Synthesis of quaternary salt compoundsThe present invention is directed to a process, having a reduced environmental impact, for preparing phenylamino substituted quaternary salt compounds that are CCR2 antagonists.The method for the chlorination quaternary salt compounds of a preparation formula (i):whereina is carbonyl, thiocarbonyl or alkylsulfonyl;x be chemical bond or-ch=ch-;r 1be selected from aryl, c 5-c 15cycloalkyl or heterocyclic radical, wherein said aryl optional by one or more low alkyl groups ,-(ch 2) n-cf 3, lower alkoxy, carbalkoxy, cyano group, halogen or phenyl replace, described phenyl optional by low alkyl group ,-(ch 2) n-cf 3, lower alkoxy, carbalkoxy, cyano group or halogen replace, wherein said c 5-c 15cycloalkyl optional by one or more low alkyl groups ,-(ch 2) n-cf 3, lower alkoxy, aryl, halogenated aryl, carbalkoxy, cyano group or halogen replace, perhaps wherein said heterocyclic radical optional by one or more low alkyl groups ,-(ch 2) n-cf 3, lower alkoxy, aryl, aryl lower alkyl, halogenated aryl, carbalkoxy, cyano group or halogen replace; and wherein n is 0,1,2,3 or 4;y be chemical bond or-ch 2-; x 2for-(ch 2) m-, wherein m is 1 or 2; r 2for-n +(r 4r 5)-zr 3z is-(ch 2) p-, wherein p is 0,1 or 2; r 3be selected from aryl, c 5-c 15cycloalkyl or heterocyclic radical, wherein said aryl optional by one or more low alkyl groups ,-(ch 2) n-cf 3, lower alkoxy, aryl, halogenated aryl, carbalkoxy, cyano group or halogen replace, wherein said c 5-c 15cycloalkyl optional by one or more low alkyl groups ,-(ch 2) n-cf 3, lower alkoxy, aryl, halogenated aryl, carbalkoxy, cyano group or halogen replace, perhaps wherein said heterocyclic radical optional by one or more low alkyl groups ,-(ch 2) n-cf 3, lower alkoxy, aryl, halogenated aryl, carbalkoxy, cyano group or halogen replace; and wherein, when described heterocyclic radical connects by carboatomic ring person and heteroatomic ring person when adjacent with described carbon atom, then p is 1 or 2; andr 4and r 5be low alkyl group or low-grade alkenyl independently of one another; perhaps alternatively, r 4and r 5combine with the described nitrogen-atoms in the formula (i), form the heterocycle of 5 to 9 annular atomses altogether, described annular atoms is optional to comprise one in oxygen annular atoms or the sulphur annular atoms, and wherein said heterocyclic nitrogen atom is replaced by one in low alkyl group or the low-grade alkenyl, thereby the formation quaternary salt, and wherein-zr 3do not exist, and described heterocycle is optional is replaced by aryl, described aryl optional by one or more low alkyl groups ,-(ch 2) n-cf 3, lower alkoxy, aryl, halogenated aryl, carbalkoxy, cyano group or halogen replace; described method comprises the steps:steps a. make compd a 1 hydrochloride and 2 reactions of aldehydes or ketones compd a, generate compound a-13:step b. reacts compound a-13 under the situation that has metallization reagent, generate compd a 4:step c. makes compd a 4 and compound a-45 (wherein q represents leavings group, for example chlorine or hydroxyl) reaction, generates compd a 6:step d. makes compd a 6 and compd a 7 reactions generate the salt compounded of iodine compound a-28:step e. make the reaction of compound a-28 and ion exchange resin, generate compd a 9, it represents described formula (i) compound:
4차 염 화합물의 합성 본 발명은 CCR2 길항제인 페닐아미노 치환된 4차 염 화합물의 제조를 위한, 환경 영향이 감소된 방법에 관한 것이다.하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 4차 염화물 염 화합물의 제조 방법:[화학식 I][이미지][상기 식에서,A는 카르보닐, 티오카르보닐 또는 설포닐이고;X는 결합 또는 -CH=CH-이고;R1은 아릴, C5-C15사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐, 또는 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐로 선택적으로 치환되거나,C5-C15사이클로알킬은 하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되거나, 또는헤테로사이클릴은 하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 아릴-저급 알킬, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;n은 0, 1, 2, 3 또는 4임)로부터 선택되고;Y는 결합 또는 -CH2-이고;X2는 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2임)이고;R2는 -N+(R4R5)-ZR3이고;Z는 -(CH2)p- (여기서, p는 0, 1 또는 2임)이고;R3은 아릴, C5-C15사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 (여기서, 아릴은 하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되거나,C5-C15사이클로알킬은 하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되거나, 또는헤테로사이클릴은 하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;헤테로사이클릴이 탄소 원자 고리 구성원을 통하여 부착되며 헤테로원자 고리 구성원이 상기 탄소 원자에 인접하면, p는 1 또는 2임)로부터 선택되고;R4 및 R5는 각각 개별적으로 저급 알킬 또는 저급 알케닐이거나; 또는 대안적으로, R4 및 R5는 화학식 I의 질소 원자와 조합되어, 산소 또는 황 고리 원자 중 하나를 선택적으로 함유하는 5 내지 9개의 총 고리 원자의 헤테로사이클릴 고리를 형성함 (여기서, 헤테로사이클릴 고리 질소 원자는 저급 알킬 또는 저급 알케닐 중 하나로 치환되어 4차 염을 형성하고, -ZR3은 부재이고, 헤테로사이클릴 고리는 하나 이상의 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴로 선택적으로 치환됨)]단계 A. 화합물 A1의 하이드로클로라이드 염을 알데히드 또는 케톤 화합물 A2와 반응시켜 화합물 A3을 제공하는 단계:[이미지];단계 B. 금속화 시약의 존재 하에서 화합물 A3을 반응시켜 화합물 A4를 제공하는 단계:[이미지]단계 C. 화합물 A4를 화합물 A5 (여기서, Q는 클로라이드 또는 하이드록시와 같은 이탈기를 나타냄)와 반응시켜 화합물 A6을 제공하는 단계:[이미지]단계 D. 화합물 A6을 화합물 A7과 반응시켜 요오드화 염 화합물 A8을 제공하는 단계:[이미지]단계 E. 화합물 A8을 이온 교환 수지와 반응시켜 대표적인 화학식 I의 화합물인 화합물 A9를 제공하는 단계:[이미지].