6-5 fused rings as C5a inhibitorsThe present disclosure provides, inter alia, Compounds of Formula (I) (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof that are modulators of the C5a receptor. Also provided are pharmaceutical compositions and methods of use including the treatment of diseases or disorders involving pathologic activation from C5a and non-pharmaceutical applications.A compound of formula (i)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,ring vertex a0is nh or c (o);ring vertex a1and a3each independently selected from the group consisting of: n, nh, ch, c (o) and c (r)4)；ring vertex a2、a5and a6each independently selected from the group consisting of: n, ch, and c (r)4)；ring vertex a4selected from the group consisting of: n, n (c)1-4alkyl), ch, and c (r)4)；and a is3、a4、a5and a6in (1), n is not more than two;each dotted bond is independently a single or double bond;r1selected from the group consisting of: heteroaryl group, c6-10aryl radical, -c1-8alkylene-heteroaryl, -c1-8alkylene-c6-10aryl radical, c3-8cycloalkyl, four-to eight-membered heterocycloalkyl, c1-8alkyl radical, c1-8haloalkyl, -c (o) nr1ar1band-co2r1a(ii) a wherein the heterocycloalkyl group is a 4 to 8 membered ring having 1 to 3 heteroatoms selected from n, o and s as ring vertices; the heteroaryl group has 1 to 3 heteroatoms selected from n, o and s as a 5 to 10 membered aromatic ring at the ring vertex;wherein r is1aand r1beach independently selected from the group consisting of: hydrogen, c1-8alkyl radical, c6-10aryl, and-c1-6alkylene-c6-10an aryl group;wherein r is1optionally substituted by 1 to 5r5substituted by a substituent;r2aand r2eeach independently selected from the group consisting of: c1-6alkyl radical, c1-6alkoxy radical, c1-6haloalkyl, -o-c1-6haloalkyl, -s-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-o-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-s-c1-6alkyl, cn and halogen;r2b、r2cand r2deach independently selected from the group consisting of: hydrogen, c1-6alkyl radical, c1-6alkoxy radical, c1-6haloalkyl, -o-c1-6haloalkyl, -s-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-o-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-s-c1-6alkyl, cyano and halogen;each r3independently selected from the group consisting of: c1-4alkyl radical, c1-4haloalkyl and hydroxy, and optionally from two r on the same carbon atom3the groups combine to form oxo (═ o);each r4independently selected from the group consisting of: c1-6alkyl radical, c1-6alkoxy radical, c1-6hydroxyalkyl radical, c1-6haloalkyl, c1-6haloalkoxy, -o-c1-6haloalkyl, halogen, cyano, hydroxy, -s-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-o-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-s-c1-6alkyl, -nr4ar4b、–conr4ar4b、–co2r4a、–cor4a、-oc(o)nr4ar4b、-nr4ac(o)r4b、-nr4ac(o)2r4band-nr4a-c(o)nr4ar4b；each r4aand r4bindependently selected from the group consisting of: hydrogen, c1-4alkyl and c1-4a haloalkyl group;each r5independently selectfrom the group: c1-8alkyl radical, c1-8alkoxy radical, c1-8haloalkyl, c1-8haloalkoxy, c1-8hydroxyalkyl, -c1-8alkyl-heterocycloalkyl, -c1-8alkyl-c3-8cycloalkyl radical, c3-6cycloalkyl, heterocycloalkyl, halogen, oh, c2-8alkenyl radical, c2-8alkynyl, cn, c (o) r5a、-nr5bc(o)r5a、–conr5ar5b、–nr5ar5b、–c1-8alkylene-nr5ar5b、-s-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-o-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-s-c1-6alkyl, -oc (o) nr5ar5b、-nr5ac(o)2r5b、-nr5a-c(o)nr5br5band co2r5a(ii) a wherein the heterocycloalkyl group is a 4 to 8 membered ring having 1 to 3 heteroatoms selected from n, o and s as ring vertices;wherein each r is5aand r5bindependently selected from the group consisting of: hydrogen, c1-4alkyl and c1-4haloalkyl, or r when attached to the same nitrogen atom5aand r5b(ii) combines with the nitrogen atom to form a five or six membered ring having from 0 to 1 additional heteroatoms selected from n, o and s as ring vertices; andsubscript n is 0,1, 2, or 3.
C5a 억제제로서의 6-5 융합 고리본 발명의 개시는 특히 C5a 수용체의 조절제인 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. C5a로부터의 병리학적 활성화를 수반하는 질병 또는 장애의 치료를 포함하는 약학적 조성물 및 사용 방법 및 비-약학적 적용이 또한 제공된다.[이미지]하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:[이미지]상기 식에서,고리 꼭지점 A0는 NH 또는 C(O)이고;고리 꼭지점 A1 및 A3 각각은 독립적으로 N, NH, CH, C(O) 및 C(R4)로 구성된 군으로부터 선택되고;고리 꼭지점 A2, A5 및 A6 각각은 독립적으로 N, CH, 및 C(R4)로 구성된 군으로부터 선택되고;고리 꼭지점 A4는 N, N(C1-4 알킬), CH, 및 C(R4)로 구성된 군으로부터 선택되고;A3, A4, A5 및 A6 중 2개 이하는 N이고;점선 결합 각각은 독립적으로 단일 또는 이중 결합이고;R1은 헤테로아릴, C6-10 아릴, -C1-8 알킬렌-헤테로아릴, -C1-8알킬렌-C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, -C(O)NR1aR1b, 및 -CO2R1a로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클로알킬기는 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 고리이고; 헤테로아릴기는 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 방향족 고리이고;R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C6-10 아릴, 및 -C1-6 알킬렌-C6-10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;R1은 1 내지 5개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고;R2a 및 R2e는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, CN, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고; R2b, R2c, 및 R2d는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, 시아노, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;각각의 R3는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 선택되고, 선택적으로 동일 탄소 원자 상의 2개의 R3 기는 조합되어 옥소 (=O)를 형성하고;각각의 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -O-C1-6 할로알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, -NR4aR4b, -CONR4aR4b, -CO2R4a, -COR4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -NR4aC(O)2R4b, 및 -NR4a-C(O)NR4aR4b로 구성된 군으로부터 선택되고;각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;각각의 R5는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C1-8 하이드록시알킬, -C1-8 알킬-헤테로사이클로알킬 , -C1-8 알킬-C3-8 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, OH, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, CN, C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -CONR5aR5b, -NR5aR5b, -C1-8 알킬렌-NR5aR5b, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, -OC(O)NR5aR5b, -NR5aC(O)2R5b, -NR5a-C(O)NR5bR5b 및 CO2R5a로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 헤테로사이클로알킬기는 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 고리이고;각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 동일 질소 원자에 부착되는 경우, R5a 및 R5b는 질소 원자와 조합되어 고리 꼭지점으로서 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 고리를 형성하고;아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.