NAPHTHYRIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF ARRHYTHMIAThe present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) Wherein R1, R3-R6, X2 and X3 are as defined herein, a method for manufacturing the compounds of the invention, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition.A compound according to Formula I:wherein:X2 is CR2 or N;X3 is CH or N;R1 is Ci-4alkyl, -CH2CN, -CN, Ci.4alkoxyCi.4alkyl, halo-Ci.4alkyl, -CH=N-OH, 4alkyl, -CH=N-0-(hydroxyC1.4alkyl), hydroxy-d.4alkyl, -CH2OP(0)(OH)2 or C3.5cycloalkyl; R3 is -ORa; -NHRb; -C(0)NH2; -C(0)[hydroxyd.4alkyl]; heterocyclyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from OH and hydroxyd.4alkyl; 5- or 6-membered ring heteroaryl optionally substituted with one or more d.4alkyl; or R3 is d- 4alkyl substituted with one or more substituents independently selected from - C(0)[hydroxyd.4alkyl] and -ORc;Ra is -Ci-6alkyl substituted with one or more substituents independently selected from - ORc, -S02d_4alkyl, -NHS(0)2d_4alkyl and heterocyclyl which is further optionally substituted with one or more substituent independently selected from d_4alkyl or hydroxyd_4alkyl; orRa is H, -[CH2-CH2-0]n-H, -[CH2-CH2-0]m-CH3 or heteroaryl optionally substituted with one or more d_4alkyl; wherein n is 2-6 and m is 1-6; Rb is -d.6alkyl substituted with one or more substituents independently selected from - ORc, -C(0)NH-Ci.4alkyl, -C(0)NH-(hydroxyCi.4alkyl), hydroxyd-4alkyl, 5- or 6-membered heteroaryl, heterocyclyl, -S02C1_4alkyl and -NHS(0)2Ci-4alkyl; or Rb is -S(0)2heteroaryl; or Rb is 4- to 7-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more hydroxy groups; orRb is H, -ORc; -[CH2-CH2-0]n-H, -[CH2-CH2-0]m-CH3 or heteroaryl optionally substituted with one or more d.4alkyl; wherein n is 2-6 and m is 1-6;Rc is H or hydroxyCi_4alkyl;R2 is H, Ci_4alkoxy, halo-d-4alkoxy, halo, Ci-4alkyl, -S-Ci-4alkyl or -NH-Ci-4alkyl; R4 is H, halo, halo-Ci-4alkyl, Ci-4alkyl, C3.5cycloalkyl;R5 is H, halo, CN, Ci-4alkoxy, hydroxy-d-4alkoxy, Ci-4alkoxy-Ci-4alkoxy, -CH=NH-0-d- 4alkyl, -CH=NH-0(hydroxyC1.4alkyl); orR5 is C2.6alkynyl optionally substituted with OH or NR9Rh wherein R9 is and Rh are independently H or d.4alkyl; or R9 and Rh form together with the nitrogen to which they are attached a 4- to 7-membered heterocyclyl optionally containing an additional heteroatom selected from O, S or N, wherein the heteroatom can be in its oxidized form; and wherein said heterocyclyl is optionally substituted with d-4alkyl;R6 is halo, d_4 alkyl or CN; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
나프티리디논 유도체 및 부정맥의 치료에서의 이들의 용도본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염((I) 여기에서 R1, R3 내지 R6, X2 및 X3는 본원에 정의되는 바와 같음), 본 발명의 화합물의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 약리학적 활성제의 조합 및 약제학적 조성물을 제공한다. [화학식 I]화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:[화학식 I]여기에서:X2는 CR2 또는 N이고;X3는 CH 또는 N이고;R1은 C1-4알킬, -CH2CN, -CN, C1-4알콕시C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, -CH=N-OH, -CH=N-O-C1-4알킬, -CH=N-O-(하이드록시C1-4알킬), 하이드록시-C1-4알킬, -CH2OP(O)(OH)2 또는 C3-5사이클로알킬이고;R3는 -ORa; -NHRb; -C(O)NH2; -C(O)[하이드록시C1-4알킬]; OH 및 하이드록시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 하나 이상의 C1-4알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 고리 헤테로아릴이거나; R3는 -C(O)[하이드록시C1-4알킬] 및 -ORc로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4알킬이고; Ra는 -ORc, -SO2C1-4알킬, -NHS(O)2C1-4알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 -C1-6알킬로, 이것은 C1-4알킬 또는 하이드록시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 추가 치환되거나;Ra는 H, -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3, 또는 하나 이상의 C1-4알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 여기에서 n은 2 내지 6이고 m은 1 내지 6이고;Rb는 -ORc, -C(O)NH-C1-4알킬, -C(O)NH-(하이드록시C1-4알킬), 하이드록시C1-4알킬, 5 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -SO2C1-4알킬 및 -NHS(O)2C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 -C1-6알킬이거나; Rb는 -S(O)2헤테로아릴이거나; Rb는 하나 이상의 하이드록시기로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릴이거나;Rb는 H, -ORc; -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3, 또는 하나 이상의 C1-4알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 여기에서 n은 2 내지 6이고 m은 1 내지 6이고; Rc는 H 또는 하이드록시C1-4알킬이고;R2는 H, C1-4알콕시, 할로-C1-4알콕시, 할로, C1-4알킬, -S-C1-4알킬 또는 -NH-C1-4알킬이고; R4는 H, 할로, 할로-C1-4알킬, C1-4알킬, C3-5사이클로알킬이고;R5는 H, 할로, CN, C1-4알콕시, 하이드록시-C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, -CH=NH-O-C1-4알킬, -CH=NH-O(하이드록시C1-4알킬)이거나; R5는 NRgRh 또는 OH로 선택적으로 치환된 C2-6알키닐이고, 여기에서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나; Rg 및 Rh는 이들이 부착된 질소와 함께 O, S 또는 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기에서 헤테로원자는 산화된 형태일 수 있고; 상기 헤테로사이클릴은 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고; R6는 할로, C1-4알킬 또는 CN이다.