JTV-519
جے ٹی وی-519 (کے201) ایک 1,4-بینزوتھیازپائن مشتق ہے جو بہت سے سیلولر اہداف کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ اس کی بہت سی ساختی مماثلت ڈیلٹیزیم سے ہے، جو ایک سی اے 2 + چینل بلاکر ہے جو ہائی بلڈ پریشر، انجائنا پیکٹورس اور کچھ قسم کے اریتھمیا کے علاج کے لیے استعمال ہوتا ہے۔ جے ٹی وی-519 کارڈیک مایوسائٹس کے سرکوپلاسمک ریٹیکولم (ایس آر) میں ریانوڈائن ریسیپٹر (آر آئی آر 2) کو اس کی بند حالت میں باندھ کر اور مستحکم کرکے کام کرتا ہے۔ اسے کارڈیک اریتھمیا، ہارٹ فیل، کیٹیکولامینجک پولیمورفک وینٹریکلر ٹیکی کارڈیا (سی پی وی ٹی) اور اسٹور اوور لوڈ انڈیوسڈ سی اے 2 + ریلیز (ایس او آئی سی آر) کے علاج میں استعمال کیا جا سکتا ہے۔ فی الحال، اس دوا کا تجربہ صرف جانوروں پر کیا گیا ہے اور اس کے مضر اثرات ابھی تک معلوم نہیں ہیں۔ جیسا کہ تحقیق جاری ہے، کچھ مطالعات میں خوراک پر منحصر ردعمل بھی پایا گیا ہے۔ جہاں 0.3 مائیکرو میٹر پر ناکام ہونے والے دل میں کوئی بہتری نہیں دیکھی گئی ہے اور 1 مائیکرو میٹر پر ردعمل میں کمی دیکھی گئی ہے۔ جے ٹی وی-519 کے ساتھ علاج میں اس کی بند حالت میں RyR2 کو مستحکم کرنا، ڈائسٹول کے دوران اس کے کھلے امکان کو کم کرنا اور خلیے کے سائٹوسول میں Ca2 + رساو کو روکنا شامل ہے۔ انٹرا سیلولر Ca2 + رساو کو کم کرنے سے، یہ Ca2 + چنگاریوں کو روکنے یا آرام دہ جھلی کی صلاحیت میں اضافے کے قابل ہوتا ہے، جو دل کے ایٹریل اور وینٹریکلر کمپارٹمنٹس کے غیر مطابقت پذیر سنکچن کی وجہ سے بے ساختہ ڈی پولرائزیشن (کارڈیک اریتھمیا) اور بالآخر دل کی ناکامی کا باعث بن سکتا ہے۔ جب ایس آر سے سی اے 2 + چنگاریاں پیدا ہوتی ہیں، تو انٹرا سیلولر سی اے 2 + میں اضافہ بڑھتی ہوئی جھلی کی صلاحیت میں معاون ہوتا ہے جو کارڈیک اریتھمیا سے وابستہ بے قاعدہ دل کی دھڑکن کا باعث بنتا ہے۔ یہ اسی طریقے سے ایس او آئی سی آر کو بھی روک سکتا ہے ؛ اس کی حد سے باہر ایس آر کی سطح کے اندر سی اے 2 + کے اضافے کی وجہ سے چینل کو کھولنے سے روک سکتا ہے۔ سالماتی مسئلہ بند حالت میں، این-ٹرمینل اور سنٹرل ڈومینز قریبی رابطے میں آتے ہیں جو ڈومینز کی "زپنگ" کا سبب بنتے ہیں۔ اس سے تشخیصی رکاوٹیں پیدا ہوتی ہیں جو چینل کو مستحکم کرتی ہیں اور بند حالت کو برقرار رکھتی ہیں۔ زیادہ تر RyR2 تغیرات چینل کے تین علاقوں میں جمع ہوتے ہیں، یہ سب ایک ہی ڈومین کو متاثر کرتے ہیں جو چینل کو مستحکم کرنے کے لیے تعامل کرتے ہیں۔ ان میں سے کوئی بھی تغیرات ڈومینز کے "ان زپ" کا باعث بن سکتا ہے اور چینل کو کھولنے کے لیے درکار توانائی کی رکاوٹ میں کمی (اس کے کھلے امکان میں اضافہ) کا باعث بن سکتا ہے۔ یہ چینل "ان زپنگ" پروٹین کنیز اے فاسفوریلیشن اور کیلسٹابین 2 کی علیحدگی میں اضافے کی اجازت دیتا ہے۔ RyR2 کا فاسفوریلیشن Ca2 + پر چینل کے ردعمل کو بڑھاتا ہے، جو عام طور پر اسے کھولنے کے لیے RyR2 کو باندھتا ہے۔ اگر چینل فاسفوریلیٹڈ ہو جاتا ہے، تو یہ Ca2 + حساسیت میں اضافے کی وجہ سے Ca2 + چنگاریوں میں اضافے کا باعث بن سکتا ہے۔ کچھ محققین کا خیال ہے کہ RyR2 سے کیلسٹابین 2 کی کمی کیلشیم کے رساو کا سبب بنتی ہے۔ کیلسٹابین 2 کی کمی دل کی ناکامی اور سی پی وی ٹی دونوں میں ہو سکتی ہے۔ Calstabin2 ایک پروٹین ہے جو اپنی بند حالت میں RyR2 کو مستحکم کرتا ہے، اور ڈائسٹول کے دوران Ca2 + رساو کو روکتا ہے۔ جب کیلسٹابین 2 ختم ہو جاتا ہے، تو RyR2 کے انٹرڈومین تعاملات ڈھیلے ہو جاتے ہیں، جس سے Ca2 + رساو ہوتا ہے۔ تاہم، کیلسٹابین 2 کا کردار متنازعہ رہا ہے، کیونکہ کچھ مطالعات نے اسے جے ٹی وی-519 کے اثر کے لیے ضروری پایا ہے، جبکہ دوسروں نے منشیات کے افعال کو مستحکم کرنے والے پروٹین کے بغیر پایا ہے۔ ایسا لگتا ہے کہ مالیکیولر میکانزم جے ٹی وی-519 بند حالت کے دوران RyR2 کی مستحکم تشکیل کو بحال کرتا ہے۔ یہ اب بھی متنازعہ ہے کہ آیا اس عمل کے لیے کیلسٹابین 2 ضروری ہے یا نہیں، تاہم، بہت سے مطالعات کا خیال ہے کہ جے ٹی وی-519 براہ راست چینل پر کام کر سکتا ہے اور پابند ہونے سے، تشخیصی تبدیلیوں کو روکتا ہے۔ چینل کے اس استحکام سے اس کے کھلے ہونے کا امکان کم ہو جاتا ہے جس کے نتیجے میں سائٹوسول میں Ca2 + کا رساو کم ہوتا ہے اور Ca2 + چنگاریاں کم ہوتی ہیں۔ محققین جن کا خیال ہے کہ کیلسٹابین 2 جے ٹی وی-519 اثر کے لیے ضروری ہے، انہوں نے پایا کہ یہ دوا کیلسٹابین 2 کو چینل پر واپس باندھ کر یا آر آئی آر 2 کے لیے کیلسٹابین 2 کی وابستگی کو بڑھا کر اور اس طرح اس کے استحکام کو بڑھا کر کام کر سکتی ہے۔ حوالہ جات کیلشیم چینل بلاکرز بینزوتھیازپائنز فینول ایتھرس پائپرائڈائنز