Nei pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario, il trattamento con anito-cel ha mostrato un'efficacia rapida e duratura, con una tossicità accettabile
Nei pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario, il trattamento con le cellule CAR-T anitocabtagene autoleucel (anito-cel; indicate in precedenza con la sigla CART-ddBCMA e sviluppate da Arcellx) ha mostrato un'efficacia rapida e duratura, con una tossicità accettabile, in uno studio di fase 1 ancora in corso, presentato di recente al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH), a San Diego.
Il beneficio di queste nuove CAR-T sperimentali dirette contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) si è osservato anche nei pazienti con caratteristiche di alto rischio.
A un follow-up mediano di 26,5 mesi (range: 14-44), il tasso di risposta globale (ORR), valutato dallo sperimentatore secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group del 2016, è risultato del 100% nella popolazione totale valutabile (38 pazienti), con un tasso di risposta completa (CR) e risposta completa stringente (sCR) del 76%.
Da notare che i tassi di CR/sCR sono risultati superiori all'80% in tutti i sottogruppi valutati. Tra i pazienti ad alto rischio (24), caratterizzati dalla presenza di malattia extramidollare (EMD), in stadio III secondo i criteri dell'International Staging System (ISS) e con una percentuale di plasmacellule nel midollo osseo (BMPC) del 60% o superiore, il tasso di CR/sCR è risultato dell'83%. Nel sottogruppo di 13 pazienti con EMD il tasso di CR/sCR è risultato dell'85%, in quello degli 11 pazienti con profilo citogenetico ad alto rischio dell'82% e in quello dei 20 pazienti con età pari o superiore a 65 anni dell'85%.
«Credo che la cosa più interessante sia che abbiamo ottenuto un ORR del 100% nei 38 pazienti infusi», ha detto Frigault. «Penso sia straordinario poter osservare nella realtà che gli alti tassi di risposta si sono mantenuti in tutti i gruppi ad alto rischio, sia che si consideri un endpoint composito, sia che si consideri l'EMD, la citogenetica ad alto rischio o i pazienti più anziani», ha dichiarato Matthew Frigault, del Massachusetts General Hospital e della Harvard Medical School di Boston, durante la presentazione dei dati.
Mediana di PFS non raggiunta
Complessivamente, nell'intera popolazione in studio, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) non era stata ancora raggiunta al momento dell'analisi. In particolare, a un follow-up mediano di 26,5 mesi (range: 15-44) la mediana di PFS non era stata raggiunta neanche nei pazienti che avevano ottenuto una CR/sCR. I tassi di PFS a 6, 12, 18 e 24 mesi sono risultati rispettivamente del 92,1% (IC al 95% 77,5%-97,4%), 75,9% (IC al 95% 58,7%-86,6%), 63,7% (IC al 95% 45,7%-77,2%) e 56,0% (IC al 95% 37,3%-71,1%).
Quasi il 90% dei pazienti valutabili, inoltre ha raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD), valutata con una sensibilità minima di 10-5.
«La nostra PFS mediana, la durata della risposta e la sopravvivenza globale non sono state raggiunte con 2 anni di follow-up e un follow-up mediano di 26,5 mesi, per cui sembra che siamo in grado di ottenere risposte profonde e durature in una popolazione di pazienti ad alto rischio», ha detto Frigault.
Le CAR-T anito-cel
Anito-cel sono cellule CAR-T autologhe anti-BCMA caratterizzate da un dominio di legame (dominio D) con l'antigene bersaglio dalla struttura innovativa, di piccole dimensioni (8 KDa) e altamente stabile. La dimensioni ridotte del dominio D consentono di ottenere un'elevata efficienza di trasduzione, un'alta percentuale di cellule CAR-positive (CAR+) e un'elevata densità del CAR sulla superficie delle cellule T geneticamente modificate, caratteristiche che potenzialmente consentono un migliore legame con l'antigene e di eliminare in modo più efficiente le cellule del mieloma.
La stabilità della struttura in condizioni fisiologiche e non solo, ha spiegato lo sperimentatore, è favorita da un rapido ripiegamento del dominio D, dalla mancanza di legami disolfuro e da un nucleo idrofobico.
Lo studio
Lo studio (NCT04155749) è un trial multicentrico, in aperto, first-in-human, nel quale sono stati arruolati pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano effettuato almeno tre precedenti linee di trattamento sistemico, tra cui un farmaco immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo monoclonale anti-CD38. Potevano essere arruolati anche pazienti triplo-refrattari. Altri criteri di inclusione erano un performance status ECOG di 0 o 1 e una funzione d'organo accettabile.
I partecipanti allo studio sono stati sottoposti a una chemioterapia linfodepletiva contenente fludarabina 30 mg/m2 e ciclofosfamide 300 mg/m2 nei giorni 5, 4 e 3 prima dell'infusione di anito-cel. In ogni coorte di dose-escalation sono stati valutati i seguenti livelli di dosaggio: 100 ± 20% x 106 cellule CAR+ (DL1) o 300 ± 20% x 106 cellule CAR+ (DL2).
Per la fase di dose-expansion gli sperimentatori hanno deciso di continuare lo studio con la dose più bassa, grazie al tasso di risposta del 100% osservato e dell'assenza di casi di sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado elevato con questo dosaggio.
L'endpoint primario dello studio era rappresentato dalla sicurezza, mentre erano endpoint aggiuntivi la qualità e la durata delle risposte cliniche, la negatività dell'MRD, la PFS e la sopravvivenza globale (OS).
Quasi 40 pazienti infusi
In totale, sono stati sottoposti a leucaferesi40 pazienti, tuttavia un paziente non è stato sottoposto alla linfodeplezione a causa di un'infezione e un altro ha interrotto lo studio dopo la linfodeplezione a causa di ipossia o insufficienza cardiaca. Pertanto, le CAR-T sono state infuse in 38 pazienti, di cui 32 trattati con il dosaggio più basso e i restanti sei con quello più alto.
I risultati presentati al congresso rappresentano i dati di sicurezza e di efficacia complessivi, ottenuti in tutti i pazienti a cui è stato somministrato il prodotto, con un minimo di un anno di follow-up.
Caratteristiche dei pazienti
L'età mediana della popolazione era di 66 anni (range: 44-76) e il 61% dei partecipanti era di sesso maschile. Inoltre, la maggior parte dei pazienti (68%) aveva un ECOG performance status di 1.
Il 63% dei pazienti presentava caratteristiche prognostiche ad alto rischio, tra cui un infiltrato midollare di almeno il 60% (24%), una malattia in stadio ISS III (18%) e una malattia extramidollare (34%). Frigault ha sottolineato che l'EMD «non è ciò che alcuni chiamano malattia paramidollare, ma un vero e proprio coinvolgimento dei tessuti molli a livello del fegato, del polmone e del parenchima pleurico, al contrario dei plasmocitomi che crescono effettivamente dall'osso o vicino all'osso». È stato dimostrato retrospettivamente in studi sia registrativi sia di real world che questi tre fattori sono effettivamente dannosi per la prognosi complessiva, ha spiegato l'autore.
Inoltre, il 29% dei pazienti arruolati presentava una citogenetica ad alto rischio.
Pazienti altamente pretrattati
Il numero mediano di linee di trattamento effettuate in precedenza dai partecipanti era pari a quattro (range: 3-16), tutti i pazienti avevano una malattia triplo-refrattaria e il 68% aveva una malattia penta-refrattaria. Inoltre, la maggior parte dei pazienti (89%) era risultata refrattaria all'ultima linea di trattamento.
Il 68% aveva effettuato una terapia ponte per poter arrivare all'infusione delle CAR-T e il 76% era stato sottoposto in precedenza al trapianto di cellule staminali.
CRS per lo più di grado lieve
Il profilo di sicurezza di anito-cel, in particolare per quanto riguarda la CRS e la tossicità neurologica (sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie, nota con l'acronimo di ICANS) è risultata in linea con quanto già riportato per queste CAR-T.
Con un follow-up mediano di 26,5 mesi, il 95% dei pazienti ha sviluppato una CRS, quasi sempre di grado 1 o 2; solo un paziente trattato con il dosaggio più alto ha avuto una CRS di grado 3. Il tempo di insorgenza mediano è stato di 2 giorni (range: 1-12) e la durata mediana è risultata di 6 giorni nel gruppo trattato con la dose più bassa (range: 1-10) e 5 giorni in quello trattato con la dose più alta (range: 3-9).
Il 16% dei pazienti trattati con la dose più bassa ha manifestato una neurotossicità di grado 1 o 2 e un solo paziente ha manifestato un evento di grado 3. Il tempo di esordio mediano è stato di 4,5 giorni (range: 3-6) e la durata mediana dell'evento avverso di 3,5 giorni (range: 1-9). Anche nella coorte trattata con il dosaggio più alto si è registrata una sola neurotossicità di grado 3.
Queste tossicità sono state gestite con la somministrazione di tocilizumab nell'84% dei pazienti trattati con la dose più bassa e nell'83% di quelli trattati con la dose più alta e con desametasone rispettivamente nel 63% e 33% dei pazienti.
Eventi avversi ematologici i più comuni
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni verificatisi in almeno il 5% di tutti i pazienti in seguito all'infusione di anito-cel sono stati quelli ematologici: diminuzione della conta dei neutrofili (81,6%), anemia (57,9%), trombocitopenia (42,1%), diminuzione della conta dei linfociti (39,5%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (18,4%), neutropenia febbrile (13,2%).
Tra gli eventi non ematologici di grado 3 o 4 più comuni verificatisi in almeno il 5% di tutti i partecipanti trattati si sono registrati: ipertensione (7,9%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (5,3%), cellulite (5,3%), ipopotassiemia (5,3%), iponatriemia (5,3%), ipofosfatemia (5,3%), infezione polmonare (5,3%), dolore alle estremità (5,3%) e sepsi (5,3%).
«Credo che l'aspetto più importante sia che non abbiamo riscontrato disturbi del movimento ritardati, sindromi Parkinsoniane o neurotossicità atipiche nell'intera popolazione durante il periodo di follow-up», ha sottolineato Frigault, aggiungendo che non sono state osservate nemmeno sindrome di Guillain-Barré o paralisi craniche.
Dopo l'infusione di anito-cel si è registrato un evento di grado 5, che tuttavia non è stato ritenuto correlato alla terapia (arresto cardiaco dovuto a overdose di un farmaco diverso da quello in studio).
La sicurezza e l'efficacia di anito-cel in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario saranno valutate ulteriormente nello studio registrativo di fase 2 IMMagine-1 (NCT05396885), attualmente in fase di arruolamento, ha concluso Frigault.
Bibliografia
M.J. Frigault, et al. Phase 1 study of CART-Ddbcma for the treatment of patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma: results from at least 1-year follow-up in all patients. Blood. 2023;142(suppl 1):1023; doi:10.1182/blood-2023-189761. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/1023/502610/Phase-1-Study-of-CART-Ddbcma-for-the-Treatment-of