Il 25 ottobre 1723, sei giorni prima della morte, Cosimo III emanò un proclama sostenendo che la Toscana sarebbe rimasta indipendente, Anna Maria Luisa avrebbe ottenuto la successione dopo la sua morte e quella del fratello e che avrebbe avuto la facoltà di adottare un successore legittimo.
Tale proclama venne completamente ignorato dalle potenze europee e, il 31 ottobre, Cosimo III morì, all'età di 81 anni.
Fu sepolto nella basilica di San Lorenzo a Firenze.
Cosimo III ebbe tre figli da Margherita Luisa d'Orléans, nipote di Enrico IV di Francia: