DRUG CONJUGATES WITH SELF-STABILIZING LINKERS HAVING IMPROVED PHYSIOCHEMICAL PROPERTIESCompounds and compositions are disclosed in which a Drug Unit is linked to a targeting Ligand Unit through a self-stabilizing Linker Unit from which a drug compound or active drug moiety is released at the targeted site of action. Methods for treating diseases characterized by the targeted abnormal cells, such as cancer or an autoimmune disease using the compounds and compositions of the invention are also disclosed.A Ligand Drug Conjugate (LDC) composition, wherein the composition is represented by the structures of Formula 1 and/or Formula 2:(Formula 1)^ (Formula 2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinL is a Ligand Unit;S is a sulfur atom of the Ligand Unit, which in Formula 2 is bonded to the carbon atom a or β to the carboxylic acid functional group of the indicated succinic acid amide (M3) moiety;RM is hydrogen or an optionally substituted Ci-C6 alkyl, which in Formula 2 is bonded to the saturated carbon atom adjacent to the carbon substituted by L-S-;subscript w is 0 or 1 ;subscript n is 1, 2, 3 or 4;subscript a is 0 or 1 ;subscript b is 0 or 1,provided that subscript b is 1 when subscript n is 2, 3 or 4 and subscript b is 0 when subscript n is 1 ;A is a first optional Stretcher Unit; Ao is a second optional Stretcher Unit;B is an optional Branching Unit; andwherein each of A, Ao and B is an independently selected single unit or is optionally comprised or consists of two, three or four independently selected subunits;Y is optionally present as an optionally substituted heteroatom, an optionally substituted functional group or a Spacer Unit, independently selected when subscript y is 2 so that Yy is -Y-Y' -, wherein Y and Y' are, respectively, a first and second optionally substituted heteroatom, optionally substituted functional group or Spacer Unit;subscript w is 0 or 1, wherein W is absent when subscript w is 0, or when subscript w is 1 thenW is a Peptide Cleavable Unit, orW is a Glucuronide Unit of formula -Y(W')-, wherein W represents a carbohydrate moiety with glycosidic bonding to Y through a optionally substituted heteroatom;provided that Y bonded to W is a self-immolative Spacer Unit;subscript y is 0, 1 or 2,provided that subscript y is 1 or 2, when W is a Glucuronide Unit, in which instance subscript y is inclusive of the self-immolative Spacer Unit bonded to W , except that subscript y is 1 and Y of the Glucuronide Unit is bonded to D when D is a quaternized Drug Unit (D+), andprovided that subscript y is 1 and Y is a self-immolative Spacer Unit bonded to D and W when W is a Peptide Cleavable Unit and D is a quaternized Drug Unit (D+);BU is a Basic Unit and Ra2 is an optionally substituted C1-C12 alkyl group that together with the carbon atom to which both are attached, as represented by the solid curved line, define a cyclic Basic Unit having an optionally substituted spiro C3-C20 heterocyclo containing a skeletal basic nitrogen atom of a secondary or tertiary amine functional group, an optionally substituted spiro C3-C20 carbocyclo with exocyclic substitution by an optionally substituted basic nitrogen atom of a basic secondary or tertiary amine functional group, or an optionally substituted spiro C3-C20 carbocyclo having exocyclic substitution by an optionally substituted C1-C12 aminoalkyl in which the optionally substituted basic nitrogen atom of the amino moiety of the aminoalkyl is that of a primary, secondary or tertiary amine functional group, wherein the optionally substituted basic nitrogen atom of the exocyclic amine or aminoalkyl along with its optionally substituted alkyl moiety is attributable to BU, or BU is a Basic Unit and Ra2 is an optionally substituted C1-C12 alkyl formally cyclized to the basic nitrogen atom of an acyclic Basic Unit of corresponding structure to Formula 1 and/or Formula 2 in which the solid curved lined between BU and Ra2 is absent, or to a carbon atom of an optionally substituted C1-C12 alkylene bearing that basic nitrogen atom, both of which comprise the acyclic Basic Unit, thus forming an optionally substituted spiro C3-C20 heterocyclo, which incorporates the basic nitrogen atom as a skeletal heteroatom, or an optionally substituted spiro C3-C20 carbocyclo substituted directly by the basic nitrogen atom, or substituted indirectly by the basic nitrogen atom through an optionally substituted C1-C12 alkylene moiety remaining from said formal cyclization and whose structure is dependent on the site of cyclization, so in either instance a cyclic Basic Unit (cBU) is defined, as indicated by the solid curved line;andwherein the basic nitrogen atom of the cyclic Basic Unit is optionally suitably protected by a nitrogen protecting group, dependent on the degree of substitution of the basic nitrogen atom, or is optionally protonated;subscript p ranges from 1 to 24;D is a Drug Unit, orD is a quaternized Drug Unit represented as D+ so that D+ replaces D in Formula 1 and Formula 2 provided that subscript w is 1 ;wherein if subscript w is 1, activation of the Glucuronide Unit by a glycosidase or activation of the Peptide Cleavable Unit by a protease within a compound of the Ligand Drug Conjugate composition initiates release of the Drug Unit or quaternized Drug Unit as a biologically active compound or derivative thereof from that Ligand Drug Conjugate compound,or if subscript w is 0, a biologically active compound or derivative thereof is released from a ...
개선된 물리화학적 특성을 갖는 자기 안정화 링커를 구비한 약물 접합체약물 화합물 또는 활성 약물 모이어티가 표적화된 작용 부위에서 방출되는 자기-안정화 링커 단위를 통해 약물 단위가 표적화 리간드 단위에 연결되는 화합물 및 조성물이 개시된다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 암 또는 자가 면역 질환과 같은 표적화된 비정상적 세포를 특징으로 하는 질병을 치료하는 방법이 또한 개시된다.리간드 약물 접합체(LDC) 조성물로서, 상기 조성물은 화학식 1 및/또는 화학식 2의 구조식 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표현되는, 리간드 약물 접합체 조성물: (화학식 1) (화학식 2) L은 리간드 단위이고; S는 리간드 단위의 황 원자이며 화학식 2에서 표시되는 숙신산 아미드(M3) 모이어티의 카복실산 작용기에 대해 탄소 원자 α 또는 β에 결합되고; RM은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며, 화학식 2에서 L-S-에 의해 치환된 탄소에 인접한 포화 탄소 원자에 결합되며; 아래 첨자 w는 0 또는 1이고; 아래 첨자 n은 1, 2, 3 또는 4이고; 아래 첨자 a는 0 또는 1이고; 아래 첨자 b는 0 또는 1이되, 단, 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4인 경우 아래 첨자 b가 1이고, 아래 첨자 n이 1인 경우 아래 첨자 b가 0이고; A는 제1 선택적 스트레처 단위이고; AO는 제2 선택적 스트레처 단위이고; B는 선택적 분지 단위이되; A, A0 및 B는 각각 독립적으로 선택된 단일 단위이거나, 선택적으로 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 하위 단위로 포함되거나 또는 이루어지며; Y는 아래첨자 y가 2일 때 Yy가 -Y-Y'-가 되도록 독립적으로 선택되는, 선택적으로 치환된 헤테로원자, 선택적으로 치환된 작용기 또는 스페이서 단위로 선택적으로 존재하되, Y 및 Y'가 각각 제1 및 제2 선택적으로 치환된 헤테로원자, 선택적으로 치환된 작용기 또는 스페이서 단위이고; 아래 첨자 w는 0 또는 1이되, 아래 첨자 W가 0 일때 W가 부재하거나 또는 아래 첨자 W가 1인 경우,W가 펩티드 절단 가능 단위이거나, 또는 W가 화학식 -Y(W')-의 글루쿠로니드 단위이되, W'는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 통해 Y와 글리코시드 결합을 갖는 탄수화물 모이어티를 나타내되, 단, W'에 결합된 Y는 자기-희생기 스페이서 단위이고; 아래 첨자 y가 0, 1 또는 2이고, 단, W가 글루쿠로니드 단위인 경우, 아래 첨자 y가 1 또는 2이되, 이 경우에 아래 첨자 y가 1이고 D가 4차화된 약물 단위(D+)일 때 글루쿠로니드 단위의 Y가 D에 결합되는 경우를 제외하고는 아래 첨자 y는 W'에 결합된 자기-희생기 스페이서 단위를 포함하되,단, 아래 첨자 y는 1이고, W가 펩티드 절단가능 단위이고 D가 4차화된 약물 단위(D+)인 경우, Y가 D 및 W에 결합된 자기-희생기 스페이서 단위이며;BU는 기본 단위이고, Ra2는 실선 곡선으로 표현되는 바와 같이, 둘 다 부착된 탄소 원자와 함께, 2차 또는 3차 아민 작용기의 골격 염기성 질소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 헤테로사이클로를 갖거나, 염기성 2차 또는 3차 아민 작용기의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자에 의한 고리외 치환을 갖는 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로를 갖거나, 또는 선택적으로 치환된 C1-C12 아미노알킬에 의한 고리외 치환을 갖되 아미노알킬의 아미노 잔기의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자가 1차, 2차 또는 3차 아민 아민 작용기의 것인 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로를 갖는 고리형 기본 단위를 정의하는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬기이되, 상기 고리외 아민 또는 아미노알킬의 선택적으로 치환된 염기성 질소 원자는 이의 선택적으로 치환된 알킬 모이어티와 함께 BU에 기인할 수 있고, 또는BU는 기본 단위이고, Ra2는 BU와 Ra2 사이의 실선 곡선이 부재하는 화학식 1 및/또는 화학식 2에 대응하는 구조의 비고리형 기본 단위의 염기성 질소 원자 또는 상기 염기성 질소 원자를 함유한 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌의 탄소 원자(둘 다 비고리형 기본 단위를 포함함으로써, 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 헤테로사이클로를 형성하고, 이것은 상기 염기성 질소 원자를 골격 헤테로원자로서 혼입시킴)에 공식으로 고리화되는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 또는 염기성 질소 원자에 의해 직접적으로 치환되거나 또는 상기 공식 고리화에서 남은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌 모이어티(이것의 구조는 고리화 부위에 따라 달라지기 때문에, 어떤 경우이든 고리형 기본 단위(cBU)가 실선 곡선에 의해 표시된 바와 같이 정의됨)를 통해 상기 염기성 질소 원자에 의해 간접적으로 치환된 선택적으로 치환된 스피로 C3-C20 카보사이클로이고; 그리고상기 고리형 기본 단위의 염기성 질소 원자가 염기성 질소 원자의 치환도에 따라 질소 보호 작용기에 의해 선택적으로 적절히 보호되거나 또는 선택적으로 양성자화되고;아래 첨자 p는 1 내지 24의 범위이고;D는 약물 단위이거나, 또는D는 D+ 로 표현되는 4차화된 약물 단위이기 때문에, D+는 화학식 1 및 화학식 2에서 D를 대체하되, 단 아래 첨자 w가 1이고; 아래 첨자 w가 1인 경우, 리간드 약물 접합체 조성물의 화합물 내에서 글리코시아제에 의한 글루쿠로니드 단위의 활성화 또는 프로테아제에 의한 펩티드 절단가능 단위의 활성화가 상기 리간드 약물 접합체 화합물에서 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체로서 약물 단위 또는 4차화된 약물 단위의 방출을 개시하거나, 또는 아래 첨자 w가 0인 경우, 상기 약물 링커 모이어티의 표시된 LSS 또는 LS 구조에 Yy-D를 부착시키는 접합체 화합물의 약물 링커 모이어티 내에서 결합의 효소적 또는 비효소적 절단 시 상기 조성물의 리간드 약물 접합체 화합물로부터 생물학적 활성 화합물 또는 이의 유도체가 방출되고; 상기 리간드 약물 접합체 화합물은 구조상 p가 p'로 대체된 화학식 1 또는 화학식 2에 상응하되, p'가 1 내지 24 범위의 정수이다.