Purine compounds and compositions as kinase inhibitors for the treatment of plasmodium related diseasesThe invention provides a class of compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of using such compounds to treat or prevent diseases or disorders associated with kinase activity, particularly malaria.In individuality, treat the method for plasmodium associated diseases, wherein the adjusting of kinase activity can prevent, suppresses or improve the pathology and/or the semiotics of plasmodium associated diseases, and described method comprises second kind of medicine of the formula i chemical compound that gives the individual treatment effective dose or its pharmaceutically useful salt or its pharmaceutical composition and optional treatment effective dose:wherein:r 1be selected from hydrogen, halogen, c 1-6alkyl, halogen-replacement-c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl, halogen-replacement-c 1-6alkoxyl ,-oxor 5,-oxr 6,-oxnr 5r 6,-oxonr 5r 6,-xr 6,-xnr 5r 6with-xnr 7xnr 7r 7, wherein x is selected from key, c 1-6alkylidene, c 2-6alkylene group and c 2-6alkynylene, wherein r 7independently be selected from hydrogen or c 1-6alkyl; r 5be selected from hydrogen, c 1-6alkyl and-xor 7, wherein x is selected from key, c 1-6alkylidene, c 2-6alkylene group and c 2-6alkynylene, r 7independently be selected from hydrogen or c 1-6alkyl; r 6be selected from hydrogen, c 1-6alkyl, c 3-12cycloalkyl c 0-4alkyl, c 3-8heterocyclylalkyl c 0-4alkyl, c 6-10aryl c 0-4alkyl and c 1-10heteroaryl c 0-4alkyl; or r 5and r 6with r 5and r 6the nitrogen-atoms that both connect forms c together 3-8heterocyclylalkyl or c 1-10heteroaryl is wherein by r 5and r 6the methylene of any heterocyclylalkyl that forms can choose wantonly by-c (o)-or-s (o) 2-replace; r wherein 6or r 5and r 6any aryl, heteroaryl, cycloalkyl or the heterocyclylalkyl of combination optional independently be selected from following group by 1-3 and replace :-xnr 7r 7,-xor 7,-xoxr 7,-xnr 7r 7,-xc (o) nr 7r 7,-xnr 7c (o) r 7,-xor 7,-xc (o) or 7,-xc (o) r 7,-xc (o) r 9, c 1-6alkyl, c 3-8heterocyclylalkyl, c 1-10heteroaryl, c 3-12cycloalkyl and c 6-10aryl c 0-4alkyl; r wherein 1any alkyl or the methylene of alkylidene can choose wantonly and be selected from following divalent group and replace :-nr 7c (o)-,-c (o) nr 7-,-nr 7-,-c (o)-,-o-,-s-,-s (o)-and-s (o) 2-; r wherein 6any alkyl or alkylidene can choose wantonly and independently be selected from following group by 1-3 and replace: c 1-10heteroaryl ,-nr 7r 7,-c (o) nr 7r 7,-nr 7c (o) r 7, halogen and hydroxyl; r wherein 7independently be selected from hydrogen or c 1-6alkyl; r wherein 9be selected from c 3-12cycloalkyl c 0-4alkyl, c 3-8heterocyclylalkyl c 0-4alkyl, c 6-10aryl c 0-4alkyl and c 1-10heteroaryl c 0-4alkyl; r 2be selected from hydrogen, c 6-10aryl and c 1-10heteroaryl; r wherein 2any aryl or heteroaryl is optional independently is selected from following group by 1-3 and replaces :-xnr 7r 7,-xor 7,-xor 8,-xc (o) or 7,-xc (o) r 7, c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl, nitro, cyano group, hydroxyl, halogen and halogen-replacement-c 1-6alkyl; wherein x and r 7as mentioned above; r 8be c 6-10aryl c 0-4alkyl; r 3be selected from hydrogen and c 1-6alkyl; r 4be selected from c 1-6alkyl, c 3-12cycloalkyl c 0-4alkyl, c 3-8heterocyclylalkyl c 0-4alkyl, c 6-10aryl c 0-4alkyl and c 1-10heteroaryl c 0-4alkyl; r wherein 4any alkyl can choose wantonly and replace by hydroxyl; r wherein 4the methylene of any alkylidene can choose wantonly and be selected from following divalent group and replace :-c (o)-,-s-,-s (o)-and-s (o) 2-; wherein said r 4aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclylalkyl optional be selected from following group by 1-3 and replace: halogen, c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl, halogen-replacement-c 1-6alkyl, halogen-replacement-c 1-6alkoxyl ,-xr 9,-xor 9,-xs (o) 0-2r 7,-xs (o) 0-2xor 7,-xs (o) 0- 2r 9,-xc (o) r 7,-xc (o) or 7,-xp (o) r 7r 7,-xc (o) r 9,-xoxnr 7r 7,-xc (o) nr 7xnr 7r 7,-xc (o) nr 7r 7,-xc (o) nr 7r 9with-xc (o) nr 7xor 7wherein x and r 7as mentioned above; r 9be selected from c 3-12cycloalkyl c 0-4alkyl, c 3-8heterocyclylalkyl c 0-4alkyl, c 6-10aryl c 0-4alkyl and c 1-10heteroaryl c 0-4alkyl; r wherein 9any aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclylalkyl optional be selected from following group by 1-3 and replace: c 1-6alkyl, halogen-replacement-c 1-6alkyl ,-xnr 7r 7,-xc (o) r 7with-xc (o) nr 7r 7wherein x and r 7as mentioned above.
플라스모듐 관련 질환의 치료를 위한 키나제 억제제로서의 퓨린 화합물 및 조성물본 발명은 일군의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애, 특히 말라리아를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물, 및 임의로 치료 유효량의 제2의 약제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성의 조절이 플라스모듐(Plasmodium) 관련 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화할 수 있는 대상체 내 플라스모듐 관련 질환의 치료 방법: <화학식 I> [이미지] 상기 식에서, R1은 수소, 할로, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알콕시, -OXOR5, -OXR6, -OXNR5R6, -OXONR5R6, -XR6, -XNR5R6 및 -XNR7XNR7R7로부터 선택되고; 여기서 X는 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택되고; R7은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5는 수소, C1-6알킬 및 -XOR7로부터 선택되고; 여기서 X는 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택되고; R7은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6은 수소, C1-6알킬, C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 R5 및 R6 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 C3-8헤테로시클로알킬 또는 C1-10헤테로아릴을 형성하고; 여기서 R5 및 R6에 의해 형성된 임의의 헤테로시클로알킬 중의 메틸렌은 -C(O)- 또는 -S(O)2-로 임의로 대체될 수 있고; 여기서 R6 또는 R5와 R6의 조합 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 -XNR7R7, -XOR7, -XOXR7, -XNR7R7, -XC(O)NR7R7, -XNR7C(O)R7, -XOR7, -XC(O)OR7, -XC(O)R7, -XC(O)R9, C1-6알킬, C3-8헤테로시클로알킬, C1-10헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C6-10아릴C0-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; R1의 임의의 알킬 또는 알킬렌은 -NR7C(O)-, -C(O)NR7-, -NR7-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택된 2가 라디칼로 대체된 메틸렌을 임의로 보유할 수 있고; R6의 임의의 알킬 또는 알킬렌은 C1-10헤테로아릴, -NR7R7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R7은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R9는 C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되고; R2는 수소, C6-10아릴 및 C1-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R2의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 -XNR7R7, -XOR7, -XOR8, -XC(O)OR7, -XC(O)R7, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 할로 및 할로-치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같고; R8은 C6-10아릴C0-4알킬이고; R3은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R4는 C1-6알킬, C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되고; 여기서 R4의 임의의 알킬은 히드록시로 임의로 치환될 수 있고; R4의 임의의 알킬렌은 -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택된 2가 라디칼로 대체된 메틸렌을 임의로 보유할 수 있고; R4의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, -XR9, -XOR9, -XS(O)0-2R7, -XS(O)0-2XOR7, -XS(O)0-2R9, -XC(O)R7, -XC(O)OR7, -XP(O)R7R7, -XC(O)R9, -XOXNR7R7, -XC(O)NR7XNR7R7, -XC(O)NR7R7, -XC(O)NR7R9 및 -XC(O)NR7XOR7로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같고; R9는 C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되고; 여기서 R9의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, -XNR7R7, -XC(O)R7 및 -XC(O)NR7R7로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같다.