Combination of an HDAC inhibitor and an antimetaboliteThe invention relates to a combination which comprises : (a) a HDAI; and (b) an anti-metabolite, for simultaneous, concurrent, separate or sequential use, especially for use in the treatment of proliferative diseases, more specifically MDS or AML. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such a combination and to a method of treating MDS or AML, in a mammal, particularly a human, with such a combination. The present invention further also relates to a commercial package or product comprising such a combination.Treat the method that is selected from myelodysplastic syndrome (mds) or acute myeloblastic leukemia (aml) in the individuality of this class treatment of needs, wherein said method comprises to be used:(a) hdac of formula (i):wherein:r 1be h; halogen; or straight chain c 1-c 6alkyl, particularly methyl, ethyl or n-pro-pyl, described methyl, ethyl or n-pro-pyl substituent group are unsubstituted or are replaced by following one or more substituent groups of describing about alkyl substituent; r 2be selected from h; c 1-c 10alkyl, preferred c 1-c 6alkyl, for example methyl, ethyl or-ch 2ch 2-oh; c 4-c 9cycloalkyl; c 4-c 9heterocyclylalkyl; c 4-c 9the heterocyclylalkyl alkyl; cycloalkyl-alkyl, for example cyclopropyl methyl; aryl; heteroaryl; aryl alkyl, for example, benzyl; heteroaryl alkyl, for example, pyridylmethyl;-(ch 2) nc (o) r 6-(ch 2) noc (o) r 6aminoacyl; hon-c (o)-ch=c (r 1)-aryl-alkyl-; with-(ch 2) nr 7r 3and r 4be identical or different, and be h independently; c 1-c 6alkyl; acyl group; or acyl amino; or r 3and r 4represent c=o, c=s or c=nr with their bonded carbon 8or r 2with its bonded nitrogen and r 3can form c with its bonded carbon 4-c 9heterocyclylalkyl; heteroaryl; polyheteroaromatic; the multi-ring heterocycle of non-aromatics; or blended aryl and non-aromatic quito ring heterocycle; r 5be selected from h; c 1-c 6alkyl; c 4-c 9cycloalkyl; c 4-c 9heterocyclylalkyl; acyl group; aryl; heteroaryl; aryl alkyl, for example, benzyl; heteroaryl alkyl, for example pyridylmethyl; aromatics is multi-ring; non-aromatics is multi-ring; blended aryl and non-aromatic quito ring; polyheteroaromatic, the multi-ring heterocycle of non-aromatics; and blended aryl and non-aromatic quito ring heterocycle; n, n 1, n 2and n 3identical or different and be independently selected from 0-6, work as n 1when being 1-6, each carbon atom can be chosen wantonly and independently by r 3and/or r 4replace; x and y are identical or different and be independently selected from h; halogen; c 1-c 4alkyl is as ch 3and cf 3no 2c (o) r 1or 9sr 9cn; and nr 10r 11r 6be selected from h; c 1-c 6alkyl; c 4-c 9cycloalkyl; c 4-c 9heterocyclylalkyl; cycloalkyl-alkyl, for example cyclopropyl methyl; aryl; heteroaryl; aryl alkyl, for example benzyl and 2-phenyl vinyl; heteroaryl alkyl, for example, pyridylmethyl; or 12and nr 13r 14r 7be selected from or 15sr 15s (o) r 16so 2r 17nr 13r 14and nr 12so 2r 6r 8be selected from h; or 15nr 13r 14c 1-c 6alkyl; c 4-c 9cycloalkyl; c 4-c 9heterocyclylalkyl; aryl; heteroaryl; aryl alkyl, for example, benzyl; and heteroaryl alkyl, for example, pyridylmethyl; r 9be selected from c 1-c 4alkyl, for example ch 3and cf 3c (o)-alkyl, for example, c (o) ch 3and c (o) cf 3r 10and r 11identical or different and be independently selected from h; c 1-c 4alkyl; with-c (o)-alkyl; r 12be selected from h; c 1-c 6alkyl; c 4-c 9cycloalkyl; c 4-c 9heterocyclylalkyl; c 4-c 9the heterocyclylalkyl alkyl; aryl; blended aryl and non-aromatic quito ring; heteroaryl; aryl alkyl, for example, benzyl; and heteroaryl alkyl, for example, pyridylmethyl; r 13and r 14identical or different and be independently selected from h; c 1-c 6alkyl; c 4-c 9cycloalkyl; c 4-c 9heterocyclylalkyl; aryl; heteroaryl; aryl alkyl, for example, benzyl; heteroaryl alkyl, for example, pyridylmethyl; aminoacyl; or r 13and r 14with their bonded nitrogen is c 4-c 9heterocyclylalkyl; heteroaryl; polyheteroaromatic; the multi-ring heterocycle of non-aromatics; or blended aryl and non-aromatic quito ring heterocycle; r 15be selected from h; c 1-c 6alkyl; c 4-c 9cycloalkyl; c 4-c 9heterocyclylalkyl; aryl; heteroaryl; aryl alkyl; heteroaryl alkyl; (ch 2) mzr 12r 16be selected from c 1-c 6alkyl; c 4-c 9cycloalkyl; c 4-c 9heterocyclylalkyl; aryl; heteroaryl; polyheteroaromatic; aryl alkyl; heteroaryl alkyl; (ch 2) mzr 12r 17be selected from c 1-c 6alkyl; c 4-c 9cycloalkyl; c 4-c 9heterocyclylalkyl; aryl; aromatics is multi-ring; heteroaryl; aryl alkyl; heteroaryl alkyl; polyheteroaromatic and nr 13r 14m is the integer that is selected from 0-6; andz is selected from o; nr 13s; and s (o), or its officinal salt and(b) antimetabolite.
ＨＤＡＣ 억제제와 항대사물질의 조합물본 발명은, (a) HDAI; 및 (b) 항-대사물질 을 포함하는, 동시에, 함께, 분리하여 또는 순차적으로 사용하기 위한, 특히 증식성 질환, 보다 구체적으로 MDS 또는 AML의 치료에 사용하기 위한 조합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물, 및 포유동물, 구체적으로 인간에 있어서 상기 조합물을 사용하여 MDS 또는 AML을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 상업용 제품에 관한 것이다.(a) 하기 화학식 I의 HDAC 또는 그의 제약상 허용되는 염을 (b) 항-대사물질과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 골수형성이상 증후군 (MDS) 또는 급성 골수모세포성 백혈병 (AML)으로부터 선택된 증식성 질환의 치료가 필요한 대상체에서의 상기 질환의 치료 방법. <화학식 I> [이미지] 상기 식에서, R1은 H, 할로 또는 직쇄 C1-C6알킬 (특히, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이며, 상기 메틸, 에틸 및 n-프로필 치환기는 알킬 치환기에 대해 하기 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)이고; R2는 H, C1-C10 알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 -CH2CH2-OH), C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, 아미노 아실, HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬- 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고; R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아실 또는 아실아미노이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8를 나타내거나; 또는 R2는 자신이 결합한 질소와 함께, 그리고 R3은 자신이 결합한 탄소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 혼합 고리를 형성할 수 있고; R5는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고; n, n1, n2 및 n3은 동일하거나 상이하며, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, n1이 1 내지 6인 경우에 각각의 탄소 원자는 독립적으로 R3 및/또는 R4로 임의로 치환될 수 있고; X 및 Y는 동일하거나 상이하며, H, 할로, C1-C4알킬, 예컨대 CH3 및 CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고; R6은 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질 및 2-페닐에테닐), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), OR12 및 NR13R14로부터 선택되고; R7은 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고; R8은 H, OR15, NR13R14, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고; R9는 C1-C4알킬, 예를 들어 CH3 및 CF3, C(O)-알킬, 예를 들어 C(O)CH3, 및 C(O)CF3로부터 선택되고; R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, H, C1-C4알킬 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고; R12는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고; R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클을 형성하고; R15는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고; R16은 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고; R17은 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 방향족 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 폴리헤테로아릴 및 NR13R14로부터 선택되고; m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고; Z는 O, NR13, S 및 S(O)로부터 선택된다.