Krebs: Forschung mit Durchbruch - Medikament weckt neue ...
Durchbruch im Kampf gegen Krebs: Neues Medikament weckt Hoffnungen · Sotorasib ist ein neues Präparat in der Behandlung von Lungenkrebs.
in der Europäischen Union seit Januar 2022 auch
Das Portfolio der verfügbaren Medikamente in der Krebsmedizin wird durch die Forschungserfolge auf diesem Gebiet ständig größer. Ein neues Präparat in der Behandlung von Lungenkrebs ist Sotorasib, ein Wirkstoff aus der Gruppe der personalisierten Tumortherapien. In den USA hat das Medikament bereits die Zulassung erhalten, <anchor>in der Europäischen Union seit Januar 2022 auch</anchor>. Sotorasib zielt auf das „KRAS-Protein“, ein Eiweiß auf der Zelloberfläche, das zum Krebstreiber werden kann, wenn es mutiert – was bei Menschen mit einer bestimmten Art des Lungenkarzinoms häufig der Fall ist.
Mehr Lebensqualität bei fortgeschrittenem Lungenkrebs
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# Mehr Lebensqualität bei fortgeschrittenem Lungenkrebs

Stand: 31.05.2023, 17:06 Uhr

Darstellung eines metastasierenden Lungenkarzinoms – bis heute ein schwer behandelbarer Krebs. Imago

Darstellung eines metastasierenden Lungenkarzinoms – bis heute ein schwer behandelbarer Krebs. © Imago

Sotorasib hemmt eine häufige Mutationen bei Tumorerkrankungen. Das größte Potenzial des zielgericheten Mittels könnte aber in der Kombination mit anderen Medikamenten liegen.

Ausgangspunkt von Krebs sind immer Mutationen der Erbsubstanz. Nun kommt es in Zellen täglich zu genetischen Veränderungen. Oft bewirken sie gar nichts. Manchmal jedoch setzen sie eine Tumorbildung in Gang. Zu den häufigsten Mutationen, die zu Krebs führen können, gehören solche an Genen, die RAS-Proteine kodieren. Diese Eiweiße sind an der Übertragung von Wachstumssignalen in den Zellkern beteiligt und spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Überlebens und der Vermehrung der meisten Zellen. Bleibt der nötige Bremsvorgang von RAS-Proteinen durch eine Erbgutveränderung weg, so wird das Gen zu einem Krebstreiber, einem Onkogen.

Besonders oft davon betroffen ist das Kirsten-Ras-Protein (KRAS), bei fast einem Drittel aller Krebserkrankungen ist das dafür zuständige Gen verändert. Eine dieser Mutationen trägt den Namen KRAS p.G12C. Sie entsteht durch Schäden an der DNA, die durch das Inhalieren von Schadstoffen ausgelöst werden, und tritt vor allem beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen auf, der häufigsten Form von Lungenkrebs und hier insbesondere bei Tumoren des Drüsengewebes, sogenannten Adenokarzinomen. Auch bei Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs kommt die KRAS p.G12C-Mutation gelegentlich vor, jedoch weitaus seltener.

Obwohl man die Rolle von KRAS-Mutationen bei Krebserkrankungen seit mehr als 30 Jahren kennt, war es lange Zeit nicht gelungen, einen Hemmstoff gegen diese verbreiteten Onkogene zu entwickeln. Mittlerweile ist mit Sotorasib – Handelsname Lumykras - eine solche Substanz auf dem Markt und seit Januar 2022 auch in der EU zugelassen. „Es ist das erste gegen eine KRAS-Mutation gerichtete Medikament, das es in die klinische Anwendung geschafft hat“, sagt Martin Schuler, stellvertretender Direktor des Westdeutschen Tumorzentrums der Universitätsmedizin Essen, die zusammen mit der Universitätsklinik Köln an klinischen Studien zur Erprobung des Wirkstoffs beteiligt war.

„Das Medikament hat eine Schallmauer durchbrochen“, sagt Schuler. Zugelassen ist es für Patientinnen und Patienten, die an einem metastasierten, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit einer KRAS p.G12C-Mutation leiden und bei denen der Tumor trotz einer Behandlung mit der Standardtherapie – Chemo- und Immuntherapie - weiter gewachsen ist oder neue Metastasen gebildet hat.

In einer im März im Fachmagazin „Lancet“ veröffentlichten Studie zeigte Sotorasib eine „signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens“ – also der Zeit, bis der Tumor wieder zu wachsen anfängt -, verglichen mit den Teilnehmerinnen und Teilnehmern, die eine Chemotherapie erhielten. Signifikant heißt in diesem Fall im Durchschnitt fünf bis sechs Monate gegenüber vier bis fünf Monaten. Das klingt zunächst nach nicht sehr viel. „Die Dauer der Wirkung, bis der Tumor Resistenzen bildet, ist begrenzt“, bestätigt Schuler. „Manche Patienten profitieren länger als ein Jahr, aber bei manchen lässt die Wirkung auch bereits nach wenigen Monaten nach.“

Doch es geht nicht alleine um den Faktor Zeit, sondern auch um Lebensqualität. Und diese verbessere sich unter Sotorasib meist merklich, sagt der Onkologe, der das Medikament seit der Zulassung mehrfach bei Patientinnen und Patienten eingesetzt hat. Es helfe schnell gegen Beschwerden wie Luftnot und starke Speichelbildung, die Wirkung komme „relativ zuverlässig“. „Sotorasib ist auf jeden Fall eine effektive, die Krankheit kontrollierende und Beschwerden lindernde Behandlung, die man vorher nicht hatte.“

Dabei soll der Wirkstoff vergleichsweise gut vertragen werden. Zu den in der Studie und später in der Praxis beobachteten Nebenwirkungen gehören vor allem Durchfall und eine Erhöhung bestimmter Leberwerte. Beides lege sich, wenn man die Dosierung anpasse, sagt Schuler: „Meistens findet man eine Dosis, die verträglich und trotzdem wirksam ist.“ Die Standarddosis liegt bei bis zu acht Tabletten am Tag, die auf einmal eingenommen werden müssen.

### Sotorasib: Zulassung und Preisfindung

Seit der EU-Zulassung im Januar 2022 übernehmen in Deutschland die Krankenkassen die Kosten für die Behandlung mit Sotorasib. Im ersten Jahr geschieht das zu dem Preis, den der Hersteller – in diesem Fall das US- Pharmaunternehmen Amgen – vorgibt.

In Deutschland wird ein Jahr nach der Zulassung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen in einem Begutachtungsprozess nach formalen Kriterien der Nutzen eines Medikaments bewertet. Auf dieser Basis sowie den in der praktischen Anwendung und bei neueren wissenschaftlichen Untersuchungen gewonnenen Erfahrungen verhandelt der Gemeinsame Bundesausschuss -– dem Vertreterinnen und Vertreter der Ärzteschaft, der Krankenkassen, Kliniken sowie von Patientinnen und Patienten angehören – mit dem Hersteller über den Preis. Liegen die Vorstellungen beider Seiten sehr weit auseinander, kann es passieren, dass der Hersteller sich entscheidet, das Produkt vom Markt zu nehmen.

Ein Problem im Fall von Sotorasib: In der jüngst veröffentlichten Studie konnte nicht nachgewiesen werden, dass Patientinnen und Patienten mit Sotorasib länger leben als mit einer Chemotherapie. Denn die US-Zulassungsbehörde FDA hat dem Hersteller noch während der Studie aus ethischen Gründen den dringenden Rat erteilt, jenen Teilnehmerinnen und Teilnehmern, die statt Sotorasib eine Standard-Chemotherapie erhielten, das neue Medikament nicht vorzuenthalten, sowie die Gruppengröße der Studie deutlich zu reduzieren. „Für die Patienten ist das fair, aber es hat die Planung der Studie zerhauen“, sagt der Onkologe Martin Schuler. In den USA sei das bislang kein Problem für die Nutzenbewertung, aber in Deutschland, wo man die Gelder des öffentlichen Gesundheitssystems restriktiv handhaben müsse, könne es eines werden – zu Lasten der Patientinnen und Patienten. pam

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Die beobachtete Resistenzbildung ist ein Problem vieler Krebsmittel, das betrifft seit Jahrzehnten etablierte ebenso wie neue. „Als Einzelsubstanz hat auch Sotorasib leider nicht das Potenzial, eine fortgeschrittene Krebserkrankung über viele Jahre unter Kontrolle zu halten“, sagt Schuler. Eine Immuntherapie mit Checkpoint-Hemmern hingegen, wie sie bereits seit einigen Jahren gegen Lungenkrebs eingesetzt wird, sei dazu in der Lage. Sie habe jedoch den Nachteil, „dass sich nicht so gut vorhersagen lässt, ob sie anschlägt“. Das hängt damit zusammen, dass die Immuntherapie nicht zielgerichtet gegen eine Mutation wirkt, sondern indirekt über eine Aktivierung der körpereigenen Abwehr. „Deshalb würde man diese beiden Welten gerne miteinander verheiraten.“

Derzeit wird in verschiedenen Studien bereits die gleichzeitige Gabe von Hemmstoffen von KRAS-Mutanten mit Checkpoint-Hemmern geprüft, erste Hinweise deuten darauf hin, dass das Prinzip funktionieren könnte. Allerdings können beide Behandlungen ähnliche Nebenwirkungen hervorrufen, die im Doppelpack dann unter Umständen stärker ausfallen. Sollte sich die Kombination von KRAS-Hemmung plus Immuntherapie in den laufenden Studien bewähren, so könnte sie in Zukunft möglicherweise die Chemotherapie als Erstbehandlung bei metastasiertem, nicht kleinzelligem Lungenkrebs mit der entsprechenden Mutation ablösen, sagt Schuler.

Als zweiter potenzieller Partner als Alternative zur Immuntherapie käme laut dem Onkologen ein Hemmer gegen ein anderes Steuerprotein der Signalübertragung – SHP-2 – in Frage. Und noch ein weiteres Szenario hält er für möglich: dass der zielgerichtete Hemmstoff künftig vor oder nach einer Lungenkrebs-Operation gegeben wird, um einen Rückfall zu verhindern. In einer Studie mit dem Hemmstoff Osimertinib, der bei Lungenkrebs mit der EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)-Mutation eingesetzt wird, habe sich mit diesem Prinzip das Rückfallrisiko deutlich senken lassen.

Da die spezielle Mutation, auf die Sotorasib zielt, auch bei Tumoren des Dickdarms vorkommt, wird der Wirkstoff ebenfalls für diese Krebsart getestet, hier gleich von vornherein in der Kombination mit einem anderen Medikament, einem Antikörper gegen den Epidermal Growth Factor Receptor auf der Zellmembran.

Sotorasib war das erste Medikament gegen eine KRAS-Mutation auf dem Markt, doch es werden weitere nachfolgen. So ist in den USA bereits ein zweiter Hemmstoff gegen KRAS-p.G12C zugelassen worden. Und es sind noch mehr in der Entwicklung, auch gegen andere Veränderungen an diesem Gen wie KRAS- p.G12D, die bei Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs häufig vorkommen. Außerdem, so Schuler, gebe es Ideen für Universalhemmstoffe, die mehrere KRAS-Mutationen blockieren können.

Insgesamt sieht der Onkologe in Hemmstoffen, die sich gegen mutierte Gene aus der Gruppe der RAS-Proteine richten, großes Potenzial, „weil sie eine riesige Gruppe von Patienten adressieren, über viele Krebserkrankungen hinweg“. In den nächsten Jahren dürfte deshalb mit mehreren neuen Medikamenten zu rechnen sein: „In diesem Bereich der Präzisionsonkologie gibt es zur Zeit unglaublich viel Aktivität in der klinischen Forschung“.

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