薩迦派第五祖是八思巴（１２３５——１２８０年）。八思巴本名叫洛哲堅贊。他是薩迦班智達的弟弟索南堅讚的兒子，因而薩迦班智達是他的伯父。八思巴從小聰慧好學，八歲時能向人們講經，加上伯父薩迦班班智達的良好教育，後來除了在政治上成為一名顯赫的人物外，也是一位精通各種宗教知識的高僧。正如《西藏王臣記》記載：「幼而穎悟，長博聞思，學富五明，淹貫三藏」。
１２５３年，八思巴應召謁見忽必烈薛禪汗，當時忽必烈夫婦及其子女以世俗人拜見上師的禮節會面八思巴，他們共二十五人先後在八思巴前受密宗灌頂。忽必烈向八思巴奉獻財寶作為灌頂的供養。
１２５５年，八思巴回藏從康區迎請那塘堪欽札巴僧格受比丘戒，完成佛教出家僧人生活中最莊嚴的儀式。不久，八思巴又返回上都。當時蒙古汗王對佛教、道教等不同派別的宗教，還能夠比較公平地對待。所以，佛教與道教之間常發生辯論事件。為了解決此事蒙哥汗王命忽必烈主持並判定兩派優劣，１２５８年在上都的宮殿隆重舉行了佛道辯論會，兩派各參加十七人，佛教方以時年二十三歲的八思巴為首組成。其辯論以道教一方承認自己辯論失敗而告終，十七名道士削髮為僧，少許道觀也隨之改造成佛教寺院。
１２６０年，忽必烈繼任蒙古汗位，立即封八思巴為國師，賜玉印。
１２６４年，忽必烈遷都大都（今北京），在中央政權內設置總制院，掌管全國佛教和藏族地區事務，又命八思巴以國師的身份兼管總制院事。
１２６５年，八思巴返回西藏，對薩迦寺進行了修繕，如新造佛像、靈塔，以及用金汁書寫大量大藏經中的甘珠爾部。同時分別拜克什米爾班智達希達塔噶大巴札、羅沃譯師喜饒仁欽、納塘堪欽青南喀札第二十多位大師為師，研習修教因明學、顯宗理論和密宗修持等佛教教理儀軌，以及藏族傳統文化五明學等知識。八思巴此次回藏居留三年，其間還奉忽必烈之命創製「蒙古新字」。蒙古新字是八思巴依照藏文３０個字母創製的由４１個字母構成的一種新文字，其語音拼讀均按蒙語，後來蒙古新字又稱八思巴蒙文。八思巴向忽必烈呈獻蒙古新字後，忽必烈極為高興，並於１２６８年下詔，凡是詔書及各地方公文等均必須使用蒙古新字，試圖在全國範圍內推行這種新文字。
１２７０年，八思巴第二次向忽必烈授予密宗灌頂。由於八思巴為元朝中央創製新文字，為元朝皇帝授予神聖灌頂，深得元朝皇帝器重。忽必烈晉陞八思巴為帝師，並更賜玉印。封號全稱為「普天之下，大地之上，西天佛子，化身佛陀，創製文字，護持國政，精通五明班智達八思巴帝師」，又稱帝師大寶法王，簡稱帝師。
１２７６年，八思巴從大都抵達薩迦寺，此次八思巴返藏，由太子真金護送，在途中專為真金著述並講授了《彰所知論》，此經有漢譯本，收錄在大藏經中。
１２７７年，八思巴在後藏的曲彌仁摩地方（納塘寺附近），舉行聚集七萬僧眾的盛大法會，史稱「曲彌法會」。
１２８０年，八思巴在薩迦寺拉康拉章英年早逝，享年４６歲。八思巴在薩迦寺圓寂後，忽必烈又賜封號為「皇天之下一人之上開教宣文輔治大聖至德普覺真智佑國如意大寶法王西天佛子大元帝師」。
１３２０年，元仁宗下詔，在全國各路建造八思巴帝師殿，以此永遠紀念這位功臣。八思巴在世任國師或帝師期間，除了推動藏族地區的政治經濟文化全面發展之外，為元朝的穩定、發展以及全國各民族間的團結和文化交流，均作出過巨大貢獻。八思巴去世後，元朝中央的帝師制沒有改變，帝師職位一直由薩迦派高僧繼任而延續。如八思巴後由其弟仁欽堅贊擔任帝師，之後，由八思巴的侄子達瑪帕拉熱噶斯塔任帝師，其後帝師由益西仁欽擔任，總共產生十幾位帝師，隨著元朝的滅亡而終止帝師制。
希托拉章是在南喀饒比堅贊任薩迦寺主持時期開始建立，南喀饒比堅讚的兒子貢噶堅贊（１３３１——１３９９年）任希托拉章主持時，又將該拉章從薩迦遷徙到曲彌地方，並由其子嗣相繼擔任拉章主持。其最後一位主持是貢噶扎西堅贊（１３４９——１４２５年），曾被明朝封為國師，他去世後絕嗣，遂將希托拉章轉入仁欽崗拉章，作為相對獨立的拉章已不復存在。
拉康拉章的第一任主持是貢噶堅贊柏桑布（１３１０——１３５８年），其子卻吉堅贊（１３３２——１３５９年）為第二任主持。拉康拉章的主持一直由該家族成員相續擔任。至十六世紀左右，拉康拉章趨於衰微。
仁欽崗拉章始於絳央敦悅堅贊（１３１０——１３４４年），其主持依次是達瓦堅贊、絳央欽布、喜饒堅贊等。仁欽崗拉章的傳承，傳到第三、四代後，大約在十五世紀左右被中斷。
迪卻拉章是薩迦四大拉章中的嫡系拉章，也是唯一沒有中斷的拉章。迪卻拉章始於貢噶勒貝迥奈堅贊柏桑布（１３０８——１３３６），他在元朝曾尚長公主，受命擔任過藏族地區的執法官。迪卻拉章的主持，也是以父子世襲的方式繼任。迪卻拉章的主持一直受到元明兩朝中央的重視，貢噶勒貝迥奈柏桑布的兒子，札巴堅贊普受封為王，札巴堅讚的孫子南喀勒貝堅贊曾被明永樂帝封為輔教王，等等。由於其它三個拉章的傳承後來一一被中斷，只有迪卻拉章，一枝獨秀延續至今，而且薩迦寺主持也由迪卻拉章主持擔任。
薩迦派在十三世紀受到元朝中央的青睞，從此西藏正式納入中國版圖。此後，薩迦派得到元朝中央在政治和經濟上的有力扶持，才得以在後藏崛起，成為藏傳佛教重要宗派之一。此外，薩迦派的高僧大德，受到元朝中央的冊封和支持，他們在西藏第一次建立「政教合一」的地方政權。薩迦派的勢力也因此而遍及整個藏族地區，元末明初，薩迦派的法王勢力被噶舉派所奪取，其實力逐漸衰微。