Isoquinolines as inhibitors of HPK1Isoquinoline compounds and their use as inhibitors of HPK1 (hematopoietic kinase 1) are described. The compounds are useful in treating HPK1 -dependent disorders and enhancing an immune response. Alsodescribed are methods of inhibiting HPK1, methods of treating HPK1 -dependent disorders, methods for enhancing an immune response, and methods for preparing the isoquinoline compounds.A compound of formula i:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,r1is hydrogen, halogen, cyano, c1-6alkyl radical, c3-7cycloalkyl radical, c1-6haloalkyl, c1-6hydroxyalkyl, hydroxy, c1-6alkoxy, optionally substituted amino or optionally substituted amido;r2is (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) or (h):(a) a 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocyclyl having 1-4 heteroatoms selected from o, s and n; and optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents; or(b) c optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents6-10an aryl group; or(c) hydrogen, halogen, cyano, -nrbc(o)ra、–nrbso2ra、–so2nrarb(ii) a or-so2ra(ii) a wherein r isaeach independently is c1-6alkyl, and rbindependently is hydrogen or c1-6an alkyl group; or raand rbto which they are connectedthe atoms taken together form an optionally substituted 5-10 membered heterocyclyl; or(d)–ora1or- (c)1-6alkylene) -ora1(ii) a wherein r isa1each independently is optionally a ground warp c6-10aryl substituted c1-6an alkyl group; 5-10 membered heteroaryl; or a 5-10 membered heterocyclic group; wherein said c6-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, and 5-10 membered heterocyclyl are optionally substituted; or(e)c1-6alkyl radical, c2-6alkenyl or c2-6alkynyl, each of which is optionally substituted with 1 to 5 substituents; or(f)c3-8cycloalkyl, optionally substituted with 1 to 5 substituents;(g)–c(o)nra2rb2or-nra2(co)rb2wherein r isa2each independently is hydrogen or c1-6alkyl, and rb2is hydrogen, c1-6alkyl radical, c6-10aryl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocyclyl; or ra2and rb2together with the atoms to which they are attached form an optionally substituted 5-10 membered heterocyclyl; wherein said c1-6alkyl radical, c6-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, and 5-10 membered heterocyclyl are optionally substituted; or(h)5-10 membered heteroaryl with a compound selected from 5-or 6-membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, c6-10aryl and c3-7ring fusion of cycloalkyl, wherein r2said 5-10 membered heteroaryl and said fused ring of (a) are optionally substituted with 1 to 4 substituents;r3is hydrogen, cyano, halogen, optionally substituted c1-6alkyl, optionally substituted c2-9heterocyclyl, or optionally substituted c1-6an alkoxy group; andr4is a-c (o) -or d;a is c1-6alkyl radical, c3-7cycloalkyl radical, c2-9heteroaryl group, c2-9heterocyclyl, -nhrgor-orh(ii) a wherein said c of a1-6alkyl radical, c3-7cycloalkyl, 7c2-9heteroaryl and c2-9heterocyclic radicaloptionally independently substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents;rgand rhindependently is c1-6alkyl radical, c2-6alkenyl radical, c3-7cycloalkyl radical, c6-10aryl radical, c2-9heteroaryl or c2-9a heterocyclic group; wherein r isgand rhsaid c of1-6alkyl radical, c2-6alkenyl radical, c3-7cycloalkyl radical, c6-10aryl radical, c2-9heteroaryl and c2-9heterocyclyl is optionally independently substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents; andd is hydrogen or c6-10aryl or 5-10 membered heteroaryl having 1-4 heteroatoms selected from o, s and n; or 5-10 membered heteroaryl with a group selected from 5-or 6-membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, c6aryl and c3-8ring fusion of cycloalkyl; wherein the 5-10 membered heteroaryl and the fused ring of d are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents;with the proviso that the compound is not a compound selected from the group consisting of n- (8-amino-3-isoquinolinyl) -n' -ethyl-urea, 5- [ (8-amino-3-isoquinolinyl) amino ] -2-pyrazinecarbonitrile and 5- [ (8-amino-3-isoquinolinyl) amino ] -3- [ (1r) -2- (dimethylamino) -1-methylethoxy ] -2-pyrazinecarbonitrile, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
HPK1의 억제제인 이소퀴놀린본 발명은 HPK1(조혈 전구 키나제 1)의 억제제인 이소퀴놀린 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 HPK1-의존성 장애의 치료 및 면역 반응의 강화에 유용하다. 본 발명은 또한 HPK1의 억제 방법, HPK1-의존성 장애의 치료 방법, 면역 반응의 강화 방법, 및 이소퀴놀린 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:[화학식 I][이미지]상기 식에서,R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하이드록실, C1-6 알콕실, 임의적으로 치환된 아미노 또는 임의적으로 치환된 아실아미노이고;R2는 (a) O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴; (b) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 C6-10 아릴; (c) 수소, 할로겐, 시아노; 또는 Ra가 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하는, -NRbC(O)Ra, -NRbSO2Ra, -SO2NRaRb 또는 -SO2Ra; (d) Ra1이 각각 독립적으로 C6-10 아릴로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬; 5 내지 10원 헤테로아릴; 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 상기 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴이 임의적으로 치환된, -ORa1 또는 -(C1-6 알킬렌)-ORa1; (e) 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 C2-6 알킨일; (f) 1 내지 5개의 치환기로 임의적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬; (g) Ra2가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rb2가 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릴이거나, Ra2 및 Rb2가 이들이 부착된 원자와 함께 임의적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴이 임의적으로 치환된, -C(O)NRa2Rb2 또는 -NRa2(CO)Rb2; 또는 (h) 5 또는 6원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리와 융합된 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 이때 R2의 5 내지 10원 헤테로아릴 및 융합된 고리는 1 내지 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;R3은 수소, 시아노, 할로겐, 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 C2-9 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 C1-6 알콕시이고;R4는 A-C(O)- 또는 D이고;A는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-9 헤테로아릴, C2-9 헤테로사이클릴, -NHRg 또는 -ORh이고, 이때 A의 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-9 헤테로아릴 및 C2-9 헤테로사이클릴은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;Rg 및 Rh는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴 또는 C2-9 헤테로사이클릴이고, 이때 Rg 및 Rh의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, C2-9 헤테로아릴 및 C2-9 헤테로사이클릴은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되고;D는 수소, C6-10 아릴; O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴; 또는 5 또는 6원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로사이클릴, C6 아릴 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리와 융합된 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 이때 D의 5 내지 10원 헤테로아릴 및 융합된 고리는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의적으로 치환되되,상기 화합물은 N-(8-아미노-3-이소퀴놀린일)-N'-에틸-우레아, 5-[(8-아미노-3-이소퀴놀린일)아미노]-2-피라진카보니트릴 및 5-[(8-아미노-3-이소퀴놀린일)아미노]-3-[(1R)-2-(다이메틸아미노)-1-메틸에톡시]-2-피라진카보니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 아니다.