BENZOTHIADIAZOLYPHENYLALKYLAMINE DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF CONDITIONS AMELIORATED BY MONOAMINE REUPTAKEThe present invention is directed to benzothiadiazolylphenylalkylamine derivatives of formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compositions containing these derivatives, and methods of their use for the prevention and treatment of conditions ameliorated by monoamine reuptake including, inter alia, vasomotor symptoms (VMS), sexual dysfunction, gastrointestinal and genitourinary disorders, chronic fatigue syndrome, fibromylagia syndrome, nervous system disorders, and combinations thereof, particularly those conditions selected from the group consisting of major depressive disorder, vasomotor symptoms, stress and urge urinary incontinence, fibromyalgia, pain, diabetic neuropathy, and combinations thereof.A compound of formulaI or a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein:Z is CR5R6, or NR7;Ri is, independently at each occurrence, alkyl, alkoxy, halo, CF3, OCF3, arylalkoxy substituted with 0 to 3 Rn, aryloxy substituted with 0 to 3 R-i-i, aryl substituted with 0 to 3 Rn, heteroaryl substituted with 0 to 3 Rn, hydroxy, alkanoyloxy, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl, alkylsulfoxide, arylsulfoxide substituted with 0 to 3 R11, alkylsulfone, arylsulfone substituted with 0 to 3 R11, alkylsulfonamide, arylsulfonamide substituted with 0 to 3 R11, heteroaryloxy substituted with 0 to 3 R11, heteroarylmethoxy substituted with 0-3 R11, alkylamido, or arylamido substituted with 0 to 3 R11; or two adjacent R1 represent methylenedioxy;R2 is aryl substituted with 0 to 3 R1, or heteroaryl substituted with 0 to 3R3 is H, F1 C1 to C4 alkyl, or OR12;R12 is H or C1 to C4 alkyl;R4 is, independently at each occurrence, H, C1 to C4 alkyl, arylalkyl, heteroarylmethyl, cyclohepty I methyl, cyclohexy I methyl, cyclopentylmethyl, or cyclobutylmethyl, or both R4 groups, together with the nitrogen through which they are attached, form a heterocyclic ring of 4 to 6 ring atoms, where one carbon may be optionally replaced with N, O, S, or SO2, and where any carbon ring atom or additional N atom may be optionally substituted with C1 to C4 alkyl, F, or CF3;Re and R6 are, independently at each occurrence, H, Ci to C4 alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryl substituted with 0 to 3 Ri, heteroaryl substituted with 0 to 3 Ri, or cyano; orR5 and R6, together with the carbon through which they are attached, form a carbocyclic ring of 3 to 7 carbon atoms where 1 to 3 carbon atoms may be optionally replaced with N, O, S, or SO2, and where any carbon ring atom or additional N atom may be optionally substituted with Ci to C4 alkyl, F, or CF3;R7 is H, Ci to C6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C3 to C6 cycloalkyl, aryl substituted with 0 to 3 R-i, or heteroaryl substituted with 0 to 3 R1;R8 is H or C1 to C4 alkyl;R9 is H, F, or C1 to C4 alkyl;R10 is, independently at each occurrence, H, or C1 to C4 alkyl; or R10 and R4, together with the nitrogen to which R4 is attached, form a nitrogen- containing ring containing 3 to 6 carbon atoms; n is an integer from 0 to 4; m is an integer from 1 to 2;R11 is alkyl, alkoxy, halo, CF3, OCF3, hydroxy, alkanoyloxy, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl, alkylsulfoxide, alkylsulfone, alkylsulfonamide, or alkylamido; or two adjacent Rn also represent methylenedioxy; wherein 1 to 3 carbon atoms in ring A may optionally be replaced with N; and wherein the dotted line between the two R4 groups represents an optional heterocyclic ring of 4 to 6 ring atoms that may be formed between the two R4 groups, together with the nitrogen through which they are attached.
모노아민 재흡수에 의해 개선되는 질병의 치료에 사용하기위한 벤조티아디아졸릴페닐알킬아민 유도체본 발명은 하기 화학식 I의 벤조티아디아졸릴페닐알킬아민 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이 유도체를 함유하는 조성물, 및 모노아민 재흡수에 의해 개선되는 질병, 그 중에서도 혈관운동성 증상 (VMS), 성 기능장애, 위장관 및 비뇨생식기 장애, 만성 피로 증후군, 섬유근육통 증후군, 신경계 장애, 및 이들의 조합을 포함하는 질병, 특히 주요 우울 장애, 혈관운동성 증상, 스트레스성 및 긴박성 요실금, 섬유근육통, 통증, 당뇨병성 신경병증, 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 질병의 예방 및 치료를 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다. <화학식 I>화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염: <화학식 I>  상기 식에서, Z는 CR5R6 또는 NR7이며; R1은 각각 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로, CF3, OCF3, 0 내지 3개의 R11로 치환된 아릴알콕시, 0 내지 3개의 R11로 치환된 아릴옥시, 0 내지 3개의 R11로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴, 히드록시, 알카노일옥시, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알킬술폭시드, 0 내지 3개의 R11로 치환된 아릴술폭시드, 알킬술폰, 0 내지 3개의 R11로 치환된 아릴술폰, 알킬술폰아미드, 0 내지 3개의 R11로 치환된 아릴술폰아미드, 0 내지 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴옥시, 0 내지 3개의 R11로 치환된 헤테로아릴메톡시, 알킬아미도, 또는 0 내지 3개의 R11로 치환된 아릴아미도이거나; 또는 2개의 인접한 R1은 메틸렌디옥시를 나타내고; R2는 0 내지 3개의 R1으로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 R1으로 치환된 헤테로아릴이며; R3는 H, F, C1 내지 C4 알킬, 또는 OR12이고; R12는 H 또는 C1 내지 C4 알킬이며; R4는 각각 독립적으로 H, C1 내지 C4 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로부틸메틸이거나, 또는 R4 기 둘 모두는 그들이 결합된 질소와 함께 4 내지 6개의 고리 원자의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 하나의 탄소는 임의로 N, O, S 또는 SO2로 대체될 수 있으며, 여기서 임의의 탄소 고리 원자 또는 추가적인 N 원자는 임의로 C1 내지 C4 알킬, F 또는 CF3로 치환될 수 있고; R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, C1 내지 C4 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 0 내지 3개의 R1으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R1으로 치환된 헤테로아릴 또는 시아노이거나; 또는 R5 및 R6는 그들이 결합된 탄소와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자의 카르보시클릭 고리를 형성하며, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 N, O, S 또는 SO2로 대체될 수 있고, 여기서 임의의 탄소 고리 원자 또는 추가적인 N 원자는 임의로 C1 내지 C4 알킬, F 또는 CF3로 치환될 수 있으며; R7은 H, C1 내지 C6 알킬, 알케닐, 알키닐, C3 내지 C6 시클로알킬, 0 내지 3개의 R1으로 치환된 아릴, 또는 0 내지 3개의 R1으로 치환된 헤테로아릴이고; R8은 H 또는 C1 내지 C4 알킬이며; R9는 H, F 또는 C1 내지 C4 알킬이고; R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C4 알킬이거나; 또는 R10과 R4는 R4가 결합된 질소와 함께 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 질소-함유 고리를 형성하며, n은 0 내지 4의 정수이고; m은 1 내지 2의 정수이며; R11은 알킬, 알콕시, 할로, CF3, OCF3, 히드록시, 알카노일옥시, 니트로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알킬술폭시드, 알킬술폰, 알킬술폰아미드 또는 알킬아미도이거나; 또는 2개의 인접한 R11은 또한 메틸렌디옥시를 나타내고; 여기서, 고리 A의 1 내지 3개의 탄소 원자는 임의로 N으로 대체될 수 있으며; 여기서, 2개의 R4 기들 사이의 점선은, 그들이 결합된 질소와 함께 2개의 R4 기들 사이에 형성될 수 있는, 4 내지 6개의 고리 원자의 임의의 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.