Bicyclic pyridine, pyrazine, and pyrimidine derivatives as PI3K beta inhibitorsThe present invention relates to bicyclic pyridine, pyrazine, and pyrimidine derivatives of Formula (I) wherein the variables have the meaning defined in the claims. The compounds according to the present invention are useful as pI3K[beta] inhibitors. The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising said compounds as an active ingredient as well as the use of said compoundsas a medicament.The compound that one kind has formula (i)its tautomer or stereoisomeric forms in any ratio, whereinx1represent ch or n；x2represent cr1or n；its condition is x1and x2in most one represent n；r1represent hydrogen ,-c (=o) oh ,-c (=o) nh2、-nh2、-ch2oh、y representative-ch2or-nh-；r2it representsr3represent c1-4alkyl；- c (=o)-o-c1-4alkyl；- c (=o)-het1；-ch(oh)-ch2-rq；in identical carbon atoms by-an oh and by a het1substituted c1-4alkyl；or the c replaced by a substituent group selected from the group below1-4alkyl, the group it is made up of: halogen ,-oh ,-nh2,-o- (c=o)-c1-4alkyl ,-(c=o)-o-c1-4alkyl ,-nh- (c=o)-c1-4alkane base ,-nh- (so2)-c1-4alkyl ,-n (ch3)-c1-4alkyl-so2-ch3、-nh-c1-4alkyl-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4alkane base-oh ,-n (c=o-c1-4alkyl)-c1-4alkyl-oh ,-(c=o)-nh-c1-4alkyl-oh ,-o- (c=o)-ch (nh2)-c1-4 alkyl ,-o- (c=o)-ch (nh2)-c1- 4 alkyl-ar,-nh-c1-4alkyl-oh, het1,-o-c (= o)-c1-4alkyl-het1,-c (=o)-het1and-nh-c (=o)-het1；rqrepresent het1, halogen ,-oh ,-nh2,-o- (c=o)-c1-4alkyl ,-nh- (c=o)-c1-4alkyl ,-nh- (so2)-c1-4 alkyl ,-n (ch3)-c1-4alkyl-so2-ch3、-nh-c1-4alkyl-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4alkyl-oh ,-o- (c=o)- ch(nh2)-c1-4alkyl ,-o- (c=o)-ch (nh2)-c1-4alkyl-ar,or-nh-c1-4alkyl-oh；ar represents the phenyl optionally replaced by a hydroxyl；r4arepresent hydrogen, c1-4alkyl, hetaor the c that the substituent group of the following group replaces is each independently selected from by one or more1-4alkane base, the group are made up of :-oh ,-nr5r6and heta；r4brepresent hydrogen, halogen, c1-4alkyl or the c replaced by one or more halogenic substituents1-4alkyl；or r4aand r4bit is formed together with the phenyl ring attached by them with formula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) or (a-5) structure:x representative-nh- ,-o- ,-n (c1-3alkyl)-or-n (hydroxyl c1-3alkyl)-；two r7substituent group is identical and is selected from the group that the group is made up of: hydrogen, fluorine and methyl；or two r7substituent group with common carbon atom attached by them is formed together cyclopropyl, cyclobutyl or oxetanyl；two r8substituent group is identical and is selected from the group that the group is made up of: hydrogen and methyl；or two r8substituent group and it attached common carbon atom be formed together cyclopropyl, cyclobutyl or oxetanyl；r5represent hydrogen, c1-6alkyl or the c replaced by-an oh1-6alkyl；r6represent hydrogen, c1-6alkyl or the c replaced by-an oh1-6alkyl；het1it represents and is each independently selected from o, s, s (=o) containing at least onepwith heteroatomic 4 yuan, the 5- or 6-membered saturation of n heterocycle；described 4 yuan, 5- or 6-membered saturated heterocyclyl the substituent group of the following group is optionally each independently selected from by one or two replace, which is made up of: halogen ,-nh2、c1-4alkyl ,-s (=o)2-c1-6alkyl ,-c1-4alkyl-s (=o)2-c1-6alkane base, hydroxyl, c1-4alkoxy, fluorine, cyano and the c replaced by a hydroxyl1-4alkyl；or described 4 yuan, it is 5- or 6-membered saturation it is miscellaneous two substituent groups in the identical carbon atoms of ring group and the common carbon atom attached by them are formed together ring a；ring a represents cyclobutyl, cyclopenta, and cyclohexyl or 4 yuan, 5- or 6-membered saturated heterocyclyl, the heterocycle contain at least one it is a to be each independently selected from o, s, s (=o)pwith the hetero atom of n；the cyclobutyl, cyclopenta are cyclohexyl or 4 yuan, 5- or 6-membered saturated heterocyclyl is optionally by one or two c1-4alkyl substituent, by a c1-4alkyl and a hydroxyl substituent or by one hydroxyl substituent replaces；each heta4 yuan, 5- or 6-membered saturated heterocyclyl are independently represented, which contains at least one and select each independently from o, s, s (=o)pwith the hetero atom of n；described 4 yuan, 5- or 6-membered saturated heterocyclyl it is optionally respectively independent by one or two ground substituent group selected from the group below replaces, which is made up of: c1-4alkyl ,-s (=o)2-c1-6alkyl, hydroxyl ,-c1-4alkyl- s (=o)2-c1-6alkyl and the c replaced by a hydroxyl1-4alkyl；or in described 4 yuan, the phase of 5- or 6-membered saturated heterocyclyl ring b is formed together with two substituent groups on carbon atom and the common carbon atom attached by them；ring b represents cyclobutyl, cyclopenta, cyclohexyl or 4 yuan, 5- or 6-membered saturated heterocyclyl, the heterocycle and contains at least one it is a to be each independently selected from o, s, s (=o)pwith the hetero atom of n；the cyclobutyl, cyclopenta are cyclohexyl or 4 yuan, 5- or 6-membered saturated heterocyclyl is optionally by one or two c1-4alkyl substituent, by a c1-4alkyl and a hydroxyl substituent or by one hydroxyl substituent replaces；p represents 1 or 2；or its n- oxide, pharmaceutically acceptable addition salt or solvate.
PI3K 베타 저해제로서의 이환식 피리딘, 피라진, 및 피리미딘 유도체 본 발명은 하기 화학식 I: [화학식 I][이미지]의 이환식 피리딘, 피라진, 및 피리미딘 유도체에 관한 것으로서, 여기서, 변수들은 청구범위에 정의된 의미를 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 pI3Kβ 저해제로서 유용하다. 추가로 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물과, 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물: [화학식 I][이미지](상기 식에서,X1은 CH 또는 N을 나타내며;X2는 CR1 또는 N을 나타내되;단, X1 및 X2 중 최대 하나는 N을 나타내며;R1은 수소, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -NH2, -CH2OH,[이미지]를 나타내며;Y는 -CH2- 또는 -NH-를 나타내며;R2는[이미지]를 나타내며;R3은 C1-4알킬; -C(=O)-O-C1-4알킬; -C(=O)-Het1; -CH(OH)-CH2-Rq; 동일 탄소 원자 상에서 하나의 -OH 및 하나의 Het1로 치환된 C1-4알킬; 또는 할로, -OH, -NH2, -O-(C=O)-C1-4알킬, -(C=O)-O-C1-4알킬, -NH-(C=O)-C1-4알킬, -NH-(SO2)-C1-4알킬, -N(CH3)-C1-4알킬-SO2-CH3, -NH-C1-4알킬-SO2-CH3, -N(CH3)-C1-4알킬-OH, -N(C=O-C1-4알킬)-C1-4알킬-OH, -(C=O)-NH-C1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar, [이미지], -NH-C1-4알킬-OH, Het1, -O-C(=O)-C1-4알킬-Het1, -C(=O)-Het1, 및 -NH-C(=O)-Het1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;Rq는 Het1, 할로, -OH, -NH2, -O-(C=O)-C1-4알킬, -NH-(C=O)-C1-4알킬, -NH-(SO2)-C1-4알킬, -N(CH3)-C1-4알킬-SO2-CH3, -NH-C1-4알킬-SO2-CH3, -N(CH3)-C1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar, [이미지], 또는 -NH-C1-4알킬-OH를 나타내며;Ar은 하나의 히드록시로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내며;R4a는 수소, C1-4알킬, Heta, 또는 -OH, -NR5R6 및 Heta로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;R4b는 수소, 할로, C1-4알킬, 또는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내거나;R4a 및 R4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 또는 (a-5)의 구조:[이미지]를 형성하며;X는 -NH-, -O-, -N(C1-3알킬)-, 또는 -N(히드록시C1-3알킬)-을 나타내며;두 R7 치환기는 동일하고 수소, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 두 R7 치환기는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하며;두 R8 치환기는 동일하고 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 두 R8 치환기는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하며;R5는 수소, C1-6알킬, 또는 하나의 -OH로 치환된 C1-6알킬을 나타내며;R6은 수소, C1-6알킬, 또는 하나의 -OH로 치환된 C1-6알킬을 나타내며;Het1은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 할로, -NH2, C1-4알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, -C1-4알킬-S(=O)2-C1-6알킬, 히드록실, C1-4 알킬옥시, 플루오로, 시아노, 및 하나의 히드록시로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 두 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 A를 형성하며;고리 A는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴(O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함)을 나타내고; 상기 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 하나 또는 2개의 C1-4알킬 치환기로, 하나의 C1-4알킬과 하나의 히드록시 치환기로, 또는 하나의 히드록시 치환기로 선택적으로 치환되며;각각의 Heta는 독립적으로 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 C1-4알킬, -S(=O)2-C1-6알킬, 히드록시, -C1-4알킬-S(=O)2-C1-6알킬,및 하나의 히드록시로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 두 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성하며;고리 B는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴(O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함)을 나타내고; 상기 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 하나 또는 2개의 C1-4알킬 치환기로, 하나의 C1-4알킬과 하나의 히드록시 치환기로, 또는 하나의 히드록시 치환기로 선택적으로 치환되며;p는 1 또는 2를 나타냄).