Hukum Milo Murphy
"Weird Al" Yankovic sebagai Milo Murphy, karakter utama dari serial ini. Dia memiliki reputasi karena menghadapi kesialan yang ekstrim dan menyebabkan sebagian dari itu kepada orang lain sebagai akibat keturunan dari penemu Hukum Murphy, tapi ia selalu optimis dan menemukan cara untuk mengatasinya. Dia membawa ransel bersamanya yang selalu tampaknya memiliki apa yang dia butuhkan untuk situasi tertentu. Ransel tersebut diberikan kepadanya oleh pengasuh anak lamanya, Veronica, yang satu-satunya mampu menangani hukum Murphy. Sabrina Carpenter sebagai Melissa Chase,[4] sahabat lama Milo yang suka bergaul dengannya meskipun dia memiliki nasib buruk. Ayahnya adalah seorang kepala pemadam kebakaran lokal. Dia memiliki ketakutan rahasia terhadap rollercoaster sejak salah satunya hampir jatuh pada dirinya. Mekai Curtis sebagai Zack Underwood,[4] anak baru di Tiga Negara Bagian yang menjadi sahabat Milo dan Melissa dan menempel dengan Milo meskipun dia memiliki kesialan. Dia berada di tim sepak bola. Ia pernah menjadi penyanyi utama dari grup vokal pria yang bernama "The Lumberzacks". Dia sering menjadi orang kedua dari serial ini.
Phineas Flynn
Mainan mewah dari karakter tersebut, bersamaan dengan mainan yang mewakili Ferb dan Perry, telah diproduksi. Phineas juga muncul di sebagian besar kaus oblong "Phineas dan Ferb." Phineas akan tampil dalam seri buku komik yang akan datang berdasarkan serial ini, meskipun rinciannya belum dikonfirmasi. Phineas dan saudaranya Ferb sama-sama telah dirujuk dalam buku "Lost and Found: How Churches Are Connecting to Young Adults" sebagai contoh bagaimana karakter media dan televisi dapat berpengaruh dalam kehidupan manusia. Phineas dan saudaranya Ferb muncul di segmen "MAD" "The Straight-A Team" dan "DolPhineas and Ferb Tale" di mana Phineas ditunjukkan mengenakan kacamata dengan tampilan tipe kutu buku.