NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACYLGUANIDINES AND ACYLTHIOUREASThe present invention relates to a novel process for the preparation of compounds of general formula (I) and the salts thereof, particularly the physiologically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids and bases, which have valuable pharmacological properties, particularly an inhibitory effect on epithelial sodium channels, the use thereof for the treatment of diseases, particularly diseases of the lungs and airways.Prepare a method for general formula (i) compound,described compound is optionally the form of its tautomer, and is optionally its acid salt,whereinr 1the group of expression (i), whereina 1and a 2represent independently of one another n or ch; r 1.1represent hydrogen or be selected from chlorine, bromine and methyl, r 1.2represent hydrogen or be selected from amino, c 1-3alkyl-nh-, (c 1-3-alkyl) 2n-and methyl, or r 1.1and r 1.2form together the benzo ring condensing; r 2represent hydrogen or be selected from c 1-6alkyl, c 6-10aryl-c 1-6alkyl, heterocyclic radical and heterocyclic radical-ch 2-; or r 2represent the group of the formula (ii) that comprises its pure enantiomorph or work as a 1and a 2represent n, r 2the group of expression (iii), whereinw 1and w 2independently selected from chemical bond or c 1-8-alkylidene group; x 1and x 2independently selected from 4-14 unit heterocyclic group; y 1and y 2independently selected from chemical bond, c 1-8-alkylidene group or c 1-8-alkylamino; a 3be selected from c 6-15unit's aromatic carbon ring group ,-conr 5-(c 1-8-alkylidene group)-nr 5co-,-co-(c 1-8-alkylidene group)-co-,-co-(c 2-8-alkenylene)-co-,-(co)-,-co-(c 1-8-alkylidene group)-z-(c 1-8-alkylidene group)-co-,-co-(c 1-8-alkylidene group)-z-co-,-co-z-co-,-co-nr 5-(c 1-8-alkylidene group)-z-(c 1-8-alkylidene group)-nr 5-co-,-co-nr 5-(c 1-8-alkylidene group)-z-nr 5-co-,-co-nr 5-z-nr 5-co-, c 3-15carbon ring group and 4-14 unit heterocyclic group; z is selected from c 6-15unit's aromatic carbon ring group, c 3-15carbon ring group and 4-14 unit heterocyclic group; r 5hydrogen or c 1-8alkyl, r 3represent hydrogen or methyl, orr 2and r 3expression-ch together 2-ch 2-or-ch 2-ch 2-ch 2-, it is characterized in that described method comprises operation steps (d) and (f), wherein (d) be formula (iii) compound and the reacting of formula (vi) compound formation formula (iv) compound,whereinr trepresent c 1-4-alkyl; r 4be selected from c 1-4-alkylthio, 1-pyrazolyl, 1-imidazolyl and 1,2,4-triazol-1-yl, it is separately optionally by 1 or 2 methyl substituted, with(f) be formula (iv) compound and the reacting of formula (vii) compoundwherein step (d) and (f) according to specify order occur successively,orit is characterized in that described method comprises operation steps (e), wherein(e) be formula (iii) compound and the reacting of formula (viii) compound
아실구아니딘 및 아실티오우레아의 신규한 제조방법본 발명은, 유용한 약리학적 성질, 특히 상피 나트륨 채널에 대한 억제 효과를 갖는, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 특히 무기산 또는 유기산 및 염기와의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 신규한 제조방법, 질환, 특히 폐 및 기도 질환의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 화학식 I임의로 토토머 형태, 및 임의로 산 부가염 형태인 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,상기 방법은, 하기 반응 단계들 (D) 및 (F)를 포함하고, 반응 단계들 (D) 및 (F)를 특정된 순서로 연속적으로 실시함을 특징으로 하고:반응 단계 (D)는 상기 화학식 III의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것이고:화학식 III[이미지]화학식 VI[이미지]화학식 IV[이미지](상기 화학식 III, VI 및 IV에서,Rt는 C1-4-알킬을 나타내고;R4는 C1-4-알킬티오, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴 및 1,2,4-트리아졸-1-일 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 각각은 1개 또는 2개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된다);반응 단계 (F)는 상기 화학식 IV의 화합물과 화학식 VII의 화합물의 반응이고:화학식 VII[이미지] ;또는 상기 방법은, 반응 단계(E)를 포함함을 특징으로 하고:반응 단계 (E)는 상기 화학식 III의 화합물과 화학식 VIII의 화합물과의 반응인:화학식 VIII[이미지];임의로 토토머 형태, 및 임의로 산 부가염 형태인 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 I[이미지]상기 화학식 I에서,R1은 화학식 i의 그룹을 나타내고:화학식 i[이미지](여기서, A1 및 A2는, 서로 독립적으로, N 또는 CH를 나타내고;R1.1은 수소이거나, 또는 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내고,R1.2는 수소이거나, 또는 아미노, C1-3-알킬-NH-, (C1-3-알킬)2N- 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내거나,R1.1과 R1.2는 함께, 융합환화된(annealated) 벤조 환을 형성한다);R2는 수소이거나, 또는 C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬-, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-CH2- 중에서 선택된 그룹을 나타내거나, R2는 순수한 에난티오머를 포함하는 화학식 ii의 그룹을 나타내고:화학식 ii[이미지]; 또는R2는, A1 및 A2가 N을 나타내는 경우, 화학식 iii의 그룹을 나타내고:화학식 iii[이미지](여기서, W1 및 W2는 결합 또는 C1-8-알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고;X1 및 X2는 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;Y1 및 Y2는 결합, C1-8-알킬렌- 또는 -C1-8-알킬아미노- 중에서 독립적으로 선택되고;A3은 C6-15-원(membered)의 방향족 카보사이클릭 그룹, -CONR5-(C1-8-알킬렌)-NR5CO-, -CO-(C1-8-알킬렌)-CO-, -CO-(C2-8-알케닐렌)-CO-, -(CO)-, -CO-(C1-8-알킬렌)-Z-(C1-8-알킬렌)-CO-, -CO-(C1-8-알킬렌)-Z-CO-, -CO-Z-CO-, -CO-NR5-(C1-8-알킬렌)-Z-(C1-8-알킬렌)-NR5-CO-, -CO-NR5-(C1-8-알킬렌)-Z-NR5-CO-, -CO-NR5-Z-NR5-CO-, C3-15-카보사이클릭 그룹 및 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Z는 C6-15-원의 방향족 카보사이클릭 그룹, C3-15-카보사이클릭 그룹 및 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택되고;R5는 수소 또는 C1-8-알킬이다);R3은 수소 또는 메틸을 나타내거나,R2와 R3은 함께, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-를 나타낸다.