METHOD FOR PREPARING COAGULATION FACTOR XIA INHIBITOR AND INTERMEDIATE THEREOFThe present disclosure involves a method for preparing a coagulation factor XIa inhibitor and an intermediate thereof. Specifically, the present disclosure involves a method for preparing an oxypyridine amide derivative. The method has the advantages of high yield, good product purity, and mild reaction conditions.A method for preparing a compound of formula AI, comprising a step of reacting a compound of formula III and a compound of formula II,  wherein: ring A is an aryl or heteroaryl; each R1 is identical or different and each is independently selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, nitro, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, -C(O)R5, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; R2 is selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, cycloalkyloxy, haloalkoxy, amino, nitro, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl and alkylthio, wherein the alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl and alkylthio are each optionally further substituted by one or more substituent(s) selected from the group consisting of deuterium atom, halogen, alkoxy, haloalkoxy, amino, nitro, cyano, hydroxy and hydroxyalkyl; L1 is an alkylene, wherein the alkylene is optionally further substituted by one or more substituent(s) selected from the group consisting of halogen and deuterium atom; each R3 is identical or different and each is independently selected from the group consisting of hydrogen atom, alkyl, alkoxy, oxo, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, amino, nitro, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O)R6, -C(O)OR6, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -CH2NHC(O)OR6, -CH2NR7R8, -C(O)OCH(R7)R8 and -S(O)mR6, wherein the alkyl is optionally further substituted by one or more substituent(s) selected from the group consisting of deuterium atom, halogen, alkoxy, haloalkoxy, amino, nitro, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, -NR7R8 and -NHC(O)OR6; R4 is selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, halogen, alkyl, alkoxy, amino, nitro, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally further substituted by one or more substituent(s) selected from the group consisting of deuterium atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, -NHC(O)R9 and R10; R5 is selected from the group consisting of hydrogen atom, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally further substituted by one or more substituent(s) selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, nitro, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; R6 is selected from the group consisting of hydrogen atom, alkyl, haloalkyl, hydroxy, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and carboxy protecting group; R7 and R8 are identical or different and are each independently selected from the group consisting of hydrogen atom, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -C(O)OR6 and -OC(O)OR9, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are each optionally further substituted by one or more substituent(s) selected from the group consisting of deuterium atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, oxo, amino, nitro, cyano, hydroxy and hydroxyalkyl; R9 is selected from the group consisting of hydrogen atom, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; R10 is an aryl or heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl are each optionally further substituted by one or more substituent(s) selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkyloxy and heterocyclyl; LG is a leaving group, and preferably a halogen, substituted sulfonyloxy, RiRjN-, hydroxy, RkS-, substituted or unsubstituted phosphoryloxy or substituted formyloxy, wherein Ri and Rj are each independently selected from the group consisting of hydrogen atom, C1-C6 alkyl and amino protecting group, and Rk is selected from the group consisting of hydrogen atom and C1-C6 alkyl; n is 0, 1, 2, 3 or 4; m is 0, 1 or 2; and s is 0, 1, 2, 3 or 4.
응고 인자 XIA 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법본 발명은 응집 인자 XIa 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 옥시피리딘 아미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 방법은 높은 수율, 양호한 생성물 순도, 및 온화한 반응 조건의 이점이 있다.화학식 AI의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고,화학식에서고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;각각의 R1은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, -C(O)R5, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;R2　는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬옥시, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬 및 알킬티오는 각각 선택적으로 중수소 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기(들)로 더 치환되고;L1은 알킬렌이고, 이때, 알킬렌은 선택적으로 할로겐 및 중수소 원자로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기(들)로 더 치환되고;각각의 R3은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알콕시, 옥소, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R6, -C(O)OR6, -NHC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -CH2NHC(O)OR6, -CH2NR7R8, -C(O)OCH(R7)R8 및 -S(O)mR6으로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬은 선택적으로 중수소 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NR7R8 및 -NHC(O)OR6으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기(들)로 더 치환되고;R4　는 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴, -NHC(O)R9 및 R10으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기(들)로 더 치환되고;R5　는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기(들)로 더 치환되고;R6　은 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 카복시 보호기로 구성된 군으로부터 선택되고;R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -C(O)OR6 및 -OC(O)OR9로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 각각 선택적으로 중수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기(들)로 더 치환되고;R9는 수소 원자, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;R10은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 선택적으로 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기(들)로 더 치환되고;LG는 이탈기이고, 바람직하게는 할로겐, 치환된 설포닐옥시, RiRjN-, 하이드록시, RkS-, 치환된 또는 비치환된 포스포릴옥시 또는 치환된 포밀옥시이고, 이때, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬 및 아미노 보호기로 구성된 군으로부터 선택되고, Rk는 수소 원자 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;m은 0, 1 또는 2이고; s는 0, 1, 2, 3 또는 4인 것인, 방법.