BICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCERThe present disclosure is directed to novel compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable salts, solvates, solvates of the salt and prodrugs thereof, useful in the prevention (e.g., delayingthe onset of or reducing the risk of developing) and treatment (e.g., controlling, alleviating, or slowing the progression of) of cancer, including glioblastoma, bone cancer, head and neck cancer, melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, oral cancer, esophageal cancer, gastric cancer, intestinal cancer, colon cancer, bladder cancer, hepatocellular carcinoma, renal cell carcinoma, pancreatic cancer, ovarian cancer, cervical cancer, lung cancer, breast cancer, and prostate cancer. The compounds of the disclosure are selective antagonists of the EP4 receptor and useful treatment of various diseases that may be ameliorated with blockade of PGE2-mediated signaling.A compound of formula i:or a pharmaceutically acceptable salt, solvate of a salt, hydrate, single stereoisomer, mixture of stereoisomers, racemic mixture of stereoisomers or prodrug thereof, wherein:ar is aryl or heteroaryl, wherein said aryl and said heteroaryl are each optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from:(a)c1-c6an alkyl group, a carboxyl group,(b)c3-c7a cycloalkyl group,(c) a heterocyclic ring,(d) an aryl group, a heteroaryl group,(e) (ii) a heteroaryl group, wherein,(f) the halogen(s) are selected from the group consisting of,(g)cn，(h)orb，(i)n(rb)c(＝o)rc，(j)c(＝o)n(rb)(rc)，(k)s(＝o)mrb，(l)s(＝o)2n(rb)(rc)，(m)n(rb)s(＝o)2rc，(n)sf5(ii) a and(o)c1-c6haloalkyl groupw is selected from:(a)c(＝o)or5，(b)c(＝o)nhoh，(c)s(＝o)2nhrb，(d)s(＝o)2nhc(＝o)rb，(e)nhc(＝o)nhso2rb，(f) 1h-tetrazole is a compound of formula (i),(g)1,2, 4-oxadiazol-5 (4h) one,(h)1,2, 4-thiadiazole-5 (4h) one,(i)1,2, 4-oxadiazole-5 (4h) -thiones,(j)1,2, 4-triazol-5 (4h) -one,(k) tetrazol-5 (4h) -one, and(l)c(＝o)nhs(＝o)2rb；x1、x2、x3、x4and x5each independently is n or crawherein x is1、x2、x3、x4and x5no more than 2 of which are n;y is selected from:(a) a key(s) for the key(s),(b)(ch2)nwherein 1 to 4 hydrogen atoms may be replaced by ra’instead of this, the user can,(c) o, and(d)nrb；z is (ch)2)nwherein 1 to 4 hydrogen atoms may be replaced by ra’replacement;r1and r2independently selected from:(a)h，(b)c1-c6an alkyl group, a carboxyl group,(c)c3-c6cycloalkyl radicals, and(d)c1-c6a haloalkyl group;wherein r is2is not h; orr1and r2taken together to represent- (ch)2)n-、-(ch2)no(ch2)p-、-(ch2)nnrb(ch2)p-or- (ch)2)ns(＝o)m(ch2)p-；r3and r4independently selected from:(a)h，(b)c1-c6an alkyl group, a carboxyl group,(c)c3-c6a cycloalkyl group,(d) an aryl group, a heteroaryl group,(e) (ii) a heteroaryl group, wherein,(f) the halogen(s) are selected from the group consisting of,(g)c1-c6a haloalkyl group; orr3and r4taken together to represent- (ch)2)n-、-(ch2)no(ch2)p-、-(ch2)nnrb(ch2)p-or- (ch)2)ns(＝o)m(ch2)p-；or the above r1、r2、r3and r4the following options are selected:r1selected from h, c1-c6alkyl radical, c3-c6cycloalkyl and c1-c6a haloalkyl group;r3and r2taken together represent (ch)2)n、(ch2)no(ch2)p、(ch2)nnrb(ch2)por(ch2)ns(＝o)m(ch2)p(ii) a and isr4selected from h, c1-c6alkyl radical, c3-c6cycloalkyl, aryl, heteroaryl, halogen and c1-c6a haloalkyl group;r5is selected from(a)h，(b)c1-c6an alkyl group, a carboxyl group,(c) an aryl group, a heteroaryl group,(d) an aralkyl group,(e)ch(r7)oc(＝o)r8，(f)ch(r7)oc(＝o)or8and are and(g) (5-alkyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) methyl group having the formula:wherein r is6is c1-c6an alkyl group;r7is hydrogen or c1-c6an alkyl group;r8is c1-c6alkyl or c3-c6-a cycloalkyl group;raselected from:(a)h，(b)c1-c6an alkyl group, a carboxyl group,(c) the halogen(s) are selected from the group consisting of,(d) an aryl group, a heteroaryl group,(e)orb，(f) the cyano group(s),(g) (ii) a heteroaryl group, wherein,(h)c3-c6cycloalkyl radicals, and(i)c1-c6a haloalkyl group;ra’selected from:(a) the cyano group(s),(b)c1-c6an alkyl group, a carboxyl group,(c) the halogen(s) are selected from the group consisting of,(d) an aryl group, a heteroaryl group,(e)orb，(f) (ii) a heteroaryl group, wherein,(g)c3-c6cycloalkyl radicals, and(h)c1-c6a haloalkyl group;rband rcindependently selected from:(a)h，(b)c1-c6an alkyl group, a carboxyl group,(c) an aryl group, a heteroaryl group,(d) (ii) a heteroaryl group, wherein,(e)c3-c6cycloalkyl radicals, and(f)c1-c6a haloalkyl group; orrband rctogether with the n to which they are both attached form a 3-to 6-membered heterocyclic ring optionally having an additional heteroatom selected from n, o and s;m is 0,1 or 2;n is 1,2 or 3; and isp is 1,2 or 3.
이환식 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도본 발명은 교모세포종, 골암, 두경부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 구강암, 식도암, 위암, 장암, 결장암, 방광암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 전립선암을 포함하는 암의 예방(예컨대, 발병 지연 또는 발증 위험 감소) 및 치료(예컨대, 진행의 제어, 완화 또는 둔화)에 유용한, 신규한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 및 프로드러그에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 EP4 수용체의 선택적 길항제이며, PGE2 매개 신호전달의 차단으로 개선될 수 있는 다양한 질환의 유용한 치료제이다.[이미지]하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 프로드러그:[이미지]식 중,Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되며:(a) C1-C6 알킬,(b) C3-C7 시클로알킬,(c) 헤테로사이클,(d) 아릴,(e) 헤테로아릴,(f) 할로겐,(g) CN,(h) ORb,(i) N(Rb)C(=O)Rc,(j) C(=O)N(Rb)(Rc),(k) S(=O)mRb,(l) S(=O)2N(Rb)(Rc),(m) N(Rb)S(=O)2Rc, (n) SF5, 및(o) C1-C6 할로알킬;W는 하기로부터 선택되고:(a) C(=O)OR5,(b) C(=O)NHOH,(c) S(=O)2NHRb,(d) S(=O)2NHC(=O)Rb,(e) NHC(=O)NHSO2Rb,(f) 1H-테트라졸,(g) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)온,(h) 1,2,4-티아디아졸-5(4H)온,(i) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온,(j) 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온,(k) 테트라졸-5(4H)-온, 및(l) C(=O)NHS(=O)2Rb;X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이며, 여기서 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 2개 이하는 N이고;Y는 하기로부터 선택되며:(a) 결합,(b) 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n, (c) O, 및(d) NRb;Z은 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n이고;R1 및 R2는 독립적으로 하기로부터 선택되며:(a) H,(b) C1-C6 알킬,(c) C3-C6 시클로알킬, 및(d) C1-C6 할로알킬;여기서 R2는 H가 아니거나; 또는R1 및 R2는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내며;R3 및 R4는 독립적으로 하기로부터 선택되거나:(a) H,(b) C1-C6 알킬,(c) C3-C6 시클로알킬,(d) 아릴,(e) 헤테로아릴,(f) 할로겐,(g) C1-C6 할로알킬; 또는R3 및 R4는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내거나; 또는 상기 R1,R2, R3 및 R4는 하기와 같이 선택되고:R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;R3 및 R2는 함께 (CH2)n, (CH2)nO(CH2)p, (CH2)nNRb(CH2)p 또는 (CH2)nS(=O)m(CH2)p를 나타내고;R4는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;R5는 하기로부터 선택되고:(a) H,(b) C1-C6 알킬,(c) 아릴,(d) 아르알킬,(e) CH(R7)OC(=O)R8,(f) CH(R7)OC(=O)OR8, 및(g) R6가 C1-C6 알킬인, 하기 화학식을 갖는 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기:[이미지];R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;R8은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며;Ra는 하기로부터 선택되고:(a) H,(b) C1-C6 알킬,(c) 할로겐,(d) 아릴,(e) ORb,(f) 시아노,(g) 헤테로아릴,(h) C3-C6 시클로알킬, 및(i) C1-C6 할로알킬;Ra'는 하기로부터 선택되며:(a) 시아노,(b) C1-C6 알킬,(c) 할로겐,(d) 아릴,(e) ORb,(f) 헤테로아릴,(g) C3-C6 시클로알킬, 및(h) C1-C6 할로알킬;Rb 및 Rc는 독립적으로 하기로부터 선택되거나:(a) H,(b) C1-C6 알킬,(c) 아릴,(d) 헤테로아릴,(e) C3-C6 시클로알킬, 및(f) C1-C6 할로알킬; 또는Rb 및 Rc는 이들이 둘다 부착된 N과 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 6 원 헤테로사이클을 형성하고;m은 0, 1 또는 2이며;n은 1, 2 또는 3이고; p는 1, 2 또는 3이다.