梅格萊恩原名Margaret Mary Emily Anne Hyra，在她十五歲那年，一心想要成為演員的母親離開了家庭。高中畢業後梅格萊恩就讀於紐約大學，主修新聞學，在讀書期間她開始拍廣告以賺取學費，從那時起，「梅格萊恩」這個名字正式被使用。20歲時，她有機會在《瓊樓夢痕話當年》(Rich and Famous)中飾演小角色，此後又參加了幾部影集的演出。1986年的《捍衛戰士》中，她和湯姆克魯斯合作，並抓住了這個機會成為了明星。1986年她因飾演《驚異大奇航》(Innerspace)而與丹尼斯奎德結緣，並在1991年結婚，不過兩人在2001年結束婚姻關係。
從1989年的《當哈利遇見莎莉》是梅格萊恩獲得成功的開始，更為她贏得金球獎最佳女主角提名，也讓梅格萊恩奠定浪漫愛情喜劇明星的定位。1990年《跳火山的人》，1993年《西雅圖夜未眠》及1998年《電子情書》與《X情人》，全球累積票房突破 8.7億美元，其中《跳火山的人》、《西雅圖夜未眠》及《電子情書》更都是與湯姆漢克共同合作。也讓梅格萊恩儼然成為愛情輕喜劇的不二代言人，她和湯姆漢克的搭檔也成為一代美國人心目中的經典，同時也有了「美國甜心」的稱號。在她的事業和家庭都十分美滿之時，變故也隨之來臨。2001年她和丹尼斯奎德結束了十餘年的感情，在此之後，她的事業也同樣經受了莫大的考驗，很多人不看好她的轉型，而繼續出現在愛情喜劇中也面臨了不斷重複自己所帶來的乏味。梅格萊恩經受了一段時期的低潮。
近年她嘗試過不少類型的電影，也遭受了不少類似「高齡甜心」之類的責難。但仍不減她對於電影的喜好。2015年她更首度擔任導演執導電影《伊薩卡的電報》，電影描述一名二戰時期的小男孩立志成為一名優秀的電報快遞的故事。梅格更邀請了銀幕好搭檔湯姆漢克斯擔任監製與演出，也讓人看到不同與以往的梅格萊恩。