IMPROVED PEPTIDE PHARMACEUTICALS FOR TREATMENT OF NASH AND OTHER DISORDERSThe disclosure provides peptide products comprising a peptide covalently attached to a surfactant moiety which have improved properties, including increased duration of action and bioavailability. Thepeptide products are useful for treating insulin resistance, diabetes, obesity, metabolic syndrome and cardiovascular diseases, and conditions associated therewith, such as NASH and PCOS.A peptide product or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating polycystic ovary syndrome, a kidney disorder, or a liver disorder, wherein the peptide product has formula i-a and comprises surfactant x covalently attached to a peptide comprising linker amino acid u and at least one other amino acid:wherein the surfactant x is a moiety of formula i:wherein:r1aindependently at each occurrence is a bond, h, a protecting group, a sugar, unsubstituted or substituted c1-c30an alkyl group, an unsubstituted or substituted aralkyl (-alkylaryl) group, an unsubstituted or substituted alkoxyaryl group, or a steroid nucleus-containing group;r1b、r1cand r1dindependently at each occurrence is a bond, h, a protecting group, a sugar, unsubstituted or substituted c1-c30an alkyl group, an unsubstituted or substituted aralkyl group, an unsubstituted or substituted alkoxyaryl group, or a steroid nucleus-containing group;r2independently at each occurrence is a bond, a bond to u, h, unsubstituted or substituted c1-c30alkyl radicals, unsubstituted or substituted aralkyl radicals, unsubstituted or substituted alkoxyaryl radicals, steroid nucleus-containing radicals, -nh-, -s-, -o-nh-, spacers, -triazolo-, -nh (c ═ o) -ch2-or- (ch)2)m-maleimide-;w1independently at each occurrence is-ch2-、-ch2-o-、-ch2-s-、-ch2-nh-, - (c ═ o) -nh-, - (c ═ s) -or- (c ═ s) -nh-;w2independently at each occurrence-o-, -s-, -nh-or-ch2-；at least one occurrence of r1a、r1b、r1c、r1dor r2is unsubstituted or substituted c1-c30alkyl, aralkyl, alkoxyaryl or a steroid nucleus-containing group;m is an integer from 1 to 10, andn is 1,2 or 3; and isthe peptide has formula ii:aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-aa31-aa32-aa33-aa34-aa35-aa36-aa37-zformula ii (seq. id. no.1108)wherein:z is-oh, -nhr3or-n (r)4) his, wherein:r3is h, unsubstituted or substituted c1-c12alkyl or a peg-containing group of less than 10 da; and isr4is h, c2-c10acyl or-c (═ o) -aryl;aa1is his, n (r)3)his、n(r4) his or pglu-his;aa2is ser, d-ser, ala, gly, pro, mepro, aib, ac4c, or ac5 c;aa3is gln or cit;aa4is gly or d-ala;aa5is thr or ser;aa6is phe, trp, 2fphe, mephe, 2fmephe or nal 2;aa7is thr or ser;aa8is ser or asp;aa9is asp or glu;aa10is tyr, leu,met, nal2, bip2etmeo, glu, lys, or u;aa11absent or ser, asn, bip or u;aa12absent or is lys, glu, ser, arg, or u;aa13absent or is tyr, gln, cit or u;aa14absent or leu, met, nle, glu, lys, or u;aa15absent or asp, glu or u;aa16absent or ser, gly, glu, ala, aib, ac5c, lys, arg, or u;aa17absent or arg, harg, gln, glu, cit, aib, ac4c, ac5c, lys, or u;aa18absent or arg, harg, ala, aib, ac4c, ac5c, or u;aa19absent or ala, val, aib, ac4c, ac5c, or u;aa20absent or gln, lys, arg, cit, glu, aib, ac4c, ac5c, or u;aa21absent or asp, glu, leu, aib, ac4c, ac5c or u;aa22absent or phe, trp, nal2, aib, ac4c, ac5c or u;aa23absent or val, ile, aib, ac4c, ac5c, or u;aa24absent or ala, gln, glu, cit or u;aa25absent or trp, nal2 or u;aa26is absent or is leu or u;aa27absent or met, val, leu, nle, lys or u;aa28absent or asn, lys, glu, gln, cit or u;aa29is absent or is thr, gly, aib, ac4c, ac5c or u;aa30is absent or is lys, aib,ac4c, ac5c, arg, or u;aa31absent or arg, aib, ac4c, ac5c, or u;aa32absent or is asn, aib, ac4c, ac5c, or u;aa33absent or arg, aib, ac4c, ac5c, or u;aa34absent or is asn, aib, ac4c, ac5c, or u;aa35absent or is asn, aib, ac4c, ac5c, or u;aa36absent or ala, ile, aib, ac4c, ac5c, or u;aa37is absent or is u;u is a natural or unnatural amino acid comprising a functional group for covalent attachment to surfactant x;aa1-aa37any two of which can optionally be cyclized through their side chains to form a lactam; and isprovided that aa is10-aa37is a linker amino acid u covalently attached to the surfactant x.
NASH 및 다른 질병의 치료를 위한 개선된 펩티드 약제본 개시내용은 작용의 증가된 기간 및 생체이용률을 포함한 개선된 성질을 갖는 계면활성제 모이어티에 공유 결합된 펩티드를 포함하는 펩티드 생성물을 제공한다. 펩티드 생성물은 인슐린 내성, 당뇨병, 비만증, 대사 증후군 및 심혈관 질환 및 이와 관련된 병태, 예컨대 NASH 및 PCOS의 치료에 유용하다.다낭성 난소 증후군, 신장 질환 또는 간 질환의 치료에 사용하기 위한 펩티드 생성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 상기 펩티드 생성물은 하기 화학식 I-A를 가지며, 펩티드에 공유 결합된 계면활성제 X를 포함하고, 상기 펩티드는 링커 아미노산 U 및 하나 이상의 다른 아미노산을 포함하는 것인 펩티드 생성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:[이미지]상기 식에서, 계면활성제 X는 하기 화학식 I의 모이어티이며:[이미지]상기 식에서, R1a는 각각의 경우에 독립적으로 결합, H, 보호기, 당류, 비치환된 또는 치환된 C1-C30 알킬 기, 비치환된 또는 치환된 아랄킬(-알킬아릴) 기, 비치환된 또는 치환된 알킬옥시아릴 기, 또는 스테로이드 핵 함유 기이며; R1b, R1c 및 R1d는 각각의 경우에 독립적으로 결합, H, 보호기, 당류, 비치환된 또는 치환된 C1-C30 알킬 기, 비치환된 또는 치환된 아랄킬 기, 비치환된 또는 치환된 알킬옥시아릴 기, 또는 스테로이드 핵 함유 기이며; R2는 각각의 경우에 독립적으로 결합, U에의 결합, H, 비치환된 또는 치환된 C1-C30 알킬 기, 비치환된 또는 치환된 아랄킬 기, 비치환된 또는 치환된 알킬옥시아릴 기, 스테로이드 핵 함유 기, -NH-, -S-, -O-NH-, 스페이서, -트리아졸로-, -NH(C=O)-CH2- 또는 -(CH2)m-말레이미드-이며; W1은 각각의 경우에 독립적으로 -CH2-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -(C=O)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)- 또는 -(C=S)-NH-이며; W2는 각각의 경우에 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -CH2-이며; R1a, R1b, R1c, R1d 또는 R2 중 하나 이상의 존재는 비치환된 또는 치환된 C1-C30 알킬, 아랄킬, 알킬옥시아릴 또는 스테로이드 핵 함유 기이며; m은 1 내지 10의 정수이며; n은 1, 2 또는 3이며;펩티드는 하기 화학식 II를 가지며:aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-aa31-aa32-aa33-aa34-aa35-aa36-aa37-Z 화학식 II(서열 번호 1108)상기 식에서, Z는 -OH, -NHR3 또는 -N(R4)His이며, 여기서 R3은 H, 비치환된 또는 치환된 C1-C12 알킬 또는 10 Da 미만의 PEG 함유 기이며; R4는 H, C2-C10 아실 또는 -C(=O)-아릴이며; aa1은 His, N(R3)His, N(R4)His 또는 pGlu-His이며; aa2는 Ser, D-Ser, Ala, Gly, Pro, MePro, Aib, Ac4c 또는 Ac5c이며; aa3은 Gln 또는 Cit이며; aa4는 Gly 또는 D-Ala이며; aa5는 Thr 또는 Ser이며; aa6은 Phe, Trp, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe 또는 Nal2이며; aa7은 Thr 또는 Ser이며; aa8은 Ser 또는 Asp이며; aa9는 Asp 또는 Glu이며; aa10은 Tyr, Leu, Met, Nal2, Bip, Bip2EtMeO, Glu, Lys 또는 U이며; aa11은 존재하지 않거나 또는 Ser, Asn, Bip 또는 U이며; aa12는 존재하지 않거나 또는 Lys, Glu, Ser, Arg 또는 U이며; aa13은 존재하지 않거나 또는 Tyr, Gln, Cit 또는 U이며; aa14는 존재하지 않거나 또는 Leu, Met, Nle, Glu, Lys 또는 U이며; aa15는 존재하지 않거나 또는 Asp, Glu 또는 U이며; aa16은 존재하지 않거나 또는 Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Ac5c, Lys, Arg 또는 U이며; aa17은 존재하지 않거나 또는 Arg, hArg, Gln, Glu, Cit, Aib, Ac4c, Ac5c, Lys 또는 U이며; aa18은 존재하지 않거나 또는 Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c 또는 U이며; aa19는 존재하지 않거나 또는 Ala, Val, Aib, Ac4c, Ac5c 또는 U이며; aa20은 존재하지 않거나 또는 Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib, Ac4c, Ac5c 또는 U이며; aa21은 존재하지 않거나 또는 Asp, Glu, Leu, Aib, Ac4c, Ac5c 또는 U이며; aa22는 존재하지 않거나 또는 Phe, Trp, Nal2, Aib, Ac4c, Ac5c 또는 U이며; aa23은 존재하지 않거나 또는 Val, Ile, Aib, Ac4c, Ac5c 또는 U이며; aa24는 존재하지 않거나 또는 Ala, Gln, Glu, Cit 또는 U이며; aa25는 존재하지 않거나 또는 Trp, Nal2 또는 U이며; aa26은 존재하지 않거나 또는 Leu 또는 U이며; aa27은 존재하지 않거나 또는 Met, Val, Leu, Nle, Lys 또는 U이며; aa28은 존재하지 않거나 또는 Asn, Lys, Glu, Gln, Cit 또는 U이며; aa29는 존재하지 않거나 또는 Thr, Gly, Aib, Ac4c, Ac5c 또는 U이며; aa30은 존재하지 않거나 또는 Lys, Aib, Ac4c, Ac5c, Arg 또는 U이며; aa31은 존재하지 않거나 또는 Arg, Aib, Ac4c, Ac5c 또는 U이며; aa32는 존재하지 않거나 또는 Asn, Aib, Ac4c, Ac5c 또는 U이며; aa33은 존재하지 않거나 또는 Arg, Aib, Ac4c, Ac5c 또는 U이며; aa34는 존재하지 않거나 또는 Asn, Aib, Ac4c, Ac5c 또는 U이며; aa35는 존재하지 않거나 또는 Asn, Aib, Ac4c, Ac5c 또는 U이며; aa36은 존재하지 않거나 또는 Ala, Ile, Aib, Ac4c, Ac5C 또는 U이며; aa37은 존재하지 않거나 또는 U이며;U는 계면활성제 X에의 공유 결합에 사용된 작용기를 포함하는 천연 또는 비천연 아미노산이며;aa1-aa37 중 임의의 2개는 이들의 측쇄를 통하여 임의로 고리화되어 락탐을 형성할 수 있고;단, aa10-aa37 중 하나 또는 하나 이상은 계면활성제 X에 공유 결합된 링커 아미노산 U이다.