LIG3
டிஎன்ஏ லிகேஸ் 3 என்பது மனிதர்களில் எல்ஐஜி 3 மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட ஒரு நொதியாகும். மனித எல்ஐஜி 3 மரபணு ஏடிபி-சார்ந்த டிஎன்ஏ தசைநார்களைக் குறியாக்கம் செய்கிறது, அவை இரட்டை டிஎன்ஏவின் பாஸ்போடிஸ்டர் முதுகெலும்பு குறுக்கீடுகளை மூடுகின்றன. யூகாரியோட்டுகளில் ஏடிபி சார்ந்த டிஎன்ஏ தசைநார்களின் மூன்று குடும்பங்கள் உள்ளன. இந்த நொதிகள் அதே மூன்று படி எதிர்வினை பொறிமுறையைப் பயன்படுத்துகின்றன; (i) சகப்பிணைப்பு நொதி-அடினைலேட் இடைநிலை உருவாக்கம்; (ii) அடினைலேட் குழுவை டிஎன்ஏ நிக்கின் 5 'பாஸ்பேட் முனையத்திற்கு மாற்றுதல்; (iii) பாஸ்போடிஸ்டர் பிணைப்பு உருவாக்கம். கிட்டத்தட்ட அனைத்து யூகாரியோட்டுகளிலும் காணப்படும் எல்ஐஜி 1 மற்றும் எல்ஐஜி 4 குடும்ப உறுப்பினர்களைப் போலல்லாமல், எல்ஐஜி 3 குடும்ப உறுப்பினர்கள் குறைவாக பரவலாக விநியோகிக்கப்படுகிறார்கள். எல்ஐஜி3 மரபணு பல தனித்துவமான டிஎன்ஏ லிகேஸ் இனங்களை மாற்று மொழிபெயர்ப்பு துவக்கம் மற்றும் மாற்று பிளவு வழிமுறைகள் மூலம் குறியாக்கம் செய்கிறது, அவை கீழே விவரிக்கப்பட்டுள்ளன. கட்டமைப்பு, டிஎன்ஏ பிணைப்பு மற்றும் வினையூக்கி செயல்பாடுகள் யூகாரியோடிக் ஏடிபி-சார்ந்த டிஎன்ஏ தசைநார்கள் தொடர்புடைய வினையூக்கி பகுதியைக் கொண்டுள்ளன, அவை மூன்று களங்களைக் கொண்டுள்ளன, ஒரு டிஎன்ஏ பிணைப்பு களம், ஒரு அடினைலேஷன் களம் மற்றும் ஒரு ஒலிகோ நியூக்ளியோடைடு/ஒலிகோசாக்கரைடு பிணைப்பு-மடிப்பு களம். இந்த என்சைம்கள் டுப்லெக்ஸ் டிஎன்ஏவில் ஒரு நிக்கை ஈடுபடுத்தும்போது, இந்த களங்கள் டிஎன்ஏ டுப்லெக்ஸை சுற்றி வருகின்றன, ஒவ்வொன்றும் டிஎன்ஏவுடன் தொடர்பு கொள்கின்றன. நிக் செய்யப்பட்ட டிஎன்ஏவுடன் சிக்கலான டிஎன்ஏ லிகேஸ் III இன் வினையூக்கி பகுதியின் அமைப்பு எக்ஸ்-ரே படிகவியல் மூலம் தீர்மானிக்கப்பட்டுள்ளது மற்றும் நிக் செய்யப்பட்ட டிஎன்ஏவுடன் பிணைக்கப்பட்ட மனித டிஎன்ஏ லிகேஸ் I இன் வினையூக்கி பகுதியால் உருவாக்கப்பட்டதை குறிப்பிடத்தக்க வகையில் ஒத்திருக்கிறது. எல்ஐஜி3 மரபணுவால் குறியிடப்பட்ட டிஎன்ஏ தசைநார்களின் ஒரு தனித்துவமான அம்சம் பாலி (ஏடிபி-ரைபோஸ்) பாலிமரேஸ் 1 (பிஏஆர்பி 1) இன் என்-முனையத்தில் உள்ள இரண்டு துத்தநாக விரல்களை ஒத்திருக்கும் ஒரு என்-முனைய துத்தநாக விரல் ஆகும். PARP1 துத்தநாக விரல்களைப் போலவே, டிஎன்ஏ லிகேஸ் III துத்தநாக விரலும் டிஎன்ஏ ஸ்ட்ராண்ட் உடைப்புகளுடன் பிணைப்பதில் ஈடுபட்டுள்ளது. டிஎன்ஏ லிகேஸ் III பாலிபெப்டைடிற்குள், துத்தநாக விரல் டிஎன்ஏ பிணைப்பு களத்துடன் இணைந்து டிஎன்ஏ பிணைப்பு தொகுதியை உருவாக்குகிறது. கூடுதலாக, அடினைலேஷன் களமும் ஒரு ஒலிகோ நியூக்ளியோடைடு/ஒலிகோசாக்கரைடு பிணைப்பு-மடிப்பு களமும் இரண்டாவது டிஎன்ஏ பிணைப்பு தொகுதியை உருவாக்குகின்றன. எலன்பெர்கர் ஆய்வகத்தால் முன்மொழியப்பட்ட ஜாக்னைஃப் மாதிரியில், துத்தநாக விரல்-டிஎன்ஏ பிணைப்பு டொமைன் தொகுதி ஒரு ஸ்ட்ராண்ட் பிரேக் சென்சாராக செயல்படுகிறது, இது ஸ்ட்ராண்ட் பிரேக் டெர்மினியின் தன்மையைப் பொருட்படுத்தாமல் டிஎன்ஏ ஒற்றை ஸ்ட்ராண்ட் குறுக்கீடுகளுடன் பிணைக்கிறது. இந்த இடைவெளிகள் இணைக்கக்கூடியதாக இருந்தால், அவை அடினைலேஷன் டொமைன்-ஒலிகோ நியூக்ளியோடைடு/ஒலிகோசாக்கரைடு பிணைப்பு-மடிப்பு டொமைன் தொகுதிக்கு மாற்றப்படுகின்றன, அவை குறிப்பாக இணைக்கக்கூடிய நிக்குகளுடன் பிணைக்கப்படுகின்றன. டிஎன்ஏ லிகேஸ்கள் I மற்றும் IV உடன் ஒப்பிடும்போது, டிஎன்ஏ லிகேஸ் III என்பது டிஎன்ஏ டுப்லெக்ஸ்களின் மூலக்கூறுகளுக்கிடையேயான இணைப்பில் மிகவும் சுறுசுறுப்பான நொதியாகும். இந்த செயல்பாடு முக்கியமாக டிஎன்ஏ லிகேஸ் III துத்தநாக விரலைப் பொறுத்தது, இது டிஎன்ஏ லிகேஸ் III இன் இரண்டு டிஎன்ஏ பிணைப்பு தொகுதிகள் ஒரே நேரத்தில் இரட்டை டிஎன்ஏ முனைகளை ஈடுபடுத்த முடியும் என்பதைக் குறிக்கிறது. மாற்று பிளவு மாற்று மொழிபெயர்ப்பு துவக்கம் மற்றும் பிளவு வழிமுறைகள் டிஎன்ஏ லிகேஸ் III வினையூக்கி பகுதியின் பக்கவாட்டில் உள்ள அமினோ மற்றும் கார்பாக்ஸி-முனைய வரிசைகளை மாற்றுகின்றன. மாற்று ஸ்ப்லைசிங் பொறிமுறையில், டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பாவின் சி-முனையத்தில் உள்ள சி-முனைய மார்பக புற்றுநோய் எளிதில் பாதிக்கப்படக்கூடிய புரதம் 1 சி-முனைய (பிஆர்சிடி) களத்தை குறியாக்கம் செய்யும் எக்ஸான் ஒரு குறுகிய நேர்மறையான சார்ஜ் செய்யப்பட்ட வரிசையால் மாற்றப்படுகிறது, இது அணு உள்ளூர்மயமாக்கல் சமிக்ஞையாக செயல்படுகிறது, டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-பீட்டாவை உருவாக்குகிறது. இந்த மாற்றாக பிளவுபட்ட மாறுபாடு, இன்றுவரை, ஆண் கிருமிகளின் உயிரணுக்களில் மட்டுமே கண்டறியப்பட்டுள்ளது. விந்தணு உருவாக்கத்தின் போது அதன் வெளிப்பாடு முறையின் அடிப்படையில், டிஎன்ஏ லிகேஸ் IIIbeta மையோடிக் மறுசீரமைப்பு மற்றும்/அல்லது ஹாப்லோயிட் விந்துவில் டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்பில் ஈடுபட்டுள்ளதாகத் தெரிகிறது, ஆனால் இது உறுதியாக நிரூபிக்கப்படவில்லை. டிஎன்ஏ லிகேஸ் III திறந்த வாசிப்பு சட்டகத்திற்குள் மொழிபெயர்ப்பு துவக்கத்திற்கு ஒரு உள் ஏடிஜி விரும்பத்தக்க தளமாக இருந்தாலும், திறந்த வாசிப்பு சட்டகத்திற்குள் முதல் ஏடிஜியில் மொழிபெயர்ப்பு துவக்கங்களும் நிகழ்கின்றன, இதன் விளைவாக என்-முனைய மைட்டோகாண்ட்ரியல் இலக்கு வரிசையுடன் ஒரு பாலிபெப்டைடு தொகுக்கப்படுகிறது. மேலே குறிப்பிட்டுள்ளபடி, டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா எம்ஆர்என்ஏ டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா அணு மற்றும் மைட்டோகாண்ட்ரியல் பதிப்புகளை குறியாக்கம் செய்கிறது. நியூக்ளியர் டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா உள்ளது மற்றும் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் புரதம் எக்ஸ்ஆர்சிசி 1 உடன் ஒரு நிலையான வளாகத்தில் செயல்படுகிறது. இந்த புரதங்கள் அவற்றின் சி-முனைய பி. ஆர். சி. டி களங்கள் வழியாக தொடர்பு கொள்கின்றன. XRCC1 எந்த நொதி செயல்பாட்டையும் கொண்டிருக்கவில்லை, ஆனால் அதற்கு பதிலாக அடிப்படை பிரித்தெடுத்தல் மற்றும் ஒற்றை-ஸ்ட்ராண்ட் முறிவு பழுதுபார்ப்பில் ஈடுபட்டுள்ள ஏராளமான புரதங்களுடன் தொடர்புகொள்வதன் மூலம் ஒரு சாரக்கட்டு புரதமாக செயல்படுவதாகத் தெரிகிறது. இந்த பாதைகளில் எக்ஸ்ஆர்சிசி 1 இன் பங்கேற்பு எக்ஸ்ஆர்சிசி 1 உயிரணுக்களின் பினோட்டைப்புடன் ஒத்துப்போகிறது. அணு டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பாவுக்கு மாறாக, மைட்டோகாண்ட்ரியல் டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா எக்ஸ்ஆர்சிசி 1 இலிருந்து சுயாதீனமாக செயல்படுகிறது, இது மைட்டோகாண்ட்ரியாவில் காணப்படவில்லை. நியூக்ளியர் டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா சைட்டோபிளாஸத்தில் எக்ஸ்ஆர்சிசி 1 உடன் ஒரு சிக்கலை உருவாக்குகிறது, இதன் விளைவாக ஏற்படும் வளாகத்தின் அடுத்தடுத்த அணு இலக்கு எக்ஸ்ஆர்சிசி 1 நியூக்ளியர் உள்ளூர்மயமாக்கல் சமிக்ஞையால் இயக்கப்படுகிறது. மைட்டோகாண்ட்ரியல் டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா எக்ஸ்ஆர்சிசி1 உடன் தொடர்பு கொண்டாலும், டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா மைட்டோகாண்ட்ரியல் இலக்கு வரிசையின் செயல்பாடு எக்ஸ்ஆர்சிசி1 அணு உள்ளூர்மயமாக்கல் சமிக்ஞையின் செயல்பாட்டை விட அதிகமாக இருக்கலாம் மற்றும் மைட்டோகாண்ட்ரியல் டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா மைட்டோகாண்ட்ரியல் சவ்வு வழியாகச் செல்லும்போது டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா/எக்ஸ்ஆர்சிசி1 சிக்கலானது பாதிக்கப்படுகிறது. எல்ஐஜி3 மரபணு மைட்டோகாண்ட்ரியாவில் உள்ள ஒரே டிஎன்ஏ லிகேஸைக் குறியாக்கம் செய்வதால், எல்ஐஜி3 மரபணுவை செயலிழக்கச் செய்வது மைட்டோகாண்ட்ரியல் டிஎன்ஏ இழப்புக்கு வழிவகுக்கிறது, இது மைட்டோகாண்ட்ரியல் செயல்பாட்டை இழக்க வழிவகுக்கிறது. செயலிழந்த Lig3 மரபணு கொண்ட ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களை யூரிடின் மற்றும் பைருவேட்டுடன் இணைக்கப்பட்ட ஊடகங்களில் பரப்பலாம். இருப்பினும், இந்த உயிரணுக்களில் எம்டிடிஎன்ஏ இல்லை. மைட்டோகாண்ட்ரியல் டிஎன்ஏ லிகேஸ் III இன் உடலியல் அளவுகள் அதிகமாகத் தோன்றுகின்றன, மேலும் மைட்டோகாண்ட்ரியல் டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பாவின் 100 மடங்கு குறைக்கப்பட்ட மைட்டோகாண்ட்ரியல் உள்ளடக்கம் கொண்ட செல்கள் சாதாரண எம். டி. டி. என். ஏ நகல் எண்ணை பராமரிக்கின்றன. மைட்டோகாண்ட்ரியல் டிஎன்ஏ வளர்சிதை மாற்றத்தில் டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பாவின் இன்றியமையாத பங்கை மற்ற டிஎன்ஏ லிகேஸ்கள் மூலம் பூர்த்தி செய்ய முடியும், இதில் ஈ. கோலியின் என்ஏடி-சார்ந்த டிஎன்ஏ லிகேஸ் உட்பட, அவை மைட்டோகாண்ட்ரியாவை இலக்காகக் கொண்டால். எனவே, அணு டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா இல்லாத சாத்தியமான செல்களை உருவாக்க முடியும். டிஎன்ஏ லிகேஸ் I என்பது டிஎன்ஏ ரெப்ளிகேஷனின் போது ஒகாசாகி துண்டுகளுடன் சேரும் முக்கிய நொதியாகும், டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா/எக்ஸ்ஆர்சிசி1 காம்ப்ளக்ஸ் டிஎன்ஏ லிகேஸ் I செயல்பாட்டைக் குறைத்த அல்லது குறைத்த செல்களை டிஎன்ஏ ரெப்ளிகேஷனை முடிக்க உதவுகிறது என்பது இப்போது தெளிவாகிறது. டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா/எக்ஸ்ஆர்சிசி1 வளாகத்தை பிரித்தெடுத்தல் பழுதுபார்ப்பு மற்றும் டிஎன்ஏ ஒற்றை இழை உடைப்புகளை சரிசெய்வது ஆகியவற்றுடன் இணைக்கும் உயிர்வேதியியல் மற்றும் உயிரணு உயிரியல் ஆய்வுகளைப் பொறுத்தவரை, அணு டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா இல்லாத செல்கள் டிஎன்ஏ சேதப்படுத்தும் முகவருக்கு கணிசமாக அதிகரித்த உணர்திறனை வெளிப்படுத்தவில்லை என்பது ஆச்சரியமாக இருந்தது. இந்த அணு டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் பாதைகளில் டிஎன்ஏ லிகேஸ் I மற்றும் டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா இடையே குறிப்பிடத்தக்க செயல்பாட்டு பணிநீக்கம் இருப்பதாக இந்த ஆய்வுகள் தெரிவிக்கின்றன. பாலூட்டி உயிரணுக்களில், பெரும்பாலான டிஎன்ஏ இரட்டை இழைகள் முறிவுகள் டிஎன்ஏ லிகேஸ் IV-சார்பு ஹோமோலோகஸ் அல்லாத முனை இணைத்தல் (என்ஹெச்இஜே) மூலம் சரிசெய்யப்படுகின்றன. டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா ஒரு சிறிய மாற்று என்ஹெச்இஜே பாதையில் பங்கேற்கிறது, இது குரோமோசோம் இடமாற்றங்களை உருவாக்குகிறது. மற்ற அணு டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் செயல்பாடுகளைப் போலல்லாமல், மாற்று என்ஹெச்இஜேவில் டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பாவின் பங்கு எக்ஸ்ஆர்சிசி 1 இலிருந்து சுயாதீனமாக இருப்பதாகத் தெரிகிறது. மருத்துவ முக்கியத்துவம் எல்ஐஜி1 மற்றும் எல்ஐஜி4 மரபணுக்களைப் போலல்லாமல், எல்ஐஜி3 மரபணுவில் மரபுவழி பிறழ்வுகள் மனித மக்கள்தொகையில் அடையாளம் காணப்படவில்லை. இருப்பினும், டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா புற்றுநோய் மற்றும் நரம்பியக்கடத்தல் நோய்களில் மறைமுகமாக சிக்கியுள்ளது. புற்றுநோயில், டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா அடிக்கடி மிகைப்படுத்தப்படுகிறது, மேலும் இது டிஎன்ஏ இரட்டை இழைகள் முறிவுகளை சரிசெய்வதற்கான மாற்று என்ஹெச்இஜே பாதையை அதிகம் சார்ந்திருக்கும் செல்களை அடையாளம் காண ஒரு பயோமார்க்கராக செயல்படுகிறது. மாற்று NHEJ பாதையின் அதிகரித்த செயல்பாடு மரபணு உறுதியற்ற தன்மையை ஏற்படுத்துகிறது, இது நோய் முன்னேற்றத்தை இயக்குகிறது என்றாலும், இது புற்றுநோய் உயிரணு-குறிப்பிட்ட சிகிச்சை உத்திகளின் வளர்ச்சிக்கு ஒரு புதிய இலக்காக அமைகிறது. டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா உடன் நேரடியாக அல்லது எக்ஸ்ஆர்சிசி1 உடன் தொடர்புகொள்வதன் மூலம் மறைமுகமாக தொடர்பு கொள்ளும் பல மரபணுக்கள் குறியீட்டு புரதங்கள் மரபுவழி நரம்பியக்கடத்தல் நோய்களில் பிறழ்வடைந்ததாக அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன. எனவே, டிஎன்ஏ லிகேஸ் III-ஆல்பா சம்பந்தப்பட்ட டிஎன்ஏ பரிவர்த்தனைகள் நரம்பியல் உயிரணுக்களின் நம்பகத்தன்மையை பராமரிப்பதில் முக்கிய பங்கு வகிப்பதாகத் தெரிகிறது. மைக்ரோஹோமாலஜி-மத்தியஸ்த எண்ட் ஜாயினிங் (எம். எம். இ. ஜே) இரட்டை இழைகள் முறிவுகளை சரிசெய்வதில் எல். ஐ. ஜி 3 ஒரு பங்கைக் கொண்டுள்ளது. இந்த பிழை ஏற்படக்கூடிய டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் பாதைக்குத் தேவையான 6 என்சைம்களில் இதுவும் ஒன்றாகும். நாள்பட்ட மைலாய்டு லுகேமியா, மல்டிபிள் மைலோமா மற்றும் மார்பக புற்றுநோய்களில் எல்ஐஜி3 கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. ஒன்று அல்லது அதற்கு மேற்பட்ட டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டில் புற்றுநோய்கள் பெரும்பாலும் குறைவாகவே உள்ளன, ஆனால் டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுவின் அதிகப்படியான வெளிப்பாடு புற்றுநோயில் குறைவாகவே உள்ளது. உதாரணமாக, குறைந்தபட்சம் 36 டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் என்சைம்கள், கிருமி வரிசை உயிரணுக்களில் பிறழ்வு ரீதியாக குறைபாடுள்ளதாக இருக்கும்போது, புற்றுநோய் (பரம்பரை புற்றுநோய் அறிகுறிகள்) ஏற்படும் அபாயத்தை அதிகரிக்கிறது. (டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்பு-குறைபாடு கோளாறையும் பார்க்கவும்.) இதேபோல், குறைந்தது 12 டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் மரபணுக்கள் ஒன்று அல்லது அதற்கு மேற்பட்ட புற்றுநோய்களில் எபிஜெனடிக்கலாக ஒடுக்கப்படுவதாக அடிக்கடி கண்டறியப்பட்டுள்ளது. (எபிஜெனெட்டிகல் குறைக்கப்பட்ட டிஎன்ஏ பழுதுபார்ப்பு மற்றும் புற்றுநோய் ஆகியவற்றையும் பார்க்கவும்.) பொதுவாக, டிஎன்ஏ பழுதுபார்க்கும் நொதியின் குறைபாடுள்ள வெளிப்பாடு பழுதுபார்க்கப்படாத டிஎன்ஏ சேதங்களை அதிகரிக்கிறது, இது பிரதி பிழைகள் (டிரான்ஸ்லிஷன் தொகுப்பு) மூலம், பிறழ்வுகள் மற்றும் புற்றுநோய்க்கு வழிவகுக்கிறது. இருப்பினும், எல்ஐஜி3 மத்தியஸ்தம் செய்யப்பட்ட எம்எம்இஜே பழுதுபார்ப்பு மிகவும் துல்லியமற்றது, எனவே இந்த விஷயத்தில், அதிகப்படியான வெளிப்பாடு, குறைவான வெளிப்பாட்டைக் காட்டிலும், வெளிப்படையாக புற்றுநோய்க்கு வழிவகுக்கிறது. குறிப்புகள் குறிப்புகள் வெளிப்புற இணைப்புகள் ஈசி 6.5.1