世卫组织称新冠病毒疫苗可能在 18 个月内完成，为什么疫苗研发往往需要很长的时间？又为什么仍有必要？
题干分为两部分，即： 首先，世卫组织称新冠病毒疫苗可能在 18 个月内完成，为什么疫苗研发往往需要很长的时间？其次，为什么都18个月过去了，疫情可能早已扑灭，研发疫苗仍有必要？ 疫苗研发和普通药物研发很类似，无论从医学伦理角度还是各国的医疗法规角度，新药/疫苗的研发都要经过漫长的过程。这包括： 1，实验室阶段：体外实验（in vitro，图一天蓝色部分）、动物实验（in vivo，图一灰色部分）证明其安全性和有效性。也就是先用细胞活着活的生物组织样本进行试验，发现某种药物/疫苗的有效性可能。然后利用实验动物（如小白鼠、豚鼠、猪，甚至恒河猴等）进一步证明其在动物体内的安全性和有效性。同时在这个阶段通过反复试验发现药物/疫苗的有效剂量和致死剂量，比如LD50（半数致死量）和ED50（半数有效量）。这些数据将有助于未来开展临床试验指导人体用药的剂量。 2，临床试验阶段：这个阶段共分为四期，前三期为药物上市前的必要过程。 I期临床试验（图一浅紫色部分）：主要是安全性评价，同时还有一些药理学的研究内容。一般需要20-30位患者/志愿者。这一期需要搞清楚药物的有效浓度和安全浓度，主要不良反应，药物在体内的分布和代谢情况。对于疫苗而言，I期临床试验主要是评价安全性和最低有效浓度。即通过实验观察最低多少的浓度可以成功诱导免疫反应。 II期临床试验（图一红色部分）：作为有效性的初步评价阶段，要求不少于100例患者/志愿者。 III期临床试验（图一橙色部分）：扩大实验人群样本量（不少于300例），对治疗/预防作用进行确证性研究。 完成III期临床试验后，该国食药监局将对实验结果进行复核，评估药物/疫苗是否复核上市标准。如果认为可以上市，则在上市后开展IV期临床试验（图一深紫色部分）。这一期临床试验的受试人群更大，要超过2000例。考察疫苗在广泛应用下的疾病预防效果和不良反应。 这些实验室研究和临床研究在重大疫情爆发时可以酌情压缩精简部分环节，但是不能直接跳过。 目前人类已经在使用的疫苗大致可以这样划代： 1，第一代疫苗：包括减毒活疫苗和灭活疫苗。 减毒活疫苗可以这么理解，就是当某种高传染性高致病性病毒出现以后，我们在自然界中发现了与其高度同源且致病力极低甚至不致病的病毒株；或者通过实验室不断扩增病毒并选育出那些因为自身突变导致致病力显著下降的毒株，从而制成减毒活疫苗。例如爱德华·詹纳发现牛奶厂挤奶女工手部感染了牛痘，从而获得了对天花的免疫力。进而将牛痘提取物（包含活的牛痘病毒）接种给儿童，成功使其获得了对天花的免疫力，这其实就是一种减毒活疫苗。另外我国长期使用的脊髓灰质炎糖丸疫苗也是一种减毒活疫苗。 减毒活疫苗的优点：由于是活疫苗，所以接种后能持续刺激机体产生体液免疫和细胞免疫应答，免疫效果较好，而且作用时间长。另外因为是活的病毒/细菌，所以可以直接诱导产生免疫应答，不需要佐剂，也不需要对抗原蛋白进行提纯。所以总结起来就是效果好、工艺简单。 减毒活疫苗的缺点：毒力减弱的病原体体可能通过变异又恢复了强大的致病力，即“毒力返祖”现象。例如脊髓灰质炎减毒活疫苗就曾经出现过多次零星发生的毒力返祖现象，造成接受接种的儿童患病。另外还有保存条件要求比较高，需要全程冷链运输保存。也正是因此，许多国家逐步放弃了减毒活疫苗。  灭活疫苗可以理解为将病毒的尸体。将其注射到人体，这些病毒尸体不具有遗传物质，或者遗传物质已被破坏，所以无法造成人体的感染。但病毒的蛋白质外壳可以诱导人体产生特异性免疫应答，从而让人产生相应的疾病免疫力。例如我国曾长期使用的乙肝疫苗、流感裂解疫苗就是一种灭活疫苗。 灭活疫苗的优点：使用上比减毒疫苗安全，没有毒力返祖的风险。 灭活疫苗的缺点：它只诱导体液免疫应答，但是负责合成抗体的细胞只能对这种病原体保持一定时间的“记忆”，“忘记”以后免疫力就衰竭了。由于免疫效果弱所以需要多次接种（基础+强化），并且产生抗体保护时间短，一般3-5年后需要再次接种。如乙肝疫苗在新生儿出生时基础免疫一次，一个月和六个月的时候分别强化免疫各一次。而成年后还需要根据乙肝五项结果适时强化注射，才能在体内维持足够的抗体滴度，形成对乙肝病毒的有效防御力。 所以综上所述，第一代疫苗虽然远离、制造工艺都比较简单，但是有效性和风险很难做到有效的平衡，属于正在被淘汰的技术。  2，第二代疫苗 主要代表就是亚单位疫苗和重组基因疫苗。 亚单位疫苗：通过鸡胚或者工具细胞大量扩增病毒，然后利用化学分解或有控制性的蛋白质水解方法，提取病原体的特殊蛋白质结构，筛选出的具有免疫活性的片段制成的疫苗。这里要注意和前一代灭活疫苗中的裂解疫苗做区分，裂解疫苗仍然是蛋白质，而亚单位疫苗则是蛋白质进一步水解产生的可以诱导免疫应答的多肽片段。亚单位疫苗是将致病菌主要的保护性免疫原存在的组分制成的疫苗，所以也叫组分疫苗。 重组基因疫苗：无论是裂解病原体产生的蛋白质，还是进一步分解产生的亚单位，这些能够诱导免疫应答的蛋白质或蛋白质水解产物都是由核酸引导合成的。所以科学家就开始尝试把引导合成蛋白质的基因片段植入到工具细胞中（基因重组技术），让这些工具细胞海量生产相应的蛋白质。然后再收集、纯华这些蛋白质，也就得到重组基因疫苗。常用的工具细胞包括大肠杆菌、酵母菌等等，通过简单、高效的发酵工业可以快速批量生产，成本比亚单位疫苗更低。 这两种疫苗虽然效果也不错，但原理上依旧是利用蛋白质/蛋白质水解产物诱导体液免疫，仍然具有类似于灭活疫苗的缺点——免疫时间有限，需要多次注射。而且这些蛋白质/蛋白质片段毕竟不是活病毒，要想成功诱导特异性免疫应答离不开高效的佐剂。而佐剂又有很多种，这都需要不断试错。所以两种疫苗的研发周期一点也不比第一代疫苗研发周期更短。  3，第三代疫苗 主要包括重组病毒载体疫苗和核酸疫苗。 重组病毒载体疫苗：将病毒负责诱导和成免疫原性蛋白质/亚单位的基因片段找出来，然后嫁接到某种我们熟知的、没有致病性或者致病性极微弱的病毒（例如腺病毒）上。探后利用载体病毒带着基因片段进入人体细胞，大量合成可以诱导免疫应答的蛋白质/亚单位。这就等于综合了减毒活疫苗和亚单位疫苗的优势，又避免了各自的短板。 重组病毒载体疫苗虽好，但毕竟还是活病毒，所以运输储存有一定要求，对经济欠发达地区可能还不太友好。例如我国独立研发、具有完全自主知识产权的重组埃博拉病毒病疫苗，虽然已经获批上市，但埃博拉病毒疫情主要还是在非洲。但非洲电力供应不方便，很多部落地理距离遥远，长途冷链运输确实有一定难度。 核酸疫苗：包括DNA疫苗和mRNA疫苗两种。就是将编码某种抗原蛋白的病毒基因片段(DNA 或RNA ) 直接导入动物体细胞内， 并通过宿主细胞的蛋白质合成系统产生抗原蛋白， 诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答， 以达到预防和治疗疾病的目的。两者的区别在于DNA是先转录成mRNA再合成蛋白质，mRNA则直接合成。 所以核酸疫苗具备了重组病毒载体疫苗的优点，但又不是活病毒，没那么娇贵。 但是说到这里大家也不难发现，疫苗技术在进步，但工艺越来越复杂，周期也相对比较长。 目前全球进入临床试验的新冠病毒疫苗包括： 我国军科院陈薇院士团队的重组腺病毒载体疫苗3月16日获批展开临床试验； 美国mRNA-1273型mRNA疫苗（3月16日获批展开临床试验）； 美国INO-4800型DNA疫苗（4月6日获批展开临床试验）。  那么这些临床试验究竟要多久才能出结果呢？我查阅了中国临床试验注册中心（中国临床试验注册中心 - 世界卫生组织国际临床试验注册平台一级注册机构）的数据： 以我国军科院陈薇院士团队的重组腺病毒载体疫苗临床试验为例，按照其中的具体描述，整个试验周期为9个月。单单是I期临床试验就包括了： 1，主要测量指标是在接种后7天的“0-7天内的不良反应”。 2，次要指标是0-28天内的不良反应、6个月内的严重不良反应、抗S蛋白特异性抗体、抗SARS-CoV-2中和抗体、抗Ad5中和抗体、特异性T细胞反应、实验室安全性指标检测变等。 所以中美的不同团队仅仅是在疫情发生后的四五个月就各自筛选出了可行的疫苗方案，并且进入临床试验，而且随着时间推移，更多研究机构的其他疫苗也纷纷开始进入临床试验。所以世卫组织称疫苗可能在18月内完成应该是非常靠谱的——即便是这些疫苗有些失败了，我们依旧还有很多其它选项。 就好比《流浪地球》中，让发动机点燃木星的时刻，画面中至少三台发动机同时开火，即便是主角他们失败了，世界各地还有不服输的人类在做殊死一搏。  当然有必要。这至少出于两个原因： 第一，病毒还会反扑。 虽然18个月以后全球的疫情都有可能得到有效控制，甚至直接扑灭，但SARS-CoV-2还是会在某个时间反扑人类的。 1918年爆发的大流感始于美国，随着一次世界大战快速蔓延到欧洲，随后扩散至全球，最终导致全球5-10%的人口死亡。知道上世纪90年代，人类才在北极圈的永久冻土层中找到当年死于大流感的因纽特人冰冻遗体，才分离出当年的致病元凶——甲型H1N1流感病毒。 是不是很熟悉？这种病毒在2009年3-4月间在墨西哥再次爆发，随后扩散至全球。截至2010年3月31日，我国31个省份累计报告甲型H1N1流感确诊病例12.7余万例，死亡病例800例。 所以从H1N1甲型流感病毒的例子可以看出，这类呼吸道传染的病毒很难彻底消灭。总会在人们不经意间再次引发大流行。 第二，对抗病毒，很可能不存在特效药。 我们目前已知的抗病毒药物，有很多都是人类在对抗人免疫缺陷病毒（HIV）的过程中研发的。那么既然有效，为什么要不厌其烦的一种接着一种的研发呢？这就是因为病毒的耐药变异发生的太快了。你这边刚研发出一种新的抗病毒药，人家病毒那边已经出现了变异。尤其是像HIV病毒、新冠病毒这样的RNA病毒，其核酸在复制过程中出错的可能性非常大，所以耐药突变出现频率就明显高了很多。 这也就是为什么当年何大一博士因为提出艾滋病的鸡尾酒疗法而名声大噪。 鸡尾酒疗法其实就是一种大力出奇迹的方法，就是采用不同原理，不同途径的抗病毒药，多管齐下，对HIV进行联合绞杀，使其不能够复制。这样就把患者体内的病毒栽量有效降下来了，从而为抑制发病、改善生活质量、延长生存周期创造了可能。 而且确定一种联合治疗的方案后，艾滋病患者和HIV携带者都务必规律服药，切不可漏服、擅自停药。因为假如某种药物的浓度不够了，就可能让一些出现耐药的HIV成为漏网之鱼。 目前国内也有很多艾滋病患者和HIV携带者因为忘记服药出现了病毒耐药突变，甚至有些出现多重耐药，导致国内免费提供的药物均无效的境地。必须自费购买国外刚上市的新型抗病毒药物，造成了沉重的经济负担。 所以，同为RNA病毒的新冠病毒，其突变很有可能造成类似的情况，导致目前看似有效的多种“特效药”一夜之间变成安慰剂。所以新冠肺炎疫苗还是要研发的。 我国法律规定的规划免疫疫苗覆盖的疾病每一种都在历史上造成过大范围的疫情，如果不是我们推广了疫苗的接种，普及了烈性传染病传报机制，这些古老的疾病绝不可能饶了我们，它们一定会一次又一次给人类社会降下灾难。我在回答和文章中都提到过，欢迎扩展阅读： 面对一种新的未知疫情，人类抗疫最古老的方法——隔离依旧是最有效的。 积极研发疫苗是为了长期预防疫情的反扑，无论等多久，花多少钱都要研发。 特效药很有可能只是在某一个历史时期有一定的效果，而且作为被动的防御，非常消耗社会资源。