NAPHTHYRIDINES AS INHIBITORS OF HPK1Naphthyridine compounds and their use as inhibitors of HPK1 are described. The compounds are useful in treating HPK1-dependent disorders and enhancing an immune response. Also described are methods ofinhibiting HPK1, methods of treating HPK1-dependent disorders, methods for enhancing an immune response, and methods for preparing the naphthyridine compounds.A compound of formula i:wherein the content of the first and second substances,r1is c2-9heteroaryl group, c2-9heterocyclic group, c6-10aryl radical, c3-9cycloalkyl radical, c1-6alkyl radical, c2-6alkenyl radical, c2-6alkynyl, -c ≡ c- (c)2-9heteroaryl), -c ≡ c- (c)6-10aryl), -ch (r)j’)-o-(c2-9heteroaryl), -ch (r)j’)-o-(c2-9heterocyclyl), -ch (r)j’)-o-(c6-10aryl), -ch (r)j’)-o-(c3-9cycloalkyl), -ch (r)j’)-o-(c1-6alkyl), -c (o) n (r)j’)(c2-9heteroaryl), -c (o) n (r)j’)(c2-9heterocyclyl), -c (o) nr24r25、-c(o)or26、-c(＝nr29)r27、-c(＝nr29)nr24r25、-c(＝nor29)r27cyano, hydrogen, halogen, -r24r25、-nr28c(o)r27、-nr28c(o)nr24r25、-nr28c(o)or26、-nr28s(o)r29；-nr28so2r29、-nr28so2nr24r25、-or26、-oc(o)r27、-oc(o)nr24r25、-s(o)r29；-so2r29or-so2nr24r25；wherein said r1c of (a)2-9heteroaryl and c2-9heterocyclyl independently has 1-4 heteroatoms selected from o, s and n; and wherein said r1c of (a)1-6alkyl radical, c2-6alkenyl radical, c2-6alkynyl, c3-9cycloalkyl radical, c6-10aryl radical, c2-9heteroaryl and c2-9heterocyclyl is independently optionally substituted with one, two, three, four or five substituents;wherein said r1c of (a)3-9cycloalkyl radical, c6-10aryl radical, c2-9heteroaryl or c2-9heterocyclyl together with two of said substituents may form an optionally substituted bicyclic ring;wherein the carbon from which the cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl is inserted together with the oxygen to which it is attached may form a carbonyl group;each r isj’independently is hydrogen or optionally substituted c1-6an alkyl group;each r is24and r25independently is hydrogen or optionally substituted c1-6an alkyl group; or r24and r25together with the nitrogen atom to which they are attached form c optionally substituted with one to four substituents3-7a heterocyclic group;each r is26、r27and r28independently is hydrogen or optionally substituted c1-6an alkyl group;each r is29independently is optionally substituted c1-6an alkyl group;r1’is hydrogen, c1-6alkyl radical, c2-6alkenyl radical, c3-6cycloalkyl radical, c6-10aryl radical, c2-9heteroaryl or halogen, wherein the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl groups may be optionally substituted with one, two, three, four or five substituents; with the proviso that r1and r1’at least one of (a) is not hydrogen;r2is a-c (o) -or d;a is c1-6alkyl radical, c2-6alkenyl radical, c2-6alkynyl, c3-7cycloalkyl radical, c6-10aryl radical, c2-9heteroaryl group, c2-9heterocyclic group, (c)3-7cycloalkyl) - (c)1-6alkylene) -, (c)6-10aryl group) - (c1-6alkylene) -, (c)2-9heteroaryl) - (c)1-6alkylene) -, (c)2-9heterocyclyl) - (c)1-6alkylene) -, -nrgrhor-orh；wherein c of said a1-6alkyl radical, c3-9cycloalkyl radical, c6-10aryl radical, c2-9heteroaryl and c2-9heterocyclyl is independently optionally substituted with one, two, three, four or five substituents;rgis h or optionally substituted with one to four independently selected from hydroxy, halogen, cyano, amino, di (c)1-6alkyl) amino, mono (c)1-6alkyl) amino group substituent c1-6an alkyl group; -chf2and-cf3；rhis c1-6alkyl radical, c3-7cycloalkyl radical, c6-10aryl radical, c2-9heteroaryl group, c2-9heterocyclic group, (c)3-7cycloalkyl) - (c)1-6alkylene) -, (c)6-10aryl group) - (c1-6alkylene) -, (c)2-9heteroaryl) - (c)1-6alkylene) -, or (c)2-9heterocyclyl) - (c)1-6alkylene) -;wherein said rhc of (a)1-6alkyl radical, c3-7cycloalkyl radical, c6-10aryl radical, c2-9heteroaryl and c2-9heterocyclyl is independently optionally substituted with one, two, three, four or five substituents;d is h, c1-6alkyl radical, c3-7cycloalkyl radical, c6-10aryl radical, c2-9heteroaryl group, c2-9heterocyclic group, (c)3-7cycloalkyl) - (c)1-6alkylene) -, (c)6-10aryl group) - (c1-6alkylene) -, (c)2-9heteroaryl) - (c)1-6alkylene) -, (c)2-9heterocyclyl) - (c)1-6alkylene) -or (c)3-7cycloalkyl) -s (o)2-；wherein c of said d2-9heteroaryl and c2-9heterocyclyl independently has 1-4 heteroatoms selected from o, s and n; and wherein c of said d1-6alkyl radical, c3-7cycloalkyl radical, c6-10aryl radical, c2-9heteroaryl and c2-9heterocyclyl is independentlyoptionally substituted with one, two, three, four or five substituents;wherein two of said substituents attached to different atoms together with the atom to which they are attached form a bicyclic or tricyclic ring, wherein said bicyclic or tricyclic ring is optionally substituted; and wherein the carbon inserted into said heteroaryl or heterocyclyl group, together with the oxygen to which it is attached, may form a carbonyl group;and r is2’is h or optionally substituted c1-6an alkyl group.
HPK1 억제제로서의 나프티리딘나프티리딘 화합물 및 HPK1 억제제로서의 이의 용도가 기술된다. 상기 화합물은 HPK1-의존적 장애의 치료 및 면역 반응의 개선에 유용하다. 또한, HPK1의 억제 방법, HPK1-의존적 장애의 치료 방법, 면역 반응의 개선 방법, 및 상기 나프티리딘 화합물의 제조 방법이 기술된다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[이미지](I)상기 식에서,R1은 C2-9 헤테로아릴, C2-9 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C3-9 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, -C≡C-(C2-9 헤테로아릴), -C≡C-(C6-10 아릴), -CH(Rj')-O-(C2-9 헤테로아릴), -CH(Rj')-O-(C2-9 헤테로사이클릴), -CH(Rj')-O-(C6-10 아릴), -CH(Rj')-O-(C3-9 사이클로알킬), -CH(Rj')-O-(C1-6 알킬), -C(O)N(Rj')(C2-9 헤테로아릴), -C(O)N(Rj')(C2-9 헤테로사이클릴), -C(O)NR24R25, -C(O)OR26, -C(=NR29)R27, -C(=NR29)NR24R25, -C(=NOR29)R27, 시아노, 수소, 할로겐, -R24R25, -NR28C(O)R27, -NR28C(O)NR24R25, -NR28C(O)OR26, -NR28S(O)R29, -NR28SO2R29, -NR28SO2NR24R25, -OR26, -OC(O)R27, -OC(O)NR24R25, -S(O)R29, -SO2R29, 또는 -SO2NR24R25이고;R1의 C2-9 헤테로아릴 및 C2-9 헤테로사이클릴은 독립적으로, O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고; R1의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-9 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴 및 C2-9 헤테로사이클릴은 임의적으로, 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;R1의 C3-9 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴 또는 C2-9 헤테로사이클릴은, 상기 치환기들 중 2개와 함께, 임의적으로 치환된 바이사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴에 함입된 탄소는, 이것이 결합된 산소와 함께 조합되어 카보닐을 형성할 수 있고;각각의 Rj'는 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고; R24 및 R25는, 각각 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; R24 및 R25는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 조합되어, 임의적으로 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C3-7 헤테로사이클릴을 형성하고;R26, R27 및 R28은, 각각 독립적으로, 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;각각의 R29는 독립적으로, 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;R1'는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, 또는 할로겐이고, 이때 상기 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있되, 단, R1 및 R1' 중 적어도 하나는 수소가 아니고;R2는 A-C(O)- 또는 D이고; A는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, C2-9 헤테로사이클릴, (C3-7 사이클로알킬)-(C1-6 알킬렌)-, (C6-10 아릴)-(C1-6 알킬렌)-, (C2-9 헤테로아릴)-(C1-6 알킬렌)-, (C2-9 헤테로사이클릴)-(C1-6 알킬렌)-, -NRgRh 또는 -ORh이고;A의 C1-6 알킬, C3-9 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴 및 C2-9 헤테로사이클릴은 임의적으로, 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;Rg는 H; 또는 임의적으로 하이드록실, 할로겐, 시아노, 아미노, 다이(C1-6 알킬)아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, -CHF2 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬이고;Rh는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, C2-9 헤테로사이클릴, (C3-7 사이클로알킬)-(C1-6 알킬렌)-, (C6-10 아릴)-(C1-6 알킬렌)-, (C2-9 헤테로아릴)-(C1-6 알킬렌)-, 또는 (C2-9 헤테로사이클릴)-(C1-6 알킬렌)-이고;Rh의 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴 및 C2-9 헤테로사이클릴은 임의적으로, 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;D는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴, C2-9 헤테로사이클릴, (C3-7 사이클로알킬)-(C1-6 알킬렌)-, (C6-10 아릴)-(C1-6 알킬렌)-, (C2-9 헤테로아릴)-(C1-6 알킬렌)-, (C2-9 헤테로사이클릴)-(C1-6 알킬렌)-, 또는 (C3-7 사이클로알킬)-S(O)2-이고;D의 C2-9 헤테로아릴 및 C2-9 헤테로사이클릴은 독립적으로, O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고; D의 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴 및 C2-9 헤테로사이클릴은 임의적으로, 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;상이한 원자에 부착된 치환기들 중 2개는, 이들이 부착된 원자와 함께 조합되어 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리는 임의적으로 치환되고; 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴에 함입된 탄소는, 이것이 결합된 산소와 함께 조합되어 카보닐을 형성할 수 있고;R2'는 H 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이다.