I metodi che si prefiggono l'espansione del codice genetico hanno il vantaggio di inserire amminoacidi non canonici, e quindi nuove funzionalità chimiche, in un sito specifico di una proteina, ma sono generalmente laboriosi da implementare.
Parallelamente un approccio più semplice viene comunemente applicato .
In tal caso, batteri auxotrofici per specifici aminoacidi, ad un certo punto dell´esperimento, vengono nutriti con analoghi isostrutturali al posto degli amminoacidi canonici di cui sono auxotrofi.
In tale situazione, i residui amminoacidici canonici delle proteine native sono sostituiti globalmente con NCAAs.