Omigapil
ওমিগাপিল (টিসিএইচ346 বা সিজিপি3466) একটি ওষুধ যা নোভার্টিস দ্বারা তৈরি করা হয়েছিল এবং পার্কিনসন রোগ (পিডি) এবং অ্যামায়োট্রফিক ল্যাটেরাল স্ক্লেরোসিস (এএলএস)-এর চিকিৎসায় সহায়তা করার ক্ষমতার জন্য ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে পরীক্ষা করা হয়েছিল। পি. ডি এবং এ. এল. এস-এর উন্নয়ন সুবিধার অভাবে বন্ধ করে দেওয়া হয়েছে, কিন্তু সন্তেরা ফার্মাসিউটিক্যালস জন্মগত পেশীবহুল ডিস্ট্রফির (সি. এম. ডি) চিকিৎসার জন্য এই যৌগটি কিনেছে। সুইজারল্যান্ডের বাসেলের সিবা-গিগিতে ওমিগাপিল প্রথম সংশ্লেষিত হয়েছিল। সন্তেরা ফার্মাসিউটিক্যালস তখন থেকে সিএমডি-র জন্য ওমিগাপিল এবং প্রিক্লিনিকাল ট্রায়ালের উৎপাদন গ্রহণ করেছে। 2008 সালের মে মাসে, ওমিগাপিলকে ক্লিনিকাল ট্রায়াল শুরু করার জন্য অনাথ উপাধি দেওয়া হয়েছিল। ল্যামিনিন-α2-এর ঘাটতি সহ জন্মগত পেশীবহুল ডিস্ট্রফি (এম. ডি. সি. 1এ) এবং কোলাজেন 6 সম্পর্কিত মায়োপ্যাথিতে আক্রান্ত শিশুদের জন্য ওষুধের উপযুক্ত ফার্মাকোকাইনেটিক প্রোফাইল নির্ধারণের জন্য 2012 সালের দ্বিতীয়ার্ধে ফার্মাকোকাইনেটিক ট্রায়াল নথিভুক্ত করা শুরু করার কথা রয়েছে। সান্থেরা ফার্মাসিউটিক্যালস প্রথম পর্যায়ের ক্লিনিকাল ট্রায়াল ব্যবহার করে নির্ধারণ করবে যে ওষুধটি নিরাপদ কিনা এবং প্রাপ্তবয়স্কদের মতো শিশুদের মধ্যে একই ফার্মাকোকাইনেটিক প্রোফাইলের সাথে কাজ করে কিনা। আসন্ন ক্লিনিকাল ট্রায়ালটি মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে ন্যাশনাল ইনস্টিটিউট অফ নিউরোলজিকাল ডিসঅর্ডার অ্যান্ড স্ট্রোক/ন্যাশনাল ইনস্টিটিউট অফ হেলথ (এনএনডিসিএস/এনআইএনডিএস) (বেথেসডা, মেরিল্যান্ড) এবং যুক্তরাজ্যে গ্রেট অরমন্ড স্ট্রিট হাসপাতালে (ইউসিএল) অনুষ্ঠিত হবে। ওমিগাপিল গ্লিসারালডিহাইড 3-ফসফেট ডিহাইড্রোজেনেস (জিএপিডিএইচ) এবং এসআইএএইচ1 উৎসেচকের মাধ্যমে পরিকল্পিত কোষের মৃত্যু (অ্যাপোপটোসিস) প্রতিরোধ করে। গ্লাইকোটিক হাউজকিপিং এনজাইম জিএপিডিএইচ নিউরোনাল নাইট্রিক অক্সাইড সিনথেস দ্বারা মধ্যস্থতা করা হয়। একবার নাইট্রিক অক্সাইড দ্বারা সক্রিয় হয়ে গেলে, জিএপিডিএইচ ইউবিকুইটিন লিগাজ এসআইএএইচ1-এর সাথে আবদ্ধ হয় এবং নিউক্লিয়াসে স্থানান্তরিত হয় যেখানে এটি অ্যাসিটিলেশন এবং পরবর্তী প্রতিলিপি বাড়ানোর জন্য অ্যাসিটাইলট্রান্সফেরেজ পি300/সিবিপি সক্রিয় করে। জিএপিডিএইচ পি53, পি53 আপ্রেগুলেটেড মড্যুলেটর অফ অ্যাপোপটোসিস (পিইউএমএ), এবং পি21-এর পাশাপাশি অন্যান্য সম্পর্কিত লক্ষ্যগুলির মতো প্রোঅপোপটোটিক জিনগুলিকে লক্ষ্য করে। কেমোজেনেটিক গবেষণাগুলি ইঙ্গিত দেয় যে ওমিগ্যাপিল এস-নাইট্রোসিলেশনের মাধ্যমে জিএপিডিএইচ সক্রিয়করণ প্রতিরোধ করে এই প্রোপোপটিক সিগন্যালিং ক্যাসকেডকে বাধা দেয়, যা ফলস্বরূপ এসআইএএইচ1-এর বন্ধন এবং নিউক্লিয়াসে স্থানান্তরকে বাধা দেয় (চিত্র দেখুন)। জিএপিডিএইচ-এর উপর একাধিক বাধ্যতামূলক উদ্ধৃতির পরামর্শ দেওয়া হয়েছে। ওমিগাপিল মূলত সেলগিলিনের (এল-ডিপ্রেনিল) কাঠামোগতভাবে অনুরূপ অণু হিসাবে বিকশিত হয়েছিল, একটি মনোঅ্যামাইন অক্সিডেস ইনহিবিটর (এমএও) এমএও টাইপ বি এনজাইমকে বাধা দেয়, তবুও ওমিগাপিল কোনও ধরণের এমএওকে বাধা দেয় না। সেলজিলিন পার্কিনসন রোগের চিকিৎসা হিসাবে সমস্যাযুক্ত প্রমাণিত হয়েছে কারণ এটি (মেথ) অ্যাম্ফেটামিনে বিপাক হয়, যা বিরূপ প্রভাবের জন্ম দেয়। ওমিগাপিলের ট্রাইসাইক্লিক প্রকৃতির কারণে, ওষুধটি অ্যামফেটামিন ডেরিভেটিভসে বিপাক করা যায় না। ওমিগাপিল সেলজিলিনের মতো পার্কিনসন রোগের সেলুলার এবং ইঁদুরের মডেলগুলিতে নিউরোপ্রোটেক্টিভ এজেন্ট হিসাবে কাজ করে, তবে ভিভো এবং ইন ভিট্রো উভয় গবেষণায় এর নিউরোপ্রোটেক্টিভ ক্রিয়া সেলজিলিনের চেয়ে 100 গুণ বেশি শক্তিশালী। ফার্মাকোকাইনেটিক্স ওমিগাপিল রক্তের মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে পারে এবং ওমিগাপিল মনো-ম্যালেট লবণ হিসাবে মৌখিক জৈব প্রাপ্যতা রয়েছে। গবেষণায় ইঁদুর এবং প্রাইমেট মডেল উভয়ের জন্য একটি ঘণ্টা-আকৃতির ডোজ-প্রতিক্রিয়া বক্ররেখা প্রদর্শিত হয়েছে। রিসাস বানরের ডোজ 0.014 এবং 0.14 মিলিগ্রাম/কেজি সাবকুটেনিয়াসের মধ্যে অপ্টিমাইজ করা হয়েছিল। পার্কিনসন রোগের জন্য মানব পরীক্ষায়, দৈনিক 0.5,2.5 এবং 10 মিলিগ্রাম ডোজ বিবেচনা করা হয়েছিল, যার ফলে 70 কেজি ব্যক্তির জন্য দৈনিক 0.3 থেকে 3 মিলিগ্রাম ডোজের পরিসীমা নির্বাচন করা হয়েছিল। দুর্ভাগ্যবশত ওমিগাপিলের জন্য একটি বায়োমার্কার প্রতিষ্ঠিত হয়নি, যার অর্থ হল যে ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি বিশেষভাবে মস্তিষ্কের এক্সপোজার পরিমাপ করার জন্য একটি বৈধ বায়োমার্কারের পরিবর্তে ওষুধের বিতরণ পরিমাপ করার জন্য রক্তের প্লাজমা স্তরের উপর নির্ভর করে। প্রাণী মডেলগুলিতে কার্যকারিতা যৌগটি অ্যাপোপটোটিক নিউরোনাল মৃত্যুর বিভিন্ন মডেলের পাশাপাশি নিউরোডিজেনারেশনের ইঁদুর এবং অ-রোডেন্ট প্রাণী মডেলগুলিতে কোষ-পুনরুদ্ধারের প্রভাব প্রদর্শন করে। ওমিগাপিল ইন ভিট্রো পিসি12 কোষগুলিকে রটেনন বিষাক্ততা, β-অ্যামাইলয়েড বিষাক্ততা, পুষ্টি প্রত্যাহার এবং ল্যাকটাসিস্টিন থেকে উদ্ধার করে। উপরন্তু, ওমিগাপিল ইঁদুরের কর্টিকাল নিউরনে এনএমডিএ এবং কাইনেট রিসেপ্টর এক্সাইটোটক্সিসিটির পাশাপাশি সেরিবেলার গ্রানুল কোষে সাইটোসিন আরাবিনোসাইড (আরা সি) থেকে বিষাক্ততা প্রতিরোধ করতে পারে। ওমিগাপিল এমপিপি +/এমপিটিপি দ্বারা বিষাক্ততা থেকে এএমপিএ রিসেপ্টর এক্সাইটোটক্সিসিটি এবং ইঁদুর ভ্রূণের মেসেনসেফালিক (মিডব্রেইন) ডোপামিনার্জিক কোষ থেকে ইঁদুরের অলিগোডেনড্রোসাইটকে উদ্ধার করে। হিউম্যান নিউরোব্লাস্টোমা (পিএজেইউ) কোষে, ওমিগাপিল রটেনন এবং জিএপিডিএইচ অতিরিক্ত এক্সপ্রেশন থেকে বিষাক্ততা প্রতিরোধ করতে পারে। ওমিগাপিলের সক্রিয় ঘনত্বের পরিসীমা প্রায় 10−12 মি থেকে 10−5 মি পর্যন্ত, সর্বোচ্চ প্রায় 10−9 মি। ওমিগাপিল মুখের মোটর নিউরন অ্যাক্সোটমি প্রাণী মডেলের পাশাপাশি প্রগতিশীল মোটর নিউরোনোপ্যাথি, এমপিটিপি-প্ররোচিত নিগ্রোস্ট্রিয়াটাল অবক্ষয় এবং অক্সিডোপামিন-প্ররোচিত নিউরোনাল আঘাতের মাউস মডেলগুলিতে নিউরোডিজেনারেশন প্রতিরোধ করে। ওমিগাপিল পার্কিনসন রোগের লক্ষণগুলি অনুকরণ করার জন্য এম. পি. টি. পি দিয়ে চিকিত্সা করা বানরদের মধ্যে নিগ্রোস্ট্রিয়াটাল ডোপামিনার্জিক নিউরনের মৃত্যুও প্রতিরোধ করে। যদিও ওমিগাপিল উচ্চ-ঝুঁকিপূর্ণ কোষগুলির জন্য পরিকল্পিত কোষের মৃত্যু প্রতিরোধ করতে এবং পার্কিনসনের লক্ষণগুলির সাথে সম্পর্কিত সহগামী মোটর ঘাটতির অবনতি রোধ করতে সক্ষম হয়েছিল, ওমিগাপিল এমপিটিপি বানরদের মধ্যে পূর্ব-বিদ্যমান পার্কিনসনের লক্ষণগুলি বিপরীত করতে অক্ষম ছিল। ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল পার্কিনসন রোগ এবং এ. এল. এস উপরে উল্লিখিত প্রাক-ক্লিনিক্যাল ফলাফলের উপর ভিত্তি করে, পার্কিনসন রোগ এবং অ্যামায়োট্রফিক ল্যাটেরাল স্ক্লেরোসিস উভয়ের জন্য ক্লিনিকাল ট্রায়াল চালানো হয়েছিল, তবে ওমিগাপিল উভয় রোগের জন্য অকার্যকর প্রমাণিত হয়েছিল। পরীক্ষাগার অধ্যয়ন এবং ক্লিনিকাল অধ্যয়নের মধ্যে ফলাফলের অসঙ্গতি প্রাণী মডেলগুলিতে রোগের অনুপযুক্ত প্যাথোজেনেসিস মডেলিং, অধ্যয়নের ওষুধের অপর্যাপ্ত ডোজ, সংবেদনশীল ক্লিনিকাল এন্ডপয়েন্ট বা রোগীর জনসংখ্যার অস্বাভাবিক নমুনা থেকে হয়েছে কিনা তা স্পষ্ট নয়। যাইহোক, ওষুধটি কোনও উল্লেখযোগ্য গুরুতর পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া ছাড়াই মানুষের ব্যবহারের জন্য নিরাপদ বলে নির্ধারিত হয়েছিল। গবেষণা জন্মগত পেশীবহুল ডিস্ট্রফি ওমিগাপিল জন্মগত পেশীবহুল ডিস্ট্রফির (সিএমডি) লক্ষণগুলিকে উন্নত করতে পারে। এই বিরল অথচ মারাত্মক শিশু রোগের লক্ষণগুলি গুরুতর নবজাতক হাইপোটোনিয়া ("ফ্লপি ইনফ্যান্ট সিনড্রোম") থেকে শুরু করে পেরিফেরাল নিউরোপ্যাথি, দাঁড়াতে বা হাঁটতে অক্ষমতা, শ্বাসকষ্ট এবং প্রাথমিক জীবনে অকাল মৃত্যু পর্যন্ত রয়েছে। বেশিরভাগ সিএমডি ক্ষেত্রে ল্যামিনিন-211 প্রোটিনের একটি সাবইউনিট ল্যামিনিন-α2-এর জেনেটিক মিউটেশনের ফলে ঘটে, যা কঙ্কাল এবং হৃৎপিণ্ডের পেশীতে বেসমেন্ট মেমব্রেন এবং পেশী তন্তুগুলির মধ্যে একটি প্রয়োজনীয় যান্ত্রিক যোগসূত্র হিসাবে কাজ করে। ফলস্বরূপ পেশী ক্ষয় এবং পেরিফেরাল স্নায়ুর ডিমাইলিনেশন হয়। ল্যামিনিন-α2-এর অভাবজনিত জন্মগত পেশীবহুল ডিস্ট্রফির (এম. ডি. সি. 1এ) মাউস মডেলটি পেশীতে অ্যাপোপটোসিস প্রতিরোধ, শরীরের ওজন হ্রাস এবং কঙ্কাল বিকৃতি হ্রাস, লোকোমোটিভ ক্রিয়াকলাপ বৃদ্ধি এবং প্রাথমিক মৃত্যু থেকে সুরক্ষার সাথে ওমিগাপিলের প্রতি ইতিবাচক প্রতিক্রিয়া দেখায়। উপরন্তু, এমডিসি1এ ইঁদুরের এক্সট্রাসেলুলার ম্যাট্রিক্স অণু মিনি-অ্যাগ্রিনের অতিরিক্ত প্রকাশের সাথে মিলিত হলে ওমিগাপিল পেশী কার্যকারিতা এবং শক্তি উন্নত করতে আরও বেশি কার্যকর বলে মনে করা হয়। ওমিগাপিল মিনি-অ্যাগ্রিন ওভারএক্সপ্রেশন সহ একটি দ্বৈত চিকিত্সা হিসাবে কাজ করে যা যান্ত্রিক লোড বহন ক্ষমতা বাড়ায় এবং এমডিসি1এ ইঁদুরের পেশী পুনরুত্পাদন উন্নত করে। যেহেতু মানুষের ক্ষেত্রে কঙ্কালের পেশীতে মিনি-অ্যাগ্রিন প্রশাসনের প্রযুক্তি এখনও উপলব্ধ নয়, তাই সিএমডি-র মধ্যস্থতায় সহায়তা করার জন্য ওমিগাপিল মানব ক্লিনিকাল পরীক্ষার জন্য প্রস্তুত। ওমিগাপিল পার্কিনসন রোগ এবং এ. এল. এস-এর জন্য ব্যাপক ক্লিনিকাল ট্রায়াল তদন্তের মধ্য দিয়ে গেছে, যা ইঙ্গিত করে যে জন্মগত পেশীবহুল ডিস্ট্রফির জন্য ক্লিনিকাল ট্রায়াল শুরু করার জন্য ওষুধটি নিরাপদ। বিষণ্নতা কেটামিনের মতো দ্রুত কার্যকরী অ্যান্টিডিপ্রসেন্টের প্রসঙ্গে এটি ইন ভিট্রোতে তদন্ত করা হয়েছে। আরও পড়ার রেফারেন্স বাহ্যিক লিঙ্কগুলি সান্তেরা ফার্মাসিউটিক্যালস ওষুধগুলি স্নায়ুতন্ত্রের উপর কাজ করে অনাথ ওষুধ প্রোপার্জিল যৌগ