Furono poi anni di oblio, soggetta alle devastanti piene del Po, circondata da paludi malsane, Brescello venne conquistata dal Comune di Parma nel XII secolo.
Nel 1247 venne saccheggiata dalle truppe di Re Enzo.
Dal 1409 al 1422 soggiacque alla Repubblica di Venezia, mentre nel 1479, Ludovico il Moro signore di Milano, la cedette al duca di Ferrara Ercole I d'Este in cambio di Castelnuovo di Tortona.
Incominciò così la lunga dominazione estense, durata fino al 1859.