2022 年诺贝尔生理学或医学奖因古人类研究而授予斯万特·帕博，他对我们理解人类起源有哪些贡献？
我们从哪里而来？是什么特征使得我们战胜了其他古人类称霸地球？ 这些问题每个人都或曾想过。少年时期的Pääbo也想过，他从小就对考古非常痴迷，大学还学了科学史，埃及史，甚至还秘密地提取过埃及木乃伊的基因组（是个狠人）。 期初他并不是研究古代DNA的，而是研究免疫与病毒互作，在他秘密从事提取木乃伊DNA的副业并且发表了一篇小paper后很快改变了研究方向，力图改进提取古DNA的技术，最后到Allan Wilson（他提出了分子钟的理论，是利用分子方法理解进化变化和重建系统发育的先驱，也是人类进化研究的革命性贡献者）的实验室成为博士后，专心研究古DNA，并且将他的一生都奉献在了上面。 凭借其开创性的发现，Pääbo建立了一个全新的科学学科：古基因组学。他为该学科绘制了大框架他的三个重大成就：对古DNA的提取和分析这一领域设立了新的严格标准；成功获得了我们灭绝的近亲尼安德特人的基因组序列；轰动性地发现了另一种已经灭绝的人类-丹尼索瓦人。 本文3000字，主要包括分析三个成就和意义四部分（ps.可能有人认为医学奖颁给古基因学不合适，但我个人认为他的工作非常重要，并且很可能囿于我们目前对人类基因的认知不能及时被揭开）。 难在哪里？随着时间的推移，DNA发生化学修饰，降解成短片段。几千年后，只剩下微量的DNA，剩下的被细菌和现代人类的DNA大量污染。 进了Wilson实验室后，他首先进行技术上的改进和开发。大部分是在其他古代物种中进行的，因为很容易区分出来是否被当代人类基因污染。线粒体DNA比核DNA容易提取，因为一个细胞里面有大量线粒体DNA（ps.人类进化走出非洲理论的基础来源于对线粒体DNA的研究），而只有两条核DNA。但仅仅研究线粒体DNA就得出走出非洲的理论是不够充分的。 在20世纪80年代中期，聚合酶链式反应(PCR)在该领域掀起了一场革命，并极大地促进了痕量DNA的分析。1988年，Pääbo和wilson首次将PCR应用于古代遗迹。然而，回收污染DNA的风险仍然存在，甚至有所增加。Pääbo果断地解决了这一问题，设计了专门的洁净室。 DNA的理论衰变率的研究对于理解古DNA的命运也很重要。他认为，数万年甚至十万年前的样本可能会被成功分析，而更老的样本则被认为是无效的。储存DNA的条件会极大地影响衰变率，低温的破坏性较小（ps. Pääbo提取过得最早的DNA是来自在西班牙发现、距今43万年的早期尼安德特人）。 从一个灭绝的物种中提取非常古老的DNA并测序，这是一个巨大的任务，真的无法实现吗？ 人类基因组计划不用我多说，1990年正式启动，以最小的错误率检测出人类基因的所有30亿个碱基对，2003年人类基因组计划圆满完成。对于尼安德特人的全基因组这一任务仅仅只迟到了7年。 这得益于新型测序技术的推动，Pääbo的团队测试了来自欧洲和西亚不同地点的70多份尼安德特人骨骼和牙齿样本，以评估生物分子的保存情况。大多数样本不太可能包含可恢复的内源DNA，但一些样本包含高水平的氨基酸和低水平的氨基酸外消旋化，可以恢复陈旧DNA。 在测序时还要确保没有受到现代人类DNA的污染，接着在全世界收集更多的尼安德特人骨头标本，但每个标本的DNA序列并不完整。他在洁净室条件下构建并添加了特定的衔接子，包含一个尼安德特人特定的序列密钥，该密钥明确地识别了每一个被确定为来自尼安德特人骨骼提取物的序列。最后在50多位群体遗传学家的共同攻克下，进行绘图和分析。2008年，重建了完整的16565个核苷酸的线粒体DNA。2010年，报告了一份尼安德特人核基因组序列草案。 丹尼索瓦人：尼安德特人的姐妹群体。尼安德特人和丹尼索瓦人之间的杂交，导致了少量古代基因组片段保留在现代人类中。 通过对尼安德特人基因组测序，Pääbo恢复和分析灭绝的晚更新世人类的基因组序列，开创了研究人类进化史的新方法。早期人类的大多数骨骼来自非洲和欧亚大陆的赤道和热带地区，那里保持DNA完整性的条件很差。但是古人类也生活在高纬度地区，那里保存DNA的潜力更大。 如西伯利亚南部的阿尔泰山，虽然没有适合形态学分类的骨骼标本，但是已经发现了人类骨骼的小片，如牙齿和骨骼碎片。Pääbo提取南西伯利亚丹尼索瓦洞穴的一根指骨骨骼当中的DNA，与尼安德特人线粒体DNA相比，来自未知人类的线粒体DNA与现代人类的差异要大得多。 序列的系统发育分析证实了一个惊人的事实，即这是一个独特的人类，被命名为丹尼索瓦人。丹尼索瓦人与现代人类的核基因组的平均差异与尼安德特人相似，但却截然不同，这表明他们是姐妹群体。 现在我们有丰富的基因组数据资源，这些数据来源于在不同地理位置和不同时期发现的古代人类标本，并且数据正在快速积累。 Pääbo从我们最近灭绝的近亲身上获得的古老基因组序列已被广泛用于比较分析，以阐明人口分散和人类适应历史。古人类样本的稀缺限制了基因组序列的可用性，但是Pääbo发现的古人类基因组序列构成了必要框架，来自沉积物和骨骼的不太完整的全基因组序列数据可以在其上绘制。 它帮助我们重构我们的进化史。使得原来所提出的假说能够得到验证，现在的完善模型是：所有现代人都可以一脉相承地追溯到非洲。他的数据揭示了古代现代人、尼安德特人和丹尼索瓦人之间的杂交，导致了少量古代基因组片段保留在现代人类中。 随着人类的进化，不同的种群遭遇了迥然不同的环境挑战——从热带感染性疾病到突如其来的冰期，再到大流行性瘟疫。伴随所有这些挑战而来的是巨大的进化压力，Pääbo的工作为在现代人类中寻找古老的基因变异和研究它们与表型的关系提供了可能性。 一个明显的例子是缺氧途径基因EPAS1，它赋予了在高海拔生存的遗传优势，并在当今的藏族人中发现。现代人特有的突变例如之前我写过语言基因FOXP2，这在现代人中发现的特定突变对人类语言能力的发展非常重要，Pääbo也在小鼠中进行该基因的动物实验。 从医学角度来看，某些疾病在特定的人群中确实更为普遍。按比例来讲，非洲裔美国人致命性心脏病的发病率几乎是欧洲人和南亚裔美国人的两倍，其癌症的发病率也高出10%；与拉丁裔美国人、亚裔美国人或北美原住民相比，欧洲裔美国人更容易死于癌症和心脏病... 制药行业已经开始考虑人群间的遗传差异了。例如，人们普遍认为，一些常规的高血压治疗方法对于非洲裔美国人来说效果并不明显。新的研究表明，人体的化学反应（以及人体对某一药物的反应方式）不仅受特定遗传变异的影响，而且还取决于基因在基因组中出现的频率。 一系列新的研究已经证明，之前“所谓的‘垃圾DNA’是垃圾”的假设是错误的。由于这部分遗传物质的重要性已经被重新评估，科学界对它们的看法也日渐改变，它们因此也慢慢获得了尊重；这些遗传物质的标准术语甚至也随之升级——从“垃圾DNA”变成了“非编码DNA”（noncoding DNA），来自尼安德特人和丹尼索瓦人的基因是否会帮助我们认识更多的非编码DNA？ 越来越多的证据表明，对于我们的祖先来自何处、他们如何适应环境的变化以及我们今天生活的环境如何等诸多问题的探索，都会对我们的健康产生重大的影响，今年的诺贝尔生理学奖的意义也许比我们现在所能看到的更重要。 生命处于一种持续的创造状态。进化永远都不会停止，它就围绕在你的身边，随着我们的发展而不断变化。我们越是了解进化是如何影响基因组成的，就越清楚应该如何更健康地生活。 扩展阅读： 人类基因组计划：Clover青子：人类基因之谜（二）：G值悖论 语言基因FOXP2: 智慧、语言和文字，是否指向人类身上对应的独特基因？ 本文参考：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022