你认为超有用的抗衰老方法是什么？
皮肤老化是身体其他部位发生的细胞和分子老化过程的外在表现。这些过程统称为衰老标志，是一系列基本的健康维持机制，但随着时间的推移而失效。细胞衰老是研究最多的衰老标志之一。衰老细胞随着时间而积累，是衰老过程的主要驱动力。在此，我们讨论了在皮肤老化背景下对细胞衰老的影响，并讨论了通过靶向清除衰老细胞(senolytics)或改变(senomorphics)细胞衰老表型的干预措施。我们讨论了目前正在研究的针对全身衰老的血清治疗策略，这些策略可能对皮肤健康带来好处。接下来，我们讨论一个新发现的老化标志，mRNA处理失调，可以用于senomorphics治疗方案。最后，我们强调了一种新的操纵和干扰mRNA加工的方式，寡核苷酸治疗。新兴的抗衰老疗法领域将彻底改变我们看待和治疗皮肤老化的方式，而现在，抗衰老疗法可能成为一种新的护肤干预手段。 衰老细胞:细胞衰老的重要原因 系统细胞老化的发生是由于一些基本的健康维护机制失效，这些机制统称为衰老的标志。他们是一组相互关联的细胞过程，决定器官和系统的年龄。衰老的标志之一是细胞衰老。衰老细胞是活的，代谢活跃，但不增殖。重要的是，它们表现出了与原生同类不同的功能。在这些新特征中，主要的是衰老相关分泌表型(SASP)的分泌，是促炎症细胞因子和组织重塑蛋白的集合。在年轻和健康的组织中，衰老细胞及其相关的SASP在正常生物学中具有重要的作用，如伤口愈合、癌症预防和胚胎发育；在衰老系统中，即使是少量的衰老细胞及其相关的SASP反应未被清除，也会导致具有衰老特征的组织和器官发生深刻的变化。选择性消融转基因动物模型中的衰老细胞表明，去除衰老细胞能够延缓几种与年龄相关的疾病。随后的研究表明，在动物模型中，去除衰老细胞可以改善肾脏、心脏、运动和认知功能。因此，衰老细胞构成了一种易于处理的新靶点，旨在减轻衰老表型。 皮肤老化背景下的衰老 衰老作用于皮肤，就像作用于其他器官一样。阳光照射引起的DNA损伤会导致衰老外观特征，暴露于污染物和其他有害化学物质会导致表观遗传变化。细胞通讯障碍引起的炎症可导致皮肤变红、细胞外基质改变和炎症浸润。干细胞衰竭也意味着皮肤组织可能失去再生和分化的能力。衰老细胞聚集在表皮和真皮细胞，以及真皮下脂肪组织贮藏库(图1)，就像它们在所有组织和器官中所做的那样。 SASP的分泌还可能导致异常的组织重塑和细胞外基质功能障碍，导致胶原成分和结构的改变，以及弹性蛋白的破坏，炎症浸润，纤维化改变和脂肪组织萎缩。总的来说，这些现象导致了与衰老相关的审美特征变化，包括皱纹、色素沉着变化、皮肤变薄和底层皮肤亚结构恶化。因此，去除或恢复衰老细胞有可能消除SASP的负面影响，使得细胞外基质正常化，新的脂肪细胞重新分化，减少炎症，修复皮肤亚结构(图2)。旨在减少老化皮肤中衰老细胞负担的干预措施可以通过局部递送的方式，治疗皮肤的最外层，以改善色素沉着变化和表面皮肤质量。如果注射到真皮或脂肪组织，则能够对皮肤亚结构有积极的影响。 Senolytics和senomorphics:去除衰老细胞的方法 有两种基本的方法来去除衰老细胞。一种是senolytic方法，使衰老细胞被选择性地杀死；另一种是senomorphic方法，使他们恢复活力。这两种方法都有各自的优点和缺点。senomorphic方法可能需要反复治疗以保持其更新状态，也会保留一些年龄特征，就像宿主中存在的非衰老细胞一样。然而，senolytic方法可能没有考虑到衰老细胞中的某些亚型，其中一些亚型可能是有益的。通过选择性凋亡去除衰老细胞可能会对这些亚型不加区分。细胞死亡时释放的坏死因子和其他细胞信号与促炎介质和免疫反应相关，也可能引起组织损伤，促进疾病的发病机制。此外，一些疾病的可能涉及组织缺乏细的，无法接受细胞移除。因此，在任何特定情况下选择最合适的抗衰治疗方式很可能取决于治疗目的。表1给出了潜在的senolytic和senomorphic治疗方案。 去除或恢复衰老细胞的新模式 迄今为止，大多数抗衰老治疗方法都是基于小分子候选药物。然而，有一些新兴的靶向衰老细胞的方法。这些方法包括利用免疫系统清除衰老细胞。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR - T疗法)已经成为一种新的潜力方法来清除衰老细胞。例如，在动物模型中，尿激酶型纤溶酶原激活物受体工程的CAR-T细胞已经被证明可以逆转衰老相关的病理变化。其他的方法包括利用蛋白质水解-靶向嵌合体，通过这种方法，通过靶点的配体与E3泛素连接酶结合，从而实现靶点的蛋白水解降解。在培养细胞和动物模型中，一种针对BRD4的促溶靶向嵌合体显示出良好的溶酶活性。其他方法针对衰老细胞的独特特性进行改变。衰老细胞的其中一个特性是溶酶体-半乳糖苷酶水平很高。已知具有senolytic或senomorphic的药物可以被半乳糖修饰，因此可以用来生产前药，只在衰老细胞中被加工成活性形式。 靶向RNA加工的senomorphic效应 RNA加工是一个基因产生多个mRNA所必需的一系列事件的集合，这一过程被称为选择性剪接(alternative splicing, AS)。AS是避免细胞衰老所必需的适应性转录组的先决条件。在任何给定的情况下，哪一种替代RNA被表达，是通过一组称为剪接因子的蛋白质的组合所决定的。AS调节失调已成为一种新的、治疗上易于处理的方式。在体外和体内，对其的破坏与细胞衰老和衰老结果有关。剪接因子的表达随着年龄的增长而下降，这是AKT和ERK信号通路及其效应基因FOXO1和ETV6重复的结果。通过遗传或小分子手段来改变剪接因子的表达，并恢复更年轻的剪接模式，是一种很有前途的senomorphic策略。剪接因子的表达可以通过自然发生的小分子如poly -nols、气体传递素硫化氢的供体或通过抑制其上游的负调节因子AKT和ERK来恢复。这些干预导致衰老细胞的“返老还童”和SASP衰减。而是否能重建端粒和恢复细胞周期，则进一步取决于干预措施。重要的是，这些干预措施不需要每天应用来逆转衰老; 结果显示，在初始治疗4周后，多酚治疗对人原代真皮成纤维细胞的衰老细胞负荷产生了可测量的影响。而H2S供体治疗能够延缓人内皮细胞模型的衰老，这增加了其在皮肤老化表型调节应用中的可能性。 寡核苷酸疗法:细胞衰老的未来精准医学 目前可用的大多数衰老治疗候选药物都有潜在的脱靶效应。对p53、JAK-STAT、ATM或AKT等信号通路的调控除了会对预期的下游靶点产生影响外，还会对其他许多下游靶点产生影响。同样，小分子如非瑟酮、达沙替尼或地高辛可能对其他细胞类型或器官系统产生不可预见的影响。我们发现的断裂剪接在细胞衰老中的关键作用，以非常精确的方式针对单个剪接事件，这可能会让我们在未来精确定位和瞄准导致细胞衰老的确切分子原因。剪接模式可以通过使用剪接开关寡核苷酸生物制剂来修改，它与定义剪接位点并促进或禁止其使用的前RNA序列结合。过这些技术，我们可以恢复单个剪接因子的表达(因为剪接因子本身受到AS的调控，或者强迫关键衰老基因的剪接年轻模式的表达)。这些新出现的方法复制自然的调节关系，在年轻细胞中维持稳态和分子应激恢复能力，并可能形成老年细胞、组织和器官的长期恢复活力的基础。 临床进展及未来展望 虽然对于大多数适应症，抗衰治疗药物的评估目前还处于临床前阶段，但一些药物正在进入老化表型试验。NCT02848131(达沙替尼和槲皮素治疗慢性肾病)，NCT0367524(非瑟酮治疗衰弱)，NCT029151898, NCT 03451006(二甲双胍，也作为衰弱的干预)。然而，对皮肤表型疗法的使用还处于起步阶段。与其他器官系统相比，皮肤的可获得性较好，我们也能观察到皮肤体现出这一概念证明。在撰写本文时，市场上唯一针对皮肤美学的抗衰治疗干预是IDR-1018，这是一种专有的先天防御调节肽，已报道显示出一些抗衰老调节作用。 总结 细胞衰老正逐渐成为细胞和有机体衰老最易处理的干预点之一。虽然利用这些干预手段对衰老性疾病的全身性临床益处目前还有待临床应用，但局部或注射应用于皮肤衰老是近期的研究方向。局部应用消除了许多与全身毒性或输送到目标器官困难相关的障碍，同时提供了早期人体体内实验的证据。去除或恢复衰老细胞的疗法则提供了一种由内到外的方法来改善衰老过程，从根本上治疗细胞衰老的原因。 好文编译 Lee, Ben P. PhD; Harries, Lorna W. PhD Senotherapeutic Drugs: A New Avenue for Skincare?, Plastic and Reconstructive Surgery: December 2021 - Volume 148 - Issue 6S - p 21S-26S doi: 10.1097/PRS.0000000000008782  