COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING EXPANDED HEMATOPOIETIC STEM CELLS USING DERIVATIVES OF FLUORENEThis invention is directed to, inter alia, compounds, methods, systems, and compositions for the maintenance, enhancement, and expansion of hematopoietic stem cells derived from one or more sources of CD34+ cells. Sources of CD34+ cells include bone marrow, cord blood, mobilized peripheral blood, and non-mobilized peripheral blood. Also provided herein are compounds of Formula I which are useful in maintaining, enhancing, and expanding of hematopoietic stem cells.A compound of Formula Ior a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof; wherein,A is a fused cyclic moiety selected from the group consisting of a phenyl, C3-6 cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl , or is absent;wherein each heterocycloalkyl comprises from 3 to 6 ring members having 1 to 3nitrogen atom ring members, andeach heteroaryl compri ses 5 to 6 ring members having 1 to 3 nitrogen atom ringmembers;R! is selected from the group consisting of -C(0)-N b-Rla, -NRb-C(0)-Rla,-NRb-C(0)-Rlb, ' Rb X 1 H O) R i :!. C( {» X 1  Rb R 1 :'. X ! C(0 >  Rb R l a. -Xl-NRb-C(0)-Rla, 'NRb~C(0)'Xl'C(0)-R!b, -C(0)-NRb-X1-C(0)-Rlb,--NRb-C(0) -0-Rla,-0-C(0)-NRb-Rla, -Xi -NRb--C(0)-0-Rla,-X1-0-C(0)-NRb-Rla -NRb-Rla,-C(0)-Rla, -0-C(0)-Rla, halo, and -NO2;Rla is selected from the group consisting of H, Ci-io alkyl , and Ci-10 haloalkyl,Rl is selected from the group consisting of -ORa, -NRaRb, heterocycloalkyl, and phenyl, wherein each heterocycloalkyl comprises from 5 to 6 ring members having 1 to 3heteroatom ring members selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, andeach heterocycloalkyl and phenyl is unsubstituted or substituted with one to four C1 -4 aikyi, -OH, and halo;each R2 is independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -Ci-g alkyl, -C2-S alkenyl, C2-8 alkynyl, Ci-8 haloalkyl, -Ci-s alkoxy, alkoxy,~C(0)~R2a, -NRb-C(0)-R2a,-SRa, -X]-SRa, -ORa, -Xl-ORa, -NRaR , -X!-NRaR, -S(0)2Ra, -S(0)2NRaRb, X;-S(()b :i. X1 S{C)i,NR Rh. and-0-C(0)-Ra;each R' is independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -Ci-g alkyl, -C2.8 alkenyl, C2-8 alkynyl, Ci-8 haloalkyi, --Ci-s alkoxy, alkoxy,-C(0)-R3a, -SRa, -Xz-SR3, -ORa, -X'-OR3, -NRaRb -X-NRaRb, -S(0)2Ra, ~S(0)2NRaRb, '-SiO-Rl and X'-S(0) R:,Rb:each R2a and Ra is independently selected from the group consisting of H, CMO alkyl, Ci-10 haloalkyi, -ORa, X1 OR'l -NRaRb, and -- X : NRaR :Ra is selected from the group consisting of -ORa,-NRaRb, -0~C(0)-R, and cyano;R4b is H; or R4a and R4b are combined to form an oxo or an oxime moiety;each Ra and R is independently selected from the group consisting of H and C1-4 alkyl; each X1 is Cj..4 alkylene;the subscript n is an integer from 0 to 3; andthe subscript m is an integer from 0 to 2provided that the compound of Formula I is not 2-fluoro-9H-fluoren-9-one, 2-amino-9H- fluoren-9-one, 2-nitro-9H-fluoren-9-one, N-(9-oxo-9H-fluoren-2-yl)acetamide.
플루오렌의 유도체를 이용하여 증대된 조혈 줄기 세포를 제조하는 조성물 및 방법본 발명은, 특히, CD34+ 세포의 하나 이상의 공급원으로부터 유래된 조혈 줄기 세포의 유지, 향상, 및 증대를 위한 화합물, 방법, 시스템, 및 조성물에 관한 것이다. CD34+ 세포의 공급원은 골수, 제대혈, 동원 말초 혈액, 및 비-동원 말초 혈액을 포함한다. 또한, 조혈 줄기 세포의 유지, 향상, 및 증대에 유용한 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다:화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:상기 식에서, A는 페닐, C3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 융합된 사이클릭 모이어티이거나, 부재이고;각각의 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 질소 원자 고리원을 갖는 3 내지 6개의 고리원을 포함하고, 각각의 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 원자 고리원을 갖는 5 내지 6개의 고리원을 포함하고;R1은 -C(O)-NRb-R1a, -NRb-C(O)-R1a, -NRb-C(O)-R1b, -NRb-X1-C(O)-R1a, -C(O)-X1-NRb-R1a, -X1-C(O)-NRb-R1a, -X1-NRb-C(O)-R1a, -NRb-C(O)-X1-C(O)-R1b, -C(O)-NRb-X1-C(O)-R1b, -NRb-C(O) -O-R1a, -O-C(O)-NRb-R1a, -X1-NRb-C(O)-O-R1a, -X1-O-C(O)-NRb-R1a, -NRb-R1a, -C(O)-R1a, -O-C(O)-R1a,할로, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1a는 H, C1-10 알킬; C1-10 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1b는 -ORa, -NRaRb, 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 고리원을 갖는 5 내지 6개의 고리원을 포함하고, 각각의 헤테로사이클로알킬 및 페닐은 1 내지 4개의 C1-4 알킬, -OH, 및 할로로 비치환되거나 치환되고;각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-8 알킬, -C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, -C1-8 알콕시, -X1-C1-8 알콕시, -C(O)-R2a, -NRb-C(O)-R2a, -SRa, -X1-SRa, -ORa, -X1-ORa, -NRaRb, -X1-NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -X1-S(O)2Ra,-X1-S(O)2NRaRb, 및 -O-C(O)-Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고,각각의 R3는 독립적으로 할로겐, -CN, -C1-8 알킬, -C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, -C1-8 알콕시, -X1-C1-8 알콕시, -C(O)-R3a, -SRa, -X1-SRa, -ORa, -X1-ORa, -NRaRb, -X1-NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -X1-S(O)2Ra, 및 -X1-S(O)2NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R2a 및 R3a는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, -ORa, -X1-ORa, -NRaRb, 및 -X1-NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4a는 -ORa,-NRaRb, -O-C(O)-Ra, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4b는 H이거나; R4a와 R4b는 조합되어 옥소 또는 옥심 모이어티를 형성하고;각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 X1은 C1-4 알킬렌이고;아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이고;아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이고,단, 상기 화학식 I의 화합물은 2-플루오로-9H-플루오렌-9-온, 2-아미노-9H-플루오렌-9-온, 2-니트로-9H-플루오렌-9-온, N-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일)아세트아미드가 아니다.