N-(hydr oxyethyl) butanediamide derivativesDisclosed herein are compounds of the formula above, wherein A, R1, R2 and B have the meanings in the specification. The compounds inhibit renin activity and are indicated for the treatment of hypertension and congestive heart failure.The compound of general formula 1 or its can be treated the acid salt of usefulness,a-n(r 1)c(o)ch 2ch(r 2)c(o)-b 1wherein a is the group that contains sauerstoffatom, can be selected from down the group group:(a) ho-ch (r 3) ch 2, wherein, r 3be hydrogen, low alkyl group, low-grade cycloalkyl, phenyl, benzyl, or do not replace, the single replacement or disubstituted one or two n that contains, o or s be heteroatomic five-or six-first heterocycle (abbreviating ' het ' later on as), wherein each substituting group all is selected from following one group of group separately: low alkyl group, lower alkoxy, halogen, hydroxyl, amino and lower alkyl amino; (b) ho-ch 2ch (r 4), r wherein 4be low alkyl group, (low-grade cycloalkyl)-(low alkyl group), phenyl (rudimentary) alkyl or alpha-hydroxy phenyl methyl; (c) ho-cr 5(r 6) ch 2, r wherein 5and r 6it all is low alkyl group; perhaps r 5and r 6and the carbon atom that they connected forms 1,1-(rudimentary cycloalkanes two bases), 1,1-(4-hydroxyl ring dihexyl) or 1,1-(4-oxygen ring dihexyl) together; (d) (lower alkoxy) cr 5a(r 6a) ch 2, r wherein 5aand r 6ait all is low alkyl group; perhaps r 5aand r 6aand the carbon atom that they connected forms 1,1-(rudimentary cycloalkanes two bases) together; with (e) (low alkyl group) c (o) ch 2r 1be hydrogen; above described (a) and (b) or (c) in oxy radical; ho-alk 1-ch 2ch 2, alk wherein 1it is the divalent alkyl that contains 1-4 carbon atom; (1-8c) alkyl; by the mono-substituted low alkyl group of following groups: low-grade cycloalkyl, phenyl, 2-(low alkyl group) phenyl, 2-(lower alkoxy) phenyl, the 2-halogenophenyl, 4-(low alkyl group) phenyl, 4-(lower alkoxy) phenyl, the 4-halogenophenyl, (3,4-methylene radical dioxy base) phenyl, the 1-naphthyl, 2-naphthyl, or above defined het; perhaps r 1be r 7r 8nc (o) ch 2, wherein: (a) r 7be hydrogen or low alkyl group, r 8be hydrogen, low alkyl group or by cycloalkyl, phenyl or the mono-substituted lower alkyl of above defined het; perhaps (b) r 7be low alkyl group, r 8be r 9r 10n-alk 2, r wherein 9and r 10irrelevantly be hydrogen or low alkyl group mutually, alk 2be divalent alkyl, this divalent alkyl obtains by removing two hydrogen atoms on the different carbon atoms in the straight or branched hydrocarbon that contains 2-6 carbon atom; perhaps (c) r 7be low alkyl group, r 8be qc (o) (ch 2) m, wherein q is a piperidino-(1-position only), morpholino, and thiomorpholine generation, 1-piperazinyl (piperazino) or 4-(low alkyl group)-1-piperazinyl, and m is integer 1 or 2; or (d) r 7and r 8and the nitrogen-atoms that they connected forms 1-pyrrolidyl (pyrrolidino), piperidino-(1-position only), morpholino, thiomorpholine generation or 4-(low alkyl group)-1-piperazinyl together; r 2be low alkyl group, (low-grade cycloalkyl) methyl or het-ch 2, wherein het with above define identical; b is general formula nhch (r 11) transition state analog shown in ch (0h)-z, wherein r 11be low alkyl group, (low-grade cycloalkyl) methyl, benzyl, [4-(low alkyl group) phenyl] methyl, [4-(lower alkoxy) phenyl] methyl, or (4-halogenophenyl) methyl, z is a low alkyl group, low-grade cycloalkyl, (low-grade cycloalkyl) methyl, c (o) or 12(r herein 12be low alkyl group), the group of general formula 2 representatives: (r wherein 13be low alkyl group, r 14and r 15respectively be hydrogen or low alkyl group), [(1-methyl isophthalic acid h-tetrazolium-5-yl)-sulphur] methyl, or ch (oh) r 16, r wherein 16be low alkyl group or low-grade cycloalkyl, and b also has following supplementary condition: (1) is connected with r 11unsymmetrical carbon be the s configuration, (2) when z be low alkyl group, when low-grade cycloalkyl, group shown in (low-grade cycloalkyl) methyl or the above defined general formula 2, nhch (r 11) unsymmetrical carbon that is connected with hydroxyl in ch (oh) group is the s configuration, (3) when z be c (o) or 12and r 12be low alkyl group, or when z be [(1-methyl isophthalic acid h-tetrazolium-5-yl) sulphur] methyl, nhch (r so 11) unsymmetrical carbon that is connected with hydroxyl in ch (oh) group is the r configuration, (4) when z be ch (oh) r 16, r wherein 16be low alkyl group or low-grade cycloalkyl, so, nhch (r 11) unsymmetrical carbon that is connected with hydroxyl in ch (oh) and the z group is respectively r and s configuration, (5) are connected with r 2carbon atom be the r configuration, but i.e. r is arranged except a kind of situation 2be ch 2-het, and among the het here, with methylene radical (ch 2) tie point that links to each other is nitrogen-atoms, and/or to be close to the tie point atom be a sulphur atom.under this exception, be connected with r 2carbon atom have (s) configuration.
레닌 억제제로서의 N-(하이드록시에틸)부탄디아미드 유도체(N-(Hydroxyethyl)butanediamide derivative as renin inhibitors)본원에는 하기 일반식(1)의 화합물이 기술되어 있다. 상기식에서, A는 (a) HO-CH(R3)CH2[여기서, R3은 예를 들어 수소, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 페닐, 또는 N, O 또는 S의 그룹으로부터 선택되고 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 비치환된 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환이다]; (b) HO-CH2CH(R4) [여기서, R4는 예를 들어 저급 알킬 또는 페닐(저급)알킬이다]; (c) HOCR5(R6)CH2[여기서, R5 및 R6은 각각 저급 알킬 이거나; R5 및 R6이 부착된 탄소 원자와 함께는 1, 1-(저급 사이클로알칼디일), 1, 1-(4-하이드록시사이클로헥산디일) 또는 1, 1-(4-옥소사이클로헥산디일)을 형성한다]; (d) (저급 알콕시) CR5A(R6A)CH2[여기서, R5A 및 R6A는 각각 저급 알킬 이거나; R5A 및 R6A이 부착된 탄소원자와 함께는 1, 1-(저급 사이클로알칸디일을 형성한다]; (e) (저급 알킬)C(O)CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 산소 함유 라디칼이고; R1은 예를 들어 벤질, 알킬, 치환된 알킬(예:사이 클로헥실메틸) 또는 R7R8NC(O)CH2[여기서, R7 및 R8은 메틸 또는 에틸과 같은 알킬이다]이고; R2는 예를 들어 알킬, 사이클로알킬메틸, 1H-이미다졸-4-일메틸, 4-티아졸릴메틸 또는 (2-아미노-4-티아졸릴)메틸이고; B는 레닌 기질 전이상태 유사체, 예들 들어[1(S)-사이클로헥실메틸)-2(R), 3(S)-디하이드록시-5-메틸헥실]아미노산이다. 본 발명의 화합물은 레닌 활성을 억제시키고 고혈압 및 충혈성 심부전증의 치료 효과를 나타낸다.일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용 가능한 산 부가염. [이미지] 상기식에서, A는 (a) HO-CH(R3)CH2[여기서, R3은 수소, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 N, O 또는 S의 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는, 치환되지 않거나 일치환 또는 일치환된 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭환(이하, “Het”라 한다)이며, 각각의 치환체는 저급알킬, 저급 알콕시, 할로, 하이드록시, 아미노 및 저급 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]; (b) HO-CH2CH(R4) [여기서, R4는 저급 알킬, (저급 사이클로알킬)-(저급 알킬), 페닐(저급)알킬 또는 α-하이드록시페닐메틸이다]; (c) HO-CR5(R6)CH2[여기서, R5 및 R6은 각각 저급 알킬 이거나, R5 및 R6은 부착된 탄소원자와 함께는 1, 1-(저급 사이클로알칼디일), 1, 1-(4-하이드록시사이클로헥산디일) 또는 1, 1-(4-옥소사이클로헥산디일)을 형성한다]; (d) (저급 알콕시)CR5A(R6A)CH2[여기서, R5A 및 R6A는 각각 저급 알킬 이거나; R5A 및 R6A이 부착된 탄소원자와 함께 1, 1-(저급 사이클로알칸디일을 형성한다]; 및 (e) (저급 알킬)C(O)CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 산소 함유 라디칼이고; R1은 수소; 위에서 정의된 산소 함유 라디칼 (a), (b) 또는 (c); HO-Alk1-CH2CH2[여기서, Alk1는 탄소수 1 내지 4의 2가의 알킬 라디칼이다]; (1-8C)알킬; 저급 사이클로알킬, 페닐, 2-(저급 알킬)페닐, 2-(저급 알콕시) 페닐, 2-할로페닐, 4-(저급 알킬)페닐, 4-(저급 알콕시)페닐, 4-할로페닐, (3,4-메틸렌디옥시)페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 위에서 정의된 Het로 일치환된 저급 알킬; 또는 R7R8NC(O)CH2[여기서, (a) R7은 수소 또는 저급 알킬이고 R8은 수소, 저급 알킬, 또는 저급 사이 클로알킬, 페닐 또는 위에서 정의된 Het로 일치환된 저급 알킬이거나; (b) R7이 저급 알킬이고 R8이 R9R10N-Alk2[여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고 Alk2는 상이한 탄소원자 각각으로부터 2개의 수소윈자의 제거에 의해 유도된 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소의 2가의 알킬 라디칼이다]이거나; (c) R7이 저급 알킬이고, R8이 QC(P)(CH2)m[여기서, Q는 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노 또는 4-(저급 알킬)피페라지닐이고 m은 정수 1 또는 2이다]이거나; (d) R7 및 R8이 부착된 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 4-(저급 알킬)-1-피페라지닐이다]이고; R2는 저급 알킬, (저급 사이클로알킬)메틸 또는 Het-CH2[여기서, Het는 위에서 정의한 대로이다]이고 ; B는 일반식 NHCH(R11)CH(OH)-Z[여기서, R11은 저급 알킬, (저급 사이클로알킬)메틸, 벤질, [4-(저급 알킬)페닐]메틸, [4-(저급 알콕시)페닐] 메틸 또는 (4-할로페닐)메틸이고, Z는 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, (저급사이클로알킬)메틸, C(O)OR12[여기서, R12는 저급 알킬이다], 일반식 [이미지] [여기서, R13은 저급 알킬이고 R14 및 R15는 각각 수소 또는 저급 알킬이다]의 라디칼, [(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸 또는 CH(OH)R16[여기서, R16은 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이다]의 전이 상태 유사체이고, 단 (1) R11을 함유하는 비대칭 탄소원자는 (S)배열이고, (2) Z가 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, (저급 사이클로알킬) 메틸 또는 위에서 정의한 일반식(2)의 라디칼인 경우 NHCH(R11)CH(OH) 라디칼에 하이드록실을 함유하는 비대칭 탄소 원자는 (S)배열이고, (3) Z가 C(O)OR12[여기서, R12는 저급알킬이다]이거나 [(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸인 경우 NHCH(R11)CH(OH) 라디칼 중에 하이드록실을 함유하는 비대칭 탄소원자는 (R)배열이고, (4) Z가 CH(OH)R16[여기서, R16은 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이다]인 경우 NHCH(R11)CH(OH) 및 Z라디칼에 하이드록실을 함유하는 비대칭 탄소원자는 각각 (R)배열 및 (S)배열이고, (5) R2가 CH2-Het[여기서 메틸렌 (CH2)에 대한 Het부착점에 질소원자를 갖고/갖거나 부착점에 인접하게 황 원자를 갖는다]인 경우[이때, R2를 함유하는 탄소 원자는(S)배열을 갖는다]를 제외하고는, R2를 함유하는 탄소원자는 (R)배열을 갖는다.