TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS P2X7 RECEPTOR ANTAGONISTSThe present invention relates to tetrahydroquinoline derivatives of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of various disorders which are mediated via the P2X7 receptor.The compound or its prodrug that indicated by lower formula (i) or its pharmaceutically acceptable salt:[changing 1]wherein:x is n or n- oxide；n is 0 or 1；r1selected from group consisting of the following:(1) hydrogen, (2) halogen, (3) hydroxyl, (4)-nh2, (5)-nh-c1-6alkyl and (6)-s (o)m-c1-6alkyl；wherein, m is independent ground is 0,1 or 2；r2selected from group consisting of the following:(1) hydrogen, (2) halogen, (3) c1-6alkyl and (4)-o-c1-6alkyl；wherein, the c1-6alkyl or the-o-c1-6alkyl unsubstituted or substitution has one or more substituent groups, and the one or more substituent group is independently selected from by halogen, hydroxyl ,-o- c1-6alkyl ,-cn ,-nr9ar10a,-(c=o)-r9a,-(c=o)-nr9ar10awith-s (o)m-r9athe group of composition；wherein, m is independent ground is 0,1 or 2；r1it can be with r2formation=ch2or=o；orr1it can be with r23 to 7 member rings are formed, 3 to 7 member ring may include independently selected from former by nitrogen-atoms, oxygen atom, sulphur one or more of the group of son and carbonyl composition；wherein, 3 to 7 member ring is unsubstituted or by c1-6alkyl replace it is primary or repeatedly；r3independently selected from group consisting of the following:(1) hydrogen, (2) halogen, (3) c1-6alkyl and (4)-o-c1-6alkyl；p is 0,1,2 or 3；when p is 2 or 3, each r3it is identical or different；r4selected from group consisting of the following:(1) hydrogen, (2) halogen and (3) hydroxyl；r5for hydrogen or c1-6alkyl；r6selected from group consisting of the following:(1) hydrogen, (2) c1-6alkyl, (3) hydroxyl c1-6alkyl, (4) c1-6alkoxy c1-6alkyl and (5) heterocycle c1-6alkyl；r5it can be with r63 to 7 member rings of saturation are formed, it is former that 3 to 7 member rings of the saturation may include nitrogen-atoms, oxygen atom, sulphur son or double bond；or r5it can be with r6form saturated or unsaturated bicyclic 9 to 10 member ring, described saturated or unsaturated bicyclic 9 it may include nitrogen-atoms, oxygen atom or sulphur atom to 10 member rings；wherein, 3 to 7 member rings of the saturation or the saturation or insatiable hunger bicyclic 9 to 10 member ring of sum, which optionally replaces, 1 to 6 substituent group, 1 to 6 substituent group independently selected from by (1) hydroxyl, (2) halogen, (3)-o- aryl and (4)-o-c1-6the group of alkylaryl composition；r7aand r7bindependently selected from group consisting of the following:(1) hydrogen, (2) halogen, (3) hydroxyl, (4) c1-6alkyl and (5)-nr9br10b；r7ait can be with r53 to 7 member rings are formed, 3 to 7 member ring may include nitrogen-atoms or oxygen atom；orr7ait can be with r7b3 to 7 member rings are formed, 3 to 7 member ring may include nitrogen-atoms or oxygen atom；q is 0 or 1；r8selected from group consisting of the following:(1) hydrogen, (2) c1-6alkyl, (3)-o-c1-6alkyl, (4) c2-6alkenyl, (5) c3-10naphthenic base, (6)-nr9br10b: where the c1-6the alkyl ,-o-c1-6alkyl, the c2-6alkenyl, the c3-10naphthenic base or the-nr9br10bit is unsubstituted or substitution has one or more substituent groups, and the one or more substituent group is independently selected from the group being made of halogen and hydroxyl；(7) miscellaneous ring group, (8) aryl, (9)-o-c1-6the heteroaryl that alkylaryl, (10)-o- aryl, (11) heteroaryl and (12) aryl replace, wherein, the heterocycle, the aryl ,-o-c1-6the alkylaryl ,-o- aryl, the heteroaryl or the aryl substituted heteroaryl is unsubstituted or substitution has one or more substituent groups, and the one or more substituent group is independently selected from by halogen element, hydroxyl ,-o-c1-6alkyl ,-o-c1-6halogenated alkyl ,-c3-7naphthenic base ,-o-c3-7naphthenic base, hydroxyl-c1-6alkoxy ,- cn、-nr9br10b,-(c=o)-r9b,-(c=o)-nr9br10b、-nr9b(c=o)-r10b、-nr11(c=o)-nr9br10b、- nr9b(c=o)-or10b、-nr9b-s(o)m-r10b、-nr11-s(o)m-nr9br10b、-s(o)m-r9bwith can be by halogen, hydroxyl base ,-o-c1-6alkyl or nr9br10breplace one or many c1-6the group of alkyl composition；wherein, m independently is 0,1 or 2；r9a、r9b、r10a、r10bor r11independently selected from group consisting of the following:(1) hydrogen, (2) hydroxyl, (3) c1-6alkyl and (4) hydroxyl c1-6alkyl；r9ait can be with r10a4- to 7-membered ring is formed, the 4- to 7-membered ring may include independently selected from by nitrogen-atoms, oxygen atom, sulphur one or more of the group of atom and double bond composition, wherein the 4- to 7-membered ring, which optionally replaces, 1 to 6 substituent group, should 1 to 6 substituent group is independently selected from by (1) hydroxyl, (2) halogen, (3) c1-6alkyl and (4)-o-c1-6the group of alkyl composition；r9bit can be with r10b4- to 7-membered ring is formed, the 4- to 7-membered ring may include independently selected from by nitrogen-atoms, oxygen atom, sulphur one or more of the group of atom and double bond composition, wherein the 4- to 7-membered ring, which optionally replaces, 1 to 6 substituent group, should 1 to 6 substituent group is independently selected from by (1) hydroxyl, (2) halogen...
P2X7 수용체 길항제로서 테트라히드로퀴놀린 유도체본 발명은 본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 그의 프로드러그, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약학적 조성물 및 P2X7 수용체에 의하여 매개되는 각종 질병의 치료에서의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 (I)에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 프로드러그 또는 그의 약학적 허용 가능한 염:[이미지]상기 식에서,X는 N 또는 N-옥시드이며;n은 0 또는 1이며;R1은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -NH2, (5) -NH-C1-6 알킬 및 (6) -S(O)m-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬, -CN, -NR9aR10a, -(C=O)-R9a, -(C=O)-NR9aR10a 및 -S(O)m-R9a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;R1은 R2와 함께 =CH2 또는 =O를 형성할 수 있거나; 또는R1은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상을 함유할 수 있는 R2와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 3 내지 7원 고리는 비치환되거나 또는 C1-6 알킬로 하나 이상 치환되며;R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;p는 0, 1, 2 또는 3이며;p가 2 또는 3일 때, 각각의 R3은 동일하거나 또는 상이하며;R4는 (1) 수소, (2) 할로겐 및 (3) 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며;R5는 수소 또는 C1-6 알킬이며;R6은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) 히드록시C1-6 알킬, (4) C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 (5) 헤테로시클릴 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R5는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 R6과 함께 포화 3 내지 7원 고리; 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유할 수 있는 R6과 함께 포화 또는 불포화 비시클릭 9 내지 10원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 포화 3 내지 7원 고리 또는 포화 또는 불포화 비시클릭 9 내지 10원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐, (3) -O-아릴 및 (4) -O-C1-6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;R7a 및 R7b는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬 및 (5) -NR9bR10b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;R7a는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R5와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있거나; 또는R7a는 질소 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있는 R7b와 함께 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며;q는 0 또는 1이며;R8은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) -O-C1-6 알킬, (4) C2-6 알케닐, (5) C3-10 시클로알킬, (6) -NR9bR10b(여기서, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬 또는 -NR9bR10b는 비치환되거나 또는 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된다); (7) 헤테로시클릴, (8) 아릴, (9) -O-C1-6 알킬아릴, (10) -O-아릴, (11) 헤테로아릴 및 (12) 아릴-치환된 헤테로아릴(여기서, 헤테로시클릴, 아릴, -O-C1-6 알킬아릴, -O-아릴, 헤테로아릴 또는 아릴-치환된 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-7 시클로알킬, -O-C3-7 시클로알킬, 　히드록실-C1-6 알콕시, -CN, -NR9bR10b, -(C=O)-R9b, -(C=O)-NR9bR10b, -NR9b-(C=O)-R10b, -NR11-(C=O)-NR9bR10b, -NR9b-(C=O)-OR10b, -NR9b-S(O)m-R10b, -NR11-S(O)m-NR9bR10b, -S(O)m-R9b 및, 할로겐, 히드록실, -O-C1-6 알킬 또는 NR9bR10b로 하나 이상 치환될 수 있는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 하나 이상으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;R9a, R9b, R10a, R10b 또는 R11은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) C1-6 알킬 및 (4) 히드록시C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;R9a는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상을 함유할 수 있는 R10a와 함께 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 4 내지 7원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬 및 (4) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환되며;R9b는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상을 함유할 수 있는 R10b와 함께 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 4 내지 7원 고리는 (1) 히드록실, (2) 할로겐 및 (3) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 내지 6개로 임의로 치환된다.