OXADIAZOLE BETA CARBOLINE DERIVATIVES AS ANTIDIABETIC COMPOUNDSBeta-carboline derivatives of structural formula I are selective antagonists of the somatostatin subtype receptor 3 (SSTR3) and are useful for the treatment of Type 2 diabetes mellitus and of conditions that are often associated with this disease, including hyperglycemia, insulin resistance, obesity, lipid disorders, and hypertension. The compounds are also useful for the treatment of depression and anxiety.A compound of structural formula I:and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:RI is selected from the group consisting of:(1 ) -C l .6 alkyl-O-C i -6 alkyl,(2) -C1-6alfcyl-O-C1-6 alkyl-O-C1-6 alkyl,(3) -C3-10 cycloalkyl, and(4) -C3-l0cycloheteroalkyl,wherein alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl are unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from RA; R2 is selected from the group consisting of:(1) -Ci.6alkyl,(2) -C1-6 alkyl-O-C1-6 alkyl,(3) -C3.7 cycloalkyl, and(4) -C3-6 cycloheteroalkyl,wherein alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl are unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from Rf;R3 is selected from the group consisting of:(1) hydrogen, and(2) C1-10 alkyl, unsubstituted or substituted with one to five fluorines; R4 is selected from the group consisting of:(1) hydrogen, and(2) -C l -8 alkyl, unsubstituted or substituted with one to five fluorines;R5 and R.6 are each independently selected from the group consisting of:(1) hydrogen, and(2) pyridine,wherein pyridine is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from Ri, provided that one of R.5 and R.6 is pyridine and the other is hydrogen;R7 is selected from the group consisting of:(1) hydrogen, and(2) C1-10 alkyl, unsubstituted or substituted with one to five fluorines; each R8 is independently selected from the group consisting of:(1) hydrogen,(2) -NRcS(0)mRe,(3) halogen,(4) -OCF3,(5) -OCHF2, and(6) -C1-10 alkyl, unsubstituted or substituted with one to five fluorines;R9 is selected from the group consisting of:(1) hydrogen, and(2) C1-10 alkyl, unsubstituted or substituted with one to five fluorines;RlO and Rl 1 are each independently selected from the group consisting of:(1) hydrogen, and(2) -C1-4 alkyl, unsubstituted or substituted with one to five fluorines; each Ra is independently selected from the group consisting of:(1) -C1-6 alkyl,(2) -OC1-6 alkyl,(3) -OH,(4) -NRcS(0)mRe,(5) halogen, (6) -S(0)mRe(7) -S(0)mNRcRd,(8) -NRCRd,(9) -C(0)Re(10) -OC(O)Re(11) oxo,(12) -C02Re,(13) -CN,(14) -C(0)NRCRd,(15) -NRcC(0)Re,(16) -NRcC(0)ORe(17) -NRCC(0)NRCRd(18) -CF3,(19) -OCF3, and(20) -OCHF2;Rc and R^ are each independently selected from the group consisting of:(1) hydrogen,(2) CMO alkyl,(3) C2-10 alkenyl,(4) C3-6 cycloalkyl,(5) C3-6 cycloalkyl-C1-10 alkyl-,(6) C3- 10 cycloheteroalkyl,(7) C3-10 cycloheteroalkyl-C1-10 alkyl-,(8) aryl,(9) heteroaryl, (10) aryl-C1-10 alkyl-, and(11) heteroaryl-C1-10 alkyl-,wherein when Rc and Rd are not hydrogen, each Rc and Rd is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from Rg; each Re is independently selected from the group consisting of:(1) hydrogen,(2) C1-10 alkyl,(3) C2-10 lkenyl,(4) C3-6 cycloalkyl,(5) C3-6 cycloalkyl-C1-10 alkyl-, (6) C3- 10 cycloheteroalkyl,(7) C3- 10 cycloheteroalkyl-C i - 10 alkyl-,(8) aryl,(9) heteroaryl,(10) aryl-C1-10 alk and(11) heteroaryl-C1-10 alkyl-,wherein when Re is not hydrogen, each Re is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from Rh; Rf is selected from the group consisting of:(1) halogen, and(2) -C1-10 alkyl, unsubstituted or substituted with one to five fluorines; each Rg is independently selected from the group consisting of:(1) halogen,(2) C 1-10 alkyl,(3) -O-C1-4 alkyl,(4) -S(0)m-C1-4 alkyl,(5) -CN,(6) -CF3,(7) -OCHF2, and (8) -OCF3; each h is independently selected from the group consisting of:(1) halogen,(2) C1-10 alkyl,(3) -O-C1-4 alkyl,(4) -S(0)m-C1-4 alkyl,(5) -CN,(6) -CF3,(7) -OCHF2, and (8) -OCF3;R* is independently selected from the group consisting of:(1) -ORe(2) -NRcS(0)mRe(3) halogen, (4) -S(0)mRe(5) -S(0)mNRCRd(6) -NRcRd(7) -C(0)Re(8) -OC(0)Re(9) oxo,(10) -C02Re(11) -CN,(12) -C(0)NRCRd(13) -NRcC(0)Re(14) -NRcC(0)ORe(15) -NRcC(0)NRCRd,(16) -CF3,(17) -OCF3,(18) -OCHF2, and(19) -C1-10alkyl; n is 0, 1, 2, 3 or 4; andm is 0, 1 or 2; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
항당뇨 화합물로서 옥사디아졸 베타 카르볼린 유도체화학식 I의 베타-카르볼린 유도체는 소마토스타틴 서브타입 수용체 3 (SSTR3)의 선택적 길항제이고, 제2형 당뇨병의 치료 및 고혈당증, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애 및 고혈압을 비롯한 상기 질환과 흔히 관련된 상태의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 우울증 및 불안증의 치료에 유용하다. <화학식 I>하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. <화학식 I> 상기 식에서, R1은 (1) -C1-6알킬-O-C1-6 알킬, (2) -C1-6알킬-O-C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, (3) -C3-10시클로알킬 및(4) -C3-10시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 Ra로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; R2는 (1) -C1-6알킬, (2) -C1-6알킬-O-C1-6알킬, (3) -C3-7시클로알킬 및 (4) -C3-6시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; R3은 (1) 수소 및 (2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 (1) 수소 및 (2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -C1-8알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 및 R6은 각각 (1) 수소 및 (2) 피리딘으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 피리딘은 비치환되거나 Ri로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 단 R5 및 R6 중 하나는 피리딘이고 다른 하나는 수소이고; R7은 (1) 수소 및 (2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C1-10알킬 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R8은 (1) 수소, (2) -NRcS(O)mRe, (3) 할로겐, (4) -OCF3, (5) -OCHF2 및 (6) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된-C1-10 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R9는 (1) 수소 및 (2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R10 및 R11은 각각 (1) 수소 및 (2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Ra는 (1) -C1-6알킬, (2) -OC1-6알킬, (3) -OH, (4) -NRcS(O)mRe, (5) 할로겐, (6) -S(O)mRe, (7) -S(O)mNRcRd, (8) -NRcRd, (9) -C(O)Re, (10) -OC(O)Re, (11) 옥소, (12) -CO2Re, (13) -CN, (14) -C(O)NRcRd, (15) -NRcC(O)Re, (16) -NRcC(O)ORe, (17) -NRcC(O)NRcRd, (18) -CF3, (19) -OCF3 및 (20) -OCHF2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Rc및 Rd는 각각 (1) 수소, (2) C1-10 알킬, (3) C2-10 알케닐, (4) C3-6 시클로알킬, (5) C3-6 시클로알킬-C1-10 알킬-, (6) C3-10시클로헤테로알킬, (7) C3-10시클로헤테로알킬-C1-10 알킬-, (8) 아릴, (9) 헤테로아릴, (10) 아릴-C1-10 알킬- 및 (11) 헤테로아릴-C1-10 알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 Rc 및 Rd가 수소가 아닌 경우, 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 Rg로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; 각각의 Re는 (1) 수소, (2) C1-10 알킬, (3) C2-10 알케닐, (4) C3-6 시클로알킬, (5) C3-6 시클로알킬-C1-10 알킬-, (6) C3-10시클로헤테로알킬, (7) C3-10 시클로헤테로알킬-C1-10알킬-, (8) 아릴, (9) 헤테로아릴, (10) 아릴-C1-10 알킬- 및 (11) 헤테로아릴-C1-10 알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;여기서 Re가 수소가 아닌 경우, 각각의 Re는 비치환되거나 Rh로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; Rf는 (1) 할로겐 및(2) 비치환되거나 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 Rg는 (1) 할로겐, (2) C1-10 알킬, (3) -O-C1-4 알킬, (4) -S(O)m-C1-4 알킬, (5) -CN, (6) -CF3, (7) -OCHF2 및 (8) -OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rh는 (1) 할로겐, (2) C1-10 알킬, (3) -O-C1-4 알킬, (4) -S(O)m-C1-4 알킬, (5) -CN, (6) -CF3, (7) -OCHF2 및 (8) -OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고: 각각의 Ri는 (1) -ORe, (2) -NRcS(O)mRe, (3) 할로겐, (4) -S(O)mRe, (5) -S(O)mNRcRd, (6) -NRcRd, (7) -C(O)Re, (8) -OC(O)Re, (9) 옥소, (10) -CO2Re, (11) -CN, (12) -C(O)NRcRd, (13) -NRcC(O)Re, (14) -NRcC(O)ORe, (15) -NRcC(O)NRcRd, (16) -CF3, (17) -OCF3, (18) -OCHF2 및 (19) -C1-10알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; m은 0, 1 또는 2이다.