我们离治愈「阿尔茨海默症」还有多远？
如果你看过电影《依然爱丽丝》，你一定会对主角爱丽丝在短短半年里就由一名才思敏捷、骄傲优雅的语言学教授转变为了一个失语失智、行动迟缓的人这一过程印象深刻。而这一切背后的元凶，正是阿尔茨海默病。 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是目前世界上影响范围最大的神经退行性疾病，据世界卫生组织统计，全球约有5500万人患有阿尔茨海默病。除了大众熟知的学习记忆能力下降、抽象思维能力变差等症状外，患者还会出现定向力缺失、昼夜节律异常、精神情绪改变以及行动异常等症状。同时，异常的神经免疫反应还可能通过神经胶质细胞和补体系统等途径，加剧患者脑内病理改变，并引发淀粉样脑血管病等并发症，威胁患者的生命。统计表明，阿尔茨海默病以及其他类型的痴呆（dementia，也可译为“失智症”）已经成为了全球第七大死亡原因[1]。显然，阿尔茨海默病绝不仅仅是记不住东西这么简单，它俨然是严重危害老年人身体健康和生活质量的“恶魔”。 阿尔茨海默病这个名词虽然总被人们提起，然而，长久以来公众对其认识却十分片面。许多人认为，记忆力下降、行动迟缓在老年人中普遍存在，没有必要就医；更有甚者认为，老年人是因为平时不动脑子才会变得“痴呆”。并且这种污名化现象的存在，使得许多罹患阿尔茨海默病的老年人会有强烈的“病耻感”——不愿意面对现实，在早期症状出现时尝尝会选择隐瞒病情；即使在已经确诊的患者中，也有近半数的人拒绝服药或私自停药。阿尔茨海默病的诊断和治疗因此陷于困境。 另一方面，阿尔茨海默病起病隐匿，体内病理改变的发生远早于症状出现，患者很难在早期就获得明确诊断。并且，即使认知功能发生衰退，在早期仅表现为轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI），可能在记忆、语言表达、思考或者判断等方面出现问题，但仍能正常生活，其认知衰退程度介于正常衰老和更严重的痴呆之间，因此难以辨别，也带来了就诊率低的现状。上述原因使得阿尔茨海默病的早期诊断十分困难，患者也常常因此错过最佳诊疗时间。 知晓率低、就诊率低和早期诊断率低无疑是制约阿尔茨海默病有效诊疗的巨大阻碍，然而，成功确诊也并不意味着患者的未来从此一片坦途。 究其缘由，当前市面上仅有几种药物用于阿尔茨海默病的治疗，疗效也都极其有限，只能延缓疾病进展，不能阻碍或逆转认知功能损伤。现有药物还存在着对部分患者无效、副作用大等缺点，并且大多价格昂贵。目前，阿尔茨海默病最常见和关键的治疗方式为非药物治疗和家庭陪护，然而普通家庭根本无法负担长期治疗和陪护的开销，进一步限制了患者获得有效治疗的可能。诊疗手段的匮乏，特效药研发的瓶颈，归根结底，还是我们缺乏对阿尔茨海默病发病机制的清晰认知。 目前学界认为，阿尔茨海默病患者表现出的记忆衰退、认知异常等症状，与大脑中β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）沉积形成斑块、tau蛋白异常磷酸化导致神经原纤维缠结、神经元丢失、轴突和突触异常等病理表现紧密相关。然而，我们并不清楚这些异常的病理表现究竟在什么样的始动因素下出现，Aβ级联反应假说和tau蛋白假说是两种受到较为广泛认可的解释。Aβ级联假说认为，Aβ单体聚集是导致阿尔茨海默病患者脑部的一系列病变的起点。Aβ来源于β-分泌酶和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白APP的连续切割，切割后产生的可溶性Aβ可形成具有神经毒性的Aβ寡聚物，然后逐渐在脑内聚集、沉积并形成斑块。Aβ寡聚物的形成及其异常沉积首先影响突触功能，并逐步导致tau蛋白过度磷酸化、聚集和胞内形成缠结；进而引发神经炎症，并最终导致神经退化和认知功能损伤。tau是一种微管结合蛋白，也有假说认为过度磷酸化的 tau蛋白不能与微管结合，使后者解聚，影响轴突运输功能，并且会与其他tau蛋白配对结合，在神经元中形成神经原纤维缠结，引起细胞功能障碍，导致疾病发生和患者认知功能下降。 起初，科学家们简单地认为Aβ和tau蛋白的异常就是导致阿尔茨海默病发病的罪魁祸首，只要抑制其异常聚集，清除异常聚集，就能够改善患者的认知水平。然而事情并非这么简单，一方面，在临床研究中科学家们发现，靶向上述两种蛋白的药物虽可能减轻患者的病理改变，但难以改善患者在记忆和认知功能的表现；另一方面，随着研究的不断深入，学界逐渐认识到Aβ和tau病理可能是以并行的形式独立开始，并最终相互促进加剧疾病进展。换言之，Aβ沉积的级联反应和tau蛋白异常磷酸化可能只是阿尔茨海默病复杂发病机制的部分表现。 除了上述两种假说，学界还存在中枢胆碱能假说、谷氨酸假说、金属毒性假说等多种假说，载脂蛋白E4（allele ε4 of apolipoprotein E4, ApoE ε4）多态性、感染等免疫因素也越来越多得到研究者的关注，可见阿尔茨海默病发病机制之复杂和研究之困难。遗憾的是，时至今日，科学家们还不能建立起一个完全拟合真实发生和进展的疾病模型，各种病理表现之间的相互作用也不得而知。由于对“对手”知之甚少，自然无法设计出完美的“武器”来战胜疾病，阿尔茨海默病也因此难以攻克。 科学界对阿尔茨海默病药物研究热潮始终没有落幕，直至今日仍是如此。许多药物甚至已经进入了临床试验，但几乎没有令人振奋的消息。有些药物以抑制毒性Aβ片段产生和聚集为主要目的，大多为APP切割酶抑制剂或可以使Aβ解聚的小分子药物。例如于2013年进行Ⅲ期临床试验的γ-分泌酶抑制剂西莫司他和可以结合可溶性Aβ的小分子化合物3-氨基丙烷磺酸（tramiprosate），然而，结果却并不乐观。这两种药物均无法显著改善患者的认知功能，而且存在可能引发皮肤癌、感染等诸多副作用[2]。 还有一类药物主要靶向清除Aβ的，用单克隆抗体缓慢地降低Aβ水平。例如茄尼醇单抗和aducanumab。茄尼醇单抗在临床试验中可以改善轻度和中度阿尔茨海默病患者的认知水平，然而收益晚、治疗周期长、成本高，且对tau蛋白过度磷酸化引起的病理改变没有明显改善作用[3]。而Biogen公司的aducanumab虽于2021年被FDA批准上市，但其研发、测试过程中始终不乏质疑声音，更有许多著名科学家曾公开反对该药物上市。此外，许多疗法能够清除患者脑内的Aβ，但并未改善其认知功能，使得Aβ单抗药物甚至Aβ级联假说备受争议和质疑。 上述研究虽然没有得到成功，但也给予了我们许多教训和启示。首先，靶向γ-分泌酶及其他APP切割酶的药物特异性不足，γ-分泌酶可以切割上百种底物，如果完全阻断其作用会引发剧烈的副作用。此外，仅仅依靠清除脑中异常累积的Aβ无法很好地改善患者的病理发展和认知水平。最后，在患者发病时，脑中的异常表现已经出现了很长时间，此时再进行药物干预可能为时已晚，因此收效甚微。 虽然许多临床研究遭遇失败，但人们试图攻克阿尔茨海默病的脚步却从未停歇。2016年发表在顶尖期刊《细胞》上的综述将阿尔茨海默病的进展分为“生化阶段”、“细胞阶段”和“临床阶段”三个阶段[4]。在前两个阶段，患者虽然并未表现出学习记忆和认知功能异常，但脑内已出现病理改变并逐步积累，因此这一时期或许能够成为治疗阿尔茨海默病的“窗口期”。之前失败的临床实验大多是在发病晚期（临床阶段）的患者体内进行测试，此时，包括神经元在内的大量细胞早已处在病理状态，抗Aβ疗法可能已经难以取得良好的效果。因此，尽早地对阿尔茨海默病进行诊断，开发出新的早期诊断分子标志物，在症状出现前就进行治疗干预，或许能有效地抑制疾病的发展。 有些科学家还致力于通过某种方式将阿尔茨海默病“扼杀”在摇篮阶段。疾病修饰治疗（Disease-Modifying Therapy, DMT）建立在对疾病日益深入的神经生物学理解基础上，旨在通过提前干预阿尔茨海默病发病的关键步骤，抑制疾病的进展，推迟发病。与对症治疗、改善认知功能、减轻疾病症状相反，DMT致力于“跑在疾病之前”，减少疾病的发生及其进展。目前已有几个DMT相关药物被开发出来并进入了临床实验，如AN-1792、人工合成的Aβ肽段、β-分泌酶抑制剂等。然而，DMT引发的副作用也不容忽视。第一个进入Ⅱ期临床试验的主动免疫DMT疗法，就是由于引发部分患者罹患脑膜炎而被迫终止[5]。 除了治疗思路的不断拓宽，诊断技术的不断革新也为阿尔茨海默病的治愈增添了新的希望。机器学习和深度学习等技术的发展，使得依据既往的影像学检查结果，开发阿尔茨海默病的诊断新模式成为可能。目前已有研究基于大量人脑磁共振成像结果建立起相关算法，并令通过技术手段再应用于临床诊断中，可以使得对阿尔茨海默病和轻度认知障碍的诊断结果准确率分别达到99%和84%[6]。 最后，保持良好的生活习惯或许是预防阿尔茨海默病的方法之一。睡眠一直被认为与维持正常的认知功能有关，保持良好的睡眠能够使大脑得到充足的休息，而睡眠缺失则可能影响大脑皮层中突触的形成，进而影响学习、记忆等高级认知功能。近年来，饮食习惯也被证明与阿尔茨海默病相关，研究表明，坚持多摄入天然植物性食物而控制动物和高饱和脂肪食物的摄入能够降低患阿尔茨海默病的风险，即使仅适当调整饮食也有一定效果[7]。此外，空气污染、流感、金属、其他疾病等都有可能影响到大脑的正常功能，使得患上阿尔茨海默病的风险增加。 总而言之，随着我们对阿尔茨海默病的认识不断深入，随着科学技术的不断发展，在未来，我们有望治愈阿尔茨海默病，还患者一个有尊严、有希望的人生。这也将是无数神经科学家奋斗终生的目标。在那之前，我们能做的大概就是加深对阿尔茨海默病的了解，避免使用“老年痴呆”等污名化的表述，给予身边老人更多的关注，尤其是他们的身心健康。同时，我们也呼吁大众加强对阿尔茨海默病患者群体的关怀，营造一个对阿尔茨海默病患者更加友好的社会环境。 你真的认识阿尔茨海默病吗？走近神经退行性疾病｜专访浙江大学钟贞研究员脑科学史话丨“记不住”的亨利·莫莱森，“被记住”的H.M.病人NeuReport第24期｜RyR2活性导致的神经元过度兴奋作为治疗阿兹海默症的新靶点 “脑人言”是公益脑科学原创科普团队，由海内外一线研究人员组成，专注于神经科学、认知科学和脑机接口等领域的知识和思想的传播。官方网站：http://www.ibraintalks.com。关注请扫描上方二维码；转载请联系：lyx15951083876；合作请联系：iam7182；更多联系方式请见：联系我们。