Zinc finger inhibitor
thumb|right۔ 300 پی ایکس۔ یہ تصویر این سی پی 7 کی مخصوص ساخت کو ظاہر کرتی ہے، جسے ایچ آئی وی کا مقابلہ کرتے وقت زنک فنگر انفیکٹرز کے ذریعے نشانہ بنایا جاتا ہے۔ زنک فنگر انفیکٹرز، یا زنک ایجیکٹرز، وہ مادے یا مرکبات ہیں جو زنک کی انگلیوں کے ساتھ منفی طور پر تعامل کرتے ہیں اور انہیں اس کے بائنڈنگ سائٹ سے اپنا زنک چھوڑنے کا سبب بنتے ہیں، جس سے پولی پیپٹائڈ چین کی تشکیل میں خلل پڑتا ہے اور زنک کی انگلیوں کو غیر موثر بنا دیتا ہے، اس طرح انہیں اپنے متعلقہ سیلولر افعال انجام دینے سے روکتا ہے۔ یہ عام طور پر زنک بائنڈنگ سائٹ کے چیلیشن کے ذریعے پورا کیا جاتا ہے۔ چونکہ زنک کی انگلیاں ایم-آر این اے ریگولیشن، ریورس ٹرانسکرپشن، سنتھسائزڈ وائرل ڈی این اے کے تحفظ، ٹرانسکرپشن کی روک تھام، اور ابتدائی انضمام کے عمل میں شامل ہونے کے لیے جانی جاتی ہیں، اس لیے زنک فنگر فنکشن کی روک تھام سیل یا وائرس کے فنکشن پر سخت اثرات مرتب کر سکتی ہے۔ زنک فنگر انفیکٹرز عام طور پر ایچ آئی وی سے نمٹنے کے لیے استعمال ہوتے ہیں۔ ایچ آئی وی کے علاج عام طور پر ریورس ٹرانسکرپٹیسز اور پروٹیسیس کو نشانہ بنانے پر انحصار کرتے ہیں۔ تاہم، یہ طریقے وائرس کے مزاحم تناؤ کی نشوونما یا علاج کے رکنے کی وجہ سے غیر موثر ثابت ہو رہے ہیں۔ زنک انگلیوں کو نشانہ بنانے اور غیر مستحکم کرنے کے لیے زنک فنگر انفیکٹرز کا استعمال کرنے کا یہ طریقہ ایچ آئی وی سے لڑنے کے ایک نئے طریقہ کی نمائندگی کرتا ہے۔ دوسرے وائرس جیسے سارس، پولیو، ایبولا، خسرہ، انسانی کاکسسیکی، ڈینگی، ریبیز، انسانی ہیپاٹائٹس، انسانی پیرائن فلوئنزا اور انسانی تنفس کی مطابقت پذیری میں زنک فنگر کے نمونے ملتے جلتے ہیں اور ممکنہ طور پر زنک فنگر انفیکٹر ٹیکنالوجی سے فائدہ اٹھا سکتے ہیں۔ زنک ایجیکٹرز کو 2008 میں پیٹنٹ کرایا گیا تھا اور کچھ ایچ آئی وی کی دوا کے طور پر فیز I/II ٹرائلز میں داخل ہوئے ہیں۔ زنک فنگر انفیکٹر ٹارگٹ: نیوکلیوکیپسڈ پروٹین ایچ آئی وی-1 نیوکلیوکیپسڈ پروٹین 7 (این سی پی 7) وہ پروٹین ہے جسے زنک ایجیکٹرز نشانہ بناتے ہیں۔ این سی پی 7 ابتدائی طور پر گیگ پولی پیپٹائڈ کے حصے کے طور پر تشکیل پاتا ہے اور گیگ نکل زنک انگلی کی تشکیل کی پیروی کرتا ہے۔ اپنی زندگی میں، این سی پی 7 ٹی آر این اے کو کھولنے میں سہولت فراہم کرتا ہے، ریورس ٹرانسکرپشن کے لیے پرائمر کے طور پر کام کرتا ہے، ایچ آئی وی-1 کے کیپسڈ کے اندر چیپرونز نیوکلک ایسڈ، وائرل آر این اے کو ابھرتے ہوئے وائرینز میں ضم کرنے میں مدد کرتا ہے، اور ابتدائی مرحلے اور آخری مرحلے دونوں میں ایچ آئی وی-1 کی نقل میں گہری طور پر شامل ہوتا ہے۔ یہ عمل ایچ آئی وی-1 کی نقل میں اہم کردار ادا کرتے ہیں اس طرح این سی پی 7 کو نقل کے عمل کی خلاف ورزی کرنے والی دوائیوں کے لیے ایک اہم ہدف بناتا ہے۔ این سی پی 7 ایک 55 امینو ایسڈ پروٹین ہے جو انتہائی بنیادی ہے اور دو گیگ نکل موفٹس پر مشتمل ہے۔ ان نقشوں میں سیس-ایکس 2-سیس-ایکس 4-ہس-ایکس 4-سیس (سی سی ایچ سی) کی دو پیپٹائڈ اکائیاں ہوتی ہیں، جہاں ایکس ایک متبادل امینو ایسڈ کی نمائندگی کرتا ہے، جو زنک (II) آئن بائنڈنگ سائٹس بناتے ہیں۔ سی سی ایچ سی بائنڈنگ سائٹ میں زنک (II) کا بائنڈنگ ڈومین کے فعال ہونے اور ڈھانچے کی تشکیل کو مستحکم کرنے کے لیے ضروری ہے، جس سے این سی پی 7 کو ایچ آئی وی کی نقل کے لیے درکار عمل انجام دینے کی اجازت ملتی ہے۔ چونکہ سی سی ایچ سی بائنڈنگ سائٹ اتپریورتن مزاحم ہے اور ایچ آئی وی-1 کی نقل میں شامل ہے، اس لیے یہ زنک ایجیکٹر کے ذریعے ایچ آئی وی کی روک تھام کے لیے ایک اہم امیدوار بناتا ہے۔ این سی پی 7 کے فنکشن کو روکنے سے وائرل ریپلیکیشن متاثر ہوتا ہے اور ایک غیر فعال وائرس پیدا ہوتا ہے جو اپنے میزبان کو متاثر کرنے سے قاصر ہوتا ہے۔ زنک ایجیکٹر مرکبات ایزوڈیکاربونامائڈ ایزوڈیکاربونامائڈ (اے ڈی اے) ایچ آئی وی کے علاج کے لیے کلینیکل ٹرائل میں جانے والا پہلا زنک ایجیکٹر تھا۔ اے ڈی اے زنک مربوط سسٹین کے سلفر ایٹموں پر برقی طور پر حملہ کرکے ایچ آئی وی کو روکتا ہے۔ یہ الیکٹروفیلک تعامل زنک بائنڈنگ سائٹ کو غیر مستحکم کر دیتا ہے جس سے بانڈز کے نئے انتظام کی وجہ سے زنک آئن کو واپس لینا آسان ہو جاتا ہے۔ اس کے بعد بائنڈنگ سائٹ ڈائیسلفائیڈ کا تبادلہ کرتی ہے، جس سے نئے انٹرمولیکولر ڈائیسلفائیڈ بانڈز بنتے ہیں، اور زنک کی انگلی کو ایسی تشکیل میں رکھ کر دوبارہ ترتیب دی جاتی ہے جو اس کے کام کو روکتی ہے۔ سی-نائٹروسو 3-نائٹروسوبینزمائڈ (این او بی اے) اور 6-نائٹروسو-1,2-بینزوپیرون (این او بی پی) وہ پہلے مرکبات تھے جنہوں نے این سی پی 7 سے زنک نکال کر ایچ آئی وی کے انفیکشن کو روکنے کی صلاحیت کا مظاہرہ کیا۔ اے ڈی اے کی طرح، مرکبات ایچ آئی وی نیوکلیوکیپسڈ پروٹین کے این ٹرمینل زنک نکل خطے پر 18 باقیات والے پولی پیپٹائڈ کے ساتھ تعامل کرتے ہیں جو سسٹین کے باقیات کو باہمی طور پر تبدیل کرکے خطے سے زنک کے اخراج کا سبب بنتا ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ این او بی اے اور این او بی پی ریورس ٹرانسکرپٹیس کی ظاہری خرابی کے بغیر ریورس ٹرانسکرپشن کو روک کر ایچ آئی وی-1 انفیکشن کو روکنے میں کامیاب رہے۔ یہ ریورس ٹرانسکرپشن میں این سی پی 7 کے کردار کا اعادہ کرتا ہے۔ 2, 2 '-ڈائی تھیوبس بینزمائڈ (ڈی آئی بی اے) ڈی آئی بی اے اے ڈی اے، این او بی اے اور این او بی پی کی طرح کام کرتے ہیں۔ وہ این سی پی 7 کی زنک انگلی پر سسٹین کے باقیات کے ساتھ رد عمل ظاہر کرتے ہیں اور ایک کوولینٹ کنفارمیشن کی تبدیلی کا سبب بنتے ہیں جو زنک انگلی کے ڈومین سے زنک کو باہر نکالتا ہے۔ اگرچہ ابتدائی طور پر ڈی آئی بی اے اینٹی وائرل امیدواروں کا وعدہ کرتے نظر آتے تھے، لیکن ان کے استحکام کے ساتھ طبی مسائل تھے۔ ڈی آئی بی اے بینزیسوتھیازولون میں سائیکلائز ہوتے ہیں جن میں وہی طاقت نہیں ہوتی ہے جب اصل مرکب کے طور پر ریٹرو وائرس کا مقابلہ کرنے کے لیے استعمال کیا جاتا ہے۔ مزید برآں، گلوٹاتھیون ڈی آئی بی اے میں ڈائیسلفائیڈ بانڈز کو کم کر سکتا ہے اور اس طرح وٹرو میں اس کے کام کو محدود کر سکتا ہے۔ مرکیپٹو بینزامائڈز مرکیپٹو بینزامائڈ پروڈرگس ایسائل گروپ کو این سی پی 7 کے 36 ویں سسٹین کے باقیات میں منتقل کرتے ہیں اور ایسائل گروپ پھر پڑوسی لائسین کے باقیات میں منتقل ہوتا ہے جو زیڈ این کے اخراج کو متحرک کرتا ہے۔ مرکیپٹو بینزیمائڈ اور اس سے متعلق پروڈرگ نے ایچ آئی وی کی معروف دوائیوں کے ساتھ مل کر ہم آہنگی میں اضافہ کیا۔ اس کے علاوہ انہوں نے کوئی سائٹوٹوکسائٹی نہیں دکھائی۔ پیریڈینیوالکانوئل تھیولیسٹرز (پی اے ٹی ای ایس) این-[2-(5-پیریڈینیوولروئلتھیو) بینزوئل] سلفاسیٹامائڈ برومائڈ (جسے مرکب 45 کہا جاتا ہے) ایک پیریڈینیوالکانوئل تھیولیسٹر ہے جو زنک ایجیکٹر کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ ایک بار چاندی کے ساتھ فعال ہونے کے بعد، مرکب 45 اپنے پائریڈینیوالکانوئل گروپوں کو این سی پی 7 میں ہم آہنگی سے ترمیم کرنے کے لیے استعمال کرتا ہے، خاص طور پر کاربوکسیل-ٹرمینل زنک فنگر پر سسٹین 36 اور 49 کو تبدیل کرتا ہے۔ یہ زنک کو زنک بائنڈنگ سائٹس سے دو مراحل میں نکالتا ہے۔ کاربوکسیل-ٹرمینل زنک انگلی میں زنک پہلے خارج ہوتا ہے، اس کے بعد امینو-ٹرمینل زنک انگلی سے زنک کا اخراج ہوتا ہے۔ بیس-تھیاڈیزولبینزین-1,2-ڈیامین بس-تھیاڈیزولبینزین-1,2-ڈیامین (NV038) زنک کے نئے اخراج کاروں میں سے ایک ہے۔ وائرس کے خلیے میں داخل ہونے کے بعد لیکن ریورس ٹرانسکرپشن مکمل ہونے سے پہلے NV038 زنک فنگر کے کام کو متاثر کرتا پایا جاتا ہے۔ NV038، دوسرے زنک ایجیکٹر مرکبات کی طرح، زنک کو اس کے بائنڈنگ سائٹ سے ہٹانے کے لیے چیلیٹ کرتا ہے۔ تاہم، خیال کیا جاتا ہے کہ یہ اپنی ساختی خصوصیات کی وجہ سے زنک کے بہت سے دوسرے اخراج کاروں کے مقابلے میں ایک مختلف طریقہ کار کے ذریعے کام کرتا ہے۔ اس کی ساخت آسانی سے تھائول-ڈائیسلفائڈ کے تبادلے یا ایسائل کو سسٹین میں منتقل کرنے کی اجازت نہیں دے گی۔ اس کے بجائے، خیال کیا جاتا ہے کہ NV038 ایسٹرز میں پائے جانے والے اس کے دو کاربونل آکسیجین کا استعمال کرتے ہوئے زنک کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ حفاظتی خدشات اس بات پر تشویش تھی کہ آیا یہ زنک ایجیکٹر اس غیر یقینی صورتحال کی وجہ سے استعمال کرنے کے لیے محفوظ تھے کہ آیا زنک ایجیکٹرز میں این سی پی 7 میں زنک انگلیوں کے صرف سی سی ایچ سی بائنڈنگ سائٹس کو نشانہ بنانے کے لیے کافی انتخاب تھا۔ زنک فنگر ڈومینز ایچ آئی وی کے لیے منفرد نہیں ہیں بلکہ سیل بائیولوجی میں ہر جگہ موجود ہیں، اور سیلولر ریپلیکیشن، پروٹین پروٹین کے تعاملات، اور ڈی این اے ریپلیکیشن جیسے بہت سے عمل میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ اگر یہ زنک ایجیکٹر غیر ارادی طور پر غلط زنک فنگر ڈومینز سے منسلک ہوتے ہیں تو ان میں دیگر سیلولر افعال پر منفی اثر ڈالنے کی صلاحیت ہوتی ہے جو مناسب جسمانی افعال کے لیے ضروری ہو سکتے ہیں۔ ڈی آئی بی اے-1، اے ڈی اے، اور دیگر زنک ایجیکٹرز کے انتخاب کے تجربے اور ماڈلنگ سے پتہ چلا کہ یہ حفاظتی تشویش بنیادی طور پر بے بنیاد تھی۔ تمام زنک ایجیکٹرز کو ایچ آئی وی کی نقل کا مؤثر طریقے سے مقابلہ کرنے کے لیے پایا گیا جو سائٹوٹوکسک اثرات کی نمائش نہیں کرتے تھے جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ انہوں نے خاص طور پر این سی پی 7 کو نشانہ بنایا اور زنک کی دیگر انگلیوں کو نشانہ نہیں بنایا۔ یہ خیال کیا جاتا ہے کہ لیگینڈ بائنڈنگ وابستگی، لیگینڈ رد عمل کی قربت، اور کمپاؤنڈ کے بائنڈنگ جیب میں فٹ ہونے کے لیے ضروری عام سیڈل شیپ جیسے عوامل زنک ایجیکٹرز کے ذریعے دکھائی جانے والی سلیکٹیویٹی میں کردار ادا کرتے ہیں۔ حوالہ جات سالماتی حیاتیات انزیم انفیکٹرز