1-phenylpyrrolidin-2-one derivatives as PERK inhibitorsThe invention is directed to substituted pyrrolidinone and imidazolidinone derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula I: (I) wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6,R7, X and Y are as defined herein. The compounds of the invention are inhibitors of PERK and can be useful in the treatment of cancer, pre-cancerous syndromes and diseases/injuries associated with activated unfolded protein response pathways, such as Alzheimer's disease, neuropathic pain, spinal cord injury, traumatic brain injury, ischemic stroke, stroke, Parkinson's disease, diabetes, metabolicsyndrome, metabolic disorders, Huntington's disease, Creutzfeldt-Jakob Disease, fatal familial insomnia, Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, and related prion diseases, amyotrophic lateral sclerosis, progressive supranuclear palsy, myocardial infarction, cardiovascular disease, inflammation, organ fibrosis, chronic and acute diseases of the liver, fatty liver disease, liver steatosis, liverfibrosis, chronic and acute diseases of the lung, lung fibrosis, chronic and acute diseases of the kidney, kidney fibrosis, chronic traumatic encephalopathy (CTE), neurodegeneration, dementias, frontotemporal dementias, tauopathies, Pick's disease, Neimann-Pick's disease, amyloidosis, cognitive impairment, atherosclerosis, ocular diseases, arrhythmias, in organ transplantation and in the transportation of organs for transplantation. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting PERK activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.According to the compound of formulas i or its salt, including its pharmaceutically acceptable salt：wherein：r1it is selected from：bicyclic heteroaryl,substituted bicyclic heteroaryl,heteroaryl, andsubstituted heteroaryl,the wherein described substituted bicyclic heteroaryl and the substituted heteroaryl are by 1 to 5 substituent group independently selected from the following replaced：fluorine,chlorine,bromine,iodine,c1-6alkyl,the c replaced by 1 to 5 substituent group independently selected from the following1-6alkyl：fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-4alkoxy ,-oh, c1-4alkyl, naphthenic base ,-cooh ,-cf3、-no2、-nh2with-cn,- oh,hydroxyl c1-6alkyl,- cooh,tetrazolium,naphthenic base,oxo base,-oc1-6alkyl,-cf3,-cf2h,-cfh2,-c1-6alkyl oc1-4alkyl,-conh2,-con(h)c1-3alkyl,-ch2ch2n(h)c(o)och2aryl,two c1-4alkyl amino c1-4alkyl,amino c1-6alkyl,- cn,heterocyclylalkyl,the heterocyclylalkyl replaced by 1 to 4 substituent group independently selected from the following：c1-4alkyl, c1-4alkoxy ,-oh ,- cooh、-cf3、-c1-4alkyl oc1-4alkyl, oxo base ,-no2、-nh2with-cn,-no2,-nh2,-n(h)c1-3alkyl, and-n(c1-3alkyl)2；r2it is selected from：hydrogen,-nh2,-n(h)c1-3alkyl,-n(c1-3alkyl)2,- oh,naphthenic base,benzyl,aryl,heterocyclylalkyl,heteroaryl,c1-6alkyl, andthe c replaced by 1 to 5 substituent group independently selected from the following1-6alkyl：fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-4alkyl, c1-4alcoxyl base ,-oh ,-cooh ,-cf3、-c1-4alkyl oc1-4alkyl ,-no2、-nh2with-cn；r3it is selected from：aryl,the aryl replaced by 1 to 5 substituent group independently selected from the following：fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-4alkyl, naphthenic base, c1-4 alkoxy ,-oh ,-cooh ,-cf3、-c1-4alkyl oc1-4alkyl ,-no2、-nh2、-oc(h)f2、-c(h)f2、-och2f、– ch2f、-ocf3with-cn,heteroaryl,the heteroaryl replaced by 1 to 5 substituent group independently selected from the following：fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-4alkyl, naphthenic base, c1-4alkoxy ,-oh ,-cooh ,-cf3、-c1-4alkyl oc1-4alkyl ,-no2、-nh2、-oc(h)f2、-c(h)f2、-och2f、– ch2f、-ocf3with-cn,bicyclic heteroaryl,the bicyclic heteroaryl replaced by 1 to 5 substituent group independently selected from the following：fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-4alkyl, c1-4 alkoxy ,-oh ,-cooh ,-cf3、-c1-4alkyl oc1-4alkyl ,-no2、-nh2, naphthenic base ,-oc (h) f2、-c(h)f2、- och2f、–ch2f、-ocf3with-cn, andnaphthenic base；r4and r5it is each independently selected from hydrogen and c1-6alkyl,or r4and r5carbon atom connected to them indicates 3 or 4 yuan of naphthenic base together；withr6it is selected from：hydrogen, c1-4alkyl ,-cf3、-c(h)f2、–ch2f, fluorine, chlorine, bromine and iodine；r7it is selected from：hydrogen, c1-4alkyl ,-cf3、-c(h)f2、–ch2f, fluorine, chlorine, bromine and iodine；y is cr90or n,wherein r90it is selected from：hydrogen, c1-4alkyl, naphthenic base ,-oh ,-nh2,-cn and-cf3；withx is cr100or n,wherein r100it is selected from：hydrogen ,-ch3、-cf3, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
PERK 억제제로서의 1-페닐피롤리딘-2-온 유도체본 발명은 치환된 피롤리디논 및 이미다졸리디논 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다:[이미지] 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 PERK의 억제제이며, 암, 전암성 증후군 및 활성화된 언폴딩된 단백질 반응 경로와 연관된 질환/손상, 예컨대 알츠하이머병, 신경병증성 통증, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 파킨슨병, 당뇨병, 대사 증후군, 대사 장애, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련된 프리온 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 기관 섬유증, 만성 및 급성 간 질환, 지방간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 만성 및 급성 폐 질환, 폐 섬유증, 만성 및 급성 신장 질환, 신장 섬유증, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥의 치료에서, 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 PERK 활성을 억제하는 방법 및 그와 연관된 장애의 치료에 관한 것이다.화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염.[이미지]상기 식에서,R1은 하기로부터 선택되고:비시클로헤테로아릴,치환된 비시클로헤테로아릴,헤테로아릴, 및치환된 헤테로아릴,여기서 상기 치환된 비시클로헤테로아릴 및 상기 치환된 헤테로아릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-6알킬, 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, C1-4알킬, 시클로알킬, -COOH, -CF3, -NO2, -NH2 및 -CN, -OH, 히드록시C1-6알킬, -COOH, 테트라졸, 시클로알킬, 옥소, -OC1-6알킬, -CF3, -CF2H, -CFH2, -C1-6알킬OC1-4알킬, -CONH2, -CON(H)C1-3알킬, -CH2CH2N(H)C(O)OCH2아릴, 디C1-4알킬아미노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, -CN, 헤테로시클로알킬, 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬: C1-4알킬, C1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1-4알킬OC1-4알킬, 옥소, -NO2, -NH2 및 -CN, -NO2, -NH2, -N(H)C1-3알킬, 및 -N(C1-3알킬)2;R2는 하기로부터 선택되고:수소,-NH2,-N(H)C1-3알킬,-N(C1-3알킬)2,-OH,시클로알킬,벤질,아릴,헤테로시클로알킬,헤테로아릴,C1-6알킬, 및하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1-4알킬OC1-4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN;R3은 하기로부터 선택되고:아릴,하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬, 시클로알킬, C1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1-4알킬OC1-4알킬, -NO2, -NH2, -OC(H)F2, -C(H)F2, -OCH2F, -CH2F, -OCF3, 및 -CN,헤테로아릴,하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬, 시클로알킬, C1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1-4알킬OC1-4알킬, -NO2, -NH2, -OC(H)F2, -C(H)F2, -OCH2F, -CH2F, -OCF3, 및 -CN,비시클로헤테로아릴,하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 비시클로헤테로아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1-4알킬OC1-4알킬, -NO2, -NH2, 시클로알킬, -OC(H)F2, -C(H)F2, -OCH2F, -CH2F, -OCF3, 및 -CN, 및시클로알킬;R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 또는 4 원 시클로알킬을 나타내고;R6은 수소, C1-4알킬, -CF3, -C(H)F2, -CH2F, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고;R7은 수소, C1-4알킬, -CF3, -C(H)F2, -CH2F, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고:Y는 CR90 또는 N이고,여기서 R90은 수소, C1-4알킬, 시클로알킬, -OH, -NH2, -CN, 및 -CF3로부터 선택되고;X는 CR100 또는 N이고,여기서 R100은 수소, -CH3, -CF3, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택된다.