Virus latency (or viral latency) is the ability of a pathogenic virus to lie dormant (latent) within a cell, denoted as the lysogenic part of the viral life cycle.  A latent viral infection is a type of persistent viral infection which is distinguished from a chronic viral infection. Latency is the phase in certain viruses' life cycles in which, after initial infection, proliferation of virus particles ceases. However, the viral genome is not eradicated.  The virus can reactivate and begin producing large amounts of viral progeny (the lytic part of the viral life cycle) without the host becoming reinfected by new outside virus, and stays within the host indefinitely.

Virus latency is not to be confused with clinical latency during the incubation period when a virus is not dormant.

Mechanisms

Episomal latency 
Episomal latency refers to the use of genetic episomes during latency.  In this latency type, viral genes are stabilized, floating in the cytoplasm or nucleus as distinct objects, either as linear or lariat structures.  Episomal latency is more vulnerable to ribozymes or host foreign gene degradation than proviral latency (see below).

Herpesviridae 
One example is the herpes virus family, Herpesviridae, all of which establish latent infection. Herpes virus include chicken-pox virus and herpes simplex viruses (HSV-1, HSV-2), all of which establish episomal latency in neurons and leave linear genetic material floating in the cytoplasm.

Epstein-Barr virus 
The Gammaherpesvirinae subfamily is associated with episomal latency established in cells of the immune system, such as B-cells in the case of Epstein–Barr virus. Epstein–Barr virus lytic reactivation (which can be due to chemotherapy or radiation) can result in genome instability and cancer.

Herpes simplex virus 
In the case of herpes simplex (HSV), the virus has been shown to fuse with DNA in neurons, such as nerve ganglia or neurons, and HSV reactivates upon even minor chromatin loosening with stress, although the chromatin compacts (becomes latent) upon oxygen and nutrient deprivation.

Cytomegalovirus 
Cytomegalovirus (CMV) establishes latency in myeloid progenitor cells, and is reactivated by inflammation. Immunosuppression and critical illness (sepsis in particular) often results in CMV reactivation. CMV reactivation is commonly seen in patients with severe colitis.

Advantages and disadvantages 
Advantages of episomal latency include the fact that the virus may not need to enter the cell nucleus, and hence may avoid nuclear domain 10 (ND10) from activating interferon via that pathway.

Disadvantages include more exposure to cellular defenses, leading to possible degradation of viral gene via cellular enzymes.

Reactivation 
Reactivation may be due to stress, UV light, etc.

Proviral latency 

A provirus is a virus genome that is integrated into the DNA of a host cell.

Advantages and disadvantages 
Advantages include automatic host cell division results in replication of the virus's genes, and the fact that it is nearly impossible to remove an integrated provirus from an infected cell without killing the cell.

A disadvantage of this method is the need to enter the nucleus (and the need for packaging proteins that will allow for that). However, viruses that integrate into the host cell's genome can stay there as long as the cell lives.

HIV 
One of the best-studied viruses that does this is HIV. HIV uses reverse transcriptase to create a DNA copy of its RNA genome. HIV latency allows the virus to largely avoid the immune system. Like other viruses that go latent, it does not typically cause symptoms while latent. HIV in proviral latency is nearly impossible to target with antiretroviral drugs.  Several classes of latency reversing agents (LRAs) are under development for possible use in shock-and-kill strategies in which the latently infected cellular reservoirs would be reactivated (the shock) so that anti-viral treatment could take effect (the kill).

Maintaining latency 
Both proviral and episomal latency may require maintenance for continued infection and fidelity of viral genes.  Latency is generally maintained by viral genes expressed primarily during latency.  Expression of these latency-associated genes may function to keep the viral genome from being digested by cellular ribozymes or being found out by the immune system.  Certain viral gene products (RNA transcripts such as non-coding RNAs and proteins) may also inhibit apoptosis or induce cell growth and division to allow more copies of the infected cell to be produced.

An example of such a gene product is the latency associated transcripts (LAT) in herpes simplex virus, which interfere with apoptosis by downregulating a number of host factors, including major histocompatibility complex (MHC) and inhibiting the apoptotic pathway.

A certain type of latency could be ascribed to the endogenous retroviruses. These viruses have incorporated into the human genome in the distant past, and are now transmitted through reproduction.  Generally these types of viruses have become highly evolved, and have lost the expression of many gene products. Some of the proteins expressed by these viruses have co-evolved with host cells to play important roles in normal processes.

Ramifications 

While viral latency exhibits no active viral shedding nor causes any pathologies or symptoms, the virus is still able to reactivate via external activators (sunlight, stress, etc.) to cause an acute infection.  In the case of herpes simplex virus, which generally infects an individual for life, a serotype of the virus reactivates occasionally to cause cold sores.  Although the sores are quickly resolved by the immune system, they may be a minor annoyance from time to time.  In the case of varicella zoster virus, after an initial acute infection (chickenpox) the virus lies dormant until reactivated as herpes zoster.

More serious ramifications of a latent infection could be the possibility of transforming the cell, and forcing the cell into uncontrolled cell division.  This is a result of the random insertion of the viral genome into the host's own gene and expression of host cellular growth factors for the benefit of the virus. In a notable event, this actually happened during gene therapy through the use of retroviral vectors at the Necker Hospital in Paris, where twenty young boys received treatment for a genetic disorder, after which five developed leukemia-like syndromes.

Human papilloma virus 
This is also seen with infections of the human papilloma virus in which persistent infection may lead to cervical cancer as a result of cellular transformation.

HIV 
In the field of HIV research, proviral latency in specific long-lived cell types is the basis for the concept of one or more viral reservoirs, referring to locations (cell types or tissues) characterized by persistence of latent virus. Specifically, the presence of replication-competent HIV in resting CD4-positive T cells allows this virus to persist for years without evolving despite prolonged exposure to antiretroviral drugs. This latent reservoir of HIV may explain the inability of antiretroviral treatment to cure HIV infection.

See also

 Slow virus

References

Virology
Viral life cycle
바이러스 잠복(Virus latency)은 병리적 바이러스가 세포 내에서 휴면상태로 잠복해있는 용원성 생활사의 한 단계를 말한다. 잠복 감염은 만성 감염과 달리 바이러스가 검출되지 않으며, 바이러스 입자의 증식은 중단되었으나 유전체는 체내에 남아있는 상태이다. 따라서 면역 약화 등 환경이 갖춰지면 언제든지 재활성화되어 세포가 바이러스에 따로 감염되지 않아도 용균성 생활사를 가지는 바이러스를 생성할 수 있게 된다.

의료적인 용어로써 잠복기는 바이러스가 휴면상태에 있음을 의미하지 않는다는 점에서 바이러스 잠복과 다르다.

기작

에피좀 잠복 
에피좀 잠복은 에피좀의 형태로 이루어지는 바이러스 잠복의 한 형태를 말한다. 이 경우 바이러스 유전자는 세포질이나 세포핵에서 숙주세포의 유전체와 별개의 안정된 유전체나 인트론으로 존재한다. 에피좀 잠복은 프로바이러스성 잠복보다 숙주세포의 리보자임이나 외래 유전자 파괴 기작에 더욱 취약하다.

단순포진바이러스과에 속한 모든 바이러스들은 잠복 감염을 한다. 특히 수두대상포진바이러스와 단순포진바이러스(HSV-1, HSV-2)는 신경 세포에 잠복하여 세포질에 선형 유전체를 남긴다. 감마헤르페스아과는 면역계 세포에서 잠복하며 그중 하나인 엡스타인-바 바이러스는 B세포에서 잠복하는데, 이 바이러스는 화학요법이나 방사선치료 등의 이유로 인해 용균성 생활사를 따르게 되면 유전체 불안정과 암을 야기할 수 있다. 단순포진바이러스(HSV)의 유전체는 신경 아교 세포나 뇌세포 등의 신경세포의 DNA에 섞여들어가며, 염색질이 산소나 영양소 부족으로 인해 조금이라도 풀어지면 재활성화된다.

거대세포바이러스(CMV)는 골수성 전구세포에 잠복하며 염증으로 재활성화된다. 면역억제나 패혈증 등의 심각한 질병 역시 CMV의 재활성화를 야기한다. 대장암 환자에게서도 CMV 재활성화가 흔하게 이루어진다.

유전체가 꼭 핵에 들어갈 필요가 없으므로 핵체가 인터페론을 활성화하는 것을 방지할 수 있다는 장점이 있으나, 다른 세포 방어기작에 더 많이 노출되어 효소에 의해 파괴될 수 있다는 점이 있다. 자외선 등 외부 스트레스 요인으로 인해 재활성화될 수 있다.

프로바이러스성 잠복 
프로바이러스는 숙주세포의 DNA와 합쳐진 상태의 바이러스 유전체를 부르는 말이다. 숙주세포가 분열할 때 자동으로 복제되며, 세포를 죽이지 않는 이상 감염된 프로바이러스를 제거할 방법이 마땅치 않다는 장점이 있다. 그러나 핵 내부로 들어가야하며 이를 위해 별도의 단백질들이 필요하다는 단점이 있다. 그러나 일단 한번 프로바이러스의 형태로 전환되고나서는 세포가 살아있는 동안 영속할 수 있다.

인간면역결핍 바이러스가 가장 대표적이다. 이 바이러스는 역전사하여 RNA 유전체로부터 DNA를 만들고, 프로바이러스의 형태로 잠복하여 면역계로부터 거의 완벽하게 숨는다. 또한 다른 잠복 바이러스들과 동일하게 잠복중에는 증상을 나타내지 않는다. 불행하게도 프로바이러스 상태의 항역전사 약물로 프로바이러스 형태의 인간면역결핍 바이러스를 표적하기란 불가능에 가깝다.

유지 잠복 
프로바이러스성 잠복과 에피좀 잠복은 모두 감염상태를 유지하며 바이러스 유전자를 보존해야한다는 공통점이 있다. 따라서 잠복중인 바이러스 유전자는 자기 자신을 유지하기 위해 발현된다. 이런 잠복연관(latency-associated) 유전자의 발현은 유전체가 리보자임이나 면역계에 의해 발견되어 소화되는 것을 방지한다. 특히 어떤 비암호화 RNA들이나 단백질들은 아폽토시스를 억제하거나 유사 분열을 촉진하여 감염된 세포가 더 많이 존재하게한다. 단순포진바이러스의 경우 잠복연관전사체(- transcripts, LAT)가 주조직 적합성 복합체 등의 아폽토시스 유발인자들을 억제함으로써 아폽토시스가 이루어지지 못하게한다.

내재성 레트로바이러스는 과거에 이런 잠복능력을 갖췄을 것으로 여겨진다. 이 바이러스들은 먼 과거에 인간 유전체에 통합되어, 현재는 인간의 생식과 함께 번식한다. 이런 유전자는 대부분 매우 많은 진화단계 거쳐 발현능력을 상실하였다. 일부 유전자의 경우 현재에도 발현되는데, 이들은 숙주세포와 같이 진화하여 숙주세포의 정상적 기능에 편입되어 중요한 기능을 수행한다.

영향 
바이러스 잠복중에는 바이러스 배출이나 병리학적 증상을 나타내지 않지만, 외부 스트레스가 주어진다면 재활성되어 급성 감염을 일으킬 수 있다. 대부분의 사람이 감염되어있는 단순포진바이러스의 한 혈청형은 재활성화되면 구순포진을 일으킨다. 수두대상포진바이러스의 경우 초기 급성 감염 이후 계속 잠복해있다가 재활성화되어 대상포진을 일으킨다.

잠복감염이 세포를 변형시켜 통제되지 않는 세포분열을 야기하는 경우도 있다. 이는 특히 숙주 유전체내의 무작위적인 삽입이 숙주세포의 성장인자 등을 오염시킴으로써 발생한다. 파리의 네커 병원(Necker Hospital)에서 유전병으로 유전자 치료를 받던 20세 남성이 백혈병을 가지게 된 사례가 대표적이다.

인간 유두종바이러스의 지속감염이 악성변환의 결과로 자궁경부암을 야기한 경우도 보고되었다.

인간면역결핍 바이러스의 경우 긴 수명을 가진 세포 내에서 프로바이러스성 잠복을 하는데, 아무리 길게 항레트로바이러스성 약물을 투여한다고 해도 멀쩡히 남아있다. 잠복장소의 긴 수명이 항바이러스제 치료의 어려움을 설명해준다.

같이 보기

각주 

바이러스학