5-aminoindeno [1,2-c] pyrazol-4-ones as anti-cancer and anti-proliferative agentsThe present invention relates to the synthesis of a new class of indeno [1,2-c]pyrazol-4-ones of formula (I), that are potent inhibitors of the class of enzymes known as cyclin dependent kinases, which relate to the catalytic subunits cdk1-7 and their regulatory subunits known as cyclines A-G. This invention also provides a novel method of treating cancer or other proliferative diseases by administering a therapeutically effective amount of one of these compounds or a pharmaceutically acceptable salt form thereof. Alternatively, one can treat cancer or other proliferative diseases by administering a therapeutically effective combination of one of the compounds of the present invention and one or more other known anti-cancer or anti-proliferative agents.Formula i compound or its steric isomer or its pharmacologically acceptable salt: wherein:x is selected from: o, s and nr;r is selected from: h, c 1-4alkyl and nr 5r 5ar 1be selected from: h, by 0-3 r cthe c that replaces 1-10alkyl is by 0-3 r cthe c that replaces 2-10alkenyl is by 0-3 r cthe c that replaces 2-10alkynyl group ,-nhr 4, by 0-5 r athe c that replaces 3-10carbocyclic ring and contain that 1-4 is selected from the heteroatoms of o, n and s and by 0-5 r b3 yuan of-10 yuan of heterocycles that replace; r abe independently selected from: halogen ,-cn, n 3, no 2, c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, nr 3r 3a,=o, or 3, cor 3, co 2r 3, conr 3r 3a, nhc (o) nr 3r 3a, nhc (s) nr 3r 3a, nr 3c (o) or 3, nr 3c (o) r 3, so 2nr 3r 3a, so 2r 3band contain heteroatomic 5 yuan of-10 yuan of heterocycles that 1-4 is selected from o, n and s; perhaps, when on adjacent carbons, there being two r athe time, their formation-och that can connect together 2o-or-och 2ch 2o-; r bbe independently selected from: halogen ,-cn, no 2, c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, nr 3r 3a, nr 3c (o) or 3, nr 3c (o) r 3, or 3, cor 3, co 2r 3, conr 3r 3a, nhc (o) nr 3r 3a, nhc (s) nr 3r 3a, so 2nr 3r 3a, and so 2r 3br cbe independently selected from: halogen ,-cn, no 2, c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, nr 3r 3a, nr 5nr 5r 5a, nr 3c (o) or 3, nr 3c (o) r 3,=o, or 3, cor 3, co 2r 3, conr 3r 3a, nhc (o) nr 3r 3a, nhc (s) nr 3r 3a, so 2n 3r 3a, so 2r 3b, by 0-5 r athe c that replaces 3-10carbocyclic ring and contain that 1-4 is selected from the heteroatoms of o, n and s and by 0-3 r 35 yuan of-10 yuan of heterocycles that replace; r 2be selected from: h, by 0-3 r cthe c that replaces 1-10alkyl is by 0-3 r cthe c that replaces 2-10alkenyl is by 0-3 r cthe c that replaces 2-10alkynyl group ,-(cf 2) mcf 3, by 0-5 r athe c that replaces 3-10carbocyclic ring and contain that 1-4 is selected from the heteroatoms of o, n and s and by 0-5 r b3 yuan of-10 yuan of heterocycles that replace; r 3be selected from: h, halogen ,-cn, no 2, c 1-4haloalkyl, nr 5r 5a, nr 5nr 5r 5a, nr 5c (o) or 5, nr 5c (o) r 5,=o, or 5, cor 5, co 2r 5, conr 5r 5a, nhc (o) nr 5r 5a, nhc (s) nr 5r 5a, so 2nr 5r 5a, so 2r 5b, c 1-4alkyl, phenyl, and benzyl; r 3abe selected from: h, c 1-4alkyl, phenyl, and benzyl; perhaps r 3and r 3abe formed on the nitrogen-atoms that they connected and have 4-8 atom in the ring and to contain 0-1 other n, s or o atom and by 0-3 r 3cthe heterocycle that replaces; r 3bbe selected from: h, c 1-4alkyl, phenyl, and benzyl; r 3cbe independently selected from: halogen ,-cn, n 3, no 2, c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, nr 3r 3b,=o, or 3, cor 3, co 2r 3, conr 3r 3b, nhc (o) nr 3r 3b, nhc (s) nr 3r 3b, nr 3c (o) or 3, nr 3c (o) r 3, so 2nr 3r 3b, so 2r 3band contain heteroatomic 5 yuan of-10 yuan of heterocycles that 1-4 is selected from o, n and s; r 4be independently selected from: h ,-cn, c 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl, nr 3r 3a, nr 3c (o) or 3, nr 3c (o) r 3, or 3, cor 3, co 2r 3, conr 3r 3a, nhc (o) nr 3r 3a, nhc (s) nr 3r 3a, so 2nr 3r 3a, so 2r 3b, by 0-5 r athe c that replaces 3-10carbocyclic ring and contain that 1-4 is selected from the heteroatoms of o, n and s and by 0-3 r 35 yuan of-10 yuan of heterocycles that replace; r 5be independently selected from: h, c 1-4alkyl, phenyl, and benzyl; r 5abe independently selected from: h, c 1-4alkyl, phenyl, and benzyl; r 5bbe independently selected from: h, c 1-4alkyl, phenyl, and benzyl; and m is selected from 0,1,2 and 3.
항암제 및 증식 억제제로서의5-아미노인데노[1,2-ｃ]피라졸-4-온 본 발명은 싸이클린 의존성 키나제로 공지된 효소의 강력한 억제제이며, 촉매 서브유닛 cdk 1 내지 7 및 싸이클린 A 내지 G로 공지된 조절 서브유닛으로 이루어져 있는 신규한 화학식 (Ⅰ)의 인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 합성법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 화합물중 하나 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 형태를 암 또는 다른 증식성 질병의 치료가 필요한 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 상기 암 및 증식성 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물중 하나와 항암제 또는 1종 이상의 증식 억제제로 공지된 다른 화합물의 치료적으로 유효한 배합물을 투여하여 암 또는 다른 증식성 질병을 치료할 수 있다. ＜화학식 Ⅰ＞하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용가능한 염 형태. ＜화학식 Ⅰ＞ [이미지] 식중, X는 O, S 및 NR로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 H, C1-4 알킬 및 NR5R5a로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-10 알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-10 알케닐, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-10 알키닐, -NHR4, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10 카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ra는 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, NR3R3a, =O, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, SO2NR3R3a, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 Ra가 인접 탄소 원자상에 존재하는 경우, 이들은 결합되어 -OCH20- 또는 -OCH2CH2O-를 형성하고; Rb는 각 경우 독립적으로 할로, -CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a 및 SO2R3b로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rc는 각 경우 독립적으로 할로, -CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, NR3R3a, NR5NR5R5a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, =O, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10 카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-10 알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-10 알케닐, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-10 알키닐, -(CF2)mCF3, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10 카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, 할로, -CN, NO2, C1-4 할로알킬, NR5R5a, NR5NR5R5a, NR5C(O)OR5, NR5C(O)R5, =O, OR5, COR5, CO2R5, CONR5R5a, NHC(O)NR5R5a, NHC(S)NR5R5a, SO2NR5R5a, SO2R5b, C1-4 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3a는 H, C1-4 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R3a는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 고리에 4 내지 8 개의 원자를 가지고 추가로 0 또는 1 개의 N, S 또는 O 원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3c로 치환된 헤테로사이클을 형성하고; R3b는 H, C1-4 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3c는 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, NR3R3b, =O, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3b, NHC(O)NR3R3b, NHC(S)NR3R3b, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, SO2NR3R3b, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 각 경우 독립적으로 H, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10 카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, C1-4 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5a는 H, C1-4 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5b는 H, C1-4 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.