Contemporaneamente Filippo V di Macedonia si impossessò delle isole dell'Egeo e delle città della Tracia, fatto che provocò l'intervento di Roma e la seconda Guerra macedonica.
Nel 197 a.C. Tolomeo fu dichiarato maggiorenne e intorno al 194 a.C. sposò la principessa seleucide Cleopatra I.
Sul fronte interno, continuarono le rivolte capeggiate da Haruennefer e Ankhuennefer in Tebaide, riconquistata nel 186 a.C., e nel Delta.
In politica estera Tolomeo strinse rapporti di amicizia con i Romani.