4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4Disclosed are compounds which bind VLA-4. Certain of these compounds also inhibit leukocyte adhesion and, in particular, leukocyte adhesion mediated by VLA-4. Such compounds are useful in the treatment of inflammatory diseases in a mammalian patient, e.g, human, such as asthma, Alzheimer's disease, atherosclerosis, AIDS dementia, diabetes, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, tissue transplantation, tumor metastasis and myocardial ischemia. The compounds can also be administered for the treatment of inflammatory brain diseases such as multiple sclerosis.The compound of general formula i: wherein r 1be selected from following one group: the heteroaryl of the heterocyclic radical of the cycloalkyl of the aryl of the alkyl of alkyl, replacement, aryl, replacement, cycloalkyl, replacement, heterocyclic radical, replacement, heteroaryl and replacement; r 2be selected from following one group: the heteroaryl of the aryl of the heterocyclic radical of the cycloalkenyl of the cycloalkyl of the alkyl of hydrogen, alkyl, replacement, cycloalkyl, replacement, cycloalkenyl, replacement, heterocyclic radical, replacement, aryl, replacement, heteroaryl, replacement, and r 1and r 2be bonded to r 2on nitrogen-atoms and be bonded to r 1on so 2group can form the heterocyclic radical of a heterocyclic radical or replacement together; r 3be selected from following one group: the heterocyclic radical of the heteroaryl of the aryl of the cycloalkyl of the alkyl of hydrogen, alkyl, replacement, cycloalkyl, replacement, aryl, replacement, heteroaryl, replacement, heterocyclic radical, replacement, and work as r 2do not have and r 1when forming heterocyclic radical together, r 2and r 3be bonded to r 2on nitrogen-atoms and be bonded to r 3on carbon atom can form the heterocyclic radical of a heterocyclic radical or replacement together; r 5be-(ch 2) x-ar-r 5 ', r wherein 5 'be selected from-nr 12c (z) nr 8r 8 'with-nr 12c (z) r 13, r wherein 12be selected from hydrogen, alkyl and aryl, r 8and r 8 'be independently selected from following one group: the heteroaryl of the heterocyclic radical of the cycloalkyl of the aryl of the alkyl of hydrogen, alkyl, replacement, aryl, replacement, cycloalkyl, replacement, heterocyclic radical, replacement, heteroaryl and replacement, its condition is when z is oxygen, r 8and r 8 'in have at least one to be saturated heterocyclyl, the heterocyclic radical of replacement, the perhaps r in the alkyl that replaces, cycloalkyl, the cycloalkyl of replacement, non-morpholino and thiomorpholine generation 8and r 8 'be joined together to form a non-morpholino or thiomorpholine generation saturated heterocyclic, replacement saturated heterocyclic or contain the saturated/unsaturated heterocycle of the amino that is replaced by carbalkoxy, and its further condition is when z is sulphur, r 8and r 8 'in have at least one to be group except that aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl, and r 13be selected from the saturated heterocyclic in non-morpholino and thiomorpholine generation and the heterocycle of replacement; z is selected from oxygen, sulphur and nr 12, r wherein 12definition the same; ar is the heteroaryl of aryl, heteroaryl or the replacement of aryl, replacement;x is 1～4 integer;q is-c (x) nr 7-, r wherein 7be selected from this group of hydrogen and alkyl; x is selected from oxygen and this group of sulphur;and the pharmaceutically acceptable salt of this compounds;its condition is to work as r 1be p-ch 3-φ-, q is-nhc (o)-and r 2and r 3when being joined together to form a pyrrolidyl, r 5it or not right-[nhc (o)-2-(1-boc-4-cbz-piperazinyl)]-benzyl-or right-[nhc (o)-2-(1-boc-piperazinyl)]-benzyl.
ＶＬＡ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제시키는4-아미노-페닐알라닌형 화합물본 발명은 VLA-4에 결합하는 화합물을 기술하고 있다. 이러한 특정 화합물은 또한 백혈구 부착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제한다. 이러한 화합물은 사람과 같은 포유동물 환자에서 염증성 질환, 예를 들어 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이 및 심근 허혈증을 치료하는데 유용하다. 상기 화합물은 또한 다발성 경화증과 같은 염증성 뇌 질환을 치료하기 위해 투여할 수도 있다.하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염. 화학식 Ⅰ [이미지] 상기식에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1과 R2는 R2에 결합되어 있는 질소원자 및 R1에 결합되어 있는 SO2 그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2가 R1과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R1, R2 및 R3은 R2에 결합되어 있는 질소원자 및 R3에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, R5는 -(CH2)x-Ar-R5'{여기서, R5'는 -NR12C(Z)NR8R8' 및 -NR12C(Z)R13[여기서, R12는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R8 및 R8'는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Z가 산소인 경우, 하나 이상의 R8 및 R8'는 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 또는 모르폴리노 및 티오모르폴리노 이외의 포화 헤테로사이클릭, 또는 치환된 헤테로사이클릭이고, R8과 R8'는 결합하여 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 이외의 포화 헤테로사이클, 치환된 포화 헤테로사이클, 또는 알콕시카보닐 치환체로 치환된 아미노 그룹을 갖는 포화/불포화 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 또한 단 Z가 황인 경우, R8 및 R8' 중의 하나 이상은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 이외의 그룹이고; R13은 모르폴리노 및 티오모르폴리노 이외의 포화 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Z는 산소, 황 및 NR12(여기서, R12는 상기에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}이고, Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, x는 1 내지 4의 정수이고, Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며, 단 R1이 p-CH3-ψ-이고 Q가 -NHC(O)-이며 R2와 R3이 결합하여 피롤리디닐 그룹을 형성하는 경우, R5가 p-[-NHC(O)-2-(1-Boc-4-Cbz-피페라지닐)]-벤질- 또는 p-[-NHC(O)-2-(1-Boc-피페라지닐)]-벤질-은 아니다.