the effect of [fulvestrant]
       administered as a single s.c. bolus dose in oil suspension was tested in
       adult ovariectomized rats.”
selv om fagmanden ville udskifte arachisolien i wakelings suspension med ricinusolie,
ville han ikke nå frem til opfindelsen. i stedet ville han nå frem til 250 mg fulvestrant
suspenderet i 5 mg ricinusolie. fagmanden ville ikke have nogen tilskyndelse til skifte fra
en fulvestrant suspension i arachisolie eller ricinusolie til en fulvestrant opløsning i
nogen af disse olier.
forklaringen ovenfor fremhæver, at fagmanden uden bagklogskab med kendskab til
opfindelsen faktisk ville ende op med en suspension af fulvestrant snarere end en
opløsning. dette er også i fuld overensstemmelse med erklæringen fra professor sven
frøkjær (…), pkt. 4 og 6, der bekræfter, at howell ikke giver nogen information om,
hvorvidt formuleringerne omfatter andre excipienser/co-solventer end ricinusolie, og at
der ikke er nogen information om fulvestrants fysiske form i howells ricinusoliebaserede
formulering. det er bemærkelsesværdigt, at også professor thomas rades bekræfter i sin
erklæring (…), at en suspension også ville have været en rimelig løsning:
       “howell does not specifically state if the formulation is a solution, suspen-
       sion, emulsion or if the drug is present in the form of microspheres.”
i det første og tredje afsnit af besvarelsen:
       “however, an oily suspension could in principle also have been used as a
       sustained release depot formulation. in that case the drug would be sus-
       pended in its saturated solution in the castor oil-based formulation. this cer-
       tainly would also have lead to a sustained release of the drug at the injection
       site, since the partitioning of the (dissolved) drug from the oil phase to the
       tissue would have been the reason for the sustained release.”
i sammenligning med de klare “pointers” hos wakeling (…) i retning af at anvende en
arachisolie suspension (eller muligvis en ricinusoliesuspension, når man kombinerer med
howell) subkutant, så er der klart ikke en tilsvarende pointer hos mcleskey, der ville
give fagmanden en “reasonable expectation of success”. kun ved den utilladelige
udvisning af bagklogskab med kendskab til opfindelsen ville mcleskey kunne bibringe
fagmanden nogen sådan forventning.
                                                  - 188 -
4.5            gyldighed af ep '573
4.5.1          indledning
astrazeneca gør gældende, at ep '573 patentet er gyldigt. sandoz har ikke godtgjort, at
epo's appelkammer vil ugyldiggøre ep '573 på baggrund af årsagerne anført i epk
artikel 100 (…). det er ikke tilstrækkeligt bevis for, at patentet er ugyldigt, at epo's
indsigelsesafdeling ugyldiggjorde ep '573, idet der efter dansk ret kræves fuld
dokumentation i denne henseende. i henhold til epk artikel 106, stk. 1 (…), har en appel
til det tekniske appelkammer opsættende virkning. det følger heraf, at ep '573 stadig er
gyldigt og i kraft, og det er registreret som sådan hos patent- og varemærkestyrelsen,
(…), og afsnit 5.3 i astrazenecas anmodning om midlertidigt forbud og påbud af 26.
januar 2018. normalt ville det efter dansk ret kræve afholdelse af et syn og skøn for at
føre fuldt bevis for et europæisk patents ugyldighed.
endvidere har sandoz ikke godtgjort, at ep '573 ville blive ugyldigkendt for danmark af
de årsager, der anføres i epk artikel 138 eller 139 (svarende til patentlovens § 52) (…).
4.5.2          ikke manglende opfindelseshøjde for ep '573
astrazeneca gør ligesom for ep '138 gældende, at sandoz ikke har godtgjort, at den
pågældende opfindelse i ep '573 var nærliggende for en fagmand. i relation til ep '573
kan dette ligeledes konstateres ved hjælp af epo's "problem-and-solution-approach",
hvor fagmanden er et team, der mindst består af en formuleringsekspert og en
brystcancerkliniker.
som forklaret (…) ovenfor er howell (…) ikke så tydeligt beskrevet, at den ville kunne
udøves af en fagmand, og dokumentet er derfor ikke egnet som nærmeste, kendte teknik.
men idet sandoz kun har gjort gældende, at ep '573 mangler opfindelseshøjde i forhold
til howell som nærmeste kendte teknik, vil der blive redegjort for, at opfindelsen i ep
'573 ikke var nærliggende for en fagmand med udgangspunkt i howell som nærmeste
kendte teknik.
de adskillende træk mellem howell og ep '573 patentet fremgår af tabellen i afsnit 0, og
det er, at fulvestrantformuleringen indeholder 15 vægtprocent benzylbenzoat, 10
vægtprocent benzylalkohol, og 10 vægtprocent ethanol, og den har en
fulvestrantkoncentration på 45 mgml-1.
det objektive tekniske problem, der skal løses i lyset af de pågældende adskillende træk, er
hvordan, man opnår en fulvestrantformulering til behandling af brystcancer, der er virksom og
tolerabel, og som viser terapeutisk effektive fulvestrantniveauer over en længere periode efter en
intramuskulær injektion.
en fagmand med kendskab til howell ville ikke være kommet frem til den løsning, der
kræves patent på med ep '573, og ville ikke med en rimelig forventning om succes have
forsøgt sig med den formulering, der er anvist i mcleskey (…). astrazeneca henviser i
denne forbindelse til de faktorer, der er oplistet i afsnit 0for så vidt angår ep '138.
i ep '573 patentet anvises en specifik formulering, der ikke bare løser problemet med
hvordan, man tilvejebringe en fulvestrantformulering med langsom frigivelse, mens
formuleringsvolumen samtidig minimeres, men ifølge patentet opnås endvidere en
                                             - 189 -
formulering, der samtidig er virksom (idet den tillader langsom frigivelsesprofil) og
tolerabel i den længere tidsperiode.
de oliebaserede fulvestrantformuleringer, som mcleskey nævner, angiver således intet,
der ville give fagmanden en forventning om en løsning på det objektive tekniske
problem. der angives i formuleringen ikke hvilke mængder, der skal anvendes af de
relevante excipienser. der angives blot fulvestrant i "a vehicle of 10 % ethanol, 15 % ben-
zyl benzoate, 10 % benzyl alkohol, brought to volume with castor oil". det anføres ikke,
om procentsatsen er angivet i volumen pr. volumen eller vægt pr. vægt eller volumen pr.
vægt.
astrazeneca henviser til ulla klinges erklæring vedrørende ep '573 (…) samt til sven
frøkjærs erklæring (…).
5             afgørelser fra andre lande
der har truffet afgørelser i en række parallelle sager i andre lande. der henvises til
forbudsanmodningen, afsnit 6, side 18 f.
for så vidt angår ep '138 og ep '573 patenterne er det astrazenecas opfattelse, at der i de
udenlandske afgørelser, hvor man har fundet, at de pågældende patenter var ugyldige,
har været anvendt bagklogskab og ikke tekniske argumenter, og/eller at
"problem/solution approach" har været anvendt forkert, idet man i de pågældende
afgørelser ikke synes at anføre nogen troværdige årsager til, hvorfor at fagmanden skulle
have haft en "rimelig forventning om succes". der er i de fleste af de pågældende
afgørelser, herunder epo's indsigelsesafdelings afgørelse vedrørende ep '573, endvidere
anvendt en forkert definition af det objektive tekniske problem, og det er sket i
bagklogskabens lys, idet en del af løsningen (dvs. at man opnåede en opløst
fulvestrantopløsning) var inkluderet som en del af problemet.
astrazeneca mener, at den mest gennemarbejdede dom med de mest korrekte præmisser
i de pågældende parallelle verserende sager er afgørelsen fra den hollandske
appeldomstol, (…). i den hollandske appelsag blev sagen afgjort af et panel bestående af
tre dommere med dommer rian kalden som retsformand. dommer kalden er
retspræsident for den hollandske appeldomstols ip afdeling. afgørelsen er meget
velbegrundet, og det beskrives i detaljer - ved hjælp af problem/solution approach og
epo retspraksis - hvorfor patenterne ikke er nærliggende i forhold til en kombination af
howell og mcleskey. det skal bemærkes, at den hollandske appeldomstol afsagde
dommen med fuldt kendskab til de negative afgørelser og begrundelsen for den tyske
første instans ugyldighedsafgørelse samt omkring ep '573 fra indsigelsesafdelingen ved
epo. der henvises til præmisserne i den hollandske afgørelse afsnit 4.17 til 4.31, (…).
sandoz har gjort gældende, at man i den efterfølgende afgørelse fra den hollandske
district court, bilag ab, i hovedsagen finder i første instans, at ep '138 og ep '573 er
ugyldige, uden dog at nævne den tidligere afgørelse fra den højere instans eller omtale
præmisserne. astrazeneca er stærkt uenig i den lavere retsinstans' afgørelse og har
allerede appelleret den. der henvises til astrazenecas hollandske appelanmodning (…). i
appelanmodningen anføres det særligt, at den hollandske appeldomstols præmisser var
korrekte:
                                                - 190 -
       •           "[…] it follows from the correct application of the test to be applied in
       the problem solution approach – that an invention may only be regarded as obvi-
       ous if the average skilled person would have arrived at the invention – that a
       pointer may be found in the prior art that would prompt the average skilled per-
       son to look in a specific direction for the solution. the absence of 'preconceived
       opinions' or 'serious obstacles' (as argued by sandoz) does not signify the actual
       existence of a (suspected) possible solution that can be investigated as a pointer or
       that – without a pointer – this would be sufficient to assume a reasonable expecta-
       tion of success." (afsnit 4.24 i appeldomstolens afgørelse),
       •           "[…] one cannot find any indication in mcleskey that the formulation
       disclosed in mcleskey is (also) suited to an effective therapeutic treatment of
       breast cancer, with a sufficiently high release profile and sufficient tolerability."
       (afsnit 4.8 i appeldomstolens afgørelse), and
       •           "[…] this leads to the conclusion that mcleskey contains no pointers
       that would prompt the average skilled person to start investigating the castor oil
       fulvestrant formulation it discloses, with a reasonable expectation that this formu-
       lation would be suited to the treatment of breast cancer, in the sense that the for-
       mulation would be tolerable and would result in a sufficiently high blood plasma
       level for at least two weeks after intramuscular administration. " (afsnit 4.30 i
       appeldomstolens afgørelse, citeret i 2.22 i den efterfølgende hollandske afgørelse)."
det bemærkelsesværdigt, at den hollandske distriktsdomstol, idet man overordnet afgør
sagen til sandoz' fordel, er helt uenig i (…) formuleringen af det objektive tekniske
problem, der lægges til grund af epo's indsigelsesafdeling i ep '573 sagen, hvilken
formulering sandoz selvfølgelig senere hen har anvendt som sin egen selv i danmark,
(…). i den hollandske distriktsdomstols tekniske problem forudsættes det, at en
opløsning (og ikke en suspension) kan opnås, og herved anerkendes det ikke, at howell
ikke anviser - og endnu mindre lærer - fagmanden, at formuleringen ikke kan være en
suspension ligesom suspensionerne, der er f.eks. er anvist i wakeling, (…), hvilket der
henvises til i det andet afsnit i howell, jf. (…), side 300.
efterfølgende i sin vurdering af, hvorvidt fagmanden, der ønsker at løse det objektive
tekniske problem, ville finde løsningen nærliggende i lyset af den kendte teknik, vender
den hollandske distriktsdomstol op og ned på tingene og finder frem til det forkerte
udgangspunkt, nemlig hvorvidt fagmanden "ikke ville undersøge formuleringen heri
[mcleskey] med en rimelig forventning om succes, fordi der var pointere, der ledte væk
herfra, som ville udelukke ham fra at foretage sådanne undersøgelser" (afsnit 4.24 i
dommen). med andre ord er spørgsmålet ifølge den hollandske distriktsdomstol ikke,
hvorvidt fagmanden på baggrund af positive pointere i mcleskey kunne forudse, at
mcleskeys formulering ville være egnet til brystcancerbehandling, men hvorvidt der var
negative pointere, der ville forhindre ham i at udføre yderligere undersøgelser med
denne formulering (og som derfor ville pege i retning af, at mcleskey formuleringen ikke
var egnet). dette fremgår endvidere tydeligt i de i øvrigt forkerte præmisser i afsnit 4.35
og fremefter, hvori den hollandske distriktsdomstol forklarer under overskriften "ingen
pointers i retning heraf", hvorfor der ikke ville være nogen negative pointere i mcleskey,
der ville påvirke den ricinusoliebaserede fulvestrantformulerings umiddelbare egnethed
som anført i mcleskey.
den samme forkerte tilgang fremgår af dommens afsnit 4.39, hvor distriktsdomstolen
ukorrekt finder, at "astrazeneca går ud fra det forkerte præmis, at mcleskey skal
indeholde pointere, der viser formuleringens egnethed som ment i problemdefinitionen".
                                               - 191 -
på trods af at distriktsdomstolen er uenig med den hollandske appeldomstol på dette
absolut centrale punkt, har retten ikke fundet det nødvendigt at underbygge, hvorfor
man ikke har fulgt appeldomstolens velbegrundede afgørelse, (…).
når den hollandske appeldomstol tager udgangspunkt i den grundlæggende præmis, at
der skal være en pointer, følger man på korrekt vis fast epo retspraksis på dette punkt.
der henvises til bl.a. side 184 i case law bogen fra 2016:
       "technical feasibility and the absence of obstacles were only necessary require-
       ments for reproducibility but were not sufficient to render obvious what was actu-
       ally achievable for the skilled person (t 61/90). the fact that the inherent proper-
       ties of a technical means were known to the skilled person, so that he had the intelle c-
       tual possibility to apply this means in a conventional device, merely es tablished the
       possibility of using such technical means in such a manner, i.e. that the skilled pe r-
       son could have used it. however, if it was to be established that such intellectual
       possibility was also a technical measure which it was obvious for the ski lled person to
       use, it was necessary to show that there was a recognisable pointer in the state of the
       art to combine the known means and conventional device for achieving the intended
       technical aim, i.e. that the skilled person would have made such a combination. the
       existence of such a technical reason was dependent on the known properties not only
       of the means but also of those of the device (t 203/93, t 280/95). that it was theoret-
       ically possible for the skilled person to arrive at the invention simply means that he
       could have used the requisite technical means. if, however, it is to be established that
       he would actually have used them, it must be possible to ascertain a pointer in the
       prior art which would have prompted him to do so (t 1317/08)." (fed skrift er ori-
       ginal; undertegnede har tilføjet understregning)
det er ren fiktion, at den gennemsnitlige fagmand kender mcleskey, og det er kun
baseret på bagklogskab, særligt med kendskab til opfindelsen og forskellene mellem
opfindelsen og den nærmeste kendte teknik. det er særligt set i lyset af denne kunstige
anvendelse af problem/solution approach, at en klar pointer er en nødvendig for at
konkludere på baggrund af en kombination af dokumenter, at en opfindelse mangler
opfindelseshøjde. det er i og for sig tilladt at søge efter relevant kendt teknik med
føromtalte bagklogskab (og det er et led i problem/solution approach), hvis man har
sikret sig en korrekt anvendelse af problem/solution approach (som den pågældende
domstol har gjort). dette betyder, at det er nødvendigt, at der er en klar pointer mod den
løsning af det objektive tekniske problem, der kræves patent på, i det dokument fra den
kendte teknik, som man kombinerer med.
i case law bogen anføres det ligeledes, at man skal undgå utilladelig bagklogskab (bl.a. i
fravær af en pointer i dokumentet fra den kendte teknik til hvordan det objektive
tekniske problem skal løses), jf. side 184:
       "when assessing inventive step, an interpretation of the prior art documents as i n-
       fluenced by the problem solved by the invention, where the problem was neither men-
       tioned or even suggested in those documents, must be avoided, such an approach b e-
       ing merely the result of an a posteriori analysis (t 5/81, oj 1982, 249; t 63/97, t
       170/97, t 414/98)."
der henvises også til side 183-184 i case law bogen:
                                                 - 192 -
        "in t 1014/07 the board stated that since this question involves determining whether
        or not the skilled person would - and not could - have made a particular modification,
        it is necessary for answering the question to identify conclusive reasons on the basis
        of tangible evidence that would have prompted the skilled person to act in one way or
        the other." (fed skrift er original; undertegnede har tilføjet understregning)
samt til:
        "the fact that the inherent properties of a technical means were known
        to the skilled person, so that he had the intellectual possibility to apply
        this means in a conventional device, merely established the possibility
        of using such technical means in such a manner, i.e. that the skilled pe r-
        son could have used it. however, if it was to be established that such
        intellectual possibility was also a technical measure which it was obv i-
        ous for the skilled person to use, it was necessary to show that there
        was a recognisable pointer in the state of the art to combine the known
        means and conventional device for achieving the intended technical
        aim, i.e. that the skilled person would have made such a combination.
        the existence of such a technical reason was dependent on the known
        properties not only of the means but also of those of the device (t
        203/93, t 280/95)."
        (fed skrift er original; undertegnede har tilføjet understregning)
ifølge epo indeholder mcleskey også en klart pointer, som er en indikation for
fagmanden om, at opfindelsens objektive tekniske problem ville blive løst (i dets helhed)
ved den ricinus-baseret formulering, som er beskrevet af mcleskey. distriktsretten
anerkender selv i bilag ab, at der må være en sådan pointer i mcleskey (præmis 4.25) og
indrømmer også, at man ikke kan forudsige frigivelsesprofilen og tolerancen af
mcleskey-formuleringen (præmis. 4.30), og at mcleskey ikke søger at løse det samme
problem og heller ikke har den samme ansøgning som den patenterede opfindelse (para.
4.14). dette betyder, at dommen er baseret på en vigtig intern uoverensstemmelse og
dermed på en retlig fejl.
i denne henseende udlagde retten astrazenecas argumentation vedrørende fagmandens
forventning om, hvorvidt ricinusolieformuleringen af fulvestrant, som mcleskey har
brugt, ville være egnet til indgivelse hos mennesker, på en måde som om astrazeneca
gjorde gældende, at formuleringen kun er egnet til mus. dette er ikke korrekt.
astrazeneca gjorde gældende, med rette og underbygget af sagkyndige vidners udsagn,
at alle andre formuleringer som mcleskey anvender udelukkende er brugt til dyr. det
forklarer hvorfor fagmanden med al sandsynlighed ville formode, at
ricinusolieformuleringen af fulvestrant også var udviklet til dyr (og kan ikke uden videre
indgives i mennesker). dette understreges af det faktum, at mcleskey anvendte to
forskellige formuleringer af fulvestrant uden at skelne mellem dem, hvoraf den ene per
definition var uegnet (100 % ethanol opløsning i peanutolie) til klinisk indgivelse i
mennesker. i denne forbindelse se også den hollandske appeldomstols dom, (…):
        "[…] based upon his common general knowledge, the average skilled person would
        know that before undertaking clinical tests as in the howell research, this would be
        preceded by different tests, specifically including animal tests, in order to investigate
        for instance the stability and tolerability (side-effects) of a specific formulation. the
        mcleskey research did not investigate the castor oil fulvestrant formulation for
                                                 - 193 -
        therapeutic effect, but only used it to ensure that the production of oestrogen in the
        research mice was completely blocked in the research into the effect of fgf on the
        oestrogen-independent growth of breast cancer cells. the average skilled person would
        therefore perceive that only the (sufficiently high) concentration of fulvestrant was
        relevant for this and that the formulation (and its effect on tolerability) added little to
        this. this is also apparent from the other fulvestrant formulations used in mcleskey,
        in which the fulvestrant was dissolved in 100% ethanol, a formulation that is unsuited
        to clinical use in humans. the average skilled person would therefore take into account
        that the formulation provided by zeneca was one that it had itself used in pre-clinical
        animal trials (and that for precisely this reason could be made available free of charge
        without objection). […] in the provisional view of the court of appeal, and taking into
        account the findings already made at 4.25 above, the average skilled person would at
        the very least perceive that this formulation – just like the other formulations used in
        mcleskey that were typically intended for use in animal trials – had been prepared
        previously by zeneca for use in the formulation phase (not necessarily leading to
        satisfactory results)." (afsnit 4.25 og 4.26 i den hollandske appeldomstols afgørelse)
det er derfor irrelevant, hvorvidt en fagmand "vil formode, at denne [ricinusolie
fulvestrantformuleringen] formulering kun er egnet til dyr" (afsnit 4.37 i dommen), men
hvorvidt fagmanden ville finde det sandsynligt, at i modsætning til de andre
formuleringer anvendt i mcleskey var denne formulering ikke udviklet til dyr men til
mennesker. faktum er, at hvis dette ikke er så sandsynligt, så er der en mindre
forventning om succes for, at mcleskeys cicinusolie fulvestrantformulering ville være
virksom og tolerable for mennesker. på dette punkt tager distriktsdomstolen igen fejl i
sine præmisser. det er simpelthen ikke troværdigt, at en fagmand, der har læst
mcleskeys dokument, ville fokusere på en fulvestrantformulering uden nogen tilhørende
virksomhed eller tolerabilitet eller varighedsdata, for derefter at indgive formuleringen
til meget syge patienter med en forventning om at behandle deres cancer. astrazeneca er
helt enig i den hollandske appeldomstol på dette punkt (…).
6               betingelser for nedlæggelse af midlertidigt forbud
det gøres gældende, at alle betingelser for nedlæggelse af et midlertidigt forbud er op-
fyldt, jf. retsplejelovens kapitel 40.
hvad angår retsplejelovens § 413, stk. 1, henvises der til pkt. 2 og 5 ovenfor, der vedrører
spørgsmålet om krænkelse og gyldighed, hvorved astrazeneca har godtgjort eller i det
mindste sandsynliggjort, at de handlinger, der søges forbudt, strider mod dets rettighe-
der.
eftersom sagsøgte har opnået en markedsføringstilladelse for det krænkende produkt
fulvestrant "sandoz" og aktuelt sælger produktet i danmark, må det anses for godtgjort,
at sagsøgte har foretaget og fortsat har planer om at foretage de handlinger, der søges
forbudt, jf. retsplejelovens § 413, stk. 2.
astrazeneca har behørigt gjort sandoz opmærksom på sine patentrettigheder og har an-
modet sandoz om at bekræfte, at man vil ophøre med de krænkende handlinger (…).
sandoz har ikke bekræftet dette men har blot anført, at man vil vende tilbage med et ud-
førligt svar snarest muligt, (…).
                                               - 194 -
hvad angår retsplejelovens § 413, stk. 3, bemærkes det, at såfremt astrazeneca skal hen-
vises til at gøre sin ret gældende ved en almindelig retssag, så vil det medføre, at astra-
zeneca ville skulle vente adskillige år, før en håndhævelsesafgørelse ville kunne opnås.
som følge heraf ville formålet med det midlertidige forbud - det vil sige den effektive
håndhævelse af forpligtelsen til at undlade at foretage en handling - være tabt. derfor af-
hænger astrazenecas muligheder for effektivt at få stoppet sagsøgtes krænkende hand-
linger og salg af fulvestrant "sandoz" af, at forbuddet bliver nedlagt. dansk lovgivning
forudsætter, at midlertidige forbud er det primære retsmiddel i forhold til krænkelse af
immaterielle rettigheder.
astrazenecas rettigheder er af samme grund ikke tilstrækkeligt sikret ved de sædvanlige
retsmidler, det vil sige erstatning og/eller strafferetlige sanktioner, jf. retsplejelovens §
414, stk. 1.
sandoz har tillige gjort gældende, at astrazenecas påstand om nedlæggelse af forbud er
uforholdsmæssig, og at der derfor ikke bør nedlægges forbud i henhold til retsplejelo-
vens § 412, stk. 2. dette bestrides af astrazeneca, og der henvises til det faktum, at
astrazenecas påstande efter grundig overvejelse ikke omfatter flere produkter end dem,
der må anses som krænkende.
i henhold til dansk lovgivning er foreløbige forbud det primære retsmiddel mod kræn-
kelse af immaterielle rettigheder. det var lovgivernes udgangspunkt, da man udarbejde-
de de nuværende regler, jf. astrazenecas materialesamling s. 48. retspraksis har konse-
kvent fulgt denne linje, jf. f.eks. østre landsret sag b-146-15, oticon mod gn resound
(…). hvis retten måtte nægte at nedlægge forbud på grund af manglende proportionali-
tet, vil det i praksis svare til, at astrazenecas eneret omregnes til at krav om penge, og at
sandoz får en trangslicens, jf. clement salung petersen (…).
astrazeneca gør gældende, at eftersom krænkelse er godtgjort og ikke kun sandsynlig-
gjort, bør retten nedlægge et midlertidigt forbud uden sikkerhedsstillelse for den skade,
sandoz har måttet lide som følge af forbuddet, jf. retsplejelovens § 415, stk. 1.
7               astrazenecas påstande
7.1             påstand 1 og 2
astrazeneca bestrider, at påstand 1 og 2 er for bredt formulerede og skal begrænses til
specifikke produkter. det tilstrækkeligt, at den krænkende handling, som sagsøgte ikke
må udføre, beskrives i påstanden. dette er tilfældet for så vidt angår påstand 1 og 2.
hvis en påstand skal begrænses til specifikke produkter, vil det gøre forbuddet
ineffektivt, idet det giver sagsøgte mulighed for bl.a. at markedsføre et produkt under et
nyt navn, idet man vil hævde, at dette ikke er omfattet af forbuddet. når det er
sandsynliggjort, at den sagsøgte markedsfører et produkt, der krænker et patent, har
sagsøgte ingen berettiget interesse i at påstå, at man skal tillades at markedsføre et nyt
krænkende produkt. det skal i den forbindelse fremhæves, at sandoz ikke har fremført
argumenter for, hvorfor et forbud bør begrænses til specifikke produkter, eller hvorfor
sandoz bør tillades at markedsføre produkter, der er omfattet af påstand 1 og 2.
tværtimod idet den sagsøgte en gang har vist, at man er villig til markedsføre
krænkende produkter, så vil sagsøger have en klar interesse i at opnå forbud mod enhver
                                             - 195 -
anden handling, der kopierer de samme tekniske træk omfattet af patentets
beskyttelsesomfang.
det gør i den forbindelse ingen forskel, hvorvidt en påstand i nogen grad svarer til et
patentkrav eller ej. en påstand vil altid vedrøre handlinger, der er omfattet af patentets
beskyttelsesomfang, og hvorvidt eller ej en specifik påstand svarer til patentkravene, må
afhænge af, om patenthaveren har sandsynliggjort, at man har en berettiget interesse i
den pågældende påstand. astrazeneca gør gældende, at man har en berettiget interesse i
nedlæggelse af et forbud, der ikke er begrænset til det specifikke fulvestrantprodukt. det
må endvidere lægges til grund, at hverken ep '138 eller ep '573 er bredt formulerede
patenter men udgør meget specifikke formuleringspatenter, som sandoz allerede en gang
har vist vilje til at krænke.
7.2            påstand 3 og 4
det gøres i relation til astrazenecas påstand 3 og 4 gældende, at der bør nedlægges for-
bud i henhold til påstand 3, idet den henviser til d.sp. nummeret, og da alle fremtidige
produkter med same d.sp. nr. må formodes at have de samme hovedtræk og derfor
krænker.
astrazeneca bør naturligvis også tillades et forbud, der retter sig mod den specifikke
markedsføringstilladelse, således at produktet er specificeret så klart som muligt (på-
stand 4). dette er i overensstemmelse med retspraksis, jf. sø- og handelsrettens afgørelse
i a-38-15 (astrazeneca mod hexal (…), hvori retten nedlagde et sådant forbud. det gør
ingen forskel, om dette er omfattet af en påstand eller to, separate påstande.
7.3            påstand 7
astrazeneca skal generelt henvise til (…) ovenfor anførte.
astrazeneca gør gældende, at påstand 7 ikke er for vidtgående af omfang. der er fast
retspraksis for, at tilbagekaldelse af produkter kan pålægges en part som led i et
midlertidigt forbud. i påstand 7 gøres det blot klart, hvad sagsøgte i øvrigt kan tilpligtes
at gøre, således at der ikke senere kan opstå en diskussion, som vil forhindre en effektiv
håndhævelse. det anføres eksplicit i den tekst, der skal indgå i
tilbagekaldelsesinformationen, at kendelsen er led i en sag om midlertidigt forbud, og
omfanget er derfor ikke for vidtgående.
sandoz har valgt at sende patentkrænkende varer på markedet, og når der nedlægges
forbud herimod, bør sandoz gøre, hvad der står i deres magt for at stoppe den krænkelse,
de er skyld i.
det skal fremhæves, at ikke kun sandoz' markedsføring af fulvestrantprodukter er pa-
tentkrænkende. sådanne krænkende handlinger udføres også af de forskellige institutio-
ner, der anvender sandoz' fulvestrantprodukter til patentkrænkende formål. som følge
heraf er sandoz ved sit salg og levering af fulvestrantprodukter også medvirkende til pa-
tentkrænkelse ved at facilitere en krænkelse. det vil sige, at sandoz også kan pålægges at
sikre sig, at selskabets kunder og andre relevante brugere af de pågældende produkter
modtager behørig instruktion i, hvordan de undgår at anvende sandoz' fulvestrantpro-
dukter til patentkrænkende formål. dette må også omfatte instruktion om, at kunderne
skal anmode deres aftager om at tilbagekalde produkter.
                                                    - 196 -
      dette er endvidere afspejlet i retspraksis, jf. bl.a. sø- og handelsrettens afgørelse i sag a-
      6-15 (warner-lambert company & pfizer mod krka m.fl., astrazenecas materialesam-
      ling s. 881. også i københavns byrets sag f3-7418/2008 (aventis pharmaceuticals mod
      merck, (…)) blev der nedlagt et forbud, hvori det var specificeret hvilke instruktioner,
      sagsøgte skulle anføre i produktresumeet. københavns byret nedlagde et lignende for-
      bud i en sag mellem novozymes og danisco, f3-6295/2010 (…).
      det afgørende må være, hvorvidt sandoz vidste eller burde have vidst, at produkterne
      ville blive anvendt til krænkende formål. i henhold til dansk ret er det almindelig stan-
      dard for ansvar uden for kontrakt. der blev anvendt en lignende begrundelse i den oven-
      for omtalte engelske afgørelse i warner-lambert sagen (hvorvidt man "vidste eller med
      rimelighed kunne forudse" den endelige anvendelse af et produkt, jf. warner-lambert
      mod actavis [2016] ewca civ 1006 (…).
      det er ikke for vidtgående at bede sandoz om at anmode deres kunder om at returnere
      de patentkrænkende produkter, idet de ellers fortsat ville krænke patentet på markedet,
      og idet sandoz er skyld heri, bør man nu afbøde den pågældende krænkelse. det er ikke
      for vidtgående at anmode sandoz om at gøre, hvad de kan for at forhindre den fortsatte
      patentkrænkelse, som sandoz selv er skyld i.
      hvis tilbagekaldelsen var begrænset til sagsøgtes kunder, ville det kunne føre til en
      situation, hvor kunderne hurtigt kunne overføre produkterne til en anden institution, der
      ikke "direkte" er en kunde.
      i den forbindelse skal det fremhæves, at selvom sandoz' kunde er amgros i/s, er amgros
      etableret af de 5 regioner med henblik på indkøb af lægemidler til brug i sundhedssekto-
      ren. derfor er det nærmest givet, at amgros har overført de indkøbte produkter til de
      andre regioner og hospitaler, hvor de pågældende produkter skal bruges. det nedlagte
      forbud vil ikke være effektivt, hvis sandoz ikke kunne pålægges at anmode sine kunder
      om også at tilbagekalde produkterne fra deres købere.
      …”
for sagsøgte, sandoz, er der i det væsentlige procederet i overensstemmelse med påstands-
dokumentet af 27. april 2018, hvoraf fremgår bl.a.:
      ”…
      bemærkninger ad astrazenecas påstande
      med hensyn til de af astrazeneca ab og astrazeneca a/s (samlet ”astrazeneca”) ned-
      lagte påstande bemærkes følgende:
      ad påstand 1
      påstand 1, som den er formuleret, angår et forbud mod at udbyde, bringe i omsætning el-
      ler anvende farmaceutiske formuleringer, der krænker krav i dk/ep 1250138 t4 (“ep
      ‘138”).
                                               - 197 -
påstanden er ikke rettet mod noget specifikt produkt og går i realiteten ikke ud på andet,
end at det skal forbydes sandoz at krænke ep ’138. en sådan påstand er for generel og
skal allerede derfor afvises.
ad påstand 2
påstand 2, som den er formuleret, angår et forbud mod at udbyde, bringe i omsætning el-
ler anvende farmaceutiske formuleringer, der krænker krav i ep ’138 eller dk/ep 2266573
t3 (“ep ‘573”).
påstanden er ikke rettet mod noget specifikt produkt og går i realiteten ikke ud på andet,
end at det skal forbydes sandoz at krænke ep ’138. en sådan påstand er for generel og
skal allerede derfor afvises.
ad påstand 3
påstand 3 angår et forbud mod det specifikke produkt (fulvestrant ”sandoz”) omfattet af
d. sp. nr. 29420, principalt så længe ep ’138, ep ’573 eller dk/ep 1272195 t3 (“ep ‘195”)
er i kraft, subsidiært så længe ep ’138 eller ep ’573 er i kraft.
påstanden angår ethvert produkt med fulvestrant, og den principale påstand kan allere-
de af den grund ikke tages til følge, da ep ’195 alene angår en særlig anvendelse af fulve-
strant. påstanden er således alt for bred i forhold til beskyttelsesomfanget for ep ’195.
hertil kommer, at der tillige gøres ikke-krænkelse gældende i forhold til ep ’195.
ad påstand 4
påstand 4 angår på samme måde som påstand 3 et forbud mod det specifikke produkt
(fulvestrant ”sandoz”) omfattet af markedsføringstilladelse nr. 56584, principalt så længe
ep ’138, ep ’573 eller ep ’195 er i kraft, subsidiært så længe ep ’138 eller ep ’573 er i kraft.
påstanden angår ethvert produkt med fulvestrant, og den principale påstand kan allere-
de af den grund ikke tages til følge, da ep ’195 alene angår en særlig anvendelse af fulve-
strant. påstanden er således alt for bred i forhold til beskyttelsesomfanget for ep ’195.
hertil kommer, at der tillige gøres ikke-krænkelse gældende i forhold til ep ’195.
herudover har sandoz opfordret astrazeneca til at forklare forskellen mellem påstand 3
og påstand 4, men astrazeneca har ikke besvaret denne provokation. forholdet er det, at
markedsføringstilladelse nr. 56584 er tildelt d. sp. nr. 29420. påstandene er således reelt
identiske.
påstand 4 er dermed overflødig og bør allerede derfor afvises.
ad påstand 5
påstand 5 går ud på, at sandoz ikke må udbyde, bringe i omsætning eller anvende læge-
midler, der indeholder fulvestrant ved behandling af brystcancer, uden at informere
amgros i/s m.fl. om, at lægemidlet ikke må anvendes til behandling af patienter med
brystcancer, som tidligere er blevet behandlet med en aromatasehæmmer og tamoxifen,
og hvor en sådan tidligere behandling slog fejl, så længe ep ’195 er i kraft.
                                              - 198 -
påstanden er ikke rettet mod noget specifikt produkt indeholdende fulvestrant. kredsen
af adressater for den påståede henvendelse er endvidere for bred. en sådan påstand er
for generel og skal allerede derfor afvises.
ad påstand 6
påstand 6 går ud på, at sandoz ikke må udbyde, bringe i omsætning eller anvende læge-
midler, der indeholder fulvestrant ved behandling af brystcancer, uden at anføre i ind-
lægssedlen eller i pakningsmaterialet samt i salgs- og markedsføringsmateriale, at de på-
gældende lægemidler ikke må anvendes til behandling af patienter med brystcancer, som
tidligere er blevet behandlet med en aromatasehæmmer og tamoxifen, og hvor en sådan
tidligere behandling slog fejl, så længe ep ’195 er i kraft.
påstanden er ikke rettet mod noget specifikt produkt indeholdende fulvestrant. en sådan
påstand er for generel og skal allerede derfor afvises.
derudover er påstanden så vag i sin beskrivelse af, hvad sandoz skal pålægges at gøre, at
det ikke er muligt for sandoz at udlede, hvorvidt astrazeneca påstår sandoz pålagt at
gøre noget, der ikke er lovligt i henhold til gældende regulering.
i øvrigt henvises til afsnit 17.
sandoz’ procesuelle opfordringer
sandoz har opfordret astrazeneca til at forklare, hvilken anden behandling med fulve-
strant der er omfattet af ep ’195, hvis astrazeneca fastholder, at patentet ikke udeluk-
kende omfatter ”3. linje-behandling”.
denne opfordring er ikke besvaret.
astrazenecas procesuelle opfordringer
det bestrides ikke for sø- og handelsretten under nærværende sag om nedlæggelse af
midlertidige forbud og påbud, at sandoz’ produkt fulvestrant ”sandoz” krænker ep ’138
og ep ’573, såfremt disse patenter måtte blive anset for at kunne håndhæves.
det gøres ikke gældende for sø- og handelsretten under nærværende sag om nedlæggel-
se af midlertidige forbud og påbud, at ep ’138 og ep ’573 er ugyldige som følge af mang-
lende nyhed eller utilladelig udvidelse i forhold til ansøgningen som indgivet (”added
matter”).
sagsfremstilling og anbringender
dette processkrift sammenfatter sandoz’ synspunkter til støtte for, at de begærede forbud
og påbud nægtes fremme.
sandoz fastholder det i tidligere processkrifter fremførte, medmindre andet specifikt an-
føres i det følgende.
                                                - 199 -
kapitel i - indledning
1.            tvistepunkterne
denne sag drejer sig om patenterne dk/ep 1250138 t4, dk/ep 2266573 t3 og dk/ep
1272195 t3 – det vil sige ep ’138, ep ’573 og ep ’195 (herefter samlet benævnt “patenter-
ne”).
sandoz gør gældende, at ep ’138 og ep ’573 ikke kan håndhæves under denne sag, fordi
de med overvejende sandsynlighed er ugyldige. sandoz redegør i dette sammenfattende
processkrift udførligt for sine indsigelser mod ep ’138 og ep ’573’s gyldighed.
sandoz gør endvidere gældende, at astrazeneca ikke har løftet bevisbyrden for, at san-
doz’ produkt krænker ep ’195.
2.            bevisbyrden
astrazeneca anfører flere steder i replikken, at sagsøgte skal ”godtgøre, at patentet vil blive
ugyldigkendt enten ved epo eller ved en national ugyldighedssag” for at få afvist nedlæggel-
sen af midlertidige forbud og påbud i nærværende sag under anbringende om, at strids-
patenterne er ugyldige. det må formodentlig forstås sådan, at astrazeneca gør gælden-
de, at sagsøgte under en sag om nedlæggelse af midlertidigt forbud skal føre et bevis,
som svarer til det krævede bevis under en almindelig ugyldighedssag for de danske
domstole.
dette bestrides.
reglerne om midlertidige forbud og påbud er udtryk for en afvejning af sagsøgers inte-
resse i hurtig og effektiv retshåndhævelse over for sagsøgtes og almene samfundsmæssi-
ge interesser i, at der ikke udstedes grundløse forbud og påbud.
det er således ved retsplejelovens § 413 bestemt, at sagsøger skal godtgøre eller i det
mindste sandsynliggøre, at de handlinger, som søges forbudt, udgør en krænkelse af sag-
søgers rettigheder. bevisbyrden påhviler altså alene astrazeneca og ikke sandoz.
sandoz anerkender, at en patenthaver som udgangspunkt kan løfte sin bevisbyrde for, at
der eksisterer en rettighed, ved at henvise til, at det pågældende patent er udstedt efter
prøvelse. det indebærer imidlertid ikke, at denne såkaldte præsumption for gyldighed
kun kan svækkes tilstrækkeligt til at afværge et midlertidigt forbud eller påbud ved at
”godtgøre, at patentet vil blive ugyldigkendt enten ved epo eller ved en national ugyldigheds-
sag”.
det er intet belæg herfor i hverken teori eller praksis. i stedet må man falde tilbage på
hovedreglen i dansk procesret, som bygger på et princip om fri bevisbedømmelse, jf. også
retsplejelovens § 344.
højesteret har i kendelsen u.2014.196 (escitalopram) været inde på en særlig problemstil-
ling om sagsøgtes bevisbyrde i den situation, hvor bevisbyrden er vendt og udtrykkeligt
pålagt sagsøgte i medfør af patentlovens § 64a. højesteret bestemte at bevislempelsen i
                                             - 200 -
den dagældende retsplejelovs § 642 (svarende til bestemmelsen i retsplejelovens § 413)
alene gælder sagsøger. samtidig anførte højesteret, at der ikke gælder nogen bevislem-
pelse i medfør af patentlovens § 64a, hvorfor bevisbedømmelsen efter patentlovens § 64a
må foretages efter de almindelige bevisregler. det anføres samtidig, at det for begge par-
ter gælder, at bevisførelsen skal foretages inden for rammerne af en forbudssag, hvilket
der må tages hensyn til ved bevisbedømmelsen.
højesterets bemærkninger kan kun forstås således, at bevisbyrden for, at forbudsbetin-
gelserne er opfyldt, alene påhviler sagsøger (her astrazeneca), og at retten i den enkelte
sag må vurdere, om sagsøger har ført et tilstrækkeligt bevis (i det mindste sandsynliggø-
relse) ud fra en fri bevisbedømmelse.
det betyder konkret, at sø- og handelsretten i lyset af begge parters bevisførelse må vur-
dere, om retten finder det sandsynliggjort (> 50 % sandsynlighed), at samtlige forbudsbe-
tingelser er opfyldt, herunder om den ret, som påberåbes, består. denne vurdering skal
foretages under hensyntagen til den bevisførelse, der er mulig inden for rammerne af en
forbudssag. i den forbindelse må det også tages i betragtning, at sø- og handelsretten er
tiltrådt af sagkyndige dommere, som har forudsætningerne for at tage stilling til, om den
ene eller den anden parts tekniske argumenter vedrørende de for sagen afgørende pa-
tentjuridiske spørgsmål er mest overbevisende og dermed, hvad der kan anses for sand-
synliggjort.
det er med andre ord en konkret vurdering af parternes beviser, der er afgørende for, om
astrazeneca har løftet sin bevisbyrde for, at samtlige forbudsbetingelser er opfyldt.
3.             parterne
3.1            sandoz a/s
sandoz er et dansk selskab, der arbejder med kommercialisering og salg af bioækvivalen-
te og biosimilære lægemidler og tilhører sandoz-koncernen. sandoz-koncernen er en del
af den multinationale schweiziske novartis-koncern.
                                              - 201 -
3.2           astrazeneca ab og astrazeneca a/s
astrazeneca ab og astrazeneca a/s er selskaber i astrazeneca-koncernen, som hoved-
sageligt er hjemmehørende i sverige og storbritannien.
astrazeneca ab er indehaver af patenterne.
astrazeneca a/s er ansvarlig for markedsføring og salg af astrazeneca-koncernens læ-
gemidler i danmark.
4.            fulvestrant / faslodex®
stoffet fulvestrant var tidligere beskyttet af et produktpatent ejet af astrazeneca ab (ep 0
138 504). dette patent udløb i 2004. dermed har der i en lang periode ikke været nogen
stofbeskyttelse.
i 2004 lancerede astrazeneca et lægemiddel indeholdende fulvestrant under varemærket
faslodex®. den nuværende terapeutiske indikation for faslodex® i henhold til produkt-
resumeet (bilag am) [e753] er:
         -       monoterapi til behandling af østrogen-receptor-positiv, lokal avanceret
                 eller metasterende brystkræft hos postmenopausale kvinder:
                 - der ikke tidligere har modtaget endokrin behandling, eller
                 - med sygdomstilbagefald under eller efter adjuverende behandling
                     med antiøstrogen, eller
                 - sygdomsprogression under antiøstrogenbehandling.
         -       i kombination med palbociclib til behandling af hormon-receptor (hr)-
                 positiv human epidermal vækstfaktor receptor 2 (her)2-negativ lokal
                 avanceret eller metasterende brystkræft hos kvinder, der har modtaget
                 forudgående endokrin behandling.
faslodex® leveres i form af to fyldte injektionssprøjter indeholdende 250 mg fulvestrant i
en 5 ml opløsning. kort fortalt er den anbefalede dosis 500 mg med en måneds interval.
                                             - 202 -
5.            fulvestrant “sandoz”
den 7. september 2015 opnåede sandoz markedsføringstilladelse i danmark til lægemid-
let fulvestrant “sandoz”. produktet indeholder 250 mg fulvestrant i en 5 ml ricinusolie-
baseret opløsning leveret i en injektionssprøjte.
i december 2017 vandt sandoz kontrakten på levering af fulvestrant til det danske sund-
hedsvæsen, som var blevet sendt i udbud af amgros i/s (“amgros”).
ifølge astrazeneca selv fik astrazeneca oplysning herom den 12. december 2017. ved
brev dateret den 23. februar 2018 bad astrazenecas advokater sandoz om bekræftelse på,
blandt andet at fulvestrant “sandoz” ikke vil blive udbudt, solgt, importeret, lagerført
og/eller leveret i danmark (…). sandoz blev bedt om at afgive sit svar senest den 25. ja-
nuar 2018, kl. 12 (det vil sige 2 dage senere).
bech-bruun svarede på vegne af sandoz, at de havde brug for yderligere tid til at overve-
je anmodningen og ville vende tilbage med et substantielt svar i starten af den efterføl-
gende uge (…). dernæst anlagde astrazeneca uden yderligere varsel nærværende sag
den 26. januar 2018.
6.            sagskomplekset
astrazeneca ab og andre selskaber i astrazeneca-koncernen har i flere år været involve-
ret i sager ved epo samt i retssager i andre lande mod andre selskaber i sandoz-
koncernen samt andre lægemiddelvirksomheder vedrørende patenterne.
disse sager har drejet sig om spørgsmål vedrørende gyldigheden af patenternes mod-
stykker i andre europæiske lande og beskyldninger fra selskaber i astrazeneca-
koncernen om, at fulvestrant “sandoz” udgør en krænkelse af et eller flere af disse pa-
tenter.
ep ‘138 og ep ‘573 er allerede blevet kendt ugyldige eller uden mulighed for håndhævel-
se i mange af disse retssager. det er senest sket i holland, hvor retten i haag afsagde dom
om ugyldigkendelse den 11. april 2018 (…).
ep ’195 er også genstand for ugyldighedssager. den tekniske dommer i dommerpanelet i
den schweiziske forbundspatentdomstol har i en verserende forbudssag mellem astra-
zeneca og actavis (teva pharma ag) vedrørende den schweiziske version af ep ‘195 af-
givet en udtalelse af 6. marts 2018 om gyldigheden af patentet (…). den tekniske dommer
udtaler, at patentet bør kendes ugyldigt som følge af manglende opfindelseshøjde.
nedenstående skema er en oversigt over ugyldighedssager i de europæiske jurisdiktioner
og deres status:
  0                ep ‘138                    ep ‘573                         ep ‘195
  epo              opretholdt af indsi-       kendt ugyldigt af indsigel-     opretholdt
                   gelsesafdelingen den       sesafdelingen den 20. juli      af det tek-
                   27. januar 2015 med        2017 (bilag 22).                niske ap-
                                           - 203 -
                  ændrede krav, indsi-                                   pelkammer
                  gelserne var blevet       appelsagen verserer.         den 14. fe-
                  trukket tilbage (bilag                                 bruar 2013
                  21).                      modpart:                     (bilag 17).
                                            hexal ag et al.
                  modpart:                                               modpart:
                  gedeon richter ltd.                                    teva
                                                                         pharma-
                                                                         ceutical in-
                                                                         dustries
                                                                         ltd.
  tyskland        kendt ugyldigt af for-
                  bundspatentdomsto-
                  len den 12. januar 2017
                  (bilag 26/26a).
                  ankesagen verserer.
                  modpart:
                  hexal ag
                  ratiopharm gmbh
  holland         kendt ugyldigt den 11.    kendt ugyldigt den 11. april
                  april 2018 ved byretten   2018 ved byretten i haag.
                  i haag.
                                            sagsøger:
                  sagsøger:                 sandoz b.v.
                  sandoz b.v.
  schweiz         kendt ugyldigt af for-    kendt ugyldigt af forbunds-
                  bundspatentdomsto-        patentdomstolen den 29. au-
                  len den 29. august        gust 2017 (bilag 28/28a).
                  2017 (bilag 27/27a).
                                            appelsagen verserer.
                  appelsagen verserer.
                                            modpart:
                  modpart:                  actavis switzerland ag
                  actavis     switzerland
                  ag
7.            fagmanden
parterne er enige om, (…) at fagmanden for så vidt angår formuleringspatenterne er et
team bestående af mindst en formuleringsekspert og en kliniker med speciale i behand-
lingen af brystkræft.
sandoz gør gældende, at det drejer sig om en formuleringsekspert med langvarig (flere
års) erfaring i udviklingen af lægemiddelformuleringer.
                                              - 204 -
parterne er endvidere enige om, at fagmanden for så vidt angår ep ’195 er en kliniker
med speciale inden for behandlingen af brystkræft, jf. det på replikkens side 29 derom
anførte.
kapitel ii – formuleringspatenterne
8.             indledning
8.1            samlet analyse af gyldigheden af ep ’138 og ep ’573
ep ‘138 og ep ‘573 dækker begge grundlæggende den samme påståede opfindelse, nem-
lig (anvendelsen af) en fulvestrant-formulering til behandling af, kort sagt, brystkræft via
intramuskulær indsprøjtning, og hvorved en tilstrækkelig koncentration af fulvestrant
opretholdes i blodet i mindst to uger. de to formuleringspatenter står og falder sammen.
det er ikke en mulighed at ep ’573 findes at være ugyldigt uden samtidig at finde ep ’138
ugyldigt.
i den mest specifikt beskrevne formulering (krav 30 i kombination med krav 27, 28 og 29 i
ep ‘138 og krav 3 i kombination med krav 1 og 2 i ep ‘573), indeholder denne formule-
ring følgende:
         (i)      mindst 45 mg pr. ml fulvestrant (250 mg totalt),
         (ii)     10 vægt-% ethanol,
         (iii)    10 vægt-% benzylalkohol,
         (iv)     15 vægt-% benzylbenzoat,
         (v)      suppleret med ricinusolie,
         (vi)     hvorved den samlede volumen på formuleringen er 5 til 5,25 ml.
som det vil blive vist nedenfor kommer den nærmest kendte teknik overordentlig tæt på
at beskrive lige præcis denne formulering i sin helhed.
sandoz gør gældende, at en fulvestrant-formulering med de ovennævnte træk ikke har
opfindelseshøjde. derudover gør sandoz gældende, at ep ‘138 og ep ‘573 er ugyldige
som følge af utilstrækkelig beskrivelse i strid med den europæiske patentkonventions
(”epk”) artikel 83, jf. patentlovens § 52, stk. 1, nr. 2.
sandoz fremlægger beviser, der til fulde understøtter disse anbringender. derudover gør
sandoz gældende, at der i lyset af afgørelserne nævnt i tabellen i ovenstående punkt 0 ik-
ke kan opretholdes nogen præsumption for gyldighed.
herudover bemærkes, at selvom der er formuleringsmæssige forskelle mellem kravene i
ep ‘138 og ep ‘573 – fx er kravene i ep ‘138 udformet som anvendelseskrav med ”swiss
type”-format, hvorimod dette ikke er gældende for kravene i ep ‘573, som er udformet
                                               - 205 -
som produktkrav – så er forskellene ikke relevante for vurderingen af gyldigheden af ep
‘138 og ep ‘573.
sandoz har i lyset af dette behandlet sine anbringender vedrørende ugyldigheden af både
ep ‘138 og ep ‘573 samlet i både svarskrift og duplik.
astrazeneca bestrider i replikken, jf. side 4, at ep ’138 og ep ’573 kan behandles samlet
med hensyn til gyldighed, fordi der er ”væsentlige forskelle mellem patentkravene i de to pa-
tenter”.
dette står imidlertid i skærende kontrast til det, astrazeneca har anført blandt andet i
den parallelle hollandske sag, jf. astrazenecas brev af 5. januar 2018 til retten i haag (bi-
lag ad-a) [e2095]. her anføres blandt andet (i sandoz’ uautoriserede oversættelse til en-
gelsk (…)):
        ”the claimed matter in the two patents is also virtually identical.”
sandoz fastholder, at der ikke er grundlag for at skelne mellem ep ‘138 og ep ‘573 i for-
hold til den vurdering af gyldighed, der skal foretages under denne sag.
8.2            ep‘138
der blev ansøgt om ep ‘138 den 8. januar 2001 og der blev begæret prioritet fra uk-
patentansøgningen gb0000313 af 10. januar 2000 (…) og uk-patentansøgningen
gb0008837 af 12. april 2000 (…).
ep ‘138 blev offentliggjort som wo 2001/051056 (…). den korresponderende europæiske
ansøgning ep 1 250 138 a1 blev offentliggjort den 23. oktober 2002 og det europæiske pa-
tent blev udstedt af epo den 19. oktober 2005 som ep 1 250 138 b1 (…).
kravene i ep 1 250 138 b1 vedrørte en farmaceutisk formulering indeholdende fulve-
strant.
efter udstedelsen af ep 1 250 138 b1 indledte gedeon richter ltd. indsigelses- og appel-
sager ved epo.
gedeon richter ltd trak efterfølgende sin indsigelsessag tilbage og appelsagen blev af-
sluttet med, at indsigelsesafdelingen opretholdt patentet med de ændringer til kravene,
som var blevet foreslået af astrazeneca ab. patentet i ændret form blev offentliggjort
som ep 1 250 138 b2 (…).
den ændring af kravene, der blev foreslået af astrazeneca ab, betød, at kravene blev be-
grænset til at omfatte den bestemte medicinske indikation og derudover, at de blev om-
formuleret til formålsbestemte fremgangsmådekrav (”swiss type claims”), der “indebærer
en indsnævring af beskyttelsesomfanget” (…).
en oversættelse af de ændrede krav til dansk blev offentliggjort i det danske patentregi-
ster den 27. juli 2015.
8.3            ep ‘573
                                              - 206 -
der blev ansøgt om ep ‘573 den 28. september 2010 (ep 2266573 a1) (…) som en afdelt
ansøgning af ep 1 669 073 a2 (…). ep 1 669 073 a2 er igen en afdelt ansøgning af ep 1 250
138 a1. dette indebærer, at der anses for at være blevet søgt om udstedelse af ep ’573
samtidig med ep ’138 – det vil sige den 8. januar 2001. både ep ’138 og ep ’573 udløber
således senest den 8. januar 2021.
ep ‘573 begærer også prioritet fra uk-patentansøgningen gb0000313 af 12. januar 2000
(…) og uk-patentansøgningen gb0008837 af 12. april 2000 (…).
ep ‘573 blev udstedt den 17. juni 2015.
en oversættelse af kravene til dansk blev offentliggjort i det danske patentregister den 27.
juli 2015.
ep ‘573 blev den 20. juli 2017 kendt ugyldigt af epo’s indsigelsesafdeling (bilag 22). den-
ne afgørelse er blevet appelleret af astrazeneca til epo’s tekniske appelkammer
(”tba”), hvor sagen i øjeblikket verserer.
9.             patentbeskrivelsen
ep ‘138 og ep ‘573 som udstedt vedrører en farmaceutisk formulering med langvarig fri-
givelse af fulvestrant i et ricinoleatvehikel, som omfatter en alkohol og et ikke-vandigt
ester-opløsningsmiddel.
i nedenstående og medmindre andet er anført skal henvisninger til patentbeskrivelsen
forstås som henvisninger til både ep ‘138 og ep ‘573.
fulvestrant er en steroid analog af østrogen med en alkyl sulfonyl sidekæde i 7α-
positionen, jf. afsnit [0006]. fulvestrants kemiske navn, også benævnt ici 182,780, er 7α-
[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3-5(10)-triene-3, 17ß-diol, jf. afsnit
[0006]. det har følgende struktur:
på prioritetsdatoen var fulvestrant kendt som et “rent” antiøstrogen, der var i stand til at
frembringe fuldstændig fjernelse af østrogeners fremmende virkning. sådanne forbindel-
ser kaldes “østrogenreceptor-nedregulatorer”, jf. afsnit [0004].
derudover udviste fulvestrant betydelig forøget antiøstrogen kapacitet sammenlignet
med andre antiøstrogener. in vitro-resultater og tidlige kliniske erfaringer med fulve-
strant har forøget interessen for udviklingen af lægemidlet som terapeutisk middel for
østrogenafhængige indikationer såsom brystkræft og visse benigne gynækologiske til-
stande, jf. afsnit [0005].
                                              - 207 -
eftersom fulvestrant ikke har nogen østrogenlignende stimulerende virkning, som er ka-
rakteristisk for de klinisk tilgængelige antiøstrogener såsom tamoxifen eller toremifen,
var det forventet, at det ville tilvejebringe forbedret terapeutisk virkning karakteriseret
ved en hurtigere, fuldstændig og længerevarende tumorregression, lavere forekomst eller
langsommere udvikling af resistens overfor behandlingen samt en reduktion i tumor-
spredning, jf. afsnit [0008].
i intakte, voksne rotter tilvejebringer fulvestrant maksimal regression i uterus ved en do-
sis, som ikke har nogen negativ indvirkning på knogletætheden eller fører til forøget go-
nadotropinudskillelse. disse resultater blev betragtet som værende af høj klinisk vigtig-
hed eftersom reduceret knogletæthed begrænser varigheden af østrogenablativ behand-
ling af endometriose. fulvestrant blokkerer ikke hypothalamiske østrogenreceptorer.
østrogenablation forårsager eller forværrer også hedeture og andre symptomer på over-
gangsalder. fulvestrant vil ikke forårsage disse bivirkninger, eftersom stoffet ikke træn-
ger igennem blod-hjerne-barrieren, jf. afsnit [0009].
ifølge ep ‘138 og ep ‘573 er fulvestrant i særlig høj grad et lipofilt molekyle og dets vand-
opløselighed er ekstremt lav på ca. 10 ng/ml, jf. afsnit [0011]. på prioritetsdatoen var rici-
nusolies høje evne til at opløse steroide forbindelser kendt, hvilket også anerkendes i ep
‘138 og ep ‘573 i afsnit [0016]. ifølge afsnit [0017] var det konstateret, at det ikke var mu-
ligt at opløse fulvestrant alene i en oliebaseret opløsning og opnå en tilstrækkelig høj
koncentration, selv når man anvendte det bedste oliebaserede opløsningsmiddel, ricinus-
olie.
i ep ‘138 og ep ‘573 refereres dernæst til retningslinjer, i henhold til hvilke der ikke bør
injiceres mere end 5 ml væske intramuskulært i en enkelt indsprøjtning, jf. afsnit [0018].
patenterne beskriver, at farmakologisk aktive doser tilstrækkelige til at opnå en depot-
fomulering med virkning af fulvestrant i 1 måned lå på ca. 250 mg. for ikke at overskride
den maksimale anbefalede injektionsvolumen på 5 ml, var det nødvendigt med fulve-
strant-koncentrationer på mindst 50 mg/ml, jf. afsnit [0018]-[0019].
på grund af fulvestrants ringe opløselighed i ricinusolie kunne der alene opnås koncen-
trationer på 20 mg/ml heri, så det ville skulle injiceres intramuskulært i mindst 10 ml rici-
nusolie for at opnå den ønskede virkning, hvilket ville udgøre en overskridelse af de an-
befalede mængder for intramuskulære injektioner, jf. afsnit [0017].
ep ‘138 og ep ‘573 konkluderer således, at udviklingen af intramuskulære formuleringer
med fulvestrant-koncentrationer > 50 mg/ml ville være vanskelig, jf. afsnit [0019]. de to
patenter refererer også til kendt teknik i form af dokumentet us 5,183,814, som beskriver,
at en oliebaseret opløsning indeholdende 50 mg/ml fulvestrant kan opnås ved at blande
50 mg fulvestrant, 400 mg benzylalkohol og en tilstrækkelig mængde ricinusolie til, at op-
løsningen når en volumen på 1 ml, jf. afsnit [0014].
det antydes dog, at fremstillingen i kommerciel skala af en formulering som beskrevet i
us 5,183,814 vil være kompliceret på grund af den høje alkoholkoncentration. derfor var
det nødvendigt at sænke alkoholkoncentrationen i fulvestrant-formuleringer, samtidig
med at man undgik udfældning af fulvestrant fra formuleringen, jf. afsnit [0014].
ifølge ep ‘138 og ep ‘573 blev det konstateret, at introduktionen af et ikke-vandigt ester-
opløsningsmiddel, der er blandbart med ricinusolie, og en alkohol overraskende letter
opløseligheden af fulvestrant, så der kan opnås en koncentration på mindst 50 mg/ml.
                                                   - 208 -
denne konstatering var ifølge astrazeneca overraskende, eftersom opløseligheden af
fulvestrant i ikke-vandige ester-opløsningsmidler var betydeligt lavere end opløselighe-
den af fulvestrant i henholdsvis en alkohol eller i ricinusolie, jf. afsnit [0019].
ep ‘138 og ep ‘573 tilvejebringer derfor en farmaceutisk formulering omfattende fulve-
strant, en alkohol og et ikke-vandigt ester-opløsningsmiddel til intramuskulær behand-
ling af en benign eller malign sygdom i brystet eller forplantningskanalen.
10.            patentkrav
10.1           ep ‘138
10.1.1         uafhængige krav
de uafhængige krav i ep ‘138 (nemlig 1, 2, 4, 18, 19, 23 og 24 i ep 1 250 138 b2) er som
følger:
       “1. anvendelse af fulvestrant ved fremstilling af en farmaceutisk formulering til be-
       handling af en benign eller malign sygdom i brystet eller forplantningskanalen ved
       intramuskulær indgivelse, hvor formuleringen omfatter fulvestrant i et
       ricinoleatvehikel, et farmaceutisk acceptabelt ikke-vandigt ester-opløsningsmiddel og
       en farmaceutisk acceptabel alkohol, og hvor formuleringen er tilpasset til opnåelse af
       en terapeutisk signifikant blodplasma-fulvestrantkoncentration i mindst 2 uger.
       2. anvendelse af fulvestrant ved fremstilling af en farmaceutisk formulering til be-
       handling af en benign eller malign sygdom i brystet eller forplantningskanalen ved
       intramuskulær indgivelse, hvor formuleringen omfatter fulvestrant, 30 vægt-% eller
       mindre af en farmaceutisk acceptabel alkohol pr. formuleringsvolumen, mindst 1
       vægt-% af et farmaceutisk acceptabelt ikke-vandigt ester-opløsningsmiddel, som er
       blandbart i et ricinoleatvehikel, pr. formuleringsvolumen og en tilstrækkelig mæng-
       de af et ricinoleatvehikel til fremstilling af en formulering, som efter injektion er i
       stand til opnåelse af en terapeutisk signifikant blodplasma-fulvestrantkoncentration
       i mindst 2 uger.
       […]
       4. anvendelse af fulvestrant ved fremstilling af en farmaceutisk formulering til be-
       handling af en benign eller malign sygdom i brystet eller forplantningskanalen ved
       intramuskulær indgivelse, hvor formuleringen omfatter fulvestrant, 30 vægt-% eller
       mindre af en farmaceutisk acceptabel alkohol pr. formuleringsvolumen, mindst 1
       vægt-% af et farmaceutisk acceptabelt ikke-vandigt ester-opløsningsmiddel, som er
       blandbart i et ricinoleatvehikel, pr. formuleringsvolumen og en tilstrækkelig mæng-
       de af et ricinoleatvehikel til fremstilling af en formulering med mindst 45 mgml-1 af
       fulvestrant.
       […]
       18. anvendelse af fulvestrant ved fremstilling af en farmaceutisk formulering til be-
       handling af en benign eller malign sygdom i brystet eller forplantningskanalen ved
       intramuskulær indgivelse, hvor formuleringen omfatter fulvestrant, 15-25 vægt-%
                                                    - 209 -
        af en farmaceutisk acceptabel alkohol pr. formuleringsvolumen, 10-25 vægt-% af et
        farmaceutisk acceptabelt ikke-vandigt ester-opløsningsmiddel, som er blandbart i et
        ricinoleatvehikel, pr. formuleringsvolumen og en tilstrækkelig mængde af et ricino-
        leatvehikel til fremstilling af en formulering med mindst 45 mgml-1 af fulvestrant.
        19. anvendelse af fulvestrant ved fremstilling af en farmaceutisk formulering til be-
        handling af en benign eller malign sygdom i brystet eller forplantningskanalen ved
        intramuskulær indgivelse, hvor formuleringen omfatter fulvestrant, 17-23 vægt-%
        af en farmaceutisk acceptabel alkohol pr. formuleringsvolumen, 12-18 vægt-% af et
        farmaceutisk acceptabelt ikke-vandigt ester-opløsningsmiddel, som er blandbart i et
        ricinoleatvehikel, pr. formuleringsvolumen og en tilstrækkelig mængde af et ricino-
        leatvehikel til fremstilling af en formulering med mindst 45 mgml-1 af fulvestrant.
        […]
        23. anvendelse af fulvestrant ved fremstilling af en farmaceutisk formulering til be-
        handling af en benign eller malign sygdom i brystet eller forplantningskanalen ved
        intramuskulær indgivelse, hvor formuleringen omfatter fulvestrant, 15-25 vægt-%
        af en farmaceutisk acceptabel alkohol pr. formuleringsvolumen, 10-25 vægt-% ben-
        zylbenzoat i et ricinoleatvehikel pr. formuleringsvolumen og en tilstrækkelig mæng-
        de af et ricinoleatvehikel til fremstilling af en formulering med mindst 45 mgml-1 af
        fulvestrant.
        […]
        24. anvendelse af fulvestrant ved fremstilling af en farmaceutisk formulering til be-
        handling af en benign eller malign sygdom i brystet eller forplantningskanalen ved
        intramuskulær indgivelse, hvor formuleringen omfatter fulvestrant, 17-23 vægt-%
        af en farmaceutisk acceptabel alkohol pr. formuleringsvolumen, 12-18 vægt-% ben-
        zylbenzoat i et ricinoleatvehikel pr. formuleringsvolumen og en tilstrækkelig mæng-
        de af et ricinoleatvehikel til fremstilling af en formulering med mindst 45 mgml-1 af
        fulvestrant.
10.1.2          opbygningen af de uafhængige krav i ep ‘138
krav 1 er udformet som et swiss-type krav og kan inddeles i de følgende træk:
       1.   anvendelse af fulvestran ved fremstilling af en farmaceutisk formulering,
       2.   til behandling af benign eller malign sygdom i brystet eller forplantningskana-
            len,
       3.   ved intramuskulær indgivelse,
       4.   fulvestrant i et ricinoleatvehikel,
       5.   farmaceutisk acceptabelt ikke-vandigt ester-opløsningsmiddel,
       6.   farmaceutisk acceptabel alkohol,
                                            - 210 -
       7.   hvor formuleringen er tilpasset til opnåelse af en terapeutisk signifikant blod-
            plasma-fulvestrantkoncentration i mindst 2 uger.
det uafhængige krav 2 adskiller sig fra krav 1 alene ved en mere præcis definition af be-
standdelene i formuleringen, eftersom mængden af alkohol er defineret til at være 30
vægt-% eller mindre, hvorimod mængden af ikke-vandigt ester-opløsningsmiddel er de-
fineret til at være mindst 1 vægt-%.
det uafhængige krav 4 adskiller sig fra krav 2 alene ved at træk 7, der karakteriserer va-
righeden af den ønskede virkning, er erstattet af et træk, der definerer koncentrationen,
der skal opnås med den beskrevne fulvestrant-formulering, nemlig mindst 45 mg/ml.
krav 18 og 19 definerer derudover mængderne af alkohol og ester, mens krav 23 og 24
yderligere definerer karakteren af disse opløsningsmidler. særligt i krav 18 er mængden
af alkohol begrænset til 15-25 vægt-%, hvorimod mængden af ester er begrænset til 10-25
vægt-%.
i krav 19 er mængden af alkohol yderligere begrænset til 17-23 vægt-% og mængden af
ester til 12-18 vægt-%. derudover er ordlyden i disse krav identisk med ordlyden i krav
4.
de uafhængige krav 23 og 24 svarer til henholdsvis krav 18 og 19 og definerer alene este-
ren yderligere som værende benzylbenzoat.
10.1.3          de afhængige krav
det afhængige krav 3 angiver, at blodplasma-fulvestrantkoncentrationen er 2.5 ngml -1 i
mindst 2 uger.
de afhængige krav 5-8 begrænser yderligere andelen af farmaceutisk acceptabel alkohol,
mens de afhængige krav 9-17 begrænser mængdeandelen af farmaceutisk acceptabelt ik-
ke-vandigt ester-opløsningsmiddel.
i de afhængige krav 20-22 bliver den farmaceutisk acceptable alkohol og det farmaceutisk
acceptable ikke-vandige ester-opløsningsmiddel begrænset til specifikke repræsentanter.
de afhængige krav 25-26 bestemmer derudover, at den farmaceutisk acceptable alkohol
er en blanding af ethanol og benzylalkohol, og at den udgør et bestemt vægtforhold.
de afhængige krav 27-28 definerer den totale volumen af formuleringerne samt koncen-
trationerne eller mængderne af fulvestrant i formuleringerne.
det afhængige krav 30 angiver, at den farmaceutisk acceptable alkohol er en blanding af
10 vægt-% ethanol pr. formuleringsvolumen og 10 vægt-% benzylalkohol pr. formule-
ringsvolumen, og at formuleringen indeholder 15 vægt-% benzylalkohol pr. formule-
ringsvolumen, og at ricinoleatvehiklet er ricinusolie.
det afhængige krav 31 angiver endeligt, at formuleringen indeholdes i en kanyle eller
hætteglas.
10.2            ep ‘573
                                                - 211 -
10.2.1           uafhængige krav
det eneste uafhængige krav i ep ‘573 (krav 1) lyder som følger:
        “1. farmaceutisk formulering til anvendelse ved behandling af brystkræft ved
        intramuskulær injektion, hvor den farmaceutiske formulering omfatter fulvestrant,
        en farmaceutisk acceptabel alkohol, der er en blanding af 10
        vægtprocent ethanol pr. volumen formulering og 10 vægtprocent benzylalkohol pr.
        volumen formulering, og formuleringen indeholder 15 vægtprocent benzylbenzoat
        pr. volumen formulering og en tilstrækkelig mængde af en ricinoleatvehikel til frem-
        stilling af en formulering med mindst45 mg/ml-1 fulvestrant, hvor ricinoleatvehiklen
        er en ricinusolie, og hvor det samlede volumen af formuleringen er 6 ml eller min-
        dre.”
10.2.2           opbygningen af det uafhængige krav
kravet kan inddeles i de følgende træk:
       1.    fulvestran i en farmaceutisk formulering,
       2.    til behandling af brystkræft,
       3.    ved intramuskulær indgivelse,
       4.    hvor der er en tilstrækkelig mængde af en ricinoleatvehikel til fremstilling af en
             formulering med mindst 45 mg/ml-1 fulvestrant,
       5.    hvor ricinoleatvehiklen er en ricinusolie,
       6.    der indeholder 15 vægt-% benzylbenzoat pr. volumen formulering,
       7.    hvor der er en blanding af 10 vægt-% ethanol pr. volumen formulering og 10
             vægt-% benzylalkohol pr. volumen formulering, og
       8.    hvor det samlede volumen af formuleringen er 6 ml eller mindre.
10.2.3           afhængige krav
de afhængige krav 2-3 definerer den totale volumen af formuleringerne samt koncentra-
tionerne eller mængderne af fulvestrant i formuleringerne.
10.3             tekniske udtryk
ifølge afsnit [0006] står udtrykket “fulvestrant” for den kemiske forbindelse 7α-[9-
(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3-5(10)-triene-3, 17ß-diol, også be-
nævnt ici 182,780.
                                                 - 212 -
udtrykket “ricinoleatvehikel” betyder en olie indeholdende en andel triglycerider af rici-
nusoliesyre, jf. afsnit [0035]. dette kan være syntetisk olie eller ricinusolie.
udtrykket “ikke-vandigt ester-opløsningsmiddel” betyder blandt andet benzylbenzoat
(afsnit [0029]), mens udtrykket “farmaceutisk acceptabel alkohol” omfatter særligt
ethanol og benzylalkohol (afsnit [0028]).
slutteligt er “terapeutisk signifikant fulvestrantkoncentration i blodplasmaen” defineret
som en koncentration på mindst 2,5 ngml-1 fulvestrant i blodplasmaen, jf. afsnit [0041].
11.            den kendte teknik og almindelig viden
sandoz vil til støtte for sine anbringender vedrørende ugyldigheden af ep ‘138 og ep ‘573
påberåbe sig de følgende dokumenter med kendt teknik i den for epk artikel 54, stk. 2,
og patentlovens § 2, stk. 2, relevante forstand:
         (i)      dokumentet howell et al. “pharmacokinetics, pharmacological and anti-
                  tumor effects of the specific anti-oestrogen ici 182780 in women with advanced
                  breast cancer“, british journal of cancer 74, 1996, 300-308 (…), udgør
                  kendt teknik.
         (ii)     dokumentet s. mcleskey et al., “tamoxifen-resistant fibroblast growth fac-
                  tor-transfected mcf-7 cells are cross-resistant in vivo to the antiestrogen
                  lcl 182,780 and two aromatase inhibitors“, clinical cancer research 4,
                  1998, 697-711 (…), udgør kendt teknik.
         (iii)    uddraget af lærebogen voigt, “lehrbuch der pharmazeutischen technolo-
                  gie“, 6. udgave, 1987, side 383 (…), afspejler den almindelige viden på
                  prioritetsdatoen.
         (iv)     uddraget af lærebogen fuchs/speiser/sucker, “pharmazeutische technolo-
                  gie“, thieme verlag, stuttgart 1978, side 612, kapitlet “entwicklung von
                  parenteralen depotarzneiformen“ (…), afspejler den almindelige viden
                  på prioritetsdatoen.
         (v)      uddraget af lærebogen avis et al.: “pharmaceutical dosage forms: parenteral
                  medications“, vol.1, 2. udgave 1992, side 173-174, og side 192 (…) [e309],
                  afspejler den almindelige viden på prioritetsdatoen.
         (vi)     dokumentet riffkin et al., j. pharm. sci. 1964, 53(8), 891-895 (…), udgør
                  kendt teknik.
12.            manglende opfindelseshøjde
12.1           indledning
sandoz’ anbringende om, at ep ‘138 og ep ‘573 ikke har opfindelseshøjde er først og
fremmest baseret på det forhold, at bilag 18 (“howell”) er nærmest kendte teknik, og at
                                              - 213 -
howell allerede beskriver en meget stor del af opfindelsen/alle opfindelserne beskrevet i
de to patenter.
for en fagmand beskriver howell næsten alt det, der, i dets mest detaljerede angivelse,
kræves eneret for i ep ‘138 og ep ‘573. således beskriver howell den vellykkede anven-
delse af en fulvestrant-formulering til behandling af tumorer i brystet ved intramuskulær
indgivelse, hvorved en tilstrækkelig koncentration af fulvestrant opretholdes i blodet i
mindst to uger.
howell beskriver også, at den vellykkede fulvestrant-formulering omfatter følgende ele-
menter:
          (i)     50 mg pr. ml fulvestrant (250 mg totalt),
          (ii)    i et “ricinusolievehikel”,
          (iii)   hvor den samlede volumen på formuleringen er 5 ml,
          (iv)    til intramuskulær indgivelse med en indsprøjtning.
howell beskriver yderligere forskellige fordelagtige virkninger ved anvendelse af denne
formulering, nemlig:
          (v)     den vellykkede anvendelse deraf til behandling af brystkræftpatienter,
          (vi)    at en enkelt injektion er nok til at opretholde en terapeutisk tilstrækkelig
                  koncentration af fulvestrant i blodet i en måned,
          (vii)   at formuleringen tåles godt (begrænsede bivirkninger).
howell redegør for, at en formulering, der indeholder fulvestrant, kan bruges til behand-
ling af brystkræft ved intramuskulær indsprøjtning ved månedlig dosering.
howell giver fagmanden oplysning om, at den anvendte fulvestrant-formulering kan
bruges i behandlingen af kvinder med fremskreden brystcancer, og at der tilvejebringes
terapeutisk effekt i en måned.
senest fra og med publikationen af howell er dette altså kendt teknik.
det eneste træk, howell ikke beskriver, er de ekstra opløsningsmidler – udover ricinus-
olie – som gør det muligt at opløse 250 mg fulvestrant i en ricinusolieformulering med et
volumen på 5 ml.
det gøres gældende, at fagmanden ville vide, at ekstra opløsningsmidler ville være nød-
vendige for at opnå dette. fagmanden ville vide, at howells formulering indeholder eks-
tra opløsningsmidler, men at howell ikke nævner dem.
indsigelsesafdelingen ved epo var i overensstemmelse med det ovenstående af den op-
fattelse, at det objektive tekniske problem, som formuleringspatenterne løser, består i at
tilvejebringe en ricinusolie-baseret opløsning til injektion, som muliggør opløsning af en
                                                - 214 -
højere koncentration af fulvestrant med henblik på månedlig dosering af en dosis på 250
mg, som skal opløses i den anbefalede injektionsvolumen på ikke mere end 5 ml i en en-
kelt injektion.
sandoz er enig i denne problemformulering.
ep ’138 og ep ’573 angiver de opløsningsmidler, der gør det muligt at opløse fulvestrant i
en 5 ml formulering, samt mængderne, som er: 10 vægt-% ethanol, 10 vægt-% benzylal-
kohol og 15 vægt-% benzylbenzoat. dette er det eneste, der adskiller ep ‘138 og ep ‘573
fra howell.
fagmanden, der bruger howell som udgangspunkt, vil derfor lede efter yderligere op-
løsningsmidler, som muliggør fuldstændig opløsning af 250 mg fulvestrant i ricinusolien
uden samtidig at overskride den samlede mængde på 5 ml.
i den forbindelse ville fagmanden uundgåeligt støde på bilag 19 (”mcleskey”) og finde
en ricinusolie-formulering, hvori 50 mg/ml fulvestrant er blevet opløst, og på præcis
samme måde som ved formuleringen i howell er dette en formulering, hvori 250 mg er
blevet opløst i ricinusolie, mens den samlede volumen er 5 ml.
fagmanden ville konstatere, at dette kan opnås ved tilførslen af opløsningsmidler: 10
vægt-% ethanol, 10 vægt-% benzylalkohol og 15 vægt-% benzylbenzoat.
derfor ville fagmanden finde en løsning på problemet i mcleskey: en nøjagtig liste over
opløsningsmidler og deres egenskaber, der ville sætte ham i stand til at inkorporere den
rette mængde fulvestrant i den rette mængde ricinusolie.
fagmanden ville vide, at disse tre opløsningsmidler på prioritetstidspunktet var alminde-
ligt anvendte opløsningsmidler, også i de pågældende mængder.
fagmanden ville herefter kombinere den tekniske lære fra howell og mcleskey.
når howell og mcleskey kombineres, har man alle de relevante træk ifølge ep’138 og ep
’573, hvilket illustreres ved de følgende tabeller:
  træk i ep '138            anvist i howell (…)?                   anvist i mcleskey (…)?
  (…)
  krav 1, træk 1 og 2:      ja, jf. fx titlen:                     mcleskey anvender ful-
  "anvendelse af ful-                                              vestrant som følge af
  vestrant ved fremstil-    "pharmacokinetics, pharmacological     stoffets anti-
  ling af en farmaceu-      and anti-tumor effects of the specific østrogeneffekt. mcle-
  tisk formulering til      anti-oestrogen ici 182780 in women     skeys formål er at teste,
  behandling af en be-      with advanced breast cancer"           om østrogen-
  nign eller malign                                                uafhængige
  sygdom i brystet el-                                             (bryst)kræftceller i mus,
  ler forplantningska-                                             som har fået fjernet æg-
  nalen".                                                          gestokkene, vokser,
                                                                   selvom musene får ful-
                                                                   vestrant. fulvestrant
                                                                   anvendes således til be-
                                             - 215 -
                                                                handling af en sygdom i
                                                                brystet eller forplant-
                                                                ningskanalen, og pa-
                                                                tentkravet er ikke be-
                                                                grænset til behandling
                                                                af mennesker og/eller
                                                                østrogen-afhængige
                                                                brystkræftceller.
krav 1, træk 3:         ja, jf. side 301, højre kolonne:        nej, subkutant.
"ved intramuskulær
indgivelse"             "study design:”
                        "ici 182780 was administered as a
                        long-acting formulation contained in
                        a castor oil-based vehicle by monthly
                        i.m. injection (5 ml) into the buttock.
                        for appraisal of drug safety, the first
                        four patients received escalating dos-
                        es of ici 182780, starting with 100
                        mg in the first month and increasing
                        to 250 mg i.m. from the second
                        month onwards, following confirma-
                        tion of lack of local or systemic drug
                        toxicity at the 100 mg dose."
krav 1, træk 4:         ja, jf. ovenfor vedrørende side         ja, jf. højre kolonne på
"fulvestrant i et rici- 301.                                    side 698:
noleatvehikel"
                                                                "for the experiments de-
                                                                picted in fig. 1, b and c,
                                                                50 mg/ml preformulated
                                                                drug in a vehicle of 10%
                                                                ethanol, 15% benzyl ben-
                                                                zoate, 10% benzyl alcohol,
                                                                brought to volume with
                                                                castor oil, was supplied by
                                                                b. m. vose (zeneca phar-
                                                                maceuticals)."
krav 4:                 ja, jf. ovenfor vedrørende side         ja, jf. ovenfor vedrøren-
"en tilstrækkelig       301, som anviser en formulering         de side 698, som anviser
mængde af en ricino-    med 50 mg fulvestrant pr. ml.           en formulering med 50
leatvehikel til frem-                                           mg fulvestrant pr. ml.
stilling af en formu-
lering med mindst 45
mgml-1 af fulve-
strant"
krav 1, træk 5:         nej.                                    ja, jf. ovenfor vedrøren-
"et farmaceutisk ac-                                            de side 698.
ceptabelt ikke-
                              - 216 -
vandigt esteropløs-                  når intet andet angives,
ningsmiddel"                         vil fagmanden læse pro-
                                     cent-angivelserne som
krav 22:                             vægt-%.
"anvendelsen ifølge
et hvilket som helst
krav fra 1 til 21, hvor
det farmaceutisk ac-
ceptable ikke-
vandige ester-
opløsningsmiddel er
benzylbenzoat."
krav 30:
”anvendelsen ifølge
et hvilket som helst
af kravene 1-29, hvor
[…] formuleringen
indeholder 15 vægt-
% benzylbenzoat pr.
formuleringsvolu-
men […].”
krav 1, træk 6:         nej.         ja, jf. ovenfor vedrøren-
"en farmaceutisk ac-                 de side 698.
ceptabel alkohol"
                                     når intet andet angives,
krav 20:                             vil fagmanden læse pro-
"anvendelsen ifølge                  cent-angivelserne som
et hvilket som helst                 vægt-%.
krav fra 1 til 19, hvor
den farmaceutisk ac-
ceptable alkohol er
en blanding af
ethanol og benzylal-
kohol."
krav 30:
”anvendelsen ifølge
et hvilket som helst
af kravene 1-29, hvor
den farmaceutisk ac-
ceptable alkohol er
en blanding af 10
vægt-% ethanol pr.
formuleringsvolu-
men, 10 vægt-% ben-
zylalkohol pr. formu-
leringsvolumen,
[…].”
                                             - 217 -
krav 28:                ja, jf. ovenfor vedrørende side        nej.
"anvendelsen ifølge     301, som anviser en formulering
et hvilket som helst    med en samlet formuleringsvo-
krav fra 1 til 27, hvor lumen med en total mængde af
den totale mængde       fulvestrant, som stiger til i alt 250
af fulvestrant i for-   mg – det vil sige 250 mg i en sam-
muleringen er 250       let formuleringsvolumen på 5 ml.
mg eller mere, og det
totale formulerings-
volumen er 6 ml eller
mindre."
krav 1, træk 7:         ja, jf. figur 2 på side 303 og oven-   nej.
"formuleringen er       for vedrørende side 301, som an-
tilpasset til opnåelse  viser en formulering ”administered
af en terapeutisk sig-  as a long-acting formulation (…) by
nifikant blodplasma-    monthly i.m. injection”.
fulvestrantkoncen-
tration i mindst 2
uger".
træk i ep '573          anvist i howell (…)?                   anvist i mcleskey (…)?
(…)
krav 1, træk 1 og 2:    ja, jf. fx titlen:                     mcleskey anvender ful-
”farmaceutisk for-                                             vestrant som følge af
mulering til anven-     "pharmacokinetics, pharmacological     stoffets anti-
delse ved behandling    and anti-tumor effects of the specific østrogeneffekt. mcle-
af brystkræft"          anti-oestrogen ici 182780 in women     skeys formål er at teste,
                        with advanced breast cancer"           om østrogen-
krav 1, træk 4:                                                uafhængige
"hvor den farmaceu-                                            (bryst)kræftceller i mus,
tiske formulering                                              som har fået fjernet æg-
omfatter fulvestrant"                                          gestokkene, vokser,
                                                               selvom musene får ful-
                                                               vestrant. fulvestrant
                                                               anvendes således til be-
                                                               handling af en sygdom i
                                                               brystet eller forplant-
                                                               ningskanalen, og pa-
                                                               tentkravet er ikke be-
                                                               grænset til behandling
                                                               af mennesker og/eller
                                                               østrogen-afhængige
                                                               brystkræftceller.
krav 1, træk 3:         ja, jf. side 301, højre kolonne:       nej, subkutant.
"ved intramuskulær
injektion"              "study design:”
                        "ici 182780 was administered as a
                        long-acting formulation contained in
                                             - 218 -
                        a castor oil-based vehicle by monthly
                        i.m. injection (5 ml) into the buttock.
                        for appraisal of drug safety, the first
                        four patients received escalating dos-
                        es of ici 182780, starting with 100
                        mg in the first month and increasing
                        to 250 mg i.m. from the second
                        month onwards, following confirma-
                        tion of lack of local or systemic drug
                        toxicity at the 100 mg dose."
krav 1, træk 4 og 5:    ja, jf. ovenfor vedrørende side         ja, jf. højre kolonne på
"en tilstrækkelig       301, som anviser en formulering         side 698:
mængde af en ricino-    med 50 mg fulvestrant pr. ml.
leatvehikel til frem-                                           "for the experiments de-
stilling af en formu-                                           picted in fig. 1, b and c,
lering med mindst 45                                            50 mg/ml preformulated
mgml-1 af fulve-                                                drug in a vehicle of 10%
strant, hvor ricinolea-                                         ethanol, 15% benzyl ben-
tvehiklen er en rici-                                           zoate, 10% benzyl alcohol,
nusolie"                                                        brought to volume with
                                                                castor oil, was supplied by
                                                                b. m. vose (zeneca phar-
                                                                maceuticals)."
krav 1, træk 6:         nej.                                    ja, jf. ovenfor vedrøren-
                                                                de side 698.
”formuleringen in-
deholder 15 vægt-                                               når intet andet angives,
procent benzylben-                                              vil fagmanden læse pro-
zoat pr. volumen                                                cent-angivelserne som
formulering”                                                    vægt-%.
krav 1, træk 7:         nej.                                    ja, jf. ovenfor vedrøren-
"en farmaceutisk ac-                                            de side 698.
ceptabel alkohol, der
er en blanding af 10                                            når intet andet angives,
vægtprocent ethanol                                             vil fagmanden læse pro-
pr. volumen formu-                                              cent-angivelserne som
lering og 10 vægt-                                              vægt-%.
procent benzylalko-
hol pr. volumen for-
mulering"
krav 1, træk 8:         ja, jf. figur 2 på side 303 og oven-    nej.
"det samlede volu-      for vedrørende side 301, som an-
men af formulerin-      viser en formulering ”administered
gen er 6 ml eller       as a long-acting formulation (…) by
mindre"                 monthly i.m. injection”.
                                                - 219 -
det skal i denne sammenhæng fremhæves, at sandoz bestrider, at howell adskiller sig
fra krav 1 ifølge ep ’573 i relation til det træk, at fulvestrant skal være tilstede i en kon-
centration på 45 mgml -1. kravets ordlyd går således i modsætning til det i replikken an-
førte på ”fremstilling af en formulering med mindst 45 mgml-1 fulvestrant” (fremhævelse til-
føjet). howell beskriver en formulering med 50 mg pr. ml fulvestrant, og der er således
ingen adskillelse mellem krav 1 ifølge ep ’573 og howell, hvad angår dette træk.
en fagmand ville i det mindste overveje formuleringen beskrevet i mcleskey som væ-
rende højst lovende, og han ville teste den for endeligt at kunne bekræfte, at det faktisk er
muligt at opløse 250 mg fulvestrant i en 5 ml blanding af ricinusolie, 10 vægt-% ethanol,
10 vægt-% benzylalkohol og 15 vægt-% benzylbenzoat.
ep '138 og ep '573 har derfor ikke opfindelseshøjde.
sandoz har til støtte for sine anbringender om formuleringspatenternes ugyldighed frem-
lagt en erklæring fra professor, dr. h.c. thomas rades (…) og tre erklæringer fra profes-
sor, ph.d. herman vromans (…).
sandoz henviser yderligere til, at adskillelige udenlandske domstole, særligt tyske og
schweiziske domstole og senest den hollandske domstol, er enige med sandoz og har al-
lerede kendt disse patenter ugyldige som følge af manglende opfindelseshøjde.
epo’s indsigelsesafdeling var også enig i denne argumentation i sin afgørelse om ugyl-
diggørelse af ep ‘573 (…).
den tidligere afgørelse om opretholdelse af ep ‘138 (…) er åbenlyst forkert. fejlen kan til
dels være forårsaget af, at indsigeren trak sin indsigelse tilbage.
hertil kommer, at man i afgørelsen lægger afgørende vægt på, at mcleskey er en artikel,
der beskriver subkutan indgivelse af en fulvestrant-formulering til mus. det er imidlertid
et fejlgreb at lægge vægt på dette, eftersom den påståede opfindelse i ep ‘138 vedrører
anvendelsen af opløsningsmidler til opnåelse af en formulering med en koncentration på
50 mg/ml (250 mg i 5 ml). indgivelsesmåden og den, formuleringen administreres til, har
ikke betydning for, om mcleskey løser det samme problem som den påståede opfindelse
i ep ’138. en sådan afgørelse kan ikke have præjudicerende virkning i nærværende sag.
indsigelsesafdelingen i epo var meget klar i sin afgørelse vedrørende ep ‘573 (…) om, at
den tidligere afgørelse er fejlagtig.
sandoz gør gældende, at alene på basis af styrken af argumenterne mod opfindelseshøjde
og ydermere, når der henses til, at de to patenter er blevet kendt ugyldige i udenlandske
retsafgørelser, og at ep ‘573 er blevet kendt ugyldigt af epo’s indsigelsesafdeling, er det
ikke længere sandsynligt, at ep ‘138 og ep ‘573 er gyldige og kan håndhæves.
sandoz vil i nedenstående omhyggeligt redegøre for ræsonnementet under anvendelse af
den ”problem-and-solution”-tilgang, der finder anvendelse i retspraksis og ved epo.
12.2           howell
                                               - 220 -
howell beskriver anvendelsen af ici 182,780 (det vil sige fulvestrant) som ”2. linje” anti-
østrogenbehandling til kvinder med fremskreden brystkræft med tumorer, der er eller er
blevet resistente overfor tamoxifen (…).
howell beskriver, at fulvestrant som lægemiddel kommer fra en ny ”klasse af” antiøstro-
gener.
i howell blev fulvestrant med succes indgivet som en langtidsvirkende (månedligt) de-
potformulering omfattende et ricinusoliebaseret vehikel ved intramuskulær indsprøjt-
ning af 5 ml i sædemusklen.
patienterne i undersøgelsen var tamoxifenresistente brystkræftpatienter. de fik indgivet
stigende doser fulvestrant. nogle patienter fik 100 mg den første måned, stigende op til
250 mg fra og med næste måned. andre patienter fik straks 250 mg fulvestrant fra første
måned (…).
howell beskriver derudover, at de terapeutiske fulvestrant-koncentrationer opnås og op-
retholdes i en måned efter en enkelt intramuskulær indgivelse af den langtidsvirkende
formulering (…).
howell beskriver, at den langtidsvirkende formulering med fulvestrant, der blev anvendt
i denne undersøgelse, blev tålt godt lokalt ved injektionsstedet på trods af den forholds-
vist store volumen (5 ml), der blev indgivet (…).
eftersom patienterne fik en injektionsvolumen på 5 ml, vil en enkelt månedlig injektion
svare til en fulvestrant-koncentration på 50 mg/ml for de patienter, der fik et dosisniveau
på 250 mg pr. måned, men efter samme udregning vil det svare til en koncentration på 20
mg/ml for patienter, der fik et dosisniveau på 100 mg pr. måned.
i starten af bilag 18, side 305, venstre spalte, under overskriften “discussion”, fremlægger
howell de positive resultater, der blev opnået med den langtidsvirkende ricinusolie-
baserede fulvestrant-formulering i behandlingen af tamoxifenresistente brystkræftpatien-
ter.
i dette afsnit drøfter howell også de farmakokinetiske data vedrørende lægemidlets ka-
rakteristika for frigivelse til blodplasmaen. howell anfører, at dataene antyder, at lavere
doser af lægemidlet kan være virkningsfulde til opretholdelse af terapeutiske serumni-
veauer.
sammenfattende fortæller howell fagmanden, at det er muligt at fremstille egnede for-
muleringer med ricinusolie af et af de mest lovende nye lægemidler i januar 2000 – det
første lægemiddel fra en helt ny klasse – til behandling af en alvorlig og udbredt sygdom
- brystkræft. fagmanden kan læse, at med intramuskulær indgivelse ved en injektion var
formuleringen virkningsfuld for et stort antal patienter, var vel tålt af patienterne, og var
derudover virkningsfuld i en måned.
fagmanden forstår dog, at howell ikke beskriver den fuldstændige formulering, fordi
det ikke er muligt at opløse 250 mg i en ricinusolie-formulering med et volumen på 5 ml.
således er fulvestrants opløselighed i ricinusolie forholdsvis lav. det betyder, at hvis man
vil opløse 250 mg fulvestrant i ricinusolie, skal man bruge så meget ricinusolie, at det
samlede volumen af formulering vil overstige 5 ml.
                                              - 221 -
målet er derfor at fremstille en koncentreret fulvestrant-opløsning baseret på ricinusolie.
fagmanden ved, at dette kræver opløsningsmidler, og af denne årsag vil fagmanden lede
efter en egnet ricinusolie-baseret fulvestrant-formulering, der indeholder opløsningsmid-
ler.
fagmanden vil derfor være interesseret i at finde sådanne egnede opløsningsmidler, fordi
fagmanden er klar over, at dette vil gøre det muligt at opnå en langtidsvirkende fulve-
strant-formulering, der er vel tålt.
12.3           howell udgør en ”enabling disclosure” og er den nærmest kendte teknik
der er i alle epo-afgørelser og udenlandske afgørelser vedrørende gyldigheden af ep
’138 og ep ’573 taget udgangspunkt i, at howell udgør den nærmest kendte teknik.
astrazeneca gør ikke desto mindre gældende, at howell ikke kan kvalificere som den
nærmest kendte teknik, fordi fagmanden ikke skulle blive sat i stand til at udøve dets læ-
re (”enabling disclosure”), jf. også ullas klinges erklæringer (…).
astrazeneca har uden held gjort anbringendet gældende under andre sager, men man
hæfter sig ved, at astrazeneca i sidste ende valgte at frafalde anbringendet under indsi-
gelsessagen for epo vedrørende ep ’573, (…). astrazeneca accepterede også howell som
nærmeste kendte teknik i forbindelse med ugyldighedssagerne ved de ungarske og pol-
ske patentmyndigheder.
sandoz vil i det følgende redegøre for, hvorfor det er forkert, at howell ikke skulle være
en ”enabling disclosure”, og hvorfor alle de andre retsinstanser har gjort ret i at anse
howell for den nærmest kendte teknik.
12.3.1         ”enabling disclosure”
sandoz gør gældende, at howell er kvalificerende som den nærmest kendte teknik, og
der henvises i denne sammenhæng navnlig til det, der anføres herom i epo’s afgørelse
om ugyldigkendelse af ep ’573 (…), den schweiziske forbundspatentdomstols domme
om ugyldigkendelse af ep ’138 og ep ’573 (…) og den tyske forbundspatentdomstols
dom om ugyldigkendelse af ep ’138 (…).
astrazenecas anbringende synes at være baseret på, at howell ikke angiver den specifik-
ke formulering, som blev anvendt i det kliniske studie, der rapporteres om i publikatio-
nen. var det tilfældet, ville howell imidlertid være direkte nyhedsskadeligt, og det er ik-
ke kravet for, at et stykke kendt teknik kan anses som nærmest kendte teknik.
man behøver egentlig blot at mærke sig, at fagmanden på tidspunktet for offentliggørel-
sen af howell ville vide, at der kunne fremstilles en formulering med ricinusolie, hvor
fulvestrant var til stede i en opløsning på 50 mg/ml, jf. side 23, sidste afsnit, og side 24,
øverste afsnit (med henvisninger) i den schweiziske domstols afgørelse om ugyldiggørel-
se af den schweiziske version af ep ’138 (…). hertil kommer, at fagmanden ved læsning
af howell ville forstå, at ricinusolie ikke var det eneste anvendte opløsningsmiddel (”ca-
stor oil-based vehicle”, (…)), og at fagmandens almindelige viden omfattede muligheden
for at tilsætte et eller flere opløsningsmidler, fx ethanol eller benzylbenzoat, (…).
                                            - 222 -
fagmanden ville således utvivlsomt kunne tilvejebringe en formulering med ricinusolie
med 50 mg fulvestrant pr. ml, og læren ifølge howell kan derfor udøves.
der er endvidere ikke grundlag for at påstå, at påstå, at howell ikke udgør en "enabling
disclosure" på grund af usikkerhed om, hvorvidt en formulering med ricinusolie med 50
ml fulvestrant pr. ml kunne have de egenskaber, som en fagmand ville vide, at howells
formulering har, jf. det herom anførte i afgørelsen fra epo's indsigelsesafdeling om
ugyldiggørelse af ep ’573 (…) og i fx afgørelsen fra den schweiziske forbundspatent-
domstol om ugyldiggørelse af den schweiziske version af ep ’138 (…).
med andre ord er howell en aldeles "enabling disclosure" i forbindelse med vurderingen
af opfindelseshøjde.
12.3.2        opløsning vs. andre tilstandsformer
det tillægges tilsyneladende betydning i professor frøkjærs erklæring (…), at det ikke er
udtrykkeligt angivet i howell, om den anvendte formulering fandtes i en suspension, en
opløsning eller som mikrosfærer.
herom henviser sandoz til det af professor rades anførte, som kort sagt går på, at der ik-
ke ville være behov for at vælge en suspension, da det drejer sig om en olie-baseret for-
mulering, og da olien tilvejebringer den langvarige frigivelse af fulvestrant i patienten,
(…). fagmanden ville således altid foretrække – og dermed forvente – en opløsning, bl.a.
fordi administration af en opløsning indebærer mindre ubehag for patienten.
professor rades anfører videre, at emulsioner og mikrosfærer ikke er relevante i forbin-
delse med et lipofilt stof som fulvestrant. fagmanden ville ikke betragte disse tilstands-
former for seriøse muligheder.
12.4          det tekniske bidrag fra ep ‘138 / ep ‘573
den specifikke sammensætning af opløsningsmidler i en ricinusolie-baseret fulvestrant-
formulering er det eneste, som ep ‘138 og ep ‘573 har til forskel fra howell.
patenterne beskriver den specifikke sammensætning af en ricinusolie-baseret fulvestrant-
formulering indeholdende opløsningsmidler og de specifikke mængder (nemlig 10 vægt-
% ethanol, 10 vægt-% benzylalkohol og 15 vægt-% benzylbenzoat), hvilket gør det muligt
at opløse 250 mg fulvestrant i en 5 ml formulering.
den tekniske effekt af forskellene mellem howell og opfindelsen/erne beskrevet i ep
‘138/ep ‘573 er dermed stigningen i opløselighed, som følge af, at 250 mg fulvestrant kan
formuleres i ricinusolie, mens det stadig er muligt at holde den samlede volumen på det
niveau, som angives forskelligt i de respektive krav, men som i alle tilfælde er under 6
ml.
det tekniske bidrag, der kan udledes af ep ’138 og ep ’573, er således begrænset til at an-
gå tilvejebringelsen af de specifikke opløsningsmidler og deres specifikke mængder, som
øger opløseligheden af fulvestrant i ricinusolie, og således at det samlede volumen kan
holdes under 6 ml.
                                               - 223 -
omvendt beretter howell klart, at formuleringen anvendt i howell er effektiv i behand-
lingen af fremskreden brystkræft. howell angiver endvidere, jf. bilag 18, side 303 ad
”side-effects”, at formuleringen blev tålt vel. howell angiver endelig, at formuleringen
blev givet som en månedlig indsprøjtning, hvilket sammenholdt med angivelserne om ef-
fekt viser, at formuleringen udviser terapeutisk virksomme fulvestrantniveauer i 1 må-
ned.
det er åbenbart for fagmanden, at det er fulvestrant, der tilvejebringer den terapeutiske
effekt.
der er intet i ep ’138 eller ep ’573, som viser en sammenhæng mellem de omhandlede te-
rapeutiske egenskaber og tilsætningen af de tre opløsningsmidler i de specifikke mæng-
der. sammenligningerne i patenternes tabel 4 og figur 1 viser, at det er valget af olie, som
gør forskellen i relation til frigivelsesprofilen.
at formuleringen kan bruges i behandlingen af brystkræft ved en månedlig injektion,
som tåles vel af patienten, udgør således ikke en del af det, som den påståede opfindelse
ifølge ep ’138 og ep ’573 bidrager med i forhold til teknikkens stade. disse effekter skal
derfor heller ikke inddrages i formuleringen af det objektive tekniske problem, fagman-
den skal løse på baggrund af howell.
12.5           det tekniske problem
parterne er uenige om formuleringen af det objektive tekniske problem, som den påståe-
de opfindelse ifølge ep ’138 og ep ’573 løser i forhold til howell.
astrazeneca forsøger at inddrage en række egenskaber ved den patenterede formulering
som en del af problemformuleringen, selvom disse egenskaber er kendte fra howell. det
drejer sig om, at formuleringen skal være ”effektiv”, ”tolerabel” og udvise ”terapeutisk
virksomme fulvestrantniveauer over mindst 2 uger”, (…).
astrazenecas forsøg på at formulere det objektive tekniske problem er i tråd med, hvad
astrazeneca argumenterede for under indsigelsessagen for epo angående ep ’573, (…).
det slog som bekendt fejl.
sandoz gør gældende, at disse elementer ikke kan inddrages i problemformuleringen.
det skyldes helt simpelt, at howell redegør for, at den anvendte formulering, der inde-
holder fulvestrant, kan bruges til behandling af brystkræft ved intramuskulær indsprøjt-
ning ved månedlig dosering. dette er altså kendt teknik.
for at løse det korrekt formulerede objektive tekniske problem vil fagmanden lede efter
en formulering som den i howell, herunder også selve howell-formuleringen (som fag-
manden ikke vil kende de præcise indholdsstoffer i, da howell ikke beskrev dem), det vil
sige en fulvestrant (ricinus)olie-baseret formulering egnet til intramuskulær indgivelse til
behandling af brystkræfttumorer.
i denne sammenhæng skal egnet til behandling af brystkræft alene forstås som en rici-
nusolie-baseret formulering, hvor 250 mg fulvestrant er blevet opløst, og hvor den sam-
lede volumen af formulering er < 5 ml. dette vil således bringe formuleringen til et så-
                                                 - 224 -
dant niveau, at den kan indgives til patienter i behandlingen af brystkræft som beskrevet
i howell.
fagmanden skal selvfølgelig have en rimelig forventning om, at den formulering, som
den pågældende fagmand tilvejebringer med henblik på at løse problemet, bevarer de
egenskaber, der er kendt fra howell, og dermed også i denne forstand kan bruges i be-
handlingen af brystkræft. det er imidlertid et spørgsmål om, hvorvidt en given løsning,
herunder formuleringen i mcleskey, er nærliggende – ikke en del af problemformulerin-
gen.
mere præcist så kan det tekniske problem formuleres som indsigelsesafdelingen formule-
rede det i afsnit 5.2.5 (…):
       “[t]he technical contribution over [howell] made in the opposed patent resides on-
       ly in the provision of a castor oil-based injection formulation allowing solubilization
       of a higher concentration of fulvestrant for a complete monthly dose of around 250
       mg to be solubilized in the recommended injection volume for intramuscular admin-
       istration of no more than 5 ml in a single injection […]. this was the objective tech-
       nical problem to be solved.”
enhver formulering, som fagmanden ville prøve, og hvormed man ville opnå en løsning
på problemet, vil savne opfindelseshøjde. en anvisning i howell hen imod den præcise
kombination af hjælpestoffer, som beskrevet i formuleringspatenterne, er ikke nødven-
dig.
sandoz vil i det følgende redegøre nærmere for, hvorfor den patenterede formulering var
nærliggende for den fagmand, som på prioritetstidspunktet skulle løse det ovenfor defi-
nerede objektive tekniske problem.
12.6           formuleringspatenternes løsning på problemet var nærliggende
en fagmand, der leder efter egnede måder at forøge opløseligheden af en fulvestrant-
formulering, ville søge efter kendt information om fulvestrant-formuleringer i den kendte
teknik.
i forbindelse hermed ville fagmanden nå frem til mcleskey. alle udenlandske domstole
og epo er nået frem til denne konklusion.
da fagmanden umiddelbart ville finde løsningen på det objektive tekniske problem i
mcleskey, betyder det, at den påståede opfindelse ifølge både ep ’138 og ep ’573 er nær-
liggende.
astrazeneca fremfører i replikken, jf. siderne 18-22, en række argumenter, som har til
fælles, at de angår aspekter ved mcleskey, som ifølge astrazeneca skulle lede fagman-
den væk fra mcleskey i det hele taget eller ikke anse dets lære for egnet til at løse det ob-
jektive tekniske problem.
astrazeneca har fremført disse argumenter for epo og for de udenlandske domstole,
men det har ikke afholdt epo fra at underkende gyldigheden af ep ’573 og både de
schweiziske, tyske og hollandske domstole fra at underkende gyldigheden af ep ’138
og/eller ep ’573.
                                                - 225 -
12.6.1        bidraget fra mcleskey
fagmanden – som i denne sammenhæng er et team bestående af en formuleringsekspert
med flere års erfaring og en kliniker med speciale i behandlingen af brystkræft – anses for
at have adgang til al den kendte teknik inden for feltet. dette omfatter al den viden, som
fagmanden ville finde gennem standardmæssige litteratursøgninger i litteratursamlinger.
mcleskey er offentliggjort i et tidsskrift (nemlig ”clinical cancer research”), der offent-
liggør forskning indenfor fagmandens felt. der henvises til omtalen af dette emnefelt på
tidsskriftets hjemmeside under clincancerres.aacrjournals.org (…).
titlen på mcleskey omtaler “ici 182,780” (det vil sige fulvestrant) og forskning i tamoxi-
fen-resistent mcf-7 brystkarcinomceller i mus med tumorer. i indledningen i mcleskey
henvises der sågar til howell, (…)
det er allerede på denne baggrund oplagt, at fagmanden vil finde mcleskey. professor
rades og professor vromans er enige i dette, (…). professor rades anfører, at blot hen-
visningen til fulvestrant i artiklens titel er tilstrækkeligt, (…).
astrazeneca har gjort gældende, at det skulle diskvalificere mcleskey, at publikationen
ikke omhandler behandlingen af brystkræft i mennesker og ikke skulle beskæftige sig
med den terapeutiske virkning af de anvendte formuleringer. der henvises til, at formålet
med det af dr. mcleskey udførte forsøg er en undersøgelse af, om ”fibroblast growth fac-
tor-transfected” brystkræftceller fortsat ville vokse, selvom der ikke var østrogen tilstede.
denne teori blev afprøvet af dr. mcleskey ved forsøg på mus.
emnet for mcleskeys forskning er imidlertid mere specifikt resistens overfor tamoxifen i
forbindelse med behandling af brystkræft. howell og mcleskey er således indenfor det
samme tekniske område.
selvom astrazeneca fremfører, at artiklen ikke ville blive taget i betragtning af fagman-
den, fordi emnet ikke er behandling af brystkræft i mennesker, fremhæver astrazeneca
endvidere ikke desto mindre andet steds selv, at artiklens titel oplyser, at de undersøgte
tamoxifen-resistente brystkræftceller er resistente overfor fulvestrant. dette skulle så iføl-
ge astrazeneca få fagmanden til ikke at interessere sig for artiklen. et aspekt af titlen, der
har med behandling af brystkræft i mennesker at gøre, skulle altså lede fagmanden væk
fra en artikel, som fagmanden under alle omstændigheder ifølge astrazeneca ikke vil
konsultere, fordi emnet ikke er behandling af brystkræft i mennesker. det giver ikke me-
ning.
udover at understrege, at titlen på mcleskey i sig selv vil føre fagmanden og mcleskey
sammen, er det misvisende, når astrazeneca antyder, at mcleskeys konklusion skulle
være noget, som vil afholde fagmanden fra den i mcleskey angivne løsning på det objek-
tive tekniske problem.
det følger allerede af, at fagmandens problem ikke er den kliniske effekt af brugen af ful-
vestrant i behandlingen af brystkræft med derimod at finde en egnet fulvestrant opløs-
ning baseret på ricinusolie.
                                               - 226 -
fagmanden ville i øvrigt have forventet, at en undersøgelse af kliniske forsøg med en dy-
remodel ville indeholde forsøgsoplysninger om de formuleringer, der blev indgivet. det-
te er også blevet bekræftet af indsigelsesafdelingen i dennes afgørelse vedrørende ep ‘573
(…).
fagmanden leder som følge af howell efter en opløsning af fulvestrant baseret på rici-
nus-olie. mcleskey angiver en sådan opløsning af fulvestrant baseret på ricinusolie, og
fagmanden vil hæfte sig ved, at det er angivet i artiklen, at den anvendte formulering er
”preformulated” og leveret af en lægemiddelfabrikant.
det skal for fuldstændighedens skyld tilføjes, at bemærkningerne i howell (…) om kon-
centrationen af fulvestrant ikke ville lede fagmanden væk fra mcleskey. disse bemærk-
ninger har med doseringen af fulvestrant at gøre, hvilket ikke er det problem, formule-
ringspatenterne beskæftiger sig med.
det er i øvrigt irrelevant patentjuridisk, om der kunne være andre løsninger på det objek-
tive tekniske problem, så længe løsningen som foreskrives i ep ’138 og ep ’573 er nærlig-
gende.
der kan på baggrund af det ovenanførte ikke være tvivl om, at fagmanden ville have
konsulteret mcleskey i forbindelse med sine bestræbelser på at finde en løsning på det
objektive tekniske problem (tilvejebringelse af en formulering med 250 mg fulvestrant i
en ricinusolie-baseret opløsning på 5 ml).
12.6.2         andre aspekter af mcleskey
astrazeneca anfører på replikkens side 19 og 20 en række yderligere indvendinger mod
mcleskey, som sandoz i det følgende skal imødegå én for én (men ikke nødvendigvis i
den samme rækkefølge som i replikken):
• det objektive tekniske problem vedrører som ovenfor nævnt ikke (en forbedring) af brugen
    af fulvestrant i behandlingen af brystkræft. det er derfor irrelevant, at mcleskeys forskning
    – hvilket overskriften på artiklen meget logisk reflekterer – vedrører undersøgelser af virk-
    ningen af fulvestrant på østrogen-uafhængige kræftceller. det objektive tekniske problem
    omhandler tilvejebringelsen af en formulering med fulvestrant, og det i denne sammenhæng
    for fagmanden interessante aspekt ved mcleskey er upåvirket af sondringen mellem be-
    handling af østrogen-uafhængige henholdsvis østrogen-afhængige kræftceller. fagmanden
    ville af de i punkt 12.6.1 nævnte grunde gennemgå artiklen med henblik på at undersøge de
    anvendte opløsningsmidler (i formuleringen), før fagmanden træffer afgørelse om artiklens
    betydning, og fagmanden ville finde artiklen relevant, fordi den giver løsningen på proble-
    met.
    det er i øvrigt misvisende, når det anføres på side 19 i replikken, at ”[…] stridspaten-
    terne alle vedrører behandlingen af østrogen-afhængig brystkræft” (understregning tilføjet).
    formuleringspatenterne omhandler ikke behandling af brystkræft, men derimod
    fremstilling m.v. af en bestemt formulering med fulvestrant.
• det er ligeledes irrelevant, at mcleskey anvender en række forskellige måder at ind-
    give fulvestrant til de i studiet anvendte mus. dette får ikke fagmanden til at konklu-
    dere, at den af mcleskey anvendte formulering baseret på ricinusolie ikke er egnet til
    brug i mennesker. formuleringen består af stoffer, som fagmanden vil kende som eg-
                                            - 227 -
    nede til og gennem meget lang tid faktisk anvendt i mennesker. fagmanden vil også
    hæfte sig ved, at mcleskey havde fået formuleringen (som en ”preformulated” for-
    mulering) fra en virksomhed, som laver lægemidler til mennesker – nemlig astraze-
    neca.
    der henvises i denne sammenhæng også til det af professorerne vromans og rades
    anførte, (…).
• den af mcleskey anvendte dosering af fulvestrant vil endvidere ikke få fagmanden til
    at se bort fra mcleskey. fagmanden vil således vide, at leveren i mus virker mange
    gange hurtigere end leveren i mennesker. det betyder, at mus omsætter fulvestrant
    hurtigere end mennesker, og at der på den baggrund skal en højere dosis til for at op-
    nå den nødvendige blodplasmakoncentration. dette er imidlertid almen viden for
    fagmanden, som ikke vil sætte spørgsmålstegn ved relevansen af mcleskey på dette
    grundlag, jf. professorerne vromans og rades(…).
astrazeneca har herudover nogle indvendinger, som knytter sig til brugen af mus,
mængden af alkohol i den af mcleskey anvendte formulering, forskellen mellem subku-
tan og intramuskulær administration og de manglende oplysninger i mcleskey om kon-
centrationen af fulvestrant i blodplasma og den hermed forbundne varighed af den tera-
peutiske virkning af en behandling med den brugte formulering med fulvestrant.
det er imidlertid ikke aspekter af mcleskey, som har betydning for, om mcleskey bidra-
ger med løsningen på det objektive tekniske problem. sandoz redegør nedenfor for, hvor-
for fagmanden imidlertid ikke ville have betænkeligheder ved den af mcleskey anviste
løsning på det objektive tekniske problem – eller for, hvorfor disse faktorer med andre
ord ikke ville påvirke fagmandens ”reasonable expectation of success” og dermed, at
fagmanden ville anse den i mcleskey angivne formulering for at udgøre løsningen på
det objektive tekniske problem.
det drejer sig om faktorer, som let ville kunne afklares ved gennemførelsen af helt ruti-
nemæssige forsøg. dette underkender ikke mcleskey. kombinationen af howell og
mcleskey giver således stadig fagmanden løsningen på det objektive tekniske problem,
selvom fagmanden vil finde det relevant at gennemføre forsøg med den i mcleskey an-
givne formulering.
12.6.3        fagmanden finder løsningen på det objektive tekniske problem i mcleskey
mcleskey beskriver, hvordan man løser det objektive tekniske problem.
mcleskey forklarer (under overskriften “drugs” (…)) som følger om lægemidlerne, der
er blevet indgivet i undersøgelsen:
                                               - 228 -
i sin forskning anvendte mcleskey hormonterapien tamoxifen og to aromatase-
hæmmere, der var almindeligt kendt i januar 2000 (letrozol og 4-oha), og det nye “rene”
anti-østrogen fulvestrant, som bliver indgivet i to formuleringer.
fagmanden ville naturligvis alene være interesseret i fulvestrant-formuleringerne og me-
re specifikt i den ene fulvestrant-formulering, der er baseret på ricinusolie. det er denne
anvisning, howell giver til fagmanden.
fagmanden ville også med det samme opdage, at denne ricinusolie-baserede fulvestrant-
formulering er en injektionsformulering med en fulvestrant-koncentration på 50 mg/ml.
dette er præcis den samme koncentration som i den ricinusolie-baserede formulering i
howell.
fagmanden vil med det samme indse, at med denne formulering vil fagmanden være i
stand til at opløse 250 mg fulvestrant i en ricinusolie-baseret formulering, hvor formule-
ringens samlede volumen er 5 ml, som i den ricinusolie-baserede formulering i howell.
fagmanden er selvfølgelig hovedsageligt interesseret i det forhold, at mcleskey, i mod-
sætning til howell, beskriver, hvordan dette opnås, nemlig ved brug af
        “a vehicle of 10% ethanol, 15% benzyl benzoate, 10% benzyl alcohol, brought to
        volume with castor oil”
        (bilag 19, side 698, højre spalte “drugs”, der også er citeret ovenfor)
det er ikke udtrykkeligt anført i mcleskey, om de i publikationen angivne mængder af
opløsningsmidlerne er anført i vægt-% eller i volume-% (det vil sige w/v vs. v/v), men når
                                            - 229 -
der intet andet er anført, ville fagmanden – som anført af både professor rades, (…) – gå
ud fra, at angivelserne er i vægt-%, hvilket de da også er.
hertil kommer, at fagmanden under alle omstændigheder ville vide, at der kun bestod de
pågældende to muligheder, og at det ikke ville volde fagmanden vanskeligheder at udfø-
re et forsøg med afprøvning af begge muligheder. den praktiske forskel mellem de to
muligheder er herudover ganske ringe, og det er i det hele taget et for fagmanden banalt
problem.
fagmanden ville derfor finde løsningen på problemet i mcleskey herunder at bevare de
med formuleringen angivet i howell forbundne egenskaber, der som nævnt ovenfor er:
”effektiv”, ”tolerabel” og ”terapeutisk virksomme fulvestrantniveauer over mindst 2
uger”.
12.6.3.1      “effektiv”
fagmanden ved som ovenfor nævnt, at fulvestrant er effektivt i behandlingen af østro-
gen-afhængig brystkræft. fagmandens problem er ikke klinisk.
det fremgår af erklæringerne fra professorerne rades og vromans, (…), at de i mcleskey
anvendte opløsningsmidler var kendte på prioritetstidspunktet, og at der ikke er noget
grundlag for at antage, at disse opløsningsmidler skulle påvirke den terapeutiske effekt
af fulvestrant. det har blandt andet at gøre med, at de pågældende opløsningsmidler for-
lader formuleringen forholdsvist hurtigt.
fagmanden vil således forvente, at mcleskeys formulering indeholdende fulvestrant kan
bruges i behandlingen af brystkræft.
det ændrer ikke på det ovenstående, at mcleskey giver sin formulering til mus ved sub-
kutan administration.
mcleskeys formulering er konsistent med den i howell anvendte formulering, som blev
givet til mennesker. der er endvidere ikke noget ved de yderligere oplyste opløsnings-
midler, som skulle gøre fagmanden betænkelig. det drejer sig som nævnt om stoffer, som
på prioritetstidspunktet havde været kendt og anvendt i mennesker længe, herunder i
kombination, jf. erklæringerne fra professorerne rades og vromans, (…).
det gør således ingen forskel, at mcleskey har anvendt formuleringen i mus. det har
fremstået som logisk for fagmanden, at mcleskey har administreret formuleringen sub-
kuntant. det skyldes, at mus har en anderledes hud end mennesker, hvorimod de relativt
små muskler i mus gør intramuskulær administration uhensigtsmæssig – i modsætning
til hos mennesker, hvor intramuskulær administration typisk er hensigtsmæssig.
der er i hvert fald intet i mcleskey, som skulle afholde fagmanden fra at forsøge sig med
formuleringen angivet i mcleskey givet intramuskulært til mennesker. når det er tilfæl-
det, er denne formulering – og dermed opfindelserne ifølge ep ’138 og ep ’573 – nærlig-
gende for fagmanden.
12.6.3.2      ”tolerabel”
                                             - 230 -
”tolerabilitet” i formuleringspatenternes forstand handler alene om udfældning (precipi-
tation).
astrazeneca anfører i denne sammenhæng, at alkoholen i mcleskeys formulering skulle
få fagmanden til at antage, at mcleskeys formulering på grund af den hurtige fordamp-
ning af alkohol (med risiko for irritation og toksicitet til følge) ikke er egnet til at ”facilite-
re” en depotformulering, der ville sikre en langsom frigivelse over et længere tidsrum
samt uden udfældning af fulvestrant ved indgivelsesstedet.
som det fremgår af erklæringerne fra professorerne rades og vromans, (…), er fagman-
den imidlertid ikke bekymret over mængden af alkohol i mcleskeys formulering.
mængden er heller ikke enestående og ligger inden for den øvre grænse nævnt i danske
farmaceutiske lærebøger fra tidspunktet for prioritetsdatoen for formuleringspatenterne,
(…).
12.6.3.3      ”terapeutisk virksomme fulvestrantniveauer over mindst 2 uger”
fagmanden vil forvente, at formuleringen ifølge mcleskey bevarer den egenskab, at ful-
vestrant frigives over en længere periode med terapeutisk virkning, selvom de tre opløs-
ningsmidler tilsættes, jf. professor rades’ erklæring (…).
fagmanden vil tage udgangspunkt i, at det er kendt fra howell, at en formulering med
fulvestrant opnår terapeutisk effektive blodplasmakoncentrationer over en periode på 1
måned. fagmanden vil endvidere vide, at denne langvarige frigivelse er en egenskab ved
ricinus-olien.
det fremgår endvidere af mcleskey, at der er en terapeutisk effekt af den administrerede
formulering med fulvestrant, når denne gives ugentligt. det er to dage mere end dataene
i formuleringspatenterne, der alene viser blodplasmakoncentrationen i de undersøgte
kaniner over 5 dage.
der er intet i formuleringspatenterne, som understøtter, at det skulle være en egenskab
ved den påståede opfindelse ifølge ep ’138 og/eller ep ’573, at der opnås den nødvendige
blodplasmakoncentration i mindst 2 uger.
derudover ville fagmanden under alle omstændigheder gennemføre forsøg, som ville vi-
se, at formuleringen i mcleskey faktisk opnår en sådan blodplasmakoncentration, der
giver terapeutisk virkning i mindst 2 uger.
12.6.4        sammenfatning
sammenfattende fastholdes det således, at fagmanden ville konsultere mcleskey, og at
fagmanden ville anse mcleskey for at bidrage med løsningen på det objektive tekniske
problem, sådan som dette rettelig skal formuleres (…).
kapitel iii – patentet vedrørende terapeutisk behandling
13.           indledning
                                               - 231 -
ep ’195 har titlen “anvendelse af fulvestrant til behandling af resistent brystcancer” og vedrø-
rer en såkaldt ”second medical use” af lægemiddelstoffet fulvestrant.
patentet vedrører anvendelsen af fulvestrant i fremstillingen af et lægemiddel til behand-
ling af patienter med brystkræft, som tidligere er blevet behandlet med (i) en aromatase-
hæmmer og (ii) tamoxifen, og hvor de tidligere behandlinger er slået fejl.
det er sandoz’ opfattelse, at ep ’195 aldrig skulle have været udstedt, da det ikke udgør
en opfindelse. sandoz har til hensigt at gøre alle sine ugyldighedsindsigelser gældende
under eventuelle senere sager.
den internationale patentansøgning for ep’ 195 (wo 2001/074366) (…), som blev indleve-
ret i april 2001, begærer prioritet fra en britisk ansøgning, gb 0008172, dateret 5. april
2000 (…). rapporten blev på basis af den internationale nyhedsundersøgelse for pct-
ansøgningen offentliggjort den 27. marts 2003.
ep 1 272 195 b1 blev meddelt den 12. oktober 2005. teva pharmaceuticals industries ltd.
påbegyndte dernæst en indsigelsessag mod ep 1 272 195 b1. tba opretholdt ep 1 272 195
b1 i sin afgørelse af 14. februar 2013.
ep 1 272 195 b1 blev valideret i danmark den 16. januar 2006 og udløber den 1. april
2021.
14.             patentbeskrivelsen (ep ‘195)
henvisningerne nedenfor til afsnit i patentbeskrivelsen er til afsnit i sagens bilag 6.
14.1            den kendte teknik ifølge beskrivelsen
patentet starter med bemærkningen om, at brystkræft er en ondartet sygdom, der ram-
mer mange kvinder og udgør 18 % af alle kræfttilfælde hos kvinder. det nævnes også, at
antallet af kvinder, der lider af sygdommen, er stigende år for år (afsnit [0002]). i afsnit
[0003] anføres det, at det længe har været kendt – siden slutningen af det 19. århundrede
– at mange typer brystkræft er hormonafhængige, og at fjernelse af æggestokkene og æg-
gelederne kan reducere progressionen af brystkræft.
i afsnit [0004] forklares det, at østrogener virker som vækstfaktorer ved mindst en tredje-
del af brystkræfttyperne, og at en kendt behandling af brystkræft består i tiltag, der resul-
terer i forebyggelse af tumorvækst ved hjælp af østrogener.
patentet beskriver derefter i afsnit [0005] de tiltag, der tages i denne forbindelse hos
kvinder før menstruationens ophør (præmenopausale) og efter menstruationens ophør
(postmenopausale), som følger:
    (i)     hos præmenopausale kvinder består brystkræftbehandlingen primært af en
            eller en kombination af følgende:
                   - kirurgiske indgreb, såsom fjernelse (“ablation”) af æggestokkene,
                      og/eller
                                              - 232 -
                  - radioterapi (stråling), og/eller
                  - kemoterapi, særligt cytostatika, og/eller
                  - hormonterapi, det vil sige indgivelse af lægemidler, der resulterer
                     i, at tumorvækst, der fremmes af østrogen, forhindres.
    (ii)   hos postmenopausale kvinder anvendes primært kemoterapi og/eller hor-
           monterapi, særligt en gruppe lægemidler kaldet aromatase -hæmmere.
ca. 70 % af alle invasive tumorer i brystet indeholder østrogen-receptorer. man taler om
invasiv brystkræft, når kræftcellerne spreder sig videre fra det sted, de først opstod.
væksten af disse tumorer afhænger af østrogen, der binder sig til østrogenreceptorerne
(“er”). patentet anfører, at almindelige ikke-steroide anti-østrogener, såsom tamoxifen,
konkurrerer om binding til er, men at virkningen ofte er begrænset af den delvise ago-
nistiske effekt, de udviser, hvilket resulterer i en ukomplet blokering af østrogenaktivite-
ten, og her henviser patentet til publikationer af furr and jordan fra 1984 (…) og westley
fra 1987 (…).
i år 2000 var tamoxifen (nolvadex®) langt det hyppigst anvendte anti-østrogen læge-
middel til behandling af brystkræft, og det havde været på markedet siden de tidligere
1980’ere.
patentet beskriver dernæst i afsnit [0007], at i år 2000 var successiv hormonal behandling
den etablerede tilgang til behandling af brystkræft hos postmenopausale kvinder. dette
betyder, at i april 2000 blev postmenopausale kvinder først behandlet med tamoxifen og
– når dette længemiddel ikke længere virkede (fordi tumoren var blevet resistent overfor
tamoxifen) – blev kvinderne efterfølgende behandlet med ikke-steroide aromatase-
hæmmere, såsom anastrozol og letrozol. patentet henviser i denne forbindelse til en arti-
kel fra 1999 af buzdar (…).
patentet fortsætter derefter med en beskrivelse af fulvestrant i afsnit [0009]-[0012], det
første anti-østrogene lægemiddel af en ny klasse, de såkaldte “rene” anti-østrogener med
en ny virkningsmekanisme, og hvor “rene” betyder, at disse anti-østrogener er rene anta-
gonister, og har derfor ikke, som tamoxifen, en delvis agonistvirkning. patentet beskriver,
at der i 1980’erne var blevet forsket i et antal af sådanne forbindelser, hvoraf fulvestrant
blev valgt til yderligere udvikling. patentet henviser her til publikationer af wakeling og
bowler fra 1987 (…) og bowler fra 1988 (…). patentet henviser også til undersøgelser i
wakeling fra 1991 (…) samt howell fra 1995 (…) og 1996 (…), der rapporterer om positi-
ve resultater af en fase ii-undersøgelse, hvor tamoxifen-resistente brystkræftpatienter
blev behandlet med fulvestrant (…).
det forklares dernæst, at fulvestrant binder stærkt til receptorerne og også har virkning
som en såkaldt østrogenreceptor-nedregulator (“erd”), og som resultat heraf vil cellen,
der indeholder receptoren, som fulvestrant binder sig selv til, faktisk selv blive ødelagt.
14.2           den påståede opfindelse
i afsnit [0013] anføres følgende i patentet:
                                                - 233 -
       “we have surprisingly found that patients who have previously been treated with an
       aromatase inhibitor, which patients have also have previously been treated with ta-
       moxifen, and in which they have failed previous treatment(s), have breast cancer
       which is sensitive to further treatment by fulvestrant.”
i afsnit [0013] beskriver ep ’195 således patienter, for hvilke behandlingen med tamoxifen
og en aromatase-hæmmer har “slået fejl”. i afsnit [0018] anføres det, at “slået fejl” bety-
der, at vækst af brystcanceren ikke længere standses med behandling med en aromatase-
hæmmer eller tamoxifen eller både en aromatase-hæmmer og tamoxifen sammen.
ifølge ep ’195 var den “overraskende opdagelse”, at fulvestrant kan anvendes til behand-
ling af (postmenopausale) brystkræftpatienter, som tidligere var blevet behandlet med
aromatase-hæmmere og tamoxifen, hvor sådanne tidligere behandlinger er slået fejl. det-
te er også genstanden for krav 1, det eneste uafhængige krav.
eftersom fulvestrant og aromatase-hæmmere har forskellige virkningsmekanismer, og
patentet selv allerede indikerer, at det var blevet demonstreret, at fulvestrant virkede på
patienter, der var blevet resistente overfor tamoxifen, er det som udgangspunkt ikke
overraskende, at tumorer hos patienter, som tillige er blevet resistente overfor aromatase-
hæmmere kan være følsomme overfor efterfølgende behandling med fulvestrant. det er
tværtimod nærliggende.
ep ‘195 tilfører ikke andet, end en påstand om, at denne “overraskende virkning” fore-
kommer. ansøgningen som indleveret indeholder således ikke nogen oplysninger, der
kan understøtte påstanden om, at brystkræftpatienter kan behandles med god effekt med
et fulvestrant-lægemiddel efter deres tumorer er blevet resistente overfor behandlinger
med tamoxifen og aromatase-hæmmere.
ansøgningen som indleveret understreger rent faktisk, at det endnu ikke er kendt, hvor-
vidt denne effekt reelt vil forekomme. det bliver således anført, at dette stadig mangler at
blive undersøgt. der henvises i ansøgningen til et resume af en undersøgelsesprotokol
som “eksempel 1” (afsnit [0030]). ansøgningen antyder klart, at undersøgelsen endnu
ikke er blevet gennemført, og at der ikke er nogen tilgængelige resultater. resumeet af
protokollen anfører således meget konsistent, (i) hvordan denne undersøgelse skal gen-
nemføres, (ii) hvilke patienter, der skal inkluderes, og (iii) hvilke analyser, der skal udfø-
res. ansøgningen indeholder heller ikke nogen foreløbige resultater af undersøgelsen, af
den simple grund, at disse resultater endnu ikke eksisterer. ansøgningen nævner ikke
engang, hvorvidt undersøgelsen overhovedet vil blive gennemført. den strækker sig ikke
længere end til at sige, at den påståede opfindelse vil blive illustreret på grundlag af re-
sumeet af undersøgelsesprotokollen.
det ep ’195 grundlæggende gør, er derfor at foreslå en undersøgelse af anvendelsen af
fulvestrant til behandling af postmenopausale brystkræftpatienter, som har haft et tilba-
gefald efter hormonbehandling med tamoxifen og en aromatase-hæmmer, hvor der hen-
vises til en (standard) undersøgelsesprotokol ved brug af hvilken, dette kunne blive un-
dersøgt.
15.            patentkrav
                                           - 234 -
ep ’195 har et uafhængigt krav (krav 1) og fem afhængige krav (krav 2-6).
kravene er skrevet i det såkaldte ”swiss type” format, og beskytter reelt en (ny) behand-
ling af brystkræftpatienter og behandlingsmetoder. de seks krav i ep ’195 har følgende
ordlyd i den originale engelske tekst:
i den danske oversættelse har de seks krav følgende ordlyd:
kapitel iv – krænkelse
                                                 - 235 -
16.             fulvestrant "sandoz" – ikke-krænkelse
16.1            krav 1 i ep '195 - omfanget af beskyttelse
krav 1 i ep '195 lyder som følger:
        "anvendelse af fulvestrant til fremstilling af et medikament til behandling af en pa-
        tient med brystcancer, der tidligere er blevet behandlet med en aromatase-inhibitor
        og tamoxifen, og hvor en sådan tidligere behandling slog fejl."
krav 1 i ep '195 er et såkaldt ”swiss-type” patentkrav (et formålsbegrænset fremgangs-
mådekrav).
det, som patentet dækker, er anvendelsen af fulvestrant i fremstillingen af et lægemiddel
til det specifikke formål, der fremgår af kravet (det vil sige en 3. linje-behandling til an-
vendelse efter behandling med både tamoxifen og med en aromatase-hæmmer er slået
fejl).
anden anvendelse af et fulvestrant-lægemiddel til behandling af brystkræft er ikke dæk-
ket af kravets beskyttelsesomfang.
16.1.1          "3. linje-behandling"
udtrykket ”3. linje-behandling” bruges ikke i kravet, men det er den lægefaglige term,
der bruges om sekventiel behandling, efter at behandling med først et lægemiddel (1. lin-
je-behandling) og derefter behandling med et andet lægemiddel (2. linje-behandling) er
slået fejl.
når man taler om behandlingslinjer og rækkefølgen af disse i sammenhæng med hor-
monbehandling, henviser behandlingsnummeret altid til den specifikke manifesterede
tumor. en specifik tumor behandles først med et lægemiddel som en "1. linje-
behandling". dette er almindeligvis del af en palliativ behandling, fx hvis tumoren er så
fremskreden, at det ikke længere er muligt at fjerne den operativt. såfremt den ønskede
virkning ikke opnås, indledes en "2. linje-behandling" med et andet aktivt stof, og hvis
dette ligeledes er uden virkning, kan en "3. linje-behandling" indledes.
såfremt tumoren er blevet fjernet operativt (og den ikke længere kan konstateres med til-
gængelige midler), vælges derimod en adjuverende (assisterende) hormonbehandling. i
denne sammenhæng udføres den yderligere medicinske behandling som et forebyggende
tiltag til at forhindre dannelsen af en eventuel ny tumor. sådan adjuverende behandling
udgør ikke "behandling" af en tumor. adjuverende behandling følges sædvanligvis i en
forud fastsat periode efter den operative fjernelse af tumoren, hvorefter behandlingen
stopper. såfremt der i forbindelse med en kvindes overgang fra at være pre-menopausal
til at være post-menopausal skiftes behandling betyder det ikke, at det tidligere anvendte
aktive stof ikke har været effektivt.
såfremt der på et senere tidspunkt (igen) opstår en tumor, udgør hormonbehandlingen af
denne (nye) tumor "1. linje-behandling". der henvises i denne sammenhæng til ekspert-
erklæring af 6. oktober 2017 af professor, dr. hartmut link (…), afsnit 14-18 (…).
                                                 - 236 -
16.1.2         forudgående behandling skal have "slået fejl"
at behandlingen er slået fejl betyder, at ”growth of the breast cancer is no longer arrested”, jf
ep ’195 [0018].
inden for betydningen af ep '195 betyder "slået fejl", at vækst af brystkræften ikke længe-
re standses med behandling med en aromatase-hæmmer eller tamoxifen eller både en
aromatase-hæmmer og tamoxifen sammen.
dette betyder at en eller flere specifikke kræfttumorer fortsætter med at vokse trods be-
handlingen. sandoz fastholder, at dette retter sig mod palliativ behandling.
denne forståelse henviser således udelukkende til (definerbar) vækst (i størrelsen) af en
bestemt cancer. det betyder med andre ord, at en specifik tumor fortsætter med at vokse
på trods af behandling, det vil sige bliver større. hvad der kræves omfattet af eneret er
således anvendelse af fulvestrant udelukkende i det specifikke scenarie, hvor behandling
med både tamoxifen og en aromatase-hæmmer er slået fejl.
i lyset af dette kan adjuverende behandling ikke "slå fejl" inden for betydningen i ep '195,
da standsning af tumorens vækst kun kan fastlås for en manifesteret tumor. ved adjuve-
rende behandling er en sådan tumor blevet fjernet.
adjuverende behandling er en forebyggende medicinsk behandling, som gives for at
undgå, at kræftsygdommen vender tilbage og udvikler sig. viser det sig at kræftsyg-
dommen – trods adjuverende behandling – vender tilbage, og at nye kræfttumorer ud-
vikles, vil behandlingen af sådanne nye tumorer således være 1. linje-behandling.
det ligger yderligere fast både efter ordlyden af krav 1 og med definitionen af ”failed” i
[0018], at behandling med både tamoxifen og en aromatase-hæmmer skal have slået fejl.
det er også den forståelse, der er lagt til grund ved epo (…).
16.2           faslodex®
faslodex® blev godkendt af ema (european medicines agency) i 2004. der henvises til
european public assessment report (scientific discussion) (…).
den godkendte indikation var:
        ”treatment of postmenopausal women with oestrogen receptor positive, locally ad-
        vanced or metastatic breast cancer for disease relapse on or after adjuvant anti-
        oestrogen therapy or disease progression on therapy with an antioestrogen”
samme indikation fremgik af det oprindelige danske produktresume (…):
        “faslodex er indiceret til behandling af østrogen-receptor-positiv, lokal avanceret el-
        ler metasterende brystkræft hos postmenopausale kvinder med sygdomstilbagefald
        under eller efter adjuverende behandling med antiøstrogen eller sygdomsprogression
        under behandling med et antiøstrogen.”
den godkendte indikation var til (2. linje) behandling efter antiøstrogen behandling med
eksempelvis tamoxifen.
                                                  - 237 -
i 2010 indgav astrazeneca en variationsansøgning om godkendelse af en udvidelse af
indikationen til også at omfatte behandling af patienter, efter at behandling med en aro-
matase-hæmmer havde slået fejl. variationsansøgningen må formodentlig forstås således,
at den angik både 2. linje-behandling (efter behandling med en aromatase-hæmmer som
1. linjebehandling) og 3. linje-behandling (efter 1.- og 2. linje-behandling med henholds-
vis et antiøstrogen (fx tamoxifen) og en aromatase-hæmmer (fx letrozol).
chmp/ema afslog variationsansøgningen med følgende begrundelse, jf. ”european
public assessment report – variation (scientific discussion)” af 25. oktober 2010 (…):
        “based on the above findings the chmp considered that the benefit-risk balance for
        fulvestrant 500 mg in patients resistant to aromatase inhibitors was not favourable
        and that the therapeutic efficacy has not been properly and sufficiently demonstrated
        in order to support the extension of the current approved indication in section 4.1 of
        the smpc.”
i november 2016 indgav astrazeneca yderligere en variationsansøgning om godkendelse
af en udvidelse af indikationen til også at omfatte 1. linje-behandling (altså endokrin be-
handling uden anden tidligere behandling).
ansøgningen blev behandlet i ”european public assessment report – variation (scienti-
fic discussion)” af 29. maj 2017 (…) og den 22. juni 2017 udstedte committee for medici-
nal products for human use (chmp) en positiv ”summary opinion”, hvorefter den
godkendte indikation ændres som følger (…):
        “faslodex is indicated for the treatment of postmenopausal women with estrogen re-
        ceptor positive, locally advanced or metastatic breast cancer in postmenopausal
        women (new text underlined):
             • not previously treated with endocrine therapy, or
             • for with disease relapse on or after adjuvant anti-estrogen therapy, or disease
                 progression on therapy with an anti-estrogen therapy.”
det danske produktresume blev herefter ændret tilsvarende, (…):
        ”faslodex er indiceret til behandling af øtrogen-receptor-positiv, lokal avanceret el-
        ler metasterende brystkræft hos postmenopausale kvinder:
             •   der ikke tidligere har modtaget endokrin behandling, eller
             •   med sygdomstilbagefald under eller efter adjuverende behandling med anti-
                 østrogen, eller sygdomsprogression under antiøstrogenbehandling.”
efterfølgende er faslodex® tillige blevet godkendt til anvendelse i kombination med pal-
bociclib til behandling af ”hormon receptor (hr)-positive, human epidermal growth fac-
tor receptor 2 (her2)-negative locally advanced or metastatic breast cancer” i kvinder,
som forinden har modtaget endokrin behandling. det anføres videre: ”in pre- or peri-
menopausal women, the combination treatment with palbociclib should be combined
with a luteinizing hormone releasing hormone (lhrh) agonist for faslodex®.”
                                                - 238 -
den godkendte indikation er herefter følgende, jf. det gældende produktresume for
faslodex® (…):
       “faslodex is indicated:
            • as monotherapy for the treatment of estrogen receptor positive, locally ad-
                 vanced or metastatic breast cancer in postmenopausal women:
                 -    not previously treated with endocrine therapy, or
                 -    with disease relapse on or after adjuvant antiestrogen therapy, or dis-
                      ease progression on antiestrogen therapy.
            • in combination with palbocilib for the treatment of hormone receptor (hr)-
                 positive, human epidermal growth factor receptor 2 (her2)-negative local-
                 ly advanced or metastatic breast cancer in women who have received prior
                 endocrine therapy (see section 5.1).”
       in pre- or perimenopausal women, the combination treatment with palbocilib should
       be combined with a luteinizing hormone releasing hormone (lhrh) agonist.”
med henblik på at kunne følge hele godkendelsesforløbet henvises til det fremlagte do-
kument “procedural steps taken and scientific information after the authorisation” (…).
der er ingen henvisning i epar for faslodex® til anvendelsen af lægemidlet som “3. lin-
je-terapi/behandling”. som det fremgår af ovenstående er faslodex® således ikke god-
kendt til behandling, hvor behandling med et antiøstrogen (tamoxifen) og en aromatase-
hæmmer er slået fejl.
16.3           fulvestrant "sandoz"
fulvestrant “sandoz” er alene godkendt til, (…):
       “fulvestrant ”sandoz” er indiceret til behandling af østrogen-receptor-positiv, lokal
       avanceret eller metasterende brystkræft hos postmenopausale kvinder med sygdoms-
       tilbagefald under eller efter adjuverende behandling med antiøstrogen, eller syg-
       domsprogression under behandling med et antiøstrogen.”
fulvestrant “sandoz” er således - på samme måde som faslodex® heller ikke er - ikke
godkendt til behandling, hvor behandling med et antiøstrogen (tamoxifen) og en aroma-
tase-hæmmer er slået fejl.
den godkendte anvendelse er identisk med den anvendelse, som referenceproduktet er
rettet mod. intet sted nævnes 3. linje-behandling, jvf. afsnit 23-24 i eksperterklæring af 6.
oktober 2017 af professor, dr. med. harmut link (…) fremlagte under en sag om patent-
krænkelse ved retten i düsseldorf omhandlende den tyske del af ep 1272195 (sagsnr.
d18/286-17).
fulvestrant "sandoz" fremstilles ikke i danmark.
der er således heller ingen "anvendelse af fulvestrant til fremstilling af et medikament" i
danmark som foreskrevet af krav 1 i ep '195.
fulvestrant "sandoz" fremstilles endvidere ikke med det patenterede formål for øje og
forhandles ikke med anvisninger om brug i den patenterede 3. linje-behandling.
                                              - 239 -
16.4           brugen af fulvestrant i aktuel klinisk praksis
om brugen af fulvestrant i dansk klinisk praksis henvises til eksperterklæring af overlæ-
ge ved rigshospitalet, dr.med. claus kamby af 12. april 2018 (…).
heraf fremgår navnlig at:
   (i)    fulvestrant ikke indgives som led i adjuverende behandling af brystkræftpatien-
          ter.
   (ii)   fulvestrant er blevet anvendt som 2. linje-behandling af postmenopausale kvin-
          der med metasterende her2-negativ og er-positiv brystkræft ("mbc") siden
          dets introduktion i danmark i 2004, og at fulvestrant overgik til at blive an-
          vendt som 1. linje-behandling af sådanne patienter i 2016.
   (iii)  patienter, som har modtaget tamoxifen som led i en adjuverende behandling,
          hvorefter de har fået en aromatase-hæmmer og efterfølgende fulvestrant, fore-
          kommer "yderst sjældent".
   (iv)   behandling med et antihormonelt lægemiddel ikke er "slået fejl", medmindre
          der er tumorvækst på trods af indgivelsen af et antihormonelt lægemiddel.
   (v)    anbefalingerne og retningslinjerne, som astrazeneca henviser til i stævningen,
          ikke afspejler aktuel klinisk praksis.
det er på den baggrund klart, at der ikke i klinisk praksis er nogen reel risiko for, at ful-
vestrant ”sandoz” vil blive anvendt off-label til den patentbeskyttede indikation.
det er også klart, at der ikke er noget grundlag for astrazenecas anbringender i stævnin-
gen (side 13-15) vedrørende patientgrupper, der kan få fulvestrant "sandoz" under om-
stændigheder, der ville udgøre krænkelse af et krav i ep '195.
dette følger navnlig af, at:
• påstanden om, at "64,405 kvinder fik diagnosen brystkræft i 2015" (stævningen, side 14) er
   misvisende, særligt i forbindelse med en analyse af potentialet for anvendelse af et an-
   tihormonalt lægemiddel i behandlingen af mbc. antallet af patienter med nye bryst-
   kræftdiagnoser ligger årligt på ca. 4.200 (…). i dag ligger antallet af patienter i behand-
   ling for mbc tættere på 6.000 til 7.000 (…) og kun 70-80% af de patienter er er-
   positive og dermed kandidater til behandling med et antiøstrogen (…). på grund af
   det ulykkelige forhold, at mbc reelt er en sygdom, der ikke kan helbredes, er medi-
   anperioden i behandling for disse patienter kun ca. 3 år fra datoen, hvor diagnosen
   først stilles (for 10 år siden var medianperioden kun ca. 2 år). kun meget få patienter
   (færre end 5% af antallet af patienter med diagnosen mbc) vil leve i mere end 10 år
   fra diagnosen stilles (…).
• behandlingen med tamoxifen ikke har "slået fejl" for en patient med brystkræft, som
   skifter fra tamoxifen til en aromatase-hæmmer, fordi hun bliver postmenopausal
   (punkt 3.3.1 (og gentagelsen i punkt 3.3.2) i stævningen). derudover er det i dag me-
                                              - 240 -
     get mere sandsynligt, at denne patient vil blive behandlet med fulvestrant, når hun
     bliver postmenopausal.
• en postmenopausal kvinde fra 2004 og frem ville være blevet behandlet med fulve-
     strant som 2. linje-behandling af mbc (punkt 3.3.2 i stævningen).
• hverken behandling med tamoxifen eller en aromatase-hæmmer er slået fejl i ep ’195’s
     forstand, hvis en postmenopausal brystkræftpatient får skiftet behandling på grund
     af, at hun ikke kan tåle et bestemt antihormonalt lægemiddel (punkt 3.3.3 i stævnin-
     gen).
16.5            astrazeneca har ikke løftet bevisbyrden for krænkelse af patentet
det kan således med sikkerhed konkluderes, at sandoz' salg af fulvestrant "sandoz" ikke
udgør en krænkelse af ep '195, da sandoz ikke
 (i)     anvender fulvestrant i fremstillingen af et lægemiddel i danmark;
 (ii)    anvender fulvestrant til fremstilling af et medikament til behandling af en patient
         med brystkræft, der tidligere er blevet behandlet med en aromatase-hæmmer og
         tamoxifen, og hvor en sådan tidligere behandling slog fejl (3. linje-behandling),
 (iii)   sælger fulvestrant med instruks om anvendelse i behandlingen af en patient med
         brystkræft, der tidligere er blevet behandlet med en aromatase-hæmmer og tam-
         oxifen, og hvor en sådan tidligere behandling slog fejl (3. linje-behandling),
 (iv)    tilskynder til anvendelse af fulvestrant i behandlingen af en patient med bryst-
         kræft, der tidligere er blevet behandlet med en aromatase-hæmmer og tamoxifen,
         og hvor en sådan tidligere behandling slog fejl (3. linje-behandling).
astrazeneca har endvidere ikke produceret noget som helst bevis angående den faktiske
anvendelse af fulvestrant i forhold til de forskellige behandlingslinjer. der er i særdeles-
hed ikke fremlagt nogen former for bevis, der sandsynliggør, endsige godtgør, at fulve-
strant "sandoz" vil blive anvendt off-label til en patentbeskyttet indikation, hvis der ikke
nedlægges forbud og påbud som påstået af astrazeneca i nærværende sag.
sammenfattende har astrazeneca hverken bevist eller sandsynliggjort, at sandoz kræn-
ker ep '195.
16.6            ingen krænkelse ved ækvivalens
uden nærmere kvalifikation har astrazeneca anført i replikken, at der skulle være tale
om krænkelse ”ved ækvivalens”.
uanset at astrazeneca således ikke har underbygget sit anbringende, bestrides det for
god ordens skyld, at astrazeneca har sandsynliggjort, at der skulle finde nogen krænkel-
se ved ækvivalens sted.
16.7            manglende proportionalitet
                                              - 241 -
hvis sø- og handelsretten skulle finde, at det ikke fuldstændigt kan udelukkes, at enkelt-
stående patienter måtte blive behandlet med fulvestrant "sandoz" efter fejlslagen be-
handling med både tamoxifen og en aromatasehæmmer, gør sandoz gældende, at dette
vil være af helt ubetydeligt omfang, som ikke kan berettige nedlæggelse af forbud og på-
bud. dette ville tydeligvis savne proportionalitet, jf. retsplejelovens § 414, stk. 2.
i den forbindelse skal det tages i betragtning, at et forbud og påbud reelt ville forhindre
sandoz i at levere alle former for lægemidler indeholdende fulvestrant til det danske
sundhedsvæsen, hvilket ville give astrazeneca en konkurrencemæssig fordel, der ville
være helt ude af proportion med den beskyttelse, som astrazeneca ville være berettiget
til. også almindelige samfundsinteresser tilsiger, at der i en sådan situation ikke nedlæg-
ges forbud, idet dette vil medfører en uforholdsmæssig meromkostning for det danske
sundhedssystem og skatteyderne.
kapitel v – yderligere betingelser for nedlæggelse af forbud
17.           bemærkninger ad påstand 6
påstand 6 går ud på, at sandoz skal anføre i indlægssedlen eller i pakningsmaterialet
samt i salgs- og markedsføringsmateriale, at de pågældende lægemidler ikke må anven-
des til behandling af patienter med brystcancer, som tidligere er blevet behandlet med en
aromatase-hæmmer og tamoxifen, og hvor en sådan tidligere behandling slog fejl.
sandoz’ produkt fulvestrant ”sandoz” er som nævnt ikke godkendt til behandling, hvor
behandling med et antiøstrogen og behandling med en aromatase-hæmmer er slået fejl.
det kan naturligvis ikke kræves, at sandoz i indlægsseddel, pakningsmateriale, markeds-
føringsmateriale m.v. skal anføre, at fulvestrant ”sandoz” ikke må anvendes til behand-
ling af en indikation, som produktet end ikke er godkendt til.
derudover er kravet så vagt i sin beskrivelse af, hvad der kræves, at sandoz skal gøre, at
det ikke er muligt for sandoz at vurdere, hvorvidt astrazeneca ønsker at tvinge sandoz
til at gøre noget, der ikke er juridisk muligt i henhold til gældende regulering.
i den forbindelse skal det bemærkes, at astrazeneca synes at have til hensigt, at sandoz
skal indføre bemærkninger i indlægssedler eller på pakningsmaterialet, samt i salgs- og
markedsføringsmateriale, for hvilke der imidlertid ikke er noget grundlag i produktre-
sumeet for fulvestrant "sandoz". således kan sandoz ikke på grundlag af artikel 3(3)(b) i
forordning nr. 726/2004 (som suppleret af § 11 i bekendtgørelse nr. 1239/2005) inkorpore-
re en "undtagelse" i produktresumeet for fulvestrant "sandoz" for en indikation, til hvil-
ken referenceproduktet (dvs. faslodex®) end ikke er godkendt.
18.           bemærkninger ad påstand 7
astrazenecas begæring om påbud i henhold til deres påstand 7 er for vidtgående af om-
fang og har ikke den nødvendige hjemmel med følgende begrundelse:
 (i)    sandoz kan ikke være forpligtet til at henvende sig til andre end sine (direkte)
        kunder, hvilket i dette tilfælde er amgros.
                                             - 242 -
 (ii)  sandoz kan ikke være forpligtet til at forsøge at instruere sine kunder i, hvordan
       de skal agere for at effektuere en anmodning fra sandoz om at returnere fulve-
       strant "sandoz"-produkter. såfremt astrazeneca ønsker at få sandoz' kunder til at
       agere på en bestemt måde, må astrazeneca opnå et retsmiddel direkte mod dem.
 (iii) sø- og handelsrettens afgørelse i det nuværende sagsforløb vil ikke fastslå, at ful-
       vestrant "sandoz" krænker noget patent. den formulering, som astrazeneca forsø-
       ger at få sandoz til at anvende i en henvendelse til sine kunder er allerede af denne
       grund for vidtgående, og påstanden savner allerede af denne grund det nødvendi-
       ge retsgrundlag.
19.           sikkerhedsstillelse
såfremt midlertidige forbud nedlægges, vil sandoz lide et betydeligt økonomisk tab.
før hovedforhandlingen vil sandoz fremlægge en tabsopgørelse (…). dette bilag vil blive
suppleret med en vidneforklaring fra morten hansen ansat hos sandoz.
kapitel vi – anbringender
1.         hovedanbringender
sandoz gør gældende, at:
         -        astrazenecas påstand 1, 2, 5 og 6 er for ubestemte og brede, og de
                  skal allerede af denne grund afvises.
         -        astrazenecas principale påstand 3 og 4 er for brede, og de skal alle-
                  rede af denne grunde afvises.
         -        astrazenecas påstand 4 er overflødig og bør allerede derfor afvises.
         -        astrazenecas påstand 6 er for upræcis og skal allerede af denne
                  grund afvises.
         -        ep '138 og ep '573 begge mangler opfindelseshøjde og således er
                  ugyldige.
         -        astrazeneca ikke har sandsynliggjort, at ep ’138 og ep ’573 er gyl-
                  dige.
         -        de principale påstande 3 og 4 ikke kan tages til følge for så vidt a n-
                  går ep ’195, idet påstandens genstand markant overskrider beskyt-
                  telsesomfanget for ep ’195.
         -        astrazeneca under alle omstændigheder ikke har sandsynliggjort, at
                  sandoz krænker ep ’195, og at sandoz’ adfærd ikke nødvendiggør,
                  at der meddeles forbud og påbud som påstået.
                                                     - 243 -
               -       forbud og påbud som påstået, herunder i relation til astrazenecas
                       påstand 6, i anledning af eventuelle krænkelser af ep ’195 i forbi n-
                       delse med brug af fulvestrant ”sandoz” vil indebære skade eller
                       ulempe, der står i åbenbart misforhold til astrazenecas interesse i
                       meddelelse af disse forbud og påbud, jf. retsplejelovens § 414, stk . 2.
               -       der ikke er hjemmel for astrazenecas påstand 7.
               -       betingelserne for nedlæggelse af midlertidige forbud og påbud ikke
                       er opfyldt.
               -       det i hvert fald ikke er godtgjort, at betingelserne for nedlæggelse af
                       midlertidige forbud og påbud er opfyldt, hvorfor eventuelle forbud
                       og påbud kun kan nedlægges mod sikkerhedsstillelse.
      kapitel vii - diverse
      20.           omkostninger og moms
      sandoz begærer sig tillagt omkostninger i henhold til retsplejelovens § 421.
      sandoz vil i forbindelse med den mundtlige forhandling fremlægge en omkostningsop-
      gørelse.
      når rettens afgørelse foreligger, anmoder sandoz om – inden størrelsen af omkostnin-
      gerne fastsættes – at få lejlighed til at fremkomme med en særskilt redegørelse herfor.
      sandoz er momsregistreret i danmark.
      …”
sø- og handelsrettens begrundelse og resultat
sagen drejer sig for sø- og handelsretten om gyldigheden af astrazenecas to patenter, hen-
holdsvis dk/ep 1250138 t4 (ep 138) og dk/ep 2266573 t3 (ep 573). sandoz har således er-
kendt, at hvis patenterne kan anses for at være gyldige, så udgør selskabets produkt ”fulve-
strant sandoz” en krænkelse af de to patenter.
sandoz har overordnet gjort gældende, at patenterne er ugyldige, idet de ikke har den
fornødne opfindelseshøjde.
                                                    - 244 -
de materielle patenterbarhedsbetingelser vedrørende opfindelseshøjde fremgår af patentlo-
vens § 2 og artikel 56 i den europæiske patentkonvention (epk).
i henhold til patentlovens § 2, stk. 1, kan patent kun meddeles for opfindelser, som er nye i
forhold til, hvad der var kendt før patentansøgningens indleveringsdag, og som tillige ad-
skiller sig væsentligt derfra.
opfindelseshøjde (væsentlig adskillelse) anses at foreligge, når opfindelsen for en fagmand
ikke er nærliggende i forhold til den kendte teknik. fagmanden i denne sag vil være et team
bestående af en formuleringsekspert og en kliniker med speciale i behandling af brystkræft.
ep 573 blev udstedt af den europæiske patentmyndighed den 17. juni 2015.
ep 138 blev i ændret form udstedt af den europæiske patentmyndighed den 8. juli 2015.
i begge patenter er der under fremdragne publikationer henvist til de to artikler, som
sandoz gør gældende, bl.a. medfører, at patenterne ikke har opfindelseshøjde, nemlig
anthony howell m.fl.: ”pharmacokinetics, pharmacological and anfi-tumour effects of the specific
anti-oestrogen ici 182780 in women with advanced breast cancer”, british journal of cancer, 1996,
74, s.300-308, og sandra w. mcleskey: “tamoxifen-resistant fibroblast growth factor-
transfected mcf-7 cells are cross-resistant in vivo to the antiestrogen ici 182,780 and two aroma-
tase inhibitors”, clinical cancer research, 1998, vol. 4, s.697-711.
ved afgørelse af 27. januar 2015 fra epo´s indsigelsesafdeling blev ep 138 opretholdt,
efter at appellanten havde tilbagekaldt sin indsigelse. epo fandt, at betingelserne i art.
56 i epk var opfyldt. epo vurderede i den forbindelse, at de ovenfor nævnte artikler af
henholdsvis anthony howell m.fl. og sandra w. mcleskey i kombination ikke hin-
drede udstedelse af patentet.
ved afgørelse af 20. juli 2017 fandt epo´s indsigelsesafdeling, at ep 573 var ugyldigt, jf. arti-
kel 56 i epk. epo bemærkede i den forbindelse særskilt, at man ikke var enig i den konklu-
                                                       - 245 -
sion, der blev nået i den tidligere afgørelse vedrørende ep 138. herunder blev det anført, at
en kombination af den viden, der kommer af de ovennævnte artikler af howell og mcle-
skey, gør, at patentet ikke har den fornødne opfindelseshøjde.
afgørelsen vedrørende ep 573 indebærer en svækkelse af formodningen for patentets gyl-
dighed. det faktum, at afgørelsen er blevet appelleret af astrazeneca, og at appel har opsæt-
tende virkning, jf. artikel 106 i epk, kan ikke føre til en anden vurdering.
retten finder, at ep 138 og ep 573 i det alt væsentligste dækker den samme opfindelse. der
er ingen væsentlige forskelle mellem kravene i de to patenter. det er således rettens vurde-
ring, at der ikke er grundlag for at skelne mellem ep 138 og ep 573 i forhold til gyldigheds-
vurderingen under denne sag.
fulvestrant-formuleringen indeholder i henhold til krav 30 i kombination med krav 27, 28 og
29 i ep 138 og krav 3 i kombination med krav 1 og 2 i ep 573 følgende:
    1) mindst 45 mg pr. ml fulvestrant (250 mg totalt)
    2) 10 vægt-% ethanol
    3) 10 vægt-% benzylalkohol
    4) 15 vægt-% benzylbenzoat
    5) suppleret med ricinusolie
    6) hvorved den samlede volumen på formuleringen er 5 til 5,25 ml.
patenterne tilvejebringer en farmaceutisk formulering, der omfatter fulvestrant, en alkohol
og et ikke-vandigt ester-opløsningsmiddel til intramuskulær behandling af en benign eller
malign sygdom i bl.a. brystet.
retten finder, at den ovenfor nævnte artikel af anthony howell m.fl.: ”pharmacokinetics, phar-
macological and anfi-tumour effects of the specific anti-oestrogen ici 182780 in women with advanced breast
cancer”, british journal of cancer, 1996, 74, s.300-308, udgør den nærmeste kendte teknik.
                                                  - 246 -
howell beskriver bl.a. den vellykkede anvendelse af en fulvestrant-formulering til behand-
ling af brysttumorer ved intramuskulær indgivelse, hvorved en tilstrækkelig koncentration
af fulvestrant opretholdes i blodet i mindst to uger. det beskrives bl.a., at den vellykkede
fulvestrant-formulering omfatter 50 mg. pr. ml fulvestrant (250 mg totalt) i et ricinusolieve-
hikel, hvor den samlede volumen på formuleringen er 5 ml til intramuskulær indgivelse ved
en indsprøjtning.
howell beskriver ikke de ekstra 3 hjælpestoffer (excipienter), som er 10 vægt-% ethanol, 10
vægt-% benzylalkohol og 15 vægt-% benzylbenzoat, som gør det muligt at opløse 250 mg
fulvestrant i en ricinusolieformulering med et volumen på 5 ml.
retten finder således, at det objektive tekniske problem, som patenterne løser, er at tilveje-
bringe en ricinusolieformulering, som muliggør opløsning af 250 mg fulvestrant i en 5 ml in-
jektionsvolumen.
spørgsmålet er således, om det ville være nærliggende for en fagmand på baggrund af sin
almindelige fagmandsviden i forhold til den kendte teknik at løse dette tekniske problem.
det fremgår af lærebogen ”pharmaceutical dosage forms: parenteral medications”, volume 1,
fra 1992 af kenneth e. avis m.fl., at benzylbenzoat kan anvendes til at fremme
steroidopløsning i olier.
af ”handbook of pharmaceutical excipients” af wade og wellers fremgår bl.a. følgende:
…
 “benzyl benzoate is used as a solubilizing agent and nonaqueous solvent in intramuscular in-
jections between 0,01-46,0 % v/v”...
af henning gjelstrup kristensens lærebog ”almen farmaci” fra 2000 fremgår bl.a., at benzyl-
benzoat og benzylalkohol har en opløselighedsfremmende effekt i olieholdige opløsninger.
                                                 - 247 -
på baggrund af ovenstående er det rettens vurdering, at fagmanden ville have som alminde-
lig kendt viden, at benzylbenzoat og benzylakohol er anvendelige opløsningsmidler i olie-
holdige opløsninger.
når fagmanden vidste dette, og han herefter læste ovenfor nævnte artikel af sandra w.
mcleskey, der er offentliggjort i et anerkendt tidsskrift inden for fagmandens felt, ville han
konstatere, at der yderligere var tilsat ethanol til formuleringen. han ville vide, at denne op-
løsning sandsynligvis giver mere opløselighed af fulvestrant i forhold til howell-
opløsningen. i mcleskey-artiklen henvises der endvidere i note 19 til den nævnte artikel af
howell.
de udførte museforsøg i mcleskey-artiklen kunne endvidere bruges som viden om, at med
den foreslåede formulering bliver østrogenreceptorerne hæmmet, hvilket er den virknings-
mekanisme, der ligger bag brystkræftbehandlingen med fulvestrant. det faktum, at opløs-
ningen blev brugt i mus, taler ikke imod, at den ville kunne bruges i mennesker. om midlet
skal indgives intramuskulært eller subkutant har ikke betydning.
den ovenfor beskrevne formulering fra mcleskey ville således være en egnet kandidat i for-
hold til det tekniske problem, der skal løses. hvis fagmanden således kombinerede viden fra
de to artikler og de ovenfor nævnte tilgængelige lærebøger, ville fagmanden få et produkt,
der falder ind under patentkravene.
det er således rettens vurdering, at fagmanden ville have haft en rimelig forventning om
succes ved anvendelse af formuleringen fra mcleskey, og at opfindelsen for en fagmand
ville være nærliggende i forhold til den kendte teknik.
på denne baggrund finder retten, at patenterne i den form, hvori de er udstedt, savner op-
findelseshøjde, jf. artikel 56 i epk og § 2 i den danske patentlov.
sø- og handelsretten finder derfor, at astrazeneca ikke har godtgjort eller sandsynliggjort,
at der foreligger en ret, der kan krænkes.
                                               - 248 -
anmodningen om forbud og påbud nægtes derfor fremme.
som følge af sagens resultat skal astrazeneca betale sagsomkostninger til sandoz.
udgifterne til advokatbistand fastsættes til 1.000.000 kr. under henvisning til sagens resultat,
karakter og omfang, herunder at sagen er blevet hovedforhandlet over 5 dage, samt dens
økonomiske værdi. de anførte udgifter til fremstilling af ekstrakt og materialesamling er
indregnet i ovennævnte beløb.
udgifterne til de ensidigt indhentede eksperterklæringer og vidnegodtgørelse til thomas
rades og herman vromans fastsættes i overensstemmelse med den fremlagte opgørelse til
samlet 200.000 kr., idet udgifterne må anses for at have været rimelige og påkrævede for sa-
gens forsvarlige førelse.
vedrørende den anførte udgift til tolkning finder retten, at der ikke er tale om en udgift, der
har været fornøden for sagens forsvarlige førelse, hvorfor beløbet på 22.850 kr. ikke kan kræ-
ves godtgjort, jf. retsplejelovens § 316.
                                       thi kendes for ret:
anmodningen om forbud og påbud nægtes fremme.
astrazeneca ab og astrazeneca a/s skal i forening inden 14 dage betale sagsomkostninger
på 1.200.000 kr. til sandoz a/s.
beløbet forrentes efter rentelovens § 8 a.
                              - 249 -
susanne høiberg     peter juul agergaard        henrik bendiksen
                            (sign.)
                         ___ ___ ___
                udskriftens rigtighed bekræftes
                  sø- og handelsretten, den