horas, não deve provocar uma perda de peso superior a 0,5 %.EsterilidadeO produto, após reconstituição, deve ser estéril quando examinado por um método bacteriológico adequado.ConservaçãoO plasma humano dessecado deve ser conservado em atmosfera de azoto ou no vácuo, num recipiente estéril, selado de modo a eliminar micro-organismos e, tanto quanto possível, a humidade ; deve estar protegido da luz e conservado a uma temperatura inferior a 20 C.EtiquetagemA etiqueta do recipiente deve fornecer todas as informações constantes da etiqueta modelo (Anexo 3).3. ALBUMINA HUMANA E SOLUÇÕES ESTÁVEIS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS HUMANASA albumina humana e as soluções estáveis de proteínas plasmáticas humanas são preparados da proteína que constitui cerca de 60 % da massa das proteínas totais do plasma do sangue humano total.O método de preparação utilizado deve ser de modo a permitir que o produto final satisfaça os registos mencionados mais adiante. Quer o produto final seja líquido quer seja seco, o preparado, após adição de um estabilizante adequado, deve ser aquecido, no estado líquido e no recipiente final a 60 C ± 0,5 C durante 10 horas, a fim de desactivar o agente causador de hepatite de inoculação. Durante a preparação não deve ser adicionada qualquer substância anti-séptica ou bacteriostática.Nas preparações de albumina humana pelo menos 95 % da massa de proteínas devem ser constituídos por albumina. Nas soluções estáveis de proteínas plasmáticas humanas pelo menos 85 % da massa de proteínas devem ser constituídos por albumina.Estes dois tipos de preparações não devem conter mais de 10 miligramas de imunoglobulina G/grama de produto.Se o produto final for liofilizado deve conter, pelo menos, 950 miligramas de proteínas por grama de produto.As soluções estáveis de proteínas plasmáticas humanas devem ter uma contcentração de 45 a 50 gramas de proteínas totais por litro. Se a albumina humana estiver preparada sob a forma de solução ela deverá ter uma concentração de pelo menos 45 gramas em proteínas totais/litro.Solubilidade do produto secoTotalmente solúvel após a adição da quantidade de água indicada.EstabilidadeA comparação dos valores de viscosidade e de turvação bem como a ultracentrifugação e a electroforese, efectuadas sobre as soluções, antes e depois do aquecimento, não devem relevar qualquer indício de desnaturação das proteínas dissolvidas.Após aquecimento a 57 C e agitação mecânica durante 6 horas, a esta temperatura, a solução deve apresentar-se totalmente isenta de partículas visíveis.Identificaçãoi) Os testes de precipitação por meio de anti-soros específicos indicam que os dois produtos contêm somente proteínas plasmáticas humanas;ii) A electroforese, praticada em migração livre, em condições aceitáveis e adequadas, mostra que a fracção
Avis juridique important|21987A0207(02)Protocolo ao Acordo Europeu relativo ao Intercâmbio de Substâncias Terapêuticas de Origem Humana Jornal Oficial nº L 037 de 07/02/1987 p. 0004 - 0028 Edição especial finlandesa: Capítulo 11 Fascículo 11 p. 0349 Edição especial sueca: Capítulo 11 Fascículo 11 p. 0349 adicionar 2 gotas de ácido sulfúrico e 1 ml de ácido nítrico, aquecer a mistura até à libertação de vapores brancos e arrefer. Adicionar uma gota de ácido perclórico e aquecer lentamente durante uma meia hora. Arrefecer o resíduo e adicionar água para obter 25 ml. Transvasar 10 ml da solução para um balão de titulação de 25 ml, adicionar 8 ml de solução de molibdato de amónio-ácido sulfúrico e 2 ml de uma solução de ácido ascórbico recentemente preparada, com uma concentração de 100 g/l. Aquecer em banho-maria a 50 C durante 30 minutos, arrefecer a mistura e diluí-la até obter 25 ml. A coloração verde ou branca da solução não é mais intensa do que a que se obtém tratando 25 ml da solução-testemunho do mesmo modo.5. Reacção10 ml do extracto não tomam uma coloração vermelha com a adição de duas gotas de solução de fenoftaleína e não exigem mais de 0,4 ml de solução de 10 milimoles de hidróxido de sódio por litro para dar uma coloração vermelha. Após eliminação desta coloração por adição de 0,8 ml de solução de 10 milimoles de ácido clorídrico por litro, a adição de 5 gotas de solução de vermelho de metilo produz uma coloração vermelha ou vermelho-alaranjada.6. Resíduo na evaporaçãoEvaporar 100 ml do extracto a seco em banho-maria e secar a 105 C até obter um peso constante. O resíduo não pesa mais do que 5,0 mg.7. Limpidez e corO extracto, observando através de uma espessura de 5 cm, é límpido e incolor quando comparado com a solução-testemunho.8. Sabor e cheiroComparado com a solução-testemunho, o extracto é inodoro e insípido.9. Elementos especiaisO extracto é submetido aos ensaios-limite adequados para:i) Qualquer dos elementos seguintes : arsénico, cromo, cobre, chumbo, silício, prata e estanho, correspondendo a 1,0 g/g;ii) O cádmio correspondente a 0,1 g/g.10. Resíduo na incineração1,0 g de matérias plásticas incinerado a peso constante não deve deixar um resíduo superior a 1 mg.11. Metais pesadosDissolver o resíduo na incineração numa quantidade mínima de solução de 2 moles de ácido clorídrico por litro, aquecendo se necessário. Efectuar um ensaio-limite próprio para os metais pesados. A matéria plástica obedece a um limite que não ultrapassa 5 microgramas por grama calculada como Pb.II. ANÁLISES BIOLÓGICAS1. O estudo de um excesso de toxicidade será efectuado aquando da análise inicial das formulações das matérias plásticas destinadas ao fabrico dos frascos e dos dispositivos de colheita e de injecção, utilizando o extracto A, e para cada novo lote de matérias de formulação aprovada, utilizando o extracto B, segundo o processo prescrito na farmacopeia de colheita e de injecção, utilizando o extracto A, e para cada novo lote de matérias de formulação aprovada, utilizando o extracto B, segundo o processo prescrito na farmacopeia nacional ou qualquer outro método aprovado pela autoridade nacional encarregada do controlo (a composição dos extractos A e B é indicada na nota abaixo apresentada).2. O controlo da apirogenia será efectuado aquando da análise inicial das formulações das matérias plásticas destinadas ao fabrico dos frascos e dos dispositivos de colheita e de administração, utilizando o extracto A e, para cada novo lote de matérias da fórmula aprovada, utilizando o extracto C ; aquando do controlo normal de rotina dos frascos e dos dispositivos de colheita e de injecção, utilizando o extracto C, de acordo com o procedimento prescrito na farmacopeia nacional ou qualquer outro método aprovado pela autoridade nacional encarregada do controlo.A incidência dos controlos de apirogenia, utilizando o extracto C, será determinada pela autoridade nacional encarregada do controlo.(A composição dos extractos A e C é indicada na nota abaixo.)3. A análise dos efeitos hemolíticos num sistema tamponado será efectuada aquando da análise inicial das formulações das matérias plásticas destinadas ao fabrico dos recipientes e do equipamento para a colheita e administração do sangue e incidirá sobre cada novo lote de matéria que corresponda às formulações aprovadas, utilizando o extracto descrito atrás em I.A. (Para o método e os limites aceitáveis, ver o apêndice ao presente anexo.)4. Um ensaio de sobrevivência in vivo dos glóbulos vermelhos será efectuado aquando da análise inicial das formulações das matérias plásticas destinadas ao fabrico dos recipientes para sangue. Se for feita qualquer alteração à formulação acordada, o ensaio será repetido. (Ver os métodos propostos e os limites aceitáveis que constam do apêndice ao presente anexo.)NotaExtracto A:adicionar ao extracto acima descrito em I.A cloreto de sódio apirógeno até à obtenção final de uma concentração de 9 gramas de cloreto de sódio por litro.Extracto B:Dispositivo de transfusão : encher o dispositivo de transfusão tão completamente quanto possível de uma solução estéril e apirógena de 9 gramas de cloreto de sódio por litro, fixar as extremidades e imergir completamente o dispositivo assim cheio, durante uma hora, em água mantida a 85 C. Recolher o conteúdo do dispositivo.Recipiente em matéria plástica : se o recipiente estiver cheio de uma solução anticoagulante, convém esvaziá-lo e enxaguá-lo duas vezes com 250 ml de água destilada estéril e apirógena a uma temperatura de 20 C. Encher o recipiente com 100 ml de solução estéril e apirógena de 9,0 gramas de cloreto de sódio por litro, fechá-lo cuidadosamente e imergi-lo durante uma hora em posição horizontal em água mantida a 85 e apirógena de 9,0 gramas de cloreto de sódio por litro, fechá-lo cuidadosamente e imergi-lo durante uma hora em posição horizontal em água mantida a 85 C.Recolher o conteúdo do recipiente.Extracto C:Dispositivo de transfusão : fazer passar 40 ml de solução de cloreto de sódio estéril e apirógeno com uma concentração de 9,0 gramas por litro, à temperatura ambiente, através de 10 dispositivos de transfusão, pelo menos, à razão de cerca de 10 ml por minuto e recolher o efluente. Analisar a solução obtida.Recipientes em matéria plástica : esvaziar o recipiente ; passar 100 ml de solução estéril e apirógena contendo 9,0 gramas de cloreto de sódio por litro à temperatura ambiente através dos tubos de recolha de, pelo menos, quatro recipientes em matéria plástica, deixar repousar nos recipientes durante 10 minutos e recolher o efluente por evacuação através dos tubos de transferência.Recipiente em matéria plástica contendo um anticoagulante (ver Número III).III. REQUISITOS RELATIVOS À SOLUÇÃO ANTICOAGULANTE CONTIDA NOS RECIPIENTES EM MATÉRIA PLÁSTICACada recipiente deve conter a quantidade de solução anticoagulante especificada na etiqueta para o volume de sangue a recolher ; a fórmula dessa solução deve ser a indicada na etiqueta para o referido volume de sangue.A solução anticoagulante e/ou os produtos que entram na sua preparação devem satisfazer os requisitos da farmacopeia nacional do país em questão.A solução anticoagulante deve satisfazer os requisitos da farmacopeia national do país em questão relativamente aos limites para os metais pesados, à ausência de partículas, à inocuidade e à apirogenia.ApêndiceANÁLISE BIOLÓGICA : LIMITES E MÉTODOSA. Análise relativa ao controlo da toxicidade(Ver II, 1 do anexo acima): limite prescrito na farmacopeia nacional.B. Análise relativa ao controlo de apirogenia(Ver II, 2 do anexo acima): limite prescrito na farmocopeia nacional.C. Análise dos efeitos hemolíticos num sistema tamponado(Ver II, 3 do anexo acima):a) Limite:Uma solução salina equivalente a uma solução que contenha 5,0 gramas de cloreto de sódio por litro não deve dar origem a um valor de hemólise superior a 10 % e uma solução salina de 4,0 gramas de cloreto de sódio por litro não deve diferir em mais de 10 % do valor de hemólise obtido pela solução-testemunha correspondente.b) Método:D. Ensaio de sobrevivência in vivo dos glóbulos vermelhos(Ver II, 4 do anexo anterior):a) Limite:Pelo menos 70 % dos glóbulos vermelhos do sangue humano total em presença de uma solução anticoagulante ACD, após uma conservação de 21 dias a 4 C- 6 C sobreviverão 24 horas após a transfusão. Isto pode ser determinado de acordo com um dos métodos propostos na alínea b) seguinte:b) Métodos