ImmunomodulatorsThe present disclosure provides novel macrocyclic peptides which inhibit the PD-1/PD-L1 and PD-L1/CD80 protein/protein interaction, and thus are useful for the amelioration of various diseases, including cancer and infectious diseases.Formula 1. (I) compound or pharmaceutically acceptable salt thereof：WhereinA be selected from key,WhereinRepresent with the tie point of carbonyl andRepresent the tie point with nitrogen-atoms；Z is 0,1 or 2；W is 1 or 2；N is 0 or 1；M is 1 or 2；M ' is 0 or 1；P is 0,1 or 2；RxSelected from hydrogen, amino, hydroxyl and methyl；R14And R15Independently selected from hydrogen and methyl；AndRzSelected from hydrogen and-C (O) NHR16；Wherein R16Selected from hydrogen ,-CHR17C(O)NH2、-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2And- CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2；Wherein R17Selected from hydrogen and-CH2OH and wherein R18Selected from hydrogen and methyl；RvFor hydrogen or natural amino acid side chain；Rc、Rf、Rh、RiAnd RmFor hydrogen；RnFor hydrogen or methyl or RvWith RnForm pyrrolidine ring；RaFor hydrogen or methyl；RjSelected from hydrogen, C1-C6Alkoxy C1-C6Alkyl, C1-C6Alkyl, carboxyl C1-C6Alkyl, halo C1-C6Alkyl, hydroxyl C1-C6 Alkyl, (NRa’Rb’)C1-C6Alkyl, wherein Ra’And Rb’Independently selected from hydrogen and C1-C6Alkyl；And phenyl C1-C6Alkyl, wherein institute State phenyl and be optionally independently selected from C through one, two, three, four or five1-C6Alkoxy, C1-C6Alkyl, cyano group, halogen and The substituent group of nitro；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12And R13Independently selected from natural amino acid side chain and non-natural amino Sour side chain；OrR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12And R13Can independently of one another to such as following corresponding ortho position R group shapes Cyclization；RbSelected from C1-C6Alkoxy C1-C6Alkyl, C1-C6Alkyl, carboxyl C1-C6Alkyl, halo C1-C6Alkyl, hydroxyl C1-C6Alkane Base, (NRa’Rb’)C1-C6Alkyl, wherein Ra’And Rb’Independently selected from hydrogen and C1-C6Alkyl；And phenyl C1-C6Alkyl, wherein described Phenyl is optionally independently selected from C through one, two, three, four or five1-C6Alkoxy, C1-C6Alkyl, cyano group, halogen and nitre The substituent group of base；Or RbAnd R2The atom being connected with it be collectively forming selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, piperidines, The ring of piperazine and tetrahydro-thiazoles；Wherein each ring is optionally independently selected from amino, cyano group, methyl, halogen and hydroxyl through one to four Substituent group；RdSelected from hydrogen, C1-C6Alkoxy C1-C6Alkyl, C1-C6Alkyl, carboxyl C1-C6Alkyl, halo C1-C6Alkyl, hydroxyl C1-C6 Alkyl, (NRa’Rb’)C1-C6Alkyl, wherein Ra’And Rb’Independently selected from hydrogen and C1-C6Alkyl；And phenyl C1-C6Alkyl, wherein institute State phenyl and be optionally independently selected from C through one, two, three, four or five1-C6Alkoxy, C1-C6Alkyl, cyano group, halogen and The substituent group of nitro；Or RdAnd R4The atom that can be connected with it is collectively forming selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, piperazine The ring of pyridine, piperazine and tetrahydro-thiazoles；Wherein each ring is optionally independently selected from amino, cyano group, methyl, halogen, hydroxyl through one to four And the substituent group of phenyl；ReSelected from hydrogen, C1-C6Alkoxy C1-C6Alkyl, C1-C6Alkyl, carboxyl C1-C6Alkyl, halo C1-C6Alkyl, hydroxyl C1-C6 Alkyl, (NRa’Rb’)C1-C6Alkyl, wherein Ra’And Rb’Independently selected from hydrogen and C1-C6Alkyl；And phenyl C1-C6Alkyl, wherein institute State phenyl and be optionally independently selected from C through one, two, three, four or five1-C6Alkoxy, C1-C6Alkyl, cyano group, halogen and The substituent group of nitro；Or ReAnd R5The atom that can be connected with it is collectively forming selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, piperazine The ring of pyridine, piperazine and tetrahydro-thiazoles；Wherein each ring is optionally independently selected from amino, cyano group, methyl, halogen and hydroxyl through one to four Substituent group；RgSelected from hydrogen, C1-C6Alkoxy C1-C6Alkyl, C1-C6Alkyl, carboxyl C1-C6Alkyl, halo C1-C6Alkyl, hydroxyl C1-C6 Alkyl, (NRa’Rb’)C1-C6Alkyl, wherein Ra’And Rb’Independently selected from hydrogen and C1-C6Alkyl；And phenyl C1-C6Alkyl, wherein institute State phenyl and be optionally independently selected from C through one, two, three, four or five1-C6Alkoxy, C1-C6Alkyl, cyano group, halogen and The substituent group of nitro；Or RgAnd R7The atom that can be connected with it is collectively forming selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, piperazine The ring of pyridine, piperazine and tetrahydro-thiazoles；Wherein each ring is optionally independently selected from amino, the benzyl optionally replaced through halogen through one to four Base, benzyl epoxide, cyano group, cyclohexyl, methyl, halogen, optionally hydroxyl, the isoquinolyl epoxide through methoxy substitution, optionally warp The quinolyl epoxide of halogen substitution and the substituent group of tetrazole radical；Wherein described pyrrolidines and piperidine ring optionally with cyclohexyl, benzene Base or indyl fusion；Condition is Ra、Rb、Rd、Re、Rg、Rj、RkAnd RlIn at least on...
면역조정제본 개시내용은 PD-1/PD-L1 및 PD-L1/CD80 단백질/단백질 상호작용을 억제하며, 따라서 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 호전에 유용한 신규 마크로시클릭 펩티드를 제공한다.화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]여기서A는 결합,[이미지]로부터 선택되고;여기서[이미지]는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고, [이미지]는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고;z는 0, 1, 또는 2이고;w는 1 또는 2이고;n은 0 또는 1이고;m은 1 또는 2이고;m'는 0 또는 1이고;p는 0, 1, 또는 2이고;Rx는 수소, 아미노, 히드록시, 및 메틸로부터 선택되고;R14 및 R15는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;Rz는 수소 및 -C(O)NHR16으로부터 선택되고; 여기서 R16은 수소, -CHR17C(O)NH2, -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2, 및 -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2로부터 선택되고; 여기서 R17은 수소 및 -CH2OH로부터 선택되고, 여기서 R18는 수소 및 메틸로부터 선택되고;Rv는 수소 또는 천연 아미노산 측쇄이고;Rc, Rf, Rh, Ri, 및 Rm은 수소이고;Rn은 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rv 및 Rn은 피롤리딘 고리를 형성하고;Ra는 수소 또는 메틸이고;Rj는 수소, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, (NRa'Rb')C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 Ra' 및 Rb'는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬; 및 페닐C1-C6알킬로부터 선택되고; 여기서 페닐은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 시아노, 할로, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 및 비천연 아미노산 측쇄로부터 선택되거나; 또는R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 하기 기재된 바와 같은 상응하는 이웃자리 R 기와 함께 고리를 형성할 수 있고;Rb는 C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, (NRa'Rb')C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 Ra' 및 Rb'는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬; 및 페닐C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 페닐은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 시아노, 할로, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되거나; 또는, Rb 및 R2는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rd는 수소, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, (NRa'Rb')C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 Ra' 및 Rb'는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬; 및 페닐C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 페닐은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 시아노, 할로, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되거나; 또는, Rd 및 R4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Re는 수소, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, (NRa'Rb')C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 Ra' 및 Rb'는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬; 및 페닐C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 페닐은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 시아노, 할로, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Re 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rg는 수소, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, (NRa'Rb')C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 Ra' 및 Rb'는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬; 및 페닐C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 페닐은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 시아노, 할로, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Rg 및 R7은, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 및 테트라졸릴으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 피롤리딘 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되며;단, Ra, Rb, Rd, Re, Rg, Rj, Rk, 및 Rl 중 적어도 1개는 C1-C6알콕시C1-C6알킬, C2-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, (NRa'Rb')C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 Ra' 및 Rb'는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬; 및 페닐C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 페닐은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 시아노, 할로, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환된다.