title: Famille Bennet

text: Pourtant la narratrice ne le ridiculise jamais. Il paie l'erreur initiale, et fatale pour son bonheur, qu'a été son mariage. Déçu par une femme trop sotte pour qu'il la respecte, mais à laquelle il est lié pour la vie, il a développé une capacité à rire de tout, de tous et de lui-même, une distance philosophique qui lui permet de supporter son désenchantement et l'absurdité de son existence, mais qui contribue à son désengagement familial.


title: Famille Bennet

text: Sa femme et son domaine devant passer à un lointain cousin, il dépense tout son revenu et se désintéresse complètement du devenir de ses filles s'il venait à disparaître. Il se montre négligent, égoïste et n'a l'air de considérer celles de ses filles encore adolescentes que comme des sources de commentaires sardoniques et narquois. Même les aînées font parfois l'objet de remarques sentencieuses et caustiques. Celle qui concerne Jane délaissée par Bingley, montre un humour plutôt cruel et une totale absence de compassion : . Mais lorsqu'il s'en prend ensuite à Elizabeth : , elle est capable de lui répondre sur le même ton : .


title: Famille Bennet

text: S'il a négligé ses devoirs de père envers ses cadettes, il a, contrairement à sa femme, pris la mesure de sa responsabilité après la fuite de Lydia : la nouvelle lui crée un tel choc qu'il en reste sans voix pendant dix minutes. Plus tard, il reconnaîtra sa culpabilité : (). Cependant, il constate avec une lucidité ironique qu'il retombera bien vite dans son insouciance naturelle : . Il se contente de menacer froidement Kitty, qui prend ses menaces au pied de la lettre, de multiples interdictions pour l'empêcher d'imiter Lydia, et, une fois la situation de cette dernière réglée au mieux, il retombe dans son inertie coutumière et ne semble pas en avoir tiré de leçon particulière pour ses autres filles.


title: Famille Bennet

text: Ses relations avec Elizabeth sont privilégiées parce qu'il apprécie sa vive intelligence et sa tournure d'esprit, proche de la sienne. Il n'y a rien de sentimental dans leur affection mutuelle. Il semble de toute façon incapable d'exprimer de l'émotion, même à son égard, se contentant, alors qu'il est heureux de la voir revenir de Netherfield avec Jane, et, à son retour de Hunsford, de répéter plusieurs fois, . Elle a beau être sa préférée, cela ne l'empêche pas, lorsqu'elle vient, respectueusement mais fermement, demander qu'il prenne ses responsabilités et contrôle la de Lydia, de tourner en dérision ses inquiétudes devant des imprudences qu'il qualifie seulement de ; et pas davantage de se moquer d'elle : . Il l'invite, avec une inconsciente cruauté, à partager son amusement lorsque Mr Collins se fait l'écho de la rumeur qu'il juge de son prochain mariage avec Darcy, ce .


title: Famille Bennet

text: L'amour qu'il lui porte est cependant plus fort que son indolence puisque, lorsque la compagnie à Longbourn sera réduite à sa sotte épouse et l'insipide Mary, il n'hésitera pas à la fuir et s'inviter à Pemberley, mais par surprise et, à son habitude, sans trop se soucier de savoir si sa présence est souhaitée ou importune : .


title: Famille Bennet

text: Elizabeth l'admire mais a la tristesse de voir avec lucidité ses défauts, en particulier son , ce mépris constant et inconvenant avec lequel il traite ouvertement sa femme. Et même si elle aime rire comme lui des absurdités et de l'inconséquence d'autrui (, dit-elle), elle ne peut approuver totalement son détachement amer et sa philosophie cynique : ().


title: Famille Bennet

text: Mais lorsqu'il apprend qu'elle s'est fiancée à Darcy il ne manie plus ni l'humour ni l'ironie. La gravité et la simplicité avec lesquelles il lui parle montrent, outre une réelle sollicitude paternelle, la lucidité et la profondeur de la blessure personnelle de cet homme qui dévoile discrètement sa souffrance d'avoir été incapable, lui, de respecter la compagne de sa vie : . Et Elizabeth a finalement la satisfaction de le voir secouer son indolence et se donner beaucoup de mal () pour faire la connaissance de Darcy.


title: Famille Bennet

text: Mr Bennet n'apparaît pas souvent dans le roman, mais il joue un rôle essentiel dans la diégèse, puisqu'en ridiculisant sa femme devant ses filles et en refusant de surveiller Lydia, il endosse une certaine responsabilité dans le comportement irresponsable de cette dernière. Il est surtout le personnage référent d'Elizabeth, son modèle en grande partie, celui qui lui a appris l'indépendance d'esprit. Il a formé son jugement, l'a encouragée à s'exprimer librement, lui a appris à se moquer de soi-même et à rire des absurdités de l'existence.


title: Famille Bennet

text: Et si Jane Austen a mis beaucoup d'elle-même dans Elizabeth, elle est aussi présente dans la voix sarcastique de Mr Bennet. Elle met souvent ses lecteurs dans la position de rire comme lui des absurdités de Mrs Bennet et des inconséquences des autres personnages ridicules du roman, en particulier Mr Collins, au point de leur faire perdre de vue ses faiblesses et sa responsabilité.


title: Famille Bennet

text: On ne connaît le prénom de ce parent de Mr Bennet que par la signature apposée au bas de la lettre qu'il lui adresse, au chapitre 13, pour annoncer sa visite. Partout ailleurs dans le roman, il est désigné comme . On sait de lui que c'est un clergyman occupant la fonction de pasteur (') et résidant au presbytère (') de Hunsford. Son lien de parenté exact avec Mr Bennet n'est pas précisé : c'est un (), le premier sur la liste des héritiers de Longbourn en ligne mâle (). Ironiquement, alors que le but de la «substitution héréditaire » est de transmettre le domaine intact au dernier descendant mâle vivant de la lignée du premier possédant (primogéniture masculine), Mr Bennet et son héritier ne portent pas le même nom.


title: Famille Bennet

text: Selon William et Richard Arthur Austen-Leigh, le personnage de Collins a été inspiré à Jane Austen par une personne réelle, le révérend Samuel Blackall, qui lui a fait une cour maladroite et pesante en 1797. Mais le révérend Edward Cooper, le fils de Jane Leigh, sœur de sa mère, un homme insensible et pompeux dont Jane évoque avec répulsion les peut aussi avoir inspiré le personnage de Collins.


title: Famille Bennet

text: Âgé de 25 ans, Collins est grand, balourd, guindé. Élevé par un père autoritaire, illettré et avare, il est, précise la narratrice, . Son étrange lettre d'introduction, ses compliments pesants et stéréotypés, ses excuses à rallonge, son sérieux pontifiant en font un personnage ridicule, mais parfaitement inconscient de l'être et au contraire très sûr de lui. Il a l'intention, louable à ses yeux, de réparer l'injustice qu'il cause aux Bennet en épousant une de ses cousines. Pour ce faire, il respecte l'ordre de primogéniture, c'est-à-dire que seules Jane puis Elizabeth attirent son attention, alors que Mary, qui par certains aspects lui ressemble beaucoup, est la seule à le regarder avec intérêt. Pour un homme projetant de se marier, il se montre incapable de se rendre agréable aux jeunes filles, dont il remarque avec aigreur qu'elles sont souvent peu intéressées par les livres sérieux : il leur lit, d'une voix monotone et pompeuse, les "Sermons" de Fordyce.


title: Famille Bennet

text: William Collins fait preuve à l'égard de Lady Catherine de Bourgh, son orgueilleuse patronne, d'une servilité allant jusqu'à l'abjection, tout en ayant , ce qui fait cohabiter dans sa personnalité un improbable . Pénétré de la condescendante bienveillance qu'elle lui montre, il est ravi de faire admirer à Elizabeth, lorsqu'elle vient à Hunsford, ce qu'elle a si dédaigneusement refusé. Il ne peut imaginer qu'elle puisse être insensible à l'honneur d'être , et qu'elle est seulement curieuse de voir comment s'en sort son amie Charlotte. Celle-ci, qui a pris la mesure de la solennelle bêtise de son mari, se montre capable de le diriger adroitement, ou de feindre d'ignorer ses sottes remarques.


title: Famille Bennet

text: Sa ridicule et indélicate déclaration à Elizabeth, comme la cruelle lettre de condoléances qui suit l'enlèvement de Lydiadémontrent son absence de sensibilité, son manque de tact et de finesse. Sa réaction écrite au mariage de Lydia le révèle peu enclin à la charité chrétienne et au pardon des offenses et dénote une conception bien peu évangélique de ses devoirs de pasteur. Il ne se soucie pas vraiment de la vie spirituelle et morale de ses paroissiens, si on se réfère à sa conception du métier de recteur de paroisse, telle qu'il la détaille à Netherfield : les revenus paroissiaux ('), la récupération des dîmes ('), l'entretien de sa résidence, et les devoirs à rendre à sa protectrice (dans cet ordre) lui paraissent au moins aussi importants que l'écriture de sermons.


title: Famille Bennet

text: Il se comporte en outre comme un délateur, voire un sycophante, rapportant à Lady Catherine par le menu () les faits et gestes de ses ouailles, mais aussi les rumeurs venues du Hertfordshire.


title: Famille Bennet

text: Cinq sœurs aussi rapprochées en âge (elles ont entre 15 et 22 ans) et ayant toutes fait leur (« "" » en anglais), pourraient être des rivales, mais leur caractère et leurs centres d'intérêt sont trop différents pour cela. Jane Austen leur a donné à chacune une personnalité bien distincte et étudie leurs relations complexes, même si elle s'intéresse surtout au devenir des deux aînées, comme dans son précédent roman. Elle ne néglige cependant pas les autres et observe avec soin leur évolution différente et leurs interactions réciproques. Elles ont chacune cherché à compenser comme elles le pouvaient le fait de disposer de parents si peu responsables, ce qui a amené les deux aînées à former un couple fraternel très uni et les deux plus jeunes un autre plus conflictuel, laissant isolée celle du milieu, Mary, qui a dû chercher ailleurs des compensations.


title: Famille Bennet

text: Les deux sœurs aînées semblent posséder chacune plus de dons et de qualités que toutes les autres. Elles offrent l'un des plus beaux exemples d'amitié féminine de toute la littérature romanesque de la fin du .


title: Famille Bennet

text: Jane Bennet est la seule à être appelée , en sa qualité d'aînée de la fratrie. Dépeinte comme la plus belle des cinq sœurs, elle est aussi parfaitement bien éduquée, discrète, réservée et généreuse. Plus prudente qu'Elizabeth quand il s'agit de juger autrui, elle hésite à condamner Wickham ou Darcy et sans preuves indéniables, ou à déprécier Caroline Bingley, dont elle met longtemps à admettre l'hypocrisie. Alors que ses sœurs possèdent à divers degrés des traits de caractères hérités de l'un ou l'autre de leurs parents, Jane, par son absence totale d'égoïsme, sa douceur « angélique » confinant à la naïveté, semble se démarquer du reste de la famille Bennet et être plus proche des Gardiner.


title: Famille Bennet

text: Elle se fait une haute idée de ses devoirs de fille et de sœur aînée, qu'elle assume avec vaillance quand le comportement irresponsable de Lydia affecte la maisonnée, se conduit toujours avec mesure et une douceur innée. Ce caractère et ce comportement la rendent également chère à ses deux parents. Pour tous les deux, elle est la « seconde » préférée : pour son père qui apprécie son bon sens et son bon cœur, elle passe après Elizabeth, pour sa mère sensible à sa beauté et à sa complaisance, après Lydia.


title: Famille Bennet

text: Elizabeth a deux ans de moins que Jane, comme Jane Austen elle-même a deux ans de moins que Cassandra. De même, la relation qu'Elizabeth développe avec son aînée est comme le reflet de la profonde affection qui unissait les deux sœurs Austen.


title: Famille Bennet

text: Les deux aînées sont unies par un lien profond, malgré ou grâce à leur grande différence de caractères. Elles assument ensemble les soucis et les responsabilités, Jane suppléant aux défaillances de sa mère, tandis qu'Elizabeth, qui partage en partie le cynisme de son père, s'identifie davantage à lui. Cependant, le personnage de Jane est moins développé et approfondi que celui d'Elizabeth, de même que Bingley l'est moins que Darcy. En effet, ces personnages secondaires, aimables et bienveillants tous les deux, mais un peu ternes, servent de repoussoir aux personnages principaux. La perfection « angélique » de la belle Jane, son caractère facile, son comportement, si conforme au rôle féminin traditionnel, contrastent vivement avec la fougue et la vitalité de sa cadette. Jane est la voix de la raison qui permet à Elizabeth de prendre conscience du caractère parfois trop rapides et trop tranchants de ses jugements, et dont elle reconnaît honnêtement, après les révélations de la lettre de Darcy, qu'elle a souvent injustement méprisé les jugements charitables (). Cependant, ce calme et cette douceur de caractère () la rendent trop facilement influençable, voire manipulable : elle doit apprendre à moins croire à la bonté universelle, comme Elizabeth doit apprendre à nuancer ses jugements à l'emporte-pièce.


title: Famille Bennet

text: Il n'y a entre elles aucune rivalité, aucune jalousie, au contraire, leur affection mutuelle est sans limite ; elle se complètent, se soutiennent et s'appuient l'une sur l'autre. On les voit fréquemment réagir plus raisonnablement que leurs plus jeunes sœurs ; par exemple, au moment du départ du régiment, elles sont les seules à manger, boire et dormir normalement. Si elles sont loin d'être des femmes parfaites, elles sont des sœurs idéales qui s'enseignent mutuellement : Elizabeth explique à Jane les véritables ambitions de Caroline Bingley dont elle a percé à jour l'hypocrisie, mais Jane lui apprend à nuancer ses jugements et à avoir plus de tolérance envers les choix matrimoniaux de Charlotte Lucas.


title: Famille Bennet

text: Elles se font des confidences, réfléchissent, s'écrivent lorsqu'elles sont séparées et peuvent passer . Elles décident ensemble de la conduite à tenir une fois connu le caractère de Wickham. Dans les moments difficiles, elles ont besoin l'une de l'autre : la présence de Jane manque à Elizabeth qui vient de découvrir à quel point elle s'est trompée sur Wickham et Darcy ; une fois la disparition de Lydia révélée, Jane souhaite le retour rapide d'Elizabeth et celle-ci .


title: Famille Bennet

text: Leur profonde affection fraternelle est fréquemment soulignée : Elizabeth n'hésite pas à braver trois "miles" de chemin boueux pour aller réconforter Jane malade et si elle rejette Darcy à Hunsford, c'est en grande partie à cause de son rôle dans la séparation de Bingley et de sa sœur , consciente de la profondeur de ses sentiments et de sa souffrance d'être délaissée par l'homme qu'elle aime. Assumant dans une certaine mesure le rôle protecteur que le père n'assure pas, elle lui cache la partie de la lettre de Darcy qui la concerne et le jugement qu'il porte sur leur famille ; elle reste évasive sur la rencontre avec Bingley - qui semble toujours penser à elle - dans le Derbyshire, pour ne pas augmenter sa peine. En revanche, éclairée par cette lettre, elle se montre encore plus décidée à contrôler le comportement de ses jeunes sœurs, sans succès pour Lydia, que son père laisse imprudemment partir à Brighton ; mais elle peut espérer que , une fois le régiment parti.


title: Famille Bennet

text: Jane est toujours la première, voire la seule, à qui Elizabeth confie ses sentiments : sa déception devant le choix matrimonial de Charlotte, son rejet de Darcy à Hunsford ; Jane lui confie son amour pour Bingley puis son bonheur d'être aimée lorsqu'il a demandé sa main, elle s'inquiète des sentiments réels de sa sœur pour Darcy lorsque celle-ci lui annonce leurs fiançailles. Mariées, elles auront la joie de ne pas être séparées, puisqu'elles habiteront l'une de l'autre, leur lien fraternel renforcé par la solide amitié qui unit leurs maris : .


title: Famille Bennet

text: Le deuxième couple de sœurs, à la différence du premier, fonctionne sur un mode asymétrique, avec une personnalité dominante, Lydia, et une dominée, Catherine, qui a tendance à l'imiter en tout, en particulier dans son intérêt pour les jeunes gens en uniforme.


title: Famille Bennet

text: Catherine (Kitty) est avec Elizabeth (Lizzie), la seule des cinq sœurs Bennet à se faire souvent appeler par son diminutif affectueux. Elle est coquette, frivole, superficielle et manque de caractère. Elle se laisse entraîner par Lydia, sa jeune sœur au caractère plus affirmé, qui a pris de l'ascendant sur elle. Elles se rendent ensemble chez leur tante à Meryton, à l'affut des mille potins qui font leurs délices et le fond de leur conversation. Kitty est aussi jalouse de Lydia, dont elle admire et envie l'aisance et l'assurance, sans voir combien ses manières sont peu convenables tant leur éducation à toutes deux a été négligée. Elle ne réalise pas davantage l'imprudence et la gravité du comportement de Lydia à Brighton, elle est seulement fière d'en savoir plus que les autres. En effet, comme Jane l'apprend à Elizabeth dès son retour, Lydia l'avait mise au courant de son idylle avec Wickham plusieurs semaines auparavant et, dans sa dernière lettre, l'avait préparée à l'éventualité de son enlèvement.


title: Famille Bennet

text: Kitty semble aussi de moins bonne santé que ses sœurs : il lui arrive de tousser et Jane la dit menue et fragile (). Renfrognée, agitée, elle a un caractère difficile, ce qui peut s'expliquer par sa situation dans la fratrie, venant après trois sœurs plus brillantes et suivie d'une benjamine envahissante et dominatrice. Ce n'est que lorsqu'elle est enfin séparée de Lydia qu'elle est présentée comme capable d'évoluer favorablement. La bonne influence et l'attention de ses deux aînées, chez qui elle vivra la plupart du temps après leur mariage, aideront cette personnalité faible à devenir . L'auteur lui a, semble-t-il, imaginé un avenir tout à fait convenable, puisque James Edward Austen-Leigh dans ses "Souvenirs de Jane Austen" rapporte que ().


title: Famille Bennet

text: Égocentrique et habituée à n'en faire qu'à sa tête, Lydia est la petite dernière et la préférée de sa mère à laquelle elle ressemble beaucoup. Elle est impulsive, déterminée et totalement irréfléchie. Elle ne songe qu'à profiter de tous les plaisirs qu'offrent les bals, les loteries ou les cartes. Elle rit facilement aux éclats, ce qui n'est pas un signe de bonne éducation, car rire sans retenue est considéré comme un indice évident de manque de contrôle de ses pulsions. Sa seule préoccupation est de flirter avec les jeunes officiers de la milice, décidée qu'elle est à trouver un mari avant ses sœurs : avoue-t-elle naïvement. Soutenue par sa mère, qui compense à travers elle ses propres frustrations, elle n'écoute personne et n'a aucun sens des convenances : elle parle toujours sans réfléchir et souvent impoliment (), coupant bruyamment la parole et, par exemple, apostrophant Bingley pour lui rappeler sa promesse de donner un bal.


title: Famille Bennet

text: Elle n'a pas davantage de sens moral : elle trahit la confiance du colonel Forster, à la garde duquel son père l'a confiée, en s'enfuyant avec Wickham, dont elle s'est entichée ; elle s'entête à rester avec lui, certaine qu'il finira par l'épouser, sans se soucier des conséquences, ni pour sa réputation, ni pour celle de sa famille et de ses sœurs. Son enlèvement est juste à ses yeux une énorme plaisanterie, comme elle l'écrit à Mrs Forster, secouée de rire : . Elle n'a conscience ni des conséquences matérielles ni des conséquences morales de son acte, elle ne pense qu'à satisfaire ses envies. Caricature de l'héroïne de roman sentimental, elle rêve d'enlèvement, de mariage secret ; elle est, de tous les personnages féminins de Jane Austen, la , celle qui va le plus loin dans la transgression. Certes, elle est moins coupable socialement que Mrs Rushworth (Maria Bertram), qui, en s'enfuyant avec Henry Crawford, commet un adultère, mais elle est impudente, effrontée, totalement amorale.


title: Famille Bennet

text: Il existe un certain nombre de points communs entre Elizabeth et Lydia, les deux filles Bennet qui aiment rire et n'observent pas les conventions sociales. Chacune est la préférée d'un de leurs parents et est attirée par Wickham. Cependant le comportement de Lydia, totalement incontrôlé, sert de repoussoir à celui d'Elizabeth, qui sait quand il vaut mieux maîtriser son envie de rire, jusqu'à quel point braver les conventions et combien il serait "imprudent" de pousser trop loin un flirt avec Wickham. Elle apprend aussi à vaincre ses préjugés, elle mûrit et progresse, alors que Lydia ne change pas et reste toujours ().


title: Famille Bennet

text: La troisième des filles Bennet est un peu isolée, coincée entre les deux paires de sœurs, ses raisonnables aînées et ses folles cadettes, la seule aussi à n'être pas jolie. Elle a donc cherché avec ardeur d'autres façons de se faire remarquer : des connaissances intellectuelles et des talents de société (). Mais elle est vaniteuse : elle étale doctement son savoir et tient à démontrer ses "accomplishments". Son père la traite de sotte et se moque de ses prétentions littéraires. Dès l'incipit, il la déstabilise par une remarque abrupte et ironique : , mais elle ne trouve rien d'intelligent ni de spirituel à répondre. Si elle lit beaucoup, elle n'a guère tiré parti de ses lectures, car elle a l'esprit étroit. Son érudition est livresque et elle débite ses remarques sur le ton ampoulé et docte d'un professeur... ou d'un perroquet : les vérités profondes qu'elle aime asséner à ses proches ne sont souvent que des lieux communs et des généralités, citations tirées de lectures mal digérées et qu'elle présente comme issues d'une expérience personnelle qu'elle est trop jeune pour avoir. Elle travaille aussi assidûment le chant et le piano, mais, n'ayant , elle joue de façon prétentieuse et sa voix manque de force.


title: Famille Bennet

text: La narratrice n'est pas plus tendre envers elle que les membres de sa famille, soulignant le ridicule de ses prétentions, car la vanité . Son pédantisme et son moralisme la rapprochent de Mr Collins, mais personne dans la famille, à part sa mère, n'a remarqué qu'elle n'aurait pas refusé, si Mr Collins l'avait choisie. En effet, précise la narratrice omnisciente, elle fait grand cas de ses capacités, est souvent frappée par le bon sens de ses observations et pense que, .


title: Famille Bennet

text: Pour éviter de se mesurer à ses sœurs et d'affronter la réalité quotidienne, elle se réfugie dans un monde abstrait, . Elle se tient volontairement à l'écart, refusant souvent de se joindre aux promenades de ses sœurs. Son comportement est parfois asocial, puisqu'elle préfère les livres et se méfie des émotions, reprochant par exemple à Elizabeth de se précipiter à Netherfield sans réfléchir pour réconforter Jane souffrante, parce . De même, après la fuite de Lydia, elle reste dans ses appartements, comme Catherine, laissant Jane assumer seule la direction de la maison en leur trouvant des excuses : le peu de santé de Kitty et la nécessité de ne pas priver la trop studieuse Mary de ses heures de repos ().


title: Famille Bennet

text: Elle est la seule à rester en permanence à Longbourn après le mariage de ses sœurs, ce qui lui donne, tout compte fait, quelques satisfactions d'amour-propre : elle n'a plus à se comparer à elles. Dans une société si sensible à la belle apparence, son manque de beauté l'a pénalisée et il est vraisemblable que, si elle avait été aussi jolie que ses sœurs, elle aurait évolué différemment. L'auteur ne lui imagine comme avenir que la même situation que sa tante Philips, comme l'écrit James Edward Austen-Leigh : .


title: Famille Bennet

text: Outre les problèmes financiers liés à l’"entail", les parents Bennet illustrent la faillite d'un certain ordre social et moral. La responsabilité de chacun est engagée : Mr Bennet, père démissionnaire, ne s'est ni soucié de la sécurité financière de ses filles ni inquiété du manque de tenue des plus jeunes, sa femme, sotte et vulgaire, a négligé des pans importants de leur éducation.


title: Famille Bennet

text: Le type d’"entail" qui pèse sur le domaine peut laisser le lecteur perplexe, car, si la disposition est courante à l'époque, elle existe sous des formes extrêmement complexes. Jane Austen ne donne aucune précision sur la nature exacte de la décision légale à l'origine de cette situation, ni les motifs particuliers du différend entre Mr Bennet et le père de Mr Collins (). Pour Robert Irvine l’"entail" sur Longbourn n'est pas une situation imposée ex nihilo à la famille Bennet par la nature, le destin, une nécessité extérieure. Il s'agit d'un arrangement légal, un , que Mr Bennet a probablement dû accepter, à sa majorité ou à la signature du contrat de mariage en échange d'un revenu issu du domaine jusqu'à ce que la mort du précédent propriétaire l'en fasse propriétaire à son tour. Les filles ne sont pas systématiquement empêchées d'hériter, comme le montre la situation de Miss de Bourgh. Que celles de Mr Bennet soient explicitement exclues des dispositions de la « substitution » est un arrangement qu'il a accepté, . Si ses filles sont dans une situation si désespérée, il en porte, au moins partiellement, la responsabilité. On peut y voir une allusion à la fin du volume I, qui se termine par le reproche que lui fait sa femme : . Sa réponse énigmatique : , la dernière phrase du volume, n'est peut-être pas un commentaire ironique de l'ignorance de sa femme, mais une pirouette, une fuite devant ses responsabilités.


title: Famille Bennet

text: Ce qui est certain, en revanche, c'est que, par paresse ou nonchalance, il a négligé un « devoir », celui auquel s'astreint un bon père de famille : mettre annuellement de l'argent de côté pour augmenter , au lieu de dépenser tout son confortable revenu. Là encore est pointée sa responsabilité dans la situation à venir de ses filles : exclues de l'héritage, parce que ce sont des filles, risquant la misère parce que le patriarche n'a pas fait son devoir. Les défaillances de Mr Bennet peuvent être vues comme une critique implicite des valeurs traditionnelles, dans la mesure où elles soulignent l'injuste situation des filles, privées de tout droit.


title: Famille Bennet

text: Il n'existe pas de riches relations familiales susceptibles de les aider : Mr Bennet était, semble-t-il, brouillé avec le père de Mr Collins, puisque ce dernier vient offrir la branche d'olivier et cherche à se réconcilier avec la famille Bennet (), et il ne semble pas avoir d'autres parents ; l'oncle Philips est un simple avoué de campagne ; et les Gardiner, certes très aisés, ont quatre jeunes enfants et peuvent en avoir d'autres, car Mrs Gardiner est encore jeune. La déchéance sociale est donc une perspective envisageable. Mrs Bennet ne voit qu'un seul moyen d'éviter, tant à elle-même qu'à ses filles, la perte de la sécurité matérielle à laquelle son mariage l'a habituée : les mettre dès que possible sur le « marché du mariage », espérant que l'une ou l'autre attirera rapidement un mari, d'où sa fureur mêlée de désespoir devant le refus d'Elizabeth d'accepter l'offre somme toute charitable de Mr Collins. Pourtant, ni ses filles aînées, ni sa belle-sœur Gardiner ne semblent particulièrement s'inquiéter. Seule Lydia rêve du statut de femme mariée, mais surtout parce qu'il lui donnerait la prééminence sur ses aînées.


title: Famille Bennet

text: Les aînées ont, en partie du moins, une éducation de demoiselles, ce qui montre les aspirations sociales de leur mère : Jane sait monter à cheval, Elizabeth et Mary jouer du piano et chanter. Elles lisent volontiers et leur mère est fière qu'elles ne soient pas obligées de s'occuper d'économie domestique, contrairement à Charlotte Lucas, l'amie d'Elizabeth. Éduquées à domicile et non dans un pensionnat pour jeunes filles comme les sœurs Bingley, elles n'ont cependant pas eu de gouvernante, ce qui indique que leur éducation a été très peu conventionnelle et qu'on les a laissées parfaitement libres de se cultiver ou non, comme Elizabeth le reconnaît devant une Lady Catherine choquée : .


title: Famille Bennet

text: Mary étudie beaucoup et assidûment, mais seule, elle aussi, sans guide et sans beaucoup de discernement. Et les deux plus jeunes, qui ont , sont qualifiées de par Elizabeth. Aucune n'a acquis le bagage nécessaire pour gagner sa vie comme gouvernante, aucune n'est éduquée à vivre à l'économie, alors qu'un sort pire que celui que vivent les dames Dashwood les menace, à la mort de leur père.


title: Famille Bennet

text: Jane et Elizabeth sont toutes deux conscientes des insuffisances et du manque de correction des leurs, mais Elizabeth est la plus clairvoyante. Elle est plus sensible à l'aspect désastreux de leur comportement, particulièrement flagrant au bal de Netherfield, où elle constate avec une ironie amère que, , et elle réalise, en lisant la lettre de Darcy, que c'est justement ce , bien plus que la situation sociale des oncles ou la faible dot de Jane, qui a décidé Darcy à éloigner Bingley de sa sœur.


title: Famille Bennet

text: Elles tentent bien de freiner les débordements incontrôlés () de leurs jeunes sœurs, mais sans beaucoup de succès puisqu'elles n'ont pas le soutien de leur mère, , et que leur père se dérobe à ses responsabilités. Elizabeth, une fois éclairée par les explications épistolaires de Darcy, est découragée car la situation lui paraît sans espoir (). Les de Lydia invitée à accompagner la très jeune épouse du colonel Forster à Brighton la poussent cependant à agir. Inquiète pour l'avenir de sa sœur, elle essaie, mais en vain, de faire comprendre à son père le danger de laisser partir une jeune fille au comportement si peu correct dans un lieu . Lorsqu'elle apprend la disparition de Lydia, elle mesure immédiatement la gravité de cet acte irresponsable et égoïste, (), catastrophe pour leurs perspectives matrimoniales à toutes. La situation lui paraît si calamiteuse, et elle ressent un chagrin si profond à l'idée que sa petite sœur est , qu'elle ne peut cacher sa détresse à Darcy. Elle se reconnaît courageusement une lourde responsabilité : ayant d'abord montré des préjugés favorables envers Wickham, elle a ensuite gardé le silence sur son véritable caractère, silence qu'elle considère maintenant comme une faute lamentable () : , et aveu implicite qu'elle n'avait alors personne pour la conseiller :


title: Famille Bennet

text: Il n'est pas étonnant qu'elle soit persuadée que l'amour de Darcy ne pourra survivre à un si évident déshonneur familial et qu'elle n'envisage pas l'idée qu'il puisse vouloir prendre sa part de responsabilité : considérer , et se charger de sauver la situation. Mais, une fois Lydia et Wickham « exilés » à Newcastle après leur « mariage-replâtrage » et Mrs Bennet laissée avec Mary aux trivialités de Longbourn et Meryton, la constitution d'un nouveau foyer familial à Pemberley permet de sauver de continuelles mortifications les membres de la famille Bennet qui le méritent.


title: Famille Bennet

text: Les représentations de la famille Bennet à l'écran s'écartent notablement de la version originale et sont très dépendantes des époques et des conditions de l'adaptation. Les deux films des studios hollywoodiens, celui de la MGM de 1940 et celui de Universal Pictures en 2005, donnent une vision idéalisée de la famille, présentée comme nettement plus unie et solidaire que dans le roman.


title: Famille Bennet

text: Le film "Orgueil et Préjugés" de 1940 relève des "screwball comedies", dont une des caractéristiques est le recours systématique à des personnages secondaires comiques. Mrs Bennet (Mary Boland), Mr Bennet (Edmund Gwenn) et le ridicule Collins (Melville Cooper) sont joués par des acteurs sous contrat avec la MGM, bien connus du public et spécialistes de ce genre de rôles. Mr Collins n'est pas un "clergyman" mais le bibliothécaire de Lady Catherine, car dans les années 1940 les règlements cinématographiques américains interdisaient de ridiculiser la religion ou de présenter un homme d'Église comique. Mrs Bennet est superficielle mais affectueuse avec ses cinq filles elles-mêmes très unies, comme le suggère la première scène, qui les montre toutes les six bavardant dans la rue à Meryton. Mr Bennet est un brave homme tranquille qui supporte avec philosophie le remue-ménage engendré par toutes ces dames en crinolines.


title: Famille Bennet

text: Ni Maureen O'Sullivan (Jane) ni surtout Greer Garson (Elizabeth) ne se comportent comme des héroïnes austeniennes : Jane flirte ouvertement avec Bingley et Elizabeth a un regard effronté et les manières désinvoltes et dégagées d'une jeune femme moderne, plus mûre et expérimentée que l'héroïne de papier. Il est vrai que les actrices sont toutes plus âgées que les personnages originaux.


title: Famille Bennet

text: Pour établir une réelle différence entre le comportement des deux aînées et celui des plus jeunes, en particulier au cours de la "garden-party" organisée à Netherfield, le réalisateur a accentué leur vulgarité : Kitty (Heather Angel) s'enivre et rit à gorge déployée avec Lydia (Ann Rutherford), et toutes deux poussent des cris lorsqu'on les lance en l'air dans les danses. Marsha Hunt est une Mary ni disgracieuse ni très pontifiante ; elle est juste un peu ridicule, avec sa coiffure peu seyante, ses lunettes rondes et son ton docte. Elle chante « "Flow Gently Sweet Afton" » d'abord de façon ridicule à Netherfield, où elle rate en plus la note aiguë, puis de façon expressive à la fin, accompagnée à la flute par son soupirant.


title: Famille Bennet

text: L'action se concentre sur la famille nucléaire (Mrs Philips apparaît à peine et les Gardiner pas du tout). La famille Bennet est le symbole de la famille moyenne anglo-américaine idéale, constamment unie et aimante, soudée dans l'adversité. Il n'y a pas de fêlure dans le couple parental, solidaire dans l'affliction comme dans la joie du dénouement, où on voit les parents, main dans la main, se féliciter du mariage de leurs cinq filles, car, constate Mrs Bennet avec ravissement, voilà .


title: Famille Bennet

text: Dans le film "Orgueil et Préjugés" de 2005, la famille Bennet est une famille de la classe moyenne, unie et aimante, peu conformiste mais vivant dans une société rigide et patriarcale, à l'image de la grosse ferme fortifiée qu'ils habitent, et profondément déstabilisée par le faux-pas de Lydia. La trajectoire d'Elizabeth, extraordinaire ascension sociale, s'inscrit dans le cadre d'une société en crise, d'une promotion de principes féministes et de la célébration du mélange des classes.


title: Famille Bennet

text: Keira Knightley campe une Elizabeth , qui peut rappeler Jo March, la cadette et héroïne de "Little Women", mais en plus insolent et sensuel. Elle partage des moments de grande intimité avec sa sœur Jane, une beauté un peu éthérée interprétée par Rosamund Pike.


title: Famille Bennet

text: Mrs Bennet est une femme plutôt lucide et raisonnable sous des airs évaporés qui maintient la cohérence de la cellule familiale, alors que le père, enfermé dans son étude, est trop absent. Brenda Blethyn joue en effet une vraie mère poule réellement inquiète pour l'avenir de sa progéniture et non la femme sotte et égoïste du roman, que son mari prend plaisir à ridiculiser. Mr Bennet (Donald Sutherland) est un "gentleman farmer" un peu excentrique, seul homme perdu dans un monde exclusivement féminin. Moins sarcastique que l'original, il montre un intérêt bourru pour ses filles (il va consoler Mary, après sa ridicule prestation à Netherfield), une tendre indulgence pour sa femme, qu'il accompagne au bal de Meryton et avec laquelle il évoque, dans une scène où on les voit dans le lit conjugal, sa satisfaction de voir unis Jane et Bingley, ces . Voulant avant tout le bonheur de leurs enfants, les parents Bennet font tous deux preuve de sensibilité et montrent une bienveillance attentive à leur égard : le dénouement (de la version européenne) montre Mr Bennet, après avoir donné son consentement à Elizabeth, se dire avoir tout son temps pour accueillir d'éventuels prétendants pour Kitty et Mary.


title: Famille Bennet

text: Le scénario ne confère pas aux Gardiner le rôle de parents de substitution qu'ils ont dans le roman ; ils forment un couple aimable, plutôt âgé et sans enfants. Lydia (Jena Malone) est une fausse ingénue, surexcitée à l'idée de partir s'amuser à Brighton, puis qui parade sans vergogne devant ses sœurs, une fois mariée. En revanche, Tom Hollander campe un Mr Collins aux manières surannées assez ridicules. C'est un personnage volontairement divertissant, , mais pas vraiment satirique.


title: Famille Bennet

text: Il existe deux versions télévisées encore accessibles mettant en scène la famille Bennet, qui sont des productions de la BBC. Elles ont été enregistrées d'abord en cassette-vidéo, puis en DVD. Leur présentation en plusieurs épisodes, respectivement cinq et six, autorise un scénario plus fidèle au texte original.


title: Famille Bennet

text: La mini-série en cinq épisodes de Fay Weldon est, elle aussi, centrée sur le groupe familial des Bennet, soulignant la cohésion de la famille, une certaine complicité entre les parents, l'attachement mutuel des sœurs, l'amour d'Elizabeth pour les siens tandis que le thème du mariage (qui débute et clôt chaque épisode) est mis en évidence avec insistance. Elizabeth Garvie incarne une Elizabeth relativement sédentaire, aux robes très sages. Elle aime profondément Longbourn et sa famille : (« C'est la maison, et j'y suis habituée »), dit-elle à la fin de l'épisode 1 en revenant de Netherfield, alors que Jane regarde par la fenêtre en soupirant. Intelligente, obstinée, elle se montre en général pleine de retenue, mais exprime ses opinions avec vigueur à sa sœur Jane, est visiblement charmée par les manières pleines de courtoisie de Wickham et irritée par la froideur hautaine de Darcy. L'évolution de ses sentiments pour lui est signalée par ses réflexions silencieuses, en voix off.


title: Famille Bennet

text: Priscilla Morgan interprète une Mrs Bennet écervelée, vite énervée, toujours affairée et bavardant sans arrêt d'une voix haut perchée, forte et vulgaire. Elle joue les marieuses, à la fois naïve et rouée, tour à tour inquiète et affectueuse. Elle ironise parfois sur le comportement de son mari : « Monsieur Bennet parle ! ». Moray Watson est un Mr Bennet froid, méprisant, distant et sec, qui reproche violemment à sa femme de laisser Lydia et Kitty traîner à Meryton et flirter avec les soldats. Il joue au backgammon avec Elizabeth, sollicite ses conseils, mais ne les suit pas. L'adaptation se conclut sur une scène entre Mr et Mrs Bennet exprimant leur soulagement d'avoir trois filles bientôt mariées, avec les exclamations ravies de Mrs Bennet sur la bonne fortune matérielle d'Elizabeth et les mots que Mr Bennet lui adresse : ().


title: Famille Bennet

text: Le lien fraternel entre les sœurs est bien marqué : on les voit discuter ensemble, chuchoter en petits groupes, guetter dans l'escalier ou à la fenêtre. Les aînés discutent sérieusement, fréquemment et longuement, même si le rôle et la personnalité de Jane (Sabina Franklyn) sont un peu effacés. Le couple des deux plus jeunes montre une relation plus conflictuelle. Natalie Ogle, petite, mais à la présence physique assez forte, joue une Lydia mutine, coquette, bavarde, fière de sa précocité physique ; elle refuse la pudique dentelle dans son décolleté, fait de l'œil à Wickham et ne montre aucune honte après son mariage. Clare Higgins est une Kitty geignarde, boudeuse et coquette. Mary (Tessa Peake-Jones) ne se met pas physiquement à l'écart, mais elle a toujours le nez plongé dans un livre, à table, en allant à Meryton. Ses lunettes de myope, sa frange et ses tenues strictes lui donnent un faux air naïf et enfantin. Traitée avec condescendance par les autres, elle s'intéresse autant aux commérages qu'elles, critique vivement Elizabeth allant à Netherfield sous la pluie, ou la raille lorsque Wickham se tourne vers Mary King. Elle est cependant assez caricaturée : elle chante faux et joue comme une débutante.


title: Famille Bennet

text: Malcolm Rennie, avec sa grande taille et sa silhouette massive, interprète un Mr Collins à l'allure d'échassier ridicule et pataud. Il est vulgaire, a une voix sonore et une bonhomie affectée, et, comme dans le roman, conseille par lettre à Mr Bennet de se débarrasser de la coupable Lydia. Les Gardiner forment un couple uni : Michael Lees donne à Mr Gardiner, qu'on ne voit que dans l'épisode 4 (dans le Derbyshire), les "" du roman et Barbara Shelley joue une Mrs Gardiner élégante et simple, proche d'Elizabeth qu'elle met affectueusement en garde, dans une promenade en tête à tête, contre le danger de tomber amoureuse de Wickham.


title: Famille Bennet

text: "Orgueil et Préjugés", qui exploite au maximum les possibilités visuelles du récit, est plus, comme dit le scénariste Andrew Davies, une et sa famille. Le découpage souligne la froideur hostile d'Elizabeth envers Darcy jusqu'au troisième épisode, qui se clôt sur son refus de l'épouser, puis l'évolution progressive de ses sentiments à son égard, entre la première réaction à sa lettre : () et sa défense auprès de son père : (). Le comportement peu conventionnel et l'humour d'Elizabeth sont scénarisés, sa vitalité et son énergie physique soulignées, dans une interprétation résolument féministe du roman.


title: Famille Bennet

text: Les cinq filles sont clairement typées physiquement et les deux couples de sœurs bien différenciés par leurs tenues et leur comportement : Susannah Harker campe une Jane Bennet blonde, calme et douce, élégante et réservée, qui contraste avec la brune et pétillante Elizabeth jouée par une Jennifer Ehle au visage très expressif. Kitty (Polly Maberly), un peu en demi-teinte, facilement boudeuse, entretient des relations conflictuelles avec une Lydia expansive, l'air toujours un peu décoiffée, à qui Julia Sawalha donne une allure très libre, des rires sonores, un brin de vulgarité. On les voit rechercher la compagnie des militaires, jouer à l'escarpolette avec eux. Lucy Briers, enlaidie, vêtue de façon plus austère que ses sœurs, donne de la vraisemblance au personnage compassé et maniéré de Mary, qui se considère comme l'intellectuelle et la musicienne de la famille. Elle joue bien techniquement mais de façon mécanique, martelant les touches de son piano-forte et sa voix chantée est très quelconque.


title: Famille Bennet

text: Alison Steadman joue une Mrs Bennet bavarde, inconséquente, agitée, voire hystérique, soulignant les défauts du personnage jusqu'à la caricature. Benjamin Whitrow est un Mr Bennet caustique mais surtout indolent : s'il apprécie ses aînées, il s'évade dans la lecture solitaire, fuyant les criailleries et les soucis conjugaux. Mr Gardiner (Tim Wylton), qu'on ne voit jamais sans sa femme (Joanna David), est aimable, sérieux, posé et responsable. L'aspect et le jeu de David Bamber font ressortir le ridicule de Mr Collins, prétentieux, maladroit, imbu de lui-même, pompeux et obséquieux, débitant avec fatuité et aplomb des lieux communs. Il ne se contente pas, comme dans le roman et la version précédente, d'envoyer une lettre de « condoléances » après avoir appris la faute de Lydia, il vient à Longbourn faire mine de compatir.


title: Famille Bennet

text: Les Bennet ne forment pas un groupe parfaitement soudé. La mise en scène souligne la relation privilégiée et la supériorité de Jane et Elizabeth sur les autres personnages féminins : elles sont souvent ensemble et toujours détachées des autres lorsque la famille est réunie. Cette séparation physique confère une importance particulière à leurs sentiments et leurs désirs. Le nouveau noyau familial, qui se crée à Pemberley au dénouement du roman, est anticipé par la promenade dans l'allée du parc avec les Gardiner (fin de l'épisode 4) et surtout la scène (épisode 5) où Elizabeth, revenue à côté du piano pour réconforter Georgiana troublée par les allusions de Miss Bingley à Wickham, lève les yeux vers Darcy, échangeant avec lui un long regard de tendre compréhension. Le dénouement montre les calèches des nouveaux mariés qui s'éloignent de Longbourn, alors que le couple Bennet, exceptionnellement rapproché, a le dernier mot : (), s'écrie-t-elle, à quoi il répond : ().


title: Franchissement de la barrière hémato-encéphalique

text: Pour introduire des médicaments dans le système nerveux central, une étape indispensable est le franchissement de la barrière hémato-encéphalique, ce qui est très difficile, car elle est remarquablement efficace pour protéger le milieu cérébral. C'est pourquoi il est important de trouver et mettre au point de nouvelles stratégies dans ce but. C'est une barrière dynamique, qui contrôle par des processus d'influx (entrée) et d'efflux (sortie) quelles molécules présentes dans le sang pourront passer dans le milieu liquide qui baigne le cerveau, le liquide cérébrospinal : aliments, médicaments, drogues, xénobiotiques. Environ 98 % des médicaments envisageables pour soigner le système nerveux central, et tout particulièrement le cerveau, ne la franchissent pas.


text: Peu de substances passent spontanément avec une certaine efficacité : ce sont des médicaments composés de petites molécules lipophiles, efficaces pour certains troubles affectifs comme la dépression, pour l’épilepsie ou pour les douleurs chroniques.


text: Mais il n'existe aucun médicament contre les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington ou la sclérose latérale amyotrophique. Pour les tumeurs du cerveau, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions de la moelle spinale ou les enfoncements du crâne, on ne connaît aucune thérapeutique médicamenteuse. Dans les syndromes survenant chez l'enfant comme l'autisme, les maladies lysosomales, le syndrome de l'X fragile ou l'ataxie, la barrière hémato-encéphalique présente un obstacle qui empêche jusqu'à maintenant les propositions de thérapie médicamenteuse. Même pour des maladies telles que la sclérose en plaques, la progression de la maladie dans le système nerveux central ne peut pas être arrêtée, car les médicaments administrés n'agissent que sur les nerfs périphériques.


text: En principe, beaucoup de ces maladies pourraient être traitées par des médicaments, par exemple sur la base d'enzymes, de gènes ou de protéines fabriquées par génie génétique – si l’on pouvait leur faire franchir la barrière hémato-encéphalique. Mais une thérapie n'est possible que si la substance peut pénétrer en concentration thérapeutiquement efficace sur la cible – ici le système nerveux central. C'est pourquoi on recherche intensivement depuis des décennies des méthodes pour permettre le transport de médicaments par contournement, ou franchissement – dans l’idéal sélectif – de la barrière hémato-encéphalique. Toute une série de stratégies pour franchir la barrière hémato-encéphalique ont été mises au point, ou sont en cours de mise au point.


text: Elles seront exposées en trois sous-sections, selon le mécanisme de base utilisé : franchissement mécanique pur et simple, modification de l'interaction entre la molécule à injecter et la cellule endothéliale, et enfin moyens visant à desserrer les jonctions serrées assurant l'étanchéité entre cellules endothéliales voisines.


text: La première idée pour transporter un médicament dans le système nerveux central en contournant la barrière hémato-encéphalique est de l’injecter directement dans le liquide cérébrospinal sous les méninges (injection intrathécale) ou directement dans les ventricules cérébraux (injection intraventriculaire). Le médicament atteint alors son but sans obstacle. On utilise ce procédé par exemple pour la chimiothérapie intrathécale, en particulier avec méthotrexate, cytarabine et cortisol, particulièrement chez les patients souffrant de leucémie lymphoblastique aiguë et de lymphomes agressifs. Ces trois substances sont injectées ensemble dans le liquide cérébrospinal en "chimiothérapie intrathécale triple" en cas de lymphome agressif.


text: L'administration intrathécale de médicaments est significativement plus délicate et pour beaucoup de patients plus désagréable que la simple injection intraveineuse. En outre, il existe pour l'opérateur dans ce type d'intervention des exigences d'hygiène et d'habileté technique bien plus élevées, en raison des risques substantiels d'infection ou de blessure. Par l'injection de formes retard des médicaments, on peut espacer dans le temps les injections, par exemple toutes les 2 semaines. Il est encore plus pratique d'utiliser un réservoir Ommaya ou Rickham, implanté sous la peau. De manière semblable, il existe des pompes à médicaments implantables. Dans des états de souffrance très aiguë, cette méthode peut être utilisée pour administrer des doses convenables de morphine. On peut également utiliser dans ce genre une pompe à baclofène pour le traitement intrathécal de patients spastiques, par exemple atteints de sclérose en plaques. La méthode a été utilisée pour la première fois en 1984 et est maintenant établie.


text: La forme galénique des substances médicamenteuses administrées par voie intrathécale est en général spécialement adaptée à cette voie. Par exemple, elle ne doit pas contenir de bactéricides, ni toute une série de substances adjuvantes usuellement ajoutées dans les médicaments pour injections intraveineuses.


text: Pour quelques maladies, l'injection intrathécale ou intraventriculaire permet une thérapie efficace. Mais pour le traitement des tumeurs du cerveau, ces deux méthodes de franchissement de la barrière hémato-encéphalique n'est pas appropriée, en raison de la diffusion des médicaments limitée à quelques millimètres dans le parenchyme cérébral.


text: Une brèche expérimentale et utilisable en thérapeutique dans la barrière hémato-encéphalique est formée par les nerfs crâniens pénétrant dans le cerveau. Il a ainsi pu être démontré que par exemple des neurotrophines, des neuropeptides, de l'insuline, des cytokines et même de l'ADN, administrés par le nez, peuvent pénétrer le long des nerfs olfactifs dans le système nerveux central. On a même pu faire entrer avec succès des cellules souches dans le cerveau par cette voie.


text: L'intégrité de la barrière hémato-encéphalique est une condition de vie ou de mort pour tous les vertébrés. Pour beaucoup de médicaments qui doivent exercer leur action à l'extérieur du système nerveux central, l'imperméabilité de la barrière hémato-encéphalique est un critère important pour l'autorisation de mise sur le marché, afin d'exclure tout effet secondaire éventuellement important qui pourrait se produire sur le système nerveux central, en particulier dans le cas de prise du médicament pour une longue durée. À l'opposé, la barrière hémato-encéphalique représente un obstacle encore infranchissable pour beaucoup de composés que l'on pourrait souhaiter utiliser pour soigner les maladies neurologiques. On peut envisager d'agir soit chimiquement sur les molécules du médicament, soit en général par voie physique sur les propriétés de la barrière hémato-encéphalique durant le traitement.


text: Le pouvoir de diffusion d'une molécule à travers les endothéliums de la barrière hémato-encéphalique est tout d'abord déterminé par sa lipophilie et sa taille. En ajoutant à une molécule des radicaux lipophiles, on peut améliorer sa capacité à pénétrer dans le cerveau. Un exemple classique est la diacétylation de la morphine, une substance naturelle, en "diacétyl-morphine" ou héroïne. L'héroïne (logP = 1,12) pénètre 25 fois plus facilement dans le cerveau que la morphine (logP = 0,2. Voir Table 1). Des résultats semblables sont obtenus pour l’indice d'absorption cérébrale (BUI selon le sigle anglais) obtenus avec morphine, codéine ou héroïne marquées radioactivement et injectées dans la carotide. Pour la morphine, le BUI n'est pas mesurable, pour la codéine il est de 24 % et pour l’héroïne de 68 %. Il est à noter que la codéine et l'héroïne sont débarrassées de leurs radicaux superflus dans le cerveau et y agissent sous forme de morphine.


text: Ce concept de prodrogue peut même conduire à une amélioration de l'accès au cerveau de molécules peptidiques.


text: Mais il ne s'applique pas à des molécules de masse molaire supérieure à , car la taille de ces molécules ne leur permet plus de traverser la barrière hémato-encéphalique par diffusion. En outre, la lipophilisation entraîne une dégradation significative de la solubilité de la matière en milieu aqueux. Par voie orale, on ne peut absorber par le tube digestif que des substances dissoutes. La lipophilisation entraîne en outre une pénétration accrue dans des cellules autres que celles du cerveau. Enfin, la lipophilisation est inefficace contre les transporteurs d'efflux qui éliminent de l'endothélium capillaire les substances y qui sont entrées par diffusion.


text: Au sein de l’endothélium des capillaires sanguins, qui forment la barrière hémato-encéphalique, il existe de nombreux systèmes de transport, destinés à approvisionner le cerveau avec des substances pour la plupart hydrophiles. Une idée pour faire entrer des substances actives dans le cerveau consiste à utiliser ces transporteurs. Ceci est fait par exemple dans le cas de la maladie de Parkinson. Dans cette maladie, les patients souffrent d'un manque du neurotransmetteur dopamine. Mais la fourniture de dopamine s'avèrerait sans effet, car la dopamine ne peut passer la barrière hémato-céphalique. Mais si par contre, on administre de la L-Dopa, un acide non protéinogène, il est transporté par le transporteur LAT-1 dans le cerveau et là, immédiatement transformé chimiquement en dopamine. Le transporteur LAT-1 appartient à la famille des transporteurs LNAA (sigle anglais de "Large Neutral Amino Acid"). Le même mécanisme utilisant des transporteurs LNAA s'applique à l'antiépileptique gabapentine, à l'antihypertenseur α-méthyldopa et aux cytostatiques melphalane et acivicine.


text: Un autre exemple est présent dans la maladie d'Alzheimer où des travaux in vivo indiquent que cibler le récepteur de la transferrine permet l’endocytose massive dans les cellules endothéliales du cerveau formant la barrière hémato-encéphalique.


text: La limite supérieure de masse pour l'utilisation des systèmes de transport existants se situe vers .


text: Une autre voie pour faire franchir la barrière hémato-encéphalique à un médicament est la vectorisation. Ce principe repose sur l’observation que certaines macromolécules, comme la transferrine, la lipoprotéine de basse densité et l’insuline, peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique par un processus en plusieurs étapes, la transcytose à récepteurs. Des récepteurs spécifiques se trouvent à la surface des cellules endothéliales, vers la lumière du capillaire. Si une macromolécule est reconnue, elle est englobée par la paroi cellulaire, qui se déforme en puits, puis se ferme en une vésicule. Cette vésicule est transportée vers l’autre côté de la cellule, et ouverte pour libérer la macromolécule. Si on lie une molécule active à cette macromolécule, on peut utiliser cette transcytose à récepteurs pour la faire pénétrer dans le cerveau.


text: Un exemple est celui du récepteur de la transferrine : au moyen d'anticorps monoclonaux dirigés contre lui, on peut l’utiliser pour le transport de médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique. Ce récepteur est normalement utilisé pour faire entrer du fer dans le cerveau. Une autre voie possible est le récepteur de l’insuline, également exprimé par la barrière hémato-encéphalique. Il a été possible de faire passer avec succès des peptides, même gros, à travers la barrière hémato-encéphalique à l'aide de ces deux vecteurs, chez des animaux de laboratoire. La vectorisation est un principe très prometteur, spécialement pour des maladies neurodégénératives, pour lesquelles les quantités de médicament à apporter sont minimes. Des cytostatiques, comme la doxorubicine ont également été liés à un anticorps anti-récepteur de la transferrine.


text: Le phénomène de transcytose ne se limite pas à des macromolécules. Bien que le mécanisme exact ne soit pas encore établi, il a pu être montré que de petits peptides et substances de basse masse moléculaire pouvaient entrer dans la cellule et la traverser. Une vectorisation en vue de faire passer de courtes séquences peptidiques est donc possible. On a utilisé comme vecteurs pour des molécules comme la doxorubicine, des dérivés basiques de protégrine, comme Syn-B, ou la pénétratine, dérivée d'un facteur de transcription de l’homéodomaine Antennapedia de la drosophile.Un autre vecteur peptidique est HIV-TAT (de "Human Immunodeficiency Virus Trans-Activator of Transcription"), composé de onze acides aminés surtout basiques isolé du domaine de transduction du VIH. Un peptide de propriétés semblables est le transportane, fait de 27 acides aminés (GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL-amide).


text: Les molécules chargées positivement (cations) peuvent franchir la barrière hémato-encéphalique par transcytose par adsorption. Dans la transcytose par adsorption, des interactions électrostatiques entre la surface de la cellule, chargée négativement par des glycoprotéines et les molécules chargées positivement provoquent leur liaison non spécifique à la surface de la cellule, à la suite de quoi s'ensuit leur capture et leur transport à travers le cytoplasme de l’endothélium. La transcytose cationique à travers la barrière hémato-encéphalique permet une meilleure capacité de transport que la transcytose à récepteurs.


text: La cationisation d'anticorps a été mise en œuvre avec succès dans toute une série de travaux et de champs d'application. Par exemple, pour rendre visibles les plaques de bêta-amyloïde, ou pour cibler les mitochondries.


text: Une charge positive est déjà portée par les peptides et les protéines dont le point isoélectrique est basique. Une voie pour améliorer l'entrée dans le cerveau de peptides et protéines non basiques est de les combiner chimiquement avec des polyamines naturels tels que la putrescine, la spermine ou la spermidine. Une alternative est la vectorisation par des peptides basiques tels que Syn-B. On peut aussi utiliser des polyamines synthétiques tels que la polyéthylèneimine pour faciliter le transport de médicaments et d'ADN à travers la barrière hémato-encéphalique.


text: L'effet de la cationisation permet, certes, le passage des substances actives ou diagnostiques par la barrière hémato-encéphalique, mais elle produit simultanément une absorption accrue de la dose administrée par le foie et les reins, avec les effets secondaires possibles.


text: Dans les années 1990, on a établi dans des expériences avec des nanoparticules formées de polymères biocompatibles que ces particules sont dans certaines conditions capables de franchir la barrière hémato-encéphalique. Le diamètre de ces particules va en général de . Les particules de polymère pur, non fonctionnel, ne sont pas en mesure de traverser l'endothélium vers le cerveau. Le transport à récepteurs n'est possible que par une fonctionnalisation spéciale, la plupart du temps avec du polysorbate 80 (monooléate de polyoxyéthylène de sorbitane) ou des poloxamères. Les polymères utilisés pour former le reste de l’enveloppe sont d'habitude de l’acide polylactique (PLA), du copolyacide lactique-glycolique (PLGA) ou du polycyanoacrylate de butyle (PBCA), qui n'ont aucun inconvénient pharmacologique, et sont autorisés pour d'autres usages, comme la suture chirurgicale. Les médicaments inclus dans la nanoparticule peuvent ainsi être transférés dans le cerveau par transcytose à transporteurs.


text: Les conditions essentielles pour la possibilité d'entrer dans le cerveau des nanoparticules est – à part leur taille – un temps de circulation le plus long possible dans le sang et les caractéristiques de surface. La demi-vie plasmatique est d'habitude atteinte par « PEGylation » (liaison avec du PEG), et l'interaction au niveau de l'endothélium par le polysorbate mentionné. Le mécanisme de transport n'est pas encore complètement clarifié. La couverture en polysorbate de la particule conduit apparemment à l'adsorption de l'apolipoprotéine E ou B sur la particule. Alors, la particule apparaît comme du LDL et est reconnue comme telle par le récepteur du LDL, ce qui démarre le processus de transport. Puis soit le médicament est libéré dans l’endothélium, d'où il diffuse vers le cerveau, soit la particule est expulsée en entier vers le cerveau, ce qui termine la transcytose.


text: Le transport par nanoparticules en est actuellement encore au stade de la recherche préclinique. Sur les rats, on a obtenu par cette méthode des résultats très prometteurs pour le traitement de glioblastomes transplantés. Les particules étaient alors chargées de doxorubicine. On a pu ainsi multiplier par un facteur 60 le rythme de transport de la doxorubicine dans le cerveau. La chimiothérapie des tumeurs du cerveau, difficile en raison des difficultés à introduire les médicaments anticancéreux à travers la barrière hémato-encéphalique, est un des buts majeurs de la mise au point de ce système de transport par nanoparticules.


text: En outre, le choix des ligands permet de penser que l'on pourrait cibler des tissus ou des récepteurs spécifiques des nanoparticules.


text: Outre le programme de nanoparticules recouvertes de polymères, on étudie aussi au stade préclinique des nano-liposomes ainsi que des dendrimères. Dans ce contexte, une attention toute particulière est portée sur les risques des nanotechnologies, dans le cadre de la discussion générale à toute la branche.


text: Des composés comme l'éthanol, le diméthylsulfoxyde ou la glycérine injectés en intra-veineux peuvent conduire à une ouverture induite par leur pouvoir solvant de la barrière hémato-encéphalique. Chez des animaux (poussins) la concentration en solvant nécessaire dépasse . Ces composés perturbent sans doute la fonction de la membrane cellulaire de l'endothélium, ce qui permet le transport de matière par diffusion transcellulaire.


text: Si l'on injecte dans la carotide des acylglycérols à courte chaîne, par exemple, comme l'oxyde de 1-O-Hexyldiglycerol avec des marqueurs, chez des rats ou des souris, la pénétration de ces marqueurs dans le cerveau augmente significativement. De grosses molécules, qui ne passent autrement jamais à travers la barrière hémato-encéphalique, comme le méthotrexate, la vancomycine ou la gentamicine, peuvent diffuser dans le cerveau en présence de l'acylglycérol. Cet effet n'est pas observé en injection intraveineuse de l'acylglycérol. Les glycérols amphiphiles n'ouvrent la barrière hémato-encéphalique qu'entre environ. La concentration des acylglycérols se situent dans le domaine du mmol/l. Apparemment, ces composés du genre tensioactif forment avec les substances actives, ou les marqueurs, des structures vésiculaires. Les acylglycérols sont en grande partie non toxiques et insouçonnables sur le plan pharmacologique. Le mécanisme de franchissement de la barrière hémato-encéphalique n'est actuellement pas clair. Il s'agit sans doute d'un transport à travers les jonctions serrées.


text: Le tensioactif laurylsulfate de sodium élève aussi par injection dans la carotide la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Le laurylsulfate de sodium est un adjuvant pharmacologique qui est utilisé dans la formulation de divers médicaments. L'utilisation de ce genre de mixture peut donc conduire à des résultats inattendus. C'est ainsi que l'utilisation d'un médicament ainsi formulé, avec de l'interleukine IL-2 chez le chat a conduit la barrière hémato-encéphalique à devenir à un degré surprenant perméable au marqueur péroxydase du raifort. Des effets semblables ont aussi été constatés avec l'adjuvant polysorbate 80. Dans ce cas, il suffit chez la souris de doses dans le domaine des de poids corporel. La kyotorphine, un dipeptide actif sur le plan neurophysiologique, ne peut pas passer la barrière hémato-encéphalique et montrer son action neurologique. Mais en liaison avec du polysorbate 80, on atteint l'activité neurologique.


text: Beaucoup de molécules sont capables de traverser la barrière hémato-encéphalique, grâce à leur petite taille et aussi à leur lipophilie. Mais après avoir diffusé dans le cytoplasme des cellules endothéliales, elles sont rejetées dans la lumière du capillaire par des pompes à efflux, comme la glycoprotéine P. Une stragégie pour faire entrer malgré tout ces molécules dans le cerveau consiste à paralyser les transporteurs d'efflux. Dans le principe, ceci pourrait se faire par : Tandis que les deux premières méthodes en sont encore à un degré d'élaboration très précoce, au niveau des cultures de cellules, il y a pour les inhibiteurs d'efflux une riche expérience sur les animaux, et quelques études cliniques chez l'homme.


text: Et maintenant on connaît toute une série de substances qui inhibent les transporteurs d'efflux, particulièrement la glycoprotéine P. Voir la Table 1 de la référence.


text: Les souris auxquelles on a supprimé l'expression du gène MDR1 (knock-out), si bien qu'aucune glycoprotéine P ne soit produite dans l’endothélium, présentent pour un grand nombre de substances une capacité substantiellement plus grande de pénétrer dans le cerveau à travers la barrière hémato-encéphalique. En comparaison avec la souris de type sauvage, le rapport des concentrations cerveau/sang pour les inhibiteurs de protéases du VIH Nelfinavir, Indinavir et Saquinavir sont augmentés par un facteur de . Pour les taxanes paclitaxel et docétaxel, la concentration dans le cerveau s'élève d'un facteur de , pour la digoxine d'un facteur 10 et pour le vérapamil d'un facteur 8,5.


text: Chez les souris et rats de type sauvage auxquels on a administré des inhibiteurs sélectifs de la glycoprotéine P, comme le valspodar (PSC 833, un dérivé de la ciclosporine), l'élacridar (GF120918) et le zosuquidar (LY335979), on a pu obtenir des résultats comparables. Pour les rats auxquels on a administré de la ciclosporine, la concentration de vérapamil dans le cerveau s'élève d'un facteur 9,6.


text: Le vérapamil, un médicament autorisé en tant qu'antagoniste du calcium, est lui-même dans la recherche sur les animaux un incapaciteur d'efflux qui peut augmenter substantiellement la pénétration dans le cerveau de médicaments appliqués ultérieurement. Ceci a été démontré sur un modèle animal en particulier pour des vinca-alcaloïdes cytostatiques. Les procyanidines présentent des propriétés semblables.


text: L'inconvénient de l'utilisation des inhibiteurs d'efflux est que les inhibiteurs administrés, en particulier ceux de la première génération, comme le vérapamil et la ciclosporine, ont eux-mêmes une action pharmacologique, et présentent donc toute une série d'effets secondaires indésirables. Pour les inhibiteurs de la glycoprotéine P de deuxième et troisième génération, ces effets sont significativement réduits. En outre, toutes les cellules qui expriment la glycoprotéine P sont touchées de la même manière. Par exemple, par injection intraveineuse d'inhibiteurs d'efflux, la face apicale des épithémiums d'intestin, des canalicules biliaires, des tubules rénaux, ou du placenta, ainsi que la face luminale des capillaires irriguant les tubes séminifères. La protéine de résistance au cancer mammaire (ABCG2) est le deuxième transporteur d'efflux de la barrière hémato-encéphalique par ordre d'importance, mais n'a apparemment aucune influence sur le transport de médicaments. Ceci a été établi par des expériences sur des souris knock-out auxquelles le gène ABCG2 avait été rendu inactif.


text: L'inhibition d'efflux est principalement explorée pour la thérapie du cancer, parce que beaucoup de cellules cancéreuses expriment fortement la glycoprotéine P au cours de la thérapie, et se soustraient ainsi largement à l'action des cytostatiques. Les tumeurs ne répondent alors plus à l'administration de cytostatiques.


text: À côté des deux classes de stratégies exposées précédemment, mécanique et concernant la chimie des interactions entre les molécules que l'on veut introduire et les cellules endothéliales, il existe pour l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique à but thérapeutique un autre type de stratégie pour introduire dans le cerveau des médicaments qui normalement ne peuvent pas franchir la barrière. Il s'agit ici de pratiquer une ouverture aussi réversible que possible, ou tout simplement un relâchement, des jonctions serrées, pour permettre un transport paracellulaire des médicaments dans le cerveau. Avec la connaissance croissante que nous avons de la construction moléculaire de la barrière hémato-encéphalique, et en particulier des jonctions serrées, il a été possible de mettre au point de nouveaux voies et moyens pour pratiquer l'ouverture pharmaceutique et physique de ces jonctions serrées. La plupart de ces procédés se trouvent encore en phase préclinique de test.


text: Quand on ouvre la barrière hémato-encéphalique, on court en général le risque de faire diffuser dans le cerveau des protéines plasmatiques toxiques pour lui, et ainsi déclencher des maladies neuropathologiques chroniques.


text: Les composés qui ont une influence sur les jonctions serrées sont appelés modulateurs de jonctions serrées. Par les progrès dans les domaines de la préparation génomique de substances, du criblage à haut débit ("High throughput screening"), de la chimie combinatoire et de la bio-informatique, on a isolé et/ou identifié toute une série de substances, qui peuvent cibler des peptides individuels de la jonction serrée ou de la jonction adhérente et de moduler ainsi le contact entre cellules endothéliales.


text: Les modulateurs qui visent directement les jonctions serrées sont par exemple dérivés des entérotoxines des bactéries "Vibrio cholerae" ou "Clostridium perfringens ". Le "Vibrio cholerae", agent du choléra, produit entre autres la ZOT ("Zonula occludens toxin"), toxine dirigée contre la jonction étanche. C'est une protéine composée de 399 acides aminés, de masse , qui interagit dans l'intestin avec un récepteur de surface, le récepteur-ZOT de l'endothélium. Sa capture déclenche une cascade de signaux intracellulaires, encore mal élucidée. Mais entre autres, la protéine kinase A, qui catalyse la déconstruction des jonctions serrées. Sur des cultures monocouches d'endothélium cérébral, la ZOT provoque "in vitro" une réduction substantielle de la résistance électrique trans-endothéliale (TEER – "Trans Endothelial Electrical Resistance"), qui est réversible. La perméabilité paracellulaire pour des molécules marqueurs telles que le saccharose, l'inuline, le paxlitaxel et la doxorubicine est significativement augmentée. Le fragment actif ΔG de la ZOT, de masse , et même le domaine actif de seulement 6 acides aminés (en code alphabétique FCIGRL) se lient au récepteur-ZOT.


text: Le peptide composé de 44 acides aminés OCC2 se lie sélectivement au deuxième domaine de la protéine de jonction serrée occludine, ce qui facilite de même le transport paracellulaire.


text: La bradykinine, est un oligopeptide constitué de neuf acides aminés (RPPGFSPFR), et puissant vasodilatateur, qui se lie aux récepteurs B de la face luminale des endothéliums. Il s'ensuit un accroissement de la concentration en ions calcium libres dans la cellule, qui à son tour active le complexe actine-myosine lié aux protéines transmembranaires occludine et claudine de la jonction serrée, ce qui ouvre la jonction serrée.


text: Peu après la découverte des jonctions serrées, on émit la thèse que l'action de solutions sur les cellules endothéliales pourrait ouvrir la barrière hémato-encéphalique. En 1980, cette méthode est appliquée pour la première fois, et en 1984, la preuve expérimentale de cette thèse est rapportée par des examens au microscope électronique : des marqueurs opaques aux électrons diffusent dans le cerveau par les jonctions serrées.


text: Des solutions hyperosmolaires, par exemple de mannitol ou d'arabinose, sont infusées par l'artère carotide interne. La différence de pression osmotique entre les cellules endothéliales et la solution infusée provoque une perte de liquide dans les cellules endothéliales, et par suite à leur rétrécissement. Ce dernier engendre des forces de traction entre les cellules, ce qui conduit à l'ouverture des jonctions serrées, c'est-à-dire de la barrière hémato-encéphalique.


text: En raison du gradient de concentration entre la lumière du capillaire et le parenchyme, l'eau passe à grand débit du plasma vers le cerveau. Les substances dissoutes dans l'eau sont entraînées dans le cerveau, et un œdème se formeNa/Ca. Le temps d'action de la solution hyperosmolaire est d'environ .


text: Le procédé a été testé sur des animaux avec toute une série de substances solubles, des peptides, des anticorps, des enzymes et des vecteurs viraux pour thérapie génique. Un ensemble d'études cliniques sur la chimiothérapie des tumeurs du cerveau ont été poursuivies dans diverses cliniques. Les résultats en sont très prometteurs.


text: La barrière hémato-encéphalique peut être ouverte par des ultrasons focalisés. Cet effet a été démontré pour la première fois en 1956. L'ouverture de la barrière hémato-encéphalique a pu être démontrée par la coloration au bleu de trypan, un colorant qui normalement ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique, et par la pénétration de phosphate marqué radioactivement. Au microscope, on ne pouvait pas observer de modification de l’endothélium. Mais l'utilisation des ultrasons a conduit à des dommages cérébraux. En 1960, la barrière hémato-encéphalique a été franchie pour la première fois avec des ultrasons avec des dommages minimes pour le parenchyme avoisinant. Toutes ces expériences étaient menées avec des ultrasons focalisés de haute puissance, dans la région de . Ceci provoquait des bulles de cavitation, qui pouvaient détruire les tissus de façon irréversible.L'ouverture de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons et une administration simultanée de microbulles ("microbubbles") a été pratiquée pour la première fois en 2001. L'idée en est que pour éviter d'engendrer des bulles de cavitation, il faut injecter des microbulles pour prendre la fonction qui serait autrement remplie par les bulles créées par la cavitation. Ainsi, on peut diminuer significativement la puissance des ultrasons ; il n'y a plus de danger de surchauffe alors ni pour le crâne, ni pour le tissu environnant. La technique est maintenant assez développée pour que l’on ne constate plus ni apoptose ni ischémie ou dommage à long terme dans le cerveau. Quelques heures après le traitement, la barrière hémato-encéphalique a repris son état normal.


text: Les ultrasons peuvent être focalisés sur n'importe quel domaine du cerveau. C'est ainsi que l'on peut ouvrir la barrière hémato-encéphalique sélectivement sur des régions délimitées du cerveau. Les médicaments administrés pénétreront alors sur la zone ainsi ciblée. On peut suivre le ciblage des zones par une IRM simultanée : il suffit d'administrer un produit de contraste IRM, comme du gadolinium convenablement chélaté, qui pénètre dans le cerveau à travers les parties de la barrière hémato-encéphalique ouvertes. Ces parties deviennent alors visibles en IRM. Les produits de contraste ne sont pas en mesure de franchir la barrière aux endroits où elle n'est pas ouverte.


text: Sur le modèle animal de la souris, on a utilisé des ultrasons focalisés dans le domaine de , avec de brèves impulsions de l'ordre de la milliseconde, répétées à intervalles de , pour une durée totale inférieure à une minute. La fréquence optimale se situe au-dessous de . La puissance acoustique instantanée est inférieure au watt, et donc la puissance moyenne de l'ordre du mW. Les microbulles utilisées sont en général des microbulles autorisées pour l'échocardiographie de contraste. Elles ont typiquement un diamètre de , et sont composées typiquement d'albumine humaine, remplie d'octafluoropropane ou de gaz lourd semblable.Le mécanisme de l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique par utilisation d'ultrasons focalisés et de microbulles n'est pas encore complètement élucidé. L'interaction entre les ultrasons et les microbulles y joue un grand rôle, et conduit "in vivo" à toute une série d'effets biologiques. Il semble qu'un grand rôle est joué par les forces de cisaillement créées par les microcourants. Ces microcourants eux-mêmes proviennent des oscillations des microbulles dans le champ d'ultrasons. On sait déjà que les endothéliums peuvent réagir dynamiquement aux forces de cisaillement, et que ces forces de cisaillement sont une grandeur critique pour l'homéostasie. Les vues en microscopie électronique des capillaires d'animaux ainsi traités présentent des signes aussi bien de transport transcellulaire que paracellulaire de molécules marqueurs (péroxydase du raifort). Le transport transcellulaire est la transcytose, tandis que le transport paracellulaire est initié par un processus complexe de désintégration, qui fait perdre leur fonction aux jonctions serrées.


text: La barrière hémato-encéphalique ainsi ouverte est perméable pour les médicaments de chimiothérapie de faible masse moléculaire, comme la doxorubicine, et des anticorps come le Trastuzumab. La faisabilité de principe du transport dans le cerveau a été démontrée avec cette méthode même pour des gènes sur des modèles animaux. Le procédé d'ouverture de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons et injection simultanée de microbulles en est encore à ses débuts. Jusqu'à présent, il n'a été testé que sur des animaux. L'expérience conduit à penser qu'il se passera encore de nombreuses années jusqu’à ce qu'il soit autorisé sur l’homme.


text: L'échographie à but d'imagerie diagnostique, sans focalisation des ultrasons n'a pas d'influence sur l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique.


title: Jacques Helft

text: Sem Jacques Helft (Paris, - Paris, ) est un antiquaire français expert en orfèvrerie ancienne.


title: Jacques Helft

text: Jacques Helft est le fils de l'antiquaire Léon Helft, dont le magasin "A la vieille Bretagne" était déjà réputé, et de Hortense Keller. C'est auprès de son père que Jacques Helft fera ses premières armes. Il ouvrira ensuite avec son frère Yvon une galerie dans un hôtel particulier au 4 rue de Ponthieu (Paris 8e), et s'associa ponctuellement avec le grand marchand Paul Rosenberg, qui était par ailleurs son beau-frère ; il créeront une "Galerie Rosenberg et Helft" à Londres. Jacques Helft achètera notamment de très beaux objets lors des ventes de collections tsaristes réalisées à Berlin par le régime soviétique à la recherche de liquidités au tournant des années 1920-1930. La galerie parisienne sera saisie durant la Seconde guerre mondiale (avec la complicité de l'antiquaire Bonnefoy), après le départ de Jacques Helft et de sa famille pour New-York en : de 1942 à 1948, il aura sa galerie sur la . Plus tard, à partir de 1948, il s'installera plusieurs années en Argentine. Il reviendra en France en 1956 et deviendra Président d'honneur du Syndicat des Antiquaires.


title: Jacques Helft

text: Il sera amené très vite à s'intéresser à l'orfèvrerie française de l'Ancien régime, sujet encore très peu étudié à l'époque. Les poinçons d'orfèvrerie étant peu connus, les pièces d'orfèvrerie françaises ancienne était souvent qualifiées indistinctement d'objets portant des poinçons "des fermiers généraux". Jacques Helft s'attachera ainsi, quand il sera expert de ventes aux enchères d'orfèvrerie, à rédiger des catalogues très précis et reproduisant les poinçons, chose rare à l'époque. Il jouera un grand rôle dans l'organisation d'une des premières grandes expositions consacrée à l'orfèvrerie, qui se déroula en 1936 au Musée des arts décoratifs de Paris. Il écrira par la suite plusieurs ouvrages et préfaces sur ce thème, qui font encore référence.


title: Jacques Helft

text: Une partie de sa collection fut dispersée en 1989 et en 1996 au cours de deux ventes aux enchères : "La collection privée d’argenterie de Jacques et Marianne Helft", Monaco, Christies, , et "Objets d'art et de très bel ameublement : provenant des collections de Monsieur Jacques Helft, des collections de Madame Elisabeth S. et appartenant à divers amateurs", Paris, Hôtel George V, Jacques Tajan, . Certains des objets les plus prestigieux, qu’il vendit à de grands collectionneurs comme David David-Weill, se trouvent aujourd’hui au Louvre ou au Musée des arts décoratifs de Paris auxquels ces collectionneurs les ont donnés. Il a lui-même donné plusieurs œuvres aux musées nationaux.


title: Jacques Helft

text: Il a eu trois fils de son mariage avec Marianne Loevi en 1920, dont l'avocat et collectionneur d'art moderne Georges ou "Jorge" Helft, installé en Argentine, et l'expert Léon Helft, décédé dans les années 80.


title: Impasse Nationale

text: L'impasse Nationale est une voie située dans le quartier de la Gare du  de Paris.


title: Impasse Nationale

text: L'impasse Nationale est desservie à proximité par la ligne à la station Porte d'Ivry, la ligne de tramway , ainsi que par les lignes de bus RATP .


title: Impasse Nationale

text: Son nom renvoie à la Révolution de 1848 en raison de sa proximité avec la rue éponyme.


title: Impasse Nationale

text: Cette impasse, créée au au statut de voie publique, a été ouverte à la circulation en 1959.


title: Placette du Peuplier

text: La placette du Peuplier (en néerlandais: "Populierpleintje") est une petite place bruxelloise de la commune de Schaerbeek située au carrefour formé par l'avenue des Glycines, la rue Caporal Claes et l'allée des Freesias, à la limite du quartier des Fleurs et du quartier Terdelt.


title: Placette du Peuplier

text: Récemment nommé, cette petite place a été inaugurée le . Aucune habitation ne porte cette adresse.


title: Placette du Peuplier

text: L'aménagement de cette placette a pour but de sécuriser les abords de l'Institut Saint-Dominique (38 rue Caporal Claes). Les trottoirs ont été élargis, une zone "Kiss and Ride" ainsi que des emplacements de parking vélos y ont été aménagés. Ainsi, il n'est plus possible de rouler en voiture depuis la rue Caporal Claes directement dans l'allée des freesias.


title: Placette du Peuplier

text: Un petit peuplier a été planté au milieu de la place, d'où son nom.


title: Placette du Peuplier

text: Bruxelles possède également une rue du Peuplier.


title: Coupe Davis 1922

text: La Coupe Davis 1922 est remportée par les États-Unis face à l'Australie.


title: Impasse Damesme

text: L'impasse Damesme est une voie du  de Paris située dans le quartier de la Maison-Blanche.


title: Impasse Damesme

text: L'impasse Damesme est desservie à proximité par la ligne à la station Maison Blanche, la ligne de tramway , ainsi que par les lignes de bus RATP .


title: Impasse Damesme

text: Elle porte le nom de Damesme en raison du renommage de la rue du Bel-Air en rue Damesme.


title: Impasse Damesme

text: Cette voie, connue au sur la commune de Gentilly sous le nom d'« impasse du Bel-Air », est incorporée en 1863 à la ville de Paris lors de l'annexion de la zone et prend sa dénomination actuelle le .


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: Le mariage, thème central dOrgueil et Préjugés", est un thème majeur dans tous les autres romans de Jane Austen"'. Présentant une vision critique des mariages de convenance, pourtant la norme à son époque, et même satirique des mariages d'argent, elle offre à ses personnages principaux un mariage d'amour, conclusion habituelle des contes, des romans sentimentaux du et des comédies de mœurs. Mais chez elle l'amour est « raisonnable », estime plus que passion amoureuse, et, s'il passe toujours avant l'argent, sentiments et situation financière s'équilibrent harmonieusement.


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: En développant ce thème, Jane Austen reste ancrée dans la réalité de son temps et participe à sa manière aux vifs débats que suscite alors le sujet tant chez les écrivains conservateurs, comme Hannah More, Jane West, Hugh Blair ou James Fordyce, que chez les tenants de l'émancipation féminine, comme Mary Hays ou Mary Wollstonecraft. Dans la société georgienne, socialement figée, la femme a une situation précaire : non reconnue comme sujet indépendant par le droit coutumier, elle est généralement soumise à une autorité masculine (père, frère, mari), et financièrement dépendante d'elle. À moins d'avoir une position élevée et une fortune personnelle conséquente, elle est socialement dévalorisée quand elle reste fille, le statut de femme mariée étant toujours supérieur à celui de célibataire. Elle peut être légalement lésée, le patrimoine étant pratiquement toujours transmis à un héritier mâle. Pour la plupart, un « bon » mariage est donc la seule manière d'obtenir ou de garder une place honorable dans la société et d'être à l'abri de difficultés financières. Aussi les jeunes filles sont-elles incitées à « chasser le mari » en se faisant valoir sur le « marché du mariage » par leur beauté et leurs "accomplishments", mais à se montrer prudentes sur le statut et l'assise financière de l'homme qui demandera leur main.


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: Sans aller jusqu'à critiquer ouvertement la situation injuste faite aux femmes, Jane Austen développe donc une philosophie personnelle du « bon » mariage et des conditions qui le permettent. Observatrice attentive de son époque, et elle-même dans la situation financière médiocre () de la plupart de ses héroïnes, elle offre au lecteur un miroir des comportements de sa classe sociale en mettant en scène de nombreux personnages secondaires mariés dont l'union est jugée d'un point de vue féminin, comme si elle avait voulu présenter tous les cas de figure qui s'offrent à une jeune fille en âge de se marier et les hiérarchiser : les mariages fondés uniquement sur la passion amoureuse n'y sont pas heureux, ceux de convenance, surtout lorsqu'ils ne sont fondés que sur des considérations mercantiles, ne sont pas beaucoup plus satisfaisants. Elle réfute aussi deux idées reçues sur l'amour dans la littérature romanesque : l'idéal du coup de foudre et l'impossibilité d'aimer plusieurs fois. Au fur et à mesure que se développe l'intrigue, l'héroïne s'engage dans la démarche vers ce qui sera pour elle, au dénouement, le mariage idéal : une union fondée sur l'affection et le respect mutuels, un attachement profond mais rationnel, sentimentalement et intellectuellement équilibré mais économiquement viable, avec un homme qui présente avec elle une affinité de pensées et de goûts, et qu'elle aura eu le temps d'apprendre à connaître et à apprécier, indépendamment de leur origine sociale et de leur situation financière.


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: Dans tous ses romans Jane Austen souligne l'alternative délicate des femmes de sa classe sociale, la petite "gentry" : se marier ou rester dépendante de sa famille. Le mariage est en effet la façon normale, presque la seule, de se libérer de la tutelle parentale, car la femme, dans le droit anglais n'est pas reconnue comme sujet indépendant. Elle est rattachée par la loi à son époux lorsqu'elle est mariée et lorsqu'elle ne l'est pas, c'est la famille (son père, en général) qui gère ses intérêts. Mais, en cette époque où, du fait de la situation politique, le nombre de femmes dépasse très largement celui des hommes, les partis « acceptables » sont peu nombreux et se trouver un mari est une préoccupation qui devient facilement obsessionnelle. Par ailleurs, comme la valeur d'une femme est fonction de sa « mariabilité » ('), rester vieille fille (') est généralement considéré comme un sort peu enviable : d'une part, et d'abord, pour la fille, surtout si elle n'a ni frère ni père pour l'entretenir, comme le montre la situation à la limite de la misère de Miss Bates dans "Emma" ; mais aussi pour la famille qui la garde à charge. Dans "Orgueil et Préjugés", la narratrice évoque le soulagement des frères de Charlotte Lucas à l'idée qu'ils n'auront pas à assurer sa subsistance à l'avenir, ce qui aurait été le cas si elle était restée célibataire : . Le mariage est donc le moyen, pour une femme de la "gentry", d'assurer son bien être matériel.


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: La précarité de la situation d'une célibataire, comme celle d'une veuve, est une réalité à l'époque. À la mort de son père, ses ressources sont drastiquement diminuées. Elle n'a aucun moyen de gagner sa vie, sauf à devenir institutrice ou gouvernante, si elle a les connaissances requises, comme Jane Fairfax, par exemple, mais c'est une situation subalterne, à peine supérieure à celle d'une servante, difficile à supporter pour une femme de la classe moyenne. Tout autre métier rémunéré est considéré comme encore plus dégradant. Elle peut éventuellement être choisie comme demoiselle ou dame de compagnie, ce qui est un temps la position de Fanny Price auprès de sa tante Lady Bertram, ou encore celle de Mrs Clay auprès d'Elizabeth Elliot. Elle peut tenir le ménage d'un frère encore célibataire, mais s'il se marie, elle court le risque d'être maltraitée ou même chassée de la maison par une méchante belle-sœur. C'est plus ou moins le sort de Mrs Dashwood et de ses filles, poussées à quitter le confort et l'aisance de Norland pour une existence médiocre dans un cottage. Le manque d'argent, l'impossibilité de voyager, le nombre réduit de voisins « fréquentables » réduisent cependant singulièrement les chances de trouver un mari.


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: Le statut social des femmes est tellement assujetti au mariage que, lorsqu'elles obtiendront le droit de voter aux élections législatives de 1918, on proposera d'exclure les vieilles filles, parce qu'elles ("). Le statut de célibataire est donc inférieur à celui d'une femme mariée, comme le fait remarquer Lydia (16 ans), fraîchement mariée à Wickham, en se plaçant à la droite de sa mère, place habituelle de sa sœur aînée, Miss Bennet (23 ans), avec un mélange d'ostentation et d'inquiétude (") : (). De même, à la fin de "Persuasion", Mary Musgrove, quoique .


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: Emma Woodhouse est la seule héroïne austenienne à pouvoir envisager sereinement la possibilité de rester fille, car elle n'a pas besoin de se marier pour renforcer son statut social : elle est riche, indépendante, considérée à Highbury, son père la laisse libre de diriger sa maison (Hartfield) à sa convenance. Elle n'a nulle envie d'aliéner sa liberté à l'autorité d'un mari, comme elle l'affirme à la jeune et naïve Harriet Smith, l'assurant qu'une célibataire pauvre (comme Miss Bates) court le risque d'être une vieille fille ridicule et désagréable, mais qu'une célibataire riche (comme elle) est toujours respectable et peut être aussi intelligente et aimable que n'importe qui : . C'est la sotte vanité de Mrs Elton, l'épouse du pasteur à qui elle doit céder la préséance (puisqu'elle est mariée), qui commence à la faire changer d'avis. , précise la narratrice : .


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: Ainsi, du point de vue social, les deux thèmes du mariage et de l'argent s'entrecroisent inextricablement : si une femme n'a pas de fortune personnelle, il est impératif pour elle de se faire épouser par un homme ayant des revenus confortables. Dans tous ses romans, Jane Austen présente le cheminement psychologique de ses héroïnes pour résoudre ce problème de façon acceptable pour leur bonheur et leur épanouissement personnel, avec, en arrière-plan, un éclairage réaliste sur la vie conjugale de nombreux personnages secondaires.


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: Le mariage d'argent est ainsi une norme sociale parfaitement admise, bien que des femmes de lettres aussi différentes que Mary Wollstonecraft, dans "A Vindication of the Rights of Woman", en 1792, ou Jane West, dans "Letters to a Young Lady", en 1801, l'assimilent à une sorte de « prostitution légale », et qu'il puisse être aujourd'hui traité de mercantile : dans "Orgueil et Préjugés", seule Elizabeth Bennet est choquée de voir son amie Charlotte Lucas ne pas partager sa conception idéaliste du mariage et accepter de lier sa vie au sot et insupportable Collins.  Mrs Bennet ne s'intéresse d'ailleurs qu'à l'aspect pécuniaire du mariage de ses deux aînées, comme, sans doute, elle a été avant tout séduite, lors de son propre mariage, par les du domaine de Mr Bennet : pour elle, le bonheur conjugal se mesure exclusivement en termes financiers et en signes visibles de réussite sociale ; aussi réduit-elle le mariage d'Elizabeth aux seuls avantages matériels qu'il permet : une bourse personnelle bien remplie (), des bijoux, des équipages, une résidence londonienne, bref, selon elle, . En effet, pour la plupart des gens, un « bon » mariage est avant tout un mariage financièrement conséquent : dans "Sense and Sensibility", Willoughby a besoin des de Miss Grey (soit par an à 5 %) pour continuer à mener le même train de vie dispendieux ; dans "Mansfield Park", Maria Bertram est séduite par les annuelles et l'hôtel particulier londonien de John Rushword ; le général Tilney, riche propriétaire de l'abbaye de Northanger, incite vivement son fils cadet Henry à courtiser Catherine Morland tant qu'il la croit une riche héritière.


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: Un « bon » mariage permet en outre d'élargir l'assise financière et sociale d'une famille. C'est pour augmenter le pouvoir et renforcer les liens ancestraux de leurs deux familles que Lady Catherine de Bourgh souhaite unir sa fille et son neveu Darcy, tandis que Miss Bingley rêve de voir son frère épouser Georgiana Darcy, ce qui consoliderait la récente promotion sociale des Bingley et lui donnerait à elle-même plus de chances de séduire le riche propriétaire de Pemberley. John Dashwood, pour sa part, aurait bien vu sa demi-sœur Elinor épouser le colonel Brandon, dont il apprécie en connaisseur les revenus et le domaine ; aussi, une fois celle-ci mariée à Edward Ferrars, lui exprime-t-il son « désappointement » de voir échapper à la famille la plus belle futaie du Dorsetshire, celle de Delaford Hanger, s'exclamant , et lui suggérant que, peut-être, elle pourrait « donner sa chance » à Marianne...  Sir Thomas exile Fanny, sa nièce rétive, à Portsmouth, espérant que quelques mois loin du confort et du raffinement auxquels elle est habituée chez lui () de l'offre de Henry Crawford : (). À ses yeux, c'est un beau parti ( de revenus) et une chance inespérée pour sa nièce.


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: Le seuil financier qui distingue un bon mauvais parti d'un bon mariage est cependant très variable selon les personnages : dans "Sense and Sensibility", la discussion entre Elinor et Marianne Dashwood sur leurs attentes respectives est éclairante : Marianne, qui attend du mariage (qu'elle envisage à ce moment-là avec Willoughby) une certaine aisance, estime le « juste nécessaire » (') entre et par an, alors que pour la prudente Elinor seraient une « richesse » ('). C'est ce que leur apportera finalement leur mariage respectif : Elinor et Edward Ferrars vivront dans la cure de Delaford avec un peu plus de , et Marianne, mariée au colonel Brandon, profitera des du domaine. La folle Lydia Bennet, pour qui le bonheur dans le mariage consiste simplement à être unie à l'homme dont elle s'est entichée, est bien la seule qui ne se soucie pas des revenus disponibles de son futur ménage. Aucune autre ne se marie sans au moins un confortable minimum vital.


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: Le statut social d'une femme en Angleterre à l'époque est entièrement déterminé par celui de son père avant son mariage, puis celui de son mari, après.


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: Cet état de fait est particulièrement visible dans "Mansfield Park" où Jane Austen montre la divergence des parcours à la seconde génération, lorsque des sœurs se sont mariées dans des sphères sociales très différentes : Fanny Price, dont la mère a fait un mariage d'amour avec un "Lieutenant of Marines" sans avenir, est une cousine pauvre élevée par charité dans la famille de son oncle le riche Sir Thomas, qui ne doit jamais oublier . C'est seulement la faillite morale de ses filles qui pousse Sir Thomas à apprécier pleinement la conduite de Fanny et, la considérant finalement comme , à approuver son mariage avec son fils cadet Edmund. Auparavant il s'était montré très favorable au choix fait par sa fille aînée d'un sot jeune homme très riche, descendant d'une vieille famille, les Rushworth, donc susceptible de consolider sa position dans la région et au parlement. Dans "Emma", si Franck Churchill ne déroge pas en épousant Jane Fairfax, pauvre, mais fille d'un officier mort au champ d'honneur et petite fille de pasteur, c'est la jeune Harriet Smith, puisqu'illégitime, qui acquiert un statut social honorable en épousant Robert Martin, propriétaire d'une ferme sur les terres de Donwell Abbey.


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: Dans "Orgueil et Préjugés", roman où le thème du mariage est le plus développé, c'est Charlotte Lucas qui est la plus sensible à ce rôle d'ascenseur social du mariage : elle ne cache pas qu'elle a pris la mesure des revenus de Mr Collins, mais surtout de sa position sociale et de ses relations. Naguère, elle avait affirmé un peu cyniquement à Elizabeth : , avant d'ajouter une remarque d'une sagesse un peu désabusée sur la chance de trouver le bonheur dans le mariage : le caractère des personnes avant leur mariage n'augurant en rien de ce qu'il sera dans l'avenir, il vaut mieux ne pas connaître à l'avance les défauts de celui avec qui on s'engage pour la vie. Cette profession de foi n'a été prise au sérieux par Elizabeth qui condamne vigoureusement l'engagement de son amie, alors que Jane, plus mesurée, le comprend et l'excuse, consciente de la vulnérabilité sociale de Charlotte Lucas et de la chance que représente pour elle ce mariage qui lui assure une bonne position sociale. D'ailleurs, si Charlotte n'échappe pas à l'ironie de la narratrice, elle n'est pas formellement condamnée par Jane Austen, dont la situation financière n'était pas si différente. C'est une réalité tristement banale à l'époque : le « marché du mariage » est encombré de pauvres filles célibataires à la charge de leurs parents, dont le rêve est seulement d'avoir un "" personnel.


title: Mariage dans les romans de Jane Austen

text: En épousant Mr Bennet, un petit propriétaire terrien, Miss Gardiner, fille d'un avoué, s'était déjà élevée dans l'échelle sociale ; en épousant Bingley et Darcy, Jane et Elizabeth Bennet poursuivent cette ascension sociale ; mais c'est Elizabeth qui accomplit l'ascension sociale la plus spectaculaire, passant dans la sphère supérieure, celle des très grands propriétaires et des aristocrates, et cela même si elle ne change pas réellement de statut : son père est, comme Darcy, un "gentleman", membre de la "".