Alessandro dette quindi a Tolomeo il suo primo incarico da comandante, ponendolo a capo di 4.000 fanti e 1.600 cavalieri e ordinandogli di andare a prelevare Besso.
L'importanza e delicatezza di questo incarico mostra come Alessandro si fidasse di Tolomeo; nonostante la possibilità che il voltafaccia di Spitamene e Dataferne fosse una trappola, Tolomeo riuscì a riportare in catene Besso, che venne poi giustiziato.
Spitamene, però, si rivoltò ai Macedoni e iniziò una guerriglia contro le armate di Alessandro; nell'estate del 328 a.C. accadde che Alessandro, durante una festa, litigò con il generale Clito il Nero e, nonostante Tolomeo avesse cercato di portare via il militare, questi venne ucciso dal re.
Con la morte di Alessandro Magno, Tolomeo ottenne dal reggente Perdicca la satrapia d'Egitto.