text:
- msl
                                           udskrift
                                               af
                          sø- & handelsrettens dombog
                                          ____________
                                             dom
afsagt den 15. juni 2012
t-9-07
                                     bioporto diagnostics a/s
                                     (advokat morten bruus)
                                     mod
                                     phadia a/s
                                     (advokat peter-ulrik plesner)
indledning og påstande
bioporto diagnostics a/s (tidligere antibodyshop a/s, i det følgende bioporto) er en biotek-
nologisk virksomhed, der beskæftiger sig med forskning, udvikling, produktion og markeds-
føring af diagnostiske tests særligt til humane sygdomme. bioporto har blandt andet udvik-
let to tests, ngal elisa kit (kit 036) og ngal rapid elisa kit (kit 037), som kan måle
indholdet af proteinet ngal (neutrophil gelatinase-associeret lipocalin) i en urin-, plasma
                                                -2-
eller serumprøve. kit 036 er ifølge produktbladet (bilag a) kun til forskningsbrug. kit 037
er ifølge produktbladet (bilag b) beregnet til diagnose af akut nyreskade.
       phadia ab (tidligere pharmacia ab, i det følgende phadia) beskæftiger sig med forsk-
ning, produktion og markedsføring af diagnostiske testsystemer inden for allergi og syg-
domme relateret til immunforsvaret.
       den 22. maj 2001 fik phadia udstedt europæisk patent nr. 0 756 708, som siden blev va-
lideret som dansk patent nr. dk/ep 0756 708 t3 (herefter omtalt som stridspatentet). ifølge
patentskriftet angår opfindelsen anvendelse af proteinet humant neutrophil-lipocalin (hnl)
som en diagnostisk markør for humane sygdomme, især til diagnose i forbindelse med in-
flammation, som kan have bakteriel oprindelse. hnl og ngal er to navne for det samme
protein. begge navne anvendes i det følgende.
       sagen vedrører spørgsmålet om, hvorvidt stridspatentet er helt eller delvist ugyldigt
som følge af manglende nyhed og opfindelseshøjde, samt utilstrækkelig beskrivelse og i det
omfang dette ikke er tilfældet, hvorvidt bioportos kit 036 og kit 037 krænker stridspaten-
tet.
bioporto har principalt nedlagt påstand om, at phadia tilpligtes at anerkende, at europæisk
patent nr. 0 756 708 valideret som dansk patent nr. dk/ep 0756 708 t3 er ugyldigt i dan-
mark, subsidiært at patentet er delvist ugyldigt i danmark, idet et eller flere af patentkravene
1-9 er helt eller delvist ugyldige.
phadia har principalt nedlagt påstand om frifindelse og har nedlagt følgende subsidiære på-
stande:
subsidiært:
frifindelse mod opretholdelse af stridspatentet med følgende hovedkrav:
anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnostiske in vitro-metoder som en di-
agnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation og i overensstemmelse med
kravsættet, bilag ao.
                                                  -3-
mere subsidiært:
frifindelse mod opretholdelse af stridspatentet med følgende hovedkrav:
anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnostiske in vitro-metoder som en di-
agnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation forårsaget af bakterieinfek-
tion, og i overensstemmelse med kravsættet, bilag ap.
mest subsidiært:
frifindelse mod opretholdelse af stridspatentet med følgende hovedkrav:
anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnostiske in vitro-metoder som en di-
agnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation forårsaget af bakterieinfek-
tion kendetegnet ved, at hnl måles, og den fundne værdi anvendes til at skelne mellem
bakterie- og virusinfektioner i overensstemmelse med kravsættet, bilag as.
phadia har endvidere nedlagt følgende selvstændige påstande:
    1. det forbydes bioporto i danmark at udbyde ngal elisa kit (kit 036), jf. bilag a,
        og ngal rapid elisa kit (kit 037), jf. bilag b, begge til anvendelse her i landet, så
        længe dansk patent nr. dk/ep 0 756 708 t3 er i kraft.
    2. bioporto tilpligtes at anerkende, at bioporto i henhold til patentlovens § 58 er forplig-
        tet til at betale vederlag og erstatning til phadia som følge af bioportos krænkelse af
        europæisk patent ep 0 756 708 valideret som dansk patent nr. dk/ep 0 756 708 t3.
    3. bioporto tilpligtes til phadia at betale kr. 16.762,00 med tillæg af den til enhver tid
        gældende procesrente fra 18. december 2010 til betaling sker.
bioporto har over for phadias selvstændige påstande påstået frifindelse.
                                                 -4-
oplysningerne i sagen
det tekniske område – definition af nogle begreber.
ngal/hnl er et protein, som findes i den type hvide blodlegemer, som kaldes neutrofile
granulocytter eller blot neutrofiler. proteinet findes nærmere bestemt i neutrofilernes sekun-
dære granula (også kaldet de specifikke granula), som også indeholder en række andre pro-
teiner, bl.a. lactoferrin og ykl-40. neutrofiler spiller en vigtig rolle i kroppens immunfor-
svar.
       inflammation er kroppens reaktion på en skadelig påvirkning af væv, f.eks. som følge
af infektion, traumer, iltmangel (iskæmi), autoimmune sygdomme eller kemisk påvirkning. i
forbindelse med en inflammation sker der bl.a. det, at de hvide blodlegemer, navnlig neutro-
filerne, vandrer fra blodet ud i det beskadigede væv, hvor de fjerner de skadegørende ele-
menter og døde celler, så en opheling kan gå i gang.
       proteiner består af en eller flere kæder af aminosyrer sammenbundet af bindinger. et
protein, som består af en enkelt aminosyrekæde, der danner en funktionel enhed, er en mo-
nomer. et protein, som består af to aminosyrekæder, der hver for sig kan udgøre en funktio-
nel enhed, er en dimer. aminosyrernes rækkefølge – eller aminosyresekvensen – er bl.a. be-
stemmende for et proteins egenskaber. hvis aminosyresekvensen er den samme for forskel-
lige isolerede proteiner, betyder det, at proteinerne er identiske. proteiners vægt, molekyle-
vægten, afhænger bl.a. af antallet af aminosyrer, som indgår i kæden/kæderne. molekyle-
vægten måles i kilodalton, forkortet kd eller kda.
stridspatentet
det fremgår af patentskriftet, at patentansøgningen blev indleveret den 21. april 1995. paten-
tet har prioritet fra den 21. april 1994, hvor der var indleveret en svensk patentansøgning.
per venge er angivet som opfinder. den oprindelige patentansøgning var en international
ansøgning, som bl.a. designerede et europæisk patent. ansøgningen blev siden videreført
som en europæisk patentansøgning.
       de oprindelige patentkrav 1 og 2 var formuleret som følger:
                                                       -5-
       ”1.     the use of human neutrophil lipocalin (hnl) as a diagnostic marker for human diseases,
               in particular for the diagnosis of inflammation, such as inflammation caused by a bacteri-
               al infection.
        2.     the use according to claim 1, characterised in that hnl is measured and the found value
               is used to discriminate between bacterial and viral infections.
       <”
under den indledende behandling af ansøgningen blev der udarbejdet en international
search report, som angav fire artikler, som kunne have relevans ved vurderingen af patent-
ansøgningen. af de fire artikler var det navnlig artiklen ”identification of neutrophil gelati-
nase-associated lipocalin as a novel matrix protein of specific granules in human neu-
trophils” af lars kjeldsen m.fl. offentliggjort i tidsskriftet blood, volume 83, no. 3, 1994 pp
799-807 (bilag 8), som blev anset for relevant ved vurderingen af det ansøgte patents nyhed
og opfindelseshøjde.
       der blev efterfølgende udarbejdet en international preliminary examination report da-
teret 30. juli 1996, hvoraf bl.a. fremgår:
       ”<
       the international search report referred to blood, vol. 83, 1994, pp 799-807, kjeldsen et al., as a
       document of particular relevance. kjeldsen et al. states that ngal (considered to be identical to
       hnl) is released only from fully activated neutrophils in vitro< ”along with reactive oxygen
       species and other bactericidal products.”.
               as it is well known that the activation of neutrophils is closely related to inflammatory
       events in the human body, the above cited statement and its reference to an elisa assay for
       ngal are considered to make the use of hnl as a general diagnostic marker for inflammation
       obvious to a person skilled in the art. claim 1 therefore lacks an inventive step.
       <
       the further three documents that were cited in the search report (blood, vol. 82, 1993, pp 3183-
       3191, medline, nlm acc. no 94169380 and j biol. chem., vol. 268, 1993, pp 10425-32) all refer to
       ngal and its features. however, none of these documents appear to be of more relevance than
       that first cited.
               the use of hnl for discrimination between viral and bacterial infections according to
       claims 2-6, however, is novel and is considered to involve an inventive step to the extent the
       claims do refer to this use.”
under den videre behandling af patentansøgningen skrev epo den 14. december 1999 bl.a.
følgende:
                                                      -6-
      ”1) the following documents (d1-d2) are referred to in this communication; the numbering will
      be adhered to in the rest of the procedure:
      d1: l. kjeldsen et al. (1994) blood 83, 799-807
      d2: l. kjeldsen et al. (1993) j. biol. chem. 268, 10425-10432
      2) the present application does not meet the requirements of art. 52 (4) epc. claims 1-6 relate
      to a diagnostic method which may be practised on the human body, which is not susceptible of
      industrial application. independent claim 1 should therefore be reformulated in order to specify
      that the method of the invention is to be carried out ”in vitro” (guidelines c iv 4.2).
      <
      5) should the applicant overcome the objection raised in item 2 above, it would appear that the
      subject-matter of claim 1 is new and inventive within the sense of art. 54 and 56 epc.
      d1 discloses an enzyme-linked immunosorbent assay (elisa) for detecting the subcellular loca-
      lisation of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (ngal) based on the use of (rabbit) anti-
      ngal and biotinylated anti-gelatinase for capture and detection of antibodies<
      d2 discloses the isolation and primary structure of ngal. it also discloses the production and
      isolation of polyclonal (rabbit) antibodies specific for ngal<
      the subject-matter of claim 1 differs from the closest state of the art (d1) in that the substance
      lipocalin is used as a diagnostic marker for human diseases.
      the technical problem to be solved by the present invention was to set-up a diagnostic method,
      which allows infections of bacterial and viral origin to be distinguished.
      the solution proposed in claim 1 (and 2-6 as dependant thereon) can be considered inventive
      for the following reasons:
      none of the known prior art documents (d1-d2) even suggests the possibility to use the lipoca-
      lin level in a sample as an indication of a state of disease.
      furthermore, raised values of the lipocalin level in a blood sample appear to be specific for in-
      fections of bacterial origin (description, p. 13, l. 35-36) as a result of this, the method of claim 1
      (and 2-6 as dependent thereon) can be used to discriminate between bacterial and viral infec-
      tions.
      6) the applicant is requested to file new claims which take account of the above comments.
      when filing amended claims the applicant should at the same time bring the description into
      conformity with the amended claims<”
på baggrund heraf ændrede patentansøgeren formuleringen af patentkravene, og patentet
blev herefter udstedt.
      stridspatentets patentkrav er som følger:
      ”<
      1.     anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnostiske in vitro-metoder som en
             diagnostisk markør for humane sygdomme.
                                                   -7-
     2.    anvendelse ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at hnl anvendes til diagnose af in-
           flammation.
     3.    anvendelse ifølge krav 2, k e n d e t e g n e t ved, at hnl anvendes til diagnose af in-
           flammation forårsaget af bakterieinfektion.
     4.    anvendelse ifølge krav 1, 2 eller 3, k e n d e t e g n e t ved, at hnl måles, og den fundne
           værdi anvendes til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner.
     5.    anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 4, k e n d e t e g n e t ved, at hnl korreleres til
           sygdommen ved:
           (ii) måling af hnl-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diagnosticeres,
           og derefter
           (iii) sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt niveau,
           normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske (normale) individer, idet et fun-
           det niveau, som er højere eller lavere end det normale niveau, indikerer, at individet lider
           af en sygdom.
     6.    anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 5, k e n d e t e g n e t ved, at et niveau, som er
           højere end det normale niveau, tages som en indikation af, at individet lider af en in-
           flammation forårsaget af en bakteriel infektion.
     7.    anvendelse ifølge krav 5 eller 6, k e n d e t e g n e t ved, at prøven er en blodprøve.
     8.    anvendelse ifølge krav 5, 6 eller 7, k e n d e t e g n e t ved, at prøven er en plasma- eller
           en serumprøve eller bronchoalveolar væske.
     9.    anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 8, k e n d e t e g n e t ved, at hnl-niveauet må-
           les ved en immunoassay eller en hvilken som helst anden assay baseret på biospecifik af-
           finitet.
     <”
af patentskriftet fremgår endvidere:
     ”<
     teknisk område og baggrund
     den foreliggende opfindelse angår anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) som en
     diagnostisk markør, især til diagnose i forbindelse med inflammation, som kan have bakteriel
     oprindelse. bestemmelsen af hnl-niveauet i en prøve fra en patient hjælper med til at skelne
     mellem bakteriel og viral infektion.
     hovedfunktionen af humane neutrophiler er at fornemme, nærme sig og ødelægge inva-
     derende mikroorganismer, især pyogene bakterier. invaderende mikroorganismer forårsager
     degranulering og exocytose af forskellige granulaproteiner fra neutrophiler (henson, j. im-
     munol. 107 (1971) 1535-46). bestemmelsen af granula-proteinerne frigivet fra neutrophiler har
     længe været anvendt som indikatorer for neutrophilaktivering ved infektioner og inflam-
                                                -8-
mation (schmekel et al., inflam. 14 (1990) 447-54; og lash et al., blood 61 (1983) 885-8). c-
reaktivt protein (crp) er en reaktant for den akutte fase produceret i leveren, og målingen
heraf har været anvendt ved den tidlige diagnose af bakterieinfektioner.
kjeldsen et al., j. biol. chem. 268 (1993) 10425-10432 beskriver isoleringen og den primære
struktur af gelatinaseforbundet neutrophil-lipocalin (ngal) og produktion og isolering af
polyklonale (kanin)-antistoffer, der er specifikke for ngal.
kjeldsen et al., blood 83 (1994) 799-807 beskriver en enzymbundet immunosorbentassay (eli-
sa) til bestemmelse af den subcellulære lokalisering af ngal. til assayen anvendes specifikke
(kanin)-anti-ngal-antistoffer til indfangning af ngal og biotinyleret anti-ngal-antistof og
avidinperoxidase til påvisningen.
de heri viste resultater indikerer en sekvensidentitet mellem hnl og humant 24 kd
neutrophil-n-formyl-peptid-bindingsprotein, 25 kd α-2-mikroglobulinbeslægtet pro-
tein(triebel et al., febs lett. 314 (1992) 386-) og gelatinaseforbundet neutrophil-
lipocalin(ngal) (kjeldsen et al., t. biol. chem. 268 (1993) 10425-). den indledende isolering af
hnl er blevet publiceret (venge et al., j. leukocyte biol. supplement i (1990)28). under priori-
tetsåret er den fuldstændige oprensning/karakterisering og assay af humant neutrophil-
lipocalin blevet publiceret (xu et al., scand. j. lab. invest. 54 (1994) 365 -76 og xu et al., j. im-
munol. meth. 171 (1994) 245-52).
formål med opfindelsen
der eksisterer et behov for nye diagnostiske markører til bakterieinfektioner og markører, som
skelner bakterieinfektioner fra virusinfektioner. der eksisterer ligeledes et behov for markører
og fremgangsmåder, som tilvejebringer forbedrede specificiteter for denne type diagnoser.
den foreliggende opfindelse tilvejebringer midler, som opfylder disse behov.
opfindelsen
det har nu overraskende vist sig, at hnl hidrører specifikt fra neutrophiler, hvorfra det
frigives i forøgede mængder, når neutrophiler aktiveres, f.eks. i forbindelse med inflammation.
inflammatoriske tilstande vil blive reflekteret i forøgede niveauer, medens en sænket neu-
trophil-aktivitet vil blive reflekteret i subnormale niveauer.
i sit bredeste aspekt angår opfindelsen således anvendelsen af hnl ved diagnostiske in vitro-
metoder som en diagnostisk markør for neutrophilaktivitet i en væskeprøve indeholdende neu-
trophiler.
den anvendte fremgangsmåde omfatter fortrinsvis trinnene:
(i)      måling af hnl-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diagnostice-
         res og derefter
(ii)     sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt n iveau,
         normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske individer (normale individer).
såfremt det fundne niveau er højere eller lavere end det normale niveau, er dette en indikation
                                                 -9-
af, at individet lider af en sygdom. et forøget niveau vil indikere inflammation, som for det me-
ste forårsages af en infektion, der igen med stor sandsynlighed er af bakteriel oprindelse, for-
trinsvis med udelukkelse af virusinfektioner<
det er vigtigt at være i stand til at differentiere mellem bakterielle og vitale infektioner for at
bestemme den korrekte behandling, f.eks. under astmatiske forværringer.
<
målingen af hnl kan i princippet udføres ved en hvilken som helst metode, som tilvejebringer
den tilfredsstillende sensitivitet, præcision, specificitet etc. som angivet i det eksperimentelle af-
snit menes det imidlertid, at immunoassays er de mest foretrukne metoder.
immunoassays omfatter, at man bringer den prøve, som mistænkes for at indeholde et
unormalt hnl-niveau, i kontakt med et antistof, der er specifikt for hnl (anti-hnl-antistof) i
et assaymedium under betingelser, som muliggør dannelse af et immunkompleks omfattende
hnl og anti-hnl-antistoffet. det dannede kompleks bestemmes herefter ved per se kendte
metoder til opnåelse af et kvantitativt eller kvalitativt mål for hnl-niveauet i assaymediet, der
igen er et mål for hnl-niveauet i prøven<.
fagmanden inden for området er i stand til at udvælge de passende immunoassayprotokol-
ler, f.eks. homogene eller heterogene varianter, rækkefølgen og typen af tilsætnings- og inkuba-
tionstrin etc<.
kanin-anti-hnl-antistoffer er hidtil ukendte bortset fra polyklonale varianter (j. biol.
chem. 268 (1993) 10425-10432). anti-hnl-antistoffer, som er nyttige til at differentiere bakteri-
elle infektioner fra virale infektioner, er alle anti-hnl-antistoffer, der omfatter pat-
tedyrsantistoffer fra mus, rotte, hund, menneske, kat, ko, får etc. og krybdyrs- og fjerkræs-
antistoffer (f.eks. fra salamander, kylling eller undulater). der kan anvendes sædvanlige tek-
nikker til fremstilling af antistoffer (polyklonale, monoklonale og rekombinante meto der).
<
eksperimentelt afsnit
isolering og oprensning af humant neutrophfil-lipocalin (hnl)
isolering af granula
granula blev fremstillet ud fra "buffy coat" af granulocytter fra normalt humant
blod<
chromatografiske procedurer:
de koncentrerede granulaproteiner blev underkastet gelfiltr eringschromatografi på
sephadex® g-75 søjle (pharmacia biotech ab, uppsala, sverige), se figur 1. proteintoppene i
chromatogrammet blev samlet som angivet i figuren (puljerne 1, 2, 3 og 4) og koncentreret ved
anvendelse af et ym-10-filter. hver af puljerne såvel som granulaekstrakten blev underkastet
analytisk agaroseelektroforese på oprenset agarose som beskrevet tidli gere (olsson et al.,
blood 44 (1974) 235-; og johansson, j. clin. lab. invest. 29 suppl. (1974) 124-). proteinerne fra
den tredje og fjerde pulje blev underkastet ionbytningschromatografi ved hjælp af fplc®
(pharmacia biotech ab, sverige) under anvendelse af en stærk kationbytter mono-s i en for-
                                             - 10 -
pakket søjle med proteiner fremkommende i tre toppe (a, b og c). se figur 2. endelig blev mid-
deltoppen (b) underkastet gelfiltreringschromatografi på en superose® 12 hr-søjle ved hjælp
af fplc® med kun en enkelt top forekommende i chromatogrammet (figur 3).
analyse ved sds-page:
natriumdodecylsulfatpolyacrylamidelektroforese (sds-page) blev udført i overensstem-
melse med laemmli (nature 220 (1970) 680-) på 15% polyacrylamid. både ureducerede
og reducerede prøver (behandling med 12 mm dithiotreitol ved 95°c i 7 minutter) blev under-
kastet elektroforese. ureducerede prøver blev behandlet under de samme betingelser som
reducerede prøver bortset fra udeladelsen af dithiotreitol. proteiner blev visualiseret ved sølv-
farvning. de sølvfarvede geler illustrerede, at proteinet var oprenset til tilsyneladende homoge-
nitet og havde en molekylvægt på ca. 45 kd i den ureducerede tilstand og 24 kd i den reduce-
rede tilstand. disse data angav, at proteinet var opbygget af to tilsyneladende identiske kæder
(underenheder), som også var i overensstemmelse med data opnået ved chromatofokusering og
isoelektrisk fokusering.
diverse:
proteinaseinhibitorerne phenylmethylsulfonylfluorid (pmsf) (100 µg/ml) og sojabø n-
netrypsininhibitor (sbtt) (100 µg/m1) blev sat til alle puffere fra homogeniseringstrinnet til
den første ionbytningschromatografi.
det isoelektriske punkt for det isolerede hnl var ca. ph-værdi 8,40 (ikke vist) som bestemt
ved isoelektrisk fokusering på ampholine® pag-plade (ph-værdi 3,5-9,5) på en mul-
tiphor® ii-enhed (pharmacia biotech ab, sverige) med coomassie-blå-farvning.
<
aminosyreanalyse:
automatiseret aminosyresekvensanalyse (wilhelm et al., j. biol. che' 1. 264 (1989) 17213-) blev
udført med et abi 477a-aminosyresekventeringsapparat udstyret med en on-line pth-
analysator (applied biosystems, usa)<.
den n-terminale aminosyresekvens og fire trypsinfragmenter omfattende 62 aminosyrer af
hnl blev analyseret. resultatet angav en sekvensidentitet med humant 24 kd neutrophil-n-
formyl-peptidbindingsprotein, 25 kd alfa-2-mikroglobulin-beslægtet protein (triebel et al.,
febs lett. 314 (1992) 386-) og gelatinaseforbundet neutrophil-lipocalin (ngal) (kjeldsen et al.,
j. biol. chem. 268 (1993) 10425-). de sidstnævnte to proteiner blev for nyligt identificeret af to
andre grupper, som viste, at proteinet var covalent forbundet med gelatinasedannende 125 eller
135 kd heterodimert kompleks (triebel et al., febs lett. 314 (1992) 386-; og kjeldsen et al., j.
biol. chem. 268 (1993) 10425-). det antages, at et 140 kd bånd påvist ved den foreliggende im-
munoblotting af den ikke-reducerede post-nukleare supernatant repræsenterer heterodimeren
af hnl med gelatinase. humant 24 kd neutrophil-n-formyl-peptidbinclingsprotein, 25 kd al-
fa-2-mikroglobulin-beslægtet protein, gelatinaseforbundet neutrophil-lipocalin og det forelig-
gende hnl er sandsynligvis identiske proteiner.
<
f.   normale hnl-niveauer i kredsløbet:
de normale hnl-niveauer i serum og plasma var henholdsvis 78,40,± 23,70 µg/1 (±sd) (område
                                               - 11 -
37,95-190,87 µg/1) og 50,65±11,43 µg/l (±sd) (område 30,51 -105,80 µg/1). der var ingen køns- og
aldersforskelle, og serumniveauerne var signifikant højere end plasma-niveauerne (p < 0,001),
men godt korrelerede (r=0,684, p < 0,001).
g. patientundersøgelse:
patientgruppen bestod af 61 patienter, 31 kvinder og 30 mænd med en alder fra 7 til 86, gen-
nemsnitsalder 47, og med klinisk diagnosticerede akutte bakterie- eller virusinfektioner. i grup-
pen på 34 patienter med bakterieinfektioner havde 16 pneumonia, 1 pleuritis, 10 akutte infekti-
oner i øvre urinrør, 5 bakteriel enteritis, 3 tonsillitis, 2 infektioner i blød hud og 2 sepsis.
blodprøverne på dag 0 blev taget før igangsætning af antibiotikumbehandling og derefter hver
dag på hinanden følgende dage. i de 26 patienter med akutte virusinfektioner havde 5 influenza
a, 1 influenza b, 3 mæslinger, 5 viral meningitis, 4 almindelig forkølelse, 3 akut mononukleose, 1
varicellae, 1 rvs-infektion og 1 viral gastroenteritis. blodprøverne blev taget inden for en til
24 timer efter indlæggelse på hospitalet (både indlagte patienter og dagpatienter). alle pa-
tienter i undersøgelsen havde mere end 38°c i feber ved indlæggelsen og ingen patient fik
immunoundertrykkende behandling eller havde immunoundertrykkende sygdom. patienter,
som havde både en verificeret bakteriel og viral infektion blev udelukket, ligesom dem, i hvilke
der ikke kunne fastlægges nogen konklusion vedrørende klinisk eller laboratoriemæssig diag-
nose. patienter med to positive bakteriekulturer blev inkluderet.
bakteriediagnoserne blev fastlagt ved klinisk undersøgelse og/eller positive kulturer i blod, væske
og afføring, hals, biopsi og sår.
virusdiagnoserne blev bekræftet ved serologi (fire ganges antifstofforøgelse eller igm -
positiv), virusisolering eller ved immunofluorescensdetektion af virusantigen eller kliniske
tegn, historie og negative kulturer for patogene bakterier.
analyse af c-reaktivt protein (crp) blev udført ved immunonephelometri ved rutineafdelingen
for klinisk kemi.
h. resultat af patientundersøgelsen:
sera og plasma fra patienter, som var akut inficerede med bakterier eller vira, blev målt for
hnl. hnl-koncentrationerne i sera og plasma fra patienter inficeret af vira og bakterier (før
behandlingen) var henholdsvis 93,78±45,30 µg/l (±sd) og 404,14±355,02 µg/l (±sd) i serum og
47,81±18,18 µg/1 (±sd) og 145,46±194,32 µg/l (±sd) i plasma. forøgede niveauer blev fundet
i sera og plasma fra patienter inficeret af bakterier, men ikke af vira. crp-koncentrationerne i
sera fra patienter inficeret af vira og bakterier var henholdsvis 36,5±32,6 mg/1 (±sd) og
155,0±123,4 mg/1 (+sd), og der var en signifikant forskel, p < 0,001. hnl-niveauet i sera var
signifikant korreleret med niveauet i plasma. fire patienter blev fulgt i tre dage til kemisk
undersøgelse under behandlingen. deres niveau faldt gradvis.
sensitiviteten, specificiteten og forudsigelighedsværdien af positiv og negativ test af de indivi-
duelle bestemmelser af crp og hnl er givet i tabellen.
det optimale afskæringsniveau for crp syntes at være ved 50 mg/l. ved dette niveau er for-
udsigelsesværdierne omkring 80%. for hnl var det optimale niveau 155 µg/1 med en positiv
forudsigelsesværdi på 98% og en negativ forudsigelsesværdi på 89%.
diskussion af resultatet
                                               - 12 -
de signifikant forøgede niveauer fundet i sera og plasma fra patienter inficeret af bakterier illu-
strerer værdien af hnl-niveau som en tidlig indikator for bakterieinfektioner.
efter behandling med de passende antibiotika faldt hnl-niveauerne. den kinetiske under-
søgelse viser, at hnl-bestemmelsen kan være nyttig til at overvåge virkningerne af be-
handlingen. hnl-niveauerne i sera og plasma steg ikke under virusinfektioner. hnl-niveauet
kunne derfor være nyttigt til at skelne mellem virus- og bakterieinfektioner. for at skelne mel-
lem patienter med virus- og bakterieinfektioner blev tre afskæringsværdier på 190 µg/1, 155 µg/l
og 100 µg/l testet for hnl. afskæringsværdien på 190 µg/1, som er den øvre grænse for normalt
serum-hnl-niveau, gav den højeste sensitivitet men laveste specificitet, og 100 µg/l, det norma-
le middel-serumniveau plus en sd, gav den laveste sensitivitet og en høj specificitet. når afskæ-
ringsværdien blev sat til 155 µg/l, det normale middelserumniveau plus omkring tre sd,
opnåedes en sensitivitet på 92% og en specificitet på 96%. de normale serum-hnl-
niveauer varierer fra 37,95 til 190,87 µg/l (middelværdi = 78,40±23,70 µg/1, n=100), bortset fra i
et individ var alle hnl-niveauer i normale sera under 155,00 µg/l. af 34 serumprøver i bakte-
rieinfektioner var 33 serum-hnl-niveauer over 155,00 µg/1 med en undtagelse (denne patient,
som havde et niveau på 43,00 µg/l, hvilket var meget lavere end det normale middel-serum-
hnl-niveau, blev diagnosticeret som pleuritis). forklaringen på dette kunne være en delvis
hnl-deficiens i neutrofil-granula. blandt 26 serumprøver fra patienter med virusinfektioner
var tre serum-hnl-niveauer over 155,00 µg/l. en af disse patienter med mæslinger kunne have
været superinficeret med en bakterieinfektion, eftersom niveauet af hvide blodlegemer (wbc)
og crp også var kraftigt forhøjede.
sammenlignet med crp var målingen af hnl i serum bedre til at skelne mellem bakterie- og
virusinfektioner. for at opnå en sensitivitet med crp, som nærmede sig hnl, skulle afskæ-
ringsværdien således være 100 mg/1. ved dette niveau var specificiteten imidlertid klart uac-
ceptabel.
 i præliminære forsøg har vi fundet subnorrnale hnl-niveauer i individer, som lider af lever-
sygdomme og i knoglemarvstransplanterede patienter. i sidstnævnte tilfælde nåede hnl-
niveauet normale niveauer, såfremt transplantatet blev accepteret.
tabel:
sensitivitet, specificitet og forudsigelsesværdi for en positiv og en negativ test for crp og hnl i
skelnen mellem akutte virus- og bakterieinfektioner.
    bestemmel-                 afskæ-      sen.           spec.          forudsig. p.        forudsig.
    se                    ringsværdi                                                            n*
                                 >100       92              67                 63               94
    crp (mg/1)
                                  >50       84              78                 82               81
                                  >20       60              82                 95               27
                                  >10       59             100                100               16
                                 >190       97              81                 82               96
    hnl (mg/1)
                                                     - 13 -
                                      >155        92              96              98                89
                                      >100        79              95              97                67
      * sen. = sensitivitet; spec. = specificitet, forudsig. p = forudsigelsesværdi for en positiv test;
      forudsig. n = forudsigelsesværdi for en negativ test.
      <”
phadia har i tilknytning til de subsidiære påstande formuleret følgende alternative patent-
krav:
      ”patentkrav (bilag ao)
      1. anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnosiske in vitro-metoder som en
      diagnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation.
      2. anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hnl anvendes til diagnose af inflammation
      forårsaget af bakterieinfektion.
      3. anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at hnl måles, og den fundne værdi
      anvendes til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner.
      4. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at hnl korreleres til syg-
      dommen ved:
      (ii) måling af hnl-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diagnosticeres, og
      derefter
      (iii) sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt niveau, normalt
      koncentrationsområde) for tilsyneladende raske (normale) indivi der,
      idet et fundet niveau, som er højere eller lavere end det normale niveau, indikerer, at individet
      lider af en sygdom.
      5. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at et niveau, som er høje-
      re end det normale niveau, tages som en indikation af, at individet lider af en inflammation for-
      årsaget af en bakteriel infektion.
      6. anvendelse ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at prøven er en blodprøve.
      7. anvendelse ifølge krav 4, 5 eller 6, kendetegnet ved, at prøven er en plasma- eller
      en serumprøve eller bronchoalveolar væske.
      8. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 7, kendetegnet ved, at hnl-niveauet
      måles ved en immunoassay eller en hvilken som helst anden assay baseret på biospeci-
      fik affinitet.”
      ” patentkrav (bilag ap)
                                             - 14 -
1. anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnostiske in vitro-metoder som en di-
agnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation forårsaget af bakterieinfekti-
on.
2. anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hnl måles, og den fundne værdi anvendes til
at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner.
3. anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at hnl korreleres til sygdommen ved:
(ii) måling af hnl-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diagnosticeres, og
derefter
(iii) sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt niveau, normalt
koncentrationsområde) for tilsyneladende raske (normale) individer,
idet et fundet niveau, som er højere eller lavere end det normale niveau, indikerer, at indivi-
det lider af en sygdom.
4. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at et niveau, som er højere end
det normale niveau, tages som en indikation af, at individet lider af en inflammation forårsaget
af en bakteriel infektion.
5. anvendelse ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at prøven er en blodprøve.
6. anvendelse ifølge krav 3, 4 eller 5, kendetegnet ved, at prøven er en plasma- eller
en serumprøve eller bronchoalveolar væske.
7. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6, kendetegnet ved, at hnl-niveauet
måles ved en immunoassay eller en hvilken som helst anden assay baseret på biospeci-
fik affinitet.”
”patentkrav (bilag as)
1. anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnostiske in vitro-metoder som
en diagnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation forårsaget af bakterie-
infektion kendetegnet ved, at hnl måles, og den fundne værdi anvendes til at skelne
mellem bakterie- og virusinfektioner.
2. anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hnl korreleres til sygdommen
ved:
(ii) måling af hnl-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diag -
nosticeres, og derefter
(iii) sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt ni-
veau, normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske (normale) indi vider,
idet et fundet niveau, som er højere eller lavere end det normale niveau, indike rer, at in-
dividet lider af en sygdom.
3. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 eller 2, kendetegnet ved, at et niveau, som er
højere end det normale niveau, tages som en indikation af, at in dividet lider af en in-
                                                    - 15 -
      flammation forårsaget af en bakteriel infektion.
      4. anvendelse ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at prø ven er en blod prøve.
      5. anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4, kendetegnet ved at prøven er en plasma- eller en
      serumprøve eller bronchoalveolar væske.
      6. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at hnl-niveauet
      måles ved en immunoassay eller en hvilken som helst anden assay baseret på biospeci-
      fik affinitet.”
almindeligt tilgængelig viden inden for det tekniske område forud for prioritetsdagen.
allen m.fl. beskrev i artiklen ”identification of a human neutrophil protein of m 24 000 that
binds n-formyl peptides: co-sedimentation with specific granules”(bilag 4) udgivet i 1989 i
tidsskriftet biochim biophys acta 991:123-133, hvordan han havde identificeret et protein på
24 kd. i artiklen var bl.a. gengivet aminosyresekvensen for proteinet.
      per venge m.fl. fik i 1990 publiceret et såkaldt abstract (bilag 10) i the journal of leu-
kocyte biol. med følgende indhold:
      ”the 40-kd protein. a new protein isolated from the secondary granules of human neutro-
      phils. per venge, marie carlson, kjeld fredens, rodolfo garcia.
      dept. of clinical chemistry, university hospital, uppsala, sweden, dept. of neuroanatomy,
      university of århus, denmark, and university college hospital, london, uk.
      the neutrophil contains in its granules a number of proteins some of which have been characte-
      rized in detail such as cathepsin g, elastase, myeloperoxidase, lactoferrin etc. upon separation
      of granules from normal human neutrophils it has become quite obvious from sds-pag-
      electrophoresis of extracted granule material that the secondary granules in addition to lactofer-
      rin contain a number of hitherto unidentified proteins. one of the major secondary granule pro-
      teins is a 40 kd protein. the characteristics of this protein is described in this communication.
      methods: granules were obtained from normal human buffy coat cells. purification of the 40
      kd-protein was accomplished by a combination of gelfiltration and ion-exchange chromatogra-
      phy using the fplc-system. polyclonal antibodies were raised in rabbits. a specific double an-
      tibody radioimmunoassay was developed. immunohistochemical staining of cells was made us-
      ing the pap-technique.
      results: the 40 kd-protein was purified to homogeneity. after reduction one major band was
      found at 25 kd. the protein was made up by three isoproteins with sligthly different ip. the
      specific neutrophil origin was confirmed by immunohistochemical staining of blood cells and
      the localization to the secondary granule population of neutrophils by radioimmunoassay of
      separated granules. the n-terminal amino-acid sequence showed no homologies to known pro-
      teins.
      conclusion: the 40-kd protein is a two-chain protein specifically localized to the secondary
      granules of human neutrophils. its function is presently unknown.”
                                                     - 16 -
i november 1993 fik lars kjeldsen, borregaard m.fl. udgivet artiklen ”structural and func-
tional heterogeneity among peroxidase-negative granules in human neutrophils: identifi-
cation of a distinct gelatinase-containing granule subset by combined immunocytochemi-
stry and subcellular fractionation” (bilag 6) i tidsskriftet blood vol. 82 p. 3183-3191. af in-
dledningen til artiklen fremgår bl.a.:
       ” the existence of separate gelatinase granules in human neutrophils has been a matter of de-
       bate in recent years. we have demonstrated that the 135-kd form of neutrophil gelatinase is a
       complex of 92-kd gelatinase and a novel 25-kd protein termed neutrophil gelatinase-associated
       lipocalin (ngal) that, in addition to being complexed with part of the gelatinase, is localized in
       free form in peroxidase-negative specific granules< all granules labeling for lactoferrin are de-
       fined as specific granules<”
i januar 1994 fik per venge udgivet artiklen ”soluble markers of allergic inflammation” (bi-
lag 9) i tidsskriftet allergy, 49, p. 1-8. af artiklen fremgår bl.a.:
       ”< the advantages of such markers are quite obvious in the clinical management of patients
       with inflammatory disease, but they are most obvious in the management of those diseases for
       which no objective measures of inflammatory activity are available.
       <
       neutrophil markers
       the neutrophil granulocyte contains several granule proteins, which are secreted in the extra-
       cellular environment and may therefore serve as markers of neutrophil activity in vivo (table 2).
       these proteins are contained in different subpopulations of granules and may therefore reflect
       sligthly different aspects of neutrophil activation. thus, the secondary granule proteins are re-
       leased much more readily and as a response to much lower secretagogue concentrations than
       the primary granules and their proteins<
       table 2 some neutrophil granule proteins
       _________________________________________________________________________________
        primary granules
       cathepsin g
       elastase
       proteinase 3
       defensins
       myeloperoxidase (mpo)
       azurocidin
       lysozyme
       secondary granules
       lactoferrin
                                                    - 17 -
      40-kda protein
      gelatinase
      <as a marker of secondary granule secretion, lactoferrin has been used in several studies. lac-
      toferrin is an even more sensitive marker of neutrophil activation than any of the primary gra-
      nule proteins. however, lactoferrin suffers from the drawback that measurements are
      unsuitable in materials other than blood, since lactoferrin, in addition, is produced by most exo-
      crine glands. to circumvent this problem, we have recently purified a new protein from the
      secondary granules of human neutrophils; i.e. the 40-kda protein, which seems to be entirely
      specific to the neutrophil (xu & venge, submitted). in preliminary clinical studies the 40-kda
      protein showed results very similar to those of lactoferrin in blood. the 40-kda protein may
      therefore be an ideal marker of neutrophil activation in any biologic material from man.
              measurements of mpo in local fluid from the lung and from the nose of patients with al-
      lergy have shown variable levels with no clear relation to the clinical situation of the patients.
      overall, the levels are higher the higher in the respiratory tract they are measured. the highest
      levels are seen in the nose. when measured in the blood of asthmatic patients, the levels of
      mpo seemed unaltered except in patients who have experienced som kind of infection
      (formgren & venge, unpublished). these data have led to the conclusion that the neutrophil is
      not a major factor in allergic inflammation and that the measurement of these markers is of val-
      ue only in the detection of concurrent infections<.”
i februar 1994 fik lars kjeldsen, borregaard m.fl. udgivet artiklen ”identification of neutro-
phil gelatinase-associated lipocalin as a novel matrix protein of specific granules in hu-
man neutrophils ” (bilag 8) i tidsskriftet blood, vol. 83, pp. 799-807. af artiklen fremgår bl.a.:
      ”< the distribution profile of ngal was found to colocalize strictly with the distribution pro-
      file of lactoferrin. this was confirmed by immunogold double-labeling of frozen thin sections of
      neutrophils that showed a high degree of colocalization of ngal and lactoferrin, and by exocy-
      tosis experiments, which showed lactoferrin, vitamin b 12-binding protein, and ngal to be simi-
      larly released upon stimulation. therefore, ngal is a novel matrix protein of specific granules
      and thus partly segregated from gelatinase, the major part of which is located in a separate
      compartment, the gelatinase granules<
      < to address this subject, we purified neutrophil gelatinase and found that the pure protein is
      in part covalently complexed with a novel 25-kd protein. this protein was purified and its ami-
      no acid sequence determined. we have named the protein neutrophil gelatinase-associated li-
      pocalin (ngal)<
              ngal can be purified in both at monomeric and dimeric form. furthermore, western
      blotting of a postnuclear supernatant of neutrophils, electrophoresed under nonreducing condi-
      tions, showed that ngal exists mainly in forms not associated with gelatinase, namely as the
      monomeric and homodimeric forms in addition to a 68-kd form. the nature of the 68-kd form
      is yet unknown<
              ngal elisa. ngal was assayed by an elisa using 96-well flat bottom immunoplates
      (nunc, roskilde, denmark). the plates were coated overnight with anti-ngal antibo-
      dies<additional binding sites were blocked by incubation<samples were then applied, fol-
      lowed by addition of biotinylated anti-ngal antibody diluted<all incubations were per-
      formed in 100 µl/well for 1 hour unless stated otherwise. color was developed during a 30-
      minute incubation<the plates were washed three times in washing buffer< between all steps.
                                                    - 18 -
     an additional wash in sodium phosphate citric acid buffer was included before color develop-
     ment<a standard of purified monomeric ngal ranging from 0.086 to 5.5 ng/ml was used<
     all steps were performed at room temperature.
     <
                                                  discussion
     we have developed an elisa for ngal, which is specific, sensitive and reproducible. this as-
     say has enabled us to determine the subcellular localization of ngal in human neutrophils. we
     found that ngal colocalizes completely with lactoferrin when measured in subcellular frac-
     tions. double-labeling immunogold electron microscopy also indicated that ngal is a compo-
     nent of specific granules, because ngal mainly colocalized with lactoferrin< the release of
     ngal induced by a variety of stimuli was similar to the release of lactoferrin and vitamin b 12-
     binding protein, and we therefore conclude that ngal is a novel matrix protein of specific gra-
     nules. allen et al have previously published the amino-terminal amino acid sequence of a 24-kd
     protein, which was shown to bind a radioiodinated photoactivatable derivative of fmlpk. the
     23 amino acids reported correspond to residues number 4 to 27 in the sequence af ngal, and
     thus, the 24-kd protein is identical to ngal<”
bioportos ngal elisa kits – kit 036 og kit 037
af produktbladet fra marts 2006 for kit 036 (bilag a) fremgår bl.a.:
     ”intended use
     for the in vitro determination of human ngal in tissue fluids (e.g. plasma, serum or urine) tis-
     sue extracts or culture media. for research use only.
     introduction
     <
              ngal was originally isolated from the supernatant of activated human neutrophils, but
     it is also expressed at a low level in other human tissues including the kidney, prostate and epi-
     thella of the respiratory and alimentary tracts. it is strongly expressed in adenomas and in-
     flamed epithella of the bowel, adenocarcinomas af the breast, and urothelial carcinomas<
              ngal in inflammation/infection. ngal is released from the secondary granules of ac-
     tivated neutrophils and plasma levels rise in inflammatory or infective conditions, especially in
     bacterial infections. thus the level of ngal in plasma or serum has been proposed as a marker
     of infection. however, as levels of ngal may also be raised in neoplastic conditions and renal
     disorders independently of any infective process, this proposed application should be treated
     with caution. ngal may also be raised in infections in patients with an uncountably low num-
     ber of neutrophils due to leukemia or treated leukemia, showing that the source of the raised
     ngal in infections is not only the neutrophils. indeed, serum ngal levels correlate very poor-
     ly with the neutrophil count in patients with varying degrees of infection or inflammation (an-
     tibodyshop data).
     <
              ngal and the kidney< the results for renal ischemia-reperfusion injury were subse-
     quently confirmed and extended to nephrotoxic agents. it has been suggested that urinary
     ngal levels may serve as an early marker for ischemic renal injury in children after
     cardiopulmonary bypass<
                                                     - 19 -
              ngal as a potential diagnostic marker. the finding of a raised urinary or plasma level
       of ngal cannot be independently diagnostic of any single pathology. as stated above, a varie-
       ty of independent pathologies are associated with raised levels of urinary or plasma ngal. for
       this reason the present kit is presented for research use only.
       <
       precautions
       for in vitro research use only
       <”
af produktbladet for kit 037 fra september 2006 (bilag b) fremgår bl.a.:
       ”please read these instructions carefully
       intended use
       for the in vitro determination of human ngal in urine, plasma or serum as a marker of acute
       renal injury which may lead to acute renal failure.
       <
              ngal and the kidney< however, the use of urinary ngal as a marker for these condi-
       tions is subject to the proviso that other concurrent conditions that are independently associated
       with raised ngal levels must be taken into account.
              ngal in inflammation/infection. ngal is released from the secondary granules of ac-
       tivated neutrophils and plasma levels rise in inflammatory or infective conditions, especially in
       bacterial infections. thus the level of ngal in plasma or serum has been proposed as a marker
       of infection. however, as levels of ngal may also be raised in neoplastic conditions and renal
       disorders independently of any infective process, this proposed application should be treated
       with caution. ngal may also be raised in infections in patients with an uncountably low num-
       ber of neutrophils due to leukemia or treated leukemia, showing that the source of the raised
       ngal in infections is not only the neutrophils. indeed, serum ngal levels correlate very poor-
       ly with the neutrophil count in patients with varying degrees of infection or inflammation (an-
       tibodyshop data).
       <
       precautions
       for in vitro diagnostic use only
       …
       interpretation of results
       the finding of a raised urinary, plasma or serum level of ngal cannot be independently diag-
       nostic of any single pathology. as stated in the introduction, a variety of independent patholo-
       gies are associated with raised levels of urinary or plasma ngal. physicians must interpret the
       significance of any raised ngal level in the light of each patient’s clinical features.
       <”
spørgsmålet om frigivelsen af ngal/hnl i forbindelse med akut nyreskade og om neutro-
filers rolle ved akut nyreskade er bleve behandlet i en række videnskabelige artikler, bl.a. i
”α-melanocyte-stimulating hormone protects against renal injury af ischemia in mice an
rats”, hsi chiao m.fl. clin. invest. 1997 (bilag ag), ”the inflammatory cascade in acute
ischemic renal failure”, okusa, nephron 2002 feb. 90(2), 133-138 (bilag n), ”identification of
                                                    - 20 -
neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic
renal injury”, mishra m.fl., j. am soc nephrol 14: 2534-2543 (2003)(bilag 32) og ”compart-
mentalization of neutrophils in the kidney and lung following acute ischemic kidney injury”,
alaa s. awas m.fl., kidney international (2009) 75, side 689-698(bilag ad).
      bioporto har oplyst, at salget af kit 036 og kit 037 til danske kunder har ud-
gjort følgende i danske kroner:
          2003   2004     2005     2006    2007      2008        2009        2010        2011        total
ngal       0       0    2.295,00     0      0     125.206,00   137.735,00  5.175,00   27.600,00   298.011,00
elisa
  kit
  036
rapid      0       0        0        0      0          0           0      37.230,00       0        37.230,00
ngal
elisa
  kit
  037
syn og skøn
der har været udmeldt syn og skøn, og skønsmændene kim theilgaard-mönch og anne
schouboe har afgivet skønserklæring af 16. oktober 2009 og supplerende skønserklæring af
22. september 2010. af skønserklæringen fremgår følgende:
      ”sagsøgers skønsspørgsmål
      spørgsmål 1
      skønsmændene bedes bekræfte, at
      1.1    artiklen af p. venge: ”soluble markers of allergic inflammation” (bilag 9) omtaler det 40-
      kda protein (”the 40-kda protein”), som er specifikt for neutrofiler;
      svar 1.1
      skønsmændene kan bekræfte, at artiklen af p. venge: ”soluble markers of allergic inflammati-
      on” (bilag 9) omtaler et 40-kda protein (”the 40-kda protein”), som er lokaliseret i de sekundæ-
      re granula og ser ud til at være specifikt for neutrofile;
      1.2    artiklen af p. venge et al: ”the 40-kd protein. a new protein isolated from the secondary
      granules of human neutrophils” (bilag 10) omtaler et 40-kda protein specifikt for neutrofiler;
      svar 1.2
                                               - 21 -
skønsmændene kan bekræfte, at artiklen af p. venge et al: ”the 40-kd protein. a new protein
isolated from the secondary granules of human neutrophils” (bilag 10) omtaler et 40-kda pro-
tein specifikt lokaliseret til humane neutrofiles sekundære granula;
1.3    det i stridspatentet (bilag 2) omtalte protein hnl er identisk med det i artiklen af p. ven-
ge et al: ”the 40-kd protein. a new protein isolated from the secondary granules of human neu-
trophils” (bilag 10) anførte protein.
svar 1.3
skønsmændene finder, at det er højst sandsynligt, at “the 40 kda protein” i bilag i 10 er iden-
tisk med det i bilag 2 omtalte protein hnl, da begge proteiner er lokaliseret i humane neutrofi-
les sekundære granula og stort set har samme størrelse i ureduceret tilstand, men frem for alt i
reduceret tilstand består af 2 identiske proteinkæder på ca. 25kd. at disse kæder er identiske
fremgår af det faktum, at der efter reduktion findes ét stort bånd ved 25 kd (bilag 10) og næv-
nes eksplicit i bilag 2, side 8, linie 5-6.
spørgsmål 2
skønsmændene bedes vurdere om en fagmand naturligt ville opfatte, at det protein som omta-
les som ”the 40-kd protein” eller ”the 40-kda protein”, det nye protein ”isolated from the se-
condary granules of human neutrophils” i både artiklen af p. venge: ”soluble markers of aller-
gic inflammation” (bilag 9) og artiklen af p. venge et al: ”the 40-kd protein. a new protein iso-
lated from the secondary granules of human neutrophils” (bilag 10) er ét og samme protein.
svar 2
bilag 9 er et review, som ikke viser nogle konklusive rå data, og bilag 10 er et tidligere publice-
ret abstrakt. man henviser i reviewet (bilag 9) ikke til det tidligere i abstraktet (bilag 10) nævnte
40 kda protein, men derimod til en ”submitted” artikel.
der er dog sandsynligt, at en fagmand ville konkludere, at det drejer sig om samme 40 kda pro-
tein, da det er den samme forsker og det samme laboratorium, som beskriver at begge proteiner
ligger i sekundære granula fra neutrofile granulocytter og har samme størrelse i ureduceret til-
stand.
spørgsmål 3
3.1.skønsmændene bedes bekræfte, at
forfatteren p. venge i artiklen ”soluble markers of allergic inflammation” (bilag 9) side 4, 1. af-
snit beskriver, at 40-kda proteinet kan være en ideel markør for neutrofil aktivering i menne-
sker;
svar 3.1
skønsmændene kan bekræfte, at forfatteren beskriver, at 40-kda proteinet kan være en ideel
markør for neutrofil aktivering i mennesker, idet han henviser til ”preliminary clinical studies”.
3.2 forfatteren p. venge i artiklen ”soluble markers of allergic inflammation” (bilag 9) side 4,
venstre spalte, linie 29-33 beskriver, at ”the 40-kda protein” kan være en markør for infektion.
svar 3.2
forfatteren skriver, at de sekundære granulaproteiner lactoferrin og ”the 40 kda protein” er in
vivo markører for neutrofil aktivering, samt at upublicerede data har ført til den konklusion, at
den neutrofile ikke er en betydelig faktor i allergisk inflammation, og at målingen af disse mar-
                                               - 22 -
kører kun er af værdi i detektion af samtidig infektion. i artiklens kontekst vil en fagmand kon-
kludere, at ”the 40 kda protein” kan være en markør for infektion.
spørgsmål 4
skønsmændene bedes bekræfte, at det bl.a. i henhold til artiklen “white blood cell and diffe-
rential counts in acute respiratory viral and bacterial infections in children” (bilag 7) var
kendt, at bakteriel infektion giver anledning til forøget antal granulocytter.
svar 4
skønsmændene kan bekræfte, at det bl.a. i henhold til artiklen “white blood cell and differen-
tial counts in acute respiratory viral and bacterial infections in children” (bilag 7) var kendt,
at bakteriel infektion giver anledning til forøget antal granulocytter (i denne sammenhæng ens-
betydende med neutrofile granulocytter, dvs. neutrofile).
spørgsmål 5
skønsmændene bedes bekræfte, at
5.1    krav 1 i stridspatentet (bilag 2) omfatter anvendelsen af hnl i diagnostiske in vitro-
metoder som markør for humane sygdomme;
svar 5.1
skønsmændene kan bekræfte, at krav 1 i stridspatentet (bilag 2) omfatter anvendelsen af hnl i
diagnostiske in vitro-metoder som markør for humane sygdomme.
5.2    krav 1 i stridspatentet (bilag 2) ikke er begrænset til specifikke humane sygdomme;
svar 5.2
skønsmændene kan bekræfte, at krav 1 i stridspatentet (bilag 2) ikke er begrænset til specifikke
humane sygdomme.
5.3    de på side 15 i stridspatentet (bilag 2) anførte virusinfektioner i et menneske er at betragte
som humane sygdomme;
svar 5.3
skønsmændene kan bekræfte, at de på side 15 i stridspatentet (bilag 2) anførte virusinfektioner i
et menneske er at betragte som humane sygdomme.
5.4    der i henhold til stridspatent (bilag 2) side 14, linie 17-19 og bilag 2 side 16, linie 2-5 ikke
kan skelnes med tilstrækkelig sikkerhed til diagnostisk anvendelse mellem hnl-niveauet hos
en person med virusinfektion og normale hnl-niveauer i kredsløbet.
svar 5.4
skønsmændene kan bekræfte, at der i henhold til stridspatentet (bilag 2) side 14, linie 17-19 og
bilag 2 side 16, linie 2-5 ikke kan skelnes med tilstrækkelig sikkerhed til diagnostisk anvendelse
mellem hnl-niveauet hos en person med virusinfektion og normale hnl-niveauer i kredslø-
bet.
spørgsmål 6
skønsmændene bedes bekræfte, at
6.1    ændringer i hnl-niveauet i stridspatentet (bilag 2) er målt i serum og plasma fra patien-
ter;
                                               - 23 -
svar 6.1
skønsmændene kan bekræfte, at ændringer i hnl-niveauet i stridspatentet (bilag 2) er målt i
serum og plasma fra patienter.
6.2    der ikke er målt på ændringer i hnl-niveauet i bronchoalveolær skyllevæske i stridspa-
tentet (bilag 2);
svar 6.2
skønsmændene kan bekræfte, at der ikke er målt på ændringer i hnl-niveauet i bronchoalveo-
lær skyllevæske i stridspatentet (bilag 2).
6.3    ændringer i hnl-niveauet i serum og plasma ikke nødvendigvis giver anledning til til-
svarende ændring af hnl-niveau i bronchoalveolær skyllevæske.
svar 6.3
skønsmændene kan bekræfte, at ændringer i hnl-niveauet i serum og plasma ikke nødven-
digvis giver anledning til tilsvarende ændring af hnl-niveau i bronchoalveolær skyllevæske.
spørgsmål 7
skønsmændene bedes bekræfte, at
7.1    plasma er den del af antikoaguleret blod der er tilbage, når blodcellerne fjernes ved cen-
trifugering eller filtrering;
svar 7.1
skønsmændene kan bekræfte, at plasma er den del af antikoaguleret blod, der er tilbage, når
blodcellerne fjernes ved centrifugering eller filtrering.
7.2    serum er den flydende del af koaguleret blod, der er tilbage, når blodceller og protein-
holdigt koagel fjernes ved fældning, evt. også ved centrifugering;
svar 7.2
skønsmændene kan bekræfte, at serum er den flydende del af koaguleret blod, der er tilbage,
når blodceller og proteinholdigt koagel fjernes ved fældning, evt. også ved centrifugering.
7.3     plasmaværdier målt i de i stridspatentet (bilag 2) nævnte tilfælde af bakterielle infektio-
ner falder tættere på de angivne normalværdier end serumværdierne for samme tilfælde;
svar 7.3
skønsmændene kan bekræfte, at plasmaværdier målt i de i stridspatentet (bilag 2) nævnte til-
fælde af bakterielle infektioner falder tættere på de angivne normalværdier end serumværdier-
ne for samme tilfælde, men den relative forskel er ca. 3 x for plasmaprøver og 4 x for serumprø-
ver og dermed uden større betydning. det vigtige er derfor at bestemme, hvor signifikant for-
skellen er (ej beskrevet i bilag 2) for at bedømme den diagnostiske værdi ved måling af hnl i
plasma- og henholdsvis serumprøver.
7.4    serumværdien må antages at være højere end plasmaværdien fordi hnl frigives fra neu-
trofiler under behandlingen af blodprøven til en serumprøve;
svar 7.4
skønsmændene kan bekræfte, at serumværdien må antages at være højere end plasmaværdien,
fordi hnl frigives fra neutrofiler under behandlingen af blodprøven til en serumprøve.
                                               - 24 -
7.5    tabel på side 18 i stridspatentet (bilag 2) er baseret på serumprøver.
svar 7.5
skønsmændene kan bekræfte, at tabel på side 18 i stridspatentet (bilag 2) er baseret på serum-
prøver. dette fremgår ikke af tabelteksten men står i øverste afsnit på side 17.
spørgsmål 8
kan skønsmanden bekræfte, at anvendelsen af en prøve som diagnostisk markør for en given
sygdom forudsætter muligheden for, at den pågældende prøve kan give enten et positivt eller
et negativt resultat?
svar 8
skønsmændene kan bekræfte, at anvendelsen af en prøve som diagnostisk markør for en given
sygdom forudsætter muligheden for, at den pågældende prøve kan give enten et positivt eller
et negativt resultat.
spørgsmål 9
kan skønsmanden bekræfte, at sandsynligheden for at få et positivt resultat af hnl testen i vi-
rusinfektioner som anført i stridspatentet (bilag 2, s 15-16) er utilstrækkelig til at tillade beteg-
nelsen af hnl som en diagnostisk markør for disse infektioner?
svar 9
ifølge bilag 2 har raske personer og patienter med kliniske infektionssymptomer og virusinfek-
tioner ikke forhøjede hnl værdier. derfor kan et negativt resultat i en hnl test anvendes di-
agnostisk som en indirekte test for en viral betinget infektion hos patienter med andre tegn på
infektion (fx høj feber).
spørgsmål 10
kan skønsmanden bekræfte (jf. f.eks. epo gl c- iv 7.1), at i vurderingen af hvorvidt et enkelt
stykke kendt teknik er nyhedsskadeligt for stridspatentet, kan der foretages inddragelse af do-
kumenter, som der eksplicit er henvist til (jf. f.eks. t 153/85, oj 1-2/1988)?
svar 10
skønsmændene kan bekræfte, at i vurderingen af hvorvidt et enkelt stykke kendt teknik er ny-
hedsskadeligt for stridspatentet, kan der foretages inddragelse af dokumenter, som der eksplicit
er henvist til.
spørgsmål 11
kan skønsmanden bekræfte, at den på tidspunktet for stridspatentet anvendte teknik ikke tilla-
der at skelne mellem en molekylevægtsbestemmelse af ca. 45 kd (som anført i stridspatentet) i
én forsøgsrække, og en molekylevægtsbestemmelse af 40 kd i en anden, uafhængig forsøgs-
række?
svar 11
skønsmændene kan bekræfte, at den på tidspunktet for stridspatentet anvendte teknik ikke til-
lader at skelne mellem en molekylevægtsbestemmelse af ca. 45 kd (som anført i stridspatentet) i
én forsøgsrække, og en molekylevægtsbestemmelse af 40 kd i en anden, uafhængig forsøgs-
række.
                                                - 25 -
det var på tidspunktet for stridspatentet generelt kendt, at der kan være variationer afhængig
af fx valg af markørproteiner, geldensitet etc. som gør, at et protein med en molekylvægt på 40
kda kan aflæses som 35-45 kda. dette bekræftes af stridspatentet (bilag 2), som på side 1, linie
25-side 2, linie 1 anfører: ”den indledende isolering af hnl er blevet publiceret (venge et al., j.
leucocyte biol. supplement 1 (1990) 28). dette er bilag 10, som beskriver et 40 kd protein. på
side 8, linie 3-5 i bilag 2 beskrives resultaterne af oprensning af hnl som følger: ”de sølvfarve-
de geler illustrerede, at proteinet var oprenset til tilsyneladende homogenitet og havde en mo-
lekylvægt på ca. 45 kd i den ureducerede tilstand og 24 kd i den reducerede tilstand.”
spørgsmål 12
kan skønsmanden bekræfte, at den blotte lokalisering af et opløseligt 40 kd protein til de se-
kundære granula omtalt i bilag 10 viser fagmanden, at proteinet er en mulig markør for aktive-
ring af neutrofiler?
svar 12
skønsmændene kan bekræfte, at den blotte lokalisering af et opløseligt 40 kd protein til de se-
kundære granula omtalt i bilag 10 viser fagmanden, at proteinet er en mulig markør for aktive-
ring af neutrofile.
neutrofile frigiver (exocyterer) sekundære graulaproteiner ved aktivering herunder inflamma-
tion uden tilstedeværelse af bakterier og ved infektioner med bakterier. derfor kan alle sekun-
dære granulaproteiner inklusive det opløselige 40 kd protein lokaliseret i de sekundære granu-
la omtalt i bilag 10 principielt anvendes som markør for neutrofil aktivering ved infekti-
on/inflammation.
spørgsmål 13
såfremt spørgsmål p besvares bekræftende, kan skønsmanden også bekræfte, at det er sandsyn-
ligt, at sådanne andre proteiner også kunne virke som markører for bakteriel infektioner.
svar 13
skønsmændene kan bekræfte, at det er sandsynligt, at sådanne andre proteiner også kunne vir-
ke som markører for bakteriel infektioner.
det er meget sandsynligt, at alle matrixproteiner i sekundære granula kan anvendes som mar-
kører for aktivering af neutrofile, idet man ved, at alle kendte matrixproteiner i sekundære gra-
nula bliver frisat (exocyteret) af neutrofile celler ved aktivering, og deres koncentration således
vil stige i forskellige kropsvæsker (blodplasma, etc.). det er som diskuteret i bilag 9 vist, at lac-
toferrin, hvilket er lokaliseret i de sekundære granula, er markør for neutrofil aktivering ved in-
fektion. koncentrationen af lactoferrin stiger i blodet ved inflammation eller bakteriel infektion.
artiklen omtaler ligeledes et andet protein, som også er lokaliseret i de sekundære granula, 40
kda proteinet, som måske kunne være en ideel markør for neutrofil aktivering i ethvert biolo-
gisk materiale fra mennesker.
spørgsmål 14
kan skønsmanden bekræfte, at epo-praksis for 1. medicinsk indikation omhandler de tilfælde,
hvor et i øvrigt kendt stof kan patenteres til medicinsk behandling?
svar 14
skønsmændene kan bekræfte, at epo-praksis for 1. medicinske indikation omhandler de tilfæl-
de, hvor et i øvrigt kendt stof kan patenteres til medicinsk behandling.
                                               - 26 -
spørgsmål 15
såfremt skønsmanden besvarer spørgsmål 14 bekræftende, kan skønsmanden oplyse, om
stridspatentet (bilag 2) omhandler et kendt stof som forudsat for 1. medicinsk indikation?
svar 15
det er sædvanlig praksis ved epo at tildele den opfinder, der første gang sandsynliggør en me-
dicinsk anvendelse af et givent produkt til anvendelse til medicinsk behandling eller diagnostik
praktiseret på det menneskelige legeme (dvs. ”in vivo”), et patent med krav, der omfatter pro-
duktet til alle medicinske anvendelser (et såkaldt 1. medicinske indikationskrav). sådanne pa-
tentkrav formuleres sædvanligvis som ”x til anvendelse som et lægemiddel” (jf. epo gl c-iv
4.2 art. 54(5)).
dette skyldes, at fremgangsmåder til behandling eller diagnostik praktiseret på det menneske-
lige legeme ikke betragtes som opfindelser, der kan anvendes industrielt, mens denne undta-
gelse ikke gælder for produkter til anvendelse i sådanne metoder (jf. artikel 52(4) epk).
skønsmændene finder ikke, at stridspatentet (bilag 2) omhandler et kendt stof som forudsat for
1. medicinske indikation, da stridspatentet angår in vitro diagnostik og således ikke en frem-
gangsmåde til behandling eller diagnostik praktiseret på det menneskelige legeme (”in vivo” di-
agnostik).
spørgsmål 16
såfremt skønsmanden besvarer spørgsmål u bekræftende, bedes skønsmanden oplyse hvilken
sygdom.
svar 16
det er ud fra stridspatentets beskrivelse rimeligt at antage, at hnl kan anvendes som diagno-
stisk markør til at skelne mellem bakteriel og viral infektion.
ud fra den i stridspatentet (bilag 2) foreliggende information og data er hnl et protein, som er
specifikt for neutrofile og derfor kan anvendes som diagnostisk markør for sygdomme associe-
ret med aktivering af neutrofile celler såsom bakteriel infektion. der foreligger ikke information
eller data i stridspatentet, der beskriver eller sandsynliggør, at hnl kan anvendes som diagno-
stisk markør for sygdomme, som ikke nødvendigvis involverer betydelig aktivering af neutrofi-
le.
spørgsmål 17
såfremt skønsmanden besvarer spørgsmål x bekræftende, bedes skønsmanden oplyse hvilke
sygdomme.
svar 17
ifølge bilag b kan det forventes, at urin ngal værdier vil være særligt høje efter iskæmisk ny-
reskade, som er alvorlig nok til at føre til akut nyresvigt, akut tubulær nekrose eller akut tubulo-
interstitiel nefropati. bilag a beskriver tilsvarende anvendelse til forskningsbrug.
spørgsmål 18
kan skønsmanden oplyse, om man fra et konstateret negativ fund ved hnl test i ikke-bakteriel
infektion kan udlede noget diagnostisk om ikke-bakteriel infektion eller inflammation?
svar 18
                                               - 27 -
ud fra de i stridspatentet (bilag 2) foreliggende data kan man konkludere, at patienter med vi-
rusinfektion har normale hnl koncentrationer i plasma/serum, mens patienter med bakteriel
infektion har forhøjede hnl værdier. såfremt en patient har feber på grund af infektion og
samtidigt har normal hnl koncentration i plasma/serum, er det derfor sandsynligt, at patien-
ten har en pågående viral infektion som mulig diagnose. dvs. en normal hnl koncentration
ved samtidig feber ville kunne anvendes som vejledende markør for virusinfektion, hvorfor
man normalt ikke vil starte en anti-bakteriel antibiotikabehandling, men i stedet eventuelt vil
gennemføre en specifik diagnostik for forskellige typer af vira.
spørgsmål 19
kan skønsmanden bekræfte, at man ikke kan skelne, med tilstrækkelig sikkerhed til diagnostisk
anvendelse, mellem patienter med influenza a og raske ved hjælp af hnl-værdier, jf. f.eks. bi-
lag t, s 885, afsnit ”diagnostic power of cd64 and hnl”?
svar 19
skønsmændene finder ud fra de data, som er præsenteret i figur 4, at man kan skelne, med til-
strækkelig sikkerhed til diagnostisk anvendelse, mellem patienter med influenza a og raske
ved hjælp af hnl-værdier.
spørgsmål 20
kan skønsmanden bekræfte, at der er forskel på ”in vitro anvendelse” og ”in vitro diagnostik”?
svar 20
skønsmændene kan bekræfte, at der er forskel på ”in vitro anvendelse” og ”in vitro diagno-
stik”.
spørgsmål 21
kan skønsmanden bekræfte, at stigning i hnl ved akut nyreskade findes før det inflammatori-
ske respons som defineret i stridspatentet (bilag 2, s 2, l 12-18)?
svar 21
skønsmændene kan bekræfte, at stigning i hnl ved akut nyreskade findes før det inflammato-
riske respons som defineret i stridspatentet (bilag 2, s 2, l 12-18).
spørgsmål 22
kan skønsmanden bekræfte, at hnl, i modsætning til påstanden i stridspatentet (bilag 2, side
2, l 12), også hidrører fra andre celler end neutrofiler, deriblandt fra celler, der indgår i nyrens
normale struktur?
svar 22
skønsmændene kan bekræfte, at hnl, i modsætning til påstanden i stridspatentet (bilag 2, side
2, l 12), også hidrører fra andre celler end neutrofiler, deriblandt fra celler, der indgår i nyrens
normale struktur.
hnl bliver, som det fremgår af bilag a og b, udtrykt i mange andre typer af væv (nyre, prosta-
ta, lungeepithel, tarmepithel, adenomer, brystadenocarcinomer og uroepitheliale carcinomer).
der er derfor sandsynligt, at sygdomme som involverer disse vævstyper, vil føre til øgning af
hnl i forskellige kropsvæsker, og at denne øgning ikke beror på frisætning af hnl fra aktive-
rede neutrofile celler. forhøjede niveauer af hnl kan ifølge bilag a og b også ses ved neopla-
stiske sygdomme og nyresygdomme uafhængigt af infektiøse processer.
                                                   - 28 -
spørgsmål 23
kan skønsmanden bekræfte, at ifl. bilag o, s 486, spalte 2, afsnit ”neutrophils”, l 4-6, findes der
kun få infiltrerende neutrofiler i humane nyrebiopsier taget efter akut nyresvigt?
svar 23
skønsmændene kan bekræfte, at ifl. bilag o, s 486, spalte 2, afsnit ”neutrophils”, l 4-6, findes
der kun få infiltrerende neutrofile i humane nyrebiopsier taget efter akut nyresvigt.
spørgsmål 24
kan skønsmanden bekræfte, at ifl. bilag n, s 135, spalte 2, l 29-30, og fig. 3, s 136, er neutrofil in-
filtration af den beskadigede nyre minimal 4 timer efter skaden, mens hnl stigningen efter
iskæmisk nyreskade i mennesker er tydelig inden for 2 timer efter skaden?
svar 24
skønsmændene kan bekræfte, at neutrofil infiltration 4 timer efter akut iskæ-
mi/reperfusionsskade af nyre er meget begrænset og at det fra bilag 30 er kendt, at hnl produ-
ceres af selve nyrecellerne efter skade, og at hnl koncentrationen i urin og plasma stiger efter
iskæmisk nyreskade i mennesker inden for 2-(4) timer efter skaden.
sagsøgtes skønsspørgsmål:
diagnostiske markører
a.      kan skønsmændene bekræfte, at anvendelsen af en "diagnostisk markør", som omtalt af
        krav 1 i stridspatentet (bilag 1 og 2), ikke forudsætter, at anvendelsen af markøren, hver-
        ken alene eller i kombination med andre markører, er tilstrækkeligt til i alle tilfælde at
        stille en diagnose (jf. f.eks. g 1/04 afsnit 5-5.3, bilag q)?
svar a
skønsmændene bemærker, at g 1/04, bilag q, angår fremgangsmåder til diagnostik praktiseret
på menneskers eller dyrs legeme (dvs. ”in vivo”) og i denne sammenhæng belyser hvordan ”di-
agnostiske metoder” og ”praktiseret på menneskers eller dyrs legeme” skal forstås (se fx afsnit
3). afsnit 5-5.3 angår udtrykket ”diagnostiske metoder”, men giver ikke noget væsentligt bidrag
til besvarelsen af spørgsmål a. begrebet ”diagnostisk markør” synes ikke at være omtalt i g
1/04.
skønsmændene finder imidlertid, baseret på deres almene viden, at de kan bekræfte, at anven-
delsen af en "diagnostisk markør", som omtalt af krav 1 i stridspatentet (bilag 1 og 2), ikke for-
udsætter, at anvendelsen af markøren, hverken alene eller i kombination med andre markører,
er tilstrækkeligt til i alle tilfælde at stille en diagnose.
b.      kan skønsmændene bekræfte, at "diagnostiske markører", som omtalt af krav 1 i stridspa-
        tentet (bilag 1 og 2), også omfatter markører, hvis informationsbidrag til fagmanden ved
        diagnostisk anvendelse er at afvise en given tilstand, hvilken afvisning kan medvirke til
        at stille en diagnose (jf. f.eks. g 1/04 afsnit 5-5.3, bilag q)?
svar b
skønsmændene henviser til besvarelsen af spørgsmål a og kan bekræfte, at "diagnostiske mar-
kører", som omtalt af krav 1 i stridspatentet (bilag 1 og 2), også omfatter markører, hvis infor-
mationsbidrag til fagmanden ved diagnostisk anvendelse er at afvise en given tilstand, hvilken
afvisning kan medvirke til at stille en diagnose, hvilket støttes af g 1/04 afsnit 5.1.
                                                 - 29 -
c.       kan skønsmændene bekræfte, at kategoriseringen af en "diagnostisk markør", som omtalt
         af krav 1 i stridspatentet (bilag 1 og 2), ikke forudsætter, at anvendelsen af markøren ale-
         ne skal kunne bidrage fagmanden tilstrækkelig information til at stille en diagnose (jf.
         f.eks. g 1/04 afsnit 5-5.3, bilag q)?
svar c
skønsmændene henviser til besvarelsen af spørgsmål a og kan bekræfte, at kategoriseringen af
en "diagnostisk markør", som omtalt af krav 1 i stridspatentet (bilag 1 og 2), ikke forudsætter, at
anvendelsen af markøren alene skal kunne bidrage fagmanden tilstrækkelig information til at
stille en diagnose.
d.       kan skønsmændene bekræfte, at en "diagnostisk markør", som omtalt af krav 1 i stridspa-
         tentet (bilag 1 og 2), er en markør, der, ved diagnostisk anvendelse, kan bidrage med re-
         levant information, som af fagmanden kan anvendes i forsøget på at stille en diagnose (jf.
         f.eks. g 1/04 afsnit 5-5.3, bilag q)?
svar d
skønsmændene henviser til besvarelsen af spørgsmål a og kan bekræfte, at en "diagnostisk
markør", som omtalt af krav 1 i stridspatentet (bilag 1 og 2), er en markør, der, ved diagnostisk
anvendelse, kan bidrage med relevant information, som af fagmanden kan anvendes i forsøget
på at stille en diagnose.
stridspatentets gyldighed
nyhed
e.       kan skønsmændene bekræfte, at en vurdering af, om indholdet af et enkelt stykke kendt
         teknik er nyhedsskadeligt for stridspatentet, skal foretages som en vurdering af, hvorle-
         des fagmanden forstod informationsindholdet af det enkelte stykke kendt teknik på det
         tidspunkt, det enkelte stykke kendt teknik blev publiceret (jf. f.eks. epo gl c-iv 7.3, t
         205/91, t 965/92, og t 590/94)?
svar e
skønsmændene kan bekræfte, at en vurdering af, om indholdet af et enkelt stykke kendt teknik
er nyhedsskadeligt for stridspatentet, skal foretages som en vurdering af, hvorledes fagmanden
forstod informationsindholdet af det enkelte stykke kendt teknik på det tidspunkt, det enkelte
stykke kendt teknik blev publiceret (jf. f.eks. epo gl c-iv 7.3, t 205/91, t 965/92, og t 590/94).
f.       kan skønsmændene bekræfte, at for at et stykke kendt teknik kan være nyhedsskadeligt
         overfor stridspatentet, skal den kendte teknik indeholde en i det hele tilstrækkelig be-
         skrivelse til, at fagmanden, på publikationsdagen for den kendte teknik, kan udøve op-
         findelsen, når man tager højde for fagmandens generelle viden inden for det tekniske
         område på daværende tidspunkt (jf. f.eks. epo gl c-iv 7.3a)?
svar f
skønsmændene kan bekræfte, at for at et stykke kendt teknik kan være nyhedsskadeligt overfor
stridspatentet, skal den kendte teknik indeholde en i det hele tilstrækkelig beskrivelse til, at
fagmanden, på publikationsdagen for den kendte teknik, kan udøve opfindelsen, når man tager
højde for fagmandens generelle viden inden for det tekniske område på daværende tidspunkt
(jf. f.eks. epo gl c-iv 7.3a).
                                               - 30 -
g.      kan skønsmændene bekræfte, at information, der ikke er offentlig tilgængelig på strids-
        patentets gyldige prioritetsdag, herunder patenthavers egen ikke-publicerede viden, ikke
        kan anvendes ved vurderingen af stridspatentets nyhed og opfindelseshøjde (jf. f.eks. t
        1001/98)?
svar g
skønsmændene kan bekræfte, at information, der ikke er offentlig tilgængelig på stridspatentets
gyldige prioritetsdag, herunder patenthavers egen ikke-publicerede viden, ikke kan anvendes
ved vurderingen af stridspatentets nyhed og opfindelseshøjde (jf. f.eks. t 1001/98).
h.      kan skønsmændene bekræfte, at det af stridspatentet omtalte protein (hnl) har en stør-
        relse på ca. 45 kda i ureduceret tilstand?
svar h
skønsmændene kan bekræfte, at det af stridspatentet omtalte protein (hnl) har en størrelse på
ca. 45 kda i ureduceret tilstand. det er dog vigtigt at bemærke, når dette spørgsmål læses i kon-
tekst med spørgsmål i, at det på tidspunktet for stridspatentet var generelt kendt, at der kan
være variationer afhængig af fx valg af markørproteiner, geldensitet etc. som gør, at et protein
med en molekylvægt på 40 kda kan aflæses som 35-45 kda. det skal bemærkes, at størrelsen
bedømmes visuelt, hvor proteinets placering sættes i forhold til placeringen af markørproteiner
med kendt molekylvægt (kda).
stridspatentet beskriver et protein på 45 kda, som i ureduceret tilstand består af to kæder,
hvilke efter reduktion består af to lige store proteiner på 24 kda. bilag 10 beskriver et protein
på 40 kda, som i ureduceret tilstand består af to kæder, hvilke efter reduktion (nedbrydning af
molekylær binding mellem to proteiner) består af to lige store proteiner på 25 kda. begge pro-
teiner har både i ureduceret og reduceret tilstand en lille størrelsesforskel, der ikke er usædvan-
lig ved brug af westernblot analyse for at bestemme proteinstørrelser. i øvrigt er begge protei-
ner lokaliseret til sekundære granula i neutrofile og oprenset fra samme person/laboratorium
med samme teknik. det ville derfor være naturligt for en fagmand at konkludere, at det drejer
sig om det samme protein.
i.      kan skønsmændene bekræfte, at bilag 10 ikke beskriver et protein med en størrelse på 45
        kda?
svar i
skønsmændene kan bekræfte, at bilag 10 ikke beskriver et protein med en størrelse på 45 kda.
det er dog vigtigt at bemærke, når dette spørgsmål læses i kontekst med spørgsmål h, at det på
tidspunktet for stridspatentet var generelt kendt, at der kan være variationer afhængig af fx
valg af markørproteiner, geldensitet etc. som gør, at et protein med en molekylvægt på 40 kda
kan aflæses som 35-45 kda. det skal bemærkes, at størrelsen bedømmes visuelt hvor proteinets
placering sættes i forhold til placeringen af markørproteiner med kendt molekylvægt (kda).
bilag 10 beskriver et protein på 40 kda som i ureduceret tilstand består af to kæder, hvilke efter
reduktion (nedbrydning af molekylær binding mellem to proteiner) består af to lige store prote-
iner på 25 kda. stridspatentet beskriver et protein på 45 kda, som i ureduceret tilstand består
af to kæder, hvilke efter reduktion består af to lige store proteiner på 24 kda. begge proteiner
har både i ureduceret og reduceret tilstand en lille størrelsesforskel, der ikke er usædvanlig ved
brug af westernblot analyse for at bestemme proteinstørrelser. i øvrigt er begge proteiner loka-
liseret til sekundære granula i neutrofile og oprenset fra samme person/laboratorium med
                                                - 31 -
samme teknik. det ville derfor være naturligt for en fagmand at konkludere, at det drejer sig
om det samme protein.
k.      kan skønsmændene bekræfte, at funktionen af det i bilag 10 omtalte 40 kda protein be-
        skrives som ukendt?
svar k
skønsmændene kan bekræfte, at funktionen af det i bilag 10 omtalte 40 kda protein beskrives
som ukendt.
l.      kan skønsmændene bekræfte, at bilag 9 ikke beskriver et protein med en størrelse på 45
        kda?
svar l
skønsmændene kan bekræfte, at bilag 9 ikke beskriver et protein med en størrelse på 45 kda,
men henviser i øvrigt til uddybende kommentarer under svarene til spørgsmål h og i.
m.      kan skønsmændene bekræfte, at der i bilag 9, på side 4, første kolonne, linie 11-15, henvi-
        ses til et nyligt, men på prioritetstidspunktet ikke publiceret arbejde i forbindelse med det
        i bilag 9 omtalte 40 kda protein?
svar m
skønsmændene kan bekræfte, at der i bilag 9, på side 4, første kolonne, linie 11-15, henvises til
et nyligt, men på prioritetstidspunktet ikke publiceret arbejde i forbindelse med det i bilag 9
omtalte 40 kda protein.
det er af grunde som anført i pkt h og i sandsynligt, at en fagmand ville antage, at det i bilag 9
nævnte protein drejer sig om samme protein, som blev publiceret i abstraktform allerede 1990
(bilag 10) og i den allerede indleverede artikel, som blev publiceret efter prioritetstidspunktet.
n.      kan skønsmændene bekræfte, at det i bilag p beskrevne protein ykl-40 er et matrixpro-
        tein fra specifikke granula i neutrofiler, og at dette protein har en størrelse på 40 kda?
svar n
skønsmændene kan bekræfte, at det i bilag p beskrevne protein ykl-40 er et matrixprotein fra
specifikke granula i neutrofiler, og at dette protein har en størrelse på 40 kda. dette protein be-
står dog ikke, som det i bilag 10 beskrevne 40 kda protein, af to proteinkæder på 25 kda i re-
duceret tilstand og er således ikke identisk med 40 kda proteinet i bilag 10. ykl-40 er også
kendt under navnet ”human cartilage glycoprotein-39” fra andre væv og celler, hvorimod 40
kda proteinet i bilag 10 ligesom hnl proteinet i stridspatentet beskrives som specifikt for neu-
trofile.
o.      kan skønsmændene bekræfte, at "specifikke granula" er en anden benævnelse for "se-
        kundære granula" i neutrofiler?
svar o
skønsmændene kan bekræfte, at "specifikke granula" er en anden benævnelse for "sekundære
granula" i neutrofile.
p.      kan skønsmændene bekræfte, at det er sandsynligt, at der i de neutrofile granulocytters
        sekundære granula findes flere proteiner med en vægt på omkring 40 kda?
                                               - 32 -
svar p
skønsmændene kan bekræfte, at det er sandsynligt, at der findes flere proteiner med en vægt på
omkring 40 kda i neutrofile granulocytters sekundære granula. det er dog meget usandsynligt,
at disse proteiner samtidigt, som det i bilag 10 og i stridspatentet beskrevne protein, skulle bestå
af to forbundne identiske proteinkæder på ca. 25 kda.
1. medicinsk indikation
q.      kan skønsmændene bekræfte, at det er sædvanlig praksis ved epo at tildele den opfin-
        der, der første gang sandsynliggør en medicinsk anvendelse af et givent produkt, et pa-
        tent med krav, der omfatter produktet til alle medicinske anvendelser (et såkaldt 1. medi-
        cinsk anvendelseskrav) (jf. f.eks. t 128/82).?
svar q
skønsmændene kan bekræfte, at det er sædvanlig praksis ved epo at tildele den opfinder, der
første gang sandsynliggør en medicinsk anvendelse af et givent produkt til anvendelse til medi-
cinsk behandling, et patent med krav, der omfatter produktet til alle medicinske anvendelser (et
såkaldt 1. medicinsk anvendelseskrav). sådanne patentkrav formuleres sædvanligvis som ”x til
anvendelse som et lægemiddel” (jf. epo gl c-iv 4.2 art. 54(5)).
dette skyldes, at fremgangsmåder til behandling eller diagnostik praktiseret på det menneske-
lige legeme (dvs. ”in vivo”) ikke betragtes som opfindelser, der kan anvendes industrielt, mens
denne undtagelse ikke gælder for produkter til anvendelse i sådanne metoder.
r.      hvis spørgsmål q besvares bekræftende, bedes skønsmændene udtale sig om, hvorvidt
        et patent med krav af typen "1. medicinske anvendelseskrav" (jf. f.eks. t 128/82) af epo
        vil betragtes som værende i strid med epk artikel 83 (dvs. betragtes som ikke indehol-
        dende en tilstrækkelig tydelig beskrivelse) af den grund, at det omfattede medicinske
        produkt ikke er anvendeligt til alle former for medicinsk anvendelse?
svar r
skønsmændene kan bekræfte, at et sådant krav ikke vil opfattes som i strid med epk artikel 83,
jvf. afsnit 9 og 10 i t128/82.
s.      kan skønsmændene bekræfte, at "diagnostisk anvendelse" anses som en "medicinsk an-
        vendelse" for så vidt angår epk, herunder særligt dennes artikel 54(5)?
svar s
skønsmændene kan ikke bekræfte, at "diagnostisk anvendelse" i sin bredeste forstand omfat-
tende både ”in vivo” og ”in vitro” diagnostik anses som en "medicinsk anvendelse" for så vidt
angår epk, herunder særligt dennes artikel 54(5), idet alene ”in vivo” diagnostisk anvendelse
anses som en ”medicinsk anvendelse” omfattet af undtagelsen i artikel 54(5), som henviser til
artikel 52(4), hvoraf det fremgår, at fremgangsmåder til behandling eller diagnostik praktiseret
på det menneskelige legeme ikke betragtes som opfindelser, der kan anvendes industrielt. der-
imod kan selve produkterne til anvendelse til behandling eller diagnostik praktiseret på det
menneskelige legeme patentbeskyttes (1. medicinske indikation) (jfr. epk artikel 52(4)).
behandling af væv eller vævsvæsker efter de er blevet fjernet fra den menneskelige legeme eller
dyret, eller diagnostiske metoder, som udføres på sådanne væv eller vævsvæsker, er ikke eks-
kluderet fra patenterbarhed. diagnostiske test på blodprøver er således ikke ekskluderet (jf.
                                               - 33 -
epo gl c-iv 4.2.1 art. 52(4)). dette kan illustreres ved, at patentkravene i stridspatentet under
sagsbehandlingen er blevet begrænset til ”in vitro” diagnostik som svar på pkt. 2 i 1. behand-
lingsskrivelsen fra epo dateret 14. december 1999 (bilag f).
sandsynliggørelse
t.      kan skønsmændene bekræfte, at opnåelse af et europæisk patent ikke forudsætter, at en
        teknisk virkning godtgøres, men at det for så vidt angår en teknisk virkning er tilstrække-
        ligt, at denne sandsynliggøres?
svar t
skønsmændene kan bekræfte, at opnåelse af et europæisk patent ikke forudsætter, at en teknisk
virkning godtgøres, men at det for så vidt angår en teknisk virkning er tilstrækkeligt, at denne
sandsynliggøres.
u.      mener skønsmændene, at det ud fra stridspatentets beskrivelse er rimeligt at antage, at
        hnl kan anvendes som diagnostisk markør for en human sygdom.
svar u
skønsmændene kan bekræfte, at ud fra stridspatentets beskrivelse er rimeligt at antage, at hnl
kan anvendes som diagnostisk markør for en human sygdom, hvis man betragter inflammation
af bakteriel oprindelse som en sygdom. det er ud fra stridspatentets beskrivelse rimeligt at an-
tage, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør til at skelne mellem bakteriel og viral infek-
tion.
v.      mener skønsmændene, at stridspatentet udgør den første offentligt tilgængelige beskri-
        velse af, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør for en human sygdom?
svar v
skønsmændene mener ikke, at stridspatentet udgør den første offentligt tilgængelige beskrivel-
se af, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør for en human sygdom. det omtalte 40
kda protein nævnt i bilag 9 og 10 er med meget stor sandsynlighed identisk med hnl og er al-
lerede nævnt som diagnostisk markør i bilag 9 (publiceret i januar 1994), hvorimod hnl paten-
tet har prioritetsdatoen 21. april 1994, altså nogen måneder senere.
x.      kan skønsmændene bekræfte, at det er påvist, at hnl kan anvendes som diagnostisk
        markør ved diagnosticering af humane sygdomme (jf. bilag a og b)?
svar x
skønsmændene kan bekræfte, at det er påvist, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør
ved diagnosticering af humane sygdomme (jf. bilag a og b). ifølge bilag b kan det forventes, at
urin ngal værdier vil være særligt høje efter iskæmisk nyreskade, som er alvorlig nok til at fø-
re til akut nyresvigt, akut tubulær nekrose eller akut tubulo-interstitiel nefropati. bilag a be-
skriver tilsvarende anvendelse til forskningsbrug.
y.      kan skønsmændene bekræfte, at det ifølge sædvanlig patentpraksis ikke er nødvendigt at
        sandsynliggøre, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør ved in vitro diagnostice-
        ring af samtlige humane sygdomme for udstedelse af et krav på en 1. medicinsk indikati-
        on?
svar y
                                                - 34 -
spørgsmålet er ikke relevant, da patentkravene i stridspatentet ikke angår en 1. medicinske in-
dikation jfr svarene på spørgsmål q og s ovenfor.
z.     mener skønsmændene, at det ud fra stridspatentets beskrivelse er rimeligt at antage, at
       hnl kan anvendes som diagnostisk markør ved diagnosticering af inflammation?
svar z
skønsmændene kan ikke bekræfte, at det ud fra stridspatentets beskrivelse er rimeligt at antage,
at hnl kan anvendes som diagnostisk markør ved diagnosticering af inflammation generelt.
æ.     kan skønsmændene bekræfte, at det er påvist, at hnl kan anvendes som diagnostisk
       markør ved diagnosticering af en inflammatorisk tilstand, f.eks. ved afvisning af inflam-
       mation forårsaget af bakteriel infektion (negativ bestemmelse), jf. f.eks. bilag t, side 884,
       højre spalte, linje 35-42 og side 885, venstre spalte, linie 16-21?
svar æ
skønsmændene kan bekræfte, at det er påvist, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør
ved diagnosticering af en inflammatorisk tilstand, f.eks. ved afvisning af inflammation forårsa-
get af bakteriel infektion (negativ bestemmelse), jf. f.eks. bilag t, side 884, højre spalte, linje 35-
42 og side 885, venstre spalte, linie 16-21.
ø.     kan skønsmændene bekræfte, at en afvisning af tilstedeværelse af bakterielt forårsaget
       inflammation kan anvendes ved diagnosticering af en eventuel patologisk tilstand hos et
       menneske.
svar ø
skønsmændene kan bekræfte, at en afvisning af tilstedeværelse af bakterielt forårsaget inflam-
mation kan anvendes ved diagnosticering af en eventuel patologisk tilstand hos et menneske.
å.     mener skønsmændene, at det ud fra stridspatentets beskrivelse er rimeligt at antage, at
       hnl kan anvendes som diagnostisk markør for inflammation forårsaget af bakteriel in-
       fektion?
svar å
skønsmændene kan bekræfte, at det ud fra stridspatentets beskrivelse er rimeligt at antage, at
hnl kan anvendes som diagnostisk markør for inflammation forårsaget af bakteriel infektion.
aa.    kan skønsmændene bekræfte, at det er påvist, at hnl kan anvendes som diagnostisk
       markør ved diagnosticering af en inflammatorisk tilstand forårsaget af bakteriel infektion
       (positiv bestemmelse), jf. f.eks. bilag t, side 885, første kolonne, linie 16-21?
svar aa
skønsmændene kan bekræfte, at det er påvist, at hnl kan anvendes som diagnostisk markør
ved diagnosticering af en inflammatorisk tilstand forårsaget af bakteriel infektion (positiv be-
stemmelse), jf. f.eks. bilag t, side 885, første kolonne, linie 16-21.
ab.    kan skønsmændene bekræfte, at en påvisning af tilstedeværelse af bakterielt forårsaget
       inflammation kan anvendes ved diagnosticering af en eventuel patologisk tilstand hos et
       menneske.
svar ab
                                              - 35 -
skønsmændene kan bekræfte, at en påvisning af tilstedeværelse af bakterielt forårsaget inflam-
mation kan anvendes ved diagnosticering af en eventuel patologisk tilstand hos et menneske?
krænkelse
sagsøgers "kits"
ac. kan skønsmændene bekræfte, at hnl og human ngal ifølge sagsøgers "kit 036" (bilag
        a) og "kit 037" (bilag b) kan anses som ét og samme protein?
svar ac
skønsmændene kan bekræfte, at hnl og human ngal ifølge sagsøgers "kit 036" (bilag a) og
"kit 037" (bilag b) kan anses som ét og samme protein.
ad. kan skønsmændene bekræfte, at sagsøgers "kit 036" (bilag a) og "kit 037" (bilag b) er
        målrettet til "in vitro" anvendelse?
svar ad
skønsmændene kan bekræfte, at sagsøgers "kit 036" (bilag a) og "kit 037" (bilag b) er målrettet
til "in vitro" anvendelse.
"kit 036"
ae.     kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
        a) fremgår, at et formål med dette "kit" er anvendelse til at bestemme niveauet af human
        ngal i vævsprøver, som f.eks. urin, plasma og serum?
svar ae
skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag a)
fremgår, at et formål med dette "kit" er anvendelse til at bestemme niveauet af human ngal i
vævsprøver, som f.eks. urin, plasma og serum.
af.     kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
        a) fremgår, at ngal kan anvendes som markør for en human sygdom?
svar af
skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag a)
fremgår, at ngal kan anvendes som markør for en human sygdom, men kun i forsknings-
sammenhang, ikke som diagnostisk markør i klinisk sammenhang.
ag. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
        a) fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation?
svar ag
skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag a)
fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation.
ah. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
        a) fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation forårsaget af bakte-
        riel infektion?
                                             - 36 -
svar ah
skønsmændene kan ikke bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag a)
skulle fremgå, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation forårsaget af bakteriel
infektion. tværtimod fremgår det af instruktionsedlen under afsnittet “ngal in inflamma-
tion/infection”: ”ngal levels correlate very poorly with the neutrophil count in patients with
varying degrees of infection or inflammation.”
ai.     kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag
        a) fremgår, at ngal eventuelt sammen med andre markører kan anvendes til at stille en
        diagnose?
svar ai
skønsmændene kan ikke bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 036" (bilag a)
skullefremgå, at ngal eventuelt sammen med andre markører kan anvendes til at stille en di-
agnose.tværtimod fremgår følgende konklusion af instruktionsedlens afsnit "ngal as a poten-
tial diagnostic marker”: for this reason the present kit is presented for research use only.”
"kit 037"
ak. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
        b) fremgår, at dette kit kan anvendes til at bestemme niveauet af human ngal i vævs-
        prøver, som f.eks. urin, plasma og serum?
svar ak
skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag b)
fremgår, at
dette kit kan anvendes til at bestemme niveauet af human ngal i vævsprøver, som f.eks. urin,
plasma
og serum.
al.     kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
        b) fremgår, at et formål med dette kit er anvendelse til at bestemme niveauet af human
        ngal i vævsprøver, som f.eks. urin, plasma og serum, hvor ngal fungerer som en
        markør for akut nyreskade?
svar al
skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag b)
fremgår, at et formål med dette kit er anvendelse til at bestemme niveauet af human ngal i
vævsprøver, som f.eks. urin, plasma og serum, hvor ngal fungerer som en markør for akut
nyreskade.
am. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
        b) fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for en human sygdom?
svar am
skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag b)
fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for en human sygdom såsom akut nyreskade.
an. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
        b) fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation?
                                              - 37 -
svar an
skønsmændene kan ikke bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag b)
skulle fremgå, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation. tværtimod fremgår
det af instruktionsedlens afsnit “ngal in inflammation/infection”: ”ngal levels correlate
very poorly with the neutrophil count in patients with varying degrees of infection or inflam-
mation.”
ao. kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
       b) fremgår, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation forårsaget af bakte-
       riel infektion?
svar ao
skønsmændene kan ikke bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag b)
skulle fremgå, at ngal kan anvendes som en markør for inflammation forårsaget af bakteriel
infektion.
ap.    kan skønsmændene bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag
       b) fremgår, at ngal eventuelt sammen med andre markører kan anvendes til at stille en
       diagnose?
svar ap
skønsmændene kan bekræfte, at det af instruktionssedlerne til sagsøgers "kit 037" (bilag b)
fremgår, at ngal eventuelt sammen med andre markører kan anvendes til at stille en diagnose
for sygdommen akut nyreskade.
sygdomsrelaterede spørgsmål
aq.    kan skønsmændene bekræfte, at akut nyresvigt kan involvere et inflammatorisk respons,
       som det f.eks. er beskrevet i bilag n, jf. f.eks. side 133, 1. kolonne, linie 10-15, side 133, 2.
       kolonne, linie 11–17, side 135, 2. kolonne, linie 29–32, samt side 137 afsnittet "conclu-
       sions"?
svar aq
som reaktion på akut nyreskade stiger ngal produktion/frigivelse i nyreceller og som følge
heraf i kropsvæsker i 2-4 timer, og det højeste niveau opnås efter 4 timer (bilag 30, figur 1, 2 og
3). de efterfølgende dage (24-48h) falder ngal niveauet i kropsvæsker, samtidig med at ny-
rerne er udsatte for en ikke bakteriel inflammation, som medfører en begrænset infiltration med
neutrofile (bilag n, fig 3) mellem 20-380 neutrofile/mm2 nyrevævssnit, hvilket, hvis vi antager
den højeste værdi, nemlig 380 neutrofile/mm2, ville svare til ca en 1/10 af nyrevævsnittet.
det højeste niveau af ngal måles derfor længe før det inflammatoriske respons er kommet
rigtigt i gang og er på sit højdepunkt. samtidigt er det usandsynligt, at det lille antal neutrofile
skulle kunne give en betydelig del af koncentrationsøgningen af ngal (hnl) i kropsvæsker
under hele forløbet, selv når der er maksimal infiltration med netrofile celler. ngal øgningen
forårsages derfor mest sandsynligt af den direkte skade på nyrecellerne, som inducerer ngal
produktion/frigivelse i nyrecellerne med efterfølgende øgning af ngal i kropsvæsker.
skønsmændene kan således bekræfte, at akut nyresvigt kan involvere et inflammatorisk repon-
se, men dette er først og fremmest ngal fra nyrecellerne og ikke fra neutrofile granulocytter
som bidrager til den hurtige øgning af ngal i urin og serum.
                                                 - 38 -
     <”
af den supplerende skønserklæring fremgår bl.a.:
     ”<
     sagsøgtes supplerende skønsspørgsmål:
     spørgsmål ar
     skønsmændene bedes, for hvert af svarene 1.3, 12, 13 i skønserklæringen af 16. oktober 2009 op-
     lyse, hvorvidt fagmandens viden opnået efter prioritetsdagen for stridspatentet er anvendt i de-
     res begrundelser.
     svar ar
     skønsmændene kan oplyse, at fagmandens viden opnået efter prioritetsdatoen ikke er anvendt i
     deres begrundelser, som alene er baseret på data, der var publiceret før prioritetsdatoen kombi-
     neret med fagmandens viden før prioritetsdatoen.
     spørgsmål as
     skønsmændene bedes angive, jf. svar på spørgsmål h og i (samt l og m), hvornår fagmanden
     kan drage den i svar h og i angivne konklusion; "det ville derfor være naturligt for en fagmand
     at konkludere, at det drejer sig om det samme protein".
     svar as
     fagmanden ville kunne konkludere dette før prioritetsdatoen. der henvises i øvrigt til de detal-
     jerede besvarelser af spørgsmål h og i (samt l og m) med begrundelser.
     spørgsmål at
     kan skønsmændene bekræfte, at bilag 9 og 10 som nyhedsmodhold skal læses med den viden
     fagmanden havde på publiceringsdagen for de respektive bilag, og ikke med viden man senere
     har opnået?
     svar at
     ja, skønsmændene kan bekræfte, at bilag 9 og 10 som nyhedsmodhold skal læses med den vi-
     den fagmanden havde på publiceringsdatoen for de respektive bilag, og ikke med den viden
     man senere har opnået.
     spørgsmål au
     kan skønsmændene bekræfte, at bilag 9 og 10 som opfindelseshøjdemodhold skal læses med
     den viden fagmanden havde på stridspatentets prioritetsdag, og ikke med viden man senere
     har opnået?
     svar au
     ja, skønsmændene kan bekræfte, at bilag 9 og 10 som opfindelseshøjdemodhold skal læses med
     den viden fagmanden havde på stridspatentets prioritetsdag, og ikke med viden man senere
     har opnået.
     bilag 10
     spørgsmål av
                                              - 39 -
kan skønsmændene bekræfte, at det ikke er usædvanligt at forfattere på videnskabelige artikler
ikke har deltaget i alle de forsøg som den pågældende artikel omhandler?
svar av
ja, skønsmændene kan bekræfte, at det ikke er usædvanligt at forfattere på videnskabelige ar-
tikler ikke har deltaget i alle de forsøg som den pågældende artikel omhandler.
spørgsmål ax
skønsmændene bedes forklare, hvorvidt en fagmand i 1990 kunne udlede alene og direkte af bi-
lag 10, 1) hvilke metoder der er anvendt til isoleringen af det omtalte 40 kd protein (herunder
evt. geldensiteter og markørproteiner), 2) ved hvilket laboratorium isoleringen har været ud-
ført, samt 3) hvilken person der har udført isoleringen?
svar ax
1) metoden anvendt til isoleringen af det omtalte 40 kda protein er beskrevet i metodedelen af
bilag 10: ”combination of gelfiltration and ion-exchange chromatography using the fplc-
system”.
2) det fremgår ikke ved hvilket af de tre nævnte laboratorier proteinet blev isoleret.
3) det fremgår ikke hvilken af de fire forfattere som har gennemført isoleringen.
spørgsmål ay
kan skønsmændene bekræfte, jf. svar 11, at fagmanden på stridspatentets prioritetsdag ud fra
oplysningerne i bilag 10 vil antage, at det omtalte 40 kda protein kan have en faktisk størrelse
på mellem 35 og 45 kd?
svar ay
ja, skønsmændene kan bekræfte, jf. svar 11, at fagmanden på stridspatentets prioritetsdag ud
fra oplysningerne i bilag 10 vil antage, at det omtalte 40 kda protein kan have en faktisk størrel-
se på mellem 35 og 45 kda.
spørgsmål az
kan skønsmændene bekræfte, at proteomstudier udført af lominadze et al. 2005 (bilag ab) af
proteinindholdet i de sekundære granula viser, at disse må forventes at indeholde en lang ræk-
ke proteiner med en størrelse på mellem 35 og 45 kd?
svar az
ja, skønsmændene kan bekræfte, at proteomstudier udført af lominadze et al. 2005 (bilag ab)
af proteinindholdet i de sekundære granula viser, at disse må forventes at indeholde en lang
række proteiner med en størrelse på mellem 35 og 45 kda.
spørgsmål aæ
kan skønsmændene bekræfte, at bilag 10 beskriver, at det omtalte 40 kda protein oprenses ved
en kombination af gelfiltrering og ionbytterkromatografi ved anvendelse af et fplc-system, og
at der er derfor er tale om to trin i oprensningen?
svar aæ
ja, skønsmændene kan bekræfte, at bilag 10 beskriver, at det omtalte 40 kda protein oprenses
ved en kombination af gelfiltrering og ionbytterkromatografi ved anvendelse af et fplc-
system, og at der derfor er tale om to trin i oprensningen.
                                               - 40 -
spørgsmål aø
kan skønsmændene bekræfte, at oprensningen af hnl, jf. bilag 2 side 7, krævede fire trin, i.e.,
1) gelfiltreringskromatografi, 2) agaroseelektroferese, 3) ionbytterkromatografi og 4) endnu en
gelfiltreringskromatografi?
svar aø
ja, skønsmændene kan bekræfte, at oprensningen af hnl, jf. bilag 2 side 7, omfatter fire trin,
i.e., 1) gelfiltreringskromatografi, 2) agaroseelektroferese, 3) ionbytterkromatografi og 4) endnu
en gelfiltreringskromatografi.
kommentar: den i bilag 2 anførte oprensningsprocedure er i princippet den samme som den i
bilag 10 anførte oprensningsprocedure. den indeholder dog nogle ekstra oprensningstrin, som
gør, at det oprensede protein har en højere renhed.
spørgsmål aå
kan skønsmændene bekræfte, at bilag 10 ikke beskriver hvorledes kombinationen af gelfiltre-
ring og ionbytterkromatografi ved anvendelse af et fplc-system udføres, herunder hvilken søj-
le der er anvendt til gelfiltreringen, samt hvilket ionbytterkromatografisystem, såsom anion- el-
ler kationbyttersystem, der anvendes for at oprense det nævnte 40 kda protein?
svar aå
ja. bilag 10 er et ”abstract”, dvs. en kort sammenfatning af videnskabelige data på max. 1 side
(ca. 250-350 ord), i hvilke man generelt ikke beskriver standardmetoder i detaljer, da abstracts
er rettet til fagmænd.
spørgsmål ba
kan skønsmændene bekræfte, at bilag 10 beskriver, at det oprensede 40 kda protein består af
tre isoproteiner med forskelligt ip?
svar ba
ja, skønsmændene kan bekræfte, at bilag 10 beskriver, at det oprensede 40 kda protein består af
tre isoproteiner med lidt forskellige ip (”slightly different ip”).
kommentar: isoformer beskriver generelt forskellige former af samme protein (ex. single
nucleotide polymorfism, splice-varianter, gluco-isoformer). derfor er spørgsmålet set i den vi-
denskabelige kontekst irrelevant, da de afgørende karakteristika af 40 kda proteinet og det i
stridspatentet nævnte 45 kda protein er identiske, nemlig at de begge er lokaliseret i sekundære
granula, men frem for alt i reduceret tilstand består af to proteiner af samme størrelse, dvs. 24-
25 kda.
spørgsmål bb
skønsmændene bedes oplyse, om det i stridspatentet beskrevne protein med en størrelse på ca.
45 kda (hnl) består af tre isoproteiner med forskellig ip?
svar bb
nej, det er ikke angivet, at det i stridspatentet beskrevne protein med en størrelse på ca. 45 kda
(hnl) består at tre isoproteiner med forskellig ip. de eneste oplysninger om ip i bilag 2 frem-
går af side 8, linje 12-14: ”det isoelektriske punkt for det isolerede hnl var ca. ph-værdi 8.40
(ikke vist).”
                                               - 41 -
spørgsmål bc
såfremt spørgsmål 27 besvares bekræftende, spørges skønsmændene hvorvidt de yderligere
kan bekræfte at stridspatentets egen omtale af bilag 10 ikke kan anvendes af fagmanden på
stridspatentets prioritetsdag til fortolkning af bilag 10 (herunder udelukkelse af oplysningen
om at det i bilag 10 omtalte protein består af tre isoproteiner) (jf. t1001/98)?
svar bc
skønsmændene kan bekræfte at stridspatentets egen omtale af bilag 10 ikke kan anvendes af
fagmanden på stridspatentets prioritetsdag til fortolkning af bilag 10.
spørgsmål bd
kan skønsmændene bekræfte, jf. svar h og i, at fagmanden på stridspatentets prioritetsdag na-
turligt ville forvente, at en forsker der oprenser det samme protein to gange, i det samme labo-
ratorium og under anvendelse af den samme teknik, vil angive én og samme vægt for protei-
net?
svar bd
nej, ikke nødvendigvis. det er kendt for fagmænd, at man kan se små størrelsesforskelle af
samme protein oprenset fra humane celler såsom neutrofile granulocytter. dette kan fx bero på
variation af renheden af den anvendte prøve oprenset fra neutrofile granulocytter og variatio-
ner af den geldensitet, som anvendes til adskillelse af proteiner på basis af deres størrelse.
spørgsmål be
kan skønsmændene beskrive, hvordan fagmanden baseret på bilag 10 på stridspatentets priori-
tetsdato, med udgangspunkt i granula fra buffy coat celler, ville komme frem til at isolere det
nævnte 40 kda-protein, herunder præcis hvordan de nævnte metoder udføres?
svar be
en fagmand kan på basis af bilag 10 ikke med absolut sikkerhed fastslå, hvordan 40 kda protei-
net er oprenset, da metoderne ikke er beskrevet i detaljer. bilag 10 er et ”abstract”, dvs. en kort
sammenfatning af videnskabelige data på max. 1 side (ca. 250-350 ord), i hvilke man generelt
ikke beskriver standardmetoder i detaljer, da abstracts er rettet til fagmænd.
alle de i bilag 10 nævnte metoder inklusive metoden til oprensning af 40 kda proteinet er be-
skrevet detaljeret i faglitteraturen før publikation af bilag 10 (inkl. gelfiltrering og ionbyt-
terkromatografi ved anvendelse af et fplc-system) og er standardmetoder, som anvendes af
mange laboratorier, der arbejder med proteinoprensninger, herunder proteinoprensninger af
granulaproteiner.
spørgsmål bf
kan skønsmændene bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 10, om det omtalte 40 kda protein op-
eller nedreguleres eller om udtrykket forbliver konstant ved neutrofil aktivering?
svar bf
ja, skønsmændene kan bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 10, om det omtalte 40 kda protein
op- eller nedreguleres eller om udtrykket forbliver konstant ved neutrofil aktivering.
spørgsmål bg
i forlængelse af spørgsmål 12 bedes skønsmændene bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 10 om
det omtalte 40 kda protein er et opløseligt protein eller et membran protein?
                                                 - 42 -
svar bg
ja, skønsmændene kan bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 10, om det omtalte 40 kda protein
er et opløseligt protein eller et membran protein.
spørgsmål bh
kan skønsmændene bekræfte, at et uopløseligt membran protein ikke vil være en god markør
for aktivering af neutrofile?
svar bh
nej, skønsmændene kan ikke bekræfte, at et uopløseligt membranprotein ikke vil være en god
markør for aktivering af neutrofile. proteiner, som er tilstede i granulamembraner, bliver
translokeret til granulocytters cellemembran ved aktivering i sammenhæng med infektion eller
ved migration fra blodbanen til infekteret væv og anvendes som markørproteiner for granulo-
cytaktivering.
spørgsmål bi
kan skønsmændene bekræfte at det ikke fremgår af bilag 10, om det omtalte 40 kd protein ned-
brydes hurtigt eller langsomt ved frigivelse fra de sekundære granula ved neutrofil aktivering?
svar bi
ja, skønsmændene kan bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 10, om det omtalte 40 kda protein
nedbrydes hurtigt eller langsomt ved frigivelse fra de sekundære granula ved neutrofil aktive-
ring.
spørgsmål bk
kan skønsmændene bekræfte, jf. svar 1.2, at den i bilag 10 nævnte specifikke lokalisering af det
omtalte 40 kda protein udelukkende er undersøgt i blodceller, og at fagmanden derfor ikke kan
konkludere ud fra bilag 10, at proteinet ikke udtrykkes i andre væv i kroppen eller om det er til
stede i plasma?
svar bk
ja, skønsmændene kan bekræfte, jf. svar 1.2, at den i bilag 10 nævnte specifikke lokalisering af
det omtalte 40 kda protein udelukkende er undersøgt i blodceller, og at fagmanden derfor ikke
kan konkludere ud fra bilag 10, at proteinet ikke udtrykkes i andre væv i kroppen eller om det
er til stede i plasma.
spørgsmål bl
kan skønsmændene bekræfte, at fagmanden må antage, at tilstedeværelse af et protein i plasma
eller f.eks. i eksokrine kirtlers sekret vil betyde, at proteinet ikke vil være en god markør for in-
flammation/infektion i blodprøver hhv. andre kropsvæsker, hvortil det muligvis secerneres fra
eksokrine kirtler, som det f.eks. ses for lactoferrin?
svar bl
nej, en fagmand vil ikke nødvendigvis antage, at tilstedeværelse af et protein i plasma eller
f.eks. i eksokrine kirtlers sekret vil betyde, at proteinet ikke vil være en god markør for inflam-
mation/infektion i blodprøver hhv. andre kropsvæsker.
det er kendt, at mange proteiner, som produceres af eksokrine kirtler/organer, er tilstede i
plasma i en bestemt koncentration, og at denne koncentration stiger betydeligt ved direkte ska-
de eller infektion eller i nogle tilfælde indirekte ved systemisk infektion, hvor signaleringsmo-
lekyler frisat fra immunforsvarets celler øger produktionen af sådanne proteiner i eksokrine
                                                - 43 -
kirtler/organer, i hvilket tilfælde sekret eller plasmakoncentrationen af proteinet øges. et ek-
sempel er de såkaldte akut-fase proteiner som haptoglobin, orosomucoid, og c-reaktivt protein
(crp), som produceres i øget mængde i leverceller ved visse former for systemisk inflammati-
on.
spørgsmål bm
kan skønsmændene forklare, jf. svar h og i, hvordan skønsmændene udleder af bilag 10, at der
er anvendt western blot til bestemmelse af proteinstørrelsen?
svar bm
gelseparation er en rutinemetode til separation af proteiner på basis af deres størrelse. efterføl-
gende kan man farve enten alle separerede proteiner direkte (eksempelvis ved comassiefarv-
ning/sølvfarvning) eller man kan farve et protein direkte med et antistof specifikt rettet mod
dette protein ved brug af western blot teknik. western blot teknikken er både mere følsom og
specifik og derfor at foretrække, hvis man har et specifikt antistof. man ville som fagmand kon-
kludere, at når forskerne i bilag 10 beskriver, at de har brugt ressourcer på at fremstille et nyt
antistof mod 40 kda proteinet ved immunisering af kaniner, er det overvejende sandsynligt, at
de har anvendt western blot teknik for både at teste specifiteten af det nye kaninantistof mod 40
kda proteinet samt til bestemmelse af selve størrelsen på 40 kda proteinet.
spørgsmål bn
kan skønsmændene bekræfte, at bilag 10 er et "abstract" (der er udgivet i forbindelse med en
konference), og at dette ikke kan sidestilles med en artikel publiceret i et videnskabeligt tids-
skrift?
svar bn
bilag 10 er et "abstract", der er udgivet i forbindelse med en konference. skønsmændene kan
hverken be- eller afkræfte, at bilag 10, som er publiceret i et videnskabeligt tidsskrift, kan side-
stilles med en artikel publiceret i et videnskabeligt tidsskrift. se efterfølgende kommentar:
bilag 10 er et ”abstract”, dvs. en kort sammenfatning af videnskabelige data på max. 1 side (ca.
250-350 ord), i hvilke man generelt sammenfatter forskningsresultater i en komprimeret form.
abstraktet i bilag 10 er publiceret i en abstraktbog fra et årsmøde i 1990, som udgives af det vel-
etablerede videnskabelige tidsskrift journal of leukcocyte biology, der publicerer forskningsre-
sultater vedrørende hvide blodceller, inkl. neutrofile granulocytter. dette indebærer, at ab-
straktet ligesom en original artikel er blevet læst og godkendt til publikation af andre forskere
indenfor samme forskningsfelt. videnskabelige data, som publiceres i form af et abstrakt, bliver
generelt præsenteret i en langt mere udførlig form på selve mødet, dvs. enten i form af et po-
sterpræsentation eller et foredrag.
abstrakts publiceret i videnskabelige tidsskrifter har generelt ikke samme kvalitet som en læn-
gere og mere udførlig artikel, men anses dog videnskabeligt set for at have samme nyhedsvær-
di, hvad angår selve forskningsresultaterne. selve meningen med at publicere et abstrakt og
præsentere forskningsresultater ved en konference er at være først ude med sine forskningsre-
sultater. senere publiceres så samme forskningsresultater i form af en mere udførlig artikel, som
oftest vil henvise til det publicerede abstrakt.
bilag 9
spørgsmål bo
                                              - 44 -
skønsmændene bedes oplyse, hvorvidt de er bekendt med om den i bilag 9 nævnte "indlevere-
de" artikel af xu & venge senere er publiceret, og i givet fald hvor?
svar bo
skønsmændene anser det for sandsynligt, at den i bilag 9 nævnte "indleverede" artikel af xu &
venge er en af de to artikler, som omtales i bilag 2 på side 2, linje 3 og 4.
spørgsmål bp
skønsmændene bedes oplyse, hvilken artikel de henviser til som "den allerede indleverede arti-
kel, som blev publiceret efter prioritetstidspunktet" i svaret på spørgsmål m?
svar bp
i svaret på spørgsmål m henviste skønsmændene alene til det forhold, at der ifølge bilag 9 var
indleveret en artikel og en antagelse om, at denne blev publiceret efter prioritetstidspunktet.
spørgsmål bq
kan skønsmændene bekræfte, at det i bilag 9 ikke fremgår, at det nævnte 40 kda protein i redu-
ceret tilstand vejer 25 kda?
svar bq
ja, skønsmændene kan bekræfte, at det i bilag 9 ikke fremgår, at det nævnte 40 kda protein i re-
duceret tilstand vejer 25 kda.
kommentar: man angiver ikke nødvendigvis en detaljeret beskrivelse af proteiner i oversigtsar-
tikler (review).
spørgsmål br
skønsmændene bedes forklare, om det fremgår af bilag 9, hvordan det omtalte 40 kd-protein er
isoleret, herunder 1) hvilke markørproteiner der har været anvendt ved isoleringsmetoden, 2)
hvilken geldensitet isoleringen er foregået ved, 3) ved hvilket laboratorium isoleringen har væ-
ret udført, samt 4) hvilken person der har udført isoleringen?
svar br
bilag 9 er en oversigtsartikel (review) som generelt ikke beskriver anvendte metoder. det frem-
går således ikke af bilag 9, hvordan det omtalte 40 kd-protein er isoleret, herunder 1) hvilke
markørproteiner der har været anvendt ved isoleringsmetoden, 2) hvilken geldensitet isolerin-
gen er foregået ved, 3) ved hvilket laboratorium isoleringen har været udført, samt 4) hvilken
person der har udført isoleringen.
spørgsmål bs
kan skønsmændene bekræfte, jf. svar 11, at fagmanden ud fra oplysningerne i bilag 9, vil anta-
ge at det omtalte 40 kda protein har en faktisk størrelse på mellem 35 og 45 kd?
svar bs
ja, skønsmændene kan bekræfte, jf. svar 11, at fagmanden ud fra oplysningerne i bilag 9, vil an-
tage at det omtalte 40 kda protein har en faktisk størrelse på mellem 35 og 45 kd.
spørgsmål bt
kan skønsmændene bekræfte, at det på stridspatentets prioritetsdag var kendt, at følgende
identificerede specifikke granula proteiner; urokinase plasminogen activator, orosmucoid, gp-
                                              - 45 -
39 chitinase, glutaminyl cyclase, pentraxin-3, sialyltransferase 3, med en størrelse på mellem 35
og 45 kd var til stede i de sekundære granula?
svar bt
skønsmændene kan ikke svare på dette spørgsmål, da referencer savnes for at bedømme denne
påstand.
spørgsmål bu
kan skønsmændene bekræfte, jf. svar 1.1, at fagmanden ikke kan udlede af bilag 9, om det om-
talte 40 kda protein udelukkende findes i neutrofilens sekundære granula, dvs. er specifikt for
disse, eller om proteinet også kan være til stede i de primære granula, cytoplasma eller andre
sub-cellulære dele af neutrofilen?
svar bu
ja, skønsmændene kan bekræfte, jf. svar 1.1, at fagmanden ikke kan udlede af bilag 9, om det
omtalte 40 kda protein udelukkende findes i neutrofilens sekundære granula, dvs. er specifikt
for disse, eller om proteinet også kan være til stede i de primære granula, cytoplasma eller an-
dre sub-cellulære dele af neutrofilen.
spørgsmål bv
kan skønsmændene bekræfte, jf. svar p, at det er sandsynligt, at der i de neutrofile granulocyt-
ter findes mange proteiner med en størrelse på mellem 35 og 45 kd udover de proteiner, der er
til stede i de neutrofile granulocytters sekundære granula?
svar bv
ja, skønsmændene kan bekræfte, jf. svar p, at det er sandsynligt, at der i de neutrofile granulo-
cytter findes mange proteiner med en størrelse på mellem 35 og 45 kda udover de proteiner,
der er til stede i de neutrofile granulocytters sekundære granula.
spørgsmål bx
kan skønsmændene bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 9, hvilke eksperimenter eller data der
skulle underbygge citatet "..the 40 kd-protein, which seems to be entirely specific to the neutrophil
(xu & venge, submitted)"?
svar bx
ja, skønsmændene kan bekræfte, at det ikke fremgår af bilag 9, hvilke eksperimenter eller data
der skulle underbygge citatet "..the 40 kd-protein, which seems to be entirely specific to the neutrophil
(xu & venge, submitted)".
spørgsmål by
i forlængelse af spørgsmål n bedes skønsmændene oplyse, hvorvidt de kan udelukke at det i
bilag 9 omtalte protein 40 kda protein er identisk med det i bilag p beskrevne protein ykl-40,
eller et af de i spørgsmål bt nævnte identificerede proteiner?
svar by
skønsmændene kan oplyse, at det ikke er muligt på basis af oplysningerne i bilag 9 at udelukke,
at det i bilag 9 omtalte protein 40 kda protein er identisk med det i bilag p beskrevne protein
ykl-40.
hvad angår de i spørgsmål bt nævnte identificerede proteiner henvises til svar til spørgsmål
bt.
                                               - 46 -
opfindelseshøjde:
spørgsmål bz
i forlængelse af spørgsmål f bedes skønsmændene bekræfte, at en forudsætning for at en gen-
stand, der er beskrevet i et stykke kendt teknik, kan anvendes som den nærmeste kendte teknik
i forbindelse med en opfindelseshøjdevurdering, er, at genstanden er beskrevet så tydeligt i den
kendte teknik, at en fagmand (når man tager højde for fagmandens generelle viden indenfor det
tekniske område på daværende tidspunkt), kan isolere den nævnte genstand?
svar bz
skønsmændene kan bekræfte, at en forudsætning for at en genstand, der er beskrevet i et stykke
kendt teknik, kan anvendes som den nærmeste kendte teknik i forbindelse med en opfindelses-
højdevurdering, er, at genstanden er beskrevet så tydeligt i den kendte teknik, at en fagmand
(når man tager højde for fagmandens generelle viden indenfor det tekniske område på davæ-
rende tidspunkt), kan isolere den nævnte genstand.
spørgsmål bæ
kan skønsmændene bekræfte, at en forudsætning for at et stykke kendt teknik kan anvendes
som den nærmeste kendte teknik i forbindelse med en opfindelseshøjdevurdering, er, at det
kendte stykke teknik ikke er fejlagtigt, jf. t 211/01?
svar bæ
skønsmændene kan bekræfte, at en forudsætning for at et stykke kendt teknik kan anvendes
som den nærmeste kendte teknik i forbindelse med en opfindelseshøjdevurdering, er, at det
kendte stykke teknik ikke er fejlagtigt.
spørgsmål bø
skønsmændene bedes angive, hvorvidt de anser bilag 9, bilag 10 eller eventuelt andre af sagens
bilag, som den nærmeste kendte teknik i forhold til stridspatentet? svaret bedes begrundet ud
fra den ved epo anvendte problemløsningsmetode ("problem/solution approach")
svar bø
skønsmændene anser bilag 10 som den nærmeste kendte teknik i forhold til stridspatentet, idet
bilag 10 er det af sagens bilag, der har det største antal tekniske træk fælles med opfindelsen.
spørgsmål bå
skønsmændene bedes bekræfte, at forfatternavne ikke inddrages i patentmyndighedernes op-
findelseshøjdevurdering i forbindelse med vurderingen af, hvorvidt en fagmand ville kombine-
re to eller flere stykker kendt teknik? såfremt skønsmændene ikke svarer bekræftende bedes de
komme med eksempler.
svar bå
skønsmændene kan bekræfte, at forfatternavne ikke inddrages i patentmyndighedernes opfin-
delseshøjdevurdering i forbindelse med vurderingen af, hvorvidt en fagmand ville kombinere
to eller flere stykker kendt teknik.
diagnostiske markører
spørgsmål ca
                                                  - 47 -
kan skønsmændene bekræfte, at der i matrixen af de neutrofile granulocytters sekundære gra-
nula er beskrevet mindst 19 proteiner (jf. f.eks. tabel 1 i borregaard et al. 2007 (bilag ac)),
hvoraf kun tre (ngal, lactoferrin og lysozyme) har vist sig at være anvendelige markører for
aktivering af neutrofiler?
svar ca
skønsmændene kan bekræfte, at der i matrixen af de neutrofile granulocytters sekundære gra-
nula er beskrevet mindst 19 proteiner (jf. f.eks. tabel 1 i borregaard et al. 2007 (bilag ac)).
skønsmændene kan ikke svare på anden del af spørgsmål ca, da referencer savnes for at be-
dømme den påstand, at kun tre (ngal, lactoferrin og lysozyme) har vist sig at være anvende-
lige markører for aktivering af neutrofiler.
spørgsmål cb
kan skønsmændene bekræfte, at antallet af neutrofile granulocytter i blodprøver fra patienter
med bakteriel infektion ikke nødvendigvis er højt, men godt kan være normalt eller endda lavt
(jf. f.eks. bilag 7 side 439 linje 30-32), og at forfatterne til bilag 7 konkluderer, at antallet af gra-
nulocytter ikke er et tilstrækkelig mål for at fastslå bakteriel oprindelse af en infektion (jf. bilag 7
s. 439 linje 26)?
svar cb
skønsmændene kan bekræfte, at antallet af neutrofile granulocytter i blodprøver fra patienter
med bakteriel infektion ikke nødvendigvis er højt, men godt kan være normalt eller endda lavt
(jf. f.eks. bilag 7 side 439 linje 30-32), og at forfatterne til bilag 7 konkluderer, at antallet af gra-
nulocytter ikke er et tilstrækkeligt mål for at fastslå bakteriel oprindelse af en infektion (jf. bilag
7 s. 439 linje 26).
spørgsmål cc
kan skønsmændene bekræfte, at man i klinikken har erstattet granulocyttallet eller i hvert fald
supplerer dette mål med yderligere diagnostiske markører såsom f.eks. crp-tallet i den diagno-
stiske test for infektion?
svar cc
skønsmændene kan bekræfte, at man i klinikken supplerer granulocyttallet med yderligere di-
agnostiske markører såsom f.eks. crp-tallet i den diagnostiske test for infektion.
sygdomsrelaterede spørgsmål
spørgsmål ce
skønsmændene bedes redegøre for hvorfor spørgsmål ag og an besvares forskelligt.
svar ce
ved en ny gennemgang af instruktionssedlerne til sagsøgers kit 036 (bilag a) og kit 037 (bilag
b) fremgår, at ngal koncentrationen kan øges i plasma eller serum ved forskellige former for
sygdom. af begge instruktionssedler fremgår, at ”< ngal levels correlate very poorly with
the neutrophil count in patients with varying degrees of infection or inflammation”, dvs. at
koncentrationen kan være øget i serum eller plasma ved infektion/inflammation, men ikke
nødvendigvis er det.
spørgsmål cf
                                                - 48 -
kan skønsmændene bekræfte, at neutrofilens rolle i akut nyreskade i mennesker ikke er fuldt
afklaret?
svar cf
der findes stort set ingen biologisk proces, som er ”fuldt afklaret”. ja, skønsmændene kan be-
kræfte, at neutrofilens rolle i akut nyreskade i mennesker ikke er fuldt afklaret.
spørgsmål cg
kan skønsmændene bekræfte, at det ud fra tabel 1 i bilag o fremgår, at infiltration af neutrofiler
foregår tidligt efter iskæmi-reperfusion skade?
svar cg
skønsmændene kan bekræfte, at tabel 1 i bilag o viser, at infiltration af neutrofiler ses tidligere
end makrophager og t/b celler i nyrer efter iskæmi-reperfusion skade.
denne observation ses også i mange andre typer af væv efter infektion med for eksempel bakte-
rier eller ved traumatisk/iskæmisk vævsskade, som udløser en aseptisk inflammation. tabel 1
angiver ikke tidsrammen for neutrofil infiltration.
spørgsmål ch
kan skønsmændene bekræfte, at det fremgår af awad et al. 2009 (bilag ad), at neutrofiler op-
træder i nyren i signifikant forøget antal allerede 2 timer efter iskæmi-reperfusion skade i mu-
senyren?
svar ch
figur 6b påviser et forøget antal neutrofile, som binder til nyrens karvæg (”filled diamonds,
marginated neutrophils”), men ikke i selve nyrevævet 2 timer efter iskæmi-reperfusion skade.
derimod ser man først et forøget antal infiltrerende neutrofile i selve nyrevævet 24 timer efter
iskæmi-reperfusion skade (”filled squares, interstial neutrophils”).
det skal fremhæves, at neutrofile først ved migration igennem karvæggen til organvæv bliver
aktiveret og som følge af dette efterfølgende frisætter sekundære granulaproteiner som
ngal/hnl. det betyder, at en fagmand ville konkludere ud fra figur 6b, at ngal/hnl fra
neutrofile ikke vil være forhøjet i serum, plasma eller urin 2 timer efter iskæmi-reperfusion ska-
de, men vil stige successivt i tidsrummet 2-24 timer efter iskæmi-reperfusion skade, når antallet
af neutrofile succesivt øges i nyrevævet.
spørgsmål ci
kan skønsmændene bekræfte, at det fremgår af bolisetty and agarwal 2009 (bilag ae), jf. s. 674
spalte 1 nederst - spalte 2, l. 2 samt s. 675 spalte 1, l. 28 - spalte 2, l. 7, at en af grundene til det
hidtil begrænsede fund af neutrofil infiltration i den beskadigede nyre, er, at man anvendte en
mangelfuld metode til identificering af neutrofilerne i nyrevævet?
svar ci
ja, skønsmændene kan bekræfte, at det fremgår af bolisetty and agarwal 2009 (bilag ae), jf. s.
674 spalte 1 nederst - spalte 2, l. 2 samt s. 675 spalte 1, l. 28 - spalte 2, l. 7, at en af grundene til
det hidtil begrænsede fund af neutrofil infiltration i den beskadigede nyre, er, at man manglede
velegnede metoder til identificering af neutrofilerne i nyrevævet.
det skal bemærkes, at bilag ae ikke er en originalartikel med forskningsresultater, men en
kommentar, som diskuterer forskningsresultater fra en publiceret originalartikel (bilag ad) i
                                                 - 49 -
sammenhæng med allerede kendt viden indenfor selve forskningsfeltet. dvs. at de såkaldte
manglende metoder faktisk er manglende fremstår som bolisetty og agarwals bedømmelse og
ikke som et eksperimentelt bevis.
spørgsmål ck
kan skønsmændene bekræfte, at det fremgår af bolisetty and agarwal 2009 (bilag ae), at neu-
trofil infiltration ses så tidligt som allerede efter 30 min ved nyreskade som følge af iskæmi-
reperfusion skade, og således allerede findes i nyren før hnl/ngal tallet stiger i urinprøver?
svar ck
nej, skønsmændene kan ikke bekræfte, at det skulle fremgå af bolisetty and agarwal 2009 (bi-
lag ae), at neutrofil infiltration ses så tidligt som allerede efter 30 min ved nyreskade som følge
af iskæmi-reperfusion skade og således allerede findes i nyren før hnl/ngal tallet stiger i
urinprøver.
bolisetty and agarwal 2009 (bilag ae) refererer på side 674, 2. spalte til en artikel (ref. 2, li et
al., ikke en del af sagens akter) og beskriver, ligesom awad et al. 2009 (bilag ad, nærmere gen-
nemgået i svar ch) i deres detaljerede studium af fordelingen og kinetikken af akkumulerede
neutrofile efter aki viser 2 timer efter iskæmi-reperfusion skade, at de neutrofiles antal er øget i
nyrekar (peritubulære kapillære karnetværk) efter 30 min. bolisetty and agarwal 2009 (bilag
ae) refererer ikke, at de neutrofile har migreret fra kar og infiltreret selve nyrevævet. dermed
fremgår der ikke noget om hvorvidt de neutrofile celler er blevet aktiveret og har frisat
hnl/ngal. bolisetty and agarwal 2009 refererer heller ikke noget om hnl/ngal tallet i
urinprøver.
spørgsmål cl
kan skønsmændene bekræfte, at det fremgår af awad et al. 2009 (bilag ad) (se f.eks. figur 1), at
neutrofil infiltration i den skadede nyre ses at være nær maksimum allerede efter 2 timer?
svar cl
nej, skønsmændene kan ikke bekræfte, at det skulle fremgå af awad et al. 2009 (bilag ad) (se
f.eks. figur 1), at neutrofil infiltration i den skadede nyre ses at være nær maksimum allerede ef-
ter 2 timer.
figur 1 viser, at antallet af neutrofile per musenyre øges ca. 2,5 x efter iskæmi-reperfusion ska-
de. figur 1 viser ikke, om de neutrofile celler har infiltreret selve nyrevævet. derimod viser fi-
gur 6b i samme artikel som beskrevet i svar ch ovenfor et forøget antal neutrofile, som binder
til nyrens karvæg, men viser ikke, at antallet af neutrofile i selve nyrevævet er øget 2 timer efter
iskæmi-reperfusion skade. først 24 timer efter iskæmi-reperfusion skade vises et forøget antal
af infiltrerende neutrofile i selve nyrevævet.
spørgsmål cm
såfremt spørgsmål 30 besvares bekræftende spørges skønsmændene hvorvidt de senere artikler
bilag ad og ae, giver fagmanden anledning til en anden forventning?
svar cm
bilag ad og ae vil ikke give fagmanden anledning til en anden forventning.
da bilag ad (originalartikel) og bilag ae, som er en kommentar til bilag ad, omfatter og disku-
terer forskningsdata fra en dyremodel for iskæmi-reperfusion skade i nyrer og ikke indeholder
forskningsresultater, som viser, at de i denne dyremodel opnåede resultater er identiske med
                                              - 50 -
fund hos patienter, ville en fagmand ikke konkludere, at der nødvendigvis er samme forhold
hos patienter.
spørgsmål cn
kan skønsmændene bekræfte, at det fremgår af borregaard et al. 2007 (bilag ac) samt af cow-
land et al. 2006 (bilag af) hvortil der eksplicit henvises i førstnævnte artikel, at ngal udtrykt i
andre væv end neutrofiler, særligt i epithelceller i forskellige væv i kroppen, opreguleres som
følge af inflammation?
svar cn
ja, skønsmændene kan bekræfte, at det fremgår af borregaard et al. 2007 (bilag ac) samt af
cowland et al. 2006 (bilag af) hvortil der eksplicit henvises i førstnævnte artikel, at ngal ud-
trykt i andre væv end neutrofiler, særligt i epithelceller i forskellige væv i kroppen, opreguleres
som følge af inflammation.
spørgsmål co
kan skønsmændene bekræfte, at det fremgår af cowland et al. 2006 (bilag af), at ngal-
syntese induceres af det inflammatoriske cytokin il1-beta?
svar co
ja, skønsmændene kan bekræfte, at det fremgår af cowland et al. 2006 (bilag af), at ngal-
syntese induceres af det inflammatoriske cytokin il1-beta i en lungeepitelcellelinie (a549).
spørgsmål cp
kan skønsmændene bekræfte at det fremgår af cowland et al. 2006 (bilag af), at ngal-syntese
induceret af det inflammatoriske cytokin il1-beta kræver mindst 4 timers inkubation af epithel-
celler?
svar cp
nej, skønsmændene kan ikke bekræfte, at det skulle fremgå af cowland et al. 2006 (bilag af), at
ngal-syntese induceret af det inflammatoriske cytokin il1-beta kræver mindst 4 timers inku-
bation af epithelceller.
figur 1 viser en tydelig stigning af ngal mrna (dvs. induktion af ngal syntesen) i tids-
rummet mellem 1.5 – 3 timer og i figur 2 i tidsrummet mellem 2- 4 timer efter il1 –beta indukti-
on. det betyder, at selve ngal syntesen er i fuld gang allerede efter 3-4 timer, og en fagmand
vil derfor bedømme, at den allerede påbegynder tidligere end efter 3-4 timer, dvs mellem 1,5 –
2,5 timer. denne bedømmelse støttes af, at nagl mrna produktet blev målt med northern
blot metoden, som ikke er den mest følsomme teknik til måling af mrna. ved anvendelse af en
mere følsom teknik (for eksempel real-time rt-pcr) ville man derfor kunne detektere ngal
mrna tidligere end efter 3-4 timer.
spørgsmål cq
kan skønsmændene bekræfte, at de nyreceller som udtrykker ngal er epithelceller?
svar cq
ja, skønsmændene kan bekræfte, at de nyreceller, som udtrykker ngal, er epithelceller. dette
fremgår fx af ref. 33, femte side af e-publikation uden sidenumre, 1. spalte, linje 2-4.
spørgsmål cr
                                                  - 51 -
kan skønsmændene bekræfte, at det fremgår af artiklen af chiao et al. (bilag ag), at der er en
signifikant infiltration af neutrofiler efter 4 timer samtidigt med at der er tegn på nyreskade (ta-
bel 1), og at det fremgår af artiklen, at anti-neutrofil behandling forhindrede neutrofil infiltrati-
on og tilmed forhindrede nyreskade?
svar cr
skønsmændene kan bekræfte, at det fremgår af artiklen af chiao et al. (bilag ag), at der er en
signifikant – dog i biologisk sammenhæng ekstrem beskeden - infiltration af neutrofiler efter 4
timer samtidigt med at der er tegn på nyreskade (tabel 1), og at det fremgår af artiklen, at anti-
neutrofil behandling forhindrede neutrofil infiltration og tilmed forhindrede nyreskade.
tabel 1 viser, at antallet af neutrofile stiger fra mellem 0,0-0,2 stk. neutrofile per mm2 vævssnit
(se under neutrophils, sham 24 h) til mellem 1,0-6,1 stk. neutrofile per mm2 vævsnit 4 timer ef-
ter iskæmi-reperfusion skade (se under neutrophils, 4h ischemia). neutrofile har en størrelse
mellem 5-10 mikrometer. dvs. på en 1 mm ville man kunne stille en række på mellem 100 til 200
neutrofile op, og på 1 mm2 vævssnit ville der være plads til ca. 100 x 100 (10000) – 200 x 200
(40000) neutrofile celler. tabel 1 viser således, at der er mellem 1,0-6,1 stk. neutrofile per mm2
vævssnit 4 timer efter iskæmi-reperfusion skade, hvilket en fagmand ville tolke som et ubetyde-
ligt lille antal neutrofile.
spørgsmål cs
i forlængelse af svar ah samt an spørges om skønsmændene kan bekræfte, at det fremgår af
følgende citat fra bilag a og b: "ngal is released from the secondary granules of activated neu-
trophils and plasma levels rise in inflammatory or infective conditions, especially in bacterial in-
fections" (jf. bilag a, s. 2, linie 12-15 samt bilag b, s. 2, linie 40-43), at ngal niveauet stiger i
plasma som følge af infektion?
svar cs
ja, skønsmændene kan bekræfte, at det fremgår af følgende citat fra bilag a og b: "ngal is re-
leased from the secondary granules of activated neutrophils and plasma levels rise in inflamma-
tory or infective conditions, especially in bacterial infections" (jf. bilag a, s. 2, 2. spalte, linie 12-
15 samt bilag b, s. 2, 2. spalte, linie 40-43), at ngal niveauet stiger i plasma som følge af infek-
tion.
det betyder dog kun, at ngal koncentrationen kan være øget i serum eller plasma ved infekti-
on/inflammation, men ikke nødvendigvis er det jvfr. svar ce.
spørgsmål ct
i forlængelse af svar ah samt an spørges om skønsmændene kan bekræfte, at det fremgår af
følgende citat fra bilag a og b: "ngal may also be raised in infections in patients with an un-
countably low number of neutrophils due to leukemia or treated leukemia, showing that the
source of the raised ngal in infections is not only the neutrophils" (jf. bilag a s. 2, l. 21-25 samt
bilag b, s.2, l. 49-53) at ngal niveauet stiger som følge af infektion selv hvis neutrofiltallet er
meget lavt?
svar ct
skønsmændene kan bekræfte, at det fremgår af følgende citat fra bilag a og b: "ngal may also
be raised in infections in patients with an uncountably low number of neutrophils due to leu-
kemia or treated leukemia, showing that the source of the raised ngal in infections is not only
the neutrophils" (jf. bilag a s. 2, 2. spalte, l. 21-25 samt bilag b, s.2, 2. spalte, l. 49-53), at ngal
                                               - 52 -
niveauet kan stige (”may also be raised”) som følge af infektion selv hvis neutrofiltallet er me-
get lavt.
der gøres opmærksom på, at det er de neutrofile celler, som har migreret igennem karvæggen
og infilteret skadet eller infekteret væv, som frisætter. så i princippet kan man forestille sig et
scenario, hvor neutrofile konstant forlader blodbanen og infiltrerer skadet eller infekteret væv.
som følge af dette kan neutrofiltalet i blodet være meget lavt samtidigt med, at vævsinfiltreren-
de neutrofile frigiver ngal, hvilket øger ngal koncentrationen i serum og plasma. i tillfælde
af cytostatikabehandling, som medfører forbigående komplet mangel på neutrofile i hele krop-
pen, er det dog sandsynligt, at andre celletyper såsom epitelceller bidrager til en øget ngal
koncentration ved infektion.
spørgsmål cu
i forlængelse af svar ah samt an spørges om skønsmændene kan bekræfte, at fagmanden på
baggrund af følgende citat "ngal may also be raised in infections in patients with an uncoun-
tably low number of neutrophils due to leukemia or treated leukemia, showing that the source
of the raised ngal in infections is not only the neutrophils" vil forvente, at neutrofil-tallet kor-
relerer dårligt med infektion eller inflammation i de omtalte tilfælde?
svar cu
nej, fagmanden ville ikke på baggrund af følgende citat "ngal may also be raised in infections
in patients with an uncountably low number of neutrophils due to leukemia or treated leuke-
mia, showing that the source of the raised ngal in infections is not only the neutrophils" for-
vente, at neutrofil-tallet korrelerer dårligt med infektion eller inflammation i de omtalte
tilfælde.
ved af leukæmi eller cytostatikabehandling har patienter henholdsvis vedvarende eller forbigå-
ende komplet mangel på neutrofile i hele kroppen. denne mangel på neutrofile medfører et
markant antal af infektioner hos disse patienter. det betyder derfor, at det lave neutrofiltal i dis-
se patienter snarere korrelerer godt (negativ korrelation) og ikke dårligt med infektion eller in-
flammation! hos raske patienter derimod ville man forvente, at en kraftig bakteriel infektion vil
korrelere godt med et øget neutrofiltal (positiv korrelation).
spørgsmål cv
i forlængelse af svar ah samt an spørges om skønsmændene kan bekræfte, at ud fra de givne
oplysninger i afsnittet "ngal in inflammation/infection" i bilag a og b, må forventes, at
ngal-tallet korrelerer godt med inflammation?
svar cv
nej, skønsmændene kan ikke bekræfte, at ud fra de givne oplysninger i afsnittet "ngal in in-
flammation/infection" i bilag a og b, må forventes, at ngal-tallet korrelerer godt med in-
flammation.
spørgsmål cx
i forlængelse af svar ah og an og spørgsmål cb samt cs-cv, spørges om skønsmændene kan
bekræfte, at meningen med sætningen: "indeed, serum ngal levels correlate very poorly with
the neutrophil count in patients with varying degrees of infection or inflammation", er, at neu-
trofil-tallet korrelerer dårligt med inflammation?
svar cx
                                                 - 53 -
nej, skønsmændene kan ikke bekræfte, at meningen med sætningen: "indeed, serum ngal le-
vels correlate very poorly with the neutrophil count in patients with varying degrees of infec-
tion or inflammation", er, at neutrofil-tallet korrelerer dårligt med inflammation.
meningen er, at serum ngal værdien korrelerer dårligt med neutrofil-tallet hos patienter med
varierende grader af infektion eller inflammation.
sagsøgers supplerende skønsspørgsmål
spørgsmål 25
giver de supplerende spørgsmål aæ, aø og aå om fremgangsmåde og trin ved oprensning af
det i bilag 10 omtalte 40 kda protein og skønsmændenes besvarelse af disse spørgsmål anled-
ning til ændringer i besvarelsen af spørgsmål h og i – og i givet fald hvilke ændringer?
svar 25
nej, de supplerende spørgsmål aæ, aø og aå om fremgangsmåde og trin ved oprensning af
det i bilag 10 omtalte 40 kda protein giver ikke anledning til ændringer i besvarelsen af
spørgsmål h og i.
spørgsmål 26
kan skønsmændene bekræfte ud fra bilag 31, at de i spørgsmål bt navngivne proteiner ikke
kan være identiske med 40-kda proteinet beskrevet i bilag 10, idet de ikke som dette kan redu-
ceres til proteinkæder på 25 kda?
svar 26
ja, skønsmændene kan bekræfte ud fra bilag 31, at de i spørgsmål bt navngivne proteiner ikke
kan være identiske med 40-kda proteinet beskrevet i bilag 10, idet de ikke som dette kan redu-
ceres til proteinkæder på 25 kda.
spørgsmål 27
kan skønsmændene bekræfte iht. spørgsmål ba og bb, at det angives i stridspatentet (side 1,
sidste linje, side 2, 1. linje), at den indledende isolering af det omhandlede protein blev publice-
ret i bilag 10, og at fagmandens bedømmelse af den mulige identitet af proteiner ikke påvirkes
af, at der i én beskrivelse (bilag 10) angives eksistensen af isoproteiner med forskellige isoe-
lektriske punkter, mens denne oplysning ikke fremgår af en senere beskrivelse (stridspatentet,
bilag 2)?
svar 27
ja, skønsmændene kan bekræfte iht. spørgsmål ba og bb, at det angives i stridspatentet (side 1,
sidste linje, side 2, 1. linje), at den indledende isolering af det omhandlede protein blev publice-
ret i bilag 10, og at fagmandens bedømmelse af den mulige identitet af proteiner ikke påvirkes
af, at der i én beskrivelse (bilag 10) angives eksistensen af isoproteiner med forskellige isoe-
lektriske punkter, mens denne oplysning ikke fremgår af en senere beskrivelse (stridspatentet,
bilag 2).
spørgsmål 28
kan skønsmændene bekræfte iht. spørgsmål bg, at fagmanden ville vente, at såfremt der i bilag
10 var tale om et uopløseligt membranprotein, ville dette være nævnt, eller der ville være angi-
vet solubiliseringsprocedurer for at muliggøre den beskrevne oprensning, eller begge dele?
                                                 - 54 -
svar 28
ja, skønsmændene kan bekræfte iht. spørgsmål bg, at fagmanden ville forvente, at såfremt der i
bilag 10 var tale om et uopløseligt membranprotein, ville dette være nævnt, eller der ville være
angivet solubiliseringsprocedurer for at muliggøre den beskrevne oprensning, eller begge dele.
spørgsmål 29
kan skønsmændene bekræfte iht. spørgsmål cg, at det ikke fremgår af bilag o hvordan til-
lægsordet ”early” (tidlig) anvendt om inflammation (side 486, spalte 2, 4. linje fra neden) eller
om neutrofiler i tabel 1, side 487, skal fortolkes konkret i timer og minutter efter iskæmisk ny-
reskade?
svar 29
ja, skønsmændene kan bekræfte iht. spørgsmål cg, at det ikke fremgår af bilag o hvordan til-
lægsordet ”early” (tidlig) anvendt om inflammation (side 486, spalte 2, 4. linje fra neden) eller
om neutrofiler i tabel 1, side 487, skal fortolkes konkret i timer og minutter efter iskæmisk ny-
reskade.
spørgsmål 30
kan skønsmændene bekræfte iht. spørgsmål cg, ch, ci, ck og cl (som refererer til bilag ad
og ae, der beskriver resultater fra forsøgsdyr, fortrinsvis mus), at det i bilag o fremgår, at der
alene findes få neutrofiler i nyrebiopsier fra mennesker med akut nyresvigt (side 486, spalte 2,
linje 4-6 af afsnittet ”neutrophils”), samt at det i sammenfatningen (side 486, spalte 1, linje 12-
14) fremgår, at eksperimenter, der fokuserer på neutrofilernes rolle i akut nyresvigt, ikke giver
anledning for en fagmand at forvente at finde flere end ingen eller få neutrofiler?
svar 30
ja, skønsmændene kan bekræfte iht. spørgsmål cg, ch, ci, ck og cl (som refererer til bilag
ad og ae, der beskriver resultater fra forsøgsdyr, fortrinsvis mus), at det i bilag o fremgår, at
der alene findes få neutrofiler i nyrebiopsier fra mennesker med akut nyresvigt (side 486, spalte
2, linje 4-6 af afsnittet ”neutrophils”).
af sammenfatningen (side 486, spalte 1, linje 12-14) fremgår, at eksperimenter, der fokuserer på
neutrofilernes rolle i akut nyresvigt, ”< have led to a modest expectation of its role in arf”.
bilag o er en oversigtsartikel, som alene sammenfatter og beskriver tidligere data fra andre ar-
tikler. en fagmand ville derfor altid læse de originale referencer som bilag o omtaler, før han
eventuelt ville konkludere, at der ikke kan forventes at findes flere end ingen eller få neutrofile i
nyrebiopsier fra mennesker med akut nyresvigt.
spørgsmål 31
kan skønsmændene bekræfte iht. spørgsmål cr, at det i bilag o fremgår (side 487, nederste af-
snit, linje 1-10), at forfatterne af bilag ag (reference 13 i bilag o) påviste i et opfølgende studie
bilag 34 (reference 23 i bilag o), at den anvendte anti-neutrofile behandling (α-msh) havde
samme nyrebeskyttende virkning selv efter forsøgsdyrene var blevet neutrofil-depleterede, så-
ledes at den beskyttende virkning ikke med sikkerhed kunne tilskrives en virkning på neutrofi-
lerne, men evt. en direkte virkning på nyretubuliceller?
svar 31
ja, skønsmændene kan bekræfte iht. spørgsmål cr, at det i bilag o fremgår (side 487, 2. spalte,
nederste afsnit, linje 1-10), at forfatterne af bilag ag (reference 13 i bilag o) påviste i et opføl-
                                               - 55 -
gende studie bilag 34 (reference 23 i bilag o), at den anvendte anti-neutrofile behandling (α-
msh) havde samme nyrebeskyttende virkning selv efter forsøgsdyrene var blevet neutrofil-
depleterede, således at den beskyttende virkning ikke med sikkerhed kunne tilskrives en virk-
ning på neutrofilerne, men evt. en direkte virkning på nyretubuliceller.
spørgsmål 32
kan skønsmændene bekræfte iht. spørgsmål cg, ch, ci, ck og cl, at syntese af hnl/ngal
efter iskæmisk nyreskade påvises i bilag 32 (fig. 4, side 2539 og tilhørende tekst) at finde sted i
nyretubuliceller hos mus, samt i kulturer af humane nyretubuliceller, der ikke indeholder neu-
trofiler (fig. 8, side 2540 og tilhørende tekst)?
svar 32
ja, skønsmændene kan bekræfte iht. spørgsmål cg, ch, ci, ck og cl, at syntese af
hnl/ngal efter iskæmisk nyreskade påvises i bilag 32 (fig. 4, side 2539 og tilhørende tekst) at
finde sted i nyretubuliceller hos mus, samt i kulturer af humane nyretubuliceller, der ikke inde-
holder neutrofiler (fig. 8, side 2540 og tilhørende tekst).
spørgsmål 33
kan skønsmændene bekræfte iht. spørgsmål cg, ch, ci, ck og cl at lokaliseringen af
hnl/ngal påvises i bilag 33 (fig. 1, side 859 (4. side af e-publikation uden sidenumre)) at
finde sted i nyretubuliceller i transplanterede humane kadavernyrer, der er blevet udsat for
længerevarende kold iskæmi, uden at der er tegn på væsentlig tilstedeværelse af hnl/ngal i
neutrofiler?
svar 33
skønsmændene kan bekræfte iht. spørgsmål cg, ch, ci, ck og cl at lokaliseringen af
hnl/ngal påvises i bilag 33 (fig. 1, side 859 (4. side af e-publikation uden sidenumre)) at
finde sted i nyretubuliceller i transplanterede humane kadavernyrer, der er blevet udsat for
længerevarende kold iskæmi.
skønsmændene kan ikke ud fra artiklen udtale sig om tilstedeværelse af neutrofile og hermed
ikke om ”uden at der er tegn på væsentlig tilstedeværelse af hnl/ngal i neutrofiler”.
spørgsmål 34
kan skønsmændene bekræfte iht. spørgsmål cn, co, cp og cq, at de citerede bilag ac og af
ikke vedrører nyreceller, samt at epitelceller i forskellige væv eller organer ikke kan forventes at
udvise identiske egenskaber og reaktioner?
svar 34
ja, skønsmændene kan bekræfte iht. spørgsmål cn, co, cp og cq, at de citerede bilag ac og
af ikke vedrører nyreceller, samt at epitelceller i forskellige væv eller organer ikke kan forven-
tes at udvise identiske egenskaber og reaktioner.
<”
                                                - 56 -
forklaringer
otto uttenthal har forklaret, at han har været videnskabelig direktør hos bioporto i mere end
10 år. hans hovedopgave er at designe nye udviklingsprojekter, ligesom han har det over-
ordnede ansvar for projekternes gang. de er i alt 5 forskningsmedarbejdere hos bioporto.
han er uddannet mediciner ved oxford university og har en doktorgrad i grundforskning
inden for proteiner i hypofysens baglap.
       bioporto har en portefølje af antistoffer herunder mod ngal. første gang han selv
stiftede bekendtskab med ngal var i 2001, hvor bioporto fik en henvendelse fra et ameri-
kansk selskab, som ønskede at udvikle ngal som cancermarkør. henvendelsen førte dog
ikke til konkrete forretninger. i 2003 blev der udgivet en artikel, som påviste, at forekomsten
af ngal i rottenyrer var dramatisk forhøjet ved nyreskader. han satte på baggrund af artik-
len straks et projekt i gang, som skulle udvikle anvendelsen af ngal til diagnostik af nyre-
skader.
       bioportos kit 036 indeholder de remedier, som skal til for, at folk i laboratorier kan
udføre en måling af indholdet af ngal i en egnet væske. produktbladet indeholder en be-
skrivelse af den fremgangsmåde, som skal benyttes ved udførelse af analysen. denne frem-
gangsmåde svarer i det store hele til den fremgangsmåde, som er beskrevet i bilag 8. hele
analyseprocessen tager godt 3 timer. kit 036 er kun til forskningsbrug. formålet med kit
036 er ikke at diagnosticere en human sygdom, en inflammation eller en inflammation forår-
saget af en bakteriel infektion, og kit 036 er heller ikke egnet til at diagnosticere en human
sygdom, en inflammation eller en inflammation forårsaget af en bakteriel infektion. der er
tale om en langsommelig forskningsanalyseproces, og produktbladet indeholder ingen op-
lysninger om, hvordan man skal fortolke resultatet af sin analyse. han har ikke hørt om, at
kit 036 er blevet anvendt til diagnostisk brug.
       bioporto ønskede med kit 037 at gøre analyseprocessen hurtigere. nogle af de trin,
som er beskrevet i analyseprocessen for kit 036, er slået sammen eller skåret væk, og den
tid, det tager at gennemføre analysen, er derved nedbragt til godt 45 minutter. kit 037 er
specifikt beregnet til diagnostik af akut nyreskade, som kan føre til akut nyresvigt. formålet
er ikke at diagnosticere inflammation generelt eller inflammation forårsaget af bakteriel in-
                                                - 57 -
fektion. efter hans opfattelse er der ikke nok viden om ngal-niveauerne i inflammatoriske
processer, som tillader fortolkning af denne art.
       han har været med til at udfærdige produktbladene til både kit 036 og 037. med af-
snittet ”ngal in inflammation/infection” har han ønsket at understrege, at ngal udskilles
fra andre celler end neutrofiler, og samtidig ønsket at tilkendegive, at lægerne skal være var-
somme med at tage et forhøjet ngal niveau som udtryk for, at der er tale om en infektion.
afsnittet ”interpretation of results” i produktbladet til kit 037 skal gøre lægerne opmærk-
somme på, at et forhøjet ngal niveau ikke i sig selv peger på en bestemt sygdom, men at
lægen må sammenholde resultatet med de øvrige oplysninger, vedkommende har om pati-
enten.
       han mener ikke, at ngal-målinger generelt vil være egnede til at diagnosticere andre
tilstande end nyreskade.
       køberne af bioportos kit 036 er forskere, som udfører klinisk forskning, hvor ngal
indgår. denne type forskning udføres typisk på universitetshospitaler, hvor man har ind-
samlet prøver fra patienter. når der er indsamlet tilstrækkeligt med materiale, udføres ana-
lyserne. disse har ingen sammenhæng med patienternes indlæggelse og behandling, men fo-
retages typisk flere måneder eller år efter indlæggelsen. han er ikke bekendt med, at analy-
serne har ført til nye behandlingsmetoder.
       han mener, at kit 036 var den første kit på markedet til måling af ngal. siden er der
kommet en række kopiprodukter, som også bruges til klinisk forskning.
       bioporto har selv fået udstedt 3 patenter og har en række patentansøgninger under be-
handling. et af bioportos patenter er for nylig blevet afvist i 1. instans hos epo, idet epo ik-
ke mente, at opfindelsen var tilstrækkeligt beskrevet.
per venge har forklaret, at han er uddannet læge og er professor i klinisk kemi ved uppsala
universitet og overlæge på universitetssygehuset i uppsala. han har publiceret godt 500
originalarbejder. som klinisk kemiker er det hans opgave at finde diagnostiske metoder til at
adskille syg fra rask. han har oprenset ca. 10 nye proteiner, som ikke var kendt tidligere.
nogle af disse har vist sig at være klinisk anvendelige.
       i forbindelse med en oprensning af proteiner fra neutrofiler stødte han på et protein,
som han ikke kendte, og oprensede også dette. han fik foretaget en analyse af proteinets
                                                - 58 -
aminosyresekvens på biomedicinsk centrum i uppsala og fik den besked, at der ikke var ta-
le om en kendt sekvens. han havde på det tidspunkt ingen ide om, hvad proteinets funktion
var, eller nogen viden om, hvad proteinet muligvis kunne bruges til. han omtalte proteinet
på en konference i 1990, men der var ingen særlig interesse for proteinet. han sagde ikke me-
re på konferencen end det, som fremgår af abstractet(bilag 10). borregaard var også til stede
på konferencen, men han mindes ikke, om de talte om proteinet. han havde ingen ide om, at
der skulle være tale om samme protein, som allen beskæftigede sig med i sin artikel fra
1989. allen havde fundet frem til proteinet på en helt anden måde, og det, allen beskæftige-
de sig med, var noget helt andet.
        det fremgår ikke af abstractet, hvordan størrelsesbestemmelsen af proteinet fandt
sted. der blev ikke brugt western blot. i forbindelse med oprensningen brugte han en mar-
kør på 43 kd. da proteinet lå under dette, var det hans vurdering, at det havde en størrelse
på 40 kd. størrelsesbestemmelsen er afhængig af geldensiteten og proteinets struktur. der er
altid en vis usikkerhed ved størrelsesbestemmelse af et protein, og et protein, som er målt til
40kd, kan sagtens ligge inden for et spænd på mellem 35 og 45 kd. det er umuligt for en
fagmand ud fra den meget korte beskrivelse i abstractet at fremstille det pågældende protein.
f.eks. er det ikke nævnt, om ionbytteren, som blev anvendt, var positivt eller negativt ladet.
han nedlagde projektet om proteinet, da der var mange usikkerheder om de resultater, som
de kom frem til. et års tid senere satte han en af sine studerende, xu, til at oprense proteinet
til noget anvendeligt, men også dette projekt blev nedlagt, da resultatet ikke var videnskabe-
ligt holdbart.
       når man oprenser et protein, indgår der en række variabler, som kan have indflydelse
på resultatet af oprensningen. oprensningsmetoden er nøje beskrevet i patentet. de variab-
ler, som indgår, havde de kun delvist i 1990. brugen af superose til gelfiltrering er ikke
nævnt i abstractet, og det samme gælder brugen af inhibitorer. det sidste er meget vigtigt,
fordi de forhindrer nedbrydning af proteinet.
       i 1990 havde de ikke oprenset det protein, som han siden kaldte hnl, i hel tilstand.
det var derfor, at proteinet kun havde en størrelse på 40 kd. det viste sig også at være for-
kert, at proteinet havde tre isoproteiner. det var først, da de sidenhen fik oprenset et homo-
gent protein, at de kunne se, at meget af det, som de havde arbejdet med, var beskrevet i
                                                   - 59 -
abstractet. derfor henviste de til abstractet i patentet. han kaldte proteinet for hnl, fordi det
stammede fra menneskelige neutrofiler og hørte til lipocalin-familien.
       i sin artikel fra januar 1994(bilag 9) er der ingen oplysninger om, hvordan det omtalte
protein kunne isoleres eller identificeres ud fra en aminosyresekvens. han var på det tids-
punkt ikke klar over, at proteinet faktisk havde en størrelse på 45 kd. den erkendelse nåede
han først til på et senere tidspunkt i forbindelse med, at de ændrede densiteten af den gel,
som blev brugt ved størrelsesbestemmelsen. der var ingen henvisning i artiklen til abstractet,
da der var stor usikkerhed om det, som han havde beskrevet der. han var dengang heller ik-
ke klar over, at det protein, han omtalte, var det samme, som han omtalte i abstractet. han
var i samme periode på sporet af et andet protein fra neutrofilernes sekundære granula kal-
det phosphorlipase, som havde samme størrelse. ud fra størrelsesangivelsen i bilag 9 kunne
der også være tale om proteinet ykl- 40 eller andre proteiner fra de sekundære granula med
en størrelse på omkring 40 kd. han havde dog ikke beskæftiget sig med oprensning af ykl-
40 for nylig tilbage i 1993. den artikel af xu & venge, som der henvises til i bilag 9, er aldrig
offentliggjort.
       for at et protein skal være en ideel klinisk markør, skal proteinet have både høj sensiti-
vitet og specificitet. det vil sige, at proteinet helst skal kunne identificere alle med den rele-
vante sygdom, og at en prøve kun sjældent må give et positivt resultat for personer, som ik-
ke har sygdommen. da han skrev bilag 9, havde han en formodning om, at de havde fat i et
protein, som var mere anvendeligt som markør end lactoferrin, blandt andet fordi proteinet
så ud til at være specifikt for neutrofilerne. selve det at et protein er til stede i neutrofilernes
sekundære granula, er ikke i sig selv ensbetydende med, at proteinet er en god klinisk mar-
kør. han betragter lactoferrin, som er til stede i de sekundære granula, som en halvgod kli-
nisk markør. det kan kun konstateres ved velkontrollerede kliniske forsøg, om et protein er
en ideel markør. hnl er bedre end selve neutrofil-tallet som diagnostisk metode til at skelne
mellem en bakteriel og en viral infektion. det nye ved hnl var, at det havde en høj sensitivi-
tet og specificitet i forhold til at indikere, om der var en inflammation som følge af en bakte-
riel infektion. i patentet er beskrevet de målinger af hnl-niveauet, som man foretog hos en
gruppe patienter, som havde enten en bakteriel eller viral infektion. man opererer her bl.a.
med en cut-off værdi. denne er ikke nævnt i patentkravene. crp, som hnl blev sammen-
                                                   - 60 -
lignet med, var en af de allermest anvendte analyser til at måle, om en patient havde en in-
fektion, og om der var tale om en bakteriel eller viral infektion.
       det var først i forbindelse med, at han og nogle andre skrev to artikler i 1994 om hnl,
at han blev bevidst om, at der var tale om samme protein, som kjeldsen m.fl. havde beskæf-
tiget sig med i en tidligere artikel, hvor proteinet blev kaldt ngal. de forsøg, som er be-
skrevet i den ene artikel, er de samme, som er gengivet i patentansøgningen.
       neutrofilernes rolle i forbindelse med akut nyreskade er ikke fuldt afklaret. akut nyre-
skade kan opstå ved iskæmi (iltmangel i vævet), blodforgiftning eller på grund af toksiske
stoffer. neutrofilerne er til stede i større eller mindre grad i disse tilfælde. inflammation er en
væsentlig årsag til, at man får en akut nyreskade, idet f.eks. iltmangel forårsager inflammati-
on i nyrerne. hnl kan under nogle omstændigheder produceres i nyreceller. hnl findes
ikke i nyreceller men kan induceres i nyrerne i visse situationer f.eks. i forbindelse med en
inflammation.
skønsmand kim theilgaard-mönch har forklaret, at han er uddannet fra universitetet i heidel-
berg og har arbejdet som læge i heidelberg og på rigshospitalet. han har desuden forsket i
mange år på rigshospitalet bl.a. sammen med professor niels borregaard. han arbejder i
dag som 1. reservelæge i lund og har en adjunktstilling ved finsen instituttet. han har ar-
bejdet i laboratorier i mange år og har oprenset mange granulaproteiner. han har en god vi-
den om stridspatentets område.
       han er ikke klar over, hvad der i patentretlig sammenhæng forstås ved den gennem-
snitlige relevante fagmand. han har besvaret spørgsmålene i skønserklæringerne ud fra sin
bedste faglige ekspertise. når han taler om fagmanden, er det derfor en person med samme
kvalifikationer som hans egne. (når der i dommen i øvrigt bruges begrebet ”fagmanden”,
henvises der til begrebet, som dette forstås i patentretlig sammenhæng.)
       det er sædvanligt, at der kan være variationer på 10-20 % ved bestemmelse af et prote-
ins molekylevægt. variationerne skyldes, at størrelsesbestemmelsen afhænger af dels den
geldensitet, man bruger, dels det faglige skøn, som den enkelte udøver i forbindelse med, at
det oprensede protein holdes op mod en række proteiner med kendt størrelse. på grund af
disse kendte variationer vil en fagmand ud fra oplysningerne i abstractet kunne antage, at
                                                - 61 -
der var tale om et protein med en størrelse på 35-45 kd, og at de reducerede bånd havde en
størrelse på mellem 23-27 kd.
       han kan bekræfte, at den blotte tilstedeværelse af et protein i de sekundære granula
indikerer, at proteinet kan være en mulig markør for aktivering af neutrofiler. alle proteiner
i de sekundære granula vil blive sat fri ved inflammation, frem for alt ved en bakteriel infek-
tion. nogle af proteinerne er dog mere stabile end andre og er derfor mere egnede som mar-
kører. han er enig i, at et protein kun er en egnet markør, hvis proteinet har en høj sensitivi-
tet og specificitet. når man har oprenset et nyt protein fra de sekundære granula, er der der-
for behov for yderligere kliniske undersøgelser, før man ved, om det pågældende protein er
en egnet markør.
       den gennemsnitlige fagmand vidste ikke i 1994, hvor mange proteiner, der var i granu-
la. det ved man heller ikke i dag. fagmanden ville i 1994 antage, at der var ukendte granu-
laproteiner. det var kendt i 1994, at andre granulaproteiner var egnede som markører, f.eks.
lactoferrin. han ved ikke, om der var nogle granulaproteiner, som ikke var fundet egnet.
han har ikke undersøgt, om de matrixproteiner, som er nævnt i tabel 1 i den artikel fra 2007,
som han selv er medforfatter til, er egnede markører for neutrofil aktivitet. han kan bekræf-
te, at orosomucoid, ykl-40 og pentraxin-3 er granulaproteiner. han kan ikke udelukke at
det protein, som nævnes i bilag 9, er et af disse tre proteiner, hvis bilag 9 læses alene. han
ville imidlertid se på, hvad artiklens forfatter havde publiceret tidligere og på den baggrund
ville han formode, at det omtalte protein var det samme som i abstractet. det, at både artik-
len og abstractet omtaler proteinet som ”the 40 kd protein”, er også medvirkende til denne
formodning. det er korrekt, at abstractet ikke nævner, at proteinet er opløseligt. de granu-
laproteiner, som han kender til, er alle opløselige.
       i forhold til svaret på spørgsmål aø bemærker han, at der i stridspatentet de facto kun
er brugt tre oprensningstrin. agaroseelektroforese er ikke et oprensningstrin men et analyse-
trin efter den første oprensning. abstractet og stridspatentet beskriver samme oprensnings-
procedure, bl.a. ionbytterkromatografi ved hjælp af fplc-systemet. det er ikke så afgørende,
at der er et yderligere oprensningstrin i stridspatentet. det giver proteinet en større renhed,
men abstractet indeholder de nødvendige trin til at oprense det omtalte protein. han vil tro,
at en fagmand kan oprense proteinet omtalt i abstractet ud fra den på tidspunktet kendte vi-
den og beskrivelsen i abstractet, selvom det ikke indeholder en detaljeret beskrivelse af op-
                                                 - 62 -
rensningsproceduren. andre har gjort det, hvilket man kan se af nogle af de artikler fra 1993,
som er fremlagt. der er en del variabler i hvert oprensningstrin. det betyder dog ikke, at det
er nødvendigt at bruge nøjagtig samme variabler for at oprense det samme protein som i
abstractet, men fagmanden skal optimere variablerne. aminosyresekvensen er ikke angivet i
abstractet, men det ville være sædvanligt, at man i forbindelse med den mundtlige præsenta-
tion på konferencen fremviste den pågældende aminosyresekvens. fagmanden er sikker på
at have fundet det samme protein som i abstractet, hvis proteinet er på 40-45 kd og ved de-
naturering falder ud med 2 kæder på ca. 25 kd. det vil variere, hvor længe en fagmand skal
bruge til at finde frem til proteinet. det afhænger af fagmandens erfaring og de remedier,
pågældende har. isoproteinerne er ikke interessante ved bestemmelsen af et protein. det vig-
tige for fagmanden er, at der er tale om et protein på 40 kd, som nedfældes i to lige store
kæder på 25 kd. hvis fagmanden bruger et 43 kd markørprotein, og det oprensede protein
den ene gang bestemmes til en molekylevægt på 40 kd og den anden gang til en molekyle-
vægt på 45 kd, vil fagmanden generelt antage, at der er tale om to forskellige proteiner.
       normalt defineres et protein ret præcist med det isoelektriske punkt (ip). det, at der i
abstractet er nævnt, at det oprensede protein har tre isoproteiner med lidt forskellig ip, kan
skyldes, at målingen ikke har været nøjagtig nok, eller det oprensede protein ikke rent nok.
man ved i dag, at hnl kun består af en proteinsekvens. det særlige ved proteinet beskrevet
i abstractet er, at det består af to ens kæder. hvis der var tale om to forskellige proteiner, ville
kæderne have forskellig størrelse.
       der er i modsætning til i stridspatentet ingen oplysninger i abstractet om proteinets
ph-værdi og intet om, hvad proteinet kan bruges til, eller omtale af kliniske forsøg.
       i forhold til svarene på spørgsmål h og i er det korrekt, at der intet er nævnt i abstrac-
tet om, at man ved størrelsesbestemmelsen har brugt western blot. han må medgive, at han
strengt taget ikke kan vide, om proteinet omtalt i abstractet og hnl som omfattet af strids-
patentet er oprenset af samme person og på samme laboratorium. der er flere forfattere på
abstractet tilknyttet forskellige laboratorier, og selvom det normalt er 1. forfatteren, som
gennemfører de fleste laboratoriearbejder, er det ikke til at vide med sikkerhed. hans kon-
klusion i begge svar bygger på, at fagmanden har kendskab til både abstractet og stridspa-
tentet. det, at der er tale om samme forfatter, har til dels betydning for hans konklusion.
                                                 - 63 -
        af de artikler, som er fremlagt under sagen, er allens artikel den første, som omtaler et
24 kd-protein. han kan bekræfte, at der i artiklen er beskrevet en del af en aminosyresekvens
for proteinet. han har ikke læst artiklen, men antager, at oplysningerne i artiklen er korrekte.
det var ikke alle proteiner, som på det tidspunkt var i proteindatabasen, så selvom abstractet
nævner, at 40 kd-proteinet ikke havde en kendt aminosyresekvens, kan man ikke være sik-
ker på, at der reelt var tale om et nyt protein.
        artiklen af kjeldsen m.fl. fra november 1993 (bilag 6) er en af de første artikler, som
omtaler proteinet ngal. der er ingen henvisning i artiklen til abstractet. det samme gælder
for artiklerne af kjeldsen m.fl. fra februar 1994 (bilag 8) og marts 1994 (bilag 5). fagmanden
vil ikke opfatte den manglende henvisning som et udtryk for, at abstractet vedrører et andet
protein. der er ikke kutyme for at henvise til abstracts. i dag må man ikke henvise til
abstracts i videnskabelige publikationer, da abstracts ikke er tilstrækkeligt detaljerede.
        artiklen af venge fra januar 1994 (bilag 9) henviser heller ikke til abstractet. hvis en
fagmand er interesseret i at finde ud af mere om det omtalte protein, vil han typisk søge efter
tidligere udgivelser af samme forfatter og på den måde finde frem til abstractet. han fast-
holder derfor også sit svar på spørgsmål v. hans formodning om, at proteinet nævnt i bilag
9 og abstractet er identisk med hnl, bygger på henvisningen til abstractet i stridspatentet.
der er ingen proteinkemisk karakteristik af proteinet i bilag 9.
        fagmanden vil ikke ud fra oplysningerne i bilag 9 gå ud fra, at det omtalte protein er
det samme, som det kjeldsen m.fl. har omtalt, men han vil heller ikke udelukke det, idet
begge artikler omhandler fundet af et nyt protein i de sekundære granula.
        produktbladet til kit 037 beskriver, at kittet kan bruges som markør for akut nyreska-
de. det understreges i produktbladet, at resultatet af ngal analysen ikke kan bruges alene,
men skal bedømmes sammen med patientens sygehistorie i øvrigt.
        det er ikke hans opfattelse, at bioporto i produktbladene til kit 036 og 037 opfordrer
til at bruge kitsættene til måling af inflammation herunder forårsaget af infektion, men han
synes heller ikke, at der decideret advares imod denne brug. produktbladene indeholder
nogle eksempler på tilfælde, hvor ngal kan være øget.
        han kan ikke svare på, hvordan ngal kitsættene anvendes på universitetshospitaler.
de to klinikker, som han har arbejdet på, har ikke brugt ngal. forskning i proteiner fra de
sekundære granula har også andre formål end at bruge proteinerne som markører. dels er
                                                 - 64 -
der en interesse i at forstå, hvordan disse proteiner fungerer, dels har nogle af proteinerne
potentiale som andet end markører, idet de bruges i behandling som antibiotika.
       akut nyresvigt kan involvere et inflammatorisk respons, men først og fremmest skyl-
des ngal-stigningen en frigivelse af ngal fra nyrecellerne. stridspatentet nævner intet om
nyrerne.
       baggrunden for hans svar på spørgsmål ck er, at neutrofilerne først aktiveres og frigør
proteiner, efter at neutrofilerne er trængt ind i det beskadigede væv. i den artikel, som
spørgsmålet refererer til, omtales, at neutrofilerne er i nyrekarrene men ikke i selve nyrevæ-
vet, og derfor er proteinerne ikke frigjort.
skønsmanden anne schouboe har forklaret, at hun blev uddannet læge i 1987, hvorefter hun
arbejdede på gentofte sygehus i 2 år. hun har siden 1989 arbejdet med patenter som patent-
agent. hun har ingen konkret erfaring med oprensning af proteiner. hun har været medfor-
fatter på nogle videnskabelige artikler. hun er ikke bekendt med, at nogle videnskabelige
tidsskrifter ikke tillader henvisning til abstracts eller til abstracts som er mere end 1 år gamle.
       hun kan vedstå skønserklæringen, men har en korrektion til svaret på spørgsmål n,
idet den anden sætning i svaret skal udgå. man kan ikke læse ud af den artikel, som der
henvises til i spørgsmålet, at proteinet ykl-40 ikke består af to proteinkæder på 25 kd i re-
duceret tilstand. i relation til spørgsmål z bemærkes, at stridspatentets krav 2 beskriver di-
agnose af inflammation generelt. hun går ud fra, at en fagmand har flere forskellige mulig-
heder, når han skal vælge en metode til oprensning af et protein. afhængig af de valg fag-
manden træffer, kan det føre til visse ændringer i resultatet. hun vil tro, at en fagmand ud
fra oplysningerne i abstractet kan oprense det samme protein. det bygger hun på, at abstrac-
tet indeholder oplysninger om proteinets størrelse, at det findes i de sekundære granula, og
at det i reduceret form udgør 1 bånd på 25 kd. der er tale om almindeligt anvendte oprens-
ningsmetoder, og hun tror, at det vil ligge inden for fagmandens eksperimentering at finde
frem til proteinet. hvis hun skulle skrive en patentansøgning, ville hun give nogle flere op-
lysninger om oprensningsproceduren. hun ville også have angivet aminosyresekvensen.
hun ville ikke nødvendigvis forvente at få et protein med 3 isoproteiner, hvis hun oprensede
det protein, som er beskrevet i abstractet. antallet af isoproteiner afhænger af proteinets ren-
hedsgrad. når man oprenser et protein, er molekylevægten ikke i sig selv nok til at indikere,
                                                 - 65 -
at det oprensede protein er identisk med et allerede beskrevet protein. sammenholdes mole-
kylevægten imidlertid med andre indikatorer, kan det være tilstrækkeligt til at identificere et
protein. det er ikke en fejlagtig oplysning, at et protein angives til en størrelse på 40 kd,
selvom det i virkeligheden er 45 kd. der kan ske afvigelser fra gang til gang. der er ikke én
absolut sandhed. det må være rigtigt, når per venge skriver i abstractet, at 40kd-proteinet
har 3 isoproteiner. i stridspatentet er der flere oprensningstrin, og derfor har man opnået et
mere rent protein. hun antager, at der kun er 1 isoprotein tilbage. hun mener ikke, at en
fagmand fra abstractet ledes direkte til det protein, som er omfattet af stridspatentet.
       baggrunden for svaret på spørgsmål bå er, at hun ikke kunne finde eksempler i pa-
tenthåndbogen på, at patentmyndighederne har inddraget forfatternavne i vurderingen af,
om en fagmand vil kombinere flere stykker kendt teknik. hun mener dog faktisk, at patent-
myndighederne nogle gange lægger vægt herpå.
       når venge i abstractet ikke henviser til allens artikel, er der to mulige forklaringer. en-
ten har han ikke været opmærksom på, at allen beskæftigede sig med samme protein, eller
også omhandler abstractet et andet protein. hun kan bekræfte, at der ikke er henvist til
abstractet i artiklerne af kjeldsen m.fl. fra november 1993 (bilag 6), februar 1994 (bilag 8) og
marts 1994 (bilag 5). i bilag 8 er der henvist til allens artikel. det er for meget at konkludere
ud fra de manglende henvisninger, at abstractet skulle vedrøre et andet protein. forsknings-
grupper har det med kun at henvise til egne publikationer. det kan også være, at kjeldsen
m.fl. ikke har kendt til abstractet. de manglende henvisninger gør det imidlertid ikke nem-
mere for fagmanden at finde frem til proteinet omfattet af abstractet.
       der er ingen henvisning til abstractet i bilag 9. der er således ingen klar pointer i artik-
len tilbage til abstractet, men hvis fagmanden satte sig ind i området, ville han formentlig
finde abstractet. der er heller ingen henvisninger til allens og kjeldsens artikler. hvis venge
vidste, at han beskæftigede sig med samme protein som de andre, ville det ikke være i over-
ensstemmelse med god forskningsskik ikke at henvise til disse artikler. det skal dog tages
med i betragtning, at der er tale om en oversigtsartikel, som omfatter et mere generelt emne.
når en fagmand læser bilag 9, vil han gå ud fra, at venge beskæftiger sig med et 40kd prote-
in ikke et protein på 45 kd. der er ingen oplysninger om, at proteinet skulle være en dimer.
ud fra oplysningerne i bilag 9 kan hun hverken udelukke eller bekræfte, at det 40kd protein,
                                                 - 66 -
som bilag 9 omtaler, kan være et andet protein end hnl med en molekylevægt på omkring
40 kd.
       et protein er en egnet markør, hvis det er rimeligt specifikt for det, man ønsker at måle,
og har en høj sensitivitet. proteinets sensitivitet er ikke omtalt i bilag 9. der står i bilag 9, at
proteinet kan være en ideel markør, ikke at det er en ideel markør. hun udleder heraf, at
venge tror på, at proteinet er en ideel markør og bedre en hidtil kendte markører som f.eks.
lactoferrin. det kræver dog flere undersøgelser for at konstatere, om proteinet faktisk er en
ideel markør.
       hun kan bekræfte, at proteinet omtalt i abstractet omtales som ”the 40 kd protein”. det
samme gør sig gældende for det protein, som er omtalt i bilag 9.
       patentmyndighederne forlanger, at man sandsynliggør en virkning af en opfindelse
ved hjælp af konkrete data, inden man indleverer en patentansøgning, men der er intet krav
om fuld sikkerhed for en virkning.
parternes synspunkter
bioporto har gjort gældende, at stridspatentet er ugyldigt, idet det ikke opfylder kravene om
nyhed og opfindelseshøjde, jf. patentlovens § 52, stk. 1, nr. 1, jf. § 2, stk. 1. desuden er opfin-
delsen ikke tilstrækkeligt tydeligt beskrevet i stridspatentet, og dette er derfor også af den
grund ugyldigt, jf. patentlovens § 52, stk. 1, nr. 2, jf. § 8.
       bioporto har vedrørende nyhedskravet anført, at bilag 9 udgør et afgørende nyheds-
modhold. af artiklen fremgår, at man har oprenset et nyt protein ”the 40-kd protein” fra de
humane neutrofilers sekundære granula, og at dette protein lader til at være fuldstændig
specifikt for neutrofile. det er endvidere angivet, at proteinet i foreløbige kliniske studier har
vist resultater som i betydelig grad minder om resultaterne for lactoferrin, som er en kendt
markør for neutrofil aktivering, og at 40-kd proteinet derfor kan være en ideel markør for
neutrofil aktivering.
       bilag 9 skal ikke læses isoleret men i kombination med den generelle viden, fagmanden
måtte forudsættes at være i besiddelse af på det pågældende tidspunkt. fagmanden er her en
person, som har praktisk erfaring med oprensning af granula proteiner og med de standard-
                                                 - 67 -
procedurer, som anvendes i forbindelse med oprensning. fagmanden har adgang til alt om
den kendte teknik, ved, hvor han kan finde de relevante oplysninger, og evner at udføre
sædvanlige forsøg og anvende sædvanlige teknikker inden for området. per venge præsen-
terede ”the 40-kd protein” på en konference i 1990 og beskrev det umiddelbart efter i et
abstract (bilag 10). præsentationen på konferencen og abstractet er efter retspraksis en del af
fagmandens generelle viden. en fagmand, som læser bilag 9 og søger i relevante databaser,
vil støde på bilag 10. i bilag 10 beskriver per venge, at proteinet findes sammen med lacto-
ferrin i de sekundære granula, og at det består af 2 kæder på hver 25 kd. skønsmændene an-
ser dette for de afgørende karakteristika både for proteinet omtalt i bilag 10 og for proteinet
omfattet af stridspatentet, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål ba. det er ikke afgørende
for identifikationen af proteinet, at det i bilag 9 er angivet at have en størrelse på 40 kd. det
var almindelig kendt viden, at proteinernes molekylevægt altid er cirka-angivelser, hvilket
bekræftes af skønsmændenes svar på spørgsmål 11 og h, samt af forklaringerne fra per ven-
ge og skønsmand kim theilgaard-mönch.
        bilag 10 beskriver desuden, hvordan man oprenser proteinet. der er tale om stan-
dardmetoder, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål be, og beskrivelsen er derfor tilstrække-
lig til, at en fagmand kan oprense proteinet.
        det fremgår af skønsmændenes svar på spørgsmål 12, at den blotte lokalisering af et
protein i de sekundære granula indikerer, at proteinet vil kunne anvendes som markør for
neutrofil aktivering. skønsmændene har endvidere i svaret på spørgsmål v anført, at de ikke
mener, at stridspatentet udgør den første offentligt tilgængelige beskrivelse af, at hnl kan
anvendes som diagnostisk markør for en human sygdom, men at dette allerede var beskre-
vet med bilag 9. bilag 9 sammenholdt med den generelle viden på området fratager som føl-
ge af det anførte stridspatentet nyhed.
        stridspatentet savner endvidere opfindelseshøjde i forhold til den kendte teknik på
prioritetsdagen den 21. april 1994.
        med udgangspunkt i bilag 10 som nærmest kendte teknik kan en fagmand lære, hvor-
dan ”the 40-kda protein”/hnl oprenses, og endvidere fra bilag 9 lære, at dette protein kan
anvendes som en markør for inflammation og infektion. kombinationen af disse to skrifter
giver derfor direkte opfindelsen. det vil ifølge skønsmanden kim theilgaard-mönch være
nærliggende for en fagmand at kombinere de to skrifter, idet begge omtaler et protein på 40
                                                  - 68 -
kd, som er lokaliseret i de sekundære granula og benævnes ”the 40-kd protein”, ligesom
begge skrifter har per venge som forfatter. det var endvidere almindelig kendt viden på det
pågældende tidspunkt, at selve det forhold, at et protein var lokaliseret til de sekundære
granula, indikerede, at proteinet kunne anvendes som markør for neutrofil aktivering, jf.
skønsmændenes svar på spørgsmål 12 og 13.
        bilag 8 beskriver, som bilag 10, identifikation og oprensning af et protein fra de sekun-
dære granula. i denne artikel navngiver forfatterne proteinet ngal. ngal beskrives som et
monomert og et dimert protein, og det anføres, at den enkelte kæde viser en molekylevægt
på 25 kd. i bilag 8 angives, at man har fundet aminosyresekvensen i kæden, som viser sig at
være identisk med aminosyresekvensen for et protein, som tidligere var publiceret af allen
et al. , og det konkluderes, at det drejer sig om samme protein. ngal beskrevet i bilag 8 er
det samme protein, som i patentet navngives hnl. dette anerkendes også i patentansøgnin-
gen, hvor der henvises til bilag 8 i indledningen og senere på side 9 anføres, at aminosyrese-
kvensen for hnl er lig med aminosyresekvensen for ngal. dog er aminosyresekvensen for
hnl ikke anført i patentteksten, der henvises alene til den kendte sekvens for ngal. i bilag
8 anføres, at frigivelsen af ngal induceret ved en række stimuli svarer til frigivelsen af lac-
toferrin fra de sekundære granula. i bilag 9 beskrives, at lactoferrin kan anvendes som mar-
kør for inflammation. ved kombinationen af bilag 8 og bilag 9 opnår fagmanden derfor den
information, at proteinet ngal fra de sekundære granula har samme frigivelsesprofil som
lactoferrin, og at proteiner fra de sekundære granula kan anvendes som markør for neutrofil
aktivering. kombination af bilag 8 og bilag 9 medfører derfor direkte, at fagmanden ved, at
ngal kan anvendes som markør for inflammation og infektion, hvorved krav 1-3, 5 og 7-9
ikke adskiller sig tilstrækkeligt fra den kendte teknik, og dermed har patentet ikke opfindel-
seshøjde.
        anvendelse af den såkaldte ”problem and solution” fremgangsmåde, der anvendes af
den europæiske patentmyndighed, epo, til vurdering af opfindelseshøjden, fører også til, at
stridspatentet savner opfindelseshøjde. der tages udgangspunkt i, at bilag 10 er nærmeste
kendte teknik, da det har flest træk til fælles med den hævdede opfindelse, hvilket også føl-
ger af skønsmændenes svar på spørgsmål bø. stridspatentets opfindelse angår anvendelsen
af hnl ved diagnostiske in vitro-metoder som en diagnostisk markør for human sygdom,
eksemplificeret ved diagnosticering af neutrofil aktivitet i en væskeprøve indeholdende neu-
                                                 - 69 -
trofiler. bilag 10 beskriver oprensningen af hnl og lokaliseringen til de sekundære granula,
jf. stridspatentets reference til bilag 10 nederst side 1, øverst side 2.
        forskellen mellem stridspatentets opfindelse og bilag 10 er anvendelsen af hnl/40-kd
proteinet som en diagnostisk markør for neutrofil aktivitet. de andre af phadia angivne for-
skelle mellem bilag 10 og stridspatentet er ikke relevante ved anvendelse af ”problem and
solution” fremgangsmåden. der er, som det fremgår af skønsmændenes svar på spørgsmål
11 og ay, ingen forskel mellem de beskrevne proteiner i stridspatentet og bilag 10 – de er
identiske. ifølge skønsmændenes svar på spørgsmål 27 påvirkes fagmandens bedømmelse af
den mulige identitet af proteiner ikke af bilag 10’s og stridspatentets angivelser af isoe-
lektriske punkter, idet de afgørende karakteristika for 40 kd proteinet og det i stridspatentet
nævnte 45 kd protein er, at de begge er lokaliseret i de sekundære granula, men frem for alt i
reduceret tilstand består af to proteiner af samme størrelse, dvs. 24-25 kd. med hensyn til
oprensningsprocedurerne i stridspatentet og bilag 10 har skønsmændene i svaret på spørgs-
mål aø anført, at oprensningsproceduren i princippet er den samme.
        den tekniske effekt af forskellen mellem stridspatentet og bilag 10 er anvendelsen af
hnl/40-kd proteinet som en diagnostisk markør for neutrofil aktivitet.
        det objektive tekniske problem er derfor at tilvejebringe en diagnostisk markør for
neutrofil aktivitet. kombineres bilag 10 med bilag 9, løses det objektive tekniske problem. bi-
lag 9, der opsummerer viden om opløselige markører til diagnosticering af allergisk inflam-
mation, beskriver ikke blot 40-kd proteinet som en markør for neutrofil aktivering, men som
en mulig ideel markør herfor. det er bilag 9, der sætter en høj barre ved at beskrive 40-kd
proteinet som en ideel markør og ikke stridspatentet, der blot beskriver hnl som en mar-
kør. desuden beskriver bilag 9, at 40-kd proteinet er en markør for neutrofil aktivering i et-
hvert biologisk materiale fra mennesker. dette vil derfor være gyldigt for f.eks. en væske-
prøve indeholdende neutrofiler. med andre ord beskriver kombinationen af bilag 10 med bi-
lag 9 anvendelsen af hnl/40-kd proteinet ved diagnostiske in vitro-metoder som en diag-
nostisk markør for neutrofil aktivitet i en væskeprøve indeholdende neutrofiler, hvilket præ-
cist er, hvad stridspatentets opfindelse angår.
        det ville være indlysende for fagmanden, stillet overfor det objektive tekniske problem
- at tilvejebringe en diagnostisk markør for neutrofil aktivitet - at kombinere bilag 10 med
den nærmeste kendte teknik, bilag 9.
                                                  - 70 -
        fagmanden ikke blot kunne, men ville kombinere disse to skrifter, da han med ud-
gangspunkt i bilag 10 direkte ledes til at undersøge, om det andetsteds i litteraturen kan be-
kræftes, at det nye 40 kd protein er en markør for neutrofil aktivering og dermed en diagno-
stisk markør, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 12. desuden viser bilag 10 med angivel-
sen af fire andre proteiner, der alle var kendte diagnostiske markører for neutrofil aktivering
på stridspatentets prioritetsdato, at det ”nye” 40 kd protein kan anvendes som markør for
neutrofil aktivering. fagmanden ville finde bilag 9, da samtlige kendte markører for neutrofil
aktivering, heriblandt alle de fem, der er nævnt i bilag 10 (cathepsin g, elastase, myelopero-
xidase, lactoferrin og 40-kd proteinet) er beskrevet i bilag 9, tabel 2. derfor ville det for fag-
manden på stridspatentets prioritetsdato være indlysende at kombinere bilag 10 med bilag 9
og dermed nå frem til opfindelsen. det følger heraf, at stridspatentet ingen opfindelseshøjde
har, og at patentet dermed er ugyldigt.
        såfremt det i stedet antages, at bilag 8 udgør nærmeste kendte teknik, fører anvendel-
sen af ”problem and solution” metoden til samme resultat. bilag 8 beskriver et 25 kd protein
kaldet ngal, der kan oprenses både som en monomer og som en dimer. bilag 8 beskriver,
at ngal kan lokaliseres til specifikke granula i neutrofiler, og at ngal frigives ved aktive-
ring af neutrofile. bilag 8 beskriver således et identificerbart og isolerbart protein identisk
med hnl, hvilket anerkendes af opfinderen af stridspatentet. stridspatentet henviser både
til bilag 8 og til en anden artikel af kjeldsen et al. ((1993) jbc, vol. 268, no. 14, p.10425-32), og
det konkluderes i patentskriftet, at de i artiklerne viste resultater indikerer en sekvensidenti-
tet mellem hnl og ngal. fagmanden er ikke i tvivl om, at sekvensidentitet betyder, at pro-
teinerne er identiske. bilag 8 har dermed mindst lige så mange træk til fælles med stridspa-
tentet som bilag 10.
        forskellen mellem stridspatentet og bilag 8 er anvendelsen af hnl/ngal som en di-
agnostisk markør for neutrofil aktivitet.
        den tekniske effekt af forskellen mellem stridspatentet og bilag 8 er anvendelsen af
hnl/ngal som en diagnostisk markør for neutrofil aktivitet.
        det objektive tekniske problem, der løses ved stridspatentet ud fra den opnåede tekni-
ske effekt, er derfor at tilvejebringe en diagnostisk markør for neutrofil aktivitet.
        bilag 9 beskriver 40-kd proteinet som en markør for neutrofil aktivering i ethvert bio-
logisk materiale fra mennesker. dermed beskriver kombinationen af bilag 8 med bilag 9 an-
                                                - 71 -
vendelsen af hnl/ngal/40-kd proteinet ved diagnostiske in vitro-metoder som en diagno-
stisk markør for neutrofil aktivitet i en væskeprøve indeholdende neutrofiler, hvilket præcist
er, hvad stridspatentets opfindelse angår.
      det ville være indlysende for fagmanden, som er stillet over for det objektive tekniske
problem at tilvejebringe en diagnostisk markør for neutrofil aktivitet, at kombinere bilag 8
med bilag 9. bilag 9 beskriver en række markører af neutrofil aktivering heriblandt lactofer-
rin og et nyligt isoleret 40-kd protein, der giver resultater, der er sammenlignelige med re-
sultaterne for lactoferrin. endvidere beskriver bilag 9, at 40-kd proteinet er en ideel markør
for neutrofil aktivering, karakteriseret ved, at proteinet er opløseligt, er lokaliseret til de se-
kundære granula, frigives ved aktivering af neutrofiler og ved sin udskillelse fra de sekun-
dære granula ligesom lactoferrin er en særlig sensitiv markør for neutrofil aktivering. i bilag
8 sammenlignes lactoferrin ligeledes med et ca. 46 kd protein (ngal), der giver resultater,
der er sammenlignelige med resultaterne for lactoferrin. fagmanden lærer ved læsning af bi-
lag 8 om et opløseligt protein med en dimer molekylevægt på ca. 46 kd, der er lokaliseret til
de sekundære granula, som frigives ved aktivering af neutrofiler, og at udskillelse af protei-
net – ngal - er sammenlignelig med udskillelsen af den kendte markør lactoferrin. fag-
manden vises med bilag 8 ved den blotte lokalisering af et opløseligt protein på ca. 46 kd til
de sekundære granula, at proteinet er en mulig markør for aktivering af neutrofile granulo-
cytter, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 12. sammenfaldet mellem beskrivelserne af
ngal i bilag 8 og den ideelle markør - 40-kd proteinet - i bilag 9 og angivelsen af sammen-
ligneligheden med lactoferrin ikke blot kunne, men ville få fagmanden til at konkludere, at
der med ngal og 40-kd proteinet er tale om samme protein, og dermed lærer fagmanden
utvetydigt, at proteinet fra bilag 8 kan anvendes som en markør for neutrofil aktivering.
da det for fagmanden på stridspatentets prioritetsdato ville være indlysende at kombinere
bilag 8 med bilag 9, og dermed nå frem til opfindelsen som beskrevet i stridspatentet, har
stridspatentet også herefter ingen opfindelseshøjde, og patentet er dermed ugyldigt.
      i forhold til spørgsmålet om opfindelseshøjde er det endvidere en betingelse, at den pa-
tentansøger, som ønsker udstedt et patent med et meget bredt patentkrav, kan bevise, at op-
findelsen virker inden for hele kravet og ikke kun en del heraf, jf. bl.a. epo’s afgørelse i
agrevo-sagen. phadia har ikke bevist, at hnl virker som diagnostisk markør inden for alle
humane sygdomme. der er intet i stridspatentet, som støtter, at hnl kan bidrage til andet
                                                - 72 -
end at diagnosticere inflammation forårsaget af bakteriel infektion. dette bekræftes af
skønsmændenes svar på spørgsmål u, z og å. opfindelsens tekniske bidrag til fagområdet
kan derfor ikke retfærdiggøre omfanget af patentkrav 1 og 2, og stridspatentet savner også af
den grund opfindelseshøjde.
       bioporto har endelig gjort gældende, at opfindelsen ikke er så tydeligt beskrevet i
stridspatentet, at en fagmand er i stand til at udføre opfindelsen, jf. patentlovens § 8, stk. 2,
og at stridspatentet også af den grund er ugyldigt, jf. patentlovens § 52, stk. 1, nr. 2. fagman-
den kan ikke udføre opfindelsen i hele sin bredde af flere grunde. krav 1 i stridspatentet
dækker anvendelsen af hnl i diagnostiske in vitro-metoder som en diagnostisk markør for
humane sygdomme. krav 1 anfører ikke begrænsninger i, hvilke humane sygdomme meto-
den formodes at kunne diagnosticere in vitro. set i lyset af, at det i bedste fald er sandsynlig-
gjort, at metoden kan anvendes til bestemmelse af bakterielt forårsaget inflammation, er det
åbenbart, at opfindelsen ikke er så tydeligt beskrevet, at en fagmand, på grundlag af beskri-
velsen, kan udøve den i forhold til enhver human sygdom.
       det afhængige krav 2 dækker anvendelsen af hnl til diagnose af inflammation uden
begrænsninger med hensyn til typen af inflammation. her stilles fagmanden igen i en positi-
on, hvor han ikke er i stand til at udføre opfindelsen, idet de normale hnl-niveauer i serum
og plasma fra en rask person er helt sammenfaldende med hnl-niveauerne ved virusinfek-
tion. ud over inflammation forårsaget af virus eller bakterier, er det almindelig kendt, at
menneskets eget immunsystem kan angribe egne væv – de autoimmune sygdomme. den
mest almindelige af disse sygdomme er leddegigt. det er ikke dokumenteret, at den alvorlige
inflammation, der er forbundet med leddegigt, fører til ændret hnl-niveau. hvis leddegigt
fører til ændret hnl-niveau, får fagmanden ingen indikation af ændringen i hnl-niveauet,
da der ikke findes data i stridspatentet, der belyser anvendelsen af hnl til diagnose af in-
flammation af denne udbredte art. på baggrund heraf må det konkluderes, at fagmanden ik-
ke kan udføre opfindelsen, som dækket af krav 2 i stridspatentet.
       krav 3 afhænger af krav 2 og vedrører anvendelsen af hnl til diagnose af inflammati-
on forårsaget af bakterieinfektion. det fremgår af patentbeskrivelsen, at spredningen på
hnl-niveauerne ved inflammation forårsaget af bakterieinfektion er så stor, at det er tvivl-
somt, om fagmanden vil være i stand til at diagnosticere inflammation forårsaget af bakterie-
infektion. der er heller ikke begrænsninger i den måde, prøven fremkommer på. der kan alt-
                                                - 73 -
så være tale om blodprøver, urinprøver, andre væskeprøver eller for så vidt vævsprøver.
imidlertid vedrører alle data alene serum- og plasmaprøver – altså blodprøver, og det er så-
ledes ikke godtgjort, at andre typer prøver udviser ændring i hnl-niveau. fagmanden vil
således ikke være i stand til at udføre opfindelsen for hele det dækkede område.
       tilsvarende gør sig gældende for krav 4, som afhænger af krav 1, 2 eller 3, og vedrører
anvendelse af hnl-niveau til skelnen mellem bakterie- og virusinfektioner, og krav 6, som
afhænger af kravene 1-5 og vedrører det forhold, at et højere hnl-niveau tages som indika-
tion af, at individet lider af en inflammation forårsaget af bakteriel infektion.
       krav 5 afhænger af kravene 1-4 og vedrører korrelation af hnl-niveauet til sygdom,
idet et højere eller lavere niveau end normalniveauet indikerer sygdom. fagmanden vil ikke
være i stand til at udøve opfindelsen af flere grunde. det er ikke beskrevet, om prøven frem-
kommer som blodprøver, urinprøver, andre væskeprøver eller for så vidt vævsprøver. det er
ikke beskrevet i tilfælde af andre prøver end blodprøver, hvornår der er tale om et højere el-
ler lavere niveau end normalområdet, og fagmanden vil efter en måling af hnl-niveauet
derfor ikke være i stand til at vurdere, om der er tale om sygdom. sygdom forårsaget af vi-
rusinfektion vil som anført ovenfor ikke give anledning til ændret hnl-niveau.
       krav 7 afhænger af krav 5 eller 6 og er kendetegnet ved, at prøven er en blodprøve. de
indvendinger, der er rejst imod krav 5 gælder tilsvarende for krav 7, når dette skal afhænge
af krav 5. hvor krav 7 skal læses som afhængigt af krav 6, er spredningen på hnl-
niveauerne ved inflammation forårsaget af bakterieinfektion så stor, at det er tvivlsomt om
fagmanden vil være i stand til at afgøre, om inflammationen er forårsaget af bakterieinfekti-
on.
       krav 8 afhænger af krav 5, 6 eller 7 og specificerer yderligere, at prøven er en plasma-
eller serumprøve eller en bronchoalveolar væske. for så vidt krav 8 afhænger af krav 5, gæl-
der tilsvarende indvendinger som mod krav 5. hvor krav 8 læses som afhængig af krav 6 el-
ler 7, er spredningen på hnl-niveauerne ved inflammation forårsaget af bakterieinfektion så
stor, at det er tvivlsomt, om fagmanden vil være i stand til at afgøre, om inflammationen er
forårsaget af bakterieinfektion. yderligere er det ikke godtgjort, at eventuel sygdom vil resul-
tere i ændret hnl-niveau i prøver fra bronchoalveolar væske.
       ingen af patentkravene indeholder desuden omtale af cut-off værdier, selvom dette er
væsentligt for anvendelsen af hnl som diagnostisk markør.
                                                - 74 -
       stridspatentet vedrører ikke et kendt stof, som er omfattet af begrebet ”1. medicinsk
indikation”, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål 15 og s. de meget brede krav, som ikke er
tilstrækkeligt beskrevet i patentskriftet, kan derfor ikke begrundes med, at der er tale om en
opfindelse omfattet af begrebet ”1. medicinsk indikation”.
       vedrørende phadias subsidiære påstande har bioporto anført, at det er vanskeligt for
de subsidiære krav at stå alene, sådan som de er formuleret i patentet. kravene hviler på den
forudsætning, at inflammation er en human sygdom, hvilket er misvisende, jf. skønsmæn-
denes svar på spørgsmål u. kravene må derfor omformuleres. dette er en kompliceret pro-
ces, hvor det ville have været relevant at indhente en udtalelse fra patent- og varemærkesty-
relsen. dette er ikke sket, og sø- og handelsretten må derfor være tilbageholdende med at
omformulere patentkravene. også af den grund må stridspatentet kendes ugyldigt i sin hel-
hed.
       vedrørende phadias krænkelsespåstande har bioporto gjort gældende, at bioportos
salg af kit 036 og kit 037 ikke krænker stridspatentet, jf. patentlovens § 3, stk. 1, nr. 2 og stk.
2, selv hvis dette antages at være helt eller delvist gyldigt.
       kit 036 er ikke mærket til diagnosticering af humane sygdomme og udgør således al-
lerede af den grund ikke en krænkelse af stridspatentet. kitsættet er beregnet til forsknings-
brug, hvor analysen af indsamlede prøver sker løsrevet fra en patients indlæggelse og såle-
des ikke har sigte på en konkret diagnose. produktbladet indeholder ingen vejledning i,
hvordan resultaterne af en analyse kan bruges diagnostisk. tværtimod advarer produktbla-
det brugere om det forhold, at vidt forskellige og uafhængige patologiske tilstande, som ud
over inflammatoriske tilstande også omfatter diverse former for kræft samt nyreskader, alle
kan forårsage et forhøjet ngal-niveau, hvorfor en ngal bestemmelse i en kropsvæske ik-
ke kan anvendes til diagnose af nogen af disse tilstande. dette bekræftes også af skønsmæn-
denes svar på spørgsmål ah og ai.
       det forhold, at kit 036 kan bruges til bestemmelse af ngal udgør ikke i sig selv en
krænkelse. elisa kits til bestemmelse af ngal var tilgængeligt længe før indlevering af pa-
tentansøgningen for stridspatentet, hvilket blandt andet fremgår af bilag 8, hvor fremstilling
og anvendelse af et ngal elisa kit til bestemmelse af ngal er beskrevet.
       i relation til kit 037 bemærkes, at dette kit er mærket til in vitro-bestemmelse af hu-
man ngal i urin, plasma eller serum som markør af akut nyreskade, som kan medføre akut
                                                 - 75 -
nyresvigt. de akutte nyreskader, der kan diagnosticeres ved brug af kittet er ikke inflamma-
toriske, men iskæmiske, dvs. betinget af nedsat tilførsel af iltet blod, eller nefrotoksiske, dvs.
forårsaget af stoffer, der har en giftig virkning på nyren. disse er de almindeligste årsager til
akut nyreskade. nyreskader forårsaget af inflammatoriske processer opstår langsommere og
er ikke akutte. ved akut nyreskade sker der en stigning i ngal/hnl-niveauet som følge af
produktion af proteinet direkte i nyrecellerne, ikke som følge af aktivering af de neutrofile
granulocytter. den neutrofile aktivering er ganske ubetydelig og sker på et langt senere tids-
punkt. dette bekræftes af skønsmændenes svar på spørgsmål ch, cl, cp og cr.
       produktbladet til kit 037 indeholder ikke en opfordring til at anvende kittet til ngal-
målinger som markør for nogen form for infektion. tværtimod advarer produktbladet mod
denne brug. dette fremgår også af skønsmændenes svar på spørgsmål an og ao, samt kim
theilgaard-mönchs forklaring. kit 37 krænker således ikke stridspatentet.
       phadia er ikke berettiget til hverken rimeligt vederlag eller erstatning efter patentlo-
vens § 58. hvis retten måtte komme frem til, at bioporto har krænket stridspatentet kan ve-
derlag og erstatning til phadia højst udgøre hvad der svarer til sædvanlig licensafgift på et
par procent af omsætningstallet. phadia har hverken bevist eller sandsynliggjort, at der er
lidt noget tab, eller at bioporto har haft en uberettiget fortjeneste som følge af salget af kit
036 og kit 037.
phadia har overordnet gjort gældende, at stridspatentet opfylder betingelserne i patentlovens
§ 2 om nyhed og opfindelseshøjde og i § 8 om tilstrækkelig beskrivelse, hvorfor det ikke kan
erklæres ugyldigt efter patentlovens § 52, stk. 1, nr. 1 og nr. 2.
       patentet er udstedt efter grundig prøvning ved epo, og der er derfor en formodning
for, at patentet er gyldigt. bioporto har bevisbyrden for gyldighedsindsigelsen, og denne be-
visbyrde er ikke løftet.
       det bestrides, at bilag 9 fratager stridspatentet nyhed. efter almindelig patentpraksis
skal man kunne udlede alle patentkravene af et dokument, for at dette udgør et skadeligt
nyhedsmodhold. det er ikke tilladt at kombinere to dokumenter som nyhedsmodhold,
medmindre der i det ene dokument henvises eksplicit til det andet. et dokument skal endvi-
dere læses og forstås med den viden, fagmanden havde på tidspunktet for offentliggørelse af
dokumentet, ikke med den viden, man senere har opnået, jf. skønsmændenes svar på
                                                - 76 -
spørgsmål at. bioporto læser og forstår ikke bilag 9 alene men i sammenhæng med bilag 10.
der er ingen henvisninger i bilag 9 til bilag 10. dette skyldes, at per venge troede, at han
havde fat i et helt nyt protein, som var uden sammenhæng med det protein, som tidligere
var omtalt i bilag 10. bioporto kan ikke komme uden om kravet om, at alle patentkravene
skal kunne udledes af et dokument ved at betegne bilag 10 som en del af den almindeligt
kendte viden. skønsmændene har heller ikke læst bilag 9 isoleret men i sammenhæng med
bilag 10. skønsmændenes svar på spørgsmål v kan derfor ikke tages som udtryk for, at bilag
9 fratager stridspatentet nyhed.
       fagmanden kan alene af bilag 9 udlede, at der er tale om et nyt protein identificeret i
de sekundære granula, at det er benævnt 40 kd, og at det potentielt kan være anvendeligt
som markør for neutrofil aktivering. efter oplysningerne om proteinets størrelse, vil fag-
manden kunne lægge til grund, at det i bilag 9 omtalte protein må formodes at have en stør-
relse på mellem 35 og 45 kd, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål bs. proteinets størrelse
udgør imidlertid ikke en entydig identifikation. der findes en lang række identificerede og
(endnu) uidentificerede proteiner i de sekundære granula med en størrelse på mellem 35 og
45 kd, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål p, az, bt, bv og by. oplysningen om at prote-
inet kan være en ideel markør må forstås sådan, at proteinet kan være en ideel markør i
sammenligning med lactoferrin, ikke at det er markøren over dem alle. der er intet nævnt i
bilag 9 om, at man ved anvendelse af proteinet som markør kan sondre mellem bakteriel og
viral infektion. det fremgår ikke af bilag 9, at proteinet består af to kæder, altså at det er en
dimer, eller at disse i reduceret form har en størrelse på 25 kd. desuden er der ingen oplys-
ninger om proteinets aminosyresekvens. bilag 9 angiver endelig ingen metoder til oprens-
ning af proteinet. bilag 9 udgør derfor ikke et reproducerbart stykke kendt teknik og er der-
for alene af denne grund uegnet som isoleret nyhedsmodhold.
       bedømmelse af opfindelseshøjde skal ifølge gældende praksis vurderes ud fra den så-
kaldte ”problem and solution” fremgangsmåde, der anvendes af epo. skønsmændene har
på spørgsmål bø svaret, at de blandt alle sagens bilag anser bilag 10 for at være nærmeste
kendte teknik. det afgørende er, hvad fagmanden kan udlede af bilag 10 uden kendskab til
indhold af stridspatentet.
    forskellen mellem bilag 10 og stridspatentet er for det første, at stridspatentet beskriver
et identificerbart og isolerbart protein med en størrelse på ca. 45 kd (hnl), som kan reduce-
                                                - 77 -
res til to identiske kæder af en størrelse på 24 kd, mens bilag 10 beskriver et protein med en
størrelse på 40 kd, som kan reduceres til to identiske kæder af en størrelse på ca. 25 kd. i ly-
set af skønsmændenes svar på spørgsmål 11 og ay vil fagmanden forvente, at den reelle
størrelse ligger mellem 35 og 45 kd, og at størrelsen af de identiske kæder ligger på mellem
20 og 30 kd). for det andet beskriver stridspatentet et protein (hnl) med et isoelektrisk
punkt, mens bilag 10 beskriver et protein med tre isoelektriske punkter. alternativt beskriver
bilag 10 tre forskellige proteiner med hver sit isoelektriske punkt. for det tredje beskriver
stridspatentet hnl's anvendelse som diagnostisk markør, mens bilag 10 ikke angiver en po-
tentiel anvendelse af 40 kd proteinet. endelig beskriver stridspatentet, hvorledes hnl kan
opnås, mens bilag 10 ikke beskriver tilstrækkeligt, hvorledes proteinet ifølge bilag 10 kan
opnås. det gøres gældende, at detaljeringsgraden af oprensningsproceduren beskrevet i bi-
lag 10 på ingen måde stiller fagmanden i stand til at oprense 40 kd-proteinet beskrevet i bi-
lag 10 og slet ikke stiller fagmanden i stand til at oprense hnl. der henvises i den forbindel-
se til skønsmændenes besvarelser af spørgsmål ax, samt besvarelserne ay til be. det har
indflydelse på oprensningen, hvilke inhibitorer, buffere og gradienter, man anvender. der
fremgår intet herom i bilag 10. det er derfor ikke muligt for en fagmand ud fra bilag 10 at
komme frem til stridspatentet.
     skønsmanden kim theilgaard-mönch har forklaret, at det efter hans opfattelse ville være
muligt at oprense proteinet ud fra bilag 10 sammenholdt med det, som blev nævnt på konfe-
rencen, idet han gik ud fra, at proteinets aminosyresekvens blev omtalt på konferencen. der
er imidlertid ikke holdepunkter for dette i bilag 10, som er den eneste viden om proteinets
omtale på konferencen. skønsmanden kombinerede desuden flere gange artiklerne for at
forklare, hvad der kan udledes af den enkelte artikel, men i 1994 havde fagmanden ikke
kendskab til sammenhængen mellem bilag 10 og de andre artikler, idet der ikke var henvist
til bilag 10 i disse. skønsmanden kædede således ting sammen, som først blev kendt med
stridspatentet, hvilket er en alvorlig fejl.
        skønserklæringernes besvarelse af spørgsmål h og i kan ikke lægges til grund i for-
bindelse med vurderingen af stridspatentets nyhed eller opfindelseshøjde. besvarelserne er
klart udformede på grundlag af fejlagtige antagelser af, at oprensningen er foretaget af sam-
me personer og på samme laboratorium, og hviler således på utilladelige efterrationaliserin-
                                                 - 78 -
ger. forfatternavnet er uden betydning, når stridspatentet er kendt, idet opfinderens navn
ikke kan bruges mod opfinderen.
        det objektive problem kan således beskrives som, ”hvorledes tilvejebringes et alterna-
tivt protein til det i bilag 10 beskrevne 40 kd-protein, hvilket alternativt protein er anvende-
ligt i diagnostiske in vitro metoder som en diagnostisk markør for humane sygdomme?”
fagmanden opnår ikke at løse det objektive problem ved en kombination af bilag 10 og bilag
9, idet bilag 9 ikke på nogen måde bidrager til identifikationen eller tilvejebringelsen af det
alternative protein hnl. bilag 9 bidrager derfor ikke til løsning af fagmandens problemer i
henhold til forskellene nævnt ovenfor. dertil kommer, at bilag 9 mangler oplysninger om,
hvorvidt proteinet rent faktisk kan bruges som markør, jf. skønsmændenes svar på spørgs-
mål bf. derudover er der ikke i bilag 9 nogen pointer til det ældre abstract, bilag 10. dette
kræves for, at fagmanden overhovedet kan foretage kombinationen. tværtimod taler bilag 9
om "det nye protein", der vil blive beskrevet nærmere i en indleveret artikel. fagmanden har
altså ingen grund til at antage, at det skulle være dette samme protein, der omtales i en ældre
artikel. bilag 9 omtaler ikke, som det fremgår af bilag 10, at proteinet kan være i to kæder. bi-
lag 9 beskriver heller ikke fremstilling eller isolering af proteinet. det eneste sammenfald
mellem bilag 9 og bilag 10 er størrelsesangivelsen til de 40 kd. en størrelsesangivelse der,
ifald det var intentionen at beskrive hnl, må konstateres at være forkert. da neutrofiler
imidlertid indeholder en lang række forskellige proteiner med en størrelse på mellem 35 og
45 kd, er der intet, der uden utilladelig anvendelse af bagklogskab tilsiger fagmanden, at
proteinet ifølge bilag 9 og proteinet ifølge bilag 10 er identiske (og i øvrigt identiske med
hnl). det kan derfor konkluderes, at stridspatentet har den fornødne opfindelseshøjde i
forhold til kombinationen af bilag 10 og bilag 9.
        det bemærkes, at skønsmændene ikke mener, at bilag 8 er nærmeste kendte teknik, jf.
svar på spørgsmål bø, og at kombinationen af bilag 8 med bilag 9 derfor er irrelevant for op-
findelseshøjdediskussionen. endvidere har epo allerede taget stilling til stridspatentet i lyset
af bilag 8 og har konkluderet, at det forhold, at ngal/hnl allerede var kendt fra bilag 8 ik-
ke fratog stridspatentet opfindelseshøjde. dertil kommer, at bilag 8 ikke har været genstand
for spørgsmål til skønsmændene i de to skønserklæringer.
        det bestrides, at fagmanden vil kombinere bilag 8 med bilag 9 og nå frem til stridspa-
tentets opfindelse. det anerkendes, at stridspatentet og bilag 8 beskriver det samme protein -
                                                 - 79 -
ngal/hnl, og at begge skrifter beskriver tilvejebringelse af ngal/hnl tilstrækkeligt ty-
deligt.
       bilag 8 omtaler proteinet ngal, som er et protein der findes i monomer og homodi-
mer form samt yderligere i en 68 kd form. det angives, at proteinet har en størrelse på 25 kd
under ikke-reducerende forhold, og det fremgår derfor ikke tydeligt, om det er monomeren
eller homodimeren, der vejer 25 kd. bilag 8 nævner således ikke, at ngal findes i en form
på 40 kd. det skal i den forbindelse understreges, at hnl som beskrevet i stridspatentet har
en størrelse på ca. 25 kd, når det undersøges under reducerende forhold, men 45 kd, når det
undersøges under ikke-reducerende forhold. bilag 8 omtaler ikke, hvad proteinet kan an-
vendes til. der er i bilag 9 ingen henvisning til den ældre artikel, bilag 8. den er ikke nævnt
som en af de 99 referencer. forfatteren til bilag 9 ville da heller ikke omtale det som et nyt
protein, hvis det var kendt fra bilag 8 som ngal. som tidligere nævnt, er der en lang række
proteiner, der er specifikke for sekundære granula, og der er ingen grund til, at fagmanden
lige skulle kombinere bilag 8 og bilag 9. igen mangler der en pointer. kombinationen af bilag
8 og bilag 9 fratager derfor ikke stridspatentet opfindelseshøjde.
       i relation til spørgsmålet om ugyldighed på grund af manglende tilstrækkelig beskri-
velse har phadia anført, at manglende tilstrækkelig beskrivelse efter praksis ikke har medført
ugyldighed ved domstolene, idet det er en betingelse som anses for prøvet af patentmyndig-
heden. det gælder også i denne sag. betingelsen om, at der skal være tilstrækkelig støtte for
patentkravene i patentskriftets beskrivelse, fremgår af epk art. 84. denne betingelse kan ikke
efterprøves af domstolene, jf. epk art. 138, patentlovens § 52 og epo guidelines. opfindel-
sen er i øvrigt beskrevet på en måde i patentskriftet, som sætter en fagmand i stand til at ud-
føre opfindelsen, jf. epk art. 83 og patentlovens § 8. fagmanden skal ikke kunne udføre op-
findelsen alene på grundlag af patentkravene, men må også bruge beskrivelsen i patentskrif-
tet. der er i stridspatentet en nøje beskrivelse af, hvordan hnl skal isoleres, og der er hen-
vist til aminosyresekvensen. det følger af dansk praksis og praksis fra epo, at det ikke er et
krav, at beskrivelsen fuldstændigt redegør for hele kravets bredde. det er tilstrækkeligt, at
der i beskrivelsen redegøres for, hvordan en del af kravet kan udøves, eller for en bestemt
udøvelse og ikke for alle mulige former for udøvelse af kravet.
       stridspatentet er omfattet af princippet om ”1. medicinsk indikation”, idet der er tale
om anvendelse af et kendt stof på en ny måde, og det er sandsynliggjort, at nogle sygdomme
                                                  - 80 -
kan diagnosticeres ved hjælp af hnl. der er derfor ikke tale om en tilsvarende situation,
som den der forelå i agrevo-afgørelsen. det er sædvanlig praksis ved epo, at der udstedes
patenter med brede krav på grundlag af en angivelse af "1. medicinske indikation" for et
kendt stof. dette er blandt andet fastslået i epo tba afgørelserne t-128/82 og t-36/83. det
følger af denne praksis ved epo, at den ansøger, der første gang sætter omverdenen i stand
til at anvende et stof i terapi eller diagnose, kan opnå en beskyttelse, der omfatter alle former
for terapeutisk eller diagnostisk anvendelse, som måtte være relevante, uanset om alle disse
anvendelser kan udledes direkte af patentskriftet, og uanset om alle patologiske indikationer
kan behandles/diagnosticeres ved hjælp af det pågældende stof. det er i denne kontekst, at
betingelsen om tilstrækkelig tydelig beskrivelse skal forstås. når blot det omhandlede pa-
tentskrift indeholder en tilstrækkelig tydelig beskrivelse til, at fagmanden for første gang vi-
ses, at et bestemt stof kan anvendes til et enkelt terapeutisk eller diagnostisk formål, inde-
holder patentskriftet en tilstrækkelig tydelig beskrivelse til at kunne opnå den ovenfor be-
skrevne brede beskyttelse, der omfatter alle former for terapeutisk eller diagnostisk anven-
delse af stoffet.
        i relation til stridspatentets krav 1 bemærkes, at phadia for første gang har vist og tyde-
ligt beskrevet, at hnl kan anvendes som markør for humane sygdomme. opfindelsen ifølge
krav 1 er derfor tilstrækkelig tydeligt beskrevet til, at en fagmand på grundlag af beskrivel-
sen kan udøve den. dette er senere verificeret i bioportos produktblade til kit 036 og 037, jf.
skønsmændenes svar på spørgsmål x.
        opfindelsen ifølge krav 2 er rettet mod anvendelse af hnl til diagnose af inflammati-
on. på baggrund af epo's definition af begrebet "diagnose" er det uden betydning, om in-
flammation i klinisk forstand er en sygdom eller ej. inflammation er en medicinsk tilstand,
hvis art/stadie kan anvendes til bestemmelse af en eventuel patologisk tilstand. eftersom og-
så en negativ bestemmelse kan medvirke i en diagnostisk metode, er det ligeledes uden be-
tydning, om inflammation forårsaget af virus kan skelnes fra normaltilstanden eller ej. op-
findelsen ifølge krav 2 sætter således fagmanden i stand til at anvende hnl som en diagno-
stisk markør for inflammatorisk aktivitet, hvilken aktivitet kan medvirke til bestemmel-
se/påvisning/afvisning af en human sygdom. der henvises til skønsmændenes svar på
spørgsmål ø. det følger heraf, at opfindelsen ifølge krav 2 er tilstrækkelig tydeligt beskrevet
til, at en fagmand på grundlag af beskrivelsen kan udøve den.
                                                     - 81 -
        i den forbindelse bemærkes det, at det alene er en betingelse for udstedelse af patent, at
ansøger sandsynliggør, men derimod ikke nødvendigvis beviser, at en opfindelse virker.
dette er særligt relevant i tilfælde som det foreliggende. dette hænger blandt andet sammen
med, at det ofte kræver mange og langvarige, yderligere forsøg, før end fagmanden rent fak-
tisk sættes i stand til klinisk at udøve den i patentansøgningen beskrevne opfindelse. da et af
patentsystemets formål er, at tekniske landvindinger mangfoldiggøres hurtigst muligt, ville
det stride imod patentsystemet, hvis patentansøgere først efter afslutning af langvarige klini-
ske forsøg skulle kunne indlevere patentansøgninger på terapeutiske og diagnostiske opfin-
delser. det har i det foreliggende tilfælde efterfølgende vist sig, at opfindelsen rent faktisk
beviseligt kan udøves klinisk, således som de data, der var indeholdt i den indleverede an-
søgning, indikerer.
        den nævnte betingelse om sandsynliggørelse af teknisk virkning er klart opfyldt ved
de i stridspatentet indeholdte data.
        bioportos indsigelser mod stridspatentets krav 3-9 hviler på de samme synspunkter
som indsigelsen mod krav 1 og 2. der kan derfor i det hele henvises til det allerede anførte.
der henvises endvidere til skønsmændenes besvarelse af spørgsmål å-ab.
        stridspatentet indeholder således en tilstrækkelig tydelig beskrivelse til, at fagmanden
kan opnå hnl og anvende proteinet som beskrevet. phadia har dog valgt at nedlægge sub-
sidiære påstande, der giver retten mulighed for at opretholde stridspatentet i begrænset form
på basis af krav 2 eller krav 3. det gøres gældende, at alle de subsidiære kravsæt har støtte i
stridspatentets beskrivelse.
        phadia har endvidere gjort gældende, at bioportos kit 036 og 037 krænker stridspaten-
tet, jf. patentlovens § 3, stk. 1, nr. 2 og stk. 2. de to kitsæt er bestemt til at måle hnl/ngal,
og kitsættene er et væsentligt element i krænkelsen set i sammenhæng med produktbladene,
som er ens for de to kitsæt, bortset fra at der vedrørende kit 036 er anført, at det kun er til
forskningsbrug. metoden i de to kitsæt er i al væsentlighed den samme. det forhold, at kit
036 ifølge produktbladet kun er til forskningsbrug, ændrer ikke ved, at der foreligger en
krænkelse. det afgørende er, at produktbladet for kit 036 opfordrer brugeren til at stille en
klinisk diagnose og til at anvende kitsættet til at måle ngal som markør for infektion. det
gælder således for begge kitsæt, at brugeren bliver klogere på en sygdomsmæssig sammen-
hæng. skønsmændene har i deres svar på spørgsmål af, am og ap bekræftet, at produkt-
                                                 - 82 -
bladene til de to kitsæt angiver, at ngal kan anvendes som markør for human sygdom, og
for så vidt angår produktbladet til kit 037 endvidere, at ngal evt. sammen med andre
markører kan anvendes til at stille en diagnose for sygdommen akut nyreskade. det er her-
ved godtgjort, at begge kitsæt krænker stridspatentets krav 1.
       begge kitsæt krænker endvidere stridspatentets krav 2, idet det fremgår af produkt-
bladene, at ngal kan anvendes som markør for inflammation. dette er bekræftet af skøns-
mændenes svar på spørgsmål ag vedrørende kit 036. skønsmændenes svar på spørgsmål
an vedrørende kit 037 må bero på en misforståelse, idet formuleringen i produktbladene er
den samme. det følger endvidere af flere af de fremlagte artikler om akut nyreskade og af
skønsmændenes svar på spørgsmål aq, cn og co, at akut nyreskade kan involvere et in-
flammatorisk respons. ifølge skønsmændene resulterer det inflammatoriske respons først og
fremmest i frigivelse af ngal fra nyrecellerne og ikke i lige så høj grad fra neutrofilerne. det
er således evident, at stigningen i ngal i forbindelse med akut nyreskade kan være et ud-
tryk for inflammation. det er uden betydning for krænkelsesvurderingen, hvorvidt den mål-
te ngal måtte stamme hovedsageligt fra neutrofiler eller fra nyrecellerne, og på hvilket
tidspunkt de respektive cellers bidrag er fremherskende. desuden kan man ikke udelukke, at
en væsentlig andel af det målte ngal ved nyreskade allerede på et meget tidligt tidspunkt
kan stamme fra neutrofiler. der er i flere af artiklerne klare holdepunkter for, at neutrofiler
infiltrerer nyrerne i forbindelse med iskæmisk nyreskade. neutrofilernes rolle i akut nyre-
svigt er heller ikke fuldt afklaret. dette er skønsmændene enige i, jf. svar cf.
       kitsættene krænker også stridspatentets krav 3, idet det fremgår af produktbladene, at
kitsættene kan anvendes af en fagmand til at stille en diagnose (eventuelt i forskningssam-
menhæng), herunder en diagnose for inflammation forårsaget af bakteriel infektion. skøns-
mændenes svar på spørgsmål ah og an beror på et fejlcitat fra produktbladenes afsnit om
ngal ved inflammation/infektion. skønsmanden kim theilgaard-mönch har da også under
sin forklaring bekræftet, at afsnittet ikke kan anses for at være en advarsel mod at bruge kit-
sættene til at måle ngal ved infektion.
       de kitsæt til bestemmelse af ngal, der omtales i bilag 8, tilskyndede ikke og var ikke
bestemt til at stille en diagnose. fagmanden var således på stridspatentet prioritetsdag slet
ikke bekendt med de anvendelser af ngal elisa kitsæt, der fremgår af stridspatentet. det
                                                  - 83 -
forhold, at sådanne kitsæt til bestemmelse af ngal var kendt på stridspatentets prioritets-
dag, er derfor underordnet, for så vidt angår både krænkelse og gyldighed af stridspatentet.
       som følge af krænkelsen skal bioporto betale erstatning og vederlag til phadia. phadia
har ikke selv udnyttet patentet, men har givet licens til abbott, som har udnyttet licensen til
at udvikle et kitsæt til bestemmelse af nyreskade. phadia har opgjort sit krav til en licensaf-
gift på 5 % af den omsætning, som bioporto har oplyst.
sø- og handelsrettens afgørelse
stridspatentets gyldighed
nyhed
af bilag 9 fremgår, at forfatteren har oprenset et nyt protein fra de sekundære granula i hu-
mane neutrofiler. det anføres i bilag 9, at proteinet, som benævnes ”the 40-kda protein”,
formentlig er specifikt for neutrofile. der henvises i denne forbindelse til en ikke nærmere
identificeret artikel af xu & venge, ”submitted”. denne artikel er ikke fremlagt i sagen og er i
henhold til vidnet per venges forklaring aldrig blevet publiceret. bilag 9 indeholder ikke no-
gen anden identifikation af proteinet end en angivelse af dets molekylevægt på 40 kd. retten
må efter bevisførelsen lægge til grund, at fagmanden på stridspatentets prioritetsdato ikke
ville udelukke, at der kunne forekomme mere end ét protein i de sekundære granula med en
molekylevægt på 40 kd (+/- den usikkerhed, som bestemmelsen af et proteins molekylevægt
er forbundet med). den omstændighed, at såvel bilag 9 som bilag 10 beskriver et protein som
”the 40 kda protein” kan ikke føre til andet resultat. den information, som fagmanden på di-
rekte og utvetydig vis kan udlede af bilag 9, er ikke tilstrækkelig til, at det kan anses for be-
vist, at 40 kd-proteinet omtalt i bilag 9 er identisk med hnl. opfindelsen ifølge stridspaten-
tets krav 1 er således ny i forhold til bilag 9. der er ikke i bilag 9 en direkte henvisning til bi-
lag 10. informationer, som alene fremgår af bilag 10, kan derfor ikke inddrages i vurderingen
af, om bilag 9 udgør et nyhedsskadeligt modhold.
                                                 - 84 -
       som følge af det anførte kan stridspatentet ikke anses for at være ugyldigt på grund af
manglende nyhed, jf. patentlovens § 2, stk. 1.
opfindelseshøjde
retten finder, at den såkaldte ”problem-solution approach”, som er en anerkendt patentret-
lig fortolkningsmetode, skal anvendes til vurdering af, om opfindelsen ifølge stridspatentet
adskiller sig væsentligt fra den kendte teknik.
       retten finder ikke, at proteinet i abstractet fremlagt som bilag 10 er beskrevet tilstræk-
keligt til at identificere det entydigt, ligesom fremgangsmåden anvendt til oprensning deraf
ikke er entydigt defineret eller beskrevet. desuden beskrives anvendelsen af proteinet ikke i
bilag 10. på baggrund af skønsmand kim theilgaard-mönchs forklaring i retten lægges det
derudover til grund, at skønsmændenes besvarelse af spørgsmål h, i og p beror på en efter-
rationalisering fremkommet med ex post facto-kendskab til stridspatentet. retten henviser
endvidere til den modifikation af skønserklæringens udsagn, som skønsmand anne schou-
boe foretog i forbindelse med sin forklaring i retten, hvorved svar n blev ændret, således at
svar n hverken fastslår en mulig identitet eller en manglende identitet mellem proteinet i bi-
lag 10 og det i bilag p beskrevne protein ykl-40. dette er i overensstemmelse med skøns-
mændenes besvarelse af spørgsmål by.
       retten kan derfor ikke tilslutte sig skønsmændenes besvarelse af spørgsmål bø, hvor-
efter bilag 10 udgør den nærmeste kendte teknik. skønsmændenes forklaringer i retten æn-
drer ikke rettens vurdering heraf. retten tilslutter sig herefter det valg af nærmeste kendte
teknik, som epo foretog i behandlingsfasen, hvor artiklen fremlagt som bilag 8 blev anset for
det dokument, der var nærmest opfindelsen, og bemærker, at bilag 8 identificerer neutrofil
gelatinase-associeret lipocalin (ngal) entydigt og beskriver tilvejebringelsen af
ngal/hnl tilstrækkeligt tydeligt.
       forskellen mellem stridspatentets krav 1 og bilag 8 består i, at bilag 8 ikke beskriver, at
det identificerede ngal/hnl kan anvendes i diagnostiske in vitro-metoder som en diagno-
stisk markør for humane sygdomme.
       retten finder, at den tekniske effekt og det deraf følgende objektive tekniske problem,
som forskellen mellem stridspatentets krav 1 og bilag 8 indebærer, skal udtrykkes som tilve-
                                                 - 85 -
jebringelse af en egnet anvendelse for ngal/hnl. retten kan således ikke tiltræde epos
formulering af det tekniske problem som angivet i behandlingsskrivelsen af 14. december
1999 - the technical problem to be solved by the present invention was to set-up a diagnostic
method, which allows infections of bacterial and viral origin to be distinguished - idet dette
problem ikke relaterer til trækkene i krav 1, som refererer til humane sygdomme generelt og
ikke specifikt til inflammation forårsaget af hhv. bakterieinfektion og virus.
       i forbindelse med tilvejebringelsen af en egnet anvendelse for ngal/hnl ville fag-
manden indledningsvist være bekendt med, at bilag 8 beskriver, at frigivelsen af
ngal/hnl har lighed med frigivelsen af lactoferrin. fagmanden ville herefter inddrage
andre dokumenter, der omhandler anvendelse af proteiner fra de neutrofile granulocytter,
især de sekundære granula, herunder dokumenter, der angår anvendelse af lactoferrin. bilag
9, der ikke har været fremdraget under epos sagsbehandling forud for patentudstedelsen,
beskriver , at man har oprenset et nyt protein fra de sekundære granula i humane neutrofi-
ler. bilag 9 angiver, at dette protein, der benævnes ”the 40 kda-protein”, i præliminære klini-
ske studier har vist resultater, der har betydelig lighed med resultater for lactoferrin. bilag 9
angiver herefter, at 40 kda-proteinet kan være en ideel markør for neutrofil aktivering. ret-
ten lægger til grund, at disse udsagn i bilag 9 ville anspore fagmanden, der søger en egnet
anvendelse for ngal/hnl, til at undersøge, om ngal/hnl ifølge bilag 8 kan anvendes
som diagnostisk markør for humane sygdomme, og til efterfølgende at anvende proteinet
som en diagnostisk markør for humane sygdomme i diagnostiske in vitro-metoder. det un-
derstreges, at det er omtalen af de funktionelle ligheder mellem ngal/hnl og lactoferrin i
bilag 8 samt tilsvarende omtale af funktionelle ligheder mellem 40 kda-proteinet og lactofer-
rin i bilag 9, der efter rettens opfattelse udgør den afgørende motivationsfaktor, der ville (ik-
ke blot kunne) lede fagmanden til at kombinere læren i de to dokumenter. af disse grunde
ville fagmanden på nærliggende vis komme frem til opfindelsen ifølge stridspatentets krav
1, som derfor ikke adskiller sig væsentligt fra den kendte teknik. da bilag 9 endvidere omta-
ler brugen af proteiner fra neutrofilen som markører for inflammation, ville fagmanden være
ansporet af bilag 9 til også at undersøge, om ngal/hnl kan anvendes som diagnostisk
markør for inflammation. dermed ville fagmanden på nærliggende vis komme frem til op-
findelsen ifølge stridspatentets krav 2 (krav 1 i sagsøgtes subsidiære kravsæt, bilag ao), som
således heller ikke adskiller sig væsentligt fra den kendte teknik.
                                                  - 86 -
       den kendte teknik beskriver eller antyder ikke, at ngal/hnl kan anvendes som di-
agnostisk markør, hvor der specifikt undersøges for inflammation forårsaget af bakteriein-
fektion. fagmanden kunne således ikke på nærliggende vis komme frem til opfindelsen iføl-
ge stridspatentets krav 3 (krav 1 i sagsøgtes mere subsidiære kravsæt, bilag ap), som der-
med adskiller sig væsentligt fra den kendte teknik og opfylder patenterbarhedskriterierne i
patentlovens § 2, stk. 1.
tilstrækkelig beskrivelse
patentbeskrivelsen og de deri indeholdte data er efter rettens opfattelse tilstrækkelige til, at
opfindelsen ifølge patentkravene som formuleret i bilag ap kan udføres af fagmanden. det
er ikke et essentielt træk ved opfindelsen, om den prøve, som den diagnostiske anvendelse
udføres på, er fremkommet som serum-, plasma-, urin-, eller andre væskeprøver, eller fra
vævsprøver. derudover foreskriver krav 1 i bilag ap ikke, at diagnosen af inflammation for-
årsaget af bakterieinfektion stilles alene på baggrund af hnl-niveauet; kravet foreskriver
blot, at hnl anvendes som markør. efter bevisførelsen lægger retten til grund, at fagman-
den ville være bekendt med, at andre tilstande hos patienten, herunder eksempelvis om pa-
tienten har feber eller er diagnosticeret med en anden sygdom, eksempelvis leukæmi, kan el-
ler bør inddrages, inden den endelige diagnose af inflammation forårsaget af bakterieinfekti-
on stilles, ligesom fagmanden ville være bekendt med, at diagnosen stilles med en given
sandsynlighed, der normalt er mindre end 100 %. det kan ikke føre til andet resultat, at pa-
tentkravene ikke er begrænset med en angivelse af de afskæringsværdier (”cut-off”-værdier),
der er angivet i patentbeskrivelsen, og at beskrivelsen af denne grund skulle være utilstræk-
kelig, idet patentlovens § 52 stk. 1, nr. 2 ikke foreskriver, at indholdet i patentkravene i sig
selv skal sætte fagmanden i stand til at udøve opfindelsen. der er derfor ikke grundlag for at
tilsidesætte stridspatentet med patentkravene som formuleret i bilag ap som ugyldigt i med-
før af patentlovens § 52, stk. 1, nr. 2.
som følge af det anførte om krav 1 og 2’s manglende opfindelseshøjde er stridspatentet del-
vist ugyldigt, jf. patentlovens § 2, stk. 1, men kan opretholdes i den formulering, det har fået i
bilag ap, som bygger på en sammenskrivning af stridspatentets krav 1, 2 og 3.
                                                 - 87 -
krænkelse
kit 036 er ikke mærket, bestemt eller egnet til diagnosticering af inflammation forårsaget af
bakterieinfektion, og bilag a indeholder ingen anvisninger på, hvorledes et resultat skal
kunne fortolkes diagnostisk. kit 036 udgør derfor ikke en krænkelse af stridspatentet i den
udstrækning, det opretholdes ved denne dom.
       kit 037 er mærket til anvendelse til in vitro-bestemmelse af human ngal i urin, plas-
ma eller serum som markør af akut nyreskade, som kan medføre akut nyresvigt. efter bevis-
førelsen, herunder skønsmændenes besvarelse af spørgsmål 30 og cr, lægger retten til
grund, at de akutte nyreskader i mennesker, der kan diagnosticeres ved brug af kittet, ikke er
relateret til nogen i biologisk sammenhæng signifikant infiltration af neutrofiler. det er med
andre ord ikke bevist, at den forøgede koncentration af ngal, som kan måles med kittet
ved akut nyreskade, kan henføres til et inflammatorisk respons forårsaget af bakterieinfekti-
on, jf. skønsmændenes besvarelse af spørgsmål aq. det følger heraf, at bestemmelsen af
ngal som markør for akut nyreskade, jf. mærkningen af kittet (bilag b), ikke udgør en an-
vendelse af ngal/hnl som diagnostisk markør for humane sygdomme i form af inflam-
mation forårsaget af bakterieinfektion. der foreligger derfor for kit 037’s vedkommende hel-
ler ikke en krænkelse af stridspatentet i den udstrækning, det opretholdes ved denne dom.
       bioporto skal derfor frifindes for de af phadia nedlagte påstande om forbud og veder-
lag.
sagsomkostninger
da bioporoto i det væsentlige har fået medhold i sine påstande, skal phadia betale sagens
omkostninger. efter en samlet vurdering af sagens karakter, kompleksitet og omfang skal
phadia betale bioporto 1.200.000 kr. til dækning af udgiften til advokatbistand og 505.052 kr.
til dækning af faktisk afholdte udgifter til bl.a. retsafgift og syn og skøn.
                                        thi kendes for ret:
                                                - 88 -
phadia skal anerkende, at krav 1 og 2 i europæisk patent nr. 0 756 708 valideret som dansk
patent nr. dk/ep 0756 708 t3 er ugyldige i danmark.
patentet opretholdes med følgende patentkrav:
      1. anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (hnl) i diagnostiske in vitro-metoder
           som en diagnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation forår-
           saget af bakterieinfektion.
      2. anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hnl måles, og den fundne værdi
           anvendes til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner.
      3. anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at hnl korreleres til sygdom-
           men ved:
     (ii) måling af hnl-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diag-
            nosticeres, og derefter
     (iii) sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt niveau,
            normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske (normale) individer, idet
            et fundet niveau, som er højere eller lavere end det normale niveau, indikerer, at
            individet lider af en sygdom.
      4.    anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at et niveau, som er
            højere end det normale niveau, tages som en indikation af, at individet lider af en
            inflammation forårsaget af en bakteriel infektion.
      5.    anvendelse ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at prøven er en blodprøve.
      6.    anvendelse ifølge krav 3, 4 eller 5, kendetegnet ved, at prøven er en
           plasma- eller en serumprøve eller bronchoalveolar væske.
                                               - 89 -
      7. anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6, kendetegnet ved, at hnl-ni-
         veauet måles ved en immunoassay eller en hvilken som helst anden assay
         baseret på biospecifik affinitet.
bioporto frifindes for phadias selvstændige påstande.
i sagsomkostninger skal phadia inden 14 dage betale bioporto 1.705.052 kr. sagsomkost-
ningsbeløbet forrentes efter rentelovens § 8a.
marianne johansen                    henrik rothe               jakob pade frederiksen
                                            (sign.)
                                         ___ ___ ___
                                udskriftens rigtighed bekræftes
                        p.j.v. sø- og handelsretten, den 15. juni 2012