EZH2 INHIBITORS AND USES THEREOFThe present disclosure provides compounds of any one of Formulae (I) and (II). The compounds described herein are inhibitors of histone methyltransferases (e.g., enhancer of zeste homolog 1 (EZH1) and enhancer of zeste homolog 2 (EZH2)) and are useful in treating and/or preventing a broad range of diseases (e.g., proliferative diseases). Also provided in the present disclosure are pharmaceutical compositions, kits, methods, and uses including or using a compound described herein. Further provided in the present disclosure are methods of identifying EZH1and/or EZH2 inhibitors.Formula (i) compound or its pharmaceutically acceptable salt：wherein：ra1for halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substitution or unsubstituted carbocylic radical, substituted or unsubstituted heterocyclic radical, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl ,- ora、–n(ra)2、–sra,-cn ,-scn ,-c (=nra)ra,-c (=nra)ora,-c (=nra)n(ra)2,-c (=o) ra、–c (=o) ora,-c (=o) n (ra)2、–no2、–nrac (=o) ra、–nrac (=o) ora、–nrac (=o) n (ra)2,-oc (=o) ra,-oc (=o) ora,-oc (=o) n (ra)2, label oreach raindependently be hydrogen, substituted or unsubstituted acyl group, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocylic radical, substituted or unsubstituted heterocyclic radical, substituted or unsubstituted virtue base, substituted or unsubstituted heteroaryl, nitrogen-protecting group when being connected in nitrogen-atoms, oxygen protection group when being connected in oxygen atom are connected in sulfur protecting group during sulphur atom, or two raconnection forms substituted or unsubstituted heterocycle or substituted or unsubstituted hetero-aromatic ring；rado not take for hydrogen, substituted or unsubstituted acyl group, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substitution or the alkynyl in generation, substituted or unsubstituted carbocylic radical, substituted or unsubstituted heterocyclic radical, substituted or unsubstituted aryl or substitution or unsubstituted heteroaryl；rbdo not take for hydrogen, substituted or unsubstituted acyl group, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substitution or the alkynyl in generation, substituted or unsubstituted carbocylic radical, substituted or unsubstituted heterocyclic radical, substituted or unsubstituted aryl or substitution or unsubstituted heteroaryl；or raand rbconnection forms substituted or unsubstituted carbocyclic ring or substituted or unsubstituted heterocycle；rcfor hydrogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl or nitrogen-protecting group；ra2for hydrogen, substituted or unsubstituted acyl group, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbocylic radical, substitution or unsubstituted heterocyclic radical, nitrogen-protecting group, label or bullet；ra3for hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl ,-ora、–n(ra)2or bullet；ra4for hydrogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl or nitrogen-protecting group；withra5for following formula： wherein：ra6for hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl ,-oraor-n (ra)2；ra7for hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted c2-6alkyl, in carbon-loop system comprising 0, the substitution of 1 or 2 double bond or not substituted 3- is to 7- unit monocycles carbocylic radical ,-oraor-n (ra)2；ra8for hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl ,-oraor-n (ra)2；ra9for hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, in carbon-loop system comprising 0, the substitution of 1 or 2 double bond or not substituted 3- is to 7- unit monocycles carbocylic radical ,-oraor-n (ra)2；ra10for-ora、–n(ra)2or bullet；each ra11it independently is halogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, in carbon-loop system comprising 0,1 or 2 double bond substituted or unsubstituted 3- is to 7- unit monocycles carbocylic radical ,-oraor-n (ra)2；n is 0,1,2,3 or 4；ra12for hydrogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, nitrogen-protecting group or bullet；each ra13it independently is halogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, in carbon-loop system comprising 0,1 or 2 double bond substituted or unsubstituted 3- is to 7- unit monocycles carbocylic radical ,-oraor-n (ra)2；m is 0,1,2,3,4,5,6,7,8 or 9；ra14for hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl ,-oraor-n (ra)2；ra15for hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl ,-oraor-n (ra)2；ra16for hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted c2-6alkyl, in carbon-loop system comprising 0, the substitution of 1 or 2 double bond or not substituted 3- is to 7- unit monocycles carbocylic radical ,-oraor-n (ra)2；withra17for hydrogen, substituted or unsubstituted acyl group, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, nitrogen-protecting group or bullet.
EZH2 억제제 및 그의 용도본 개시내용은 화학식 I 및 II 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물은 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (예를 들어, 제스트 인핸서 상동체 1 (EZH1) 및 제스트 인핸서 상동체 2 (EZH2))의 억제제이고, 넓은 범위의 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 또한 본원에 기재된 화합물을 포함하거나 사용하는 제약 조성물, 키트, 방법 및 용도가 본 개시내용에 제공된다. 추가로 EZH1 및/또는 EZH2 억제제를 확인하는 방법이 본 개시내용에 제공된다. <화학식 I>[이미지] <화학식 II>[이미지]화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]여기서RA1은 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORa, -N(Ra)2, -SRa, -CN, -SCN, -C(=NRa)Ra, -C(=NRa)ORa, -C(=NRa)N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -NO2, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)N(Ra)2, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, 태그, 또는 [이미지]이고;각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개 경우의 Ra는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;RA는 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;RB는 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나;또는 RA 및 RB는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;RC는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;RA2는 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 질소 보호기, 태그, 또는 워헤드이고;RA3은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, -ORa, -N(Ra)2, 또는 워헤드이고;RA4는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;RA5는 하기 화학식을 갖고:[이미지]여기서RA6은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, -ORa, 또는 -N(Ra)2이고;RA7은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알킬, 카르보시클릭 고리계에 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, -ORa, 또는 -N(Ra)2이고;RA8은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, -ORa, 또는 -N(Ra)2이고;RA9는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 카르보시클릭 고리계에 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, -ORa, 또는 -N(Ra)2이고;RA10은 -ORa, -N(Ra)2, 또는 워헤드이고;각 경우의 RA11은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 카르보시클릭 고리계에 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, -ORa, 또는 -N(Ra)2이고;n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;RA12는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 질소 보호기, 또는 워헤드이고;각 경우의 RA13은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 카르보시클릭 고리계에 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, -ORa, 또는 -N(Ra)2이고;m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이고;RA14는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, -ORa, 또는 -N(Ra)2이고;RA15는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, -ORa, 또는 -N(Ra)2이고;RA16은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알킬, 카르보시클릭 고리계에 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, -ORa, 또는 -N(Ra)2이고;RA17은 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 질소 보호기, 또는 워헤드이다.