CCR5
سی-سی کیموکائن رسیپٹر ٹائپ 5، جسے سی سی آر 5 یا سی ڈی 195 بھی کہا جاتا ہے، سفید خون کے خلیوں کی سطح پر ایک پروٹین ہے جو مدافعتی نظام میں شامل ہوتا ہے کیونکہ یہ کیموکائنز کے لیے رسیپٹر کے طور پر کام کرتا ہے۔ انسانوں میں، سی سی آر 5 جین جو سی سی آر 5 پروٹین کو انکوڈ کرتا ہے، کروموسوم 3 پر پوزیشن 21 پر مختصر (پی) بازو پر واقع ہوتا ہے۔ بعض آبادیوں کو ڈیلٹا 32 اتپریورتن وراثت میں ملا ہے، جس کے نتیجے میں سی سی آر 5 جین کے ایک حصے کو جینیاتی طور پر حذف کر دیا گیا ہے۔ اس تغیر کے ہوموزائگس کیریئر ایچ آئی وی-1 انفیکشن کے ایم-ٹراپک تناؤ کے خلاف مزاحم ہیں۔ فنکشن سی سی آر 5 پروٹین کا تعلق انٹیگرل میمبرین پروٹین کے بیٹا کیموکین ریسیپٹرز فیملی سے ہے۔ یہ ایک جی پروٹین جوڑا رسیپٹر ہے جو سی سی کیموکائن گروپ میں کیموکائن رسیپٹر کے طور پر کام کرتا ہے۔ سی سی آر 5 کے علمی لگینڈوں میں سی سی ایل 3، سی سی ایل 4 (جسے بالترتیب ایم آئی پی 1α اور 1β بھی کہا جاتا ہے)، اور سی سی ایل 3 ایل 1 شامل ہیں۔ سی سی آر 5 مزید سی سی ایل 5 (ایک کیموٹیکٹک سائٹوکائن پروٹین جسے رینٹس بھی کہا جاتا ہے) کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ سی سی آر 5 بنیادی طور پر ٹی خلیوں، میکروفیجز، ڈینڈریٹک خلیوں، ایوسینوفیلس، مائکروگلیا اور چھاتی یا پروسٹیٹ کینسر کے خلیوں کی ذیلی آبادی پر ظاہر ہوتا ہے۔ سی سی آر 5 کا اظہار کینسر کی تبدیلی کے عمل کے دوران منتخب طور پر متاثر ہوتا ہے اور عام چھاتی یا پروسٹیٹ ایپیٹیلیل خلیوں میں ظاہر نہیں ہوتا ہے۔ تقریبا 50 فیصد انسانی چھاتی کے کینسر نے سی سی آر 5 کا اظہار کیا، بنیادی طور پر ٹرپل منفی چھاتی کے کینسر میں۔ سی سی آر 5 انفیکٹرز نے چھاتی اور پروسٹیٹ کینسر کے خلیوں کی منتقلی اور میٹاسٹیسس کو روک دیا جس نے سی سی آر 5 کا اظہار کیا، جس سے پتہ چلتا ہے کہ سی سی آر 5 ایک نئے علاج کے ہدف کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ سی سی آر 5 کا اظہار کینسر کے خلیوں کے ذیلی سیٹ میں کینسر اسٹیم خلیوں کی خصوصیات کے ساتھ کیا جاتا ہے، جو تھراپی مزاحمت کو چلانے کے لیے جانے جاتے ہیں، اور یہ کہ سی سی آر 5 انفیکٹرز موجودہ کیموتھراپی سے ہلاک ہونے والے خلیوں کی تعداد میں اضافہ کرتے ہیں۔ یہ امکان ہے کہ سی سی آر 5 انفیکشن کے سوزش کے ردعمل میں کردار ادا کرتا ہے، حالانکہ عام مدافعتی فعل میں اس کا صحیح کردار واضح نہیں ہے۔ اس پروٹین کے علاقے کیموکین لگینڈ بائنڈنگ، رسیپٹر کے فعال ردعمل، اور ایچ آئی وی شریک رسیپٹر سرگرمی کے لیے بھی اہم ہیں۔ سی سی آر 5 سرگرمی کا ماڈیولیشن کئی افریقی غیر انسانی پرائمیٹ پرجاتیوں میں سمیان امیونو ڈیفیشینسی وائرس (ایس آئی وی) کے ساتھ انفیکشن کے غیر پیتھوجینک کورس میں معاون ہے جو ایس آئی وی کے طویل مدتی قدرتی میزبان ہیں اور انفیکشن پر امیونو ڈیفیشینسی سے بچتے ہیں۔ ان ریگولیٹری میکانزم میں شامل ہیں: جینیاتی حذفیاں جو سی سی آر 5 کے سیل سطح کے اظہار کو منسوخ کرتی ہیں، سی ڈی 4 + ٹی خلیوں کی سطح پر سی سی آر 5 کو کم کرتی ہیں، خاص طور پر میموری خلیوں پر، اور نشوونما کے دوران سی ڈی 4 + ٹی خلیوں پر سی سی آر 5 کے اظہار کے تاخیر سے آغاز۔ ایچ آئی وی-1 عام طور پر ہدف امیونولوجیکل خلیوں میں داخل ہونے کے لیے کیموکین ریسیپٹرز سی سی آر 5 اور/یا سی ایکس سی آر 4 کو شریک ریسیپٹرز کے طور پر استعمال کرتا ہے۔ یہ رسیپٹر میزبان مدافعتی خلیوں کی سطح پر واقع ہوتے ہیں جس کے ذریعے وہ ایچ آئی وی-1 وائرس کے سیل کو متاثر کرنے کے لیے داخلے کا طریقہ فراہم کرتے ہیں۔ ایچ آئی وی-1 لفافہ گلائکوپروٹین ڈھانچہ ایچ آئی وی-1 کے وائرل اندراج کو ہدف میزبان خلیے میں فعال کرنے کے لیے ضروری ہے۔ لفافے گلائکوپروٹین ڈھانچہ دو پروٹین ذیلی اکائیوں پر مشتمل ہوتا ہے جو ایچ آئی وی-1 این وی جین کے ذریعہ انکوڈ شدہ جی پی 160 پروٹین کے پیش رو سے الگ ہوتے ہیں: جی پی 120 بیرونی ذیلی اکائی اور جی پی 41 ٹرانس میمبرین ذیلی اکائی۔ یہ لفافہ گلائکوپروٹین ڈھانچہ وائرین کی سطح پر واقع ایک سپائیک جیسی ساخت میں ترتیب دیا گیا ہے اور یہ جی پی 120-جی پی 41 ہیٹرو ڈائمر کے ٹرائمر پر مشتمل ہے۔ Gp120 لفافہ پروٹین کیموکین کی نقل ہے۔ اگرچہ اس میں کیموکائن کی منفرد ساخت کا فقدان ہے، پھر بھی یہ سی سی آر 5 اور سی ایکس سی آر 4 کیموکائن ریسیپٹرز کے پابند ہونے کی صلاحیت رکھتا ہے۔ ایچ آئی وی-1 انفیکشن کے دوران، جی پی 120 لفافہ گلائکوپروٹین ذیلی یونٹ ایک سی ڈی 4 گلائکوپروٹین اور ایک ایچ آئی وی-1 شریک رسیپٹر سے جڑا ہوتا ہے جس کا اظہار ہدف سیل پر ہوتا ہے، جس سے ہیٹروٹریمیرک کمپلیکس بنتا ہے۔ اس کمپلیکس کی تشکیل فیوزوجینک پیپٹائڈ کی رہائی کو متحرک کرتی ہے، جس کی وجہ سے وائرل جھلی ہدف میزبان خلیے کی جھلی کے ساتھ ضم ہو جاتی ہے۔ کیونکہ اکیلے سی ڈی 4 سے جڑے رہنے کے نتیجے میں کبھی کبھی جی پی 120 گر سکتا ہے، فیوژن کو آگے بڑھانے کے لیے جی پی 120 کو کو-ریسیپٹر سی سی آر 5 سے جڑا ہونا چاہیے۔ اس شریک رسیپٹر کا ٹائروسین سلفیٹڈ امینو ٹرمینس جی پی 120 گلائکوپروٹین کے پابند ہونے کا "ضروری تعین کنندہ" ہے۔ شریک رسیپٹر جی پی 120 کے وی 1-وی 2 خطے اور بریجنگ شیٹ (ایک مخالف متوازی، 4-پھنسی ہوئی β شیٹ جو جی پی 120 کے اندرونی اور بیرونی ڈومینز کو جوڑتی ہے) کو بھی پہچانتا ہے۔ وی 1-وی 2 اسٹیم "اپنے پیپٹائڈ کی ساخت کے ساتھ ساتھ این سے منسلک گلائکوسیلیشن کی ڈگری کے ذریعے شریک رسیپٹر کے استعمال" کو متاثر کر سکتا ہے۔ تاہم V1-V2 کے برعکس، V3 لوپ انتہائی متغیر ہے اور اس طرح شریک رسیپٹر کی خاصیت کا سب سے اہم تعین کنندہ ہے۔ اس رسیپٹر کے لیے عام لگینڈ، RANTES، MIP-1β، اور MIP-1α، وٹرو میں ایچ آئی وی-1 انفیکشن کو دبانے کے قابل ہیں۔ ایچ آئی وی سے متاثرہ افراد میں، سی سی آر 5 استعمال کرنے والے وائرس وائرل انفیکشن کے ابتدائی مراحل کے دوران الگ تھلگ ہونے والی غالب انواع ہیں، جس سے یہ پتہ چلتا ہے کہ ان وائرسوں کو منتقلی یا بیماری کے شدید مرحلے کے دوران انتخابی فائدہ ہو سکتا ہے۔ مزید برآں، تمام متاثرہ افراد میں سے کم از کم نصف انفیکشن کے دوران صرف سی سی آر 5 استعمال کرنے والے وائرس کو پناہ دیتے ہیں۔ سی سی آر 5 بنیادی شریک رسیپٹر ہے جو جی پی 120 کے ذریعہ سی ڈی 4 کے ساتھ ترتیب وار استعمال ہوتا ہے۔ اس بندھن کے نتیجے میں جی پی 41، جی پی 160 کا دوسرا پروٹین پروڈکٹ، اس کی میٹاسٹیبل تشکیل سے خارج ہوتا ہے اور میزبان خلیے کی جھلی میں داخل ہوتا ہے۔ اگرچہ اس کی تصدیق نہیں ہوئی ہے، جی پی 120-سی سی آر 5 کے بائنڈنگ میں دو اہم اقدامات شامل ہیں: 1) اس شریک رسیپٹر کا ٹائروسین سلفیٹڈ امینو ٹرمینس جی پی 120 کے پابند ہونے کا ایک "لازمی تعین کنندہ" ہے (جیسا کہ پہلے بیان کیا گیا ہے) 2) مرحلہ 1 کے بعد۔، جی پی 120 اور سی سی آر 5 ٹرانس میمبرین ڈومینز کے درمیان باہمی عمل (ہم آہنگی، باہمی رابطہ) ہونا ضروری ہے۔ سی سی آر 5 ایچ آئی وی-1 وائرس کے آر 5 تناؤ کے پھیلاؤ کے لیے ضروری ہے۔ اس طریقہ کار کے بارے میں علم جس کے ذریعے ایچ آئی وی-1 کا یہ تناؤ انفیکشن میں ثالثی کرتا ہے، نے سی سی آر 5 فنکشن کو روکنے کے لیے علاج کی مداخلتوں کی ترقی میں تحقیق کو جنم دیا ہے۔ ایچ آئی وی کی متعدد نئی تجرباتی دوائیں، جنہیں سی سی آر 5 رسیپٹر مخالف کہا جاتا ہے، جی پی 120 لفافہ پروٹین اور ایچ آئی وی شریک رسیپٹر سی سی آر 5 کے درمیان پابند ہونے میں مداخلت کے لیے ڈیزائن کی گئی ہیں۔ ان تجرباتی ادویات میں PRO140 (سائٹو ڈائن)، وکریوائروک (فیز III ٹرائلز جولائی 2010 میں منسوخ کر دیے گئے تھے) (شیرنگ ہل)، اپلاویروک (GW-873140) (گلیکسو اسمتھ کلائن) اور ماراویروک (UK-427857) (فائزر) شامل ہیں۔ ماراویروک کو اگست 2007 میں ایف ڈی اے نے استعمال کرنے کی منظوری دی تھی۔ یہ اب تک کلینیکل استعمال کے لیے ایف ڈی اے کی طرف سے منظور شدہ واحد ہے، اس طرح یہ پہلا سی سی آر 5 انفیکٹر بن گیا ہے۔ اس نقطہ نظر کا ایک مسئلہ یہ ہے کہ، اگرچہ سی سی آر 5 ایک بڑا شریک رسیپٹر ہے جس کے ذریعے ایچ آئی وی خلیوں کو متاثر کرتا ہے، لیکن یہ واحد ایسا شریک رسیپٹر نہیں ہے۔ یہ ممکن ہے کہ انتخابی دباؤ کے تحت ایچ آئی وی دوسرے شریک رسیپٹر کو استعمال کرنے کے لیے تیار ہو جائے۔ تاہم، سی سی آر 5 کے مالیکیولر مخالف AD101 کے خلاف وائرل مزاحمت کے معائنے سے پتہ چلتا ہے کہ مزاحم وائرس دوسرے شریک رسیپٹر (CXCR4) میں تبدیل نہیں ہوئے، لیکن وہ سی سی آر 5 کے استعمال میں برقرار رہے: وہ یا تو سی سی آر 5 کے متبادل ڈومینز یا زیادہ وابستگی پر رسیپٹر کے پابند ہیں۔ تاہم، چونکہ ابھی بھی ایک اور شریک رسیپٹر دستیاب ہے، اس لیے امکان ہے کہ سی سی آر 5 جین کی کمی کسی کو وائرس سے مدافعتی نہیں بناتی ؛ فرد کے لیے اس کا معاہدہ کرنا زیادہ مشکل ہوگا۔ اس کے علاوہ، وائرس کو اب بھی سی ڈی 4 تک رسائی حاصل ہے۔ سی سی آر 5 کے برعکس، جس کی ضرورت نہیں ہے (جیسا کہ ڈیلٹا 32 اتپریورتن کے نتیجے میں جین کی کمی کے باوجود بھی صحت مند زندگی گزارنے والوں سے ثابت ہوتا ہے)، سی ڈی 4 جسم کے مدافعتی دفاعی نظام میں اہم ہے۔ یہاں تک کہ شریک رسیپٹر (یہاں تک کہ سی سی آر 5) کی دستیابی کے بغیر بھی، وائرس اب بھی خلیوں پر حملہ کر سکتا ہے اگر جی پی 41 کو کسی تبدیلی (جس میں اس کی سائٹوپلاسمک دم بھی شامل ہے) سے گزرنا پڑتا ہے جس کے نتیجے میں سی سی آر 5 اور/یا سی ایکس سی آر 4 کی ضرورت کے بغیر سی ڈی 4 کی آزادی ہوتی ہے۔ سی سی آر 5 کا کینسر ایکسپریشن تبدیلی کے بعد چھاتی اور پروسٹیٹ ایپیٹیلیل خلیوں میں پیدا ہوتا ہے۔ سی سی آر 5 اظہار کی شمولیت سیلولر حملے، ہجرت اور میٹاسٹاسس کو فروغ دیتی ہے۔ میٹاسٹیسس کی شمولیت میں میٹاسٹیٹک سائٹ پر ہومنگ شامل ہے۔ ماراویروک اور لیرونلیماب سمیت سی سی آر 5 انفیکٹرز کو انسانی چھاتی کے کینسر سیل لائنوں کے پھیپھڑوں کے میٹاسٹیسس کو روکنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ مدافعتی قابل چوہوں کے پری کلینیکل مطالعات میں سی سی آر 5 انفیکٹرز نے ہڈیوں اور دماغ میں میٹاسٹیسس کو روک دیا۔ سی سی آر 5 انفیکٹرز ٹیومر سے وابستہ میکروفیجز کی دراندازی کو بھی کم کرتے ہیں۔ میٹاسٹیٹک بڑی آنت کے کینسر کے ساتھ بہت زیادہ علاج شدہ مریضوں میں سی سی آر 5 انفیکٹر کے فیز 1 کلینیکل مطالعہ نے ایک معروضی کلینیکل ردعمل اور میٹاسٹیٹک ٹیومر کے بوجھ میں کمی کا مظاہرہ کیا۔ سی سی آر 5 کی دماغی سطح میں اضافہ فالج اور موت کے لیے سوزش کے ردعمل کا حصہ ہے۔ ماراویروک (ایچ آئی وی کے لیے منظور شدہ دوا) کے ساتھ سی سی آر 5 کو بلاک کرنے سے فالج کے بعد صحت یابی میں اضافہ ہو سکتا ہے۔ ترقی پذیر دماغ میں، سی سی آر 5 جیسے کیموکین ریسیپٹرز نیورونل منتقلی اور کنکشن کو متاثر کرتے ہیں۔ اسٹروک کے بعد، ایسا لگتا ہے کہ وہ نقصان کے قریب نیوران پر کنیکشن سائٹس کی تعداد کو کم کرتے ہیں۔ CCR5-D32 CCR5-D32 (یا CCR5-D32 یا CCR5 ڈیلٹا 32) CCR5 کا ایک ایلیل ہے۔ سی سی آر 5 Δ32 ایک 32 بیس جوڑی حذف ہے جو سی سی آر 5 رسیپٹر لوکس میں قبل از وقت اسٹاپ کوڈن متعارف کراتا ہے، جس کے نتیجے میں غیر فعال رسیپٹر ہوتا ہے۔ ایم-ٹراپک ایچ آئی وی-1 وائرس کے داخلے کے لیے سی سی آر 5 کی ضرورت ہوتی ہے۔ سی سی آر 5 کے لیے انفرادی ہوموزائگس (جس کی نشاندہی α32/α32) ان کے خلیے کی سطحوں پر فعال سی سی آر 5 ریسیپٹرز کا اظہار نہیں کرتے ہیں اور متعدد ہائی رسک ایکسپوزرز کے باوجود ایچ آئی وی-1 انفیکشن کے خلاف مزاحم ہوتے ہیں۔ میوٹینٹ ایلیل کے لیے انفرادی ہیٹروزائگس (+/Δ32) میں میوٹینٹ اور وائلڈ ٹائپ ریسیپٹرز کے درمیان ڈائمرائزیشن کی وجہ سے ان کے سیل کی سطحوں پر فنکشنل سی سی آر 5 ریسیپٹرز میں 50 فیصد سے زیادہ کمی ہوتی ہے جو سیل کی سطح پر سی سی آر 5 کی نقل و حمل میں مداخلت کرتی ہے۔ ہیٹروزائگوٹ کیریئرز جنگلی اقسام کے مقابلے میں ایچ آئی وی-1 انفیکشن کے خلاف مزاحم ہوتے ہیں اور جب متاثر ہوتے ہیں تو، ہیٹروزائگوٹس وائرل بوجھ میں کمی اور جنگلی اقسام کے مقابلے میں ایڈز میں 2-3 سال کی سست پیشرفت ظاہر کرتے ہیں۔ اس اتپریورتن ایلیل کے لیے ہیٹروزائگوسیٹی نے بھی اینٹی ریٹرو وائرل علاج کے لیے کسی کے وائرولوجی ردعمل کو بہتر بنانے کے لیے دکھایا ہے۔ سی سی آر 5 Δ32 کی یورپ میں 9 ٪ کی (ہیٹروزائگوٹ) ایلیل فریکوئنسی ہے، اور 1 ٪ کی ہوموزائگوٹ فریکوئنسی ہے۔ حالیہ تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ سی سی آر 5 Δ32 ادراک اور یادداشت کو بڑھاتا ہے۔ 2016 میں، محققین نے دکھایا کہ چوہوں سے سی سی آر 5 جین کو ہٹانے سے ان کی یادداشت میں نمایاں بہتری آئی۔ سی سی آر 5 نیورونل پلاسٹکٹی، سیکھنے اور میموری کے لیے ایک طاقتور دبانے والا ہے ؛ وائرل پروٹین کے ذریعے سی سی آر 5 کو زیادہ فعال کرنا ایچ آئی وی سے وابستہ علمی کمی میں معاون ثابت ہو سکتا ہے۔ سی سی آر 5 Δ32 ایلیل اپنی حالیہ ابتدا، غیر متوقع طور پر اعلی تعدد، اور الگ جغرافیائی تقسیم کے لیے قابل ذکر ہے، جو مل کر یہ تجویز کرتا ہے کہ (a) یہ ایک ہی تغیر سے پیدا ہوا، اور (b) یہ تاریخی طور پر مثبت انتخاب کے تابع تھا۔ دو مطالعات نے سی سی آر 5 α32 حذف کرنے کی عمر کا اندازہ لگانے کے لیے ربط کے تجزیے کا استعمال کیا ہے، یہ فرض کرتے ہوئے کہ سی سی آر 5 α32 حذف کرنے کے ارد گرد جینومک علاقوں پر مشاہدہ کردہ دوبارہ ملاپ اور تغیر کی مقدار حذف کرنے کی عمر کے متناسب ہوگی۔ 38 نسلی آبادیوں کے 4000 افراد کے نمونے کا استعمال کرتے ہوئے، اسٹیفنز اور دیگر۔ اندازہ لگایا گیا ہے کہ سی سی آر 5-α32 حذف 700 سال پہلے ہوا تھا (275-1875، 95 ٪ اعتماد کا وقفہ)۔ ایک اور گروپ، لبرٹ اور دیگر۔ (1998)، نے 2100 سال (700-4800، 95 ٪ اعتماد کا وقفہ) ہونے کے لیے CCR5 Δ32 اتپریورتن کی عمر کا اندازہ لگانے کے لیے مائیکرو سیٹلائٹ اتپریورتنوں کا استعمال کیا۔ مشاہدہ شدہ دوبارہ ملاپ کے واقعات کی بنیاد پر، انہوں نے اتپریورتن کی عمر کا تخمینہ 2250 سال (900-4700، 95 ٪ اعتماد کا وقفہ) لگایا۔ تیسرا مفروضہ یورپ میں ایلیل فریکوئنسی کے شمال سے جنوب میلان پر منحصر ہے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ نورڈک ممالک میں سب سے زیادہ ایلیل فریکوئنسی اور جنوبی یورپ میں سب سے کم ایلیل فریکوئنسی واقع ہوئی ہے۔ چونکہ وائکنگز نے تاریخی طور پر ان ممالک پر قبضہ کر رکھا تھا، اس لیے ممکن ہے کہ 8 ویں سے 10 ویں صدی میں وائکنگ کے منتشر ہونے کی وجہ سے ایلیل پورے یورپ میں پھیل جائے۔ وائکنگز کی جگہ بعد میں روس میں ورنجیوں نے لے لی، جس نے شاید ایلیل فریکوئنسی کے مشاہدہ شدہ مشرق سے مغرب کے کلائن میں حصہ ڈالا ہو۔ ایچ آئی وی-1 ابتدائی طور پر چمپینزی (پین ٹروگلوڈائٹس) سے انسانوں میں 1900 کی دہائی کے اوائل میں جنوب مشرقی کیمرون، افریقہ میں، جھاڑی کے گوشت کو ذبح کرتے ہوئے متاثرہ خون اور جسمانی سیالوں کی نمائش کے ذریعے منتقل ہوا تھا۔ تاہم، ایچ آئی وی-1 1980 کی دہائی تک یورپ سے مؤثر طریقے سے غیر حاضر تھا۔ لہذا، سی سی آر 5-α32 ایلیل کی اوسط عمر تقریبا 1000 سال کو دیکھتے ہوئے، یہ ثابت کیا جا سکتا ہے کہ ایچ آئی وی-1 نے موجودہ تعدد کو حاصل کرنے کے لیے انسانی آبادی پر کافی عرصے تک انتخابی دباؤ نہیں ڈالا۔ لہذا، دیگر پیتھوجینز کو سی سی آر 5 Δ32 کے مثبت انتخاب کے ایجنٹوں کے طور پر تجویز کیا گیا ہے، جن میں بوبونک طاعون (یرسینیہ پیسٹس) اور چیچک (ویریلا میجر) شامل ہیں۔ دیگر اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ ایلیل فریکوئنسی نے رومن توسیع کے دوران زیادہ وسیع ہونے والے پیتھوجینز کے نتیجے میں منفی انتخاب کے دباؤ کا تجربہ کیا۔ یہ خیال کہ منفی انتخاب نے ایلیل کی کم تعدد میں ایک کردار ادا کیا، ناک آؤٹ چوہوں اور انفلوئنزا اے کا استعمال کرتے ہوئے تجربات سے بھی اس کی حمایت کی گئی ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ سی سی آر 5 رسیپٹر کی موجودگی کسی پیتھوجین کے موثر ردعمل کے لیے اہم ہے۔ ایک ہی تغیر کے لیے ثبوت شواہد کی کئی قطاریں بتاتی ہیں کہ سی سی آر 5 Δ32 ایلیل صرف ایک بار تیار ہوا۔ سب سے پہلے، سی سی آر 5 Δ32 کی متعدد مختلف یورپی آبادیوں میں نسبتا زیادہ تعدد ہے لیکن ایشیائی، مشرق وسطی اور امریکی ہندوستانی آبادیوں میں نسبتا غیر حاضر ہے، جس سے یہ پتہ چلتا ہے کہ ایک ہی تغیر یورپی باشندوں کے اپنے افریقی آباؤ اجداد سے انحراف کے بعد ہوا ہے۔ دوسرا، جینیاتی ربط کا تجزیہ اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ تغیر ایک یکساں جینیاتی پس منظر پر ہوتا ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ تغیر کی وراثت ایک مشترکہ آباؤ اجداد سے ہوئی ہے۔ اس کا مظاہرہ یہ ظاہر کر کے کیا گیا کہ سی سی آر 5 Δ32 ایلیل انتہائی پولیمورفک مائکروسیٹیلائٹس کے ساتھ مضبوط ربط کی عدم توازن میں ہے۔ 95 فیصد سے زیادہ سی سی آر 5 Δ32 کروموسوم میں بھی IRI3.1-0 ایلیل ہوتا ہے، جبکہ 88 فیصد میں IRI3.2 ایلیل ہوتا ہے۔ اس کے برعکس، مائیکرو سیٹلائٹ مارکر IRI3.1-0 اور IRI3.2-0 صرف 2 یا 1.5 ٪ کروموسوم میں پائے گئے جو جنگلی قسم کے CCR5 ایلیل رکھتے ہیں۔ ربط کی عدم توازن کا یہ ثبوت اس مفروضے کی تائید کرتا ہے کہ زیادہ تر، اگر تمام نہیں تو، سی سی آر 5 Δ32 ایلیلز ایک ہی تغیراتی واقعہ سے پیدا ہوئے۔ آخر میں، سی سی آر 5 Δ32 ایلیل کی ایک منفرد جغرافیائی تقسیم ہے جو ایک واحد شمالی اصل کی نشاندہی کرتی ہے جس کے بعد ہجرت ہوتی ہے۔ 18 یورپی آبادیوں میں ایلیل تعدد کی پیمائش کرنے والے ایک مطالعے میں شمال سے جنوب کی میلان پایا گیا، جس میں فینیش اور مورڈوینیائی آبادیوں میں سب سے زیادہ ایلیل تعدد (16 ٪)، اور سارڈینیا میں سب سے کم (4 ٪) ہے۔ مثبت انتخاب انتخاب کی عدم موجودگی میں، ایک واحد تغیر کو آبادی کی تعدد 10 فیصد تک بڑھنے میں اندازا 127,500 سال لگیں گے۔ جینیاتی دوبارہ ملاپ اور تغیر کی شرح پر مبنی تخمینے ایلیل کی عمر کو 1000 اور 2000 سال کے درمیان رکھتے ہیں۔ یہ تضاد مثبت انتخاب کی علامت ہے۔ یہ اندازہ لگایا گیا ہے کہ ایچ آئی وی-1 1900 کی دہائی کے اوائل میں افریقہ میں انسانی آبادی میں داخل ہوا تھا، لیکن 1980 کی دہائی تک علامتی انفیکشن کی اطلاع نہیں ملی تھی۔ اس لیے ایچ آئی وی-1 کی وبا مثبت انتخاب کا ذریعہ بننے کے لیے بہت چھوٹی ہے جس نے 2000 سالوں میں سی سی آر 5 Δ32 کی تعدد کو صفر سے 10 فیصد تک پہنچا دیا۔ اسٹیفنز اور دیگر۔ (1998)، تجویز کرتا ہے کہ بیونک طاعون (یرسینیہ پیسٹس) نے سی سی آر 5 Δ32 پر مثبت انتخابی دباؤ ڈالا تھا۔ یہ مفروضہ بلیک ڈیتھ وبائی مرض کے وقت اور شدت پر مبنی تھا، جس نے 1346 اور 1352 کے درمیان ہر عمر کی 30 فیصد یورپی آبادی کو ہلاک کیا۔ بلیک ڈیتھ کے بعد، کم شدید، وقفے وقفے سے وبائیں تھیں۔ انفرادی شہروں میں اموات کی شرح زیادہ تھی، لیکن یورپ میں مجموعی طور پر اموات کی شرح صرف چند فیصد تھی۔ 1655-1656 میں "عظیم طاعون" نامی ایک دوسری وبا نے لندن کی 15-20% آبادی کو ہلاک کر دیا۔ اہم بات یہ ہے کہ طاعون کی وبا وقفے وقفے سے تھی۔ بوبونک طاعون ایک زونوٹک بیماری ہے، جو بنیادی طور پر چوہوں کو متاثر کرتی ہے، پسو کے ذریعے پھیلتی ہے، اور صرف کبھی کبھار انسانوں کو متاثر کرتی ہے۔ بوبونک طاعون کا انسان سے انسان میں انفیکشن نہیں ہوتا ہے، حالانکہ یہ نیومونک طاعون میں ہو سکتا ہے، جو پھیپھڑوں کو متاثر کرتا ہے۔ صرف اس صورت میں جب چوہوں کی کثافت کم ہو تو متاثرہ پسو انسانوں جیسے متبادل میزبانوں کو کھانا کھلانے پر مجبور ہوتے ہیں، اور ان حالات میں انسانی وبا پھیل سکتی ہے۔ آبادی کے جینیاتی نمونوں کی بنیاد پر، گالوانی اور سلیٹکن (2003) کا استدلال ہے کہ طاعون کی وباؤں کی وقفے وقفے سے ہونے والی نوعیت نے یورپ میں سی سی آر 5 Δ32 کی ایلیل فریکوئنسی کو 10 فیصد تک چلانے کے لیے کافی مضبوط انتخابی قوت پیدا نہیں کی۔ اس مفروضے کی جانچ کرنے کے لیے، گالوانی اور سلیٹکن (2003) نے طاعون اور چیچک سے پیدا ہونے والے تاریخی انتخاب کے دباؤ کا نمونہ بنایا۔ طاعون کو تاریخی بیانات کے مطابق بنایا گیا تھا، جبکہ چیچک کی عمر کے لحاظ سے اموات کا اندازہ 1770 اور 1812 کے درمیان یارک (انگلینڈ) میں چیچک کی تدفین کی عمر کی تقسیم سے لگایا گیا تھا۔ چیچک ترجیحی طور پر آبادی کے نوجوان، قبل از تولیدی ممبروں کو متاثر کرتی ہے کیونکہ وہ واحد افراد ہیں جن کو حفاظتی ٹیکے نہیں لگائے گئے ہیں یا ماضی کے انفیکشن سے مردہ نہیں ہیں۔ چونکہ چیچک ترجیحی طور پر آبادی کے قبل از تولیدی ارکان کو مار دیتی ہے، اس لیے یہ طاعون سے زیادہ مضبوط انتخابی دباؤ پیدا کرتی ہے۔ طاعون کے برعکس، چیچک میں جانوروں کا ذخیرہ نہیں ہوتا ہے اور یہ صرف انسان سے انسان میں منتقل ہوتا ہے۔ مصنفین نے حساب لگایا کہ اگر طاعون سی سی آر 5 Δ32 کے لیے منتخب کیا جاتا ہے، تو ایلیل کی تعدد اب بھی 1 فیصد سے کم ہوگی، جبکہ چیچک نے 10 فیصد تک پہنچنے کے لیے کافی انتخابی قوت لگائی ہے۔ یہ مفروضہ کہ چیچک نے سی سی آر 5 Δ32 کے لیے مثبت انتخاب کیا، حیاتیاتی طور پر بھی قابل فہم ہے، کیونکہ ایچ آئی وی جیسے پوکس وائرس، کیموکین ریسیپٹرز کا استعمال کرتے ہوئے سفید خون کے خلیوں میں داخل ہوتے ہیں۔ اس کے برعکس، یرسینیہ پیسٹس ایک بہت ہی مختلف حیاتیات والا جراثیم ہے۔ اگرچہ یورپی واحد گروہ ہیں جن کی ذیلی آبادی سی سی آر 5 Δ32 کی زیادہ تعدد کے ساتھ ہے، لیکن وہ واحد آبادی نہیں ہیں جو چیچک کے ذریعے انتخاب کے تابع رہی ہیں، جس کی 1980 میں اس کے خاتمے کے اعلان سے پہلے دنیا بھر میں تقسیم تھی۔ چیچک کی سب سے قدیم غیر واضح وضاحتیں چین میں 5 ویں صدی عیسوی، ہندوستان اور بحیرہ روم میں 7 ویں صدی عیسوی اور جنوب مغربی ایشیا میں 10 ویں صدی عیسوی میں ملتی ہیں۔ اس کے برعکس، سی سی آر 5 Δ32 اتپریورتن صرف یورپی، مغربی ایشیائی اور شمالی افریقی آبادیوں میں پایا جاتا ہے۔ ایسا لگتا ہے کہ ان آبادیوں میں سی سی آر 5 Δ32 کی بے قاعدگی سے زیادہ تعدد کے لیے شمالی یورپ میں ایک منفرد اصل اور چیچک کے ذریعے اس کے بعد کے انتخاب دونوں کی ضرورت ہوتی ہے۔ ممکنہ اخراجات سی سی آر 5 Δ32 کچھ انفیکشن میں میزبان کے لیے فائدہ مند ہو سکتے ہیں (مثال کے طور پر، ایچ آئی وی-1، ممکنہ طور پر چیچک)، لیکن دوسروں میں نقصان دہ (مثال کے طور پر، ٹک سے پیدا ہونے والے انسیفلائٹس، ویسٹ نیل وائرس)۔ آیا سی سی آر 5 فنکشن کسی دیئے گئے انفیکشن کے تناظر میں مددگار یا نقصان دہ ہے اس کا انحصار مدافعتی نظام اور پیتھوجین کے درمیان پیچیدہ تعامل پر ہوتا ہے۔ عام طور پر، تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ سی سی آر 5 Δ32 اتپریورتن انفیکشن کے بعد کے سوزش کے عمل میں نقصان دہ کردار ادا کر سکتا ہے، جو ٹشو کو زخمی کر سکتا ہے اور مزید بیماری پیدا کر سکتا ہے۔ اس مجوزہ اینٹیگونسٹک پلیوٹروپی کا بہترین ثبوت فلاویوائرس انفیکشن میں پایا جاتا ہے۔ عام طور پر بہت سے وائرل انفیکشن غیر علامتی ہوتے ہیں یا آبادی کی اکثریت میں صرف ہلکی علامات پیدا کرتے ہیں۔ تاہم، بعض بدقسمت افراد خاص طور پر تباہ کن طبی کورس کا تجربہ کرتے ہیں، جو بصورت دیگر غیر واضح ہے لیکن جینیاتی طور پر ثالثی ظاہر ہوتا ہے۔ سی سی آر 5 Δ32 کے ہوموزائگس مریضوں کو ٹک سے پیدا ہونے والے انسیفلائٹس (ایک فلاویوائرس) کی نیورو انویسیو شکل کا زیادہ خطرہ پایا گیا۔ اس کے علاوہ، ویسٹ نیل وائرس، ایک اور فلاویوائرس کے انفیکشن کے بعد علامتی بیماری کو روکنے کے لیے فعال سی سی آر 5 کی ضرورت پڑ سکتی ہے۔ سی سی آر 5 Δ32 ابتدائی علامات کی نشوونما اور ویسٹ نیل وائرس کے انفیکشن کے بعد زیادہ واضح طبی مظاہروں سے وابستہ تھا۔ انسانوں میں اس دریافت نے سی سی آر 5 Δ32 ہم جنس پرستی کے جانوروں کے ماڈل میں پہلے مشاہدہ کردہ تجربے کی تصدیق کی۔ ویسٹ نیل وائرس کے انفیکشن کے بعد، سی سی آر 5 Δ32 چوہوں نے مرکزی اعصابی نظام میں وائرل ٹائٹرز میں نمایاں اضافہ کیا تھا اور جنگلی قسم کے چوہوں کے مقابلے میں اموات میں اضافہ ہوا تھا، اس طرح یہ تجویز کرتا ہے کہ ویسٹ نیل وائرس کے خلاف مضبوط میزبان دفاع کو نصب کرنے کے لیے سی سی آر 5 کا اظہار ضروری تھا۔ طبی ایپلی کیشنز ایک جینیاتی نقطہ نظر جس میں انٹرا باڈیز شامل ہیں جو سی سی آر 5 کے اظہار کو روکتے ہیں ایچ آئی وی-1 متاثرہ افراد کے علاج کے طور پر تجویز کیا گیا ہے۔ جب ٹی خلیوں میں ترمیم کی گئی تاکہ وہ اب سی سی آر 5 کا اظہار نہ کریں تو انہیں سی سی آر 5 کا اظہار کرنے والے غیر تبدیل شدہ ٹی خلیوں کے ساتھ ملا دیا گیا اور پھر ایچ آئی وی-1 کے انفیکشن سے چیلنج کیا گیا، ترمیم شدہ ٹی خلیات جو سی سی آر 5 کا اظہار نہیں کرتے ہیں بالآخر کلچر پر قبضہ کر لیتے ہیں، کیونکہ ایچ آئی وی-1 غیر تبدیل شدہ ٹی خلیوں کو مار دیتا ہے۔ اسی طریقہ کو ویو میں متاثرہ افراد میں وائرس مزاحم سیل پول قائم کرنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے۔ اس مفروضے کا تجربہ ایڈز کے ایک مریض میں کیا گیا جس میں مائیلوئڈ لیوکیمیا بھی پیدا ہوا تھا، اور کینسر کو دبانے کے لیے کیموتھراپی سے علاج کیا گیا تھا۔ اس کے بعد مدافعتی نظام کو بحال کرنے کے لیے ایک مماثل عطیہ دہندہ کے اسٹیم خلیوں پر مشتمل بون میرو ٹرانسپلانٹ کا استعمال کیا گیا۔ تاہم، یہ ٹرانسپلانٹ ایک عطیہ دہندہ سے سی سی آر 5-ڈی ایل 32 میوٹیشن جین کی 2 کاپیوں کے ساتھ کیا گیا تھا۔ 600 دنوں کے بعد، مریض صحت مند تھا اور خون میں اور جانچ شدہ دماغ اور مقعد کے بافتوں میں ایچ آئی وی کی ناقابل شناخت سطح تھی۔ ٹرانسپلانٹ سے پہلے، ایچ آئی وی ایکس 4 کی کم سطح، جو سی سی آر 5 رسیپٹر کا استعمال نہیں کرتی، کا بھی پتہ چلا۔ ٹرانسپلانٹ کے بعد، تاہم، اس قسم کے ایچ آئی وی کا بھی پتہ نہیں چلا۔ تاہم، یہ نتیجہ اس مشاہدے سے مطابقت رکھتا ہے کہ سی سی آر 5-ڈی ایل 32 مختلف قسم کے پروٹین کا اظہار کرنے والے خلیوں میں ان کی سطحوں پر سی سی آر 5 اور سی ایکس سی آر 4 ریسیپٹرز دونوں کی کمی ہوتی ہے، اس طرح ایچ آئی وی ایکس 4 سمیت ایچ آئی وی کی مختلف اقسام کی ایک وسیع رینج کے خلاف مزاحمت فراہم ہوتی ہے۔ چھ سال سے زیادہ عرصے کے بعد، مریض نے ایچ آئی وی کے خلاف مزاحمت برقرار رکھی ہے اور اسے ایچ آئی وی انفیکشن سے ٹھیک قرار دیا گیا ہے۔ ایک کلینیکل ٹرائل میں ایچ آئی وی مثبت مریضوں کا اندراج 2009 میں شروع کیا گیا تھا جس میں مریضوں کے خلیوں کو جینیاتی طور پر زنک فنگر نیوکلیز کے ساتھ تبدیل کیا گیا تھا تاکہ سی سی آر 5-α32 خاصیت کو لے جا سکے اور پھر ایچ آئی وی کے ممکنہ علاج کے طور پر جسم میں دوبارہ متعارف کرایا جائے۔ 2014 میں رپورٹ کیے گئے نتائج امید افزا تھے۔ ایچ آئی وی سے ٹھیک ہونے والے پہلے شخص، دی برلن پیشنٹ سے متاثر ہو کر، اسٹیم سائٹ نے 2011 میں شروع ہونے والے سی سی آر 5 اتپریورتن کے لیے نال کے خون کے نمونوں کی منظم طریقے سے اسکریننگ کے لیے دنیا بھر میں کارڈ بلڈ بینکوں کے ساتھ تعاون شروع کیا۔ نومبر 2018 میں، جیانکوئی نے اعلان کیا کہ اس نے دو انسانی جنینوں میں ترمیم کی ہے، تاکہ سی سی آر 5 کے لیے جین کو غیر فعال کرنے کی کوشش کی جا سکے، جو ایک رسیپٹر کے لیے کوڈ ہے جسے ایچ آئی وی خلیوں میں داخل ہونے کے لیے استعمال کرتا ہے۔ انہوں نے کہا کہ جڑواں لڑکیاں، لولو اور نانا، کچھ ہفتے پہلے پیدا ہوئی تھیں، اور یہ کہ لڑکیاں اب بھی معذور سی سی آر 5 (موزیکزم) کے ساتھ سی سی آر 5 کی فعال کاپیاں رکھتی تھیں، اس لیے اب بھی ایچ آئی وی کا خطرہ ہے۔ اس کام کی بڑے پیمانے پر غیر اخلاقی، خطرناک اور قبل از وقت مذمت کی گئی۔ یہ بھی دیکھیں کہ سی سی آر 5 رسیپٹر مخالف کی دریافت اور ترقی انٹری انفیکٹر ایچ آئی وی ٹراپزم اسٹیفن کرون ایچ آئی وی امیونٹی حوالہ جات مزید پڑھنا بیرونی لنکس سی سی آر 5 ایچ آئی وی کوپرڈ اے سرور کی دریافت کے بارے میں پی بی ایس دستاویزی فلم سے ویڈیو اور متن ایچ آئی وی کورسیپٹر کے استعمال (سی سی آر 5) کی پیش گوئی کے لیے۔ پی ایل او ایس ون 8 (4): ای 61437 انسانی کروموسوم 3 کیموکین ریسیپٹرز ٹی خلیوں پر تفریق جین کے کلسٹر