TRICYCLIC RHO KINASE INHIBITORSThe present invention provides compounds of Formula (I): or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds areselective ROCK inhibitors. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating cardiovascular, smooth muscle, oncologic, neuropathologic, autoimmune, fibrotic, and/or inflammatory disorders using the same.Formula 1. (I) compound:Or its stereoisomer, tautomer, officinal salt, whereinX is independently selected from-CR3R4,-O- and NR5a；Y is independently selected from-CR2And N；Z is independently selected from-NR5C(O)NR5(CR6R7)q-R8、-NR5C(O)(CR6R7)q-R8、-C(O)NR5(CR6R7)q-R8、--- it is optional valence link；L is independently selected from-(CR6R7)q-、-NR5a(CR6R7)qAnd-O (CR6R7)q-；R1Independently selected from H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, by 0-3 Re- the OC replaced1-4Alkyl, by 0-3 ReSubstituted C1-4 Alkyl and-(CH2)rORb；R2Independently selected from H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, by 0-3 Re- the OC replaced1-4Alkyl, by 0-3 ReSubstituted C1-4 Alkyl ,-(CH2)rORb；R3And R4Independently selected from H and by 0-3 ReSubstituted C1-4Alkyl；R5Independently selected from H and C1-4Alkyl；R5aIndependently selected from H and C1-4Alkyl；R6And R7Independently selected from H, by 0-4 ReSubstituted C1-4Alkyl ,-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC (=O) Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC (=O) (CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC (=O) Rb、-(CH2)rNRaC (=O) ORb、-(CH2)rOC (=O) NRaRa、-(CH2)rNRaC (=O) NRaRa、-(CH2)rC (=O) ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、- (CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、(CH2)rBy 0-3 ReSubstituted C3-6Carbocylic radical and-(CH2)rQuilt 0-3 ReSubstituted heterocycle；Independently selected from carbocylic radical and heterocycle；R8Selected from C3-10Carbocylic radical and heterocycle, respectively by 1-5 R9Replace；R9Independently selected from H, F, Cl, Br, by 0-5 ReSubstituted C1-4Alkyl, by 0-5 ReSubstituted C2-4Alkenyl, by 0- 5 ReSubstituted C2-4Alkynyl ,=O, nitro ,-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC (=O) Rb、-(CHRd)rNRaC (=O) NRaRa、-(CHRd)rC (=O) ORb、-(CHRd)rC (=O) Rb、-(CHRd)rOC (=O) Rb、-(CHRd)rC (=O) NRaRa、- (CHRd)rNaphthenic base ,-(CHRd)rHeterocycle ,-(CHRd)rAryl and-(CHRd)rHeteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkanes Base, heterocycle, aryl or heteroaryl are by 0-4 ReReplace；Alternatively, two adjacent R9Group is formed together carbocyclic ring or comprising carbon atom and 1-3 selected from N, O and S (O)pHetero atom Heterocycle, wherein the carbocyclic ring and heterocycle are by 0-4 ReReplace；R10Independently selected from H ,=O, by 0-4 ReSubstituted C1-4Alkyl ,-(CH2)rORb, C (=O) RbWith-C (=O) ORb；RaAt each occurrence independently selected from H, by 0-5 ReSubstituted C1-6Alkyl, by 0-5 ReSubstituted C2-6Alkenyl, By 0-5 ReSubstituted C2-6Alkynyl ,-(CH2)rBy 0-5 ReSubstituted C3-10Carbocylic radical and-(CH2)rBy 0-5 ReReplace Heterocycle；Or RaAnd RaThe nitrogen-atoms connecting with both is formed together by 0-5 ReSubstituted heterocycle；RbAt each occurrence independently selected from H, by 0-5 ReSubstituted C1-6Alkyl, by 0-5 ReSubstituted C2-6Alkenyl, By 0-5 ReSubstituted C2-6Alkynyl ,-(CH2)rBy 0-5 ReSubstituted C3-10Carbocylic radical and-(CH2)rBy 0-5 ReReplace Heterocycle；RcAt each occurrence independently selected from by 0-5 ReSubstituted C1-6Alkyl, by 0-5 ReSubstituted C2-6Alkenyl, quilt 0-5 ReSubstituted C2-6Alkynyl, C3-6Carbocylic radical and heterocycle；RdAt each occurrence independently selected from H and by 0-5 ReSubstituted C1-4Alkyl；ReAt each occurrence independently selected from C1-6Alkyl (optionally being replaced by F, Cl and Br, OH), C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl ,- (CH2)r-C3-10Carbocylic radical ,-(CH2)rHeterocycle, F, Cl, Br, CN, NO2,=O, CO2H、CO2C1-6Alkyl ,-(CH2)rOC1-5 Alkyl ,-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC (=O) C1-4Alkyl ,-C (=O) NRfRf,-C (=O) Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4Alkyl and S (O)pC1-4Alkyl；RfAt each occurrence independently selected from H, F, Cl, Br, C1-5Alkyl, C3-6Naphthenic base；Or RfAnd RfIt is connect with both Nitrogen-atoms be formed together heterocycle；P is at each occurrence independently selected from 0,1 and 2；Q is at each occurrence independently selected from 0,1,2 and 3；WithR is at each occurrence independently selected from 0,1,2,3 and 4.
트리시클릭 Rho 키나제 억제제본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 선택적 ROCK 억제제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이를 사용하여 심혈관, 평활근, 종양성, 신경병리학적, 자가면역, 섬유화 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.[이미지]화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서X는 독립적으로 -CR3R4-, -O-, 및 NR5a로부터 선택되고;Y는 독립적으로 -CR2 및 N으로부터 선택되고;Z는 독립적으로 -NR5C(O)NR5(CR6R7)q-R8, -NR5C(O)(CR6R7)q-R8, -C(O)NR5(CR6R7)q-R8, [이미지]로부터 선택되고;---는 임의적인 결합이고;L은 독립적으로 -(CR6R7)q-, -NR5a(CR6R7)q-, 및 -O(CR6R7)q-로부터 선택되고;R1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 -OC1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, 및 -(CH2)rORb로부터 선택되고;R2는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, 0-3개의 Re로 치환된 -OC1-4 알킬, 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb로부터 선택되고;R3 및 R4는 독립적으로 H, 및 0-3개의 Re로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;R5는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;R5a는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;R6 및 R7은 독립적으로 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, 0-3개의 Re로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-3개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;[이미지]는 독립적으로 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;R8은 각각 1-5개의 R9로 치환된 C3-10카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;R9는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-4알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-4알키닐, =O, 니트로, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa,-(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)r OC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-시클로알킬, -(CHRd)r-헤테로시클릴, -(CHRd)r-아릴, 및 -(CHRd)r-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 0-4개의 Re로 치환되고;대안적으로, 2개의 인접한 R9 기는 조합되어 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 0-4개의 Re로 치환되고;R10은 독립적으로 H, =O, 0-4개의 Re로 치환된 C1-4알킬, -(CH2)rORb, C(=O)Rb, 및 -C(=O)ORb로부터 선택되고;Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알키닐, C3-6카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;Rd은 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;Re는 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬 (F, Cl, 및 Br, OH로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, -(CH2)r-헤테로시클릴, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, CO2C1-6 알킬, -(CH2)rOC1-5 알킬, -(CH2)rOH, -(CH2)rNRfRf, -(CH2)rNRfRfC(=O) C1-4알킬, -C(=O)NRfRf, -C(=O)Rf, S(O)pNRfRf, -NRfRfS(O)pC1-4알킬, 및 S(O)pC1-4알킬로부터 선택되고;Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-5알킬, C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 Rf 및 Rf는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;q는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.