ECTONUCLEOTIDASE INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOFThe invention relates to novel heterocyclic compounds and pharmaceutical preparations thereof. The invention further relates to methods of treating or preventing cancer using the novel heterocyclic compounds of the invention.Formula 1. (I) compound:Or its pharmaceutically acceptable salt and/or prodrug, whereinX is O, NR7Or CR7R8；Y is O or S；Z is NR19, O or S；Het is heterocycle or heteroaryl；R1aSelected from H, halogen, hydroxyl, cyano, azido, amino, C1-6Alkyl, hydroxyl C1-6Alkyl, amino-C1-6Alkyl ,-O-C (O)-O-C1-6Alkyl, C1-6Acyloxy, C1-6Alkoxy, C2-6Alkenyl and C2-6Alkynyl；WithR1bSelected from H, halogen, C1-6Alkyl, hydroxyl-C1-6Alkyl, amino-C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl and C2-6Alkynyl；OrR1aAnd R1bCarbon atom in connection is formed together C=CH2Or C=C (H) C1-6Alkyl；R2aSelected from H, halogen, hydroxyl, cyano, azido, amino, C1-6Alkyl, hydroxyl-C1-6Alkyl, amino-C1-6Alkyl, C1-6 Acyloxy ,-O-C (O)-O-C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, C2-6Alkenyl and C2-6Alkynyl；R2bSelected from H, halogen, C1-6Alkyl, hydroxyl-C1-6Alkyl, amino-C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl and C2-6Alkynyl；OrR2aAnd R2bCarbon atom in connection is formed together C=CH2Or C=C (H) C1-6Alkyl；R3Selected from H, alkyl, naphthenic base, cycloalkyl-alkyl, heterocycle, heterocyclylalkyl group, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaryl alkane Base and-(CH2)-C(O)OR9；R4Selected from heteroaryl, alkyl ,-C (O) OR9、-C(O)NR11R12、-S(O)2R10、-P(O)(OR11)(OR12) and-P (O) (OR11)(NR13R15)；R5Selected from H, cyano, alkyl, cycloalkyl-alkyl, heterocyclylalkyl group, aralkyl, heteroarylalkyl and-C (O) OR9；R6Selected from-C (O) OR9With-P (O) (OR11)(OR12)；Each R7And R8It is H；R9Independently selected from H, alkyl, acyloxy alkyl, alkenyl, alkynyl, naphthenic base, cycloalkyl-alkyl, heterocycle, heterocycle Alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl and-(CHR13)m-Z-C(O)-R14；Each R10Independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, naphthenic base, cycloalkyl-alkyl, heterocycle, heterocyclylalkyl group, Aryl, aralkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl；With each R11And R12Independently selected from H, alkyl, naphthenic base, cycloalkyl-alkyl, Heterocycle, heterocyclylalkyl group, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl and-(CHR13)m-Z-C(O)-R14；OrR11And R12Atom in connection is formed together 5- to 7- circle heterocyclic ring base；WithEach R13It is independently H or alkyl；Each R14Independently selected from alkyl, aminoalkyl, heterocycle and heterocyclylalkyl group；R15Selected from alkyl, aralkyl ,-C (R16)(R17)-C(O)O-R18；Each R16And R17Selected from H, alkyl, amino alkyl, hydroxyl-alkyl, sulfydryl-alkyl, sulfonyl-alkyl, naphthenic base, virtue Base, aralkyl, heterocyclylalkyl group, heteroarylalkyl and-(CH2)C(O)OR9；R18Selected from H, alkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, halogenated alkyl, acylamino-, naphthenic base, cycloalkyl-alkyl, heterocycle Base, heterocyclylalkyl group, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl；R19It is H or alkyl, preferably H；WithM is 1 or 2；Condition is or R4For tetrazole radical or R5For aralkyl or heteroarylalkyl or the two.
엑토뉴클레오티다제 억제제 및 이의 용도본 발명은 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 본 발명의 신규한 헤테로시클릭 화합물을 이용하여 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 전구약물:[이미지](I)상기 식에서,X는 O, NR7 또는 CR7R8이고;Y는 O 또는 S이며;Z 는 NR19, O 또는 S이고;Het은 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며;R1a는 H, 할로, 히드록시, 시아노, 아지도, 아미도, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, -O-C(O)-O-C1-6알킬, C1-6아실옥시, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고; 또한R1b는 H, 할로, C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며; 또는R1a 및 R1b는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C=CH2 또는 C=C(H)C1-6알킬을 형성하고;R2a는 H, 할로, 히드록시, 시아노, 아지도, 아미노, C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, C1-6아실옥시, -O-C(O)-O-C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되며; R2b는 H, 할로, C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 아미노-C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐로부터 선택되고; 또는 R2a 및 R2b는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, C=CH2 또는 C=C(H)C1-6알킬을 형성하며;R3는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 및 -(CH2)-C(O)OR9;로부터 선택되고;R4는 헤테로아릴, 알킬, -C(O)OR9, -C(O)NR11R12, -S(O)2R10, -P(O)(OR11)(OR12), 및 -P(O)(OR11)(NR13R15)로부터 선택되며;R5는 H, 시아노, 알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 및 -C(O)OR9으로부터 선택되고;R6는 -C(O)OR9 및 -P(O)(OR11)(OR12)로부터 선택되며;각각의 R7 및 R8은 H이고;R9은 H, 알킬, 아실옥시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아랄킬, 및 -(CHR13)m-Z-C(O)-R14으로부터 독립적으로 선택되며;각각의 R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아랄킬로부터 독립적으로 선택되고; 또한각각의 R11 및 R12 는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 및 -(CHR13)m-Z-C(O)-R14로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R11 및 R12는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 5- 내지 7-원자고리 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; 또한각각의 R13은 독립적으로 H 또는 알킬이며;각각의 R14은 알킬, 아미노알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;R15은 알킬, 아랄킬, -C(R16)(R17)-C(O)O-R18로부터 선택되며;각각의 R16 및 R17은 H, 알킬, 아미노-알킬, 히드록시-알킬, 머캅토-알킬, 술포닐-알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아랄킬, 및 -(CH2)C(O)OR9으로부터 선택되며;R18은 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 아미도, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬로부터 선택되고; R19은 H 또는 알킬이며, 바람직하게는 H이고; 또한m은 1 또는 2이며;이때 R4는 테트라졸릴이거나, 또는 R5는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이거나, 또는 둘 다이다.