BICYCLIC CARBOXAMIDES AND METHODS OF USE THEREOFCompounds, compositions and methods are provided for modulating the activity of EP2 and EP4 receptors, and for the treatment, prevention and amelioration of one or more symptoms of diseases or disorders related to the activity of EP2 and EP4 receptors. In certain embodiments, the compounds are antagonists of both the EP2 and EP4 receptors.A compound having the formula (i), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate of salt, hydrate, single stereoisomer, mixture of stereoisomers, racemic mixture of stereoisomers, isotopic variant or prodrug thereof:wherein:x1is n or ch;x3is n or cr3；x4is n or cr4；x5is n or cr5；wherein x3、x4and x5no more than two of which are n;l1is- (cr)b2)t-；ring a is aryl;each r1independently is c2-c9alkyl radical, c2-c9alkenyl radical, c2-c9alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or-or8', wherein c2-c9alkyl radical, c2-c9alkenyl radical, c2-c9alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl optionally substituted with one, two or three r ysubstitution;or two r on adjacent atoms of ring a1the substituents together with the atoms to which they are attached form a group containing 0-2 substituents selected from-o-, (n-), -nr10-, -s-and-s (o)2-an aromatic or non-aromatic ring of a heteroatom, wherein the aromatic or non-aromatic ring is optionally deuterated and optionally substituted with one, two or three rysubstitution;each r8'independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one, two or three groups selected from halogen, alkyl and haloalkyl;each ryindependently is alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, halogen, -or8、-nr8r9、-cn、-c(o)r11、-c(o)nr8r9、-nr8c(o)r11、-nr8c(o)or9、-nr10c(o)nr8r9、-oc(o)nr8r9、-s(o)2r11、-s(o)r11、-sr8、-s(o)2nr8r9、-s(o)nr8r9、-nr8s(o)r11、-nr8s(o)2r11or-nr10s(o)2nr8r9(ii) a wherein said alkyl is optionally substituted by-or8or-nr8r9and wherein said cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one, two or three groups selected from halogen, alkyl and haloalkyl;each rxindependently of one another halogen, methyl, c1haloalkyl or-cn;r2、r3、r4and r5each independently is hydrogen, alkyl, halogen, -or8、-nr8r9、-sr8、-s(o)r11、-s(o)2r11cn, -cycloalkyl or haloalkyl;r6is hydrogen, alkyl or haloalkyl; r7is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy or haloalkyl;each r8and each r9independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one, two or three groups selected from halogen, alkyl and haloalkyl; orr8and r9together with the atom or atoms to which they are attached form a heterocyclyl optionally substituted with one, two or three groups selected from halogen, alkyl and haloalkyl;each r10independently hydrogen or alkyl;each r11independently is alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein cycloalkyl, heterocyclylthe radicals aryl and heteroaryl are optionally substituted by one, two or three groups selected from halogen, alkyl and haloalkyl;y1and y2each independently is a bond or- (cr)a2)nprovided that y is1and y2not all are a bond;z1and z2each is-cra2-；l2is- (cr)c2)m-；g is-c (o) or12、-c(o)nhoh、-so3h、-so2nh2、-so2nhrd、-so2nhc(o)rd、-nhc(o)nhso2rd-1h-tetrazolyl, -p (o) (oh)2, -1,2, 4-oxadiazol-5 (4h) -one, -tetrazol-5 (4h) -one or-c (o) nhso2rd；r12selected from h, c1-c6alkyl, aryl, aralkyl, ch (r)13)oc(＝o)r14、ch(r13)oc(＝o)or14and a (5-alkyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) methyl group having the formula: wherein r iseis c1-c6an alkyl group;r13is hydrogen or c1-c6an alkyl group;r14is c1-c6alkyl or c3-c6-a cycloalkyl group;each raindependently hydrogen, alkyl, halogen or haloalkyl;each rbindependently hydrogen, alkyl or haloalkyl, ortwo rbtogether with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl group;each rcindependently hydrogen or halogen;rdis alkyl, haloalkyl, cycloalkanea group, aryl or heteroaryl;m is 0, 1 or 2;each n is independently 1, 2 or 3;p is 1 or 2;q is 0, 1 or 2; and ist is 1, 2 or 3.
비시클릭 카르복스아미드 및 그의 사용 방법본 발명은 EP2 및 EP4 수용체의 활성을 조정 및, EP2 및 EP4 수용체의 활성에 관련된 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 및 향상을 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 EP2 및 EP4 수용체 둘다의 길항제이다.하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세미 혼합물, 동위원소 변형체 또는 프로드러그:[이미지]상기 식에서,X1은 N 또는 CH이며;X3은 N 또는 CR3이며;X4는 N 또는 CR4이며;X5는 N 또는 CR5이며;여기서 X3, X4 및 X5 중 2개 이하는 N이며;L1은 -(CRb2)t-이며;고리 A는 아릴이며;각각의 R1은 독립적으로 C2-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 -OR8'이며, 여기서 C2-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 Ry로 임의로 치환되거나; 또는고리 A의 인접한 원자 상의 2개의 R1 치환기는 이들이 연결되어 있는 원자와 함께 취해져 -O-, =N-, -NR10-, -S- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 여기서 방향족 또는 비방향족 고리는 임의로 중수소화되며, 1, 2 또는 3개의 Ry로 임의로 치환되며;각각의 R8'는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되며;각각의 Ry는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로겐, -OR8, -NR8R9, -CN, -C(O)R11, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R11, -NR8C(O)OR9, -NR10C(O)NR8R9, -OC(O)NR8R9, -S(O)2R11, -S(O)R11, -SR8, -S(O)2NR8R9, -S(O)NR8R9, -NR8S(O)R11, -NR8S(O)2R11 또는 -NR10S(O)2NR8R9이며; 여기서 알킬은 -OR8 또는 -NR8R9로 임의로 치환되며, 여기서 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되며;각각의 Rx는 독립적으로 할로겐, 메틸, C1 할로알킬 또는 -CN이며;R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, -OR8, -NR8R9, -SR8, -S(O)R11, -S(O)2R11, -CN, 시클로알킬 또는 할로알킬이며;R6은 수소, 알킬 또는 할로알킬이며;R7은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 히드록실 또는 할로알킬이며;각각의 R8 및 각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는R8 및 R9는 이들이 연결되어 있는 원자 또는 원자들과 함께 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며;각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 알킬이며;각각의 R11은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되며;Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 결합 또는 -(CRa2)n-이며, 단, Y1 및 Y2는 둘다 결합은 아니며;Z1 및 Z2는 각각 -CRa2-이며;L2는 -(CRc2)m-이며;G는 -C(O)OR12, -C(O)NHOH, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHRd, -SO2NHC(O)Rd, -NHC(O)NHSO2Rd, -1H-테트라졸릴, -P(O)(OH)2, -1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, -테트라졸-5(4H)-온 또는 -C(O)NHSO2Rd이며;R12는 H, C1-C6 알킬, 아릴, 아랄킬, CH(R13)OC(=O)R14, CH(R13)OC(=O)OR14 및 화학식 [이미지]를 갖는 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 기로부터 선택되며, 여기서 Re는 C1-C6 알킬이며;R13은 수소 또는 C1-C6 알킬이며;R14는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이며;각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이며;각각의 Rb는 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는 2개의 Rb는 이들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;각각의 Rc는 독립적으로 수소 또는 할로겐이며;Rd는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;m은 0, 1 또는 2이며;각각의 n은 독립적으로 1, 2 또는 3이며;p는 1 또는 2이며;q는 0, 1 또는 2이며;t는 1, 2 또는 3이다.