Carbamate derivatives which are both phosphodiesterase 4 (pde4) enzyme inhibitors and muscarinic M3 receptor antagonistsThe invention relates to novel compounds which are both phosphodiesterase 4 (PDE4) enzyme inhibitors and muscarinic M3 receptor antagonists, methods of preparing such compounds, compositions containing them and therapeutic use thereof. (formula I)Lead to compound, its n-oxide on pyridine ring, deuterated derivative and the pharmaceutically acceptable salt of formula (i) and molten agent compound：whereineach r1be hydrogen or independently selected from：halogen, (c1-c4) alkyl, (c1-c4) alkoxyl, (c1-c4) haloalkyl, hydroxyl ,- so2nririi、-cn、-n(ri)so2riii、-nririi、-c(o)nririiwith-n (ri)c(o)riii, and wherein said (c1-c4) alkane base is optionally selected from (c by one or more3-c7) cycloalkyl, hydroxyl and-nririigroup replace, and wherein said (c1-c4) alkoxyl is optionally by one or more halogens or group (c3-c7) cycloalkyl replacement, wherein,riit is hydrogen or (c1-c6) alkyl；riiit is hydrogen or (c1-c6) alkyl；riiiit is hydrogen or (c1-c6) alkyl；n is the integer in the range of 1-3；each r2and r3it is different or identical, and independently selected from：hydrogen, halogen, (c1-c4) alkyl, (c1-c4) alkoxyl, (c1-c4) haloalkyl, hydroxyl ,-so2nririi、-cn、-n(ri)so2riii、-nririi、-c(o)nririiwith-n (ri)c(o) riii, and wherein said (c1-c4) alkyl optionally by one or more be selected from (c3-c7) cycloalkyl, hydroxyl and-nririibase group replaces, and wherein said (c1-c4) alkoxyl is optionally by one or more halogens or group (c3-c7) cycloalkyl replacement, its in,riit is hydrogen or (c1-c6) alkyl；riiit is hydrogen or (c1-c6) alkyl；riiiit is hydrogen or (c1-c6) alkyl；m with m ' is different or identical, and is the integer in the range of 1-3；r4and r5it is different or identical, and independently selected from：-h；-(c3-c7) naphthene base carbonyl；-(c1-c6) alkyl, it is optionally selected from (c by one or more3-c7) cycloalkyl and (c5-c7) substituent of cycloalkenyl group takes generation；-(c1-c6) haloalkyl；-(c3-c7) cycloalkyl；-(c5-c7) cycloalkenyl group；-(c2-c6) thiazolinyl；with-(c2-c6) alkynyl；or r4and r5form the 2 of formula (r) together with interconnecting atoms, the ring of the fluoro-dox of 2-bis-, described ring with group-or4with-or5phenyl moiety condense, the wherein asterisk instruction carbon atom total with such benzyl ring：each r6it is selected from：cn、no2、cf3and halogen atom；k is 0 or the integer in the range of 1-3；l1it is selected from-key；--c(o)-；--so2-；with--(ch2)-；groupselected from the saturated monocyclic sub-heterocyclylalkyl of the divalence with at least one nitrogen-atoms, it is former by its nitrogen one of son is connected to l1residue；l2it is selected from following group-key；-[1]-(ch2)q-[2]；-[1]-c(o)nh-(ch2)q-nh-c(o)-[2]；-[1]-c(o)o-(ch2)q-o-c(o)-[2]；-[1]-(ch2)qo-[2]；-[1]-o(ch2)q-[2]；-[1]-(ch2)q-o-c(o)-[2]；-[1]-c(o)o-(ch2)q[2]-；-[1]-(ch2)q-nh-c(o)-[2]；with-[1]-c(o)nh-(ch2)q[2]-；wherein q is the integer in the range of 1-4；andwherein [1] and [2] represents group l respectively2the connection of the carbon atom (2) with the carbon atom (1) of sub-phenyl ring with sub-phenyl ring point；a is nitrogen-containing group, and it can be selected from：-group (a), which is-(ch2)s-nr8r9, wherein s is integer in the range of 1-4, and r8and r9be independently hydrogen or (c1-c4) alkyl；with-group (b), which is optionally by one or two group r10substituted saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle ring system, institute state group r10when occurring every time independently selected from (c1-c4) alkyl and benzyl.
포스포다이에스테라제 4(PDE4) 효소 억제제이자 무스카린성 M3 수용체 길항제인 카바메이트 유도체본 발명은, 포스포다이에스테라제 4(PDE4) 효소 억제제이자 무스카린성 M3 수용체 길항제인 신규 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다. (식 I)일반식 (I)의 화합물, 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체(deuterated derivative) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:[이미지]여기서각각의 R1은 수소이거나, 또는 할로젠, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, 하이드록시, -SO2NRⅠRⅡ,-CN, -N(RⅠ)SO2RⅢ, -NRⅠRⅡ, -C(O)NRⅠRⅡ 및 -N(RⅠ)C(O)RⅢ로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬은 (C3-C7) 사이클로알킬, 하이드록시 또는 -NRⅠRⅡ로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시는 할로젠 또는 (C3-C7) 사이클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며 여기서, RⅠ은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; RⅡ은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; RⅢ은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;n은 1 내지 3의 범위의 정수이고;각각의 R2 및 R3은 다르거나 동일하고, 수소, 할로젠, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, 하이드록시, -SO2NRⅠRⅡ,-CN, -N(RⅠ)SO2RⅢ, -NRⅠRⅡ, -C(O)NRⅠRⅡ 및 -N(RⅠ)C(O)RⅢ로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬은 (C3-C7) 사이클로알킬, 하이드록시 또는 -NRⅠRⅡ로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시는 할로젠 또는 (C3-C7) 사이클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며 여기서, RⅠ은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; RⅡ은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; RⅢ은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;m 및 m'은 다르거나 동일하고, 1 내지 3의 범위의 정수이고;R4 및 R5는 다르거나 동일하고 - H; - (C3-C7) 사이클로알킬카보닐; - (C3-C7) 사이클로알킬 또는 (C5-C7) 사이클로알켄일로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6) 알킬; - (C1-C6) 할로알킬; - (C3-C7) 사이클로알킬; - (C5-C7) 사이클로알켄일; - (C2-C6) 알켄일; 및 - (C2-C6) 알카인일; 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R4 및 R5는, 사이를 연결하는(interconnecting) 원자와 함께, -OR4 및 -OR5기를 가지는 페닐 모이어티(moiety)에 융합된(fused) 식 (r)의 2,2-다이플루오로-1,3-다이옥솔란 고리를 형성하고, 여기서 별표(asterisk)는 상기 페닐 고리에 공유된 탄소 원자를 나타내며:[이미지]각각의 R6은 CN, NO2, CF3 및 할로젠 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고;k는 0 또는 1 내지 3의 범위의 정수이고;L1은 - 결합(bond); - -C(O)-; - -SO2-; 및 - -(CH2)-;로 이루어지는 리스트로부터 선택되고;상기 [이미지]기는 적어도 하나의 질소 원자를 가지는 2가의 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택되고, 이의 하나의 질소 원자에 의해 L1 잔기에 연결되고; L2는 - 결합(bond); - [1] -(CH2)q- [2]; - [1] -C(O)NH-(CH2)q-NH-C(O)- [2]; - [1] -C(O)O-(CH2)q-O-C(O)- [2]; - [1] -(CH2)qO- [2]; - [1] -O(CH2)q- [2]; - [1] -(CH2)q-O-C(O)- [2]; - [1] -C(O)O-(CH2)q [2] -; - [1] -(CH2)q-NH-C(O)- [2]; 및 - [1] -C(O)NH-(CH2)q [2] -;로부터 선택되는 기이고;여기서 q는 1 내지 4의 범위의 정수이며; 그리고여기서 [1] 및 [2]는, 각각 페닐렌 고리 (1)의 탄소 원자 및 페닐렌 고리 (2)의 탄소 원자에 L2기의 부착 지점을 나타내고;A는: - -(CH2)s-NR8R9인 (a)기 (여기서 s는 1 내지 4의 범위의 정수이고, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬임); 및 - 하나 또는 두개의 R10기 (각 경우에 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 벤질로부터 선택됨)에 의해 선택적으로 치환된, 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템인 (b)기;로부터 선택될 수 있는 질소 함유기이다.