DESACETOXYTUBULYSIN H AND ANALOGS THEREOFIn one aspect, the present disclosure provides tubulysin analogs of the formula (I) wherein R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, and A1 are as defined herein. In another aspect, the present disclosure also provides methods of preparing the compounds disclosed herein. In another aspect, the present disclosure also provides pharmaceutical compositions and methods of use of the compounds disclosed herein.A kind of compound being expressed from the next or its pharmaceutically acceptable salt：wherein：r1it is heteroaryl(c≤12), heterocyclylalkyl(c≤12), fragrant amino(c≤12), aryl alkyl amino(c≤12), alkylidene(c≤12)-y2, fusion cycloalkyl(c≤12)-y2or the substitution form of any one in these groups, whereiny2it is amino, alkyl amino(c≤12), dialkyl amido(c≤12), acylamino-(c≤12), substitution alkyl amino(c≤12), substitution dialkyl amido(c≤12)or the acylamino- of substitution(c≤12)；r2and r3it is each independently selected from hydrogen, alkyl(c≤12), cycloalkyl(c≤12), fused cycloalkyl(c≤12), aryl(c≤12), heterocycle alkane base(c≤12),-alkylidene(c≤12)- cycloalkyl(c≤12)or the substitution form of any one in these groups；or r2and r3with reference to rise to form alkylidene(c≤12), alkylene oxide group(c≤12), alkylenethio(c≤12)or alkylidene amino(c≤12)；r4it is cycloalkyl(c≤12), fused cycloalkyl(c≤12), aralkyl(c≤12), substitution cycloalkyl(c≤12), substitution fusion cycloalkanes base(c≤12), substitution aralkyl(c≤12), fused cycloalkyl amino(c≤12), substitution fused cycloalkyl amino(c≤12)or by following formula the structure of expression：wherein：r5it is aryl(c≤12), aralkyl(c≤12), heteroaryl(c≤12), heteroarylalkyl(c≤12)or any one in these groups takes for form；either-alkylidene(c≤6)- arlydene(c≤12)-y3or the substitution form of any one in these groups；wherein：y3it is alkoxy(c≤12), aryloxy group(c≤12), oxygen connection antibody ,-c (o)-alkoxy(c≤12),-c (o)-alkyl ammonia base(c≤12),-c (o)-dialkyl amido(c≤12),-c (o)-aryloxy group(c≤12),-c (o)-fragrant amino(c≤12)、-c(o)-y4；or this the substitution form of any one in a little groups；wherein：y4it is the antibody of nitrogen connection or the antibody of oxygen connection；r6it is hydrogen, alkyl(c≤8)or the alkyl of substitution(c≤8)；r7it is-c (o)-y5；whereiny5it is amino, hydroxyl, alkoxy(c≤12), substitution alkoxy(c≤12), alkyl amino(c≤12), substitution alkyl ammonia base(c≤12), dialkyl amido(c≤12), substitution dialkyl amido(c≤12), oxygen connection antibody or nitrogen connection antibody；x1and x2it is each independently selected from covalent bond ,-o- ,-s- ,-nr8- or-nr9nr10-, wherein：r8、r9and r10it is each independently selected from hydrogen, alkyl(c≤12), substitution alkyl(c≤12), cycloalkyl(c≤12)or the ring of substitution alkyl(c≤12)；x3it is hydrogen, alkyl(c≤12)or the alkyl of substitution(c≤12)；anda1it is-c (o) nr13- fusion cycloalkylidene(c≤12)；- alkylidene(c≤12)- inferior heteroaryl(c≤12)；- alkylidene(c≤12)- sub- miscellaneous aryl(c≤12), wherein the alkylidene is by acylamino-(c≤8)or acyloxy(c≤8)group substitutes；or any one in these groups substitution form, wherein：r13it is hydrogen, alkyl(c≤12), substitution alkyl(c≤12), cycloalkyl(c≤12)or the cycloalkyl of substitution(c≤12)；precondition is to work as r2or r3it is sec-butyl, r5it is benzyl, r7it is-co2h, and r1when being 2-n- methyl piperidine bases, x3no for hydrogen, methyl, methylol or acetoxy-methyl.
데스아세톡시투불리신 H 및 이의 유사체하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 투불리신 유사체를 제공한다: 화학식 I[이미지] 위의 화학식 I에서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, 및 A1은 본원에 정의된 바와 같다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 약제학적 조성물 및 사용방법을 제공한다.화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:화학식 I[이미지]위의 화학식 I에서, R1은 헤테로아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), 아릴아미노(C≤12), 아르알킬아미노(C≤12), 알칸디일(C≤12)-Y2, 융합된 사이클로알킬(C≤12)-Y2, 또는 이들 그룹 중의 임의의 것의 치환된 버전이고, 여기서 Y2는 아미노, 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 아미도(C≤12), 치환된 알킬아미노(C≤12), 치환된 디알킬아미노(C≤12), 또는 치환된 아미도(C≤12)이고;R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 융합된 사이클로알킬(C≤12), 아릴(C≤12), 헤테로사이클로알킬(C≤12), -알칸디일(C≤12)-사이클로알킬(C≤12), 또는 이들 그룹 중의 임의의 것의 치환된 버전으로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 함께 알칸디일(C≤12), 알콕시디일(C≤12), 알킬티오디일(C≤12), 또는 알킬아미노디일(C≤12)이고;R4는 사이클로알킬(C≤12), 융합된 사이클로알킬(C≤12), 아르알킬(C≤12), 치환된 사이클로알킬(C≤12), 치환된 융합된 사이클로알킬(C≤12), 치환된 아르알킬(C≤12), 융합된 사이클로알킬아미노(C≤12), 치환된 융합된 사이클로알킬아미노(C≤12), 또는 하기 화학식의 구조이고:[이미지] 또는 [이미지] 여기서: R5는 아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 헤테로아르알킬(C≤12), 또는 이들 그룹 중의 임의의 것의 치환된 버전이거나; 또는 -알칸디일(C≤6)-아렌디일(C≤12)-Y3 또는 이들 그룹 중의 임의의 것의 치환된 버전이고; 여기서: Y3은 알콕시(C≤12), 아릴옥시(C≤12), 산소 결합된 항체, -C(O)-알콕시(C≤12), -C(O)-알킬아미노(C≤12), -C(O)-디알킬아미노(C≤12), -C(O)-아릴옥시(C≤12), -C(O)-아릴아미노(C≤12), -C(O)-Y4; 또는 이들 그룹 중의 임의의 것의 치환된 버전이고; 여기서: Y4는 질소 결합된 항체 또는 산소 결합된 항체이고; R6은 수소, 알킬(C≤8), 또는 치환된 알킬(C≤8)이고; R7은 -C(O)-Y5이고; 여기서 Y5는 아미노, 하이드록시, 알콕시(C≤12), 치환된 알콕시(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 치환된 알킬아미노(C≤12), 디알킬아미노(C≤12), 치환된 디알킬아미노(C≤12), 산소 결합된 항체, 또는 질소 결합된 항체이고;X1 및 X2는 각각 독립적으로 공유 결합, -O-, -S-, -NR8-, 또는 -NR9NR10-으로부터 선택되고, 여기서: R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)로부터 선택되고;X3은 수소, 알킬(C≤12), 또는 치환된 알킬(C≤12)이고;A1은 -C(O)NR13-융합된 사이클로알칸디일(C≤12), -알칸디일(C≤12)-헤테로아렌-디일(C≤12), -알칸디일(C≤12)-헤테로아렌디일(C≤12)이고, 여기서, 알칸디일은 아미도(C≤8) 또는 아실옥시(C≤8) 그룹, 또는 이들 그룹 중의 임의의 것의 치환된 버전으로 치환되며, 여기서: R13은 수소, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤12)이고;단, R2 또는 R3이 2급-부틸이고, R5가 벤질이고, R7이 -CO2H이고, R1이 2-N-메틸피페리디닐인 경우, X3은 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 또는 아세톡시메틸이 아니다.