A new process for the manufacturing of the compound 2-hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]1h-indole-5-carbonitrile 701The present invention relates to a new process for the manufacture of the compound 2-hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]1H-indole-5-carbonitrile as a free base and pharmaceutically acceptable salts thereof, particularly the 2-hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]1H-indole-5-carbonitrile citrate, and to new intermediates prepared in the process suitable for large scale manufacturing of the compound.Formula (i) compound that is used to prepare as free alkali, 2-hydroxyl-3-[5-(morpholine-4-ylmethyl) pyridine-2-yl] method of 1h-indoles-5-nitrile and pharmacy acceptable salt thereof, described method is passed through:a) make formula (ii) compoundwith formula r 6so 2x compound, wherein r 6be c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkyl phenyl, phenyl, phenyl methyl, halogenophenyl, nitrophenyl or cf 3, and x is halogen, particularly chloro reacts in the presence of solvent and alkali, obtains formula (iii) compound, r wherein 1be r 6so 3, r here 6be c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkyl phenyl, tolyl, phenyl, phenyl methyl, halogenophenyl, nitrophenyl or cf 3, thereafter, bybi) make formula (iii) compound, wherein r 1as above definition, optional with alkali and in solvent, react in the presence of morpholine, obtain the formula v compound , directly carry out following step c) thereafter, orperhaps,bii) make formula (iv) compound,r wherein 2be methyl and r 3be halogen, with morpholine, optional and alkali reacts in solvent, obtains the formula v compound, perhaps as selection, biii) make formula (iv) compound,r wherein 2be halogen and r 3be the morpholine that is connected in nitrogen, with methylmagnesiumhalide in (2,4-diacetylmethane root) 3close under the existence of iron, in solvent, react, obtain the formula v compound, subsequently,c) make formula v compound and formula (x) carbonic ether, wherein r 4independently be selected from c 1-12alkyl or aryl-c 1-4alkyl, or with formula (xi) two carbonic ethers, wherein r 7it is the tertiary butyl in solvent, in the presence of alkali, react, obtain formula (vi) compound,r wherein 4independently be selected from c 1-12alkyl or aryl-c 1-4alkyl, this compound or separated, or its enolate is again through following reaction, d) make formula (vi) compound, wherein r 4be c 1-12alkyl or aryl-c 1-4alkyl, with formula (vii) compound, r wherein 5be hydrogen or halogen, in the presence of alkali and solvent, react, form formula (viii) compound, r wherein 4be c 1-12alkyl or aryl-c 1-4alkyl subsequently,e) in the presence of solvent, make the reduction of formula (viii) compound with suitable reductive agent, in the presence of other functional group, be amine optionally with nitroreduction, obtain formula (ix) compound,r wherein 4be c 1-12alkyl or aryl-c 1-4alkyl, subsequently,f) make the cyclisation of formula (ix) compound with acid, obtain formula (i) compound or its pharmacy acceptable salt as free alkali, perhaps,as selection,h) in the presence of solvent, make the reduction of formula (viii) compound with suitable reductive agent, obtain formula (xii) compoundsubsequently,k) in the presence of solvent, make the reduction of formula (xii) compound with suitable reductive agent, obtain formula (i) compound or its pharmacy acceptable salt as free alkali, perhaps,as selection,l) make formula (ix) compound, wherein r 4be c 1-12alkyl or aryl-c 1-4alkyl reacts in solvent with suitable acid, obtains formula (xiii) compound, r wherein 4be c 1-12alkyl or aryl-c 1-4alkyl, subsequently,m) formula (xiii) compound and suitable acid are reacted in solvent, obtain formula (i) compound or its pharmacy acceptable salt as free alkali, the free alkali that obtains or its pharmacy acceptable salt, can choose wantonly and be further purified and separate, obtain pure free alkali or its pharmacy acceptable salt.
화합물 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1Ｈ-인돌-5-카르보니트릴 701의 신규 제조 방법본 발명은 유리 염기로서의 화학식 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 및 이의 제약상 허용되는 염, 특히 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 시트레이트의 신규 제조 방법, 및 상기 화합물의 대규모 제조에 적합한 상기 방법에서 제조된 신규 중간체에 관한 것이다.a) 하기 화학식 II의 화합물을 용매 및 염기의 존재하에 화학식 R6SO2X의 화합물 (식중, R6은 C1-C4알킬, C1-C4알킬페닐, 페닐, 페닐메틸, 할로페닐, 니트로페닐 또는 CF3이고, X는 할로겐, 특히 클로로임)과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물 (식중, R1은 R6SO3이고, 이때 R6은 C1-C4알킬, C1-C4알킬페닐, 톨릴, 페닐, 페닐메틸, 할로페닐, 니트로페닐 또는 CF3임)을 얻는 단계, <화학식 II> [이미지] <화학식 III> [이미지] 이어서 bi) 화학식 III의 화합물 (식중, R1은 상기 정의된 바와 같음)을 모르폴린의 존재하에 임의로는 용매 중에서 염기와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 얻는 단계, <화학식 V> [이미지] 이어서 직접 하기 단계 c)에 적용하거나, 또는 별법으로 bii) 하기 화학식 IV의 화합물 (식중, R2은 메틸이고, R3은 할로겐임)을 용매 중에서 모르폴린과, 임의로는 염기와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 얻는 단계, 또는 별법으로 <화학식 IV> [이미지] biii) 하기 화학식 IV의 화합물 (식중, R2는 할로겐이고, R3은 질소에서 부착된 모르폴린임)을 용매 중에서 철 (2,4-펜탄디오네이트)3의 존재하에 메틸마그네슘 할라이드와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 얻는 단계, <화학식 IV> [이미지] 이어서, c) 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 X의 카르보네이트 (식중, R4는 독립적으로 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬 기로부터 선택됨) 또는 하기 화학식 XI의 디카르보네이트 (식중, R7은 tert-부틸 기임)와 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물 (식중, R4는 독립적으로 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬 기로부터 선택됨)(이를 단리하거나, 또는 이의 에놀레이트를 더 반응시킴)을 얻는 단계, <화학식 X> [이미지] <화학식 XI> [이미지] <화학식 VI> [이미지] d) 화학식 VI의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 염기 및 용매의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물 (식중, R5는 수소 또는 할로겐임)과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 형성하는 단계, <화학식 VII> [이미지] <화학식 VIII> [이미지] 이어서, e) 화학식 VIII의 화합물을 용매의 존재하에 적합한 환원제로 환원시키고 다른 관능기의 존재하에서 니트로 기를 아민으로 선택적으로 환원시킴으로써 하기 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 얻는 단계, <화학식 IX> [이미지] 이어서 f) 화학식 IX의 화합물을 산으로 고리화시켜 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 얻는 단계, 또는 별법으로, h) 화학식 VIII의 화합물을 용매의 존재하에 적합한 환원제로 환원시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 얻는 단계, <화학식 XII> [이미지] 이어서 k) 화학식 XII의 화합물을 용매의 존재하에 적합한 환원제로 환원시켜 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 얻는 단계, 또는 별법으로, l) 화학식 IX의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 용매 중에서 적합한 산과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물 (식중, R4는 C1-12알킬 또는 아릴-C1-4알킬임)을 얻는 단계, <화학식 XIII> [이미지] 이어서 m) 화학식 XIII의 화합물을 용매 중에서 적합한 산과 반응시켜 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 얻고, 얻어진 유리 염기 또는 이의 제약상 허용되는 염을 임의로는 추가로 정제하고 단리하여 순수한 유리 염기 또는 이의 제약상 허용되는 염을 얻는 단계 에 의한, 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물인 2-히드록시-3-[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]1H-인돌-5-카르보니트릴 및 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법. <화학식 I> [이미지]