澳門自1554年開埠後，雖獲明朝認可，但明朝與澳門葡人的關係並不融洽，曾發生多次摩擦，如十六世紀末日本禁天主教後，到澳門避難的日人被明朝稱為「澳門畜倭」，在澳門的日人曾在私築城牆時與明朝官兵衝突。萬曆四十四年（1616）「南京教案」爆發，南京、北京的傳教士被押送回澳門。天啟元年（1621），又有廣東政府派兵入澳門毀城之事。至明朝對東北戰事失利，具有天主教背景的徐光啟、李之藻、楊廷筠遂開始思考如何借助澳門葡萄牙人的軍事技術，最後藉由天啟、崇禎年間，明朝兩次購買葡萄牙大炮，重創滿洲兵，以及澳門葡人協助打擊華南地區的海盜等事，使明朝與澳門葡人關係恢復穩定。
雙方關係的改善體現在四個方面：一、由於皇帝對澳門提供的武裝協助讚譽有嘉，明朝對澳門葡人的態度變得較為友善，天啟二年（1622）荷蘭武裝艦隊進犯澳門，兩廣總督協助葡萄牙人抵抗；二、天啟二年後，允許傳教士在內地自由傳教；三、放寬了對葡萄牙人的管制，明朝過去曾多次有入澳門毀城的干涉行為，天啟二年後，對於築城之事大為放寬；四、重新開放廣州市場，允與澳門葡商到廣州貿易，此後又有數次開閉貿易，可視為雙方關係的晴雨表。
在明朝將滅亡之際，澳門葡萄牙人政權，始終與各地傳教是緊密聯繫，與南明朝廷亦有所聯絡，並採取援明抗清的立場。澳門葡人曾提供火炮以防衛廣州，而南明諸政權亦使臣赴澳門求援，澳門葡人對此則有善意回應，派葡萄牙兵三百人援助永曆，故永曆政權宮內後妃、太監多加入天主教。來自澳門的軍事支援一共四次，此外澳門還協助永曆使臣卜彌格赴歐洲謁見羅馬教皇。
澳門之所以扶助明朝，原因在於明朝給予的利益，包括土地、貿易、傳教等。且天主教在耶穌會士利瑪竇等人的努力下，與皇室、社會高層的人們有了緊密的聯繫，而天主教在中國社會中已奠定了深厚的基礎。故在無法確定新政權的態度前，入華耶穌會士與澳門耶穌會團多採援明抗清之立場。澳門相對地也在援助明朝的過程獲得若干好處，包括獲得在中國內地傳教的自由，在崇禎十三年禁止貿易後，又再次獲得赴廣州貿易的權力，以及相關的免稅優惠。並獲得明廷對澳門土地的贈賜。
摘自：湯開建，〈明季澳葡政權的走向及與中國政府之關係〉，《新史學》，12：3（臺北，2001），頁19-45。