Zinc finger inhibitor
thumb|right | 300பிஎக்ஸ் | இந்த படம் என். சி. பி. 7 இன் வழக்கமான கட்டமைப்பைக் காட்டுகிறது, இது எச். ஐ. வி. யை எதிர்த்துப் போராடும்போது துத்தநாக விரல் தடுப்பான்களால் குறிவைக்கப்படுகிறது. துத்தநாக விரல் தடுப்பான்கள் அல்லது துத்தநாக வெளியேற்றிகள் என்பது துத்தநாக விரல்களுடன் எதிர்மறையாக தொடர்பு கொண்டு, அவற்றின் துத்தநாகத்தை அதன் பிணைப்பு தளத்திலிருந்து வெளியிடும் பொருட்கள் அல்லது சேர்மங்கள் ஆகும், இது பாலிபெப்டைட் சங்கிலியின் இணக்கத்தை சீர்குலைத்து, துத்தநாக விரல்களை பயனற்றதாக்குகிறது, இதனால் அவை தொடர்புடைய செல்லுலார் செயல்பாடுகளைச் செய்வதைத் தடுக்கின்றன. இது பொதுவாக துத்தநாக பிணைப்பு தளத்தின் செலேஷன் மூலம் நிறைவேற்றப்படுகிறது. துத்தநாக விரல்கள் எம்-ஆர்என்ஏ கட்டுப்பாடு, தலைகீழ் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன், ஒருங்கிணைந்த வைரஸ் டிஎன்ஏ பாதுகாப்பு, டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் தடுப்பு மற்றும் ஆரம்ப ஒருங்கிணைப்பு செயல்முறைகளில் ஈடுபட்டுள்ளதாக அறியப்படுவதால், துத்தநாக விரல் செயல்பாட்டைத் தடுப்பது செல் அல்லது வைரஸின் செயல்பாட்டில் கடுமையான விளைவுகளை ஏற்படுத்தும். துத்தநாக விரல் தடுப்பான்கள் பொதுவாக எச். ஐ. வி-ஐ எதிர்த்துப் போராடப் பயன்படுத்தப்படுகின்றன. எச். ஐ. வி சிகிச்சைகள் பொதுவாக தலைகீழ் டிரான்ஸ்கிரிப்டேஸ்கள் மற்றும் புரோட்டியேஸ்களை இலக்காகக் கொண்டுள்ளன. இருப்பினும், வைரஸின் எதிர்ப்பு விகாரங்களின் வளர்ச்சி அல்லது சிகிச்சையின் நிறுத்தம் காரணமாக இந்த முறைகள் பயனற்றவை என்பதை நிரூபிக்கின்றன. துத்தநாக விரல்களை குறிவைத்து சீர்குலைக்க துத்தநாக விரல் தடுப்பான்களைப் பயன்படுத்தும் இந்த முறை எச். ஐ. வி-ஐ எதிர்த்துப் போராடுவதற்கான ஒரு புதிய முறையைக் குறிக்கிறது. சார்ஸ், போலியோ, எபோலா, தட்டம்மை, மனித காக்சாக்கி, டெங்கு, ரேபிஸ், மனித ஹெபடைடிஸ், மனித பாரைன்ஃப்ளூயன்ஸா மற்றும் மனித சுவாச ஒத்திசைவு போன்ற பிற வைரஸ்கள் ஒத்த துத்தநாக விரல் உருவங்களைக் கொண்டுள்ளன, மேலும் துத்தநாக விரல் தடுப்பு தொழில்நுட்பத்திலிருந்து பயனடையக்கூடும். துத்தநாக வெளியேற்றிகள் 2008 ஆம் ஆண்டில் காப்புரிமை பெற்றன, மேலும் சிலர் எச். ஐ. வி மருந்தாக கட்டம் I/II சோதனைகளில் நுழைந்துள்ளனர். துத்தநாக விரல் தடுப்பானின் இலக்குஃ நியூக்ளியோகாப்ஸிட் புரதம் எச். ஐ. வி-1 நியூக்ளியோகாப்ஸிட் புரதம் 7 (என். சி. பி. 7) என்பது துத்தநாக வெளியேற்றிகளால் குறிவைக்கப்படும் புரதமாகும். என். சி. பி. 7 ஆரம்பத்தில் காக் பாலிபெப்டைடின் ஒரு பகுதியாக உருவாகிறது மற்றும் ஒரு காக்-நகல் துத்தநாக விரல் இணக்கத்தை பின்பற்றுகிறது. அதன் வாழ்நாளில், என். சி. பி 7 டி. ஆர். என். ஏவை அவிழ்க்க உதவுகிறது, தலைகீழ் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனுக்கு ஒரு ப்ரைமராக செயல்படுகிறது, எச். ஐ. வி-1 இன் கேப்சிட்டுக்குள் சேப்பரோன்ஸ் நியூக்ளிக் அமிலங்கள், வைரஸ் ஆர்என்ஏவை வளர்ந்து வரும் வைரியன்களுடன் ஒருங்கிணைக்க உதவுகிறது, மேலும் எச். ஐ. வி-1 இன் ஆரம்ப கட்டத்திலும் பிற்பகுதியிலும் பிரதிபலிப்பதில் நெருக்கமாக ஈடுபட்டுள்ளது. இந்த செயல்முறைகள் எச். ஐ. வி-1 இன் பிரதிபலிப்பில் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன, இதனால் NCp7 ஐ பிரதிபலிப்பு செயல்முறையை மீற விரும்பும் மருந்துகளுக்கு ஒரு முக்கிய இலக்காக ஆக்குகிறது. என். சி. பி. 7 என்பது 55-அமினோ அமில புரதமாகும், இது மிகவும் அடிப்படை மற்றும் இரண்டு காக்-நகல் உருவங்களைக் கொண்டுள்ளது. இந்த மையக்கருத்துக்கள் சிஸ்-எக்ஸ்2-சிஸ்-எக்ஸ்4-ஹிஸ்-எக்ஸ்4-சிஸ் (சிசிஎச்சி) இன் இரண்டு பெப்டைட் அலகுகளைக் கொண்டுள்ளன, இதில் எக்ஸ் ஒரு மாற்று அமினோ அமிலத்தைக் குறிக்கிறது, அவை துத்தநாகம் (II) அயனி பிணைப்பு தளங்களை உருவாக்குகின்றன. சி. சி. எச். சி பிணைப்பு தளத்தில் துத்தநாகம் (II) பிணைப்பு களம் செயல்படுவதற்கும், கட்டமைப்பின் இணக்கத்தை உறுதிப்படுத்துவதற்கும் அவசியம், இது என். சி. பி 7 எச். ஐ. வி பிரதிக்கு தேவையான செயல்முறைகளை மேற்கொள்ள அனுமதிக்கிறது. சி. சி. எச். சி பிணைப்பு தளம் பிறழ்வு எதிர்ப்பு மற்றும் எச். ஐ. வி-1 இன் பிரதிபலிப்பில் ஈடுபட்டுள்ளதால், துத்தநாகம் வெளியேற்றிகள் மூலம் எச். ஐ. வி தடுப்புக்கு இது ஒரு முக்கிய வேட்பாளராக அமைகிறது. NCp7 இன் செயல்பாட்டைத் தடுப்பதன் மூலம், வைரஸ் பிரதி பாதிக்கப்பட்டு, அதன் புரவலனை பாதிக்க முடியாத ஒரு செயல்படாத வைரஸ் உற்பத்தி செய்யப்படுகிறது. துத்தநாகம் உட்செலுத்தும் சேர்மங்கள் அசோடிகார்பொனமைடு அசோடிகார்பொனமைடு (ஏ. டி. ஏ) எச். ஐ. வி சிகிச்சைக்காக மருத்துவ பரிசோதனைக்குச் சென்ற முதல் துத்தநாகம் உட்செலுத்தியாகும். துத்தநாக ஒருங்கிணைந்த சிஸ்டைனின் கந்தக அணுக்களை மின்காந்தமாக தாக்குவதன் மூலம் ஏ. டி. ஏ எச். ஐ. வி-ஐத் தடுக்கிறது. இந்த எலக்ட்ரோஃபிலிக் தொடர்பு துத்தநாக பிணைப்பு தளத்தை சீர்குலைக்கிறது, இது புதிய பிணைப்புகளின் ஏற்பாட்டின் காரணமாக துத்தநாக அயனியை திரும்பப் பெறுவதை எளிதாக்குகிறது. பிணைப்பு தளம் பின்னர் ஒரு டைசல்பைடு பரிமாற்றத்தைச் செய்து, புதிய மூலக்கூறுகளுக்கிடையேயான டைசல்பைடு பிணைப்புகளை உருவாக்குகிறது, மேலும் துத்தநாக விரலை அதன் செயல்பாட்டைத் தடுக்கும் ஒரு இணக்கத்தில் வைப்பது மறுசீரமைப்பு நிகழ்கிறது. சி-நைட்ரோசோ 3-நைட்ரோசோபென்சமைடு (என்ஓபிஏ) மற்றும் 6-நைட்ரோசோ-1,2-பென்சோபைரோன் (என்ஓபிபி) ஆகியவை என்சிபி 7 இலிருந்து துத்தநாகத்தை வெளியேற்றுவதன் மூலம் எச்ஐவி நோய்த்தொற்றைத் தடுக்கும் திறனை நிரூபித்த முதல் சேர்மங்களாகும். ஏ. டி. ஏ. வைப் போலவே, எச். ஐ. வி நியூக்ளியோகாப்ஸிட் புரதத்தின் என் முனைய துத்தநாக நகல் பகுதியில் உள்ள 18-எச்ச பாலிபெப்டைடுடன் சேர்மங்கள் தொடர்பு கொள்கின்றன, இது சிஸ்டைன் எச்சங்களை சகப்பிணைப்பு முறையில் மாற்றியமைப்பதன் மூலம் பிராந்தியத்திலிருந்து துத்தநாகத்தை வெளியேற்றுகிறது. ரிவர்ஸ் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனின் வெளிப்படையான குறைபாடு இல்லாமல் தலைகீழ் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனைத் தடுப்பதன் மூலம் எச். ஐ. வி-1 நோய்த்தொற்றை நோபா மற்றும் நோபிபி தடுக்க முடிந்தது என்று ஆய்வுகள் தெரிவிக்கின்றன. இது தலைகீழ் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனில் NCp7 இன் பங்கை மீண்டும் வலியுறுத்துகிறது. 2, 2 '-டையோபிஸ்பென்சமைடு (டிஐபிஏ) டிஐபிஏக்கள் ஏடிஏ, என்ஓபிஏ மற்றும் என்ஓபிபியைப் போலவே செயல்படுகின்றன. அவை NCp7 இன் துத்தநாக விரலில் உள்ள சிஸ்டைன் எச்சங்களுடன் வினைபுரிந்து, துத்தநாக விரல் களத்திலிருந்து துத்தநாகத்தை வெளியேற்றும் சகப்பிணைப்பு மாற்றத்தை ஏற்படுத்துகின்றன. டிஐபிஏக்கள் ஆரம்பத்தில் வைரஸ் தடுப்பு மருந்துகளுக்கு நம்பிக்கைக்குரியதாகத் தோன்றினாலும், அவற்றின் ஸ்திரத்தன்மையில் மருத்துவ சிக்கல்கள் இருந்தன. டிஐபிஏக்கள் பென்சிசோத்தியாசோலோன்களாக சுழற்சி செய்ய முனைகின்றன, அவை அசல் கலவையைப் போல ரெட்ரோ வைரஸ்களை எதிர்த்துப் போராடும்போது அதே ஆற்றலைக் கொண்டிருக்காது. கூடுதலாக, குளுதாதயோன் டிஐபிஏவில் உள்ள டைசல்பைடு பிணைப்புகளைக் குறைக்கலாம், இதன் மூலம் அதன் செயல்பாட்டை விட்ரோவில் கட்டுப்படுத்தலாம். மெர்காப்டோபென்சமைடுகள் மெர்காப்டோபென்சமைடு புரோட்ரக்குகள் அசைல் குழுவை NCp7 இன் 36 வது சிஸ்டைன் எச்சத்திற்கு மாற்றுகின்றன, மேலும் அசைல் குழு பின்னர் அருகிலுள்ள லைசின் எச்சங்களுக்கு இடம்பெயர்ந்து Zn இன் வெளியேற்றத்தைத் தூண்டுகிறது. அறியப்பட்ட எச். ஐ. வி மருந்துகளுடன் இணைக்கும்போது மெர்காப்டோபென்சமைடு மற்றும் அதனுடன் தொடர்புடைய புரோட்ரக் ஆகியவை சினெர்ஜிக்கு சேர்க்கை அளிக்கின்றன. மேலும் அவை சைட்டோடாக்ஸிசிட்டியைக் காட்டவில்லை. பைரிடினியோஅல்கானாயில் தியோலெஸ்டர்கள் (பிஏடிஇஎஸ்) என்-[2-(5-பைரிடினியோவல்ராய்ல்தியோ) பென்சாயில்] சல்பாசிட்டமைடு புரோமைடு (கலவை 45 என குறிப்பிடப்படுகிறது) என்பது துத்தநாகம் வெளியேற்றியாக செயல்படக்கூடிய ஒரு பைரிடினியோஅல்கானாயில் தியோலெஸ்டர் ஆகும். வெள்ளியுடன் செயல்படுத்தப்பட்டவுடன், கலவை 45 அதன் பைரிடினியோஆல்கானாயில் குழுக்களைப் பயன்படுத்தி NCp7 ஐ சகப்பிணைப்புடன் மாற்றியமைக்கிறது, குறிப்பாக கார்பாக்சில்-முனைய துத்தநாக விரலில் உள்ள சிஸ்டைன்கள் 36 மற்றும் 49 ஐ மாற்றுகிறது. இது துத்தநாக பிணைப்பு தளங்களிலிருந்து துத்தநாகத்தை இரண்டு படிகளில் வெளியேற்றுகிறது. கார்பாக்சில்-முனைய துத்தநாக விரலில் உள்ள துத்தநாகம் முதலில் வெளியிடப்படுகிறது, அதைத் தொடர்ந்து அமினோ-முனைய துத்தநாக விரலில் இருந்து துத்தநாகம் வெளியேற்றப்படுகிறது. பிஸ்-தியாடிஸோல்பென்சீன்-1,2-டயமின் பிஸ்-தியாடிஸோல்பென்சீன்-1,2-டயமின் (என். வி. 038) புதிய துத்தநாக வெளியேற்றிகளில் ஒன்றாகும். வைரஸ் உயிரணுக்குள் நுழைந்த பிறகு, ஆனால் தலைகீழ் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் முடிவடைவதற்கு முன்பு துத்தநாக விரலின் செயல்பாட்டை NV038 பாதிக்கிறது. NV038, மற்ற துத்தநாகம் உட்செலுத்தும் சேர்மங்களைப் போலவே, துத்தநாகத்தை அதன் பிணைப்பு தளத்திலிருந்து அகற்ற செலட் செய்கிறது. இருப்பினும், அதன் கட்டமைப்பு அம்சங்கள் காரணமாக இது மற்ற பல துத்தநாக வெளியேற்றிகளை விட வேறுபட்ட பொறிமுறையின் மூலம் செயல்படுவதாக கருதப்படுகிறது. அதன் அமைப்பு தயோல்-டைசல்பைடு பரிமாற்றத்தை அல்லது சிஸ்டைனுக்கு அசைல் பரிமாற்றத்தை உடனடியாக அனுமதிக்காது. அதற்கு பதிலாக, எஸ்டர்களில் காணப்படும் அதன் இரண்டு கார்பனைல் ஆக்ஸிஜன்களைப் பயன்படுத்தி NV038 துத்தநாகத்துடன் வினைபுரியும் என்று நம்பப்படுகிறது. பாதுகாப்புக் கவலைகள் NCp7 இல் உள்ள துத்தநாக விரல்களின் CCHC பிணைப்பு தளங்களை மட்டுமே குறிவைக்க துத்தநாக வெளியேற்றிகள் போதுமான தேர்ந்தெடுக்கும் தன்மையைக் கொண்டுள்ளனவா என்ற நிச்சயமற்ற தன்மை காரணமாக இந்த துத்தநாக வெளியேற்றிகள் பயன்படுத்த பாதுகாப்பானவையா என்ற கவலை இருந்தது. துத்தநாக விரல் களங்கள் எச். ஐ. வி-க்கு தனித்துவமானவை அல்ல, மாறாக செல் உயிரியலில் எங்கும் காணப்படுகின்றன, மேலும் செல்லுலார் பிரதி, புரத-புரத தொடர்புகள் மற்றும் டிஎன்ஏ பிரதி போன்ற பல செயல்முறைகளில் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன. இந்த துத்தநாக வெளியேற்றிகள் தற்செயலாக தவறான துத்தநாக விரல் களங்களுடன் பிணைக்கப்பட்டால், அவை சரியான உடல் செயல்பாடுகளுக்கு அவசியமான பிற செல்லுலார் செயல்பாடுகளை மோசமாக பாதிக்கும் ஆற்றலைக் கொண்டுள்ளன. டிஐபிஏ-1, ஏடிஏ மற்றும் பிற துத்தநாக வெளியேற்றிகளின் தேர்ந்தெடுப்பின் பரிசோதனை மற்றும் மாடலிங் இந்த பாதுகாப்பு அக்கறை அடிப்படையில் ஆதாரமற்றது என்பதைக் கண்டறிந்தது. அனைத்து துத்தநாக வெளியேற்றிகளும் எச். ஐ. வி. யின் பிரதிபலிப்பை செறிவுகளில் திறம்பட எதிர்த்துப் போராடுவது கண்டறியப்பட்டது, அவை சைட்டோடாக்ஸிக் விளைவுகளை வெளிப்படுத்தவில்லை, அவை குறிப்பாக என். சி. பி 7 ஐ குறிவைத்தன மற்றும் பிற துத்தநாக விரல்களை குறிவைக்கவில்லை என்பதைக் குறிக்கின்றன. தசைநார் பிணைப்பு இணைப்பு, தசைநார் எதிர்வினை அருகாமை மற்றும் பிணைப்பு பாக்கெட்டில் கலவை பொருந்துவதற்கு தேவையான பொதுவான சேடில்ஷேப் போன்ற காரணிகள் அனைத்தும் துத்தநாக வெளியேற்றிகளால் காட்டப்படும் தேர்ந்தெடுப்பில் பங்கு வகிக்கின்றன என்று கருதப்படுகிறது. குறிப்புகள் மூலக்கூறு உயிரியல் என்சைம் தடுப்பான்கள்