CYCLIC AMINE SUBSTITUTED PYRIMIDINEDIAMINES AS PKC INHIBITORSThe invention encompasses Pyrimidine compounds and the compositions and methods using these compounds in the treatment of conditions in which inhibition of PKC and PKD is therapeutically useful. A compound of formula I: a solvate, N-oxide, prodrug or therapeutically acceptable salt thereof, wherein:X is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, hydroxy, alkoxy, substituted alkoxy, amino, substituted amino, aminocarbonyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, halo, nitro, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, and trihalomethyl; R1 is selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, and substituted heteroaryl; each R2a, R2b, R4a and R4b independently is selected from the group consisting of hydrogen and C1-3 alkyl; R3 is selected from the group consisting of -Y, -C(O)-Y, -SO2-Y, -(CH2)m-C(O)-Y,-CH=CH-C(O)-Y and -(CH2)m-NY2, wherein each Y independently is hydrogen, hydroxy, oxy radical, alkoxy, alkyl, or substituted alkyl and m is 1 , 2, or 3; A is selected from the group consisting of bicyclic aryl, bicyclic heteroaryl, tricyclic aryl,tricyclic heteroaryl and each R5 independently is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkoxy, substituted alkoxy, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, acylamino, alkoxycarbonylamino, aminocarbonylamino, acyl, halo, hydroxyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, aminocarbonyl, substituted aminocarbonyl, sulfonyl, sulfonylamino, and aminosulfonyl; n is an integer between 0 and 3; p is an integer between 0 and 5; and Q is N, N→O, or CR7b; provided that,(1 ) when X is fluoro, n is zero or one, and A-(R5)P is of the formula: where each of R6a, R6b, R7a, R7b and R8 is independently R5; thenR6a or R6b is not hydrogen; orR7a or R7b is selected from the group consisting of cycloalkyl, substituted cycloalkyl, acyl, cyano, aminocarbonyl, sulfonyl, sulfonylamino, aminosulfonyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl other than oxadiazolyl or oxazolyl, and substituted heteroaryl; or R8 is selected from the group consisting of substituted alkyl but not CF3 or an amino- substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, acyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, sulfonyl, sulfonylamino, aryl, substituted aryl, heteroaryl, and substituted aryl; and(2) when A is tricyclic heteroaryl and X is halo, then at least one of R2a, R2b, R4a and R4b is not hydrogen; and(3) when X is nitro, CF3, or C(O)NH2, then at least one of R2a, R2b, R4a and R4b is not hydrogen; and(4) when X is bromo and R2 is idolin-2-one-5-yl, then at least one of R2a, R2b, R4a andR4b is not hydrogen; and(5) the compound is not 5-fluoro-N2-(4-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-N4-(1 ,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine. 2. The compound of claim 1 , wherein n is 1 and each of R2a, R2b, R3, R4a, and R4b is methyl.
ＰＫＣ 억제제로서의 시클릭 아민 치환된 피리미딘디아민본 발명은 피리미딘 화합물 및 조성물, 및 PKC 및 PKD의 억제가 치료적으로 유용한 상태의 치료에서 이들 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, N-옥시드, 전구약물 또는 치료상 허용가능한 염:<화학식 I>상기 식 중,X는 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 할로, 니트로, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 및 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R2a, R2b, R4a 및 R4b는 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3은 -Y, -C(O)-Y, -SO2-Y, -(CH2)m-C(O)-Y, -CH=CH-C(O)-Y 및 -(CH2)m-NY2 (여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소, 히드록시, 옥시 라디칼, 알콕시, 알킬 또는 치환된 알킬이고, m은 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;A는 바이시클릭 아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 트리시클릭 아릴, 트리시클릭 헤테로아릴 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 아실, 할로, 히드록실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 아미노카르보닐, 치환된 아미노카르보닐, 술포닐, 술포닐아미노 및 아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0 내지 3의 정수이고;p는 0 내지 5의 정수이고;Q는 N, N→O 또는 CR7b이되; 단, (1) X가 플루오로이고 n이 0 또는 1이고 A-(R5)p가 화학식  (여기서, 각각의 R6a, R6b, R7a, R7b 및 R8은 독립적으로 R5임)인 경우,R6a 또는 R6b는 수소가 아니거나; 또는R7a 또는 R7b는 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아실, 시아노, 아미노카르보닐, 술포닐, 술포닐아미노, 아미노술포닐, 아릴, 치환된 아릴, 옥사디아졸릴 또는 옥사졸릴 이외의 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R8은 CF3 또는 아미노-치환된 알킬 이외의 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아실, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 술포닐, 술포닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;(2) A가 트리시클릭 헤테로아릴이고 X가 할로인 경우, R2a, R2b, R4a 및 R4b 중 적어도 하나는 수소가 아니고;(3) X가 니트로, CF3 또는 C(O)NH2인 경우, R2a, R2b, R4a 및 R4b 중 적어도 하나는 수소가 아니고;(4) X가 브로모이고 R2가 인돌린-2-온-5-일인 경우, R2a, R2b, R4a 및 R4b 중 적어도 하나는 수소가 아니고;(5) 상기 화합물은 5-플루오로-N2-(4-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N4-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민이 아니다.