HEPARAN SULFATE BIOSYNTHESIS INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASESDescribed herein are compounds of Formula I, methods of making such compounds, pharmaceutical compositions and medicaments containing such compounds, and methods of using such compounds to treat or prevent diseases or conditions in need of inhibition of heparan sulfate biosynthesis.A compound of Formula I:Formula Iwherein:R1 is heterocycloalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 alkyl;R2 is a 9-membered bicyclic ring comprising 1, 2, 3, or 4 nitrogen atoms where one or both of the rings is aromatic, where a carbon atom in R2 is the point of attachment to the pyrimidinyl in Formula I, and where R2 is optionally substituted with 1 oxo and additionally optionally substituted with 1, 2, or 3 R2a groups;each R2a is independently selected from cyano, nitro, halo, hydroxy, alkyl, alkenyl, carboxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkenyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, 1,3- dioxo-isoindolinylalkyl, -NR2bR2c, and -OR2d; where each heterocycloalkyl, either alone or as part of another group, is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 groupsindependently selected from alkyl, hydroxy, alkylcarbonyl, and alkoxycarbonyl;R2b is hydrogen or alkyl;R2c is hydrogen, alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl,hydroxyalkyl, alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl, cycloalkylalkyl, or heterocycloalkylalkyl; where the heterocycloalkyl inheterocycloalkylalkyl is optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected from alkyl, hydroxy, alkylcarbonyl, and alkoxycarbonyl;R2d is alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl,dialkylaminoalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, orheterocycloalkylalkyl; where each heterocycloalkyl, either alone or as part of another group, is optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected from alkyl, hydroxy, alkylcarbonyl, and alkoxycarbonyl;R3 is phenyl or heteroaryl each of which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R3a groups; each R3a is independently selected from -C(=NH)NHOH, cyano, nitro, halo, hydroxy, alkyl, alkoxycarbonyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, -OR3d, -NR3bR3c, - C(0)NR3bR3c, -S(0)2NR3bR3c, and heteroaryl optionally substituted with 1, 2, or 3 R5 groups; where the heterocycloalkyl either alone or as part of heterocycloalkylalkyl is optionally substituted with 1 or two alkyl groups;R3b is hydrogen or alkyl;R3c is hydrogen, alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl,alkoxyalkyl, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl, cycloalkylalkyl,heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, or cycloalkyl optionally substituted with 1 or 2 alkyl; or R3b and R3c together with the nitrogen to which they are attached form heterocycloalkyl;R3d is alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl,dialkylaminoalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, orheterocycloalkylalkyl;R4 is hydrogen, methyl, halo, or -CN; andeach R5 is independently halo, hydroxy, alkoxycarbonyl, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl,cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, phenyl, or phenylmethyl which is optionally substituted with 1 or 2 alkoxy;optionally as a single stereoisomer or mixture of stereoisomers thereof and additionallyoptionally as a pharmaceutically acceptable salt thereof;provided that:a) the compound is not N-(6-(lH-imidazo[4,5-/?]pyridin-6-yl)-2-morpholinopyrimidin-4- yl)quinolin-3 -amine or N-(6-(lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-2- morpholinopyrimidin-4-yl)quinolin-3-amine;b) when R3 is pyrazolyl substituted with one R3a, then R3a is not cyclopropyl; and c) when R3 is phenyl substituted with one R3a, then the one R3a is not 3-7-membered cycloalkyl ring.
질환의 치료를 위한 헤파란 설페이트 생합성 억제제식 I의 화합물, 그와 같은 화합물을 제조하는 방법, 그와 같은 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 약제, 및 헤파란 설페이트 생합성의 저해가 필요한 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 그와 같은 화합물을 사용하는 방법이 본 명세서에서 기재된다. 식 I의 화합물: 식 I식 중: R1는 헤테로사이클로알킬(이것은 1, 2, 3, 또는 4개의 알킬로 선택적으로 치환됨)이고;R2는 1, 2, 3, 또는 4개의 질소 원자를 포함하는 9-원 바이사이클릭 고리이고, 여기서 고리 중 1개 또는 둘 모두는 방향족이고, 여기서 R2 중 탄소 원자는 식 I 중 피리미디닐에 대한 부착점이고, 그리고 여기서 R2는 1개의 옥소로 선택적으로 치환되고 그리고 추가로 1, 2, 또는 3개의 R2a 그룹으로 선택적으로 치환되고;각 R2a는 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알케닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 1,3-디옥소-이소인돌리닐알킬, -NR2bR2c, 및 -OR2d로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각 헤테로사이클로알킬은, 단독 또는 또 다른 그룹의 일부로서, 알킬, 하이드록시, 알킬카보닐, 및 알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환되고;R2b는 수소 또는 알킬이고;R2c는 수소, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬알킬, 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고; 여기서 헤테로사이클로알킬알킬 중 헤테로사이클로알킬은 알킬, 하이드록시, 알킬카보닐, 및 알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 선택적으로 치환되고;R2d는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고; 여기서 각 헤테로사이클로알킬은, 단독 또는 또 다른 그룹의 일부로서, 알킬, 하이드록시, 알킬카보닐, 및 알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 선택적으로 치환되고;R3는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R3a 그룹으로 선택적으로 치환되고;각 R3a는 -C(=NH)NHOH, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 알킬, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알킬카보닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -OR3d, -NR3bR3c, -C(O)NR3bR3c, -S(O)2NR3bR3c, 및 1, 2, 또는 3개의 R5 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은, 단독으로 또는 헤테로사이클로알킬알킬의 일부로서, 1 또는 2개의 알킬 그룹으로 선택적으로 치환되고;R3b는 수소 또는 알킬이고;R3c는 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 또는 사이클로알킬 (이것은 1 또는 2개의 알킬로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 R3b 및 R3c는, 이들이 부착된 질소와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성하고;R3d는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고;R4는 수소, 메틸, 할로, 또는 -CN이고; 그리고각 R5는 독립적으로 할로, 하이드록시, 알콕시카보닐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 페닐, 또는 페닐메틸 (이것은 1 또는 2개의 알콕시로 선택적으로 치환됨)이고;상기 화합물은 선택적으로 단일 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체의 혼합물로서 그리고 추가로 선택적으로 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 사용되고;단: a) 본 화합물은 N-(6-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-모폴리노피리미딘-4-일)퀴놀린-3-아민 또는 N-(6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-모폴리노피리미딘-4-일)퀴놀린-3-아민이 아니고;b) R3이 1개의 R3a로 치환될 피라졸릴일 때, 이때 R3a는 사이클로프로필이 아니고; 그리고c) R3이 1개의 R3a로 치환된 페닐일 때, 이때 상기 1개의 R3a는 3-7-원 사이클로알킬 고리가 아니다.