Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1The disclosure relates generally to N- azepine cycloheptatriene base-carboxamides derivatives and composition and their purposes as the inhibitor of the receptor interacting protein kinases 1 for inflammation, the key regulators of Apoptosis and necrosis apoptosis.A kind of compound of formula i:whereinr1the c for h or optionally replaced1-c6alkyl；(a)x1and x2respectively independently be nitrogen or carbon, and be formed together the naphthenic base optionally replaced, the heterocycle optionally replaced, optionally substituted aryl or the heteroaryl optionally replaced；or(b)x1and r1atom connected to them is formed together the heterocycle optionally replaced or the heteroaryl ring optionally replaced；and x2for-ch2-；y1for o or nr2, wherein r2and r1nitrogen-atoms connected to them is formed together the heterocycle optionally replaced or optionally replaces heteroaryl ring；y2for-o- ,-s- ,-s (o)-,-s (o)2-、-s(o)(nh)-、-nr5or-c (r6)2-；r5the c for h or optionally replaced1-c6alkyl；each r6it independently is h, halogen, the c optionally replaced1-c6alkyl or two r6carbon atom connected to them is formed together c1-c6alkene -1- base, the naphthenic base optionally replaced or the heterocyclic ring optionally replaced；r3and r4it independently is h, halogen, the c optionally replaced1-c6alkyl, r3and r4carbon atom connected to them is formed together the naphthenic base optionally replaced or the heterocyclic ring or r that optionally replace3and r6carbon atom connected to them is formed together optionally substituted naphthenic base or the heterocyclic ring optionally replaced；a is the naphthenic base optionally replaced, the heterocyclic ring optionally replaced or the heteroaryl ring optionally replaced；l is not present, is-o- ,-s- ,-s (o)-,-s (o)2-、-nr7or-c (r8)2-；r7the c for h or optionally replaced1-c6alkyl；each r8it independently is h, halogen, the c optionally replaced1-c6alkyl or two r8carbon atom connected to them is formed together the naphthenic base optionally replaced or the heterocyclic ring optionally replaced；andr9for optionally replace naphthenic base, the optionally heterocycle, the optionally aryl that replaces or the optional heteroaryl that replaces that replace；its restrictive condition is at least one of following to occur:(1)r3and r4at least one of for halogen or the c that optionally replaces1-c6alkyl, r3and r4carbon atom connected to them it is formed together the naphthenic base optionally replaced or the heterocyclic ring optionally replaced or r3and r6carbon atom connected to them is together form the naphthenic base optionally replaced or the heterocyclic ring optionally replaced；(2) l is not present or is-c (r8)2, and each r8for the c optionally replaced1-c6alkyl or halogen, restrictive condition are describedization closing object is not 5- (difluoro (phenyl) methyl)-n- (4- oxo -2,3,4,5- tetrahydro benzos [b] [isosorbide-5-nitrae] oxaza heptantriene - 3- yl) isoxazole -3- formamide or not be 5- (difluoro (phenyl) methyl)-n- (5- methyl -4- oxo -2,3,4,5- tetrahydro benzene and [b] [isosorbide-5-nitrae] oxaza heptantriene -3- base) isoxazole -3- formamide or two r8carbon atom connected to them is together form the naphthenic base optionally replaced or the heterocyclic ring optionally replaced；(3)y1for nr2；(4)x1and x2respectively independently be nitrogen or carbon, and be formed together 5 yuan of naphthenic base optionally replaced, the heterocycle optionally replaced, the aryl optionally replaced or the heteroaryl optionally replaced；(5)x1and r1atom connected to them is formed together the 5- or 6-membered heterocycle optionally replaced or optionally replaces miscellaneous aryl rings；and x2for-ch2-；(6)y2for-c (r6)2-；an and r6for hydrogen, halogen or the optionally c that replaces1-c6alkyl, and another r6for halogen or appoint choose the c in generation1-c6alkyl；or two r6carbon atom connected to them is formed together c1-c6it alkene -1- base, the ring that optionally replaces alkyl or the heterocyclic ring optionally replaced；(7)y2for-o-；and a is replaced by halogen or cyano；or a is thiazolyl or 3 yuan or 4 member rings；its restrictive condition is describedization closing object is not 2- (4- brombenzyl)-n- (5- methyl -4- oxo -2,3,4,5- tetrahydro benzos [b] [isosorbide-5-nitrae] oxaza heptan three alkene -3- base) thiazole -4-carboxamide or 2- benzyl-n- (5- methyl -4- oxo -2,3,4,5- tetrahydro benzos [b] [isosorbide-5-nitrae] oxygen nitrogen heterocycle heptantriene -3- base) thiazole -4-carboxamide；(8)y2for-s- ,-s (o)-or-s (o)2-；and a is not 1,3- isoxazole or y2for-s (o) n (h)-；(9)y2for-nr5-；x1and x2it is formed together the phenyl optionally replaced, and a is not isoxazole, pyrazoles and triazole；x1and x2one the pyridyl group for being formed and optionally being replaced is acted, and a is not triazole；or x1and x2for the pyrimidine radicals optionally replaced, and a is not pyrazoles and three azoles；or(10) carbonyl moiety and l are on ring a except substitution other than 1,3-；or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug, tautomer, stereoisomer or stereoisomer mixture.
수용체-상호작용 단백질 키나제 1의 억제제본 개시물은 일반적으로 N-아제피닐-카복사미드 유도체 및 조성물, 및 염증, 아폽토시스 및 네크로토시스의 핵심 조절제인 수용체-상호작용 단백질 키나제 1로서의 그의 사용에 관한 것이다.식 I의 화합물:[이미지]I 여기서R1는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬; (a) X1 및 X2는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, 함께 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고; 또는(b) X1 및 R1는 자신이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 링을 형성하고; 그리고 X2는 -CH2-;Y1은 O 또는 NR2, 여기서 R2 및 R1는 자신이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 링을 형성하고;Y2는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NH)-, -NR5- 또는 -C(R6)2-;R5는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;각각의 R6는 독립적으로 H, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 두 개의 R6는 자신이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C1-C6 알켄-1-일, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 링을 형성하고;R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, R3 및 R4는 자신이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 링을 형성하고, 또는 R3 및 R6는 자신이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 링을 형성하고;A는 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴 링 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 링;L는 부재, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7- 또는 -C(R8)2-;R7는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;각각의 R8는 독립적으로 H, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 두 개의 R8는 자신이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 링을 형성하고; 그리고R9는 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴;단 다음 중 적어도 하나가 발생한다:(1) R3 및 R4 중 적어도 하나는 할로 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, R3 및 R4는 자신이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 링을 형성하고, 또는 R3 및 R6는 자신이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 링을 형성하고;(2) L는 부재 또는 -C(R8)2-이고, 각각의 R8는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로 단 상기 화합물은 5-(디플루오로(페닐)메틸)-N-(4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)이속사졸-3-카복사미드가 아니고 또는 5-(디플루오로(페닐)메틸)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)이속사졸-3-카복사미드가 아니고 또는 두 개의 R8는 자신이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 링을 형성하고;(3) Y1는 NR2;(4) X1 및 X2는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, 함께 5 원 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고; (5) X1 및 R1는 자신이 부착되어 있는 원자와 함께, 5 또는 6 원 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 링을 형성하고; 그리고 X2는 -CH2-;(6) Y2는 -C(R6)2-이고; 한 R6는 수소, 할로, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 다른 R6는 할로 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 두 개의 R6는 자신이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C1-C6 알켄-1-일, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴 링을 형성하고;(7) Y2는 -O-이고; A는 할로 또는 시아노로 치환되고; 또는 A는 티아졸릴 또는 3- 또는 4-원 링; 단 상기 화합물은 2-(4-브로모벤질)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)티아졸-4-카복사미드 또는 2-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)티아졸-4-카복사미드가 아니고;(8) Y2는 -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; A는 1,3-이속사졸이 아니고 또는 Y2는 -S(O)N(H)-;(9) Y2는 -NR5-; X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 페닐을 형성하고, A는 이속사졸, 피라졸 및 트리아졸이 아니고; X1 및 X2는 함께 임의로 치환된 피리딜을 형성하고, A는 트리아졸이 아니고; 또는 X1 및 X2는 임의로 치환된 피리미딜이고, A는 피라졸 및 트리아졸이 아니고; 또는(10) 카보닐 모이어티 및 L은 링 A 상에서 1,3- 외에서 치환되고;또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 호변체, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물.