EP4 receptor selective agonists in treatment of osteoporosisThis invention is directed to EP4 receptor selective prostaglandin agonists of the Formula I, wherein R2, X, Z and Q are as defined in the specification. This invention is also directed to pharmaceutical compositions containing those compounds. This invention is also directed to methods of treating conditions which present with low bone mass, particularly osteoporosis, frailty, an osteoporotic fracture, a bone defect, childhood idiopathic bone loss, alveolar bone loss, mandibular bone loss, bone fracture, osteotomy, bone loss associated with periodontitis, or prosthetic ingrowth in a mammal comprising administering those compounds.Formula i compoundthe pharmaceutically acceptable salt of its pro-drug, described compound and described pro-drug, or the stereoisomer of described compound, pro-drug and salt and non-enantiomer mixture, wherein dotted line is a key or there is no key; x is-ch2-or o; z is-(ch2) 3-, thienyl, thiazolyl or phenyl, be o if its condition is x, z is phenyl; q is carboxyl, (c1-c 4) alkoxyl carbonyl or tetrazole radical; r2be-ar or-ar1-v-ar 2 v be a key ,-o-,-och2-or-ch2o-; ar is fractional saturation, fully saturated or fully undersaturated five to octatomic ring, optionally has one to four hetero atom that is independently selected from oxygen, sulphur and nitrogen, or the ring of two rings, by two fractional saturations that condense independently, fully saturated or fully undersaturated five or hexatomic ring form, optionally have independently one to four hetero atom that is independently selected from nitrogen, sulphur and oxygen, described partially or completely saturated ring or the ring of two rings are optionally being replaced by one or two oxo groups on carbon or are being replaced by one or two oxo groups on sulphur; ar1and ar2fractional saturation, fully saturated or fully undersaturated five to octatomic ring independently of one another, optionally have one to four hetero atom that is independently selected from oxygen, sulphur and nitrogen, described partially or completely saturated ring is optionally being replaced by one or two oxo groups on carbon or is being replaced by one or two oxo groups on sulphur; described ar part is if monocycle, optionally carbon or the nitrogen on a ring is substituted, if two rings, optionally carbon or the nitrogen on one or two rings is substituted, every ring has three substituting groups at the most, is selected from independently of one another hydroxyl, halogen, carboxyl, (c1-c 7) alkoxyl, (c1-c 4) alkoxyl (c1-c 4) alkyl, (c1-c 7) alkyl, (c2-c 7) alkenyl, (c3-c 7) cycloalkyl, (c3-c 7) cycloalkyl (c1-c 4) alkyl, (c3-c 7) cycloalkyl (c1-c 4) alkanoyl, formoxyl, (c1-c 8) alkanoyl, (c1-c 6) alkanoyl (c1-c 6) alkyl, (c1-c 4) alkyl amido, (c1-c 4) alkoxy carbonyl amino, hydroxyl sulfonyl, amino-carbon acylamino-or list-n-, two-n, n-, two-n, n '-or three-n, n, n '-(c1-c 4) alkyl the amino-carbon acylamino-, the sulfonamido, (c that replace1-c 4) alkyl sulfonyl is amino, amino, list-n-or two-n, n-(c1-c 4) alkyl amino, carbamoyl, list-n-or two-n, n-(c1-c 4) alkyl-carbamoyl, cyano group, sulfydryl, (c1-c 6) alkylthio group, (c1-c 6) alkyl sulfinyl, (c1-c 4) alkyl sulfonyl base and list-n-or two-n, n-(c1-c 4) the amino sulfinyl of alkyl, wherein at alkyl described in the definition of ar and alkoxy substituent, optionally replaced by three fluorine at the most on carbon; described ar1and ar2part is optionally replaced by three substituting groups at the most independently on carbon or nitrogen, substituting group is selected from hydroxyl, halogen, carboxyl, (c independently of one another1-c 7) alkoxyl, (c1-c 4) alkoxyl (c1-c 4) alkyl, (c1-c 7) alkyl, (c2-c 7) alkenyl, (c3-c 7) cycloalkyl, (c3-c 7) cycloalkyl (c1-c 4) alkyl, (c3-c 7) cycloalkyl (c1-c 4) alkanoyl, formoxyl, (c1-c 8) alkanoyl, (c1-c 6) alkanoyl (c1-c 6) alkyl, (c1-c 4) alkyl amido, (c1-c 4) alkoxy carbonyl amino, hydroxyl sulfonyl, amino-carbon acylamino-or list-n-, two-n, n-, two-n, n '-or three-n, n, n '-(c1-c 4) alkyl the amino-carbon acylamino-, the sulfonamido, (c that replace1-c 4) alkyl sulfonyl is amino, amino, list-n-or two-n, n-(c1-c 4) alkyl amino, carbamoyl, list-n-or two-n, n-(c1-c 4) alkyl-carbamoyl, cyano group, sulfydryl, (c1-c 6) alkylthio group, (c1-c 6) alkyl sulfinyl, (c1-c 4) alkyl sulfonyl base and list-n-or two-n, n-(c1-c 4) the amino sulfinyl of alkyl, wherein at ar1and ar2definition described in alkyl and alkoxy substituent optionally replaced by three fluorine at the most on carbon; its condition is that (a) is if x is (ch2)-, z is-(ch2) 3-, r2not thienyl, phenyl or by chlorine, fluorine, phenyl, methoxyl group, trifluoromethyl or (c1-c 4) the mono-substituted phenyl of alkyl; if (b) x is (ch2)-, z is-(ch2) 3-, q is carboxyl or (c1-c 4) alkoxyl carbonyl, r2not (i) (c5-c 7) cycloalkyl or (ii) phenyl, thienyl or furyl, separately can be optionally replaced by one or two substituting group lists or two replace, substituting group be independently selected from halogen atom, the alkyl with 1-3 carbon atom that can be replaced by one or more halogen atom and the alkoxyl with 1-4 carbon atom under latter instance.
골다공증 치료용 이피4 수용체 선택성 작용제본 발명은 R2, X, Z 및 Q가 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 EP4 수용체 선택성 프로스타글란딘 작용제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이들 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 낮은 골 질량을 나타내는 증상, 구체적으로 골다공증, 골의 무름(frailty), 골다공성 골절, 골 결함, 유년기 특발성 골 손실, 치조(齒槽)골 손실, 하악골 손실, 골절, 골 절단, 치주염 관련된 골 손실, 또는 보철의 파고듦(prosthetic ingrowth)을 치료하는 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들 화합물, 전구약물 또는 염의 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물: 화학식 I [이미지] 상기 식에서, 점선은 단일 결합이거나 또는 결합이 존재하지 않음을 나타내며; X는 -CH2- 또는 O이고; Z는 -(CH2)3-, 티에닐, 티아졸릴 또는 페닐이나, 단, X가 O이면 Z는 페닐이고; Q는 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고; R2는 -Ar 또는 -Ar1-V-Ar2이고; V는 단일 결합, -O-, -OCH2- 또는 -CH2O-이고; Ar은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 고리, 또는 각각 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의적으로 갖는 2개의 축합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5원 또는 6원 고리로 이루어진 이환상 고리로서, 상기 부분 또는 완전 포화 고리 또는 이환상 고리는 탄소상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기 또는 황상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기를 임의적으로 가지며; Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 고리로서, 상기 부분 또는 완전 포화 고리는 탄소상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기 또는 황상에 치환된 1 또는 2개의 옥소기를 임의적으로 가지며; 상기 Ar 잔기는, 이 잔기가 일환상인 경우 하나의 고리에서 또는 이 잔기가 이환상인 경우 1 또는 2개의 고리에서, 탄소 또는 질소 상에서, 하이드록시, 할로, 카복시, (C1-C7)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C7)알킬, (C2-C7)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C 7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6 )알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 하이드록시설포닐, 아미노카보닐아미노 또는 모노-N-, 디-N,N-, 디-N,N'- 또는 트리-N,N,N'-(C1-C4)알킬 치환된 아미노카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4 )알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C 6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 및 모노-N- 또는 디-N,N-(C 1-C4)알킬아미노설피닐로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하(고리 1개당)의 치환기(상기 Ar의 정의에서 알킬 및 알콕시 치환기는 탄소상에서 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환됨)로 임의적으로 치환되며; 상기 Ar1 및 Ar2 잔기는 탄소 또는 질소 상에서, 하이드록시, 할로, 카복시, (C1 -C7)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C7 )알킬, (C2-C7)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7 )사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 하이드록시설포닐, 아미노카보닐아미노 또는 모노-N-, 디-N,N-, 디-N,N'- 또는 트리-N,N,N'-(C1-C4)알킬 치환된 아미노카보닐아미노, 설폰아미도, (C1 -C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐 및 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기(상기 Ar1 및 Ar2의 정의에서 알킬 및 알콕시 치환기는 탄소상에서 3개 이하의 플루오로로 임의적으로 치환됨)로 임의적으로 치환되나, 단, (a) X가 (CH2)-이고, Z가 -(CH2)3-인 경우, R2는 티에닐, 페닐, 또는 클로로, 플루오로, 페닐, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C4)알킬로 일치환된 페닐이 아니며, (b) X가 (CH2)-이고, Z가 -(CH2)3-이며, Q가 카복실 또는 (C1-C 4)알콕시카보닐인 경우, R2는 (i) (C5-C7)사이클로알킬 또는 (ii) 각각 할로겐 원자, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬기(이는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음) 및 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 푸릴이 아니다.