Amidine compoundsThe invention relates to a compound of the formula [I] wherein R, Rand Rare the same or different and each is hydrogen atom, hydroxy, lower alkyl or aryl, R is a group of the formula wherein each symbol is as defined in the specification, a salt thereof or a prodrug thereof. The compound of the present invention, a salt thereof and a prodrug thereof are useful as factor Xa inhibitor and blood coagulation inhibitor, and are useful for the prophylaxis and/or treatment of diseases caused by blood coagulation or thrombus.Amidine compound or its salt or its prodrug that formula (i) is represented,(in formula, r represents following radicals(r here4represent hydrogen atom, hydroxyl, low alkyl group, lower alkoxy or halogen atom, r5represent hydrogen atom, cyano group, carboxyl or elementary alkoxy carbonyl, r6represent hydrogen atom, cycloalkyl, hydroxyl, carboxyl, elementary alkoxy carbonyl, (aromatic alkoxy carbonyl can also be by halogen atom for aromatic alkoxy carbonyl, nitro, alkyl, alkoxy or trifluoromethyl substitution), nitro, amino, low-grade alkyl amino, two elementary alkyl amido, aryl, (aryl or heteroaryl can also be selected from low alkyl group to heteroaryl, hydroxyl, lower alkoxy, carboxyl, elementary alkoxy carbonyl, aromatic alkoxy carbonyl, nitro, amino, acylamino-, 1~3 substituent substitution of amidino groups or hydroxyl amidino groups), 5 to 7 yuan of rings and (saturated heterocyclic can also be by low alkyl group for saturated heterocyclic at least containing 1 nitrogen-atoms, acyl group, di-lower alkylamino lower alkanoyl or the substitution of imines acyl group) or following radicals(ak represents low alkyl group here, and hal represents halogen atom), x2represent oxygen atom, sulphur atom ,-so2-、-so2nh- or singly-bound, x3expression-(ch2)m- (here, m represent 0 or 1~3 integer), x4expression-co- ,-c (=nh)-,-so2-、-conh-、-csnh-、-so2nh-、-(ch2)rconh-、-(ch2)rch(oh)-、 (here r represent 0 or 1~3 integer) or singly-bound, x5represent alkylidene, the alkenylene or singly-bound of carbon number 2~6, r of carbon number 1~67represent hydrogen atom, low alkyl group or{ here, r9represent oxygen atom, sulphur atom, nh bases, nr11(r here11represent low alkyl group, aralkyl (aralkyl can also be selected from 1~3 substituent substitution of halogen atom, low alkyl group, hydroxyl, lower alkoxy, haloalkyl, cyano group, nitro, amino, acyloxy) or hydroxyl), r10represent low alkyl group, lower alkoxy, amino, low-grade alkyl amino or two elementary alkyl amido }, r8represent hydrogen atom, low alkyl group, cycloalkyl (cycloalkyl can also be replaced by low alkyl group or carboxyl), carboxyl, elementary alkoxy carbonyl, aryl, { aryl or heteroaryl can also be selected from halogen atom to heteroaryl, low alkyl group (low alkyl group can also be substituted with halogen atoms), hydroxyl, lower alkoxy, 1~3 substituent substitution of carboxyl or elementary alkoxy carbonyl }, (aralkyl can also be selected from halogen atom to aralkyl, low alkyl group, hydroxyl, lower alkoxy, haloalkyl, cyano group, nitro, amino, 1~3 substituent substitution of acyloxy) or 5~7 yuan of rings and the saturated heterocyclic at least containing a nitrogen-atoms, y1represent oxygen atom ,-nh- ,-conh- ,-nr12-<here, r12represent low alkyl group or-y6-r13{ r here13represent hydrogen atom, low alkyl group or aryl (low alkyl group or aryl can also be replaced by carboxyl, elementary alkoxy carbonyl or aromatic alkoxy carbonyl), y6expression-co- ,-co2-、-coco2-、-so2-、-so2(ch2)r- or-(ch2)r- (here r represent 0 or 1~3 integer)>or singly-bound, y2represent oxygen atom, sulphur atom or singly-bound, y3represent following radicals(here, s, t difference are identical or different, represent 1~3 integer) or singly-bound, y4represent oxygen atom ,-co- ,-co2-、-so2- ,-conh- ,-ch=ch- or singly-bound, y5expression-(ch2)p-、-(ch2)p’-chak-(ch2)p”-、-(ch2)p’-cakak’-(ch2)p”-、(ak, ak here ' is identical or different respectively, represents low alkyl group, and p represents 0 or 1~3 integer, the integer of the identical or different expression 0 or 1~2 of p ', p ' difference) or singly-bound, ring a represent following radicals{ here, r14represent carboxyl, elementary alkoxy carbonyl or aromatic alkoxy carbonyl (aromatic alkoxy carbonyl can also be replaced by halogen atom, nitro, alkyl, alkoxy or trifluoromethyl) }, j represent 1 or 2, k represent 0 or 1, m, n difference are identical or different, the integer of expression 0 or 1~3), r1、r2、r3it is identical or different, represent hydrogen atom, hydroxyl, low alkyl group or aryl).
아미딘 화합물본 발명은 하기 일반식 [I]의 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물에 관한 것이다. 상기 식 중, R1, R2, R3은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, R은또는(이 식 중, 각 정의는 명세서에 기재된 바와 같음)을 나타낸다. 본 발명 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물은 Xa 인자 억제제, 혈액 응고 억제제로서 유용하며, 또한 혈액 응고나 혈전에 의해서 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물: [이미지] 상기 식 중, R은 [이미지] 또는 [이미지] [여기서, R4는 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R5는 수소 원자, 시아노기, 카르복시기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내며, R6은 수소 원자, 시클로알킬기, 수산기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기(이 아랄킬옥시카르보닐기는 할로겐 원자, 니트로기, 알킬기, 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기로 치환되어 있어도 좋음), 니트로기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기(이 아릴기 또는 헤테로아릴기는 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 아미디노기 또는 히드록시아미디노기 중에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋음), 5원 내지 7원으로 이루어지고 적어도 질소 원자를 1개 포함하여 이루어지는 포화 복소환(이 포화 복소환은 저급 알킬기, 아실기, 디저급 알킬아미노 저급 알카노일기 또는 이미도일기로 치환되어도 좋음) 또는 [이미지] (여기서, Ak는 저급 알킬기를 나타내고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)를 나타내고, X2는 산소 원자, 황 원자, -SO2-, -SO2NH -또는 단일 결합을 나타내며, X3은 -(CH2)m-(여기서, m은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타내고, X4는 -CO-, -C(=NH)-, -SO2-, -CONH-, -CSNH-, -SO2NH-, -(CH2)rCONH-, -(CH2)rCH(OH)-, [이미지] (여기서, r은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타냄) 또는 단일 결합을 나타내고, X5는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기 또는 단일 결합을 나타내며, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 [이미지] {여기서, R9는 산소 원자, 황 원자, NH기, NR11 [여기서, R11은 저급 알킬기, 아랄킬기(이 아랄킬기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아실옥시기 중에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋음), 또는 수산기를 나타냄]를 나타내고, R10은 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 디저급 알킬아미노기를 나타냄)를 나타냄}를 나타내며, R8은 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기(이 시클로알킬기는 저급 알킬기 또는 카르복시기로 치환되어도 좋음), 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기{이 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기(이 저급 알킬기는 할로겐 원자로 치환되어도 좋음), 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기 또는 저급 알콕시카르보닐기 중에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋음}, 아랄킬기(이 아랄킬기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아실옥시기 중에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋음), 또는 5원 내지 7원으로 이루어지고 적어도 질소 원자를 1개 포함하여 이루어지는 포화 복소환을 나타내며, Y1은 산소 원자, -NH-, -CONH-, -NR12- 〈여기서, R12는 저급 알킬기 또는 -Y6-R13 {여기서, R13은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기(이 저급 알킬기 또는 아릴기는 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기로 치환되어도 좋음)를 나타내고, Y6은 -CO-, -CO2-, -COCO2-, -SO2-, -SO2(CH2)r- 또는 -(CH2)r-(여기서, r은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타냄}를 나타냄〉또는 단일 결합을 나타내고, Y2는 산소 원자, 황 원자 또는 단일 결합을 나타내며, Y3은 [이미지] (여기서, s, t는 각각 동일하거나 또는 다르며, 1 내지 3의 정수를 나타냄) 또는 단일 결합을 나타내고, Y4는 산소 원자, -CO-, -CO2-, -SO2-, CONH-, -CH=CH- 또는 단일 결합을 나타내며, Y5는 -(CH2)p-, -(CH2)p-CHAk-(CH2)p"-, -(CH2)p'-CAkAk'-(CH2)p"-, [이미지] (여기서, Ak, Ak'는 각각 동일하거나 또는 다르며, 저급 알킬기를 나타내고, p는 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내며, p', p"는 각각 동일하거나 또는 다르며, 0 또는 1 내지 2의 정수를 나타냄) 또는 단일 결합을 나타내며, 환 A는 [이미지]또는 [이미지] {여기서, R14는 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기(이 아랄킬옥시카르보닐기는 할로겐 원자, 니트로기, 알킬기, 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기로 치환되어도 좋음)를 나타냄}를 나타내고, j는 1 또는 2를 나타내며, k는 0 또는 1을 나타내고, m, n은 각각 동일하거나 또는 다르며, 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타냄]를 나타내며, R1, R2, R3은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다. 