TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVESNovel tetrahydroisoquinoline derivative compounds are disclosed herein that may be used as an active ingredient for a pharmaceutical composition, and in particular, for a pharmaceutical composition useful for preventing or treating a disease or condition responsive to modulation of the contractility of the skeletal sarcomere. This may be accomplished, for example, by modulation of the troponin complex of the fast skeletal muscle sarcomere through one or more of fast skeletal myosin, actin, tropomyosin, troponin C, troponin I, and troponin T, and fragments and isoforms thereof. The tetrahydroisoquinoline derivative compounds can thus be used as an agent for preventing or treating 1) neuromuscular disorders, 2) disorders of voluntary muscle, 3) CNS disorders in which muscle weakness, atrophy, and fatigue are prominent symptoms, 4) muscle symptoms stemming from systemic disorders, and 5) dysfunctions of pelvic floor and urethral/anal sphincter muscle.A compound of the formula (I) or a salt thereof: wherein,X1: C-R11 or N;X2: C-R12 or ;R11: i) H, ii) halogen, iii) -CN, or iv) -0-Cw alkyl;R12: H or halogen;R1: i) H, ii) Ci-6 alkyl which may be substituted with one or more substituent(s) selected from the group consisting of halogen(s), and pyrazolyl(s), iii) C2-6 alkenyl, or iv) -OR0;R2: i) C1-6 alkyl which may be substituted with one or more substituent(s) selected from the group consisting of -OR°(s), halogen(s), -COOR°(s), -CONR2IR22(s), phenyl(s) which may be substituted with one or more substituent(s) selected from the G1 group, and heteroaryl(s) which is selected from the group consisting of pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, and triazolyl, wherein, the heteroaryl may be substituted with one or more substituent(s) selected from the G2 group, ii) C2-6 alkenyl, iii) C2-6 alkynyl, iv) -OR0, v) -NR23R24, vi) -COOR0, or vii) phenyl;R21: H or Ci-6 alkyl;R22: i) Ci-6 alkyl which may be substituted with one or more phenyl(s), or ii) phenyl;R23: i) H, or ii) Ci-6 alkyl which may be substituted with one or more -OH(s); R24: i) Ci-6 alkyl which may be substituted with one or more phenyl(s) which may be substituted with one or more halogen(s), ii) C3-8 cycloalkyl which may be substituted with one or more C1-6 alkyl(s), iii) phenyl which may be substituted with one or more halogen(s), or iv) tetrahydropyranyl; orR1, R2, and a carbon atom bounded by R1 and R2 may interact to form a4-piperidine ring or 4-tetrahydropyran ring, and the carbon atom bounded by R and R is a spiro atom and the 4-piperidine ring may be substituted with one or more substituent(s) selected from the group consisting of -S02-(C1-6 alkyl) and-COOR°;R3, R4: the same or different each other, i) C1-3 alkyl which may be substituted with one or more substituent(s) selected from the group consisting of halogen(s) and -OH(s) or ii) C2-6 alkenyl which may be substituted with one or more substituent(s) selected from the group consisting of -OH(s) and heteroaryl(s) which is selected from the group consisting of pyrazolyl and thienyl, wherein the heteroaryl may be substituted with one or more Ci-6 alkyl (s), or,R3, R4, and a carbon atom bounded by R3 and R4 may interact to form a 3-oxetane ring and the carbon atom bounded by R3 and R4 is a spiro atom;R5 : i) H, ii) Ci-6 alkyl which may be substituted with one or more -0-(Cj-6 alkyl)(s), iii) -0-C]-6 alkyl, iv) halogen, v) -COO-(Ci-6 alkyl), or vi) C3-8 cycloalkyl;R6 : i) H, ii) Ci-6 alkyl which may be substituted with one or more substituent(s) selected from the group consisting of -0-(C1-6 alkyl(s) which may be substituted with one or more halogen(s)) and halogen(s), iii) -OH, iv) -0-(Ci-6 alkyl which may be substituted with one or more halogen(s)), v) halogen, vi) -CN, vii) -S-(C1-6 alkyl), viii) C3-8 cycloalkyl, ix) -NR°R°, or x) C2-6 alkenyl;G1 group : i) halogen, ii) -COOR0, iii) -CONR°R°, iv) -OH, v) C1-6 alkyl which may be substituted with one or more substituent(s) selected from the group consisting of -OH(s) and halogen, or vi) -0-(C1-6 alkyl which may be substituted with one or more substituent(s) selected from the group consisting of -OH(s) and halogen(s));G2 group: i) halogen, ii) Ci-6 alkyl which may be substituted with one or more substituent(s) selected from the group consisting of -OH(s) and halogen(s) or iii)-CONR°R°;R°: the same or different each other, H or Ci-6 alkyl,provided that said compound is not methyll ,l-diallyl-3-oxo-2,4-dihydroisoquinoline-4-carboxylate or a salt thereof.
테트라히드로이소퀴놀린 유도체본원에는, 약학 조성물, 및 특히 골격 근절의 수축성의 조절에 반응하는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는데 유용한 약학 조성물의 활성 성분으로서 사용될 수 있는 신규의 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 화합물이 개시된다. 이것은, 예를 들어 빠른 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이의 단편 및 이소형 중 하나 이상을 통한 빠른 골격근 근절의 트로포닌 복합체의 조절에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 화합물은 1) 신경근 장애, 2) 수의근 장애, 3) 근육 약화, 위축 및 피로가 눈에 띄는 증상인 CNS 장애, 4) 전신 장애로 인한 근육 증상, 및 5) 골반 저근 및 요도/항문 괄약근의 기능 장애의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염:{식 중,X1: C-R11 또는 N;X2: C-R12 또는 N;R11: i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬;R12: H 또는 할로겐;R1: i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 할로겐 및 피라졸릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), iii) C2-6 알케닐, 또는 iv) -OR0;R2: i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -COOR0, -CONR21R22, 페닐 (이것은 G1 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 및 헤테로아릴 (이것은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 G2 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, iv) -OR0, v) -NR23R24, vi) -COOR0, 또는 vii) 페닐;R21: H 또는 C1-6 알킬;R22: i) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 페닐로 치환될 수 있다), 또는 ii) 페닐;R23: i) H, 또는 ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -OH 로 치환될 수 있다);R24: i) C1-6 알킬 [이것은 하나 이상의 페닐 (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 로 치환될 수 있다], ii) C3-8 시클로알킬 (이것은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다), iii) 페닐 (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), 또는 iv) 테트라히드로피라닐; 또는R1, R2, 및 R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 4-피페리딘 고리 또는 4-테트라히드로피란 고리를 형성할 수 있으며, R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이고, 4-피페리딘 고리는 -SO2-(C1-6 알킬) 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;R3, R4: 서로 동일하거나 또는 상이하며, i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 또는 ii) C2-6 알케닐 [이것은 -OH 및 헤테로아릴 (이것은 피라졸릴 및 티에닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], 또는R3, R4, 및 R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 3-옥세탄 고리를 형성할 수 있으며, R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이고;R5: i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -O-(C1-6 알킬)로 치환될 수 있다), iii) -O-C1-6 알킬, iv) 할로겐, v) -COO-(C1-6 알킬), 또는 vi) C3-8 시클로알킬;R6: i) H, ii) C1-6 알킬 [이것은 -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), v) 할로겐, vi) -CN, vii) -S-(C1-6 알킬), viii) C3-8 시클로알킬, ix) -NR0R0, 또는 x) C2-6 알케닐;G1 그룹: i) 할로겐, ii) -COOR0, iii) -CONR0R0, iv) -OH, v) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 또는 vi) -O-(C1-6 알킬) (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다);G2 그룹: i) 할로겐, ii) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 또는 iii) -CONR0R0;R0: 서로 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 C1-6 알킬,단, 상기 화합물은 메틸 1,1-디알릴-3-옥소-2,4-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트 또는 이의 염이 아니다}.