UREA DERIVATIVES AS INHIBITORS OF IMPDH ENZYMEThe present invention relates to a novel class of compounds which are IMPDH inhibitors. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds. The compounds and pharmaceutical compositions of this invention are particularly well suited for inhibiting IMPDH enzyme activity and consequently, may be advantageously used as therapeutic agents for IMPDH mediated processes. This invention also relates to methods for inhibiting the activity of IMPDH using the compounds of this invention and related compounds.A method of inhibiting IMPDH activity in a mammal comprising the step of administering to said mammal a compound of the formula:H H wherein:A is selected from: (C -Cg) -straight or branched alkyl, or (C2~Cg) -straight or branched alkenyl or alkynyl; and A optionally comprises up to 2 substituents, wherein: the first of said substituents, if present, is selected from R^ or R^, and the second of said substituents , if present,B is a saturated, unsaturated or partially saturated monocyclic or bicyclic ring system optionally comprising up to 4 heteroatoms selected from N, 0, or S and selected from the formulae:wherein each X is the number of hydrogen atoms necessary to complete proper valence; and B optionally comprises up to 3 substituents, wherein: the first of said substituents, if present, is selected from R1, R2, R4 or R5, the second of said substituents, if present, is selected from R1 or R4, and the third of said substituents, if present, is R1; andD is selected from C(0), C(S), or S(0)2'* wherein: each R1 is independently selected from 1,2- methylenedioxy, 1, 2-ethylenedιoxy, R6 or (CH2)n-Y; wherein n is 0, 1 or 2; and Y is selected from halogen, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 or OR6; each R2 is independently selected from (Cχ-C4)- straight or branched alkyl, or (C2~C ) -straight or branched alkenyl or alkynyl; and each R2 optionally comprises up to 2 substituents, wherein: the first of said substituents, if present, is selected from R1, R4 and R5' and the second of said substituents, if present,R3 IS selected from a monocyclic or a bicyclic ring system consisting of 5 to 6 members per ring, wherein said ring system optionally comprises up to 4 heteroatoms selected from N, 0, or S, and wherein a CH2 adjacent to any of said N, 0, or S heteroatoms is optionally substituted with C(0) ; and each R3 optionally comprises up to 3 substituents, wherein: the first of said substituents, if present, is selected from R1, R2, R4 or R5, the second of said substituents, if present, is selected from R1 or R4, and the third of said substituents, if present,each R4 is independently selected from OR5, OC(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OP(O) (OR6)2, SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(R6)2, S02NR5R6, SO3R6, C(0)R5, C (O) OR5, C(0)R6, C(0)OR6, NC(0)C(0)R6, NC(0)C(0)R5, NC (0) C (O)OR6, NC(0)C(0)N(R6)2, C(0)N(R6)2, C (0)N (OR6) R6, C(0)N(OR6)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, N(R6)2, NR^fOJR1, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR6C(0)N(R6)2, NR6C(0)NR5R6, NR6S02R6, NR6S02R5, NR6S02N(R6)2, NR6S02NR5R6, N(OR6)R6, N(OR6)R5, P(0) (OR6)N(R6)2, and P(0) (OR6)2; each R5 is a monocyclic or a bicyclic ring system consisting of 5 to 6 members per ring, wherein said ring system optionally comprises up to 4 heteroatoms selected from N, 0, or S, and wherein a CH2 adjacent to said N, 0 or S maybe substituted with C(O); and each P5 optionally comprises up to 3 substituents, each of which, if present, is RX each R6 is independently selected from H, (Cχ-C )- straight or branched alkyl, or (C2_C4) straight or branched alkenyl; and each R6 optionally comprises a substituent that is R7; R7 is a monocyclic or a bicyclic ring system consisting of 5 to 6 members per ring, wherein said ring system optionally comprises up to 4 heteroatoms selected from N, 0, or S, and wherein a CH2 adjacent to said N, 0 or S maybe substituted with C(O) ; and each R7 optionally comprises up to 2 substituents independently chosen from H, (C -C ) -straight or branched alkyl, or(C2-C4) straight or branched alkenyl, 1,2- methylenedioxy, 1, 2-ethylenedιoxy, or (CH2)n~Z'' wherein n is 0, 1 or 2; and Z is selected from halogen, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S (Cχ-C4)-alkyl, SO (Cχ-C4) -alkyl, S02 (Cχ-C4 ) -alkyl, NH2, NH(C!-C4)-alkyl, N ( (Cχ-C ) -alkyl) 2, N( (Cχ-C4)- alkyDR8, COOH, C (0) 0 (Cχ-C4 ) -alkyl or 0 (Cχ-C4) -alkyl; and R8 is an ammo protecting group; and wherein any carbon atom in any A, R2 or R6 is optionally replaced by 0, S, SO, SO2, NH, or N(C1-C4)- alkyl.
아이엠피이디에치효소의 억제제로서의 우레아 유도체본 발명은 IMPDH 억제제인 신규 종류의 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물을 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 약학적 조성물은 IMPDH 효소 활성을 억제하는 데 특히 적합하며, 따라서 IMPDH 매개 과정에 대한 치료제로서 사용하는 것이 유리할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물과 관련 화합물을 사용하여 IMPDH의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여 포유동물의 IMPDH 활성을 억제하는 방법. 화학식 I  상기 식에서, A는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐에서 선택되고, A는 임의적으로 2개 이하의 치환체를 포함하며, 여기서 제1 치환체는, 존재하는 경우, R1 또는 R3로부터 선택되고, 제2 치환체는, 존재하는 경우, R1이며; B는 임의적으로 N, O 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하는, 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 고리이고, 하기로부터 선택되며:  또는  상기 식에서, 각 X는 적절한 원자가를 완성하는 데 필요한 수소 원자의 수이고; B는 임의적으로 3개 이하의 치환체를 포함하며, 이 때 제1 치환체는, 존재하는 경우, R1, R2, R4 또는 R5에서 선택되고, 제2 치환체는, 존재하는 경우, R1 또는 R4에서 선택되며, 제3 치환체는, 존재하는 경우, R1이고; D 는 C(O), C(S) 또는 S(O)2에서 선택되며; 여기서, 각 R1은 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, R6 또는 (CH2)n-Y에서 각각 선택되고, 이 때 n은 0, 1 또는 2이며; Y는 할로겐, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6에서 선택되고; 각 R2는 (C1-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 (C2-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐에서 각각 선택되며; 각 R2는 임의적으로 2개 이하의 치환체를 포함하고, 이 때 제1 치환체는, 존재하는 경우, R1, R4 및 R5 에서 선택되며, 제2 치환체는, 존재하는 경우, R1이고; R3는 고리당 5개 내지 6개의 구성원을 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계로부터 선택되며, 고리계는 임의적으로 N, O 또는 S에서 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 포함하고, 임의의 상기 N, O 또는 S 헤테로원자에 이웃한 CH2는 임의적으로 C(O)로 치환되고; 각 R3는 임의적으로 3개 이하의 치환체를 포함하며, 이 때, 제1 치환체는, 존재하는 경우, R1, R2, R4 또는 R5에서 선택되고, 제2 치환체는, 존재하는 경우, R1 또는 R4에서 선택되며, 제3 치환체는, 존재하는 경우, R1이고; 각 R4는 OR5, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OP(O)(OR6)2, SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2NR5R6, SO3R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, NC(O)C(O)R6, NC(O)C(O)R5, NC(O)C(O)OR6, NC(O)C(O)N(R6)2, C(O)N(R6)2, C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR6)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, N(R6)2, NR6C(O)R1, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, N(OR6)R6, N(OR6)R5, P(O)(OR6)N(R6)2 및 P(O)(OR6)2에서 각각 선택되며; 각 R5는 고리당 5개 내지 6개 구성원으로 구성된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계이고, 상기 고리계는 임의적으로 N, O 또는 S에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하며, N, O 또는 S에 이웃한 CH2는 C(O)로 치환될 수 있고; 각 R5는 임의적으로 3개 이하의 치환체를 포함하며, 각각은 존재하는 경우, R1이며; 각 R6은 각각 H, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 (C2-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐에서 선택되고; 각 R6은 임의적으로 R7인 치환체를 포함하며; R7은 고리당 5개 내지 6개 구성원으로 구성된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계이고, 상기 고리계는 임의적으로 N, O 또는 S에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하며, N, O 또는 S에 이웃한 CH2는 C(O)로 치환될 수 있고; 각 R7은 임의적으로 H, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 (C2-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z에서 각각 선택된 2개 이하의 치환체를 포함하며; 이 때 n은 0, 1 또는 2이고; Z는 할로겐, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S(C1-C4)-알킬, SO(C1-C4)-알킬, SO2(C1-C4)-알킬, NH2, NH(C1-C4)-알킬, N[(C1-C4)-알킬]2, N[(C1-C4)-알킬]R8, COOH, C(O)O(C1-C4)-알킬 또는 O(C1-C4)-알킬에서 선택되며; R8은 아미노 보호기이고; 임의의 A, R2 또는 R6 중 임의의 탄소 원자는 임의적으로 O, S, SO, SO2, NH 또는 N(C1-C4)-알킬로 치환된다. 