Antipicornaviral compounds and compsns. their pharmaceutical uses, and materials for their synthesisCompounds of the formula (I) where the formula variables are as defined in the disclosure, advantageously inhibit or block the biological activity of the picornaviral 3C protease. These compounds, as well as pharmaceutical compositions containing these compounds, are useful for treating patients or hosts infected with one or more picornaviruses, such as RVP. Intermediates and synthetic methods for preparing such compounds are also described.The prodrug of the compound of the anti-pironavirus of following formula, or described compound, pharmacologically acceptable salt, pharmaceutical activity metabolite or pharmaceutically useful solvate: wherein:r abe the alkyl-carbonyl alkyl, the naphthene base carbonyl alkyl, aryl alkyl carbonyl, the heteroaryl carbonylic alkyl, the alkyl-carbonyl-amino alkyl, the cycloalkyl amino carbonyl alkyl, heterocyclylalkyl carbonylamino alkyl, aryl-amino-carbonyl alkyl, heteroaryl carbonylamino alkyl, alkyl amino alkyl carbonyl, the cycloalkyl amino carbonylic alkyl, heterocyclylalkyl aminocarboxyl alkyl, aromatic yl aminocarbonyl alkyl, the heteroaryl amino carbonylic alkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl and heteroaryl moieties all are unsubstituted or are replaced by one or more suitable substituting group; r bfor h or be alkyl unsubstituted or that replaced by one or more suitable substituting groups; r dbe h, halogen, hydroxyl, or be alkyl, alkoxyl group or alkylthio group, alkyl wherein, alkoxyl group or alkylthio group are by unsubstituted or replaced by one or more suitable substituting groups; r cfor having the group of following formula: r eand r fbe h or low alkyl group independently of one another; m is 0 or 1, and condition is when m is 1, r acan not be the alkyl-carbonyl alkyl or the amino alkyl-carbonyl-amino alkyl group that replaces of amino replacement, and when m is 0, r abe selected from alkyl amino alkyl carbonyl, cycloalkyl amino carbonylic alkyl, heterocyclylalkyl aminocarboxyl alkyl, aromatic yl aminocarbonyl alkyl, heteroaryl amino carbonylic alkyl and heteroaryl carbonylamino alkyl group, but r acan not be the indolcarbonyl aminoalkyl group that replaces; p is integer 0-5;a 1be ch or n; when p is 1,2,3,4, or 5 o'clock, a 2be c (r g) (r h), n (r i), s, s (o), s (o) 2, or o, and when p is 0, a 2be c (r g) (r h) (r i), n (r g) (r i), s (r g), s (o) (r g), s (o) 2(r g), or o (r g), each r wherein g, r hand r ibe h or low alkyl group independently; existing each a 3represent c (r independently g) (r h), n (r i), s, s (o), s (o) 2, or o, wherein r g, r hand r ibe h or low alkyl group independently of one another; when p is 1,2,3,4, or 5 o'clock, a 4be n (r j), c (r g) (r h), or o, and when p is 0, a 4be n (r j) (r k), c (r g) (r h) (r i), and o (r k), each r wherein g, r hand r ibe h or low alkyl group independently, each r jbe h, alkyl, aryl, or acyl group, and each r kbe h or alkyl or aryl group; condition is at above-mentioned a 1, (a 2) m, (a 3) p, a 4with can not have the heteroatoms that links to each other successively more than two in the ring that c=o constitutes, wherein work as a 2every dotted line when existing in the ring is all represented singly-bound, and works as a 2when not existing, then represent hydrogen atom; with z and z 1be h independently of one another, f, alkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl, alkyl wherein, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl groups are unsubstituted or are replaced-c (o) r by one or more suitable substituting group l,-co 2r l,-cn ,-c (o) nr lr m,-c (o) nr lor m,-c (s) r l,-c (s) or l,-c (s) nr lr m,-c (=nr l) r m,-c (=nr l) or m,-no 2,-sor m,-so 2r l,-so 2nr lr m,-so 2(nr l) (or m) ,-sonr l,-so 3r l,-po (or l) 2,-po (or l) (or m) ,-po (nr lr m) (or n) ,-po (nr lr m) (nr nr o) ,-c (o) nr lnr mr n,-c (s) nr lnr mr n, r wherein l, r m, r nand r obe h independently of one another or be alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclylalkyl, acyl group or sulfo-carboxyl groups; alkyl wherein, cycloalkyl, aryl, heterocyclylalkyl, acyl group or sulfo-carboxyl groups be unsubstituted or replaced by one or more suitable substituting group, perhaps r l, r m, r nand r oin any two atoms with their institute's bondings form heterocyclylalkyl, the latter can choose wantonly and be substituted, perhaps z and r datom with their institute's bondings forms cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein z and r das above definition, but can not form except the group of cycloalkyl or heterocyclylalkyl, perhaps z and z 1atom with their institute's bondings forms cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein z and z 1as above definition.
항피코르나 바이러스 화합물 및 조성물, 그의 약학적용도, 및 그 합성을 위한 물질화학식의 변수가 본 개시내용에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 피코르나바이러스 3C 프로테아제의 생물학적 활성을 유리하게 억제하거나 차단한다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물은 RVP와 같은 하나 이상의 피코르나바이러스에 감염된 환자 또는 호스트를 치료하는데 유용하다. 또한, 상기 화합물의 제조를 위한 중간체 및 합성 방법이 기술된다. 화학식 I 하기 화학식의 항피코르나바이러스 화합물, 그의 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성인 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물. [이미지] 상기 식에서, Ra는 알킬카보닐알킬, 사이클로알킬카보닐알킬, 아릴카보닐알킬, 헤테로아릴카보닐알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 사이클로알킬카보닐아미노알킬, 헤테로사이클로알킬카보닐아미노알킬, 아릴카보닐아미노알킬, 헤테로아릴카보닐아미노알킬, 알킬아미노카보닐알킬, 사이클로알킬아미노카보닐알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐알킬 또는 헤테로아릴아미노카보닐알킬기이되, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환될 수 있고; Rb는 H, 또는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체로 치환된 알킬기이며; Rd는 H, 할로, 하이드록실, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기이되, 여기서 알킬, 알콕시 또는 알킬티오기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환되고; Rc는 하기 화학식을 갖는 잔기이고: [이미지] Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고; m은 0 또는 1이되, m이 1인 경우 Ra는 아미노 치환된 알킬카보닐알킬 또는 아미노 치환된 알킬카보닐아미노알킬기가 아니며, m이 0인 경우 Ra는 알킬아미노카보닐알킬, 사이클로알킬아미노카보닐알킬, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐알킬, 헤테로아릴아미노카보닐알킬 및 헤테로아릴카보닐아미노알킬기로부터 선택되나 Ra가 치환된 인돌카보닐아미노알킬은 아니며; p는 0 내지 5의 정수이고; A1은 CH 또는 N이며; p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A2는 C(Rg)(Rh), N(Ri), S, S(O), S(O)2 또는 O이고, p가 0인 경우 A2는 C(Rg)(Rh)(Ri), N(Rg)(Ri ), S(Rg), S(O)(Rg), S(O)2(Rg) 또는 O(Rg)이며, 여기서 각각의 Rg, Rh 및 Ri는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고; 존재하는 각각의 A3은 독립적으로 C(Rg)(Rh), N(Ri), S, S(O), S(O)2 또는 O이고, 여기서 각각의 Rg, Rh 및 Ri는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이며; p가 1, 2, 3, 4 또는 5인 경우 A4는 N(Rj), C(Rg)(Rh) 또는 O이고, p가 0인 경우 A4는 N(Rj)(Rk), C(Rg)(Rh)(Ri) 또는 O(Rk )이며, 여기서 각각의 Rg, Rh 및 Ri는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기이고, 각각의 Rj는 H, 알킬, 아릴 또는 아실기이며, 각각의 Rk는 H 또는 알킬 또는 아릴기이고; 단, A1, (A2)m, (A3)p, A4 및 C=O에 의해 형성된 상기 화학식의 고리에서 연속적으로 존재하는 헤테로 원자는 2개 이하이고, 상기 고리에서 각각의 점선은 A2가 존재하는 경우는 단일 결합을 나타내고 A2가 존재하지 않는 경우 수소 원자를 나타내며; Z 및 Zl는 각각 독립적으로 H, F, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환됨), -C(O)Rl, -CO2Rl, -CN, -C(O)NRlRm, -C(O)NRlORm, -C(S)Rl, -C(S)ORl, -C(S)NRlRm, -C(=NRl)Rm , -C(=NRl)ORm, -NO2, -SORm, -SO2Rl, -SO 2NRlRm, -SO2(NRl)(ORm), -SONRl , -SO3Rl, -PO(ORl)2, -PO(ORl)(ORm), -PO(NRlRm)(OR n), -PO(NRlRm)(NRnRo), -C(O)NRlNR mRn 및 -C(S)NRlNRmRn(여기서, 각각의 Rl, Rm, Rn 및 Ro는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 아실 또는 티오아실기는 비치환되거나 하나 이상의 적당한 치환체에 의해 치환된 것이거나, 또는 상기 Rl, Rm, Rn 및 Ro 중의 임의의 2개는 이들이 결합되는 원자와 함께 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬기를 형성한다)이거나; 또는 Z 및 Rd는 이들이 결합되는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 여기서 Z 및 Rd는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 없는 잔기를 제외하고 위에서 정의된 바와 같거나; 또는 Z 및 Zl은 이들이 결합되는 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 여기서 Z 및 Zl은 위에서 정의된 바와 같다.