真菌、细菌、病毒区别是什么，哪一个对人类的威胁较大？
首发于知乎专栏  —————————————— 流感，一个终年不散的恶魔，每年冬天都会带走一些抵抗力过强或免疫力低下的人。历史上的1918西班牙大流感带走的人数，远远超过同期的第一次世界大战。但是目前我们能够对付这个恶魔的手段却极为有限。 是，我们是有疫苗，可是疫苗针对的是预测出来今年冬天可能会流行的3~4个毒株，要是宝贝压错了呢？ 其次，这个疫苗是灭活疫苗，基本上只能管当年的冬天。所以，如果要使疫苗发挥最大的作用，那就需要每年打一次，对，没看错，每年打一次。 是，我们之前有金刚烷胺，但是基本上，目前流行的毒株，全部耐药。 是，我们有达菲。这是神经氨酸酶抑制剂，也就是流感病毒离开感染细胞的时候，是需要病毒表面一个酶，也就是神经氨酸酶/NA切割一下，这样病毒才能离开这个细胞进而去感染别的细胞，但是达菲不便宜，其次服用的时间比较长。 今天，或者说不远的将来，我们就要有一把针对流感的利剑了。 这就是今天要介绍的： Baloxavir Marboxil 巴洛沙韦。【商品名XofluzaTM; baloxavir】 说这个药之前需要稍微提一下流感病毒的复制过程。 流感病毒是分节段的单负链RNA病毒，也就是病毒的基因组不止一条（7~8条），但每一条基因组都是跟mRNA反向互补的。所以，病毒要通过一定的策略，才能利用宿主的蛋白质翻译系统翻译出病毒的蛋白。 (1) 病毒的负链基因组不是裸露的RNA，而是由病毒蛋白包裹着的，这些蛋白包括病毒的核衣壳蛋白NP、病毒的RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）复合体: PA-PB1-PB2； (2) 病毒的RdRp复合体: PA-PB1-PB2在病毒的每条基因组的末端有一个；复合体具有核酸内切酶的活性，通过将宿主细胞的mRNA前端（5‘端）的m7Cap（帽子结构）切割下来10-20nt左右的核苷，并且作为病毒基因组转录出病毒mRNA的引物，这样就可以把病毒的mRNA转录出来了； 这个过程就叫做Cap-snatching，也就病毒抢夺宿主mRNA帽子的过程。 这个过程也就是今天说的主角——Baloxavir Marboxil——作用的靶标。 所以，Baloxavir Marboxil可以直接抑制病毒合成mRNA，进而阻断病毒的复制。 —————————— 在制药公司的体外实验中，将病毒滴度抑制90%（EC 90）的浓度，对甲型流感是0.46–0.98 nmol/L，对乙型流感是2.21–6.48 nmol/L，基本上都是纳摩尔级别，是非常低的一个浓度，也说明这个药的药效非常高。 用临床分离株或者实验室培养株进行的小鼠实验中，一剂次（5-50mg/kg，一天内两次），相比达菲（临床使用等剂量：5mg/kg，每天两次，连续5天）可以显著改善动物的病死率。此外，相比达菲，病毒的滴度也显著下降，并存在剂量依赖性。并且，即便在致死性剂量攻击的小鼠中，哪怕延迟至24-96小时再给药，Baloxavir Marboxil的疗效也是非常显著的。 但如果甲型或乙型流感病毒PA蛋白上存在I38T突变的话（Baloxavir Marboxil的结合位点），那病毒对该药的敏感性会下降100倍。 —————— 药代动力学实验： 正常成人空腹状态下，口服一剂次40mg，血浆浓度（C max，血药峰值）都在检测限以下，这个药本身会迅速水解成其活性成分——S-033447，而后者的血药峰值的中位时间在4h左右。 进食会影响药物的吸收，但没有具体的推荐信息。 S-033447被蛋白高度结合，并具有大的表观分布容积（494-655 L）。 S-033447主要由UGT1A3代谢为葡糖醛酸结合物，随后被CYP3A代谢形成亚砜 Baloxavir主要通过胆汁排泄消除。 单次服用放射性标记的Baloxavir（40 mg）后，在健康受试者中，这种药物80％在粪便中被回收，15％被尿液中的尿液收回。所以估计S-033447平均消除半衰期是96小时。 研究表明需要根据体重来调整剂量。 这个药目前已经在日本得到了审批上市，目前也得到美国FDA的优先审批资格。 巴洛沙韦 商品名 Xofluza 化合物编码compound code S-033188/S-033447 是由日本盐野义制药（Shionogi Co）发现，并由其与罗氏（Roche）共同开发的一种针对甲型、乙型流感病毒的新药。 目前在美国正处于III期临床，并已于2018.2.23在日本上市。 在日本推荐的用法是：甲型或乙型流感感染，在出现症状后尽早单剂次口服，成人和12岁以上儿童40或80mg，12岁以下儿童则为10、20或40mg。。 ———————— 临床实验 ———————— &quot;">A Study of S-033188 (Baloxavir Marboxil) Compared With Placebo or Oseltamivirin Otherwise Healthy Patients WithInfluenza (CAPSTONE 1) ———————— 临床试验CAPSTONE-1结果表明Baloxavir Marboxil可在一天内有效杀灭流感病毒，比其他流感药物药快的多，比如奥司他韦（Tamiflu，达菲），通常需要72小时。 CAPSTONE-1是一项随机，双盲，平行，多中心，安慰剂和主动对照研究，招募了1,436名被诊断患有流感的无其他症状的健康患者。 20-64岁的患者根据体重以2：1：2的比例随机分配接受单次1次口服剂量40或80毫克的Baloxavir Marboxil或安慰剂，或75毫克 BID的奥司他韦，为期5天。 12-19岁的患者以2：1的比例随机分配接受单剂量的Baloxavir Marboxil或安慰剂。 体重不足80公斤的人服用40毫克Baloxavir Marboxil，体重超过80公斤的人服用80毫克。 符合条件的患者需要保持其他健康状态，无症状的流感定义为腋窝温度至少为38°C，并且至少有1种呼吸道症状和1种全身症状，且症状出现后不超过48小时。 ———— 研究人员监测了从基线到病毒复制的停止时间和退烧的时间以及恢复到流感前的健康状况的全程病毒滴度变化。 在第1、2和4天，Baloxavir Marboxil组中确定流感阳性的患者百分比显着低于奥司他韦组。此外，在使用奥司他韦治疗的患者中，病毒停止释放的时间为72h，而接受安慰剂治疗的患者则为96小时，而Baloxavir Marboxil组治疗后24小时停止释放病毒，病毒停止释放的时间显著减少【24 vs. 96 h， p＜0.0001；(24 vs. 72 h，p＜0.0001】。 与安慰剂组相比，Baloxavir marboxil受者的退烧明显更快，24.5小时相比42小时【JapicCTI-153090，n=400；28.9–33.4 vs. 45.3 h; p＜0.0001】。而更重要的终点——恢复流感前健康状态的时间，接受Baloxavir Marboxil的患者为129.2小时，安慰剂组患者为168.8小时，相差近40小时。该抑制剂在临界特质分析系统（TTAS）中显著优于安慰剂，平均为53.7小时，而安慰剂组为80.2小时【53.7 vs. 80.2 h; p＜0.0001】。 总体而言，与安慰剂（24.6％）或奥司他韦（24.8％）相比，Baloxavir marboxil的耐受性良好，总体不良反应发生率（20.7％）较低，与奥司他韦相比，治疗相关不良反应发生率显著降低。 在Baloxavir marboxil和奥司他韦组之间TTAS发现差别不大，然而，在重要的病毒学终点上Baloxavir marboxil组显著优于安慰剂或奥司他韦。虽然临床上发现类似，但Baloxavir marboxil的病毒学检查结果要好得多。 根据CAPSTONE-1的结果，Shionogi计划在美国进行新药申请New Drug Application (NDA)。 ———————— 不良反应： 在CAPSTONE-1试验中，一般服用单剂量的Baloxavir在甲型或乙型流感感染的成人和 12岁以上儿童中耐受性良好。 Baloxavir接受患者中报告了20.7％的不良事件（AEs）；安慰剂接受患者中报告了24.6％的；奥司他韦接受患者中报告了24.8％的。所以Baloxavir接受患者因为治疗报告的AE要更少（p = 0.0088）。 至于副作用，约5.4%的成人和12岁以上儿童，或者3.8%的12岁以下儿童报告了不良反应，最常见的不良反应是腹泻（＜1%），其他的还有头痛和转氨酶（ALT、AST）升高。 ———————— 另一项全球第三阶段CAPSTONE-2研究，目前正在针对流感相关并发症高风险的个体进行研究。 Baloxavir marboxil的非临床研究还证明其抗病毒谱，不仅包括季节性的流感病毒株，还包括奥司他韦抗性流感病毒株和禽流感病毒株。 Baloxavir Marboxil Demonstrates Positive Phase 3 Influenza Results 具有Cap-snatching的病毒不仅仅是流感，还包括大多数的负链RNA病毒。所以，这个药可能有潜力作用于其他负链RNA病毒，比如各种布尼亚病毒，沙粒病毒等等。相关病毒可以参考专栏收录的其他文章。 病毒性出血热 之 “蜱虫病”病原体 拉沙热与拉沙病毒 Vigorous Cooler：病毒性出血热 之 克里米亚-刚果出血热 病毒性脑炎/出血热 之 裂谷热 病毒性出血热/脑炎 之 奥罗普切热  参考文献： [1] PLoS Pathog. 2017 May ;13(5); [2] Drugs 2018 Apr ;78(6); [3] Sci Rep 2018 Jun 25 ;8(1); [4] PLoS Pathog. 2010 Sep 16 ;6(9); [5] ACS Med Chem Lett 2015 Aug 13 ;6(8); [6] Mol. Cell 2015 Mar 05 ;57(5). Cryo-EMstructure of influenza virus RNA polymerase complex at 4.3 Å resolution. [7] Nature 2014 Dec 18 ;516(7531). Structureof influenza A polymerase bound to the viral RNA promoter. [8] Nature 2014 Dec 18 ;516(7531). Structuralinsight into cap-snatching and RNA synthesis by influenza polymerase. [9] Nature 2009 Apr 16 ;458(7240). Thecap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PAsubunit. [10] PLoS Pathog. 2016 06 ;12(6) [11] Cell 2015 Jun 04 ;161(6). StructuralInsights into Bunyavirus Replication and Its Regulation by the vRNA Promoter. 如需转载本文，请联系作者并沟通付费事宜。私自转载，作者保留追责权利