2-PYRAZINONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASE OR CONDITION IN WHICH INHIBITION OF NEUTROPHIL ELASTASE ACTIVITY IS BENEFICIAL.The invention provides compounds of formula (I) wherein R1, R3, R4, R5, R14, X and W are as defined in the specification and optical isomers, racemates and tautomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof; together with processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy. The compounds are inhibitors of human neutrophil elastase.A compound of formula (I)(I)wherein .1R represents hydrogen or C^-Ce alkyl;W represents a 5-membered heterocyclic ring comprising at least one ring heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulphur, wherein at least one of the ring carbon atoms may be optionally replaced by a carbonyl group; and wherein the heterocyclic ring is optionally substituted by at least one substituent selected from halogen, C1-C4 alkyl, Ci- C4 alkoxy, CN, OH, NO2, C1-C3 alkyl substituted by one or more F atoms, C1-C3 alkoxy substituted by one or more F atoms, NR10R1  C=CR15, CONR16R17, CHO, C2-C4 alkanoyl, S(O)xR18 and OSO2R19;14R represents phenyl or a 6-membered heteroaromatic ring comprising 1 to 3 ring nitrogen atoms; said ring being optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CN, OH, NO2, C1-C3 alkyl substituted by one or more F atoms, C1-C3 alkoxy substituted by one or more F atoms, NR R , C=CR , CONR31R32, CHO, C2-C4 alkanoyl, S(O)pR33 and OSO2R34; 10 11 12 13R , R , R and R independently represent H, Ci-Cg alkyl, formyl or C2-Cg alkanoyl; or the group -NR R or -NR R together represents a 5 to 7 membered azacyclic ring optionally incorporating one further heteroatom selected from O, S and NR26;R and R independently represent H, C1-C3 alkyl or Si(CET^;R 5 R 5 R and R independently represent H or C1-C3 alkyl; said alkyl being optionally substituted by one or more F atoms;R represents phenyl or a five- or six-membered heteroaromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from O, S and N; said ring being optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, Ci-Ce alkyl, cyano, Cj-Cg alkoxy, nitro, methylcarbonyl, NR R , C1-C3 alkyl substituted by one or more F atoms or C1-C3 alkoxy substituted by one or more F atoms;R and R independently represent H or C1-C3 alkyl; said alkyl being optionally further substituted by one or more F atoms;4 R represents hydrogen or Cj-Cg alkyl optionally substituted with at least one substituent selected from fluoro, hydroxyl and Ci-Cg alkoxy;24 X represents a single bond, O, NR or a group -Cj-Cg alkylene-Y-, wherein Y24 represents a single bond, oxygen atom, NR or S(0)w; and said alkylene being optionally further substituted by OH, halogen, CN, NR37R38, C1-C3 alkoxy, CONR39R40, CO2R66,41 4? &SO2R and SO2NR R ; 4 4 or R and X are joined together such that the group -NR X together represents a 5 to7 membered azacyclic ring optionally incorporating one further heteroatom selected from4 444 . 45 46 O O,, SS aanndd NNRR ;; ssaaiidd rriinngg bbeeiinngg ooppttiioonnaallllyy ssuubbssttiittiuted by Ci-Cg alkyl or NR R ; said alkyl being optionally further substituted by OH;either R represents a monocyclic ring system selected from i) phenoxy, ii) phenyl, iii) a 5- or 6-membered heteroaromatic ring comprising at least one ring heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulphur, iv) a saturated or partially unsaturated C3-Cg cycloalkyl ring, or v) a saturated or partially unsaturated 4- to 7-membered heterocyclic ring comprising at20 least one ring heteroatom selected from oxygen, S(0)r and NR , wherein at least om of the ring carbon atoms may be optionally replaced by a carbonyl group,or R represents a bicyclic ring system in which the two rings are independently selected from the monocyclic ring systems defined in ii), iii), iv) and v) above, wherein the two rings are either fused together, bonded directly to one another or are separated from one another by a linker group selected from oxygen, S(0)t or Ci-Cg alkylene optionally comprising one or more internal or terminal heteroatoms selected from oxygen, sulphur27 and NR and being optionally substituted by at least one substituent selected from hydroxyl, oxo and Ci-Ce alkoxy,the monocyclic or bicyclic ring system being optionally substituted by at least one47 48 substituent selected from oxygen, CN5 OH, Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoxy, halogen, NR R ,NO2, OSO2R49, CO2R50, C(=NH)NH2, C(O)NR51R52, C(S)NR53R54, SC(=NH)NH2, NR55C(=NH)NH2, S(O)VR21, SO2NR56R57, C1-C3 alkoxy substituted by one or more F atoms and C1-C3 alkyl substituted by SO2R or by one or more F atoms; said Ci-Cg alkyl being optionally further substituted with at least one substituent selected from cyano, hydroxyl, Ci-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio and -C(O)NR22R23;or R may also represent H;20R represents hydrogen, Cj -C6 alkyl, Cj-C6 alkylcarbonyl orCj-C6 alkoxycarbonyl;21R represents hydrogen, Cj-C6 alkyl or C3-Cg cycloalkyl; said alkyl or cycloalkyl group being optionally further substituted by one or more substituents selected independently from OH, CN, Cj-C3 alkoxy and CONR59R60;R37 and R38 independently represent H, Cj-C6 alkyl, formyl or C2-C6 alkanoyl;R and R independently represent H, Cj-C6 alkyl, formyl, C2-C6 alkanoyl,S(O)qR or SO2NR R ; said alkyl group being optionally further substituted by halogen, CN, C1-C4 alkoxy or CONR64R65;R and R independently represent H, Cj-C6 alkyl or C...
호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태의치료를 위한 2-피라지논 유도체본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 광학 이성질체, 라세미체 및 호변이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염; 및 이들의 제조 방법; 이들을 함유한 제약 조성물, 및 요법에서의 이들의 용도를 함께 제공한다. 상기 화합물은 인간 호중구 엘라스타제의 억제제이다. <화학식 I>  상기 식 중, R1, R3, R4, R5, R14, X 및 W는 본 명세서에 정의된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. <화학식 I>  상기 식 중, R1은 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고; W는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함한 5-원의 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이때 하나 이상의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로 임의로 대체될 수 있고; 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN, OH, NO2, 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알킬, 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알콕시, NR10R11, C≡CR15, CONR16R17, CHO, C2-C4 알카노일, S(O)xR18 및 OSO2R19로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R14는 페닐, 또는 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 포함한 6-원의 헤테로방향족 고리를 나타내고; 상기 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN, OH, NO2, 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알킬, 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알콕시, NR12R13, C≡CR30, CONR31R32, CHO, C2-C4 알카노일, S(O)pR33 및 OSO2R34로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 포르밀 또는 C2-C6 알카노일을 나타내거나; 또는 기 -NR10R11 또는 -NR12R13은 함께 O, S 및 NR26으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 혼입한 5 내지 7-원의 아자시클릭 고리를 나타내고; R15 및 R30은 독립적으로 H, C1-C3 알킬 또는 Si(CH3)3을 나타내고; R18, R19, R33 및 R34는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬을 나타내고; 상기 알킬은 하나 이상의 F 원자로 임의로 치환되고; R3은 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원의 헤테로방향족 고리를 나타내고; 상기 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, 니트로, 메틸카르보닐, NR35R36, 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R35 및 R36은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬을 나타내고; 상기 알킬은 하나 이상의 F 원자로 임의로 추가 치환되고; R4는 수소, 또는 플루오로, 히드록실 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고; X는 단일 결합, O, NR24 또는 기 -C1-C6 알킬렌-Y-를 나타내고, 여기서 Y는 단일 결합, 산소 원자, NR24 또는 S(0)w를 나타내고; 상기 알킬렌은 OH, 할로겐, CN, NR37R38, C1-C3 알콕시, CONR39R40, CO2R66, SO2R41 및 SO2NR42R43으로 임의로 추가 치환되거나; 또는 R4 및 X는 함께 합쳐져 기 -NR4X가 함께 O, S 및 NR44로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 혼입한 5- 내지 7-원의 아자시클릭 고리를 나타내고; 상기 고리는 C1-C6 알킬 또는 NR45R46으로 임의로 치환되고; 상기 알킬은 OH로 임의로 추가 치환되고; R5는 i) 페녹시, ii) 페닐, iii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함한 5- 또는 6-원의 헤테로방향족 고리, iv) 포화 또는 부분 불포화 C3-C6 시클로알킬 고리, 또는 v) 산소, S(O)r 및 NR20으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 4- 내지 7-원의 헤테로시클릭 고리 (여기서 하나 이상의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로 임의로 대체될 수 있음) 로부터 선택된 모노시클릭 고리계를 나타내거나, 또는 R5는 바이시클릭 고리계를 나타내며, 이때 2개의 고리는 상기 ii), iii), iv) 및 v)에 정의된 모노시클릭 고리계로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 2개의 고리는 함께 융합되거나 서로 직접 결합되거나 또는 산소, S(O)t, 또는 산소, 황 및 NR27로부터 선택된 하나 이상의 내부 또는 말단 헤테로원자를 임의로 포함하고 히드록실, 옥소 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌으로부터 선택된 링커 기에 의해 서로 분리되어 있고, 상기 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계는 산소, CN, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, NR47R48, NO2, OSO2R49, CO2R50, C(=NH)NH2, C(O)NR51R52, C(S)NR53R54, SC(=NH)NH2, NR55C(=NH)NH2, S(O)vR21, SO2NR56R57, 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알콕시, 및 SO2R58 또는 하나 이상의 F 원자로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 C1-C6 알킬은 시아노, 히드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오 및 -C(O)NR22R23으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 추가 치환되거나; 또는 R5는 또한 H를 나타낼 수 있고; R20은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카르보닐 또는 C1-C6 알콕시카르보닐을 나타내고; R21은 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬을 나타내고; 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 OH, CN, C1-C3 알콕시 및 CONR59R60으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 추가 치환되고; R37 및 R38은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 포르밀 또는 C2-C6 알카노일을 나타내고; R47 및 R48은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 포르밀, C2-C6 알카노일, S(O)qR61 또는 SO2NR62R63을 나타내고; 상기 알킬 기는 할로겐, CN, C1-C4 알콕시 또는 CONR64R65로 임의로 추가 치환되고; R41 및 R61은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고; p는 0, 1 또는 2이고; q은 0, 1 또는 2이고; r은 0, 1 또는 2이고; t는 O, 1 또는 2이고; w는 0, 1 또는 2이고; x는 0, 1 또는 2이고; v는 0, 1 또는 2이고; R16, R17, R22, R23, R24, R26, R27, R31, R32, R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R62, R63, R64, R65 및 R66은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타낸다.