Pyridine derivatives and methods of use thereofDisclosed herein are pyridine derivatives, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide, or prodrug thereof, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of modulating the level or activity of HIF in a subject, inhibiting hydroxylation of HIF alpha in a subject, modulating expression of HIF -regulated genes in a subject, treating an HIF-related disorder in a subject, increasing levels of endogenous EPO in a subject, or treating a disorder in a subject, using the disclosed compounds.The compound of formula i, or its pharmacologically acceptable salts, ester, acid amides or prodrug,whereinn is 0 or 1;r 1for-or 8or halogen; r 2be selected from hydrogen, randomly substituted alkyl, randomly substituted cycloalkyl, randomly substituted aryl, halogen and cyano group; r 3be selected from randomly substituted cycloalkyl, randomly substituted aryl, randomly substituted heteroaryl ,-cr 9r 10r 11, and-cr 9r 10-c (=o) or 12r 4for hydrogen or-or 8r 8be selected from hydrogen, randomly substituted alkyl, randomly substituted cycloalkyl and randomly substituted aryl; r 9and r 10be selected from hydrogen, randomly substituted alkyl, randomly substituted cycloalkyl and randomly substituted aryl independently of one another; r 11be selected from randomly substituted aryl and randomly substituted heteroaryl; r 12be selected from hydrogen, randomly substituted alkyl, randomly substituted cycloalkyl, randomly substituted aryl and randomly substituted heteroaryl; with i) x 1be sulphur; r 5do not exist; x 2and x 3all be carbon; r 6and r 7the carbon atom that is connected with them forms the ring of following formula altogether r 13and r 14be selected from independently of one another hydrogen, randomly substituted alkyl, randomly substituted cycloalkyl, randomly substituted aryl, halogen ,-or 8, and cyano group; r 15and r 16be selected from independently of one another hydrogen, randomly substituted alkyl, randomly substituted cycloalkyl, randomly substituted aryl, halogen, whole haloalkyl ,-or 8,-no 2,-n (r 8) 2,-nhc (=o) r 8,-nh (so 2) ar and-(cr 9r 10) m-s (=o)-(cr 9r 10) p-r 8,-(cr 9r 10) m-s (=o) 2-(cr 9r 10) p-r 8, cyano group, wherein ar is 0-10 for randomly substituted aryl and m and p independently of one another, comprises end value; with key a is that singly-bound and key b are two keys; orii) x 1be oxygen; r 5do not exist; x 2and x 3all be carbon; r 6be selected from hydrogen, randomly substituted alkyl, randomly substituted cycloalkyl, randomly substituted aryl, randomly substituted heteroaryl and-or 8r 7be selected from hydrogen, randomly substituted alkyl, randomly substituted cycloalkyl, randomly substituted aryl, randomly substituted heteroaryl and-so 2-ar, wherein ar is substituted aryl randomly; or r 6and r 7the carbon atom that is connected with them forms randomly substituted phenyl altogether; with key a is that singly-bound and key b are two keys; oriii) x 1be carbon and x 2and x 3all be nitrogen; r 5be selected from hydrogen, randomly substituted alkyl, randomly substituted cycloalkyl, randomly substituted aryl and randomly substituted heteroaryl; r 6do not exist; r 7be selected from hydrogen, randomly substituted alkyl, randomly substituted cycloalkyl, randomly substituted aryl, randomly substituted heteroaryl and-so 2-ar, wherein ar is substituted aryl randomly; withkey a is that singly-bound and key b are two keys.
피리딘 유도체 및 이들의 사용방법본 발명에서는 피리딘 유도체들, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그, 및 이들을 포함하는 약학 조성물들이 개시되어 있으며, 또한, 상기에서 개시된 화합물을 이용하여, 피실험자에서 HIF의 준위 및 활성을 조정하고, 피실험자에서 HIFα의 수산화반응을 억제하고, 피실험자에서 HIF-조절된 유전자들의 발현을 조정하고, 피실험자에서 HIF-관련 질병을 치료하고, 피실험자에서 내인성 EPO의 준위를 증가시키거나, 피실험자에서 질병을 치료하는 방법들이 개시되어 있다.하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그:화학식 I[이미지]상기 식에서, n은 0 또는 1이고;R1은 -OR8 또는 할로이고;R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CR9R10R11 및 -CR9R10-C(=O)OR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4는 수소 또는 -OR8이고;R8은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R11은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R12는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,i) X1은 황이고; R5는 존재하지 않고; X2 및 X3은 둘 모두 탄소이고; R6 및 R7은 이들 잔기가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 하기 식의 고리를 형성하고;[이미지] R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, -OR8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, 퍼할로알킬, -OR8, -NO2, -N(R8)2, -NHC(=O)R8, -NH(SO2)Ar, -(CR9R10)m-S(=O)-(CR9R10)p-R8, -(CR9R10)m-S(=O)2-(CR9R10)p-R8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar는 선택적으로 치환된 아릴이고, m 및 p는 각각 독립적으로 0과 10을 포함하는 0 내지 10의 정수이고;결합 a는 단일 결합이고 결합 b는 이중 결합이고; 또는ii) X1은 산소이고; R5는 존재하지 않고; X2 및 X3은 둘 모두 탄소이고; R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -SO2-Ar로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 선택적으로 치환된 페닐을 형성하고; 결합 a는 단일 결합이고 결합 b는 이중 결합이고; 또는iii) X1은 탄소이고; X2 및 X3은 둘 모두 질소이고; R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 존재하지 않고; R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -SO2-Ar로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고; 결합 a는 단일 결합이고 결합 b는 이중 결합이다.