Novel GLP-1 receptor modulatorsThe invention relates to compounds that modulate a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor, synthesis methods thereof, and methods thereof for therapeutic and/or prophylactic use. Such compounds are act as modulators or potentiators of GLP-1 receptor on their own, or with receptor ligands including GLP-1 peptides GLP-1(7-36) and GLP-1(9-36), or with peptide-based therapies, such as exenatide and liraglutide, and have the following general structure, wherein "wavy line" represents either or both the R and S form of the compound; and A, B, C, Y1, Y2, Z, R1, R2, R3, R4, R5, W1, n, p and q are as defined herein.Compound or its pharmaceutically acceptable isomer, enantiomer, racemoid, salt, ester, prodrug, hydrate or the solvate with formula i-r or i-s structure:whereina is for having 1,2 or 3 heteroatomic 5 yuan, 6 yuan or 7 yuan of heterocyclic radicals, and wherein described in each, heteroatoms is independently selected from o, n and s, and any annular atoms of wherein said heterocyclic radical can be optionally by one or more r 4replace; b is aryl, aralkyl, heterocyclic radical or heterocyclic radical alkyl;c is aryl, arylalkyl, heterocyclic radical or heterocyclic radical alkyl;y 1and y 2for not existing, or y 1or y 2one of be-nh-or-o-, and y 1or y 2another for not existing; z is-c (o)-or-s (o) 2-; each r 1be h or c independently 1-4alkyl; r 2for-oh ,-o-r 8,-n (r 1)-so 2-r 8,-nr 41r 42,-n (r 1)-(cr ar b) m-cooh ,-n (r 1)-(cr ar b) m-co-n (r 1)-heterocyclic radical ,-n (r 1)-(cr ar b) m-co-n (r 1) (r 7) or-n (r 1)-heterocyclic radical; each r 3and r 4be h, halogen, alkyl independently, by r 31the alkyl, alkoxyl group, haloalkyl, whole haloalkyl, halogenated alkoxy, perhalogeno alkoxyl group, aryl, heterocyclic radical ,-the oh ,-or that replace 8,-cn ,-no 2,-nr 1r 8,-c (o) r 8,-c (o) nr 1r 8,-nr 1c (o) r 8,-sr 8,-s (o) r 8,-s (o) 2r 8,-os (o) 2r 8,-s (o) 2nr 1r 8,-nr 1s (o) 2r 8,-(cr ar b) mnr 1r 8,-(cr ar b) mo (cr ar b) mr 8,-(cr ar b) mnr 1(cr ar b) mr 8or-(cr ar b) mnr 1(cr ar b) mcooh; or any two r in identical carbon atoms 3or r 4form together oxo; each r 31be h, halogen, hydroxyl ,-nr independently 41r 42or alkoxyl group; each r 40be h or alkyl independently; each r 41and r 42be r independently 40or-(ch 2) n-coo-r 40,-c (o)-r 40, aryl, heteroaryl, or two n atoms that are connected with it together can form 3 yuan of-7 yuan of heterocyclic radicals; w 1for do not exist or-l 1-(cr ar b) m-l 1-r 6; from the near-end of formula i-r or i-s structure to far-end, each l 1independently for not existing ,-c (o) o-,-s (o 2)-,-s-,-n (r 1)-c (o)-n (r 1)-,-n (r 1)-c (o)-o-,-c (o)-or-s (o 2)-nr 1-; each r aand r bbe h, alkyl, alkoxyl group, aryl, arylalkyl, heterocyclic radical or heterocyclic radical alkyl independently, any described alkyl, alkoxyl group, aryl, arylalkyl, heterocyclic radical or heterocyclic radical alkyl are optionally by r 7or-(ch 2) mc (o) or 40,-(ch 2) mor 40,-(ch 2) msr 40,-(ch 2) mnr 41r 42,-(ch 2) mc (o) nr 41r 42(single or many) replaces; or any two r aand r bthe carbon being connected with it together forms cycloalkyl or heterocyclic radical; or r 1with r aor r bin any one form together heterocyclic radical; r 5for r 7,-(ch 2) m-l 2-(ch 2) m-r 7or-(l 3-(cr ar b) r-) s-l 3-r 7; r 6for h, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, heterocyclic radical alkyl, its any one optionally by r 7or-(ch 2) m-l 2-(ch 2) m-r 7monosubstituted or polysubstituted; r 7for h, halogen, alkyl, haloalkyl, whole haloalkyl, alkoxyl group ,-oh ,-or 8,-cn ,-nr 1r 8,-(cr ar b) mo (cr ar b) mr 8,-nr 1(cr ar b) mr 8,-c (o) r 8,-nr 1(cr ar b) mcooh ,-nr 1c (o) r 8,-c (o) nr 1r 8,-sr 8,-s (o) r 8,-s (o) 2r 8,-s (o) 2nr 1r 8,-nr 1s (o) 2r 8; or being selected from the loop section of cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclic radical or heterocyclic radical alkyl, wherein said loop section is optionally monosubstituted or polysubstituted by halogen ,-oh ,-cn, alkyl, alkoxyl group, haloalkyl or whole haloalkyl; each r 8be h, alkyl, cycloalkyl or aryl independently; from the near-end of formula i-r or i-s structure to far-end, each l 2independently for not existing ,-o-,-oc (o)-,-nr 1-,-c (o) nr 1-,-n (r 1)-c (o)-,-s (o 2)-,-c (o)-or-s (o 2)-n (r 1)-; each l 3independently for not existing ,-o-or-n (r 1)-; each m is 0,1,2,3,4,5 or 6 independently;each n is 0 or 1 or 2 independently;p is 0,1,2 or 3;q is 0,1,2 or 3;each r is 2,3 or 4 independently; witheach s is 1,2,3 or 4 independently.
당뇨병과 같은 치료를 위한 GLP-1 수용체 조절제로서 작용하는 4 개의 사이클을 포함하는 카르복실산 유도체신규한GLP-1 수용체 조절제 본 발명은 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 수용체, 그의 합성 방법 및 그의 치료학적 및/또는 예방학적 사용 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 그 자체로 또는 GLP-1 펩티드 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(9-36)을 포함하는 수용체 리간드와 함께 또는 펩티드-기초 치료법, 예를 들어 엑세나타이드 및 리라글루타이드와 함께 GLP-1 수용체의 조절제 또는 증진제로서 작용하고, 하기의 일반적인 구조를 갖는다(여기서, ""는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다): 상기식에서, A, B, C, Y1, Y2, Z, R1, R2, R3, R4, R5, W1, n, p 및 q는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 하기 화학식 I-R 또는 I-S의구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이성체, 거울상이성체, 라세미체, 염, 에스테르, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물:[이미지]I-S상기 식에서,A는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 이러한 헤테로 원자는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되고 또한 이러한 헤테로사이클릴의 임의의 고리 원자가 하나 또는 그 이상의 R4로 임의로 치환된될 수 있고;B는 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;C는 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;Y1 및 Y2는 둘다 제로이거나 또는 Y1 또는 Y2의 하나는 -NH- 또는 -O-이고 또한 다른 Y1 또는 Y2는 제로이고;Z는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고; R2는 -OH, -O-R8, -N(R1)-SO2-R8, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOH, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7) 또는 -N(R1)-헤테로사이클릴이고;각각의 R3 및 R4는 독립적으로, H, 할로, 알킬, R31로 치환된 알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, -OH, -OR8, -CN, -NO2, -NR1R8,, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8,-(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8 또는 -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOH이거나; 또는 동일 탄소 원자 상의 임의의 2 개의 R3 또는 R4그룹이 함께 취하여 옥소를 형성하며;각각의 R31은 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, -NR41R42 또는 알콕시이고; 각각의 R40은 독립적으로 H 또는 알킬이고; 각각의 R41 및 R42는 독립적으로 R40 또는 -(CH2)n-COO-R40, -C(O)-R40, 아릴, 헤테로아릴이거나, 또는 2 개는 이들이 부착될 수 있는 N 원자와 함께 취하여 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;W1는 제로 또는 -L1-(CRaRb)m-L1-R6이고;각각의 L1은 독립적으로, 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 가까운 것에서 먼 말단까지, 제로, -C(O)O-, -S(O2)-, -S-, -N(R1)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(O)-O-, -C(O)- 또는 -S(O2)-NR1-이고; 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 이 중 임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬은 R7또는 -(CH2)mC(O)OR40, -(CH2)mOR40, -(CH2)mSR40, -(CH2)mNR41R42, -(CH2)mC(O)NR41R42로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된될 수 있거나; 또는 임의의 2 개의 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R1 및 Ra 또는 Rb 중 임의의 하나는 함께 취하여 헤테로사이클릴을 형성하고;R5는 R7, -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7또는 -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R7이고;R6은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬이고, 이 중 임의의 것은 R7 또는 -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7로 임의로 단일 또는 다중 치환된될 수 있고;R7은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8,-NR1(CRaRb)mR8,-C(O)R8, -NR1(CRaRb)mCOOH, -NR1C(O)R8, -C(O)NR1R8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8이거나; 또는 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택된 고리 부분이고, 여기서 이러한 고리 부분은 할로, -OH, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 퍼할로알킬로 임의로 단일 또는 다중 치환된되며;각각의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고; L2는 독립적으로, 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 가까운 것에서 먼 말단까지, 제로, -O-, -OC(O)-, -NR1-, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -C(O)- 또는 -S(O2)-N(R1)-이고;각각의 L3은 독립적으로 제로, -O- 또는 -N(R1)-이고;각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 각각의 n은 독립적으로 0 또는 1 또는 2이고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; q는 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 r은 독립적으로 2, 3 또는 4이고; 각각의 s는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.