我们离治愈「阿尔茨海默症」还有多远？
已经有很多优秀博主提供了非常完美的疾病介绍，我就不多说了。从资本市场角度看，一方面投资人给予了具备阿尔茨海默症管线的制药公司AD溢价，比如渤健，另外一方面又持续怀疑各类药物的有效性，所以在不同市场阶段给予折扣……投资人也很矛盾啊，看起来解除AD隐患是人类走向长生不老的康庄大道。从商业模式上来看，AD更像是消费升级需求，类似糖尿病和NASH，因为我们活得越来越长，就会遇到神经退行的问题。 图：美国2000 - 2019疾病的死因变化统计演变 AD不是一个新问题，上世纪末就已经有药品面世，但目前已批准药物数量确实很少，而且普遍药效毒性较大。1998 - 2017年间，仅有3款新药（卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚）和1个复方药物（多奈哌齐 + 美金刚）获批。2020 - 2021，中国GV-971和美国的Aduhelm均在争议中获批。目前已获批的AD药物仅能够减缓记忆衰退，而无法阻止记忆下降或提升记忆，且仅对半数患者短期有效（6 - 12个月），药物副作用明显（呕吐、腹泻、头晕等），据估计不足8%患者服用药物。近年来，随着专利过期，已获批的药物销量逐渐下降。 AD患者在病理、细胞和症状上有清晰的标志：①病理标志：淀粉样蛋白Aβ，Tau蛋白过磷酸化；② 细胞标志：神经元退行，胶质细胞活化；③症状标志：核心表现为渐进性记忆损伤；最终的结局都是患者走向死亡。 随着科学探索的进步，归纳近年来AD药物研发逻辑，如下图所示，一般有如下四类：①清除病理标志（红）；②抑制炎症（黄）（同时清除病理标志Ab）；③增强神经突触可塑性（蓝），同时清除病理标志+抑制炎症；④向核心症状的上游，糖代谢异常等拓展（紫）。 图：2022年在研AD药物管线：143种药物 + 172个临床实验  数据来源：Cummings et al., 2022 Transl Res & Clinic Interv 2021年之前近20年间，各大药企强生、礼来、辉瑞、罗氏在AD药物研发中接连失败，AD药物研发成新药“坟场”。但在攻克AD的道路上，各药企继续前仆后继，目前AD领域药物开发也百花齐放，向上下游拓展。从FDA政策来看，也在释放鼓励信号。 如果我们只看目前已经进入临床三期的药物名单（如下），这一波AD药物的效果揭秘会陆续在今年年中到2027年发生（数据截至2022年1约25日，来源于http://clinicaltrials.gov）：    我理解AD难治的原因还是在于致病机理不清晰、不完整，如果看统计，基本上临床集中在炎症免疫、淀粉样蛋白、突触可塑性和TAU蛋白这四个角度，是否排名靠后的那些机制真的更难验证，或者甚至还有其他的原因能够更好的解释AD的运行，这些都是科学尚未提供完整答案的领域，所以我们还达不到目前可以在特定癌症领域里面的精确度和有效性，我们距离「治愈」可能还有几十年的路要走。 我的同事王冰洁博士 AliceWang@cgcvc.com 提供了大量研究和反馈，对此回答有巨大贡献，也欢迎大家交流。