专访顶尖药物化学家:如何向未知领域进军?
编者按: j lian adams博士是生物技术行业公认的最具创新性和敬业精神的领导者之一,在药明康德的专访中,他坦承所有成功背后,都存在着失败。但是,在行业里摸爬滚打了近三十年后,这位合成有机化学家还是继续保持着科学好奇心,使他能够不断发现新的生物学和治疗方法,解决重要的疾病问题和未满足的临床需求。 adams博士在开发靶向疗法方面做出了卓越的贡献,并且继续对这个快速发展的领域产生重大影响,他获得许多奖项,拥有40多项专利,并在同行评审的杂志发表了100多篇论文和书籍章节。 他在医药产业界身兼数职,包括merck,勃林格殷格翰(boehringer ingelheim)和infinity制药公司,现在adams博士担任clal biotechnology ind stries (cbi)公司首席科学官和总裁。cbi是一家以色列领先的生命科学投资公司,adams博士从2017年1月开始管理该公司位于马萨诸塞州剑桥的分部,评估投资机会并支持被投公司。 除了在cbi的职位之外,adams博士还在cbi投资的两家公司中任职:vedantra制药公司的执行主席,这是一家致力于开发癌症和传染病产品的免疫治疗公司； gamida cell公司的主席,一家采用细胞和免疫疗法治疗癌症和罕见病的世界领导者。 最近,药明康德采访了adams博士,他分享了自己对cbi多元化投资组合的热情,在推进这些创新研发项目上的计划,以及他对化学未知领域的热爱。 药明康德: 您已经被评为业内最好的药物化学家之一。您的事业之旅是如何开始的？ j lian adams博士: 我入行的第一份工作是在80年代在merck全盛时期加入他们位于蒙特利尔的merck frost labs工作, 当时merck是美国最受尊敬的公司之一 。merck的研究实验室在制药领域首屈一指。我们在白细胞三烯领域(le kotrienes)做了非常有创意的研究,实际上,该实验室发现了singulair®,在我离开后他们还发现了vioxx®。这是一个富有成效的研究小组。我在merck学习药物化学的工艺,后来当我到勃林格殷格翰时,我领导的小组第一个发现了非核苷逆转录酶抑制剂(nnrti)奈韦拉平(viram ne®)。 这些一流的开创性疗法的研究向我揭示了化学工艺如何在受体和酶这两方面影响生物学。 经过合成有机化学的培训,我越来越不害怕遇到复杂的化学反应,并最终接受了分子和立体化学,乃至多个立体中心的复杂性。在这时我才意识到,化学的影响力究竟有多么强大。 药明康德 :由于您是以药物化学家的角度看问题,有没有特定的因素影响或塑造您的观点？ j lian adams博士: 我很幸运能够在正确的时间和地点研究最前沿的生物问题,最终发现了经过临床试验并获得批准的药物。 与生物学前沿并行的是药物化学技术的进步-计算化学和结构生物学。因此,我越来越迷恋这些技术。同时,我对定向化学产生浓郁的兴趣,这种兴趣来源于观察或模拟生物靶标。当我在研究蛋白质表面是否有适合插入小分子的腔体,或者在了解酶反应的工作方式,从而设计一个可能干扰酶活性位点的分子或变构位点时,这种兴趣就更加强烈。 随着合成化学带给我们无限的可能性,我们不再害怕复杂的分子结构。 因此,我们也学会用越来越多的外来结构解决生物学问题。 药明康德 : 化学领域是如何演化的？ j lian adams博士: 化学工具变得越来越复杂-键合,键合断裂,催化,合成已成为合成有机化学家使用的常规手段,尤其是在天然产物合成方面。我那个时代,化学的重大突破带来了新的反应,使得成键步骤非常复杂,合成过程非常漫长和繁琐。 化学的突破之处在于能够根据新的试剂,催化作用制造复杂的分子,并能够进行真正的过程研究,设计复杂的分子。 所以,对分子复杂性的恐惧就消失了。 药明康德 : 回到药物化学家的这种演化过程,您认为是一个巨大飞跃,还是渐进式的变化？ j lian adams博士: 有几个巨大突破,包括化学催化,获得蛋白质结构的能力,分子建模的计算能力。这些突破使化学家能够把他们的研究结果可视化,在此基础上进行虚拟筛选和计算,对各种分子排序,制定训练集,并在这些训练集上进行研究。 所以我认为药物化学借鉴了三个不同领域-合成,结构生物学和计算能力,再加上复杂的图形,这使我们能够在更短的时间内将问题可视化,并做出更好的分子设计。 这些因素影响了药物化学思想,尤其影响了转化研究随时间发展的的结果。 这些影响体现在,当一个人研究一种分子时-他不仅要研究分子的药代动力学行为,还要研究分子的药效学行为,看这个分子在体内是否与靶标结合,是否引发可以测量的生物化学反应,是否引发可以被测量的表型,是否引发可以被测量的生物反应等。通过这些研究,我们可以更好地预测分子适应度,从而确定疾病的状态。 药明康德 : 在这个演变过程中,velcade的发现发挥了什么作用？ j lian adams博士: velcade是让我感到非常自豪的一种药物。首先, 我们首次研究了一种生物学靶标-蛋白酶体 。(在这之前)没有人认为蛋白酶体是一个潜在的靶标,也没有人认识到蛋白酶体抑制可能成药-这一观点并没有得到很好的采纳,事实上也没有被制药界接受。max planck生物化学研究所的robert h ber博士的结构工作揭示了蛋白酶体的活性位点,他解开了蛋白酶体的三维结构,揭示了首个也是唯一的苏氨酸蛋白酶。最后,我们借用了主族元素,即硼酸,来开发活性位点抑制剂。 我们用ps-431分子(最终上市后称为velcade)作为研究手段, 整个研发项目从开始到药物批准,花了九年半时间 ,包括定义问题,使用工具化合物作为蛋白酶体的抑制剂,建立与癌症的联系,在急缺治疗手段的多发性骨髓瘤以及致命的血癌患者群体中完成有效的临床试验,我发现这一切非常可喜。通过在整个研发过程中关注数据,我们首先获得了国家癌症研究所(national cancer instit te)的支持；继而获得临床医生的信任,这些医生开始不辞劳苦地研究我们的分子,来作为一种新的癌症疗法；后来,我们获得了大规模骨髓瘤癌症患者的拥护；尽管 这种疗法的生物活性和功效在最初得到了怀疑, 最后我们还是收获了fda的认可 。 药明康德 : 我们知道您现在在几个董事会任职。你在选择董事会职位方面有特定的理念吗？ j lian adams博士: 我参与的每一家公司都在一个未满足的需求领域进行尖端的研究。 我对第二代,第三代和第四代疗法没有兴趣。 这不是因为我认为(这些疗法)没有发展空间,只是我的科学好奇心使我关注未满足的需求,探索新的生物学,采用新的模式开发大分子或者小分子药物,甚至是细胞治疗或者分子疗法,这是一种采用新的疾病生物学原理解决根本的重大疾病问题的疗法。我喜欢这种一流的问题,因为它们让我思考,令我谦虚。 顺便说一下,我并不总是成功。我有过很多失败的项目。同样, 当我失败了,当一个项目失败了,我希望它是一个崇高的失败。 我希望它不是因为技术上的原因失败,比如药物不能吸收,或者不能达到足够高的剂量,或者我们选了错误的患者群体。我希望失败原因是基于严谨科学的临床前证据,随着我们开始涉猎疑问生物学这一领域,这有时比我们想的更复杂。 失败不是被打败；失败是承认问题有时候比我们想象的更复杂。 如果是研究阿兹海默病和大多数神经系统疾病,以我们对神经生物学的理解,我们当然会看到失败和药物不能达到(研究)终点,因为我们还没有足够精准地定义生物系统。这仍然使(研发)过程非常有趣,非常鼓舞人心。 药明康德 :您目前担任几家优秀公司的董事,其中一些是以色列公司,比如clal。您是怎么和clal开始合作的？ j lian adams博士: 这不是一个完全的意外。我有一个姐姐和一个哥哥移民到了以色列,我想,经常看一下他们不是很好吗？我想如果加入以色列公司的董事会,就会有一个专门的借口去以色列访问。同时,我给特拉维夫大学(tel aviv university)的blavatnik药物发现咨询委员会工作。gamida cell 公司的主要投资者(clal)在第一次会议上看到我,并邀请我加入他们的风险小组。他们投资了一系列生物技术公司,其中五家在波士顿地区。所以我成了他们的总裁兼首席科学官,负责管理这些被投公司,以及clal对波士顿地区公司的投资。 药明康德 :我们想了解波士顿和以色列的关系。clal选择这些在波士顿的公司,有什么特别的原因吗？ j lian adams博士: 在波士顿的公司有独立的投资；有些是由clal单独投资的,这些公司历史上有一些吸引力的学术发现。另外一些公司确实与以色列方面有合作,因为以色列研究员参与了一些美国公司(的研究)。因此在某些情况下,clal是唯一的投资者,在其他情况下,他们与波士顿其他知名的风险投资机构共同投资,像atlas和third rock vent res。波士顿现在是生物技术的天然栖息地,如果不是世界的震中之一,也可能是全球最大的生物医学生命科学研究集中地。以色列也是如此。以色列汇集了大量的生命科学新研究和创业公司,因此,在这两个环境之间有一个很好的跨太平洋,跨地中海的连接。 药明康德 :关于资本市场,您有没有遇到筹集资金或跨境合作的问题？ j lian adams博士: 在海外为以色列公司筹集资金一定更难；这可能要求公司更加成熟,最好是临床阶段的公司。我认为早期公司要获得投资相当困难。但即便是在波士顿的公司投资也不是轻而易举的。投资的限制性特征是管理者的投资,这在波士顿甚至在以色列都是供不应求的。波士顿培养生物技术人才已经有三十年的历史,以色列仍在学习如何做到这一点,因为它还没有进入生物技术行业的制药专业毕业生,它没有跟波士顿一样的生物医学研究的密度,但它肯定远比世界上其他许多地方先进。 美国资本市场的复杂性是首屈一指的,这只是使得在美国获得资本更加容易。 尽管全球的情况正在发生变化,我们也开始看到以色列(资本)市场也会有所反应。以色列(资本市场)的成熟程度正在开始作出回应。 药明康德 : 与您合作的一些公司专注于神经系统疾病,这个领域有许多公司在很多年前就放弃了。这是一个艰难的领域,那么你的计划是什么？ j lian adams博士: clal在神经科学领域投资了一家公司cadent,它与诺华(novartis)合作 。他们刚刚宣布了一个里程碑-诺华将他们的nmda受体拮抗剂纳入1期临床试验。nmda受体是一个被广泛研究的受体,有着非常丰富的生物学研究背景。 cadent正在探索正向变构调节剂来研究精神分裂症患者的认知缺陷。所以,已经有了新的数据和新的现象,为药物化学的进入打开了大门。该公司也在研究离子通道缺陷引起的脊髓性脑共济失调的遗传病。他们认为,一个分子可能会改变这种信号的生物学背景,使该离子通道的重新极化,并有助于解决这些患者的共济失调。cadent甚至考虑老年患者的复杂性疾病,比如特发性震颤。 没有什么比得上开拓新的领域,我喜欢处于科学和化学的前沿领域。 药明康德 : 您对以色列公司有什么愿景？ j lian adams博士: 我想看到的是,一个或多个以色列公司成为下一个百健(biogen)或vertex,成为生物技术领域的领导者。没有一家公司真的突破了"死亡之谷",能够既把管理团队凝聚在一起,又在成为一家独立的公司并开始发展研发管线之前,不断提供资金支持。人们通常会看到有单一产品的公司, 从商业案例模型来看,这是不可持续的。 这种情况下往往会许可或出售分子。问题是,有没有公司具有产品线,能够不断生产产品？当你看到一家这样的公司时(就像我看到gamida cell一样,他们拥有一整套技术来开发细胞疗法),他可能成为耶稣撒冷的突破性公司,并将成为行业的主要参与者吗？ 药明康德 : 所以您说的是有一定的风险规避水平,他们必须有一个很好的技术？ j lian adams博士: 我所说的不仅仅是风险规避。要有一个成功和繁荣的业务,除了风险规避, 还需要有产品线,这才能维持一个企业, 才能每隔几年就可以推出一款新产品。 药明康德 : 有什么事情会让您晚上睡不着觉吗？ j lian adams博士: 晚上有很多事情让我睡不着, 因为我的大脑无法停止思考。 有各种各样的问题,如何招聘和留住优秀人才,如何招募患者进入临床试验,如何能够在临床前找到一种有希望的,值得进入临床试验的候选药物。不太明确的科学前沿,竞争激烈的疾病领域,围绕相同的问题寻找答案,你知道自己必须先行一步,其中一些事情你无法掌控。所有这些东西让我在晚上睡不着。 药明康德 : 您会给今天的年轻的科学家或化学家什么建议？ j lian adams博士: 我认为如果要给一条建议,特别是那些正在思考从事科研的年轻人, 建议就是交叉训练-不仅要精通自己正在学习的专业,还要关心其他相关的科学领域,并且能够把这些不同领域的知识融会贯通。 你不一定要成为所有领域的专家,但是如果你想要对医学产生影响的话,你必须了解和学习和医学相关的学科,从而更好的进行科学研究。 点击文末下方"阅读原文",即可访问药明康德高级副总裁rich soll博士的原始英文访谈。