L1 (protein)
ایل 1، جسے ایل 1 سی اے ایم بھی کہا جاتا ہے، ایل 1 پروٹین خاندان کا ایک ٹرانس میمبرین پروٹین ممبر ہے، جسے ایل 1 سی اے ایم جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ 200-220 kDa کا یہ پروٹین ایک نیورونل سیل چپکنے والا مالیکیول ہے جس کا سیل کی منتقلی، چپکنے، نیورائٹ کی نشوونما، مائیلی نیشن اور نیورونل تفریق میں مضبوط اثر پڑتا ہے۔ یہ اپنے فنکشن کی وجہ سے علاج مزاحم کینسر میں بھی کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ اس کی شناخت سب سے پہلے 1984 میں ایم شیچنر نے کی تھی جس نے پوسٹ مائٹوٹک چوہوں کے نیوران میں پروٹین پایا تھا۔ ایل 1 پروٹین میں تغیرات ایل 1 سنڈروم کی وجہ ہیں، جنہیں بعض اوقات مخفف سی آر اے ایس ایچ (کارپس کالوسم ہائپوپلاسیا، ریٹرڈیشن، افاسیا، اسپاسٹک پیرا پلیجیا اور ہائیڈروسیفلس) کے نام سے جانا جاتا ہے۔ ٹشو اور سیلولر تقسیم ایل 1 پروٹین نیوران کی سطح پر پورے اعصابی نظام میں واقع ہے۔ اسے سیلولر جھلی کے ساتھ رکھا جاتا ہے تاکہ پروٹین کا ایک سرے اعصابی خلیے کے اندر رہے جبکہ دوسرا سرے نیوران کی بیرونی سطح پر رہے۔ یہ پوزیشن پروٹین کو کیمیائی اشاروں کو چالو کرنے کی اجازت دیتی ہے جو نیوران کے ذریعے پھیلتے ہیں۔ خلیات کی ایک وسیع اقسام ہیں جو پروٹین ایل 1 کا اظہار کرتی ہیں، نہ صرف نیورونل خلیات بلکہ کچھ غیر نیورونل خلیات بھی۔ وہ خلیے جو آج کل پروٹین ایل 1 کو ظاہر کرنے کے لیے جانے جاتے ہیں وہ ہیں: نامکمل اولیگوڈینڈروسائٹس اور شوان خلیات، جو غیر نیورونل خلیات ہیں جو نیوران کو مدد اور تحفظ فراہم کرتے ہیں اور مائیلن بناتے ہیں۔ ٹی خلیات جو خلیوں کی ثالثی قوت مدافعت میں شامل لیمفوسائٹس ہیں ؛ دیگر اقسام کے لیمفوسائٹس جیسے بی خلیات اور مونوسیٹس۔ یہ آنتوں کے اپیتھیلیل پروجینیٹر خلیوں، سیریبلم نیوران جیسے سیریبلم گرینیول سیل اور پرکنجے خلیوں میں بھی ظاہر ہوتا ہے۔ آخر میں، یہ متعدد ٹیومر خلیوں میں ظاہر ہوتا ہے مثال کے طور پر میلانوما اور پھیپھڑوں کے کارسنوما خلیات۔ ایل 1 سی اے ایم کو اکثر نیورونل خلیوں سے پیدا ہونے والے ایکسٹرا سیلولر ویسیکلز (ای وی) کے مارکر کے طور پر بھی استعمال کیا جاتا ہے، حالانکہ خاص طور پر نیوران سے ماخوذ ای وی پر اس کی موجودگی قابل بحث ہے۔ انسانی L1CAM جین X کروموسوم کے ان علاقوں میں پایا جاتا ہے جو مختلف نیورومسکلر بیماریوں میں ملوث ہوتے ہیں، اور اس کے قریب جو ذہنی معذوری سے وابستہ ہوتے ہیں۔ L1CAM جین X کروموسوم کے لمبے بازو میں Xq28 پوزیشن میں واقع ہے۔ L1 خلیے کے چپکنے کا مالیکیول (L1CAM) ایک خلیے کی سطح کا گلائکوپروٹین ہے جو انسانوں میں پایا جاتا ہے (اور مثال کے طور پر چوہوں کے طور پر زندگی کی دیگر شکلیں) جس میں 1253 امینو ایسڈ پروٹین کی ترتیب ہوتی ہے۔ ایکسٹرا سیلولر حصہ چھ امیونوگلوبلین ڈومینز سے بنا ہے جس کے بعد پانچ فائبرونیکٹن ٹائپ III ڈومینز ہوتے ہیں جو ایک ٹرانس میمبرین ہیلکس کے ذریعے ایک چھوٹے سے انٹرا سیلولر ڈومین سے جڑے ہوتے ہیں۔ انسانی پروٹین چوہوں میں پائے جانے والے پروٹین سے بہت ملتا جلتا ہے (وہ امینو ایسڈ کی سطح پر 92 فیصد ایک جیسے ہوتے ہیں، اس سے سائنس دانوں کو اس کی ساخت کا مطالعہ کرنے میں مدد ملتی ہے۔ دیگر سی اے ایم پروٹین جیسے این جی-کیم (چکن میں پائے جانے والے) ہیں جن کی انسانوں سے کم مماثلت ہے (وہ امینو ایسڈ کی سطح پر 40 فیصد ایک جیسے ہیں)۔ انسان، چوہے، چکن اور ڈروسفیلا کے سلسلے کا موازنہ اور اس کا اچھا تحفظ، اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ ایل 1 امیونوگلوبلین ڈومین 2 اور فائبرونیکٹن ٹائپ III ڈومین 2 شاید فعال طور پر اہم ہیں۔ فنکشن ایل 1 اعصابی نظام کی نشوونما کے لیے ایک اہم پروٹین ہے جو خلیوں کے چپکنے اور حرکت پذیری دونوں کو متاثر کرتا ہے۔ سیل چپکنے والے ایل 1 میں سیل چپکنے والے مالیکیول کے طور پر ایک جامد فعل ہوتا ہے جو مختلف خلیوں کو جوڑتا ہے۔ یہ نیوران کے درمیان چپکنے اور نیورائٹس کی نشوونما اور ایسوسی ایشن میں شامل ہوتا ہے جسے نیورائٹ فاسیکیولیشن کہا جاتا ہے۔ خلیوں کی حرکت پذیری کو فروغ دینے والے افعال اعصابی نشوونما کے دوران اعصابی خلیوں کی حرکت کے ضابطے سے متعلق ہیں۔ ایل 1 نیوران کی نشوونما میں موجود ہوتا ہے اور نئے نیوران کو صحیح پوزیشنوں میں رہنمائی کرنے اور محوروں کو بڑھنے اور دوسرے نیوران کے ساتھ رابطہ قائم کرنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ ایل 1 سنپیٹک پلاسٹکٹی میں بھی شامل ہے، جو کہ سنپیپس کی مضبوط یا کمزور ہونے کی صلاحیت ہے، اور یہ صدمے کے بعد دوبارہ پیدا ہونے میں بھی کردار ادا کرتا ہے۔ کچھ مطالعات سے یہ ثابت ہوا ہے کہ L1 کا ٹیومر کی نشوونما، ٹیومر سیل کے حملے، میلانوما کے میٹاسٹیسس، بیضہ دانی اور بڑی آنت کے کینسر میں کردار ہے جس کی وجہ پروٹین L1 کا حد سے زیادہ اظہار ہے جو مہلک خلیوں کی سیل حرکت کو بہتر بناتا ہے۔ اس پروٹین کے ڈومین ہوموفیلک تعاملات کو فروغ دیتے ہیں، جہاں ایک خلیے پر چپکنے والے مالیکیول دوسرے خلیے پر ایک جیسے مالیکیولز کے ساتھ تعامل کرتے ہیں۔ اور ہیٹروفیلک تعاملات بھی، جہاں ایک خلیے پر ایک چپکنے والا مالیکیول ایک رسیپٹر کے طور پر کام کرتا ہے جو دوسرے خلیے پر ایک مختلف مالیکیول کے ساتھ جوڑتا ہے۔ یہ تعاملات سیل کے چپکنے اور سگنل ٹرانسڈکشن کے ضابطے کو فروغ دیتے ہیں۔ اس کے علاوہ، ایل 1 مائیلنشن کے عمل میں حصہ لیتا ہے، جو اعصابی نظام کے ذریعے مائیلن کے پھیلاؤ میں شامل ہوتے ہیں (خاص طور پر اعصابی محور ریشوں کی ترقی پسند مائیلنشن)، محور کے ساتھ شوان خلیوں کی لمبائی میں ثالثی کرکے۔ اعصابی نظام ایل 1 نیوران-نیوران چپکنے، نیورائٹ فاسیکیولیشن، نیورائٹس کی نشوونما، سیریبلر گرینیول سیل کی منتقلی، شوان خلیوں پر نیورائٹ کی نشوونما اور آنتوں کے کرپٹس کے ایپیٹیلیل خلیوں کے درمیان تعاملات میں شامل ہے۔ نتیجے کے طور پر، L1CAM جین میں تغیرات اعصابی نظام کی خرابی کا سبب بنتے ہیں۔ اس تغیر سے منسلک اہم عوارض کو مخفف کریش سے جانا جاتا ہے یا اسے ایل 1 سنڈروم بھی کہا جا سکتا ہے۔ اس میں ایچ ایس اے ایس، ایم اے ایس اے سنڈروم، کارپس کیلوسم کی ایجینیسیس اور اسپاسٹک پیرا پلیجیا جیسی خرابیاں شامل ہیں۔ نچلے اعضاء کی اسپاسٹیٹیٹی، ذہنی معذوری، ہائیڈروسیفلس اور انگوٹھوں کی لچک کی خرابی کچھ ایسی علامات ہیں جو زیادہ تر اس حالت میں مبتلا مرد افراد میں ظاہر ہوتی ہیں۔ اگرچہ ایل 1 سنڈروم کا باعث بننے والے پیتھولوجیکل میکانزم ابھی تک نامعلوم ہیں، لیکن ایل 1 سی اے ایم جین کے تقریبا 200 تغیرات کی نشاندہی کی گئی ہے اور پھر سنڈروم سے منسلک کیا گیا ہے۔ یہ تغیرات زیادہ تر L1 کے ایکسٹرا سیلولر خطے میں ساختی طور پر اہم کلیدی باقیات کو متاثر کرتے ہیں جس کی وجہ سے پروٹین بائنڈنگ کی خصوصیات میں تبدیلی آتی ہے، جو نیورونل فزیالوجیکل میکانزم جیسے سیل چپکنے یا دوسرے مالیکیولز کے ساتھ مخصوص تعامل کی خرابی سے متعلق ہے۔ ایل 1 سی اے ایم کے ساتھ انکیرن کا تعامل ایک پروٹین بائنڈنگ کی ایک مثال ہے جو کریش کے مریضوں میں ایک تغیر کی وجہ سے ناکام ہو جاتا ہے جس کی وجہ سے لیوسین اور ہسٹائڈین بالترتیب سیرائن اور ٹائروسین کی جگہ لے لیتے ہیں، ایس ایف آئی جی کیو وائی موٹف میں، جہاں انکیرن کو ایل 1 سی اے ایم فیملی سائٹوپلاسمک ٹرمینس میں باندھا جانا چاہیے۔ اینکیرن-ایل 1 سی اے ایم تعامل ترقی شنک کی شروعات میں شامل ہے، اس کے نتیجے میں، اس تعامل میں ناکامی نیورائٹس کو سنپیٹک ہدف تک نہ پہنچنے کا سبب بنتی ہے۔ مزید برآں، شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ جنین الکحل سپیکٹرم ڈس آرڈر اور ایل 1 پروٹین کے درمیان ایک ارتباط ہے کیونکہ ایتھنول ایل 1 ثالثی چپکنے اور نیورائٹ کی نشوونما کو روکتا ہے۔ ہرش اسپرنگ کی بیماری کو ایل 1 سی اے ایم کی خرابی سے بھی جوڑا گیا ہے۔ نقل اور ترکیب وہ جین جو L1CAM نقل کو منظم کرتا ہے کروموسوم X میں پایا جاتا ہے۔ ایل 1 سی اے ایم جین کی لمبائی 24,657 بی پی ہے، اور یہ 28 ایکسون پر مشتمل ہے۔ اس جین کی متبادل تقسیم متعدد نقل کی مختلف حالتوں کی طرف لے جاتی ہے (جین کے 7 مختلف نقل موجود ہیں)، بشمول کچھ جن میں ایک متبادل ایکسون ہوتا ہے جسے نیوران کے لیے مخصوص سمجھا جاتا ہے۔ ایل 1 ٹرانسکرپشن انسانی جنین کے دماغ اور نیورو بلاسٹوما اور ریٹینوبلاسٹوما سیل لائنوں میں ہونے کے لیے جانا جاتا ہے۔ ایل 1 کا اظہار رابڈومیوسرکوما سیل لائنوں آر ڈی اور اے-204 میں بھی ہوتا ہے۔ ایل 1 کی دو شکلیں انسانوں میں پائی جا سکتی ہیں، اس فرق کے ساتھ کہ ایک میں 12-بی پی سائٹوپلاسمک طبقہ ہے اور دوسرے میں اس کی کمی ہے۔ نقل میں L1CAM اظہار کا ضابطہ مکمل طور پر سمجھا نہیں گیا ہے۔ اینڈومیٹریئل کارسنوما سیل لائنوں میں دو سائٹس کی تصدیق کی گئی تھی اور ایسا لگتا ہے کہ سیل کی قسم کے لحاظ سے ایک مخصوص انداز میں استعمال کیا جاتا ہے۔ نقل کی دو ابتدائی سائٹیں ہیں، جو دو مختلف ایکسون میں واقع ہیں (غیر ترجمہ شدہ ایکسون 0 کے سامنے اور پہلے پروٹین کوڈنگ ایکسون 1 کے ساتھ)۔ SLUG (SNAI2)، ایک نقل کا عنصر، L1CAM کے اظہار کو بہتر بناتا ہے۔ ترتیبات اور مختلف آئسوفارم L1CAM میں تین مختلف آئسوفارم ہوتے ہیں، جو متبادل اسپلیسنگ کی وجہ سے ان کے امینو ایسڈ کی ترتیب میں مختلف ہوتے ہیں (ایک ایسا عمل جو mRNA کی ایک بنیادی نقل سے مختلف mRNA بالغ مالیکیول حاصل کرنے کی اجازت دیتا ہے)۔ L1CAM آئسوفارم 1 کو کینونکل سیکوینس کہا جاتا ہے۔ ان کے درمیان بنیادی فرق یہ ہے کہ وہ کہاں پائے جا سکتے ہیں، مثال کے طور پر، مکمل لمبائی والی آئسوفارم (آئسوفارم 1)، وہ ہے جو عام طور پر عصبی خلیوں میں پائی جاتی ہے، جبکہ مختصر یا غیر اعصابی آئسوفارم (آئسوفارم 2)، دیگر خلیوں کی اقسام میں غالب ہے۔ تعاملات ایل 1 (پروٹین) کو این یو ایم بی کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ آئی جی نما ڈومین تعاملات ایل 1 سی اے ایم ایک ہی پروٹین کے آئی جی نما ڈومینز کے اندر ہوموفیلک تعاملات کے قیام کے ذریعے ہارسشو ترتیب میں فولڈنگ کرنے کی صلاحیت رکھتا ہے (پہلا اور دوسرا آئی جی موفٹس چوتھے اور تیسرے موفٹس پر واپس فولڈنگ کرتے ہیں)۔ یہ تشکیل L1CAM کے لیے ضروری ہے کہ وہ دوسرے مالیکیولز کے ساتھ تعامل کر سکے اور اس کے بعد اس کے کچھ اہم ترین افعال انجام دے سکے۔ آئی جی جیسے ڈومین ملحقہ خلیوں میں واقع دیگر ایل 1 سی اے ایم پروٹین کے ساتھ بہت سے ہوموفیلک تعاملات میں ملوث ہوتے ہیں۔ ایل 1 سی اے ایم مالیکیولز آئی جی (1-4) جیسے ڈومینز کے ذریعے تعامل کرتے ہیں، جس سے سیل کو سیل کے ساتھ چپکنے کی اجازت ملتی ہے۔ وہ این سی اے ایم، ٹی اے جی-1، ایف 11 اور ریسیپٹر ٹائروسین کینیسز (خاص طور پر اعصابی نظام کی نشوونما کے دوران) کے ساتھ ہیٹرو فیلک تعاملات کی تشکیل میں بھی اہم ہیں۔ ایل 1 پروٹین کے چھ آئی جی موٹف میں ایک آرگ-گلی-ایس پی ترتیب ہوتی ہے جو متنوع سطح کے سیل انٹیگرن کے ساتھ پابند ہونے کی اجازت دیتی ہے۔ یہ تعامل ایک سگنلنگ جھرن کی طرف لے جاتا ہے جو فوکل چپکنے والے کنیس (ایف اے کے) کو چالو کرتا ہے جو پھر اپنی فعال حالت میں تبدیل ہو جاتے ہیں اور ایف اے کے/ایس آر سی کمپلیکس بناتے ہیں۔ مائٹوجن-ایکٹیویٹڈ پروٹین کینیسز کے ایک ایکٹیویٹر کے طور پر تازہ ترین افعال۔ انٹیگرن بائنڈنگ سے حاصل ہونے والا ایک اور فنکشن NF-κB کا ایکٹیویشن ہے جس کے نتیجے میں خلیات زیادہ متحرک اور ناگوار بنتے ہیں۔ فائبرونیکٹن ڈومین تعاملات ایل 1 پروٹین کے فائبرونیکٹن ڈومین بھی سیل سطح کے انٹیگرن کو پابند کرنے کے قابل ہیں۔ وہ فائبربلاسٹ گروتھ فیکٹر ریسیپٹر 1 کے ساتھ تعامل کرتے ہیں، جس سے پتہ چلتا ہے کہ یہ نیورونل تفریق کے ماڈیولٹنگ سے منسلک ہو سکتا ہے۔ سائٹوپلاسمک دم تعاملات ایل 1 پروٹین کی سائٹوپلاسمک دم کے سب سے اہم بائنڈنگ پارٹنر انکیرن ہیں۔ تعامل نام نہاد "اینک ریپیٹس" کے اندر واقع اعلی وابستگی والے بائنڈنگ سائٹس میں منعقد ہوتا ہے جسے جھلی بائنڈنگ ڈومینز بھی کہا جاتا ہے۔ یہ تعامل ایل 1 پروٹین کو خلیے کے سائٹوسکیلیٹن سے جوڑنے کی اجازت دیتا ہے۔ نیز، ایل 1 پروٹین سائٹوپلاسمک دم اڈاپٹر 2 (اے ڈی پی) کو باندھ سکتی ہے، جو کلاتھرین میڈیٹڈ اینڈوسیٹوسس کا ایک اہم جزو ہے۔ حقیقت یہ ہے کہ اس خطے میں کچھ فاسفوریلیشن سائٹس موجود ہیں جس سے پتہ چلتا ہے کہ L1 کنیز کے ذریعے ضابطے کے تابع ہو سکتا ہے۔ کینسر میٹاسٹیسس L1CAM پروٹین کے اظہار میں اثرات عام طور پر نیوران تک محدود ہوتے ہیں۔ تاہم، یہ دیکھا گیا ہے کہ ہر قسم کے کینسر کے خلیوں میں ایل 1 سی اے ایم کا حد سے زیادہ اظہار ہوتا ہے، جو ناقص تشخیص، ٹیومر کی ترقی اور میٹاسٹاسس سے وابستہ ہے۔ یہ اپ ریگولیشن لازمی طور پر ایل 1 ٹرانسکرپشن عوامل میں تغیرات سے وابستہ نہیں ہو سکتا ہے۔ یہ دیکھا گیا ہے کہ یہ پروٹین سوزش کے رد عمل میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے کیونکہ یہ ٹیومر کے آس پاس کے ٹشو میں ہوتا ہے۔ یہ وضاحت کر سکتا ہے کہ ٹیومر کے خلیوں میں یہ پروٹین اچانک زیادہ کیوں پیدا ہو جاتا ہے۔ L1CAM کے متنوع افعال ٹیومر کے خلیوں کو زیادہ جارحانہ اور مزاحم بناتے ہیں۔ ان کی نقل مکانی اور حرکت پذیری سے متعلق افعال سیل ایپیٹیلیل-میسینکائمل ٹرانزیشن (ای ایم ٹی) کے نتیجے میں ہو سکتے ہیں جس سے خلیات سیل کو سیل جامد جنکشن اور ایپیکو بیسال قطعیت میں کھو سکتے ہیں جس کی وجہ سے وہ ہجرت کرنے والے اور آزاد ہو جاتے ہیں۔ نیز، مختلف خلیوں کی اقسام کے اندر چپکنے والی تعاملات بنانے کی اس کی صلاحیت کے نتیجے میں ٹیومر کے خلیوں کے لیے فائدہ ہو سکتا ہے جب یہ آس پاس کے بافتوں یا کیپلیریوں پر حملہ کرنے کی بات آتی ہے۔ ایک بار جب ٹیومر کے خلیات ایل 1 اپ ریگولیشن کی وجہ سے لنگر سے آزاد اور نقل مکانی کرنے والے بن جاتے ہیں، تو وہ ٹشو کو وہاں چھوڑ دیتے ہیں جہاں ان کا تعلق ہوتا ہے اور کیپلیریوں کے ذریعے دوسرے اعضاء میں منتقل ہو جاتے ہیں۔ ٹیومر خلیوں کی ایک عام منزل دماغ ہے۔ لہذا دماغ میں آباد ہونے کے لیے، ٹیومر کے خلیوں کو خون کے دماغ کی رکاوٹ (بی بی بی) کو عبور کرنے میں کامیاب ہونا پڑتا ہے جہاں وہ ایسٹروسائٹس کے ذریعے خفیہ کردہ پلازمین کے سامنے آ جاتے ہیں۔ پلازمین ایل 1 سی اے ایم کو توڑتا ہے اور مہلک خلیے کی نقل مکانی کی طاقت کو روکتا ہے۔ تاہم، حالیہ مطالعات میں نوٹ کیا گیا ہے کہ یہ کینسر کے خلیات اینٹی پی اے سرپینز کو زیادہ پیدا کرتے ہیں، جو پلازمین کے معمول کے انفیکٹر ہیں، جس کی وجہ سے وہ بی بی بی کو عبور کر سکتے ہیں اور میٹاسٹیسس میں کامیاب ہو سکتے ہیں۔ ایل 1 سی اے ایم پر مشتمل ممکنہ علاج کیونکہ ایل 1 سی اے ایم کو میٹاسٹیسس میں ایک اہم عنصر سمجھا جاتا ہے، اس لیے یہ تجویز کیا گیا ہے کہ اس پروٹین کو روکنا کینسر کے خلیوں کی منتقلی اور ٹیومر کی ترقی کو روک سکتا ہے۔ کینسر کے چوہوں کے ماڈلز میں ایل 1 سی اے ایم کے خلاف ہدایت شدہ اینٹی باڈی تھراپی ٹیومر کی نشوونما کو روکتی ہے لیکن ای ایم ٹی کو بڑھاتی ہے۔ لیپوسوم سے جڑا ہوا چھوٹا مداخلت کرنے والا آر این اے بھی ایل 1 سی اے ایم کے اظہار کے لیے ایک موثر روک تھام ثابت ہوا ہے کیونکہ اس کا کام نقل کے بعد ایم آر این اے بیس جوڑوں کی ایک مخصوص رینج (اس معاملے میں، امینو ایسڈ کی ایل 1 سی اے ایم ترتیب کے لیے انکوڈنگ) کو خراب کرنا ہے، تاکہ پروٹین کو مصنوعی نہیں کیا جا سکے۔ اس کے باوجود، انسانی کینسر میں ہدف کے طور پر L1CAM پر مشتمل یہ ممکنہ علاج اب بھی پری کلینیکل تحقیق میں ہیں۔ مزید حوالہ جات بیرونی روابط جین ریویوز/این سی بی آئی/این آئی ایچ/یو ڈبلیو انٹری آن ایل 1 سنڈروم اٹلس آف جینٹکس اینڈ سائٹوجینیٹکس ان اونکولوجی اینڈ ہیماتولوجی: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/L1CAMID44110chXq28.html کلسٹرز آف ڈفریٚنسیشن ٹرانس میمبرین پروٹینز سیل اڈیژن پروٹینز