Method for the production of mumbaistatin derivativesThe current invention relates to a production method for mumbaistatin derivatives (I), wherein the basic framework of the anthraquinone is built up by means of a Diels-Alder reaction and the central methylene bridge is built up by means of a transitional metal catalyzed reaction, and to the intermediates used in this method.The mumbaistatin derivative of a preparation formula (i) or the method for its saltwhereinr1 and r2 are h, (c independently of one another 1-c 6)-alkyl or benzyl, r3, r4 and r5 are oh, o-(c independently of one another 1-c 6)-alkyl, o-benzyl or o-acyl group, r6 is oh, halogen, (c 1-c 6)-alkyl, o-(c 1-c 6)-alkyl, phenyl, benzyl, o-phenyl, o-benzyl, o-acyl group, x1 and x2 are o, nh, n (c independently of one another 1-c 6)-alkyl or s, and m, n, q and r are 0 or 1 independently of one another,wherein in step (1), be to be selected from hal, ots, otf and oms and the compound of the formula of the leavings group of chlorine or bromine (ii) preferably with y whereinwith x wherein be for example [(c of a kind of electron donating group 1-c 6)-alkyl] 3siloxy-, preferred [methyl] 3siloxy-and r ' are (c 1-c 6)-alkyl or [(c 1-c 6)-alkyl] 3the compound of the formula of silyl (iii) react in [2+4] cycloaddition mode, subsequently with itself and suitable acid-respons, thus the compound of the formula of obtaining (iv),r wherein '=h or (c 1-c 6)-alkyl, in step (2), if q=1 and r '=h, then randomly under condition well known by persons skilled in the art with phenol oh group with (c 1-c 6)-alkyl halide compound or benzyl halide compound etherificate or with acyl halides with its esterification, then,, thereby obtain the compound of formula v with compound (iv) halogenation of the etherificate or the acidylate of compound (iv) or gained, in step (3.1), with compound (v) and organometallic compound (vi) reactionwherein m is sn[(c 1-c 6)-alkyl] 3, b (oh) 2, b (or) 2, bf 3-, znhal or mghal and (or) 2be [o-(c 1-c 6)-alkyl] 2or 1,2-vicinal glycol, for example tetramethyl ethylene ketone, catechol, this reaction uses transition metal to carry out catalysis, preferably carries out catalysis with pd, ni or fe, thus the compound of the formula of obtaining (vii), then compound (vii) is oxidized to compound (viii),perhaps, in step (3.2), with compound (v) and organometallic compound (vi ') reaction,wherein m and r6 such as compound (vi) definition and z be o-(c 1-c 6)-alkylidene group-o, preferably o-(ch 2-ch 2)-o, this reaction is carried out catalysis with transition metal, preferably carries out catalysis with pd, ni or fe, thus the compound of the formula of obtaining (vii '), then, by with suitable acid-respons with compound (vii ') hydrolysis, thereby obtain compound (viii),perhaps, in step (3.3), be the compound esterification of the formula v of oh with x2r2 wherein with compound (vi), thus the compound of the formula of obtaining (vii '),then, carrying out catalysis, preferably carrying out under the catalytic situation, compound (vii ') is being transformed the compound of an accepted way of doing sth (vii ' ') with pd, ni or fe with transition metal,and by under alkalescence or acidic conditions, preferably hydrolysis transforms the compound of an accepted way of doing sth (viii) with compound (vii ' ') under alkaline condition, then, formed benzylalcohol is oxidized to aldehyde and randomly with formed phenylformic acid functional group's esterification or amidation,in step (4), the compound of compound (viii) with formula (ix) reactedthereby the compound of the formula of obtaining (x),in step (5), by triple bond being hydrogenated to singly-bound and removing [(c 1-c 6)-alkyl] 3the si group, with the compound of compound (x) conversion accepted way of doing sth (xi), in step (6), with the compound of compound (xi) oxidation accepted way of doing sth (xii),in step (7), compound (xi) or compound (xii) are oxidized to the wherein compound of the formula of x1r1=oh (i), andin step (8), randomly changing into the compound that obtains in the step (7) wherein, x1 is nh, n (c 1-c 6)-alkyl or s and r1 are (c 1-c 6the compound or its salt of the formula of)-alkyl or benzyl (i).
뭄베이스타틴 유도체의 제조 방법본 발명은 뭄베이스타틴 유도체I의 생성 방법(안트라퀴논의 기본 골격은 딜스-알더(Diels-Alder) 반응에 의해 구성되고, 중앙 메틸렌 브릿지는 전이 금속 촉매 반응에 의해 구성됨) 및 이러한 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 다음 단계를 포함하는, 화학식 I의 뭄베이스타틴 유도체 또는 이의 염의 제조 방법. 화학식 I [이미지] 상기 화학식 I에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 OH, O-(C1-C6)-알킬, O-벤질 또는 O-아실이며, R6은 OH, 할로겐, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질, O-페닐, O-벤질, O-아실이고, X1 및 X2는 서로 독립적으로 O, NH, N(C1-C6)-알킬 또는 S이며, m, n, q 및 r은 서로 독립적으로 0 또는 1이다. 단계 (1)에서, 화학식 II의 화합물을 [2+4]고리첨가반응으로 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이어서 적절한 산과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하며, 화학식 II [이미지] 상기 화학식 II에서, Y는 Hal, OTs, OTf 및 OMs로 구성된 그룹으로부터 선택된 이탈그룹이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다. 화학식 III [이미지] 상기 화학식 III에서, X는 전자-추진기(electron-pushing group)로, 예를 들면 [(C1-C6)-알킬]3실록시이며, 바람직하게는 [메틸]3실록시이고, R'는 (C1-C6)-알킬 또는 [(C1-C6)-알킬]3실록시이다. 화학식 IV [이미지] 상기 화학식 IV에서, R''는 H 또는 (C1-C6)-알킬이다; 단계 (2)에서, q=1 이고 R''=H 이면, 페놀 OH 그룹을 선택적으로, 당해 기술분야의 숙련가에게 그 자체로 알려진 조건 하에, (C1-C6)-알킬 할라이드 화합물 또는 벤질 할라이드 화합물과 에테르화시키거나, 또는 아실 할라이드 화합물과 에테르화시키고, 화합물 IV 또는 생성된 에테르화되거나 아실화된 화합물 IV을 할로겐화시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고, 화학식 V [이미지]; 단계 (3.1)에서, 화합물 V을 유기금속 화합물 VI과 반응시키고, 전이 금속 촉매 분해, 바람직하게는 Pd, Ni 또는 Fe 촉매 분해시켜, 화학식 VII의 화합물을 수득하며, 뒤이어, 화합물 VII을 화합물 VIII로 산화시키고, 화학식 VI [이미지] 상기 화학식 VI에서, M은 Sn[(C1-C6)-알킬]3, B-(OH)2, B(OR)2, BF3-, ZnHal 또는 MgHal이며, (OR)2는 [O-(C1-C6)-알킬]2 또는 1,2-인접 디올, 예를 들면, 피나콜, 캐세졸이다. 화학식 VII [이미지] 화학식 VIII [이미지]; 또는 대안적으로, 단계 (3.2)에서, 화합물 V을 유기금속 화합물 VI'과 반응시키며, 전이 금속 촉매분해, 바람직하게는 Pd, Ni 또는 Fe 촉매분해시켜, 화학식 VII'의 화합물을 수득하며, 이어서 화합물 VII'을 적절한 산과 반응시켜 가수분해하여 화합물 VIII을 수득하고, 화학식 VI' [이미지] 상기 화학식 VI'에서, M 및 R6은 화합물 VI에 대해 정의된 것과 같고, Z는 O-(C1-C6)-알킬렌-O, 바람직하게는 O-(CH2-CH2)-알킬렌-O이다. 화학식 VII' [이미지]; 또는 대안적으로, 단계 (3.3)에서, 화합물 VI을, X2R2가 OH인 화학식 V의 화합물과 에스테르화시켜, 화학식 VII''의 화합물을 수득하며, 화합물 VII''을 전이 금속 촉매 분해, 바람직하게는 Pd, Ni 또는 Fe 촉매 분해시켜, 화학식 VII'''의 화합물로 전환시키고, 화합물 VII'''을 염기성 또는 산성 조건 하에서, 바람직하게는 염기성 조건 하에서 가수분해시켜 화학식 VIII의 화합물로 전환시키며, 형성된 벤질 알코올은 알데히드로 산화시키고, 형성된 벤조산 작용기는 선택적으로 에스테르화시키거나 아미드화시키며, 화학식 VII'' [이미지] 화학식 VII''' [이미지]; 단계 (4)에서, 화합물 VIII을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득하고, 화학식 IX [이미지] 화학식 X [이미지]; 단계 (5)에서, 화합물 X를 삼중 결합에서 단일결합으로 수소화시키고 [(C1-C6)-알킬]3Si 그룹을 제거하여 화학식 XI의 화합물로 전환시키며, 화학식 XI [이미지]; 단계 (6)에서, 화합물 XI을 화학식 XII의 화합물로 산화시키고, 화학식 XII [이미지]; 단계 (7)에서, 화합물 XI 또는 화합물 XII을, X1R1이 OH인 화학식 I의 화합물로 산화시키며, 단계 (8)에서, 단계 (7)에서 수득된 화합물을 선택적으로 X1이 NH, N(C1-C6)-알킬 또는 S이고 R1이 (C1-C6)-알킬 또는 벤질인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염으로 전환시킨다. 