April vive una forte crisi di fede, che piano piano ritroverà, insieme all'amore per il paramedico Matthew, che aveva rifiutato all'altare, tanto che dopo un brutto incidente che coinvolge entrambi, i due ammettono a tutti la loro ritrovata relazione.
Arizona conosce una nuova donna, Carina, che si scopre essere la sorella di DeLuca e vive una complicata storia con lei, che si chiude quando la figlioletta di Arizona, Sofia, ammette con tristezza che vuole tornare a New York dai suoi amici e dall'altra mamma Callie; così Arizona per amore della figlia accetta di andare con lei a New York e pensa di poter ricostruire qualcosa con Callie, di nuovo single, oltre a un centro con il vecchio mentore Nicole Hermann, tornata al Grey Sloan per un controllo al cervello, per escludere che il tumore fosse di ritorno.
Amelia e Owen si riavvicinano dopo che lei si fa carico di una ragazza che ha problemi di droga e lui adotta un piccolo di nome Leo, il figlio della ragazza di Amelia.
Intanto Jo, mentre è in luna di miele con Alex, decide di restare a Seattle e convince la Bailey a creare appositamente per lei una speciale borsa di studio sull'innovazione in campo medico; una volta tornata al lavoro scopre che Link lavora in ospedale e si viene a sapere che erano amici ai tempi del college.