Nel 1198 la città accetta la protezione di Innocenzo III, il cui intento è quello di formare un vero e proprio stato nei territori del Patrimonio di San Pietro.
Il papa conferma infatti il precedente riconoscimento imperiale e lo rafforza dando forza di legge alle "consuetudines" cittadine attuate nell'amministrazione della giustizia.
In varie occasioni Perugia è rifugio per i papi dai tumulti di Roma, ed è sede di ben 5 conclavi, tra cui quelli che portarono all'elezione di Onorio III , Clemente IV , Celestino V , Clemente V ; la presenza papale fu caratterizzata da un ruolo pacificatore delle rivalità interne.
Alla metà del secolo il celebre giurista Bartolo da Sassoferrato afferma che Perugia non dipende né dall'Impero né dalla Chiesa, ma il comune è già prossimo al suo declino.