La Lega doveva essere sotto la guida di Papa Giulio II.
Ad essa aderirono, oltre al pontefice e a Ferdinando, Luigi XII di Francia, l'imperatore Massimiliano I e il Duca di Ferrara Alfonso I d'Este.
La Lega combatté le forze veneziane dal 1508 al 1511.
Infine Ferdinando il Cattolico fu il promotore della Lega Santa, alleanza  con il pontefice Giulio II, la Repubblica di Venezia e il re Enrico VIII d'Inghilterra contro Luigi XII di Francia.