1,2,4-OXADIAZOLE AND THIADIAZOLE COMPOUNDS AS IMMUNOMODULATORSThe present invention relates to 1,2,4-oxadiazole compounds of formula (I) and their use to inhibit the programmed cell death (PD1) signaling pathway and/or for treatment of disorders by inhibiting an immunosuppressive signal induced by PD-1,PD-L1 or PD-L2.A kind of 1. formula (I) compound：Or its pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer；Wherein,--- -- is optional double bond；X is O or S；R1And R2It is independently the side chain or hydrogen, (C of amino acid1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl or cycloalkyl； Wherein (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl and cycloalkyl be optionally selected from following substitution by one or more Base substitutes：Amino, alkyl amino, acyl amino, carboxylic acid, carboxylate radical, carboxylate, thiocarboxylic acid root, thio-acid ,-CONR7R8, hydroxyl Base, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aryl, aryl alkyl, heterocyclic radical, (heterocyclic radical) alkyl, heteroaryl, (heteroaryl) alkyl, Guanidine radicals ,-SH and-S (alkyl)；Optionally wherein cycloalkyl, aryl, heterocyclic radical and heteroaryl is by one or more substituents such as hydroxyl Base, alkoxy, halo, amino, nitro, cyano group or alkyl are further substituted with, and optionally wherein described (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl or (C2-C6) two or three carbon atoms of alkynyl form 3-7 members carbocyclic ring or heterocycle (such as cyclobutyl or epoxy second Alkane ring) a part；R3It is hydrogen ,-CO- [Aaa1]m、[Aaa1]m、[Aaa1]m-CO-[Aaa1]m、-S(O)p-[Aaa1]m、-CONR7R8、-CORc、- SO2Rc、(C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl or (C2-C6) alkynyl；Wherein (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl and (C2-C6) alkynes Base is optionally substituted by one or more selected from following substituent：Amino, alkyl amino, acyl amino ,-COO- alkyl, carboxylic Acid, carboxylate radical, thiocarboxylic acid root, thio-acid ,-CONR7R8, hydroxyl, aryl, aryl alkyl, cycloalkyl, heterocyclic radical, heteroaryl, (cycloalkyl) alkyl, (heterocyclic radical) alkyl, (heteroaryl) alkyl, guanidine radicals ,-SH and-S (alkyl)；Optionally wherein cycloalkyl, virtue Base, heterocyclic radical and heteroaryl are entered by one or more substituents such as hydroxyl, alkoxy, halo, amino, nitro, cyano group or alkyl One step substitutes, optionally wherein described (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl or (C2-C6) alkynyl two or three carbon atom shapes Into a part for 3-7 members carbocyclic ring or heterocycle (such as cyclobutyl or oxirane ring)；R4And R5It is independently hydrogen or is not present；R6It is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, aryl, heteroarylalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, ammonia Base, aminoalkyl, hydroxy alkyl, alkoxyalkyl, acyl group, [Aaa2]n、-CO-[Aaa2]n、[Aaa2]n-CO-[Aaa2]nOr- S(O)p-[Aaa2]n；R7And R8It is independently hydrogen, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, aryl or heterocyclic radical；Wherein (C1-C6) Alkyl, (C2-C6) alkenyl and (C2-C6) alkynyl, aryl and heterocyclic radical optionally take selected from following substituent by one or more Generation：Halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano group, cycloalkyl, heterocyclic radical, heteroaryl, aryl, guanidine radicals, (cycloalkyl) alkyl, (heterocycle Base) alkyl and (heteroaryl) alkyl；Optionally wherein described (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl or (C2-C6) two of alkynyl Or three carbon atoms form a part for 3-7 members carbocyclic ring or heterocycle (such as cyclobutyl or oxirane ring)；Or R7And R8The 3-7 yuan of rings optionally substituted are formed together with the nitrogen connected with them, the 3-7 yuan of rings contain 0-2 solely On the spot it is selected from N, O and S of any stable combining form other hetero atom；Wherein described optional substituent is occurring every time When be selected from hydroxyl ,-COOH ,-COO- alkyl, acid amides, halo, amino, nitro and cyano group；[Aaa1] and [Aaa2] independently represents amino acid residue for appearance every time；The wherein C- terminal carboxyl groups of amino acid residue It is free C- terminal carboxyl groups (- COOH) or the C- terminal carboxyl groups of modification, and the N- terminal amino groups of amino acid residue are free N- End (- NH2) or modification N- terminal amino groups；RaIt is hydrogen or alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl group, aralkyl, aryl, heteroarylalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkane Base, aminoalkyl, hydroxy alkyl or alkoxyalkyl；RbIt is hydrogen or alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl group, aralkyl, aryl, heteroarylalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkane Base, aminoalkyl, hydroxy alkyl or alkoxyalkyl；Or RbAnd R2Can be formed together with the atom connected with them optionally by The pyrrolidines or piperidines that one or more groups independently selected from hydroxyl, halo, amino, cyano group and alkyl substitute；RcIt is (C1-C6) alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclic radical or heteroaryl；Wherein described (C1-C6) alkyl, cycloalkyl, aryl, Heterocyclic radical or heteroaryl are optionally substituted by one or more selected from following substituent：Carboxylic acid, hydroxyl, alkyl, alkoxy, ammonia Base, alkyl amino, acyl amino, carboxylate, cycloalkyl, heterocyclic radical, heteroaryl, (cycloalkyl) alkyl, (heterocyclic radical) alkyl or (heteroaryl) alkyl；M and n is independently selected...
면역조절제로서의 1,2,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물본 발명은 예정 세포사 1(PD1) 신호전달 경로를 저해하기 위한 그리고/또는 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2에 의해 유도된 면역억제 신호를 저해함으로써 장애의 치료를 위한 화학식 (I)의 1,2,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물 및 이들의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체:[이미지]식 중,-----은 선택적 이중 결합이고;X는 O 또는 S이며;R1 및 R2는 독립적으로 아미노산의 곁사슬 또는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일 또는 사이클로알킬이되; (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일 및 사이클로알킬은 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 카복실산, 카복실레이트, 카복실산 에스터, 티오카복실레이트, 티오산, -CONR7R8, 하이드록시, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, (헤테로사이클릴)알킬, 헤테로아릴, (헤테로아릴)알킬, 구아니디노, -SH 및 -S(알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 임의로 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은하이드록시, 알콕시, 할로, 아미노, 나이트로, 사이아노 또는 알킬과 같은 1개 이상의 치환체에 의해 더 치환되고, 그리고 임의로 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일 중의 2개 또는 3개의 탄소 원자는 3 내지 7-원 탄소환식 또는 복소환식 고리(예컨대, 사이클로부틸 또는 옥시란 고리)의 일부를 형성하고;R3은 수소, -CO-[Aaa1]m, [Aaa1]m, [Aaa1]m-CO-[Aaa1]m, -S(O)p-[Aaa1]m, -CONR7R8, -CORc, -SO2Rc, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일이되; (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일 및 (C2-C6)알킨일은 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, -COO-알킬, 카복실산, 카복실레이트, 티오카복실레이트, 티오산, -CONR7R8, 하이드록시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, 구아니디노, -SH 및 -S(알킬)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 임의로 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 하이드록시, 알콕시, 할로, 아미노, 나이트로, 사이아노 또는 알킬과 같은 1개 이상의 치환체에 의해 더 치환되고, 그리고 임의로 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일 중의 2개 또는 3개의 탄소 원자는 3 내지 7-원 탄소환식 또는 복소환식 고리(예컨대, 사이클로부틸 또는 옥시란 고리)의 일부를 형성하고;R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 부재(absent)하며;R6은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아미노, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실, [Aaa2]n,-CO-[Aaa2]n, [Aaa2]n-CO-[Aaa2]n 또는 -S(O)p-[Aaa2]n이고;R7 및 R8은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, 아릴 또는 헤테로사이클릴이되; (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일 및 (C2-C6)알킨일, 아릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, 사이아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴, 구아니디노, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클릴)알킬 및 (헤테로아릴)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 임의로 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일 중의 2개 또는 3개의 탄소 원자는 3 내지 7-원 탄소환식 또는 복소환식 고리(예컨대, 사이클로부틸 또는 옥시란 고리)의 일부를 형성하며;대안적으로 R7과 R8은 이들이 부착되는 질소와 합쳐져서 N, O 및 S로부터 임의의 안정적인 조합으로 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3 내지 7-원 고리를 형성하되; 상기 임의의 치환체는 각 경우에 하이드록실, -COOH, -COO-알킬, 아마이드, 할로, 아미노, 나이트로 및 사이아노로부터 선택되고;[Aaa1] 및 [Aaa2]는, 각 경우에 대해서 독립적으로, 아미노산 잔기를 나타내되; 아미노산 잔기의 C-말단 카복실기는 유리 C-말단 카복실기(-COOH) 또는 변형된 C-말단 카복실기이고 그리고 아미노산 잔기의 N-말단 아미노기는 유리 N-말단(-NH2) 또는 변형된 N-말단 아미노기이며;Ra는 수소 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;Rb는 수소 또는 알킬, 알켄일, 알킨일, 아실, 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나; 또는 Rb와 R2는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 하이드록실, 할로, 아미노, 사이아노 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성할 수 있고;Rc는 (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되; 상기 (C1-C6)알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 카복실산, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 카복실산 에스터, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클릴)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;m 및 n은 독립적으로 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;p는 1 내지 2로부터 선택된 정수이며;단 R1은 Ser 또는 Thr의 곁사슬이 아니고, R2가 Asp, Asn, Glu 또는 Gln의 곁사슬인 경우, R3은 수소, -CO-Ser 또는 -CO-Thr이고, R6은 수소, 알킬 또는 아실이며 그리고 Ra 및 Rb는 수소이다.