Lactam compounds as ep4 receptor-selective agonists for use in the treatment of ep4-mediated diseases and conditionsDisclosed herein are compounds of formula (I) wherein L1, L2, L3, L4, R1, R4, R5, R6, and s are as defined in the specification. Compounds of formula (I) are EP4 agonists useful in the treatment of glaucoma, osteoporosis, bone fracture, periodontal bone loss, orthopedic implant, alopecia, neuropathic pain, and related disorders. Pharmaceutical compositions and methods of treating conditions or disorders are also described.One kind has the compound of chemical formula (ia)or its pharmacy acceptable salt, wherein:l 1be a) c 3-c 7alkylidene group, c 3-c 7alkenylene or c 3-c 7alkynylene, wherein c 3-c 7alkylidene group, c 3-c 7alkenylene or c 3-c 7alkynylene is optionally replaced by 1,2,3 or 4 fluoro substituents separately; b)-(ch 2) t-g-(ch 2) p-; wherein t be 0,1 or 2, p be 0,1,2 or 3, and t+p=0,1,2,3 or 4; or c)-(ch 2) n-g 1-(ch 2) p-,-(ch 2) n-g 2-(ch 2) p-,-(ch 2) n-c ≡ c-g 2-or-(ch 2) n-c (r 12)=c (r 12)-g 2-, wherein n be 1,2,3,4 or 5, p be 0,1,2 or 3, and n+p=1,2,3,4,5 or 6; g is g 1o, c (o), s, s (o), s (o) 2, or nr 7; wherein r 7h, c 1-c 4alkyl or c 1-c 4alkyl-carbonyl; g 2be wherein g 2optionally replaced by 1,2 or 3 substituting groups being selected from lower group, this group is made up of the following: c 1-c 4alkyl, c 1-c 3haloalkyl, cyano group, halogen, c 1-c 3alkoxyl group and c 1-c 3halogenated alkoxy; r 1coor 9, conr 9r 10, ch 2or 9, so 3r 9, so 2nr 9r 10, po (or 9) 2, or tetrazolium-5-base; r 9h, c 1-c 4alkyl or aryl; r 10h, c 1-c 4alkyl, cor 11, or 9, or so 2r 11; r 11c 1-c 4alkyl; r 12h or c independently when occurring at every turn 1-c 4alkyl; l 4-c (r 2) 2-c (r 3) 2-,-c (r 2)=c (r 3)-,-c ≡ c-or wherein r 2and r 3each h, ch naturally 3, fluorine or chlorine; l 2-ch 2-or a key; r 4and r 5h, f, cf independently of one another 3, or c 1-c 4alkyl; or r 4and r 5c is formed together with the carbon that they are attached 3-c 5cycloalkyl, l 3c 2-c 6alkynylene, wherein this c 2-c 6alkynylene is optionally replaced by 1,2,3 or 4 fluoro substituents; r 6aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, c 1-c 10alkyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 2-c 10thiazolinyl, c 2-c 10alkynyl, c 1-c 10haloalkyl, c 3-c 8halogenated cycloalkyl, c 2-c 10haloalkenyl group or c 2-c 10halo alkynyl; wherein this aryl and heteroaryl are optionally replaced by 1,2,3 or 4 substituting groups being selected from lower group, and this group is made up of the following: c 1-c 4alkyl, c 1-c 3haloalkyl, cyano group, halogen, c 1-c 3alkoxyl group, c 1-c 3halogenated alkoxy; and-c 1-c 3alkylidene group-c 1-c 3alkoxyl group; and wherein this c 1-c 10alkyl, c 3-c 8thiazolinyl, c 2-c 10alkynyl, c 1-c 10haloalkyl, c 3-c 8halogenated cycloalkyl, c 2-c 10haloalkenyl group and c 2-c 10halo alkynyl is optionally selected from the substituting group replacement of lower group, and this group is made up of the following: coor 9 ', conr 9 'r 10 ', ch 2or 9 ', so 3r 9 ', so 2nr 9 'r 10 ', po (or 9 ') 2, and tetrazolium-5-base; r 9 'h, c 1-c 4alkyl or aryl; r 10 'h, c 1-c 4alkyl, cor 11 ', or 9 ', or so 2r 11 '; r 11 'c 1-c 4alkyl; r is 0 or 1; ands is 0 or 1.
EP4-매개 질환 및 병태의 치료에서 사용하기 위한 EP4 수용체 선택적 효현제로서 락탐 화합물화학식 I의 화합물(식 중, L1, L2, L3, L4, R1, R4, R5, R6 및 s는 본 명세서에 정의된 바와 같음)이 본 명세서에 개시되어 있다. 화학식 I의 화합물은 녹내장, 골다공증, 골절, 치주 골손실, 정형외과적 이식, 탈모, 신경병증성 통증 및 관련 장애의 치료에서 유용한 EP4 효현제이다. 약제학적 조성물 및 병태 또는 장애를 치료하는 방법이 또한 기재되어 있다. [화학식 I]화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.[화학식 Ia][이미지], (식 중:L1은a) C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌(C3-C7알킬렌, C3-C7알케닐렌 또는 C3-C7알키닐렌은 1 개, 2 개, 3 개, 또는 4 개의 플루오로 치환체로 각각 선택적으로 치환됨);b) -(CH2)t-G-(CH2)p-(t는 0, 1 또는 2이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, t+p = 0, 1, 2, 3 또는 4임); 또는c) -(CH2)n-G1-(CH2)p-, -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- 또는 -(CH2)n-C(R12)=C(R12)-G2-(n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, p는 0, 1, 2 또는 3이며, n+p = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)이며;G는 [이미지] 또는 [이미지]이고;G1은 O, C(O), S, S(O), S(O)2 또는 NR7이며; R7은 H, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4알킬카보닐이고;G2는 [이미지]또는 [이미지]이며; G2는 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;R1은 COOR9, CONR9R10, CH2OR9, SO3R9, SO2NR9R10, PO(OR9)2 또는 테트라졸-5-일이며; R9는 H, C1-C4 알킬 또는 아릴이고;R10은 H, C1-C4 알킬, COR11, OR9 또는 SO2R11이며;[이미지]R11은 C1-C4 알킬이고;R12는 각각의 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며;L4는 -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)=C(R3)-, -C≡C- 또는 [이미지]이고; R2 및 R3은 각각 H, CH3, 플루오로, 또는 클로로이며;L2는 -CH2- 또는 결합이고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, CF3 또는 C1-C4 알킬이며; 또는 R4 및 R5는 그들이 부착된 탄소와 함께 C3-C5 사이클로알킬, [이미지] 또는 [이미지]을 형성하고;L3은 C2-C6알키닐렌이되, C2-C6알키닐렌은 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환되고; R6은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C10알킬, C3-C8사이클로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10할로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, C2-C10할로알케닐 또는 C2-C10할로알키닐이되; 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4알킬, C1-C3할로알킬, 시아노, 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시; 및 -C1-C3알킬렌-C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;C1-C10알킬, C3-C8알케닐, C2-C10알키닐, C1-C10할로알킬, C3-C8할로사이클로알킬, C2-C10할로알케닐 및 C2-C10할로알키닐은 COOR9', CONR9'R10', CH2OR9', SO3R9', SO2NR9'R10', PO(OR9')2 및 테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되며;R9'은 H, C1-C4 알킬 또는 아릴이고;R10'은 H, C1-C4 알킬, COR11', OR9' 또는 SO2R11'이며;[이미지]R11'은 C1-C4 알킬이고;r은 0 또는 1이며;s는 0 또는 1임)