1H-INDAZOLE CARBOXAMIDES AS RECEPTOR-INTERACTING PROTEIN KINASE 1 INHIBITORS (RIPK1)Compounds having formula (I), and enantiomers, and diastereomers, stereoisomers, pharmaceutically-acceptable salts thereof, (I) are useful as kinase modulators, including RIPK1 modulation. All the variables are as defined herein.Compounds having formula (I), or salt thereof, whereinRa is H, halo, Ci 4 alkyl, Ci 4 alkoxy, Ci 4 deuteroalkyl, Ci 4 deuteroalkoxy, cyclopropyl, or N(Re)2:Rb is H, halo, Ci 4 alkyl, Ci 4 alkoxy, Ci 4 haloalkyl, Ci 4 haloalkoxy, Ci 4 deuteroalkyl, Ci-4 deuteroalkoxy, halo, or N(Re)2;Rc is H, Ci 4 alkyl, Ci 4 haloalkyl, Ci 4 deuteroalkyl, or halo;Rd is independently H, halo, or Ci-3 alkyl;Re, is independently at each occurrence, H, Ci-4 alkyl, or Ci 4 deuteroalkyl;R1 is Ci-6 alkyl, Ci-6 haloalkyl, Ci-6 deuteroalkyl, Co-3 alkyl-C3-6 cycloalkyl, Co-3 alkyl- phenyl, Co-3 alkyl-heterocycle, wherein the heterocycle is a 3 to 6 membered ring having 1-3 heteroatoms selected from N, S and O, and wherein the alkyl, cycloalkyl, phenyl, or heterocycle are independently substituted with 0-2 of =0, halo, OH, Ci-3 alkyl, Ci-3 deuteroalkyl, -C(0)-Ci-3 alkyl, -S02-Ci-3 alkyl,-N(Rle)2, phenyl, or phenyl-0-Ci-3 alkyl;Rle, is independently at each occurrence, H, Ci-4 alkyl, or Ci 4 deuteroalkyl;L is -C(0)NRe-; andA is A1 or -A^L1-, wherein A1 is Ci 6 alkyl substituted with 0-1 OH, Ci 6 deuteroalkyl substituted with 0-1 OH, Ci 6 haloalkyl substituted with 0-1 OH, Ci 6 deuteroalkyl, C i-6 haloalkyl, Co-3 alkyl-C3 io cycloalkyl-Co-3-alkyl, Co-3-alkyl-phenyl,Co 3-alkyl-heterocycle, wherein the heterocycle is a 3 to 6 membered ring having 1-3 heteroatoms selected from N, S and O, and wherein the cycloalkyl, phenyl and heterocycle are substituted with 0-2 R8;-NRe-C(0)0-, -NRe-C(0)NRe-, -S02-, or -NH-Re-; or alternatively, R2 is Ci-6 alkyl, Ci-6 haloalkyl, Co-3alkyl-C6-io aryl, Co-3alkyl-C3-6 cycloalkyl, or a Co- 3al kyl -3 to 6 membered heterocycle having 1-4 heteroatoms selected from N, S and O, wherein any of the aryl, cycloalkyl, or heterocycle groups are substituted with 0-3 R2a;R2a is halo, CN, =0, Ci 6 alkyl, Ci 6 alkoxy, hydroxy-Ci 6 alkoxy, Ci 6 deuteroalkyl, Ci 6 deuteroalkoxy, Ci-6 haloalkyl, Ci 6 haloalkoxy, Co-3 alkyl-C3-6 cycloalkyl-Co-3 alkyl, C3-6 halocycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, C3-6 cycloalkyl-Ci-6 alkoxy, C6-io aryl, phenyl -Ci 3 alkoxy-, C3-6 cycloalkyl-Ci 3 deuteroalkoxy-, C3-6 cycloalkyl-Ci 3 haloalkoxy-, Ci-6 alkoxy-Ci 3 alkyl-, C3-6 cycloalkoxy-Ci 3 alkyl-, C6-io aryl-O-, phenyl Ci_4 alkyl-S02-, C3-6 cycloalkyl-S02-, C6-io aryl-S-, NR6R6CO-,NHR6-(CH2)n-, R5-C(0)-, R5-OC(0)-, R5-C(0)0-, R6-NH-C(0)0-, R7- OC(0)NH-, R6-NH-C(0)NR6, R7-S02-, R5-S02NH-, R5-NHS02-, heterocycle, heterocycle-O-, or heterocycle-Co-6 alkyl-, wherein each heterocycle isindependently a 4-6 membered ring having 1-2 heteroatoms selected from N, S and O, and wherein each alkyl, cycloalkyl, phenyl, or heterocycle is substituted with 0-3 R2b;R2b, at each occurrence, is independently halo, OH, Ci 3 alkyl, C1-3 alkoxy, hydroxy-Ci-3 alkoxy, hydroxy-Ci-3 alkyl, C=0, Ci 3 haloalkyl, or C1-3 haloalkoxy;R5 is, independently at each occurrence, H, Ci-6 alkyl, C0-3 alkyl-C3-6 cycloalkyl, C0-3 alkyl-phenyl or Ci-6 haloalkyl;R6 is, independently at each occurrence, H, Ci-6 alkyl, C0-3 alkyl-C3-6 cycloalkyl, C0-3 alkyl-phenyl;R7 is, independently at each occurrence, Ci-6 alkyl, C0-3 alkyl-C3-6 cycloalkyl, C0-3 alkyl- phenyl;R8 is, independently at each occurrence, H, halo, C=0, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, Ci-6haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, phenyl, a 3 to 6 membered heterocycle, -(CH2)n- NR6R6CO, -(CH2)n-NR6R6CONR6R6, -(CH2)n-NR6, -(CH2)n-C(0)-R5, -(CH2)n- C(0)0-R5, -(CH2)n-0C(0)-R5, -(CH2)n-0C(0)-NH-R6, -(CH2)n-NHC(0)-0-R7, - (CH2)n-S02-R7, -(CH2)n- S 02NH-R5 , -(CH2)n-NHS02-R5, wherein each heterocycle is independently a 4-6 membered ring having 1-2 heteroatoms selected from N, S and O; andn is 0, 1, or 2.
수용체-상호작용 단백질 키나제 1 (RIPK1) 억제제로서의 1H-인다졸 카르복스아미드화학식 (I)을 갖는 화합물 및 그의 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체, 입체이성질체, 제약상 허용되는 염은 RIPK1 조정을 포함하여 키나제 조정제로서 유용하다. 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.화학식 (I)를 갖는 화합물 또는 그의 염.여기서Ra는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 듀테로알킬, C1-4 듀테로알콕시, 시클로프로필, 또는 N(Re)2이고;Rb는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 듀테로알킬, C1-4 듀테로알콕시, 할로, 또는 N(Re)2이고;Rc는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 듀테로알킬, 또는 할로이고;Rd는 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;Re는 각 경우에 독립적으로 H, C1-4 알킬, 또는 C1-4 듀테로알킬이고;R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 듀테로알킬, C0-3 알킬-C3-6 시클로알킬, C0-3 알킬-페닐, C0-3 알킬-헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 N, S 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 고리이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 페닐, 또는 헤테로사이클은 독립적으로 0-2개의 =O, 할로, OH, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, -C(O)-C1-3 알킬, -SO2-C1-3 알킬, -N(R1e)2, 페닐, 또는 페닐-O-C1-3 알킬로 치환되고;R1e는 각 경우에 독립적으로 H, C1-4 알킬, 또는 C1-4 듀테로알킬이고;L은 -C(O)NRe-이고;A는 A1 또는 -A1-L1-이고, 여기서 A1은 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 듀테로알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 할로알킬, C1-6 듀테로알킬, C1-6 할로알킬, C0-3 알킬-C3-10 시클로알킬-C0-3-알킬, C0-3-알킬-페닐, C0-3-알킬-헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 N, S 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원 고리이고, 여기서 시클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클은 0-2개의 R8로 치환되고;L1은 -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NRe, -SO2NH-, -NHSO2-, -C(O)O-, -NRe-C(O)-, -NRe-C(O)O-, -NRe-C(O)NRe-, -SO2-, 또는 -NH-Re-이거나;또는 대안적으로 -L-A-는 이고;R2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C0-3알킬-C6-10 아릴, C0-3알킬-C3-6 시클로알킬, 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 C0-3알킬-3 내지 6원 헤테로사이클이고, 여기서 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클 기 중 임의의 것은 0-3개의 R2a로 치환되고;R2a는 할로, CN, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알콕시, C1-6 듀테로알킬, C1-6 듀테로알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C0-3 알킬-C3-6 시클로알킬-C0-3 알킬, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시, C6-10 아릴, 페닐-C1-3 알콕시-, C3-6 시클로알킬-C1-3 듀테로알콕시-, C3-6 시클로알킬-C1-3 할로알콕시-, C1-6 알콕시-C1-3 알킬-, C3-6 시클로알콕시-C1-3 알킬-, C6-10 아릴-O-, 페닐 C1-4 알킬-SO2-, C3-6 시클로알킬-SO2-, C6-10 아릴-S-, NR6R6CO-, NHR6-(CH2)n-, R5-C(O)-, R5-OC(O)-, R5-C(O)O-, R6-NH-C(O)O-, R7-OC(O)NH-, R6-NH-C(O)NR6, R7-SO2-, R5-SO2NH-, R5-NHSO2-, 헤테로사이클, 헤테로사이클-O-, 또는 헤테로사이클-C0-6 알킬-이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 고리이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 페닐, 또는 헤테로사이클은 0-3개의 R2b로 치환되고;R2b는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 히드록시-C1-3 알콕시, 히드록시-C1-3 알킬, C=O, C1-3 할로알킬, 또는 C1-3 할로알콕시이고;R5는 각 경우에 독립적으로 H, C1-6 알킬, C0-3 알킬-C3-6 시클로알킬, C0-3 알킬-페닐 또는 C1-6 할로알킬이고;R6은 각 경우에 독립적으로 H, C1-6 알킬, C0-3 알킬-C3-6 시클로알킬, C0-3 알킬-페닐이고;R7은 각 경우에 독립적으로 C1-6 알킬, C0-3 알킬-C3-6 시클로알킬, C0-3 알킬-페닐이고;R8은 각 경우에 독립적으로 H, 할로, C=O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 3 내지 6원 헤테로사이클, -(CH2)n-NR6R6CO, -(CH2)n-NR6R6CONR6R6, -(CH2)n-NR6, -(CH2)n-C(O)-R5, -(CH2)n-C(O)O-R5, -(CH2)n-OC(O)-R5, -(CH2)n-OC(O)-NH-R6, -(CH2)n-NHC(O)-O-R7, -(CH2)n-SO2-R7, -(CH2)n-SO2NH-R5, -(CH2)n-NHSO2-R5이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 독립적으로 N, S 및 O로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 고리이고;n은 0, 1, 또는 2이다.