HETEROCYCLIC SPIRO COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF CANCERCompounds having activity as inhibitors of G12C mutant KRAS protein are provided. The compounds have the following structure (I): or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, isotopic form orprodrug thereof, wherein R1, L1, L2, L3, A1, A2, A3, A4, G1, G2, E, W, X, Y, Z, m, and n are as defined herein. Methods associated with preparation and use of such compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods to modulate the activity of G12C mutant KRAS protein for treatment of disorders, such as cancer, are also provided.A compound having the following structure (i):or a pharmaceutically acceptable salt, isotopic form, stereoisomer, or prodrug thereof, wherein:represents an aromatic ring;a1、a2、a3and a4at each occurrence is independently cr4ar4bor nr5；x, y and z are each independently n, cr3aor nr3bprovided that at least one of x, y and z is n or nr3b；w is cr2or n;g1and g2each independently is cr' or n, with the proviso that when a1and a2is nr5when, g1is cr', and with the proviso that when a3and a4is nr5when, g2is cr';l1is a bond or-nr5-；l2is a bond or c1-c6a hydrocarbylene group;l3is a bond, alkenylene, cycloalkylene, alkynylene, cr4ar4b、-s-、-o-、c(＝o)、-s(o)2-、-s(o)-、-c(＝o)nr5-、-s(o)2nr5-、-nr5c(＝o)nr5-、-nr5s(o)2nr5-or-nr5-；r' is h, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl, c-c6alkynyl, c1-c6hydroxyalkyl radical, c1-c6cyanohydrocarbyl radical, c1-c6a haloalkyl group; c3-c8a cycloalkyl alkyl group;r1is aryl, cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl;r2is h, cyano, hydroxy, halogen, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6hydroxyalkyl radical, c1-c6cyanohydrocarbyl radical, c1-c6alkoxy radical, c1-c6haloalkoxy, c1-c6haloalkyl, aminoalkyl, alkylamino, aminocarbonyl, c3-c8cycloalkyl radical, c3-c8heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl or heteroaryl;r3ais h, cyano, amino, oxo, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkynyl, alkenyl, aminocarbonyl, aminocarbonyloxyl, aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylcarbonyl, aminoalkylcarbonylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, heterocyclylcarbonyloxyl, alkylsulfonyl, aminoalkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, alkylsulfide, aminoalkyl sulfide, cycloalkylsulfide, heterocyclylsulfide, aminoalkyl, aminoalkynyl, aminoalkylamino, aminohydrocarbyloxy, alkylcarbonylamino, heterocyclyl, heterocyclylamino, heterocyclyloxy, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkylamino, heterocyclylalkoxy, heterocyclylcarbonylamino, aryl, arylalkyl, arylalkylamino, arylalkyloxy, arylcarbonylamino, arylalkylamino, arylalkyloxy, arylalkylcarbonylamino, alkenylcarbonyl, aminocarbonyloxy, arylalkylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, heterocyclylalkylthio, heteroaryl, heteroarylamino, heteroaryloxy, heteroarylalkyl, heteroarylalkylamino, heteroaryloxyl, heteroarylcarbonylamino;r3bis h, cyano, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkynyl, alkenyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylcarbonyl, aminoalkylcarbonylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, alkylsulfonyl, aminoalkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, alkylsulfide, aminoalkyl sulfide, cycloalkylsulfide, heterocyclylsulfide, aminoalkyl, aminoalkynyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;r4aand r4bindependently at each occurrence is h, -oh, -nh2、-co2h. halogen, cyano, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6haloalkyl, c1-c6haloalkoxy, c1-c6hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, c1-c6cyanohydrocarbyl radical, c1-c6carboxyalkyl, aminocarbonyl hydrocarbyl or aminocarbonyl, or r4aand r4bwhen attached to the same carbon, are attached to form an oxo or carbocycle or heterocycle, or r4aand r4bwhen attached to different carbons, are linked to form a carbocyclic or heterocyclic ring;r5h, c independently at each occurrence1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6hydroxyalkyl radical, c1-c6cyanohydrocarbyl radical, c1-c6a haloalkyl group; c3-c8a cycloalkyl alkyl group;m is 1,2 or 3;n is 1 or 2; ande is an electrophilic moiety.
헤테로사이클릭 스피로 화합물 및 암 치료를 위한 그의 사용 방법G12C 돌연변이 KRAS 단백질의 억제제로서 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 동위원소 형태 또는 전구약물은 하기 화학식 I을 갖는다: 화학식 I[이미지] 상기 식에서, R1, L1, L2, L3, A1, A2, A3, A4, G1, G2, E, W, X, Y, Z, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 상기와 같은 화합물의 제조와 관련된 방법 및 용도, 상기와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 암과 같은 질환의 치료를 위해 G12C 돌연변이 KRAS 단백질의 활성을 조절하는 방법을 또한 제공한다.하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 형태(isotopic form), 입체이성질체 또는 전구약물(prodrug): 화학식 I[이미지]상기 식에서, [이미지]는 방향족 고리를 나타내고;A1, A2, A3 및 A4는 각각의 경우에, 독립적으로 CR4aR4b 또는 NR5이고;X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, CR3a 또는 NR3b이며, 단 X, Y 및 Z 중 적어도 하나의 적어도 하나는 N 또는 NR3b이고;W는 CR2 또는 N이고;G1 및 G2는 각각 독립적으로 CR' 또는 N이며, 단 A1 및 A2 중 적어도 하나가 NR5인 경우 G1은 CR'이고, A3 및 A4 중 적어도 하나가 NR5인 경우 G2는 CR'이고;L1은 결합 또는 -NR5-이고;L2는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;L3은 결합, 알케닐렌, 사이클로알킬렌, 알키닐렌, CR4aR4b, -S-, -O-, C(=O), -S(O)2-, -S(O)-, -C(=O)NR5-, -S(O)2NR5-, -NR5C(=O)NR5-, -NR5S(O)2NR5- 또는 -NR5-이고;R'는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 할로알킬; C3-C8 사이클로알킬알킬이고;R1은 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;R2는 H, 시아노, 하이드록실, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐, 아미닐카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R3a는 H, 시아노, 아미노, 옥소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알키닐, 알케닐, 아미닐카보닐, 아미닐카보닐알콕시, 아미닐설포닐, 알킬설포닐아미닐, 알킬카보닐, 아미닐알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐알콕시, 알킬설포닐, 아미닐알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 알킬티오에테르, 아미닐알킬티오에테르, 사이클로알킬티오에테르, 헤테로사이클릴티오에테르, 아미닐알킬, 아미닐알키닐, 아미닐알킬아미닐, 아미닐알콕시, 알킬카보닐아미닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴아미닐, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬아미닐, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴카보닐아미닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬아미닐, 아릴알콕시, 아릴알킬아미닐, 아릴알콕시, 아릴카보닐아미닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬아미닐, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴카보닐아미닐이고;R3b는 H, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알키닐, 알케닐, 아미닐카보닐, 아미닐설포닐, 알킬카보닐, 아미닐알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬설포닐, 아미닐알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 알킬티오에테르, 아미닐알킬티오에테르, 사이클로알킬티오에테르, 헤테로사이클릴티오에테르, 아미닐알킬, 아미닐알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;R4a 및 R4b는 각각의 경우에, 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 카복시알킬, 아미닐카보닐알킬 또는 아미닐카보닐이거나, 또는 R4a 및 R4b는 동일한 탄소에 부착시 결합하여 옥소 또는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, 또는 R4a 및 R4b는 상이한 탄소에 부착시 결합하여 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;R5는 각각의 경우에, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 할로알킬; C3-C8 사이클로알킬알킬이고;m은 1, 2 또는 3이고;n은 1 또는 2이고;E는 친전자성 모이어티(electrophilic moiety)이다.