In seguito il conte Alessandro pretese di succedere nei domini della linea di Monterotondo, ma Gregorio XIII si oppose.
Nel 1604 suo figlio Giannantonio vendette la contea di Pitigliano al granduca di Toscana.
In cambio ottenne il marchesato di Monte San Savino.
Il personaggio più rappresentativo di questa linea fu Giovanni Battista Orsini, creato cardinale da Papa Sisto IV nel concistoro del 15 novembre 1483.