N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioestersThis invention relates to neurotrophic low molecular weight, small molecule N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters having an affinity for FKBP-type immunophilins, and their use as inhibitors of the enzyme activity associated with immunophilin proteins, particularly peptidyl-prolyl isomerase, or rotamase, enzyme activity.Formula i compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, ester or solvate: wherein:a lumps together the saturated or undersaturated heterocycle of formation 5-7 unit with b with nitrogen and the carbon atom that they are connected separately, contains ch in the ring 2, o, s, so, so 2, nh or nr 3various combinations; x is o or s;y is chemical bond, the c that connects z 1-c 6straight or branched alkyl or c 2-c 6the straight or branched alkenyl, wherein, the carbon atom on described alkyl or the alkenyl can optionally be replaced by the oxygen of amino, halogen, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, monothioester, alkoxyl, alkenyloxy, cyano group, nitro, imino group, alkyl amino, aminoalkyl, sulfydryl, alkylthio, sulfonyl, formation carbonyl on one or more positions; perhaps, the carbon atom on described alkyl or the alkenyl is optionally by o, nh, nr 2, s, so or so 2replace r wherein 2be selected from hydrogen, (c 1-c 6) straight or branched alkyl, (c 3-c 6) straight or branched alkenyl or alkynyl group and (c 1-c 4) alkyl of bridge joint, wherein, the alkyl of described bridge joint forms one from nr 1nitrogen begin the heterocycle that a carbon atom on described alkyl or the alkenyl chain finishes, and described heterocycle optionally condenses with the ar group; z is chemical bond, c 1-c 6straight or branched alkyl or c 2-c 6the straight or branched alkenyl, wherein, the carbon atom on described alkyl or the alkenyl can optionally be replaced by the oxygen of amino, halogen, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, monothioester, alkoxyl, alkenyloxy, cyano group, nitro, imino group, alkyl amino, aminoalkyl, sulfydryl, alkylthio, sulfonyl, formation carbonyl on one or more positions; perhaps, the carbon atom on described alkyl or the alkenyl is optionally by o, nh, nr 2, s, so or so 2replace r wherein 2be selected from hydrogen, (c 1-c 6) straight or branched alkyl, (c 3-c 6) straight or branched alkenyl or alkynyl group and (c 1-c 4) alkyl of bridge joint, wherein, the alkyl of described bridge joint forms one from nr 1nitrogen begin the heterocycle that a carbon atom on described alkyl or the alkenyl chain finishes, and described heterocycle optionally condenses with the ar group; c and d are independently of one another:hydrogen, ar, c 1-c 6straight or branched alkyl or c 2-c 6the straight or branched alkenyl, wherein, the carbon atom on described alkyl or the alkenyl can be optionally on one or more positions by c 3-c 8cycloalkyl, c 5-c 7cycloalkenyl group, hydroxyl, ketonic oxygen or ar replace, and wherein said alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl group are optionally by c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, hydroxyl, amino, halogen, haloalkyl, thiocarbonyl, ester, monothioester, alkoxyl, alkenyloxy, cyano group, nitro, imino group, alkyl amino, aminoalkyl, sulfydryl, alkylthio, sulfonyl replace, wherein, the oxygen that can optionally be formed carbonyl on one or more positions of the carbon atom on described alkyl or the alkenyl replaces; perhaps, the carbon atom on described alkyl or the alkenyl is optionally by o, nh, nr 2, s, so or so 2replace r wherein 2be selected from hydrogen, (c 1-c 6) straight or branched alkyl, (c 3-c 6) straight or branched alkenyl or alkynyl group and (c 1-c 4) alkyl of bridge joint, wherein, the alkyl of described bridge joint forms one from nr 1nitrogen begin the heterocycle that a carbon atom on described alkyl or the alkenyl chain finishes, and described heterocycle optionally condenses with the ar group; wherein ar replaces or unsubstituted aryl or heteroaryl moieties;w is oxygen or sulfur;u is o or n, wherein, when u is o, r then 1be lone pair electrons, r 2be selected from following group: ar, c as defined above 3-c 8cycloalkyl, c 1-c 6the alkyl of straight or branched or alkenyl or on one or more positions, be substituted the c that base replaces 1-c 6straight or branched alkyl or alkenyl, wherein said substituent group are ar, amino, halogen, haloalkyl, hydroxyl, trifluoromethyl, c 1-c 6straight or branched alkyl, c 2-c 6the alkyl of straight or branched alkenyl, carbonyl, thiocarbonyl, ester, monothioester, alkoxyl, alkenyloxy, cyano group, nitro, imino group, alkyl amino, aminoalkyl, sulfydryl, alkylthio, sulfonyl, replacement or alkenyl; wherein, the alkyl of described replacement or the carbon atom in the alkenyl can be optionally by s, so, so 2, o or nr 2replace r wherein 2be selected from hydrogen, (c 1-c 6) straight or branched alkyl, (c 3-c 6) straight or branched alkenyl or alkynyl group and (c 1-c 4) alkyl of bridge joint, wherein, the alkyl of described bridge joint forms one from nr 1nitrogen begin the heterocycle that a carbon atom on described alkyl or the alkenyl chain finishes, and described heterocycle optionally with ar group or c 3-c 8cycloalkylfused; when u is n, r 1and r 2be independently from each other following group: hydrogen, ar, c as defined above 3-c 8cycloalkyl, c 1-c 6the alkyl of straight or branched or alkenyl or on one or more position...
헤테로고리형 티오에스테르의 Ｎ-링크된 요소 및 카르바메이트 본 발명은 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성이 있는 헤테로고리형 티오에스테르의 신경영양성 저분자량 소분자형 N-링크된 요소와 카르바메이트, 또한 이뮤노필린 단백질 특히 펩티딜-프롤릴 이성화효소나 로타마제에 관련한 효소활성의 저해제로서 사용하는 이들의 용도에 관계한다.다음 구조식(I)의 화합물이나 그의 약제학적 수용가능한 염, 에스테르, 또는 용매인 것을 특징으로하는 화합물. [이미지] 여기서, A와 B는 각각에 부착된 질소 및 탄소원자와 함께, CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR3 의 복합물을 함유한 5-7원 포화 혹은 불포화 헤테로고리를 형성하며; X 는 O 나 S이고; Y 는 Z에 대한 직접결합, C1-C6 직쇄나 측쇄 알킬, 혹은 C2-C6 직쇄나 측쇄 알케닐이고 이 알킬이나 알케닐의 탄소원자는 하나이상의 위치에서 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피히드릴, 티오알킬, 술포닐, 산소로 치환되어 카르보닐기를 형성하거나, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자를 O, NH, NR2, S, SO 또는 SO2 으로 대체할 수 있으며, 또한 여기서 R2 은 수소, (C1-C6)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)-직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4) 브릿지결합 알킬 중에서 선택되며 이 때의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐사슬 중 하나로 끝나는 헤테로고리를 형성하고, 또한 상기 헤테로고리가 Ar 기에 접합될 수 있고; Z는 직접결합 혹은 C1-C6 직쇄나 측쇄 알킬 또는 C2-C6 직쇄나 측쇄 알케닐이고 이 알킬이나 알케닐의 탄소원자는 하나이상의 위치에서 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피히드릴, 티오알킬, 술포닐, 산소에 의해 치환되거나, 또는 탄소원자를 O, NH, NR2, S, SO 또는 SO2로 대체할 수 있으며, 또한 여기서 R2 은 수소, (C1-C6)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)-직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4) 브릿지결합 알킬기 중에서 선택되고 이때의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 끝나는 헤테로고리를 형성하며 또한 이 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고; C 와 D 는 서로 무관하고, 또한 각각은; 수소, Ar, C1-C6 직쇄나 측쇄 알킬, 또는 C2-C6 직쇄나 측쇄 알케닐이며 상기 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알킬, 히드록실, 카르보닐 산소 또는 Ar로 치환될 수 있으며, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록시, 아미노, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐로 치환될 수 있고, 상기의 알킬 또는 알케닐의 탄소원자가 하나이상의 위치에서 산소로 치환되어 카르보닐을 형성할 수 있거나, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO, 또는 SO2 로 대체되고, R2 이 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고, 상기의 브릿지결합 알킬이 NR1의 질소에서 시작하여 상기 알킬이나 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고, 또한 헤테로고리가 Ar기에 접합될 수 있고; Ar 은 치환 혹은 치환되지않는 아릴이나 헤테로아릴성분이고; W 는 산소나 황이고; U 는 O 또는 N이고 U가 O이면 R1 은 고립전자쌍이고 R2 은: 상기의 정의된 Ar, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, 또는 하나이상의 위치에 Ar, 아미노, 할로, 할로알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 카르보닐, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 S, SO, SO, O 혹은 NR2 로 대체되는 치환알킬이나 알케닐로 치환되는 (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬 또는 알케닐 중에서 선택되고, 이때 R2 는 수소, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고 또한 여기서의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 알킬 혹은 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고 이 헤테로고리가 Ar기나 C3-C8시클로알킬에 접합될 수 있고; 또한 U이 N일 때, R1 및 R2 은 서로 무관하고 또한 각각은; 수소, 상기의 정의된 Ar, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, 또는 하나이상의 위치에 Ar, 아미노, 할로, 할로알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C2-C6)직쇄나 측쇄 알케닐, 카르보닐, 티오카르보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술프히드릴, 티오알킬, 술포닐, 또는 알킬이나 알케닐의 탄소원자가 S, SO, SO2, O 혹은 NR2 로 대체되는 치환알킬이나 알케닐로 치환되는 (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬 또는 알케닐 중에서 선택되고, 이때 R2 는 수소, (C1-C6)직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C6)직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 및 (C1-C4)브릿지결합 알킬 중에서 선택되고 또한 여기서의 브릿지결합 알킬은 NR1의 질소에서 시작하여 알킬 혹은 알케닐 사슬의 탄소원자 중 하나로 종결되는 헤테로고리를 형성하고 이 헤테로고리가 Ar기나 C3-C8시클로알킬에 접합될 수 있고; 또는 R1 과 R2 이 함께 헤테로고리를 형성할 수 있다.