Alzheimer: i pazienti trattati con 2 o 3 mg di brexpiprazolo hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo nel ridurre i sintomi dell'agitazione
Mesi dopo che la FDA ha approvato brexpiprazolo [in Italia indicato da AIFA al momento solo per il trattamento nella schizofrenia negli adulti] come primo agente per il trattamento dei pazienti con agitazione della malattia di Alzheimer (AD), i ricercatori hanno pubblicato su "JAMA Neurology" il set di dati completo dello studio di fase 3 di supporto 331-12-283 (NCT01862640). Nello studio, i pazienti trattati con 2 o 3 mg di brexpiprazolo hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nel ridurre i sintomi dell'agitazione per un periodo di 12 settimane.
Coinvolti 345 pazienti in sette Stati
Lo studio ha coinvolto 345 pazienti con agitazione nell'AD che sono stati assegnati in modo casuale 2:1 a brexpiprazolo (n = 228) o placebo (n = 117) e valutati in base alla variazione del punteggio totale del Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI), l'endpoint primario.
L'età media della coorte era di 74,0 (DS, 7,5) anni, la maggior parte dei pazienti erano bianchi (95,4%) e più della metà (55,9%) aveva un deterioramento cognitivo moderato, definito come punteggi del Mini-Mental State Exam di 13-18.
Condotto da George T. Grossberg, direttore della Psichiatria Geriatrica presso il Dipartimento di Psichiatria della St. Louis University School of Medicine, lo studio è stato condotto negli Stati Uniti e in Ucraina, Bulgaria, Serbia, Slovacchia, Spagna e Ungheria.
Durante lo studio, i farmaci standard per l'AD (principalmente memantina o donepezil) sono stati assunti da 184 pazienti (81,4%) trattati con brexpiprazolo e 95 (81,9%) trattati con placebo, e i farmaci concomitanti per l'agitazione sono stati assunti almeno una volta da 44 pazienti (19,5%) trattati con brexpiprazolo e 17 (14,7%) trattati con placebo.
Al termine del periodo di trattamento di 12 settimane, i pazienti trattati con brexpiprazolo 2 o 3 mg hanno dimostrato un miglioramento significativamente maggiore del punteggio totale CMAI, con una dimensione dell'effetto d di Cohen di 0,35.
Durante questo periodo, l'agente ha anche dimostrato un miglioramento statisticamente maggiore rispetto al placebo sulla variazione del punteggio Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), un endpoint secondario chiave, con una dimensione dell'effetto d di Cohen di 0,31. Anche altri endpoint secondari, i punteggi del fattore CMAI, il miglioramento CGI e i tassi di risposta CMAI/CGI-I, hanno favorito il brexpiprazolo, con variazioni nominalmente maggiori rispetto al placebo.
Anche il brexpiprazolo, che agisce come antagonista dei recettori noradrenergici alfa-1B e alfa-2C e serotoninergici 5-HT2A, si è comportato bene sugli endpoint esplorativi. Rispetto al placebo, l'agente ha dimostrato un miglioramento nominalmente significativo rispetto alla Neuropsychiatric Inventory-Nursing Home version, una valutazione convalidata dei sintomi neuropsichiatrici e della psicopatologia dei pazienti con AD e altre demenze in contesti di assistenza estesa.
Per quanto riguarda il punteggio CGI-Severity, brexpiprazolo 2 e 3 mg hanno dimostrato miglioramenti simili alla settimana 12, con significatività nominale rispetto al placebo per il gruppo trattato con 3 mg.
Il profilo di sicurezza
In termini di sicurezza, gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) si sono verificati nel 40,7% dei pazienti trattati con brexpiprazolo e nel 31,0% dei pazienti trattati con placebo, senza alcun apparente effetto della dose.
Dopo 12 settimane di trattamento, l'1,5% (n = 3) dei pazienti trattati con brexpiprazolo ha dimostrato un aumento di peso del 7% o superiore, mentre nessuno in trattamento con placebo lo ha manifestato. La variazione media del punteggio del Mini-Mental State Exam (MMSE) dal basale alla fine del periodo di trattamento è stata di 0,7 (DS, 2,8) nel gruppo brexpiprazolo 2 o 3 mg (n = 192) e di 0,4 (DS, 2,1) nel gruppo placebo (n = 103).
C'è stato un decesso durante lo studio, un paziente di 78 anni nel gruppo brexpiprazolo 3 mg, che è deceduto per insufficienza cardiaca. Il paziente ha assunto il farmaco per 28 giorni prima di ritirarsi a causa di un evento avverso di allucinazioni. L'autopsia rivelò un'aterosclerosi coronarica e la morte non fu considerata correlata al brexpiprazolo.
L'approvazione di brexpiprazolo nel 2023 è stata ottenuta anche in base ai risultati dello studio di fase 3 331-12-283 (NCT01922258), uno studio di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane.
Conosciuto anche come Studio 284, lo studio a dose flessibile ha valutato dosi di brexpiprazolo di 0,5-2 mg/die in una coorte di 270 pazienti con agitazione nell'AD. Nel complesso, brexpiprazolo 0,5-2 mg/die non ha raggiunto la superiorità statistica rispetto al placebo (variazione del punteggio totale CMAI: -2,34; -5,49, 0,82; t(230) = −1.46; p = 0,15; MMRM).
Tuttavia, è stato osservato un beneficio nelle analisi post hoc tra i pazienti titolati alla dose massima di brexpiprazolo di 2 mg/die rispetto ai pazienti trattati con placebo con titolazione simile (-5,06; -8,99, -1,13; t(144) = −2.54; p = 0,012; MMRM).
Fonte:
Lee D, Slomkowski M, Hefting N, et al. Brexpiprazole for the Treatment of Agitation in Alzheimer Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2023;80:1307-16. doi: 10.1001/jamaneurol.2023.3810. leggi