Benzhydryl derivatives for the treatment of respiratory diseasesThe invention relates to novel compounds of formula (I) having a benzhydryl structure which are both phosphodiesterase 4 (PDE4) enzyme inhibitors and muscarinic M3 receptor antagonists, methods of preparing such compounds, compositions containing them and therapeutic use thereof.The compound of formula (i), the n-oxide on its pyridine ring, deuterated derivant and pharmaceutically acceptable salt or solvatewhereinr1it is individually hydrogen or is selected from: halogen, (c1-c4) alkyl, (c1-c4) alkoxyl, (c1-c4) haloalkyl, hydroxyl ,-so2nr6r7、-cn、-nr8so2r9、-nr6r7、-conr6r7with-nr8cor9, and wherein said (c1-c4) alkyl is optionally selected from (c3-c7) cycloalkyl, hydroxyl and-nr6r7one or more groups replace, and wherein said (c1-c4) alkoxyl is optionally by one or more halogens or group (c3-c7) cycloalkyl substituted, whereinr6it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r7it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r8it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r9it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；n is the integer of 1-3；r2it is individually hydrogen or is selected from: halogen, (c1-c4) alkyl, (c1-c4) alkoxyl, (c1-c4) haloalkyl, hydroxyl ,-so2nr10r11,-cn and-nr12so2r13, and wherein said (c1-c4) alkyl and described (c1-c4) alkoxyl is optionally by a group (c3-c7) cycloalkyl substituted, whereinr10it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r11it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r12it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r13it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；m is the integer of 1-3；r3and r4identical or different and independently selected from:h；-(c3-c7) naphthene base carbonyl；(c1-c6) alkyl, it is optionally selected from (c by one or more3-c7) cycloalkyl or (c5-c7) cycloalkenyl group substituent group replace；(c1-c6) haloalkyl；(c3-c7) cycloalkyl；(c5-c7) cycloalkenyl group；(c2-c6) thiazolinyl；with(c2-c6) alkynyl；or r3and r4collectively form 2,2-bis-fluoro-dox rings of formula (r) with the atom being connected between two parties, its with group or3and or4phenyl moiety condense, wherein asterisk represents the carbon atom total with this phenyl ring:r5it each is selected from: cn, no2、cf3and halogen atom；k is the integer of 0 or 1-3；l1it is selected from:valence link；-(ch2)p-；[3]-(ch2)p-o-[4]；[3]-(ch2)p-nr10-(ch2)t-[4]；[3]-(ch2)p-oc(o)-[4]；[3]-(ch2)p-nr10c(o)-[4]；[3]-(ch2)p-nr10s(o2)-[4]；with[3]-(ch2)p-s(o2)-n(r10)-[4],wherein [3] and [4] represent group l respectively1it is connected to the point of carbonyl group and ring w, and whereinr10as mentioned above；p is the integer of 1-4；andt is the integer of 1-4；w is chosen from arlydene, (c5-c6) inferior heteroaryl and saturated monocycle (c3-c7) divalent group of sub-heterocyclylalkyl；l2be valence link or selected from-c (o)-,-s-,-s (o)-,-s (o)2-and-(ch2)q-group, wherein q is 1 or 2；l3it is absent from or selected from o-, m-, p-phenylene and bivalence (c5-c6) inferior heteroaryl；l4it is chosen from-(ch2)r-、[1]-(ch2)rthe group of-o-[2], [1]-oc (o)-[2] and [1]-c (o) o-[2], wherein r is 1 or 2, and [1] and [2] represents group l respectively4it is connected to group l2point with described phenyl ring；z is selected from nh, ch2and o；a is the group comprising nitrogen, and it can be selected from:-group (a), it is (ch2)s-nr16r17, wherein s is the integer of 1-4, and r16and r17it is hydrogen or (c independently1-c4) alkyl；with-group (b), it is saturated monocycle, dicyclo or tricyclic heterocyclic ring system, and they are optionally by one or two group r18replace, described group r18when occurring every time independently selected from (c1-c4) alkyl and benzyl.
호흡기 질환의 치료를 위한 벤즈히드릴 유도체본 발명은, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소 억제제이자 무스카린성 M3 수용체 길항제인, 벤즈히드릴 구조를 가지는 식 (I)의 신규 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.일반식 (I)의 화합물, 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체(deuterated derivative) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물:[이미지]여기서각각의 R1은 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, 히드록시, -SO2NR6R7,-CN, -NR8SO2R9, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR8COR9으로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬은 (C3-C7) 시클로알킬, 히드록시 또는 -NR6R7로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시는 할로겐 또는 (C3-C7) 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며 여기서, R6은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; R7은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; R8은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; R9는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;n은 1 내지 3의 범위의 정수이고;각각의 R2는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)할로알킬, 히드록시, -SO2NR10R11,-CN 및 -NR12SO2R13으로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 상기 (C1-C4) 알콕시는 하나의 (C3-C7) 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환되며 여기서 R10은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; R11은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; R12는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; R13은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;m은 1 내지 3의 범위의 정수이고;R3 및 R4는 다르거나 동일하고, H; -(C3-C7) 시클로알킬카보닐; (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C5-C7) 시클로알케닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 할로알킬; (C3-C7) 시클로알킬; (C5-C7) 시클로알케닐; (C2-C6) 알케닐; 및 (C2-C6) 알키닐;로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R3 및 R4는, 사이를 연결하는(interconnecting) 원자와 함께, -OR3 및 -OR4기를 가지는 페닐 모이어티(moiety)에 융합된(fused) 식 (r)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥솔란 고리를 형성하고, 여기서 별표(asterisk)는 상기 페닐 고리에 공유된 탄소 원자를 나타내며:[이미지]각각의 R5는 CN, NO2, CF3 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고;k는 0 또는 1 내지 3의 범위의 정수이고;L1은: 결합(bond), -(CH2)p-, [3]-(CH2)p-O-[4] [3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4] [3]-(CH2)p-OC(O)-[4] [3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4] [3]-(CH2)p-NR10 S(O2)-[4] 및 [3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4] 로 이루어지는 리스트로부터 선택되고 여기서 [3] 및 [4]는, 각각 카보닐기 및 고리 W에 L1기의 부착 지점을 나타내고 여기서 R10은 상기 기재된 바와 같고, p는 1 내지 4의 범위의 정수이고, t는 1 내지 4의 범위의 정수이며;W는 아릴렌, (C5-C6) 헤테로아릴렌 또는 포화된 모노시클릭 (C3-C7) 헤테로시클로알킬렌으로부터 선택되는 2가의 기이고;L2는 결합(bond)이거나, 또는 -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -(CH2)q-(여기서 q는 1 또는 2임)로부터 선택되는 기이고; L3은 부존재(absent)하거나, 또는 오쏘-, 메타-, 파라-페닐렌, 또는 2가의 (C5-C6) 헤테로아릴렌으로부터 선택되고,L4는 -(CH2)r-, [1]-(CH2)r-O-[2], [1]-OC(O)-[2] 또는 [1]-C(O)O-[2]로부터 선택되고, 여기서 r은 1 또는 2이고, [1] 및 [2]는 각각 L2기 및 페닐 고리에 L4기의 부착 지점을 나타내고,Z는 NH, CH2 또는 O로부터 선택되고;A는: - -(CH2)s-NR16R17인 (a)기 (여기서 s는 1 내지 4의 범위의 정수이고, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬임); 또는 - 하나 또는 두개의 R18기 (각 경우에 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 벤질로부터 선택됨)에 의해 선택적으로 치환된, 포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템인 (b)기;로부터 선택될 수 있는 질소 함유 기이다.