PIPERIDINE COMPOUNDS AS COVALENT MENIN INHIBITORSThe present disclosure provides compounds represented by Formula I and the pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R2, R3, R8a, R8b, L, X, Z1, and Z2 are as defined as set forth in the specification. The present disclosure also provides compounds of Formula I for use to treat a condition or disorder responsive to menin inhibition such as cancer.A compound having the formula i-a:and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein:r1a、r1band r1ceach independently selected from hydrogen, halo, cyano, hydroxy, amino, c1-4alkyl radical, c1-4haloalkyl and c1-4alkoxy groups;r1dand r1eindependently selected from hydrogen and c1-4alkyl groups;g is selected from the group consisting of-z1-x-z2cyano anda group of (a);r2selected from the group consisting of-cn, -ch2nr4ar4band-ch2ra11a group of (a);with the proviso that when r2when is-cn, then(1)z2is-c (r)13a)＝c(r13b)(r13c) (ii) a and r is13aselected from the group consisting of-cn, c1-4alkyl and (amino) alkyl; or(2)z1is-cf2-; or(3) x is x-11;r3selected from the group consisting of-oc (═ o) nr11ar11b、-nhc(＝o)r5and-nhc (═ o) ch ═ ch2a group of (a);with the proviso that when r3is-nhc (═ o) ch ═ ch2when then g is selected from the group consisting of cyano anda group of (a);rb1and rb2independently selected from hydrogen and c1-c6a group consisting of alkyl groups,r4aand r4beach independently selected from hydrogen, c1-4alkyl and ra1a group of (a); orr4aand r4btogether form a 4-to 8-membered optionally substituted heterocycle;ra1is-c (═ o) ra2；ra2selected from the group consisting of c1-c4alkyl and c1-c4alkoxy groups;r5selected from the group consisting of-nr12ar12b、c1-4alkoxy and c1-4alkyl groups;l is selected from the group consisting of:wherein the nitrogen atom of l-a or the oxygen atom of l-b is bound tox1is selected from the group consisting of-ch2-and-c (═ o) -; orx1is absent;n and m are independently 0, 1,2 or 3;r10a、r10band r10ceach independently selected from hydrogen, halo, cyano, c1-4alkyl radical, c1-4alkoxy, hydroxy, c1-4haloalkyl and ra8a group of (a);r10dand r10eindependently selected from hydrogen, halo, c1-4alkyl radical, c1-4alkoxy and hydroxy; orr10dand r10etogether with the carbon atom to which they are attached form oxo, i.e., -c (═ o) -;x is selected from the group consisting of:wherein y is connected to z2(ii) a orx is absent;b、b1、b2and b3each is independently selected from the group consisting of9a-and-n-are selected from the group,provided that b, b1、b2and b3at least one of is ═ cr9a-；y is selected from the group consisting of-c (═ o) -and-s (═ o)2-a group of compositions;r6aand r6bindependently selected from hydrogen and c1-4alkyl groups;o, p, q and r are each independently 0, 1,2 or 3;z1selected from the group consisting of-s (═ o)2-and-cf2-a group of compositions;z2is selected from the group consisting of-c (r)13a)＝c(r13b)(r13c)、-c≡cr13d、-ch2cl、-ch2br、-ch2i and ra4a group of (a);r8aand r8bindependently selected from hydrogen, halo, cyano, hydroxy, amino, c1-4alkyl radical, c1-4haloalkyl, c1-4alkoxy and ra6a group of (a);each r9aindependently selected from hydrogen, halo, cyano, hydroxy, c1-4alkyl radical, c1-4haloalkyl, (amino) alkyl, -n (r)14a)(r14b) and c1-4alkoxy groups;r11aand r11bindependently selected from hydrogen and c1-4alkyl groups; orr11aand r11btogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-to 7-membered heterocyclic ring;r12aand r12bindependently selected from hydrogen and c1-4alkyl groups; orr12aand r12btogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-to 7-membered heterocyclic ring;r13a、r13b、r13cand r13deach independently selected from hydrogen, -cn, c1-4alkyl, (amino) alkyl and ra7a group of (a);r14aselected from hydrogen and c1-4alkyl groups; and isr14bselected from hydrogen, c1-4alkyl and (amino) alkyl; orr14aand r14btogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-to 8-membered optionally substituted heterocyclic ring;ra3selected from the group consisting of alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl and cycloalkylsulfonyl;ra4is-n (h) ch2ch＝ch-ra5；ra5selected from the group consisting of alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl and cycloalkylsulfonyl;ra6selected from the group consisting of hydroxyalkyl and (amino) alkyl;ra7is hydroxyalkyl;ra8is c1-c4a haloalkyl group;ra9selected from fluorine and c1-c3alkyl groups;ra10selected from the group consisting of hydrogen, fluorine and c1-c3alkyl groups;ra11is an optionally substituted 5-membered heteroaryl group(ii) a and isx2selected from the group consisting of-o-, -ch2-and-n (r)a12) -a group of compositions;ra12selected from hydrogen, c1-c6alkyl and-c (═ o) ra13a group of (a);ra13selected from the group consisting of c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy and amino;x3selected from the group consisting of-o-, -ch2-and-n (r)a14) -a group of compositions;ra14selected from hydrogen, c1-c6alkyl and-c (═ o) ra15a group of (a); and isra15selected from the group consisting of c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy and amino.
공유 메닌 억제제로서의 피페리딘 화합물본 개시는 식 I로 표시되는 화합물:[이미지] 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 제공하며, 식 중 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R2, R3, R8a, R8b, L, X, Z1, 및 Z2는 본 명세서에 제시된 바와 같이 정의된 것과 같다. 본 개시는 메닌 억제에 반응하는 병태 또는 장애, 예컨대 암을 치료하는 데 사용하기 위한 식 I의 화합물을 또한 제공한다.식 I-A를 갖는 화합물:[이미지]및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로서, 식 중R1a, R1b, 및 R1c는 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;R1d 및 R1e는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;G는 -Z1-X-Z2, 시아노, 및 [이미지]으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2는 -CN, -CH2NR4aR4b, 및 -CH2Ra11로 이루어진 군으로부터 선택되며;단, R2가 -CN이면,(1) Z2는 -C(R13a)=C(R13b)(R13c)이고; R13a는 -CN, C1-4 알킬, 및 (아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;(2) Z1은 -CF2-이거나;(3) X는 X-11이고;R3은 -OC(=O)NR11aR11b, -NHC(=O)R5, 및 -NHC(=O)CH=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;단, R3이 -NHC(=O)CH=CH2이면 G는 시아노 및 [이미지]으로 이루어진 군으로부터 선택되고:Rb1 및 Rb2는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,R4a 및 R4b는 수소, C1-4 알킬, 및 Ra1으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;R4a 및 R4b는 서로 합쳐져 4-원 내지 8-원의 임의 치환된 헤테로시클로를 형성하고;Ra1은 -C(=O)Ra2이고;Ra2는 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5는 -NR12aR12b, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;L은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:[이미지]여기서 L-A의 질소 원자 또는 L-B의 산소 원자는 다음에 부착되고[이미지]X1은 -CH2- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되거나;X1가 존재하지 않고;n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;R10a, R10b, 및 R10c는 수소, 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시, C1-4 할로알킬, 및 Ra8로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;R10d 및 R10e는 수소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;R10d 및 R10e는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 합쳐져 옥소, 즉 -C(=O)-를 형성하고;X는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:[이미지]여기서 Y는 Z2에 부착되거나;X는 부재하고;B, B1, B2, 및 B3은 =CR9a- 및 =N-으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되되,단 B, B1, B2, 및 B3 중 적어도 하나는 =CR9a-이고,Y는 -C(=O)- 및 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;R6a 및 R6b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;o, p, q, 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;Z1은 -S(=O)2- 및 -CF2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;Z2는 -C(R13a)=C(R13b)(R13c), -C≡CR13d, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, 및 Ra4로 이루어진 군으로부터 선택되고;R8a 및 R8b는 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 Ra6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;각각의 R9a는 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, (아미노)알킬, -N(R14a)(R14b), 및 C1-4　알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R11a 및 R11b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;R11a 및 R11b는 이들이 부착되는 질소와 합쳐져 4-원 내지 7-원의 헤테로시클로를 형성하고;R12a 및 R12b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;R12a 및 R12b는 이들이 부착되는 질소와 합쳐져 4-원 내지 7-원의 헤테로시클로를 형성하고;R13a, R13b, R13c, 및 R13d는 수소, -CN, C1-4 알킬, (아미노)알킬, 및 Ra7로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;R14a는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R14b는 수소, C1-4 알킬, 및 (아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;R14a 및 R14b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져 4-원 내지 8-원의 임의 치환된 헤테로사이클을 형성하고;Ra3은 알콕시카르보닐, 알킬설포닐, 및 시클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;Ra4는 -N(H)CH2CH=CH-Ra5이고;Ra5는 알콕시카르보닐, 알킬설포닐, 및 시클로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;Ra6은 하이드록시알킬 및 (아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Ra7은 하이드록시알킬이고;Ra8은 C1-C4 할로알킬이고;Ra9는 플루오로 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Ra10은 수소, 플루오로, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Ra11은 임의 치환된 5-원의 헤테로아릴이며;X2는 -O-, -CH2-, 및 -N(Ra12)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;Ra12는 수소, C1-C6 알킬, 및 -C(=O)Ra13으로 이루어진 군으로부터 선택되고;Ra13은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;X3은 -O-, -CH2-, 및 -N(Ra14)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;Ra14는 수소, C1-C6 알킬, 및 -C(=O)Ra15로 이루어진 군으로부터 선택되며;Ra15는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.