COMBINATION OF HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS AND RADIATIONThis invention relates to organic compounds of formula (I): in particular, to pharmaceutical compositions for use in combination with ionizing radiation for the delay of progression or treatment of a proliferative disease, especially a solid tumor disease.A method for treating a proliferative disease in a subject in need of such treatment, wherein the method comprises administering;(a) an HDAC of formula (I): whereinR1 is H; halo; or a straight-chain Ci-C6alkyl, especially methyl, ethyl or n-propyl, which methyl, ethyl and n-propyl substituents are unsubstituted or substituted by one or more substituents described below for alkyl substituents;R2 is selected from H; Ci-CiOalkyl, preferably d-Cβalkyl, e.g., methyl, ethyl Or -CH2CH2- OH; C4-C9cycloalkyl; C4-C9heterocycloalkyl; C4-C9heterocycloalkylalkyl; cycloalkylalkyl, e.g., cyclopropylmethyl; aryl; heteroaryl; arylalkyl, e.g., benzyl; heteroarylalkyl, e.g., pyridylmethyl; -(CH2)nC(O)R6; -(CH2)nOC(O)R6; amino acyi; HON-C(O)-CH=C(R1)-aryl-alkyl-; and -(CH2)nR7;R3 and R4 are the same or different and, independently, H; CrC6alkyl; acyl; or acylamino, orR3 and R4, together with the carbon to which they are bound, represent C=O, C=S or C=NR8, orR2, together with the nitrogen to which it is bound, and R3, together with the carbon to which it is bound, can form a C4-C9heterocycloalkyl; a heteroaryl; a polyheteroaryl; a non-aromatic polyheterocycle; or a mixed aryl and non-aryl polyheterocycle ring;R5 is selected from H; CrC6alkyl; C4-C9cycloalkyl; C4-C9heterocycloalkyl; acyl; aryl; heteroaryl; arylalkyl, e.g., benzyl; heteroarylalkyl, e.g., pyridylmethyl; aromatic polycycles; non-aromatic polycycles; mixed aryl and non-aryl polycycles; polyheteroaryl; non-aromatic polyheterocycles; and mixed aryl and non-aryl polyheterocycles; n, n-i, n2 and n3 are the same or different and independently selected from 0-6, when n^ is 1-6, each carbon atom can be optionally and independently substituted with R3 and/or R4; X and Y are the same or different and independently selected from H; halo; CrC4alkyl, such as CH3 and CF3; NO2; C(O)R1; OR9; SR9; CN; and NR10Rn;R6 is selected from H; CrC6alkyl; C4-C9cycloalkyl; C4-C9heterocycloalkyl; cycloalkylalkyl, e.g., cyclopropylmethyl; aryl; heteroaryl; arylalkyl, e.g., benzyl and 2-phenylethenyl; heteroarylalkyl, e.g., pyridylmethyl; OR12; and NR13R14;R7 is selected from OR15; SR15; S(O)R16; SO2R17; NR13R14; and NR12SO2R6;R8 is selected from H; OR15; NRi3R14; CrC6alkyl; C4-C9cycloalkyl; C4-C9heterocycloalkyl; aryl; heteroaryl; arylalkyl, e.g., benzyl; and heteroarylalkyl, e.g., pyridylmethyl;R9 is selected from Ci-C4alkyl, e.g., CH3 and CF3; C(O)-alkyl, e.g., C(O)CH3; and C(O)CF3;Rio and Ri1 are the same or different and independently selected from H; Ci-C4alkyl; and -C(O)-alkyl;R12 is selected from H; C-ι-C6alkyl; C4-C9cycloalkyl; C4-C8heterocycloalkyl;C4-C9heterocycloalkylalkyl; aryl; mixed aryl and non-aryl polycycle; heteroaryl; arylalkyl, e.g., benzyl; and heteroarylalkyl, e.g., pyridylmethyl;R13 and R14 are the same or different and independently selected from H; d-C6alkyl; C4-C9cycloalkyl; C4-C9heterocycloalkyl; aryl; heteroaryl; arylalkyl, e.g., benzyl; heteroarylalkyl, e.g., pyridylmethyl; amino acyl; orR13 and Ri4, together with the nitrogen to which they are bound, areC4-C9heterocycloalkyl; heteroaryl; polyheteroaryl; non-aromatic polyheterocycle; or mixed aryl and non-aryl polyheterocycle;R15 is selected from H; Ci-C6alkyl; C4-CΘcycloalkyl; C4-C9heterocycloalkyl; aryl; heteroaryl; arylalkyl; heteroarylalkyl; and (CH2)mZR12;R16 is selected from Ci-C6alkyl; C4-C9cycloalkyl; C4-C9heterocycloalkyl; aryl; heteroaryl; polyheteroaryl; arylalkyl; heteroarylalkyl; and (CH2)mZRi2;Ri7 is selected from CrC6alkyl; C4-C9cycloalkyl; C4-C9heterocycloalkyl; aryl; aromatic polycycles; heteroaryl; arylalkyl; heteroarylalkyl; polyheteroaryl and NRi3Ri4; m is an integer selected from 0-6; and Z is selected from O; NRi3; S; and S(O), pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with(b) ionizing radiation. 
히스톤 데아세틸라제 억제제 및 방사선의 조합본 발명은 화학식 I의 유기 화합물, 구체적으로 증식성 질환, 특히 고형 종양 질환의 진행을 지연시키거나 이를 치료하기 위해, 이온화 방사선과 조합하여 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. <화학식 I> (a) 하기 화학식 I의 HDAC 또는 그의 제약상 허용되는 염을 (b) 이온화 방사선과 조합하여 증식성 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 증식성 질환의 치료 방법: <화학식 I>  상기 식에서, R1은 H; 할로; 또는 직쇄 C1-C6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 n-프로필 (메틸, 에틸 및 n-프로필 치환기는 비치환되거나, 또는 알킬 치환기에 대해 하기 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨)이고; R2는 H; C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 -CH2CH2-OH); C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬알킬; 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸); 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬 (예를 들어, 벤질); 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸); -(CH2)nC(O)R6; -(CH2)nOC(O)R6; 아미노 아실; HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬-; 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고; R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H; C1-C6알킬; 아실; 또는 아실아미노이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8을 나타내거나, 또는 R2는 그것이 결합된 질소와 함께, 그리고 R3은 그것이 결합된 탄소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬; 헤테로아릴; 폴리헤테로아릴; 비-방향족 폴리헤테로사이클; 또는 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클 고리를 형성할 수 있고; R5는 H; C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 아실; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬 (예를 들어, 벤질); 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸); 방향족 폴리사이클; 비-방향족 폴리사이클; 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리사이클; 폴리헤테로아릴; 비-방향족 폴리헤테로사이클; 및 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고; n, n1, n2 및 n3은 동일하거나 상이하고, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되며, n1이 1 내지 6인 경우에 각 탄소 원자는 임의로 및 독립적으로 R3 및/또는 R4로 치환될 수 있고; X 및 Y는 동일하거나 상이하며, H; 할로; C1-C4알킬 (예컨대, CH3 및 CF3); NO2; C(O)R1; OR9; SR9; CN; 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고; R6은 H; C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸); 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬 (예를 들어, 벤질 및 2-페닐에테닐); 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸); OR12; 및 NR13R14로부터 선택되고; R7은 OR15; SR15; S(O)R16; SO2R17; NR13R14; 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고; R8은 H; OR15; NR13R14; C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬 (예를 들어, 벤질); 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고; R9는 C1-C4알킬 (예를 들어, CH3 및 CF3); 및 C(O)-알킬 (예를 들어, C(O)CH3 및 C(O)CF3)로부터 선택되고; R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, H; C1-C4알킬; 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고; R12는 H; C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬알킬; 아릴; 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리사이클; 헤테로아릴; 아릴알킬 (예를 들어, 벤질); 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고; R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, H; C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬 (예를 들어, 벤질); 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸); 및 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 결합된 질소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬; 헤테로아릴; 폴리헤테로아릴; 비-방향족 폴리헤테로사이클; 또는 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클이고; R15는 H; C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고; R16은 C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 폴리헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고; R17은 C1-C6알킬; C4-C9시클로알킬; C4-C9헤테로시클로알킬; 아릴; 방향족 폴리사이클; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 폴리헤테로아릴; 및 NR13R14로부터 선택되고; m은 0 내지 6으로부터 선택되는 정수이고; Z는 O; NR13; S; 및 S(O)로부터 선택된다.