Giovanni III rimase neutrale nella guerra tra Francia e Spagna, ma mantenne la fermezza nel combattere i corsari francesi che attaccavano le sue navi.
Rafforzò le relazioni con lo Stato Pontificio introducendo l'Inquisizione in Portogallo e l'adesione del clero portoghese alla Controriforma.
Queste relazioni con la chiesa cattolica furono possibili in quanto Giovanni fu un sovrano particolarmente attento alle problematiche religiose del suo paese: i suoi fratelli Enrico e Alfonso vennero creati entrambi cardinali, mentre un suo figlio naturale, Duarte, divenne arcivescovo di Braga.
Nel 1542 Giovanni III creò a Coimbra un Collegio delle Arti Liberali e vi chiamò personaggi di rilievo come André de Gouveia che era al Collegio di Guienne a Bordeaux.