CAMPTOTHECIN CONJUGATESAntibody conjugates with camptothecin compounds are described, with methods of use and preparations.A Camptothecin Conjugate having the formula ofL-(Q-D)Por a salt thereof, whereinL is a Ligand Unit from a targeting agent, in particular from an antibody that selectively binds to a cancer cell antigen;subscript p is an integer ranging from 1 to 16;Q is a Linker Unit having a formula selected from the group consisting of: -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-,-Z-A-S*-W-, -Z-A-S*-W-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-W-,-Z-A-B(S*)-W-RL- and -Z-A-B(S*)-RL-Y-, wherein Z is a Stretcher Unit;A is a bond or a Connecter Unit;B is a Parallel Connector Unit;S* is a Partitioning Agent;RL is a Releasable Linker;W is a Amino Acid Unit;Y is a Spacer Unit; andD is a Drug Unit selected from the group consisting of CPT1, CPT2, CPT3, CPT4,CPT5, CPT6 and CPT7 as follows:whereinRB is a member selected from the group consisting of H, Ci-C8 alkyl, Ci-C8 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, (C3-C8 cycloalkyl)-Ci-C4 alkyl-, phenyl and phenyl-Ci-C4 alkyl-;Rc is a member selected from the group consisting of C 1 -Ce alkyl and C3-C6 cycloalkyl;each RF and RF is a member independently selected from the group consisting of -H, Ci-Cs alkyl, Ci-Cs hydroxyalkyl, Ci-Cs aminoalkyl, (Ci-C4 alkylamino)-Ci-C8 alkyl-, /V,/V-(Ci-C4 hydroxyalkyl) (C1-C4 alkyl)-amino-Ci-C8 alkyl-, /V,/V-di(Ci-C4 alkyl)amino-Ci-C8 alkyl-, N- C1-C4 hydroxyalkyl-Ci-Cs aminoalkyl-, Ci-C8 alkylC(O)-, Ci-C8hydoxyalkyl-C(O)-, Ci-Cs aminoalkylC(O)-, C3-C10 cycloalkyl, (C3-Cio cycloalkyl)-Ci-C4 alkyl-, C3-C10 heterocycloalkyl, (C3-Cio heterocycloalkyl)-Ci-C4 alkyl-, phenyl, phenyl- C1-C4 alkyl-, diphenyl-Ci-C4 alkyl-, heteroaryl and heteroaryl-Ci-C4 alkyl-, orRF and RF are combined with the nitrogen atom to which each is attached to form a 5-,6- or 7-membered ring having 0 to 3 substituents selected from halogen, C1-C4 alkyl, -OH, - OC1-C4 alkyl, -NH2, -NHC1-C4 alkyl and -N(Ci-C4 alkyl )2; andwherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl moieties of RB, Rc,RF and RF are substituted with from 0 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C4 alkyl, -OH, -OC1-C4 alkyl, -NH2,- NHC1-C4 alkyl and -N(Ci-C4 alkyl)2; and wherein the point of covalent attachment of D is to the heteroatom of any one of the hydroxyl or amino substituents on CPT1, CPT2, CPT3, CPT4, CPT5, or CPT6 when Q is - Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-RL-Y- or -Z-A-B(S*)- RL-Y-, orwherein the point of covalent attachment of D is to the oxygen atom of the hydroxyl substituent on the lactone ring of CPT1, CPT2, CPT3, CPT4, CPT5, or CPT6 when Q is - Z-A-, -Z-A-S*-W- or -Z-A- B(S*)-W-, or when Q is -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z- A -S*-W-RL-, or -Z-A-B(S*)-W-RL- in which RL is a Releasable Unit other than a Glucuronide Unit; andprovided that at least one of RF and RF is -H, when the point of covalent attachment is to the nitrogen atom of the amino substituent on CPT6; andprovided that -Z-A- of -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-RL-Y- and -Z-A-B(S*)-RL-Y- is other than s u cc i n i m i do - c a p ro y 1 - b - a 1 a n y 1 moiety, optionally having the succinimide ring in hydrolyzed form, when D is CPT1 having covalent attachment through the nitrogen atom of its amino substituent.
캄프토테신 접합체캄프토테신 화합물과의 항체 접합체, 이의 사용 및 제조 방법이 기술된다. 캄프토테신 접합체로서,상기 캄프토테신 접합체는 다음의 화학식:L-(Q-D)p또는 이의 염을 갖고,상기 식에서, L은 표적화제, 특히 암 세포 항원에 선택적으로 결합하는 항체로부터의 리간드 단위이고;아래첨자 p는 1 내지 16의 범위의 정수이고;Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 링커 단위이고: -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-S*-W-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-B(S*)-W-RL- 및 -Z-A-B(S*)-RL-Y-,상기 식에서 Z는 스트레처 단위이고; A는 결합 또는 커넥터 단위이고; B는 병렬 커넥터 단위이고; S*은 분획제이고; RL은 방출가능한 링커이고; W는 아미노산 단위이고;Y는 스페이서 단위이고;D는 다음과 같이 CPT1, CPT2, CPT3, CPT4, CPT5, CPT6 및 CPT7로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 단위이고:;상기 식에서, RB는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐 및 페닐-C1-C4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;RC는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;각각의 RF 및 RF'는 -H, C1-C8 알킬, C1-C8 히드록시알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 히드록시알킬)(C1-C4 알킬)-아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-C1-C4 히드록시알킬-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 알킬C(O)-, C1-C8 히드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 구성원이거나, RF 및 RF'는 각각이 부착된 질소 원자와 결합하여 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬 및 -N(C1-C4 알킬)2로부터 선택되는 0개 내지 3개의 치환체를 가진 5-원 고리, 6-원 고리 또는 7-원 고리를 형성하고;여기서, RB, RC, RF 및 RF'의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 모이어티는 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2,- NHC1-C4 알킬 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환체로 치환되고;여기서, D의 공유결합 지점은 Q가 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-RL-Y- 또는 -Z-A-B(S*)-RL-Y-인 경우 CPT1, CPT2, CPT3, CPT4, CPT5, 또는 CPT6 상의 히드록실 또는 아미노 치환체 중 임의의 하나의 헤테로원자에 대해서이거나, 또는D의 공유결합 지점은 Q가 -Z-A-, -Z-A-S*-W- 또는 -Z-A-B(S*)-W-이거나, Q가 -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, 또는 -Z-A-B(S*)-W-RL-이고 여기서 RL이 글루쿠로나이드 단위 이외의 방출가능한 단위인 경우 CPT1, CPT2, CPT3, CPT4, CPT5, 또는 CPT6의 락톤 고리 상의 히드록실 치환체의 산소 원자에 대해서이고;여기서 공유결합 지점이 CPT6 상의 아미노 치환체의 질소 원자에 대해서인 경우 RF 및 RF' 중 적어도 하나가 -H이고;여기서 D가 이의 아미노 치환체의 질소 원자를 통한 공유결합을 가진 CPT1인 경우 -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-RL-Y- 및 -Z-A-B(S*)-RL-Y-의 -Z-A-는 선택적으로 가수분해된 형태의 숙신이미드 고리를 가진, 숙신이미도-카프로일-β-알라닐 모이어티 이외의 것인, 캄프토테신 접합체.