USE OF SUBSTITUTED ARYL-MORPHOLINO-, THIOMORPHOLINO- OR PIPERAZINO-PROPANONES FOR THE TREATEMENT OF PREVENTION OF ALZHEIMER'DISEASEDisclosed are compounds of formula (I), wherein X is selected from oxygen, sulfur and NR; wherein R is selected from hydrogen, lower alkyl and CH2CH2COAr1; and Z is hydrogen; straight or branched chain alkyl having 1-6 carbon atoms; or Z and R1, R2 or R3 together represent CH2; CH2CH2; CH2O; or CH2S forming a five or six membered ring and such ring may be optionally substituted with lower alkyl or phenyl; R24 is hydrogen; lower alkyl, or optionally substituted phenyl; each R10 is selected from hydrogen and lower alkyl; and Ar1 represents an aryl group or optionally substituted phenyl, thienyl or optionally substituted thienyl; or the pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for preventing or decreasing the production of abnormally phosphorylated paired helical filament (PHF) epitopes associated with Alzheimer's Disease and, therefore, useful for treating Alzheimer's Disease.A method of preventing Alzheimer's Disease comprising administering to a patient susceptible to the disease an amount effective to inhibit formation of abnormal phosphorylated paired helical filament epitopes of a compound of die formula: or the pharmaceutically acceptable salts thereof whereinX represents oxygen, sulfur or NR; wherein R is selected from hydrogen, loweralkyl andCH2CH2COArι; Z is hydrogen; straight or branched chain alkyl having 1 -6 carbon atoms; or Z and R l , R2 or R3 together represent CH2; CH2CH2; CH2O; or CH2S forming a five or six membered ring and such ring may be optionally substituted with loweralkyl or phenyl;R24 is hydrogen; loweralkyl, or optionally substituted phenyl; each Rio independendy represents hydrogen or loweralkyl; and Ari is a group of the formula: whereinR l, R2 and R3 independently represent hydrogen, halogen, nitro, cyano, alkoxy, phenoxy, benzoyloxy, benzyloxy, alkylsulfonylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, thioloweralkoxy, thienyl, furyl, mediylsulfinyl, phenyl, loweralkyl; orAri is a group of the formula:-43- wherein tfY is oxygen or sulfurZi is oxygen or methyleneR4 and R5 are independendy selected from hydrogen, halogen, loweralkoxy, hydroxy; andR6, R7, R8, and R9 are independendy selected from hydrogen, halogen, nitro, cyano, loweralkyl, phenyl, optionally substituted phenyl, diienyl or optionally substituted thienyl.R24 is hydrogen; loweralkyl, or optionally substituted phenyl.A metiiod according to Claim 1, wherein the compound has the formula:wherein:Rl is hydrogen, loweralkyl of 1 to 4 carbons, benzyl, phenyl or 2-, 3-, or 4-pyridyl;R2 and R3 independendy represent Ci-Cβ alkyl, C2-C8 alkenyl or C3-C8 cycloalkyl, phenyl, halogenated-phenyl or loweralkoxyphenyl;R4 is hydrogen or C1-C4 alkyl attached to carbon atom 6 or 7 of the indole nucleus; X and Y are lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower acyloxy alkyl, carbamoyloxy lower alkyl and phenyl lower alkyl; orNXY represents a heterocyclic ring having a maximum of 8 members.' 3. A method according to Claim 1 , wherein the compound is selected from the group consisting of:(a) l-Phenyl-3-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-l-propanone dihydrochloride;(b) 1 -(m-Methylphenyl)-3-(4'-methyl- 1 '-piperazinyl)- 1 -propanone dihydrochloride; (c) l-(p-Phenoxyphenyl)-3-(4'-methyl-r-piperazinyl)-l-propanone dihydrochloride;(d) l-Phenyl-3-(4'-n-propyl-r-piperazinyl)-l-propanone dihydrochloride;(e) l-( -Methylphenyl)-3-(4,-propyl- -piperazinyl)-l-propanone dihydrochloride;(f) 1 -(p-Phenoxyphenyl)-3-(4'-/t-propyl- 1 '-piperazinyl)- 1 -propanone;(g) 1 -(3',4'-Dichlorophenyl)-3-(4'-methyl- 1 '-piperazinyl)- 1 -propanone hydrochloride;(h) 1 -(p-Chlorophenyl)-3-(4'-methyl- 1 '-piperazinyl)- 1 -propanone hydrochloride;(i) 1 -( -Nitrophenyl)-3-(4'-methyl- 1 '-piperazinyl)- 1 -propanone dihydrochloride;(j) 1 -(p-Methylphenyl)-3-(4'-methyl- 1 '-piperazinyl)- 1 -propanone dihydrochloride;(k) 1 -( -Chlorophenyl)-3-(4'-methyl- 1 '-piperazinyl)- 1 -propanone dihydrochloride; (1) l-(p-Bromophenyl)-3-(4'-medιyl-l -piperazinyl)- 1 -propanone dihydrochloride;(m) 1 -(p-Iodophenyl)- 3-(4'-methyl- 1 '-piperazinyl)- 1 -propanone dihydrochloride;(n) 1 -(m-Fluorophenyl)-3-(4'methyl- 1 '-piperazinyl)- 1 -propanone dihydrochloride;(0) 1 -p-Biphenyl-3-(4'-methyl- 1 '-piperazinyl)- 1 -propanone;(p) 1 -(p-Methylsulfonamidophenyl)-3-(4'-methyl- 1 '-piperazinyl)- 1 -propanone dihydrochloride;(q) 1 -(p-Nitrophenyl)-3-(4'-methyl- 1 '-piperazinyl)- 1 -propanone dihydrochloride.
치환된 아릴-모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 피페라지노-프로판온을 사용하여 알츠하이머 질환을 억제하는 방법(USE OF SUBSTITUTED ARYL-MORPHOLINO-, THIOMORPHOLINO- OR PIPERAZINO-PROPANONES FOR THE TREATEMENT OF PREVENTION OF ALZHEIMER DISEASE)본 발명은 알츠하이머 질환에 관련된 비정상적인 인산화된 쌍을 이룬 헬리컬섬유세사(PHF) 에피토프의 생성을 억제하고, 알츠하이머 질환을 치료하는데 유효한 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다 : 상기 식에서, X는 산소, 황 및 NR을 나타내며, 여기에는 R은 수소, 저급 알킬 및 CH2CH2COAr1으로부터 선택되고, Z는 수소, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, Z 및 R1, R2또는 R3는 함께 CH2, CH2CH 2, CH2O 또는 CH2S를 나타내어 5-원 또는 6-원 고리를 형성하고, 이러한 고리는 저급 알킬 또는 페닐로 치환되거나 비치환될 수 있고; R24는 수소, 저급 알킬 또는 임의적으로 치환된 페닐이고; 각각의 R10은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고; Ar1은 아릴기 또는 임의적으로 치환된 페닐, 티에닐 또는 임의적으로 치환된 티에닐이다. 비정상적인 인산화된 쌍을 이룬 헬리컬 섬유세사 에피로프의 생성을 억제하기는 데에 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 알츠하이머 질환에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머 질환을 예방하는 방법 :  상기 식에서, X는 산소, 황 및 NR을 나타내며, 여기에는 R은 수소, 저급 알킬 및 CH2CH2COAr1으로부터 선택되고, Z는 수소, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, Z 및 R1, R2또는 R3는 함께 CH2, CH2CH 2, CH2O 또는 CH2S를 나타내어 5-원 또는 6-원 고리를 형성하고, 이러한 고리는 저급 알킬 또는 페닐로 치환되거나 비치환될 수 있고; R24는 수소, 저급 알킬 또는 임의적으로 치환된 페닐이고; 각각의 R10은 수소 또는 저급 알킬기를 나타내고; Ar1은 하기 화학식의 기  (상기 식에서, R1, R2및 R3는 각각 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 알콕시, 페녹시, 벤조일옥시, 벤질옥시, 알킬술포닐아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 저급 티오알킬, 티에닐, 푸릴, 메틸술파닐, 페닐 또는 저급알킬을 나타낸다)이거나, Ar1은 하기 화학식의 기로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 기이다:  상기 식에서, Y는 산소 또는 황이고, Z1는 산소, 또는 메틸렌이고, R4및 R5는 각각 수소, 할로겐, 저급 알콕시 및 히드록시로부터 선택되고, R6, R7, R8및 R9는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 페닐, 임의적으로 치환된 페닐, 티에닐, 또는 임의적으로 치환된 티에닐로부터 선택된다.