Dans des circonstances exceptionnelles, une seconde dérogation, d'une durée maximale de trois ans, peut être accordée par le préfet, sur le rapport du directeur général de l'agence régionale de santé, pour les cas prévus aux 1° et 2° du I de l'article R. 1321-31. La demande, accompagnée du dossier, doit être adressée au préfet au plus tard six mois avant la fin de la période dérogatoire et comporter un bilan provisoire justifiant cette seconde demande. L'arrêté du préfet comprend les éléments indiqués au 2° de l'article R. 1321-32. 
Le silence gardé par le préfet pendant plus de six mois vaut décision d'acceptation.