LINEAR PEPTIDE ANTIBIOTICSProvided herein are antibacterial compounds, wherein the compounds in some embodiments have broad spectrum bioactivity. The compounds provided herein can in other embodiments overcome the resistance conferred by single amino acid mutations at defined positions of bacterial Signal Peptidases (SPases) and in other embodiments provide for a broad spectrum of antibiotic bioactivity. Pharmaceutical compositions and methods for treatment using the compounds described herein are also provided.A compound having the structure of Formula I): Formula (I) wherein:R1 is selected from: R2, R4, R10, R11, R12, and R13 are each independently -H, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, - CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH(OH)(CH3), -CH2CF3, -CH2C(0)OH, - CH2C(0)OR25, -CH2CH2C(0)OH, -CH2CH2C(0)OR25, -CH2C(0)NH2, -CH2CH2C(0)NH2, -CH2CH2C(0)N(H)C(H)(CH3)C02H, -CH2CH2C(0)N(H)C(H)(C02H)CH2C02H, - CH2NR21R22, -(CH2)2NR21R22, -(CH2)3NR21R22, -(CH2)4NR21R22, -(CH2)4N(R25)3, - (CH2)4N(H)C(0)(2,3-dihydroxybenzene), optionally substituted Ci-Csalkyl, optionally substituted Ci-Csheteroalkyl, optionally substituted C3-C8Cycloalkyl, optionally substituted - CH2-C3-C8Cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl,R is methyl, ethyl, isopropyl, or cyclopropyl;R5 is H, methyl, ethyl, or -CH2OH; or R5 and R24 together with the boron atom form a 5- or 6-membered boron containing ring;R6 is -C(=0)H, -C =0)H, -C(=0)NHCH2C(=0)H, -C(=0)C(=0)N(R14)2, -; or R5 and R6 together with the carbon atom form Rx is H, optionally substituted Ci-Cealkyl, optionally substituted Ci-Ceheteroalkyl, or optionally substituted C3-C8Cycloalkyl; or Rx and R2 together with the nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen containing ring;Ry is H or methyl; or Ry and R5 together with the nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen containing ring;Rz is -NR15R16, -CH2-NR15R16, or -(CH2)2-NR15R16;R7 is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted alkenyl, or a linear or branched alkyl chain of about 1-22 carbon atoms, optionally comprising within the alkyl chain or at an alkyl chain terminus an optionally substituted aryl, an optionally substit ted heteroaryl, an optionally substituted heterocycloalkyl, or an optionally substituted s wherein Z is a bond, O, S, NH, CH2, NHCH2, or C≡C;R8 is a bond, -0-, or -N(R17)-, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl;R is -CH2OH, -CH2CH(CH3)2, R14, R15, and R16 are each independently H, or Ci-C4alkyl;R17 is H, methyl, ethyl, isopropyl, or cyclopropyl;R 18 , R 19 , and R 2z0u are each independently H, or methyl;each R21 is independently H, or Ci-C4alkyl;each R22 is independently H, Ci-C4alkyl, -C(=NH)(NH2), or -CH(=NH);R 2'3 and R 2Z44 are each independently H, or Ci-C4alkyl; or R 23 and R 24 together with the boron atom form an optionally substituted 5- or 6-membered boron containing ring;each R25 is independently Ci-C6alkyl;R26 is H, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxy, -CH2C(0)OR25, or -OCH2C(0)OR25;n is 0 or 1 ;p is 0 or 1 ; andq is 0 or 1 ;or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof.
선형 펩티드 항생제본원에는 항세균성 화합물이 제공되며, 여기서 몇몇 실시양태에서 그 화합물은 광범위한 생체활성(bioactivity)을 가진다. 본원에 제공된 화합물은 다른 실시양태에서 세균 신호 펩티다제(Signal Peptidases)(SPases)의 한정된 위치에서 단일 아미노산 돌연변이에 의해 부여되는 내성을 극복할 수 있고, 다른 실시양태에서 광범위한 항생제 생체활성을 제공한다. 본원에 기재된 화합물을 이용하는 약학 조성물 및 치료 방법도 또한 제공된다.하기 화학식 I의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프러드러그:[화학식 I]식 중에서,R1은 하기 A) 내지 H)로부터 선택되고,R2, R4, R10, R11, R12 및 R13는 각각 독립적으로 -H, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH(OH)(CH3), -CH2CF3, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR25, -CH2CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OR25, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)N(H)C(H)(CH3)CO2H, -CH2CH2C(O)N(H)C(H)(CO2H)CH2CO2H, -CH2NR21R22, -(CH2)2NR21R22, -(CH2)3NR21R22, -(CH2)4NR21R22, -(CH2)4N(R25)3, -(CH2)4N(H)C(O)(2,3-디히드록시벤젠), 임의 치환된 C1-C8알킬, 임의 치환된 C1-C8헤테로알킬, 임의 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의 치환된 -CH2-C3-C8시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 이고;R3는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;R5는 H, 메틸, 에틸 또는 -CH2OH이거나; R5 및 R24는 붕소 원자와 함께 5- 또는 6-원 붕소 함유 환을 형성하고;R6는 -C(=O)H, -CH2C(=O)H, -C(=O)NHCH2C(=O)H, -C(=O)C(=O)N(R14)2, -B(OR23)(OR24) 또는 이거나; R5 및 R6는 탄소 원자와 함께 를 형성하고;Rx는 H, 임의 치환된 C1-C6알킬, 임의 치환된 C1-C6헤테로알킬 또는 임의 치환된 C3-C8시클로알킬이거나; Rx 및 R2는 질소 원자와 함께 임의 치환된 질소 함유 환을 형성하고;Ry는 H 또는 메틸이거나; Ry 및 R5는 질소 원자와 함께 임의 치환된 질소 함유 환을 형성하고;Rz은 -NR15R16, -CH2-NR15R16 또는 -(CH2)2-NR15R16이고;R7은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 알케닐, 또는 알킬 사슬 내에 또는 알킬 사슬 말단에 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 임의 치환된 (여기서, Z는 결합, O, S, NH, CH2, NHCH2 또는 C≡C임)을 임의로 포함하는 약 1-22의 탄소수를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 사슬이고;R8는 결합, -O- 또는 -N(R17)-, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;R9는 -CH2OH, -CH2CH(CH3)2, 이고;R14, R15 및 R16는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;R17는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;R18, R19 및 R20는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;각 R21은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고;각 R22은 독립적으로 H, C1-C4알킬, -C(=NH)(NH2) 또는 -CH(=NH)이고;R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이거나; R23 및 R24는 붕소 원자와 함께 임의 치환된 5- 또는 6-원 붕소 함유 환을 형성하고;각 R25은 독립적으로 C1-C6알킬이고;R26는 H, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CH2C(O)OR25 또는 -℃H2C(O)OR25이고;n는 0 또는 1이고;p는 0 또는 1이고;q는 0 또는 1이다.