Thalidomide
تھیلیڈومائڈ، جو دوسروں کے درمیان کانٹرگن اور تھیلومائڈ کے برانڈ ناموں کے تحت فروخت ہوتا ہے، ایک زبانی دوا ہے جو متعدد کینسر کے علاج کے لیے استعمال ہوتی ہے (مثال کے طور پر۔ ایک سے زیادہ مائیلوما)، گرافٹ بمقابلہ میزبان بیماری، اور جلد کی بہت سی خرابیاں (جیسے۔ جذام کی پیچیدگیاں جیسے جلد کے زخم)۔ اگرچہ تھیلیڈومائڈ کا استعمال ایچ آئی وی سے وابستہ متعدد حالات میں کیا گیا ہے، لیکن اس طرح کا استعمال وائرس کی بڑھتی ہوئی سطح سے وابستہ ہے۔ عام ضمنی اثرات میں نیند آنا، دانے اور چکر آنا شامل ہیں۔ شدید ضمنی اثرات میں ٹیومر لائسس سنڈروم، خون کے جمنے، اور پردیی نیوروپتی شامل ہیں۔ تھیلیڈومائڈ ایک معروف انسانی ٹیراٹوجن ہے اور اگر حمل کے دوران دیا جائے تو اس میں شدید، جان لیوا پیدائشی نقائص کا انتہائی زیادہ خطرہ ہوتا ہے۔ انسانی جنین کی بڑی اسامانیتاوں میں کنکال کی خرابیاں (مثال کے طور پر، امیلیا [ٹانگوں اور/یا بازوؤں کی عدم موجودگی]، ہڈیوں کی عدم موجودگی، اور فوکومیلیا (اعضاء کی خرابی) شامل ہیں۔ تھالیڈومائڈ کی ایک خوراک، خوراک سے قطع نظر، ٹیراٹوجینک اثرات پیدا کرنے کے لیے کافی ہے۔ تھیلیڈومائڈ کو پہلی بار 1957 میں مغربی جرمنی میں فروخت کیا گیا تھا، جہاں یہ کاؤنٹر پر دستیاب تھا۔ جب پہلی بار جاری کیا گیا تو تھیلیڈومائڈ کو اضطراب، نیند میں دشواری، "تناؤ" اور صبح کی بیماری کے لیے فروغ دیا گیا۔ اگرچہ ابتدائی طور پر اسے حمل میں محفوظ سمجھا جاتا تھا، لیکن پیدائشی نقائص کے بارے میں خدشات پیدا ہوئے، جس کے نتیجے میں اسے 1961 میں یورپ کے بازار سے ہٹا دیا گیا۔ حمل کے دوران تھیلیڈومائڈ کے استعمال سے متاثر ہونے والے بچوں کی کل تعداد کا تخمینہ 10,000 لگایا گیا ہے، جن میں سے تقریبا 40 فیصد پیدائش کے وقت مر گئے۔ جو لوگ بچ گئے انہیں اعضاء، آنکھ، پیشاب کی نالی اور دل کے مسائل تھے۔ امریکی مارکیٹ میں اس کے ابتدائی داخلے کو ایف ڈی اے کے ایک جائزہ لینے والے فرانسس کیلسی نے روکا تھا۔ تھیلیڈومائڈ کی وجہ سے پیدا ہونے والے پیدائشی نقائص بہت سے ممالک میں زیادہ سے زیادہ منشیات کے ضابطے اور نگرانی کی ترقی کا باعث بنے۔ اسے 1998 میں ریاستہائے متحدہ میں کینسر کے علاج کے طور پر استعمال کرنے کی منظوری دی گئی تھی۔ یہ عالمی ادارہ صحت کی ضروری ادویات کی فہرست میں شامل ہے۔ یہ عام دوا کے طور پر دستیاب ہے۔ طبی استعمال تھیلیڈومائڈ کو ڈیکسامیٹھاسن کے ساتھ مل کر ایک سے زیادہ مائیلوما کے لیے پہلی لائن کے علاج کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے یا میلفلان اور پریڈنسون کے ساتھ اریتھیما نوڈوسم جذام کی شدید اقساط کے علاج کے ساتھ ساتھ دیکھ بھال کے علاج کے لیے بھی استعمال کیا جاتا ہے۔ تپ دق (ٹی بی) کا سبب بننے والے جراثیم کا تعلق جذام سے ہے۔ تھیلیڈومائڈ کچھ ایسے معاملات میں مددگار ثابت ہو سکتا ہے جہاں معیاری ٹی بی کی دوائیں اور کورٹیکوسٹیرائڈز دماغ میں شدید سوزش کو حل کرنے کے لیے کافی نہیں ہیں۔ یہ بچوں میں گرافٹ بمقابلہ میزبان بیماری اور افتھوس اسٹومائٹس کے انتظام کے لیے دوسری لائن کے علاج کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے اور بچوں میں دیگر حالات کے لیے تجویز کیا گیا ہے، بشمول ایکٹینیک پروریگو اور ایپیڈرمولائسس بلوسا ؛ ان استعمال کے ثبوت کمزور ہیں۔ کلینیکل ٹرائلز میں مشاہدہ کردہ افادیت اور ضمنی اثرات کی کمی کی وجہ سے بالغوں میں گرافٹ بمقابلہ میزبان بیماری میں صرف تیسری لائن کے علاج کے طور پر اس کی سفارش کی جاتی ہے۔ تضادات تھالیڈومائڈ کا استعمال ان لوگوں کے ذریعہ نہیں کیا جانا چاہئے جو بچے کو حاملہ کرنے کی کوشش کر رہے ہیں، وہ لوگ جو حمل کو روکنے کے لیے رسک مینجمنٹ پروگرام پر عمل نہیں کر سکتے ہیں یا نہیں کریں گے، یا وہ افراد جو دودھ پلا رہے ہیں یا حاملہ ہیں۔ تجویز کردہ ڈاکٹر کو یہ یقینی بنانا ضروری ہے کہ مانع حمل کا استعمال کیا جا رہا ہے، اور حمل کے باقاعدہ ٹیسٹ کیے جاتے ہیں۔ جن لوگوں کو تھیلیڈومائڈ سے الرجی ہے انہیں اسے نہیں لینا چاہیے، اور اسے ایچ آئی وی یا ہیپاٹائٹس بی جیسے دائمی انفیکشن والے لوگوں میں احتیاط کے ساتھ استعمال کیا جانا چاہیے۔ منفی اثرات تھیلیڈومائڈ پیدائشی نقائص کا سبب بنتا ہے۔ یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) اور دیگر ریگولیٹری ایجنسیوں نے منشیات کی مارکیٹنگ کی منظوری صرف ایک قابل سماعت خطرے کی تشخیص اور تخفیف کی حکمت عملی کے ساتھ دی ہے جو اس بات کو یقینی بناتی ہے کہ منشیات استعمال کرنے والے لوگ خطرات سے آگاہ ہیں اور حمل سے بچتے ہیں۔ یہ مرد اور عورت دونوں پر لاگو ہوتا ہے، کیونکہ منشیات منی میں منتقل ہو سکتی ہے۔ اس بات کا زیادہ خطرہ ہے کہ تھیلیڈومائڈ زیادہ خون کے جمنے کا سبب بن سکتا ہے۔ اس بات کا بھی زیادہ خطرہ ہے کہ تھیلیڈومائڈ خون کے کئی قسم کے نئے خلیوں کی پیداوار میں مداخلت کر سکتا ہے، جس سے نیوٹروپینیا، لیوکوپینیا، اور لیمفوپینیا کے ذریعے انفیکشن کا خطرہ پیدا ہوتا ہے، اور اس بات کا خطرہ ہے کہ تھرومبوسیٹوپینیا کے ذریعے خون کا جمنہ نہیں بنے گا۔ سرخ خون کے خلیوں کی کمی سے خون کی کمی کا خطرہ بھی ہوتا ہے۔ یہ دوا اعصاب کو بھی نقصان پہنچا سکتی ہے، جس کی وجہ سے ممکنہ طور پر ناقابل واپسی پردیی نیوروپتی ہو سکتی ہے۔ تھیلیڈومائڈ کے کئی منفی قلبی اثرات ہوتے ہیں، جن میں دل کے دورے کا خطرہ، پلمونری ہائیپرٹینشن، اور دل کی تال میں تبدیلیاں، جیسے سنکوپ، بریڈی کارڈیا، اور ایٹریوونٹریکولر بلاک شامل ہیں۔ تھیلیڈومائڈ جگر کو نقصان پہنچا سکتا ہے اور جلد کے شدید رد عمل کا سبب بن سکتا ہے جیسے سٹیونز-جانسن سنڈروم۔ اس سے لوگوں کو نیند آ جاتی ہے، جس سے گاڑی چلاتے وقت اور دوسری مشینری چلاتے وقت خطرہ پیدا ہوتا ہے۔ جیسا کہ یہ کینسر کے خلیوں کو مارتا ہے، یہ ٹیومر لائسس سنڈروم کا سبب بن سکتا ہے۔ تھیلیڈومائڈ ماہواری کو روک سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، بہت عام (10 فیصد سے زیادہ لوگوں میں رپورٹ کیے گئے) منفی اثرات میں لرزش، چکر آنا، جھنجھناہٹ، بے حسی، قبض، اور پردیی ایڈیما شامل ہیں۔ عام منفی اثرات (لوگوں کے 1-10% کے ذریعہ رپورٹ کردہ) میں الجھن، افسردہ موڈ، کم ہم آہنگی، دل کی ناکامی، سانس لینے میں دشواری، پھیپھڑوں کی بیماری، پھیپھڑوں کی سوزش، الٹی، خشک منہ، دھبے، خشک جلد، بخار، کمزوری، اور بیماری کا احساس شامل ہیں۔ پی-گلائکوپروٹین اور سائٹوکروم پی 450 خاندان پر اس کے غیر جانبدار اثرات کی وجہ سے تھیلیڈومائڈ اور دیگر ادویات کے درمیان کوئی متوقع فارماکوکینٹک تعاملات نہیں ہیں۔ یہ اپنے سیڈیٹیو ایکشن اور بریڈی کارڈک ایجنٹوں، جیسے بیٹا بلاکرز کی وجہ سے، اس کے بریڈی کارڈیا پیدا کرنے والے اثرات کی وجہ سے سیڈیٹیوز کے ساتھ تعامل کر سکتا ہے۔ پردیی نیوروپتی کا خطرہ دوسرے ایجنٹوں کے ساتھ تھیلیڈومائڈ کے ہم آہنگ علاج سے بڑھ سکتا ہے جو پردیی نیوروپتی کا سبب بنتا ہے۔ تھالیڈومائڈ کے ساتھ وینوس تھرومبو ایمبولزم کا خطرہ اس وقت بڑھتا نظر آتا ہے جب مریضوں کا علاج زبانی مانع حمل یا دیگر سائٹوٹوکسک ایجنٹوں (بشمول ڈاکسوروبیسن اور میلفلان) کے ساتھ بیک وقت کیا جاتا ہے۔ تھیلیڈومائڈ مختلف مانع حمل ادویات میں مداخلت کر سکتا ہے، اور اس لیے یہ مشورہ دیا جاتا ہے کہ تولیدی عمر کی خواتین مانع حمل کے کم از کم دو مختلف ذرائع استعمال کریں تاکہ یہ یقینی بنایا جا سکے کہ تھیلیڈومائڈ لیتے وقت کوئی بچہ پیدا نہ ہو۔ 2013 تک، 14.4 گرام تک کی خوراکوں کے ساتھ زیادہ مقدار کے اٹھارہ کیس رپورٹ ہوئے تھے، ان میں سے کوئی بھی مہلک نہیں تھا۔ زیادہ مقدار کے لیے کوئی مخصوص تدارک موجود نہیں ہے اور علاج خالصتا معاون ہے۔ تھالیڈومائڈ کے لیے عمل کا عین مطابق طریقہ کار معلوم نہیں ہے، حالانکہ تھالیڈومائڈ کے ٹیراٹوجینک عمل کی شناخت کرنے کی کوششوں سے 2,000 سے زیادہ تحقیقی مقالے تیار ہوئے اور 2000 تک 15 یا 16 قابل فہم طریقہ کار کی تجویز پیش کی گئی۔ اہم نظریات انجیوجینسیس کے عمل کی روک تھام، اس کی سیریبلون کی روک تھام، ایک یوبیکیوٹین لیگیز، اور رد عمل والی آکسیجن پرجاتیوں کو پیدا کرنے کی صلاحیت تھی جو بدلے میں خلیوں کو مار دیتی ہے۔ 2018 میں، نتائج پہلی بار شائع کیے گئے تھے جس میں تجویز کیا گیا تھا کہ تھیلیڈومائڈ کے ٹیراٹوجینک اثرات ٹرانسکرپشن فیکٹر، SALL4 کے انحطاط کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہیں، جو ابھی تک غیر تصدیق شدہ دریافت ہے۔ تھیلیڈومائڈ بھی اینڈروجن رسیپٹر کے مخالف کے طور پر کام کرتا ہے اور اس لیے کچھ صلاحیت کا غیر سٹیرایڈیل اینٹی اینڈروجن ہے۔ اس کے مطابق، یہ مردوں میں ضمنی اثرات کے طور پر گینیکوماسٹیا اور جنسی بیماری پیدا کر سکتا ہے۔ چیرالیٹی اور حیاتیاتی سرگرمی تھیلیڈومائڈ کو دو اینانٹیومرز کے ریسیمک مرکب کے طور پر فراہم کیا جاتا ہے ؛ جب کہ ایسی اطلاعات ہیں کہ صرف ایک اینانٹیومر پیدائشی نقائص کا سبب بن سکتا ہے، جسم ہر ایک اینانٹیومر کو دوسرے میں ان میکانزم کے ذریعے تبدیل کرتا ہے جو اچھی طرح سے سمجھ میں نہیں آتے ہیں۔ (R)-اینانٹیومر کا مطلوبہ سیڈیٹیو اثر ہوتا ہے جبکہ (S)-اینانٹیومر جنین زہریلا اور ٹیراٹوجینک اثر رکھتا ہے۔ صرف آر-تھیلیڈومائڈ نکالنے کی کوشش پیدائشی نقائص کے خطرے کو دور نہیں کرتی، کیونکہ یہ ظاہر کیا گیا تھا کہ "محفوظ" آر-تھیلیڈومائڈ "ٹیراٹوجینک" ایس-تھیلیڈومائڈ میں ویو چیرل الٹ سے گزرتا ہے۔ حیاتیاتی حالات کے تحت، اینانٹیومرز آپس میں بدل جاتے ہیں (دو طرفہ چیرل الٹ-(R)-سے (S)-اور اس کے برعکس)۔ کیمسٹری تھیلیڈومائڈ ریسمک ہے ؛ جبکہ ایس-تھیلیڈومائڈ مالیکیول کی بائیو ایکٹیو شکل ہے، انفرادی اینانٹیومرز چیرل سینٹر میں تیزابیت ہائیڈروجن کی وجہ سے ایک دوسرے سے ریسائز ہو سکتے ہیں، جو کہ گلوٹاریمائڈ رنگ کا کاربن ہے جو تھیلیمائڈ کے متبادل سے جڑا ہوا ہے۔ ریسمائزیشن کا عمل ویو میں ہو سکتا ہے۔ انو میں کوئی دوسری تبدیلی کے بغیر ایک اینانٹیومر کو اس کے آئینے کی تصویر کے ورژن میں تبدیل کرنے کے عمل کو چیرل انورژن کہا جاتا ہے۔ سیلجین کارپوریشن نے اصل میں ایل-گلوٹامک ایسڈ ٹریٹمنٹ سے شروع ہونے والی تین مراحل کی ترتیب کا استعمال کرتے ہوئے تھیلیڈومائڈ کی ترکیب کی، لیکن اس کے بعد ایل-گلوٹامائن کے استعمال سے اس میں بہتری آئی ہے۔ جیسا کہ نیچے دی گئی تصویر میں دکھایا گیا ہے، این-کاربیتھاکسیفتھالیمائڈ (1) ایل-گلوٹامین کے ساتھ تعامل کر کے این-فتھالائل-ایل-گلوٹامین (2) حاصل کر سکتا ہے۔ این-فیتھلائل-ایل-گلوٹامین کا سائیکلائزیشن کاربونیلڈیمیڈازول کا استعمال کرتے ہوئے ہوتا ہے، جو پھر تھیلیڈومائڈ (3) پیدا کرتا ہے۔ سیلجین کارپوریشن کے اصل طریقہ کار کے نتیجے میں ایس-تھیلیڈومائڈ کی 31 فیصد پیداوار ہوئی، جبکہ دو مراحل کی ترکیب سے 99 فیصد خالص 85-93% پروڈکٹ حاصل ہوتی ہے۔ تاریخ 1952 میں، کیمیائی صنعت باسل کے ذریعہ تھیلیڈومائڈ کی ترکیب کی گئی تھی، لیکن "جانوروں پر اس کا کوئی اثر نہیں پایا گیا" اور اسی بنیاد پر اسے خارج کر دیا گیا۔ 1957 میں اسے جرمنی میں کیمی گرونینتھال نے حاصل کیا تھا۔ جرمن کمپنی کو دوسری جنگ عظیم کے خاتمے کے بعد صابن بنانے والے کے طور پر قائم کیا گیا تھا، تاکہ اینٹی بائیوٹکس کی فوری مارکیٹ کی ضرورت کو پورا کیا جا سکے۔ ہینرک مکٹر کو جرمن فوج کی اینٹی وائرل تحقیق کے ساتھ کام کرنے کے تجربے کی بنیاد پر دریافت کے پروگرام کی سربراہی کے لیے مقرر کیا گیا تھا۔ کام کے لیے ریجینٹس کی تیاری کے دوران، میوکٹر کے معاون ولہیم کنز نے ایک ضمنی پروڈکٹ کو الگ کیا جسے فارماکولوجسٹ ہربرٹ کیلر نے گلوٹیتھمائڈ کے ینالاگ کے طور پر تسلیم کیا، جو ایک سیڈیٹیو ہے۔ ادویاتی کیمسٹری کا کام لیڈ کمپاؤنڈ کو ایک مناسب دوا میں بہتر بنانے کی طرف موڑ گیا: نتیجہ تھیلیڈومائڈ تھا۔ کئی جانوروں میں زہریلا ہونے کی جانچ کی گئی، اور اس دوا کو 1956 میں ایک سیڈیٹیو کے طور پر متعارف کرایا گیا تھا، لیکن حاملہ خواتین پر اس کا کبھی تجربہ نہیں کیا گیا۔ کیمی گرونینتھال کے محققین نے پایا کہ تھیلیڈومائڈ ایک خاص طور پر موثر اینٹیمیٹک تھا جس کا صبح کی بیماری پر روک تھام کا اثر تھا۔ یکم اکتوبر 1957 کو، کمپنی نے تھیلیڈومائڈ لانچ کیا اور اسے تجارتی نام کانٹرگن کے تحت مارکیٹنگ شروع کی۔ اسے بے خوابی، کھانسی، زکام اور سر درد کے لیے "حیرت انگیز دوا" قرار دیا گیا تھا۔ اس عرصے کے دوران، حمل کے دوران ادویات کے استعمال پر سختی سے قابو نہیں رکھا گیا تھا، اور جنین کو ممکنہ نقصان پہنچانے کے لیے ادویات کی اچھی طرح سے جانچ نہیں کی گئی تھی۔ ہزاروں حاملہ افراد نے اپنی علامات کو دور کرنے کے لیے یہ دوا لی۔ دوا کی نشوونما کے وقت، سائنس دانوں کو یقین نہیں تھا کہ حاملہ شخص کی طرف سے لی گئی کوئی بھی دوا نال کی رکاوٹ کو عبور کر سکتی ہے اور ترقی پذیر جنین کو نقصان پہنچا سکتی ہے۔ جلد ہی تھیلیڈومائڈ کا استعمال کرتے ہوئے ماؤں سے پیدا ہونے والے بچوں میں اسامانیتاوں کی اطلاعات سامنے آئیں۔ 1959 کے آخر میں، یہ دیکھا گیا کہ پردیی نیورائٹس ان مریضوں میں تیار ہوا جنہوں نے ایک مدت کے دوران یہ دوا لی تھی، اور اس وقت کے بعد ہی تھیلیڈومائڈ کاؤنٹر پر فراہم کرنا بند ہوا۔ اگرچہ ابتدائی طور پر محفوظ سمجھا جاتا تھا، یہ دوا تیسری سہ ماہی سے پہلے حمل کے دوران اپنی ماؤں کے استعمال کے بعد پیدا ہونے والے بچوں میں ٹیراٹوجینک خرابیوں کا ذمہ دار تھی۔ نومبر 1961 میں پریس اور عوام کے زبردست دباؤ کی وجہ سے تھیلیڈومائڈ کو بازار سے ہٹا دیا گیا۔ ماہرین کا اندازہ ہے کہ تھیلیڈومائڈ تقریبا 2,000 بچوں کی موت اور 10,000 سے زیادہ بچوں میں سنگین پیدائشی نقائص کا باعث بنا، جن میں سے نصف سے زیادہ مغربی جرمنی میں ہیں۔ مشرقی جرمنی میں ریگولیٹری حکام نے کبھی تھیلیڈومائڈ کی منظوری نہیں دی۔ مغربی جرمنی میں منشیات کے ابتدائی غیر مشاہدہ شدہ ضمنی اثرات اور اس کے بعد کی منظوری کی ایک وجہ یہ تھی کہ اس وقت منشیات کو ٹیراٹوجینک اثرات کے لیے ٹیسٹ کرنے کی ضرورت نہیں تھی۔ ان کی جانچ صرف چوہوں پر زہریلا ہونے کے لیے کی گئی تھی، جیسا کہ اس وقت ہمیشہ ہوتا تھا۔ برطانیہ میں، برطانوی دوا ساز کمپنی دی ڈسٹلرز کمپنی (بائیو کیمیکلز) لمیٹڈ، جو ڈسٹلرز کمپنی لمیٹڈ (جو اب ڈیاجیو پی ایل سی کا حصہ ہے) کی ذیلی کمپنی ہے، نے صبح کی بیماری کے علاج کے طور پر، ڈسٹاوال برانڈ نام کے تحت، پورے برطانیہ، آسٹریلیا اور نیوزی لینڈ میں تھیلیڈومائڈ کی مارکیٹنگ کی۔ ان کے اشتہار میں دعوی کیا گیا کہ "ماں یا بچے پر منفی اثر کے بغیر حاملہ خواتین اور دودھ پلانے والی ماؤں کو مکمل حفاظت کے ساتھ ڈسٹوال دیا جا سکتا ہے۔ اس ملک میں تقریبا تین سالوں سے غیر معمولی طور پر محفوظ ڈسٹوال تجویز کیا گیا ہے"۔ عالمی سطح پر، مزید دوا ساز کمپنیوں نے کیمی گرونینتھال کے لائسنس کے تحت اس دوا کی تیاری اور مارکیٹنگ شروع کی۔ 1950 کی دہائی کے وسط تک، 14 دوا ساز کمپنیاں کم از کم 37 مختلف تجارتی ناموں کے تحت 46 ممالک میں تھیلیڈومائڈ کی مارکیٹنگ کر رہی تھیں۔ امریکہ میں، کیمی گرونینتھال کے نمائندوں نے اسمتھ، کلائن اینڈ فرانسیسی (ایس کے ایف)، جو اب گلیکسو اسمتھ کلائن ہے، سے شمالی امریکہ میں منشیات کی مارکیٹنگ اور تقسیم کرنے کی درخواست کے ساتھ رابطہ کیا۔ 2010 میں ایف ڈی اے کے آرکائیوز میں دوبارہ دریافت ہونے والی ایک یادداشت سے پتہ چلتا ہے کہ 1956-57 میں، اس کے لائسنس کے نقطہ نظر کے حصے کے طور پر، اسمتھ، کلائن اور فرانسیسی نے جانوروں کے ٹیسٹ کیے اور امریکہ میں اس دوا کا کلینیکل ٹرائل چلایا جس میں حاملہ خواتین سمیت 875 افراد شامل تھے۔ 1956 میں، ایس کے ایف میں کلینیکل ٹرائلز میں شامل محققین نے نوٹ کیا کہ، بہت زیادہ مقدار میں استعمال ہونے پر بھی، تھیلیڈومائڈ چوہوں میں نیند پیدا نہیں کر سکتا۔ جب کیمی گرونینتھال کے "نیند لانے والے" ہونے کے دعوے سے 50 سے 650 گنا بڑی خوراکوں پر دیا گیا تو محققین اب بھی جانوروں میں ہپنوٹک اثر حاصل نہیں کر سکے جو انسانوں پر ہوا تھا۔ مقدمے کی سماعت مکمل ہونے کے بعد، اور کئی دہائیوں تک چھپی ہوئی وجوہات کی بنیاد پر، ایس کے ایف نے منشیات کو تجارتی بنانے سے انکار کر دیا۔ 1958 میں، کیمی گرونینتھال نے سنسناٹی، اوہائیو (بعد میں رچرڈسن میرل، جو اب سنوفی کا حصہ ہے) میں ولیم ایس میرل کمپنی کے ساتھ پورے امریکہ میں تھیلیڈومائڈ کی مارکیٹنگ اور تقسیم کرنے کا معاہدہ کیا۔ یو ایس ایف ڈی اے نے مارکیٹنگ اور تقسیم کے لیے تھیلیڈومائڈ کی منظوری دینے سے انکار کر دیا۔ تاہم، امریکی ڈسٹریبیوٹر اور مینوفیکچرر رچرڈسن میرل نے ستمبر 1960 میں اس کی منظوری کے لیے درخواست دینے کے بعد، اس دوا کو جانچ کے مقاصد کے لیے بڑی مقدار میں تقسیم کیا گیا تھا۔ ایف ڈی اے کے جائزے کے انچارج اہلکار، فرانسس اولڈھم کیلسی نے کمپنی کی معلومات پر انحصار نہیں کیا، جس میں کوئی ٹیسٹ کے نتائج شامل نہیں تھے۔ رچرڈسن میرل کو ٹیسٹ کرنے اور نتائج کی اطلاع دینے کے لیے بلایا گیا۔ کمپنی نے چھ بار منظوری طلب کی، اور ہر بار انکار کر دیا گیا۔ اس کے باوجود، امریکہ میں تھیلیڈومائڈ سے پیدا ہونے والی خرابیوں کے ساتھ کل 17 بچے پیدا ہوئے۔ اولڈھم کیلسی کو امریکہ میں تھیلیڈومائڈ کو فروخت کے لیے منظور نہ کرنے پر وفاقی حکومت کی جانب سے ممتاز خدمات کے لیے صدارتی ایوارڈ دیا گیا۔ کینیڈا کے فوڈ اینڈ ڈرگ ڈائریکٹوریٹ نے نومبر 1960 میں نسخے کے ذریعے تھیلیڈومائڈ کی فروخت کی منظوری دی۔ بہت سی مختلف شکلیں فروخت کی گئیں: کیواڈون، جو ولیم ایس میرل کمپنی نے اپنی تھیلیڈومائڈ پروڈکٹ کی منظوری کے لیے تیار کیا تھا، اپریل 1961 میں مارکیٹ میں جاری کیا گیا تھا، اور سب سے عام قسم (ہورنرز تالمول) کو اسی سال 23 اکتوبر کو مارکیٹ میں ڈال دیا گیا تھا۔ تالمول کی فروخت شروع ہونے کے دو ماہ بعد، دوا ساز کمپنیوں نے ڈاکٹروں کو خط بھیج کر پیدائشی نقائص کے خطرے کے بارے میں خبردار کیا۔ یہ مارچ 1962 تک نہیں تھا کہ ڈائریکٹوریٹ کے ذریعہ کینیڈا کی مارکیٹ سے دونوں منشیات پر پابندی عائد کردی گئی تھی، اور اس کے فورا بعد ہی ڈاکٹروں کو ان کی فراہمی کو تباہ کرنے کی وارننگ دی گئی تھی۔ جذام کا علاج 1964 میں اسرائیلی معالج جیکب شیسکن نے جذام سے شدید بیمار ایک مریض کو تھیلیڈومائڈ دیا۔ مریض نے ایرتھیما نوڈوسم لیپروسم (ای این ایل) کا مظاہرہ کیا، جو جلد کی ایک تکلیف دہ حالت ہے، جو جذام کی پیچیدگیوں میں سے ایک ہے۔ تھیلیڈومائڈ کے استعمال پر پابندی کے باوجود علاج کی کوشش کی گئی، اور نتائج سازگار تھے: مریض گھنٹوں سوتا رہا اور جاگنے پر مدد کے بغیر بستر سے نکلنے میں کامیاب رہا۔ جلد ہی جذام میں تھیلیڈومائڈ کے استعمال کا مطالعہ کرنے والا ایک طبی تجربہ ہوا۔ تھیلیڈومائڈ کو برازیل کے معالجین 1965 سے شدید ای این ایل کے علاج کے لیے پسند کی دوا کے طور پر استعمال کر رہے ہیں، اور 1996 تک، 1965 کے بعد برازیل میں پیدا ہونے والے لوگوں میں تھیلیڈومائڈ ایمبریوپیتھی کے کم از کم 33 کیس ریکارڈ کیے گئے تھے۔ 1994 کے بعد سے، تھیلیڈومائڈ کی پیداوار، تقسیم اور نسخے کو سختی سے کنٹرول کیا گیا ہے، جس میں خواتین کو دو قسم کے برتھ کنٹرول کا استعمال کرنے اور حمل کے باقاعدگی سے ٹیسٹ کروانے کی ضرورت ہوتی ہے۔ اس کے باوجود، 2005 اور 2010 کے درمیان برازیل میں کم از کم 100 کیسوں کی نشاندہی کے ساتھ، تھیلیڈومائڈ ایمبریوپیتھی کے معاملات جاری ہیں۔ اس عرصے میں برازیل بھر میں 5.5 ملین تھیلیڈومائڈ کی گولیاں تقسیم کی گئیں، زیادہ تر برازیل کے غریب باشندوں کو ان علاقوں میں جہاں صحت کی دیکھ بھال تک رسائی کم ہے، اور یہ معاملات کنٹرول کے باوجود ہوئے ہیں۔ 1998 میں، ایف ڈی اے نے ای این ایل کے علاج میں اس دوا کے استعمال کی منظوری دی۔ پیدائشی نقائص پیدا کرنے کے لیے تھیلیڈومائڈ کی صلاحیت کی وجہ سے، دوا کو صرف سخت کنٹرول والے حالات میں تقسیم کیا جا سکتا ہے۔ ایف ڈی اے نے مطالبہ کیا کہ سیلجین کارپوریشن، جس نے تھالڈومائڈ کو برانڈ نام تھالومڈ کے تحت فروخت کرنے کا منصوبہ بنایا تھا، تھالڈومائڈ کی تعلیم اور حفاظتی (ایس ٹی ای پی ایس) نگرانی پروگرام تجویز کرنے کے لیے ایک نظام قائم کرے۔ پروگرام کے تحت درکار شرائط میں نسخے کو محدود کرنا اور صرف مجاز نسخوں اور فارمیسیوں کو حقوق فراہم کرنا، تجویز کردہ تھیلیڈومائڈ کے تمام مریضوں کی رجسٹری رکھنا، منشیات سے وابستہ خطرات کے بارے میں مریضوں کو وسیع تعلیم فراہم کرنا، اور منشیات لینے والی خواتین کے لیے وقتا فوقتا حمل کے ٹیسٹ فراہم کرنا شامل ہیں۔ 2010 میں، عالمی ادارہ صحت نے کہا کہ اس نے جذام کے لیے تھیلیڈومائڈ کی سفارش نہیں کی کیونکہ اس کے استعمال کو مناسب طریقے سے کنٹرول کرنے میں دشواری، اور کلوفازمین کی دستیابی کی وجہ سے۔ کینسر کا علاج 1960 کی دہائی کے وسط میں تھیلیڈومائڈ کی ٹیراٹوجینک خصوصیات کو تسلیم کیے جانے کے فورا بعد، اس کی کینسر کے خلاف صلاحیت کی کھوج کی گئی اور اعلی درجے کے کینسر والے لوگوں میں دو کلینیکل ٹرائلز کیے گئے، جن میں متعدد مائیلوما والے کچھ لوگ بھی شامل تھے۔ ٹرائلز بے نتیجہ تھے۔ 1990 کی دہائی تک کینسر میں تھیلیڈومائڈ کے ساتھ تھوڑا سا مزید کام کیا گیا تھا۔ جوڈا فوک مین نے کینسر کی نشوونما میں انجیوجینیسیس (خون کی شریانوں کے پھیلاؤ اور نشوونما) کے کردار کے بارے میں مطالعات کا آغاز کیا، اور 1970 کی دہائی کے اوائل میں یہ ظاہر ہوا تھا کہ ٹھوس ٹیومر اس کے بغیر پھیل نہیں سکتے۔ 1993 میں انہوں نے سائنسی دنیا کو یہ قیاس کر کے حیران کردیا کہ خون کے کینسر کے بارے میں بھی یہی سچ ہے، اور اگلے سال انہوں نے یہ ظاہر کرتے ہوئے کام شائع کیا کہ انجیوجینیسیس کا بائیو مارکر کینسر کے تمام لوگوں میں زیادہ تھا، لیکن خاص طور پر خون کے کینسر والے لوگوں میں زیادہ تھا، اور دیگر شواہد بھی سامنے آئے۔ دریں اثنا، ان کی لیب کے ایک رکن، رابرٹ ڈی اماتو، جو انجیوجینسیس انفیکٹرز کی تلاش کر رہے تھے، نے 1994 میں دریافت کیا کہ تھیلیڈومائڈ انجیوجینسیس کو روکتا ہے اور خرگوش میں ٹیومر کی نشوونما کو دبانے میں موثر ہے۔ اس وقت کے آس پاس، ایک ایسے شخص کی بیوی جو ایک سے زیادہ مائیلوما سے مر رہا تھا اور جس کے معیاری علاج ناکام ہو چکے تھے، نے فوک مین کو فون کیا اور اس سے اس کے اینٹی انجیوجینیسیس خیالات کے بارے میں پوچھا۔ لوک آدمی نے مریض کے ڈاکٹر کو تھیلیڈومائڈ آزمانے پر آمادہ کیا، اور اس ڈاکٹر نے ایک سے زیادہ مائیلوما والے لوگوں کے لیے تھیلیڈومائڈ کا کلینیکل ٹرائل کیا جس میں تقریبا ایک تہائی مضامین نے علاج کا جواب دیا۔ اس مقدمے کے نتائج 1999 میں نیو انگلینڈ جرنل آف میڈیسن میں شائع ہوئے تھے۔ سیلجین اور دیگر کے ذریعہ مزید کام کرنے کے بعد، 2006 میں یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن نے نئے تشخیص شدہ ایک سے زیادہ مائیلوما مریضوں کے علاج کے لیے ڈیکسامیٹھاسن کے ساتھ مل کر تھیلیڈومائڈ کے لیے تیز رفتار منظوری دی۔ اس بات کا بھی جائزہ لیا گیا کہ آیا ایک سے زیادہ مائیلوما کے مریضوں کے لیے تھیلیڈومائڈ کو میلفلان اور پریڈنسون کے ساتھ جوڑا جا سکتا ہے۔ منشیات کے اس امتزاج کے نتیجے میں ممکنہ طور پر مجموعی بقا میں اضافہ ہوتا ہے۔ سماج اور ثقافت پیدائشی عیب کا بحران 1950 کی دہائی کے آخر اور 1960 کی دہائی کے اوائل میں، 46 ممالک میں 10,000 سے زیادہ بچے تھیلیڈومائڈ کے استعمال کے نتیجے میں فوکومیلیا جیسی خرابیوں کے ساتھ پیدا ہوئے تھے۔ خرابیوں کی شدت اور مقام کا انحصار اس بات پر ہوتا ہے کہ علاج شروع کرنے سے پہلے ماں حمل میں کتنے دن تھی، وقت حساس ونڈو تقریبا 20 دن اور فرٹیلائزیشن کے بعد 36 دن کے درمیان ہوتی ہے۔ حمل کے 20 ویں دن لی گئی تھیلیڈومائڈ مرکزی دماغ کو نقصان پہنچاتی ہے، 21 ویں دن آنکھوں کو نقصان پہنچتا ہے، 22 ویں دن کانوں اور چہرے کو، 24 ویں دن بازوؤں کو، اور 28 ویں دن تک لی گئی تو ٹانگوں کو نقصان پہنچتا ہے۔ یہ بالکل معلوم نہیں ہے کہ دنیا بھر میں اس منشیات کے کتنے شکار ہوئے ہیں، حالانکہ تخمینے 10,000 سے 20,000 تک ہیں۔ ضمنی اثرات کے باوجود، تھیلیڈومائڈ 1962 تک کینیڈا میں فارمیسیوں میں فروخت کیا جاتا تھا۔ قابل ذکر معاملات برطانیہ کی لورین مرسر ایم بی ای، جو دونوں بازوؤں اور ٹانگوں کے فوکومیلیا کے ساتھ پیدا ہوئی تھی، اولمپک مشعل لے جانے والی واحد تھیلیڈومائڈ زندہ بچ جانے والی ہے۔ تھامس کوسٹوف، ایک بین الاقوامی سطح پر سراہی جانے والی باس-باریٹون، جو خود کو بیان کرتا ہے: "1.34 میٹر لمبا، چھوٹے بازو، سات انگلیاں-چار دائیں، تین بائیں-بڑے، نسبتا اچھی طرح سے تشکیل شدہ سر، بھوری آنکھیں، مخصوص ہونٹ ؛ پیشہ: گلوکار"۔ نکو وان گلاسو نے نو باڈیز پرفیکٹ نامی ایک دستاویزی فلم تیار کی، جو اس منشیات سے متاثرہ 12 افراد کی زندگیوں پر مبنی تھی، جو 2008 میں ریلیز ہوئی تھی۔ دونوں بازوؤں کے فوکومیلیا کے ساتھ پیدا ہونے والی مرکیڈس بینیگبی نے تھیلیڈومائڈ سے متاثرہ کینیڈینوں کے لیے اپنی حکومت کی طرف سے معاوضے کی کامیاب مہم چلائی۔ میٹ فریزر، جو دونوں بازوؤں کے فوکومیلیا کے ساتھ پیدا ہوئے، ایک انگریزی راک موسیقار، اداکار، مصنف اور پرفارمنس آرٹسٹ ہیں۔ انہوں نے 2002 میں ایک ٹیلی ویژن دستاویزی فلم "بورن فریک" تیار کی، جس میں اس تاریخی روایت اور جدید معذور فنکاروں کے لیے اس کی مطابقت کو دیکھا گیا۔ یہ کام معذوری کے مطالعے کے میدان میں تعلیمی تجزیہ کا موضوع بن گیا ہے۔ سو کینٹ، جو 1963 میں دونوں بازوؤں کی فوکومیلیا کے ساتھ پیدا ہوئی، آٹھ انچ لمبی، کوئی انگوٹھے نہیں، اور سات انگلیاں-ایک ہاتھ میں تین، دوسرے پر چار-2020 سے بی بی سی ٹی وی شو گارڈنرز ورلڈ میں پیش کنندہ کے طور پر نمودار ہوئی ہیں، جس میں اپنے پیروں اور انگلیوں کا استعمال کرتے ہوئے باغبانی کرنے کی صلاحیت کا مظاہرہ کیا گیا ہے جہاں دوسرے اپنے ہاتھ استعمال کریں گے۔ کرسچن لوہر، جو 1962 میں دونوں بازوؤں اور دونوں ٹانگوں کے فوکومیلیا کے ساتھ پیدا ہوئے، ایک سوئس سیاست دان ہیں جنہوں نے کینٹن تھورگاؤ میں مقننہ میں 14 سال تک خدمات انجام دیں جن میں 2 سال اس کے صدر بھی شامل ہیں اور وہ 2011 سے قومی مقننہ کے رکن رہے ہیں۔ منشیات کے ضوابط میں تبدیلی اس تباہی نے بہت سے ممالک کو منشیات کی جانچ اور لائسنسنگ کے لیے سخت قوانین متعارف کرانے پر مجبور کیا، جیسے کہ 1962 کیفاؤور ہیرس ترمیم (یو ایس)، 1965 ہدایت نامہ 65/65 EEC1 (EU)، اور میڈیسن ایکٹ 1968 (UK)۔ ریاستہائے متحدہ میں، نئے ضوابط نے ایف ڈی اے کو دیگر طریقوں کے علاوہ، درخواست دہندگان کو افادیت ثابت کرنے اور جانچ میں آنے والے تمام مضر اثرات کو ظاہر کرنے کی ضرورت کے ذریعے مضبوط کیا۔ ایف ڈی اے نے بعد میں مارکیٹ میں پہلے سے موجود ادویات کی دوبارہ درجہ بندی کرنے کے لیے ڈرگ ایفیکیسی اسٹڈی امپلیمینٹیشن کا آغاز کیا۔ 1977 میں یو ایس فیڈرل ڈرگ ایڈمنسٹریشن نے ایک کلینیکل ٹرائل گائیڈ لائن شائع کی جس میں "بچہ پیدا کرنے کی صلاحیت" والی خواتین کو زیادہ تر کلینیکل ٹرائلز کے ابتدائی مراحل سے خارج کر دیا گیا، جس کی وجہ سے عملی طور پر انہیں بعد کے آزمائشی مراحل سے بھی خارج کر دیا گیا۔ یہ 1977 ایف ڈی اے گائیڈ لائن تھیلیڈومائڈ سانحے کی وجہ سے تحفظ پسند آب و ہوا کے جواب میں نافذ کی گئی تھی۔ 1980 کی دہائی میں، خواتین کی صحت سے متعلق ایک امریکی ٹاسک فورس نے یہ نتیجہ اخذ کیا کہ خواتین کی صحت کی تحقیق کی کمی (جزوی طور پر ایف ڈی اے کے رہنما خطوط کی وجہ سے) نے خواتین کو متاثر کرنے والی بیماریوں اور علاج کے بارے میں دستیاب معلومات کی مقدار اور معیار سے سمجھوتہ کیا ہے۔ اس کی وجہ سے نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف ہیلتھ کی پالیسی بن گئی کہ خواتین کو، جب فائدہ مند ہو، کلینیکل ٹرائلز میں شامل کیا جانا چاہیے۔ معیار زندگی 1960 کی دہائی میں، تھیلیڈومائڈ کو باربیٹوریٹس کے محفوظ متبادل کے طور پر کامیابی کے ساتھ فروخت کیا گیا۔ ایک کامیاب مارکیٹنگ مہم کی وجہ سے، حمل کی پہلی سہ ماہی کے دوران حاملہ افراد تھالیڈومائڈ کا بڑے پیمانے پر استعمال کرتے تھے۔ تاہم، تھیلیڈومائڈ ایک ٹیراٹوجینک مادہ ہے، اور 1960 کی دہائی کے دوران پیدا ہونے والے بچوں کے تناسب میں تھیلیڈومائڈ ایمبریوپیتھی (ٹی ای) تھا۔ ٹی ای کے ساتھ پیدا ہونے والے ان بچوں میں سے "ان میں سے تقریبا 40 فیصد اپنی پہلی سالگرہ سے پہلے ہی مر گئے"۔ زندہ بچ جانے والے افراد اب درمیانی عمر کے ہیں اور وہ ٹی ای سے متعلق چیلنجوں (جسمانی، نفسیاتی اور سماجی و اقتصادی) کا سامنا کرنے کی اطلاع دیتے ہیں۔ ٹی ای کے ساتھ پیدا ہونے والے افراد اکثر اپنے ٹی ای کے ثانوی صحت کے مسائل کی وسیع اقسام کا تجربہ کرتے ہیں۔ صحت کے ان حالات میں جسمانی اور نفسیاتی دونوں حالات شامل ہیں۔ جب اسی طرح کے ڈیموگرافک پروفائلز کے افراد کے مقابلے میں، ٹی ای کے ساتھ پیدا ہونے والے افراد اپنے معیار زندگی اور اپنی مجموعی صحت سے کم اطمینان کی اطلاع دیتے ہیں۔ صحت کی دیکھ بھال کی خدمات تک رسائی بھی ان لوگوں کے لیے ایک چیلنج ہو سکتی ہے، اور خاص طور پر خواتین کو صحت کی دیکھ بھال کرنے والے پیشہ ور افراد کو تلاش کرنے میں دشواری کا سامنا کرنا پڑا ہے جو ان کی ضروریات کو سمجھ سکتے ہیں اور ان کو قبول کر سکتے ہیں۔ برانڈ ناموں میں کانٹرگن، تھالومیڈ، ٹالیڈیکس، ٹالیزر، نیوروسیڈن، ڈسٹاوال اور بہت سے دوسرے برانڈ نام شامل ہیں۔ تحقیقی کوششوں کو اس بات کا تعین کرنے پر مرکوز کیا گیا ہے کہ تھالیڈومائڈ کس طرح پیدائشی نقائص اور انسانی جسم میں اس کی دیگر سرگرمیوں کا سبب بنتا ہے، محفوظ اینالاگس تیار کرنے کی کوششیں، اور تھالیڈومائڈ کے مزید استعمال تلاش کرنے کی کوششیں۔ تھیلیڈومائڈ اینالاگس تھیلیڈومائڈ کی اینٹی انجیوجینک اور امیونوموڈولیٹری سرگرمیوں کی کھوج تھیلیڈومائڈ اینالاگس کے مطالعہ اور تخلیق کا باعث بنی ہے۔ سیلجین نے تھالیڈومائڈ کے اینالاگس کے ساتھ متعدد کلینیکل ٹرائلز کو اسپانسر کیا ہے، جیسے کہ لینالیڈومائڈ، جو کافی حد تک زیادہ طاقتور ہیں اور ان کے مضر اثرات کم ہیں-سوائے زیادہ مائیلوسوپریشن کے۔ 2005 میں سیلجین کو پہلی تجارتی طور پر مفید مشتق کے طور پر لینالیڈومائڈ (ریولیمڈ) کے لیے ایف ڈی اے کی منظوری ملی۔ حمل کے دوران اس کے استعمال سے بچنے کے لیے ریولیمڈ صرف محدود تقسیم کی ترتیب میں دستیاب ہے۔ مفید خصوصیات والے محفوظ مرکبات تلاش کرنے کے لیے مزید مطالعات کیے جا رہے ہیں۔ ایک اور زیادہ طاقتور اینالاگ، پومالیڈومائڈ، اب ایف ڈی اے سے منظور شدہ ہے۔ مزید برآں، مارچ 2014 میں ایف ڈی اے نے ایپریملاسٹ کی منظوری دی تھی۔ یہ تھیلیڈومائڈ اینالاگس مختلف بیماریوں کے علاج کے لیے استعمال کیے جا سکتے ہیں، یا دو حالات سے لڑنے کے لیے طرز عمل میں استعمال کیے جا سکتے ہیں۔ دلچسپی پومالیڈومائڈ کی طرف موڑ دی گئی، جو سیلجین کے ذریعہ مارکیٹنگ کی جانے والی تھیلیڈومائڈ کا مشتق ہے۔ یہ ایک بہت فعال اینٹی انجیوجینک ایجنٹ ہے اور امیونو ماڈولیٹر کے طور پر بھی کام کرتا ہے۔ پومالیڈومائڈ کو فروری 2013 میں ایف ڈی اے نے ریلیپسڈ اور ریفریکٹری ملٹی پل مائیلوما کے علاج کے طور پر منظور کیا تھا۔ اسے اگست 2013 میں یورپی کمیشن سے اسی طرح کی منظوری ملی، اور توقع ہے کہ اسے یورپ میں برانڈ نام امنووڈ کے تحت فروخت کیا جائے گا۔ کلینیکل تحقیق اس بات کا کوئی حتمی ثبوت نہیں ہے کہ تھالیڈومائڈ یا لینالیڈومائڈ کرون کی بیماری میں معافی لانے یا برقرار رکھنے کے لیے مفید ہے۔ تھیلیڈومائڈ کا مطالعہ کاپوسی کے سارکوما کے دوسرے مرحلے کے مقدمے کی سماعت میں کیا گیا تھا، جو ایک نایاب نرم بافت کا کینسر ہے جو عام طور پر امیونوکمپروائزڈ میں دیکھا جاتا ہے، جو کاپوسی کے سارکوما سے وابستہ ہرپس وائرس (کے ایس ایچ وی) کی وجہ سے ہوتا ہے۔ ایڈز ضائع کرنے کا سنڈروم، منسلک اسہال رینا سیل کارسنوما (آر سی سی) گلیوبلاسٹوما ملٹیفارم پروسٹیٹ کینسر میلانوما کولوریکٹل کینسر کرون کی بیماری ریومیٹائڈ گٹھیا بہسیٹ کا سنڈروم چھاتی کا کینسر سر اور گردن کا کینسر اعضاء کا کینسر دائمی دل کی ناکامی گرافٹ بمقابلہ میزبان بیماری ٹیوبرکولس مینینجائٹس حوالہ جات مزید پڑھنا بیرونی روابط برسٹل مائرز اسکبب چیرالیٹی پیدائشی اعضاء منشیات کارروائی کے نامعلوم میکانزم کے ساتھ منشیات ڈرگ سیفٹی جرمن ایجادات گلوٹاریمائڈز ریسمک مرکب 20 ویں صدی کی صحت آفات برطانیہ میں ہیپاٹوٹاکسن امیونوسوپریسنٹس جذام طبی تنازعات طبی اسکینڈلز