Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteinsThe present disclosure provides compositions and methods of use to inhibit the interaction of menin with MLLl, MLL2 and MLL-fusion oncoproteins. The compositions and methods of use are useful for thetreatment of leukemia, solid cancers, diabetes and other diseases dependent on activity of MLLl, MLL2, MLL fusion proteins, and/or menin.Compound of formula i：or its pharmaceutically acceptable salt, wherein：h-i isx1and x2in each independently be cr2or n；x3and x4in each independently be c or n；y1and y2in each independently be cr3、n、nr4, o or s；condition is to work as x1for cr2, x2for cr2or n, x3for c, x4for c, and y1and y2one of when being s, y1or y2in another be n；l1and l2in each independently be key, carbonyl, o, s ,-nr5-、-nr6ch2-、-nr6c (=o)-,-nr6so2-, alkylene base, alkenylene, sub- miscellaneous alkyl, alkylenecarbonyl, alkenylene carbonyl or sub- miscellaneous alkyl carbonyl；a is key, 3-7 members saturated rings or 3-7 member unsaturation rings；m is the integer of 0-12；b is selected from b-i, b-ii, b-iii and b-iv；wherein b is connected to l at any annular atom2；b-i isb-ii isb-iii isb-iv isz1、z2、z3and z4in each independently be cr7, n or nr9；z5for c or n；z6、z7and z8in each independently be cr8、n、nr9, o or s；z9、z10and z11in each independently be cr10、cr11r12、nr13, o or s；n is the integer of 0-6；r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12and r13in each at each occurrence independently selected from h, halogen generation, hydroxyl, amino, cyano group, dialkyl group phosphine oxide, oxo, carboxyl, acylamino-, acyl group, alkyl, cycloalkyl, miscellaneous alkyl, halo alkyl, aminoalkyl, hydroxy alkyl, alkoxy, alkyl amino, cycloalkyl-alkyl, cycloalkyl oxy, cycloalkyl-alkyl epoxide, cycloalkyl amino, cycloalkyl alkyl amino, heterocyclic radical, cycloheteroalkylalkyl, heterocyclic radical epoxide, heterocyclylalkyloxy, heterocyclic radical amino, heterocyclylalkylamino, aryl, aralkyl, aryloxy, aralkyl oxy, arylamino, aryl alkyl amino, heteroaryl base, heteroaryl alkyl, heteroaryl epoxide, heteroaryl alkyl epoxide, heteroaryl amino and heteroaryl alkyl amino；andraand rbin each at each occurrence independently selected from halo, hydroxyl, amino, cyano group, dialkyl group phosphine oxide, oxygen generation, carboxyl, acylamino-, acyl group, alkyl, cycloalkyl, miscellaneous alkyl, haloalkyl, aminoalkyl, hydroxy alkyl, alkoxy, alkyl it is amino, cycloalkyl-alkyl, cycloalkyl oxy, cycloalkyl-alkyl epoxide, cycloalkyl amino, cycloalkyl alkyl amino, heterocyclic radical, miscellaneous cyclylalkyl, heterocyclic radical epoxide, heterocyclylalkyloxy, heterocyclylamino group, heterocyclylalkylamino, aryl, aralkyl, aryl epoxide, aralkyl oxy, arylamino, aryl alkyl amino, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heteroaryl epoxide, heteroaryl alkyl oxygen base, heteroaryl amino and heteroaryl alkyl amino,wherein it is attached to same atom or not homoatomic two ragroup or two rbgroup can be optionally formed together bridge or ring.
메닌과 MLL 단백질의 상호작용의 억제를 위한 방법 및 조성물본 개시내용은 메닌과 MLL1, MLL2 및 MLL-융합 종양단백질의 상호작용을 억제하기 위한 조성물 및 이용 방법을 제공한다. 그러한 조성물 및 이용 방법은 백혈병, 고형암, 당뇨병, 및 MLL1, MLL2, MLL 융합 단백질 및/또는 메닌의 활성에 의존하는 기타 질환의 치료에 유용하다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염:<화학식 (I)>[이미지]상기 식에서,H-I는 [이미지]이며;각각의 X1 및 X2는 독립적으로 CR2 또는 N이며;각각의 X3 및 X4는 독립적으로 C 또는 N이며;각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 CR3, N, NR4, O 또는 S이며;단, X1이 CR2이며, X2가 CR2 또는 N이며, X3이 C이며, X4가 C이며, Y1 및 Y2 중 하나가 S이면, Y1 또는 Y2 중 다른 하나는 N이며;각각의 L1 및 L2는 독립적으로 결합, 카르보닐, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, 알킬렌, 알케닐렌, 헤테로알킬렌, 알킬렌카르보닐, 알케닐렌카르보닐 또는 헤테로알킬렌카르보닐이며;A는 결합, 3-7원 포화 고리 또는 3-7원 불포화 고리이며;m은 0 내지 12의 정수이며;B는 B-I, B-II, B-III 및 B-IV로부터 선택되며;B는 임의의 고리 원자에서 L2에 연결되며;B-I은 [이미지]이며;B-II는 [이미지]이며;B-III은 [이미지]이며;B-IV는 [이미지]이며;각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR7, N 또는 NR9이며;Z5는 C 또는 N이며;각각의 Z6, Z7 및 Z8은 독립적으로 CR8, N, NR9, O 또는 S이며;각각의 Z9, Z10 및 Z11은 독립적으로 CR10, CR11R12, NR13, O 또는 S이며;n은 0 내지 6의 정수이며;각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각의 경우에서 H, 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며;각각의 RA 및 RB는 각각의 경우에서 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 디알킬포스핀 옥시드, 옥소, 카르복실, 아미도, 아실, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬옥시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴아미노 및 헤테로아릴알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며,동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결된 2개의 RA 기 또는 2개의 RB 기는 함께 임의로 브리짓 또는 고리를 형성할 수 있다.