Process for making phenoxy benzamide compounds  A process for making a compound of formula (I), said process comprising a) reacting a compound of formula (II) with: i) a compound of formula (III) by nucleophilic aromatic substitution of X2 and ii) a compound of formula (IV) for example by nucleophilic aromatic substitution b) where necessary, converting X1 to a carboxylic acid; and c) coupling of the carboxylic acid group to an appropriate heterocyclic amine; wherein all variables are as defined in the description.A process for making a compound of formula (I), [Image] the process comprising (a) reacting a compound of formula (II) [Image] wherein X1 is carboxyl or a precursor therefore, X2 is F and X3 is selected from F, Br and OH; with: (i) a compound of formula (III) by nucleophilic aromatic substitution of X2 using a suitable base in a suitable solvent, [Image] wherein X is as defined for formula (I) below and R1 is selected from methyl, methoxymethyl and hydroxymethyl or a protected version thereof; and (ii) a compound of formula (IV) by nucleophilic aromatic substitution using a suitable base in a suitable solvent, or, when X3 is Br, under conditions suitable for an Ullman ether reaction, [Image] wherein R2, R3, m and n are as defined for formula (I) and X4 is OH when X3 is F or Br, and X4 is a leaving group when X3 is OH; (b) optionally, converting X1 into a carboxylic acid; and (c) coupling of the carboxylic acid group to a compound of formula (V); [Image] and thereafter optionally: (i) converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I); (ii) where R1 is a protected version of hydroxymethyl, removal of the protecting group; (iii) forming a pro-drug; and/or (iv) forming a pharmaceutically acceptable salt; wherein in a compound of formula (I): R1 is hydroxymethyl, methoxymethyl or methyl; X is methyl or ethyl; R2 is selected from ?C(O)NR4R5, ?SO2NR4R5, ?S(O)pR4 and HET-2; HET-1 is a five or six membered, C-linked heteroaryl ring containing a nitrogen atom in the 2-position and optionally 1 or 2 further ring heteroatoms independently selected from O, N and S; which ring is optionally substituted on an available carbon atom, or on a ring nitrogen atom provided it is not thereby quaternised, with 1 or 2 substituents independently selected from R6; HET-2 is a four, five or six membered, C- or N-linked heterocyclyl ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, N and S, wherein a ?CH2? group can optionally be replaced by a ?C(O)?, and wherein a sulphur atom in the heterocyclic ring may optionally be oxidised to a S(O) or S(O)2 group, which ring is optionally substituted on an available carbon or nitrogen atom by 1 or 2 substituents independently selected from R7; R3 is selected from halo, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, C1-3alkyl, C1-3alkoxy and cyano; R4 is selected from hydrogen; (1-4C)alkyl optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from HET-2, ?OR5, ?SO2R5, (3-6C)cycloalkyl (optionally substituted with 1 group selected from R7) and ?C(O)NR5R5; (3-6C)cycloalkyl (optionally substituted with 1 group selected from R7); and HET-2; R5 is hydrogen or (1-4C)alkyl; or R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a heterocyclyl ring system as defined by HET-3; R6 is independently selected from (1-4C)alkyl, halo, hydroxy(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylS(O)p(1-4C)alkyl, amino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylamino(1-4C)alkyl, di(1-4C)alkylamino(1-4C)alkyl and HET-4; or, when HET-1 is 2-pyridyl, R6 may additionally be carboxy; R7 is selected from ?OR5, (1-4C)alkyl, ?C(O)(1-4C)alkyl, ?C(O)NR4R5, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, hydroxy(1 -4C)alkyl and ?S(O)pR5; HET-3 is an N-linked, four to six membered, saturated or partially unsaturated heterocyclyl ring, optionally containing 1 or 2 further heteroatoms independently selected from O, N and S, wherein a ?CH2? group can optionally be replaced by a ?C(O)? and wherein a sulphur atom in the ring may optionally be oxidised to a S(O) or S(O)2 group; which ring is optionally substituted on an available carbon or nitrogen atom by 1 or 2 substituents independently selected from R8; or HET-3 is an N-linked, seven membered, saturated or partially unsaturated heterocyclyl ring, optionally containing 1 further heteroatom independently selected from O, S and N, wherein a ?CH2? group can optionally be replaced by a ?C(O)? group and wherein a sulphur atom in the ring may optionally be oxidised to a S(O) or SO(O)2 group; which ring is optionally substituted on an available carbon or nitrogen atom by 1 or 2 substituents independently selected from R8; or HET-3 is an N-linked 6-10 membered bicyclic saturated or partially unsaturated heterocyclyl ring, optionally containing 1 further nitrogen atom, wherein a ?CH2? group can optionally be replaced by a ?C(O)?; which ring is optionally substituted on an available carbon or nitrogen atom by 1 substituent selected from hydroxy and R3; R8 is selected from ?OR5, (1-4C)alkyl, ?C(O)(1-4C)alkyl, ?C(O)NR4R5, (1-4C)alkylamino, di(1-4C)alkylamino, HET-3 wherein the ring is unsubstituted, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, hydroxy(1 -4C)alkyl and ?S(O)pR5; HET-4 is a 5- or 6-membered, C- or N-linked unsubstituted heteroaryl ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms independently selected from O, N and S; p is independently 0, 1 or 2; m is 0 or 1; and n is 0, 1 or 2; provided that when m is 0, then n is 1 or 2. 
페녹시 벤즈아미드 화합물의 제조 방법본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 (a) 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화합물:(i) X2의 친핵성 방향족 치환에 의한 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 및 (ⅱ) 예를 들어, 친핵성 방향족 치환에 의한 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 단계; (b) 필요한 경우, X1을 카르복실산으로 전환하는 단계; 및 (c) 상기 카르복실산기를 적절한 헤테로시클릭 아민과 커플링하는 단계를 포함하고, 여기서 모든 변수는 명세서에서 정의한 바와 같다.  하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서, (a) 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 (i) 적합한 용매 중에서 적합한 염기를 사용하여 X2의 친핵성 방향족 치환에 의해 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 (ⅱ) 적합한 용매 중에서 적합한 염기를 사용하거나, X3가 Br인 경우, 울만 에테르 반응(Ullman ether reaction)에 적합한 조건 하에서 친핵성 방향족 치환에 의해 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 단계; (b) 필요한 경우, X1을 카르복실산으로 전환하는 단계; 및 (c) 상기 카르복실산기를 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 커플링하는 단계 를 포함하고, 이후 필요한 경우, (i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또다른 화합물로 전환하는 단계; (ⅱ) R1이 히드록시메틸의 보호 형태인 경우, 보호기를 제거하는 단계; (ⅲ) 프로드러그를 형성하는 단계; 및/또는 (ⅳ) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계 를 포함하는 방법: [이미지], [상기 식 중, R1은 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 메틸이고; X는 메틸 또는 에틸이며; R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되고; HET-1은 2번 위치에서 질소 원자, 및 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 함유하는, 5원 또는 6원의 C-결합된 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(단, 그로 인해 4차화되지 않음)에서 R6로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 4원, 5원 또는 6원의 C- 또는 N-결합된 헤테로시클릴 고리이며, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리 중의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의로 산화될 수 있고, 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 R7으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되며; R3는 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고; R4는 수소, (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(R7으로부터 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(R7으로부터 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되며; R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나; 또는 R4와 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 HET-3으로 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리 시스템을 형성할 수 있으며; R6는 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 HET-1이 2-피리딜인 경우, R6는 추가로 카르복시일 수 있으며; R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고; HET-3는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자(결합 N 원자 이외에도)를 임의로 함유하는, N-결합된, 4원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 고리 중의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의로 산화될 수 있고, 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는 HET-3는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자(결합 N 원자 이외에도)를 임의로 함유하는, N-결합된, 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)- 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 고리 중의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의로 산화될 수 있고, 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는 HET-3는 1개의 추가 질소 원자(결합 N 원자 이외에도)를 임의로 함유하는, 6-10원의 이중환 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 히드록시 및 R3로부터 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되며; R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3(여기서, 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고; HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는, 5원 또는 6원의 C- 또는 N-결합된 비치환 헤테로아릴 고리이며; p는 (각 경우에 독립적으로) 0, 1 또는 2이고; m은 0 또는 1이며; 및 n은 0, 1 또는 2이고; 단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2임], [이미지] [상기 식 중, X1은 카르복실 또는 이의 전구체이고, X2는 F이며, X3는 F, Br 및 OH으로부터 선택됨], [이미지] [상기 식 중, X는 하기 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같고, R1은 메틸, 메톡시메틸 및 히드록시메틸(또는 이의 보호된 형태)로부터 선택됨], [이미지] [상기 식 중, R2, R3, m 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같고, X4는 X3가 F 또는 Br인 경우에 OH이며, X4는 X3가 OH인 경우에 이탈기임]. 상기의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.