Ngày 10/8/1927, ông sáng lập ra nhà in và báo tiến Dân cho đến năm 1943. Suốt thời gian này ông vừa làm chủ nhiệm nhà in Huỳnh Thúc Kháng và chủ bút tờ báo Tiếng dân. Ông đã được Chủ tịch Hồ Chí Minh mời ra tham gia nội các Chính phủ nước Việt Nam dân chủ cộng hòa giữ chức Bộ trưởng Bộ Nội vụ sau cách mạng tháng Tám 1945 thành công. Đến năm 1946, khi Chủ tịch nước Việt Nam Dân chủ cộng hòa sang Pháp đàm phán, Huỳnh Thúc Kháng được cử làm Quyền Chủ tịch nước. Thời gian này cụ còn là chủ tịch Hội Liên hiệp Quốc dân. Cuối năm 1946, cụ là đặc phái viên của Chính phủ vào cơ quan Uỷ ban Kháng chiến hành chính nam Trung Bộ tại Nghĩa Hành, tỉnh Quảng Ngãi