Nel frattempo il re di Spagna Filippo II, con una lettera inviata al pontefiche di restituire al Colonna il Ducato di Paliano, per di più senza un compenso per i Carafa.
In un primo momento Pio IV non accolse l'ingiunzione del sovrano, per cui Marcantonio ritornò proprietario in tutto lo Stato Pontificio dei palazzi di Roma, ma non del Ducato di Paliano.
Mentre la posizione dei nipoti del papa defunto, Paolo IV, era sempre più precaria, Giovanni Carafa, rifugiatosi a Gallese, intentò un processo contro Marcantonio Colonna, che accusava di aver tentato di avvelenarlo, ma questi erano gli ultimi tentativi dei suoi avversari per nuocergli.
La stella del duca stava infatti risalendo rapidamente.