I. Mustafa, akıl sağlığı bozuk olduğu için tekrar tahttan indirildi.
Genç Osman'ın isyancılar tarafından öldürülmesinden dolayı I. Mustafa tekrar tahta çıktı. Bu sırada Sultan II. Osman'ın, veziriazam Kara Davut Paşa tarafından şehit ettirilmesi büyük karışıklıklara sebep oldu. I. Mustafa, Davut Paşa'yı azletti ancak isyanlar durmadı. İstanbul'da oluşan karışıklıklar ve Anadolu'da meydana gelen isyanlar, Osmanlı Devleti'nin başında devlet işlerinden anlayan ve bunu yapmak isteyen bir padişahın bulunmasını gerekli kılıyordu. Şeyhülislâm Yahya Efendi ve devlet erkânı, I. Mustafa'nın yerine IV. Murad'ın tahta geçmesi konusunda karara vardı. I. Mustafa 1.5 yıl daha hüküm sürdükten sonra akıl sağlığı bozuk olduğu için 10 Eylül 1623 tarihinde Şeyhülislam'ın fetvası ile tekrar tahttan indirilip yerine 11 yaşındaki diğer yeğeni ve Kösem Sultan'ın oğlu olan IV. Murat geçirildi. I. Mustafa, annesinin ve kızlar ağasının özendirmelerine rağmen kadınlara ilgi ve alaka duymamış ve çocuğu olmamıştır. Sultan I. Mustafa tahttan indirildikten sonra 15 yıl daha yaşadı. I. Mustafa, 20 Ocak 1639 günü Topkapı Sarayı'nda geçirdiği bir sara krizi nedeniyle öldüğü sanılmaktadır. Bir rivayete göreyse IV. Murad'ın emriyle I. Mustafa öldürülmüştür. I. Mustafa'nın naaşı, Ayasofya Camii'nde Roma döneminde vaftizhane olarak kullanılan yapıya defnedilmiştir.
I. Mustafa neden 1.5 daha hüküm sürdükten sonra tahttan indirildi?