Water-solubility CC-1065 analog and composition thereofThis invention relates to novel analogs of the DNA-binding alkylating agent CC-1065 and to their conjugates. Furthermore this invention concerns intermediates for the preparation of said agents and their conjugates. The conjugates are designed to release their (multiple) payload after one or more activation steps and/or at a rate and time span controlled by the conjugate in order to selectively deliver and/or controllably release one or more of said DNA alkylating agents. The agents, conjugates, and intermediates can be used to treat an illness that is characterized by undesired (cell) proliferation. As an example, the agents and the conjugates of this invention may be used to treat a tumor.A formula (i) or compound (ii) or its pharmacy acceptable salt or solvate:whereinr 1be selected from halogen and oso 2r u, r wherein ube selected from the optional c that replaces 1-6alkyl, c 1-6whole haloalkyl, benzyl and phenyl; r 2be selected from h and the optional c that replaces 1-8alkyl;
수용성 ＣＣ-1065 유사체 및 그들의 결합체본 발명은 신규한 DNA-결합 알킬화제 (DNA-binding alkylating agent)인 CC-1065의 유사체 및 그들의 결합체에 관한 것이다. 나아가 본 발명은 상기 제제 및 이들의 결합체를 준비하는 동안의 중간체에 관한 것이다. 상기 결합체들은 선택적으로 전달 및/또는 조절 가능하게 하나 또는 그 이상의 DNA 알킬화제들을 전달하기 위하여, 하나 또는 그 이상의 활성화 단계들 이후 및/또는 상기 결합체에 의하여 조절된 속도 및 시간 간격 하에서 그들의 (다중)유효량[(multiple) payload]을 방출하도록 설계된다. 상기 제제(agents), 결합체, 및 중간체는 바라지 않는 (세포)분해(proliferation)에 의하여 특징지어지는 질병을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 예로서, 본 발명의 유사체, 결합체, 및 중간체는 종양(tumor)의 치료에 사용될 수 있다. 하기 화학식(1) 또는 화학식(2), 또는 약제학적으로 수용 가능한 이들의 염 또는 용매화 화합물. [이미지] (상기 화학식에서, R1 은 할로겐 또는 OSO2Ru로부터 선택되고, 여기서 상기 Ru 은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로 알킬(perhaloalkyl), 벤질 및 페닐로부터 선택되고; R2는 H 및 선택적으로 치환된 C1-8 알킬로부터 선택되고; R3, R3', R4, 및 R4' 는 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-8 알킬로부터 선택되고, 여기서 R2, R3, R3', R4, 및 R4' 의 둘 또는 그 이상은 선택적으로 결합되어 하나 또는 그 이상의 선택적으로 치환된 카르보 사이클(carbocycles) 또는 헤테로사이클(heterocycles)을 형성하고; X2 는 O, C(R14)(R14'), 및 NR14'로부터 선택되고 여기서 R14는 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬 또는 아실로부터 선택되고, R14'는 부재하거나 H 및 선택적으로 치환된 C1-8 알킬 또는 아실로부터 선택되고; R5, R5', R6, R6', R7, 및 R7'는 각각 독립적으로 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halogen, Rk, SRk, S(O)Rk, S(O)2Rk, S(O)ORk, S(O)2ORk, OS(O)Rk, OS(O)2Rk, OS(O)ORk, OS(O)2ORk, ORk, NHRk, N(Rk)RL, +N(Rk)(RL)Rm, P(O)(ORk)(ORL), OP(O)(ORk)(ORL), SiRkRLRm, C(O)Rk, C(O)ORk, C(O)N(RL)Rk, OC(O)Rk, OC(O)ORk, OC(O)N(Rk)RL, N(RL)C(O)Rk, N(RL)C(O)ORk, 및 N(RL)C(O)N(Rm)Rk로부터 선택되고, 여기서 Rk, RL, 및 Rm은 H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 헤테로사이클로알킬, C4-12 아릴, 또는 C4-12 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, Rk, RL, 및 Rm의 둘 또는 그 이상은 선택적으로 결합되어 하나 또는 그 이상의 지방족 또는 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, 및/또는 R5 + R5', 및/또는 R6 + R6', 및/또는 R7 + R7'들은 독립적으로 =O, =S, 또는 =NR12로부터 선택되고, 상기 R12는 H 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고, 및/또는 R5' 및 R6', 및/또는 R6' 및 R7', 및/또는 R7' 및 R14' 들은 부재하고, 즉, R5' 및 R6' 및/또는 R6' 및 R7', 및/또는 R7' 및 R14'내에 포함된 원자들 사이에 각각 이중 결합이 존재하고, R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14, 및 R14'의 둘 또는 그 이상은 선택적으로 결합되어 하나 또는 그 이상의 선택적으로 치환된 지방족 또는 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고; X1 은 O, S, 및 NR13으로부터 선택되고, 여기서 상기 R13은 H 및 선택적으로 치환된 C1-8 알킬로부터 선택되고; X3 은 O, S, 및 NR15으로부터 선택되고, 여기서 R15은 H 및 선택적으로 치환된 C1-8 알킬 또는 아실로부터 선택되고, 또는, -X3-는 -X3a- 및 -X3b-를 나타내고, 여기서 X3a 는 X4에 부착되어 있는 탄소와 연결되어 있고, X3b는 페닐 고리의 R10에 대하여 오르토(ortho) 위치에 연결되어 있고, 여기서 X3a는 H 및 선택적으로 치환된 C1-8 알킬 또는 아실로부터 독립적으로 선택되고 X3b는 R8의 치환체 그룹과 동일 그룹으로부터 선택되고; X4 는 N 및 CR16로부터 선택되고, 여기서 R16 은 H 및 선택적으로 치환된 C1-8 알킬 또는 아실로부터 선택되고; X5 는 O, S, 및 NR17로부터 선택되고, 여기서 R17 은 H 및 선택적으로 치환된 C1-8 알킬 또는 아실로부터 선택되고; R8, R9, R10, 및 R11 은 각각 H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halogen, Rx, SRx, S(O)Rx, S(O)2Rx, S(O)ORx, S(O)2ORx, OS(O)Rx, OS(O)2Rx, OS(O)ORx, OS(O)2ORx, ORx, NHRx, N(Rx)Ry, +N(Rx)(Ry)Rz, P(O)(ORx)(ORy), OP(O)(ORx)(ORy), SiRxRyRz, C(O)Rx, C(O)ORx, C(O)N(Ry)Rx, OC(O)Rx, OC(O)ORx, OC(O)N(Rx)Ry, N(Ry)C(O)Rx, N(Ry)C(O)ORx, N(Ry)C(O)N(Rz)Rx, 및 수용성기로부터 독립적으로 선택되고, 상기 Rx, Ry, 및 Rz 은 H 및 선택적으로 치환된 C1-15 알킬, C1-15 헤테로알킬, C3-15 사이클로알킬, C3-15 헤테로사이클로알킬, C4-15 아릴, 또는 C4-15 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 Rx, Ry, Rz 의 둘 또는 그 이상은 선택적으로 결합되어 하나 또는 그 이상의 선택적으로 치환된 지방족 또는 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고, R8, R9, R10, 및 R11 중 적어도 하나는 적어도 하나의 수용성기를 포함하고, R8, R9, R10, R11, 또는 X3b의 둘 또는 그 이상은 선택적으로 결합되어 하나 또는 그 이상의 선택적으로 치환된 지방족 또는 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고; a 및 b 는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고; c 는 0, 1, 및 2로부터 선택되고; 화학식(1)의 화합물에서 R2, R3, R3', R4, R4', R5, 및 R5' 중 적어도 하나는 수소가 아니다.)