Il nome "Botticelli" fu originariamente dato a un fratello maggiore ma fu adottato come cognome di famiglia. Secondo Vasari, Sandro fu prima apprendista presso un orafo e poi allievo di Filippo Lippi. La dolcezza e la grazia di Lippi ebbero certamente una forte influenza su di lui, ma Botticelli fu più raffinato, soprattutto nel disegno, in cui raggiunse una straordinaria combinazione di delicatezza. La maggior parte della sua opera era dedicata a soggetti religiosi, ma dipinse anche ritratti e temi allegorici, letterari e mitologici. Inoltre, cosa molto insolita, realizzò disegni come opere indipendenti. I suoi disegni più notevoli sono una serie di illustrazioni per un'edizione manoscritta di lusso della Divina Commedia di Dante (1490 circa), commissionata da Lorenzo di Pierfrancesco de' Medici ma il progetto non fu mai portato a termine e i 92 disegni sopravvissuti sono ora divisi tra il Kupferstichkabinett di Berlino e la Biblioteca Vaticana.
Le grandi opere: la Nascita di Venere, la Primavera, l'annunciazione e molte altre ancora …
Botticelli dipinse per lo medesima commissione di Lorenzo de Medici i suoi due quadri più celebri, la Primavera nel 1480 circa e la Nascita di Venere nel 1485 circa e ora custoditi agli Uffizi a Firenze. Tuttavia non erano necessariamente dipinti in coppia (La Primavera è leggermente più grande della Nascita di Venere ed è dipinta su tavola, mentre la sua compagna è su tela).
Quasi tutta la vita di Botticelli fu trascorsa a Firenze, il suo unico viaggio significativo dalla città avvenne nel 1481–82, quando lavorò alla decorazione della Cappella Sistina in Vaticano, insieme al Ghirlandaio, al Perugino e ad altri artisti. Tra i suoi clienti figuravano autorità civiche, chiese importanti e membri di famiglie illustri, in particolare i Medici, e intorno al 1485, quando Ludovico Sforza, duca di Milano, chiese al suo agente a Firenze informazioni sui principali artisti lì, Botticelli fu descritto come il Pittore eccellentissimo sia su tavola che su muro. Gestiva una bottega attiva e alcuni dei suoi dipinti, in particolare quelli sul tema della Vergine col Bambino, esistono in più versioni o copie, a testimonianza della voga di cui godevano. Negli anni Novanta del Quattrocento, tuttavia, le fortune di Botticelli declinarono e dopo il ritorno di Leonardo in città nel 1500 il suo stile lineare dovette apparire arcaico. Negli ultimi anni ebbe problemi economici e Vasari lo descrive incapace di stare in piedi e di muoversi con l'aiuto delle stampelle. Seguì la sua morte a Firenze il 17 maggio 1510.