Hukum Milo Murphy
"Weird Al" Yankovic sebagai Milo Murphy, karakter utama dari serial ini. Dia memiliki reputasi karena menghadapi kesialan yang ekstrim dan menyebabkan sebagian dari itu kepada orang lain sebagai akibat keturunan dari penemu Hukum Murphy, tapi ia selalu optimis dan menemukan cara untuk mengatasinya. Dia membawa ransel bersamanya yang selalu tampaknya memiliki apa yang dia butuhkan untuk situasi tertentu. Ransel tersebut diberikan kepadanya oleh pengasuh anak lamanya, Veronica, yang satu-satunya mampu menangani hukum Murphy. Sabrina Carpenter sebagai Melissa Chase,[4] sahabat lama Milo yang suka bergaul dengannya meskipun dia memiliki nasib buruk. Ayahnya adalah seorang kepala pemadam kebakaran lokal. Dia memiliki ketakutan rahasia terhadap rollercoaster sejak salah satunya hampir jatuh pada dirinya. Mekai Curtis sebagai Zack Underwood,[4] anak baru di Tiga Negara Bagian yang menjadi sahabat Milo dan Melissa dan menempel dengan Milo meskipun dia memiliki kesialan. Dia berada di tim sepak bola. Ia pernah menjadi penyanyi utama dari grup vokal pria yang bernama "The Lumberzacks". Dia sering menjadi orang kedua dari serial ini.
Hukum Milo Murphy
Vanessa Williams sebagai Eileen Underwood,[4] ibunya Zack yang bekerja sebagai ahli bedah. Phil LaMarr sebagai Marcus Underwood, ayahnya Zack. Adrian Pasdar sebagai Richard Chase, ayahnya Melissa yang bekerja sebagai petugas pemadam kebakaran. Jemaine Clement sebagai Doctor Zone,[6] dari acara eponim dalam sebuah acara. Ia didasarkan pada karakter tituler dari Doctor Who, saat ia melakukan perjalanan melalui waktu. Orton Mahlson, pembuat serial The Doctor Zone Files juga merupakan aktor asli yang memerankan karakter tersebut. Nama Mahlson adalah parodi dari nama penulis Martin Olson. Sophie Winkleman sebagai Time Ape,[2] sahabat karib Dr. Zone Dan Povenmire sebagai Dr. Heinz Doofenshmirtz, mantan ilmuwan jahat dari serial Phineas dan Ferb; Milo menemukan dia saat mencari Professor Time. Dee Bradley Baker sebagai Perry si Platipus, agen platipus dari serial Phineas dan Ferb; Milo bertemu dengannya ketika bertemu dengan Doofenshmirtz. Jeff "Swampy" Marsh sebagai Mayor Monogram, atasan Perry dari serial Phineas dan Ferb; Milo bertemu dengannya sebentar setelah dia bertemu Perry.