PEPTIDE INHIBITORS OF INFLAMMATIONPeptides derived from three regions of the lectin domain of GMP-140 and the related selectins, ELAM-1 and the lymphocyte homing receptor, have been found to inhibit neutrophil adhesion to GMP-140. These and additional peptides have been synthesized, having as their core region portions of the 23-30 amino acid sequence of GMP-140, with residue 1 defined as the N-terminus of the mature protein after the cleavage of the signal peptide. Examples demonstrate the inhibition of the binding of neutrophils to GMP-140 of peptides in concentrations ranging from 5 to 1500 muM. It has been found that alterations within the core sequence, as well as N-terminal and C-terminal flanking regions, do not result in loss of biological activity. It has also been found that certain of these modifications can significantly increase the stability of peptides of Formula (I) or (II) against degradation by the enzymes found in human serum. The peptides are useful as diagnostics and, in combination with a suitable pharmaceutical carrier, for clinical applications in the modulation or inhibition of coagulation processes or inflammatory processes.A peptide derived from selectins selected from the group consisting of the structures:R1-X-P-Q-S-T-U-V-W-Z-Y-R2 (I)R1-P-Q-S-T-U-V-W-Z-R2 (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X in Formula (I) and P in Formula (II) are the N-terminus amino acids, and R1 is a moiety attached to the amine function (NHR1) ,Y in Formula (I) and Z in Formula (II) are the C-terminus amino acids, and R2 is the moiety attached to the singly-bonded oxygen in the carboxy function (C(O)OR2),P is D- or L-tyrosine, D- or L-phenylalanine, D- or L-lysine, D- or L-glutamic acid, D- or L-arginine, D- or L-cysteine, D- or L- 0-R3-tyrosine, D- or L-Nα- R -tyrosine, D- or L-4-amino phenylalanine, D- or L- R -phenylalanine, D- or L-pyridylalanine, D- or L- naphthylalanine, or D- or L-tetrahydroisoguinoline carboxylic acid, where R3 is lower alkyl or aryl and R is halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine) ,Q is D- or L-threonine, D- or L-lysine, D- or L- glutamic acid, D- or L-cysteine, or glycine,S is D- or L-aspartic acid, D- or L-histidine, D- or L-glutamic acid, D- or L-asparagine, D or L- glutamine, D- or L-alanine, D- or L-phenylalanine, D- or L-lysine, or glycine,T, U, V and W are independently D- or L-leucine, D- or L-isoleucine, D- or L-alanine, D- or L-valine, D- or L-alloisoleucine, glycine, D- or L-glutamic acid, D- or L-aspartic acid, D- or L-asparagine, D- or L-glutamine, D- or L-threonine, or desamino acid where desamino acid refers to the deletion of either residues T, U, V, or W from the peptide formulas I orII, Z is D- or L-glutamine, D- or L-glutamic acid and D- or L-asparagine,R1 is H (signifying a free N-terminal group) , formyl, lower alkanoyl, aroyl or desamino (meaning the amino acid adjacent to the group R1, either X in formula I or P in formula 2 lacks the ce-amino group of the amino acid, and is replaced with H) ,R2 is H (signifying in a free C-terminal carboxylic acid), 0(lower alkyl), O(aryl), NR R where R3 and R4 are independently H or lower alkyl, or descarboxy (meaning the α-carboxylic acid group of the amino acid to which R1 is adjacent in formula I or 2, Y or Z, respectively, is replaced with H) , andX and Y are linear chains of from one to ten amino acids.
염증에 대한 펩티드 억제물GMP-140과 이와 관련된 셀렉틴, ELAM-1 및 임파구 유도 수용체에 있는 랙틴(lectin)도메인의 세 영역으로 부터 유도된 펩티드는 렉틴(lectin)도메인의 세 영역으로 부터 유도된 펩티드는 호중구가 GMP-140에 부착하는 것을 억제하는 것이 알려져 있다. 이런 펩티드 및 부가적인 펩티드는 신호 펩티드의 분열 이후에 성숙된 단백질의 N-말단을 잔기 1로 하는 GMP-140의 23-30 아미노산 배열의 부분들을 그들의 핵심 영역으로 가지며 합성된다. 실시예는 5 내지 1500uM에 걸치는 농도범위에 있어서 호중구가 GMP-140 펩티드에 결합하는 것을 억제하는 것을 보여준다. N-말단과 C-말단의 측면영역 뿐만 아니라, 중심부위내에서 변형은 생물학적 활성의 손실을 야기하지는 않는다는 것이 밝혀졌으며, 이런 변형증의 어떤 것을 혈장에서 발견되는 효소에 의해 분해에 대응하여 식(I) 또는 (II)의 펩티드 안정성을 현저하게 증가시킬 수 있다는 것이 알려졌다. 펩티드는 진단학에서 유용하고 적절한 약제학적 담체와 결합되어 응고과정 또는 염증과정의 변형과 억제시에 임상학적 응용을 위해서도 유용하다.식 I과 II의 구조로 구성된 그룹에서 선택된, 셀렉틴으로부터 유도된 펩티드 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염. R1-X-P-Q-S-T-U-V-W-Z-Y-R2 (I) R1-P-Q-S-T-U-V-W-Z-R2 (II) 상기 식에서, 식(I)의 X와 식(II)의 P는 N-말단 아미노산이며, R1은 아민기(NHR1)에 결합된 부분이고, 식(I)의 Y와 식(II)의 Z는 C-말단 아미노산이며, R2는 카복시기(C(O)OR2)에 단일 결합된 산소에 결합된 부분이고; P는 D-또는 L-티로신, D-또는 L-페닐알라닌, D-또는 L-리신, D-또는 L-글루탐산, D-또는 L-아르기닌, D-또는 L-시스테인, D-또는 L-O-R3-티로신, D-또는 L-N-R3 티로신, D-또는 L-4-아미노페닐 알라닌, D-또는 L-R4-페닐알라닌, D-또는 L-피리딜알라닌, D-또는 L-나프틸알라닌, 또는 D- 또는 L-테트라하이드로이소퀴놀린 카복실산으로 R3는 저급 알킬 또는 아릴이며, R4는 할로겐이고(불소, 염소, 브롬, 또는 요오드); Q는 D-또는 L-트레오닌, D-또는 L-리신, D- 또는 L-글루탐산, D-또는 L-시스테인, 또는 글리신이며; S는 D-또는 L-아스파르트산, D-또는 L-히스티딘, D-또는 L-글루탐산, D-또는 L-아스파라진, D-또는 L-글루타민, D-또는 L-알라닌, D-또는 L-페닐알라닌, D-또는 L-리신, 또는 글리신이고; T,U,V와 W는 각각 D-또는 L-루신, D-또는 L-이소루이신, D-또는 L-알라닌, D-또는 L-발란, D-또는 알로이소루신, D-또는 L-글루탐산, D-또는 L-아스파르트산, D-또는 L-아스파라진, D-또는 L-글루타민, D-또는 L-트레오닌, 또는 식 I 또는 II의 펩티드로부터 T,U,V 또는 W잔기가 제거된 데스아미노산이며; Z는 D-또는 L-글라타민, D-또는 L-글루탐산 및 D-또는 L-아스파라진이고; R1은 수소(유리 N-말단 그룹을 의미함), 포밀, 저급 알카노일, 아로일 또는 데스아미노(R1 그룹에 인접한 아미노산을 의미하는 것으로, 식 I의 X나 식 II의 P가 아미노산의 α-아미노 그룹을 결여하고, 수소로 치환되어 졌다)이며; R2는 수소(유리 C-말단 카복실산에 있는 것을 의미하며), 0(저급알킬), 0(아릴), R3와 R4가 독립적으로 수소나 저급 알킬인 NR3R4, 또는 데스카복시(식 I 또는 II에서 R1에 인접한 Y 또는 Z의 아미노산의 α-카복실산 그룹이 H로 대치되었다)이고; X와 Y는 1내지 10개의 아미노산으로 된 선형사슬이다.