後醍醐天皇
足利軍が入京すると後醍醐天皇は比叡山に逃れて抵抗するが、足利方の和睦の要請に応じて三種の神器を足利方へ渡し、尊氏は光厳上皇の院政のもとで持明院統から光明天皇を新天皇に擁立し、建武式目を制定して幕府を開設する（なお、太平記の伝えるところでは、後醍醐天皇は比叡山から下山するに際し、先手を打って恒良親王に譲位したとされる）。廃帝後醍醐は幽閉されていた花山院を脱出し、尊氏に渡した神器は贋物であるとして、吉野（現奈良県吉野郡吉野町）に自ら主宰する朝廷を開き、京都朝廷（北朝）と吉野朝廷（南朝）が並立する南北朝時代が始まる。後醍醐天皇は、尊良親王や恒良親王らを新田義貞に奉じさせて北陸へ向かわせ、懐良親王を征西将軍に任じて九州へ、宗良親王を東国へ、義良親王を奥州へと、各地に自分の皇子を送って北朝方に対抗させようとした。しかし、劣勢を覆すことができないまま病に倒れ、延元4年 / 暦応2年（1339年）8月15日、奥州に至らず、吉野へ戻っていた義良親王（後村上天皇）に譲位し、翌日、吉野金輪王寺で朝敵討滅・京都奪回を遺言して崩御した。享年52（満50歳没）。
正中の変
しかしいよいよ自身の思いの通りの政治をすることを期待していた後醍醐天皇は、自分の立場が中継ぎの天皇にすぎないことを知ると、邦良親王や持明院統はもとより、幕府に対しても激しく反発した。そこで後醍醐天皇は、六波羅探題南方・大仏維貞が鎌倉へ赴いている隙に討幕を行うことを企て、これをうけて側近の日野資朝や日野俊基らは諸国を巡って各地の武士や有力者に討幕を呼びかけるに至った。当時は畿内をはじめ各地で悪党の動きが活発になっており、また奥州では安藤氏の乱が燃え上がって得宗家を震撼させていた背景もあり、こうした政情不安に乗じて後醍醐天皇は倒幕という承久の乱以後絶えてなかった具体的な行動を模索したものと考えられている。