HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF GLYCOGEN PHOSPHORYLASEHeterocyclic amides of formula (1) wherein: X is N or CH; R4 and R5 together are either -S-C(R6 )=C(R7 )- or -C(R7 )=C(R6 )-S-; R6 and R7 are independently selected from, for example hydrogen, halo and C1-4 alkyl; A is phenylene or heteroarylene; n is 0, 1 or 2; R1 is selected from for example halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy; R2 is hydrogen, hydroxy or carboxy; R3 is selected from for example hydrogen, hydroxy, aryl, heterocyclyl and C1-4 alkyl (optionally substituted by 1 or 2 R8 groups); R8 is selected from for example hydroxy, -COCOOR9 , -C(O)N(R9 )(R10 ), -NHC(O)R9 , (R9 )(R10 )N- and -COOR9 ; R9 and R10 are selected from for example hydrogen, hydroxy, C1-4 alkyl (optionally substituted by 1 or 2 R13 ); R13 is selected from hydroxy, halo, trihalomethyl and C1-4 alkoxy; or a pharmaceutically acceptable salt or pro-drug thereof; possess glycogen phosphorylase inhibitory activity and accordingly have value in the treatment of disease states associated with increased glycogen phosphorylase activity. Processes for the manufacture of said heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them are described.A compound of formula ( 1 ) : wherein: is a single or double bond; X is N or CH; R4 and R5 together are either -S-C(R6)=C(R7)- or -C(R7)=C(R6)-S- ; are independently selected from hydrogen, halo, nitro, cyano, hydroxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, carbamoyl,C1-4alkyl, C2- alkenyl, C -4alkynyl, C1-4alkoxy and C1-4alkanoyl;A is phenylene or heteroarylene; n is 0, 1 or 2; R1 is independently selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbamoyl,N-C1-4alkylcarbamoyl, iV,/V-(C1-4alkyl)2carbamoyl, sulphamoyl, N-C1-4alkylsulphamoyl, N,N-(C1-4alkyl)2sulphamoyl, -S(O)bC1-4alkyl (wherein b is 0, 1, or 2), C1-4alkyl, C2- alkenyl, C2-4alkynyl, C1-4alkoxy, C1-4alkanoyl, C1- alkanoyloxy, hydroxyC1-4alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and trifluoromethoxy; or, when n is 2, the two R1 groups, together with the carbon atoms of A to which they are attached, may form a 4 to 7 membered ring, optionally containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from O, S and N, and optionally being substituted by one or two methyl groups;R2 is hydrogen, hydroxy or carboxy; R3 is selected from hydrogen, hydroxy, C1- alkoxy, C1-4alkanoyl, carbamoyl, C -7cycloalkyl(optionally substituted with 1 or 2 hydroxy groups), cyano(C1-4)alkyl, aryl, heterocyclyl, C.4alkyl (optionally substituted by 1 or 2 R8 groups), and groups of the formulae B and B ' : (B) (B') wherein y is 0 or 1, t is 0, 1, 2 or 3 and u is 1 or 2; provided that the hydroxy group is not a substituent on the ring carbon adjacent to the ring oxygen; R is independently selected from hydroxy, C1- alkoxyC1-4alkoxy, hydroxyC1-4alkoxy,5- and 6-membered cyclic acetals and mono- and di-methyl derivatives thereof, aryl, heterocyclyl, C3-7cycloalkyl, C1-4alkanoyl, C1-4alkoxy, C1-4alkylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), C3-6cycloalkylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), arylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), heterocyclylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), benzylS(O)b- (wherein b is 0, 1 or 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH2,-C(=N-OH)NHC1-4alkyl, -C(=N-OH)N(C1-4alkyl)2, -C(=N-OH)NHC3-6cycloalkyl, -C(=N- OH)N(C3.6cycloalkyl)2, -COCOOR9, -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R9 , -C(O)NHSO2(C1-4alkyl), -NHSO2R9, (R9)(R10)NSO2-, -COCH2ORπ, (R9)(R10)N- and -COOR9 ; R9 and R10 are independently selected from hydrogen, hydroxy, C1- alkyl (optionally substituted by 1 or 2 R ), C3-7cycloalkyl (optionally substituted by 1 or 2 hydroxy groups ), cyano(C1- )alkyl, trihalo(C1-4)alkyl, aryl, heterocyclyl and heterocyclyl(C1-4alkyl); orR9 and R10 together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 6- membered ring where the ring is optionally substituted on carbon by 1 or 2 substituents independently selected from oxo, hydroxy, carboxy, halo, nitro, cyano, carbonyl,C1-4alkoxy and heterocyclyl; or the ring may be optionally substituted on two adjacent carbons by -O-CH2-O- to form a cyclic acetal wherein one or both of the hydrogens of the -O-CH2-O- group may be replaced by a methyl;R13 is selected from hydroxy, halo, trihalomethyl and C1-4alkoxy; R11 is independently selected from hydrogen, C1-4alkyl and hydroxyC1- alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt or pro-drug thereof; with the proviso that the compound of formula (1) is not:(i) 2,3-dichloro-5-[^-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydroquinol-3-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2- έjpyπole; (ii) 2-chloro-5-[iV-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydroquinol-3-yl)carbamoyl]-6H-thieno[2,3-&]pyπole; or (iii) 2-chloro-5-[N-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydroquinol-3-yl)carbamoyl]-6H- thieno[2,3-b]pyπole.
글리코겐 포스포릴라제의 저해제로서의 헤테로시클릭아미드 유도체본 발명은 글리코겐 포스포릴라제 저해 활성을 보유하여, 글리코겐 포스포릴라제 활성 증가와 관련된 질병 상태의 치료에 유용한, 하기 화학식 1의 헤테로시클릭 아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물을 제공한다. 화학식 1  상기 식중, X는 N 또는 CH이며; R4 및 R5는 함께 -S-C(R6)=C(R7)-이거나, 또는 -C(R7)=C(R 6)-S-이며; R6 및 R7은 예를 들어, 수소, 할로 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며; A는 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고; n은 0, 1 또는 2 이며; R1은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 카복시로부터 선택되고; R2는 수소, 히드록시 또는 카복시이며; R3은 예를 들어, 수소, 히드록시, 아릴, 헤테로시클릴 및 C1-4알킬(임의로는 1개 또는 2개의 R8기로 치환됨); R8은 예를 들어, 히드록시, -COCOOR9, -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R 9, -NHSO2R9, (R9)(R10)N- 및 -COOR9로부터 선택되고; R9 및 R10은 예를 들어, 수소, 히드록시, C1-4알킬(임의로 1개 또는 2개의 R13로 치환됨)로부터 선택되며; R13은 히드록시, 할로, 트리할로메틸 및 C1-4알콕시로부터 선택된다. 또한 본 발명은 상기 헤테로시클릭 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물의 제조 방법에 관하여도 기술되어 있다. ⅰ) 2,3-디클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤; ⅱ) 2-클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤; 또는 ⅲ) 2-클로로-5-[N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤을 제외한, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물: 화학식 1  상기 식중, 는 단일 결합 또는 이중 결합이고; X는 N 또는 CH이며; R4 및 R5는 함께 -S-C(R6)=C(R7)- 또는 -C(R7)=C(R 6)-S-이며; R6 및 R7은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 카바모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시 및 C1-4알카노일로부터 독립적으로 선택되며; A는 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고; n은 0, 1 또는 2 이고; R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 카복시, 카바모일, N-C1-4알킬카바모일, N,N-(C1-4알킬)2카바모일, 설파모일, N-C1-4알킬설파모일, N,N-(C1-4 알킬)2설파모일, -S(O)bC1-4알킬(여기서, b는 0, 1 또는 2임), C1-4알킬, C2-4 알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, 히드록시C1-4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 n이 2인 경우, 2개의 R1기는 이들이 결합되어 있는 A의 탄소 원자와 함께, 임의로는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 이종 원자를 함유하고, 임의로는 1개 또는 2개의 메틸기로 치환되는 4∼7원 고리를 형성할 수 있고; R2는 수소, 히드록시 또는 카복시이며; R3은 수소, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알카노일, 카바모일, C3-7 시클로알킬(임의로는 1개 또는 2개의 히드록시기로 치환됨), 시아노(C1-4)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, C1-4알킬(임의로는 1개 또는 2개의 R8기로 치환됨) 및 하기 화학식 B 및 B'의 기로부터 선택되고: 화학식 B  화학식 B'  여기서, y는 0 또는 1이고, t는 0, 1, 2 또는 3이며, u는 1 또는 2이고; 단, 상기 히드록시기는 고리 산소에 인접한 고리 탄소상의 치환기가 아니며; R8은 히드록시, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알콕시, 5원 및 6원 시클릭 아세탈 및 이의 모노메틸 및 디메틸 유도체, 아릴, 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, C1-4알카노일, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], C3-6시클로알킬S(O)b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 아릴S(O)b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 헤테로시클릴S(O)b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 벤질S(O)b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH2, -C(=N-OH)NHC1-4알킬, -C(=N-OH)N(C1-4 알킬)2, -C(=N-OH)NHC3-6시클로알킬, -C(=N-OH)N(C3-6시클로알킬)2, -COCOOR9 , -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R9, -C(O)NHSO2(C1-4알킬), -NHSO2R9, (R9)(R10)NSO2-, -COCH2OR11, (R9)(R10)N- 및 -COOR9로부터 독립적으로 선택되고; R9 및 R10은 수소, 히드록시, C1-4알킬(임의로 1개 또는 2개의 R13 로 치환됨), C3-7시클로알킬(임의로 1개 또는 2개의 히드록시기로 치환됨), 시아노(C1-4)알킬, 트리할로(C1-4)알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성하고, 여기서 이 고리는 탄소상에서 옥소, 히드록시, 카복시, 할로, 니트로, 시아노, 카보닐, C1-4알콕시 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 이 고리는 2개의 인접한 탄소상에서 -O-CH2-O-로 임의 치환되어, 시클릭 아세탈을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 -O-CH2-O-기의 수소중 어느 하나 또는 둘다는 메틸로 치환될 수 있으며; R13은 히드록시, 할로, 트리할로메틸 및 C1-4알콕시로부터 선택되고; R11은 수소, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 