Indenoisoquinolinone analogs and methods of use thereofThe present invention relates to Indenoisoquinolinone Analogs, compositions comprising an effective amount of an Indenoisoquinolinone Analog and methods for treating or preventing an inflammatory disease, a reperfusion injury, diabetes mellitus, a diabetic complication, reoxygenation injury resulting from organ transplantation, an ischemic condition, a neurodegenerative disease, renal failure, a vascular disease, a cardiovascular disease, cancer, a complication of prematurity, cardiomyopathy, retinopathy, nephropathy, neuropathy, erectile dysfunction or urinary incontinence, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of an Indenoisoquinolinone Analog.The chemical compound that has following formula:or its pharmaceutically acceptable salt,whereinx is-ch 2-,-o-,-c (o)-,-nh-or-s-; r 1be-(ch 2) n-n (r 2) (r 2) ,-o-(ch 2) m-n (r 2) (r 2) ,-(ch 2) n-or 3or-o-(ch 2) m-or 3each r 2be-h-c independently 1-c 6alkyl ,-c 3-c 8monocyclic cycloalkyl ,-c 1-c 6the alkylidene phenyl, phenyl, the terminal alpha amino acid residue of n-, the amino methylol residue of the terminal α of n-, the c of the terminal alpha amino acid residue of n- 1-c 6arrcostab or 3-7 unit monocycle azacyclo-, except that-h, it is not substituted independently of one another, or by one or more following groups :-halogen ,-oh ,-op (o) is (oh) 2,-os (o) 2oh ,-c 1-c 6alkyl ,-o-c 1-c 6alkyl ,-c 3-c 8monocyclic cycloalkyl, 3-7 unit monocyclic heterocycles ,-c 1-c 63-7 unit's monocyclic heterocycles that alkyl replaces or-n (z 3) (z 4) replacement, wherein z 3and z 4be-h-c independently 1-c 5alkyl ,-c 1-c 5alkylidene-o-c 1-c 5alkyl, benzyl or-c 3-c 8monocyclic cycloalkyl, except that-h, it is not substituted independently of one another, or by one or more following groups :-halogen ,-oh ,-n (r a) 2,-c 1-c 5alkylidene-o-c 1-c 5alkyl ,-nh 2, 3-7 unit monocycle azacyclo-or-c 1-c 6the 3-7 unit monocycle azacyclo-that alkyl replaces replaces, wherein each r abe independently-h, benzyl or-c 1-c 10alkyl; perhaps, n, z 3and z 4form together and be not substituted or by one or more following groups :-c 1-c 5alkyl, phenyl, the c that-phenyl replaces 1-c 5alkyl, the c that-hydroxyl replaces 1-c 5alkyl ,-halogen, the c that-halogen replaces 1-c 5alkyl, the phenyl that-halogen replaces ,-phenylene-o-c 1-c 5alkyl, the phenyl that-cyano group replaces ,-oh ,-o-c 1-c 5alkyl ,-n (r a) 2,-c 1-c 5alkylidene-n (r a) 2,-c 1-c 5alkylidene-c (o) o-c 1-c 5alkylidene-n (r a) 2,-cooh ,-c 1-c 5alkylidene-cooh ,-op (o) (oh) 2,-os (o) 2oh ,-c 1-c 5alkylidene-op (o) (oh) 2,-c 1-c 5alkylidene-os (o) 2oh ,-c (o) o-c 1-c 5alkyl ,-oc (o)-c 1-c 5alkyl ,-c 1-c 5alkylidene-c (o) o-c 1-c 5alkyl ,-c 1-c 5alkylidene-c (o) nh-c 1-c 5alkyl ,-c (o) nh 2or-no 2the 3-7 unit monocycle azacyclo-that replaces, wherein each r abe independently-h, benzyl or-c 1-c 10alkyl; perhaps, n and two r agroup forms 3-7 unit monocycle azacyclo-together; perhaps, n and two r 2group forms separately together and is not substituted, or by one or more following groups :-c 1-c 5alkyl ,-c 3-c 8monocyclic cycloalkyl, phenyl, 3-7 unit monocycle azacyclo-, the c that phenyl replaces 1-c 5alkyl, the c that-hydroxyl replaces 1-c 5alkyl ,-halogen, the c that-halogen replaces 1-c 5alkyl, the phenyl that-halogen replaces ,-phenylene-o-c 1-c 5alkyl, the phenyl that-cyano group replaces ,-oh ,-o-c 1-c 5alkyl ,-n (r a) 2,-c 1-c 5alkylidene-n (r a) 2,-c 1-c 5alkylidene-c (o) o-c 1-c 5alkylidene-n (r a) 2,-cooh ,-c 1-c 5alkylidene-o-c 1-c 5alkyl ,-c 1-c 5alkylidene-c 3-c 8monocyclic cycloalkyl ,-c 1-c 5alkylidene-cooh ,-op (o) (oh) 2,-os (o) 2oh ,-c 1-c 5alkylidene-op (o) (oh) 2,-c 1-c 5alkylidene-os (o) 2oh ,-c (o) o-c 1-c 5alkyl ,-oc (o)-c 1-c 5alkyl ,-c 1-c 5alkylidene-c (o) o-c 1-c 5alkyl ,-c 1-c 5alkylidene-c (o) nh-c 1-c 5alkyl ,-c (o) nh 2or-no 2the 3-7 unit's monocycle azacyclo-that replaces or 7-10 unit bicyclo-azacyclo-, wherein each r abe-h-benzyl ,-c independently 1-c 10alkyl; perhaps, n and two r agroup forms 3-7 unit monocycle azacyclo-together; r 3be-h-po 3h 2,-p 2o 6h 3,-p 3o 9h 4,-so 3h ,-c (o)-c 1-c 9alkyl, the terminal alpha amino acid residue of β-d-glucuronyl-or c-; n is the integer of 1-10; andm is the integer of 2-10.
인데노이소퀴놀리논 유사체 및 이의 사용 방법본 발명은 인데노이소퀴놀리논 유사체, 유효량의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 포함하는 조성물, 및 유효량의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질병, 재관류 손상, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 장기 이식후 생기는 재산소화 손상, 허혈증, 신경변성 질환, 신부전, 혈관 질환, 심혈관 질환, 암, 미숙아 합병증, 심근병증, 망막병증, 신병증, 신경병증, 발기 부전, 요실금의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염: 화학식 I [이미지] 상기 식에서, X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고; R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이며; 각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 히드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환이고, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환식 시클로알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 C1-C6 알킬 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬임); 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, 페닐, -페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 또는 질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환을 형성하며, 이들 각각은 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 페닐, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되며(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함); R3는 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고; n은 1 내지 10의 정수이고; m은 2 내지 10의 정수이다.