Targeted delivery of tertiary amine-containing drug substancesCompounds and compositions are disclosed in which a quaternized drug unit is linked to a targeting ligand unit from which a tertiary amine-containing drug is released at the targeted site of action. Methods for treating diseases characterized by the targeted abnormal cells, such as cancer or an autoimmune disease using the compounds and compositions of the invention are also disclosed.A kind of ligand drug conjugate (ldc) composition, wherein ldc compositions are by the representation of formula 1：whereinlu is connector unit；' part ' is to match somebody with somebody body unit (l) from targeting moiety, and wherein l binds selectively to target part；lbit is part covalent bond part；q1it is aa-ww, wherein a is optional extension apparatus, optionally comprising 2,3 or 4 subunits so that the a when subscript a is 0 it is not present and a is present when a is 1；q2it is w 'w′- e, wherein q2v, z are bound in the presence of1、z2or z3；wwwith w 'w′being can cutter unit；wherein compared with haemocyanin enzyme, q1wwcan being conditioned property or the cutting of intracellular protein enzyme selectivity, or pass through disulfide bond exchange is (that is, more acid under the conditions of relatively low ph by glutathione cutting or compared with physiological ph present in lysosome under the conditions of) it is easier to occur hydrolysis, and q2w '-e provide can by the glycosidic bond of the glucosides cleavage positioned at intracellular, and wherein subscript w is 0 or 1, wherein when w is 1 w exist or w when being 0 w be not present, and w ' is 0 or 1, wherein when w ' is 0 when w '-e be not present and w '-e are present when w ' is 1, and wherein w+w ' is 1 (that is, one and only one presence in w, w ')； v、z1、z2and z3it is=n- or=c (r24)-, wherein r24it is hydrogen or optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl, or halogen ,- no2,-cn or other electron withdraw groups, electron-donating group ,-q2, or-c (r8)(r9)-d+, wherein when w is 1, v, z1、z2and z3 in at least one be=c (r24)-, and when w ' is 1, v, z1、z2and z3in at least two be=c (r24)-；condition is to work as w when being 1, q2it is not present and one and only one r24it is-c (r8)(r9)-d+so that when the variable groups are=c (r24)-when-c (r8)(r9)-d+it is bound to v, z1、z2、z3one of, and q1- j- and-c (r8)(r9)-d+the mutual adjacent bit of substituent or contraposition；bar part is one and only one r when w ' is 124it is-c (r8)(r9)-d+so that when variable groups are=c (r24)-when ,-c (r8) (r9)-d+it is bound to v, z1、z2、z3one of, and one and only one other r24it is q2so that when variable groups are=c (r24)- when, q2it is bound to v, z1、z2、z3in another, and q2with-c (r8)(r9)-d+the mutual adjacent bit of substituent or contraposition；r8and r9 it is independently hydrogen, optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl, or optionally substituted aryl or heteroaryl；r ' is hydrogen or halogen element ,-no2,-cn or other electron withdraw groups, or electron-donating group；e and j are independently-o- ,-s- or-n (r33)-, its middle r33it is hydrogen or optionally substituted alkyl；d+represent the structure of the medicine d containing quaternized tertiary amine；and subscript p is the flat of 1-24 equal drugloading rate；and wherein described proteolytic cleavage is cut, disulfide bond is exchanged, sour water solution or glucosides cleavage cause from the composition ligand drug coupling compounds release (d) containing tertiary amine drugs.
삼차 아민-함유 약물 물질의 표적화된 전달사차화된 약물 유닛이 표적화 리간드에 연결되어 있고 그것으로부터 삼차 아민-함유 약물이 표적화된 작용 부위로부터 방출되는 화합물 및 조성물이 개시된다. 예컨대 암과 같이 표적화된 비정상 세포를 특징으로 하는 질환 또는 자기면역 질환을 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 치료하는 방법이 또한 개시된다.식 1의 구조에 의해 표시되는 리간드 약물 컨쥬게이트 (LDC) 조성물:[이미지] (식 1),식에서 LU는 링커 유닛이며;"Ligand"는 표적화 모이어티로부터의 리간드 유닛 (L)이고, 여기서 L은 표적 모이어티에 선택적으로 결합하며; Lb는 리간드 공유 결합 모이어티이고; Q1은 Aa-Ww이며, 이때 A는 선택적인 스트레쳐 유닛이어서, A가 없을 때 첨자 a는 0이거나 A가 존재할 때 1이고 선택적으로 2, 3 또는 4개의 하위유닛으로 구성되며; Q2는 W'w'-E-이고, 이때 Q2는 존재하는 경우 V, Z1, Z2 또는 Z3에 결합되며; Ww 및 W'w'는 절단 가능한 유닛이고; 여기서 Q1의 Ww는 혈청 프로테아제와 비교하여 세포내 또는 조절 프로테아제에 의해 또는 이황화물 교환을 통해 글루타티온에 의해 선택적으로 절단될 수 있거나, 또는 혈청의 생리적 pH와 비교하여 리소좀에 존재하는 더 낮은 pH 조건 (즉 보다 산성 조건) 하에서 가수분해에 대해 더 반응성이며, Q2의 W'-E는 세포내에 위치한 글리코시다제에 의해 절단 가능한 글리코시드 결합을 제공하고, 첨자 w는 0 또는 1이어서 w가 0일 때 W는 없거나 w가 1일 때 W는 존재하고, 첨자 w'는 0 또는 1이며, w'가 0일 때 W'-E는 없거나 w'가 1일 때 W'-E는 존재하며, w + w'은 1이고 (즉 W, W' 중 하나 및 오직 하나가 존재함); V, Z1, Z2 및 Z3은 =N- 또는 =C(R24)-이며, 이때 R24는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 할로겐, -NO2, -CN 또는 다른 전자 흡인기, 전자 공여기, -Q2 또는 -C(R8)(R9)-D+이고, w가 1일 때 V, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나는 =C(R24)-이며, w'가 1일 때 V, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 둘은 =C(R24)-이고,단 w가 1일 때, Q2는 없고 하나 및 오직 하나의 R24는 -C(R8)(R9)-D+이어서 그 가변 기가 =C(R24)-일 때 -C(R8)(R9)-D+는 V, Z1, Z2, Z3 중 하나에 결합하며 Q1-J- 및 -C(R8)(R9)-D+ 치환기들은 서로에 대해 오르토 또는 파라 위치에 있고,w'가 1일 때, 하나 및 오직 하나의 R24는 -C(R8)(R9)-D+이어서 그 가변 기가 =C(R24)-일 때 -C(R8)(R9)-D+는 V, Z1, Z2, Z3 중 하나에 결합하며 하나 및 오직 하나의 다른 R24는 Q2이어서 그 가변 기가 =C(R24)-일 때 Q2는 V, Z1, Z2, Z3 중 다른 하나에 결합하고 Q2 및 -C(R8)(R9)-D+ 치환기는 서로에 대해 오르토 또는 파라 위치에 있으며;R8 및 R9는 독립적으로 선택적으로 치환된 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R'는 수소이거나 또는 할로겐, -NO2, -CN 또는 다른 전자 흡인기이거나, 또는 전자 공여기이며; E 및 J는 독립적으로 -O-, -S- 또는 -N(R33)-이고, 이때 R33은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며; D+는 사차화된 삼차 아민-함유 약물의 구조를 나타내며; 첨자 p는 1 내지 24 범위의 수를 가지는 평균 약물 로딩이고; 및상기 프로테아제 절단, 이황화물 교환, 산 가수분해 또는 글리코시다제 절단은 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 삼차 아민-함유된 약물 (D)의 방출을 초래한다.