PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIAMINOPHENOTHIAZINIUM COMPOUNDS HAVING A HIGH DEGREE OF PURITYA process for the preparation of diaminophenothiazinium compounds is described, which allows achieving quickly and effectively a high degree of purity of the same.Process for the preparation of diaminophenothiazinium compounds having degree of purity, said process comprising the steps of:1) providing a crude diaminophenothiazinium compound of formula A:wherein Ri, R2, R3, R4 are, independently of one another,a saturated or unsaturated, linear, branched, or cyclic, C 1-C6 alkyl group, optionally substituted with one or more functional groups selected from a halogen atom, a C 1-C4 alkoxy, a C1-C4 alkyloxycarbonyl, or -CONH2,an aryl group optionally substituted with one or more functional groups selected from a C1-C4 alkyl group, a halogen atom, a C1-C4 alkoxy, a C 1-C4 alkyloxycarbonyl, or -CONH2, ora hydrogen atom,R5, R6, R7, Rs, R9, Rio is selected, independently of one another, froma hydrogen atom,a saturated or unsaturated, linear, branched, or cyclic, C 1-C6 alkyl group, optionally substituted with one or more functional groups selected from a halogen atom, a C 1-C4 alkoxy, a C1-C4 alkyloxycarbonyl, or -CONH2,an aryl group optionally substituted with one or more functional groups selected from a C1-C4 alkyl group, a halogen atom, a C1-C4 alkoxy, a C 1-C4 alkyloxycarbonyl, or -CONH2, ora halogen atom,and wherein X- is an organic or inorganic anion,2) synthesizing a compound of formula B: wherein R1-R10 are as in formula A,R11 isa hydrogen atom,a carbonyl or thiocarbonyl group functionalized witha phenyl or benzyl group, optionally substituted with C1-C4 alkyl groups, a halogen atom, C1-C4 alkoxy, or a nitro group,a linear, branched or cyclic C1-C8 alkyl group,a C1-C8 alkylamino group,a C1-C8 alkoxy group, ora phenyloxy or benzyloxy group, optionally substituted on the aromatic ring with CI -C4 alkyl groups, a halogen atom, C1-C4 alkoxy, or a nitro group, by reaction of the crude diaminophenothiazinium compound of formula A with a reducing agent and a protective agent comprising the group Rn, and3) obtaining a diaminophenothiazinium compound of Formula A, through oxidation of the compound of Formula B by a stable free radical agent, said stable free radical agent being proxyl (2,2,5, 5-tetramethyl-l-pyrrolidinyloxy), 3-carboxyl-proxyl, 3-carbamoyl- proxyl, 2,2-dimethyl-4,5-cyclohexyl-proxyl, 3-oxo-proxyl, 3-hydroxylimine-proxyl, 3- aminomethyl-proxyl, 3-methoxy-proxyl, 3 -t-butyl -proxyl, 3-maleimido-proxyl, 3,4-di-t- butyl-proxyl, 3-carboxylic-2,2,5,5-tetramethyl-lpyrrolidinyloxy, TEMPO (i.e. 2,2,6,6- tetramethyl- 1-piperidinyloxy), NH Ac -TEMPO, 4-Cl-6-alkyloxy-TEMPO, 4- benzoxyloxy-TEMPO, 4-methoxy-TEMPO, 4-carboxylic-4-amino-TEMPO, 4-chloro- TEMPO, 4 hydroxylimine-TEMPO, 4-hydroxy-TEMPO, 4-oxo-TEMPO, 4-oxo- TEMPO-ethylene ketal, 4-amino-TEMPO, 2,2,6,6-tetraethyl- 1-piperidinyloxy, 2,2,6- trimethyl-6-ethyl 1-piperidinyloxy, di-t-butyl nitroxide, di-t-butyl nitroxyl, diphenyl nitroxide, diphenyl nitroxyl, t-butyl-t-amyl nitroxide, DOXYL (4,4-dimethyl-l- oxazolidinyloxy), 2-di-t-butyl-doxyl, 5-decane-doxyl, 2-cyclohexane-doxyl, 2,5- dimethyl-3,4-dicarboxylic -pyrrole, 2,5-dimethyl-3,4-diethylester-pyrrole, 2,3,4,5- tetraphenyl-pyrrole, 3-cyano-pyrroline-3-carbamoyl-pyrroline, 3-carboxylic-pyrroline, 1 , 1 ,3 ,3-tetramethylisoindoline-2-yloxyl, 1 , 1 ,3 ,3-tetraethylisoindolin-2-yloxyl, 5- cyclohexyl porphyrexide nitroxyl, 2,2,4, 5,5-pentamethyl-[DELTA]3-imidazoline-3- oxide-l-oxyl, galvinoxyl, l,3,3-trimethyl-2-azabicyclo[2,2,2]octane-5-one-2-oxide, 1- azabicyclo[3,3,l]nonane-2-oxide, 2-Azaadamantane N-Oxyl (AZADO), 9- Azabicyclo[3.3.1]nonane N-oxyl (ABNO), 9-Azanoradamantane N-oxyl (Nor-AZADO), or a mixture thereof. 2. The process of claim 1, wherein said crude diaminophenothiazinium compound of formula A is crude Methylene blue, Methylene Blue zinc double salt or a mixture thereof.
고순도를 갖는 디아미노페노티아지늄 화합물의 제조방법본 발명은 디아미노페노티아지늄 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 화합물의 고순도를 신속하고 효과적으로 달성하는 방법에 관한 것이다.고순도를 갖는 디아미노페노티아지늄 화합물의 제조방법으로서, 상기 방법이1) 화학식 A의 미정제(crude) 디아미노페노티아지늄 화합물을 제공하는 단계; 2) 화학식 A의 미정제 디아미노페노티아지늄 화합물을 환원제 및 하기 그룹 R11을 포함하는 보호제와 반응시킴으로써 화학식 B의 화합물을 합성하는 단계; 및 3) 안정한 자유 라디칼 제제에 의한 화학식 B의 화합물의 산화를 통해 화학식 A의 디아미노페노티아지늄 화합물을 수득하는 단계로서, 상기 안정한 자유 라디칼 제제가 프록실(2,2,5,5-테트라메틸-1-피롤리디닐옥시), 3-카복실-프록실, 3-카바모일-프록실, 2,2-디메틸-4,5-사이클로헥실-프록실, 3-옥소-프록실, 3-하이드록실이민-프록실, 3-아미노메틸-프록실, 3-메톡시-프록실, 3-t-부틸-프록실, 3-말레이미도-프록실, 3,4-디-t-부틸-프록실, 3-카복실-2,2,5,5-테트라메틸-1-피롤리디닐옥시, TEMPO(즉, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시), NHAc-TEMPO, 4-C1-6-알킬옥시-TEMPO, 4-벤족실옥시-TEMPO, 4-메톡시-TEMPO, 4-카복실-4-아미노-TEMPO, 4-클로로-TEMPO, 4 하이드록실이민-TEMPO, 4-하이드록시-TEMPO, 4-옥소-TEMPO, 4-옥소-TEMPO-에틸렌 케탈, 4-아미노-TEMPO, 2,2,6,6-테트라에틸-1-피페리디닐옥시, 2,2,6-트리메틸-6-에틸 1-피페리디닐옥시, 디-t-부틸 니트록사이드, 디-t-부틸 니트록실, 디페닐 니트록사이드, 디페닐 니트록실, t-부틸-t-아밀 니트록사이드, DOXYL(4,4-디메틸-1-옥사졸리디닐옥시), 2-디-t-부틸-독실, 5-데칸-독실, 2-사이클로헥산-독실, 2,5-디메틸-3,4-디카복실-피롤, 2,5-디메틸-3,4-디에틸에스테르-피롤, 2,3,4,5-테트라페닐-피롤, 3-시아노-피롤린-3-카바모일-피롤린, 3-카복실-피롤린, 1,1,3,3-테트라메틸이소인돌린-2-일옥실, 1,1,3,3-테트라에틸이소인돌린-2-일옥실, 5-사이클로헥실 포르피렉사이드 니트록실, 2,2,4,5,5-펜타메틸-[델타]3-이미다졸린-3-옥사이드-1-옥실, 갈빈옥실, 1,3,3-트리메틸-2-아자비사이클로[2,2,2]옥탄-5-온-2-옥사이드, 1-아자비사이클로[3,3,1]노난-2-옥사이드, 2-아자아다만탄 N-옥실(AZADO), 9-아자비사이클로[3.3.1]노난 N-옥실(ABNO), 9-아자노르아다만탄 N-옥실(Nor-AZADO), 또는 이들의 혼합물인 단계를 포함하는 방법:[화학식 A][화학식 B]위의 화학식 A 및 B에서,R1, R2, R3, R4는 서로 독립적으로 치환되지 않거나 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬옥시카보닐 또는 -CONH2로부터 선택되는 하나 이상의 작용기로 치환된 포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 환형 C1-C6 알킬 그룹; 치환되지 않거나 C1-C4 알킬 그룹, 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬옥시카보닐 또는 -CONH2로부터 선택되는 하나 이상의 작용기로 치환된 아릴 그룹; 또는 수소 원자이고,R5, R6, R7, R8, R9, R10은 서로 독립적으로 수소 원자; 치환되지 않거나 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬옥시카보닐 또는 -CONH2로부터 선택되는 하나 이상의 작용기로 치환된 포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 환형 C1-C6 알킬 그룹; 치환되지 않거나 C1-C4 알킬 그룹, 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬옥시카보닐 또는 -CONH2로부터 선택되는 하나 이상의 작용기로 치환된 아릴 그룹; 또는 할로겐 원자이고, X-는 유기 또는 무기 음이온이고, R11은 수소 원자이거나 작용화된 카보닐 또는 티오카보닐 그룹인데, 상기 카보닐 또는 티오카보닐 그룹은 치환되지 않거나 C1-C4 알킬 그룹, 할로겐 원자, C1-C4 알콕시 또는 니트로 그룹으로 치환된 페닐 또는 벤질 그룹; 선형, 분지형 또는 환형 C1-C8 알킬 그룹; C1-C8 알킬아미노 그룹; C1-C8 알콕시 그룹; 또는 치환되지 않거나 방향족 환 상에서 C1-C4 알킬 그룹, 할로겐 원자, C1-C4 알콕시 또는 니트로 그룹으로 치환된 페닐옥시 또는 벤질옥시 그룹에 의해 작용화된다.