LIGAND-DRUG-CONJUGATES AS SUBSTRATES FOR SELECTIVE CLEAVAGE BY THE EXOPEPTIDASE ACTIVITY OF CATHEPSIN BThe present invention relates to ligand-drug-conjugates for the treatment of disease. In particular, the present invention relates to ligand-drug-conjugates comprising a linker system, which is selectively recognized and cleaved by the exopeptidase (i.e. carboxydipeptidase) activity of Cathepsin B, resulting in improved intracellular delivery of a drug to a target cell. The present invention alsorelates to ligand-drug- conjugates for the intracellular delivery of cytotoxic agents in tumor cells.A compound represented by the general formula (i) or (i'):wherein, in the formulae (i) and (i'),w represents a moiety represented by the following formula (iii):whereinw1represents a moiety derived from a drug that only differs from a natural drug by virtue of its covalent attachment to dxx as shown in formula (iii), if the drug is australiana rosuvastatin analog which is auristatin phe (af), auristatin cit (acit), auristatin arg (aarg), auristatin lys (alys), auristatin orn (aorn), auristatin dab (adab), or auristatin dap (adap), preferably af;dxx denotes a single covalent bond or an amino acid with a hydrophobic side chain, preferably an amino acid selected from phe, val, tyr, homo-phe and ala, preferably phe or val, wherein the single covalent bond or the amino acid with a hydrophobic side chain is optionally attached to the moiety w via a divalent moiety selected from1: maleimides, triazoles, hydrazones, carbonyl-containing groups, and derivatives thereof, preferably via divalent maleimide derivatives;dyy represents a single covalent bond, phe or an amino acid with a basic side chain, preferably an amino acid selected from arg, lys, citrulline (cit), ornithine (orn), 2, 3-diamino-propionic acid (dap) and 2, 4-diamino-butyric acid (dab), more preferably arg or cit;provided that if dxx is an amino acid with a hydrophobic side chain, dyy is phe or an amino acid with a basic side chain, and if dxx is a single covalent bond, dyy is a single covalent bond, phe or an amino acid with a basic side chain, preferably arg or cit;and the dashed line represents a covalent attachment to the n-terminus of axx in formula (i), or the n-terminus of ayy in formula (i');axx represents a trifunctional amino acid, for example an aminodicarboxylic acid or a diaminocarboxylic acid; with the proviso that axx in formula (i) is not an amino acid in the (d) configuration;ayy represents an amino acid selected from phe, ala, trp, tyr, phenylglycine (phg), met, val, his, lys, arg, cit, 2-amino-butyric acid (abu), orn, ser, thr, leu and ile, or ayy in formula (i) represents an amino acid selected from homotyrosine (homo-tyr), homophenylalanine (homo-phe), β -phenylalanine (β -phe) and β -homophenylalanine (β -homo-phe), tyr (or)1) and homo-tyr (or)1) wherein r is1is- (ch)2ch2o)n1-r2wherein r is2is a hydrogen atom or a methyl group, and n1 is an integer of 2 to 24; with the proviso that in formula (i')ayy is not an amino acid in the (d) configuration;t is represented by the formula (ia)1) part of the representation:wherein in formula (ia)1) in (1),s represents a group containing one or more atoms selected from carbon, nitrogen, oxygen and sulfur;v represents a moiety derived from a carrier group capable of interacting with a target cell;n is an integer of 1 to 10;rxis an atom or group optionally present if present to saturate the free valence of s;and the dashed line represents covalent attachment of a side chain to axx; if n is greater than 1, each dotted line represents a covalent bond to each individual group of formula (i) or formula (i '), wherein the groups of formula (i) or formula (i') may be the same or different; if n is greater than 1, each s may be the same or different;z represents a group covalently attached to the c-terminus of selected ayy or axx, selected from: -oh; -n (h) (r), wherein r represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group or an aryl group; and labeling agents, such as coumarin derivatives.
카텝신 B의 엑소펩티다제 활성에 의한 선택적인 절단의 기질로서 리간드-약물-접합체본 발명은 질병을 치료하기 위한 리간드-약물-접합체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 카텝신 B의 엑소펩티다제 (즉, 카르복시다이펩티다제) 활성에 의해 선택적으로 인지 및 절단되어, 표적 세포로의 약물의 세포내 전달을 개선하는, 링커 시스템을 포함하는 리간드-약물-접합체에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 종양 세포에서 세포독성 물질을 세포내 전달하기 위한 리간드-약물-접합체에 관한 것이다.일반식 (I) 또는 (I')으로 표시되는 화합물:[이미지]상기 식 (I) 및 (I')에서,W는 하기 식 (III)로 표시되는 모이어티이고:[이미지] 상기 식에서, W1은 네이티브 약물 (native drug)과 식 (III)에 나타낸 바와 같이 Dxx에의 공유 결합 차이만 있는 약물 유래 모이어티이고, 약물이 아우리스타틴 유사체인 경우, 아우리스타틴 유사체는 아우리스타틴 Phe (AF), 아우리스타틴 Cit (ACit), 아우리스타틴 Arg (AArg), 아우리스타틴 Lys (ALys), 아우리스타틴 Orn (AOrn), 아우리스타틴 Dab (ADab) 또는 아우리스타틴 Dap (ADap), 바람직하게는 AF이고; Dxx는 단일 공유 결합 또는 소수성 측쇄를 가진 아미노산, 바람직하게는 Phe, Val, Tyr, 호모-Phe 및 Ala으로부터 선택되는 아미노산, 바람직하게는 Phe 또는 Val이고, 상기 단일 공유 결합 또는 소수성 측쇄를 가진 아미노산은 말레이미드, 트리아졸, 하이드라존, 카르보닐-함유 기 및 이들의 유도체로부터 선택되는 2가 모이어티를 통해, 바람직하게는 2가 말레이미드 유도체를 통해 모이어티 W1에 선택적으로 결합하고; Dyy는 단일 공유 결합, Phe 또는 염기성 측쇄를 가진 아미노산, 바람직하게는 Arg, Lys, 시트룰린 (Cit), 오르니틴 (Orn), 2,3-다이아미노-프로피온산 (Dap), 2,4-다이아미노-부티르산 (Dab)으로부터 선택되는 아미노산, 더 바람직하게 Arg 또는 Cit이고; 단, 만일 Dxx가 소수성 측쇄를 가진 아미노산이라면 Dyy는 Phe 또는 염기성 측쇄를 가진 아미노산이고, 만일 Dxx가 단일 공유 결합이라면 Dyy는 단일 공유 결합, Phe 또는 염기성 측쇄를 가진 아미노산, 바람직하게는 Arg 또는 Cit이고; 파선은 식 (I)에서 Axx의 N-말단 또는 식 (I')에서 Ayy의 N-말단에의 공유 결합을 나타내며;Axx는 아미노-다이카르복시산 또는 다이아미노-카르복시산과 같은 3관능성 아미노산이고; 단, 식 (I)에서 Axx는 (D) 배위의 아미노산이 아니며;Ayy는 Phe, Ala, Trp, Tyr, 페닐글리신 (Phg), Met, Val, His, Lys, Arg, Cit, 2-아미노-부티르산 (Abu), Orn, Ser, Thr, Leu 및 Ile으로부터 선택되는 아미노산이거나; 또는 식 (I)에서 Ayy는 호모-티로신 (호모-Tyr), 호모-페닐알라닌 (호모-Phe), β-페닐알라닌 (β-Phe) 및 β-호모-페닐알라닌 (β-호모-Phe), Tyr(OR1) 및 호모-Tyr(OR1)로부터 선택되는 아미노산이고, 여기서 R1은 -(CH2CH2O)n1-R2이고, R2는 수소 원자 또는 메틸 기이고, n1은 2-24의 정수이며; 단, 식 (I')에서 Ayy는 (D) 배위의 아미노산이 아니며;T는 하기 식 (Ia1)으로 표시되는 모이어티이고:[이미지] 상기 식 (Ia1)에서, S는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한 기이고; V는 표적 세포와 상호작용할 수 있는 벡터 그룹으로부터 유래되는 모이어티이고; n은 1-10의 정수이고; Rx는, 존재하는 경우, S의 자유 원자가를 포화하기 위해 선택적으로 제공되는, 원자 또는 기이고; 파선은 Axx의 측쇄와의 공유 결합을 나타내고; 만일 n이 1보다 크다면 각각의 파선은 식 (I) 또는 식 (I')의 각각의 분리된 기에의 공유 결합을 나타내고, 식 (I) 또는 식 (I')의 복수의 기들이 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며; 만일 n이 1보다 크다면, S는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;Z는 -OH; R이 수소 원자, 알킬기, 사이클로알킬기 또는 방향족기인 -N(H)(R); 및 쿠마린 유도체와 같은 표지 물질로부터 선택되는, Ayy 또는 Axx의 C-말단에 공유 결합되는 기임.