“做了過河卒子，只能拼命向前”
1936年12月，國民黨接受中國共産黨合作抗日的主張，在中國實現了第二次國共合作。1937年7月7日，發生盧溝橋事變，中國抗日戰爭全面爆發。
同年9月，胡適以國民政府特使的身份赴歐美遊説演講，宣傳中國抗戰。臨行前，胡適在日記中寫道：“我獨自走到外邊，坐在星光下，聽空中我們的飛機往來，心裏真有點捨不得離開這個有許多朋友的首都。”
1938年7月，正在法國訪問的胡適突然接到蔣介石的電報，要他出任駐美大使。蔣介石的初衷是想利用胡適在美的影響，促使美國改變對中日兩國的中立態度，同時尋求美國的對華援助。胡適早年于1910年9月赴美求學，先在康奈爾大學農科和文學院學習，後入哥倫比亞大學研究院，1917年6月才離開美國回國。胡適雖然對此任命有些猶豫，但在蔣介石的一再催促下，還是決定就任這個月薪只有190元的大使。胡適一直對外人説，出任駐美大使實在是不得已而為之，是在“國家最危急的時期”，“為國家找點戰時工作”。在給夫人江冬秀的信中，胡適寫道：“現在國家到這地步，調兵調到我，拉伕拉到我，我沒有法子逃。所以不得不去做一年半年的大使。我聲明做到戰事完結為止。戰事一了，我就仍舊教我的書去。”
在後來贈給與他在美一起共事的陳光甫的一張照片上，胡適表露了當時的心情：“偶有幾莖白髮，心情微近中年。做了過河卒子，只能拼命向前。”
1938年9月17日，國民政府正式對外宣佈：任命胡適為駐美大使。10月5日，胡適到館上任，27日向羅斯福總統遞呈國書。
10月8日，《大公報》發表胡適摯友張季鸞執筆的社評《胡大使抵美》，文章認為：“胡適之先生之受命為大使，及其本人之肯于擔任，這都是平日想像不到的事。這個問題本身，就象徵著中國是在怎樣一個非常時期。同時可以看出政府期待於他及他自己所期待的任務是怎樣的重大。”
胡適最初的在美求援並不順利。陳光甫後來這樣描述胡適的處境：“美國國務院內暮氣沉沉，只以保全個人地位為目標，其他概非所計，欲求其出力援華，殆如登天之難，能不從中阻撓已屬萬幸矣。因此又憶及美國務院之遠東司長賀伯克，此君老氣橫秋，以一動不如一靜為妙策，彼對（胡）適之講話有如老師教訓學生，可見做大使之痛苦也。”
胡適到任之時，美國朝野上下正瀰漫著濃烈的孤立主義氣氛，不願為中國捲入戰爭。為推動美國支援中國抗戰，胡適到處宣傳演講，上下活動，以致日本方面感到在對美外交上無法與他匹敵。
從1938年9月任職到1942年9月卸任，這四年中，胡適四處奔波，相當活躍。他既與美國學術界有著密切的聯繫，也與美國其他方麵包括政界、財界有著廣泛的接觸。他基本上融入了美國的主流社會，並能對其産生一定的影響力。他與美國朝野人士廣泛接觸，在各種集會上發表演説，力陳中國抗戰的世界意義，力圖打破美國頗為濃重的孤立主義情緒。同時，他還詳述中國抗戰的艱苦情形和準備堅持抗戰到底的決心，贏得了廣泛的同情。就像《紐約時報》當時的評論説的：“重慶政府尋遍中國全境，可能再也找不到比胡適更合適的人物……他所到之處，都能為自由中國得到支援。”
胡適本是學者，做大使實屬“業餘”，難免力不從心。因此，國民政府又應美方之請先後委派陳光甫、張彭春等人赴美輔佐。
胡適到任之時，美國總統羅斯福也正在苦苦尋找援助中國的辦法。羅斯福明白，隨著日本擴張活動的愈演愈烈，美日在太平洋的衝突不可避免。而在未來的戰爭中，中國無疑是美國潛在的盟友。因此，援助中國也就是援助美國自己。雖然羅斯福已下定援助中國的決心，但美國國會中此時仍存在著嚴重的孤立主義傾向，商界也力圖與日本保持經貿關係，不願得罪日本。為避免不必要的糾纏，羅斯福授意財政部長亨利摩根索研究可能的援華方案。
回憶在美求援時光，陳光甫在日記中寫道：“余在此接洽事宜，幾如賭徒場中擲注。日日揣度對方人士之心理，恭候其喜怒閒忙之情境。窺伺良久，揣度機會已到，乃擬就彼方所中聽之言詞，迅速進言，藉以維持好感。自（1938年）9月以來，無日不研究如何投其所好，不敢有所疏忽。蓋自知所擲之注，與國運有關，而彼方係富家闊少，不關痛癢，幫忙與否，常隨其情緒為轉移也。”
美國人對胡適名字中的“胡”字發音不準，在他們口中，“胡大使”便成了“侯大使”。珍珠港事件前夕，有數百部古籍善本自北平圖書館輾轉運至華盛頓，委託美國國會圖書館保存。開箱之際，國會圖書館館長亞溫斯特意邀請“侯大使”大駕光臨。不料這位“侯大使”是個書迷，一入書庫就像進了藏寶洞，情不自禁席地而坐，旁若無人地看起書來。那些陪同前來的官員和圖書館長原與“善本”無緣，此時卻被冷落在書庫走廊裏，焦急地踱著方步等待“侯大使”出來，一直等了兩個小時。當胡適從書庫堆裏提著上衣，笑嘻嘻地走出來，口裏不停地大談“善本”的價值時，亞溫斯館長急不可耐地高叫起來：“‘侯大使’，你‘候’得我們好苦啊！”
胡適晚年的得意門生、口述史大家唐德剛先生曾經評價胡適是“摸魚捉蝦，誤了莊稼”。有著書生本色的胡適畢竟不長于行政，因而使館工作班子組織欠佳，效率不高，紀律鬆弛。由於他專于學問，疏于應酬接待，對許多赴美的“國府”要員多有招待不週之處，引起了一些不滿，給反對者留下口實。
在孔祥熙的唆使下，重慶幾次掀起“倒胡”風潮。蔣介石又派宋子文赴美洽辦兩國間的重要事項。宋子文到美之後，根本不把胡適放在眼裏，許多重要機密也不讓他知道，令胡適不免耿耿於懷。胡適在大使任期的後兩年頗不得志。太平洋戰爭爆發後，胡適認為促美參戰的任務已經完成，因而心懷去意。
從1942年3月至5月，他在全美及加拿大旅行1.6萬英里（約合2.6萬公里），演説百餘次。回到華盛頓之後，頓覺精疲力竭，加之心臟病漸顯，遂定去意。
8月15日，終於得到免職電報。胡適當晚即致電重慶當局：“蒙中樞重念衰病，解脫職務，十分感激。”美國各界對於這位他們喜愛的書生大使的離任實在是有些戀戀不捨。《紐約時報》對這一消息表示“震驚”之餘還猜測説：“除非國內另有高職等待他，否則此項免職絕對是一項錯誤。”但在胡適自己看來，卸任對他的確是一種解脫。
1942年9月8日，胡適卸任後離開華盛頓閒居紐約。離任後的胡適繼續在美國各地講學，先後有包括哥倫比亞大學、耶魯大學和普林斯頓大學在內的26所大學為胡適頒發了榮譽博士學位。據説當時還有一些大學也欲給他頒發榮譽博士學位，但胡適因時間精力不濟而婉拒。這期間，胡適在全美各地的演講次數之多，聽眾人數之廣，在中國人中可以説是空前的，這是胡適在美國最風光的時期。胡適與美國朝野上下，上至總統議長，下至平民百姓，都有廣泛的接觸，成為美國各界均知的文化大使。
1946年，胡適重歸學術，回到了他朝思暮想的北大重執教鞭。