C40-, C28-, AND C-32-LINKED RAPAMYCIN ANALOGS AS MTOR INHIBITORSThe present disclosure relates to mTOR inhibitors. Specifically, the embodiments are directed to compounds and compositions inhibiting mTOR, methods of treating diseases mediated by mTOR, and methods of synthesizing these compounds.A compound of formula ic:or a pharmaceutically acceptable salt or tautomer thereof, wherein:r32is-h, -o, -or3、-n3or-o-c (═ z)1)-r32a；r28is-h, (c)1-c6) alkyl or-c (═ z)1)-r28a；r40is-h or-c (═ z)1)-r40a；wherein when r is28and r40when it is h, then r32is not ═ o;z1each independently is o or s;r28a、r32aand r40aindependently is-a1-l1-a2-b；-a1-a2-b；-l2-a1-l1-a2-l3-b；-o-(c1-c6) an alkyl group; or-o- (c)6-c10) an aryl group; wherein-o- (c)6-c10) said aryl group of aryl group being unsubstituted or substituted by 1 to 5 substituents selected from-no2and halogen;a1and a2independently is absent or independently selected fromwherein, as depicted, a1the left bond being bound to-c (═ z)1) -or l2(ii) a and wherein, as depicted, a2with part of the right-hand bond bound to b or l3；each q is independently 1 to 3 rings selected from arylene, cycloalkylene, heteroarylene, and heterocyclylene;each x is independently absent or is 1 to 2 rings selected from arylene, cycloalkylene, heteroarylene, and heterocyclylene;x1each independently is a heteroarylene or heterocyclylene ring; each w is independently absent or is 1 to 2 rings selected from arylene, cycloalkylene, heteroarylene, and heterocyclylene;w1each independently is a heteroarylene or heterocyclylene ring;each g is independently absent or is a ring selected from arylene, cycloalkylene, heteroarylene, and heterocyclylene;g1and g2each independently is a heteroarylene or heterocyclylene ring;l1each independently selected froml2and l3independently is absent or independently selected fromeach b is independently selected fromb1each independently selected fromnr3-(c(r3)2)n-、nr3-(c(r3)2)n-(c6-c10) arylene- (c (r)3)2)n-、nr3-(c(r3)2)n-a heteroarylene group-,nr3-(c(r3)2)n-heteroarylene- (c (r)3)2)n-、(c6-c10) arylene-radicals,nr3-(c(r3)2)n-nr3c(o)-、nr3-(c(r3)2)n-heteroarylene-heterocyclylene- (c)6-c10) arylene-radicals,heteroarylene-heterocyclylene- (c)6-c10) arylene-radicals, nr3-(c(r3)2)n-s(o)2arylene-c (o) -andnr3-(c(r3)2)n-s(o)2-arylene-, (c(r3)2)n-, wherein, as drawn, b1the left side ofbond to a2、l3or l1(ii) a and wherein the heteroarylene, heterocyclylene, and arylene are each independently optionally substituted with alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkoxy, halogen, or hydroxy;r3each independently is h or (c)1-c6) an alkyl group;r4each independently of the other is h, (c)1-c6) alkyl, halogen, 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 12-membered heterocyclyl, (c)6-c10) aryl, wherein said heteroaryl, heterocyclyl and aryl are optionally substituted with-n (r) 3)2、-or3halogen, (c)1-c6) alkyl, - (c)1-c6) alkylene-heteroaryl, - (c)1-c6) alkylene-cn, -c (o) nr3-heteroaryl or-c (o) nr3-heterocyclyl substitution;r5each independently of the other is h, (c)1-c6) alkyl, -c (o) or3or-n (r)3)2wherein (c)1-c6) said alkyl of alkyl being optionally substituted by-n (r)3)2or-or3substitution;r6each independently of the other is h, (c)1-c6) alkyl, -c (o) or3or-n (r)3)2wherein (c)1-c6) said alkyl of alkyl being optionally substituted by-n (r)3)2or-or3substitution;r7each independently of the other is h, (c)1-c6) alkyl, -c (o) or3or-n (r)3)2wherein (c)1-c6) said alkyl of alkyl being optionally substituted by-n (r)3)2or-or3substitution;r8each independently of the other is h, (c)1-c6) alkyl, -c (o) or3or-n (r)3)2wherein (c)1-c6) said alkyl of alkyl being optionally substituted by-n (r)3)2or-or3substitution;each y is independently c (r)3)2or a bond;each n is independently an integer from 1 to 12;o is each independently an integer from 0 to 30;each p is independently an integer from 0 to 12;q is each independently an integer from 0 to 30; andeach r is independently an integer from 1 to 6.
mTOR 억제제로서의 C40-, C28- 및 C-32-연결된 라파마이신 유사체본 개시내용은 mTOR 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 실시양태는 mTOR을 억제하는 화합물 및 조성물, mTOR에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법, 및 이들 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체:[이미지]여기서R32는 -H, =O, -OR3, -N3 또는 -O-C(=Z1)-R32a이고;R28은 -H, (C1-C6)알킬 또는 -C(=Z1)-R28a이고;R40은 -H 또는 -C(=Z1)-R40a이고;여기서 R28 및 R40이 H인 경우에, R32는 =O가 아니고;각각의 Z1은 독립적으로 O 또는 S이고;R28a, R32a 및 R40a는 독립적으로 -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; -L2-A1-L1-A2-L3-B; -O-(C1-C6)알킬; 또는 -O-(C6-C10)아릴이고; 여기서 -O-(C6-C10)아릴의 아릴은 비치환되거나 또는 -NO2 및 할로겐으로부터 선택된 1-5개의 치환기로 치환되고;A1 및 A2는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:[이미지]여기서 A1의 좌측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, -C(=Z1)- 또는 L2에 결합되고; 여기서 A2 모이어티의 우측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, B 또는 L3에 결합되고;각각의 Q는 독립적으로 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리이고;각각의 X는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;각각의 X1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;각각의 W는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;각각의 W1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;각각의 G는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리이고;각각의 G1 및 G2는 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;각각의 L1은 독립적으로 하기로부터 선택되고:[이미지];L2 및 L3은 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:[이미지];각각의 B는 독립적으로 하기로부터 선택되고:[이미지];각각의 B1은 독립적으로 [이미지]NR3-(C(R3)2)n-, [이미지]NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)아릴렌-(C(R3)2)n-, [이미지]NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-, [이미지]NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-(C(R3)2)n-, [이미지](C6-C10)아릴렌-, [이미지]NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-, [이미지]NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-, [이미지]헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,[이미지], [이미지]NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-아릴렌-C(O)- 및 [이미지]NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-아릴렌-(C(R3)2)n-으로부터 선택되고, 여기서 B1의 좌측 상의 [이미지] 결합은, 도시된 바와 같이, A2, L3 또는 L1에 결합되고; 여기서 헤테로아릴렌, 헤테로시클릴렌 및 아릴렌은 각각 독립적으로 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환되고;각각의 R3은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;각각의 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 5-12 원 헤테로아릴, 5-12 원 헤테로시클릴, (C6-C10)아릴이고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 -N(R3)2, -OR3, 할로겐, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-CN, -C(O)NR3-헤테로아릴 또는 -C(O)NR3-헤테로시클릴로 임의로 치환되고;각각의 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;각각의 R8은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;각각의 Y는 독립적으로 C(R3)2 또는 결합이고;각각의 n은 독립적으로 1 내지 12의 정수이고;각각의 o는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;각각의 p는 독립적으로 0 내지 12의 정수이고;각각의 q는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;각각의 r은 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.