Speaker 1 (00:00)
And I'm glad to introduce now Dr. Noel Clark, who will provide us with the final analysis of all survival in PRopel. Noel, please.

Speaker 2 (00:10)
Thank you, Karen. In this final talk of this session, I'd like to present the final pre-specified survival in propel trial of abiratirone and olaparib and abiraterone and placebo in the first line metastatic castrate resistant prostate cancer. We know that mcrpc has a poor outcome. rPFS and Ice remain poor despite current standard of care. And we know that a significant proportion of patients don't receive a second line of treatment once they fail that. First line. mcrpc you can see here the data from Aberatrome cou 302 and enzalutamide prevail. And although the hazard ratio is good, the p value is very strong, the absolute improvement in survival is relatively modest. The preclinical rationale for a combined effect of fabulous AR inhibition is set out here. DNA damage, which is a wellpreserved eukaryotic mechanism for repair of DNA damage which is going on all the time in our bodies, involves mechanisms with relations to AR. Andhibition parp is an activity which facilitates the repair of DNA singlestrung breaks through the mologus recombinant repair. And AR also binds DNA and facilitates repair through multiple pathways. And what we know is that harp enables antigen receptor binding to damage DNA and facilitate that DNA repair.

Speaker 2 (01:49)
Now, what happens when there's inhibition of harp and antigen receptor combination? Is this olaparib, an inhibitor inhibitor of harp stops that or limits that single strand DNA repair by park trapping, and there's then an accumulation of double strand breaks in combination with androgen receptor inhibition. This increases the amount of DNA damage. And so that effect is seen not only in hrr mutated cells, but also in cells which are hrr wild type. The proof of concept for this principle was tested in what's known as Study Eight, where 142 patients are randomised to receive the combination of aberatone and all April versus aberatirone in an HR unselected population. And what it showed was that there was a significant improvement in radiological progression free survival with a hazard ratio of zero 65. And that study was carried out in late stage mCRPC after heavy pretreatment in propel. The design brought the treatment forward. First line. mcrpc in unselected patients, you can see the population here quite typically representative of the populations seen in the prevail and Cougar 302 trials. And importantly, that the control arm was an active treatment, not just a placebo. The primary endpoint was RPFs with a key secondary endpoint of overall survival.

Speaker 2 (03:29)
We previously reported that data cut off one in July 2021 and data cut off two in 2022 RPFs results and preliminary OS results. And in this presentation, I'm going to show you the dco Three data cut off three from October 2022 looking at overall survival. But before I do that, here are the characteristics. As I said, the patients were not selected for hrr mutation status of randomization, but the HR mutation status was known in 98% of the patients. And the figures are here down on the bottom hrr mutated 28 7.8%, the intervention arm, non hrr mutated or wild type in just under 70%. And of those mutated patients, about 11.8% were bracket mutated. The primary RPFs result, which was shown in dco One, showed a significant improvement in RPFs with a hazard ratio of zero, 61 and 11.2 month improvement overall. And when we look at the forest plot for these from dco One, everything sits to the left of the equivalence line, notwithstanding the nature of the patient's age, sites of Dystamatastases and HR, mutation status, et cetera, here's the overall survival for dco Three, and it's important to recognise that this is now out a few months.

Speaker 2 (05:00)
And we see for survival that the endpoint is met with an improvement of 7.4 months overall when looking at intervention or laparib and averatone versus averatone alone, hazard ratios .81 and the maturity overall for survival is now approximately 48%. When we look at the subgroups again, what we see for overall survival at dco Three is that across the range of substarations there is everything sitting to the left of the equivalence line. Clearly the hrr mutated cases are more effectively treated, but there is still a big effect in non hrr mutated or wild type. This is a couple of meyer of the hazard of the hrr mutated patients with intention to treat and the non hrr mutated patients here. Now, the important thing to recognise from this two things. One is that one has to be careful in interpreting submitting subanalyses of populations. The second thing is to look at the control arm in the two different groups. And what you can see is that the control arm in the HR mutated patients have a much more aggressive phenotype than those in the non hrr mutated. So these are somewhat different populations. But notwithstanding that there is an improvement in survival and this particular group is relatively immature in its natural history, the other secondary endpoints, tfs two and pfs two and dco Three are consistent with activity in the intervention arm.

Speaker 2 (06:57)
These are the safety data for dco Three looking at the aes, dose interruptions, dose reductions and so on, what you can see is that there was an increase in the complication rates with Aberatrine and olaparib with a number of dose interruptions, some dose reductions and an increase in the number of discontinuations. But these were generally very well managed. There were two cases of mds aml in the Alaprabina apparato and Arm and this slide shows you the detail of the side effect profile. The class effect that we know in parp inhibition anaemia was seen. It ran at about 16.1% for serious anaemia. nausea was another, t was another effect. But the majority of these side effects occurred early and within six months most of them had begun to settle down. With the exception of fatigue, they were all very manageable. When we looked at the fact the quality of life for dco Three again, what we saw that there was no diminution overall in the quality of life in patients on the combination by comparison with patients receiving haberturon alone. So in conclusion, propel has met its primary endpoint demonstrating a statistically significant and clinically meaningful radiological progression free survival benefit of the intention to treat population of mcrpc patients.

Speaker 2 (08:38)
The median was 24.8 months versus 16.6 months with a hazard ratio of .66. The overall survival trend observed with the combination of rational was sustained at the final prespecified analysis and the overall survival improvement was over seven months compared to standard of care abaratro and that represents one of the largest reported in the phase three trial in Firstline ncrpc. The RPFs and OS benefit was observed across the subgroups irrespective of the vigil mutational status. The safety profile was consistent over time with no new signals observed from those we reported in dco One and dco two. The overall results in conclusion support the combination treatment with Aberrato and Laparib as an important new firstline treatment in patients with ncrpc. Thank you very much. I'd like to.
피커 1 (00:00)이제 프로펠의 모든 생존율에 대한 최종 분석을 제공해 주실 노엘 클락 박사를 소개해 드리겠습니다. 노엘, 부탁합니다.발표자 2 (00:10)감사합니다, Karen. 이번 세션의 마지막 강연에서는 전이성 거세저항성 전립선암 1차 치료에서 아비라티론과 올라파립, 아비라티론과 위약의 PROPEL 임상시험에서 사전 지정된 최종 생존율을 발표하고자 합니다. 전이성 거세저항성 전립선암은 현재 표준 치료에도 불구하고 무진행 생존기간(rPFS)과 무진행 생존기간(Ice)이 여전히 좋지 않은 것으로 알려져 있습니다. 그리고 상당수의 환자들이 1차 치료에 실패한 후 2차 치료를 받지 않는다는 사실도 알고 있습니다. 첫 번째 줄. mcrpc 여기에서 Aberatrome cou 302의 데이터와 엔잘루타마이드가 우세한 것을 볼 수 있습니다. 위험비는 양호하고 p값은 매우 강력하지만 생존율의 절대적인 개선은 상대적으로 크지 않습니다. 놀라운 AR 억제 효과의 결합에 대한 전임상 근거는 여기에 나와 있습니다. 우리 몸에서 항상 진행되고 있는 DNA 손상을 복구하기 위한 진핵 생물학적 메커니즘인 DNA 손상에는 AR과 관련된 메커니즘이 관여합니다. 억제 PARP는 돌연변이 재조합 복구를 통해 DNA 단일 가닥 단절의 복구를 촉진하는 활동입니다. 또한 AR은 DNA와 결합하여 여러 경로를 통해 복구를 촉진합니다. 그리고 우리가 알고 있는 것은 하프가 항원 수용체와 결합하여 DNA를 손상시키고 그 DNA 복구를 촉진한다는 것입니다.발표자 2 (01:49)이제 하프와 항원 수용체 결합이 억제되면 어떤 일이 발생하나요? 올라파립이라는 하프 억제제가 이를 막거나 파크 트래핑을 통해 단일 가닥 DNA 복구를 제한하면 안드로겐 수용체 억제와 함께 이중 가닥이 끊어지는 현상이 누적됩니다. 이렇게 하면 DNA 손상의 양이 증가합니다. 따라서 이러한 효과는 HRR 돌연변이 세포뿐만 아니라 HRR 야생형 세포에서도 나타납니다. 이 원리에 대한 개념 증명은 142명의 환자를 무작위로 배정하여 에이베라톤과 에이베라티론을 병용 투여한 후 HR 미선정 집단에 에이베라티론을 투여한 연구 8에서 테스트되었습니다. 그 결과 위험비가 0.65로 방사선학적 무진행 생존기간이 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. 그리고 이 연구는 프로펠에서 전처치를 많이 받은 말기 mCRPC 환자를 대상으로 진행되었습니다. 이 설계는 치료를 앞당겼습니다. 첫 번째 줄. 선택되지 않은 환자들의 mCRPC, 여기서 볼 수 있는 환자군은 프리베일 및 쿠거 302 임상시험에서 볼 수 있는 전형적인 환자군을 대표합니다. 그리고 중요한 것은 대조군이 위약이 아닌 적극적인 치료였다는 점입니다. 1차 평가변수는 전체 생존율이라는 주요 2차 평가변수와 함께 RPF였습니다.발표자 2 (03:29)이전에 2021년 7월에 데이터 1개가 끊겼고 2022년 RPF 결과와 예비 OS 결과에서 데이터가 2개가 끊겼다고 보고했습니다. 이 프레젠테이션에서는 2022년 10월의 전체 생존율에 대한 dco 3 데이터 컷오프 3을 보여드리겠습니다. 하지만 그 전에 먼저 특징을 말씀드리겠습니다. 아까 말씀드린 것처럼 무작위 배정에서 HR 돌연변이 여부에 따라 환자를 선정하지는 않았지만, 98%의 환자에서 HR 돌연변이 여부가 알려져 있었습니다. 그리고 그 수치는 여기 맨 아래에 HRR 돌연변이 28 7.8%, 중재군, 비 HRR 돌연변이 또는 야생형이 70 % 미만입니다. 그리고 돌연변이가 발생한 환자 중 약 11.8%가 대괄호 돌연변이였습니다. dco One에 나타난 1차 RPF 결과는 전체적으로 위험비가 0, 61, 11.2개월 개선되어 RPF가 크게 개선된 것으로 나타났습니다. 그리고 dco 1의 포레스트 플롯을 보면 환자의 연령, 디스타마타스타제 및 HR 부위, 돌연변이 상태 등의 특성에도 불구하고 모든 것이 동등성 선의 왼쪽에 위치하며, 여기 dco 3의 전체 생존 기간이 몇 개월 밖에 되지 않았다는 점을 인식하는 것이 중요합니다.발표자 2(05:00)그리고 생존율의 경우, 중재 또는 라파립과 아베라톤을 병용한 경우와 아베라톤 단독요법을 병용한 경우를 비교했을 때 전체적으로 7.4개월이 개선되어 엔드포인트가 충족되었으며, 위험비는 0.81, 전체 생존율은 현재 약 48%입니다. 하위 그룹을 다시 살펴보면, dco 3에서 전체 생존율에 대해 볼 수 있는 것은 모든 하위 그룹이 등가 선의 왼쪽에 있다는 것입니다. 분명히 HRR 돌연변이 사례는 더 효과적으로 치료되지만, HRR 돌연변이 또는 야생형이 아닌 경우에도 여전히 큰 효과가 있습니다. 치료 의사가 있는 HRR 돌연변이 환자와 그렇지 않은 환자의 위험도를 비교한 것입니다. 자, 이 두 가지에서 인식해야 할 중요한 점은 두 가지입니다. 하나는 모집단의 하위 분석을 제출할 때 해석에 신중해야 한다는 것입니다. 두 번째는 두 개의 다른 그룹에서 대조군을 살펴보는 것입니다. HR 돌연변이 환자의 대조군은 HR 돌연변이가 없는 환자보다 훨씬 더 공격적인 표현형을 가지고 있다는 것을 알 수 있습니다. 따라서 이들은 다소 다른 인구집단입니다.