TRIAZOLE GLYCOLATE OXIDASE INHIBITORSThe present invention provides triazole carboxylic acids and related compounds, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as glycolate oxidase inhibitors. Pharmaceutical compositions and methods for treating primary hyperoxaluria, type I (PH) and kidney stones are also described.A compound of formula i:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that:l is selected from the group consisting of o and s;a2selected from the group consisting of cr2and n;a3selected from the group consisting of cr3and n;a4selected from the group consisting of cr4and n;a5and a6independently selected from the group consisting of ch and n;is connected to z1the dotted line of (a) is a single bond, z1is nr5is connected to z2the dotted line of (a) is a double bond, z2is n;is connected to z1the dotted line of (a) is a double bond, z1is n, is connected to z2the dotted line of (a) is a single bond, z2is nr5(ii) a orr1selected from h, unsubstituted c1-6alkyl, substituted c1-6alkyl, - (c)1-6alkylene) -oc (o) - (c)1-6alkyl) and- (c)1-6alkylene) -oc (o) - (c)1-6alkoxy groups);r2selected from the group consisting of h and halogen;r3selected from h, halogen, c1-12alkyl radical, c1-12alkoxy radical, c6-12aryl radical, c3-8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl and 5-to 12-membered heteroaryl;r3is unsubstituted or substituted by one or more r3asubstitution;each r3aindependently selected from c1-12alkyl radical, c1-12alkoxy radical, c1-12haloalkyl, c1-12haloalkoxy, halogen, -oh, -co2h、-so3、-cn、-no2、-n3、c2-12alkenyl radical, c2-12alkynyl, c3-8cycloalkyl radical, c3-8halocycloalkyl, (c)6-12aryl) -m-, 3-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -n (r)a)2、-c(o)n(ra)2、-oc(o)n(ra)2、-s(o)2n(ra)2、-nrac(o)rb、-c(o)rband-oc (o) rba group of;r4is selected from c6-12aryl, h, halogen, c1-12alkyl radical, c1-12alkoxy radical, c3-8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl and 5-to 12-membered heteroaryl;r4by one or more r4asubstituted or r4ais unsubstituted;each r4aindependently selected from c1-12alkyl radical, c1-12alkoxy radical, c1-12haloalkyl, c1-12haloalkoxy, halogen, -oh, -co2h、-so3、-cn、-no2、-n3、c2-12alkenyl radical, c2-12alkynyl, c3-8cycloalkyl radical, c3-8halocycloalkyl, (c)6-12aryl) -m-, 3-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -n (r)a)2、-c(o)n(ra)2、-oc(o)n(ra)2、-s(o)2n(ra)2、-nrac(o)rb、-c(o)rband-oc (o) rba group of;r5selected from h, unsubstituted c1-6alkyl, substituted c1-6alkyl radical, c2-7acyl group, - (c)1-6alkylene) -oc (o) - (c)1-6alkyl) and- (c)1-6alkylene) -oc (o) - (c)1-6alkoxy) groups;each m is independently selected from the group consisting ofvalence bond, nra、o、s、c1-6alkylene and 2-to 6-membered heteroalkylene;each raindependently selected from h and c1-6alkyl groups; andeach rbindependently selected from c1-6alkyl and c1-6alkoxy groups;provided that if l is o, a2is cr2、a3is cr3、a4is cr4、a5and a6is ch, then:r2、r3and r4at least one of which is not h,when r is3and r4when is h, r2instead of being a chlorine or a fluorine,when r is2and r4when is h, r3is not chlorine, fluorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl or-oh,when r is2and r3when is h, r4is not methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, acetoxy, fluoro or hydroxy, andwhen r is2is fluorine and r3when is h, r4is not fluorine;provided that if l is o, a2is cr2、a3is n, a4is cr4、a5and a6is ch, then: r2and r4is not h; andprovided that if l is s, a2is cr2、a3is cr3、a4is cr4、a5and a6is ch, then:when r is2and r3when is h, r4is not methoxy, 4-bromophenyl or 4-fluorophenyl,when r is2and r4when is h, r3is not 4-bromophenyl or 4-fluorophenyl.
트리아졸 글리콜레이트 옥시다아제 억제제본 발명은 글리콜레이트 옥시다아제 억제제로서 유용한, 트리아졸 카복실산 및 관련된 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또한, 원발성 과옥살산뇨증, 타입 I(PH) 및 신장 결석을 치료하기 위한 약제 조성물 및 방법이 기술된다.하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:[이미지]상기 식에서,L은 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며;A2는 CR2 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며;A3은 CR3 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며;A4는 CR4 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며;A5 및 A6은 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며;Z1에 연결된 점선은 단일 결합이며, Z1은 NR5이며, Z2에 연결된 점선은 이중 결합이며, Z2는 N이며;Z1에 연결된 점선은 이중 결합이며, Z1은 N이며, Z2에 연결된 점선은 단일 결합이며, Z2는 NR5이거나;R1은 H, 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, -(C1-6 알킬렌)-OC(O)-(C1-6 알킬), 및 -(C1-6 알킬렌)-OC(O)-(C1-6 알콕시)로부터 선택되며;R2는 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;R3은 H, 할로겐, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C6-12 아릴, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;R3은 비치환되거나, R3은 하나 이상의 R3a로 치환되며;각 R3a는 독립적으로 C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 할로알킬, C1-12 할로알콕시, 할로겐, -OH, -CO2H, -SO3, -CN, -NO2, -N3, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, (C6-12 아릴)-M-, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, -N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -OC(O)N(Ra)2, -S(O)2N(Ra)2, -NRaC(O)Rb, -C(O)Rb, 및 -OC(O)Rb로 이루어진 군으로부터 선택되며;R4는 C6-12 아릴, H, 할로겐, C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;R4는 하나 이상의 R4a로 치환되거나, R4a는 비치환되며;각 R4a는 독립적으로 C1-12 알킬, C1-12 알콕시, C1-12 할로알킬, C1-12 할로알콕시, 할로겐, -OH, -CO2H, -SO3, -CN, -NO2, -N3, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 할로사이클로알킬, (C6-12 아릴)-M-, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, -N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -OC(O)N(Ra)2, -S(O)2N(Ra)2, -NRaC(O)Rb, -C(O)Rb, 및 -OC(O)Rb로 이루어진 군으로부터 선택되며;R5는 H, 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C2-7 아실, -(C1-6 알킬렌)-OC(O)-(C1-6 알킬), 및 -(C1-6 알킬렌)-OC(O)-(C1-6 알콕시)로 이루어진 군으로부터 선택되며;각 M은 독립적으로 공유 결합, NRa, O, S, C1-6 알킬렌, 및 2원 내지 6원 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;각 Ra는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;각 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;단, L이 O이고, A2가 CR2이고, A3이 CR3이고, A4가 CR4이고, A5 및 A6이 CH인 경우에,R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아니며,R3 및 R4가 H일 때, R2는 클로로 또는 플루오로가 아니며,R2 및 R3이 H일 때, R3은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 또는 -OH가 아니며,R2 및 R3이 H일 때, R4는 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 메톡시, 에톡시, 아세톡시, 플루오로, 또는 하이드록시가 아니며,R2가 플루오로이고 R3이 H일 때, R4는 플루오로가 아니며; 단, L이 O이고, A2가 CR2이고, A3이 N이고, A4가 CR4이고, A5 및 A6이 CH인 경우에, R2 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아니며;단, L이 S이고, A2가 CR2이고, A3이 CR3이고, A4가 CR4이고, A5 및 A6이 CH인 경우에,R2 및 R3이 H일 때, R4는 메톡시, 4-브로모페닐, 또는 4-플루오로페닐이 아니며,R2 및 R4가 H일 때, R3은 4-브로모페닐 또는 4-플루오로페닐이 아니다.