Sulla cima del colle Heiligenberg si ergeva un tempio di Mercurio; era diffuso anche il culto di Mitra.
Il centro della regione nell'epoca romana era "Lopodunum" , ma anche presso l'accampamento militare a Heidelberg  c'era un fiorente centro di produzione di ceramica.
Dopo il 260, i Romani furono costretti a ritirarsi oltre il Reno dalla stirpe germanica degli Alamanni, che avevano invaso il territorio romano dopo aver superato il Limes.
Con la vittoria del re dei Merovingi, Clodoveo I, sugli Alamanni nel 506, Heidelberg entrò a far parte del regno dei Franchi e contemporaneamente la zona divenne cristiana.