ARYL-SUBSTITUTED DIHYDROQUINOLINONES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALSThis application relates to aryl-substituted dihydroquinolinones of formula (I), compositions comprising them and their uses in the treatment of diseases and conditions in which inhibition of a bromodomain is indicated. For example, the application relates to aryl-substituted dihydroquinolinones and to their use as bromodomain inhibitors. The present application is also related to the treatment orprevention of proliferative disorders, auto-immune disorders, inflammatory disorders, dermal disorders, and neoplasms, including tumors and/or cancers.Formula 1. (I) compound：Or its pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester or prodrug,Wherein：● A is-CH2Or oxygen；●R1For hydrogen or C1-C6Alkyl；●R2And R5Independently indicate hydrogen, halogen ,-CH3、-C(Ra)(Rb)(Rc)、-N(Rd)(Re) or-O (Rf)；Wherein-RaFor hydrogen or C1-C6Alkyl；-RbFor hydrogen, hydroxyl or C1-C6Alkyl；-RcFor C3-C6Naphthenic base, C6-C10Aryl, 3-7 membered heterocycloalkyls, 5-10 unit's heteroaryls, (C3-C6Naphthenic base) C1-C6Alkane Base, (3-7 membered heterocycloalkyls) C1-C6Alkyl, (C6-C10Aryl) C1-C6Alkyl or (5-10 unit's heteroaryls) C1-C6Alkyl ,-O (Rg) or-N (Rg)(Rh)；-RdFor hydrogen or C1-C6Alkyl；-ReFor C1-C6Alkyl, C3-C6Naphthenic base, C6-C10Aryl, 3-7 membered heterocycloalkyls, 5-10 unit's heteroaryls, (C3-C6Cycloalkanes Base) C1-C6Alkyl, (3-7 membered heterocycloalkyls) C1-C6Alkyl, (C6-C10Aryl) C1-C6Alkyl, (5-10 unit's heteroaryls) C1-C6Alkane Base, ketone carbonyl (C6-C10Aryl) or ketone carbonyl (5-10 unit's heteroaryls)；-RfFor C1-C6Alkyl, C3-C6Naphthenic base, 3-7 membered heterocycloalkyls, C6-C10Aryl, 5-10 unit's heteroaryls, (C3-C6Cycloalkanes Base) C1-C6Alkyl, (3-7 membered heterocycloalkyls) C1-C6Alkyl, (C6-C10Aryl) C1-C6Alkyl or (5-10 unit's heteroaryls) C1-C6 Alkyl；-RgFor C1-C6Alkyl, C3-C6Naphthenic base, C6-C10Aryl, 3-7 membered heterocycloalkyls, 5-10 unit's heteroaryls, (C3-C6Cycloalkanes Base) C1-C6Alkyl, (3-7 membered heterocycloalkyls) C1-C6Alkyl, (C6-C10Aryl) C1-C6Alkyl or (5-10 unit's heteroaryls) C1-C6 Alkyl；-RhFor hydrogen, C1-C4Alkyl ,-C (O) (R6)、-C(O)NH2、-C(O)NH(R6) or-C (O) N (R6)(R6’)；R3And R4One of indicate formula (II) group, condition is to work as R3When being formula (II) group, then R4Have and R2And R5It is identical fixed Justice, and work as R4When being formula (II) group, then R3Have and R2And R5Identical definition；Formula (II) group has following structure：Wherein：-X1, X2And X3It is each independently N or C, wherein working as X1、X2Or X3For N when, then the R that is attached thereto7, R8Or R10It is not present, Condition is X1、X2And X3In at least two be C；-R7And R10It is each independently the C of hydrogen, halogen (such as F, Cl), CN, linear chain or branched chain1-C6Alkyl, C3-C6Naphthenic base, OR6、SR6、NHR6、N(R6)(R6’)、NHC(O)R6Or N (R6)C(O)R6’；-R8For halogen (such as F, Cl), the C of CN, linear chain or branched chain1-C6Alkyl, C3-C6Naphthenic base, OR6、SR6、NHR6、N(R6) (R6’)、NHC(O)R6Or N (R6)C(O)R6’；-R6And R6', identical or differently, indicate C1-C6Alkyl group；-R9For C1-C3Alkyl or C3-C5Group of naphthene base；Each alkyl group be linear chain or branched chain and optionally replaced by 1-3 or less group：Halogen, CN, alkoxy or halogen For alkoxy, and naphthenic base, aryl, Heterocyclylalkyl and heteroaryl are respectively optionally replaced by 1-3 or less group：Halogen, CN, alkyl, halogenated alkyl, alkoxy or halogenated alkoxy；AndWork as R3For formula (II) group when, R2、R4And R5One of be-C (Ra)(Rb)(Rc)、-N(Rd)(Re) or-O (Rf), and R2、R4 And R5In other two independently be hydrogen, halogen or-CH3；OrWork as R4For formula (II) group, R2、R3And R5One of be-C (Ra)(Rb)(Rc)、-N(Rd)(Re) or-O (Rf), and R2、R3With R5In other two independently be hydrogen, halogen or-CH3。
아릴-치환된 디히드로퀴놀리논, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도본 출원은 브로모도메인의 억제가 지시되는 질환 및 상태의 치료에서 화학식 (I)의 아릴-치환된 디히드로퀴놀리논, 그를 포함하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 출원은 브로모도메인 억제제로서 아릴-치환된 디히드로퀴놀리논 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 출원은 또한 증식성 장애, 자가면역 장애, 염증성 장애, 피부 장애 및 종양 및/또는 암을 포함하는 신생물의 치료 또는 예방에 관한 것이다.[이미지]화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물.[이미지]여기서:● A는 -CH2- 또는 산소이고;● R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;● R2 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, -CH3, -C(Ra)(Rb)(Rc), -N(Rd)(Re) 또는 -O(Rf)를 나타내고;여기서 ― Ra는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; ― Rb는 수소, 히드록실 또는 C1-C6 알킬이고; ― Rc는 C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-7원 헤테로시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, (C3-C6 시클로알킬)C1-C6 알킬, (3-7원 헤테로시클로알킬)C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)C1-C6 알킬 또는 (5-10원 헤테로아릴)C1-C6 알킬, -O(Rg) 또는 -N(Rg)(Rh)이고; ― Rd는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; ― Re는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-7원 헤테로시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, (C3-C6 시클로알킬)C1-C6 알킬, (3-7원 헤테로시클로알킬)C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)C1-C6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)C1-C6 알킬, 케토(C6-C10 아릴) 또는 케토(5-10원 헤테로아릴)이고; ― Rf는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, (C3-C6 시클로알킬)C1-C6 알킬, (3-7원 헤테로시클로알킬)C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)C1-C6 알킬 또는 (5-10원 헤테로아릴)C1-C6 알킬이고; ― Rg는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, 3-7원 헤테로시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, (C3-C6 시클로알킬)C1-C6 알킬, (3-7원 헤테로시클로알킬)C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)C1-C6 알킬 또는 (5-10원 헤테로아릴)C1-C6 알킬이고; ― Rh는 수소, C1-C4 알킬, -C(O)(R6); -C(O)NH2, -C(O)NH(R6) 또는 -C(O)N(R6)(R6')이고;R3 및 R4 중 하나가 화학식 (II)의 기를 나타내며, 단 R3이 화학식 (II)의 기인 경우에, R4는 R2 및 R5와 동일한 정의를 갖고, R4가 화학식 (II)의 기인 경우에, R3은 R2 및 R5와 동일한 정의를 갖고;화학식 (II)의 기는 하기 구조를 가지며:[이미지]여기서: ― X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C이며, 여기서 X1, X2 또는 X3이 N인 경우에, 그에 부착되어 있는 R7, R8 또는 R10은 부재하며, 단 X1, X2 및 X3 중 적어도 2개는 C이고; ― R7 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (예컨대 F, Cl), CN, 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, OR6, SR6, NHR6, N(R6)(R6'), NHC(O)R6 또는 N(R6)C(O)R6'이고; ― R8은 할로겐 (예컨대 F, Cl), CN, 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, OR6, SR6, NHR6, N(R6)(R6'), NHC(O)R6 또는 N(R6)C(O)R6'이고; ― 동일하거나 상이한 R6 및 R6'은 C1-C6 알킬 기를 나타내고; ― R9는 C1-C3알킬 또는 C3-C5시클로알킬 기이고;각각의 알킬 기는 선형 또는 분지형이고, 할로겐, CN, 알콕시 또는 할로알콕시인 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, CN, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시인 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;R3이 화학식 (II)의 기인 경우에, R2, R4 및 R5 중 하나는 -C(Ra)(Rb)(Rc), -N(Rd)(Re) 또는 -O(Rf)이고, R2, R4 및 R5 중 다른 2개는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -CH3이거나; 또는R4가 화학식 (II)의 기인 경우에, R2, R3 및 R5 중 하나는 -C(Ra)(Rb)(Rc), -N(Rd)(Re) 또는 -O(Rf)이고, R2, R3 및 R5 중 다른 2개는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -CH3이다.