QUINOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF AXL/MER RTK AND CSF1RThe present invention relates to quinoline derivatives which are inhibitors for Axl/Mer RTK (receptor tyrosine kinase) and CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor). These compounds are suitable for the treatment of disorders associated with, accompanied by, caused by or induced by Axl/Mer RTK and CSF1R, in particular a hyperfunction thereof. The compounds are suitable for the treatment of hyperproliferative disorders, such as cancer, particularly immune-suppressive cancer (such as those cancers with an immunosuppression of innate immunity in a tumor microenvironment (TME), refractory cancer and cancer metastases. They are also useful in the treatment of inflammatory diseases and/or neurodegenerative diseases.A compound having the general formula i:whereinx1independently at each occurrence is selected from cr3and n;x2independently at each occurrence is selected from cr4and n;n is independently at each occurrence selected from 0, 1 and 2;a is independently at each occurrence selected from any structure depicted in group w below;r1independently at each occurrence is selected from hydrogen; c1-c6 alkyl; is or-ed5and nr5r6c1-c6 alkyl substituted by one or both of; c3-c10 cycloalkyl; c1-c4 haloalkyl; - (c ═ o) r5a group of (a); any of which is optionally substituted;r2independently at each occurrence, is selected from the group consisting of c1-c6 alkyl; c3-c10 cycloalkyl; c1-c4 haloalkyl; -nr7r8；-or8a group of (a); any of which is optionally substituted;r3and r4independently at each occurrence is selected from hydrogen; halogen such as cl or f; c1-c3 alkyl; or (or)5(ii) a c1-c4 haloalkyl; any of which is optionally substituted;r5and r6independently at each occurrence is selected from hydrogen; c1-c6 alkyl; c3-c10 cycloalkyl; c1-c4 haloalkyl, any of which is optionally substituted;r7independently at each occurrence is selected from hydrogen; c1-c6 alkyl; is or-ed5and nr5r6c1-c6 alkyl substituted by one or both of; c3-c10 cycloalkyl; c1-c4 haloalkyl; any of which is optionally substituted;r8independently at each occurrence is selected from hydrogen; -ch (ch)3)2；-c(ch3)3(ii) a c3-c10 cycloalkyl; c3-c10 heterocycloalkyl; c1-c4 haloalkyl; is or-ed5and nr5r6c1-c6 alkyl substituted by one or both of c3-c10 cycloalkyl, c3-c10 heterocycloalkyl, and c1-c6 alkyl substituted by one or both of c1-c4 haloalkyl; any of which is optionally substituted;z1independently at each occurrence is selected from hydrogen; c1-c6 alkyl; is (═ o), cn, or5and nr5r6c1-c6 alkyl substituted by one or both of; c3-c10 cycloalkyl; by halogen, or7and nr9r10one or more c3-c10 cycloalkyl substituted; c3-c10 heterocycloalkyl; c3-c10 heterocycloalkyl substituted with one or more of halogen, c1-c6 alkyl, c3-c10 cycloalkyl, and c1-c4 haloalkyl; c1-c4 haloalkyl;r9and r10independently at each occurrence is selected from hydrogen; c1-c6 alkyl; c3-c10 cycloalkyl; c1-c4 haloalkyl; any of which is optionally substituted;r11and r12independently at each occurrence, is selected from the group consisting of c1-c6 alkyl; c3-c10 cycloalkyl; c3-c10 heterocycloalkyl; c1-c4 haloalkyl group(ii) a any of which is optionally substituted.
AXL/MER RTK 및 CSF1R의 억제제로서의 퀴놀린 유도체본 발명은 Axl/Mer RTK(수용체 티로신 키나아제) 및 CSF1R(콜로니 자극 인자 1 수용체)에 대한 억제제인 퀴놀린 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 Axl/Mer RTK 및 CSF1R, 특히 이의 기능항진(hyperfunction)과 관련되거나, 이에 수반되거나, 이에 의해 야기되거나 또는 유도되는 질환의 치료에 적합하다. 이 화합물은 암, 특히 면역 억제성 암(종양 미세 환경(TME)에서 선천성 면역의 면역 억제를 갖는 암들, 불응성 암 및 암 전이와 같은 것)과 같은 과다 증식성 질환의 치료에 적합하다. 이들은 또한 염증성 질환 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다.일반식 I을 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:[이미지]여기서X1는 각각의 경우 독립적으로 CR3 및 N으로부터 선택되고;X2는 각각의 경우 독립적으로 CR4 및 N으로부터 선택되고;n은 각각의 경우 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;A는 각각의 경우 독립적으로 하기 그룹 W에 나타낸 바와 같은 임의의 구조로부터 선택되고;[이미지]R1은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; -(C=O)R5;이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2는 각각의 경우 독립적으로 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; -NR7R8; -OR8; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3 및 R4는 각각의 경우 독립적으로 수소; 할로겐, 예컨대 Cl 또는 F; C1-C3 알킬; OR5; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5 및 R6은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R7은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R8은 각각의 경우 독립적으로 수소; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C3-C10 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 및 C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;Z1은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; (=O), CN, OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; 할로겐, OR7 및 NR9R10 중 1개 또는 복수개로 치환된 C3-C10 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 복수개로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬; C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9 및 R10은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R11 및 R12는 각각의 경우 독립적으로 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택됨.