Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agentsThe present invention relates to compounds of formula (I) wherein R, R, R, R, R, R and R represent a variety of substituents; R represents hydrogen or a C1-4alkyl group optionally substituted by a hydroxy group; R represents halogen, hydroxy, C2-4alkenyl, N3, -NRR, -NRCOR, -OSO2R, -(CH2)pNR(CH2)qCOOR, COR, COOR, or a five membered or six membered nitrogen-containing heteroaromatic ring optionally containing 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from N, O and S which heteroaromatic ring is optionally substituted at any substitutable position by a substituent selected from =O, =S, halogen, hydroxy, -SH, COR, CO2R, -ZNRR, C1-4alkyl, hydroxyC1-4alkyl, fluoroC1-4alkyl, C1-4alkoxy, fluoroC1-4alkoxy or C1-4alkoxy substituted by a C1-4alkoxy or hydroxyl group; R represents hydrogen, C1-6alkyl, fluoroC1-6alkyl, hydroxy, C1-6alkoxy or hydroxyC1-6alkyl; and n is zero, 1 or 2; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds are of particular use in the treatment or prevention of depression, anxiety, pain, inflammation, migraine, emesis or postherpetic neuralgia.Formula (i) compound and pharmacy acceptable salt thereof, wherein r 1be hydrogen, halogen, c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, fluorine c 1-6alkyl, fluorine c 1-6alkoxyl group, c 3-7cycloalkyl, c 3-7cycloalkyl c 1-4alkyl, no 2, cn, sr a, sor a, so 2r a, co 2r a, conr ar b, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl group or by c 1-4the c that alkoxyl group replaces 1-4alkyl, wherein r aand r brepresent hydrogen or c independently of one another 1-4alkyl; r 2be hydrogen, halogen, c 1-6alkyl, fluorine c 1-6alkyl or by c 1-4the c that alkoxyl group replaces 1-6alkoxyl group; r 3be hydrogen, halogen or fluorine c 1-6alkyl; r 4be hydrogen, halogen, c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, fluorine c 1-6alkyl, fluorine c 1-6alkoxyl group, hydroxyl, no 2, cn, sr a, sor a, so 2r a, co 2r a, conr ar b, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl group or by c 1-4the c that alkoxyl group replaces 1-4alkyl, wherein r aand r bas above definition; r 5be hydrogen, halogen, c 1-6alkyl, fluorine c 1-6alkyl or by c 1-4the c that alkoxyl group replaces 1-6alkoxyl group; r 6represent hydrogen or the optional c that is replaced by hydroxyl 1-4alkyl group; r 7represent halogen, hydroxyl, c 2-4alkenyl, n 3,-nr 11r 12,-nr acor b,-oso 2r a,-(ch 2) pnr a(ch 2) qcoor b, cor a, coor a, or five yuan or hexa-atomic nitrogenous hetero-aromatic ring, it is optional to contain 1,2 or 3 heteroatoms that is selected from n, o and s in addition, described hetero-aromatic ring choose wantonly any can be substituted on the position be selected from=o ,=s, halogen, hydroxyl ,-sh, cor a, co 2r a,-znr 11r 12, c 1-4alkyl, hydroxyl c 1-4alkyl, fluorine c 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, fluorine c 1-4alkoxyl group or by c 1-4the c that alkoxyl group or hydroxyl replace 1-4the substituting group of alkoxyl group replaces; r 8represent hydrogen, c 1-6alkyl, fluorine c 1-6alkyl, hydroxyl, c 1-6alkoxyl group or hydroxyl c 1-6alkyl; r 9and r 10represent hydrogen, halogen, c independently of one another 1-6alkyl, ch 2or c, oxo, co 2r aor conr ar b, r wherein aand r bas above define and r crepresent hydrogen, c 1-6alkyl or phenyl; r 11be hydrogen, c 1-4alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 3-7cycloalkyl c 1-4alkyl, by c 1-4the c that alkoxyl group or hydroxyl replace 2-4alkyl, or r 11be five yuan or hexa-atomic nitrogenous hetero-aromatic ring as defined above; r 12be hydrogen or c 1-4alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 3-7cycloalkyl c 1-4alkyl, or by c 1-4the c that alkoxyl group or hydroxyl replace 2-4alkyl; or r 11, r 12the nitrogen-atoms that is connected with them forms the aliphatic heterocycle that contains 4-7 annular atoms, and it is chosen wantonly and is selected from hydroxyl, cor by one or two e, co 2r e, optional by c 1-4the c that alkoxyl group or hydroxyl replace 1-4alkyl or optional by c 1-4the c that alkoxyl group or hydroxyl replace 1-4alkoxyl group or as defined above the group of five yuan or hexa-atomic nitrogenous hetero-aromatic ring replace, or described aliphatic heterocycle is replaced by volution condensed lactonic ring, and the optional pair keys that contain of described aliphatic heterocycle, this described aliphatic heterocycle can be chosen wantonly and contain annular atoms oxygen or sulphur, group s (o) or s (o) 2or second nitrogen-atoms, it is nh or nr dthe part of group, wherein r dbe optional by hydroxyl or c 1-4the c that alkoxyl group replaces 1-4alkyl, and r ebe hydrogen, c 1-4alkyl or benzyl; or r 11, r 12the non-aromatics azabicyclo that the nitrogen-atoms that is connected with them forms 6-12 annular atoms is; or r 11, r 12the nitrogen-atoms that is connected with them forms the aliphatic heterocycle of 4-7 annular atoms and with phenyl ring or choose wantonly and contain 1,2 or 3 other heteroatomic five yuan or hexa-atomic nitrogenous hetero-aromatic ring that is selected from n, o and s and condense. z represents key, c 1-6alkylidene group or c 3-6cycloalkylidene; n is 0,1 or 2;p is 1 or 2; andq is 1 or 2.
테트라하이드로피란 유도체 및 치료제로서의 이의 용도 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 화합물은 우울증, 불안증, 통증, 염증, 편두통, 구토 또는 포진후신경통의 치료 및 예방에서 특히 유용하다. 화학식 I  상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R9 및 R10 은 다양한 치환체를 나타내고; R6은 수소 또는 치환되지 않거나 하이드록시 그룹으로 치환되는 C1-4 알킬 그룹이고; R7은 할로겐, 하이드록시, C2-4 알케닐, N3, -NR11R12 , -NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)pNRa(CH2)qCOORb, CORa, COORa, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 치환되지 않거나, 모든 치환가능한 위치에서 =O, =S, 할로겐, 하이드록시, -SH, CORa, CO2Ra, -ZNR11R12 , C1-4 알킬, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로C1-4 알콕시, 또는 C1-4 알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C1-4 알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다)이고; R8은 수소, C1-6 알킬, 플루오로C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 하이드록시C1-6 알킬이고; n은 0, 1 또는 2이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. 화학식 I [이미지] 상기식에서, R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 플루오로C1-6 알킬, 플루오로C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬C1-4 알킬, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬을 나타낸다), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C1-4 알콕시로 치환되는 C1-4 알킬이고; R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 플루오로C1-6 알킬 또는 C1-4 알콕시로 치환되는 C1-6 알콕시이고; R3은 수소, 할로겐 또는 플루오로C1-6 알킬이고; R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 플루오로C1-6 알킬, 플루오로C1-6 알콕시, 하이드록시, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C1-4 알콕시로 치환되는 C1-4 알킬이고; R5는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 플루오로C1-6 알킬 또는 C1-4 알콕시로 치환되는 C1-6 알콕시이고; R6은 수소 또는 치환되지 않거나 하이드록시 그룹으로 치환되는 C1-4 알킬 그룹이고; R7은 할로겐, 하이드록시, C2-4 알케닐, N3, -NR11R12 , -NRaCORb, -OSO2Ra, -(CH2)pNRa(CH2)qCOORb, CORa, COORa, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환(여기서, 헤테로방향족 환은 치환되지 않거나, 모든 치환가능한 위치에서 =O, =S, 할로겐, 하이드록시, -SH, CORa, CO2Ra, -ZNR11R12 , C1-4 알킬, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 플루오로C1-4 알콕시 또는 C1-4 알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-4 알콕시로부터 선택된 치환체에 의해 치환된다)이고; R8은 수소, C1-6 알킬, 플루오로C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 하이드록시C1-6 알킬이고; R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, CH2OR c, 옥소, CO2Ra 또는 CONRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 상기 정의된 바와 같고 Rc 는 수소, C1-6 알킬 또는 페닐이다)이고; R11은 수소, C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬C 1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C2-4 알킬이거나, R11은 상기 정의된 바와 같은 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환이고; R12는 수소, C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬C 1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C2-4 알킬이거나; R11, R12 및 이들이 부착되는 질소 원자는 치환되지 않거나 하이드록시, CORe , CO2Re(여기서, Re는 수소, C1-4 알킬 또는 벤질이다), 치환되지 않거나 C1-4 알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C1-4 알킬, 또는 치환되지 않거나 C1-4 알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 치환되는 C1-4 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 그룹에 의해 치환되는 4 내지 7개 환 원자의 헤테로지방족 환, 또는 상기 정의된 바와 같은 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환을 형성하거나, 상기 헤테로지방족 환은 스피로-융합된 락톤 환으로 치환되며, 상기 헤테로지방족 환은 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며, 헤테로지방족 환은 산소 또는 황 환 원자, 그룹 S(O) 또는 S(O)2, 또는 NH 또는 NRd(여기서, Rd는 치환되지 않거나 하이드록시 또는 C1-4 알콕시로 치환되는 C1-4 알킬이다) 잔기의 일부가 될 제2 질소 원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있거나, R11, R12 및 이들이 부착되는 질소 원자는 6 내지 12개 환 원자의 비-방향족 아자비사이클릭 환계를 형성하거나, R11, R12 및 이들이 부착되는 질소 원자는 벤젠 환, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 부가적인 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로방향족 환이 이에 융합되는 4 내지 7개 환 원자의 헤테로지방족 환을 형성하고; Z는 결합, C1-6 알킬렌 또는 C3-6 사이클로알킬렌이고; n은 0, 1 또는 2이고; p는 1 또는 2이며; q는 1 또는 2이다.