Neuroactive steroids of androstane and pregnane seriesThe invention relates to 3 alpha -hydroxy, 17-(un)substituted derivatives of the androstane series and 3 alpha -hydroxy, 21-substituted derivatives of the pregnane series. These derivatives are capable of acting at a recently identified site on the GRC, thereby modulating brain excitability in a manner that will alleviate stress, anxiety, insomnia, mood disorders that are amenable to GRC-active agents (such as depression) and seizure activity. The steroid derivatives of this invention are those having the general structural Formula: wherein R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and R10 are further defined in the description and the dotted lines are single or double bonds. The structure includes androstanes, pregnanes (R4=methyl), 19-norandrostanes, and norpregnanes (R4=H).Following formula: compound: or acceptable 3-ester on its pharmacology; wherein r is a hydrogen, amino, sulfenyl, sulfinyl, alkylsulfonyl, halogen, lower alkoxy, alkyl, the alkyl of replacement, thiazolinyl, the alkynyl of alkynyl or replacement;r 1be a hydrogen, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, haloalkyl, dihalo alkyl, tri haloalkyl, the aromatic yl polysulfide yl of non-imposed replacement, alkoxyalkyl, aminoalkyl group, cyano group, cyano group alkyl, sulfo-cyano group alkyl, azido-alkyl, the arylalkyl of non-imposed replacement, aryl alkenyl, the aryl of non-imposed replacement, the aralkyl alkynyl of non-imposed replacement, the alkanoyloxy alkynyl, the heteroaryloxy alkynyl of non-imposed replacement, oxo alkynyl or its ketal, the cyano group alkynyl, the heteroaryl alkynyl of non-imposed replacement, hydroxyl alkynyl, the alkoxyl group alkynyl, amino alkynyl, acyl amino alkynyl, the sulfydryl alkynyl, hydroxyl alkynyl diacid half ester or its salt, or alkynyloxy group alkynyl; r 2be a hydrogen, hydroxyl, alkoxyl group, alkanoyloxy, ester group, ketone group or amino; r 3be a hydrogen, alkoxyl group, the alkoxyl group of replacement; alkene oxygen base, aminocarboxyl, an alkyl amino-carbonyl; dialkyl amino carbonyl, sulfinyl, alkylsulfonyl; sulfenyl, amino-sulfonyl, alkynyloxy group; the aryloxy of non-imposed replacement; the alkoxy aryl of non-imposed replacement, 1 of the ethanoyl of non-imposed replacement, 3-dioxolane-4-ketone; 1 of the ethanoyl of non-imposed replacement; 3-diox-4-ketone, 1 of the ethanoyl of non-imposed replacement, 3-oxathiane-5-ketone; 1 of the ethanoyl of non-imposed replacement; 3-oxathioan-5-ketone ,-o-c (o)-nr ' r ' ,-c (o)-ch 2-y-g ,-c (o)-ch 2-o-d ,-c (o)-ch 2-e ,-c (o)-ch 2-z-g ,-c (o)-ch 2-y '-z-g, or-c (o)-ch 2-y '-z-a, wherein r ' and r ' represent the alkyl of hydrogen or non-imposed replacement independently, or form 3-to 6-element heterocycle with the nitrogen-atoms that they connected;y is s, so or a so 2y ' is o, s, so or a so 2z is an alkyl, alkenyl or alkynyl;g is the heteroaryl that c-connects, the aryl of non-imposed replacement, the level four salt of the quaternary ammonium salt of nitrogenous heteroaryl or the amino aryl that replaces;d is the heteroaryl of c-connection or the quaternary ammonium salt of nitrogenous heteroaryl;e is the aryl of non-imposed replacement or the level four salt of the amino aryl that replaces;a is an amino, amido, cyano group, sulfo-cyano group, azido-, nitro, hydroxyl, halogen, carboxyl, alkoxyl group, carbalkoxy, alkanoyloxy, hydrogen, sulfate, thiosulfuric acid base, sulfonic group, alkylthio, alkyl sulphinyl, alkyl sulphonyl, or sulfydryl;r 4be hydrogen or low alkyl group, r 5be hydrogen, or when two keys were present between the c4 of steroid ring and the c5, r5 did not exist; r 6be a hydrogen, alkyloyl, aminocarboxyl or carbalkoxy; r 7be a hydrogen, halogen, hydroxyl, alkoxyl group, alkanoyloxy or ester group; r 8it is a hydrogen or halogen; r 9be a hydrogen, halogen, alkyl, alkoxyl group, alkoxy aryl or amino; r 10be a hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, alkoxyl group, alkanoyloxy, ester group, cyano group, sulfo-cyano group or sulfydryl; and dotted line refers to singly-bound or two key that can exist; condition is:work as r 3be c 1-3alkoxyl group or c 1-6when alkene oxygen base and r are hydrogen or alpha-methyl, r 1not hydrogen; or work as r 3be c 1-4alkoxyl group (c 1-4) during alkoxyl group, r 1not hydrogen or 1-proyl; or work as r 3be hydrogen and r 2be hydrogen, hydroxyl, when ketone group or amino, r 1not hydrogen, alkyl or cyano group alkyl; or work as r 3be aminocarboxyl, an alkyl amino-carbonyl, during dialkyl amino carbonyl, r 1it or not hydrogen or alkyl; or work as r 3be-c (o)-ch 2-y-g, and during the aryl of g heteroaryl that to be c-connect or non-imposed replacement, r 1it or not hydrogen or alkyl; or work as r 3be-c (o)-ch 2when-e and e are the aryl of non-imposed replacement, r 1not hydrogen; or work as r 3be-c (o)-ch 2-y '-z-g, and y ' is o, and g is when being aryl, r 1not hydrogen; or work as r 3be-c (o)-ch 2-y '-z-g, and y ' is s, so, or so 2and when g is aryl, r 1it or not hydrogen or alkyl; or work as r 3be-c (o)-ch 2during-z-g, r 1not hydrogen; or work as r 3be-c (o)-ch 2-y '-z-a and y ' is o, and a is hydrogen, halogen, carboxyl, carbalkoxy, alkoxyl group, cyano group or when amino, r 1not hydrogen; or work as r 3be-c (o)-ch 2-y '-z-a and y ' is s, so, or so 2, and a is hydrogen, halogen, and carboxyl, carbalkoxy, or when amino, r 1it or not hydrogen or alkyl.
안드로스탄 및 프레그난 시리즈의 신경활성 스테로이드본 발명은 안드로스탄 시리즈의 3α-히드록시,17-(미치환)치환된 유도체 및 프레그난 시리즈의 3α-히드록시, 21-치환된 유도체에 관한 것이다. 이들 유도체는 최근에 확인된 GRC 상에서 작용할 수 있으므로, 스트레스, 불안증, 불면증, 기분 장애를 경감시키는 방식으로 뇌 흥분을 조절할 수 있고, GRC-활성제(예, 우울증) 및 발작 활성을 교정할 수 잇다. 본 발명의 스테로이드 유도체는 하기 화학식으로 표시되는 화학식 I의 화합물을 가진다:화학식 I상기 식중, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 은 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 상기 구조식은 안드로스탄 프레그난(R4=메틸), 19-노르안드로스탄, 및 노르프레그난(R4=H)을 포괄한다.하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 3-에스테르: 화학식 I [이미지] 상기 식중, R 은 수소, 아미노, 티오, 설피닐, 설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐중 하나이고; R1 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 임의로 치환된 아르알키닐, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시아노, 시아노알킬, 티오시아노알킬, 아지도알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 아릴알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬알키닐, 알카노일옥시알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시알키닐, 옥소알키닐 또는 이의 케탈, 시아노알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, 히드록시알키닐, 알콕시알키닐, 아미노알키닐, 아실아미노알키닐, 머캅토알키닐, 히드록시알키닐 디오산 헤미에스테르 또는 이의 염, 또는 알키닐옥시알키닐중 하나이고; R2 는 수소, 히드록시, 알콕시, 알카노일옥시, 카르브알콕시, 케토기 또는 아미노기중 하나이고; R3 은 수소, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐옥시, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 설피닐, 설포닐, 티오, 설폰아미도, 알키닐옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴알킬옥시, 임의로 치환된 아세틸기의 1,3-디옥솔란-4-온, 임의로 치환된 아세틸기의 1,3-디옥산-4-온, 임의로 치환된 아세틸기의 1,3-옥사티올란-5-온, 임의로 치환된 아세틸기의 1,3-옥사티오란-5-온, -O-C(O)-NR'R, -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH2-O-D, -C(O)-CH2-O-E, -C(O)-CH2-Z-G, -C(O)-CH2-Y'-Z-G, 또는 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 중 하나이고, 이때 R' 및 R 는 각각 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; Y 는 S, SO 또는 SO2 중 하나이고; Y'는 O, S, SO 또는 SO2 중 하나이고; Z 는 알킬, 알케닐 또는 알키닐중 하나이고; G 는 C-결합된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 질소 함유 헤테로아릴기의 4차 암모늄 염 또는 아미노 치환된 아릴기의 4차 염중 하나이고; D 는 C-결합된 헤테로아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴기의 4차 암모늄 염이고; E 는 임의로 치환된 아릴 또는 아미노 치환된 아릴기의 4차 암모늄 염이고; A 는 아미노, 아미도, 시아노, 티오시아노, 아지도, 니트로, 히드록시, 할로, 카르복실, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 수소, 설페이트, 티오설페이트, 설포네이트, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 머캅토중 하나이고; R4 는 수소 또는 저급 알킬중 하나이고; R5 는 수소이거나, 또는 스테로이드 고리 시스템의 C4 와 C5 사이에 이중 결합이 존재하는 경우에 R5 는 존재하지 않으며; R6 은 수소, 알카노일, 아미노카르보닐 또는 알콕시카르보닐중 하나이고; R7 는 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알카노일옥시 또는 카르브알콕실중 하나이고; R8 는 수소 또는 할로겐중 하나이고; R9 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴알콕시 또는 아미노중 하나이고; R10 는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 알카노일옥시, 카르브알콕실, 시아노, 티오시아노 또는 머캅토이고; 점선은 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있음을 나타내며; 단, R3 이 C1-3 알콕시 또는 C1-6 알케닐옥시이고 R 이 수소 또는 α-메틸인 경우에, R1 는 수소이외의 것이고; R3 이 C1-4 알콕시(C1-4)알콕시인 경우에, R1 는 수소 또는 1-프로피닐이외의 것이고; R3 이 수소이고 R2 가 수소, 히드록시, 케토기 또는 아미노기인 경우에, R1 은 수소, 알킬 또는 시아노알킬이 아니고; R3 이 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐인 경우에는, R1 은 수소 또는 알킬이 아니고; R3 이 -C(O)-CH2-Y-G 이고, G 는 C-결합된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 아릴인 경우에, R1 은 수소 또는 알킬이외의 것이며; R3 이 -C(O)-CH2-O-E 이고, E 는 임의로 치환된 아릴인 경우에, R1 은 수소이외의 것이며; R3 이 -C(O)-CH2-Y'-Z-G 이고, Y'가 O 이며, G 는 아릴인 경우에, R1 은 수소 이외의 것이며; R3 이 -C(O)-CH2-Y'-Z-G 이고, Y'가 S, SO, 또는 SO2 이고, G 는 아릴인 경우에, R1 은 수소 또는 알킬이외의 것이며; R3 이 -C(O)-CH2-Z-G 인 경우에, R1 은 수소 이외의 것이며; R3 이 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 이고, Y'는 O 이며, A 는 수소, 할로, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 시아노 또는 아미노인 경우에, R1 은 수소 이외의 것이며; R3 이 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 이고, Y'는 S, SO, 또는 SO2 이며, A 는 수소, 할로, 카르복실, 알콕시카르보닐, 또는 아미노인 경우에, R1 은 수소 또는 알킬이외의 것이다.