La provincia romana della Gallia Cisalpina diventò ben presto una delle aree più floride dell'impero, e Reggio si sviluppò al rango di città; diventata municipio romano, venne chiamata "Regium Lepidi" derivando da Marco Emilio Lepido, fondatore della città e della via che dà il nome all'attuale regione.
Stando ad alcuni ritrovamenti e indagini archeologiche, in piena età romana la città doveva essere dotata di monumenti imponenti, come la Basilica civile, i cui resti vennero individuati sotto l'attuale sede centrale del Credito Emiliano, o gli edifici per spettacoli come teatro e anfiteatro, la cui individuazione si deve a Paolo Storchi.
Con la caduta dell'Impero romano d'Occidente la città venne quasi spopolata.
Dopo la conquista longobarda, avvenuta nel VI secolo, la città fu capitale del Ducato di Reggio; nell'Alto Medioevo divenne sede vescovile e fu dichiarata libero comune, ma restò soggetta a lotte interne, che la portarono alla trasformazione in signoria sotto il dominio degli Este per poi diventare in seguito Ducato; in questo periodo la città prese il nome di “Reggio di Lombardia”, toponimo che ha le sue origini nell'Alto Medioevo.