TRPV4 ANTAGONISTSThe present invention relates to pyrrolidine sulfonamide analogs (I), pharmaceutical compositions containing them and their use as TRPV4 antagonists.According to the compound of formulas i or its pharmaceutically acceptable salt:wherein:r1it is selected from:aryl,by 1-4 rasubstituted aryl,heteroaryl,by 1-4 rasubstituted heteroaryl,bicyclic heteroaryl, andby 1-4 rasubstituted bicyclic heteroaryl；r2it is selected from:aryl,by 1-4 rbsubstituted aryl,heteroaryl,by 1-4 rbsubstituted heteroaryl,bicyclic heteroaryl, andby 1-4 rbsubstituted bicyclic heteroaryl, andy1it is selected from:c1-6alkyl, andreplace the c for having 1 to 9 substituent group1-6alkyl, the substituent group independently selected from:fluorine,chlorine,bromine,iodine,-oc1-6alkyl,replace-the oc for having 1 to 6 substituent group1-6alkyl, the substituent group is independently selected from fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2, with-cn,sulfydryl,- s (o) h,-s(o)2h,oxo,hydroxyl,amino,-nhrx11,wherein rx11selected from c1-6alkyl, and replace the c for having 1 to 6 substituent group1-6alkyl, the substituent group independently selected from: fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2、-cn、-oc1-5alkyl, by 1-6 fluorine and-nh2- the oc replaced1-5alkyl,-nrx12rx13,wherein rx12and rx13it is each independently selected from c1-6alkyl, and replace the c for having 1 to 6 substituent group1-6alkyl, the substitution base is independently selected from fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2, and-cn,- c (o) oh,-c(o)nh2,aryl,- o aryl,heteroaryl,- o heteroaryl,-s(o)2nh2,-nhs(o)2h,nitro, andcyano, ory1it is formed together heterocycle with adjacent-oh, the heterocycle is selected from:morpholinyl,by-ch3substituted morpholinyl, andoxazolidine -2- ketone；every raindependently selected from:fluorine,chlorine,bromine,iodine,- oh,c1-6alkyl,replace the c for having 1 to 5 substituent group1-6alkyl, the substituent group is independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-4alkyl oxygen base ,-oh, c1-4alkyl, phenyl, oxo ,-cooh ,-no2、-nh2with-cn,cyano,-oc1-6alkyl,replace-the oc for having 1 to 5 substituent group1-6alkyl, the substituent group is independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-4alkyl oxygen base ,-oh, c1-4alkyl, phenyl, oxo ,-cooh ,-no2、-nh2with-cn,- o phenyl,-c(o)oc1-6alkyl,by 1-5 fluorine-substituted-c (o) oc1-6alkyl, and- o naphthenic base；withevery rbindependently selected from:fluorine,chlorine,bromine,iodine,- oh,c1-6alkyl,replace the c for having 1 to 5 substituent group1-6alkyl, the substituent group is independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-4alkyl oxygen base ,-oh, c1-4alkyl, phenyl, oxo ,-cooh ,-no2、-nh2with-cn,cyano,-oc1-6alkyl,replace-the oc for having 1 to 5 substituent group1-6alkyl, the substituent group is independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-4alkyl oxygen base ,-oh, c1-4alkyl, phenyl, oxo ,-cooh ,-no2、-nh2with-cn,- o naphthenic base,phenyl,-c≡c-si(ch3)3, and- c ≡ c- naphthenic base.
TRPV4 길항제본 발명은 피롤리딘 술폰아미드 유사체 (I), 그를 함유하는 제약 조성물, 및 TRPV4 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.[이미지]하기 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서,R1은 하기: 아릴, Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴, 헤테로아릴, Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴, 비시클로헤테로아릴, 및 Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴로부터 선택되고;R2는 하기: 아릴, Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴, 헤테로아릴, Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴, 비시클로헤테로아릴, 및 Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴로부터 선택되고,Y1은 하기: C1-6알킬, 및 하기: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OC1-6알킬, 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬, 메르캅토, -S(O)H, -S(O)2H, 옥소, 히드록시, 아미노, -NHRx11, 여기서 Rx11은 C1-6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, -CN, -OC1-5알킬, 플루오로 및 -NH2에 의해 1 내지 6회 치환된 -OC1-5알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨, -NRx12Rx13, 여기서 Rx12 및 Rx13은 각각 독립적으로 C1-6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨, -C(O)OH, -C(O)NH2, 아릴, -O아릴, 헤테로아릴, -O헤테로아릴, -S(O)2NH2, -NHS(O)2H, 니트로, 및 시아노 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는Y1은 인접한 -OH와 함께 하기: 모르폴리닐, -CH3에 의해 치환된 모르폴리닐, 및 옥사졸리딘-2-온으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;각각의 Ra는 독립적으로 하기: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OH, C1-6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, C1-4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6알킬, 시아노, -OC1-6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, C1-4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬, -O페닐, -C(O)OC1-6알킬, 플루오로에 의해 1 내지 5회 치환된 -C(O)OC1-6알킬, 및 -O시클로알킬로부터 선택되고;각각의 Rb는 독립적으로 하기: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OH, C1-6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, C1-4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6알킬, 시아노, -OC1-6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, C1-4알킬, 페닐, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬, -O시클로알킬, 페닐, -C≡C-Si(CH3)3, 및 -C≡C-시클로알킬로부터 선택된다.