继往开来,乘风破浪-领域先锋gisto r上共话胃肠间质瘤诊疗新热点
春暖花开,万物更新。2017年4月8-9日,由诺华中国肿瘤药品事业部医学部举办的2017 gisto r在美丽的滨海城市深圳隆重召开。会议邀请海内外胃肠间质瘤(gist)专家分享gist领域的最新前沿动态及其科研成果和优秀病例,为中国gist同仁带来一场学术盛宴。会议期间,我们围绕gist领域内的热点问题、研究进展以及未来发展方向分别采访了上海交通大学仁济医院曹晖教授、北京大学肿瘤医院李健教授、解放军81医院刘秀峰教授、复旦大学附属肿瘤医院陈治宇教授和中山大学附属肿瘤医院邱海波教授。 专访曹晖教授 曹晖教授 q:野生型gist和kit基因9号外显子突变的gist患者的治疗选择？ 曹晖教授: 目前,gist基因突变的检测越来越得到重视。无论nccn指南或中国专家共识,都把基因检测作为gist诊断和治疗不可或缺的一个方面。绝大多数gist患者是c-kit基因或 pdgfrα 基因突变,前两者均未突变的被称作野生型gist。在整个c-kit基因突变人群中,11外显子突变占70%左右,9号外显子突变和野生型患者在整个gist患者中所占比例较小。上海交通大学仁济医院最近完成的超过500例gist患者基因突变分析数据与文献报道一致。但针对野生型和9号外显子突变的gist患者的治疗选择始终是临床难点。 国内外专家共识及指南均指出,伊马替尼是目前唯一有 gist 辅助治疗指证的靶向药物。从辅助治疗最经典的两项临床研究z9001和 ssgxviii的长期随访结果来看,不同基因型的晚期 gist 均可以从伊马替尼治疗中获益。其临床获益为:11号外显子突变患者 9号外显子突变患者及野生型患者。另外值得指出的是,无论是 nccn 指南还是国内专家共识都没有将基因分型作为辅助治疗决策的决定因素。决定患者是否需要接受辅助治疗还是应该基于患者的复发风险判断,需综合肿瘤的部位、大小、核分裂象以及术中肿瘤是否破裂等情况来判断,基因分型只能作为疗效预测的参考因素。 对于gist晚期患者的治疗,可以分为肿瘤复发转移后的一线治疗和伊马替尼治疗失败后的二线治疗。对于肿瘤复发转移或诊断时即为不可切除的 gist ,国内外专家共识及指南均指出,伊马替尼治疗是标准的一线治疗。晚期治疗的三项经典临床研究(b2222、s0033、eortc)数据显示,11号外显子突变、9号外显子突变和野生型患者在三项研究中的获益虽有不同,但均能够从伊马替尼治疗中获益。 伊马替尼治疗失败后的二线治疗也是临床上的一大难题,nccn指南给出的治疗方案包括:①维持原伊马替尼治疗剂量的基础上联合外科手术、射频消融、栓塞及放疗等介入手段；②增加伊马替尼的治疗剂量；③换用二线药物或进入新的临床研究等。未来新的靶向药物或治疗方案的出现可能有助于改善这部分患者的预后。 专访李健教授 李健教授 q:本次gist共识更新的背景、更新历程和挑战？ 李健教授: 随着医学知识、治疗理念的不断更新,无论是gist还是其他肿瘤领域的诊疗共识,在一定时期内都需要更新。距离上一版gist国内专家共识已有4年时间,2017版共识可谓千呼万唤始出来,这主要由于有关gist的临床研究进入到一定的平台期,缺乏较新的临床研究数据。但是,在临床治疗的细节方面、新发表的研究结果以及临床实践中发现的问题,均需要在共识中进行明确阐述,因此有了此次新版共识的更新。 2017版共识的更新历程是十分严谨的,首先在2016年10月,通过邀请gist专家委员会的核心专家针对目前国际、国内临床研究的现状,起草了初步更新要点。并将初步的讨论意见分发给专家委员会的所有委员。在2017年1月以邮件投票的方式收回所有选票,超过23选票的问题被认为有效。目前正对选票的结果进行细化,形成书面的文字。预计今年下半年,会先在国外期刊发表,其后在国内正式发布。 共识更新遇到的最大挑战是缺乏充分的循证医学证据,特别是针对关键性的问题,如中危gist患者的术后辅助治疗是否服用药物、服药时长等问题尚缺乏大型随机对照临床研究(rct)证据。不同的学术观点会产生争议,因此需要相关领域专家达成共识。另外,已发表的针对中国人群的临床研究的证据级别较低,还十分缺乏可能改变未来临床实践的研究,这也是中国gist治疗领域专家未来需要努力的方向。 曹晖教授及李健教授视频专访 专访刘秀峰教授 刘秀峰教授 q:目前gist的研究难点和未来发展方向？ 刘秀峰教授: 在gist治疗过程中,临床上面临的最大问题是耐药。目前,随着液体活检和二代测序技术的日益完善,晚期gist在伊马替尼辅助治疗过程中,可能需要对患者基因表达情况进行动态监测,及早发现耐药或从全基因角度发现其他的靶点,以此指导临床医生改变治疗策略。在gist治疗中,pdgfrα基因第18号外显子的d842v突变,对伊马替尼、舒尼替尼以及索拉非尼原发耐药,目前还没有有效的治疗方法。另外,在伊马替尼治疗过程中,发现gist微环境中有cd3 + 、cd4 + 和cd8 + t细胞增殖,这带来了患者生存期的延长。未来可以考虑在伊马替尼耐药的情况下综合肿瘤微环境或肿瘤细胞表面的pd-l1表达情况联合免疫治疗。 最近发表的swog s0033研究,对695例晚期伊马替尼治疗的gist患者进行长期随访发现,其中189例(27%)生存时间超过8年。其中,20例野生型受试者中有12例(60%)与sdh复合物相关的类似突变,这类患者主要来自相对年轻且非小肠来源的女性,与外显子11突变患者相比,虽然对伊马替尼的应答率不如11突变,但生存时间(os)相仿。另外,在这189例受试者中超过8年长期获益的患者中有54例接受了后续治疗,如减瘤手术,因此适时的减瘤手术可能对伊马替尼长期疗效的维持和疾病控制有帮助。 今年美国霍普金斯大学公布的数据显示,有约23%的gist患者术后伊马替尼的辅助治疗不足。中国gist患者中,因经济因素或不能耐受可能是用药依从性不佳的主要原因。另外,专科医生对gist危险度分级的认识不足也是可能因素之一。因此对于gist个体化治疗,可能需要结合基因突变检测结果、肿瘤的生物学行为以及病理学参数等,综合判断辅助治疗的时长。 专访邱海波教授 邱海波教授 q:gist术后tki辅助治疗的时长？在中危患者中,非胃和胃gist的治疗存在哪些区别？ 邱海波教授: 目前,gist术后辅助治疗的时长尚存争议。nccn指南推荐,对具有明显复发风险的gist患者,需术后辅助治疗3年。2013版中国专家共识中,对中危患者推荐1年的辅助治疗；高危患者推荐3年的辅助治疗。目前,新版共识对这一问题进行了更新,推荐更加细化,对于胃来源的中危gist患者建议1年的辅助治疗,对于非胃的gist患者建议3年的辅助治疗。高危患者至少进行3年辅助治疗。ssgxviii研究显示,3年辅助治疗后的高危患者,在停药2年后,生存率下降,部分患者复发。目前国内外有多项针对术后辅助治疗3年以上的研究正在开展,期待未来研究结果能够给临床实践提供更多的证据。 具有同等大小肿瘤及同样核分裂数的患者,非胃来源gist具有更高的复发风险。在基因分型中,非胃的gist患者9号外显子突变或pdgfrα基因第18号外显子的d842v突变的比例更高。胃来源的患者11外显子突变的比例更高。对于这两种来源的中危患者在治疗策略的选择上是不同的,非胃患者可能需要延长辅助治疗的时间,最新共识中可能会结合国外指南,延长至3年。而对于胃来源的gist患者,维持辅助治疗1年的推荐。 刘秀峰教授及邱海波教授视频专访 专访陈治宇教授 陈治宇教授 q:晚期gist一线治疗失败的评价标准以及治疗选择的依据？ 陈治宇教授: 实体瘤疗效评价标准(recist)一直是药物治疗实体瘤疗效评价的金标准,无论是既往的recist 1.0版还是目前推荐的recist 1.1版,均以肿瘤大小的退缩作为疗效评价的主要指标。然而,随着分子靶向药物的不断涌现,抗肿瘤治疗后的肿瘤改变形式也在悄然变化。接受分子靶向药物治疗的实体瘤不仅表现为肿瘤大小的退缩,同时会出现肿瘤内部的坏死,某些肿瘤仅仅表现为肿瘤中心坏死、囊变,而肿瘤大小未发生改变,这为采用recist标准评价实体瘤的疗效带来了很大的困难。来自美国md安德森癌症中心的choi教授采用新的疗效评估方法-choi标准,将肿瘤内部囊变坏死所导致的ct值下降作为有效标准,原有瘤体内部出现新的高密度病灶被作为进展标准。另外,在ct或磁共振不能评价的情况下,也可以采用pet-ct从代谢学上判断患者是否出现一线治疗以后的疾病进展。 一线治疗失败以后,根据患者不同的临床特征大致可分为两种进展类型:局灶性进展和广泛性进展。除此之外,虽然gist作为应用靶向药物治疗非常成功的典范,但大量文献指出,依然有约70%的患者会出现继发突变。因此在后续治疗的选择当中,还应在初始基因突变时就考虑后续的治疗选择。 对于gist的局部治疗,可以选择手术切除、射频消融或栓塞等治疗。对于全身其他情况可控的患者可以考虑维持原剂量伊马替尼治疗。对伊马替尼耐受不佳、或存在代谢方面问题的患者,通过对伊马替尼血药浓度的检测,可对这类血药浓度不达标的患者进行伊马替尼的加量。 如果不存在危及生命的严重并发症,对广泛进展的病灶,更多的考虑全身治疗手段。在这种情况下,由于患者血药浓度不足、经济因素或无法耐受二线治疗的毒性,可以考虑伊马替尼一线治疗后的加量。根据国际指南的推荐,服用伊马替尼800 mgd。但亚洲患者对高剂量伊马替尼耐受性欠佳,根据北京肿瘤医院以及韩国的相关研究数据,可服用600mgd的伊马替尼进行治疗。 在确定患者一线伊马替尼治疗失败后,对于患者后续治疗决策的选择要综合多种因素,制定综合的治疗方案,既高效低毒又可减轻患者家庭负担。