NOVEL TRPV3 MODULATORSDisclosed herein are modulators of TRPV3 of formula (I), wherein G1, X1, X2, X3, X4, X5, G2, Z1, Ra, Rb, u, and p are as defined in the specification. Compositions comprising such compounds and methods for treating conditions and disorders using such compounds and compositions are also presented.A compound according to formula (I),(I)or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, salt of a solvate, or solvate of a salt thereof, whereineach occurrence of Ra and Rb, are each independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, halogen, OH, O(alkyl), or optionally substituted phenyl;u is 0, 1, or 2;X3 is C¾, O, S, S(0)¾ or N(Rlx)(R2x) wherein Rlx and R2x are the same or different, and are each independently hydrogen, alkyl, or -C(0)CH3;X4 is a bond or (CH2)m and X5 is a bond or ((¾)«; with the proviso that only one of X4 and X5 is a bond, and that when one of X4 and X5 is a bond, and m or n is 1, then X3 is CH2;m and n are integers that can be the same or different, and are each independently 1, 2, 3, or 4;each Z1 group is an optional substituent on any substitutable carbon atom of the ring containing X3, X4, and X5, and is independently alkyl, O(alkyl), oxo, halogen, haloalkyl, or OH; two Z1 groups that are resided on the same carbon atom, together with the carbon atom to which they are attached optionally form a 4-6 membered monocyclic heterocycle ring containing one or two oxygen atoms;p is 0, 1, 2, 3, or 4;-X1 is -OH and X2 is hydrogen; or -X1 is =NOR10 and X2 is absent wherein R10 is hydrogen, alkyl, or -C(0)alkyl;G1 is aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycle, or cyclaoalkenyl; optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, OH, O(alkyl), NH¾ N(H)(alkyl), N(alkyl)2, heteroaryl, and heterocycle; wherein the heteroaryl and the heterocycle moieties are each independently unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents selected from the group consisting of alkyl, O(alkyl), halogen, and haloalkyl;G2 is G2d or -(CRlgR2g)r-G2d whereinr is 1, 2, or 3;Rl8 and R g are the same or different, and are each independently hydrogen, alkyl, O(alkyl), C(0)CH3, or haloalkyl;G2d is aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycle, or cyclaoalkenyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of Gd, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, -CN, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf,-N(Rf)S(0)2Re, -N(R)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CRlaRlb)q-Gd, -(CRlaRlb)q-ORf, -(CRlaRlb)[1-OC(0)Rf, -(CRlaRlb)q-OC(0)N(Rf)2, -(CRlaRlb)q-S(0)2Re,-(CRlaRlb)q-S(0)2N(Rf)2, -(CRlaRlb)q-C(0)Rf, -(CRIaRlb)q-C(0)ORf,-(CRlaRlb)q-C(0)N(Rf)2, -(CRlaRlb)q-N(R )2, -(CRlaRlb)q-N(Rf)C(0)Rf,-(CRlaRIb)q-N(Rf)S(0)2Re, -(CRlaR,b)q-N(Rf)C(0)0(Re), -(CRlaRlb)q-N(R )C(0)N(Rf)2, and -(CRlaRlb)q-CN;Rla and Rlb, are the same or different, and at each occurrence are each independently hydrogen, alkyl, or haloalkyl;each occurrence of Rf is independently hydrogen, alkyl, halolalkyl, Gd, or -(CRIaRlb)q-Gd;each occurrence of Re is independently alkyl, halolalkyl, Gd, or -(CRlaRlb)q-Gd;q, at each occurrence, is independently 1, 2, or 3;each occurrence of Gd is independently aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycle, or cyclaoalkenyl; and is each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, -CN, -ORj, -OC(0)Rj, -OC(0)N(Rj)2, -S(0)2Rk, -S(0)2N(Rj)2, -C(0)Rj, -C(0)ORj, -C(0)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(0)Rj, -N(Rj)S(0)2Rk, -N(Rj)C(0)0(Rk),-N(Rj)C(0)N(Rj)2, -(CRlaRlb)q-ORj, -(CRlaRlb)q -0C(O)Rj, -(CRlaRlb)q-OC(0)N(Rj)2, -(CRIaRIb)q-S(0)2Rk, -(CRlaRlb)q-S(0)2N(Rj)2, -(CR,aRlb)q-C(0)Rj, -(CRlaRlb)q-C(0)ORj, -(CRlaRlb)q-C(0)N(Rj)2, -(CRlaR,b)q-N(Rj)2, -(CRlaRlb)q-N(Rj)C(0)Rj,-(CRlaRlb)q-N(Rj)S(0)2Rk, -(CRlaRlb)q-N(Rj)C(0)0(Rk), -(CRlaRlb)q-N(Rj)C(0)N(Rj)2, and -(CRlaRlb)q-CN;each occurrence of Rj is independently hydrogen, alkyl, or halolalkyl; and each occurrence of Rk is independently alkyl or halolalkyl.
신규한 ＴＲＰＶ３ 조절제본 발명의 하기 화학식 I의 TRPV3의 조절제에 관한 것이다. 화학식 I 상기 화학식 I에서, G1, X1, X2, X3, X4, X5, G2, Z1, Ra, Rb, u, 및 p는 본원 명세서에 정의된 바와 같다. 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 병태 및 장애를 치료하기 위한 방법이 또한 제공된다.화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 용매화물의 염 또는 염의 용매화물. 화학식 I상기 화학식 I에서,Ra 및 Rb 각각의 경우는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, OH, O(알킬), 또는 임의로 치환된 페닐이고; u는 0, 1, 또는 2이고; X3은 CH2, O, S, S(O)2, 또는 N(R1x)(R2x)이고, 여기서, R1x 및 R2x는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 -C(O)CH3이고; X4는 결합 또는 (CH2)m이고, X5는 결합 또는 (CH2)n이고; 단, X4 및 X5 중 하나만이 결합이고, X4 및 X5 중 하나가 결합인 경우, m 또는 n은 1이고, X3은 CH2이고; m 및 n은 동일하거나 상이할 수 있는 정수이고, 각각 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이고; 각각의 Z1 그룹은 X3, X4, 및 X5를 함유하는 환의 임의의 치환가능한 탄소 원자상의 임의의 치환체이고, 독립적으로 알킬, O(알킬), 옥소, 할로겐, 할로알킬, 또는 OH이고; 동일한 탄소 원자상에 위치한 2개의 Z1 그룹은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 임의로, 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 환을 형성하고; p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; -X1은 -OH이고 X2는 수소이거나; -X1은 =NOR10이고 X2는 부재하고, 여기서, R10은 수소, 알킬 또는 -C(O)알킬이고; G1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 사이클로알케닐이고; 이들은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, OH, O(알킬), NH2, N(H)(알킬), N(알킬)2, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클 모이어티(moiety)는 각각 독립적으로, 비치환되거나 알킬, O(알킬), 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고; G2는 G2d 또는 -(CR1gR2g)r-G2d이고, 여기서, r은 1, 2 또는 3이고; R1g 및 R2g는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 알킬, O(알킬), C(O)CH3, 또는 할로알킬이고; G2d는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 또는 사이클로알케닐이고, 이들은 Gd, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, -CN, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re, -N(Rf)C(O)O(Re), -N(Rf)C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-Gd, -(CR1aR1b)q-ORf, -(CR1aR1b)q-OC(O)Rf, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-C(O)ORf, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)2, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1aR1b)q-N(Rf)S(O)2Re, -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1aR1b)q-N(Rf)C(O)N(Rf)2, 및 -(CR1aR1b)q-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고; R1a 및 R1b는 동일하거나 상이하고, 각각의 경우 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; Rf는각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, Gd, 또는 -(CR1aR1b)q-Gd이고; Re는 각각의 경우 독립적으로 알킬, 할로알킬, Gd, 또는 -(CR1aR1b)q-Gd이고; 각각의 경우 q는 독립적으로 1, 2, 또는 3이고; Gd는 각각의 경우 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 사이클로알케닐이고; 이들은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, -CN, -ORj, -OC(O)Rj, -OC(O)N(Rj)2, -S(O)2Rk, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rj, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-ORj, -(CR1aR1b)q-OC(O)Rj, -(CR1aR1b)q-OC(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-S(O)2N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-C(O)ORj, -(CR1aR1b)q-C(O)N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)2, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)Rj, -(CR1aR1b)q-N(Rj)S(O)2Rk, -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)O(Rk), -(CR1aR1b)q-N(Rj)C(O)N(Rj)2, 및 -(CR1aR1b)q-CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환되고; Rj는 각각의 경우 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; Rk는 각각의 경우 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이다.