Fu allora che iniziò ad accusare febbre, torpori e un'acuta nevralgia, forse sintomi della sifilide, che ben presto peggiorarono tanto da far temere per la sua vita.
Quando Carlo V fu avvisato delle gravi condizioni di Francesco, si recò immediatamente a fargli visita trovandolo in condizioni disperate ; subito dopo giunse al suo capezzale anche la sorella Margherita.
Quando oramai i medici spagnoli e francesi avevano perso ogni speranza l'ascesso cerebrale che aveva causato tutto ciò si ruppe, smettendo così di premere sul suo cervello.
Poco dopo raggiunse Cognac dove fece un ingresso trionfale in città con la ben ferma intenzione di non rispettare il trattato da poco sottoscritto.