AMINO - PYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TBKL AND/OR IKK EPSILONThe invention relates to certain amino-pyrimidine compounds which inhibit TBK1 and/or IKK epsilon and which may therefore find application in treating inflammation, cancer, septic shock and/or Primary open Angle Glaucoma (POAG).A compound having a structure according to Formula I:and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:Rl , R2, R3, and R5 are independently chosen from the following groups: alkyl, alkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, carbocycle, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycle, aryl, heteroaryl, halo, hydro, hydroxyl, alkoxy, alkynyloxy, cycloalkyloxy, heterocycloxy, aryloxy, heteroaryloxy, arylalkoxy, heteroarylalkoxy, mercapto, alkylthio, arylthio, cycloalkylthio, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, arylalkynyl, haloalkyl, aldehyde, thiocarbonyl, O-carboxy, C-carboxy, carboxylic acid, ester, C-carboxy salt, carboxyalkyl, carboxyalkenylene, carboxyalkyl salt, carboxyalkoxy, carboxyalkoxyalkanoyl, amino, aminoalkyl, nitro, O-carbamyl, N- carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, aminothiocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl, alkoxyaminocarbonyl, cyano, nitrile, cyanato, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamide, aminosulfonyl, aminosulfonyloxy, sulfonamidecarbonyl, alkanoylaminosulfonyl,trihalomethylsulfonyl, or trihalomethylsulfonamide,wherein any of the foregoing groups are optionally substituted at least once with alkyl, alkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, carbocycle, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycle, aryl, heteroaryl, halo, hydro, hydroxyl, alkoxy, alkynyloxy, cycloalkyloxy, heterocycloxy, aryloxy, heteroaryloxy, arylalkoxy, heteroarylalkoxy, mercapto, alkylthio, arylthio, cycloalkylthio, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, arylalkynyl, haloalkyl, aldehyde, thiocarbonyl, O-carboxy, C-carboxy, carboxylic acid, ester, C-carboxy salt, carboxyalkyl, carboxyalkenylene, carboxyalkyl salt, carboxyalkoxy, carboxyalkoxyalkanoyl, amino, aminoalkyl, nitro, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N- thiocarbamyl, C-amido, N-amido, aminothiocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl, alkoxyaminocarbonyl, cyano, nitrile, cyanato, isocyanato, thiocyanato,isothiocyanato, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamide, aminosulfonyl, aminosulfonyloxy, sulfonamidecarbonyl, alkanoylaminosulfonyl, trihalomethylsulfonyl, ortrihalomethylsulfonamide,with the proviso that R2 is not heteroaryl; or,R2 and either Rl or R3, together with the carbon atoms to which they are bound, form an optionally-substituted cycloalkyl, heterocycle, aryl, or heteroaryl;R4 is independently chosen from hydro, halo, and an optionally-substituted group chosen from lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, arylalkoxy, heteroarylalkoxy, andheterocycloalkoxy;R6 and R7 are independently chosen from hydro, halo, and lower alkyl; orR6, taken together with R7, form an aryl or heteroaryl ring; and,with the proviso that the compound is NOT:3-(2- {[3-(hydroxymethyl)-4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzonitrile(CAS Registry No. 1 187660-52- 1);tert-butyl l -[5- {[4-(3-cyanophenyl)pyrimidin-2-yl]amino} -2-(morpholin-4-yl)benzyl]-L- prolinate (CAS Registry No. 1 187660-08-7);2-hydroxy-5-(2- {[4-(morpholin-4-yl)phenyl] amino} pyrimidin-4-yl)benzonitrile (CASRegistry No. 1056634-86-6);2-fluoro-5- {2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzonitrile (CAS RegistryNo. 1056634-82-2);2- fluoro-5-(2- {[4-(morpholin-4-yl)phenyl] amino} pyrimidin-4-yl)benzonitrile (CASRegistry No. 1056634-78-6);3- (2- {[4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzonitrile (CAS Registry No.1056634-74-2);3- {2-[(4- {[4-hydroxy-4-(pyrrolidin- l -ylmethyl)piperidin-l - yl]sulfonyl}phenyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzonitrile (CAS Registry No. 1049105- 08-9); 3-(2- { [4-(morpholin-4-yl)phenyl]amino} -9H-purin-6-yl)benzonitrile (CAS Registry No. 1042916-08-4);3- {2-[(4-methoxyphenyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzonitrile (CAS Registry No. 902502- 38-9);3- {2-[(4-hydroxyphenyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzonitrile (CAS Registry No. 839727- 81 -0);3- {2-[(3-hydroxyphenyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzonitrile (CAS Registry No. 839727- 80-9);5- {2-[(3,5-dimethylphenyl)amino]pyrimidin-4-yl} -2-ethoxybenzonitrile (CAS Registry No. 691895-41 -7);3-[2-(phenylamino)pyrimidin-4-yl]benzonitrile (CAS Registry No. 66361 1 -44-7); or 3-(2-{[4-(l,l,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzonitrile (CAS Registry No. 170141-17-0).
ＩＫＫ 엡실론 및/또는 ＴＢＫ１의 억제제로서의 아미노-피리미딘 화합물본 발명은, TBK1 및/또는 IKK 엡실론을 억제하고, 따라서 염증, 암, 패혈성 쇼크 및/또는 원발성 개방 각 녹내장(POAG: Primary Open Angle Glaucoma)의 치료에서의 적용을 발견할 수 있는 특정한 아미노-피리미딘 화합물에 관한 것이다.화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.화학식 I상기 화학식 I에서,R1, R2, R3 및 R5는 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 카보사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드로, 하이드록실, 알콕시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 사이클로알킬티오, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 할로알킬, 알데히드, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, 카복실산, 에스테르, C-카복시 염, 카복시알킬, 카복시알케닐렌, 카복시알킬 염, 카복시알콕시, 카복시알콕시알카노일, 아미노, 아미노알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, 아미노티오카보닐, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, 시아노, 니트릴, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 설폰아미드카보닐, 알카노일아미노설포닐, 트리할로메틸설포닐 또는 트리할로메틸설폰아미드 그룹들로부터 독립적으로 선택되고, 상기 그룹들 중의 어느 그룹은 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 카보사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드로, 하이드록실, 알콕시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 사이클로알킬티오, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 할로알킬, 알데히드, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, 카복실산, 에스테르, C-카복시 염, 카복시알킬, 카복시알케닐렌, 카복시알킬 염, 카복시알콕시, 카복시알콕시알카노일, 아미노, 아미노알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, 아미노티오카보닐, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, 시아노, 니트릴, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 설폰아미드카보닐, 알카노일아미노설포닐, 트리할로메틸설포닐 또는 트리할로메틸설폰아미드로 적어도 1회 임의로 치환되고, 단, R2는 헤테로아릴이 아니거나, 또는 R2와 R1 또는 R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자들과 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;R4는 하이드로, 할로, 및 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시 및 헤테로사이클로알콕시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R6 및 R7은 하이드로, 할로 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R6은, R7과 함께, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;단, 상기 화합물은,3-(2-{[3-(하이드록시메틸)-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1187660-52-1);3급-부틸 1-[5-{[4-(3-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-(모르폴린-4-일)벤질]-L-프롤리네이트(CAS 등록 번호 1187660-08-7);2-하이드록시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-86-6);2-플루오로-5-{2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-82-2);2-플루오로-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-78-6);3-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-74-2);3-{2-[(4-{[4-하이드록시-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 1049105-08-9);3-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-9H-푸린-6-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1042916-08-4);3-{2-[(4-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 902502-38-9);3-{2-[(4-하이드록시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 839727-81-0);3-{2-[(3-하이드록시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 839727-80-9);5-{2-[(3,5-디메틸페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-에톡시벤조니트릴(CAS 등록 번호 691895-41-7);3-[2-(페닐아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴(CAS 등록 번호 663611-44-7); 또는3-(2-{[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 170141-17-0)이 아니다.