Hukum Milo Murphy
"Weird Al" Yankovic sebagai Milo Murphy, karakter utama dari serial ini. Dia memiliki reputasi karena menghadapi kesialan yang ekstrim dan menyebabkan sebagian dari itu kepada orang lain sebagai akibat keturunan dari penemu Hukum Murphy, tapi ia selalu optimis dan menemukan cara untuk mengatasinya. Dia membawa ransel bersamanya yang selalu tampaknya memiliki apa yang dia butuhkan untuk situasi tertentu. Ransel tersebut diberikan kepadanya oleh pengasuh anak lamanya, Veronica, yang satu-satunya mampu menangani hukum Murphy. Sabrina Carpenter sebagai Melissa Chase,[4] sahabat lama Milo yang suka bergaul dengannya meskipun dia memiliki nasib buruk. Ayahnya adalah seorang kepala pemadam kebakaran lokal. Dia memiliki ketakutan rahasia terhadap rollercoaster sejak salah satunya hampir jatuh pada dirinya. Mekai Curtis sebagai Zack Underwood,[4] anak baru di Tiga Negara Bagian yang menjadi sahabat Milo dan Melissa dan menempel dengan Milo meskipun dia memiliki kesialan. Dia berada di tim sepak bola. Ia pernah menjadi penyanyi utama dari grup vokal pria yang bernama "The Lumberzacks". Dia sering menjadi orang kedua dari serial ini.
Ferb Fletcher
"Backyard Beach," sebuah lagu yang Danny Jacob nyanyikan sebagai Ferb dalam episode "Lawn Gnome Beach Party of Terror," menjadi sangat populer di kalangan pemirsa dan terpilih sebagai lagu terbaik kedua dalam serial oleh pemirsa dalam acara spesial tahun 2009, "Phineas and Ferb's Musical Cliptastic Countdown". Yang terbaik, menurut pemirsa, adalah "Gitchee Gitchee Goo" dari "Flop Starz," yang dinyanyikan oleh Jacob sebagai Ferb. Ferb juga dikreditkan sebagai penyanyi dalam versi video musik "My Ride from Outer Space" dari episode "The Chronicles of Meap" (sebenarnya dinyanyikan lagi oleh Danny Jacob).