PROTOCOLO AO ACORDO EUROPEU relativo ao intercâmbio de substâncias terapêuticas de origem humanaPRIMEIRA PARTE CONDIÇÕES GERAISA. ETIQUETAGEMCada recipiente ou acessório deve estar munido, antes da sua expedição, de uma etiqueta em inglês e francês estabelecida de acordo com o modelo correspondente que consta dos anexos 2 a 10 do presente Protocolo.B. EMBALAGEM E EXPEDIÇÃOO sangue humano total deve ser sempre expedido em embalagens que mantenham uma temperatura de 4 C a 6 C durante o período de transporte.Esta condição não é exigida aos derivados incluídos no Protocolo.C. PRODUTOS E ACESSÓRIOSOs produtos e acessórios mencionados na Segunda Parte do presente Protocolo devem ser esterilizados, apirógenos e não tóxicos.Recomenda-se que junto com a encomenda sigam os acessórios necessários à administração, assim como os solventes destinados aos produtos secos.D. INOCUIDADE DOS EQUIPAMENTOS DE TRANSFUSÃO SANGUÍNEA EM MATÉRIA PLÁSTICAOs equipamentos devem estar em conformidade com as disposições previstas no Anexo 11 do presente Protocolo.SEGUNDA PARTE CONDIÇÕES ESPECIAIS1. SANGUE HUMANO TOTALO sangue humano total é o sangue que foi misturado com um anticoagulante apropriado após ter sido colhido de um indivíduo normal.Não se efectua colheita de sangue de um individuo:a) Que se saiba (sofrer ou ter sofrido) de sífilis ou de hepatite;oub) Cujos testes sanguíneos de infecção sifilítica não tenham sido negativos;ouc) Que não esteja isento de doença transmissível por transfusão sanguínea, desde que tal possa ser comprovado mediante simples exame médico e pelo estudo dos seus antecedentes.O sangue é colhido assepticamente, através de um dispositivo tubular fechado e esterilizado, em recipiente esterilizado no qual a solução anticoagulante foi colocada antes da sua esterilização. O material utilizado deve ser apirógeno. Logo que terminada a colheita, o frasco é imediatamente fechado e arrefecido até uma temperatura entre 4 C e 6 C, não devendo ser posteriormente aberto até ao momento da sua administração.O sangue é colhido sobre uma solução citrada ácida contendo glucose, não devendo ser adicionada nenhuma substância anti-séptica ou bacteriostática.O volume da solução anticoagulante não deve exceder 220 mililitros por litro de sangue humano total, e a concentração de hemoglobina não deve ser inferior a 97 gramas por litro.Grupo SanguíneoO grupo sanguíneo do sistema AB0 deve ter sido determinado mediante exame dos glóbulos e do soro, e o grupo do sistema Rhésus (Rh) mediante exame dos glóbulos, utilizando-se uma amostra separada do sangue do dador. Sempre que exista uma técnica nacional, normalizada e recomendada, para determinação do grupo sanguíneo, deve a mesma ser utilizada.O termo Rh negativo deve ser apenas
dador. Sempre que exista uma técnica nacional, normalizada e recomendada, para determinação do grupo sanguíneo, deve a mesma ser utilizada.O termo Rh negativo deve ser apenas utilizado quando provas específicas tenham revelado a ausência dos antígenos C, D, Du e E. Todos os outros sangues devem ser classificados como Rh positivo.O sangue objecto de intercâmbio nos termos do presente Acordo só será utilizado para transfusões em indivíduos pertencentes ao grupo AB0 correspondente.ConservaçãoO sangue humano total é mantido num recipiente esterilizado, devidamente selado, de forma a estar ao abrigo dos micro-organismos, e conservado a uma temperatura entre 4 C e 6 C até à sua administração, excepto durante os períodos necessários ao seu exame e ao seu transporte a uma temperatura mais elevada, não devendo, no entanto, tais períodos exceder 30 minutos, após os quais o sangue deve ser imediatamente arrefecido até uma temperatura de 4 C a 6 C.EtiquetagemA etiqueta do recipiente deve fornecer todas as informações constantes da etiqueta modelo (Anexo 2). Para o grupo Rh deve-se especificar se é «Positivo» ou «Negativo», ou em abreviatura, «POS» ou «NEG».1. b) CONCENTRADOS DE GLÓBULOS VERMELHOS HUMANOSO concentrado de glóbulos vermelhos humanos é uma unidade de sangue humano total a que foi subtraída grande parte do plasma.Tal concentrado contém todos os glóbulos vermelhos da unidade a partir da qual foi preparado, podendo os outros elementos celulares estar presentes ou ter sido parcialmente retirados.O conteúdo líquido do concentrado é constituído quer por plasma residual, quer por uma solução artificial isotónica adequada, adicionada após a subtração do plasma. O volume ocupado pelos glóbulos vermelhos deve situar-se entre 65 % e 75 % do volume total do produto, mas, em caso de concentração mais elevada dos glóbulos vermelhos, a percentagem aproximada de eritrócitos em volume (hematócrito) deve constar da etiqueta.As manipulações necessárias à preparação devem ser efectuadas assepticamente. As decantações devem ser efectuadas em circuito esterilizado, e sempre por compressão, não devendo ser adicionada qualquer substância antisséptica ou bacteriostática.Grupo sanguíneo e conservaçãoO mesmo que para o sangue humano total.EtiquetagemA etiqueta do recipiente deve conter todas as informações constantes da etiqueta modelo (Anexo 2 A). Para o grupo Rh deve-se especificar se é «Positivo» ou «Negativo», ou em abreviatura «POS» ou «NEG». Se tiver sido adicionada qualquer solução artificial, a etiqueta deve também indicar o seu volume e a sua composição.2. PLASMA HUMANO DESSECADOO plasma humano dessecado é preparado por dessecação do líquido obtido através da centrifugação ou sedimentação do sangue humano total.No decurso da preparação não deve ser adicionada nenhuma horas, não deve provocar uma perda de peso superior a 0,5 %.EsterilidadeO produto, após reconstituição, deve ser estéril quando examinado por um método bacteriológico adequado.ConservaçãoO plasma humano dessecado deve ser conservado em atmosfera de azoto ou no vácuo, num recipiente estéril, selado de modo a eliminar micro-organismos e, tanto quanto possível, a humidade ; deve estar protegido da luz e conservado a uma temperatura inferior a 20 C.EtiquetagemA etiqueta do recipiente deve fornecer todas as informações constantes da etiqueta modelo (Anexo 3).3. ALBUMINA HUMANA E SOLUÇÕES ESTÁVEIS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS HUMANASA albumina humana e as soluções estáveis de proteínas plasmáticas humanas são preparados da proteína que constitui cerca de 60 % da massa das proteínas totais do plasma do sangue humano total.O método de preparação utilizado deve ser de modo a permitir que o produto final satisfaça os registos mencionados mais adiante. Quer o produto final seja líquido quer seja seco, o preparado, após adição de um estabilizante adequado, deve ser aquecido, no estado líquido e no recipiente final a 60 C ± 0,5 C durante 10 horas, a fim de desactivar o agente causador de hepatite de inoculação. Durante a preparação não deve ser adicionada qualquer substância anti-séptica ou bacteriostática.Nas preparações de albumina humana pelo menos 95 % da massa de proteínas devem ser constituídos por albumina. Nas soluções estáveis de proteínas plasmáticas humanas pelo menos 85 % da massa de proteínas devem ser constituídos por albumina.Estes dois tipos de preparações não devem conter mais de 10 miligramas de imunoglobulina G/grama de produto.Se o produto final for liofilizado deve conter, pelo menos, 950 miligramas de proteínas por grama de produto.As soluções estáveis de proteínas plasmáticas humanas devem ter uma contcentração de 45 a 50 gramas de proteínas totais por litro. Se a albumina humana estiver preparada sob a forma de solução ela deverá ter uma concentração de pelo menos 45 gramas em proteínas totais/litro.Solubilidade do produto secoTotalmente solúvel após a adição da quantidade de água indicada.EstabilidadeA comparação dos valores de viscosidade e de turvação bem como a ultracentrifugação e a electroforese, efectuadas sobre as soluções, antes e depois do aquecimento, não devem relevar qualquer indício de desnaturação das proteínas dissolvidas.Após aquecimento a 57 C e agitação mecânica durante 6 horas, a esta temperatura, a solução deve apresentar-se totalmente isenta de partículas visíveis.Identificaçãoi) Os testes de precipitação por meio de anti-soros específicos indicam que os dois produtos contêm somente proteínas plasmáticas humanas;ii) A electroforese, praticada em migração livre, em condições aceitáveis e adequadas, mostra que a fracção o produto final é liofilizado, a dessecação em presença de anidrido fosfórico sob uma pressão não superior a 0,02 mm de mercúrio durante 24 horas não deve provocar perda de peso superior a 1,5 %.ConservaçãoO factor VIII humano deve ser conservado a uma temperatura inferior a -30 C, para a preparação congelada, e inferior a 5 C, para a preparação liofilizada, e protegido da luz. A preparação dessecada deve ser conservada em atmosfera de azoto ou no vácuo, em frasco estéril, rolhado de modo a excluir qualquer micro-organismo e, tanto quanto possível a humidade. O período de conservação não pode exceder 6 meses no estado congelado e um ano no estado dessecado, a menos que se tenha repetido o teste da actividade mínima exigida.III. ApresentaçãoA etiqueta da preparação deve dar todas as informações constantes da etiqueta modelo (Anexo 7).8. FACTOR IX DE COAGULAÇÃO HUMANO DESSECADOI. Requisitos em relação aos dadoresO dador deve gozar de boa saúde e, em particular, estar isento de qualquer doença transmissível segundo os critérios adoptados para o plasma humano seco.II. Requisitos em relação ao concentradoEsterilização e atoxicidadeO produto final, experimentado segundo os métodos adequados, deve ser esterilizado, apirógeno e isento de efeitos indesejáveis sobre as vias respiratórias. A ausência de efeitos vasodepressores deve ser testada no cão ou no gato.SolubilidadeA adição da quantidade indicada do solvente deve provocar a dissolução completa em 10 minutos, à temperatura de 37 C.Actividade tromboplástica e ausência de trombina livreO tempo de recalcificação do plasma normal, medido a 37 C em presença de um volume igual de várias diluições do produto reconstituído, não pode ser inferior a 40 segundos. O produto reconstituído e adicionado de um volume igual de fibrinógeno (3 g/l) não pode coagular durante 6 horas à temperatura de 37 C.ActividadeA preparação reconstituída conterá a quantidade mínima indicada do factor IX, correspondendo 1 unidade à actividade de 1 mililitro de plasma fresco normal médio, actividade medida por um método aprovado pela autoridade nacional competente.Rendimento e estabilidade in vivoO método de preparação deve ser de modo a que a administração intravenosa rápida de uma dose de 50 unidades/kg de peso do corpo, de diversos lotes do produto em vários indivíduos, provoque, na ausência de inibidor específico e em condições basais, uma elevação média, decorridos 15 minutos, de, pelo menos, 300 unidades/litro de plasma e a persistência, após 24 horas, de uma elevação média de pelo menos 60 unidades/litro de plasma.IdentificaçãoOs testes de precipitação com anti-soros específicos indicam que o produto contém unicamente proteínas plasmáticas humanas.Perda de massa por dessecaçãoA dessecação em presença de inoculação. Além disso, o método de preparação deve ser de modo a que os anticorpos contidos no produto inicial estejam concentrados em quantidades adequada no produto final. O processo utilizado deve ser considerado, em relação a cada preparado, satisfatório a esse respeito, titulando os anticorpos correspondentes, pelo menos, a um vírus e a uma toxina bacteriana no produto inicial e no produto final. Serão escolhidos anticorpos para os quais existam métodos de titulação experimentados.Durante a preparação, não deve ser adicionada nenhuma substância anti-séptica ou bacteriostática.A fim de conservar a esterilidade bacteriana e a estabilidade do produto final, pode acrescentar-se-lhe um conservante e um estabilizante adequados.O produto final apresenta-se sob a forma, cuja concentração de imunoglobulina deve ser de 100 a 170 gramas por litro.Identificaçãoi) Os testes de precipitação com anti-soros específicos indicam que o produto contém apenas proteínas plasmáticas humanas;ii) A electroforese, praticada em migração livre em condições aceitáveis e adequadas, deve indicar que pelo menos 90 % da massa das proteínas têm a mobilidade do componente gama das globulinas do plasma humano normal.EstabilidadeNão deve haver qualquer sinal visível de precipitação ou de turvação na solução final, antes e depois de ter sido aquecida a 37 C durante 7 dias. É também recomendável efectuar controlos de ultracentrifugação para determinar a importância da degradação do produto em componentes de peso molecular mais reduzido. O método utilizado deve ser escolhido entre os aprovados pela autoridade nacional de controlo.AcidezO pH da solução final, medido a uma temperatura de 15 C a 25 C após diluição num concentrado de 10 gramas de proteínas por litro por meio de uma solução de 0,15 mole de cloreto de sódio por litro, deve ser de 6,8 ± 0,4.EsterilizaçãoO produto final deve ser estéril, quando examinado segundo um método bacteriológico adequado.ConservaçãoAs soluções de imunoglobulina humana serão conservadas em recipiente estéril, selado, de modo a excluir micro-organismos, ao abrigo da luz e a uma temperatura de 4 C a 6 C.EtiquetagemA etiqueta do recipiente deve fornecer todas as informações constantes da etiqueta modelo (Anexo 5). A data de preparação corresponde à data da introdução do produto no recipiente final.5. IMUNOGLOBULINAS HUMANAS ESPECÍFICASAs imunoglobulinas humanas específicas contêm anticorpos que correspondem a determinados agentes virais ou bacterianos. Por este motivo, estes produtos são preparados a partir de misturas de um número limitado de amostras.Os requisitos adiante definidos aplicam-se às seguintes imunoglobulinas humanas específicas:- imunoglobulina humana antitetânica,- imunoglobulina humana antivacina.Poderão ser preparadas outras imunoglobulinas humanas específicas. Se existir uma norma internacional, elas deverão ser controladas em função dessa norma e a sua actividade