皮肤衰老的根本原因是什么？
皮肤衰老的本质是皮肤细胞的衰老和死亡，引发皮肤细胞生理功能下降的原因有很多，包括光照、化学刺激、慢性炎症、失眠、烟酒、缺血缺氧、缺水和失温等原因。 很多时候，皮肤的衰老是多因素叠加的，并不是单一因素造成的。 皮肤最外层是角质层。皮肤细胞从基底层到顶层迁徙大概需要28天，随着新细胞的生长和顶替，角质层细胞不断脱落，皮肤始终能够保持弹性和光泽，也就是说，正常代谢下，我们的脸每28天就会“换脸”一次。 随着年龄增长，皮肤细胞更新速度逐渐减慢，这可能与内分泌水平有关，也可能与疾病、药物相关。随着死皮细胞推积在皮肤表面，色素沉积，皮肤看起来暗沉、出现老年斑。 年轻的皮肤有密集的胶原蛋白支撑，将皮肤填充起来，显得饱满，而弹力蛋白牵拉皮肤，让皮肤更有弹性，做表情动作的时候较少有皱纹；随着年龄的增长，老年皮肤胶原蛋白变得稀薄和松散，胶原蛋白的生成会减少，皮肤修复胶弹性蛋白的能力也会减弱，从而导致皮肤弹性下降，皱纹多见。 此外，年龄 渐长，真皮毛细血管内的血流量逐渐减少，营养物质不能有效滋养表皮细胞，导致表皮变薄、细胞更新速度减缓、表皮屏障功能降低。这些原因导致水分流失和皮肤干燥。 除了毛囊外，皮肤的附属物还包括皮脂腺、顶泌腺和外分泌腺。这些附属物负责皮肤的几个关键作用，包括损伤后的上皮再生、体温调节和内分泌功能。皮脂腺不仅产生皮脂护肤，还具有抗菌、抗炎作用。 虽然皮脂腺的数量在一生中保持相当稳定，但皮脂腺的大小取决于内分泌微环境——在青春期增大，在 70 岁后变小，这就是青春期容易出汗油腻，而老年期皮肤干燥的原因。绝经后女性的皮脂水平下降，而男性则出现更晚。 我们的皮肤在漫长的岁月中，总会出现细小的伤痕，或者感染和溃疡。对于慢性溃疡，指的是伤口在 3 个月内无法愈合。这可能与患者患有糖尿病、高血压、风湿或脉管炎等疾病有关。虽然皮肤会出现伤痕，但是皮肤的自愈能力也很强，这中间有干细胞和成体细胞的作用。但是，年龄增长后皮肤的修复能力会下降。与年龄相关的愈合缺陷的根本潜在缺陷可能与皮肤干细胞的功能和数量消耗有关，这不仅会削弱组织修复，还会导致皮肤脆弱、萎缩和老化。 与表皮相比，毛囊干细胞不会随着年龄的增长而下降，而是可能会失去功能，从而导致休眠期延长。 另一种皮肤干细胞群，真皮祖细胞，是多能干细胞，可以产生多个细胞谱系，负责产生许多效应分子，包括巢蛋白、纤连蛋白和波形蛋白。随着年龄的增长，这种干细胞群的消耗会导致真皮再生受损。 脂肪细胞干细胞在体内平衡和修复中也发挥着重要作用，并且它们已被证明在小鼠体表的伤口愈合中起到促进作用。 在某种定义上，皮肤是我们人体最大的免疫器官，隔离了外界有菌环境和我们体内稳定环境，并且作为重要屏障，能够清除外来入侵的病原体，这是因为皮肤下有密集的淋巴管和淋巴细胞。 皮肤下有CD8+T细胞、CD4+T细胞、辅助性T细胞、B细胞和巨噬细胞，分别在细胞免疫和体液免疫中起到主要作用。但是在衰老皮肤中，微血管和淋巴管的循环削弱、T 细胞受体多样性的丧失或受损、与年龄相关的朗格汉斯细胞耗竭、免疫抑制性调节性 T 细胞的积累会导致皮肤屏障功能受损，皮肤癌发生风险增加。 为什么老年人容易发生带状疱疹？这是因为老化导致皮肤功能下降，其保护作用减弱和免疫功能障碍。除了慢性感染导致的皮肤缺损成为病原体的入侵渠道，与年龄相关的 VZV 特异性 T 细胞免疫受损，免疫功能障碍也会让潜伏再神经节中的水痘带状疱疹病毒 (VZV) 蠢蠢欲动，导致带状疱疹复发。 β 型人乳头瘤病毒 (HPV) 感染也容易发生在老年人身上。β HPV 的复制与皮肤鳞状细胞癌（SCC）的发生有关。寄生在皮肤干细胞内的人乳头瘤病毒在皮肤受损后修复中，随着干细胞增殖而复制，这些病毒导致皮肤异常增生，甚至失控，最后导致皮肤癌。 在我们出生前，皮肤表面是没有细菌的，但是出生后，我们接触了空气、母乳、衣物，都会在皮肤表面形成菌群。皮肤是多样化生态系统的宿主，除了病毒和真菌外，每平方厘米表面积可容纳多达 100 万个细菌。 通过基因组学分析，皮肤上有四种主要细菌门，即厚壁菌门（包括葡萄球菌）、放线菌门、拟杆菌门和变形菌门，不过分布情况和我们的身体部位有关。 微生物菌群在很大程度上是有益的，甚至可以通过资源竞争和抗菌物的分泌在预防感染方面发挥作用，保护皮肤的健康。但是一些菌群的异常增殖和菌群迁徙也会导致疾病，如特应性皮炎和银屑病。有趣的是，年轻和年老皮肤的微生物群落存在显着差异。例如，在青春期，皮肤上亲脂性细菌的密度随着皮脂水平的增加而增加，而在老年皮肤中则较低。 显然，微生物组、皮肤和免疫系统之间的相互作用具有一种微妙的平衡，随着年龄的增长，一方的功能削弱可能导致“三足鼎立”的现状失衡，比如皮肤屏障破坏、免疫系统功能减弱，就会导致致病菌增殖，引发疾病。微生物组与皮肤恶性肿瘤的发展之间存在着不太明确的关联，但是目前的研究还难以解释。 同龄人，但是皮肤老化程度可能不一样，有的人看上去就比较显老，而有的人即使没有医美辅助，也不显老。这可能与遗传有关联。皮肤老化表型的许多方面（以皮肤皱缩、伤口愈合不良、免疫抑制和感染为例）也会因人而异。 在这些遗传因素中，许多研究将基因组甲基化水平的变化与皮肤老化相关联。很多实验已经支持基因表达高低可能引导了皮肤的老化。 在动物水平，敲低一种促进和维持 DNA 甲基化 (DNMT1) 的酶会导致小鼠系统加速老化。还有证据表明，microRNA miR-377 可能通过 DNMT1 调节基因表达模式，从而促进皮肤细胞死亡并导致皮肤老化，而在早衰小鼠模型中短期循环诱导 OSKM 因子已被证明可以改善衰老表型并延长寿命。 除了紫外线辐射之外，引发皮肤衰老的因素还包括环境污染物、精神压力、营养摄入、烟草、、酒精、温度、睡眠情况等。这些因素，单独或组合，可能有可能以某种方式影响控制皮肤细胞 DNA 转录完整性的表观基因组，从而在基因水平改变细胞，包括皮肤干细胞。 [1] Wurm E M T ,  Longo C ,  Curchin C , et al. In vivo assessment of chronological ageing and photoageing in forearm skin using reflectance confocal microscopy[J]. British Journal of Dermatology, 2012, 167(2):270-279. [2] Russell-Goldman E ,  Murphy G F . The Pathobiology of Skin Aging: New Insights into an Old Dilemma[J]. American Journal Of Pathology, 2020, 190(7). [3] Russell-Goldman E ,  Murphy G F . The Pathobiology of Skin Aging: New Insights into an Old Dilemma[J]. American Journal Of Pathology, 2020, 190(7). [4] Lee K A ,  Robbins P D ,  Camell C D . Intersection of immunometabolism and immunosenescence during aging[J]. Current Opinion in Pharmacology, 2021, 57(Pt A):107-116. [5] Alameda J P , ngel Ramírez, RA García-Fernández, et al. Premature aging and cancer development in transgenic mice lacking functional CYLD[J]. Aging, 2019, 11(1). [6] Alonso L ,  Fuchs E . Stem cells of the skin epithelium[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2003. [7] Zhou H ,  Shi L ,  Ren Y , et al. Applications of Human Skin Microbiota in the Cutaneous Disorders for Ecology-Based Therapy[J]. Frontiers in cellular and infection microbiology, 10:570261.