METHODS FOR THE PREPARATION OF BIPHENYL ISOXAZOLE SULFONAMIDESMethods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides and intermediates thereof. The present invention also relates to the novel intermediates prepared by these methods. The biphenyl isoxazole sulfonamides prepared by the present methods are endothelin antagonists useful, inter alia, for the treatment of hypertension, congestive heart failure and male erectile dysfunction.A method for the preparation of a biphenyl sulfonamide of the following formula I:where the phenyl rings of the biphenyl group may independently be unsubstituted or substituted with one or more substituent groups, enantiomers and diastereomers, and salts thereof, wherein: one of X and Y is N and the other is 0; R3 and R4 are each directly bonded to a ring carbon and are each independently (a) hydrogen;(b) alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl or aralkoxy, any of which may be substituted with Z1, Z2 and Z3;(c) halo;(d) hydroxyl;(e) cyano ;(f) nitro; (g) -C(0)H or -C(0)R5; (h) -C02H or -CO2R5;(i) -Z -NRβR7;(j) -Z -N(R10)-Z5-NR8R9; or(k) R3 and R4 together may also be alkylene or alkenylene, either of which may be substituted with Z1, Z2 and Z3 , completing a 4- to 8- membered saturated, unsaturated or aromatic ring together with the carbon atoms to which they are attached; R5 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, aryl or aralkyl, any of which may be substituted with Z^, Z2 andZ3;Rδ, R7, R8, R9 and R10 are each independently(a) hydrogen ; or(b) alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl or aralkyl, any of which may be substituted with Z1, Z2 and Z-3 ; or R6 and R7 together may be alkylene or alkenylene, either of which may be substituted with Z1, Z2 and Z3 , completing a 3- to 8-membered saturated or unsaturated ring together with the nitrogen atom to which they are attached; or any two of R8, R9 and R-10 together are alkylene or alkenylene, either of which may be substituted with 7X~ , Z2 and Z3 , completing a 3- to 8-membered saturated or unsaturated ring together with the atoms to which they are attached;Z1, Z2 and Z3 are each independently(a) hydrogen;(b) halo;(c) hydroxy; (d) alkyl;(e) alkenyl;(f) aryl;(g) aralkyl; (h) alkoxy; (i) aryloxy;(j) aralkoxy;(k) heterocycle, substituted heterocycle or heterocyclooxy;(1) -SH, -S(0)nZ6, -S(0)m-OH, -S(0)m-OZ6, -0-S(0)m-Z6, -0-S(0)m0H or -O-S (0)m-0Z6 ;(m) oxo;(n) nitro; ( o) cyano ;(P) -C(0)H or -C(0)Z6;(q) -C02H or -CO2Z6;(r) -Z4-NZ7Z8;( s ) -Z -N(Z1:L)-Z5-H;( t) -Z -N(Z1:L)-Z5-Z6; or(u) -Z -N(Z1:L)-Z5-NZ7Z8; Z4 and z5 are each independently (a) a single bond; (b) -Z9-S(O)n-Z10-;(c) -Z9-C(0)-Z10-;(d) -Z9-C(S)-Z10-;(e) -Z9-0-Z10-;(f) -Z9-S-Z10-; (g) -Z9-0-C(0)-Z10-; or (h) -Z9-C(0)-0-Z10-; z6 is alkyl; alkyl substituted with one to three groups selected from halogen, aryl, aryloxy and alkoxy; alkenyl; alkynyl; cycloalkyl; cycloalkyl substituted with one to three groups selected from alkyl, aryl, alkenyl and alkoxyaryl; cycloalkyl to which is fused a benzene ring; aryloxy substituted with one or two halogens; cycloalkylalkyl; cycloalkenyl; cycloalkenylalkyl; aryl; aryl substituted with methylenedioxy or one to four groups selected from alkyl, dialkylamino, cyano, halogen, trihaloalkyl, alkoxy and trihaloalkoxy; or heterocycle or substituted heterocycle;Z7 and Z8 are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl or aralkyl, or Z7 and Z8 together are alkylene or alkenylene, completing a 3- to 8-membered saturated or unsaturated ring together with the nitrogen atom to which they are attached; Z9 and Z^O are each independently a single bond, alkylene, alkenylene or alkynylene; Zll is(a) hydrogen; or(b) alkyl, alkyl substituted with one, two or three halogens, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl or aralkyl; or any two of Z7 , Z8 and Z**-**-***1- together are alkylene or alkenylene, completing a 3- to 8-membered saturated or unsaturated ring together with the atoms to which they are attached; each m is independently 1 or 2 ; and each n is independently 0 , 1 or 2 ; comprising the steps of:(a) contacting a boronic acid of the formula II:or pinacol ester or salt thereof, wherein R is an alkyl group and where the phenyl ring of said formula II may be further substituted, with a halophenyl compound of the formula III or salt thereof: halowherein the phenyl ring of said formula III may be further substituted, in the presence of a palladium(O) catalyst and a base containing an alkali metal atom selected from sodium, potassium or lithium, to form a compound of the formula IV or salt thereof: and converting said compound IV or salt thereof to a compound V or salt thereof with a chlorinating agent:where the phenyl rings of the biphenyl groups of formulae IV or V may independently be unsubstituted or substituted with one or more substituent groups; and M is sodium, potassium or lithium; and(b) coupling said compound of the formula V or salt thereof with a compound of formula VI: in the presence of base to form said compound of the formula I or salt thereof.
비페닐 이속사졸 술폰아미드의 제조방법본 발명은 비페닐 이속사졸 술폰아미드 및 그의 중간체을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 방법에 의해 제조된 신규 중간체에 관한 것이다. 본 방법에 의해 제조된 비페닐 이속사졸 술폰아미드는 특히 고혈압, 울혈성 심부전증 및 남성 발기부전증의 치료에 유용한 엔도텔린 길항제이다.(a) 팔라듐(0) 촉매 및 나트륨, 칼륨 또는 리튬중에서 선택된 알칼리 금속 원자를 함유하는 염기의 존재하에, 하기 화학식 II의 보론산 또는 그의 피나콜 에스테르 또는 염을 하기 화학식 III의 할로페닐 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 형성하고, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 염소화제로 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염으로 변환시키는 단계; 및 (b) 염기의 존재하에, 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계 를 포함하는, 하기 화학식 I의 비페닐 술폰아미드, 그의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 염을 제조하는 방법. <화학식 I>  상기 식에서, 비페닐 기의 페닐 고리는 독립적으로 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; X와 Y중 하나는 N이고, 다른 하나는 O이고; R3 및 R4는 각각 고리 탄소에 직접 결합되고, 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) Z1, Z2 및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬 또는 아르알콕시; (c) 할로; (d) 히드록실; (e) 시아노; (f) 니트로; (g) -C(O)H 또는 -C(O)R5; (h) -CO2H 또는 -CO2R5; (i) -Z4-NR6 R7; (j) -Z4-N(R10)-Z5-NR8R9이거나; 또는 (k) R3 및 R4는 함께 Z1, Z2 및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성하여 이들이 결합된 탄소원자와 함께 4원 내지 8원의 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 완성할 수 있고; R5는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 (a) 수소; 또는 (b) Z1, Z2 및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나; 또는 R6 및 R7은 함께 Z1, Z2 및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성하여 이들이 결합된 질소원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 또는 불포화 고리를 완성할 수 있거나; 또는 R8, R9 및 R10중 임의의 2개는 함께 Z1, Z2 및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성하여 이들이 결합된 원자들과 함께 3원 내지 8원의 포화 또는 불포화 고리를 완성할 수 있고; Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) 할로; (c) 히드록시; (d) 알킬; (e) 알케닐; (f) 아릴; (g) 아르알킬; (h) 알콕시; (i) 아릴옥시; (j) 아르알콕시; (k) 헤테로환, 치환된 헤테로환 또는 헤테로시클로옥시; (l) -SH, -S(O)nZ6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ6, -O-S(O)m-OZ6, -O-S(O) mOH 또는 -O-S(O)m-OZ6; (m) 옥소; (n) 니트로; (o) 시아노; (p) -C(O)H 또는 -C(O)Z6; (q) -CO2H 또는 -CO2Z6 ; (r) -Z4-NZ7Z8; (s) -Z4-N(Z11)-Z5-H; (t) -Z4-N(Z 11)-Z5-Z6; 또는 (u) -Z4-N(Z11)-Z5-NZ 7Z8이고; Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 (a) 단일 결합; (b) Z9-S(O)n-Z 10-; (c) Z9-C(O)-Z10-; (d) Z9-C(S)-Z10-; (e) Z9-O-Z10-; (f) Z 9-S-Z10-; (g) Z9-O-C(O)-Z10-; 또는 (h) Z9-C(O)-O-Z10-이고; Z6은 알킬; 할로겐, 아릴, 아릴옥시 및 알콕시중에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 알킬, 아릴, 알케닐 및 알콕시아릴중에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 시클로알킬; 벤젠 고리가 융합된 시클로알킬; 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 아릴옥시; 시클로알킬알킬; 시클로알케닐; 시클로알케닐알킬; 아릴; 알킬, 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, 트리할로알킬, 알콕시 및 트리할로알콕시중에서 선택된 1 내지 4개의 기 또는 메틸렌디옥시로 치환된 아릴; 또는 헤테로환 또는 치환된 헤테로환이고; Z7 및 Z8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나, 또는 Z7 및 Z8은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성하여 이들이 결합된 질소원자와 함께 3원 내지 8원의 포화 또는 불포화 고리를 완성하고; Z9 및 Z10은 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고; Z11은 (a) 수소; 또는 (b) 알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나; 또는 Z7, Z8 및 Z11중 임의의 2개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성하여 이들이 결합된 원자들과 함께 3원 내지 8원의 포화 또는 불포화 고리를 완성하고; m은 각각 독립적으로 1 또는 2이고; n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다. <화학식 II>  상기 식에서, R은 알킬 기이고, 페닐 고리는 추가로 치환될 수 있다. <화학식 III>  상기 식에서, 페닐 고리는 추가로 치환될 수 있다. <화학식 IV>  <화학식 V>  상기 식에서, 화학식 IV 또는 화학식 V의 비페닐 기의 페닐 고리는 독립적으로 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다. <화학식 VI>  상기 식에서, R3 및 R4는 상기와 같다.