QUINOXALINONES AS SERINE PROTEASE INHIBITORS SUCH AS FACTOR XA AND THROMBINThis invention discloses quinoxalinones according to Formula (I) or stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts, esters, amides or prodrugs thereof, which display inhibitory effects on serine proteases such as factor Xa, thrombin, and/or factor VIIa. The invention also discloses pharmaceutically acceptable salts and prodrugs of the compounds, pharmaceutically acceptable compositions comprising the compounds, their salts or prodrugs, and methods of using them as therapeutic agents for treating or preventing disease states in mammals characterized by abnormal thrombosis.A compound according to Formula IB-A. ,DX3 ' ΛX.X. F ^ '3TE1 IKor stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts, esters, amides or prodrugs thereof, wherein: A is selected from N, Nalkyl, NCH2, N(alkyl)CH2, CH2N,CH2N(alkyl),NO;B is selected from H, (C3_2o)alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl, cycloalkylalkyl, heteroalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, heterocycloalkyl, each optionally substituted with R and R2;D is selected from H, (C3_2o)alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl, cycloalkylalkyl, heteroalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, heterocycloalkyl, each optionally substituted with R and R2; E is absent or selected from O, S, NH;F is selected from N, NCH2, CH2N;G is absent or selected from alkyl, alkyl interrupted by one or more heteroatoms, cycloalkyl, cycloalkyl interrupted by one or more heteroatoms; J is absent or selected from aryl or heterocycle each optionally substituted with R and R2; -74- K is absent or selected from an alkyl, alkyl interrupted by one or more heteroatoms, cycloalkyl interrupted by one or more heteroatoms, cycloalkylalkyl interrupted by one or more heteroatoms, each optionally substituted with R and R ; L is selected from H, chlorine, fluorine, bromine, iodine, OH, O(alkyl), amine, alkyl, fiuoroalkyl, amide, N02, SH, S(0)n(alkyl), SO3H,SO3 alkyl, aldehyde, ketone, acid, ester, urea, Oalkylamide,Oalkylester, Oalkylacid, Nalkylacid, alkylamine, alkylamide, alkylketone, alkylacid, alkylester, alkylurea, Nalkylamide, Nalkylester, NC(=0)alkyl, NC(=0)aryl, NC(=0)cycloalkyl,NC(=0)cycloalkylalkyl, NC(=0) alkylaryl, R R2, nitrile; R is selected from H, amine, alkylamine, amide, C(-NH)NHNH2, alkylC(=NH)NHNH2, C(=NH)NHOH, alkylC(=NH)NHOH,NHC(=NH)NH , alkylNHC(=NH)NH2, C(=S)NH2, alkylC(=S)NH2, C(=NH)alkyl, alkylC(=NH)alkyl,C(=NR3)N(R4)(R5), alkylC(=NR3)N(R4)(R5);R2 is selected from H, chlorine, fluorine, bromine, iodine, OH, Oalkyl, amine, alkylaldehyde, alkylamide, alkylester, alkylketone, alkylacid, Oalkylamide, Oalkylacid, Oalkylester, aninealkylacid, aminealkylamide, aminealkylester, NC(=0)alkyl, NC(=0)aryl,NC( =0)cycloalkyl, NC(=0)alkylaryl, alkylamine, amide, aldehyde, ester, ketone, N0 , SH, S(0)n(Cι _1 oal vl), SO3H, S03alkyl, CHO, acid, alkyl, C(=NH)alkyl, C(=NH)NHNH2, alkylC(=NH)NHNH2, C(=NH)NHOH, alkylC(=NH)NHOH, NHC(=NH)NH2, alkylNHC(=NH)NH2, C(=S)NH2, alkylC(=S)NH2, alkylC(=NH)alkyl, C(=NR3)N(R4)(R5), alkylC(=NR3)N(R4)(R5); R3, R4, and R5 are a hydrogen atom, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms optionally interrupted by a heteroatom, or R4 and R5 are bonded to form -(CH2)p-W-(CH )q-, wherein p and q are an -75- integer of 2 or 3, a certain position on the methyl ene chain is unsubstituted or substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, W is a direct bond, -CH2-, -0-, -N(R6)-, or -S(0)r- whereinRg is H or alkyl, and r is 0 or 1 or 2; n is selected from 0, 1,2; XiisCorN;X2isCorN;X3isCorN;X4 is C or N; and— represents an optional additional bond when A is N.
인자 Ｘａ 및 트롬빈과 같은 세린 프로테아제억제제로서의 퀴녹살리논본 발명은 인자 Xa, 트롬빈, 및(또는) 인자 VIIa와 같은 세린 프로테아제에 대한 억제 효과를 나타내는 화학식 I에 다른 퀴녹살리논 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약을 개시한다. 본 발명은 또한 화합물의 제약상 허용가능한 염 및 전구약, 화합물, 그의 염 또는 전구약을 포함하는 제약상 허용가능한 조성물 및 비정상 혈전증을 특징으로 하는 포유류의 질환 상태를 치료하거나 예방하기 위한 치료제로서 이를 사용하는 방법을 개시한다.〈화학식 I〉화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약. 〈화학식 I〉  A는 N, N알킬, NCH2, N(알킬)CH2, CH2N, CH2N(알킬) 및 NO로부터 선택되고; B는 H, 각각 임의로 R1 및 R2로 치환되는, (C3-20)알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되며; D는 H, 각각 임의로 R1 및 R2로 치환되는, (C3-20)알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; E는 없거나, O, S 및 NH로부터 선택되고, F는 N, NCH2 및 CH2N으로부터 선택되며, G는 없거나, 알킬, 1 개 이상의 헤테로 원자로 구성된 알킬, 시클로알킬, 1 개 이상의 헤테로 원자로 구성된 시클로알킬로부터 선택되고, J는 없거나, 각각 임의로 R1 및 R2로 치환된 아릴 또는 헤테로시클로부터 선택되며, K는 없거나, 각각 임의로 R1 및 R2로 치환되는, 1 개 이상의 헤테로 원자로 구성된 알킬, 1 개 이상의 헤테로 원자로 구성된 시클로알킬, 및 1 개 이상의 헤테로 원자로 구성된 시클로알킬알킬로부터 선택되고, L은 H, 염소, 불소, 브롬, 요오드, OH, O(알킬),아민, 알킬, 플루오로알킬, 아미드, NO2, SH, S(O)n(알킬), SO3H, SO3알킬, 알데히드, 케톤, 산, 에스테르, 우레아, O알킬아미드, O알킬에스테르, O알킬산, N알킬산, 알킬아민, 알킬아미드, 알킬케톤, 알킬산, 알킬에스테르, 알킬우레아, N알킬아미드, N알킬에스테르, NC(=O)알킬, NC(=O)아릴, NC(=O)시클로알킬, NC(=O)시클로알킬알킬, NC(=O)알킬아릴, R1, R2, 및 니트릴로부터 선택되며; R1은 H, 아민, 알킬아민, 아미드, C(=NH)NHNH2, 알킬C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHOH, 알킬C(=NH)NHOH, NHC(=NH)NH2, 알킬NHC(=NH)NH2, C(=S)NH2, 알킬C(=S)NH2, C(=NH)알킬, 알킬C(=NH)알킬, C(=NR3)N(R4)(R5), 및 알킬C(=NR3)N(R4)(R5)로부터 선택되고; R2는 H, 염소, 불소, 브롬, 요오드, OH, O알킬, 아민, 알킬알데히드, 알킬아미드, 알킬에스테르, 알킬케톤, 알킬산, O알킬아미드, O알킬산, O알킬에스테르, 아민알킬산, 아민알킬아미드, 아민알킬에스테르, NC(=O)알킬, NC(=O)아릴, NC(=O)시클로알킬, NC(=O)알킬아릴, 알킬아민, 아미드, 알데히드, 에스테르, 케톤, NO2, SH, S(O)n(C1-10알킬), SO3H, SO3알킬, CHO, 산, 알킬, C(=NH)알킬, C(=NH)NHNH2, 알킬C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHOH, 알킬C(=NH)NHOH, NHC(=NH)NH2, 알킬NHC(=NH)NH2, C(=S)NH2, 알킬C(=S)NH2, 알킬C(=NH)알킬, C(=NR3)N(R4)(R5), 및 알킬C(=NR3)N(R4)(R5)로부터 선택되고; R3, R4 및 R5는 수소 원자, 임의로 헤테로 원자로 구성된 탄소 원자 1 내지 4 개의 알킬기이거나, 또는 R4 및 R5는 결합하여 -(CH2)p-W-(CH2)q- (여기서, p 및 q는 정수 2 또는 3이며, 메틸렌쇄 상의 특정 위치는 탄소 원자 1 내지 4 개의 알킬기로 치환 또는 치환되지 않으며, W는 직접 결합, -CH2-, -O-, -N(R6)-, 또는 -S(O)r-이며, R6는 H 또는 알킬이고, r은 0 , 1 또는 2임)를 생성하며; n은 0, 1 및 2로부터 선택되고; X1은 C 또는 N이며; X2은 C 또는 N이며; X3은 C 또는 N이며; X4은 C 또는 N이며; A가 N일 때, ---는 임의의 추가 결합을 나타낸다.