METHOD FOR PREPARING SUBSTITUTED 4-PHENYL-4-CYANOCYCLOHEXANOIC ACIDSThis invention relates to a method of preparing a compound type where at least one of R' or R'' is a carboxyl group (I) by treating a compound of formula (II) with a Group I(a) or Group II(a) metal halide, with an aprotic dipolar amide-based solvent and water.A method for making a compound of formula I (I) Ri is -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6, or -(CR4R5)rR6 wherein the alkyl moieties may be optionally substituted with one or more halogens; m is 0 to 2; n is 1 to 4; r is O to ό;R4 and R5 are independently selected from hydrogen or a Ci-2 alkyl; R6 is hydrogen, methyl, hydroxyl, aryl, halo substituted aryl, aryloxyCi-3 alkyl, halo substituted aryloxyCi-3 alkyl, indanyl, indenyl, C7-11 polycycloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, C3-6 cycloalkyl, or a C4-6 cycloalkyl containing one or two unsaturated bonds, wherein the cycloalkyl and heterocyclic moieties may be optionally substituted by 1 to 3 methyl groups or one ethyl group; provided that: a) when R6 is hydroxyl, then m is 2; or b) when R6 is hydroxyl, then r is 2 to 6; or c) when R6 is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, or 2-tetrahydrothienyl, then m is 1 or 2; or d) when R6 is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, or 2-tetrahydrothienyl, then r is 1 to 6; e) when n is 1 and m is 0, then Rβ is other than H in-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;X is YR2, halogen, nitro, NH2, or formyl amine; X2 is O or NR8; m' is 0, 1, or 2;R2 is independently selected from -CH3 or -CH2CH3 optionally substituted by 1 or more halogens;R3 is hydrogen, halogen, C1-4 alkyl, CH2NHC(O)C(O)NH2, halo-substituted C1-4 alkyl, -CH=CR8'R8 cyclopropyl optionally substituted by Rg', CN, OR8, CH2OR8, NRδRlO, CH2NR8R10, C(Z H, C(O)OR8, C(O)NRsRl0, or C≡CRg' Rg is hydrogen or C .A alkyl optionally substituted by one to three fluorines;Rg' is Rg or fluorine;RlO is ORg or Rπ; alkyl optionally substituted by one to three fluorines;Z' is O, NR9, NORg, NCN, C(-CN)2, CRgCN, CRgNO2, CRgC(O)ORδ, CRgC(O)NR8Rg, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9, or C(-CN)C(O)NRgRg;R' and R' are independently hydrogen or -C(O)OX where X is hydrogen or metal or ammonium cation; which method comprises: a) combining a Group 1(a) or Group 11(a) metal halide, with an aprotic dipolar amide-based solvent and water and a compound of formula 11(a) or 11(b),11(a) 11(b) where R,, R3, X2 and X are the same as for formula (I) b) heating the combination to a temperature of at least about 60° for several hours, optionally under an inert atmosphere; c) precipitating out a compound of formula (I) by adding a strong base to said combination; d) removing the amide-based solvent and water from said precipitate, and optionally1) purifying further the precipitate, or2) acidifying the precipitate to obtain the free acid.
치환된 4-페닐-4-시아노시클로헥사노산의 제조 방법본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 I(a)족 또는 II(a)족의 금속 할로겐화물, 비양성자성 이극성 아미드-기재의 용매 및 물로 처리하여 하나 이상의 R' 또는 R"이 카르복실기인 화합물 (I)을 제조하는 방법에 관한 것이다.<화학식 I><화학식 II>a) I(a)족 또는 II(a)족의 금속 할로겐화물을 비양성자성 이극성 아미드-기재의 용매 및 물 및 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물과 배합하는 단계, b) 상기 배합물을 약 60℃ 이상의 온도에서 수시간 동안, 임의로는 불활성 분위기하에서 배합물을 가열하는 단계, c) 강염기를 상기 배합물에 가하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 침전시키는 단계, d) 아미드-기재의 용매 및 물을 상기 침전물로부터 제거하고, 임의로는 1) 침전물을 추가로 정제하거나, 2) 침전물을 산성화하여 유리된 산을 얻는 단계 를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법. <화학식 I>  상기 식에서, R1은 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR 6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5) mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5) mR6 또는 -(CR4R5)rR6 (여기서, 알킬 잔기는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이고, m은 0 내지 2이고, n은 1 내지 4이고, r은 0 내지 6이고, R4 및 R5는 수소 또는 C1-2 알킬에서 독립적으로 선택되고, R6는 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시C1-3 알킬, 할로 치환된 아릴옥시C1-3 알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11 폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6 시클로알킬, 또는 하나 또는 두 개의 불포화 결합을 함유하는 C4-6 시클로알킬이고 (여기서 시클로알킬 및 헤테로시클릭 잔기는 하나 내지 세 개의 메틸기 또는 하나의 에틸기에 의해 임의로 치환될 수 있음), 단, a) R6가 히드록실인 경우, m은 2이거나, b) R6가 히드록실인 경우, r은 2 내지 6이거나, c) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, m은 1 또는 2이거나, d) R6가 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우, r은 1 내지 6이고, e) n이 1이고 m이 0인 경우, R6는 -(CR4R5)nO(CR4R 5)mR6중에서 H 이외의 것이고, X는 YR2, 할로겐, 니트로, NH2 또는 포르밀 아민이고, X2는 O 또는 NR8이고 Y는 O 또는 S(O)m이고, m'은 0, 1 또는 2이고, R2는 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 -CH3 또는 -CH2CH3에서 독립적으로 선택되고, R3는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, CH2NHC(O)C(O)NH2, 할로 치환된 C1-4 알킬, -CH=CR8'R8', R8'로 임의로 치환된 시클로프로필, CN, OR8, CH 2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z')H, C(O)OR8, C(O)NR8R10 또는 C≡CR8'이고, R8은 수소 또는 하나 내지 세개의 불소에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, R8'은 R8 또는 불소이고, R10은 OR8 또는 R11이고, R11은 수소, 또는 하나 내지 세개의 불소에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, Z'은 O, NR9, NOR8, NCN, C(-CN)2, CR8CN, CR8NO 2, CR8C(O)OR8, CR8C(O)NR8R8, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR9 또는 C(-CN)C(O)NR8R8이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 -C(O)OX (여기서, X는 수소 또는 금속 또는 암모늄 양이온임)이다. [화학식 IIa] [화학식 IIb] 상기 식에서, R1, R3, X2 및 X는 화학식 (I)에서와 동일하다.