PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TAM AND MET KINASESProvided herein are compounds of the Formula (I): and stereoisomers, tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, R9, X1 and G are as defined herein, which are inhibitors of one or more TAM kinases and/or c-Met kinase, and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a TAM kinase inhibitor and/or a c-Met kinase inhibitor.A compound of Formula Iand stereoisomers, tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein: X1 is CH or N; R1 is hydrogen or C1-C6 alkyl; R2 is(a) hydrogen,(b) C1-C6 alkyl,(c) hydroxyCl-C6 alkyl,(d) dihydroxyC2-C6 alkyl,(e) C1-C6 fluoroalkyl optionally substituted with OH,(f) (di-Cl-C6 alkoxy)C2-C6 alkyl-,(g) (C1-C6 alkoxy)Cl-C6 alkyl- wherein said alkyl portion is optionally substituted withOH,(h) Cyc1,(i) Cyc2,(j) (hetCyc')C 1 -C6 alkyl- wherein said alkyl portion is optionally substituted with OH,(k) (Ar')C 1 -C6 alkyl- wherein said alkyl portion is optionally substituted with OH,(l) (hetAr')C 1 -C6 alkyl- wherein said alkyl portion is optionally substituted with OH, or(m) (H0S03)Cl-C6 alkyl-;Cyc1 is a 3-4 membered cycloalkyl ring optionally substituted with 1-2 substituents independently selected from halogen, hydroxy, C1-C3 alkyl, hydroxyCl-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, (C1-C3 alkoxy)Cl-C3 alkyl- and R'R'NC(=0)-;R1 and R' are independently hydrogen or C1-C6 alkyl;Cyc2 is a 5-membered cycloalkyl ring substituted with 1-2 substituents independently selected from C1-C3 alkyl, (C1-C3 alkoxy)Cl-C63 alkyl- and hydroxyCl-C3 alkyl-;hetCyc1 is a 5-6 membered saturated heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from O, N, S and S02, wherein said ring is optionally substituted with oxo;Ar1 is phenyl;hetAr1 is pyridyl;G isX2 is C or N;Ring A, including the atoms at the points of attachment, is a 5-6 membered heterocyclic ring optionally having an additional 1-2 ring nitrogen atoms when X2 is N and having one ring nitrogen atom when X2 is C;R3 is hydrogen, methyl, or absent;R6 is hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxyCl-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, (C3-C6 cycloalkyl)Cl-C6 alkyl- or hetCyc2, provided that when R6 is halogen and is on the ring carbon atom adjacent to the carbon linked to the -NHC(=0)- moiety of Formula I, then R6 is not halogen, andR7 is hydrogen, C1-C6 alkyl, oxo or thioxo,or optionally when R6 and R7 are on the same carbon atom, R6 and R7 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring;hetCyc2 is a 4-6 membered saturated heterocyclic ring having a ring nitrogen atom and optionally substituted with C1-C6 alkyl;Ring B, including the atoms at the points of attachment, is a 6-membered saturated carbocyclic optionally substituted with oxo or a 6-membered aromatic carbocyclic ring optionally substituted with OH;R8 is Ar2, hetAr2, C3-C6 cycloalkyl, hetCyc3 or C1-C6 alkyl;Ar2 is phenyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, C1-C2 alkyl and C1-C2 alkoxy;hetAr2 is a 5-6 membered heteroaryl having 1-2 ring nitrogen atoms and optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, C1-C2 alkyl and C1-C2 alkoxy;hetCyc3 is a 5-6 membered heterocyclic ring having a ring oxygen atom;andR9 is hydrogen or halogen.
TAM 및 MET 키나제의 억제제로서 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물하나 이상의 TAM 키나제및/또는 c-Met 키나제의 억제제이며, TAM 키나제 억제제 및/또는 c-Met 키나제 억제제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및 예방에서 유용한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다: [화학식 I] 상기 식에서, R1, R2, R9, X1 및 G는 본원에 정의된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염:[화학식 I]상기 식에서,X1은 CH 또는 N이고;R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;R2는(a) 수소,(b) C1-C6 알킬, (c) 하이드록시C1-C6 알킬,(d) 다이하이드록시C2-C6 알킬,(e) OH로 임의적으로 치환된 C1-C6 플루오로알킬,(f) (다이-C1-C6 알콕시)C2-C6 알킬-,(g) 알킬 부분이 OH로 임의적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,(h) Cyc1,(i) Cyc2,(j) 알킬 부분이 OH로 임의적으로 치환된 (hetCyc1)C1-C6 알킬-,(k) 알킬 부분이 OH로 임의적으로 치환된 (Ar1)C1-C6 알킬-,(l) 알킬 부분이 OH로 임의적으로 치환된 (hetAr1)C1-C6 알킬-, 또는(m) (HOSO3)C1-C6 알킬-이고;Cyc1은 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, 하이드록시C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, (C1-C3 알콕시)C1-C3 알킬- 및 R'R''NC(=O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 3 내지 4-원 사이클로알킬 고리이고;R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;Cyc2는 C1-C3 알킬, (C1-C3 알콕시)C1-C6 알킬- 및 하이드록시C1-C3 알킬-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 5-원 사이클로알킬 고리이고;hetCyc1은 O, N, S 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6-원 포화 헤테로환형 고리이되, 상기 고리는 옥소로 임의적으로 치환되고;Ar1은 페닐이고;hetAr1은 피리딜이고;G는 이고;X2는 C 또는 N이고;고리 A는, 부착점의 원자를 포함하여, X2가 N인 경우 추가적인 1 내지 2개의 고리 질소 원자 또는 X2가 C인 경우 하나의 고리 질소 원자를 임의적으로 갖는 5 내지 6-원 헤테로환형 고리이고;R3은 수소 또는 메틸이거나 부재하고;R6은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬- 또는 hetCyc2이되, R6이 할로겐이고 화학식 I의 -NHC(=O)- 잔기에 연결된 탄소에 인접한 고리 탄소 원자 상에 존재하는 경우, R6은 할로겐이 아니고,R7은 수소, C1-C6 알킬, 옥소 또는 티오옥소이거나,임의적으로 R6 및 R7이 동일한 탄소 원자 상에 존재하는 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하고;hetCyc2는, 고리 질소 원자를 갖고 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 4 내지 6-원 포화 헤테로환형 고리이고;고리 B는, 부착점의 원자를 포함하여, 옥소로 임의적으로 치환된 6-원 포화 탄소환 또는 OH로 임의적으로 치환된 6-원 방향족 탄소환형 고리이고;R8은 Ar2, hetAr2, C3-C6 사이클로알킬, hetCyc3 또는 C1-C6 알킬이고;Ar2는 할로겐, C1-C2 알킬 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐이고;hetAr2는, 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 가지며 할로겐, C1-C2 알킬 및 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴이고;hetCyc3은 고리 산소 원자를 갖는 5 내지 6-원 헤테로환형 고리이고;R9는 수소 또는 할로겐이다.