Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivativesThe present invention is directed to novel processes for the preparation of substituted piperazinyl and diazepanyl benzamides, useful for the treatment of disorders  and conditions mediated by the histamine receptor.Preparation formula (i) compoundand the method for pharmacologically acceptable salt, ester, tautomer, solvate or acid amides;whereinr 1be selected from c 1-10alkyl, c 3-8alkenyl, c 3-8cycloalkyl, (c 3-8cycloalkyl) c 1-6alkyl, (c 3-8cycloalkyl) c 3-8alkenyl and (c 1-8alkyl-carbonyl) c 1-8alkyl; n is 1 to 2 integer;r 2and r 3be independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl, methyl or c respectively 1-3alkoxyl group; m is 1 to 7 integer;q is nr 8r 9r wherein 8be selected from hydrogen, c 1-6alkyl, c 3-6alkenyl, 3-9 unit carbocylic radical, 3-12 unit heterocyclic radical, phenyl, (6-9-unit heterocyclic radical) c 1-6alkylidene group and (phenyl) c 1-6alkylidene group; and r 9be selected from c 1-6alkyl, c 3-6alkenyl, 6-9 unit carbocylic radical, 3-12 unit heterocyclic radical, phenyl, (6-9-unit heterocyclic radical) c 1-6alkylidene group and (phenyl) c 1-6alkylidene group; perhaps, q is the heterocyclic radical that the saturated 3-12 n-of unit connects, and wherein except n-connected nitrogen, 3-12 unit heterocyclic radical can be chosen wantonly and contain 1-3 other heteroatoms that is independently selected from o, s and nh;wherein q (when q is the heterocyclic radical of the saturated 3-12 n-of unit connection) is optional is independently selected from following substituting group replacement by 1-3: hydroxyl, halogen, carboxylic acid amides, c 1-6alkyl, 5-9 unit or 6-9 unit heterocyclic radical ,-n (c 1-6alkyl) (5-9 unit or 6-9 unit heterocyclic radical) ,-nh (5-9 unit or 6-9 unit heterocyclic radical), o (5-9 or 6-9 unit heterocyclic radical), (5-9 unit or 6-9 unit heterocyclic radical) c 1-3alkylidene group, c 1-6alkoxyl group, (c 3-6cycloalkyl)-o-, phenyl, (phenyl) c 1-3alkylidene group and (phenyl) c 1-3alkylidene group-o-; wherein each above-mentioned heterocyclic radical, phenyl and alkyl can further be chosen wantonly by 1-3 and be independently selected from following substituting group replacement: trifluoromethyl, methoxyl group, halogen, nitro, cyano group, hydroxyl and c 1-3alkyl; condition is that 5-and the 6-position on the benzyl ring is unsubstituted;also have ready conditions is if r 1be methyl, so-(ch 2) m-q is not piperidines-1-ylmethyl; and wherein each abovementioned alkyl, alkylidene group, alkenyl, heterocyclic radical, cycloalkyl, carbocylic radical and aryl can optionally independently respectively be independently selected from following substituting group replacement by 1-3: trifluoromethyl, methoxyl group, halogen, amino, nitro, hydroxyl and c 1-3alkyl; described method comprisesreaction formula in first organic solvent (x) compound, to generate corresponding formula (xi) compound, wherein l is a leavings group, and separate type (xi) compound not wherein;in second organic solvent, in the presence of organic bases or mineral alkali, with formula (xi) compound and the reaction of formula (xii) compound, to generate corresponding formula (xiii) compound; separate type (xiii) compound not wherein;and in the 3rd organic solvent, in the presence of reductive agent, with formula (xiii) compound and the reaction of formula (xiv) compound, to generate corresponding formula (i) compound.
피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 유도체의 신규한제조 방법본 발명은 치환된 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드의 신규한 제조 방법에 관한 것이고, 히스타민 수용체에 의해 매개되는 장애 및 증상의 치료에 유용하다. 하기 화학식 (X)의 화합물을 제 1의 유기 용매에서 반응시켜 분리되지 않은 상응하는 하기 화학식 (XI)의 화합물을 수득하고; 화학식 (XI)의 화합물을 제 2의 유기 용매에서 유기 또는 무기 염기 존재 하에 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜 분리되지 않은 상응하는 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 수득하고; 화학식 (XIII)의 화합물을 제 3의 유기 용매에서 환원제의 존재 하에 하기 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시켜 상응하는 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 토토머, 용매화물 또는 아미드의 제조 방법: [이미지] [이미지] [이미지] [이미지] 상기 식에서, L은 이탈기이고; R1은 C1-10알킬, C3-8알케닐, C3-8사이클로알킬, (C3-8사이클로알킬)C1-6알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-8알케닐 및 (C1-8알킬카보닐)C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며; n은 1 내지 2의 정수이고; R2 및 R3는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸, 또는 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되며; m은 1 내지 7의 정수이고; Q는 NR8R9이며; 여기에서 R8은 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, 3-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (6-9-원 헤테로사이클릴)C1-6알킬렌 및 (페닐)C1-6알킬렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; R9는 C1-6알킬, C3-6알케닐, 6-9 원 카보사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴, 페닐, (6-9-원 헤테로사이클릴)C1-6알킬렌 및 (페닐)C1-6알킬렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되며; 대안적으로 Q는 포화된 3-12 원 N-결합 헤테로사이클릴이고, 여기에서 N-결합 질소 이외에, 3-12 원 헤테로사이클릴은 O, S 및 NH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 부가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있으며; 여기에서 Q(Q가 포화된 3-12 원 N-결합 헤테로사이클릴일 경우)는 하이드록시, 할로, 카복사미드, C1-6알킬, 5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴, -N(C1-6알킬)(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), -NH(5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), -0(5-9 또는 6-9 원 헤테로사이클릴), (5-9 원 또는 6-9 원 헤테로사이클릴)C1-3알킬렌, C1-6알콕시, (C3-6사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3알킬렌, 및 (페닐)C1-3알킬렌-O-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬 그룹은 각각 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 C1-3알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 부가적으로 임의로 치환될 수 있으며; 단, 페닐 환 상에 5- 및 6- 위치가 비치환되고; 부가적으로 R1이 메틸일 경우, -(CH2)m-Q는 피페리딘-1-일메틸이 아니며; 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카보사이클릴 및 아릴 그룹은 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록시 및 C1-3알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.