Combination therapyThe present invention relates to combination therapies for the treatment of KRas G12C cancer. In particular, the present invention relates to a method of treating cancer in a subject in need thereof comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pan ErbB family inhibitor in combination with an inhibitor of formula (I), formula I-a or formula I-B KRAS G12C; pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of the inhibitors, kits comprising the compositions, and methods of use thereof.A method of treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pan erbb family inhibitor in combination with a kras g12c inhibitor of formula (i):or a pharmaceutically acceptable salt thereof:wherein:x is a 4-12 membered saturated or partially saturated monocyclic ring, bridged ring or spirocyclic ring, wherein said saturated or partially saturated monocyclic ring is optionally substituted with one or more r8substitution;y is a bond, o, s or nr5；r1is-c (o) c (r)a)c(rb)por-so2c(ra)c(rb)p；r2is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, -z-nr5r10heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl, or heteroarylalkyl, wherein each of said z, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl, and heteroarylalkyl may optionally be substituted with one or more r9substitution;each z is a c1-c4 alkylene group;each r3independently is c1-c3 alkyl, oxo, haloalkyl, hydroxy, or halogen;l is a bond, -c (o) -or c1-c3 alkylene;r4is hydrogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, aralkyl or heteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, aralkyl and heteroaryl may optionally be substituted with one or more r6、r7or r8substitution;each r5independently hydrogen or c1-c3 alkyl;r6is cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl may optionally be substituted with one or more r7substitution;each r7independently halogen, hydroxy, c1-c6 alkyl, cycloalkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, cyano, heteroalkyl, hydroxyalkyl, or q-haloalkyl, wherein q is o or s;r8is oxo, c1-c3 alkyl, c2-c4 alkynyl, heteroalkyl, cyano, -c (o) or5、-c(o)n(r5)2、-n(r5)2whereinsaid c1-c3 alkyl group may optionally be substituted by cyano, halogen, -or5、-n(r5)2or heteroaryl substitution;each r9independently hydrogen, oxo, acyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, halogen, c1-c6 alkyl, aralkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, alkoxy, dialkylamino, dialkylaminoalkyl, or dialkylaminoalkyl, wherein the c1-c6 alkyl can be optionally substituted with cycloalkyl;each r10independently hydrogen, acyl, c1-c3 alkyl, heteroalkyl, or hydroxyalkyl;r11is haloalkyl;raabsent, hydrogen, deuterium, cyano, halogen, c1-c3 alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, -c (o) n (r)5)2or a hydroxyalkyl group;each rbindependently hydrogen, deuterium, cyano, c1-c3 alkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, c1-c3 alkoxy, halogen, haloalkyl, -znr5r11、-c(o)n(r5)2-nhc (o) c1-c3 alkyl, -ch2nhc (o) c1-c3 alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, dialkylaminoalkyl, or heterocyclylalkyl, wherein the heterocyclyl moiety is substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, and c1-c3 alkyl, wherein the heteroaryl moiety of the heteroaryl or the heteroarylalkyl is optionally substituted with one or more r7substitution;when in usewhen it is a triple bond, then rais absent, rband p is equal to one and is present,or whenwhen it is a double bond, then raexist, rbis present and p is equal to two, or ra、rband the carbon atom to which it is attached form an optionally substituted groupby one or more r7substituted 5-8 membered partially saturated cycloalkyl;m is zero or an integer between 1 and 2; and isp is one or two.
병용 요법본 발명은 KRas G12C 암을 치료하기 위한 조합 요법들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 및 화학식 (I), 화학식 (I-A) 또는 화학식 (I-B)의 KRAS G12C 억제제의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법들, 치료적 유효량의 상기 억제제들을 포함하는 약학적 조성물들, 상기 조성물들을 포함하는 키트들 및 이를 사용하는 방법들에 관한 것이다.이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 및 하기 화학식 (I)의 KRAS G12C 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:[이미지](여기서,X는 4-12원 포화된 또는 부분적으로 포화된 단환형, 가교된 또는 스피로사이클릭 고리이고, 상기 포화된 또는 부분적으로 포화된 단환형 고리는 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되고;Y는 결합, O, S 또는 NR5이고;R1은 -C(O)C(RA) [이미지]C(RB)p 또는 -SO2C(RA) [이미지]C(RB)p이고;R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 알킬아미닐알킬, 디알킬아미닐알킬, -Z-NR5R10, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 Z, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬 각각은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환될 수 있고;각각의 Z는 C1-C4 알킬렌이고;각각의 R3은 독립적으로 C1-C3 알킬, 옥소, 할로알킬, 하이드록실 또는 할로겐이고;L은 결합, -C(O)- 또는 C1-C3 알킬렌이고;R4는 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R6, R7 또는 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;R6은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 헤테로알킬, 하이드록시알킬 또는 Q-할로알킬이고, Q는 O 또는 S이고;R8은 옥소, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 헤테로알킬, 시아노, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -N(R5)2이고, 상기 C1-C3 알킬은 시아노, 할로겐, -OR5, -N(R5)2, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있고각각의 R9는 독립적으로 수소, 옥소, 아실, 하이드록실, 하이드록시알킬, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알콕시, 디알킬아미닐, 디알킬아미도알킬, 또는 디알킬아미닐알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;각각의 R10은 독립적으로 수소, 아실, C1-C3 알킬, 헤테로알킬 또는 하이드록시알킬이고;R11은 할로알킬이고;RA는 존재하지 않거나, 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -C(O)N(R5)2, 또는 하이드록시알킬이고;각각의 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, C1-C3 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 할로알킬, -ZNR5R11, -C(O)N(R5)2, -NHC(O)C1-C3 알킬, -CH2NHC(O)C1-C3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 디알킬아미닐알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 상기 헤테로사이클릴 부분은 할로겐, 하이드록실, 알콕시 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 또는 상기 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;[이미지]이 삼중 결합인 경우, RA는 존재하지 않고, RB는 존재하고, p는 1이거나,또는 [이미지]이 이중 결합인 경우, RA는 존재하고, RB는 존재하고, p는 2이거나, 또는 RA, RB 및 이들이 부착된 탄소 원자는 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된 5-8원 부분적으로 포화된 사이클로알킬을 형성하고;m은 0 또는 1 내지 2의 정수이고;p는 1 또는 2임).