text:
- alj
                                         udskrift
                                             af
                         sø- & handelsrettens dombog
                                        ____________
                                           dom
afsagt den 18. februar 2016
t-4-13
                                   1) astrazeneca ab
                                   2) astrazeneca a/s
                                   (advokat peter-ulrik plesner og advokat kasper frahm
                                   for begge)
                                   mod
                                   krka sverige ab
                                   (advokat klaus ewald madsen)
sagens baggrund og parternes påstande
hovedspørgsmålet i denne sag, som er anlagt den 8. marts 2013, er, om krka sverige ab
(herefter krka) ved markedsføring af lægemidlet esomeprazol ‛krka‛ i danmark i perioden
fra den 8. marts 2010 til den 27. maj 2014 (patentudløb) har krænket astrazeneca ab’s og
astrazeneca a/s’ (herefter tilsammen astrazeneca) rettigheder til patent dk/ep 1 020 461.
                                              -2-
astrazeneca har nedlagt endelig påstand om, at krka til astrazeneca skal betale 67.000.000
kr. med tillæg af procesrente fra sagens anlæg.
krka har nedlagt påstand om frifindelse, subsidiært frifindelse mod betaling af et mindre be-
løb end påstået af astrazeneca.
sagens oplysninger
parterne
astrazeneca-koncernen driver virksomhed globalt med forskning og udvikling af originale
lægemidler. astrazeneca ab har stået for udviklingen af det originale lægemiddel, nexium,
og var indtil patentets udløb indehaver af patent dk/ep 1 020 461 (herefter stridspatentet).
nexium indeholder et magnesiumsalt af aktivstoffet ‛esomeprazol‛, jf. nærmere herom ne-
denfor. nexium markedsføres i danmark af astrazeneca a/s.
krka-koncernen er en global virksomhed, som beskæftiger sig med produktion og markeds-
føring af generiske lægemidler, herunder det i sagen omhandlede generiske lægemiddel,
esomeprazol ‛krka‛, som også indeholder et magnesiumsalt af esomeprazol. esomeprazol
‛krka‛ fremstilles af koncernens moderselskab, krka d.d., på koncernens hovedsæde i novo
mesto, slovenien. datterselskabet, krka sverige ab, forestår markedsføringen af esomepra-
zol ‛krka‛ i danmark. markedsføringen i danmark blev påbegyndt den 8. marts 2010.
omeprazol og esomeprazol
i 1980’erne udviklede astrazeneca aktivstoffet ‛omeprazol‛, som astrazeneca markedsførte
som lægemiddel under varemærket losec®. dette aktivstof var efter det oplyste det første
eksempel på en såkaldt ‛protonpumpeinhibitor‛, dvs. et stof, som hæmmer udviklingen af
mavesyre i mavesækken. omeprazol anvendes således til behandling af mavesår, sure op-
stød, m.v.
omeprazol er et kiralt (evt. ‛chiralt‛) molekyle (også kaldet et ‛racemat‛ eller en ‛racemisk
blanding‛). dette vil sige, at molekylet indeholder både en højredrejet og en venstredrejet
                                                -3-
konfiguration (såkaldte ‛enantiomerer‛), bestående af lige store mængder af højre- og ven-
stredrejede enantiomerer, som er spejlbilleder af hinanden.
de højredrejede og venstredrejede enantiomerer kan benævnes henholdsvis (+)-omeprazol
og (-)-omeprazol. (+)-omeprazol betegnes også som (r)-omeprazol eller r-enantiomeren af
omeprazol, og (-)-omeprazol betegnes også som (s)-omeprazol, s-enantiomeren af omepra-
zol eller esomeprazol. (-)-omeprazol, (s)-omeprazol, s-enantiomer og esomeprazol er således
forskellige betegnelser for den samme kemiske forbindelse.
jo højere overskud af den ene enantiomer, der forefindes i den kemiske forbindelse, i forhold
til den anden enantiomer i forbindelsen, des højere er det ‛enantiomere overskud‛ (på en-
gelsk: ‛enantiomeric excess‛, som forkortes ‛e.e.‛). det enantiomere overskud benævnes og-
så i visse af sagens bilag som forbindelsens ‛optiske renhed‛. det enantiomere overskud /
den optiske renhed illustreres af et af krka fremlagt hjælpebilag under sagen:
           ‛<
                                                                      enantiomert
             indhold af esomeprazol enantiomer     s (%)   r (%)
                                                                   overskud (% e.e.)
                           racemat                   50     50             0
                                                     75     25            50
                                                     95      5            90
                                                    99,4    0,6          98,8
                                                    99,5    0,5          99,0
                                                    99,6    0,4          99,2
                                                    99,7    0,3          99,4
                                                    99,8    0,2          99,6
               særligt optisk rent esomeprazol
                                                    99,9    0,1          99,8
                     ifølge stridspatentet
           <‛
stridspatentet, herunder stridspatentets forhistorie
stamansøgningen og stampatentet
i 1990’erne forsøgte astrazeneca efter det oplyste at finde frem til en protonpumpeinhibitor,
som havde bedre egenskaber end omeprazol (losec). to forskere hos astrazeneca fandt
                                                   -4-
frem til, at s-enantiomeren af omeprazol (esomeprazol) i høj optisk renhed i form af dets
magnesiumsalt havde sådanne bedre egenskaber end omeprazol.
den 27. maj 1994 ansøgte astrazeneca om patentbeskyttelse på bl.a. magnesiumsaltet af
esomeprazol, jf. international patentansøgning wo 94/27988 (herefter stamansøgningen).
om baggrunden for det ansøgte patent var det anført bl.a.:
          ‛<
          < it is desirable to obtain compounds with improved pharmacokinetic and metabol-
          ic properties which will give an improved therapeutic profile such as a lower degree
          of interindividual variation. the present invention provides such compounds, which
          are novel salts of single enantiomers of omeprazole.
          <
          the present invention in a further aspect provides a novel method for preparing the
          novel compounds of the invention in large scale. this novel method can also be used
          in large scale to obtain single enantiomers of omeprazole in neutral form.
          <
          < single enantiomers of omeprazole have hitherto only been obtained as syrups and
          not as crystalline products. by means of the novel specific method according to one
          aspect of the invention of preparing the single enantiomers of omeprazole, the salts
          defined by the present invention are easy to obtain. in addition, the salts, however
          not the neutral forms, are obtained as crystalline products. because it is possible to
          purify optically impure salts of the enantiomers of omeprazole by crystallisation,
          they can be obtained in very high optical purity, namely ≥99.8% enantiomeric excess
          (e.e.) even from an optically contaminated preparation. moreover, the optically pure
          salts are stable towards racemization both in neutral ph and basic ph, which was
          surprising since the known deprotonation at the carbon atom between the pyridine
          ring and the chiral sulphur atom was expected to cause racemization under alkaline
          conditions. this high stability towards racemization makes it possible to use a single
          enantiomeric salt of the invention in therapy.
          <‛
stamansøgningen førte til udstedelsen af patent ep 652 872 b1 (herefter stampatentet) den 8.
november 2000, der indeholdt bl.a. følgende krav:
          ‛1.       magnesiumsalt af (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-
          methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazol (mg-salt af (-)-enantiomeren af omeprazol).
          2.        fremgangsmåde til fremstilling af mg-saltet af (-)-enantiomeren af omepra-
          zol k e n d e t e g n e t ved, at en diastereomer blanding af en ester med formel iii
                                                     -5-
          [formel udeladt], hvor acyl betegner en chiral acylgruppe med enten r- eller s-
          konfiguration, separeres for at opnå de separerede diastereomerer, hvorefter diaste-
          reomeren omfattende acyloxymethylderivatet af (-)-enantiomeren af omeprazol oplø-
          ses i en alkalisk opløsning, hvor acyloxymethylgruppen borthydrolyseres til opnåelse
          af (-)-enantiomeren af omeprazol som omdannes til magnesiumsaltet.
          <
          9.        mg-salt af (-)-enantiomeren af omeprazol til anvendelse ved behandling.
          10.       anvendelse af mg-saltet af (-)-enantiomeren af omeprazol til fremstilling af
          en farmaceutisk formulering til behandling af mavesyre-relaterede sygdomme ved
          inhibition af mavesyresekretion.
          <‛
kravene i stampatentet var ikke begrænset til en bestemt optisk renhed af esomeprazol mag-
nesiumsaltet. stampatentet blev den 19. december 2006 kendt ugyldigt af epo’s technical
board of appeal (sag t 401/04) med henvisning til manglende opfindelseshøjde. om
spørgsmålet om nyhed udtalte technical board of appeal i afgørelsen følgende:
          ‛3.1.1 novelty
          the novelty of the subject-matter of this claim was not under dispute and resides
          from the fact that neither document (d2) nor (d3) discloses the use for the manufac-
          ture of a pharmaceutical formulation for the treatment of reflux esophagitis.‛
den afledte patentansøgning og stridspatentet
astrazeneca havde den 18. april 2000, dvs. godt et halvt år før udstedelsen af stampatentet,
indgivet en afledt patentansøgning af stamansøgningen (herefter den afledte patentansøg-
ning).
den afledte patentansøgning indeholdt bl.a. følgende krav:
          ‛1.       the use of an alkaline salt of the (-)-enantiomer of omeprazole for the manu-
                    facture of a pharmaceutical preparation having improved pharmacokinetic
                    and metabolic properties.
          <‛
der er fremlagt korrespondance mellem astrazenecas repræsentant og epo’s examining
division i forbindelse med epo’s behandling af den afledte patentansøgning.
                                                    -6-
af brev af 7. november 2008 fra astrazenecas repræsentant til epo fremgår bl.a.:
         ‛<
         (a) claim 1 has been limited to cover only the magnesium salt of the (-)-enantiomer
              of omeprazole with an enantiomeric excess of ≥ 99.8%. this is based on the appli-
              cation as filed at page 4, line 11, which states that the present application teaches
              enantiomers of omeprazole in very high optical purity, namely ≥ 99.8% e.e., and
              material of this purity is exemplified in example 5 at page 12 of the application as
              filed;
         <
         < the present claim set is not only clearly distinguished over the claims that were
         considered by the board in decision t 401/04, but also all of the prior art that was
         cited in those proceedings (and by the examining division in the present proceed-
         ings). in this respect, the limitation of the main claim (to a magnesium salt of the (-)-
         omeprazole with an enantiomeric excess (e.e.) of ≥ 99.8%) is not an arbitrary one
         made merely with the sole purpose of distinguishing the claims over those that were
         revoked in the earlier decision. rather, for the reasons explained in detail below, it
         serves to distinguish the invention over the cited prior art in a meaningful, technical
         and, above all, patentable way.
         <
         the enclosed evidence was not available at the time the board made its decision. had
         this evidence < been available to the board, there is no doubt that the board would
         have reached the opposite conclusion and upheld the patent in accordance with the
         interlocutory decision of the opposition division.
         <
         moreover, crystalline materials were capable of thereafter being re-crystallised with a
         view to further enhancing optical purity.
         in this respect < another unexpected finding associated with the present invention
         was the alkali and/or alkaline earth metal salts of the (-)-enantiomer were found to be
         more stable than corresponding salts of the racemate and therefore crystallized out
         first, if the (-)-enantiomer was in excess. the reverse was true for the neutral (base)
         form, where the racemate (omeprazole) was found to be more crystalline than cor-
         responding salts.
         <
         thus, the applicant now had a process that enabled it to make material of extremely
         high chemical and optical purity.
         <
         we fully appreciate that the board of appeal in t 401/04, in the context of the fact
         situation as they saw it, concluded that these clinical advantages did not make the
         then-claimed product inventive. however, in the light of the true fact situation that
         has since been elucidated, which shows that the currently-claimed subject matter is
         novel and non-obvious, the clinical advantages referred to above mean that the high-
                                                       -7-
           ly optically-pure enantiomer of (-)-omeprazole offers genuine and significant benefits
           to patients compared to the racemic drug (omeprazole) and compared to other ppls.
           <
           if the skilled person were to turn instead to document d3 in the search for a solution
           to the problem of the production of optically-pure (e.g. ≥ 99.8% e.e.) (-)-omeprazole
           (or salts thereof), this document teaches only a partially-successful resolution of the
           enantiomers of omeprazole, with (-)-omeprazole being provided with a e.e. of only
           91.2%. this in itself is not a teaching of the claimed invention. moreover, d3 does not
           provide any motivation to further improve the optical purity of (-)-omeprazole, given
           that, as discussed above, it teaches that (as expected) racemisation occurs and that
           (also as expected) there is no difference between the enantiomers in a biological con-
           text.
           <‛
af brev af 13. februar 2009 fra astrazenecas repræsentant til epo fremgår endvidere bl.a.:
           ‛<
           2.        the claims of the divisional application have been distinguished from those
                     of the parent patent. the principal point of distinction, namely the excep-
                     tionally high degree of enantiomeric purity, is a feature of great technical
                     significance, as is explained in detail in our letter of 7 november 2008 on the
                     divisional application. in brief, the prior art did not enable such a degree of
                     purity to be achieved, and the optically pure compound has special proper-
                     ties (including the fact that it does not racemise, whereas less optically pure
                     preparations do racemise, preventing the production of crystalline salts).‛
af et yderligere brev af 13. februar 2009 fra astrazenecas repræsentant til epo fremgår bl.a.:
           ‛<
           an invention is defined by the claims of a patent application or patent. the board ex-
           amined different claims from those that are now the subject of this divisional applica-
           tion. in particular, the claims are now limited to preparations and uses thereof having
           at least a 99.8% enantiomeric excess of the active compound. the importance of this
           feature, in relation to what a person skilled in the art was able to do at the priority
           date and also in relation to the special properties of the compound when it is so high-
           ly optically pure, was discussed fully in our letter dated 7 november 2008. this claim
           limitation, and the technical evidence that we filed with that letter, were not pre-
           viously considered by the board.
           <‛
epo godkendte og udstedte den 22. juli 2009 stridspatentet, dk/ep 1 020 461, med gyldighed
for bl.a. danmark.
                                                     -8-
stridspatentets krav 1 og krav 9 har i den danske oversættelse følgende ordlyd:
          ‛1. anvendelse af et magnesiumsalt af (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-
          pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazol ((-)-omeprazol) med en optisk renhed
          på ≥ 99,8 % enantiomert overskud (e.e.) til fremstilling af et medikament til inhibition
          af mavesyresekretion.
          <
          9.    magnesiumsalt       af    (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-
          methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazol ((-)-omeprazol) med en optisk renhed på ≥ 99,8 %
          enantiomert overskud (e.e.).
          <‛
om opfindelsens område og baggrunden for opfindelsen anføres i stridspatentets beskrivel-
se bl.a.:
          ‛opfindelsens område
          den foreliggende opfindelse angår nye forbindelser med en høj optisk renhed, deres
          anvendelse i medicin og deres anvendelse ved fremstilling af farmaceutiske præpara-
          ter.
          baggrund for opfindelsen
          forbindelsen 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-
          1h-benzimidazol med det generiske navn omeprazol og terapeutisk acceptable alka-
          liske salte deraf er beskrevet i henholdsvis ep 5129 og ep 124 495. omeprazol og dets
          alkaliske salte er virkningsfulde mavesyresekretionsinhibitorer og er egnede som an-
          tiulcus-midler. forbindelserne, som er sulfoxider, har et asymmetrisk center i svovl-
          atomet, dvs. de findes som to optiske isomerer, (enantiomerer). det er ønskeligt at
          opnå forbindelser med forbedrede farmakokinetiske og metaboliske egenskaber, som
          vil give en forbedret terapeutisk profil, såsom en lavere grad af variation fra individ
          til individ. den foreliggende opfindelse tilvejebringer sådanne forbindelser, som er
          nye salte af rene enantiomerer af omeprazol.
          <
          den foreliggende opfindelse tilvejebringer i et yderligere aspekt en hidtil ukendt
          fremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse ifølge opfindelsen i
          stor målestok. denne hidtil ukendte fremgangsmåde kan også anvendes i stor måle-
          stok til opnåelse af rene enantiomerer af omeprazol i neutral form.
          der er ingen eksempler inden for den kendte teknik på isolerede eller karakteriserede
          salte af optisk rent omeprazol, dvs. rene enantiomerer af omeprazol, og heller ingen
          eksempler inden for den kendte teknik på isolerede eller karakteriserede salte af no-
          gen optisk rene omeprazol-analoger.
          detaljeret beskrivelse af opfindelsen
                                                      -9-
          den foreliggende opfindelse angår optisk rene magnesiumsalte af omeprazol i hen-
          hold til forbindelse iib [kemisk formel udeladt].
          ifølge opfindelsen tilvejebringes et magnesiumsalt af (-)-omeprazol med en optisk
          renhed på ≥ 99,8 % enantiomert overskud (e.e., enantiomeric excess) og anvendelsen
          af et sådant salt til fremstilling af et medikament til inhibition af mavesyresekretion.
          rene enantiomerer af omeprazol er hidtil kun blevet opnået som sirupper og ikke
          som krystallinske produkter. ved hjælp af den nye specifikke fremgangsmåde ifølge
          et aspekt af opfindelsen, hvor de rene enantiomerer af omeprazol fremstilles, er de
          salte, der er defineret ved den foreliggende opfindelse, nemme at opnå. desuden er
          saltene, dog ikke de neutrale former, opnåelige som krystallinske produkter. efter-
          som det er muligt at oprense optisk urene salte af enantiomererne af omeprazol ved
          krystallisation, kan de opnås i meget høj optisk renhed, nemlig ≥ 99,8 % enantiomert
          overskud (ee, enantiomeric excess), selv fra et ikke optisk rent udgangsmateriale.
          desuden et det optisk rene salt stabilt over for racemisering både ved neutral ph og
          basisk ph, hvilket var overraskende, eftersom den kendte deprotonering ved carbo-
          natomet mellem pyridinringen og det chirale svovlatom var forventet at forårsage ra-
          cemisering under basiske betingelser. denne høje stabilitet over for racemisering gør
          det muligt at anvende et salt af en ren enantiomer ifølge opfindelsen i terapi.
          <‛
opfindelsen i henhold til stridspatentet er i beskrivelsen illustreret ved en række eksempler,
herunder ved et eksempel 1b, i hvilket der opnås en optisk renhed på 99,8 %.
stridspatentet blev efterfølgende ved afgørelse af 29. juli 2011 ophævet af epo’s ‛opposition
division‛. astrazeneca appellerede denne afgørelse til epo’s technical board of appeal,
som i november 2012 tilsidesatte afgørelsen fra ‛opposition division‛ og ved endelig afgø-
relse bestemte, at stridspatentet skulle opretholdes.
stridspatentet udløb den 27. maj 2014.
forbudssag
krka påbegyndte som nævnt markedsføring af esomeprazol ‛krka‛ i danmark den 8. marts
2010. parternes repræsentanter korresponderede herom i foråret og sommeren 2010, uden at
der dog kunne opnås enighed om, hvorvidt krkas markedsføring udgjorde en krænkelse af
stridspatentet. ved begæring af 9. juli 2010 indledte astrazeneca forbudssag mod krka ved
københavns byret med påstand om forbud mod krkas markedsføring af esomeprazol
                                                  - 10 -
‛krka‛ i danmark. af fogedrettens kendelse af 10. december 2010 fremgår bl.a. følgende om
parternes forudgående korrespondance:
         ‛<
         astrazeneca har < modtaget prøver af den aktive ingrediens, og har anmodet om
         tilsendelse af den europæiske drug master file, dmf, og kopi af master batch re-
         cord.
         krka har ved brev af 2. april 2010 < sendt den < fremlagte dmf, hvor procesbetin-
         gelserne, så som anvendte temperaturer, mængder og tider, er slettet. krka har i bre-
         vet anført blandt andet, at krka ikke vil sende master batch record før end astraze-
         neca har underskrevet en fortrolighedserklæring. astrazeneca har afslået at under-
         skrive en sådan.
         astrazeneca har ved brev af 3. maj 2010 < anmodet om oplysning om krka’s frem-
         gangsmåde. krka har ved brev at 24. maj 2010 < og brev af 22. juni 2010 < oplyst at
         anvende ros1 *‛route of synthesis 1‛+ med brug af opløsningsmidlerne i-propylal-
         kohol (variant c) og toluen (variant b) ved fremstillingen af alle esomeprazol produk-
         ter.
         <‛
fra professor robert madsens forklaring under fogedsagen er bl.a. gengivet følgende i fo-
gedrettens kendelse:
         ‛<
         hvis et 100% rent stof skulle iblandes en forurening, ville det kræve et yderligere
         procestrin med dertil hørende prøver. dette ville være omkostningsfuldt og ufordel-
         agtigt.
         <‛
ved kendelsen af 10. december 2010 nægtede fogedretten at fremme forbudsforretningen. af
fogedrettens begrundelse fremgår bl.a.:
         ‛<
         det fremgår, at stridspatentet ikke omfatter en fremgangsmåde for tilvirkning af stof-
         fets kemiske forbindelse.
         det lægges som ubestridt til grund, at det af krka i danmark markedsførte lægemid-
         del ikke indeholder et magnesiumsalt af esomeprazol med en optisk renhed på ≥
         99,8% enantiomert overskud (e.e.). krka har oplyst, at det enantiomere overskud i
         krkas produkter i praksis ligger på omkring 99,24% [98,24%] og 98,92% e.e.
         efter stridspatentets oplyste formål og ordlyden af patentkrav 1 er der tale om et an-
         vendelsespatent, der retter sig mod benyttelse af et magnesiumsalt af esomeprazol
                                          - 11 -
med en optisk renhed på ≥ 99,8% e.e., med det formål at fremstille et lægemiddel til
inhibition af mavesyresekretion.
hvorvidt stridspatentet udgør en patenteret fremgangsmåde, og dermed nyder indi-
rekte produktbeskyttelse i medfør af patentlovens § 3, stk. 1, nr. 3, afhænger af, om
opfindelsen definerer en proces til fremstilling af et produkt. stridspatentet indehol-
der ikke en nærmere angivelse af, hvordan de farmaceutiske formuleringer skal
fremstilles. da den kemiske forbindelses anvendelse er det procesbærende element
ved fremstillingen af lægemidlet, finder fogedretten, at patentkrav 1 er et sådant
fremgangsmådekrav, at kravet nyder indirekte produktbeskyttelse i medfør af pa-
tentlovens § 3, stk. 1, nr. 3.
patentlovens § 64 a indeholder en regel om omvendt bevisbyrde i tilfælde af kræn-
kelse af fremgangsmådepatenter. herefter må den påståede krænker bevise, at han
ikke har benyttet samme fremgangsmåde, som patentet dækker.
beskyttelsen af stridspatentets omfang bestemmes af patentkravene, jf. patentlovens
§ 39. bestemmelsen fortolkes i overensstemmelse med den europæiske patentkon-
ventions artikel 69, hvorefter fortolkningen skal forene en passende beskyttelse for
patenthaveren, således at dennes beskyttelsesområde ikke indsnævres i urimelig
grad, med en rimelig retssikkerhed for tredjemand. beskyttelsesomfanget fastlægges
konkret for patentkravet.
fogedretten finder ikke grundlag for at fortolke stridspatentet udvidende til også at
omfatte kemiske forbindelser med en lavere renhedsgrad. der er herunder lagt vægt
på, at astrazenecas patentagenter ved brev af 7. november 2008 til european patent
office har oplyst, at baggrunden for de ændrede patentkrav, herunder begrænsnin-
gen af kravet til et magnesiumsalt af esomeprazol med et enantiomert overskud på
99,8% (e.e.), ikke er en vilkårlig begrænsning, men snarere har til formål at adskille
opfindelsen fra den nævnte kendte teknik på en meningsfyldt, teknisk og, frem for
alt, patenterbar måde.
efter vidnerne karl anker jørgensen og robert madsens forklaringer lægges det til
grund, at den kemiske forbindelses renhedsgrad navnlig bestemmes af de under kry-
stallisationstrinnet anvendte procesparametre, og at disse kan varieres, hvorfor kry-
stallisationen ikke uundgåeligt vil medføre et enantiomert overskud på 99,8%. robert
madsen har forklaret, at krka anvender andre procesparametre under krystallisatio-
nen, end de procesparametre, som martin bohlin anvendte under sine forsøg på ef-
tergørelse af krka’s proces.
henset hertil og til, at det af krka i danmark markedsførte lægemiddel ikke indehol-
der en aktiv ingrediens af samme høje renhed som stridspatentet, finder fogedretten,
at krka på tilstrækkelig vis har dokumenteret at anvende en anden proces end den
patenterede fremgangsmåde. fogedretten finder herefter ikke, at patentkrav 1 er
krænket.
astrazeneca har herefter ikke godtgjort eller sandsynliggjort, at de handlinger, der
søges forbudt, strider mod rekvirentens ret, jf. retsplejelovens § 642, stk. 1, nr. 1 <‛
                                              - 12 -
fogedrettens kendelse af 10. december 2010 blev af astrazeneca kæret til østre landsret den
20. december 2010. astrazeneca hævede kæremålet ved brev af 21. september 2011, da epo’s
‛opposition division‛ i mellemtiden havde truffet afgørelse om, at stridspatentet ikke kunne
opretholdes, jf. herom ovenfor.
nærmere om esomeprazol ‛krka‛, herunder krkas fremstillingsproces
bioækvivalens i forhold til nexium
af ‛public assessment report‛ af 20. januar 2010 vedrørende godkendelsen af esomeprazol
‛krka‛ fremgår bl.a.:
          ‛<
          vi.      overall conclusion, benefit/risk assessment and rec-
                   ommendation
          esomeprazol ‚krka‛ 20 mg and 40 mg gastro-resistant capsules, hard has a proven
          chemical-pharmaceutical quality and is a generic form of nexium gastro-resistant
          tablets. <
          <‛
det er under sagen ubestridt, at krkas lægemiddel, esomeprazol ‛krka‛, er ‛bioækvivalent‛
med astrazenecas nexium.
dokumenter omhandlende krkas proces for fremstilling af esomeprazol ”krka” fremlagt under for-
budssagen
under forbudssagen forelå bl.a. følgende dokumenter, som også indgår i nærværende sag:
     uddrag af krkas drug master file (‛dmf‛) vedrørende esomeprazol ‛krka‛ (sagens
      bilag 14)
      det fremgår af dmf’en, at krkas fremstilling af esomeprazol ‛krka‛ overordnet består
      af to processer; krka anvender først en proces til dannelsen af et esomeprazol magne-
      sium ‛crude‛-materiale (dvs. et råmateriale). ‛crude‛-materialet er et magnesiumsalt,
      som ubestridt har et enantiomert overskud af s-enantiomeren på 98-99 % e.e. dette ef-
                                            - 13 -
terfølges af en krystallationsproces, hvis formål er at omkrystallisere blandingen af
omeprazol-enantiomererne i ‛crude‛-materialet, idet s-enantiomeren opkoncentreres i
forhold til r-enantiomeren, hvorved der opnås en højere optisk renhed. opkoncentra-
tionen sker ved i et opløsningsmiddel at udfælde s-enantiomeren, som går fra opløst
form til en fast, krystallink form (et magnesium dihydrat-salt), der kan udskilles fra re-
sten af suspensionen.
af dmf’en fremgår nærmere om fremstillingsprocessen bl.a.:
    ‛<
    racemic omeprazole < is the key starting material in krka’s synthesis process of
    esomeprazole, s-enantiomer of omeprazole. esomeprazole magnesium is obtained by
    two optional synthetic routes:
    ros1 *‛route of synthesis 1‛+: diasteroisomeric crystallization of omeprazole < with
    (s)-binol < in ethanol, 2-propanol or toluene solvent to perform esomeprazole binol
    complex < isolated esomeprazole binol complex intermediate is further transformed
    over potassium salt of esomeprazole in the extraction step with isopropyl acetate and
    precipitated with magnesium chloride to magnesium salt of esomeprazole to get a
    crude product.
    ros2: [‛chiral hplc chromatography‛; en proces, der efter det oplyste ikke anven-
    des af krka] <
    the active ingredient esomeprazole, in the form of magnesium salt dihydrate is pre-
    pared by the crystallization of crude esomeprazole magnesium salt from the metha-
    nol, acetone and water mixture.
    <‛
det fremgår af dmf’en, at dokumentet er oprettet den 17. juli 2009 og senest opdateret
den 1. december 2009. dokumentet blev fremsendt til astrazeneca ved brev af 2. april
2010 i anonymiseret form, bl.a. således at visse af de i dokumentet anførte procesbetin-
gelser (f.eks. mængde- og temperaturangivelser) samt det anførte udbytte af krystalla-
tionsprocessen var streget ud (også omtalt i fogedrettens kendelse, jf. ovenfor).
                                               - 14 -
 krkas internationale patentansøgning, wo 2008/092939 a2, af 31. januar 2008 (bilag
  17).
  denne patentansøgning indeholder bl.a. et eksempel 19 omhandlende ‛preparation of
  (s)-omeprazole magnesium dihydrate form a from racemate‛.
 analyserapport af 24. juni 2010 udarbejdet af kemiker hos astrazeneca, martin bohlin
  (bilag 16) – martin bohlins 1. forsøg.
  martin bohlins forsøg (det første af i alt tre) havde til formål at afprøve procestrinene i
  krkas dmf (bilag 14). under procestrinene anvendte martin bohlin de procesbetingel-
  ser, som fremgår af eksempel 19 i krkas patentansøgning wo 2008/092939 (bilag 17),
  til at udfylde de procesbetingelser, som ikke fremgik af den til astrazeneca fremsend-
  te, anonymiserede dmf (bilag 14).
  martin bohlins opgave er i analyserapporten gengivet således:
       ‛<
       ‘mix esomeprazole potassium (about 7.8 g) with an enantiomeric purity of (or
       slightly above) 98% enantiomeric excess with water (150 ml). dilute the mixture with
       50 ml methanol. add one-half equivalent of an aqueous solution of magnesium chlo-
       ride (mgcl2) dropwise while stirring. filter the crude esomeprazole magnesium
       product and wash with water. dry the solid overnight. analyze the crude esomepra-
       zole magnesium to determine enantiomeric composition.’
       ‘dissolve the crude esomeprazole magnesium (about 3.3 g) in an amount of methanol
       and at a temperature (not to exceed 54°c) sufficient to dissolve all the material. filter
       the solution and then evaporate at up to 54°c and reduced pressure, until an oily re-
       sidue is obtained. dissolve the oily residue in 6 ml methanol at room temperature.
       gradually add 27 ml of an acetone/water mixture (4:1, v/v) to the methanol solution
       so that the temperature does not exceed 25°c. stir the resulting suspension for about
       12-16 hours at 20°c (+/- 2°c), then for an additional 3 hours at 0-5°c. filter the sus-
       pension and wash with 3 ml acetone. dry the wet filter cake at reduced pressure and
       a temperature from 20 to 40°c for about 6-10 hours. continue drying at a tempera-
       ture between 60 to 70°c for an additional 1-2 hours. determine the enantiomeric
       composition of the esomeprazole magnesium product.’
       <‛
                                              - 15 -
  det fremgår af analyserapporten, at martin bohlin med udgangspunkt i en optisk ren-
  hed i ‛crude‛-materialet på 98,66 % e.e. efter udførelsen af krystallisationen opnåede et
  esomeprazol magnesium dihydrat-salt med en optisk renhed på 100 % e.e. udbyttet af
  krystallisationen var målt til 71,6 % (bilag 2 til rapporten).
 erklæring af 9. juli 2010 fra professor karl anker jørgensen (bilag 18).
  professor karl anker jørgensen overværede martin bohlins første forsøg. karl anker
  jørgensen bekræfter i sin erklæring, at martin bohlin udførte forsøget som beskrevet i
  martin bohlins analyserapport (bilag 16), og at martin bohlin under forsøget benyttede
  de procesbetingelser, som er beskrevet i eksempel 19 i patentansøgning wo
  2008/092939 (bilag 17).
 erklæring af 23. september 2010 fra professor robert madsen (bilag 23).
  i denne erklæring fremkommer professor robert madsen med kommentarer til martin
  bohlins første forsøg (bilag 16). erklæringen er udarbejdet på grundlag af et besøg på
  krkas produktionsfacilitet i slovenien, hvor robert madsen overværede en krystallisa-
  tion fra esomeprazol magnesium ‛crude‛ til esomeprazol magnesium dihydrat.
  af erklæringen fremgår bl.a.:
      ‛<
      summary of the crystallization process at krka, d. d.
      the crystallization of esomeprazole magnesium at krka, d. d. took 3 days and gave a
      final product with an optical purity of 98.84% (ee) from a crude product with an opti-
      cal purity of 98.57% (ee).
      the crystallization was not performed with the same ratio of esomeprazole magne-
      sium, methanol, acetone and water as in the experiment by martin bohlin. crystalli-
      zation temperature and time were also different.
      therefore, it is not unexpected that the outcome is different. the crystallization at
      krka, d. d. was carefully monitored and allowed to proceed until the desired amount
      of the r-isomer in the crystals had been achieved.
                                          - 16 -
all the practical work was performed by operators and technicians working in 8 hour
shifts. they all appeared to know what to do at the different stages of the crystalliza-
tion process and did not require any significant instruction. during my presence i
was followed most of the time by the engineer and head of the synthesis building. i
asked several questions about his experience with the crystallization process. for ex-
ample, the addition of the acetone – water mixture to the esomeprazole magnesium
solution in methanol takes a while and the crystallization starts at some point during
the addition. at the beginning of the addition i asked the engineer when he would
expect the crystallization to start and he gave a very precise amount of acetone – wa-
ter that had to be added. it was easy to see visually through a window in reactor 2
when the crystallization started and i was able to observe that his prediction was
true. he also predicted the development in the r-isomer content during the crystalli-
zation and this was also later confirmed by the measurements. it was my clear im-
pression that everybody involved in the process were very familiar with the crystalli-
zation and knew the intimate details very well.
conclusion
martin bohlin has performed one crystallization experiment with esomeprazole
magnesium in the laboratory under certain process conditions (as disclosed in the in-
ternational patent application, wo 2008/092939 a2) and achieved esomeprazole
magnesium with an optical purity of 100%.
i have witnessed the actual crystallization process for esomeprazole magnesium at
krka, d. d. in novo mesto and observed that esomeprazole magnesium with an opti-
cal purity of 98.84% (ee) was isolated. the crystallization process at krka, d. d. em-
ployed different solvent ratios, temperature and time than used in the experiment by
martin bohlin, and a different outcome was therefore obtained.
the result of the actual crystallization of esomeprazole magnesium that i explored
was not surprising, as it is well known for a person skilled in the technical field that
variations and combinations of various parameters can significantly affect the out-
come of a crystallization process.
the process conditions for the crystallization process can be designed in such a way
that the desired amount of the r-isomer can be obtained. thus, i am able to firmly
conclude that it is not inevitable that the crystallization of esomeprazole magnesium
will always result in an optical purity of 100%.
based on the above, it can be concluded that
        the crystallization of esomeprazole magnesium at krka, d. d. is carried out
         under different conditions than the experiment described by martin bohlin at
         astrazeneca ab, i.e. example 19 in wo 2008/092939 a2 is not followed at
         krka, d. d.
        the crystallization process at krka, d. d. is performed in accordance with the
         dmf, p. 16-17.
        the process at krka, d. d. affords a final product with an optical purity <
         99.8% (ee).
                                              - 17 -
               the crystallization of esomeprazole magnesium does not inevitably lead to
                an enantiomerically pure material with an optical purity of 100%.‛
 engelsk oversættelse af et udateret processkrift indleveret af generis farmacêutica s.a.
  og mer medicamentos lda i portugal (bilag 33).
  generis farmacêutica s.a. og mer medicamentos lda, som efter det oplyste er krkas
  grossister i portugal, har i en tilsvarende forbudssag anlagt af astrazeneca ved de por-
  tugisiske domstole indleveret et processkrift, hvoraf fremgår bl.a.:
       ‛<
                                                114
       it happens that krka which supplies the medicinal product to generis and mer has
       developed an innovative process of its own to also obtain esomeprazole and for
       which it submitted for registration patent wo2008/092939, whose copy of the appli-
       cation taken from the database of wipo (world intellectual property organization) is
       hereby submitted as doc. 3.
       <‛
 krkas internationale patentansøgning, wo 2010/072759 a1, af 22. december 2009 (bilag
  20).
  astrazeneca blev efter det oplyste opmærksom på denne patentansøgning, efter at
  martin bohlin havde udført sit første forsøg (bilag 16). ansøgningen angår også frem-
  stilling af esomeprazol eller salte af esomeprazol og indeholder bl.a. et eksempel 9, som
  anvender nogle lidt andre procesbetingelser end procesbetingelserne i eksempel 19 i
  krkas patentansøgning wo 2008/092939 (bilag 17).
 martin bohlins analyserapport af 8. oktober 2010 (bilag 21) – martin bohlins 2. forsøg.
  dette forsøg havde også til formål at afprøve de afgørende krystallisationstrin i hen-
  hold til krkas dmf (bilag 14). under procestrinene brugte martin bohlin denne gang
  procesbetingelserne i eksempel 9 i krkas patentansøgning wo 2010/072759 (bilag 20)
  til at udfylde procesbetingelserne i krkas dmf.
                                               - 18 -
  det fremgår af analyserapporten, at martin bohlin med udgangspunkt i en optisk ren-
  hed i ‛crude‛-materialet på 98,6 % e.e efter udførelsen af krystallisationen opnåede et
  esomeprazol magnesiumsalt dihydrat-salt med en optisk renhed på 100 % e.e. udbyt-
  teresultatet var denne gang på 72,8 %.
 erklæring af 7. oktober 2010 fra professor karl anker jørgensen (bilag 22).
  professor karl anker jørgensen overværede også denne gang martin bohlins forsøg.
  karl anker jørgensen bekræfter i sin erklæring, at forsøget resulterede i dannelsen af et
  esomeprazol magnesium dihydrat-salt med en optisk renhed på 100 % e.e.
 erklæring af 21. oktober 2010 fra professor robert madsen (bilag h).
  i denne erklæring fremkommer professor robert madsen med kommentarer til martin
  bohlins 2. forsøg.
  af erklæringens danske oversættelse fremgår det bl.a.:
      ‛<
      den største forskel mellem det andet krystalliseringsforsøg og det første krystallise-
      ringsforsøg, som jeg kommenterede i min første erklæring, er størrelsesforholdet. det
      første krystalliseringsforsøg blev udført med 3,31 g ‛crude‛ esomeprazolmagnesium,
      mens det andet krystalliseringsforsøg blev udført med 50,0 g ‛crude‛ esomeprazol-
      magnesium, dvs. i en 15 gange større målestok. mængderne af methanol, acetone og
      vand i det andet krystalliseringsforsøg blev ligeledes forøget 15 gange. krystallise-
      ringstiden i det andet krystalliseringsforsøg var næsten den samme som i det første
      krystalliseringsforsøg, og temperaturen var præcis den samme. således var de væ-
      sentlige parametre for en krystallisering (koncentrationer af opløsningsmidlerne,
      krystalliseringstemperatur og -tid) næsten identiske i de to krystalliseringsforsøg.
      dermed er det andet krystalliseringsforsøg udført af martin bohlin blot en kopi af det
      første krystalliseringsforsøg i en 15 gange større målestok.
      derfor er det ikke overraskende for en fagmand på området, at et tilsvarende resultat
      opnås i de to krystalliseringsforsøg hvad angår produktets optiske renhed, eftersom
      den eneste store ændring er en øgning af målestoksforholdet for processen.
      krystalliseringen af esomeprazolmagnesium hos krka, d. d. udføres under andre be-
      tingelser end det andet krystalliseringsforsøg beskrevet af martin bohlin hos astra-
      zeneca ab, dvs. at eksempel 9 i wo 2010/072759 al ikke følges af krka, d. d.‛
                                                  - 19 -
     to ‛certificates of analysis‛, begge dateret den 22. juli 2010, vedrørende batch k44323
      og batch k44479.
      det fremgår af disse certifikater, at indholdet af r-enantiomeren af omeprazol i de to
      batches med aktivstof var henholdsvis 0,54 % og 0,38 %, dvs. at den optiske renhed i
      begge batches var på mindre end 99,8 % e.e.
     uddrag af eg s.p.a.’s dmf af 10. december 2010 for fremstilling af esomeprazol mag-
      nesium dihydrat (bilag 29).
      af den generiske lægemiddelproducent eg s.p.a.’s åbne dmf af 10. december 2010
      for fremstilling af esomeprazol magnesium dihydrat fremgår bl.a.:
            ‛<
           omeprazole magnesium ph.eur., is added to result in esomeprazole magnesium di-
           hydrate containing 0.11% to 0.2% of r-omeprazole.
           <‛
yderligere dokumenter omhandlende krkas proces for fremstilling af esomeprazol ”krka”, som ikke
indgik i fogedrettens afgørelsesgrundlag
der er fremlagt bl.a. følgende yderligere materiale:
     martin bohlins analyserapport af 25. februar 2011 (bilag 30) – martin bohlins 3. forsøg.
      i dette forsøg gentog martin bohlin sit forsøg fra sin 2. analyserapport af 8. oktober
      2010 (bilag 21). med henblik på at analysere tidens indflydelse på krystallisationen blev
      dette forsøg dog forlænget til 32,5 timer. det fremgår af analyserapportens bilag 1, at
      martin bohlin efter udførelsen af krystallisationen opnåede et esomeprazol magnesium
      dihydrat-salt med en optisk renhed på 100 % e.e og et udbytte af krystallisationen på
      ‛ca. 72 %‛.
                                                - 20 -
 uddrag af krkas dmf vedrørende esomeprazol ‛krka‛, som krka har indleveret til de
  franske lægemiddelmyndigheder (bilag 35b / bilag n).
  det dokument, som astrazeneca har fremlagt som bilag 35b, er efter oplyste opnået af
  astrazeneca ved bevissikringssag i frankrig. dokumentet er ikke fuldstændigt. dele af
  de manglende sider fra dokumentet er efterfølgende fremlagt af krka som bilag n.
  dokumentet består af løbende opdaterede versioner af dmf’en indleveret til de fran-
  ske myndigheder i henholdsvis marts 2010, september 2010 og januar 2011. beskrivel-
  sen af de nærmere procesbetingelser i krkas krystallationsproces er i disse versioner af
  dmf’en medtaget fuldstændigt og er således ikke anonymiseret.
  af den version af dmf’en, som krka har indleveret til de franske myndigheder i marts
  2010, og som senest er opdateret den 23. december 2009, fremgår om krystallationspro-
  cessen bl.a.:
      ‛<
      process description:
      esomeprazole magnesium is dissolved in methanol at 25-30°c, optionally purified
      with carbon carcoal and finally filtered to get a clear solution. solution is concen-
      trated to assay 30-50 % of [esomeprazole]. concentrated solution is cooled to 20 ± 2
      °c, acetone / water mixture (4:1) is gradually added to solution that temperature not
      exceeded 25°c. suspension stirred for about 12 hours at 20 °c, then about 3 hours at
      about 5°c, filtered and washed with acetone.
      wet product is dried in a vacuum or an air dryer with rotation first at temperature
      from 20 to 35°c for about 6 hours following gradually increase for 10°c up to 70°c if
      it is necessary, drying is controlled by kf and lod analyses.
      yield:
      not less than 70 %.
      <‛
  det er uomtvistet, at denne beskrivelse af krkas krystallisationsproces i al væsentlig-
  hed svarer til procesbeskrivelsen i krkas tidligere dmf, som er fremlagt som bilag 14,
  og at beskrivelsen samtidig svarer til procesbeskrivelserne i de efterfølgende opdatere-
                                               - 21 -
  de dmf’er fra september 2010 (som senest er opdateret den 24. juni 2010) og fra januar
  2011 (som senest er opdateret den 23. november 2010).
  det fremlagte uddrag af den version af dmf’en, som blev indleveret til de franske
  myndigheder i marts 2010, viser desuden analysedata fra en række batches af eso-
  meprazol ‛krka‛. det fremgår således, at seks ‛pilotbatches‛ (r40208, r40209, r40210,
  r40264, r40282 og r40283), som alle blev fremstillet af krka i løbet af 2008, havde et
  indhold af ‛impurity f‛, dvs. r-enantiomeren af omeprazol, på mindre end 0,05 %. det
  fremgår tilsvarende, at to 64 kg-batches, k44035 og k44048, som begge var produk-
  tionsbatches fremstillet i januar 2009, havde et meget begrænset indhold af r-
  enantiomeren af omeprazol (0,01 %). de to 100 kg-produktionsbatches k44323 og
  k44479, som blev produceret i henholdsvis maj og juli 2009, havde derimod et indhold
  af r-enantiomeren af omeprazol på 0,54 % og 0,38 %, jf. også de ovennævnte ‛certifi-
  cates of analysis‛.
  af dmf’en fremgår herom bl.a.:
      ‛<
      < the results of first pilot batches were presented and content of impurity f was be-
      low reporting limit. the requirement for enantiomeric purity was set to not more
      than 1.0 % of impurity f. after submission of registration documentation the tech-
      nological process was optimized with the aim to scale up the process. during optimi-
      zation of technological process in scale up, higher content (more than 0.2%) of impur-
      ity f was detected. with the aim to propose robust and optimal technology (with re-
      gards to quality, yield and current production equipment) the results for impurity f
      of production scale batch (100 kg) should be taken into account. during registration
      procedure the requirement for enantiomeric purity was additionally tightened to not
      more than 0.6 % of impurity f based on the batch analyses. since a reasonable range
      of expected analytical and manufacturing variability should be considered according
      to ich guideline q6a, additional reducing of the requirements is not acceptable.
      <‛
 vidneerklæring af 16. februar 2011 fra krkas marko herga (bilag s).
  denne erklæring, som er udarbejdet til brug for en parallel engelsk sag mellem astra-
  zeneca og krka, indeholder en beskrivelse af den proces, som ifølge krka anvendes til
  fremstillingen af esomeprazol ‛krka‛.
                                              - 22 -
af erklæringen fremgår følgende om krystallationsprocessen:
    ‛<
    step 3: crystallisation of esomeprazole magnesium salt
    3.1       dissolution
       28. the crude esomeprazole magnesium salt from step 2 is loaded into the reactor
           vessel with methanol (vmeoh [l] = 10 x mesome [kg]). active charcoal suspended
           in methanol (mac [kg] = 0.05 x mesome [kg], vmeoh [l] = 0.3 x mesome [kg]) is
           added to the suspension.
       29. the suspension is heated to 25-30°c and stirred for 30 minutes at this tempera-
           ture. the stirring is then stopped and the temperature is maintained at 25-30°c
           for a further 30 minutes.
    3.2       filtration
       30. the solution is filtered through a‛cuno‛ or gaf filter and a safety (pall) fil-
           ter 0.2µm.
       31. at the end of the filtration the reactor vessel and hose connections are washed
           with methanol (vmeoh [l] = 0.5 x mesome [kg]).
    3.3       vacuum concentration
       32. the filtrate from step 3.2 is evaporated under vacuum at maximum negative
           pressure and a maximum temperature of the heating medium of 35°c until the
           desired concentration of esomeprazole in solution is reached. the desired con-
           centration depends on the quantity of the r-enantiomer of omeprazole in the
           filtrate (which is measured by hplc), as follows:
              r-enantiomer ≥0.7% – concentrate to 30-45%
              r-enantiomer 0.5 to 0.7% – concentrate to 45-50%
    3.4       crystallisation
       33. the temperature of the concentrated solution from step 3.3 is adjusted to 20 ±
           2°c.
       34. a mixture of acetone and water (4/1) (vacetone [l] = 6.25 x mesome [kg], vwater [l]
           = 1.6 x mesome [kg]) is added gradually and uniformly over a period of 30 mi-
           nutes to 1 hour. the suspension is then stirred at a temperature of 20-25°c.
       35. after 8 hours (approximately) of stirring, the suspension is sampled. the sam-
           ple is filtered and the cake made therefrom is tested using hplc to determine
           the optical purity (the process is not stopped when sampling is performed). if
           the optical purity of the sample is less than 99.6% e.e., step 3.5 is performed.
                                         - 23 -
   36. if the optical purity of the sample is not less than 99.6% e.e., the process con-
       tinues running and the suspension is stirred for a further 4 hours (approx-
       imately). the suspension is then sampled and tested again. if the optical purity
       of the sample is less than 99.6% e.e., step 3.5 is performed.
   37. if the optical purity of the sample is not less than 99.6% e.e., the process con-
       tinues running and the suspension is subjected to a further vacuum concentra-
       tion to evaporate 20% of the total mass. the evaporation is performed under
       vacuum with a maximum temperature of the heating medium of 35°c and the
       temperature of the reaction mixture at 15-20°c. the pressure is regulated de-
       pending on the temperature of the reaction mixture.
   38. after the vacuum concentration, the suspension is sampled and tested again. if
       the optical purity of the sample is less than 99.6% e.e., step 3.5 is performed.
   39. if the optical purity of the sample is not less than 99.6% e.e., the process con-
       tinues running and the suspension is cooled over a period of 3 hours to a tem-
       perature of 0-5°c. the suspension is sampled and tested again. if the optical
       purity of the sample is less than 99.6% e.e., step 3.5 is performed.
   40. if the optical purity of the sample is not less than 99.6% e.e., the process con-
       tinues running and water (vwater [l] = 0.10-0.30 x mesome [kg]) is added to the
       suspension. the suspension is stirred at a temperature of 0-5°c for an addi-
       tional 3-6 hours. the suspension is sampled and tested again. if the optical
       purity of the sample is less than 99.6% e.e., step 3.5 is performed.
   41. if the optical purity of the sample is not less than 99.6% e.e, the process contin-
       ues running and methanol (vmeoh [l] = 0.10-0.30 x mesome (kg]) is added to the
       suspension. the suspension is maintained at a temperature of 0-5°c and sam-
       pled at intervals until the optical purity of the sample is less than 99.6% e.e.
       when the optical purity of the sample is less than 99.6% e.e, step 3.5 is per-
       formed.
3.5       filtration / isolation
   42. the following steps are not carried out unless the optical purity of the sample
       of the suspension is less than 99.6% e.e.
   43. the suspension is transferred to a centrifuge and the product is spin-dried. the
       wet cake is washed on the centrifuge with cooled acetone (0-5°c) (vacetone [l] = 1
       x mesome [kg]) and spin-dried again.
   44. the product is unloaded from the centrifuge and packed in a double pe bag.
       the product is kept protected from light and atmospheric influences at a tem-
       perature of up to 25°c for maximum 1 day.
3.6       drying and packaging
   45. the product is dried in an air dryer or vacuum dryer until the water content is
       less than 5.7% and loss on drying is less than 1.5%.
                                             - 24 -
        46. after drying, the product is cooled to 25 ± 5°c and granulated/sieved or milled
            before packaging.‛
  det er ubestridt, at trin 37-41 i marko hergas erklæring ikke fremgår af krkas dmf (bi-
  lag 35b).
 erklæring af 7. april 2015 fra rick longton (bilag 38).
  af erklæringen, der er udarbejdet efter et besøg på krkas produktionsfacilitet i slove-
  nien, fremgår bl.a.:
      ‛<
        5) the final steps of krka’s manufacturing process include the crystallization and
            drying of esomeprazole magnesium.
        6) attached hereto as exhibit a is the batch record (and certified english lan-
            guage translation) provided to me by krka which describes the crystallization
            of esomeprazole magnesium, lot k52016, which began on february 10, 2015. i
            observed many of the steps described in the batch record.
        7) in the following paragraphs, i describe what i observed during the crystalliza-
            tion of esomeprazole magnesium at krka’s manufacturing plant in novo mes-
            to, slovenia on february 10-13, 2015.
            day 1—february 10, 2015—crystallization of esomeprazole magnesium
        8) 7:35 am: i arrived at krka’s manufacturing plant in novo mesto.
        9) 8:15 am: i observed the addition of methanol to reaction vessel r-09. prior to
            the addition of methanol to the vessel, i looked inside the vessel and it ap-
            peared to be clean and empty. this is described in step 3 on page 6 of the batch
            record, exhibit a.
        10) 8:30 am: i observed the addition of crude esomeprazole magnesium (lots
            k51957 and k51958) to reaction vessel r-09. this is described in step 6 on page
            6 of the batch record, exhibit a.
        11) 9:00 am: i observed the addition of activated charcoal followed by methanol to
            reaction vessel r-09. this is described in steps 7-8 on page 6 of the batch
            record, exhibit a.
        12) 10:05 am: i observed the filtration of the material in reaction vessel r-09
            through a 5µm filter followed by a 2µm filter to remove the charcoal. the fil-
                                       - 25 -
    trate was charged into reaction vessel r-10. this is described in step 13 on page
    7 of the batch record, exhibit a.
13) 10:30 am: i returned to a conference room provided by krka to wait for the fil-
    tration to be completed. i was informed that after the filtration step, the filtrate
    in reaction vessel r-10 would be concentrated by vacuum evaporation of the
    solvent over the course of several hours. this is described in step 15 on page 8
    of the batch record, exhibit a.
14) 6:35 pm: i returned to reaction vessel r-10 to observe the final minutes of the
    vacuum evaporation of solvent. this is described in step 15 on page 8 of the
    batch record, exhibit a.
15) 7:20 pm: i observed a sample removed from reaction vessel r-10. this is de-
    scribed in step 16 on page 9 of the batch record, exhibit a.
16) 7:25 pm: i went to krka’s analytical laboratory to observe analysis of the sam-
    ple by laboratory technicians.
17) 8:15 pm: i returned to reaction vessel r-10 to observe the addition of acetone
    and water to the vessel. this is described in step 27 on page 11 of the batch
    record, exhibit a.
18) 9:00 pm: [crystallization begins] i looked into reaction vessel r-10 through a
    porthole and observed that the solution was slightly pink and appeared to
    have the consistency of a milkshake. i was informed by a krka employee that
    this was an indication that crystallization of esomeprazole magnesium had
    started and would proceed for the next several hours.
19) 10:10 pm: i observed the removal of sample ‛k52016 ipc-4 dod a 1 hr‛ from
    reaction vessel r-10.
20) 10:20 pm: i went to krka’s analytical laboratory where sample ‛k52016 ipc-4
    dod a 1 hr‛ was processed. i left the plant and returned to my hotel.
    day 2—february 11, 2015—crystallization of esomeprazole magnesium
21) 4:45 am: i arrived back at the plant.
22) 5:00 am: [8 hour sample] i returned to reaction vessel r-10. i observed sample
    ‛k52016/ipc-4/doda/8h‛ (the 8 hour sample) removed from the reaction ves-
    sel. the sample was placed into 2 clear glass vials that had been labeled with
    the sample name. this is described in step 29 on page 12 of the batch record,
    exhibit a.
23) 5:10 am: i returned to the analytical lab where the 8 hour sample was given to a
    lab technician. i observed how the sample was analyzed as follows:
          a. 10 ml of the 8 hour sample was vacuum filtered through a büchner
              funnel with filter paper in a fume hood. the sample was washed with
              5 ml of acetone. filtration and drying lasted about 5 minutes.
                                       - 26 -
          b. 5:20 am: the dried sample, which was a white powder, was taken to
             an analytical balance. 50.09 mg of the dry powder was added to a 25
             ml volumetric flask. methanol (ultra gradient hplc grade jt baker)
             was added to the volumetric flask. one to two drops of acetic acid we-
             re added from a syringe into the volumetric flask. methanol was add-
             ed to the volumetric flask to 25 ml. the volumetric flask was inverted
             several times to mix. about 3 ml of the solution was then placed into
             a small hplc sample vial and taken to the hplc.
          c. 5:30 am: the hplc sample vial was placed into the sample tray of an
             agilent technologies hplc. using an auto injector, 20 µl of the sam-
             ple was injected into the hplc which was equipped with a diacel
             chiralpak ia column (5 micron particle size, 250 x 4.6 mm). the sol-
             vent system was hexane:ethanol(dehydrated):methanol (75:20:5). the
             run time was approximately 20 minutes.
24) attached as exhibit b is the analytical report i was given for the 8 hour sam-
    ple and a certified english translation of the report. this is described in step 29
    of the batch record, exhibit a (the analytical report is designated order no.
    61).
25) 6:00 am, 7:00 am, 8:00 am: [9, 10 and 11 hour samples] i observed three addi-
    tional samples taken from reaction vessel r-10 at approximately one hour in-
    tervals which i refer to as the 9, 10 and 11 hour samples. the samples were
    tested by the lab technician as described above in paragraph 23) a-c. attached
    as exhibits c, d and e are the analytical reports i was given for the 9, 10 and
    11 hour samples, respectively. this is described in step 29 of the batch record,
    exhibit a (the analytical reports are designated order nos. 62, 63 and 64, re-
    spectively).
26) 8:40 am: i returned to reaction vessel r-10.
27) 9:00 am: i observed the beginning of the vacuum concentration which is de-
    scribed in step 30 on page 12 of the batch record, exhibit a. i then returned to
    the conference room.
28) 9:35 am: i returned to reaction vessel r-10 to observe the removal of sample
    ‛k52016 ipc-4/dodb/½ konc.‛ after removal of the sample, the vacuum con-
    centration continued. attached as exhibit f is the analytical report i was giv-
    en for this sample. this is described in step 32 on page 13 of the batch record,
    exhibit a (the analytical report is designated order no. 65).
29) 11:20 am: i returned to reaction vessel r-10 to observe the removal of sample
    ‛k52016 ipc-4/dodb/ 0h.‛ attached as exhibit g is the analytical report i was
    given for this sample. this is described in step 32 on page 13 of the batch
    record, exhibit a (the analytical report is designated order no. 66).
30) 12:15 pm: i left the plant and returned to my hotel.
    day 3—february 12, 2015—crystallization of esomeprazole magnesium
                                            - 27 -
31) 8:00 am: i arrived back at the plant and was informed that sampling and ana-
    lytical testing of the samples had [been] proceeding every hour since i had left
    the previous day and throughout the night. i was also informed that 30 kg of
    water was added to reaction vessel r-10 as described in step 33 of the batch
    record, exhibit a.
32) 8:25 am: i returned to reaction vessel r-10. when i looked inside the reaction
    vessel through a glass porthole, i observed heavy caking of esomeprazole
    magnesium crystals on the walls and the shaft of the stirring mechanism in the
    vessel. the crystals were above the level of the liquid in the reaction vessel.
33) 8:30 am-10:00 am: i visited the analytical laboratory and returned to the confe-
    rence room. i then returned to the hotel.
34) 3:20 pm: i arrived at the plant.
35) 3:30 pm: i returned to reaction vessel r-10 to observe the procedure used to
    harvest the esomeprazole magnesium crystals. i looked into the reaction vessel
    and observed heavy amounts of esomeprazole magnesium crystals caked on
    the walls of the reaction vessel and on the shaft of the stirring mechanism.
    krka employee marco herga confirmed that it was esomeprazole magnesium
    crystals caked on the walls of the vessel and the shaft of the stirring mechan-
    ism. the crystals were above the level of the liquid in the vessel.
36) 3:35 pm: i observed the contents of reaction vessel r-10 drain into a centrifuge
    which was located one floor below the reaction vessel. i was informed that the
    reaction vessel r-10 would be washed with acetone to remove crystals en-
    crusted on the walls of the reaction vessel once the liquid contents of the vessel
    had been drained into the centrifuge.
37) 3:40 pm: i arrived at centrifuge c-11 in room 119 which had already started
    spinning. a label indicated the sample in the centrifuge was lot k52016.
38) 4:00 pm: i returned to the conference room. while i was in the conference
    room, i examined the results of analytical reports (order nos. 67-93) for the
    testing that had taken place during the crystallization process. the table below
    summarizes the data i observed in the analytical reports:
    table 1: data from crystallization of krka esomeprazole magnesium lot k52016
         hours of     analytical  approximate      quantitated         detected   %s**    calculated
      crystallization  report     sample time            %r               %r            enantiomeric
                      order no.                    omeprazole*        omeprazole        excess (e.e.) of
                                                                                esomeprazole
                                                                                magnesium***
                                 addition of acetone (step 27 of batch record)
      8               61         5:00 am          ≤ 0.05             0.029       99.971  ≥ 99.9
                                 11-feb-2015
      9               62         6:00 am          ≤ 0.05             0.029       99.971  ≥ 99.9
                                 11-feb-2015
      10              63         7:00 am          ≤ 0.05             0.014       99.986  ≥ 99.9
                                 11-feb-2015
                                            - 28 -
   hours of        analytical    approximate       quantitated         detected   %s**    calculated
crystallization      report      sample time            %r                %r            enantiomeric
                   order no.                       omeprazole*        omeprazole        excess (e.e.) of
                                                                                esomeprazole
                                                                                magnesium***
11                  64          8:00 am           ≤ 0.05             0.014       99.986  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
13                  65          10:00 am          ≤ 0.05             0.014       99.986  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
15                  66          noon              ≤ 0.05             0.020       99.980  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
16                  67          1:00 pm           ≤ 0.05             0.014       99.986  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
17                  68          2:00 pm           ≤ 0.05             0.016       99.984  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
18                  69          3:pm              ≤ 0.05             0.012       99.988  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
                                  addition of water (step 33 of batch record)
19                  70          4:00 pm           ≤ 0.05             0.010       99.990  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
20                  71          5:00 pm           ≤ 0.05             0.011       99.989  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
21                  72          6:00 pm           ≤ 0.05             0.013       99.987  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
22                  73          7:00 pm           ≤ 0.05             0.010       99.990  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
23                  74          8:00 pm           ≤ 0.05             0.021       99.979  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
24                  75          9:00 pm           ≤ 0.05             0.012       99.988  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
25                  76          10:00 pm          0.09               0.09        99.91   99.8
                                11-feb-2015
26                  77          11:00 pm          ≤ 0.05             0.021       99.979  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
27                  78          midnight          ≤ 0.05             0.041       99.959  ≥ 99.9
                                11-feb-2015
28                  79          1:00 am           ≤ 0.05             0.016       99.984  ≥ 99.9
                                12-feb-2015
29                  80          2:00 am           ≤ 0.05             0.033       99.967  ≥ 99.9
                                12-feb-2015
30                  81          3:00 am           ≤ 0.05             0.013       99.987  ≥ 99.9
                                12-feb-2015
31                  82          4:00 am           ≤ 0.05             0.015       99.985  ≥ 99.9
                                12-feb-2015
32                  83          5:00 am           ≤ 0.05             0.019       99.981  ≥ 99.9
                                12-feb-2015
33                  84          6:00 am           ≤ 0.05             0.020       99.980  ≥ 99.9
                                12-feb-2015
34                  85          7:00 am           ≤ 0.05             0.022       99.978  ≥ 99.9
                                12-feb-2015
35                  86          8:00 am           ≤ 0.05             0.04        99.96   ≥ 99.9
                                12-feb-2015
36                  87          9:00 am           ≤ 0.05             0.05        99.95   ≥ 99.9
                                12-feb-2015
37                  88          10:00 am          0.09               0.09        99.91   99.8
                                12-feb-2015
38                  89          11:00 am          0.1                0.1         99.9    99.8
                                12-feb-2015
39                  90          noon              0.12               0.12        99.88   99.7
                                12-feb-2015
40                  91          1:00 pm           0.16               0.16        99.84   99.6
                                12-feb-2015
41                  92          2:00 pm           0.19               0.19        99.81   99.6
                                12-feb-2015
42                  93          3:00 pm           0.21               0.21        99.79   99.5
                                12-feb-2015
*         the level of quantitation in the hplc assay for %r is 0.05%
**        %s = 100 - %r
***       e.e. = {([s]-*r+)÷(*s++*r+)} x 100 <
                                               - 29 -
        39) 4:30 pm: i left the krka plant and returned to my hotel.
        40) 9:40 pm: i received a call from a krka employee informing me that the acetone
            wash of reaction vessel r-10 would begin at 10:30 pm.
        41) 10:15 pm: i arrived at the plant.
        42) 10:30 pm: i arrived at reaction vessel r-10. i looked inside the vessel and ob-
            served that all of the liquid had been drained to the centrifuge. i also observed
            that the walls and shaft of the stirring mechanism of the vessel were heavily
            caked with crystals of esomeprazole magnesium. acetone was added to the
            vessel and i could see the crystals of esomeprazole magnesium washing off the
            walls and down the drain leading to the centrifuge.
        43) 10:40 pm: a second aliquot of acetone was added to reaction vessel r-10. i ob-
            served clear white streams of esomeprazole magnesium crystals washing off
            the walls and the shaft of the stirring mechanism. the crystals came off in
            clumps and formed many streams of particles going down the drain into the
            centrifuge.
        44) 10:45 pm: the washing was completed and i proceeded to centrifuge c-37
            which was labeled with lot k52016. i observed white solution entering the cen-
            trifuge through a pipe. i was informed that the pipe led back to reaction vessel
            r-10 where i had just been.‛
 ‛batch record‛ fra fremstillingen af batch k52016, som bl.a. rick longton overværede i
  februar 2015 på krkas produktionsfacilitet i slovenien (bilag 39).
  krkas repræsentanter udleverede efter det oplyste både batch record samt de løbende
  prøveresultater til rick longton under besøget hos krka i februar 2015 (hvilket rick
  longton har vedlagt som ‛exhibit a‛ til sin rapport). rick longton fik dog ikke udle-
  veret bagsiden af side 15 af 28 i batch record; denne side er efterfølgende blevet frem-
  lagt af krka som bilag v.
  af batch record (bilag 39, inkl. bilag v) fremgår bl.a. følgende om den gennemførte
  krystallisationsproces i februar 2015 (gengivelsen nedenfor indeholder alene udvalgte
  kolonner fra dokumentet):
                                                      - 30 -
‛<
  no.     step                                 requirement  actual                    time          note/ipc
                                                                           regulation   from  to
  phase 2: crystallization of esomeprazole magnesium [salt]
  1.      starting working operations in                                                07:17
          pas
  crystallization of esomeprazole magnesium [salt]
  2.      inertize the reactor r-09 with n2                                             07:21 07:35 <
          (put in a vacuum twice until
          reaching the depression of up to
          200 mbar and introduce nitrogen
          until reaching atmospheric pres-
          sure)
  3.      batch into a dry and clean reactor   mmethanol =  mmethanol =                 08:11 08:21 <
          r-09 1050±50 kg of methanol          1050±50 kg   1051 kg
          (101389).
  4.      the temperature of methanol in       stirring     turns/min = 60              08:21 08:24 <
          the reactor r-09 is set at           60±20
          t=22.5±2.5°c with a stirring fre-    turns/min
          quency of 60±20 turns/min.
  5.      stir the methanol in the reactor at  stirring     turns/min = 60 approx.      08:24 08:29 <
          a temperature 22.5±2.5°c for ap-     60±20                       5 min
          prox. 5 minutes.                     turns/min
  6.      batching into the reactor r-09 150   mesome =     mesome =                    08:29 08:56 <
          kg of esomeprazole magnesium         150 kg       150 kg
          [salt] at a temperature of                        turns/min = 60
          22.5±2.5°c                           stirring
                                               60±20
                                               turns/min
  7.      batching into the reactor r-09 7.5   mac = 7.5 kg mac =                       08:56 09:04 <
          kg of active carbon - carbo-                      7.5 kg
          sorb (102024) at a temperature       stirring     turns/min = 60
          of 22.5±2.5°c                        60±20
                                               turns/min
  8.      batching into the reactor r-09       135±50 kg    mmethanol =                 09:04 09:09 <
          through the nozzles 135±50 kg of                  135
          methanol (101389).
  9.      the temperature of the solution      stirring     turns/min = 60              09:09 09:21 <
          in the reactor r-09 is set at        60±20
          t=27.5±2.5°c.                        turns/min
  10.     the solution in the reactor r-09 is  stirring     turns/min = 60 approx.      09:21 09:51 <
          stirred for approx. 30 minutes at    60±20                       30 min
          t=27.5±2.5°c and 60±20               turns/min
          turns/min.
  11.     inertize the reactor r-10 with n2                                             07:36 07:53 <
          (put in a vacuum twice until
          reaching the depression of up to
          200 mbar and introduce nitrogen
          until reaching atmospheric pres-
          sure)
  12.     stop the stirrer in the reactor r-                               10-15 min    09:51 10:05 <
          09.
  13.     filtrate the solution from the reac-                                          10:05 11:35 <
          tor r-09 through cuno and pall
          (0.2µm) into the reactor r-10.
  14.     reactor r-09 and tube connec-        mmethanol =  mmethanol =                 11:35 12:43 <
          tions are washed with 75±5 kg of     75±5 kg      75±5 kg
                                                - 31 -
    methanol.                                         <
    critical point no. 1: after the fil-
    tration of insoluble impurities
    we monitor the transparency and
    colour of the solution. in case in-
    soluble impurities are still pre-
    sent after the filtration with ac-
    tive carbon, we repeat the filtra-
    tion.
15. evaporate the filtrate in a vacuum                mass of distill- 12:43 18:45 <
    at maximum depression and                         ed off metha-
    temperature of the heating me-                    nol 1055 kg
    dium at max. 35 °c. vacuum con-
    centration is performed until we
    reach the esomeprazole concen-
    tration between 35 and 50% (tar-
    get value is by the technologist).
    during the entire time of concen-
    tration the temperature of the
    heating medium must not exceed
    35 °c.
    critical point no. 2: valid for
    step 15 to 22. when concentrat-
    ing methanolic solution of eso-
    meprazole we have to choose the
    proper reactor configuration
    with suitable vacuum and con-
    densation system to keep the
    time of vacuum concentration as
    short as possible. the tempera-
    ture of the heating medium
    should not exceed 35°c. when
    concentrating we must follow
    the prescribed esomeprazole
    concentrations prior to adding a
    mixture of solvents for precipita-
    tion of the final product. a high-
    er concentration of esomeprazole
    in the concentrate causes a tran-
    sition into a trihydrate form of
    esomeprazole magnesium [salt],
    whereas a lower concentration
    has a negative effect on the pre-
    crystallization utilization rate.
    use freezing glycols!
16. sampling 1                           hplc content hplc content     18:45 19:20 <
                                         35 - 50%     45%                          order
    302441/lot/ipc-4/concentration/                                          20:16 no. 60
    hplc content                                                                   <
…
22. after the completed vacuum con-      stirring     turns/min =      20:06 20:19 <
    centration of methanol solution of   60±20        70
    esomeprazole, the concentrate it     turns/min
    kept at 20±2°c.
23. inertize the reactor rc with n2                                    19:50 19:52 <
    (put in a vacuum twice until
    reaching the depression of up to
    200 mbar and introduce nitrogen
    until reaching atmospheric pres-
    sure).
24. critical point no.3: the ration of
    solvents for crystallization must
    be accurately prepared with dev-
    iations of max. 2%; impact on the
                                                - 32 -
    utilization rate and polymorphic
    form.
25. batch into the reactor rc 240±4      mwater =       mwater = 121                 19:52 19:55 <
    kg of vpdh water (180939)            120±2 kg       kg
                                         mwater =       mwater = 122                 20:36 20:37
                                         120±2 kg       kg
26. batch into the reactor rc 741±4      macetone =     macetone =                   19:55 20:01 <
    kg of acetone (100005)               371±2 kg       371 kg
                                         macetone =     macetone =                   20:39 20:43
                                         370±2 kg       370kg
27. the solution [from] the rc reac-                                   0.5 to 1 hour 20:19 21:01 <
    tor is added to the r-10 reactor in
    0.5 to 1 hour.
    critical point no. 4: prior to pre-
    cipitation of the final product,
    the concentrate must be clear. in
    case the concentrate is opales-
    cent, we negatively affect the po-
    lymorphic form and quality of
    the final product.
28. the suspension in the r-10 is        stirring       turns/min = 70 11±1 hour     21:01 08:51
    stirred for 11±1 hour at a temper-   70±20
    ature of 22.5±2.5°c.                 turns/min
    critical point no. 5: when crys-
    tallizing we must consider the
    prescribed temperatures; the
    higher the temperature or longer
    period at a higher temperature
    causes a transition into a trihy-
    drate form of esomeprazole
    magnesium [salt].
29. begin with sampling after ap-        above 0.2 area complies                     05:01 06:03 order
    prox. 8 hours of stirring and con-   %              yes/no                                   no. 61
    tinue each consecutive hour (we
    can begin sampling earlier [if] so   above 0.2 area complies                     06:01 06:52 order
    requested by the technologist). in   %              yes/no                                   no. 62
    case [the] content of impurity f is
    above 0.2 area %, we initiate the    above 0.2 area complies                     07:01 08:00 order
    filtration and cooling [of] the sus- %              yes/no                                   no. 63
    pension.
                                         above 0.2 area complies                     08:01 08:51 order
    302441/lot/ipc-4/add. a/hpcl         %              yes/no                                   no. 64
    enantiomeric purity
                                         above 0.2 area complies                                 order
                                         %              yes/no                                   no. ___
                                         above 0.2 area complies                                 order
                                         %              yes/no                                   no. ___
30. reaction mixture is additionally                    mass of        <             09:00 11:40 <
    concentrated in a vacuum (we                        distillate
    distil off approx. 20 % of the en-
    tire reaction mixture mass).                        240 kg
    vacuum evaporation is con-
    ducted at a temperature of the
    heating medium of up to 35°c
    and temperature of the reaction
    mixture between 15 and 20°c.
    the pressure is regulated based
    on the reaction mixture tempera-
    ture (critical point regarding crys-
    talline). during and after the
    completed additional concentra-
                                                - 33 -
    tion we perform sampling for de-
    fining the impurity f (step 32). in
    case the content of impurity f is
    above 0.2 area % we initiate filtra-
    tion and cooling of suspension.
31. after the completed vacuum con-      stirring       turns/min = 70 approx. 3 h 11:47 14:47 <
    centration we cool the reaction      70±20
    mixture within 3 hours to a tem-     turns/min
    perature of 2.5±2.5°c. during and
    after the cooling (the final tem-
    perature of crystallization 2) we
    < perform sampling to identify
    impurities f (step 32). if the con-
    tent of impurity f is above 0.2
    area % we begin with isolation.
32. after the concentration and cool-    above 0.2 area complies                   09:43 10:36 order
    ing, perform sampling each con-      %              yes/no                                 no. 65
    secutive hour.
                                         above 0.2 area complies                   11:47 13:37 order
    302441/lot/ipc-4/add.b/hplc          %              yes/no                                 no. 66
    enantiomeric purity
                                         above 0.2 area complies                   12:47 13:44 order
                                         %              yes/no                                 no. 67
                                         above 0.2 area complies                   13:47 14:35 order
                                         %              yes/no                                 no. 68
                                         above 0.2 area complies                   14:47 15:40 order
                                         %              yes/no                                 no. 69
33. if the content of impurity f is un-  mwater =       mwater =                   15:40 15:46 <
    der 0.2 area %, add water to the     30 ± 5 kg      30 kg
    reaction mixture
    batch 30 kg of vpdh water
    (180939).
34. stir the reaction mixture for        stirring       turns/min = 70 3-6 hours   15:47 21:40 <
    another 3-6 hours at a tempera-      70±20
    ture 2.5±2.5°c and check the con-    turns/min
    tent of impurity f. if it is above
    0.2 area %, begin with isolation.
35. continue with sampling after the     above 0.2 area complies                   15:47 16:30 order
    addition of water and sample         %              yes/no                                 no. 70
    each consecutive hour.
                                         above 0.2 area complies                   16:47 17:30 order
    302441/lot/ipc-4/add.b/hplc          %              yes/no                                 no. 71
    enantiomeric purity
                                         above 0.2 area complies                   17:47 18:30 order
                                         %              yes/no                                 no. 72
                                         above 0.2 area complies                   18:47 19:30 order
                                         %              yes/no                                 no. 73
                                         above 0.2 area complies                   19:47 20:35 order
                                         %              yes/no                                 no. 74
                                         above 0.2 area complies                   20:47 21:40 order
                                         %              yes/no                                 no. 75
                                         above 0.2 area complies                               order
                                         %              yes/no                                 no. ___
36. if the content of impurity f is un-  mmethanol =    mmethanol =                21:40 21:46 <
    der 0.2 area %, add methanol to      24 ± 5kg       24 kg
    the reaction mixture.
    batch 24 kg of methanol (101389).
37. crystallization conducted at a       stirring       turns/min = 70             21:47 15:29 <
                                            - 34 -
    temperature between 2.5±2.5°c as  70±20
    long as the content of impurity f turns/min
    does not exceed 0.2 area %.
38. continue with sampling each       above 0.2 area complies     21:47 22:47 order
    consecutive hour.                 %              yes/no                   no. 76
    302441/lot/ipc-4/add.b/hplc       above 0.2 area complies     22:47 23:35 order
    enantiomeric purity               %              yes/no                   no. 77
                                      above 0.2 area complies     23:47 00:41 order
                                      %              yes/no                   no. 78
                                      above 0.2 area complies     00:47 01:40 order
                                      %              yes/no                   no. 79
                                      above 0.2 area complies     01:47 02:40 order
                                      %              yes/no                   no. 80
                                      above 0.2 area complies     02:47 03:40 order
                                      %              yes/no                   no. 81
                                      above 0.2 area complies     03:47 04:40 order
                                      %              yes/no                   no. 82
                                      above 0.2 area complies     04:47 05:45 order
                                      %              yes/no                   no. 83
                                      above 0.2 area complies     05:47 06:30 order
                                      %              yes/no                   no. 84
                                      above 0.2 area complies     06:47 07:36 order
                                      %              yes/no                   no. 85
                                      above 0.2 area complies     07:47 08:34 order
                                      %              yes/no                   no. 86
*   * sampling continues on the back
    [signature] 12/02/2015
    [bagsiden (bilag v):]
    continue sampling every hour.     above 0.2 area complies     08:47 10:05 order
                                      %              yes/no                   no. 87
    302441/lot/ipc-4/app b/hplc
    enantiomeric purity               above 0.2 area complies     09:47 11:20 order
                                      %              yes/no                   no. 88
                                      above 0.2 area complies     10:47 11:30 order
                                      %              yes/no                   no. 89
                                      above 0.2 area complies     11:47 12:30 order
                                      %              yes/no                   no. 90
                                      above 0.2 area complies     12:47 13:39 order
                                      %              yes/no                   no. 91
                                      above 0.2 area complies     13:47 14:30 order
                                      %              yes/no                   no. 92
                                      above 0.2 area complies     14:47 15:20 order
                                      %              yes/no                   no. 93
                                                                        <
                                      <              <                        <
39. inertize the reactor rc with n2                               11:53 11:55 <
    (put in a vacuum twice until
    reaching the depression of up to
    200 mbar and introduce nitrogen
    until reaching atmospheric pres-
    sure).
40. batch 119±10 kg of acetone        macetone =     macetone = < 11:56 11:59
                                                  - 35 -
     (100005) into the reactor rc.         119 ± 5 kg        12 kg
41.  acetone for leaching/washing the                                                       11:59    12:15 <
     cake is cooled down between
     2.5±2.5°c.
42.  permeability canvas 5l is changed                                                                     <
     after a process phase and dis-
     carded for incineration.
     after stirring the suspension in
     the reactor r-10 we begin by ap-
     plying to the centrifuge. damp
     cake on the centrifuge is washed
     with 40 ± 10 kg. liquor is stored
     in a container and kept for later
     isolation of the secondary prod-
     uct or transferred for incineration
     of solvents. wet material to be
     collected from the centrifuge into
     bin.
43.  no.        inertiza-         application                    suction                       collection  mass of
                tion after        (500-900                       (up to 14000                  of product  product
                sop               turns/min)                     turns/min)                                (kg)
                from      to      turns/min     from    to       turns/min    from    to       to
     1
                13:54     14:09   516           15:29   16:42    1192         17:11   18:40    18:58       51
     c-11
     2
                18:58     19:13   515           19:13   20:40    1192         21:04   22:29    23:12       55
     c-11
     3
                21:39     21:49   590           21:50   22:18    1189         22:55   00:18    01:20       39
     c-37
no.  step                                  requirement       actual                       time             note/ipc
                                                                              regulation    from     to
44.  cease of working operation pre-                                                                 01:43 <
     crystallization in pas
45.  initiation of working operation                                                        19:09          <
     drying in pas
drying in vakuum dryer
…
46.  set the temperature of the heating                                                     19:09          <
     medium in the dryer to max.
     55°c.
47.  1st part of damp product is                             <                <             19:10    19:13 <
     batched into the vacuum dryer
     (302441/lot number/1cf)
     2nd part of damp product is                                                            23:12    23:33
     batched into the vacuum dryer
     (302441/lot number/1cf)
     3rd part of damp product is                                                            01:36    01:54
     batched into the vacuum dryer
     (302441/lot number/1cf)
     4th part of damp product is
     batched into the vacuum dryer
     (302441/lot number/1cf)
     5th part of damp product is
     batched into the vacuum dryer
     (302441/lot number/1cf)
48.  temperature of the heating me-        ips≤15%           ips=14%          4-12 h        01:55    06:46 <
     dium 55°c.
     stirrer off!
     (set the stirrer each hour on for 1
     turn)
                                               - 36 -
    dry until ips≤15%.
    sampling in step 49.
49. sampling a product for ipc-5        ips≤15%       ips=14%          05:55 6:35  <
    (ips≤15%).                          ips≤15%       ips= ___ %
                                        ips≤15%       ips= ___ %
                                        ips≤15%       ips= ___ %
                                        ips≤15%       ips= ___ %
                                        ips≤15%       ips= ___ %
50. after a satisfying ips result, the  mesh          mesh:            08:20 09:30 <
    product is granulated and           3×3 mm,       2.5×2.5 mm
    weighed.                            2.5×2.5 mm,
                                        2×2 mm
                                                                       09:30 09:52
                                        ips           ips = 10%
                                        mass of prod- m = 101 kg
                                                                       09:55 10:00
                                        uct
51. granulated product is dried at                               1-3 h 11:04 14:04 <
    the temperature of the heating
    medium of 35°c.
    stirrer on!
52. granulated product is dried at                               1-3 h 14:04 17:04 <
    the temperature of the heating
    medium of 45°c.
    stirrer on!
53. temperature of the heating me-                                     17:04 19:04 <
    dium is gradually increased
    (5°c/hour) until reaching the
    temperature of 60°c.
54. dry at temperature 60°c until       kf = 4.5-5.7% kf = 5.0%        19:04 21:11 <
    reaching a proper ipc-5 result.     ips = <1.5%   ips = 0.3%
    kf = 4.5-5.7%
    ips = <1.5%
    sampling every 120 minutes.
55. sampling prior to drying. sam-      kf=4.5-5.7%   kf= 5.0%         21:04 21:10 <
    pling the product for ipc-5 (water  ips =<1.5%    ips =0.3%
    content: 4.5-5.7% and ips<1.5%.
                                        kf=4.5-5.7%   kf= ___%
                                        ips =<1.5%    ips = ___%
                                        kf=4.5-5.7%   kf= ___%
                                        ips =<1.5%    ips = ___%
                                        kf=4.5-5.7%   kf= ___%
                                        ips =<1.5%    ips = ___%
                                        kf=4.5-5.7%   kf= ___%
                                        ips =<1.5%    ips = ___%
                                        kf=4.5-5.7%   kf= ___%
                                        ips =<1.5%    ips = ___%
56. when obtaining the proper ipc-5                                    21:11 22:12 <
    result, the product is cooled
    down to 20-25°c.
57. the cooled product is put into pe                                  22:13 22:55 <
    foil bags, placed into board barrel
    and prepared for product grind-
    ing.
                                                       - 37 -
           weighing of the extracted prod-                       m = 88.3 kg     22:55 23:05
           uct.
      58.  end of working operation dry-                                         23:01 23:08 <
           ing in pas.
      59.  start of working operation                                            23:08 23:09 <
           grinding in pas.
      60.  the drier product is ground          mesh size:       mesh: 0.020     23:30 04:00 <
           through the mesh with less than      0.020
           1mm in size (planned size: mesh
           type 0.020), ensuring an even        turns            turns:
           pourability of the agent and         5000-7000        5500
           properly sizes particles.            turns/min        turns/min
                                                mass of prod-    m = 88.2 kg
                                                uct after grind-
                                                ing
                                                turnover rate    tr: 99.9%
                                                (mafter/-
                                                mbefore ×
                                                100%
      61.  sampling after grinding:                              proper particle 04:00 10:10 sam-
                                                                 size:                       pling:
           302441/lot/ipc-5/size of
           part./ml1                                             yes/no                      302441/l
                                                                                ot/ipc-
           if the size of particles is too big,                                              5/size of
           grind the product again under the                                                 part./m
           same conditions.                                                                  l1
                                                                                order
                                                                                number:
                                                                                99
                                                                                <
      …
      67.  final sampling                                        hplc com-       10:15 10:16 sam-
                                                                 plies:                      pling:
           sampling of products for final
           ipc-5 analyses (hplc, xrpd)                           yes/no          10:24 10:25 302441/l
                                                                                ot/ipc-
                                                                                5/drying
           302441/lot/ipc-5/drying/hplc                          ___________                 / hplc
           302441/lot/ipc-5/drying/xrpd                          the form com-   10:16 10:17 order
                                                                 plies:                      number:
                                                                                104
                                                                 yes/no          10:22 10:25
                                                                                <
      …
    <‛
krka opnåede i det konkrete tilfælde et udbytte af krystallisationen på 62 %. krka hav-
de forventet et udbytte på 71 % plus/minus 10 %.
                                                            - 38 -
     det er under sagen ubestridt, at de anførte enhedsoperationer i trin 30-38 ikke fremgår
     af krkas dmf (bilag 35b). det er desuden ubestridt, at martin bohlin ikke har gennem-
     ført trin 30-38 under sine forsøg (bilagene 16, 21 og 30).
     astrazeneca har fremlagt et hjælpebilag, som illustrerer det målte indhold af (r)-
     omeprazol i de løbende udtagne prøver fra reaktoren under krystallisationsprocessen:
         ‛<
           0,60%
                                                  indhold af r-omeprazol order 61-104
           0,50%
                             10.5 timer               6 timer                  13 timer
           0,40%
                                                                                exibit v data
           0,30%
                   acetone                         vand             methanol
           0,20%
                     kvanticeringsgrænse= 0.05%
           0,10%
           0,00%    order 61
                    order 62
                    order 63
                    order 64
                    order 65
                    order 66
                    order 67
                    order 68
                    order 69
                    order 70
                    order 71
                    order 72
                    order 73
                    order 74
                    order 75
                    order 76
                    order 77
                    order 78
                    order 79
                    order 80
                    order 81
                    order 82
                    order 83
                    order 84
                    order 85
                    order 86
                    order 87
                    order 88
                    order 89
                    order 90
                    order 91
                    order 92
                    order 93
                   order 104
         <‛
     der er ubestridt, at ‛order 104‛, som er analysen foretaget på det færdige, tørrede
     esomeprazol magnesium dihydrat-salt, viser en optisk renhed på under 99,8 % e.e. det
     er endvidere ubestridt, at krkas endelige markedsførte produkt i danmark, esomepra-
     zol ‛krka‛, heller ikke indeholder esomeprazol magnesium med en optisk renhed på ≥
     99,8 % e.e.
syn og skøn
der har under sagen været gennemført syn og skøn ved skønsmændene, professor kurt ve-
sterager gothelf og europæisk patentagent jesper thorsen, der har afgivet skønserklæringer
af 20. marts 2015 og 12. august 2015.
                                                       - 39 -
af skønserklæring af 20. marts 2015 fremgår bl.a.:
         ‛indledende bemærkninger
         ved besvarelse er udtrykkene ”esomeprazol”, ”esomeprazol magnesium dihydrat”, etc. – med
         mindre andet fremgår af sammenhængen – anvendt som en henvisning til de respektive
         omeprazol forbindelser, der er optisk beriget med hensyn til s-enantiomeren.
         ved besvarelsen er udtrykkene ”(r)-omeprazol” hhv. ”(s)-omeprazol” anvendt med henvis-
         ning til de rene enantiomerer.
         ved besvarelsen er udtrykkene ”(r)-omeprazol magnesium” hhv. ”(s)-omeprazol magnesi-
         um” anvendt med henvisning til de enantiomert rene magnesiumsalte.
         det bemærkes, at en række spørgsmål henviser til bilag 35a-g. ved besvarelsen er der udeluk-
         kende refereret til bilag 35b, idet indholdet af bilag 35a og bilag 35c-g fuldstændigt er inde-
         holdt i bilag 35b.
         sagsøgers spørgsmål
         tema 1 – martin bohlins forsøg vs. krka’s patent wo2010/072759 og dmf
         spørgsmål 1
         krka har indleveret international patentansøgning wo2010/072759 ‛process for the
         preparation of esomeprazole‛ som blev publiceret 1. juli 2010 (bilag 20) og videreført
         bl.a. i europa som ep2376476. skønsmanden kan lægge til grund som ubestridt, at
         eksempel 9 i wo2010/072759 vedrører fremstilling af såvel esomeprazol magnesium
         råprodukt (side 12, linje 24 – side 13, linje 2) som esomeprazol magnesium dihydrat
         (side 13, linje 4–20)
         martin bohlin har udfærdiget og underskrevet erklæringer den 24. juni 2010 (bilag
         16) og 8. oktober 2010 (bilag 21). erklæringerne vedrører fremstilling af esomeprazol
         magnesium og dets dihydrat. er skønsmanden enig i, at fremstilling og krystallise-
         ring af esomeprazol magnesium dihydrat udfra esomeprazol magnesium råprodukt
         som beskrevet af martin bohlin i bilag 16 og 21 svarer til procesparametrene i
         wo2010/072759, eksempel 9, side 13 linje 4–20?
         svar:
         mht. sammenligning af procesparametrene for fremstilling og krystallisering af esomeprazol
         magnesium dihydrat ud fra esomeprazol magnesium råprodukt, i henholdsvis
         wo2010/072759 (bilag 20), eksempel 9, side 13, linje 4–20, og i martin bohlins forsøg som
         beskrevet i bilag 16 hhv. bilag 21, så svarer procesparametrene deri til hinanden med følgende
         mindre afvigelser:
         i)         i bilag 20 (krka) og i bilag 21 (bohlin) anvendes samme mængde esomeprazol mag-
                    nesium råprodukt (ca. 50 g) som startmateriale, når der korrigeres for vandindhold,
                    mens forsøgene i bilag 16 (bohlin) udføres på en væsentlig mindre skala startende
                    med 3,31 g esomeprazol magnesium råprodukt.
                                              - 40 -
ii)        i bilag 20 og i bilag 21 afdampes methanol indtil ca. 1/5 af det oprindelige solventvo-
           lumen (90-100 ml ift. 500 ml i bilag 20; ca. 100 ml ift. 500 ml i bilag 21), mens
           der i bilag 16 inddampes indtil solventet er fjernet, hvorefter der tilsættes 6 ml
           methanol svarende til 1/5 af det oprindelige solventvolumen.
iii)       krystallisationsprocessen i bilag 20 svarer i store træk til processen i bilag 21, idet
           afkølingen dog foretages over 1+3 timer ved 0 °c i bilag 21 mod afkøling over 3 ti-
           mer ved 0-5 °c i bilag 20. i bilag 16 anvendes længere tid i den indledende krystalli-
           sation, dvs. 15,5 timer mod 12 timer i bilag 20 og i bilag 21, og efterfølgende afkø-
           ling over 1+3 timer ved 0 °c.
overordnet er skønsmændene af den opfattelse, at der kun er marginale forskelle mellem pro-
cesparametrene i bilag 20 (krka) og bilag 21 (bohlin), mens der er visse mindre afvigelser i
procesparametrene anvendt i bilag 16 (bohlin) i forhold til procesparametrene anvendt i bilag
20 (krka) og bilag 21 (bohlin).
spørgsmål 2
til fremstilling af esomeprazol magnesium dihydrat anvendes råproduktet eso-
meprazol magnesium som udgangsstof hos bohlin (bilag 16 og 21). dette fremstilles
ved at tilsætte magnesiumchlorid til en opløsning af et alkalisalt af esomeprazol,
hvorved esomeprazol magnesium udfældes. i wo2010/072759, eksempel 9 anvender
krka et ikke-isoleret natriumsalt af esomeprazol, mens martin bohlin bruger kalium-
saltet til udfældningen af det rå esomeprazol magnesium. i krkas drug master file
(dmf) (bilag 35b, side 25/190, page 13 of 18) bruges også kaliumsaltet. mener skøns-
manden ud fra disse oplysninger og sin generelle viden, at det har nogen betydning
for den optiske renhed af slutproduktet, dvs. dihydratet, om natriumsaltet eller kali-
umsaltet blev anvendt i det indledende trin?
mener skønsmanden endvidere ud fra disse oplysninger og sin generelle viden, at
det har nogen betydning for hvornår i procesforløbet betingelserne er tilstede for, at
dihydratet bliver dannet, om natriumsaltet eller kaliumsaltet blev anvendt i det ind-
ledende trin?
svar:
betingelserne for udkrystallisation af esomeprazol magnesium dihydrat er til stede, når der
tilsættes en acetone/vand-blanding (4:1) til opløsningen af esomeprazol magnesium råprodukt
i methanol.
esomeprazol magnesium råproduktet fremstilles ved tilsætning af magnesiumchlorid til enten
esomeprazol natrium (bilag 20) eller esomeprazol kalium (bilag 16, bilag 21 og bilag 35b) op-
løst i en methanol/vand-blanding.
både esomeprazol natrium og esomeprazol kalium er opløselige i vand, mens det esomeprazol
magnesium, der dannes ved tilsætning af magnesiumchlorid, udfælder fra vandfasen ved den
givne koncentration. de natrium- eller kaliumsalte, der dannes ved denne udskiftning, er
chlorider, og disse salte er meget opløselige i vandfasen.
det faste esomeprazol magnesium råprodukt vaskes efter filtreringen med vand, hvorved
eventuelle urenheder i form af opløselige kaliumsalte eller natriumsalte vaskes væk.
                                              - 41 -
det må derfor formodes, at det esomeprazol magnesium råprodukt, der dannes, ikke indehol-
der eller kun indeholder minimale spor af kalium hhv. natrium.
den optiske renhed af esomeprazol magnesium råprodukt i bilag 20 hidrører primært fra (s)-
binol adskillelsen (bilag 20, eksempel 7, dvs. trinnet før), og det må derfor formodes, at der
kun er minimal forskel på den optiske renhed af esomeprazol magnesium råproduktet, uanset
om der bruges natriumhydroxid eller kaliumhydroxid under dannelsen af esomeprazol magne-
sium råprodukt.
det vil sige, at det esomeprazol magnesium råprodukt, der anvendes til dannelsen af eso-
meprazol magnesium dihydrat, er meget ens uanset om der er brugt natriumhydroxid eller ka-
liumhydroxid under dets dannelse.
skønsmændene er derfor af den opfattelse, at der kun vil være en ubetydelig forskel på den op-
tiske renhed af slutproduktet esomeprazol magnesium dihydrat, om natriumsaltet eller kali-
umsaltet blev anvendt i det indledende trin.
ligeledes er skønsmændene af den opfattelse, at der kun vil være en ubetydelig forskel på,
hvornår i procesforløbet betingelserne er tilstede for, at dihydratet bliver dannet, om natrium-
saltet eller kaliumsaltet blev anvendt i det indledende trin.
<
spørgsmål 4
skønsmanden bedes sammenligne den del af dmf’en (bilag 35b) som vedrører frem-
stilling og krystallisation af esomeprazol magnesium dihydrat (side 29-30/190, page
17-18 of 18) med procesbeskrivelsen i eksempel 9 i wo2010/072759 side 13 linje 4–20.
er skønsmanden enig i, at de to procesbeskrivelser i det væsentlige er ens, bortset fra
at dmf’en ikke angiver absolutte mængder?
svar: ja.
en mindre forskel er, at der i krka’s dmf (bilag 35b, side 29/190 (17 of 18)) nævnes en mu-
lighed for at tilsætte aktivt kul til methanolopløsningen før der filtreres.
i den sidste del af krystallisationsproceduren angives det i krka’s dmf (bilag 35b, side
29/190 (17 of 18)), at der omrøres i 3 timer ved 5 °c, mens det i bilag 20 (eksempel 9 i
wo2010/072759, side 13, linje 12) angives, at der omrøres i 3 timer ved 0-5 °c.
skønsmændene kan derfor bekræfte, at de to procesbeskrivelser for fremstilling of krystallisati-
on af esomeprazol magnesium dihydrat (bilag 35b og bilag 20) i det væsentlige er ens, bortset
fra at krka’s dmf (bilag 35b) ikke angiver absolutte mængder.
spørgsmål 5
er skønsmanden enig i, at martin bohlins forsøg – inklusive hans anvendelse af et ka-
liumsalt til fremstilling af det rå esomeprazol magnesium – som beskrevet i bilag 16
og 21 – er en loyal gengivelse af procesparametrene i dmf’en? i det omfang skøns-
manden finder, at der er væsentlige forskelle, bedes skønsmanden oplyse, om disse
forskelle kan antages at have betydning for den optiske renhed der opnås.
endvidere bedes skønsmanden oplyse, om disse forskelle, hvis der er nogen, kan an-
tages at have betydning for, hvornår i procesforløbet dihydratet bliver dannet.
                                               - 42 -
svar:
skønsmændene finder, at der er [forskelle] mellem procesparametrene i krka’s dmf (bilag
35b) og martin bohlins forsøg (bilag 16 og 21).
det materiale, der anvendes til at danne kaliumsaltet, hidrører fra forskellige processer i hen-
holdsvis bilag 35b og bilag 16 og 21. i bilag 35b fremstilles kaliumsaltet in situ fra esomepra-
zol-(s)-binol-komplekset, og det oplyses, at forureningen af (r)-omeprazol er <1 %, dvs.
den optiske renhed af det kaliumsalt, der opnås, er >98 % e.e. i bilag 16 og 21 købes esomepra-
zol kalium (99,94 % e.e.) fra firmaet minakem, og ved blanding med racemisk omeprazol kali-
um (50 % (r)-omeprazol og 50 % (s)-omeprazol) opnås batches af esomeprazol med optiske
renheder på 98,2 % e.e. (bilag 16) og 98,04 % e.e. (bilag 21).
skønmændene er dog af den opfattelse, at disse forskelle ikke i sig selv vil have nogen indfly-
delse på den optiske renhed af det esomeprazol magnesium råprodukt, der opnås, eller den op-
tiske renhed af det esomeprazol magnesium dihydrat slutprodukt, der opnås.
ligeledes er skønsmændene af den opfattelse, at det har ingen eller kun ringe betydning for,
hvornår i procesforløbet esomeprazol magnesium dihydratet bliver dannet, idet betingelserne
for krystallisationen af esomeprazol magnesium dihydrat og dermed hvornår dihydratet bliver
dannet helt overvejende bestemmes af den blanding af opløsningsmidler, der anvendes, nemlig
i dette tilfælde methanol blandet med acetone/vand.
tema 2 – krka’s industrielle proces i hht. bilag s vs. krka’s dmf (bilag
35a-g)
<
spørgsmål 9
i henhold til martin bohlins erklæring inddampes methanolopløsningen til et assay
på ca. 34.4 % (bilag 22, appendix-2, sidste afsnit, 5. linje). skønsmanden kan lægge til
grund som ubestridt, at denne værdi ligger indenfor det i bilag s, trin 32 angivne.
er skønsmanden enig i, at martin bohlins forsøg som beskrevet i bilag 16 og 21 i det
væsentligste svarer til procesparametrene i bilag s for så vidt angår trin 28-32?
svar: ja.
bilag 22, hvortil der henvises, er en erklæring fra karl anker jørgensen, og ikke martin boh-
lins erklæring.
bortset fra at der mangler et %-tegn, så er det klart fra bilag 22, appendix-2, sidste afsnit, 5.
linje, at der inddampes til et assay på 34,4 %. dette er det samme resultat, som er rapporteret
i martin bohlins erklæring (bilag 21, exhibit 1, side 4 og 18).
i trin 28-32 i bilag s tilsættes aktivt kul før der filtreres, mens der i bilag 16 og 21 ikke anven-
des aktivt kul før filtreringen, hvilket ér en forskel.
skønsmændene er imidlertid af den opfattelse, at martin bohlins forsøg som beskrevet i bilag
16 og 21 i det væsentligste svarer til procesparametrene i bilag s for så vidt angår trin 28-32.
<
                                             - 43 -
spørgsmål 12
er skønsmanden endvidere enig i, at den analytiske test som udføres i slutningen af
trin 35 og trin 36 (‛not less than 99.6% e.e.‛) ikke kan genfindes i dmf’en (bilag 35a-
g)?
svar: ja.
de procestrin i krka’s dmf (bilag 35b), som svarer til trin 35 og trin 36 i bilag s er beskrevet
i bilag 35b (side 29/190 (page 17 of 18) og page 13 of 13).
skønsmændene kan bekræfte, at der i de pågældende afsnit i krka’s dmf (bilag 35b) ikke er
beskrevet, at der skal udføres analytiske test til bestemmelse af den optiske renhed (”less than
99.6% e.e.”).
spørgsmål 13
skønsmanden kan lægge til grund som ubestridt, at det eneste krav til optisk renhed
af slutproduktet esomeprazole magnesium dihydrat der forefindes i dmf’en (bilag
35a-g) er, at dette i henhold til proceskontrol ipc-5 (bilag 35b, crystallization of eso-
meprazole magnesium, side 30/190 page 18/18) ikke må indeholde mere end 0.6%
‛impurity f‛, dvs. r-omeprazole, svarende til en mindste renhed på 98.8% e.e.
er skønsmanden enig i, at martin bohlins forsøg som beskrevet i bilag 16 og 21 i det
væsentligste svarer til procesparametrene i bilag s, også for så vidt angår trin 33-36?
svar:
skønsmændene er af den opfattelse, at martin bohlins forsøg som beskrevet i bilag 16 og 21 i
det væsentligste svarer til procesparametrene i bilag s, også for så vidt angår trin 33-36.
en detaljeret trin-for-trin sammenligning af processerne er givet som svar på spørgsmål 53.
spørgsmål 14
skønsmanden kan lægge til grund som ubestridt, at martin bohlins forsøg (i henhold
til bilag 16 og 21) resulterede i esomeprazole magnesium dihydrat med en renhed på
ca. 100% e.e.
der foretages i bilag s første gang i trin 35 og op til i hvert fald 5 gange yderligere i
forløbet en analyse af den optiske renhed, hvor krystallisationsprocessen kun afbry-
des såfremt renheden er under 99.6% e.e. er skønsmanden enig i, at de trin der udfø-
res såfremt renheden er højere end 99.6% e.e. alle har til hensigt at sænke den optiske
renhed?
svar: ja.
trin 36 angår forlængelse af krystallisationsprocessen med 4 timer. ved den forlængede kry-
stallisationsproces udfældes mere stof, dvs. esomeprazol magnesium dihydrat (herunder evt.
racemisk og/eller (r)-omeprazol magnesium dihydrat), såfremt opløsningen (stadig) er over-
mættet med hensyn til (s)-omeprazol magnesium hhv. racemisk og/eller (r)-omeprazol mag-
nesium.
                                             - 44 -
for en uddybende forklaring på forholdene omkring krystalliseringen af r-enantiomeren som
racemisk omeprazol magnesium og/eller (r)- omeprazol magnesium dihydrate, se svaret til
spørgsmål 16.
trin 37 angår afdampning af en del af opløsningsmidlerne under vakuum. ved afdampning af
opløsningsmiddel øges koncentrationen af (s)-omeprazol magnesium hhv. racemisk og/eller
(r)-omeprazol magnesium i opløsningen, og der vil udfældes mere stof, dvs. esomeprazol
magnesium dihydrat (herunder evt. racemisk og/eller (r)-omeprazol magnesium dihydrat, så-
fremt opløsningen er overmættet med hensyn til salte indeholdende (r)-omeprazol).
trin 39 angår efterfølgende afkøling af krystallisationsblandingen. opløseligheden af (s)-
omeprazol magnesium hhv. racemisk og/eller (r)-omeprazol magnesium reduceres ved lavere
temperatur, hvorved der vil udfældes mere stof, dvs. esomeprazol magnesium dihydrat (her-
under evt. racemisk og/eller (r)-omeprazol magnesium dihydrat, såfremt opløsningen ved den
lavere temperatur er overmættet med hensyn til racemisk og/eller (r)-omeprazol magnesium).
trin 40 angår efterfølgende tilsætning af vand til krystallisationsblandingen. ved tilsætning
af vand reduceres opløseligheden af (s)-omeprazol magnesium hhv. racemisk og/eller (r)-
omeprazol magnesium, hvorved der vil udfældes mere stof, dvs. esomeprazol magnesium di-
hydrat (herunder evt. racemisk og/eller (r)-omeprazol magnesium dihydrat, såfremt opløs-
ningen i det ændrede opløsningsmiddelsystem er overmættet med hensyn til salte indeholden-
de (r)-omeprazol).
trin 41 angår efterfølgende tilsætning af methanol til krystallisationsblandingen. da eso-
meprazol magnesium råprodukt er opløselig i methanol, er der skønsmændenes vurdering, at
en yderligere tilsætning af methanol ikke vil føre til yderligere overmætning af opløsningen
med hensyn til (s)-omeprazol magnesium, racemisk eller (r)-omeprazol magnesium.
skønsmændene er enige i, at visse af de trin, der udføres som i trin 36-41 i bilag s såfremt
renheden er højere end 99,6 % e.e., nemlig trinene 36, 37, 39 og 40, alle har til hensigt at dri-
ve krystallisationsprocessen så langt, at den optisk renhed af esomeprazol magnesium di-
hydrat sænkes til under 99,6 % e.e.
spørgsmål 15
er bilag s, trin 37-41 at genfinde i krka’s dmf (bilag 35a-g)?
svar: nej.
de procestrin i krka’s dmf (bilag 35b), som angår krystallisationen af esomeprazol magne-
sium dihydrat ved tilsætning af en 4:1-blanding af acetone og vand og den efterfølgende filtre-
ring af den udkrystalliserede masse er beskrevet forskellige steder i bilag 35b (side 29/190 (pa-
ge 17 of 18) og page 13 of 13).
de nævnte afsnit i bilag 35b beskriver procestrin, som svarer til de trin (dvs. trinene 28-36),
der går forud for trinene 37-41 i bilag s (herunder opløsning af esomeprazol magnesium rå-
produkt i methanol, filtrering, afdampning af opløsningsmiddel, og krystallisation af eso-
meprazol magnesium dihydrat ved tilsætning af en 4:1-blanding af acetone og vand), umid-
delbart efterfulgt at procestrin, der svarer til de trin (dvs. trin 43), der efterfølger trinene 37-
41 i bilag s (herunder filtrering af den udkrystalliserede masse).
                                               - 45 -
skønsmændene kan derfor bekræfte, at der hverken i disse afsnit i bilag 35b, eller i bilag 35b i
øvrigt, er beskrevet procestrin, som svarer til trinene 37-41 i bilag s.
skønsmændene bemærker, at selvom bilag 35b (side 29/190 (page 17 of 18)) beskriver fortsæt-
telse af krystallisationen ved afkøling til ca. 5 °c i 3 timer, så svarer dette trin ikke til trin 39 i
bilag s, idet trin 39 er betinget af, at der først foretages efter afdampning af en del af opløs-
ningsmiddelblandingen.
spørgsmål 16
trin 37 beskrives som en yderligere inddampning svarende til ‛20% af massen‛.
skønsmanden kan lægge til grund som ubestridt, at dette vil svare til mindst 20% af
den oprindelige mængde opløsningsmiddel.
skønsmanden kan tillige lægge til grund som ubestridt, at en inddampning svarende
til den i trin 37 angivne vil medføre at en del af det materiale som hidtil har været
holdt i opløsning, nu vil udfældes på grund af overmætning.
i trin 38 testes igen om den optiske renhed 99.6% e.e. er nået eller ej, og såfremt ren-
heden stadig er for høj afkøles krystallisationsblandingen i trin 39 fra omkring stue-
temperatur til 0-5 c. skønsmanden kan lægge til grund som ubestridt, at en afkøling
svarende til den i trin 39 angivne vil medføre at en del af det materiale som hidtil har
været holdt i opløsning, nu vil udfældes på grund af overmætning.
i trin 40 testes igen om den optiske renhed på under 99.6% e.e. er nået eller ej, og så-
fremt renheden stadig er for høj (det vil sige mindst 99.6% e.e.) tilsættes der nu vand
til krystallisationsblandingen som omrøres yderligere et antal timer ved 0-5 c.
skønsmanden kan lægge til grund som ubestridt, at en tilsætning af vand svarende
til den i trin 40 angivne vil medføre at en del af det materiale som hidtil har været
holdt i opløsning, nu vil udfældes på grund af overmætning.
er skønsmanden enig i, at et sandsynligt resultat af at krka udfører trin 37, 39 og 40
er udfældning af racemisk omeprazol (bestående af ca. 50 % r-omeprazol og ca. 50 %
s-omeprazol) fra krystallisationsblandingen?
svar:
det er korrekt, at når der inddampes yderligere solvent efter afsluttet udkrystallisering, da vil
opløsningen igen blive overmættet, og yderligere materiale kan udfælde.
med ganske få undtagelser vil organiske forbindelsers opløselighed i en opløsning falde, når
temperaturen sænkes. når temperaturen af en mættet opløsning af et stof sænkes, vil opløse-
ligheden af dette stof dermed falde, opløsningen vil derfor blive overmættet, og mere stof kan
udfælde.
esomeprazol magnesium dihydrat har meget lav opløselighed i vand (<1 mg/ml ved 25 °c).
tilsætning af vand vil derfor sænke opløseligheden, og mere esomeprazol magnesium dihydrat
vil kunne udfælde.
med hensyn til besvarelsen af det sidste spørgsmål skal det først gøres klart, at de forskellige
omeprazol magnesium forbindelser består af to omeprazol anion-molekyler (r eller s) (ladning
-1), der danner kompleks med én magnesium kation (ladning +2). for en illustration af dette
                                             - 46 -
kompleks se fx bilag 35b, side 5 af 22, forbindelserne 4 og 5. der er tre forskellige kombinatio-
ner for at to omeprazol anion-molekyler kan danne kompleks med én magnesium kation og
danne krystaller:
to s-former kan gå sammen med ét magnesium (og vand) og krystallisere som (s)-omeprazol
magnesium dihydrat; eller to r-former kan gå sammen med ét magnesium (og vand) og kry-
stallisere som (r)-omeprazol magnesium dihydrat. disse to former er nøjagtige spejlbilleder af
hinanden, og de vil derfor have nøjagtig samme opløselighed.
i det konkrete tilfælde er koncentrationen af (r)-omeprazol magnesium dog meget lille i eso-
meprazol magnesium råproduktet, og derfor vil denne forbindelse først nå overmætning sene-
re i det i spørgsmålet beskrevne forløb, dvs. gennemløb af trinnene 37, 39 og 40, end (s)-
omeprazol magnesium.
den tredje mulighed er, at der udfælder racemiske krystaller som indeholder lige dele af s-
enantiomeren og r-enantiomeren i kombination med magnesium (og evt. vand). disse kry-
staller har andre fysiske egenskaber og vil også have en anden opløselighed end krystallerne af
de rene enantiomerer.
det er uvist om udfældning af r-enantiomeren primært sker som racemisk omeprazol magne-
sium (evt. som hydrat) eller som (r)-omeprazol magnesium dihydrat. det afhænger dels af
sandsynligheden for at to r-enantiomerer danner kompleks med magnesium sammenlignet
med sandsynligheden for at en s-enantiomer og en r-enantiomerer danner kompleks med
magnesium sammenholdt med stabiliteten af disse komplekser og i særdeleshed deres opløse-
lighed. sandsynligheden for at en s-enantiomer og en r-enantiomerer mødes er væsentlig hø-
jere end sandsynligheden for at to r-enantiomerer mødes, da koncentrationen af r-
enantiomeren er meget lav sammenlignet med koncentrationen af s-enantiomeren. det er
uvist om opløseligheden af de racemiske krystaller er højere eller lavere end for de enantiomert
rene krystaller.
skønsmændene er af den opfattelse, at det er meget sandsynligt, at resultatet af at krka udfø-
rer trin 37, 39 og 40 (jf. bilag s) er udfældning af en stigende mængde racemisk omeprazol
magnesium krystaller og/eller (r)-omeprazol magnesium dihydrat krystaller samtidig med at
(s)-omeprazol magnesium dihydrat krystaller udfælder.
spørgsmål 17
er skønsmanden enig i, at trin 37, 39 og 40 som de beskrives alle kan bevirke en
sænkning af den optiske renhed af det udfældede esomeprazole magnesium di-
hydrat ved at tvinge racemisk omeprazol ud af opløsning?
svar: ja.
skønsmændene er af den opfattelse, at trin 37, 39 og 40 – således som de beskrives – alle kan
bevirke en sænkning af den optiske renhed af det udfældede esomeprazol magnesium dihydrat
i og med, at der samtidigt udfælder mere af (r)-omeprazol som racemisk omeprazol magnesi-
um (evt. dihydrat) krystaller og/eller (r)-omeprazol magnesium dihydrat krystaller, under
den forudsætning, at opløsningen under betingelserne i trin 37, 39 og 40 er sådanne, at op-
løsningen er overmættet med hensyn til en eller begge af disse to specier.
                                              - 47 -
spørgsmål 18
er skønsmanden enig i, at den optiske renhed af den esomeprazol magnesium di-
hydrat som forefindes i krka’s reaktor omkring trin 35-36 må antages at have haft en
renhed på 100% e.e. (eller mindst 99.8% e.e.), når man dels tager i betragtning:
   a.   at krka i sin dmf (bilag 35b), afsnit ‛3.2.s.3.2 impurities‛ side 44/338 (page 4
        of 11), table 1: content of related substances, viser batch analyse data for or-
        ganiske urenheder i 10 batches esomeprazole magnesium, og at alle disse bat-
        ches pånær én (k44323) har et indhold af ‛impurity f‛ (dvs. r-omeprazole),
        ‛below reporting limit‛ (<0.05%), og dermed har en optisk renhed >99.8% e.e.,
        dels
   b.   at krka i sin dmf (bilag 35a), afsnit ‛3.2.s.4.4 batch analyses‛ (side 276/338 og
        278/338), viser analysedata for to batches på 64 kg hver (batch k44035 og
        k44048) som begge indeholder 0.01% r-omeprazole, og dermed har en optisk
        renhed >99.8% e.e., dels
   c.   at martin bohlin ved gentagelse af de procesbetingelser som beskrives i såvel
        krka’s egen patentansøgning som i krka’s dmf (bilag 35a-g) har fremstillet
        esomeprazol magnesium af renhed 100% e.e. (eller mindst 99.8% e.e.), og ende-
        lig
   d. at alle de efterfølgende trin 36-41 i bilag s har til formål at sænke renheden af
        produktet, idet krka først kan overgå til filtrering i trin 42 (afsnit 3.5), når ren-
        heden er under 99.6% e.e.?
svar: ja.
skønsmændene finder, at hvis der med ”esomeprazol magnesium dihydrat” menes det udfæl-
dede materiale på fast form, så er det, de fire forhold taget i betragtning, højest sandsynligt, at
den optiske renhed af det esomeprazol magnesium dihydrat, som forefindes i reaktoren om-
kring trin 35-36 er over 99,8 % e.e. konklusionen skyldes specielt forhold a), hvor det [i]
krka’s dmf er dokumenteret, at der er lavet adskillige batches, hvor den optiske renhed er så
høj, at r-enantiomeren ikke kan detekteres; og forhold d), hvor det i trin 37-40 i bilag s be-
skrives, at krystallisationsprocessen presses med det formål at sænke den optiske renhed af
produktet.
<
spørgsmål 22
skønsmanden kan lægge til grund som ubestridt, at de to 64-kg batches (k44035 og
k44048) er tabuleret sammen med de to 100-kg batches (k44323 og k44479) i det af-
snit af dmf’en, der vedrører batch analyse data; (bilag 35b), 2.3.s.4.4. batch analysis
data (table 3), page 15 of 22.
skønsmanden kan også lægge til grund som ubestridt, at når man sammenligner de
to 64-kg batches (k44035 og k44048) med de to 100-kg batches (k44323 og k44479) så
overholder alle fire batches samtlige nævnte specifikationer i table 3, (bilag 35b),
2.3.s.4.4. batch analysis data.
                                            - 48 -
krka nævner i deres svarskrift, at de to 64-kg batches er ‛delvist opskalerede‛. er
skønsmanden enig i, at dette ikke forhindrer krka i at anvende de pågældende bat-
ches til fremstilling af færdigt lægemiddel, da de pågældende batches efter det oply-
ste overholder samtlige specifikationer?
svar: ja.
skønsmændene kan bekræfte, at de to 64-kg batches (k44035 og k44048) ville kunne anven-
des til fremstilling af færdigt lægemiddel, da de pågældende batches efter det oplyste overhol-
der samtlige specifikationer.
spørgsmål 23
skønsmanden kan lægge til grund som ubestridt, at dmf’en (bilag 35b) i afsnit
3.2.s.2.2.3 ‛description of manufacturing process of esomeprazole magnesium‛, side
22/190, page 10 of 18, angiver, at fremstillingsproceduren gælder for ‛batch size: up
to 100 kg‛.
er skønsmanden enig i, at der ikke ud fra de oplysninger der fremgår af dmf’en (bi-
lag 35a-g) er noget der indikerer, at de to 64-kg batches ikke kunne være brugt til
fremstilling af det færdige lægemiddel?
svar: ja.
skønsmændene kan bekræfte, at der i bilag 35b, herunder side 22/190 (side 10 of 18) ikke er
beskrevet forhold eller givet oplysninger, som indikerer, at de to 64-kg batches ikke skulle
kunne bruges til fremstilling af det færdige lægemiddel.
tema 3 – sænkning af optisk renhed ved tilsætning af racemat
<
spørgsmål 27
er skønsmanden enig i, at tilsætning af racemisk omeprazol til krystallisationsblan-
dingen, f.eks. lige efter trin 36 (bilag s), vil være en betydeligt simplere samt mere
forudsigelig måde at sænke den optiske renhed på, end ved at tvinge racemisk
omeprazol samt eventuelt andre urenheder ud af opløsning ved at gennemføre trin
37-41?
svar: nej.
ved tilsætning af en given mængde racemisk omeprazol vil det være meget svært at forudsige,
hvor meget (r)-enantiomer der vil udfælde som racemisk omeprazol magnesium og/eller (r)-
omeprazol magnesium.
først og fremmest vil det være afhængigt af hastigheden af udskiftningen mellem omeprazol
og esomeprazol magnesium under dannelse af magnesium salte, der indeholder r-
enantiomeren, som det er beskrevet i svaret til spørgsmål 25.
selv hvis udskiftningen er hurtig, og der opnås en andel racemisk omeprazol magnesium
og/eller (r)-omeprazol magnesium i opløsning, der er proportional med den tilsatte mængde
(r)-omeprazol (i form af racemisk omeprazol), vil udfældningen af disse salte ikke være pro-
portional med den tilsatte mængde (r)-omeprazol, da det afhænger af, om der er tilsat til-
                                             - 49 -
strækkeligt racemisk omeprazol til at racemisk omeprazol magnesium og/eller (r)-omeprazol
magnesium bliver overmættet i opløsningen.
endvidere risikerer man at forurene slutproduktet esomeprazol magnesium hydrat med
omeprazol (uden magnesium), hvis man ikke sikrer, at det omeprazol, der tilsættes, opløses
fuldstændig.
skønsmændene er derfor af den overbevisning, at tilsætning af racemisk omeprazol ikke er en
simplere eller mere forudsigelig måde til at sænke den optiske renhed af den endelige eso-
meprazol magnesium dihydrat end udførelse af trin 37-41 i bilag s.
den enkleste måde til at sænke den optiske renhed ville være at tilsætte racemisk omeprazol
magnesium til krystallisationsblandingen eller – mere fordelagtigt – til det endelige produkt.
spørgsmål 28
er skønsmanden enig i, at såfremt der til 100 kg esomeprazol med renheden 100%
e.e. tilsættes 400 gr. racemisk omeprazole – altså under 0.5 vægtprocent – så vil det
resulterende produkt have en optisk renhed på 99.6% e.e.?
svar: ja.
det enantiomere overskud (e.e.) af (s)-omeprazol vil i det nævnte eksempel kunne beregnes
som:
e.e. = (100.200 g – 200 g)/(100.200 g + 200 g) x 100 % = 99,6 %
<
spørgsmål 30
er skønsmanden enig i, at såfremt der efter trin 36 tilsættes racemisk omeprazol af
samme batch som anvendt ved fremstillingen af binol-komplekset, og i de for-
holdsmæssige mængder som nævnes i spm 28, så vil det i praksis ikke være muligt at
spore dette i slutproduktet?
svar:
hvis der tilsættes fast racemisk omeprazol, som ikke fuldstændig opløses, vil det ved at analy-
sere de enkelte partikler i esomeprazol magnesium dihydrat produktet være muligt at spore, da
de racemiske omeprazol krystaller ikke ville indeholde magnesium, og det samlede magnesium
indhold i slutproduktet ville være lavere end forventet.
hvis den faste racemiske omeprazol opløstes fuldstændig i krystallisationsblandingen, da ville
det være så godt som umuligt at spore.
da racemisk omeprazol er udgangsstoffet for fremstilling af esomeprazol magnesium dihydrat
gennem tre procestrin, vil det ikke med sikkerhed kunne påvises at eventuelle urenheder i ra-
cemisk omeprazol, som genfindes i slutproduktet, hidrører fra tilsætning af racemisk omepra-
zol, eller om sådanne urenheder ville være båret igennem alle tre procestrin.
                                               - 50 -
sagsøgtes spørgsmål
generelt om krystallisering
spørgsmål a
kan skønsmændene bekræfte, at krystallisering er en af de mest almindelige oprens-
ningsmetoder?
svar: ja.
skønsmændene kan bekræfte, at krystallisering er en af de mest almindelige metoder til op-
rensning, specielt i industrielle processer, da metoden er velegnet til at oprense store mængder
materiale.
spørgsmål b
kan skønsmændene bekræfte, at et af hovedformålene med krystalliseringsprocesser
i lægemiddelindustrien er kemisk oprensning af et stof (typisk et aktivstof ‛api‛ *ac-
tive pharmaceutical ingredient]) med henblik på at fjerne overskydende mængder af
urenheder, fx for at opnå en farmaceutisk acceptabel kvalitet?
svar: ja.
skønsmændene kan bekræfte, at et af hovedformålene med krystalliseringsprocesser i læge-
middelindustrien er at fjerne urenheder med henblik på at opnå en farmaceutisk acceptabel
kvalitet for videre forarbejdning eller formulering.
spørgsmål c
er skønsmændene enige i, at de overordnede faser i en krystalliseringsproces er: a)
opløsning af et fast stof i et opløsningsmiddel/opløsningsmidler så det faste stof bli-
ver omdannet til en opløsning, b) de relevante urenheder fjernes i en moderlud, og c)
stoffet omdannes igen til en fast form?
svar:
som udgangspunkt skal der byttes om på punkt b og punkt c.
det stof, der skal krystalliseres, behøver ikke nødvendigvis være et fast stof men kan også være
en olie eller en sirup før krystalliseringen.
efter opløsning af stoffet i et opløsningsmiddel filtreres opløsningen som oftest for at fjerne
uopløselige urenheder.
det ønskede stof udfældes/krystalliseres som fast stof, som derefter isoleres, fx ved filtrering,
og de relevante urenheder forbliver derved i opløsning i moderluden, som fjernes ved filtrerin-
gen.
som oftest vaskes krystallerne (det faste stof) med et solvent som et sidste trin for at skylle re-
ster af moderluden af krystallerne.
                                              - 51 -
spørgsmål d
er skønsmændene enige i, at krystalliseringsprocesser er meget følsomme og kom-
plekse i den forstand at en enkelt teknologisk eller procesrelateret detalje kan påvirke
kvaliteten og/eller udbyttet af slutproduktet?
svar: ja.
skønsmændene er enige i, at dynamikken i en krystallisationsprocedure er kompleks og kan
påvirkes af mange faktorer i en proces.
i særdeleshed kan tidspunktet for udfældning, formen og kvaliteten af krystallerne påvirkes af
disse detaljer. hvis krystallisationsprocessen får lov til at løbe til ende (det er når opløsningen
ikke længere er overmættet), er udbyttet af en krystallisation afhængig af opløseligheden af
stoffet i opløsningsmidlet og ikke af tekniske faktorer.
spørgsmål e
kan forskellige variabler og deres specifikke kombinationer, såsom urenhedsprofilen
af det stof, der skal krystalliseres, koncentrationen af opløsningen i reaktoren og op-
nåelsen af fast-flydende ligevægt, afkølingstemperaturer, størrelsen på den anvendte
reaktor, det anvendte udstyr, mv. påvirke krystalliseringsprocessen og dermed den
optiske renhed og/eller udbyttet af slutproduktet?
svar: ja.
skønsmændene er enige i, at ovennævnte faktorer kan påvirke den optiske renhed og/eller ud-
byttet af slutproduktet, specielt koncentrationen af opløsningen, urenhedsprofilen og afkø-
lingstemperaturen.
spørgsmål f
er skønsmændene enige i, at selv mindre ændringer i procesbetingelserne i en kry-
stalliseringsproces kan føre til anderledes eller endda uønskede resultater?
svar: ja, i visse tilfælde.
<
krka’s industrielle proces (bilag s)
spørgsmål h
er skønsmændene enige i, at esomeprazol magnesium kan være til stede i forskellige
polymorfe former (fx i forskellige krystallinske former) eller i amorf form, som alle er
faste?
svar: ja.
faste stoffer kan ofte antage forskellige krystalformer eller kan være amorfe, dvs. i fast form
uden at være pakket i et regelmæssigt krystalgitter.
skønsmændene er [enige] i, at dette også med stor sandsynlighed vil være tilfældet med hen-
syn til esomeprazol magnesium og dets hydrater.
                                              - 52 -
spørgsmål i
er skønsmændene enige i, at esomeprazol magnesium kan forefindes såvel i fast
form som i en opløsning (flydende form)?
svar: ja.
der skal skelnes mellem, om en kemisk forbindelse er i opløsning eller i flydende form. i fly-
dende form forstås generelt det rene stof som er smeltet, mens en opløsning kræver et opløs-
ningsmiddel.
med hensyn til esomeprazol magnesium dihydrat, som er et salt, er det kun omtalt i fast form
eller i opløst form (ikke smeltet).
spørgsmål j
er skønsmændene enige i, at stridspatentet dk/ep 1020461 (bilag 1) dækker eso-
meprazol magnesium såvel i fast form som i en opløsning (flydende form)?
svar: ja.
i stridspatentet (bilag 1) angår krav 9:
         ”magnesiumsalt         af     (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-
         methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazol ((-)-omeprazol) med en optisk renhed på ≥ 99,8 %
         enantiomert overskud (e.e.)”
krav 9 angår med andre ord esomeprazol magnesium i en specificeret optisk renhed, men
uden specifikation af, om stoffet skal foreligge i én bestemt fysisk form, fx fast form, opløst i en
væske, suspenderet i en væske, eller i blanding med et andet fast stof.
skønsmændene er derfor af den opfattelse, at stridspatentet dk/ep 1020461 (bilag 1) dækker
esomeprazol magnesium (med den specificerede optiske renhed) i en hvilken som helst fysisk
form, herunder esomeprazol magnesium i fast form og esomeprazol magnesium i opløsning.
spørgsmål k
kan skønsmændene bekræfte, at det rå esomeprazol magnesium, der opnås ved slut-
ningen af syntesen (trin 27 i bilag s) er et salt i fast form (amorf form)?
svar: ja.
skønsmændene kan bekræfte, at det esomeprazol magnesium råprodukt, der opnås i trin 27 i
bilag s, er et salt, nemlig et magnesiumsalt, i fast form. denne type af salte refereres også til
som koordinationskomplekser eller blot som komplekser.
det er ikke klart, om råproduktet helt eller delvist foreligger i amorf form, da *der+ … i trin 21
i bilag s henvises til, at der opnås en suspension af krystaller (”a suspension of crystals is pro-
duced”).
spørgsmål l
kan skønsmændene bekræfte, at det esomeprazol magnesium, der opnås efter udfø-
relsen af krystalliseringsprocessen (trin 41 i bilag s) er et salt i fast form (solvat form)?
                                            - 53 -
svar: ja.
skønsmændene kan bekræfte, at det produkt, der opnås i trin 41 i bilag s, er esomeprazol
magnesium dihydrat, og dette produkt er et salt i fast form. da det bindes noget af opløs-
ningsmidlet (vand), formentlig som en del af krystalformen, kan produktet kaldes et solvat.
spørgsmål m
kan skønsmændene bekræfte, at det esomeprazol magnesium, der opnås efter filtre-
ring og tørring (trin 42-46 i bilag s) er et salt i fast form (dihydrat form) (jf. dmf’en –
side 9 af 18 og side 18 af 18 i bilag 35b)?
svar: ja.
skønsmændene er af den opfattelse, at i begge tilfælde er der tale om, at produktet er eso-
meprazol magnesium (dihydrat), der er et salt i fast form, og det indeholder vand, jf. krka’s
dmf (bilag 35b).
spørgsmål n
er skønsmændene enige i, at (i) det rå esomeprazol magnesium, der opnås ved slut-
ningen af syntesen (trin 27 i bilag s), (ii) det esomeprazol magnesium, der opnås efter
udførelsen af krystalliseringsprocessen (trin 41 i bilag s) og (iii) det esomeprazol
magnesiumdihydrat, der opnås efter filtrering og tørring (slutningen af trin 46 i bilag
s) er former af det samme molekyle af esomeprazol magnesium, nemlig ‛forbindelse
iib‛ som defineret i stridspatentet (bilag 1, side 2, linje 11-15 [side 2, afsnit 6 i ep
1020461])?
svar: ja.
skønsmændene er enige i at der er tale om former af det samme stof i alle tre tilfælde, nemlig
esomeprazol magnesium, svarende til ”forbindelse iib” i bilag 1.
<
spørgsmål q
er skønsmændene enige i, at r-isomeren og s-isomeren af omeprazol magnesium
sandsynligvis vil krystallisere ved forskellige hastigheder?
svar: nej.
(s)-omeprazol magnesium og (r)-omeprazol magnesium har nøjagtig samme indbyrdes oplø-
selighed i et hvilket som helst solvent …
fx vil 1 g 100 % ren (s)-omeprazol magnesium i 10 ml dmso statistisk set krystallisere på
nøjagtig samme måde (herunder med samme hastighed) som 1 g 100 % ren (r)-omeprazol
magnesium i 10 ml dmso. (dmso er blot valgt som et eksempel på et solvent).
hvis der i en blanding af de to enantiomerer er et stort overskud af den ene enantiomer, fx
som det er tilfældet for esomeprazol magnesium råproduktet (98 % e.e.), vil omstændigheder-
ne kunne være således, at (s)-omeprazol (99 % af stoffet), som langt overvejende forefindes
som (s)-omeprazol magnesium, er overmættet i opløsningen, mens (r)-omeprazol (1 % af
stoffet), som forefindes som (r)-omeprazol magnesium og/eller racemisk omeprazol magnesi-
um, ikke er overmættet og derfor ikke vil udfælde.
                                               - 54 -
spørgsmål r
er skønsmændene enige i, at henholdsvis r-isomeren og s-isomeren af omeprazol
magnesium sandsynligvis er i stand til at danne krystaller under de procesbetingel-
ser, der er beskrevet i bilag s?
svar: ja.
skønsmændene er af den opfattelse, at da s-enantiomeren af omeprazol magnesium beviseligt
krystalliserer, er det en logisk følge, at r-enantiomeren også kan krystallisere …
om og i hvilken grad r-[enantiomeren] faktisk kan danne krystaller med magnesium (race-
miske eller som ren r-enantiomer) under de specifikke procesbetingelser, som er beskrevet i bi-
lag s, afhænger af, om r-[enantiomeren] er i overmætning under de i bilag s givne betingel-
ser.
spørgsmål s
er skønsmændene enige i, at trin 32 i bilag s resulterer i en øget koncentration af s-
isomer samt r-isomer af omeprazol magnesium, der er til stede i reaktoren ved for-
dampning af væske?
svar: ja.
når man taler om koncentration, gælder det kun det stof, der er i opløsning, og ikke det faste
stof, der evt. er udfældet.
så længe stof ikke udfælder, vil en proces, der fjerner en del af solventen ved fordampning, fø-
re til en øget koncentration af stofferne i opløsningen.
i forbindelse med trin 32 i bilag s er der ingen indikation af, at der skulle udfælde stof.
skønsmændene er derfor af den opfattelse, at trin 32 i bilag s resulterer i en øget koncentrati-
on af (s)-omeprazol magnesium, (r)-omeprazol magnesium og af racemisk omeprazol magne-
sium.
spørgsmål t
er skønsmændene enige i, at forholdet mellem den totale mængde af s-isomer og r-
isomer af esomeprazol magnesium (uanset den fysiske form), der er til stede i reakto-
ren, forbliver det samme gennem hele krystalliseringsprocessen (trin 32-41 i bilag s)?
svar: ja.
da der ikke forsvinder noget fast materiale fra reaktoren eller tilsættes noget fast materiale til
reaktoren, og da (s)-omeprazol og (r)-omeprazol ikke forventes at racemisere (omdannes til
den anden spejlbilledform, jf. bilag 1, side 2, linje 27, til side 3, linje 6), er den totale mængde
s-enantiomer og r-enantiomer, der er til stede i reaktoren og deres indbyrdes forhold, uændret
gennem hele krystalliseringsprocessen.
skønsmændene er derfor af den opfattelse, at forholdet mellem den totale mængde s-
enantiomer og den totale mængde r-enantiomer, der er til stede i reaktoren enten som fast stof
                                            - 55 -
eller i opløsning, forbliver den samme gennem hele krystallisationsprocessen, nemlig trin 32-
41 i bilag s.
spørgsmål u
kan skønsmændene bekræfte, at indholdet af r-isomer, der er til stede i (s)-omepra-
zol (s) binol i henhold til krka’s industrielle proces skal ligge mellem 0,7 og 1,1 %
(trin 2 i bilag s)?
svar: ja.
skønsmændene kan bekræfte, at der i bilag s, trin 2, angives, at indholdet af r-enantiomer,
der er til stede i esomeprazol (s)-binol-komplekset skal ligge mellem 0,7 og 1,1 %, og at det-
te kontrolleres med hplc.
spørgsmål v
er skønsmændene enige i, at i henhold til krka’s industrielle proces, er indholdet af
r-isomer i det rå esomeprazol magnesium angivet at skulle ligge fra 0,5 % til mere
end 0,7 % (trin 32 i bilag s)?
svar: ja.
i trin 32 i bilag s angives:
”r-enantiomer ≥0.7% – concentrate to 30-45%”
”r-enantiomer 0.5 to 0.7% – concentrate to 45-50%”
det angives ikke, hvad der skal foretages, hvis indholdet af (r)-omeprazol i esomeprazol mag-
nesium råproduktet er under 0,5 %.
skønsmændene er af den opfattelse, at det af trin 32 i bilag s må forstås, at indholdet af (r)-
omeprazol i esomeprazol magnesium råproduktet skal ligge fra 0,5 % til mere end 0,7 %.
spørgsmål w
kan skønsmændene bekræfte, at i henhold til dmf’en (side 13 af 22 i bilag 35b) er det
maksimale indhold af r-isomer i det endelige lægemiddelstof esomeprazol magne-
siumdihydrat 0,6 %?
svar: ja.
skønsmændene kan bekræfte, at det i tabel 2, side 13 af 22, i bilag 35b angives, at såfremt det
resulterende lægemiddelstof esomeprazol magnesium (dihydrat) skal overholde specifikatio-
nen, da må det ikke indeholde mere end 0,6 % af urenheden ”impurity f” (som i fodnote 4
angives som ”(r)-omeprazol”).
spørgsmål x
kan skønsmændene bekræfte, at hvis r-isomerindholdet i det rå esomeprazol-
magnesium, der opnås ved slutningen af syntesen (trin 27 i bilag s) er på mere end
0,6 %, så skal den optiske renhed forøges i løbet af krystalliseringsprocessen (trin 28-
41 i bilag s) snarere en formindskes for at kunne overholde den regulatoriske specifi-
kation?
                                             - 56 -
svar: ja.
skønsmændene kan bekræfte, at hvis r-enantiomer-indholdet i esomeprazol magnesium rå-
produktet (dvs. ved slutningen af trin 27) er højere end 0,6 %, så skal den optiske renhed for-
øges gennem krystalliseringsprocessen (trin 28-41 i bilag s), for at der kan opnås et produkt,
som opfylder den regulatoriske specifikation.
krka’s industrielle proces (bilag s) kontra wo 2010/072759 (bilag 20)
spørgsmål y
er skønsmændene enige i, at eksempel 9 i wo 2010/072759 ikke udgør en præcis
gengivelse af krka’s industrielle proces (trin 4 til 46 i bilag s).
svar: ja.
skønsmændene kan bekræfte, at der findes store forskelle mellem proceduren i eksempel 9 i
wo 2010/072759 (bilag 20) og i proceduren beskrevet som krka’s industrielle proces (trin 4
til 46 i bilag s). fx anvendes der i bilag 20 natriumhydroxid til dannelsen af esomeprazol
magnesium råproduktet, mens der i bilag s bruges kaliumhydroxid. endvidere kan trin 37-41
i bilag s ikke genfindes i bilag 20.
<
krka’s dmf (bilag 35) kontra bohlins forsøg (bilag 16, 21 og 30)
spørgsmål bb
i krka’s drug master file (dmf) (bilag 35b) er udgangsmaterialet, til fremstillingen
af det rå esomeprazol magnesium, (s)-omeprazol (s) binol, som tilføres til en van-
dig opløsning af kaliumhydroxid. de mere detaljerede procesparametre kan ses i be-
skrivelsen i dmf’en (bilag 35b, side 25-27/190/side 13-15 af 18).
i bohlins forsøg (bilag 16, 21 og 30) er udgangsmaterialet, til fremstillingen af det rå
esomeprazol magnesium, esomeprazol kalium, som opløses i vand. de detaljerede
procesparametre kan ses i beskrivelsen i de tre rapporter.
er skønsmændene enige i, at:
   (i)     udgangsmaterialet i krka’s dmf og bohlins forsøg er forskellige?
   (ii)    at andre procesparametre i krka’s dmf and bohlins forsøg er forskellige?
svar: ja.
skønsmændene har redegjort for disse forskelle under svaret til spørgsmål 5, som angår boh-
lins forsøg som beskrevet i bilag 16 og 21, og forskellene gør sig også gældende for bohlins for-
søg beskrevet i bilag 30.
<
                                               - 57 -
krka’s industrielle proces (bilag s) kontra bohlins forsøg (bilag 16, 21 og 30)
spørgsmål ee
skønsmændene bedes forklare forskellene mellem krka's fremgangsmåde (bilag s)
og bohlins forsøg (bilag 16, 21 og 30). i den forbindelse bedes skønsmændene særligt
oplyse, hvorvidt de er enige i, at
<
   (ii)    at procestrinene i krka's fremgangsmåde og bohlins forsøg er forskellige og
           tilpasset i forhold til de forskellige udgangsmaterialer, der er anvendt i
           krka’s fremgangsmåde og bohlins forsøg?
svar:
…
(ii) specielt i første del af dannelsen af esomeprazol magnesium råproduktet er der væsentlige
procesforskelle mellem henholdsvis bilag s og bohlins eksperimenter i bilag 16, 21, og 30. ef-
ter tilsætning af magnesiumchlorid ligner procedurerne i det væsentlige hinanden henholdsvis
bilag s og bohlins eksperimenter i bilag 16, 21, og 30, se dog svaret til spørgsmål 53.
<
spørgsmål jj
kan skønsmændene bekræfte, at der i bohlins forsøg (bilag 16, 21 og 30) ikke blev til-
ført aktivt kul opløst i metanol til suspensionen og at opløsningen heller ikke blev fil-
treret gennet et ‛cuno‛- eller gaf-filter og et sikkerhedsfilter (pall) på 0,2 µm?
svar: ja.
skønsmændene kan bekræfte at der i bohlins forsøg (bilag 16, 21 og 30) ikke blev tilført aktivt
kul opløst i methanol til suspensionen, og at opløsningen heller ikke blev filtreret gennet et
”cuno”- eller gaf-filter og et sikkerhedsfilter (pall) på 0,2 µm.
spørgsmål kk
kan skønsmændene bekræfte, at i bohlins forsøg (bilag 16, 21 og 30) blev trin 33 til 41
i bilag s ikke udført præcist som påkrævet i krka’s fremgangsmåde (bilag s)?
svar: ja.
som det fremgår af besvarelsen af spørgsmål 53, omfatter bohlins forsøg (bilag 16, 21 og 30)
krystallisation af et esomeprazol magnesium råprodukt under betingelser, som ligner de, der
er beskrevet for trin 33-36, dog med visse forskelle med hensyn til bl.a. varigheden af krystalli-
sationsprocessen inden filtrering. derimod genfindes trin 37-41 i bilag s ikke i bohlins ekspe-
rimenter (bilag 16, 21 og 30).
skønsmændene kan derfor bekræfte, at bohlins forsøg (bilag 16, 21 og 30) ikke blev udført
præcist som trin 33-41 i bilag s.
<
                                            - 58 -
spørgsmål oo
kan skønsmændene bekræfte, at bohlins forsøg (bilag 16, 21 og 30) bekræfter, at den
r-isomer, der er til stede i esomeprazol kalium’et er i stand til at danne krystaller i en
opløsning, hvis de rette betingelser er til stede?
svar: ja.
skønsmændene er af den opfattelse, at da s-enantiomeren af omeprazol magnesium beviseligt
er i stand til at danne (s)-omeprazol magnesium dihydrat krystaller, er det en logisk følge, at
(r)-omeprazol også kan, da de fysiske egenskaber af s- og r-enantiomererne er ens, herunder
også krystallisationsegenskaberne …
skønsmændene kan derfor bekræfte, at den (r)-omeprazol, som er til stede i esomeprazol kali-
um mellemproduktet, vil være i stand til at danne krystaller, herunder specielt (r)-omeprazol
magnesium dihydrat krystaller, fra en opløsning, såfremt opløsningen er overmættet med
hensyn til (r)-omeprazol. det er også muligt at r-enantiomeren udfælder sammen med s-
enantiomeren som racemisk omeprazol magnesium, jf. svaret til spørgsmål 16.
spørgsmål pp
er der nogen grund til, at størstedelen af den r-isomer, der er til stede i udgangsma-
terialet (esomeprazol magnesium råprodukt) i trin c i bohlins forsøg (bilag 16, 21 og
30) ikke skulle blive omdannet til fast form som i trin b i bohlins forsøg?
svar:
da esomeprazol magnesium råproduktet indeholder under 1 % af r-enantiomeren og mere
end 99 % af s-[enantiomeren] er det muligt/sandsynligt, at opløsningen hverken er overmæt-
tet mht. (r)-omeprazol magnesium eller racemisk omeprazol magnesium under de givne be-
tingelser, mens betingelserne i trin b i bohlins forsøg er sådanne, at opløsningen er overmæt-
tet mht. (s)-omeprazol magnesium.
spørgsmål qq
er skønsmændene enige i, at betingelserne i trin c i bohlins forsøg kan have betydet,
at den r-isomer, der er til stede i esomeprazol magnesium råprodukt (som opnås i
trin b i bohlins forsøg), der blev opløst i reaktoren, ikke kunne danne krystaller og r-
isomeren derfor forbliver i moderluden sammen med de andre urenheder?
svar: ja.
hvis opløsningen ikke på noget tidspunkt er overmættet mht. r-enantiomeren, da vil betin-
gelserne for udkrystallisation af racemisk omeprazol magnesium og/eller (r)-omeprazol mag-
nesium dihydrat ikke være til stede, og (r)-enantiomeren vil forblive opløst i moderluden.
<
spørgsmål ss
er skønsmændene enige i, at målingen af enantiomert overskud (e.e.) af esomeprazol
magnesium kan anvendes på esomeprazol magnesium i fast form samt på esomepra-
zol magnesium i en opløsning (opløst) eller i en suspension?
svar: ja.
                                              - 59 -
hplc kan i de fleste tilfælde anvendes til bestemmelse af enantiomert overskud i alle tre til-
fælde (fast form, opløsning, suspension), men det kræves, at den udtagne prøve af stoffet (her
esomeprazol magnesium) skal foreligge som en opløsning, før den injiceres i hplc-
instrumentet.
<
spørgsmål uu
i bohlins forsøg dateret 25.2.2011 (bilag 30) målte han det enantiomere overskud i
moderluden efter filtrering af suspension/opslemningen (bilag 30, trin c.3). er skøns-
mændene enige i, at hele indholdet af r-isomer blev fjernet med moderluden (bilag
30 – side 4, 5 og 14-17 i underbilag 1 vedhæftet rapporten)?
svar: ja.
skønsmændene er af den opfattelse, at da det udfældede produkt af esomeprazol magnesium
dihydrat, der blev isoleret og analyseret, måltes til at have et enantiomert overskud på 100 %
e.e. (jf. bilag 30, c.4 og exhibit 1, side 7-11) og derfor ikke indeholdt r-enantiomeren, da må
hele mængden af r-enantiomeren være fjernet med moderluden.
spørgsmål vv
er skønsmændene enige i, at den r-isomer, som blev fjernet med moderluden i boh-
lins forsøg dateret 25.2.2011 (bilag 30) kunne have dannet krystaller før filtreringen,
hvis den ikke var blevet fjernet og bohlin havde udført yderligere procestrin, såsom
trin 36 til 41 i bilag s?
svar: ja.
skønsmændene er af den opfattelse, at en del af den (r)-omeprazol, der forblev i moderluden
og dermed blev fjernet i bohlins forsøg (bilag 30), ville kunne være tvunget til at udfælde som
racemisk eller (r)-omeprazol magnesium dihydrat, hvis moderluden ikke var blevet fjernet, og
hvis der blev udført yderligere procestrin, således at opløsningen (moderluden) blev bragt til
at være overmættet med hensyn til magnesium salte indeholdende (r)-omeprazol. sådanne
procestrin kunne fx udgøres af et eller flere af trin 37 (vakuumkoncentrering), trin 39 (afkø-
ling) og trin 40 (tilsætning af vand).
det bemærkes, at hverken trin 36 eller trin 38 i bilag s fører til forskydning af overmætnings-
punktet for magnesiumsalte af hverken s-omeprazol eller r-omeprazol.
krka’s dmf (bilag 35b)
spørgsmål ww
er skønsmændene enige i, at ikke alle procesparametrene angivet i bilag s er angivet
i dmf’en?
svar: ja.
skønsmændenes kan bekræfte, at ikke alle procesparametrene angivet i bilag s er angivet i
krka’s dmf (bilag 35b), jf. blandt andet svarene til spørgsmål … 12 og 15.
                                                - 60 -
spørgsmål xx
<
svar:
skønsmændene er af den opfattelse, at den fremgangsmåde, der beskrives i trin 1 til 46 i bilag
s, overordnet svarer til den skematiske procesbeskrivelse i trin 1 og trin 2 i krka’s dmf (bi-
lag 35b), dog forekommer der mindre forskelle …
<
reducering af den optiske renhed ved tilførsel af racemisk omeprazol
<
spørgsmål ccc
er skønsmændene enige i, at tilførelsen af racemisk omeprazol til suspensionen efter
trin 36 (bilag s) ikke ville være i overensstemmelse med krka’s industrielle proces
som beskrevet i detaljer i bilag s, og det ville heller ikke være i overensstemmelse
med krka’s dmf (bilag 35b)?
svar: ja.
skønsmændene kan bekræfte, at det er ikke beskrevet nogen steder i bilag s eller i krka’s dmf
(bilag 35b), at der skal eller kan tilføres racemisk omeprazol under dannelsen af esomeprazol
magnesium dihydrat fra esomeprazol magnesium råprodukt.
bestemmelse af optisk renhed
spørgsmål ddd
kan skønsmændene bekræfte, at den optiske renhed ifølge stridspatentet (bilag 1)
bestemmes ved hjælp af kromatografi i en analytisk chiral kolonne (f.eks. eksempel
1)?
svar: ja.
af stridspatentet (bilag 1), eksempel 1a, side 8, linje 2-3, eksempel 1b, side 8, linje 18-19, ek-
sempel 1c, side 8, linje 37, til side 9, linje 1, samt i forbindelse med stabilitetsundersøgelserne,
side 12, linje 37, til side 13, linje 1, fremgår det i alle fire tilfælde, at den optiske renhed blev
bestemt ved kromatografi på en analytisk chiral kolonne.
skønsmændene er derfor af den opfattelse, at ifølge stridspatentet bestemmes den optiske ren-
hed ved hjælp af kromatografi på en analytisk chiral kolonne.
spørgsmål eee
kan skønsmændene bekræfte, at indholdet af r-isomer af omeprazol magnesium i
henhold til dmf’en (bilag 35b) kan bestemmes ved brug af kromatografi på analyti-
ske chirale kolonner (proceskontrol – chiralpak ia – side 84 af 190) og (mellempro-
dukter – chiral agp – side 105 af 190)?
svar: ja.
                                               - 61 -
det fremgår af bilag 35b at både hplc kolonnerne ”chiralpak ia” (side 84 af 190) og ”chi-
ral agp” (side 105 af 190) egner sig til adskillelse af (s)-omeprazol og (r)-omeprazol og der-
med til bestemmelse af indholdet af r-enantiomeren i forhold til indholdet af (s)-omeprazol.
de respektive kromatogrammer, der viser dette, er vist på side 86 af 190 og på side 107 af 190
i bilag 35b.
sagsøgers spørgsmål
tema 4 – spørgsmål foranlediget af sagsøgtes spørgsmål
ad spørgsmål c
spørgsmål 31
er skønsmanden enig i, at de essentielle trin i en krystalliseringsproces er følgende:
   -    opløsning af stoffet i et opløsningsmiddel, hvorved der dannes en opløsning
        af stoffet,
   -    eventuel filtrering af opløsningen gennem et meget fint filter for at fjerne uop-
        løst stof. dette kan inkludere behandling med aktivt kul,
   -    gøre opløsningen overmættet for så vidt angår det ønskede stof, f.eks. ved at
        nedkøle opløsningen eller ved at tilsætte et ‛anti-opløsningsmiddel‛ til opløs-
        ningen, eller ved at fjerne en del af det oprindeligt anvendte opløsningsmiddel
        ved destillation,
   -    stoffet krystalliseres fra den overmættede opløsning, indtil opløsningen ikke
        længere er overmættet,
   -    isolering af det krystalliserede stof, f.eks. ved filtrering, hvorved ‛moderluden‛
        efterlades. denne er en mættet (ikke overmættet) opløsning af det ønskede stof
        + forskellige andre forbindelser og urenheder.
svar: ja.
skønsmændene er enige i at de specificerede trin er de essentielle trin i en krystallisationspro-
cedure.
det skal dog tilføjes, at det krystalliserede stof (det faste stof) sædvanligvis vaskes med et sol-
vent som et sidste trin for at skylle rester af moderluden af krystallerne.
endvidere skal det bemærkes, at i praksis kan krystallisationen (jf. fjerde trin i spørgsmålet
ovenfor) afbrydes inden det tidspunkt, hvor opløsningen ikke længere er overmættet.
<
                                             - 62 -
ad sagsøgtes spørgsmål q:
spørgsmål 39
er skønsmanden enig i, at det er en nødvendig forudsætning for, at et stof kan kry-
stallisere ud af en opløsning, at denne er overmættet med hensyn til det stof, der øn-
skes krystalliseret?
svar: ja.
skønsmændene er enige i, at [det] er en fundamental forudsætning, at for at et opløst stof skal
kunne krystallisere fra en opløsning, da skal opløsningen være overmættet med hensyn til det
opløste stof ved den aktuelle temperatur.
<
ad sagsøgtes spørgsmål r:
spørgsmål 42
er skønsmanden enig i, at såfremt krystallisationsblandingen efter step 35 koncentre-
res ved inddampning, afkøles eller tilsættes et antisolvent vil der kunne finde yderli-
gere udfældning sted af såvel ren s-enantiomer som racemisk omeprazol?
svar: ja.
skønsmændene er af den opfattelse, at ved inddampning, afkøling eller tilsætning af et anti-
solvent vil der kunne finde yderligere udfældning af i hvert fald (s)-omeprazol magnesium di-
hydrat sted, da mætningspunktet (som allerede er overskredet ved tilsætning af acetone:vand i
trin 34) vil sænkes ved hvert enkelt af de tre tiltag.
skønsmændene er derfor af den opfattelse, at hvis mætningspunktet for racemisk og/eller (r)-
omeprazol magnesium ikke er nået ved tilsætning af acetone:vand i trin 34, da er det uvist
hvilken grad af inddampning, afkøling eller tilsætning af antisolvent, der ville kræves for at
opløsningen bringes til at blive mættet med hensyn til racemisk og/eller (r)-omeprazol mag-
nesium. det er dog muligt, at der ved inddampning, afkøling eller tilsætning af antisolvent
vil udfælde racemisk eller (r)-omeprazol magnesium dihydrat.
<
ad sagsøgtes spørgsmål z:
spørgsmål 45
<
svar:
…
skønsmændene er af den opfattelse, at der kun vil være en ubetydelig forskel på den optiske
renhed af slutproduktet esomeprazol magnesium dihydrat, om natriumsaltet eller kaliumsaltet
blev anvendt i det indledende trin.
ligeledes er skønsmændene af den opfattelse, at der kun vil være en ubetydelig forskel på,
hvornår i procesforløbet betingelserne er tilstede for, at esomeprazol magnesium dihydrat bli-
ver dannet, om natriumsaltet eller kaliumsaltet blev anvendt i det indledende trin.
                                            - 63 -
ad sagsøgtes spørgsmål aa:
<
spørgsmål 47
vil det efter skønsmandens opfattelse have nogen afgørende betydning for den op-
nåede optiske renhed i den efterfølgende krystallisationsproces, at der kan være de
ifølge svaret på spørgsmål 46 angivne forskelle i urenhedsprofilerne?
svar: nej.
det er skønsmændenes opfattelse, at forskellene i urenhedsprofilerne, jf. svaret til spørgsmål
aa, ikke vil have nogen afgørende betydning for resultatet af den efterfølgende krystallisati-
onsproces.
spørgsmål 48
vil det endvidere efter skønsmandens opfattelse have nogen afgørende betydning for
hvornår i procesforløbet dihydratet bliver dannet, at der kan være de ifølge svaret på
spørgsmål 46 angivne forskelle i urenhedsprofilerne?
svar:
urenheder i krystallisationsopløsningen kan have både positiv og negativ indflydelse på,
hvornår en krystallisationsproces starter.
det er skønsmændenes opfattelse, at forskellene i urenhedsprofiler i bilag 20, eksempel 9, og
bohlins eksperimenter (bilag 16, 21 og 30) ikke vil have nogen afgørende betydning for resul-
tatet af krystallisationsprocessen.
<
ad sagsøgtes spørgsmål cc:
<
spørgsmål 51
vil det efter skønsmandens opfattelse have nogen afgørende betydning for den op-
nåede optiske renhed i den efterfølgende krystallisationsproces, at der kan være de
ifølge svaret på spørgsmål [cc] angivne forskelle i urenhedsprofilerne?
svar: nej.
det er skønsmændenes opfattelse, at forskellene [i] urenhedsprofiler, jf. svaret til spørgsmål
cc, ikke vil have nogen afgørende betydning for resultatet af den efterfølgende krystallisati-
onsproces.
spørgsmål 52
vil det endvidere efter skønsmandens opfattelse have nogen afgørende betydning for
hvornår i procesforløbet dihydratet bliver dannet, at der kan være de ifølge svaret på
spørgsmål [cc] angivne forskelle i urenhedsprofilerne?
svar:
urenheder i krystallisationsopløsningen kan have både positiv og negativ indflydelse på,
hvornår en krystallisationsproces starter.
                                             - 64 -
det er skønsmændenes opfattelse, at forskellene i urenhedsprofiler i bilag 35b og bohlins eks-
perimenter (bilag 16, 21 og 30) ikke vil have nogen afgørende betydning for resultatet af kry-
stallisationsprocessen.
ad sagsøgtes spørgsmål ee:
spørgsmål 53
skønsmanden bedes ved besvarelsen af spørgsmål ee redegøre for, hvilke forskelle
der er – trin for trin – på bilag s og martin bohlins eksperiment ifølge 16, 21 og 30.
svar:
<
trin 37-41 i bilag s:
forskel: disse trin genfindes ikke i bohlins eksperimenter. disse trin udføres for at kry-
stallisere yderligere esomeprazol magnesium dihydrat hvis og indtil en optisk renhed på under
99,6 % e.e. opnås.
<
spørgsmål 54
skønsmanden bedes oplyse, om de forskelle – der konstateres imellem bilag s til og
med trin 34 og martin bohlins eksperiment ifølge 16, 21 og 30 – har nogen afgørende
betydning for den opnåede optiske renhed, der opnås ved de to krystallisationspro-
cesser.
svar:
skønsmændene er af den opfattelse, at de forskelle, der observeres indtil trin 33, vil være ube-
tydelige for den optiske renhed af det endelige produkt. i trin 32 inddampes til koncentrationer
på henholdsvis 30-50 % (afhængigt af indholdet af r-enantiomeren) og til ca. 30-35 % af det
totale volumen i henholdsvis bilag s og bohlins eksperimenter (bilag 16, 21 og 30). dermed er
der mulighed for at prøven koncentreres mere i bilag s. en højere koncentration af opløsnin-
gen der krystalliseres fra kunne i princippet bevirke lavere enantiomert overskud hvis mæt-
ningspunktet for r-enantiomeren nås, da der er mindre af det solvent, methanol, som de for-
skellige omeprazol magnesium specier er mest opløselige i.
<
ad sagsøgtes spørgsmål ff:
<
spørgsmål 57
vil det efter skønsmandens opfattelse have nogen afgørende betydning for den op-
nåede optiske renhed i den efterfølgende krystallisationsproces, at der kan være de
ifølge svaret på spørgsmål [ff] angivne forskelle i urenhedsprofilerne?
svar: nej.
                                              - 65 -
det er skønsmændenes opfattelse, at forskellene i urenhedsprofiler, jf. svaret til spørgsmål ff,
ikke vil have nogen afgørende betydning for resultatet af den efterfølgende krystallisationspro-
ces.
spørgsmål 58
vil det endvidere efter skønsmandens opfattelse have nogen afgørende betydning for
hvornår i procesforløbet dihydratet bliver dannet, at der kan være de ifølge svaret på
spørgsmål [ff] angivne forskelle i urenhedsprofilerne?
svar:
urenheder i krystallisationsopløsningen kan have både bevirke at en krystallisationsproces
starter tidligere eller senere.
det er skønsmændenes opfattelse, at forskellene i urenhedsprofiler i bilag s og bohlins ekspe-
rimenter (bilag 16, 21 og 30) ikke vil have nogen afgørende betydning for resultatet af krystal-
lisationsprocessen.
<
generelle spørgsmål:
<
spørgsmål 69
er skønsmanden enig i, at det faste stof i suspensionen omtalt i bilag s, step 34, ikke
kan være det oprindelige esomeprazole magnesium crude, idet dette blev bragt i op-
løsning i bilag s, step 32?
svar: ja.
da al esomeprazol magnesium råprodukt i bilag s tidligere [er] blevet opløst (jf. trin 28) og da
opløsningen efterfølgende er blevet filtreret (jf. trin 30), kan det faste stof i suspensionen ikke
være det – eller dele af det – oprindelige faste esomeprazol magnesium råprodukt, men må der-
imod være nyudfældet esomeprazol magnesium dihydrat.
skønsmændene kan derfor bekræfte, at det faste stof i suspensionen i bilag s, trin 34, ikke kan
være fast stof fra det tidligere dannede esomeprazol magnesium råprodukt.
<
spørgsmål 71
skønsmanden bedes oplyse om, såfremt der i step 34 er dannet esomeprazol magne-
sium dihydrat, vil der i de følgende trin i bilag s være esomeprazol magnesium di-
hydrat?
svar: ja.
skønsmændene er af den opfattelse, at der udkrystalliseres esomeprazol magnesium dihydrat i
trin 34 i bilag s, jf. svaret til spørgsmål 70.
skønsmændene er endvidere af den opfattelse, at denne mængde esomeprazol magnesium di-
hydrat vil optræde i alle af de følgende trin 35-40 (hvor der forventeligt vil blive udkrystallise-
ret mere esomeprazol magnesium dihydrat), ligesom den totale mængde udkrystalliseret eso-
                                                      - 66 -
         meprazol magnesium dihydrat vil blive isoleret ved filtrering (trin 42-44) og vil blive tørret og
         pakket (trin 45-46).
         …‛
af supplerende skønserklæring af 12. august 2015 fremgår bl.a.:
         ‛<
         sagsøgers supplerende spørgsmål
         tema 3 – sænkning af optisk renhed ved tilsætning af racemat (tilrettede
         spørgsmål 25-30)
         spørgsmål 75
         er skønsmanden enig i, at en mulig måde at sænke den optiske renhed af slutproduk-
         tet (esomeprazol magnesium dihydrat) på er ved tilsætning af racemisk omeprazol
         magnesium dihydrat til krystallisationsblandingen?
         svar: ja.
         <
         skønsmændene er … enige i, at tilsætning af racemisk omeprazol magnesium dihydrat til kry-
         stallisationsblandingen vil være en mulig måde til at sænke den optiske renhed af esomeprazol
         magnesium dihydrat-slutproduktet.
         <
         spørgsmål 77
         er skønsmanden enig i, at tilsætning af racemisk omeprazol magnesium dihydrat til
         krystallisationsblandingen, f.eks. lige efter trin 36 (bilag s), vil være en betydeligt
         simplere samt mere forudsigelig måde at sænke den optiske renhed på, end ved at
         tvinge racemisk omeprazol magnesium dihydrat samt eventuelt andre urenheder ud
         af opløsningen ved at gennemføre trin 37-41?
         svar: ja.
         det ville let kunne udledes ved eksperimenter, hvor meget racemisk omeprazol magnesium di-
         hydrat, der skulle tilsættes for at opnå en given sænkning af den optiske renhed af det endelige
         produkt, og dermed vil det på alle måder være enklere end at gennemføre trin 37-41.
         <
         tema 5 – krkas industrielle proces i henhold til bilag s kontra batchrap-
         porten udarbejdet under besøget den 9.-13. februar (bilag 39)
         spørgsmål 81
         skønsmanden bedes oplyse, om den i batchrapporten fremlagt som bilag 39 beskrev-
         ne proces er den samme som den, der er beskrevet i bilag s.
         svar:
         først skal nogle overordnede betragtninger omkring de to bilag fremhæves.
                                              - 67 -
bilag 39 indeholder en engelsk oversættelse af batchrapporten for krystalliseringen af eso-
meprazol magnesium og en række bilag samt den slovenske original af rapport og bilag.
bilag s er en generel instruktion til de tre overordnede trin i processen (syntese af esomepra-
zol binol-komplekset, syntese af esomeprazol magnesium råprodukt og endelig krystallise-
ring af esomeprazol magnesium dihydrat), mens bilag 39 kun beskæftiger sig med det sidste
trin, nemlig krystallisering af esomeprazol magnesium dihydrat.
sammenligningen nedenfor er derfor mellem step 3 (trin 28-46) i bilag s og hele bilag 39
(herunder bilag v).
i bilag s angives der ikke absolutte mængder af stofferne men kun de relative forhold, og der
angives ikke analytiske data, mens bilag 39 er en beskrivelse af en udført krystallisering af
esomeprazol magnesium dihydrat med angivelse af absolutte mængder og analytiske data.
i den engelske oversættelse af procesbeskrivelsen i bilag 39, exhibit a (side 1/28 til 28/28), er
navnet på produktet angivet som ”esomeprazol magnesium chloride”, hvilket er en forkert
oversættelse fra den slovenske original ”esomeprazol magnizijeva sol”, hvilket betyder ”eso-
meprazol magnesium salt”, som bruges både til at beskrive esomeprazol magnesium råpro-
dukt og esomeprazol magnesium dihydrat.
procedurerne for tørring og pakning fylder kun fem linjer i bilag s, mens det beskrives meget
detaljeret og over flere sider i bilag 39. det skal dog fremhæves, at denne del af proceduren ik-
ke burde have indflydelse på den optiske renhed af slutproduktet.
krystallisationsprocesserne og den efterfølgende filtrering, der er beskrevet i bilag 39, trin 1-
44, og i bilag s, trin 36-44, er generelt ens, og specielt de relative mængder og tider, der angi-
ves, er generelt identiske. dog er der få forskelle, som beskrives i detaljer nedenfor.
bilag 39, exhibit a, trin 1-38: krystallisationsprocesserne udføres generelt med en nitrogen-
atmosfære i reaktorerne, og dette er ikke nævnt i processen i bilag s trin 28-41.
bilag s, trin 32: efter filtrering inddampes opløsningen til mellem 30-50 % opløst esomepra-
zol magnesium, og det angives, at det er den optiske renhed af esomeprazol, der afgør, i hvil-
ken grad der skal opkoncentreres i dette trin. i bilag 39, trin 15-16, inddampes til 45 %, og det
enantiomere overskud af esomeprazol bestemmes ikke efter dette trin. i forbindelse med dette er
der en fejl i den engelske oversættelse af hplc ”ordre nr. 60”. i den engelske oversættelse
angives det, at denne analyse bestemmer andelen af (r)-omeprazol til under 0,05 %, mens den
slovenske original viser at det i stedet er koncentrationen (”vsebnost” (slovensk) = ”indhold”
(dansk)) af esomeprazol (uanset optisk renhed) der måles til 45 %.
i bilag 39 dokumenteres det i første omgang ikke klart, at den optiske renhed er under 99,6 %
e.e., når krystallisationsprocessen afbrydes, og filtrering/centrifugering indledes i trin 42. i bi-
lag s, trin 41, fremgår det at krystallisationsprocessen skal fortsætte indtil e.e. er under 99,6
% e.e.
i bilag 39 (i sig selv) er den sidste prøve, der udtages i trin 38, ”order no. 86”, og den viser
en andel af r-omeprazol magnesium (impurity f) på under eller lig med 0,05 % som angivet i
bilagene. bilag v (som anses som en integreret del af bilag 39) viser, at der efterfølgende og
med en times mellemrum udtages prøverne ”order no. 87” til ”order no. 93”. databladene
                                             - 68 -
for disse ipc forefindes også i bilag 39, exhibit a. dette er endvidere i overensstemmelse med
erklæringen fra mr. longton (bilag 38), hvor det angives at analyserne ”order no. 61” til
"order no. 93" er [foretaget] fortløbende med en times mellemrum.
i analyserne ”order no. 87” til ”order no. 93” stiger andelen af r-omeprazol gradvist fra
under eller lig med 0,05 % til 0,21 % (99,58 % e.e.).
i den sidste analyse med ”order no. 104”, i bilag 39 af det endelige tørrede produkt fra trin
67, er andelen af r-enantiomeren 0,52 %, dvs. den optiske renhed af slutproduktet er 98,96 %
e.e. skønsmændene kan ikke identificere nogen logisk grund til, at den optiske renhed skulle
reduceres i forbindelse med de enhedsoperationer, som udføres fra trin 38 til trin 67.
tema 6 – krkas dmf (bilag 35b) kontra batchrapporten udarbejdet under
besøget den 9.-13. februar (bilag 39)
spørgsmål 82
kan trin 30-38 i bilag 39 (side 12/28-15/28) også findes i krkas dmf (bilag 35b)?
svar: nej.
i bilag 35b beskrives krystallisationsprocessen kort på side 29/190. trin 30-38 i bilag 39 (hvor
volumen reduceres med 20 %, der køles til 2,5 °c, der tilsættes yderligere vand og der tilsæt-
tes yderligere methanol) forefindes ikke i krystallisationsprocessen beskrevet i bilag 35b. lige-
ledes anvendes den optiske renhed ikke som kriterium for hvornår krystallisationsprocessen
skal fortsætte i bilag 35b.
tema 7 – batchrapporten udarbejdet under besøget den 9.-13. februar (bilag
39)
spørgsmål 83
skønsmanden bedes på baggrund af data fra krystalliseringen af krkas esomeprazol
magnesium dihydrat parti k52016 oplyse:
<
(ii) det antal timer, hvor det enantiomeriske overskud (e.e.) for esomeprazol magne-
sium dihydrat i reaktor r-10 er ≥ 99,8 % under krystalliseringsprocessen.
svar:
<
(ii)
krystallisationsprocessen blev påbegyndt, jf. trin 27, den 10. februar 2015 kl. 21.01 ved tilen-
debragt tilsætning af vand og acetone. det fremgår af erklæringen fra mr. longton (bilag 38),
at prøve nr. 89, som er den sidste prøve, der viste et … enantiomert overskud (e.e.) for udfæl-
det esomeprazol magnesium dihydrat i reaktor r-10 på ≥ 99,8%, blev udtaget "11:00 am 12-
feb-2015", hvilket er 38 timer efter påbegyndelse af krystallisationen.
spørgsmål 84
er skønsmanden enig i, at ipc analyserne foretages på en selvstændig, identificerbar
del af det samlede materiale, der er i reaktor r-10?
                                             - 69 -
svar:
udfældet esomeprazol magnesium dihydrat vil forefindes både som suspension i opløsningen
og som faste klumper/kager på omrøringsmekanismen og siderne på reaktionskammeret.
der ikke er angivet nogen beskrivelse af prøveudtagningen i bilag 39, men i erklæringen fra
mr. longton (bilag 38) under punkt 23 fremgår det at prøverne der udtages er suspensioner
indeholdende udfældede krystaller og væskefasen, og at krystallerne isoleres ved filtrering og
efterfølgende vask med acetone af den analytiske prøve.
da prøven derfor med stor sandsynlighed udtages fra suspensionen af udkrystalliseret eso-
meprazol magnesium dihydrat i væskefasen, vil det ikke være fra en selvstændig identificerbar
del af det samlede materiale.
spørgsmål 85
er skønsmanden enig i, at ipc prøverne nr. 87-93 ikke er beskrevet i procesbeskrivel-
sen i bilag 39 (side 15/28)?
svar:
prøverne nr. 87-93 er ikke beskrevet i procesbeskrivelsen i bilag 39 (side 15/28), men fremgår
af bilag v, som anses som en integreret del af bilag 39.
spørgsmål 86
er skønsmanden enig i, at trin 36 og 37 i bilag 39 (hvori metanol tilsættes krystallise-
ringsblandingen efterfulgt af krystallisering ved 2,5°±2,5°c) er de sidste enhedspro-
cesser beskrevet i bilag 39, som kan påvirke den optiske renhed for slutproduktet?
svar: ja.
skønsmændene er af den opfattelse, at tilsætning af methanol og efterfølgende krystallisering
ved 2,5°±2,5°c, jf. trin 36 og 37 i bilag 39, udgør de sidste enhedsoperationer, der kan påvirke
den optiske renhed af slutproduktet. når krystallisationen afbrydes, dvs. når krystallerne fjer-
nes fra [moderluden] ved filtrering i trin 42, da vil der ikke kunne udfælde mere af r-enantio-
meren.
som nævnt i svaret til spørgsmål 81 sker der et uforklarligt fald i den optiske renhed fra den
sidste ipc ”order no. 93” (99,58 % e.e.), der udtages før filtreringen, til den sidste analyse
med ”order no. 104” (98,96 % e.e) af det endelige tørrede produkt fra trin 67.
spørgsmål 87
<
er skønsmanden enig i, at efter tilsætning af metanol i trin 36 i bilag 39 (side 14/28) er
ændringerne i den optiske renhed ubetydelige indtil omkring 11 timer efter (dvs. ind-
til ipc ordre nr. 88), og ville skønsmanden endvidere beskrive de pågældende 11 ti-
mer som værende stationære betingelser (dvs. betingelser hvorunder der er opnået
ligevægt mellem opløst og uopløst stof på en sådan måde, at der under de 11 timer
ikke kan registreres ændringer i den kvantitative mængde r-omeprazol ved en ana-
lyse af prøver på det faste stof)?
                                             - 70 -
svar:
skønsmændene er enige i at der ikke sker nogen målbare ændringer i den optiske renhed inden
for de første 11 timer efter tilsætning af methanol. der kan imidlertid godt forekomme en be-
gyndende udfældning af (r)-omeprazol magnesium dihydrat-krystaller og/eller racemiske
krystaller, hvis mængde er uden for det målbare område.
skønsmændene kan derfor ikke med sikkerhed udtale sig om, hvorvidt der inden for 11 timer
efter tilsætning af methanol er opnået termodynamisk ligevægt i suspensionen.
da methanol er det af de i processen anvendte solventer (vand, acetone og methanol) som
esomeprazol magnesium dihydrat er mest opløselig i, virker det ikke intuitivt logisk at tilsæt-
ning af methanol skulle fremme yderligere udfældning. det skal dog bemærkes, at den mæng-
de methanol på 24 kg, der tilsættes i trin 36, er relativt lille sammenlignet med den totale
mængde solvent.
tema 8 - enrique d. longtons erklæring
spørgsmål 88
er skønsmanden enig i, at de krystaller, der er ‛caked on the walls‛ i reaktor [r]-10
som beskrevet i erklæringens afsnit 32), 35), 36), 42) og 43), indeholder ≥ 99,8% eso-
meprazol magnesium dihydrat?
svar:
de krystaller, der er ”caked on the walls”, er ikke nødvendigvis repræsentative for gennem-
snittet af krystallerne i suspensionen.
som fremhævet i svaret til spørgsmål 84, udtages prøverne til in process control sandsynlig-
vis fra suspensionen. derfor kan der ikke svares på, om krystallerne der er ”caked on the
walls” i reaktor r-10 som beskrevet i erklæringens afsnit 32), 35), 36), 42) og 43), indeholder
≥ 99,8% esomeprazol magnesium dihydrat.
sagsøgtes supplerende spørgsmål
spørgsmål fff (vedrørende svaret på spørgsmål nn)
   (i)     er skønsmændene enige i, at i trin a i bohlins forsøg (bilag 16) var forholdet
           mellem r-isomer og s-isomer i esomeprazol kalium 0,9% r-isomer og 99,1%
           s-isomer (esomeprazol)? er skønsmændene enige i, at i trin b i bohlins for-
           søg (bilag 16) var forholdet mellem r-isomer og s-isomer i det rå esome-
           prazol magnesium 0,67% r-isomer og 99,33% s-isomer (esomeprazol)?
   (ii)    er skønsmændene enige i, at det relative indhold på 0,67% r-isomer i det rå
           esomeprazol magnesium i trin b i bohlins forsøg (bilag 16) faldt med ca. 25%
           sammenlignet med det relative indhold på 0,9% r-isomer i esomeprazol ka-
           lium?
   (iii)   er skønsmændene enige i, at hvis det rå esomeprazol magnesium opnået i
           trin b i bohlins forsøg (bilag 16) blev behandlet yderligere for at opnå slut-
           produktet (esomeprazol magnesium dihydrat), da er det < rimeligt at for-
                                               - 71 -
           vente, at r-isomer også ville forekomme i slutproduktet (esomeprazol mag-
           nesium dihydrat), forudsat at opløsningen indeholdende det rå esomeprazol
           magnesium er tilstrækkeligt overmættet med r-isomer?
svar:
(i) ja.
… den optiske renhed af det esomeprazol kalium (produktet), der fremstilles i trin a i bohlins
forsøg (bilag 16) er 98,2 % e.e., dvs. produktet indeholder 99,1 % s-enantiomer og 0,9 % r-
enantiomer.
… den optiske renhed af det esomeprazol magnesium råprodukt, der fremstilles i trin b i boh-
lins forsøg (bilag 16) er 98,66 % e.e., dvs. produktet indeholder 99,33 % s-[enantiomer] og
0,67 % r-enantiomer.
(ii) ja.
skønsmændene er [enige] i, at der forekommer en sænkning af den relative mængde af r-
enantiomeren på ca. 25% fra 0,9% i esomeprazol kalium til 0,67% i esomeprazol magnesium
råprodukt i trin b i bohlins forsøg i bilag 16.
(iii) ja.
skønsmændene lægger til grund, at der med udtrykket ”behandlet yderligere” henvises til
yderligere trin, som vil sikre, at opløsningen bliver (mere) overmættet med hensyn til r-
enantiomeren, fx svarende til trin 37, 39 eller 40 i bilag s eller trin 30, 31 eller 33 i bilag 39.
skønsmændene er af den opfattelse, at hvis esomeprazol magnesium råprodukt i trin b i boh-
lins forsøg (bilag 16) var blevet ”behandlet yderligere”, fx ved koncentrering af opløsningen
ved inddampning, ved afkøling, ved tilsætning af et antisolvent (fx vand), og/eller ved hen-
stand i længere tid, da ville det – i lyset af bl.a. bilag s og bilag 39 – være rimeligt at forvente,
at opløsningen kunne blive overmættet med hensyn til r-enantiomeren, og at en del af den r-
enantiomer, der er til stede i opløsningen, dermed ville udfælde, og at r-enantiomeren derfor
ville forefindes i slutproduktet.
<
spørgsmål hhh (krystallisering)
    (i)    er skønsmændene enige i, at det er et nødvendigt trin i en krystalliserings-
           proces, før den er færdig, at isolere slutproduktet (i dette tilfælde esomepra-
           zol magnesium dihydrat) fra krystallisationsblandingen, dvs. at adskille
           slutproduktet fra eventuelle uønskede urenheder, som indeholdes i moder-
           luden?
    (ii)   er skønsmændene enige i, at målet med trin 3 (krystalliseringsprocessen) i
           bilag s er:
             a.   at opnå esomeprazol magnesium i dihydrat form fra det rå esomepra-
                  zol magnesium?
                                                - 72 -
              b.   at reducere mængden af kemiske urenheder i det rå esomeprazol mag-
                   nesium for at opnå et slutprodukt (esomeprazol magnesium dihydrat),
                   som overholder godkendte regulatoriske specifikationer og er egnet til
                   fremstilling af det endelige lægemiddel?
              c.   at forbedre den optisk renhed af det rå esomeprazol magnesium, dvs.
                   at eliminere det overskydende indhold af r-isomer for at opnå det re-
                   gulatorisk godkendte indhold af r-isomer under 0,6% i slutproduktet
                   (esomeprazol magnesium dihydrat)?
    (iii)   er skønsmændene enige i, at det er nødvendigt at isolere slutproduktet
            (esomeprazol magnesium dihydrat) fra krystalliseringsblandingen for at op-
            nå et materiale, der er egnet til fremstilling af lægemidlet?
    (iv)    er skønsmændene enige i, at for at opnå en ordentlig analyse af den optiske
            renhed af hele krystalliseringsblandingen i reaktoren vil det ikke være til-
            strækkeligt kun at analysere en prøve af det faste materiale uden også at
            analysere moderluden?
    (v)     er skønsmændene enige i, at for at opnå en ordentlig analyse af den optiske
            renhed af hele krystalliseringsblandingen i reaktoren vil det være nødven-
            digt at analysere både en prøve af det faste materiale samt en prøve af mo-
            derluden og dernæst beregne/bestemme den optiske renhed af krystallise-
            ringsblandingen?
    (vi)    er skønsmændene enige i, at i trin 35 i bilag s, og de efterfølgende trin (eller
            i trin 32 og efterfølgende trin i bilag 39) udføres der alene en analyse af fast
            materiale (krystaller) og ikke en analyse af moderluden (dvs. der laves kun
            målinger af den optiske renhed af det faste materiale og ikke den optiske
            renhed af hele krystalliseringsblandingen)?
svar:
(i) ja.
en krystallisationsproces har overordnet til formål at tvinge et opløst stof ud af en opløsning
til dannelse af et fast stof i krystallinsk form. et yderligere formål med en krystallisationspro-
ces kan være at kunne adskille stoffet fra urenheder, da sådanne urenheder i det væsentlige vil
forblive i moderluden efter adskillelse af det krystallinske produkt fra moderluden.
derfor er skønsmændene enige i, at et nødvendigt trin i en krystallisationsproces er at isolere
det udfældede stof (slutproduktet) fra moderluden. der henvises endvidere til svaret til
spørgsmål c.
(ii)(a) ja.
skønsmændene er af den opfattelse, at et formål med krystallisationsprocessen trin 3 i bilag s
er at opnå esomeprazol magnesium dihydrat fra esomeprazol magnesium råprodukt.
(ii)(b) ja.
                                             - 73 -
skønsmændene er af den opfattelse, at et formål med krystallisationsprocessen i trin 3 i bilag s
er at fjerne urenheder og at opnå esomeprazol magnesium dihydrat, som overholder visse re-
gulatoriske specifikationer og dermed er egnet til fremstilling af et lægemiddel.
(ii)(c) ja.
skønsmændene er af den opfattelse, at et formål med krystallisationsprocessen i trin 3 i bilag s
er at nedbringe mængden af r-enantiomeren til et niveau, der dels ligger under 0,6%, og dels
er mindst 0,2%.
(iii) ja.
det er nødvendigt at isolere krystallerne (esomeprazol magnesium dihydrat) fra krystallisati-
onsblandingen for at undgå de urenheder, der forbliver i væskefasen (moderluden), for at opnå
et slutprodukt med den ønskede enantiomere renhed, som vil være egnet til fremstilling af et
lægemiddel.
(iv) og (v)
den optiske renhed af esomeprazol magnesium i hele krystallisationsblandingen, dvs. den to-
tale mængde af esomeprazol magnesium i opløsning og esomeprazol magnesium dihydrat i
fast form, er nøjagtig den samme som den optiske renhed af det esomeprazol magnesium rå-
produkt, der anvendes som udgangsmateriale.
hvis man ikke kender den optiske renhed af det esomeprazol magnesium råprodukt, der er an-
vendt, skal den optiske renhed af både [moderluden] og det homogene isolerede faste stof måles
og man skal endvidere kende massen af det udfældede materiale (eller koncentrationen af eso-
meprazol magnesium i [moderluden]) for at udregne den optiske renhed af hele krystallisati-
onsblandingen.
(vi) ja.
skønsmændene er enige i, at der hverken i bilag s eller i bilag 39 er angivet, at der måles op-
tisk renhed af moderluden på noget tidspunkt gennem krystallisationsprocessen. der måles
kun optisk renhed af prøver af det udfældede krystallinske materiale.
som nævnt ovenfor er den optiske renhed af hele krystallisationsblandingen identisk med den
optiske renhed af det esomeprazol magnesium råproduktet, der er anvendt som udgangsmate-
riale.
spørgsmål iii (bilag 39)
    (i)     er skønsmændene enige i, at processen beskrevet i bilag s i det væsentlige
            svarer til processen beskrevet i bilag 39?
    (ii)    er skønsmændene enige i, at trin [22]-42 beskrevet i bilag 39 i det væsentlige
            svarer til krystalliseringsprocessen beskrevet i bilag s (trin 33-43)?
    (iii)   er skønsmændene enige i, at ifølge manufacturing batch record (bilag 39)
            (trin 29, 32, 35 og 38) foretager krka alene prøveudtagelse af krystalliserings-
            blandingen med henblik på at foretage ‛in-process‛ analyser?
                                             - 74 -
    (iv)   er skønsmændene enige i, at manufacturing batch record (trin 29 til 42) (bi-
           lag 39) kræver, at indholdet af r-isomer i prøven skal være ‛over 0,2 %‛ før
           påbegyndelsen af filtreringen af slutproduktet (esomeprazol magnesium di-
           hydrat) fra krystalliseringsblandingen?
    (v)    er skønsmændene enige i, at formålet med kravet om, at r-isomeren skal
           være ‛over 0,2%‛ er, at slutproduktet (esomeprazol magnesium dihydrat)
           opnået ved filtrering fra krystalliseringsblandingen har en optisk renhed på
           99,6 % e.e. eller lavere?
    (vi)   er skønsmændene enige i, at ifølge manufacturing batch record (bilag 39)
           isolerer/filtrerer krka ikke det våde slutprodukt (esomeprazol magnesium
           [dihydrater] til brug i fremstillingen af lægemidlet) fra krystalliseringsblan-
           dingen før i trin 42?
svar:
(i) ja.
der er dog visse mindre forskelle og visse uklarheder i beskrivelserne som fremhævet under
svaret til spørgsmål 81.
(ii) ja.
trin 22-42 i bilag 39 angår procedurerne fra efter filtrering og koncentrering af esomeprazol
magnesium råprodukt i methanol til separering af det faste krystallinske slutprodukt ved cen-
trifugering i trin 42. det er de samme trin der beskrives i trin 33-43 i bilag s. som nævnt i
svaret til spørgsmål 81 er der få mindre forskelle og uklarheder.
(iii) ja.
skønsmændene er enige i, at der i trin 29, trin 32, trin 35 og trin 38 i bilag 39 (side 12/28,
13/28, 14/28 og 15/28) er beskrevet prøveudtagning med henblik på in process control
(”ipc”) svarende til prøverne order no. 61-86, og at der for de pågældende trin ikke anført et
andet formål end in process control, eller at materialet i prøverne i øvrigt tjener et andet for-
mål.
(iv) ja.
skønsmændene er enige i, at det i trin 29, trin 32, trin 35 og trin 38 er angivet, at kriteriet er
”over 0,2 areal-%” ("above 0.2 area %").
i trin 29, trin 30, trin 31 og trin 34 angives, at hvis indholdet af ”impurity f” (dvs. r-[enan-
tiomeren] af omeprazol) er over 0,2 areal-%, da kan [filtrering]/isolering påbegyndes.
(v) ja.
skønsmændene er enige i, at kravet om, at indholdet af r-enantiomeren skal være "over
0,2%", i det mindste har til hensigt at sikre, at det krystallinske produkt (esomeprazol magne-
                                                       - 75 -
           sium dihydrat), som opnås ved filtrering af krystallisationsblandingen, har en optisk renhed
           på mindre end 99,6% e.e.
           (vi) ja.
           skønsmændene er enige i, at der først er beskrevet en isolering af slutproduktet (esomeprazol
           magnesium dihydrat) i trin 42 i bilag 39, og at dette er det første tidspunkt efter forberedelse
           af krystallisationsblandingen (trin 22-27), hvor et produkt isoleres/filtreres fra moderluden.
           skønsmændene ser i den forbindelse bort fra de meget små mængder prøver (samples), der ud-
           tages for at foretages in process control, da disse hverken hver især eller samlet set anses for
           at udgør et ”produkt”.
           <‛
udenlandske afgørelser
der er under sagen fremlagt afgørelser/bilag vedrørende parallelle sager fra bl.a. tyskland,
sverige og england samt fra en forbudssag i slovenien. vedrørende den tyske sag (afgørelse
af 17. december 2010) er fremlagt bilag k (og bilag k-1). vedrørende den svenske sag (afgø-
relse af 17. juni 2011) er fremlagt bilag l. vedrørende de engelske sager (afgørelser af 21. ja-
nuar 2014, 3. april 2014 og 21. maj 2015) er fremlagt bilagene j, y og z. vedrørende den slo-
venske forbudssag er fremlagt bilagene 27 og 28 (krkas processkrifter fra sagen).
astrazenecas erstatningsopgørelse
astrazenecas erstatningskrav er opgjort som en procentdel (80,8 %) af det omsætningstab,
som astrazeneca mener at have lidt som følge af krkas salg af esomeprazol ‛krka‛ på det
danske marked i perioden fra den 8. marts 2010, hvor esomeprazol ‛krka‛ kom på marke-
det, til den 27. maj 2014, hvor stridspatentet udløb.
den tabte omsætning
det påståede omsætningstab er af astrazeneca beregnet med udgangspunkt i krkas salg af
esomeprazol ‛krka‛ i perioden 2010-2013. astrazenecas salg af nexium i samme paknings-
størrelser og styrker ville ifølge astrazeneca have givet astrazeneca en omsætning på i alt
83.307.519 kr. baseret på astrazenecas priser i samme periode.
                                               - 76 -
krka bestrider ikke selve opgørelsen af de 83.307.519 kr., men bestrider, at dette beløb udgør
astrazenecas faktiske omsætningstab. krka har anført, at det parallelimporterede nexium
skal fratrækkes ved opgørelsen af astrazenecas omsætningstab, da salget til parallelimpor-
tørerne ikke er sket fra astrazeneca a/s eller astrazeneca ab, men derimod fra andre
astrazeneca-selskaber i eu.
krka har på den anførte baggrund opgjort astrazenecas omsætningstab i perioden 2010-
2013 til ca. 72,5 mio. kr. krkas opgørelse bygger på to alternative beregningsmodeller (krkas
hjælpebilag iv):
krka har ved beregningen i sin alternative model skønsmæssigt fastsat astrazenecas om-
sætning fra salg af nexium i udlandet til parallelimportører til 60 % af parallelimportørernes
omsætning på det danske marked. astrazeneca bestrider, at denne procentsats er korrekt.
                                                - 77 -
dækningsgraden
astrazeneca baserer sin erstatningsopgørelse på astrazeneca-koncernens totale bruttofor-
tjeneste (dækningsgrad) i perioden 2010-2013, som var 80,8 % i gennemsnit, således at
astrazenecas tab er opgjort til 80,8 % af det omsætningstab, som astrazeneca har opgjort.
de 80,8 % er fremkommet ved at fradrage astrazeneca-koncernens gennemsnitlige ‛cost of
sales‛ i perioden på 19,2 %, som astrazeneca ubestridt har sparet, da krka kom på markedet
med esomeprazol ‛krka‛.
krka har anført, at der herudover tillige skal ske fradrag af ‛distribution costs‛ (der på kon-
cern-niveau udgjorde 1 %) og fradrag af ‛selling, general and administrative costs‛ (der på
koncern-niveau udgjorde 31,4 %), som astrazeneca ifølge krka også har sparet. krka har på
den baggrund anført, at en eventuel erstatning til astrazeneca højest kan udgøre 50 % af
omsætningstabet (som opgjort af krka), dvs. højest 36.250.000 kr.
forklaringer
der er under sagen afgivet forklaring af rick longton, marko herga, skønsmændene kurt
vesterager gothelf og jesper thorsen samt erik arver.
rick longton har vedstået sin erklæring af 7. april 2015 (bilag 38) og har supplerende forkla-
ret bl.a., at han har en ph.d. i kemi fra department of chemistry ved pennsylvania state uni-
versity. han forskede hovedsageligt i biokemi og molekylarbiologi. han er også juridisk ud-
dannet og arbejder på nuværende tidspunkt som advokat i det amerikanske advokatfirma,
covington & burling, som assisterer astrazeneca i en række forskellige patentsager, herun-
der sager vedrørende esomeprazol.
i perioden fra den 10. februar 2015 til den 13. februar 2015 deltog han på vegne af astrazene-
ca i en besigtigelse af krkas fremstillingsproces vedrørende esomeprazol magnesium. besig-
tigelsen fandt sted på krkas produktionsfabrik i slovenien. i besigtigelsen deltog bl.a. også
advokater på vegne af krka og to tyske kemiingeniører, som var udpeget som eksperter af en
slovensk domstol i forbindelse med en retssag i slovenien mellem astrazeneca og krka. del-
                                                - 78 -
tagerne i besigtigelsen havde mulighed for løbende at stille spørgsmål til krkas teknikere, og
krka besvarede alle spørgsmål. på baggrund af noter, som han tog under besigtigelsen, og en
kopi af ‛batch record‛ (bilag 39), som han modtog fra krka efterfølgende, udarbejdede han
erklæringen af 7. april 2015. erklæringen indeholder alene hans personlige observationer.
hans eneste opgave var at deltage i besigtigelsen i slovenien og at udarbejde erklæringen, og
han har derfor ikke kendskab til sagens øvrige materiale.
som det ses af pkt. 9-11 i hans erklæring, observerede han om morgenen på førstedagen kry-
stallisationsprocessens første trin. disse trin bestod af tilføjelse af methanol til reaktoren, ef-
terfulgt af ‛crude‛ esomeprazol magnesium, carbon og derefter yderligere methanol. ‛cru-
de‛-materialet kom fra to ‛lots‛, men han fik ikke nærmere oplysninger om mængden af r-
enantiomeren henholdsvis s-enantiomeren i disse to lots. han spurgte heller ikke efter disse
oplysninger, eftersom han ikke mente, at oplysningerne var relevante. han er enig i, at den
totale mængde af r-enantiomeren og s-enantiomeren i reaktoren må forblive den samme
under hele krystallisationsprocessen.
som det fremgår af pkt. 17 i erklæringen, observerede han kl. 20.15 på førstedagen det trin i
krystallisationsprocessen, hvor der blev tilsat acetone og vand til reaktoren. før tilsætningen
af acetone og vand fremstod esomeprazol magnesium ‛crude‛-materialet i reaktoren som en
klar opløsning, men 45 minutter efter tilsætningen ændrede opløsningen karakter til at være
en lyserød viskøs suspension, som lignede milkshake.
den i erklæringens pkt. 19-20 omtalte prøve, som blev udtaget fra reaktoren kl. 22.10 på før-
stedagen, svarer til ‛order no. 60‛ i batch record. order no. 60 blev udtaget i step 16 i batch
record. denne prøve blev ikke analyseret for optisk renhed, men alene for koncentrationen af
s-enantiomeren. krka analyserede prøven for koncentrationen af s-enantiomeren for at sikre
sig, at produktionen af esomeprazol magnesium dihydrat-saltet var på rette vej. efter hans
vurdering var esomeprazol magnesium dihydrat-salt skabt på dette tidspunkt.
den næste morgen, da han ankom til fabrikken, observerede han, hvordan der blev udtaget
og analyseret en ny prøve fra reaktoren. denne udtagning og analyse er beskrevet i pkt. 22-
                                                 - 79 -
23 i hans erklæring og i step 29 i batch record, hvor prøven omtales som ‛order no. 61‛. ud-
tagningen af prøven foregik på den måde, at en af krkas teknikere åbnede en luge i toppen
af reaktoren, hvorefter teknikeren ved hjælp af en lang metalstang, som var udstyret med en
kop i enden, udtog ca. 200 ml af suspensionen fra reaktoren. prøven blev i den forbindelse
hældt over i en lille beholder. alle deltagerne under besigtigelsen gik herefter til laboratoriet.
her udtog en tekniker ca. 10 ml af suspensionen fra beholderen, som derefter ved hjælp af
undertryk blev suget igennem et ‛vakuum filter‛. filteret lignede et kaffefilter. resultat blev,
at væskefasen af suspensionen løb igennem filteret, mens de faste krystaller i suspensionen
forblev ovenpå filteret. teknikeren ‛vaskede‛ herefter krystallerne med acetone, og krystal-
lerne fik lov til at tørre. de tørrede krystaller fremstod nu som et hvidt pulver. krkas tekni-
ker skrabede herefter forsigtigt 50 mg af pulveret ned i en anden beholder, hvortil blev tilsat
methanol og et par dråbe eddikesyre, så indholdet af beholderen kom op på 25 ml. teknike-
ren udtog derpå en prøve på 3-4 ml fra beholderen, som teknikeren ved hjælp af en ‛hplc-
maskine‛ herefter analyserede for optisk renhed. det enantiomere overskud i prøven blev
målt til ≥ 99,9 % e.e. de konstaterede krystaller i prøven var efter hans opfattelse esomepra-
zol magnesium dihydrat-salt. reaktoren indeholdt altså på dette tidspunkt utvivlsomt kry-
staller af esomeprazol magnesium dihydrat-salt med en optisk renhed på ≥ 99,9 % e.e. han
ved ikke om væskefasen af suspensionen tilsvarende blev analyseret for optisk renhed.
som det fremgår af pkt. 25 og 28-29 i hans erklæring, observerede han om morgenen og for-
middagen på andendagen udtagning og analyse af yderligere fem prøver fra reaktoren. det
drejer sig om de prøver, som i batch record omtales som ‛order no. 62-66‛. de fem prøver
blev udtaget og analyseret på samme måde som ‛order no. 61‛, og resultatet af disse analy-
ser dokumenterede også et enantiomert overskud i prøverne på ≥ 99,9 % e.e. det fremgik af
den måde, hvorpå processen var tilrettelagt, at krka ikke vidste, hvornår den optiske renhed
af esomeprazol magnesium dihydrat-saltet ville ændre sig. dette var baggrunden for, at
krka blev nødt til løbende at udtage prøver fra reaktoren.
om morgenen kl. 9.00 på andendagen observerede han påbegyndelsen af en proces, der
havde til formål at koncentrere og reducere suspensionens volumen i reaktoren. som be-
skrevet i pkt. 26-27 i hans erklæring og i step 30 i batch record foregik dette ved, at der blev
                                               - 80 -
dannet et vakuum i reaktoren. da dette step ville vare adskillige timer, forlod han fabrikken
kl. 12.15 og vendte først tilbage til reaktoren næste morgen kl. 8.00. han kiggede i den for-
bindelse ind i reaktoren igennem et vindue i reaktorens væg og konstaterede, at suspensio-
nens volumen i reaktoren var faldet væsentligt natten over som følge af ‛vakuum-
koncentrationen‛. suspensionen lignede fortsat lyserød milkshake, men stod altså betydeligt
lavere i reaktoren. som beskrevet i pkt. 32 i hans erklæring konstaterede han desuden, at der
nu sad et fast materiale – en art ‛kage‛ – på reaktorens inderside over væskestanden. det
samme faste materiale sad også på den tørre del af rørearmens aksel. ‛kagen‛ havde en til-
svarende lyserød farve som suspensionen i reaktoren. efter hans opfattelse må denne ‛kage‛
have bestået af krystaller af esomeprazol magnesium dihydrat-salt med en optisk renhed på
≥ 99,9 % e.e. han baserer dette på, at næsten alle de udtagne prøve fra reaktoren frem til det-
te tidspunkt havde vist, at der i reaktoren var esomeprazol magnesium dihydrat-salt med en
optisk renhed på ≥ 99,9 % e.e. den eneste undtagelse var ‛order no. 76‛, som krka udtog 25
timer inde i krystallisationsprocessen, men som målte en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e. han
observerede ikke, at der blev taget nogen prøve af selve ‛kagen‛.
som det fremgår af pkt. 36 i hans erklæring, påbegyndte krka efter i alt ca. 42 timers krystal-
lisation at dræne suspensionen fra reaktoren. suspensionen fra reaktoren blev i den forbin-
delse pumpet over i to centrifuger. dræningen af reaktoren skete gradvist, men han ved ikke,
hvor lang tid det tog at dræne hele reaktoren. så længe suspensionen var i reaktoren, ville
krystallisationsprocessen fortsætte, hvilket formentlig ville kunne sænke den optiske renhed
af suspensionen i reaktoren. formålet med centrifugeringen var at stoppe krystallisationen
ved at adskille de to faser af suspensionen fra hinanden, dvs. på den ene side væskefasen og
på den anden side den faste fase indeholdende krystallerne. dræningen blev påbegyndt efter
analysen af prøven udtaget som ‛order no. 93‛, som udviste et indhold af r-enantiomeren
på 0,21 %, dvs. et enantiomert overskud på 99,5 % e.e. at krystallisationsprocessen blev
stoppet på netop dette tidspunkt kan ikke have anden begrundelse, end at krka ønsker at
omgå stridspatentet.
som beskrevet til sidst i erklæringen, pkt. 42-44, blev ‛kagen‛ som det sidste led i krystallisa-
tionsprocessen også fjernet fra reaktoren. dette skete ved at skylle indersiden af reaktoren og
                                              - 81 -
rørearmens aksel med acetone. ‛kagen‛ blev pumpet over i de samme centrifuger som selve
opløsningen.
den sidste prøve, som han bevidnede udtagning og analyse af under besigtigelsen, var ‛or-
der no. 93‛. han så ikke udtagningen og analysen af ‛order no. 104‛. han fik først kendskab
til denne prøve noget tid efter, da han modtog kopi af batch record fra krka. han har ikke
nogen forklaring på, hvordan indholdet af r-enantiomeren kunne stige så voldsomt mellem
‛order no. 93‛ og ‛order no. 104‛.
han har ingen grund til at tro, at krka ikke vil kunne gentage den fremstillingsproces, som
han har bevidnet.
marko herga har vedstået sin erklæring af 16. februar 2011 (bilag s) og har supplerende for-
klaret bl.a., at han har en grad i kemi fra universitetet i ljubljana. han har været ansat hos
krka siden 2007, hvor han i dag er hovedansvarlig for krkas kemiske produktion, herunder
alle teknologier og processer for krkas fremstilling af ‛active pharmaceutical ingredients‛
(api). han har omvendt ikke noget at gøre med krkas farmaceutiske fremstillingsprocesser.
han har som led i sit arbejde været involveret i udviklingen af krkas kemiske fremstillings-
proces for esomeprazol magnesium-salt, og det er denne fremstillingsproces, som hans er-
klæring angår. erklæringen udarbejdede han i 2011 som led i en parallel engelsk retssag mel-
lem krka og astrazeneca, men processen beskrevet i erklæringen repræsenterer stadig
krkas fremstillingsproces for esomeprazol magnesium-salt i dag. den kemiske fremstillings-
proces, som er beskrevet i hans erklæring, har været anvendt af krka helt fra starten i maj
2009, hvor de første batches blev produceret, og indtil i dag. krka har i perioden produceret i
alt ca. 1.000 batches af esomeprazol magnesium-salt ved brug af denne fremstillingsproces,
og alle disse batches har haft en optisk renhed på under 99,6 % e.e. indholdet af r-
enantiomeren i krkas slutprodukt er altid mellem 0,3 % og 0,6 %.
krystallisationsprocessen, som krka anvender, er forklaret i pkt. 33-41 i hans erklæring. det
er en kompliceret proces, som er svær at forudsige. processen kan vare mellem 12 timer og
                                                - 82 -
42 timer. krka holder løbende øje med indholdet af r-enantiomeren i suspensionen i reakto-
ren. dette sker ved at udtage prøver fra reaktoren hver time. prøveudtagningen foregår med
en lang metalstang, som har en kop monteret for enden. der udtages ved hver prøve ca. 100
ml suspension fra reaktoren. suspensionen ser ud som brun eller lyserød milkshake, og su-
spensionen kan hældes. man kan ikke i suspensionen se krystallerne med det blotte øje. først
når teknikeren har filtreret prøven i laboratoriet, kan man se krystallerne. ved filtreringen
sker der således en opdeling af suspensionens væskefase og suspensionens faste fase, som
indeholder krystallerne. krystallerne vaskes derefter med acetone og analyseres for indhold
af r-enantiomeren. det tager normalt ca. 30 minutter at analysere en prøve. indholdet af væ-
skefasen bliver tilsvarende analyseret; dette skete også, da rick longton var på besøg på
krkas fabrik. den totale mængde af r-enantiomeren i suspensionens faste fase og i suspensi-
onens væskefase, uanset hvornår prøverne udtages og analyseres under krystallisationspro-
cessen, svarer altid til indholdet af r-enantiomeren i det ‛crude‛ esomeprazol magnesium-
materiale, som bliver tilført reaktoren ved starten af krystallisationsprocessen. ‛crude‛-
materialet i den batch, som rick longton observerede fremstillingen af, havde et indhold af
r-enantiomeren på 0,9 %, hvilket rick longton fik oplyst under hans besøg. analyserappor-
ten vedrørende ‛crude‛-materialet blev desuden udleveret til de to eksperter, som var udpe-
get af den slovenske domstol.
krystallisationsprocessen er tilrettelagt således, at krka fortsætter med krystallisationen, ind-
til de af reaktoren udtagne prøver viser en optisk renhed i opløsningen på under 99,6 % e.e.
det vil sige, at så snart en prøve udviser et indhold af r-enantiomeren på over 0,2 %, påbe-
gynder krka isoleringen.
isoleringsprocessen er beskrevet i pkt. 42-44 i hans erklæring. isoleringen foregår på den
måde, at suspensionen bliver pumpet fra reaktoren og over i en centrifuge, hvor der sker en
opdeling af suspensionens to faser, dvs. væskefasen og den faste fase, som indeholder kry-
stallerne. overførslen sker gradvist således, at der indledningsvis kun overføres en tredjedel
af suspensionen til centrifugen. krystallisationsprocessen i denne tredjedel stopper hermed.
de resterende to tredjedele af suspensionen forbliver derimod i reaktoren, hvor krystallisati-
onsprocessen fortsætter. en centrifugering tager ca. to en halv time. når centrifugeringen af
                                               - 83 -
den første tredjedel af suspensionen er tilendebragt, tømmes indholdet af centrifugen over i
en ‛tørrer‛. herefter overføres den næste tredjedel af suspensionen fra reaktoren til centrifu-
gen, og centrifugeringen af denne tredjedel af suspensionen påbegyndes; hermed bliver kry-
stallisationsprocessen i denne tredjedel også stoppet. den sidste tredjedel af suspensionen
forbliver i reaktoren, hvor krystallisationsprocessen fortsætter. hvis krystallisationsproces-
sen i denne sidste tredjedel fortsætter meget længere, risikerer krka dog, at indholdet af r-
enantiomeren i produktet vil falde uden for de regulatoriske krav, dvs. under 98,8 % e.e. den
sidste tredjedel af opløsningen bliver derfor overført til en anden centrifuge, inden den første
centrifuge er færdig med at centrifugere den anden tredjedel. hele centrifugeringsprocessen
tager ca. 7-8 timer.
krka udtager altid en prøve fra hver centrifugering for at analysere indholdet af r-
enantiomeren i hvert lot. i den batch, som rick longton observerede fremstillingen af, havde
den første centrifuge et indhold af r-enantiomeren på 0,385 %. den anden centrifuge havde
et indhold af r-enantiomeren på 0,597 %, og den tredje centrifuge havde et indhold af r-
enantiomeren på 0,784 %. disse prøveresultater overleverede krka til de to eksperter, som
var udpeget af den slovenske domstol. alle tre lots tørres til sidst sammen i ‛tørreren‛. dette
slutprodukt er ‛order no. 104‛. stigningen i indholdet af r-enantiomeren mellem ‛order no.
93‛ og ‛order no. 104‛ skyldes altså den tredelte centrifugeringsproces.
det er korrekt, som beskrevet af rick longton i dennes erklæring, at der i reaktoren sås en
tør ‛kage‛, som var klistret fast på indersiden af reaktoren og på reaktorens rørearm. der var
tale om ca. et kilo materiale ud af en batch på i alt 100 kilo. det er imidlertid ikke korrekt, at
‛kagen‛ havde en optisk renhed på ≥ 99,9 % e.e. sammen med de to domstolsudpegede eks-
perter udtog krka også prøver fra ‛kagen‛, som efter analyse viste, at indholdet af r-
enantiomeren i ‛kagen‛ var mellem 0,3 % og 0,6 %. dette er astrazeneca blevet informeret
om.
udbyttet af krystallisationsprocessen, som rick longton overværede, var konkret 62 %. som
det fremgår af batch record, forventer krka sædvanligvis et udbytte på 71 % plus/minus 10
%. krkas krystallisationsproces kan altså efter omstændighederne resultere i et udbytte på
                                                - 84 -
lidt over 60 % eller omvendt et udbytte på over 80 %. han ved ikke, hvorfor det af dmf’en
(bilag 35b) fremgår, at udbyttet af krystallisationsprocessen er ‛not less than 70 %‛. han er
ikke ekspert i regulatoriske forhold, herunder ekspert i dmf’en. krka har en særlig afdeling,
der tager sig af de regulatoriske forhold.
det er korrekt, at den del af krystallisationsprocessen, som er beskrevet i pkt. 37-41 i hans er-
klæring, ikke fremgår af dmf’en. step 30-38 beskrevet i batch record fremgår heller ikke af
dmf’en. krka udviklede første gang en kemisk fremstillingsproces for esomeprazol magne-
sium-salt i 2008. på dette tidspunkt havde astrazeneca ikke fået udstedt stridspatentet. ved
den oprindelige krystallisationsproces var der altså ikke nogen øvre grænse for den optiske
renhed af slutproduktet, som krka skulle tage hensyn til, og den optiske renhed af krkas
slutprodukt var dengang tilnærmelsesvis 100 %. dmf’en blev udarbejdet i 2008 på baggrund
af denne oprindelige krystallisationsproces. i maj 2009 blev krka klar over, at stridspatentet
ville blive udstedt, og krka ‛fine-tunede‛ derfor krystallisationsprocessen til, hvad den er i
dag, og som den fremgår af hans erklæring og af batch record. denne proces resulterer som
nævnt altid i et indhold af r-enantiomeren i slutproduktet på mellem 0,3 % og 0,6 %. der er
grundlæggende set tale om den samme krystallisationsproces som tidligere, men ‛fine-
tuningen‛ er tilsyneladende ikke efterfølgende kommet med i dmf’en. krka er efterfølgende
blevet kontrolleret to gange af de slovenske regulatoriske myndigheder, men myndigheder-
ne har ikke haft kommentarer til dmf’en. adspurgt af astrazenecas advokat, bekræftede
vidnet, at step 38 beskrevet i batch record udgør et ‛critical step‛ i krystallisationsprocessen.
han kan ikke svare på, hvorfor dette step ikke fremgår af dmf’en.
hvis det måtte ske, at en batch af slutproduktet ikke har et indhold af r-enantiomeren på
mellem 0,3 % og 0,6 %, vil batchen blive blokeret, og batchen vil derefter ikke blive anvendt
til kommercielle formål. efter at krka ‛fine-tunede‛ krystallisationsprocessen i maj 2009, er
det dog ikke sket en eneste gang, at en af krkas batches har haft et indhold af r-
enantiomeren, som ikke lå mellem 0,3 % og 0,6 %. det er korrekt, at de to produktionbatches,
k44035 og k44048, havde et indhold af r-enantiomeren på kun 0,01 %, men disse batches
blev produceret i januar 2009, inden krka ‛fine-tunede‛ krystallisationsprocessen. de to
produktionbatches, k44323 og k44479, blev omvendt produceret i maj og juli 2009 i henhold
                                                   - 85 -
til den ‛fine-tunede‛ krystallisationsproces, og disse batches havde netop et indhold af r-
enantiomeren på mellem 0,3 % og 0,6 %. k44035 og k44048 står i dag opbevaret på krkas
produktionsfabrik og bruges kun til udviklingsformål.
krka arbejder på nuværende tidspunkt på at udvikle og inkorporere en ny kemisk fremstil-
lingsproces for esomeprazol magnesium-salt, hvor alle led i processen er optimeret i forhold
til tidligere. krka har endnu ikke taget denne nye proces i anvendelse.
skønsmændene, kurt vesterager gothelf og jesper thorsen, har vedstået deres fælles skøns-
erklæringer, dog med en korrektion til det sidste afsnit i svaret på spørgsmål 81, hvor er an-
ført:
            ‛i den sidste analyse med ‛order no. 104‛, i bilag 39 af det endelige tørrede produkt
            fra trin 67, er andelen af r-enantiomeren 0,52%, dvs. den optiske renhed af slutpro-
            duktet er 98,96% e.e. skønsmændene kan ikke identificere nogen logisk grund til, at
            den optiske renhed skulle reduceres i forbindelse med de enhedsoperationer, som
            udføres fra trin 38 til trin 67.‛
skønsmændene har om dette svar supplerende forklaret, at forklaringen fra marko herga
om, at der sker en fortsat krystallisation under centrifugeringen, er en mulig forklaring på, at
andelen af r-enantiomeren øges til 0,52 % i ‛order no. 104‛.
skønsmændene har herudover supplerende forklaret bl.a., at krystallisationen begynder, når
acetone og vand bliver tilsat reaktoren. alle efterfølgende steps, der afgør, om man skal
stoppe eller fortsætte processen, er ‛kritiske steps‛, herunder step 29 i batch record, hvor den
første prøve ‛order no. 61‛ bliver udtaget fra reaktoren. denne prøve udviser en meget høj
optisk renhed, og da prøven er repræsentativ for indholdet af suspensionen i reaktoren, er
der på dette tidspunkt utvivlsomt dannet krystaller af esomeprazol magnesium dihydrat-salt
i suspensionen i reaktoren. man må formode, at suspensionen allerede på dette tidspunkt er
overmættet med esomeprazol magnesium dihydrat-salt. der er ikke noget til hinder for, at
krka opbevarer de krystaller af esomeprazol magnesium dihydrat-salt, som frafiltreres i for-
bindelse med prøveanalyserne.
                                               - 86 -
alle de efterfølgende udtagne prøver frem til og med ‛order no. 87‛ udviser tilsvarende en
meget høj grad af optisk renhed, nemlig en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e. de krystaller, som
var dannet i suspensionen i reaktoren på tidspunktet for udtagningen af ‛order no. 61‛, vil
også efterfølgende forefindes i suspensionen på tidspunktet for udtagningen af ‛order no.
87‛, og vil desuden også findes i slutproduktet.
fra og med ‛order no. 88‛ falder den optiske renhed i suspensionen. dette skyldes, at krka
i denne periode udfører en række processer. krka reducerer således bl.a. mængden af sol-
vent, tilsætter yderligere vand og foretager en afkøling. disse processer mindsker opløselig-
heden af begge enantiomerne i suspensionen, dvs. både r-enantiomeren og s-enantiomeren.
herved ‛presser‛ man enantiomerne til at udfælde mere. dette er årsagen til, at der til sidst i
processen vil udfælde en større andel af r-enantiomeren. så længe, der er suspension tilbage
i reaktoren, vil r-enantiomeren fortsætte med at udfælde. skønsmændene har ikke anled-
ning til at tro, at krka ikke skulle være i stand til at fremstille esomeprazol magnesium di-
hydrat-salt med et indhold af r-enantiomeren på mellem 0,3 % og 0,6 %. skønsmændene kan
ikke se noget kemisk eller farmaceutisk formål ved at bringe den optiske renhed af produktet
ned, som gjort af krka.
rick longton har anført, at de krystaller, der under og efter dræningen af reaktoren forbliver
tilbage i reaktoren ‛caked on the walls‛ har et enantiomert overskud på ≥ 99,8 % e.e.; når
henses til, at der løbende under hele krystallisationsprocessen er målt et enantiomert over-
skud på ≥ 99,8 % e.e. i krystallerne i suspensionen, er skønsmændene enige i, at ‛kagen‛ med
stor sandsynlighed har et tilsvarende enantiomert overskud på ≥ 99,8 % e.e. det forudsættes
herved, at ‛kagen‛ ikke under dræningen kommer i kontakt med suspensionen i reaktoren,
f.eks. ved at suspensionen skvulper op ad reaktorens sider i forbindelse med omrøring.
‛kagen‛ bliver efterfølgende afvasket med acetone for at sikre, at alle eventuelle urenheder
fra ‛kagen‛ er fjernet, f.eks. tilbageværende r-enantiomer og andre urenheder. disse uren-
heder er egentlig blevet opløst, men bliver ved med at hænge fast i den del af ‛kagen‛, som
stadig gør krystallerne fugtige. afvaskningen kan medføre, at den optiske renhed af ‛kagen‛
øges med yderligere en smule. acetonen er efterfølgende let at fjerne, da acetone har et lavt
                                              - 87 -
kogepunkt. afvaskningen med acetone udgør sammen med centrifugeringen sædvanlige led
i en kemisk fremstillingsproces.
når ses på hele reaktorens indhold som sådan, er forholdet med r-enantiomeren og s-
enantiomeren i reaktoren konstant fra start til slut i krystallisationsprocessen, dvs. fra tids-
punktet for tilsætningen af esomeprazol magnesium ‛crude‛-materialet til tidspunktet for
påbegyndelsen af isoleringen. det gør ikke nogen forskel herfor, at man løbende udtager
prøver fra suspensionen i reaktoren, idet prøverne alene består af meget små mængder. det-
te gælder dog ikke, hvis der til krystallisationsblandingen tilsættes racemisk omeprazol
magnesium, da der i så fald vil ske en forøgelse af andelen af r-enantiomeren i suspensio-
nen.
tilsætning af racemisk omeprazol magnesium er den letteste måde, hvorved en given sænk-
ning af den optiske renhed i suspensionen kan opnås. under mere ‛statiske‛ betingelser i su-
spensionen, hvor man f.eks. undlader at reducere mængden af solvent eller at tilsætte vand
m.v., vil man ved at tilsætte en given mængde racemisk omeprazol magnesium kunne se
med stor nøjagtighed, hvor lang tid man skal vente for at opnå den rette mængde af udkry-
stalliseret r-enantiomer i suspensionen. det vil være lettest at tilsætte racematet i fast form
direkte i slutproduktet, dvs. efter at produktet har været centrifugeret, da man i så fald præ-
cist vil vide, hvilken andel af r-enantiomeren man vil få i produktet. de øvrige trin i frem-
stillingsprocessen efter centrifugeringen, herunder tørringen af produktet, vil ikke i sig selv
kunne ‛racemisere‛ produktet yderligere. tilsætning af racemisk omeprazol magnesium på-
virker ikke produktets sikkerhed, og det vil efterfølgende være utrolig svært at påvise, at der
er sket en racemisk tilsætning.
det må antages, at der i stridspatentets forstand vil blive skabt ‛rene‛ krystaller af eso-
meprazol magnesium dihydrat-salt, hvis man krystalliserer ud fra en racemisk blanding.
udbyttet af den gennemførte krystallisationsproces hos krka i februar 2015 og udbytterne af
de gennemførte krystallisationsprocesser i martin bohlins forsøg afviger fra hinanden. der
kan godt i udbyttemæssig henseende være forskelle mellem en industriel proces og en labo-
                                                - 88 -
ratorieproces. man skulle tro, at step 30-38 i batch record (bilag 39) ville føre til en forøgelse
af udbyttet i krystallisationsprocessen, men resultaterne af de gennemførte krystallisations-
processer viser, at dette ikke er tilfældet.
hvis martin bohlin under sine forsøg havde udført alle trin i bilag s, finder skønsmændene
det sandsynligt, at han ikke ville have nået til et slutprodukt med optisk renhed på 100 % e.e.
både ‛crude‛-materialet, som bliver tilsat reaktoren ved starten af krystallisationsprocessen,
og slutproduktet, dvs. esomeprazol magnesium dihydratet, er eksempler på et magnesium-
salt af esomeprazol. der er ikke i hverken stridspatentets krav 1 eller krav 9 henvist til en be-
stemt form af et esomeprazol magnesium-salt. patentkravene må derfor efter skønsmænde-
nes opfattelse forstås således, at de ikke er begrænset til f.eks. esomeprazol magnesium di-
hydrat. patentkravene må også forstås således, at kravene kan omfatte et salt i både opløst og
krystallinsk form.
erik arver har forklaret bl.a., at han har udarbejdet astrazenecas tabsopgørelse i sagen.
han har som led i tabsopgørelsen udregnet astrazenecas mistede omsætning i anledning af
krkas salg af esomeprazol ‛krka‛ i danmark i perioden 2010-2013. han har ved udregnin-
gen ganget det antal pakker, som krka har solgt, med astrazenecas priser for samme pak-
ningsstørrelser og -styrker. der skal i opgørelsen tages udgangspunkt i de priser, som grossi-
sterne/apotekerne betaler til astrazeneca, og ikke de priser, som apotekerne tager hos slut-
kunderne.
for 2013 har han alene opgjort et tab for astrazeneca for så vidt angår nogle af de paknings-
størrelser, som krka har solgt. dette skyldes, at astrazeneca på dette tidspunkt havde fjernet
en række af sine pakningsstørrelser fra det danske marked. han har hermed været konserva-
tiv ved opgørelsen; realiteten var således, at en kunde, som efterspurgte astrazenecas ne-
xium i en pakningsstørrelse, som ikke længere var at finde på markedet, formentlig ville kø-
be den tilsvarende pakningsstørrelse af esomeprazol ‛krka‛ i stedet for at købe nexium i en
anden pakningsstørrelse.
                                               - 89 -
han har til brug for tabsopgørelsen anvendt et dækningsbidrag på 80,8 %, hvilket svarer til
det totale dækningsbidrag i astrazeneca-koncernen. det har ikke været muligt under sagen
at fremlægge specifikke tal for dækningsbidraget for nexium, idet disse oplysninger udgør
forretningshemmeligheder. han ved imidlertid, at dækningsbidraget for nexium i hvert fald
overstiger 80,8 %.
dækningsbidraget på de 80,8 % er fremkommet ved fra omsætningen at fratrække astraze-
necas ‛cost of sales‛ på 19,2 %. ‛cost of sales‛ omfatter astrazenecas direkte omkostninger
ved produktionen, herunder bl.a. fremstillingsomkostninger og forskningsomkostninger.
astrazeneca har herudover på koncernniveau ‛distribution costs‛ på omkring 1 %, som bl.a.
omfatter astrazenecas håndterings- og logistikomkostninger. astrazeneca sparede imidler-
tid ikke distributionsomkostninger, da krka i 2010 kom på det danske marked med eso-
meprazol ‛krka‛. astrazeneca distribuerede således fortsat lige så mange forsendelser af
nexium til danmark som tidligere, men astrazeneca kunne blot ikke sende så mange ne-
xium-produkter med pr. forsending. der skal derfor ikke fratrækkes nogen distributionsom-
kostninger i dækningsbidraget.
da krka i 2010 kom på markedet med esomeprazol ‛krka‛, havde astrazeneca ikke længere
‛selling, general and administrative costs‛ af betydning relateret til salget af nexium i dan-
mark. disse omkostninger omfatter udgifter til markedsføring i bred forstand, herunder bl.a.
løn til de personer, der beskæftiger sig med markedsføringen. astrazeneca har kun tre med-
arbejdere, der beskæftiger sig med markedsføring i norden af hele astrazenecas produkt-
portefølje, som omfatter i alt 31 produkter. nexium solgte på dette tidspunkt i øvrigt sig selv.
sådanne omkostninger skal derfor heller ikke fratrækkes i dækningsbidraget.
det er korrekt, at der i 2010 var tre hovedspillere på det danske marked, nemlig astrazeneca
med nexium, krka med esomeprazol ‛krka‛ og parallelimportørerne af nexium. det spiller
ingen rolle, hvor meget billigere krkas produkt var sammenlignet med nexium og det paral-
lelimporterede nexium. da krkas produkt var noteret for den billigste pris, og da produk-
                                                 - 90 -
terne er substituerbare, skulle danske apoteker udlevere krkas produkt til kunder, når de
blev præsenteret for en recept på nexium eller det parallelimporterede nexium. astrazene-
ca havde på trods heraf stadig en mindre del af det danske marked i året 2010, idet astraze-
neca i de første to måneder i 2010 var alene på markedet, og idet nogle kunder i øvrigt fore-
trækker at købe originale lægemidler.
han har ved tabsopgørelsen medregnet det fulde salg i danmark af det parallelimporterede
nexium. astrazeneca-koncernen også har solgt disse nexium-produkter; salget er blot sket i
et andet eu-land. der var derfor tilsvarende tale om et indtægtstab for astrazeneca-
koncernen, da de parallelimporterede produkter forsvandt fra det danske marked i forbin-
delse med krkas indtog på markedet.
de billigste priser for nexium i eu ligger maksimalt 25-30 % under de danske priser på ne-
xium. astrazeneca-koncernen kan godt sælge nexium billigere i andre eu-lande og stadig
tjene lige så meget pr. solgte pakke, som ved det tilsvarende salg i danmark til højere priser.
dette skyldes, at astrazenecas ‛cost of sales‛ i andre eu-lande typisk er lavere end i dan-
mark. i lande, som er meget større end danmark, kan der f.eks. være stordriftsfordele.
efter hans vurdering kan man som parallelimportør i danmark tjene penge, hvis blot man
har købt et produkt 5 % billigere end prisen, som produktet sælges for i danmark.
parternes synspunkter
astrazeneca har i det væsentlige procederet i overensstemmelse med revideret påstandsdo-
kument af 4. december 2015, hvoraf bl.a. fremgår:
           ‛<
           3. stridspatentet
           <
           astrazeneca gør < gældende, at det opfinderiske ved stridspatentet er de særlige
           egenskaber, som en meget høj optisk renhed medfører, se stridspatentets side 1, linje
           17 <
           <
                                           - 91 -
det bemærkes til støtte herfor, at det hidtil kun var lykkedes at fremstille esomepra-
zol med en optisk renhed på ca. 91 % e.e. et produkt med en renhed på ca. 91 % e.e.
har ikke de særlige egenskaber, som esomeprazol med meget høj renhed har. med
astrazenecas opfindelse var skabt et nyt lægemiddel med en række fordele <
<
det understreges i astrazenecas brev af 13. februar 2009 < til epo’s examining di-
vision, at det afgørende var de særlige egenskaber, som opfindelsen har <
<
astrazeneca er enig i, at stridspatentet er godkendt på baggrund af en meget betyde-
lig forbedring af renheden i forhold til den tidligere kendte renhed på 91,2 %. det
bemærkes, at grunden til, at de 99,8 % er nævnt i stridspatentets krav 1 og 9, er, at
denne renhed følger af eksempel 1b i stridspatentet <
som konklusion gøres det derfor gældende, at det opfinderiske i patentet er de særli-
ge egenskaber, som den høje optiske renhed medførte, og at esomeprazol ‛krka‛
dermed også udnytter patentets lære. dette støttes af, at krkas produkt er godkendt
efter den forkortede procedure, idet der er dokumenteret ‛bioækvivalens‛ mellem
nexium (astrazenecas produkt) og esomeprazol ‛krka‛, jf. afsnit 5.2.4 for nærmere
herom.
<
5.        fortolkning af patentkravene
5.1.      krav 9 – et produktkrav
<
det er ubestridt mellem parterne, at krav 9 er et produktkrav for esomeprazol mag-
nesium salt med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e.
5.2.      krav 1 – et fremgangsmådekrav
5.2.1.    et fremgangsmådekrav
<
det fremgår udtrykkeligt, at krav 1 vedrører en fremgangsmåde til fremstilling af
medikamentet. det afgørende trin er, at der anvendes esomeprazol med en optisk
renhed på ≥ 99,8 % e.e.
patentkrav 1 beskytter således en fremgangsmåde til fremstilling af et produkt, og
patentkravet er dermed omfattet af den såkaldte indirekte produktbeskyttelse i hen-
hold til patentlovens § 3, stk. 1, nr. 3. det betyder, at udbud, salg, import med videre
af produkter, ‛som er fremstillet ved en fremgangsmåde‛ som denne, udgør patent-
krænkelse, uanset at produktet er fremstillet uden for danmark.
det bemærkes, at fogedretten var enig med astrazeneca i, at krav 1 er et fremgangs-
mådekrav <
<
                                          - 92 -
det fastholdes også i denne sag, at den omvendte bevisbyrde i patentlovens § 64a
finder anvendelse, hvorfor det er op til krka at bevise, at man ikke under fremstillin-
gen af esomeprazol ‛krka‛ benytter esomeprazol magnesium med en optisk renhed
på mindst 99,8 % enantiomert overskud (e.e.).
5.2.2.   medikamentet ifølge krav 1 er nyt
medikamentet ifølge krav 1 er nyt i patentlovens § 2's forstand.
<
stridspatentet, dvs. ep 1 020 461 b1, blev efter grundig sagsbehandling meddelt af
epo den 22. juli 2009 og er som nævnt siden blevet opretholdt ved beslutning fra
‛technical board of appeal‛ i november 2012, hvorfor det er fastlagt, at et medika-
ment indeholdende esomeprazol med en optisk renhed på mindst 99,8 % e.e. er nyt.
5.2.3.   krav 1 er ikke et ”swiss type claim” – for så ville beskyttelsen af krav 1 være iden-
         tisk med krav 9
krka anfører i sine processkrifter, at krav 1 skulle vedrøre et såkaldt ‛swiss type
claim‛ – en anden medicinsk anvendelse af esomeprazolmagnesium med en optisk
renhed på mindst 99,8 % e.e. et anden medicinsk anvendelsespatent vedrører ude-
lukkende en ny anvendelse for en allerede eksisterende forbindelse. som anført oven-
for var forbindelsen ny, idet det var første gang, at man beskrev esomeprazol med
meget høj optisk renhed.
swiss-type claims er en type ‛anden medicinsk anvendelse‛-krav, som var accepteret
ved epo frem til januar 2011 (jf. afgørelse g 2/08 fra epo’s enlarged board of ap-
peal). patentkrav på ‛anden medicinsk anvendelse‛ giver ansøger mulighed for at
opnå patent på anvendelse af et kendt lægemiddel/aktivstof til behandling af en ny
indikation, og kravet opnår altså den nødvendige nyhed ved den nye indikation, som
fremgår af kravet, som desuden skal vise opfindelseshøjde som ethvert andet patent-
krav. ‛swiss-type‛ claims anvendtes altså kun, hvis selve aktivstoffet var kendt, men
indikationen var ny.
<
i denne sag var 99,8 % e.e. rent esomeprazol magnesium salt ikke kendt før priori-
tetsdatoen for stridspatentet, hvilket både fremgår og understreges af, at astrazene-
ca har fået udstedt produktkravet krav 9 herpå, som jo netop forudsætter nyhed af
selve produktet. krav 1 skal derfor – som fogedretten også gjorde – fortolkes som et
egentligt fremgangsmådekrav og ikke som et krav rettet mod ‛anden medicinsk an-
vendelse‛.
såfremt man fulgte krkas argumentation, er krav 1 unødvendigt, idet dets beskyttel-
sesomfang ville være identisk med krav 9, nemlig esomeprazolmagnesium med en
optisk renhed på mindst 99,8 % e.e. et patentkrav skal fortolkes rimeligt og loyalt, og
det savner mening at fortolke krav 1 som ikke havende noget selvstændigt beskyttel-
sesomfang.
                                         - 93 -
5.2.4.   omvendt bevisbyrde efter patentlovens § 64a
krav 1 er en fremgangsmåde til fremstilling af et nyt medikament. hele kernen i op-
findelsen er det nye lægemiddel, som har nye og forbedrede egenskaber i forhold til
tidligere lægemidler. den omvendte bevisbyrde i patentlovens § 64a kan derfor an-
vendes på krav 1, hvilket fogedretten i sin kendelse gav astrazeneca medhold i.
krka har oplyst, at deres produkt er bio-ækvivalent med astrazenecas produkt ved
indgivelsen af ansøgningen om markedsføringstilladelse, og dette bekræfter, at me-
get små afvigelser fra renhedskravet ikke har afgørende betydning for virkningen.
der henvises til den < fremlagte ‛public assessment report‛, hvoraf fremgår, at
esomeprazol ‛krka‛ er en generisk version af astrazenecas nexium tabletter.
der er altså tale om samme produkt i patentlovens § 64a’s forstand.
det er således op til krka at bevise, at man ikke under fremstillingen af esomeprazol
‛krka‛ benytter esomeprazol magnesium med en optisk renhed på mindst 99,8 %
enantiomert overskud (e.e.).
6.       krkas proces
6.1.     bilag 39 – batch record fra besøg på krkas fabrik
<
det fremgår af bilag 39 [batch record og analyseresultater]<, at krka under krystalli-
sationsprocessen hurtigt opnår udkrystalliseret esomeprazol med en optisk renhed
på mindst 99,8 % e.e. det er netop, hvad fogedretten ikke fandt bevist, hvorfor
astrazeneca ikke fik et forbud mod krkas salg af esomeprazol krka i december 2010.
nu er det blevet bevist, og det er ydermere bevist, at dette rene, udkrystalliserede,
esomeprazol magnesium salt er i reaktoren i mindst 29 timer. som det fremgår af
rick longtons erklæring < sidder de udkrystalliserede esomeprazol krystaller isole-
ret på siderne af reaktoren og på rørearmens aksel, og de skylles direkte ud i en cen-
trifuge, hvorefter esomeprazol krystallerne skal indgå som aktivstof i esomeprazol
‛krka‛ tabletterne.
<
udviklingen i optisk renhed [under krystallisationsprocessen beskrevet i bilag 39]
kan < illustreres ved < kurve[n] [gengivet på dommens side 38] som udover prøve-
resultater fra krystallisationen viser det overraskende spring i renhed fra order no
93 til order no 104, som er analysen foretaget på det færdige, tørrede produkt <
<
6.1.1.   skønsmændene om bilag 39
<
skønsmændene er < *ikke+ bekendt med, at methanol skulle kunne føre til yderlige-
re udfældning.
skønsmændene beskriver i svar 81 <, hvordan at tørringen af produktet ikke burde
have indflydelse på produktets optiske renhed, men at renheden på produktet desu-
agtet bringes ned <
                                               - 94 -
<
dette forklares yderligere af skønsmændene i svar 86 <
<
at renheden således bringes yderligere ned, på trods af at dette ikke kan forklares af
skønsmændene, er et yderligere tegn på manipulation fra krkas side.
det gøres gældende, at bilag 39 er en skueproces – der måske/måske ikke virker –
men at krka under alle omstændigheder ikke bruger den proces til fremstilling af
esomeprazol krka. såfremt man reelt brugte processen til fremstilling af esomepra-
zol ‛krka‛, ville de vigtige enhedsoperationer i trin 30-38 være nævnt i krkas drug
master file, som er den af myndighederne godkendte proces. som det dog vil blive
redegjort for nedenfor under punkt 6.3, så fremgår enhedsoperationerne til nedbrin-
gelse af den optiske renhed ikke af den godkendte proces, jf. bilag 35b.
-oo0oo-
uanset det ovenfor anførte, bemærkes det, at skønsmændene i svar 83, sidste sæt-
ning, bekræfter, at der i mindst 29 timer er udfældet esomeprazol magnesium salt
med en optisk renhed på mindst 99,8 % e.e. i reaktoren. det er meget væsentligt for
astrazenecas anbringende om krænkelse (selv i det tilfælde, at retten måtte finde, at
bilag 39 er udtryk for den reelt anvendte proces), for al den esomeprazol magnesium
salt der udfældes i de 29 timer kommer efterfølgende til at indgå i esomeprazol
‛krka‛ lægemidlet.
6.2.      krkas procesbeskrivelse (bilag s)
med sin replik af 3. marts 2014 fremlagde krka bilag s <, som blandt andet indehol-
der en procesbeskrivelse af den proces, som krka angiveligt bruger til at fremstille
sin esomeprazol magnesium.
<
6.2.2.    bilag s’ indhold
<
procesbeskrivelsen [i bilag s] viser angiveligt, hvordan krka formår at få renheden
ned igen, efter den formentlig efter kort tids krystallisation er 100 % e.e. ifølge pro-
cesbeskrivelsen skrider krka først til afbrydelse af krystallisationen og overgår til fil-
trering i trin 42 (step 3.5) <, når den optiske renhed af en udtaget prøve er under 99,6
% e.e. det er dog tilsyneladende meget svært at få den optiske renhed ned, for trin
36-41 er alle procestrin, der kun udføres, såfremt den optiske renhed er for høj.
således startes trin 36, 37, 39, 40 og 41 alle med
          ‛if the optical purity is not less than 99,6 % e.e.,‛
hvorefter der beskrives en eller flere enhedsoperationer, der øjensynlig skal hjælpe
med at få renheden ned. det gøres gældende, at krka ikke har fremlagt dokumenta-
tion for, at enhedsoperationerne virker, og at renheden ikke faktisk er sænket ved at
iblande en lille mængde racemisk omeprazol magnesium fra samme batch omeprazol
                                              - 95 -
som anvendt i krkas trin 1, hvilket ikke vil påvirke urenhedsprofilen af det færdige
lægemiddel.
det gøres i øvrigt gældende, at krka ikke har dokumenteret, at den i bilag s beskrev-
ne proces reelt er den, som krka anvender til fremstilling af esomeprazol ‛krka‛.
trin 37, 40 og 41 er nemlig på trods af deres – ifølge krka – afgørende betydning slet
ikke nævnt i krkas dmf, jf. bilag 35b. det kunne antyde, at trinnene reelt ikke indgår
i krkas proces til fremstilling af esomeprazol ‛krka‛, hvilket igen kunne være en in-
dikation af, at måden, krka reelt får renheden af produktet ned, er ved tilsætning af
racemisk omeprazol magnesium eller r-omeprazol magnesium.
6.2.2.1. skønsmændene om bilag s’ indhold
i svar 12 < oplyser skønsmændene, at krkas dmf (den godkendte proces, jf. bilag
35b) ikke nævner noget om nedbringelsen af optisk renhed <
<
i svar 15 < bekræfter skønsmændene, at krkas dmf således ikke indeholder de helt
kritiske trin 37-41 fra bilag s, der skulle nedbringe renheden <
<
med andre ord er de ifølge bilag s afgørende enhedsoperationer for at nedbringe
renheden ikke noget, som krka tilsyneladende foretager efter den godkendte proces
(bilag 35b), hvorfor må antages, at bilag s er udtryk for den samme skueproces som
bilag 39.
i svar 18 < finder skønsmændene det, som nu er blevet bekræftet ved bilag 39 (som
ikke var til rådighed for skønsmændene på tidspunktet for besvarelsen); at det er
          ‛højest sandsynligt, at den optiske renhed af det esomeprazol magnesium
          dihydrat, som forefindes i reaktoren omkring trin 35-36 er over 99,8 % e.e.‛
i svar 14 < giver skønsmændene udtryk for, at det ikke er tilsætning af methanol,
der kan få renheden ned på det esomeprazol magnesium salt, der er i reaktoren <
<
det er en interessant observation fra skønsmændene, al den stund, at tilsætningen af
methanol jo netop er det der ifølge både bilag s og bilag 39 skulle være det, der fak-
tisk får renheden ned.
tværtimod er den måde, hvorpå krka i sin reelle fremstilling af esomeprazol ‛krka‛
får renheden i slutproduktet ned under 99,8 % e.e., nok den i svar 27 < anførte:
          den enkleste måde til at sænke den optiske renhed ville være at tilsætte ra-
          cemisk omeprazol magnesium til krystallisationsblandingen eller – mere
          fordelagtigt – til det endelige produkt.
<
                                          - 96 -
6.3.     krkas dmf fra den franske sag (bilag 35b)
<
krkas dmf fra den franske sag støtter yderligere, at krkas proces fører til esomepra-
zol med en optisk renhed på mindst 99,8 % e.e.
som det fremgår af 3.2.s.3.2 impurities, < har krka testet 10 batches for en række
urenheder, herunder r-enantiomeren af omeprazol (impurity f). for 9 ud af 10 af de
testede batches er indholdet af r-omeprazol mindre end 0,05 %. med andre ord er
indholdet af s-omeprazol i disse 9 batches på over 99,9 % e.e., det vil sige over græn-
sen for krænkelsen af patentkravet, som bekendt er mindst 99,8 % e.e.
det fremgår således af bilag 35b, at den godkendte og anvendte proces, fører til eso-
meprazol med en optisk renhed på mindst 99,8 % e.e.
endvidere < [viser] analysecertifikat (3.2.s.4.4 batch analyses <) for batch k44035
og k44048, begge på 64 kg < en optisk renhed på mindst 99,8 % e.e.
krka anfører, at de to batches på 64 kg (k 44035 og k 44048) med en renhed på over
99,8 % e.e. er ‛delvist opskalerede‛ og ikke er kommet på markedet. det må anses for
usandsynligt, at i alt 128 kg fremstillet ren esomeprazol ikke skulle være kommet på
markedet, dels fordi begge batches opfylder alle de regulatoriske krav i henhold til
krkas fremlagte dmf, dels fordi værdien af aktivstoffet svarer til over dkk 7,5 mio.
128 kg aktivstof svarer således til 3,2 millioner 40 mg tabletter, hvilket på det danske
marked med krkas marts 2014 priser (esomeprazol ‛krka‛ enterotabletter, 40 mg, 98
stk. dkk 233,20) svarer til en værdi af dkk 7.614.693,88.
krka har på trods af opfordring herom (opfordring 7) ikke dokumenteret, at de to 64
kg batches (k 44035 og k 44048) ikke er blevet anvendt som aktivstof i tabletter, ek-
sempelvis ved at dokumentere, at de 128 kg aktivstof er blevet destrueret.
det vides med sikkerhed således fra den franske sag, at krka tidligere har fremstillet
esomeprazol magnesium til en værdi på dkk 7,6 mio., som førte til en optisk renhed
på over 99,8 % e.e. det taler også for, at krkas proces i sig selv ikke kan få renheden
ned (i hvert fald ikke på en økonomisk hensigtsmæssig måde), og at krka i efterføl-
gende produktioner af esomeprazol magnesium har tilført racemisk omeprazol mag-
nesium for at få renheden ned.
6.3.1.   skønsmændene om krkas dmf fra den franske sag (bilag 35b)
i svar 15 < forklarer skønsmændene, at krkas dmf ikke indeholder de afgørende
trin 37-41 fra bilag s, der skal nedbringe renheden <
<
i svar 82 < bekræftes, at de tilsvarende trin 30-38 i bilag [39], der jo også omhandler
nedbringelse af renheden af samme grund ikke er at finde i dmf'en <
<
skønsmændenes svar bekræfter således det ovenfor anførte: selv hvis trinnene i bilag
s og bilag 39 kunne virke til at nedbringe renheden, er det under alle omstændighe-
der ikke trin der er med i den dmf, som krka har fået godkendt. processen i bilag
                                             - 97 -
s/bilag 39 er således en skueproces, der kan vises til besøgende som astrazenecas re-
præsentant, men det er ikke den proces, som krka har fået godkendt eller normalt
anvender.
i svar 22 < bekræfter skønsmændene, at de to 64 kg batches (k44035 og k44048), der
er beskrevet i bilag 35b, og som har esomeprazol med en optisk renhed på mindst
99,8 % e.e.,
          ‛ville kunne anvendes til fremstilling af færdigt lægemiddel, da de pågæl-
          dende batches efter det oplyste overholder samtlige specifikationer.‛
i svar 23 < bekræfter skønsmændene, at de to 64 kg. batches kan være brugt til frem-
stilling af det færdige lægemiddel <
<
6.4       martin bohlins forsøg og karl anker jørgensens erklæringer
krka havde oplyst, at man til fremstilling af esomeprazol ‛krka‛ anvender den pro-
ces, der er vist i den drug master file, som ses i bilag 14 < i den version, som krka
havde sendt til astrazeneca, var en række procesbetingelser imidlertid streget ud.
<
astrazeneca afprøvede dmf-procestrinene fra den fase, der kommer efter hydroly-
sen af binol komplekset, dvs. udskilningen af esomeprazol magnesium ‛crude‛ og
krystallisation heraf. under procestrinene benyttede astrazeneca sig af den detalje-
rede information, der er beskrevet i krkas patentansøgning wo 2008/092939 a2, ek-
sempel 19 (bilag 17), da dmf'en i den fremsendte form som nævnt ikke indeholder
de nærmere procesbetingelser.
professor, dr.scient. karl anker jørgensen, aarhus universitet, kemisk institut, cen-
ter for katalyse, overværede forsøget hos astrazeneca (bilag 16 <) og har udfærdi-
get den som bilag 18 < fremlagte erklæring vedrørende forsøgene.
ved udførelsen af forsøget opnåede astrazeneca et esomeprazol magnesium salt
med en optisk renhed på 100 % e.e. efter en enkelt krystallisation.
astrazeneca blev efter udførelsen af første forsøg opmærksom på yderligere en pa-
tentansøgning wo 2010/072759 a1 (bilag 20 <), indgivet af krka, hvor en krystallisa-
tion svarende til dmf’ens indgår i eksempel 9.
ved brug af de specifikke parametre, som fremgår af eksempel 9 i wo 2010/072759
a1, foretog martin bohlin (igen overværet af professor karl anker jørgensen) endnu
et forsøg (bilag 21 <), og igen opnåede astrazeneca et esomeprazol magnesium salt
med optisk renhed på 100 % e.e.
martin bohlin udførte som nævnt to forsøg (bilag 16 og 21), hvor han gentog proces-
sen beskrevet i krkas dmf ved at udfylde med procesparametrene oplyst i krkas to
patentansøgninger wo 2008/092939 og wo 2010/072759. under krystallisationen op-
nåede han begge gange et stof med en optisk renhed på 100 % e.e.
-oo0oo-
                                             - 98 -
professor robert madsen blev i fogedrettens kendelse blandt andet citeret for, at ti-
den havde en indflydelse på krystallisationen. i lyset af robert madsens bemærkning
om, at martin bohlin ikke havde analyseret tidens indflydelse på krystallisationen,
gentog martin bohlin sit forsøg af 8. oktober 2010 (sagens bilag 21) med den forskel,
at krystalliseringen denne gang er fortsat betydeligt længere, nærmere betegnet i 45,5
timer i forhold til de oprindelige 16 timer, jf. bilag 30 < igen blev det overværet og
bedømt af professor karl anker jørgensen. under krystalliseringen har martin boh-
lin udtaget prøver for at måle den optiske renhed af det krystallinske stof og har hver
gang målt en optisk renhed på 100,0 %.
resultaterne af disse forsøg er blevet brugt af astrazeneca til støtte for argumentet
om, at den i dmf'en beskrevne proces leder til esomeprazol magnesium med en op-
tisk renhed på mindst 99,8 % e.e.
det gøres gældende, at det tredje forsøg er en stærk indikation for, at krystalliserin-
gens tidsmæssige udstrækning ikke synes at medføre en lavere optisk renhed.
6.4.1.     skønsmændene om martin bohlins forsøg og karl anker jørgensens erklæringer
i manglen på krkas besvarelse af relevante provokationer har astrazeneca forsøgt på
loyal vis at udføre forsøg, der kan støtte astrazenecas påstand. krka anfører i sit pro-
cesskrift a, at bohlins forsøg ikke afspejler krkas industrielle proces og derfor ingen
bevismæssig relevans har for sagen. for det første bemærkes, at krkas kritik baserer
sig på bilag s, men det bilag havde martin bohlin ikke kendskab til på tidspunktet for
udførelsen af forsøgene. for det andet gøres det gældende, at martin bohlins forsøg
viser, (i) at man ved krystallisation meget hurtigt opnår et stof med en optisk renhed
over 99,8 % e.e., og (ii) at tiden tilsyneladende ingen indflydelse har på udviklingen
af renheden.
skønsmændene bekræfter da også (svar 1 <), at der
           ‛kun er marginale forskelle mellem procesparametrene i bilag 20 (krka) og
           bilag 21 (bohlin).‛
herudover bekræfter skønsmændene (svar 2 <), at
           ‛ligeledes er skønsmændene af den opfattelse, at der kun vil være en ubety-
           delig forskel på, hvornår i procesforløbet betingelserne er tilstede for, at di-
           hydratet bliver dannet, om natriumsaltet eller kaliumsaltet blev anvendt i
           det indledende trin.‛
skønsmændenes svar 4 < støtter, at krkas patent (bilag 20) i det væsentlige er ens
med krkas dmf (bilag 35b) <
<
om end der således er små forskelle mellem procesparametrene i astrazenecas for-
søg (bilag 16 og 21) og krkas dmf (bilag 35b), så har disse forskelle ingen betydning
for den optiske renhed, se svar 5 <
<
                                          - 99 -
i svar 9 < bekræftes, at astrazenecas forsøg også er en loyal gengivelse af bilag s
(dog ikke den del af bilag s, som skal nedbringe renheden – idet denne del jo ikke
fremgår af hverken krkas patenter eller dmf) <
<
skønsmændene svarer entydigt i svar 47, 51, 57 < at forskellen i urenhedsprofilerne
mellem på den ene side astrazenecas forsøg og på den anden side krkas patent (bilag
20), krkas dmf (bilag 35b) og krkas bilag s ikke har nogen afgørende betydning <
6.5       robert madsens erklæring og forklaring for fogedretten
krka fremlagde i forbindelse med fogedsagen en erklæring fra professor robert
madsen (bilag 23 <), som har besøgt krkas fabrik i slovenien og efter det oplyste
overværet det afgørende krystalliseringsskridt fra esomeprazol magnesium rå (cru-
de) til esomeprazol magnesium. det oplyses i sammenfatningen, at krystallisationen
tog 3 dage, og at man forhøjede den optiske renhed med 0,27 % e.e., nemlig via kry-
stallisation fra 98,57 % e.e. for esomeprazol magnesium rå (crude) til 98,84 % e.e. for
esomeprazol magnesium dihydrat.
fogedretten lagde efter vidnerne karl anker jørgensen og robert madsens forklarin-
ger til grund, at renhedsgraden navnlig bestemmes af de under krystallisationstrin-
net anvendte procesparametre, og at disse kan varieres, hvorfor krystallisationen ik-
ke uundgåeligt vil medføre et enantiomert overskud på 99,8 %.
<
det må derfor antages, at robert madsen blot overværede en skueproces som proces-
sen dokumenteret i bilag 39 – og ikke den proces, som krka har fået godkendt til at
producere esomeprazol magnesium (nemlig bilag 35b).
6.6.      tilsætning af racemisk omeprazol magnesium
som nævnt ovenfor er tilsætning af racemisk omeprazol magnesium en mulig mani-
pulation af den optiske renhed. det ville dog ifølge robert madsens forklaring som
gengivet i fogedrettens kendelse <:
          ‛være omkostningsfuldt og ufordelagtigt.‛
det bemærkes imidlertid, at en sådan tilsætning foretages af et andet generisk sel-
skab i et forsøg på at undgå patentkrænkelse af astrazenecas patent i andre lande.
der henvises til bilag 29 <, som er et uddrag af eg s.p.a.s åbne dmf for fremstilling
af esomeprazol magnesium dihydrat. heraf fremgår på næstsidste side, nederst:
          ‛omeprazole magnesium ph.eur., is added to result in esomeprazole
          magnesium dihydrate containing 0.11% to 0.2% of r-omeprazole.‛
for god ordens skyld bemærkes, at bilaget ikke har med krkas proces at gøre. det
udgør dog dokumentation for, at forurening med racemisk omeprazol magnesium
med henblik på at få renheden i det endelige slutprodukt ned under 99,8 % e.e. ikke
er mere omkostningsfuldt og ufordelagtigt, end at et andet generisk selskab tilsyne-
ladende har fundet anledning til at gøre det.
                                          - 100 -
6.6.1.    skønsmændene om tilsætning af racemisk omeprazol magnesium
som dokumenteret ovenfor, oplyser skønsmændene i svar 27 <, at den enkleste må-
de til at sænke den optiske renhed ville være at tilsætte racemisk omeprazol magne-
sium til krystallisationsblandingen eller – mere fordelagtigt – til det endelige pro-
dukt.
skønsmændene er således på dette punkt direkte uenig med krkas ekspert fra foged-
sagen, robert madsen, hvis forklaring havde betydning for, at fogedretten ikke ned-
lagde forbud.
skønsmændene supplerer i svar 28 < med at bekræfte, at der til 100 kg esomeprazol
med renheden 100 % e.e. blot skal tilsættes 400 gr racemisk omeprazol for, at det re-
sulterende produkt får en optisk renhed på 99,6 % e.e. i svar 30 < oplyser skøns-
mændene, at en sådan tilsætning af omeprazol kan være så godt som umuligt at spo-
re.
6.7.      krkas proces kan være som anført i krkas patent
det fremgår af martin bohlins forsøg, jf. bilag 16 og 21, samt professor karl anker
jørgensens erklæringer, jf. bilag 18 og 22, at man ved gentagelse af processen beskre-
vet i krkas dmf – hvis man udfylder med procesparametrene oplyst i krkas to pa-
tentansøgninger wo 2008/092939 og wo 2010/072759 – under krystallisationen fak-
tisk opnår et stof med en optisk renhed på 100 % e.e.
krka har herover anført, at der ikke er belæg for at antage, at krka i praksis arbejder
ud fra processen beskrevet i patentansøgningerne.
hertil kan for det første bemærkes, at ligheden i ordlyden mellem krkas dmf og wo
2010/072759, eksempel 9, samt mellem krkas dmf og wo2008/092939 eksempel 19 er
slående< yderligere henvises til bilag 33 <, som er en engelsk oversættelse af et
processkrift indgivet af de to selskaber generis farmacêutica, s.a. og mer medica-
mentos, lda i portugal i en tilsvarende forbudssag anlagt af astrazeneca. generis og
mer udtaler følgende i punkt 114:
          ”it happens that krka which supplies the medicinal product to generis and
          mer has developed an innovative process of its own to also obtain esome-
          prazole and for which it submitted for registration patent wo2008/092939
          *…+”
om end der ikke er tale om et udsagn direkte fra krka, er det bemærkelsesværdigt, at
generis og mer under spørgsmålet om, hvorvidt krkas proces leder til patentkræn-
kelse, finder anledning til at henvise til krkas patentansøgning.
6.8       krkas manglende besvarelse af de vigtigste af astrazenecas opfordringer
krka har med bilag 39 og bilag v givet astrazeneca en manufacturing batch record
for det besøg, som foretoges i februar 2015 i den slovenske sag iv pg 3209/2010. man
har således givet astrazeneca dokumentation i form af en af krka udvalgt batch re-
cord. men denne batch record vedrører i sagens natur ikke fremstillingen af medi-
kamenter til salg i danmark, mens astrazeneca havde et patent, idet patentet jo ud-
                                           - 101 -
løb den 27. maj 2014. krka har nemlig fastholdt gennem sagen, at fremlæggelse af en
batch record fra dengang ville være en erhvervshemmelighed.
eftersom disse påståede erhvervshemmeligheder nu alligevel er blevet fremlagt af
krka i form af bilag s og bilag 39, forekommer det besynderligt, at krka fastholder
ikke at ville ‛fremlægge kopi af sine specifikke batch records for mindst 3 repræsentative
batches af de produkter, der markedsføres af krka i danmark [på tidspunktet mens patentet
var i kraft]‛ (opfordring 4), eller ‛at oplyse og dokumentere måleresultater for udviklingen
af den optiske renhed under krystallisationsprocessen som målt under robert madsens besig-
tigelse‛ (opfordring 6).
krka har anført, at ovennævnte oplysninger (som astrazeneca forsøger at frempro-
vokere) synes overflødige i lyset af rick longtons efterfølgende besigtigelse. men det
er ikke korrekt, idet astrazeneca – og retten – dermed fortsat mangler at få oplyst sa-
gens vigtigste punkt; hvordan processen har været til fremstilling af den esomepra-
zol ‛krka‛, som krka har solgt på det danske marked, mens patentet var i kraft.
krka kunne også nemt have opfyldt astrazenecas opfordring 7 om ‛at dokumentere,
at de to 64 kg batches (k 44035 og k 44048) ikke er blevet anvendt som aktivstof i tabletter,
eksempelvis ved at dokumentere, at de 128 kg. aktivstof er blevet destrueret‛. dette er ikke
blevet gjort.
det gøres gældende, at sø- og handelsretten bør tillægge det processuel skadevirk-
ning efter retsplejelovens § 344, stk. 2, at krka ikke vil fremlægge de for sagen helt
afgørende oplysninger for de relevante tidspunkter, når krka nu har vist, at man
gerne vil fremlægge selvsamme oplysninger for tidspunktet efter, patentet er udlø-
bet.
krka har i hvert fald ikke opfyldt sin bevisbyrde efter patentlovens § 64a, jf. trips
artikel 34, stk. 1. der henvises videre til princippet i trips artikel 34, stk. 1(6), der i
den foreliggende sag på baggrund af krkas manglende opfyldelse af provokationer-
ne må finde anvendelse. det bemærkes, at trips artikel 34, stk. 1(6), nu også følger af
upc aftalen artikel 55, stk. 2, og må være udtryk for en almindelig bevisbyrderegel.
7.        krænkelsesvurdering
7.1.      krav 1 (fremgangsmådekravet)
som anført under punkt 5 er krav 1 et fremgangsmådekrav, det vil sige et proces-
krav. da processen går på en anvendelse af det optisk rene esomeprazol, må den om-
fatte ethvert trin i fremstillingen frem til medikamentet, der omfatter brug af det op-
tisk rene esomeprazol:
det vil sige en proces med trinene:
trin 1: brug af optisk rent esomeprazol magnesium salt
trin 2: sænkning af renheden enten ved at presse krystallisationen eller ved tilsæt-
ning af racemisk omeprazol magnesium salt
trin 3: formulering af lægemidlet
                                         - 102 -
disse trin er ordret omfattet af krav 1, og det er dokumenteret, at der eksisterer et fast
stof i reaktoren på mindst 99,8 % e.e. hvorfor det gøres gældende, at krka krænker
patentlovens § 3, stk. 1, nr. 3.
de mange prøveudtagninger af stof med en optisk renhed på mindst 99,8 % e.e. (fra
ipc order no. 70-87) viser netop, at stoffet kan identificeres, og at det er blevet et fast
stof, der eksisterer i krystalform i reaktoren – i modsætningen til resten af suspensio-
nen. dette faste stof kommer til at blive anvendt i fremstillingen af esomeprazol
‛krka‛, og dermed sker der en krænkelse af stridspatentets krav 1.
det forhold, at der i moderluden også er r-enantiomer, ændrer ikke ved, at der kan
udtages esomeprazol, som er fast stof, og som analyseres for renhed. det bekræftes af
skønsmændene i svar 69 <
…
dette nyudfældede esomeprazol magnesium dihydrat – som der gennem 29 timer
udfældes med en optisk renhed på mindst 99,8 % e.e. – vil herfra fortsat være udfæl-
det, og vil optræde i alle efterfølgende trin og vil i sidste ende indgå i det færdige læ-
gemiddel, jf. svar 71 <
<
krka forsøger i processkrift a at fremstille det som om, at astrazeneca kun mener, at
stridspatentet skulle dække én bestemt form for esomeprazol magnesium. det er ik-
ke tilfældet, og det har astrazeneca aldrig gjort gældende.
krka synes med sin henvisning til skønsmændenes svar hhh at indikere, at der al-
drig kan ske en patentkrænkelse under krystallisationsprocessen i reaktoren, fordi
den samlede mængde r-enantiomer og s-enantiomer, som man tilfører i reaktoren jo
unægtelig forbliver i reaktoren indtil den tages ud igen. for det første bemærkes hertil,
at der ved krystalliseringen af esomeprazol magnesium dihydrat faktisk er sket en
individualisering af optisk rent esomeprazol i reaktoren, hvilket jo kan ses ved, at
man kan udtage prøver at netop dette individualiserede produkt. det er også den
del, som krka har en kommerciel interesse i, idet det er den del, der kommer i læge-
midlet. for det andet bemærkes, at såfremt krka virkelig mente, at udviklingen af den
optiske renhed i reaktoren er irrelevant for krænkelsesspørgsmålet, så kan det undre,
at krka igennem 5 år har nægtet at besvare provokationer om netop dette emne og
har påstået, at de af astrazeneca fremlagte bilag ikke ‛udgør noget bevis‛, at bilagene
‛ikke kan anvendes som dokumentation‛, og at bilagene blot er udtryk for ‛astrazenecas
fejlagtige udlægning‛.
det bemærkes videre, at det mest sandsynlige er, at krka efter ophør af krystallisati-
onstrinnet tilsætter racemisk omeprazol magnesium salt. også i denne situation er
det oplagt, at krka har anvendt esomeprazol magnesium salt med en optisk renhed
på mindst 99,8 % e.e. ved fremstilling af det færdige lægemiddel.
7.2.       krav 9 (produktkravet)
det optisk rene esomeprazol magnesium salt er et mellemprodukt i processen ved
fremstillingen af esomeprazol ‛krka‛. den ændring, der pågår ved at krka enten
presser krystallisationsprocessen til det yderste eller tilsætter en smule racemisk
omeprazol magnesium i, er uvæsentlig i forhold til produktets egenskaber.
                                            - 103 -
som nævnt ovenfor er det opfinderiske ved patentet ikke selve renheden, men der-
imod de særlige egenskaber, som en høj optisk renhed medfører. astrazeneca skabte
et nyt lægemiddel med ‛forbedrede farmakokinetiske og metaboliske egenskaber, som vil gi-
ve en forbedret terapeutisk profil, såsom en lavere grad af variation fra individ til individ‛.
krkas produkt er bioækvivalent med astrazenecas produkt nexium, og da der ved
salg af slutproduktet kun er tale en mindre modifikation af mellemproduktet, gøres
det gældende, at esomeprazol ‛krka‛ krænker patentlovens § 3, stk. 1, nr. 1.
ud fra almindelige omgåelsesbetragtninger gøres det gældende, at der under alle
omstændigheder er tale om en krænkelse, da de yderligere krystallisationstrin (eller
tilsætningen af racemisk omeprazol magnesium) ikke har noget egentligt formål i re-
lation til fremstilling af aktivstof til et lægemiddel ud over lige præcist at komme
uden om den i stridspatentet fastsatte grænse.
8.        erstatning
8.1.      indledning
sagsøgerne har krav på at få rimeligt vederlag og erstatning for den yderligere skade,
som krænkelsen har medført, jf. patentlovens § 58, stk. 1. krka har ikke opfyldt
astrazenecas opfordring 5b om at oplyse om krkas fortjeneste på salg i danmark, da
oplysningen ifølge krka er ‛uden betydning for sagen‛. det fremgår dog ordret af pa-
tentlovens § 58, at der ved fastsættelse af erstatningen skal tages hensyn til bl.a. den
forurettedes tabte fortjeneste og krænkerens uberettigede fortjeneste, så oplysningen
har selvfølgelig betydning for sagen.
sagsøgerne anslår på baggrund af de tilgængelige oplysninger om salget af eso-
meprazol ‛krka‛ og sagsøgernes omsætning på salg af esomeprazol i samme pak-
ningsstørrelse, at salget af sagsøgtes esomeprazol ‛krka‛ er skyld i et erstatnings- og
vederlagskrav for sagsøgerne på mindst 67 mio. kr.
8.2.      markedssituationen
astrazeneca opnåede beskyttelse af stridspatentet i 2009, og astrazenecas enerettig-
heder i henhold til patentet udløb den 27. maj 2014.
<
astrazenecas esomeprazol lægemiddel nexium® var < – grundet astrazenecas
håndhævelse af sine patentrettigheder – fra 15. januar 2010 < det eneste esomeprazol
lægemiddel til salg i danmark.
esomeprazol ‛krka‛ blev optaget i medicinpriser den 8. marts 2010, og fra den dato
var apotekerne forpligtet til at sælge krkas produkt, da det var det billigste eso-
meprazol produkt.
aktivstoffet esomeprazol hører som bekendt under gruppen protonpumpehæmmere
og bruges til behandling af halsbrand, sure opstød og mavesår. på baggrund af et på-
læg fra folketinget gennemgik lægemiddelstyrelsen i 2010 tilskudsstatus for proton-
pumpehæmmere og fastslog, at blandt andet esomeprazol pr. 15. november 2010
                                         - 104 -
skulle miste det generelle tilskud, idet esomeprazol lægemidler var væsentlig dyrere
end eksempelvis omeprazol lægemidler ‛uden at tilføre bedre behandlingsmæssig effekt‛,
se bilag 42a-b < det er baggrunden for, at størstedelen af salget af esomeprazol
‛krka‛ har fundet sted i 2010 – i den 8 måneders periode mellem lanceringen af
esomeprazol ‛krka‛ den 8. marts 2010 og frafaldet af tilskud til esomeprazol den 15.
november 2010.
i 2012 og 2013 kom fire yderligere esomeprazol produkter på markedet; esomeprazol
‛a-pharma‛, esomeprazol ‛portfarma‛, esomeprazol ‛actavis‛ og esomeprazol
"teva‛, se bilag 43 < grundet det meget begrænsede salg af de fire produkter sam-
menholdt med, at esomeprazol havde mistet det generelle tilskud, valgte astrazene-
ca af procesøkonomiske årsager ikke at anlægge sager vedrørende de fire produkter.
8.3.      erstatnings- og vederlagskrav for salg af esomeprazol ”krka”
som bilag 44a < er fremlagt en oversigt over salget af esomeprazol krka pakker i pe-
rioden 2010-2013.
astrazenecas salg af esomeprazol i samme pakningsstørrelser og styrker ville have
givet sagsøgerne en omsætning på ca. 83 millioner kr., jf. bilag 44a, baseret på astra-
zenecas priser i samme periode, jf. bilag 44b < hvis krka ikke havde været på mar-
kedet, ville astrazeneca have haft denne omsætning, idet krka stykvis har erstattet
astrazenecas produkt i forholdet 1:1.
astrazeneca kræver 67 millioner kr. i erstatning og vederlag baseret på den oven-
nævnte tabte omsætning samt baseret på astrazenecas totale koncern margin (dæk-
ningsbidrag) gennemsnit på 80,8 % fra 2010-2013, jf. bilag 44c <
krka har anført, at det parallelimporterede nexium i perioden bør fratrækkes fra
astrazenecas erstatningskrav, og at astrazenecas omsætningstab således i virkelig-
heden er ca. 72,5 mio. kr. i stedet for 83 mio. kr. dette bestrides. ved salg i danmark
af parallelimporterede nexium produkter har astrazeneca koncernen selvfølgelig
opnået en indtægt på salget af nexium (uanset om dette salg måtte have fundet sted i
eksempelvis sverige eller tyskland). ved salg af esomeprazol ‛krka‛ får astrazene-
ca som koncern ingen indtægt. det fastholdes derfor, at astrazenecas omsætningstab
er på ca. 83 mio. kr.
krka har tillige anført, at der skal ske fratrækning af distribution costs, selling, admi-
nistrative og general costs, og at erstatningen/vederlaget ikke skal være på 80,8 % af
omsætningstabet (dækningsbidraget) men derimod på 50 % af omsætningstabet
(dækningsbidrag fratrukket en række faste omkostninger).
udgangspunktet efter dansk retspraksis er, at erstatning skal beregnes ud fra en virk-
somheds dækningsbidrag, se eksempelvis u.2009.733h og u.2009.1523h.
herudover bemærkes, at distributionsomkostningerne på salg af nexium i danmark
– på det tidspunkt hvor krka gik på markedet – var meget begrænsede. det kan end-
videre oplyses, at der – på det tidspunkt hvor krka gik på markedet – ikke var til-
knyttet en salgsstyrke i danmark for nexium og ej heller fandt nogen markedsføring
sted af nexium, hvorfor der ikke var nogen ‛selling costs‛. nexium var i den fase af
                                         - 105 -
produktet, at det så at sige solgte sig selv. astrazeneca koncernens general costs var
desuden nærmest upåvirkede af salget af nexium i danmark <
samlet set gøres gældende, at astrazenecas samlede krav skal beregnes som ca. 80 %
af omsætningstabet (dækningsbidraget), og at udgifter til distribution, administrative
og general costs forbundet med nexium i danmark under alle omstændigheder ikke
udgør over 1 %.
9.         sammenfatning af anbringender
astrazeneca er indehaver af det gyldige patent dk/ep 1 020 461 (b1). det fremgår af
patentets ansøgningshistorie, at det opfinderiske ved patentet er de forbedrede far-
makokinetiske og metaboliske egenskaber, som er en følge af en meget høj optisk
renhed ved esomeprazol magnesium.
om end det er ubestridt, at de i patentet nævnte 99,8 % e.e. er en begrænsning, er der
ikke grundlag i ansøgningshistorien for at antage, at mindre afvigelser i nedadgåen-
de retning ikke ville medføre samme forbedrede egenskaber i forhold til den tidligere
teknik.
stridspatentets krav 9 er ubestridt et produktkrav for esomeprazol magnesium salt
med en optisk renhed på mindst 99,8 % e.e.
stridspatentets krav 1 er et fremgangsmådekrav, idet det vedrører en fremgangsmå-
de til fremstilling af medikamentet. dermed er krav 1 omfattet af den indirekte pro-
duktbeskyttelse i henhold til patentlovens § 3, stk. 1, nr. 3. krav 1 kan ikke siges at
være et swiss type claim, idet esomeprazol af en høj optisk renhed jo netop ikke var
en allerede eksisterende forbindelse, hvilket netop var baggrunden for krav 9s god-
kendelse. eftersom medikamentet ifølge krav 1 er nyt, gælder den omvendte bevis-
byrde efter patentlovens § 64a, hvorefter det er krkas byrde at løfte beviset for, at
man ikke gør brug af astrazenecas patenterede fremgangsmåde.
i lyset af det i sagen fremkomne kan krka ikke siges at have løftet denne bevisbyrde.
det er dokumenteret under sagen af både astrazenecas forsøg og af det fremlagte bi-
lag 39 om krkas påståede proces – og bekræftet af skønsmændene – at krystallisation
af esomeprazol magnesium crude meget hurtigt fører til et meget optisk rent (højere
end 99,8 % e.e.) esomeprazol magnesium salt.
det er bevist under sagen, at krka under sin proces opnår udkrystalliseret esomepra-
zol magnesium dihydrat på mindst 99,8 %. som oplyst under sagen udtages der i
processen beskrevet i bilag 39 prøver i 29 timer af fast, udkrystalliseret stof med en
optisk renhed på mindst 99,8 % e.e. i et tilsvarende antal timer sidder de udkrystalli-
serede esomeprazol krystaller isoleret på siderne af reaktoren og på rørearmens ak-
sel, og de skylles direkte ud i en centrifuge, hvorefter esomeprazol krystallerne skal
indgå som aktivstof i esomeprazol krka tabletterne. allerede derfor krænker krka
stridspatentets krav 1 og 9.
de i bilag s og 39 helt afgørende enhedsoperationer, der angiveligt skulle kunne få
renheden på produktet ned, så produktet kan filtreres, er ikke nævnt i den fremlagte
krka drug master file, jf. bilag 35b. en drug master file er udtryk for den godkendte
proces, og det faktum at de nævnte enhedsoperationer ikke er nævnt i den godkend-
                                                    - 106 -
         te proces indikerer, at enhedsoperationerne ikke er en del af krkas 'normale' fremstil-
         ling af esomeprazol ‛krka‛, men at bilag s og 39 blot er processer, der kan udføres i
         forbindelse med inspektioner. henset hertil, og til at krka beviseligt med samme
         proces tidligere har produceret 2 x 64 kg esomeprazol magnesium dihydrat med en
         optisk renhed på mindst 99,8 % e.e., må det anses for godtgjort, at krka i sin proces
         handler i strid med stridspatentets krav 1 og krav 9.
         krka har som bekendt bevisbyrden efter patentlovens § 64a, og ved undladelse af
         fremlæggelse af afgørende beviser i form af batch records for det for sagen relevante
         tidsrum og for at undlade at redegøre for, hvad der er sket med de 128 kg esomepra-
         zol magnesium dihydrat, kan krka ikke anses for at have løftet sin bevisbyrde.
         der er i øvrigt visse indikationer på, at måden, hvorpå krka får renheden ned i sit
         produkt, er ved tilsætning af racemisk omeprazol magnesium på et tidspunkt under
         krystallisationsprocessen. skønsmændene har forklaret, at efter deres vurdering bur-
         de tilsætning af methanol ikke i sig selv kunne sænke renheden i reaktoren. skøns-
         mændene har i øvrigt oplyst, at den enkleste måde at sænke renheden på netop ville
         være ved tilsætning af racemisk omeprazol magnesium. tidsintervallerne brugt på
         analyser netop på det tidspunkt, hvor renheden – efter omkring 29 timers uændret
         status – pludselig begynder at falde betydeligt, antyder, at der her er blevet foretaget
         andre enhedsoperationer, end der er blevet foretaget i tidsrummet før. herudover
         sker der mere end en fordobling af r-enantiomeren i produktet, hvilket ifølge skøns-
         mændene er uforklarligt. dette støtter formodningen for, at der er tilsat racemisk
         omeprazol magnesium.
         astrazeneca er derfor berettiget til vederlag og erstatning i henhold til patentlovens §
         58. ved fastsættelse af erstatning skal der tages hensyn til bl.a. krænkerens uberetti-
         gede fortjeneste, men krka har undladt at opfylde astrazenecas opfordring 5 om at
         oplyse om fortjenesten ved salg af esomeprazol ‛krka‛. kravet bør derfor i henhold
         til påstanden fastsættes til 67 mio. kr.
         <‛
krka har i det væsentlige procederet i overensstemmelse med påstandsdokument af 17. no-
vember 2015, hvoraf bl.a. fremgår:
         ‛<
         4. stridspatentet (dk/ep 1 020 461 b1) (bilag 1)
         4.1.      patentkravene i stridspatentet
         astrazeneca påberåber sig krav 1 og krav 9 i stridspatentet. <
         <
         krav 9 angår selve produktet magnesiumsaltet esomeprazol med en optisk renhed på
         ≥ 99,8 % e.e. (krav 9). det er et klassisk produktkrav.
         krav 1 angår en særlig anvendelse af magnesiumsaltet af esomeprazol < med en op-
         tisk renhed på ≥ 99,8 % e.e. – nemlig til fremstilling af et lægemiddel (medikament)
                                           - 107 -
indeholdende dette magnesiumsalt af esomeprazol med en optisk renhed på ≥ 99,8 %
e.e. til inhibition af mavesyresekretion. det er en form for formålsbestemt frem-
gangsmådekrav i det såkaldte swiss-type format [fodnote udeladt].
det er væsentligt at notere, at krav 1 i stridspatentet ikke angår en fremgangsmåde
(proces) til fremstilling af aktivstoffet magnesiumsaltet af esomeprazol med en optisk
renhed på ≥ 99,8 % enantiomert overskud (e. e.).
en sammenligning af den indleverede stampatentansøgning (bilag c) og det udstedte
patent (bilag 1) viser tydeligt, at astrazeneca i stridspatentet har udeladt alle patent-
krav, som angår en fremgangsmåde (proces) til fremstilling af magnesiumsaltet af
esomeprazol, sandsynligvis fordi sådanne patentkrav ikke ville opfylde betingelserne
om opfindelseshøjde, idet krystallisering er en af de mest anvendte rutineprocesser til
optisk rensning.
det opfinderiske element i stridspatentet er således tilvejebringelsen af et magnesi-
umsalt af esomeprazol med en optisk renhed på ≥ 99,8 % enantiomert overskud (e.e.)
med påståede forbedrede farmakokinetiske og metaboliske egenskaber i forhold til
mindre optisk rene omeprazolprodukter (dvs. med en optisk renhed på < 99,8 % e.e.)
som løsning på de i stridspatentet angivne problemer.
ifølge patentlovens § 39 defineres et patents beskyttelsesomfang af patentkravene. til
forståelsen af patentkravene kan vejledning hentes i beskrivelsen. et patent kan dog
aldrig fortolkes så bredt, at det dækker forhold, som ikke fremgår af patentkravene,
eller som tilhører den kendte teknik.
ved fastlæggelsen af stridspatentets beskyttelsesomfang er det endvidere relevant at
se på den kendte teknik sammenholdt med stridspatentets sagshistorik som offent-
liggjort under sagsbehandlingen ved epo's examining division.
<
4.2.       stridspatentets tilblivelse m.v.
<
af sagsbehandlingen ved epo's examining division fremgår det blandt andet, at
astrazeneca i et svar af 7. november 2008 som begrundelse for patenterbarheden
lagde afgørende vægt på, at den påståede opfindelse ifølge stridspatentet relaterer
sig til et særligt optisk rent magnesiumsalt af esomeprazol. der henvises til brev af 7.
november 2008 fra astrazenecas patentagenter (bilag e) <
<
i forbindelse med ansøgningsproceduren for stridspatentet har astrazeneca således
fremhævet, at det afgørende for den påståede opfindelse er tilvejebringelsen af et
magnesiumsalt af esomeprazol i en særlig optisk ren form med et enantiomert over-
skud på ≥ 99,8 % e.e., og at det er dette element, der er nyt og patenterbart i forhold
til den kendte teknik (herunder i forhold til det ophævede ep 652 872 b1).
i forbindelse med ansøgningsproceduren for stridspatentet har astrazeneca således
fremhævet, at det afgørende for den påståede opfindelse er tilvejebringelsen af et
magnesiumsalt af esomeprazol i en særlig optisk ren form med et enantiomert over-
                                             - 108 -
skud på ≥ 99,8 % e.e., og at det er dette element, der er nyt og patenterbart i forhold
til den kendte teknik (herunder i forhold til det ophævede ep 652 872 b1).
i tråd hermed anførte astrazeneca endvidere under sagsbehandlingen ved epo's
examining division, jf. brev af 13. februar 2009 (bilag f):
          “the claims of the divisional application have been distinguished from those
          of the parent patent. the principal point of distinction, namely the excep-
          tionally high degree of enantiomeric purity, is a feature of great technical
          significance, as is explained in detail in our letter of 7 november 2008 on
          the divisional application. in brief, the prior art did not enable such a degree
          of purity to be achieved, and the optically pure compound has special prop-
          erties (including the fact that it does not racemise, whereas less optically
          pure preparations do racemise, preventing the production of crystalline
          salts).” [mine understregninger]
i overensstemmelse hermed fremgår det af stridspatentet (side 1. linje 6-18), at opfin-
delsens tekniske problem angår tilvejebringelsen af optisk renere salte af omeprazol
(sammenlignet med den kendte teknik), som har bedre farmakokinetiske og metabo-
liske egenskaber og dermed en bedre terapeutisk profil. dette tekniske problem løses
ifølge stridspatentet (s. 1, linje 19-20 og s. 2, linje 16-20) ved tilvejebringelsen af et
magnesiumsalt af esomeprazol med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e. og den tilsva-
rende anvendelse af nævnte salt til fremstillingen af et lægemiddel til inhibition af
mavesyresekretion.
situationen er således den, at astrazeneca ikke kunne opnå patent på magnesiumsal-
tet af esomeprazol som sådant og dets anvendelse til inhibition af mavesyresekretion
(se bilag a og b). i stedet fik man udstedt stridspatentet begrænset til særligt optisk
rent magnesiumsalt af esomeprazol med en enantiomerisk renhed på ≥ 99,8 % e.e.
under henvisning til påståede forbedrede farmakokinetiske og metaboliske egenska-
ber, som det særligt optisk rene magnesiumsalt af esomeprazol angiveligt besidder
(men som ikke er dokumenteret i stridspatentet).
4.3.      beskyttelsesomfanget
det fremgår fuldstændig entydigt af ordlyden af patentkrav 1 og 9, at de angår mag-
nesiumsaltet af esomeprazol med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e. e.
ansøgningshistorikken < underbygger, at kravene skal fortolkes snævert efter deres
ordlyd, og at kravet om en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e. er en absolut grænse, som
ubetinget skal være opfyldt for at statuere patentkrænkelse.
det betyder, at lægemidlet (medikamentet) skal indeholde magnesiumsalt af eso-
meprazol med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e., for at der foreligger krænkelse.
da lægemidlet esomeprazol ‛krka‛ ubestridt har en optisk renhed på < 99,8 % e.e.,
krænker det ikke stridspatentet.
                                         - 109 -
5.        dokumentation udleveret til astrazeneca
allerede under den tidligere fogedforbudssag tilbage i 2010 udleverede krka følgen-
de oplysninger til astrazeneca:
    i.   kopi af ‛drug master file‛, som overordnet beskriver krka’s fremstillings-
         proces (bilag 14).
   ii.   prøve på det endelige produkt (esomeprazol ‛krka‛), til astrazenecas yder-
         ligere analyse.
  iii.   prøve på aktivstoffet, magnesiumsalt af esomeprazol, som anvendes til frem-
         stillingen af det endelige produkt, esomeprazol ‛krka‛, jf. breve af 15 marts
         2010 (bilag o) og 2. april 2010 (bilag p).
  iv.    kopier af ‛certificates of analysis‛, som viser, at den optiske renhed for bat-
         ches med det anvendte aktivstof er mindre end 99,8 % e.e. (bilag g).
det må antages, at astrazeneca har analyseret de fremsendte prøver og dermed har
konstateret, at den optiske renhed af esomeprazol i de to prøver falder uden for pa-
tentkravene, og det er i alle tilfælde ubestridt, at esomeprazol ‛krka‛ har en optisk
renhed på < 99,8 % e.e.
af de to ‛certificates of analysis" (bilag g) fremgår i overensstemmelse hermed, at
indholdet af enantiomert overskud af (s)-enantiomeren af omeprazol i batch k44323
og k44479 er følgende:
                                                         enantiomert overskud
                                  s (%)         r (%)
                                                                 (%) e.e.
        batch k44323              99,46          0,54             98,9
        batch k44479              99,62          0,38             99,2
       påkrævet ifølge
                                   99,9           0,1             99,8
        stridspatentet
<
indholdet af (r)-enantiomeren af omeprazol i de nævnte to batches er hhv. 0,54 % og
0,38 %. ifølge stridspatent skal det enantiomere overskud (e.e.) være ≥ 99,8 % e.e.,
dvs. indholdet af r-enantiomeren af omeprazol skal være 0,1 % eller mindre ifølge
stridspatent. esomeprazol ‛krka‛ indeholder således indtil op til 6 gange så meget af
r-enantiomeren af omeprazol som maksimalt foreskrevet i stridspatentet.
dette dokumenterer sammen med de fremsendte prøver, at esomeprazol ‛krka‛ ik-
ke ligger inden for stridspatentets beskyttelsesomfang. dette materiale burde have
været mere end tilstrækkeligt til at overbevise astrazeneca om, at krka ikke krænker
stridspatentet.
herudover inspicerede professor robert madsen allerede i september 2010 krka’s
industrielle fremstillingsproces. på baggrund af hans to erklæringer (bilag 23 og bilag
h) kan det konkluderes:
                                          - 110 -
at         de specifikke betingelser for den proces, der forløb under hans besøg på
           krka’s produktionsanlæg, adskiller sig fra de specifikke betingelser, der fo-
           relå under de af astrazeneca gennemførte gentagelsesforsøg,
at         den proces, der forløb under hans besøg på krka’s produktionsanlæg, er i
           overensstemmelse med dmf’en (bilag 14),
at         den proces, der forløb under hans besøg på krka’s produktionsanlæg, resul-
           terede i et produkt med en optisk renhed på < 99,8 % e.e., og
at         en proces i overensstemmelse med dmf’en derfor ikke uundgåeligt fører til
           et produkt med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e.
<
henset til at stridspatentet udløb allerede den 27. maj 2014 besluttede krka – selvom
astrazeneca ikke ville underskrive en fortrolighedserklæring – med duplikken den 3.
marts 2014 at fremlægge yderligere dokumentation for den fremstillingsproces, som
krka anvender til fremstilling af esomeprazol api i slovenien. materialet (bilag s) er
identisk med det materiale, som blev fremlagt under fortrolighed i den parallelle en-
gelske sag <
bilag s indeholder en mere detaljeret step-by-step beskrivelse af krka’s fremstillings-
proces anvendt ved fremstilling af esomeprazol ‛krka‛, men ikke så detaljeret som
en egentlig batch record fra produktionen.
6.         martin bohlins forsøg (bilag 16, 21 og 30)
astrazeneca gør gældende, at krka’s proces til fremstilling af magnesiumsaltet af
esomeprazol uundgåeligt vil føre til at magnesiumsaltet af esomeprazol fremstilles
med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e. og henviser i den forbindelse til tre laboratorie-
forsøg, hvor man har fremstillet magnesiumsaltet af esomeprazol. forsøgene er ud-
ført af astrazeneca (martin bohlin) og resultaterne er beskrevet i tre forsøgsrapporter
(bilag 16, 21 og 30).
det første forsøg (bilag 16) er udført i henhold til reaktionsskemaet indeholdt i krka’s
dmf (drug master file) (bilag 14) suppleret med detaljer beskrevet i eksempel 19 i
krka’s patentansøgning wo 2008/092939 a2 (bilag 17). eksempel 19 angår en proces
til fremstilling af i det væsentligste optisk rent omeprazol og svarer ikke til krka’s in-
dustrielle fremstillingsproces.
det andet forsøg (bilag 21) er udført i henhold til reaktionsskemaet indeholdt i krka’s
dmf (bilag 14) suppleret med detaljer beskrevet i eksempel 9 i krka’s patentansøg-
ning wo 2010/072759 a1 (bilag 20). eksempel 9 angår en proces til fremstilling af
esomeprazol bl.a. ved brug af opløsningsmidler, der er lettere at genindvinde og sva-
rer ikke til krka’s industrielle fremstillingsproces.
det tredje forsøg (bilag 30) er udført som forsøget i bilag 21, dog således at krystalli-
sationen blev udført over længere tid. igen en proces der ikke svarer til krka’s indu-
strielle fremstillingsproces.
                                          - 111 -
ingen af de tre forsøg svarer til de procesbetingelser, der anvendes i krka’s industri-
elle fremstillingsproces. selv små ændringer i enkelte procesbetingelser kan resultere
i betydelige produktforskelle, og det er derfor ikke muligt på baggrund af tre enkelt-
stående laboratorieforsøg at konkludere, at man efter krystallisationsprocessen
uundgåeligt og – uanset procesbetingelserne – vil opnå magnesiumsaltet af eso-
meprazol med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e.
krka's industrielle fremstillingsproces til fremstilling af esomeprazol ‛krka‛ i pro-
duktionsskala omfatter følgende trin med omeprazol (dvs. racemat) som udgangsma-
teriale (bilag 14):
trin 1.1         syntese af esomeprazol binol kompleks mellemprodukt
trin 1.2         syntese af esomeprazol magnesium (‛crude‛)
trin 2           krystallisering af esomeprazol magnesium
en sammenligning af krka's industrielle fremstillingsproces med astrazeneca labo-
ratorieforsøg (bilag 16, 21 og 30) viser følgende uoverensstemmelser:
trin 1.1 - syntese af esomeprazol binol kompleks mellemprodukt
astrazeneca har i sine gentagelsesforsøg slet ikke udført dette trin og bruger ikke
esomeprazol binol kompleks i sine laboratorieforsøg.
trin 1.2 syntese af esomeprazol magnesium (‛crude‛)
astrazenecas laboratorieforsøg svarer ikke til krka’s industrielle fremstillingsproces.
astrazeneca anvender k salt af esomeprazol, hvorimod krka anvender esomeprazol
binol kompleks.
trin 2 krystallisering af esomeprazol magnesium
astrazeneca laboratorieforsøg afviger på helt afgørende punkter fra de procesbetin-
gelser mv., som krka anvender i sin industrielle fremstillingsproces.
det under sagen gennemførte syn og skøn bekræfter, at de af martin bohlin gennem-
førte forsøg ikke svarer til krka’s industrielle proces, og at netop forskellene i proces-
betingelserne sandsynligvis er forklaringen på, at martin bohlins forsøg fører til et
andet slutresultat end krka’s industrielle proces <
martin bohlins forsøg (bilag 16, 21 og 30) er derfor uden relevans for sagen og udgør
på ingen måde bevis for, at krka skulle fremstille esomeprazol aktivstof med en op-
tisk renhed på ≥ 99,8 e.e.
7.        krka’s dmf
<
en dmf er et regulatorisk dokument, der dokumenterer lægemidlers kvalitet, sik-
kerhed og effektivitet over for myndighederne. formålet er at vise de regulatoriske
myndigheder og sundhedsmyndighederne, at der under processen ikke dannes ska-
delige biprodukter og/eller urenheder i mængder, som overstiger de tilladte grænser.
desuden viser en dmf, hvor i processen de mest kritiske trin forefindes (trin hvor
der er stor risiko for, at biprodukter dannes), og at disse trin gennemføres/styres på
forsvarlig vis, således at dannelsen af for store mængder af skadelige biprodukter
og/eller urenheder ikke finder sted. en dmf indeholder ikke en detaljeret procesbe-
                                          - 112 -
skrivelse af de enkelte procestrin, der anvendes i den industrielle produktion og mu-
liggør med andre ord ikke en præcis eftergørelse af fremstillingsprocessen. dette ved
astrazeneca udmærket, og det var også baggrunden for at den mere detaljerede pro-
cesbeskrivelse (bilag s) i sin tid blev udarbejdet til brug i den parallelle engelske sag.
astrazeneca har bl.a. hæftet sig ved side 44 i dmf’en (bilag [35b]), der viser et antal
pilotskala batches (alle ‛r‛-batches) fremstillet i 2008. indholdet af urenheden f (r-
isomeren) i disse batches lå under 0,1 %. ingen af de nævnte r-batches er kommet på
markedet.
på side 276 til 278 vises data for to delvist opskalerede batches (k 44035 og k 44048)
fremstillet i januar 2009. de viser begge et indhold af urenheden f (r-isomeren) på
0,1 %. ingen af disse batches er kommet på markedet.
på side 280 til 283 (se bilag n) vises data for to fuldstændigt opskalerede batches (k
44323 og k 44479 fremstillet i henholdsvis maj 2009 og juli 2009). som det kan ses, var
indholdet af urenheden f (r-isomeren) på 0,54 % og 0,38 %. begge disse batches er
kommet på markedet. batch k 44323 er også nævnt på side 44 i dmf'en (bilag [35b]).
på side 285 (bilag n) forklares det at i forbindelse med udviklingsfasen, viste resulta-
terne af de første pilotbatches et indhold af urenheden f (r-isomeren) under rappor-
teringsniveauet. efter indlevering af registreringsdokumentationen, blev processen
optimeret i forbindelse med opskalering af processen. i forbindelse med optimerin-
gen af processen blev der målt et højere indhold af urenheden f (r-isomeren).
astrazenecas henvisning til krka’s dmf (bilag [35b]) underbygger således ikke
astrazenecas synspunkt, men illustrerer omvendt, hvorledes astrazeneca ved kun at
fremlægge og referere til udvalgte sider i bilag [35b], har forsøgt at vildlede sø- og
handelsretten.
8.        krka’s batch record (bilag 39 og bilag v)
<
astrazeneca har < anført, at den optiske renhed af det anvendte aktivstof under
fremstillingen af krka’s medikament på et tidspunkt under fremstillingsprocessen er
mindst 99,8 % e.e. dette er positivt forkert.
for det første bemærkes, at der med ‛krka’s medikament‛ må forstås det færdige læ-
gemiddel esomeprazol ‛krka‛ (dvs. kapsler indeholdende magnesiumsaltet af eso-
meprazol som aktivstof). dernæst bemærkes, at der må skelnes mellem den kemiske
proces til fremstilling af aktivstoffet (magnesiumsaltet af esomeprazol) og den farma-
ceutiske proces til fremstilling af det færdige lægemiddel (medikamentet esomepra-
zol ‛krka‛). aktivstoffet, som opnås ved afslutningen af den kemiske fremstillings-
proces, anvendes som et af råmaterialerne i den farmaceutiske proces til fremstilling
af det færdige medikament [fodnote udeladt].
det er ubestridt, at esomeprazol ‛krka‛ som aktivstof indeholder magnesiumsaltet
af esomeprazol med en optisk enhed på < 99,8 % e.e. heraf følger nødvendigvis, at
aktivstoffet esomeprazol magnesium, som anvendes i forbindelse med den farmaceu-
tiske proces til fremstilling af det færdige lægemiddel (medikament), også har en op-
tisk renhed på < 99,8 % e.e.
                                        - 113 -
heller ikke under den kemiske fremstillingsproces forefindes esomeprazol magnesi-
um med en optisk renhed ≥ 99,8 % e.e. faktum er, at den optiske renhed af eso-
meprazol magnesium på ethvert tidspunkt under den kemiske fremstillingsproces
(fremstilling af det aktive stof – magnesiumsaltet af esomeprazol) er mindre end 99,8
% e.e. <
videre anfører astrazeneca <, at astrazeneca efter et besøg hos krka i februar 2015
har fået bekræftet, at krka under fremstillingsprocessen benytter et esomeprazol
magnesium salt med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e. dette er direkte usandt.
9.        krka’s proces til fremstilling af magnesiumsaltet af esomeprazol (aktiv-
          stoffet)
efter krka’s fremlæggelse af bilag s og senest med astrazenecas fremlæggelse af bi-
lag 38 og 39, (hvor astrazeneca selv har overværet den kemiske proces til fremstil-
ling af aktivstoffet) samt bilag v må det anses for bevist, at krka i henhold til den re-
gulatorisk godkendte proces (bilag 35b og bilag n) industrielt både kan og rent fak-
tisk fremstiller magnesiumsaltet af esomeprazol (selve aktivstoffet) med en optisk
renhed på < 99,8 % e.e. (mellem 98,8 % e.e. og 99,6 % e.e.).
i det lys er erklæringerne fra bohlin og professor jørgensen (bilag 16, 18, 21, 22 og 30)
helt uden betydning for sagen.
astrazeneca har i sine processkrifter antydet, at krka i praksis muligvis anvender en
anden proces til fremstilling af aktivstoffet, end den som er gengivet i dmf’en (bilag
35b), og i stedet fremstiller 100 % rent esomeprazol magnesium, som derefter ‛mani-
puleres‛ ved at tilsætte en mindre mængde racemisk omeprazol magnesium for der-
ved at bringe renheden ned på < 99,8% e.e.
det er uklart hvorvidt disse synspunkter stadig gøres gældende, men såfremt det er
tilfældet, bestrides det, at krka skulle begive sig af med den form for ulovligheder.
det ville være i klokkeklar modstrid med den regulatoriske godkendelser, som krka
har opnået fra de forskellige europæiske lægemiddelmyndigheder, og der er da hel-
ler ikke i sagen nogen form for bevis, som blot antydningsvis underbygger dette.
10.       syn og skøn
følgende kan udledes af det gennemførte syn og skøn.
10.1      martin bohlins forsøg
skønsmændene bekræfter i svar på spørgsmål z-kk, at der er forskelle mellem på
den ene side bohlins forsøg i bilag 16, 21 og 30 og på den anden side krka’s patent
wo2010/072759, dmf’en (bilag 35b) og bilag s.
i øvrigt er [skønsmændenes] svar [på spørgsmål oo] afgørende for bedømmelsen af
bohlins forsøg <
<
                                                - 114 -
svaret understøttes yderligere af svarene på spørgsmål nn, pp og fff (i) og (ii),
hvoraf fremgår, at r-omeprazol-krystaller rent faktisk blev dannet under trin b
(fremstilling af det rå esomeprazol) i bohlins forsøg (bilag 16, 21 og 30), mens det ef-
terfølgende trin c blev udført på en måde, så der ikke blev opnået overmætning, og
(r) omeprazol magnesium dihydrat krystaller derfor ikke blev dannet.
<
det er ud fra svarene på spørgsmål r og pp klart, at behørig overmætning er nød-
vendig for at (r) enantiomeren, som er til stede i det rå esomeprazol magnesium (op-
løst i krystallisationsblandingen), danner krystaller.
i svar på spørgsmål qq bekræfter skønsmændene, at betingelserne i trin c i bohlins
forsøg kan have betydet, at den r-enantiomer, der er til stede i esomeprazol magne-
sium råprodukt ikke kunne danne krystaller, og r-enantiomeren derfor forbliver i
moderluden sammen med de andre urenheder <
<
i svar på spørgsmål uu bekræfter skønsmændene i relation til bohlins forsøg i bilag
30, at r-enantiomeren (der ikke var i stand til at danne krystaller idet opløsningen
ikke var overmættet) blev fjernet sammen med [moderluden+ <
<
i svar på spørgsmål kk bekræfter skønsmændene bl.a., at bohlin i sine forsøg (bilag
16, 21 og 30) ikke udførte trin 33-41 i bilag s (krka’s procesbeskrivelse). disse trin har
bl.a. til formål at øge koncentrationen i krystallisationsblandingen (overmætning).
videre bekræfter skønsmændene i svar på spørgsmål vv, at den r-omeprazol, som
blev fjernet med moderluden i bohlins forsøg (bilag 30), kunne have dannet krystal-
ler før filtreringen, hvis den ikke var blevet fjernet, og bohlin havde udført yderligere
procestrin med henblik på overmætning, såsom trin 36 til 41 i bilag s (krka’s proces-
beskrivelse).
i forlængelse heraf anfører skønsmændene i svar på spørgsmål fff (iii) at:
            ‛skønsmændene er af den opfattelse, at hvis esomeprazol magnesium rå-
            produkt i trin b i bohlins forsøg (bilag 16) var blevet ”behandlet yderlige-
            re”, fx ved koncentrering af opløsningen ved inddampning, ved afkøling,
            ved tilsætning af antisolvent (fx vand) og/eller ved henstand i længere tid,
            da ville det – i lyset af bilag s og bilag 39 – være rimeligt at forvente, at op-
            løsningen kunne blive overmættet med hensyn til r-enantiomeren, og at en
            del af den r-enantiomer, der er til stede i opløsningen, dermed ville udfæl-
            de, og at r-enantiomeren derfor ville forefindes i slutproduktet.‛ *mine
            understregninger]
bohlin opnåede som bekendt i sine forsøg (bilag 16, 21 og 30) krystallinsk esomepra-
zol magnesium dihydrat med en optisk renhed på 100 %.
skønsmændenes svar bekræfter imidlertid
    i.     at r-enantiomeren kan krystallisere, hvis opløsningen er tilstrækkeligt over-
           mættet med hensyn til r-enantiomeren,
                                              - 115 -
   ii.   at bohlin i sine forsøg fjernede r-enantiomeren sammen med moderluden,
         og
  iii.   at havde han udført yderligere procestrin med henblik på overmætning, som
         krka gør i sin industrielle proces (trin 36-41 i bilag s), så ville bohlin sand-
         synligvis have opnået esomeprazol magnesium dihydrat med en optisk ren-
         hed på mindre end 100 %.
med andre ord har bohlins laboratorieforsøg (bilag 16, 21 og 30) ingen bevismæssig
relevans for sagen <
10.2.     generelt om krystalliseringsprocesser
skønsmændene bekræfter i svar på spørgsmål a og b, at krystalliseringsprocesser er
meget almindelige, og at et af hovedformålene med krystalliseringsprocesser i læge-
middelindustrien er kemisk oprensning af et stof for at fjerne overskydende mæng-
der af urenheder med henblik på at opnå en farmaceutisk acceptabel kvalitet for vi-
dere forarbejdning og formulering.
videre bekræfter skønsmændene i svar på spørgsmål c, at de overordnede faser ved
krystallisering er (i) opløsning af det pågældende stof i et opløsningsmiddel, (ii) ud-
fældning/krystallisering af det ønskede stof som fast stof, og (iii) isolering, f.eks. ved
filtrering af det faste udfældede/krystalliserede stof fra moderluden, således at de re-
levante urenheder forbliver i moderluden.
endelig bekræfter skønsmændene i svar på spørgsmål hhh (i):
          ‛en krystallisationsproces har overordnet til formål, at tvinge et opløst stof
          ud af en opløsning til dannelse af et fast stof i krystallinsk form. et yderli-
          gere formål med en krystalliseringsproces kan være at adskille stoffet fra
          urenheder, da sådanne urenheder i det væsentlige vil forblive i moderluden
          efter adskillelse af det krystallinske produkt fra moderluden.
          derfor er skønsmændene enige i at, at et nødvendigt trin i en krystallisati-
          onsproces er at isolere det udfældede stof (slutproduktet) fra moderluden.
          der henvises endvidere til svaret på spørgsmål c.‛
det kan således konstateres, at krystallisationsprocesser er almindelige i lægemiddel-
industrien til fjernelse af urenheder og nødvendigvis indebærer isolering af det kry-
stallinske slutprodukt fra krystallisationsblandingen (moderluden).
10.3.     stridspatentet
skønsmændene anfører i svar på spørgsmål j:
          ‛krav 9 angår med andre ord esomeprazol magnesium i en specificeret op-
          tisk renhed, men uden specifikation af, om stoffet skal foreligge i en bestemt
          fysisk form, fx. fast form, opløst i en væske, suspenderet i en væske, eller i
          blanding md et andet stof.
                                                - 116 -
          skønsmændene er derfor af den opfattelse, at stridspatentet dk/ep
          1020461 (bilag 1) dækker esomeprazol magnesium (med den specificerede
          optiske renhed) i en hvilken som helst fysisk form, herunder esomeprazol
          magnesium i fast form og esomeprazol i opløsning.‛ *mine understreg-
          ninger]
det samme gælder selvsagt krav 1 i stridspatentet.
stridspatentet er med andre ord ikke begrænset til nogen bestemt form af esomepra-
zol magnesium. i direkte modstrid hermed synes astrazenecas argumentation at
hvile på en forudsætning om, at kun krystallinsk esomeprazol magnesium dihydrat
(det færdige aktivstof) er omfattet af stridspatentet.
10.4.     krka’s industrielle proces i henhold til bilag s (krka’s procesbeskrivelse) og
          bilag 39
det fremgår af skønsmændenes svar på spørgsmål k, at det rå esomeprazol magne-
sium, der opnås ved slutningen af syntesen (trin 27 i bilag s), er et salt i fast form.
det rå esomeprazol magnesium indgår i krystallisationsprocessen (det opløses i kry-
stallisationsblandingen, jf. trin 28 og 29 i bilag s). det fremgår af bilag s (trin 32), at
indholdet af r-enantiomer i det rå esomeprazol magnesium ligger fra 0,5 % til ≥0,7 %,
jf. også skønsmændenes svar på spørgsmål v.
formålet med krystallisationsprocessen er beskrevet i skønsmændenes svar på
spørgsmål hhh <
om forholdet mellem (s)-omeprazol magnesium og (r)-omeprazol magnesium un-
der krystallisationsprocessen udtaler skønsmændene i svar på spørgsmål t følgende:
          ‛da der ikke forsvinder noget fast materiale fra reaktoren eller tilsættes no-
          get fast materiale til reaktoren, og da (s)-omeprazol og (r)-omeprazol ikke
          forventes at racemisere (omdannes til den anden spejlbilledform, jf. bilag 1,
          side 2, linje 27, til side 3, linje 6), er den totale mængde s-enantiomer og r-
          enantiomer, der er til stede i reaktoren og deres indbyrdes forhold uændret
          gennem hele krystalliseringsprocessen.
          skønsmændene er derfor af den opfattelse, at forholdet mellem den totale
          mængde s-enantiomer og den totale mængde (r)-enantiomer, der er til ste-
          de i reaktoren enten som fast stof eller i opløsning, forbliver den samme
          gennem hele krystallisationsprocessen, nemlig trin 32-41 i bilag s.‛ *min
          understregning]
<
den optiske renhed af esomeprazol magnesium i krystallisationsblandingen er med
andre ord bestemt af mængden af r-omeprazol magnesium i det rå esomeprazol
magnesium, der indgår i krystalliseringsprocessen, og dette forhold mellem (s)-
omeprazol magnesium og (r)-omeprazol magnesium forbliver det samme gennem
hele krystalliseringsprocessen (trin 32-41 i bilag s). det betyder, at indholdet af (r)-
omeprazol magnesium i krystallisationsblandingen på ethvert tidspunkt er fra 0,5 %
                                             - 117 -
til mere end 0,7 % – nemlig svarende til indholdet af (r)-enantiomer i det rå eso-
meprazol magnesium, jf. ovenfor.
undervejs i krystallisationsprocessen udtager krka prøver af krystallisations-
blandingen med det ene formål at foretage in-process analyser af den optiske renhed
af det krystalliserede esomeprazol magnesium dihydrat, som forefindes i krystallisa-
tionsblandingen, jf. skønsmændenes svar på spørgsmål hhh (iv) og iii (iii).
det bekræftes videre af skønsmændene i svar på spørgsmål iii (iv), at filtrering af
slutproduktet (esomeprazol magnesium dihydrat) fra krystallisationsblandingen
først påbegyndes, når disse in-process analyser viser, at indholdet af r-enantiomeren
opløst i krystallisationsblandingen er omdannet til krystaller og at indholdet af kry-
stalliseret r-enantiomer i det krystalliserede esomeprazol magnesium dihydrat over-
stiger 0,2 %, og i svar på spørgsmål iii (v) bekræfter skønsmændene, at formålet
hermed netop er at sikre, at slutproduktet (esomeprazol magnesium dihydrat) opnå-
et ved filtrering fra krystallisationsblandingen har en optisk renhed på 99,6 % e.e. el-
ler lavere.
esomeprazol magnesium dihydrat (i.e. saltkrystallerne) isoleres fra krystallisations-
blandingen ved filtrering (bilag s, trin 42-44). skønsmændene anfører i svar på
spørgsmål iii (vi):
          ‛skønsmændene er enige i, at der først er beskrevet en isolering af slutproduktet
          (esomeprazol magnesium dihydrat) i trin 42 i bilag 39 og at dette er det første tids-
          punkt efter forberedelsen af krystallisationsblandingen (trin 22-27), hvor et produkt
          isoleres/filtreres fra moderluden.
          skønsmændene bortser i den forbindelse fra de meget små mængder prøver (sam-
          ples), der udtages for at foretages in process control, da disse hverken hver i sær el-
          ler samlet kan anses for at udgøre et ”produkt”.‛
endelig bekræfter skønsmændene, at først når denne filtrering har fundet sted, er
krystallisationsprocessen tilendebragt, jf. svar på spørgsmål hhh <
<
det kan af disse mange svar konkluderes:
    i.   det rå esomeprazol magnesium, der indgår i krystallisationsprocessen, har et
         indhold af r-enantiomer, der ligger på mindst 0,5 %.
   ii.   forholdet mellem (s)-omeprazol magnesium og (r)-omeprazol magnesium
         forbliver det samme gennem hele krystalliseringsprocessen (trin 32-41 i bilag
         s) – altså et indhold af (r)-omeprazol magnesium på mindst 0,5 %.
  iii.   først når in-process analyser viser, at prøver af det krystalliserede esomepra-
         zol magnesium dihydrat har den ønskede renhed (dvs. mere end 0,2 % r-
         enantiomer), kan filtrering påbegyndes med henblik på at isolere slutproduk-
         tet (esomeprazol magnesium dihydrat) fra krystallisationsblandingen, mens
         den overskydende krystalliseringsblanding indeholdende overskydende (r)-
         omeprazol (moderluden), smides ud.
                                          - 118 -
  iv.    in-process analyserne af prøver af det krystalliserede esomeprazol magnesi-
         um dihydrat foretaget under krystalliseringsprocessen er ikke udtryk for den
         optiske renhed af esomeprazol magnesium i krystalliseringsblandingen men
         alene den optiske renhed af en del af krystallisationsblandingen – nemlig den
         del der består af det krystalliserede esomeprazol magnesium dihydrat.
   v.    det eneste formål med prøveudtagelsen er at sikre, at slutproduktet (eso-
         meprazol magnesium dihydrat) opnået ved filtrering fra krystallisations-
         blandingen har en optisk renhed på 99,6 % e.e. eller lavere.
  vi.    isoleringen af esomeprazol magnesium dihydrat fra krystallisationsblandin-
         gen (moderluden) er et nødvendigt trin i krystallisationsprocessen for at op-
         nå et slutprodukt med den ønskede enantiomere renhed, som vil være egnet
         til fremstilling af et lægemiddel.
 vii.    på intet tidspunkt under krystalliseringsprocessen forefindes esomeprazol
         magnesium med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e.
10.5.    krka’s procesbeskrivelse i bilag s sammenholdt med den fremlagte batch re-
         cord (bilag 39)
skønsmændene bekræfter i svar på spørgsmål iii (i), at processen beskrevet i bilag s i
det væsentlige svarer til processen beskrevet i bilag 39. dog er der visse mindre for-
skelle som beskrevet i svaret på spørgsmål 81. dette er en logisk følge af de to doku-
menters forskellige natur. den fremlagte batch record indeholder en detaljeret be-
skrivelse af fremstillingen (vejledninger til ansatte på et anlæg om, hvordan man på
daglig basis på reproducerbar måde gennemfører fremstillingsprocessen), mens bilag
s indeholder en mindre detaljeret beskrivelse af produktionsfasen udarbejdet til brug
for den parallelle engelske sag mellem astrazeneca og krka.
de i spørgsmål 81 beskrevne mindre forskelle er alle uden betydning for sagen, og vil
derfor ikke blive behandlet nærmere.
10.6.     krka’s procesbeskrivelse i bilag s sammenholdt med dmf’en (bilag 35b)
skønsmændene bekræfter i svar på spørgsmål xx, at den fremgangsmåde, der be-
skrives i trin 1-46 i bilag s overordnet svarer til den skematiske procesbeskrivelse i
trin 1 og trin 2 i krka’s dmf (bilag 35b).
dmf’en (bilag 35b) indeholder ikke en detaljeret procesbeskrivelse af de [tekniske]
trin, der anvendes i produktionen <
11.       krænkelsesspørgsmålet
11.1.     patentlovens [§] 3
patentlovens § 3 fastlægger i hvilket omfang patenthaver kan forhindre andre i at
udnytte den i patentet beskyttede opfindelse.
<
                                           - 119 -
11.2.     patentlovens § 3, stk. 1, nr. 1
krka fremstiller, markedsfører og sælger ikke noget produkt på det danske marked
indeholdende magnesium saltet af esomeprazol med en optisk renhed på ≥ 99,8 %
e.e. og udnytter dermed ikke kernen (det patentbegrundende) i opfindelsen – nemlig
den særligt høje enantiomere renhed med de deraf følgende forbedrede farmakokine-
tiske og metaboliske egenskaber, som stridspatentet fremhæver. dette er ubestridt.
på den baggrund er det oplagt, at patentlovens § 3, stk.1, nr. 1, ikke er krænket.
<
11.4.     patentlovens § 3, stk. 1, nr. 3
det produkt, som krka ‛bringer i omsætning‛ i danmark, og som i givet fald skulle
være omfattet af patentlovens 3, stk. 1, nr. 3, er det endelige lægemiddel som sælges
til patienterne (esomeprazol ‛krka‛).
krav 1 dækker anvendelse af magnesiumsaltet af esomeprazol med en optisk renhed
på ≥ 99,8 % e.e. (aktivstoffet) til fremstilling af et medikament til inhibition af mave-
syresekretion. kravet retter sig mod fremstillingen af det endelige lægemiddel (me-
dikamentet), beregnet til inhibition af mavesyresekretion, det vil sige den farmaceuti-
ske fremstillingsproces i modsætning til den kemiske proces til fremstilling af selve
aktivstoffet (magnesiumsaltet af esomeprazol).
kun hvis der til fremstilling af det endelige lægemiddel (medikamentet) er anvendt
et magnesiumsalt af esomeprazol med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e., foreligger
der således patentkrænkelse.
da krka’s lægemiddel ubestridt har en optisk renhed på <99,8 % e.e. følger det nød-
vendigvis, at det aktivstof (magnesiumsaltet af esomeprazol), der er anvendt til frem-
stillingen, også har en optisk renhed på <99,8 % e.e. heraf følger umiddelbart, at pa-
tentlovens § 3, stk. 1, nr. 3, ikke er krænket.
astrazeneca synes i stedet at gøre gældende, at krka krænker stridspatentet ved (i
slovenien) først at fremstille magnesiumsaltet af esomeprazol med en optiske renhed
på ≥ 99,8 % e.e. for derefter – inden fremstillingen af det endelige lægemiddel og
dermed inden importen til danmark – at ‛forurene‛ det rene magnesiumsalt af eso-
meprazol ved tilsætning af enten r-enantiomeren af omeprazol eller racemisk
omeprazol, hvorved den optiske renhed af aktivstoffet bringes ned under 99,8 % e.e.
dette bestrides.
for det første < fremstiller krka ikke magnesiumsaltet af esomeprazol med en optisk
renhed på ≥ 99,8 % e.e. og på intet tidspunkt under den kemiske fremstillingsproces
tilvejebringes magnesiumsaltet af esomeprazol med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e.
for det andet gøres det gældende, at selv i den hypotetiske situation, at krka faktisk
fremstillede aktivstoffet (magnesiumsaltet af esomeprazol) med en renhed på ≥ 99,8
% e.e. (hvilket altså ikke sker) og inden fremstillingen af det endelige lægemiddel
(medikamentet) ‛fortyndede‛ aktivstoffet ved tilsætning af enten r-enantiomeren af
omeprazol eller racemisk omeprazol, hvorved den optiske renhed af aktivstoffet
bringes ned under 99,8 % e.e. (hvilket heller ikke sker), ville dette ikke udgøre nogen
krænkelse af den indirekte produktbeskyttelse i patentlovens § 3, stk. 1, nr. 3.
                                         - 120 -
dette skyldes, at det fremstillede lægemiddel (medikament), som ‛bringes i omsæt-
ning i danmark‛ ikke ville have den renhed (≥ 99,8 % e.e.), som er påkrævet i strids-
patentet ved importen til danmark og dermed ikke ville udgøre en krænkelse af pa-
tentlovens § 3, stk. 1, nr. 3.
det bemærkes særskilt, at hverken krav 1 eller nogen af de andre krav i stridspaten-
tet vedrører en fremgangsmåde til fremstilling af magnesiumsaltet af esomeprazol
(aktivstoffet) med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e. i øvrigt ville der selv i denne situ-
ation ikke foreligge nogen krænkelse, fordi det endelige lægemiddel (medikamentet
med en optisk renhed på <99,8 % e.e.) ikke ville være direkte fremstilet (dvs. have
opnået sine væsentligste egenskaber) ved fremgangsmåden. dette følger explicit af
forarbejderne til patentlovens § 3, stk. 1, nr. 3.
12.       bevisbyrde – patentlovens § 64a
astrazeneca har med henvisning til patentlovens § 64a gjort gældende, at det påhvi-
ler krka at bevise, at krka ikke under fremstillingen af lægemidlet esomeprazol
‛krka‛ benytter esomeprazol magnesium med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e.
patentlovens § 64a fastslår, at hvis et patents genstand er en fremgangsmåde til frem-
stilling af et nyt produkt, anses det ‛samme produkt‛, når det er fremstillet af en an-
den person end patenthaveren, som fremstillet ved den patenterede fremgangsmåde,
medmindre det modsatte bevises.
igen må der skelnes mellem den kemiske proces til fremstilling af aktivstoffet (mag-
nesiumsaltet af esomeprazol) og den farmaceutiske proces til fremstilling af det ende-
lige lægemiddel (medikament), jf. bilag m.
krav 1 i stridspatentet angår anvendelsen af magnesiumsaltet af esomeprazol med
en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e. til fremstilling af et lægemiddel til inhibition af ma-
vesyresekretion. kravet angår ikke en proces til fremstilling af magnesiumsaltet af
esomeprazol med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e. derfor er patentlovens § 64a uan-
vendelig i forhold til den kemiske proces til fremstilling af aktivstoffet (magnesium-
saltet af esomeprazol).
for så vidt angår den farmaceutiske fremstillingsproces – altså fremstillingen af det
endelige lægemiddel (medikament) til inhibition af mavesyresekretion – er forholdet
det, at lægemidlet esomeprazol ‛krka‛ ikke indeholder magnesiumsaltet af eso-
meprazol med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e. betingelsen i patentlovens § 64a om,
at krka’s produkt er ‛det samme‛ som det ‛nye produkt‛ ifølge stridspatentet, er
derfor under alle omstændigheder ikke opfyldt.
heraf følger, at patentlovens § 64a i det hele er uanvendelig i den foreliggende sag,
og at bevisbyrden derfor i overensstemmelse med almindelige bevisbyrderegler i det
hele påhviler astrazeneca.
<
                                          - 121 -
14.      erstatningskrav
astrazeneca har fremsat et erstatningskrav på dkk [67.000.000]. kravet er baseret på
et påstået omsætningstab på ca. dkk [83.000.000] som følge af krka’s salg af eso-
meprazol ‛krka‛.
det bestrides, at astrazeneca har lidt et omsætningstab på ca. dkk [83.000.000].
endvidere bestrides det, at der er grundlag for det fremsatte erstatningskrav på dkk
[67.000.000].
14.3.    parallelimport
astrazeneca anfører korrekt, at esomeprazol ‛krka‛ var det eneste generiske substi-
tuerbare lægemiddel på markedet i perioden 8. marts 2010 – 22. juli 2012.
imidlertid blev der både i denne periode samt efterfølgende forhandlet parallelim-
porterede nexium-produkter på det danske marked i en række forskellige paknings-
størrelser, jf. bilag 44b og nærmere nedenfor.
14.3.1.  20 mg nexium
parallelimportører forhandlede nexium 20 mg i følgende pakningsstørrelser på det
danske marked:
  navn             varenummer    pakning         styrke     firma
  nexium           020502        28 stk.         20 mg      singad pharma
  nexium           034598        56 stk.         20 mg      singad pharma
  nexium           139908        98 stk.         20 mg      orifarm
den eneste 20 mg pakning, som blev udbudt af krka, men ikke parallelimportørerne,
var 20 mg/14 stk.
det kan ved en sammenligning af astrazenecas priser med parallelimportørernes, jf.
bilag 44b, konstateres, at parallelimportørernes priser konsekvent var lavere end
astrazenecas.
14.3.2.  40 mg nexium
ligeledes blev der forhandlet parallelimporterede 40 mg nexium i forskellige pak-
ningsstørrelser på det danske marked:
  navn             varenummer    pakning         styrke     firma
  nexium           036969        14 stk.         40 mg      2care4
  nexium           155208        28 stk.         40 mg      2care4
  nexium           061569        98 stk.         40 mg      singad pharma
den eneste 40 mg pakning, som blev udbudt af krka, men ikke af parallelimportører,
var 40 mg/56 stk.
det fremgår af bilag 44b, at også parallelimportørernes 40 mg nexium-priser var la-
vere end astrazenecas.
                                              - 122 -
14.3.3.    markedsandel – parallelimport 2010-2012
i perioden 2010-2012 udgjorde salget af parallelimporteret nexium følgende andel af
markedet, jf. bilag x:
             esomeprazole antal            parallelimporteret nexium      parallelimporteret
     år
             solgte pakninger              antal solgte pakninger         nexium markedsandel
    2010                           237.206                        30.672                          13 %
    2011                            52.067                         8.892                          17 %
    2012                            52.217                         8.145                          16 %
såfremt krka ikke havde været på markedet i 2010-2012, ville en forholdsmæssig an-
del af krka’s salg således være gået til parallelimportørerne i stedet for astrazeneca.
astrazenecas opgørelse af sin tabte omsætning må derfor korrigeres i overensstem-
melse med parallelimportørernes markedsandel:
         az ”top line loss”      parallelimport         parallelimport          az omsætningstab
   år
         (dkk), jf. bilag 44a    markedsandel           omsætning (dkk)         (dkk)
  2010              [71.937.049]                  13 %               9.591.607           [62.635.205]
  2011               [5.606.559]                  17 %                 977.554             [4.649.071]
  2012               [3.536.489]                  16 %                 580.347             [2.984.854]
14.3.4.    samlet omsætningstab for 2010-2013
når parallelimport og generisk konkurrence tages i betragtning, kan astrazenecas
samlede omsætningstab i perioden 2010-2013 opgøres som følger:
       år       tabt omsætning (dkk)
      2010      [62.635.205]
      2011      [4.649.071]
      2012      [2.984.854]
      2013      2.284.537
      total     [ca. 72.500.000]
på denne baggrund udgør astrazenecas samlede omsætningstab i perioden 2010-
2013 ca. dkk [72.500.000], og det af astrazeneca fremsatte erstatningskrav må derfor
nedsættes i overensstemmelse hermed, jf. nærmere nedenfor.
14.4.      opgørelsen af astrazenecas erstatningskrav
astrazeneca har baseret sin erstatningsopgørelse på astrazenecas totale koncern-
bruttomargin, der i perioden 2010-2013 var 80,8 % i gennemsnit. astrazeneca argu-
menterer på denne baggrund, at astrazenecas egentlige tab udgør mindst dkk
[67.000.000] (svarende til 80,8 % af et omsætningstab på dkk [83.000.000]).
denne beregning bestrides. som nævnt ovenfor udgør omsætningstabet alene dkk
[72.500.000] og med den påståede bruttomargin på 80,8 %, udgør astrazenecas mi-
stede fortjeneste alene ca. dkk [58.580.000]. en bruttofortjeneste på 80,8 % er imidler-
tid alt for høj.
                                                   - 123 -
           som det fremgår af bilag 44c, er den anvendte bruttomargin (gross margin) eksklusive
           distributionsomkostninger, research and development og salgs- og administrative
           omkostninger. den anvendte bruttomargin er dermed ikke udtryk for astrazenecas
           faktiske omkostninger forbundet med nexium, og det må afvises, at astrazenecas
           erstatningskrav kan beregnes på et så generelt grundlag.
           det må påhvile astrazeneca at fremlægge dokumentation for de direkte variable
           omkostninger, som astrazenecas har afholdt i forbindelse med udvikling, produkti-
           on og markedsføring af nexium.
           hvis oplysningerne i astrazenecas årsrapporter 2010-2013 (bilag 44c) imidlertid læg-
           ges til grund, må denne generelle margin også inkludere nexium’s forholdsmæssige
           andel af følgende omkostninger:
               -    distribution costs
               -    selling, general and administrative costs
           den gennemsnitlige profitmargin for 2010-2013 bliver da i henhold til bilag 44c ca. 50
           % eksklusive udgifter til research and development.
           på denne baggrund må astrazenecas erstatningsopgørelse baseres på en margin på
           50 %. med udgangspunkt i et samlet omsætningstab på dkk [72.500.000], udgør
           astrazenecas mistede fortjeneste højst dkk [36.250.000].
           <‛
sø- og handelsrettens begrundelse og resultat
krkas krystallisationsproces
på baggrund af den under sagen fremlagte ‛batch record‛ (bilag 39) og sagens øvrige oplys-
ninger, herunder det foretagne syn og skøn, blandt andet skønsmændenes svar på spørgsmål
18, samt marko hergas erklæring af 16. februar 2011 (bilag s) og rick longtons erklæring af
7. april 2015 (bilag 38) og disse vidners forklaringer for retten, lægges det ved sagens afgørel-
se til grund, at krka anvendte en proces til omkrystallisation af esomeprazol magnesium di-
hydrat (dvs. magnesium dihydrat-saltet af s-enantiomeren af omeprazol), der kan beskrives
med følgende væsentligste trin:
omkrystallisationsprocessen indledes ved, at en reaktor indeholdende methanol tilsættes et
magnesium esomeprazol ‛crude‛-materiale, hvorved ‛crude‛-materialet opløses i methano-
len. ‛crude‛-materialet er et magnesiumsalt af esomeprazol med et enantiomert overskud af
s-enantiomeren på 98,4 %, dvs. at der i ‛cruden‛ befinder sig 99,2 % s-enantiomer og 0,8 %
r-enantiomer. formålet med processen er at omkrystallisere blandingen af omeprazol-
enantiomererne i ‛crude‛-materialet, således at s-enantiomeren opkoncentreres i forhold til
                                             - 124 -
r-enantiomeren ved krystallisation og udfældning i et opløsningsmiddel, som begunstiger
udfældning af s-enantiomeren frem for r-enantiomeren, hvorved der opnås et produkt med
en højere optisk renhed.
med henblik på at udkrystallisere s-enantiomeren i opløsningen tilsættes der et opløsnings-
middel bestående af en blanding af acetone og vand til reaktoren, hvorved der i reaktoren
opstår en suspension bestående af opløst og udfældet (udkrystalliseret) materiale. suspensi-
onen omrøres herefter løbende. der vil allerede på dette tidspunkt kunne isoleres udkrystal-
liseret esomeprazol magnesium dihydrat-salt med en optisk renhed på tilnærmelsesvis 100
% e.e., hvis krka efter dette trin måtte ønske at standse krystallisationsprocessen og filtrere
suspensionen. dette underbygges (i) af de i batch record beskrevne prøver, ‛order no. 61‛
til ‛order no. 64‛, som blev udtaget med en times mellemrum fra den omrørte suspension,
(ii) af oplysningerne i den dmf, som krka har indleveret til de franske lægemiddelmyndig-
heder (bilag 35b), samt (iii) af marko hergas forklaring, hvorefter krka, inden krka blev op-
mærksom på, at stridspatentet ville blive udstedt, anvendte en tilsvarende omkrystallisati-
onsproces, hvor der opnåedes en optisk renhed på tilnærmelsesvis 100 % e.e.
krka fortsætter imidlertid omkrystallisationsprocessen, ved at mængden af væske, dvs. op-
løsningsmidlet, i reaktoren reduceres ved inddampning, hvorved der udfældes flere krystal-
ler fra den tilbageværende opløsning. med henblik på at opnå en effektiv reduktion af
mængden af væske i det ønskede omfang anvendes der i trin 30 i batch record en fordamp-
ning under vakuum. når væskemængden i reaktoren reduceres, sker der en opkoncentration
af r-enantiomeren, som herved nærmer sig mætningspunktet. når mætningspunktet nås,
begynder r-enantiomeren at krystallisere og fælde ud i suspensionen.
efter vakuum-koncentrationen sænkes temperaturen i reaktoren til ca. 2,5 grader celsius,
hvorved yderligere materiale krystalliserer og udfældes. der udtages herefter prøver fra den
omrørte suspension hver time. de udtagne prøver filtreres, således at det udkrystalliserede
esomeprazol magnesium dihydrat-salt isoleres fra moderluden, og andelen af r-
enantiomeren i det udkrystalliserede salt måles. resultaterne af disse målinger er afgørende
for, om omkrystallisationsprocessen skal fortsætte. processen og prøveudtagningen fortsæt-
                                                   - 125 -
ter, så længe det udkrystalliserede salt i en prøve ikke indeholder mere end 0,2 % af r-
enantiomeren (svarende til en optisk renhed på 99,6 % e.e.).
hvis den ønskede lavere optiske renhed endnu ikke er opnået, tilsætter krka vand til su-
spensionen i reaktoren ved ca. 2,5 grader celsius under fortsat omrøring, hvilket sker til brug
for at gennemtvinge en forøget udkrystallisation af r-enantiomeren. herefter udtages nye
prøver hver time, hvor indholdet af r-enantiomeren i det udkrystalliserede salt bestemmes.
hvis der efter trin 35 i batch record fortsat ikke er udkrystalliseret en tilstrækkelig mængde
af r-enantiomeren, tilsættes der herefter methanol til suspensionen i reaktoren. temperatu-
ren i reaktoren holdes fortsat på ca. 2,5 grader celsius, og der udtages på ny prøver hver
time. under den omkrystallisationsproces, som bl.a. rick longton overværede på krkas
produktionsfacilitet i slovenien i februar 2015, skulle der yderligere 17 timers omrøring med
methanol iblandet til, før der ved prøveudtagning ‛order no. 93‛ konstateredes det ønskede
højere indhold af r-enantiomeren og dermed også den ønskede lavere optiske renhed.
med henblik på at isolere det udkrystalliserede esomeprazol magnesium dihydrat-salt ledes
suspensionen afslutningsvis ned i centrifuger ad tre omgange, hver med en efterfølgende
centrifugering af suspensionen til opnåelse af det udkrystalliserede salt. det udkrystallisere-
de salt vaskes herefter med acetone og tørres, hvorefter esomeprazol magnesium dihydrat-
saltet er klart til at indgå i produktionen af de markedsførte esomeprazol ‛krka‛-tabletter.
vedrørende stridspatentets forhistorie
om den i patentkrav 1 og 9 angivne grænse ≥ 99,8 % e.e. bemærkes fra den korrespondance,
som astrazenecas repræsentant førte med epo under ansøgningsproceduren vedrørende
det (i forhold til stampatentet) afledte patent, senere stridspatentet, følgende:
af brev af 7. november 2008 fremgik blandt andet:
           ‚claim 1 has been limited to cover only the magnesium salt of the (-)-enantiomer of
           omeprazole with an enantiomeric excess of ≥ 99.8%. this is based on the application
           as filed at page 4, line 11, which states that the present application teaches enantio-
           mers of omeprazole in very high optical purity, namely ≥ 99.8% e.e., and material of
                                                  - 126 -
         this purity is exemplified in example 5 at page 12 of the application as filed; < the
         present claim set is not only clearly distinguished over the claims that were consi-
         dered by the board in decision t 401/04, but also all of the prior art that was cited in
         those proceedings (and by the examining division in the present proceedings). in
         this respect, the limitation of the main claim (to a magnesium salt of the (-)-
         omeprazole with an enantiomeric excess (e.e.) of ≥ 99.8%) is not an arbitrary one
         made merely with the sole purpose of distinguishing the claims over those that were
         revoked in the earlier decision. rather, for the reasons explained in detail below, it
         serves to distinguish the invention over the cited prior art in a meaningful, technical
         and, above all, patentable way. <the enclosed evidence was not available at the time
         the board made its decision. had this evidence < been available to the board, there
         is no doubt that the board would have reached the opposite conclusion and upheld
         the patent in accordance with the interlocutory decision of the opposition division.
         <
         moreover, crystalline materials were capable of thereafter being re-crystallised with a
         view to further enhancing optical purity. < thus, the applicant now had a process
         that enabled it to make material of extremely high chemical and optical purity. <‛
af brev af 13. februar 2009 fremgik blandt andet:
         ‛<
         an invention is defined by the claims of a patent application or patent. the board ex-
         amined different claims from those that are now the subject of this divisional applica-
         tion. in particular, the claims are now limited to preparations and uses thereof having
         at least a 99.8% enantiomeric excess of the active compound. the importance of this
         feature, in relation to what a person skilled in the art was able to do at the priority
         date and also in relation to the special properties of the compound when it is so high-
         ly optically pure, was discussed fully in our letter dated 7 november 2008. this claim
         limitation, and the technical evidence that we filed with that letter, were not pre-
         viously considered by the board.
         <‛
krav 9
der er enighed mellem parterne om, at stridspatentets krav 9 kan betegnes som et klassisk
produktkrav, der angår magnesiumsaltet esomeprazol med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e.
når den i dette krav angivne helt specifikke grænse for produktets renhed sammenholdes
med det oplyste om patentets forhistorie, herunder de ovenfor nævnte forhold, der var an-
ført af astrazeneca under ansøgningsproceduren ved epo som begrundelse for opfindel-
sens patenterbarhed, finder retten, at der må udvises en betydelig tilbageholdenhed med
hensyn til at definere omfanget af patentkravets beskyttelse videre end denne grænse.
                                               - 127 -
astrazeneca har særligt fremhævet, at det opfinderiske ved patentet skal søges i de særlige
egenskaber, som den meget høje optiske renhed af magnesiumsaltet esomeprazol medfører.
astrazenecas lægemiddel, nexium, har med denne meget høje grad af renhed af magnesi-
umsaltet således angiveligt forbedrede farmakokinetiske og metaboliske egenskaber med en
forbedret terapeutisk profil. det bemærkes, at det er ubestridt. at krkas produkt esomepra-
zol ‛krka‛ med et indhold af magnesiumsalt af esomeprazol på < 99.6 % e.e. kan betegnes
som ‛bioækvivalent‛ med astrazenecas nexium.
uanset disse forhold finder retten imidlertid ikke, at beskyttelsen med hensyn til patentkrav
9 kan strækkes så langt ud over den begrænsning, som efter ordlyden, støttet af patentets
forhistorie, må anses for at være indeholdt i kravet, at krka ved at sælge og markedsføre
esomeprazol ‛krka‛ med en optisk renhed af magnesiumsalt af esomeprazol på < 99.6 % e.e.
kan anses at krænke dette patentkrav.
krav 1
krav 1, som må anses for et fremgangsmådekrav, jf. patentlovens § 3, stk. 1, nr. 3, angår efter
kravets ordlyd anvendelsen af magnesiumsaltet af esomeprazol med en optisk renhed på ≥
99,8 % e.e. til fremstilling af et medikament (til inhibition af mavesyresekretion). efter strids-
patentets formulering og baggrund ses kravet imidlertid ikke at angå en fremgangsmåde til
fremstilling af magnesiumsaltet af esomeprazol med den anførte optiske renhed.
det kan konstateres, at suspensionen i reaktoren på en række stadier i adskillige timer under
omkrystallisationsprocessen har indeholdt udkrystalliseret esomeprazol magnesium di-
hydrat-salt med en optisk renhed i saltet på ≥ 99,8 % e.e. det kan herudover lægges til grund
som ubestridt, at det udkrystalliserede esomeprazol magnesium dihydrat-salt, som afslut-
ningsvis indgik i produktionen af esomeprazol ‛krka‛-tabletterne, ikke havde en optisk
renhed på ≥ 99,8 % e.e., men under alle omstændigheder en renhed på mindre end 99,6 % e.e.
esomeprazol magnesium dihydrat-salt med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e. har således væ-
ret til stede i den anvendte proces til fremstilling af medikamentet esomeprazol ‛krka‛. det-
                                               - 128 -
te esomeprazol magnesium dihydrat-salt med denne optiske renhed kan som anført af
astrazeneca beskrives som værende til stede i processen som et mellemprodukt.
når særligt henses til, at esomeprazol magnesium dihydrat-salt med den anførte meget høje
optiske renhed, som er frembragt i en omkrystallisationsproces med udgangspunkt i et
‛crude‛-materiale med et enantiomert overskud af s-enantiomeren på 98,4 % e.e., jf. beskri-
velsen ovenfor, i den fortsatte omkrystallisationsproces var udgangspunktet for den gradvist
fremadskridende nedbringelse af den optiske renhed, der slutteligt førte til det af krka øn-
skede optiske renhedsniveau på under 99,6 % e.e, finder retten det ubetænkeligt at fastslå, at
magnesiumsaltet med en optisk renhed på ≥ 99,8 % e.e. må anses for at have været anvendt
til fremstilling af esomeprazol ‛krka‛ i strid med patentkrav 1.
erstatning og sagsomkostninger
under de ovenfor anførte omstændigheder har krka handlet ansvarspådragende over for
astrazeneca og er pligtig at betale erstatning til astrazeneca for afsætningstab samt veder-
lag, jf. patentlovens § 58.
på baggrund af de foreliggende oplysninger om astrazenecas omsætningstab i den relevan-
te periode indtil patentets udløb, hvorunder markedsandelen af parallelimporterede ne-
xium-lægemidler må tages i betragtning, og under hensyn til koncerndækningsgraden, der
ikke giver noget eksakt billede af den specifikke produktdækningsgrad, samt de øvrige fore-
liggende parametre, herunder de ikke-oplyste produkthenførbare variable omkostninger,
som under de af astrazeneca anførte omstændigheder må antages at have været beskedne,
finder retten, at det astrazeneca tilkommende beløb i erstatning og vederlag må fastsættes
skønsmæssigt inden for de af parterne procederede rammer. beløbet fastsættes på dette
grundlag herefter til 50 mio. kr.
efter sagens udfald skal krka betale sagsomkostninger til astrazeneca. beløbet fastsættes ef-
ter sagens udfald, omfang og forløb, hvorunder det tages i betragtning, at der har været af-
holdt omfattende syn og skøn med to skønserklæringer samt en hovedforhandling på 3 da-
ge, til 1.949.171,69 kr. heraf udgør 150.000 kr. dækning af astrazenecas udgifter til retsafgift,
                                             - 129 -
299.171,69 kr. dækning af astrazenecas omkostninger til syn og skøn, mens resten udgør ri-
melige advokatomkostninger ekskl. moms. det er ikke påvist, at der foreligger sådanne sær-
lige omstændigheder, at astrazeneca kan kræve udgifter til patentkyndig bistand godtgjort.
                                    thi kendes for ret:
krka sverige ab betaler inden 14 dage til astrazeneca ab og astrazeneca a/s 50.000.000 kr.
med procesrente fra den 8. marts 2013.
krka sverige ab skal inden samme frist betale 1.949.171,69 kr. i sagsomkostninger til astra-
zeneca ab og astrazeneca a/s. sagsomkostningsbeløbet forrentes efter rentelovens § 8a.
lars pallisgaard olsen             claus forum petersen                    jakob sørensen
                                           (sign.)
                                        ___ ___ ___
                              udskriftens rigtighed bekræftes
                            sø- og handelsretten, den 18-02-2016
                                       marianne eeg
                                       retssekretær