text:
               sø- og handelsretten
                              kendelse
                          afsagt den 1. februar 2019
sag bs-33415/2018-shr
eli lilly danmark a/s
og
eli lilly and company
og
icos corporation
(advokat peter-ulrik plesner og advokat mikkel vittrup for alle)
mod
mylan ab
og
generics (uk) limited
(advokat nicolai lindgreen og advokat nicolaj bording for alle)
                                          2
denne afgørelse er truffet af dommer mette skov larsen og de sagkyndige dom-
mere henrik peder bendiksen og karin verland.
sagens baggrund og parternes påstande
denne sag om midlertidigt forbud i henhold til retsplejelovens kapitel 40, der blev
anlagt den 7. september 2018, vedrører, hvorvidt betingelserne for at nedlægge
forbud og påbud mod mylan ab og generics (uk) limiteds fremstilling, salg og
markedsføring af det generiske lægemiddel tadalafil "mylan" i tabletter med styr-
ken 5 mg tadalafil er opfyldt, herunder navnlig om eli lilly danmark a/s, eli lil-
ly and company og icos corporation har den rettighed, som påstås krænket.
generics (uk) limited og mylan ab har gjort gældende, at dansk patent dk/ep 1
173 181 t6 (herefter stridspatentet), som indehaves af icos, er ugyldigt på grund
af manglende opfindelseshøjde.
det er ubestridt, at lægemidlet tadalafil ”mylan” med styrken 5 mg krænker
stridspatentet, hvis det er gyldigt.
                                           3
eli lilly danmark a/s, eli lilly and company og icos corporation har nedlagt
følgende påstande:
påstand 1:
principalt:
det forbydes sagsøgte, generics (uk) limited og mylan ab, i danmark at frem-
stille, udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet tadala-
fil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil, jf. epar autorisationsnummer
emea/h/c/003787, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så læn-
ge krav 1 i dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 t6 er i kraft.
subsidiært:
det forbydes sagsøgte, generics (uk) limited og mylan ab, i danmark at frem-
stille, udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet tadala-
fil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil til behandling af seksuel dysfunk-
tion, jf. epar autorisationsnummer emea/h/c/003787, eller importere eller be-
sidde det med et sådant formål, så længe en kombination af krav 1, 3, 6 og 7 og/eller
krav 10 og 13 i dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 t6 (bilag 1) er i kraft.
mere subsidiært:
det forbydes sagsøgte, generics (uk) limited og mylan ab, i danmark at frem-
stille, udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet tadala-
fil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil til behandling af dysfunktion af
erektion hos mænd, jf. epar autorisationsnummer emea/h/c/003787, eller im-
portere eller besidde det med et sådant formål, så længe en kombination af krav 1,
                                             4
3, 6, 7 og 8, og/eller krav 10, 13 og 16 i dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 t6 (bilag
1) er i kraft.
påstand 2:
principalt:
det påbydes sagsøgte, generics (uk) limited og mylan ab, at tilbagekalde allere-
de skete leverancer af lægemidlet tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg
tadalafil, jf. epar autorisationsnummer emea/h/c/003787, fra samtlige grossi-
ster og apoteker, hvortil levering er foretaget af generics (uk) limited og/eller
mylan ab.
subsidiært:
det påbydes sagsøgte, generics (uk) limited og mylan ab, at tilbagekalde alle-
rede skete leverancer af lægemidlet tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg
tadalafil, jf. epar autorisationsnummer emea/h/c/003787, hvoraf det i læge-
middelpakningernes indlægsseddel fremgår, af lægemidlet kan anvendes til be-
handling af seksuel dysfunktion, fra samtlige grossister og apoteker, hvortil leve-
ring er foretaget af generics (uk) limited og/eller mylan ab.
mere subsidiært:
det påbydes sagsøgte, generics (uk) limited og mylan ab, at tilbagekalde alle-
rede skete leverancer af lægemidlet tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg
tadalafil, jf. epar autorisationsnummer emea/h/c/003787, hvoraf det i læge-
middelpakningernes indlægsseddel fremgår, af lægemidlet kan anvendes til be-
handling af dysfunktion af erektion hos mænd, fra samtlige grossister og apote-
ker, hvortil levering er foretaget af generics (uk) limited og/eller mylan ab.
                                           5
påstand 3:
principalt:
det påbydes sagsøgte, generics (uk) limited og mylan ab, straks at afregistere
prisen for tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil i det danske pris-
register (www.medicinpriser.dk).
subsidiært:
det forbydes sagsøgte, generics (uk) limited og mylan ab, at sælge lægemidlet
tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil til danske grossister, apo-
teker og apoteksfilialer, uden at der samtidig til disse fremsendes en udtrykkelig
skriftlig instruktion om, at lægemidlet tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5
mg tadalafil ikke må distribueres og/eller udleveres til behandling af indikationen
seksuel dysfunktion, så længe en kombination af krav 1, 3, 6 og 7 og/eller krav 10
og 13 i dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 t6 (bilag 1) er i kraft.
mere subsidiært:
det forbydes sagsøgte, generics (uk) limited og mylan ab, at sælge lægemidlet
tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil til danske grossister, apo-
teker og apoteksfilialer, uden at der samtidig til disse fremsendes en udtrykkelig
skriftlig instruktion om, at lægemidlet tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5
mg tadalafil ikke må distribueres og/eller udleveres til behandling af indikationen
dysfunktion af erektion hos mænd, så længe en kombination af krav 1, 3, 6, 7 og 8,
og/eller krav 10, 13 og 16 i dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 t6 (bilag 1) er i kraft.
                                          6
generics (uk) limited og mylan ab har nedlagt følgende påstande:
principalt:
det af eli lilly danmark a/s, eli lilly and company og icos corporation begæ-
rede forbud og pålæg om tilbagekaldelse og afregistrering nægtes fremme.
subsidiært:
det begærende forbud og påbud fremmes alene på betingelse af etablering af sik-
kerhedsstillelse på ikke under 6,5 mio. kr.
oplysningerne i sagen
sagens parter og de omhandlede lægemidler
eli lilly and company er en farmaceutisk virksomhed med 41.000 medarbejdere
verden over, som beskæftiger sig med forskning og udvikling af nye originale læ-
gemidler. selskabet reinvesterer efter det oplyste omkring 25 % af sin omsætning
i forsknings- og udviklingsaktiviteter.
icos corporation er en biofarmaceutisk virksomhed, som også udvikler nye læge-
midler. selskabet er registreret indehaver af stridspatentet og ejes i dag af eli lilly
and company.
i 1998 etablerede eli lilly and company og icos et joint venture kaldet lilly icos,
som blandt andet havde til formål at udvikle, producere, markedsføre og sælge
lægemidlet cialis, der indeholder aktivstoffet tadalafil. lilly icos eksisterer ikke
i dag.
                                             7
cialis anvendes blandt andet til behandling af erektil dysfunktion hos mænd. læ-
gemidlet markedsføres i fire tabletstyrker, henholdsvis 2,5 mg, 5 mg, 10 mg og 20
mg. eli lilly danmark a/s, der er et datterselskab i eli lilly-koncernen, står for salg
og markedsføring af cialis i danmark.
eli lilly and company, icos corporation og eli lilly danmark a/s vil i det føl-
gende samlet blive benævnt ”eli lilly”.
generics (uk) limited, der tillige opererer under navnet mylan, er en del af mylan-
koncernen, som er en global producent af generiske lægemidler.
tadalafil "mylan" er en generisk version af cialis. lægemidlet markedsføres i tab-
letform i tre styrker, henholdsvis 5 mg, 10 mg og 20 mg. det er oplyst, at generics
(uk) limited og dennes repræsentant mylan ab begyndte at markedsføre tadala-
fil ”mylan” med en styrke på 5 mg tadalafil den 10. september 2018 i danmark.
generics (uk) limited og mylan ab vil i det følgende samlet blive benævnt
”mylan”.
tadalafil er et aktivstof, som er blevet godkendt til behandling af blandt andet erek-
til dysfunktion. stoffet tilhører en gruppe af lægemidler, som kaldes phosphordi-
esterase type-hæmmere (pde 5-hæmmere). stoffet blev oprindeligt udviklet af læ-
gemiddelkoncernen glaxo group limited, men udviklingen blev senere overtaget
af icos og eli lilly. tadalafil var beskyttet som en ny kemisk forbindelse ved pa-
tent nr. ep 0740 668 (daugan i). patentskriftet beskriver en række sygdomme, men
                                               8
det var ikke rettet mod behandling af erektil dysfunktion. patentet udløb den 18.
januar 2015, og det supplerende beskyttelsescertifikat nr. cr 2003 00008 for ”ta-
dalafil og fysiologiske acceptable salte deraf”, udløb den 14. november 2017.
det er oplyst, at lægemidlet viagra på stridspatentets prioritetsdato var et velkendt
lægemiddel til behandling af erektil dysfunktion hos mænd. viagra indeholder ak-
tivstoffet sildenafil, der tillige er en pde 5-hæmmer. produktet havde på prioritets-
datoen været på markedet i omkring 1 år.
stridspatentet
den 15. oktober 2003 fik lilly icos udstedt patent ep 1 173 181 b1 på en ”com-
position comprising phosphodiestrase inhibitors for the treatment of sexual dys-
function.” patentet var udstedt på grundlag af pct-ansøgning nr. wo 00/66099,
der blev indgivet den 26. april 2000 og havde prioritet fra 30. april 1999. af den op-
rindelige ansøgning fremgik, at opfindelsen angik ”unit dosage form”.
patentet havde følgende krav 1:
      ” a pharmaceutical unit dosage composition comprising 1 to 20 mg of
      a compound having the structural formula
      said unit dosage form suitable for oral administration up to a maxi-
      mum total dose of 20 mg per day”
                                                 9
der er under denne sag fremlagt følgende dokumenter fra sagsbehandlingen af
den oprindelige ansøgning:
     international preliminary examination report af 25. september 2001
     brev af 23. april 2002 fra epo til lilly icos vedrørende prøvning af
      ansøgningen
     brev fra lilly icos til epo af 3. september 2002
efter anmodning fra eli lilly blev kravene i ep 1 173 181 b1 begrænset den 27. april
2015, således at enhedsdoseringen blev reduceret fra 1 til 20 mg tadalafil til 1 til 5
mg tadalafil.
den ændrede version af patentet blev i danmark offentliggjort som dk/ep 1 173
181 t6 (stridspatentet).
af stridspatentet fremgår blandt andet:
      “…
      field of the invention
      [0002] the present invention relates to a highly selective phosphodiesterase
      (pde) enzyme inhibitor and to its use in a pharmaceutical unit dosage form.
      in particular, the present invention relates to a potent inhibitor of cyclic
      guanosine 3',5'-mono-phosphate specific phosphodiesterase type 5 (pde5)
      that when incorporated into a pharmaceutical product is useful for the treat-
      ment of sexual dysfunction. the unit dosage form described herein is charac-
      terized by selective pde5 inhibition, and accordingly, provides a benefit in
      therapeutic areas where inhibition of pde5 is desired, with minimization or
      elimination of adverse side effects resulting from inhibition of other phospho-
      diesterase enzymes.
      background of the invention
      [0003] the biochemical, physiological, and clinical effects of cyclic guanosine
      3',5'-monophosphate specific phosphodiesterase (cgmp-specific pde) in-
      hibitors suggest their utility in a variety of disease states in which modulation
      of smooth muscle, renal, hemostatic, inflammatory, and/or endocrine function
                                         10
is desired. type 5 cgmp-specific phosphodiesterase (pde5) is the major
cgmp hydrolyzing enzyme in vascular smooth muscle, and its expression in
penile corpus cavernosum has been reported (taher et al., j. urol., 149, p. 285a
(1993)). thus, pde5 is an attractive target in the treatment of sexual dysfunc-
tion (murray, dn&p 6(3), pp. 150-56 (1993)).
[0004] a pharmaceutical product, which provides a pde5 inhibitor, is cur-
rently available and marketed under the trademark viagra®. the active in-
gredient in viagra® is sildenafil. the product is sold as an article of manu-
facture including 25, 50, and 100 mg tablets of sildenafil and a package insert.
the package insert provides that sildenafil is a more potent inhibitor of pde5
than other known phosphodiesterases (greater than 80 fold for pde1 inhibi-
tion, greater than 1,000 fold for pde2, pde3, and pde4 inhibition). the ic50
for sildenafil against pde5 has been reported as 3 nm (drugs of the future,
22(2), pp. 138-143 (1997)) and as 3.9 nm (boolel et al., int. j. of impotence, 8,
pp. 47-52 (1996)). sildenafil is described as having a 4,000-fold selectivity for
pde5 versus pde3, and only a 10-fold selectivity for pde5 versus pde6. its
relative lack of selectivity for pde6 is theorized to be the basis for abnormali-
ties related to color vision.
[0005] while sildenafil has obtained significant commercial success, it has
fallen short due to its significant adverse side effects, including facial flushing
(10% incidence rate). adverse side effects limit the use of sildenafil in patients
suffering from vison abnormalities, hypertension, and, most significantly, by
individuals who use organic nitrates (welds et al., amer. j. of cardiology,
83(5a), pp. 21(c)-28(c) (1999)).
[0006] the use of sildenafil in patients taking organic nitrates causes a clini-
cally significant drop in blood pressure which could place the patient in dan-
ger. accordingly, the package label for sildenafil provides strict contraindica-
tions against its use in combination with organic nitrates (e.g., nitroglycerin,
isosorbide mononitrate, isosorbide nitrate, erythrityl tetranitrate) and other
nitric oxide donors in any form, either regularly or intermittently, because
sildenafil potentiates the hypotensive effects of nitrates. see c.r. conti et al.,
amer. j. of cardiology, 83(5a), pp. 29c-34c (1999). various issues surround-
ing the use of the drug sildenafil are also discussed in israel, m : "viagra : the
first oral treatment for impotence", pharmaceutical journal, pharmaceutical
society, london, gb, vol 261, pp 164-165 (1998). thus, even with the avail-
ability of sildenafil, there remains a need to identify improved pharmaceuti-
cal products that are useful in treating sexual dysfunction.
[0007] daugan u.s. patent 5,859,006 discloses certain tetracyclic derivatives
that are potent inhibitors of cgmp-specific pde, or pde5. the ic50 of the
                                         11
compounds disclosed in u.s. patent no. 5,859,006 is reported in the range of
1 nm to 10 µm. the oral dosage for such compounds is 0.58 mg daily for an
average adult patient (70 kg). thus, unit dosage forms (tablets or capsules) are
reported as 0.2 to 400 mg of active compound. significant adverse side effects
attributed to compounds disclosed in u.s. patent no. 5,859,006 are not dis-
closed. wo 97/03675 discloses the use of tetracyclic derivatives of us patent
no 5,859,006 in the treatment of impotence.
[0008] applicants have discovered that one such tetracyclic derivative,
(6r,12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylene-
dioxyphenyl)pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, alternatively
named
(6r-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-
methylpyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione, and referred to herein
as compound (i), can be administered in a unit dose that provides an effec-
tive treatment without the side effects associated with the presently marketed
pde5 inhibitor, sildenafil. prior to the present invention such side effects were
considered inherent to the inhibition of pde5.
…
summary of the invention
[0011] the present invention discloses a pharmaceutical dosage form for hu-
man pharmaceutical use, comprising about 1 to about 5 mg of (6r,12ar)-
2,3,6,7,12,12ahexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylene-
dioxyphenyl)pyrazino[2',1'; 6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione in a unit
dosage form suitable for oral administration.
[0012] the present invention further discloses a method of treating conditions
where inhibition of pde5 is desired, which comprises administering to a pa-
tient in need thereof an oral dosage form containing about 1 to about 5 mg of
a selective pde5 inhibitor, as needed, up to a total dose of 5 mg per day. the
invention further discloses the use of an oral dosage form comprising a selec-
tive pde5 inhibitor at a dosage of about 1 to about 5 mg for the treatment of
sexual dysfunction.
[0013] specific conditions that can be treated by the present invention, include,
but are not limited to, male erectile dysfunction and female sexual dysfunc-
tion, particularly female arousal disorder, also known as female sexual
arousal disorder.
[0014] in particular, the present invention provides a pharmaceutical unit
dosage composition comprising 1 to 5 mg of a compound having the struc-
tural formula:
                                        12
said unit dosage form suitable for oral administration, up to a maximum total
dose of 5 mg per day.
[0015] according to the present invention, there is also provided the use of a
unit dose containing 1 to 5 mg of a compound having the above structure for
the manufacture of a medicament for administration up to a maximum total
dose of 5 mg of said compound per day in a method of treating sexual dys-
function in a patient in need thereof.
detailed description
…
[0024] the presently claimed dosage form preferably is packaged as an article
of manufacture for human pharmaceutical use, comprising a package insert,
a container, and a dosage form comprising about 1 to about 5 mg of com-
pound (i)
[0025] the package insert provides a description of how to administer a phar-
maceutical product, along with the safety and efficacy data required to allow
the physician, pharmacist, and patient to make an informed decision regard-
ing the use of the product. the package insert generally is regarded as the la-
bel of the pharmaceutical product. the package insert incorporated into the
article of manufacture indicates that compound (i) is useful in the treatment
of conditions wherein inhibition of pde5 is desired. the package insert also
provides instructions to administer one or more about 1 to about 5 mg unit
dosage forms as needed, up to a maximum total dose of 5 mg per day.
[0026] preferred conditions to be treated include sexual dysfunction (includ-
ing male erectile dysfunction; and female sexual dysfunction, and more
preferably female arousal disorder (fad)). the preferred condition to be
treated is male erectile dysfunction.
…
[0031] the present invention is based on detailed experiments and clinical tri-
als, and the unexpected observations that side effects previously believed to
                                        13
be indicative of pde5 inhibition can be reduced to clinically insignificant lev-
els by the selection of a compound and unit dose. this unexpected observa-
tion enabled the development of a unit dosage form that incorporates com-
pound (i) in about 1 to about 5 mg per unit dosage forms that, when orally
administered, minimizes undesirable side effects previously believed un-
avoidable. these side effects include facial flushing, vision abnormalities, and
a significant decrease in blood pressure, when compound (i) is administered
alone or in combination with an organic nitrate. the minimal effect of com-
pound (i), administered in about 1 to about 5 mg unit dosage forms, on pde6
also allows the administration of a selective pde5 inhibitor to patients suffer-
ing from a retinal disease, like diabetic retinopathy or retinitis pigmentosa.
[0032] compound (i) has the following structural formula:
[0033] the compound of structural formula (i) was demonstrated in human
clinical studies to exert a minimal impact on systolic blood pressure when ad-
ministered in conjunction with organic nitrates. by contrast, sildenafil demon-
strates a four-fold greater decrease in systolic blood pressure over a placebo,
which leads to the contraindications in the viagra® insert, and in warnings
to certain patients.
[0034] the following illustrates the pde5 and pde6 ic50 values for the com-
pound of structural formula (i) determined by the procedures described
herein.
[0035] the compound of structural formula (i) additionally demonstrates an
ic50 against pde1c of 10,000, and a ratio of pde1c/pde5 of 4,000.
...
example 6
[0074] in two randomized, double-blinded placebo controlled studies, com-
pound (i) was administered to patients in need thereof at a range of doses, in
                                         14
both daily dosing and for on demand therapy, for sexual encounters and in-
tercourse in the home setting. doses from 5 to 20 mg of compound (i) were
efficacious and demonstrated less than 1% flushing and no reports of vision
abnormalities. it was found that a 10 mg dose of compound (i) was fully effi-
cacious and demonstrated minimal side effects.
[0075] enhanced erectile function was determined by the international index
of erectile function (iief) (rosen et al., urology, 49, pp. 822-830 (1997)), di-
aries of sexual attempts, and a global satisfaction question. compound (i) sig-
nificantly improved the percentage of successful intercourse attempts includ-
ing the ability to attain and maintain an erection in both "on demand" and
daily dosing regimens.
example 7
[0076] a third clinical study was a randomized, double-blind, placebo-con-
trolled study of compound (i) administered "on demand" to patients with
male erectile dysfunction. compound (i) was administered over a period of
eight weeks in the treatment of male erectile dysfunction (ed). erectile dys-
function (ed) is defined as the persistent inability to attain and/or maintain
an erection adequate to permit satisfactory sexual performance. "on demand"
dosing is defined as intermittent administration of compound (i) prior to ex-
pected sexual activity.
…
[0081] at endpoint, patients who rated their penetration ability (iief ques-
tion 3) as "almost always or always" were as follows: 17.5% in the placebo
group, 38.1% in the 2 mg group, 48.8% in the 5 mg group, 51.2% in the 10 mg
group, and 83.7% in the 25 mg group. comparisons revealed statistically sig-
nificant differences in change in penetration ability between placebo and all
dose levels of compound (i).
[0082] at endpoint, patients who rated their ability to maintain an erection
(iief question 4) during intercourse as "almost always or always" are as fol-
lows: 10.0% in the placebo group, 19.5% in the 2 mg group, 32.6% in the 5 mg
group, 39.0% in the 10 mg group, and 69.0% in the 25 mg group. comparison
revealed statistically significant differences in change in penetration ability
between placebo and the three higher dose levels of compound (i).
[0083] this study also included a safety evaluation. a treatment-emergent ad-
verse event is defined as a condition not present at baseline that appeared
postbaseline, or a condition present at baseline that increased in severity post-
baseline. the most commonly reported treatment-emergent adverse events
were headache, dyspepsia, and back pain. the incidence of treatment-emer-
gent adverse events appeared related to dose.
                                       15
[0084] overall, this study demonstrated that all four doses of compound (i),
namely 2 mg, 5 mg, 10 mg, and 25 mg, taken "on demand" produced signifi-
cant improvement, relative to placebo, in the sexual performance of men with
erectile dysfunction as assessed by the iief, by patient diaries assessing fre-
quency of successful intercourse and intercourse satisfaction, and by a global
assessment.
[0085] the combined results from clinical studies showed that administration
of compound (i) effectively treats male erectile dysfunction, as illustrated in
the following table.
[0086] however, it also was observed from the combined clinical studies that
the percent of treatment-emergent adverse events increased with an increas-
ing unit dose of compound (i), as illustrated in the following table:
the above table shows an increase in adverse events at 25 mg through 100 mg
unit doses. accordingly, even though efficacy in the treatment of ed was ob-
served at 25 mg to 100 mg doses, the adverse events observed from 25 mg to
100 mg doses must be considered.
                                        16
[0087] in accordance with the present invention, a unit dose of about 1 to
about 5 mg of compound (i), administered up to a maximum of 5 mg per 24-
hour period, both effectively treats ed and minimizes or eliminates the occur-
rence of adverse side effects. importantly, no vision abnormalities were re-
ported and flushing was essentially eliminated.
surprisingly, in addition to treating ed, with at about 1 to about 5 mg unit
dose compound (i), with a minimum of adverse side effects, individuals un-
dergoing nitrate therapy also can be treated for ed by the method and com-
position of the present invention.
patentkrav:
1. præparat med farmaceutisk enhedsdosering omfattende 1 til 5 mg af en
forbindelse, som har strukturformlen:
idet denne form for enhedsdosering er egnet til oral indgivelse af op til en
maksimal, total dosis på 5 mg dagligt.
…
3. doseringsform ifølge krav 1 omfattende 5 mg af forbindelsen i form af en-
hedsdosering.
…
6. doseringsform ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3 til behandling af
en tilstand, hvor inhibering af pde5 er ønskelig.
7. doseringsform ifølge krav 6, ved hvilken tilstanden er en seksuel dysfunk-
tion.
8. doseringsform ifølge krav 7, ved hvilken den seksuelle dysfunktion er dys-
funktion af erektion hos mænd.
…
10. anvendelse af en enhedsdosis indeholdende 1 til 5 mg af en forbindelse,
som har strukturen
                                                17
       til fremstilling af et lægemiddel til indgivelse af op til en maksimal, total do-
       sis på 5 mg af forbindelsen dagligt ved en fremgangsmåde til behandling af
       seksuel dysfunktion hos en patient, som har behov derfor.
       11. anvendelse ifølge krav 10, ved hvilken lægemidlet er til indgivelse med
       én eller flere enhedsdoser indeholdende 1 til 5 mg af forbindelsen op til en
       maksimal, total dosis på 5 mg af forbindelsen dagligt.
       …
       16. anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 10 til 15, ved hvilken
       den seksuelle dysfunktion er dysfunktion af erektion hos mænd.
       17. anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 10 til 15, ved hvilken
       den seksuelle dysfunktion er forstyrrelse af vækkelse hos kvinder.
       ...”
kendt teknik
mylan har overordnet gjort gældende, at stridspatentet er ugyldigt på grund af
manglende opfindelseshøjde i forhold til international patentansøgning nr. wo
97/03675 (daugan ii) sammenholdt med fagmandens kendskab til sildenafils egen-
skaber og succes.
daugan ii
patentansøgning nr. wo 97/03675(daugan ii), som angår ”use of cgmp-phoshodi-
esterase inhibitors to treat impotence”, blev offentliggjort den 6. februar 1997 med pri-
oritet fra 14. juli 1995.
parterne er enige om, at daugan ii udgør den nærmeste kendte teknik.
                                             18
af patentansøgningen fremgår blandt andet:
     “…
     use of cgmp-phosphodiesterase inhibitors to treat impo-
     tence
     this invention relates to the use of tetracyclic derivatives which are potent
     and selective inhibitors of cyclic guanosine 3\5'-monophosphate specific
     phosphodiesterase (cgmp specific pde) in the treatment of impotence.
     …
     the compounds of the invention are potent inhibitors of cyclic guanosine 3',5-
     monophosphate phosphodiesterases (cgmp pdes). gb 9514464.8, which is
     the priority document for the present application describes the syntheses of
     the compounds of the invention and their utility in impotence. w095/19978,
     which was unpublished at the priority date of the present application, also
     describes the syntheses of the compounds of the invention and their utility in
     other diseases associated with inhibition of cgmp pdes. the compounds may
     be represented by the following general formula (i):
     …
     suitable individual compounds of the invention for use in the treatment of
     erectile dysfunction include:
     …
     (6r,12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-
     pyrazino[2', 1 ':6,1 ]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione; [tadalafil]
     …
     the specific compounds of the invention are:
     (6r, 12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-
     25 pyrazinop'.l'iö.lipyridois^-bjindole -1,4-dione (compound a); and
                                        19
… (compound b);
and physiologically acceptable salts an solvates (e.g. hydrates) thereof.
unexpectedly, it has now been found that compounds of formula (i), and in
particular compounds a and b, are useful in the treatment of erectile dysfunc-
tion. furthermore the compounds may be administered orally, thereby obvi-
ating the disadvantages associated with i.e. administration. thus the present
invention concerns the use of compounds of formula (i), and in particular
compounds a and b, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a phar-
maceutical composition containing either entity, for the manufacture of a
medicament for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunction
in a male animal, including man.
…
it has been shown that compounds of the present invention are potent and se-
lective inhibitors of cgmp specific pde. it has now been surprisingly found
that human corpus cavernosum contains three distinct pde enzymes. the
predominant pde has further surprisingly been found to be cgmp pde. as a
consequence of the selective pde v inhibition exhibited by compounds of the
present invention, the subject compounds can elevate cgmp levels, which in
turn can mediate relaxation of the corpus cavernosum tissue and consequent
penile erection.
although the compounds of the invention are envisaged primarily for the
treatment of erectile dysfunction or male sexual dysfunction, they may also
be useful for the treatment of female sexual dysfunction including orgasmic
dysfunction related to ciitoral disturbances
…
for administration to man in the curative or prophylactic treatment of the dis-
orders identified above, oral dosages of a compound of formula (i), and in
particular compounds a and b will generally be in the range of from 0.5-
800mg daily for an average adult patient (70kg). thus for a typical adult pa-
tient, individual tablets or capsules contain from 0.2-400mg of active com-
pound, in a suitable pharmaceutically acceptable vehicle or carrier, for admin-
istration in single or multiple doses, once or several times per day. dosages
for buccal or sublingual administration will typically be within the range of
from 0.1-400 mg per single dose as required. in practice the physician will de-
termine the actual dosing regimen which will be most suitable for an individ-
ual patient and it will vary with the age, weight and response of the particu-
lar patient. the above dosages are exemplary of the average case but there can
be individual instances in which higher or lower dosage ranges may be mer-
ited, and such are within the scope of this invention.
                                           20
   …
   thus the invention includes a pharmaceutical composition for the curative or
   prophylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal, including
   man, comprising a compound of formula (i), and in particular compound a
   or b, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharma-
   ceutically acceptable diluent or carrier,
   …
   the invention also provides a method of treating a male animal, including
   man, to cure or prevent erectile dysfunction which comprises treating said
   male animal with an effective amount of a compound of formula (i), and in
   particular compound a or b, or a pharmaceutical^ acceptable salt thereof, or
   a pharmaceutical composition containing either entity.
   …
   compounds a and b have been included in pharmacy formulations and de-
   tails of such formulations are given below.
   tablets for oral administration
a. direct compression
   the active ingredient was sieved and blended with the excipients. the resul-
   tant mix was compressed into tablets.
                                        21
   the active ingredient was sieved and blended with the excipients. the resul-
   tant mix was compressed into tablets.
b. wet granulation
   …
          22
…
capsules
…
                                        23
…
…
inhibitory effect on cgmp-pde
cgmp-pde activity of compounds of the present invention was measured us-
ing a one-step assay adapted from wells at al. (wells, j. n., baird, c. e., wu,
y. j. and hardman, j. g., biochim. biophys. acta 384, 430 (1975)).
…
the ic50 values for the compounds examined were determined from concen-
tration-response curves using typically concentrations ranging from 10nm to
10|am. tests against other pde enzymes using standard methodology also
showed that compounds of the invention are highly selective for the cgmp
specific pde enzyme.
-cgmp level measurements
rat aortic smooth muscle cells (rsmc) prepared according to chamley et al.
in cell tissue res. 177, 503 - 522 (1977) were used between the 10th and 25th
passage at confluence in 24-well culture dishes.
…
                                           24
   the compounds according to the present invention were typically found to
   exhibit an ic50 value of less than 500nm, and an ec50 value of less than 5. in
   vitro test data for representative compounds of the invention is given in fol-
   lowing table 1:
   table 1
   the above data demonstrates the ability of the subject compounds of the in-
   vention to inhibit cgmp pde, and hence their utility in the treatment of erec-
   tile dysfunction substantially as hereinbefore described.
                                       claims
1. use of a compound of formula (i):
   …
   for the manufacture of a medicament for the curative or prophylactic treat-
   ment of erectile dysfunction in a male animal, including man.
   2. use of a compound selected from
   (6r, 12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-
   pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole -1,4-dione; and
   …
   and physiologically acceptable salts and solvates thereof for the manufacture
   of a medicament for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunc-
   tion in a male animal, including man.
   …
                                        25
4. method for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunction in
a male animal, including man, comprising administration of a compound se-
lected from
(6r,12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-
pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indole -1,4-dione; and
(3s,    6r,12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-      methylene-
dioxyphenyl)-pyrazino[2',t: 6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione and physiolog-
ically acceptable salts and solvates thereof.
…
6. a pharmaceutical composition for the curative or prophylactic treatment of
erectile dysfunction in a male animal, including man, comprising a compound
selected from
(6r, 12ar)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-
pyrazino[2', 1 ':6,1 ]pyrido[3,4-b]indole -1,4-dione; and 12ar)-2,3,6,7,12,12a-
hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyo-pyrazino^'.l':
6,1]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione
…
and physiologically acceptable salts and solvates thereof, together with a
pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
7. a process for the preparation of a pharmaceutical composition according to
claim 5 for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a
male animal, including man, comprising formulating a compound of formula
(i), and physiologically acceptable salts and solvates thereof, with a pharma-
ceutically acceptable diluent or carrier.
8. a process for the preparation of a pharmaceutical composition according to
claim 6 for the curative or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a
male animal, including man, comprising formulating a compound selected
from
(6r,12ar)-2,3,6,7112,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-
pyrazinojz.i'ie.llpyridois^-bjindole -1,4-dione; and
…
and physiologically acceptable salts and solvates thereof, together with a
pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
                                                  26
       9. a method of treating a male animal, including man, to cure or prevent erec-
       tile dysfunction which comprises treating said male animal with an effective
       amount of a pharmaceutical composition according to claim 5 or 6.
       10. use of a pharmaceutical composition according to claim 5 or 6, for the
       manufacture of a medicament for the curative or prophylactic treatment of
       erectile dysfunction in a male animal, including man.
       …”
dokumenter vedrørende sildenafil m.v.
dokumenter publiceret før prioritetsdatoen
til illustration af fagmandens viden som sildenafil på prioritetstidspunktet er
fremlagt en række artikler vedrørende sildenafil, der alle er blevet publiceret for-
ud for prioritetsdatoen for stridspatentet.
i artiklen ”sildenafil: an orally active type 5 cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhi-
bitor for the treatment of penile erectile dysfunction” af blandt andre mitradev boolell,
der blev publiceret i international journal of impotence research i 1996, fremgår
blandt andet:
       ”sildenafil (viagratm, uk-92,480) is a novel oral agent under development for
       the treatment of penile erectile dysfunction. erection is dependent on nitric
       oxide and its second messenger, cyclic guanosine monophosphate (cgmp).
       however, the relative importance of phosphodiesterase (pde) isozymes is not
       clear. we have identified both cgmp- and cyclic adenosine monophosphate-
       specific phosphodiesterases (pdes) in human corpora cavernosa in vitro. the
       main pde activity in this tissue was duo to pde5, with pde2 and 3 also identi-
       fied. sildenafil is a selective inhibitor of pde5 with a mean ic50 of 0.0039 µm.
       in human volunteers, we have shown sildenafil to have suitable pharmacoki-
       netic and pharmacodynamic properties (rapid absorption, relatively short
       half-life, no significant effect on heart rate and blood pressure) for an oral
       agent to be taken, as required, prior to sexual activity. moreover, in a clinical
       study of 12 patients with erectile dysfunction without an established organic
       cause, we have shown sildenafil lo enhance the erectile response (duration
       and rigidity of erection) to visual sexual stimulation, thus highlighting the im-
                                                27
      portant role of pde5 in human penile erection. sildenafil holds promise as a
      new effective oral treatment for penile erectile dysfunction.
      …
      clinical study
      the efficacy of sildenafil on penile erectile activity was evaluated in 12 pa-
      tients who had a history of penile erectile dysfunction of at least six months
      duration. on clinical evaluation there was no obvious organic cause for penile
      erectile dysfunction. patients were excluded from the study if there was evi-
      dence of neurovascular disease on clinical evaluation, diabetes, drug or alco-
      hol abuse, or other established causes for their penile erectile dysfunction.
                       the study was a double-blind, placebo-controlled, ran-
      domised, four-way crossover design. a period of at least three days was al-
      lowed between consecutive treatment periods to ensure that there was ade-
      quate clearance of sildenafil from the circulation. on each dosing period, pa-
      tients were admitted to a hospital bed with complete privacy. they received
      a single dose of sildenafil (10, 25 or 50mg) or placebo. each dose was followed
      by visual sexual stimulation (vss) starting 30min post-dose and lasting for
      two
      hours. vss was provided by viewing of sexually explicit material chosen from
      a selection of videos and magazines. drug efficacy on penile erectile activity
      was evaluated by measurement of penile rigidity at the base and tip of the pe-
      nis by penile plethysmography (rigiscan, dacomed corporaion). the study
      was approved by the local ethics committee.
      …”
i 1997 blev der i british journal of urology offentliggjort et abstract med titlen “oral
sildenafil (viagratm) for the treatment of erectile dysfunction”, der vedrørte et forsøg
udført af irwin goldstein og robert feldman. af det pågældende resumé fremgår
blandt andet:
      ”…following a 2- to 4-week placebo run-in period, 416 patients from 22 sites
      were randomly allocated to receive placebo or 5, 25, 50, or 100 mg of sildenafil
      in an 8-week double-blind treatment study. efficacy was assessed by a self-
      administered, 15-item, erectile function questionnaire (the iief) and a global
      efficacy question (geq; “did treatment improve your erections?”). the iief
      addressed the ability to achieve (q3) and maintain (q4) an erection satisfac-
      tory for sexual intercourse, with responses graded on a scale from 0 (no sex-
      ual activity) or 1 (almost never or never) to 5 (almost always or always). safety
      was evaluated by routine laboratory tests and by the recording of adverse
                                                 28
       events (aes). following 8 weeks of double-blind treatment, the results were
       as follows:
       responses to other iief questions showed similar dose-response relationships
       for other aspects of erectile and sexual functioning. the most common aes
       were headache (2,4-11%), flushing (0-8,5%), dyspepsia (0-8,5%), and diarrhea
       (0-4,9%), which were predominantly of mild severity. the results indicate that
       sildenafil is an effective, well-tolerated, oral treatment for patients with ed of
       broad-spectrum etiology.”
til illustration af forskellene på forsøg med pde-inhibitorer på henholdsvis dyr
og mennesker er fremlagt artiklen ”the effect of the specific phosphodiesterase (pde)
inhibitors on human and rabbit cavernous tissue in vitro and in vivo” af blandt andre
christian g. stief. af artiklen, der blev publiceret i the journal of urology i april
1998, fremgår:
       ”…
                                           abstract
       …
       conclusions: milrinone strongly relaxes human cavernous smooth muscle
       cells but it exhibits low relaxant effects in the rabbit cavernous tissue. in hu-
       man tissue, sildenafil was equieffective with milrinone in vitro. in vivo, mil-
       rinone induced a good erectile response in humans but a poor erectile effect
       in rabbits. our results support a possible potential for selective pde-iii and -
       v inhibitors in the treatment of impotence and give further evidence that the
       rabbit is an animal model of limited value to study the effects of drugs on cav-
       ernous smooth muscle tone regulation in vivo.
       …
       we have previously described the characterization of 3 different pde-isoen-
       zymes in the human cavernous tissue (pde iii, pde iv and pde v), with pde
       iii exhibiting the most important functional significance.
                 the aim of the following study was to examine the effect of different
       pde-inhibitors on human and rabbit cavernous tissue in vitro and in vivo.
       …”
                                              29
artiklen “oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction” af blandt andre m.d.
irwin goldstein blev offentliggjort den 14. maj 1998 i the new england journal of
medicine. heraf fremgår blandt andet:
      ”…
      on the basis of these evaluations, the men were classified as having organic,
      psychogenic, or mixed erectile dysfunction. of the 861 men studied, 605 (70
      percent) were judged to have organic erectile dysfunction, 99 (11 percent) to
      have psychogenic erectile dysfunction, and 157 (18 percent) to have mixed
      erectile dysfunction. men were excluded if they had penile anatomical de-
      fects, a primary diagnosis of another sexual disorder (e.g., premature ejacula-
      tion), spinal cord injury, any major psychiatric disorder not well controlled
      with treatment, poorly controlled diabetes mellitus, active peptic ulcer dis-
      ease, a history of alcohol or substance abuse, major hematologic, renal, or he-
      patic abnormalities, or a recent (within the previous six months) stroke or my-
      ocardial infarction or if they were receiving nitrate therapy. other erectile-
      dysfunction therapies were discontinued at the time of screening (four weeks
      before the subjects received the study medication). sildenafil (viagra) and an
      identical-looking placebo were supplied by pfizer. the men were instructed
      to take a dose approximately one hour before planned sexual activity but not
      more than once daily. the protocols were approved by the institutional re-
      view board at each center, and all the men gave written informed consent.
      …
                                         results
      the base-line characteristics of the men with erectile dysfunction enrolled in
      each study were similar, but there were differences between the studies (ta-
      ble 1). the men in the dose–response study had had erectile dysfunction for
      longer periods, and fewer of them had organic erectile dysfunction. among
      the 532 men in the dose–response study, 465 (87 percent) completed the 24-
      week study (285 of 316 in the sildenafil group and 180 of 216 in the placebo
      group). among the 329 men in the dose-escalation study, 307 (93 percent)
      completed the 12-week study (154 of 163 in the sildenafil group and 153 of 166
      in the placebo group).
                      after 12 weeks of treatment in the dose-escalation study, the
      proportions of men taking 25, 50, or 100 mg of sildenafil were 2 percent (4
      men), 23 percent (38 men), and 74 percent (121 men), respectively. for the men
      taking placebo, the corresponding proportions were 0 percent, 5 percent (8
      men), and 95 percent (158 men). two hundred twenty-five men who com-
      pleted the 12-week study were enrolled to receive open-label sildenafil for an
      additional 32 weeks.
      efficacy
                                        30
in the dose–response study, increasing doses of sildenafil were associated
with higher mean scores for the questions of the international index of erec-
tile function assessing frequency of penetration (question 3) and maintenance
of erections after sexual penetration (question 4) (p<0.0001) (table 2). the
mean scores for these questions did not vary according to the cause of erectile
dysfunction. for question 3, the percentage increases in mean score from base
line to the end of treatment were 60, 84, and 100 percent for the men who re-
ceived 25, 50, and 100 mg of sildenafil, respectively, as compared with an in-
crease of 5 percent for the men who received placebo. for question 4, the cor-
responding values were 121, 133, and 130 percent for the men who received
25, 50, and 100 mg of sildenafil, respectively, as compared with 24 percent for
those who received placebo.
…
                                              31
      …
      cessation and adverse effects of treatment
      …
      the most frequently reported adverse effects of sildenafil in the two studies
      were transient headache, flushing, dyspepsia, and rhinitis (table 3). transient
      visual disturbances (i.e., changes in the perception of color hue or brightness)
      were reported by some men. the frequency of these adverse effects increased
      with increasing doses of sildenafil, but the symptoms were usually mild and
      lasted a few minutes to a few hours after dosing. no man reported priapism
      during the studies.
      …”
af artiklen “use of sildenafil (viagra) in patients with cardiovascular disease”, der er
et “acc/aha expert consensus document” publiceret i januar 1999 fremgår:
      “…
      reported cardiovascular side effects in the normal healthy population are typ-
      ically minor and associated with vasodilatation (ie, headache, flushing, and
      small decreases in systolic and diastolic blood pressures). however, although
      their incidence is small, serious cardiovascular events, including significant
      hypotension, can occur in certain populations at risk. most at risk are individ-
      uals who are concurrently taking organic nitrates. organic nitrate prepara-
      tions are commonly prescribed to manage the symptoms of angina pectoris.
      the coadministration of nitrates and viagra significantly increases the risk of
      potentially life-threatening hypotension. therefore, viagra should not be pre-
      scribed to patients receiving any form of nitrate therapy.
      …
      there have now been > 3.6 million prescriptions (10) written for sildenafil, and
      4500 patients taking sildenafil have been followed up without any change in
      the above conclusions. a total of 69 deaths have been reported to the fda as
      of august 26, 1998, in patients who have used viagra (10,11). twenty-one
      were due to unknown causes, 2 due to stroke, and 46 related to probable car-
      diac events (10,11). twelve deaths involved a possible interaction between vi-
      agra and nitrates (10,11).
      …
      sildenafil is a potent inhibitor of pde5, with favorable selectivity (>1000-fold)
      for human pde5 over human pde2 (isozyme found predominantly in the
      adrenal cortex) (15), pde3 (found predominantly in smooth muscles,
      platelets, and cardiac tissue) (15), and pde4 (found predominantly in the
      brain and lung lymphocytes) (15) and moderate selectivity (>80-fold) over
      pde1 (a cgmp-hydrolyzing isozyme found predominantly in the brain, kid-
                                                32
       ney, and smooth muscle) (15). sildenafil is only 10-fold as potent for pde5 as
       for pde6 (an enzyme found in the photoreceptors of the human retina); this
       lower selectivity is presumed to be the basis for abnormalities related to color
       vision observed with higher doses or plasma levels of sildenafil (pfizer, un-
       published data).
       …
       b. pharmacokinetics and metabolism
       sildenafil is rapidly absorbed after oral administration, with absolute
       bioavailability of ≈ 40%. plasma concentrations peak within 30 to 120 minutes
       (median, 60 minutes) of oral dosing in the fasted state. sildenafil is primarily
       metabolized by the cytochrome p450 3a4 (major route) and 2c9 (minor route)
       hepatic microsomal isoenzymes, which convert it to an active n-desmethyl
       metabolite that has been shown to possess 50% of the parent drug’s potency
       for inhibiting pde5. plasma concentrations of this metabolite are ≈40% of
       those seen for sildenafil, so that the metabolite accounts for ≈20% of the phar-
       macological effects of sildenafil. sildenafil and its active metabolite are both
       highly bound to plasma proteins (≈96%), and their terminal half-lives are ≈4
       hours each.
       …”
dokumenter publiceret efter prioritetsdatoen
der er endvidere fremlagt følgende dokumenter, der alle er publiceret efter prio-
ritetsdatoen for stridspatentet:
john m. tomlinson og david wright:”impact of erectile dysfunction at its subsequent
treatment with sildenafil: qualitative study”, publiceret den 29. marts 2004.
raymond c. rosen, kerstin r. allen, xiao ni og andre b. araujo: “minimal clini-
cally important differences in erectile function domain of the international index of erec-
tile function scale”, publiceret den 30. juli 2011. i artiklens konklusion er anført:
       “…conclusions: the contextualization of treatment-related changes in terms
       of clinically relevant improvement is essential to understanding treatment ef-
       ficacy, to interpreting results across studies, and to managing patients effec-
       tively. this analysis provides, for results across studies, anchor-based esti-
       mates of mcids in the ef domain score of the iief…”
                                             33
produktresumé for viagra vedrørende tabletter med henholdsvis 25, 50 og 100 mg
sildenafil.
dokumenter vedrørende godkendelsen af markedsføring af cialis
ved kommissionens beslutning af 12. november 2002 fik eli lilly tilladelse til at
markedsføre cialis som tabletter i styrkerne 10 og 20 mg.
det europæiske lægemiddelagentur (emea) udarbejdede i 2005 en vurderings-
rapport (epar scientific discussion). heraf fremgår blandt andet:
      ”this module reflects the initial scientific discussion for the approval of
      cialis. for information on changes after approval please refer to module 8.
      …
      composition
      cialis contains 10 mg or 20 mg of tadalafil as active ingredient presented in
      the form of film-coated tablets.
      …
      clinical pharmacology
      pharmacodynamics
      tadalafil primary pharmacology has been assessed in four studies using
      “populations models”.
      population models were developed in three phase 2 studies (lvac, lvbf and
      lvbg) in which co-precipitate tablets were used. in these studies, tadalafil
      was administered at dosages ranging from 2 mg to 100 mg.
      the final model was developed in a phase 3 trial (lvce) using tadalafil mar-
      ket-image tablets up to 10 mg in an “as needed” dose regimen.
      all population pharmacodynamic modelling was based on responses to the
      sexual encounter profile (sep) questionnaire and the international index of
      erectile function (iief) questionnaire.
      …
      metabolism
                                          34
tadalafil is predominantly metabolised by the cytochrome p450 (cyp) 3a4
isoform and several inactive metabolites have been identified in plasma, urine
or faeces: the methylcatecol glucuronide that is the main circulating metabo-
lite in plasma, the catechol glucuronide, two hydroxylated compounds, and
the catechol derivate (in some subjects).
excretion
tadalafil is excreted predominantly as inactive metabolites, mainly in the fae-
ces (approximately 61 % of the dose) and to a lesser extent in the urine (ap-
proximately 36 % of the dose).
…
clinical efficacy
the clinical trials were performed according to gcp standards and agreed in-
ternational ethical principles.
dose response studies
dose finding studies have explored doses ranging from 2 mg to 100 mg. all
doses have shown differences to placebo. although the 2.5 mg dose did not
show efficacy so as to be considered an efficacious treatment for erectile dys-
function, it does show differences to placebo in its achievement of a cmax
(unbound concentration) about 8 times the ic50 after a single 2.5 mg oral dose.
nonetheless a dose-related effect was observed; 100 mg appeared to be the
worst tolerated.
it is noted that dose-finding studies were performed using the same clinical
subjective variables as those used in pivotal clinical trials.
all studies tested fixed doses in parallel groups. no dose titration studies
have been performed trying to explore responses to higher doses in patients
without adequate response to 10-20 mg.
dose titration was performed in two long-term studies that were open label
extensions of the efficacy controlled clinical trials. doses of 5, 10, 25 and 50 mg
(co-precipitate formulation) were used in one study, and doses of 5, 10, and
20 mg (market image formulation) were used in the other. although in these
studies the expected spontaneous trend is to achieve the higher dose if toler-
ated, at least one third of the patients remained on the 25 mg dose without in-
creasing to 50 mg.
although 5-mg, 10-mg, and 20-mg doses have not been directly compared
within a single study, there have been two comparisons of 10 mg with 5 mg
and two comparisons of 20 mg with 10 mg. because the results of both sets of
                                          35
comparisons were consistent, these results are considered to be sufficient to
establish a positive dose-response relationship in the range of 5 mg to 20 mg.
the doses of 10 and 20 mg (final formulation) were further tested in phase iii
trials.
…
patients were instructed to take the tadalafil dose on demand, at any time
prior to anticipated sexual activity with the limit of a maximum frequency of
one (1) dose per day. it seems that the dosing instructions were deliberately
non-specific and that tadalafil could be taken without regard to specific tim-
ing relative to sexual activity and without regard to food or alcohol.
…
efficacy results
…
the superiority of tadalafil 20 mg versus placebo was statistically significant
and clinically meaningful in all three co-primary variables and in all the tri-
als. in all studies, doses of 2.5 mg, 10 mg, and 20 mg tadalfil significantly im-
proved responses to sep question 2. the 5 mg dose significantly improved
the response to sep question 2 in study lvce. in all studies, all doses signifi-
cantly improved patients’ ability to maintain their erection for successful in-
tercourse compared with placebo. the mean improvement for all doses was
at least 19%.
…
treatment with tadalafil 5 mg, 10 mg, and 20 mg provided significant im-
provement in the overall satisfaction domain in all studies. all doses of
tadalafil showed statistically significant improvement in iief question 3 com-
pared with placebo in all studies. in all studies, 2.5mg, 10mg, and 20 mg
tadalafil demonstrated a statistically significant improvement in the iief
question 4 compared with placebo. the 5 mg dose of tadalafil significantly
improved the response to question 4 in study lvce but not in study lvbn
(p=0.066).
…
with respect to the choice of the starting dose, 20 mg or 10 mg, the applicant
was of the view that the starting dose should be 20 mg and doses may be sub-
sequently lowered based on individual response and tolerability. it was ar-
gued that because failure of ed therapy can worsen the psychological aspects
of ed, patients should be treated initially with the most effective dose that is
safe and well tolerated. this method of treatment of titrating downwards has
not been the rule with previously accepted pde5 inhibitors and is not neces-
sarily the optimal strategy taking into account that only a few patients are ex-
pected to obtain more benefit from the 20 mg dose than with the 10 mg dose.
therefore a starting dose of 10 mg was finally agreed.
…
                                          36
• comparative efficacy
the comparative efficacy with sildenafil 50 and 100 mg is unclear. three ac-
tive comparator trials are submitted one of them with characteristics of a pi-
lot study.
in the first well-designed placebo controlled trial, tadalafil 5 or 10 mg ap-
peared superior to placebo but it did not reach the non-inferiority margin as
compared to sildenafil 50 and 100 mg.
in another study, tadalafil at the maximum 20 mg is compared to sildenafil 50
mg and 100 mg, but several deficiencies in the design preclude the acceptance
of non-inferiority.
       as many as half of the patients suffered from mild ed and it seems
          that there were patients included that did not suffer from erectile
          dysfunction according to the baseline iief scores. scores of 27 and 30
          are the upper limit of the basal iief scores (normal 26-30).
       sildenafil (and tadalafil) was recommended to be taken 1-5 hours be-
          fore sexual activity. however spc recommends that sildenafil
          should be taken one hour before sexual activity, based on pk/pd and
          clinical considerations. a window of 5 hours is considered too large
          and may have resulted in a lack of efficacy with sildenafil.
the comparison of the tadalafil efficacy results to those historically shown in
the sildenafil trials is also very difficult because the patient populations and
trial design are different. it is noted that in most studies the tadalafil popula-
tion excluded those with prior lack of response to sildenafil and therefore,
higher rates of response may be expected from tadalafil trials. also, some rele-
vant groups of patients such as those who had radical prostatectomy (or other
pelvic surgery) or spinal cord injury, with expected lower rates of success,
have been excluded from tadalafil studies, while included in sildenafil
trials.
therefore, the comparative efficacy of tadalafil versus sildenafil is unknown.
however, considering that this is a symptomatic treatment and that the as-
sessment of individual responses to both products is feasible, it is considered
acceptable to base the approval of efficacy only in comparison to placebo.
• long term efficacy
after reviewing results from the 6 months trial (lvcq), there is no evidence
of the development of tolerance in efficacy.
…
                                               37
       efficacy
       the efficacy of tadalafil at 10 and 20mg doses has been adequately demon-
       strated. the 20 mg has not been proven substantially more efficacious than 10
       mg (which is clearly better than placebo).
       …
       the agreed posology recommends that tadalafil “can be taken up to 12 hours
       and as early as 30 minutes prior to sexual activity”. the maximum recom-
       mended dosing frequency is once per day and daily use of tadalafil is strongly
       discouraged.
       …”
eli lilly ansøgte den 24. maj 2006 om en udvidelse af tilladelsen til markedsføring
af cialis, således at det tillige omfattede tabletstyrkerne 2,5 og 5 mg. kommissio-
nen meddelte tilladelse hertil ved beslutning af 20. juni 2007.
emea’s vurderingsrapport (epar scientific discussion) af 26. april 2007 har væ-
ret fremlagt i sagen. af rapporten fremgår blandt andet:
       ”…
       lilly icos limited has submitted an application through the centralised pro-
       cedure for cialis filmcoated tablet containing 2.5 mg and 5 mg of the active
       substance tadalafil.
       the application is an extension of the existing cialis 10 mg and 20 mg film-
       coated tablets (eu/1/02/237/001)- (eu/1/02/237/002-005) approved in novem-
       ber 2002 in accordance with article 8.3 (i) of directive 2001/83/ec.
       as an alternative, the applicant applied for a new regimen: the new strengths
       (2, 5 mg and 5 mg) would be taken once daily as opposed to the current ap-
       proved as-needed regimen (10 mg and 20 mg) used in the general population
       of patients with erectile dysfunction.
       …
       4 clinical aspects
       introduction
       …
       the present extension application concerned new proposed doses of 2.5 and
       5 mg tadalafil film-coated tablets to be used once a day in the treatment of
       erectile dysfunction. the proposed recommended starting dose is 5 mg
                                              38
      tadalafil orally once a day for most patients. the 2.5 mg dose of tadalafil may
      provide efficacy for some men; therefore, the 5 mg tadalafil may be decreased
      to 2.5 mg tadalafil once a day based on individual tolerability.
      the clinical development program to support these new proposed doses (5mg
      and 2.5 mg used once a day) consisted of the 3 phase iii randomised, double-
      blind, placebo controlled, parallel design multicenter studies e.g:
      …
      additionally, to support the new dosing regimen ‘once a day administration’
      for 2.5 and 5 mg tadalafil, the applicant provided a pharmacokinetic (pk)
      analysis from a subset of subjects enrolled in the phase 3 study h6d-mc-
      lvfp. the results from this pk analysis were compared with the results ob-
      tained from a subset of subject enrolled in the phase 3 study h6d-mc-lvce
      ‘as needed administration’, previously submitted in the original maa.
      …
      pharmacokinetics
       pharmacokinetics for once-a-day dosing of tadalafil 2.5 and 5 mg.
      …”
produktresumé og indlægsseddel for cialis har været fremlagt i sagen.
dokumenter vedrørende mylans lægemiddel
der er fremlagt resumé over produktkarakteristika for tadalafil ”mylan” for tab-
letstyrken 5 mg.
det er mellem parterne enighed om, at lægemidlet cialis og tadalafil ”mylan” er
i samme substitutionsgruppe.
                                               39
eksperterklæringer fremlagt af parterne
der er til brug for denne sag og tidligere sager om samme patent afgivet en ræk-
ke eksperterklæringer.
dr. irwin goldstein har til brug for en tidligere sag afgivet eksperterklæring af 8.
august 2017. af denne fremgår:
      “…
      2. material instructions
      2.1 i have been asked by hogan lovells, acting for icos corporation and eli
            lilly and company (“lilly”), to act as an expert in these proceedings and
            to provide this report, which i understand will be relied upon by lilly in
            these proceedings. i have been asked to prepare this report on the basis
            of what was known in april 1999 in relation to ep 1 173 181 b3 (“the
            patent”) and this is what i have done except where expressly stated oth-
            erwise. references throughout this document to the “priority date”
            mean 30 april 1999.
      …
      2.3 for the purpose of preparing this report, i have been provided with and
            have read copies of the following documents, of which i am the first au-
            thor:
                  a) goldstein i, feldman r and the sildenafil study group (1997)
                     oral sildenafil (viagra™) for the treatment of erectile dysfunction.
                     abstract 356, br j urol 80(s2):91 (“goldstein 1997”); and
                  b) goldstein i, lue t, padma-nathan h, rosen r, steers w and
                     wicker p (1998) oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunc-
                     tion. nejm 338(20): 1397-1404 (“goldstein 1998”).
      2.4 i hereby confirm that i have no personal interest in the outcome of the
            abovementioned dispute. i provide this opinion on the basis of my own
            knowledge and convictions and i am not influenced by the compensa-
            tion i receive from the attorneys of lilly at my customary rates.
      2.5 in this report, i set out what the above referenced documents would have
            taught the skilled person at the priority date and the conclusion the
            skilled person would have drawn in the light of these documents.
      3.    the disclosure of goldstein 1997
                                       40
3.1 goldstein 1997 is a short abstract consisting of only three paragraphs that
    briefly reports the results of a multicentre, double-blind, placebo-con-
    trolled study of 416 male outpatients with erectile dysfunction treated
    with 5mg, 25mg, 50mg, and l00mg sildenafil or placebo over a period of
    8 weeks. due to the nature of the abstract, there are only limited details
    presented as regards the selection and characteristics of the treated pa-
    tients and the results of that treatment. efficacy was assessed using the
    international index of erectile function (“iief”), an erectile function
    questionnaire, and the global efficacy question (“geq”: did treatment
    improve your erections?). two key questions in the iief are question 3
    (“q3”: ability to achieve an erection) and question 4 (“q4”: ability to
    maintain an erection). the iief uses a scale from 0 to 5 to measure erec-
    tile
    function. the grading for the scale is as follows:
3.2 as the measure of efficacy, the mean results for q3, q4 and the geq are
    provided in the only table in goldstein 1997. for ease of reference, the ta-
    ble is copied below:
3.3 as can be seen in the table, those patients that were given placebo had a
    mean score of 2.00 for q3 and 2.05 for q4. this score corresponds to pa-
    tients achieving and maintaining an erection less than half the time sex-
    ual activity was attempted.
                                          41
3.4 those patients that were given the 5mg dose of sildenafil achieved only
     slightly better results as compared to placebo with a mean score of 2.69
     for q3 and 2.4 for q4. the patients were still only achieving and main-
     taining an erection less than half of the time sexual activity was at-
     tempted. the mean scores for those patients given the 25mg dose of silde-
     nafil were 2.93 for q3 and 2.95 for q4. this is a better improvement over
     placebo as, on average, patients were achieving and maintaining an erec-
     tion about half of the tune sexual activity was attempted.
3.5 the most effective doses compared to placebo are 50mg and 100mg silde-
     nafil. it is only at these doses that the score for q3 (3.28 and 3.69 for 50mg
     and 100mg, respectively) and q4 (3.32 and 3.60 for 50mg and 100mg, re-
     spectively) show that, on average, patients achieve and maintain an erec-
     tion more than half the time.
3.6 the disclosure of goldstein 1997 is however limited to the mean iief and
     geq scores compared to placebo. it does not include the detail of the full
     study design or results, but is a brief summary of the clinical trial con-
     ducted, e.g. without indicating respective mean baseline values for the
     different treatment groups.
3.7 the most common adverse events were headache, flushing, dyspepsia
     and diarrhea which were predominantly mild in severity as explicitly
     stated in the abstract. accordingly, the abstract concludes that sildenafil
     was well tolerated.
4. the disclosure of goldstein 1998
4.1 in contrast to the 1997 abstract, goldstein 1998 is a comprehensive report
     on three clinical trials subsequent to that reported in goldstein 1997: a
     24-week dose-response study in which 532 men were treated with doses
     of 25mg, 50mg, 100mg sildenafil or placebo (“dose-response study”); a
     12-week dose-escalation study in which 329 men were treated initially
     with a 50mg dose of sildenafil or placebo and allowed to increase the
     dose to 100mg or decrease the dose to 25mg based on efficacy and toler-
     ability (“dose escalation study”); and a 32-week open label extension
     study with 225 men.
4.2 in the dose-response study, increasing doses of sildenafil were associ-
     ated with higher mean scores for q3 and q4 (page 1399, left hand col-
     umn and table 2) compared to baseline scores which also confirms the
     observation in goldstein 1997 with doses from 5mg to 100mg sildenafil
     compared to placebo. more specifically, the frequency of penetration and
                                        42
    the maintenance of erections after penetration increasingly improved
    with doses of 25mg, 50mg or 100mg sildenafil compared to baseline
    scores (page 1402, right hand column). after 24 weeks of treatment, im-
    proved erections were reported by 56%, 77% and 84% of the men taking
    25, 50 and 100mg sildenafil, respectively, as compared with 25% of those
    taking placebo (page 1400, right hand column).
4.3 the dose escalation study, which allowed dose adjustments by the pa-
    tients, showed a clear preference by these patients (and their physicians)
    for higher doses of sildenafil. notably, after 12 weeks of treatment where
    patients could titrate the dose up to 100mg or down to 25mg starting
    from 50mg, the proportion of men taking 25, 50 or 100mg of sildenafil
    were 2% (4 men), 23% (38 men) and 74% (121 men), respectively (page
    1399, left hand column).
4.4 the most frequently reported adverse effects of sildenafil in the dose-re-
    sponse study and the dose escalation study were transient headache,
    flushing, dyspepsia, rhinitis and transient visual disturbances. it is re-
    ported that the frequency of adverse effects increased with increasing
    doses of sildenafil, but the symptoms were usually mild and lasted a few
    minutes to a few hours after dosing (page 1401, left hand column).
4.5 these clinical trials are described comprehensively in goldstein 1998.
    they demonstrate that compared to baseline scores, better efficacy can
    be achieved at higher doses of sildenafil. more importantly, goldstein
    1998 shows that 100mg sildenafil was the preferred dose for the vast ma-
    jority of the patients, with 74% of patients choosing that dose (despite a
    higher incidence of side effects) and very few patients (2%) choosing the
    25mg dose.
5.  what goldstein 1997 and goldstein 1998 teach the
    skilled person
5.1 the limited results and conclusions reported in goldstein 1997 show the
    skilled person that even though there is a small effect for questions q3
    and q4 of the iief score and the geq question at a dose of 5mg silde-
    nafil compared to placebo, a far better score can be achieved at higher
    doses, with 100mg resulting in the most improved scores for q3 and q4
    with tolerable side effects. as baseline scores are not reported in gold-
    stein 1997 (as they are in goldstein 1998; table 2 on page 1400), the skilled
    person would not have drawn conclusions as to the clinical efficacy of
    the various doses reported in goldstein 1997. accordingly, he would not
                                       43
    have relied solely on goldstein 1997 when searching for a therapeutic
    dose of sildenafil when goldstein 1998 was also available.
5.2 goldstein 1998 is a peer-reviewed journal article published in the new
    england journal of medicine. it is a detailed report on the evaluation of
    efficacy and safety of the doses of 25, 50 and 100mg of sildenafil in clini-
    cal studies. the skilled person at the priority date would find signifi-
    cantly more information in this publication than in goldstein 1997 and it
    would be clear from the study design of clinical trials in goldstein 1998
    that 5mg was not considered a therapeutically suitable dose of sildenafil;
    rather the focus had shifted to the higher doses of 25mg, 50mg and 100mg
    sildenafil.
5.3 compared with the previous study reported in goldstein 1997, the clini-
    cal trials reported in goldstein 1998 had longer treatment periods. in the
    dose escalation study, the decision of the dose was left to the patients.
    from goldstein 1998, the skilled person would have seen that patients
    clearly preferred the highest dose (100mg) of sildenafil. additionally, the
    skilled person would have noted that only a very small number of pa-
    tients chose the lower, 25mg dose, indicating that the clinical effect of
    such dose was insufficient for most of the patients (but may be useful for
    certain patient populations, such as those with an impaired metabolism
    which will have increased plasma levels of sildenafil when taking the
    same dose compared to patients with unimpaired metabolism). al-
    though there was a higher incidence of side effects at the higher doses,
    the side effects were tolerated and the preference of patients was clearly
    for maximum efficacy. i believe the skilled person would not have ig-
    nored the clear preference for 100mg sildenafil when reading goldstein
    1998.
5.4 in 1999, the skilled person would have been aware of both goldstein 1997
    and goldstein 1998 and would see that the clinically relevant doses of
    sildenafil were 25mg, 50mg and 100mg, with a clear preference for the
    higher doses. the skilled person would not have expected a dose of 5mg
    sildenafil to produce a clinically relevant level of improvement in the
    treatment of erectile dysfunction.
5.5 overall, at the priority date, the skilled person would have known that
    there was a dose-dependent increase in efficacy for sildenafil, where a
    better response was achieved at higher doses. the skilled person would
    have also known that patients preferred the highest dose, i.e. most of the
    patients preferred 100mg sildenafil. the skilled person would have been
    aware that 100mg sildenafil was effective and tolerated by the vast ma-
                                               44
          jority of the patients in the clinical trials. while using a lower dose may
          have minimized side effects, a lack of a clinically significant improve-
          ment would have rendered lower doses of sildenafil irrelevant for the
          vast majority of patients in clinical practice.
     5.6 if the skilled person were to develop another pde5 inhibitor and the ex-
          perience with sildenafil at the priority date was somehow relevant, he
          would have been aware of both goldstein 1997 and goldstein 1998. the
          skilled person would have considered the patient's clear preference for
          higher doses, i.e. for reliable efficacy with tolerable side effects. conse-
          quently, he would aim for high doses to maximize efficacy in order to
          provide a treatment option therapeutically comparable to 100mg silde-
          nafil.
     …”
dr. gerald b. brock har den 30. november 2018 afgivet følgende erklæring:
    45
”…
 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73                                     74
…”
md, phd annamaria giraldi har i en eksperterklæring dateret 3. december 2018
anført følgende:
    75
”…
 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85                                        86
…”
professor ulf simonsens har afgivet eksperterklæring af 28. november 2018, hvoraf
fremgår:
    87
”…
 88 89 90 91 92 93 94                                            95
…”
professor dr. gerald b. brock, professor dr. ph.d. annamaria giraldi og professor
ulf simonsens cv’er er fremlagt i sagen.
forbudssag mod sandoz a/s
eli lilly har tidligere anlagt en forbudssag mod sandoz a/s ved sø-og handels-
retten, der vedrørte spørgsmålet om, hvorvidt sandoz ved fremstilling, salg og
markedsføring af det generiske lægemiddel tadalafil ”sandoz” i tabletterne med
styrkerne 2,5 mg, 5 mg og 10 mg tadalafil krænkede eli lillys rettigheder i hen-
hold til stridspatentet.
den 15. juni 2018 afsagde sø- og handelsretten kendelse om, at betingelserne for
at nedlægge forbud mod tadalafil ”sandoz” i tabletter med styrkerne 2,5 og 5 mg
tadalafil var opfyldt, idet retten fandt det sandsynliggjort, at stridspatentet var gyl-
                                                96
digt, og det var ubestridt, at tabletterne med 2,5 og 5 mg tadalafil krænkede paten-
tet, hvis det var gyldigt. derimod fandt retten det ikke sandsynliggjort, at tablet-
ter med styrken 10 mg tadalafil udgjorde en indirekte krænkelse af eli lillys ret.
forbuddet mod tadalafil ”sandoz” i tabletter med 2,5 og 5 mg tadalafil blev ned-
lagt den 25. juni 2018, efter at eli lilly havde stillet sikkerhed.
forklaringer
der er under sagen afgivet forklaring af professor dr. gerald b. brock, professor
dr. ph.d. annamaria giraldi og professor ulf simonsen.
gerald b. brock har tidligere afgivet forklaring i sø- og handelsretten i forbudssa-
gen mellem eli lilly og sandoz. af forklaringen gengivet i kendelse af 15. juni 2018
fremgår:
       ”gerald brock har forklaret bl.a., at han er urolog. da han havde færdiggjort
       sin uddannelse, fortsatte han med et fellowship i neurourologi på university
       of california i san francisco. han har haft en række akademiske stillinger,
       men de seneste 10 år har han været professor på kirurgisk afdeling. derud-
       over har han været program director, hvor han har undervist i urologi. han
       har ledet et grundvidenskabeligt forskningslaboratorium. han har haft et uaf-
       hængigt laboratorium siden 1993, hvor de ser på dyremodeller for erektil dys-
       funktion. han har udgivet mere end 200 peer reviewed artikler i medicinsk
       litteratur. han er pt. president of the canadian urology association og secre-
       tary general of the international society for sexual medicine. han har de se-
       neste 25 år været aktivt involveret i kliniske forsøg og udvikling og klinisk er-
       faring indenfor erektil dysfunktion.
       hans arbejde for farmaceutiske virksomheder udgør ca. 15 % af hans samle-
       de arbejde, og heraf udgør arbejdet for eli lilly ca. 30 %. dette har ikke påvir-
       ket indholdet af de eksperterklæringer, som han har afgivet. hans rolle er at
       optræde som ekspert i retten, hvor han skal bidrage med sin ekspertise på en
       ærlig måde. dette er og har altid været hans intention. han har aldrig været
                                         97
ansat i en medicinalvirksomhed. fra 1999 og frem til 2014 deltog han i et ad-
visory board hos eli lilly, og han har også i den forbindelse været involveret
i nogle retssager vedrørende ”cialis”. han modtog ikke løn for sin deltagelse
i det pågældende advisory board, men han blev dog kompenseret for selve
dagen.
han kan vedstå indholdet af sine erklæringer af 31. januar og 15. marts 2018.
forud for afgivelse af erklæringerne havde han gjort sig bekendt med strids-
patentet og 036-patentansøgningen. dernæst havde han læst al relevant litte-
ratur, herunder daugan, oren, anderson og stoner, eksperterklæringer samt
emea-rapporterne fra 2005 og 2007 (hhv. european public assessment re-
port for cialis og epar scientific discussion cialis).
som beskrevet i afsnit 4 i hans første erklæring bør fagmanden (the skilled
team) i begyndelsen af processen være et team bestående af en dygtig kemi-
ker, en dygtig formulator, og derudover har man brug for en, som kan eva-
luere toksikologien, og en som kan vurdere farmakokinetikken. efterfølgen-
de vil teamet omfatte en dygtig kliniker. klinikeren vil være nøglepersonen,
som kan evaluere de data, som teamet modtager, og klinikeren vil bidrage
med kliniske ideer og klinisk viden. på dette særlige terapeutiske område og
særligt i 1999 vidste man ikke, hvordan man skulle evaluere patienternes re-
spons. man vidste ikke, hvilken forbedring man havde brug for at se. af dis-
se grunde var den kliniske ekspertise særligt vigtig. ved erektil dysfunktion
skal patienten stimuleres, før medicinen virker. patientens respons kan påvir-
kes af stimuli, mental tilstand og andre faktorer. lige præcis med stridspaten-
tet og på dette terapeutiske område vil klinikeren spille en stor rolle. klinike-
ren vil også være den rette til at bestemme den rette dosis. dette hænger sam-
men med, at man ved erektil dysfunktion ofte kan se en statistisk forbedring,
men hvis patienten ikke kan trænge ind i sin partner, hjælper det ikke, og man
har ikke et effektivt produkt. hans baggrund for at udtale sig om teamet er,
at han har arbejdet i branchen og behandlet patienter i 25 år. han har derud-
over siddet i forskellige advisory boards for virksomheder og bidraget i man-
ge fase 2 forsøg.
det kan være svært at se på informationerne i dag og samtidigt skrue tiden
tilbage til 1999, hvor man forstod nogle aspekter på området, men de vidste
også, at de ikke kendte hele historien. de vidste eksempelvis, at der var 7 pde-
enzymer, og at 1-6 var velbeskrevet. de vidste endvidere, at ”viagra” virke-
de på pde 5, men de kunne ikke definere de øvrige pde’er. før produktet te-
stes på et menneske, som samtidigt stimuleres seksuelt, kan man ikke vide,
om produktet er effektivt. cross-talk kan beskrives således: “even though you
are targeting one particular second messenger, it will have impact in other physio-
logical bets”.
                                            98
i slutningen af 1999 vidste de en del om ”viagra”, som blev markedsført af
pfizer. de kendte til pde 1-6, til at pde 6 sad i øjet, og til at sildenafil havde
omkring 10 % cross-over, hvor det var 10 % så effektivt mod pde 6 sammen-
lignet med pde 5. det var årsagen til, at de så bivirkninger ved synet hos ca.
10 % af de mænd, som tog 100 mg ”viagra”. de vidste, at ”viagra” blev mar-
kedsført på verdensplan i doserne, 25, 50 og 100 mg. de vidste, at 100 mg var
den klart mest effektive dosis og også den dosis, som 75 % af patienterne fo-
retrak. de kendte til bivirkningerne, som var velbeskrevet i goldstein-artik-
len, og til at 50 mg og 100 mg var de mest anvendte doser. de fandt hurtigt
ud af, og det var tillige støttet i litteraturen, at 100 mg var den bedste dosis set
i forhold til effektivitet. af denne grund tolererede mange patienter mere ho-
vedpine og rødmen for at opnå en bedre erektion. en mand, der lider af erektil
dysfunktion, er ofte depressiv og frustreret. hvis han får en dosis, som ikke
er effektiv, vil han føle sig som en fiasko. hvis man ikke opnår en funktionel
erektion, har man ikke opnået ret meget. eksperter vil derfor også i dag star-
te med høj dosis på 100 mg. medicinen er meget sikker, og der er ikke alvor-
lige bivirkninger herved.
den vigtigste publikation på området er efter hans opfattelse goldsteins arti-
kel fra 1998. den var på forsiden af new england journal of medicine. det var
på mange måder en god undersøgelse, da den omfattede mange patienter, og
da den viste dosis, effekt og bivirkningsprofil. undersøgelsen viste bl.a., at 73
% af patienterne foretrak 100 mg, 25 % foretrak 50 mg, og kun 2-3 % foretrak
25 mg. artiklen er i overensstemmelse med hans egen kliniske erfaring med
”viagra” på dette tidspunkt.
boolells artikel om sildenafil fra 1996, som så på penisvæv, indeholder gode
fund. man definerede pde 3 og pde 5, og man mente, at pde 5 var den vig-
tigste. der blev udført farmakokinetiske undersøgelser på raske mennesker,
men de kliniske forsøg involverede kun 12 patienter. dernæst anvendte man
testmetoden rigiscan, hvor to ringe presses omkring penis. i en sådan situa-
tion kan det være svært at bevare en erektion, og patienten sættes i en meget
unaturlig situation. testmetoden anvendes ikke længere. boolells artikel vi-
ser ikke, at 10 mg viagra ville virke som et klinisk produkt.
goldsteins abstract fra 1997 kommer fra en præsentation, og den er således
ikke en udgivet artikel. det er forskning, som er blevet peer reviewed, men
hvor data ikke er gennemgået. man så på 400 patienter, som fik tildelt forskel-
lige doser på 5, 25, 50 eller 100 mg sildenafil. disse patienter blev sammenlig-
net med placebo. man ved ikke ret meget om patienterne, herunder deres ud-
gangspunkt. dette er kritisk, da man ikke kan måle en udvikling, når man ik-
ke kender patientens udgangspunkt. man kan ikke udlede, om patienten kan
                                        99
opnå og bevare en erektion længe nok til at kunne trænge ind i sin partner.
undersøgelsen fortæller derfor ikke ret meget. man kan heller ikke udlede af
undersøgelsen, at 5 mg ”viagra” ville have en klinisk effekt. foreholdt, at der
deltog omkring 400 patienter i goldsteins undersøgelse fra 1997, forklarede
vidnet, at der til sammenligning deltog mere end 800 patienter i goldsteins
undersøgelse fra 1998.
han er enig med goldsteins synspunkter i erklæringen fra 8. august 2017.
man kan ikke sammenligne goldsteins artikel fra 1998 og goldsteins abstract
fra 1997. artiklen fra 1998 er en meget detaljeret artikel indeholdende omfat-
tende studier, robuste data, bivirkninger m.m. både goldsteins abstract fra
1997 og 1998 artiklen viser dog, at 50 mg er den bedste dosis.
goldstein 1998 viser de almindelige bivirkninger ved både 50 og 100 mg, og
disse svarer til de bivirkninger, som man kendte til på prioritetstidspunktet.
han mente dengang og også i dag, at der er en forbindelse mellem pde 5-
hæmmere og bivirkningerne. hovedparten af bivirkningerne er vaskulære bi-
virkninger såsom hovedpine, øget blodtilførsel og rødmen. effektiviteten og
bivirkningerne hænger sammen på den måde, at produktet er mest effektivt,
når bivirkningerne sætter ind.
på prioritetstidspunktet fandtes produktet ”phentalomine”, som også skulle
indtages oralt. det virkede dog på en helt anden måde end ”viagra” og ”cia-
lis”.
hans laboratorium har brugt 25 år på at studere forskellige dyremodeller for
at forstå fysiologien ved erektion. de har bl.a. set på diabetes modeller og hy-
pertension modeller, og deres forskning afspejler, at brug af dyremodeller ved
stofudvikling ikke har megen validitet. dyrenes anatomi, fysiologi og meta-
bolisme er ofte meget forskellige fra menneskers. dernæst var der kun dyre-
modeller relateret til toksikologien, men ikke til effektiviteten.
ved udvikling af lægemidler foretager man prækliniske undersøgelser. dette
sker forud for fase 1 forsøg. ved de første undersøgelser på mennesker ser
man på sikkerhed og tolerance. der er tale om et specielt terapeutisk område,
hvor produktet kun virker ved seksuel stimulation, og hvor stoffets effektivi-
tet og stoffets potens ikke er det samme. potens viser, hvor effektivt man kan
hæmme enzymet. selektivitet viser, hvor effektivt man kan fokusere på det
ene enzym pde 5, mens effektivitet viser, at mænd, som ikke tidligere kunne
få en erektion, nu har en så forbedret erektion, at de kan gennemføre et sam-
leje med deres partner. ved erektil dysfunktion kan man altså ikke sidestille
stoffets potens med dets effektivitet.
                                         100
efter fase 1 har man fået farmakokinetiske data. man har c-max og eventuelt
andre sammenlignelige parametre. herefter indleder man fase 2, hvor man
gerne vil se en tolerabel dosis, som også er effektiv. man vil derfor anvende
en høj dosis i fase 2.
ved valget af dosis har det også betydning, hvordan stoffet absorberes og di-
stribueres i blodet. han ville gerne vide, hvor høj koncentrationen er i den
glatte muskel i penis, men det er ikke muligt. man må derfor læne sig op ad
blodkoncentrationen, som kan give dem et billede af, hvad de mener, der sker
inde i penis. dernæst ser man på de fysiologiske data, som kan give dem en
ide om, hvorvidt koncentrationen i blodet stemmer med den kliniske effekt.
metabolismen har også indflydelse på valget af dosis. et produkt mod erektil
dysfunktion kan virke helt fantastisk på patienten, men det vil ikke blive en
succes, hvis det først virker efter 5 timer.
i daugan ii beskrives en dosis i intervallet 0,5 mg - 800 mg for en gennemsnit-
lig voksen patient, mens der ved tabletter eller kapsler beskrives en dosis i in-
tervallet 0,2 mg – 400 mg. der gives efter hans opfattelse ingen vejledning for
så vidt angår dosis i daugan ii.
testen, som er beskrevet i daugan ii, er en in vitro-test, hvor man har udtaget
aortaceller fra rotter. der er ikke foretaget kliniske undersøgelser i daugan ii.
patentet beskriver stof a og b som de foretrukne, og man vidste, at ic50 for
”viagra” lå mellem 3 og 3,9, og det så derfor ud som om, at det lå i samme
område som ”viagra”, men derudover vidste man intet. efter hans opfattelse
ville det ikke være åbenbart at udvikle tadalafil som et medikament mod erek-
til dysfunktion alene baseret på daugan ii.
han er bekendt med patentkravene i stridspatentet. patentet viser, at opfin-
derne har identificeret, at en dosis på 1-5 mg, som bliver indtaget på daglig
basis, er effektivt mod erektil dysfunktion og alene medfører et minimum af
bivirkninger. resultatet ville absolut overraske en dygtig kliniker. han ville
ikke selv have forventet, at man kunne mindske bivirkningerne med denne
dosisjustering. forslaget om en daglig dosis gav ingen mening på daværende
tidspunkt, og ingen ville foreslå det. man var også bekymret for, at man ved
dagligt indtag ville blive resistent overfor stoffet. som beskrevet i punkt 7.13
i hans erklæring fra januar 2018 er det korrekt, at han og de øvrige deltagere i
eli lillys advisory board var enige om, at det ikke gav mening at teste en
daglig dosis af tadalafil. de rådgav derfor imod dette, men eli lilly lyttede ik-
ke. det har så vist sig, at han og de øvrige medlemmer af advisory board tog
fejl. han ved ikke, hvem der traf beslutning om at teste en daglig dosis af ta-
dalafil.
                                         101
han var selv med til at udføre de kliniske forsøg, der mundede ud i eksempel
7 i stridspatentet. han var meget overrasket over resultatet. tabellen i pa-
tentskriftet ”iief funktionsdomæne af erektion” bestod af 15 spørgsmål sva-
rende til de spørgsmål, som enhver kliniker ville stille sine patienter. frem til
omkring 2011 vidste man ikke, om en forbedring på 3,9 var tilstrækkelig, el-
ler om man var nødt til at se en forbedring på 6,5. rosens artikel fra 2011 vi-
ste, at det tillige afhænger af patientens udgangspunkt.
opfindelsen i stridspatentets patentkrav var, at man havde fundet en dosis
på 1-5 mg, som kunne indtages både ved behov og dagligt, hvor patienten be-
varede en robust erektil respons, og hvor man samtidig kunne minimere bi-
virkningerne.
daugan ii taler om et molekyle og gav et ic 50, men det var alt. daugan ii for-
tæller intet nyttigt om dosering, men oplyser et meget vidt spænd. samtidigt
oplyser man, at det må være op til klinikeren at vurdere dosis afhængigt af en
række omstændigheder. baseret på daugan ii alene ville en dygtig kliniker
formentlig forsøge sig med halvdelen af dosis for ”viagra”, og dermed 50 mg.
i fase 2 ville han fortsat forsøge sig med 50 mg og muligvis en højere dosis. i
fase 2b ville han afhængig af resultaterne i fase 2a se på flere patienter med
andre karakteristika. mænd, som lider af erektil dysfunktion af fysiske årsa-
ger, skal muligvis have en højere dosis, end mænd hvor dysfunktion skyldes
psykiske årsager. han ville formentlig også teste 25 mg i fase 2b, men han
ville ikke have testet 5 mg. det ville ikke give mening at teste en lavere dosis,
når man vidste, at ”viagra” ikke virkede på 30 % af patienterne.
han er ikke enig i cohens synspunkt om, at kliniske undersøgelser er rutine-
undersøgelser. resultaterne fra fase 1 er afgørende for, hvad man skal foreta-
ge sig i fase 2, og man kan ikke lave flere faser på én gang.
i 1999 var det ikke sædvanligt at anvende computermodeller i forhold til erek-
til dysfunktion, da der er mange variabler i forhold til patienten.
han udskriver ”cialis” i daglig dosis til omkring 50 % af sine patienter. de
øvrige patienter får ”cialis” efter behov. hans praksis er dog særlig på den
måde, at hans patienter ofte er blevet henvist fra egen læge, og de er dermed
sværere at behandle. mange af hans patienter foretrækker en daglig dosis, for-
di den har mindre bivirkninger og giver patienten mulighed for spontanitet i
forhold til sex.
                                                102
       i dag ved man, at den lave daglige dosis er effektiv, men i 1999 vurderede
       man, at det ikke ville være favorabelt bl.a. på grund af høje udgifter og øgede
       bivirkninger. i 1999 var der mange biologiske ubekendte ting.
       ved indtag af ”viagra” har man maksimal respons en time senere, og det er
       herefter effektivt i ca. 4-8 timer. hvis man tager en 100 mg tablet, har man ca.
       en koncentration på 25 % efter 8 timer. en tablet på 50 mg er også effektiv,
       men ikke så effektiv som en tablet på 100 mg. det afhænger dog også af, hvor-
       dan man definerer effektivitet. varigheden afhænger af mange ting. en af
       grundene til, at mange patienter vælger 100 mg, er, at de ved, at tidsvinduet i
       forhold til sex er smalt. med en halveringstid på 4 timer, er ”viagra” således
       ude af kroppen dagen efter.
       han hørte først om tadalafil, da han blev involveret i eli lillys udviklingspro-
       gram. han mener ikke, at tadalafil var offentlig kendt. dem, der kendte til det,
       var underlagt tavshedspligt.
       en lav ic 50 peger potentielt på et mere potent stof og dermed en lavere do-
       sis, men det skal testes, og det afhænger af en række variabler.
       en lav proteinbinding peger potentielt på en lavere dosis, men det afhænger
       også af en række andre variabler.
       ”viagra” blev godkendt med en startdosis på 50 mg.”
gerald b. brock har vedstået sin erklæring af 30. november 2018 samt forklaringen
gengivet i kendelsen af 15. juni 2018, dog har han tre korrektioner til sidstnævnte.
den første korrektion angår afsnittet, som begynder med “det kan være svært at se
på informationerne i dag…”, hvor cross-talk defineres som “even though you are tar-
geting one particular second messenger, it will have impact in other physiological bets”,
men dette burde retteligt være “even though you are targeting one particular second
messenger, it will have impact in other physiological targets”.
den anden rettelse angår afsnittet om goldsteins abstract fra 1997 og artiklen fra
1998. det angives fejlagtigt, at abstract og artikel viser, at 50 mg er den bedste do-
                                           103
sis. han har både i sine eksperterklæringer og under vidneforklaringen fastholdt,
at 100 mg er den bedste dosis. det må bero på en fejl, at det i gengivelsen er anført,
at 50 mg er den bedste dosis. der burde have stået 100 mg.
den sidste korrektion angår afsnittet, som begynder med ”han var selv med til at
udføre de kliniske forsøg…”. det er korrekt, at iief (international index of erectile
function) består af 15 spørgsmål, men spørgsmålene er opdelt i underkategorier.
det er kun 6 spørgsmål, der angår området for erektil dysfunktion, nemlig spørgs-
målene 1-5 og spørgsmål 15. det var derfor alene disse 6 spørgsmål, som patien-
terne med erektil dysfunktion blev anmodet om at besvare.
han har endvidere supplerende forklaret blandt andet, at han anser fagmanden
for at være en gruppe af fagpersoner. gruppen vil ændre sammensætning i den
periode, hvor man udvikler et lægemiddel. indledningsvis vil teamet bestå af en
dygtig toksikolog, en formulator og en kemiker. nøglepersonen på teamet vil dog
være klinikeren, som skal drive forsøget fremad. i modsætning til mange andre
områder inden for lægevidenskaben, hvor man objektivt kan måle virkningen af
stoffet og dermed vurdere effektivitet, f.eks. hvis man skulle udvikle et nyt læge-
middel til forhøjet blodtryk, så var dette ikke muligt indenfor erektil dysfunktion
på prioritetstidspunktet. de var ikke i besiddelse af redskaber, der var særligt eg-
nede til at vurdere effektiviteten af stoffet. man benyttede sig af iief, men man
vidste ikke, hvad der skulle til, for at der var tale om en klinisk relevant effekt for
patienten. vigtigst er dog, at man ikke havde kendskab til, hvor stor indflydelse
på effektiviteten de enkelte bivirkninger kunne have. hvis en patients blodtryk
falder en smule, vil det ikke påvirke effektiviteten af stoffet, idet patienten højst
sandsynligt ikke vil kunne mærke dette. såfremt bivirkningerne i stedet er f.eks.
                                          104
rødmen og perspiration, kan det have en ødelæggende effekt på effektiviteten af
stoffet. patienten kan frygte, at han er ved at få et hjerteanfald grundet lægemid-
let, og bekymringen vil medføre, at erektion ikke opnås. betydningen af de enkel-
te bivirkningers indflydelse på stoffets effektivitet er en indsigt, som klinikeren
kan tilføre teamet, og som er af altafgørende betydning indenfor et område som
erektil dysfunktion.
han har været involveret i udvikling af lægemidler i 25 år. han ser i gennemsnit
1.000-1.500 nye patienter om året med erektil dysfunktion.
tadalafil fokuserer på et ”second-messenger” molekyle, cgmp. i et vist omfang
kan det måles, hvor potent dette stof er, men det er ikke muligt at klarlægge de
biologiske effekter, som forhøjelse af cgmp vil have på en variation af andre bio-
logiske ”pathways”. cross-talk er et eksempel på dette. det var velkendt på prio-
ritetsdatoen, at hvis man højnede niveauet af cgmp, ville det påvirke niveauet for
andre ”second-messenger” molekyler som camp.
i 1999 havde man omfattende erfaring med sildenafil, idet viagra havde været på
markedet i omkring 1 år. de vidste, at det var en pde5-inhibitor, at sildenafil hav-
de omkring 10 % cross-over, men man havde også kendskab til, at det ingen effekt
havde på omkring 30 % af patienterne. der var også en del af patienterne, som op-
hørte med behandlingen med sildenafil grundet bivirkningerne.
den ledende publikation på området var goldsteins artikel fra 1998, der blev of-
fentliggjort i new england journal of medicine. artiklen er i overensstemmelse
med hans egne kliniske erfaringer med viagra.
                                            105
der er væsentlig forskel på et videnskabeligt abstract og en artikel, som offentlig-
gøres i et tidsskrift. goldsteins abstract fra 1997 er en præsentation. det er forsk-
ning, som er blevet peer-reviewed, men hvor data ikke er gennemgået. det er i
modsætning til en artikel, hvor det samlede forskningsarbejde indsendes til tids-
skriftet, og hvor der herefter foretages en undersøgelse af den pågældende forsk-
ning, herunder data, vurderinger osv.
det er begrænset, hvad en fagmand kan udlede på baggrund af et abstract. der er
tale om et resumé på en side, der indeholder meget få data. tabellen er det cen-
trale i præsentationen. det indeholder data for patienter, som blev tildelt forskel-
lige doser af sildenafil, enten 5, 25, 50 eller 100 mg sildenafil. disse patienter blev
sammenlignet med placebo. vurderingen skete i forhold til iief spørgsmål 3, der
omhandler, hvorvidt patienten opnåede erektion, samt spørgsmål 4, om patienten
kunne bevare erektion tilpas længe til at gennemføre samleje. det kan udledes, at
en stigning i dosis medførte en stigning i effektivitet. han vil sætte spørgsmåls-
tegn ved, hvorvidt 5 mg er forskellig fra placebo ud fra et klinisk perspektiv.
han er enig med goldsteins synspunkter i erklæringen fra 8. august 2017.
boolells artikel om sildenafil fra 1996 illustrerer, at lægemiddeludvikling er en pro-
ces. artiklen angår patienter, der ikke havde organiske sygdomme, men som hav-
de erektil dysfunktion og blev udsat for stoffet. de så på 10, 25 og 50 mg sildena-
fil. de anvendte testmetoden rigiscan og påviste, at der var en forskel sammen-
lignet med placebo. senere i udviklingsprocessen så man bort fra dosis på 10 mg
og fokuserede på videreudvikling af lægemidlet med 25, 50 og 100 mg af aktivstof-
                                           106
fet. artiklen illustrerer, at det er vanskeligt tidligt i udviklingen af et lægemiddel
at vurdere, hvilken dosis der skal anvendes.
på baggrund af goldsteins artikel fra 1998, som stemmer overens med hans klini-
ske erfaring på prioritetsdatoen, var det klart, at bivirkningerne ved sildenafil ik-
ke var skadelige eller farlige men mere en gene for patienterne. samtidig var det
klart, at en dosis på 100 mg for de fleste patienter var betydeligt mere effektiv end
en dosis på 50 mg. de fleste patienter ville acceptere de pågældende bivirkninger,
når det muliggjorde, at de kunne have et intimt forhold til deres partner. en mand,
der lider af erektil dysfunktion, er ofte depressiv og frustreret. hvis han får en do-
sis viagra, som ikke er effektiv, kan det have en negativ psykologisk effekt på man-
den og dermed resultere i endnu en hindring i at opnå en funktionel erektion. det
vil klinikeren forsøge at undgå. klinikeren vil derfor udskrive en dosis, som med
sikkerhed vil resultere i en funktionel erektion for patienten. såfremt patienten får
hovedpine, rødmen, forstoppelse og lignende, vil klinikeren forsøge at nedjustere
dosis. dette vil ikke have samme negative psykiske effekt på patienten, da han har
kendskab til, at behandlingen er effektiv.
bivirkningerne for sildenafil var på prioritetsdatoen velkendte. man havde endvi-
dere kendskab til, at der var en nitroglycerin interaktion, hvorfor der var en abso-
lut kontraindikation for indtagelse af stoffet, såfremt man modtog medicin inde-
holdende nitroglycerin.
de typiske bivirkninger ved sildenafil var hovedpine, forstoppelse, rødmen og
synsforstyrrelser i farvespektret blå/grøn. ved sildenafil skyldtes en del af bivirk-
ningerne hæmning af andre pde enzymer, f.eks. pde 6, hvilket resulterede i syns-
                                           107
forstyrrelserne eller rødmen, der også skyldtes hæmning af pde 5. på prioritets-
tidspunktet anså man bivirkningerne ved at inhibere pde 5 enzymet som en ibo-
ende del af løsningen på øget blodtilstrømning til penis. effekten af stoffet og bi-
virkningerne hang uløseligt sammen. man havde ikke på daværende tidspunkt
kendskab til eller kunne forestille sig, at det var muligt målrettet at påvirke et pde
5 enzym, uden at det tillige påvirkede de resterende pde enzymer.
på prioritetstidsdatoen havde man kendskab til pde 1-6, men havde en forvent-
ning om, at der var yderligere pde enzymer. det er efterfølgende blevet klarlagt,
at der er 11 pde enzymer.
på prioritetsdatoen var der flere igangværende udviklingsprojekter vedrørende
forskellige typer af lægemidler til behandling af erektil dysfunktion. der var grup-
per af forskningsprojekter, som fokuserede på at hæmme pde 5 enzymet, mens
andre studier forskede i lægemidler, der kunne forøge produktionen af cgmp.
man havde ikke kendskab til, hvilken forskningsretning der ville blive succesfuld.
dyremodeller indenfor forskning af erektil dysfunktion havde ikke dengang – og
har fortsat ikke – den store validitet. stoffet har kun effekt, såfremt man er seksu-
elt stimuleret. det er muligt for eksempel at stimulere nerverne på forsøgsdyret,
men det er en meget kunstig måde at teste lægemidlet på.
det er et vigtigt faktum, at hvis patienten ikke er seksuelt stimuleret, produceres
der ikke cgmp. indtagelse af et stof, der har til formål at nedbryde pde 5, vil derfor
ikke have nogen effekt. fase 1 forsøg, der er forsøg på raske individer uden erek-
                                           108
til dysfunktion, vil derfor ikke signalere, hvorvidt stoffet har en effekt. det er først
muligt at vurdere, hvorvidt stoffet har en effekt, når man har en patient med erektil
dysfunktion, som er seksuelt stimuleret, ligesom det er nødvendigt at have en me-
tode til at måle, hvorvidt patienten får en forbedret erektion. dette er ikke muligt
med en pde 5-inhibitor ved fase 1 forsøg.
ved udviklingen af tadalafil havde man kendskab til viagra. herfra vidste man, at
75 % af patienterne foretrak en dosis på 100 mg. man ville i tillæg hertil have de
farmakokinetiske data fra fase 1 forsøget. på baggrund heraf ville man foretage et
kvalificeret gæt på den bedste dosis på baggrund af data for cmax og de far-
makokinetiske data. herefter vil de udvalgte doser blive testet.
daugan ii oplyser fagmanden om ic50 og ec50 for compound a og compound.
b. der angives en dosis i intervallet 0,5 mg - 800 mg for en gennemsnitlig voksen
patient, mens der ved tabletter eller kapsler beskrives en dosis i intervallet 0,2 mg
– 400 mg. i patentet omtales tabletter eller kapsler med en dosis på 50 mg.
han har fået oplyst, at compound a er tadalafil. hvis han havde valgt at videre-
udvikle compound a på prioritetsdatoen, ville han have kendskab til, at stoffet er
næsten dobbelt så potent som sildenafil, ligesom det fremgår, at de i daugan ii fo-
reslår en dosis på 50 mg. det indikerer, at de finder, at 50 mg er den korrekte do-
sis af aktivstoffet og derfor den dosis, som han ville anbefale i forbindelse med vi-
dereudvikling af stoffet.
der er begrænsede data i daugan ii, da de er baseret på in vitro test på rotteaorta.
når man udfører et forsøg på en rotteaorta, er det muligt at måle ic50 og dermed
                                            109
stoffets potens, men dette kan ikke sidestilles med stoffets effektivitet i mennesker.
der er er ikke foretaget kliniske undersøgelser på mennesker i daugan ii. på pri-
oritetsdatoen ville man kunne udlede, at der var tale om en potent pde- inhibitor,
men potens og effektivitet af et stof er to meget forskellige aspekter. for at et stof
kan anses for effektivt, skal man kende til, hvordan det tolereres, fordeles og me-
taboliseres, ligesom man skal kende tidsperioden, inden effekten indtræder, varig-
heden af stoffet i kroppen, samt bivirkninger. der er derfor mange variabler, der
skal tages hensyn til, for at et potent stof tillige kan siges at være effektivt. daugan
ii fortæller intet herom.
det ville efter hans opfattelse ikke være nærliggende at udvikle tadalafil i dosis på
5 mg som et lægemiddel mod erektil dysfunktion baseret på daugan ii alene eller
i kombination med den viden, man havde på prioritetstidspunktet om viagra.
han er bekendt med patentkravene i stridspatentet. patentet anfører, at det med
en dosis på 1-5 mg er muligt for patienten at bevare effekten, samtidig med at bi-
virkninger er minimale. det er dette, der er opfindelsen. det er en ændring fra ud-
gangspunktet om, at bivirkninger og effekt hænger uløseligt sammen. resultatet
ville absolut overraske en dygtig kliniker. han havde ikke selv forventet dette re-
sultat og blev dengang meget overrasket.
forslaget om en daglig dosis var også overraskende. på daværende tidspunkt var
han en del af eli lillys advisory board. samtlige medlemmer af advisory board
var enige om, at det ikke gav mening at teste en daglig dosis af tadalafil. patienter-
ne havde gennemsnitligt sex en gang om ugen, så hvorfor skulle de være interes-
serede i at indtage en dosis dagligt. derudover ville man udsætte patienterne for
                                          110
bivirkninger på daglig basis, der var risiko for, at patienterne ville blive resistente
overfor stoffet, ligesom det omkostningsmæssigt ville blive meget dyrt at udvikle.
han var den ledende forsker på de kliniske forsøg, der mundede ud i eksempel 7
i stridspatentet. patienterne, der var en gruppe af mænd med erektil dysfunktion,
blev tildelt doser fra 2-25 mg on demand, og dataene herfor blev sammenlignet
med dataene for placebo. det mest overraskende ved forsøget var, at på iief
spørgsmål 3 (afsnit 81) svarede 17.5 % i placebogruppen ”næsten altid eller altid”,
mens procentsatsen var dobbelt så stor ved patienter, der var blevet tildelt 2 mg
tadalafil (38,1 %), 48,8 % i gruppen med 5 mg og så fremdeles. ved iief spørgsmål
4 (afsnit 82) svarede 10 % i placebogruppen ”næsten altid eller altid”, 19,5 % i grup-
pen med 2 mg, 32,6 % i gruppen med 5 mg osv.
det er hans opfattelse, at eksempel 7 viser, at tadalafil havde en effekt ved doser-
ne 2 og 5 mg. det er klinisk betydningsfulde tal, selvom det kan diskuteres, om
tallene er statistisk betydningsfulde.
tabellen ”iief erectile function domain (change from baseline)” i stridspatentet
omhandler effektiviteten af stoffet og er baseret på svar på iief spørgeskemaets
spørgsmål 1-5 og spørgsmål 15, herunder blandt andet spørgsmål 3 om evnen til
at opnå erektion og spørgsmål 4 om evnen til at bibeholde erektion. spørgsmålene
gik på on demand brug af stoffet. efter hans opfattelse viser tabellen, at 50 mg er
den mest effektive dosis, selvom der er en standardafvigelse. tallene er ikke præ-
cise angivelser, så det er også muligt, at den optimale dosis for effektivitet er mel-
                                           111
lem 25-50 mg eller mellem 50-100 mg, men det er klart, at den største effektivitet
er et sted i intervallet 25-100 mg.
den efterfølgende tabel ”treatment-emergent adverse event (%)” viser bivirknin-
ger i forhold til placebo. det fremgår heraf, at for doserne 2 og 5 mg er hyppighe-
den af bivirkningerne meget lig dataene for placebo. i modsætning hertil var ef-
fektiviteten for 2 og 5 mg betydningsfuld i forhold til placebo.
det illustreres af tabellen, at bivirkningerne som udgangspunkt stiger i takt med
en forøgelse af dosis af tadalafil. det er dog kun det overordnede udgangspunkt,
idet der for rhinitis og øjenbetændelse ikke umiddelbart er en sammenhæng mel-
lem størrelse af dosis og andelen af patienter, der oplevede den pågældende bi-
virkning. det er vigtigt at være opmærksom på, at enkelte af generne også er hyp-
pigt forekommende i placebogruppen, for eksempel hovedpine. 10 % af testperso-
nerne i placebogruppen angav hovedpine som et symptom. tallene for forsøgs-
personerne i grupperne, der modtog henholdsvis 2 og 5 mg tadalafil, ses ikke at
variere afgørende fra resultaterne for placebogruppen. det er korrekt, at der er en
stigning i antallet af forsøgspersoner, der oplevede hovedpine ved indtag af 100
mg tadalafil, idet 46 % angav at have hovedpine.
opfindelsen ifølge stridspatentet er derfor, at man havde fundet en dosis på 2-5
mg, hvor patienten bevarede en god effektivitet, og hvor man samtidig havde et
minimum af bivirkninger.
såfremt han kun havde været i besiddelse af dataene for 25, 50 og 100 mg, var det
ikke sikkert, at han ville have anmodet om yderligere forsøg med tadalafil ved la-
                                           112
vere dosis. faktum er, at man var i besiddelse af et lægemiddel, der var effektivt
og ufarligt. der ville samtidig være et stort ønske fra medicinalvirksomheden om
at få medikamentet på markedet, således at konkurrenterne ikke kom dem i forkø-
bet. der er således et profithensyn, ligesom markedskræfterne har indflydelse på
processen. det, der faktisk skete, var dog, at dosis på både 2, 5 og 10 mg blev te-
stet. da medicinalvirksomheden efterfølgende markedsførte produktet, var det
med en anbefaling på 20 mg tadalafil, som man vurderede, var den optimale do-
sis.
han er ikke enig i professor ulf simonsens erklæring.
han forstår ikke synspunktet i afsnit 4 om, at man kan fastlægge det terapeutiske
vindue på baggrund af den prækliniske fase. på tidspunktet for de prækliniske
forsøg er der ingen data om effektivitet, og han er derfor uforstående overfor, at
fagmanden skulle være i stand til at fastlægge det terapeutiske vindue.
fase 1 studiet angår raske forsøgspersoner, der ikke har erektil dysfunktion. der
er heller ikke seksuel stimulation i forbindelse med fase 1 forsøget. det er derfor
ikke muligt at få data vedrørende stoffets effektivitet.
formålet med fase 2a forsøg er at få data, der indikerer, at stoffet er effektivt. det
er første gang, stoffet testes på patienter, der har erektil dysfunktion. det er et alt-
afgørende stadie i forsøget. han har ikke kendskab til fase 2a forsøg, der anvender
så stor en testgruppe som anført i ulf simonsens erklæring.
                                              113
i fase 2a ville forskerne have en rimelig forventning om, at stoffet ville være effek-
tivt med en dosis på 50 mg, dels på baggrund af erfaringerne fra de prækliniske
forsøg og dels på basis af viden fra daugan ii. i fase 2b, hvor forskerne var i besid-
delse af dataene for 2a, og såfremt 50 mg viste sig at være effektivt, ville han teste
doserne 25 mg og 50 mg. det var ikke åbenbart, at man ville få succes med en do-
sis på 1-5 mg, der var en tiendedel af startdosis på 50 mg.
han er enig med konklusionen i annamaria giraldis erklæring.
der var 30 % af patienterne, som ikke havde den ønskede effekt af sildenafil. det
ville derfor være et naturligt ønske i forbindelse med udvikling af et nyt medika-
ment til behandling af erektil dysfunktion at finde et lægemiddel, der kunne om-
fatte den gruppe af patienter, der ikke hidtil kunne behandles. stofferne sildenafil
og tadalafil er forskellige, hvilket betyder, at patienter, der ingen effekt har af sil-
denafil, kan have effekt af tadalafil og omvendt.
annamaria giraldi har tidligere afgivet forklaring i sø- og handelsretten i forbud-
ssagen mellem eli lilly og sandoz. af forklaringen gengivet i kendelse af 15. juni
2018 fremgår:
       ”annamaria giraldi har forklaret blandt andet, at hun kan vedstå sine afgiv-
       ne erklæringer under sagen. hun blev uddannet som læge på københavns
       universitet i 1993. hun har skrevet en ph.d.-afhandling., der handler om em-
       net glatte muskelceller i penis, og hvordan glatte muskelceller kommunikerer
       med hinanden. i den forbindelse var hun i usa på et specialiseret laboratori-
       um. efterfølgende arbejdede hun på universitetet med rejsningsproblematik-
       ker. herefter startede hun på en speciallægeuddannelse i klinisk farmakolo-
       gi, hvor hun efter 3 år skippede den kliniske del, og i stedet blev hun uddan-
       net som psykiater. hun har sidenhen arbejdet på sexologisk klinik, hvor hun
       siden 2011 har været overlæge. siden 2014 har hun været professor i klinisk
       sexologi ved københavns universitet. hun har arbejdet med forskning både
                                         114
på mænd med rejsningsproblemer og på kvinders seksualitet. det er basal
forskning med dyrestudier, laboratoriestudier og klinisk forskning.
hun har ikke været ansat af eli lilly, men hun har deltaget som primary in-
vestigator i danmark med afprøvning af tadalfil for kvinder. dernæst har hun
siddet i advisory board og har undervist for eli lilly. omkring 2-3 % af hen-
des indkomst hidrører fra medicinalvirksomheder. hun har aldrig været di-
rekte ansat i en medicinalvirksomhed, men alene udført konsulentarbejde.
den relevante fagmand består efter hendes opfattelse af en gruppe af specia-
lister med farmakologisk viden, specialister med klinisk farmakokinetisk vi-
den og klinikere inden for specialet, som typisk vil være urologer. hun me-
ner, at urologen skal være den toneangivende fagmand, fordi det er et speci-
elt præparat. man havde ikke megen viden om det, og det var en helt ny må-
de at tænke på.
på prioritetstidspunktet den 4. april 1999 fandtes der injektionsbehandling af
rejsningsproblemer. herefter kom ”viagra” (sildenafil), som blev givet ved
behov. det helt store var, at man kunne indtage det som en tablet.
tadalafil virker basalt set på samme måde som sildenafil, idet de begge tilhø-
rer gruppen af phosphodiesterase 5 – hæmmere. ved seksuel stimulation dan-
nes c-gmp, som giver rejsningen. denne c-gmp bliver nedbrudt af en phosp-
hodiesterase. dette forhindrer man med tadalafil og sildenafil, der hæmmer
nedbrydningen af det stof, der giver rejsningen. ”viagra” blev givet on de-
mand.
hovedartiklen om ”viagra” på prioritetstidspunktet var den store artikel fra
dr. irwin goldstein fra 1998. artiklen viser, at man har lavet et studie, hvor
man behandler med hhv. 25, 50 og 100 mg sildenafil og sammenligner med
placebo. man har lavet en selekteret gruppe af mænd, som nogenlunde ligner
den gruppe af patienter, som man ser ude i den kliniske hverdag, men allige-
vel ikke helt, da man har fravalgt mænd med bl.a. svær sukkersyge, mavesår
og misbrugsproblemer. studiet viser, at der er en effekt af præparatet med 25
mg, en bedre effekt med 50 mg og en endnu bedre effekt med 100 mg. det ty-
der på, at jo højere dosis, jo bedre effekt. studier, hvor mændene selv må væl-
ge, viser, at 74 % af mændene er gået over til 100 mg. hovedkonklusionen er
altså, at mændene vil op i dosis, når de selv må vælge.
den anbefalede dosis var 50 mg, men den kliniske virkelighed lignede meget
goldsteins studie, og langt de fleste klinikere begyndte med 100 mg. patien-
terne i klinikken var endvidere sværere at behandle end dem i studierne, da
                                          115
man havde taget de mænd ud, som var sværest at behandle. i dag starter hun
også selv ud med den højeste dosis og vurderer derfra.
goldsteins abstract fra 1997 er ikke en ordentlig reference. den indeholder et
minimum af information og evidens, hvilket generelt er tilfældet for abstra-
cts. et abstract indeholder ikke alle data, og det undergår ikke en kritisk eva-
luering. man har foretaget forsøg med hhv. 5, 25, 50 og 100 mg sildenafil. stu-
diet viser, at der er en effekt på alle doser sammenlignet med placebo. efter
hendes opfattelse er der alene tale om en statistisk forskel, når man sammen-
ligner placebo og 5 mg. en stigning fra 2,0 til 2,69 er ikke klinisk relevant, da
den ikke giver manden en meget bedre rejsning. man skal op omkring 3 eller
4, før det er klinisk relevant. studiet indeholder heller ikke nogen baseline.
man skal ved rejsning opnå alt eller intet – man skal således blive hård, ellers
kan det være lige meget. evidensen ligger i goldsteins artikel fra 1998.
hun er enig i de synspunkter, som goldstein giver udtryk for i hans erklæ-
ring fra august 2017.
bolells artikel fra 1996 er et pilotstudie, som omfatter 12 mænd, men hvor man
kun har lavet data på 10 af de 12 mænd. man laver et pilotstudie for at se, om
det overhovedet har gang på jord. studiet kan ikke bruges til meget andet.
man har derudover kun medtaget mænd uden fysiske rejsningsproblemer,
men som på grund af psykiske problemer ikke kunne få rejsning. resultater-
ne viser ikke meget om kvaliteten af mændenes rejsning men kun noget om,
hvor længe rejsningen varer. man kan ikke ud fra denne artikel slutte, hvil-
ken dosisstørrelse man skal gå videre med.
der er ikke noget i daugan ii, der peger på, at stof a er bedre end stof b eller
omvendt. det ene stof er ikke fremhævet frem for det andet. stof a er tadala-
fil, men daugan ii giver ikke noget dosisforslag. den anviser et meget bredt
spænd og viser, at de har lavet en pille på 50 mg. den viser dog ikke noget om
effektiviteten ved behandling af erektil dysfunktion.
ic 50 er en standardiseret metode, som man anvender, når man vil sammen-
ligne lægemidler. ic 50 data siger noget om, hvilken koncentration der hæm-
mer pde 5 til 50 % af det maksimale. forsøget er udført ved, at man har taget
glatte muskelceller fra hovedpulsåren fra en rotte. forsøgene er udført i en
petriskål. der er ingen forsøg i daugan ii på levende organismer. man ved
altså kun, hvordan det virker på rotteceller. man har ikke prøvet effekten. ic
50 værdien siger i sig selv ikke ret meget. det siger ikke noget om effektivite-
ten, men kun noget om, hvor meget man skal give af stoffet. man skal måle,
om det kan hæmme. hvis man har en ic50 på 2 kontra en ic 50 på 3, skal der
                                      116
mindre stof til for at få en hæmning. ic50 er ikke interessant, da den kun si-
ger noget om mekanismen.
hun ville ikke som daugan skrive, at tadalafil var anvendelig til behandling
af erektil dysfunktion. hun ville graduere det og skrive, at det var en poten-
tiel kandidat.
potens betegnes således, at hvis man kun skal give en lille dosis af et læge-
middel for at nå en lav ic50, er lægemidlet mere potent. potens siger ikke no-
get om, hvor høj en effekt man kan nå. forskellen på potens og effektivitet er
altså, at potens fortæller, hvor meget man skal give, og effektivitet fortæller,
hvilken effekt man kan opnå. to produkter med forskellige ic50 kan være li-
ge effektive. det er svært at sammenligne ic50 på væv taget forskellige steder
på kroppen på forskellige dyr, og spørgsmålet er, om man overhovedet kan
sammenligne dem. glatmuskulatur i aorta er ikke det samme som glatmusku-
laturen i penis. hvis man sammenligner, er det ikke et stort step fra 2 til 2,5.
målingerne på ”viagra” er lavet på human penisvæv, og de kan derfor ikke
sammenlignes.
de fleste lægemidler testes på flere dyr for at se, om de er giftige. hele pro-
blemet med at undersøge præparater til rejsningsproblemer er, at der ikke
fandtes en dyremodel, som siger noget om effekten. for det første skal man
have rejsningsproblemer, og dernæst skal man stimuleres seksuelt, og ende-
lig skal man kunne måle rejsningen samtidigt. oversættelse fra dyreforsøg er
således meget svær, da man kun kan sige, om det virker på mekanismen, men
ikke om det har en klinisk effekt.
hvis man herefter går videre med kliniske forsøg til fase 1, skal man finde ud
af, hvad sikkerheden er i stoffet. man vil undersøge eventuelle bivirkninger,
og hvordan stoffet opfører sig, når det kommer ind i kroppen. man laver for-
søget på en mindre gruppe af raske mænd eller i hvert fald en overvægt af
mænd. man giver dem forskellige doser og observerer bivirkninger, tager
blodprøver, og ser hvad der sker med stoffet i kroppen. sådanne forsøg giver
ikke oplysninger om den kliniske effekt for netop dette stof, da der både er
tale om mænd uden rejsningsproblemer, og da stoffet kræver seksuel stimu-
lation. man forsøger derimod at finde frem til den maksimale dosis for at se,
hvor langt man kan gå op i dosis. man opnår farmakokinetiske data i fase 1
forsøg, herunder cmax, tmax, halveringstiden og aoc. man ville ikke se på
ic50, da man ikke kan se det i 12 raske mænd. man måler dog selve plasma-
koncentrationen, og man ville nok også kunne regne proteinbindingen ud,
men det sidste er hun ikke sikker på. hun er i det væsentlig enige med cohen
                                         117
i, hvilke oplysninger man opnår i et fase 1 forsøg. et skilled team ville i 1999
have nogle af disse data efter fase 1 forsøg.
fase 2 forsøg tilrettelægges på grundlag af resultaterne i fase 1. i fase 2 skal
man finde den dosis, der virker. i fase 2a afprøver man en dosis på en lille
gruppe personer. formålet med dette er at se, om det virker. man skal lave en
vurdering af stoffet med den viden, som man har.
balancen med et stof som dette er at opnå en effekt med tålelige bivirkninger.
på prioritetstidspunktet havde man kun en smule viden fra sildenafil. man
skulle have et stof, der var mindst ligeså godt som ”viagra”. hun ville i fase
2a tage 50 mg videre. i fase 2b er det klassisk at anvende den halve dosis og
den dobbelte dosis. fagmanden ville i fase 2 a og 2 b søge inspiration i ”via-
gra”.
de hyppigste bivirkninger var hovedpine, rødmen og sure opstød, som alle
er relateret til de glatte muskelceller. de er alle relateret til pde effekt.
hun mener ikke, at den relevante fagmand på prioritetstidspunktet ville for-
vente, at en dosis på op til maksimum 5 mg pr. dag kunne have effekt ved be-
handling af erektil dysfunktion samtidig med, at man kun oplevede minima-
le bivirkninger. der er ingen data, der understøtter dette. fagmanden ville
heller ikke på prioritetstidspunktet være motiveret til at afprøve en dosis på
5 mg i fase 2 forsøg. man vidste, at jo højere dosis, jo højere effekt. konceptet
var, at man gerne ville have en høj dosis med tolerable bivirkninger. der var
intet motiv for at se på en lavere dosis. hun ville aldrig se på 2 dosis lavere,
men hun ville muligvis have set på 15 mg.
skema 1 i afsnit 85 i stridspatentet (t6) viser patienternes selvrapporterede
ændringer fra baseline i deres rejsningsevne ved forskellige doser og placebo.
skemaet viser, at placebo er uden effekt, og at alle doser er signifikant forskel-
lige fra placebo. der sker en stigning ved 2, 5 til 10 mg, mens kurven ved 25
og 50 mg flader ud og ved 100 mg falder. skema 2 viser, hvor mange bivirk-
ninger, der kommer med de forskellige doser og placebo.
sammenligner man bivirkningsprofilen i skema 1 med de bivirkninger, som
goldstein referer i sin artikel fra 1998, stemmer de nogenlunde overens.
der var efter hendes opfattelse ingen motivation til at udvikle en dosis til dag-
lig brug på prioritetstidspunktet. langt størstedelen af de mænd, der behand-
les for rejsningsproblemer, er mænd over en vis alder, som ikke nødvendig-
vis har brug for daglig sex. man behandlede derfor, når der var behov for det.
der var også noget, der talte imod daglig behandling, idet man kunne risike-
                                       118
re konstante bivirkninger. derudover skal man være påpasselig med daglig
medicinsk behandling. man kunne også risikere, at virkningen ville aftage
ved daglig behandling.
når fagmanden planlægger kliniske forsøg, vil han løbende skulle træffe nog-
le beslutninger på baggrund af de informationer, som han har indsamlet. det
skal man altid, og det specielle ved dette præparat er den konstante afbalan-
cering af effekt og bivirkninger.
i 1999 ville fagmanden ikke bruge en computermodel til at fastlægge dosis,
som cohen beskriver i sine erklæringer fra 2017. man kan heller ikke se, hvil-
ke modeller han har brugt. man kan se resultaterne af modellerne, men man
kan ikke se, hvordan han kommer videre fra den ene figur til den næste. han
har indlagt nogle farmakokinetiske data og fået nogle kurver, der viser, hvor
hurtigt sildenafil optages i kroppen, og hvor hurtigt det udskilles igen. hun
kan ikke se, hvilke data der er lagt ind. det ser ud som om, at den ene figur
blot er en omvendt figur af den anden. der er lavet en konklusion, der hed-
der, at hver gang man har et molekyle i kroppen på den blå figur til venstre,
så vil det give en pde aktivitet svarende til det - en til en. det er ikke en anta-
gelse, som nødvendigvis er rigtig.
man kan ikke foretage den slutning, som cohen gør, at når man kender cmax
for sildenafil, skal man nå den samme cmax for tadalafil. vi ved ikke, hvad
en cmax siger noget om. den siger kun noget om det enkelte præparat. cmax
for 50 mg er ikke den samme som cmax for 100 mg. der er ingen modeller,
der er bedre end de data, man lægger ind. på den venstre figur har man en
koncentration i blodet. i den anden model siger man, at man ved, at det er i
kroppen. det bliver så oversat til en aktivitet i kroppen, som vi ikke ved, om
er rigtig. den afbilledede aktivitet har højst sandsynlig en anden kurve, hvis
man tager den aktive metabolit med. nogle af de anvendte data på tadalafil
er lavet på kvinder, og stoffet fordeler sig på en anden måde i kroppen på
kvinder. af denne grund er det tvivlsomt, om man kan sige, at man har målt
på det samme. pde 5 virker på samme måde på kvinder som på mænd, da
det øger blodtilførslen til kønsdelene. forskningen har vist, at der sker det
samme fysiologisk hos både kvinder og mænd, men kvinderne opfattede ik-
ke, at deres seksualitet blev bedre, da kvinders seksualitet er mere psykisk
end fysisk betinget. hun har i 2001 været involveret i fase 2 studier vedrøren-
de tadalafil på kvinder, hvor de udførte en række kliniske forsøg. konklusio-
nen var, at det ikke havde den tilsigtede virkning på kvinder. af samme
grund er ”cialis” ikke godkendt til behandling af seksuel dysfunktion hos
kvinder
                                         119
cohens grundlæggende forudsætning om anvendelse af ”viagra” er en dose-
ring, der ikke svarer til, hvordan man anvender ”viagra”. det er en akade-
misk øvelse, og studiet siger ikke noget om den kliniske effekt.
hun er enig i de synspunkter, som dr. brock giver udtryk for i sine erklærin-
ger.
hun er ikke enig i de synspunkter, som stig waldorff giver udtryk for i sin
erklæring. der er ikke data, der støtter hans erklæring.
man kan ikke af epar rapporten konkludere, at studiet er tilrettelagt på den
måde, at man starter med 2 mg og går op til 100 mg. man kan se, hvilket range
man har været i. det siger ikke noget om, hvordan man har gjort det.
det var på baggrund af fagmandens almindelige viden ikke nærliggende i
1999 at udvikle en dosis på 5 mg til daglig brug.
”viagra” har en virkning på ca. 3-6 timer. det afhænger dog af flere faktorer.
halveringstiden er i princippet ikke afhængig af, hvilken dosis man tager. en
100 mg tablet kan virke længere, da udgangspunktet er et andet, men det vil
dog afhænge meget af den enkelte patient. det kommer også an på, hvilken
effekt man ønsker. hvis man tager en ”viagra” pille på 100 mg, vil denne med
en række forbehold være reduceret til det halve efter ca. 3 timer. man kan dog
ikke sige, at en 100 mg tablet vil virke længere end en 50 mg tablet.
en lavere ic50 værdi siger ikke noget om, hvor effektivt det er. når vi ikke
ved, hvordan det virker, så kan ic50 værdien ikke fortælle noget. teoretisk
vil en lavere ic50 pege i retning af en lavere dosis, men det siger intet om den
kliniske effekt. det vil ikke fylde så meget i praksis.
proteinbindingen på 94 % i tadalafil og 96 % i sildenafil peger ikke på en la-
vere dosis. forskellen mellem 94 % og 96 % er ubetydelig. det er en teoretisk
overvejelse, og det ville ikke have en stor betydning. teoretisk peger det
nedad, men det er farligt at kigge på tallet isoleret.
hvis man gerne ville undgå andre bivirkninger, vil høj selektivitet være en
fordel.
hun er enig i, at fase 2 b studier er dosisresponsstudier, der har til formål at
finde den optimale balance mellem virkning og bivirkninger. man søger den
dosis, der giver den ønskede effekt med acceptable bivirkninger. nogle er vil-
lige til at acceptere flere bivirkninger.
                                           120
       hvis man havde to forskellige doser med samme effekt, ville man vælge den
       med færrest bivirkninger.”
annamaria giraldi har vedstået sin forklaring gengivet i kendelsen af 15. juni 2018
samt erklæringen af 3. december 2018 og har supplerende forklaret blandt andet,
at der på prioritetsdagen eksisterede flere former for behandling af erektil dys-
funktion. der var sildenafil, der var nyskabende for behandling af rejsningspro-
blemer, idet der var tale om oral indtagelse af en tablet. derudover var der injek-
tionsterapi, ligesom der på prioritetstidspunktet var et præparat under udvikling,
der skulle placeres i mandens urinrør og virkede direkte i penis. sildenafil var en
pde 5-hæmmer, men det var de andre produkter på markedet ikke.
aktivstofferne sildenafil og tadalafil fungerer grundlæggende på samme måde,
idet begge er pde 5-hæmmere. når manden skal have rejsning, giver nerverne be-
sked til penis herom. dette resulterer i frigivelse af nitrogenoxid ned til vævet. i
cellerne resulterer tilstedeværelsen af nitrogenoxid i dannelse af cgmp, der giver
rejsningen. cgmp nedbrydes af en phosphodiesterase. ved at hæmme nedbrydel-
sen af cgmp vil patienten have det aktive molekyle længere tid i penis. det er der-
for en forudsætning, at patienten er seksuelt stimuleret, idet præparatet ellers ik-
ke vil have nogen virkning.
viagra blev indtaget som en tablet efter behov. det er fortsat tilfældet i dag.
goldsteins artikel fra 1998 dannede baggrunden for den viden, man havde om sil-
denafil på daværende tidspunkt. studiet omfattede mænd i et stort aldersspænd,
der havde enten fysisk eller psykisk betingede rejsningsproblemer eller en blan-
ding heraf. undtaget fra studiet var patienter med alvorlige sygdomme, for ek-
                                            121
sempel nyresygdomme. man erfarede to ting ved forsøget. for det første, at med
en stigende dosis af sildenafil var der stigende effekt på patienternes rejsningspro-
blemer. for det andet, at mændene foretrak den høje dosis på 100 mg af aktivstof-
fet.
en dosis på 100 mg viagra svarer til den kliniske erfaring på daværende tidspunkt,
hvilket fortsat er den kliniske erfaring i dag. hun udskriver altid 100 mg, medmin-
dre der er en særlig årsag til at undlade dette. det er der mange årsager til, herun-
der at det har en god effekt. de fleste mænd med seksuel dysfunktion er ældre
mænd, der har fysiske problemer. såfremt der ikke er effekt med det samme, re-
sulterer det ofte i psykiske problemer for manden, der begynder at tvivle på, hvor-
vidt han overhovedet kan få en rejsning. ved den høje dosis får patienten effekten,
og dermed mindskes den psykiske bekymring, der ellers kan udgøre en yderlige-
re hindring for rejsning.
goldsteins abstract angår evnen til at opnå og vedligeholde en rejsning efter tilde-
ling af forskellige doser af sildenafil eller placebo. det fremgår, at der er en signi-
fikant forskel ved alle doser i forhold til placebo. det fremgår endvidere, at jo hø-
jere dosis des større effekt. det er hendes opfattelse, at resultaterne i forsøget ved-
rørende forskellene mellem de lavere doser og placebo nok er signifikante, men
ikke er klinisk relevante. hun ved ikke, hvorfor man har testet på 5 mg. det er ik-
ke hendes opfattelse, at 5 mg sildenafil vil være klinisk relevant.
på tidspunktet for goldsteins forsøg vidste man, at sildenafil virkede afslappende
for de glatte muskelceller, at det var en pde 5-hæmmer. man var i besiddelse af
farmakokinetiske studier om stoffet. sildenafils anvendelse til behandling af erek-
                                             122
til dysfunktion opstod oprindeligt som et kuriosum i forbindelse med forsøg med
præparatet til brug for behandling af angina pectoris.
hun er enig i de synspunkter, som goldstein giver udtryk for i erklæringen af 8.
august 2017.
artikel fra 1996 af boolell m.fl. er et tidligt studie, som blandt andet så på silde-
nafil i forhold til det farmakokinetiske, hvorledes det hæmmer phosphodiestera-
se, samt på den kliniske effekt. studiet omfattede 12 mænd, der ikke havde en
umiddelbart organisk årsag til rejsningsproblemer. dette indikerer for hende, at
de omfattede mænds rejsningsproblemer var af psykisk karakter. mændene blev
placeret i et laboratorium, hvor de enten fik en dosis sildenafil eller placebo. de fik
herefter forevist porno, og forskerne målte på den opnåede rejsning. forsøget vi-
ste, at der var en effekt af sildenafil i forhold til de mænd, der havde indtaget pla-
cebo. resultaterne viser ikke meget om den kliniske effekt af mændenes rejsning,
men kun hvor længe rejsningen varer. man kan ikke ud fra denne artikel konklu-
dere noget om dosisstørrelse.
af daugan ii fremgår data for stof a og stof b. det ene fremhæves ikke i forhold
til det andet. det er oplyst, at stof a er tadalafil. der er oplysninger om den bioke-
miske sammensætning af stof a og b og enkelte oplysninger om ic50. der er ikke
i daugan ii udført kliniske forsøg eller forsøg på mennesker.
daugan ii indeholder en generel betragtning i forhold til fastsættelse af dosis. pa-
tentskriftet angiver et meget bredt dosisregime. det fremgår endvidere, at det i
praksis vil være lægen, der bestemmer den konkrete dosis.
                                           123
der blev udformet tabletter for stof a og b på 50 mg. ic50 målingerne i daugan ii
er et laboratorieforsøg udført på glatte muskelceller fra hovedpulsåren fra en rot-
te.
daugan i indeholder forsøg vedrørende måling af cgmp niveauet. det er samme
type forsøg, der er udført på rotteaorta som i daugan ii. ic50 data fortæller ved
hvilken koncentration af aktivstoffet, at 50 % af den maksimale hæmning af pde
5 enzymet finder sted. det angår potensen af stoffet. ic50 siger noget om mekanis-
men, men der kan ikke heraf udledes noget klinisk. der anføres ikke noget om me-
tabolitter, herunder om der er aktive metabolitter. resultaterne for stof a og stof
b er ens. de er altså lige gode i forsøget.
i daugan i og ii måles en ic50-værdi på 2 og i stridspatentet en ic50-værdi på 2,5.
forskellen har ingen betydning rent klinisk.
i stridspatentet er der oplyst om to forskellige ic50-målinger for viagra på hen-
holdsvis 3 og 3,9. forskellen mellem på den ene side 2-2,5 og på den anden side 3-
3,9 har ikke nødvendigvis en klinisk effekt. det er svært at sammenligne ic50 da-
taene, da dataene er målt i forskellige laboratorier på forskellig måde, samt udført
på forskelligt væv.
det ene er udført på glatmuskulaturen på en rotteaorta, mens det andet er udført
på glatmuskulaturen i penis. efter hendes opfattelse ville man alene kunne sam-
menligne dataene direkte, såfremt det er udført i det samme laboratorie, ved sam-
me type forsøg og på samme type celler.
                                            124
det er ikke hendes opfattelse, at fagmanden ved at læse daugan ii nødvendigvis
ville sætte sig for at udvikle tadalafil til lægemiddel for erektil dysfunktion. fag-
manden ved, at stof a er en pde 5-hæmmer, men der var mange i spil dengang.
der var dyremodeller, som blev anvendt i forhold til erektil dysfunktion, men de
siger primært noget om mekanismen. problemet med den pågældende type for-
søg er, at resultaterne ikke kan oversættes til mennesker. hun har blandt udført
forsøg på bedøvede aber, hvor de sprøjtede et stof direkte i penis. de modtog et
ukendt præparat og udførte forsøg hermed. stoffet havde ingen effekt på aberne.
det ukendte præparat viste sig senere at være viagra, men det havde ingen effekt,
da aberne sov og ikke var seksuelt stimuleret.
fase 1 forsøg foretages på raske forsøgspersoner. man vil undersøge bivirkninger-
ne ved stoffet samt undersøge, hvordan stoffet opfører sig i kroppen. man vil her
opnå farmakokinetiske data som cmax, tmax og halveringstiden. de raske for-
søgspersoner vil blive tildelt højere og højere doser, og man måler virkningen her-
af. man er interesseret i at finde den maksimale dosis, som patienterne kan tilde-
les, førend de får for mange bivirkninger. fase i forsøg giver ikke oplysninger om
den kliniske effekt for netop dette stof, da der er tale om mænd uden rejsningspro-
blemer, og da stoffet forudsætter seksuel stimulation.
fase 2a forsøg er “proof of concept”. det er et vigtigt forsøg, da det handler om at
finde en dosis, hvor der ses en effekt. fase 2a forsøget tilrettelægges dels med vi-
den fra fase 1 forsøget om, hvad folk kan tåle, eventuelle data fra dyreforsøg og
daugan ii, hvor der var lavet en tablet på 50 mg, samt erfaringerne fra viagra. hun
ville nok blive inspireret til at starte med 50 mg.
                                           125
såfremt 50 mg viste en effekt i fase 2a, ville hun i fase 2b gå en dosis op og en do-
sis ned. hun ville derfor teste doserne 25 mg og 100 mg i fase 2b.
det er ikke hendes opfattelse, at fagmanden på tidspunktet for planlægning af fa-
se 2b ville have en tilskyndelse til at teste doser på 1-5 mg. hun kan ikke se, hvor
fagmanden skulle få en idé om, at dette ville have effekt.
på prioritetstidspunktet gik man ud fra, at der var en sammenhæng mellem resul-
tatet af pde 5 inhibering og bivirkningerne. bivirkningerne er et udslag af, at pde
5 hæmmerne har samme effekt andre steder i kroppen. der løber for eksempel me-
re blod til ansigtet, mere blod til bihulerne osv., hvilket kan give hovedpine, rød-
men og forstoppelse af næsen.
afsnit 81 og 82 i eksempel 7 rapporterer tilbage til et forsøg, hvor man gav forskel-
lige doser til mænd med rejsningsproblemer on demand. man gav 2, 5, 10 og 25
mg efter behov og højst en gang i døgnet. i afsnit 81 besvarede mændene spørgs-
målet om, hvorvidt de havde en effekt, der gjorde, at de kunne penetrere deres
partner. placeboeffekten var på 17,5 %, og der ses ved alle doserne en effekt, der
stiger i takt med en stigning i dosis. jo højere dosis, des bedre effekt.
afsnit 82 omhandler vedligeholdelse af rejsningen. placeboeffekten er på 10 %, og
der ses at være en effekt ved alle doser i forhold til placebo, men effekten stiger i
takt med stigningen i dosis.
                                            126
forsøget viser, at der også er en klinisk effekt ved doser på 2 og 5 mg i forhold til
placebo.
tabellerne i stridspatentets afsnit 85 og 86 viser, at der ved doser på 25 mg, 50 mg
og 100 mg er en god effekt med en tolerabel grad af bivirkninger. hun er ikke sik-
ker på, at hun ville undersøge lavere doser end dette, heller ikke selvom den ene
tabel viser, at jo højere dosis, des flere bivirkninger. i den konkrete sag var tada-
lafil second på markedet, man havde erfaringen fra sildenafil, og man ønskede at
behandle patienter, der ikke havde effekt af sildenafil. samtidig havde man kend-
skab til, at patienterne foretrak den høje dosis af sildenafil.
det er ikke hendes opfattelse, at fagmanden ville have motivation til at udvikle et
medikament til daglig brug. på daværende tidspunktet tænkte man alene behand-
ling som on demand. årsagen skal findes i den kliniske hverdag. de ældre mænd,
der er den største gruppe af patienterne, har oftest sex en gang om ugen, nogen
lidt mindre, men færre mere end dette. det var dette behov, man skulle dække,
dvs. at man skulle dække behovet, når det opstod. derudover var der bekymring
for udvikling af tolerance mod medikamentet, ligesom man kunne frygte, at dag-
lig indtagelse betød daglige bivirkninger for patienten.
i løbet af forsøgene vil fagmanden skulle foretage mange skønsmæssige vurderin-
ger på baggrund af de data, man havde fået ved de tidligere forsøg, samt den ge-
nerelle viden. i den konkrete sag var der alene et forudgående præparat og ingen
dyremodeller, der kunne sige noget om det kliniske. der vil derfor have været
mange skønsmæssige vurderinger ved udviklingen af et præparat som det pågæl-
dende.
                                           127
hun har læst gerald b. brocks erklæring fra november 2018 og er enig i de syns-
punkter, der fremgår heraf.
hun er ikke enig i det af ulf simonsen anførte i hans erklæring under punkt 8.2.
det er hendes overbevisning, at fdas advarsel medførte, at man ikke gav viagra
og nitrater samtidig. der var en absolut kontraindikation. fdas advarsel har in-
gen betydning for angivelse af dosis, idet man slet ikke vil give disse to præpara-
ter sammen.
hun mener ikke, at det er muligt at fastlægge et terapeutisk vindue under den
prækliniske fase. et terapeutisk vindue kræver, at man har erfaring med doser og
effekten heraf. det er man ikke i besiddelse af i den prækliniske fase.
figuren i ulf simonsens erklæring viser en kurve for den terapeutiske effekt, den
toksiske effekt og den dødelige effekt. det illustrerer, at jo mere man giver af stof-
fet, des giftigere bliver det og eventuelt i sidste ende dødeligt. formålet er at skil-
le den terapeutiske effekt fra den toksiske/bivirkningerne. det er et standardiseret
skema og hun kan ikke forstå, hvordan det er relevant under det afsnit, da man ik-
ke har kendskab til effekten under de prækliniske studier.
hun er ikke sikker på, at hun forstår ulf simonsens angivelse af, at ”i udgangspunk-
tet ville man være tilbageholdende med at anvende høje doser på grund af pde-hæmmer-
nes kendte mulighed for at hæmme andre enzymer end pde 5…”. det er uspecifikt, hvad
der menes med høje doser. høje doser i forhold til dette præparat eller andre præ-
parater? hun mener ikke, at man klinisk ville være bekymret for anvendelse af hø-
                                            128
je doser ud fra erfaringerne fra sildenafil, hvis man kan kalde disse for ”høje do-
ser”. det kommer an på, hvad der menes med høje doser.
det er for hende uklart, hvorfor man i tabellen i afsnit 8.3 i ulf simonsens erklæ-
ring har sammenlignet 20 mg tadalafil med 50 mg sildenafil. det er formentligt et
valg, man har taget.
hun har endvidere svært ved at forstå angivelsen af, at halveringstiden på 17,5 ti-
me vil medføre, at den terapeutiske effekt varer længere, og derfor vil give anled-
ning til, at patienten indtager lægemidlet sjældnere end sildenafil. det er uklart,
hvad der menes med sjældnere. sildenafil indtages efter behov, og det er vel ikke
muligt at tage et præparat sjældnere end ved behov.
i afsnit 8.4 anføres, at der ville være en tilskyndelse til at anvende lavere startdosis
på for eksempel 12,5 mg. hun er ikke enig heri. dels fordi man ikke kan sammen-
ligne ic50 resultaterne direkte, som hun tidligere har forklaret, dels fordi forskel-
lene ikke er så store, at det giver anledning til at tænke, at der er den helt store for-
skel i potens. der er derfor ikke en tilskyndelse til at gå ned til 12,5 mg.
det er ikke hendes opfattelse, at det var nærliggende for fagmanden, at en start-
dosis på op til 5 mg tadalafil ville være et effektivt lægemiddel. det har i den for-
bindelse ingen betydning, om man ser på on demand eller daglig brug.
hun udskriver tadalafil 4-6 gange om ugen.
ulf simonsen har forklaret blandt andet, at han er professor i farmakologi ved aar-
hus universitet. han blev uddannet læge i 1991 og fik den medicinske doktorgrad
                                         129
i 1994. han har arbejdet som læge i perioder, herunder i forbindelse med turnus
fordelt over perioden 1995-1997. han er derudover en del af en klinisk farmakolo-
gisk afdeling, hvor han konsulteres i forhold til patienter med erektil dysfunktion.
fra 1996-1999 blev han endvidere uddannet farmakolog. det er et specialkursus
og indebærer, at han har fuldendt alle kurser i klinisk farmakologi og har været på
en farmakologisk afdeling. han har været professor i farmakologi siden 2005.
han har arbejdet og forsket i erektil dysfunktion, hvilket begyndte allerede i for-
bindelse med, at han udfærdigede sin doktorgrad i spanien. han blev kontaktet af
en kollega, der bad ham isolere de små arterier i penis. det var han den første i
verden, der gjorde. sideløbende med sin egen doktorgrad afsatte han derfor en
dag om ugen, hvor han arbejdede med erektil dysfunktion.
han har erfaring med farmakokinetik, farmakodynamik og afprøvning af læge-
midler. han har herudover stået for et kursus i klinisk farmakologi for kommen-
de læger. han var i besiddelse af den pågældende viden i 1999.
hans forskning har primært relateret sig til den prækliniske fase ved udvikling af
lægemidler. han har indsigt i, hvorledes man designer studier til forsøg i den kli-
niske fase, idet det er en del af uddannelsen til klinisk farmakolog, ligesom han
har været med til at evaluere kliniske studier.
han har ingen forbindelse til hverken eli lilly eller mylan.
han kan vedstå sin erklæring af 28. november 2018.
                                           130
han kan bekræfte, at det ved udvikling af et nyt lægemiddel er vigtigt at få fast-
lagt et dosisregime. udviklingen af et nyt lægemiddel sker ved en helt fast frem-
gangsmåde. dette består af de prækliniske undersøgelser og de kliniske faser, hen-
holdsvis fase 1, 2 og 3.
de prækliniske undersøgelser og de kliniske faser er standard- og rutinemæssige
undersøgelser. der er protokoller herfor, ligesom området er lovreguleret. ud fra
resultaterne i de enkelte faser skal fagmanden foretage nogle valg på baggrund af
et skøn. fagmanden er i stand til at udøve dette skøn grundet sin uddannelses-
mæssige baggrund og sin almindelige viden.
formålet med de prækliniske undersøgelser er at fastlægge nogle af lægemid-
delkandidatens egenskaber. fagmanden vil også på dette stadie foretage toksiko-
logiske undersøgelser.
de parametre, der afklares ved de prækliniske undersøgelser, omfatter blandt an-
det de fysiske-kemiske egenskaber, hvoraf mange er fastsat af medicinalkemike-
ren, og farmakologien, dvs. hvor godt binder stoffet til det sted, hvor det skal vir-
ke, hvilket konkret ved sildenafil eller tadalafil vil angå, hvor godt stoffet binder
til pde 5. det er derefter muligt at få viden om potens og effektivitet af stoffet. det
er også muligt at få viden om ic50, idet man vil se på hæmningen af enzymet.
på baggrund af dataene i de prækliniske undersøgelser er det muligt at få et bi-
drag til, hvad det terapeutiske vindue vil være for mennesker. det er ikke muligt
at konkludere noget endeligt om det terapeutiske vindue, men det udgør et bidrag
til fastlæggelsen heraf.
                                             131
der eksisterer dyreforsøg indenfor erektil dysfunktion. de har udviklet sig gen-
nem årene. dyreforsøg vedrørende pde 5-hæmmere foregår således, at man sti-
mulerer de nerver, der går til penis. dette giver en trykstigning i penis, hvorefter
man tilføjer en pde 5-hæmmer. det er herefter muligt at måle om trykstigningen
bliver større, samt om den bliver længerevarende.
de prækliniske data bidrager til fagmandens fastlæggelse af de kliniske faser, her-
under hvilke doser man ønsker at gå videre med.
på prioritetstidspunktet i 1999 var sildenafil den primære behandling af erektil
dysfunktion. der var visse bivirkninger ved behandlingen, herunder hovedpine
og synsforstyrrelse. man havde derudover kendskab til, at man ikke kunne ud-
skrive sildenafil til hjertepatienter, der indtog nitrat. der var flere dødsfald, da via-
gra først kom på markedet. fda stoppede salget af viagra i 3 måneder, hvor en
komité undersøgte dødsfaldene nærmere.
det er hans opfattelse, at historikken med sildenafil ville medføre, at fagmanden
ville udvise forsigtighed i relation til dosisstørrelse i forbindelse med forsøg med
en ny pde 5-hæmmer. på prioritetstidspunktet var pde 5-hæmmernes virkning
for hjertepatienter generelt genstand for drøftelse. det blev drøftet på consulta-
tion on erectile dysfunction, der blev afholdt i paris i 1999, ligesom der blev ned-
sat et princeton panel bestående af urologer og kardiologer, der i 1999 udtalte sig
om problematikken.
sildenafil indtages efter behov (on demand). fagmanden ville fastsætte on de-
mand dosisregimet på baggrund af de prækliniske og kliniske forsøg. on demand
behandling står i modsætning til profylaktisk behandling, hvor man giver patien-
ten en daglig dosis.
                                             132
han er bekendt med daugan ii. det beskriver compound a og compound b. han
er blevet oplyst, at compound a er tadalafil. tabel 1 i daugan ii viser fagmanden,
at der er tale om et potent lægemiddel. forsøget i daugan ii er på baggrund af in
vitro forsøg på rotteceller. det kan ikke direkte sige noget om virkningen af stoffet
i mennesker, men det kan bidrage hertil.
beskrivelsen i daugan ii ”… for the manufacture of a medicament for the curative or
prophylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal, including man.” nævner
direkte profylaktisk behandling, hvor patienten skal indtage en daglig dosis af læ-
gemidlet. profylaktisk behandling kan være af hensyn til forebyggelse eller som et
dagligt vedligeholdelsesregime.
der vil altid være en tilskyndelse til at udvikle et nyt lægemiddel, uanset at der al-
lerede er en egnet kandidat på markedet. dels muliggør det behandling af patien-
ter, som ikke havde effekt af det tidligere lægemiddel, dels kan man udvikle et læ-
gemiddel, der måske har færre bivirkninger.
han kan bekræfte, at der i epars vurderingsrapport for cialis dateret 31. oktober
2005 er en beskrivelse af prækliniske undersøgelser for tadalafil.
såfremt de prækliniske undersøgelser indikerer, at stoffet ikke er farligt, ville man
fortsætte til de kliniske undersøgelser. i fase 1 vil eventuelle skadelige virkninger
af lægemidlet blive nærmere undersøgt. forsøget udføres på raske frivillige. man
vil starte med en lav dosis af stoffet og derefter gå trinvis op i dosis til det område,
hvor man forventer at have den terapeutiske effekt. det sker typisk således, at man
fordobler dosis for hvert trin. der er som regel en logaritmisk relation mellem ef-
fekt og bivirkninger i lægemidler. forsøget vil give et indblik i de mest almindeli-
ge bivirkninger ved aktivstoffet. der vil være enkelte sjældne bivirkninger, som
                                           133
ikke vil kunne erfares på dette stadie, men det giver et generelt billede af bivirk-
ningerne.
fase 1 forsøg ville dengang i relation til erektil dysfunktion ikke bidrage til viden
om den kliniske effekt. i dag ville man kunne få viden om den kliniske effekt i fa-
se 1 indenfor erektil dysfunktion. fase 1 forsøgene vil give viden om cmax. det
giver en indikation af den kliniske effekt, men det er ikke muligt at konkludere ud
fra cmax, at stoffet har en effekt.
han er enig i, at fagmanden i forbindelse med planlægning af de kliniske forsøg i
fase 1 for tadalafil ville se på dosisregimet for viagra. den anbefalede dosis for
viagra var 50 mg. det følger af goldsteins artikel, at man gik op i dosis, og at de
fleste patienter endte med at tage den højeste dosis af viagra på 100 mg. de endte
dog med at anbefale en dosis på 50 mg. der er forskellig holdning blandt læger til,
hvilken startdosis man skal anvende. nogle læger ville anvende 50 mg og eventu-
elt trappe op, mens andre ville begynde med en dosis på 100 mg. det er et spørgs-
mål om effekten af lægemidlet sammenholdt med bivirkningerne. han er derfor
ikke enig i, at den foretrukne startdosis ved viagra er 100 mg. han ville starte med
den anbefalede dosis på 50 mg.
såfremt der herefter er en klar forventning om, at man kan klarlægge et område,
hvor bivirkningerne ikke overstiger effekten, vil man fortsætte til fase 2 forsøg.
han kan bekræfte, at der i epars vurderingsrapport for cialis er en beskrivelse af
fase 2 studier, hvor man tester dosis fra 2 mg til 100 mg.
det er en fejl, at han i erklæringen har angivet, at man vil foretage forsøg på 10-200
patienter i fase 2a. det er en angivelse for både fase 2a og 2b samlet. i fase 2a vil
man typisk give lægemidlet til en mindre gruppe patienter, mens man i fase 2b vil
                                           134
tildele lægemidlet til op mod 200 patienter. fase 2a har til formål at vise effekten
af lægemidlet.
han kan bekræfte, at der i tabellen ”iief erectile function domain” i stridspaten-
tets afsnit 85 ikke ses at være den store forskel i effekt mellem 25 og 100 mg. det er
den øverste del af dosis-responskurven, plateauet, hvor man har den maksimale
effekt af det pågældende stof. det er hans umiddelbare vurdering, at der heller ik-
ke er en væsentlig forskel mellem 10 og 25 mg, da der er næsten samme effekt.
den anden tabel angår bivirkninger, og han kan bekræfte, at bivirkningerne ses at
stige i takt med øget dosis. sammenligner man med goldsteins artikel, vil han sær-
ligt bemærke, at frekvensen af hovedpine er stort set den samme for tadalafil og
viagra og afhænger af dosis. dette indikerer, at det er en god idé at sænke dosis.
dosisstørrelser på 25, 50 og 100 mg vil en fagmand rutinemæssigt nå frem til. han
ville have anbefalet at starte med dosis på 12,5 mg, 25 mg og 50 mg. afhængig af
resultaterne ved disse doser, herunder forekomsten af bivirkninger i patienterne,
kunne man gå yderligere ned i dosis.
han er bekendt med erklæringerne fra henholdsvis gerald b. brock og annama-
ria giraldi. han er uenig i deres konklusioner. på baggrund af dataene i fase 1 for-
søget ville fagmanden – grundet forekomsten af bivirkningerne – forsøge sig med
en lavere dosis. dette gælder specielt i relation til profylaktisk behandling, hvor
man ville gå endnu længere ned i dosis.
det er hans vurdering, at punkterne 7.22, 7.24 og 7.25 i gerald b. brocks erklæring
ikke støtter brocks konklusion om, at fagmanden ikke ville undersøge lavere do-
ser. tværtimod støtter det hans eget synspunkt om, at fagmanden ville undersøge
lavere doser.
                                          135
han mener ikke, at der generelt var noget i fagmandens viden eller daugan, der
ville afholde fagmanden fra at se nærmere på lægemiddelkandidaten. han kan be-
kræfte, at en fagmand, der i 1999 læste daugan, ville være tilskyndet til at prøve
at udvikle tadalafil som lægemiddelkandidat, herunder prøve at fastlægge et hen-
sigtsmæssigt dosisregime. han kan endvidere bekræfte, at fagmanden ville have
en rimelig forventning om, at det ville være muligt at fastlægge et sådant hensigts-
mæssigt dosisregime.
som han skriver i sin erklæring under punkt 8.2, vil man i de præ-kliniske studier
få et estimat af det terapeutiske vindue, men det er ikke muligt på dette stadie at
fastlægge det terapeutiske vindue endeligt.
han har først og fremmest udskrevet viagra, efter han havde været i praksis i 1997.
han har autorisation som læge og har derefter udskrevet det omkring 2-3 gange
om måneden. det har dog været aftagende, da han overgik mere og mere til forsk-
ning. han har ikke udskrevet cialis.
han er enig i, at fagmanden er som forudsat i hans erklæring punkt 2. sammen-
sætningen af gruppen, der udgør fagmanden, vil dog skifte i takt med forsøgsfa-
serne. han er enig i, at der skal indgå en læge i den gruppe, der indgår i fag-
mandsteamet. i beskrivelsen i erklæringen omfatter fagmandsgruppen en klinisk
farmakolog og det vil være tilstrækkeligt. det vil dog senere hen være en fordel,
såfremt der indgår en kliniker.
i afsnit 8.2 i hans erklæring nævner han advarslen fra fda om, at viagra ikke måt-
te gives sammen med nitrater. i april 1999 var der generel stor begejstring for pde
5-hæmmere. viagra havde stor succes, og der var ingen fordomme herimod. flere
patienter blev diagnosticeret med erektil dysfunktion som følge af, at der kom en
effektiv behandling. den store drøftelse på mødet i juli 1999 vedrørte, i hvor høj
                                          136
grad man skulle teste patienterne, inden man udskrev en pde 5-hæmmer. der var
anden forskning på området og alternative lægemidler, som ikke var pde 5-hæm-
mere, til de patienter, der fik behandling med nitrater.
angivelsen i erklæringen af, at man vil være tilbageholdende med anvendelse af
høje doser, skal ses i sammenhæng med, at man ønsker et bredt terapeutisk vin-
due, som man kan behandle i. tadalafil er et molekyle, der er kemisk forskelligt
fra sildenafil. fagmanden vil se på sildenafil, men har fra de prækliniske studier
kendskab til, at tadalafil er et mere potent stof. doser vurderes på baggrund af re-
sultaterne for de prækliniske studier og fase 1 studiet. fastsættelse af dosis i fase 2
afhænger således af flere forhold.
skemaet i hans erklæring under punkt 8.3 omfatter oplysninger om tadalafil, der
ikke var offentligt tilgængelige på prioritetsdatoen. fagmanden ville have kend-
skab til resultaterne for dyreforsøg med tadalafil, men resultaterne for forsøg på
mennesker ville først være tilgængelige efter prioritetsdatoen. tallene for sildena-
fil var tilgængelige på prioritetsdatoen.
han kan ikke nærmere redegøre for, hvorfor man har valgt at sammenligne 20 mg
tadalafil med 50 mg sildenafil. han har fået dataene forelagt og er blevet bedt om
at forudsætte, at dataene for tadalafil blev opnået af fagmanden. tallene i tabellen
stammer fra analyse af formulerede lægemidler, dvs. cialis i forhold til viagra.
den længere halveringstid for tadalafil giver mulighed for mere spontan seksuali-
tet og dermed en større grad af frihed. en anden mulighed er at anvende tadalafil
til profylaktisk behandling, men der vil man typisk vælge at reducere dosis frem-
for at forlænge intervallet mellem dosis. sildenafil vil man tage omkring 30-40 mi-
nutter før samleje.
                                           137
foreholdt målingerne for ic50 vedrørende tadalafil på 2-2,5 nm og for sildenafil
på 3-3,9 nm kan han ikke på det foreliggende grundlag vurdere, om det er en sig-
nifikant forskel. det kan det være, men en vurdering heraf ville kræve, at han var
i besiddelse af de faktiske data. dataene viser, at tadalafil er mere potent end sil-
denafil.
han har anført i sin erklæring, at der kan være en økonomisk fordel ved, at læge-
midlet indeholder den mindst mulige mængde af aktivstoffet. dette vil han gerne
trække tilbage.
han ville ikke vælge at springe et fase 2a forsøg over, da det vil være lidt af en
gambling.
det er en lille procentdel af mulige lægemiddelkandidater, der faktisk kommer på
markedet. under 10 % af lægemiddelkandidaterne fortsætter til fase 2, og omkring
halvdelen heraf vil falde på effekt og på baggrund af eventuelle ukendte bivirk-
ninger, der afklares i løbet af fase 3. han kan bekræfte, at det medfører, at man er
mere tilbøjelig til at afprøve molekyler med henblik på at finde en egnet lægemid-
delkandidat.
der er omkring otte registrerede pde 5-hæmmere på markedet i dag. de er ikke
alle registreret i danmark.
parternes synspunkter
eli lilly danmark a/s, eli lilly and company og icos corporation har i det væ-
sentlige procederet i overensstemmelse med påstandsdokument af 4. december
2018, hvoraf fremgår blandt andet:
                                        138
”…
4         præjudikatsværdi af sag a-49-17
som anført i anmodningen om midlertidigt forbud gør eli lilly overordnet
gældende, at sø- og handelsrettens kendelse i sag a-49-17 er bindende for
denne sags udfald for så vidt angår spørgsmålet om fortolkning af stridspaten-
tet og krænkelsesvurderingen samt vurderingen af stridspatentets gyldighed
i relation til de under den sag fremdragne modhold vedrørende spørgsmålet
om opfindelseshøjde.
det bemærkes i den forbindelse, at mylans argumentation i nærværende sag
i høj grad svarer til sandoz' argumentation i sag a-49-17. sø- og handelsret-
ten vurderede således allerede under sag a-49-17, at stridspatentet har opfin-
delseshøjde over for wo 97/03675 ("daugan ii", bilag d […]). i denne forbin-
delse har sø- og handelsretten afgjort spørgsmålet om, hvem den relevante
fagmand er, og om fastlæggelse af det objektive tekniske problem.
i relation til krænkelsesspørgsmålet har sø- og handelsretten på tilsvarende
vis i sag a-49-17 vurderet, at det generiske lægemiddel tadalafil "sandoz" -
der er ens med lægemidlet tadalafil "mylan" - krænkede stridspatentet.
eli lilly gør på baggrund heraf gældende, at sø- og handelsretten ikke i den-
ne sag kan komme til andre konklusioner end i sag a-49-17 for så vidt angår
stridspatentets opfindelseshøjde, herunder fastlæggelse af den relevante fag-
mand og det objektive tekniske problem, samt for så vidt angår krænkelses-
vurderingen, idet sø- og handelsretten i så fald ville komme frem til forskel-
lige konklusioner på samme problemstilling.
eli lilly gør således gældende, at den samme ret ikke kan komme med for-
skellige konklusioner på samme problemstilling. det følger af princippet i den
formelle retfærdighed, at det lige skal behandles lige, jf. ruth nielsen, retskil-
derne, 6. reviderede udgave, s. 98 ([…]).
det bemærkes i den forbindelse, at et af formålene ved at flytte behandlingen
af forbudssager fra fogedretterne til sø- og handelsretten ved ændringen af
retsplejeloven i 2012 netop var at opnå en større ensartethed i behandlingen
af fogedsager om patentkonflikter, jf. betænkning nr. 1530 vedr. justitsmini-
steriets reform af den civile retspleje vii - midlertidige afgørelser om forbud
og påbud, afgivet af retsplejerådet, s. 54 (som henviser til rapport om hånd-
hævelse af patentrettigheder fra april 1999, s. 17) ([…]).
retsplejerådet baserede ved ændringen af retsplejeloven i 2012 blandt andet
sine anbefalinger på en tidligere udarbejdet rapport fra april 1999 fra arbejds-
                                        139
gruppen vedrørende håndhævelse af patentrettigheder. arbejdsgruppen
fandt blandt andet, at fogedrettens praksis (vedr. forberedelsen) var ganske
uensartet, jf. rapport om håndhævelse af patentrettigheder fra april 1999, s.
16 ([…]). udvalgets anbefalinger var derfor at samle forbudssagerne ved én
fogedret for at opnå størst mulig ekspertise og derved ensartethed i behand-
lingen af patentkonflikter. sådanne sager skulle behandles hos én ret (udval-
get anbefaler fogedretten under københavns byret), og dommeren med an-
svar for behandlingen af fogedsager skulle selv varetage behandlingen af for-
budssager på patentområdet for at bevare kontinuiteten og sikre opbygnin-
gen af kompetencer, jf. rapport om håndhævelse af patentrettigheder fra april
1999, s. 31 ([…]).
som bekendt fulgtes udvalgets anbefaling om, at patentforbudssager skulle
behandles ved fogedretten under københavns byret, ikke. imidlertid må hen-
synet til, at forbudssager er samlet hos sø- og handelsretten, være det sam-
me: behandlingen af forbudssager samles ét sted for at sikre kontinuitet og
ensartethed i behandlingen af patentforbudssager.
idet der ikke i nærværende sag er anført en væsentligt anderledes argumen-
tation end i den tidligere sag a-4917, taler dette i høj grad for, at sø- og han-
delsrettens kendelse for så vidt angår spørgsmålet om fortolkning af stridspa-
tentet og krænkelsesvurderingen, samt vurderingen af stridspatentets gyldig-
hed i relation til de under den sag fremdragne modhold vedrørende spørgs-
målet om opfindelseshøjde, er bindende for nærværende sags udfald.
5         stridspatentet er gyldigt
mylan gør gældende, at midlertidigt forbud skal nægtes, fordi stridspatentet
er ugyldigt. mylan henviser til, at stridspatentet er ugyldigt grundet mang-
lende opfindelseshøjde. dette bestrides af eli lilly, idet det fastholdes, at eli
lilly er indehaver af en gyldig rettighed. eli lillys standpunkt vil blive nær-
mere begrundet i det følgende.
indledningsvis skal eli lilly dog gøre opmærksom på, at stridspatentet er ud-
stedt af epo efter prøvning af, om betingelserne for registrering er opfyldt.
der er herefter en formodning for, at de nævnte rettigheder er gyldige.
mylan gør gældende, at fordi stridspatentet senere er blevet begrænset, er der
ikke længere en formodning for, at stridspatentet er gyldigt, herunder at det
opfylder betingelserne for nyhed og opfindelseshøjde. i denne forbindelse
hævder mylan, at en begrænsningssag ved epo ikke involverer nogen under-
søgelse i henhold til artikel 52-57, epc ([…]).
                                          140
eli lilly er ikke enig heri. formodningen for gyldighed påvirkes ikke af, at
stridspatentet efterfølgende er blevet begrænset. tværtimod kan det styrke
formodningen for gyldighed.
lilly agter ikke at besvare mylans provokation om baggrunden for, at man
har foretaget begrænsninger af patentkravene, da der er tale om fortrolige
kommercielle overvejelser.
ved patentudstedelsen vurderer epo, hvorvidt patentet opfylder patenter-
barhedskravene, herunder at det opfylder betingelserne for nyhed og opfin-
delseshøjde, jf. artikel 52-57 epc. med henblik på at skabe en hurtig og effek-
tiv begrænsningsproces vurderes de samme betingelser ikke på ny under be-
grænsningsproceduren, jf. epo's forklaringer vedrørende revisionen af epc's
begrænsningsprocedure. i henhold til epc art. 105a(2) er det ikke muligt for
en patenthaver at få begrænset sit patent, mens der verserer en oppositions-
procedure vedrørende gyldigheden af patentet. herved må forstås, at et pa-
tent alene kan begrænses, hvis der ikke er nogen tvivl om, at patentet er gyl-
digt og opfylder patenterbarhedskravene. ved begrænsning af et patent har
epo således vurderet, at det oprindelige patent er gyldigt, og der er derfor ik-
ke grund til at vurdere det igen. i stedet vurderer epo ved begrænsningspro-
ceduren, om der reelt er tale om en begrænsning af patentets beskyttelsesom-
fang, og om de begrænsede krav opfylder kravene til klarhed (art 84 epc) og
basis (art 123(2) epc). hvis det er tilfældet, begrænser epo patentet i hen-
hold til anmodningen. epo tillader kun en begrænsning af det oprindelige
patent, således at dets beskyttelsesomfang bliver mindre. når det oprindelige
patent med et bredere beskyttelsesomfang er gyldigt og opfylder patenterbar-
hedskravene, kan der heller ikke herske tvivl om, at det begrænsede patent
vil være gyldigt og opfylde patenterbarhedskravene.
epo har for så vidt angår stridspatentet vurderet, at det oprindelige patent er
gyldigt. epo har endvidere vurderet, at det begrænsede interval på 1-5 mg
reelt udgør en begrænsning af patentets beskyttelsesomfang, der har basis i
den oprindeligt indleverede ansøgning. eli lilly gør på baggrund heraf gæl-
dende, at de begrænsede krav (bilag o […]), opfylder kravene til gyldighed
og opfindelseshøjde på samme vis, som kravene i det oprindelige patent gør
det. der er derfor fortsat en formodning for gyldigheden af stridspatentet.
da epo godkendte den oprindelige formulering af kravene med et interval
på 1-20 mg, fandt man, at der var det nødvendige bevis for opfindelseshøjde
for hele dette interval. da begrænsningen til intervallet 1-5 mg ligger inden
for det oprindelige interval som en delmængde af dette, har epo også impli-
cit taget stilling til, at der er nyhed og opfindelseshøjde for intervallet 1-5 mg.
                                         141
mylans redegørelse i duplikken, afsnit 3.2, er udtryk for en misforståelse af,
hvad stridspatentet går ud på. der søges med stridspatentet ikke patent på
en optimal dosis men snarere et specifikt doseringsregime, hvori den tekni-
ske effekt er at bevare effektiviteten med minimale bivirkninger (i særdeles-
hed dem, man troede, var forbundet med pde5-inhibering). beskrivelsen,
særligt eksempel 6 og 7, viser, at der dels er en klinisk effekt ved tabletter på
2 mg og 5 mg og dels med disse doser er færre bivirkninger end ved højere
doser. klinisk effekt er ikke det samme som, at man ved hver administration
skal opnå den absolut bedste effekt. eksemplerne viser overordnet, at de la-
vere doser gav en betydelig forbedring for patienterne. dette er i hvert fald
sandsynliggjort, og den efterfølgende registrering af cialis® i 2,5 mg og 5 mg
tabletter dokumenterer, at opfindelsen har den ønskede effekt. desuden hen-
vises til erklæring af annamaria giraldi, (bilag 39), jf. besvarelse af spørgsmål
14. epo har desuden som nævnt i begrænsningsproceduren eksplicit taget
stilling til, at der var basis for begrænsningen.
6         bevisbyrdekrav
krænkelse:
det bemærkes, at eli lilly alene skal sandsynliggøre, at mylans produkter
krænker eli lillys rettigheder, for at kunne få nedlagt et foreløbigt forbud.
under alle omstændigheder skal det bemærkes, at mylan ikke har bestridt, at
tadalafil "mylan", 5 mg tabletter, krænker stridspatentet.
gyldighed:
mylan skal modsat godtgøre, at stridspatentet er ugyldigt, hvis et forbud skal
nægtes på baggrund af ugyldighed. eli lilly henviser til retspraksis og f.eks.
til nicolai lindgreen m.fl., patentloven med kommentarer ([…]):
        "[…] i denne forbindelse vil fogedretten i henhold til fast praksis
        tage udgangspunkt i, at patentet er udstedt af den kompetente,
        sagkyndige myndighed, efter den prøvelse, der skal foretages
        som betingelse for rettighedsudstedelsen, hvorfor der må fore-
        ligge en formodning for den udstedte rets gyldighed; det kræver
        derfor noget særligt at overbevise fogedretten om, at denne for-
        modning ikke holder. et sådant forsvar er kun lykkedes i yderst
        sjældne tilfælde, og en påstået krænker, hvis eneste forsvar er, at
        patentet er ugyldigt, er således meget dårligt stillet i en fogedfor-
        budssag, også selvom om det måtte stå klart for de implicerede
        på begge sider af sagen, at patentet ikke vil overleve i sidste en-
        de." (understregning tilføjet)
                                          142
årsagen til forskellen i bevisbyrden er bl.a., at der i sager om midlertidigt for-
bud kan stilles krav om sikkerhedsstillelse, hvis sagsøger kun kan sandsyn-
liggøre, men ikke godtgøre, at der foreligger en krænkelse. der findes ikke en
tilsvarende mulighed i forhold til sagsøgtes anbringender.
der henvises i denne forbindelse til professor, dr. jur. erik werlauffs artikel
"om beviskravene i immaterialretlige forbudssager efter forbudsreformen
2013 ([…]) og højesterets kendelse i u 2014.196 h, lundbeck/actavis" i ju-
bilæumsskrift for dommerfuldmægtigforeningen ([…]). artiklen støtter eli
lillys forståelse af højesterets præmisser, og det konkluderes desuden, at der
intet grundlag er for at antage, at højesterets bemærkninger ikke også skulle
gælde for en indsigelse fra sagsøgte (rekvisitus) om patenters ugyldighed, jf.
s. 200 i skriftet.
eli lilly gør overordnet gældende, at mylan ikke i denne sag kan anses for at
have godtgjort, at epo's afgørelse om at udstede stridspatentet er forkert.
6.1       særligt om betydningen af udenlandske domme
det gøres som nævnt gældende, at mylan ikke har formået at løfte sin bevis-
byrde for, at stridspatentet skulle være ugyldigt.
mylan tillægger det i denne forbindelse betydning, at ækvivalenter af strids-
patentet er kendt ugyldige ved andre landes domstole. det bestrides, at dette
kan løfte mylans bevisbyrde.
det forhold, at andre landes domstole måtte have fundet, at ækvivalenter til
stridspatentet var ugyldige, ændrer ikke herved. det tilkommer alene de dan-
ske domstole at vurdere dette forhold.
under alle omstændigheder bør det bemærkes, at der også er domstole i an-
dre lande, som har fundet ækvivalenter til stridspatentet gyldige. endvidere
har eli lilly indgivet (eller har til hensigt at indgive) appel/anke af de afgørel-
ser, hvor de udenlandske domstole har fundet ækvivalenter til stridspatentet
for at være ugyldige. der henvises derudover til afsnit 11 nedenfor.
mylan kan derfor ikke løfte sin bevisbyrde ved at henvise til andre domstoles
vurdering af patentets gyldighed. sagen skal afgøres på grundlag af de bevi-
ser, der foreligger i danmark.
6.2       indhentede erklæringer
mylan har fremlagt en erklæring af professor ulf simonsen. eli lilly er ikke
enig i indholdet heraf. der vil blive nærmere redegjort for dette under afsnit
9.4. endvidere har eli lilly til imødegåelse heraf indhentet en erklæring fra
                                         143
professor dr. gerald brock (bilag 38) og en erklæring fra professor dr. ph.d.
annamaria giraldi (bilag 39, ) til støtte for eli lillys synspunkter.
brocks og giraldis erklæringer svarer i det væsentlige til de erklæringer, der
dannede grundlag for sagen mod sandoz, idet der dog er foretaget de æn-
dringer og tilføjelser, der følger af, at de af sandoz påberåbte erklæringer er
udgået. i stedet er der indarbejdet kommentarer til ulf simonsens erklæring.
7        stridspatentet - dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 t6
7.1      kravene
stridspatentet (dk/ep 1 173 181 t6, bilag 1 […]), som er benævnt "sammen-
sætning omfattende inhibitorer for phosphodiesterase til behandling af seksu-
el dysfunktion", angår anvendelse af aktivstoffet tadalafil i et doseringsregi-
me til behandling af seksuel dysfunktion, hvor tadalafil administreres med
maksimalt 5 mg tadalafil pr. dag.
stridspatentets krav 1, 3-7, 10, 13 samt krav 16 har følgende ordlyd:
       1. præparat med farmaceutisk enhedsdosering omfattende 1 til 5
       mg af en forbindelse, som har strukturformlen:
       idet denne form for enhedsdosering er egnet til oral indgivelse
       af op til en maksimal, total dosis på 5 mg dagligt.
       […]
       3.doseringsform ifølge krav 1 omfattende 5 mg af forbindelsen i
       form af enhedsdosering.
       4.doseringsform ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3, i
       hvilken
                                 144
enhedsdosen forefindes i en form udvalgt fra en væske, en tab-
let, en kapsel eller en gelcap.
5.doseringsform ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3, i
hvilken enhedsdosen forefindes i form af en tablet.
6.doseringsform ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3 til
behandling af en tilstand, hvor inhibering af pde5 er ønskelig.
7.doseringsform ifølge krav 6, ved hvilken tilstanden er en
seksuel dysfunktion.
[…]
10. anvendelse af en enhedsdosis indeholdende 1 til 5 mg af en
forbindelse, som har strukturen
til fremstilling af et lægemiddel til indgivelse af op til en maksi-
mal, total dosis på 5 mg af forbindelsen dagligt ved en frem-
gangsmåde til behandling af seksuel dysfunktion hos en patient,
som har behov derfor.
[…]
13. anvendelse ifølge krav 10 eller 11, ved hvilken enhedsdosen
indeholder 5 mg af forbindelsen.
[…]
                                          145
        16. anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 10 til 15,
        ved hvilken den seksuelle dysfunktion er dysfunktion af erek-
        tion hos mænd.
krav 1 er et produktkrav og omfatter en enhedsdosering på 1 til 5 mg tadala-
fil egnet til oral indgivelse af op til en maksimal total dosis på 5 mg.
krav 3 er et produktkrav og omfatter en enhedsdosering på 5 mg tadalafil.
krav 6 er afhængigt af krav 1 og er formuleret som et anvendelsesbegrænset
produktkrav, som retter sig mod behandlingen af en tilstand, hvor inhibering
af pde5 er ønskelig.
krav 7 er afhængigt af krav 6 (og krav 1) og er formuleret som et anvendel-
sesbegrænset produktkrav, som retter sig mod behandlingen af en tilstand,
hvor inhibering af pde5 er ønskelig, og hvor den pågældende tilstand er en
seksuel dysfunktion.
krav 10 er et såkaldt "second medical use" krav formuleret som et såkaldt
"swiss-type" krav. kravet er rettet mod indikationen seksuel dysfunktion
samt indgivelse af op til en maksimal total dosis på 5 mg dagligt.
krav 13 er afhængigt af krav 10 og angår anvendelsen af en specifik enheds-
dosering på 5 mg tadalafil.
krav 16 er afhængigt af krav 10 og angår anvendelse til dysfunktion af erek-
tion hos mænd.
tadalafil er et aktivstof, som er blevet godkendt af ema til behandling af føl-
gende sygdomme: (i) erektil dysfunktion, (ii) godartet forstørrelse af prostata
(bph) og (iii) pulmonal arteriel hypertension (pah). tadalafil blev oprinde-
ligt udviklet af lægemiddelkoncernen glaxo group limited, men udviklin-
gen blev senere overtaget af icos og lilly, og tadalafil bliver i dag markeds-
ført af eli lilly som aktivstof i lægemidlerne cialis® og adcirca®.
aktivstoffet tadalafil var beskyttet som en ny kemisk forbindelse ved patent
nr. ep 0 740 668. dette patent udløb den 18. januar 2015. eli lilly havde på
grundlag af dette patent fået udstedt supplerende beskyttelsescertifikat nr.
cr 2003 00008 for "tadalafil og fysiologisk acceptable salte deraf" (bilag 7
[…]), der udløb den 14. november 2017.
stridspatentet angår ikke selve aktivstoffet tadalafil, men anvendelsen af ta-
dalafil i et særligt doseringsregime til behandling af bl.a. seksuel dysfunktion.
opfindelsen ifølge stridspatentet angår således overordnet brugen af pde5-
                                         146
inhibitoren tadalafil som enhedsdosering i 1-5 mg tadalafil som administreret
i en maksimal total dosis på 5 mg tadalafil dagligt.
7.2       nærmere om opfindelsen og tadalafil
på stridspatentets prioritetsdato var viagra® et velkendt lægemiddel til be-
handling mod seksuel dysfunktion hos mænd. der vil blive nærmere rede-
gjort for den kendte teknik, herunder viagra®'s aktivstof, sildenafil, i afsnit
9.4. sildenafil er en såkaldt "pde5 inhibitor". pde5 er et enzym, som er til ste-
de i det vaskulære glatte muskelvæv.
tadalafil er et aktivstof, som er blevet godkendt af det europæiske lægemid-
delagentur til behandling af følgende sygdomme: (i) erektil dysfunktion, (ii)
godartet forstørrelse af prostata (bph) og (iii) pulmonal arteriel hypertension
(pah). tadalafil blev oprindeligt udviklet af lægemiddelkoncernen glaxo
group limited, men udviklingen blev senere overtaget af icos og eli lilly
and company, og tadalafil bliver i dag markedsført af eli lilly som aktivstof
i lægemidlerne cialis® og adcirca®.
på tidspunktet for opfindelsen ifølge stridspatentet var sildenafil under nav-
net viagra® et blockbuster lægemiddel. lægemidlet administreres efter be-
hov ca. 1 time før seksuel aktivitet ("on demand" dosering). viagra® markeds-
føres i styrkerne 25 mg, 50 mg og 100 mg, hvilket fremgår af det godkendte
produktresumé for lægemidlet (bilag 8 […]). det var tillige kendt på tidspunk-
tet for opfindelsen ifølge stridspatentet, at sildenafil har visse bivirkninger,
man troede, var forbundet med dets virkningsmekanisme samt "off-target" bi-
virkningerne (på grund af hæmningen af andre pde'er). de fleste patienter
tolererede disse bivirkninger og var villige til at affinde sig med en vis mæng-
de bivirkninger for at opnå en bedre effektivitet, men lægemidlet har i visse
tilfælde og over for visse patienter ikke har udgjort en tilstrækkelig succesfuld
behandlingsmetode til behandling af erektil dysfunktion. bivirkningerne ved
sildenafil, som man troede var forbundet med pde5-inhibering, omfatter bl.a.
rødmen, som opleves af ca. 10 % af patienterne, samt hovedpine og dyspepsi.
visse bivirkninger, herunder de bivirkninger, der skyldes off-target hæmning
af andre pde'er, kunne være særligt problematiske for personer, som i forvej-
en lider af synsbesvær, forhøjet blodtryk og i særdeleshed personer, som an-
vender organiske nitrater, for hvem disse bivirkninger kan være fatale, og for
hvem brugen er kontraindikeret. idet det var opfattelsen, at mange af disse
bivirkninger var et resultat af pde5-inhibitorernes virkningsmekanisme (jf.
beskrivelsen neden for), kan -der være visse patienter, som ellers kunne opnå
de beskrevne fordele ved pde5-inhibering, som kan være forhindret i at an-
vende lægemidlet eller kan være forhindret i at eskalere doseringen af læge-
midlet til et terapeutisk effektivt niveau.
                                         147
opfindelsen ifølge stridspatentet tilvejebringer et forbedret doseringsregime
for tadalafil, hvorved effektiviteten bevares, men med minimale bivirkninger
(i særdeleshed dem, man troede, var forbundet med pde5inhibering). som
det fremgår af bl.a. stridspatentets afsnit [0031] (bilag 1, s. 5 […]), har det ved
de kliniske forsøg, der ligger til grund for opfindelsen ifølge stridspatentet,
overraskende vist sig, at de bivirkninger, der er kendt for pde5-inhibitorer,
væsentligt kan reduceres ved brugen af tadalafil i en enhedsdosering på mel-
lem 1-5 mg op til en maksimal dosering på 5 mg per dag. disse doseringer er
væsentligt lavere end den enhedsdoseringsform, der er angivet i den kendte
teknik i forbindelse med tadalafil, og de doseringsstyrker, som var alminde-
ligt anvendt for sildenafil på prioritetstidspunktet for stridspatentet. en ty-
pisk startdosis af sildenafil for erektil dysfunktion var 50 mg, og den mest al-
mindeligt udskrevne dosis var 100 mg. i sjældne tilfælde (ca. 3 % af patienter-
ne) kunne en dosering på 25 mg anvendes (og i disse tilfælde alene for patien-
ter med stofskifteproblemer, hvor disse problemer kunne føre til en ringe me-
tabolisme for aktivstoffet). for sildenafil blev en dosis på 100 mg normalt be-
tragtet som den foretrukne dosis på baggrund af klinisk erfaring og som føl-
ge af patienternes egen præference.
opfindelsen ifølge stridspatentet angår således overordnet brugen af pde5-
inhibitoren tadalafil som enhedsdosering i 1-5 mg tadalafil som administreret
i en maksimal, total dosis på 5 mg tadalafil dagligt.
ud over problemerne forbundet med bivirkningsprofilen er en anden ulem-
pe ved behandling med sildenafil, som var kendt på tidspunktet for stridspa-
tentet, behovet for at tage en tablet på et specifikt tidspunkt forud for seksuel
aktivitet. dette var ligeledes kendt som en almindelig årsag til behandlings-
svigt, idet flere patienter ikke ventede i det nødvendige tidsspænd fra indtag
af lægemidlet og til forsøg på seksuel aktivitet for at kunne opnå tilfredsstil-
lende terapeutisk effekt.
opfindelsen ifølge stridspatentet angår ikke alene anvendelsen af en lav do-
sis, men angår derudover muligheden for at anvende en pde5-inhibitor på
daglig basis. daglig brug af tadalafil overkommer ulemperne ved "on de-
mand"-behandling. på stridspatentets prioritetsdato var konceptet for daglig
dosering af pde5-inhibitorer ikke diskuteret i særligt vidt omfang, idet der
ikke umiddelbart var en efterspørgsel blandt patienterne for daglig dosering.
patienternes behov blev således stillet ved brug af sildenafil "on demand".
det bemærkes, at man på prioritetstidspunktet troede, at bestemte bivirknin-
ger var forbundet med inhibitionen af pde5, og at det ikke var muligt at ha-
ve en vedligeholdt effekt med bivirkninger på et så lavt niveau, at man kun-
                                          148
ne have en kronisk dosering med en pde5-inhibitor. der henvises til afsnit
9.4.1, hvor der er nærmere redegjort for dette.
7.3      indledende bemærkninger om fortolkningen af stridspatentets
krav
kravene omhandler behandling med en maksimal, total dosis på op til 5 mg
per dag. i den danske oversættelse af patentkravene henvises til behandling
med en op til maksimal, total dosis på 5 mg dagligt. stridspatentets krav om-
fatter både et doseringsregime, som er "on demand", hvor indgivelsen altså
alene tages efter behov, og et doseringsregime med indgivelse på daglig ba-
sis. dette fremgår af beskrivelsen, f.eks. afsnit [0012] og [0025] (bilag 1, s. 452
og s. 453). der henvises endvidere til eksempel 6, hvor det er angivet, at for-
søget var blevet udført til brug for daglig dosering og "on demand" behand-
ling (bilag 1, s. 15 […]).
patentet angår således overordnet brugen af pde5-inibitoren tadalafil som
enhedsdoseringsform omfattende 15 mg tadalafil som indgivet i en maksimal,
total dosis på op til 5 mg per dag. opfindelsen tilvejebringer et doseringsre-
gime af tadalafil ved anvendelsen af en lav dosis ved behov (op til 5 mg per
dag), når behovet er der, med den overraskende virkning, at der gives en ved-
ligeholdt effekt med minimale bivirkninger (særligt dem som blev anset for
forbundet med pde5-inhibitionen). derudover tilvejebringer opfindelsen
som beskrevet ovenfor også et doseringsregime, hvorved tadalafil kan admi-
nistreres som en daglig behandling af erektil dysfunktion. dette har forandret
måden, man behandler patienter med erektil dysfunktion, idet det giver dem
en "normal funktion".
det gøres gældende, at særligt i krav 7, 8 og 10 er der ingen tvivl om, at "up
to a maximum total dose of 5 mg per day" udgør en væsentlig begrænsning i
kravet, der har betydning i relation til vurderingen af kravets nyhed og opfin-
delseshøjde.
7.4      eksemplerne i stridspatentet viser eli lillys forskningsarbejde
stridspatentet indeholder flere eksempler, som er resultatet af eli lillys forsk-
ningsarbejde, og som blev offentliggjort første gang i patentansøgningen.
mylan har generelt beskrevet patentets indhold og navnlig eksemplerne heri
som standardforsøg og gjort gældende, at der ikke er noget opfinderisk ind-
hold i disse. eli lilly bestrider dette.
man kan ikke på baggrund af eli lillys kliniske forsøg, som er beskrevet i ek-
semplerne, gøre gældende, at disse bare var almindelige resultater, eller at
                                       149
det, man kunne udlede fra resultaterne, var almindeligt - endsige kendt på
prioritetstidspunktet.
det forhold, at en lægemiddelkandidat skal undergives en række forsøg for
at udvikle dette som et færdigt lægemiddel, og at hver fase af sådanne forsøg
skal kunne dokumenteres for at kunne opnå markedsføringstilladelse, er ik-
ke det samme som, at de specifikke forsøg er standardforsøg, og at udviklin-
gen af lægemidlet er uden opfinderisk indsats. såfremt dette var tilfældet, vil-
le det have meget vidtrækkende konsekvenser for incitamentet til at bedrive
innovativ forskning i lægemidler.
8      stridspatentet er ikke ugyldigt som følge af træk-
       ket "egnet til" i krav 1
indledningsvist bemærkes, at epo har udstedt stridspatentet, herunder inde-
holdende krav 1, med formuleringen "egnet til". herved har epo også god-
kendt formuleringen "egnet til". i denne forbindelse gøres der opmærksom
på, at epo i forbindelse med udstedelsen vurderede, at kun krav 13-17 ud-
gjorde ikke-lovlige krav i henhold til art. 52(4), jf. communication af 23. april
2002 (bilag 35 […]), hvoraf fremgår følgende:
       "as already mentioned in the iper claim 1-19 lack inventive step
       (art. 56 epc), whereas claims 13-17 infringe art. 52(4) eps and
       should be amended in an allowable form (see guidelines c iv
       4.2)" (egen understregning)
der er således, som tillige ovenfor anført, formodning for stridspatentets gyl-
dighed, herunder gyldighed for krav 1.
hernæst bemærkes, at et patent ved dom kun kan kendes ugyldigt af de grun-
de, der udtømmende er oplistet i patentlovens § 52, stk. 1. den af mylan rej-
ste indsigelse mod formuleringen af krav 1 i relation til "egnet til" fremgår
ikke af listen over ugyldighedsgrunde. mylans anbringende om, at stridspa-
tentet er ugyldigt grundet formuleringen "egnet til" i krav 1, kan således ikke
tages under påkendelse.
desuden skal det bemærkes, at mylans anbringende om, at stridspatentet er
ugyldigt som følge af, at krav 1 er et ulovligt formuleret swiss-type krav, er
udtryk for en misforståelse. stridspatentets krav 1 er nemlig formuleret som
et produktkrav, nemlig en dosis på 1-5 mg tadalafil. en dosis på 1-5 mg ta-
dalafil var ikke beskrevet på tidspunktet for indleveringen af stridspatentan-
søgningen, jf. afsnit 5 ovenfor. det er derfor heller ikke korrekt, som mylan
påstår (med henvisning til bilag z […]), at icos under sagsbehandlingen æn-
drede krav 1 "som bevis for anden medicinsk indikation".
                                          150
stridspatentets eksempler dokumenterer, at kravet har opfindelseshøjde.
krav 1 giver beskyttelse for enhver brug af det nye produkt. når det læses i
sammenhæng med specifikationen, fremgår det således af beskrivelsen i
stridspatentets afsnit [0012], at produktet kan anvendes til behandling af syg-
domme, hvor inhibering af pde5 er ønsket, og ikke kun til behandling af erek-
til dysfunktion, jf. afsnit 7.1 ovenfor.
hvis kravet alene skulle blive opretholdt ved en sammenskrivning af krav 1,
3, 6 og 7, ændrer kravet karakter til et anvendelsesbegrænset produktkrav. da
produktet stadig er nyt, vil der være tale om en første medicinske indikation,
og kravet vil være gyldigt efter epc 1973. subsidiært gøres det gældende, at
der bliver tale om et epc 2000 krav, og at kravet er gyldigt formuleret, fordi
epc 2000 finder anvendelse efter omprøvningen, hvorved den centrale be-
grænsning blev godkendt.
det bemærkes herudover, at trækket ikke - som påstået af mylan - har betyd-
ning for spørgsmålet om "added matter". der er basis for begrænsningen fra
1-20 mg til 1-5 mg uafhængigt af trækket "egnet til" i krav 1, jf. yderligere om
gyldighed af dosis 1-5 mg nedenfor i afsnit 8 samt eli lillys anbringender her-
om i replikken og idet udtrykket "suitable for" allerede fremgik af krav 1 i wo
099 som indleveret.
9          stridspatentet har opfindelseshøjde
9.1        introduktion
mylan gør gældende, at stridspatentet mangler opfindelseshøjde over dau-
gan ii (bilag d, […]. dette bestrider eli lilly.
eli lilly skal i det følgende redegøre for, hvorfor opfindelsen i stridspatentet
har opfindelseshøjde i forhold til daugan ii (bilag d […]) og viagra® (silde-
nafil) både vurderet ved hjælp af en komparativ analyse og ved hjælp af pro-
blem-solution-approach metoden ("psa-metoden").
9.2        bevisbyrden
både daugan ii og sildenafil udgør modhold, som epo allerede har prøvet,
jf. prøvningsrapporten (bilag ø […]), og tillige svar (bilag z […]).
der er henvist til daugan ii i stridspatentets beskrivelse i afsnit [0007], og det-
te er tillige nævnt på forsiden som en af de fremdragne publikationer under
behandlingen af patentet.
sildenafil (viagra®) er tillige beskrevet i stridspatentets afsnit [0004]-[0006].
                                         151
9.3       fagmanden
eli lilly gør gældende, at den relevante fagmand i forhold til stridspatentet
er et team, der bliver ledet af en kliniker med erfaring i behandlingen af erektil
dysfunktion (specialiseret i urologi eller seksuel medicin). derudover vil tea-
met få input fra en eller flere personer med ekspertise inden for (a) formule-
ring, (b) toksikologi og (c) farmakokinetik. der henvises til sø- og handelsret-
tens kendelse (bilag 2, s. 244, øverst […]), hvoraf det følger at:
        "retten finder, at den fagmand, som skal løse det objektive tek-
        niske problem, er et team ledet af en kliniker, hvor teamet også
        består af personer med viden om toksikologi, farmakokinetik,
        urologi og farmaceutisk formulering. retten finder, at der ikke
        er behov for en kemiker, idet de fremstillede forbindelser i dau-
        gan ii er fagmandens udgangspunkt."
eli lilly gør endvidere gældende, at det vil være klinikeren, som leder og træf-
fer de afgørende beslutninger, da stridspatentet angår doser, tolerance og bi-
virkninger af tadalafil til behandling af erektil dysfunktion. dette var sø- og
handelsretten enig i, jf. citatet ovenfor.
9.4       fagmandens viden på prioritetsdagen
prioritetsdagen for stridspatentet er den 30. april 1999. på prioritetsdagen var
den eneste kendte pde5-inhibitor til behandling af erektil dysfunktion stoffet
sildenafil. dette blev markedsført under navnet viagra® og var et meget suc-
cesfuldt lægemiddel, der havde opnået "blockbuster" status.
den første markedsføringstilladelse til viagra® blev udstedt i usa den 27.
marts 1998 og den 14. september 1998 i europa.
fagmanden ville derfor have kendskab til sildenafils doseringsregime, effek-
tivitet og sikkerhed, herunder bivirkninger.
9.4.1     fagmandens viden om sildenafil
på prioritetstidspunktet havde viagra® været på markedet i et år, og det var
blevet en kæmpesucces og forandrede måden, erektil dysfunktion blev be-
handlet på.
viagra® (sildenafil) markedsføres i styrkerne 25 mg, 50 mg og 100 mg, hvil-
ket fremgår af det godkendte produktresumé for lægemidlet (bilag 8 […]).
dette var også tilfældet på prioritetstidspunktet.
en typisk startdosis af sildenafil for erektil dysfunktion var på prioritetsda-
gen 50 mg, og den mest almindeligt anvendte dosis var 100 mg. i sjældne til-
                                        152
fælde (ca. 3 % af patienterne) kunne en dosis på 25 mg anvendes, men det var
typisk begrænset til patienter med stofskifteproblemer, som kunne føre til en
ringe metabolisme af aktivstoffet.
for sildenafil blev en dosis på 100 mg normalt betragtet som den foretrukne
dosis på baggrund af klinisk erfaring og som følge af patienternes egne præ-
ferencer. der henvises i denne forbindelse til produktresumeet (bilag 8, afsnit
4.2 […]):
        "i fastdosisundersøgelser var den del af patienterne, som rappor-
        terede, at behandlingen forbedrede deres erektioner 62 % (25
        mg), 74% (50 mg) og 82% (100 mg) sammenlignet med 25% på
        placebo."
der henvises desuden til goldsteins studie fra 1998 (bilag 26 […]), som var
den førende publikation om sildenafil på prioritetsdagen. publikationen be-
skriver tre kliniske forsøg, som testede 25, 50 og 100 mg i et dosis-respons stu-
die, dosis-eskaleret studie og et udvidet studie ("extension study"). i forhold
til dosis-respons studiet fremgår det af goldsteins studie fra 1998, at den pro-
centvise forøgelse i responsen fra basislinjen til afslutningen af behandlingen
(24 uger) var 60 %, 84 % og 100 % forbedret for henholdsvis 25, 50 og 100 mg
for spørgsmål 3 af iief (evnen til at penetrere) (bilag 26, højre spalte, 1. afsnit).
i dosiseskaleringsstudiet, hvor patienter startede på 50 mg og derefter fik lov
til at sænke dosis til 25 mg eller forøge den til 100 mg, foretrak ultimativt kun
2 % af patienterne den laveste dosis på 25 mg, mens 74 % foretrak den højeste
dosis på 100 mg (bilag 26, venstre spalte, 2. afsnit).
der henvises desuden til brocks erklæring (bilag 38). det fremgår af brocks
erklæring, at den kliniske erfaring var, at 100 mg var den foretrukne dosis, og
at det kliniske behov for den mindste dosis på 25 mg var meget minimalt (3
%) og kun var for patienter med stofskifteproblemer. der henvises også til
giraldis erklæring (bilag 39)
der henvises videre til produktresumeet for sildenafil (bilag 8 […]), som klart
indikerer, at den højere dosis på 100 mg var og er den mest effektive dosis.
fagmanden ville på denne baggrund konkludere, at jo højere dosis, desto bed-
re klinisk effekt.
det var ligeledes kendt, at der var visse bivirkninger forbundet med sildena-
fil, og at disse bivirkninger var hyppigere ved en højere dosis. ovenstående
viser for fagmanden, at patienterne generelt var villige til at acceptere et vist
niveau af bivirkninger til gengæld for en forbedret effekt.
                                          153
der henvises til brocks erklæring hvoraf det fremgår, at man på prioritetstids-
punktet forstod, at nogle bivirkninger skyldes hæmningen af andre pde'er
(såkaldt "off-target" virkning), mens man troede, at visse bivirkninger var for-
bundet med pde5-inhibitionen (bilag 38):
        "apart from allergic reactions to the active drug or carrier mole-
        cules in the tablet, the mechanisms underlying the side effects
        were considered to fall into two categories:
        (a) effect on other pdes: the vision abnormalities were widely
        believed to be caused by sildenafil’s inhibition of pde6, which is
        present in the retina. it was believed that inhibition of pde1 and
        pde3 by sildenafil would cause cardiovascular side effects, al-
        though this was not proven, and it was not known what physio-
        logical effects would be seen through unintended inhibition of
        other pdes (cross-talk).
        (b) inherent to pde5 inhibition: the remaining side effects were
        believed to be inherent to pde5 inhibition and therefore inextri-
        cably linked with sildenafil’s mechanism of action in erectile dys-
        function. pde5 was known to exist in a number of peripheral
        sites other than the corpus cavernosum, including skeletal and
        visceral and vascular smooth muscle. in smooth muscle cells,
        sildenafil prevents the hydrolysis of cgmp to the inactive gmp,
        with the result that levels of cgmp remain elevated, thereby pro-
        moting smooth muscle relaxation. when smooth muscles in the
        walls of a blood vessel relax, this increases the diameter of the
        vessel in a process termed vasodilation. headaches, facial flush-
        ing and non-allergic rhinitis caused by pde5 inhibition all have
        vasodilation as their root cause. dyspepsia is caused by stomach
        acid flowing up into the oesophagus due to relaxation of the
        smooth muscle of the lower oesophageal sphincter.
        for this reason the belief was that if a pde5 inhibitor was given
        at a dose which was effective to improve erectile function, it
        would by default also vasodilate other vascular beds in the body
        through the pde5 mechanism causing the side effects inherent
        to pde5 inhibition described above."
brock bemærker også, at de fleste patienter ikke lider af bivirkninger, og selv
i de tilfælde, hvor en patient oplever bivirkninger, så udgør disse bivirknin-
ger ikke en fare for patienten. men der er visse patienter, som ellers ville kun-
                                        154
ne have gavn af en behandling med pde5-inhibitorer, som forhindres i at bru-
ge et sådant lægemidlet, eller som forhindres i at øge dosis til et terapeutisk
effektivt niveau på grund af bivirkningerne. det vil derfor sige, at for mål-
gruppen af patienter er det et spørgsmål om at sikre, at doserne er meget ef-
fektive (for at sikre at hovedparten af patientgruppen oplever en tilstrække-
lig forbedring i deres erektil funktion, således at deres evne til at dyrke sex
forbedres meningsfuldt og konsekvent), mens man på samme tid skal undgå
de bivirkninger, som hovedparten af patienterne ikke kan tolerere, og undgå
bivirkninger, der reducerer lægemidlets effektivitet for hovedparten af pa-
tienterne.
viagra® (sildenafil) blev og bliver fortsat administreret efter behov ca. 1 time
før seksuel aktivitet. viagra® etablerede med sit doseringsregime "on de-
mand" et paradigme for behandling af erektil dysfunktion med oral pde5-in-
hibitorer.
for så vidt angår en indikation som erektil dysfunktion gav en on-demand
dosis mening af flere årsager.
samlevende par har samleje ca. 7 gange om måneden, men for patienter med
erektil dysfunktion er det i gennemsnit reduceret til 4-5 gange (forsøg). det
var derfor opfattelsen, at patienterne ikke ønskede at tage et lægemiddel hver
dag for behandling af erektil dysfunktion, når man tog i betragtning, at der
var en ringe hyppighed i den seksuelle aktivitet sammenholdt med de økono-
miske omkostninger ved at tage en pille hver dag. desuden var man bekym-
ret for, at hvis koncentrationen af stoffet i blodet, som var nødvendigt for ef-
fektivitet, blev holdt på et konstant niveau, så ville patienterne også lide af
konstante bivirkninger. som et "livsstils"-lægemiddel var det ikke opfattelsen,
at patienterne ville tolerere sådanne forlængede bivirkninger. der henvises til
brocks erklæring (bilag 38). brock anfører i denne forbindelse:
       "7.13 i recall that as a member of the advisory board on tadalafil’s
       development, we were asked in an advisory board meeting that
       i attended in around 1999-2000 whether lilly should investigate
       a daily dosing regimen for tadalafil and we advised against it (al-
       though ultimately they did decide to do so). i recall that every-
       one agreed that viagra would have a huge effect on what pa-
       tients wanted and expected. we thought that it would make no
       sense, and indeed patients would be unwilling, to take a drug
       every day when it had been reported and we knew from experi-
       ence that on average couples had sex five to six times per month
       (as i explain in paragraph 7.15(b) below). the cost of daily treat-
       ment when the therapeutic benefit was needed infrequently was
                                  155
another factor which i recall we considered when advising lilly
against investigating daily dosing.
7.14 at that time we didn’t have any data on the fact that daily
dosing could provide the benefit of reduced side effects and al-
though we did appreciate the spontaneity point, none of us
thought that that was enough to make it a viable dosing option
in light of the objections related to drug cost and potential expo-
sure to chronic side effects. dr william pullman of lilly-icos,
who gave evidence in the uk proceedings, asked us this ques-
tion and said that they had drawn up a daily dosing protocol that
he was going to show to us. when we unanimously recom-
mended against it, he thanked us for saving the company mil-
lions of dollars, as the intended clinical trials needed to examine
the daily dosing regimen would have been costly.
7.15 in considering whether chronic dosing was appropriate, i
believe that the skilled clinician would have taken into account
the following key considerations:
(a) sildenafil: with a second in class drug such as tadalafil, the
paradigm for treatment established by an existing drug, particu-
larly one like sildenafil which was a huge clinical and commer-
cial success, has a strong bearing on the focus of the newer drug’s
development. the skilled clinician’s experience of treating pa-
tients with the only other approved pde5 inhibitor, sildenafil,
would be an important factor when assessing the viability of
chronic dosing of tadalafil. viagra® had already established
the paradigm of on demand dosing, and this is what patients
were used to and expected.
(b) frequency of sexual attempts: the average coital frequency
for married and cohabiting couples (from the general popula-
tion) is approximately seven times per month, although from my
clinical experience for erectile dysfunction patients this is typi-
cally lower (between 4 and 5 times per month). the skilled clin-
ician would not believe that patients would want to take a drug
every day when the therapeutic effect was only required approx-
imately once per week maximum. there was seen to be an issue
of patient compliance, caused by having to remember to take a
pill every day.
i tolerability: chronic dosing does not necessarily imply a reduc-
tion in the administered dose and as a result a reduction in ad-
                                        156
      verse effects and a better tolerated drug. in fact, the flip-side of
      maintaining a constant therapeutic level of pde5 inhibition,
      where efficacy was thought to be intrinsically linked to many
      commonly-occurring side effects (as explained at paragraph 5.38
      above), is that it would theoretically expose these patients to near
      continuous levels of adverse events. for a quality of life drug
      such as tadalafil, based on their clinical experience the skilled
      clinician would have required a very low side effect profile such
      that a constant occurrence would not outweigh the fact that the
      therapeutic benefit was only required typically once per week.
      at the priority date, the skilled clinician would not have ex-
      pected this to be possible because the commonlyreported side ef-
      fects were thought to be inherently linked to pde5 inhibition.
      (d) tachyphylaxis: chronic dosing of any drug runs the risk of
      causing tachyphylaxis in the patient. this is where, due to long
      term administration of the drug, there is a diminishing response
      to successive doses over time. this can be an effect of chronic
      dosing where insensitivity to the drug or down regulation of the
      response to a drug is seen over time. the clinical implications
      are significant in that the patient would need to increase the dose
      over time to achieve the same or even lower efficacy.
      (e) cost implications: the skilled clinician would question
      whether patients would accept daily dosing, with its cost impli-
      cations given that they would only need the therapeutic effect a
      maximum of once per week and even less regularly for single in-
      dividuals. in my clinical experience this is a key reason for pa-
      tients refusing daily dosing therapy.
      7.16 if the skilled clinician were asked for his views on chronic
      dosing of tadalafil, i believe the skilled clinician would have
      counseled against it for the reasons given in paragraph 7.15
      above."
endelig var der på prioritetsdagen på trods af den erfaring, man havde ind-
samlet om sildenafil til behandling af erektil dysfunktion, stadig vidensområ-
der under udvikling, eksempelvis forståelsen af hvad minimumniveauet for
forbedring skulle være for at behandle en patient på en klinisk meningsfyldt
måde. tidligere studier havde undersøgt effektiviteten af aktivstoffer til be-
handling af erektil dysfunktion på baggrund af plethysmograf (rigiscan),
som var et måleinstrument, som målte stivheden af penis, når en patient var
eksponeret for seksuelt eksplicit materiale. der henvises til eksempelvis boo-
                                          157
lell (bilag u, s. 49 […]). men på prioritetstidspunktet blev spørgeskemaet "in-
ternational index of erectile dysfunction" (iief) anvendt som den bedste må-
de at vurdere erektil funktion/dysfunktion, mens testpersonen var i et hjem-
ligt miljø, for eksempel derhjemme med sin faste partner.
men selvom man på prioritetstidspunktet anvendte iief til at måle forskellen
i erektil funktion, vidste man dog ikke, hvilken forskel i iief-graden der var
nødvendig for at have en klinisk relevant effekt (og ikke blot en statistisk ef-
fekt). til forståelse af, hvad en klinisk relevant effekt for en patient ville være,
var klinikerens erfaring med behandling af patienter samt hans eller hendes
forståelse af det potentielle samspil mellem effektivitet og bivirkninger, vigti-
ge faktorer.
på baggrund af ovenstående kan det konkluderes, at fagmanden ville have
følgende opfattelse, såfremt denne ville udvikle en ny formulering med tada-
lafil på prioritetsdagen:
        (i)      fagmanden ville søge at udvikle en forbindelse, som var
                 mindst lige så effektiv som det eksisterende produkt vi-
                 agra® (sildenafil). det fremgik tydeligt, at patienterne
                 foretrak en sildenafil dosis, der kunne give dem den bed-
                 ste effektivitet med tolerable bivirkninger, og at hvis et
                 senere udviklet lægemiddel ikke var mindst lige så ef-
                 fektivt som sildenafil, ville de fortsætte med at anvende
                 sildenafil på trods af disse bivirkninger.
        (ii)     fagmanden ville tro, at visse bivirkninger skyldtes off-
                 target virkningen, som var forbundet med forbindelsens
                 selektivitet, mens visse bivirkninger var forbundet med
                 hæmningen/inhibitionen af pde5 (bilag 31, e s. 151).
                 han/hun ville derfor ikke reducere dosis for at reducere
                 bivirkninger, idet han/hun ville tro, at dette også ville re-
                 ducere effektiviteten.
        (iii)    fagmanden ville vide, at patienter foretrak og forvente-
                 de et "on demand" doseringsregime som etableret af sil-
                 denafil. han/hun ville ikke søge at udvikle et dagligt do-
                 seringsregime.
mylan angiver i duplikken s. 10, at mylan ikke er enig i ovenstående konklu-
sioner. mylan hævder i stedet (i) at fagmanden ikke kun ville vurdere effekti-
vitet, men også bivirkninger, (ii) at fagmanden ville reducere dosis på bag-
grund af sildenafils bivirkningsprofil, og (iii) at fagmanden ikke ville være af-
visende over for et alternativ til "on demand" administration. mylans argu-
mentation i den forbindelse er i høj grad baseret på ulf simonsens erklæring
                                          158
(bilag aj […]). eli lilly er ikke enig i mylans konklusioner vedrørende fag-
mandens opfattelse på prioritetsdagen og til støtte herfor henvises til de to
fremlagte erklæringer fra annamaria giraldi (bilag 39) og gerald brock (bilag
38).
9.4.2     fagmandens viden om lægemiddeludvikling
farmakokinetik kan ganske simpelt beskrives som, hvad kroppen gør ved et
lægemiddel. det angår, hvordan et lægemiddel optages, fordeles, omsættes
og udskilles fra kroppen. det hænger nøje sammen med farmakodynamik,
der simpelt kan beskrives som, hvad et lægemiddel gør ved kroppen. farma-
kodynamik drejer sig bl.a. om receptorbinding og dets konsekvenser. neden-
for beskrives de grundlæggende farmakokinetik/farmakodynamik ("fk/fd")
parametre, der ville have været relevante for fagmanden på prioritetsdagen.
9.4.2.1 selektivitet
et lægemiddels selektivitet i forhold til dets mål ("target") kan fastslås ved
måling af lægemidlets evne til at binde sig til ikke kun til målet, men også til
andre receptorer/bindingssteder. hvis et lægemiddel er meget specifikt, vil
det binde sig til målet, men have begrænset interaktion med "non-target" re-
ceptorer/bindingssteder. hvis et lægemiddels specificitet er lav, har det ikke
præference for et bestemt mål, men vil binde sig til flere forskellige recepto-
rer/bindingssteder. "off-target" effekten, dvs. interaktion med proteiner/re-
ceptorer, der ikke er målet, kan føre til uønskede bivirkninger.
9.4.2.2 potens
potensgraden er den mængde af et lægemiddel, der er nødvendig for at frem-
kalde en defineret biologisk effekt med en given intensitet. potensgraden ud-
trykkes ofte i den koncentration af et lægemiddel, der er nødvendig for at
fremkalde 50 % af et lægemiddels maksimale hæmmende effekt ("inhibitory
effect") ("ic50"). hvis et lægemiddel har aktive metabolitter, skal man tage
stilling til alle funktioner både for selve lægemidlet og for dets aktive metabo-
litter.
det skal understreges, at potens ikke er det samme som effektivitet. dette er
to meget forskellige koncepter, idet effektiviteten ikke kun vil være et resultat
af potensen, men betinget af flere faktorer, herunder biotilgængelighed og op-
tagelse, metabolisme og udskillelse samt udskillelsesvolumen. der er rede-
gjort for disse faktorer nedenfor. det er derfor forkert, hvis man automatisk
udleder et aktivstofs effektivitet ud fra potensen (ic 50).
                                        159
9.4.2.3 biotilgængelighed og optagelse
hvis et lægemiddel indgives intravenøst, vil den fulde indgivne dosis nå frem
til det systemiske blodomløb (100 % biotilgængelighed). men hvis et læge-
middel indgives på en anden måde, skal det passere visse barrierer, før det
når frem til blodbanen. eksempelvis hvis et lægemiddel indtages oralt, skal
det igennem maven, før det når frem til tyndtarmen, hvor det kan optages via
tarmvæggen (for eksempel via diffusion eller aktiv transport) for at nå frem
til blodbanen. når et lægemiddel indgives på en anden tilførselsmåde end in-
travenøst, er det generelt kun en forholdsmæssig andel af den oprindeligt ind-
givne dosis, der rent faktisk vil nå frem til det systemiske blodomløb. biotil-
gængeligheden af et lægemiddel er fastlagt ved dets (fysisk)-kemiske egen-
skaber samt formen og måden, det tilføres på. betegnelsen "absolut biotilgæn-
gelighed" bruges til at sammenligne biotilgængeligheden af en formulering
indgivet ved en bestemt tilførsel med den tilsvarende biotilgængelighed for
det samme lægemiddel, når det indgives intravenøst med samme dosis. "re-
lativ biotilgængelighed" vedrører sammenligningen af biotilgængelighed
mellem to forskellige formuleringer af den samme dosis.
9.4.2.4 metabolisme og udskillelse
når lægemidlet først er optaget fra mave-tarm-kanalen, transporteres læge-
midlet til leveren, hvor det kan gennemgå en form for metabolisme (første-
passage-metabolisme "first pass metabolism"). derefter vil det systemiske
kredsløb fordele lægemidlet til forskellige væv, og det vil over tid blive om-
sat og/eller udskilt fra kroppen gennem eksempelvis urin eller galde.
9.4.2.5 fordelingsvolumen
for mange lægemidler er det ikke tilstrækkeligt for virkningsgraden, at læge-
midlet når frem til blodet, det skal også nå et bestemt væv, der indeholder
"target" receptorer/bindingssteder (virkningssted, "site of action"). forde-
lingsvolumen er teoretisk set det volumen, der vil være nødvendigt for at hol-
de den totale mængde af det indgivne lægemiddel på samme koncentrations-
niveau som observeret i blodplasmaet. et lægemiddels fordelingsvolumen re-
præsenterer, i hvor høj grad lægemidlet fordeles i vævet, hvor et fordelings-
volumen, der er større end den totale mængde kropsvæske (ca. 42 liter i et
menneske), er en indikation på, at lægemidlet er bundet til vævselementer el-
ler ophobet i bestemte organer.
9.4.2.6 måling af farmakokinetisk profil
                                         160
den mest almindelige måde at vurdere et lægemiddels farmakokinetiske pro-
fil på er at måle koncentrationen af blodplasma (eller serum) over for tidskur-
ver. dette indebærer at indtegne lægemidlets koncentration i blodplasmaet
over for tiden efter indgivelse. disse data indsamles først i fase i forsøg ved at
indgive en enkeltdosis af forbindelsen i raske frivillige og udtage blodprøver
på bestemte tidspunkter efter indgivelse for at måle blodkoncentrationen af
lægemidlet og dets metabolitter.
efter eksempelvis oral indgivelse af et lægemiddel burde koncentrationen af
lægemidlet i blodplasmaet stige, indtil det når dets maksimale koncentration
("cmax" som vil ske på tidspunkt "tmax"). ved cmax vil lægemidlets absorptions-
hastighed være lig med fordelings- og clearancehastigheden. ved tider læn-
gere end tmax vil lægemidlets fordelings- og clearancehastighed begynde at
overstige absorptionshastigheden, og lægemiddelkoncentrationen i blodplas-
maet vil begynde at falde. til sidst vil hele lægemidlet enten være blevet op-
taget eller transporteret langs mave-tarm-kanalen og udskilt.
plasmahalveringstiden (t1/2) eller eliminationshalveringstiden er den tid, det
tager at halvere den optagede dosis af lægemidlet i det systemiske kredsløb.
eller sagt på en anden måde er det den tid, det tager for plasmakoncentratio-
nen at falde med halvdelen.
9.5       forskelle mellem daugan ii og stridspatentet viser opfindelseshøj-
de
ud over anvendelsen af psa-metoden kan man også vurdere opfindelseshøj-
den ved at foretage en komparativ analyse af nærmeste kendte teknik og
stridspatentet. dette udgør også en acceptabel måde at vurdere opfindelses-
højde på, hvilket fremgår af epo's praksis, jf. case law of the boards of ap-
peal (2016), s. 251-252.
som der vil blive nærmere redegjort for i afsnit 9.6 om psa-metoden, er par-
terne enige om, at patentansøgningsskriftet daugan ii (bilag d […]) udgør
nærmeste kendte teknik.
i forhold til daugan ii viser stridspatentet den overraskende effekt, at tadala-
fil ved lave doser bevarer samme effekt, mens bivirkningerne reduceres til et
niveau svarende til placebo. stridspatentet angiver konkrete data, som viser
denne effekt. der henvises navnlig til tabellerne i afsnittene [0085] og [0086]
(bilag 1, s. 16-17, […]), som viser, at doserne 2 mg og 5 mg er effektive og gi-
ver et niveau af bivirkninger, som er sammenlignelige med placebo (bilag 1,
s. 17 […]):
                                       161
denne effekt fremhæves, når forekomsten af bivirkninger ved de lave doser
sammenlignes med den højere forekomst af bivirkninger ved de højere doser
på 50 mg og 100 mg. det viser, at doser med 1-20 mg er en forbedring i for-
hold til doserne med 25-100 mg, og at doser med 1-5 mg præsterer endnu bed-
re end doser i intervallet 1-20 mg, fordi bivirkningerne er sammenlignelige
med placebo (herunder særligt dem, man mente, var forbundet med pde5-
inhibitionen). stridspatentet viser således data, som var nye i forhold til den
nærmest kendte teknik (daugan ii), der kun angav en række formuleringer
indeholdende 50 mg, som ikke var klinisk afprøvet.
                                            162
denne komparative analyse viser således, at opfindelsen i stridspatentet har
opfindelseshøjde i forhold til daugan ii. man kommer til samme resultat ved
anvendelse af psa-metoden. der vil blive redegjort for dette i det følgende.
9.6         psa-metoden
eli lilly vil i det følgende anvende psa-metoden til fastlæggelse af, om kra-
vene i stridspatentet har opfindelseshøjde. psa-metoden omfatter følgende
trin:
         (1)        udvælgelse af nærmeste kendte teknik,
         (2)        fastlæggelse af det objektive tekniske problem, fagman-
                    den skal løse med udgangspunkt i den tekniske effekt af
                    de adskillende træk mellem opfindelsen og den nærme-
                    ste kendte teknik,
         (3)        vurdering af, om opfindelsen løser det objektive tekni-
                    ske problem, og
         (4)        vurdering af, om opfindelsen i patentkravet ville have
                    været nærliggende for fagmanden i lyset af den nærme-
                    ste kendte teknik med en rimelig forventning om at op-
                    nå det ønskede resultat.
9.7         nærmeste kendte teknik er daugan ii (bilag d)
parterne er enige om, at den nærmeste kendte teknik er patentansøgningen,
daugan ii (bilag d […]). daugan ii vedrører brug af en lang række forskelli-
ge cgmp-phosphodiesterase-inhibitorer til behandling af impotens (bilag d,
s. 1, linje 3-5 […]). krav 1 angiver således en række forskellige substituenter.
daugan ii beskriver den aktive forbindelse tadalafil (omtalt som "compound
a"), og at tadalafil kan anvendes til behandling af erektil dysfunktion (bilag
d, s. 3, linje 30, til s. 4, linje 7 […]):
         "unexpectedly, it has now been found that compounds of for-
         mula (i), and in particular compounds a and b, are useful in the
         treatment of erectile dysfunction. furthermore the compounds
         may be administered orally, thereby obviating the disadvantages
         associated with i.c. administration. thus the present invention
         concerns the use of compounds of formula (i), and in particular
         compounds a and b, or a pharmaceutically acceptable salt
         thereof, or a pharmaceutical composition containing either en-
         tity, for the manufacture of a medicament for the curative or pro-
                                         163
        phylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal, in-
        cluding man."
daugan ii anviser således foruden tadalafil også "compound b" som en for-
bindelse med formlen (i), der angiveligt kan anvendes til behandling af erek-
til dysfunktion ved oral indgivelse, og at man kan administrere de omhand-
lede forbindelser oralt, således at man undgår injektion (i.c. administration).
daugan ii angiver doser for begge aktivstoffer mellem 0,5 og 800 mg dagligt
og individuelle, dvs. enhedsdosisformer, mellem 0,2 og 400 mg for en person,
der vejer 70 kg, jf. beskrivelsen i bilag d, s. 5, linje 1-7 […]:
        "for administration to man in the curative or prophylactic treat-
        ment of the disorders identified above, oral dosages of a com-
        pound of formula (i), and in particular compounds a and b will
        generally be in the range of from 0.5-800mg daily for the average
        adult patient (70kg). thus for a typical adult patient, individual
        tablets or capsules contain from 0.2-400 mg of active compound
        in a suitable pharmaceutically acceptable vehicle or carrier, for
        administration in single or multiple doses, once or several times
        per day." (understregning tilføjet)
det nævnte afsnit vedrører alle de forbindelser, der er omfattet af daugan ii.
de nævnte forbindelser fremgår også af stofpatentet dk/ep 074 0668 ("dau-
gan i", bilag 27, […]), og det citerede afsnit om administration fremgår også af
dette.
det foreslåede område for dosis og enhedsdosis er meget bredt og giver ikke
nogen anvisning til fagmanden (klinikeren) af hvilke doser, som skal anven-
des i praksis for compound a (tadalafil) og compound b (herefter benævnt
"forbindelse a" og "forbindelse b").
tværtimod lader daugan ii det være op til fagmanden at afgøre hvilken do-
sis, der er velegnet i praksis til den enkelte patient, s. 5, linje 9ff.:
        "in practice the physician will determine the actual dosing regi-
        men which will be most suitable for an individual patient and it
        will vary with the age, weight and response of the particular pa-
        tient."
i alle eksempler i daugan ii anvendes der hver gang 50 mg aktivt stof (forbin-
delse a eller forbindelse b) i en enhedsdosering. eksemplerne på s. 12-16 be-
                                           164
skriver forskellige enhedsdoseringer i form af tabletter, kapsler mv., som alle
indeholder 50 mg af forbindelse a eller b.
endelig angiver daugan ii i tabel 1 in vitro data for bestemmelse af ic50 og
ec50 for tadalafil, men derudover anvises ingen farmakokinetiske data eller
kliniske data. tabel 1 med ic50 og ec50 værdierne er gengivet nedenfor (bilag
d, s. 17 […]):
det skal bemærkes, at disse studier er baseret på in vitro studier i rotter og i
forhold til en anden karbane (aorta) end den menneskelige glatte penismu-
skel. disse forsøgsdata genfindes også i daugan i, (bilag 27, s. 100 […]).
daugan ii anviser således ikke noget om doseringsregimet for hver af de to
omhandlede forbindelser, herunder specifikt for tadalafil, og anviser heller
ikke en maksimal, daglig dosis.
9.7.1     fastlæggelse af det objektive tekniske problem
det næste led i psa-metoden er at fastlægge, hvad det objektive tekniske pro-
blem er, som fagmanden skal løse med udgangspunkt i det dokument, som
udgør nærmeste kendte teknik - i dette tilfælde daugan ii (bilag d […]).
dette trin forudsætter, at man først identificerer de tekniske forskelle mellem
trækkene i patentkravet og den nærmeste kendte teknik. derefter fastlægger
man den tekniske effekt, som de tekniske forskelle giver anledning til. på bag-
grund heraf opstilles det objektive tekniske problem.
opfindelsen i henholdsvis krav 7 og krav 10 i stridspatentet (bilag 1 […]) ad-
skiller sig fra beskrivelsen af tadalafil i daugan ii (bilag d […]) i det mindste
derved, at
       (a) tadalafil anvendes i en lav dosis (<5mg/dag), dvs. en en-
             hedsdosering omfattende maksimal, total dosis på op til 5
             mg tadalafil i modsætning til daugan ii, hvor der anvendes
             en dosisform på 50 mg i eksemplerne.
       (b) tadalafil anvendes i en enhedsdosering egnet til oral indgi-
             velse af en maksimal, total dosis på op til 5 mg per dag.
daugan ii viser alene, at en 50 mg dosis af tadalafil (og forbindelse b) mulig-
vis kunne være brugbar til behandling af erektil dysfunktion, og den omtaler
                                          165
ikke eventuelle bivirkninger ved indgivelse af en 50 mg dosis. daugan ii gi-
ver ingen anvisninger på en mulig anvendelse af en 5 mg dosis per dag (dag-
ligt eller efter behov). det kan herefter konstateres, at den tekniske effekt af
de adskillende træk mellem krav 7, 8 og 10 i stridspatentet og beskrivelsen i
daugan ii er, at en lav dosis er effektiv til behandling af erektil dysfunktion
med minimale bivirkninger (særligt dem, som man troede, var forbundet med
pde5-inhibitionen).
på baggrund af ovenstående med udgangspunkt i daugan ii, og forudsat at
man har valgt at gå videre med tadalafil frem for forbindelse b, kan det ob-
jektive tekniske problem, uden at der gives pointere til løsningen, formuleres
som:
        "hvordan kan man tilvejebringe et forbedret doseringsregime for tada-
        lafil?"
sø- og handelsretten fastlagde i kendelsen (bilag 2, s. 243, forneden […]), det
tekniske problem således:
        "retten finder i lyset af daugan ii, at det objektive tekniske pro-
        blem er tilvejebringelse af et selektivt, potent tetracyklisk derivat
        som beskrevet i daugan ii til inhibering af pde til behandling af
        erektil dysfunktion tillige med tilvejebringelse af et forbedret do-
        sisregime."
sagsøger fastholder sin egen formulering af det objektive, tekniske problem,
men bemærker, at der næppe er nogen reel forskel på denne og sø- og han-
delsrettens formulering.
9.7.2     det objektive tekniske problem løses af stridspatentet
stridspatentets krav 1, subsidiært krav 1 i kombination med krav 3, 6, 7 og 8,
samt krav 10, løser dette problem.
løsningen på problemet er tilvejebringelse af en farmaceutisk enhedsdose-
ring omfattende 1 til 5 mg tadalafil egnet til oral indgivelse af op til 5 mg per
dag til behandling af seksuel dysfunktion, særligt erektil dysfunktion, jf. krav
7 og 8, og anvendelse af en tilsvarende enhedsdosering til fremstilling af et
lægemiddel til indgivelse af op til 5 mg per dag ved behandling af seksuel
dysfunktion hos en patient, der har behov derfor, jf. krav 10.
de kliniske forsøgsdata i stridspatentet bekræfter, at opfindelsen i stridspa-
tentets krav løser det tekniske problem.
                                         166
i afsnit [0031] er det beskrevet, at de bivirkninger, som man tidligere forbandt
med pde5-inhibitorer, kan reduceres til klinisk ubetydelige niveauer med an-
vendelse af tadalafil i den anviste dosis (bilag 1, s. 5 […]). dette var en uven-
tet erkendelse gjort i forbindelse med opfindelsen i stridspatentet, som mu-
liggjorde udvikling af en enhedsdosering med 1 til 5 mg tadalafil per enheds-
dosisform og med minimale, uønskede bivirkninger, som, man tidligere hav-
de ment, var uundgåelige for pde5-inhibitorer.
der henvises særligt til de kliniske forsøgsdata i eksempel 6 og 7 og tabeller-
ne på s. 17. eksempel 6 beskriver to kliniske forsøg, hvor tadalafil blev indgi-
vet til patienter med erektil dysfunktion både dagligt og efter behov ("on de-
mand"). eksempel 7 viser et forsøg med indgivelse efter behov ("on demand")
og højst én gang i døgnet til patienter med erektil dysfunktion.
her viser den første tabel i bilag 1, s. 17 […], at indgivelse af tadalafil i en do-
sis på 2 eller 5 mg er effektiv ved behandling af erektil dysfunktion. samtidig
viser den anden tabel, at bivirkningerne stiger betydeligt, når dosis forøges
fra 2 eller 5 mg til højere doser, herunder doser på 10 til 100 mg, og særligt for
doser på 25 mg eller derover. de bivirkninger, der undgås, omfatter dem,
som, man troede, var forbundet med pde5-inhibitionen, eksempelvis hoved-
pine, muskelsmerte og rødmen. en anden fordel ifølge stridspatentet er, at
patienter i behandling med organiske nitrater ligeledes kan behandles med
enhedsdoseringen ifølge opfindelsen, se afsnit [0087] (bilag 1, s. 17 […]). for
disse patienter forelå der ikke en egnet behandling før prioritetsdagen for
stridspatentet.
stridspatentets løsning var ikke nærliggende for fagmanden, hvilket vil blive
nærmere begrundet i det følgende.
9.7.3     løsningen var ikke nærliggende for fagmanden
eli lilly gør gældende, at løsningen i stridspatentet ikke var nærliggende for
fagmanden. på prioritetsdagen var der ingen motivation for fagmanden til at
modificere den nærmeste kendte teknik i daugan ii (bilag d […]) med hen-
blik på at nå frem til løsningen i stridspatentets krav 7, 8 og 10 i lyset af fag-
mandens viden om sildenafil og fagmandens almindelige viden om udvikling
af nye lægemidler.
mylan har i sit svarskrift hævdet, at løsningen var nærliggende for fagman-
den med henvisning til daugan ii isoleret set og til daugan ii i kombination
med fagmandens viden om sildenafil og almindelige viden om udvikling af
nye lægemidler.
                                       167
ved vurderingen på dette trin i psa-metoden lægges der vægt på, om der var
nogen lære i den kendte teknik under et, som ville tilskynde fagmanden, som
står over for det objektive tekniske problem, til at modificere den nærmeste
kendte teknik med denne lære for dermed at komme frem til en løsning på
problemet, som falder inden for patentkravene, og hermed opnå det, der op-
nås med opfindelsen, jf. epo guidelines g-vii, 5.3 "could-would approach"
([…]), patent- og varemærkestyrelsens guidelines for patenter, væsentlig ad-
skillelse, psa, "kan/vil-problematikken" ([…]) og board of appeal's case law
book ([…]).
hovedspørgsmålet er med andre ord ikke, om fagmanden kunne være kom-
met frem til opfindelsen ved at tilpasse eller modificere den nærmeste kendte
teknik, men derimod om fagmanden ville have gjort det, fordi den kendte tek-
nik motiverede ham til at gøre det i håb om at løse det objektive tekniske pro-
blem eller i forventning om en vis forbedring eller fordel.
9.7.3.1 stridspatentet har opfindelseshøjde over daugan ii
daugan ii indeholder en beskrivelse på et tidligt tidspunkt i udviklingen af
tadalafil som lægemiddel. som tidligere forklaret anviser daugan ii et meget
bredt dosisinterval på 0,5 til 800 mg per dag og enhedsdosisformer på 0,2 til
400 mg for forbindelse a (tadalafil) og forbindelse b. daugan ii tager endda
det forbehold med hensyn til det brede dosisinterval, at disse doser er ek-
sempler baseret på et gennemsnitstilfælde, og at der kan være individuelle si-
tuationer, hvor højere eller lavere doser kan være aktuelle (bilag d, s. 5, linje
11-14 […]). men intervallet er så bredt, at det for fagmanden ingen menings-
fyldt anvisning giver for så vidt angår en effektiv dosis. denne må fagman-
den selv finde frem til, jf. den ovenfor citerede passage i daugan ii (bilag d,
s. 5, linje 9-11 […]).
som ligeledes forklaret tidligere beskriver eksemplerne i daugan ii alene for-
muleringer med 50 mg tadalafil. 50 mg aktivstof svarer til mindst 10 gange
den maksimale dosis ifølge stridspatentet. daugan ii anviser eller antyder på
ingen måde, at en lavdosis omfattende 1-5 mg tadalafil vil være både effektiv
og sikker i behandlingen af erektil dysfunktion og med få eller ingen bivirk-
ninger. allerede af den grund indeholder beskrivelsen i daugan ii ingen moti-
vation for fagmanden til at udvikle en enhedsdosering med 1-5 mg tadalafil
til behandling af en tilstand med seksuel dysfunktion, herunder med en rime-
lig forventning om at opnå et forbedret doseringsregime.
daugan ii indeholder ingen kliniske data for tadalafil fra humane studier af
effektivitet og sikkerhed og ingen farmakokinetiske data i form af cmax, tmax,
auc og t1/2. det eneste, der nævnes, er in vitro data for ic50, og daugan ii
foreslår desuden oral indgivelse (i modsætning til injektion). det vil ikke være
                                         168
muligt for fagmanden på baggrund af de få oplysninger i daugan ii at forud-
sige eller beregne, hvilke doser af tadalafil der vil være effektive og sikre i be-
handlingen af erektil dysfunktion.
fagmanden ville ikke vide, hvordan og i hvilket omfang tadalafil absorberes,
metaboliseres, fordeles og elimineres fra kroppen.
mylan henviser til, at fagmanden på baggrund af de prækliniske studier, der
er nævnt i daugan ii, rutinemæssigt ville gennemføre fase i-studier på raske
personer (og dermed få oplysninger om tadalafils virkning i form af cmax,
tmax, ic50 og t1/2 (halveringstid og molekylvægt)) og efterfølgende ville kun-
ne tilrettelægge fase iistudier. mylan henviser i den forbindelse bl.a. til halve-
ringstiden og cmax/tmax for tadalafil og sammenligner disse data med halve-
ringstiden og cmax/tmax for sildenafil. hermed argumenterer mylan imidler-
tid ud fra ikkeoffentliggjorte data for tadalafil.
mylan hævder også, at de nævnte, ikke-publicerede data kunne etableres gen-
nem rutineforsøg. for det første er det ikke korrekt. endvidere ville det ikke
ændre på, at sådanne data ikke fandtes på prioritetsdagen, således at opfin-
derne kunne tage udgangspunkt i dem ved udviklingen af opfindelsen. op-
finderne befandt sig derfor på et tidligere trin i udviklingen af opfindelsen,
end mylan ønsker at give indtryk af. det er heller ikke korrekt, at kliniske for-
søg var rutine for fagmanden på prioritetsdagen. sådanne kliniske forsøg er
ikke rutine hverken i teknisk eller juridisk forstand. mylans beskrivelse af for-
søgene som rutinemæssige synes at indikere, at der ville være tale om en "try
and see" situation. helt afgørende kan fagmanden ikke på forhånd forvente
et bestemt resultat af kliniske studier. det følger af epo's retspraksis, at der
kun er en "try and see" situation under ganske særlige omstændigheder. dette
er ikke tilfældet her. der henvises til case law of the board of appeals, afsnit
i, d, 7.2. det bemærkes, at det fremgår fra epo's praksis, at kliniske forsøg
med mennesker ikke kan anses for en "try and see" situation. dette er opsum-
meret i case law of the board of appeals ([…]):
        "in t 293/07 the board stated that the testing of humans could not
        be considered to represent known routine tests and accordingly
        the skilled person was not in a "try and see" situation. in t 847/07
        the board considered it questionable whether the skilled person
        would adopt a "try and see" attitude at all in cases where human
        testing would be necessary in order to determine whether or not
        a compound has a certain property (see also t 1545/08)." (under-
        stregning tilføjet)
                                         169
det kan således udledes af t 293/07, at når et givent resultatet er ukendt, vil
der ikke foreligge en såkaldt "try and see" situation. mylan hævder, at fag-
manden ville vide, at tadalafil havde den ønskede terapeutiske effekt i men-
nesker, at det ville kunne administreres oralt, og at det blot var et spørgsmål
om at identificere dosis ud fra de sædvanlige kriterier for kliniske forsøg i
mennesker. men den kliniske effektivitet af tadalafil i så lave doser var end
ikke kendt på prioritetsdagen, og den tekniske effekt, der opnås ved det pa-
tenterede dosisregime (forskellen mellem effektiviteten og bivirkninger, dvs.
"egenskab"), var slet ikke kendt. forholdet kan derfor ikke karakteriseres som
en "try and see" situation.
mylan har med henvisning til daugan ii (bilag d, s. 1, linje 3-5 […]) gjort gæl-
dende, at indholdet i daugan ii var tilstrækkeligt til at gøre opfindelsen nær-
liggende, idet mylan hævder, at det ville være nærliggende for en fagmand
på basis af daugan ii at gå videre med tadalafil til rutinemæssige, præklini-
ske og kliniske forsøg. eli lilly er uenig i, at dette kan udledes af det citerede.
der er i citatet alene tale om en generel omtale af pde5inhibitorer, og der er
intet i passagen, der anviser eller antyder en specifik lavdosis af tadalafil, el-
ler den tekniske effekt, der opnås med det doseringsregime, der søges patent
på (s. 1):
        "this invention relates to the use of tetracyclic derivatives which
        are potent and selective inhibitors of cyclic guanosine 3’,5’-
        monophosphate specific phosphodiesterase […] in the treatment
        of impotence."
det faktiske udviklingsforløb, der førte til cialis® som registreret lægemid-
del, viser, at det absolut ikke var nærliggende på baggrund af daugan ii at
sætte et udviklingsprojekt i gang, der ledte til det doseringsregime, der er om-
fattet af stridspatentet. der henvises til, at man først fik godkendt doser på 10
mg og 20 mg til "on demand" brug i 2002 og først 5 år senere efter yderligere
kliniske forsøg i 2007 fik godkendt tabletter på 2,5 mg og 5 mg til daglig brug
med en maksimal dosering på 5 mg pr. dag.
det gøres gældende, at selv hvis retten måtte være enig med mylan i, at dau-
gan ii gav fagmanden motivation til at gå videre med udviklingen af tadala-
fil - hvilket altså bestrides - indeholder daugan ii i hvert fald ikke en "poin-
ter" i retning af stridspatentets løsning på det objektive problem: anvendelse
af en enhedsdosis på 1 til 5 mg til indgivelse af op til en maksimal, total dosis
på 5 mg dagligt, jf. særligt krav 10.
mylans argumentation er alene begrænset til anbringenderne om, at fagman-
den "ville have fundet frem til den dosis, der ville have den optimale balance
                                          170
mellem effekt og bivirkninger" og at fagmanden "ville teste tadalafil i præ-kli-
niske og kliniske forsøg, og dermed komme frem til en passende dosis". der
fremsættes imidlertid ingen anbringender om, at fagmanden ville have testet
en dosis på op til 5 mg tadalafil med en forventning om, at dette ville få den
opnåede effekt med minimale bivirkninger. det bemærkes i denne forbindel-
se, at opfindelsen ifølge stridspatentet ikke er, at man ved hver administra-
tion skal opnå den absolut bedste effekt, men derimod et dosisregime med en
fordelagtig teknisk effekt.
9.7.3.2 stridspatentet har opfindelseshøjde over daugan ii i kombination
          med sildenafil
eli lilly gør gældende, at stridspatentet også har opfindelseshøjde over dau-
gan ii i kombination med sildenafil.
mylan gør gældende, at udviklingen af et lægemiddel til behandling af seksu-
el dysfunktion ville være endnu mere nærliggende i betragtning af den bety-
delige kommercielle succes for sildenafil/viagra®. mylan mener, at tadalafil
ville være et attraktivt alternativ til sildenafil. mylan gør på denne baggrund
gældende, at tanken om at udvikle et lægemiddel med tadalafil er et logisk
skridt for fagmanden, og henviser i den forbindelse til de forskellige faser, der
indgår i lægemiddeludvikling.
eli lilly bestrider, at fagmandens kendskab til sildenafil og dennes almenvi-
den om lægemiddeludvikling på prioritetsdagen ville have motiveret fag-
manden til at udvikle en enhedsdosering omfattende 1 til 5 mg ud fra beskri-
velsen i daugan ii.
som nævnt ovenfor ville fagmanden vide, at sildenafil tages "on demand" ef-
ter behov, og at den foretrukne dosis for de fleste patienter var den højere do-
sis på 100 mg. fagmanden ville endvidere vide, at effekten af sildenafil er do-
sisproportional op til 100 mg, og at patienterne var villige til at acceptere bi-
virkninger i et vist omfang for at opnå en bedre virkning.
mylan henviser til et tidligt studie med sildenafil af boolell (bilag u […]),
hvori forfatterne testede virkningen af 10, 25 og 50 mg sildenafil i 10 patienter
med et rigiscan måleapparat. dette er et meget lille studie. forsøget viste sta-
tistisk signifikans fra placebo til en 10 mg dosis, men det viste ikke noget om
klinisk effektivitet. boolell anfører selv herom (bilag u, s. 52, 1. spalte […]):
        "although there is considerable debate as to the threshold degree
        of rigidity which correlates with sufficient hardness for penetra-
        tive intercourse, previous studies indicate that the vast majority
                                         171
        of patients who achieve 60% rigidity will have an erection that is
        sufficient for sexual intercourse." (understregning tilføjet)
mylan hævder, at abstractet goldstein et al.: oral sildenafil (viagratm) for
the treatment of erectile dysfunction. british journal of urology (1997) 80,
suppl. 2, abstract 356 (bilag t […]) viser, at 5 mg viagra skulle have en virk-
ning. det bestrides, at dette kan udledes af abstractet, da der ikke er en base-
linje. selvom 5 mg viser en forskel i forhold til placebo, fremgår det ikke, at 5
mg har nogen klinisk virkning. det var ikke tilfældet. der henvises til erklæ-
ring fra professor dr. irwin goldstein (bilag 28 […]).
selvom sildenafil måske ville være statistisk signifikant i lavere doser end 25
mg i sammenligning med placebo, så vidste fagmanden, at tadalafil for at bli-
ve videreudviklet som "second in class" i konkurrence med sildenafil skulle
være mindst lige så klinisk effektiv som sildenafil. ellers ville patienterne fort-
sætte med sildenafil. på baggrund af enhedsdoseringsformen i daugan ii og
fagmandens viden om sildenafil og såfremt fagmanden havde valgt at udvik-
le tadalafil på baggrund af daugan ii, ville fagmanden derfor vælge at teste
tadalafil i doser på 50 mg til "on demand".
fagmanden ville gå efter høje doser for at maksimere effekten for at kunne til-
vejebringe et behandlingsregime, som terapeutisk set var sammenligneligt
med 100 mg sildenafil.
der er således ingen lære i fagmandens viden om sildenafil, der ville have
motiveret fagmanden til at udvikle formuleringen af tadalafil som beskrevet
i daugan ii med henblik på at tilvejebringe en enhedsdosering omfattende 1
til 5 mg tadalafil til behandling af seksuel dysfunktion. tværtimod ville fag-
manden, hvis han søgte inspiration i sin viden om sildenafil, have undersøgt
doser på 25, 50 og 100 mg.
den artikel, der indeholder mest viden om viagra®, er goldsteins studie fra
1998 (bilag 26 […]), og den viser som nævnt, at patienterne foretrak 100 mg.
9.7.3.3 ema's vurderingsrapporter og indlægssedlerne for 10 og 20 mg un-
          derstøtter eli lillys synspunkter
det europæiske lægemiddelagentur ("ema") har udarbejdet en vurderings-
rapport ("epar") for cialis® i 2005 (dvs. for 10 mg og 20 mg) (bilag 29 […]).
denne viser, at man har testet doser fra 2 mg til 100 mg i fase ii forsøg (s. 7 og
9). eli lilly søgte om godkendelse af 20 mg som en startdosis, idet man fore-
trak, at man efterfølgende kunne sænke dosis på baggrund af den individu-
elle respons og tolerance. baggrunden herfor var, at en fejlslagen behandling
af erektil dysfunktion kunne forværre de psykologiske aspekter heraf, hvor-
                                        172
for patienter burde starte med den mest effektive behandling, som er sikker
og tolereret (s. 14).
eli lilly bestrider, at fase ii forsøgene startede med test af den laveste dosis
på 2 mg og derefter øgede dosis i forsøgene. dette fremgår ikke af epar'en
(bilag 29, […]).
ema mente dog ikke, at man kunne have en regel om nedadgående titrering.
man blev derfor enig om, at 10 mg skulle være den anbefalede startdosis (s.
14).
endvidere blev man enig om, at der skulle være følgende anbefaling (s. 19):
        "the agreed posology recommends that tadalafil "can be taken
        up to 12 hours and as early as 30 minutes prior to sexual activ-
        ity". the maximum recommended dosing frequency is once per
        day and daily use of tadalafil is strongly discouraged"
daglig dosering blev således stærkt frarådet.
dette viser tydeligt, at ema i begyndelsen alene godkendte 10 mg og 20 mg
tabletter til "on demand" administration. dette ses også klart i indlægssedler-
ne, som selv i dag anbefaler, at doser på 10 og 20 mg alene administreres "on
demand" (bilag 4, s. 926-927 og s. 82, afsnit 3, "sådan skal du tage cialis […]):
        "tag ikke cialis mere end én gang om dagen. cialis 10 mg og
        20 mg er beregnet til brug før forventet seksuel aktivitet og an-
        befales ikke til vedvarende daglig brug".
i forbindelse med studier for at vise tadalafils effektivitet forsøgte man at op-
stille en sammenligning med sildenafil. ema afviste, at man kunne gøre det-
te. sammenligningen af tadalafil med de historiske sildenafil forsøg var navn-
lig meget vanskelig, fordi patientpopulationen og forsøgsdesignet var forskel-
lige. ema vurderede, at den komparative effektivitet var ukendt. imidlertid
kunne produkterne i 10 og 20 mg godkendes på baggrund af sammenligning
med placebo (bilag 29, s. 14-15 […]).
på baggrund af ovenstående kan det konkluderes, at selv i 2005 - og dermed
6 år efter prioritetsdagen - forelå der ikke pålidelige sammenligninger med
viagra®, og intet pegede på en daglig behandling med doser på op til maksi-
mum til 1-5 mg.
                                        173
den daglige dosis blev som nævnt først godkendt i 2007 efter yderligere for-
søg. der henvises i denne forbindelse til epar af 30. oktober 2007, som blev
afgivet i forbindelse med udvidelsen af markedsføringstilladelsen til 2,5 og 5
mg til daglig brug, (bilag 30 […]).
9.7.3.4 mylan har defineret et forkert problem
eli lilly gør gældende, at mylan anvender psa-metoden forkert.
mylan har fastlagt problemet således:
hvis "egnet til" ikke udgør en begrænsning af kravet, definerer mylan det ob-
jektive tekniske problem som:
        "at udvælge en optimal enhedsdoseringsform af tadalafil til pa-
        tienter, der lider af seksuel dysfunktion på en sådan måde, at
        seksuel dysfunktion behandles, mens eventuelle bivirkninger er
        minimale."
hvis "egnet til" indebærer en begrænsning af kravet (hvilket mylan dog be-
strider), definerer mylan det objektive, tekniske problem fra daugan ii som:
        "at udvælge en optimal dosis af tadalafil til patienter, der lider af
        seksuel dysfunktion på en sådan måde, at seksuel dysfunktion
        behandles, mens eventuelle bivirkninger er minimale."
eli lilly bestrider, at denne definition af det objektive tekniske problem er
korrekt. mylan angiver behovet for en specifik enhedsdosis og reducerede bi-
virkninger som en del af problemet. hermed bruger mylan bagklogskabens
lys til at definere problemet, således at det peger mod den tekniske løsning.
dette er i strid med epo's praksis.
mylan har i denne forbindelse anført, at daugan ii viser, at tadalafil er en
"højst effektiv og selektiv inhibitor af pde5". daugan ii viser dog alene, at ta-
dalafil er brugbart i behandlingen af erektil dysfunktion, og intet om klinisk
effekt, tolerance eller sikkerhed.
derudover fremgår det ikke af daugan ii, om man skulle vælge "forbindelse
a" (tadalafil) eller "forbindelse b".
det er tydeligt, at der er tale om bagklogskab, særligt når man tager fagman-
dens motivation i forbindelse med udviklingen af lægemidlet på prioritets-
tidspunktet i betragtning.
                                       174
som nævnt ovenfor søgte fagmanden at finde et "second in class" lægemiddel
til sildenafil, som skulle være mindst lige så (helst mere) effektivt i sin behand-
ling end sildenafil. herfra vidste man, at den højeste dosis (100 mg) var den
mest effektive (og foretrukne) i behandlingen. man troede også, at visse af bi-
virkningerne hang uløseligt sammen med effektiviteten, og man ville derfor
ikke sigte efter et minimalt niveau af bivirkninger. derimod søgte man at fin-
de et lægemiddel, som var meget effektivt med tolerable bivirkninger.
det er på denne baggrund klart, at mylan har defineret et forkert teknisk pro-
blem, idet det henviser til løsningen.
eli lilly gør gældende, at stridspatentet løser det objektive tekniske problem
principalt ved det i krav 1, subsidiært ved det i krav 8 og 10 anførte, jf. det
ovenfor anførte i afsnit 8.7.2.
9.8       sammenfatning om opfindelseshøjde
mylans argumentation for, at stridspatentet ikke har opfindelseshøjde, kan
sammenfattes således: daugan ii giver fagmanden en opfordring til at udvikle
tadalafil som lægemiddel. man vil derfor iværksætte kliniske forsøg, og disse
vil igennem adskillige trin føre til opfindelsen. selv om fagmanden ikke, da
han startede udviklingen, kunne forudse resultatet, savner stridspatentet op-
findelseshøjde.
dette synspunkt er i strid med praksis hos epo. rent principielt vil synspunk-
tet udelukke patentering af enhver opfindelse, der er resultat af et empirisk,
trinvist udviklingsarbejde med en fordelagtig teknisk effekt. da spørgsmålet
om opfindelseshøjde skal afgøres ud fra, hvad kendt teknik viser, og på det
tidspunkt man starter på dette grundlag, er synspunktet klart i strid med epc
og patentloven.
hvis man måtte følge synspunktet, vil det have meget indgribende betydning
for alle virksomheder, der foretager udvikling af nye produkter, herunder nye
lægemidler. der ofres betydelige beløb på udvikling af nye doseringsregimer
- såsom det i stridspatentet - og det vil ikke være muligt, hvis mulighederne
for patentering begrænses så væsentligt, som mylans standpunkt er udtryk
for.
eli lilly kan tiltræde sø- og handelsrettens præmisser i sagen om midlerti-
digt forbud. præmisserne er udtryk for en korrekt anvendelse af psa-meto-
den og er i overensstemmelse med dansk ret.
da det midlertidige forbud er lovligt, er sagsøger ikke forpligtet til at betale
erstatning til sagsøgte.
                                        175
10       konklusion: eli lilly har en gyldig rettighed
         (stridspatentet)
der er en formodning for, at patentet er gyldigt, særligt under en sag om mid-
lertidigt forbud og påbud. det påhviler således mylan at godtgøre, at paten-
tet er ugyldigt. eli lilly gør gældende, at mylan ikke har løftet denne bevis-
byrde, og at der derfor skal nedlægges forbud og påbud mod mylans produk-
ter.
11        udenlandske retsafgørelser
der verserer en række parallelle sager i andre jurisdiktioner mellem eli lilly
og andre generiske lægemiddelvirksomheder, som også fremlagt med
mylans' duplik.
sagerne har generelt haft forskelligt udfald, og gyldigheden er blevet vurde-
ret forskelligt af retsinstanserne, herunder også af første og anden instans in-
den for samme lands retssystem. uanset at der er udenlandske afgørelser,
som har fundet ækvivalenter til stridspatentet ugyldige som følge af mang-
lende opfindelseshøjde, er andre ækvivalenter af stridspatentet fundet gyldi-
ge.
i de jurisdiktioner, hvor ækvivalenter til stridspatentet er blevet fundet ugyl-
dige, anser eli lilly afgørelserne for at være forkerte og har anket eller har til
hensigt at anke afgørelserne.
i storbritannien fandt dommeren i første instans, at patentet havde opfindel-
seshøjde og derfor var gyldigt (bilag 21). appeldomstolen fandt dog, at opfin-
delsen ikke var patenterbar grundet manglende opfindelseshøjde. eli lilly fik
tilladelse til anke til supreme court. ansøgningen om tilladelse til anke blev
indgivet den 28. november 2017, og den 12. marts 2018 modtog icos og eli
lilly supreme court's tilladelse til at indbringe ankesagen for domstolen (bi-
lag 41). det bemærkes, at court of appeals har beordret en iværksættelse af
patentets ophævelse i bero, indtil der er en endelig afgørelse fra supreme
court.
det følger af supreme courts "practice direction" § 3.3.3, at en tilladelse til an-
ke alene gives i følgende tilfælde ([…]):
       "permission to appeal is granted for applications that in the view
       of the appeal panel, raise an arguable point of law of general
       public importance which ought to be considered by the supreme
       court at that time, bearing in mind that the matter will already
                                        176
        have been the subject of judicial decision and may have already
        been reviewed on appeal."
det forhold, at storbritanniens supreme court har besluttet at give eli lilly
tilladelse til at anke sagen, tilkendegiver, at der ifølge supreme court er en
begrundet juridisk pointe i eli lillys anbringender imod afgørelsen, og at dis-
se juridiske forhold har tilstrækkelig almen offentlig interesse til, at de bør be-
handles af supreme court. dette sætter derfor spørgsmålstegn ved den tidli-
gere afgørelse fra court of appeals - og dennes vurdering af patentets mang-
lende opfindelseshøjde.
storbritanniens supreme court sætter en streng grænse for, hvilke afgørelser
som tillades at blive appelleret dertil. antallet af afvisninger overstiger antal-
let af udstedte tilladelser. mellem 1 april 2016 og 31 marts 2017 blev der kun
givet 67 tilladelser ud af 209 ansøgninger, hvilket udgør 32 %. der henvises til
"supreme court’s annual report and accounts for 2016 to 2017" ([…]). i sam-
me periode blev 91 appelsager behandlet, og heraf blev 35 sager omgjort mens
36 sager blev stadfæstet. såfremt man modtager en tilladelse til appeal, er suc-
cesraten derfor ca. 50 %.
sagen har for nylig været domsforhandlet i supreme court, og en afgørelse
forventes inden for nogle måneder.
i holland blev patentet erklæret ugyldigt på grund af manglende opfindel-
seshøjde. den hollandske dom lægger i sine præmisser afgørende vægt på
storbritanniens court of appeal's afgørelse (som i lyset af supreme courts til-
ladelse til appeal bør anses for tvivlsom) og citerede i omfattende omfang fra
dennes præmisser. det bør bemærkes, at den hollandske dommer selv har an-
ført, at han ikke anvendte psa-metoden (bilag ae, afsnit 4.24), dvs. den test,
som anvendes af epo og i danmark til at vurdere opfindelseshøjde. eli lilly
mener, at der er tale om en forkert afgørelse, hvorfor man har anket sagen.
den tyske føderale patentdomstol fandt som første instans, at den tyske ver-
sion af stridspatentet havde nyhed og prioritet, men at det var ugyldigt på
grund af manglende opfindelseshøjde. den tyske domstol har anvendt en an-
den metode ved sin vurdering af opfindelseshøjde end storbritanniens court
of appeals og har heller ikke anvendt psa-metoden. eli lilly har indgivet en
anke den 15. marts 2018.
i portugal er spørgsmålet om den portugisiske version af stridspatentet ble-
vet behandlet ved to voldgiftssager, hvor der blev afsagt kendelser henholds-
vis den 24. marts (i en sag mod ratiopharm) og 14. juni 2017 (i en sag mod
mylan). voldgiftsretten har i begge sager afgjort, at ep 181 var gyldigt, og at
                                         177
der forelå krænkelse. i modsætning til voldgiftsrettens afgørelse har den po-
rtugisiske ip domstol truffet afgørelse den 4. december 2017 om, at den portu-
gisiske version af ep 181 var ugyldig på grund af manglende opfindelseshøj-
de (bilag ai). retten baserede sin afgørelse på et argument, der i høj grad var
inspireret af, men dog på visse punkter forskellig fra, den engelske court of
appeals afgørelse. eli lilly har appelleret afgørelsen fra den portugisiske
førsteinstans.
i belgien fandt den belgiske court of commerce i førsteinstans sagen mellem
eli lilly og mylan, sandoz og teva i sin dom af 24. oktober 2018, at den bel-
giske version af ep 181 er ugyldigt som følge af manglende opfindelseshøjde.
eli lilly appellerer denne førsteinstansafgørelse.
i italien versere der to ophævelsessager mod henholdsvis mylan og teva.
i frankrig afsagde den franske førsteinstansdomstol den 5. april 2018 afgørel-
se i sag mellem mylan og eli lily vedrørende den franske version af stridspa-
tentet. retten fandt, at den franske version af stridspatentet var ugyldig i sin
helhed, da det ikke var tilstrækkeligt. eli lilly har appelleret denne førstein-
stansafgørelse.
i finland verserer en sag mellem eli lilly og ratiopharm vedrørende gyldig-
hedsspørgsmålet af det finske ep 181 patent. hovedforhandlingen fandt sted
i december 2017. afgørelse i sagen afventes stadig.
der er også blevet truffet afgørelser om ækvivalenter til stridspatentet i lan-
de, som mylan ikke har fremlagt med sin duplik.
den polske patentmyndighed har bekræftet gyldigheden af den polske ver-
sion af stridspatentet i ophævelsessager indgivet af krka og polpharma (bi-
lag 42 […]). krka apellerede efterfølgende afgørelsen. den polske appelin-
stans traf den 16. august 2018 mundtlig beslutning om af proceshensyn at sen-
de sagen retur til den polske patentmyndighed til genovervejelse, idet appel-
domstolen ikke mente, at den var i besiddelse af tilstrækkelig information til
at vurdere korrektheden af patentmyndighedens førsteinstansbeslutning. sa-
gen verserer stadig.
den 6. marts 2018 bekræftede den polske patentmyndighed også, og begrun-
delsen blev afgivet i juni 2018, at patentet var gyldigt over for polpharmas an-
modning om ophævelse. polpharma har appelleret denne afgørelse.
teva og krka har i tjekkiet indledt to separate ophævelsessager mod det
parallelle tjekkiske patent no. 296 534. de tjekkiske ip myndigheder har afvist
                                        178
tevas ophævelsessag, idet man finder, at patentet kan kræve prioritet, at der
er nyhed, opfindelseshøjde og basis (bilag 43 […]). teva appellerede den 22.
juni 2017 denne afgørelse, men den 26. juli 2018 blev tevas appel afvist, og
førsteinstansafgørelsen blev opretholdt (bilag 44 […]). afgørelsen herom er
endelig. ophævelsessagen indledt af krka verserer stadig.
de udenlandske afgørelser ændrer under alle omstændigheder ikke ved det
anførte om retsstillingen under en dansk forbudssag, herunder at der gælder
en formodning for, at stridspatentet er gyldigt. det bemærkes i den forbindel-
se, at der for så vidt angår de udenlandske afgørelser, der har erklæret ækvi-
valenter til stridspatentet ugyldige, enten er søgt om bevilling til anke, eller
at disse afgørelser vil blive anket.
12        betingelserne for at nedlægge et forbud er op-
fyldt
til støtte for de nedlagte påstande 1-3 gøres det overordnet gældende, som
redegjort for ovenfor, at markedsføring, udbud og salg i danmark af læge-
midlet tadalafil "mylan" i styrken 5 mg udgør en krænkelse af stridspatentet,
jf. patentlovens § 39, og at de handlinger, der søges forbudt, er omfattet af pa-
tentlovens § 3, stk. 1.
det gøres derudover gældende, at samtlige betingelser for nedlæggelse af
midlertidigt forbud og påbud er opfyldt, jf. retsplejelovens kapitel 40. hoved-
betingelsen for nedlæggelse af midlertidigt forbud og påbud er indeholdt i
retsplejelovens § 413, nr. 1. da stridspatentet som anført er udstedt af epo ef-
ter prøvning, er der en formodning for, at det er gyldigt og kan danne grund-
lag for et midlertidigt forbud. mylan har ikke godtgjort, at stridspatentet er
ugyldigt.
eli lilly gør i den forbindelse gældende, at mylans adfærd nødvendiggør, at
der nedlægges forbud og påbud, jf. retsplejelovens § 413, nr. 2, idet mylan den
10. september 2018 er påbegyndt markedsføring af lægemidlet tadalafil
"mylan" i styrken 5 mg tadalafil, (bilag 6 […]).
eli lilly vil som følge heraf lide et betydeligt og uopretteligt tab ved mylans
markedsføring af det omstridte lægemiddel, hvorfor nærværende begæring
om nedlæggelse af midlertidigt forbud er nødvendig, jf. retsplejelovens § 413,
nr. 3, og § 414.
det gøres endvidere gældende, at eli lillys mulighed for at håndhæve sine
rettigheder vil være forspildt, såfremt eli lilly henvises til at gøre sin ret gæl-
dende ved almindelig rettergang, og at dette vil indebære, at eli lilly vil bli-
ve frataget sine rettigheder i henhold til stridspatentet. det gøres gældende,
                                            179
     at nedlæggelse af midlertidigt forbud er det primære retsmiddel i sager om
     patentkrænkelse.
     det gøres gældende, at mylan skal påbydes at tilbagekalde de pågældende
     krænkende lægemidler fra handelen, jf. retsplejelovens § 411, idet det er nød-
     vendigt for at sikre overholdelsen og effektiviteten af forbuddet.
     …”
generics (uk) limited og mylan ab har i det væsentlige procederet i overensstemmelse
med påstandsdokument af 3. december 2018, hvoraf fremgår blandt andet:
     ”…
     1. icos' påstande
     …
     1.2 forbud skal begrænses til handlinger, der ville være patentkrænkende
     yderligere bemærkes, at der naturligvis ikke kan nedlægges et forbud, der er
     så vidtgående, at det omfatter handlinger, der ikke ville være patentkrænken-
     de.
     for så vidt angår et eventuelt forbud baseret på i hvert fald krav 10 (eller kom-
     binationer af krav 10 med dette kravs afhængige krav) bemærkes, at et forbud
     baseret på disse krav ifølge gældende dansk ret ikke kan nedlægges mod
     mylans produkt som sådant. et forbud ville i givet fald skulle begrænses til si-
     tuationer, hvor det omhandlede produkt markedsføres under angivelse af, at
     det er bestemt til den anvendelse, som foreskrives i krav 10, dvs. til anvendel-
     se af en total dosis på 5 mg af forbindelsen dagligt til behandling af seksuel
     dysfunktion hos en patient, der har behov derfor.
     forbud kan således ikke med hjemmel i krav 10 (eller begrænsede former af
     dette krav) nedlægges hverken mod mylans produkt som sådant, eller mod
     produktet, for så vidt som det markedsføres til andre indikationer. det følger
     f.eks. af produktresumeet i bilag 5, side 2, under punkt 4.2 ([…]), at i relation
     til brug umiddelbart før seksuel aktivitet, dvs. "on demand", anbefales pro-
     duktet anvendt i dosis på 10 mg, ikke 5 mg som angivet i krav 10.
     hertil kommer, at det må anses for utvivlsomt, at krav 1 i stridspatentet ikke
     kan anses for gyldigt, allerede fordi ordlyden "egnet til" indgår, jf. nedenfor.
     såfremt retten mod forventning måtte komme til det resultat, at kravet kan
     anses for gyldigt i en form, hvori ordlyden "egnet til" er udgået af kravet (hvil-
     ket dog ikke er omfattet af icos' nuværende principale eller subsidiære på-
                                        180
stand 1), gøres den om krav 10 anførte indvending mod forbudspåstandene
ligeledes gældende over for forbudspåstande baseret på krav 1 (eller kombi-
nationer af krav 1 med dette kravs afhængige krav).
2. præjudikatsværdi
icos baserer i alt væsentligt sin sag på bilag 2 ([…]), som er sø- og handels-
rettens kendelse af 15. juni 2018 i a-49-17, hvor eli lilly den 14. december 2017
indledte en sag om midlertidigt forbud mod sandoz a/s' ("sandoz") salg og
markedsføring af det generiske lægemiddel tadalafil "sandoz". icos hævder,
at denne kendelse er bindende for mylan og for retten.
sådan er det selvfølgelig ikke. rettens kendelse i en sag mod en anden part
kan i sagens natur ikke være bindende for mylan eller for retten i en senere
sag.
hertil kommer, at en række væsentlige anbringender, der gøres gældende i
den foreliggende sag, desuden ikke var fremført under sagen mod sandoz,
herunder meget væsentligt det manglende grundlag for en formodning om
patentets gyldighed og de deraf følgende bevisbyrdespørgsmål, samt spørgs-
målet om manglende nyhed af krav 1 på grund af kravtrækket "egnet til". af-
gørelsen har derfor heller ingen værdi som præjudikat, ligesom den på afgø-
rende punkter er forkert, jf. bl.a. neden for punkt 6.
i nærværende sag om midlertidigt forbud gør mylan ikke gældende, at strids-
patentet ikke krænkes.
3. gyldighedsformodning
3.1 indledning
det fastholdes, at der i den foreliggende sag ikke kan foreligge nogen formod-
ning for patentets gyldighed.
det er ubestrideligt, at epo ikke på noget tidspunkt har foretaget en sagkyn-
dig vurdering af, om patentkrav begrænset til 1-5 mg doseringsform og 5 mg
maksimal daglig dosis indebærer en opfindelse.
det er også ubestrideligt, at efter artikel 105a-begrænsningen er genstanden
for den hævdede opfindelse en anden end genstanden for den opfindelse,
epo forholdt sig til ved udstedelsen af patentet med de oprindelige patent-
krav.
                                           181
selv hvis det antoges, at de oprindeligt udstedte krav havde opfindelseshøj-
de (hvilket bestrides), kunne der ikke derfra sluttes til, at de ændrede patent-
krav har opfindelseshøjde.
3.2 grundlaget for epo's oprindelige opfindelseshøjdevurdering er ikke til
     stede     efter kravenes ændring
under sagsbehandlingen ved epo af den oprindelige ansøgning henviste an-
søger i besvarelsen af 3. september 2002 (bilag z, side 2, […]), som svar på
epos nyheds- og opfindelseshøjde-indvendinger baseret på daugan (bilag d,
[…]), til, at 1–20 mg var et udvalg af doserne 0,2 til 400 mg som beskrevet i
daugan (bilag d […]), og at denne udvælgelse opfyldte betingelserne for
nyheden af udvalgsopfindelser ifølge t 279/89 ([…]). denne afgørelse fore-
skriver, at det udvalgte område ved en udvalgsopfindelse, for at kunne siges
at være nyt, (1) skal være snævert i forhold til det oprindelige bredere områ-
de; (2) ikke må være tæt på det i forvejen kendte foretrukne område; og (3)
skal være resultatet af et formålsrettet valg, i den forstand, at det udvalgte
område skal besidde en særlig effekt i forhold til den resterende del af det i
forvejen kendte område.
ansøger forklarede i forhold til den tredje betingelse i t279/89, at den særlige
effekt af det udvalgte område (i dette tilfælde 1-20 mg), som gør, at dette kan
siges at være et formålsrettet udvalg, er: ”successful treatment of sexual dysfun-
ction with reduced or eliminated adverse side effects”. det konkluderedes i
besvarelsen af 3. september 2002, side 2 ([…]), at ”as such, it can be seen that the
unit dose of 1 to 20 mg is not a mere arbitrary embodiment of the prior disclosure but
a novel invention”. den effekt af det formålsrettede udvalg, som kræves ifølge
den tredje betingelse for, at en udvalgsopfindelse er ny, er i mange tilfælde
også relevant, når en udvalgsopfindelses opfindelseshøjde skal vurderes.
herom forklarede ansøger i besvarelsen side 3 ([…]), at: ”the present invention
is not directed to optimising the dosage, but is directed to the discovery of an oral
dosage form of 20 mg or less, useful in the treatment of sexual dysfunction. the re-
duced dosage has the surprising and unexpected effect that, not only does it perform
its intended function, but it also reduces or eliminates adverse effects associated with
administration of larger dose of sildenafil”.
de eneste eksempler i ansøgningen, hvori effekten og bivirkningerne af tada-
lafil testes i patienter, er eksempel 6 og 7 (bilag e, side 27-33 […]). i eksempel
6 indgives doser fra 5 til 20 mg hhv. dagligt og ”on demand”. det konklud-
eres (bilag e, side 27, linje 28-30, […]), at: ”doses from 5 to 20 mg of compound
(i) were efficacious and demonstrated less than 1% flushing and no reports of vision
abnormalities. it was found that a 10 mg dose of compound (i) was fully efficacious
and demonstrated minimal side effects” (understregning tilføjet). dette eksempel
støtter derfor ikke, at der - udover at minimere bivirkninger - også opnås den
                                         182
fulde påståede effekt, hvis der indgives en dosis på mindre end 10 mg, dvs.
f.eks. ”en maksimal total dosis på 5 mg dagligt”.
i eksempel 7 (bilag e, side 28-33, […]) indgives tadalafil i doser på henholds-
vis 2 mg, 5 mg, 10 mg og 25 mg ”on demand” og kun én gang hver 24 timer.
for så vidt angår den terapeutiske effekt fremgår det (bilag e, side 29, linje 29
– side 30, linje 1, […]) at: ”at endpoint, patients who rated their penetration ability
(iief question 3) as ”almost always or always” were as follows: 17.5% in the placebo
group, 38.1% in the 2 mg group, 48.8% in the 5 mg group, 51.2% in the 10 mg group,
and 83.7% in the 25 mg group”.
dette forsøg viser således, at under halvdelen af patienterne opnåede den øn-
skede effekt ved doserne 2 mg og 5 mg. i forhold til evnen til at bibeholde
erektion (bilag e, side 30, linje 5-10 […]) er resultatet, at dette kun opnås for
19,5% ved 2 mg dosen og for 32,6% ved 5 mg dosen, mens resultaterne er 39%
for 10 mg dosen og 69% for 25 mg dosen. det nævnes, at det kun er de tre
højeste doser, der er signifikant forskellige i forhold til placebo-gruppen. med
andre ord var der ingen signifikant effekt for så vidt angår evnen til at bibe-
holde erektion ved en dosis på 2 mg. samlet set vurderes det i eksemplet, at
alle doserne udviste en forbedring i forhold til placebo.
foruden den terapeutiske effekt blev også bivirkningerne undersøgt i eksem-
pel 7 for doser på hhv. 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg og 100 mg (bilag e,
side 32, tabellen […]). af denne sammenligning fremgår det, at bivirkninger-
ne stiger ved stigende doser.
det nævnes i eksemplet (bilag e, linje 18-22, […]), at selvom der observeredes
en effekt på ed ved de høje doser, skal bivirkningerne tages i betragtning. det
vil sige, at man skal vurdere begge aspekter (effekt og bivirkninger) for en gi-
ven dosis. i det efterfølgende afsnit (side 32, linje 23-30, […]) konkluderes det,
hvilke doser der foretrækkes: ”in accordance with the present invention, a unit
dose of about 1 to about 20 mg, preferably about 2 to about 20 mg, more preferably
about 5 to about 20 mg, and most preferably about 5 to about 15 mg, of compound
(i), administered up to a maximum of 20 mg per 24-hour period, both effectively treats
ed and minimizes or eliminates the occurrence of adverse side effects”.
disse forsøg viser således en målelig effekt for doser på 2 mg og 5 mg, men
det er tydeligt, at effekten enten er meget lavere end for de højere doser, eller
er tæt ved at være direkte fraværende. når effekten af de forskellige doser
sammenholdes med bivirkningerne, anføres det i stridspatentet med hensyn
til de høje doser, at der ikke kan ses bort fra bivirkningerne. dvs. at de høje-
ste doser - uanset at de giver anledning til en klar effekt - bør undgås, fordi
bivirkningerne er udtalte. det samlede resultat af stridspatentets lære er der-
                                            183
for, at det er de mellemste doser i intervallet 1-20 mg, der vil give den rette
balance mellem den ønskede effekt og bivirkningerne, dvs. doser på 5–15 mg.
dette passer med, at det oprindelige krav 16 (der blev slettet ved begræns-
ningsproceduren) angik den foretrukne udførelsesform i form af en enheds-
dosis på 10 mg til indgivelse én gang dagligt.
balancen mellem den terapeutiske effekt, der opnås, og de bivirkninger, der
ses, ved at indgive maksimalt 20 mg og særligt 10 mg dagligt, er derfor ikke
sammenlignelig med balancen mellem den terapeutiske effekt, de opnås, og
de bivirkninger, der ses, ved indgivelse af maksimalt 5 mg dagligt, herunder
2 mg eller helt ned til 1 mg dagligt.
den effekt, der kan siges at være opnået ved det formålsrettede udvalg, og
dermed såvel nyheden af som opfindelseshøjden for, de to forskellige dosis-
områder i hhv. kravene i det oprindeligt udstedte og det begrænsede strids-
patent, er derfor heller ikke sammenlignelige. det kan derfor ikke uden yder-
ligere analyse lægges til grund, at indgivelse af maksimalt 5 mg dagligt kan
siges at være et formålsrettet udvalg, der ville besidde en særlig effekt. det
kan med andre ord ikke lægges til grund, at det udvalg, der nu er omfattet af
stridspatentets krav, adskiller sig tilstrækkeligt fra, hvad der blev beskrevet i
den kendte teknik, til at opfylde hverken den tredje betingelse for nyheden af
udvalgsopfindelser, eller kravet til opfindelseshøjde.
det følger heraf, at der i den foreliggende sag ikke er grundlag for at konkludere noget
om, hvorledes epo ville have forholdt sig, hvis man havde skullet vurdere spørgsmå-
let om nyheden af eller opfindelseshøjden af den udvalgsopfindelse og dermed de pa-
tentkrav, der foreligger efter den af icos foretagne begrænsning.
3.3 prøvelsen i forbindelse med begrænsninger efter artikel 105a
det er notorisk, at vurdering af nyhed og opfindelseshøjde for de af icos be-
grænsede patentkrav ikke har været foretaget af epo i forbindelse med be-
grænsningen.
icos indtager om dette spørgsmål standpunkter (replikken side 4 […]), der
både er i strid med epk-systemets opbygning og funktion og også konkret er
faktuelt forkerte.
icos gør således gældende, at fordi ensidig begrænsning efter artikel 105a ik-
ke kan foretages, så længe en indsigelse verserer, må meningen være, at be-
grænsning alene kan ske, hvis der ikke er nogen tvivl om, at det oprindelige
patent er gyldigt, og der derfor ikke er grund til at vurdere det igen. herfra
slutter icos, at "ved begrænsning af et patent har epo således vurderet, at det op-
rindelige patent er gyldigt"!
                                       184
dette udsagn er åbenbart forkert og er ganske sigende for det saglige niveau
af icos' argumentation i sagen.
ved artikel 105a-begrænsning foretager epo ikke en prøvelse af samtlige be-
tingelser for gyldigheden (og særligt ikke af nyheden og opfindelseshøjden)
af hverken de oprindeligt udstedte krav eller de begrænsede krav, jf. rule
95(2) ([…]), modsætningsvis. der sker kun en prøvelse af spørgsmålet om de
ændrede kravs basis i ansøgningen (artikel 123, stk. 2 og 3, […]) og af de æn-
drede kravs klarhed (artikel 84, […]).
dette er et evident og særdeles velkendt forhold.
3.4 begrænsningen er sket i erkendelse af, at kravene som udstedt var
ugyldige
formålet med indførelsen af begrænsningsmuligheden var at gøre det muligt
for patenthaveren at begrænse et udstedt patent under hensyn til kendt tek-
nik m.v., som man ikke var opmærksom på ved patentudstedelsen, og som
gør det klart, at det godkendte beskyttelsesomfang er for bredt.
der er typisk ingen anden fornuftig grund til at begrænse et udstedt patent,
end at patenthaveren er blevet opmærksom på, at kravene som udstedt er be-
hæftet med gyldighedsmangler, som patenthaveren mener eller håber senere
at kunne overbevise andre om vil kunne afhjælpes ved den foretagne be-
grænsning.
icos opfordres fortsat til at oplyse og dokumentere, hvad baggrunden var for,
at icos foretog den ensidige begrænsning af patentkravene. icos' manglende op-
lysning herom skal tillægges processuel skadevirkning. sø- og handelsretten
må således lægge til grund, at begrænsningen er foretaget i erkendelse af, at
krav 1 og 10 som udstedt var ugyldige.
3.5 konklusion vedrørende gyldighedsformodning
allerede på grund af det anførte kan der ikke i den foreliggende sag være no-
gen formodning for gyldigheden af de nu foreliggende patentkrav. der er net-
op ikke foretaget nogen prøvelse fra epo's side af nyhed og opfindelseshøjde
for de foreliggende, begrænsede krav, hverken i forbindelse med patentets
udstedelse (hvor disse krav ikke forelå) eller i forbindelse med begrænsnin-
gen, hvor der som påvist ikke foretages nogen prøvelse af de nye kravs nyhed
og opfindelseshøjde.
                                        185
der kan som anført heller ikke i den foreliggende sag konkluderes noget ud
fra de oprindelige kravs godkendelse, med hensyn til, hvordan nyheden og
opfindelseshøjden af de begrænsede krav ville være blevet bedømt, hvis epo
havde skullet tage stilling hertil (hvad man ikke har),
den foretagne begrænsning må derimod tages som icos' entydige og bin-
dende erkendelse af, at patentkravene, som de oprindeligt er udstedt, ikke er
gyldige, og der kan ikke gælde nogen formodning for, at begrænsningen af
kravene skulle tilføre dem en nyhed eller opfindelseshøjde, de ellers ikke hav-
de.
4. bevisbyrdekrav i fravær af gyldighedsformodning
når der ikke foreligger grundlag for en gyldighedsformodning i nærværende
sag, er det icos, der konkret skal sandsynliggøre stridspatentets gyldighed,
herunder særligt dets opfindelseshøjde. en sådan sandsynliggørelse forelig-
ger ikke og har ikke noget grundlag.
der er ikke foretaget nogen prøvelse af nyhed, opfindelseshøjde m.v. fra pa-
tentmyndighedens side af de selvstændige krav 1 og 10, efter at icos selv
fandt det nødvendigt at begrænse disse krav. der er heller ikke hverken ved
patentudstedelsen eller senere foretaget nogen selvstændig prøvelse af gyl-
digheden (herunder opfindelseshøjden) af de afhængige krav 2-9 eller 11-17.
der er derfor samlet set intet grundlag for at anse nogen af de foreliggende pa-
tentkrav for gyldige - tværtimod.
5. stridspatentet er ugyldigt
5.1 indledning
under nærværende midlertidige forbudssag begrænser mylan i øvrigt sin ar-
gumentation for ugyldighed til de gyldighedsindvendinger, hvortil der hen-
vises i det følgende.
det forbeholdes i andre sager, herunder i en eventuel kære- eller hovedsag i
samme sagskompleks, og i sager i andre jurisdiktioner, at gøre yderligere
ugyldighedsindvendinger gældende, herunder men ikke begrænset til de i
svarskriftet anførte.
5.2 "egnet til" som træk i patentkrav 1
i krav 1 er det et træk, at det præparat, som kravet omhandler, er "egnet til" et
bestemt doseringsregime.
                                         186
en sådan kravdefinition er ulovlig ifølge epo's regler om swiss-type patent-
krav.
icos indleverede sin ansøgning om patent 26. april 2000 (bilag e […]). strids-
patentet blev udstedt af epo den 4. september 2003, og godkendelsen blev of-
fentliggjort 15. oktober 2003 (bilag f […]).
både på tidspunktet for ansøgningens indlevering og for udstedelsen af pa-
tentet var den europæiske patentkonvention af 5.oktober 1973, herefter epk
1973, stadig i kraft.
metoder til behandling af menneskekroppen ved medicinsk behandling var i
artikel 52(4) i epk 1973 ([…]) eksplicit udelukket fra patentering.
efter ændringen af epk 1973 til epk 2000 var den specifikke anvendelse af
stoffer eller sammensætninger i en metode til behandling af menneskekrop-
pen ikke længere udelukket fra at kunne patenteres, hvis det kendte stof eller
den kendte sammensætning indebar en ny og opfinderisk anvendelse i en
proces til en medicinsk behandling eller diagnostisk metode (artiklerne 54(5)
og 53(c) i epk 2000, […]).
det er konventionen fra 1973 og dennes artikel 52(4), som finder anvendelse i
spørgsmålet om krav 1´s tilladelighed. at det er epk 1973, der finder anven-
delse herpå, følger af stridspatentets udstedelse den 4. september 2003, som
altså var før ikrafttrædelsen af epk 2000 den 13. december 2007.
art. 54(5) i epk 2000 finder alene anvendelse, hvis der ikke var truffet afgø-
relse om udstedelsen af patentet før ikrafttrædelsen af epk 2000.
artikel 1.3 i afgørelsen fra epo's administrationsråd af 28. juni 2001 (bilag æ
[…]) anfører eksplicit, at artikel 54(4) i epk 1973 fortsat finder anvendelse for
europæiske patenter, som allerede var udstedte, da epk 2000 trådte i kraft.
for så vidt som krav 1 i stridspatentet kan siges at vedrøre en anden medi-
cinsk anvendelse i form af en dosering, og ikke et swiss-type-krav, ville noget
sådant ikke være tilladeligt iht. art. 52(4) i epk 1973. inden for rammerne af
epk 1973 var swiss-type-formuleringen den eneste mulighed for at opnå pa-
tentbeskyttelse i et nyt patent for et kendt aktivstof og en sammensætning,
som opfinderen havde opdaget en anden medicinsk og derfor ny anvendelse
af. også nye dosisintervaller kunne patentbeskyttes, forudsat de var formule-
ret som swiss-type-krav (se t-1020/03 […]).
                                           187
under sagsbehandlingen af den oprindelige stridspatentansøgning fremsatte
epo en indvending om, at tadalafil var kendt for sin anvendelse til medicinsk
behandling. epo mente, at såfremt nyhed kunne etableres gennem ændrin-
ger, ville opfindelsen mangle opfindelseshøjde i forhold til daugan, eftersom
”the routine exprimentation to optimise the required amounts of ingredients of
known compositions for a known use falls within the normal capacity of the average
skilled person. even if the claimed compositions provide some benefits when compared
to the compositions of prior art, the experimental data reported in the present appli-
cation are not characterized by any new or surprising effect.” (bilag ø, iper af 25.
september 2001, […]).
icos ændrede derefter krav 1 i stridspatentet ved at tilføje et dosisinterval på
1 mg til 20 mg og en maksimal total daglig dosis på 20 mg som bevis for an-
den medicinsk anvendelse. icos begrænsede dog ikke kravet til specifikt at
angå dosisintervallet i krav 1, idet ordlyden af det oprindelige krav 1 såvel
som det begrænsede krav 1 angik en dosis på en sammensætning med tada-
lafil egnet til oral anvendelse op til en maksimal dosis.
ordlyden ”egnet til” (suitable for) i et krav, skal ifølge epos praksis ikke for-
tolkes som værende en begrænsning til den specifikke anvendelse, der næv-
nes efterfølgende. ordlyden ”idet denne form for enhedsdosering er egnet til oral
indgivelse af op til en maksimal, total dosis på 5 mg dagligt” i stridspatentets krav
1, er således ikke en begrænsning til et specifikt dosisregime, hvor den mak-
simale totale dosis nødvendigvis er 5 mg. den maksimale totale dosis kunne
godt være højere end 5 mg og fortsat falde ind under kravet, når blot den en-
hedsdosering, der var i betragtning, ville være egnet til oral indgivelse af op
til en maksimal, total dosis på 5 mg dagligt.
det samme gør sig gældende i forhold til ordlyden af det krav 1, der oprinde-
ligt blev godkendt, hvor ordlyden var ”idet denne form for enhedsdosering er eg-
net til oral indgivelse af op til en maksimal, total dosis på 20 mg dagligt”. selvom
icos under sagsbehandlingen af stridspatentansøgningen ændrede ordlyden
af krav 1 ved at tilføje ordlyden ”op til en maksimal total dosis på 20 mg dag-
ligt”, var det således ikke en reel begrænsning af kravet, idet et andet medi-
cinsk indikationskrav netop skal være begrænset til en specifik ny anvendelse,
f.eks. et nyt dosisregime, for at opfylde nyhedskriteriet.
såfremt krav 1 skulle omskrives til et krav, hvor ordlyden er i overensstem-
melse med betingelserne i art. 54(4) epk 1973 for et swiss-type krav, skulle
ordlyden ”egnet til” således slettes fra kravet.
der kan imidlertid ikke gælde nogen formodning for, at et sådant krav ville
være gyldigt, jf. nedenfor 5.4 om manglende basis.
                                        188
nedlæggelse af forbud på grundlag af krav 1 må på denne baggrund nægtes,
da kravet er klart ugyldigt.
5.3   manglende opfindelseshøjde over for daugan (bilag d […])
5.3.1 indledning
kravene i ep 181 mangler opfindelseshøjde over daugan (bilag d, […]).
kernen i mylans argumentation for manglende opfindelseshøjde er som føl-
ger: på prioritetsdatoen for ep 181, var fagmanden (det faglærte team) med
udgangspunkt i daugan og med kendskab til sildenafils egenskaber og store
salgssucces, stærkt motiveret til at udføre præ-kliniske og kliniske forsøg for
at finde en dosis eller et dosisregime for tadalafil til behandling af ed. fag-
manden (det faglærte team) ville derfor udføre sådanne forsøg. forsøgene føl-
ger et fast, rutinemæssigt mønster.
efter sædvanlig praksis ville fagmanden starte med præ-kliniske forsøg i for-
ventning om, at disse ville give nyttig information, og at tadalafil ville vise sig
at være et anvendeligt lægemiddel. og denne information ville han da også
utvivlsomt opnå. de præ-kliniske forsøg ville vise, blandt andet, at tadalafil
har en halveringstid på omkring 17,5 timer, dvs. en fire gange længere halve-
ringstid end sildenafil. dette ville have motiveret fagmanden til at undersøge
en daglig dosis ud over enhedsdoseringen til brug "on demand".
han ville derefter udføre fase 1 kliniske forsøg i forventning om - baseret på
resultaterne fra de prækliniske forsøg - at tadalafil er sikkert. også dette ville
han få bekræftet. han ville derefter fortsætte sin standard forskning ved at
gennemføre fase iia forsøg med en relativt høj dosis af tadalafil på 50 mg i
forventning om at denne dosis ville vise sig at have effekt. igen ville fagman-
den få dette bekræftet.
fagmanden ville derefter fortsætte med at udføre et dosisresponsforsøg (fa-
se iib), i forventning om, at dette forsøg ville vise forholdet mellem dosis på
den ene side og effekt og sikkerhed på den anden side. i dette dosisrespons-
forsøg ville fagmanden først teste 25, 50 og 100 mg. for så vidt angår den dag-
lige dosis, ville han også teste 10 mg. han ville herefter konkludere, at 10, 25,
50 og 100 mg havde samme effekt. niveauet for effekten er tilsyneladende på
et "plateau". bivirkningerne (hovedpine, rygsmerter og muskelsmerter) afta-
ger imidlertid i takt med, at dosis aftager. baseret på denne viden, ville fag-
manden have udført en anden runde af forsøg med lavere dosis, herunder
med 5 mg. dette ville som en rutineopgave og uden nogen opfinderisk ind-
sats have ført ham frem til opfindelsen ifølge kravene i ep 181.
                                         189
der redegøres nærmere for argumentationen om manglende opfindelseshøj-
de i det følgende.
5.3.2 problem-solution approach
i vurderingen af, om et patent mangler opfindelseshøjde, anvendes den så-
kaldte problem-solution approach, som består af følgende tre trin:
    1. udvælgelse af den nærmeste kendte teknik,
    2. definition af det objektive tekniske problem, baseret på de tekniske for-
        skelle mellem den nærmeste kendte teknik og stridspatentet, og
    3. vurdering af, om fagmanden, i lyset af den nærmeste kendte teknik, vil-
        le være kommet frem til den løsning på problemet, som er anført i
        stridspatentet (dvs. om løsningen var nærliggende for fagmanden).
i forhold til ep 181 er den gennemsnitlige fagmand et team bestående af kli-
niske farmakologer med erfaring med farmakokinetik, urologi og klinisk af-
prøvning af lægemidler.
5.3.2.1 den nærmeste kendte teknik: daugan (bilag d, e. side 115 ff.)
det har i tidligere retssager vedrørende ep 181's gyldighed ikke været be-
stridt, at daugan er den nærmeste kendte teknik og at "forbindelse a" i dau-
gan er tadalafil (derudover er der også beskrevet en "forbindelse b", der dog
ikke er relevant i denne sag). derfor indeholder nærværende svarskrift ikke
argumenter til støtte for, hvorfor daugan er den nærmeste kendte teknik.
hvis icos bestrider, at daugan er nærmeste kendte teknik, vil mylan indle-
vere et yderligere processkrift herom.
for en almindelig patient med en vægt på 70 kg gives der for disse forbindel-
ser ifølge daugan en daglig dosis på 0,5 til 800 mg, og enhedsdoseringsfor-
men bør indeholde 0,2 til 400 mg af det aktive stof:
         “for administration to man in the curative or prophylactic treatment
        of the disorders identified above, oral dosages of a compound of for-
        mula (i), and in particular compounds a and b will generally be in the
        range of from 0.5-800 mg daily for an average adult patient (70kg). thus
        for a typical adult patient, individual tablets or capsules contain from
        0.2-400 mg of active compounds, in a suitable pharmaceutically accept-
        able vehicle or carrier, for administration in single or multiple doses,
        once or several times a day.” (side 5, linje 1-7, […])
                                        190
i daugans eksempler beskrives enhedsdoseringsformer, nærmere betegnet
tabletter og kapsler, som indeholder 50 mg tadalafil (side 12, linje 15, […]):
   (side 13, linje 10)
daugan beskriver videre, at enhedsdoseringsformen kan anvendes til at be-
handle impotens, herunder ed. både for indholdet af aktivstoffet i en enheds-
doseringsform og for den maksimale, totale daglige dosis, angives der inter-
valler, som omfatter de intervaller, der er angivet i ep 181.
daugan vedrører det samme tekniske område, og det kræver derfor et mini-
mum af strukturelle og funktionelle modifikationer, at nå frem til opfindelsen
i ep 181.
5.3.2.2 det objektive tekniske problem
daugan beskriver tadalafil som en højst effektiv og selektiv inhibitor af pde5
(omtalt som “cgmp-specific pde” af daugan). daugan anfører også, at det
aktive stof tadalafil kan bruges til behandling af ed (afsnit fra side 3, linje 30
til side 4, linje 6, […]):
                                          191
         “unexpectedly, it has now been found that compounds of formula (i),
         and in particular compounds a and b, are useful in the treatment of
         erectile dysfunction. furthermore the compounds may be administered
         orally, thereby obviating the disadvantages associated with i.c. admin-
         istration. thus the present invention concerns the use of compounds of
         formula (i), and in particular compounds a and b, or a pharmaceuti-
         cally acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition contain-
         ing either entity, for the manufacture of a medicament for the curative
         or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal, in-
         cluding man.”
i daugans eksempler er tadalafil allerede tilvejebragt i en bestemt enhedsdo-
seringsform, for eksempel som en tablet eller kapsel med et indhold på 50 mg
aktivstof. ic50-værdier og ec50-værdier er fastlagt, og for tadalafil (forbin-
delsen i eksempel 1, […]) er ic50-værdien 2 nm og ec50-værdien 0,2 µm (si-
de 17, tabel 1, […]).
for at nå frem til en sammensætning af en enhedsdoseringsform med 1 til 5
mg tadalafil, som er egnet til oral indgivelse, op til en maksimal total dosis på
5 mg dagligt, må fagmanden, der tager udgangspunkt i daugan, udvælge:
       a. tadalafil fra forbindelse a (tadalafil) og b;
       b. vælge enhedsdoseringsformen med 1 til 5 mg fra intervallet 0,2 - 400
         mg;
       c. med en maksimal, total dosis på 5 mg dagligt.
stridspatentets krav 1 er et krav på en dosisform omfattende 1 til 5 mg tada-
lafil, som er egnet til oral indgivelse op til en maksimal, total dosis på 5 mg
dagligt. udtrykket "egnet til" gør det klart, at kravet ikke er begrænset til bru-
gen af denne dosisform til et bestemt formål. ordene "op til en maksimal, to-
tal dosis på 5 mg dagligt" har således ingen betydning for kravenes beskyttel-
sesomfang. kravet er alene til en tadalafil-tablet (eller en anden dosisform),
der er egnet til at blive indgivet oralt indeholdende 1 til 5 mg af lægemidlet.
en sådan tablet er generelt egnet til indgivelse op til en maksimal, total dosis
på 5 mg dagligt.
eftersom "egnet til" ikke udgør en begrænsning af kravet, kan det objektive
tekniske problem defineres som:
         at udvælge en optimal enhedsdoseringsform af tadalafil til patienter,
         der lider af seksuel dysfunktion på en sådan måde, at seksuel dysfunk-
         tion behandles, mens eventuelle bivirkninger er minimale.
                                         192
dette valg er på ingen måde opfinderisk, eftersom det ikke forudsætter val-
get af en specifik dosis, men udelukkende en optimal enhedsdoseringsform.
hvis "egnet til" derimod indebærer en begrænsning af kravet (hvilket mylan
bestrider), så kan det objektive, tekniske problem fra daugan defineres som:
        at udvælge en optimal dosis af tadalafil til patienter, der lider af seksuel
        dysfunktion på en sådan måde, at seksuel dysfunktion behandles,
        mens eventuelle bivirkninger er minimale.
når det objektive problem skal formuleres, er det ikke korrekt at tage ud-
gangspunkt i den forståelse, at tadalafil er mindst lige så – eller mere – effek-
tiv end sildenafil. ifølge daugan handler det alene om at optimere det alter-
native tadalafil ved at finde en optimal enhedsdoseringsform eller optimal
dosis, hvor eventuelle bivirkninger er minimale. bivirkningerne spiller en vig-
tig rolle, eftersom patienter ikke stiller sig tilfredse med bivirkninger fra et
kvalitetsfremmende lægemiddel (det drejer sig ikke om en livstruende syg-
dom).
der findes ikke nogen velbeskrevet relation mellem bivirkninger og effekt.
det var kendt, at frekvensen af uønskede bivirkninger steg tilnærmelsesvist
proportionelt med en stigning i dosen af sildenafil men at symptomerne nor-
malt var milde og varede få minutter til få timer efter indtagelse. det var
kendt, at bivirkninger er dosisrelaterede, og at en reducering af dosis normalt
vil medføre en reducering af bivirkningerne. det er almindelig praksis at le-
de efter et optimum i forhold til effekt og bivirkninger, særligt fordi patienter
ikke vil stille sig tilfredse med bivirkninger.
daugan foreskriver både et interval for enhedsdoseringsformen og et interval
for "on demand" og daglig dosis. det giver god mening at nå frem til en en-
hedsdoseringsform og en optimal (daglig dosis) (i lyset af effekt og bivirknin-
ger), eftersom dette er en standardproces ved udvikling af lægemidler. de da-
ta, der er indeholdt i ep 181, er resultatet af en sådan standardproces.
bivirkningsprofilen af tadalafil var endnu ikke kendt og er ikke beskrevet hos
daugan. den "kliniske" forskning var jo ikke udført endnu; den gennemsnit-
lige fagmand skulle lige til at starte på denne. et fase i-forsøg ville først og
fremmest skulle gennemføres, og bivirkningsprofilen af tadalafil ville først
blive undersøgt i fase iib-forsøg. ep 181 viser således udelukkende (resulta-
tet af) patenthavers egen kliniske standardforskning, som er resultatet af en
standardmetode til bestemmelse af et dosisinterval.
                                          193
5.3.2.3 var løsningen på det objektive tekniske problem i ep 181 nærlig-
          gende på prioritetsdatoen?
den gennemsnitlige fagmand ville udvikle stoffet a (tadalafil) anført deri på
basis af daugan til behandling af seksuel dysfunktion.
dette vil først og fremmest være tilfældet på grund af daugans henvisninger
til de mulige fordele ved tadalafil til behandling af ed, for eksempel:
         “this invention relates to the use of tetracyclic derivatives which are
        potent and selective inhibitors of cyclic guanosine 3’,5’-monophosphate
        specific phosphodiesterase (cgmp specific pde) in the treatment of im-
        potens” (side 1, line 3-5, […]).
derudover ville udviklingen af et medicinsk produkt til behandling af ed væ-
re så meget desto mere nærliggende i lyset af sildenafils (viagra®) store
salgsmæssige succes.
sildenafil er det første medicinske produkt i sin kategori, og idéen om at ud-
vikle et medicinsk produkt, der er andet medicinske produkt i sin kategori
(her: tadalafil) er et logisk skridt for fagmanden. i lyset af daugan ville det
være fuldstændig nærliggende for fagmanden på prioritetsdagen at fortsætte
med tadalafil i præ-kliniske og kliniske forsøg som en oral behandling mod
ed i mænd. daugans beskrivelser er fuldt ud tilstrækkelige til at gøre det nær-
liggende at fortsætte med tadalafil. den store salgssucces, der var for sildena-
fil, en oral pde5-inhibitor, gjorde det kun endnu mere nærliggende. tadalafil
ville være et attraktivt lægemiddel at udvikle, fordi det potentielt ville være
det andet medicinske produkt i sin kategori. daugan beskriver, at tadalafil
har en lovende ic50 i forhold til pde5. det er mere potent end sildenafil (med
en ic50 på cirka 3 eller 3,9 nm). fagmanden ville forstå begrænsningen af in
vitro ic50-data og ville vide, at der kunne tænkes at være mange forskellige
faktorer, såsom biotilgængelighed og vævs-opdeling, der måske ville begræn-
se tadalafils kliniske anvendelse, men det ville ikke afholde fagmanden fra at
gå i gang med en sådan forsøgsrække.
det følger af daugan, at præ-kliniske forsøg (fase 0) allerede er gennemført,
hvilke forsøg indikerer, at tadalafil er egnet som et medicinsk produkt:
        “unexpectedly, it has now been found that compounds of formula (i),
        and in particular compounds a and b, are useful in the treatment of
        erectile dysfunction. furthermore the compounds may be administered
        orally, thereby obviating the disadvantages associated with i.c. admin-
        istration. thus the present invention concerns the use of compounds of
                                         194
       formula (i), and in particular compounds a and b, or a pharmaceuti-
       cally acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition contain-
       ing either entity, for the manufacture of a medicament for the curative
       or prophylactic treatment of erectile dysfunction in a male animal, in-
       cluding man.” (side 3, linje 30 til side 4, linje 6, […]).
daugan anfører også, at tadalafil er selektiv og egnet til behandling af ed:
       “the ic50 values for the compounds examined were determined from
       concentration- response curves using typically concentrations ranging
       from 10 nm to 10 µm. test against other pde enzymes using standard
       methodology also showed that compounds of the invention are highly
       selective for the cgmp specific pde enzyme.” (side 16, linje 22 til side
       17, linje 2, […]).
       “the above data demonstrates the ability of the subject compounds of
       the invention to inhibit cgmp pde, and hence their utility in the treat-
       ment of erectile dysfunction substantially as hereinbefore described.”
       (side 17, linje 25-27, […]).
det er derfor ekstremt attraktivt at gennemføre fase i-forsøg.
efterfølgende ville den gennemsnitlige fagmand gennemføre (fase i) sikker-
hedsforsøgene på raske frivillige. forskellige doser ville rutinemæssigt blive
testet og en maksimal sikkerhedsdosis ville blive fastlagt.
de præ-kliniske og fase i-forsøgene ville også fremkomme med en masse in-
formation om tadalafils effekt, herunder (a) at tadalafil har en styrke (ic50) på
cirka 2 til 2,5 nm, (b) at tadalafil har en halveringstid på 17,5 timer, (c) at ta-
dalafils proteinbinding er 94%, og (d) at tadalafil har en tmax på 2 timer (hvor
tmax er tidspunktet for opnåelse af cmax), og en cmax på 350 mikrogram/liter
(baseret på en 20 mg dosis). tadalafil har en molekylevægt på 389,14 g/mol.
på baggrund af denne information, som det ville lykkes fagmanden at opnå,
ville den gennemsnitlige fagmand kunne vælge at gennemføre et "konceptbe-
kræftende" (fase iia) forsøg. sådanne fase iiaforsøg er dog ikke altid nødven-
dige, så det kan tænkes, at den gennemsnitlige fagmand ville springe dette
forsøg over.
derudover ville den gennemsnitlige fagmand udlede af tadalafils data, som
fremgik af de præ-kliniske forsøg og i fase i-forsøget, at dette medicinske pro-
dukt ikke havde de samme egenskaber som sildenafil. på grund af tadalafils
længere halveringstid, ville fagmanden konkludere, at ”on demand”-indgi-
                                         195
velse ville synes mindre attraktiv end for sildenafil, hvis stoffet blev indgivet
i samme doser som det blev anbefalet for sildenafil, fordi en for høj plasma-
koncentration kunne forudses i tilfælde hvor en første og en efterfølgende do-
sis blev indgivet inden for en tidsperiode, der var for kort til at undgå en ak-
kumulering af stoffet i patienten.
med den lange halveringstid på 17,5 timer forbliver tadalafil i blodet ved dag-
lig dosis, og der opnås en plasmakoncentration, som med tiden når et plateau.
derefter ville fagmanden gennemføre mindst et, men muligvis flere, dosisin-
tervalforsøg (fase iib). i årtier har det været almindeligt at gennemføre sådan-
ne forsøg for hvert nyt lægemiddel. i dosisintervalforsøg anvendes et lignen-
de ((bio)ækvivalent) medicinsk produkt som udgangspunkt for at finde en
optimal dosis hvad angår både effekt og hvad angår sikkerhed og bivirknin-
ger. udførelsen af sådanne forsøg er standard og indebærer ingen opfinderisk
indsats overhovedet. kvantificering af doser og responset på dem er primært
en sag for den kliniske farmakolog, og den kliniske farmakolog vil tage sty-
ringen med at udvælge de doser, der skal afprøves i dosisintervalforsøgene.
fagmanden vidste fra den kendte teknik, at det sammenlignelige aktivstof sil-
denafil allerede virker ved en dosis på 5 mg (goldstein et al.: oral sildenafil
(viagratm) for the treatment of erectile dysfunction. british journal of urology
(1997) 80, suppl. 2, abstract 356 (bilag t […])). derudover var sildenafil testet
i doser på 10, 25, eller 50 mg (boolell et al.:,sildenafil: an orally active type 5
cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile
erectile dysfunction. international journal of impotence research (1996), 8, 47-
52) (bilag u, side 49, venstre spalte, sidste afsnit, […]). således var den selek-
tive pde5-inhibitor sildenafil kendt som værende effektiv i doser på 5 til 50
mg og var blevet undersøgt inden for det dosisinterval.
fagmanden vidste fra daugan, at tadalafil er mere effektivt end sildenafil. så-
ledes beskriver daugan for tadalafil en ic50-værdi på kun 2 nm, som er cirka
halv så stor som værdien for sildenafil, der har en ic50-værdi på 3,9 nm (bilag
d, side 17, tabel 1, […] og bilag u, […]). den gennemsnitlige fagmand havde
derfor al mulig grund til at udføre dosisintervalforsøg for aktivstoffet tadala-
fil for et interval som ligger et stykke under det dosisinterval, hvor sildenafil
er effektivt. dette fører automatisk den gennemsnitlige fagmand til det dosi-
sinterval, der blev vist i ep 181, som egnet (som forventet) til den daglige ind-
givelse af tadalafil.
det tænkte team af fagmænd ville stå over for en række valg, når de gik i gang
med fase ii-forsøgene, særligt hvordan de skulle fortsætte med dosisinterval-
                                            196
forsøgene, og om det skulle være "on demand" eller daglig dosering. men i
vurderingen af, hvor stor relevans disse valg har i relation til om noget er nær-
liggende eller ej, er det vigtigt at holde sig en række ting for øje. for det første
ville beslutningen om daglig dosis og dosis "on demand" blive taget efter fa-
se i og med kendskab til eksempelvis halveringstiden. her ville teamet af fag-
mænd vælge at forfølge begge muligheder. for det andet, hvis teamet af fag-
mænd ikke testede effekten for en dosis på 5 mg tadalafil i det første forsøg
(eller endda i det andet, hvis det var dosis "on demand"), ville de højst sand-
synligt undersøge det derefter.
formålet med dosisintervalforsøgene i relation til effekt er at efterprøve læge-
midlets dosis-responsforhold i en undersøgelse. hvis forsøgene viser resulta-
ter for effekt, som alle ligger i det høje plateau af den sigmoide dosis-respon-
skurve, så er dosisresponsforholdet ikke blevet fastlagt. efter at have opdaget
et plateau, vil fagmanden sænke dosis, så den ligger under plateauet, og vur-
dere den terapeutiske effekt. en lavere dosis ville forventes at være forbundet
med færre bivirkninger, herunder eventuelle sjældne og meget sjældne bi-
virkninger, der muligvis først ville blive opdaget, når en større population har
indtaget lægemidlet - dvs. efter lægemidlet er kommet på markedet. jo lave-
re den anbefalede effektive dosis er, jo færre bivirkninger vil man forvente for
den enkelte patient og for den samlede population. af den årsag, men også af
økonomiske årsager, idet jo mindre aktivstof, der skal gives pr. indgivelse vil
betyde mindre produktion af aktivstof, vil fagmanden altid stile efter at iden-
tificere den lavest mulige effektive dosis. hvis fagmanden f.eks. starter ved 25
mg eller 10 mg, og observerer, at disse doser fortsat ligger på det høje plateau
på dosis-responskurven, ville man afprøve den terapeutiske effekt af lavere
doser, hvilket ville motivere fagmanden til dosisintervalforsøg som inklude-
rede 5 mg.
dette er ikke en sag, hvor det faglærte team ville stå over for en række paral-
lelle forsøgsveje og ikke ville have nogen forventning om, at nogen af disse
veje ville vise sig at være udbytterige, eller at den ene ville vise sig mere ud-
bytterig end nogle af de andre. det er heller ikke en sag, hvor de fleste eller
bare nogle af de veje, man undersøgte, ikke ville lede frem til opfindelsen.
derimod er det en sag, hvor spørgsmålene om henholdsvis dosering "on de-
mand" og daglig dosering begge ville blive besvaret i lyset af det tidligere ruti-
nearbejde, hvilket ville afdække tadalafils halveringstid, og hvor begge to me-
get sandsynligt ville føre det faglærte team frem til opfindelsen. i den hol-
landske dom af 14. marts 2018 udtalte district court i haag i afsnit 4.24, at ”…
arriving at a daily dose of tadalafil of 1-5 mq from daugan is no more for the skilled
person than walking down a one-way street” (bilag ae, […]).
                                        197
en dosis på 5 mg er betydeligt mindre end en dosis på 50 mg som anført i
daugan, men man må have in mente, at de to dele af fase ii har forskellige
formål. fase iia er gennemført for at tilvejebringe en bekræftelse af koncep-
tets rigtighed og udføres generelt på en dosis, der er udvalgt som værende høj
nok til at tilvejebringe den bedste chance for at vise en positiv effekt uden at
forårsage alvorlige bivirkninger. fase iib udføres på forskellige doser, der er
udvalgt til at kunne bibringe en forståelse omkring dosisresponsforholdet.
hvis en dosis på 5 mg ikke ville blive udvalgt til det første forsøg i fase iib,
så ville det faglærte, men uopfinderiske team, højst sandsynligt undersøge den
dosis efterfølgende.
hvad angår hvilke doser der ville blive anvendt i dosisintervalforsøget – og
særligt hvilke doser den kliniske farmakolog ville tage som udgangspunkt,
når et fase iib/dosisintervalforsøg skulle udføres for tadalafil, ville "‘far-
makokinetik-farmakodynamik (pk/pd-modellering)" blive brugt til at bereg-
ne dosen.
det kan gøres ved en standard pk/pd-beregning, hvor man på basis af de da-
ta, der er fremkommet i fase i, cmax, tmax, halveringstid, proteinbinding,
molekylvægt, og ic50, beregner, hvor meget fri komponent (i nanogram per
ml) der er i blodet på et givet tidspunkt. groft sagt bestemmes stigningen ef-
ter indgivelse af cmax og tmax, og faldet af halveringstiden. den højeste kon-
centration bestemmes af proteinbinding og cmax. at disse data som ud-
gangspunkt blev fastlagt allerede i den præ-kliniske fase og i fase i-forsøg er
et tegn på, at de ville blive anvendt til fastlæggelse af dosis i et dosisinterval-
forsøg. hvis en dosis faktisk ville være resultatet af eksempelvis at matche
standarddosen for en relateret forbindelse, ville fastlæggelsen af eksempelvis
halveringstiden være til begrænset nytte.
i sine beregninger ville den kliniske farmakolog tage sildenafil som udgangs-
punkt og så sammenligne de to stoffer. hvad angår dosering af sildenafil, var
det kendt, at sildenafil blev markedsført i 25 mg, 50 mg og 100 mg enhedsdo-
ser, og at effekten og bivirkningerne tog til ved højere doser. forsøg viste des-
uden, at sildenafil var effektiv i 10 mg-doser. i en simuleringsprofil for silde-
nafil, der startes med den anbefalede dosis på 50 mg sildenafil, ville beregnin-
gen slutte med en dosis på 5 mg.
fagmanden ville også være nået frem til de samme doser uden at sammenlig-
ne tadalafil med sildenafil. ic50 viser, hvor meget forbindelse, der behøves for
at opnå 50% inhibering. den maksimale inhibering er 100%. hvis fagmanden
ville lægge en ønsket inhibering på for eksempel 90% til grund, ville han kom-
me frem til de samme værdier. en dosis på 5 mg tadalafil ville være en for-
nuftig mulighed, som bestemt ville blive inkluderet i et dosisintervalforsøg.
                                         198
på basis af en sammenligning med sildenafil, ville den daglige dosis, som fag-
manden ville tage som udgangspunkt ved gennemførelsen af et fase iib/do-
sisintervalforsøg for tadalafil, være 5 mg, og doser lavere end den dosis, der
omfatter udgangspunktet (her 5 mg) ville også være involverede i dosisinter-
valforsøget for at kunne vurdere, ved hvilken dosis tadalafil har en optimal
balance mellem effekt på den ene side, og bivirkninger på den anden.
for god ordens skyld bemærkes, at patienters forventninger eller lægers an-
givelige ordineringsadfærd ikke er relevant (50 mg er i øvrigt den foretrukne
dosis). den gennemsnitlige hyppighed har heller ingen relevans, eftersom
folk med en hyppighed over gennemsnittet også skal inkluderes, og manglen
på spontanitet er netop en grund til at bruge daglig dosis og vil være kom-
mercielt interessant sammenlignet med sildenafil.
icos anvendte den generelle praksis, der er at gennemføre et dosisinterval-
forsøg for intervallet 2 mg til 25 mg, og den gennemsnitlige fagmand ville nå
frem til det samme.
tadalafils aktivitet og effekt blev sammenlignet med sildenafils, som det
fremgår af afsnittene [0004], [0007], [0034] og [0050] ff. i ep 181 ([…]). deref-
ter blev et dosisintervalforsøg udført for tadalafil i intervallet 2 mg til 25 mg
(som det fremgår af afsnittene [0076] ff. i ep 181, […]). de ikke overraskende
resultater fra disse dosisintervalforsøg var på den ene side, at aktiviteten og
effekten forbedredes betydeligt ved en højere dosis, og at bivirkningerne og-
så øgedes, og på den anden side at aktiviteten og effekten for tadalafil var sub-
stantiel selv ved en lavere dosis, mens bivirkningerne aftog ved en lavere do-
sis. dette var naturligvis ventet, som det er tilfældet for de fleste medicinal-
produkter.
i ep 181 anføres det, at en dosis på 2 mg til 5 mg effektivt behandler ed og
udviser minimale bivirkninger. processen med at udvælge dosis, som beskre-
vet i ep 181, og resultatet deraf i form af 1 mg til 5 mg med et maksimum på
5 mg dagligt ville være det resultat, enhver fagmand, som udførte disse klini-
ske studier, ville nå frem til.
det ville selvfølgelig skulle bekræftes på patienter, hvorvidt den beregnede
pde5-aktivitet ville kunne give en farmaceutisk effekt. i udviklingen af et do-
sisintervalforsøg for tadalafil, ville en dosis på 5 mg bestemt være inkluderet
i et dosisintervalforsøg med lavere og højere doser.
med kendskab til sildenafils bivirkningsprofil er det tydeligt for fagmanden
blot ved at kigge på de relative værdier for halveringstiden, at doseringen for
                                        199
tadalafil kan være betydeligt lavere end doseringen for sildenafil, uden at det
er nødvendigt med nogen modellering.
5.3.2.4 dosisintervalforsøg
dosisintervallet for tadalafil fremgår ikke kun tydeligt af beskrivelsen og ek-
semplerne i ep 181, men også af den europæiske offentlige vurderingsrapport
(“epar”, bilag 29, […]) og produktresumeet (“smpc”, bilag w, […]) for ta-
dalafil "lilly". i epar for tadalafil "lilly" anføres det:
        “dose finding studies have explored doses ranging from 2 mg to 100
        mg. all doses have shown differences to placebo. although the 2.5 mg
        dose did not show efficacy so as to be considered an efficacious treat-
        ment for erectile dysfunction, it does show differences to placebo in its
        achievement of a cmax (unbound concentration) about 8 times the ic50
        after a single 2.5 mg oral dose. nonetheless a dose-related effect was
        observed; 100 mg appeared to be the worst tolerated.
        (…)
        although 5-mg, 10-mg, and 20-mg doses have not been directly com-
        pared within a single study, there have been two comparisons of 10 mg
        with 5 mg and two comparisons of 20 mg with 10 mg. because the re-
        sults of both sets of comparisons were consistent, these results are con-
        sidered to be sufficient to establish a positive dose-response relation-
        ship in the range of 5 mg to 20 mg.” (bilag 29, side 10, […])
i produktresumeet for cialis® bilag w ([…]), beskrives den foretrukne do-
sis til indgivelse efter behov som 10 til 20 mg. til daglig brug er dosen be-
grænset til 5 mg dagligt.
        “den anbefalede dosis af cialis er generelt 10 mg, som tages før for-
        ventet seksuel aktivitet, enten med eller uden mad. hos de patienter,
        hvor tadalafil 10 mg ikke giver tilstrækkelig effekt, kan 20 mg forsøges.
        tabletten tages mindst 30 minutter før seksuel aktivitet. den maksima-
        le doseringshyppighed er en gang daglig. tadalafil 10 og 20 mg er til-
        tænkt brug før forventet seksuel aktivitet og anbefales ikke til vedva-
        rende daglig brug.
        hos patienter, som forventer et hyppigt brug af cialis (mindst 2 gan-
        ge ugentligt), kan en én gang dagligt dosering med de laveste cialis-
        doser anses for at være hensigtsmæssig, baseret på patientens valg og
        lægens vurdering. den anbefalede dosis til disse patienter er 5 mg dag-
                                       200
       ligt, indtaget på ca. samme tidspunkt hver dag. baseret på individuel
       tolerance kan dosis muligvis sænkes til 2,5 mg én gang daglig.” (bilag
       w, side 2, […])
ifølge beskrivelsen og eksemplerne 6 og 7 i ep 181 er et standard dosisinter-
valforsøg udført for at prøve at opnå en dosis med optimal effekt og minimale
bivirkninger.
til dosisintervalforsøget blev det medicinske produkt viagra® (sildenafil)
først anvendt som udgangspunkt (se afsnit [0004] til [0006], [0008] og [0033]
fra ep 181, […]). sildenafil er en selektiv inhibitor af pde5 med en gennem-
snitlig ic50-værdi (halvdelen af den maksimale koncentration, ved hvilken
den inhiberende virkning indtræder) på 0,0039 µm = 3,9 nm (se fx internatio-
nal journal of impotens research (1996), (bilag u, […])).
tadalafil og sildenafil sammenlignes derefter på effekten (afsnit [0004], [0007],
[0034] og [0050] ff., […]).
baseret på sammenligningen med sildenafil, nævner eksempel 6 blot at for-
bindelsen blev indgivet til patienter, som havde behov for den i forskellige
doser, og eksempel 7 nævner desuden at fire forskellige doser varierende fra
2 mg til 25 mg blev testet på individer.
icos startede med den laveste dosis på 2 mg dagligt og øgede dosis i løbet af
dosisintervalforsøgene, indtil man fandt den bedst egnede dosis, som ifølge
ep 181 er 5 mg dagligt. hvis fagmanden på denne ikke-opfinderiske måde har
fundet den egnede daglige dosis på 5 mg tadalafil, så er det selvfølgelig nær-
liggende ligeledes at tilvejebringe doser på 1 til 5 mg tadalafil. den egnede
daglige dosis kan trods alt variere fra patient til patient.
epar’en for tadalafil (bilag 29, […]) bekræfter endnu engang, at et standard
dosisintervalforsøg blev udført (med doser fra 2 mg til 100 mg):
       “population models were developed in three phase 2 studies (lvac,
       lvbf and lvbg) in which co-precipitate tablets were used. in these
       studies, tadalafil was administered at dosages ranging from 2 mg to 100
       mg” (bilag 29, side 7, […])
alene ud fra ovenstående er det klart, at fagmanden havde alle grunde til at
udvikle forbindelsen tadalafil, der er eksplicit nævnt i daugan (bilag d, […])
som særligt effektiv som medicinsk produkt til behandling af seksuel dys-
funktion. til dette formål måtte fagmanden finde den egnede daglige dosis
                                         201
for tadalafil. dette ville blive gjort ved almindelige dosisintervalforsøg, som
fører til det bedste forhold mellem effekt og bivirkninger.
5.3.2.5 opdagelsen af effekten af den daglige dosis på 5 mg er en bonusef-
fekt
baseret på ovenstående er det tydeligt, at fagmanden på prioritetsdatoen vil-
le være motiveret til at igangsætte kliniske forsøg med tadalafil i forskellige
doser, herunder 5 mg dosis, og at disse forsøg ville være rutinemæssige, kli-
niske forsøg. fagmanden ville muligvis ikke vide med sikkerhed, hvorvidt en
5 mg dosis ville være effektiv og indebære begrænsede bivirkninger, inden
han udførte de kliniske forsøg. men indsigten om, at en daglig dosis på 5 mg
er terapeutisk effektiv og uden bivirkninger, hvilken indsigt er resultatet af et
rutinemæssigt forsøg, kan ikke anses for at være opfinderisk.
den gennemsnitlige fagmand ville ikke have udført forsøgene, hvis han blot
håbede, men ikke forventede, at de ville føre til noget. den situation skal ad-
skilles fra den, hvor fagmanden udfører forsøg fordi han har en rimelig for-
ventning om succes. i dette tilfælde ville fagmanden, baseret på daugan og
sit kendskab til sildenafil, have motivationen til og en rimelig forventning om
at forsøgene ville vise, at tadalafil kunne anvendes effektivt og sikkert til be-
handling af ed, og at han kunne fastlægge den dosis for tadalafil, som ram-
mer den rette balance mellem effekt og minimale bivirkninger baseret på do-
sisresponsforsøget.
formålet med fase iib-forsøget var at fastlægge forholdet mellem dosis og ef-
fekt (“dosis-respons-forholdet”). fagmanden ville forvente at lykkes i sin be-
stræbelse, inden gennemførelsen af fase iib-forsøgene. resultatet af disse for-
søg bliver ikke pludselig opfinderiske, blot fordi fagmanden ikke på forhånd
ville vide, præcis hvilken dosis han ville lande på.
kort sagt, hvorvidt fagmanden på forhånd havde en rimelig forventning om,
at netop 5 mg ville vise sig at være den optimale dosis, er irrelevant. det rele-
vante er, hvorvidt fagmanden på forhånd havde en rimelig forventning om at
han ville kunne løse det objektive tekniske problem. med andre ord, hvorvidt
han ville lykkes med at identificere dosis-respons-forholdet og på basis heraf
finde den optimale dosis tadalafil. hvis det er tilfældet, ville han udføre de
præ-kliniske og kliniske forsøg og, som forklaret, så ville han også have testet
5 mg.
den manglende opfindelseshøjde er således givet. og selv hvis udfaldet af ru-
tinemæssige forsøg, som fagmanden udførte, måtte være overraskende, gør
dette ikke uden videre at udfaldet er opfinderisk.
                                          202
dette er i tråd med etableret praksis ved epo. i t 2506/12 ([…]) anføres:
       “even if it had been found that the dosage combination identified as
       suitable in the clinical trial involved surprisingly high dosages, such a
       finding could not be considered more than a bonus effect once it was
       obvious for the person skilled in the art to test the combination of et-
       743 and pld.” (punkt 5.4 […])
konklusionen er også i tråd med den citerede t-afgørelse t 2506/12:
       “while the outcome of a clinical trial could be success or failure, no par-
       ticular reason was known which would have discouraged the person
       skilled in the art from carrying out an experimental evaluation to con-
       firm the usefulness of the combination treatment. finding out in this
       straightforward manner that useful dosage combinations providing
       both efficacy and safety indeed existed, cannot be regarded as an inv
       ention. (punkt 3.15, […])
       (…)
       the person skilled in the art carrying out clinical trials in respect of the
       envisaged combination treatment would have identified suitable
       dosages in a routine dose-finding trial. the fact that a clinical trial may
       be laborious and time-consuming does not mean it is an undue burden
       if it is the only appropriate test, and therefore routine work.” (punkt.
       5.4, […])
5.3.3 konklusion
kort sagt ville fagmanden udføre et dosisintervalforsøg og nå frem til en en-
hedsdoseringsform og en dosis på 5 mg, og til enhedsdoseringsformer og do-
ser under og over. der er derfor ikke noget overraskende ved dosisintervallet
ifølge krav 1 i ep 181. enhver gennemsnitlig fagmand ville være kommet til
den samme konklusion, eftersom et dosisinterval på 1 til 5 mg ville være bedst
egnet til daglig brug. derfor er det klart, at den optimale, maksimale daglige
dosis på 5 mg, som nævnt i krav 1 i ep 181, mangler opfindelseshøjde i lyset
af daugan (bilag d, […]).
det uafhængige krav 10 mangler også opfindelseshøjde i lyset af daugan, ef-
tersom daugan også vedrører seksuel dysfunktion:
                                         203
        “although the compounds of the invention are envisaged primarily for
        the treatment of erectile dysfunction or male sexual dysfunction, they
        may also be useful for the treatment of female sexual dysfunction in-
        cluding orgasmic dysfunction related to clitoral disturbances.” (side 4,
        linje 25-28, […])
de afhængige krav mangler også opfindelseshøjde, eftersom daugan også be-
skriver tabletter og kapsler som enhedsdoseringsform og adresserer behand-
lingen af ed for mænd og behandlingen af forstyrrelse af vækkelse hos kvin-
der, og dermed en tilstand hvor inhibering af pde5 er ønskelig, og behand-
lingen af en seksuel dysfunktion.
5.3.4 icos' argumentation i replikken om problem-solution analyse over
        for daugan
mylan er ikke enig i icos' udtalelser om fagmandens opfattelse, såfremt den-
ne ville udvikle en ny formulering med tadalafil på prioritetsdagen (replik-
ken side 19, […]). her opsummerer icos fagmandens opfattelse i tre punk-
ter.
(i)     fagmanden ville søge at udvikle en forbindelse, som var mindst lige så
        effektiv som det eksisterende produkt viagra® (sildenafil)
(ii)    fagmanden ville tro, at visse bivirkninger var forbundet med hæmnin-
        gen/inhibitionen af pde5 (bilag 31, […]). han/hun ville derfor ikke re-
        ducere dosis for at reducere bivirkninger, idet han/hun ville tro, at dette
        også ville reducere effektiviteten.
(iii)   fagmanden ville vide, at patienter foretrak og forventede et ”on de-
        mand” doseringsregime som etableret af sildenafil. han/hun ville ikke
        søge at udvikle et dagligt doseringsregime.
ad (i): fagmanden ville ikke kun vurdere effektivitet men også bivirkninger
som det fremgår af stridspatentets eksempel 7, er udviklingen af et potentielt
lægemiddel ikke alene fokuseret på at opnå den ønskede terapeutiske effekt,
men afhænger i høj grad også af bivirkningerne. det konkluderes i
stridspatentets eksempel 7, at ”accordingly, even though efficacy in the treat-
ment of ed was observed at 25 mg to 100 mg doses, the adverse events ob-
served from 25 mg to 100 mg must be considered”. det er derfor en noget
ensidig fremstilling af fagmandens opfattelse, icos giver i punkt (i), hvor der
kun fokuseres på effektivitet. som det fremgår af professor simonsens erklæ-
ring (bilag aj, punkt 4, […]), vil fagmanden først og fremmest have fokus på
det terapeutiske vindue, der defineres af både effektiviteten og bivirkninger-
ne, og derefter arbejde sig ind på at finde den optimale balance mellem tera-
peutisk effekt og bivirkninger. som det endvidere fremgår af simonsens er-
                                          204
klæring (bilag aj, punkt 7, […]), er målet med at udvikle et ”andet lægemid-
del i gruppen” at fremstille et lægemiddel, der på et eller flere områder ville
være en forbedring i forhold til det første lægemiddel i gruppen, f.eks. en for-
bedret terapeutisk effekt, en bedre bivirkningsprofil, en forbedret indgivelses-
måde eller en mulighed for at kunne give lægemidlet til nye patientpopula-
tioner. det er derfor forkert eller i det mindste stærkt misvisende, når icos
påstår, at fagmanden ville søge at udvikle en forbindelse, der var mindst lige
så effektiv som sildenafil.
ad (ii): fagmanden ville reducere dosis på grund af sildenafils bivirkningsprofil
bilag 31 ([…]) nævner, at sildenafils bivirkninger var forbundet med pde5,
men som det forklares af professor simonsen (bilag aj, punkt 8.2, […]), be-
skriver samme dokument, at nogle af disse bivirkninger skyldes sildenafils
påvirkning af andre pde-hæmmere f.eks. pde6 og pde3. derfor ville der ik-
ke umiddelbart være en forudindtaget forventning om, at man ved at reduce-
re dosis ikke ville kunne reducere bivirkningerne uden samtidig at reducere
effekten betragteligt.
ad (iii): fagmanden ville ikke være afvisende over for et alternativ til en ”on demand”
indgivelse
som det fremgår af replikken (side 6, fjerde afsnit, […]), var en anden ulempe
ved behandling med sildenafil, som var kendt på tidspunktet for stridspaten-
tet, behovet for at tage en tablet på et specifikt tidspunkt forud for seksuel ak-
tivitet. alene den ulempe ville medføre, at fagmanden havde et incitament til
at lede efter alternative dosisregimer, der ikke krævede ”on demand” indgi-
velse. eksempelvis nævner daugan (bilag d, […]), der var kendt på stridspa-
tentets prioritetsdato, en profylaktisk anvendelse af tadalafil. da sildenafil var
det første lægemiddel i klassen på stridspatentets prioritetsdato, og dette læ-
gemiddel har en relativt kort tilgængelighed i blodet efter indtagelse (t½ på
mindre end tre timer), gav det ikke mening af diskutere muligheden for at
indgive dette lægemiddel til andet end ”on demand”.
fagmandens motivation, ville vs. kunne
derudover anfører icos i replikken (side 25, midtpå, […]), at hovedspørgs-
målet ikke er, om fagmanden kunne være kommet frem til opfindelsen ved at
tilpasse eller modificere kendt teknik, men derimod om fagmanden ville have
gjort det, fordi den kendte teknik motiverede ham til at gøre det i håb om at
løse det objektive tekniske problem eller i forventning om en vis forbedring
eller fordel.
                                          205
som det fremgår af professor simonsens erklæring (bilag aj, punkt 8.2, […]),
ville man ud fra beskrivelsen og kravene i daugan have en stærk forventning
om, at forbindelserne ”a” (tadalafil) og ”b” ville være gode lægemiddelkan-
didater til behandling af erektil dysfunktion. ved at udføre helt rutinemæssi-
ge præ-kliniske og kliniske forsøg, ville man have fundet frem til den dosis,
der ville have den optimale balance mellem effekt og bivirkninger. selve do-
sens størrelse er ikke en opfindelse i sig selv (jf. svarskriftet, […]). der kan der-
for ikke være tvivl om, at fagmanden ikke alene kunne men helt sikkert på
baggrund af informationerne i daugan ville teste tadalafil i præ-kliniske og
kliniske forsøg, og dermed komme frem til en passende dosis.
”try and see” situationen
icos har endvidere kommenteret (replikken side 26, andet afsnit, […]), at
mylans beskrivelse af forsøgene som rutinemæssige synes at indikere, at der
ville være tale om en “try and see” situation. foreløbigt bemærkes hertil, at
icos' henvisning til epos afgørelse t293/07, hvoraf det fremgår, at ”the
testing of humans could not be considered to represent known routine tests and ac-
cordingly the skilled person was not in a ”try and see” situation”, ikke kan overfø-
res til nærværende situation.
den opfindelse, der blev vurderet af epo i t293/07 angik intravenøs indgivel-
se (indgivelse ved hjælp af et perifert venekateter eller en kanyle, der sprøjter
lægemidlet direkte ind i en vene) i mennesker af et lægemiddel til behandling
af slagtilfælde. den nærmeste kendte teknik beskrev intraventrikulær indgi-
velse (indgivelse af lægemidlet til cerebrospinalvæsken i hjernen) af det akti-
ve stof i mus. i det tilfælde mente epo ikke, at det blot var et spørgsmål om,
at fagmanden ud fra forsøgene i mus ville forsøge at indgive lægemidlet in-
travenøst til mennesker via en ”try and see” fremgangsmåde. dette skyldtes
blandt andet, at man ikke på forhånd ville vide, om lægemidlet ville kunne
passere blodhjerne-barrieren. den foreliggende situation kan ikke sammen-
lignes med situationen i t293/07, idet prior art (daugan, bilag d, […]) beskrev,
at tadalafil kunne indgives oralt til behandling af erektil dysfunktion. fag-
manden vidste derfor, at tadalafil havde den ønskede terapeutiske effekt i
mennesker, at det ville kunne indgives oralt, og at det blot var et spørgsmål
om at identificere dosis ud fra de sædvanlige kriterier for kliniske forsøg i
mennesker.
fagmandens udgangspunkt i forhold til dosis
icos anfører (replikkens side 27, to midterste afsnit, […]), at såfremt fagman-
den havde valgt at udvikle tadalafil på baggrund af daugan og fagmandens
viden om sildenafil, ville fagmanden vælge at teste tadalafil på 50 mg til ”on
                                        206
demand”. endvidere anføres, at fagmanden ville gå efter høje doser for at
maksimere effekten, for at kunne tilvejebringe et behandlingsregime, som te-
rapeutisk set var sammenligneligt med 100 mg sildenafil.
som det fremgår af professor simonsens erklæring (bilag aj, punkt 8.2, 8.3,
8.4 samt 8.5, […]), ville fagmanden som udgangspunkt være meget tilbage-
holdende med at afprøve høje doser af et ”andet lægemiddel i klassen”, på
grund af de kendte bivirkninger, som sildenafil gav anledning til. hertil kom-
mer, at fagmanden ud fra den ic50-værdi for tadalafil, der fremgår af dau-
gan, ville antage, at dette var væsentligt mere potent end sildenafil. fagman-
dens udgangspunkt ville derfor være at afprøve tadalafils terapeutiske effekt
for de laveste anbefalede doser for sildenafil (50 mg og 25 mg), og han/hun
ville, såfremt disse doser gav anledning til en terapeutisk effekt, have afprø-
vet en halv styrke af den laveste anbefalede dosis for sildenafil og så fremde-
les, indtil den optimale balance mellem effekt og bivirkninger var identifice-
ret.
5.3.5 icos' argumentation i replikken om "komparativ analyse" af opfin-
        delseshøjde over for daugan
det centrale udsagn i icos' kortfattede redegørelse for dette synspunkt er, at
stridspatentet "indeholder … data, som var nye i forhold til den nærmest
kendte teknik" (replikken side 22, […]).
synspunktet synes altså at være, at såfremt der foreligger ord- eller talmæssi-
ge forskelle mellem indholdet af et patentkrav og den nærmeste kendte tek-
nik (dvs. såfremt kravet er nyt i forhold til, hvad der eksplicit fremgår af den
kendte teknik), foreligger der også såvel nyhed som opfindelseshøjde. dette
ræsonnement er ikke udtryk for gældende dansk eller europæisk patentret og
har ikke støtte det anførte sted i case law of the boards of appeal (2016).
synspunktet er tydeligvis et forsøg på at manøvrere uden om den klare ugyl-
dighed af stridspatentet efter de kriterier, som fast praksis har fastlagt.
den omtalte "komparative analyse" kan ifølge gældende praksis alene udgø-
re et støttesynspunkt i forbindelse med en problem-solution analyse - ikke et
selvstændigt grundlag for hverken nyhed eller opfindelseshøjde.
5.3.6 krav 10 og de afhængige krav 2-9 samt 11-17
det gøres i replikken side 7, afsnit 5.3 ([…]), gældende, at "særligt i krav 7, 8
og 10 er der ingen tvivl om, at "up to a total dose of 5 mg per day" udgør en
væsentlig begrænsning i kravet, der har betydning i relation til vurderingen
                                        207
af kravets nyhed og opfindelseshøjde". det noteres, at dette synspunkt ikke
synes at blive gjort gældende i relation til krav 1.
tilsvarende gøres det side 24, afsnit 9.7.2 ([…]), gældende, at krav 7-8 og 10
løser det objektive tekniske problem, hvorimod det ikke i replikken gøres gæl-
dende, at dette er tilfældet for så vidt angår krav 1.
som det fremgår, ser også icos selv i øjnene, at krav 1 ikke er gyldigt.
icos må derfor i realiteten anses at have forladt det standpunkt, at krav 1 er
patenterbart, således at den reelle diskussion i sagen er, om der er grundlag
for icos' subsidiære påstand 1.
icos anfører i replikken side 17 ([…]), at mylan "reelt alene" har redegjort for
ugyldigheden af krav 1.
med hensyn til det selvstændige krav 10 bemærker mylan, at dette krav i det
mindste mangler opfindelseshøjde over for daugan, af de samme grunde som
er anført mod opfindelseshøjden af krav 1 for det tilfælde, at krav 1, trods ord-
lyden "egnet til", skal anses som begrænset til produkter der er særligt indret-
tede til, eller ifølge deres markedsføring skal anvendes til, det i kravet angiv-
ne formål.
som anført ovenfor foreligger der ingen formodning for, at afhængige patentkrav,
hvis selvstændige gyldighed ikke har været prøvet på noget tidspunkt, er gyl-
dige, såfremt patentets selvstændige krav er ugyldige, herunder på grund af
manglende opfindelseshøjde. det påhviler derfor ikke mylan at påvise disse
kravs manglende opfindelseshøjde. det er derimod icos, der må dokumen-
tere, at krav 2-9 eller 11-17, eller kombinationer af krav 1 og 10 med et eller
flere af disse afhængige krav, er gyldige, hvis krav 1 eller 10 ikke er gyldige.
dette bevis er ikke (og er ikke forsøgt) ført.
5.3.7 sammenfattende om opfindelseshøjde
det følger af ovenstående, at samtlige krav i stridspatentet skal anses for ugyl-
dige på grund af manglende opfindelseshøjde, og at der ikke i forhold til no-
gen af kravene kan henvises til en formodning om deres gyldighed.
5.4 ulovlig udvidelse (added matter)
under stridspatentets begrænsningsprocedure ved epo, hvor begrænsnin-
gen ”en farmaceutisk enhedsdosering omfattende 1 til 5 mg af en forbindelse
….. idet denne form for enhedsdosering er egnet til oral indgivelse af op til en
maksimal, total dosis på 5 mg daglig” blev tilført til krav 1, blev basis for be-
                                          208
grænsningen vurderet af epo. ansøger henviste i sin besvarelse af 14. febru-
ar 2014 (bilag m, side 2, tredjesidste afsnit, […]) til, at basis for ændringen
”where said unit dosage form is suitable for oral administration up to a maxi-
mum total dose of 5 mg per day”, var at finde i ansøgningen som indleveret
på side 8, linjerne 1-16 (bilag e, […]). dette afsnit lyder som følger:
“the package insert provides a description of how to administer a pharmaceutical
product, along with the safety and efficacy data required to allow the physician, phar-
macist, and patient to make an informed decision regarding the use of the product.
the package insert generally is regarded as the label of the pharmaceutical product.
the package insert incorporated into the article of manufacture indicates that com-
pound (i) is useful in the treatment of conditions wherein inhibition of pde5 is de-
sired. the package insert also provides instructions to administer one or more about
1 to about 20 mg unit dosage forms as needed, up to a maximum total dose of 20 mg
per day. preferably, the dose administered is about 5 to about 20 mg/day, more prefer-
ably about 5 to about 15 mg/day. most preferably, a 10 mg dosage form is adminis-
tered once per day”.
dette afsnit nævner intet om en enhedsdoseringsform, der indgives op til en
maksimal total dosis på 5 mg. til gengæld indebærer ordlyden ”egnet til” i
det oprindeligt udstedte krav 1, at man implicit vil kunne forstå, at når der i
beskrivelsen forklares, at forbindelsen (dvs. tadalafil) skal indgives ved hjælp
af en enhedsdoseringsform, op til en maksimal total dosis på 20 mg dagligt,
så vil denne forbindelse også kunne anvendes/være egnet til at blive indgivet
op til en maksimal total dosis på 5 mg dagligt.
som forklaret ovenfor under punkt 5.2, er ordlyden ”egnet til” i krav 1 ikke
tilladelig under epk 1973. da basis for begrænsningen af kravet til en maksi-
mal, total dosis på 5 mg dagligt skal findes i den elastik, ordlyden ”egnet til”
bidrog med i det oprindeligt udstedte krav 1 i forhold til den deri nævnte
maksimale dosis på 20 mg, er det klart, at hvis ordlyden ”egnet til” fjernes fra
det nuværende krav 1, så fjernes også muligheden for at henvise til det oprin-
deligt udstedte krav 1 for så vidt angår basis for den begrænsning til den nu-
værende maksimale dosis på 5 mg dagligt, der blev foretaget af indehaveren.
der ville derfor ikke være basis i ansøgningen som indleveret for et krav, der
begrænses til en maksimal, total dosis på 5 mg dagligt, og som er formuleret
i overensstemmelse med epk 1973 (altså uden den utilladelige ordlyd "egnet
til").
gyldighedsmanglen, der skyldes den ifølge epk 1973 utilladelige ordlyd "eg-
net til" i krav 1, kan derfor ikke umiddelbart afhjælpes ved fjernelse af disse
ord, idet kravet så vil savne basis i ansøgningen som indleveret.
                                          209
6. sø- og handelsrettens kendelse er juridisk forkert,
    idet den lægger til grund, at et patentkrav gyldigt
    kan omfatte nærliggende udførelsesformer
kernen i mylans argumentation om manglende opfindelseshøjde er som be-
kendt, at fagmanden på prioritetsdatoen for ep 181, med udgangspunkt i
daugan (bilag d, […]) og sit kendskab til sildenafils egenskaber og store salgs-
succes, var motiveret til at udføre prækliniske og kliniske forsøg med henblik
på at finde den optimale dosis eller det optimale dosisregime for tadalafil til
behandling af ed. fagmanden ville derfor udføre sådanne forsøg. disse for-
søg er helt standard og følger et fastlagt rutinemæssigt mønster, der blandt
andet er veldokumenteret i den regulatoriske lovgivning.
i sø- og handelsrettens kendelse af 15. juli 2018 i sag a-49-17 udtaler retten
side 244 i kendelsen (bilag 2, […]): "retten bemærker, at rutinemæssig bestemmel-
se af den optimale dosis som udgangspunkt ikke vil kunne give opfindelseshøjde".
det er en meget interessant udtalelse, som retten ikke havde behøvet at kom-
me med, men som i lyset af sandoz' argumentation i sagen, der i forhold til
spørgsmålet om opfindelseshøjde over for daugan var helt i tråd med mylan's
argumentation i nærværende sag, ikke kan betyde andet, end at retten var
enig med sandoz i, at dét at gennemføre standard, rutinemæssige præ-klini-
ske og kliniske forsøg, med udgangspunkt i daugan (bilag d, […]), med hen-
blik på at fastlægge den optimale dosis, ikke er en opfindelse; en sådan frem-
gangsmåde er ikke opfinderisk.
med andre ord, sø- og handelsretten synes at anerkende, at dét at finde ud
af, ved rutineforsøg, at en enhedsdosering på 1 til 5 mg af tadalafil, med en
maksimal dosis på 5 mg dagligt, angiveligt er den optimale dosis, dvs. er den
dosis, der giver patienten en effekt uden for svære bivirkninger, ikke er op-
finderisk. en sådan maksimal daglig dosis på 5 mg ville f.eks. være relevant
at fastlægge i forhold til et "on demand" dosisregime, hvor patienten tager ta-
dalafil efter behov.
i den forbindelse konkluderer sø- og handelsretten interessant nok også, at
"stridspatentets krav 10 omfatter anvendelse af en maksimal daglig total dosis på 5
mg både for et doseringsregime, som er 'on demand', hvor indgivelsen alene skal fo-
retages efter behov, og for et dosisregime med indgivelse på daglig basis". [fremhæ-
vet her].
retten sondrer altså imellem et dosisregime med indgivelse på daglig basis,
dvs. et vedligeholdelsesregime, hvor patienten hver dag tager op til 5 mg tada-
                                         210
lafil, og et "on demand" dosisregime, hvor patienten tager op til 5 mg tadala-
fil pr. dag efter behov. disse to dosisregimer opfattes af fagmanden som væ-
rende væsentligt forskellige, men retten siger, at krav 10 omfatter begge dele.
mylan er enig heri.
når sø- og handelsretten alligevel nedlægger forbud over for sandoz og kon-
kluderer, at eli lilly havde sandsynliggjort, at stridspatentet har opfindelses-
højde, er det fordi sø- og handelsretten var af den opfattelse, at fagmanden,
med udgangspunkt i daugan (bilag d, […]), ikke ved rutinemæssige undersø-
gelser ville været nået frem til, at tadalafil kunne bruges dagligt i en lav dosis i
mennesker, dvs. i et dosisregime med indgivelse på daglig basis - det modsatte af "on
demand". med andre ord var lige præcis denne udførelsesform med et vedli-
geholdelsesregime, som kravet altså også omfatter, ikke nærliggende, i følge
sø- og handelsretten.
mylan er uenig i den sidste konklusion vedrørende opfindelseshøjden af et
dosisregime med indgivelse på daglig basis, men hvad der er langt vigtigere
i denne sammenhæng, er, at der er tale om en alvorlig juridisk fejlslutning,
når sø- og handelsretten (i) anerkender gyldigheden af krav 10 i ep 181, og
(ii) anerkender, at kravet også omfatter et "on demand" dosisregime, hvilket
dosisregime blot er det samme som fastlæggelse af den optimale daglige do-
sis af tadalafil, når sø- og handelsretten samtidig (iii) konkluderer, at fastlæg-
gelsen af en sådan optimal dosis ved rutinemæssige forsøg ikke er opfinde-
risk.
dette ræsonnement hænger ikke sammen. hvis krav 10 omfatter "on de-
mand" indgivelse, og "on demand"-aspektet af krav 10 blot er udtryk for icos'
bestemmelse af den optimale dosis tadalafil, hvilket det utvivlsomt er, og hvis
denne dosis kan fastlægges ved rutineforsøg, hvilket den kan, så har krav 10
ikke opfindelseshøjde i hele kravets bredde. det er elementært. såfremt kra-
vet omfatter nærliggende udførelsesformer, er kravet ikke gyldigt i den form,
hvori det er udstedt.
rent patentjuridisk kan man derfor ikke komme til den konklusion, at et "on
demand" dosisregime er nærliggende, medens et dosisregime med indgivel-
se på daglig basis ikke er, og samtidig fastslå, at patentkravet er gyldigt, selv
om det omfatter begge dosisregimer.
sø- og handelsrettens kendelse af 15. juli 2018 i sag a-49-17 hviler derfor på
en juridisk klart forkert præmis, som retten i nærværende sag naturligvis må
forholde sig til og rette op på.
                                              211
     såfremt retten i nærværende sag måtte være enig med mylan, og med dom-
     merne i sag a-49-17, i (i) at krav 10 i ep 181 omfatter både et "on demand" do-
     sisregime og et dosisregime med daglig indgivelse, og (ii) at fastlæggelse af
     den optimale dosis af tadalafil, uden begrænsning til vedligeholdelsesregimet
     med daglig indgivelse, dvs. fastlæggelse af den optimale dosis for et "on de-
     mand" regime, ikke er opfinderisk, så kan retten i nærværende sag ikke ned-
     lægge noget forbud på grundlag af krav 10 som udstedt. krav 10 ville i givet
     fald ikke have opfindelseshøjde i hele kravets bredde og ville altså være ugyl-
     digt.
     der kan ikke gælde nogen formodning for, at patentkrav 10 (eller krav 10
     kombineret med krav 13 og 16) lovligt ville kunne begrænses til alene at om-
     fatte et dosisregime med daglig indgivelse.
     ovenstående betragtninger gælder tilsvarende for krav 1 (og kombinationer
     hermed), i det omfang retten måtte finde, at krav 1 på nogen måde kan anta-
     ges at være gyldigt, jf. ovenfor vedrørende de gyldighedsmæssige problemer
     ved ordlyden "egnet til" i krav 1 i relation til reglerne om swiss-type patent-
     krav (afsnit 5.2), samt det problematiske i forhold til basis, hvis ordlyden "eg-
     net til" tænkes fjernet fra krav 1 i dets foreliggende form (afsnit 5.4).
     7. udenlandske domme
     der er i sagskomplekset afsagt en række udenlandske domme, bilag å-ai
     ([…]).
     der tegner sig et meget klart billede af, at patentet overalt anses for ugyldigt,
     i de lande, hvor dette spørgsmål har været genstand for prøvelse ved dom-
     stolene (med en enkelt undtagelse).
     8. sikkerhedsstillelse
     det er mylans opfattelse, at man i tilfælde af et forbud frem til patentudløb i
     april 2020 vil lide et dækningsbidragstab på godt 900,000 euro, baseret på
     mylans forventninger til omsætning og stykavance.
     sikkerhedsstillelsen i tilfælde af et forbud bør derfor fastsættes til ikke under
     6,5 mio. kr.
     …”
rettens begrundelse og resultat
                                            212
eli lilly fik oprindelig udstedt patent ep 1 173 181 b1, der ifølge patentets krav 1
omfattede en enhedsdosering på 1 til 20 mg tadalafil op til en maksimal, total do-
sis på 20 mg pr. dag. patentet blev udstedt af epo efter en prøvning af om betin-
gelserne for registrering var opfyldt. der er derfor en formodning for, at patentet
som oprindeligt udstedt er gyldigt.
eli lilly har efterfølgende fået begrænset patentet, så det ifølge krav 1 nu alene
omfatter en enhedsdosering på 1 til 5 mg tadalafil op til en maksimal, total dosis
på 5 mg pr. dag.
når epo behandler en anmodning om begrænsning af et europæisk patent i med-
før af epk art. 105a, foretager epo ikke en fornyet prøvelse af patentets nyhed el-
ler opfindelseshøjde, men prøver alene om de ændrede krav reelt udgør en be-
grænsning i forhold til de oprindeligt udstedte krav, og om de ændrede krav er
klare, jf. epk art. 84, ikke går ud over indholdet af ansøgningen som indleveret, jf.
epk art. 123 (2) og ikke udvider beskyttelsesomfanget, jf. epk art. 123 (3).
dette ændrer efter rettens opfattelse imidlertid ikke ved, at der fortsat også for det
begrænsede patent, som kun giver beskyttelse for en mindre del af det oprindeligt
udstedte patent, består en formodning for, at patentet er gyldigt og herunder op-
fylder betingelserne for nyhed og opfindelseshøjde.
mylan har gjort gældende, at stridspatentet savner opfindelseshøjde, idet det vil
være nærliggende for fagmanden på grundlag af daugan ii og fagmandens kend-
skab til sildenafil at komme frem til opfindelsen ifølge stridspatentet.
                                          213
såvel daugan ii som oplysninger om sildenafils egenskaber er nævnt i stridspa-
tentet, og daugan ii og en publikation om viagra har været fremdraget af epo i
forbindelse med prøvningen af patentansøgningen.
begge parter har fremlagt yderligere videnskabelige publikationer om sildenafil
under denne sag, hvoraf nogle er fra før stridspatentets prioritetsdato, mens andre
er efter. parterne har endvidere hver især indhentet eksperterklæringer, og disse
eksperter har afgivet forklaring under hovedforhandlingen. eksperterne er ikke
enige om, hvorvidt det på baggrund af daugan ii og fagmandens viden om silde-
nafils egenskaber og salgssucces var nærliggende for fagmanden på prioritetstids-
punktet at komme frem til opfindelsen ifølge stridspatentet.
efter bevisførelsen finder retten ikke, at der er tilstrækkeligt grundlag for at fast-
slå, at stridspatentet savner opfindelseshøjde, og eli lilly har dermed sandsynlig-
gjort, at man har den rettighed, som søges beskyttet ved forbuddet, jf. retspleje-
lovens § 413, nr. 1.
da det er ubestridt, at tadalafil ”mylan” med styrken 5 mg krænker stridspaten-
tet, hvis dette er gyldigt, og da også de øvrige betingelser for at meddele forbud
og påbud er opfyldt, tager retten eli lillys principale påstande 1-3 til følge.
da eli lilly alene har sandsynliggjort, at man har den ret, som søges beskyttet, be-
tinges meddelelsen af forbud og påbud af, at eli lilly stiller en sikkerhed på 6,5
mio. kr.
efter sagens udfald skal mylan betale sagsomkostninger til eli lilly.
                                           214
efter sagens værdi, forløb og omfang, herunder at sagen har været hovedforhand-
let over 4 retsdage, fastsættes beløbet til dækning af eli lillys rimelige udgifter til
advokatbistand til 800.000 kr. eli lilly skal endvidere have dækket retsafgiften på
300 kr. og udgifterne til eksperterne annamaria giraldi og gerald brock på
374.877,32 kr., som mylan ikke har gjort indsigelse imod. beløbet på 575.000 kr. til
zacco denmark vedrører udgift til patentkyndig bistand. denne udgift kan kun
kræves godtgjort, hvis særlige forhold gør sig gældende. eli lilly har ikke påvist,
at der i denne sag foreligger sådanne særlige forhold, at udgiften kan kræves godt-
gjort af modparten. eli lilly har ikke redegjort for, hvad udgiften på 24.800 kr. til
en kemiekspert dækker, og hvorfor den har været fornøden til sagens forsvarlige
udførelse, hvorfor denne udgift ikke kan kræves dækket af modparten. det sam-
me gælder udgiften til translatørbistand, som ikke havde relation til bevisførelsen.
samlet skal mylan således betale eli lilly 1.175.177,32 kr. i sagsomkostninger.
                                  thi bestemmes:
hvis eli lilly danmark a/s, eli lilly and company og icos corporation senest
den 8. februar 2019 stiller en sikkerhed på 6,5 mio. kr., vil retten meddele følgende
forbud og påbud:
det forbydes generics (uk) limited og mylan ab i danmark at fremstille, udby-
de, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet tadalafil "mylan"
i tabletter med styrken 5 mg tadalafil, jf. epar autorisationsnummer
                                          215
emea/h/c/003787, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så læn-
ge krav 1 i dansk patent nr. dk/ep 1 173 181 t6 er i kraft.
det påbydes generics (uk) limited og mylan ab at tilbagekalde allerede skete le-
verancer af lægemidlet tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil, jf.
epar autorisationsnummer emea/h/c/003787, fra samtlige grossister og apote-
ker, hvortil levering er foretaget af generics (uk) limited og/eller mylan ab.
det påbydes generics (uk) limited og mylan ab straks at afregistere prisen for
tadalafil "mylan" i tabletter med styrken 5 mg tadalafil i det danske prisregister
(www.medicinpriser.dk).
generics (uk) limited og mylan ab skal til eli lilly danmark a/s, eli lilly and
company og icos corporation betale sagsomkostninger med 1.175.177,32 kr. in-
den 14 dage.
sagsomkostningerne forrentes efter rentelovens § 8 a.
                                   vejledning
retten har truffet afgørelse i sagen.
hvis du er utilfreds med afgørelsen, kan du kære (klage over) afgørelsen til
landsretten. fristen for at kære er 4 uger fra afgørelsens dato. kære har ikke op-
sættende virkning. det betyder, at afgørelsen gælder, mens landsretten behand-
ler sagen.
du kan kære afgørelsen på minretssag.dk ved at trykke på knappen ”opret ap-
pel” og derefter vælge ”kære” og følge vejledningen der. du skal betale en rets-
afgift på 400 kr. for at kære afgørelsen.
den, der overtræder et forbud eller et påbud, kan straffes med bøde eller
fængsel indtil 4 måneder og kan dømmes til at betale erstatning.
et forbud/påbud skal følges op af et sagsanlæg fra den part, som har anmodet
om forbuddet/påbuddet. sagen skal anlægges inden 2 uger efter rettens afgørel-
se. hvis sagen ikke bliver anlagt, kan retten ophæve afgørelsen.
du kan få mere vejledning på domstol.dk.
 publiceret til portalen d. 01-02-2019 kl. 10:00
modtagere: advokat (h) mikkel vittrup, sagsøger eli lilly danmark
a/s, advokat (h) nicolai lindgreen, advokat (l) nicolaj bording