Methods and compsns. for stimulating neurite growth using compounds with affinity for FKBP12 in combination with neurotrophic factorsThe present invention relates to methods and pharmaceutical compositions for stimulating the growth of neurites in nerve cells. The compositions comprise a neurotrophic amount of a compound and a neurotrophic factor, such as nerve growth factor (NGF). The methods comprise treating nerve cells with the above compositions or compositions comprising the compound without a neurotrophic factor. The methods of this invention can be used to promote repair of neuronal damage caused by disease or physical trauma.A kind of pharmaceutically acceptable compositions comprises: a) formula of neurotrophy amount (i) chemical compound and pharmaceutically acceptable derivant thereof: wherein a, b and c are independently: hydrogen, (c1-c6)-straight or branched alkyl, o-[(c1-c6)-the straight or branched alkyl], (ch 2) n-ar, y (ch 2) n-ar or halogen; wherein: n＝o-4；y=o, s or nr 1r 1be (c1-c6)-straight or branched alkyl or hydrogen; wherein each ar is independently selected from phenyl, the 1-naphthyl, the 2-naphthyl, indenyl, the flos chrysanthemi cyclic group, fluorenyl, anthryl, the 2-furyl, the 3-furyl, the 2-thienyl, the 3-thienyl, the 2-pyridine radicals, the 3-pyridine radicals, the 4-pyridine radicals, pyrrole radicals oxazolyl, thiazolyl, imidazole radicals, pyrazolyl, the 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl isoxazolyl, different triazolyl, 1,2,3-oxadiazole base, 1,2, the 3-triazolyl, 1,3, the 4-thiadiazolyl group, pyridazinyl, pyrimidine radicals, pyrazinyl, 1,3, the 5-triazine radical, 1,3,5-trithiane base, the indolizine base, indyl, isoindolyl, the 3h-indyl, indolinyl, benzo [b] furyl, benzo [b] thienyl, the 1h-indazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, purine radicals, the 4h-quinolizinyl, quinolyl, 1,2,3, the 4-tetrahydric quinoline group, isoquinolyl, 1,2,3, the 4-tetrahydro isoquinolyl, cinnolinyl, 2, the 3-phthalazinyl, quinazolyl, quinoxalinyl, 1, the 8-phthalazinyl, pteridyl, carbazyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl huo phenoxazine group;wherein each ar can at random contain one to three substituent group, described substituent group be independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro ,-so 3h, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (c1-c6)-straight or branched alkyl, o-(c1-c6)-straight or branched alkyl, o-benzyl, o-phenyl, 1,2-methylene-dioxy, carboxyl, morpholinyl, piperidyl, nr 2r 3or nr 2r 3carboxylic acid amides; r wherein 2and r 3be independently selected from hydrogen, (c1-c5)-straight or branched alkyl or benzyl; wherein d is selected from hydrogen or (ch 2) m-e, wherein: e is ar or nr 4r 5m=1-3; andr 4and r 5be selected from hydrogen, (c1-c5)-straight or branched alkyl or (ch independently of one another 2) ar or r 4and r 5can form 5 or 6 yuan of heterocycles together; wherein x is o or nr 6, wherein: r 6be selected from hydrogen, (c1-c6)-straight or branched alkyl or (ch 2) m-ar; m＝1-3；wherein j and k are the ar that (c1-c6)-straight or branched alkyl or (c1-c6)-straight or branched alkyl replaces independently, and perhaps wherein j and k form 5 or 6 yuan of rings or 5 or 6 yuan of benzo-fused rings together;wherein m is (c1-c6)-straight or branched alkyl or ar;wherein the spatial chemistry of 1 carbon and 2 carbon is r or s independently;b) neurotrophic factor; withc) pharmaceutically suitable carrier.
ＦＫＢＰ12에 대해 친화성 있는 화합물과 향신경성 인자를 함께사용하여 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법 및 조성물본 발명은 신경 세포내의 신경 돌기 성장을 자극하는 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 화합물과 신경 성장 인자(NGF)와 같은 향신경성 인자를 향신경성양만큼 포함한다. 이 방법은 상기 조성물이나 향신경성 인자를 갖지 않는 화합물을 포함하는 조성물로 신경 세포를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 질병 또는 신체적 외상에 의해 발생된 뉴런 손상의 치유를 증진시키는데 사용될 수 있다.하기 a), b), c)를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물: a) 화학식 1을 갖는 향신경성양의 화합물: 화학식 1 [이미지] 및 그 약학적 허용가능 유도체, 여기서, 상기 A, B, C는 각각; 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, (CH2)nAr, Y(CH2)n-Ar 또는 할로겐으로부터 선택되고, 상기에서; n은 0-4이고; Y는 O, S 또는 NR1 이며; R1은 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 수소이고; 상기 각 Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 1,8-나프티리디닐, 페리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 또는 페녹사지닐로부터 각각 선택되며; 상기 각 Ar은 선택적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, SO3H, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-(C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 카르복실, 모르폴리닐, 피페리디닐, NR2R3, 또는 NR2R3 카르복사미드로부터 각각 선택된 1 내지 3 치환체를 포함하고; 상기 R2 와 R3는 수소, (C1-C5)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질로부터 각각 선택되며; 상기 D는 수소 또는 (CH2)m-E로부터 선택되고, 상기에서; E는 Ar 또는 NR4R5 이고; m=1-3이며; R4와 R5 는 각각 수소, 알킬(C1-C5 직쇄 또는 분지쇄), 또는 (CH2)Ar로부터 선택되거나, 또는 함께 선택되어 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 상기 X는 O 또는 NR6이며, 상기에서; R6은 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 (CH2)m-Ar로부터 선택되고; m=1-3이며; 상기 J와 K는 각각 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 (C1-C6)-직쇄, 또는 분지쇄 알킬로 치환된 Ar이거나, 또는 상기 J와 K는 함께 선택되어 5 또는 6원 고리 또는 5 또는 6원 벤조-융합된(benzo-fused)된 고리를 형성할 수 있고; 상기 M은 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 Ar이며; 상기 제1탄소와 제2탄소에서 입체 화학은 R 또는 S이다; b) 향신경성 인자; 및 c) 약학적으로 적합한 담체.