NOVEL SPIRO AND CYCLIC BIS-BENZYLIDINE PROTEASOME INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER, DIABETES AND NEUROLOGICAL DISORDERSDescribed herein are spiro and cyclic bis-benzylidine proteasome inhibitors, which inhibit the proteasome function through either ubiquitin receptor ADRM1/RPN13 or proteasome DUB enzymes (USP14, UCH37 and RPN11), and which can be used for the treatment of cancers/diabetes/neurological disorders.Compounds having the structure of formula either I, or II, or I II, or IVeach pair of A is one of: phenyl, optionally substituted with 1-5 substituents selected from the group consisting of Rl, OR1, NR1R2, S(0)qRl, S02NR1R2, NR1S02R2, C(0)R1, C(0)ORl, C(0)NR1R2, NR1C(0)R2, NR1C(0)0R2, CF 3, and OCF3;naphthyl, optionally substituted with 1-5 substituents selected from the consisting of Rl, OR1, NR1R2, S(0)qRl, S02NR1R2, NR1S02R2, C(0)R1, C(0)ORl, C(0)NR1R2, NR1C(0)R2, NR1C(0)0R2, CF3, and OCF3;a 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl group, having 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S, optionally substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of Rl, OR1, NR1R2, S(0)qRl, S02NR1R2, NR1S02R2, C(0)R1, C(0)ORl, C(0)NR1R2, NR1C(0)R2, NR1C(0)0R2, CF 3, and OCF3; and (iv) an 8 to 10 membered bicyclic heteroallyl group containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S; and the second ring is fused to the first ring using 3 to 4 carbon atoms, and the bicyclic hetero aryl group is optionally substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of Rl, OR1, NR1R2, S(0)qRl, S02NR1R2, NR1S02R2, C(0)R1, C(0)ORl, C(0)NR1 R2, NR1 C(0)R2, NR1C(0)0R2, CF3, and OCF3;(v) any group belongs to Rl or R2 wherein n represents number of atoms ranging from 0-4 (0,1,2,3,4) and can be C, N, or O, wherein when n is N, it can be NH, NR1 or NR2; wherein X is Hydrogen, OR1 or NP, wherein P is selected from the group consisting of Rl , C(0)R1 , C(0)ORl , C(0)NR1 R2, S- N(R1 )COORl , and S-N(Rl), wherein Y is selected from the group consisting of O, S, NR1 and CR1 R2, and wherein Rl and R2 are selected from the group consisting of hydrogen, nitro, hydroxyl, carboxy, amino, halogen, cyano and C1-C14 linear or branched alkyl groups, that are optionally substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of Ci-C 4 linear or branched alkyl, up to perhalo substituted C 1-C14 linear or branched alkyl, Ci-Ci4 alkoxy, hydrogen, nitro, hydroxyl, carboxy, amino, CI -C14 alkylamino, C- i-C-n dialkylamino, halogen, and cyano; wherein Z is selected from the group consisting of hydrogen; CI to C14 linear, branched, or cyclic alkyls; alkenyls, phenyl; benzyl, 1-5 substituted benzyl, Ci to C3 alkyl-phenyl, wherein the alkyl moiety is optionally substituted with halogen up to perhalo; up to perhalo substituted Ci to C14 linear or branched alkyls; -(CH2)q-K, where K is a 5 or 6 membered monocyclic heterocyclic ring, containing 1 to 4 atoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, which is saturated, partially saturated, or aromatic, or an 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl having 1- 4 heteroatoms selected from the group consisting of Ο,Ν and S, wherein said alkyl moiety is optionally substituted with halogen up to perhalo, and wherein the variable q is an integer ranging from 0 to 4; wherein B is (i) Rl, C(0)R1 , C(0)ORl, C(0)NR1R2, S-N(R )COORl, S- N(Rl)COO(B), S(B); and wherein each R1-R2, other than per-halo substituted C1-C14 linear or branched alkyl, is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of C-1-C14 linear or branched alkyi, up to perhalo substituted C1-C14 linear or branched alkyi, CI -C3 alkoxy, hydroxyl, carboxy, amino, C1-C3 alkylamino, C1-C6 dialkylamino, halogen, cyano; and wherein R3 is H, C i_s-alkyl, C 2_s-alkenyl; C i_3-alkoxy-C i_6-a Ikyl-; C i_3-alkoxy-C 2_s-alkenyl-;aryl-C 0_ 6-a lkyl-;heteroaryl-C o-6-alkyl-; heterocyclyl-C o-6-alkyl-; cycloalkyl-C o-6-a lkyl-;— C i-6-a lkyl-COOC i- s-a lkyl;— -C 2_s-alkyl-aryloxy; C i_s_alkyl-heteroaryl; C i_s-alkyl-heterocyclyl; C i_s-alkyl-cycloalkyl; C i-6-a lkyl-aryl; COR4, wherein R4 is selected from: C i_s-alkyl; C 2_s-alkenyl; C i_s-alkoxy; C i_3-alkoxy- C i-6-a lkyl-; C i_3-alkoxy-C 2_s-alkenyl-; aryl-C 0_s-alkyl-; heteroaryl-C 0_s-alkyl-;heterocyclyl-C 0_s- alkyl-; cycloalkyl-C 0_6-alkyl-; -C i_6-alkyl-COOC i_6-alkyl; NH2; -NHC i_6-a lkyl; -N(C i-S-alkyl)2; -C 0_6- alkyl-aryloxy.
암, 당뇨병 및 신경 장애의 치료를 위한 신규한 스피로 및 사이클릭 비스-벤질리딘 프로테아좀 억제제스피로 및 사이클릭 비스-벤질리딘 프로테아좀 억제제가 본원에 기술되며, 이는 유비퀴틴 수용체 ADRM1/RPN13 또는 프로테아좀 DUB 효소(USP14 ,UCH37 및 RPN11)을 통해 프로테아좀 기능을 억제하며, 암/당뇨병/신경 장애의 치료에 사용될 수 있다.하기 화학식 I, 또는 II, 또는 III, 또는 IV의 구조를 갖는 화합물:상기 식에서, A의 각 쌍은(i) R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, CF3 및 OCF3로 구성된 군으로부터 선택되는 1-5개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐;(ii) R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, CF3 및 OCF3로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-5개의 치환기로 임의적으로 치환되는 나프틸;(iii) R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, CF3 및 OCF3로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되는, O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 원의 모노사이클릭 헤테로아릴 기; 및(iv) O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 10 원의 바이사이클릭 헤테로알릴 기로서, 제2 고리가 3 내지 4개의 탄소 원자를 이용하여 제1 고리에 융합되며, 바이사이클릭 헤테로 아릴 기는 R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, CF3 및 OCF3로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 8 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로알릴 기 중 하나이며;(v) 임의의 기는 R1 또는 R2에 속하며;n은 0-4(0, 1, 2, 3, 4) 범위의 원자 수를 나타내며, C, N 또는 O일 수 있으며, n이 N인 경우, 이는 NH, NR1 또는 NR2일 수 있으며;X는 수소, OR1 또는 NP이며, 여기에서, P는 R1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, S-N(R1)COOR1 및 S-N(R1)로 구성된 군으로부터 선택되며, Y는 O, S, NR1 및 CR1R2로 구성된 군으로부터 선택되며, R1 및 R2는 수소, 니트로, 하이드록실, 카르복시, 아미노, 할로겐, 시아노 및 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬 기로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이는 Ci-C4 선형 또는 분지형 알킬, 퍼할로 이하의 치환된 C 1-C14 선형 또는 분지형 알킬, Ci-Ci4 알콕시, 수소, 니트로, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-C14 알킬아미노, C-i-C-n 디알킬아미노, 할로겐 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되며; Z는 수소; C1 내지 C14 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬; 알케닐, 페닐; 벤질, 1-5개의 치환된 벤질, Ci 내지 C3 알킬-페닐(여기에서, 알킬 모이어티는 퍼할로 이하의 할로겐으로 임의적으로 치환됨); 퍼할로 이하의 치환된 Ci 내지 C14 선형 또는 분지형 알킬; -(CH2)q-K(여기에서, K는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 원자를 함유하며, 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 방향족인 5 또는 6 원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 여기에서, 상기 알킬 모이어티는 퍼할로 이하의 할로겐으로 임의적으로 치환되며, 변수 q는 0 내지 4 범위의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택되며;B는 (i) R1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, S-N(R)COOR1, S-N(R1)COO(B), S(B)이며; 퍼할로 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬 이외의 각 R1-R2는 C-1-C14 선형 또는 분지형 알킬, 퍼할로 이하의 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 할로겐, 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되며;R3은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐; C1-3-알콕시-C1-6-알킬-; C1-3-알콕시-C2-6-알케닐; 아릴-C0-6-알킬-; 헤테로아릴-C0-6-알킬-; 헤테로사이클릴-C0-6-알킬-; 사이클로알킬-C0-6-알킬-; ---C1-6-알킬-COOC1-6-알킬; ----C2-6-알킬-아릴옥시; C1-6-알킬-헤테로아릴; C1-6-알킬-헤테로사이클릴; C1-6-알킬-사이클로알킬; C1-6-알킬-아릴; COR4이며, 여기에서, R4는 C1-6-알킬; C2-6-알케닐; C1-6-알콕시; C1-3-알콕시-C1-6-알킬-; C1-3-알콕시-C2-6-알케닐-; 아릴-C0-6-알킬-; 헤테로아릴-C0-6-알킬-; 헤테로사이클릴-C0-6-알킬-; 사이클로알킬-C0-6-알킬-; -C1-6-알킬-COOC1-6-알킬; NH2; -NHC1-6-알킬; -N(C1-6-알킬)2; -C0-6-알킬-아릴옥시로부터 선택된다.