認知症
年齢 最大の危険因子である（特にアルツハイマー型）ことが知られている。23の疫学研究を基にしたメタ分析では、年齢とともにアルツハイマー型の発症率が指数関数的に上昇することが示された。また、75〜85歳の高齢者の追跡調査したthe Bronx Aging studyでは、認知症全体の発症率が85歳まではゆっくり上昇し、85歳を越えると急激に上昇する、というデータが得られている。 家族歴 片親が認知症の場合、本人が発症する危険は10〜30%上昇する。特に、片親が早期発症のアルツハイマー型認知症の場合、本人発症の危険はかなり高くなる（例えば親の発症が50代前半なら、本人発症の危険は約20倍）。 遺伝因子 神経保護に関与するApolipoprotein Eの遺伝子型e4などがアミロイド沈着に関係すると言われる。他の遺伝子で危険因子として確定しているものはない。 血圧降下剤による薬害 ベンゾジアゼピン短期使用 ベンゾジアゼピンの短期使用は、認知症やアルツハイマー病のリスクを少し増加させる。しかし、長期使用はリスク増加に関連付けられていない。このことから、短期使用とリスク増加の関連は、前駆症状の治療を表した可能性が示唆される[25]。 Z薬 60歳以上の患者におけるZ薬の定期的な使用は、認知症のリスク増加と有意な関連を示した。補正後のオッズ比は 1.21 (95%CI: 1.13 - 1.29) であった。長時間タイプは関連が少し強かった[26]。 酒さ(Rosacea) 病院で酒さの診断を受けた患者は認知症のハザード比が 1.42 (95%CI: 1.17 - 1.72)、アルツハイマー型認知症のハザード比が 1.92 (95%CI: 1.44 - 2.58) と報告された。酒さは認知症、特にアルツハイマー型と有意な関連を示した[27]。 動脈硬化の危険因子 高血圧・糖尿病・喫煙・高コレステロール血症などが、脳血管型やアルツハイマー型などの本症の危険因子となる。 加齢関連認知低下（Aging-associated Cognitive Decline：AACD） 記憶障害のみにとどまらず認知機能低下をも含む、「広義の軽度認知障害」の概念のひとつとして国際老年精神医学会が診断基準をまとめたもの。 加齢関連認知低下とは、6ヶ月以上にわたる緩徐な認知機能の低下が本人や家族などから報告され、客観的にも認知評価に異常を認めるが、認知症には至っていない状態である。認知機能低下は、(a)記憶・学習、(b)注意・集中、(c)思考（例えば、問題解決能力）、(d)言語（例えば、理解、単語検索）、(e)視空間認知、のいずれかの面に該当する。 ある地域の高齢者を対象にした研究では、3年後での認知症への進行率は、軽度認知障害が11.1%、加齢関連認知低下では28.6%であった。しかも、軽度認知障害の一般地域高齢者に占める割合は3.2%のみだが、加齢関連認知低下は19.3%にも上る、と報告されている。
神経病理学
変性疾患の発生機序の一つの仮説に異常な立体構造をとった、あるいは異常に凝集した蛋白が細胞に毒性に作用し、ライソゾームやユビキチン・プレテアソーム系によって排除されないというものがある。この仮説に基づき、特異的封入体によって病気を分類することがある。
アルツハイマー病など。
進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症などがタウオパチーとして知られている。
1975年タウは神経系に特異的に発現する微小管結合蛋白質として発見された。微小管はα、βチューブリンのヘテロ二量体からなる主要な細胞骨格のひとつと考えられている。タウは細胞内において微小管の重合促進および安定化、細胞骨格構造の形成、維持に重要な役割を果たし、その機能はリン酸化（大きな電荷によるコンホメーション変化）によって調節されている。タウ遺伝子はヒトでは17番染色体上17q21.2に存在し、16個のエクソンからなる。タウは単一遺伝子から転写されたpre-mRNAが選択的スプライシングされることで6つのアイソフォームが発現する。エクソン2,3,10の選択的スプライシングの結果アミノ酸352〜441個の6つアイソフォーム、即ち352(0N3R)、381(1N3R)、383(0N3R)、410(2N3R)、412(1N4R)、441(2N4R)ができる。Rはタウのカルボキシル基末端側の微小管結合部のリピート数を示す。微小管結合部はエクソン9〜12にコードされておりエクソン10を含む4Rタウとエクソン10を含まない3Rタウに分けられる。タウの微小管結合能は4Rの方が大きくN末端の配列は影響しない。NはタウのN末端部位に存在するプロジェクション領域と言われる部分のプロフィールであり微小管の間の間隔を決定している。エクソン2.3の有無によって決定されエクソン2,3ともに認められないと0Nであり、エクソン2がある場合は1N、エクソン2.3ともにあれば2Nと分類される。ヒト胎生期〜新生児期は352(0N3R)のみ発現するが成人では6つのアイソフォームすべてが発現する。これは微小管ネットワークのダイナミクスを保つ上で3Rタウによる微小管形成が必要であり、安定な微小管ネットワークを保持するには4Rタウによる微小管形成が必要である可能性が示唆されている。神経細胞内線維状封入体を形成するタウのアイソフォームは各疾患によって異なり主に3R型、主に4R型、あるいは3R、4R両者が同じ比率で含まれるタイプに分類される。3R型にはピック病、4R型には進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症など、両者にはアルツハイマー病などがある。
進行性核上性麻痺（progressive supranuclea palsy PSP）は1964年にsteele JC、Richardson JC、Olszewski Jの3人によって報告された疾患である。原著では7人の剖検例を含む9例のPSP患者の報告がされている。その臨床的特徴としては垂直性注視麻痺、偽性球麻痺、項部ジストニア、認知症、姿勢保持反射障害があげられている。10万人あたり6人程度である。臨床診断基準を満たすものでもいくつかの亜型があることが知られている。
早期からの易転倒性、垂直性核上性眼球運動障害を示す典型的PSP。
発症時に左右差、振戦がみられL-DOPAに当初反応しパーキンソン病と紛らわしい群。
歩行や書字、発語のときのすくみを主症状として、筋強剛や振戦がみとめられずL-DOPAに対する反応性がないもの。すくみが他の神経症候より長時間先行し罹患期間は平均13年と長い。
PSPの中には大脳皮質基底核変性症（CBD）様の症状、即ち左右差のある錐体外路症状（パーキンソニズムやジストニア）、皮質症状（失行、失語、皮質性感覚障害）を示す報告例も認められている。
中脳と橋被蓋の萎縮、中脳水道及び第三脳室の拡大。黒質の褪色と萎縮が高度であるが青班核の褪色は軽度。
globose型アルツハイマー神経線維変化（NFT）の出現を伴う神経細胞の脱落とグリオーシスを基底核、視床、脳幹部に認め、淡蒼球、視床下核、黒質に最も強い。GB染色（ガリアスプラーク染色）や免疫染色ではNFTは神経細胞脱落の強い領域を超えて大脳から脊髄まで広い範囲で観察される。タウの蓄積したグリア細胞の封入体（glial fibrillary tangles:GFT）が出現するのはCBDとの共通点である。GFTにはオリゴデンドログリア胞体内のcoiled body、アストロサイトに形成されるtuft-shaped astrocyte、有髄線維内のargyrophilic thredから成りtuft-shaped astrocyteはPSPの病理診断指標の一つである。tuft-shaped astrocyteは側枝を有さない細い突起が中心部から放射状に配列する形態を示すものであり、PSPでは中心前回を主体に前頭葉、頭頂葉に分布する他、基底核や脳幹に認められる。原則としてはPSPはtuft-shaped astrocyteを、CBDはastrocytic plaqueを示し病理学的には通常は両者の合併は見られない。しかし両者の共存例の少数報告例は存在する。
皮質基底核変性症（CBD）は神経細胞とグリア細胞の双方におよぶタウオパチーであり、astrocytic plaqueは診断的価値を有する構造物である。CBDでは大脳皮質と皮質下神経核（特に黒質）に神経脱落が認められる。大脳皮質にballoned neuronが出現していることに意味があり、その数は問わない。大脳上面に出現していることが重要であり、balloned neuronが辺縁系に限局している場合はAGD（嗜銀顆粒性認知症）の合併が疑われるとされている。PSPの鑑別法としては先にあげたPSPはtuft-shaped astrocyteを、CBDはastrocytic plaqueの他、PSPでは淡蒼球、視床下核、黒質の病変が必発でありこれに小脳歯状核、脳幹被蓋の加わるが、CBDでは淡蒼球と黒質の病変が高度であるが線条体は中等度、視床下核と小脳歯状核の変化は軽度とされている。
大脳皮質の限局性萎縮、淡蒼球の萎縮と黒質の色素脱失。
Nissl顆粒の融解と胞体の腫大を示す神経細胞（balloned neuron）が認められる。萎縮を呈する大脳皮質の3層および5,6層に認められる。GB染色や免疫染色では神経細胞、グリア細胞ともにタウの蓄積が認められる。診断上有用なものとしてはastrocytic plaqueがあげられる。これはアストロサイトの遠位部にタウが蓄積したものであり短い突起状の構造物が集合して1つの班を形成する。老人斑と異なりアミロイドの沈着は認められない。その他、オリゴデンドログリア胞体内のcoiled body、有髄線維内のargyrophilic thredが認められる。