Nei pazienti affetti da mastocitosi sistemica indolente con sintomi da moderati a gravi, il trattamento con elenestinib ha prodotto effetti positivi sui sintomi correlati alla malattia
Nei pazienti affetti da mastocitosi sistemica indolente con sintomi da moderati a gravi, il trattamento con elenestinib, un inibitore sperimentale della mutazione D816V del gene KIT, ha prodotto effetti positivi sui sintomi correlati alla malattia e sui biomarcatori dell'accumulo dei mastociti nello studio di fase 2/3 HARBOR, I dati preliminari della prima parte del trial sono stati presentati all'ultimo congresso dell'American Association of Hematology, svoltosi a San Diego.
Al momento del cutoff dei dati, tutte le dosi di elenestinib valutate hanno mostrato di migliorare i sintomi dopo 12 settimane di trattamento. Inoltre, nella parte in cieco dello studio, elenestinib ha ridotto in modo più pronunciato il punteggio totale dei sintomi rispetto al placebo.
Inoltre, ha riferito Tsewang Tashi, del Huntsman Cancer Institute di Salt Lake City (Utah), elenestinib a tutte le dosi ha mostrato di ridurre rispetto al basale i livelli di triptasi sierica, la frequenza della mutazione (Variant allele frequency Vaf) KIT D816V e i livelli di mastociti nel midollo osseo rispetto al braccio placebo. Le riduzioni maggiori sono state osservate con la dose maggiore testata.
La mastocitosi sistemica ed elenestinib
La mastocitosi sistemica è una malattia rara clonale dei mastociti, che nel 95% dei casi è innescata dalla mutazione KIT D816V. La forma indolente è il sottotipo più comune della malattia ed è caratterizzata da un decorso clinico cronico associato a un carico di sintomi ingravescente e significativo, con una qualità di vita scarsa e il possibile insorgere di crisi anafilattiche che possono mettere a rischio la vita del paziente. I pazienti che presentano più fattori di rischio possono mostrare un carico di sintomi maggiore, oltre a tassi elevati di progressione della malattia e di mortalità.
In alcuni pazienti i sintomi non sono adeguatamente controllati con la migliore terapia di supporto.
Elenestinib è un inibitore tirosin chinasico di nuova generazione che inibisce in modo selettivo e potente la proteina mutata derivante dalla presenza della mutazione KIT D816V. Il farmaco è stato progettato per avere una penetrazione limitata a livello del sistema nervoso centrale e una farmacocinetica che consente una somministrazione una volta al giorno.
Lo studio HARBOR
Lo studio HARBOR è uno studio internazionale randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato per valutare efficacia e sicurezza di elenestinib in pazienti con mastocitosi sistemica indolente.
Al momento del cut-off dei dati (5 luglio 2022) avevano partecipato alla prima parte del trial 122 adulti con mastocitosi sistemica indolente L'endpoint principale di questa parte era stabilire la dose raccomandata di elenestinib e a tal fine, gli autori hanno valutato sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica di tre livelli di dose: 25, 50 o 100 mg una volta al giorno.
Dei 122 pazienti della parte 1, 39 sono stati assegnati in modo randomizzato e in cieco al trattamento con elenestinib o un placebo, mentre 83 sono stati trattati con elenestinib in aperto in tre coorti di dosaggio per la valutazione della farmacocinetica (21 pazienti con 50 mg, 34 pazienti con 75 mg e 28 pazienti con 100 mg).
Dopo essere stati stratificati in base ai livelli basali di triptasi sierica, i 39 partecipanti inclusi nella porzione randomizzata sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con elenestinib alle tre dosi (10 pazienti per ciascuna dose) associato alle migliori cure di supporto oppure un placebo (9 pazienti) più le migliori cure di supporto.
Buona tollerabilità
Tashi ha dichiarato che, con una durata mediana del trattamento pari a 35,3 settimane, la terapia con elenestinib è risultata generalmente ben tollerata a tutti i livelli di dosaggio .
Gli eventi avversi sono stati per lo più di grado 1 e 2, mentre non si sono verificati eventi avversi di grado 4 o 5 o eventi seri correlati al trattamento, né interruzioni del trattamento causate da eventi avversi.
Questi risultati, ha concluso l'autore, fungeranno da base per guidare la successiva parte 2 dello studio HARBOR, nella quale si confronterà elenestinib con un placebo in un setting randomizzato, controllato e in cieco.
Bibliografia
T. Tashi, et al. Elenestinib, an investigational, next generation KIT D816V inhibitor, reduces mast cell burden, improves symptoms, and has a favorable safety profile in patients with indolent systemic mastocytosis: analysis of the Harbor trial. Blood (2023) 142 (Supplement 1):76; doi:10.1182/blood-2023-188904. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/76/503377/Elenestinib-an-Investigational-Next-Generation-KIT