Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GPPS, and DPPSThe invention provides, inter alia, novel bisphosphonate compounds and methods of making and using such compounds. In certain embodiments, compounds of the invention include bisphosphonates that are capable of selectively inhibiting one or more of farnesyl diphosphate synthase (FPPS), geranylgeranyl diphosphate synthase (GGPPS), and decaprenyl pyrophosphate synthase (DPPS). In preferred embodiments, compounds of the invention are capable of selectively inhibiting two or more of FPPS, GGPPS, and DPPS. In embodiments, compounds and methods of the invention demonstrate superior activity levels, such as in the anti-cancer context, immunostimulation context, and other contexts, which in several cases exceed the activity levels of previous generation bisphosphonate drugs by orders of magnitude.In embodiments, the invention provides compounds and methods in connection with research and therapeutic applications, e.g., for tumor or cancer cell growth inhibition, activation of gammadelta T cells, inhibition of certain enzymes related to the mevalonate metabolic pathway, bone resorption diseases, cancer, immune disorders, immunotherapy, and infectious diseases.A formula xa1 compound or its salt or hydrate:whereinx is hydrogen, hydroxyl or halogen;m is independent of other m in this compound, for negative charge, hydrogen, alkyl ,-(ch 2) p-o-co-r or-(ch 2) p-o-co-o-r, wherein p is 1 to 6, and r is hydrogen, optional substituted alkyl or optional substituted aryl;-om also can be-o -a +the salt of form, wherein a +be positively charged ion; n is 1,2 or 3;each r 1and r 2be independently from each other hydrogen, halogen ,-n (r ') 2,-sr ', or ', optional substituted alkyl, optional substituted thiazolinyl and optional substituted aryl, wherein each r ' is independent of any other r ' in any listed group, is selected from h, optional substituted alkyl and optional substituted aryl, and r 1in one and r 2in a heterocycle that constitutes the carbocyclic ring of 3-10 unit together or contain one to three heteroatoms---particularly n, s and o---; z iswherein u is h or oh;r 3-r 7if exist, then independently of one another, be selected from hydrogen, halogen ,-cn ,-or ' ' ,-coor ' ' ,-ocoor ' ' ,-cor ' ' ,-con (r ' ') 2,-ocon (r ' ') 2,-n (r ' ') 2,-no 2,-sr ,-so 2r ,-so 2n (r ' ') 2or-sor ' ' group, optional substituted alkyl, optional substituted thiazolinyl, optional substituted alkynyl and optional substituted aryl, wherein each r or r ' ' be independently selected from h, optional substituted alkyl, optional substituted aryl and optional substituted acyl group; r wherein 3-r 7in at least one, if exist then be rl, and when z is z6 r 4be rl, wherein rl is selected from alkyl, alkoxyl group, thiazolinyl, alkynyl, alkene oxygen base or the alkynyloxy group with 6 to 20 carbon atoms, and described each group is for optional substituted; such alkyl ether groups, it is that wherein one or more non-conterminous carbon atoms are by the displaced alkyl with 6-20 carbon atom of o; perhaps by 3-r mor 4-r mthe phenyl that replaces, wherein r mbe selected from alkyl, thiazolinyl, alkynyl, alkoxyl group, alkene oxygen base, alkynyloxy group or alkyl ether groups with 3 to 15 carbon atoms, wherein other ring position of this phenyl ring is optional is replaced by one or more halogens, is perhaps replaced by one or more optional substituted alkyl with 1-3 carbon atom; r nbe optional substituted alkyl with 1-3 carbon atom; r 8, r 10and r 13if, exist, then be selected from alkyl with 6-20 carbon atom; alkenyl or alkynyl with 6 to 20 carbon atoms; such alkyl ether groups, it is that wherein one or more non-conterminous carbon atoms are by the displaced alkyl with 6-20 carbon atom of o; perhaps by 3-r mor 4-r mthe phenyl that replaces, wherein r mbe selected from alkyl, thiazolinyl, alkynyl, alkoxyl group, alkene oxygen base, alkynyloxy group or alkyl ether groups with 3 to 15 carbon atoms, wherein other ring position of this phenyl ring is optional is replaced by one or more halogens, is perhaps replaced by one or more optional substituted alkyl with 1-3 carbon atom; r 9, r 11and r 12if, exist, then be selected from alkyl, alkenyl or alkynyl with 1-6 carbon atom; such alkyl ether groups, it is that wherein one or more non-conterminous carbon atoms are by the displaced alkyl with 1-6 carbon atom of o; perhaps optional substituted phenyl; r 14, r 15, r 16if, exist, then be independently selected from the alkyl or the optional substituted aryl of a hydrogen or the optional substituted 1-6 of a having carbon atom; r wherein 9can with r 8first carbon link to each other to form saturable or have the 5-8 unit carbocyclic ring of one or two pair key.
비스포스포네이트 화합물 및 방법본 발명은 신규한 화합물 및 그 제조방법과 치료방법을 제공한다. 본 발명은 일례로, 종양 세포 증가 억제, 감마델타 T 세포의 활성, FPPS 및/또는 운데카프레닐디포스페이트 합성 효소의 억제, 뼈 흡수 질환, 암, 면역 질환, 면역요법 및 감염성 질환에 대한 예방 및 치료 적용 관련 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 특정한 구조적 특징에 의해 상기 화합물의 활성을 현저하게 증진시킬 수 있다는 것을 인지할 수 있다. 예를 들어, 특정 양이온 족(포스포늄, 술포늄 및 아르소늄 분획)이 비스포스포네이트 분획 근처에 위치될 때 바람직한 기능 활성에 기여할 수 있다. 비-질소 함유 비스포스포네이트의 다른 구현에 따르면, 테르페닐 및 벤질 비스포스포네이트 화합물 및 방법이 제공될 수 있고, 추가 변동 또한 제공된다. 하기식 BX1을 갖는 화합물 및 그 염, 에스테르 및 그 수화물, [이미지] (여기서, Q는 M 혹은 - (음전하)이며; Z는 양이온족 혹은 중성 족으로서, 양이온족 Z는 [이미지] 혹은 [이미지] 혹은 [이미지] 중성족 Z는 [이미지] 혹은 [이미지] 혹은 [이미지]이고, 여기서, Q는 M 혹은 - (음전하)이며; M, M1, M2 혹은 M3은 서로 독립적으로, H, 알킬, -(CH2)p-O-CO-R 혹은 -(CH2)p-O-C-R이고, 여기서 p는 1-6이고, R은 H, 임의 치환된 알킬 혹은 임의 치환된 아릴이며; 수소인 M1, M2 혹은 M3은 또한 염의 형태(-O-A+, A+는 양이온)일 수 있고; X는 H, 할로겐, OH 혹은 메틸이고; n은 1,2 혹은 3이고; R6 및 R7은 서로 그리고 화합물내 다른 R6 및 R7과 독립적으로, 수소, 할로겐, -N(R)2, 혹은 -SR 기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 및 임의 치환된 아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 각 R은 나열된 그룹내 다른 R과는 독립적으로, H, 임의 치환된 알킬기 및 임의 치환된 아릴기로부터 선택되며, 여기서 R6 및 R7은 서로 결합되어 4-7멤버 고리를 형성할 수 있고; U는 H 혹은 OH이고; R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알콕시기, 및 임의 치환된 아릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 동일한 분자내 어떠한 2개의 R1-R3기는 함께 결합되어 4-7 멤버 고리를 형성할 수 있고; 그리고 Z1-Z5는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, -CN, -OR, -COOR, -OCOOR, -COR, -CON(R2), -OCON(R)2, -N(R)2, -NO2, -SR, -SO2R, -SO2N(R)2 혹은 -SOR 기, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 알케닐기, 임의 치환된 알킨일기 및 임의 치환된 아릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 나열된 그룹내 각 R은 서로 독립적으로, H, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기 및 임의 치환된 아실기로부터 선택되며, 여기서 상기 고리의 인접 탄소상에 치환된 어떠한 2개의 Z기는 하나 이상의 이중결합을 포함할 수 있고, 방향족이거나 및/또는 하나 이상의 헤테로 원자(예를 들어, S, O 혹은 N)을 포함할 수 있어 함께 결합되어 4-7 멤버 고리를 형성할 수 있다.) 