Benzodioxanes in combination with other actives for inhibiting leukotriene productionThe present invention relates to a combination comprising compounds of formula (I): wherein R1to R3, A, X and n are as defined herein, and an additional active agent. The present invention also relates pharmaceutical compositions comprising these combinations, and methods of using these combinations to treat various diseases and disorders.A combination, its contained (i) compound:or its pharmacy acceptable salt, wherein:x is n or ch;n is the integer of 0 to 3;r 1be selected from halogen ,-oh ,-cn ,-(c 1-c 6) alkyl ,-o (c 1-c 6) alkyl and-(c 3-c 6) cycloalkyl; r 2and r 3be selected from-h and-(c independently of one another 1-c 6) alkyl; wherein r 2and r 3can be connected to form 3 yuan to 6 rings, these 3 yuan optionally comprise one to three heteroatoms to 6 rings and are optionally further selected from halogen ,-oh, (=o) ,-(c through one to three 1-c 6) alkyl ,-o (c 1-c 6) alkyl ,-c (o) o-h ,-c (o) (c 1-c 6) alkyl and-c (o) nh 2group replace; a is formula-nr 4r 5group, wherein r 4and r 5be selected from-h ,-(c independently of one another 1-c 6) alkyl ,-(c 3-c 6) cycloalkyl ,-(4 yuan to 14 yuan) heterocyclylalkyl ,-(c 6-c 10) aryl and-(5 yuan to 11 yuan) heteroaryl; wherein said r 4and r 5group aforementioned-(c 1-c 6) alkyl ,-(c 3-c 6) cycloalkyl ,-(4 yuan to 14 yuan) heterocyclylalkyl ,-(c 6-c 10) aryl and-(5 yuan to 11 yuan) heteroaryl be optional independently through one to three r separately 6group replaces; wherein as two r 6group is connected to this-(c 1-c 6) the same carbon atom of alkyl time can be connected to form 3 yuan to 6 rings, these 3 yuan optionally comprise one to three heteroatoms to 6 rings and are optionally further selected from halogen ,-oh, (=o) ,-(c through one to three 1-c 6) alkyl ,-o (c 1-c 6) alkyl ,-c (o) o-h ,-c (o) (c 1-c 6) alkyl and-c (o) nh 2group replace; a is (4 yuan to 14 yuan) n-heterocycle of formula b:wherein this ring b is:(c) non-aromatic 4 to 8 yuan of monocyclic groups; or(d) bridged bicyclic group, spiro-cyclic groups or 6 yuan to 11 yuan fused bicyclic radicals, wherein said bridged bicyclic group, spiro-cyclic groups and 6 yuan to 11 yuan fused bicyclic radicals at least comprise the non-aromatic n-heterocycle of the carbon atom 1 being connected to this formula (i) compound separately; wherein said bridged bicyclic group, spiro-cyclic groups and 6 yuan to 11 yuan fused bicyclic radicals optionally can comprise aromatic ring separately;wherein this ring b can comprise one to three other ring hetero atom independently selected from n, o and s in addition;wherein this ring b optionally further can be selected from halogen ,-oh, (=o) ,-c (o) o-h ,-c (o) o-(c through one to three 1-c 6) alkyl and-(c 1-c 6) alkyl group replace; and wherein l does not exist or for being selected from-(c 1-c 6) alkylidene group-connection base; each r 6independent selected from halo ,-or 7,-cf 3,-cn ,-(c 1-c 6) alkyl ,-o (c 1-c 6) alkyl ,-c (o) r 7,-c (o) 2r 7,-c (o) n (r 7) 2,-n (r 7) 2,-nhc (o) r 7,-nhc (o) n (r 7) 2,-s (o) 2r 7,-nh-s (o) 2-r 7,-(c 3-c 6) cycloalkyl ,-(4 yuan to 14 yuan) heterocyclylalkyl ,-(c 6-c 10) aryl and-(5 yuan to 11 yuan) heteroaryl; wherein this r 6group described-(c 1-c 6) alkyl ,-o (c 1-c 6) alkyl ,-(c 3-c 6) cycloalkyl ,-(4 yuan to 14 yuan) heterocyclylalkyl ,-(c 6-c 10) aryl and-(5 yuan to 11 yuan) heteroaryl each comfortable may time be optionally selected from halogen ,-oh ,-cf through one to three 3,-cn, (=o) ,-(c 1-c 6) alkyl ,-c (o) o-h ,-c (o) o-(c 1-c 6) alkyl ,-nh 2,-nh (c 1-c 6) alkyl ,-n ((c 1-c 6) alkyl) 2,-s (o) 2(c 1-c 6) alkyl ,-(c 3-c 6) cycloalkyl ,-(4 yuan to 14 yuan) heterocyclylalkyl ,-(c 6-c 10) group of aryl and-(5 yuan to 11 yuan) heteroaryl replaces; and each r 7independently selected from-h ,-(c 1-c 6) alkyl ,-(c 1-c 6) alkyl-oh ,-(c 1-c 6) alkyl-o-(c 1-c 6) alkyl ,-o (c 1-c 6) alkyl ,-(c 3-c 6) cycloalkyl ,-(c 3-c 6) cycloalkyl-oh ,-(4 yuan to 14 yuan) heterocyclylalkyl ,-(c 6-c 10) aryl and-(5 yuan to 11 yuan) heteroaryl; wherein said r 7optionally through being selected from-oh ,-nh (c when each leisure of group is possible 1-c 6) alkyl ,-nhc (o) (c 1-c 6) alkyl ,-c (o) nh 2,-s (o) 2(c 1-c 6) group of alkyl and-(4 yuan to 14 yuan) heterocyclylalkyl replaces; wherein be somebody's turn to do-(4 yuan to 14 yuan) heterocyclylalkyl is optional when possibility to be replaced through (=o) group; and one or more other promoting agents.
류코트리엔 생성 억제를 위해 기타 활성제와 병용된 벤조디옥산본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 추가의 활성제를 포함하는 병용물에 관한 것이다: 화학식 I 상기 화학식 I에서, R1 내지 R3, A, X 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은, 또한 이들 병용물을 포함하는 약제학적 조성물 및 다양한 질환 및 장애를 치료하기 위한 이들 병용물의 사용 방법에 관한 것이다.화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 추가의 활성제를 포함하는 병용물. 화학식 I[이미지]상기 화학식 I에서, X는 N 또는 CH이고; n은 0 내지 3의 정수이고;R1은 할로, -OH, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, 및 -(C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 -H 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택되고; 여기서, R2와 R3은 함께 연결되어 3- 내지 6-원 환을 형성할 수 있고, 상기 3- 내지 6-원 환은, 임의로 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 할로, -OH, (=O), -(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -C(O)O-H, -C(O)(C1-C6)알킬, 및 -C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로부터 추가로 임의로 치환되고; A는 화학식 -NR4R5의 그룹이고, 여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 14-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 R4 및 R5 그룹의 상기한 -(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 14-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴 각각은 1 내지 3개의 R6 그룹으로 임의로 독립적으로 치환되고; 2개의 R6 그룹은, 상기 -(C1-C6)알킬의 동일한 탄소원자에 부착되는 경우, 함께 연결되어 3- 내지 6-원 환을 형성할 수 있고, 상기 3- 내지 6-원 환은, 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로, -OH, (=O), -(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -C(O)O-H, -C(O)(C1-C6)알킬, 및 -C(O)NH2로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 추가로 임의로 치환되고; A는 화학식 B의 (4- 내지 14-원)N-헤테로사이클릭 환이고:화학식 B[이미지]상기 환 B는: (c) 비-방향족 4-8원 모노사이클릭 라디칼; 또는 (d) 브릿징(bridging)된 바이사이클릭 라디칼, 스피로사이클릭 라디칼, 또는 6 내지 11-원의 융합된 바이사이클릭 라디칼(여기서, 상기 브릿징된 바이사이클릭 라디칼, 스피로사이클릭 라디칼, 및 6 내지 11-원의 융합된 바이사이클릭 라디칼 각각은 화학식 I의 화합물의 탄소 원자 1에 부착된 적어도 비방향족 N-헤테로사이클릭 환을 포함하고; 상기 브릿징된 바이사이클릭 라디칼, 스피로사이클릭 라디칼, 및 6 내지 11-원의 융합된 바이사이클릭 라디칼 각각은 방향족 환을 임의로 포함할 수 있다)이고;상기 환 B는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 환 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고; 상기 환 B는 할로, -OH, (=O), -C(O)O-H, -C(O)O-(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 추가로 임의로 치환될 수 있고; L은 부재하거나, -(C1-C6)알킬렌-으로부터 선택된 링커(linker)이고;각각의 R6은 할로, -OR7, -CF3, -CN, -(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -C(O)R7, -C(O)2R7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R7)2, -S(O)2R7, -NH-S(O)2-R7, -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 14-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R6 그룹의 상기 -(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 14-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴 각각은, 가능한 경우, 할로, -OH, -CF3, -CN, (=O), -(C1-C6)알킬, -C(O)O-H, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -S(O)2(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(4- 내지 14-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고; 각각의 R7은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C6)사이클로알킬, -(C3-C6)사이클로알킬-OH, -(4- 내지 14-원)헤테로사이클로알킬, -(C6-C10)아릴, 및 -(5- 내지 11-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R7 그룹 각각은, 가능한 경우, -OH, -NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, -S(O)2(C1-C6)알킬, 및 -(4- 내지 14-원)헤테로사이클로알킬로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환되고; 상기 -(4- 내지 14-원)헤테로사이클로알킬 그룹은, 가능한 경우, (=O) 그룹으로 임의로 치환된다.