PEPTIDES INHIBITING IL-1 BETA RELEASEDi-, tri- and tetrapeptides in which the last alpha-amino acid is based on aspartic acid and attached to a residue A5 which is H; CF3; -Z1-Z2-Y2 wherein each of Z1 and Z2 independently is a direct bond or an alpha-amino acid residue and Y2 is NH2, C1-4 alkylamino, di-(C1-4 alkyl)amino or a heterocyclic radical attached by a nitrogen to Z2; -CH2-X1-Y3 wherein X1 is O or S and Y3 is heteroaryl; -CH2-Y3; substituted phenyl; ring substituted phenoxymethylene or phenylthiomethylene; ring substituted pyridyloxymethylene; or a radical -CH2-X1-CO-Y4 wherein X1 is O or S and Y4 is trialkylmethyl or substituted phenyl or pyridyl, in free form or in salt form, have pharmacological activity, e.g. IL-1beta release inhibiting properties.A compound of formula IR-[A1-A2_In-A3-A4-X-A5 (I) wherein R is hydrogen, an amino protecting group or optionally ring substituted benzyloxy n is 0 or 1,Ai is Val, Leu, Ala, lie or trimethylsilyl-Ala A2 is Phe or Tyr, A3 is a direct bond, Val, Leu, Ala, lie, trimethylsilyl-Ala or a divalent radical of formula (a) wherein ring A is optionally substituted by hydroxy orCx_4alkoxy,A4 is a direct bond or a divalent radical of formula (b)-N - CH-CO- ! I (b)Hi ϊiwherein i is hydrogen or Cι_4alkyl, and x is the residue attaching to the α-carbon atom of an α-amino acid and optionally protected, -CH2-CH2-N(Cι_4alkyl)2, imidazol-2-yl-methyl, benzimidazol-2-yl-methyl, lH-l,2,4-triazol-3-yl- methyl, pyrazol-3-yl-methyl, indazol-3-yl-methyl or a radical of formula (c) or (d) wherein each of R2 and R3 , independently, is hydrogen, halogen, Cι_4alkyl, CF3 or trityl, at most one of R2 and R3 being H, and each of R4 and R5 independently is hydrogen,Ci...,!alkyl, hydroxy, Cι_4alkoxy, CF3 , phenyl or halogen, at most one of R4 and R5 being H, or A3 and A4 form together a radical of formula (aa)-NH-CH CO-N - CH-C0-I I I (aa) Ri. Ri i wherein Yi is as defined above and Ri and Ria form toge¬ ther -(CH2)a- wherein m is 2, 3, 4 or 5, and i) X is a divalent radical of formula (ei) wherein R6 is H or Cι_4alkyl, and A5 is hydrogen; CF3 ; a radical -Zx-Z2-Y2 wherein each of Zx and Z2 independently is a direct bond or an α-amino acid residue and Y2 is NH2 , Cι_4alkylamino, di-(Cι_4_ alkyl)amino or a heterocyclic radical attached by a nitrogen to Z2; a radical -CH2-Xι-Y3 wherein Xj. is 0 or S and Y3 is heteroaryl; a radical -CH2-Y3; or a radical of formulae (k.) to (m) wherein Y4 is tri-(Cι_4alkyl)methyl or a residuering B is pyridyl, ring C is phenyl or pyridyl, each of R7 and R8 independently is Cι_4alkyl,Cι_4alkoxy, CF3, halogen, nitro or cyano, and each of R9 , Rio and Ru independently is nitro, cyano,CF3, carbamoyl, C02Ri2, -CH.CH-CN or -CH=CHC02R12 wherein Ri2 is Cι_6alkyl,being also a divalent radical of formula (e2) vlkyl (e2)y 1when A5 is H, or ii) X is a divalent radical of formula (f),and A5 is -Z!-Z2-Y2 or a radical of formulae (k) to (0) as defined above, or 0R13 or NR14R15 wherein R13 is Cι_1 alkyl optionally substituted by OH or interrupted by 0 and each of Ri4 and R15 is independently hydrogen, Cι_ι2alkyl, C5_7cycloalkyl or benzyl, or iii)X is a divalent radical of formula (g)and A5 is -Zι-Z2-Y2 as defined above, or iv) X is a divalent radical of formula (h) or (j) (h) (j )and A5 is a radical of formulae (k) to (o), -CH2-Y3 or __ -CH2-Xι-Y3 as defined above,with the provisos that only one of A3 and A4 can be a direct bond when n is 0, and each of A3 and A4 is other than a direct bond when n is 1.and the physiologically-hydrolysable and -acceptable esters or amides thereof,in free form, in salt form or in the form of complexes.
아이엘-1 베타(IL-1β) 방출을 억제하는 펩티드(Peptides inhibiting IL-1 beta release)본 발명은 최종 α-아미노산이 아스파르트산을 기초로 하며, 수소; CF3; -Z1-Z2-Y2(상기 식중, Z1 및 Z2는 각각 직결합이거나 또는 α-아미노산 잔기류이며 Y2는 NH2, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노 또는 질소에 의해 Z2에 결합되는 헤테로 고리형 라디칼임); CH2-X1-Y3(상기 식중, X1은 0 또는 S이며 Y3은 헤테로아릴임); -CH2-Y3; 치환된 페닐; 고리 치환된 페녹시메틸렌 또는 페닐티오메틸렌; 고리 치환된 피리딜옥시메틸렌; 또는 라디칼 CH2-X1-CO-Y4(상기 식중, X1은 0 또는 S이며 Y4은 트리알킬메틸 또는 치환된 페닐 또는 피리딜임)인 잔류기 A5에 결합되는, 약리학적 활성, 즉 IL-1β 방출 억제 특성을 갖는 유리 형태 또는 염 형태의 디-, 트리- 및 테트라펩티드에 관한 것이다.유리 형태, 염 형태 또는 착물 형태의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 이것의 생리학적으로 가수 분해 가능한 및 수용 가능한 에스테르 또는 아미드 : R-〔A1-A2〕n-A3-A4-X-A5 ……(Ⅰ) 상기 식중에서, R은 수소, 아미노 보호기 또는 선택적으로 고리 치환된 벤질옥시이고; A1은 Val, Leu, Ala, Ile 또는 트리메틸실릴-Ala이며; A2는 Phe 또는 Tyr이고; n은 0 또는 1 이며; A3은 직결합, Val, Leu, Ala, Ile, 트리메틸실릴-Ala 또는 하기 일반식(a) (  (a), 상기 식중에서, 고리 A는 히드록시 또는 C1-4알콕시에 의해 선택적으로 치환됨)의 2가 라디칼이고 A4는 직결합이거나 또는 하기 일반식 (b) 상기 식중에서, R1은 수소 또는 C1-4알킬이고, Y1은 α-아미 노산의 α-탄소원자에 결합되는 잔류기로서 선택적으로 보호되며, -CH2-CH2-N(C1-4알킬)2, 아미다졸-2-일-메틸, 벤즈이미다졸-2-일-메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일-메틸, 피라졸-3-일-메틸, 인다졸-3-일-메틸, 도는 하기 일반식(c) 또는 (d)  또는 상기 식중에서, R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-4알킬, CF3 또는 트리틸이며, 이들중 많아야 하나는 H이고, R4 및 R5는 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, CF3 페닐 또는 할로겐이며, 이들중 많아야 하나는 H임)의 라디칼임)의 2가 라디칼이며; 또는 A3과 A4는 함께 하기 일반식 (aa) (aa), 상기식중에서, Y1은 상기 정의한 바와 같고, R1과 R1a는 함께-(CH2)m-을 형성하며, 여기에서 m은 2,3,4 또는 5임)의 라디칼을 형성하고; i) X는 하기  상기 식중에서, R6은 H 또는 C1-4알킬임)의 2가 라디칼이며, A5는 수소; CF3; 라디칼-Z1-Z2-Y2(상기 식중, Z1 및 Z2는 각각 직결합이거나 또는 α-아미노산 잔기류이며 Y2는 NH2, C1-4알킬아미노, 디-(C1-4알킬)아미노 또는 질소에 의해 Z2에 결합되는 헤테로 고리형 라디칼임); 라디칼-CH2-X1-Y3(상기 식중, X1은 0 또는 S이며 Y3은 헤테로아릴임); 라디칼 -CH2-Y3; 하기 일반식(k) 내지 (m) (-CH2-X1-CO-Y4(k),  (1), 또는  (O), 상기 식중에서, Y4는 트리-(C1-4알킬)메틸 또는 잔기류( )이고, 고리 B는 피리틸이며, 고리 C는 페닐 또는 피리딜이고, R7 및 R8은 각각 C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, 할로겐, 니트로 또는 시아노이며, R9, R10 및 R11은 각각 니트로, 시아노, CF3, 카르바모일, CO2R13 -CH=CH-CN 또는 -CH=CHCO2R12(R12는 C1-6알킬임)임)의 라디칼이고, 또한, A5가 H인 경우, X는 하기 일반식(e2)((e2))의 2가 라디칼이며, 또는 ⅱ) X는 하기 일반식(f)( (f))의 2가 라디칼이고, A5는 -Z1-Z2-Y2 또는 상기 정의한 바와 같은 일반식(k) 내지 (o)의 라디칼, 또는 OR13 또는 NR14R15(상기 식중, R13은 OH에 의해 선택적으로 치환된 또는 O에 의해 간섭을 받는 C1-12알킬이며, R14 및 R15은 각각 수소, C1-12알킬, C5-C7시클로알킬 또는 벤질임)이며, 또는 ⅲ) X는 하기 일반식(g) ((g))의 2가 라디칼이고, A5는 상기 정의한 바와 같은 -Z1-Z2-Y2이며, 또는 ⅳ) X는 하기 일반식(h) 또는 (j)()의 2가 라디칼이고, A5는 상기 정의한 바와 같은 일반식(k) 내지 (o)의 라디칼, -CH2-Y3 또는-CH2-X1-Y3이며, 단, n이 0인 경우 A3과 A4중 단지 하나는 직결합일 수 있으며, n이 1인 경우 A3과 A4 각각은 직결합외에 다른 것이다.