GRANZYME B DIRECTED IMAGING AND THERAPYProvided herein are heterocyclic compounds useful for imaging Granzyme B. Methods of imaging Granzyme B, combination therapies, and kits comprising the Granzyme B imaging agents are also provided.A compound of F ormula I :or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer or tautomer thereof, wherein:m is 0, 1, or 2;n is 1, 2, or 3;R1 and R2 are each independently selected from the group consisting of; hydrogen, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, Ce-io and, HEX and -NR10R32 , wherein each Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and hydroxy, and each Ce-io aryl and HET are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of oxo, halo, hydroxy, C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl;or R1 and R2 may come together, with the carbon atom to winch they are attached, to form a 5-6 membered cycloalkyl or 5-6 heterocycloalkyl group, each of which may be optionally substituted with 1, 2, or 3 R10 groups;each R3 and R7 is independently selected from the group consisting of hydrogen, Cm alkyl and C 1-4 haloalkyl;X is selected from the group consisting of CH2, O, S, SO2, and NR4, with the proviso that, when X is CH2, at least one of R1 and R2 is -NR10R12, and at least one of R10 and Ri2 is -C(0)C6-io aryl, -C(0)C6-io cycloalkyl or -C(0)HET;R4 is selected from tire group H, Cm alkyl and Cm haloalkyl;each R5, R6, R8’ and R8 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, COOH, hydroxy, OC 1-4 alkyl, Cm alkyl and Cm haloalkyl; R9 is COOR13, -O-Ci-4 alkyl, -O-Cm haloalkyl, -B(ORi 3’)2, -PO(OR!3 , or HEX, wherein the HEX may be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of oxo, halo, hydroxy, CM alkyl and Cm haloalkyl;R10 is selected from the group consisting of hydrogen, Cm alkyl, -C(0)C6-io aryl, - C(0)C6-io cycloalkyl, -C(0)HEX and -C(0)Ci-4 alkyl; wherein the Ci-4 alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo groups; wherein the -C(0)Ci-4 alky is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, oxo, -N(Rn)2, HEX, -O-Ci-4 alkyl and Ce-io and; wherein the -O-Ci-4 alkyl may be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, oxo, -N(Rn)2 and Ce-io aryl; wherein the Ce-io aryl may be optionally substituted with 1, 2, or 3 halo groups and wherein die -C(0)C6-io aryl, -C(0)C6-io cycloalkyl and -C(0)HET may be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ci-4 alkyl, Ci-4 haloalkyl, -O-Ci-4 alkyl, -O-Cm haloalkyl and halo groups;each HEX is an independently selected mono- or bi cyclic 5-lO-membered heteroaryl or a mono- or bicyclic 5-10 membered heterocycloalkyl group, wherein each HEX comprises 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from O, S and N and is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci- 4 alkyl, Cm haloalkyl, -O-Cm alkyl, -O-Cm haloalkyl, halo, hydroxy and oxo groups;R11 is selected from hydrogen, Ci-4 alkyd and Cm haloalkyl;R12 is selected from the group consisting of hydrogen, Cm alkyl, -C(0)C6-io aryl, - ( i OK ·.- ·::· cycloalkyl, -C(0)HET and -C(0)Cm alkyl; wherein the Cm alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo groups; wherein the -C(0)Cm alkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, oxo, -N(R )2, HEX, -O-Cm alkyl and Ce-io aryl; wherein the -O-Cm alkyl may be optionally substituted with 1 , 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, oxo, -N(Rn)2 and Ce-io aryl; wdierein the -O-Cm alkyl may be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consistin of halo, oxo, -N(Ri !)2 and Ce-io aryl; wherein the Ce-io aryl may be optionally substituted with 1, 2, or 3 halo groups and wherein the -C(0)C6-io aryl, -C(0)C6~io cycloalkyl and -C(0)HET may be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Ci-4 alkyl, Ci-4 haloalkyl, -O-Cw alkyl, -O-Ci-4 haloalkyl and halo groups; andeach of R13, R13 , and R13”, independently, is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-6 alkyl, Ci-6 cycloalkyl and HET,wherein at least one of R1, R2, R5 and R9 optionally comprises an imaging agent.
그랜자임 B 유도 영상화 및 치료법본원에는 그랜자임 B를 영상화하기에 유용한 헤테로사이클릭 화합물이 제공된다. 그랜자임 B를 영상화하는 방법, 병용 요법, 및 그랜자임 B 영상화 작용제를 포함하는 키트가 또한 제공된다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 토토머:상기 식에서,m은 0, 1, 또는 2이며;n은 1, 2, 또는 3이며; R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, HET 및 -NR10R12로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 각 C6-10 아릴 및 HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되거나;R1 및 R2는 이러한 것들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여, 5원 내지 6원 사이클로알킬 또는 5-6 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있으며, 이들 각각은 1, 2, 또는 3개의 R10 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;각 R3 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;X는 CH2, O, S, SO2, 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, X가 CH2일 때, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -NR10R12이며, R10 및 R12 중 적어도 하나는 -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 또는 -C(O)HET이며;R4는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬의 군으로부터 선택되며;각 R5, R6, R8' 및 R8은 독립적으로, 수소, 할로, COOH, 하이드록시, OC1-4 알킬, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R9는 COOR13, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -B(OR13')2, -PO(OR13")2, 또는 HET이며, 여기서, HET는 옥소, 할로, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;R10은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;각 HET는 독립적으로 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 모노- 또는 바이사이클릭 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기이며, 여기서, 각 HET는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, 할로, 하이드록시 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의적으로 치환되며;R11은 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며; R12는 수소, C1-4 알킬, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬, -C(O)HET 및 -C(O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환되며; 여기서, -C(O)C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2, HET, -O-C1-4 알킬 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, -O-C1-4 알킬은 할로, 옥소, -N(R11)2 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며; 여기서, C6-10 아릴은 1, 2, 또는 3개의 할로 기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, -C(O)C6-10 아릴, -C(O)C6-10 사이클로알킬 및 -C(O)HET는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬 및 할로 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며;R13, R13', 및 R13" 각각은 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬 및 HET로 이루어진 군으로부터 선택되며,여기서, R1, R2, R5 및 R9 중 적어도 하나는 영상화 작용제(imaging agent)를 임의적으로 포함한다.