New peptide derivativesThe invention relates to new competitive inhibitors of thrombin, their synthesis, pharmaceutical compositions containing the compounds as active ingredients, and the use of the compounds as anticoagulants for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases, according to formula (I) wherein R, R, R, R, R, A, B and n are defined in the specification. Further described is new use in synthesis of pharmaceutical compounds of a compound of formula (II).The compound of formula iwherein:a represents methylene radical, ora represents that the 5-unit ring of ethylidene and gained can be with or can not have one or two fluorine atom, at 4 hydroxyls or oxygen base, maybe can be or can not be undersaturated, ora represent heteroatom functional group 4-ch 2-o-,-ch 2-s-,-ch 2-so-, or a represents the n-propylidene, and gained 6-unit ring can be with or can not have a fluorine atom at 5, and hydroxyl or oxygen base have two fluorine atoms at one of 4 or 5, or is undersaturated at 4 and 5, or at the 4-bit strip 1 to 4 carbon atom alkyl is arranged, or a represents-ch 2-o-ch 2-,-ch 2-s-ch 2-,-ch 2-so-ch 2-; r 1represent h, have the alkyl of 1 to 4 carbon atom, have the hydroxyalkyl or the r of 2-3 carbon atom 11the ooc-alkyl-, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atom and r 11be that h or alkyl or the intramolecularly with 1-4 carbon atom are connected r 12 alkylidene group of carbonyl, or r with 2-3 carbon atom 1expression r 12ooc-1, the 4-phenyl ch 2-, r wherein 12be h or alkyl with 1 to 4 carbon atom, or r 1expression r 13-nh-co-alkyl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atom and can replace with the alkyl of 1 to the 4 carbon atom α position at carbonyl, and r wherein 13be h or alkyl with 1 to 4 carbon atom or-ch 2coor 12, r wherein 12definition as above-mentioned, or r 1expression r 12ooc-ch 2-ooc-alkyl, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atom, and can be with having the carbonyl that the former alkyl of 1 to 4 carbon replaces in the α position, and wherein r 12definition as above-mentioned, or r 1expression ch 3so 2-, or r 1expression r 12ococo-is r wherein 12as above-mentioned definition, or r 1expression-ch 2po (or 14) 2,-ch 2so 3h or ch 2-(5-(ih)-tetrazolium), wherein r 14be to go out time h, methyl or ethyl respectively at every turn; r 2expression h or have the alkyl or the r of 1 to 4 carbon atom 21the ooc-alkyl-, wherein alkyl has 1 to 4 carbon atom and can replace in the α position of carbonyl, and the α substituting group is r 22-(ch 2) p-ji, wherein p=0-2 and r 22be methyl, phenyl, oh, coor 21, and r 21be h or alkyl with 1 to 4 carbon atom; m is 0,1 or 2, r 3table cyclohexyl and r 4expression h, or m is 1 and r 3expression cyclohexyl or phenyl, and r 4with r 1form ethylene bridge together, orm is 1 and r 3and r 4difference representative ring hexyl or phenyl; r 5expression h or have the alkyl of 1 to 4 carbon atom; n is 2 to 6 integer; andb represents-n (r 6)-c (nh)-nh 2, r wherein 6be h or methyl, or b represents-s-(cnh)-nh 2, or-c (nh)-nh 2, or on above-claimed cpd or its physiology pharmaceutically acceptable salt with and the upright isomer that comprises,
신규한 펩티드 유도체(New Peptide Derivatives)본 발명은 트롬빈의 신규한 경쟁적인 억제제, 그의 합성, 활성 성분으로서 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유한 제약 조성물 및 혈전 색전중의 예방 및 치료 하기 위한 항응고제로서의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.또한 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제약상 화합물의 합성에 있어서의 신규한 용도에 관한 것이다.하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염 형태 및 입체이성질체. [이미지] 식중, A는 메틸렌기를 나타내거나, 또는 A는 에틸렌기를 나타내며, 이때 형성된 5원 고리는 4위치에 1개 또는 2개의 불소 원자, 히드록시기 또는 옥소기를 갖거나 갖지 않을 수 있고, 또는 불포화 되거나 불포화되지 않을 수 있고, 또는 A는 4위치에 헤테로 원자 관능기를 갖는 -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-SO-를 나타내거나, 또는 A는 n-프로필렌기를 나타내고, 이때 형성된 6원 고리는 5위치에 1개의 불소 원자, 히드록시기 또는 옥소기를 갖거나 갖지 않을 수 있고, 또는 4 또는 5위치 중의 어느 하나에 2개의 불소원자를 갖거나 갖지 않을 수 있고, 또는 4 및 5위치가 불포화되거나 불포화되지 않을 수 있고, 또는 4위치에 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기를 갖거나 갖지 않을 수 있고, 또는 A는 -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-SO-CH2를 나타내고, R1은 H, 탄소 원자소 1 내지 4의 알킬기, 탄소 원자수 2 또는 3의 히드록시 알킬기 또는 R11OOC-알킬-(여기서, 알킬기는 1 내지 4의 탄소 원자수를 가지며, R11은 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기 또는 R1중의 카르보닐기에 대해 알파 위치에 분자내 결합된 탄소원자수 2 또는 3의 알킬렌기임)을 나타내거나, 또는 R1은 R12OOC-1,4-페닐-CH2-알킬-(여기서, R12는 H 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬렌기임)을 나타내거나 또는, R1은 R13-NH-CO-알킬-(여기서, 알킬기는 1 내지 4의 탄소 원자수를 가지며 카르보닐에 대해 알파 위치가 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기로 치환될 수 있고, R13은 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기 또는 R12가 상기 정의한 바와 같은 -CH2COOR11)타내거나, 또는 R1은 R12OOC-CH2-OOC알킬-(여기서, 알킬기는 1 내지 4의 탄소 원자수를 가지며 카르보닐에 대해 알파 위치가 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기로 치환될 수 있고, R12는 상기 정의한 바와 같음)을 나타내거나, 또는 R1은 CH3-SO2-를 나타내거나, 또는 R1은 -CH2PO(PR14)2, -CH2SO3H 또는 -CH2-(5-(1H)-테트라졸릴)(여기서, R14는 각각 H, 메틸 또는 에틸임)을 나타내고, R2는 H, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기 또는 R21OOC-알킬-[여기서, 알킬기는 1 내지 4의 탄소 원자수를 가지며 카르보닐기에 대해 알파 위치가 치환될 수 있고, 이 알파 치환체는 R22-(CH2)p-(여기서, p는 0 내지 2이고, R22는 메틸, 페닐, OH, COOR21 임)기이고, R21은 H 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기임]을 나타내고, m이 0,1 또는 2인 경우, R3은 시클로헥실기를 나타내고, R4는 H를 나타내거나 또는 m이 1인 경우, R3은 시클로헥실 또는 페닐기를 나태내고, R4는 R1과 함께 에틸렌 다리를 형성하거나, 또는 m이 1인 경우, R3및 R4는 각각 시클로헥실기 또는 페닐기를 나타내고, R5는 H 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기를 나타내고, n은 2 내지 6이 정수이며, B는 -N(R6)-C(NH)-NH2(여기서, R6은 H 또는 메틸기임)를 나타내거나, 또는 B는 -S-C(NH)-NH2 또는 -C(NH)-NH2를 나타낸다.