2020 诺贝尔奖为什么只颁给了发现丙肝病毒的科学家，却不给研制出治愈丙肝药物的人？
2020年的诺贝尔生理与医学奖终于再一次奖给了微生物学·病毒学——   肝炎病毒是一类能够引起肝炎的病毒，根据引起的病毒不同可以分为甲肝、乙肝、丙肝、丁肝和戊肝等。 讲解《肝炎病毒》时，一般会从因肝炎去世的名人引入—— 这两位都是因肝炎而离开人世的著名人物。 实际上引起肝炎的病毒中，在治疗方法突破以前，真正严重危害健康的是乙型肝炎和丙型肝炎。 甲肝是粪-口途径传播的小RNA病毒。 乙肝和丙肝主要通过血液传播，丁肝是乙肝的“寄生病毒”。 戊肝传播途径类似甲肝。  乙肝和丙肝致命的原因是这两种都可以引起慢性化，其中丙肝的慢性化率还要高于乙肝。 慢性肝炎会导致肝硬化，最后导致肝细胞癌，也就是肝癌，而这是致命的。 说到肝炎病毒，首先关注的自然是乙肝病毒和甲肝病毒。 其中我国乙肝的年发病人数在10万例左右，是名副其实的乙肝大国。 乙肝病毒（HBV）的发现源于1965年，Blumberg发现了澳大利亚抗原[1]，也就是澳大利亚土著人血清中存在与肝炎相关的抗原成分，之后被证实就是乙肝的表面抗原（HBsAg），也是目前疫苗的主要成分。而Blumberg也因此在和揭示库鲁病（食人族）的传播方式的Carleton Gajdusek分享1976年生理和医学奖。 而1973年，甲肝病毒（HAV）由美国NIH的Feinstone通过免疫电镜技术鉴定出来[2]。 在两种肝炎病毒已经被发现的情况下，在美国NIH血库工作的Harvey J. Alter发现，除去乙肝病毒的血液输入受血者之后，还是有一些人会患上肝炎，而且这类人检测不出来甲肝和乙肝的成分。谨慎起见，这种肝炎就被称为“非甲非乙型肝炎”（nonA, nonB heptitis），而且这种传播是肠道外的（不是甲肝的粪口途径），所以全称是肠道外传播的非甲非乙型肝炎（parenterally transmitted nonA, nonB heptitis，PT-NANB）[3]。这种血液注射到黑猩猩体内也能引起黑猩猩的肝炎，并且已经能确定病原体是一种病毒，但是却一直拿不到病毒。 丙肝病毒的确定是分子生物学鉴定新病原体上的重大突破。 1989年，Michael Houghton研究组在Science上发表了两篇背靠背的文章[4][5]。 其中第一作者Choo QL的文章从实验感染了非甲非乙型肝炎的黑猩猩血液中获得了病毒的cDNA克隆，测定了其70%的序列，再利用已有的序列表达的蛋白检测到了体内的抗体，最终获得了全基因组序列。 这也是第一次明确了多年来不能确定的肝炎病毒的基因组。   知道了基因组就有了了解病毒的钥匙，HCV现在分类上属于黄病毒科（Flaviviridae），名字来源于黄热病毒，现在登革病毒、寨卡病毒、乙型脑炎都是这个科的，也就是说基因组、编码蛋白都比较类似。 不过知道了基因组并还不能确定就是这个病毒引起了肝炎，而这一环就是Charles M. Rice补上的。 鉴于HCV基因组的多变性，Rice教授[6]利用技术构建了编码病毒基因的cDNA，确定病毒非编码区的核酸结构，在体外转录病毒的RNA，之后注射入黑猩猩肝脏内，可以直接引起肝炎。最后一环补上。 在这些研究的基础上，通过HCV抗体检测，就可以鉴定出来哪些血液是污染了HCV的，从血库中剔除就可以大大减少通过输血传播的病例。 不过和HIV的筛查一样，抗体是有一定滞后的，所以后来又有HCV核酸筛查，不过这是后话。   HCV的疫苗至今进展不大。 HCV的变异性非常大，在患者体内存在的病毒种类十分之多，所以有“准种”的说法，即患者体内的HCV类别可能有N种，这样的病毒免疫系统没办法进行识别清除，也因此决定了疫苗的研发难度。 HCV被称为Ghost virus，就是其强大的逃逸免疫系统的能力，要知道这可是RNA病毒，不是逆转录病毒或者DNA病毒，没有整合的能力，但是却能慢性化。   所以筛查血源虽然可以从源头减少或阻断传播途径，但是并不能减轻已经感染HCV人群的痛苦，这还需要有药物。 而这又是在Rice教授建立的HCV cDNA系统之上的，HCV到目前为止，实验室还是不能培养，仍然是通过转染RNA的方式获得病毒。但是这个系统足够用于筛选药物了。 直接针对病毒的药物被称为DAA，也就是直接抗病毒的药物。针对HCV的有NS4A、NS5A和NS5B的靶向药。 索非布韦（Sofosbuvir），这个“神药”，多年前曾经介绍过：为什么没有像抗生素对抗细菌一样有效的抗病毒药物？。而这个药物就来自于Pharmasset，在被吉利德收购之后，吉利德就一飞冲天，现在川普总统使用的瑞德西韦也是这家公司的。 索非布韦就是用HCV的体外培养体系进行筛选得到药物前体，之后进行结构改进提高了药物吸收和靶器官靶向率的成药。索非布韦的出现，让HCV感染基本直接可以治愈，这种疗法在我国上市之后，聚乙二醇-干扰素/利巴韦林的传统治疗方式就显得很鸡肋（不过价格相对亲民），不过这个药并不便宜，现在临床上用的主要是吉三代（丙通沙）和吉四代。 天猫上，丙通沙去年一盒28片超过2W，现在基本上不到5K。 虽然价格已经降了一些了，但是还是不便宜。 尚不能“普惠众生”，不过作为吉利德的金蛋鹅，可能专利过期前不会有很大改变。 从一种看不见摸不着的病原体，到能够彻底治愈。 HCV的发现和临床问题解决可以称得上是病毒学历史上的华章。 诺贝尔奖当之无愧！  但随着HCV感染临床问题的解决，也有越来越多的研究人员，尤其是临床的一线人员认为HCV疫苗的研制已经无足轻重。 但是如果希望这种病毒的疫苗能够获得突破，还需要不断的基础投入，这也是为未来其他变异度高的病原体疫苗的研制提供经验、刷副本的机会。 只从临床角度看待科研方向，可能会有点狭隘。 比如冠状病毒很多的基础研究是从鼠肝炎病毒（MHV）开始的，而人群之间传播的普通冠状病毒因为不引起重大疾病而并不受重视，但是经历了SARS、MERS和COVID-19的我们是不是应该学到点什么呢？ 随着HCV临床问题的解决，国内很多HCV研究组也面临着重大抉择——是继续从事HCV研究？【经费支持肯定会缩减】还是调换研究方向？【本人所知的，很多HCV研究组的研究课题开始转向虫媒黄病毒了】。  不过，HCV疫苗的基础问题并未得到解决。  这也是美国NIH目前重点资助的研发方向。 