Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of useThe present invention provides a new class of compounds useful for the modulation of beta-secretase enzyme (BACE) activity. The compounds have a general Formula I, wherein variables A4, A5, A6, A8, each of Ra, Rb, R1, R2, R3 and R7 of Formula I, independently, are defined herein. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds, and uses of the compounds and compositions for treatment of disorders and/or conditions related to A-beta plaque formation and deposition, resulting from the biological activity of BACE. Such BACE mediated disorders include, for example, Alzheimer's Disease, cognitive deficits, cognitive impairments, schizophrenia and other central nervous system conditions. The invention further provides compounds of Formulas II and III, and sub-formula embodiments thereof, intermediates and methods for preparing compounds of the invention.A formula i:or its steric isomer, tautomer, hydrate, solvate or pharmacy acceptable salt, whereina 4for cr 4or n; a 5for cr 5or n; a 6for cr 6or n; a 8for cr 8or n, condition is a 4, a 5, a 6and a 8in be no more than two for n; r aand r bbe h, f, cl, c independently of one another 1-6alkyl, c 2-4thiazolinyl, c 2-4alkynyl, cn ,-ch 2oc 1-6alkyl ,-oc 1-6alkyl ,-s (o) oc 1-6alkyl ,-nhc 1-6alkyl or-c (o) c 1-6alkyl, wherein said c 1-6alkyl, c 2-4thiazolinyl, c 2-4alkynyl, and-ch 2oc 1-6alkyl ,-oc 1-6alkyl ,-s (o) oc 1-6alkyl ,-nhc 1-6alkyl and-c (o) c 1-6the c of alkyl 1-6the substituting group that moieties is optionally f, oxo or oh by 1-4 separately replaces; r 1and r 2be h, f, cl, c independently of one another 1-6alkyl, c 2-4thiazolinyl, c 2-4alkynyl, cn ,-ch 2oc 1-6alkyl ,-oc 1-6alkyl ,-s (o) oc 1-6alkyl ,-nhc 1-6alkyl or-c (o) c 1-6alkyl, wherein said c 1-6alkyl, c 2-4thiazolinyl, c 2-4alkynyl, and-ch 2oc 1-6alkyl ,-oc 1-6alkyl ,-s (o) oc 1-6alkyl ,-nhc 1-6alkyl and-c (o) c 1-6the c of alkyl 1-6the substituting group that moieties is optionally f, oxo or oh by 1-4 separately replaces; r 3for c 1-4alkyl, ch 2oc 1-4alkyl, ch 2oh, c 1-4haloalkyl or cyclopropyl, wherein said c 1-4alkyl, ch 2oc 1-4alkyl, c 1-4haloalkyl and cyclopropyl are optionally replaced by 1-4 f atom separately; r 4, r 5, r 6and r 8be h, halogeno-group, haloalkyl, halogenated alkoxy, c independently of one another 1-4alkyl, cn, oh, oc 1-4alkyl, s (o) oc 1-4alkyl, nhc 1-4alkyl or c (o) c 1-4alkyl; r 7for-nh-r 9,-nh-c (=o)-r 9,-c (=o) nh-r 9,-o-r 9huo – s-r 9; r 9for ethanoyl, c 1-6alkyl, c 2-4thiazolinyl, c 2-4alkynyl, or undersaturated wholly or in part 3 yuan, 4 yuan, 5 yuan, 6 yuan that to be formed by carbon atom or 7 yuan of monocycles or 8 yuan, 9 yuan or 10 yuan of dicyclos, if monocycle, then described ring optionally comprises 1-4 heteroatoms, or if dicyclo, then comprise 1-5 heteroatoms, described heteroatoms is selected from o, n or s, wherein said c 1-6alkyl, c 2-4thiazolinyl, c 2-4alkynyl and ring are optionally independently by 1-5 substituent r 10replace; and each r 10be h, halogeno-group, haloalkyl, cn, oh, no independently 2, nh 2, sf 5, ethanoyl ,-c (o) nhch 3, oxo, cyclo propyl methoxy, 2-butyne base oxygen base, c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-6cycloalkyl, c 1-6alkylamino-, c 1-6dialkyl amido-, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkylthio, morpholinyl, pyrazolyl, isoxazolyl, dihydro pyranyl, pyrryl, pyrrolidyl, pyrrolidine base, piperazinyl, trimethylene oxide-3-base, imidazo-pyridinyl or dioxolyl, wherein said cyclo propyl methoxy, 2-butyne base oxygen base, c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 3-6cycloalkyl, c 1-6alkylamino-, c 1-6dialkyl amido-, c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkylthio, morpholinyl, pyrazolyl, isoxazolyl, dihydro pyranyl, pyrrolidyl, trimethylene oxide-3-base or dioxolyl are optional separately to be replaced for following substituting group by 1-5 independently: f, cl, cn, no 2, nh 2, oh, oxo, cf 3, chf 2, ch 2f, methyl, methoxyl group, ethyl, oxyethyl group, ch 2cf 3, ch 2chf 2, propyl group, propoxy-, sec.-propyl, isopropoxy, cyclopropyl, butyl, butoxy, cyclobutyl, isobutoxy, tert.-butoxy, isobutyl-, sec-butyl, the tertiary butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, c 1-3alkylamino-, c 1-3dialkyl amido, c 1-3alkylthio thp trtrahydropyranyl, pyrrolidine base or trimethylene oxide-3-base, condition is described compoundn-(3-((1r, 5r, 6r)-3-amino-5-methyl-2-oxa--4-azabicyclo [4.1.0]-3-in heptan alkene-5-base)-4-fluorophenyl)-3-methoxyl group-1,7-naphthyridines-8-amine; orn-(3-((1r, 5r, 6r)-3-amino-5-methyl-2-oxa--4-azabicyclo [4.1.0]-3-in heptan alkene-5-base)-4-fluorophenyl)-5-methoxyl group-2-zinamide.
베타-세크레타제 억제제로서 퍼플루오르화된 사이클로프로필 융합된 1,3-옥사진-2-아민 화합물 및 그의 사용 방법본 발명은 베타-세크레타제 효소 (BACE) 활성의 조절에 유용한 신규 부류의 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 일반식 식 I을 갖는다:  여기서 식 I의 변수 A4, A5, A6, A8, 각각의 Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R7은 독립적으로 본원에서 규정된다. 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 BACE의 생물학적 활성으로부터 생기는 A-베타 플라크 형성 및 침착과 관련된 장애 및/또는 병태를 치료하기 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도를 또한 제공한다. 그와 같은 BACE 매개된 장애는, 예를 들어 알츠하이머병, 인지 결손, 인지 손상, 정신분열증 및 다른 중추신경계 병태를 포함한다. 본 발명은 추가로, 식 II 및 III의 화합물, 및 그것의 하위-식 구현예, 중간체 및 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 타우토머, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지]여기서 A4는 CR4 또는 N이고;A5는 CR5 또는 N이고;A6는 CR6 또는 N이고;A8는 CR8 또는 N이고, 단, A4, A5, A6 및 A8 중 2 개 이하는 N이고;각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, F, Cl, C1-6-알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, -CH2OC1-6-알킬, -OC1-6-알킬, -S(O)oC1-6-알킬, -NHC1-6-알킬 또는 -C(O)C1-6-알킬이고, 여기서 -CH2OC1-6-알킬, -OC1-6-알킬, -S(O)oC1-6-알킬, -NHC1-6-알킬 및 -C(O)C1-6-알킬의 각각의 상기 C1-6-알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 및 C1-6-알킬부는 F, 옥소 또는 OH 중 1-4 개의 치환체로 임의로 치환되고;각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, F, Cl, C1-6-알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, -CH2OC1-6-알킬, -OC1-6-알킬, -S(O)oC1-6-알킬, -NHC1-6-알킬 또는 -C(O)C1-6-알킬이고, 여기서 -CH2OC1-6-알킬, -OC1-6-알킬, -S(O)oC1-6-알킬, -NHC1-6-알킬 및 -C(O)C1-6-알킬의 각각의 상기 C1-6-알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 및 C1-6-알킬부는 F, 옥소 또는 OH 중 1-4 개의 치환체로 임의로 치환되고;R3는 C1-4알킬, CH2OC1-4알킬, CH2OH, C1-4할로알킬 또는 사이클로프로필이고, 여기서 각각의 상기 C1-4알킬, CH2OC1-4알킬, C1-4할로알킬 및 사이클로프로필은 1-4 개의 F 원자로 임의로 치환되고;각각의 R4, R5, R6 및 R8는 독립적으로 H, 할로, 할로알킬, 할로알콕실, C1-4-알킬, CN, OH, OC1-4-알킬, S(O)oC1-4-알킬, NHC1-4-알킬 또는 C(O)C1-4-알킬이고;R7은 -NH-R9, -NH-C(=O)-R9, -C(=O)NH-R9, -O-R9 또는 -S-R9이고;R9는 아세틸, C1-6-알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 탄소 원자로 형성된 완전히 또는 부분적으로 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 또는 8-, 9- 또는 10-원 바이사이클릭 고리이고, 상기 고리는 임의로, 모노사이클릭이면 1-4 개의 헤테로원자 또는 바이사이클릭이면 1-5 개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6-알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 고리는 R10의 1-5 개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되며;각각의 R10는 독립적으로 H, 할로, 할로알킬, CN, OH, NO2, NH2, SF5, 아세틸, -C(O)NHCH3, 옥소, 사이클로프로필메톡시, 2-부티닐옥시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬아미노-, C1-6디알킬아미노-, C1-6알콕실, C1-6티오알콕실, 모폴리닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 디하이드로피라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 테트라하이드로피롤릴, 피페라지닐, 옥세탄-3-일, 이미다조-피리디닐 또는 디옥솔릴이고, 여기서 각각의 상기 사이클로프로필메톡시, 2-부티닐옥시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬아미노-, C1-6디알킬아미노-, C1-6알콕실, C1-6티오알콕실, 모폴리닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 디하이드로피라닐, 피롤리디닐, 옥세탄-3-일 또는 디옥솔릴은, F, Cl, CN, NO2, NH2, OH, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, CH2CF3, CH2CHF2, 프로필, 프로폭시, 이소프로필, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 부틸, 부톡실, 사이클로부틸, 이소부톡시, tert-부톡시, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C1-3알킬아미노-, C1-3디알킬아미노, C1-3티오알콕실 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피롤릴 또는 옥세탄-3일 중 1-5 개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환되고,단, 상기 화합물은, N-(3-(((1R,5R,6R)-3-아미노-5-메틸-2-옥사-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔-5-일)-4-플루오로페닐)-3-메톡시-1,7-나프티리딘-8-아민; 또는 N-(3-(((1R,5R,6R)-3-아미노-5-메틸-2-옥사-4-아자바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔-5-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시-2-피라진카복사마이드가 아니다.