1941年1月4日，新四軍事件爆發，蔣中正命令取消新四軍番號。1941年1月20日中共中央政治局會議「決定中共中央革命軍事委員會發布重建新四軍軍部的命令」，「決定用中共中央軍委名義發表談話」；會議決定組成中共中央軍委主席團：毛澤東、朱德、王稼祥、周恩來、彭德懷為委員，軍委實際工作由主席團辦理。任命陳毅為新四軍代軍長（軍長葉挺在新四軍事件中與國民政府談判時被扣），劉少奇為政治委員，張雲逸為副軍長，賴傳珠為參謀長，鄧子恢為政治部主任。新四軍新的軍部在江蘇鹽城，以華中新四軍八路軍總指揮部為基礎組成，並將活動於隴海路以南的八路軍、新四軍部隊統一整編為7個師和一個獨立旅，全軍9萬餘人，繼續在華中活動。
新四軍總結新四軍事件的教訓，加強了中國共產黨的領導，加強了部隊的正規化建設和抗日根據地建設，並根據鬥爭需要，實行主力地方化，先後成立蘇中、淮南、蘇北、淮北、皖江等軍區以及許多軍分區，發展了地方武裝和民兵。1941年至1943年，新四軍進行了反「掃蕩」、反「清鄉」、反「蠶食」、反磨擦鬥爭，渡過了抗日戰爭中最困難的時期。