METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SOLID TUMORS AND OTHER MALIGNANCIESA combination of a kinase inhibitors of mTOR and downstream effector and a hedgehog pathway inhibitor for the treatment of cancer.A combination comprising a first agent that is a Smoothened inhibitor and a second agent that is an mTOR inhibitor,wherein the first agent isa compound of Formula I:Iin whichY] and Y2 are independently selected from N and CRJO; wherein Rio is selected from hydrogen, halo, Ci-ealkyl, halosubstituted-C ]-6alkyl, Ci-6alkoxy, halosubstituted-C i. 6alkoxy and -OXNRi0aRiob; wherein Ri0a and Riob are independently selected from hydrogen and Ci_6alkyl;Ri is selected from cyano, halo, C^alkyl, halosubstituted-C i-6alkyl, C^alkoxy, halosubstituted-Ci.6alkoxy, C6-ioaryl, dimethyl-amino, Ci-6alkyl-sulfanyl and C3- sheterocycloalkyl optionally substituted with up to 2 Ci_6alkyl radicals;R2 and R5 are independently selected from hydrogen, cyano, halo, Ci_ alkyl, halosubstituted-C i^alkyl, Ci-6alkoxy, halosubstituted-Ci-6alkoxy and dimethylamino;R3 and R4 are independently selected from hydrogen, halo, cyano, C]-6alkyl, halosubstituted-Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy and halosubstituted-C i-6alkoxy; or either Ri and R2 or R] and R5 together with the phenyl to which they are both attached form C5-loheteroaryl;R and R7 are independently selected from hydrogen, Ci-6alkyl, halosubstituted-C j. 6alkyl, Ci-6alkoxy and halosubstituted-C i.6alkoxy; with the proviso that R6 and R7 are not both hydrogen; Rg is selected from hydrogen, halo, Ci^alkyl, halosubstituted-Ci-6alkyl, Ci.6alko y and halosubstituted-C]-6alkoxy;g is selected from -S(0)2Rn, -C(0)Rn, -ORn, -NRi2aRi2b and -Rn; wherein Rn is selected from aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl; R12a and Rj2b are independently selected from C^ealkyl and hydroxy-substituted-Ci-6alkyl;wherein said aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl of 9 can be optionally substituted with 1 to 3 radicals independently selected from C]-6alkyl, halosubstituted-Cj-salkyl, Ci_6alkoxy, halosubstituted-Ci.saikoxy, C6-ioaryl-Co-4alkyl, C5. ioheteroaryl-Co-4alkyl, C3-i2cycloalkyl and C3_gheterocycloalkyl;wherein said aryl-alkyl substituent of R9 is optionally substituted with 1 to 3 radicals independently selected from halo, 6alkoxy, halosubstituted-Ci_ alkoxy and methyl-piperazinyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereofora compound of the formula (II):and pharmaceutically acceptable salts thereof, whereinRl is a C6-i4 aryl group, or a 5-14 membered heteroaryl group which may be unsubstituted or substituted;R2 and R3 are independently Ci.g alkyl, Q.g alkylOH, or R2 and R3 form a fused C3-14 cycloalkyl group; L is a bond, C,-8 alkylene, -C(0)0-, -C(0)NR9-, -C]-g alkylOH-, -C1-8 haloalkyl-, - C(O)-, -NH- or -0-;X and W are independently N or CR5, and at least one of X or W is N;R7 is a C6-i4 aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, or a 3-14 membered cycloheteroalkyl group;R4 is Ci-8 alkyl, C2.8 alkenyl, C3-i4 cycloalkyl, a C6-i4 aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a 3-14 membered cycloheteroalkyl group, C1-8 alkoxy, halo, NR6R8, C(0)OR6, C(0)NR6R8, C1-8haloalkyl, formyl, carbalkoxy, C1-8alkylOH, C(0)R6, S02R6, C(0)NHCi-8alkylR6, NR6R8, S02NR6R8, OCF3, NHC(0)R6, CH2OC(0)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(0)OR6, HC(0)NR6R8, CH2 HS02R6, CH2 HC(0)OR6, OC(0)R6, or NHC(0)R6, which may be substituted or unsubstituted;Z is C1.8 alkyl, CN, OH, or halogen;m and p are independently 0-3;Y is a bond, C1-8 alkylene, -C(O)-, -C(0)0-,-CH(OH)-, or -C(O)NR10;R5 is H, halogen, CN, lower alkyl, OH, OCH3 or OCF3;Wherein Rl may be substituted by one or more of Ci-8 alkyl, a C6-i4 aryl group, C1-8 haloalkyl, CM alkoxy, halo, NH2, CN, OCF3, OH, C(0)NR6R8, C(0)R6, NR6R8, NHC(0)R6, S02R6, S02NR6R8;R9 and RIO are independently Ci-8 alkyl or H;R6 and R8 are independently H, Ci-8 alkyl, C2.8 alkenyl, C3-14 cycloalkyl, a C6-i4 aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a 3-14 membered cycloheteroalkyl group, Ci-8haloalkyl, Q-g alkylOH, Ci-8alkoxy, or two R6 on one atom can form a heteroatom containing ring; andwherein R4, R6, and R8 can be unsubstituted or substituted by one or more of Ci-8 alkyl, C3.14 cycloalkyl, a C6-i4 aryl group, a 5-14 membered heteroaryl group, a 3-14 membered cycloheteroalkyl group, Ci_8 alkylOH, OH, oxo, Ci-8 haloalkyl, carboxyCj.g alkyl, or SOaCj.galkyl. halo, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
고형 종양 및 다른 악성종양의 치료를 위한 방법 및 조성물암의 치료를 위한, mTOR 및 하류 이펙터의 키나제 억제제 및 헷지호그 경로 억제제의 조합물.스무슨드(Smoothened) 억제제인 제1 작용제 및 mTOR 억제제인 제2 작용제를 포함하며, 여기서 제1 작용제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물. <화학식 I>(상기 식에서, Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 CR10으로부터 선택되고; 여기서 R10은 수소, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시 및 -OXNR10aR10b로부터 선택되고; 여기서 R10a 및 R10b는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R1은 시아노, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시, C6-10아릴, 디메틸-아미노, C1-6알킬-술파닐 및 C3-8헤테로시클로알킬 (2개 이하의 C1-6알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; R2 및 R5는 독립적으로 수소, 시아노, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시 및 디메틸아미노로부터 선택되고; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로치환된-C1-6알콕시로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2 또는 R1과 R5는 이들 둘 다가 부착되어 있는 페닐과 함께 C5-10헤테로아릴을 형성하고;R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로치환된-C1-6알콕시로부터 선택되고; 단, R6 및 R7은 둘 다 수소는 아니고;R8은 수소, 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로치환된-C1-6알콕시로부터 선택되고; R9는 -S(O)2R11, -C(O)R11, -OR11, -NR12aR12b 및 -R11로부터 선택되고; 여기서 R11은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; R12a 및 R12b는 독립적으로 C1-6알킬 및 히드록시-치환된-C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서, 상기 R9의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시, C6-10아릴-C0-4알킬, C5-10헤테로아릴-C0-4알킬, C3-12시클로알킬 및 C3-8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;여기서, 상기 R9의 아릴-알킬 치환기는 할로, C1-6알킬, 할로치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로치환된-C1-6알콕시 및 메틸-피페라지닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환됨);<화학식 II>(상기 식에서,R1은 비치환 또는 치환될 수 있는 C6-14 아릴 기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴 기이고;R2 및 R3은 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알킬OH이거나, 또는 R2 및 R3은 융합된 C3-14 시클로알킬 기를 형성하고; L은 결합, C1-8 알킬렌, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -C1-8 알킬OH-, -C1-8 할로알킬-, -C(O)-, -NH- 또는 -O-이고;X 및 W는 독립적으로 N 또는 CR5이고, X 또는 W 중 적어도 1개는 N이고;R7은 C6-14 아릴 기, 5 내지 14원 헤테로아릴 기 또는 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기이고;R4는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴 기, 5 내지 14원 헤테로아릴 기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C1-8 알콕시, 할로, NR6R8, C(O)OR6, C(O)NR6R8, C1-8할로알킬, 포르밀, 카르브알콕시, C1-8알킬OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NHC1-8알킬R6, NR6R8, SO2NR6R8, OCF3, NHC(O)R6, CH2OC(O)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(O)OR6, NHC(O)NR6R8, CH2NHSO2R6, CH2NHC(O)OR6, OC(O)R6 또는 NHC(O)R6이고, 이는 치환 또는 비치환될 수 있고;Z는 C1-8 알킬, CN, OH 또는 할로겐이고;m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이고;Y는 결합, C1-8 알킬렌, -C(O)-, -C(O)O-, -CH(OH)- 또는 -C(O)NR10이고;R5는 H, 할로겐, CN, 저급 알킬, OH, OCH3 또는 OCF3이고;여기서, R1은 C1-8 알킬, C6-14 아릴 기, C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시, 할로, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6, SO2NR6R8 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있고; R9 및 R10은 독립적으로 C1-8 알킬 또는 H이고;R6 및 R8은 독립적으로 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴 기, 5 내지 14원 헤테로아릴 기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C1-8할로알킬, C1-8 알킬OH, C1-8알콕시이거나, 또는 1개의 원자 상의 2개의 R6은 헤테로원자 함유 고리를 형성할 수 있고; 여기서, R4, R6 및 R8은 비치환되거나, 또는 C1-8 알킬, C3-14 시클로알킬, C6-14 아릴 기, 5 내지 14원 헤테로아릴 기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬 기, C1-8 알킬OH, OH, 옥소, C1-8 할로알킬, 카르복시C1-8 알킬 또는 SO2C1-8알킬, 할로, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있음).