de colheita e de injecção, utilizando o extracto A, e para cada novo lote de matérias de formulação aprovada, utilizando o extracto B, segundo o processo prescrito na farmacopeia nacional ou qualquer outro método aprovado pela autoridade nacional encarregada do controlo (a composição dos extractos A e B é indicada na nota abaixo apresentada).2. O controlo da apirogenia será efectuado aquando da análise inicial das formulações das matérias plásticas destinadas ao fabrico dos frascos e dos dispositivos de colheita e de administração, utilizando o extracto A e, para cada novo lote de matérias da fórmula aprovada, utilizando o extracto C ; aquando do controlo normal de rotina dos frascos e dos dispositivos de colheita e de injecção, utilizando o extracto C, de acordo com o procedimento prescrito na farmacopeia nacional ou qualquer outro método aprovado pela autoridade nacional encarregada do controlo.A incidência dos controlos de apirogenia, utilizando o extracto C, será determinada pela autoridade nacional encarregada do controlo.(A composição dos extractos A e C é indicada na nota abaixo.)3. A análise dos efeitos hemolíticos num sistema tamponado será efectuada aquando da análise inicial das formulações das matérias plásticas destinadas ao fabrico dos recipientes e do equipamento para a colheita e administração do sangue e incidirá sobre cada novo lote de matéria que corresponda às formulações aprovadas, utilizando o extracto descrito atrás em I.A. (Para o método e os limites aceitáveis, ver o apêndice ao presente anexo.)4. Um ensaio de sobrevivência in vivo dos glóbulos vermelhos será efectuado aquando da análise inicial das formulações das matérias plásticas destinadas ao fabrico dos recipientes para sangue. Se for feita qualquer alteração à formulação acordada, o ensaio será repetido. (Ver os métodos propostos e os limites aceitáveis que constam do apêndice ao presente anexo.)NotaExtracto A:adicionar ao extracto acima descrito em I.A cloreto de sódio apirógeno até à obtenção final de uma concentração de 9 gramas de cloreto de sódio por litro.Extracto B:Dispositivo de transfusão : encher o dispositivo de transfusão tão completamente quanto possível de uma solução estéril e apirógena de 9 gramas de cloreto de sódio por litro, fixar as extremidades e imergir completamente o dispositivo assim cheio, durante uma hora, em água mantida a 85 C. Recolher o conteúdo do dispositivo.Recipiente em matéria plástica : se o recipiente estiver cheio de uma solução anticoagulante, convém esvaziá-lo e enxaguá-lo duas vezes com 250 ml de água destilada estéril e apirógena a uma temperatura de 20 C. Encher o recipiente com 100 ml de solução estéril e apirógena de 9,0 gramas de cloreto de sódio por litro, fechá-lo cuidadosamente e imergi-lo durante uma hora em posição horizontal em água mantida a 85
testes de precipitação com anti-soros específicos indicam que o produto contém unicamente proteínas plasmáticas humanas.Perda de massa por dessecaçãoA dessecação em presença de anidrido fosfórico, sob uma pressão não superior a 0,02 mm de mercúrio durante 24 horas, não deve provocar perda de peso superior a 1,5 %.ConservaçãoAs preparações devem ser conservadas, dessecadas, a uma temperatura inferior a 5 C. O período de conservação não deve exceder 2 anos, a menos que se tenha repetido o teste da actividade do preparado.III. ApresentaçãoA etiqueta do preparado deve fornecer todas as indicações constantes da etiqueta modelo (Anexo 8).ANEXO 1 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 2 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 2 A AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 3 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 4 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 4 (continuação 1) CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 4 (continuação 2) CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 5 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 6 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 7 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 8 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 9 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO À TROCA DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 10 AO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANAANEXO 11 DO PROTOCOLO CONSELHO DA EUROPA ACORDO EUROPEU RELATIVO AO INTERCÂMBIO DE SUBSTÂNCIAS TERAPÊUTICAS DE ORIGEM HUMANA INOCUIDADE DO EQUIPAMENTO DE TRANSFUSÃO DE SANGUE EM MATÉRIA PLÁSTICAI. ENSAIOS QUÍMICOSOs ensaios destinam-se a ser efectuados com equipamento de transfusão de inoculação. Além disso, o método de preparação deve ser de modo a que os anticorpos contidos no produto inicial estejam concentrados em quantidades adequada no produto final. O processo utilizado deve ser considerado, em relação a cada preparado, satisfatório a esse respeito, titulando os anticorpos correspondentes, pelo menos, a um vírus e a uma toxina bacteriana no produto inicial e no produto final. Serão escolhidos anticorpos para os quais existam métodos de titulação experimentados.Durante a preparação, não deve ser adicionada nenhuma substância anti-séptica ou bacteriostática.A fim de conservar a esterilidade bacteriana e a estabilidade do produto final, pode acrescentar-se-lhe um conservante e um estabilizante adequados.O produto final apresenta-se sob a forma, cuja concentração de imunoglobulina deve ser de 100 a 170 gramas por litro.Identificaçãoi) Os testes de precipitação com anti-soros específicos indicam que o produto contém apenas proteínas plasmáticas humanas;ii) A electroforese, praticada em migração livre em condições aceitáveis e adequadas, deve indicar que pelo menos 90 % da massa das proteínas têm a mobilidade do componente gama das globulinas do plasma humano normal.EstabilidadeNão deve haver qualquer sinal visível de precipitação ou de turvação na solução final, antes e depois de ter sido aquecida a 37 C durante 7 dias. É também recomendável efectuar controlos de ultracentrifugação para determinar a importância da degradação do produto em componentes de peso molecular mais reduzido. O método utilizado deve ser escolhido entre os aprovados pela autoridade nacional de controlo.AcidezO pH da solução final, medido a uma temperatura de 15 C a 25 C após diluição num concentrado de 10 gramas de proteínas por litro por meio de uma solução de 0,15 mole de cloreto de sódio por litro, deve ser de 6,8 ± 0,4.EsterilizaçãoO produto final deve ser estéril, quando examinado segundo um método bacteriológico adequado.ConservaçãoAs soluções de imunoglobulina humana serão conservadas em recipiente estéril, selado, de modo a excluir micro-organismos, ao abrigo da luz e a uma temperatura de 4 C a 6 C.EtiquetagemA etiqueta do recipiente deve fornecer todas as informações constantes da etiqueta modelo (Anexo 5). A data de preparação corresponde à data da introdução do produto no recipiente final.5. IMUNOGLOBULINAS HUMANAS ESPECÍFICASAs imunoglobulinas humanas específicas contêm anticorpos que correspondem a determinados agentes virais ou bacterianos. Por este motivo, estes produtos são preparados a partir de misturas de um número limitado de amostras.Os requisitos adiante definidos aplicam-se às seguintes imunoglobulinas humanas específicas:- imunoglobulina humana antitetânica,- imunoglobulina humana antivacina.Poderão ser preparadas outras imunoglobulinas humanas específicas. Se existir uma norma internacional, elas deverão ser controladas em função dessa norma e a sua actividade INOCUIDADE DO EQUIPAMENTO DE TRANSFUSÃO DE SANGUE EM MATÉRIA PLÁSTICAI. ENSAIOS QUÍMICOSOs ensaios destinam-se a ser efectuados com equipamento de transfusão de sangue em matéria plástica. Este equipamento é constituído por duas categorias principais:1. Recipientes em matéria plástica destinados à colecta, à separação e à conservação do sangue e dos produtos do sangue;2. Equipamento em matéria plástica para a colheita e a administração do sangue.O material será submetido aos ensaios depois de ter sido esterilizado de acordo com o método a utilizar na esterilização final do equipamento. Esse material incluirá:1. A matéria plástica utilizada para fabricar os recipientes;2. Os tubos existentes nos recipientes;3. O equipamento de colheita e administração do sangue.Os recipientes devem ser submetidos aos ensaios antes do seu enchimento com a solução anticoagulante. Todavia, se os ensaios forem efectuados com recipientes cheios de solução anticoagulante, os ensaios-limite à própria solução anticoagulante, prescritos no Capítulo III, devem ser tomados em conta, aquando da avaliação dos resultados dos ensaios aos quais o recipiente foi submetido.O fabricante do equipamento de transfusão deve revelar às autoridades sanitárias competentes a fórmula pormenorizada das matérias plásticas e de qualquer outra substância utilizada no fabrico do equipamento bem como indicar a origem dos compostos que entram no fabrico da ou das matérias, o seu método de fabrico (ou, em vez disso, os números de referência dos compostos), os pormenores dos métodos de fabrico do equipamento, a natureza de quaisquer aditivos ou adesivos usados no processo de produção, bem como o método de esterilização.Não poderá ser feita qualquer alteração aos elementos acima referidos sem que seja, previamente, comunicada à autoridade sanitária competente e por ela aprovada.Cada lote de matéria-prima utilizada no fabrico do equipamento é identificado por um número que será dado pelo fabricante juntamente com os números de identificação de todos os lotes de equipamento de transfusão fabricados a partir desta matéria-prima e com os resultados de todas as análises às quais eles foram submetidos.Devem ser tomadas todas as precauções possíveis para diminuir os riscos de contaminação em cada fase do fabrico.A. Preparação do extracto e da substância-testemunhoa) Para realizar um ensaio completo tal como a seguir se descreve, utilizam-se 1250 cm2 de matéria plástica (superfície total das duas faces de uma amostra constituída por uma folha de matéria plástica, medindo cada face 625 cm2). A amostra, que não tem qualquer indicação escrita ou etiqueta, deve ser cortada em pedaços de 10 cm2 no máximo.O comprimento (L) dos tubos em cm, é calculado como se segue:D1 = diâmetro interior em cm,D2 = diâmetro exterior em cm.Os tubos devem ser cortados no sentido do comprimento, em secções e apirógena de 9,0 gramas de cloreto de sódio por litro, fechá-lo cuidadosamente e imergi-lo durante uma hora em posição horizontal em água mantida a 85 C.Recolher o conteúdo do recipiente.Extracto C:Dispositivo de transfusão : fazer passar 40 ml de solução de cloreto de sódio estéril e apirógeno com uma concentração de 9,0 gramas por litro, à temperatura ambiente, através de 10 dispositivos de transfusão, pelo menos, à razão de cerca de 10 ml por minuto e recolher o efluente. Analisar a solução obtida.Recipientes em matéria plástica : esvaziar o recipiente ; passar 100 ml de solução estéril e apirógena contendo 9,0 gramas de cloreto de sódio por litro à temperatura ambiente através dos tubos de recolha de, pelo menos, quatro recipientes em matéria plástica, deixar repousar nos recipientes durante 10 minutos e recolher o efluente por evacuação através dos tubos de transferência.Recipiente em matéria plástica contendo um anticoagulante (ver Número III).III. REQUISITOS RELATIVOS À SOLUÇÃO ANTICOAGULANTE CONTIDA NOS RECIPIENTES EM MATÉRIA PLÁSTICACada recipiente deve conter a quantidade de solução anticoagulante especificada na etiqueta para o volume de sangue a recolher ; a fórmula dessa solução deve ser a indicada na etiqueta para o referido volume de sangue.A solução anticoagulante e/ou os produtos que entram na sua preparação devem satisfazer os requisitos da farmacopeia nacional do país em questão.A solução anticoagulante deve satisfazer os requisitos da farmacopeia national do país em questão relativamente aos limites para os metais pesados, à ausência de partículas, à inocuidade e à apirogenia.ApêndiceANÁLISE BIOLÓGICA : LIMITES E MÉTODOSA. Análise relativa ao controlo da toxicidade(Ver II, 1 do anexo acima): limite prescrito na farmacopeia nacional.B. Análise relativa ao controlo de apirogenia(Ver II, 2 do anexo acima): limite prescrito na farmocopeia nacional.C. Análise dos efeitos hemolíticos num sistema tamponado(Ver II, 3 do anexo acima):a) Limite:Uma solução salina equivalente a uma solução que contenha 5,0 gramas de cloreto de sódio por litro não deve dar origem a um valor de hemólise superior a 10 % e uma solução salina de 4,0 gramas de cloreto de sódio por litro não deve diferir em mais de 10 % do valor de hemólise obtido pela solução-testemunha correspondente.b) Método:D. Ensaio de sobrevivência in vivo dos glóbulos vermelhos(Ver II, 4 do anexo anterior):a) Limite:Pelo menos 70 % dos glóbulos vermelhos do sangue humano total em presença de uma solução anticoagulante ACD, após uma conservação de 21 dias a 4 C- 6 C sobreviverão 24 horas após a transfusão. Isto pode ser determinado de acordo com um dos métodos propostos na alínea b) seguinte:b) Métodos