COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATMENT OF VISCERAL PAINThe present invention relates to certain compounds of Formula Ia and pharmaceutical compositions thereof and their use in methods for the alleviation and/or treatment of visceral pain, for example abdominal pain; pelvic pain; male pelvic pain; pain from an internal organ; bladder pain; painful bladder syndrome; post-surgical abdominal pain (e.g., GI resection, hysterectomy, oophorectomy, C-section, and the like); or pain arising from or related to: pancreatitis (e.g., chronic pancreatitis), prostatitis (e.g., chronic prostatitis), inflammatory bowel disease (e.g., Crohn's disease),, endometriosis, interstitial cystitis, prostatitis (e.g., chronic prostatitis), epididymitis (e.g., chronic epididymitis), or post-surgical abdominal lesions. In some embodiments, the visceral pain is consequent to inflammatory bowel disease, for example Crohn's disease.A method for treating or alleviating visceral pain in a patient in need of such treatment,comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound selected from compounds of Formula la and pharmaceutically acceptable salts and N-oxides thereof:wherein:R1, R2, R3, R4, R5, and R6 are each independently selected from: H and Ci-Ce alkyl;X is NR7 and Y is CC(0)N(R8)R9; orX is CC(0)N(R8)R9 and Y is NR7;R7 is -R10-Rn-R12-R13; wherein:R10 is selected from: Ci-Ce alkylene, heteroarylene, and heterocyclylene; or R10 is absent;R11 is selected from: -C(0)NH- and Ci-Ce alkylene; or R11 is absent; R12 is Ci-C6 alkylene; or R12 is absent; andR13 is selected from: Ci-C6 alkyl, aryl, C3-C7 cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, and hydroxyl; wherein said Ci-C6 alkyl, aryl, and heteroaryl are each optionally substituted with one or two substituents selected from: Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkylamino, Ci-C6 alkylsulfonyl, amino, C3-C7 cycloalkyl, cyano, C2-C8 dialkylamino, Ci-C6 haloalkyl, halogen, and hydroxyl;R8 is -R14-R15-R16-R17; wherein:R14 is selected from: Ci-C6 alkylene, C3-C7 cycloalkenylene, C3-C7 cycloalkylene, heteroarylene, and heterocyclylene; wherein said Ci-C6 alkylene and heterocyclylene are each optionally substituted with one or more substituents selected from: Ci-C6 alkoxycarbonyl, Ci-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, aryl, carboxy, heteroaryl, heterocyclyl, and hydroxyl; wherein said Ci-Ce alkyl and aryl are optionally substituted with one substituent selected from: Ci-Ce alkoxy, aryl, halogen, heteroaryl, and hydroxyl; or R14 is absent;R15 is selected from: -C(0)NH-, -C(O)-, -C(0)0-, Ci-C6 alkylene, C3-C7 cycloalkylene, heteroarylene, and heterocyclylene; wherein said heterocyclylene is optionally substituted with Ci-Ce alkyl; or R15 is absent;R16 is Ci-Ce alkylene; or R16 is absent; andR17 is selected from: H, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkylamino, Ci-C6 alkylcarboxamide, C2-C6 alkynyl, ureyl, amino, aryl, arylamino, arylcarbonyl, aryloxy, carbo-Ci-C6-alkoxy, carboxamide, carboxy, cyano, C3-C7 cycloalkyl, C5-C11bicycloalkyl, C3-C7 cycloalkylamino, C2-C8 dialkylamino, C2-Cs dialkylsulfonamide, Ci- Ce haloalkyl, heteroaryl, heteroaryloxy, heterobicyclyl, heterocyclyl, hydroxyl, and phosphonooxy; wherein said C-Ce alkylamino, amino, aryl, arylamino, aryloxy, C5-C11 bicycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkylamino, heteroaryl, heterobicyclyl, heterocyclyl, and ureyl are each optionally substituted with one or more substituents selected from: C-Ce alkoxy, C-Ce alkoxycarbonyl, C-Ce alkyl, C-Ce alkylsulfonyl, amino, aryl, carboxy, cyano, C3-C7 cycloalkyl, C2-Cs dialkylamino, C-Ce haloalkoxy, C-Ce haloalkyl, halogen, heteroaryl, heterocyclyl, and hydroxyl; andR9 is selected from H, C-Ce alkyl, and C3-C7 cycloalkyl; orR8 and R9 together with the nitrogen atom to which they are both bonded form a group selected from: heterocyclyl and heterobicyclyl, each optionally substituted with one or more substituents selected from: Carbo-Ci-C6-alkoxy, C-Ce alkoxy, C-Ce alkyl, aryl, carbo-Ci-C6-alkoxy, C-Ce haloalkyl, halogen, heteroaryl, heteroaryloxy, heterocyclyl, and hydroxyl; wherein said aryl, C-Ce alkyl, and heteroaryl are optionally substituted with one substituent selected from: C3-C7 cycloalkyl, C-Ce alkoxy, halogen, and hydroxyl.
내장 통증의 치료를 위한 화합물 및 방법본 발명은 특정한 화학식 Ia 의 화합물 및 이의 약학적 조성물, 및 내장 통증, 예를 들어 복부 통증; 골반 통증; 남성 골반 통증; 내부 기관으로부터 통증; 방광 통증; 방광통증 증후군; 수술후 복부 통증 (예를 들어, GI 절제술, 자궁절제술, 난소절제술, 제왕절개술); 또는 췌장염 (예를 들어, 만성 췌장염), 전립선염 (예를 들어, 만성 전립선염), 염증성 장질환 (예를 들어, 크론병), 자궁내막증, 간질성 방광염, 전립선염 (예를 들어, 만성 전립선염), 부고환염 (예를 들어, 만성 부고환염) 또는 수술후 복부 병변으로부터 유발되거나 이와 관련된 통증의 완화 및/또는 치료를 위한 방법에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 내장 통증은 염증성 장질환, 예를 들어 크론병으로 인한 결과이다.화학식 Ia의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 N-산화물로부터 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 내장 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 내장 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 내장 통증을 치료하거나 완화시키는 방법:[식 중,R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;X는 NR7이고, Y는 CC(O)N(R8)R9이거나, 또는X는 CC(O)N(R8)R9이고, Y는 NR7이고;R7은 -R10-R11-R12-R13이며; 여기서,R10은 C1-C6 알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되거나, 또는 R10은 존재하지 않고;R11은 -C(O)NH- 및 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되거나, 또는 R11은 존재하지 않고;R12는 C1-C6 알킬렌이거나, 또는 R12는 존재하지 않고;R13은 C1-C6 알킬, 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, C3-C7 시클로알킬, 시아노, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;R8은 -R14-R15-R16-R17이며; 여기서,R14는 C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알케닐렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬렌 및 헤테로시클릴렌은 각각 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 카르복시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 및 아릴은 C1-C6 알콕시, 아릴, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 R14는 존재하지 않고;R15는 -C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)O-, C1-C6 알킬렌, C3-C7 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴렌은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 R15는 존재하지 않고;R16은 C1-C6 알킬렌이거나, 또는 R16은 존재하지 않고; R17은 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르복사미드, C2-C6 알키닐, 우레일, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴카르보닐, 아릴옥시, 카르보-C1-C6-알콕시, 카르복사미드, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C5-C11 바이시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C2-C8 디알킬술폰아미드, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로바이시클릴, 헤테로시클릴, 히드록실 및 포스포노옥시로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬아미노, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 아릴옥시, C5-C11 바이시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로바이시클릴, 헤테로시클릴 및 우레일은 각각 C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬술포닐, 아미노, 아릴, 카르복시, 시아노, C3-C7 시클로알킬, C2-C8 디알킬아미노, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;R9는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는R8 및 R9는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 및 헤테로바이시클릴로부터 선택되는 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릴 및 헤테로바이시클릴은 각각 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 아릴, 카르보-C1-C6-알콕시, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴 및 히드록실로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록실로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환됨].