BI-HETEROARYL COMPOUNDS AS VPS34 INHIBITORSThe present invention includes novel methods of treating a disease or disorder characterized by hyperactivity of Vps34, and compound as Vps34 inhibitors; particularly compounds of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as methods of treating a disease, disorder, or syndrome associated with Vps34 inhibition, particularly hyperproliferative diseases. The present invention also includes pharmaceutical compositions including compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof.Formula i compound:or its pharmacy acceptable salt, whereinr 1be c 1-6alkyl, nr 3r 6, c 1-6alkoxyl group huo – s-c 1-6alkyl; r 2be c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 6-14aromatic yl group, c 3-14group of naphthene base, comprise 1 to 3 heteroatomic 5-14 unit heteroaryl, c that independently is selected from n, o and s separately 1-6alkoxyl group, c 2-6-thiazolinyl oxygen base, c 2-6-alkynyloxy base, c 1-6alkyl-o-r 27, c 1-6alkyl-c 3-14cycloalkyl, c 1-6alkyl-o-c 0-6alkyl-c 6-14aryl, c 1-6alkyl-o-sir 8r 9r 10, halogen or c 1-6haloalkyl, wherein r 2can be unsubstituted or replaced by oh, c1-6 alkoxy or halogen; r 4and r 5be h, c independently 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 6-14aromatic yl group, c 3-14group of naphthene base, 3-14 unit heterocycloalkyl, 5-14 unit heteroaryl groups, c 1-6alkoxyl group, oh, c 1-6alkyl nr 11r 12, c 1-6alkyl-o-r 13, c 1-6alkyl-5-14 unit's heteroaryl groups or c (o)-c 1-6alkyl, wherein said c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 6-14aromatic yl group, c 3-14group of naphthene base, 3-14 unit heterocycloalkyl, 5-14 unit heteroaryl groups, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkyl-nr 11r 12, c 1-6alkyl or 13, c 1-6alkyl-5-14 unit's heteroaryl groups or c (o)-c 1-6alkyl can be chosen wantonly by one or more and be selected from following group and replace: halogen, 5-14 unit heteroaryl groups, oh, c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6alkyl or 27, c 1-6alkoxyl group, nr 14r 15, conr 16r 17, nr 18cor 19, nr 20coor 21, cor 22, coor 23,-cn, so 2r 26or nr 24so 2r 25r 3and r 6be h, c independently 1-6alkyl, c 1-6alkyl-aryl, c 1-6alkoxyl group, c 3-14group of naphthene base, 3-14 unit heterocycloalkyl, c 6-14aromatic yl group, 5-14 unit's heteroaryl groups or c 1-6alkyl-o-r 8, c wherein 1-6alkyl, c 1-6alkyl-aryl, c 1-6alkoxyl group, c 3-14group of naphthene base, 3-14 unit heterocycloalkyl, c 6-14aromatic yl group, 5-14 unit's heteroaryl groups or c 1-6alkyl-o-r 8can be by one or more c 1-6alkyl or oh replace; r 11and r 12be identical or different, and be independently selected from hydrogen, c 1-6alkyl, c 3-8group of naphthene base, c 6-14aromatic yl group, 5-14 unit's heteroaryl groups and 3-14 unit heterocycloalkyl, or nr 11r 12form non-fragrant 4 to 7 yuan of rings, this ring is optional to contain another heteroatoms of being selected from o, n and s and optional by one or more r 28substituting group replaces; r 7and r 7abe h or c independently 1-6alkyl n is 0,1 or 2; andr 8, r 9, r 10, r 12, r 13, r 14, r 15, r 16, r 17, r 18, r 19, r 20, r 21, r 22, r 23, r 24, r 25, r 26and r 27and r 28be h, c independently 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 6-14aromatic yl group, c 3-14group of naphthene base, 3-14 unit's heterocycloalkyl or 5-14 unit heteroaryl groups.
Vps34 억제제로서의 비-헤테로아릴 화합물본 발명은 Vps34의 과다활성을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 신규 방법, 및 Vps34 억제제로서의 화합물; 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 Vps34 억제와 연관된 질환, 장애 또는 증후군, 특히 과다증식성 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. <화학식 I>하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]상기 식에서,R1은 C1-6알킬, NR3R6, C1-6알콕시 또는 -S-C1-6알킬이고;R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-14아릴 기, C3-14시클로알킬 기, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14-원 헤테로아릴, C1-6알콕시, C2-6-알케닐옥시, C2-6-알키닐옥시, C1-6알킬-O-R27, C1-6알킬-C3-14시클로알킬, C1-6알킬-O-C0-6알킬-C6-14아릴, C1-6알킬-O-SiR8R9R10, 할로겐 또는 C1-6할로알킬이고, 여기서 R2는 비치환되거나 또는 OH, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-14아릴 기, C3-14시클로알킬 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기, 5-14원 헤테로아릴 기, C1-6알콕시, OH, C1-6알킬NR11R12, C1-6알킬-O-R13, C1-6알킬-5-14원 헤테로아릴 기 또는 C(O)-C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-14아릴 기, C3-14시클로알킬 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기, 5-14원 헤테로아릴 기, C1-6알콕시, C1-6알킬-NR11R12, C1-6알킬OR13, C1-6알킬-5-14원 헤테로아릴 기 또는 C(O)-C1-6알킬은 할로겐, 5-14원 헤테로아릴 기, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬OR27, C1-6알콕시, NR14R15, CONR16R17, NR18COR19, NR20COOR21, COR22, COOR23, -CN, SO2R26 또는 NR24SO2R25의 군으로부터의 1개 이상에 의해 임의로 치환될 수 있고;R3 및 R6은 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6알킬-아릴, C1-6알콕시, C3-14시클로알킬 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기, C6-14아릴 기, 5-14원 헤테로아릴 기 또는 C1-6알킬-O-R8이고, 여기서 C1-6알킬, C1-6알킬-아릴, C1-6알콕시, C3-14시클로알킬 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기, C6-14아릴 기, 5-14원 헤테로아릴 기 또는 C1-6알킬-O-R8은 C1-6알킬 또는 OH 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있고;R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, 5-14원 헤테로아릴 기 및 3-14원 시클로헤테로알킬 기로부터 선택되거나, 또는 NR11R12는 O, N 및 S로부터 선택된 제2 헤테로원자를 임의로 함유하며 1개 이상의 치환기 R28에 의해 임의로 치환된 비-방향족 4 내지 7원 고리를 형성하고;R7 및 R7a는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;n은 0, 1 또는 2이고;R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 및 R28은 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-14 아릴 기, C3-14 시클로알킬 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 5-14원 헤테로아릴 기이다.