5-(2-(2,5-DIFLUOROPHENYL)PYRROLIDIN-1 -YL)-3-(1H-PYRAZOL-1-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS FOR TREATING CANCERThe application relates to pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives of formula (IV) as Trk kinase inhibitors for treating cancer and inflammatory diseasesA compound of formula (iv)or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, isotope, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:x is h, (c)1-c6) alkyl or halogen;x1is h or d;y is h, d, c1-c6alkyl or cn;l is-o(cr3r4)-(c6-c10) aryl, -nr5-(cr3r4)-(c6-c10) aryl, -o (cr)3r4) -5-or 6-membered heteroaryl or-nr5-(cr3r4) -5-or 6-membered heteroaryl, wherein said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more r6substitution;each r1and r1'independently h, (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) alkoxy group, (c)1-c6) haloalkyl, (c)1-c6) haloalkoxy, halogen or-oh;r2is (c)6-c10) aryl or 5-or 6-membered heteroaryl, wherein said aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more r7substitution;r2'is h, d, (c)1-c6) alkyl or halogen;each r3、r4and r5independently at each occurrence is h or (c)1-c6) an alkyl group;each r6independently at each occurrence is (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) alkoxy group, (c)1-c6) haloalkyl, (c)1-c6) haloalkoxy or halogen;each r7independently at each occurrence is (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) alkoxy group, (c)1-c6) haloalkyl, (c)1-c6) haloalkoxy or halogen;a isq is n or cr9；r8and r9each of which is independently at each occurrence h, halogen, cyano (c)0-c6) alkyl-ora、(c0-c6) alkyl-nrarb、(c0-c6) alkyl-c (o) ra、(c0-c6) alkyl-p (o) rarb、(c0-c6) alkyl-s (o)pra、nrec(o)raor nres(o)2raor rw，or r8and r9together with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered ring, optionally including one or more heteroatoms selected from n, o and s and optionally substituted with one or more rs1substitution;each rwindependently is (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) haloalkyl, (c)3-c8) cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, (c)6-c10) aryl or 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more rs2substitution;rs1and rs2each of which is independently at each occurrence h, halogen, cyano, (c)1-c6) alkyl, (c)1-c6) haloalkyl, (c)0-c3) alkyl-orc、(c0-c3) alkyl-nrcrd、c(o)orcor c (o) nrcrd；ra、rb、rcand rdeach of which is independently ri、(c3-c8) cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, (c)0-c3) alkyl-orgor (c)0-c3) alkyl-nrgnrh，or raand rbor rcand rdtogether with the atoms to which they are attached form a 5-to 7-membered ring, which optionally includes one or more heteroatoms selected from n, o and s;re、rf、rg、rh、riand rjeach of (a) is independently h, (c)1-c6) alkyl or (c)1-c6) a haloalkyl group; n is 0, 1 or 2; andp is 0, 1 or 2.
암을 치료하기 위한 Trk 키나제 저해제로서의 5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 관련 화합물본 출원은, 하기 화학식을 갖는, Trk 키나제 연관 질환 및 장애의 치료에 유용한 Trk 키나제의 저해제에 관한 것이다:[이미지] 식 중, A, L, X, X1 및 Y는 본 명세서에 기재되어 있다.하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:[이미지]식 중,X는 H, (C1-C6) 알킬, 또는 할로겐이고;X1은 H 또는 D이고;Y는 H, D, C1-C6 알킬 또는 CN이고;L은 [이미지], -O(CR3R4)-(C6-C10) 아릴, -NR5-(CR3R4)-(C6-C10) 아릴, -O(CR3R4)-5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 -NR5-(CR3R4)-5- 또는 6-원 헤테로아릴이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;각각의 R1 및 R1'은 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 할로겐 또는 -OH이고;R2는 (C6-C10) 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;R2'은 H, D, (C1-C6) 알킬 또는 할로겐이고;각각의 R3, R4 및 R5는 각 경우에 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고;각각의 R6은 독립적으로 각 경우에 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시 또는 할로겐이고;각각의 R7은 독립적으로 각 경우에 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시 또는 할로겐이고;A는 [이미지]이고;Q는 N 또는 CR9이고;R8 및 R9의 각각은, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, 사이아노, (C0-C6)알킬-ORa, (C0-C6)알킬-NRaRb, (C0-C6)알킬-C(O)Ra, (C0-C6)알킬-P(O)RaRb, (C0-C6)알킬-S(O)pRa, NReC(O)Ra, 또는 NReS(O)2Ra, 또는 RW이거나,또는 R8과 R9는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 1개 이상의 RS1로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하고;각각의 RW는 독립적으로 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, (C6-C10) 아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 1개 이상의 RS2로 선택적으로 치환되고;RS1 및 RS2의 각각은, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, 사이아노, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C0-C3)알킬-ORc, (C0-C3)알킬-NRcRd, C(O)ORc 또는 C(O)NRcRd이고;Ra, Rb, Rc 및 Rd의 각각은, 독립적으로, Ri, (C3-C8) 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, (C0-C3)알킬-ORg 또는 (C0-C3)알킬-NRgNRh이거나,또는 Ra와 Rb 또는 Rc와 Rd는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 7-원 고리를 형성하고;Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj의 각각은, 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬 또는 (C1-C6) 할로알킬이고;n은 0, 1 또는 2이고; 그리고p는 0, 1 또는 2이다.