Hukum Milo Murphy
"Weird Al" Yankovic sebagai Milo Murphy, karakter utama dari serial ini. Dia memiliki reputasi karena menghadapi kesialan yang ekstrim dan menyebabkan sebagian dari itu kepada orang lain sebagai akibat keturunan dari penemu Hukum Murphy, tapi ia selalu optimis dan menemukan cara untuk mengatasinya. Dia membawa ransel bersamanya yang selalu tampaknya memiliki apa yang dia butuhkan untuk situasi tertentu. Ransel tersebut diberikan kepadanya oleh pengasuh anak lamanya, Veronica, yang satu-satunya mampu menangani hukum Murphy. Sabrina Carpenter sebagai Melissa Chase,[4] sahabat lama Milo yang suka bergaul dengannya meskipun dia memiliki nasib buruk. Ayahnya adalah seorang kepala pemadam kebakaran lokal. Dia memiliki ketakutan rahasia terhadap rollercoaster sejak salah satunya hampir jatuh pada dirinya. Mekai Curtis sebagai Zack Underwood,[4] anak baru di Tiga Negara Bagian yang menjadi sahabat Milo dan Melissa dan menempel dengan Milo meskipun dia memiliki kesialan. Dia berada di tim sepak bola. Ia pernah menjadi penyanyi utama dari grup vokal pria yang bernama "The Lumberzacks". Dia sering menjadi orang kedua dari serial ini.
Thomas Brodie-Sangster
Pada tahun 2007 dia berkesempatan untuk berperan dalam dua kisah ("Human Nature" dan "The Family of Blood") dalam serial ketiga Doctor Who sebagai seorang anak sekolahan, Tim Latimer, dan sebagai tokoh tamu dalam drama radio Doctor Who, The Mind's Eye dan The Bride of Peladon. Pada tahun yang sama, dia juga menyuarakan karakter dari Ferb dalam film animasi produksi Disney Channel, Phineas and Ferb. Selain mengambil peran dalam film Love Actually dan Nanny McPhee, dia juga menjadi beradu akting dengan Colin Firth dalam sebuah film hasil adaptasi sebuah novel sejarah terkenal karangan Valerio Massimo Manfredi, The Last Legion, yang beredar di pasaran pada tahun 2007.