COMBINATIONAL THERAPY FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASEThe present invention relates to the treatment and prevention of immunological and inflammatory disorders with a compound of formula (I) in combination with methotrexate, Kit comprising a first pharmaceutical composition comprising a compound according to formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of formula (I), or a prodrug of formula (I), or a physiologically functional derivative of formula (I), or a stereoisomer of formula (I) or a tautomer of formula (I) and a second pharmaceutical composition comprising methotrexate or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof or a tautomer thereof, whereinA is an aromatic or non-aromatic 5-membered hydrocarbon ring wherein optionally one or more of the carbon atoms are replaced by a group X, wherein X is independently selected from the group consisting of S, O, N, NR4, SO2 and SO;L is a single bond or NH;D is O, S, SO2, NR4, or CH2;Z1 is O, S, or NR5;Z2 is O, S, or NR5;R1 independently represents H, halogen, haloalkanyl, haloalkenyl, haloalkynyl, haloalkanyloxy, haloalkenyloxy, haloalkynyloxy, —CO2R″, —SO3H, —OH, —CONR*R″, —CR″O, —SO2—NR*R″, —NO2, —SO2—R″, —SO—R*, —CN, alkanyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkanylthio, alkenylthio, alkynylthio, aryl, —NR″—CO2—R′, —NR″—CO—R*, —NR″—SO2—R′, —O—CO—R*, —O—CO2—R*, —O—CO—NR*R″; cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkanylamino, alkenylamino, alkynylamino, to hydroxyalkanylamino, hydroxyalkenylamino, hydroxyalkynylamino, —SH, heteroaryl, alkanyl, alkenyl or alkynyl;R* independently represents H, alkanyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aminoalkanyl, aminoalkenyl, aminoalkynyl, alkanyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, —OH, —SH, alkanylthio, alkenylthio, alkynylthio, hydroxyalkanyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, haloalkanyl, haloalkenyl, haloalkynyl, haloalkanyloxy, haloalkenyloxy, haloalkynyloxy, aryl or heteroaryl;R′ independently represents H, —CO2R″, —CONR″R′″, —CR″O, —SO2NR″, —NR″—CO-haloalkanyl, haloalkenyl, haloalkynyl, —NO2, —NR″—SO2-haloalkanyl, haloalkenyl, haloalkynyl, —NR″—SO2-alkanyl, —NR″—SO2-alkenyl, —NR″—SO2-alkynyl, —SO2-alkanyl, —SO2-alkenyl, —SO2-alkynyl, —NR″—CO-alkanyl, —NR″—CO-alkenyl, —NR″—CO-alkynyl, —CN, alkanyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aminoalkanyl, aminoalkenyl, aminoalkynyl, alkanylamino, alkenylamino, alkynylamino, alkanyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, -cycloalkyloxy, —OH, —SH, alkanylthio, alkenylthio, alkynylthio, hydroxyalkanyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, hydroxyalkanylamino, hydroxyalkenylamino, hydroxyalkynylamino, halogen, haloalkanyl, haloalkenyl, haloalkynyl, haloalkanyloxy, haloalkenyloxy, haloalkynyloxy, aryl, aralkyl or heteroaryl;R″ independently represents hydrogen, haloalkanyl, haloalkenyl, haloalkynyl, hydroxyalkanyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, alkanyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aminoalkanyl, aminoalkenyl or aminoalkynyl;R′″ independently represents H or alkanyl;R2 is H or OR6, NHR7, NR7OR7; or R2 together with the nitrogen atom which is attached to R8 forms a 5 to 7 membered, preferably 5 or 6 membered heteroyclic ring wherein R2 is —[CH2]s and R8 is absent;R3 is H, alkanyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, alkanyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, —O-aryl; —O-cycloalkyl, —O-heterocycloalkyl, halogen, aminoalkanyl, aminoalkenyl, aminoalkynyl, alkanylamino, alkenylamino, alkynylamino, hydroxylamino, hydroxylalkanyl, hydroxylalkenyl, hydroxylalkynyl, haloalkanyloxy, haloalkenyloxy, haloalkynyloxy, heteroaryl, alkanylthio, alkenylthio, alkynylthio, —S-aryl; —S-cycloalkyl, —S-heterocycloalkyl, aralkyl, haloalkanyl, haloalkenyl or haloalkynyl;R4 is H, alkanyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl;R5 is H, OH, alkanyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, O-aryl, alkanyl, alkenyl, alkynyl or aryl;R6 is H, alkanyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkanyloxyalkanyl, alkanyloxyalkenyl, alkanyloxyalkynyl, alkenyloxyalkanyl, alkenyloxyalkenyl, alkenyloxyalkynyl, alkynyloxyalkanyl, alkynyloxyalkenyl, alkynyloxyalkynyl, acylalkanyl, (acyloxy)alkanyl, (acyloxy)alkenyl, (acyloxy)alkynyl acyl, non-symmetrical (acyloxy)alkanyldiester, non-symmetrical (acyloxy)alkenyldiester, non-symmetrical (acyloxy)alkynyldiester, or dialkanylphosphate, dialkenylphosphate or dialkynylphosphate;R7 is H, OH, alkanyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkanyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, —O-aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or —O-cycloalkyl, —O-heterocycloalkyl;R8 is hydrogen, alkanyl, alkenyl or alkynyl;E is an alkanyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl or cycloalkyl group or a fused bi- or tricyclic ring system wherein one phenyl ring is fused to one or two monocyclic cycloalkyl or heterocycloalkyl rings or one bicyclic cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, or wherein two phenyl rings are fused to a monocyclic cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, wherein monocyclic and bicyclic cycloalkyl and heterocycloalkyl rings are as defined herein, and wherein all of the aforementioned groups may optionally be substituted by one or more substituents R′;Y is hydrogen, halogen, haloalkanyl, h...
자가면역 질환의 치료를 위한 ＤＨＯＤＨ 억제제 및 메토트렉세이트를 포함하는 조합 요법본 발명은 메토트렉세이트와 조합된 하기 화학식 I의 화합물에 의한 면역 및 염증 장애의 치료 및 예방에 관한 것이다.화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 전구약물, 또는 화학식 I의 생리학적 기능성 유도체, 또는 의 입체이성질체를 포함하는 제1 제약 조성물을 포함하는 키트 화학식 I 또는 화학식 I의 호변이성질체, 및 메토트렉세이트 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체를 포함하는 제2 제약 조성물, 여기서 A는 방향족 또는 비방향족 5원 탄화수소 고리이고, 여기서 임의로 하나는 하나 이상의 탄소 원자가 기 X에 의해 대체되고, 여기서 X는 S, O, N, NR4, SO2 및 SO로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; L은 단일 결합 또는 NH이고; D는 O, S, SO2임 , NR4, 또는 CH2; Z1은 O, S 또는 NR5이고; Z2는 O, S 또는 NR5이고; R1은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, -CO2R", -SO3H를 나타내고, -OH, -CONR*R", -CR"O, -SO2-NR*R", -NO2, -SO2-R", -SO-R*, -CN, 알카닐록스 y, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴, -NR"-CO2-R', -NR"-CO-R*, -NR"-SO2-R', -O-CO-R*, - O-CO2-R*, -O-CO-NR*R"; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노에서 하이드록시알카닐아미노, 하이드록시알케닐아미노, 하이드록시알키닐아미노, -SH, 헤테로아릴, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고; 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 하이드록시알카닐, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알키닐옥시, R,CO', 아릴, 할로알키닐, 할로알 -CONR″R'″, -CR″O, -SO2NR″, -NR″-CO-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NO2, -NR″-SO2-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NR″-SO2-알카닐 , -NR"-SO2-알케닐, -NR"-SO2-알키닐, -SO2-알카닐, -SO2-알케닐, -SO2-알키닐, -NR"-CO-알카닐, -NR"-CO-알케닐, -NR "-CO-알키닐, -CN, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알 키닐아미노, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -사이클로알킬옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 하이드록시알카닐, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 하이드록시알카닐아미노, 하이드록시알케닐아미노, 하이드록시알키닐아미노, 할로, 할로, 할로, , 아르알킬 또는 헤테로아릴이고; R"는 독립적으로 수소, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알카닐, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알카닐, 아미노알케닐 또는 아미노알키닐을 나타내고; 알칸일; R2는 H 또는 OR6, NHR7, NR7OR7이고; 또는 R2는 R8에 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 7원, 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로고리를 형성하고, 여기서 R2는 -[CH2]이고 R8은 부재하고; R3은 H, 알칸일, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬임 , 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴; -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, 할로겐, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 하이드록실아미노, 하이드록실알카닐, 하이드록실알케닐, 하이드록실알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 티오아릴, 알키닐알킨, ; -S-사이클로알킬, -S-헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 할로알카닐, 할로알케닐 또는 할로알키닐; R4는 H, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R5는 H, OH, 알카닐옥시, 알케닐옥시, O-알키닐옥시임 아릴 alkanyl, 알 케닐, 알키 닐 또는 아릴이고; R6은 H, alkanyl, 알 케닐, 알키 닐, 시클로 알킬, 헤테로 아릴, 헤테로 아릴, 아르 알킬, alkanyloxyalkanyl, alkanyloxyalkenyl, alkanyloxyalkynyl, alkenyloxyalkanyl, alkenyloxyalkenyl, alkenyloxyalkynyl, alkynyloxyalkanyl, alkynyloxyalkenyl, alkynyloxyalkynyl, acylalkanyl이며 (아실옥시)알카닐, (아실옥시)알케닐, (아실옥시)알키닐 아실, 비대칭 (아실옥시)알카닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알케닐디에스테르, 비대칭 (아실옥시)알키닐디에스테르, 또는 디알카닐포스페이트, 디케닐포스페이트 또는 디알키닐포스페이트; , OH, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -O-아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬이고; R8은 수소, 알칸일, 알케닐 또는 알키닐이고, E는 알칸 일, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 기, 또는 융합된 바이- 또는 트라이사이클릭 고리 시스템(여기서, 하나의 페닐 고리는 하나 또는 두 개의 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리 또는 하나의 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되거나, 또는 여기서 두 개의 페닐 고리는 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되며, 여기서 모노사이클릭 및 바이사이클릭 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리는 본원에 정의된 바와 같고, 여기서 상기 언급된 기는 모두 하나 이상의 치환기 R'에 의해 임의로 치환될 수 있으며, Y는 수소, 할로겐, 할로알칸인 것.