McKinley, superata ogni riluttanza, guidò con vigore il paese in un conflitto che fu rapido e vittorioso.
Cessati i combattimenti il 12 agosto, il successivo trattato di pace diede agli Stati Uniti il possesso delle ex colonie spagnole di Porto Rico, Guam e delle Filippine ;
Cuba rimase invece sotto il controllo dell'esercito americano in attesa dell'indipendenza.
Il 6 settembre del 1901, dopo aver pronunciato un discorso all'Esposizione panamericana di Buffalo, nello stato di New York, il presidente fu colpito da un anarchico di origine polacca, Leon Czolgosz, che gli sparò con una rivoltella: