Ma solo durante il periodo greco-selinuntino la città diviene un centro urbano organizzato, un fiorente emporio di Selinunte, un primo periodo di grande espansione della città, tanto che vengono coniate monete proprie con la scritta .
Distrutta Selinunte ad opera dei Cartaginesi nel 409 a.C., Mazara attraversa un periodo di circa 150 anni in cui si alternano la dominazione siracusana e quella cartaginese, fino alla conquista dell'isola da parte di Roma.
Il periodo punico e romano è testimoniato dall'abbondanza di ritrovamenti in città: sarcofagi, urne cinerarie, lapidi funerarie, mosaici, e ville romane.
Nel 1072, con i Normanni, la città vide l'edificazione della Cattedrale, e l'istituzione di una nuova Diocesi.