text:
- aem
                                      udskrift
                                            af
                        sø- & handelsrettens dombog
                                     ____________
                                    kendelse
afsagt den 8. december 2017
a-19-17
                                1) eli lilly and company
                                (advokat mikkel vittrup)
                                2) eli lilly danmark a/s
                                (advokat mikkel vittrup)
                                mod
                                1) fresenius kabi ab v/
                                fresenius kabi
                                (advokat anders valentin)
                                2) fresenius kabi oncology plc.
                                (advokat anders valentin)
sagens baggrund og parternes påstande
                                                  -2-
denne sag, der er anlagt den 7. juni 2017, vedrører, hvorvidt fresenius kabis produkt ”pe-
metrexed fresenius kabi” krænker eli lillys patent dk/ep 1313508 t5, samt om der skal
nedlægges forbud og påbud i den forbindelse.
eli lilly and company og eli lilly danmark a/s har under sagen nedlagt følgende påstande:
påstand 1:            det forbydes de sagsøgte, fresenius kabi, fresenius kabi ab og frese-
                      nius kabi oncology plc., i danmark at fremstille, udbyde, bringe i om-
                      sætning, markedsføre eller anvende lægemidlet "pemetrexed fresenius
                      kabi", jf. markedsføringstilladelsesnumre eu/1/16/1115/001 og
                      eu/1/16/1115/002, eller importere eller besidde det med et sådant for-
                      mål, så længe dansk patent nr. dk/ep 1313508 er i kraft.
påstand 2:            det påbydes de sagsøgte, fresenius kabi, fresenius kabi ab og freseni-
                      us kabi oncology plc., at tilbagekalde allerede skete leverancer af læge-
                      midlet "pemetrexed fresenius kabi", jf. markedsføringstilladelsesnumre
                      eu/1/16/1115/001 og eu/1/16/1115/002, fra samtlige sygehuse, hvortil le-
                      vering er foretaget af fresenius kabi, fresenius kabi ab og/eller frese-
                      nius kabi oncology plc.
påstand 3:            det påbydes de sagsøgte, fresenius kabi, fresenius kabi ab og freseni-
                      us kabi oncology plc., omgående at meddele over for amgros i/s og al-
                      le hospitaler, hvortil leverancer af lægemidlet "pemetrexed fresenius
                      kabi", jf. markedsføringstilladelsesnumre eu/1/16/1115/001 og
                      eu/1/16/1115/ 002, er sket, at det ikke er muligt at indkøbe lægemidlet
                      "pemetrexed fresenius kabi", så længe der er nedlagt midlertidigt for-
                      bud herimod.
forbud og påbud påstås principalt nedlagt uden sikkerhedsstillelse, subsidiært mod en af
retten fastsat sikkerhed.
                                               -3-
fresenius kabi, fresenius kabi ab og fresenius kabi oncology plc. har heroverfor nedlagt
følgende påstande:
principalt:
frifindelse.
subsidiært:
forbud og påbud nedlægges mod sikkerhedsstillelse på 30 mio. kr.
oplysninger i sagen
eli lilly and company er en global farmaceutisk virksomhed med hovedsæde i indianapolis,
indiana i usa. virksomheden forsker, udvikler og sælger lægemidler inden for blandt andet
kræftbehandling. nærværende sag drejer sig om eli lillys lægemiddel, alimta®.
virksomheden markedsfører sine produkter i danmark via det danske datterselskab, eli lil-
ly danmark a/s. eli lilly and company og eli lilly danmark a/s betegnes herefter under et
som eli lilly.
fresenius kabi, fresenius kabi ab og fresenius kabi oncology plc. (herefter under et beteg-
net som fresenius kabi) er en global lægemiddelkoncern, der er specialiseret inden for gene-
riske, intravenøse lægemidler. fresenius kabi har fået udstedt markedsføringstilladelse til
lægemidlet ”pemetrexed fresenius kabi”. lægemidlet sælges i danmark af fresenius kabis
ab’s danske filial.
forløbet forud for patent dk/ep 1313508 (stridspatentet)
eli lilly fik med prioritet fra den 11. december 1989 registreret stofpatent dk/ep
0432677 for pemetrexed. opfindelsen angår glutaminsyrederivater, herunder pe-
metrexed. patentet er udløbet, og eli lilly har derfor ikke længere eneret til at produce-
re pemetrexed.
                                                   -4-
stridspatentet, herunder stridspatentets tilblivelseshistorie
europæisk patent
eli lilly fik den 18. april 2007 registreret stridspatentet af den europæiske patentmyndighed
(herefter epo). patentet havde prioritet pr. 30. juni 2000, 27. september 2000 og 18. april 2001.
opfinderne er i stridspatentet angivet som paolo paoletti, james, jacob rusthoven og clet
niyikiza. patent- og varemærkestyrelsen har efterfølgende valideret stridspatentet.
 -5- -6- -7- -8- -9- - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - - 15 - - 16 - - 17 - - 18 - - 19 - - 20 - - 21 - - 22 - - 23 - - 24 - - 25 - - 26 -                                            - 27 -
forud for epo’s udstedelse af patentet havde der været en skriftveksling mellem eli lilly og
epo vedrørende patentets ordlyd. epo sendte den 9. marts 2004 dette brev til eli lilly:
 - 28 - - 29 - - 30 - - 31 -                                             - 32 -
eli lilly besvarede den 23. december 2004 henvendelsen fra epo med følgende brev:
 - 33 - - 34 - - 35 - - 36 - - 37 - - 38 - - 39 - - 40 - - 41 - - 42 - - 43 -                                          - 44 -
epo besvarede henvendelsen den 17. maj 2005:
 - 45 - - 46 - - 47 -                                              - 48 -
eli lilly skrev den 8. marts 2006 følgende brev til epo:
 - 49 - - 50 - - 51 - - 52 - - 53 - - 54 - - 55 - - 56 - - 57 - - 58 - - 59 - - 60 - - 61 - - 62 -                                          - 63 -
epo godkendte herefter ansøgningen ved brev af 4. oktober 2006:
 - 64 - - 65 - - 66 - - 67 - - 68 -                                             - 69 -
eli lilly accepterede med enkelte præciseringer ordlyden af patentet den 2. februar 2007:
                                             - 70 -
fresenius kabis patent dk/ep 2854768
fresenius kabi fik den 30. maj 2012 udstedt ”disyre/tromethamin-patentet”:
 - 71 - - 72 - - 73 - - 74 - - 75 - - 76 - - 77 - - 78 - - 79 - - 80 - - 81 - - 82 - - 83 - - 84 - - 85 - - 86 - - 87 - - 88 -                                                    - 89 -
kendt teknik (prior art) omkring prioritetstidspunktet
i forbindelse med de under sagen afgivne eksperterklæringer er der fremlagte en række vi-
denskabelige artikler og uddrag af bøger vedrørende udvælgelse af farmaceutiske salte og
frysetørringsprocesser i forbindelse med fremstilling af lægemidler.
anderson anfører i bogen: ”design of prodrugs”, edited by hans bundgaard (1985) p. 253, at:
       ”the salt form of a drug is known to influence a number of physicochemical properties of
       the parent compound, including solubility and dissolution rate, stability and hygrosco-
       picity, which in turn affect the formulation characteristics of the drug. examples of the
       properties and uses of various pharmaceutical salts are abundant in the literature and
       have been reviewed elsewhere [18]. in this brief discussion we will focus only on predic-
       tive relationships between chemical structure within a series of salt-forming species and
       the thermodynamic properties of their salts with the same drug.
       quantitative relationships between structure and the physicochemical properties of salts
       are virtually nonexistent. as we saw in the case of nonelectrolytes, however, various
       qualitative relationships are recognized.”
serajuddin m.fl. anfører i artiklen: “preformulation study of a poorly water-soluble drug,
α-pentyl-3-(2-qulnollnylmethoxy)benzenemethanol: selection of the base for dosage form de-
sign” (1986) p.492, at:
                                                     - 90 -
     “in consideration of the better stability of the base, the variability in the hydration of the
     salt, and the absence of a higher dissolution rate of the salt, the base was selected for the
     dosage form design.”
banker og rhodes anfører i bogen ”modern pharmaceutics”, 2. udgave (1990) p. 508-510:
                                  “lyophilization (freeze-drying)
                                                 […]
     the advantages of freeze-drying are stabilization of heat- and oxygenlabile drugs, often
     more rapid solubility, greatly reduced levels of particulate matter, and elegant appear-
     ance. disadvantages include the difficulty of achieving a product whan a crystalline (ra-
     ther than amorphous) form is required for stability, limited solvent choices for a given
     drug, occasionally a reduced solubility rate and longer reconstitution times, an increased
     haze in the reconstituted soluton with some drugs, and the relatively high expenses of
     the method.”
morris m.fl. anfører i artiklen: “an integrated approach to the selection of optimal salt form for a
new drug candidate” (1994), p. 209-211 og p. 216-217:
     “the number of tiers necessary to reach a decision on the optimal salt form of a com-
     pound may depend on the physicochemical properties studied and the number of salts
     available. this salt selection process can be completed within 4-6 weeks and be easily
     adopted in the drug development program.”
[…]
                                 development of a salt selection strategy
     gould (1986) described a salt selection process based on melting point, solubility, stabil-
     ity, wettability etc. of various salt forms. however, in the absence of clear go/no go deci-
     sions at any particular stage of the salt selection process, this approach would lead to the
     generation of extensive physicochemical data on all salt forms synthesized. gould con-
     cluded that “the balance required in assessing the correct salt form to progress into drug
     development makes it a difficult semiempirical exercise. “a more rational approach is,
     therefore, required to select the appropriate salt form expeditiously during drug devil-
     ment. in the present method the physicochemical tests were conducted at different tiers
     and a go/no go decision was made after each tier of testing the salts, thus avoiding gener-
     ation of extensive data on each salt form synthesized. the studies were planned such that
     the least time-consuming experiments which could still give a go/no go decision were
     conducted at tier i. progressively more time-consuming and labor-intensive experiments
     were conducted at tier 2, tier 3 etc. in this way, many different salt forms could be
     screened with the minimum of experimental effort.
     based on the review of literature (berge et al. 1977; hirsch et el, 1978, gould 1986; sera-
     juddinet al., 1986) and our experience in product development, we identified low hygro-
     scopicity, integrity of crystal form at different storage conditions, aqueous solubility, and
     chemical stability as primary criteria for the selection of bms-180431. salts, and set limits
     for the acceptability of these criteria. all salt forms of the compound which were found to
     be crystalline were tested at tier i for their hygroscopicity.
                                                    - 91 -
[…]
    “the salts which were considered to have acceptable hygroscopicity were then screened
    in tier 2 for changes in crystal structure under extremes of humidity conditions by using
    combinations of powder x-ray diffraction and thermal analysis techniques.”
    […]
    “at this stage, the salts were also screened for their aqueous solubilities to determine if
    there is any potential dissolution and bioavailability problems and whether the formula-
    tion of a solution dosage form, if required, is feasible.”
    […]
    “finally, at tier 3, the selected salts were subjected to accelerated thermal stability and
    photostability screening. since the stability testing of salts required much time and effort,
    placing this at tier 3 limited the number of salts on which such tests were conducted and
    avoided generation of unnecessary data with other salt forms. compatibility screening
    with selected excipients may also be conducted at this stage.
    in the above scheme, the number of salt forms available and the physicochemical proper-
    ties considered important for the bulk drug substance as well for the expected dosage
    forms will dictate how many tiers would be necessary to select a salt form. there may al-
    so be rare situations where all salts progressed form a lower tier to a higher one are unac-
    ceptable for development. for example, the solubility of all salts at tier 2 may be unac-
    ceptable or chemical stability of all the salts at tier 3 may be poor. if this happens, addi-
    tional salt forms or free acids/bases should be considered prior to reevaluating any salt
    that was dropped at an earlier tier. also, the criteria of profession form a lower tier to the
    next higher one may depend on the physicochemical properties of the available salts. if,
    for example, all salts are found to be highly hygroscopic, it might be necessary to pro-
    gress some of them to a higher tier, keeping in mind that, if selected, they might require
    special manufacturing and storage conditions.”
    […]
                                                summary
    a systematic three-tier approach was applied to the selection of the optimum salt form of
    bms 180431 (sodium, calcium, zinc, magnesium, potassium, lysine and arginine) were
    screened for their hygroscopicity and the nature of moisture present. four salts (sodium,
    potassium, calcium and zinc) were eliminated at this stage due to their excessive hygro-
    scopicity over the expected ambient humidity range of pharmaceutical manufacturing
    plants. the remaning three salts were clevated to tier 2 for the evaluation of any change
    in their crystal structures under extremes of relative humidity conditions and the deter-
    mination of aqueous solubility. no change in crystal structures of arginine and lysine
    salts was observed when thay were exposed to 6 and 75% relative humidity conditions.
    the two salts were also freely soluble in water. on the contrary, the magnesium salt ex-
    hibited humiditydependt change in crystal structure and it was only slightly soluble in
    water. the magnesium salt was, therefore, dropped from further consideration, and the
    amino acid salts were elevated to the next tier. at tier 3, the solid-state thermal and light
    stabilities and the drug-excipient compatibilities of arginine and lysine salts were shown
                                                     - 92 -
       to be equivalent. it was concluded that arginine and lysine salts of bms-180431 have
       comparable physicochemical properties and that both salts are superior to the others with
       respect to their suitability for pharmaceutic dosage form design. after careful evaluation
       of other factors such as ease of synthesis, ease of analysis, marketing preference, etc., the
       arginine salt was recommended for development.
       the hygroscopicity studies at tier i were completed in 2-3 days and the tier 2-studies took
       one week. the most time-consuming part of the process was the stability testing at tier 3,
       which required four weeks of time; this could be completed in less time if the develop-
       ment schedule was tighter. thus, the entire salt selection process may take approx.. 4-6
       weeks. since the preparation of salt form is the last step in a chemical synthesis process, it
       has been our general experience that such a salt selection study can be completed while
       the chemists are still involved in scaling up the chemical synthesis process, thus avoiding
       any delay in the developmental program.”
parterne har under sagen været enige om, at bogen af stahl og wermuth: ”handbook of
pharmaceutical salts, properties, selection, and use” (2002), er udtryk for kendt viden på
prioritetstidspunktet, selvom udgivelsesdatoen af bogen ligger efter prioritetstids-
punktet.
eli lilly har til brug for sagen kontoroversat forskellige afsnit af ovenstående bog. der
fremgår i uddrag heraf p.20, p.35 og p.105:
       ”2. opløselighedsadfærd af syrer, base og deres salte (side20)
       2.1 måling af vandig opløselighed
       opløseligheden af en ioniserbar forbindelse som en funktion af ph, kendt som ph-
       opløselighedsprofilen, kan bestemmes ved hjælp af faseopløselighedsteknikker [10] [11].
       mættede opløsninger af en fri syre, base eller salt fremstilles ved at ryste en overskuds-
       mængde af faststoffet med en passende volumen af deioniseret vand ved en kontrolleret
       temperatur. opløseligheder ved forskellige ph-værdier bestemmes ved trinvis titrering
       af disse suspensioner med en forholdsvis stærk syre eller base. efter hver tilsætning gen-
       etableres ligevægt ved omrøring. suspensionens ph måles, og supernatantopløsningsfa-
       sen analyseres for den samlede opløste koncentration. processen fortsættes, indtil hele
       ph-opløselighedsprofilen er opnået. systemets ionstyrke kontrolleres ikke i denne meto-
       de.
       4. relevansen af ph-forhold mellem opløselighed og opløsning og saltudvælgelse og -
       formulering (side 35)
       4.1. opløsningsformuleringer
       til formulering af en stabil opløsningsdoseringsform (oral eller parenteral) er ligevægts-
       opløseligheden mere vigtig end opløsningshastigheden. ’in-situ’-saltdannelse med den
       frie form og en egnet modion til justering af ph kan give samme fordel, som hvis der an-
       vendes et salt.
                                                 - 93 -
en foreløbig undersøgelse af ph-opl’selighedsprofilen med forskellige modioner giver en
indikation af, hvilken modion der er bedst egnet til at maksimere opløseligheden (eller
optimere ph) som vist på fig. 4. yderligere anvendelse af dette princip blev omtalt af
marra-feil og anderson [56]. forfatterne påviste, at flere modioner, som blev tilsat i for-
ud fastlagte mængder, således at de ikke oversted opløselighedsproduktet (ksp) af noget
salt, gav en betydelig højere opløselighed end en hvilken som helst anden enkelt modion.
der er redegjort for relevansen af ph-max. for opløsningsformuleringer med acceptable
ph til intravenøs indgivelse [20]. hvis ph-justeringen alene ikke giver en tilstrækkelig
forbedring af opløseligheden, kan der anvendes kombinationsmetoder såsom tilsætning
af en co-solvent sammen med ph-justering [20] [57].
ligevægtsopløseligheden af et salt og dets frie form forventes at være den samme under
identiske betingelser for ph, modion og ionstyrke. saltformen kan imidlertid stadig
komme i betragtning til flydende formuleringer af procesbekvemmelighed, såsom hurtig
opløsning. yderligere faktorer, som kan have indflydelse på valget af den endelige form,
indbefatter krystallinitet og stabilitet i fast tilstand og vil blive beskrevet detaljeret i kapi-
tel 6.
5. parenterale indgivelsesveje (side 105)
opløseligheden af et lægemiddelstof i vandige systemer er den mest afgørende faktor
ved fremstilling af lægemiddelprodukter til parenteral indgivelse, fordi lægemiddelstof-
fet skal indgives i opløsning. der skal hyppigt gøres en usædvanlig indsats for at nå frem
til en terapeutisk virksomdosis i en volumen, som ville muliggøre en injektion eller infu-
sion. der er derfor et incitament til at søge efter salte, som har en trilstrækkeligt høj
vandopløselighed.
[…]
beslutningen om, hvilken form af lægemiddelstof der skal tilvejebringes for at fremstille
parenterale opløsninger, forenkles hyppigt ved muligheden for in-situ-opløsning af den
pågældende frie base, syre eller zwitterionforbindelse og justering af den ønskede ph
ved hjælp af en egnet syre eller base. modionen udvælges på basis af opløselighedsek-
sperimenter som beskrevet i kapitel 2
                                                   - 94 -
      salt                             trometamol, tromethamin, tris.
      anvendelser og eksempler         carboprost, desglugastrin, fosfomycin, ketorolac,
                                       lodoxamid, prostaglandin f 2α.
      bemærkninger                     tromethaminsalte er de relativt bedste
                                       h2o-opl’selige. hidtil har man ikke observeret nogen
                                       hydratdannelse i mange tromethaminsalte [39].
                                       selv om de finder anvendelse i andre lande, blev tro-
                                       metaminsalte ikke godkendt før 1974 affda. dets an-
                                       vendelse inden for farmaceutisk praksis har imidlertid på
                                       det seneste fået øget opmærksomhed [40] [41]. det første
                                       tromethaminsalt, der blev godkendt af fda (i juli 1981)
                                       er tromethaminsaltet af prostaglandin f 2α
                                       (ny dyremedicin dinoprosttromethamin, intramuskulær
                                       injektion) til abort af feedlot-kvæg [42]. tromethaminsal-
                                       tet af analgesisk ketorolac blev godkendt af fda i 1989
                                       (intravenøst) og 1991 (oralt) [43].”
herudover har parterne dokumenteret enkelte afsnit i den engelske udgave af bogen
p.137 og p.149:
      ”2.1 feasibility assessment for salt formation
      no predictive procedure to determine whether a particular acidic or basic drug would
      form a salt with a particular counter-ion has been reported in the literature.
      2.5 effect of counter-ions on salt solubility
                                                      - 95 -
       it has been reported extensively in the literature that aqueous solubilities of different salt
       forms of a compound may vary depending on counter-ions used [9] [16] [17] [22 – 25].
       streng et al. [16] attributed the difference in aqueous solubilities of lactic acid, me-
       thanesulfonic acid, hci, and h3po4 salts of terfenadine on the difference in their ksp val-
       ues with different counter-ions. anderson and flora [4] reviewed the literature for this as-
       pect of salt formation; however, no predictive relationship emerged. it is often difficult to
       predict a priori how solubilities of different salt forms of a particular drug will differ for
       each other.
       6. summary and conclusions
       in this chapter, a systematic strategy for the selection optimal salt forms for acidic and
       basic drugs has been described. the selection of an optimal salt form for a drug involves
       the selection of both chemical and physical forms. at the end of a study, it might also be
       concluded that a salt form is not suitable for a particular drug, and the free acid or base
       form is preferred. based on physicochemical principles described in this chapter, it is
       hoped that some of the ‘trials and erroers’ usually associated with salt selection can be
       avoided, this saving valuable time and resources in a drug-development program.”
eli lillys lægemiddel ”alimta®”
eli lilly opnåede den 20. september 2004 markedsføringstilladelse til alimta, der findes i 2
forskellige udgaver indeholdende henholdsvis 100 mg pemetrexed(som pemetrexeddinatri-
um) eller 500 mg pemetrexed (som pemetrexeddinatrium). af produktresuméet fremgår:
 - 96 - - 97 - - 98 - - 99 - - 100 -                                         - 101 -
fresenius kabis lægemiddel ”pemetrexed fresenius kabi”
                                             - 102 -
fresenius kabi fik den 26. maj 2016 udarbejdet en ”assessment report” af det europæiske
lægemiddelagentur til brug for markedsføringstilladelse til ”pemetrexed fresenius kabi”.
det fremgår heraf følgende p. 1: ”international non-proprietary name: pemetrexed”.
af rapporten fremgår endvidere følgende:
 - 103 - - 104 - - 105 - - 106 - - 107 - - 108 - - 109 - - 110 - - 111 - - 112 - - 113 -                                               - 114 -
herudover har det europæiske lægemiddelagentur udarbejdet en såkaldt ”summary of
opinion (initial authorisation)”, hvoraf det bl.a. fremgår:
                                                      - 115 -
       ”pemetrexed fresenius kabi is a generic of alimta, which has been authorized in the eu
       since 20 september 2004. studies have demonstrated the satisfactory quality of
       pemetrexed fresenius kabi. since pemetrexed fresenius kabi is administered intrave-
       nously and is 100% bioavailable, a bioequivalence study versus the reference product al-
       imta was not required. a question and answer document on generic medicines can be
       found here.”
offentligt udbud
både eli lilly og fresenius kabi deltog i offentlig udbud om levering af pemetrexed til det
danske sundhedsvæsen. den anslåede værdi af kontrakten, der løber fra 1. juli 2017 til 30.
juni 2018 med mulighed for forlængelse, er 180.000.000 kr. leverancen blev tildelt fresenius
kabi og eli lilly med fresenius kabi som førsteleverandør.
eksperterklæringer
parterne har under sagen indhentet eksperterklæringer fra hver deres eksperter.
erklæringer fra professor sven frøkjær og professor jesper østergaard
eli lilly indhentede den 7. juni 2017 erklæring fra professor sven frøkjær og professor jesper
østergaard:
       “expert report of professors sven frøkjær and jesper østergaard
       sven frøkjær, of solvej 6, dk-2840 holte and jesper østergaard, of nordtoftevej 52, dk-
       3520 farum hereby want to state the following:
       1.     introduction
       1.1    we have been asked by peter-ulrik plesner and mikkel vittrup of advokatfirmaet
              plesner (“plesner”), who represent eli lilly and company (”lilly”) in a dispute
              against fresenius kabi, fresenius kabi ab and fresenius kabi oncology plc. (here-
              after jointly referred to as “fresenius kabi”) to provide this opinion. as regards
              the dispute between lilly and fresenius kabi, we are informed that fresenius kabi
              intends to market a pemetrexed product called pemetrexed fresenius kabi, which
              lilly alleges infringes lilly’s patent rights.
     1.2      the background of the undersigned professors appears from our cv’s. sven frøkjær’s
              cv is shown in exhibit 1. i, sven frøkjær am a professor of drug formulation. i am also a
              member of the medicinal product committee at the danish medicines agency
              (“lægemiddelnævnet under lægemiddelstyrelsen”). i have an in-depth knowledge
              about the documentation required for approval of drugs for marketing. jesper
              østergaard’s cv is shown in exhibit 2. i, jesper østergaard, am an associate professor at
              department of pharmacy, lecturing in pharmaceutical physical chemistry and preformu-
                                                - 116 -
         lation. i have an in-depth knowledge about physical chemical characterisation of drug
         substances.
1.3      we are independent from the parties and their legal and technical advisors. lilly has
         through its counsels’ asked us to opine on certain aspects relating to the patent ep 1 313
         508. the views expressed in the declaration are based on our professional knowledge
         within pharmaceutics including drug formulation and physical chemistry/physical
         pharmacy. plesner has helped us to prepare this report but the opinions expressed within
         it are our own. sections 2-8 below reflects our joint opinion of the relevant questions. un-
         der section 7, jesper østergaard has elaborated on certain aspects that fall within his spe-
         cific competence.
  2.     material instructions
2.1      the substance of the material instructions on the basis of which this report has been writ-
         ten are as follows:
  a) we were asked to consider lilly’s patent danish patent no dk/ep 1 313 508 (the “pa-
      tent” or “the ‘508-patent”) and our view of the technical problem underlying the pa-
      tent and its solution; and
  b) we were also asked to consider the medicinal product containing pemetrexed (as
      pemetrexed diacid with tromethamine) offered for sale by fresenius kabi (“fresenius
      kabis product”) in view of the patent.
2.2      in preparing this report we have read the following:
  a) the patent;
  b) the summary of product characteristic (“smpc”) for fresenius kabis product
      pemetrexed fresenius kabi and for lilly's product alimta®;
  c)   the assessment report issued by the european medicines agency (“ema”) relating
      to pemetrexed fresenius kabi (ema/chmp/407425/2016) (“epar”); and
  d) other documents identified throughout this report.
  3.     what is the technical problem that the ‘508-patent is intended to solve in your
         view?
3.1      the patent describes an invention to reduce the toxic side effects of antifolate drugs, used
         for treatment of various cancer forms by administrating the antifolate drug in combina-
         tion with vitamin b12 or vitamin b12 derivatives and optionally with a folic acid or a de-
         rivative thereof without impairing the therapeutic efficacy of the antifolate drug. more
         specifically the patent concerns the reduction of toxicity observed in cancer patients
         treated with an antifolate, pemetrexed without adversely affecting its therapeutic effica-
         cy.
  4.     from your point of view, would you deem the invention covered by the ‘508-
         patent as successful/significant or not?
  4.1    the invention described in the patent solves a life-threatening toxicity problem
         (severe side effects) for cancer patients undergoing antifolate cancer therapy with-
                                             - 117 -
    out reducing the therapeutic effect. we consider this a very good example where
    the benefit/risk ratio is improved to the benefit of the patient. thus, the invention
    must clearly be deemed as successful and significant seen from a patient perspec-
    tive and therefore also from a health care perspective.
4.2 this is also apparent from the article “pemetrexed and cisplatin in mesothelioma”
    by vogelzang et al. j clin oncol 21:2636-2644, 2003, where it is concluded that
    treatment with pemetrexed plus cisplatin and a combination therapy with vitamin
    b12 and folic acid resulted in superior survival time, time to progression, and re-
    sponse rates compared with treatment with cisplatin alone in patients with malig-
    nant pleural mesothelioma. addition of folic acid and vitamin b 12 significantly re-
    duced toxicity without adversely affecting survival time.
4.3 another clear documentation of the significance of the invention is the smpc for
    both the lilly and the fresenius kabi products, alimta and pemetrexed fresenius
    kabi, respectively. from both smpcs it is evident that pemetrexed products should
    not be administered without the administration of vitamin b12 and folic acid to
    avoid the severe toxic effects of pemetrexed.
4.4 in our opinion, the improved therapeutic efficacy of pemetrexed on a fatal cancer
    form accompanied by a significant reduction in mortality and pemetrexed induced
    toxicity by the combination treatment with vitamin b12 and folic acid shown in the
    study reported by vogelzang et al. confirms the significant advantage obtained by
    the invention according to the ‘508-patent.
5.  is there any technical difference or not between fresenius kabis product and
    their instructions for use on one hand and the ‘508-patent on the other hand with
    regard to the solution of the technical problem?
5.1 the only complete information that we have about the use of fresenius kabis
    product (pemetrexed diacid with tromethamine) is the marketing authorisation
    (including the smpc) and file documents for pemetrexed fresenius kabi.
    pemetrexed fresenius kabi is a powder for concentrate for solution for infusion
    (allegedly in the form of pemetrexed diacid). the excipients in the formulation are
    according to the smpc for pemetrexed fresenius kabi, section 6.1, mannitol (e421),
    hydrochloric acid concentrated (e507) (for ph adjustment) and trometamol (for ph
    adjustment). as we shall explain below in section 7, this composition of the aque-
    ous formulation after reconstitution of the powder is equally well regarded as a so-
    lution of pemetrexed ditromethamine formed in situ.
5.2 the active anticancer substance, i.e. the anion pemetrexed, in the formulation
    ready for administration to cancer patients is the same in pemetrexed fresenius
    kabi as the product described in the patent. according to the epar on pemetrexed
    fresenius kabi, the fresenius kabi application for marketing authorisation has
    been submitted as a generic application and “has the same active substance (different
    salt) and the same excipients in comparable amounts (page 7)… “[t]he aim of the pharma-
    ceutical development was to develop a finished product generic to the reference medicinal
    product, alimta (eli lilly nederland b.v). the active substance in pemetrexed fresenius
    kabi is pemetrexed diacid instead of pemetrexed disodium (alimta). since the active moiety
    in the solution for infusion remains the same irrespective of the salt form used for manufac-
    ture it has no impact” (page 10, last paragraph of the epar). it is mentioned several
    times in the smpc (e.g. section 4.2 and 4.4) that the patients must also be treated
                                                - 118 -
    with vitamin b12 and folic acid in order to reduce treatment-induced toxicity. it
    follows that during their use the same therapeutic (technical) problem, i.e. reduc-
    ing the pemetrexed-induced toxicity without compromising the therapeutic effect,
    is solved in an identical manner.
6.  is fresenius kabis product deemed obvious or not for the skilled person in the
           light of the ‘508-patent?
        how are therapeutically active compounds (acids or bases) and their salts, esters
        etc. normally considered from a regulatory point of view?
6.1 according to ema guideline “note for guidance on the investigation of bioavailability
    and bioequivalence” cpmp/ewp/qwp/1401/98 – emea 2000 (exhibit 3), medicinal
    products are “pharmaceutical alternatives if they contain the same active moiety but differ
    in chemical form (salt, ester, etc.) of that moiety or in the dosage form or strength” (section
    2.2, line 68-69). the guideline also considers two medicinal products to be bioe-
    quivalent “if they are pharmaceutical equivalent or pharmaceutical alternatives and if
    their bioavailability after administration in the same molar dose are similar to such a degree
    that their effects, with respect to both efficacy and safety, will be essentially the same” (sec-
    tion 2.4, line 84-87). bioavailability is according to the guideline “understood to be the
    extent and the rate to which a substance or its active moiety is delivered from the pharma-
    ceutical form and becomes available in the general circulation” (section 2.3, line 76-78).
    the bioavailability of a compound is per definition 100% if it is given intravenous-
    ly as a solution. this means that the two products (alimta and pemetrexed frese-
    nius kabi) have the same bioavailability and therefore fulfil the ema requirements
    and are “similar “ to such a degree that their effects, with respect to both efficacy
    and safety, will be essentially the same.
    please give a brief general explanation about ema’ requirements for granting market
    authorisation for another form of an already approved active substance (the reference
    medicinal product) in terms of documentation of efficacy and safety.
6.2 according to the ema guideline mentioned in section 6.1: “a medicinal product is
    essentially similar to an original product where it satisfies the criteria of having the same
    qualitative and quantitative composition in terms of active substances, of having the same
    pharmaceutical form, and of being bioequivalent unless apparent in the light of scientific
    knowledge that it differs from the original product as regards safety and efficacy” (section
    2.5, line 97-101). if these requirements are fulfilled the applicant for a marketing
    authorisation can be granted as a “generic” which means that the applicant can get
    a waiver for clinical efficacy and safety by referring to published clinical literature
    in the dossier. as discussed in section 6.1, pemetrexed fresenius kabi is according
    to the definition a generic product compared to alimta. this is also clearly illus-
    trated by the ema assessment report: “the applicant fresenius kabi oncology plc
    submitted on 21 may 2015 an application for marketing authorisation to the european
    medicines agency (ema) for pemetrexed fresenius kabi, through the centralised proce-
    dure under article 3 (3) of regulation (ec) no. 726/2004– ‘generic of a centrally author-
    ised product”. the eligibility to the centralised procedure was agreed upon by the
    ema/chmp on 21 november 2013 (page 5, section 1.1).
                                          - 119 -
        would the skilled person in june 2000 and 2017, respectively, understand that it is
        the pemetrexed anion, which has the therapeutic anti-cancer effect in an intrave-
        nous infusion liquid containing pemetrexed disodium or would he or she believe
        that the sodium cations also have a therapeutic effect?
6.3 the pemetrexed anion is the therapeutically active moiety and it would be obvious
    to the skilled person both in 2000 and in 2017 that the sodium cations in the prod-
    uct would not have any therapeutic effect.
        would the skilled person in june 2000 and 2017, respectively, in the light of the pa-
        tent and his or her general knowledge, expect that pemetrexed disodium could be
        replaced by the fresenius kabi product pemetrexed diacid (with tromethamine)
        and maintain the therapeutic effect? if not, what would be the reason for his or her
        doubt?
6.4 the skilled person would both in 2000 and 2017 have very good reasons to believe
    that pemetrexed disodium could be replaced by fresenius kabis product
    pemetrexed diacid (with tromethamine) and still maintain the therapeutic effect as
    the therapeutic moiety in all cases is the pemetrexed anion.
6.5 the skilled person would expect that it was possible to obtain the same amount of
    pemetrexed anions in a solution for infusion of pemetrexed disodium as in a solu-
    tion of infusion of pemetrexed diacid (ph adjusted with tromethamine) and thus
    maintain the therapeutic effect.
6.6 if we had to identify areas where the skilled person might potentially have ques-
    tions then that would be in relation to the solubility and stability of the drug.
    however, the skilled person would not think that this was relevant when reading
    the ‘508-patent.
        would the skilled person in june 2000 and 2017, respectively, in the light of the pa-
        tent and his or her general knowledge, expect that pemetrexed disodium could be
        replaced by fresenius kabis product pemetrexed diacid (with tromethamine) with-
        out affecting the reduction of toxicity achieved by the combination therapy with
        vitamin b12 and folic acid? if not, what would be the reason for his or her doubt?
6.7 the skilled person would both in 2000 and 2017 expect that pemetrexed in the
    form of pemetrexed diacid (with tromethamine) could be exchanged while main-
    taining reduction of the toxicity achieved by the combination therapy with vitamin
    b12 and folic acid because the active moiety which causes the toxicity is the
    pemetrexed anion and it would be obvious to the skilled person that the beneficial
    effect of vitamin b12 and folic acid would be independent of the source of the
    pemetrexed anion.
        does the smpc for pemetrexed fresenius kabi specifically mention whether
        pemetrexed fresenius kabi must be administered in a combination treatment with
        vitamin b12 and folic acid? does it appear or not from the safety concerns in the
        epar that non-compliance with the vitamin b12 and folic acid regimes is consid-
        ered a major risk factor?
6.8 according to the smpc for pemetrexed fresenius kabi it is clear that patients must
    be pre-treated with both vitamin b12 and folic acid to reduce toxicity (see 4.2, 4.4,
                                             - 120 -
     4.8, 5.1, 5.2). furthermore, the epar mentions non-compliance with folic acid and
     vitamin b12 regimens as an important safety concern (see page 16-18).
          would the skilled person agree or not, that it is fair to say that the prescribed use of
          pemetrexed fresenius kabi only differs from the combination treatment according
          to the literal wording of patent claims 1, 2, 9 and 10 by the use of a different
          pemetrexed form? if not, please indicate reason.
6.9  it is clear for the skilled person that the prescribed use of pemetrexed fresenius
     kabi according to the smpc only differs from the literal wording of the ‘508-patent
     claims in relation to difference in the pemetrexed form.
          would the skilled person agree or not that the use of pemetrexed fresenius kabi in
          accordance with the instructions in the smpc has the same functional result as the
          solution according to the patent? if not, please indicate reason.
6.10 yes, the skilled person would agree that the use of pemetrexed fresenius kabi in
     accordance with the instructions in the smpc has the same functional result as the
     solution according to the patent.
          finally, would the skilled person conclude or not that the fresenius kabi product
          would be deemed obvious to the skilled person in 2000 and alternatively in 2017?
6.11 yes, the fact that a sufficiently high pemetrexed concentration in aqueous solution
     for providing therapeutic effect had been shown and the fact that a salt of
     pemetrexed had been obtained, i.e. the pemetrexed disodium salt, would strongly
     suggest and provide ample guidance to the skilled person that one or several alter-
     native pemetrexed formulations for injection could be developed.
6.12 the pemetrexed salt (or acid) in the fresenius kabi’ products would be obvious as
     explained in our answers to question 7.
7.   would salt screening be necessary or not for arriving at fresenius kabis prod-
            uct?
          introduction
7.1  salt formation is commonly applied in drug development for a number of different
     reasons. formation of a crystalline salt during the production process is a means
     for removal of impurities and purification of the acidic or basic active pharmaceu-
     tical ingredient. in relation to oral administration of solid forms, improvement of
     solubility and dissolution rate enhancement are primary reasons for salt formation
     as changes in these parameters can affect bioavailability and in turn pharmacoki-
     netics. increased chemical and physical stability and improved manufacturability
     constitute additional drivers for exploration of different salt forms. for injectables,
     the aim is higher aqueous solubility.
7.2  we have been instructed by plesner to provide our view of the task facing the
     pharmaceutical formulation scientist assuming that he or she was informed in 2000
     (or 2017) that pemetrexed (ly231514, mta) had shown effects against various
                                            - 121 -
    forms of cancer by intravenous infusion of pemetrexed disodium in isotonic saline
    and was asked to propose one or more alternative forms of pemetrexed. our con-
    clusion is summarised below.
         how would the pharmaceutical formulation scientist define a suitable alternative?
7.3 the existence of the solid pemetrexed disodium salt would show that pemetrexed
    is capable of forming solid salts. based on this observation, the pharmaceutical
    formulation scientist would immediately be able to propose a number of possible
    counter ions other than sodium potentially forming solid salts with pemetrexed
    and potentially providing the desired solubility and acceptability required for in-
    travenous administration.
7.4 confronted with the task of defining one or more alternative forms of pemetrexed,
    the pharmaceutical formulation scientist would start by making a background
    study in various databases to find out what was known about pemetrexed at the
    time (2000). this would turn up references describing the mechanisms by which
    pemetrexed penetrates the cancer cells and inhibit multiple enzymatic pathways
    involved in the cell growth. also the efficacy on various forms of cancer accompa-
    nied by dose-dependent haematological toxicities, e.g. neutropenia and granulo-
    cytopia and non-laboratory toxicities, e.g. nausea, fatigue and vomiting would be
    described.
7.5 moreover, it should be noted that the search would also uncover patent literature,
    e.g. the ep patent 432677 (the ” ’677-patent”) issued in march 1996, which de-
    scribes certain glutamic acid derivatives, including pemetrexed diacid (claim 7,
    when r5’ is an amino group, claim 8 and “compound c”, page 14) as well as
    claiming the respective acids “and pharmaceutically acceptable salts thereof”
    (claims 1, 7 and 8). a list of possible examples is given and we note of particular in-
    terest to the present case alkali metals, such as sodium and potassium, but also
    “mono-, di and trisubstituted amines” among which “monosubstituted amines“ in-
    cludes e,g. tromethamine, meglumine and diethanolamine.
7.6 in light of the above, it would be obvious to the pharmaceutical formulation scien-
    tist that lilly had envisaged that pemetrexed could be used both as the free acid
    and in the form of a number of well-known pharmaceutically acceptable salts, in-
    cluding the tromethamine salt effectively used by fresenius kabi.
7.7 for the patent issue in question, relating to the treatment with pemetrexed in com-
    bination with vitamin b12 and folic acid, the selection of a specific alternative form
    to pemetrexed disodium is not relevant – irrespective of whether it is the diacid or
    an alternative salt – since they would all have the same therapeutic effect caused
    by the pemetrexed anion which also gives rise to the same toxicity problems which
    would be counteracted by the vitamin b12 and folic acid. however, the develop-
    ment of alternatives to pemetrexed disodium would be a conceptually straight
    forward task for the pharmaceutical formulation scientist in 2000.
         would pemetrexed diacid be deemed as an obvious replacement to pemetrexed
         disodium or not to the pharmaceutical formulation scientist in 2000?
7.8 pemetrexed is a diprotic acid. given that the drug is to be administered by injec-
    tion, the key point for consideration is solubility; dissolution rate considerations
                                            - 122 -
     will be of lesser importance. the pharmaceutical formulation scientist would ex-
     pect that pemetrexed diacid can be used provided the solubility is sufficient for
     administering pemetrexed at an effective dose. the pharmaceutical formulation
     scientist would be aware that the solubility of the diacid may be increased by ph
     adjustment thereby converting the diacid to the corresponding more soluble anion-
     ic form of pemetrexed. the pharmaceutical formulation scientist would thus select
     the acid as an obvious alternative based on his common general knowledge.
7.9  to confirm the solubility, the pharmaceutical formulation scientist would not have
     to perform extensive experiments. the pharmaceutical formulation scientist would
     know that the solubility of an acidic or basic compound is ph dependent. the sol-
     ubility behaviour is commonly described by a so called ph-solubility profile of
     which examples can be found abundantly in literature (stahl and wermuth, hand-
     book of pharmaceutical salts, 2002, (pages 20-27 and 137-149 in exhibit 4) dittert et al.
     j. pharm sci. 1964, 53, 1325-1328, serajuddin and jarowski. j pharm sci. 1985, 75,
     148-154). from the ph-solubility profile for a given acid, the solubility that can be
     obtained by ph adjustment is easily determined and the ph required for obtaining
     a desired solubility or target concentration for a liquid formulation is readily pre-
     dicted when the acid and not the salt is limiting the solubility. this would show
     that pemetrexed diacid is relatively poorly soluble in water and that a ph adjust-
     ment by a suitable base therefore is necessary for providing the more soluble
     pemetrexed anions facilitating administration of an intravenous solution. this ap-
     proach is frequently used to simplify the development of parenteral solutions
     (stahl and wermuth 2002 (pages 105-106 and 158-159 in exhibit 4)), e.g., through
     dissolution of the free acid in aqueous medium (under stirring) and adjustment to
     the desired ph by a suitable base such as naoh, koh or tromethamol (tro-
     methamine). this procedure, referred to as “in situ” salt formation by stahl and
     wermuth 2002 (page 35 in exhibit 4) may provide the same benefits as dissolving a
     preformed salt if the desired product is a solution for injection. selection of a suita-
     ble base for ph adjustment follows the same criteria as described below for salts.
     the in situ salt formation provides a simple approach to test and prepare a range
     of salt solutions and the principles outlined above were well-known by the phar-
     maceutical formulation scientist in 2000. it will therefore easily be understood by
     the pharmaceutical formulation scientist that when pemetrexed diacid is dissolved
     in the concentrated solution for infusion in the presence of tromethamine “for ph –
     adjustment”, in situ formation of the ditromethamine salt takes place. this is also
     confirmed in the epar (page 11 and 16). however, the discussion about whether
     the diacid or the ditromethamine salt is used as an alternative to the disodium salt
     is purely academic. it is all about converting pemetrexed diacid into dianions at the
     same concentration as provided by alimta with the assistance of trometamol.
7.10 conclusively, pemetrexed diacid would be deemed as an obvious replacement to
     pemetrexed disodium to the pharmaceutical formulation scientist in 2000.
         what salt forms would be deemed as obvious replacements to pemetrexed disodi-
         um to the pharmaceutical formulation scientist in 2000?
7.11 as an alternative to using the pemetrexed diacid (as an in situ formulation), salt
     formation constitutes the obvious alternative. a range of pharmaceutically ac-
     ceptable counter ions are available (berge et al. j. pharm sci., vol 66, no. 1, january
     1977 (1-19) (exhibit 5) and stahl and wermuth, 2002 (exhibit 4)). the pharmaceu-
                                            - 123 -
     tical formulation scientist would make a short list based on information available
     in berge et al. and similar sources and through routine procedures perform a small
     salt screening (detailed below). selection of an alternative salt would be an obvious
     choice because it would be well-known that in relation to parenteral administra-
     tion the specific nature (pharmaceutical acceptability of the counter ion presumed)
     of the counter ion would not affect the efficacy and safety of pemetrexed.
7.12 salt screening and salt selection are routine activities in pharmaceutical industry.
     for the investigation whether a specific acidic or basic drug substance will form a
     suitable salt with a particular counter ion certain practises, preferred counter ions
     and rules of thumb have been developed. a pharmaceutical formulation scientist
     would start his salt selection by consulting stahl and wermuth or similar sources.
     although stahl and wermuth was not published until 2002, it reflects the common
     general knowledge of the person skilled in the art as of 2000. the appendix lists
     the 15 most frequently occurring bases in salt formation (page [331] exhibit 4). the
     appendix also shows monographies for the individual bases (page [267-325], ex-
     hibit4). the bases listed are used in pharmaceutical products and are therefore like-
     ly to be considered pharmaceutically acceptable by the authorities. the pharma-
     ceutical formulation scientist would be able to select preferred salts as obvious al-
     ternatives based on his general knowledge.
7.13 in practice, the pharmaceutical formulation scientist would make a shortlist from
     the selected salts (or a similar compilation) and the short list would provide the
     pharmaceutical formulation scientist with alternatives that he would deem obvious
     to disodium as described in the patent in the light of his general knowledge. to
     confirm that the alternatives would fulfil the regulatory requirements for drugs,
     the pharmaceutical formulation scientist would test them for solubility and stabil-
     ity required for regulatory approval. knowing that pemetrexed is able to form
     salts, and thus, having the disodium salt as reference compound, these tests are
     routine tests which do not require undue experimentation.
7.14 as for the tromethamine salt, the existing use in pharmaceutical products (6 drugs
     mentioned for tromethamine salt in stahl and wermuth 2002) and anticipation of
     the formation of a soluble salt, and knowledge about the use of “tris“-buffers, war-
     rants inclusion in the short list.
7.15 we deem it obvious that the pharmaceutical formulation scientist would consider
     and investigate salts appearing in the compilations of berge et al. and stahl and
     wermuth. the approaches described above providing in situ formed salt solutions
     of pemetrexed or solid salts of pemetrexed with identical performance as the origi-
     nal product alimta would be obvious to the pharmaceutical formulation scientist
     in 2000. it would be obvious to the pharmaceutical formulation scientist that coun-
     ter ions and bases, with very high probability, providing similar effica-
     cy/performance as compared to alimta can be found.
         would the answer to the questions above be different in 2017?
7.16 as relates to the task of proposing one or more alternative forms of pemetrexed in
     2017, the considerations related to use of the diacid would be the same as in 2000.
     the pharmaceutical formulation scientist would also have the smpc for alimta
     available and could verify the concentrations, ph values, excipients, etc. for inspi-
     ration. the pharmaceutical formulation scientist would also have access to the up-
                                             - 124 -
     dated list of salts in stahl & wermuth 2011 (exhibit 6). this would confirm the ear-
     lier choice of potential counter ions. overall the suggestions and approach for de-
     fining alternatives to pemetrexed disodium of the pharmaceutical formulation sci-
     entist would be essentially the same in 2000 and in 2017.
         conclusion
7.17 it should be noted that in order for fresenius kabi to get marketing approval for
     the alternative solution, it would also be necessary for fresenius kabi to provide
     and demonstrate adequate stability. this will involve stability testing which must
     be considered a routine activity in pharmaceutical industry and can be performed
     according to ich guidelines. in practice, this encompasses development of a stabil-
     ity indicating assay, e.g. an hplc method, and incubation of the formulation in a
     suitable container at controlled conditions with respect to temperature and humid-
     ity. as mentioned in section 6.6 above, the pharmaceutical formulation scientist
     would not think that this was relevant when reading the ‘508-patent.
7.18 the invention according to the patent is based on the surprising recognition that
     the toxicity accompanying the beneficial therapeutic effect of pemetrexed on cancer
     patients as potentially fatal side effects could be alleviated or reduced without re-
     ducing the therapeutic effect, by a combination treatment also involving admin-
     istration of vitamin b12 and preferably folic acid. the application of fresenius ka-
     bis product differing merely with respect to the selected counter ions in the salt so-
     lutions provided would obviously lead to the same beneficial effects described in
     the patent. in fact, as highlighted by the fresenius kabi smpc, it is unlikely that
     the fresenius kabi product will be used without co-administration of vitamin b12
     and preferably folic acid as it is directly stated in the smpc for pemetrexed frese-
     nius kabi and in the clinical overview that patients must take folic acid and must
     receive vitamin b12 during treatment.
8.   summary
8.1  in light of the invention according to the ’508-patent, we deem that the form of
     pemetrexed is not relevant with reference to the technical problem and the solution
     as set forth in the ’508-patent. the technical effect of the pemetrexed ion and the
     combination therapy with vitamin b12 and folic acid would be the same regardless
     if pemetrexed would be in the form of pemetrexed disodium or pemetrexed diacid
     (with tromethamine).
8.2  if the form of pemetrexed would be deemed relevant, it is our assessment that
     fresenius kabis product (pemetrexed diacid with tromethamine) would be obvi-
     ous for the skilled person if confronted with the task to find an alternative to
     pemetrexed disodium for use in the invention.
8.3  the facts and matters set out in this report are within our own personal knowledge
     and we honestly believe that the facts and matters to be true. all opinions ex-
     pressed represent our true and complete professional opinions on the matters to
     which they refer.”
                                                - 125 -
sven frøkjær og jesper østergaard har afgivet en supplerende erklæring den 14. august
2017:
                                  ”supplerende eksperterklæring
            undertegnede sven frøkjær, solvej 6, dk-2840 holte og jesper østergaard,
            nordtoftevej 52, dk-3520 farum, er af advokat peter-ulrik plesner og advokat
            mikkel vittrup fra plesner advokatpartnerselskab bedt om at afgive denne sup-
            plerende erklæring i forlængelse af vores erklæring afgivet 7. juni 2017 (bilag 10)
            og på baggrund af erklæring afgivet af professor claus selch larsen af 14. august
            2017 (bilag h):
      1.    under henvisning til claus selch larsens svar på spørgsmål 3 i erklæringen af
            14. august 2017 (bilag h) bedes i oplyse, om i fastholder jeres svar på spørgs-
            mål 3 i erklæringen af 7. juni 2017 (bilag 10).
            ja, vi fastholder vores svar på spørgsmål 3 i vores erklæring af 7. juni 2017, hvil-
            ket bl.a. er begrundet i patentet dk/ep 1313508 t5 side 3, linje 19 til side 4, linje
            24. her anføres det bl.a. generelt om opfindelsen, jf. s. 3 linje 21-24, at toksiske bi-
            virkninger ”bevirket med antifolater som en klasse kan reduceres væsentligt ved
            nærvær af et methylmalonsyresænkende middel, såsom b12, uden ugunstigt at
            påvirke terapeutisk virkningsfuldhed”. endvidere anføres det, jf. s. 3, linje 32-37,
            at den foreliggende opfindelse angår "generelt en anvendelse til fremstilling af et
            medikament til reduktion af toksiciteten forbundet med indgivelse af et antifolat
            til et pattedyr ved til nævnte pattedyr at indgive en effektiv mængde af nævnte
            antifolat sammen med et methylmalonsyresænkende middel, såsom vitamin
            b12". efterfølgende angives det, jf. s. 4, linje 25-29, at opfindelsen "tilvejebringer
            specifikt anvendelse af antifolatet pemetrexeddinatrium til fremstilling af et me-
            dikament til anvendelse i kombinationsterapi til at inhibere tumorvækst i patte-
            dyr, hvor nævnte medikament skal indgives sammen med et methylmalonsyre-
            sænkende middel, der er udvalgt blandt vitamin b12 og farmaceutiske derivater
            deraf". det er derfor fortsat vores opfattelse, at opfindelsen angår et behandlings-
            regime som angivet i vores svar på spørgsmål 3 i erklæringen af 7. juni 2017, og
            vi er ikke enige med claus selch larsens svar, hvorefter opfindelsen alene angår
            det specifikke dinatriumsalt af pemetrexed, se også vores svar på spørgsmål 3
            nedenfor.
      2.    under henvisning til formuleringen af spørgsmål 8 i erklæringen af 14. august
            2017 (bilag h) og claus selch larsens svar herpå, bedes i oplyse, om den fag-
            mand, patentet '508 retter sig imod, vil læse patentet uden samtidig at orientere
            sig om de aktivstoffer, der beskrives i patent '508.
            som nævnt i svaret på spørgsmål 1 ovenfor, vil det for fagmanden være klart, at
            opfindelsen angår et behandlingsregime til reduktion af toksiciteten af antifolater
            uden samtidig reduktion af den terapeutiske virkningsfuldhed. en ekspert i for-
            mulering af lægemidler med interesse i behandling med antifolat-
            lægemiddelstoffer herunder pemetrexed, vil i sagens natur ikke alene se på '508
            patentet. fagmanden vil drage nytte af sin almene viden og umiddelbart indse, at
            pemetrexeddinatrium kan omdannes til den korresponderende syre (pe-
            metrexeddisyre), samt indse muligheden for at fremstille alternative salte af di-
            carboxylsyren pemetrexed. fagmanden vil endvidere orientere sig bredere om
                                          - 126 -
   pemetrexed og i den forbindelse finde stofpatentet ’677. ved læsning af stofpa-
   tentet ’677 vil fagmanden komme på sporet af pemetrexeddisyren, og vil i den
   forbindelse, sammen med en forståelse af "læren" i '508 patentet, kunne identifi-
   cere øvrige pemetrexed salte, som vi tidligere har redegjort for i vores erklæring
   af 7. juni 2017, afsnit 7.3-7.7.
3. på baggrund af jeres svar på spørgsmål 2 bedes i oplyse, om fagmanden, der
   læser '508-patentet, vil forstå opfindelsen i '508 patentet til også at omfatte an-
   dre salte af pemetrexed.
   ved læsning af ’508 patentet (eksempelvis side 3, linje 19 til side 4, linje 24) vil
   fagmanden forstå, at opfindelsen relaterer til reduktion af toksiske bivirkninger
   ved behandling med antifolater generelt. det fremgår af patentet, at der er andre
   antifolat-lægemiddelstoffer end pemetrexeddinatrium. ved læsning af patentet i
   sin helhed vil fagmanden forstå, at opfindelsen er baseret på lilly’s produkt
   alimta®, som indeholder pemetrexeddinatrium, og hvor man har fundet, at de
   alvorlige bivirkninger ved antifolater kan medieres ved det i patentet beskrevne
   behandlingsregime, dvs. en kombinationsterapi med vitamin b12 og eventuelt
   folsyre (eller derivater heraf). ved læsning af patentet i sin helhed vil fagmanden
   bemærke, at der ikke er fremhævet nogen særlig gevinst eller betydning af at an-
   vende natriumionen som modion, og at der ikke er beskrevet fravalg af andre sal-
   te eller den neutrale forbindelse, pemetrexeddisyren. efter vores opfattelse, vil
   fagmanden indse, at årsagen til at ’508 patentkravene udelukkende indeholder
   pemetrexeddinatrium ved navns nævnelse er at forsøgene, som ligger bag opfin-
   delsen, blev udført med pemetrexeddinatrium. sammenholdt med fagmandens
   generelle viden om muligheden for at danne forskellige salte af stoffer indehol-
   dende carboxylsyregrupper, e.g., pemetrexed, fagmandens erkendelse af at den
   toksiske effekt er relateret til pemetrexeddianionen og at den toksiske effekt ikke
   vil afhænge af valget af modion, såfremt modionen i øvrigt er farmaceutisk ac-
   ceptabel, er det nærliggende at ’508 patentet tillige omfatter andre salte af pe-
   metrexed. efter vores opfattelse må fagmanden nå den konklusion, at der ikke er
   sket en bevidst fravælgelse af pemetrexeddisyre og andre salte af pemetrexed og-
   så af den grund at et sådant fravalg af beskyttelse ikke er meningsfuld.
4. under henvisning til claus selch larsens svar på spørgsmål 9 og 10 i erklærin-
   gen af 14. august 2017 (bilag h) bedes i oplyse, om de overvejelser om saltud-
   vælgelse, der redegøres for i disse svar, også gælder, hvis der allerede forelig-
   ger et produkt med aktivstoffet på en given saltform.
   på det overordnede plan finder vi professor emeritus claus selch larsens overve-
   jelser omkring saltudvælgelse korrekte og beskrivende for udvikling af en ny po-
   tentiel lægemiddelkandidat (nce) for oral eller parenteral administration i den
   farmaceutiske industri. vi finder det dog nødvendigt at pointere, at kompleksite-
   ten og omfanget af det forestående arbejde med at identificere et alternativt salt
   til pemetrexeddinatrium reduceres betragteligt af, at der ikke er tale om en ny
   lægemiddelkandidat, men et allerede eksisterende lægemiddel/lægemiddelstof.
   herved er form og kritiske stofegenskaber (for at bruge claus selch larsens ter-
   minologi) i højere grad defineret. som beskrevet i vores erklæring af 7. juni 2017,
   afsnit 7.9, lettes udviklingen af et alternativt salt til pemetrexeddinatrium, som
   f.eks. ditromethaminsaltet, endvidere af at der er tale om et produkt til injektion,
   da ph-justering førende til in situ dannelse af en saltopløsning dermed vil udgø-
   re et acceptabelt alternativ til et fast krystallinsk salt.
                                        - 127 -
   vi fastholder, at saltudvælgelse, og hermed udvælgelse af et alternativt salt til
   pemetrexeddinatrium, er en konceptuelt ligefrem opgave og at saltudvælgel-
   se/salt screening er en rutineopgave i den farmaceutiske industri. det er korrekt,
   som anført af claus selch larsen, at det ikke på forhånd er muligt kvantitativt at
   forudsige det enkelte salts fysisk kemiske egenskaber og at der ikke på forhånd
   kan gives sikkerhed for, at det for et givent stof er muligt at identificere et salt
   med de ønskede fysisk kemiske egenskaber. dette ændrer dog ikke ved at salt-
   udvælgelse er en opgave, som udføres rutinemæssigt i den farmaceutiske indu-
   stri. hertil kan bemærkes, at stahl & wermuth (2002, side 329) rapporterer om
   1820 salte af lægemiddelstoffer fundet i 1995 udgaven af index nominum samt at
   serajuddin anfører, at ud af ca. 300 nce’er godkendt af fda fra 1995 til 2006 var
   120 på salt form (serajuddin, advanced drug delivery reviews 59 (2007) 603–
   616).
   claus selch larsen citerer i øvrigt i sit svar på spørgsmål 10 bd anderson (1985,
   side 253): ”quantitative relationships between structure and the physicochemical
   properties of salts are virtually nonexistent”. vi finder, at det for fuldstæn-
   dighedens skyld ville have været passende også at citere afsnittets næste sætning:
   “as we saw in the case of nonelectrolytes, however, various qualitative relation-
   ships are recognized”. ved saltudvælgelse eksisterer der kvalitative relationer,
   som fagmanden kan drage nytte af. som ét eksempel, blandt andre, og måske af
   særlig relevans for tromethamin, anfører bd anderson (1985, side 253): ”… it is
   normally assumed that hydrophilic salt-forming ions such as polyhydroxyl-
   containing acids or amines would confer extensive water solubility to a salt [21]”.
5. i forlængelse af spørgsmål 4 bedes i oplyse, om i er enige i følgende præmis
   (præmis 69) i uk supreme court's dom i actavis v eli lilly af 12. juli 2017, sa-
   gens bilag 29):
   "[…] it seems to me clear that the notional addressee of the patent would appre-
   ciate that each of actavis products would work precisely in the same way as
   pemetrexed disodium when included in a medicament with vitamin b12. when it
   comes to different versions of pemetrexed medicaments, it is clear that the use of
   a free acid, and of ditromethamine […] salts was in each case well established as
   at the priority date - see para 26(ii) to (iv) above. furthermore, the notional ad-
   dressee of the patent would regard investigating whether pemetrexed free acid,
   pemetrexed ditromethamine […] worked as a purely routine exercise - see para
   25(i) above."
   vi er enige i præmissen i uk supreme court´s dom anført ovenfor.
   da salte af pemetrexed vil dissociere i vandig opløsning og effekt og bivirkninger
   hidrører fra pemetrexed anionen, ville fagmanden vide, at et medikament til in-
   jektion indeholdende alternative saltformer af pemetrexed (pemetrexedditro-
   methamin for actavis´vedkommende) ville virke på samme måde som et medi-
   kament med pemetrexeddinatrium, når det blev givet sammen med vitamin b12.
   i vores erklæring af 7. juni 2017, afsnit 6,4; 6,5; og 7,9-7,15 har vi redegjort for, at
   fagmanden vil anse pemetrexeddisyre og et tromethamin salt af pemetrexed for
   oplagte alternativer til pemetrexeddinatrium, hvilket også er essensen af præmis
   69 (paragrafferne 26(ii – iv)).
   vi anser også saltscreening som en rutine aktivitet som anført af uk supreme
   court i præmis 69 (paragraf 25(i)), og som redegjort for i vores svar til spørgsmål
   4 og erklæring af 7. juni 2017.
                                          - 128 -
6. vedrørende claus selch larsens svar på spørgsmål 12 i erklæringen af 14. au-
   gust 2017 (bilag h) spørges, om der gælder særlige udfordringer, hvis fagman-
   den skal udvikle et alternativt frysetørret produkt i forhold til eli lilly's pro-
   dukt, således at det alternative salt også frysetørres.
   vi deler ikke claus selch larsens synpunkt. efter vores opfattelse forøger forhol-
   det at produktet skal være frysetørret ikke kompleksiteten ved valg af et egnet
   salt. som angivet i vores svar på spørgsmål 4 ovenfor forenkles udvælgelsen af et
   alternativt salt (i forhold til ”de almene selektionskriterier”) tvært i mod af, at der
   er tale om et frysetørret produkt med henblik på injektion, da ph-justering fø-
   rende til in situ dannelse af en saltopløsning dermed udgør et alternativ til et fast
   krystallinsk salt. herved gives mulighed for at anvende modioner, som kan om-
   danne pemetrexeddisyren til den opløselige pemetrexeddianion uanset om mo-
   dionen vil danne et fast krystallinsk salt med pemetrexed eller evt danner et
   amorft salt.
   selve udvælgelsen af et alternativt salt forenkles, da selektionskriterierne typisk
   vil være lempeligere i forhold til et fast oralt lægemiddel. frysetørring er en vel-
   kendt proces til fremstilling af tørstofpræparater. i det aktuelle tilfælde vil fag-
   manden have en klar forventning om, at aktivstoffet vil kunne frysetørres. fryse-
   tørring betegnes også lyofilisering (lyofil af græsk lyo, opløse, opløsningsmiddel
   og –philos –elskende), hvilket har sin begrundelse i, at et frysetørret produkt let
   befugtes og opløses i opløsningsmidlet (vand). frysetørrede produkter vil gene-
   relt udvise en hurtigere opløsningshastighed på grund af produktets struktur
   end udgangsstoffet. vi er uenige i professor claus selch larsens generelle pro-
   blematisering af kompleksiteten og uforudsigeligheden omkring frysetørring og
   frysetørrede produkters opløselighed/opløsningshastighed.
7. vedrørende claus selch larsens svar på spørgsmål 13 i erklæringen af 14. au-
   gust 2017 (bilag h) spørges, om valget af trometamolsaltet af pemetrexed er
   nærliggende, også når der er tale om et pulver til koncentrat til infusionsvæ-
   ske?
   ja, vi anser alternative salte til pemetrexeddinatrium, herunder ditrometha-
   minsaltet, for nærliggende valg uanset, om der er tale om et pulver til rekonstitu-
   tion (f.eks. et frysetørret produkt) eller et koncentrat til infusionsvæske på bag-
   grund af ”læren” af ’508 patentet, jf. svarene på spørgsmål 1 og 3 ovenfor, og
   fagmandens generelle viden, jf. vores svar til spørgsmål 4, 5 og 7 ovenfor.
8. i bedes uddybe jeres tidligere svar på spørgsmål 7.13 og kommentere claus
   selch larsens svar på spørgsmål 16 i erklæringen af 14. august 2017 (bilag h).
   en komplet saltscreening med henblik på at opnå et salt med de ønskede fysisk
   kemiske egenskaber kan være omfattende om end det er en rutineopgave, når det
   drejer sig et helt nyt potentielt lægemiddelstof. i det aktuelle tilfælde vil fagman-
   den dog vide, at pemetrexeddinatrium har de fysisk kemiske egenskaber, herun-
   der en opløselighed/opløsningshastighed i vandigt medium, der gør det egnet
   som lægemiddelstof i et frysetørret markedsført produkt. på den baggrund vil
   fagmanden forvente, at en saltscreening med henblik på at finde en anden mo-
   dion end natriumionen vil være overkommelig og tage udgangspunkt i en liste
   over de mest hyppigt anvendte farmaceutisk acceptable baser til saltdannelse.
9. i bedes oplyse, om fagmanden, der læser patent '768 (bilag a), vil forstå, at det
   er formålet med den heri beskrevne opfindelse at løse angivelige stabilitets-
                                                        - 129 -
                  problemer for opløsninger af pemetrexed og tilvejebringe en stabil opløsning
                  af pemetrexed, der kan markedsføres i hætteglas?
                  ja, fagmanden vil forstå at opfindelsens formål er at fremstille en stabil opløsning
                  af pemetrexed, alternativt en stabil frysetørret sammensætning indeholdende
                  pemetrexed, til brug for injektion, se f.eks. afsnit [0011]. endvidere fremgår det af
                  fremgangsmåderne til fremstilling af sammensætningerne, at de er påtænkt op-
                  bevaret i hætteglas, se f.eks. afsnit [0018] og [0019].”
erklæringer fra dr.med. christian manegold
eli lilly har under sagen fremlagt en erklæring fra dr. med. christian manegold, der er
afgivet den 23. december 2016 i forbindelse med en sag ved de svenske domstole mellem eli
lilly og medicinalproducenten actavis:
        “expert report
        i, christian manegold, do hereby declare as follows:
        1.      introduction
33166-105\10993840v1
        1.1     i have been asked by håkan borgenhäll and malin malm waerme of advokatfir-
                man vinge, who represent eli lilly and company (”lilly”) in a dispute against ac-
                tavis group ptc ehf and actavis ab (hereafter jointly referred to as “actavis”) to
                provide this opinion. as regards the dispute between lilly and actavis, i am in-
                formed that actavis has requested the court to declare that its sale of certain
                pemetrexed products does not infringe on lilly’s patent rights. i understand that
                lilly has disputed such declaration.
        1.2     i have attached my personal cv to this report that shows my academic back-
                ground and work experience.
        1.3     i am independent from the parties and their legal and technical advisors. lilly has
                through its counsels’ asked me to opine on certain aspects relating to the patent.
                advokatfirman vinge has helped me to prepare this report but the opinions ex-
                pressed within it are my own.
        1.4     i have read the european patent no. 1 313 508 granted to lilly. i have been told
                that proceedings are pending at the patent and market court in stockholm, case
                no. pmt 2097-15 that actavis conducts against lilly. i have been asked to answer
                some questions that relate to the patent. on the one hand, some of those questions
                concern the teaching of the patent, its perception by a skilled person and my expe-
                rience of the applicability of this invention. on the other hand i was asked to an-
                swer questions in relation to the different forms of pemetrexed that are subject of
                the above mentioned patent infringement action.
                                               - 130 -
2.     material instructions
2.1    the substance of the material instructions on the basis of which this report has
       been written are as follows:
c)  i was asked to consider lilly’s patent european patent no ep 1 313 508 (the “patent”
    or “the ‘508-patent) and my view of the technical problem underlying the patent;
d) i was also asked to consider the medicinal products containing pemetrexed proposed
    by actavis in view of the patent; and
e) to provide my opinion on technical matters raised by actavis in the dispute.
2.2    in preparing this report i have read the following:
e) the patent;
f)  the summary of product characteristics for armisarte;
g) the ema:s assessment report of armisarte; and
h) other documents identified throughout my report.
2.3    i have also read the expert report of professor seckl dated 22 september 2016 filed
       with the court. the views i express in this report were formed before i read his re-
       port. however, i have not found any reason to modify my opinion after having
       read these reports.
3.     personal background
3.1    i am by training an internist, sub-specialized in haematology and medical oncolo-
       gy. i have been involved in the care of cancer patients and specifically for the man-
       agement of thoracic cancers in academic affiliations in heidelberg and mannheim
       for almost three decades (department of medical oncology, chest hospital, uni-
       versity of heidelberg, university medical center mannheim, medical faculty
       mannheim-university of heidelberg).
3.2    these occupational activities have included leadership positions in a great number
       of pivotal clinical trials such as national and international study leader and leader
       or member of an independent data monitoring committee (idmc) with specific
       reference to lung cancer and the clinical development up to registration of innova-
       tive chemotherapeutic agents. in this regard i have been the author or co-author of
       more than 300 scientific communications focussing on issues of solid tumor, main-
       ly thoracic cancers. this includes publications to treatment consensus-guidelines
       (ref. 63-70 in annex 2 below) and text book chapters (ref. 71) as well as presenta-
       tions of national and international conferences.
3.3    i was the chairman of the european organisation of the research and treatment of
       cancer -lung cancer group (eortc-lcg) from 2000-2004. i am currently one of
       the members of the board of directors of the international association for the
       study of lung cancer (bod-iaslc), a senior scientific advisor of the interdiscipli-
       nary cancer center mannheim – university of heidelberg, and a visiting professor
       at the medical university in bialystok, poland with teaching responsibilities and
                                           - 131 -
    leadership function in the international phd program. at the same time i am an
    advisor of the bialystok university medical center in the management of patients
    with thoracic cancers.
3.4 my curriculum vitae is annexed hereto (annexes 1 and 2).
3.5 i have acted as an investigator or consultant for a number of pharmaceutical com-
    panies including lilly, f. hoffmann la-roche, novartis, astrazeneca, boehringer
    ingelheim, glaxo-smith-kline, pfizer, agennix, baxter, msd, bayer, sanofi-
    aventis, abbott, daiichi-sankyo, taiho, cellact and bms. i have assisted and ad-
    vised lilly for almost two decades in the clinical development of a number of
    chemotherapeutic agents including the antimetabolites/antifolates gemcitabine
    (gemzar) and pemetrexed (alimta) in thoracic cancers (ref. 1-29, 38-53, 59). from
    the beginning i was very much involved in the clinical development of the anti-
    folate pemetrexed (alimta) in malignant pleural mesothelioma (ref. 1-17) and non-
    small cell lung cancer (ref. 18-29).
3.6 i confirm that i have no personal interest in the outcome of these proceedings. i
    provide this declaration on the basis of my own knowledge and convictions.
3.7 i am aware that my own (current) knowledge and understanding of the invention
    is not identical with that of a “person skilled in the art” in the year 2000. this “per-
    son skilled in the art” does not represent a real person, but is a theoretical person
    having average skill and several years of professional experience in the respective
    relevant technical field and if necessary may consist of a team of different persons.
    on the basis of my own knowledge and experience i am quite familiar with the
    perspective of such a “person skilled in the art” in 2000 in the field of chemothera-
    py treatment of neoplastic diseases (cancer). my following statements regarding
    the knowledge and assessments of the "person skilled in the art" refer to this time
    unless otherwise stated.
3.8 in the following, the questions which i am happy to answer are stated in bold let-
    ters heading the respective section.
4.  what is it that the skilled person after studying the patent description under-
    stands as the subject matter of the patent, i.e. what is the patent about?
4.1 the subject of the patent is that with a supplementation therapy of a patient with
    vitamin b12 the toxic side effects of chemotherapy with pemetrexed (alimta) can
    be reduced without at the same time adversely affecting the efficacy of the antifo-
    late. neither the antifolates described as known to the skilled person (cf. para 2 of
    the patent) or their equally known modes of action are in the focus of the patent
    but rather the benefit of a combination therapy with vitamin b12 for the toxic ef-
    fects brought about by the antifolates.
5.  what is your personal assessment of the use of vitamin b12 supplementation?
5.1 i was involved in a phase ii study in advanced non-small cell lung cancer (ref. 22)
    and a phase iii study in malignant pleural mesothelioma (mpm) (ref. 1, 3) involv-
    ing pemetrexed (alimta) without supplementation by vitamin b12 and folic acid.
                                            - 132 -
5.2 i participated in the phase iii trial in advanced malignant pleural mesothelioma,
    which was amended during the trial to include vitamin b12 (and folic acid) sup-
    plementation (ref. 1). because there had not been any experience with that kind of
    supplementation in pemetrexed therapy and it would have been expected that vit-
    amin b12 and folic acid would interfere with the antifolate pemetrexed's (alimta's)
    efficacy, the mere toxicity reducing effect of vitamin b12 (and folic acid) supple-
    mentation at that point in time came as a surprise. i did not expect that the addi-
    tion of folic acid and vitamin b12 would reduce toxicity without adversely affect-
    ing survival time (ref. 3). after the toxicity reducing effects of vitamin b12 and fo-
    lic acid supplementation had been observed, it was clear to me that vitamin sup-
    plementation is a prerequisite for the alimta application in humans to avoid life
    threatening toxicities (antifolate-group toxicity).
5.3 as far as my experience with other antifolates is concerned i have some experience
    with methotrexate supplemented by leucovorin rescue - in my early clinical oncol-
    ogy practice i treated young patients with osteosarcoma. leucovorin rescue is
    common in the use of methotrexate in this particular disease to avoid life-
    threatening toxicity. my experience with raltitrexed (tomudex®) is also not exten-
    sive. here i was involved in a raltitrexed (tomudex) study of the eortc lgc in
    malignant pleural-mesothelioma (ref. 55) and a small phase ii trial in advanced
    nsclc (ref. 54). i am not aware of the use of vitamin b12 with either of these
    agents in the treatment of cancer.
6.  please characterize the "skilled person". how would the skilled person have as-
    sessed the invention in june 2000?
6.1 my understanding from reading the patent is that the addressee is someone who
    would be involved in the treatment of cancer patients with chemotherapy agents
    (and in particular antifolates), including dealing with the associated toxicities from
    such chemotherapy – for example, an oncologist with some pharmacological ex-
    pertise and experience with the use of antifolates for cancer, or an experienced
    pharmacologist with experience researching antifolates for cancer and an under-
    standing of the clinical use of antifolates for cancer. as at june 2000, and given my
    years of working in the field, i am aware of the likely views of other oncologists in
    the field and my comments below stem from that interaction and trying to place
    myself back in the position of not knowing of the invention in the patent where
    that is necessary for the respective question.
6.2 i consider my reaction, described above, would have been typical of my peer
    group – the addressees of the patent in june 2000. the toxicity reducing effects of
    vitamin b12 supplementation, but without a similar reduction in efficacy, had not
    been expected and were surprising at that time. however, they were quickly ac-
    cepted in the community following the reported results of the phase iii study
    (ref.3) and it is now the standard of care.
7.  what was your own experience in the clinical application of alimta?
7.1 my personal experience with the clinical use of pemetrexed (alimta) supplement-
    ed by vitamin b12 and folic acid since its registration in malignant pleural meso-
    thelioma in combination with a platinum containing compound or as a single
    agent as well as in second-line therapy of advanced non-squamous nsclc and in
    first-line therapy of non-squamous nsclc as well as in the maintenance setting
                                             - 133 -
    has been very positive in regard to toxicity and efficacy. pemetrexed (alimta) is ef-
    fective in clinical practice in an extension as documented in the registration studies
    (ref. 3, 19, 26) and as in the registered indications. pemetrexed (alimta) is very well
    tolerated in most of the patients with malignant pleural-mesothelioma and ad-
    vanced non-squamous nsclc with very little severe toxicity. my clinical experi-
    ence with pemetrexed (alimta) indicates, in the rare and inadvertent circumstanc-
    es, where vitamin supplementation is not taken the risk of severe toxicities increas-
    es. after publication of the study results (esp. ref. 3) and even today, nobody
    would consider chemotherapy with pemetrexed (alimta) without vitamin b12
    (and folic acid) supplementation.
7.2 i recall that the results of the phase iii study of pemetrexed (alimta) in malignant
    pleural mesothelioma i was involved in were presented at the american society of
    clinical oncology conference (asco) in the year 2002 (ref. 1). the presentation at
    asco 2002 as well as the publication of the study in the year 2003 underlined that
    pemetrexed (alimta) has been the first agent tested in a randomized phase iii trial
    in a socially very “sensitive” thoracic cancer because of being highly considered of
    occupational origin (asbestos). therefore, it was not very difficult for the oncologi-
    cal community after registration to immediately accept pemetrexed (alimta) as
    part of the chemotherapeutic standard because of its well documented efficacy
    (tumor load reduction; improvement of tumor associated symptoms) and little se-
    vere toxicity if supplemented by vitamin b12 and folic acid.
7.3 the invention according to the patent – the supplementation of pemetrexed with
    vitamin b12 and optionally, folic acid – was and is in my view very important in
    the oncology field. the invention made it possible to use pemetrexed in cancer
    treatment because toxicity was reduced without decreasing efficacy. the invention
    made a significant difference in the way to treat the specific forms of lung cancer.
    without the discovery of how to reduce the toxicity of pemetrexed, alimta would
    not have been authorised. thus, the combination therapy is a very important in-
    vention which allowed a new treatment to be brought to patients.
8.  in the context of the invention, which relevance has the form pemetrexed is in
    prior to reconstitution and infusion into the bloodstream?
8.1 the skilled person knows (i.e. knew in the year 2000) that the antineoplastic effect
    of pemetrexed was based on inhibition of various enzymes, namely thymidilate
    synthase (ts), dihydrofolate reductase (dhfr) and glycinamide ribonuleotide
    formyltransferase (garft) (cf. also para 2 of the patent). more precisely, the inhi-
    bition is caused by pemetrexed in polyglutamated form, the polyglutamation hap-
    pening within the cell. pemetrexed ions that after infusion are in the bloodstream
    of the patient in dissociated form are transported into the cell via so called "folate
    carriers" and are polyglutamated inside the cell.
8.2 during preparation of the solution for infusion, pemetrexed salts dissociate in the
    solution. thus, a solution that contains pemetrexed ions and the corresponding
    counter ions (e.g. sodium ions) is infused. only the pemetrexed ions are relevant
    for therapeutic effect. the counter ions after infusion disperse within the blood-
    stream but do not have any relevance for the effect of pemetrexed.
8.3 also, the toxic effects of pemetrexed solely are based on the pemetrexed ions. the
    counter ion is not germane to that toxicity. to the skilled person it therefore is ir-
                                             - 134 -
     relevant in which form pemetrexed is in prior to the preparation of the solution for
     infusion as far as with the infusion pemetrexed ions are supplied.
8.4  this is true especially in the context of the invention because for the toxicity reduc-
     ing effect of vitamin b12 supplementation it is completely irrelevant in which
     compound pemetrexed was in prior to reconstitution, when that is the case, and di-
     lution. the counter ion does not have any influence on the reduction of the toxicity
     of the pemetrexed ion by vitamin b12, i.e. on the effect of vitamin b12.
8.5  of course the counter ion to the pemetrexed ion which is co administered to the
     patient would have to be tolerable for the patient in the amount administered. the
     skilled person knows which counter ions can be administered in which amount. in
     any case this question has no influence on the aspect that vitamin b12 supplemen-
     tation as described in the patent reduces toxic effects of pemetrexed without ad-
     versely affecting its efficacy.
9.   from the point of view of the skilled person, would pemetrexed dipotassium,
     pemetrexed ditromethamine and pemetrexed diacid have the same effect as
     pemetrexed disodium?
9.1  i am not aware of any publications on the effect of pemetrexed dipotassium,
     pemetrexed ditromethamine or pemetrexed diacid. however, as i have already
     stated, the antineoplastic effect of pemetrexed – as well as the toxicities to be treat-
     ed with vitamin b12 supplementation – are based on the pemetrexed ion only.
     thus, for the skilled person all pemetrexed derivatives would be considered to
     have the same effect that after infusion supply the required pemetrexed ions. i be-
     lieve the skilled person would assume that dissociation of the pemetrexed ion and
     the respective counter ion when reconstituted/diluted before infusion would hap-
     pen in each of the said cases. potassium and sodium salts are typical pharmaceuti-
     cal salts. tromethamine is also used as pharmaceutical salt as of 1981 (cf. wer-
     muth/stahl, handbook of pharmaceutical salts, 1st ed., 2001). acids like
     pemetrexed diacid would be expected to dissociate in aqueous surroundings, par-
     ticularly if buffered.
10.  for the skilled person – in knowledge of the teaching of the patent – was it ob-
     vious that instead of a sodium salt of pemetrexed he could use a potassium or
     tromethamine salt or a diacid form of pemetrexed?
10.1 for the skilled person it was obvious that he could choose any pemetrexed deriva-
     tive with which the pemetrexed ion would be administered to the bloodstream in
     dissociated state because he knew that for the invention only the supply of the
     pemetrexed ion was relevant. as salts and acids dissociate in aqueous solution for
     the skilled person all pharmaceutically acceptable salts as well as the acid form
     were obvious.
11.  in the context of the invention, would the skilled person consider pemetrexed
     dipotassium, pemetrexed ditromethamine and pemetrexed diacid as equivalent
     to pemetrexed disodium?
11.1 yes, i think that is true. as i have set out above, the subject of the invention is the
     reduction of toxicity of chemotherapy with pemetrexed by vitamin b12 supple-
     mentation without adversely affecting the efficacy of pemetrexed. as i have also
                                                 - 135 -
         stated, for the toxic effects only the pemetrexed ion is responsible, the counter ion
         being irrelevant in this regard. vitamin b12 supplementation can thus reduce the
         toxicity caused by pemetrexed without an adverse effect on the antineoplastic ef-
         fect of pemetrexed irrespective of the pemetrexed ion having dissociated from
         pemetrexed disodium, pemetrexed dipotassium, pemetrexed ditromethamine or
         pemetrexed diacid.
  12.    armisarte
  12.1   in the context of the invention, would the skilled person consider armisarte as
         equivalent to alimta?
12.1.1   i know that actavis has been granted market authorisation for a pemetrexed prod-
         uct named armisarte. armisarte is a generic product with alimta as the reference
         product. i understand that the difference between armisarte and alimta is that
         armisarte is sold as a concentrate for solution for infusion, whereas alimta is sold
         as a lyophilized (freeze-dried) powder. alimta contains pemetrexed as pemetrexed
         disodium; armisarte contains pemetrexed as pemetrexed diacid (or equally termed
         pemetrexed free base) in solution with tromethamine.
  12.1.2 i have read the assessment report from the european medicines agency for
         armisarte and noted that armisarte has an identical content of the active substance
         (as pemetrexed free base) as alimta. (p. 10 and 25 of the epar.). furthermore
         armisarte contains pemetrexed active moiety dissociated in an ionic solution in a
         similar manner. (p. 11 of the epar.) accordingly, this means that armisarte has
         the same anti-tumour effect as alimta since it provides a supply of pemetrexed
         ions for infusion.
  12.1.3 i also noted that no new toxicology studies or pharmacokinetic studies were sub-
         mitted and that no bioequivalence studies were conducted by actavis (p. 22, 24
         and 26 of the epar). since both alimta and armisarte are administered as iv solu-
         tion, it was considered that the bioavailability is 100 % and that the safety and effi-
         cacy of armisarte does not differ from alimta (p. 26 of the epar). moreover, the
         dosage instructions and administration schedule are the same for armisarte as for
         alimta, which also shows that the efficacy should be the same. the safety concerns
         of the ema relate to potential non-compliance with the folic acid and vitamin b12
         regimen as prescribed in the smpc (p. 28 and 29 of the epar). the ema’s con-
         cerns in this regard show the importance of complying with the significant aspects
         of the combination treatment and also that the ema does not have any safety con-
         cerns related to the change of form of pemetrexed. from this it is clear that the dif-
         ference in form does not affect the efficacy of the pemetrexed ions and that the
         combination therapy with vitamin b12 and folic acid as described in the smpc of
         armisarte ensures that the toxicity of pemetrexed is reduced in the same way as
         for alimta.
 12.1.4 from the point of view of the skilled person, the pemetrexed in armisarte has the
         same effect as pemetrexed disodium in alimta. additionally, the prescribed com-
         bination therapy with vitamin b12 and folic acid solves the same problem as the
         one underlying the patent. in my opinion this shows that armisarte provides an
         equivalent means for fulfilling the same objective as pemetrexed disodium and
         that the prescribed combination therapy provides an equivalent means for solving
         the same problem as the one underlying the patent.“
                                                  - 136 -
dr. med. christian manegold har til brug for nærværende sag udfærdiget en supplerende
erklæring af 18. oktober 2017:
     “supplementary expert report
     i, christian manegold, do hereby declare as follows:
     1.     introduction
     i have been asked by peter-ulrik plesner and mikkel vittrup of plesner advokatpart-
     nerselskab ("plesner") who represent eli lilly and company ("lilly") in a dispute in
     denmark against fresenius kabi, fresenius kabi ab and fresenius kabi oncology plc.
     (hereafter jointly referred to as "fresenius kabi") to provide this supplementary opinion
     to my original opinion dated 23 december 2016.
     i am independent from the parties and their legal and technical advisors. lilly has
     through its counsels’ asked me to opine on certain aspects relating to the patent. plesner
     has helped me to prepare this report but the opinions expressed within it are my own.
     i have again read the european patent no. 1 313 508 granted to lilly. i was asked to an-
     swer questions in relation to pemetrexed fresenius kabi that is subject of the above men-
     tioned patent infringement action.
     2.     material instructions
     2.1    the substance of the material instructions on the basis of which this report has
                 been written are as follows:
              f)   i was asked to consider lilly’s patent european patent no ep 1 313 508 (the "pa-
                   tent" or “the ‘508-patent)
              g) i was also asked to consider the medicinal product containing pemetrexed sold by
                   fresenius kabi in view of the patent; and
              h) to provide my opinion on technical matters raised by fresenius kabi in the dis-
                   pute.
     2.2    in preparing this report i have besides the material i read in preparation of my first
                 opinion read the following:
              i)   the summary of product characteristics for pemetrexed fresenius kabi
              j)   the european medicines agency's (ema) assessment report of pemetrexed
                   fresenius kabi
              k) page 10 of the english translation of fresenius kabi's reply which addresses my
                   first expert report
              l)   d2: us 5405839; and
                                                 - 137 -
          m) other documents identified throughout my report.
i confirm that i have no personal interest in the outcome of these proceedings. i provide
this declaration on the basis of my own knowledge and convictions.
based on information that i have received from plesner, i am aware that my own (cur-
rent) knowledge and understanding of the invention is not identical with that of a "per-
son skilled in the art" in the year 2000. this "person skilled in the art" does not represent a
real person, but is a theoretical person having average skill and several years of professi-
onal experience in the respective relevant technical field and if necessary may consist of a
team of different persons. on the basis of my own knowledge and experience i am quite
familiar with the perspective of such a "person skilled in the art" in 2000 in the field of
chemotherapy treatment of neoplastic diseases (cancer). my following statements regar-
ding the knowledge and assessments of the "person skilled in the art" refer to this time
unless otherwise stated. i understand that as regards the dispute between lilly and fre-
senius kabi, the relevant "person skilled in the art" is a team consisting of an oncologist
and a pharmacologist.
in the following, the questions which i am happy to answer are stated in bold letters
heading the respective section.
3.     in the context of the invention, would the skilled person consider pemetrexed
              fresenius kabi as equivalent to alimta?
3.1    i know that fresenius kabi has been granted market authorisation for a
       pemetrexed product named pemetrexed fresenius kabi. pemetrexed fresenius
       kabi is a generic product with alimta as the reference product. i understand that
       both pemetrexed fresenius kabi and alimta are sold as a lyophilized (freeze-dried)
       powder. alimta contains pemetrexed as pemetrexed disodium; pemetrexed frese-
       nius kabi contains pemetrexed as pemetrexed diacid together with tromethamine.
3.2    i have read the assessment report from the ema for pemetrexed fresenius kabi.
       it is stated on page 14 that "since the active moiety in the solution for infusion remains
       the same irrespective of the salt used for manufacture it has no impact". similarly on p. 8
       "both products are intended for intravenous use and must be reconstituted and diluted pri-
       or to use. when reconstituted and diluted for administration, the active moiety remains the
       same irrespective of the salt form". accordingly, this means that pemetrexed frese-
       nius kabi has the same anti-tumour effect as alimta since it provides a supply of
       pemetrexed ions for infusion.
3.3    i also noted that no new toxicology studies or pharmacokinetic studies were sub-
       mitted and that no bioequivalence studies were conducted by fresenius kabi since
       "no bioequivalence study was deemed required as the finished product is to be administered
       in an aqueous solution containing the same active substance in the same concentration as
       the reference product" (p. 12 of the epar). moreover, the dosage instructions and
       administration schedule are the same for pemetrexed fresenius kabi as for alimta,
       which also shows that the efficacy should be the same. the safety concerns of the
       ema relate to potential non-compliance with the folic acid and vitamin b12 regi-
       men as prescribed in the smpc (p. 16 and 17 of the epar). the ema’s concerns in
       this regard show the importance of complying with the significant aspects of the
       combination treatment and also that the ema does not have any safety concerns
       related to the change of salt form of pemetrexed. from this it is clear that the dif-
       ference in salt form does not affect the efficacy of the pemetrexed ions and that the
                                               - 138 -
       combination therapy with vitamin b12 and folic acid as described in the smpc of
       pemetrexed fresenius kabi ensures that the toxicity of pemetrexed is reduced in
       the same way as for alimta.
3.4    from the point of view of the skilled person, the pemetrexed in pemetrexed frese-
       nius kabi has the same effect as pemetrexed disodium in alimta. additionally, the
       prescribed combination therapy with vitamin b12 and folic acid solves the same
       problem as the one underlying the patent. in my opinion this shows that
       pemetrexed fresenius kabi provides an equivalent means for fulfilling the same
       objective as pemetrexed disodium and that the prescribed combination therapy
       provides an equivalent means for solving the same problem as the one underlying
       the patent.
4.     could you please clarify your answer in paragraph 5.3 in your first report in
       light of fresenius kabi's comment on p. 10 in its rejoinder?
4.1    in paragraph 5.3 of my first report, i discuss methotrexate and raltitrexed and con-
       clude that: "i am not aware of the use of vitamin b12 with either of these agents in the
       treatment of cancer." fresenius say that they are surprised by this statement in light
       of a us patent which was referred to by the european patent office during exami-
       nation of the patent. i have briefly reviewed the us patent referred to by fresenius,
       in particular example 15, and it does not change my opinion. i am not, and was
       not, aware of the use of vitamin b12 with either methotrexate or raltitrexed in clini-
       cal practice in 2000. the us patent is not a document that the oncologist would
       have been aware of in 2000.
5.     could you please comment on the replies to questions 17-21 by claus selch lar-
       sen in the report of 14 august 2017 (exhibit h)
5.1   the skilled person would understand that the dosage regimen in the patent does
       not in any way restrict the use of the invention. the invention (combination thera-
       py of pemetrexed and vitamin b12 (and optionally folic acid)) is of general ap-
       plicability.
         for example, [0032] of the patent discusses the dosage amounts of b12 to be adminis-
         tered and says:
         "however, it will be understood that the amount of the methylmalonic acid lowering agent as
         vitamin b12 actually administered will be determined by a physician, in the light of the relevant
         circumstances, including the condition to be treated, the chosen route of administration, the ac-
         tual agent administered, the age, weight, and response of the individual patient, and the severity
         of the patient's symptoms, and therefore the above dosage ranges are not intended to limit the
         scope of the invention in any way. in some instances dosage levels below the lower limit of the
         aforesaid range may be more than adequate, while in other cases still larger doses may be em-
         ployed without causing any harmful side effect." [emphasis added]
         there would be no reason for the skilled person to believe that only the tested dosage
         levels of pemetrexed, b12 and folic acid in the patent would be effective in relation to
         treating the patient's cancer whilst reducing the toxicity of pemetrexed without nega-
         tively impacting efficacy.
          it appears from the summaries of product characteristics for alimta and
pemetrexed fresenius kabi, respectively, that the recommended treatment regimens are
identical. fresenius kabi have copied the alimta dosage regimen.”
                                                        - 139 -
erklæringer fra professor emeritus claus selch larsen
fresenius kabi har under sagen indhentet en erklæring fra professor emeritus claus selch
larsen, der er afgivet den 14. august 2017:
      ”undertegnede, professor emeritus, phd, dr. pharm., claus selch larsen, er af advokat
      anders valentin, advokatfirmaet horten, blevet anmodet om at besvare en række
      spørgsmål vedrørende europæisk patent dk/ep 1313508 t5 (herefter ”stridspatentet”),
      det af eli lilly markedsførte lægemiddel alimta ®, samt det af fresenius kabi markeds-
      førte lægemiddel pemetrexed fresenius kabi.
      for så vidt angår min faglige baggrund for at besvare disse spørgsmål, henviser jeg til
      mit cv, jf. vedlagte kopi.
      jeg er i forbindelse med besvarelsen (jf. nedenfor) blevet forsynet med kopi af:
      dk/ep 1313508 t5 (stridspatentet)
      dk/ep 0432677 t3 (stofpatentet)
      ep 2854768 b1
      bilag 1 – produktresumé for alimta®
      emea 2004: scientific discussion related to the initial scientic discussion for the approval
      of alimta®
      lægemiddelkataloget 2005-2006: monografi for alimta®
      bilag 1 – produktresumé for pemetrexed fresenius kabi
      ema assessment report for pemetrexed fresenius kabi
      hanauske et al. (2001) pemetrexed disodium: a novel antifolate clinically active against
      multiple solid tumors. the oncologist 6, 363-373.
      ouellet et al (2000) population pharmacokinetics of pemetrexed disodium (alimta) in
      patients with cancer. cancer chemother pharmacol 46, 227-234
      morris et al. (1994) an integrated approach to the selection of optimal salt form for a new
      drug candidate. int j pharm 105, 209-217.
      gould pl (1986) salt selection for basic drugs. int j pharm 33, 201-217.
      berge et al. (1977) pharmaceutical salts. j pharm sci 66, 1-19.
      serajuddin et al. (1986) preformulation study of a poorly water-soluble drug, α-pentyl-3-
      (2-quinolinylmethoxy)benzenemethanol: selection of the base for dosage form design. j
      pharm sci 75, 492-496.
      anderson bd (1985) prodrugs for improved formulation properties. in bundgaard h (ed)
      design of prodrugs, elsevier, amsterdam, chapter 7, pp. 253
      boylan and fites (1990) parenteral products. in modern pharmaceutics 2 nd edition (eds
      g.s banker and c.t. rhodes), marcel dekker inc, new york, p.510)
      expert report of professors sven frøkjær and jesper østergaard af 7 juni 2017 med bilag.
      spørgsmål 1
      kan du bekræfte, at det af stridspatentets (dk/ep 1313508 t5) beskrivelse fremgår (jf. ek-
      sempelvis s. 3 linje 19 til s. 4 linje 23), at den heri beskrevne opfindelse vedrører opdagel-
      sen af, at det er muligt at reducere den toksicitet, som er forbundet med injektion af en ef-
      fektiv mængde af et givet antifolat lægemiddelstof ved samtidigt at indgive en kemisk
      forbindelse med methylmalonsyre-sænkende virkning?
      svar på spørgsmål 1
      ja, det er velkendt, at behandling med antifolat lægemiddelstoffer (herunder pemetrexed)
      giver anledning til alvorlige toksiske bivirkninger. opfindelsen vedrører, at den toksicitet
      som ses ved anvendelse af et medikament indeholdende antifolatet pemetrexed dinatri-
                                              - 140 -
um kan reduceres væsentligt i en ny kombinationsterapi involverende samtidig indgivel-
se af en methylmalonsyre-sænkende kemisk forbindelse og evt. et folatbindende protein-
bindende middel, eksempelvis folsyre.
spørgsmål 2
kan du - i forlængelse af spørgsmål 1 – bekræfte, at det af stridspatentets (dk/ep 1313508
t5) beskrivelse tillige fremgår (jf eksempelvis s. 4 linje 25-29, s. 5 linje 4-9 og s. 5 linje 20-
26), at den deri beskrevne opfindelse angår muligheden for at reducere den toksicitet i
pattedyr, som er forbundet med indgift af en tumor-inhiberende mængde af antifolatet
pemetrexeddinatrium ved samtidigt at indgive vitamin b12 eller et farmaceutisk derivat
af vitamin b12?
svar på spørgsmål 2
ja, det kan jeg bekræfte. af stridpatentets titel (”kombination indeholdende et antifolat
og methylmalonsyresænkende middel”, som er oversat fra det engelske ”combination
containing an antifolate and methylmalonic acid lowering agent”) fremgår det, at opfin-
delsen vedrører en kombination indeholdende et antifolat og et methylmalonsyresæn-
kende middel. i stridspatentet er det yderligere præciseret, at ”opfindelsen tilvejebringer
specifikt anvendelse af antifolatet pemetrexeddinatrium til fremstilling af et medikament
til anvendelse i kombinationsterapi….sammen med vitamin b12 og farmaceutiske deriva-
ter deraf” (s. 4 linje 24-26). at opfindelsen alene vedrører anvendelse af antifolatet pe-
metrexeddinatrium til fremstilling af medikamenter til den påtænkte anvendelse i kom-
binationsterapi fremgår ydermere af stridspatentets krav 1: ”anvendelse af pemetrexed-
dinatrium til fremstilling af et medikament til anvendelse i kombinationsterapi til inhibe-
ring af tumorvækst i pattedyr, hvorved medikamentet skal indgives sammen med vita-
min b12……..”. det fremgår med andre ord helt klart af kravets ordlyd, at det er pe-
metrexed dinatrium, som skal anvendes i en proces til fremstilling af et medikament. på
helt tilsvarende vis angår stridspatentets krav 12: ”produkt, der indeholder pemetrexed-
dinatirum….., som et kombineret præparat til den samtidige separate eller sekventielle
anvendelse til inhibering af tumorvækst”. ingen af stridspatentets øvrige krav nævner
anvendelse af andre antifolater til fremstilling af sådanne medikamenter eller produkter
indeholdende andre antifolater, ligesom der heller ikke nævnes anvendelse af andre salte
af pemetrexed til fremstilling af sådanne medikamenter eller produkter indeholdende
andre salte af pemetrexed end netop pemetrexeddinatrium.
spørgsmål 3
med henvisning til spørgsmål 3 (“what is the technical problem that the ’508-patent is in-
tended to solve in your view?”) i expert report of professors sven frøkjær and jesper
østergaard, p. 2, spørges du, om du er enig i ordlyden af den af sven frøkjær og jesper
østergaard udarbejdede besvarelse 3.1?
svar på spørgsmål 3
nej, jeg er ikke enig i den udarbejdede besvarelse. i svaret 3.1 anføres bl.a.: ”the patent
describes an invention to reduce the toxic side effects of antifolate drugs, used for the
treatment of various cancer forms……”. med henvisning til mit svar på spørgsmål 2
ovenfor skal det præciseres, at opfindelsen efter min opfattelse netop ikke angår en re-
duktion af de toksiske bivirkninger af alle tænkelige antifolat-lægemiddelstoffer ved en
samtidig indgivelse af vitamin b12 eller farmaceutiske derivater deraf. derimod fremgår
det som nævnt ganske klart af stridspatentets beskrivelse samt krav 1 og 12, at opfindel-
sen alene vedrører anvendelse af pemetrexed dinatrium til fremstilling af et medikament
til anvendelse i en kombinationsterapi sammen med vitamin b12 eller farmaceutiske de-
rivater deraf til inhibering af tumorvækst, og produkter indeholdende pemetrexeddina-
trium til anvendelse i et kombineret præparat sammen med vitamin b12 eller farmaceuti-
ske derivater deraf til inhibering af tumorvækst.
spørgsmål 4
                                                  - 141 -
kan du - i forlængelse af spørgsmål 1 og 2 – bekræfte, at det af stridspatentets (dk/ep
1313508 t5) beskrivelse tillige fremgår (jf s. 7 linje 10-17, at det ”antifolat” eller ”antifolat-
lægemiddel”, der er anvendt ved den i stridspatentet beskrevne opfindelse, er pe-
metrexeddinatrium, og at nævnte dinatriumsalt er anvendt i form af lægemidlet alim-
ta® produceret af eli lilly & co.?
svar på spørgsmål 4
ja, det kan jeg bekræfte, da (i) det anvendte antifolat eller antifolat-lægemiddel (eller ret-
tere antifolat-lægemiddelstof) er pemetrexeddinatrium, jf svaret på spørgsmål 2 og 3, og
(ii) i afsnittet ”fremgangsmåder” er pemetrexeddinatrium det eneste med navns nævnel-
se præciserede antifolat. i dette afsnit er stort set konsekvent anvendt termen ”pe-
metrexeddinatrium (alimta®)”. på eksempelvis siderne 10-12 er termen ”pemetrexed-
dinatrium (alimta®)” nævnt mere end 15 gange.
spørgsmål 5
i afsnittet ”fremgangsmåder” i stridspatentet (dk/ep 1313508 t5) er anført udførelsesek-
sempler (jf s. 10 linje 33 til s. 14 linje 22). er du - i forlængelse af spørgsmål 1, 2, 3 og 4 –
enig i, at samtlige disse udførelseseksempler alene angår en reduktion af den toksicitet,
som er forbundet med indgift af pemetrexeddinatrium i form af det brugsfærdige læge-
middel alimta®?
svar på spørgsmål 5
ja, det er jeg enig i. det fremgår direkte af delafsnittene s. 10 linje 33 til s. 12 linje 27 og s.
14 linje 10-13 (se i øvrigt svar på spørgsmål 4). med baggrund heri sammenholdt med be-
skrivelsen på s. 7 linje 15-17, må fagmanden slutte, at forsøgene, der er beskrevet fra side
s. 12 linje 29 til s. 14 linje 8, også er udført under anvendelse af antifolatet pemetrexeddi-
natrium (alimta®).
spørgsmål 6
i forlængelse af spørgsmålene 1-5 spørges, om du kan bekræfte, at den reducerede toksi-
citet af pemetrexeddinatrium, som ifølge stridpatentets udførelseseksempler (under af-
snittet ”fremgangsmåder” fra s. 13 linje 34 til s. 14 linje 22) opnås, når pemetrexeddina-
trium anvendes i kombinationsterapi med vitamin b12 i humane individer, alene er base-
ret på observationer i patienter, som er indgivet pemetrexeddinatrium i form af lægemid-
let alimta®?
svar på spørgsmål 6
ja, det kan jeg bekræfte med henvisning til svaret på spørgsmål 5.
spørgsmål 7
du bedes oplyse, om der i stridspatentet (dk/ep 1313508 t5), ud over pemetrexeddina-
trium, er beskrevet andre saltformer af pemetrexed?
svar på spørgsmål 7
nej, som nævnt i svaret på spørgsmål 3 nævner stridspatentet kun anvendelse af pe-
metrexeddinatrium til fremstilling af en farmaceutisk formulering, som ifølge beskrivel-
sen er ”pemetrexeddinatrium alimta®”.
spørgsmål 8
kan du være enig i, at en fagmand inden for lægemiddelformulering, der læser stridspa-
tentet, dk/ep 1313508 t5, ikke i patentet ville finde nogen tilskyndelse til at forsøge at
identificere andre pemetrexed salte end pemetrexeddinatrium til de anvendelser, som
stridspatentet angår?
svar på spørgsmål 8
som anført i svar på spørgsmål 7 nævner stridspatentet kun anvendelse af pemetrexed-
dinatrium. patentkrav 1 omfatter alene pemetrexeddinatrium som del af en kombinati-
onsterapi med vitamin b12 eller et farmaceutisk derivat af vitamin b12. i krav 1 er speci-
fikt anført 7 derivater, herunder hydroxycobalamin, alle med vitamin b12 lignende far-
makologisk effekt. i patentkrav 2 anføres en udvidelse af kombinationsterapien beskre-
                                               - 142 -
vet i krav 1 med et folatbindende proteinbindende middel, der er udvalgt blandt folsyre,
(6r)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsyre og (6r)-5-formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsyre eller et
fysiologisk tilgængeligt salt eller en fysiologisk tilgængelig ester heraf.
for både vitamin b12 og folsyre er således præciseret alternative kemiske forbindelser
inklusiv salte (folsyre), som potentielle kandidater til at indgå i omtalte kombinationste-
rapi. for så vidt angår kombinationsterapien er ingen alternativer til brugen af pe-
metrexeddinatrium nævnt/fremhævet. dette kunne eksempelvis være sket ved at modifi-
cere indledningen i krav 1 til: ”anvendelse af pemetrexed i form af dinatriumsaltet eller
andre farmaceutisk acceptable salte heraf til fremstilling af ……”. med baggrund i oven-
nævnte forhold kan fagmanden derfor kun komme til den konklusion, at udelukkende
pemetrexeddinatrium er relevant som antifolat til fremstilling af et medikament til an-
vendelse i nævnte kombinationsterapi. jeg er endvidere enig med sven frøkjær og jesper
østergaard i, jf. pkt. 7.5 og 7.6 i deres expert report af 7. juni 2017, at en fagmand, der læ-
ser stridspatentet, også må formodes at have kendskab til det tidligere stofpatent for pe-
metrexed (dk/ep 0432677 t3). fagmanden må derfor efter min opfattelse uundgåeligt
komme til den konklusion, at der har været tale om en bevidst fravælgelse af andre salt-
former af pemetrexed i relation til den kombinationsterapi, der er omfattet af stridspaten-
tet, da eksempelvis krav 8 i det oprindelige stofpatent (dk/ep 0432677 t3) specifikt om-
fatter pemetrexed (anført ved det systematisk kemiske navn for stoffet) ”og de farmaceu-
tisk acceptable salte deraf”.
spørgsmål 9
du bedes kort forklare den generelle baggrund for tiltag omkring saltudvælgelse i den
farmaceutiske industri omkring prioritetsåret for dk/ep 1313508 t5 (2000).
svar på spørgsmål 9
på nævnte tidspunkt var der i den farmaceutiske industri efterhånden skabt en voksende
forståelse for, at saltdannelse ofte kunne bruges til at forbedre en lægemiddelkandidats
fysisk kemiske egenskaber og dermed biologiske karakteristika uden at ændre på læge-
middelkandidatens organisk kemiske struktur (gould, 1986). det blev derfor mere og
mere almindeligt, at såfremt en potentiel lægemiddelkandidat, indeholdende en syre- el-
ler basegruppe, viste sig ikke at være anvendelig på uladet form, ville den pågældende
virksomhed forsøge at fremstille en række salte af den potentielle lægemiddelkandidat
med det formål at forsøge at skabe det bedste grundlag for (om muligt) efterfølgende at
udvælge den mest optimale form af stoffet, der skulle indgå i det brugsfærdige lægemid-
del.
spørgsmål 10
du bedes forklare, hvilke forhold og egenskaber, der skal tages stilling til, når et udvik-
lingsarbejde startes for at finde et egnet salt af en given forbindelse, samt angive om et
sådant udviklingsarbejde altid vil føre til identifikation af et salt besiddende de fysisk
kemiske egenskaber, der er nødvendige for, at saltet af den aktive substans kan indgå i et
brugsfærdigt lægemiddel.
svar på spørgsmål 10
omkring saltudvælgelse har de fleste virksomheder i dag (hvilket også gjorde sig gæl-
dende i 2000) deres egen måde at gribe tingene an på. saltene kan fremstilles og testes et
efter et med udgangspunkt i den enkelte udviklingsenheds erfaring og normale procedu-
rer, indtil der (forhåbentlig) identificeres et egnet salt. alternativt fremstilles serier af sal-
te af den givne lægemiddelkandidat forud for en samlet saltkarakterisering (som en væ-
sentlig del af en saltscreening).
som grundlag for udvælgelsen af den endelige form af kandidaten (eksempelvis den fri
syre/base eller et salt heraf) foretages en omfattende fysisk kemisk karakterisering af
samtlige syntetiserede forbindelser. dette særdeles ressourcekrævende arbejde er nød-
vendigt, da den enkelte forbindelses fysisk kemiske egenskaber er uforudsigelige. uanset
                                                - 143 -
hvilken procedure virksomhederne anvender, vil det som oftest være rationelt at dele ka-
rakteriseringen ind i flere faser startende med at bestemme de kritiske stofegenskaber
(fysisk kemiske parametre), der skal være på plads, for at den pågældende forbindelse
kan indgå i et brugsfærdigt lægemiddel. antallet af sådanne kritiske stofegenskaber (fy-
sisk kemiske parametre) vil kunne variere betragteligt afhængigt af, hvilken farmaceutisk
form det enkelte salt skal inkorporeres i (eksempelvis en tablet versus et pulver til kon-
centrat til infusionsvæske, opløsning). almene vitale selektionskriterier omfatter lav hyg-
roskopicitet, passende vandopløselighed samt adækvat fysisk og kemisk stabilitet (se ek-
sempelvis morris et al., 1994).
en review artikel fra 1977 (berge et al., 1977) indeholder en omfattende gennemgang af
diverse salte af lægemiddelstoffer markedsført før ca. 1975. i dette første systematiske ar-
bejde omkring farmaceutiske salte har forfatterne opstillet en række forskellige kriterier
til brug for udvælgelsen af en egnet saltform af en given lægemiddelkandidat, hvor for-
fatterne dog må konkludere: ”at present (1977) selecting a salt form that exhibits the de-
sired combination of properties is a difficult semiemperical choice”. dette underbygges af
den væsentlige erkendelse af bd anderson (1985): ”quantitative relationships between
structure and the physicochemical properties of salts are virtually non-existent” eller med
andre ord, at det ikke, på kvalificeret måde, er muligt at forudsige noget om (beregne sig
frem til) saltes fysisk kemiske egenskaber ud fra deres kemiske struktur – et udsagn som
efter min bedste overbevisning fortsat er gyldigt i år 2017.
det er indlysende, at jo flere fysisk kemiske egenskaber et salt skal opfylde for at kunne
bruges i et givent lægemiddel (medikament), jo sværere vil det, ud fra strukturen af et
givent salt, være at udtale sig om, hvorvidt saltet vil besidde samtlige disse eftertragtede
egenskaber. det er derfor dags dato fortsat en kendsgerning, at gennemførelse af en end-
og særdeles omfattende saltscreenings-procedure på ingen måde giver sikkerhed for, at
der kan findes en saltform af en given lægemiddel-kandidat, der besidder de egenskaber,
der er nødvendige for udvikling af et brugsfærdigt lægemiddel (se eksempelvis serajud-
din et al., 1986).
spørgsmål 11
du bedes kort kommentere på oplysningerne anført dels i ep 2854768 b1 og dels pro-
duktresuméet for pemetrexed fresenius kabi:
- under sektion 3 (lægemiddelform): (i) pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløs-
ning og (ii) hvidt til off-white lyofiliseret (frysetørret) pulver eller fast stof,
-under sektion 6.1 (hjælpestoffer): mannitol; saltsyre (til ph justering); trometamol (til
ph justering), og
- under sektion 6.6 (regler for bortskaffelse og anden håndtering) vedr. rekonstituering
og fortynding før anvendelse.
svar på spørgsmål 11
fremstillingen af den brugsfærdige infusionsopløsning af pemetrexed fresenius kabi in-
deholdende det aktive pemetrexed foregår som en totrinsproces:
1. det frysetørrede pulver rekonstitueres (opløses) ved tilsætning af en 5% glucoseop-
     løsning til infusion, således at der efter oprystning opnås et klart koncentrat til infu-
     sion indeholdende 25 mg pemetrexed/ml.
2. koncentratet fortyndes passende med 5% glucoseopløsning til infusion forud for den
     intravenøse infusion
blandt de farmaceutiske hjælpestoffer er mannitol en såkaldt ”bulking agent”, som ofte
benyttes i fremstillingen af frysetørrede produkter. trometamol er en svag organisk base.
jeg har fået oplyst, at fremstillingen af pemetrexed fresenius kabi sker i henhold til ep
                                               - 144 -
2854768 b1. heraf fremgår det, at man ved fremstillingen af pulveret opløser trometamol
og mannitol i sterilt vand, hvorefter disyreformen af pemetrexed tilsættes. trometamol er
tilsat i en mængde, således at der in situ dannes en pemetrexed-ditrometamol saltopløs-
ning. opløsningens ph finjusteres med saltsyre og den færdige opløsning frysetørres (ep
2854768 b1 s. 4 linje 33-43 og s. 12 example 11).
spørgsmål 12
forøger det forhold, at lægemidlet pemetrexed fresenius kabi er et ”pulver til koncentrat
til infusionsvæske, opløsning”, efter din opfattelse kompleksiteten ved valget af egnet
salt af pemetrexed med adækvate fysisk kemiske egenskaber?
svar på spørgsmål 12
ja, det er helt klart tilfældet. ud over de almene selektionskriterier (se svar på spørgsmål
10) er en forudsætning for brug af denne farmaceutiske form, at opløsningshastigheden
af det frysetørrede pulver (jf. spørgsmål 11), under dannelse af koncentratet til infusion,
er tilpas hurtig.
uforudsigeligheden af en frysetørringsproces på kemiske stoffer måtte fremgå af følgen-
de citat fra en anerkendt farmaceutisk håndbog: ”the advantages of freeze-drying are
stabilization of heat- and oxygenlabile drugs, often more rapid solubilization, greatly
reduced levels of particular matters, and elegant appearance. disadvantages include the
difficulty of achieving a product when a crystalline (rather than amorphous) form is re-
quired for stability, limited solvent choices for a given drug, occasionally a reduced sol-
ubility rate and longer reconstitution times, an increased haze in the reconstituted solu-
tion with some drugs, and the relatively high expenses of the method” (boylan and fites
(parenteral products) in modern pharmaceutics 2nd edition (eds g.s banker and c.t.
rhodes), marcel dekker inc, new york 1990, p.510)
spørgsmål 13
i forlængelse af spørgsmål 8 og 12 spørges om fresenius kabi’s valg af et pulver til kon-
centrat til infusionsvæske, opløsning baseret på trometamolsaltet af pemetrexed efter din
vurdering er indlysende ud fra, hvad en fagmand kan uddrage af stridspatentet?
svar på spørgsmål 13
nej, en fagmand ville ud fra stridspatentet ikke være tilskyndet til at udvælge trometa-
molsaltet af pemetrexed eller for den sags skyld andre salte af pemetrexed, jf. svaret på
spørgsmålene 8 og 12.
spørgsmål 14
i forlængelse af spørgsmål 12 spørges om, medikamenter, i form af lægemiddelformen
”pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning”, generelt er at foretrække, når der er
tale om udvikling af et nyt medikament (lægemiddel) beregnet til indgift ved injektion.
svar på spørgsmål 14
i langt de fleste tilfælde vil man i den farmaceutiske industri forsøge at udvik-
le/markedsføre injektionspræparater karakteriseret ved, at det aktive stof er opløst i en
egnet injektionsopløsning, som kan indsprøjtes direkte uden en indledende rekonstituti-
on. det skyldes bl.a, at frysetørring, i en produktionsmæssig sammenhæng, er en om-
kostningskrævende proces. også af hensyn til patientsikkerheden vil man gerne undgå
mulige komplikationer, som kan være forbundet med anvendelse af injektionspræparater
beregnet til rekonstitution før anvendelsen, hvor risici omfatter (i) kontaminering ved til-
sætning af injektionsopløsningen til det faste pulver, samt ikke mindst (ii) at sikre, at alt
pulveret rent faktisk opløses i den tilsatte injektionsopløsning tilpas hurtigt.
trods ovennævnte suboptimale forhold knyttet til injektionspræparater baseret på pul-
vere til rekonstitution før anvendelsen, er adskillige sådanne præparater markedsført.
dette skal primært ses som konsekvens af, at det ikke har været muligt at udvikle injekti-
                                              - 145 -
onsopløsninger af de pågældende lægemiddelstoffer grundet utilstrækkelig stabilitet i
vandig opløsning.
spørgsmål 15
du bedes kort kommentere på følgende oplysninger anført i ”ema assessment report
for pemetrexed fresenius kabi, p. 8”:
“the active substance in fresenius kabi’s pemetrexed for injection is pemetrexed diacid
instead of pemetrexed disodium as in the originator product alimta. both products are
intended for intravenous use and must be reconstituted and further diluted prior to use.
when reconstituted and diluted for administration, the active moiety remains the same
irrespectively of the salt form.”
og
”excipients of pemetrexed fresenius kabi differ from alimta. the excipients used are
well known and commonly used in aqueous intravenous solution available on the euro-
pean market, and the differences are not expected to have any significant impact in the
properties with regards to bioavilability, pharmacokinetics, safety and efficacy between
these products.”
svar på spørgsmål 15
medikamenterne pemetrexed fresenius kabi og alimta er begge pulvere til koncentrat til
infusionsvæske, dvs. til opnåelse af en opløsning med samme indhold af den aktive
komponent pemetrexed. dette er jo netop årsagen til, at fresenius kabi har opnået en
markedsføringstilladelse baseret på en registreringsansøgning, hvor fresenius kabi ”har
benyttet sig af” den non-kliniske og kliniske dokumentation, som lå til grund for mar-
kedsføringstilladelsen for alimta. det forhold, at indholdsstofferne i de to pulvere, efter
at disse er bragt i opløsning og fortyndet passende, udviser (næsten) identiske egenska-
ber i organismen efter intravenøs indgift, forhindrer dog på ingen måde, at de to præpa-
rater kan udvise forskellige egenskaber i den form de markedsføres, dvs. pulvertilstan-
den (f.eks. udløsningshastighed (dissolution rate)), jf. mit svar på spørgsmål 16 nedenfor.
spørgsmål 16
du bedes kort kommentere på svar 7.13 p. 13 i expert report of professors sven frøkjær
and jesper østergaard af 7 juni 2017.
svar på spørgsmål 16
ved læsning af svar 7.13 fås det umiddelbare indtryk, at identifikation af yderligere eg-
nede pemetrexed salte til fremstilling af ”pulvere til koncentrat til infusionsvæske, opløs-
ning” generelt set er noget nær en rutineopgave. som fagmand med mange års erfaring
inden for området farmaceutiske salte er det imidlertid min helt klare opfattelse, at salt-
udvælgelse, jævnfør svar på spørgsmål 10, på ingen måde er en rutineopgave og da slet
ikke i nærværende sammenhæng. jeg skal derfor betone, at gennemførelse af en endog
særdeles omfattende saltscreeningsprocedure på ingen måde giver sikkerhed for, at der
kan findes en saltform af en given lægemiddelkandidat, der besidder de egenskaber, der
er nødvendige for udvikling af et ”pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning”.
jeg er endvidere uenig i, at det i svar 7.13 citerede synspunkt er tilstrækkeligt: ”to con-
firm that the alternatives would fulfil the regulatory requirements for drugs, the pharma-
ceutical formulation scientist would test them for solubility and stability required for
regulatory approval.” i nærværende sammenhæng skal udvælges et salt, som skal indgå
i et medikament i form af et ”pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning”. med
andre ord skal saltet sammen med farmaceutiske hjælpestoffer udgøre et frysetørret pul-
ver. som beskrevet i svaret til spørgsmål 11 skal pulveret først opløses i en 5% glucoseop-
løsning til infusion under dannelse af en klar opløsning. derfor er der i afsnittet product
specifications under sektion 2.2.3 finished medicinal product (ema assessment report
                                                 - 146 -
for pemetrexed fresenius kabi, p. 12) anført en test for ”reconstitution time” eller med
andre ord en form for udløsningshastighedstest (dissolution rate test). med henvisning til
den såkaldte noyes-whitney ligning er udløsningshastigheden bestemt af pulverets (eller
det in situ dannede ditromethaminsalt af pemetrexed) samlede overflade og pulverets
opløselighed i 5% glucoseopløsning til infusion samt forholdet mellem krystallinsk og
amorft pulver. som anført i svaret på spørgsmål 12 er frysetørrede pulveres egenskaber
ikke til at forudsige.
spørgsmål 17
i fortsættelse af spørgsmål 6 spørges, om du kan være enig i, at det doseringsregime, som
ifølge stridspatentet har dannet grundlag for de anførte resultater, indbefatter, at hver
patient, ved hurtig intravenøs injektion, har fået indgivet 4 doser fordelt over 2 uger (ef-
terfulgt af en periode uden terapi), hvor hver enkelt dosis består af 4 til 6 mg/m2 legems-
overflade pemetrexeddinatrium i form af lægemidlet alimta ®?
svar på spørgsmål 17
ja, det fremgår af stridpatentets beskrivelsen s. 13 linje 34 til s. 14 linje 8.
spørgsmål 18
med henvisning til det foregående spørgsmål samt spørgsmålene 1 og 2 spørges, om
fagmanden ville forstå, at det behandlingsregime alimta ®, som er beskrevet i stridspa-
tentet (jf s. 14 linje 2-8) i form af 4 doser på 4-6 mg/m2 legemsoverflade over en periode på
2 uger (involverende hurtig intravenøs injektion) efterfulgt af 2 uger uden terapi, er af es-
sentiel betydning for at opnå den forventede kliniske effekt ved behandlingen med pe-
metrexeddinatrium i form af lægemidlet alimta ®?
svar på spørgsmål 18
ja, opfindelsen er, jævnfør stridspatentet, relateret til, som anført i forbindelse med sva-
rene på spørgsmål 1 og 2, muligheden for at reducere den toksicitet, som er knyttet til
indgift af en effektiv (tumorvækstinhiberende) mængde af antifolatet pemetrexeddinatri-
um gennem samtidigt at indgive vitamin b12 eller farmaceutiske derivater heraf. en
fagmand må derfor antage, at det i stridspatentet beskrevne behandlingsregime har ført
til tilfredsstillende kliniske resultater. jævnfør spørgsmål 17 indbefatter dette behand-
lingsregime, at hver patient, ved hurtig intravenøs injektion, har fået indgivet 4 doser
fordelt over 2 uger (efterfulgt af en periode uden terapi), hvor hver enkelt dosis består af
4 til 6 mg/m2 legemsoverflade pemetrexeddinatrium i form af lægemidlet alimta ®.
spørgsmål 19
ville en fagmand med generel erfaring inden for farmaceutisk udvikling af lægemidler,
baseret på oplysningerne i stridspatentet, forvente, at der var en sammenhæng mellem
den observerede kliniske effekt og indgiftsregimet for pemetrexed dinatrium i form af
lægemidlet alimta® jævnfør stridspatentet? i relation til behandlingsregimet tænkes
eksempelvis på parametre som (i) mængden af pemetrexeddinatrium indgivet, (ii) kon-
centrationen af pemetrexeddinatrium i den indgivne opløsning, og (iii) at injektionsop-
løsningen indgives ved hurtig intravenøs injektion.
svar på spørgsmål 19
ja, fagmanden vil forvente, at mængden af indgivet pemetrexed såvel som injektionsop-
løsningens koncentration/injektionshastighed vil påvirke graden af klinisk effekt (og livs-
truende bivirkninger) markant. dette skal ses i lyset af pemetrexed’s farmakokinetiske
egenskaber (ouellet et al., 2000), der bl.a. omfatter et lille fordelingsvolumen. koncentra-
tionen af pemetrexed i blodbanen vil derfor variere betragteligt med den indgivne
mængde af pemetrexed, injektionsvoluminet samt den hastighed, hvormed pemetrexed
indsprøjtes i blodet.
spørgsmål 20
er du enig i, at der er forskel på de behandlingsregimer, som er beskrevet for alimta ® i
stridspatentet og det senere produktresume for lægemidlet pemetrexed fresenius kabi?
                                                - 147 -
svar på spørgsmål 20
ja, der er betragtelig forskel på de to anførte behandlingsregimer for så vidt angår såvel
den indgivne mængde pemetrexed som den anvendte indsprøjtningsfrekvens og -teknik.
med henvisning til svaret på spørgsmål 18 indbefatter stridspatentets behandlingsregi-
me, at hver patient, ved hurtig intravenøs injektion, har fået indgivet 4 doser fordelt over 2
uger (efterfulgt af en periode uden terapi), hvor hver enkelt dosis består af 4 til 6 mg/m2 le-
gemsoverflade pemetrexeddinatrium i form af lægemidlet alimta ®.
jævnfør produktresumeet for pemetrexed fresenius kabi er den anbefalede dosis 500
mg/m2 legemsoverflade indgivet som intravenøs infusion over 10 minutter på den første dag i
hver 21-dages serie. oplysningerne i produktresumeet for fresenius kabi synes i øvrigt at
harmonere med de anbefalinger, der også oprindeligt blev givet, da alimta ® blev in-
troduceret i danmark tilbage i 2004 (jf eksempelvis omtalen i ”lægemiddelkataloget
2005-2006”).
spørgsmål 21
i det omfang spørgsmål 20 er besvaret bekræftende spørges, om de forskellige behand-
lingsregimer, som er beskrevet for alimta® i stridspatentet henholdsvis det senere pro-
duktresume for pemetrexed fresenius kabi, efter din opfattelse også ville resultere i for-
skelle i den biologiske virkning for så vidt angår bl.a. klinisk effekt og sværhedsgrad af
toksicitet?
svar på spørgsmål 21
ja, fagmanden ville umiddelbart forvente, at de to forskellige behandlingsregimer ville
resultere i forskelle i såvel klinisk effekt som sværhedsgrad af toksicitet. størrelsen af dis-
se biologiske virkninger vil være, i det mindste delvis, proportional med blodkoncentra-
tionen af pemetrexed. pemetrexed udviser såkaldt lineær farmakokinetik (ouellet et al.,
2000). det betyder groft sagt, at en fordobling af den indgivne pemetrexed-dosis vil resul-
tere i en fordobling af cmax (den maximale koncentration af pemetrexed blodet). pe-
metrexed er herudover karakteriseret ved en relativ kort halveringstid i blodet på 3 timer
(ouellet et al., 2000). det betyder, at den blodkoncentration, der opnås umiddelbart efter
injektion af pemetrexed, vil være halveret 3 timer efter injektionen. efter 6 timer vil blod-
koncentrationen kun være en fjerdedel af den oprindelige, etc. i forhold til behandlings-
regimet beskrevet i produktresumeet for pemetrexed fresenius kabi indbefatter stridspa-
tentets behandlingsregime indgift af en totalt set mindre mængde pemetrexed, som yder-
ligere er fordelt på 4 injektioner over 2 uger. med basis i ovennævnte forhold, må det for-
ventes, at den cmax værdi, der opnås via behandlingsregimet beskrevet i produktresumeet
for pemetrexed fresenius kabi er markant højere end den c max værdi, der vil være resul-
tatet af stridspatentets behandlingsregime.
en fagmand ville ikke i stridspatentet finde nogen angivelser, som tillod ham at have no-
gen forventning om, at han med en anden dosis pemetrexed indgivet via et andet be-
handlingsregime (eksempelvis 500 mg/m2 pemetrexed infunderet i løbet af 10 minutter
hver tredje uge) ville opnå de samme effekter af kombinationsterapien, som dem, der er
beskrevet i forbindelse med det behandlingsregime, som er beskrevet i stridspatentet.
en fagmand ville med andre ord ikke have belæg for at antage, at de effekter af kombina-
tionsterapien, som var opnået ved et vist behandlingsregime også ville kunne opnås for
et andet behandlingsregime (eksempelvis det der senere synes at være lagt til grund for
markedføringen af pemetrexed fresenuis kabi).
spørgsmål 22
i forlængelse af spørgsmål 13 og 21 spørges, om fresenius kabi’s valg af trometamolsaltet
af pemetrexed til anvendelse i det behandlingsregime, som er beskrevet i produktresu-
                                                   - 148 -
     méet for lægemidlet pemetrexed fresenius kabi, efter din vurdering er indlysende ud fra,
     hvad en fagmand kan uddrage af stridspatentet?
     svar på spørgsmål 22
     nej, for det første ville en fagmand ud fra stridspatentet ikke i udgangspunktet være til-
     skyndet til at udvælge trometamolsaltet af pemetrexed, jf. svaret på spørgsmål 13. som
     anført i svaret på spørgsmål 21 ville en fagmand ydermere forvente, at et andet behand-
     lingsregime ville resultere i forskelle i såvel klinisk effekt som sværhedsgrad af toksicitet
     i forhold til hvad der er beskrevet i stridspatentet. hvis man med udgangspunkt i strids-
     patentet dels skal finde frem til et andet salt af pemetrexed, og dels skal forsøge at tage
     højde for at dette skal anvendes i et andet doseringsregime end det der er beskrevet i
     stridspatentet, ville dette ganske oplagt være en (om muligt) endnu mere kompliceret
     opgave end at finde et andet salt som skal anvendes til det samme doseringsregime, som
     det der er er beskrevet i stridspatentet.”
claus selch larsen har den 3. oktober 2017 udfærdiget en supplerende erklæring:
     ”supplerende erklæring
     undertegnede, professor emeritus, phd, dr. pharm., claus selch larsen, er af advokat
     anders valentin, advokatfirmaet horten, blevet anmodet om at besvare en række sup-
     plerende spørgsmål i forlængelse af min erklæring af 14. august 2017 vedrørende euro-
     pæisk patent dk/ep 1313508 t5 (herefter ”stridspatentet”), og i lyset af supplerende er-
     klæring afgivet af sven frøkjær og jesper østergaard dateret 12. september 2017. supple-
     rende uddrag fra kapitel 6, stahl og wermuth, handbook of pharmaceutical salts, 1. ud-
     gave, 2002, vedlægges.
     spørgsmål 1
     under henvisning til sven frøkjærs og jesper østergaards svar på spørgsmål 1 (supple-
     rende erklæring, bilag 22) spørges du om, i hvilket omfang stridspatentet indeholder ek-
     sperimentelle data, der antyder/dokumenterer eller på anden måde underbygger, at tok-
     siske bivirkninger, der skyldes andre antifolater end netop pemetrexeddinatrium, kan
     reduceres væsentligt ved nærvær af et methylmalonsyresænkende middel såsom vitamin
     b12?
     svar på spørgsmål 1
     af stridspatentet s. 3 linje 19-23, fremgår: ”overraskende og uventet har vi opdaget, at
     visse toksiske virkninger, såsom mortalitet og ikke-hæmatologiske tilfælde, såsom hud-
     udslet og træthed, bevirket med antifolater som en klasse kan reduceres væsentligt ved
     nærvær af et methylmalonsyresænkende middel, såsom vitamin b12, uden ugunstigt at
     påvirke terapeutisk virkningsfuldhed”. kun for så vidt angår det specifikke antifolat pe-
     metrexeddinatrium indeholder stridspatentet eksperimentel dokumentation for oven-
     nævnte opdagelse, og jeg har ikke identificeret anden form for dokumentation i stridspa-
     tentet, der kunne antyde, at disse eksperimentelle data kan bredes ud til andre typer af
     antifolater eller andre former af pemetrexed end dinatrium saltet. som tidligere præcise-
     ret fremgår det da også klart af stridpatentets krav 1 og 12, at opfindelsen alene vedrører
     antifolatet pemetrexeddinatrium (se min erklæring af 14. august 2017, svar på spørgsmål
     3).
                                                    - 149 -
spørgsmål 2
under henvisning til sven frøkjærs og jesper østergaards svar på spørgsmål 4 og 8
(supplerende erklæring) spørges, om du er enig i deres overvejelser derhen, at det vil væ-
re betragteligt mindre komplekst og tidskrævende at identificere et alternativt salt til pe-
metrexeddinatrium i forhold til at finde et egnet salt til en ny lægemiddelkandidat?
svar på spørgsmål 2
nej, det er jeg helt uenig i, navnlig med henvisning den væsentlige erkendelse af publice-
ret af bd anderson (1985): ”quantitative relationships between structure and
physicochemical properties of salts are virtually non-existent” (se min erklæring af 14.
august 2017, svar på spørgsmål 10). groft sagt kan denne erkendelse udtrykkes således,
at kendskab til de fysisk-kemiske egenskaber (eksempelvis opløselighed i vand) af et gi-
vet salt ikke kan benyttes til at forudsige fysisk-kemiske egenskaber af andre salte, som
indeholder enten det givne salts kation eller anion.
et eksempel på dette er saltet nacl (natriumklorid eller populært betegnet hushold-
ningssalt) opbygget af natriumkationen na+ og kloridanionen cl-. natriumklorid er letop-
løseligt i vand. ser vi i stedet på saltet sølvklorid (agcl), er dette opbygget af sølvkatio-
nen ag+ og kloridanionen cl-. i modsætning til natriumklorid er sølvklorid tungtopløse-
ligt i vand til trods for, at begge salte indeholder samme kloridanion cl -.
hverken kompleksiteten eller omfanget af arbejdet med at finde et nyt salt kan derfor
forventes at være nævneværdigt reduceret, da de fysisk-kemiske egenskaber er uforudsi-
gelige. dette faktum er i overensstemmelse med følgende citat fra stahl and wermuth s.
149 l.5-2 fra bunden: ”anderson and flora [4] reviewed the literature for this aspect of salt for-
mation (i.e. effect of counter-ions on salt solubility); however, no predictive relationship emerged.
it is difficult to predict a priori how solubilities of different salt forms of a particular drug will dif-
fer from each other.”
jeg er derfor uenig i, at eventuelle kvalitative sammenhænge kan anvendes til at forudsi-
ge hvorvidt en bestemt kation eller anion vil give et salt med tilstrækkelig opløselighed,
ligesom sådanne eventuelle kvalitative sammenhænge ikke kan anvendes til at forudsige
hvorvidt et opnået salt har acceptable egenskaber i forbindelse med frysetørring. desan-
gående, se desuden mit svar til spørgsmål fire heri.
spørgsmål 3
under henvisning til sven frøkjærs og jesper østergaards svar på spørgsmål 4 (supple-
rende erklæring) spørges, om du er enig i, at saltudvælgelse er en opgave, som udføres
"rutinemæssigt" i den farmaceutiske industri?
svar på spørgsmål 3
jeg er enig så langt, at aktiviteter omkring saltudvælgelse jo nødvendigvis ofte udføres
som en del af et udviklingsarbejde i den farmaceutiske industri med henvisning til svar
på spørgsmål 10 i min erklæring dateret 14. august 2017. som også tidligere anført er der
dog på ingen måde nogen garanti for, at et sådant udviklingsarbejde fører til identifikati-
on af et salt af et givent lægemiddelstof/lægemiddelkandidat med netop de egenskaber,
der skal bruges til en bestemt type farmaceutisk formulering. der er således ikke bare tale
om et "rutinemæssigt" trin på vejen mod et på forhånd givet resultat, men netop reelt ud-
viklingsarbejde, hvis udfald ikke kan forudsiges. dette forhold er da også præciseret i
afsnittet ”6. summary and conclusions” (stahl and wermuth s. 158 l. 11-16): ”in this chap-
ter, a systematic strategy for the selection of optimal salt forms for acidic and basic drugs has been
described. the selection of an optimal salt form for a drug involves the selection of both chemical
                                                  - 150 -
and physical forms. at the end of a study it might also be concluded that a salt form is not suitable
for particular drug, and the free acid or base form is preferred” (min fremhævning).
sven frøkjær og jesper østergaard henviser til stahl and wermuth, der rapporterer om
1820 salte af lægemiddelstoffer fundet i 1995 udgaven af index nominum, samt at sera-
juddin anfører, at ud af ca. 300 nce’er (new chemical entities eller nye lægemiddelstof-
fer) godkendt af fda fra 1995 til 2006 var 120 på saltform. disse observationer er en klar
indikation af, at saltproblematikken udgør en essentiel del i udviklingen af det enkelte
lægemiddelstof til et brugsfærdigt lægemiddel. disse opgørelser siger imidlertid ikke no-
get om succesraten i forbindelse med identifikationen af et egnet salt for et givent læge-
middelstof, da den farmaceutiske industri ikke – mig bekendt - systematisk har oplyst an-
tallet af mislykkede saltudvælgelsesaktiviteter. de nævnte tal siger heller ikke noget om,
hvor mange af disse 120 lægemiddelstoffer på saltform, der består af frysetørrede salte til
rekonstituering.
spørgsmål 4
du bedes supplere dine tidligere svar på spørgsmål 12 og 16 (erklæring af 14. august
2017) og herunder kommentere sven frøkjær og jesper østergaards svar på spørgsmål 6
(i deres supplerende erklæring), særligt deres påstand om at frysetørrede produkter, på
grund af produktets struktur, generelt vil udvise en hurtigere opløsningshastighed end
udgangsstoffet, og at der som konsekvens heraf ikke er grund til en generel problemati-
sering af kompleksiteten og forudsigeligheden omkring frysetørring og frysetørrede pro-
dukters opløselighed/opløsningshastighed.
svar på spørgsmål 4
frysetørrede produkter udviser ofte en ønsket hurtig opløsningshastighed, hvilket også
fremgår af citatet fra den anerkendte farmaceutiske håndbog modern pharmaceutics an-
ført i mit tidligere svar til spørgsmål 12 i min erklæring af 14. august 2017. min klare
overbevisning er imidlertid, at frysetørring på ingen måde er en universalmetode til op-
nåelse af produkter med høj opløsningshastighed, hvilket beror på bl.a. min egen prakti-
ske erfaring med frysetørring. min opfattelse bekræftes også af ovennævnte citat fra
håndbogen modern pharmaceutics, hvor det videre anføres at ”disadvantages inclu-
de…occasionally a reduced solubility rate and longer reconstitution times,…”. det er der-
for ikke forudsigeligt for fagmanden, at frysetørring nødvendigvis vil resultere i et pro-
dukt med en tilstrækkelig hurtig opløsningshastighed.
udover de almene selektionskriterier for udvælgelse af et farmaceutisk salt, herunder op-
løselighed (og stabilitet), forudsætter anvendelse af et frysetørret lægemiddel, der skal
opløses før det kan indgives til patienten i) at det frysetørrede pulver har en passende op-
løsningshastighed (”solubility rate”), og ii) at denne opløsningshastighed er reproducer-
bar. der er altså et ekstra lag i udviklingsarbejdet, når dette vedrører et frysetørret pulver
til koncentrat til infusionsvæske i forhold til, når udviklingsarbejdet sigter mod et farma-
ceutisk salt, der skal indgå i et præparat, der markedsføres som en opløsning.
i klinikken kan den terapeutiske effekt/aktivitet af pemetrexed anionen – uagtet hvilket
salt anionen stammer fra - først udnyttes, når medikamentet er bragt i opløsning og er i
en form, der kan indgives til patienten.
dette faktum er også afspejlet i, at der i produktspecifikationen for pemetrexed fresenius
kabi er anført en test for ”reconstitution time” eller opløsningshastighed af den frysetør-
rede pulverformulering til sikring af reproducerbar terapeutisk anvendelse af pe-
metrexed fresenius kabi (se european medicines agency (ema), ”assesment report”,
s.12/20, bilag 8). yderligere er det generelt et myndighedskrav fra ema, at der for nye
parenterale lægemidler, der kræver rekonstituering inden anvendelse, skal tages stilling
til ”reconstitution time” (se ema, ”ich topic q 6 a, specifications: test procedures and
                                                      - 151 -
       acceptance criteria for new drug substances and new drug products: chemical sub-
       stances”, 2000, s. 18, pkt. n, vedhæftet), ligesom ”reconstitution time” har været en para-
       meter i forbindelse med godkendelsen af alimta indeholdende pemetrexeddinattrium (se
       ema, ”epar scientific discussion”, 2004, s. 3, 5. afsnit, vedhæftet).”
sager i andre lande
eli lilly har ført lignende sager mod såvel fresinius kabi som andre medicinalvirksomheder
vedrørende pemetrexed lægemidler i england, tyskland, holland, østrig, schweiz og itali-
en.
forklaringer
der er under sagen afgivet forklaring af jesper østergaard, sven frøkjær, christian mane-
gold og claus selch larsen.
jesper østergaard og sven frøkjær har afgivet fælles forklaring på baggrund af deres afgivne
erklæringer.
sven frøkjær har forklaret, at han er uddannet farmaceut. han har en ph.d. i fysisk kemi, og
han har siden 1993 været professor på danmarks farmaceutiske højskole. han har tidligere
beskæftiget sig med forskning i novo nordisk i cirka 20 år. han har siden 1990’erne været
medlem af det nuværende lægemiddelnævn.
jesper østergaard har forklaret, at han også er uddannet farmaceut. han er lektor på institut
for farmaci på københavns universitet, hvor han beskæftiger sig med fysisk/kemisk karak-
terisering, herunder metoder til analysering af lægemiddelstoffer.
de kan vedstå indholdet af de to erklæringer, som de har afgivet under sagen, dog med den
modifikation, at der er en fejl i bilag 10, side 10, hvor det fremgår, at ”monosubstituerede
aminer” f.eks. omfatter tromethamin, meglumin og diethanolamin. det er ikke korrekt.
meglumin og diethanolamin er sekundære aminer, og de falder ikke ind under gruppen
monosubstituerede aminer. tromethamin er derfor den eneste monosubstituerede amin,
som bør nævnes, da det er en primær amin. det øvrige indhold i deres erklæringer er efter
                                                - 152 -
deres opfattelse korrekt, og de ville ikke have afgivet erklæringer med et andet indhold, hvis
de under sagen havde været udpeget som skønsmænd af retten i stedet for at være ekspert-
vidner.
efter deres opfattelse omfatter patentet natriumsaltet, som er beskrevet i alimta. derudover
falder de monosubstituerede aminer som tromethamin ind under 677 patentets side 3. det
var før prioritetsdagen kendt, at pemetrexeddinatrium skal indgives som infusionsvæske,
hvilket fremgår direkte af bilag 1, side 14, linje 3, hvor der står, at ”antifolatet indgives i fire
doser i løbet af en periode på to uger ved en hurtig intravenøs injektion efterfulgt af to uger
uden terapi.”.
eli lilly har formentlig valgt at frysetørre produktet for at gøre pemetrexed tilstrækkeligt
stabilt.
det er et forholdsvist simpelt forsøg at undersøge, om en kemisk forbindelse er let eller tungt
opløselig. det beskrives af stahl og wermuth på side 20. de ved ikke præcist, hvilken opløse-
lighed pemetrexeddinatrium har, men det er forholdsvist opløseligt. stoffet skal have en eg-
net opløselighed for at kunne blive administreret som infusionsvæske, hvilket patenterne og-
så har vist. det kunne en fagmand relativt let konstatere.
en fagmand vidste på prioritetstidspunktet for stridspatentet, at det er anionen af pe-
metrexed, der er den aktive substans. modionen/kationen/natriumionen har ingen betydning
for den kemiske virkning af pemetrexed i relation til en cancerbehandling eller giftigheden.
de første tre en halv side af stridspatentet indeholder en generel beskrivelse af antifolater og
deres funktion i cancerbehandling. antifolater behandles som en stofklasse. det anføres, at
det kan være forbundet med toxicitet hos visse patienter. det beskrives, hvordan man ved en
samtidig behandling med folsyre og b12 vitamin kan reducere bivirkningerne uden, at den
kliniske effekt forsvinder. det er ikke på de første sider i stridspatentet beskrevet noget spe-
cifikt salt, men kun klassen antifolater. på side 4, linje 25 nævnes det specifikke antifolat,
pemetrexeddinatrium. en fagmand får ved læsning heraf forståelsen af, at det er antifolatet
                                                 - 153 -
som stofklasse, der medfører bivirkningerne, samt at disse bivirkninger kan afhjælpes med
folsyre og b12. sven frøkjær læser stridspatentet som, at det omfatter alle antifolater. det
gælder også, selvom pemetrexeddinatrium og pemetrexeddisyre er at betragte som to for-
skellige stoffer.
fra side 10 og frem beskrives forsøg med mus, hvor der gives pemetrexed med og uden vi-
tamin b12 og folsyre. fra side 14 beskrives pemetrexed med og uden b12 og folsyre givet til
patienter, samt hvordan stoffet skal indgives. der er ikke adresseret, hvordan det er fremstil-
let. det er heller ikke angivet i patentet, at medikamentet skal være frysetørret.
det, som de som fagmænd får ud af at læse krav 1 på bilagets side 19, er konceptet kombina-
tionsbehandling samtidig med, at man opretholder virkningen af pemetrexed. det er ikke
væsentligt, at der er dinatriumsaltet, der anvendes. bivirkningerne er relateret til pe-
metrexed, og det er derfor anionen, der er relevant.
de mener, at krav 1 ikke er begrænset til den doserings- og indgivelsesmetode, som er be-
skrevet på side 14. det er kun et eksempel på, hvordan det kan indgives. der er ingen sam-
menhæng mellem krav 1 og den forslåede dosering og indgivelsesmetode, da der ikke er en
doseringsbegrænsning i kravet.
en fagmand ville i juni 2000 forvente, at et andet salt ville have samme virkning. det ville
være relativt let for en fagmand at finde et alternativt salt, når det på forhånd er konstateret,
at pemetrexed er i stand til at danne salte med en forholdsvis let opløselighed.
saltscreening dækker over en undersøgelse af, hvilke salte der kan anvendes. det er for-
holdsvis lette forsøg, hvor man kombinerer syren med baser for at danne et ønsket salt. når
man på forhånd havde kendskab til, at dinatriumsaltet virkede, er det nemmere at finde et
andet egnet salt. man kan herudaf udlede hvilke betingelser, som et alternativ salt skal have.
en typisk måde at undersøge det på kunne være at tage den base, som skal bruges som mo-
dion, og opløse det i vand og derefter suspendere lægemiddelstoffet i et passende forhold og
undersøge, om det giver en opløsning i den koncentration, som der ønskes. når det alterna-
                                                  - 154 -
tive salt er fundet, skal det verificeres, at det er passende stabilt. det er ikke vanskelige for-
søg at udføre. man kan ikke på forhånd forudsige, hvilken opløselighed et alternativ salt har,
men det er forventeligt, at hvis der laves screening af en række passende salte, vil man finde
et salt, der er egnet. der foretages ikke altid saltscreening ved udvikling af lægemidler. det
mest tidskrævende ved at udvælge et salt er stabilitetsstudiet. et forsøg skal sættes op, og ef-
terfølgende foretages der en analyse, men forsøget overvåges ikke. der er i bilag h3 afprøvet
syv salte over en periode på fire til syv uger.
tromethamin blev første gang anvendt i lægemiddelindustrien engang i 1970’erne, og tro-
methamin var på prioritetstidspunktet kendt som en base til saltdannelse i den farmaceuti-
ske industri. tromethamin bevirker en generel høj opløselighed i vandig opløsning i de salte,
som det indgår i. det fremgår også af de under sagen fremlagte artikler.
det gør ingen forskel, om der anvendes disyre eller et egentlig salt, når det som her anven-
des i et produkt, der skal indgives ved injektion. hvis der tages udgangspunkt i at blande
disyren med modionen i opløsningen inden frysetørringen, kaldes det in situ saltdannelse.
både pemetrexed fresenius kabi og alimta fra eli lilly kan gives i kombination med cispla-
tin, der er et andet kræftlægemiddel.
assessment report i bilag 8 indeholder ikke en angivelse af, at der skulle være forskel i vir-
ningen af eli lillys og fresenius kabis produkt. der står flere steder i rapporten, at det er
den samme aktive substans. doseringsanvisningen for henholdsvis fresenius kabis og eli
lillys produkter er også præcis den samme. begge produkter forhandles som frysetørrede
produkter, men rekonstrueres med forskellige midler. der er ikke lavet bioækvivalensstudier
for fresenius kabis produkt, da biotilgængeligheden for et infusionspræparat per definition
er 100 %.
der er heller ikke forskel på hjælpestofferne i produkterne, da der i begge tilfælde anvendes
mannitol som en bulking agent. mannitol tilsættes for at få et passende frysetørret produkt,
og det giver ikke stabilitetsproblemer i forhold til pemetrexed.
                                                 - 155 -
fresenius kabis eget patent i bilag a indeholder ikke en beskrivelse af et behandlingsregime.
opfindelsen går ud på at lave et stabilt produkt indeholdende pemetrexed enten i form af en
opløsning eller et frysetørret produkt. det, der bliver løst, er stabilitetsproblemer, og produk-
tet er skabt for at skabe et alternativ til alimta. det fremgår af afsnit 86, at alimta og pe-
metrexed fresenius kabi har samme stabilitet. der er i øvrigt ingen indikation af, at produk-
tet skulle være bedre end alimta.
patentet i bilag b angår også fremstillingen af en stabil væskeformig præparation af pe-
metrexed og indeholder ingen angivelse af, at patentet angår et behandlingsregime.
bilag h1 understreger, at stridspatentet er implementeret i både afprøvning og klinikken.
stahl og wermuth fra 2002 er et referenceværk, og det værk, der typisk bliver henvist til.
selvom bogen er fra 2002 var den viden, som der beskrives, den viden, der var tilgængelig
for en fagmand i 1990’erne. det ville være naturligt for en fagmand, der skulle finde et nyt
salt, at orientere sig i listen på bogens side 331, hvoraf det fremgår, at tromethamin er en af
de 15 mest anvendte kationer. det ville være forventeligt for en fagmand at finde et alterna-
tivt salt på denne liste. saltudvælgelse foretages rutinemæssigt i den farmaceutiske industri,
men der er ikke nogen garanti for, at man finder et egnet salt.
begrebet ”obvious” er nævnt i deres erklæringer i relation til de alternative salte, som er op-
lagte for en fagmand at tage stilling til. de har udtalt sig som farmaceutiske eksperter og ikke
som patenteksperter.
tromethamin er ikke nævnt direkte i bilag 5, side 3, linje 20, men det hører under monosub-
stituerede aminer, som er nævnt i sætningen. de kan ikke svare på, hvor mange potentielle
salte, der kan laves ud fra listen. formelt er det sikkert uendelig mange, men det er ikke alle
salte, der er farmaceutiske acceptable i forhold til lægemidler. man vil derfor på forhånd fin-
de nogle f.eks. hos stahl og wermuth.
                                               - 156 -
opløsningshastigheden er typisk ikke kritisk, men den kan være så langsom, at det vil være
upraktisk ved anvendelse til behandling. den generelle opfattelse af frysetørrende præpara-
ter er, at de har en hurtig opløsningshastighed. sven frøkjær har selv foretaget forsøg med
frysetørring og har gode erfaringer hermed.
christian manegold har på engelsk via skype forklaret blandt andet, at han er onkolog med
næsten 30 års erfaring i henholdsvis mannheim og heidelberg. han har foretaget en række
medicinske forsøg indenfor lungekræft og har været formand for den europæiske lunge-
kræftgruppe, der planlagde og udførte kliniske forsøg.
han kan vedstå sig indholdet af sine afgivne erklæringer. han ville ikke have svaret ander-
ledes, hvis han af retten havde været udpeget som syns- og skønsmand.
som en del af kliniske forsøg har han blandt andet udført forsøg med pemetrexed. hans er-
faring med kombinationen af pemetrexed, folsyre og b12 er positive for så vidt angår bivirk-
ninger. i selve stoffet pemetrexed har modionen ingen betydning for virkningen, da det er
anionen, der indeholder den aktive del. det er samtidig den, der medfører bivirkningerne,
som afhjælpes med folsyre og vitamin b12.
stridspatentet i bilag 1 og 1a indeholder på de første sider en generel beskrivelse af antifola-
ter. antifolat som en klasse medfører generelt store bivirkninger ved anvendelse i kræftbe-
handlinger. opfindelsen vedrører kombination af pemetrexed og vitamin b12, hvor virknin-
gen opretholdes samtidig med, at bivirkninger mindskes. henvisning til pemetrexeddinatri-
um ligger efter hans opfattelse inden for den generelle beskrivelse, og det skal forstås som
eksempel. han forstår opfindelsen i patentkrav 1 som en kombinationsbehandling. det afgø-
rende er ikke produktions-, indgivelses- eller doseringsformen, men derimod kombinations-
terapien. en fagmand vil også forstå krav 1 som en kombinationsbehandling. saltet, som i
det her tilfælde er dinatrium, er ikke vigtigt, da det ikke har effekt for kræftbehandlingen. en
fagmand ville også i år 2000 forvente, at man ville kunne udskifte dinatrium med et andet
salt.
                                                - 157 -
fresenius kabis produkt er, hvad angår doseringsproceduren, identisk med eli lillys pro-
dukt. det er for ham forventeligt, at assessment report (bilag 8) for pemetrexed fresenius
kabi ikke indeholder en angivelse af, at der skulle være forskel på virkningen i forhold til eli
lillys produkt.
fra et praktiseringsperspektiv er eli lillys udvikling af kombinationsbehandlingen meget
vigtig. eli lillys opfindelse er blevet standardbehandling for lungepatienter. hvis ikke eli
lilly havde opfundet kombinationsbehandlingen, ville pemetrexed måske ikke have været
tilladt at anvende i dag som følge af de mange bivirkninger.
claus selch larsen har forklaret blandt andet, at han er uddannet farmaceut og har en ph.d. i
farmaci. i 1990 blev han doktor i farmaci, hvorefter han blev beskæftiget i medicinalindustri-
en, herunder hos lundbeck. han beskæftigede sig med blandt andet salte og udvælgelsen
heraf. på et tidspunkt vendte han tilbage til den farmaceutiske højskole og blev professor i
farmaceutisk kemi. det var han, indtil han stoppede sidste år. han har forsat tilknytning til
den farmaceutiske højskole og har i dag titel af professor emeritus.
han kan vedstå sig indholdet af de to erklæringer i bilag h og k, som han har udfærdiget.
patentkravet i stridspatentet er pemetrexeddinatrium til fremstilling af et medikament, som
skal anvendes til en kombinationsbehandling med b12. henvisning til pemetrexeddinatrium
er en præcisering af, hvilket salt patentet omfatter, og der nævnes ikke andre. det gælder og-
så, selvom der i stridspatenet nævnes ”folater” i flertal. han læser det ikke som om, at paten-
tet skulle omfatte andre folater end dinatrium, da der ikke er dokumentation for, at andre fo-
later ville kunne anvendes ved fremstilling af pemetrexed.
der er ikke evidens for, at man kan bruge et andet salt end pemetrexeddinatrium. pe-
metrexeddinatrium og pemetrexeddisyre er ikke det samme stof, men indeholder den sam-
me aktivforbindelse. der er ikke noget i patentet, der tyder på, at man kunne bruge et andet
salt og få samme effekt. når pemetrexed er i opløsning, virker det på samme måde, uanset
om det er det ene eller det andet salt. det skyldes, at stoffet indføres direkte i blodbanen.
                                                   - 158 -
saltet spiller en rolle i forhold til at lave en given formulering. nogle salte kan være gode i
forhold til et givent lægemiddel, og andre salte er gode i forhold til andre lægemidler. salt-
formen skal have stor opløselighed, så det kan gives ved hurtigt injektion. derudover skal
det være stabilt. grunden til, man laver et salt, er, at pemetrexeddisyre er svært opløseligt.
selv med hans erfaring vil han ikke kunne forudsige, hvilken salt der ville kunne anvendes.
det, som man ikke kan forudsige, er stabilitet, opløselighed og hygroskopitet. hygroskopitet
er et kritisk parameter. det, at der kan være en kvalitativ sammenhæng mellem forskellige
salte, gør ikke, at det er muligt på forhånd at forudsige, hvordan et salt reagere. det fremgår
også af litteraturen, bl.a. hos anderson, at selvom man har et salt, kan det ved en efterføl-
gende undersøgelse vise sig, at et alternativt salt ikke er anvendeligt til et specifikt lægemid-
del. han har selv været ude for, at det ikke er muligt at finde et salt. det forhold, at man på
forhånd kender til et salt i det her tilfælde dinatrium, er derfor ikke en hjælp til at finde et al-
ternativt salt.
det er en rutineaktivitet i den farmaceutiske industri, at man forsøger at finde et egnet salt,
men det er ikke rutinemæssigt, at det lykkedes. industrien oplyser ikke om, hvor mange for-
søg der foretages, inden det lykkedes. det er ikke muligt at sige noget om, hvor hurtigt det
går, eller om der overhovedet kan findes et salt. det kan godt passe, at forsøgene vedrørende
hygroskopicitet, der foretages i første række i en saltudvælgelsesproces, tager to til tre dage.
herefter kommer stabilitetsundersøgelserne, der er det mest tidskrævende. det er dog ikke
noget, man behøver at overvåge konstant.
det ville for ham i år 2000 ikke have været oplagt, at tromethamin ville kunne erstatte dina-
trium. der er ikke nogen kvantitativ sammenhæng mellem salte. hvis han var blevet stillet
over for opgaven, ville han ikke love noget og i øvrigt kun arbejde på timeløn, da man ikke
ved, om det giver et resultat eller ej. der er forskel på modioner, og man ved ikke hvordan
en anden modion vil opføre sig. han er dog enig i, at trometamol er gængs anvendt i usa og
europa.
                                                  - 159 -
han er enig i, at saltene, der er oplistet i bilag 9 under betegnelsen ”frequency of salt-
forming bases (%)”, var almindeligt kendte i 1990’erne, men der kunne også være andre re-
levante salte. det, at et givent salt fremgår af listen, er ikke det samme, som at det ville kunne
anvendes i den konkrete situation. en fagmand ville dog relativt let kunne konstatere, hvil-
ken egenskaber han skulle gå efter.
i langt de fleste tilfælde vil man undgå frysetørring, bl.a. fordi det er væsentligt dyrere og er
mere komplekst. grunden til, at det alligevel anvendes, er, at det kan være vanskeligt at
etablere et stabilt system. frysetørring af et produkt har indflydelse på kompleksiteten af at
finde et egnet salt, da et frysetørret produkt efterfølgende opløses igen. frysetørrede salte
kan have varierende stabilitet, og man kan ikke sige noget om, hvorvidt et salt er bedre end
et andet i forhold til frysetørring. han er dog enig i, at frysetørring nogle gange giver en stor
overflade, hvilket man går efter udover at skabe stabilitet. det er rigtigt, at man ved frysetør-
ring kan regulere på stoffet ved at bruge en såkaldt bulging agent.
han er ikke enig med eli lilly i, at han komplicerer frembringelsen af et frysetørret produkt.
opløsningshastigheden for et parti af et lægemiddel med et givet salt bliver testet for at sik-
re, at den er den samme hver gang. det er vigtigt for, at der kan sendes ensartede produkter
ud til hospitalerne.
han kender godt til alimta. det var oprindeligt et varemærke, men er sidenhen blevet et læ-
gemiddel. der er forskel på behandlingsregimet, herunder doseringsregimer for stridspaten-
tet og for ”pemetrexed fresenius kabi”, da mængden og antallet af doseringer er anderledes.
han vil forvente, at det giver forskellige resultater. de på markedet værende produkter er
dog de samme, da de begge indeholder 500 mg pemetrexed, begge er frysetørrede og har
samme behandlingsregime.
parternes synspunkter
                                                          - 160 -
for eli lilly er der i det væsentlige procederet i overensstemmelse med sammenfattende
processkrift af 30. oktober 2017, hvoraf blandt andet fremgår:
      ”
      2        betingelserne for nedlæggelse af midlertidigt forbud er opfyldt
      det gøres gældende, at samtlige betingelser for nedlæggelse af midlertidigt forbud og
      påbud er opfyldt, jf. retsplejelovens kapitel 40.
      hovedbetingelsen for nedlæggelse af midlertidigt forbud fremgår af retsplejelovens §
      413, nr. 1. ifølge denne bestemmelse skal eli lilly godtgøre eller sandsynliggøre, dels (i)
      at man er indehaver af en gyldig eneret - i denne sag stridspatentet - dels (ii) at denne
      eneret er krænket.
      i forhold til punkt (i) er det i sagen ubestridt, at stridspatentet er gyldigt. dette kan derfor
      lægges til grund af retten.
      i forhold til punkt (ii) gøres det gældende, at eli lilly har godtgjort eller i hvert fald sand-
      synliggjort, at fresenius kabis produkt "pemetrexed fresenius kabi" krænker stridspa-
      tentet, jf. patentlovens § 39, som skal læses og forstås i lyset af epc artikel 69 med tilhø-
      rende fortolkningsprotokol, og at de handlinger, der søges forbudt, er omfattet af patent-
      lovens § 3, stk. 1 og stk. 2.
      det gøres endvidere gældende, at såfremt eli lilly henvises til at gøre sin ret gældende
      ved almindelig rettergang, vil det indebære, at eli lilly vil blive frataget sine rettigheder i
      henhold til stridspatentet. hvis ikke der nedlægges et midlertidigt forbud, vil fresenius
      kabi således kunne fortsætte den uberettigede overtagelse af markedet for lægemidler
      indeholdende pemetrexed, således som det har været tilfældet fra 1. juli 2017, hvor det
      nuværende udbud for pemetrexed trådte i kraft. dette vil medføre - og har allerede med-
      ført - et meget betydeligt og uopretteligt økonomisk tab for eli lilly. det er derfor afgø-
      rende for en effektiv håndhævelse af stridspatentet, at forbud og påbud nedlægges.
      i forhold til betingelsen om "aktualitet" i retsplejelovens § 413, nr. 2, henvises der til
      punkt 13 nedenfor.
      3        sagens parter
      3.1      eli lilly
      eli lilly and company har eksisteret i over 130 år som en markedsledende innovations-
      baseret farmaceutisk virksomhed. selskabet driver virksomhed inden for forskning og
      udvikling af nye originale lægemidler og allokerer en meget betydelig del af sine økono-
      miske ressourcer til dette formål. eli lilly and company reinvesterer 24,7 % af virksom-
      hedens omsætning i forkning- og udviklingsaktiviteter1. eli lilly and company er inde-
      haver af en række patenter, som dækker en række forskellige lægemidler, herunder det i
      sagen omhandlede stridspatent.
      i danmark markedsfører eli lilly via sit danske datterselskab eli lilly danmark a/s læ-
      gemidlet alimta®. lægemidlet alimta® anvendes i forbindelse med behandling af cancer
      og indeholder pemetrexed som aktivstof, jf. nærmere nedenfor. lægemidlet i kombinati-
      onsterapi med vitamin b12 og folsyre er beskyttet af bl.a. stridspatentet. lægemidlet
      markedsføres i danmark under en centraliseret godkendelse med markedsføringstilla-
1     jf. http://files.shareholder.com/downloads/lly/4230249795x0x933961/450b26f2-f56c-44b0-8aeb-
3e15e98d24d8/english.pdf
                                                            - 161 -
        delsesnumrene eu/1/04/290/001 og eu/1/04/290/002, som er udstedt af det europæiske
        lægemiddelagentur den 20. september 2004, jf. produktresumé for alimta ® (…). læge-
        midlet markedsføres i to størrelser hætteglas, indeholdende henholdsvis 100 mg og 500
        mg pemetrexed, og sælges som et frysetørret pulver, der opløses (rekonstitueres) og for-
        tyndes til en vandig opløsning forud for lægemidlets indgivelse i patienten.
        3.2      fresenius kabi
        fresenius kabi er en global lægemiddelkoncern med ca. 35.000 medarbejdere på ver-
        densplan. fresenius kabi er specialiseret bl.a. inden for generiske, intravenøse lægemid-
        ler.
        fresenius kabi oncology plc. har den 22. juli 2016 fået udstedt en central markedsførings-
        tilladelse for det generiske lægemiddel "pemetrexed fresenius kabi" med markedsfø-
        ringstilladelsesnumrene eu/1/16/1115/001 og eu/1/16/1115/002. lægemidlet er udstedt i
        henhold til den forkortede procedure i lægemiddeldirektivets artikel 10 med eli lillys
        lægemiddel alimta® som referencelægemiddel, dvs. lægemidlet er godkendt på grundlag
        af den kliniske dokumentation, som ligger til grund for godkendelsen af markedsførings-
        tilladelsen for alimta®, hvilket beskrives nærmere nedenfor under punkt 9. ligesom det
        er tilfældet for eli lillys lægemiddel alimta®, markedsføres fresenius kabis lægemiddel i
        to størrelser hætteglas indeholdende henholdsvis 100 mg og 500 mg pemetrexed, jf. pro-
        duktresumé for lægemidlet "pemetrexed fresenius kabi" (…), og sælges som et frysetør-
        ret pulver, der opløses (rekonstitueres) og fortyndes til en vandig opløsning forud for læ-
        gemidlets indgivelse i patienten.
        den lokale repræsentant i danmark står anført som fresenius kabi danmark, som er en
        filial af det svenske selskab fresenius kabi ab.
        4        stridspatentet dk/ep 1313508 t5
        4.1      opfindelsen ifølge stridspatentet
        på prioritetstidspunktet den 30. juni 2000 var såkaldte antifolater en velkendt klasse af
        lægemidler til anvendelse i kemoterapi. antifolater fungerer på den måde, at de inhiberer
        bestemte folat-krævende nøgleenzymer, som har betydning for dna-syntesen i kræftcel-
        ler. antifolaterne reagerer ved at konkurrere med reducerede folater om bindingssteder
        på disse enzymer. antifolaters inhibering af disse bestemte folat-krævende nøgleenzymer
        medfører således inhibering af dna-produktionen. dette stopper cellernes mulighed for
        at dele sig, dvs. reproducere sig selv, hvilket dog gælder for såvel kræftramte celler som
        raske celler, da antifolater ikke kan skelne mellem de syge og raske celler.
        selv om antifolater har været kendt i mange år, var der på stridspatentets prioritetsdato
        alene udviklet to antifolat-lægemidler2, som havde opnået godkendelse i eu til kræftbe-
        handling i løbet af de foregående 60 år, hvor antifolat-lægemidler havde været under ud-
        vikling. en velkendt årsag til den manglende succes med udviklingen af antifolatlæge-
        midler til behandling af kræft samt den begrænsede anvendelse af de allerede godkendte
        antifolatlægemidler før opfindelsen ifølge stridspatentet var, at antifolaternes effektive
        virkning er ledsaget af væsentlig toksicitet. dette er en følge af, at antifolater ikke kan
        skelne mellem raske celler og kræftramte celler, hvorfor også raske celler dræbes ved an-
        vendelsen af antifolater, som også beskrevet ovenfor. udviklingen af et antal antifolater
2
        det første godkendte antifolatlægemiddel er methotrexat, som blev godkendt i slutningen af 1940-erne. det andet god-
kendte antifolatlægemiddel er raltitrexed, som blev godkendt i slutningen af 1990'erne. grundet de nævnte toksicitetsproblemer
var anvendelsen af særligt methotrexat meget begrænset.
                                              - 162 -
som potentielle lægemidler var på tidspunktet for opfindelsen ifølge stridspatentet blevet
afbrudt som følge af netop disse toksicitetsproblemer.
stridspatentet (dk/ep 1313508 t5, bilag 1) (…), som er benævnt "kombination indehol-
dende et antifolat og methylmalonsyresænkende middel", angår anvendelse af aktivstof-
fet pemetrexed i kombinationsterapi med vitamin b12 eller et farmaceutisk derivat heraf
samt eventuelt folsyre (formuleret som et såkaldt "swiss type" krav).
stridspatentets krav 1 (…) har følgende ordlyd:
            "anvendelse af pemetrexeddinatrium til fremstilling af et medikament til
            anvendelse i kombinationsterapi til inhibering af tumorvækst i pattedyr,
            hvorved medikamentet skal indgives sammen med vitamin b12 eller et
            farmaceutisk derivat heraf, hvor det farmaceutiske derivat af vitamin b12
            er hydroxocobalamin, cyan-10-chlorcobalamin, aquocobalaminperchlorat,
            aquo-10-chlorocobalamin-perchlorat, azidocobalamin, chlorocobalamin el-
            ler cobalamin."
stridspatentets krav 1 kan opdeles som følger:
1.     anvendelse af pemetrexeddinatrium til fremstilling af et medikament
2.     til anvendelse i kombinationsterapi til inhibering af tumorvækst i pattedyr
3.       hvorved medikamentet skal indgives sammen med vitamin b12 eller et farma-
         ceutisk derivat heraf, hvor det farmaceutiske derivat af vitamin b12 er hydroxo-
         cobalamin, cyano-10-chlorocobalamin, aquocobalaminperchlorat, aquo-10-
         chloro-cobalaminperchlorat, azidocobalamin, chlorocobalamin eller cobalamin.
samtlige af stridspatentets krav er relevante for nærværende patentkrænkelse. det er eli
lillys opfattelse, at fresenius kabi forsøger at tilegne sig samtlige fordele ved opfindel-
sen ifølge stridspatentet. eli lilly finder det hensigtsmæssigt at forklare udstrækningen
heraf baseret på krænkelse af krav 1, 2, 9 og 10, hvilket nærmere gennemgås nedenfor
under punkt 9.1-9.4.
der henvises derudover til beskrivelsen af opfindelsen i stridspatentet, jf. bilag 1.
aktivstoffet pemetrexed var beskyttet som en ny kemisk forbindelse ved det danske pa-
tent nr. dk/ep 0 432 677 (…). patentansøgningen for dette patent blev indleveret i de-
cember 1990, og patentet udløb den 10. december 2010. eli lilly havde på grundlag af
dette patent fået udstedt supplerende beskyttelsescertifikat nr. cr 2005 00008 for "pe-
metrexed og farmaceutisk acceptable salte heraf", (…), der udløb den 10. december 2015.
det er væsentligt at være opmærksom på, at stridspatentet, jf. ovenfor, ikke er rettet mod
selve aktivstoffet pemetrexed, men derimod anvendelse af antifolatet pemetrexed i kom-
binationsterapi med vitamin b12 og (eventuelt) folsyre. der er således tale om en ny an-
vendelse af det allerede kendte stof pemetrexed, nemlig i kombinationsterapi med vita-
min b12 og (eventuelt) folsyre.
opfindelsen bør tillige anskues i den rette kontekst. patentansøgningen bag det danske
patent dk/ep 0 432 677 (…) blev indleveret i december 1990 (med prioritet fra 1989) på et
tidspunkt, hvor pemetrexed var i udviklingsfasen som et antifolat-molekyle på laborato-
rieniveau. på dette tidspunkt gik pemetrexed under benævnelsen ly231514 eller mta
("multi targeted antifolate"). et klinisk udviklingsprogram blev herefter iværksat.
i begyndelsen af 1997 var eli lilly begyndt på sine fase 2-studier med pemetrexed. den
toksicitet, der blev konstateret i forbindelse med disse studier, blev til at begynde med
anset for acceptabel og overkommelig og svarede i øvrigt til den toksicitet, der kunne
konstateres i almindeligt markedsførte kemoterapeutiske behandlinger mod cancer (dvs.
med lægemidler, der ikke var antifolater). imidlertid viste senere studier, at et antal pati-
enter helt uventet begyndte at udvikle meget alvorlige toksiske bivirkninger i forbindelse
med første eller anden terapibehandling. kliniske forsøg, som først blev offentliggjort ef-
ter prioritetsdagen for stridspatentet, viste, at denne toksicitet havde fatale følger. om-
                                                        - 163 -
  kring 7 % af patienterne døde i fase 3-studierne omfattende patienter med mesothelioma,
  hvilket bragte udviklingen af pemetrexed i alvorlig fare 3.
  det var opfindelsen ifølge stridspatentet, som var helt afgørende for håndteringen af det-
  te toksicitetsproblem, og som muliggjorde en godkendelse af et lægemiddel indeholden-
  de pemetrexed (alimta®) i 2004, dvs. næsten 15 år efter, at patentansøgningen for pe-
  metrexed som stofpatent blev indgivet.
  som angivet i stridspatentets beskrivelse, jf. bl.a. s. 3, linje 19-37 (…), har det ved opfin-
  delsen ifølge stridspatentet vist sig, at anvendelsen af et methylmalonsyresænkende
  middel såsom vitamin b12, er i stand til væsentligt at nedbringe de toksiske bivirkninger
  forbundet med antifolater såsom pemetrexed uden samtidig negativt at påvirke den te-
  rapeutiske effekt af pemetrexed. stridspatentets s. 3, linje 19-23 beskriver følgende:
              "overraskende og uventet har vi nu opdaget, at visse toksiske virkninger,
              såsom mortalitet, og ikke-hæmatologiske tilfælde, såsom hududslæt og
              træthed, bevirket med antifolater som en klasse kan reduceres væsentligt
              ved nærvær af et methylmalonsyresænkende middel, såsom vitamin b12,
              uden ugunstigt at påvirke terapeutisk virkningsfuldhed." (understregning
              tilføjet)
  det er således dette behandlingsregime - anvendelsen af pemetrexed i kombinationstera-
  pi med et methylmalonsyresænkende middel såsom vitamin b12 - der er det væsentlige
  element ved opfindelsen ifølge stridspatentet.
  opfindelsen beskrives endvidere på s. 3, linje 32-37 (…), på følgende vis:
              "den foreliggende opfindelse angår således generelt en anvendelse til
              fremstilling af et medikament til reduktion af toksiciteten forbundet med
              indgivelse af et antifolat til et pattedyr ved til nævnte pattedyr at indgive
              en effektiv mængde af nævnte antifolat sammen med et methylmalonsyre-
              sænkende middel, såsom vitamin b12." (understregning tilføjet)
  og videre på s. 4, linje 1-3 (…):
              "vi har yderligere opdaget, at kombinationen af et methylmalonsyresæn-
              kende middel, såsom vitamin b12 og folsyre, synergisk reducerer de toksi-
              ske tilfælde forbundet med indgivelse af antifolatlægemidler." (under-
              stregning tilføjet)
  i lyset af vigtigheden af opfindelsen ifølge stridspatentet i forbindelse med godkendelsen
  af anvendelsen af pemetrexed som lægemiddel kan det konstateres, at den kombinations-
  terapi, som opfindelsen bygger på, også er påkrævet ifølge det af det europæiske læge-
  middelagentur godkendte produktresumé for alimta®, hvor bl.a. følgende om dosering
  og administrationen af lægemidlet fremgår, jf. punkt 4.2 (…):
              "[…] for at mindske risikoen for toksicitet skal patienter, der er i behand-
              ling med pemetrexed, også have vitamintilskud (se pkt. 4.4). patienter skal
              dagligt tage et oralt folsyretilskud eller en multivitamin indeholdende fol-
              syre (350-1.000 mikrogram). patienter skal indtage mindst fem doser folsy-
              re i løbet af de sidste syv dage inden indgift af den første dosis pe-
              metrexed, og doseringen skal fortsætte under hele behandlingsforløbet og
              i 21 dage efter indgift af den sidste dosis pemetrexed. patienter skal også
              have en intramuskulær injektion af b12-vitamin (1.000 mikrogram) i ugen
              op til indgift af den første dosis pemetrexed og herefter én gang hver tred-
3 den alarmerende stigning af lægemiddelrelaterede dødsfald var tæt på at sætte en stopper for udviklingen af alimta®,
  idet en dødsrate på 2 % er høj nok til at give anledning til alvorlig bekymring i forbindelse med kliniske forsøg.
                                                 - 164 -
            je cyklus. de efterfølgende injektioner af b12-vitamin kan indgives samme
            dag som pemetrexed."
under punkt 4.4 i produktresuméet understreges dette yderligere:
            "[…] der blev observeret en mindre toksicitet og en reduktion i antallet af
            hæmatologiske og ikke-hæmatologiske toksiciteter af grad 3/4 såsom neu-
            tropeni, febril neutropeni og infektion med neutropeni af grad 3/4, når pa-
            tienterne var i forbehandling med folsyre og b12-vitamin. alle patienter,
            der skal behandles med pemetrexed, skal derfor bedes om at tage et profy-
            laktisk tilskud af folsyre og b12-vitamin for at reducere den behandlings-
            relaterede toksicitet (se pkt. 4.2)." (understregning tilføjet)
det godkendte produktresumé for lægemidlet alimta® foreskriver således, at lægemidlet
- alt i overensstemmelse med opfindelsen ifølge stridspatentet - skal anvendes i kombina-
tion med vitamin b12 og folsyre.
stridspatentets krav 1 nævner pemetrexed dinatrium, jf. bilag 1 (…). modionen er imid-
lertid irrelevant for opfindelsen ifølge stridspatentet, hvilket vil blive uddybet i det føl-
gende.
artiklen "an overview of folate metabolism": "features relevant to the action and toxi-
cities of antifolate anticancer agents" af h. calvert fra 1999 (…) forklarer, hvorledes an-
tifolater interagerer med enzymer, som associeres med cellevækst. pemetrexed (ly
231514, mta) ses i figur 4 i diacid-formen (…). artiklen beskriver ligeledes, hvordan an-
tifolatet transporteres ind i cellen via "the reduced folate carrier" (rfc1). denne proces,
som består af en udveksling af anionen, ses illustreret med udgangspunkt i pemetrexed-
anionen i figur 3 (…). følgelig var det allerede før prioritetstidspunktet kendt, at den ak-
tive del af lægemidlet alimta® er pemetrexed-anionen. dette er tillige bekræftet i ekspert-
erklæring afgivet af professor manegold (…).
pemetrexed som diacid kan fremstilles på en måde, hvorefter præparatet kan opløses i
vand, ved hjælp af justering af ph-værdien. ved ph-værdien 7,4 (som er en fysiologisk
ph) er syregrupperne i pemetrexed fuldt ioniseret.
anvendelsen af et lægemiddel indeholdende pemetrexed i pulverform (som et frysetørret
produkt) kræver, at lægemidlet først skal opløses til dannelse af en koncentreret vandig
opløsning (rekonstitution af det frysetørrede produkt). denne koncentrerede vandige op-
løsning fortyndes yderligere til dannelse af en infusionsvæske, som herefter anvendes til
den egentlige behandling af patienten (som intravenøs behandling). selve rekonstitutio-
nen og fortyndingen foretages på det hospital, der skal udføre behandlingen. i forbindel-
se med opløsningen af pulveret sker der en dissociation, dvs. spaltning, af aktivstoffet
pemetrexed i henholdsvis anioner og kationer. anionerne består herefter af pemetrexed,
hvorimod kationerne afledes af det eller de salte, der indgår i opløsningen, eksempelvis
natrium (na+). det er helt centralt at have for øje, at det alene er anionerne af det aktive
lægemiddelstof (dvs. pemetrexed anionerne), som har den terapeutiske effekt og forårsa-
ger tokcisitet, hvlket som nævnt var kendt forud for prioritetstidspunktet. de kationer,
der i øvrigt måtte være til stede i opløsningen, har derimod ingen effekt i relation til læ-
gemidlets terapeutiske virkning, ligesom kationerne ingen effekt har for så vidt angår
den toksicitet, der opstår ved anvendelse af lægemidlet, og heller ingen effekt har på den
toksicitetssænkende virkning, anvendelsen af vitamin b12 bidrager til, samtidig med at
lægemidlets positive virkning bevares.
følgelig har disyren eller det salt, der konkret anvendes i forbindelse med det tilvejebrag-
te lægemiddel og den efterfølgende rekonstitution og fortynding heraf i forbindelse med
anvendelsen af lægemidlet til behandling af cancerpatienter, ingen betydning for det væ-
sentlige ved opfindelsen ifølge stridspatentet, som alene knytter sig til stoffet pemetrexed
i kombinationsterapi med vitamin b12 og eventuelt folsyre.
                                               - 165 -
dette ses også understøttet af fresenius kabi samt det europæiske lægemiddelagentur
ud fra det forhold, at fresenius kabi ansøgte om markedsføringstilladelse for lægemidlet
"pemetrexed fresenius kabi" som et generisk produkt efter den forkortede procedure
med alimta® som referencelægemiddel. dertil kommer, at det europæiske lægemiddel-
agentur godkendte fresenius kabis lægemiddel på baggrund af denne ansøgning.
dette ses også illustreret i produktresuméerne for henholdsvis alimta®, (…), og for fre-
senius kabis lægemiddel "pemetrexed fresenius kabi", (…). for lægemidlet alimta®
fremgår følgende under oplysningerne om etikettering:
           "2. angivelse af aktivt stof/aktive stoffer
           hvert hætteglas indeholder 100 mg pemetrexed (som pemetrexedinatri-
           um)
           efter rekonstitution indeholder hvert hætteglas 25 mg/ml pemetrexed"
for lægemidlet "pemetrexed fresenius kabi" fremgår følgende under oplysningerne om
etikettering:
           "2. angivelse af aktivt stof/aktive stoffer
           hvert hætteglas indeholder 100 mg pemetrexed (som pemetrexeddiacid)
           efter rekonstitution indeholder hvert hætteglas 25 mg/ml pemetrexed"
som det fremgår, er den eneste forskel, at det for fresenius kabis lægemiddel er angivet i
parentesen, at den konkrete form er "(som pemetrexeddiacid)" i stedet for "(som pe-
metrexeddinatrium)". det samme ses tillige anført i begge lægemidlers indlægsseddel
under punkt 6 (…).
det kan herefter konstateres, at det væsentlige og nye ved opfindelsen ifølge stridspaten-
tet er anvendelsen af aktivstoffet pemetrexed i kombinationsbehandling med vitamin b12
og eventuelt folsyre, jf. krav 9 og 10. derimod er det tydeligvis ikke væsentligt for opfin-
delsen, hvilket konkret salt eller syre af pemetrexed der anvendes. dette uddybes tillige i
det følgende under punkt 4.2.
stridspatentet er i øvrigt efter grundig prøvning udstedt af den europæiske patentmyn-
dighed ("epo") den 18. april 2007 (med prioritet pr. 30. juni 2000, 27. september 2000 og
18. april 2001), og stridspatentet er herefter valideret i danmark af patent- og varemær-
kestyrelsen, jf. (…). stridspatentet er ligeledes opretholdt i uændret form af epo's oppo-
sition division. som nævnt bestrides det ikke af fresenius kabi, at stridspatentet er gyl-
digt.
4.2     fortolkning af stridspatentet
det gøres gældende, at stridspatentets beskyttelsesomfang skal fastlægges på baggrund
af beskrivelsen.
epc artikel 69 med tilhørende fortolkningsprotokol, som er implementeret ved patentlo-
vens § 39, regulerer spørgsmålet om udstedte patenters beskyttelsesomfang. epc artikel
69 har følgende ordlyd:
           "the extent of the protection conferred by a european patent or a europe-
           an patent application shall be determined by the claims. nevertheless, the
           description and drawings shall be used to interpret the claims." (under-
           stregning tilføjet)
det følger således af epc artikel 69, at der ved fastsættelsen af et patents beskyttelsesom-
fang, ikke alene kan, men skal tages hensyn til patentets beskrivelse. beskyttelsesomfan-
get kan dermed ikke alene fastlægges ud fra en ordlydsfortolkning af patentkravene.
                                                  - 166 -
der henvises i den forbindelse til beskrivelsen i stridspatentet på s. 1, linje 4-21, s. 2, linje
10-14, s. 3, linje 19-23 og linje 32-37 (…), hvor antifolater beskrives som en "klasse" af for-
bindelser, og hvor det generelle problem, som opfindelsen ifølge stridspatentet søger at
løse, ligeledes beskrives, nemlig de toksiske bivirkninger forbundet med anvendelsen af
antifolater. på s. 3, linje 32-37, og på s. 4, linje 1-3 (som citeret ovenfor) beskrives opfindel-
sen ifølge stridspatentet således som at vedrøre reduktionen af toksiciteten forbundet
med indgivelse af antifolater generelt ved at indgive antifolatet sammen med et methyl-
malonsyresænkende middel, såsom vitamin b12, samt (eventuelt) folsyre.
det gøres gældende, jf. tillige ovenfor, at opfindelsen ifølge stridspatentet overordnet set
angår en ny anvendelse af det kendte antifolat, pemetrexed, nemlig anvendelse i kombi-
nationsterapi med vitamin b12 og (eventuelt) folsyre, hvorved den toksicitet, der opstår
ved anvendelse af pemetrexed alene, væsentligt reduceres uden ugunstigt at påvirke den
terapeutiske virkning af pemetrexed. det er dette behandlingsregime - eller denne kom-
binationsterapi - som sådan, der udgør det væsentlige i opfindelsen ifølge stridspatentet.
der er således ingen steder i stridspatentets beskrivelse nogen indikation af, at opfindel-
sen ifølge stridspatentet angår en fremstillingsmetode.
i stridspatentets beskrivelse på s. 1, linje 24-37, og s. 2, linje 1-7 (…), defineres "antifolater"
og "antifolatlægemidler" for så vidt angår forbindelsens anti-cancer virkning på følgende
vis:
           "antifolater inhiberer et eller adskillige folat-krævende 25 nøgleenzymer
           af de thymidin- og purinbiosyntetiske forløb, navnlig thymidylatsyntase
           (ts), dihydrofolatreduktase (dhfr) og glycinamidribonukleotidformyl-
           transferase (garft) ved at konkurrere med reducerede folater om bin-
           dingssteder på disse enzymer."
definitionen af "antifolater" i forhold til forbindelsens farmakologiske effekt/anti-cancer
virkning understreger over for fagmanden, der læser stridspatentet, at det relevante ved
opfindelsen ikke angår den specifikke saltform af et givet antifolat (pemetrexed). for at
antifolatet (pemetrexed) kan reagere med et folat-krævende enzym i forbindelse med
kræftbehandling, må det være i opløsning og eksisterer således ikke længere i fast form
som et salt, men i en opløsning. på dette tidspunkt vil antifolatet være dissocieret, og den
del af antifolatet, som består af pemetrexed (anionen), vil være spaltet fra enhver mod-
ion tilvejebragt af saltet, og denne spaltning vil allerede være sket på et tidligere tids-
punkt under rekonstitueringen og fortyndingen til en infusionsvæske. denne spaltning er
en nødvendighed for, at pemetrexed kan transporteres ind i cellerne og danne en forbin-
delse (enten i sig selv eller i form af polyglutamater) med et folat-krævende enzym, som
forklaret ovenfor under henvisning til artiklen skrevet af h. calvert (…). af disse grunde
er pemetrexed dinatrium, pemetrexed diacid og pemetrexed ditrometamin ikke forskelli-
ge antifolater - de er det samme antifolat pemetrexed, blot i forskellige former. der er så-
ledes intet i stridspatentets beskrivelse, der beskriver pemetrexed dinatrium som et al-
ternativ til nogen anden form for pemetrexed (inklusive diacid- og ditrometaminsaltet),
idet samtlige disse forbindelser er det samme "antifolat" som defineret i stridspatentet
beskrivelse på s. 1, linje 24-37 og s. 2, linje 1-7 (…). det er også netop dette forhold, som
kan ses beskrevet i indlægssedlerne og etiketteringen for henholdsvis eli lillys og frese-
nius kabis lægemidler, jf. bilag 3 og 4 (…).
hertil bemærkes, at der ikke et eneste sted i stridspatentet står beskrevet, at saltformen af
pemetrexed skulle være relevant eller have selvstændig betydning for det problem, som
opfindelsen ifølge stridspatentet forsøger at løse. som beskrevet ovenfor angår det pro-
blem, der søges løst i stridspatentet, at antifolater - uanset og uafhængigt af saltform -
medfører toksicitet, når disse anvendes. dette problem løses alene ved, at antifolatet - i
                                              - 167 -
dette tilfælde pemetrexed - indgives i kombination med vitamin b12 og (eventuelt) folsy-
re. problemet søges derimod ikke løst ved anvendelse af en specifik form af pemetrexed.
dette ses også illustreret i de eksempler, der er vist i stridspatentets beskrivelse, bl.a. på
s. 17, figur 1 (…), hvor det ses, at de kliniske forsøg alle relaterer sig til reduktionen af
toksicitet som følge af anvendelsen af kombinationsterapien med vitamin b12 samt folsy-
re og dermed ikke relalterer sig til en fremstillingsmetode. når fagmanden læser strids-
patentet som en helhed sammen med sin egen generelle viden i øvrigt, vil fagmanden
forstå, at i og med at lægemidlet som beskrevet i stridspatentet skal administreres i en
opløsning, vil den væsentlige bestanddel af aktivstoffet pemetrexed ifølge opfindelsen
være pemetrexed anionen.
det ville derfor være i strid med såvel patentlovens § 39 som fortolkningsprotokollen til
epc artikel 69, stk. 1, 3. sætning, såfremt stridspatentets beskyttelsesomfang skulle ind-
snævres til alene at omfatte en specifik form af pemetrexed, som ingen betydning har for
opfindelsen, og som i øvrigt heller ikke af eli lilly selv - eller af fagmanden, som læser
stridspatentet - er blevet eller ville blive tillagt nogen selvstændig betydning for opfin-
delsen. en sådan indskrænkende fortolkning alene baseret på ordlyden af patentkravene
ville helt udhule den patentbeskyttelse, som eli lilly har retskrav på. det savner i øvrigt
mening, såfremt det som følge af fresenius kabis synspunkt skulle lægges til grund, at
eli lilly bevidst ville vælge at foretage en sådan indskrænkning af stridspatentets beskyt-
telsesomfang.
det følger videre af højesterets præmisser i den såkaldte hardy-dom (u 2014.488 h), at
fastlæggelsen af et patents beskyttelsesomfang skal afgøres ud fra patentkravene samt
beskrivelsen, og at der i den forbindelse skal tages hensyn til ækvivalente løsninger.
der henvises i den forbindelse til følgende afsnit fra præmisserne, jf. s. 33:
            "det fremgår af patentlovens § 39, at patentbeskyttelsens omfang bestem-
            mes af patentkravene, og at vejledning til forståelse af disse kan hentes fra
            beskrivelsen. ved fastlæggelsen af patentbeskyttelsens omfang må der ta-
            ges hensyn til, hvad der må anses for teknisk ligeartet - ækvivalent - med
            elementer i patentkravene […] ved uklarheder i patentkravene kan det til-
            lægges betydning, hvis patentansøgeren over for patentmyndigheden selv
            har fortolket uklare udtryk i patentkravene indskrænkende for at opfylde
            kravene til nyhed og opfindelseshøjde i patentlovens § 2."
det er alene i den situation, hvor patentkravene er uklare, at det kan blive tillagt betyd-
ning, hvorledes ansøger over for patentmyndigheden selv har fortolket sådanne uklare
krav.
i nærværende sag er der ikke tale om uklare patentkrav. de omtvistede patentkrav er
derimod klart formulerede. tvisten angår derimod spørgsmålet om, hvorvidt pe-
metrexed diacid (med trometamin) er en teknisk ligeartet - eller ækvivalent - løsning til
pemetrexed dinatrium.
i forhold til uklare patentkrav understreger højesteret desuden i ovennævnte afgørelse,
at ansøgningshistorikken alene er anvendelig i det tilfælde, hvor patentansøgeren har fo-
retaget en indskrænkende fortolkning over for patentmyndighederne med henblik på at
opfylde kravene til nyhed og opfindelseshøjde. dette forekommer som en selvfølge, idet
hensigten med patentbeskyttelse ikke er at udvide denne til at omfatte forhold, som lig-
ger inden for det, der i forvejen var kendt teknik og dermed i sagens natur er afskåret fra
at opnå patentbeskyttelse. i nærværende sag, hvor de ændrede krav skyldes manglende
basis, jf. nærmere nedenfor under punkt 6, kan ændringen af kravene imidlertid ikke til-
lægges nogen selvstændig betydning i sagen for så vidt angår fortolkningen af stridspa-
tentet.
                                                 - 168 -
5       patentsystemet og second medical use patenter
5.1     generelt om patentsystemet
patentloven indeholder bestemmelser om beskyttelse, registrering, håndhævelse mv. af
patenter.
patentsystemet er et vigtigt led i samfundets bestræbelser på at fremme innovation og
vækst, men har herudover også en moralsk dimension, som kommer til udtryk i den
gamle lærdom om, at "den som sår, bør også høste".
uden beskyttelse ville mange enkeltpersoner og virksomheder ikke være villige til at in-
vestere i forskning og udvikling, og samfundet ville dermed gå glip af mange nyttige og
gavnlige opfindelser. for at fremme den teknologiske udvikling tildeles patenthaver der-
for en tidsbegrænset eneret, som gør det muligt for indehaveren at få dækket sine inno-
vationsomkostninger, ved at fremtidig efterspørgsel efter produktet kanaliseres til pa-
tentindehaveren.
danmark har som medlem af pariskonventionen (1883) i mange år været forpligtet til at
have et patentsystem. dette følger også af danmarks forpligtelser efter den internationale
konvention trips (trade related aspects of intellectual property rights). trips inde-
holder derudover regler om, at medlemslandene skal have effektive retshåndhævelses-
midler, jf. artikel 50. forpligtelsen til at sikre mulighed for håndhævelse af patentret-
tigheder følger også af eu's direktiv om håndhævelsen af intellektuelle rettigheder, jf. ar-
tikel 9.
retten til at opnå patent på opfindelser fremgår af patentlovens § 1. det nærmere indhold
af eneretten til at udnytte den patenterede opfindelse erhvervsmæssigt bestemmes ud-
tømmende i patentlovens § 3.
af patentlovens § 3 fremgår det, at eneretten indebærer, at andre end patenthaveren ikke
uhjemlet må udnytte opfindelsen ved at fremstille, udbyde, bringe i omsætning eller an-
vende et produkt, der er genstand for patent.
5.2     second medical use patenter og "swiss-type" krav
stridspatentet er et såkaldt second medical use patent, hvor krav 1 er formuleret som et
såkaldt "swiss-type" krav. for at forstå patentet er det vigtigt at være opmærksom på,
hvordan beskyttelsen af second medical use patenter og "swiss-type" krav er opstået.
danmark har siden 1990 været medlem af den europæiske patentkonvention ("epc").
epc blev vedtaget i 1973.
epc 1973 indeholdt i artikel 52 en bestemmelse om, hvad der var patenterbare opfindel-
ser. bestemmelsen svarer for så vidt til patentlovens § 1 og indeholdt et krav om, at en
opfindelse skulle kunne udnyttes industrielt for at kunne patenteres.
artikel 52(4) indeholdt en regel om behandlingsmetoder på det menneskelige legeme, og
sådanne metoder blev ikke anset for industriel anvendelse. formålet med bestemmelsen
skyldtes et samfundsmæssigt ønske om at give sundhedspersoner frihed til at praktisere,
uden at disse samtidig skulle bekymre sig om mulige patentbrud. det sidste punktum
undtog dog anvendelse af produkter i sådanne metoder fra forbuddet. reglen svarer til
patentlovens § 1, stk. 3.
artikel 54 indeholdt reglen om nyhed, og artikel 54(5) gav grundlag for patentering af
såkaldt 1. medicinske indikation, det vil sige beskyttelse for den første medicinske an-
vendelse af et i øvrigt kendt stof.
man konstaterede imidlertid i praksis, at der manglede en hjemmel til at patentere så-
kaldt 2. medicinske indikationer (second medical use) eller senere indikationer af anven-
delsen af i øvrigt kendte stoffer. sådanne opfindelser kan være meget værdifulde, og der
forskes og investeres i stort omfang i at finde nye anvendelser af kendte produkter.
                                              - 169 -
epo løste problemet ved at tillade de såkaldte "swiss-type" krav i afgørelsen g-5/83 ("ei-
sai co., ltd."). appelkammeret fandt i denne sag, at nye medicinske indikationer kunne
patentbeskyttes ved patentkrav, der sigtede på anvendelsen af et stof/stofblanding til for-
beredelse/fremstilling af et lægemiddel for en specifik ny og overraskende (innovativ) te-
rapeutisk anvendelse. appelkammeret henviste i den forbindelse til den schweiziske
praksis, efter hvilken denne type patentkrav allerede var godkendt – deraf navnet "swiss-
type" krav. disse krav formuleres typisk således:
           "anvendelse af en kendt forbindelse, x, til fremstilling af et lægemiddel til
           behandling af en ny sygdom, y."
som det ses af nedenstående uddrag af patentkrav 1 i stridspatentet er dette udformet ef-
ter samme "formel":
           "anvendelse af pemetrexeddinatrium til fremstilling af et medikament til
           anvendelse i kombinationsterapi til inhibering af tumorvækst i pattedyr,
           hvorved medikamentet skal indgives sammen med vitamin b12 eller et
           farmaceutisk derivat heraf […]"
rationalet er, at det at finde en (uventet) ny anvendelse af et kendt lægemiddel kunne
være ligeså patentværdigt såvel som værdifuldt for samfundet som det at finde et helt
nyt lægemiddel. det er i høj grad tilfældet med opfindelsen ifølge stridspatentet, da det
først med denne opfindelse blev muligt at anvende pemetrexed som lægemiddel.
patentmyndighederne i danmark har fulgt samme praksis som epo for bedømmelsen af
denne type patentkrav.
det er vigtigt at være opmærksom på, at der med løsningen med de såkaldte "swiss-
type" krav var tale om en juridisk fiktion, idet man ved at formulere kravet vedrørende
fremstilling af et lægemiddel kom uden om forbuddet i artikel 52(4) om patentering af
behandlingsmetoder. denne fremgangsmåde blev også anvendt for så vidt angår nye do-
seringsregimer, jf. bl.a. epo's tehinal board of appeals afgørelse af 29. oktober 2004 i t
1020/03 ("method of administration of igf - genentech inc."). samtidig anvendte
man behandlingen af den nye sygdom som grundlag for nyhed og opfindelseshøjde gan-
ske som ved 1. indikations kravene. selv om fremstillingen af lægemidlet indgår som en
del af kravformuleringen, er det således vigtigt at have for øje, at fremstillingen af læge-
midlet ikke har noget med opfindelsen at gøre, da der er tale om en juridisk fiktion.
da man i 2000 forhandlede en revision af epc, ønskede man at formalisere beskyttelsen
af 2. indikationskrav, uden der var behov for en juridisk fiktion. dette skete ved, at man
flyttede forbuddet mod patentering af behandling på det menneskelige legeme til artikel
53(c). dette forbud er altså nu snarere en form for "ordre public" eller moralsk forbud.
sidste led i bestemmelsen blev opretholdt:
           "this provision shall not apply to products in particular substances and
           compositions for use in any of these methods"
i artikel 54 om nyhed blev den gamle artikel 54(5) om 1. indikationspatenter til artikel
54(4), og der blev indføjet en ny artikel 54(5), hvorefter patenterbarheden af "any sub-
stance or composition … for any specific use in a method referred to in art 53(c) epc" ik-
ke var udelukket, hvis den pågældende "use" ikke var kendt teknik.
ændringen af artikel 54(5) medførte endvidere, at man opgav den tidligere formulering
af "swiss-type" krav, og nu skal formulere kravene som følger:
           "forbindelse x til behandling af sygdom y"
ovenstående eventuelt med de nærmere specificeringer, f.eks. af patientgrupper, dosis-
regimer mv., som måtte være relevante (denne type krav benævnes "epc 2000"-krav).
disse bestemmelser svarer til patentlovens § 2, stk. 4 og 5.
der var ved ændringen af artikel 54(5) således ikke tiltænkt nogen materiel ændring i
retstilstanden, men ændringen skal nærmere ses som udtryk for et ønske om at bevare
                                             - 170 -
status quo, dog uden behovet for at anvende de såkaldte "swiss-type" kravformuleringer
for at opfylde kravet om nyhed.
det bemærkes for god ordens skyld, at uanset at epc 2000 trådte i kraft 13. december
2007 (efter udstedelsen af stridspatentet), blev anvendelsen af de tidligere "swiss-type"
krav først forladt ved epo's enlarged board of appeal's afgørelse i sag g 2/08 ("abbott
respiratory llc") af 19. februar 2010.
uanset indførelsen af "epc 2000"-kravene i relation til second medical use patenter accep-
terer patent- og varemærkestyrelsen i dag begge typer patentkrav.
det gøres i forlængelse af ovenstående gældende, at det forhold, at stridspatentet er et
second medical use patent, og formuleringen af stridspatentets krav 1 kan karakteriseres
som et "swiss-type" krav, ikke indebærer en begrænsning af opfindelsens rækkevidde,
som fresenius kabi gør gældende. tværtimod skal opfindelsen ifølge stridspatentet ydes
et almindeligt beskyttelsesomfang med udgangspunkt i det, opfindelsen angår.
som nævnt ovenfor angår opfindelsen ifølge stridspatentet en ny anvendelse af et allere-
de kendt aktivstof, nemlig pemetrexed, hvorved det nye ved anvendelsen af stoffet består
i, at stoffet administreres i et behandlingsregime sammen med vitamin b12 og (eventuelt)
folsyre, med henblik på at reducere den toksiske virkning af pemetrexed uden samtidig
at reducere dets helbredende virkning. det er imidlertid åbenbart, at det ikke er fremstil-
lingen af lægemidlet som sådan, som er det væsentlige i opfindelsen ifølge stridspatentet.
det forhold, at patentkravene i forbindelse med prøvningen af stridspatentet først blev
rettet af eli lilly, (…), og efterfølgende blev konsekvensrettet af sagsbehandleren ved
den europæiske patentmyndighed ("epo") i forbindelse med behandling af stridspa-
tentansøgningen, således som det ses illustreret i det i sagen fremlagte "druckexemplar"
(…), skal alene ses som konsekvens af, at man i europa bruger de såkaldte "swiss-type"
krav, medens usa tillader metodekrav rettet mod en terapeutisk behandling. den oprin-
delige ansøgning var skrevet i us-format. der henvises i den forbindelse til gennemgan-
gen af sagsbehandlingen ved epo, som er beskrevet nedenfor under punkt 6.
retten bør derfor lægge til grund, at formuleringen af stridspatentets krav 1 samt strids-
patentets afhængige krav 2-11 som en fremstillingsmetode i form af et "swiss-type" krav
er et udtryk for en juridisk fiktion og ikke skal forstås sådan, at der skal indgå et egentligt
procestrin eller fremstillingstrin i krænkelsesvurderingen af det af sagen omhandlede
krav. når fagmanden læser stridspatentets beskrivelse, herunder de foromtalte eksem-
pler som vist i beskrivelsen, fremstår det således meget klart, at stridspatentet ikke ved-
rører en fremstillingsmetode.
et second medical use patent som det foreliggende skal derfor tillægges et almindeligt
beskyttelsesomfang med udgangspunkt i det, opfindelsen angår.
fresenius kabi har i sin duplik henvist til epo's afgørelse i t 1780/12 fra epo's tekniske
appelkammer til støtte for sin påstand om, at "swiss-type" krav har et mere snævert be-
skyttelsesomfang end epc 2000 krav. for det første bemærkes, at sagen vedrørte to pa-
tentansøgninger, i hvilken forbindelse den ene ansøgning - en afdelt ansøgning - var ind-
leveret efter, at epc 2000 trådte i kraft. problemet i sagen relaterede sig derfor til "dob-
beltpatentering" og kan derfor ikke sammenlignes med situationen i nærværende sag.
det bemærkes derudover, at fresenius kabis fortolkning af afgørelsen under alle om-
stændigheder er uoverensstemmende med det, epo's enlarged board of appeal fastslog
i ovennævnte sag g 2/08 ("abbott respiratory llc"), hvor epo's enlarged board of ap-
peal fastslog, at der ikke med epc 2000's indførelse var tiltænkt en anden eller bredere
                                              - 171 -
form for beskyttelse. derudover siger afgørelsen t 1780/12 ikke noget om, hvilken be-
skyttelse der konkret skal ydes. dette er op til de nationale domstole at vurdere.
de danske domstoles fortolkning af second medical use-patenter med "swiss-type" krav
støtter ligeledes eli lillys opfattelse. før det første kan bl.a. henvises til sø- og handels-
rettens kendelse af 12. august 2014 samt østre landsrets kendelse af 23. februar 2015 i
den såkaldte exelon-sag. i begge sager fandt henholdsvis sø- og handelsretten og østre
landsret, at kravene i stridspatentet, som var formuleret som "swiss-type" krav, skulle
anses for en ny medicinsk anvendelse, konkret en behandlingsmetode (et "open ended"
doseringsregime), ud fra en fortolkning af såvel ordlyden som beskrivelsen i stridspaten-
tet. beskyttelsesomfanget var ikke bundet til den i kravet nøjagtigt angivne strukturelle
form. for det andet kan bl.a. henvises til sø- og handelsrettens kendelse i den såkaldte
lyrica-sag (u 2015.3411 s), hvor sø- og handelsretten fandt, at det i sagen omhandlede
"swiss-type" krav ikke skulle fortolkes som en fremstillingsmetode på trods af kravfor-
muleringen, men sø- og handelsretten valgte derimod at bedømme krænkelsen med ud-
gangspunkt i, at de omhandlede "swiss-type" krav havde til formål at beskytte anvendel-
sen af et allerede kendt stof til behandling af en ny indikation. eli lilly gør gældende, at
sø- og handelsretten skal foretage samme fortolkning af patentkravene i stridspatentet i
denne sag.
i øvrigt bemærkes, at den engelske højesteret i sin afgørelse af 12. juli 2017 (…) i udmå-
lingen af beskyttelsesomfanget for stridspatentet ikke lagde vægt på, at stridspatentet er
formuleret med "swiss-type" krav.
6      sagsbehandlingen ved epo
6.1    sagsbehandlingen ved epo er ikke relevant for krænkelsesvurderingen i den fore-
           liggende sag
allerede fordi der ikke foreligger uklarheder i patentkravene, gør eli lilly gældende, at
ansøgningshistorikken er irrelevant for vurderingen af, om der foreligger en krænkelse,
jf. højesterets præmisser i hardy (u 2014.488 h), som gennemgået nærmere under punkt
4.1.
6.2    sagsbehandlingen ved epo underbygger krænkelse
såfremt retten mod forventning måtte være uenig heri, skal eli lilly fremkomme med
følgende bemærkninger omkring ansøgningshistorikken for stridspatentet:
den internationale ansøgning for stridspatentet, wo 02/02093 a2, blev indleveret den 15.
juni 2001 (…) med prioritet afledt af tre forskellige amerikanske patentansøgninger.
det forhold, at patentansøgningen er afledt af en amerikansk patentansøgning, er rele-
vant i forhold til den oprindelige formulering af stridspatentet, idet det kan ses, (…), at
de oprindelige krav er formuleret som klassiske "us method" krav i overensstemmelse
med us praksis. det er denne formulering, som blev tilpasset den dagældende europæi-
ske praksis ved omformuleringen til "swiss-type" krav.
det fremgår imidlertid af international searh report (…), som blev sammenskrevet af
epo i endelig form den 13. augsust 2002, at uanset at krav 1-10 er rettet mod en metode
til behandling af det menneskelige legeme, blev undersøgelsen gennemført på baggrund
af den påståede effekt af det pågældende præparat.
undersøgelsen blev gennemført for de dele af kravene, som fremstod som klare og un-
derstøttede med "due regard to the general idea underlying the invention", med andre
ord de af kravene, som var specifikt rettet mod vitamin b12 samt folsyre (og derivater
heraf) såvel som de af kravene, som var rettet mod alimta ®.
                                                 - 172 -
dette understreges ligeledes af epo's sagsbehandler i brev af 9. marts 2004 (…) fra epo
til eli lilly, som indeholder resultatet af den første eksamination af stridspatentansøg-
ningen, og hvoraf bl.a. fremgår:
             "patentability (article 52(4) epc)
             present claims 1-12 relate to the use of compounds in the preparation of a
             medicament… "and the medicament is administered…"
             said wording introduces a reference to a method of treatment of the hu-
             man or animal body, which is not susceptible of industrial application and,
             as such, is excluded from patentability.
             present claim 1-12 if reworded in terms as "is to be administered" or "in a
             form of suitable for administration" could be in accordance with art 52(4)
             epc." (understregning tilføjet)
ud over ovenstående havde epo's sagsbehandler, for så vidt angår formuleringen
"antifolater", indsigelser i forhold til "clarity" (epc artikel 84) samt "insufficient
disclosure" (epc artikel 83). derudover havde epo's sagsbehandler indsigelser i forhold
til "novelty" (epc artikel 54) og "inventive step" (epc artikel 56) og fremdrog i den
forbindelse tre modhold. det bemærkes, at epo's vurdering af patentbarheden tager
udgangspunkt i, hvad det generelle problem, som opfindelsen ifølge stridspatentet søger
at løse, er, nemlig de toksisike bivirkninger forbundet med anvendelsen af antifolater.
for at overkomme de rejste indsigelser fremsendte eli lilly til epo den 23. december
2004 (…) en tilrettet ansøgningstekst, hvori bl.a. "antifolater" var ændret til "pemetrexed".
eli lilly bemærkede i forbindelse med fremsendelsen af den tilrettede tekst følgende:
             "the applicant, having reviewed the scope of the application and in order
             to expedite the application proceeding to grant, has elected to amend the
             claims so as to more closely reflect the specific examples provided. the
             present amendments are made without prejudice to the applicant's right
             to obtain protection for other patentable subject matter in one or more di-
             visional applications." (understregning tilføjet)
dette citat skal tillige ses i lyset af de faktiske omstændigheder i sagen, idet eli lillys
produkt alimta® på tidspuntket for fremsendelsen af ovennævnte brev havde opnået
markedsføringstilladelse for lægemidlet indeholdende antifolatet "pemetrexed". eli lilly
ønskede at tilkendegive, at den pågældende rettelse (naturligvis) blev foretaget med
forbehold for at søge patentbeskyttelse for den opfundne kombinationsterapi under
anvendelse af andre antifolater end pemetrexed, såfremt der på et senere tidspunkt måtte
opstå et grundlag herfor. et sådant grundlag opstod imidlertid aldrig. citatet skal derfor
ikke forstås på den måde, som fresenius kabi påstår, dvs. at eli lilly bevidst forsøgte at
begrænse beskyttelsesomfanget af patentansøgningen for så vidt angår den rette
forståelse af ordet "pemetrexed".
fresenius kabi gør tilsyneladende gældende, at eli lilly med angivelsen citeret ovenfor
skulle have accepteret eller tilkendegivet over for epo, at stridspatentets
beskyttelsesomfang kun skulle omfatte det specifikke dinatriumsalt af pemetrexed. en
sådan udlægning af eli lillys brev af 23. december 2004 (…) til epo må imidlertid klart
afvises. forbeholdet fra eli lillys side relaterede sig til, som nævnt ovenfor, andre
antifolater og ikke andre salte eller disyren af pemetrexed.
i forhold til epo's nyhedsindsigelse afviste eli lilly i sit brev til epo, at de fremdragne
modhold kunne anses for nyhedsskadelige, idet modholdene d1 og d2 ikke relaterer sig
til "pemetrexed" (som ansøgningen var blevet ændret til at omfatte), og idet modholdet
d3 ikke relaterer sig til brugen af vitamin b12. eli lilly afviste også epo's indsigelse
vedrørende opfindelseshøjde.
epo gentog ikke ved sin efterfølgende eksamination af patentansøgningen, jf. epo's brev
af 17. maj 2005 (…), at de pågældende modhold skulle anses for nyhedsskadelige.
                                               - 173 -
derimod hævdede epo under henvisning til epc artikel 123(2), at der ikke i bilag 23 var
basis for termen "pemetrexed" i kravene, men kun for "pemetrexed disodium".
i skrivelse af 8. marts 2006 (…) præciserede eli lilly på denne baggrund kravene til at
vedrøre "pemetrexed dinatrium". det skal i den forbindelse bemærkes, at det bilag,
fresenius kabi i sagen har fremlagt som bilag e (…), og som indeholder epo's brev af 4.
oktober 2006, er bilagt et antal sider indeholdende en række håndskrevne rettelser i
patentbeskrivelsen. disse sider udgør imidlertid ikke et bilag til brevet fra epo af 4.
oktober 2006, men derimod et bilag til eli lillys brev af 8. marts 2006 (…) hvor
beskrivelsen var tilrettet som følge af de rettede patentkrav. det var således oprindeligt
eli lilly selv, der foretog en række ændringer i patentbeskrivelsen. det i sagen fremlagte
bilag f (…) indeholder epo's sagsbehandlers yderligere forslag til rettelser. disse
rettelser skal imidlertid alene anses som konsekvensrettelser i lyset af eli lillys
oprindelige rettelser, som blev foretaget med henblik på at gøre beskrivelsen ordret
konform med kravene i overensstemmelse med de formelle krav. det er således
misvisende, når fresenius kabi i svarskriftet på s. 6 (…) anfører, at epo's sagsbehandler
af egen drift foretog de rettelser, som ses i bilag f.
som det er belyst af ovenstående gennemgang af ansøgningshistorikken, skyldes
omskrivningen af patentkravene i patentansøgningen fra "pemetrexed" til "pemetrexed
dinatrium" alene et behov for at overkomme epo's sagsbehandlers formalitetsindsigelse
vedrørende manglende basis i overensstemmelse med epc artikel 123(2). epo's
sagsbehandler var af den opfattelse, at eli lilly alene havde basis for alimta® (dvs.
pemetrexed dinatrium) i beskrivelsen, og derfor blev formuleringen i patentkravene
tilpasset dette forhold for netop at overkomme epo's formalitetsindsigelse.
det skal i denne forbindelse bemærkes, at epo ikke tager højde for ækvivalente løsninger
ved vurderingen af basis i henhold til epc artikel 123(2), hvilket illustreres af bl.a. den
praksis, der gennemgås den tidligere og dagældende version af epo case law of the
boards of appeal, 3. udgave 1998 såvel som i epo case law of the boards of appeal, 8.
udgave, afsnit ii.e.1. ("article 123(2) epc – added subject-matter"). denne
fremgangsmåde ved epo er også kendt som "the gold standard", hvorefter ændringer
skal være "directly and unambigously derivable". det forhold, at epo's sagsbehandler
afviste formuleringen "pemetrexed" under henvisning til epc artikel 123(2) medfører
derfor ikke, at der ikke foreligger ækvivalens i sagen. det er i den forbindelse væsentligt
at understrege, at epo alene forholder sig til, om en patentansøgning opfylder de
formelle betingelser for udstedelse af et patent fastsat i epc. epo forholder sig imidlertid
ikke til beskyttelsesomfanget af et patent. disse to vurderinger er klart adskilte.
det er i den forbindelse ligeledes væsentligt at fremhæve, at ændrigen fra "pemetrexed"
til "pemetrexed dinatrium" ikke skyldtes et behov for at overkomme indsigelser
vedrørende manglende nyhed eller opfindelseshøjde. det er klart, at eli lilly ikke kan
opnå beskyttelse for noget, som på prioritetsdatoen for stridspatentet var en del af den
allerede kendte teknik. det er imidlertid ikke tilfældet i nærværende sag, idet
anvendelsen af pemetrexed, herunder i den form, som anvendes i lægemidlet
"pemetrexed fresenius kabi", i kombinationsterapi med b12 og (eventuelt) folsyre ikke
var kendt på dette tidspunkt.
for så vidt angår spørgsmålet om, hvorvidt rettelser i en patentansøgning, som alene er
foretaget som følge af manglende basis i henhold til epc artikel 123(2), skal have betyd-
ning for patentets beskyttelsesomfang, herunder muligheden for at opnå ækvivalensbe-
skyttelse, har dette tidligere været behandlet i dommen i den hollandske sag 01/639, bo-
ston scientific v. cordis, afsagt den 3. juli 2003. i sagen fandt den hollandske domstol, at
det forhold, at patentansøgeren havde rettet patentkravene i forbindelse med ansøg-
ningsprocessen, ikke havde betydning for kravets beskyttelsesomfang, idet rettelsen ale-
ne var foretaget for at overkomme en formalitetsindsigelse om manglende basis i
                                              - 174 -
henhold til epc artikel 123(2) og således ikke kunne anses for at udgøre en udvidelse af
patentets beskyttelsesomfang til at omfatte genstande, som var en del af den kendte
teknik på ansøgningstidspunktet.
endvidere bemærkes, at den engelske højesteret i sin afgørelse af 12. juli 2017 (…) tillige
når til det resultat, at ansøgningshistorikken for stridspatentet ikke er til hinder for at sta-
tuere krænkelse ved ækvivalens, og den engelske højesteret nævner i den forbindelse
specifikt i præmis 90 boston scientific v. cordis-afgørelsen til støtte herfor.
6.3     konklusion
på baggrund af ovenstående gennemgang kan det for det første konkluderes, at ansøg-
ningshistorikken for stridspatentet er irrelevant for vurderingen af, om der foreligger en
krænkelse, allerede fordi der ikke i sagen foreligger uklare patentkrav, jf. højesterets
præmisser i hardy (u 2014.488 h).
såfremt retten på trods heraf måtte finde, at ansøgningshistorikken er relevant for kræn-
kelsesvurderingen, understøtter ansøgningshistorikken for stridspatentet, at der forelig-
ger en krænkelse af stridspatentet.
det fremgår således af både stridspatentansøgningen og korrespondancen med epo, at
hele formålet med opfindelsen ifølge stridspatentet angår tilvejbringelse af en løsning på
det problem, der relaterer sig til de toksisike bivirkninger forbundet med anvendelsen af
antifolater. det fremgår ligeledes, at opfindelsen ifølge stridspatentet hverken angår en
fremstillingsmetode eller valget af en bestemt form af pemetrexed (salt eller disyre). der-
til kommer, at årsagen til, at eli lilly ved brev af 8. marts 2006 (…) ændrede "pe-
metrexed" til "pemetrexed dinatrium", alene var for at overkomme en formalitetsindsi-
gelse om manglende basis i henhold til epc artikel 123(2), og således ikke for at over-
komme en indsigelse om manglende nyhed eller opfindelseshøjde.
7       fresenius kabis produkt "pemetrexed fresenius kabi"
fresenius kabi er indehaver af en markedsføringstilladelse for lægemidlet "pemetrexed
fresenius kabi", som er udstedt den 22. juli 2016 af det europæiske lægemiddelagentur.
det fremgår af produktresuméet (…), jf. punkt 2, at lægemidlet "pemetrexed fresenius
kabi" indeholder pemetrexed som aktivstof (angiveligt som pemetrexeddiacid). læge-
midlets form er, ligesom alimta®, pulver til koncentrat til infusionsvæske. det fremgår af
produktresuméets punkt 6.1 om hjælpestoffer, at lægemidlet bl.a. indeholder trometamol
til ph-justering.
den kemiske sammensætning af de to pemetrexedformer, der indgår i henholdsvis alim-
ta® og "pemetrexed fresenius kabi", kan illustreres ved følgende figur (den grønne figur
viser alimta®, og den røde og/eller lilla figur viser "pemetrexed fresenius kabi"):
                                                - 175 -
figuren illustrerer, at når et lægemiddel indeholdende pemetrexed i en vandig opløsning
(når lægemidlet rekonstitueres og/eller fortyndes før indgivelse i patienten), adskilles
(dissocieres) aktivstoffet i henholdsvis anioner og kationer. den farmaceutisk aktive del -
anionen - består herefter af pemetrexed. som det kan ses af figuren, er pemetrexed anio-
nen identisk i samtlige de rekonstituerede pemetrexed-lægemidler, uanset hvilket salt (el-
ler syre), der er valgt.
8      "pemetrexed fresenius kabi" krænker stridspatentet
det gøres overordnet gældende, at der foreligger krænkelse af samtlige af stridspatentets
krav. der foreligger ordret/direkte krænkelse ud fra en formålsfortolkning, jf. patentlo-
vens § 39 samt fortolkningsprotokollen til epc artikel 69, artikel 1, 3. sætning. subsidiært
foreligger der krænkelse som følge af ækvivalens, jf. fortolkningsprotolkollens artikel 2.
krænkelse af krav 1, 2, 9 og 10 i stridspatentet vil blive belyst i det følgende under punkt
9.1-9.4. det skal i den forbindelse understreges, at formålet med opfindelsen ifølge
stridspatentet, jf. s. 2, linje 10-14 i beskrivelsen (ekstrakten, s. 516), tillige er gengivet i eli
lillys breve til epo af henholdsvis 24. december 2004 (…) samt 6. marts 2006 (…).
det gøres gældende, at der efter dansk retspraksis ikke foreligger en skarp sondring mel-
lem direkte krænkelse og krænkelse som følge af ækvivalens.
dette ses bl.a. illustreret i højesterets afgørelse i guldager-sagen (u 2009.1523 h). høje-
steret anvendte i sin afgørelse følgende formulering:
           "højesteret tiltræder, at det efter skønsmændenes erklæringer må lægges
           til grund, at det væsentlige ved den af guldager patenterede fremgangs-
           måde til korrosionsbeskyttelse af et vandsystem er den elektrolytiske dan-
                                                 - 176 -
              nelse af aluminationer ved en katode indeholdende aluminium. denne
              fremgangsmåde skifter ikke afgørende karakter ved dansk elektrolyses
              udformning i bilag 11 og 13. anvendelsen af to beholdere og af elektroder,
              der ikke er direkte forbundet med strømkilden - såkaldte svævende elek-
              troder - kan enten ikke anses for at bringe anlæggene uden for patentkra-
              vets ordlyd eller må i hvert fald anses for teknisk ækvivalente løsninger,
              der som sådanne er nærliggende for en fagmand." (understregning tilføjet)
  det var således for højesteret underordnet, om krænkelsen skulle karakteriseres som en
  krænkelse af ordlyden ud fra en formålsfortolkning eller som en krænkelse ud fra en
  ækvivalensbetragtning. det afgørende var, om det væsentlige ved det pågældende patent
  var at genfinde.
  der kan ligeledes henvises til jens schovsbo, immaterialret, 4. udgave, 2015, s. 437 ff.
  8.1     krænkelse af stridspatentets krav 1
  på baggrund af produktresuméet for lægemidlet "pemetrexed fresenius kabi" sammen-
  holdt med de tekniske træk indeholdt i stridspatentets krav 1 kan følgende konstateres,
  for så vidt angår spørgsmålet om krænkelse:
      (1) anvendelse af pemetrexeddinatrium til fremstilling af et medikament
  fresenius kabis lægemiddel indeholder pemetrexed4 som aktivstof. det gøres gældende,
  at fresenius kabis lægemiddel opfylder første træk af stridspatentets krav 1 efter en for-
  målsfortolkning og/eller på grundlag af princippet om ækvivalens. dette synspunkt ud-
  dybes nærmere nedenfor under punkt 9.5.
      (2) til anvendelse i kombinationsterapi til inhibering af tumorvækst i pattedyr
  det fremgår af produktresuméets punkt 4.1 (…), at lægemidlet "pemetrexed fresenius
  kabi" bl.a. er godkendt til behandling af to forskellige typer cancer, dvs. til inhibering af
  tumorvækst i mennesker. derfor er også det andet træk opfyldt.
      (3) hvorved medikamentet skal indgives sammen med vitamin b12 eller et farmaceu-
              tisk derivat heraf, hvor det farmaceutiske derivat af vitamin b12 er hydroxoco-
              balamin, cyan-10-chlorcobalamin, aquocobalaminperchlorat, aquo-10-chloro-
              cobalaminperchlorat, azidocobalamin, chlorocobalamin eller cobalamin.
  det foreskrives eksplicit i produktresuméet for lægemidlet "pemetrexed fresenius kabi",
  på tilsvarende måde som det er tilfældet med eli lillys lægemiddel alimta®, at anvendel-
  sen af lægemidlet skal ske i kombination med vitamin b12, jf. punkt 4.2 og 4.4 i produkt-
  resuméet (…), hvoraf følgende fremgår (punkt 4.2):
              "[…] patienter skal også have en intramuskulær injektion af b12-vitamin
              (1.000 mikrogram) i ugen op til indgift af den første dosis pemetrexed og
              herefter én gang hver tredje cyklus. de efterfølgende injektioner af b12-
              vitamin kan indgives samme dag som pemetrexed."
  stridspatentets tredje træk er således opfyldt.
  8.2     krænkelse af stridspatentets krav 2
  stridspatentets krav 2 har følgende ordlyd:
4 pemetrexed diacid og pemetrexed dinatrium er synonyme. i den forbindelse bemærkes, at
  der på mærkningen af pakningerne for produkterne alimta® og "pemetrexed fresenius kabi"
  alene står anført "pemetrexed". derudover fremgår det af den amerikanske database "pub
  chem", som administreres af national center for biotechnology information, at pemetrexed
  diacid foreslår pemetrexed dinatrium som synonym og vice versa.
                                               - 177 -
           "anvendelse ifølge krav 1, hvorved medikamentet skal indgives sammen
           med vitamin b12 eller et farmaceutisk derivat heraf, hvor det farmaceuti-
           ske derivat af vitamin b12 er hydroxocobalamin, cyan-10-chlorcobalamin,
           aquocobalaminperchlorat, aquo-10-chlorocobalaminperchlorat, azidocoba-
           lamin, chlorocobalamin eller cobalamin, og et folatbindende proteinbin-
           dende middel, der er udvalgt blandt folsyre (6r)-5-methyl-5,6,7,8-
           tetrahydrofolsyre og (6r)-5-formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsyre eller et fysio-
           logisk tilgængeligt salt eller en fysiologisk tilgængelig ester deraf."
idet krav 2 henviser til anvendelse ifølge krav 1, indeholder krav 2 de tekniske træk 1-3 i
krav 1, samt et fjerde træk, som indebærer, at medikamentet i kombination med vitamin
b12 eller et farmaceutisk derivat deraf skal indgives med "et folatbindende proteinbin-
dende middel, der er udvalgt blandt folsyre, (6r)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsyre og
(6r)-5-formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsyre eller et fysiologisk tilgængeligt salt eller en fysio-
logisk tilgængelig ester deraf."
det fremgår af produktresuméet for lægemidlet "pemetrexed fresenius kabi" under
punkt 4.2 (…), at:
           "[…] patienter skal indtage mindst fem doser folsyre i løbet af de forudgå-
           ende syv dage inden indgift af den første dosis pemetrexed, og doseringen
           skal fortsætte under hele behandlingsforløbet og i 21 dage efter indgift af
           den sidste dosis pemetrexed. patienter skal også have en intramuskulær
           injektion af b12-vitamin (1.000 mikrogram) i ugen op til indgift af den før-
           ste dosis pemetrexed og herefter én gang hver tredje cyklus."
det gøres gældende, at "pemetrexed fresenius kabi" i produktresuméet foreskriver, at
lægemidlet skal indgives sammen med både vitamin b12 og folsyre, hvorfor samtlige
tekniske træk i stridspatentets krav 2 er opfyldt, hvorfor der også foreligger en krænkelse
af stridspatentets krav 2.
8.3    krænkelse af stridspatentets krav 9
stridspatentets krav 9 har følgende ordlyd:
           "anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 2 til 8, hvorved medi-
           kamentet skal indgives efter forbehandling med vitamin b12 eller det far-
           maceutiske derivat heraf efterfulgt af folsyre."
idet krav 9 henviser til hvilket som helst af kravene 2-8 i stridspatentet, indeholder krav 9
de tekniske træk 1-4 i de forudgående krav, samt med en præcisering af det tredje træk i
krav 1 og det fjerde træk i krav 2, som indebærer, at "medikamentet skal indgives efter
forbehandling med vitamin b12 eller det farmaceutiske derivat heraf efterfulgt af folsy-
re".
det fremgår af produktresuméet for lægemidlet "pemetrexed fresenius kabi" under
punkt 4.2 (citeret ovenfor), at indtagelsen af folsyre skal fortsætte under hele behand-
lingsforløbet og i 21 dage efter indgift af den sidste dosis pemetrexed, og at patienter i
ugen op til indgift af den første dosis pemetrexed også skal have en intramuskulær injek-
tion af b12-vitamin.
det gøres gældende, at "pemetrexed fresenius kabi" i produktresuméet foreskriver, at
lægemidlet skal administreres efter forbehandling med vitamin b12, og at folsyre skal gi-
ves inden samt efter indgivelsen af lægemidlet, hvorfor samtlige tekniske træk i stridspa-
tentets krav 9 er opfyldt, og at der dermed også foreligger en krænkelse af stridspatentets
krav 9.
8.4    krænkelse af stridspatentets krav 10
stridspatentets krav 10 har følgende ordlyd:
                                                - 178 -
           "anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9, hvorved vitamin
           b12 eller det farmaceutiske derivat heraf skal indgives som en intramusku-
           lær injektion."
idet krav 10 henviser til hvilket som helst af kravene 1-9 i stridspatentet, indeholder krav
10 de tekniske træk 1-4 i de forudgående krav, samt en præcisering af det tredje træk,
som indebærer, at "vitamin b12 eller det farmaceutiske derivat heraf skal indgives som en
intramuskulær injektion".
det fremgår af produktresuméet for lægemidlet "pemetrexed fresenius kabi" under
punkt 4.1 som citeret ovenfor, at patienter, der modtager pemetrexed, også skal have en
intramuskulær injektion af b12-vitamin. det gøres på baggrund heraf gældende, at samt-
lige tekniske træk i stridspatentets krav 10 er opfyldt, og at der dermed også foreligger
en krænkelse af stridspatentets krav 10.
8.5    krænkelse ved ækvivalens
det fremgår af patentlovens § 39, at patentbeskyttelsens omfang bestemmes af patent-
kravene, og at der til forståelsen heraf kan hentes vejledning fra beskrivelsen.
det er et almindeligt anerkendt princip i dansk patentret, at beskyttelsesomfanget af et
patent ikke beror på en streng ordlydsfortolkning af patentkravene, men at der tillige, når
beskyttelsesomfanget fastlægges, må tages højde for forhold, der er teknisk ligeartede,
dvs. ækvivalente. ved afgørelsen af, om der foreligger ækvivalens, tillægges det betyd-
ning, om det væsentlige ved opfindelsen er tilstede ved den krænkende variant.
ovenstående stemmer tillige overens med danmarks forpligtelser i kraft af bl.a. sin til-
trædelse af epc, idet det bemærkes, at det følger direkte af fortolkningsprotokollen til
epc artikel 69, jf. artikel 2, at der ved fastlæggelsen af et patents beskyttelsesomfang skal
tages højde for ækvivalente løsninger.
epc artikel 69 og den dertil hørende fortolkningsprotokol, har følgende ordlyd:
           "article 1
           general principles
           article 69 should not be interpreted as meaning that the extent of the pro-
           tection conferred by a european patent is to be understood as that defined
           by the strict, literal meaning of the wording used in the claims, the descrip-
           tion and drawings being employed only for the purpose of resolving an
           ambiguity found in the claims. nor should it be taken to mean that the
           claims serve only as a guideline and that the actual protection conferred
           may extend to what, from a consideration of the description and drawings
           by a person skilled in the art, the patent proprietor has contemplated. on
           the contrary, it is to be interpreted as defining a position between these ex-
           tremes which combines a fair protection for the patent proprietor with a
           reasonable degree of legal certainty for third parties.
           article 2
           equivalents
           for the purpose of determining the extent of protection conferred by a eu-
           ropean patent, due account shall be taken of any element which is equiva-
           lent to an element specified in the claims."
uanset at det er et krav i henhold til epc, at der skal tages hensyn til ækvivalente løsnin-
ger, har der blandt medlemslandene gennem årene været en tendens til i retspraksis at
anvende ækvivalenslæren forskelligt. dette er naturligvis ikke hensigtsmæssigt, idet det
generelt bør tilstræbes, at patentbeskyttelsen ikke er forskellig fra medlemsstat til med-
lemsstat. denne forskelligartede praksis synes imidlertid inden for den seneste tid at bli-
ve forladt af domstolene i flere medlemsstater til fordel for en mere ensartet og "epc-
                                                - 179 -
konform" anvendelse af ækvivalensprincippet, hvilket senest ses illustreret i den engelske
højesterets afgørelse i sagskomplekset afsagt den 12. juli 2017 (…).
i forhold til prøvelsen af, om der foreligger ækvivalens, kan der indhentes inspiration i
artikel 21(2) i wipo's basic proposal fra 1991, som er citeret i europæisk patentkonventi-
on, singer og stauder, 2001, s. 127:
            "et element skal normalt anses for at være en ækvivalent til et element i et
            krav, hvis en af følgende betingelser med hensyn til den patentansøgte op-
            findelse er til stede på det angivelige krænkelsestidspunkt: (i) det ækviva-
            lente element opfylder i det væsentlige samme funktion på i det væsentli-
            ge samme måde og fører i det væsentlige til samme resultat som det ele-
            ment, der er nævnt i kravet, eller (ii) det er nærliggende for en fagmand, at
            det samme resultat, som nås med det i kravet nævnte element, kan nås
            med det ækvivalente element."
are stenvik sammenfatter ligeledes i sit værk patentrett, 2006, på s. 392 følgende tre kri-
terier for vurderingen af ækvivalens, der generelt har vundet bred tilslutning i de nordi-
ske lande:
            "ingrepsgjenstanden må løse samme problem som oppfinnelsen. de
            modifikasjoner som er gjort må ha vært nærliggende for en fagmann. endelig
            må inngrepsgjenstanden ikke tilhøre den frie teknikk."
fresenius kabis kritiserer i duplikken, s. 4, at eli lilly henviser til ovenstående
fortolkningsbidrag i stedet for at henvise til senere dansk praksis og litteratur. hertil
bemærkes, at ovenstående fortolkningsbidrag fra wipo og are stenviks værk netop er
generelt accepterede og er i overensstemmelse med, hvad der er gældende efter dansk
ret.
dette anføres også eksplicit af nicolai lindgreen m.fl. i den kommenterede patentlov,
hvorfra fresenius kabi selv henviser til s. 338 og nævner guldager-dommen, som i øvrigt
også af eli lilly er påberåbt som fortolkningsbidrag til ækvivalenslæren. fresenius kabi
undlader dog i sin gengivelse at bemærke, at der videre på s. 339 i den kommenterede
patentlov henvises til netop ovennævnte tre kriterier sammenfattet af are stenvik som
udtryk for retsstillingen efter dansk ret:
            "de nævne kriterier (are stenviks tre kriterier, red.) må også for dansk ret
            antages at udgøre gode momenter, som med fordel kan indgå i den hel-
            hedsbedømmelse, som danske domstole hidtil har foretrukket."
eli lilly fastholder derfor, at det er i fuld overensstemmelse med dansk ret at lægge de
tre kriterier som sammenfattet af are stenvik til grund i forbindelse med den konkrete
ækvivalensanalyse.
således vil der med udgangspunkt i disse tre kriterier i det følgende blive foretaget en
nærmere analyse af, om betingelserne for, at der foreligger en krænkelse ifølge ækviva-
lenslæren, er opfyldt:
8.5.1 fresenius kabis lægemiddel løser samme problem som opfindelsen ifølge
           stridspatentet
det synes at kunne lægges til grund som ubestridt mellem parterne, at det er pemetrexed
anionen, som sammen med vitamin b12 og folsyre giver den gavnlige effekt, som opfin-
delsen ifølge stridspatentet angår. det er ligeledes pemetrexed anionen, som forårsager
toksiciteten. henset til, at "pemetrexed fresenius kabi" indeholder pemetrexed anionen i
den rekonstituerede opløsning, og i henhold til produktresuméet alene må indgives i et
behandlingsregime sammen med b12 og folsyre, løser "pemetrexed fresenius kabi" det
samme problem som stridspatentet. vigtigheden af behandlingsregiment med vitamin
                                               - 180 -
b12 og folsyre er også fremhævet i det europæiske lægemiddelagenturs assessment re-
port ("epar") for "pemetrexed fresenius kabi" (bilag 8, ekstrakten, s. 583) i afsnit 2.5
("risk management plan"). i dette afsnit fremhæves manglende overholdelse af behand-
lingsregimet med vitamin b12 samt folsyre som en væsentlig risiko samt sikkerhedsmæs-
sig bekymring.
som beskrevet ovenfor under punkt 4.1, er det væsentlige ved opfindelsen ifølge strids-
patentet anvendelsen af antifolatet pemetrexed som aktivstof i kombination med vitamin
b12 og eventuelt folsyre. det er irrelevant for opfindelsens virkning, om der anvendes
pemetrexed dinatrium, eller om der anvendes en anden saltform af pemetrexed eller pe-
metrexed diacid. som forklaret ovenfor under punkt 4, har de modioner (kationer), der
dannes i forbindelse med opløsning af lægemidlet indeholdende pemetrexed (både for så
vidt angår eli lillys og fresenius kabis produkt), hverken nogen terapeutisk virkning
eller nogen virkning mod den toksiske effekt af pemetrexed. det er således alene pe-
metrexed anionerne - der i eli lillys og i fresenius kabis produkt er identiske - der uaf-
hængigt af de tilstedeværende modioner trænger ind i kræftcellen og udøver den tera-
peutiske effekt samt forårsager den toksiske virkning, som opfindelsen ifølge
stridspatentet addresserer.
hertil bemærkes, at "pemetrexed fresenius kabi" er godkendt som et generisk lægemid-
del i henhold til artikel 8, stk. 3, i lægemiddeldirektivet (eu-direktiv 2001/83/ec), på
hvilken baggrund fresenius kabi ved at henvise til alimta ® som såkaldt referencelæge-
middel til fresenius kabis lægemiddel har opnået godkendelse efter den såkaldte "for-
kortede procedure". dette indebærer bl.a., at fresenius kabi på baggrund af en vurdering
af, at produkterne er terapeutisk identiske, har kunnet undlade at indlevere de ellers på-
krævede forsøgsdata, idet der i stedet henvises til de data, der allerede er blevet indgivet
til lægemiddelmyndighederne for alimta®. dette ses bl.a. i det europæiske lægemiddel-
agenturs assessment report ("epar") for "pemetrexed fresenius kabi" (…), hvor bl.a.
følgende fremgår på s. 10-11 og s. 15 af rapporten (…), hvor pemetrexed anionerne omta-
les som "the active moiety":
           "the aim of the pharmaceutical development was to develop a finished
           product generic to the reference medicinal product, alimta (eli lilly ne-
           derland b.v). the active substance in pemetrexed fresenius kabi is
           pemetrexed diacid instead of pemetrexed disodium (alimta). since the ac-
           tive moiety in the solution for infusion remains the same irrespective of
           the salt form used for manufacture it has no impact […] based on public
           information and characterisation studies on the reference product, as well
           as general requirements for the product type, a quality target product pro-
           file (qtpp) for the finished product was defined as a powder for concen-
           trate for solution for infusion containing 100 mg or 500 mg pemetrexed per
           vial, meeting pharmacopoeial requirements for parenteral dosage forms, to
           be 100% bioavailable.
           […]
           no bioequivalence studies have been submitted.
           referring to the guideline on the investigation of bioequivalence
           (cpmp/ewp/qwp/1401/98 rev. 1/ corr **), the applicant claims that a bi-
           oequivalence study is not required for this application since pemetrexed
           100 mg and 500 mg powder for concentrate for solution for infusion is to
           be administered as an aqueous intravenous solution containing the same
           active substance as the reference product alimta powder for concentrate
           for solution for infusion. different salts, esters, ethers, isomers, mixtures of
           isomers, complexes or derivatives of an active substance are considered to
                                             - 181 -
           be the same active substance, unless they differ significantly in properties
           with regard to safety and/or efficacy.
           the active substance in fresenius kabi's pemetrexed for injection is
           pemetrexed diacid instead of pemetrexed disodium as in alimta 100
           mg/500 mg powder for concentrate for solution for infusion. before use,
           the powder is reconstituted with 5 % glucose solution to achieve a concen-
           tration of 25 mg/ml of pemetrexed. the concentrate is further diluted be-
           fore intravenous infusion. in the solution for intravenous infusion the ac-
           tive moiety remains same irrespective of the salt form." (understregning
           tilføjet)
det kan således konstateres, at fresenius kabi for at opnå markedsføringstilladelse for sit
lægemiddel har argumenteret over for lægemiddelmyndighederne, at fresenius kabis
lægemiddel "pemetrexed fresenius kabi" (indeholdende pemetrexed diacid og/eller tro-
metamolsaltet af pemetrexed) er ækvivalent med eli lillys lægemiddel alimta ®. uagtet
dette gør fresenius kabi i forhold til ækvivalensvurderingen gældende, at de to lægemid-
ler ikke kan anses for ækvivalente.
eli lilly gør gældende, at det bør tillægges betydning ved ækvivalensvurderingen, at
godkendelsen af fresenius kabis lægemiddel er ækvivalent med eli lillys lægemiddel.
når lægemiddelmyndighederne anser forskellige salte af det samme aktivstof for ækvi-
valente, hvilket fagmanden ved, bør dette tillægges betydning ved ækvivalensvurderin-
gen. det modsatte ville være helt urimeligt over for patenthaveren.
i denne sammenhæng skal det ligeledes bemærkes, at der i indlægssedlerne for både eli
lillys lægemiddel og fresenius kabis lægemiddel alene står anført "pemetrexed" i over-
skriften, (…), og at der igen under punkt 6 i indlægssedlen står anført, at lægemidlerne
alene indeholder aktivstoffet "pemetrexed" efter rekonstitution, hvilket igen understre-
ger, at det valgte salt er uden betydning.
fresenius kabis lægemiddel har således til formål og vil de facto løse præcis samme pro-
blem, som er genstanden for opfindelsen ifølge stridspatentet, idet fresenius kabi gør
brug af det væsentlige ved opfindelsen ifølge stridspatentet, som er anvendelsen af anti-
folatet pemetrexed som aktivstof i kombinationsterapi med vitamin b12 og eventuelt fol-
syre. fresenius kabi har derudover ikke forsøgt at bidrage med en løsning på et teknisk
problem, som afviger fra opfindelsen ifølge stridspatentet.
8.5.2 modifikationen i fresenius kabis lægemiddel er nærliggende for en fagmand
indledningsvis bemærkes, at det er eli lillys synspunkt, at den relevante fagmand i nær-
værende sag skal defineres som et team bestående af en onkolog samt en farmakolog.
foranlediget heraf er eksperterklæring afgivet af prof. dr. med. christian manegold
fremlagt i sagen som bilag 26 (…). det bemærkes, at eksperterklæringen er udarbejdet til
brug for en verserende sag anlagt i sverige af eli lilly mod actavis vedrørende actavis'
lægemiddel armisarte, som tillige var under pådømmelse i den engelske sag, og som
blev endeligt afgjort ved dom af 12. juli 2017 (…). dr. manegold har efterfølgende udar-
bejdet supplerende eksperterklæring (…), hvori dr. manegold bl.a. udtaler sig specifikt
om fresenius kabis lægemiddel "pemetrexed fresenius kabi".
det er nærliggende for en fagmand - hvilket det også var på prioritetsdagen - at opfindel-
sen ifølge stridspatentet kan udøves under anvendelse af andre salte (eller disyreformen)
af stoffet pemetrexed end det specifikke salt pemetrexed dinatrium. dette omfatter såle-
des også det i fresenius kabis lægemiddel angivne salt (pemetrexeddiacid med tro-
metamin). dette vil blive uddybet i det følgende.
                                               - 182 -
for det første skal det bemærkes, at det nu udløbne stofpatent for pemetrexed dk/ep 0
432 677 (…) i krav 8 eksplicit nævner pemetrexed diacid. derudover kan der henvises til
beskrivelsen, jf. s. 3, linje 20-24 (…), hvoraf fremgår:
           "farmaceutisk acceptable salte med baser omfatter dem, der dannes med
           alkalimetaller, jordalkalimetaller, ikke-toksiske metaller, ammonium og
           mono-, di- og trisubstituerede aminer, som for eksempel natrium-, kalium-
           , lithium-, calcium-, magnesium-, aluminium-, zink-, ammonium-,
           trymethylammonium-, triethanolammonium-, pyridinium- og substitue-
           rede pyridiniumsalte." (understregning tilføjet)
pemetrexed diacid og dets salte med bl.a. mono-substituerede aminsalte var således ex-
plicit angivet i dk/ep 0 432 677. det må herefter lægges til grund, at det allerede på tids-
punktet for udstedelsen af stofpatentet for pemetrexed dk/ep 0 432 677 var kendt, at
disyreformen samt monosubstituerede aminsalte, herunder trometamolsaltet, var en
farmaceutisk acceptabel form for aktivstoffet pemetrexed.
for det andet kan der, ud over beskrivelsen i stofpatentet af anvendelsen af trometamol-
saltet, også henvises til håndbogen handbook of pharmaceutical salts, 1. udgave, 2002 af
p. heinrich stahl og camille g. wermuth, (…), som beskriver anvendelsen af bl.a. tro-
metamolsaltet som et alment anerkendt salt til opløsning af syreholdige lægemidler. det
fremgår af monografien på s. 325, at trometamol har været godkendt af den amerikanske
lægemiddelmyndighed fda siden 1974, dvs. inden prioritetsdagen for stofpatentet. val-
get af trometamin som oplagt anvendelig base som modion (kation) til pemetrexeddiacid
(som beskrevet i dk/ep 0 432 677) er således eksplicit beskrevet i tekniske håndbøger.
derudover fremgår det af figuren på s. 331 (…), at trometamol i 2002 var en af de 10 mest
anvendte baser til saltdannelse samt ph-justering for syreholdige lægemidler.
både pemetrexed dinatrium og pemetrexed diacid er former af aktivstoffet pemetrexed.
opfindelsen i stridspatentet er baseret på reduktionen af toksicitet ved anvendelsen af
antifolatet pemetrexed i anticancer terapi kombineret med vitamin b12 (og eventuelt fol-
syre). antitumoreffekten af pemetrexed er forårsaget af tilstedeværelsen af pemetrexed i
kroppen uanset dets form. når pemetrexed administreres til patienten, er stoffet i opløs-
ning, og det aktivstof, der trænger ind i patientens blodbaner, er pemetrexedionen i op-
løsning. kationerne har ingen indflydelse på effekten af pemetrexed (hverken den positi-
ve anticancer-effekt eller den negative toksicitet-effekt), ligesom kationerne ingen indfly-
delse har på den toksicitetsænkende effekt af vitamin b12, når dette administreres i kom-
bination med pemetrexed (og eventuelt folsyre). det kan derfor lægges til grund, at pe-
metrexeddiacid har samme effekt som pemetrexed dinatrium, og at effekten opnås på
samme vis. dette bekræftes også af forklaringerne i epar'en omtalt ovenfor.
til belysning af ovenstående forhold omkring fortolkning af stridspatentet og ækvivalens
henvises der til eksperterklæring afgivet af professor sven frøkjær og professor jesper
østergaard (…), herunder særligt svar på spørgsmål 7. der henvises ligeledes til ekspert-
erklæringer afgivet af prof. dr. med. christian manegold, herunder særligt svar på
spørgsmål 10 og 11 i den først afgivne eksperterklæring samt spørgsmål 3 i den supple-
rende eksperterklæring.
derudover henvises der til svarene på spørgsmål 2-5 i den supplerende eksperterklæring
afgivet af professor sven frøkjær og professor jesper østergaard (…). på den baggrund
kan det yderligere lægges til grund, at fagmandens undersøgelse af, om pemetrexed dia-
cid (med trometamin) rent faktisk ville kunne erstatte pemetrexed dinatrium, ville kunne
afgøres på baggrund af en simpel, rutinemæssig undersøgelse.
fresenius kabi synes at anskue problemstillingen fra et fejlagtigt udgangspunkt, idet der
i professor claus selch larsens eksperterklæring (…) i de relevante spørgsmål angående
saltudvælgelse (spørgsmål 9 og 10) tages udgangspunkt i saltudvælgelse generelt og i
forhold til udviklingen af et nyt, ukendt lægemiddel/lægemiddelstof. det samme gør sig
                                             - 183 -
gældende i professor claus selch larsens supplerende eksperterklæring (…) i spørgsmål
3 og 4. i det aktuelle tilfælde vil fagmanden dog allerede vide, at pemetrexeddinatrium
har de fysisk-kemiske egenskaber, herunder en opløselighed/opløsningshastighed i van-
digt medium, der gør det egnet som lægemiddelstof i et frysetørret produkt. på den bag-
grund vil fagmanden forvente, at en saltscreening med henblik på at finde en anden
mod-ion end natrium-ionen vil være yderst overkommelig og tage udgangspunkt i en li-
ste over de mest hyppigt anvendte farmaceutisk acceptable baser til saltdannelse (som
bl.a. oplistet i stahl & wermuth både i 2002 og 2011, se underbilag 10.4 og 10.6, ekstrak-
ten, s. 281 og s. 549), og fagmanden vil forvente at kunne finde en alternativ saltforbin-
delse. med udgangspunkt i de mest hyppigt anvendte salte vil fagmanden i den forbin-
delse være klar over, at trometaminsaltet er et af disse og derved en oplagt alternativ løs-
ning.
det kan ikke tiltrædes, at fagmandens viden skal indskrænkes på en sådan måde. det må
lægges til grund, at fagmanden vil læse patentkravene sammen med beskrivelsen. ved
denne samlede læsning vil fagmanden tidligt i beskrivelsen blive gjort opmærksom på, at
opfindelsen angår reduktionen af toksiske bivirkninger ved antifolater generelt uden
samtidig påvirkning af den gunstige terapeutiske virkning. ved en nærmere læsning vil
fagmanden forstå, at opfindelsen baserer sig på det af eli lilly udviklede lægemiddel
alimta®, som danner basis for opfindelsens udøvelse, men at den specifikke sammensæt-
ning af netop dette pemetrexed-lægemiddel ingen selvstændig betydning har for opfin-
delsen.
derudover må det lægges til grund, at en fagmand, ud over at gøre sig bekendt med be-
skrivelsen i stridspatentet, også ved sin forståelse af stridspatentet vil inddrage relevant
baggrundsviden om pemetrexed og herunder gøre sig bekendt med stofpatentet dk/ep 0
432 677 (…).
når fagmanden således tager udgangspunkt i ovenstående, vil fagmanden ligeledes for-
mode, at anvendelsen af pemetrexed som diacid (med trometamin) er tilsvarende virk-
ningsfuld og dermed substituerbar med pemetrexed dinatrium. når fagmanden tillige er
opmærksom på stofpatentet dk/ep 0 432 677 (…), bestyrkes fagmandens formodning for
virkningen af den alternative form af pemetrexed, som fresenius kabi anvender i sit læ-
gemiddel "pemetrexed fresenius kabi", yderligere.
fresenius kabi gør gældende, at det ikke har været muligt for fagmanden at forudsige de
eksakte fysisk-kemiske egenskaber ved et andet salt, og at dette må medføre, at valget af
diacid (med trometamin) derfor ikke er nærliggende for en fagmand.
det bestrides, at fagmanden ikke var i stand til at forudse, at valget af diacid (med tro-
metamin) var en egnet mulighed.
det gøres i den forbindelse gældende, at det under alle omstændigheder er underordnet,
om fagmanden havde mulighed for at forudsige de eksakte fysisk-kemiske egenskaber
ved et andet salt, så længe fagmanden havde mulighed for at finde frem til dette salt ved
simple forsøg. det forhold, at fagmanden ikke skal besidde en viden om de eksakte egen-
skaber ved den alternative løsning, understøttes af højesterets præmisser i u 1964.498 h
("geigy"), hvor højesteret bl.a. lægger følgende til grund:
           "efter de af skønsmændene afgivne erklæringer om, hvad der den 22.
           marts 1948 kunne udledes af litteraturen, findes det at måtte lægges til
           grund, at det for en fagmand måtte være uvist, om blandede anhydrider
           ville reagere på den ønskede made eller på anden måde. den af appellan-
           ten anvendte fremgangsmåde til fremstilling af phenylbutazon falder efter
           det foreliggende ind under den i patentkravet beskrevne almindelige
                                              - 184 -
            fremgangsmåde; det findes i denne forbindelse at måtte lægges til grund,
            at det væsentlige i den patenterede fremgangsmåde er kombinationen af
            den monosubstituerede malonsyre med det disubstituerede hydrazin, en
            kombination, der genfindes i den af appellanten anvendte fremgangsmå-
            de. det kan derimod ikke anses at være af afgørende betydning, om der
            som udgangsstof vælges det ene eller det andet reaktionsdygtige derivat af
            den monosubstituerede malonsyre, hvorved bemærkes, at fagmanden på
            prioritetsdagen den 22. marts 1948 også måtte regne med den mulighed, at
            det af appellanten benyttede funktionelle derivat ville være reaktionsdyg-
            tigt i den ønskede retning." (understregning tilføjet)
det må på baggrund af højesterets præmisser lægges til grund, at det må anses for til-
strækkeligt, at fagmanden regner med, at en alternativ løsning vil føre til det ønskede re-
sultat, uanset om det må anses for uvist for fagmanden, hvorledes den alternative løsning
konkret vil virke, forudsat den alternative løsning i øvrigt ikke må anses for at udgøre det
væsentlige i opfindelsen. der kan tillige henvises til u.1964b.265, th. gjerulffs kommen-
tarer til danske højesteretsdomme afsagt januar-juli 1964, s. 1, 2. spalte, som understreger
dette. synspunktet er i øvrigt i overensstemmelse med den engelske højesterets afgørelse
i nærværende sagskompleks.
det ville i øvrigt være i strid med den hensynsafvejning, som artikel 1 i fortolkningspro-
tokollen til epc artikel 69 foreskriver, såfremt der i forbindelse af vurderingen af, om en
løsning måtte anses for nærliggende for en fagmand, kunne stilles krav om en eksakt vi-
den fra fagmandens side om, hvorvidt den alternative løsning specifikt måtte virke, uden
at fagmanden ville kunne inddrage sin almene viden, herunder gennemføre rutinemæs-
sige forsøg. ved at anlægge fresenius kabis standard for indholdet af fagmandens viden
gøres patentbeskyttelsen og muligheden for en fremtidssikring af den pågældende op-
findelse illusorisk.
fresenius kabi lægger i sin modargumentation i forhold til, at fresenius kabis lægemid-
del er nærliggende for en fagmand, bl.a. vægt på, at fresenius kabis lægemiddel skal
administreres med andre doseringer end det, der fremgår af stridspatentets eksempler.
det er eli lillys opfattelse, at dosisadministreringerne af lægemidlet må anses som helt
irrelevante i forhold til vurderingen af, om der foreligger en krænkelse af stridspatentet,
allerede fordi de ikke er angivet i patentkravene.
for det første bemærkes, at de konkrete eksempler vedrørende dosering, der fremgår af
stridspatentet, ikke har nogen betydning for opfindelsen ifølge stridspatentet samt det
tekniske problem, som opfindelsen ifølge stridspatentet søger at løse. dette understreges
tillige af, at de pågældende doseringseksempler ikke går igen i et eneste af stridspaten-
tets krav. dette er også direkte understreget i stridspatentets beskrivelse, jf. s. 8, linje 35,
og s. 9, linje 1-8 (…), hvoraf fremgår:
            "[…] imidlertid forstås det, at mængden af det methylmalonsyresænkende
            middel, der reelt indgives, bestemmes af en læge i lyset af de relevante
            omstændigheder indbefattende tilstanden, der skal behandles, den valgte
            indgivelsesvej, det faktiske middel, der indgives, alderen af, vægten af og
            reaktionen hos den individuelle patient og sværheden af symptomerne hos
            patienten, og derfor agtes de ovennævnte dosisområder ikke at begrænse
            omfanget af opfindelsen på en hvilken som helst måde. i nogle tilfælde kan
            dosisniveauer under den nedre grænse for det nævnte område være mere
            end tilstrækkelige, medens stadig større doser i andre tilfælde kan anven-
                                             - 185 -
           des uden at bevirke en hvilken som helst skadelig bivirkning." (under-
           stregning tilføjet)
for det andet bemærkes, at synspunktet må anses for irrelevant, idet fresenius kabis læ-
gemiddel er en generisk version af eli lillys lægemiddel alimta ®, og at doseringsregimet
samt administreringen af de to lægemidler er identiske, (…). der er således ikke noget
"nyt" i fresenius kabis lægemiddel i relation til lægemidlets doseringsregime og admini-
strationsforskrifter sammenlignet med eli lillys lægemiddel alimta®, og det pågældende
doseringsregime har således været kendt og anvendt siden alimta® opnåede markedsfø-
ringstilladelse i 2004, dvs. i ca. 12 år inden fresenius kabis lægemiddel opnåede mar-
kedsføringstilladelse.
der henvises ligeledes til spørgsmål 5 i den supplerende eksperterklæring afgivet af prof.
dr. med. manegold (…).
8.5.3 pemetrexed diacid (med trometamin) i kombination med vitamin b12 tilhører
           ikke den kendte teknik
som det allerede er anført under punkt 6, er det klart, at stridspatentets beskyttelsesom-
fang ikke kan udstrækkes til at omfatte elementer, som ikke på prioritetstidspunktet
havde kunnet patenteres grundet manglende nyhed eller opfindelseshøjde. det vil sige
elementer, der i forvejen tilhørte den kendte teknik.
det kan lægges til grund, at pemetrexed (generelt) i kombinationsterapi med b12 og
(eventuelt) folsyre var en ny og ikke mindst banebrydende opfindelse på tidspunktet for
indleveringen af ansøgningen til stridspatentet. det var således, som allerede redegjort
for, ikke grundet manglende nyhed eller opfindelseshøjde, at "pemetrexed" blev ændret
til "pemetrexed dinatrium" i patentkravene og i beskrivelsen. dette skyldtes derimod
manglende basis i den oprindelige ansøgningstekst, jf. det ovenfor anførte under punkt 6.
dette understøttes også af, at der ingen steder i patentkravene, beskrivelsen eller i den ef-
terfølgende korrespondance med epo står anført, at eli lilly anser øvrige former for salte
udelukket fra opfindelsens beskyttelsesomfang.
det er logisk, at såfremt "pemetrexed" i kombination med vitamin b12 og (eventuelt) fol-
syre kunne anses for at opfylde kravet om nyhed og opfindelseshøjde på prioritetstids-
punktet, da ville det samme gøre sig gældende for pemetrexed i sin specifikke form som
pemetrexed diacid (med trometamin).
på baggrund af fresenius kabis argumentation i sagen synes det at være ubestridt mel-
lem parterne, at pemetrexed som diacid (med trometamin) ikke tilhørte den kendte tek-
nik.
8.6    de øvrige patenter begrænser ikke ækvivalensbeskyttelse
8.6.1 fresenius kabis eget patent dk/ep 2 854 768 (bilag a)
det gøres gældende, at det forhold, at fresenius kabi har fået udstedt patent dk/ep 2 854
768 (…), ikke har betydning for, om der foreligger en krænkelse af stridspatentet, og at
dette forhold under alle omstændigheder ikke giver fresenius kabi en ret til at udøve
egen påståede opfindelse i strid med den eneret, der tilkommer eli lilly. dette følger di-
rekte af patentlovens § 3, og fresenius kabis patent er derfor et såkaldt afhængigt patent.
hertil bemærkes, at patent dk/ep 2 854 768 angiveligt løser et helt andet problem, end
det, opfindelsen ifølge stridspatentet angår. opfindelsen i dette patent angår selve for-
                                                - 186 -
muleringen af pemetrexed og har ikke noget at gøre med den kombinationsterapi - pe-
metrexed i kombination med b12 og (eventuelt) folsyre - som er det væsentlige i opfin-
delsen ifølge stridspatentet.
i forhold til det problem, der søges løst i patent dk/ep 2 854 768, henvises til patentets af-
snit [0001] (…):
           "field of the invention
           [0001] the present invention relates to pharmaceutical compositions of
           pemetrexed containing a pharmaceutically acceptable organic amine and
           an inert gas, wherein the organic amine is tromethamine and wherein tro-
           methamine is present in amounts of 40 to 90% by weight of pemetrexed
           […]."
det kan herefter lægges til grund, at opfindelsen ifølge patent dk/ep 2 854 768 ikke an-
går den blotte anvendelse af pemetrexed diacid (med trometamin). en sådan opfindelse
ville savne nyhed på prioritetstidspunktet.
patent dk/ep 2 854 768 angår derimod en særlig sammensætning, der omfatter pe-
metrexed, som indeholder trometamin i en specifik mænge (40-90 % af vægten af pe-
metrexed) med det formål, at produktet angiveligt skulle løse et stabilitetsproblem ved-
rørende aktivstoffet. der henvises i den forbindelse bl.a. til afsnit [0011]. der henvises
endvidere til supplerende eksperterklæring som afgivet af professor sven frøkjær og
professor jesper østergaard, (…), herunder svar på spørgsmål 9.
følgelig kan patent dk/ep 2 854 768 ikke have betydning for stridspatentets beskyttel-
sesområde og vurderingen af, om der foreligger en krænkelse af stridspatentet. der er i
øvrigt enighed i litteratur og retspraksis om, at det forhold, at der er udstedt et senere pa-
tent, som udgangspunkt ikke har betydning for vurderingen af, hvorvidt der foreligger
en patentkrænkelse, og slet ikke i de tilfælde, hvor et senere patent søger at løse et helt
andet problem end stridspatentet. denne retsstilling fremgår udtrykkeligt af bl.a. u
2009.1523 h ("guldager"). i guldager-sagen blev det end ikke tillagt betydning i krænkel-
sesvurderingen, at det senere patent rent faktisk løste det samme problem som det i sa-
gen omhandlede stridspatent i modsætning til, hvad der er tilfældet i nærværende sag.
spørgsmålet er indgående behandlet hos stenvik, patentbeskyttelsens omfang, 2001, s.
607-608, hvoraf fremgår:
           "siden patenter kan ha helt eller delvis overlappende verneområde, er det
           ikke uvanlig at begge parter i en inngrepssak har patenter som dekker de-
           res utførelse. det er i utgangspunktet uten betydning for inngrepsspørgs-
           målet om den påståtte inngrepsgjenstanden er patentert. i meddelelsen av
           patent ligger ingen tilkjennegivelse av at oppfinnelsen kan utøves uten å
           komme i strid med andre patenter.
           det er lett å se at avhengighetsforhold kan oppstå mellom patenter som
           tilhører forskjellige kategorier. grunnpatentet kan f.eks. gjelde et nytt pro-
           dukt, og deretter meddeles det patent på en ny fremgangsmåte til frem-
           stiling av produkter, eller på en anvendelse av produktet. det avhengige
           patentet gir i slike tilfeller ikke sin innehaver noen rett til å bruke fremstil-
           lingsmåten, eller til å utøve den patenterte anvendelsen, og er dermed helt
           uten betydning for inngrepsvurderingen." (understregning tilføjet)
uanset at fresenius kabi angiveligt måtte have gjort en patenterbar opfindelse i patent
dk/ep 2 854 768, ændrer dette ikke på, at eli lilly har eneret til at benytte opfindelsen
ifølge stridspatentet i stridspatentets levetid. patentbeskyttelsen ville blive gjort illuso-
                                             - 187 -
risk, såfremt et yngre patent skulle indskrænke et ældre patents levetid og/eller beskyt-
telsesomfang.
8.6.2 patent ep 1 265 612 (bilag b)
fresenius kabi har henvist til et andet patent, som eli lilly er indehaver af, nemlig patent
ep 1 265 612 (…).
hertil bemærkes for det første, at patentansøgningen for ep 1 265 612 blev offentliggjort
den 18. december 2002, det vil sige efter indleveringsdatoen for stridspatentet, som var
den 15. juni 2001, og efter prioritetsdatoerne for stridspatentet, som er henholdsvis 30.
juni 2000, 27. september 2000 og 18. april 2001, (…). allerede af denne grund kan dette
senere patent ikke anvendes til brug for en fortolkning af stridspatentets beskyttelsesom-
fang eller lægges til grund ved vurderingen af, om der foreligger en krænkelse af samme.
for det andet bemærkes, at patent ep 1 265 612 - ligesom fresenius kabis patent - angår
en særlig sammensætning at en forbindelse indeholdende antifolatet pemetrexed (i dette
tilfælde som en opløsning). begge patenter angår således en forbindelse indeholdende
antifolatet pemetrexed og ikke en specifik anvendelse heraf.
fresenius kabi gør gældende, at konciperingen af patent ep 1 265 612, som i afsnit [0020]
(…) definerer pemetrexed bredt, understøtter, at det var et bevidst valg fra eli lillys side
at koncipere stridspatentet mere snævert.
dette synspunkt bestrides.
for det første understøtter ansøgningshistorikken for stridspatentet, at en sådan forståel-
se af pemetrexed aldrig har været tiltænkt og/eller for den sags skyld tilkendegivet, jf.
bl.a. bilag 24-25 (…) og bilag c (…), hvoraf fremgår, at årsagen til at ændre "pemetrexed"
til "pemetrexed dinatrium" alene skyldtes manglende basis i medfør af epc artikel 123(2).
dette er allerede gennemgået mere detaljeret under punkt 6.
for det andet skal årsagen til den forskelligartede koncipering af stridspatentet og patent
ep 1 265 612 findes i, at patent ep 1 265 612 netop er rettet på farmaceutiske formulerin-
ger indeholdende pemetrexed generelt, hvorfor det er relevant at definere pemetrexed
som anvist i afsnit [0020]. idet selve formuleringen af pemetrexed ingen selvstændig be-
tydning har for opfindelsen ifølge stridspatentet, er der ikke nogen begrænsning i, at de-
finitionen ikke er medtaget i stridspatentets beskrivelse. formuleringen af pemetrexed,
herunder identifikationen af de mulige farmaceutisk acceptable saltformer af pe-
metrexed, er slet ikke relevant for det centrale i opfindelsen ifølge stridspatentet.
8.7     konklusion
på baggrund af ovenstående gøres det samlet set gældende, at der foreligger
ordret/direkte krænkelse ud fra en formålsfortolkning, jf. patentlovens § 39 samt fortolk-
ningsprotokollen til epc artikel 69. subsidiært gøres det gældende, at der foreligger en
krænkelse som følge af ækvivalens.
overordnet set gøres det gældende, at det væsentlige i opfindelsen ifølge stridspatentet
fuldt ud genfindes i fresenius kabis lægemiddel.
det må for det første lægges til grund, at fresenius kabis lægemiddel løser samme pro-
blem - de toksiske bivirkninger forbundet med anvendelsen af antifolater - på samme
måde som opfindelsen ifølge stridspatentet, som er anvendelsen af antifolatet pe-
metrexed i kombinationsterapi med vitamin b12 og eventuelt folsyre.
                                                - 188 -
det må for det andet lægges til grund, at det er nærliggende for en fagmand - hvilket det
også var på prioritetsdagen - at opfindelsen ifølge stridspatentet kan udøves under an-
vendelse af andre salte (eller disyreformen) af stoffet pemetrexed end det specifikke salt
pemetrexed dinatrium. dette omfatter således også den af af fresenius kabis valgte form
af pemetrexed (pemetrexeddiacid med trometamin).
for det tredje kan det lægges til grund, at fresenius kabis lægemiddel ikke på tidspunk-
tet for opfindelsen ifølge stridspatentet tilhørte den kendte teknik. det gøres i den for-
bindelse gældende, at pemetrexed (generelt) i kombinationsterapi med b12 og (eventuelt)
folsyre var en ny og ikke mindst banebrydende opfindelse på tidspunktet for indleverin-
gen af ansøgningen til stridspatentet, og der er således ikke tale om en situation, hvor
man ved at statuere krænkelse som følge af ækvivalens vil udvide stridspatentets beskyt-
telsesomfang til at omfatte den frie teknik. dette ses også af, at den ændring, der blev fo-
retaget i løbet af ansøgningsprocessen for så vidt angår ændringen fra "pemetrexed" til
"pemetrexed dinatrium", alene skyldtes en formalitetsindsigelse i henhold til epc art.
123(2) om manglende basis og således ikke var for at overkomme materielle indsigelser
vedrørende manglende nyhed og/eller opfindelseshøjde.
dertil kommer, som redegjort for under punkt 6 ovenfor, at hele formålet med opfindel-
sen ifølge stridspatentet angår tilvejbringelse af en løsning på det problem, der relaterer
sig til de toksiske bivirkninger forbundet med anvendelsen af antifolater.
9       de krænkende handlinger - patentlovens § 3
9.1     patentlovens § 3 - direkte og indirekte krænkelse
lægemidler indeholdende pemetrexed som aktivstof sælges i danmark via udbud gen-
nemført af regionernes indkøbsorganisation, amgros i/s (herefter benævnt "amgros").
det eksisterende udbud for lægemidler indeholdende pemetrexed gælder for perioden 1.
juli 2017 til 30. juni 2018, jf. udkast til rammeaftale for udbud 2017 - 2.245.b (…).
amgros oplyste ved brev af 16. februar 2017 (…), at fresenius kabi blev tildelt en 1. plads
for udbuddet, og den 5. juni 2017 var fresenius kabis produkt "pemetrexed fresenius
kabi" i den danske medicinpristakst via www.medicinpriser.dk.
følgelig er det ikke alene sandsynliggjort, men godtgjort, at fresenius kabi udfører hand-
linger, som krænker stridspatentet.
eli lilly gør gældende, at markedsføring, udbud og salg af lægemidlet "pemetrexed fre-
senius kabi" udgør en krænkelse af stridspatentet i henhold til patentlovens § 3, stk. 1,
samt patentlovens § 3, stk. 2 (det vil sige både direkte og indirekte (middelbar) krænkel-
se).
9.2     patentlovens § 3, stk. 1 (direkte krænkelse)
den patentkrænkelse, der foreligger i medfør af patentlovens § 3, stk. 1, består i, at frese-
nius kabi ved bl.a. at udbyde lægemidlet "pemetrexed fresenius kabi" til salg uhjemlet
udnytter opfindelsen ifølge stridspatentet.
det gøres i den forbindelse gældende, at det må anses for underordnet, hvilken hjemmel
sø- og handelsretten vil anvende i forhold til at statuere krænkelse, herunder om sø- og
handelsretten vil anvende hjemlen i patentlovens § 3, stk. 1, nr. 2 eller 3.
9.3     patentlovens § 3, stk. 2 (indirekte/middelbar krænkelse)
det gøres yderligere gældende, at der foreligger en indirekte (middelbar) krænkelse i
medfør af patentlovens § 3, stk. 2.
                                              - 189 -
patentlovens § 3, stk. 2, 1. led har følgende ordlyd:
            "eneretten indebærer ligeledes, at andre end patenthaveren ikke uhjemlet
            må udnytte opfindelsen ved at levere eller tilbyde nogen, som ikke er be-
            rettiget til at udnytte opfindelsen, midler til at udøve denne her i landet,
            såfremt disse midler vedrører et væsentligt element i opfindelsen og leve-
            randøren eller tilbudsgiveren ved, eller det efter omstændighederne er
            åbenbart, at de er egnede og bestemt til sådan anvendelse. "
fresenius kabi begår en indirekte (middelbar krænkelse) derved, at fresenius kabi leve-
rer produktet "pemetrexed fresenius kabi" i frysetørret form i et hætteglas, hvorefter til-
beredningen (rekonstitution og yderligere fortynding) af lægemidlet gennemføres på
hospitalerne, med instruktioner om at indgive lægemidlet i patienten under iagttagelse af
den foreskrevne kombinationsterapi med b12 og folsyre, hvorefter opfindelsen i stridspa-
tentet udnyttes fuldt ud.
fresenius kabi leverer dermed et middel, som vedrører et væsentligt element i opfindel-
sen, og som gør det muligt for hospitalerne at udøve opfindelsen på hospitalerne. samti-
dig er det åbenlyst, at fresenius kabi ved, at dette middel er egnet og bestemt til at udøve
opfindelsen, idet det i produktresuméet og indlægssedlen til det leverede middel er fore-
skrevet, at dette skal indgives i den patenterede kombinationsterapi med vitamin b12 og
folsyre, (…).
det forhold, at fresenius kabi ved leveringen af lægemidlet "pemetrexed fresenius kabi"
ikke samtidig leverer de øvrige komponenter - vitamin b12 og folsyre - som i kombinati-
onsterapi krænker stridspatentet, ændrer imidlertid ikke på, at leveringen af lægemidlet
indeholdende pemetrexed er et væsentligt element til udnyttelsen af opfindelsen.
betingelserne for at statuere indirekte (middelbar) krænkelse i medfør af patentlovens §
3, stk. 2, er dermed opfyldte.
eli lilly har ikke på indeværende tidspunkt oplysninger om, hvorvidt fresenius kabis
lægemiddel på hospitalerne rekonstitueres under anvendelse af f.eks. natriumchloridin-
jektionsvæske som angivet i produktresuméet for eli lillys lægemiddel alimta® i stedet
for glukose infusionsvæske som angivet i produktresuméet for fresenius kabis læge-
middel.
hvis eli lilly måtte blive bekendt med, at en sådan fremgangsmåde anvendes på hospi-
talerne, forbeholder eli lilly sig eventuelt under en senere sag at gøre gældende, at dette
selvstændigt udgør en indirekte krænkelse af stridspatentet. mens hospitalerne vil være
undtaget fra at begå en patentkrænkelse ved at foretage tilberedningen af lægemidlet på
hospitalerne, vil det samme ikke gøre sig gældende for fresenius kabi som leverandør af
det pågældende lægemidddel.
10      korrespondance i sagen
den 26. maj 2016 afgav udvalget for humanmedicinske lægemidler (chmp) under det
europæiske lægemiddelagentur (ema) en positiv udtalelse vedrørende fresenius kabis
ansøgning om markedsføringstilladelse for produktet "pemetrexed fresenius kabi" inde-
holdende en anbefaling af at imødekomme ansøgningen om markedsføringstilladelse
(…).
foranlediget heraf rettede eli lilly henvendelse til fresenius kabi ved brev af 27. maj
2016, (…), for at gøre fresenius kabi opmærksom på bl.a. stridspatentet, og eli lilly an-
modede samtidig fresenius kabi om at erklære, at fresenius kabi ikke ville markedsføre
produkter indeholdende pemetrexed inden udløbet af eli lillys rettigheder.
der har herefter været udvekslet en række breve mellem parterne, hvilken korrespon-
dance er fremlagt som bilag 15-21 (…).
                                                            - 190 -
        11       udenlandske sager
        der verserer en række parallelle sager i andre jurisdiktioner (såvel afsluttede som uafslut-
        tede) mellem eli lilly og andre generiske lægemiddelvirksomheder. det bemærkes i den
        forbindelse, at eli lilly har fået nedlagt forbud mod generiske pemetrexedlægemidler,
        som er identiske med eller i høj grad svarer til fresenius kabis lægemiddel, som nærvæ-
        rende sag omhandler.
        i det følgende vil kort blive nævnt de afgørelser, der er afsagt i england, tyskland, hol-
        land, østrig, schweiz og italien vedrørende lægemidler med tilsvarende sammensætning
        som fresenius kabis lægemiddel. for en mere udførlig gennemgang af de engelske og
        tyske afgørelser henvises der til punkt 3 i eli lillys replik (…). derudover henvises der til
        vedlagt særskilt hjælpebilag med en oversigt over samtlige afsagte afgørelser i sagskom-
        plekset.
        11.1     england
        det engelske sagskompleks startede tilbage i 2012, hvor actavis anlagde en sag mod eli
        lilly, i hvilken forbindelse actavis søgte om udstedelse af declarations of non-
        infringement vedrørende ikke alene den engelske designering af stridspatentet, men tilli-
        ge den franske, italienske og spanske 5, for så vidt angik actavis' pemetrexedlægemidler6.
        det engelske sagskompleks blev endeligt afgjort ved den engelske højesterets afgørelse
        af sagen den 12. juli 2017 (…), hvor den engelske højesteret tog stilling til både spørgs-
        målet om direkte og indirekte krænkelse. den engelske højesteret fastslog i sin afgørelse,
        efter en meget grundig gennemgang af de øvrige landes lovgivning og retspraksis, her-
        under tillige tysk og hollandsk ret, at der i sagen forelå såvel direkte som indirekte kræn-
        kelse af både den engelske, franske, italienske og spanske designering af stridspatentet.
        11.2     tyskland
        i tyskland verserer der p.t. sager mellem eli lilly mod actavis, hexal, ratiopharm, be-
        tapharm, ifa og fresenius kabi. der foreligger på nuværende tidspunkt to midlertidige
        forbud mod samtlige disse lægemiddelvirksomheder inklusiv fresenius kabi.
        11.2.1 eli lilly mod actavis (düsseldorf)
        der verserer først og fremmest i tyskland en sag anlagt af eli lilly mod actavis vedrø-
        rende actavis' pemetrexed lægemidler.
        den 3. april 2014 afsagde landgericht düsseldorf dom i sagen i første instans, (…), og
        fandt, at den alternative saltform (pemetrexed dikalium) ville udgøre en direkte krænkel-
        se som følge af ækvivalens af den tyske designering af stridspatentet.
        den 5. marts 2015 afsagde oberlandesgericht düsseldorf dom i ankesagen, (…), i hvilken
        forbindelse retten fandt, at der ikke forelå en krænkelse som følge af ækvivalens.
5
        det bemærkes, at den tyske designering af stridspatentet til at begynde med var inddraget i sagen, hvilket actavis se-
nere valgte at frafalde.
6
        den engelske højesterets afgørelse omfatter det godkendte lægemiddel armisarte, som er markedsført som en opløs-
ning, såvel som actavis' forventede produkter som skulle markedsføres og sælges som frysetørrede lægemidler ligesom alim-
ta®.
                                             - 191 -
eli lilly opnåede efterfølgende tredjeinstansbevilling til anke af oberlandesgericht düs-
seldorfs dom i ankesagen, og ved afgørelse af 14. juni 2016, (…), tilsidesatte den tyske
højesteret specifikt oberlandesgericht düsseldorfs afgørelse (mod actavis) i forhold til
spørgsmålet om krænkelse som følge af ækvivalens (angående tredje spørgsmål i den så-
kaldte schneidmesser-test), og sagen blev hjemvist til fornyet behandling ved oberlan-
desgericht düsseldorf.
11.2.2 eli lilly mod ratiopharm (münchen)
derudover foreligger der i tyskland en afgørelse afsagt af landgericht münchen, hvor
der den 24. juni 2016 blev nedlagt et forbud mod ratiopharm gmbh, jf. bilag 31 (…). der
var først i sagen blevet nedlagt et midlertidigt ex parte forbud mod ratiopharm den 6.
april 2016. landgericht münchens afgørelse af 24. juni 2016 blev stadfæstet af oberlan-
desgericht münchen den 18. maj 2017, (…). hovedsagen er ikke afgjort.
11.2.3 eli lilly mod fresenius kabi (münchen)
der foreligger på nuværende tidspunkt i tyskland tillige et ex parte forbud mod freseni-
us kabi af 29. november 2016, (…), som blev nedlagt af landgericht münchen. dette for-
bud er stadig i kraft.
11.3    holland
domstolen i haag har den 24. oktober 2017 nedlagt midlertidigt forbud mod fresenius
kabi og teva i sager anlagt af eli lilly, (…).
11.4    østrig
domstolen i wien afsagde den 26. januar 2017 (…) afgørelse i en sag mellem parterne eli
lilly og fresenius kabi, hvor eli lilly havde anmodet om nedlæggelse af midlertidigt ex
parte forbud mod fresenius kabis lægemiddel "pemetrexed fresenius kabi". domstolen i
wien afslog at nedlægge midlertidigt forbud på grund af manglende tilstrækkelige bevi-
ser for nedlæggelse af forbud ex parte. eli lilly har følgelig anlagt en ny forbudssag mod
fresenius kabi, som stadig verserer.
11.5    schweiz
der verserer i schweiz en sag anlagt af actavis mod eli lilly. den schweiziske patent-
domstol afsagde den 9. marts 2017 dom i sagen i første instans (…), i hvilken forbindelse
domstolen fandt, at det sidste spørgsmål i den tyske schneidmesser-test ikke var opfyldt.
eli lilly har appelleret afgørelsen.
11.6    italien
retten i milano afsagde den 19. september 2017 (…) afgørelse i en foreløbig retssag anlagt
af fresenius kabi mod eli lilly, i hvilken forbindelse retten fandt, at fresenius kabis pro-
dukt ikke ville krænke eli lillys patent. afgørelsen er appelleret.
                                               - 192 -
12      aktualitet - retsplejelovens § 413, nr. 2
fresenius kabi gør gældende under henvisning til retsplejelovens ("rpl") § 413, stk. 2,
(som eli lilly tillader sig at gå ud fra rettelig skulle have været § 413, nr. 2), at der ikke fo-
religger aktualitet i sagen.
dette bestrides.
der kan ikke være tvivl om, at det forhold, at fresenius kabi siden 1. juli 2017 har udbudt
og leveret sit lægemiddel "pemetrexed fresenius kabi" til de danske hospitaler via den i
bilag 12 fremlagte rammeaftale og helt åbenbart ikke er villig til at indstille denne kræn-
kende adfærd, medfører, at der foreligger aktualitet i overensstemmelse med betingelsen
i rpl § 413, nr. 2.
immaterialretlige forbudssager udgør en helt særlig type sager, hvor det har afgørende
betydning, at rettighederne kan håndhæves effektivt og hurtigt. det er netop præciseret i
bemærkningerne til lovforslagene til rpl § 413, både af 1989 og 2012, at forbudsinstituttet
er det primære retsmiddel i immaterialretssager.
det skal overordnet bemærkes, at eli lilly på ingen måde har udvist en adfærd, der kun-
ne give fresenius kabi indtryk af eller forventning om, at man ikke skulle respektere eli
lillys patentrettigheder. der henvises i den forbindelse til den i bilag 14-21 fremlagte kor-
respondance mellem parterne, hvoraf fremgår, at eli lilly allerede ved den europæiske
lægemiddelkomités positive udtalelse vedrørende udstedelse af markedsføringstilladel-
se for "pemetrexed fresenius kabi" gjorde fresenius kabi opmærksom på eli lillys ret-
tigheder i henhold til stridspatentet (se bilag 14). dertil kommer, at eli lilly har anlagt en
række forbudssager og almindelige retssager vedrørende håndhævelsen af stridspatentet
mod fresenius kabi i udlandet, som nærmere redegjort for ovenfor under punkt 12.
i relation til den krænkelse, der er begået inden for danmarks landegrænser, bemærkes,
at eli lilly først den 16. februar 2017 ved orienteringsskrivelse fra amgros i/s ("amgros"),
(…), fik en konkret indikation af, at fresenius kabi sandsynligvis ville foretage de hand-
linger, som i nærværende sag søges forbudt, idet det først på denne dato kunne konstate-
res, at fresenius kabi har deltaget i og vundet udbud for levering af lægemidlet "pe-
metrexed fresenius kabi".
det forhold, at stævningen i sagen blev indleveret ca. 3,5 måneder efter det tidligste tids-
punkt i sagen, hvor det var muligt at konstatere aktualitet i forhold til krænkelse af
stridspatentet, kan ikke medføre, at betingelsen om "aktualitet" i rpl § 413, nr. 2, ikke er
opfyldt, jf. principperne i højesterets afgørelse refereret i u 2011.2501 h. dertil skal be-
mærkes, at eli lilly har bestræbt sig for at indlevere stævningen så hurtigt som muligt,
men af hensyn til sagens kompleksitet og omfang har det således ikke været muligt at
forberede sagen på det nødvendige og påkrævede grundlag hurtigere eller mere effek-
tivt, end det er sket i sagen.
på baggrund af højesterets præmisser i denne afgørelse skal det i forhold til fresenius
kabis procesopfordring bemærkes, at eli lillys viden om fresenius kabis udstedte mar-
kedsføringstilladelse i sig selv ikke danner det nødvendige grundlag for aktualitet i rpl
§ 413, nr. 2's forstand. dertil kommer, at stævningen i sagen blev indleveret den 7. juni
2017, det vil sige tre uger inden det nye udbud for levering af pemetrexed lægemidler
trådte i kraft, og dermed også tre uger inden krænkelsen i sagen blev materialiseret for
første gang.
fresenius kabi har på intet tidspunkt haft grund til at antage, at en stedfunden krænkelse
ikke ville blive forfulgt af lilly, herunder med begæring om midlertidigt forbud.
det må desuden i relation til krænkelse af patentrettigheder gælde, at der skal foreligge
en meget grov passivitet for at hindre et midlertidigt forbud, da domstolene hverken kan
                                                   - 193 -
       eller skal acceptere, at en rettighedskrænkelse fortsætter med at pågå. efter patentlovens
       § 3 har rettighedshaveren en absolut eneret, som skal kunne håndhæves over for andre,
       som uhjemlet udnytter opfindelsen.
       afslutningsvis bemærkes det, at fresenius kabi under alle omstændigheder inden for
       rammerne af en sag om midlertidigt forbud skal kunne godtgøre - og ikke blot sandsyn-
       liggøre - at betingelserne for at nedlægge et midlertidigt forbud ikke er opfyldt. dette har
       højesteret understreget bl.a. i sagen u 2014.196 h, hvor højesteret har fastslået, at bevis-
       lettelsen (kravet om "sandsynliggørelse") i sager om midlertidige forbud alene gælder for
       sagsøger (rekvirenten), men ikke finder anvendelse for sagsøgte (rekvisitus).
       13      sikkerhedsstillelse og sagsomkostninger
       i forhold til fresenius kabis subsidiære påstand om, at forbud og påbud skal nedlægges
       mod sikkerhedsstillelse på 30.000.000 kr. gøres det gældende, at fresenius kabi ikke har
       dokumenteret et tab på denne størrelse.
       eli lilly fastholder på den baggrund principalt, at forbud og påbud nedlægges uden sik-
       kerhedsstillelse, subsidiært at forbud og påbud nedlægges mod en af retten fastsat sik-
       kerhedsstillelse, dog væsentligt mindre end det af fresenius kabi anførte.
       eli lilly begærer sig tillagt sagsomkostninger i henhold til retsplejelovens § 421.
       eli lilly a/s er momsregistreret i danmark.”
eli lilly har begæret sig tillagt følgende sagsomkostninger:
           retsafgift:                                            600,00 kr.
           advokatsalær:                                    3.000.000,00 kr.
           zacco denmark, ejvind christiansen:                963.350,00 kr.
           jesper østergaard:                                 121.500,00 kr.
           sven frøkjær:                                        61.500,00 kr.
           christian manegold:                                   67.000,00 kr.
           omkostninger til tolkebistand:                       52.200,00 kr.
           udgifter til ekstrakt og materialesamling:           15.244,10 kr.
           i alt:                                            4.274.869,10 kr.
for fresenius kabi er der i det væsentlige procederet i overensstemmelse med påstandsdo-
kument af 30. oktober 2017, hvoraf blandt andet fremgår:
”
       1.          patentsystemet
       patentsystemet fremstilles i sagsøgernes replik (pkt. 2.2) noget énsidigt. det er korrekt, at
       patentsystemet er sat i verden for at fremme investering i forskning og innovation ved at
                                                - 194 -
tildele opfindere (og afledte rettighedshavere) en lovbestemt eneret. det er også korrekt,
at både trips og retshåndhævelsesdirektivet stiller krav til muligheden for at håndhæve
sådanne rettigheder.
men patenter er jo – udover at være begrænset i tid – også begrænset i udstrækning, både
geografisk og – i denne sammenhæng mest væsentligt – med hensyn til deres beskyttel-
sesomfang. det er der gode grunde til.
patentsystemet er udtryk for en afvejning af interesser. patenthavere tildeles en rimelig
eneretsbeskyttelse til gengæld for deres innovative indsats og offentliggørelse af deres re-
sultater.
men heroverfor står jo – med lige så stor styrke – behovet for, at tredjemænd til glæde for
den fri konkurrence skal kunne indrette sig efter, at patentkravene spiller den helt centra-
le rolle for definitionen af, hvad en tildelt eneret omfatter, og have tillid til, at det område
- som er forbeholdt patenthaver - på den måde er klart afgrænset og forudsigeligt. ellers
er enhver retssikkerhed væk for den tredjemand, som i tillid til patentsystemet ønsker at
udøve lovlig virksomhed i konkurrence med patenthaver.
det er på denne baggrund, at "patentkravslæren" er lovfæstet i den danske patentlovs §
39:
        "§39. patentbeskyttelsens omfang bestemmes af patentkravene. til forståelse af patentkravene kan
        vejledning hentes fra beskrivelsen." [min understregning]
det er altså patenthavers ansvar (og risiko), at patenthaver - i forbindelse med udform-
ningen af både den oprindelige patentansøgning og de endelige patentkrav - får defineret
korrekt, hvad det er for en opfindelse, der er gjort, får afgrænset den i forhold til den re-
levante, kendte teknik og – fra starten – får etableret den nødvendige basis i beskrivelsen
for de patentkrav, som patenthaver selv mener dækker den gjorte opfindelse.
med andre ord er det rigtigt nok forbeholdt "den som sår" også at høste, - men den eneret
gælder kun på den mark, man selv har afgrænset med sit patent.
2.   dinatrium-saltpatentets beskyttelsesomfang
det følger af ptl § 39/ epk art. 69 (med tilhørende fortolkningsprotokol) og den danske
retspraksis på området, at et patents beskyttelsesomfang skal fastlægges med udgangs-
punkt i kravordlyden, som igen skal læses i lyset af patentets beskrivende del.
hertil kommer, at det kan være relevant at inddrage korrespondance, som patenthaver
har udvekslet med den patentudstedende myndighed under sagsbehandlingen, i hvert
fald når korrespondancen – som i denne sag - indeholder fortolkningsbidrag, der taler
imod en udvidende fortolkning gjort gældende af patenthaver.
det bærende anbringende i sagsøgernes forbudsbegæring synes at være, at angivelsen
“pemetrexeddinatrium” i dinatrium-saltpatentet i fortolkningsmæssig henseende konse-
kvent skal læses, som om angivelsen lød på “et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt salt
af pemetrexed” – dvs. inklusive eksempelvis pemetrexed-disyre/trometamin.
det er heroverfor sagsøgtes standpunkt, at den fortolkning ville være i strid med patent-
                                                    - 195 -
lovens § 39, samt at der hverken i selve dinatrium-saltpatentet eller patentansøgningssa-
gens akter er grundlag for en sådan udvidende fortolkning af angivelsen “pemetrexeddina-
trium” i dinatrium-saltpatentet - snarere tværtimod.
a. dinatrium-saltpatentets kravformulering
dinatrium-saltpatentets krav 1 og 12 (som er de eneste krav, der udtrykkeligt omtaler en
pemetrexed-forbindelse) angiver udtrykkeligt kun én relevant saltform af pemetrexed,
nemlig dinatrium-saltformen. og hvor krav 1 udtrykkeligt angår anvendelse af dinatrium-
saltformen til fremstilling af et medikament (et såkaldt "swiss type claim"), så angår krav
12 udtrykkeligt et produkt i form af et medikament.
hverken krav 1 eller 12 indeholder efterfølgende angivelser – eller anvisninger - som
kunne anspore fagmanden, der læser patentet, til en udvidende fortolkning i forhold til
andre relevante pemetrexed-forbindelser i almindelighed (så som ”eller salte med tilsva-
rende egenskaber”) eller konkret i form af eksempler på andre relevante saltformer (så som
”pemetrexed-disyre”).
den udtrykkelige angivelse af én - og kun én - saltform (dinatrium) af pemetrexed i såvel
krav 1 som 12 står i modsætning til (eksempelvis) definitionen af vitamin b12 i de selvs-
amme patentkrav, som omfatter: "[…] eller et farmaceutisk derivat deraf". denne specifikke
angivelse er endvidere i strid med den brede, generiske, angivelse i slutningen af såvel
krav 2 som krav 12 vedrørende det (valgfri) folatbindende proteinbindende middel: ”[…]
eller et fysiologisk tilgængeligt salt eller en fysiologisk tilgængelig ester deraf”.
angivelsen af en specifik saltform i dinatrium-saltpatentet er endvidere særligt påfal-
dende, når man sammenligner med formuleringen af krav og beskrivelser i sagsøgernes
andre patenter, der vedrører pemetrexed. i modsætning til dinatrium-saltpatentet, angi-
ver eksempelvis sagsøgernes tidligere stofpatent, dk/ep 0 432 677 (…), udtrykkeligt pe-
metrexed “samt de farmaceutisk acceptable salte deraf” (krav 1). tilsvarende er kravene i
sagsøgernes patent i bilag b, som er samtidigt med stridspatentet, ligeledes bredt formu-
leret, således at krav 1 dækker "a pharmaceutical composition comprising a) pemetrexed; b)
…" - altså uden nogen begrænsning for så vidt angår saltform.
derfor er det også ubestrideligt, at sagsøgerne i almindelighed var bevidste om eksisten-
sen af forskellige farmaceutisk relevante salte af pemetrexed på det tidspunkt, hvor dina-
trium-saltpatentansøgningen blev indgivet. det er ligeledes åbenbart, at sagsøgerne i en
række andre, tidligere eller samtidige, patentansøgninger, der ligeledes vedrørte pe-
metrexed, selv betragtede det som nødvendigt/hensigtsmæssigt udtrykkeligt at inkludere
enhver relevant saltform.
disse alternative formuleringer udgør i sig selv en stærk indikation af, at udeladelsen af
de brede, generiske, angivelser i dinatrium-saltpatentets krav skyldtes et teknisk me-
ningsfyldt valg bevidst truffet af sagsøgerne.
den specifikke angivelse “pemetrexeddinatrium” i dinatrium-saltpatentet fremstår der-
for i fagmandens optik som et bevidst (og præsumptivt velbegrundet) valg truffet af pa-
tenthaver, når fagmanden tager højde for (i) angivelsen af det andet aktivstof i den paten-
terede kombination, nemlig vitamin b12, (ii) angivelsen af det valgfri "folatbindende prote-
inbindende middel" såvel som (iii) den ordlyd, der blev valgt i andre pemetrexed-
relaterede patentansøgninger indgivet af sagsøgerne forud for eller på samme tid som
                                                 - 196 -
dinatrium-saltpatent-ansøgningen.
ved læsning af kravene i dinatrium-saltpatentet vil fagmanden således få det indtryk, at
pemetrexed-dinatrium er den eneste relevante saltform for udøvelsen af den patenterede
opfindelse.
b. dinatrium-saltpatentets beskrivende del
i den beskrivende del af dinatrium-saltpatentet anvendes angivelsen ”pemetrexeddinatri-
um” helt konsekvent i forbindelse med omtalen af, hvordan opfindelsen ifølge dinatri-
um-saltpatentet udøves – i alt 49 gange.
derimod anvendes overbegrebet ”pemetrexed” alene i forbindelse med omtalen af kendt
teknik – og da kun én enkelt gang.
i beskrivelsen på side 7, fra linje 10 (…) anføres, hvad ansøger helt generelt forstår ved
begrebet antifolater. videre anføres det fra linje 15-17: "antifolatet" eller "antifolatlægemid-
let" til anvendelse i denne opfindelse er pemetrexeddinatrium (alimta®) som produceret af eli
lilly & co." (min understregning).
der er altså ingen mulig tvivl om, at dette efter sin ordlyd er en præcis og tydelig selekti-
on fra patenthavers side af én bestemt saltform af pemetrexed blandt en stor mængde af
mulige antifolater. der er da heller ikke angivet udførelseseksempler med anvendelse af
andre saltformer end pemetrexeddinatrium.
endelig gælder det for beskrivelsen - på samme måde som for kravformuleringen - at der
intet sted konkret angives eller i almindelighed åbnes op for, at andre saltformer af pe-
metrexed kan anvendes i stedet for dinatrium.
ved læsning af den beskrivende del af dinatrium-saltpatentet vil fagmanden derfor blot
blive yderligere bestyrket i sin opfattelse af, at i forhold til opfindelsen (fremstilling af et
medikament til brug i en bestemt kombinationsterapi) ifølge dinatrium-saltpatentet er
pemetrexed-dinatrium den eneste relevante saltform af pemetrexed.
konciperingen af dinatrium-saltpatentet står i øvrigt i åbenbar kontrast til konciperingen
af et andet, samtidigt patent (ep 1 265 612, (…)) udtaget af sagsøgerne og tilsyneladende
udarbejdet og håndteret af den samme repræsentant (ivan burnside) hos sagsøgerne som
for dinatrium-saltpatentansøgningen.
i bilag b, afsnit [0020] er "pemetrexed" således defineret uhyre bredt:
"as used herein, the term "pemetrexed" refers to the stable salts, acids and free base forms thereof.
the term includes, for example, the free acid, the pharmaceutically acceptable alkali metal, alkaline
earth metal, non-toxic metal, ammonium, and substituted ammonium salts, such as for example,
the sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, aluminium, zinc, ammonium, trime-
thylammonium, triethylammonium, monoethanolammonium, triethanolammonium, pyridinium
and substituted pyridinium salts. the substituted ammonium salts are one especially preferred
group of salts."
fagmandens læsning af såvel det tidligere stofpatent, dk/ep 0 432 677 (…) som den be-
skrivende del af ep 1265612 (…) vil således yderligere bestyrke fagmanden i, at dinatri-
um-saltpatentet alene angår anvendelsen af et dinatriumsalt af pemetrexed, men derimod
                                                 - 197 -
ikke alle mulige andre saltformer af pemetrexed.
c. dinatrium-saltpatentets sagsbehandlingsakter
den patentansøgning, som førte til udstedelse af dinatrium-saltpatentet, blev begrænset i
sit beskyttelsesomfang ad flere omgange, førend epo endelig anerkendte den ansøgte
(afgrænsede) patenterbarhed:
i første omgang ansøgte sagsøgerne om at få indføjet en hel aktivstofklasse, ”antifolates”.
dette modsatte epo sig på grund af manglende nyhed, fordi kombinationsterapi med
antifolater og b12 vitamin (ubestridt) tilhørte den kendte teknik.
derefter forsøgte sagsøgerne at få indføjet ”pemetrexed” uden begrænsninger af nogen art
i forhold til relevante saltformer.
som det fremgår af epos examination report af 17. maj 2005 (…), modsatte epo sig lige-
ledes denne udvidelse, her med henvisning til, at den savnede basis i den oprindelige an-
søgning som indgivet, idet denne ansøgning kun kunne tjene som basis for "pemetrexed-
dinatrium" (artikel 123(2) epk). sagsbehandleren ved epo understregede i den forbin-
delse, at “pemetrexed” og “pemetrexeddinatrium” er kemisk selvstændige og forskellige for-
bindelser. dette blev - i påfaldende modsætning til, hvad der nu gøres gældende af sag-
søgerne i denne sag – aldrig bestridt af sagsøgerne under sagsbehandlingen ved epo.
i den samme examination report af 17. maj 2005 (…), anførte examiner en såkaldt artikel
84-indvending baseret på, at også angivelsen “alimta” - anvendt konsekvent igennem
hele beskrivelsen – var uklar, hvad der kunne antyde, at “the subject matter for which pro-
tection is sought may be different to that defined by the claims” (s. 3, sidste afsnit).
her udtrykte examiner altså bekymring for, at der ville kunne opstå en situation svaren-
de til den, som sagsøgerne har tilvejebragt med denne sag om håndhævelse. examiner
bad således sagsøgerne om at ændre angivelsen "alimta" til "pemetrexeddinatrium"
igennem hele beskrivelsen på samme måde som i kravene.
omtrent 9 måneder senere, efter sagsøgerne flere gange havde anmodet om fristudsæt-
telse, accepterede sagsøgerne opfordringen til at begrænse kravene og beskrivelsen (jf. bi-
lag d, sagsøgernes brev af 8 marts 2006 til epo, s. 1, 2. afsnit; fremhævet af mig):
“the claims have been amended to refer to the preferred embodiment, the use of pemetrexed
disodium (alimta ®) as manufactured by eli lilly and company, as the antifolate drug.”
    og videre på side 2, 6. afsnit:
“in addition, all references to alimta in pages 10 et seq have been replaced by pemetrexed
disodium with the registered trademark alimta being retained in parenthesis”.
i forbindelse med sin tilpasning af beskrivelsen forsøgte sagsøgerne nok engang at be-
holde den brede angivelse “pemetrexed” på udvalgte steder i beskrivelsen – hvilket jo helt
åbenbartville savne mening, hvis “pemetrexed” og “pemetrexeddinatrium” virkelig var sy-
nonymer – som sagsøgerne reelt hævder i denne sag.
                                                    - 198 -
    examiner ville da heller ikke acceptere den brede angivelse af "pemetrexed". i det efterføl-
    gende svar af 4. oktober 2006 (…), hvorved beslutningen om at udstede patentet blev
    meddelt ansøger, havde examiner - af egen drift - besluttet at begrænse beskrivelsen
    yderligere til “pemetrexeddinatrium” overalt i beskrivelsen; (druckexemplar, (…)):
ovenstående håndskrevne begrænsninger blev indsat af examiner. disse afsluttende be-
grænsninger accepterede sagsøgerne uden indvendinger eller forbehold (…), brev af 2. fe-
bruar 2007, første punktum):
“i refer to the communication under rule 51(4) epc dated 4 october 2006 and approve the text
specified therein subject to a minor formal change to claim 11.”
herefter blev dinatrium-saltpatentet udstedt med den ordlyd, som er afspejlet i den danske
oversættelse.
ved læsning af sagsbehandlingsakterne vil fagmanden derfor blive yderligere bestyrket i sin
opfattelse af, at for så vidt angår anvendelse af - og produkter, der indeholder - aktivstoffet
”pemetrexed”, skal beskyttelsesomfanget ikke kunne udbredes til at omfatte andet og mere
end den specifikke saltform ”pemetrexeddinatrium”.
examiner bekræfter udtrykkeligt, at , e.g., "pemetrexed (disyre)” og “pemetrexeddinatrium”
er kemisk selvstændige og adskilte forbindelser med forskellige såkaldte "cas registry
numbers" ((…), examination report af 17. maj 2005, s. 1). et "cas registry number" er en for-
mel, utvetydig identifikation, som chemical abstracts service (cas) kun tildeler selvstæn-
dige, kemiske forbindelser.
sagsøgerne handler således ikke i god tro, når man efter en forudgående begrænsning af pa-
tentkravene under bestræbelserne på at opnå patent nu alligevel forsøger at håndhæve en
udvidende fortolkning af angivelsen "pemetrexeddinatrium" som dækkende (i hvert fald del-
vis) det samme område, som måtte opgives under sagsbehandlingen.
    3.          krænkelsesspørgsmålet
           a.   ingen krænkelse af kravenes ordlyd
    patentkravslæren i henhold til § 39 indebærer, at patentkravet – for at der kan statueres
    ordret krænkelse – skal kunne læses direkte over den påstået krænkende metode / det
    påstået krænkende produkt, og at alle elementerne i kravet skal kunne genfindes.
                                              - 199 -
vejledning til en bedre, mere nuanceret forståelse kan fagmanden om nødvendigt hente i
beskrivelsen, hvis kravet savner klarhed. der er altså ikke grundlag for at inddrage be-
skrivelsen i fortolkning og fastlæggelse af de elementer, der indgår i et patents beskyttel-
sesomfang, hvis kravordlyden er klar og utvetydig - som det er tilfældet i denne sag.
jeg må da også forstå sagsøgernes replik sådan, at det ikke længere gøres gældende, at
der foreligger ordret krænkelse i denne sag, men at man nu i stedet argumenterer for, at
der ikke gælder en skarp sondring i dansk ret mellem ordret krænkelse og krænkelse ved
brug af ækvivalente mider ("ækvivalenslæren").
dette er fresenius-kabi uenig i. hvis ikke kravet "læser over" den påstået krænkende ud-
førelse, skal der efter praksis gennemføres en helt anden analyse for at kunne statuere
krænkelse.
det ligger fast i dansk patentret, at patentkrænkelse kan foreligge ved direkte krænkelse,
ptl § 3, stk. 1, eller indirekte krænkelse, ptl § 3, stk. 2.
for så vidt angår direkte krænkelse, skelner man ydermere mellem ordret krænkelse og
krænkelse per ækvivalens.
som nærmere begrundet i det følgende, er det sagsøgtes standpunkt, at sagsøgerne hver-
ken har løftet bevisbyrden for direkte eller indirekte krænkelse.
       b.   ækvivalenslæren som udmøntet i dansk ret
også i forbindelse med ækvivalensfortolkning er udgangspunktet patentkravene og de
enkelte træk, som ansøger har medtaget i kravene og dermed per definition (jf. patentbe-
kendtgørelsens § 13) anset som nødvendige for at definere og udøve opfindelsen. ækvi-
valenslæren skal med andre ord stadig kunne rummes inden for rammerne af patentlo-
vens § 39.
derfor er det også i denne forbindelse utilladeligt at anvende beskrivelsen til andet og
mere end fortolkning af kravene. man kan således ikke i dansk patentret tale om ækviva-
lenter til en ”kerne” af opfindelsen.
§ 39 – og patentkravslæren - er grundstenen i læren om fortolkningen af, hvor langt be-
skyttelsen af et dansk (herunder ep) patent kan udstrækkes. bestemmelsen er ikke blevet
ændret siden 1967 og har således bestået i uforandret form igennem danmarks tilslutning
til den europæiske patentkonvention (”epk”) og igennem ændringen af epk i 2000 (med
virkning fra 2007), herunder art. 69 og tilblivelsen af den tilhørende protokol. dette inde-
bærer også, at det konstant har været – og fortsat er – lovgivers vurdering, at de retnings-
linjer, der gælder efter epk art. 69 og den tilhørende protokol om læsning af patentkra-
vene, kan og skal rummes inden for rammerne af denne danske lovbestemmelse.
heller ikke under anvendelse af ækvivalenslæren kan patentkravene altså sættes ud af
kraft til fordel for en mere "holistisk" vurdering af opfindelsens mere generelle idé eller
”kerne”.
                                                  - 200 -
det påhviler derimod en patenthaver nøje at overveje – og derefter i patentkravene klart
og præcist at definere – hvori den patentansøgte opfindelse består og, ikke mindst, hvilke
træk, der skal være opfyldt, for at opfindelsen kan siges at være udnyttet af tredjemand.
og dette indebærer også, at risikoen for, at definitionen af opfindelsen i kravene måtte
blive enten uklar, for bred (således at patentets gyldighed kan angribes) eller for smal (så
den ikke dækker hele den opfindelse, patenthaver mener at have gjort) ligeledes beror
hos patenthaver/-ansøger. hvis en ansøgning om et patent ender med at føre til udste-
delse af patent, så må patenthaver i sagens natur leve med, at eneretten defineres og af-
grænses af de patentkrav, som patenthaver selv har udformet.
det er der gode og vægtige grunde til:
for det første tager den udstedende myndighed ved godkendelsen jo alene stilling til pa-
tenterbarheden (herunder nyhed og opfindelseshøjde) af lige netop den opfindelse, der er
beskrevet i kravene.
for det andet tilsiger afgørende retssikkerhedsmæssige hensyn, at en tredjemand, der læ-
ser et udstedt patent, med en rimelig stor grad af sikkerhed skal kunne afgøre, hvad det
er, den pågældende eneret omfatter, og hvad der modsætningsvis må anses at tilhøre den
frie teknik, som tredjemand frit kan benytte sig af.
ækvivalenslæren – som først endeligt er blevet anerkendt i dansk patentret med højeste-
rets dom i den såkaldte "guldager"-sag (u 2009.1523h) – skal altså anskues og anvendes
med den baggrund in mente.
i den forbindelse bemærker jeg i parentes, at det forekommer mærkværdigt, at eli lilly i
replikken øjensynligt søger at (om)formulere de kriterier for krænkelse per ækvivalens,
der gælder i dansk ret. eli lilly tager i stedet for i de senere domme fra den danske høje-
steret udgangspunkt i art. 21(2) i wipo's basic proposal fra 1991 og i (norske) are sten-
vik's fremstilling af patentretten fra 2006. det er jo imidlertid netop præjudikaterne fra de
danske domstole, der udstikker den gældende retstilstand i danmark. den danske
ækvivalenslære kan herefter opsummeres på følgende måde:
i den kommenterede patentlov, s. 338, formuleres læren fra u 2009.1523h således, at ”den
nærmere udmøntning af ækvivalensprincippet har som det afgørende spørgsmål, om det centrale
eller væsentligste ved opfindelsen genfindes i det påstået krænkende objekt, og om afvigelser kun
forekommer på mindre væsentlige punkter.” hertil kommer, at modifikationen i forhold til
den opfindelse, som er afgrænset i kravet, i henhold til højesterets præmisser skal være
nærliggende ud fra en fagmands læsning af patentet med udgangspunkt i patentkravene.
højesteret tager i præmisserne omvendt udtrykkeligt afstand fra anvendelsen af en tysk
inspireret, såkaldt ”kerneteori”, som skulle udmåle beskyttelsen efter en samlet vurdering
af opfindelsens bidrag til teknikkens stade, og fastslår (i overensstemmelse med patent-
lovens § 39), at opfindelsen skal defineres som fastlagt i kravene:
”i denne forbindelse bemærkes, at landsretten må anses for at have anvendt udtrykkene »patentets
kerne« og »kerneideen i stridspatentet« som ensbetydende med det, der ifølge patentkravene er ka-
rakteristisk for eller det væsentlige ved opfindelsen.” (min understregning)
                                                - 201 -
derfor må retten se bort fra, hvad der vel må anses som eli lilly's bærende anbringende
til støtte for påstået krænkelse, nemlig at stridspatentet i realiteten skulle angå – og yde
beskyttelse for – anvendelse af en kombinationsterapi til at bekæmpe tumorer (som så-
dan), når terapien udføres med et medikament indeholdende pemetrexed (i en hvilken
som helst form) – eller måske endda også andre antifolater? – indgivet i kombination
med vitamin b12.
fresenius kabi gør gældende, at en sådan tilsidesættelse af den meget klare ordlyd af de
udstedte krav vil være i strid med principperne i patentlovens § 39 og epk art. 69 og –
ikke mindst – med anvisningerne fra højesteret som redegjort for ovenfor.
ækvivalensmæssigt relevante modifikationer skal - efter dansk ret:
for det første          vedrøre et uvæsentligt – eller i hvert fald mindre væsentligt - aspekt af
             opfindelsen (i henhold til patentkravene);
for det andet           være "teknisk ækvivalente" med det element af opfindelsen, de erstatter
             – det vil sige løse den samme opgave som det element på i det væsentlige samme
             måde; og endelig skal de
for det tredje          være nærliggende alternativer for en fagmand at vælge, henset til det,
             han kan læse i patentet om opfindelsen (udtrykkeligt eller implicit), stillet over
             for den opgave, som den ifølge kravet patenterede opfindelse løser.
det er eli lilly, der bærer bevisbyrden for, at disse kumulative betingelser skulle være
opfyldt i denne sag, og den bevisbyrde har eli lilly på ingen måde løftet.
sagsøgte gør tværtimod gældende, at ingen af de tre betingelser er opfyldt i denne sag:
1) det forekommer sagsøgte indlysende, at når kravet lyder på anvendelse af en bestemt
      saltform til tilvejebringelse af et medikament (som skal bruges i kombinationsterapi
      med et andet stof til et bestemt formål), så kan angivelsen af denne saltform aldrig
      være et mindre væsentligt aspekt af opfindelsen, allerede fordi fagmanden ikke på for-
      hånd vil kunne vide, om det overhovedet er muligt at formulere lægemidlet på basis
      af et andet salt.
  ydermere må det være sådan, at ethvert specifikt element i et patentkrav (som ikke er
  udformet på en sådan måde, at det tydeligt angives, hvilke elementer, der er de kende-
  tegnende – eller væsentlige – ved opfindelsen), præsumptivt må anses som et nødven-
  digt og dermed væsentligt led i opfindelsen – måske med undtagelse af sådanne tilfæl-
  de, hvor det helt utvetydigt fremgår af beskrivelsen, at det alligevel ikke forholder sig
  sådan.
2) det er muligt, at fresenius-kabi's pemetrexed lægemiddel er teknisk ækvivalent med
      eli lilly's alimta® for så vidt, at det i sidste ende løser den samme opgave med hen-
      syn til inhibering af tumorvækst - men det er omvendt ganske sikkert, at anvendelsen
      af pemetrexed disyre og trometamin til fremstillingen af et lægemiddel hverken ville
      kunne foregå – eller i praksis foregår – på i det væsentlige samme måde som eli lil-
      ly's fremstilling af alimta®.
3) det alternative valg og de alternative tiltag, som fresenius-kabi har gjort i forbindelse
      med udviklingen af deres eget, patenterede lægemiddel, er netop så anderledes, at
                                                - 202 -
     det ikke var et nærliggende alternativ at gribe til for en fagmand, der blev bekendt med
     patentet.
andre relevante faktorer i ækvivalensvurderingen:
der gælder i en sag som denne efter de sagsøgtes opfattelse endvidere en række yderlige-
re begrænsninger i muligheden for at påberåbe sig ækvivalensbetragtninger. det gøres
således supplerende, overordnet gældende, at:
a) patentbeskyttelsen aldrig – heller ikke ved ækvivalens – kan udstrækkes til at omfatte
     noget, som ikke på prioritetstidspunktet var nyt og havde opfindelseshøjde i forhold
     til kendt teknik.
     eli lilly anfører i replikken side 11, at "pemetrexed (generelt) i kombinationsterapi med
     b12 … var en ny og ikke mindst banebrydende opfindelse" på prioritetstidspunktet."
     det mener fresenius kabi imidlertid ikke, at retten kan lægge til grund. det er jo
     netop aldrig blevet prøvet, om patenterbarhedsbetingelserne er opfyldt i forhold til
     pemetrexed generelt. den pågældende kravformulering blev afvist af epo allerede
     fordi kravet savnede basis i ansøgningen (…). epo nåede derfor aldrig til en prøvelse
     af nyhed og opfindelseshøjde. vi ved derfor reelt kun, at et krav indeholdende den
     endnu bredere artsbetegnelse "antifolater" ifølge epo's vurdering savnede nyhed.
b) fagmanden generelt i forbindelse med kemiske stoffer eller fremgangsmåder – og i
     særdeleshed i forhold til lægemidler – med mindre der er konkrete holdepunkter for
     det modsatte, vil være endog meget tilbageholdende med at erstatte specifikt anviste
     stoffer med andre stoffer, idet det helt generelt vil være vanskeligt at forudsige, hvil-
     ken betydning en sådan afvigelse vil kunne have for det resulterende lægemiddels
     virkning og sikkerhed.
  fagmanden vil derfor nødvendigvis forstå den helt specifikke angivelse af pe-
  metrexeddinatrium i kravet som værende en begrænsning af opfindelsen til en formu-
  lering indeholdende netop dette salt. det er jo også den eneste løsning, som patentha-
  ver har vist virker. og hvis ikke begrænsningen tages bogstaveligt, men kravet i stedet
  læses som enhver saltform af pemetrexed, er der næppe heller nogen tvivl om, at kravet
  vil dække udførelsesformer, som ikke ville kunne fungere i den virkelige verden.
c) udtalelser og handlinger fra patenthaver og myndigheder under sagsbehandlingen
     kun kan anvendes til en indskrænkende, men derimod ikke en udvidende, fortolk-
     ning af patentets beskyttelsesområde, som med andre ord aldrig kan komme til at
     dække andet og mere, end det en fagmand med det færdige dokument i hånden ville
     udlede af det; og endelig
                                                  - 203 -
d) hvis patenthaver under sagsbehandlingen bliver tvunget til eller frivilligt vælger at
    begrænse sine krav for at få udstedt patentet, så må dette naturligt tillægges betyd-
    ning også for udmålingen af beskyttelsesomfanget senere hen. dette gælder som en
    selvfølge, hvis der fra myndighedens side har været rejst tvivl om det oprindelige
    kravs nyhed eller opfindelseshøjde, men det samme gælder af retssikkerhedsmæssige
    grunde også i andre tilfælde, hvor kravet uvist af hvilken årsag én gang er blevet
    ændret fra en bredere til en mere specifik formulering på en sådan måde, at det af læ-
    seren må opfattes som en begrænsning af beskyttelsesomfanget fra patenthavers side.
       c.   betydningen af, at stridspatentets krav 1 er udformet som et "swiss-type" claim
sagsøgerne gør i replikken gældende, at "det forhold, at stridspatentet er et second medical
use patent, og formuleringen af stridspatentets krav 1 kan karakteriseres som et "swiss-type"
krav, ikke indebærer en begrænsning af opfindelsens rækkevidde, …".
det er fresenius-kabi ganske uenig i, og synspunktet harmonerer også meget dårligt
med de retningsgivende afgørelser, der foreligger fra epo, der jo som den udstedende
myndighed jævnligt må tage stilling til, hvad betydningen af et givet patentkrav er (her-
under især for at prøve opfyldelsen af kravene om nyhed og opfindelseshøjde).
hvor det i dag efter art. 54(5) epk er muligt i forbindelse med opdagelsen af nye anven-
delser af kendte lægemiddelstoffer at få patent på formålsbegrænsede produktkrav, så er
krav 1 i dinatrium-patentet et formålsbegrænset metode-krav (såkaldt swiss-type claim).
det gør en forskel for udmålingen af beskyttelsesomfanget.
det følger af en afgørelse g 2/88 fra epo's enlarged board of appeal, at:
   "[…] in general terms, determination of the "extent of the protection conferred" by a patent
   under article 69(1) epc is a determination of what is protected, in terms of category plus tech-
   nical features; whereas the "rights conferred" by a patent are a matter solely for the designated
   contracting states, and are related to how such subject-matter is protected.
   it follows that when deciding upon the admissibility of any amendment to the claims of a pa-
   tent which is proposed in opposition proceedings (whether or not such amendment involves a
   change of category of claim), what has to be considered and decided is whether the subject-
   matter which is protected by the claims, as defined by their categories in combination with their
   technical features, is extended. it is not necessary to consider the national laws of the contract-
   ing states in relation to infringement when making such a decision, however." [mine frem-
   hævninger]
altså, kravkategorien og de tilhørende tekniske træk er afgørende for afgrænsningen af,
hvad kravet beskytter (subject matter) – hvilket afgøres af epo – mens de nationale dom-
stole har jurisdiktionen til at afgøre, hvor langt beskyttelsen af denne subject matter så
skal række (scope of protection).
dette blev senere (efter ændringerne i epk 2000) fulgt op af afgørelsen i g 2/08, hvor en-
larged board of appeal om beskyttelsesomfanget for de to forskellige typer af "second
medical use" krav, siger følgende:
                                                  - 204 -
     "… the epc now allows use-related product claims directed to the substance itself whereas under
     epc 1973 decision g 5/83 allowed claims directed to the use of a substance for the manufacture of the
     drug for a therapeutic indication ("swiss-type claims"). it appears that the rights conferred on the pa-
     tentee by the claim category under article 54(5) epc are likely broader, and could, in particular, lead
     to possible restrictions on the freedom of medical practitioners to prescribe or administer generics."
     [g2/08 side 40 – mine fremhævninger]
endelig kom i 2014 så afgørelsen fra epo i sag t 1780/12, som også er den sag, der refere-
res til i uddraget fra "case law of the boards of appeal" i svarskriftet på side 9, og hvori det
utvetydigt slås fast, at hvor sagen omhandlede to krav, som ganske vist vedrørte den
samme opfindelse, så var genstanden for de to patentkrav ikke den samme, idet (a) de
formålsbegrænsede metode-krav (swiss-type) indeholdt et ekstra element i forhold til de
formålsbegrænsede produktkrav, nemlig selve fremstillingen af et lægemiddel, og (b)
omfanget af et formålsbegrænset produktkrav derfor også må anses som videre end de
tilsvarende swiss-type krav.
fresenius-kabi gør således gældende, at det vil være en juridisk fejlslutning i forbindelse
med udmålingen af beskyttelsesomfanget for stridspatentets krav 1 blot at se bort fra
trinnet med fremstillingen af lægemidlet, når der efter praksis ved epo lægges vægt på
eksistensen af det i forbindelse med udstedelse.
jeg tager i denne sammenhæng endvidere klart afstand fra eli lilly's udtalelse (replikken
side 9) om, at den engelske højesterets afgørelse i bilag 29 skulle være at betragte som
"epc-konform". den er tværtimod udtryk for en kovending inden for ækvivalenslæren,
som er blevet mødt med overraskelse og bekymring for retssikkerheden for tredjemand
mange steder i patent-juridiske kredse. mere om denne afgørelse neden for i punkt 5 a).
        d.   var/er den påstået krænkende, alternative løsning nærliggende for en fagmand, der læser
             stridspatentet
fresenius-kabi's alternative udførelse af en pemetrexed/vitamin b12 kombinationsterapi
til inhibering af tumorer var hverken nærliggende på prioritetstidspunktet eller på tids-
punktet for udviklingen af det påstået krænkende produkt - det gælder specifikt i forhold
til valget og fremstillingen af det relevante lægemiddel baseret på pemetrexed disyre og
trometamin.
jeg henviser i det hele til til eksperterklæringerne fra professor emeritus claus selch lar-
sen i bilag h og bilag k (begge med underbilag).
at fremstillingen af et alternativt lægemiddel på ingen måde var en teknisk åbenbar løs-
ning, men om overhovedet muligt vil være resultatet af et omfattende udviklingsarbejde,
fremgår af følgende citat fra svaret på spørgsmål 10 i bilag h:
"det er indlysende, at jo flere fysisk kemiske egenskaber et salt skal opfylde for at kunne bruges i et
givent lægemiddel (medikament), jo sværere vil det, ud fra strukturen af et givent slat, være at ud-
tale sig om, hvorvidt saltet vil besidde samtlige af disse eftertragtede egenskaber. det er derfor dags
dato fortsat en kendsgerning, at gennemgørelse af en endog særdeles omfattende saltscreenings-
procedure på ingen måde giver sikkerhed for, at der kan findes en saltform af en given lægemiddel-
kandidat, der besidder de egenskaber, der er nødvendige for udvikling af et brugsfærdigt lægemid-
del (se eksempelvis serajuddin et al., 1986)."
                                                  - 205 -
eli lilly fremlagde med replikken en supplerende erklæring fra frøkjær og østergaard
(…), som fremfører, at det ville være rent rutinearbejde for fagmanden (også på priori-
tetstidspunktet) at formulere et frysetørret lægemiddel baseret på pemetrexed disyre og
trometamin.
bilag 22 blev forelagt claus selch larsen, som på den baggrund udarbejdede sin supple-
rende erklæring i bilag k. claus selch larsen er uenig i, at det med kendskab til dinatri-
um-patentet ville være væsentligt enklere efterfølgende at identificere og formulere et al-
ternativt salt af pemetrexed i forhold til et egnet salt af en anden, ny lægemiddelkandi-
dat. grunden til dette er, ifølge claus selch larsen, at kendskab til de fysisk-kemiske
egenskaber af ét salt ikke kan bruges til at forudsige de tilsvarende egenskaber for et an-
det salt, der deler enten kation eller anion med det første.
som et eksempel anfører han i svaret på spørgsmål 2:
"et eksempel på dette er saltet nacl (natriumklorid eller populært betegnet husholdningssalt) op-
bygget af natriumkationen na+ og kloridanionen cl-. natriumklorid er letopløseligt i vand. ser vi
i stedet på saltet sølvklorid (agcl), er dette opbygget af sølvkationen ag+ og kloridanionen cl-. i
modsætning til natriumklorid er sølvklorid tungtopløseligt i vand til trods for, at begge salte inde-
holder samme kloridanion cl-. hverken kompleksiteten eller omfanget af arbejdet med at finde et
nyt salt kan derfor forventes at være nævneværdigt reduceret, da de fysisk-kemiske egenskaber er
uforudsigelige."
claus selch larsen bemærker, at arbejdet med udvælgelse af et egnet salt alene kan siges
at være "rutinemæssigt" i den forstand, at det ofte udgør en del af udviklingsarbejdet, når
et nyt lægemiddel skal formuleres. han understreger imidlertid, at saltudvælgelsen efter
hans opfattelse er en væsentlig del af det egentlige udviklingsarbejde, og at formulerings-
fagmanden ikke har nogen mulighed for på forhånd at vide – eller gætte sig til – om ar-
bejdet med saltudvælgelsen vil resultere i et sikkert, stabilt og holdbart lægemiddel.
endvidere gøres det på baggrund af besvarelsen af spm. 17-22 i bilag h gældende, at
fremstillingen af fresenius kabi pemetrexed (ved hjælp af pemetrexed disyre og tro-
metamin) ikke var nærliggende, både på grund af udfordringerne med at vælge og for-
mulere et sikkert og effektivt lægemiddel fra et andet salt (eller fra den frie syre), men og-
så fordi dette alternative produkt yderligere skal administreres efter et helt anderledes
doserings-regime end det, der gælder i eksemplerne i stridspatentet. også det problem
skulle altså overvindes af fagmanden.
endelig har eli lilly som bilag 26 og bilag 36 fremlagt to erklæringer afgivet af dr.med.
christian manegold.
hertil bemærker jeg, at christian manegold er læge og onkolog - ikke farmakolog eller på
anden måde beskæftiget med udvikling af lægemidler ud over i forbindelse med kliniske
forsøg. han kan derfor ikke forventes at have nogen egentlig erfaring med de fysisk-
kemiske egenskaber ved forskellige salte, men han udtaler sig ikke desto mindre om det-
te i sin erklæring.
jeg gør også opmærksom på, at:
                                               - 206 -
•    det produkt, som manegold i erklæringen i bilag 26 udtaler sig om, er et helt andet,
     end det fresenius kabi markedsfører. der er tale om henholdsvis en opløsning og et
     frysetørret produkt (fresenius kabi’s); og
•    christian manegold anfører i afsnit 5.3, at han ikke er bekendt med, at nogen af stof-
     ferne anført i teksten (herunder methotrexate) har været anvendt i kombination med
     vitamin b12 til behandling af cancer. dette forekommer overraskende i lyset af epo’s
     tidligere omtalte tilkendegivelse under sagsbehandlingen af, at kombinationen af vi-
     tamin b12 og andre antifolater (bl.a. netop methotrexate) til behandling af tumorer
     netop var en del af den kendte teknik.
endelig bemærker jeg, at spørgsmålet om, hvorvidt noget er en patentjuridisk relevant
ækvivalent løsning – og nærliggende for fagmanden – starter et helt andet sted, end dér
hvor eli lilly forsøger at bringe diskussionen hen. hvis en fagmand, der læser patentet -
i den sammenhæng - på de relevante punkter måtte opfatte opfindelsen som begrænset
til netop den i kravet ordret anførte løsning, så bliver det slet ikke relevant at drøfte, om
han mon – i rent teknisk henseende – kunne have tænkt sig frem til (teknisk nærliggende)
alternativer til det pågældende element i kravet. for så er alternativet ikke nærliggende i
ækvivalensmæssig henseende, allerede fordi anvisningen til fagmanden i forhold til op-
findelsen da er begrænset til den bestemte udførelsesform.
i dette tilfælde peger alt det for fagmanden foreliggende materiale i retning af, at patent-
haver mente det, man udtrykkeligt indskrev i kravet, nemlig at opfindelsen skal udføres
således, at der tilvejebringes (og siden anvendes) et lægemiddel baseret på pemetrexed-
dinatrium – ikke et andet stof (herunder en anden saltform):
dette gælder altså såvel selve dinatrium-patentets krav (krav 1 og krav 12), det gælder
patentbeskrivelsen, og det gælder også sagsbehandlingen ved epo, hvor patenthaver ud-
trykkeligt - ad flere omgange - måtte begrænse sit krav for at få patentet udstedt.
herudover fremgår det af de øvrige af sagsøgernes pemetrexed-relaterede patenter, der
er fremlagt i sagen (…), at det ikke skyldtes ukendskab til andre farmaceutisk acceptable
saltformer af pemetrexed, når patenthaver i dinatrium-patentet alene omtaler pe-
metrexeddinatrium. i de øvrige to patenter (som er før og samtidige i tid) refereres der
nemlig en videre kreds af saltformer af pemetrexed.
sammenfattende var der altså intet i hverken stridspatentet, sagsbehandlingsakterne fra
epo eller de øvrige relevante patenter på området, som på nogen måde ansporede fag-
manden til at kigge på andre mulige løsninger. tværtimod.
       e.   betydningen af, at fresenius-kabi selv har opnået patent på den alternative løsning
eli lilly bestrider i replikken punkt 1.3, at det kan tillægges nogen betydning, at freseni-
us kabi har opnået patent på frembringelsen af det lægemiddel, som de har tilvejebragt
baseret på pemetrexed disyre og trometamin. i den forbindelse henvises der til are sten-
vik’s bemærkninger om afhængige patenter og det gøres gældende, at et udstedt patent
(på den påståede krænkende udførelse) ikke siger noget om krænkelsesspørgsmålet.
det er rigtigt, at der kan udstedes afhængige patenter, og det er også rigtigt, at udstedel-
sen af et patent på en alternativ udførelsesform ikke i sig selv disculperer for krænkelse.
hvis man fx forestiller sig, at eli lilly havde opnået patent på det oprindeligt ansøgte,
                                                 - 207 -
brede krav med henvisning til ”antifolater”, så havde fresenius kabi's patent måske væ-
ret et eksempel på et afhængigt patent (under forudsætning af anvendelse i kombinati-
onsterapi). men det var bare ikke det, sagsøgerne faktisk fik patent på.
men når der hævdes krænkelse på grund af ækvivalens i forhold til et specifikt element i
kravet, er det lige så oplagt, at det selvfølgelig har betydning, at den påståede krænker
har kunnet opnå patent på den alternative udførelse, da (nr. to) patent så omhandler et
alternativ til et element, der indgår som en forudsætning i det hævdede patentkrav. det
vidner nemlig om, at den alternative formulering ikke – heller ikke rent teknisk – var
nærliggende for fagmanden.
i denne sag indgår det som et led i kravet, at der skal fremstilles et lægemiddel indehol-
dende pemetrexeddinatrium, som kan indgå i en kombinationsbehandling. fresenius
kabi har fremstillet et andet lægemiddel til samme kombinationsbehandling af tumorer.
eli lilly hævder med baggrund i bilag 10 og bilag 22, at det for fagmanden var en helt
enkel og rutinemæssig variation at erstatte pemetrexeddinatrium i det ene lægemiddel
ifølge patentet med pemetrex disyre og trometamin i det af fresenius kabi udviklede.
epo mente noget andet. og havde det ikke været tilfældet, så ville fresenius kabi’s eget
patent have savnet opfindelseshøjde.
       f.   sagsbehandlingen ved epo
for så vidt angår betydningen af sagsbehandlingen ved epo henviser jeg i det hele til det
i svarskriftet på side 5-7 anførte.
eli lilly’s svar på denne gennemgang i replikken (punkt 1.6) bekræfter efter min bedste
overbevisning kun min udlægning af det passerede og af betydningen heraf.
faktisk anfører eli lilly selv udtrykkeligt i den citerede passage fra bilag 25, at beskyttel-
sesomfanget for dinatrium-patentet efter den sidste runde indskrænkninger af kravet
bevidst begrænses til indholdet af de specifikke eksempler i patentets beskrivelse (altså
pemetrexeddinatrium, som anvendt i alimta®).
passagen, ”the present amendments are made without prejudice to the applicant’s right to obtain
protection for other patentable subject matter in one or more divisional applications”, udtrykker
jo utvetydigt, at andre (eventuelt) patenterbare løsninger, end den, der nu fremgår af
kravet, muligvis vil blive gjort til genstand for yderligere senere afdelte ansøgninger. det
må fagmanden vel om noget forstå sådan, at de i hvert fald ikke længere indgår i beskyt-
telsesomfanget for dinatrium-patentet.
en sådan udtrykkelig og præcis (eller i andre tilfælde indskrænkende) erklæring om for-
ståelsen af et krav fra patenthaver selv under sagsbehandlingen vil blive lagt til grund
som en absolut grænse for en ordlydsmæssig fortolkning af et patentkrav. dette må gæl-
de så meget desto mere, når en patenthaver efterfølgende søger at udvide beskyttelses-
omfanget ved at påberåbe sig ækvivalens, hvor hensynet til tredjemands retssikkerhed er
så meget desto større.
4. anionens terapeutiske effekt
                                            - 208 -
for så vidt angår sagsøgernes anbringender til støtte for påstået krænkelse på grund af -
påstået - ækvivalens, fokuserer sagsøgerne udelukkende på den terapeutiske effekt, som
pemetrexed anionen har, når den er til stede i kræftceller. dette anbringende synes i
praksis at gå på, at mod-kationen skulle være irrelevant i forhold til den terapeutiske, cel-
lemæssige effekt, som pemetrexed anionen har.
med dette anbringende ses imidlertid helt bort fra den patentretlige betydning af de fak-
tiske kravtyper, som forsøges håndhævet i denne sag (jf. også bemærkningerne ad swiss-
type krav oven for side 15-16):
krav 1 angår anvendelsen af pemetrexed dinatrium til fremstilling af et medikament til
en nærmere bestemt terapi/anvendelse. som nævnt er krav 1 et såkaldt swiss-type pa-
tentkrav, som derfor angår en formålsbegrænset metode. for at man med held skal kun-
ne gøre brug af en sådan metode, skal man opnå et stabilt samt hurtigt og let opløseligt
produkt. dette er en grundlæggende, teknisk forudsætning for at kunne opnå den tilsig-
tede terapeutiske effekt.
det juridisk relevante beskyttelsesomfang, som følger af et swiss-type patentkrav, er ble-
vet klarlagt af epos boards of appeal. boa har konsekvent bekræftet, at et sådant pa-
tentkravs beskyttelsesomfang er afgrænset til en formålsbegrænset metode (jf. følgende
uddrag fra case law of the boards of appeal, 8th ed., i.c.7.2.3; fremhævet af mig):
[…]
det forhold, at krav 1 i denne sag er afgrænset til en formålsbegrænset metode, under-
støttes ydermere af det faktum, at examiner – af egen drift – begrænsede beskrivelsen i
det såkaldte druckexamplar til føromtalte “use in the manufacture of a medicament” (jf. de
håndskrevne begrænsninger i bilag f, druckexamplar, s. 3):
                                              - 209 -
det er åbenbart, at examiner nok engang var bekymret for, at der kunne opstå netop den
situation, som den foreliggende håndhævelsessag har tilvejebragt, hvor sagsøgerne nu
forsøger at udvide dinatrium-saltpatentets beskyttelsesomfang til slet og ret at angå en
terapeutisk metode.
på samme måde angår det uafhængige krav 12 et produkt, der indeholder pemetrexed
dinatrium i en kombination. for at kunne tilvejebringe et sådant produkt og dets tilbe-
redning er det afgørende, at de ingredienser, der indgår, er stabile og let opløselige.
uanset, at sagsøgerne havde fundet frem til sådanne stabile og let opløselige farmaceuti-
ske produkter ved at starte med pemetrexed dinatrium, så var det langt fra givet for fag-
manden, at sådanne egenskaber også ville kunne opnås med andre former af pe-
metrexed, endsige hvilke eller hvordan.
såvel selve dinatrium-saltpatentet som sagsbehandlingsakterne tyder faktisk på, at det
ikke var nærliggende, idet andre mulige saltformer end ikke antydes, endsige omtales.
hvis sagsøgerne havde overvejet, at andre pemetrexed former kunne være relevante i
forhold til at opnå tilsvarende stabile og letopløselige tilberedninger, så ville det have
været naturligt at anvende de samme, bredere formuleringer, som vi kan se i sagsøgernes
andre, samtidige, patentansøgninger vedrørende pemetrexed (…).
af denne selvstændige årsag må det ligeledes udelukkes, at patentkravenes beskyttelses-
omfang skulle kunne udvides til at omfatte andre pemetrexed-former end netop pe-
metrexed dinatrium.
5.          afgørelser fra andre lande vedrørende påstået kræn-
     kelse af stridspatentet
sagsøger maler i sin replik et forvrænget billede af den retspraksis, der har udviklet sig
vedrørende påstået krænkelse af stridspatentet i andre lande. som påvist nedenfor har
flertallet af de europæiske domstole, som har taget stilling til den påståede krænkelse,
konkluderet, at stridspatentet ikke er blevet krænket ved salg, markedsføring mv. af et
pemetrexed disyre/trometamin lægemiddel.
                                               - 210 -
det er korrekt, at den engelske højesteret i en afgørelse af 12. juli 2017, bilag 29, er en (iøj-
nefaldende) undtagelse i denne sammenhæng, men den engelske højesterets afgørelse
udgør en dramatisk ændring i den hidtidige engelske retspraksis' anvendelse af ækviva-
lens-doktrinen, og den engelske højesterets afgørelse har da også overrasket såvel prakti-
kere som teoretikere i hele eu.
       a.    england
den mest grundige behandling af de problemstillinger, som sø- og handelsretten skal
tage stilling til i denne sag har fundet sted ved den engelske high court i en afgørelse af
15. maj 2014 (…).
           dommen indeholder en særdeles omfattende analyse (gengivet i koncentreret
           form i dommens pkt. 111-149) af de forhold, som ligeledes er helt centrale for
           denne sags afgørelse, nemlig, at saltes egenskaber og anvendelighed i lægemid-
           delsammenhæng i almindelighed er uforudsigelige for fagmanden
           - stridspatentets sagsbehandlingsakter dokumenterer, at lilly accepterede en ud-
                trykkelig begrænsning til pemetrexed dinatrium, og
           - den lære fagmanden udleder af stridspatentets beskrivelse er, at patenthaver
                angiver, at det netop er pemetrexed dinatrium, der skal anvendes.
ud fra sin omfattende analyse konkluderede high court , at anvendelsen af actavis' pe-
metrexed disyre lægemiddel ikke krænker stridspatentet - hverken direkte eller indirekte.
denne afgørelse blev appelleret af eli lilly. den engelske court of appeal var enig med
retten i 1. instans i, at der ikke er nogen direkte krænkelse af stridspatentet i kraft af et
disyre/tromethamin produkt (…):
det var court of appeals opfattelse, at stridspatentets beskyttelsesomfang - allerede ud
fra stridspatentets egen ordlyd - må anses for begrænset til anvendelsen af pemetrexed
dinatrium, og derfor mente court of appeal heller ikke, at det var nødvendigt at under-
søge sagsbehandlingsakterne for at nå til den konklusion.
i modsætning til retten i 1. instans nåede court of appeal derimod frem til, at der kunne
være indirekte krænkelse, hvis pemetrexed disyre fortyndes i en saltvandsopløsning, for-
di en sådan opløsning vil indeholde såvel pemetrexed-ioner som natrium-ioner. (i mod-
sætning til fresenius' produkt skulle actavis' produkt – dengang – fortyndes i en salt-
vandsopløsning (natriumklorid). court of appeal hjemviste derefter spørgsmålet om in-
direkte patentkrænkelse i tilfælde af, at pemetrexed disyre udelukkende blev fortyndet i
en dextrose/glukose opløsning til fornyet behandling ved high court.
 den engelske high court konkluderede i sin nummer 2 afgørelse (af 12. februar 2016, bi-
lag l), at anvendelsen af pemetrexed disyre heller ikke udgør indirekte krænkelse, hvis
fortyndelsen sker i en glukoseopløsning. (lilly har i parallelle retssager - uden held - for-
søgt at sandsynliggøre, at fresenius' lægemiddel vil blive fortyndet i en saltopløsning –
selvom dette er i strid med fresenius' markedsføringstilladelse (og indlægsseddel), som
                                              - 211 -
udelukkende angår fortynding i en glukose-opløsning. i den foreliggende sag har lilly
dog frafaldet denne argumentation).
i sin afgørelse af 12. juli 2017 (…) gav den engelske højesteret de tidligere retsinstanser
medhold i, at det kun er anvendelsen af pemetrexed dinatrium, som er stridspatentets
udtrykkelige genstand, og i den forbindelse henviste den engelske højesteret til såvel
kravformuleringen som stridspatentets beskrivelse:
uanset dette nåede den engelske højesteret dog frem til, at stridspatentets beskyttelses-
omfang – ud fra en helt ny og særegen ny-fortolkning ækvivalens-principperne efter en-
gelsk ret - også kan omfatte andre former af pemeretrexed end dinatrium-saltet af pe-
metrexed.
den engelske højesteret tog udgangspunkt i de 3 såkaldte "improver"-spørgsmål - som er
udviklet i engelsk retspraksis - til at undersøge, om betingelserne for at statuere kræn-
kelse per ækvivalens var opfyldt eller ej.
men i stedet for at anvende de 3 traditionelle "improver"-spørgsmål, indførte den engel-
ske højesteret en radikal omskrivning af både nummer 2 og nummer 3 "improver"-
spørgsmål, og dermed brød den engelske højesteret på et helt afgørende punkt med ikke
blot engelsk patent(rets)praksis, men ligeledes med europæisk patent(rets)praksis.
i)      indførelse af bagklogskab ("hindsight") hos fagmanden i vurderingen af, hvad der
          er teknisk ækvivalent
formålet med spørgsmål nummer 2 havde været – indtil den engelske højesterets afgø-
relse (…) - at vurdere, om det var åbenbart/nærliggende for en fagmand på offentliggø-
relsestidspunktet, at den påstået krænkende variant var teknisk ækvivalent. eller sagt på
en anden måde, om det var nærliggende at ændringen ikke ville have nogen væsentlig
indflydelse på opfindelsens udførelse, fordi varianten ville løse den samme opgave på i
det væsentlige samme måde som opfindelsen.
formålet med dette spørgsmål nummer 2 var selvfølgelig, at domstolen (helt logisk) som
en del af ækvivalens-analysen skulle tage stilling til, om fagmanden på det relevante
tidspunkt kunne vide, om på den påstået krænkende variant ville virke på samme måde
som opfindelsen. altså at afklare den fortolkningsmæssige tvivl i forhold til fagmandens
viden.
                                                  - 212 -
ikke mindst henset til det hidtidige formål med spørgsmål 2, og den helt centrale rolle
som dette trin tradionelt spiller i ækvivalenslæren, var det en regulær kovending, som
den engelske højesteret foretog (…), da man valgte at omformulere nummer 2 "impro-
ver"-spørgsmål helt afgørende (dommens afsnit 66):
"ii) ville det være nærliggende for den fagmand, der læste patentet på prioritetsdagen, men med
den viden, at varianten fører til i alt væsentligt samme resultat som opfindelsen, at den opnår det-
te på væsentligt samme måde som opfindelsen?" [min oversættelse/understregning].
hvor den gamle udgave af spørgsmål 2 skulle sikre en egentlig analyse af, hvad der er
nærliggende for fagmanden, så har højesteret med den nye udgave af spørgsmål 2 ind-
lagt det som en ufravigelig forudsætning , at fagmanden altid ved, at "varianten fører til i
alt væsentligt samme resultat som opfindelsen". med denne formulering bliver spørgsmål
nærmest et retorisk spørgsmål - det er vanskeligt at komme på eksempler, hvor det nye
spørgsmål 2 vil skulle besvares benægtende.
det er et helt afgørende brud med såvel engelsk som kontinental-europæisk ækvivalens-
praksis:
fagmanden bliver jo nu belært om, at varianten opnår samme resultat som opfindelsen,
(se afsnit 62), førend nummer to "improver"-spørgsmål skal besvares – uanset hvad fag-
manden på det relevante tidspunkt reelt måtte have grund til at antage ud fra stridspa-
tentets lære og hans egen fagmandsviden.
på denne måde har den engelske højesteret indført et væsentligt element af bagklogskab
("hindsight") i forhold til besvarelsen af det "improver"-spørgsmål, som angår fastlæggel-
sen af, om den påståede krænkende variant (rent teknisk) er nærliggende i forhold til det
patentbeskyttede.
og på denne måde kender fagmanden ikke længere blot til stridspatentets lære og sin
almindelige fagmandsviden – som tilsammen udgør det traditionelle europæiske be-
dømmelsesgrundlag for en ækvivalensanalyse - men fagmanden udstyres nu også med
den bonusantagelse, at den omstridte variant opnår samme resultat.
men en sådan "ex post facto"-analyse af spørgsmålet om noget er nærliggende (opfindel-
seshøjde), strider ikke kun imod, hvordan alle andre domstole (end den engelske højeste-
ret) foretager denne analyse, det nyindførte krav om anvendelse af bagklogskab strider
også imod epos praksis som kodificeret i guidelines (se guidelines for examination in
the european patent office, november 2016, g-vii 8, fremhævet af mig):
                                                - 213 -
ii)         elimineringen af kravenes centrale rolle for fagmandens forståelse af opfindel-
          sen
mindst lige så vanskelig at forstå er, efter fresenius kabi's opfattelse, den engelske høje-
sterets besvarelse af improver spørgsmål nr. 3, som indtil denne dom lød:
"would the reader skilled in the art nevertheless have understood from the language of the
claim that the patentee intended that strict compliance with the primary meaning [altså den
naturlige ordlydsmæssige forståelse af det omstridte element i opfindelsen] was an essen-
tial requirement of the invention?"
ækvivalensbeskyttelse kunne herefter kun komme på tale, hvis dette spørgsmål måtte
besvares med et "nej". og den måde at anskue ækvivalenslæren på er i fuld overens-
stemmelse med både ordlyden af patentlovens § 39 og med den danske højesterets be-
mærkninger i præmisserne til guldager-dommen (se side 12-13 oven for).
denne centrale betydning af patentkravene har den engelske højesteret imidlertid nu
med dommen i bilag 29 forladt, idet man valgte at omformulere spørgsmålet som følger
(og dermed lade det være vidt åbent hvor i patentet, fagmanden kan tænkes at søge sva-
ret, og hvilke rettesnore eller vægtninger, der gælder for fortolkningen):
"would such a reader of the patent have concluded that the patentee nonetheless intended that
strict compliance with the literal meaning of the relevant claim(s) of the patent was an essential
requirement of the invention?"
dette spørgsmål besvarede den engelske højesteret benægtende, i direkte modstrid med
ikke blot dinatrium-patentets krav, beskrivelse og tilblivelseshistorie, men også i mod-
strid med de retningslinjer, der er udstukket af den danske højesteret, hvorefter de af pa-
tenthaver formulerede patentkrav stadig skal spille en helt afgørende betydning for fag-
mandens forståelse af, om afvigelsen – i forhold til den patenterede opfindelse – er nær-
liggende eller ikke.
den markant ændrede – engelske - retstilstand er da også så væsentlig – og uventet - at
det har fremkaldt heftig debat i patentkredse, blandt andet ud fra en bekymring for rets-
sikkerheden, - se eksempelvis brian cordery (bristows) på kluwer patent blog (…):
“but for now, the central dogma of construction in uk patent law: ‘what would the skilled person
have understood the patentee to have used the language of the claim to mean?’ is badly shaken, if
not destroyed.”
                                               - 214 -
derfor er det også vanskeligt at forestille sig, at den danske højesteret skulle tilslutte sig
denne drastiske ændring i ækvivalensanalysen og eliminering af patentkravenes centrale
betydning.
        b.   tyskland
i tyskland verserer der på nuværende tidspunkt en hovedsag mellem lilly og actavis
ved düsseldorfs oberlandesgericht (2. instans).
i 1. instans-afgørelsen af 3. april 2014 (…) statuerede landesgericht düsseldorf patent-
krænkelse.
denne afgørelse blev omstødt ved dom af 5. marts 2015 (bilag 34) af oberlandesgericht
düsseldorf, som efter en omfattende analyse (jf. understregningerne dommens s. 23-27 +
31-33) slog fast, at stridspatentets beskyttelsesomfang ikke kan udstrækkes til at angå alle
former (og salte) af pemetrexed, men derimod er begrænset til pemetrexed dinatrium, og
at anvendelsen af pemetrexed dipotassium (saltformen i actavis' produkt) derfor ikke
udgjorde krænkelse.
de overordnede præmisser, som oberlandesgericht düsseldorf lagde til grund for denne
konklusion om, at stridspatentet ikke var krænket, var, at:
-    kravordlyden er utvetydig og kun angiver en saltform, "pemetrexed dinatrium", som
      tredjemand kan indrette sig efter;
-    "pemetrexed dinatrium" slet og ret er en anden kemisk forbindelse end "pemetrexed";
-    der ikke foreligger dokumentation for, at lilly forestillede sig nogen bredere beskyt-
      telse end for netop "pemetrexed dinatrium";
-    patenthaver ved at angive netop "pemetrexed dinatrium" fravalgte de facto "pe-
      metrexed dipotassium"; og
-    pemetrexed dinatrium ikke blev anvendt ved fremstillingen af et lægemiddel på no-
      get tidspunkt under fremstillingsprocessen.
sagen blev derefter fortsat ved den tyske højesteret (bundesgerichtshof). men i strid med
sagsøgers fremstilling i replikken (pkt. 3.2) var den tyske højesteret ikke enig med lilly i,
at der skulle statueres krænkelse pr. ækvivalens. lillys påstand om dette er slet og ret
misvisende.
i sin afgørelse af 14. juni 2016 (…) tilsluttede bundesgerichtshof sig tværtimod - i al væ-
sentligt - afgørelsen fra oberlandesgericht düsseldorf.
dette kom navnlig til udtryk ved, at bundesgerichtshof fastslog, at oberlandesgericht
düsseldorfs fortolkning af stridspatentets krav 1 er korrekt: hvis kravets ordlyd er utve-
tydig, så er der i princippet ikke plads til at udvide beskyttelsesomfanget pr. ækvivalens
(pkt. 50 i bilag 35).
uanset dette valgte bundesgerichtshof dog alligevel at hjemvise sagen til oberlandes-
gericht düsseldorf, fordi oberlandesgericht düsseldorf efter bundesgerichtshofs opfat-
telse anvendte den tyske retspraksis vedrørende forskelle mellem kravformulering og be-
skrivelse ukorrekt, og i den forbindelse henviste bundesgerichtshof til de to tidligere ty-
                                              - 215 -
ske afgørelser "okklusionsvorrichting" og "diglycidverbindung" (afgørelsen fra bundes-
gerichtshof, bilag 35, pkt. 54-57).
med andre ord fremgår det af afgørelsen fra bundesgerichtshof, at uanset, at bundes-
gerichtshof var uenig i den juridiske analysemetode, som oberlandesgericht düsseldorf
anvendte, så nåede bundesgerichtshof ikke frem til, at der var patentkrænkelse.
hjemvisningen til oberlandesgericht düsseldorf skyldtes, at bundesgerichtshof var af
den opfattelse, at sagen burde hjemvises til yderligere behandling, fordi der fortsat var en
række ubesvarede spørgsmål i sagen. sagen verserer derfor fortsat (igen) ved oberlan-
desgericht düsseldorf.
for så vidt angår sagen ved retten i münchen, er det væsentligt at notere, at der her er ta-
le om en forbudssag, ikke en hovedsag. det er i den forbindelse tankevækkende, at eli
lilly, der allerede førte sag mod actavis ved oberlandesgericht düsseldorf - som derfor
allerede var dybt inde i lillys bevisførelse - i stedet valgte at anlægge sager med påstand
om foreløbigt forbud mod ratiopharm, fresenius og andre ved retten i münchen (der er
kendt som en særlig patenthaver-venlig retskreds i tyskland).
efter en summarisk bevisførelse for retten i münchen i en sag mellem eli lilly og ratiop-
harm, nedlagde retten i münchen foreløbigt forbud den 18. maj 2017 (…). den sag dreje-
de sig ligeledes om, hvorvidt anvendelsen af pemetrexed disyre/tromethamin var omfat-
tet af stridspatentets beskyttelsesomfang.
retten i münchen konkluderede, at der var krænkelse pr. ækvivalens, grundlæggende
fordi det efter rettens opfattelse er således, at den aktive forbindelse består i pemetrexed
anionen, og det derfor – efter rettens opfattelse - er irrelevant, hvilken mod-ion, der an-
vendes; dinatrium, tromethamin eller et helt tredje salt. ifølge retten i münchen var pe-
metrexed disyre (angiveligt) var et nærliggende valg for fagmanden på prioritetsdagen.
retten i münchen tillagde det derimod ikke vægt, at lilly under sagsbehandlingen havde
begrænset sig til "pemetrexed dinatrium".
retten i münchen nedlagde foreløbigt forbud – ex parte – mod fresenius den 28. novem-
ber 2016 (…). eftersom der ikke er nogen fast frist for appel i den sag, besluttede freseni-
us at afvente hovedsagens udfald ved oberlandesgericht düsseldorf.
       c.   østrig
handelsgericht wien har ved dom af 27. januar 2017 (…) konkluderet, at der ikke forelå
ordret krænkelse af stridspatentet ved fresenius' produkt af den simple årsag, at freseni-
us ikke anvender pemetrexed dinatrium til fremstilling af et lægemiddel. ifølge den
østrigske domstol var der heller ikke krænkelse per ækvivalens.
eli lillys anbringende om, at pemetrexed dinatrium og pemetrexed disyre skulle have
samme terapeutiske effekt, var efter den østrigske domstols opfattelse ikke nok til at sta-
tuere krænkelse under hensyntagen til dels den meget klare formulering af stridspaten-
tets kravordlyd og dels beskrivelsens indhold. eli lilly har ikke appelleret denne dom.
omtrent et halvt år efter dommen indgav eli lilly imidlertid begæring om foreløbigt for-
bud ved samme domstol, og den sag verserer fortsat.
                                             - 216 -
       d.  schweiz
den kompetente schweiziske specialdomstol har også fastslået, at anvendelsen af actavis'
pemetrexed disyre produkt ikke krænker stridspatentet (se dom fra bundespatentgericht
af 9. marts 2017, bilag o). den schweiziske domstol afviste krænkelse per ækvivalens,
blandt andet fordi domstolen var af den opfattelse, at det ville være i strid med princip-
pet om god tro, hvis eli lilly under en krænkelsessag med held skulle kunne påberåbe
sig beskyttelse for en udførelsesform, som eli lilly frivilligt havde fraskrevet sig under
sagsbehandlingen ved den kompetente patentmyndighed.
i øvrigt sætter den schweiziske bundespatentgericht spørgsmålstegn ved afgørelsen fra
den tyske højesteret. ifølge den schweiziske domstol kan det forhold, at én bestemt be-
skyttelsesform ikke blev udtrykkeligt fraskrevet under sagsbehandlingen, ikke føre til, at
patenthaver efterfølgende kan påberåbe sig netop den beskyttelsesform (når der i øvrigt
er foretaget en begrænsning til én bestemt beskyttelsesform).
i den forbindelse bemærkede den schweiziske bundespatentgericht, at det er kendeteg-
nende, at patentet er blevet begrænset til "pemetrexed dinatrium" til trods for, at andre
pemetrexed salte ubestridt var kendte, som det også tydeligt fremgår af eli lillys tidlige-
re stofpatent ep 677.
       e.  italien
den 12. september 2017 afsagde retten i milano dom til fordel for fresenius, som havde
anlagt et anerkendelsessøgsmål mod eli lilly med påstand om, at eli lilly skulle aner-
kende, at fresenius' produkt ikke krænker stridspatentet. dette var den første europæi-
ske afgørelse efter den engelske højesteretsafgørelse (…).
den italienske domstol anså ikke den engelske højesteretsafgørelse som bindende i for-
hold til den italienske sag mellem fresenius og lilly, ligesom den heller ikke anså den
bevismæssige og/eller præjudikatsmæssige værdi af den engelske højesteretsdom som
vægtigere end de beviser, der indgik i den italienske sag (pkt. 4.2).
den italienske domstol slog fast, at såvel stridspatentets krav som dets beskrivelse utve-
tydigt er afgrænset til anvendelsen af "pemetrexed dinatrium" (pkt. 5.3). denne opfattelse
blev ifølge den italienske domstol forstærket ved en gennemgang af sagsbehandlingsak-
terne ved epo (pkt. 5.5).
ligesom det var tilfældet i den foreliggende danske sag, gjorde lilly for retten i milano
gældende, at begrænsningen til "pemetrexed dinatrium" alene var sket af hensyn til "for-
melle" indvendinger, men derimod ikke var begrundet i "materielle" indvendinger.
den italienske domstol opstillede imidlertid den konsekvensbetragtning, at patentet ville
være ugyldigt i henhold til epk, artikel 138, hvis det skulle fortolkes som om, det inde-
holdt "added subject-matter". ellers sagt med andre ord: en fortolkning af stridspatentet,
der måtte føre til, at beskyttelsesomfanget blev fastlagt således, at "pemetrexed" skulle
udgøre de ydre grænser for beskyttelsesomfanget, ville medføre, at stridspatentet var
ugyldigt.
den italienske domstol fastslog dermed, at det ville være ulogisk og i strid med tredje-
mands berettigede forventninger og dermed princippet om god tro, hvis eli lilly som pa-
                                                   - 217 -
       tenthaver i dag skulle kunne genindvinde et bestemt beskyttelsesomfang under en kræn-
       kelsessag, når det selv samme beskyttelsesomfang ubestrideligt var blevet opgivet af lil-
       ly under sagsbehandlingen af den patentansøgning, der førte til stridspatentet (pkt. 5.7.1).
       den italienske domstol slog også fast, at pemetrexed fresenius kabi ikke var nærliggende
       i forhold til den kendte teknik og ikke kunne være blevet opnået alene ved rutinemæssig
       afprøvning (salt screening) (pkt. 5.9).”
fresenius har begæret sig tillagt følgende sagsomkostninger:
           advokatsalær:                                  1.600.000 kr.
           salær til claus selch larsen:                   342.000 kr.
           udgifter til budde schou a/s:                    825.000 kr.
           i alt:                                         2.767.000 kr.
sø- og handelsrettens begrundelse og resultat
det er ubestridt, at stridspatentet er gyldigt. der skal således under denne sag alene tages
stilling til, om sagsøgtes produkt ”pemetrexed fresenius kabi”, der indeholder pemetrexed
tromethamin, krænker stridspatentet.
efter patentlovens § 39 bestemmes patentbeskyttelsens omfang af patentkravene. til forstå-
else af kravene kan vejledning hentes fra patentbeskrivelsen. ved fastlæggelsen af patentbe-
skyttelsens omfang skal der tillige tages hensyn til, hvad der må anses for ækvivalent med
elementer i patentkravene. for at efterprøve, om der foreligger krænkelse ved ækvivalens, er
det afgørende spørgsmål, om det centrale eller væsentligste ved opfindelsen genfindes i det
påståede krænkende middel, om afvigelser kun forekommer på mindre væsentlige punkter,
og om der er sket en begrænsning af kravomfanget under sagsbehandlingen over for kendt
teknik.
det fremgår af krav 1 i stridspatentet bl.a., at det vedrører anvendelse af pemetrexeddinatri-
um til fremstilling af et medikament til anvendelse i kombinationsterapi til inhibering af tu-
morvækst i pattedyr, hvorved medikamentet skal indgives sammen med vitamin b12 eller et
                                              - 218 -
farmaceutisk derivat heraf. det følger af krav 2 bl.a., at der er tale om anvendelse ifølge krav
1, hvorved medikamentet skal indgives sammen med vitamin b12 og et folatbindende
proteinbindende middel, der er udvalgt blandt folsyre eller et fysiologisk tilgængeligt salt el-
ler en fysiologisk tilgængelig ester heraf.
retten bemærker indledningsvist, at der ikke ved produktet ”pemetrexed fresenius kabi”
foreligger en ordret krænkelse af patentet, idet der ikke i dette produkt anvendes pe-
metrexeddinatrium.
eli lilly begrænsede kravene i patentansøgningen ved epo til alene at vedrøre dinatriumsal-
tet af pemetrexed. fresenius kabi har gjort gældende, at patentbeskyttelsen på den baggrund
ikke kan udstrækkes til at omfatte andet og mere end den specifikke saltform pemetrexeddi-
natrium.
retten bemærker, at begrænsningen af patentkravene fra pemetrexed til pemetrexeddinatri-
um skyldtes epos formalitetsindsigelse mod manglende basis for ”pemetrexed” i overens-
stemmelse med epc art. 123, stk. 2. denne formalitetsindsigelse og den resulterede be-
grænsning på baggrund heraf var ikke begrundet i manglende nyhed eller opfindelseshøjde.
retten finder på den baggrund, at eli lilly i hvert fald har sandsynliggjort, at begrænsningen
af kravene ved epo ikke i sig selv kan medføre, at patentbeskyttelsen alene kan omfatte pe-
metrexeddinatrium.
retten lægger efter ordlyden såvel som beskrivelsen i patentet til grund, at opfindelsen an-
går en ny kombinationsanvendelse af et allerede kendt aktivstof pemetrexed. det nye ved
anvendelsen af det kendte aktivstof består i, at pemetrexeddinatrium anvendes i en behand-
lingsmåde i kombination sammen med vitamin b12 og evt. folsyre med henblik på at reduce-
re den toksiske virkning af pemetrexed uden samtidig at reducere dets helbredende virk-
ning. ”pemetrexed fresenius kabi” løser samme problem.
det er pemetrexed anionen, dvs. disyren, som sammen med b12 og evt. folsyre giver den
gavnlige effekt. modionerne til disyren, dvs. kationerne, som indgår i lægemidlerne, frigøres
                                                - 219 -
i forbindelse med opløsning af lægemidlet, og disse har hverken nogen terapeutisk effekt el-
ler nogen virkning mod den toksiske effekt af pemetrexed. det er ubestridt, at pemetrexed
anionen, dvs. disyren, er den aktive bestanddel af lægemidlerne, og at modionen ingen be-
tydning har for lægemidlets virkning.
retten finder på baggrund af beskrivelsen i patentet, at den fagmand, som patentet retter sig
imod, er en onkolog sammen med en farmaceut. retten finder endvidere på baggrund af de
foreliggende oplysninger, at det i hvert fald er sandsynliggjort, at det var nærliggende for
denne fagmand, at opfindelsen ville kunne udøves under anvendelse af andre salte end det
specifikke salt pemetrexeddinatrium. retten finder ligeledes, at det på grundlag af fagman-
dens kendskab til mulige og ofte anvendte modioner til aktivstoffer i ionform var forvente-
ligt for fagmanden at finde en anden kation til pemetrexed disyren med udgangspunkt i de
hyppigst anvendte saltdannere, herunder tromethamin.
retten bemærker tillige, at fresenius kabi ikke behøvede at indlevere de ellers påkrævede
forsøgsdata i forbindelse med opnåelse af godkendelse af ”pemetrexed fresenius kabi”. der
kunne i stedet henvises til de data, der allerede var indgivet for ”alimta”, under henvisning
til, at produkterne var terapeutisk identiske.
retten finder det på den baggrund sandsynliggjort, at der foreligger krænkelse via ækviva-
lens.
på baggrund af ovenstående finder retten således, at eli lilly har sandsynliggjort, at freseni-
us kabi krænker patent nr. dk/ep 1313508 ved at fremstille, udbyde, bringe i omsætning,
markedsføre og anvende lægemidlet "pemetrexed fresenius kabi", jf. patentlovens § 3.
herefter, og da de øvrige forbudsbetingelser må anses for at være opfyldt, tager retten eli
lillys påstande til følge, som det er bestemt nedenfor.
som følge af, at eli lilly ikke har godtgjort, men alene sandsynliggjort, at der sker en kræn-
kelse, skal et forbud betinges af en sikkerhed for den skade og ulempe, som kan påføres fre-
                                                - 220 -
senius kabi, hvis ikke eli lilly kan godtgøre sine påstande under en hovedsag. sikkerheden
fastsættes skønsmæssigt til 30 mio. kr.
som følge af sagens resultat skal fresenius kabi betale sagsomkostninger til eli lilly.
udgifterne til advokatbistand fastsættes til 1.500.000 kr. under henvisning til sagens resultat,
karakter og omfang, samt dens økonomiske værdi. de anførte udgifter til fremstilling af eks-
trakt og materialesamling er indregnet i ovennævnte beløb. 600 kr. dækker udgiften til rets-
afgift.
udgifterne til de ensidigt indhentede eksperterklæringer fra jesper østergaard, sven frøkjær
og christian manegold fastsættes i overensstemmelse med den fremlagte opgørelse til samlet
250.000 kr. retten bemærker, at fresenius kabi ikke har gjort indsigelse mod dækning af dis-
se udgifter, og at udgifterne under henvisning til sagens karakter må anses for at have været
rimelige og påkrævede for sagens forsvarlige førelse.
vedrørende udgiften til tolkebistand på 52.200 kr., som retten lægger til grund, er den simul-
tantolkning, der foregik under sagen til brug for de under hovedforhandlingen mødte uden-
landske repræsentanter for eli lilly, der ikke skulle afgive forklaring under sagen, finder ret-
ten, at der ikke er tale om udgifter, der har været fornødne til sagernes forsvarlige førelse,
hvorfor beløbet ikke kan kræves godtgjort, jf. retsplejelovens § 316.
det af eli lilly anførte beløb på 963.350 kr. til zacco danmark, ejvind christiansen, vedrører
udgift til patentsagkyndig bistand. sådanne udgifter til anden sagkyndig bistand end advo-
katbistand kan kun kræves godtgjort, hvis særlige forhold gør sig gældende. der er ikke på-
vist sådanne særlige forhold i denne sag. eli lilly kan således ikke kræve denne udgiftspost
erstattet.
sagsomkostningsbeløbet, som fresenius kabi samlet skal betale til eli lilly and company og
eli lilly danmark a/s, fastsættes på den baggrund til i alt 1.750.600 kr.
                                                - 221 -
                                         thi bestemmes:
såfremt eli lilly and company og eli lilly danmark a/s inden den 20. december 2017 stiller
sikkerhed på samlet 30 mio. kr. over for de sagsøgte fresenius kabi, fresenius kabi ab og
fresenius kabi oncology plc., vil der blive nedlagt følgende forbud og påbud:
det forbydes de sagsøgte, fresenius kabi, fresenius kabi ab og fresenius kabi oncology
plc., at fremstille, udbyde, bringe i omsætning eller anvende lægemidlet "pemetrexed frese-
nius kabi", jf. markedsføringstilladelsesnumre eu/1/16/1115/001 og eu/1/16/1115/002, eller
importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk patent nr. dk/ep 1313508
er i kraft.
det påbydes de sagsøgte, fresenius kabi, fresenius kabi ab og fresenius kabi oncology
plc., at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet "pemetrexed fresenius kabi", jf.
markedsføringstilladelsesnumre eu/1/16/1115/001 og eu/1/16/1115/002 fra samtlige sygehu-
se, hvortil levering er foretaget af fresenius kabi ab v/ fresenius kabi filial af fresenius kabi
ab i danmark og fresenius kabi oncology plc.
det påbydes de sagsøgte, fresenius kabi, fresenius kabi ab og fresenius kabi oncology
plc., omgående at meddele over for amgros i/s og alle hospitaler, hvortil leverancer af læ-
gemidlet "pemetrexed fresenius kabi", jf. markedsføringstilladelsesnumre eu/1/16/1115/001
og eu/1/16/1115/002, er sket, at det ikke er muligt at indkøbe lægemidlet "pemetrexed frese-
nius kabi”, så længe der er nedlagt midlertidigt forbud.
fresenius kabi, fresenius kabi ab og fresenius kabi oncology plc., skal i forening inden 14
dage betale sagsomkostninger på 1.750.600 kr. til eli lilly and company og eli lilly dan-
mark a/s.
beløbet forrentes efter rentelovens § 8 a.
                                     - 222 -
lars pallisgaard olsen           peter juul agergaard  marianne johansen
                                   (sign.)
                                ___ ___ ___
                       udskriftens rigtighed bekræftes
                         sø- og handelsretten, den

source: retspraksis

LICENSE:
Creative Commons Legal Code

CC0 1.0 Universal

type: caselaw

jurisdiction: Denkmark