Dietro richiesta di Acacio, che era ancora attivo contro i monofisiti, il papa condannò per eresia Pietro Mongo, Pietro Fullo, Paolo di Efeso e Giovanni di Apamea.
Nominò inoltre il Patriarca di Costantinopoli suo rappresentante per questa problematica.
Quando, nel 479, i monofisiti di Antiochia si rivoltarono contro il patriarca Stefano II e lo uccisero, Acacio consacrò Stefano III e Kalendion come suo successore.
Simplicio richiese vigorosamente all'imperatore di punire gli assassini del patriarca e riproverò Acacio di eccedere le sue competenze nel compiere queste consacrazioni, tuttavia gli accordò la necessaria dispensa.