Hukum Milo Murphy
"Weird Al" Yankovic sebagai Milo Murphy, karakter utama dari serial ini. Dia memiliki reputasi karena menghadapi kesialan yang ekstrim dan menyebabkan sebagian dari itu kepada orang lain sebagai akibat keturunan dari penemu Hukum Murphy, tapi ia selalu optimis dan menemukan cara untuk mengatasinya. Dia membawa ransel bersamanya yang selalu tampaknya memiliki apa yang dia butuhkan untuk situasi tertentu. Ransel tersebut diberikan kepadanya oleh pengasuh anak lamanya, Veronica, yang satu-satunya mampu menangani hukum Murphy. Sabrina Carpenter sebagai Melissa Chase,[4] sahabat lama Milo yang suka bergaul dengannya meskipun dia memiliki nasib buruk. Ayahnya adalah seorang kepala pemadam kebakaran lokal. Dia memiliki ketakutan rahasia terhadap rollercoaster sejak salah satunya hampir jatuh pada dirinya. Mekai Curtis sebagai Zack Underwood,[4] anak baru di Tiga Negara Bagian yang menjadi sahabat Milo dan Melissa dan menempel dengan Milo meskipun dia memiliki kesialan. Dia berada di tim sepak bola. Ia pernah menjadi penyanyi utama dari grup vokal pria yang bernama "The Lumberzacks". Dia sering menjadi orang kedua dari serial ini.
Phineas Flynn
Phineas telah menerima sebagian besar ulasan bernada positif. Emily Ashby dari "Common Sense Media" menggambarkan Phineas sebagai "riuh," dan dia dan Ferb sebagai "mitra dalam kejahatan." Susan Stewart, yang mengulas acara di "New York Times", mencatat bahwa Phineas dan Ferb "bekerja dalam skala heroik dan tampaknya tidak dibatasi oleh hukum alam." Jean Yoo, seorang anggota pers resmi untuk Disney Channel, menggambarkannya sebagai "kumpulan energi dewasa yang toleran untuk duduk diam masih sedikit lebih tipis daripada kesabarannya untuk eselon sosial di mana dia menemukan dirinya sendiri." Dia juga mencatat bahwa dia "menawan dan cerdas."