PCSK9 ANTAGONIST COMPOUNDSDisclosed are compounds of Formula I, or a salt thereof: where A, B, D, X, R1, R2 and R8 are as defined herein, which compounds have properties for antagonizing PCSK9. Also described are pharmaceutical formulations comprising the compounds of Formula I or their salts, and methods of treating cardiovascular disease and conditions related to PCSK9 activity, e.g. atherosclerosis, hypercholesterolemia, coronary heart disease, metabolic syndrome, acute coronary syndrome, or related cardiovascular disease and cardiometabolic conditions.A compound of formula i:wherein:x is h, f, cl or br;r1selected from:(a) -h; or(b)-(ch2)z-r14awherein: z is 1-6, and r14acomprises the following steps:(i)-h；(ii)–nh2；(iii)-n+h3；(iv)-n+(h3c)3；(v)-nh-c(o)-[(ch2)2-o-]2-(ch2)2r14bwherein r is14bcomprises the following steps: -nh2；-n+h3；-n(ch3)2(ii) a or-n+(ch3)3；(vi)-nh-c(o)-[(ch2)y12-o-]2-(ch2)y13r14bwherein: y12 and y13 are not both 2 and independently 2 to 4; and r is14bcomprises the following steps: -nh2；-n+h3；-n(ch3)2(ii) a or-n+(ch3)3；(vii)-nh-c(o)-(ch2)yr14cwherein y is 1 to 6 and r14cis-o- (ch)2)3-4-n+(ch3)3(ii) a and(viii)-nh-c(o)-(ch2)yr14cwherein y is 1 to 6 and r14ccomprises the following steps:(ai)–o-(ch2)2-n+(ch3)3；(aii)-n+(ch3)3(ii) a or(aiii) moieties of the formula:r2selected from:(a) -h; and(b)-(ch2)z-r14awherein: z is 1-6, and r14aselected from:(i)-h；(ii)–nh2；(iii)-n+h3；(iv)-n+(h3c)3；(v)-nh-c(o)-[(ch2)2-o-]2-(ch2)2r14bwherein r is14bcomprises the following steps: -nh2；-n+h3；-n(ch3)2(ii) a or-n+(ch3)3；(vi)-nh-c(o)-[(ch2)y12-o-]2-(ch2)y13r14bwherein: y12 and y13 are not both 2 and independently 2 to 4; and r is14bcomprises the following steps: -nh2；-n+h3；-n(ch3)2(ii) a or-n+(ch3)3；(vii)-nh-c(o)-(ch2)yr14cwherein y is 1 to 6 and r14cis-o- (ch)2)3-4-n+(ch3)3(ii) a and(viii)-nh-c(o)-(ch2)yr14cwherein y is 1 to 6 and r14ccomprises the following steps:(ai)–o-(ch2)2-n+(ch3)3；(aii)-n+(ch3)2r14cawherein r is14cais-ch3or- (ch)2)1-4-och3；(aiii) moieties of the formula:or(aiv) moieties of the formula:wherein r is14cband r14ccis 1 to 4; orr1and r2can be joined together to form a moiety of the formula:wherein g is1、rg1aand rg1bthe definition is as follows:(a)g1a linker moiety of the formula:wherein n isq1is 1 to 6, mq1is 0, 1 or 2, and n is selected simultaneouslyq1and mq1such that the length of the linker moiety they define does not exceed a total of 8 carbon atoms and/or oxygen atoms comprising the chain of carbon atoms included in the chain forming the carbonyl moiety;rg1aselected from: (i) -h; and (ii) an alkyl group of up to 4 carbon atoms; and isrg1bselected from:(i) a moiety of the formula:and(ii) a moiety of the formula:or(b)g1a linker moiety of the formula:wherein n isq2is 0, 1 or 2, mq2is 1 to 6, and n is selected simultaneouslyq2and mq2such that the length of the linker moiety they define does not exceed a total of 8 carbon atoms and/or oxygen atoms comprising the chain of carbon atoms included in the chain forming the carbonyl moiety;rg1aselected from:(i) a moiety of the formula:and(ii) a moiety of the formula:and isrg1bselected from: (i) -h; and (ii) an alkyl group of up to 4 carbon atoms;r8is-ch3or a moiety of the formula:wherein r is8ais-h, or a linear, branched or cyclic alkyl group of up to four carbon atoms;a is selected from:(a) a moiety of the formula:(b)-ch2-(ch2)y-ch2-, wherein y is 1 to 6;(c) a moiety of the formula:wherein a isb1comprises the following steps:(i) a moiety of the formula:wherein x is 1 to 6; or(ii) a moiety of the formula:wherein y is 1 to 5;(d) a moiety of the formula: -ch2-(ch2)m-o-(ch2)n-, where m ═ 1 to 5, and n ═ 0 or 1 to 4;b is as follows:(a) a key;(b)–(ch2)1-2-; or(c) a moiety of the formula:d is as follows:(a) a moiety of the formula:wherein e is-ch2-or- (ch)2)2-4-o-, and a and b are as defined above;(b) a moiety of the formula:wherein a and b are as defined above;(c) a moiety of the formula:wherein n isais 1,2 or 3, mais 2,3 or 4, and na+mais ≧ 3, and wherein a and b are as defined above;(d) a moiety of the formula:wherein r is34bis-h or a linear, branched or cyclic alkyl group of up to four carbon atoms, and a and b are as defined above,or any pharmaceutically acceptable salt thereof.
PCSK9 길항제 화합물PCSK9를 길항하는 특성을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 개시되며, 여기서 A, B, D, X, R1, R2 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 제제, 및 PCSK9 활성과 관련된 심혈관 질환 및 병태, 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환, 대사 증후군, 급성 관상동맥 증후군 또는 관련 심혈관 질환 및 심혈관대사 병태를 치료하는 방법이 기재된다.[이미지]화학식 I의 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서X는 H, F, Cl 또는 Br이고;R1은 하기로부터 선택되고:(a) -H; 또는(b) -(CH2)z-R14A, 여기서 z는 1-6이고, R14A는 하기임: (i) -H; (ii) -NH2; (iii) -N+H3; (iv) -N+(H3C)3; (v) -NH-C(O)-[(CH2)2-O-]2-(CH2)2R14B, 여기서 R14B는 -NH2; -N+H3; -N(CH3)2; 또는 -N+(CH3)3임; (vi) -NH-C(O)-[(CH2)y12-O-]2-(CH2)y13R14B, 여기서 y12 및 y13은 둘 다 2는 아니고, 독립적으로 2 내지 4이고; R14B는 -NH2; -N+H3; -N(CH3)2; 또는 -N+(CH3)3임; (vii) -NH-C(O)-(CH2)yR14C, 여기서 y= 1 내지 6이고, R14C는 -O-(CH2)3-4-N+(CH3)3임; 및 (viii) -NH-C(O)-(CH2)yR14C, 여기서 y= 1 내지 6이고, R14C는 하기임; (ai) -O-(CH2)2-N+(CH3)3; (aii) -N+(CH3)3; 또는 (aiii) 하기 화학식의 모이어티:[이미지];R2는 하기로부터 선택되거나:(a) -H; 및(b) -(CH2)z-R14A, 여기서 z는 1-6이고, R14A는 하기로부터 선택됨: (i) -H; (ii) -NH2; (iii) -N+H3; (iv) -N+(H3C)3; (v) -NH-C(O)-[(CH2)2-O-]2-(CH2)2R14B, 여기서 R14B는 -NH2; -N+H3; -N(CH3)2; 또는 -N+(CH3)3임; (vi) -NH-C(O)-[(CH2)y12-O-]2-(CH2)y13R14B, 여기서 y12 및 y13은 둘 다 2는 아니고, 독립적으로 2 내지 4이고; R14B는 -NH2; -N+H3; -N(CH3)2; 또는 -N+(CH3)3임; (vii) -NH-C(O)-(CH2)yR14C, 여기서 y= 1 내지 6이고, R14C는 -O-(CH2)3-4-N+(CH3)3임; 및 (viii) -NH-C(O)-(CH2)yR14C, 여기서 y= 1 내지 6이고, R14C는 하기임; (ai) -O-(CH2)2-N+(CH3)3; (aii) -N+(CH3)2R14ca, 여기서 R14ca는 -CH3 또는 -(CH2)1-4-OCH3임; (aiii) 하기 화학식의 모이어티:[이미지]; 또는 (aiv) 하기 화학식의 모이어티:[이미지] 여기서 R14Cb 및 R14Cc는 1 내지 4임; 또는R1 및 R2는 함께 결합되어 하기 화학식의 모이어티를 형성할 수 있고:[이미지], 여기서G1, RG1a 및 RG1b는 하기와 같이 정의됨:(a) G1은 하기 화학식의 링커 모이어티임:[이미지]여기서 nq1은 1 내지 6이고, mq1은 0, 1 또는 2이고, nq1 및 mq1의 값은 함께, 이들이 정의하는 링커 모이어티의 길이가 카르보닐 모이어티를 형성하는 쇄 내 탄소 원자를 포함하여 쇄를 구성하는 탄소 및/또는 산소 원자 총 8개를 초과하지 않도록 선택됨;RG1a는 (i) -H; 및 (ii) 4개 이하의 탄소 원자의 알킬로부터 선택됨;RG1b는 하기로부터 선택됨: (i) 하기 화학식의 모이어티:[이미지]; 및 (ii) 하기 화학식의 모이어티:[이미지]; 또는(b) G1은 하기 화학식의 링커 모이어티임:[이미지]여기서 nq2는 0, 1 또는 2이고, mq2는 1 내지 6이고, nq2 및 mq2의 값은 함께, 이들이 정의하는 링커 모이어티의 길이가 카르보닐 모이어티를 형성하는 쇄 내 탄소 원자를 포함하여 쇄를 구성하는 탄소 및/또는 산소 원자 총 8개를 초과하지 않도록 선택됨;RG1a는 하기로부터 선택됨: (i) 하기 화학식의 모이어티:[이미지]; 및 (ii) 하기 화학식의 모이어티:[이미지]; 및RG1b는 (i) -H; 및 (ii) 4개 이하의 탄소 원자의 알킬로부터 선택됨;R8은 -CH3 또는 하기 화학식의 모이어티이고:[이미지]여기서 R8a는 -H 또는 4개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고;A는 하기로부터 선택되고:(a) 하기 화학식의 모이어티:[이미지];(b) -CH2-(CH2)y-CH2-, 여기서 y는 1 내지 6임;(c) 하기 화학식의 모이어티:[이미지], 여기서 Ab1은 하기임: (i) 하기 화학식의 모이어티:[이미지] 여기서 x는 1 내지 6임; 또는 (ii) 하기 화학식의 모이어티:[이미지] 여기서 y는 1 내지 5임;(d) 화학식: -CH2-(CH2)m-O-(CH2)n-의 모이어티, 여기서 m = 1 내지 5이고, n= 0 또는 1 내지 4임;B는 하기이고:(a) 결합;(b) -(CH2)1-2-; 또는(c) 하기 화학식의 모이어티:[이미지];D는 하기이다:(a) 하기 화학식의 모이어티:[이미지]여기서 E는 -CH2- 또는 -(CH2)2-4-O-이고, A 및 B는 상기 정의된 바와 같음;(b) 하기 화학식의 모이어티:[이미지]여기서 A 및 B는 상기 정의된 바와 같음;(c) 하기 화학식의 모이어티:[이미지]여기서 na는 1, 2 또는 3이고, ma는 2, 3 또는 4이고, na + ma는 ≥3이고, 여기서 A 및 B는 상기 정의된 바와 같음;(d) 하기 화학식의 모이어티:[이미지]여기서 R34b는 -H 또는 4개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고, A 및 B는 상기 정의된 바와 같음.