TOTAL SYNTHESIS OF SHISHIJIMICIN A AND ANALOGS THEREOFIn one aspect, the present disclosure provides shishijimicin analogs of the formula: wherein the variables are as defined herein. In another aspect, the present disclosure also provides methods of preparing the compounds disclosed herein. In another aspect, the present disclosure also provides pharmaceutical compositions and methods of use of the compounds disclosed herein. Additionally, antibody drug conjugates of the compounds are also provided.A compound of the formula:wherein:Ri is -alkanediyl(c<8)-(S)x-A3 or -substituted alkanediyl(c<8)-(S)x-A3; wherein:A3 is hydrogen or alkyl(C<i2), cycloalkyl(C<i2), alkenyl(C<i2), alkynyl(C<i2), aryl(c<i2), heteroaryl(c<i2), aralkyl(c<i2), acyl(c<i2), or a substituted version of any of these groups; andx is 1, 2, or 3;R2 is hydroxy, or alkoxy(c<8), acyloxy(c<8), or substituted version of either of these groups;R3 is NHC(Y2)Ri6, wherein:Y2 is O, NH, or NOH; andRi6 is alkoxy(c<8), alkenyloxy(c<8), alkylaminO(c<8), dialkylaminO(c<8), or substituted version of any of these groups;R4 and R5 are each independently selected from hydrogen and halo; Ai is -alkanediyl(c<i2)-C(0)-A2 or -substituted alkanediyl(c<i2)-C(0) wherein:X4 is -CH2- or -0-;Rs is hydrogen, alkyl(c<8), cycloalkyl(c<8), substituted alkyl(c<8), or substituted cycloalkyl(c<8); R9 is hydrogen, halo, hydroxy, mercapto, alkyl(c<8), substituted alkyl(c<8), alkoxy(c<8), substituted alkoxy(c<8), alkylthiO(c<8), substituted alkylthio(c<8);Rio is hydroxy, oxo, or Rio is taken together with Rn and is -OCHA4O-; provided that when Rio is oxo then R]0 and the carbon atom to which it is bound are joined by a double bond, and when Rio is taken together with Rn then R]0 and the carbon atom to which it is bound are joined by a single bond;wherein A4 is aryl(c i2) or substituted aryl(c<i2), orwherein:X5 is O, S, or NRi8; wherein:Ri8 is hydrogen, alkyl(c<8), substituted alkyl(c<8), acyl(C<8), or substituted acyl(C 8>;Rn is hydrogen, hydroxy, amino, hydrazino, carboxy, halo, or nitro; or alkyl(c<i2), alkoxy(c<i2), or a substituted version of either of these groups;Rn is hydrogen, hydroxy, alkoxy(c<8), or substituted alko ytcss);R12 is hydrogen, hydroxy, alkoxy c 8), substituted alkoxy(c≤8), or-0-alkanediyl(c<8)-alkylamin0(c≤i2),-OC(0)-alkanediyl(c<8)-alkylaminO(c<i2), or -OC(0)NH-alkanediyl(c<8)-alkylaminO(c<i2), or a substituted version of any of these groups; or amino or hydroxy; or alkoxy(c<i2), alkylaminO(c<i2), dialkyl- aminO(c<i2), or a substituted version of any of these groups, or -NRaRb, wherein:Ra and Rb are each hydrogen, alkyl(c<i2), substituted alkyl(c<i2), alkenyl(c<i2), substituted alkenyl(c<i2),-C(0)0-alkanediyl(c<6)-Rc,-C(0)-alkanediyl(c<6)-Rc, -alkanediyl(c<6)-Rc, or a substituted version of either of these group; wherein:Rc is hydrogen, amino, carboxy, hydroxyl, acyl(c<8), alkoxy(c<8), alkylaminO(c<8), dialkylaminO(c<8), alkylsulfonyl(c<8), arylsulfonyl(c<8), or a substituted version of either of these groups;Ri5 is hydrogen, hydroxy, alkoxy(c<8), or substituted alkoxy(c<8);R20 and R21 are hydrogen, alkyl(c<8), substituted alkyl(c<8), alkoxy(c<8), or substituted alkoxy(c<8);A2 is hydrogen or wherein:X5 is O, S, or NRi8; wherein:Ri8 is hydrogen, alkyl(c<8), substituted alkyl(c<8), acyl(c<8), or substituted acyl(c<8);n is 1, 2, 3, 4, or 5;Z2, Z3, and Z4 are each independently N or CR13; andRi3 is hydrogen, amino, carboxy, hydroxy, hydrazino, halo, nitro, or mercapto;alkyl(c<i2), acyl(c<i2), alkoxy(c<i2), acyloxy(c<i2), or a substituted version of either of these groups; or Yi is alkanediyl(c<8) or substituted alkanediyl(c<8);X2 and X3 are each independently selected from -0-, -S-, or -NR19-, wherein:Ri9 is hydrogen, alkyl(c<6), or substituted alkyl(c<6);Re is aryl(c<i8), heteroaryl(c<i8), or a substituted version of either of these groups;R7 is alkyl(c<i2) or substituted alkyl(c<i2);provided that the compound is not:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
시시지미신 A 및 이의 유사체의 전체 합성하나의 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 시시지미신 유사체를 제공한다: 화학식 I 상기 화학식 I에서, 변수는 본원에서 정의된 바와 같다. 또 하나의 국면에서, 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 제조방법을 제공한다. 또 하나의 국면에서, 본 발명은 또한 약제학적 조성물 및 본원에 개시된 화합물의 사용 방법을 제공한다. 추가로, 상기 화합물의 항체 약물 접합체도 또한 제공된다.화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염: 화학식 I상기 화학식 I에서, R1은 -알칸디일(C≤8)-(S)x-A3 또는 -치환된 알칸디일(C≤8)-(S)x-A3이고; 여기서, A3은 수소 또는 알킬(C≤12), 사이클로알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12), 아릴(C≤12), 헤테로아릴(C≤12), 아르알킬(C≤12), 아실(C≤12), 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 버전이고; x는 1, 2 또는 3이고;R2는 하이드록시, 또는 알콕시(C≤8), 아실옥시(C≤8), 또는 이들 그룹 중의 어느 하나의 치환된 버전이고;R3은 NHC(Y2)R16이고, 여기서Y2는 O, NH 또는 NOH이고; R16은 알콕시(C≤8), 알케닐옥시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 버전이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 할로로부터 선택되고; X1은 O, S 또는 NH이고; A1은 -알칸디일(C≤12)-C(O)-A2 또는 -치환된 알칸디일(C≤12)-C(O)-A2, 또는 이고, 여기서X4는 -CH2- 또는 -O-이고; R8은 수소, 알킬(C≤8), 사이클로알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 또는 치환된 사이클로알킬(C≤8)이고; R9는 수소, 할로, 하이드록시, 머캅토, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 알 콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 알킬티오(C≤8), 치환된 알킬티오(C≤8)이고; R10은 하이드록시, 옥소이거나, R10은 R11과 함께 취하면 -OCHA40-이고; 단, R10이 옥소이면, R10 및 그것이 결합되어 있는 탄소원자는 이중 결합으로 결합되고, R10은 R11과 함께 취하면, R10 및 그것이 결합되어 있는 탄소 원자는 단일 결합에 의해 결합되고; 여기서,A4는 아릴(C≤12) 또는 치환된 아릴(C≤12), 또는 이고, 여기서 X5는 O, S 또는 NR18이고, 여기서 R18은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)이고;Z1은 CH 또는 N이고; R17은 수소, 하이드록시, 아미노, 하이드라지노, 카복시, 할로 또는 니트로; 또는 알킬(C≤12), 알콕시(C≤12), 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 버전이고; R11은 수소, 하이드록시, 알콕시(C≤8), 또는 치환된 알콕시(C≤8)이고;R12는 수소, 하이드록시, 알콕시(C≤8), 치환된 알콕시(C≤8), 또는 -O-알칸디일(C≤8)-알킬아미노(C≤12), -OC(O)-알칸디일(C≤8)-알킬아미노(C≤12), 또는 -OC(O)NH-알칸디일(C≤8)-알킬아미노(C≤12), 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 버전; 또는 이고, 여기서R14는 아미노 또는 하이드록시; 또는 알콕시(C≤12), 알킬아미노(C≤12), 디알킬-아미노(C≤12), 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 버전, 또는 -NRaRb이고, 여기서Ra 및 Rb는 각각 수소, 알킬(C≤12), 치환된 알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 치환된 알케닐(C≤12), -C(O)O-알칸디일(C≤6)-Rc, -C(O)-알칸디일(C≤6)-Rc, -알칸디일(C≤6)-Rc, 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 여기서Rc는 수소, 아미노, 카복시, 하이드록실, 아실(C≤8), 알콕시(C≤8), 알킬아미노(C≤8), 디알킬아미노(C≤8), 알킬설포닐(C≤8), 아릴설포닐(C≤8), 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 버전이고;R15는 수소, 하이드록시, 알콕시(C≤8), 또는 치환된 알콕시(C≤8)이고; R20 및 R21은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 알콕시(C≤8), 또는 치환된 알콕시(C≤8)이고; A2는 수소 또는 이고; 여기서X5는 O, S 또는 NR18이고; 여기서R18은 수소, 알킬(C≤8), 치환된 알킬(C≤8), 아실(C≤8), 또는 치환된 아실(C≤8)이고; n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR13이고;R13은 수소, 아미노, 카복시, 하이드록시, 하이드라지노, 할로, 니트로, 또는 머캅토; 알킬(C≤12), 아실(C≤12), 알콕시(C≤12), 아실옥시(C≤12), 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는A1은 이고, 여기서Y1은 알칸디일(C≤8) 또는 치환된 알칸디일(C≤8)이고;X2 및 X3은 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NR19-로부터 선택되고, 여기서R19는 수소, 알킬(C≤6), 또는 치환된 알킬(C≤6)이고; R6은 아릴(C≤18), 헤테로아릴(C≤18), 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 버전이고; R7은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이고; 단, 상기 화합물은 , 또는 는 아니다.