Hukum Milo Murphy
"Weird Al" Yankovic sebagai Milo Murphy, karakter utama dari serial ini. Dia memiliki reputasi karena menghadapi kesialan yang ekstrim dan menyebabkan sebagian dari itu kepada orang lain sebagai akibat keturunan dari penemu Hukum Murphy, tapi ia selalu optimis dan menemukan cara untuk mengatasinya. Dia membawa ransel bersamanya yang selalu tampaknya memiliki apa yang dia butuhkan untuk situasi tertentu. Ransel tersebut diberikan kepadanya oleh pengasuh anak lamanya, Veronica, yang satu-satunya mampu menangani hukum Murphy. Sabrina Carpenter sebagai Melissa Chase,[4] sahabat lama Milo yang suka bergaul dengannya meskipun dia memiliki nasib buruk. Ayahnya adalah seorang kepala pemadam kebakaran lokal. Dia memiliki ketakutan rahasia terhadap rollercoaster sejak salah satunya hampir jatuh pada dirinya. Mekai Curtis sebagai Zack Underwood,[4] anak baru di Tiga Negara Bagian yang menjadi sahabat Milo dan Melissa dan menempel dengan Milo meskipun dia memiliki kesialan. Dia berada di tim sepak bola. Ia pernah menjadi penyanyi utama dari grup vokal pria yang bernama "The Lumberzacks". Dia sering menjadi orang kedua dari serial ini.
Ferb Fletcher
Ferb dan saudara tirinya Phineas Flynn menghabiskan hari-hari mereka selama liburan musim panas sekolah dengan berusaha mencari kesenangan. Hal ini ditampilkan sebagai alur utama dalam sebagian besar episode dalam bentuk pembangunan penemuan skala besar atau ikut serta dalam kegiatan aneh lainnya. Ferb, seorang jenius dalam bidang teknik, memberi keleluasaan Phineas sebagai juru bicara bagi mereka berdua dan "lebih merupakan seorang yang berfokus pada aksi." Saat Ferb berbicara, kalimatnya hampir selalu merupakan kalimat tunggal. Dalam suatu percakapan di masa depan dari "Phineas and Ferb's Quantum Boogaloo", terungkap bahwa ia berada di Camp David (mengisyaratkan bahwa ia mungkin adalah Presiden Amerika Serikat saat itu, meskipun latar belakang Britania-nya mungkin tidak mengizinkannya).