Combination of 17[alpha]-hydroxylase (c17, 20-lyase) inhibitor and specific PI-3K inhibitor for treating tumor diseaseThe present invention relates to a combination which comprises (a) a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor selected from the group consisting of a compound of formula (I) or a compound of formula (II), or pharmaceutically acceptable salt thereof, (b) a 17[alpha]-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitor (CYP17 inhibitor), specifically abiraterone acetate and 1-(2-chloro-pyridin-4-yl)-3-(4-methyl-pyridin-3-yl)-imidazolidin-2-one or pharmaceutically acceptable salt thereof, for simultaneous, separate or sequential use for the treatment of a tumor disease; a pharmaceutical composition comprising such combination; use of such combination for the treatment of a tumor disease; a commercial package or product comprising such combination; and to a method of treating a patient having a tumor disease comprising administration of said combination to a patient in need thereof.Be used for the treatment of a combination for tumor disease, described combination comprises simultaneously, separates or uses successively: (a) phosphoinositide-3 kinase, it is selected from formula (i) compoundwhereinr 1be naphthyl or phenyl, wherein said phenyl is independently selected from 1 of lower group or 2 substituent groups replace: halogen; the low alkyl group not replacing or replaced by halogen, cyano group, imidazole radicals or triazolyl; cycloalkyl; independently be selected from the amino of 1 of lower group or 2 substituent group replacement: low alkyl group, lower alkylsulfonyl radicals, lower alkoxy and lower alkoxy loweralkyl are amino; do not replace or be independently selected from the piperazinyl of 1 of low alkyl group and lower alkylsulfonyl radicals or 2 substituent group replacement; 2-oxo-pyrrolidine; lower alkoxy loweralkyl; imidazole radicals; pyrazolyl; and triazolyl; r 2o or s; r 3it is low alkyl group; r 4be the pyridine radicals not replacing or replaced by halogen, cyano group, low alkyl group, lower alkoxy or piperazinyl, described piperazinyl does not replace or is replaced by low alkyl group; the pyrimidine radicals not replacing or replaced by lower alkoxy; the quinolyl not replacing or be optionally substituted by halogen; quinoxalinyl; or with alkoxyl replace phenyl; r 5it is hydrogen or halogen; n is 0 or 1;r 6it is oxidation base; if prerequisite is n=1, then carry radicals r 6atom n there is positive charge; r 7hydrogen or amino; or formula (ii) compoundwherein w is cr wor n, wherein r wbe selected from lower group: (1) hydrogen,(2) cyano group,(3) halogen,(4) methyl,(5) trifluoromethyl,(6) sulfonamide;r 1be selected from lower group: (1) hydrogen,(2) cyano group,(3) nitro,(4) halogen,(5) replacement and unsubstituted alkyl,(6) replacement and unsubstituted thiazolinyl,(7) replacement and unsubstituted alkynyl,(8) replacement and unsubstituted aryl,(9) replacement and unsubstituted heteroaryl,(10) replacement and unsubstituted heterocyclic radical,(11) replacement and unsubstituted cycloalkyl,(12)-cor 1a， (13)-co 2r 1a， (14)-conr 1ar 1b， (15)-nr 1ar 1b， (16)-nr 1acor 1b， (17)-nr 1aso 2r 1b， (18)-ocor 1a， (19)-or 1a， (20)-sr 1a， (21)-sor 1a(23)-so 2nr lar 1b, wherein r 1aand r 1bindependently be selected from lower group: (a) hydrogen,(b) substituted or unsubstituted alkyl,c () replaces and unsubstituted aryl,d () replaces and unsubstituted heteroaryl,e () replaces and unsubstituted heterocyclic radical, andf () replaces and unsubstituted cycloalkyl;r 2be selected from lower group: (1) hydrogen,(2) cyano group,(3) nitro,(4) halogen,(5) hydroxyl,it is (6) amino,(7) replacement and unsubstituted alkyl,(8)-cor 2a, and (9)-nr 2acor 2b, wherein r 2aand r 2bindependently be selected from lower group: (a) hydrogen and(b) substituted or unsubstituted alkyl;r 3be selected from lower group: (1) hydrogen,(2) cyano group,(3) nitro,(4) halogen,(5) replacement and unsubstituted alkyl,(6) replacement and unsubstituted thiazolinyl,(7) replacement and unsubstituted alkynyl,(8) replacement and unsubstituted aryl,(9) replacement and unsubstituted heteroaryl,(10) replacement and unsubstituted heterocyclic radical,(11) replacement and unsubstituted cycloalkyl,(12)-cor 3a， (14)-nr 3ar 3b， (13)-nr 3acor 3b， (15)-nr 3aso 2r 3b， (16)-or 3a， (17)-sr 3a， (18)-sor 3a， (19)-so 2r 3a, wherein r 3aand r 3bindependently be selected from lower group: (a) hydrogen,(b) substituted or unsubstituted alkyl,c () replaces and unsubstituted aryl,d () replaces and unsubstituted heteroaryl,e () replaces and unsubstituted heterocyclic radical, andf () replaces and unsubstituted cycloalkyl; withr 4be selected from lower group: (1) hydrogen, and(2) halogen,or its pharmaceutically-acceptable salts, and (b) 17 α-hydroxylase/c 17,20-lyase inhibitors or its pharmaceutically-acceptable salts.
종양 질환을 치료하기 위한 17-알파-히드록실라제 (C17,20-리아제) 억제제와 특이적 PI-3K 억제제의 조합물본 발명은 종양 질환을 치료하기 위해 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제 (CYP17 억제제), 특히 아비라테론 아세테이트 및 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물; 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물; 종양 질환을 치료하기 위한 상기 조합물의 용도; 상기 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 종양 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.종양 질환을 치료하기 위해 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 하기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물.<화학식 I>[이미지]상기 식에서,R1은 나프틸 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로겐; 할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬; 시클로알킬; 저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노; 저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐; 2-옥소-피롤리디닐; 저급 알콕시 저급 알킬; 이미다졸릴; 피라졸릴; 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;R2는 O 또는 S이고;R3은 저급 알킬이고;R4는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜; 저급 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 피리미디닐; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐; 퀴녹살리닐; 또는 알콕시로 치환된 페닐이고;R5는 수소 또는 할로겐이고;n은 0 또는 1이고;R6은 옥시도이며;단 n이 1인 경우, N-원자를 보유하는 라디칼 R6은 양전하를 갖고;R7은 수소 또는 아미노임;<화학식 II>[이미지]상기 식에서,W는 CRw 또는 N이고, 여기서Rw는 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 할로겐, (4) 메틸, (5) 트리플루오로메틸, (6) 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1은 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환 및 비치환된 알킬, (6) 치환 및 비치환된 알케닐, (7) 치환 및 비치환된 알키닐, (8) 치환 및 비치환된 아릴, (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬, (12) -COR1a, (13) -CO2R1a, (14) -CONR1aR1b, (15) -NR1aR1b, (16) -NR1aCOR1b, (17) -NR1aSO2R1b, (18) -OCOR1a, (19) -OR1a, (20) -SR1a, (21) -SOR1a, (23) -SO2NR1aR1b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서R1a 및 R1b는 (a) 수소, (b) 치환 또는 비치환된 알킬, (c) 치환 및 비치환된 아릴, (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴, (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및 (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R2는 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 히드록시, (6) 아미노, (7) 치환 및 비치환된 알킬, (8) -COR2a, 및 (9) -NR2aCOR2b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서R2a 및 R2b는 (a) 수소, 및 (b) 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R3은 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환 및 비치환된 알킬, (6) 치환 및 비치환된 알케닐, (7) 치환 및 비치환된 알키닐, (8) 치환 및 비치환된 아릴, (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬, (12) -COR3a, (13) -NR3aR3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서R3a 및 R3b는 (a) 수소, (b) 치환 또는 비치환된 알킬, (c) 치환 및 비치환된 아릴, (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴, (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및 (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R4는 (1) 수소, 및 (2) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.