根据年龄、WBC、染色体核型和诱导化疗4周时是否完全缓解（CR）等传统的预后相关因素可将Ph阴性急性淋巴细胞白血病（Ph^−^ ALL）患者划分为标危和高危两个危险分层，高危患者的复发率和死亡率明显高于低危患者[@b1]。异基因造血干细胞移植（以下简称移植）是根治高危Ph^−^ ALL的重要治疗手段，但因为伴有较高的治疗相关死亡率，目前高危患者是否获益于移植尚存在争议[@b1]--[@b2]，但多数研究显示出移植的优势。国外多项研究显示，微小残留病（MRD）是与ALL预后相关的独立危险因素，并且MRD可用于指导CR后的治疗选择[@b3]。关于MRD状态在高危Ph^−^ALL中的意义及与后续治疗的关系，国内尚缺乏研究。而且，不同于国外研究中占绝大部分的是HLA全相合供者移植，国内移植供者来源中相当数量的是单倍型供者[@b4]。因此，本研究通过回顾性分析本中心数据，探讨MRD在高危成人Ph^−^ALL患者中的预后价值，以及MRD是否可以用于筛选出获益于移植的患者。

病例与方法 {#s1}
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一、病例

回顾性分析自2008年1月1日至2017年12月31日于本中心初次诊断且通过诱导化疗获得CR的高危成人Ph^−^ALL患者，纳入标准如下：①年龄为16\~65岁。②根据形态学和免疫学分型诊断为ALL，细胞遗传学分析未见Ph染色体，且分子学检测BCR-ABL融合基因阴性。③满足高危ALL的定义，即具有下列危险因素之一[@b1]：年龄\>35岁；高白细胞（B-ALL WBC\>30×10^9^/L，T-ALL WBC\>100×10^9^/L）；染色体核型为t（4;11）或其他MLL重排；诱导化疗开始后4周未达CR。④经诱导化疗获得CR。排除标准：①混合表型和未分化的急性白血病；②经化疗未获得CR的患者；③通过CAR-T或移植获得CR的患者。收集纳入患者的初诊临床资料、治疗方案和预后情况。

二、细胞遗传学、免疫学和分子学检测

1．细胞遗传学分析：用G显带法分析初诊患者的骨髓标本，根据《人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN，1995）》描述核型。根据MRC UKALLⅫ/ECOG研究的分层标准[@b5]将患者的染色体核型分为4个危险层，标危核型：超二倍体；中危核型：除MLL重排以外的11q异常、del（17p）、del（6q）、del（9p）、del（12p）、−13、t（14q32）、t（10;14）、四倍体和正常核型；高危核型：−7、+8、MLL重排、t（1;19）、t（17;19）和t（5;14）；极高危核型：t（4;11）、t（8;14）、亚二倍体、近三倍体和复杂核型（5个及以上的核型异常）。

2．免疫学分析：使用8色多参数流式细胞仪（ACS-CantoⅡ）确定初诊患者的免疫表型，单克隆抗体包括CD45、CD34、CD117、CD38、CD123、TdT、CD33、CD13、CD15、CD5、CD7、CD19、CD10，B-ALL组合还包括cCD79a、cIgM、CD22、CD20、CD58、HLA-DR、CXCR4，T-ALL组合包括cCD3、CD2、CD4、CD8、mCD3、CD57、CD1a、CD56和CD16[@b6]。

3．分子学分析：以ABL作为内参基因，采用RQ-PCR的方法检测BCR-ABL mRNA。

三、治疗方案

1．诱导治疗：诱导方案为COPD±L方案，具体为环磷酰胺750 mg/m^2^，第1天；长春地辛4 mg，第1、8、15和22天；柔红霉素40\~45 mg/m^2^，第1\~3天；泼尼松1 mg·kg^−1^·d^−1^；加或不加左旋门冬酰胺酶10 000 U第15\~24天，或培门冬酶3 750 U，第15天。首次诱导治疗失败的患者，使用改良Hyper- CVAD B方案（甲氨蝶呤1 g/m^2^，第1天；阿糖胞苷1 g/m^2^，每12 h 1次，第2\~3天）或FLAG方案（氟达拉滨25 mg/m^2^，第1\~5天；阿糖胞苷1 g/m^2^，第1\~5天；G-CSF 5 µg/kg，第1\~5天）等再诱导化疗。

2．巩固化疗：巩固化疗方案包括：①改良Hyper-CVAD方案巩固，第1、3、5和7疗程使用B方案，第2、4、6和8疗程使用A方案（环磷酰胺300 mg/m^2^，每12 h 1次，第1\~3天；长春地辛4 mg，第4、11天；表阿霉素60 mg/m^2^，第4天；地塞米松40 mg，第1\~4、11\~14天）。②大剂量甲氨蝶呤（1\~1.5 g/m^2^，第1天）±培门冬酶（3 750 U，第3天）和CODP方案交替巩固。③CAM方案（环磷酰胺1 000 mg/m^2^，第1天；阿糖胞苷100 g/m^2^，第1\~3天；6-巯嘌呤50 mg·m^−2^·d^−1^，第1\~7天）和大剂量甲氨蝶呤±培门冬酶方案交替等。未接受移植的患者完成8个疗程巩固化疗后进入维持治疗。

3．移植：有移植条件的患者在经过至少1个疗程的巩固化疗后、获第1次完全缓解（CR~1~）时接受移植，供者来源包括同胞全相合供者、非血缘全相合供者和单倍型供者。具体移植方案参见文献[@b7]。

4．维持治疗：巩固治疗结束后开始维持治疗，每月1个疗程，直至缓解后2\~2.5年。方案为甲氨蝶呤20 mg/m^2^每周1次；6-巯嘌呤60 mg/m^2^，第1\~28天；长春地辛4 mg，第1天；泼尼松1 mg/kg，第1\~7天。

5．中枢神经系统白血病的预防：鞘内注射阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg，加或不加甲氨蝶呤10 mg。拟行移植的患者完成6次，持续化疗的患者完成16次。

四、疗效评估和MRD检测

1．疗效评估：CR的定义要求同时满足以下条件：①外周血无原始或幼稚淋巴细胞，且无髓外白血病；②骨髓中原始+幼稚淋巴细胞\<0.050；③外周血中性粒细胞\>1.0×10^9^/L且PLT\>100×10^9^/L；④达到以上标准并维持4周以上。复发定义为达到CR标准后再次出现外周血原始或幼稚淋巴细胞，或骨髓原始+幼稚淋巴细胞\>0.050，或出现髓外白血病。无病生存（DFS）期定义为获得CR到首次复发或死亡或末次随访的时间。总生存（OS）期定义为诊断到死亡或末次随访的时间。

2．MRD检测：在获得CR时和每次巩固治疗完成后使用8色抗体组合检测残留白血病细胞，B-ALL的8色MRD组合为CD58/CD10/CD34/CD123/CD38/CD19/CD45/CD20；T-ALL为TdT/cCD3/CD34/CD5/CD7/mCD3/CD45/CD99。标记步骤同前，使用流式细胞仪MACSQuant检测，每管检测1×10^6^个细胞，白血病细胞在有核细胞中比例≥1×10^−5^定义为MRD阳性，否则为MRD阴性。

五、随访

采用电话或查阅病历的方式进行随访，本研究随访截止时间为2018年7月1日。

六、统计学处理

对于分类变量使用卡方检验，对于连续变量使用Kruskal-Wallis检验。在单因素分析时，以ROC曲线法确定影响复发和死亡变量的界值（若*P*\<0.05）或以中位数作为界值将连续变量转化为分类变量。通过Kaplan-Meier曲线分析筛选出与OS和DFS相关的因素，将单因素分析中*P*\<0.2的变量和MRD状态纳入Cox回归方程进行多因素分析。为了比较化疗组和移植组的预后，消除因化疗组患者早期复发没有机会接受移植所致的偏倚，采用Landmark分析。Landmark时间点定义为CR至在CR~1~状态下接受移植的中位巩固化疗疗程数+1个疗程。将在Landmark时间点之前复发、死亡或失访的化疗组患者剔除，保留接受移植患者，以比较两组的预后。*P*\<0.05为差异有统计学意义。数据分析均采用SPSS 19.0软件进行。

结果 {#s2}
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1．患者特征：在233例初诊的16\~65岁高危Ph^−^ ALL患者中，181例（78%）最终获得CR，其中177例（76%）经诱导化疗获得CR者纳入本研究。177例患者中，男性99例（56%），中位年龄为40（16\~65）岁，T-ALL 46例（26%），B-ALL 131例（74%）。初诊时中位WBC 13.2（0.1\~484.0）×10^9^/L，HGB 87（31\~165）g/L，PLT 68（3\~510）×10^9^/L，骨髓和外周血原始细胞分别为0.860（0.200\~0.990）和0.52（0\~0.98），患者其他临床特征详见[表1](#t01){ref-type="table"}。

###### 177例高危Ph阴性急性淋巴细胞白血病患者及进入Landmark分析患者的特征

  特征                               患者总体 (177例)      Landmark分析患者            *P*值                               
  -------------------------------- --------------------- --------------------- --------------------- --------------------- -------
  年龄［岁，*M*（范围）］               40(16～65)            40(16～63)            50(17～63)            38(16～60)        0.002
  男性［例(%)］                           99(56)                69(57)                16(62)                53(56)          0.600
  诊断时临床资料［*M*（范围）］                                                                                            
   WBC(×10^9^/L)                     13.2(0.1～484.0)      11.7(0.1～484.0)       6.4(0.1～484.0)      16.3(0.4～348.0)     0.037
   HGB(g/L)                             87(31～165)           88(31～163)          85.5(31～142)          88(40～163)       0.605
   PLT(×10^9^/L)                        68(3～510)            65(3～168)           62.5(13～258)          70(3～168)        0.279
   肝/脾/淋巴结肿大［例(%)］              63(36)                44(36)                11(42)                33(35)          0.477
   T-ALL［例(%)］                         46(26)                32(26)                 7(27)                25(26)          0.950
   骨髓原始细胞［*M*（范围）］      0.860(0.200～0.990)   0.860(0.200～0.990)   0.825(0.510～0.980)   0.880(0.200～0.990)   0.258
   外周血原始细胞［*M*（范围）］       0.52(0～0.98)         0.44(0～0.98)         0.23(0～0.96)         0.52(0～0.98)      0.138
   染色体核型危险分层［例(%)］                                                                                              0.602
    标危核型                               3(2)                  2(2)                  1(4)                  1(1)          
    中危核型                              115(65)               83(69)                20(77)                63(67)         
    高危核型                               4(2)                  2(2)                  0(0)                  2(2)          
    极高危核型                            25(14)                16(13)                 2(8)                 14(15)         
    未见分裂象                            29(16)                17(14)                 3(11)                14(15)         
  4周获得CR［例(%)］                      142(80)               101(84)               25(96)                76(80)          0.049
  改良Hyper-CVAD巩固化疗^a^             107/170(63)           77/121(65)             16/26(62)             61/95(64)        0.652
  首次获得CR时MRD阴性^a^                69/166(42)            44/112(39)             6/24(25)              38/88(43)        0.271
  巩固1个疗程后MRD阴性^a^               112/158(71)           85/112(76)             25/26(96)             60/86(73)        0.006
  巩固2个疗程后MRD阴性^a^               97/133(73)            84/113(74)             20/26(77)             64/87(76)        0.731
  巩固3个疗程后MRD阴性^a^                64/81(79)             64/81(79)             22/25(88)             40/54(74)        0.325

注：^a^数据为例数/评估例数（%）。移植：第1次CR时异基因造血干细胞移植；T-ALL：急性T淋巴细胞白血病；CR：完全缓解；MRD：微小残留病；改良Hyper-CVAD方案：B方案（甲氨蝶呤和阿糖胞苷）和A方案（环磷酰胺、长春地辛、表阿霉素和地塞米松）交替

2．CR、缓解后治疗、复发和生存：177例患者CR患者中，142例（80%）在诱导化疗4周时获得CR。95例（54%）于CR~1~状态下接受移植，最早移植时间为巩固治疗1个疗程后。82例（46%）持续化疗者中，4例于复发后或再次缓解后接受移植。

在可评估MRD的患者中，58%（97/166）的患者于首次获得CR时MRD阴性，71%（112/158例）、73%（97/133）和79%（64/81）的患者分别于巩固化疗第1、2和3个疗程后获得MRD阴性。

177例CR患者中位随访17.0（1.5\~118.9）个月，105例存活患者中位随访26.5（1.5\~118.9）个月。随访期内，67例（38%）复发，72例（41%）死亡，死因包括复发53例（75%）、移植相关11例（15%）、化疗相关6例（8%）、第二肿瘤1例（1%）和未明原因1例（1%）。3年DFS率为46.4%（95%*CI* 38.0%\~54.8%），3年OS率为53.1%（95%*CI* 44.5%\~61.7%）。

3．预后因素分析：分析177例CR患者与预后相关的因素，包括性别、年龄、T/B亚型、初诊特征（高白细胞、HGB、PLT、肝/脾/淋巴结肿大、染色体核型危险分层、骨髓和外周血原始细胞比例）、首次获得CR时和巩固第1疗程后MRD状态、巩固化疗方案类型、CR后接受移植或化疗。单因素分析结果见[表2](#t02){ref-type="table"}，多因素分析显示，巩固1个疗程后MRD阴性（*HR*=0.52，95%*CI* 0.30\~0.89，*P*=0.017）和4周时获得CR（*HR*=0.43，95%*CI* 0.24\~0.79，*P*=0.006）是影响DFS的有利因素，移植是影响DFS（*HR*=0.13，95%*CI* 0.08\~0.22，*P*\<0.001）和OS（*HR*=0.24，95%*CI* 0.15\~0.41，*P*\<0.001）的共同有利因素。

###### 影响177例高危Ph阴性ALL患者无病生存（DFS）率和总生存（OS）率单因素分析结果（%）

  因素                  例数   3年DFS率    *P*值    3年OS率    *P*值
  -------------------- ------ ---------- --------- --------- ---------
  性别                                     0.471               0.630
   男                    99      45.0                54.9    
   女                    78      48.1                50.4    
  年龄（岁）                               0.043               0.087
   ≥40                   65      36.2                43.8    
   \<40                 112      53.0                59.1    
  高WBC                                    0.316               0.264
   是                    62      42.7                43.6    
   否                   115      48.5                58.5    
  HGB(g/L)                                 0.857               0.440
   ≥87                   90      47.9                54.9    
   \<87                  87      43.8                51.2    
  PLT(×10^9^/L)                            0.931               0.585
   ≥69                   89      46.1                48.1    
   \<69                  89      47.1                57.9    
  肝/脾/淋巴结肿大                         0.725               0.908
   是                    63      39.3                54.1    
   否                   114      49.3                52.2    
  分型                                     0.600               0.592
   T-ALL                 46      45.3                62.7    
   B-ALL                129      46.7                50.4    
  染色体核型危险分层                       0.775               0.757
   低危核型              3      100.0                 100    
   中危核型             115      48.2                54.2    
   高危核型              4        0                    0     
   极高危核型            25      49.9                50.9    
   未见分裂象            30      42.3                50.8    
  骨髓原始细胞                             0.891               0.629
   ≥0.860                86      46.9                50.4    
   \<0.860               91      46.3                55.5    
  外周血原始细胞                           0.690               0.420
   ≥0.52                 88      43.9                49.1    
   \<0.52                89      48.6                57.2    
  4周获得CR                                0.148               0.332
   是                   142      49.3                54.1    
   否                    35      34.7                48.4    
  改良Hyper-CVAD                           0.158               0.179
  巩固化疗                                                   
   是                   107      53.3                45.7    
   否                    63      37.3                60.0    
  缓解时MRD                                0.517               0.956
   阴性                  97      47.4                51.2    
   阳性                  69      43.6                53.6    
  巩固1个疗程后MRD                         0.201               0.752
   阴性                 112      50.3                53.6    
   阳性                  46      41.3                56.0    
  移植                                    \<0.001             \<0.001
   是                    95      70.0                73.7    
   否                    82      18.0                28.9    

注：高WBC：急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）中WBC\>30 ×10^9^/L，急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）中WBC\>100×10^9^/L；CR：完全缓解；改良Hyper-CVAD方案：B方案（甲氨蝶呤和阿糖胞苷）和A方案（环磷酰胺、长春地辛、表阿霉素和地塞米松）交替；MRD：微小残留病；移植：第1次CR时异基因造血干细胞移植

4．Landmark分析：在CR~1~状态接受移植的患者中，CR至移植的中位巩固疗程数为3（1\~7）个，因此，Landmark时间点为巩固第4疗程。56例化疗组患者在此前因复发、死亡或失访被剔除，最终121例患者进入Landmark分析，包括26例化疗组和95例移植组患者。两组特征比较见[表1](#t01){ref-type="table"}，化疗组年龄更大（*P*=0.002），初诊时WBC更低（*P*=0.037），4周时获得CR率更高（*P*=0.049），巩固化疗1个疗程后MRD阴性率更高（*P*=0.006）。

由于巩固1个疗程后MRD状态是影响CR患者DFS的独立因素，因此我们在85例（70%）巩固1个疗程后MRD阴性并且进入Landmark分析的患者中进行分析。由于进入Landmark分析的化疗组患者均完成3个疗程巩固化疗，因此将缓解时、巩固1、2和3个疗程后MRD状态纳入单因素分析。根据ROC曲线或中位数的方法得到的界值重新将连续变量转化为分类变量。单因素分析结果见[表3](#t03){ref-type="table"}，多因素分析显示，巩固3个疗程后MRD阴性是影响DFS（*HR*=0.18，95%*CI* 0.05\~0.64，*P*=0.008）和OS（*HR*=0.14，95%*CI* 0.04\~0.50，*P*=0.003）的共同有利因素；此外，移植也是影响DFS（*HR*=0.44，95%*CI* 0.20\~0.96，*P*=0.038）的有利因素。

###### 影响Landmark分析中巩固1个疗程后MRD阴性患者无病生存（DFS）率和总生存（OS）率单因素分析结果（%）

  因素                  例数   3年DFS率   *P*值   3年OS率   *P*值
  -------------------- ------ ---------- ------- --------- -------
  性别                                    0.242             0.286
   男                    50      62.0              63.2    
   女                    35      67.6              70.7    
  年龄（岁）                              0.024             0.093
   ≥40                   33      48.8              54.2    
   \<40                  52      75.4              76.4    
  高WBC                                   0.284             0.286
   是                    26      73.3              71.3    
   否                    59      61.0              65.1    
  HGB(g/L)                                0.471             0.396
   ≥88                   41      62.8              65.2    
   \<88                  44      64.8              68.8    
  PLT(×10^9^/L)                           0.301             0.785
   ≥65                   49      70.0              67.3    
   \<65                  36      57.2              66.1    
  肝/脾/淋巴结肿大                        0.371             0.718
   是                    33      49.6              64.9    
   否                    52      69.3              68.3    
  分型                                    0.723             0.718
   T-ALL                 27      67.7              68.1    
   B-ALL                 58      62.7              66.3    
  染色体核型危险分层                      0.327             0.672
   低危核型              1      100.0               100    
   中危核型              59      61.0              65.6    
   高危核型              2        0                  0     
   极高危核型            11      64.0              64.8    
   未见分裂象            12      81.8              80.8    
  骨髓原始细胞                            0.165             0.755
   ≥0.860                46      71.9              68.7    
   \<0.860               39      57.0              64.2    
  外周血原始细胞                          0.013             0.083
   ≥0.44                 35      80.8              75.6    
   \<0.44                50      53.3              60.8    
  4周获得CR                               0.744             0.798
   是                    77      63.7              66.3    
   否                    8       71.4              71.4    
  改良HyperCVAD巩                         0.388             0.293
  固化疗                                                   
   是                    58      69.1              72.9    
   否                    27      56.7              58.5    
  缓解时MRD                               0.474             0.907
   阴性                  61      66.9              67.1    
   阳性                  20      61.3              70.9    
  巩固2个疗程后MRD                        0.562             0.884
   阴性                  78      66.1              66.8    
   阳性                  7       51.4              66.7    
  巩固3个疗程后MRD                        0.011             0.001
   阴性                  80      68.0              70.7    
   阳性                  4       25.0              25.0    
  移植                                    0.014             0.488
   是                    60      73.7              75.2    
   否                    25      44.9              59.9    

注：高WBC：急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）中WBC\>30×10^9^/L，急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）中WBC\>100×10^9^/L；CR：完全缓解；改良Hyper CVAD方案：B方案（甲氨蝶呤和阿糖胞苷）和A方案（环磷酰胺、长春地辛、表阿霉素和地塞米松）交替；MRD：微小残留病；移植：第1次CR时异基因造血干细胞移植

5．基于MRD状态的预后分析：进入Landmark分析的121例患者中，116例患者有巩固1个疗程和3个疗程后MRD的可评估数据。其中80例（化疗组22例、移植组58例）巩固第1、3疗程后MRD均为阴性的患者中，移植组3年DFS率有高于化疗组的趋势（75.2%对51.3%，*P*=0.082），但3年OS率相似（72.7%对68.7%，*P*=0.992）。在巩固第1和第3疗程后至少有1次MRD阳性的36例患者（化疗组3例和移植组33例）中，移植组3年DFS率（64.8%对33.3%，*P*=0.006）和OS率（77.0%对33.3%，*P*=0.028）均显著高于化疗组（[图1](#figure1){ref-type="fig"}）。在移植组中，巩固1、3个疗程后MRD均阴性和在巩固第1和第3疗程后至少有1次阳性的患者的DFS（*P*=0.921）和OS（*P*=0.734）差异无统计学意义。

![高危Ph阴性急性淋巴细胞白血病患者化疗和移植的无病生存期（A）和总生存期（B）比较\
MRD-：巩固1个疗程和3个疗程后微小残留病（MRD）均为阴性；MRD+：巩固1个疗程和（或）3个疗程后MRD为阳性](cjh-40-07-554-g001){#figure1}

6．不同供者的预后比较：在95例于CR~1~状态下接受移植的患者中，32例（34%）为同胞全相合供者，1例（1%）为非血缘全相合供者，62例（65%）为单倍型供者。单倍型供者组与其他类型供者组相比，3年DFS率（73.8%对65.7%，*P*=0.599）和OS率（75.5%对74.3%，*P*=0.637）差异均无统计学意义。

讨论 {#s3}
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我们回顾性分析10年来在我院治疗体系下获得CR的高危成人Ph^−^ALL患者，显示巩固1个疗程后MRD阳性是影响DFS的独立危险因素之一，巩固化疗第1和第3疗程后MRD均阴性的患者接受移植和持续化疗，尽管移植的DFS率有优于化疗的趋势，但OS率差异无统计学意义，而这两个时间点MRD至少有一次阳性者，接受移植患者的预后显著优于持续化疗。

中国医学科学院血液病医院的一项研究纳入了193例初诊的Ph^−^ B-ALL患者，多因素分析显示，治疗后3个月时流式细胞术检测MRD阳性是影响OS的因素之一[@b8]。本研究对233例高危Ph^−^ ALL（包括B和T细胞型）的多因素分析显示巩固1个疗程后的MRD阳性是影响患者DFS的独立预后因素。两项研究在评估时间点和评估方法上接近，但结果有所差别（MRD影响OS或DFS），可能与二者纳入人群的疾病种类、化疗方案以及接受移植比例有所不同相关，但两项研究均显示出监测MRD的重要意义。另外，本研究发现4周内获得CR独立影响DFS，该因素也是ALL经典的预后因素之一[@b9]。

国外的数个大型前瞻性研究也证实，MRD是影响Ph^−^ ALL患者复发和生存的预后因素，并基于MRD（多数以RQ-PCR检测的Ig或TCR重排，少数以流式细胞术检测MRD）状态进行了移植和化疗的比较[@b10]--[@b13]。Bassan等[@b10]报道，第6或第8疗程前RQ-PCR MRD≥10^−4^（MRD阳性）是影响DFS和OS的不利因素，MRD阳性患者中接受自体或异基因移植者DFS时间长于持续化疗患者。Gökbuget等[@b11]报道，巩固第1疗程后RQ-PCR MRD阳性患者接受移植者DFS时间显著长于化疗组患者，OS也有延长趋势。Dhédin等[@b13]报道，诱导化疗后RQ-PCR MRD水平（以10^−3^为界）是高危Ph^−^ALL患者是否获益于移植的预测指标。Ribera等[@b12]报道，诱导化疗结束后MRD≥1×10^−3^且巩固第3疗程后流式细胞术检测MRD≥5×10^−4^（MRD^high^）的患者显著受益于移植，而诱导化疗结束后MRD\<1×10^−3^且巩固第3疗程后MRD\<5×10^−4^（MRD^low^）的患者接受移植预后不优于化疗。近年来，单倍型移植作为一种新的移植模式得到了广泛的应用，总体疗效与HLA全相合供者移植相似[@b7]。我们前期的回顾性研究显示，高危ALL（其中Ph阳性ALL占34%）患者CR~1~时接受移植显著提高了OS率，而且，化疗组Landmark时间点前或移植组移植前的MRD水平与预后显著相关[@b14]。本研究中，尽管MRD检测方法、界值和时间点与文献有所差异，国外研究中的移植多为同胞全相合移植，而本研究中以半相合移植为主（65%），也得出了相似的结果，显示了MRD在高危Ph^−^ALL治疗中预测治疗结果和指导治疗选择的意义。

在医师与患者的共同决定下，绝大多数巩固1或3个疗程后MRD阳性的患者选择了移植，且获得了与巩固1、3个疗程后MRD均阴性的患者相似的预后，确认了单倍型移植可以克服Ph^−^ALL患者MRD阳性的不良预后，并且在MRD阳性的患者中显著优于化疗。

本研究存在以下局限性：①非随机分组，化疗组和移植组基线特征有差异。②本研究中获得CR到移植的时间差异较大，复发患者可能因早期复发失去了在CR~1~时接受移植的机会，因此可能降低了移植组患者的复发风险。我们试图用Landmark分析来减少偏倚。③Landmark分析中巩固1或3个疗程后MRD阳性的化疗组患者仅3例，导致两组患者数量相差悬殊，这可能会影响组间比较结果。

总之，本研究确认了MRD检测在高危Ph^−^ALL中的意义，发现巩固化疗第1个疗程后MRD阳性是影响患者DFS的独立不良因素，对于巩固1或3个疗程后MRD阳性的患者，建议尽早接受移植以期改善预后，而这两个时间点MRD均阴性的患者，尽管接受移植后DFS率有改善，但OS率相似。
