Schizofrenia: arrivano risultati positivi di fase 3 per xanomelina-trospio, primo antipsicotico senza effetto sul sistema dopaminergico
Xanomelina-trospio (KarXT) – una nuova terapia che combina un agonista del recettore muscarinico con un agente anticolinergico – ha portato a miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi sui sintomi positivi e negativi della schizofrenia rispetto al placebo nello studio di fase 3 EMERGENT-2, i cui risultati sono stati pubblicati online su "The Lancet".
Il trattamento con xanomelina-trospio non è stato associato a un aumento di peso rispetto al placebo e l'incidenza di sintomi motori extrapiramidali o acatisia è stata bassa e simile tra i gruppi di trattamento.
I risultati di EMERGENT-2 «supportano il potenziale per KarXT di rappresentare una nuova classe di farmaci antipsicotici efficaci e ben tollerati basati sull'attivazione dei recettori muscarinici M1 e M4, e non sul meccanismo di blocco del recettore della dopamina D2 di tutti gli attuali farmaci antipsicotici» scrivono gli autori, guidati da Inder Kaul, di Karuna Therapeutics, Boston, Massachusetts. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha accettato la richiesta di un nuovo farmaco dell'azienda per KarXT per il trattamento della schizofrenia negli adulti.
L'evidenza suggerisce che il sistema colinergico muscarinico è coinvolto nella fisiopatologia della schizofrenia. Xanomelina è un agonista orale del recettore colinergico muscarinico che non ha effetti diretti sul recettore della dopamina. Si ritiene che la combinazione con il cloruro di trospio, un antagonista orale del recettore pan-muscarinico, riduca gli effetti collaterali associati all'attivazione dei recettori muscarinici periferici da parte della xanomelina nei tessuti periferici.
Gli endpoint dello studio EMERGENT-2
EMERGENT-2 è stato uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 252 adulti con schizofrenia che avevano recentemente sperimentato un peggioramento dei sintomi psicotici che giustificavano il ricovero in ospedale.
I pazienti sono stati trattati per 5 settimane, con xanomelina-trospio titolato da 50 mg/20 mg due volte al giorno a 125 mg/30 mg due volte al giorno. Le analisi di efficacia e sicurezza sono state condotte in coloro che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
L'endpoint primario era la variazione dal basale alla settimana 5 nel punteggio totale della Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (range, 30-210, con punteggi più alti che indicano sintomi più gravi). Alla fine del periodo di trattamento, xanomelina-trospio è stata associata a una significativa riduzione di 9,6 punti nei punteggi totali PANSS rispetto al placebo. I punteggi totali PANSS sono diminuiti di 21,2 punti con xanomelina-trospio rispetto a 11,6 punti con placebo (P < 0,0001; dimensione dell'effetto d di Cohen, 0,61).
Sono stati inoltre raggiunti tutti gli endpoint secondari, con il trattamento attivo che ha dimostrato riduzioni statisticamente significative rispetto al placebo alla settimana 5 (P < 0,05). Questi endpoint secondari includevano la variazione della sottoscala PANSS positiva, della sottoscala PANSS negativa, del fattore negativo PANSS Marder, del Clinical Global Impression-Severity score e della percentuale di partecipanti che hanno ottenuto una riduzione di almeno il 30% dal basale alla settimana 5 nel punteggio totale PANSS.
I tassi di interruzione del trattamento correlati agli effetti indesiderati sono stati simili con il trattamento attivo e il placebo (7% e 6%, rispettivamente). Gli effetti indesiderati più comuni di xanomelina-trospio sono stati costipazione (21%), dispepsia (19%), nausea (19%), vomito (14%), mal di testa (14%), ipertensione (10%), vertigini (9%) e malattia da reflusso gastroesofageo (6%).
Xanomelina-trospio ha dimostrato un «profilo distintivo di sicurezza e tollerabilità e non è stato associato a molti degli eventi avversi tipicamente associati agli attuali trattamenti antipsicotici, tra cui sintomi motori extrapiramidali, aumento di peso, cambiamenti nei parametri lipidici e glicemici e sonnolenza» riferiscono gli autori.
I risultati di EMERGENT-2 «supportano fortemente la possibilità che l'agonismo dei recettori muscarinici fornisca la prima valida alternativa antipsicotica al blocco del recettore D2 della dopamina da più di 70 anni, e ciò incoraggia ulteriori ricerche» scrivono in un commento di accompagnamento Andrea Cipriani, del Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Oxford (Regno Unito), e coautori. Tuttavia, come studio regolatorio, EMERGENT-2 non fornisce dati comparativi sui benefici e i rischi di KarXT con le alternative esistenti.
I messaggi-chiave
- Nel complesso, KarXT è un promettente trattamento sperimentale per la schizofrenia che ha dimostrato efficacia e tollerabilità in individui che soffrono di psicosi acuta. Questo nuovo farmaco è mirato ai recettori colinergici muscarinici, in particolare i recettori M1 e M4, con l'obiettivo di fornire sollievo dai sintomi psicotici e migliorare la funzione cognitiva.
- A differenza degli antipsicotici esistenti, KarXT non influisce direttamente sul sistema dopaminergico, che è spesso associato a gravi effetti collaterali. Invece, combina la xanomelina, un agonista muscarinico, con il trospio, un antagonista muscarinico che non attraversa la barriera emato-encefalica. Questa combinazione unica è progettata per attivare i recettori muscarinici nel cervello limitando gli effetti collaterali periferici.
- Sebbene i risultati degli studi di Fase 3 siano promettenti, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno il potenziale di KarXT.
- Attualmente, Karuna Therapeutics ha presentato una domanda di nuovo farmaco (NDA) alla FDA per KarXT, con una data del Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) del 26 settembre 2024. Se approvato, KarXT diventerà il primo farmaco antipsicotico senza alcun effetto diretto sul sistema della dopamina, segnando una pietra miliare significativa nel trattamento della schizofrenia.
- Gli studi clinici e gli studi in corso stanno anche esplorando potenziali applicazioni di KarXT oltre la schizofrenia, aprendo la strada al suo utilizzo nel trattamento di una gamma più ampia di condizioni di salute mentale.
Fonti:
Kaul I, Sawchak S, Correll CU, et al. Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline-trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2) in the USA: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose phase 3 trial. Lancet. 2023 Dec 14. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02190-6. Epub ahead of print. leggi
Cipriani A, Agunbiade A, Salanti G. Muscarinic drug shows efficacy in schizophrenia but much is left to be discovered. Lancet. 2023 Dec 14. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02415-7. Epub ahead of print. leggi