现在艾滋疫苗研究到什么程度？
我推荐你看今年的HIVR4P研讨会。 这个网页提供了多个关于HIV疫苗研制的presentation的链接（在最下方Reference栏那里）。第一份presentation：Tomaras G. Overview of Humoral and Cellular Immune Responses to HIV Vaccination（ ）就是介绍了HIV疫苗的研究方向。 简单的说，目前HIV疫苗的研究方向大致有三条。第一条，诱导人体免疫系统产生“广谱中和抗体”。这条路也是目前HIV疫苗研究最热门的方向，被演讲者称为“金标准”。第二条，诱导人体产生细胞免疫，产生杀伤性T细胞。第三条，诱导人体产生广谱非中和抗体，利用“抗体引起杀伤性细胞”（ADCC）来预防HIV。2012年在泰国进行的RV144就是这个思路，RV144也是第一个有效的HIV疫苗。 首先介绍一下“广谱中和抗体”。中和抗体和一般的抗体不同的是，中和抗体不仅能和抗原结合，还能使结合的抗原失去其原有的功能。比如HIV的糖蛋白一旦被广谱中和抗体结合了，就会失去感染细胞的能力。而广谱中和抗体可以中和大量的HIV变种。比如VRC01可以中和90%，PGDM1400可以中和80%，而N6可以中和98%！广谱中和抗体能中和这么多HIV的变种，是因为它们可以识别HIV糖蛋白保守的抗原表位（epitope），如下图所示： HIV是一种变异能力很强的病毒，它的糖蛋白Gp120和Gp41经常变异使抗体失效。但无论怎么变异，HIV必须保留感染T细胞的功能。这就使得HIV糖蛋白的某些表位对变异容忍较低。比如和CD4受体结合的位点（CD4bs）就必须保持和CD4受体结合的能力。所以目前中和能力最强的抗体VRC01，N6都是和这个位点结合的，它们的结构和CD4受体很相似。目前人们发现了4类广谱中和抗体的结合位点：CD4bs，V3 Glycan，V1V2 loop，MPER，如上图所示。此外近两年新的位点“Gp120-Gp41 interface”也被发现了，并发现了一系列的新的抗体。 广谱中和抗体并非一开始就这么热门。尽管人类的抗病毒疫苗比如乙肝疫苗，狂犬疫苗大部分都是依赖中和抗体的，但HIV由于变异性太强，一开始人们发现的中和抗体比如b12，4E10中和能力很差，要很高的浓度才能中和，而且还会引起自身免疫反应“auto immunity”。这使得体液免疫在HIV疫苗的研制一直处于冷门地位。事情的转机出现在2010年左右（Burton D. Progress in neutralising antibody-based HIV vaccine design ），这一年发明了一种技术，可以把产生广谱中和抗体的HIV感染者的B细胞分离出来。这项技术的出现极大的提高了寻找广谱中和抗体的效率，而VRC01就是人们发现的第一个广谱中和抗体。VRC01的发现掀起了新一轮的发现广谱中和抗体的热潮，在那之后一系列的强效的广谱中和抗体和新的结合位点被发现。这些广谱中和抗体有很强的中和能力，只要很低的浓度就能中和大部分的HIV，如下图所示：纵坐标是中和百分比，横坐标是中和浓度。 广谱中和抗体的发现使得HIV疫苗具有了理论上的可能。实验中人们给猴子注射广谱中和抗体，之后给猴子接种10倍于高危行为传播的HIV的浓度，实验中的猴子都没有感染上HIV。这说明诱导人体产生广谱中和抗体来预防HIV的感染是可行的。然而，这些广谱中和抗体实在是太难产生了，它们普遍携带80~100个突变，而普通抗体也就15~20个突变。HIV是一种非常狡猾的病毒，它的保守位点都藏在隐蔽的地方，抗体难以企及，周围有一圈厚厚的糖网来遮蔽。这使得天然的HIV抗原的免疫原性很差。所以现在如何让人体免疫系统产生广谱中和抗体成为HIV疫苗研制的重中之重。科学家提出了多种设想，比如每次注射不同的抗原诱导人的抗体往广谱中和抗体的方向变异（如下图），还有就是改造天然的HIV抗原提高它的免疫原性（ ）。 然后我介绍一下细胞免疫这条思路。由于本人对这个领域不太关注，我就不展开写了。细胞免疫很长时间一直是HIV疫苗研究的主流，因为那时候广谱中和抗体还未发现。细胞免疫主要的思路就是激发CD8+T细胞，也就是CTL来杀伤被HIV感染的细胞。但细胞免疫的问题是尽管早期的疫苗成功的激活了细胞免疫，这些并没有提高保护率。甚至有时候疫苗还起反作用，反而提高了感染率。因为HIV感染的是CD4+T细胞，疫苗如果激活了CD4+T细胞反而给HIV提供了更多的宿主。所以细胞免疫这一块进展一直十分缓慢。不过2013年某个组（ ）用巨细胞病毒载体（CMV）的HIV疫苗成功的让50~60%的猴子清除了体内的HIV。这些猴子被HIV感染后能迅速清除HIV至不可探测的程度。之后HIV偶有反弹但很快就被压制下去。这个结果已经被多个动物实验重复出来。 细胞免疫还有一个用途是可以作为治疗性疫苗，激活患者的免疫系统消灭HIV的宿主细胞，配合其它药物来达到治愈的目的。目前相关研究正在进行中，之前英国声称治愈HIV的试验就用到了MVA载体的HIV疫苗（ ）。 最后我介绍一下利用ADCC的HIV疫苗的思路。首先介绍一下什么是ADCC。CTL可以清除被病毒感染的细胞，ADCC也是清除被病毒感染的细胞，但它不是借助T细胞，而是通过抗体来实现。人体有大量的“自然杀伤细胞”（NK cell），这些NK细胞也和T细胞一样有细胞杀伤的功能，但它们没有特异性。那什么时候NK细胞会杀伤病毒感染的细胞呢？就是当这些细胞表面被抗体附着的时候，NK细胞会识别抗体附着的细胞，然后杀死这些细胞，这就是ADCC的原理，如图所示： HIV这些病毒感染细胞之后会在细胞表面表达病毒的糖蛋白Gp120，Gp41。而抗体可以结合这些糖蛋白。一旦结合了就相当于标记这些细胞为“敌人”，吸引NK细胞来杀伤。由于NK细胞的杀伤不依赖抗体的中和能力，非中和抗体也可以诱导ADCC的产生。这样只要抗体能结合广谱的HIV抗原，即便没有中和能力也能杀伤HIV感染的宿主细胞。不过抗体结合抗原也会诱导巨噬细胞的吞噬，而被非中和抗体附着的HIV仍然有感染巨噬细胞的能力，因此现在有研究怎样让抗体尽可能诱导ADCC而非吞噬作用。 2012年在泰国进行的RV144实验是第一个表现出保护作用的HIV疫苗实验。实验中疫苗产生了30%的保护能力。尽管这个保护率太低不具有实用性。实验结果的分析表明产生保护作用的是V1V2非中和抗体产生的ADCC作用。该实验组基于这个原理又进一步改进实验，改进后的实验HVTN702，HVTN100在南非进行，实验结果预计2020年出来。 需要说明的是这三条思路并非是互斥的。比如广谱中和抗体就可以和ADCC结合。如果一个抗体能中和80%的HIV，结合99%的HIV，那么80的HIV可以直接中和，剩下的HIV可以通过ADCC来预防。我对V1V2抗体非常期待，这种抗体只要很低的浓度就能中和，而且可以诱导产生ADCC。