史前新石器時代，居延一帶就有人類頻繁活動的印跡。先秦時期，居延是烏孫的活動區域，秦朝居延成為大月氏牧地。漢武帝時始見“居延”之名。“居延”一詞為匈奴語，《水經注》解其意為弱水流沙。漢代居延地區是通往西域的交通要道，也是漢廷防禦匈奴的戰略屏障。太初三年（西元前102年），漢武帝派遣伏波將軍路博德為強弩都尉，屯駐居延地區，修築障塞、烽燧等軍事設施，設置居延都尉府、肩水都尉府。東漢時期，又在居延地區設張掖郡居延屬國，屬涼州管轄，治所在居延縣。漢獻帝建安末年，在此設立西海郡，治所仍在居延地區。
土爾扈特人東歸是居延地區歷史上一個重要事件。清康熙三十七年（1698年），徙居伏爾加河地區的土爾扈特部500余人在阿拉布珠爾的帶領下返回中國，此舉拉開了土爾扈特部數萬人回歸祖國的序幕。雍正九年（1731年），額濟納河流域被劃為土爾扈特部駐牧地。乾隆年間，4萬餘土爾扈特人在渥巴錫汗帶領下到達新疆伊犁。從此伊犁河到額濟納一帶，都成為土爾扈特部駐牧地。絲綢之路上的東歸壯舉，昭示著祖國強大的凝聚力和向心力。如今，當地舉辦各種活動紀念這場偉大的回歸之舉，形成了獨特的東歸文化。