Inhibitors of beta secretaseThe present invention relates to tricyclic inhibitors of beta-secretase having the structure shown in Formula (I) and (II) and the tautomers and the stereoisomeric forms thereof, wherein the radicalsare as defined in the specification. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising such compounds, to processes for preparing such compounds and compositions, and to the useof such compounds and compositions for the prevention and treatment of disorders in which beta-secretase is involved, such as Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment, senility, dementia,dementia with Lewy bodies, Down's syndrome, dementia associated with stroke, dementia associated with Parkinson's disease, dementia associated with beta-amyloid, age-related macular degeneration, type2 diabetes and other metabolic disorders.The compound that one kind has formula (i) or (ii)or its tautomer or stereoisomeric forms in any ratio, whereinx is s or o；r is the phenyl optionally replaced by 1,2 or 3 substituent groups for being each independently selected from the following group, and the group is by with the following group at: halogen；hydroxyl；c1-3alkyl；cyano；nitro；het；ar；(c1-3alkoxy) c1-3alkyl-nh-c1-3alkyl-；optionally by cyano or c1-3the c that alkoxy replaces1-6alkoxy；c2-6alkynyloxy group；tetrahydro -2h- pyrans oxygroup；ar- oxygroup-；het- oxygroup-； ar-ch(oh)-；-nrarb；the divalent-optionally replaced by the substituent group that 1 or 2 is each independently selected from halogen and oxo nh-ch2ch2- o- substituent group；c1-4alkyl (c=o)-；ar (c=o)-；and r3-c1-6alkoxy-；whereinhet is selected from pyridyl group and pyrimidine radicals, respectively can be optionally by halogen, cyano, c1-3alkyl, c1-3alkoxy ,-cf3、 with-ocf3replace；ar is optionally by halogen, cyano, c1-3alkyl, c1-3alkoxy ,-cf3、-ocf3substituted phenyl；raselected from h or c1-3alkyl；andrbselected from c1-3alkyl, (c1-3alkoxy) c1-3alkyl (c=o)-or het1(c=o)-；r3it is selected from the group, which is made up of: c3-6naphthenic base；het1；ar1；tetrahydro -2h- pyranose；c3-6cycloalkyloxy；four hydrogen -2h- pyrans oxygroup；het1oxygroup-；and ar1oxygroup-；whereinar1it is optionally by halogen, cyano, c1-3alkyl, c1-3alkoxy, cyano-c1-3alkoxy -c f3or-ocf3replace phenyl；het1it is selected from the group, which is made up of: pyridyl group, pyrimidine radicals, pyrazinyl, pyridazinyl, thienyl, pyrazolyl, different evil oxazolyl, 1h- imidazole radicals, thiazolyl, oxazolyl, 1h- indyl and 1h- indazolyl；it is respectively optionally respective by 1 or 2 substituent group independently selected from the group below replaces, which is made up of: halogen, cyano, c1-3alkyl, c1-3alkoxy ,-cf3、 with-ocf3；r1it is selected from the group, which is made up of: hydrogen；halogen；cyano；optionally by hydroxyl or c1-3the c that alkoxy replaces1-3alkane base；c3-6naphthenic base；c3-6cycloalkenyl；(c3-6naphthenic base) c1-3alkyl；c1-3alkoxy；-nrxry；c1-3alkoxy-(c=o)-； c1-3alkoxy -c2-3alkenyl；(halo-phenyl)-c2-3alkenyl-；heterocycle；same aryl；heteroaryl；c3-6cycloalkyloxy；with virtue oxygroup；heteroaryloxy；same aryl-ch2oxygroup；with heteroaryl-ch2oxygroup；whereinrxit is hydrogen or c1-3alkyl；ryit is c1-3alkyl is optionally each independently selected from halogen, c by 1,2 or 31-3alkyl and c1-3alkoxy the phenyl that substituent group replaces；heterocycle is selected from the group, which is made up of: piperidyl, morpholinyl, 3,4- dihydro -2h- pyranose；with tetrahydro -2h- pyranose is respectively optionally replaced by 1,2 or 3 substituent group for being each independently selected from the following group, and the group is by with the following group at: c1-3alkyl, c3-6naphthenic base and oxo；the phenyl optionally replaced by 1,2 or 3 substituent groups for being each independently selected from the following group with aryl, the group by with lower composition: halogen, hydroxyl, cyano, c1-3alkyl, monohaloalkyl-c1-3alkyl, polyhalo-c1-3alkyl, cyano-c1-3alkyl, c1-3 alkoxy, monohaloalkyl-c1-3alkoxy, polyhalo-c1-3alkoxy, c1-3alkoxy-(c=o)-, phenoxy group-, nr1ar1b、-(c =o) nr1ar1b, the optionally 1h- pyrazolyl that is replaced by 1 or 2 methyl substituents；either naphthalene, optionally by c1-3alkane base or c1-3alkoxy replaces；wherein r1ait is hydrogen or c1-3alkyl and r1bit is c1-3alkyl or nr1ar1bit is formed together 1- pyrroles alkyl, 1- piperidyl, 4- piperazinyl or 4- morpholinyl；heteroaryl is selected from the group, which is made up of: pyridyl group, 2- oxo -1,2- dihydropyridine base, 6- oxo -1,6- bis- pyridinium hydroxide base, pyrimidine radicals, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thienyl, indyl, indazolyl, 1- benzothienyl, 1- benzofuranyl, isoquinolyl, 5,6,7,8- tetrahydric quinoline groups, 3,4- dihydro -2h- chromene base and 3,4- dihydro -2h- pyrido [3,2-b] [isosorbide-5-nitrae] oxazines base, is respectively optionally each independently selected from the following group by 1,2 or 3 substituent group replace, which is made up of: halogen, cyano, c1-3alkyl, monohaloalkyl-c1-3alkyl, polyhalo-c1-3alkyl, c1-3alkoxy, c3-6naphthenic base, tetrahydro -2h- pyranose, optionally by c1-3alkyl-substituted phenyl and-nr1cr1d；whereinr1cit is hydrogen or c1-3alkyl, r1dit is c1-3alkyl or nr1cr1dit is formed together 1- pyrrolidinyl, 1- piperidyl, 4- piperazine base, 4- morpholinyl or 1h- imidazole radicals, respectively optionally by c1-3alkyl replaces；andr2it is hydrogen or c1-3alkyl；or its pharmaceutically acceptable addition salt or solvate.
베타 세크레타제의 억제제 본 발명은 하기 화학식 I 및 화학식 II: [화학식 I][이미지] [화학식 II][이미지] 로 나타낸 구조를 갖는 베타-세크레타제의 삼환식 억제제, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태에 관한 것이며, 여기서, 라디칼은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법 및 베타-세크레타제가 관련된 장애, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매(dementia with Lewy bodies), 다운 증후군(Down's syndrome), 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병(Parkinson's disease) 관련 치매, 베타-아밀로이드 관련 치매, 연령 관련 황반 변성, 제2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애의 예방 및 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물: [화학식 I] [이미지][화학식 II][이미지][식 중,X는 S 또는 O이며;R은 할로; 히드록실; C1-3알킬; 시아노; 니트로; Het; Ar; (C1-3알킬옥시)C1-3알킬-NH-C1-3알킬-; 시아노, 또는 C1-3알킬옥시로 선택적으로 치환된 C1-6알킬옥시; C2-6알키닐옥시; 테트라히드로-2H-피라닐옥시; Ar-옥시-; Het-옥시-; Ar-CH(OH)-; -NRaRb; 할로 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 2가 -NH-CH2CH2-O- 치환체; C1-4알킬(C=O)-; Ar(C=O)-; 및 R3-C1-6알킬옥시-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이며; 여기서,Het는 피리디닐 및 피리미디닐(이들 각각은 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, -CF3, 및 -OCF3으로 선택적으로 치환될 수 있음)로부터 선택되며;Ar은 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, -CF3, -OCF3으로 선택적으로 치환된 페닐이며;Ra는 H 또는 C1-3알킬로부터 선택되며;Rb는 C1-3알킬, (C1-3알킬옥시)C1-3알킬(C=O)-, 또는 Het1(C=O)-로부터 선택되며;R3은 C3-6시클로알킬; Het1; Ar1; 테트라히드로-2H-피라닐; C3-6시클로알킬옥시; 테트라히드로-2H-피라닐옥시; Het1-옥시-; 및 Ar1-옥시-로 이루어진 군으로부터 선택되며;Ar1은 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 시아노-C1-3알킬옥시 -CF3, 또는 -OCF3으로 선택적으로 치환된 페닐이며;Het1은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 1H-이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1H-인돌릴, 및 1H-인다졸릴(이들 각각은 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, -CF3, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;R1은 수소; 할로; 시아노; 히드록실 또는 C1-3알킬옥시로 선택적으로 치환된 C1-3알킬; C3-6시클로알킬; C3-6시클로알케닐; (C3-6시클로알킬)C1-3알킬; C1-3알킬옥시; -NRxRy; C1-3알킬옥시-(C=O)-; C1-3알킬옥시-C2-3알케닐; (할로-페닐)-C2-3알케닐-; 헤테로시클릴; 호모아릴; 헤테로아릴; C3-6시클로알킬옥시; 호모아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 호모아릴-CH2-옥시; 및 헤테로아릴-CH2-옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서,Rx는 수소 또는 C1-3알킬이며;Ry는 C1-3알킬 또는 페닐(할로, C1-3알킬, 및 C1-3알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)이며;헤테로시클릴은 피페리디닐, 모르폴리닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐; 및 테트라히드로-2H-피라닐(이들 각각은 C1-3알킬, C3-6시클로알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;호모아릴은 할로, 히드록실, 시아노, C1-3알킬, 모노-할로-C1-3알킬, 폴리-할로-C1-3알킬, 시아노-C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노-할로-C1-3알킬옥시, 폴리-할로-C1-3알킬옥시, C1-3알킬옥시-(C=O)-, 페닐옥시-, NR1aR1b, -(C=O)NR1aR1b, 1H-피라졸릴(1 또는 2개의 메틸 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는 C1-3알킬 또는 C1-3알킬옥시로 선택적으로 치환된 나프탈레닐이며; 여기서, R1a는 수소 또는 C1-3알킬이고, R1b는 C1-3알킬이거나, 또는 NR1aR1b는 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-피페라지닐 또는 4-모르폴리닐을 형성하며;헤테로아릴은 피리딜, 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐, 6-옥소-1,6-디히드로피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 1-벤조티에닐, 1-벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2H-크로메닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐(이들 각각은 할로, 시아노, C1-3알킬, 모노-할로C1-3알킬, 폴리-할로-C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C3-6시클로알킬, 테트라히드로-2H-피라닐, 페닐(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨), 및 -NR1cR1d로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서,R1c는 수소 또는 C1-3알킬이고, R1d는 C1-3알킬이거나, 또는 NR1cR1d는 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-피페라지닐, 4-모르폴리닐 또는 1H-이미다졸릴(이들 각각은 C1-3알킬로 치환됨)을 형성하며;R2는 수소 또는 C1-3알킬임].