JTV-519
ஜேடிவி-519 (கே201) என்பது 1,4-பென்சோதியாசெபைன் வழித்தோன்றலாகும், இது பல செல்லுலார் இலக்குகளுடன் தொடர்பு கொள்கிறது. உயர் இரத்த அழுத்தம், ஆஞ்சினா பெக்டோரிஸ் மற்றும் சில வகையான அரித்மியாக்களின் சிகிச்சைக்கு பயன்படுத்தப்படும் Ca2 + சேனல் பிளாக்கர் டில்டியாசெமுடன் இது பல கட்டமைப்பு ஒற்றுமைகளைக் கொண்டுள்ளது. ஜேடிவி-519 இதய மையோசைட்டுகளின் சார்கோபிளாஸ்மிக் ரெட்டிகுலம் (எஸ்ஆர்) இல் ரைனோடைன் ஏற்பி (ரைஆர் 2) ஐ அதன் மூடிய நிலையில் பிணைத்து உறுதிப்படுத்துவதன் மூலம் செயல்படுகிறது. இதய அரித்மியா, இதய செயலிழப்பு, கேடகோலமினெர்ஜிக் பாலிமார்பிக் வென்ட்ரிகுலர் டாக்கிகார்டியா (CPVT) மற்றும் அதிக சுமை-தூண்டப்பட்ட Ca2 + வெளியீடு (SOICR) ஆகியவற்றின் சிகிச்சையில் இதைப் பயன்படுத்தலாம். தற்போது, இந்த மருந்து விலங்குகள் மீது மட்டுமே பரிசோதிக்கப்பட்டுள்ளது மற்றும் அதன் பக்க விளைவுகள் இன்னும் தெரியவில்லை. ஆராய்ச்சி தொடரும்போது, சில ஆய்வுகள் ஒரு டோஸ்-சார்ந்த பதிலைக் கண்டறிந்துள்ளன; அங்கு 0.3 மைக்ரோமீட்டரில் தோல்வியுற்ற இதயங்களில் எந்த முன்னேற்றமும் காணப்படவில்லை மற்றும் 1 மைக்ரோமீட்டரில் பதிலில் சரிவு காணப்படுகிறது. JTV-519 உடனான சிகிச்சையில் RyR2 அதன் மூடிய நிலையில் உறுதிப்படுத்தப்பட்டு, டயஸ்டோலின் போது அதன் திறந்த நிகழ்தகவைக் குறைத்து, உயிரணுவின் சைட்டோசோலில் ஒரு Ca2 + கசிவைத் தடுக்கிறது. உட்புற செல்லுலார் Ca2 + கசிவைக் குறைப்பதன் மூலம், இது Ca2 + தீப்பொறிகளைத் தடுக்க முடியும் அல்லது ஓய்வு சவ்வு திறனில் அதிகரிக்கிறது, இது தன்னிச்சையான டிபோலரைசேஷனுக்கு (கார்டியாக் அரித்மியாஸ்) வழிவகுக்கும், இறுதியில் இதயத்தின் ஏட்ரியல் மற்றும் வென்ட்ரிகுலர் பெட்டிகளின் ஒத்திசைக்கப்படாத சுருக்கத்தின் காரணமாக இதய செயலிழப்பு ஏற்படலாம். எஸ். ஆரில் இருந்து Ca2 + தீப்பொறிகள் ஏற்படும் போது, உட்புற செல்லுலார் Ca2 + இன் அதிகரிப்பு அதிகரித்து வரும் சவ்வு திறனுக்கு பங்களிக்கிறது, இது இதய அரித்மியாக்களுடன் தொடர்புடைய ஒழுங்கற்ற இதய துடிப்புக்கு வழிவகுக்கிறது. இது SOICR ஐ அதே முறையில் தடுக்கலாம்; அதன் வரம்பிற்கு அப்பால் உள்ள SR நிலைகளுக்குள் Ca2 + அதிகரிப்பதால் கால்வாய் திறக்கப்படுவதைத் தடுக்கிறது. மூலக்கூறு சிக்கல் மூடிய நிலையில், N-முனையம் மற்றும் மைய களங்கள் நெருக்கமான தொடர்புக்கு வந்து களங்களின் "ஜிப்" ஐ ஏற்படுத்துகின்றன. இது கால்வாயை நிலைநிறுத்தும் மற்றும் மூடிய நிலையை பராமரிக்கும் இணக்கமான கட்டுப்பாடுகளுக்கு வழிவகுக்கிறது. பெரும்பாலான RyR2 பிறழ்வுகள் சேனலின் மூன்று பகுதிகளாக தொகுக்கப்பட்டுள்ளன, இவை அனைத்தும் சேனலை உறுதிப்படுத்துவதற்கு தொடர்பு கொள்ளும் அதே களங்களை பாதிக்கின்றன. இந்த பிறழ்வுகளில் ஏதேனும் ஒன்று களங்களின் "ஜிப் நீக்குதல்" மற்றும் சேனலைத் திறப்பதற்குத் தேவையான ஆற்றல் தடை குறைவதற்கு வழிவகுக்கும் (அதன் திறந்த நிகழ்தகவை அதிகரிக்கும்). இந்த சேனல் "அன்ஸிப்பிங்" புரத கைனேஸ் ஏ பாஸ்பரிலேஷன் மற்றும் கால்ஸ்டாபின் 2 விலகல் ஆகியவற்றை அதிகரிக்க அனுமதிக்கிறது. RyR2 இன் பாஸ்பரிலேஷன் Ca2 + க்கு சேனலின் பதிலை அதிகரிக்கிறது, இது வழக்கமாக அதை திறக்க RyR2 ஐ பிணைக்கிறது. கால்வாய் பாஸ்போரிலேட்டட் ஆகிவிட்டால், இது Ca2 + உணர்திறன் அதிகரிப்பதால் Ca2 + தீப்பொறிகளின் அதிகரிப்புக்கு வழிவகுக்கும். RyR2 இல் இருந்து கால்ஸ்டாபின் 2 குறைவதால் கால்சியம் கசிவு ஏற்படுகிறது என்று சில ஆராய்ச்சியாளர்கள் நம்புகின்றனர். இதய செயலிழப்பு மற்றும் சி. பி. வி. டி ஆகிய இரண்டிலும் கால்ஸ்டாபின் 2 குறைப்பு ஏற்படலாம். கால்ஸ்டாபின் 2 என்பது ஒரு புரதமாகும், இது ரைஆர் 2 ஐ அதன் மூடிய நிலையில் நிலைநிறுத்துகிறது, இது டயஸ்டோலின் போது Ca2 + கசிவைத் தடுக்கிறது. கால்ஸ்டாபின் 2 இழக்கப்படும்போது, RyR2 இன் இன்டர்டொமைன் தொடர்புகள் தளர்ந்து, Ca2 + கசிவை அனுமதிக்கின்றன. இருப்பினும், கால்ஸ்டாபின் 2 இன் பங்கு சர்ச்சைக்குரியது, ஏனெனில் சில ஆய்வுகள் ஜேடிவி-519 இன் விளைவுக்கு இது அவசியம் என்று கண்டறிந்துள்ளன, அதே நேரத்தில் மற்றவர்கள் நிலையான புரதம் இல்லாமல் மருந்து செயல்பாடுகளைக் கண்டறிந்துள்ளனர். மூலக்கூறு பொறிமுறை JTV-519 மூடிய நிலையில் RyR2 இன் நிலையான இணக்கத்தை மீட்டெடுப்பதாகத் தெரிகிறது. இந்த செயல்முறைக்கு கால்ஸ்டாபின் 2 தேவையா இல்லையா என்பது இன்னும் சர்ச்சைக்குரியது, இருப்பினும், பல ஆய்வுகள் ஜேடிவி-519 சேனலில் நேரடியாக செயல்பட முடியும் என்றும் பிணைப்பதன் மூலம், இணக்கமான மாற்றங்களைத் தடுக்கிறது என்றும் நம்புகின்றன. கால்வாயின் இந்த உறுதிப்படுத்தல் அதன் திறந்த நிகழ்தகவைக் குறைக்கிறது, இதன் விளைவாக சைட்டோசோலில் Ca2 + குறைவான கசிவுகள் மற்றும் குறைவான Ca2 + தீப்பொறிகள் ஏற்படுகின்றன. ஜேடிவி-519 விளைவுக்கு கால்ஸ்டாபின் 2 அவசியம் என்று நம்பும் ஆராய்ச்சியாளர்கள், இந்த மருந்து கால்ஸ்டாபின் 2 ஐ மீண்டும் சேனலுடன் பிணைப்பதைத் தூண்டுவதன் மூலமோ அல்லது ரைஆர் 2 உடன் கால்ஸ்டாபின் 2 இன் தொடர்பை அதிகரிப்பதன் மூலமோ செயல்படக்கூடும் என்பதைக் கண்டறிந்தனர், இதனால் அதன் நிலைத்தன்மையை அதிகரிக்கிறது. குறிப்புகள் கால்சியம் சேனல் பிளாக்கர்கள் பென்சோதியாசெபைன்ஸ் பீனால் ஈத்தர்ஸ் பைபரிடின்ஸ்