5-5 FUSED RINGS AS C5a INHIBITORSThe present disclosure provides, inter alia, Compounds of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof that are modulators of the C5a receptor. Also provided are pharmaceutical compositions and methods of use including the treatment of diseases or disorders involving pathologic activation from C5a and non-pharmaceutical applications.A compound of formula (i)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,ring vertex a1selected from the group consisting of: n, ch, c (o) and c (r)4)；ring vertex a2selected from the group consisting of: n, ch and c (r)4)；ring vertex a3、a4、a5and a6each independently selected from the group consisting of: ch and c (r)4)；each dotted bond independently represents a single or double bond;r1selected from the group consisting of: -c1-8alkylene-heteroaryl, -c1-8alkylene-c6-10aryl radical, c1-8alkyl radical, c1-8haloalkyl, -c (o) -c1-8alkyl, -c (o) -c6-10aryl, -c (o) -heteroaryl, -c (o) -c3-6cycloalkyl, -c (o) -heterocycloalkyl, -c (o) nr1ar1b、-so2-c6-10aryl, -so2-heteroaryl, -c (o) -c1-8alkylene-o-heteroaryl, -c (o) -c1-8alkylene-o-c6-10aryl, -c (o) -c1-8alkylene-o-heterocycloalkyl, -c (o) -c1-8alkylene-o-c3-6cycloalkyl, -c (o) c1-8alkyleneheteroaryl, -c (o) c1-8alkylene radical c6-10aryl, -c (o) c1-8alkylene heterocycloalkyl, -c (o) c1-8alkylene radical c3-6cycloalkyl and co2r1a(ii) a the heterocycloalkyl group is a4 to 8 membered ring having 1 to 3 heteroatoms selected from n, o and s as ring vertices; and the heteroaryl group has 1 to 3 heteroatoms selected from n, o and s as a5 to 10 membered aromatic ring at the ring vertex;wherein r is1aand r1beach independently selected from the group consisting of: hydrogen, c1-8alkyl and c1-8a haloalkyl group;wherein r is1optionally substituted by 1 to 5r5substituted by a substituent;r2aand r2eeach independently selected from the group consisting of: c1-6alkyl radical, c1-6alkoxy radical, c1-6haloalkyl, -o-c1-6haloalkyl, -s-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-o-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-s-c1-6alkyl, cn and halogen;r2b、r2cand r2deach independently selected from the group consisting of: hydrogen, c1-6alkyl radical, c1-6alkoxy radical, c1-6haloalkyl, -o-c1-6haloalkyl, -s-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-o-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-s-c1-6alkyl, cyano and halogen;each r3independently selected from the group consisting of: c1-6alkyl radical, c1-6haloalkyl, halogen and hydroxy, and optionally two r on the same carbon atom3the groups combine to form oxo (═ o) or to form a three to five membered cycloalkyl ring;each r4independently selected from the group consisting of: c1-6alkyl radical, c1-6alkoxy radical, c1-6hydroxyalkyl radical, c1-6haloalkyl, c1-6haloalkoxy, -o-c1-6haloalkyl, halogen, cyano, hydroxy, -s-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-o-c1-6alkyl, -c1-6alkyl-s-c1-6alkyl, -nr4ar4b、–conr4ar4b、–co2r4a、–cor4a、oc(o)nr4ar4b、-nr4ac(o)r4b、-nr4ac(o)2r4band nr4a-c(o)nr4ar4b；r4aand r4beach independently selected from the group consisting of: hydrogen, c1-4alkyl and c1-4a haloalkyl group;each r5independently selected from the group consisting of: c1-8alkyl radical, c1-8alkoxy radical, c1-8haloalkyl, c1-8haloalkoxy, c1-8hydroxyalkyl, -c1-8alkylene-heterocycloalkyl, -c1-8alkylene-c3-6cycloalkyl radical, c3-6cycloalkyl, heterocycloalkyl, halogen, oh, c2-8alkenyl radical, c2-8alkynyl, cn, c (o) r5a、-nr5bc(o)r5a、–conr5ar5b、–nr5ar5b、–c1-8alkylene-nr5ar5b、-s-c1-6alkyl, -c1-6alkylene-o-c1-6alkyl, -c1-6alkylene-s-c1-6alkyl, oc (o) nr5ar5b、-nr5ac(o)2r5b、nr5a-c(o)nr5br5band co2r5a(ii) a wherein the heterocycloalkyl group is a4 to 8 membered ring having 1 to 3 heteroatoms selected from n, o and s as ring vertices;wherein r is5aand r5beach independently selected from the group consisting of: hydrogen, c1-8alkyl and c1-8haloalkyl, or when r5aand r5bwhen attached to the same nitrogen atom, they combine with the nitrogen atom to form a five or six membered ring having from 0 to 1 additional heteroatom selected from n, o or s as the ring vertex; andsubscript n is 0, 1,2, or 3.
C5a 억제제로서의 5-5 융합 고리본 개시내용은 특히 C5a 수용체의 조절제인 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. C5a로부터의 병리학적 활성화를 수반하는 질병 또는 장애의 치료를 포함하는 약학적 조성물 및 사용 방법 및 비-약학적 적용이 또한 제공된다:[이미지]하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:[이미지]상기 식에서,고리 꼭지점 A1은 N, CH, C(O) 및 C(R4)로 이루어진 군으로부터 선택되며;고리 꼭지점 A2는 N, CH, 및 C(R4)로 이루어진 군으로부터 선택되며;고리 꼭지점 A3, A4, A5 및 A6 각각은 독립적으로, CH 및 C(R4)로 이루어진 군으로부터 선택되며;점선 결합 각각은 독립적으로, 단일 결합 또는 이중 결합을 지시하며;R1은 -C1-8 알킬렌 헤테로아릴, -C1-8 알킬렌-C6-10 아릴, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, -C(O)-C1-8 알킬, -C(O)-C6-10 아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-C3-6 사이클로알킬, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -C(O)NR1aR1b, -SO2-C6-10 아릴, -SO2-헤테로아릴, -C(O)-C1-8 알킬렌-O-헤테로아릴, -C(O)-C1-8 알킬렌-O-C6-10 아릴, -C(O)-C1-8 알킬렌-O-헤테로사이클로알킬, -C(O)-C1-8 알킬렌-O-C3-6 사이클로알킬, -C(O)-C1-8 알킬렌 헤테로아릴, -C(O)-C1-8 알킬렌 C6-10 아릴, -C(O)-C1-8 알킬렌 헤테로사이클로알킬, -C(O)-C1-8 알킬렌 C3-6 사이클로알킬 및 CO2R1a로 이루어진 군으로부터 선택되며; 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 고리 꼭지점으로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원 고리이며; 헤테로아릴 기는 N, O 및 S로부터 선택된 고리 꼭지점으로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 방향족 고리이며;여기서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, 수소, C1-8 알킬, 및 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, R1은 1 내지 5개의 R5 치환체로 선택적으로 치환되며;R2a 및 R2e는 각각 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, CN, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2b, R2c, 및 R2d는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각 R3은 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며, 선택적으로, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3 기는 옥소(=O)를 형성하거나 3원 내지 5원 사이클로알킬 고리를 형성하기 위해 결합되며;각 R4는 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -O-C1-6 할로알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, -NR4aR4b, -CONR4aR4b, -CO2R4a, -COR4a, -OC(O)NR4aR4b, -NR4aC(O)R4b, -NR4aC(O)2R4b, 및 NR4a-C(O)NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되며;각 R4a 및 R4b는 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;각 R5는 독립적으로, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C1-8 하이드록시알킬, -C1-8 알킬렌-헤테로사이클로알킬 , -C1-8 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, OH, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, CN, C(O)R5a, -NR5bC(O)R5a, -CONR5aR5b, -NR5aR5b, -C1-8 알킬렌-NR5aR5b, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-S-C1-6 알킬, -OC(O)NR5aR5b, -NR5aC(O)2R5b, -NR5a-C(O)NR5bR5b, 및 CO2R5a로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, 헤테로사이클로알킬 기는 N, O, 및 S로부터 선택된 고리 꼭지점으로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원 고리이며;여기서, 각 R5a 및 R5b는 독립적으로, 수소, C1-8 알킬, 및 C1-8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R5a 및 R5b가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이러한 것은 N, O, 또는 S로부터 선택된 고리 꼭지점으로서 0 내지 1개의 추가적인 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리를 형성하기 위해 질소 원자와 결합되며;아래 첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.