阿尔茨海默氏症是如何诊断的？怎样判断自己是否有罹患该病的风险？
目前对阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）还缺乏有效逆转的手段，早发现、早干预是延缓疾病发展最有效的环节。 中国 AD 老人从出现症状到首次确诊的平均时间在 1 年以上，67% 在确诊时为中重度 AD，已错过最佳干预阶段[1]。2011 年，美国国家衰老研究所（NIA）和阿尔茨海默病学会（AA）发布的最新诊断标准（简称 NIA-AA 标准），将 AD 分为无症状临床前 AD 阶段（长达 20 年左右）、痴呆前有症状阶段（10年左右）和痴呆阶段。也就是说，在出现明显临床症状前，往往已经历了 20 年左右的无症状期。对无症状者的早期识别和干预，可延缓发病时间，降低发病概率。 AD 的常规诊断方式包括：询问病史、神经科查体、神经心理评估测试和核磁共振成像（MRI）等。前三者对无症状期的诊断作用不大；MRI 则主要用于诊断脑萎缩和脑血管病变，对于无症状期 AD 的诊断特异性不强，无法显示早期大脑病变。 NIA-AA 标准已将生物标志物纳入 AD 的诊断标准[2]，包括体液检查和影像学检查两大类。其中，体液包括血液、尿液和脑脊液；影像学手段包括正电子发射计算机断层成像（PET-CT）和 MRI 等。 脑脊液和结合 PET-CT 的蛋白示踪剂等生物标志物检查的进展相对较多，下文将重点介绍。 这是一种有创性检查，通过腰椎穿刺，从脊椎骨间隙抽取一定量的脑脊液并检测。AD 老人脑脊液中的 Aβ42（AD脑常见的病理变化之一）水平明显低于正常人，小于 550pg/ml；而 tau蛋白水平明显高于正常人，一般大于 375pg/ml。联合检测脑脊液的 Aβ42 和 tau 水平能诊断无症状 AD，准确率可达 90% 左右[3]。 《中国痴呆与认知障碍诊治指南》根据国际趋势积极提倡脑脊液检查[4]，但它在 AD 诊断中的作用还未被医生和患者广泛接受。这是因为，腰椎穿刺是有创伤的，人们比较恐惧，且认为只有得了重病才要做“腰穿”，还没有痴呆表现者很难接受。目前，国内一些医学院校的教学医院都可检测 Aβ 和 tau，但检测方法还没有统一。 通过向体内注入带有放射性的蛋白示踪剂，使其与脑内的 Aβ 或 tau 蛋白结合，再利用 PET-CT 成像，进而“追踪”到致病蛋白。两者有所不同：Aβ 蛋白示踪剂有助于确诊 AD，但不能对疾病进行分期；而tau 示踪剂可显示脑内 tau 蛋白的数量和分布，进而判断 AD 所处阶段。 2018 年， NIA-AA 强调了 PET-Aβ 和 PET-tau 的重要性，指出当两个检测结果同时为阳性时，可确诊 AD[5]。但这两种蛋白能否在极早期发现 AD 的改变以及准确率如何，还有待进一步大样本研究[6]。 目前，Aβ 蛋白示踪剂已获美国FDA批准用于临床诊断，在美国、日本和欧洲上市；tau 蛋白示踪剂处于临床研究阶段。在国内，上海瑞金医院和上海药物研究所已获批使用 Aβ蛋白示踪剂用于科研；我国自主研发的一种 tau 蛋白示踪剂即将结束 Ⅰ 期临床试验。但还没有一种蛋白示踪剂获批用于临床诊断。 脑脊液和 PET-CT 蛋白示踪剂检测虽然准确率高，但不够便捷，费用也较昂贵。很多研究人员在努力探索利用血液、唾液、MRI 等方法早期诊断AD。 总结来说，AD的早期诊断是非常困难的，相对而言，PET-Aβ/PET-tau 以及脑脊液 Aβ 和 tau 的检测是最有前景的早期检测工具。但 PET 检查价格昂贵，要在临床普及较困难；脑脊液检查可行性更高，在发达国家的一些痴呆门诊会常规进行，但国人对其比较抗拒。而何时要做脑脊液早期筛查，具体时间也没有定论，还需进一步研究证实。 参考文献 [1]彭丹涛.阿尔茨海默病诊治进展[J].中华老年医学杂志 28, 91-92, doi:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2009.02.028 (2009). [2]Jack, C. R., Jr. et al.Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease[J].Alzheimers Dement 7, 257-262, doi:10.1016/j.jalz.2011.03.004 (2011). [3]Mulder, C. et al.Amyloid-beta(1-42), total tau, and phosphorylated tau as cerebrospinal fluid biomarkers for the diagnosis of Alzheimer disease[J].Clin Chem 56, 248-253, doi:10.1373/clinchem.2009.130518 (2010). [4]贾建平 et al.中国痴呆与认知障碍诊治指南(二):痴呆分型及诊断标准[J].中华医学杂志 91, 651-655, doi:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2011.10.002 (2011). [5]Jack, C. R., Jr. et al.NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease[J].Alzheimers Dement 14, 535-562, doi:10.1016/j.jalz.2018.02.018 (2018). [6]Saint-Aubert, L. et al.Tau PET imaging: present and future directions[J].Mol Neurodegener 12, 19, doi:10.1186/s13024-017-0162-3 (2017). [7]Mayeux, R. & Schupf, N.Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease: plasma Abeta40 and Abeta42, and genetic variants[J].Neurobiol Aging 32 Suppl 1, S10-19, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2011.09.004 (2011). [8]Bermejo-Pareja F, Antequera D, Vargas T, Molina J. A. & Carro E.Saliva levels of Abeta1-42 as potential biomarker of Alzheimer's disease: a pilot study[J].BMC Neurol 10, 108, doi:10.1186/1471-2377-10-108 (2010). [9]Babiloni, C. et al.Hippocampal volume and cortical sources of EEG alpha rhythms in mild cognitive impairment and Alzheimer disease[J].Neuroimage 44, 123-135, doi:10.1016/j.neuroimage.2008.08.005 (2009). [10]赵江民 & 詹青.MRI早期诊断阿尔茨海默病的研究进展[J].神经病学与神经康复学杂志 12, 47-51, doi:10.12022/jnnr.2016-0015 (2016).