Lanciò il suo passaggio da touchdown numero 500 e superò le 70.000 yard passate contro i New York Jets.
Il 7 novembre 2010, in una gara contro gli Arizona Cardinals, Favre lanciò un primato in carriera di 446 yards guidando i Vikings alla rimonta dopo uno svantaggio di 14 punti e alla vittoria nei supplementari.
Il 5 dicembre 2010, in una gara contro i Buffalo Bills, Favre fu colpito dal linebacker dei Bills Arthur Moats mentre stava lanciando un passaggio, causandogli un infortunio alla spalla destra.
Favre saltò il resto della gara venendo sostituito da Tarvaris Jackson che guidò i Vikings alla vittoria malgrado avesse lanciato tre intercetti.