Substituted piperazine derivatives as MIP inhibitorsThe invention relates to substituted piperazine derivatives of general formula (I), wherein Ra to Rc, Ya, Yb, X and n have the meanings given in claim 1, and isomers and salts thereof, especially physiologically suitable salts thereof, which are valuable inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP). The invention also relates to medicaments containing these compounds, and to the use and production of said compounds.The bridged piperazine derivatives that is substituted of a general formula i, n represents 2,3,4 or 5, and x represents c-c, sauerstoffatom, methylene radical, ethylidene, imino-or n-(c 1-3-alkyl)-and imino-, y arepresent carbonyl or alkylsulfonyl, y brepresentative-(ch 2) m-ji, wherein m represents 2 or 3 and wherein hydrogen atom can be through c 1-3-alkyl is replaced or is replaced r through carbonyl to the methylene radical of nitrogen-atoms with bond arepresent c 1-6-alkoxyl group-, phenyl-c 1-3-alkoxyl group or amino, wherein amino can be through c 1-3-alkyl-, phenyl-c 1-4-alkyl or phenyl list or two replaces and substituting group can be identical or different, phenyl-, naphthyl, tetralyl, phenoxy group or heteroaryl, in case of necessity through hydroxyl, c 1-3-alkoxyl group, c 1-4-carbalkoxy or c 1-4the c that-alkyl carbonyl oxygen base replaces 1-9-alkyl, it can be through c at moieties 1-3-alkyl, through one or two phenyl, through naphthyl, fluorenyl, phenoxy group, heteroaryl or c 3-7-cycloalkyl substituted or the c that replaces through phenyl 3-7-cycloalkyl, phenylcarbamoyl, naphthalene carbonyl, naphthane carbonyl, carbobenzoxy or assorted aromatic carbonyl, according to circumstances at moieties through one or two phenyl, through naphthyl, fluorenyl, phenoxy group, heteroaryl or c 3-7the c of-cycloalkyl substituted 1-9-alkyl carbonyl or the c that replaces through phenyl 3-7-carbonyl naphthene, r wherein adescribed all phenyl, naphthyl and heteroaryl moieties can be through r 1and r 2base replaces, wherein r 1represent hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, cyano group, c 1-3-alkyl, c 2-4-thiazolinyl, phenyl, hydroxyl, c 1-4-alkoxyl group, phenyl-c 1-3-alkoxyl group, carboxyl, c 1-3-alkoxy carbonyl, aminocarbonyl, c 1-3-alkyl amino-carbonyl, n, n-two-(c 1-3-alkyl) aminocarbonyl, nitro, ammonia base, c 1-3-alkylamino, two-(c 1-3-alkyl) amino, phenyl-c 1-3-alkylamino, n-(c 1-3- alkyl)-phenyl-c 1-3-alkylamino, c 1-3-alkyl carbonyl amino, n-(c 1-3-alkyl)-c 1-3-alkane carbonylamino, c 1-3-alkyl sulfonyl-amino or n-(c 1-3-alkyl)-c 1-3-alkyl sulphonyl amino reachingr 2represent hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, c 1-3-alkyl, hydroxyl or c 1-4-alkoxyl group, its middle r 1and r 2the hydrogen atom of the abovementioned alkyl of base and alkoxyl group part can be all or part of through fluorine atom replaces, orr 1with r 2represent methylene-dioxy together, or r wherein adescribed in all phenyl can the part through 3 chlorine or bromine atoms or through 3 to 5 fluorine atom replaces, r brepresentation carboxy, c 1-6-carbalkoxy, c 1-6-carbalkoxy-c 1-3-alkyl carbonyl, c 3-7-cycloalkoxycarbonyl or phenyl-c 1-3-carbalkoxy or r 3nr 4-co base, wherein r that can be identical or different 3and r 4represent hydrogen atom, wherein hydrogen atom can be all or part of former through fluorine the c that son replaces 1-6-alkyl and c 1-3the c of-alkylamino 1-3-moieties can be through carboxyl or c 1-3-alcoxyl carbonyl substituted or also can be through amino, c in 2 or 3 positions 1-3-alkylamino or two-(c 1-3-alkyl) amino replacement, c 3-7-cycloalkyl, pyridyl, pyridyl-c 1-3-alkyl, phenyl, naphthyl or phenyl-c 1-3- alkyl, wherein above-mentioned phenyl can be through fluorine, chlorine or bromine atom or through wherein hydrogen atom can in each examplethe all or part of c that replaces through fluorine atom 1-3-alkyl, through hydroxyl, c 1-3-alkoxyl group, carboxyl, c 1-3-carbalkoxy, aminocarbonyl, c 1-3-alkyl amino-carbonyl, n, n-two-(c 1-3-alkyl) aminocarbonyl or n, n-two-(c 1-3-alkyl) the amino replacement, or r 3with r 4represent 3-to 7-member to encircle alkylideneimino with nitrogen-atoms therebetween, wherein 6 or 7-person encircle the methylene radical of 4 positions of alkylideneimino again can be through oxygen or sulphur atom, through thionylbase, alkylsulfonyl, imino-or n-(c 1-3-alkyl)-the imino-displacement, and r crepresent hydrogen atom or c 1-3-alkyl, three cyclic groups in the wherein above-mentioned general formula i also can be through the fluorine or chlorine atoms, through methyl or methoxy list-or two replace, and substituting group can be identical or different, and above-mentioned heteroaryl is meant the 6-person's heteroaryl that contains 1,2 or 3 nitrogen-atoms, contains according to circumstances through c 1-35-person's heteroaryl of imino-, sauerstoffatom or sulphur atom that-alkyl replaces, or according to circumstances through c 1-3imino-and 1 or 2 nitrogen-atoms that-alkyl replaces, or sauerstoffatom or sulphur atom and nitrogen-atoms, wherein phenyl ring can condense by vinylidene on above-mentioned heteroaryl, and the carboxyl in the wherein above-mentioned basic definition can be able to be replaced in the base that in vivo changes into carboxyl or through the base for negative charge under physiological condition, and all saturated alkyls and the alkoxyl group part that contain above carbon atom on 2 can be straight or brancheds, except as otherwise noted, i...
ＭＴＰ 억제제로서 치환된 피페라진 유도체본 발명은 화학식 Ⅰ의 치환된 피페라진 유도체와 이의 이성체 및 염, 특히 생리학적으로 적합한 이의 염에 관한 것으로, 이들은 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP)의 유용한 억제제이다. 또한 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 약제, 상기 화합물의 용도 및 제조에 관한 것이다. 화학식 Ⅰ  상기식에서, Ra 내지 Rc, Ya, Yb, X 및 n은 청구항 제1항에서 주어진 의미를 갖는다. 화학식 Ⅰ의 치환된 피페라진 유도체, 이의 이성체 및 염. 화학식 Ⅰ [이미지] 상기식에서, n은 2, 3, 4 또는 5의 수를 나타내고; X는 탄소-탄소 결합, 산소 원자, 메틸렌, 에틸렌, 이미노 또는 N-(C1-3-알킬)-이미노 그룹을 나타내고; Ya는 카보닐 또는 설포닐 그룹을 나타내고; Yb는 그룹 -(CH2)m-[여기서, m은 2 또는 3의 수를 나타내고, 수소 원자는 C1-3-알킬 그룹으로 대체될 수 있거나, 질소 원자와 결합된 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹으로 대체될 수 있다]을 나타내고; Ra는 C1-6-알콕시-, 페닐-C1-3-알콕시 또는 아미노 그룹[여기서, 아미노 그룹은 C1-3-알킬-, 페닐-C1-4-알킬 또는 페닐 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있고, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다], 페닐-, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 페녹시 또는 헤테로아릴 그룹, 치환되지 않거나 하이드록시, C1-3-알콕시, C1-4-알콕시카보닐 또는 C1-4-알킬-카보닐옥시 그룹으로 치환된 C1-9-알킬 그룹(이때, 알킬 잔기는 C1-3-알킬 그룹, 1 또는 2개의 페닐 그룹, 나프틸, 플루오레닐, 페녹시, 헤테로아릴 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹으로 치환될 수 있다), 또는 페닐 그룹으로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹, 페닐카보닐, 나프틸카보닐, 테트라하이드로나프틸-카보닐, 페녹시카보닐 또는 헤테로아릴카보닐 그룹, C1-9-알킬카보닐 그룹[이때, 알킬 잔기는 1 또는 2개의 페닐 그룹, 나프틸, 플루오레닐, 페녹시, 헤테로아릴 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹으로 치환될 수 있다], 또는 페닐 그룹으로 치환된 C3-7-사이클로알킬카보닐 그룹을 나타내고, 여기서, 상기 Ra하에 언급된 모든 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴 잔기는 그룹 R1 및 R2로 치환될 수 있고, R1은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노, C1-3-알킬, C2-4-알케닐, 페닐, 하이드록시, C1-4-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, N,N-디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 니트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 페닐-C1-3-알킬아미노, N-(C 1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노, C1-3-알킬카보닐-아미노, N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬카보닐아미노, C1-3-알킬설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬-설포닐아미노 그룹을 나타내고, R2는 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, 하이드록시 또는 C1-4-알콕시 그룹을 나타내고, 여기서, 그룹 R1 및 R2의 상기 언급된 알킬 및 알콕시 잔기에서, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체되거나, R1 및 R2는 함께 메틸렌디옥시 그룹을 나타내거나, Ra하에 상기 언급된 모든 페닐 잔기는 3개의 염소 또는 브롬 원자 또는 3 내지 5개의 불소 원자로 치환될 수 있고; Rb는 카복시, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알콕시카보닐-C1-3-알킬카보닐, C3-7-사이클로알콕시카보닐 또는 페닐-C1-3-알콕시카보닐 그룹 또는 R3NR4-CO 그룹[여기서, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, C1-6-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자로 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있고, C1-3-알킬아미노 그룹의 C1-3-알킬 잔기는 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹으로 치환될 수 있거나, 2 또는 3 위치에서 아미노, C1-3-알킬아미노 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹으로 또한 치환될 수 있다), C3-7-사이클로알킬, 피리딜, 피리디닐-C1-3-알킬, 페닐, 나프틸 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹을 나타내고, 여기서, 상기 언급된 페닐 그룹은 각각의 경우 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, C1-3-알킬 그룹(이때, 수소 원자는 불소 원자에 의해 완전하게 또는 부분적으로 대체될 수 있다)에 의해, 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, N,N-디-(C1-3 -알킬)-아미노카보닐 또는 N,N-디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있거나, R3 및 R4는 이들 사이의 질소 원자와 함께 3 내지 7원의 사이클로알킬렌이미노 그룹을 나타내고, 여기서 6 또는 7원의 사이클로알킬렌이미노 그룹의 4 위치의 메틸렌 그룹이 추가적으로 산소 또는 황 원자, 설피닐, 설포닐, 이미노 또는 N-(C1-3-알킬)-이미노 그룹으로 대체될 수 있다]을 나타내고; Rc는 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹을 나타내고; 상기 언급된 화학식 I에서 트리사이클릭 그룹은 추가적으로 불소 또는 염소 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹으로 일치환 또는 이치환될 수 있고, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고; 상기 언급된 헤테로아릴 그룹은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로아릴 그룹, 또는 치환되지 않거나 C1-3-알킬 그룹, 산소 또는 황 원자로 치환된 이미노 그룹 또는 치환되지 않거나 C1-3-알킬 그룹 및 1 또는 2개의 질소 원자, 또는 산소 또는 황 원자 및 질소 원자로 치환된 이미노 그룹을 함유하는 5원의 헤테로아릴 그룹(여기서, 페닐환은 비닐렌 그룹을 통해, 상기 언급된 헤테로아릴 그룹과 융합될 수 있다)을 의미하고; 상기 언급된 그룹의 정의에서 언급된 카복시 그룹은 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹 또는 생리학적 상태하에서 음으로 하전된 그룹으로 대체될 수 있고; 상기 언급된 탄소수 2 이상의 모든 포화 알킬 및 알콕시 잔기는, 달리 언급하지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 