Novel unsymmetrically substituted carboxylic acid derivatives, method for producing them, and their use as mixed ETA/ETB-receptor antagonistsThe invention relates to carboxylic acid derivatives of formula (I), wherein R-R, Q, W, X, Y and Z have the meanings given in the description. The novel compounds are suitable for combating diseases.Formula I carboxylic acid derivative, its physiological acceptable salt, with and enantiomer-pure and the pure form of diastereo-isomerism, Wherein each substituent definition is as follows: R 1Represent group shown in tetrazyl or the following formula The R representative A) OR 7Group, wherein R 7Be Hydrogen, alkali metal cation, alkaline earth metal cation or physiology can be accepted the organic ammonium ion;C 3-C 8-cycloalkyl, C 1-C 8-alkyl or CH 2-phenyl, its optional being substituted, Optional substituted C 3-C 6-alkenyl or C 3-C 6-alkynyl, Optional substituted phenyl;B) 5 yuan of heteroaryls that connect by nitrogen-atoms;C) the described group of following formula Wherein k represents 0,1 or 2, and p represents 1,2,3 or 4, and R 8Be C 1-C 4-alkyl, C 3-C 8-cycloalkyl, C 3-C 6-alkenyl, C 3-C 6-alkynyl or optional substituted phenyl; D) group shown in the following formula R wherein 9Be: C 1-C 4-alkyl, C 3-C 6-alkenyl, C 3-C 6-alkynyl, C 3-C 8-cycloalkyl, described these group portabilities C 1-C 4-alkoxyl group, C 1-C 4-alkylthio and/or phenyl; Optional substituted phenyl;E) the described group of following formula R wherein 13And R 14Can be identical or different, and have following definitions: Hydrogen, C 1-C 8-alkyl, C 3-C 8-cycloalkyl, C 3-C 8-alkenyl, C 3-C 8-alkynyl, benzyl or phenyl, its optional being substituted; Perhaps R 13And R 14Form and be closed into ring, choose wantonly substituted together and can comprise the C of nitrogen-atoms 4-C 7-alkylidene chain; R 2Represent hydrogen, hydroxyl, NH 2, NH (C 1-C 4-alkyl), N (C 1-C 4-alkyl) 2, halogen, C 1-C 4-alkyl, C 2-C 4-alkenyl, C 2-C 4-alkynyl, C 1-C 4-haloalkyl, C 1-C 4-alkoxyl group, C 1-C 4-halogenated alkoxy or C 1-C 4-alkylthio, perhaps CR 2As described below and CR 10Connection is to form 5 yuan or 6 yuan of rings; X represents nitrogen or methyne;Y represents nitrogen or methyne;Z represents nitrogen or CR 10, R wherein 10Be hydrogen, halogen, hydroxyl, C 1-C 4-haloalkyl or C 1-C 4-alkyl, perhaps CR 10With CR 2Or CR 3Form together and can choose substituted 5 yuan or 6 yuan of alkylidene groups or alkenylene ring wantonly, the one or more methylene radical in the wherein said ring can by oxygen, sulphur ,-NH or N (C 1-C 4-alkyl) substitutes; R 3Represent hydrogen, hydroxyl, NH 2, NH (C 1-C 4-alkyl), N (C 1-C 4-alkyl) 2, halogen, C 1-C 4-alkyl, C 2-C 4-alkenyl, C 2-C 4-alkynyl, C 1-C 4-hydroxyalkyl, C 1-C 4-haloalkyl, C 1-C 4-alkoxyl group, C 1-C 4-halogenated alkoxy, C 1-C 4-alkylthio, perhaps CR 3As mentioned above with CR 10Be connected to form 5 yuan or 6 yuan of rings; R 4The optional substituted C of representative 1-C 4-alkyl, C 2-C 4-alkenyl or C 2-C 4-alkynyl; R 5The optional substituted phenyl or naphthyl of representative; Or By direct key, methylene radical, ethylidene, vinylidene, Sauerstoffatom, sulphur atom, SO 2, NH or N-alkyl be at ortho position and R 4The phenyl or naphthyl that links to each other; Optional substituted C 3-C 8-cycloalkyl; R 6The optional substituted C of representative 3-C 8-cycloalkyl; The phenyl or naphthyl of the one or more following radicals of difference portability: halogen, R 15, nitro, sulfydryl, carboxyl, cyano group, hydroxyl, amino, C 1-C 4-alkyl, C 2-C 4-alkenyl, C 2-C 4-alkynyl, C 3-C 6-alkenyloxy, C 1-C 4-haloalkyl, C 3-C 6-chain oxy-acetylene, C 1-C 4-alkyl-carbonyl, C 1-C 4-alkoxy carbonyl, C 1-C 4-alkoxyl group, C 1-C 4-halogenated alkoxy, phenoxy group, C 1-C 4-alkylthio, NH (C 1-C 4-alkyl), N (C 1-C 4-alkyl) 2, dioxo methylene radical, dioxo ethylidene or phenyl, wherein this phenyl can be replaced by one or more for example 1-3 following radicals again: halogen, nitro, cyano group, C 1-C 4-alkyl, C 1-C 4-haloalkyl, C 1-C 4-alkoxyl group, C 1-C 4-halogenated alkoxy or C 1-C 4-alkylthio, condition are, if R 6Be unsubstituted phenyl, R then 2And R 3Can not be OCH simultaneously 35 yuan or 6 yuan of heteroaryls containing 1-3 nitrogen-atoms and/or 1 sulphur atom or Sauerstoffatom, 1-4 halogen atom of wherein said heteroaryl portability and/or 1-2 following radicals: C 1-C 4-alkyl, C 2-C 4-alkenyl, C 1-C 4-haloalkyl, C 1-C 4-alkoxyl group, C 1-C 4-halogenated alkoxy, C 1-C 4-alkylthio, phenyl or phenoxy group, wherein 1-5 halogen atom of this phenyl portability and/or 1-3 following radicals: C 1-C 4-alkyl, C 1-C 4-haloalkyl, C 1-C 4-alkoxyl group, C 1-C 4-halogenated alkoxy and/or C 1-C 4-alkylthio; R 15Represent the C of a following radicals of portability 1-C 4-alkyl, C 1-C 4-alkylthio, C 1-C 4-alkoxyl group: hydroxyl, carboxyl, amino, NH (C 1-C 4-alkyl), N (C 1-C 4-alkyl) 2, formamido group or CON (C 1-C 4-alkyl) 2W represents sulphur or oxygen;Q is that length is equivalent to C 2-C 4The spacer groups of chain.
신규 비대칭치환 카르복실산 유도체, 그의 제조 및 혼합ＥＴＡ/ＥＴＢ-수용체 길항제로서의 그의 용도본 발명은 R1- R6, Q, W, X, Y 및 Z이 명세서에서 정의한 바와 같은 하기 화학식 (I)의 카르복실산 유도체에 관한 것이다. 신규 화합물은 질병을 치료하는데 적합하다.〈화학식 I〉하기 화학식 (I)의 카르복실산 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 순수 에난티오머 및 또한 순수 부분입체이성질체 형태. 〈화학식 I〉 [이미지] 식 중, R1은 테트라졸 또는 하기 화학식 (1)의 기이고; R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2는 CR10 (하기에 나타냄)에 결합하여 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; X는 질소 또는 메틴이고; Y는 질소 또는 메틴이고; Z은 질소 또는 CR10 [R10은 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는 CR10은 CR2 또는 CR3과 함께 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리 (임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 1개 이상의 메틸렌기가 산소, 황 원자, -NH 또는 N(C1-C4-알킬)에 의해 치환될 수 있음)를 형성함]이고; R3은 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오이거나; 또는 CR3은 CR10 (하기에 나타냄)에 결합하여 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; R4는 임의로 치환되는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐이고; R5는 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸; 또는 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기를 통하여 R4에 오르토 위치에서 결합하는 페닐 또는 나프틸; 또는 임의로 치환되는 C3-C8-시클로알킬이고; R6은 임의로 치환되는 C3-C8-시클로알킬; 할로겐, R15, 니트로, 머캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐 (할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)중 1개 이상의 라디칼을 각각 함유할 수 있는 페닐 또는 나프틸이되, 단, R6이 치환되지 않은 페닐 라디칼이면, R2 및 R3은 모두 OCH3일 수 없고; R6은 또한 1 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐 또는 페녹시 (페닐 라디칼은 또한 1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오중 1 내지 3개의 라디칼을 함유할 수 있음)중 1 또는 2개의 라디칼을 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 시스템이고; R15는 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복사미드 또는 CON(C1-C4-알킬)2중 1개의 라디칼을 함유할 수 있는 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시이고; W는 황 또는 산소 원자이고; Q는 C2-C4 사슬 길이에 상응하는 스페이서이다. 〈화학식 1〉 [이미지] 식 중, R은 a) 라디칼 OR7 (R7은 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온 또는 생리학적으로 허용가능한 유기 암모늄 이온; 임의로 치환되는 CH2-페닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬, 임의로 치환되는 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기; 또는 임의로 치환되는 페닐; b) 질소 원자를 통하여 결합하는 5-원 헤테로방향족 시스템; c) 하기 화학식 (2)의 기; d) 하기 화학식 (3)의 라디칼; e) 하기 화학식 (4)의 라디칼이다. 〈화학식 2〉 [이미지] 식 중, k는 0, 1 또는 2일 수 있고, p는 1, 2, 3 또는 4일 수 있고, R8은 C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 임의로 치환되는 페닐이다. 〈화학식 3〉 [이미지] 식 중, R9는 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐 라디칼을 함유할 수 있는 라디칼인 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬; 임의로 치환되는 페닐이다. 〈화학식 4〉 [이미지] 식 중, R13 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소이거나, 또는 임의로 치환되는 페닐, C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, 벤질이거나, 또는 R13 및 R14는 함께 임의로 치환되는 C4-C7-알킬렌 사슬 (고리를 폐쇄하고 헤테로원자를 함유할 수 있음)을 형성한다.