Novel oligosaccharide-containing 14-aminosteroid compounds and novel diastereoselective aminosteroid process chemistryThe present invention relates to oligosaccharide-containing 14-aminosteroid compounds and the pharmaceutically-acceptable acid salts or esters thereof of general formula (I), wherein: a) R1 is (i) COOR5, where R5 is hydrogen, a 1-6 carbon lower alkyl; a 1-6 carbon lower alkyl substituted by an amino group; an arylalkyl or heteroarylalkyl or a carbocyclic ring, or (ii) CHR6OH, where R6 is a hydrogen atom or 1-6 carbon lower alkyl group, or (iii) COR''', where R''' is hydrogen; 1-6 carbon lower alkyl; 1-6 carbon lower alkyl substituted amino; amino or dialkylamino; and b) R2 is -NR7R8, where R7 and R8, which may be the same or different, are hydrogen atoms or a 1-6 carbon lower alkyl; and c) R3 is (i) an oligosaccharide sugar residue having structure (II), where R9 is hydrogen; methyl; hydroxy; carboxy; acetoxy; arylalkyloxy; heteroarylalkyloxy or benzoxy; R10 is hydrogen; methyl; carboxy; acetoxy; arylalkyloxy; heteroarylalkyloxy; benzoxy or hydroxy; R11 is oxygen; wherein further when R11 is a substituent on the terminal monosaccharide sugar residue; R11 is OH; methyl; acetoxy; arylalkyloxy; heteroarylalkyloxy; and R12 is a hydrogen; methyl; methylhydroxymethyl; or acetoxymethyl; or (ii) an oligosaccharide sugar residue having structure (III), where R14 and R15, which may be the same or different, are hydrogen; 1-6 carbon lower alkyl; heteroarylalkyl; arylalkyl; heteroaryl or aryl; R17 can be hydrogen; hydroxy; acetoxy or benzoxy; R18 and R19 are hydroxy; acetoxy and benzoxy; or (iii) an oligosaccharide residue having structure (IV), where R14 and R15, which may be the same or different, are hydrogen; 1-6 carbon lower alkyl; heteroarylalkyl; arylalkyl; heteroaryl or aryl; R14a is oxygen; wherein further when R14a is a substituent on the terminal monosaccharide sugar residue; R14a must be hydroxy; methyl; acetoxy; arylalkyloxy or heteroarylalkyloxy; and d) R4 is (i) OH, or (ii) H, or (iii) OR13.The amino steroid of the 14-that contains oligosaccharides shown in the following general formula and pharmaceutically acceptable acid salt or ester a) r wherein 1for (i) coor 5, r wherein 5be h; c 1-6alkyl; the amino c that replaces 1-6low alkyl group; aralkyl or heteroarylalkyl or carbocyclic ring; with c 1-6low alkyl group is good; or (ii) chr 6oh, wherein r 6be hydrogen atom or c 1-6low alkyl group; or (iii) cor , wherein r is h; c 1-6low alkyl group; the amino c that replaces 1-6low alkyl group; amino or dialkylamino; b) r 2for-nr 7r 8, r wherein 7and r 8can be identical or different, be hydrogen atom or c 1-6low alkyl group c) r 3for (i) has the oligosaccharides residue of following structure r wherein 9be h, methyl, hydroxyl, carbonyl, acetoxyl, aralkoxy, heteroaryl alkoxyl group or benzoyloxy; r 10be h, methyl, carboxyl, acetoxyl, aralkoxy, heteroaryl alkoxyl group, benzoyloxy or hydroxyl; r 11be o, work as r 11during for the substituting group on the terminal monosaccharide residue, then be oh, methyl, acetoxyl, heteroaryl alkoxyl group, aralkoxy, r 12be h, methyl, methyl hydroxymethyl or acetoxyl methyl; or the monosaccharide residue that (ii) has following structure: r wherein 14and r 15can be identical or different, be h, c 1-6low alkyl group, aralkyl, heteroarylalkyl, heteroaryl or aryl; r 17can be h, hydroxyl, acetoxyl or benzoyloxy; r 18and r 19be hydroxyl, acetoxyl or benzoyloxy; or the oligosaccharides residue that (iii) has following structure r wherein 14or r 15can be identical or different, be h, c 1-6low alkyl group, heteroarylalkyl, aralkyl or aryl; r 14abe o, work as r 14aduring for the substituting group on the terminal monosaccharide residue, then be hydroxyl, methyl, acetoxyl, aralkoxy or heteroaryl alkoxyl group; d) r 4for (i) oh, or(ii) h, or(iii) or 13, r wherein 13being monosaccharide residue, acetoxyl, benzoyloxy, aralkyl or heteroarylalkyl e) z is (i)-and ch-, wherein a and b are singly-bound, or(ii)=and c, wherein a and b are two keys.
신규한 올리고사카라이드- 함유 14- 아미노스테로이드 화합물 및 신규한 부분입체선택성 아미노스테로이드의 화학적 제조방법 (NOVEL OLIGOSACCHARIDECONTAINING 14-AMINOSTEROID COMPOUNDS AND NOVEL DIASTEREOSELECTIVE AMINOSTEROID PROCESS CHEMISTRY) 본 발명은 하기 일반식(I)의 올리고사카라이드-함유 14-아미노스테로이드 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 염 또는 에스테르에 관한 것이다:상기 식에서, a) R1 은 (i) COOR5(이 때, R5는 수소; 1 내지 6개 탄소의 저급알킬; 아미노 기에 의해 치환된 1 내지 6개 탄소의 저급알킬; 또는 헤테로아릴알킬 또는 탄소환상 고리임); (ii) CHR6OH(이 때, R6은 수소 원자; 또는 1 내지 6개 탄소의 저급알킬 기임); 또는 (iii) COR (이 때, R 은 수소; 1 내지 6개 탄소의 저급알킬; 아미노로 치환된 1 내지 6개 탄소의 저급알킬; 아미노; 또는 디알킬아미노임) 이고; b) R2는 -NR7R8(이 때, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자; 또는 1 내지 6개 탄소의 저급알킬임)이고; R3은 (i) 하기 구조(II)를 갖는 올리고사카라이드 당 잔기;[상기 식에서, R9는 수소; 메틸; 하이드록시; 카복시; 아세톡시; 아릴알킬옥시; 헤테로아릴알킬옥시; 또는 벤족시이고; R10은 수소; 메틸; 카복시; 아세톡시; 아릴알킬옥시; 헤테로아릴알킬옥시; 벤족시; 또는 하이드록시이고; R11은 산소이고; 또한 R11은 산소이고; 또한 R11이 말단 모노사카라이드 당 잔기의 치환기일 경우에는 OH; 메틸; 아세톡시; 아릴알킬옥시; 헤테로아릴알킬옥시이며; R12는 수소; 메틸; 메틸하이드록시메틸; 또는 아세톡시메틸임];(ii) 하기 구조(III)을 갖는 올리고사카라이드 당 잔기;[상기 식에서, R14 및 R15는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소; 1 내지 6개 탄소의 저급알킬; 헤테로아릴알킬; 아릴알킬; 헤테로아릴; 또는 아릴이고; R17은 수소; 하이드록시; 아세톡시; 또는 벤족시일 수 있으며; R18및 R19는 하이드록시; 아세톡시; 및 벤족시임]; 또는 (iii) 하기 구조(IV)를 갖는 올리고사카라이드 잔기;[상기 식에서, R14 및 R15는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소; 1 내지 6개 탄소의 저급알킬; 헤테로 아릴알킬; 아릴알킬; 헤테로아릴; 또는 아릴이고; R14a는 산소이고; 또한 R14a가 말단 모노사카라이드 잔기의 치환기일 경우에는 하이드록시; 메틸; 아세톡시; 아릴알킬옥시; 또는 헤테로아릴알킬옥사이어야 함]이고; d)R4는 (i) OH, (ii) H, 또는 (iii) OR13(이 때, R13은 모노사카라이드 당 잔기; 아세톡시; 벤족시; 아릴알킬; 또는 헤테로아릴알킬임)이며;e) Z는 (i) -CH-(a와 b가 단일결합일 경우) 또는 (ii) =C(a 또는 b가 이중결합일 경우)이다. 본 발명은 또한 스테로이드 핵의 14-위치에 아미노 기를 도입시키는 방법에 관한 것이며, 이 때 상기 아미노기는 하기 a) 내지 (c)단계를 포함하는 요오도이소시아네이트 부가방법에 의해 스테로이드 핵의 14-위치에 부분입체선택적으로 도입된다:a)스테로이드 핵의 14-15 위치의 이중결합에 요오도이소시아네이트를 부가하는 단계; b) 탈할로겐화 단계; 및 c) 스테로이드 핵의 14-위치에서 이소시아네이트를 아민 잔기로 전환시키는 단계하기 일반식(I)의 올리고사카라이드-함유 14-아미노스테로이드 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 염 또는 에스테르: [이미지] 상기 식에서, a) R1 은 (i) COOR5(이 때, R5는 수소; 1 내지 6개 탄소의 저급알킬; 아미노 기에 의해 치환된 1 내지 6개 탄소의 저급알킬; 또는 헤테로아릴알킬 또는 탄소환상 고리, 바람직하게는 1내지 6개 탄소의 저급알킬임); (ii) CHR6OH(이 때, R6은 수소 원자; 또는 1 내지 6개 탄소의 저급알킬 기임); 또는 (iii) COR[이미지] (이 때, R[이미지] 은 수소; 1 내지 6개 탄소의 저급알킬; 아미노로 치환된 1 내지 6개 탄소의 저급알킬; 아미노; 또는 디알킬아미노임) 이고; b) R2는 -NR7R8(이 때, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자; 또는 1 내지 6개 탄소의 저급알킬임)이고; R3은 (i) 하기 구조(II)를 갖는 올리고사카라이드 당 잔기; [이미지] [상기 식에서, R9는 수소; 메틸; 하이드록시; 카복시; 아세톡시; 아릴알킬옥시; 헤테로아릴알킬옥시; 또는 벤족시이고; R10은 수소; 메틸; 카복시; 아세톡시; 아릴알킬옥시; 헤테로아릴알킬옥시; 벤족시; 또는 하이드록시이고;또한 R11은 산소이고; 또한 R11이 말단 모노사카라이드 당 잔기의 치환기일 경우에는 OH; 메틸; 아세톡시; 헤테로아릴알킬옥시이며; R12는 수소; 메틸; 메틸하이드록시메틸; 또는 아세톡시메틸임]; (ii) 하기 구조(III)을 갖는 올리고사카라이드 당 잔기; [이미지] [상기 식에서, R14 및 R15는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소; 1 내지 6개 탄소의 저급알킬; 헤테로아릴알킬; 아릴알킬; 헤테로아릴; 또는 아릴이고; R17은 수소; 하이드록시; 아세톡시; 또는 벤족시일 수 있으며; R18및 R19는 하이드록시; 아세톡시; 및 벤족시임]; 또는 (iii) 하기 구조를 갖는 올리고사카라이드 잔기; [이미지] [상기 식에서, R14 및 R15는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소; 1 내지 6개 탄소의 저급알킬; 헤테로 아릴알킬; 아릴알킬; 헤테로아릴; 또는 바람직하게는 수소; 1내지 6개 탄소의 저급알킬; 아릴알킬; 또는 아릴이고; R14a는 산소이고; 또한 R14a가 말단 모노사카라이드 잔기의 치환기일 경우에는 하이드록시; 메틸; 아세톡시; 아릴알킬옥시; 또는 헤테로아릴알킬옥시이어야 함]이고; d) R4는 (i) OH, (ii) H, 또는 (iii) OR13(이 때, R13은 모노사카라이드 당 잔기; 아세톡시; 벤족시; 아릴알킬; 또는 헤테로아릴알킬임)이며;e) Z는 (i) -CH-(a와 b가 단일결합일 경우) 또는 (ii) =C(a 또는 b가 이중결합일 경우)이다.