Leucemia linfatica cronica: zanubrutinib in prima linea meglio della chemioimmunoterapia con bendamustina più rituximab
Un trattamento di prima linea con l'inibitore di BTK zanubrutinib offre un beneficio sul fronte della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioimmunoterapia con bendamustina più rituximab in pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti, non portatori di delezioni (del) del cromosoma 17p, nella maggior parte dei sottogruppi definiti in base ai biomarcatori, inclusi quelli con fattori prognostici negativi noti. Lo dimostrano risultati di un'analisi sui sottogruppi dello studio di fase 3 SEQUOIA, presentata al congresso annuale della Società americana di ematologia (ASH), a San Diego.
«In questa analisi volevamo vedere se e come pazienti con caratteristiche genetiche sfavorevoli, come la presenza di immunoglobuline non mutate o un cariotipo complesso, avrebbero risposto a zanubrutinib rispetto alla chemioimmunoterapia con bendamustina più rituximab, perché sappiamo che questi pazienti tendono ad avere una PFS più breve e risposte meno durature alla chemioimmunoterapia», ha spiegato in un'intervista uno degli autori dello studio, Paolo Ghia, Direttore del Programma di Ricerca Strategica sulla Leucemia Linfatica Cronica dell'IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e Professore Ordinario di Oncologia Medica all'Università Vita-Salute San Raffaele di Milano. «I nostri dati mostrano che i pazienti trattati con zanubrutinib, anche quelli con caratteristiche genetiche sfavorevoli, hanno una sopravvivienza libera da progressione migliore rispetto quelli trattati con bendamustina più rituximab».
PFS migliore con zanubrutinb anche in presenza di biomarcatori prognostici negativi
Al momento dell'analisi (cut-off dei dati: 31 ottobre 2022), zanubrutinib è risultato superiore alla combinazione bendamustina più rituximab indipendentemente dalla presenza o meno delle anomalie citogenetiche valutate.
Inoltre, nel braccio assegnato a zanubrutinib si è osservato un beneficio di PFS comparabile nei pazienti con e senza la maggior parte dei biomarcatori prognostici negativi analizzati.
I pazienti portatori della del(11q), della del(13q), della trisomia 12 o con un cariotipo complesso (definito in base alla presenza di almeno tre alterazioni citogenetiche) hanno ottenuto tutti un beneficio di PFS se trattati con zanubrutinib rispetto alla chemioimmunoterapia. Infatti, in tutti i questi sottogruppi la mediana di PFS non è stata raggiunta con l'inibitore di BTK, mentre è risultata rispettivamente di 29,2 mesi (P < 0,001), 40,8 mesi (P < 0,001), 40,7 mesi (P < 0,01) e 31,1 mesi (P < 001) con la combinazione bendamustina più rituximab.
Anche i pazienti senza queste alterazioni hanno mostrato di trarre un beneficio di PFS se trattati con zanubrutinib rispetto alla combinazione, e, di nuovo, la mediana di PFS non è stata raggiunta con l'inibitore di BTK, mentre è risultata rispettivamente di 50,3 mesi (P = 0,05), 44,9 mesi (P = 0,77), 40,8 mesi (P = 0,40) e 45,4 mesi (P = 0,18) con la combinazione.
«Anche i pazienti con cariotipo complesso rispondono molto meglio a zanubrutinib rispetto alla combinazione bendamustina più rituximab. Inoltre, nei pazienti trattati con zanubrutinib non si vedono differenze di efficacia fra quelli con cariotipo complesso e quelli senza questa caratteristica», ha sottolineato Ghia. L'esperto italiano ha precisato che nello studio si è utilizzata una definizione di cariotipo complesso basata sulla presenza di tre o più alterazioni citogenetiche, ma ultimamente la definizione è cambiata e ora sono considerati con cariotipo complesso i pazienti con almeno cinque alterazioni. Pertanto, ha detto, saranno eseguite prossimamente nuove analisi utilizzando la definizione più recente.
Zanubrutinb meglio delle chemioimmunoterapia anche con IGVH non mutate
«Un altro dato interessante è che nei pazienti trattati con zanubrutinib non abbiamo visto differenze di efficacia in quelli con immunoglobuline non mutate e quelli con immunoglobuline mutate», ha detto Ghia. In altre parole, lo stato mutazionale dei geni delle immunoglobuline (IGVH) ha mostrato di non influire sui risultati di PFS nei pazienti trattati con zanubrutinib. «Un dato che rafforza il concetto secondo il quale una terapia continuativa con un inibitore di BTK offre un beneficio a tutti i tipi di pazienti», ha aggiunto il Professore.
Nel sottogruppo di pazienti con geni delle immunoglobuline (IGHV) mutati, la mediana di PFS non è stata raggiunta né nel braccio trattato con zanubrutinib né in quello trattato con la combinazione (P < 0,01), mentre in quello dei pazienti senza mutazioni di IGVH la mediana di PFS non è stata raggiunta nel braccio dell'inibitore di BTK ed è risultata, invece, di 34,6 mesi nel braccio di confronto (P < 0,0001).
Zanubutinib disponibile in Italia
Zanubrutinib è un inibitore di BTK caratterizzato da selettività, potenza ed efficacia elevate, abbinate a un buon profilo di sicurezza.
Nello studio SEQUOIA, il trattamento con zanubrutinib ha mostrato di migliorare in modo significativo la PFS e ridurre del 58% il rischio di progressione della malattia o decesso rispetto a bendamustina più rituximab in pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti non trattati in precedenza e non portatori di (del)17p (coorte 1) (HR 0,42; IC al 95% 0,28-0.63; P a due code < 0,0001).
Proprio grazie ai risultati dello studio SEQUOIA, unitamente ai risultati di un altro trial di fase 3, lo studio ALPINE (NCT03734016), zanubrutinib è stato approvato dall'Ema per il trattamento della leucemia linfatica cronica e nel novembre scorso l'Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ne ha autorizzato la rimborsabilità per questa stessa indicazione da parte del Sistema sanitario nazionale.
Nell'analisi dello studio SEQUOIA presentata a San Diego, gli autori hanno analizzato la PFS in entrambi i bracci di trattamento in vari sottogruppi di pazienti definiti in base alla presenza/assenza di vari biomarcatori, tra cui alcuni noti per rappresentare fattori prognostici negativi per i pazienti con leucemia linfatica cronica.
Lo studio SEQUOIA
Lo studio SEQUOIA (NCT03336333) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha arruolato pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti non trattati in precedenza e ritenuti non idonei alla chemioimmunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (regime FCR). I partecipanti dovevano, inoltre, avere una malattia CD20-positiva, una malattia misurabile mediante l'imaging, un performance status (PS) ECOG non superiore a 2, un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi e un'adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica.
I pazienti sono stati divisi in tre coorti: pazienti senza del(17p) (coorte 1) e pazienti con del(17p) (coorti 2 e 3). I pazienti della coorte 1, a cui si riferiscono i risultati presentati al congresso dell'ASH, sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con zanubrutinib per os 80 mg due volte al giorno (241 pazienti) o bendamustina ev 90 mg/m2 nei giorni 1 e 2 di ciascun ciclo per 6 cicli più rituximab ev 375 mg/m2 il giorno 0 del ciclo 1 e 500 mg/m2 il giorno 1 dei cicli da 2 a 6 (238 pazienti).
Nella coorte 1 l'endpoint primario era la PFS valutata in modo centralizzato da revisori indipendenti, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza globale (OS), la durata della risposta (DOR), la PFS valutata dallo sperimentatore e gli outcome riportati dai pazienti.
In conclusione
Sulla base di risultati presentati, Ghia e i colleghi concludono che il loro studio «fornisce ulteriori prove del fatto che zanubrutinib è potenzialmente l'inibitore di BTK migliore della classe, con un'efficacia promettente per il trattamento di prima linea dei pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti».
Bibliografia
V. Ramakrishnan, et al. Broad superiority of zanubrutinib (zanu) over bendamustine + rituximab (br) across multiple high-risk factors: biomarker subgroup analysis in the phase 3 SEQUOIA study in patients with treatment-naive (TN) chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) without del(17p). Blood. 2023;142(suppl 1):1902; doi:10.1182/blood-2023-174543. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/1902/503297/Broad-Superiority-of-Zanubrutinib-Zanu-Over