Questo nuovo governo appena formato era male organizzato e non riuscì a trovare un aiuto adeguato in poco tempo per sostenere una guerra .
Paolo III inviò il proprio figlio Pier Luigi Farnese e mosse guerra contro la città.
Perugia perse la propria autonomia e divenne parte integrante dello Stato Pontificio.
Tra i protagonisti di questa stagione il più grande fu Michelangelo Buonarroti: il genio toscano si stabilì a Roma nel 1534 e visse nella Città Eterna fino alla morte, avvenuta trent'anni dopo.