Cyclic diaryl ureas suitable as tyrosine kinase inhibitorsThe invention relates to novel compounds of Formula I: wherein p is 1, 2 or 3; n is 0, 1, 2 or 3; m is 0, 1, 2 or 3; A is CR, S, NRor O, where Ris H or lower alkyl; X, Y and Z are each independently selected from N or C-R, wherein at least two of X, Y and Z are N; and each Ris independently selected from hydrogen and lower-alkyl; each Ris hydrogen or lower-alkyl; G is a group Ar or represents CN or unsubstituted or substituted lower alkyl; Ar is a saturated or unsaturated cyclic group, which is substituted or unsubstituted and maybe a five or six membered monocyclic or a 8, 9, 10, 11 or 12 membered bicyclic or tricyclic ring and may contain 0, 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, N and S; and wherein the radicals have R, R, Rand Rhave the meanings as defined herein, to salts, esters, N-oxides or prodrugs thereof; and their use in the treatment of protein kinase dependent diseases, their use in the manufacture of pharmaceutical compositions for use in the treatment of said diseases, methods of use of diary urea derivatives in the treatment of said diseases, pharmaceutical preparations comprising these novel diaryl urea derivatives, processes for the manufacture of the novel diaryl urea derivatives, the use or methods of use of the novel diaryl urea derivatives as mentioned above, and/or these novel diaryl urea derivatives for use in the treatment of the animal or human body.Formula i compound, its salt, ester, n-oxide compound or prodrug:whereinp is 1,2 or 3;m is 0,1,2 or 3;n is 0,1,2 or 3;a is cr c, s, nr cor o, wherein r cbe h or low alkyl group; x, y and z independently are selected from n or c-r separately 3, wherein among x, y and the z at least 2 be n; with r aand r dindependently be selected from hydrogen and low alkyl group separately; each r bbe hydrogen or low alkyl group; r 1, r 2and r 3independently be selected from the organic or inorganic group separately, wherein inorganic group is selected from halogen, particularly chlorine, hydroxyl, etherificate and esterified hydroxy groups, cyano group, azo (n=n=n) and nitro especially; withwherein organic group is that replace or unsubstituted, and by group-l 1-connecting, organic group particularly is selected from hydrogen; low alkyl group, particularly straight or branched c 1-c 6alkyl, low-grade alkenyl or low-grade alkynyl, the optional replacement by one or more substituting groups and/or one or more heteroatoms interval; lower alkoxy, particularly methoxy or ethoxy; low-grade alkane acidyl; aroyl; 4-hetaroylpyrazol; carboxyl; unsubstituted or by straight or branched c 1-c 6the amide group that alkyl replaces; amino; cyclic group, cycloalkyl for example, as cyclohexyl, phenyl, pyrroles, imidazoles, pyrazoles, different _ azoles, _ azoles, thiazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyridyl, indoles, isoindole, indazole, purine, indoles in western pyridine, quinoline, isoquinoline 99.9, quinazoline, pteridine, quinolixiding, piperidyl, piperazinyl, tetramethyleneimine, morpholinyl and thio-morpholinyl; perhaps the single replacement or dibasic amino,, this amino is optional to be replaced by hydrocarbyl group, and described hydrocarbyl group is for for example being selected from low alkyl group, particularly straight or branched c 1-c 6alkyl; cycloalkyl, particularly cyclohexyl; carboxyl; low-grade alkane acidyl, particularly ethanoyl; elementary alkoxy carbonyl; the low alkyl group alkylsulfonyl; aroyl, for example benzoyl or nicotinoyl; carbon ring group, for example phenyl; heterocyclic group and heterocyclic radical carbonyl; wherein hydrocarbyl group is for that replace or unsubstituted; and-l 1-in chain, have 1,2,3 or 4 atom (for example being selected from c, n, o and s), and be selected from c 1, c 2, c 3or c 4alkyl, the optional quilt-o-of this alkyl group or-nh-interval and/or terminal; o; n; or s; and wherein-l 1-also can be carbonyl; r wherein 1, r 2or r 3at least one is not a hydrogen; with when z is c-r 3the time, r 1be not h or r 2be not cl, or r 1be not h and r 2be not cl; wherein, represent cr as x 3the time, r 3and r 1form five yuan or hexa-atomic unsaturated ring with the carbon atom that they connected with at least one nitrogen-atoms; r 4be selected from the organic or inorganic group, for example, r 4be selected from the phenyl of halogen, low alkyl group, halo-low alkyl group, carboxyl, elementary alkoxy carbonyl, hydroxyl, etherificate or esterified hydroxy groups, lower alkoxy, phenyl, replacement, for example phenyl-lower alkoxy, low-grade alkane acidyl oxygen base, low-grade alkane acidyl, amino, the single replacement or dibasic amino, amidino groups, urea groups, sulfydryl, n-hydroxyl-amidino groups, guanidine radicals, amidino groups-low alkyl group, sulfo group, sulfamyl, formamyl, cyano group, cyano group-low alkyl group and nitro. g is group ar or cn;ar is saturated or unsaturated cyclic group, and this group is for that replace or unsubstituted and can be five yuan or single six-membered rings or 8,9,10,11 or 12 yuan of two ring or three rings, and can comprise 0,1,2 or 3 heteroatoms that is selected from o, n and s.
티로신 키나제 억제제로서 적합한 시클릭 디아릴 우레아 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 그의 염, 에스테르, N-옥시드 또는 전구약물: <화학식 I>  [상기 식에서, p는 1, 2 또는 3이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; A는 CRc, S, NRc 또는 O이고, 여기서, Rc는 H 또는 저급 알킬이고; X, Y 및 Z는 각각 N 또는 C-R3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, X, Y 및 Z 중 2개 이상은 N이고; 각각의 Ra는 수소 및 저급-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rb는 수소 또는 저급-알킬이고; G는 기 Ar이거나, 또는 CN, 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬을 나타내고; Ar은 치환 또는 비치환되고, 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이거나 또는 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리일 수 있고, O, N 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 시클릭 기이고; 라디칼 R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 의미를 가짐]; 및 단백질 키나제 의존적 질환 치료에서의 그의 용도, 상기 질환 치료에 유용한 제약 조성물의 제조에서의 그의 용도, 상기 질환 치료에서의 디아릴 우레아 유도체의 사용 방법, 그러한 신규 디아릴 우레아 유도체를 포함하는 제약 제제, 신규 디아릴 우레아 유도체의 제조 방법, 상기 언급된 바와 같은 신규 디아릴 우레아 유도체의 용도 또는 사용 방법, 및/또는 동물 또는 인체의 치료에 유용한 상기 신규 디아릴 우레아 유도체에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, N-옥시드 또는 전구약물: <화학식 I> [이미지] 상기 식에서, p는 1, 2 또는 3이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; A는 CRc, S, NRc 또는 O이고, 여기서, Rc는 H 또는 저급 알킬이고; X, Y 및 Z는 각각 N 또는 C-R3으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, X, Y 및 Z 중 2개 이상은 N이고; Ra 및 Rd 각각은 수소 및 저급-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rb는 수소 또는 저급-알킬이고; R1, R2 및 R3은 각각 유기 또는 무기 잔기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 무기 잔기는 특히 할로 (특히 클로로), 히드록실, 에테르화 및 에스테르화 히드록실, 시아노, 아조 (N=N=N) 및 니트로로부터 선택되고, 유기 잔기는 치환 또는 비치환되고, 특히 수소; 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고/되거나 하나 이상의 헤테로원자에 의해 삽입된 저급 알킬 (특히 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), 저급 알케닐 또는 저급 알키닐; 저급 알콕시 (특히 메톡시 또는 에톡시); 저급-알카노일; 아로일; 헤테로아로일; 카르복시; 비치환되거나, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬에 의해 치환된 카르복스아미도; 아미노; 시클릭 기, 예를 들어 시클로알킬 (예컨대 시클로헥실), 페닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐; 또는 예를 들어, 저급 알킬 (특히 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), 시클로알킬 (특히 시클로헥실), 카르복시, 저급 알카노일 (특히 아세틸), 저급 알콕시 카르보닐, 저급 알킬 술포닐, 아로일 (예컨대 벤조일 또는 니코티노일), 카르보시클릭 기 (예를 들어 페닐), 헤테로시클릭 기 및 헤테로시클릴 카르보닐로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌 잔기에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된 아미노로부터 선택되고, -O- 또는 -NH- 연쇄에 의해 임의로 삽입되고/되거나 종결된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬; O; N; 또는 S로부터 임의로 선택되며 또한 카르보닐일 수 있는, 쇄 내에 1, 2, 3 또는 4개의 원자 (예컨대, C, N, O 및 S로부터 선택됨)를 갖는 연결기 -L1-을 통해 부착될 수 있고; 여기서, 수소가 아닌 하나 이상의 R1, R2 또는 R3이 존재하고; Z가 C-R3인 경우, R1은 H가 아니거나 R2는 Cl이 아니거나, 또는 둘 다이고; X가 C-R3을 나타내는 경우, R3 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 불포화 고리를 형성하고; R4는 유기 또는 무기 잔기, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 저급 알콕시, 페닐, 치환된 페닐 (예를 들어 페닐-저급 알콕시), 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 아미노, 일- 또는 이-치환된 아미노, 아미디노, 우레이도, 머캅토, N-히드록시-아미디노, 구아니디노, 아미디노-저급 알킬, 술포, 술파모일, 카르바모일, 시아노, 시아노-저급 알킬 및 니트로로부터 선택되고; G는 기 Ar이거나, 또는 CN을 나타내고, 여기서, Ar은 치환 또는 비치환되고, 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이거나 또는 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리일 수 있고, O, N 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 시클릭 기이다.