CYCLOHEXYL ACID ISOXAZOLE AZINES AS LPA ANTAGONISTSThe present invention provides compounds of Formula (Ia) or (Ib): (Ia) or (Ib), or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective LPA receptor inhibitors.A compound according to Formula (la) or Formula (lb):or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinX1, X2, X3, and X4 are each independently CR6 or N; provided that no more than two of X1, X2, X3, or X4 are N;L is a covalent bond or Ci-4 alkylene substituted with 0 to 4 R7;Z is NR8 or O;the Y ring is phenyl or an azine moiety;R1 is (-CH2)aR9;a is an integer of 0 or 1 ;R2 is each independently halo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, or haloalkoxy;n is an integer of 0, 1, or 2;R3 is halo, cyano, hydroxyl, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRCR°, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(0)2Ra, -S(0)2NHRb, -S(0)2NRcRc, -S(0)20Rb, -0S(0)2Rb, -0S(0)20Rb, -P(0)(0Rb)(0Rb), -C(0)Rb, -C(NRb)Rb, -C(0)0Rb, -C(0)NRcRc,-C(NRb)NRcRc, -0C(0)Rb, -NRbC(0)Rb, ~0C(0)0Rb, -NRbC(0)0Rb, -0C(0)NRcRc, -NRbC(0)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, C1-6 alkyl, Cl-6 deuterated alkyl, Ci-6 heteroalkyl, 6- to 10-membered aryl, arylalkyl, 5- to lO-membered heteroaryl, heteroarylalkyl, 3- to 8-membered carbocyclyl, carbocyclylalkyl, 4- to 8-membered heterocyclyl, or heterocyclylalkyl; wherein the alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, carbocyclyl, heterocyclyl, and Ra, by themselves or as part of another group, are each independently substituted with 0 to 5 Rd,Ra is selected from Ci-6 alkyl, Ci-6 deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl ;Rb is each independently hydrogen or Ra;Rc is each independently Rb; or alternatively, two Rc, taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4- to 7-membered heterocyclyl;Rd is each independently selected from Ra, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, cycloalkylamino, heterocyclylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkoxy, heterocyclyloxy, haloalkoxy, alkoxyalkoxy, haloalkylamino, alkoxyalkylamino, haloalkoxyalkylamino, arylamino, ar alkylamino, aryloxy, aralkyloxy, heteroaryloxy, heteroarylalkyloxy, alkylthio, halo, cyano, hydroxyl, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRCRC, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -N02, -S(0)2Ra, -S(0)2NHRb, -S(0)2NRcRc, -S(0)20Rb, -0S(0)2Rb, -0S(0)20Rb, -P(0)(ORb)(ORb), -C(0)Rb, -C(NRb)Rb, -C(0)0Rb,-C(0)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -0C(0)Rb, -NRbC(0)Rb, -0C(0)0Rb, -NRbC(0)0Rb, -NRbC(0)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, and -NRbC(NRb)NRcRc; or alternatively one or two Rd on alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl, taken together with the atoms to which the Rd is attached, form a cyclic or bridge moiety;R4 is each independently halo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, or haloalkoxy; or R3 and R4, taken together with the atoms to which they are attached, form a monocyclic or bicyclic ring moiety;m is an integer of 0, 1 , or 2;R5 and R6 are each independently hydrogen, halo, cyano, hydroxyl, amino,Ci -6 alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl,haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy;R7 is halo, oxo, cyano, hydroxyl, amino, Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl,C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy;R8 is hydrogen or C 1-4 alkyl; R9 is selected from -CN, -C(0)OR10, -C(0)NRl laRl lb,Re is Ci-6 alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkoxyalkyl;R10 is hydrogen or Ci-io alkyl; andRUa and R1 Ib are each independently hydrogen, Ci-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-6 heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy, or haloalkoxy.
LPA 길항제로서의 시클로헥실 산 이속사졸 아진본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고, 여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 선택적 LPA 수용체 억제제이다.화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물: 여기서 X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CR6 또는 N이고; 단 X1, X2, X3, 또는 X4 중 2개 이하가 N이고;L은 공유 결합 또는 0 내지 4개의 R7로 치환된 C1-4 알킬렌이고; Z는 NR8 또는 O이고;Y 고리는 페닐 또는 아진 모이어티이고; R1은 (-CH2)aR9이고;a는 0 또는 1의 정수이고; R2는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 또는 할로알콕시이고;n은 0, 1, 또는 2의 정수이고;R3은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C1-6 헤테로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고; 여기서 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 및 Ra는, 그 자체로 또는 또 다른 기의 부분으로서, 0 내지 5개의 Rd로 각각 독립적으로 치환되고, Ra는 C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 Ra이고; Rc는 각각 독립적으로 Rb이거나; 또는 대안적으로, 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하고; Rd는 Ra, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클릴아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 할로알콕시알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, 및 -NRbC(NRb)NRcRc로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 대안적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴 상의 1 또는 2개의 Rd는 Rd가 부착되어 있는 원자와 함께, 시클릭 또는 브리지 모이어티를 형성하고; R4는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 또는 할로알콕시이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 모이어티를 형성하고; m은 0, 1, 또는 2의 정수이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; R7은 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; R8은 수소 또는 C1-4 알킬이고; R9는 -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b,로부터 선택되고;Re는 C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알콕시알킬이고;R10은 수소 또는 C1-10 알킬이고;R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이다.