Compounds and compositions as channel activating protease inhibitorsThe invention provides compounds and pharmaceutical compositions thereof, which are useful for modulating channel activating proteases, and methods for, using such compounds to treat, ameliorate or prevent a condition associated with a channel activating protease, including but not limited to prostasin, PRSS22, TMPRSS11 (e.g., TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, trypsin, cathepsin A, or neutrophil elastase.Formula (1) compound and pharmacologically acceptable salt, hydrate, solvate and steric isomer:wherein:j is 5-12 unit's monocycle or condensed carbocyclic ring, aryl, heteroaryl or the heterocycle that comprises n, o and/or s;r 1be-(cr 2) l-nr 2,-(cr 2) l-nrc (=nr)-nr 2,-(cr 2) l-c (=nr)-nr 2or the nitrogenous non-aromatic heterocyclic of 5-7 unit; w-r 2it is any locational substituting group at ring a; w is-o (cr 2) k-,-s (cr 2) k-,-s (o) (cr 2) k-,-so 2(cr 2) k-or-oc (o) (cr 2) k-; r 2be c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl, r 8,-cr 10=cr 10-r 8or wherein encircling e is optional 5-7 unit's monocycle or condensed carbocyclic ring or the heterocycle that replaces; perhaps w-r 2form c together 1-6alkyl, 5-7 unit's aryl or-oc (o) nr 6r 7y is so 2r 3,-(co)-nr-r 3,-(co)-o-r 3, so 2nr 6r 7or c 1-6alkyl; r 3be c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl ,-(cr 2) l-c 3-7cycloalkyl or-(cr 2) l-r 8r 4be h, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl ,-cr 10=cr 10-r 8,-cr[(cr 2) l-r 8] 2, c 2-6alkynyl ,-o-(cr 2) l-r 9, nr 6r 7, or optional 5-7 unit carbocyclic ring, heterocycle, aryl or the heteroaryl that replaces; perhaps r 4form the optional 5-12 unit non-aromatic heterocyclic that replaces with y; r 5be halogen, c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, or 9or r 9r 6and r 7be h, c independently 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl or-(cr 2) l-r 8perhaps r 6and r 7can form optional 5-7 unit's monocycle or the condensed heterocycle that replaces with n; x, r 8and r 9be optional 5-7 unit carbocyclic ring, heterocycle, aryl or the heteroaryl that replaces independently; perhaps r 9can be h or c 1-6alkyl; r 10be h or c 1-6alkyl; each r is h, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl or c 2-6alkynyl, wherein carbon can be chosen wantonly by nr, o or s replacement or replace; i is 0-1;k, l and m are 0-6 independently;n is 1-6; andp is 0-3.
채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물 본 발명은 채널 활성화 프로테아제를 조절하는데 유용한 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 및 제약 조성물, 및 비제한적으로 프로스타신, PRSS22, TMPRSS11 (예를 들어, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), 매트립타제 (MTSP-1), CAP2, CAP3, 트립신, 카텝신 A 또는 호중구 엘라스타제를 비롯한 채널 활성화 프로테아제와 관련된 증상의 치료, 개선 또는 예방을 위한 이러한 화합물의 사용 방법을 제공한다.하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체: <화학식 1> [이미지] 식 중, J는 5 내지 12-원 모노시클릭 또는 융합된 카르보시클릭 고리, 아릴, 또는 N, O 및/또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고; R1은 -(CR2)l-NR2, -(CR2)l-NRC(=NR)-NR2, -(CR2)l-C(=NR)-NR2 또는 5 내지 7-원 질소-함유 비-방향족 헤테로시클릭 고리이고; W-R2는 고리 A 상의 임의의 위치에서의 치환기이고; W는 -O(CR2)k-, -S(CR2)k-, -S(O)(CR2)k-, -SO2(CR2)k- 또는 -OC(O)(CR2)k-이고; R2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, R8, -CR10=CR10-R8 또는 [이미지] (여기서, 고리 E는 임의로 치환된 5 내지 7-원 모노시클릭 또는 융합된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리임)이거나; 또는 W-R2는 함께 C1-6 알킬, 5 내지 7-원 아릴 또는 -OC(O)NR6R7을 형성하고; Y는 SO2R3, -(CO)-NR-R3, -(CO)-O-R3, SO2NR6R7 또는 C1-6 알킬이고; R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CR2)l-C3-7 시클로알킬 또는 -(CR2)l-R8이고; R4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, -CR10=CR10-R8, -CR[(CR2)l-R8]2, C2-6 알키닐, -O-(CR2)l-R9, NR6R7, [이미지], 또는 임의로 치환된, 5 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4는 Y와 함께, 임의로 치환된 5 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R5는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, OR9 또는 R9이고; R6 및 R7은 독립적으로, H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 -(CR2)l-R8이거나; 또는 R6 및 R7은 N과 함께, 임의로 치환된 5 내지 7-원 모노시클릭 또는 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; X, R8 및 R9는 독립적으로, 임의로 치환된, 5 내지 7-원 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R9는 H 또는 C1-6 알킬일 수 있고; R10은 H 또는 C1-6 알킬이고; 각각의 R은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, 여기서, 탄소는 임의로 NR, O 또는 S로 치환될 수 있거나 대체될 수 있고; i는 0 또는 1이고; k, l 및 m은 독립적으로 0 내지 6이고; n은 1 내지 6이고; p는 0 내지 3이다.