COMPOUNDS AND COMPOSITIONS USEFUL AS CATHEPSIN S INHIBITORSThe present invention relates to the use of a 2-cyanopyrimidine compound of the formula (I), wherein R1, R2, R3 and X are as defined in the specification and in the claims, in free form or in salt form, and , where possible, in tautomeric form, as an inhibitor of the activity of cathepsin S.A 2-cyanopyrimidine of the formulawhereinRi denotes a radical of the formulawherein A, E and G independently of each other represent O, S or CH2, under the proviso that at least one of A and E represents CH2;T is O, S or a bond, if G is CH2, and T is a bond, if G is O or S;Ra, Rb and Rc independently of each other represent hydrogen or CrC4alkyl; s is 0, 1 or 2, t is 1 , 2, 3 or 4 and p is 0, 1 or 2;R2 denotes halogen, C1-C4 alkyl, unsubstituted or substituted aryl, 5 or 6 membered heterocyclyl, -C(O)NR4R5, -NHC(O)R4 or -CH2NHC(O)R4, whereinR4 represents(a) CrC7alkyl which is unsubstituted or substituted by halogen; amino, which is mono- or disubstituted by C3-C5cycloalkyl or CrC6alkyl which in each case are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen; unsubstituted or substituted C4-Cβ-aIiphatic heterocyclyl comprising at least one nitrogen atom; unsubstituted or substituted phenyl; unsubstituted or substituted hetaryl; unsubstituted or substituted spiro[4.5]decane which comprises 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur; unsubstituted or substituted C3-C6cycloalkyl; or 1-aza-(C5-C8)bicycIoalkyl; (b) unsubstituted or substituted N-(CrC4alkyl) piperidinyl or N-(C4-C6cycloalkyI) piperidinyl;(c) unsubstituted or substituted aryl;(d) unsubstituted or substituted C3-C6cycloalkyl; or(e) unsubstituted or substituted 5 or 6 membered hetaryl containg one nitrogen atom; andR5 represents hydrogen or CrC4alkyl; orR4 and R5 together with the nitrogen to which they are attached represent unsubstituted or substituted C4-C8-aliphatic heterocyclyl comprising at least one nitrogen atom; or R2 denotes -N(R9)SO2RiO,R9 represents hydrogen or CrC4alkyl; andRio represents CrC4alkyl, which is unsubstituted or substituted by aryl; orR9 and R10 together form a radical -(CRR')m-, wherein m is an integer from and including 2 up to and including 5 and R and R' both represent independently of each other hydrogen or C-ι-C4alkyl;R3 denotes hydrogen, halogen, phenyl, pyridyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, Y-Rβ or NR7Rs whereinY represents O, CH2, S, SO, SO2 or NRN, wherein RN denotes hydrogen or CrC4alkyl which is unsubstituted or substituted by CrC4alkoxy;R6 represents Ci-C6alkyl, aryl, five or six-membered nitrogen containing hetaryI-(CH2)q- , wherein q is an integer from O to 4, or five or six-membered aliphatic heterocyclyl- (CH2),,-, wherein n is an integer from O to 4 and the heterocyclyl moiety comprises at least one ring nitrogen atom, which radicals in each case can be unsubstituted or substituted; R7 and R8 together with the nitrogen to which they are attached represent unsubstituted or substituted five or six-membered aliphatic heterocyclyl, wherein the heterocyclyl moiety comprises at least one nitrogen atom;X denotes O, HN, CrC4alkyl-N, S1 SO, SO2, O(CH2)gNH, wherein g is 1 or 2, (CH2)h, wherein h is 1 or 2, or phenyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, CV C4alkyl or C1-C4BIkOXy; or a tautomer and/or salt of such 2-cyano-pyrimidine.
카텝신 Ｓ 억제제로서 유용한 화합물 및 조성물본 발명은 유리 형태 또는 염 형태, 가능할 경우 호변이성질체 형태의, 카텝신 S의 활성 억제제로서의 화학식 I의 2-시아노피리미딘 화합물의 용도에 관한 것이다. <화학식 I>  (식 중, R1, R2, R3 및 X는 명세서 및 청구항에서 정의한 바와 같음)화학식 I의 2-시아노-피리미딘, 또는 이의 호변이성질체 및/또는 염. <화학식 I>  상기 식에서, R1은 화학식 Ia의 라디칼을 나타내고; <화학식 Ia>  (상기 식에서, A, E 및 G는 서로 독립적으로 O, S 또는 CH2를 나타내며, 단 A 및 E 중 적어도 하나는 CH2를 나타내고; G가 CH2인 경우에 T는 O, S 또는 결합이고, G가 O 또는 S인 경우에 T는 결합이고; Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고; s는 0, 1 또는 2이고; t는 1, 2, 3 또는 4이고; p는 0, 1 또는 2임); R2는 할로겐, C1-C4 알킬, 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴, 5 또는 6원 헤테로시클릴, -C(O)NR4R5, -NHC(O)R4 또는 -CH2NHC(O)R4를 나타내거나, (여기서, R4는 (a) 할로겐; C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 (이들은 각각의 경우에 치환되지 않거나 또는 할로겐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환됨)에 의해 일- 또는 이치환된 아미노; 하나 이상의 질소 원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 C4-C8-지방족 헤테로시클릴; 치환되지 않거나 또는 치환된 페닐; 치환되지 않거나 또는 치환된 헤타릴; 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 스피로[4.5]데칸; 치환되지 않거나 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬; 또는 1-아자-(C5-C8)비시클로알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7 알킬; (b) 치환되지 않거나 또는 치환된 N-(C1-C4 알킬)피페리디닐 또는 N-(C4-C6 시클로알킬)피페리디닐; (c) 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴; (d) 치환되지 않거나 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬; 또는 (e) 하나의 질소 원자를 함유하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 헤타릴 을 나타내고; R5는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는, 치환되지 않거나 또는 치환된 C4-C8-지방족 헤테로시클릴을 나타냄); 또는 R2는 -N(R9)SO2R10을 나타내고, (여기서, R9는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고; R10은 치환되지 않거나 또는 아릴에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타내거나; 또는 R9 및 R10은 함께 라디칼 -(CRR')m- (여기서, m은 2 내지 5의 정수이고, R 및 R'은 둘 다 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타냄)을 형성함); R3은 치환되지 않거나 또는 할로겐, Y-R6 또는 NR7R8에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 피리딜, 페닐, 할로겐, 수소를 나타내고, (여기서, Y는 O, CH2, S, SO, SO2 또는 NRN (여기서, RN은 수소, 또는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C1-C4 알킬을 나타냄)을 나타내고; R6은 C1-C6 알킬, 아릴, 5 또는 6원 질소 함유 헤타릴-(CH2)q- (여기서, q는 O 내지 4의 정수임), 또는 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴-(CH2)n- (여기서, n은 O 내지 4의 정수임)을 나타내고, 헤테로시클릴 잔기는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 포함하며, 각각의 경우에 상기 라디칼은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고; R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 또는 치환된 5 또는 6원 지방족 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 헤테로시클릴 잔기는 하나 이상의 질소 원자를 포함함); X는 O, HN, C1-C4 알킬-N, S, SO, SO2, O(CH2)gNH (여기서, g는 1 또는 2임), (CH2)h (여기서, h는 1 또는 2임), 또는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐을 나타낸다.