Call of Juarez: Gunslinger sẽ đưa người chơi trở lại vùng miền Tây hoang dã ngày xưa, theo chân Silas Greaves một thợ săn tiền thưởng tàn nhẫn, người đã dành cả cuộc đời của mình trên những con đường mòn, truy bắt lê quang luật những kẻ sống ngoài vòng pháp luật và các tên tội phạm khét tiếng.