PROCESS FOR PREPARING DIASTEREOMERICALLY ENRICHED PHOSPHORAMIDATE DERIVATIVES OF NUCLEOSIDE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF VIRAL INFECTIONSThe present invention is directed to a process for preparing diastereomerically enriched nucleoside phosphoramidates having the formula I:A method for preparing a compound of formula I having the following structure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:(I)whereinBase is a naturally occurring or modified purine or pyrimidine base linked to the furanose ring through a carbon or nitrogen atom;phenyl, naphthyl,any of which are optionally substituted with Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy,di(Ci-C6)alkylamino or Ci-C6alkylcarboxy(Ci-C6)alkyl-;R3 is OH, H, alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, vinyl, N3, CN, CI, Br, F, I, N02, OC(0)0-Ci_4 alkyl, -OC1-10 alkyl, haloalkyl or -OH;R4 and R5 are independently selected from hydrogen, Ci-C6alkyl optionally substituted with alkylthio, benzyl optionally substituted with one or morehalo,Ci-C6alkyl, or Ci-C6alkoxy, phenyl optionally substituted with one or more halo, Ci-C6alkyl, or Ci-C6alkoxy; R6 is selected from Ci-Cioalkyl, C3-C8cycloalkyl, Q-Cscycloalkyl-alkyl-, phenyl(Ci-C6)alkyl- optionally substituted with Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, and halo, indanyl and heterocycloalkyl;R7 is selected from the group consisting of H, alkyl, -OH, OP, wherein P is a protecting group, OCH3, halo, NH2;R8 is selected from the group consisting of H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, -OH, -OP wherein P is a protecting group, halo, alkyl, alkenyl, and alkynyl; andR9 is H, Ci_4 alkyl, CN, halo, -OH, -CH2CN, -CH2NH2, vinyl, C2-C4 alkynyl, O-Ci-6 alkyl, -CH2F, N3,in the presence of an activator, a base, and optionally an additive; comprising contacting a compound having the following Formula II, or a salt thereof: IIwith a nucleoside compound of Formula III: IIIwhereinR3 is OH, H, alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, vinyl, N3, CN, CI, Br, F, I, N02 OC(0)0-Ci_4 alkyl, -OC1-10 alkyl, haloalkyl or -OH;R7 is selected from the group consisting of H, alkyl, -OH, OP, wherein P is a protecting group, OCH3, halo, N3, NH2;R8 is selected from the group consisting of H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, -OH, -OP wherein P is a protecting group, halo, alkyl, alkenyl, and alkynyl; andR9 is H, Ci_4 alkyl, CN, halo, -OH, -CH2CN, -CH2NH2, vinyl, C2-C4 alkynyl, O-Ci-6 alkyl, -CH2F, N3,in the presence of an activator, a base, and optionally an additive. comprising contacting a compound having the following Formula II, or a salt thereof: IIwith a nucleoside compound of Formula III: IIIwhereinR3 is OH, H, alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, vinyl, N3, CN, CI, Br, F, I, N02, OC(0)0-Ci_4 alkyl, -OC1-10 alkyl, haloalkyl or -OH;R7 is selected from the group consisting of H, alkyl, -OH, OP, wherein P is a protecting group, OCH3, halo, NH2; andR8 is selected from the group consisting of H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, -OH, -OP wherein P is a protecting group, halo, alkyl, alkenyl, and alkynyl;in the presence of an activator, a base, and optionally an additive.
바이러스 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 화합물의 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스포르아미데이트 유도체의 제조 방법본 발명은 화학식 I을 갖는 부분입체이성질체적으로 풍부한 뉴클레오시드 포스포르아미데이트의 제조 방법에 관한 것이다. <화학식 I>활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에서의 하기 구조를 갖는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이며,<화학식 I> (상기 식에서,염기는 탄소 또는 질소 원자를 통해 푸라노스 고리에 연결된 자연 발생 또는 변형 퓨린 또는 피리미딘 염기이고;Ar은 페닐, 나프틸,로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노 또는 C1-C6알킬카르복시(C1-C6)알킬-로 임의로 치환되고;R3은 OH, H, 알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O-C1-4알킬, -OC1-10알킬, 할로알킬 또는 -OH이고;R4 및 R5는 독립적으로 수소; 알킬티오로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 벤질; 하나 이상의 할로, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;R6은 C1-C10알킬; C3-C8시클로알킬; C3-C8시클로알킬-알킬-; C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로로 임의로 치환된 페닐(C1-C6)알킬-; 인다닐; 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;R7은 H, 알킬, -OH, OP, OCH3, 할로, NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 P는 보호 기이고;R8은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, -OH, -OP, 할로, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 P는 보호 기이고;R9는 H, C1-4알킬, CN, 할로, -OH, -CH2CN, -CH2NH2, 비닐, C2-C4알키닐, O-C1-6알킬, -CH2F, N3임)하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 염을 활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에 하기 화학식 III의 뉴클레오시드 화합물과 접촉시키는 것을 포함하거나,<화학식 II><화학식 III>(상기 식에서, R3은 OH, H, 알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O-C1-4알킬, -OC1-10알킬, 할로알킬 또는 -OH이고;R7은 H, 알킬, -OH, OP, OCH3, 할로, N3, NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 P는 보호 기이고;R8은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, -OH, -OP, 할로, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 P는 보호 기이고;R9는 H, C1-4알킬, CN, 할로, -OH, -CH2CN, -CH2NH2, 비닐, C2-C4알키닐, O-C1-6알킬, -CH2F, N3임)하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 염을 활성화제, 염기 및 임의로는 첨가제의 존재 하에 하기 화학식 III의 뉴클레오시드 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 제조 방법.<화학식 II><화학식 III>(상기 식에서, R3은 OH, H, 알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O-C1-4알킬, -OC1-10알킬, 할로알킬 또는 -OH이고;R7은 H, 알킬, -OH, OP, OCH3, 할로, NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 P는 보호 기이고;R8은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, -OH, -OP, 할로, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 P는 보호 기임)