4,4-biarylpiperidime derivatives with opioid receptor activityThe present invention relates to compounds of formula (I), wherein Z, Z, R, R and R are defined as in the specification, pharmaceutical compositions containing such compounds, the use of such compounds to treat neurological and gastrointestinal disorders.Following formula: compound or its pharmacologically acceptable salt r wherein 1be hydrogen, (c 0-c 8) alkoxyl group-(c 0-c 8) alkyl-, wherein the total number of carbon atoms is 8 or still less, aryl, aryl-(c 1-c 8) alkyl-, heteroaryl, heteroaryl-(c 1-c 8) alkyl-, heterocyclic radical, heterocyclic radical-(c 1-c 8) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl-, or (c 3-c 7) cycloalkyl-(c 1-c 8) alkyl, wherein said aryl and aryl-(c 1-c 8) alkyl-in aryl moiety be independently selected from phenyl and naphthyl, wherein said heteroaryl and described heterocyclic radical-(c 1-c 8) heteroaryl moieties in the alkyl is independently selected from pyrazinyl, benzofuryl, quinolyl, isoquinolyl, benzothienyl, isobenzofuran-base, pyrazolyl, indyl, pseudoindoyl, benzimidazolyl-, purine radicals, carbazyl, 1,2,5-thiadiazolyl group, quinazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, xanthinyl, xanthoglobulin base, pteridine radicals, the 5-azacytidine base, 5-azauracil base, triazolopyridine base, imidazopyridyl, pyrrolo-pyrimidine radicals, pyrazolopyrimidine ji ， oxazolyl ， oxadiazole base isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, pyrazolyl, pyrryl, tetrazyl, triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl, and pyrimidyl, wherein said heterocycle and described heterocyclic radical-(c 1-c 8) alkyl-in heterocyclic moiety be selected from saturated or unsaturated non-fragrant monocycle or bicyclic ring system, wherein said monocycle is the ring that contains 4-7 carbon atom, wherein 1-3 carbon atom is optional by o, n or s replacement, wherein said dicyclo contains the ring of 7-12 carbon atom, wherein 1-4 carbon atom is optional by o, n or s replacement, wherein r 1in any aryl, heteroaryl or heterocyclic radical can choose wantonly by 1-3 substituting group, preferred 1-2 substituting group replaces, substituting group is independently selected from halogen (being chlorine, fluorine, bromine or iodine), and is optional by the (c of 1-7 (preferred 0-4) fluorine atom replacement 1-c 6) alkyl, phenyl, benzyl, hydroxyl, ethanoyl, amino, cyano group, nitro, (c 1-c 6) alkoxyl group, (c 1-c 6) alkylamino and [(c 1-c 6) alkyl] 2amino, wherein r 1in any moieties (for example moieties of alkyl, alkoxyl group or alkylamino) can choose wantonly by 1-7 (preferred 0-4) fluorine atom and replace; r 2be hydrogen, aryl, heteroaryl, heterocyclic radical, so 2r 4, cor 4, conr 5r 6, coor 4, or c (oh) r 5r 6, r wherein 4, r 5and r 6one of independently as above-mentioned r 1definition, or r 5and r 6form 3-7 person with carbon atom that connects them or nitrogen-atoms and contain 0-3 heteroatoms o independently, the saturated rings of n and s, wherein said aryl, heteroaryl and heterocyclic radical such as above-mentioned at definition r 1in to the definition of these terms, wherein r 2in any aryl, heteroaryl and heterocyclic radical are partly optional by 1-3 substituting group, are preferably replaced by 1 or 2 substituting group, substituting group is independently selected from halogen (for example chlorine, fluorine, bromine or iodine), and is optional by the (c of 1-7 (preferred 0-4) fluorine atom replacement 1-c 6) alkyl, phenyl, benzyl, hydroxyl, ethanoyl, amino, cyano group, nitro, optional by 1-7 (preferred 0-4) fluorine atom replacement (c 1-c 6) alkoxyl group, (c 1-c 6) alkylamino and [(c 1-c 6) alkyl] 2 amino; r 3be hydroxyl, nhso 2r 7, c (oh) r 7r 8, fluorine or conhr 7, r wherein 7and r 8identical or different and be selected from hydrogen, (c 1-c 4) alkyl, (c 1-c 4) alkoxyl group and the total number of carbon atoms be 4 or (c still less 1-c 4) alkoxyl group-(c 1-c 4) alkyl, wherein r 7and r 8in any moieties can choose wantonly by 1-7 (preferred 0-4) fluorine atom and replace; with z 1and z 2be independently selected from hydrogen, halogen and (c 1-c 5) alkyl; condition is that any heterocyclic radical or the heteroaryl moieties in the formula i do not have two adjacent ring sauerstoffatoms and do not have the adjacent theheterocyclic nitrogen atom of epoxy atom or an epithio atom.
오피오이드 수용체 활성을 갖는 4,4-비아릴피페리딘 유도체본원발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 신경성 및 위장관 질환의 치료에 대한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 I>  상기식에서, Z1, Z2, R1, R2 및 R3은 명세서에서 정의된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 이러한 화합물의 염. <화학식 I> [이미지] 상기식에서, R1은 수소, 전체 탄소원자의 수가 8 이하인 (C0-C8)알콕시-(C 0-C8)알킬-, 아릴, 아릴-(C1-C8)알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1 -C8)알킬-, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-(C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 또는 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C8)알킬이고{여기서, 상기 아릴 및 상기 아릴-(C1-C8)-알킬-의 아릴 부분은 페닐 및 나프틸로부터 독립적으로 선택된 것이고, 상기 헤테로아릴 및 상기 헤테로아릴-(C1-C8)알킬-의 헤테로아릴 부분은 피라지닐, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 크산티닐, 하이포크산티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 피리미딜로부터 독립적으로 선택된 것이며, 상기 헤테로 시클릭 및 상기 헤테로시클릭-(C1-C8)알킬-의 헤테로시클릭 부분은 포화 또는 불포화 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 것이며, 상기 모노시클릭 고리는 4 내지 7 개의 고리 탄소원자를 함유하고, 이들 탄소원자들 중 1 내지 3개는 임의로 O, N 또는 S로 치환될 수 있으며, 상기 비시클릭 고리 시스템은 7 내지 12 개의 고리 탄소 원자를 함유하고, 이들 탄소원자들 중 1 내지 4 개는 임의로 O, N 또는 S로 치환될 수 있으며, R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 부분은 할로(즉, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 히드록시, 아세틸, 아미노, 시아노, 니트로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 및 [(C1-C6)알킬]2아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, R1 중의 임의의 알킬 부분(예를 들면, 알킬, 알콕시 또는 알킬아미노기 중의 알킬 부분)은 임의로 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음}, R2는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, SO2R4, COR4, CONR5R6, COOR4 또는 C(OH)R5R6이며{여기서, R4, R5 및 R6 각각은 독립적으로 상기 R1과 같이 정의되거나, 또는 R5와 R6가 이들 둘이 모두 결합된 탄소 또는 질소와 함께 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7원의 포화 고리를 형성하고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 상기 R1에서와 같이 정의되며, R2의 임의의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 부분은 할로(즉, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 히드록시, 아세틸, 아미노, 시아노, 니트로, 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 및 [(C1-C6)알킬] 2아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 임으로 치환될 수 있음}, R3은 히드록시, NHSO2R7, C(OH)R7R8, 불소 또는 CONHR7이고{여기서, R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 총 4 개 이하의 탄소원자를 갖는 (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬로부터 선택되며, R7 및 R8의 임의의 알킬 부분은 1 내지 7 개(바람직하게는 0 내지 4 개)의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있음}, Z1 및 Z2는 수소, 할로 및 (C1-C5)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단 화학식 I의 임의의 헤테로 시클릭 또는 헤테로아릴 부분에서 두 개의 고리 산소원자가 서로 인접해 있지 않고, 고리 질소 또는 고리 황 원자에 인접한 고리 산소원자는 존재하지 않는다.