Process for the preparation of carbapenem compoundsThe present invention relates to a process for the preparation of carbapenem compound of Formula (I), wherein P1 is hydrogen or a carboxyl protecting group, P3 is hydrogen or a hydroxyl protecting group, R1 is C1-3 alkyl, and A is selected from a group consisting of a) Formula (II), b) Formula (III), c) Formula (IV), d) Formula (V), e) Formula (VI), f) Formula (VII), wherein P2 is hydrogen or an amino protecting group, R2 and R3 may be same or different and are hydrogen, C1-5 alkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl, and X1 is O or S, or its stereoisomers, or salts thereof.Method for preparing compound shown in the structural formula i or its steric isomer or its salt,wherein,p 1be hydrogen or carboxyl-protecting group, p 3be hydrogen or hydroxyl protecting group, r 1be c 1-3alkyl, a is selected from:wherein,p 2be hydrogen or amino protecting group, r 2and r 3identical or different, be selected from: hydrogen, c 1-5the aryl of alkyl, optional replacement or the heteroaryl of optional replacement, x 1be o or s, said method comprising the steps of:a) compound shown in the structural formula ii and imidazoles or carbonyl dimidazoles react in the presence of organic solvent, compound shown in the generating structure formula iiiwherein,x 1be o or s, x 2be o, s, nr 7or c (r 4) r 5, r 1be c 1-3alkyl, r 4and r 5identical or different, be selected from: (i) hydrogen, c 1-18alkyl, c 2-18thiazolinyl, c 2-18alkynyl, the c of optional replacement 6-c 12aryl, the c of optional replacement 7-c 19aralkyl, c 3-18cycloalkyl, or saturated or part unsaturated heterocycle base or heterocyclic radical alkyl with 1 to 4 loop systems of optional replacement, wherein, at least one annular atoms that each ring has on 3-12 annular atoms and at least one loop systems is n, o or s, perhaps (ii) r 4and r 5connect into c together 3-18cycloalkyl or the non-unsaturated heterocycle of saturated or part, described loop systems with 1 to 4 loop systems of optional replacement wherein, each at least one annular atoms of having on 3-12 annular atoms and at least one loop systems of ring is n, o or s, r 6be (i) hydrogen, c 1-18alkyl, c 2-18thiazolinyl, c 2-18alkynyl, the c of optional replacement 6-c 12aryl, the c of optional replacement 7-c 19aralkyl, c 3-18cycloalkyl, or the non-unsaturated heterocycle of saturated or part, described loop systems with 1 to 4 loop systems of optional replacement wherein, each at least one annular atoms of having on 3-12 annular atoms and at least one loop systems of ring is n, o or s, perhaps, (ii) r 6with x 2r 4or r 5connect into c together 3-18cycloalkyl, the c of optional replacement 6-c 12aromatic ring, or the non-unsaturated heterocycle of saturated or part, described loop systems with 1 to 4 loop systems of optional replacement wherein, each at least one annular atoms of having on 3-12 annular atoms and at least one loop systems of ring is n, o or s, r 7be hydrogen, c 1-18alkyl, c 2-18thiazolinyl, c 2-18alkynyl, the c of optional replacement 6-c 12aryl, the c of optional replacement 7-c 19aralkyl, c 3-18cycloalkyl, or the non-unsaturated heterocycle of saturated or part, described loop systems with 1 to 4 loop systems of optional replacement wherein, each at least one annular atoms of having on 3-12 annular atoms and at least one loop systems of ring is n, o or s, p 3be hydrogen or hydroxyl protecting group, n is 0 to 3,wherein,r 1be c 1-3alkyl p 3be hydrogen or hydroxyl protecting group, b) from reaction mixture, do not isolate compound shown in the structural formula ii i of solid form, the reaction of compound or its magnesium salts shown in compound shown in the structural formula ii i and the structural formula iv, compound shown in the generating structure formula vp 1o 2c-ch 2-co 2h structural formula ivwherein,p 1be hydrogen or carboxyl-protecting group, wherein,r 1be c 1-3alkyl p 1be hydrogen or carboxyl-protecting group p 3be hydrogen or hydroxyl protecting group, c) from reaction mixture, do not isolate compound shown in the structural formula v of solid form, make the reaction of compound shown in the structural formula v and triazo-compound, compound shown in the generating structure formula viwherein,p 1, p 3and r 1such as among the structural formula v definition, d) compound is cyclized into compound shown in the structural formula vii shown in the structural formula vi,wherein,p 1, p 3and r 1such as among the structural formula v definition, e) from reaction mixture, not isolate compound shown in the structural formula vii of solid form, make compound shown in the structural formula vii and compounds x-b reaction, compound shown in the generating structure formula viii, b be-p (o) is (or) 2or-so 2r, wherein, r is the c of replacement or non-replacement 1-6alkyl, aralkyl or aryl, x are halogens, wherein,r 1be c 1-3alkyl b is-p (o) is (or) 2or-so 2r, wherein, r is the c of replacement or non-replacement 1-6alkyl, aralkyl or aryl, p 1be hydrogen or carboxyl-protecting group p 3be hydrogen or hydroxyl protecting group, f) reaction of compound shown in compound shown in the structural formula viii and the structural formula ix, compound shown in the generating structure formula ihs-astructural formula ixwherein, a in the structural formula i definition,g) compound shown in the isolating construction formula i or its steric isomer or its salt from reaction mixture.
카르바페넴 화합물의 제조 방법본 발명은 하기 화학식 I의 카르바페넴 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다: [화학식 I] [상기 화학식 I에서, P1은 수소 또는 카르복실 보호기이며, P3은 수소 또는 히드록실 보호기이고, R1은 C1-3 알킬이며, A는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되며:; 및 (여기서, P2는 수소 또는 아미노 보호기이며, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, X1은 O 또는 S임)].하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체(stereoisomers), 또는 이의 염(salts)의 제조 방법으로서, [화학식 I][이미지][상기 화학식 I에서,P1은 수소 또는 카르복실 보호기이며,P3은 수소 또는 히드록실 보호기이고,R1은 C1-3 알킬이며,A는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되며:[이미지][이미지][이미지][이미지][이미지]; 및[이미지](여기서, P2는 수소 또는 아미노 보호기이며,R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소, C1-5 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고,X1은 O 또는 S임)], 상기 제조 방법은(a) 유기 용매의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 이미다졸 또는 카르보닐디이미다졸이 반응하여 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계:[화학식 II][이미지][상기 화학식 II에서,X1은 O 또는 S이며,X2는 O, S, NR7 또는 C(R4)R5이고,R1은 C1-3 알킬이며,R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, (i) 수소, C1-18 알킬, C2-18 알케닐, C2-18 알키닐, 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 C7-C19 아랄킬, C3-18 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 1-4개의 고리 시스템을 갖는 포화되거나 또는 일부 불포화된 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬(여기서, 각 고리는 3-12개의 고리 부재를 가지며, 하나 이상의 고리 시스템의 하나 이상의 고리 부재는 N, O 또는 S임)이거나, 또는(ii) R4 및 R5는 함께 결합하여, C3-18 시클로알킬기를 형성할 수 있거나, 또는 선택적으로 치환된 1-4개의 고리 시스템을 갖는 포화 또는 일부 불포화된 헤테로사이클(여기서, 각 고리는 3-12개의 고리 부재를 가지며, 하나 이상의 고리 시스템의 하나 이상의 고리 부재는 N, O 또는 S임)을 형성할 수 있고,R6은 (i) 수소, C1-18 알킬, C2-18 알케닐. C2-18 알키닐, 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 C7-C19 아랄킬, C3-18 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 1-4개의 고리 시스템을 갖는 포화 또는 일부 불포화된 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬(여기서, 각 고리는 3-12개의 고리 부재를 가지며, 하나 이상의 고리 시스템의 하나 이상의 고리 부재는 N, O 또는 S임)이거나, 또는(ii) R6은 X2의 R4 또는 R5와 함께 결합하여, C3-18 시클로알킬기, 선택적으로 치환된 C6-C12 방향족 고리, 또는 선택적으로 치환된 1-4개의 고리 시스템을 갖는 포화 또는 일부 불포화된 헤테로사이클(여기서, 각 고리는 3-12개의 고리 부재를 가지며, 하나 이상의 고리 시스템의 하나 이상의 고리 부재는 N, O 또는 S임)을 형성할 수 있고,R7은 수소, C1-18 알킬, C2-18 알케닐, C2-18 알키닐, 선택적으로 치환된 C6-C12 아릴, 선택적으로 치환된 C7-C19 아랄킬, C3-18 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 1-4개의 고리 시스템을 갖는 포화 또는 일부 불포화된 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며(여기서, 각 고리는 3-12개의 고리 부재를 가지며, 하나 이상의 고리 시스템의 하나 이상의 고리 부재는 N, O 또는 S임),P3은 수소 또는 히드록실 보호기이고,n은 0 내지 3임][화학식 III][이미지][상기 화학식 III에서,R1은 C1-3 알킬이며,P3은 수소 또는 히드록실 보호기임](b) 고체 형태의 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 상기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 마그네슘염이 반응하여 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계:[화학식 IV][이미지][상기 화학식 IV에서,P1은 수소 또는 카르복실 보호기임][화학식 V][이미지][상기 화학식 V에서,R1은 C1-3 알킬이며,P1은 수소 또는 카르복실 보호기이고,P3은 수소 또는 히드록실 보호기임](c) 고체 형태의 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 상기 화학식 V의 화합물과 아지드가 반응하여 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계:[화학식 VI][이미지][상기 화학식 VI에서,P1, P3 및 R1은 상기 화학식 V에서 정의된 바와 같음](d) 상기 화학식 VI의 화합물을 고리화하여 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계:[화학식 VII][이미지][상기 화학식 VII에서,P1, P3 및 R1은 상기 화학식 V에서 정의된 바와 같음](e) 고체 형태의 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 상기 화학식 VII의 화합물과 화합물 X-B[여기서, B는 -P(O)(OR)2 또는 -SO2R이고{여기서, R은 치환 또는 비(非)치환의 C1-6 알킬, 아랄킬 또는 아릴임}, X는 할로겐임]가 반응하여 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계:[화학식 VIII][이미지][상기 화학식 VIII에서,R1은 C1-3 알킬이며,B는 -P(O)(OR)2 또는 -SO2R{여기서, R은 치환 또는 비(非)치환 C1-6 알킬, 아랄킬 또는 아릴임}이고,P1은 수소 또는 카르복실 보호기이며,P3은 수소 또는 히드록실 보호기임](f) 상기 화학식 VIII의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물이 반응하여 상기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계: 및[화학식 IX][이미지][상기 화학식 IX에서,A는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음], (g) 상기 반응 혼합물로부터 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염을 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.