Substituted azaspiro derivativesSubstituted azaspiro derivatives of the Formula (I) are provided, in which variables are as described herein. Such compounds may be used to modulate ligand binding to histamine H3 receptors in vivo or in vitro, and are particularly useful in the treatment of a variety of central nervous system (CNS) and other disorders in humans, domesticated companion animals and livestock animals. Compounds provided herein may be administered alone or in combination with one or more other CNS agents to potentiate the effects of the other CNS agent(s). Pharmaceutical compositions and methods for treating such disorders are provided, as are methods for using such ligands for detecting histamine H3 receptors (e.g., receptor localization studies).Acceptable salt or hydrate on the chemical compound shown in the following formula or its materia medica,wherein:z is chr 3or nr 4each m independently is 0,1,2 or 3;r 1be c 1-c 6alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 2-c 6alkynyl, (c 3-c 8cycloalkyl) c 0-c 2alkyl or (3-8 unit heterocyclylalkyl) c 0-c 2alkyl, wherein each group is substituted with 0-4 and independently is selected from oxo, nitro, halogen, amino, cyano group, hydroxyl, amino carbonyl, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 1-c 6haloalkyl, c 1-c 6halogenated alkoxy, c 1-c 6alkylthio group, c 2-c 6alkyl ether, c 1-c 6alkanoyl, list or two (c 1-c 6alkyl) amino, single or two (c 1-c 6alkyl) amino carbonyl, c 3-c 7the substituent group of cycloalkyl and 3-7 unit heterocyclylalkyl; r 1in do not contain-the cooh group; each r 20-4 of independent expression independently is selected from c 1-c 3alkyl and c 1-c 3the substituent group of haloalkyl; r 3be: (i) c 1-c 6alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 2-c 6alkynyl, c 1-c 6alkoxyl, c 1-c 6alkylthio group, c 1-c 6alkyl sulphonyl, c 1-c 6alkanoyl, c 1-c 6alkoxy carbonyl, list or two (c 1-c 8alkyl) amino, single or two (c 1-c 8alkyl) amino carbonyl or single or two (c 1-c 8alkyl) amino-sulfonyl, wherein each group is substituted with 0-4 and independently is selected from r asubstituent group; or the (ii) group shown in the formula w-y-x-;r 4be: (i) c 1-c 6alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 2-c 6alkynyl, c 1-c 6alkyl sulphonyl, c 1-c 6alkanoyl, c 1-c 6alkoxy carbonyl, list or two (c 1-c 6alkyl) amino, single or two (c 1-c 6alkyl) amino carbonyl or single or two (c 1-c 6alkyl) amino-sulfonyl, wherein each group is substituted with 0-4 and independently is selected from r asubstituent group; or the (ii) group shown in the formula w-y-;w is c 3-c 10cycloalkyl, 3-10 unit heterocyclylalkyl, 6-10 unit's aryl or 5-10 unit heteroaryl, wherein each group is substituted with 1-4 and independently is selected from r asubstituent group; y does not have or c 1-c 6alkylidene; x is nothing, nh, s, so 2or o; and each r aindependently be: (i) halogen, cyano group, hydroxyl, amino, nitro, amino carbonyl or oxo;(ii) c 1-c 8alkyl, c 1-c 8haloalkyl, (c 3-c 8cycloalkyl) c 0-c 4alkyl, c 1-c 8alkoxyl, c 1-c 8alkoxy carbonyl, c 1-c 8alkanoyl, c 1-c 8alkyl sulphonyl, list or two (c 1-c 8alkyl) amino, single or two (c 1-c 8alkyl) amino carbonyl or single or two (c 1-c 8alkyl) amino-sulfonyl; wherein each group is substituted with 0-4 and independently is selected from halogen, oxo, amino, c 1-c 4alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 1-c 8the substituent group of alkoxyl; perhaps (iii) (6-10 unit aryl)-l-or (5-10 unit heterocycle)-l-, o, so 2, c (=o), (ch 2) n-nh-c (=o) or (ch 2) n-o-c (=o), wherein l is a covalent single bond, n is 0,1 or 2; wherein each group is substituted with 0-3 substituent group that independently is selected from following group: (a) halogen, cyano group, hydroxyl, amino, nitro, amino carbonyl, oxo, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6haloalkyl, c 1-c 6aminoalkyl, c 2-c 6alkyl ether, c 1-c 6alkoxyl, c 1-c 6alkoxy carbonyl, c 1-c 6alkanoyl, c 1-c 6alkyl sulphonyl, list or two (c 1-c 6alkyl) amino, single or two (c 1-c 6alkyl) amino carbonyl or single or two (c 1-c 6alkyl) amino-sulfonyl; (b) (heterocyclylalkyl that 5-10 unit, n-connect)-(co) p-, wherein p is 0 or 1, its heterocyclylalkyl is substituted with 0-3 and independently is selected from halogen, c 1-c 4alkyl, c 2-c 4thiazolinyl, c 1-c 4alkoxyl and c 2-c 4the substituent group of alkyl ether; and (c) those formation that link to each other with some atoms are substituted with 0-2 and independently are selected from oxo and c 1-c 4substituent, the first fractional saturation of 5-6 of alkyl or the group of whole saturated condensed ring.
치환된 아자스피로 유도체본 발명에는 식 (I)의 치환된 아자스피로 유도체가 제공되는데, 식에서의 변수는 본원에서 설명된다. 그러한 화합물은 생체 내에서 또는 시험관 내에서 히스타민 H3 수용체에 결합하는 리간드를 조절하기 위해 사용될 수 있고, 특히 사람, 동반 애완 동물 및 가축에서의 다양한 중추신경계 (CNS) 및 다른 장애의 치료에 유용하다. 본원에 제공된 화합물은 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 다른 CNS 제제와 함께 다른 CNS 제제(들)의 효과를 강화시키기 위해 투여될 수 있다. 또한 히스타민 H3 수용체를 검출하기 위해 그러한 리간드를 사용하는 방법 (예컨대 수용체 위치확인 연구)과 같은 그러한 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법이 또한 제공된다. (I)다음 식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물: [이미지] 상기 식에서, Z는 CHR3 또는 NR4이고; 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; R1은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬 또는 (3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬이고, 이것들은 각각 임의로 치환되며, 바람직하게는 옥소, 니트로, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, C3-C7시클로알킬 및 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되고, 이때에 R1은 -COOH 기를 포함하지 않으며; 각각의 R2는 독립적으로 C1-C3알킬 및 C1-C3할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체를 나타내고; R3은 (i) 각각 Ra로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐이거나, 또는 (ii) 식 W-Y-X-의 기이고; R4는 (i) 각각 Ra로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐이거나, 또는 (ii) 식 W-Y-의 기이며; W는 C3-C10시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이것들은 각각 임의로 치환되며, 바람직하게는 Ra로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되며; Y는 없거나 C1-C6알킬렌이고; X는 없거나, NH, S, SO2, 또는 O이며; 각각의 Ra는 독립적으로 (i) 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐 또는 옥소이거나; (ii) C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알콕시카르보닐, C1-C8알카노일, C1-C8알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노술포닐로, 이것들은 각각 할로겐, 옥소, 아미노, C1-C4알킬, C2-C6알케닐, C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체로 치환되고; 또는 (iii) (6- 내지 10-원 아릴)-L-, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로고리)-L-이고, 이때에 L은 단일 공유 결합, O, SO2, C(=O), (CH2)n-NH-C(=O) 또는 (CH2)n-O-C(=O)이며, n은 0, 1 또는 2이고; 이것들은 각각 아래의 (a), (b), 및 (c)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다: (a) 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노술포닐; (b) (5- 내지 10-원, N-연결된 헤테로시클로알킬)-(CO)p-, 이때 p는 0 또는 1이고, 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시 및 C2-C4알킬 에테르로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되며; (c) 그것들이 부착되는 원자들과 함께, 옥소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 융합된, 부분적으로 또는 전체적으로 포화된 5- 내지 6-원 고리를 형성하는 기.