MODULATORS OF THE INTEGRATED STRESS PATHWAYProvided herein are compounds, compositions, and methods useful for modulating the integrated stress response (ISR) and for treating related diseases; disorders and conditions.A compound of Formula (I):Formula (I)or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, ester, N-oxide or stereoisomer thereof, wherein:D is a bridged bicyclic cycloalkyl, bridged bicyclic heterocyclyl, or cubanyl, wherein each bridged bicyclic cycloalkyl, bridged bicyclic heterocyclyl, or cubanyl is optionally substituted with 1-4 R ; and wherein if the bridged bicyclic heterocyclyl contains a substitutable nitrogen moiety, the substitutable nitrogen moiety may be optionally substituted by RN1;L1 is C Ce alkylene, C -Ce alkenylene, or 2-7-membered heteroalkylene, wherein each C C alkylene, C-C alkenylene, or 2-7-membered heteroalkylene is optionally substituted with1-5 R ,R andR are each independently hydrogen, C C alkyl, C C alkoxy-C2-C6 alkyl, hydroxy-C2-C6 alkyl, or silyloxy-C2-C6 alkyl;RN1 is selected from the group consisting of hydrogen, C C alkyl, hydroxy-C2-C6 alkyl, halo-C2-C6 alkyl, amino-C2-C6 alkyl, cyano-C2-C6 alkyl, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)ORD, and -S(0)2RD;Q is C(O) or S(0)2;A and W are each independently phenyl or 5-6-membered heteroaryl, wherein each phenyl or 5-6-membered heteroaryl is optionally substituted with 1-5 RY;each Rxis independently selected from the group consisting of C C alkyl, hydroxy-Ci- C alkyl, halo-Ci-C6 alkyl, amino-Ci-C6 alkyl, cyano-Ci-C6 alkyl, oxo, halo, cyano, -ORA, - NRBRC,— NRBC(0)RD, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, -C(0)OH, -C(0)ORD, -SRE, -S(0)RD, - S(0)2RD, and G2;each RY is independently selected from the group consisting of hydrogen, C C alkyl, C C alkenyl, hydroxy-Ci-C6 alkyl, hydroxy-Ci-C6 alkenyl, halo-Ci-C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkoxy, amino-Ci-C6 alkyl, amido-Ci-C6 alkyl, cyano-Ci-C6 alkyl, siloxy-Ci-C6 alkoxy, hydroxyl-Ci-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxy-Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy-Ci-C6 alkenyl, C1-C6 alkoxy- d-C6 alkoxy, oxo, halo, cyano, -ORA, -NRBRC,— NRBC(0)RD, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, - C(0)OH, -C(0)ORD, -S(RF)m, -S(0)RD, -S(0)2RD, S(0)NRBRc, -NRBS(0)2RD, -OS(0)RD, - OS(0)2RD, RFS-d-C6 alkyl, RDC(0)NRB- d-C6 alkyl, (RB)(Rc)N-CrC6 alkoxy, RDOC(0)NRB- Ci-Q alkyl, G1, alkenyl, GJ-0-, G1C(0)NRB-C1-C6 alkyl, and G1-NRBC(0); or2 RY groups on adjacent atoms, together with the atoms to which they are attached form a fused phenyl, a 3-7-membered fused cycloalkyl ring, a 3-7-membered fused heterocyclyl ring, or a 5-6-membered fused heteroaryl ring, each optionally substituted with 1-5 Rx;each G 1 or G 2 is independently 3-7 membered cycloalkyl, 4-7-membered heterocyclyl, aryl, or 5-6-membered heteroaryl, wherein each 3-7 membered cycloalkyl, 4-7-membered heterocyclyl, aryl, or 5-6-membered heteroaryl is optionally substituted with 1-6 Rz;each Rz is independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, hydroxy-Ci- C6 alkyl, halo-Ci-Q alkyl, halo, cyano, oxo, -ORA, -NRBRC,— NRBC(0)RD, -C(0)NRBRc, - C(0)RD, -C(0)OH, -C(0)ORD, and -S(0)2RD;RA is, at each occurrence, independently hydrogen, C1-C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkyl, -RA1, -C(0)NRBRc, -C(0)RD, or -C(0)ORD;B C 1 each of R and R is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, hydroxy-Ci-C6 alkyl, G -Ci-C6 alkyl, phenyl, 5-6-membered heteroaryl, 3-7 membered cycloalkyl, or 4-7-membered heterocyclyl, wherein each alkyl, phenyl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally substituted with 1-6 Rz; orR B and R C together with the atom to which they are attached form a 3-7-membered cycloalkyl or heterocyclyl ring optionally substituted with 1-6 Rz;RD is, at each occurrence, independently Ci-C6 alkyl, hydroxy-Q-Ce alkyl, Ci-C6 alkoxy- d-C6 alkyl, or halo-C C6 alkyl;each RE is independently hydrogen Q-C6 alkyl, or halo-Ci-C6 alkyl;each RF is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, or halo;each RA1 is 3-7 membered cycloalkyl, or 4-7-membered heterocyclyl;m is 1 when RF is hydrogen or Q-C6 alkyl, 3 when RF is C1-C6 alkyl, or 5 when RF is halo; andt is 0 or 1. 
통합된 스트레스 경로의 조절제통합된 스트레스 반응 (ISR) 조절 및 관련 질환; 장애 및 병태 치료에 유용한 화합물, 조성물, 및 방법이 본원에 제공된다. 화학식 (I)의 화합물:화학식 (I)또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르, N-옥사이드 또는 입체이성질체가 또한 본원에 개시되고, 여기서: D는 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐이고, 여기서 각각의 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐은 1-4 RX로 임의로 치환되고; 여기서 가교된 이환 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함하는 경우, 치환 가능한 질소 모이어티는 RN1에 의해 임의로 치환될 수 있고; L1은 C1-C6 알킬렌, C1-C6 알케닐렌, 또는 2-7-원 헤테로알킬렌이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬렌, C1-C6 알케닐렌, 또는 2-7-원 헤테로알킬렌은 1-5 RX로 임의로 치환되고; R1 및R2은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C2-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 또는 실릴옥시-C2-C6 알킬이고; RN1는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고; Q은 C(O) 또는 S(O)2이고; A 및 W는 각각 독립적으로 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-5 개의 RY로 임의로 치환되고; 각각의 RX는 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, -S(O)2RD, 및 G2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 RY는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, 하이드록시-C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알케닐, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 아미도-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 실록시-C1-C6 알콕시, 하이드록실-C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알케닐, C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD, S(O)NRBRC, -NRBS(O)2RD, -OS(O)RD, -OS(O)2RD, RFS-C1-C6 알킬, RDC(O)NRB- C1-C6 알킬, (RB)(RC)N-C1-C6 알콕시, RDOC(O)NRB- C1-C6 알킬, G1, G1-C1-C6 알킬, G1-N(RB), G1-C1-C6 알케닐, G1-O-, G1C(O)NRB-C1-C6 알킬, 및 G1-NRBC(O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 인접한 원자 상의 2 RY 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께 융합된 페닐, 3-7-원 융합된 사이클로알킬 고리, 3-7-원 융합된 헤테로사이클릴 고리, 또는 5-6-원 융합된 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각각은 1-5 RX로 임의로 치환되고; 각각의 G1 또는 G2는 독립적으로 3-7 원 사이클로알킬, 4-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 3-7 원 사이클로알킬, 4-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-6 RZ로 임의로 치환되고; 각각의 RZ는 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; RA는, 각각의 경우, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -RA1, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD; 각각의RB 및RC는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, G1-C1-C6 알킬, 페닐, 5-6-원 헤테로아릴, 3-7 원 사이클로알킬, 또는 4-7-원 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 알킬, 페닐, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1-6 RZ로 임의로 치환되고; 또는 RB 및RC는 이들이 부착되는 원자와 함께1-6 RZ로 임의로 치환된 3-7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고; RD는, 각각의 경우, 독립적으로 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬; 각각의 RE는 독립적으로 수소 C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬; 각각의 RF는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로; 각각의 RA1는 3-7 원 사이클로알킬, 또는 4-7-원 헤테로사이클릴; m은 RF가 수소 또는 C1-C6 알킬일 때 1이고, RF가 C1-C6 알킬일 때 3이고, 또는 RF가 할로일 때 5이고; 그리고 t는 0 또는 1임.