NOVEL CYCLIC DINUCLEOTIDE DERIVATIVE AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATE THEREOFThe invention is to develop a novel CDN derivative that has a STING agonist activity, and a therapeutic agent and/or method for treating a disease related to a STING agonist activity by using the novel CDN derivative. Additionally, to develop a therapeutic agent and/or method for treating a disease related to a STING agonist activity that is capable of delivering the novel CDN derivative to a target cell or a target organ. According to the present invention, a novel CDN derivative that has a strong STING agonist activity, and an antibody-CDN derivative conjugate that comprises the novel CDN derivative are provided.An antibody drug conjugate represented by the following formula (ii):in the formula, m1in the range of 1 to 10, in the case of a liquid crystal,ab represents an antibody, the sugar chain of which may optionally be reconstituted, or a functional fragment of the antibody,l represents a linker linking ab to d,ab may optionally be bound to l directly from its amino acid residue, or bound to l from the sugar chain or reconstituted sugar chain of ab,d represents a compound represented by the following formula (i):wherein l and l1or l2any-nh contained therein2or the combination of hydroxyl groups,l1represents optionally selected from the group consisting of hydroxy, -nh22-hydroxyacetamidomethyl and 2- [ (2-hydroxyacetyl) amino]1 to 3 groups of ethyl substituted at arbitrary positions and selected froma group of the group consisting of:andin the formula, r6and r6’each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or-nh 2c1-c6 alkyl, c2-c6 alkenyl or c2-c6 alkynyl,r7and r7’each independently represents a hydrogen atom or a c1-c6 alkyl group, which c1-c6 alkyl group may be optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and an oxo group,r8and r8’each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom,z4represents-ch2-, -nh-or an oxygen atom,z5represents a nitrogen atom or-ch ═ ch,l2represents a group selected from the following (i) or (ii):(i)l2in combination with l, l2represents-nhr ', hydroxyl c1-c6 alkyl or amino c1-c6 alkyl, wherein r' represents a hydrogen atom, c1-c6 alkyl, c2-c6 alkenyl, c2-c6 alkynyl or c3-c6 cycloalkyl, and the c1-c6 alkyl, c2-c6 alkenyl or c2-c6 alkynyl can be optionally substituted by 1-6 halogen atoms; or(ii)l2when not bound to l, l2represents a hydrogen atom or a halogen atom,q1and q1’each independently represents a hydroxyl group, a thiol group or a boryl group bh3－，q2and q2’each independently represents an oxygen atomor a sulfur atom,x1and x2each independently represents an oxygen atom, a sulfur atom or-ch2－，y1and y2represents an oxygen atom or-ch2－，x3and x4represents a group selected from the following (iii) or (iv):(iii)y1when it is an oxygen atom, x3－x4represents-ch2－o－、－ch2－s－、－ch2－ch2-or-ch 2－cf2-; or(iv)y1is-ch2when is, x3－x4represents-o-ch2－，x5and x6represents a group selected from the following (v) or (vi):(v)y2when it is an oxygen atom, x5－x6represents-ch2－o－、－ch2－s－、－ch2－ch2-or-ch2－cf2-; or(vi)y2is-ch2when is, x5－x6represents-o-ch2－，r1、r2and r3each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, -or ', -oc (═ o) r', -n3-nhr ', -nr' r 'or-nhc (═ o) r ', wherein r' is as defined hereinbefore, r' represents c1-c6 alkyl, c2-c6 alkenyl, c2-c6 alkynyl or c3-c6 cycloalkyl,w1represents a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom or-ch-,w2represents a nitrogen atom or-ch ═ ch,r4represents a hydrogen atom, a halogen atom or-nh2，r5represents a group selected from the following (vii) to (x):(vii)w1when it is a nitrogen atom, r5represents a hydrogen atom, c1-c6 alkyl, hydroxy c1-c6 alkyl or amino c1-c6 alkyl;(viii)w1when it is an oxygen atom, r5is absent;(ix)w1when it is a sulfur atom, r5is absent; or(x)w1when is-ch-, r5represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, -nh2or c1-c6 alkyl,z1－z2－z3taken together represent a group selected from: -ch2－ch2－ch2－、－ch2－ch2－r”’－、－ch＝ch－ch2－、－ch＝cx－ch2－、－cx＝ch－ch2－、－cx＝cx－ch2－、－c(＝o)－ch2－ch2－、－ch2－ch2－c(＝o)－、－ch2－ch(ch3)－ch2-or-ch2－ch2－ch(ch3) -or a group of any of the formulae, wherein r' 'represents-o-or-ch2－ch2-, x represents a halogen atom, here, the asterisk indicates1in combination, the wavy line indicates bonding to the carbon atom of ═ c-.
신규 고리형 디뉴클레오티드 유도체 및 그 항체 약물 콘쥬게이트(과제) STING 아고니스트 활성을 갖는 신규 CDN 유도체 및 그 신규 CDN 유도체를 사용한 STING 아고니스트 활성이 관련하는 질환의 치료제 및/또는 치료법의 개발이 요망되고 있다. 또, 그 신규 CDN 유도체를 목적으로 하는 세포나 장기에 특이적으로 송달할 수 있는, STING 아고니스트 활성이 관련하는 질환의 치료제 및/또는 치료법의 개발이 요망되고 있다. (해결 수단) 본 발명에 의해, 강한 STING 아고니스트 활성을 갖는 신규 CDN 유도체, 신규 CDN 유도체를 포함하는 항체 CDN 유도체 콘쥬게이트가 제공된다.다음 식 (II) : [이미지](식 중, m1 은 1 내지 10 의 범위이고, Ab 는, 항체 또는 그 항체의 기능성 단편을 나타내고, 그 항체의 당사슬은 리모델링 되어 있어도 되고, L 은, Ab 와 D 를 연결하는 링커를 나타내고, Ab 는 그 아미노산 잔기로부터 직접 L 에 결합하거나, Ab 의 당사슬 또는 리모델링 된 당사슬로부터 L 에 결합하고 있어도 되고, D 는, 다음 식 (I) : [이미지] (여기서, L 은, L1 또는 L2 에 포함되는 임의의 -NH2 또는 하이드록시기와 결합하고, L1 은, 하이드록시기, -NH2, 2-하이드록시아세틸아미노메틸기 및 2-[(2-하이드록시아세틸)아미노]에틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의의 위치에서 치환되어 있어도 되는, 다음 식 [이미지](여기서, R6 및 R6' 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, -NH2, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 C2-C6 알키닐기를 나타내고, R7 및 R7' 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 그 C1-C6 알킬기는, 할로겐 원자 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되고, R8 및 R8' 는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, Z4 는, -CH2-, -NH- 또는 산소 원자를 나타내고, Z5 는, 질소 원자 또는 -CH= 를 나타낸다) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고, L2 는, 하기 (i) 또는 (ii) : (i) L 과 결합할 때, L2 는, -NHR', 하이드록시 C1-C6 알킬기 또는 아미노 C1-C6 알킬기를 나타내고, 여기서, R' 는, 수소 원자, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고, 그 C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기 또는 C2-C6 알키닐기는, 1 내지 6 개의 할로겐 원자로 치환되어도 된다 ; 또는 (ii) L 과 결합하지 않을 때, L2 는, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다, 에서 선택되는 기를 나타내고, Q1 및 Q1' 는, 각각 독립적으로, 하이드록시기, 티올기 또는 보라노기 (BH3-) 를 나타내고, Q2 및 Q2' 는, 각각 독립적으로, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, X1 및 X2 는, 각각 독립적으로, 산소 원자, 황 원자 또는 -CH2- 를 나타내고, Y1 및 Y2 는, 산소 원자 또는 -CH2- 를 나타내고, X3 및 X4 는, 하기 (iii) 또는 (iv) : (iii) Y1 이 산소 원자일 때, X3-X4 는, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CF2- 를 나타낸다 ; 또는 (iv) Y1 이 -CH2- 일 때, X3-X4 는, -O-CH2- 를 나타낸다, 에서 선택되는 기를 나타내고, X5 및 X6 은, 하기 (v) 또는 (vi) : (v) Y2 가 산소 원자일 때, X5-X6 은, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CF2- 를 나타낸다 ; 또는 (vi) Y2 가 -CH2- 일 때, X5-X6 은, -O-CH2- 를 나타낸다, 에서 선택되는 기를 나타내고, R1, R2 및 R3 은, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, -OR', -OC(=O)R', -N3, -NHR', -NR'R'' 또는 -NHC(=O)R' (여기서, R' 는, 앞에 정의한 바와 같고, R'' 는, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타낸다) 를 나타내고, W1 은, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 -CH- 를 나타내고, W2 는, 질소 원자 또는 -CH= 를 나타내고, R4 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 -NH2 를 나타내고, R5 는, 하기 (vii) 내지 (x) : (vii) W1 이 질소 원자일 때, R5 는 수소 원자, C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기 또는 아미노 C1-C6 알킬기를 나타낸다 ; (viii) W1 이 산소 원자일 때, R5 는 존재하지 않고 ; (ix) W1 이 황 원자일 때, R5 는 존재하지 않고 ; 또는 (x) W1 이 -CH- 일 때, R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, -NH2 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다, 에서 선택되는 기를 나타내고, Z1-Z2-Z3 은, 하나가 되어, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-R'''-, -CH=CH-CH2-, -CH=CX-CH2-, -CX=CH-CH2-, -CX=CX-CH2-, -C(=O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(=O)-, -CH2-CH(CH3)-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH(CH3)- (여기서, R''' 는, -O- 또는 -CH2-CH2- 를 나타내고, X 는, 할로겐 원자를 나타낸다) 또는 하기 식 중 어느 것으로 나타내는 기 [이미지](여기서, 아스테리스크는, W1 에 결합하고 있는 것을 나타내고, 파선은, =C- 의 탄소 원자에 결합하고 있는 것을 나타낸다) 에서 선택되는 기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 나타낸다) 로 나타내는 항체 약물 콘쥬게이트.