METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING LEUKEMIAA combination of a BCR-ABL inhibitor and a hedgehog pathway inhibitor for the treatment of leukemia.A combination comprising a first agent that is a Smoothened inhibitor and a second agent that is a BCR-ABL inhibitor,wherein the first agent isa compound of Formula I:in whichY1 and Y2 are independently selected from N and CR10; wherein R10 is selected from hydrogen, halo, Ci-6alkyl, halosubstituted-C^alkyl, d^alkoxy, halosubstituted-C^alkoxy and - OXNR1OaR1Ob; wherein Rioa and Riob are independently selected from hydrogen and Ci^alkyl;R1 is selected from cyano, halo, Ci-6alkyl, halosubstituted-Ci-όalkoxy, C6-1oaryl, dimethyl-amino, C1-6alkyl-sulfanyl and Cs-sheterocycloalkyl optionally substituted with up to 2 C1-6alkyl radicals;R2 and R5 are independently selected from hydrogen, cyano, halo, Ci^alkyl, halosubstituted- halosubstituted-d-βalkoxy and dimethylamino;R3 and R4 are independently selected from hydrogen, halo, cyano, C^alkyl, halosubstituted- Ci-όalkyl, Ci-6alkoxy and halosubstituted-Cϊ-όalkoxy; or either R1 and R2 or Ri and R5 together with the phenyl to which they are both attached form Cs-^heteroaryl;R6 and R7 are independently selected from hydrogen, Ci-6alkyl, halosubstituted-Ci-6alkyl, C1-6alkoxy and halosubstituted-C^ealkoxy; with the proviso that R6 and R7 are not both hydrogen;Rδ is selected from hydrogen, halo, and halosubstituted-Ci_6alkoxy; Rg is selected from -S(O)2Rj1, -C(O)R11, -OR11, -NR12aR12b and -Rn; wherein R11 is selected from aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl; R12a and R12b are independently selected wherein said aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl of R9 can be optionally substituted with 1 to 3 radicals independently selected from Q^alkyl, halosubstituted-Ci-^alkyl, Ci- δalkoxy, halosubstituted-C1-6alkoxy, C6-loaryl-Co^alkyl, Cs-ioheteroaryl-Co-ztalkyl, C3-i2cycloalkyl and C3-gheterocycloalkyl;wherein said aryl-alkyl substituent of R9 is optionally substituted with 1 to 3 radicals independently selected from halo, C^alkyl, halosubstituted-C^alkyl, Ci-6alkoxy, halosubstituted- Ci-6alkoxy and methyl-piperazinyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereofora compounds of the formula (II): and pharmaceutically acceptable salts thereof, whereinRl is a C6-14 aryl group, or a 5-14 membered heteroaryl group which may be unsubstituted or substituted;R2 and R3 are independently Ci-8 alkyl, Ci-8 alkylOH, or R2 and R3 form a fused C3-J4 cycloalkyl group;L is a bond, C1-8 alkylene, -C(O)O-, -C(0)NR9-, -Q.g alkylOH-, -C1-8 haloalkyl-, -C(O)-, - NH- or -0-;X and W are independently N or CR5, and at least one of X or W is N;R7 is a C6-14 aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, or a 3-14 membered cycloheteroalkyl group; R4 is C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C3-J4 cycloalkyl, a C6-M aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a 3-14 membered cycloheteroalkyl group, C1-8 alkoxy, halo, NR6R8, C(O)OR6, C(O)NR6R8, Ci.ghaloalkyl, formyl, carbalkoxy, d.galkylOH, C(O)R6, SO2RO, C(O)NHC1-8alkylR6, NR6R8, SO2NR6R8, OCF3, NHC(0)R6, CH2OC(O)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(0)0R6, NHC(O)NR6R8, CH2NHSO2RO, CH2NHC(O)OR6, 0C(0)R6, or NHC(O)RO, which may be substituted or unsubstituted;Z is Ci-8 alkyl, CN, OH, or halogen;m and p are independently 0-3;Y is a bond, C1-8 alkylene, -C(O)-, -C(O)O^-CH(OH)-, or -C(O)NRlO;R5 is H, halogen, CN, lower alkyl, OH, OCH3 or OCF3;Wherein Rl may be substituted by one or more of Ci-8 alkyl, a C6-I4 aryl group, Ci-8 haloalkyl, C1-8 alkoxy, halo, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR6R8, C(0)R6, NR6R8, NHC(0)R6, SO2R6, SO2NR6R8;R9 and RlO are independently C1-8 alkyl or H;R6 and R8 are independently H, Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C3-14 cycloalkyl, a C6-I4 aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a 3-14 membered cycloheteroalkyl group, Cj.ghaloalkyl, C1-8 alkylOH, Ci-8alkoxy, or two R6 on one atom can form a heteroatom containing ring; andwherein R4, R6, and R8 can be unsubstituted or substituted by one or more of Ci-8 alkyl, C3-14 cycloalkyl, a C6-I4 aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a 3-14 memberedcycloheteroalkyl group, Ci-S alkylOH, OH, oxo, Ci-8 haloalkyl, carboxCi-8 alkyl, or SO2C1-8alkyl, halo, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2 or a salt thereof.
백혈병의 치료를 위한 방법 및 조성물본 발명은 백혈병의 치료를 위한, BCR-ABL 억제제 및 헷지호그 경로 억제제의 조합물에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염인 스무슨드 억제제인 제1 작용제, 및 BCR-ABL 억제제인 제2 작용제를 포함하는 조합물.<화학식 I>(상기 식에서, Y1 및 Y2는 N 및 CR10으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R10은 수소, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시 및 -OXNR10aR10b로부터 선택되고; 여기서 R10a 및 R10b는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;R1은 시아노, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시, C6-10아릴, 디메틸-아미노, C1-6알킬-술파닐 및 C3-8헤테로시클로알킬 (2개 이하의 C1-6알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;R2 및 R5는 수소, 시아노, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시 및 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되고;R3 및 R4는 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로치환된-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1과 R2 또는 R1과 R5는 이들 둘 다가 부착되어 있는 페닐과 함께 C5-10헤테로아릴을 형성하고; R6 및 R7은 수소, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로치환된-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 단, R6 및 R7이 둘 다 수소는 아니고; R8은 수소, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로치환된-C1-6알콕시로부터 선택되고;R9는 -S(O)2R11, -C(O)R11, -OR11, -NR12aR12b 및 -R11로부터 선택되고; 여기서 R11은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; R12a 및 R12b는 C1-6알킬 및 히드록시-치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;  여기서, 상기 R9의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시, C6-10아릴-C0-4알킬, C5-10헤테로아릴-C0-4알킬, C3-12시클로알킬 및 C3-8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 상기 R9의 아릴-알킬 치환기는 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시 및 메틸-피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환됨)<화학식 II>(상기 식에서,R1은 비치환 또는 치환될 수 있는 C6-14 아릴 기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 기이고;R2 및 R3은 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알킬OH이거나, 또는 R2 및 R3은 융합된 C3-14 시클로알킬 기를 형성하고;L은 결합, C1-8 알킬렌, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -C1-8 알킬OH-, -C1-8 할로알킬-, -C(O)-, -NH- 또는 -O-이고;X 및 W는 독립적으로 N 또는 CR5이고, X 또는 W 중 적어도 1개는 N이고; R7은 C6-14 아릴 기, 5 내지 14원 헤테로아릴 기 또는 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기이고;R4는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴 기, 5 내지 14원 헤테로아릴 기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C1-8 알콕시, 할로, NR6R8, C(O)OR6, C(O)NR6R8, C1-8할로알킬, 포르밀, 카르브알콕시, C1-8알킬OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NHC1-8알킬R6, NR6R8, SO2NR6R8, OCF3, NHC(O)R6, CH2OC(O)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(O)OR6, NHC(O)NR6R8, CH2NHSO2R6, CH2NHC(O)OR6, OC(O)R6 또는 NHC(O)R6이고, 이는 치환 또는 비치환될 수 있고; Z는 C1-8 알킬, CN, OH 또는 할로겐이고;m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이고; Y는 결합, C1-8 알킬렌, -C(O)-, -C(O)O-, -CH(OH)-, 또는 -C(O)NR10이고;R5는 H, 할로겐, CN, 저급 알킬, OH, OCH3 또는 OCF3이고;여기서, R1은 C1-8 알킬, C6-14 아릴 기, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, 할로, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6, SO2NR6R8 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있고;R9 및 R10은 독립적으로 C1-8 알킬 또는 H이고;R6 및 R8은 독립적으로 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴 기, 5 내지 14원 헤테로아릴 기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C1-8할로알킬, C1-8 알킬OH, C1-8알콕시이거나, 또는 1개의 원자 상의 2개의 R6은 헤테로원자 함유 고리를 형성할 수 있고;여기서, R4, R6 및 R8은 비치환되거나, 또는 C1-8 알킬, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴 기, 5 내지 14원 헤테로아릴 기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C1-8 알킬OH, OH, 옥소, C1-8 할로알킬, 카르복스C1-8 알킬 또는 SO2C1-8알킬, 할로, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있음).