Fig4
پولی فاسفائنوسیٹائڈ فاسفیٹیس جسے فاسفیٹائڈیلینوسٹول 3,5-بیس فاسفیٹ 5-فاسفیٹیس یا ایس اے سی ڈومین پر مشتمل پروٹین 3 (ایس اے سی 3) بھی کہا جاتا ہے، ایک انزائم ہے جسے انسانوں میں ایف آئی جی 4 جین کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے۔ شکل 4 عنصر سے متاثر جین کا مخفف ہے۔ فنکشن ایس اے سی 3 پروٹین کا تعلق انسانی فاسفائنوسیٹائڈ فاسفیٹیس کے ایک خاندان سے ہے جس میں ایس اے سی 1-ہومولوجی ڈومین ہوتا ہے۔ Sac1 فاسفیٹیس ڈومین تقریبا 400 امینو ایسڈ پر مشتمل ہے اور سات محفوظ شدہ نقشوں پر مشتمل ہے۔ یہ دوسرے لپڈ اور پروٹین ٹائروسین فاسفیٹیس میں بھی پائے جانے والے دستخطی سی ایکس 5 آر (ٹی/ایس) اتپریرک ترتیب کو محفوظ رکھتا ہے۔ بانی پروٹین، جو ارتقاء کے لحاظ سے محفوظ ڈومین پر مشتمل ہے، خمیر ACtin اتپریورتن کے دبانے والوں کے لیے اسکرین میں الگ تھلگ کیا گیا پہلا جین پروڈکٹ رہا ہے اور اس لیے اسے Sac1 کا نام دیا گیا ہے۔ ایک SAC1 ڈومین پر مشتمل 5 انسانی جین ہیں۔ ان میں سے تین جین (جین کی علامتیں SACM1L، INPP5F اور FIG4)، ایک واحد SAC1 ڈومین کی بندرگاہ ہیں۔ دوسرے دو جینوں، سناپٹوجینن 1 اور 2 میں، Sac1 ڈومین ایک اور فاسفائنوسیٹائڈ فاسفیٹیس ڈومین کے ساتھ مل کر رہتا ہے، دونوں ڈومینز فاسفیٹ ہائیڈرولیسس کی حمایت کرتے ہیں۔ انسانوں میں، ایف آئی جی 4 جین کروموسوم 6 پر مقامی ہوتا ہے اور 907 امینو ایسڈ کے ایس اے سی 3 پروٹین کو انکوڈ کرتا ہے۔ ایس اے سی 3 کو ایک وسیع پیمانے پر 97-کے ڈی اے پروٹین کے طور پر نمایاں کیا گیا ہے جو وٹرو جانچ میں، 5 '-فاسفوریلیٹڈ فاسفائنوسیٹائڈز کی حد تک فاسفیٹیز کی سرگرمی کو ظاہر کرتا ہے۔ Sac3 ArPIKfyve (جین کی علامت، VAC14) کے ساتھ ایک ہیٹرو-اولیگومر بناتا ہے اور یہ بائنری کمپلیکس ایک ٹرنیری PAS کمپلیکس (PIKfyve-ArPIKfyve-Sac3 کے پہلے حروف سے) میں فاسفائنوسیٹائڈ کنیز PIKFYVE کے ساتھ وابستہ ہوتا ہے، جو مناسب اینڈوسومل جھلی کی حرکیات کو برقرار رکھنے کے لیے ضروری ہے۔ مخالف افعال کے ساتھ دو انزائموں کی یہ منفرد جسمانی ایسوسی ایشن فاسفائنوسیٹائڈ کینیز پی آئی کے فائییو کو چالو کرنے اور پی آئی کے فائییو-کیٹالائزڈ پی ٹی ڈی انس (3,5) پی 2 اور پی ٹی ڈی انس 5 پی کی پیداوار میں اضافے کا باعث بنتی ہے۔ ایس اے سی 3 ٹرپل کمپلیکس میں فاسفیٹیس کے طور پر فعال ہے اور پی ٹی ڈی آئی این ایس (3,5) پی 2 کو پی ٹی ڈی آئی این ایس 3 پی میں تبدیل کرنے کا ذمہ دار ہے۔ پی اے ایس کمپلیکس فنکشن زندگی کے لیے اہم ہے، کیونکہ پی آئی کے فائییو، آر پی آئی کے فائییو یا ایس اے سی 3 پروٹین کو انکوڈنگ کرنے والے 3 جینوں میں سے ہر ایک کا ناک آؤٹ چوہوں میں ابتدائی جنین، پیرینیٹل، یا ابتدائی نابالغ مہلک کا سبب بنتا ہے۔ پروٹیسوم میں تیزی سے انحطاط کی وجہ سے آکٹوپک طور پر ظاہر کردہ Sac3 پروٹین کی نصف زندگی صرف 18 منٹ کی ہوتی ہے۔ آرپیکفائیو کا مشترکہ اظہار نمایاں طور پر ایس اے سی 3 کی نصف زندگی کو طول دیتا ہے، جبکہ ایس آئی آر این اے کی ثالثی سے آرپیکفائیو ناک ڈاؤن ایس اے سی 3 کی سطح کو بہت کم کر دیتا ہے۔ اس طرح، ایس اے سی 3 سیلولر کی سطحیں آرپیکفائیو کے ساتھ ایس اے سی 3 جسمانی تعامل پر تنقیدی طور پر منحصر ہیں۔ Sac3 کا C-ٹرمینل حصہ اس تعامل کے لیے ضروری ہے۔ 3 ٹی 3 ایل 1 اڈیپوسائٹس کا انسولین علاج ایس اے سی 3 فاسفیٹیز سرگرمی کو روکتا ہے جیسا کہ وٹرو میں ماپا جاتا ہے۔ ~60% کے ذریعہ اینڈوجینس SAC3 کا چھوٹا مداخلت کرنے والا RNA-ثالثی ناک ڈاؤن، جس کے نتیجے میں 3T3L1 ایڈیپوسائٹس میں PtdIns (3,5) P2 کی معمولی لیکن نمایاں بلندی ہوتی ہے، انسولین کے جواب میں GLUT4 ٹرانسلوکیشن اور گلوکوز کے اضافے میں اضافہ ہوتا ہے۔ اس کے برعکس، ایس اے سی 3 کا آکٹاپک اظہار، لیکن فاسفیٹیز کی کمی والے پوائنٹ میوٹینٹ کا نہیں، انسولین کے جواب میں جی ایل یو ٹی 4 پلازما جھلی کی کثرت کو کم کرتا ہے۔ اس طرح، ایس اے سی 3 ایک انسولین حساس لپڈ فاسفیٹیس ہے جس کا ڈاؤن ریگولیشن انسولین کے ردعمل کو بہتر بناتا ہے۔ طبی اہمیت ایف آئی جی 4 جین میں تغیرات ایک نایاب آٹوسومل ریسیسیو چارکوٹ میری ٹوتھ پردیی نیوروپتی ٹائپ 4 جے (سی ایم ٹی 4 جے) کا سبب بنتی ہیں۔ زیادہ تر سی ایم ٹی 4 جے مریض (رپورٹ شدہ 16 میں سے 15) مرکب ہیٹروزائگوٹس ہیں، یعنی، ایک ایف آئی جی 4 ایلیل کالعدم ہے جبکہ دوسرا 41 ویں پوزیشن پر آئسولیسین کے متبادل کے لیے تھریونین کے ساتھ میوٹینٹ پروٹین کو انکوڈ کرتا ہے۔ Sac3I41T پوائنٹ میوٹیشن Sac3 نصف زندگی پر ArPIKfyve کی حفاظتی کارروائی کو منسوخ کرتا ہے۔ اس کے نتیجے میں میوٹینٹ Sac3 پروٹیسوم میں تیزی سے خراب ہو جاتا ہے۔ نتیجتا، مریض فائبر بلاسٹ میں Sac3I41T پروٹین کی سطح بہت کم سے ناقابل شناخت تک ہوتی ہے۔ طبی لحاظ سے، سی ایم ٹی 4 جے علامات کا آغاز اور شدت نمایاں طور پر مختلف ہوتی ہے، جو بیماری کے انفرادی کورس میں جینیاتی پس منظر کا ایک اہم کردار تجویز کرتی ہے۔ دو بہن بھائیوں میں، شدید پردیی موٹر کی کمی اور معتدل حسی علامات کے ساتھ، اس بیماری کا مرکزی اعصابی نظام پر نسبتا کم اثر پڑا۔ امریکہ میں اب تک رپورٹ کیے گئے سب سے بڑے سی ایم ٹی 4 جے کوہورٹ سے حاصل ہونے والے فائبربلاسٹ میں فاسفائنوسیٹائڈ پروفائلنگ سے پی ٹی ڈی آئی این (3,5) پی 2 اور پی ٹی ڈی آئی این 5 پی دونوں کی مستحکم حالت کی سطح میں کمی کا پتہ چلتا ہے۔ تبدیلیوں کی یہ غیر متوقع سمت Sac3 پروٹین کی کمی اور PAS کمپلیکس اسمبلی کی ناکامی کی حالت میں PIKFYVE کینیز کی خراب سرگرمی کا نتیجہ ہے۔ پی ٹی ڈی آئی این ایس (3,5) پی 2 اور پی ٹی ڈی آئی این ایس 5 پی کی سطحوں میں کمی کا مبینہ طور پر صنف یا بیماری کے آغاز سے کوئی تعلق نہیں ہے، جس سے یہ پتہ چلتا ہے کہ دونوں لپڈ کی سطحوں میں روگیاتی کمی بیماری کی علامات سے پہلے ہو سکتی ہے۔ ایف آئی جی 4 تغیرات امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (اے ایل ایس) کے مریضوں کے ساتھ ساتھ فینوٹائپز کے دیگر سپیکٹرم جیسے یونس-ویرون سنڈروم، دوروں اور نفسیاتی کوموربیڈٹیز کے ساتھ کورٹیکل خرابی، اور دماغی ہائپومیلینیشن میں بھی (ثابت شدہ وجہ کے بغیر) پائے جاتے ہیں۔ ماؤس ماڈل خود بخود ایف آئی جی 4 ناک آؤٹ چھوٹے سائز کے اتپریورتن چوہوں کی طرف لے جاتا ہے، الگ تھلگ فائبر بلاسٹ میں منتخب طور پر پی ٹی ڈی انس (3,5) پی 2 کی سطح کو کم کرتا ہے، پتلا روغن، مرکزی اور پردیی نیوروڈی جنریشن، ہائیڈروسیفلس، غیر معمولی تھرتھر اور چال، اور بالآخر نابالغوں کی مہلکیت، اس لیے اس کا نام پیلا تھرمر ماؤس (پی ایل ٹی) ہے۔ نیورونل آٹوفیجی کو ناک آؤٹ کے ایک اہم نتیجے کے طور پر تجویز کیا گیا ہے، تاہم، اس کی بنیادی مطابقت متنازعہ ہے۔ پی ایل ٹی چوہے ایک طرف موٹر اور مرکزی نیوران میں الگ الگ مورفولوجیکل نقائص دکھاتے ہیں، اور دوسری طرف حسی نیوران۔ ٹرانسجینک چوہے جن میں ایک بے ساختہ نیل ایلیل ہوتا ہے اور دوسرا ماؤس Sac3I41T اتپریورتن (یعنی انسانی CMT4J کے جینوٹائپک مساوی) کی کئی کاپیاں انکوڈنگ کرتا ہے، پی ایل ٹی چوہوں میں مشاہدہ کیے جانے والے مہلک، نیوروڈیجینریشن، اور برین اپوپٹوسس سے خوراک کے لحاظ سے بچائے جاتے ہیں۔ تاہم، پی ایل ٹی چوہوں میں نظر آنے والے ہائیڈروسیفلس اور ڈائلیوٹڈ روغن کو درست نہیں کیا جاتا ہے۔ ارتقاءیاتی حیاتیات انسانی Sac3 کے آرتھولوگس کو انکوڈنگ کرنے والے جین تمام یوکرائٹس میں پائے جاتے ہیں۔ سب سے زیادہ مطالعہ شدہ ایس سیریوسیا جین ہے، جو خمیر پیرومون (عنصر)-متاثر جینز کی اسکرین میں دریافت ہوا ہے، اس لیے اس کا نام فگر ہے، جس میں نمبر 4 تنہائی کی غیر معمولی عکاسی کرتا ہے۔ خمیر Fig4p ایک مخصوص PtdIns (3,5) P2 5 '-فاسفیٹیس ہے، جو جسمانی طور پر Vac14p (انسانی ArPIKfyve کا آرتھولوگ)، اور PtdIns (3,5) P2 پیدا کرنے والے انزائم Fab1p (PIKfyve کا آرتھولوگ) کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ خمیر Fab1p-Vac14p-Fig4p کمپلیکس میں Vac7p اور ممکنہ طور پر Atg18p بھی شامل ہیں۔ ابھرتے ہوئے خمیر میں Fig4p کو ہٹانے سے Vac14p یا Fab1p کو ہٹانے کے مقابلے میں نمو، بیسال PtdIns (3,5) P2 کی سطح اور ویکیوولر سائز پر نسبتا کم اثر پڑتا ہے۔ مختصر طور پر، ارتقاء میں Sac3/Fig4 نے Sac1 ڈومین، فاسفائنوسیٹائڈ فاسفیٹیس سرگرمی، اور خمیر سے پروٹین کے تعاملات کو برقرار رکھا۔ چوہوں میں، ابتدائی پوسٹ نیٹل نشوونما میں پروٹین ضروری ہے۔ انسانوں میں، اس کا I41T پوائنٹ میوٹیشن ایک نیل ایلیل کے ساتھ مل کر نیوروڈیجینریٹو ڈس آرڈر کا سبب بنتا ہے۔ مزید پڑھنے والے حوالہ جات بیرونی لنکس جین ریویوز/این سی بی آئی/این آئی ایچ/یو ڈبلیو چارکوٹ-میری-ٹوتھ نیوروپتی ٹائپ 4 پروٹین پر اندراج