Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto autologo di cellule staminali benefici dall'aggiunta di isatuximab alla tripletta KRd
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto autologo di cellule staminali. l'aggiunta dell'anti-CD38 di nuova generazione isatuximab all'induzione e al consolidamento con la tripletta carfilzomib-lenalidomide-desametasone (KRd) aumenta i tassi di negatività della malattia minima residua (MRD). Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 3 IsKia, presentati durante una sessione plenaria al recente congresso dell'American Society of Hematology (ASH), a San Diego.
L'aggiunta di isatuximab alla tripletta KRd, ha sottolineato la prima autrice dello studio, Francesca Gay, dell'Università di Torino, si è tradotta in un aumento dell'MRD-negatività dopo ciascuna fase del trattamento (induzione, trapianto e consolidamento) e in tutti i sottogruppi analizzati. Inoltre, fatto importante, questo beneficio si è mantenuto anche nei pazienti con un profilo citogenetico ad alto rischio.
Lo studio IsKia
Lo studio IsKia (NCT04483739) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e controllato, che ha arruolato 302 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età inferiore a 70 anni e idonei al trapianto.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con isatuximab più KRd (quadrupletta Isa-KRd) o la sola tripletta KRd.
I pazienti hanno effettuato quattro cicli del trattamento assegnato come induzione, seguito dal trapianto autologo, e hanno poi effettuato il consolidamento con Isa-KRd o KRd. Hanno effettuato quattro cicli di consolidamento con la stessa schedula di dosaggio dell'induzione, seguiti da 12 cicli di consolidamento a dosi inferiori.
L'endpoint primario dello studio era il tasso di MRD-negatività, valutata mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS, con una sensibilità pari a 10-5) dopo il consolidamento nella popolazione Intention-To-Treat (ITT). L'MRD è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta parziale molto buona (VGPR).
Gli endpoint secondari chiave erano il tasso di MRD-negatività (misurata con una sensibilità pari a 10-5) dopo l'induzione e la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Il giorno di chiusura dei dati per l'analisi era il 22 maggio 2023 e al congresso americano la Gay ha presentato i risultati osservati dopo i primi quattro cicli di consolidamento.
Le caratteristiche di base dei pazienti, ha detto l'autrice, erano ben bilanciate nei due bracci. Il 18% nel braccio Isa-KRd e il 19% nel braccio KRd presentava anomalie citogenetiche associate a un alto rischio, come una delezione del cromosoma 17p e/o le traslocazioni (t) (4;14) e/o (14;16); il 9% e l'8% aveva almeno due anomalie citogenetiche associate a un alto rischio.
Tassi di risposta simili con quadrupletta e tripletta
A un follow-up mediano di 21 mesi, l'83% dei pazienti nel braccio assegnato a Isa-KRd e il 90% nel braccio KRd avevano completato l'induzione e il consolidamento.
Dopo il consolidamento, la percentuale di pazienti in cui si è raggiunta almeno una risposta parziale molto buona è risultata del 94% in entrambi i bracci, mentre il tasso di risposta completa o migliore è risultato del 74% nel braccio Isa-KRd e 72% nel braccio KRd e quello di risposta completa stringente rispettivamente del 64% e 67%.
Tasso di MRD-negatività superiore con Isa-KRd
Il tasso di MRD-negatività post-consolidamento è risultato significativamente più elevato nel braccio Isa-KRd rispetto al braccio KRd e i tassi di MRD-negatività sono aumentati nel tempo, ha riferito la Gay.
Infatti, il tasso di MRD-negatività misurata con una sensibilità pari a 10-5 è risultato del 45% nel braccio trattato con la quadrupletta contro 26% in quello assegnato alla sola tripletta dopo l'induzione (OR 2,34; P < 0,001), rispettivamente del 64% e del 49% dopo il trapianto (OR 1,93; P = 0,006) e 77% contro 67% dopo il consolidamento (OR 1,67; P = 0,049).
Quando l'MRD è stata misurata con una sensibilità pari a 10-6, il tasso di MRD-negatività è risultato rispettivamente del 27% contro 14% dopo l'induzione (OR 2,36; P = 0,004), 52% contro 27% dopo il trapianto (OR 3,01; P < 0,001) e 67% contro 48% (OR 2,29; P < 0,001) dopo il consolidamento.
MRD-negatività post-consolidamento più alta con Isa-KRd in tutti i sottogruppi
Il tasso di MRD-negatività post-consolidamento è risultato superiore con la quadrupletta Isa-KRd in tutti i sottogruppi analizzati. Per esempio, nei pazienti con citogenetica ad altissimo rischio, il tasso di negatività dell'MRD è risultato del 77% con Isa-KRd e 53% con KRd quando l'MRD è stata misurata con una sensibilità pari a 10-5 e rispettivamente del 77% contro 27% quando l'MRD è stata misurata con una sensibilità pari a 10-6.
L'autrice ha riconosciuto che il follow-up è ancora breve e ha detto che i risultati relativi ai tassi di MRD-negatività a un anno saranno probabilmente disponibili il prossimo anno.
«Con un follow-up più lungo», ha affermato, «potenzialmente, lo studio può offrire l'opportunità di esplorare la correlazione tra la profondità dell'MRD-negatività e gli endpoint di sopravvivenza».
Con il follow-up attuale, finora non si è osservata una differenza di PFS fra i due bracci (95% a un anno in entrambi).
Tossicità gestibile
La tossicità è risultata gestibile in entrambi i bracci, ha detto la Gay.
Si è osservato un aumento lieve della tossicità ematologica nel braccio Isa-KRd rispetto al braccio KRd (rispettivamente 55% e 44%), dettato principalmente da un aumento della neutropenia (41% e 36%).
Non è stata riscontrata neuropatia periferica di grado 3 o superiore in nessuno dei due bracci e non è stata riscontrata nessuna differenza significativa per quanto riguarda le tossicità cardiache (7% e 13%) o vascolari (19% e 22%).
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore correlati al trattamento sono stati neutropenia (36% e 22%), trombocitopenia (15% e 17%) e infezioni, esclusa quella da SARS-CoV-2 (15% contro 11%). L'infezione da SARS-CoV-2 ha avuto un'incidenza rispettivamente del 26% e 19%.
Il pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di tossicità sono stati il 6% e 5%. Inoltre, si sono registrati quattro decessi correlati al trattamento nel braccio Isa-KRd (due legati all'infezione da SARS-CoV-2, uno causato da una polmonite e uno da embolia polmonare) e uno nel braccio KRd (dovuto a shock settico).
Bibliografia
- Gay, et al. Results of the phase III randomized IsKia trial: Isatuximab-carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone vs carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone as pre-transplant induction and post-transplant consolidation in newly diagnosed multiple myeloma patients. Blood (2023) 142 (Supplement 1):4; doi: 10.1182/blood-2023-177546. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/4/503120/Results-of-the-Phase-III-Randomized-Iskia-Trial?searchresult=1