Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulatorsThe present invention relates to substituted heteroarylpiperidine derivative (I) as melanocortin-4 receptor modulators. Depending on the structure and th stereochemistry the compounds of the invention are either selective agonists or selective antagonists of the human melanocortin-4 receptor (MC-4R). The agonists can be used for the treatment of disorders and diseases such as obesity, diabetes and sexual dysfunction, whereas the antagonists are useful for the treatment of disorders and diseases such as cancer cachexia, muscle wasting, anorexia, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), anxiety and depression. Generally all diseases and disorders where the regulation of the MC-4R is involved can be treated with the compounds of the invention.Compound and enantiomer, diastereomer, tautomer, solvate and pharmacy acceptable salt according to a general formula (i)whereinr 1for-n (r 10)-(c (r 6) 2) m-t, -(c (r 6) 2) 1-t, or -o-(c(r 6) 2) m-t； r 6be independently selected from h，f，oh，och 3， c 1-6alkyl is not necessarily with being selected from halogen, cn, oh and och 3in 1～3 kind of substituting group replace and c 3-6cycloalkyl is not necessarily with being selected from halogen, cn, oh and och 3in 1～3 kind of substituting group replace; t is nr 7r 8, r 7and r 8be independently from each other h，c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl and c 2-6alkylidene group-o-c 1-6alkyl, wherein, each alkyl, thiazolinyl and alkynyl not necessarily replace with one or more halogen atoms, cn or oh;r 9be independently selected from halogen,cn，oh，c 1-6alkyl, not necessarily be selected from that 1～3 kind of substituting group among halogen, cn and the oh replaces and o-c 1-6alkyl not necessarily replaces with 1～3 kind of substituting group that is selected among halogen, cn and the oh, c 1-6alkylidene group-o-c 1-6alkyl not necessarily replaces with 1～3 kind of substituting group that is selected among halogen, cn and the oh, perhaps nr 12r 13； r 10be h, or c 1-6alkyl; r 11be independently selected from halogen,cn，oh，c 1-6alkyl not necessarily replaces with 1～3 kind of substituting group that is selected among halogen, cn and the oh, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, o-c 1-6alkyl not necessarily replaces with 1～3 kind of substituting group that is selected among halogen, cn and the oh, c 1-6alkylidene group-o-c 1-6alkyl not necessarily replaces with 1～3 kind of substituting group that is selected among halogen, cn and the oh, c 0-6alkyl-c 3-6cycloalkyl, -oc (o) c 1-6alkyl, -nh 2， -nh (c 1-6alkyl) and -n (c 1-6alkyl) 2r 12and r 13be independently from each other c 1-6alkyl not necessarily replaces with oh, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, c 2-6alkylidene group-o-g 1-6alkyl and c 2-6alkylidene group-n-(c 1-6alkyl) 2w is ch, o or nr 10x is ch or n;y is ch or n;z is ch or n;a is 3～7 yuan of saturated, unsaturated or aromatic rings that contain 0～2 nitrogen-atoms;b is cr 2or n; g is cr 2or n; d is cr 2or n; e is cr 2or n; condition is that among variable b, g, d and the e one or two must be n;r 2be independently selected from h，f，cl，ch 3， och 3and cf 3； r 3be h, cl，f, orch 3； r 4be cl, f orch 3； r 5for morpholine is not necessarily used 1～3 identical or different substituent r 14replace, 4～7 yuan of saturated or undersaturated heterocycles of part contain a nitrogen-atoms and not necessarily are selected from other heteroatoms among o, n and the s in the ring, wherein, this heterocycle is not necessarily used 1～4 identical or different substituent r 11replace, or nr 12r 13； r 14be c 1-6alkyl, c 1-6alkylidene group-o-c 1-6alkyl, c 1-6alkylidene group-oh, c 1-6alkylidene group-nh 2, c 1-6alkylidene group-nh-c 1-6alkyl, or c 1-6alkylidene group-n (c 1-6alkyl) 2r 15for h or c 1-6alkyl; l is 0,1,2,3 or 4;m is 0,1,2,3 or 4;o is 0,1 or 2;p is 0,1,2,3 or 4;r is 0,1,2,3 or 4;s be 1 or 2 andt is 0 or 1.
멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체본 발명은 멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 하기 화학식 I의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체에 관한 것이다: 화학식 I  구조 및 입체화학에 따라, 본 발명의 화합물은 인간 멜라노코르틴-4 수용체(MC-4R)의 선택적인 작용제 또는 선택적인 길항제중 하나이다. 작용제는 비만, 당뇨명, 성 기능부전과 같은 질환 및 질병의 치료를 위해 이용될 수 있는 반면, 길항제는 암 악액질, 근육 쇠약, 거식증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 불안증 및 우울증과 같은 질환 및 질병의 치료에 유용하다. 일반적으로 MC-4R의 조절이 관련된 모든 질병 및 질환이 본 발명의 화합물을 이용하여 치료될 수 있다.하기 화학식 I의 화합물 및 이의 에난티오머, 다이아스테레오머, 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I[이미지]상기 식에서, R1은 -N(R10)-(C(R6)2)m-T, -(C(R6)2)lT 또는 -O-(C(R6)2)m-T이고;R6은 독립적으로 H; F; OH; OCH3; 할로겐, CN, OH 및 OCH3에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 및 할로겐, CN, OH 및 OCH3에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6-사이클로알킬에서 선택되고;T는 NR7R8, [이미지][이미지]이고;R7 및 R8은 각각 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 및 C2-6-알킬렌-O-C1-6-알킬에서 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH에 의해 선택적으로 치환되고; R9는 독립적으로 할로겐; CN; OH; 할로겐, CN 및 OH에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 할로겐, CN 및 OH에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬; 할로겐, CN 및 OH에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬; 또는 NR12R13이고;R10은 H 또는 C1-6-알킬이고;R11은 독립적으로 할로겐; CN; OH; 할로겐, CN 및 OH에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C2-6-알케닐; C2-6-알키닐; 할로겐, CN 및 OH에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬; 할로겐, CN 및 OH에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬; C0-6-알킬-C3-6-사이클로알킬; -OC(O)C1-6-알킬; -NH2; -NH(C1-6-알킬) 및 -N(C1-6-알킬)2에서 선택되고;R12 및 R13은 서로 독립적으로 OH로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C2-6-알케닐; C2-6-알키닐; C2-6-알킬렌-O-C1-6-알킬; 및 C2-6-알킬렌-N-(C1-6-알킬)2에서 선택되고; W는 CH, O 또는 NR10이고;X는 CH 또는 N이고;Y는 CH 또는 N이고; Z는 CH 또는 N이고;A는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 고리이고; B는 CR2 또는 N이고;G는 CR2 또는 N이고; D는 CR2 또는 N이고; E는 CR2 또는 N이고; 단, B, G, D 및 E중 1 또는 2개는 반드시 N이고;R2는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, OCH3 및 CF3에서 선택되고; R3은 H, Cl, F 또는 CH3이고;R4는 Cl, F 또는 CH3이고;R5는 [이미지]; 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체 R14에 의해 선택적으로 치환된 모폴린; 고리에 하나의 질소 원자 및 선택적으로 O, N 및 S에서 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 포화 또는 부분적 불포화된 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 선택적으로 치환된다); 또는 NR12R13이고; R14는 C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬, C1-6-알킬렌-OH, C1-6-알킬렌-NH2, C1-6-알킬렌-NH-C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬렌-N(C1-6-알킬)2이고;R15는 H 또는 C1-6-알킬이고;l은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, o는 0, 1 또는 2이고;p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, s는 1 또는 2이고t는 0 또는 1이다.