Prodrugs comprising an GLP-1/glucagon dual agonist linker hyaluronic acid conjugateThe present invention relates to a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising an GLP-1/Glucagon agonist linker conjugate Z-L1-L2-L-Y-R20, wherein Y represents an GLP-1/Glucagon agonist moiety; and -L is a linker moiety - by formula (Ia), wherein the dashed line indicates the attachment to one of the amino groups of the GLP-1/Glucagon agonist moiety by forming an amide bond. The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising said prodrugs as well as their use as a medicament for treating or preventing diseases or disorders which can be treated by GLP-1/Glucagon agonist.A kind of prodrug or its pharmaceutically acceptable salt, it includes the medicine linker conjugate of formula (i)z-l1–l2-l-y-r20 (i)wherein y is the peptide moiety with formula (ii)his-x2-x3-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-leu-asp-glu-gln-x18- ala-x20-x21-phe-ile-glu-trp-leu-ile-x28-gly-gly-pro-x32-ser-gly-ala-pro-pro- pro-ser (ii)x2 represents the amino acid residue selected from ser, d-ser and aib,x3 represents the amino acid residue selected from gln and his,x18 represents the amino acid residue selected from arg and lys,x20 represents the amino acid residue selected from lys, gln and his,x21 represents the amino acid residue selected from asp and glu,x28 represents the amino acid residue selected from ser and ala,x32 represents the amino acid residue selected from ser and val,or wherein y is the peptide moiety with formula (iii)his-x2-x3-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-leu-asp-glu-gln-x18- ala-x20-x21-phe-ile-glu-trp-leu-ile-x28-gly-gly-pro-x32-ser-gly-ala-pro-pro- pro-ser (iii)x2 represents the amino acid residue selected from ser, d-ser and aib,x3 represents the amino acid residue selected from gln and his,x18 represents the amino acid residue selected from leu and his,x20 represents the amino acid residue selected from his, arg, lys and gln,x21 represents the amino acid residue selected from asp and glu,x28 represents the amino acid residue selected from lys, ser and ala,x32 represents the amino acid residue selected from ser and val,orwherein y is the peptide moiety with formula (iv)his-x2-x3-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-leu-leu-asp-glu-gln-x18- ala-lys-asp-phe-ile-glu-trp-leu-ile-ala-gly-gly-pro-x32-ser-gly-ala-pro-pro- pro-ser (iv)x2 represents the amino acid residue selected from ser, d-ser and aib,x3 represents the amino acid residue selected from gln and his,x18 represents the amino acid residue selected from arg and leu,x32 represents the amino acid residue selected from ser and val,orwherein y is the peptide moiety with formula (iva)h2n-his-aib-his-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-leu-x15-glu-gln- leu-ala-arg-asp-phe-ile-glu-trp-leu-ile-bal-x29-gly-x31-x32-ser-x34-x35-pro- pro-pro-x39-r20 (v)x15 represents the amino acid residue selected from asp and glu (preferably asp),x29 represents the amino acid residue selected from gly, d-ala and pro (preferably gly, d-ala),x31 represents the amino acid residue selected from pro, his and trp (preferably pro),x32 represents the amino acid residue selected from ser, his, pro and arg (preferably ser, his, pro),x34 represents the amino acid residue selected from gly and d-ala,x35 represents the amino acid residue selected from ala, pro and lys (preferably ala, pro),x39 represents ser or pro-pro-pro,orwherein y is the peptide moiety with formula (ivb)h2n-his-aib-gln-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-leu-leu-glu-glu-gln- arg-ala-arg-glu-phe-ile-glu-trp-leu-ile-bal-d-ala-gly-pro-pro-ser-d-ala-ala- pro-pro-pro-ser-r20；or its salt or solvate；r20for oh or nh2；l is the joint of formula (ia),wherein dotted line instruction passes through the connection for the n- ends for forming amido link and y；x is c (r4r4a)；n(r4)；r1、r1aindependently selected from：h；and c1-4alkyl；r2、r2aindependently selected from：h；and c1-4alkyl；r4、r4aindependently selected from：h；and c1-4alkyl；wherein r2、r2a、r4or r4asubstitution has a group l2-l1-z；whereinl2for single chemical bond or it is c1-20alkyl chain, it is optionally independently selected by one or more from-o- and c (o) n (r3aa) group interrupts and is optionally substituted with one or more independently selected from oh and c (o) n (r3aar3aaa) group, wherein r3aaand r3aaa independently selected from：h and c1-4alkyl；andl2via selected from end group be connected to l1：wherein l2it is connected to a position of dotted line instruction and l1it is connected to the position indicated with another dotted line；andl1for c1-20alkyl chain, it is optionally independently selected by one or more from-o- and c (o) n (r5aa) group interrupt and optionally substitution has one or more independently selected from oh and c (o) n (r5aar5aaa) group, wherein r5aaand r5aaaindependently selected from：h and c1-4alkyl；andl1z is connected to via terminal amino group, β -1 of the terminal amino group and z hyaluronic acid, the carboxyl of 3-d- glucuronic acids is formed amido link；z is the hyaluronic acid gel of crosslinking, wherein0.05 to 20% monomer disaccharide unit passes through cross-linking agents；and 0.2 to 8.5% monomer disaccharide unit carries l1- l2-l-y-r20group.
GLP-1/글루카곤 이중 효능제 링커 히알루론산 컨쥬게이트를 포함하는 프로드러그 본 발명은 GLP-1/글루카곤 효능제 링커 컨쥬게이트 Z - L1 - L2 - L - Y - R20을 포함하는 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 상기 식에서 Y는 GLP-1/글루카곤 효능제 모이어티이고; -L은 하기 화학식 (Ia)에 의한 링커 모이어티이고, 상기 화학식에서 점선은 아미드 결합을 형성함에 의한 GLP-1/글루카곤 효능제 모이어티의 아미노기 중 하나로의 부착을 나타낸다. 본 발명은 추가로 상기 프로드러그를 포함하는 약학적 조성물뿐만 아니라 GLP-1/글루카곤 효능제에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. [화학식 Ia][이미지]하기 화학식 (I)의 약물 링커 컨쥬게이트를 포함하는 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:[화학식 I]Z - L1 - L2 - L - Y - R20(상기 화학식에서, Y는 하기 화학식 (II)를 갖는 펩티드 모이어티 또는 이의 염 또는 용매화물이고,[화학식 II]His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gln-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-X28-Gly-Gly-Pro-X32-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-SerX2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되는 아미노산 잔기이고, X3는 Gln 및 His로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X18은 Arg 및 Lys로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X20는 Lys, Gln 및 His로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X28은 Ser 및 Ala로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X32는 Ser 및 Val로부터 선택되는 아미노산 잔기이거나;Y는 하기 화학식 (III)을 갖는 펩티드 모이어티 또는 이의 염 또는 용매화물이고,[화학식 III]His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gln-X18-Ala-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-X28-Gly-Gly-Pro-X32-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-SerX2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되는 아미노산 잔기이고, X3는 Gln 및 His로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X18은 Leu 및 His로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X20는 His, Arg, Lys, 및 Gln로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X28은 Lys, Ser 및 Ala로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X32는 Ser 및 Val로부터 선택되는 아미노산 잔기이거나;Y는 하기 화학식 (IV)를 갖는 펩티드 모이어티 또는 이의 염 또는 용매화물이고,[화학식 IV]His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-Leu-Asp-Glu-Gln-X18-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-X32-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-SerX2는 Ser, D-Ser 및 Aib로부터 선택되는 아미노산 잔기이고, X3는 Gln 및 His로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X18은 Arg 및 Leu로부터 선택되는 아미노산 잔기이고, X32는 Ser 및 Val로부터 선택되는 아미노산 잔기이거나;Y는 하기 화학식 (IVa)를 갖는 펩티드 모이어티 또는 이의 염 또는 용매화물이고,[화학식 V]H2N-His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-X15-Glu-Gln-Leu-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Bal-X29-Gly-X31-X32-Ser-X34-X35-Pro-Pro-Pro-X39-R20X15은 Asp 및 Glu, (바람직하게는, Asp)로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X29은 Gly, D-Ala 및 Pro, (바람직하게는) Gly, D-Ala로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X31은 Pro, His 및 Trp, (바람직하게는, Pro)로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X32는 Ser, His, Pro 및 Arg, (바람직하게는, Ser, His, Pro)로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X34는 Gly 및 D-Ala로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X35는 Ala, Pro 및 Lys, (바람직하게는, Ala, Pro)로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,X39은 Ser 또는 Pro-Pro-Pro이거나;Y는 하기 화학식 (IVb)를 갖는 펩티드 모이어티 또는 이의 염 또는 용매화물이고,[화학식 IVb]H2N-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Leu-Leu-Glu-Glu-Gln-Arg-Ala-Arg-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Bal-D-Ala-Gly-Pro-Pro-Ser-D-Ala -Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R20;R20는 OH 또는 NH2이고;L은 하기 화학식 (Ia)의 링커이고,[화학식 Ia][이미지]상기 화학식에서, 점선은 아미드 결합을 형성함에 의한 Y의 N-말단으로의 부착을 나타내고;X는 C(R4R4a); N(R4)이고; R1, R1a는 H; 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;R2, R2a는 H; 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R4, R4a는 H; 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;여기서, R2, R2a, R4 또는 R4a는 하나의 기 L2-L1-Z로 치환되고, 여기서L2는 단일 화학 결합이거나, -O- 및 C(O)N(R3aa)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 중단되고, OH 및 C(O)N(R3aaR3aaa)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 C1-20 알킬 사슬이고, 여기서 R3aa 및 R3aaa는 H 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 말단 기를 통해 L1에 부착되고;[이미지]여기서, L2는 점선으로 표시된 한 위치에 부착되고, L1은 다른 점선으로 표시된 위치에 부착되고; L1은 -O- 및 C(O)N(R5aa)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 중단되고, OH 및 C(O)N(R5aaR5aaa)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 C1-20 알킬 사슬이고, 여기서 R5aa 및 R5aaa는 H 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;L1은 말단 아미노기를 통해 Z에 부착되어 Z의 히알루론산의 베타-1,3-D-글루쿠론산의 카르복시기와 아미드 결합을 형성하고;Z는 가교 결합된 히알루론산 하이드로겔이고, 여기서단량체 이당류 단위의 0.05 내지 20%는 가교제에 의해 가교 결합되고; 단량체 이당류 단위의 0.2 내지 8.5%는 L1-L2-L-Y-R20 기를 가짐).