MODULATORS OF THE INTEGRATED STRESS PATHWAYProvided herein are compounds, compositions, and methods useful for modulating the integrated stress response (ISR) and for treating related diseases; disorders and conditions.A kind of compound of formula (i):or its pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer or stereoisomer, in which:d is the monocyclic heterocycles base or cube alkyl of the monocyclic cycloalkyl of bridging, bridging, wherein the monocyclic cycloalkyl of each bridging, the monocyclic heterocycles base or cube alkyl of bridging are optionally by 1-4 rxgroup replaces；l1and l2it is c each independently1-c6alkylidene, c2-c6alkenylene, 2-7 member miscellaneous alkylidene, o or nrc, wherein each c1-c6 alkylidene, c2-c6alkenylene or 2-7 member miscellaneous alkylidene are optionally by 1-5 rxreplace；r1and r2it is hydrogen, c each independently1-c6alkyl, c1-c6alkoxy -c1-c6alkyl, hydroxyl-c1-c6alkyl, monosilane oxygen base-c1-c6alkyl；a and w is phenyl or 5-6 unit's heteroaryl each independently, wherein each phenyl or 5-6 unit's heteroaryl are optionally by 1-5 ry replace；each rxindependently selected from the group being made up of: c1-c6alkyl, hydroxyl-c1-c6alkyl, halogeno-group-c1-c6alkyl, ammonia base-c1-c6alkyl, cyano-c1-c6alkyl, c1-c6alkoxy -c1-c6alkyl, oxo base, halogeno-group, cyano ,-ora、- nrbrc、-nrbc(o)rd、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)oh、-c(o)ord、-sre、-s(o)rd、-s(o)2rd、-os(o) rd、-os(o)2rdand g2；each ryindependently selected from the group being made up of: hydrogen, c1-c6alkyl, hydroxyl-c1-c6alkyl, halogeno-group-c1-c6alkyl, halogeno-group-c1-c6alkoxy, amino-c1-c6alkyl, cyano-c1-c6alkyl, oxo base, halogeno-group, cyano ,-ora、- nrbrc、-nrbc(o)rd、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)oh、-c(o)ord、-s(rf)m、-s(o)rd、-s(o)2rdand g1； or2 r on adjacent atomygroup and the atom attached by them are formed together optionally by 1-5 rxsubstituted 3-7 member fused cycloalkyl, heterocycle, aryl or heteroaryl ring；each g1and g2it is independently c3-c6naphthenic base, 4-7 circle heterocyclic ring base, aryl or 5-6 unit's heteroaryl, wherein each c3-c6ring alkyl, 4-7 circle heterocyclic ring base, aryl or 5-6 unit's heteroaryl are optionally by 1-3 rzreplace；each rzindependently selected from the group being made up of: c1-c6alkyl, hydroxyl-c1-c6alkyl, halogeno-group-c1-c6alkyl, halogen dai ji, cyano ,-ora、-nrbrc、-nrbc(o)rd、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)oh、-c(o)ordwith-s (o)2rd；each rait is independently hydrogen, c1-c6alkyl, halogeno-group-c1-c6alkyl ,-c (o) nrbrc、-c(o)rd,-c (o) oh or-c (o)ord；rband rceach of be independently hydrogen or c1-c6alkyl；orrband rcit is formed together optionally with the atom attached by them by 1-3 rzsubstituted 3-7 circle heterocyclic ring basic ring；each rdit is independently c1-c6alkyl, 2-7 member miscellaneous alkyl or halogeno-group-c1-c6alkyl, wherein each c1-c6alkyl, 2-7 first miscellaneous alkyl or halogeno-group-c1-c6alkyl is optionally by 1-5 rgreplace；each reit is independently hydrogen, c1-c6alkyl or halogeno-group-c1-c6alkyl；each rfit is independently hydrogen, c1-c6alkyl or halogeno-group；each rgit is independently aryl or 5-6 unit's heteroaryl, wherein each aryl or 5-6 unit's heteroaryl are optionally by 1-5 rhit takes generation；each rhit is independently c1-c6alkyl or halogeno-group-c1-c6alkyl；m is 1,3 or 5；andt is 0 or 1.
통합 스트레스 경로의 조정제본 명세서에서는 통합된 스트레스 반응(ISR)을 조절하고 관련된 질환; 장애 및 병태를 치료하는데 유용한 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다.하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:[이미지]식 중,D는 브리지된 단환식 사이클로알킬, 브리지된 단환식 헤테로사이클릴 또는 큐바닐이되, 각각의 브리지된 단환식 사이클로알킬, 브리지된 단환식 헤테로사이클릴 또는 큐바닐은 1 내지 4개의 RX기로 선택적으로 치환되고;L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, 2-7-원 헤테로알킬렌, O 또는 NRC이되, 각각의 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, 또는 2-7-원 헤테로알킬렌은 1 내지 5개의 RX로 선택적으로 치환되며;R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 실록시-C1-C6 알킬이고;A 및 W는 각각 독립적으로 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴이되, 각각의 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 RY로 선택적으로 치환되며;각각의 RX는 독립적으로 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 사이아노-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 사이아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, -S(O)2RD, -OS(O)RD, -OS(O)2RD 및 G2로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 RY는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 사이아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 사이아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD 및 G1로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는인접한 원자 상의 2개의 RY기는 이들이 부착되는 원자들과 함께 1 내지 5개의 RX로 선택적으로 치환된, 3-7-원 융합된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;각각의 G1 및 G2는 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬, 4-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴이되, 각각의 C3-C6 사이클로알킬, 4-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1 내지 3개의 RZ로 선택적으로 치환되고;각각의 RZ는 독립적으로 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 사이아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되며;각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, 또는 -C(O)ORD이고;RB및 RC의 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는RB및 RC는 이들이 부착되는 원자와 함께 1 내지 3개의 RZ로 선택적으로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;각각의 RD는 독립적으로 C1-C6 알킬, 2-7-원 헤테로알킬 또는 할로-C1-C6 알킬이되, 각각의 C1-C6 알킬, 2-7-원 헤테로알킬 또는 할로-C1-C6 알킬은 1 내지 5개의 RG로 선택적으로 치환되며;각각의 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;각각의 RF는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로이며;각각의 RG는 독립적으로 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이되, 각각의 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 RH로 선택적으로 치환되고;각각의 RH는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 할로-C1-C6 알킬이며;m은 1, 3, 또는 5이고; 그리고t는 0 또는 1이다.