PROCESS FOR THE PREPARATION OF MACROCYCLIC COMPOUNDS BY RUTHENIUM COMPLEX CATALYSED METATHESIS REACTIONThe invention relates to an improved process for the preparation of a macrocyclic compound of formula I wherein R1 , R2 , R3 , A and D have the meaning given in the claims; by a ring closure metathesis of the corresponding diene of formula III wherein R1 , R2 , R3 , A and D' have the meaning given in the claims; in the presence of a benzylidene ruthenium catalyst, wherein the phenyl group is substituted by a nitro group.A process for the preparation of a macrocyclic compound of formula IwhereinR2 is a hydroxy group, a leaving group or a group of formula IIW is CH or N,R21 is H, halo, Cι-6 alkyl, C3.6 cycloalkyl, Cι-6 haloalkyl, Cι-6 alkoxy, C3-6 cycloalkoxy, hydroxy, or N(R23)2, wherein each R is independently H, Cι-6 alkyl or C -6 cycloalkyl;R 22 is H, halo, Cι-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, Cι-6 haloalkyl, Cι-6 thioalkyl , Cι-6 alkoxy, C3-6 cycloalkoxy, C2-7 alkoxyallcyl, C3-6 cycloalkyl, C or 10 aryl orHet, wherein Het is a five-, six-, or seven-membered saturated or unsaturated heterocycle containing from one to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; said cycloalkyl, aryl or Het being substituted with R24, whereinR24 is H, halo, Cι-6 alkyl, C -6 cycloalkyl, Cι-6 alkoxy, C3-6 cycloalkoxy, N02, N(R25)2, NH-C(0)-R25; or NH-C(0)-NH-R25, wherein each R25 is independently: H, Cι-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl; orR24 is NH-C(0)-OR26 wherein R26 is Cι-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl;R 28 is H, halo or Cι-6 alkyl, R3 is hydroxy, NH2, or a group of formula -NH-R31, wherein R31 is C6 or 10 aryl, heteroaryl, -C(0)-R32, -C(0)-NHR32 or -C(0)-OR32, wherein R32 is Cι-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl; D is a 3 to 7-atom saturated alkylene chain; andA is an amide of formula -C(0)-NH-R5, wherein R5 is selected from the group consisting of: Cι-8 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C6 or ιo aryl, C7τι6 aralkyl; andS02R >5:3AA . wherein R ,5DAA is Cι-8 alkyl, C3-7 cycloalkyl or {Cι-6 alkyl-C3-7 cycloalkyl }, orA is a carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof; which process comprises subjecting a diene compound of formula IIIwherein R , R and A are as defined hereinbefore; and D' represents a 3 to 7-atom saturated alkylene chain;to a metathesis cyclisation reaction in the presence of a ruthenium catalyst of formula IV:wherein1 -X and X each independently represent an anionic ligand;L represents a neutral electron donor ligand; andR represents a Cι-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C6-ι2 aryl-Cι-6 alkyl group.A process according to claim 1 for the preparation of a macrocyclic compound of formula I, wherein L of formula IV is a trihydrocarbylphosphine group or a group of formula whereinR5 and R6 each independently represent a hydrogen atom or a Cι-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C6-ι2 aryl or C6-ι2 aryl-Cι-6 alkyl group; or R5 and R6 together form a double bond; and7 o ,R and R each independently represent a hydrogen atom or a Cι-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C6-ι2 aryl or C6-ι2 aryl-Cι-6 alkyl group;1 9 ■X and X each independently represent a halogen atom; and R represents a Cι-6 alkyl group.
루테늄 착물 촉매 존재하의 복분해 반응에 의한 거대사이클릭 화합물의 제조방법본 발명은 페닐 그룹이 니트로 그룹에 의해 치환된 벤질리덴 루테늄 촉매의 존재하에 화학식 III의 상응하는 디엔을 폐환 복분해시키는, 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 화학식 I  화학식 III  위의 화학식 I 및 III에서, R1, R2, R3, A, D 및 D'는 청구항에서 정의한 바와 같다.화학식 III의 디엔 화합물을 화학식 IV의 루테늄 촉매의 존재하에 복분해 폐환 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 거대사이클릭 화합물의 제조방법. 화학식 I  화학식 III  화학식 IV  위의 화학식 I, III 및 IV에서, R2는 하이드록시 그룹, 이탈 그룹 또는 화학식 II의 그룹이고, R3은 하이드록시, NH2 또는 화학식 -NH-R31의 그룹[여기서, R31은 C6 또는 10 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-R32, -C(O)-NHR32 또는 -C(O)-OR32(여기서, R32는 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이다)이다]이며, D는 포화된 3 내지 7원 알킬렌 쇄이고, A는 화학식 -C(O)-NH-R5의 아미드[여기서, R5는 C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, C7-16 아르알킬 및 S02R5A(여기서, R5A는 C1-8 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬-C3-7 사이클로알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이거나, A는 카복실산, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이고, D'는 포화된 3 내지 7원 알킬렌 쇄이며, Xl 및 X2는 각각 독립적으로 음이온 리간드이고, L은 중성 전자 공여체 리간드이며, R4는 Cl-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C6-l2 아릴-Cl-6 알킬 그룹이다. 화학식 II  위의 화학식 II에서, W는 CH 또는 N이고, R21은 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 하이드록시 또는 N(R23)2(여기서, 각각의 R23은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이다)이며, R22는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 티오알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, C2-7 알콕시알킬, C6 또는 10 아릴 또는 Het{여기서, Het는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클이며, 사이클로알킬, 아릴 또는 Het는 R24[여기서, R24는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R25)2, NH-C(O)-R25 또는 NH-C(O)-NH-R25(여기서, 각각의 R25는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이다)이거나, R24는 NH-C(O)-OR26(여기서, R26은 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이다)이다]로 치환된다}이고, R28은 H, 할로 또는 C1-6 알킬이다. 