CHEMICAL COMPOUNDS AS ATF4 PATHWAY INHIBITORSThe invention is directed to substituted piperidine derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula IIII: wherein A, B, X, Y, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, z2, z4, z5, and z6 are as defined herein, and salts thereof. The compounds of the invention are inhibitors of the ATF4 pathway and can be useful in the treatment of cancer, pre-cancerous syndromes and diseases associated with activated unfolded protein response pathways, such as Alzheimer's disease, spinal cord injury, traumatic brain injury, ischemic stroke, stroke, diabetes, Parkinson disease, Huntington's disease, Creutzfeldt-Jakob Disease, and related prion diseases, progressive supranuclear palsy, amyotrophic lateral sclerosis, myocardial infarction, cardiovascular disease, inflammation, fibrosis, chronic and acute diseases of the liver, chronic and acute diseases of the lung, chronic and acute diseases of the kidney, chronic traumatic encephalopathy (CTE), neurodegeneration, dementia, cognitive impairment, atherosclerosis, ocular diseases, arrhythmias, in organ transplantation and in the transportation of organs for transplantation. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting the ATF4 pathway and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.A compound according to Formula (III):(MM)erein:L2 is selected from: a bond, -NH-, -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, substituted or unsubstituted Ci-6alkylene or substituted or unsubstitutedCi-6heteroalkylene, or l_2 is further taken together with B to form heterocycloalkyl;L3 is selected from: a bond, -NH-, -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, substituted or unsubstituted Ci-6alkylene or substituted or unsubstitutedCi-6heteroalkylene, or L3 is further taken together with A to form heterocycloalkyl;L is selected from: a bond, -NH-, -C(R7)-, -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, substituted or unsubstituted Ci-6alkylene and substituted or unsubstituted Ci-6heteroalkylene;R1 is CH-, or R1 is C- and taken together with R3 and the nitrogen to which R3 is attached, and optionally from 1 to 3 additional heteroatoms, to form a heterocycloalkyl, which is optionally substituted with from 1 to 5 substituents independently selected from:fluoro, chloro, Cl-6alkyl, Cl-6alkyl substituted 1 to 6 times by fluoro, Cl-4alkoxy, Cl -4alkoxy substituted 1 to 6 times by fluoro, oxo, and -NH2;R3, R5 and R^ and are independently hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, -OCH3, -OCH2Ph, -C(0)Ph, -CH3, -CF3, -CN, -S(0)CH3, -OH, -NH2,-COOH, -CONH2, -NO2, -C(0)CH3, -CH(CH3)2, -CCH, -CH2CCH,-SO3H, -SO2NH2,— NHC(0)NH2, -NHC(0)H, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, substituted or unsubstituted Ci-6alkylene, substituted orunsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted orunsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl,provided R^ is absent when Z is a nitrogen linked heteroaryl;R^and R^ are independently NR®, O, or S;R7 is selected from: =NR8, =0, and =S;R8 is selected from: hydrogen, Ci-6alkyl and Ci-6alkyl substituted 1 to 6 times by fluoro;R9 is selected from: hydrogen, fluoro, chloro, bromo, iodo, -OH, Ci-3alkyl andCi-3alkyl substituted with from 1 to 3 substituents independently selected from: fluoro, oxo, -OH, and -NH2;A and B are independently aryl or heteroaryl;z2 and z4 are independently 0 or 1 ; z5 and z6 are independently an integer from 0 to 5;X is absent or present as Ci-2alkyl or Ci -2alkyl substituted 1 to 2 times by fluoro, where the dotted lines represent optional bonds of the alkyl chain of X;Y is absent or present as Ci-2alkyl or Ci -2alkyl substituted 1 to 2 times by fluoro, where the dotted lines represent optional bonds of the alkyl chain of Y; and Z is nitrogen or a nitrogen linked heteroaryl; or a salt thereof including a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ATF4 경로 억제제로서의 화학적 화합물본 발명은 치환된 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 IIII에 따른 화합물 및 그의 염에 관한 것이며, 여기서 A, B, X, Y, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, z2, z4, z5, 및 z6은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 ATF4 경로의 억제제이고, 암, 전암성 증후군 및 활성화된 언폴딩된 단백질 반응 경로와 연관된 질환, 예컨대 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥의 치료에서, 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 ATF4 경로를 억제하는 방법 및 그와 연관된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.화학식 (III)에 따른 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 그의 염.여기서:L2는 결합, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C1-6헤테로알킬렌으로부터 선택되거나, 또는 L2는 추가로 B와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고;L3은 결합, -NH-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C1-6헤테로알킬렌으로부터 선택되거나, 또는 L3은 추가로 A와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고;L1은 결합, -NH-, -C(R7)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬렌 및 치환 또는 비치환된 C1-6헤테로알킬렌으로부터 선택되고;R1은 CH-이거나, 또는 R1은 C-이고 R3 및 R3이 부착되어 있는 질소, 및 임의로 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 플루오로, 클로로, C1-6알킬, 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1-6알킬, C1-4알콕시, 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1-4알콕시, 옥소, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;R3, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OCH3, -OCH2Ph, -C(O)Ph, -CH3, -CF3, -CN, -S(O)CH3, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -C(O)CH3, -CH(CH3)2, -CCH, -CH2CCH, -SO3H, -SO2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(O)H, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며, 단 Z가 질소 연결된 헤테로아릴인 경우에 R3은 부재하고;R2 및 R4는 독립적으로 NR8, O, 또는 S이고;R7은 =NR8, =O, 및 =S로부터 선택되고;R8은 수소, C1-6알킬 및 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고;R9는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OH, C1-3알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-3알킬로부터 선택되고;A 및 B는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;z2 및 z4는 독립적으로 0 또는 1이고;z5 및 z6은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;X는 부재하거나 또는 C1-2알킬 또는 플루오로에 의해 1 내지 2회 치환된 C1-2알킬로서 존재하며, 여기서 점선은 X의 알킬 쇄의 임의적인 결합을 나타내고;Y는 부재하거나 또는 C1-2알킬 또는 플루오로에 의해 1 내지 2회 치환된 C1-2알킬로서 존재하며, 여기서 점선은 Y의 알킬 쇄의 임의적인 결합을 나타내고;Z는 질소 또는 질소 연결된 헤테로아릴이다.