testes de precipitação com anti-soros específicos indicam que o produto contém unicamente proteínas plasmáticas humanas.Perda de massa por dessecaçãoA dessecação em presença de anidrido fosfórico, sob uma pressão não superior a 0,02 mm de mercúrio durante 24 horas, não deve provocar perda de peso superior a 1,5 %.ConservaçãoAs preparações devem ser conservadas, dessecadas, a uma temperatura inferior a 5 C. O período de conservação não deve exceder 2 anos, a menos que se tenha repetido o teste da actividade do preparado.III. ApresentaçãoA etiqueta do preparado deve fornecer todas as indicações constantes da etiqueta modelo (Anexo 8).ANEXO 1 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 2 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 2 A AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 3 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 4 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 4 (continuação 1) CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 4 (continuação 2) CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 5 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 6 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 7 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 8 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 9 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO À TROCA DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 10 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 11 DO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANA INOCUIDADE DO EQUIPAMENTO DE TRANSFUSÃO DE SANGUE EM MATÉRIA PLÁSTICAI. ENSAIOS QUÍMICOSOs ensaios destinam-se a ser efectuados com equipamento de transfusão de
horas, não deve provocar uma perda de peso superior a 0,5 %.EsterilidadeO produto, após reconstituição, deve ser estéril quando examinado por um método bacteriológico adequado.ConservaçãoO plasma humano dessecado deve ser conservado em atmosfera de azoto ou no vácuo, num recipiente estéril, selado de modo a eliminar micro-organismos e, tanto quanto possível, a humidade ; deve estar protegido da luz e conservado a uma temperatura inferior a 20 C.EtiquetagemA etiqueta do recipiente deve fornecer todas as informações constantes da etiqueta modelo (Anexo 3).3. ALBUMINA HUMANA E SOLUÇÕES ESTÁVEIS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS HUMANASA albumina humana e as soluções estáveis de proteínas plasmáticas humanas são preparados da proteína que constitui cerca de 60 % da massa das proteínas totais do plasma do sangue humano total.O método de preparação utilizado deve ser de modo a permitir que o produto final satisfaça os registos mencionados mais adiante. Quer o produto final seja líquido quer seja seco, o preparado, após adição de um estabilizante adequado, deve ser aquecido, no estado líquido e no recipiente final a 60 C ± 0,5 C durante 10 horas, a fim de desactivar o agente causador de hepatite de inoculação. Durante a preparação não deve ser adicionada qualquer substância anti-séptica ou bacteriostática.Nas preparações de albumina humana pelo menos 95 % da massa de proteínas devem ser constituídos por albumina. Nas soluções estáveis de proteínas plasmáticas humanas pelo menos 85 % da massa de proteínas devem ser constituídos por albumina.Estes dois tipos de preparações não devem conter mais de 10 miligramas de imunoglobulina G/grama de produto.Se o produto final for liofilizado deve conter, pelo menos, 950 miligramas de proteínas por grama de produto.As soluções estáveis de proteínas plasmáticas humanas devem ter uma contcentração de 45 a 50 gramas de proteínas totais por litro. Se a albumina humana estiver preparada sob a forma de solução ela deverá ter uma concentração de pelo menos 45 gramas em proteínas totais/litro.Solubilidade do produto secoTotalmente solúvel após a adição da quantidade de água indicada.EstabilidadeA comparação dos valores de viscosidade e de turvação bem como a ultracentrifugação e a electroforese, efectuadas sobre as soluções, antes e depois do aquecimento, não devem relevar qualquer indício de desnaturação das proteínas dissolvidas.Após aquecimento a 57 C e agitação mecânica durante 6 horas, a esta temperatura, a solução deve apresentar-se totalmente isenta de partículas visíveis.Identificaçãoi) Os testes de precipitação por meio de anti-soros específicos indicam que os dois produtos contêm somente proteínas plasmáticas humanas;ii) A electroforese, praticada em migração livre, em condições aceitáveis e adequadas, mostra que a fracção os dois produtos contêm somente proteínas plasmáticas humanas;ii) A electroforese, praticada em migração livre, em condições aceitáveis e adequadas, mostra que a fracção de proteínas com a mobilidade do componente albumínico do plasma humano normal constitui, pelo menos, 95 % da massa para as preparações de albumina humana ou, pelo menos, 85 % para as soluções estáveis de proteínas plasmáticas humanas.Teor e concentração de sódioO teor de sódio da albumina humana pobre em sal não deve exceder 0,61 milimole de sódio/grama de albumina. Nos outros preparados de albumina humana e nas soluções estáveis de proteínas plasmáticas humanas, a concentração em sódio não deve ser superior a 0,15 mole por litro de solução ou de produto seco reconstituído.Concentração de potássioA concentração de potássio não deve exceder, na albumina humana e nas soluções estáveis de proteínas plasmáticas humanas, 2 milimoles por litro de solução ou de produto dessecado reconstituído.AcidezMedida a uma temperatura de 15 C a 25 C numa solução diluída num concentrado de 10 gramas de proteínas e 0,15 mole de cloreto de sódio por litro, o pH dos dois preparados deve ser de 6,8 ± 0,2.Perda de massa por dessecaçãoQuando se trata de um preparado dessecado, a dessecação em presença de anidrido fosfórico sob uma pressão que não exceda 0,02 mm de mercúrio, durante 24 horas, não deve causar perda de peso superior a 0,5 %.EsterilidadeO produto final, quando examinado através de uma técnica bacteriológica adequada, deve ser estéril.ConservaçãoA albumina humana dessecada deve ser colocada em atmosfera de azoto ou no vácuo, em recipiente estéril, selado, de modo a excluir micro-organismos e humidade. Deve estar protegida da luz e conservada a uma temperatura inferior a 20 C.As soluções de albumina humana e as soluções estáveis de proteínas plasmáticas humanas devem ser conservadas em recipientes estéreis, selados, de modo a excluir micro-organismos. Devem ser protegidas da luz e conservadas à temperatura de 4 C a 6 C.EtiquetagemA etiqueta do recipiente deve fornecer todas as informações constantes da etiqueta modelo (Anexo 4). Para as soluções, a data de preparação é a data de aquecimento no recipiente final.4. IMUNOGLOBULINA HUMANA NORMALA imunoglobulina humana normal é uma preparação de proteínas plasmáticas extraída do sangue humano total e que contém os anticorpos de um adulto normal. É obtida a partir da mistura do plasma líquido de, pelo menos, 1 000 dadores.O processo de preparação deve ser de modo a que o produto satisfaça as condições prescritas mais adiante e a que o produto final não transmita a hepatite de inoculação. Além disso, o método de preparação deve ser de modo a que os anticorpos contidos no produto inicial estejam concentrados em quantidades adequada no produto final. O processo utilizado deve o produto final é liofilizado, a dessecação em presença de anidrido fosfórico sob uma pressão não superior a 0,02 mm de mercúrio durante 24 horas não deve provocar perda de peso superior a 1,5 %.ConservaçãoO factor VIII humano deve ser conservado a uma temperatura inferior a -30 C, para a preparação congelada, e inferior a 5 C, para a preparação liofilizada, e protegido da luz. A preparação dessecada deve ser conservada em atmosfera de azoto ou no vácuo, em frasco estéril, rolhado de modo a excluir qualquer micro-organismo e, tanto quanto possível a humidade. O período de conservação não pode exceder 6 meses no estado congelado e um ano no estado dessecado, a menos que se tenha repetido o teste da actividade mínima exigida.III. ApresentaçãoA etiqueta da preparação deve dar todas as informações constantes da etiqueta modelo (Anexo 7).8. FACTOR IX DE COAGULAÇÃO HUMANO DESSECADOI. Requisitos em relação aos dadoresO dador deve gozar de boa saúde e, em particular, estar isento de qualquer doença transmissível segundo os critérios adoptados para o plasma humano seco.II. Requisitos em relação ao concentradoEsterilização e atoxicidadeO produto final, experimentado segundo os métodos adequados, deve ser esterilizado, apirógeno e isento de efeitos indesejáveis sobre as vias respiratórias. A ausência de efeitos vasodepressores deve ser testada no cão ou no gato.SolubilidadeA adição da quantidade indicada do solvente deve provocar a dissolução completa em 10 minutos, à temperatura de 37 C.Actividade tromboplástica e ausência de trombina livreO tempo de recalcificação do plasma normal, medido a 37 C em presença de um volume igual de várias diluições do produto reconstituído, não pode ser inferior a 40 segundos. O produto reconstituído e adicionado de um volume igual de fibrinógeno (3 g/l) não pode coagular durante 6 horas à temperatura de 37 C.ActividadeA preparação reconstituída conterá a quantidade mínima indicada do factor IX, correspondendo 1 unidade à actividade de 1 mililitro de plasma fresco normal médio, actividade medida por um método aprovado pela autoridade nacional competente.Rendimento e estabilidade in vivoO método de preparação deve ser de modo a que a administração intravenosa rápida de uma dose de 50 unidades/kg de peso do corpo, de diversos lotes do produto em vários indivíduos, provoque, na ausência de inibidor específico e em condições basais, uma elevação média, decorridos 15 minutos, de, pelo menos, 300 unidades/litro de plasma e a persistência, após 24 horas, de uma elevação média de pelo menos 60 unidades/litro de plasma.IdentificaçãoOs testes de precipitação com anti-soros específicos indicam que o produto contém unicamente proteínas plasmáticas humanas.Perda de massa por dessecaçãoA dessecação em presença de de mercúrio durante 24 horas, não deve provocar perda de peso superior a 0,5 %.EsterilizaçãoO produto final, após reconstituição, deve ser estéril, quando examinado por um método bacteriológico adequado.ConservaçãoO fibrinógeno humano é colocado numa atmosfera de azoto ou no vácuo, num recipiente estéril, selado de modo a excluir micro-organismos e, tanto quanto possível, a humidade ; esse recipiente é protegido da luz e conservado à temperatura recomendada.EtiquetagemA etiqueta do recipiente deve fornecer as informações constantes da etiqueta modelo (Anexo 6). A data de preparação é a data da dissolução final antes da liofilização.7. FACTOR VIII DE COAGULAÇÃO HUMANO CONGELADO OU DESSECADOI. Requisitos em relação aos dadoresO dador deve gozar de boa saúde e, em particular, encontrar-se isento de qualquer doença transmissível segundo os critérios adoptados para o plasma humano seco.II. Requisitos em relação às preparaçõesEsterilidade e atoxicidadeO produto final deve ser estéril e apirógeno. Em caso de crioprecipitação em saco plástico, o produto não pode conter solventes orgânicos ou outras substâncias estranhas, presentes na mistura refrigerante. A passagem desses produtos através das paredes do saco plástico pode ser impedida, colocando-se este último num segundo invólucro impermeável durante o período de imersão. O risco de abertura do saco plástico durante a sua conservação no estado gelado pode ser reduzido mediante a colocação de cada saco numa caixa protectora.Eritrócitos, leucócitos e plaquetasAs condições de centrifugação serão de modo a eliminar o mais rapidamente e tanto quanto possível os elementos morfológicos do sangue após a sua colheita.SolubilidadeDa adição da quantidade indicada do solvente adequado, deve resultar a dissolução completa do produto dessecado em menos de 30 minutos à temperatura de 37 C. Podem persistir pequenos agregados de fibrinógeno facilmente dissociáveis.EstabilidadeA preparação conservada a 20 C não deve apresentar qualquer sinal de precipitação durante as três horas que se seguem à dissolução.ActividadeA preparação reconstituída deverá conter a quantidade mínima indicada do factor VIII, a unidade correspondente à actividade de 1 mililitro de plasma fresco normal médio, sendo a actividade determinada por um método aprovado pela autoridade nacional competente.Ausência de anticorpos irregulares e, se a preparação se destinar a pacientes de qualquer grupo AB0, uma titulação de anticorpos anti-A e anti-B não superior a 32.IdentificaçãoOs testes de precipitação com anti-soros específicos indicam que o produto contém apenas proteínas de plasma humano.Perda de massa por dessecaçãoSe o produto final é liofilizado, a dessecação em presença de anidrido fosfórico sob uma pressão não superior a 0,02 mm de mercúrio durante 24 horas não deve provocar perda de