Kekaisaran Persia
Kekaisaran Persia kemudian diperintah oleh Cambyses selama tujuh tahun (531SM - 522SM) dan kemangkatannya disusul dengan perebutan kuasa. Akhirnya Darius yang Agung (522SM -486SM) menang, dan dinyatakan sebagai raja.
Aleksander Agung
Setelah menghabiskan musim dinginya dengan melakukan kampanye di Asia Minor, pasukan Aleksander menyeberangi Gerbang Cilicia pada tahun 333SM, dan mengalahkan pasukan utama Persia di bawah pimpinan Darius III dalam Pertempuran Issus pada bulan November.[79] Darius melarikan diri dari pertempuran sehingga pasukannya kacau balau. Dia meninggalkan istrinya, dua putrinya, ibunya Sisygambis, serta sejumlah besar harta.[80] Setelah itu dia menawarkan kesepakatan damai kepada Aleksander. Darius menawarkan akan menyerahkan seluruh wilayah yang telah ditaklukkan oleh Aleksander serta tebusan sebesar 10.000 talen untuk menebus keluarganya. Aleksander menjawab bahwa karena dia kini adalah raja Asia, maka hanya dia sendirilah yang berhak mengatur masalah pembagian wilayah.[81]