Tra il 1463-1478 e il 1488-1499, Genova era sotto il dominio degli Sforza.
Dal 1499 al 1528, la Repubblica raggiunse il suo punto più basso, essendo sotto l'occupazione francese quasi continua.
Gli spagnoli, con i loro alleati intramurali, la "vecchia nobiltà" trincerata nelle montagne alle spalle di Genova, catturarono la città il 30 maggio 1522 e la sottoposero a un saccheggio spietato.
Quando il grande ammiraglio Andrea Doria della potente famiglia Doria si alleò con l'imperatore Carlo V per estromettere i francesi e ristabilire l'indipendenza di Genova, si aprì una rinnovata prospettiva: il 1528 segna il primo prestito delle banche genovesi a Carlo.