Sindrome mielodisplastica e malattia ricaduta o refrattaria al trattamento con gli agenti stimolanti l'emopoiesi: con imetelstat indipendenza dalle trasfusioni fino a un anno
Nei pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) e malattia ricaduta o refrattaria al trattamento con gli agenti stimolanti l'emopoiesi (ESA), il trattamento dell'anemia con imetelstat riesce a eliminare la dipendenza dalle trasfusioni per circa un anno in una percentuale significativa di pazienti rispetto al placebo, in tutte le classi di rischio. Sono i risultati di una nuova analisi dei dati di efficacia clinica ottenuti nella fase 3 dello studio IMerge, presentati all'ultimo convegno annuale dell'American Society of Hematology (ASH) a San Diego, e pubblicati in contemporanea su The Lancet.
Inoltre, è stato dimostrato che il vantaggio di imetelstat rispetto al placebo nel mantenere l'indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi a ≥8 settimane, ≥24 settimane e ≥1 anno si mantiene anche nei diversi sottogruppi di rischio, indipendentemente dal sistema di classificazione utilizzato.
Rami Komrokji, del Moffitt Cancer Center di Tampa in Florida, hanno osservato un miglioramento dei tassi di indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi nei pazienti trattati con imetelstat rispetto a placebo nei vari sottogruppi di rischio definiti secondo classificazioni diverse (IPSS, IPSS-R, IPSS-R citogenetico o IPSS-molecolare). I pazienti dei gruppi con rischio più elevato trattati con placebo non hanno ottenuto un'indipendenza duratura (≥24 settimane e ≥1 anno), mentre i tassi di risposta con imetelstat nei sottogruppi a rischio più alto e quindi pesantemente trasfusi erano simili ai tassi di risposta nei sottogruppi a rischio più basso, indicando che l'efficacia clinica di imetelstat è indipendente dalla categoria di rischio.
Imetelstat nuovo meccanismo d'azione
Imetelstat, inibitore potente e competitivo dell'attività enzimatica della telomerasi, è il capostipite di una nuova classe di farmaci aventi come bersaglio le cellule nelle quali l'enzima telomerasi è attivo, caratteristica riscontrata nei pazienti con sindrome mielodisplastica in tutti gli stadi della malattia. Imetelstar induce apopotosi delle cellule progenitrici tumorali mentre risparmia quelle sane, consentendo il recupero della funzione del midollo e dell'eritropoiesi.
Lo studio IMerge
La fase 3 del trial IMerge (NCT02598661) è un trial globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che è stato condotta in 118 centri di 17 paesi, del Nord America, Europa, Medio Oriente e Asia. Lo studio ha valutato imetelstat in pazienti con sindome mielodisplatica non portatori di delezione 5q, recidivanti o refrattari al trattamento con ESA o non eleggibili a tale trattamento.
Per essere idonei all'arruolamento nella fase 3 di IMerge, i pazienti dovevano presentare dipendentza dalle trasfusioni, definita come la necessità di almeno quattro unità di globuli rossi (RBC), in un periodo di 8 settimane, durante le 16 settimane precedenti all'ingresso nello studio. Inoltre, i pazienti non dovevano essere stati trattati con lenolidomide e agenti ipometilanti (HMA). L'endpoint primario era il tasso di indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi per 8 settimane definita come la proporzione di pazienti che non erano stati trasfusi for almeno 8 settimane consecutive a partire dal giorno della randomizzazione fino alla eventuale terapia oncologica successiva. Gli endpoint secondari chiave includevano il tasso di indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi che persistente per almeno 24 settimane, la durata dell'indipendenza dalle trasfusioni e il tasso di miglioramento ematologico eritroide (HI-E), definito secondo i criteri IWG del 2006 come un aumento dell'emoglobina di almeno 1,5 g/dl rispetto al livello pre-trattamento per almeno 8 settimane o una riduzione di almeno quattro unità di trasfusioni di globuli rossi in 8 settimane rispetto al carico trasfusionale.
Nello studio, 178 pazienti sono stati arruolati e assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 2:1 al trattamento con imetelstat (118) e placebo (60). Tra i pazienti del braccio imetelstat 91 (77%) hanno interrotto il trattamento alla data di cutoff dei dati rispetto a 45 (75%) nel gruppo placebo. Un paziente del gruppo placebo non è stato trattato. Il follow-up mediano è stato di 19,5 mesi (IQR 12,0-23,4) nel gruppo imetelstat e di 17,5 mesi (12,1-22,7) nel gruppo placebo.
I risultati già noti
I risultati della fase 3 dello studio, presentati in precedenza, avevano mostrato che la quota di pazienti indipendenti da trasfusioni di globuli rossi ad almeno 8 settimane, 24 settimane e un anno era significativamente più alta nei pazienti trattati con imetelstat rispetto al placebo (39,8%, 28% e 13,6%) rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (15%, 3,3% e 1,7%; p < 0,001) con una durata mediana della indipendenza dalle trasfusioni che si avvicinava a un anno per chi rispondeva a 8 settimane con imetelstat. (Zeidan et al. ASCO 2023, abstract 7004; Platzbecker et al. EHA 2023, abstract S165).
Sicurezza
In linea con la precedente esperienza clinica di imetelstat, gli eventi avversi emersi durante il trattamento sono risultati gestibili e di breve durata.
Complessivamente, il 91% dei pazienti trattati con imetelstat e il 47% di quelli trattati con placebo hanno sviluppato eventi avversi di grado 3-4 emersi durante il trattamento. In particolare, i più comuni di questi nel braccio imetelstat sono stati neutropenia (68% nel braccio imetelstat contro 3% nel braccio del placebo) e trombocitopenia (62% contro 8%). Non sono stati segnalati decessi correlati al trattamento.
Bibliografia
R.S. Komrokji, et al. Efficacy of Imetelstat in Achieving Red Blood Cell Transfusion Independence (RBC-TI) across Different Risk Subgroups in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes (LR-MDS) Relapsed/Refractory (R/R) to Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs) in IMerge Phase 3 Study. ASH 2023, abstract 194. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper181237.html
U. Platzbecker, et al. Imetelstat in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes who have relapsed or are refractory to erythropoiesis-stimulating agents (IMerge): a multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. Published online :December 01 2023, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01724-5