IMMUNOCONJUGATES COMPRISING ANTI-HER2 ANTIBODIES AND PYRROLOBENZODIAZEPINESThe invention provides immunoconjugates comprising anti-HER2 antibodies and methods of using the same. An immunoconjugate is provided, which comprises an antibody and a cytotoxic agent, wherein the cytotoxic agent is a center-linked pyrrolobenzodiazepine. The immunoconjugate has the formula Ab-(L-D)p, wherein: a) Ab is the antibody of any one of claim 1 to 16; b) L is a linker; c) D is a center-linked pyrrolobenzodiazepine; and d) p ranges from 1-8.An immunoconjugate comprising an antibody and a cytotoxic agent, wherein the immunoconjugate has the formula Ab-(L-D)p, wherein:(a) Ab is the antibody;(b) L is a linker;(c) D is a cytotoxic agent; and(d) p ranges from 1-8;and wherein D is a pyrrolobenzodiazepine and L-D is of Formula A: R is , where RJ0a and RJ0D are independently selected from H, F, C1-4 saturated alkyl,C2-3 alkenyl, which alkyl and alkenyl groups are optionally substituted by a group selected from C1-4 alkyl amido and C1-4 alkyl ester; or, when one of R36a and R36b is H, the other is selected from nitrile and a C1-4 alkyl ester;R6 and R9 are independently selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', N02, Me3Sn and halo;R7 is independently selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', N02, Me3Sn and halo;Y has the formula: O(Al)G is a linker connected to the antibody;n is an integer selected in the range of 0 to 48;RA4 is a Ci-6 alkylene group;either:(a) R10 is H, and R11 is OH, ORA, where RA is C1-4 alkyl; or(b) R10 and R11 form a nitrogen-carbon double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bound; or(c) R10 is H and R11 is OSOzM, where z is 2 or 3 and M is a monovalent pharmaceutically acceptable cation;R and R' are each independently selected from optionally substituted C1-12 alkyl, C3-20 heterocyclyl and C5-20 aryl groups, and optionally in relation to the group NRR', R and R' together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted 4-, 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring;R16, R17, R19, R20, R21 and R22 are as defined for R6, R7, R9, R10, R11 and R2 respectively;Z is CH or N;T and are independently selected from a single bond or a C1-9 alkylene, which chain may be interrupted by one or more heteroatoms, e.g., O, S, N(H), NMe, provided that the number of atoms in the shortest chain of atoms between X and X' is 3 to 12 atoms; andX and X' are independently selected from O, S and N(H);and wherein the antibody is an antibody that binds HER2 comprising (a) HVR-H1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15; (b) HVR-H2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16; (c) HVR-H3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12; (e) HVR-L2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13; and (f) HVR-L3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14.
항-HER2 항체를 포함하는 면역콘주게이트본 발명은 항-HER2 항체를 포함하는 면역콘주게이트 및 이를 사용하는 방법을 제공한다. 면역콘주게이트가 제공되며, 이는 항체 및 세포독성제를 포함하며, 여기서 상기 세포독성제는 중심-연결된 피롤로벤조다이아제핀이다. 상기 면역콘주게이트는 화학식 Ab-(L-D)p 를 가지며, 여기서: a) Ab는 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항의 항체이며; b) L은 링커이며; c) D는 중심-연결된 피롤로벤조다이아제핀이며; 그리고 d) p는 1 내지 8의 범위이다.항체 및 세포독성제를 포함하는 면역콘주게이트로서,상기 세포독성제는 화학식 Ab-(L-D)p를 갖고, 여기서: (a) Ab는 항체이며;(b) L은 링커이며;(c) D 는 세포독성제이며; 그리고(d) p는 1 내지 8의 범위이며;D는 피롤로벤조다이아제핀이며, 그리고 L-D는 하기 화학식 A의 것이며:상기 식에서:R2 는 이며, 여기서 R36a 및 R36b 는 독립적으로 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 선택되며, 이의 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된 기로 임의로 치환되고, 또는 R36a 및 R36b 중 하나가 H일 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택되며; R6 및 R9 는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, NO2, Me3Sn 및 할로로부터 선택되며;R7 은 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, NO2, Me3Sn 및 할로로부터 선택되며;Y는 하기 화학식을 갖는다:G는 항체에 연결된 링커이며;n은 0 내지 48 범위에서 선택된 정수이며;RA4 는 C1-6 알킬렌 기이며;또는:(a) R10 는 H이고, 그리고 R11 은 OH, ORA 이며, 여기서 RA 는 C1-4 알킬이며; 또는(b) R10 및 R11 는, 질소 및 이들이 결합하는 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하며; 또는(c) R10 는 H이고, 그리고 R11 은 OSOzM 이며, 여기서 z는 2 또는 3이고, 그리고 M은 1가 약제학적으로 허용가능한 양이온이며;R 및 R’ 는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴 기로부터 선택되고, 그리고 임의로 NRR’ 기와 연관되고, R 및 R’ 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로환계 환을 형성하며;R16, R17, R19, R20, R21 및 R22 은 각각, R6, R7, R9, R10, R11 및 R2 에 대해 정의된 바와 같고;Z는 CH 또는 N이고;T 및 T'’는 독립적으로 단일 결합 또는 C1-9 알킬렌으로부터 선택되며, 이의 쇄는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 O, S, N(H), NMe에 의해 저해될 수 있으며, 단, X 및 X’사이의 원자의 가장 짧은 쇄의 원자의 수는 3 내지 12개 원자이며; 그리고X 및 X'는 독립적으로 O, S 및 N(H)로부터 선택되며;그리고 상기 항체는, HER2에 결합하는, 하기를 포함하는 항체인, 면역콘주게이트: (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.