Novel heteroaryl derivatives and use thereof as pharmaceuticalsThe invention relates to novel quinoline derivatives of the formula 1, to their preparation and to their use as medicaments, in particular for treating tumors.Formula 1 quinoline formula 1whereinr, r 1, r 2, r 3can be connected any quinoline carbon atom c 2-c 8on, identical or different, and represent hydrogen, straight or branched (c independently of one another 1-c 8)-alkyl, (c 3-c 7)-cycloalkyl, straight or branched (c 1-c 8)-alkyl-carbonyl, preferred ethanoyl, straight or branched (c 1-c 8)-alkoxyl group, halogen, aryl-(c 1-c 8)-alkoxyl group, preferred benzyloxy or phenyl ethoxy, nitro, amino, one-(c 1-c 4)-alkylamino, two-(c 1-c 4)-alkylamino, (c 1-c 8)-alkoxycarbonyl amino, (c 1-c 6)-alkoxycarbonyl amino-(c 1-c 8)-alkyl, cyano group, straight or branched cyano group-(c 1-c 6)-alkyl, carboxyl, (c 1-c 8)-the alkoxy carbonyl, (c that is replaced by one or more fluorine atoms 1-c 4)-alkyl, preferred trifluoromethyl, carboxyl-(c 1-c 8)-alkyl or (c 1-c 8)-alkoxy carbonyl-(c 1-c 6)-alkyl, (c 2-c 6)-alkenyl, preferred allyl group, (c 2-c 6)-alkynyl, preferred ethynyl or propargyl, straight or branched cyano group-(c 1-c 6)-alkyl, preferred cyano methyl, aryl, wherein said aryl can not replace or following substituting group list replaces or polysubstituted: halogen, straight or branched (c by identical or different being selected from 1-c 8)-alkyl, (c 3-c 7)-cycloalkyl, carboxyl, straight or branched (c 1-c 8)-alkoxy carbonyl, preferred tertiary butoxy carbonyl, trifluoromethyl, hydroxyl, straight or branched (c 1-c 8)-alkoxyl group, preferred methoxy or ethoxy, benzyloxy, nitro, amino, one-(c 1-c 4)-alkylamino, two-(c 1-c 4)-alkylamino, cyano group, straight or branched cyano group-(c 1-c 6)-alkyl, wherein r and r 1perhaps r 2with r 3can form condensed 6-unit aromatic ring, the quinoline ring forms the acridine ring like this, and acridine ring self can be had radicals r, the r of above-mentioned implication on any ring carbon atom 1, r 2and r 3replace; z is oxygen or sulphur, wherein at the assorted nuclear substituted group of quinoline can be connected the carbon atom c of quinoline ring skeleton 2-c 8on; x is nitrogen or c-r 5, r wherein 5represent hydrogen or (c 1-c 6) alkyl; n, m represent the integer of 0-3 independently of one another, and condition is: when n=0, x represents cr 5r 6, r wherein 5and r 6represent hydrogen or (c independently of one another 1-c 6)-alkyl, and the nitrogen-atoms adjacent with c=z is by hydrogen atom or (c-c 6)-alkyl replaces; r 4represent straight or branched (c 1-c 20)-alkyl, described alkyl can be saturated or owing to have the two keys of 1-3 and/or triple bond but undersaturated, and can not replace, perhaps choose wantonly on identical or different carbon atom by one, two or more aryl, heteroaryl, halogen, cyano group, (c 1-c 6)-alkoxycarbonyl amino, (c 1-c 6)-alkoxyl group, amino, one-(c 1-c 4)-alkylamino or two-(c 1-c 4)-alkylamino replaces; (c 6-c 14)-aryl, (c 6-c 14)-aryl-(c 1-c 4)-alkyl, or contain the heteroatomic (c of one or more n of being selected from, o and s 2-c 10)-heteroaryl or (c 2-c 10)-heteroaryl-(c 1-c 4)-alkyl, wherein said (c 1-c 4)-alkyl can not replace or is selected from that following substituting group list replaces or polysubstituted by identical or different: (c 1-c 6)-alkyl, halogen and oxo base (=o), and (c wherein 6-c 14)-aryl or (c 2-c 10)-heteroaryl can not replace or is selected from that following substituting group list replaces or polysubstituted by identical or different: straight or branched (c 1-c 8)-alkyl, (c 3-c 7)-cycloalkyl, halogen, cyano group, (c 1-c 6)-alkoxycarbonyl amino, (c 1-c 6)-alkoxyl group, carboxyl, (c 1-c 8)-alkoxy carbonyl, the straight or branched (c that is replaced by one or more fluorine atoms 1-c 6)-alkyl, preferred trifluoromethyl, hydroxyl, straight or branched (c 1-c 8)-alkoxyl group, preferred methoxy or ethoxy, wherein adjacent sauerstoffatom can also pass through (c 1-c 2)-alkylidene group, preferred methylene radical connect benzyloxy, nitro, amino, one-(c 1-c 4)-alkylamino, two-(c 1-c 4)-alkylamino, aryl, wherein said aryl self can not replace or be selected from that following substituting group list replaces or polysubstituted by identical or different: straight or branched (c 1-c 8)-alkyl, (c 3-c 7)-cycloalkyl, carboxyl, straight or branched (c 1-c 8)-alkoxy carbonyl, trifluoromethyl, hydroxyl, straight or branched (c 1-c 8)-alkoxyl group, preferred methoxy or ethoxy, benzyloxy, nitro, amino, one-(c 1-c 4)-alkylamino, two-(c 1-c 4)-alkylamino, cyano group, straight or branched cyano group-(c 1-c 6)-alkyl; and constitutional isomer and steric isomer, particularly tautomer, diastereomer and the enantiomorph of formula 1 compound and their pharmacologically acceptable salt, particularly acid salt.
신규한 헤테로아릴 유도체 및 약제로서 이의 용도 본 발명은 화학식 1의 신규한 헤테로아릴 유도체, 이의 생성물 및 약제, 특히 종양 치료용 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 화학식 1  화학식 1에 따르는 퀴놀린 유도체 및 이의 구조적 이성체 및 스테레오이성체, 특히 토우토머, 디아스테레오머 및 에난티오머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 산 부가 염. 화학식 1 [이미지] 상기식에서, R, R1, R2 및 R3은 임의의 퀴놀린 탄소 원자 C2 내지 C8 에 결합될 수 있고, 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C8)-알킬, (C3 -C7)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C8)-알킬카보닐, 바람직하게는 아세틸, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 아릴-(C1-C8)-알콕시, 바람직하게는 벤질옥시 또는 페닐에틸옥시, 니트로, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C 4)-알킬아미노, (C1-C8)-알콕시카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노-(C 1-C8)-알킬, 시아노, 직쇄 또는 측쇄의 시아노-(C1-C6)-알킬, 카복실, (C1-C8)-알콕시카보닐, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸 그룹, 카복시-(C1-C8)-알킬 또는 (C1-C8)-알콕시카보닐-(C1-C 6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 바람직하게는 알릴, (C2-C6)-알키닐, 바람직하게는 에티닐 또는 프로파르길, 직쇄 또는 측쇄의 시아노-(C1-C6)-알킬, 바람직하게는 시아노메틸 또는 아릴[여기서, 아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 할로겐, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C8)-알킬, (C3-C7 )-사이클로알킬, 카복실, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C8)-알콕시카보닐, 바람직하게는 3급 부톡시-카보닐로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 치환체, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C8)-알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 벤질옥시, 니트로, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 시아노, 직쇄 또는 측쇄의 시아노-(C1-C6)-알킬로 일치환 또는 다치환될 수 있다]을 나타내고, 추가로 R 및 R1 또는 R2 및 R3은 퀴놀린 환과 융합된 방향족 6원의 환을 형성하여 아크리딘 환을 형성할 수 있고, 당해 환의 일부는 임의의 C 원자 환 위치에서 상기 언급된 의미를 갖는 라디칼 R, R1, R2 및 R3으로 치환될 수 있으며; Z는 산소 또는 황이고, 여기서, 퀴놀린 헤테로사이클상에 치환된 라디칼 [이미지] 은 퀴놀린 환 골격의 C 원자 C2-C8에 결합될 수 있고; P 및 Q는 서로 독립적으로 산소 또는 각각의 경우에 2개의 수소 원자(즉, -CH2-)를 나타내고; X는 질소 또는 C-R5[여기서, R5는 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타낸다]이고; n 및 m은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고, 단, n=0인 경우, X는 CR5R6 그룹(이때, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타낸다)을 나타내며, C=Z 그룹에 인접한 질소 원자는 수소 원자 또는 (C-C6)-알킬 그룹으로 치환되며; R4는 1개 내지 3개의 이중결합 및/또는 삼중결합으로 포화되거나 불포화될 수 있고, 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 C 원자에서 1개, 2개 또는 그이상의 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 시아노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, (C1-C 6)-알콕시, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C20)-알킬 라디칼; (C6-C14)-아릴 라디칼, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 라디칼 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 (C2-C10)-헤테로아릴 또는 (C2-C10)-헤테로아릴-(C 1-C4)-알킬 라디칼을 나타내고, 여기서, (C1-C4)-알킬 라디칼은 치환되지 않거나, (C1-C 6)-알킬, 할로겐 및 옥소(=O)로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서, (C6-C14)-아릴 또는 (C2-C10)-헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 할로겐, 시아노, (C1-C6)-알콕시카보닐아미노, (C1-C6)-알콕시, 카복실, (C1-C8)-알콕시카보닐, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 하이드록실, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C8)-알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시[여기서, 인접한 산소 원자는 또한 (C1-C2)-알킬렌 그룹, 바람직하게는 메틸렌 그룹에 의해 결합될 수 있다], 벤질옥시, 니트로, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노 및 아릴[이의 일부는 치환되지 않거나, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C8)-알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 치환체, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C8)-알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 벤질옥시, 니트로, 아미노, 모노-(C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C 4)-알킬아미노, 시아노, 직쇄 또는 측쇄의 시아노-(C1-C6)-알킬로 일치환 또는 다치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다.