SUBSTITUTED BENZOTHIOPHENE ANALOGS AS SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR DEGRADERSIn one aspect, the disclosure relates to relates to substituted benzothiophene analogs which are useful as selective degraders of estrogen receptor, methods of making same, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of treating one or more clinical conditions associated with estrogen receptor, such as a cancer, including breast cancer, or osteoporosis. This abstract is intended as a scanning tool for purposes of searching in the particular art and is not intended to be limiting of the present disclosure.A compound having a structure represented by a formula:wherin m is selected from 0 and 1;wherein n is selected from 1, 2, and 3;wherein p is selected from 0, 1, and 2;wherein q is selected from 0, 1, and 2;wherein each of Z1 and Z2 is independently selected from─CH─ or─N─; provided Z1 and Z2 are not simultaneously–CH– or–N–; and provided when Z1 is─CH─ and m is 1, that p and q are not both 0;wherein Z10 is selected from─O─,─CH2─,─S─,─NR17─,─CHF─, and─CF2─; wherein Z11 is, when present,─CH2CH2─;wherein Z20 is selected from─O─,─CH2─,─S─,─NR18─,─CHF─, and─CF2─; wherein Z30 is selected from─C(O)─,─CF2─, cyclopropyl,─CH2─, and─CHF─; wherein Z40 is─(CH2)n─;wherein each of R10a and R10b are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, and C1-C3 methyl;wherein each of R12a, R12b, R12c, and R12d is independently selected from hydrogen, hydroxyl, thiol, nitroso,─SF5,─OR15,─SR15,─N(R15)2,─CN,─NO2, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl,─O(C1-C6 alkyl),─O(C1-C6 haloalkyl),─B(OH)2, ─B(OR15)2,─C(O)OR15,─C(O)R16,─C(S)OR15,─C(S)R16,─OSO2OR15,─OSO2R16, ─NHSO2OR15, ─NHSO2R16, ─N(C1-C6 alkyl)SO2OR15, ─N(alkyl)SO2R16, ─OP(O)(OR15)2,─OP(O)(R16)2,─P(O)(OR15)3,─P(O)(R16)3,─P(O)OR15,─P(O)R16, ─SO2R16,─SO2OR15, C1-C6 alkenyl, C1-C6 alkynyl, aryl,─(C1-C6 alkyl)aryl, aryloxy, heteroaryl, and─(C1-C6 alkyl)heteroaryl;wherein three of R14a, R14b, R14c, and R14d are independently selected from hydrogen, hydroxyl, thiol, nitroso,─SF5,─OR15,─SR15,─N(R15)2, ─CN,─NO2, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C8 cycloalkyl,─O(C1-C6 alkyl),─O(C1-C6 haloalkyl), ─B(OH)2, ─B(OR15)2, ─C(O)OR15, ─C(O)R16, ─C(S)OR15, ─C(S)R16, ─OSO2OR15, ─OSO2R16, ─NHSO2OR15, ─NHSO2R16, ─N(C1-C6 alkyl)SO2OR15, ─N(alkyl)SO2R16, ─OP(O)(OR15)2, ─OP(O)(R16)2, ─P(O)(OR15)3, ─P(O)(R16)3, ─P(O)OR15,─P(O)R16,─SO2R16,─SO2OR15, C1-C6 alkenyl, C1-C6 alkynyl, aryl,─(C1- C6 alkyl)aryl, aryloxy, heteroaryl, and─(C1-C6 alkyl)heteroaryl; andwherein one of R14a, R14b, R14c, and R14d is selected from hydrogen, hydroxyl, sulfhydryl, halogen, amino, aminoalkyl,─O(C1-C6 alkyl),─S(C1-C6 alkyl), aryloxy, ─OC(O)(C1-C6 alkyl),─OC(S)(C1-C6 alkyl),─OC(O)C6H5,─OC(S)C6H5, -OC(O)aryl, ─OC(S)aryl, ─OC(O)heteroaryl, ─OC(S)heteroaryl, ─OC(O)O(C1-C6 alkyl), ─OC(S)O(C1-C6 alkyl),─OC(O)OC6H5, OC(S)OC6H5, and–OSO2(C2-C6 alkyl);wherein each occurrence of R15 is independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, aryl,─(C1-C6 alkyl)aryl, heteroaryl, and─(C1-C6 alkyl)heteroaryl;wherein each occurrence of R16 is independently selected from─N(R15)2,─SR15, ─OR15;wherein each of R17 and R18 is independently selected from hydrogen,─C(O)R15, ─C(S)R15,─C(O)R16,─C(S)R16, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkenyl, C1-C6 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, aryl, and heteroaryl;wherein R20 is selected from aryl, heteroaryl, thiophenyl, C3-C8 cycloalkyl, and bicyclic heterocyclyl, and wherein R20 is substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 groups independently selected from halogen,─SF5,─CN,─NO2,─OR15,─SR15,─N(R15)2, hydroxyl, thiol, nitroso, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl,─O(C1-C6 alkyl), -O(C1-C6 haloalkyl), ─B(OH)2, ─B(OR15)2, ─C(O)OR15, ─C(O)R16, ─C(S)OR15, ─C(S)R16, ─OSO2OR15, ─OSO2R16, ─NHSO2OR15, ─NHSO2R16, ─N(alkyl)SO2OR15, ─N(alkyl)SO2R16, ─OP(O)(OR15)2, ─OP(O)(R16)2, ─P(O)(OR15)3, ─P(O)(R16)3, ─P(O)OR15,─P(O)R16,─SO2R16,─SO2OR15, C1-C6 alkenyl, C1-C6 alkynyl, aryl,─(C1- C6 alkyl)aryl, aryloxy, heteroaryl, and─(C1-C6 alkyl)heteroaryl;or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
선택적인 에스트로겐 수용체 분해제로서의 치환된 벤조티오펜 유사체일 양상에서, 본 개시내용은 에스트로겐 수용체의 선택적인 분해제로서 유용한 치환된 벤조티오펜, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 에스트로겐 수용체와 연관된 1종 이상의 임상적 병태, 예컨대, 유방암 또는 골다공증을 비롯한 암의 치료 방법에 관한 것이다. 본 요약서는 특정 기술에서 검색을 목적으로 하는 탐색 도구로 의도되었고, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:식 중, m은 0 및 1로부터 선택되고;n은 1, 2 및 3으로부터 선택되며;p는 0, 1 및 2로부터 선택되고;q는 0, 1 및 2로부터 선택되며;Z1 및 Z2 각각은 -CH- 또는 -N-으로부터 독립적으로 선택되되; 단, Z1 및 Z2는 동시에 -CH- 또는 -N-은 아니고; Z1이 -CH-이고, m이 1인 경우, p 및 q는 둘 다 0은 아니고;Z10은 -O-, -CH2-, -S-, -NR17-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되고;Z11은, 존재하는 경우, -CH2CH2-이며;Z20은 -O-, -CH2-, -S-, -NR18-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되고;Z30은 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며;Z40은 -(CH2)n-이고;R10a 및 R10b 각각은 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-C3 메틸로부터 독립적으로 선택되며;R12a, R12b, R12c 및 R12d 각각은 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16,-OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R14a, R14b, R14c 및 R14d 중 3개는 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16,-OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;R14a, R14b, R14c 및 R14d 중 하나는 수소, 하이드록실, 설프하이드릴, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), 아릴옥시, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(S)(C1-C6 알킬), -OC(O)C6H5, -OC(S)C6H5, -OC(O)아릴, -OC(S)아릴, -OC(O)헤테로아릴, -OC(S)헤테로아릴, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -OC(S)O(C1-C6 알킬), -OC(O)OC6H5, OC(S)OC6H5 및 -OSO2(C2-C6 알킬)로부터 선택되며;각각의 경우의 R15는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;각각의 경우의 R16은 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며;R17 및 R18 각각은 수소, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;R20은 아릴, 헤테로아릴, 티오펜일, C3-C8 사이클로알킬 및 이환식 헤테로사이클릴로부터 선택되고, R20은 할로겐, -SF5, -CN, -NO2, -OR15, -SR15, -N(R15)2, 하이드록실, 티올, 나이트로소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16,-OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된다.