Process for preparation of tricyclic amino alcohol derivs.A novel process for the preparation of tricyclic amino alcohol derivatives of general formula (1) or salts thereof which are useful in the treatment and prevention of diabetes, obesity, hyperlipemia and so on; and intermediates useful in the process: wherein R is lower alkyl or benzyl; S1 represents an asymmetric carbon atom; R is hydrogen, halogeno, or hydroxyl; and A is a substituent represented by general formula (2) or (3): (wherein X is NH, O or S; R is hydrogen, hydroxyl, amino, or acetylamino; and S2 represents an asymmetric carbon atom when R is not hydrogen).The method for preparation formula (1) compound r wherein 1represent low alkyl group or benzyl; r 2represent hydrogen atom, halogen atom or hydroxyl; * 1 represent unsymmetrical carbon; and a represents one of following radicals: wherein x represents nh, o or s; r 6represent hydrogen atom, hydroxyl, amino or kharophen; and r is worked as in * 2 representatives 6unsymmetrical carbon when being not hydrogen atom, described method comprises: with formula (7) compound chlorination: r wherein 1as defined above; r 21represent the hydroxyl of hydrogen atom, halogen atom or protection; and r 3represent amino protecting group, with production (6) compound: r wherein 1, r 21and r 3as defined above; then, with formula (6) compound reduction, with production (5) chlorohydrination compound: r wherein 1, r 21, r 3with * 1 as defined above; then (i) with alkaline purification formula (5) chlorohydrination compound with production (4) epoxy compounds: r wherein 1, r 21, r 3with * 1 as defined above; then (i-a) with formula (4) epoxy compounds and the reaction of formula (8) compound r wherein 4represent amino protecting group, with production (3) diol compound: r wherein 1, r 21, r 3, r 4with * 1 as defined above; with this primary alconol bromination, with the compound reaction of this brominated product and a '-oh representative, wherein a ' represents one of following radicals then: wherein x represents nh, o or s; r 61represent the hydroxyl of hydrogen atom, protection, the amino or the kharophen of protection; and r is worked as in * 2 representatives 61unsymmetrical carbon when being not hydrogen atom, with production (2) amino alcohol compound r wherein 1, r 21, r 3, r 4, a ' and * 1 as defined above; perhaps (i-b) with formula (4) compound and the reaction of formula (9) compound r wherein 4and a ' is as defined above, with production (2) compound; perhaps, (ii) use protecting group r 5the hydroxyl of protection (5) compound perhaps with formula (5) compound halogenation, is used protecting group r then 5with hydroxyl protection, with production (10) compound: r wherein 5the representation hydroxy protecting group; b represents halogen atom; and r 1, r 21, r 3with * 1 as defined above; then (ii-a) with the reaction of formula (10) compound and formula (8) compound, with the alkylol cpd of production (3a): r wherein 1, r 21, r 3, r 4, r 5with * 1 as defined above; should the alcohol bromination, then with the compound reaction of this brominated product and above-mentioned a '-oh representative, with the amino alcohol compound of production (2a): r wherein 1, r 21, r 3, r 4, r 5, a ' and * 1 as defined above; perhaps (ii-b) with formula (10) compound and the reaction of formula (9) compound, with the amino alcohol compound of production (2a); then, simultaneously or remove the thus obtained formula (2) or (2a) protecting group of compound successively, with production (1) compound.
삼환성 아미노 알코올 유도체의 제조법본 발명은 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 삼환성 아미노 알코올 유도체 또는 그의 염의 신규한 제조법, 및 그 제조에 유용한 중간체를 제공한다. <화학식 1>  식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 의미하며, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, A는 하기 치환기  (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R6은 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 비대칭 탄소 원자를 나타냄) 중 어느 하나를 나타낸다.화학식 7로 표시되는 화합물을 염소화시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성시키고, 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 5로 표시되는 클로로히드린 화합물을 생성시킨 후, (i) 화학식 5의 클로로히드린 화합물을 알칼리로 처리하여 화학식 4로 표시되는 에폭시 화합물을 생성시키고, 이어서 (ia) 화학식 4로 표시되는 에폭시 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 디알코올 화합물을 생성시키고, 상기 1급 알코올을 브롬화시킨 후, 브롬화 생성물을 A'-OH [A'는 하기 치환기 [이미지] (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R61은 수소 원자, 보호된 수산기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R61이 수소 원자가 아닐 때 비대칭 탄소 원자를 나타냄) 중 어느 하나를 나타냄]로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 아미노 알코올 화합물을 생성시키거나, (ib) 상술한 화학식 4로 표시되는 화합물을 화학식 9로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성시키거나, 또는 (ii) 상술한 화학식 5로 표시되는 화합물의 수산기를 보호기 R5로 보호하거나, 또는 화학식 5의 화합물을 할로겐화시킨 후, 수산기를 보호기 R5로 보호하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 생성시키고, 이어서 (iia) 화학식 10으로 표시되는 화합물을 상술한 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 3a로 표시되는 알코올 화합물을 생성시키고, 상기 알코올을 브롬화시킨 후, 브롬화 생성물을 상술한 A'-OH의 화합물과 반응시켜 화학식 2a로 표시되는 아미노 알코올 화합물을 생성시키거나, 또는 (iib) 상술한 화학식 10의 화합물을 상술한 화학식 9의 화합물과 반응시켜 화학식 2a의 아미노 알코올을 생성시키고, 이렇게 얻어진 화학식 2 또는 화학식 2a의 화합물의 보호기를 일괄 또는 단계적으로 제거함으로써 화학식 1로 표시되는 화합물을 생성시키는 것을 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조법. <화학식 1> [이미지] 식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내며, A는 하기 치환기 [이미지] (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R6은 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 비대칭 탄소 원자를 나타냄) 중 어느 하나를 나타낸다. <화학식 7> [이미지] 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 갖고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내며, R3은 아미노기의 보호기를 나타낸다. <화학식 6> [이미지] 식 중, R1, R21 및 R3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다. <화학식 5> [이미지] 식 중, R1, R21, R3 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다. <화학식 4> [이미지] 식 중, R1, R21, R3 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다. <화학식 8> [이미지] 식 중, R4는 아미노기의 보호기를 나타낸다. <화학식 3> [이미지] 식 중, R1, R21, R3, R4 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다. <화학식 2> [이미지] 식 중, R1, R21, R3, R4, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다. <화학식 9> [이미지] 식 중, R4 및 A'는 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다. <화학식 10> [이미지] 식 중, R5는 수산기의 보호기를 나타내고, B는 할로겐 원자를 나타내며, R1, R21, R3 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다. <화학식 3a> [이미지] 식 중, R1, R21, R3, R4, R5 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다. <화학식 2a> [이미지] 식 중, R1, R21, R3, R4, R5, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.