METHODS AND COMPOUNDS FOR RESTORING MUTANT p53 FUNCTIONMutations in oncogenes and tumor suppressors contribute to the development and progression of cancer. The present disclosure describes compounds and methods to recover wild-type function to p53 mutants. The compounds of the present invention can bind to mutant p53 and restore the ability of the p53 mutant to bind DNA and activate downstream effectors involved in tumor suppression. The disclosed compounds can be used to reduce the progression of cancers that contain a p53 mutation.A compound of the formulwherein:each is independently a single bond or a double bond;X1 is CR5, CR5R6, N, NR5, O, S, C=0, C=S, or a carbon atom connected to Q1; X2 is CR7, CR7R8, N, NR7, O, S, C=0, C=S, or a carbon atom connected to Q1; X3 is CR9, CR9R10, N, NR9, O, S, C=0, C=S, or a carbon atom connected toX4 is CR11, CRUR12, N, NR11, O, S, C=0, C=S, or a carbon atom connected to Q1;X5 is CR13, N, or NR13;wherein at least one of X1, X2, X3, and X4 is a carbon atom connected to Q ;QHS C=0, C=S, C=CR14R15, C=NR14, alkylene, alkenylene, or alkynylene, each of which is independently substituted or unsubstituted, or a bond;m is 1, 2, 3, or 4;Y is N, O, or absent;R s -C(0)R16, -C(0)OR16, -C(0)NR16R17, -OR16, -SR16, -NR16R17, - NR16C(0)R16, -OC(0)R16, C=0, C=S, -CN, -SiR16R17R18, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is independently substituted or unsubstituted, or hydrogen;each R3 and R4 is independently, -C(0)R19, -C(0)OR19, -C(0)NR19R20, - SOR19, -SO2R19, alkyl, alkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is independently substituted or unsubstituted, or hydrogen, or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which R3 and R4 are bound form a ring, wherein the ring is substituted or unsubstituted, or R3 is absent;each R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, and R18 is independently -C(0)R21, -C(0)OR21, -C(0)NR21R22, -OR21, -SR21, -NR21R22, - R21C(0)R22, -OC(0)R21, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is independently substituted or unsubstituted, or hydrogen or halogen;each R19 and R20 is C(0)R23, -C(0)OR23, -C(0) R23R24, -OR23, -SR23, - R23R24, - R23C(0)R24, -OC(0)R23, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is independently substituted or unsubstituted, or hydrogen or halogen;each R21 and R22 is independently alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is independently substituted or unsubstituted, or hydrogen; andeach R23 and R24 is independently alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is independently substituted or unsubstituted, or hydrogen,or a pharmaceutically-acceptable salt thereof.
돌연변이 p53 기능을 회복시키는 방법 및 화합물종양 유전자 및 종양 억제자의 돌연변이는 암의 발달 및 진행에 기여한다. 본 명세서는 p53 돌연변이에 대한 야생형 기능을 회복하기 위한 화합물 및 방법을 기술한다. 본 발명의 화합물은 돌연변이 p53에 결합하고 p53 돌연변이가 DNA에 결합하여 종양 억제에 수반된 다운스트림 효과기를 활성화시킬 수 있는 능력을 회복할 수 있다. 개시된 화합물은 p53 돌연변이를 함유하는 암의 진행을 감소시키는데 사용될 수 있다. 다음 식의 화합물 또는 이것의 약학적으로-허용 가능한 염: 상기 식에서: - 각각의 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고; - X1은 CR5, CR5R6, N, NR5, O, S, C=O, C=S, 또는 Q1에 연결된 탄소 원자이고; - X2는 CR7, CR7R8, N, NR7, O, S, C=O, C=S, 또는 Q1에 연결된 탄소 원자이고; - X3은 CR9, CR9R10, N, NR9, O, S, C=O, C=S, 또는 Q1에 연결된 탄소 원자이고; - X4는 CR11, CR11R12, N, NR11, O, S, C=O, C=S, 또는 Q1에 연결된 탄소 원자이고; - X5는 CR13, N, 또는 NR13이며; 여기서 X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 Q1에 연결된 탄소 원자이고; - Q1은 C=O, C=S, C=CR14R15, C=NR14, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이며, 이것들 각각은 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않거나, 또는 결합이고; - m은 1, 2, 3, 또는 4이고; - Y는 N, O이거나, 또는 없고; - R1은 -C(O)R16, -C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -OR16, -SR16, -NR16R17, -NR16C(O)R16, -OC(O)R16, C=O, C=S, -CN, -SiR16R17R18, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, 이것들 각각은 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않거나, 또는 수소이고; - 각각의 R3 및 R4는 독립적으로, -C(O)R19, -C(O)OR19, -C(O)NR19R20, -SOR19, -SO2R19, 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, 이것들 각각은 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않거나, 또는 수소이거나, 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4가 결합되는 질소 원자와 함께 고리를 형성하며, 고리는 치환되거나 또는 치환되지 않거나, 또는 R3은 없고; - 각각의 R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18은 독립적으로 -C(O)R21, -C(O)OR21, -C(O)NR21R22, -OR21, -SR21, -NR21R22, -NR21C(O)R22, -OC(O)R21, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, 이것들 각각은 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않거나, 또는 수소 또는 할로겐이고; - 각각의 R19 및 R20은 C(O)R23, -C(O)OR23, -C(O)NR23R24, -OR23, -SR23, -NR23R24, -NR23C(O)R24, -OC(O)R23, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, 이것들 각각은 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않거나, 또는 수소 또는 할로겐이고; - 각각의 R21 및 R22는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, 이것들 각각은 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않거나, 또는 수소이고; - 각각의 R23 및 R24는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며, 이것들 각각은 독립적으로 치환되거나 또는 치환되지 않거나, 또는 수소이다.