OX2R COMPOUNDSMethods and compositions for agonizing a type-2 orexin receptor (OX2R) in a cell determined to be in need thereof, including the general method of (a) administering to a subject a cyclic guanidinyl OX2R agonist and (b) detecting a resultant enhanced wakefulness or increased resistance to diet-induced accumulation of body fat, or abbreviated recovery from general anesthesia or jet lag.A compound of formula (a) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:whereiny1、y2、y3and y4each independently is n or cr6wherein y is1、y2、y3and y4no more than two of n;w1and w2each independently selected from aryl, heterocyclyl or heteroaryl, each optionally substituted with one or more r10substitution;l1is c1-c6alkylene or c2-c6alkenylene optionally substituted with one or more r7substitution;l2is c1-c6alkylene or c2-c6alkenylene optionally substituted with one or more r8substitution;r2selected from o, nh, nr11；r6selected from hydrogen, halogen, -cn, -no2、-sc1-c6alkyl, -corg、-c1-c6alkyl, -c3-c6cycloalkyl radical, c1-c6haloalkyl, c1-c6alkoxy or-c1-c6a halogenated alkoxy group,r7selected from halogen, -oh, -nrarb、-cn、-c1-c6alkyl, -c1-c3alkylene-oh, -c1-c3alkylene-cn, -ch (oh) ch2cn、-c1-c3alkylene- (c)1-c6alkoxy), -c1-c3alkylene- (c)1-c6haloalkoxy), -c1-c3alkylene-oco (optional)optionally substituted heterocyclyl), -c1-c3alkylene-ocor9、-c1-c3alkylene-ocoorg、-c1-c3alkylene-nrarb、-c1-c3alkylene-nracor9、-c1-c3alkylene-nraco (optionally substituted heterocyclyl), -c1-c3alkylene-nracoorg、-c1-c3alkylene-nraconrarb、-c1-c3alkylene-conrarb、-c1-c3alkylene-conrcrd、-conrarb、-conrcrd、-(c1-c3alkylene) -o- (c)1-c3alkylene) -oh, - (c)1-c3alkylene) -o- (c)1-c3alkylene) -cn, - (c)1-c3alkylene) -o- (c)1-c3alkylene) -o- (c)1-c4alkyl), - (c)1-c3alkylene) -o- (c)1-c3alkylene) -o- (c) 1-c4haloalkyl), - (c)1-c3alkylene) -o- (c)1-c3alkylene) -s- (c)1-c3alkyl), -c1-c3alkylene-s (c)1-c6alkyl), -c1-c3alkylene-so (c)1-c6alkyl), -c1-c3alkylene-so2(c1-c6alkyl), -c1-c3alkylene-so2r12or optionally substituted by r10a substituted heterocyclic group;r8selected from-oh, -cn, -no2、-corgoxo, -c1-c6alkyl radical, c1-c6alkylene-oh, -c1-c6haloalkyl, -c3-c6a cycloalkyl group,raand rbeach independently selected from h, -c1-c6alkyl, -c1-c6haloalkyl, -cho, -cooh, -co (c)1-c3alkyl), -co (c)1-c3haloalkyl), -co (c)3-c8cycloalkyl), -co (c)2-c4alkenyl), -co (c)1-c6alkylene) -oh, -co (c)1-c6alkylene group) - (c1-c6alkoxy), -conrerf、-co(c1-c3alkylene) -nrerf、-co(c1-c3alkylene) -nresrf、-co(c1-c3alkylene) -nresorg、-co(c1-c3alkylene) -nreso2rf、-co(c2-c3alkenyl), -co (c)1-c3haloalkyl), -co (ch)2)n(cycloalkyl), -co (ch)2)n(optionally substituted aryl), -co (ch)2)n(optionally substituted heterocyclyl), -co (ch)2)n(optionally substituted heteroaryl); rcand rdtogether with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted ring, which may be monocyclic, fused bicyclic or spirobicyclic, wherein said ring atoms may contain up to 3 heteroatoms selected from n, o or s;reand rfeach independently selected from h, -c1-c6alkyl, -c1-c6haloalkyl or-c1-c6alkylene-oh;rgis h, -c1-c6alkyl, -c3-c6cycloalkyl, -c 1-c6haloalkyl, phenyl or benzyl;r9is-c1-c3alkylene-oh, -c1-c3alkylene-cn, -c1-c3alkylene- (c)1-c3alkoxy) or-c1-c3alkylene-nrarb，r10is halogen, -cn, oxo, -c1-c6alkyl, -c1-c6alkyl halidesradical-c1-c6alkoxy, -c1-c6haloalkoxy, -s-s- (c)1-c6alkyl) or optionally substituted phenyl;r11is-c1-c6alkyl, -c1-c6haloalkyl, -c1-c6alkoxy, -c1-c3alkylene-oh, -c1-c3alkylene- (c)1-c3alkoxy), -coo (c)1-c6alkyl groups);alternatively, r11and r7together form a 5 to 7 membered ring, optionally substituted with r10substitution;r12is-oh, -c1-c6alkyl, -c3-c6cycloalkyl, -c1-c6haloalkyl, -c1-c6alkoxy, phenyl, benzyl, -nrarb、-conrarbor-nracorg；n is 0, 1 or 2.
OX2R 화합물(a) 환형 구아니디닐(cyclic guanidinyl) OX2R 작용제를 환자에게 투여하고 (b) 그 결과로 강화된 각성, 또는 식이 요법으로 인한 체지방 축적에 대한 증가된 내성, 또는 전신 마취 또는 시차증으로부터의 단축된 회복을 검출하는 일반적인 방법을 포함하고, 이를 필요로 하다고 결정된 세포에서 2형 오렉신 수용체 (OX2R)를 작용시키는 방법 및 조성물.[이미지](A)Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 N 또는 CR6이고, 상기 Y1, Y2, Y3, 및 Y4 중 2개 이하는 N이고;W1 및 W2는 하나 이상의 R10으로 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 각각 독립적으로 선택되며; L1은 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌(alkenylene)이고;L2는 하나 이상의 R8로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알케닐렌이며;R2는 O, NH, NR11에서 선택되고;R6은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -SC1-C6 알킬, -CORg, -C1-C6 알킬, -C3-C6 사이클로알킬(cycloalkyl), C1-C6 할로알킬(haloalkyl), C1-C6 알콕시 또는 -C1-C6 할로알콕시(haloalkoxy)에서 선택되고,R7은 할로겐, -OH, -NRaRb, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C3 알킬렌-OH, -C1-C3 알킬렌-CN, -CH(OH)CH2CN, -C1-C3 알킬렌-(C1-C6 알콕시), -C1-C3 알킬렌-(C1-C6 할로알콕시), -C1-C3 알킬렌-OCO(임의로 치환된 헤테로사이클릴), -C1-C3 알킬렌-OCOR9, -C1-C3 알킬렌-OCOORg, -C1-C3 알킬렌-NRaRb, -C1-C3 알킬렌-NRaCOR9, -C1-C3 알킬렌-NRaCO(임의로 치환된 헤테로사이클릴), -C1-C3 알킬렌-NRaCOORg, -C1-C3 알킬렌-NRaCONRaRb, -C1-C3 알킬렌-CONRaRb, -C1-C3 알킬렌-CONRcRd, -CONRaRb, -CONRcRd, -(C1-C3 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬렌)-OH, -(C1-C3 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬렌)-CN, -(C1-C3 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C3 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬렌)-O-(C1-C4 할로알킬), -(C1-C3 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬렌)-S-(C1-C3 알킬), -C1-C3 알킬렌-S(C1-C6 알킬), -C1-C3 알킬렌-SO(C1-C6 알킬), -C1-C3 알킬렌-SO2(C1-C6 알킬), -C1-C3 알킬렌-SO2R12, 또는 R10으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴에서 선택되고;R8은 -OH, -CN, -NO2, -CORg, 옥소, -C1-C6 알킬, C1-C6 알킬렌-OH, -C1-C6 할로알킬, -C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고,Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -CHO, -COOH, -CO(C1-C3 알킬), -CO(C1-C3 할로알킬), -CO(C3-C8 사이클로알킬), -CO(C2-C4 알케닐), -CO(C1-C6 알킬렌)-OH, -CO(C1-C6 알킬렌)-(C1-C6 알콕시), -CONReRf, -CO(C1-C3 알킬렌)-NReRf, -CO(C1-C3 알킬렌)-NReSRf, -CO(C1-C3 알킬렌)-NReSORg, -CO(C1-C3 알킬렌)-NReSO2Rf, -CO(C2-C3 알케닐), -CO(C1-C3 할로알킬), -CO(CH2)n(사이클로알킬), -CO(CH2)n(임의로 치환된 아릴), -CO(CH2)n(임의로 치환된 헤테로사이클릴), -CO(CH2)n(임의로 치환된 헤테로아릴)으로부터 선택되고; Rc 및 Rd는 그것이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 고리를 형성하며, 이는 단환(monocyclic), 융합 이환(fused bicyclic) 또는 나선 이환(spiral bicyclic)일 수 있으며, 상기 고리 원자는 N, O 또는 S로부터 선택되는 최대 3개의 이종 원자(heteroatoms)를 포함할 수 있고;Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬 또는 -C1-C6 알킬렌-OH로부터 선택되고;Rg는 H, -C1-C6 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, -C1-C6 할로알킬, 페닐, 또는 벤질이고; R9는 -C1-C3 알킬렌-OH, -C1-C3 알킬렌-CN, -C1-C3 알킬렌-(C1-C3 알콕시) 또는 -C1-C3 알킬렌-NRaRb 이고,R10은 할로겐, -CN, 옥소, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 알콕시, -C1-C6 할로알콕시, -S-S-(C1-C6 알킬) 또는 임의로 치환된 페닐이고;R11은 -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 알콕시, -C1-C3 알킬렌-OH, -C1-C3 알킬렌-(C1-C3 알콕시), -COO(C1-C6 알킬)이거나;그 외에, R11 및 R7은 함께 R10으로 임의로 치환된 5- 내지 7-원자 고리를 형성할 수 있고;R12는 -OH, -C1-C6 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 알콕시, 페닐, 벤질, -NRaRb, -CONRaRb 또는 -NRaCORg이고;n은 0, 1 또는 2인, 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.