IMMUNOMODULATORSThe present disclosure provides novel macrocyclic peptides which inhibit the PD-1/PD-L1 and PD-L1/CD80 protein/protein interaction, and thus are useful for the amelioration of various diseases, including cancer and infectious diseases.A compound of formula (i)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:a is selected from the group consisting of a bond,wherein:represents the point of attachment to a carbonyl group andrepresents the point of attachment to a nitrogen atom;z is 0, 1 or 2;w is 1 or 2;n is 0 or 1;m is 1 or 2;m' is 0 or 1;p is 0, 1 or 2;rxselected from hydrogen, amino, hydroxyl and methyl;r14and r15independently selected from hydrogen and methyl; andrzselected from hydrogen and-c (o) nhr16(ii) a wherein r is16selected from hydrogen, -chr17c(o)nh2、-chr17c(o)nhchr18c(o)nh2and-chr17c(o)nhchr18c(o)nhch2c(o)nh2(ii) a wherein r is17selected from hydrogen and-ch2oh and wherein r18selected from hydrogen and methyl;rvis hydrogen or a natural amino acid side chain;rc、rf、rh、riand rmis hydrogen;rlis methyl;rnis hydrogen or methyl, or rvand rnforming a pyrrolidine ring;ra、rjand rkeach independently selected from hydrogen and methyl;r1、r3、r6、r8、r9、r10and r13independently selected from the group consisting of a natural amino acid side chain and a non-natural amino acid side chain;q is a 5 to 12 membered carbon chain, optionally containing one carbon-carbon double bond or a phenoxy group;r2、r4、r5and r7independently selected from natural amino acid side chains and non-natural amino acid side chains, or forms a ring with a geminal r group as described below;rbis methyl, or rband r2together with the atoms to which they are attached form a ring selected from azetidine, pyrrolidine, morpholine, piperidine, piperazine and thiazolidine; wherein each ringoptionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from amino, cyano, methyl, halogen, and hydroxy;rdis hydrogen or methyl, or rdand r4together with the atoms to which they are attached may form a ring selected from azetidine, pyrrolidine, morpholine, piperidine, piperazine and thiazolidine; wherein each ring is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from amino, cyano, methyl, halogen, hydroxy, and phenyl;reis hydrogen or methyl, or reand r5together with the atoms to which they are attached may form a ring selected from azetidine, pyrrolidine, morpholine, piperidine, piperazine and thiazolidine; wherein each ring is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from amino, cyano, methyl, halogen, and hydroxy; andrgis hydrogen or methyl, or rgand r7together with the atoms to which they are attached may form a ring selected from azetidine, pyrrolidine, morpholine, piperidine, piperazine and thiazolidine; wherein each ring is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from amino, benzyl optionally substituted with a halo group, benzyloxy, cyano, cyclohexyl, methyl, halo, hydroxy, isoquinolinyloxy optionally substituted with a methoxy group, quinolinyloxy optionally substituted with a halo group, and tetrazolyl; and wherein the pyrrolidine and the piperidine ring are optionally fused to a cyclohexyl, phenyl or indole group.
면역조정제본 개시내용은 PD-1/PD-L1 및 PD-L1/CD80 단백질/단백질 상호작용을 억제하며, 따라서 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 호전에 유용한 신규 마크로시클릭 펩티드를 제공한다.화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서A는 결합,[이미지]로부터 선택되고;여기서[이미지]은 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고 [이미지]는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고;z는 0, 1, 또는 2이고;w는 1 또는 2이고;n은 0 또는 1이고;m은 1 또는 2이고;m'는 0 또는 1이고;p는 0, 1, 또는 2이고;Rx는 수소, 아미노, 히드록시, 및 메틸로부터 선택되고;R14 및 R15는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;Rz는 수소 및 -C(O)NHR16으로부터 선택되고; 여기서 R16은 수소, -CHR17C(O)NH2, -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2, 및 -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2로부터 선택되고; 여기서 R17은 수소 및 -CH2OH로부터 선택되고 여기서 R18은 수소 및 메틸로부터 선택되고;Rv는 수소 또는 천연 아미노산 측쇄이고;Rc, Rf, Rh, Ri, 및 Rm은 수소이고;RL은 메틸이고;Rn은 수소 또는 메틸이거나 또는 Rv 및 Rn은 피롤리딘 고리를 형성하고;Ra, Rj, 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;R1, R3, R6, R8, R9, R10, 및 R13은 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 및 비천연 아미노산 측쇄로부터 선택되고;Q는 1개의 탄소-탄소 이중 결합 또는 페녹시 기를 임의로 함유하는 5- 내지 12-원 탄소 쇄이고;R2, R4, R5, 및 R7은 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 및 비천연 아미노산 측쇄로부터 선택되거나, 또는 하기 기재된 바와 같이 같은자리 R 기와 함께 고리를 형성하고;Rb는 메틸이거나, 또는 Rb 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rd는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Re는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Re 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rg는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rg 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 피롤리딘 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합된다.