In occasione dell'elezione imperiale, tuttavia, il conflitto tra Carlo I e Francesco I si riaccese.
Leone inizialmente stipulò alleanze segrete con entrambi i sovrani ma, dopo l'elezione del 28 giugno 1519 di Carlo d'Asburgo, che assunse il nome di Carlo V, decise di schierarsi dalla sua parte.
Con l'appoggio dell'Imperatore il papa avrebbe goduto di significativi vantaggi: unione delle due massime autorità della religione cattolica nella lotta contro il turco e l'eresia luterana, protezione e sostegno per i Medici, oltre ad una maggiore libertà di consolidare il dominio territoriale dello Stato Pontificio sull'Italia centrale.
Furono queste le ragioni che portarono all'alleanza del 1521, grazie alla quale Carlo V poté contare sul sostegno, anche economico, di Leone X.