Indenoisoquinolinone analogs and methods of use thereofThe present invention relates to Indenoisoquinolinone Analogs, compositions comprising an effective amount of an Indenoisoquinolinone Analog and methods for treating or preventing an inflammatory disease, a reperfusion injury, diabetes mellitus, a diabetic complication, reoxygenation injury resulting from organ transplantation, an ischemic condition, a neurodegenerative disease, renal failure, a vascular disease, a cardiovascular disease, cancer, a complication of prematurity, cardiomyopathy, retinopathy, nephropathy, neuropathy, erectile dysfunction or urinary incontinence, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of an Indenoisoquinolinone Analog.Chemical compound, this chemical compound has following chemical formula:or its a kind of pharmaceutically acceptable salt,whereinx is-n (c 1-c 4alkyl)-,-ch (oh)-,-n (c (o) n (h)-(ch 2) p-z)-or-n ((ch 2) q-z)-; r 1be-(ch 2) n-n (r 2) (r 2) or-o-(ch 2) m-n (r 2) (r 2); each r 2be independently-h ,-c 1-c 6alkyl ,-c 3-c 8monocyclic cycloalkyl ,-c 1-c 6a kind of-the c of alkylidene phenyl, phenyl, a n-terminal alpha amino acid residue, an amino methylol residue of n-terminal α, a n-terminal alpha amino acid residue 1-c 6arrcostab or 3 yuan to 7 a yuan nitrogenous monocyclic heterocycles, outside the dehydrogenation, they are unsubstituted or by following one or more the replacement independently of one another :-halogen ,-oh ,-op (o) is (oh) 2,-os (o) 2oh ,-c 1-c 6alkyl ,-o-c 1-c 6alkyl ,-c 3-c 8monocyclic cycloalkyl, one 3 yuan to 7 yuan monocyclic heterocycles ,-(c 1-c 6alkyl replaces) 3 yuan to 7 yuan monocyclic heterocycles or-n (z 3) (z 4), z wherein 3with z 4be independently-h ,-c 1-c 5alkyl ,-(c 1-c 5alkylidene)-o-c 1-c 5alkyl, benzyl or-c 3-c 8monocyclic cycloalkyl, outside the dehydrogenation, they are unsubstituted or by following one or more the replacement independently of one another :-halogen ,-oh ,-n (r a) 2,-(c 1-c 5alkylidene)-o-c 1-c 5alkyl ,-nh 2, a nitrogenous monocyclic heterocycles of 3 yuan to 7 yuan or one a-(c 1-c 6alkyl replaces) 3 yuan to 7 yuan nitrogenous monocyclic heterocycles, wherein each r that occurs abe independently-h, benzyl or-c 1-c 10alkyl; perhaps, n, z 3, and z 4form 3 yuan to 7 a yuan nitrogenous monocyclic heterocycles together, this monocyclic heterocycles is not to be substituted or by following one or more replacement the :-c 1-c 5alkyl, phenyl ,-(phenyl replaces) c 1-c 5alkyl ,-(hydroxyl replaces) c 1-c 5alkyl ,-halogen ,-(halogen replaces) c 1-c 5alkyl ,-(halogen replaces) phenyl ,-phenylene-o-c 1-c 5alkyl ,-(cyano group replaces) phenyl ,-oh ,-o-c 1-c 5alkyl ,-n (r a) 2,-(c 1-c 5alkylidene)-n (r a) 2,-(c 1-c 5alkylidene)-c (o) o-(c 1-c 5alkylidene)-n (r a) 2,-cooh ,-(c 1-c 5alkylidene)-cooh ,-op (o) is (oh) 2,-os (o) 2oh ,-(c 1-c 5alkylidene)-op (o) is (oh) 2,-(c 1-c 5alkylidene)-os (o) 2oh ,-c (o) o-c 1-c 5alkyl ,-oc (o)-c 1-c 5alkyl ,-(c 1-c 5alkylidene)-c (o) o-c 1-c 5alkyl ,-(c 1-c 5alkylidene)-c (o) nh-c 1-c 5alkyl ,-c (o) nh 2, or-no 2, wherein each r that occurs abe independently-h, benzyl or-c 1-c 10alkyl, or n and two r agroup forms 3 yuan to 7 a yuan nitrogenous monocyclic heterocycles together; or n and two r 2group forms 3 yuan to 7 a yuan nitrogenous monocyclic heterocycles or 7 yuan to 10 a yuan nitrogenous bicyclic heterocycle together, they each unsubstituted naturally or by following one or more replacement the :-c 1-c 5alkyl ,-c 3-c 8monocyclic cycloalkyl, phenyl, 3 yuan to 7 yuan nitrogenous monocyclic heterocycles ,-(phenyl replaces) c 1-c 5alkyl ,-(hydroxyl replaces) c 1-c 5alkyl ,-halogen ,-(halogen replaces) c 1-c 5alkyl ,-(halogen replaces) phenyl ,-phenylene-o-c 1-c 5alkyl ,-(cyano group replaces) phenyl ,-oh ,-o-c 1-c 5alkyl ,-n (r a) 2,-(c 1-c 5alkylidene)-n (r a) 2,-c 1-c 5alkylidene-c (o) o-(c 1-c 5alkylidene)-n (r a) 2,-cooh ,-(c 1-c 5alkylidene)-o-c 1-c 5alkyl ,-(c 1-c 5alkylidene)-c 3-c 8monocyclic cycloalkyl ,-(c 1-c 5alkylidene)-cooh ,-op (o) is (oh) 2,-os (o) 2oh ,-(c 1-c 5alkylidene)-op (o) is (oh) 2,-(c 1-c 5alkylidene)-os (o) 2oh ,-c (o) o-c 1-c 5alkyl ,-oc (o)-c 1-c 5alkyl ,-(c 1-c 5alkylidene)-c (o) o-c 1-c 5alkyl ,-(c 1-c 5alkylidene)-c (o) nh-c 1-c 5alkyl ,-c (o) nh 2, or-no 2, wherein each r that occurs abe independently-h, benzyl or-c 1-c 10alkyl; or n and two r agroup forms 3 yuan to 7 a yuan nitrogenous monocyclic heterocycles together; z is-cf 3,-f ,-oh or-o-ch 3n is an integer in from 1 to 10 the scope;m is an integer in from 2 to 10 the scope;p is an integer in from 1 to 5 the scope; andq is an integer in from 1 to 5 the scope.
인데노이소퀴놀리논 유사체와 이의 이용 방법본 발명은 인데노이소퀴놀리논(indenoisoquinolinone) 유사체, 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량을 함유하는 조성물, 그리고 염증 질환(inflammatory disease), 재관류 손상(reperfusion injury), 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 당뇨 합병증(diabetic complication), 장기 이식(organ transplantation)에 기인한 재산소화 손상(reoxygenation injury), 허혈 장애(ischemic condition), 퇴행성 신경 질환(neurodegenerative disease), 신부전(renal failure), 혈관 질환(vascular disease), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 암, 미숙아 합병증(complication of prematurity), 심근병증(cardiomyopathy), 망막병증(retinopathy), 신증(nephropathy), 신경병증(neuropathy), 발기 부전(erectile dysfunction) 또는 요실금(urinary incontinence)을 치료 또는 예방하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함한다.아래의 화학식을 보유하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염: [화학식 Ia] [이미지] X는 -N(C1-C4 알킬)-, -CH(OH)-, -N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)- 또는 -N((CH2)q-Z)-이고; R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2) 또는 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고; 각 R2는 독립적으로, -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 하이드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(C1-C6 알킬-치환된) 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -N(Z3)(Z4) 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 여기서 Z3과 Z4는 독립적으로, -H, -C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환 사이클로알킬이고, 수소를 제외한 이들 각각은 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 -할로, -OH, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, 또는 -(C1-C6 알킬-치환된) 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N, Z3과 Z4는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고, 이는 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, 페닐, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고; 또는 N과 양쪽 R2 기는 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클 또는 질소-보유 7- 내지 10-원 이환 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환 사이클로알킬, 페닐, 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클, -(페닐-치환된) C1-C5 알킬, -(하이드록시-치환된) C1-C5 알킬, -할로, -(할로-치환된) C1-C5 알킬, -(할로-치환된) 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -(시아노-치환된) 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬렌)-N(Ra)2, -COOH, -(C1-C5 알킬렌)-O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C3-C8 단환 사이클로알킬, -(C1-C5 알킬렌)-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -(C1-C5 알킬렌)-OP(O)(OH)2, -(C1-C5 알킬렌)-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)O-C1-C5 알킬, -(C1-C5 알킬렌)-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중에서 한 가지 이상으로 치환되고, 각 경우에 Ra는 독립적으로, -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬이고; 또는 N과 양쪽 Ra 기가 서로 합쳐 질소-보유 3- 내지 7-원 단환 헤테로사이클을 형성하고; Z는 -CF3, -F, -OH 또는 -O-CH3이고; n은 1 내지 10 범위의 정수이고; m은 2 내지 10 범위의 정수이고; p는 1 내지 5 범위의 정수이고; q는 1 내지 5 범위의 정수이다.