Параксантин , або 1,7-диметилксантин, є диметиловим похідним ксантину , структурно спорідненим кофеїну .
Параксантин

Параксантин

Виробництво та метаболізм
Не відомо , чи параксантин виробляється рослинами, але спостерігається в природі як метаболіт кофеїну у тварин і деяких видів бактерій. Після прийому приблизно 84% кофеїну деметилюється в 3-положенні з утворенням параксантину, що робить його основним метаболітом кофеїну в організмі людини. 

Параксантин також є основним метаболітом кофеїну в організмі людини та інших тварин, наприклад мишей.  Незабаром після прийому кофеїн метаболізується в параксантин печінковим цитохромом P450, який видаляє метильну групу з N3-положення кофеїну. Після утворення параксантин може бути розщеплений до 7-метилксантину шляхом деметилювання положення N1, який згодом деметилюється в ксантин або окислюється CYP2A6 і CYP1A2 до 1,7-диметилсечової кислоти. В іншому шляху параксантин розщеплюється на 5-ацетиламіно-6-форміламіно-3-метилурацил за допомогою N-ацетилтрансферази 2, який потім розщеплюється на 5-ацетиламіно-6-аміно-3-метилурацил шляхом неферментативного розкладання. У ще одному шляху параксантин метаболізується CYPIA2, утворюючи 1-метилксантин, який потім може метаболізуватися ксантиноксидазою з утворенням 1-метилсечової кислоти.

Деякі запропоновані шляхи синтезу кофеїну використовують параксантин як проміжний продукт. Однак його відсутність в аналізах рослинних алкалоїдів означає, що вони рідко, якщо взагалі виробляються безпосередньо рослинами.

Фармакологія та фізіологічні ефекти
Як і кофеїн, параксантин є психоактивним стимулятором центральної нервової системи (ЦНС) . 

Фармакодинаміка
Дослідження показують, що, подібно до кофеїну, одночасний антагонізм рецепторів аденозину відповідає за стимулюючі ефекти параксантину. Спорідненість зв’язування параксантин-аденозинового рецептора (21 мкМ для A1 , 32 мкМ для A2 A , 4,5 мкМ для A2 B і >100 для мкМ для A3 ) є подібною або трохи сильнішою, ніж кофеїн, але слабшою, ніж теофілін. 

Параксантин є селективним інгібітором цГМФ-переважної активності фосфодіестерази (PDE9) і, як припускають, збільшує вивільнення глутамату та дофаміну шляхом посилення сигналізації оксиду азоту.  Активація шляху оксид азоту – цГМФ може бути причиною деяких поведінкових ефектів параксантину, які відрізняються від ефектів кофеїну. 

Параксантин є конкурентним неселективним інгібітором фосфодіестерази, який підвищує внутрішньоклітинний цАМФ , активує PKA , інгібує TNF-альфа і синтез лейкотрієну, а також зменшує запалення та вроджений імунітет.

На відміну від кофеїну , параксантин діє як ферментативний ефектор Na + /K + АТФази . В результаті він відповідає за посилений транспорт іонів калію в скелетну м'язову тканину. Подібним чином, сполука також стимулює збільшення концентрації іонів кальцію в м’язах. 

Фармакокінетика
Фармакокінетичні параметри параксантину подібні до параметрів кофеїну, але суттєво відрізняються від параметрів теоброміну та теофіліну, інших основних метаболітів метилксантину, похідних від кофеїну в людини (табл. 1).



Текст заголовка

Період напіввиведення з плазми(t 1/2 ; год)

Обсяг розподілу(V; л/кг)

Плазмовий кліренс(CL; мл/хв/кг)


Кофеїн

4,1 ± 1,3

1,06 ± 0,26

2,07 ± 0,96


Параксантин

3,1 ± 0,8

1,18 ± 0,37

2,20 ± 0,91


Теобромін

7,2 ± 1,6

0,79 ± 0,15

1,20 ± 0,40


Теофілін

6,2 ± 1,4

0,77 ± 0,17

0,93 ± 0,22


Використання
Параксантин є інгібітором фосфодіестерази типу 9 (PDE9), і він продається як дослідницька молекула для цієї ж мети. 

Токсичність
Вважається, що параксантин виявляє меншу токсичність , ніж кофеїн і метаболіт кофеїну, теофілін . На моделі миші внутрішньоочеревинне введення параксантину в дозі 175 мг/кг/день не призводило до загибелі тварини чи явних ознак стресу;  для порівняння, внутрішньоочеревинна ЛД50 для кофеїну у мишей становить 168 мг/кг. У дослідженнях клітинних культур in vitro повідомляється, що параксантин менш шкідливий, ніж кофеїн, і найменш шкідливий з метаболітів, отриманих кофеїном, з точки зору токсичності для гепатоцитів. 

Як і інші метилксантини, параксантин, як повідомляється, є тератогенним при введенні у високих дозах; але це менш сильний тератоген порівняно з кофеїном і теофіліном. Дослідження на мишах щодо потенціювання впливу метилксантинів, які вводилися разом з мітоїцином С, на тератогенність показало, що частота вроджених вад для кофеїну, теофіліну та параксантину становила 94,2%, 80% та 16,9% відповідно; Крім того, середня вага при народженні значно зменшилася у мишей, які отримували кофеїн або теофілін при одночасному введенні з мітоміцином С, але не для параксантину, який вводили разом з мітоміцином С. 

У дослідженні in vitro з використанням людських лімфоцитів повідомлялося, що параксантин є значно менш кластогенним порівняно з кофеїном або теофіліном. 

Посилання




