Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamidine derivativesThe invention relates to a novel chemical route to 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamidine derivatives, known as potent cannabinoid-CB1 receptor antagonists, and to novel intermediates of these compounds. The synthetic route produced considerably higher yields than those reported, without the use of corrosive reagents. The process concerns the preparation of a compound of formula (I) wherein the symbols have the meanings given in the description.The method for compound shown in the preparation formula (i):wherein:-r 1and r 2be independently selected from: (c 1-3)-alkyl or (c 1-3)-alkoxyl group, hydroxyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and cyano group, -m and n are 0,1 or 2 independently,-r 3be ramose or linear (c 1-8)-alkyl or (c 3-8)-cycloalkyl, -r 4be selected from: phenyl, thienyl or pyridyl, these groups are unsubstituted or are replaced by 1 or 2 substituting group that wherein said substituting group can be identical or different, and be selected from: (c 1-3)-alkyl or (c 1-3)-alkoxyl group, hydroxyl, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and cyano group, perhaps r 4(the c of expression monocycle or dicyclo 5-10)-alkyl or (c 5-10)-alkenyl group or comprise 1 or 2 ring-type heteroatomss or contain the monocycle of ring-type heteroatom moiety or assorted-(c of dicyclo 5-10)-alkyl or assorted-(c 5-10)-alkenyl group, wherein said heteroatoms is selected from: n, o, s or so 2, and r 4group can be unsubstituted or is selected from hydroxyl or (c 1-3substituting group in the)-alkyl replaces, perhaps r 4expression 4,4-difluoro piperidines-1-base, 4-fluorine piperidines-1-base or 4-(three fluoro-methyl) piperidines-1-base group; described method may further comprise the steps:(i) make 3 shown in the formula (ii), 4-diaryl-4, the 5-dihydro-(1h)-pyrazoles and formula r 3alkyl lsothiocyanates shown in the-n=c=s or cycloalkyl lsothiocyanates are at (c 1-8in the)-alcohol, preferably in dehydrated alcohol, react, thus 3 shown in the formula of obtaining (iii), 4-diaryl-n-alkyl-4,5-dihydro-(1h)-pyrazoles-1-first are narrowed or 3,4-diaryl-n-cycloalkyl-4,5-dihydro-(1h)-pyrazoles-1-first is narrowed, and (ii) is as follows for its chinese style: (iii) is as follows for formula:wherein in formula (ii), r 1, r 2, m and n have the implication that above provides; at r 3among-the n=c=s, r 3has the implication that above provides; (ii) at (c 1-8in the)-alcohol, preferably in methyl alcohol, make compound and the general formula r shown in the formula (iii) of gained xalkanisation reagent shown in the-l reacts, thus the compound shown in the formula of obtaining (iv), and (iv) is as follows for its chinese style: wherein at general formula r xamong-the l, r x(the c that expression is linear 1-8) alkyl, and l represents ' leavings group ', it preferably is selected from br, cl or i; (iii) in inert organic solvents, preferably in acetonitrile, make compound and the formula r shown in the formula (iv) of gained 4so 2nh 2shown sulfone amide derivative reacts, thus the compound shown in the formula of obtaining (i), wherein at formula r 4so 2nh 2in, r 4has the implication that above provides; (iv) by isolating the compound shown in the formula (i) in the described reaction mixture.
３，４-디아릴-４，５-디하이드로-（１Ｈ）-피라졸-１-카복스아미딘 유도체의 합성 본 발명은 강력한 칸나비노이드-CB1 수용체 길항제로 알려진 3,4-디아릴-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카복스아미딘 유도체로의 신규한 화학적 경로 및 이들 화합물의 신규한 중간체에 관한 것이다. 당해 합성 경로는 부식성 시약(corrosive reagent)을 사용하지 않고도, 보고된 것들보다 상당히 더 높은 수율을 생성하였다. 당해 방법은 화학식 I의 화합물의 제조에 관한 것이다. 화학식 I 상기 화학식 I에서, 기호들은 본 명세서에 제공된 의미를 갖는다. (i) 화학식 II의 3,4-디아릴-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸과 화학식 R3-N=C=S(여기서, R3은 하기에 제공된 의미를 갖는다)의 알킬-이소티오시아네이트 또는 사이클로알킬이소티오시아네이트를 (C1-8)-알콜, 바람직하게는 무수 에탄올 중에서 반응시켜 화학식 III의 3,4-디아릴-N-알킬-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카보티오아미드 또는 3,4-디아릴-N-사이클로알킬-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카보티오아미드를 제공하는 단계,(ii) 수득된 화학식 III의 화합물과 화학식 Rx-L(여기서, Rx는 선형 (C1-8)-알킬 그룹을 나타내고, L은, 바람직하게는 Br, Cl 또는 I로부터 선택되는, '이탈 그룹'을 나타낸다)의 알킬화 시약을 (C1-8)-알콜, 바람직하게는 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계,(iii) 수득된 화학식 IV의 화합물과 화학식 R4SO2NH2(여기서, R4는 하기에 제공된 의미를 갖는다)의 설폰아미드 유도체를 불활성 유기 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계, 및(iv) 상기 반응 혼합물로부터 상기 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법. 화학식 I[이미지]화학식 II[이미지]화학식 III[이미지]화학식 IV[이미지]위의 화학식들에서,- R1 및 R2는 독립적으로 (C1-3)-알킬 또는 (C1-3)-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되고,- m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,- R3은 분지형 또는 선형 (C1-8)-알킬 또는 (C3-8)-사이클로알킬이고,- R4는 페닐, 티에닐 또는 피리딜로부터 선택되며, 이들 그룹은 치환되지 않거나, (C1-3)-알킬 또는 (C1-3)-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; R4는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 (C5-10)-알킬 또는 (C5-10)-알케닐 그룹이거나, N, O, S 또는 SO2로부터 선택되는 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하거나 상기 환 헤테로원자-함유 잔기를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로-(C5-10)-알킬 또는 헤테로-(C5-10)-알케닐 그룹을 나타내고, 여기서, R4 그룹은 치환되지 않거나 하이드록시 또는 (C1-3)-알킬로부터 선택되는 치환체로 치환되거나; R4는 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-플루오로피페리딘-1-일 또는 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일 그룹을 나타낸다.