Altra uscita di scena dalla serie è quella di George Clooney nella quinta stagione, che da quel momento in poi sarà impegnato con la sua carriera cinematografica.
Clooney è però inaspettatamente tornato in un cameo.
L'anno successivo anche Julianna Margulies  lascia il cast regolare.
La maggior parte degli episodi ruotano intorno al personale medico del County General Hospital, e quindi quasi tutte le sequenze sono ambientate all'interno dell'ospedale soprattutto nella prima stagione, dove il pronto soccorso veniva raramente ripreso dall'esterno.