Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric SHP2 inhibitorsThe present disclosure is directed to inhibitors of SHP2 and their use in the treatment of disease. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the same.A compound of formula iv:or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer, or isomer thereof, wherein:x1is n or ch;x2is n orch；x3is n or ch;wherein x1、x2or x3at least one is n;y1is a-s-or a direct bond,a is selected from a 5-to 12-membered monocyclic or polycyclic cycloalkyl, monocyclic or polycyclic heterocycloalkyl, monocyclic or polycyclic aryl, or monocyclic or polycyclic heteroaryl;r1at each occurrence, is independently-h, -d, -c1-c6alkyl, -c2-c6alkenyl, -c4-c8cycloalkenyl radical, -c2-c6alkynyl, -c3-c8cycloalkyl, -oh, -or6halogen, -no2、-cn、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6、-c(o)r5、-co2r5、-c(o)nr5r6、-nr5c(o)r6or 3-to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocycle is optionally substituted with one or more-oh, halo, -no2oxo, -cn, -r5、-or5、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6heterocyclic, aryl or heteroaryl groups;r2and r3independently selected from-h, -d, -oh, -c1-c6alkyl, 3-to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle, 5-to 12-memberedspiro-heterocyclic ring, c3-c8cycloalkyl, - (ch)2)n-rbor- (ch)2)nc(o)nr5r6wherein each alkyl, heterocycle or cycloalkyl is optionally substituted with one or more-c1-c6alkyl, -oh, -nh2、-orb、-nhrb、-(ch2)noh, heterocyclyl or spiroheterocyclyl; orr3can be reacted with r2combined to form a 3-to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocycle or a 5-to 12-membered spiroheterocycle, wherein each heterocycle or spiroheterocycle is optionally substituted with one or more-c1-c6alkyl, halogen, -oh, -orb、-nh2、-nhrboptionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclyl, - (ch)2)nnh2、-(ch2)noh、-coorb、-conhrb、-conh(ch2)ncoorb、-nhcoorb、-o-c(o)-nr5r6、-cf3、-chf2、-ch2f or ═ o; wherein said heteroaryl and heterocyclyl are optionally substituted with-cn;r4is-c1-c6alkyl, -c1-c6haloalkyl, -c1-c6hydroxyalkyl-cf2oh、-chfoh、-nh-nhr5、-nh-or5、-o-nr5r6、-nhr5、-or5、-nhc(o)r5、-nhc(o)nhr5、-nhs(o)2r5、-nhs(o)2nhr5、-s(o)2oh、-c(o)or5、-nh(ch2)noh、-c(o)nh(ch2)noh、-c(o)nh(ch2)nrb、-c(o)rb、-nh2、-oh、-cn、-c(o)nr5r6、-s(o)2nr5r6、c3-c8cycloalkyl, aryl, heterocyclyl containing 1-5 heteroatoms selected from n, s, p and o, or heteroaryl containing 1-5 heteroatoms selected from n, s, p and o, wherein each alkyl, cycloalkyl or heteroaryl isthe cyclic radical being optionally substituted by one or more-oh, -nh2、-orbhalogen or oxo; wherein each aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more-oh, -nh2or halogen;r5and r6at each occurrence, independently selected from-h, -d, -c1-c6alkyl, -c2-c6alkenyl, -c4-c8cycloalkenyl radical, -c2-c6alkynyl, -c3-c8cycloalkyl, monocyclic or polycyclic 3-to 12-membered heterocycle, -or7、-sr7halogen, -nr7r8、-no2and-cn;r7and r8at each occurrence, is independently-h, -d, -c1-c6alkyl, -c2-c6alkenyl, -c4-c8cycloalkenyl radical, -c2-c6alkynyl, -c3-c8cycloalkyl, monocyclic or polycyclic 3-to 12-membered heterocycle, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocycle is optionally substituted with one or more-oh, -sh, -nh2、-no2or-cn;rbindependently is-h, -d, -c1-c6alkyl, -c1-c6cycloalkyl, -c2-c6alkenyl, - (ch)2)n-aryl, heterocyclyl containing 1-5 heteroatoms selected from n, s, p and o, or heteroaryl containing 1-5 heteroatoms selected from n, s, p and o; wherein each alkyl, cycloalkyl, alkenyl, heterocycle, heteroaryl or- (ch)2)naryl optionally substituted with one or more-oh, halogen, -no2oxo, -cn, -r5、-or5、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6、-c(o)nr5r6-、-nr5r6c (o) -, heterocycle, aryl, heteroaryl, - (ch)2)noh、-c1-c6alkyl, cf3、chf2or ch2f; and isn is independently 0,1, 2,3, 4,5, 6, 7, 8, 9 or 10.
알로스테릭 SHP2 억제제로서의 피리딘, 피라진 및 트리아진 화합물본 발명은 SHP2의 억제제 및 질병 치료에서의 이의 용도와 관련된다. 이를 포함하는 약학적 조성물이 또한 개시되어 있다. [화학식 I][이미지]화학식 IV의 화합물: [화학식 IV][이미지]또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체:(상기 식에서,X1은 N 또는 CH이고; X2는 N 또는 CH이고; X3은 N 또는 CH이고; X1, X2 또는 X3 중 적어도 1개는 N이고; Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;A는 5원 내지 12원 단환 또는 다환 시클로알킬, 단환 또는 다환 헤테로시클로알킬, 단환 또는 다환 아릴, 또는 단환 또는 다환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 또는 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-Rb 또는 -(CH2)nC(O)NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로시클릴 또는 스피로헤테로시클릴로 선택적으로 치환되거나;R3은 R2와 결합되어 3원 내지 12원 단환 또는 다환 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 =O로 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -CN으로 선택적으로 치환되고;R4는 C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6히드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고; Rb는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6-, -NR5R6C(O)-, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, CF3, CHF2 또는 CH2F로 선택적으로 치환되고; n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10임).