Imidazopyridazines useful as inhibitors of the par-2 signaling pathwayThe present invention relates to compounds useful as inhibitors of the PAR-2 signaling pathway. The invention also relates to pharmaceutically acceptable compositions comprising the compounds of this invention; methods of treating of various diseases, disorders, and conditions using the compounds of this invention; processes for preparing the compounds of this invention; intermediates for the preparation of the compounds of this invention; and methods of using the compounds in in vitro applications, such as the study of GPCRs in biological and pathological phenomena; the study of intracellular signal transduction pathways mediated by such GPCRs; and the comparative evaluation of new inhibitors of the PAR-2 signaling pathway. The compounds of this invention have formula I: wherein the variables are as defined herein.The compound of formula i:or its pharmacy acceptable salt, whereina iswhereinn is 1 or 2;z is-o-,-ch2-or-nx-;x is r5、-c(o)r5or-s (o)2r5;j is cn; oxo; c1-6aliphatic group, wherein said c1-63 carbon units at the most of aliphatic group can separately optionally with independent by-o-,-nr-,-s-or-c (o)-replacement; or there is 0-4 be selected from that the heteroatomic 3-7 unit of oxygen, nitrogen or sulphur is saturated, part is unsaturated or aromatic monocyclic; wherein said j is optionally with independently by halogen or the c of 1-3 appearance1-4alkyl replaces, wherein said c1-41 mu (methylene unit) at the most of alkyl optionally substitutes with independent ground quilt-o-,-nr-or-s-;formed together with the atom that 2 j groups on identical or different atom are bonded with them and there is the saturated monocycle of heteroatomic 3-6 unit that 0-2 is selected from oxygen, nitrogen or sulphur; the oxo that wherein said 3-6 ring optionally is occurred by 1 time replaces;p is 0-4;r5it is-(v)b-y; whereinv is c1-6aliphatic group, wherein said c1-63 carbon units at the most of aliphatic group can separately optionally with independent by-o-,-nr-,-s-or-c (o)-replacement; wherein v is optionally with independently by halogen or the c of 1-3 appearance1-6alkyl replaces, wherein said c1-63 mu (methylene unit) at the most of alkyl optionally substitute with independent ground quilt-o-,-nr-,-s-or c (o);y is h; cn; there is 0-4 and it is selected from that the heteroatomic 3-7 unit of oxygen, nitrogen or sulphur is saturated, part is unsaturated or aromatic monocyclic; or there is 0-6 be selected from that the heteroatomic 6-10 unit of oxygen, nitrogen or sulphur is saturated, part is unsaturated or the two ring of aromatics; the j that wherein y optionally is occurred by 1-4 timeyreplace;jyit is oxo, halogen, cn ,-op (=o) (or)2, phenyl or c1-6aliphatic group, wherein said c1-63 carbon units at the most of aliphatic group can substitute separately optionally with independently by o, nr, s or c (o), wherein said c1-6aliphatic group optionally with independently by halogen or the or of 1-3 appearance replaces; andr1it is h or f;r2it is-(v2)a-y2; whereinv2it is c1-4aliphatic group;y2it it is halogen; c1-6aliphatic group; or there is 0-4 be selected from that the heteroatomic 3-7 unit of oxygen, nitrogen or sulphur is saturated, part is unsaturated or aromatic monocyclic; wherein y2the j optionally occurred by 1-4 timeyreplace;anda and b is 0 or 1 independently of one another;r3it is h or f; andr4it is h; halogen; cn; c1-6aliphatic group, wherein said c1-63 carbon units at the most of aliphatic group can separately optionally with independent by-o-,-nr-,-s-or-c (o)-replacement; have that 0-4 is selected from that the heteroatomic 3-7 unit of oxygen, nitrogen or sulphur is saturated, fractional saturation or aromatic monocyclic; or there is 0-6 be selected from that the heteroatomic 6-10 unit of oxygen, nitrogen or sulphur is saturated, part is unsaturated or the two ring of aromatics; wherein said r4optionally with the oxo, halogen or the c that independently are occurred by 1-3 time1-6aliphatic group replaces, wherein said c1-63 carbon units at the most of aliphatic group can be substituted by o, nr, s or c (o) with independent separately optionally; andr is h or c independently of one another1-4alkyl.
ＰＡＲ-2 신호전달 경로의 억제제로서 유용한 이미다조피리다진본 발명은 PAR-2 신호전달 경로의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물; 본 발명의 화합물을 사용하는 각종 질환, 장애 및 병태의 치료 방법; 본 발명의 화합물의 제조 방법; 본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체; 및 생물학적 및 병리학적 현상에서의 GPCR의 연구, 이러한 GPCR에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구, 및 PAR-2 신호전달 경로의 신규한 억제제의 비교 평가와 같은 시험관내 적용에서의 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I을 갖는다. 화학식 I 상기 화학식 I에서, 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.화학식 I[이미지]상기 화학식 I에서,A는 [이미지]이고; 여기서 n은 1 또는 2이고; Z는 -O-, -CH2-, 또는 -NX-이고; X는 R5, -C(O)R5, 또는 -S(O)2R5이고; J는 CN; 옥소; C1-6지방족(여기서 상기 C1-6지방족의 3개 이하의 탄소 단위 각각은 -O-, -NR-, -S- 또는 -C(O)-로 임의로 독립적으로 대체될 수 있다); 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원의 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환이고; 여기서 상기 J는 1 내지 3개의 할로 또는 C1-4알킬로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-4알킬의 1개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, 또는 -S-로 임의로 독립적으로 대체되고; 또는 동일하거나 상이한 원자(들) 위의 2개의 J 그룹들은, 이들이 결합되는 원자(들)와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 포화 모노사이클릭 환을 형성하고; 여기서 상기 3 내지 6원의 환은 1개의 옥소로 임의로 치환되고; p는 0 내지 4이고;R5는 -(V)b-Y이고; 여기서 V는 C1-6지방족이고, 여기서 상기 C1-6지방족의 3개 이하의 탄소 단위 각각은 -O-, -NR-, -S- 또는 -C(O)-로 임의로 독립적으로 대체될 수 있고; 여기서 V는 1 내지 3개의 할로 또는 C1-6알킬로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6알킬의 3개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, 또는 C(O)로 임의로 독립적으로 대체되고; Y는 H; CN; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원의 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 6개 헤테로원자를 갖는 6 내지 10원의 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환이고; 여기서 Y는 1 내지 4개의 JY로 임의로 치환되고; JY는 옥소, 할로, CN, -OP(=O)(OR)2, 페닐, 또는 C1-6지방족이고, 여기서 상기 C1-6지방족의 3개 이하의 탄소 단위 각각은 O, NR, S, 또는 C(O)로 임의로 독립적으로 대체될 수 있고, 상기 C1-6지방족은 1 내지 3개의 할로 또는 OR로 임의로 독립적으로 치환되고;R1은 H 또는 F이고;R2는 -(V2)a-Y2이고; 여기서 V2는 C1-4지방족이고; Y2는 할로; C1-6지방족; 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원의 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환이고; Y2는 1 내지 4개의 JY로 임의로 치환되고; a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; R3은 H 또는 F이고;R4는 H; 할로; CN; C1-6지방족(여기서 상기 C1-6지방족의 3개 이하의 탄소 단위 각각은 -O-, -NR-, -S- 또는 -C(O)-로 임의로 독립적으로 대체될 수 있다); 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원의 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 모노사이클릭 환; 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 6개 헤테로원자를 갖는 6 내지 10원의 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 바이사이클릭 환이고; 여기서 상기 R4는 1 내지 3개의 옥소, 할로, 또는 C1-6지방족으로 임의로 독립적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6지방족의 3개 이하의 탄소 단위 각각은 O, NR, S 또는 C(O)로 각각 임의로 독립적으로 대체될 수 있고; 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이다.