BIOACTIVE CONJUGATE, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOFThe disclosure relates to a bioactive molecule conjugate, preparation methods and use thereof, particularly relates to a novel bioactive molecule conjugate obtained by improving coupling of the drug and the targeting moiety in an ADC or SMDC, as well as its preparation method and use in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease associated with an abnormal cell activity.A compound as shown in formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, T-[L1-(L2)m1-(L3)m2-(L4)m3-E]-G   formula (I)wherein, T is a fragment of a bioactive molecule, preferably a fragment of a molecule with antitumor bioactivity;L1 is selected from an amino acid, a peptide composed of 2-10 amino acids, an oligosaccharide, —(CH2)t1—, —(CH2CH2O)t1—(CH2)t2—,  wherein each of R, R′, R1 and R2 is independently hydrogen, deuterium, halogen, a carboxylic acid group, a sulfonic acid group, cyano, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 alkyl substituted with cyano (e.g., —CH2CN), C1-6 alkoxy, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 6-10 membered aryl or 5-12 membered heteroaryl, each Z1 is independently an amino acid or a peptide composed of 2-10 amino acids, each of t1 and t2 is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, each of x1 and x2 is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, each x3 is independently 0, 1, 2, 3 or 4, and L1 is bonded to T at the position 1 of L1;L2 is selected from an amino acid, a peptide composed of 2-10 amino acids, an oligosaccharide, —(CH2)t1—, —(CH2CH2O)t1—(CH2)t2—, wherein each of R3, R4, R5 and R6 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, a carboxylic acid group, a sulfonic acid group, CN, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 alkyl substituted with cyano, C1-6 alkoxy, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl or C3-6 cycloalkyl or R5/R4, R5/R6 or R3/R5 together with the carbon atoms attached thereto form a 3-8 membered ring, each of t1 and t2 is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, each of y1 and y2 is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, and L2 is bonded to L1 at the position 1 of L2; L3 is selected from the following groups optionally substituted with one or more R7: 5-12 membered heteroarylene, amino, 3-8 membered cycloalkylene, 3-8 aliphatic heterocyclylene, 6-12 membered bridged heterocyclylene, 6-12 membered spiroheterocyclylene, 6-12 membered fused heterocyclylene, 6-10 membered arylene or 3-8 membered cycloalkylene-W—; wherein W is oxygen or NR8, R7 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, ═O, CN, carboxyl, sulfonic acid group, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, C1-6 alkyl substituted with cyano, C1-6 alkoxy, C2-10 alkenyl or C2-10 alkynyl, R8 is independently selected from hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C1-6 alkoxy or cyano C1-2 alkyl, and L3 is bonded to L2 at the position 1 of L3;L4 is selected from wherein Z5 is preferably selected from C2-6 alkynyl, C2-6 alkenyl, amido group, sulfuryl, sulfinyl, 6-10 membered arylene or 5-6 membered heteroarylene; Z2 is selected from C1-6 alkylene, C2-10 alkenylene, C2-10 alkynylene, C3-8 cycloalkylene, 6-10 membered arylene or 5-14 membered heteroarylene; R9 is selected from hydrogen or C1-6 alkyl; Z3 is absent or selected from C1-6 alkylene, halogenated C1-6 alkylene or C1-6 alkylene substituted with alkoxy; or R9 and Z3 together with nitrogen atom attached thereto form a 4-8 membered heterocyclyl; α is independently 0, 1, 2, 3,4, 5 or 6; and L4 is bonded to E at the position 2 of L4; E is selected from the following groups optionally substituted with one or more R12: pyrimidylene, quinolylene or pyrrolo[2,3-d]pyrimidylene; wherein R12 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, CN, nitro, C1-6 alkyl or halogenated C1-6 alkyl;G is a leaving group for nucleophilic substitutions;each of m1, m2, and m3 is independently 0, 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9 or 10.
생체활성 접합체, 이의 제조 방법 및 용도본 개시내용은 생체활성 분자 접합체, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것으로, 특히 ADC 또는 SMDC에서 약물과 표적화 모이어티의 커플링을 개선함으로써 수득된 신규 생체활성 분자 접합체, 뿐만 아니라 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 비정상적인 세포 활동과 관련된 질병의 치료를 위한 의약 제조.화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, T-[L1-(L2)m1-(L3)m2-(L4)m3-E]-G [식 중, T는 단편이다] 생물활성 분자, 바람직하게는 항종양 생물활성을 갖는 분자 단편; L1은 아미노산, 2-10개의 아미노산으로 구성된 펩티드, 올리고당, -(CH2)t1-, -(CH2CH2O)t1-( CH2)t2-, 여기서 R, R', R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 카르복실산기, 술폰산기, 시아노, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6 시아노로 치환된 알킬(예: -CH2CN), C1-6 알콕시, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 6-10원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴, 각각의 Z1은 독립적으로 아미노산 또는 2-10개의 아미노산으로 구성된 펩티드, t1 및 t2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, x1 및 x2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 각각의 x3은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, L1은 L1의 위치 1에서 T에 결합되고; L2가 선택되며, 아미노산, 2-10개의 아미노산으로 구성된 펩타이드, 올리고당, -(CH2)t1-, -(CH2CH2O)t1-(CH2)t2-, 여기서 R3, R4, R5 및 R6 각각은 독립적으로 선택되며, 수소, 중수소, 할로겐, 카르복실산기, 술폰산기, CN, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, 시아노로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-10알케닐, C2- 10개의 알키닐 또는 C3-6시클로알킬 또는 R5/R4, R5/R6 또는 R3/R5는 이에 부착된 탄소 원자와 함께 3-8원 고리를 형성하고, t1 및 t2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4임 , 5 또는 6이고, y1 및 y2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, L2는 L2의 1번 위치에서 L1과 결합하고; L3은 하나 이상의 R7로 임의로 치환된 하기 그룹으로부터 선택된다: 5-12원 헤테로아릴렌, 아미노, 3-8원 사이클로알킬렌, 3-8지방족 헤테로사이클릴렌, 6-12원 가교 헤테로사이클릴렌, 6-12원 스피로헤테로사이클릴렌, 6- 12원 융합 헤테로사이클릴렌, 6-10원 아릴렌 또는 3-8원 사이클로알킬렌-W-; 여기서 W는 산소 또는 NR8이고, R7은 수소, 중수소, 할로겐, =O, CN, 카르복실, 술폰산 기, C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알킬, 시아노로 치환된 C1-6알킬, C1-6로부터 독립적으로 선택되며, 6 알콕시, C2-10 알케닐 또는 C2-10 알키닐이고, R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되고, L3은 에서 L2에 결합되고, L3의 1번 위치; Z2는 C1-6알킬렌, C2-10알케닐렌, C2-10알키닐렌, C3-8시클로알킬렌, 6-10원 아릴렌 또는 5-14원 헤테로아릴렌으로부터 선택되고; R9는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고; Z3은 존재하지 않거나 C1-6알킬렌, 할로겐화 C1-6알킬렌 또는 알콕시로 치환된 C1-6알킬렌 중에서 선택되고; 또는 R9 및 Z3은 그에 부착된 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하고; α는 독립적으로 0, 1, 2, 3,4, 5 또는 6이고; L4는 L4의 위치 2에서 E에 결합되고, E는 하나 이상의 R12로 임의로 치환된 하기 군으로부터 선택된다: 피리미딜렌, 퀴놀릴렌 또는 피롤로[2,3-d]피리미딜렌; 여기서 R12는 수소, 중수소, 할로겐, CN, 니트로, C1-6알킬 또는 할로겐화 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고, G는 친핵성 치환을 위한 이탈기이고, m1, m2 및 m3은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 포함하는 화합물.