Og‘riq bu — hayot. Fiziologiya va tibbiyot yo‘nalishida Nobel mukofoti sovrindorlari eng dahshatli va yoqimli sezgilar — isitma, sovqotish, og‘riq va yoqimli hislarning qanday paydo bo‘lishini tushuntirib berdi

2021-yilda fiziologiya hamda tibbiyot yo‘nalishida Kaliforniya universiteti professori David Julius hamda AQShdagi Skripps markazi professori Ardem Pataputyan g‘olib deb topildi. Ular Nobel qo‘mitasi tomonidan harorat va sezgi retseptorlari ustida tadqiqotlar o‘tkazgani uchun mukofotga loyiq ko‘rildi. Meduza olimlarning nima sababdan mukofotga sazovor bo‘lganini tahlil qilgan.

Gap nima haqda?
Nobel qo‘mitasi press-relizining kichik xatboshiga sig‘gan ushbu jumlasi ortida 25 yillik mehnat va o‘ta nozik tadqiqotlar turibdi. Mazkur ishlar faqat mukofot laureatlari tomonidan amalga oshirilmagan (lekin ularning har biri ilmiy ishlar rivojiga katta hissa qo‘shgan va jamoa bilan birga ishlagan), katta laboratoriyalar, xodimlar va hamkasblar ham mehnat qilgan. Biroq bir yo‘nalish bo‘yicha Nobel mukofoti uch nafargacha odamga topshiriladi. Bu shartli qoida sababi zamonaviy ilm-fan, ayniqsa, biologiyadagi katta izlanishlar hech qachon bir kishining mehnati bilan amalga oshmaydi.
Julius ham, Pataputyan ham Nobelga loyiq deb topilgan qiyin, keng qamrovli, falsafiy hududi katta mavzudagi mazkur izlanishlarning eng birinchi tadqiqotchilari emasligini ham tez tushunish mumkin. Odamning issiqlik yoki sovuqlikni, og‘riq yoxud tanadagi boshqa o‘zgarishni qanday sezishi haqidagi ilmiy izlanishlar deyarli qadimgi tarixda — Gippokrat davrida boshlangan. Rene Dekart olib borgan ilmiy izlanishlar ham Nobel qo‘mitasining press-relizida alohida qayd etilgan, u ham ancha mushohadali nazariyani (umuman olganda uning fikrlarini xato ham deb bo‘lmaydi) ilgari surgan, ya’ni u isitma (issiqlik) teri orqali miyaga yetib bora oladigan iplarni qimirlatadi deb hisoblagan.
Julius va Pataputyan katta ilmda nimalarni o‘zgartirganini tushunish uchun o‘zga sayyoralikning yerliklar qanday jang qilishini o‘rganish maqsadida tarixda bo‘lgan Borodino kabi katta urush jarayonlarini kuzatib turganini tasavvur qilish kerak. O‘zga sayyoraliklar jangovar harakatlar teatri qanday ekani haqida tushunchaga ega va urushning asosiy nuqtalari qayerda ekanini, ruslar hamda fransuzlarni bir-biridan ajrata oladi, har bir qo‘shinning generali va askarlari haqida ma’lumotga ega.
Biroq o‘zga sayyoraliklar bitta o‘ta muhim bo‘lgan narsani hanuzgacha tushunmagan: nima sababdan jangchilarning ayrimlarga yerga qulamoqda va keyin harakatlarda ortiq ishtirok etmayapti?
Yuqoridagi mubolag‘ali misoldan kelib chiqib Julius va Pataputyan qurol hamda o‘q-dorilar nima ekanini tushuntirgan, ya’ni abstrakt, yuqori darajali sensor sezgilari ilmiga konkret jismoniy mazmun bera olgan. Konkret genlarning konkret molekulalardagi konkret atomlar harakati uchun javob bera olishini ta’rifladi.
2021-yil holatiga ko‘ra metaforadagi o‘zga sayyoraliklar nega urush vaqtida miltiqlar otilmay qolishini, ularni tuzatish yo‘llarini, sodir bo‘layotgan voqealarga bosh qo‘mondonning qanday munosabatda ekanini tushunmaydi. Shunga qaramay manzara prinsipial tomondan yangicha ko‘rinishda gavdalanib, tushunarliroq bo‘lib qolgan — bu Nobel mukofoti laureatlarining mehnatlari mahsulidir.
Ular nimani kashf qildi?
Endi Meduza muallifi keltirgan istioralardan laureatlarning konkret eskperimentlariga o‘tamiz. Bunda ikkita tajriba haqida bayon qilishning o‘zi yetarli: birinchisi Julius guruhi tomonidan o‘tkazilgan va natijalari Nature jurnalida 1997-yilda chop etilgan, ikkinchisi oradan 13 yil o‘tgach Pataputyan guruhi tomonidan amalga oshirilgan va boshqa bir obro‘li ilmiy jurnal – Science’da nashr qilingan. Nobel sohiblari mana shu ikki asosiy tajriba uchun ham xalqaro darajadagi nufuzli mukofotga munosib ko‘rilgan.
1990-yillar oxirida olimlar bir necha o‘n yilliklar davomida “issiqlik va sovuqlik retseptori”da o‘ziga xos “bekdor” bo‘lishi kerakligini yaxshi bilishardi: bundan tashqari yuqori haroratda bunday neyronlar og‘riqni yuzaga keltiradigan kasaitsin moddasining o‘zgarishi bilan tezda faollashardi. Ushbu yog‘da eruvchan aralashma achchiq qalampir tarkibida ham uchraydi, uning konsentratsiyasi garmdorining qanchalik achchiq yoki aksincha ekanini belgilaydi. Shuningdek, kaspsaitsinga qaysi neyronlar reaksiya qilishi ham ma’lum edi, yuqori harorat va og‘riqda neyronlar harakati darajasi ham bir xil ekanligi aniqlangandi. Masalan, xalapenyo qalampirini yegandan keyin og‘riq tilda kuzatilsa, buni biz yengil kuyish emas, balki o‘ziga xos ta’m deb qabul qilamiz. Biroq bunda ikki xil holatning farqi juda yuzaki.
Ammo Julius oldida shunday muammo turardi: neyronlar ma’lum va sezish mexanizmining ishini tushunish uchun qaysi modda faollashishi kerakligini aniqlash uchun mazkur moddaning molekulyar nishonini topish talab etilardi. Faollashuv jarayonini takrorlash uchun boshqa hujayralarda bu qanday kechishini o‘rganish kerak edi, bunda ularga og‘riq sezgisini berish orqali tizimning barcha tarkibiy qismlarini aniqlash imkoni paydo bo‘lgan. Julius qaysidir ma’noda minglab qulflangan eshiklari bor uyga tushib qolgan va olim ulardan birinchi kalit bilan ochishi talab etilardi. Garchi kalit olimning ixtiyorida bo‘lsa ham u bilan qaysi qulfni ochish mumkinligi noaniq edi, buni bilmasdan turib ushbu tadqiqotda qandaydir natijaga erishib bo‘lmasdi.

Mazkur boshqotirma olimlarning tadqiqotlar davomida omadi kelgani tufayli kelasi eksperimentgacha yechimini topdi. Olimlar neyronlarning issiqlik va og‘riqqa nisbatan sezgirligiga (kapsaitsin) bitta mustaqil retseptor-oqsil javobgar ekani, u hujayraning ionlar oqimiga yo‘l ochib elektr impulsiga olib kelishini (olimlarning omadi keldi bu kabi oqsillar nihoyatda ko‘p bo‘lishi ham mumkin edi) aniqladi. Bu isbotini topsa, retseptor geni yangi hujayraga o‘tkazilganda unga avval bo‘lgan xuddi shunday og‘riq neyronlari va hujayralarini, sezgirlikni berishi zarur edi, masalan, buyraklar epiteliysi hujayralari issiqlikka va kapsaitsinga reaksiya qilishi kerak.
Jarayonda David Julius rahbarligidagi olimlar guruhi kapsaitsin ta’siriga tushadigan neyronlardan bor RNKni ajratib oldi, shu tariqa ushbu hujayralarda ishlaydigan genlar “jamlanmasi”ga ega bo‘ldi. Ular odamzod genomidagi barcha genlarni olmasdan (bunday qilish katta hajm sabab ishni qiyinlashtirar va potensial tomondan samarasiz edi), neyronlarda RNK shaklida uchraydigan genlarni olishdi. Bunday genlar mavjud va faol ish holatida edi. Keyin jamlanmadagi genlar hujayra o‘yiqlariga individual tarzda joylashtirildi va ularga maxsus belgilovchi (marker) modda qo‘shildi, u kalsiy ionlari konsentratsiyasi vaqtida nur tarqatar va kapsaitsin hujayralariga ta’sir qilardi. Ushbu namunalar kutilmaganda kapsaitsin ta’sirida nur tarqatdi, keyin DNK ajralib chiqdi va unda termota’sirchanlik geni mavjud edi. Genga TRPV1 nomi berildi: TRP bu — retseptorlar tuzilmaviy oilasi (ular drozofil vositasida fanga ma’lum bo‘lgan, biroq nima uchundir Nobel qo‘mitasi fandagi bu yangilikni e’tirof qilmagan), V1 yoki VR1 esa retseptorlar nomlaridir.
Keyinchalik dastlabki TRPV1 genining haroratga ta’sirchanlik tabiatini bilib olgandan so‘ng, olimlar uning yana bir nechta yaqin qarindoshlarini kashf qilishdi (gomologlar), ular dastlabki gendan ichki tuzilmaviy farqi sababli haroratga nisbatan nozik ta’sirchanlikni ta’minlashi ma’lum bo‘ldi. Ushbu oilaga mansub TRPM8 retseptori og‘riqqa emas balki isitmaga reaksiya ko‘rsatishi, TRPV1 esa sovuqqa reaksiya bildirishi aniqlandi. Qanchalik g‘alati tuyulmasin, ular me’yoriy haroratni sezishda deyarli ishtirok etmaydi — TRPV1 va uning “hamkasblari” TRPA1 va TRPM2, TRPM8 (doim ishlab turadi) bir vaqtda ishlayotganida vaqtincha o‘chadi.
Boshqa bir muhim eksperiment — tajriba mexanosezgirlik mexanizmini (teginish, shikastlanish va boshqalar) paydo qildi. Ushbu ilmiy tajriba Nobelning ikkinchi laureati Ardem Pataputyan rahbarligidagi guruh tomonidan o‘tkazilgan. Bunda ham birinchi eksperimentdagi kabi olimlar hujayralarning harakatlarini, reaksiyasini kuzatgan, asosiy e’tibor reaksiya qilishi kerak bo‘lmagan genlarga qaratilgan. Faqat Pataputyan guruhi boshqa hujayradagi neyronlardan genlarni o‘tkazish o‘rniga neyrohududlar (yetilmagan neyronlar) madaniyatiga mansub turli gen-nomzodlarni aniqlik bilan o‘chirishni boshladi. Bu orqali ularning reaksiyasi yoki befarqligini kuzatdi. Mexanosezgirlik uchun kapsaitsinning analogi topilmadi va olimlar reaksiyani kuzatish uchun neyronlarga “tayoqcha” bilan tegina boshlashdi va ularning reaksiyasini kuzatishdi.

Shu tariqa teginish, ushlab ko‘rish, paypaslash hissiyotlarida hujayralarning reaksiyasini o‘chirib qo‘ya oladigan gen topildi. Aniqroq aytganda bitta gen emas, balki genlar oilasi aniqlandi, birinchi va asosiylari PIEZO1 hamda PIEZO2 nomini oldi. Keyingi tadqiqotlarda ushbu retseptorlarning uch o‘lchamli tuzilmasi aniqlandi, ular bosilganida hujayra membranasi kengayishi, u bilan birga retseptor ionlari o‘tkazib yuborilishi boshlanishi ma’lum bo‘ldi. Ionlarning nerv hujayrasiga tushishi uning faollashuviga va nerv impulsining shakllanishiga turtki berdi. PIEZO1 va PIEZO2 faoliyatida aniqlanmagan jihatlar hali juda ko‘p, lekin tajriba davomida jarayonning mexanik qismi nisbatan tushunarliroq bo‘ldi.
Ushbu tajribalarni o‘tkazishdan maqsad nima?
Ilya Kelmanson, Rossiya fanlar akademiyasining Bioorganik kimyo instituti, Pragov nomidagi Rossiya tibbiyot bo‘yicha milliy tadqiqotlar universiteti
TRP — anchayin katta retseptorlar oilasi, ularda turli kanallar ko‘p, ular har yerda mavjud va kasalliklar rivojlanishida ishtirok etadi, — bu hozir jiddiy o‘rganilayotgan juda katta mavzu. Ushbu retseptorlar katta fiziologik jarayonlarda ishtirok etadi, shu sababli ham ularni o‘rganish farmatsevtika sohasidagi tadqiqotlar uchun nihoyatda muhim. Bu ayniqsa bosh og‘rig‘i hamda og‘riq mexanizmlariga taalluqli. Umuman bosh og‘rig‘ini davolash — mazkur retseptorlarni tadqiq etishning eng qaynoq nuqtalaridan hisoblanadi.
Biz o‘z laboratoriyalarimizda ushbu retseptorlarni “aktuatorlar” sifatida qo‘llaymiz — optogenetikadagi kabi neyronlarni boshqarishda yorug‘likdan, nurga ta’sirchanlik ion kanallaridan, kanalorordopsinlardan foydalaniladi. Mazkur ion kanallari nurga javoban ochiladi va natriy ionlarini o‘tkazadi. Analog tarzida TRPV1 kabi issiqlikni sezish kanallaridan foydalanish mumkin. Buning uchun infraqizil nurlar, issiqlik bilan hujayraga ta’sir ko‘rsatiladi va uni o‘chirish yoki qayta faollashtirishga harakat qilinadi. Mazkur tajribani optogenetik vositalardan foydalanib bo‘lmaydigan holatlarda qo‘l keladi. Masalan, infraqizil nurlar odatiy yorug‘likdan farqli ravishda ichkariga (nerv to‘qimasiga) chuqurroq kiradi, TRP kanallari orqali ancha ichkaridagi to‘qimalarga ta’sir ko‘rsatib ko‘rish mumkin. Bundan tashqari TRP kanalodopsinlardan farqli ravishda kalsiyni uch pog‘ona yaxshi o‘tkazadi, ularning yordamida issiqlik vositasida hujayra ichidagi kalsiy jarayonlariga ta’sir ko‘rsatish mumkin.
Sergey Kozlov, Rossiya Fanlar akademiyasi Neyroretseptorlar va neyroregulyatorlar bioorganik kimyo instituti laboratoriyasi
TRP oilasi — termota’sirchan retseptorlar bo‘lish bilan bir qatorda ular notsitsepiyaning asosiy retseptorlari hamdir, ya’ni ular og‘riq hissiga ham javob beradi. Bu termota’sirchanlikdan muhimroq (Mazkur retseptorlarning ingibitorlari) — bu analgetiklar opioidlarining muqobili. Aynan mazkur muammo bo‘yicha 12 yildan beri izlanishlar olib boryapmiz.
Maqsad ushbu kanallarning kimyoviy reaksiyalar tezligini selektiv kamaytirish yoki ularga bosim o‘tkazishdan iborat, ammo bu ularning termota’sirchanligini o‘rganish uchun emas, balki yangi og‘riq qoldiruvchilar ishlab chiqish uchun qilinadi. Mazkur yo‘nalishdagi ishlar katta-kichik farmatsevtik kompaniyalarda, turli mamlakatlarning universitetlarida olimlar tomonidan amalga oshiriladi, lekin hali tadqiqotlar natijalari bozorlarga chiqmagan. Biz ham (ma’lum vaqt avval) potensial ingibitorlar tarzida o‘zimizning peptidlarni taklif qildik va hatto klinik tadqiqotlardan oldingi izlanishlarni o‘tkazdik, biroq ushbu tadqiqotni yakunlashimizga moddiy tomondan yetishmovchiliklar borligi bizga halal berdi.