تعددت الأسباب التي يعزو إليها المؤرخون تناقص أعداد الأمريكيين الأصليين، وكان من بينها الأوبئة والصراع مع الأوروبيين، ويعتقد بعض الدارسين أن أمراض العالم القديم التي جلبها الأوربيون عن قصد من أجل إبادتهم تسببت في وفاة ما بين 90% و95% من السكان الأصليين للعالم الجديد بعد احتكاكهم الأول مع الأوروبيين والأفارقة. وقد قضى نصف سكان هسبانيولا الأصليين سنة 1518 نحبهم جراء مرض الجدري؛ والذي تكفل أيضاً ـ في الأعوام القليلة التالية ـ بحصد ما بين 60% و90% من تعداد شعب الإنكا ثم تكفلت أمراض أوروبية جديدة بإضعافهم فيما بعد. وكان الجدري هو الوباء الأول وصولاً إلى العالم الجديد، ولكنه لم يكن الأوحد، إذ قُضي على ما تبقى من حضارة الإنكا بفعل تعاقب كل من التيفوس (فيما يبدو) سنة 1546، ثم الإنفلونزا والجدري معاً سنة 1558، ثم الجدري ثانية سنة 1589، فالدفتيريا سنة 1614، ثم الحصبة سنة 1618. وقد قتل الجدري ملايين من السكان الأصليين في المكسيك، بعد أن دخلها مع دخول بانفيلو دي نارفاييز إلى مدينة فيراكروز في 23 أبريل 1520، ليجتاحها عقداً من الزمان ويقتل ما قدر بمائة وخمسين ألف في تينوتشتيتلان (قلب إمبراطورية الأزتك) وحدها، مسهلاً انتصار هرنان كورتيس على إمبراطورية الأزتك في تينوتشتيتلان (مدينة مكسيكو الحالية) سنة 1521.
ماذا كان السبب الساحق لتراجع السكان الأمريكيين الأصليين؟
مرض