BICYCLIC UREA KINASE INHIBITORS AND USES THEREOFThe present invention provides compounds of Formula (I), (II), and (III). The provided compounds are able to bind protein kinases (e.g., SIK) and may be useful in modulating (e.g., inhibiting) the activity of a protein kinase (e.g., SIK, (e.g., SIK1, SIK2, or SIK3)) in a subject or cell. The provided compounds may be useful in treating or preventing a disease (e.g., proliferative disease, musculoskeletal disease, genetic disease, hematological disease, neurological disease, painful condition, psychiatric disorder, or metabolic disorder) in a subject in need thereof. Also provided are pharmaceutical compositions, kits, methods, and uses that include or involve a compound described herein.The compound of formula (i):or its pharmaceutically acceptable salt,wherein:rafor substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl,replace or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycle, condition be the substituted or unsubstituted heterocycle be not replace or unsubstituted 3- pyrrolidinyl；ra1it independently is halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substitution or not in each case substituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocylic radical, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted aryl, substitution or unsubstituted heteroaryl ,-ora、–n(rb)2、–sra,-cn ,-scn ,-c (=nrb)ra,-c (=nrb)ora,-c (=nrb)n (rb)2,-c (=o) ra,-c (=o) ora,-c (=o) n (rb)2、–no2、–nrbc (=o) ra、–nrbc (=o) ora、–nrbc (= o)n(rb)2,-oc (=o) ra,-oc (=o) oraor-oc (=o) n (rb)2；rait independently is hydrogen, substituted or unsubstituted acyl group, substituted or unsubstituted alkyl, substitution in each case or does not take the alkenyl in generation, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocylic radical, substituted or unsubstituted heterocycle, substitution or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, oxygen protecting group when being connected to oxygen atom or when being connected to sulphur atom sulfur protecting group；rbit independently is hydrogen, substituted or unsubstituted c in each case1-6alkyl or nitrogen-protecting group or optional two rbwith jie substituted or unsubstituted heterocycle or substituted or unsubstituted heteroaryl ring are formed together in atom between them；k is 0,1,2,3 or 4；rbit independently is halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substitution or not in each case substituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocylic radical, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted aryl, substitution or unsubstituted heteroaryl ,-ora、–n(rb)2、–sra,-cn ,-scn ,-c (=nrb)ra,-c (=nrb)ora,-c (=nrb)n (rb)2,-c (=o) ra,-c (=o) ora,-c (=o) n (rb)2、–no2、–nrbc (=o) ra、–nrbc (=o) ora、–nrbc (= o)n(rb)2,-oc (=o) ra,-oc (=o) oraor-oc (=o) n (rb)2；m is 0,1,2,3,4 or 5；rcfor hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted c1-6alkyl；rdfor hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted c1-6alkyl；refor hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted c1-6alkyl；rffor hydrogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl or nitrogen-protecting group；ring a is substituted or unsubstituted phenyl；substituted or unsubstituted polyaromatic；substituted or unsubstituted 5- or 6- unit monocycle heteroaryl；or substituted or unsubstituted polyheteroaromatic；rgit independently is halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substitution or not in each case substituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocylic radical, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted aryl, substitution or unsubstituted heteroaryl ,-ora、–n(rb)2、–sra,-cn ,-scn ,-c (=nrb)ra,-c (=nrb)ora,-c (=nrb)n (rb)2,-c (=o) ra,-c (=o) ora,-c (=o) n (rb)2、–no2、–nrbc (=o) ra、–nrbc (=o) ora、–nrbc (= o)n(rb)2,-oc (=o) ra,-oc (=o) oraor-oc (=o) n (rb)2；n is 0,1,2,3 or 4, and condition is that chemical valence allows；l is key or substituted or unsubstituted c1-6hydrocarbon chain, optionally wherein one or more chain atoms of hydrocarbon chain independently by following generation it replaces :-c (=o)-,-o-,-s-,-nrb,-n=, or=n-；andrhfor substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted heterocycle ,-oh or-n (rc)2, wherein rcin every kind of feelings hydrogen, substituted or unsubstituted c independently are under condition1-6alkyl or nitrogen-protecting group or optional two rcwith original between them son is formed together substituted or unsubstituted heterocycle or substituted or unsubstituted heteroaryl ring.
비시클릭 우레아 키나제 억제제 및 그의 용도본 개시내용은 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물을 제공한다. 제공된 화합물은 단백질 키나제 (예를 들어, SIK)에 결합할 수 있으며, 대상체 또는 세포에서 단백질 키나제 (예를 들어, SIK (예를 들어, SIK1, SIK2 또는 SIK3))의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유용할 수 있다. 제공된 화합물은 질환 (예를 들어, 증식성 질환, 근골격 질환, 유전 질환, 혈액 질환, 신경계 질환, 통증성 상태, 정신 장애, 또는 대사 장애)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 포함 또는 수반하는 제약 조성물, 키트, 방법, 및 용도가 또한 제공된다.[이미지]화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서,RA는 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, [이미지], [이미지], 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이며, 단 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환된 3-피롤리디닐이 아니고;각 경우의 RA1은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORa, -N(Rb)2, -SRa, -CN, -SCN, -C(=NRb)Ra, -C(=NRb)ORa, -C(=NRb)N(Rb)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Rb)2, -NO2, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbC(=O)N(Rb)2, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, 또는 -OC(=O)N(Rb)2이고;각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착된 경우에는 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에는 황 보호기이고;각 경우의 Rb는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 경우의 Rb는 그의 개재 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;k는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;각 경우의 RB는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORa, -N(Rb)2, -SRa, -CN, -SCN, -C(=NRb)Ra, -C(=NRb)ORa, -C(=NRb)N(Rb)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Rb)2, -NO2, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbC(=O)N(Rb)2, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, 또는 -OC(=O)N(Rb)2이고;m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;RC는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;RD는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;RE는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;RF는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;고리 A는 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 폴리시클릭 아릴; 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 치환 또는 비치환된 폴리시클릭 헤테로아릴이고;각 경우의 RG는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORa, -N(Rb)2, -SRa, -CN, -SCN, -C(=NRb)Ra, -C(=NRb)ORa, -C(=NRb)N(Rb)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Rb)2, -NO2, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbC(=O)N(Rb)2, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, 또는 -OC(=O)N(Rb)2이고;n은 원자가가 허용하는 바에 따라 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;L은 결합이거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 탄화수소 쇄이고, 임의로 여기서 탄화수소 쇄의 1개 이상의 쇄 원자는 독립적으로 -C(=O)-, -O-, -S-, -NRb-, -N=, 또는 =N-으로 대체되고;RH는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, -OH, 또는 -N(Rc)2이고, 여기서 각 경우의 Rc는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 경우의 Rc는 그의 개재 원자와 함께, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.