Pyrrolopyrimidines as CFTR potentiatorsThe present invention relates to compounds of Formula (I), wherein R1 a, R1 b, R2, R3, R4, W, Y, and Z are as described herein, and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds are potentiators of Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR). The invention also discloses pharmaceutical compositions comprising the compound, optionally in combination with additional therapeutic agents, and methods of potentiating, in mammals, including humans, CFTR by administration of the compounds. These compounds are useful for the treatment of cystic fibrosis (CF), asthma, bronchiectasis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), constipation, Diabetes mellitus, dry eye disease, pancreatitis, rhinosinusitis, Sjogren's Syndrome, and other CFTR associated disorders.A kind of compound of formula ior its pharmaceutically acceptable salt, whereinw is selected from phenyl, and optionally condensed to hexa-member heterocycle alkyl with five to hexa-atomic naphthenic base or five, the heterocyclylalkyl includes independently selected from n, o and s (o) when occurring every timenone, two, three or four hetero atom；independently selected from n, o and s (o) when comprising occurring every timenone, two, three or four heteroatomic five to ten yuan it is miscellaneous aryl；independently selected from n, o and s (o) when comprising occurring every timenone, two, three or four heteroatomic four to seven yuan it is miscellaneous naphthenic base；withc3-c7naphthenic base；wherein, the phenyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl and naphthenic base are optionally by one, two, three, four or five r5it takes generation；independently selected from n, o and s (o) when y is comprising occurring every timenone, two, three or four heteroatomic five yuan it is miscellaneous aryl；wherein, the heteroaryl is optionally independently selected from halogen, c1-c6alkyl and c1-c6one, two of halogenated alkyl or three substituent groups replace；z is selected from phenyl, c1-c6alkyl, c3-c7naphthenic base, comprising occurring every time when independently selected from n, o and s (o)none, two a or three heteroatomic five yuan or six membered heteroaryl, and independently selected from n, o and s (o) when comprising occurring every timenone, two or three are heteroatomic four to seven membered heterocyclic alkyl；the wherein phenyl, alkyl, naphthenic base, heteroaryl and heterocyclylalkyl each independently optionally by one, two, three, four or five r6replace；r1aand r1bit is each independently selected from-h ,-oh, halogen, c1-c6alkyl, c3-c7naphthenic base and comprising being each independently selected from n, o and s (o)none, two or three heteroatomic four to seven membered heterocyclic alkyl；the wherein c1-c6alkyl is optionally by one a, two or three substituent groups replace, and the substituent group is each independently selected from halogen ,-oh, c1-c3alkoxy, c3-c7cycloalkanes base and comprising being each independently selected from n, o and s (o)none, two or three heteroatomic four to seven membered heterocyclic alkyl；and and wherein each c3-c7naphthenic base and each four when optionally being occurred every time to seven membered heterocyclic alkyl independently selected from-oh, halogen element and c1-c6the one, two or three substituent group of alkyl replaces；orr1aand r1bcarbon connected to them is formed together c3-c7naphthenic base or comprising being each independently selected from n, o and s (o)n's one, two or three heteroatomic four is to seven membered heterocyclic alkyl；and wherein each c3-c7naphthenic base and four to seven yuan each heterocyclylalkyl is optionally by one, two or three independently selected from-oh, halogen and c1-c6the substituent group of alkyl replaces,r2selected from-h, halogen ,-cn, c1-c6alkyl and c1-c6halogenated alkyl；r3and r4at each occurrence independently selected from-h, c1-c6alkyl and c1-c6halogenated alkyl；r5at each occurrence independently selected from halogen ,-cn, c1-c6alkyl, c1-c6halogenated alkyl ,-or7、-n(r7)2、-n(r7) c(o)r7、-sr7, oxo, c2-c7alkoxyalkyl ,-s (o)2c1-c6alkyl ,-c (o) r7it is independently selected when with comprising occurring every time from n, o and s (o)none, two, three or four heteroatomic quinary heteroaryl, wherein the heteroaryl is optionally each independently selected from halogen ,-cn, c when appearance1-c6alkyl, c1-c6halogenated alkyl ,-or7、-n(r7)2with-sr7one, two or three substituent groups replace；r6at each occurrence independently selected from halogen, c1-c6alkyl and c1-c6halogenated alkyl ,-or7、-n(r7)2with-sr7；r7at each occurrence independently selected from-h, c1-c6alkyl, c1-c6halogenated alkyl, c3-c7naphthenic base and c1-c6alkyl c3- c7naphthenic base；andn independently is 0,1 or 2 at each occurrence.
CFTR 강화제로서의 피롤로피리미딘본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.[이미지]I R1a, R1b, R2, R3, R4, W, Y, 및 Z는 본원에 기재된 바와 같다. 이 화합물은 낭포성 섬유증 막전도 조절인자(CFTR)의 강화제이다. 본 발명은 또한 선택적으로 추가의 치료제와 병용되는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물을 투여함으로써 인간을 비롯한 포유 동물에서 CFTR을 강화시키는 방법을 개시한다. 이 화합물은 낭포성 섬유증 (CF), 천식, 기관지 확장증, 만성폐쇄성폐질환 (COPD), 변비, 당뇨병, 안구 건조증, 췌장염, 부비동염, 쇼그렌 증후군 및 기타 CFTR 관련 질환의 치료에 유용하다.하기 화학식 1 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:[화학식 1][이미지]상기W는 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 N, O 및 (S)n으로 이루어진 군으로부터 각각의 경우를 위해 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 또는 4개 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 융합된, 페닐; N, O 및 (S)n으로 이루어진 군으로부터 각각의 경우를 위해 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 또는 4개 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴; N, O 및 (S)n으로 이루어진 군으로부터 각각의 경우를 위해 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 또는 4개 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬; 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;상기 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 R5로 선택적으로 치환된 것이고; Y는 N, O 및 (S)n으로 이루어진 군으로부터 각각의 경우를 위해 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 또는 4개 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이고; 상기 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;Z는 페닐, C1-C6 알킬, 및 C3-C7 사이클로알킬, N, O 및 (S)n으로 이루어진 군으로부터 각각의 경우를 위해 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 (S)n으로 이루어진 군으로부터 각각의 경우를 위해 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개 헤테로원자를 포함하는 4원 또는 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 상기 페닐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 R6로 선택적으로 치환된 것이고; R1a 및 R1b 는 각각 -H, -OH, 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬 및 N, O 및 (S)n으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 것이고; 상기 C1-C6 알킬기는 할로, -OH, C1-C3 알콕시, C3-C7 사이클로알킬 및 N, O 및 (S)n으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 치환기로 선택적으로 치환된 것이고; 상기 각각 C3-C7 사이클로알킬 및 각각 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 -OH, 할로, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각의 경우를 위해 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환된 것이고; 또는 R1a 및 R1b는 그들에 부착된 탄소와 함께 C3-C7 사이클로알킬 또는 N, O 및 (S)n으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 상기 각각 C3-C7 사이클로알킬 및 각각 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 -OH, 할로, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환된 것이고; R2는 -H, 할로, -CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; R3 및 R4는 -H, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각의 경우를 위해 독립적으로 선택된 것이고; 각각의 경우에서 R5는 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR7, -N(R7)2, -N(R7)C(O)R7, -SR7, 옥소, C2-C7 알콕시알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -C(O)R7, 및 N, O 및 (S)n으로 이루어진 군으로부터 각각의 경우를 위해 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고, 상기 헤테로아릴은 할로, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR7, -N(R7)2 및 -SR7로 이루어진 군으로부터 각각의 경우를 위해 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환된 것이고; 각각의 경우에서 R6 는 할로, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬, -OR7, -N(R7)2 및 -SR7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것이고;R7은 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 각각의 경우에 독립적으로 선택된 것이며;각각의 경우에서 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 