CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTSThe present invention is directed to compounds of the formulae I, II and III shown below Formulae (I), (II), (III) wherein all substituents are defined herein, as well as pharmaceutically acceptable compositions comprising compounds of the invention and methods of using said compositions in the treatment of various disorders.A compound of formula I wherein X is independently O or S:X1, X2, X3 and X4 are each independently O or NH; R1 and R2 are independently with the proviso that one of R] and R2 must beZi is N or CRa;Z2 is NRb; Ra is H, halogen, Ci-6 alkyl substituted with 0-6 R5, C3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R5, CN, NO2, OH, OR31, SRal, ~C(0)NRaiRa3, -COORal, -OC(0)Ral, - OC(0)NRa3Ral, -NRalRal, -NR3i C(0)Ra3, - NRalCOORal, -NRa3C(0)NRa3Ral, - NRalS(0)2Ral, -NRai S(0)?.NRalRa!, -S(0)Ra!, - S(Q)NRalRa!, -S(0)?.Ra! or S(0)2NRalRai:Rb is H, Ci -6 alkyl substituted with 0-6 R5, C3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R5, Ral is H, Ci-3 alkyl or C3-6 cycloalkyl;R3 is H, CHs, halogen, -NRa!Ral or ORal;R3a is H, CH3, halogen, -NRalRai or ORal; orR3 and R3a may be taken together to form a 3-4 membered carbocycle; orR3 and R3a may be taken together to form a C=CH2 substituent:R : is H, halogen, C1-3 alkyl, CN, N02, OH, ORal, SRai, -C(0)NRaiRa3, -CQORa3, - OC(0)Ral, -OC(0)NRalRal, -NRalRal, -NRal C(0)Ral, - NRalCOORal, - NRalC(Q)NRalRal, -NRalS(0)2Ral, -NRalS(0)2NRalRal, -S(0)Ral, - S(Q)NRaiRal, - S(0)2Ra! or S(0)2NRalRa!;or two R3 groups may be taken together to form a 5-6 membered carbocychc or heterocyclic group;or R3 and R6 may be taken together to form a 5-6 membered carbocyclic or heterocyclic group:R5a is H or Ci-3 alkyl;R6 is H, halogen, Cm alkyl, CN, N02, OH, QRal, SRal, -C(0)NRalRai, -COORai, - OC(0)Ral, -OC(0)NRa!Ral, -NRalRa!, -NRal C(0)Ra!, - NRa!COORal, - NRalC(0)NR3lRai, -NRa!S(0)2Ra!, -NRa3S(0)2NRa3Ral, -S(0)Ral, - S(0)NRaiRa3, - S(0)2R3i or S(0)2NRalRal;R8 is H, halogen, Ci-3 alkyl, CN, NO?., OH, ORal, SRai, -C(0)NRalRal, -COORal, - OC(0)Rai, -OC(0)NRaiRa3, -NRalRai, -NRa! C(0)Rai, - NRalCOORal, - NRalC(0)NRalRal, -NRalS(0)2Ral, -NRalS(0)2NRalRal, -S(0)Ral, - S(0)NRa3Ral, - S(0)2Ral or S(0)2NRa3Ral:R9 is H, halogen or methyl:Y is CRa or N;m is 0, 1, 2 or 3;n is 0 or 1 ; or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer or stereoisomer thereof.
항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드본 발명은 하기 나타낸 바와 같이 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물, 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 여기서 모든 치환기는 본원에 정의되어 있다.화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.여기서X는 독립적으로 O 또는 S이고;X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고;R1 및 R2는 독립적으로이고,단 R1 및 R2 중 1개는이어야만 하고;Z1은 N 또는 CRa이고;Z2는 NRb이고;Ra는 H, 할로겐, 0-6개의 R5로 치환된 C1-6 알킬, 0-6개의 R5로 치환된 C3-6 시클로알킬, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 또는 S(O)2NRa1Ra1이고;Rb는 H, 0-6개의 R5로 치환된 C1-6 알킬, 0-6개의 R5로 치환된 C3-6 시클로알킬, -C(O)Ra1, -C(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 또는 S(O)2NRa1Ra1이고;Ra1은 H, C1-3 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;R3은 H, CH3, 할로겐, -NRa1Ra1 또는 ORa1이고;R3a는 H, CH3, 할로겐, -NRa1Ra1 또는 ORa1이거나; 또는R3 및 R3a는 함께 3-4원 카르보사이클을 형성할 수 있거나; 또는R3 및 R3a는 함께 C=CH2의 치환기를 형성할 수 있고;R5는 H, 할로겐, C1-3 알킬, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 또는 S(O)2NRa1Ra1이거나;또는 2개의 R5 기는 함께 5-6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있거나;또는 R5 및 R6은 함께 5-6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있고;R5a는 H 또는 C1-3 알킬이고;R6은 H, 할로겐, C1-3 알킬, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 또는 S(O)2NRa1Ra1이고;R8은 H, 할로겐, C1-3 알킬, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 또는 S(O)2NRa1Ra1이고;R9는 H, 할로겐 또는 메틸이고;Y는 CRa 또는 N이고;m은 0, 1, 2 또는 3이고;n은 0 또는 1이다.