我们离治愈「阿尔茨海默症」还有多远？
阿尔茨海默症（Alzheimer’S Disease，AD），也就是我们俗称的老年痴呆，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。 研究显示，随着人类预期寿命的增加，全球每3秒就有约一人患AD，预计到2050年全球AD患者将达1.5亿[1]，因此，AD成为人类亟待解决的医学问题和社会问题。 目前已知AD的两大病理特征：β-淀粉样蛋白（Amyloid β，简称 Aβ）沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）[2,3]，但是至今仍未能阐明AD的病因和发病机制。 关于AD的发病，可能有以下几个因素： 目前AD药物研发情况 AD发病机制的复杂使得其新药研发几乎成为了医学领域的一个死角，多年来都没有新药获批，至今也没有能够彻底治愈的药物出现。国内GV-971的上市虽然一定程度填补了国产药物的空白，但是从全球来看，AD的新药研发仍然严峻。 目前最常用来控制疾病症状的药物有两大类[3]： 1. 胆碱酯酶抑制剂（ChEIs） 主要包括三种：多奈哌齐，卡巴拉汀，加兰他敏。它们用于治疗轻、中度AD、改善认知功能和日常生活能力的疗效确切。它们的主要区别在于药代动力学特征（多奈哌齐的半衰期比其他药物长得多，每天服用一次）和剂型(卡巴拉汀可作为连续释放透皮贴剂使用)，但总体疗效不同。通过评估认知表现和整体功能的分析，证实了它们对AD的症状缓解益处。然而，在最新研究中发现，该类药物对长期疾病进展没有影响。现有已有数据不支持在轻度AD中使用ChEIs。事实上，有研究发现，在早期临床阶段，ChEI可能会使认知功能恶化。 2. 兴奋性氨基酸受体（NMDA）拮抗剂 美金刚于2003年由FDA批准上市，是一种非竞争性的NMDA受体调节剂，它可以抑制谷氨酸介导的神经毒性，这种毒性是在AD过程中神经元死亡时产生的，尽管其确切的作用机制尚不清楚。其可治疗中、重度AD患者，可改善患者的认知功能、全面能力、日常生活能力。然而，与ChEI一样，药物对长期疾病进展无影响。对于轻度至中度的AD患者，疗效甚微，因此不建议将本药开给轻度AD患者。 下面两张表格显示了已终止于3期临床试验的AD疾病修饰药物（不包括ChEI和美金刚试验）和正开始3期临床试验的AD疾病修饰药物 （数据截止于2019年9月文章 on line 之前）[3]。 目前全球各大公司的研发几乎都围绕“β-淀粉样蛋白假说”和“Tau蛋白假说”这两个理论基础进行通路开发，但由于失败案例实在太多，使得研究的重点已转移到具有阳性诊断生物标志物的临床前期人群。同时，淀粉样蛋白假说受到挑战，2019年抗淀粉样蛋白3期临床试验数量明显减少。 1期和2期试验的靶点多种多样，趋势显示1期和2期试验的神经保护和抗神经炎症靶点增加。慢性进展性疾病通常需要两种或两种以上的药物来有效地减缓疾病的进展。 因此，在未来，或许可以合理地进行多靶点联合作用，即通过抗淀粉样蛋白和抗tau蛋白作用、神经递质修饰、抗神经炎症和神经保护作用以及认知增强等治疗AD。 如何预防阿尔茨海默症？ 阿尔茨海默患者的福音！氨基酸能帮助阿尔茨海默患者恢复记忆吗？近日，在《Cell Metabolism》发表的一项最新研究证明了这一观点[4,5]。 法国疾病神经退化实验室 (CNRS / CEA /巴黎萨克勒大学)和法国波尔多大学 (INSERM /波尔多大学)的科学家们表明，代谢途径在阿尔茨海默氏病的记忆问题中起决定性作用。研究还表明，在患有阿尔茨海默氏病的小鼠模型中，给予特定的氨基酸作为营养补充，可以恢复早期受影响的空间记忆。 大脑消耗了我们身体可利用的大部分能量。为了正常工作，神经元和周围的细胞，特别是星形胶质细胞必须协同工作。早期阿尔茨海默病的特征是这种能量代谢的减少，但直到现在我们还不知道这种缺陷是否直接导致了阿尔茨海默病的认知症状。 研究发现，在阿尔茨海默氏病小鼠模型中，星形胶质细胞对葡萄糖的使用减少会降低L-丝氨酸的产生。这种氨基酸主要是由这些脑细胞产生的，在病人体内其生物合成途径发生了改变。L-丝氨酸是D-丝氨酸的前体，已知能刺激NMDA受体，对大脑功能和记忆建立至关重要。因此，通过产生较少的L-丝氨酸，星形胶质细胞会导致这些受体的活性降低，从而改变神经元可塑性和相关的记忆能力。 研究人员表示，通过提供营养的L-丝氨酸可以恢复小鼠的记忆功能。随着L-丝氨酸在记忆障碍中作用的确定和营养补充的实验效果，对开发新治疗方案将有帮助，以对抗阿尔茨海默病和其他显示代谢缺陷的疾病的早期症状，如帕金森氏症和亨廷顿氏症。由于L-丝氨酸是一种营养补充剂，该化合物应该可以通过临床对照试验在人体中的严格测试。 丝氨酸（Serine）是组成蛋白质的一种非必需氨基酸，富含于蛋类、瘦肉等，人体亦可从甘氨酸中合成丝氨酸。丝氨酸在医药上有着广泛用途。丝氨酸可促进脂肪和脂肪酸的新陈代谢，有助于维持免疫系统。 根据以上研究结果和相关文章的报道，在日常生活中，通过以下饮食，这或许可以帮助我们预防AD的发生[6]：  撰文 | Blingbling 制版 | Matteo 参考资料： 1. Prince M. World Alzheimer Report 2015.Alzheimer’s Disease International, 2015. 2. Alzheimer's Disease: Pathogenesis, Diagnostics, and Therapeutics. Int J Nanomedicine, 2019, 14, 5541-5554. DOI: 10.2147/IJN.S200490 3. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell, 2019, 179(2), 312-339. DOI: 10.1016/j.cell.2019.09.001 4. https://www.sciencedaily.com/releases/2020/03/200303113357.htm 5. Impairment of Glycolysis-Derived l-Serine Production in Astrocytes Contributes to Cognitive Deficits in Alzheimer’s Disease. Cell Metabolism, 2020; 31 (3): 503. DOI: 10.1016/j.cmet.2020.02.004 6. Cognitive symptoms of Alzheimer’s disease: clinical management and prevention. BMJ, 2019; 367. DOI: 10.1136/bmj.l6217