Cycle adenosine monophosphate-incompetent adenylyl cyclase and compositions and methods for treating heart failure and increasing cardiac functionThe invention provides methods for treating, ameliorating or protecting (preventing) an individual or a patient having or at risk of having heart disease or heart failure, or decreased cardiac function, comprising: providing a cyclic adenosine monophosphate-incompetent (cAMP-incompetent) adenylyl cyclase type 6 (AC6) protein or polypeptide (also called "an AC6mut"), or an AC6mut -encoding nucleic acid or a gene operatively linked to a transcriptional regulatory sequence.One kind for method in following method or body or following method:(1) treatment suffers from heart disease or in heart failure or have the experimenter of the risk suffering from heart disease or heart failure;(2) for treating, improving, reverse the individual or patient of its effect, protection or prevention below:heart disease,in heart failure,heart function or kinemic reduction,heart function caused by heart infection or the heart patient's condition or kinemic reduction,(3) by increasing sarcoplasmic reticulum (sr) ca in intact heart muscle cell 2+picked-up and/or there is the ca of increase of relaxation time of shortening 2+the calcium that transition strengthens in intact heart muscle cell is disposed, (4) generation of intracellular camp levels in myocardial cell is suppressed,(5) protect myocardial cell from programmed cell death (apoptosis) effect of signals, or after being reduced in apoptotic signal by intracellular signaling to the number of myocardial cells of programmed cell death (apoptosis), or(6) in heart failure patient or in the individuality suffering from heart infection or the heart patient's condition causing heart function or cardiac output to reduce: increase heart function or cardiac output, reduce symptom and/or reduce mortality ratio; or reduce in heart failure frequency of being in hospital,described method comprises:a () provides:i () can not produce (can not produce camp's) adenylate cyclase 6 type (ac6) protein or the polypeptide (being also referred to as ' ac6mut ') of cyclic amp,wherein optionally, described ac6mut be restructuring, synthesis, intend peptide or be separated ac6mut polypeptide or peptide; or(ii) to encode the nucleic acid of ac6mut or gene:wherein optionally, be connected to transcription regulating nucleotide sequence, wherein optionally, described transcription regulating nucleotide sequence is promotor and/or enhanser or core cell specificity promoter or myocyte's specificity promoter the described coding nucleic acid of ac6mut or genes being operational; orwherein optionally, be connected to transcription regulating nucleotide sequence the described coding nucleic acid of ac6mut or genes being operational, and optionally, nucleic acid or the gene of described coding ac6mut are contained in delivery vehicle, carrier, expression vector, recombinant virus, or in equivalent, and described delivery vehicle, express vehicle, carrier, recombinant virus or equivalent and can to encode in cell or described in expression in vivo the nucleic acid of ac6mut or genewherein optionally, described cell is core cell or myocyte;wherein said ac6mut not catalysis atp is decomposed into camp, or there is the impaired ability that catalysis atp is decomposed into camp, and optionally, the impaired ability that described catalysis atp is decomposed into camp be defined as that described ac6mut only has the catalytic activity of the atp to camp of wild-type ac6 about 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% or 95%and when expressing in described ac6mut in vivo myocardial cell, left ventricle (lv) function is unaffected or do not reduce, or lv function is substantially unaffected or substantially do not reduce,and the ac6mut optionally, in myocardial cell expresses increases sarcoplasmic reticulum ca 2+picked-up, and optionally, the ac6mut in myocardial cell expresses the ec50 reducing and be used for serca2a and activate,and optionally, the ac6mut in myocardial cell expresses and reduces phospholamban protein expression,and optionally, described replacement suppresses mg 2+in conjunction with and change the efficiency of the activation of the alpha mediated catalytic core of gs; b nucleic acid or the gene of described ac6mut or described coding ac6mut is sent or used to () to core cell or myocardial cell, or described ac6mut is expressed in core cell or myocardial cell, or in core cell or myocardial cell, express nucleic acid or the gene of described coding ac6mutwherein optionally, the nucleic acid of described coding ac6mut is operably connected to transcription regulating nucleotide sequence, or optionally, and cells into cardiomyocytes or to needing its individuality or patient delivery or using described delivery vehicle, carrier, expression vector, recombinant virus or equivalent,and optionally, in body, described core cell or myocyte send or use the targeted delivery that the described coding nucleic acid of ac6mut or gene are cardiomyocytes or myocardial cell, or comprise directly sending or using to heart, or comprise intracardiac injection or infusion,thus:heart disease or in heart failure or there is the experimenter of the risk suffering from heart disease or heart failure is suffered from described in treatment,for heart disease, heart failure, heart function or kinemic reduction, heart function or kinemic reduction treatment caused by heart infection or the heart patient's condition, improve or protection (prevention) individuality or patient,by in...
사이클 아데노신 모노포스페이트-결핍 아데닐일 사이클라아제 및 심부전 치료와 심기능 향상을 위한 조성물 및 방법본 발명은 심장병 또는 심부전, 또는 감소된 심기능을 갖고 있거나 또는 위험을 갖고 있는 개인 또는 환자를 치료, 개선 또는 보호(예방)하기 위한 방법을 제공하며, 하기를 포함한다: 사이클릭 아데노신 모노포스페이트-결핍(cAMP-incompetent) 아데닐일 사이클라아제 타입 6(AC6) 단백질 또는 폴리펩티드(“AC6mut”라고 불림), 또는 전사 조절 서열에 작동적으로 연결된 AC6mut-인코딩 핵산 또는 유전자; 또는AC6mut-인코딩 핵산 또는 유전자를 포함하는 발현 매개체, 벡터, 재조합 바이러스, 또는 이의 동등물을 제공하며, 상기 발현 매개체, 벡터, 재조합 바이러스, 또는 이의 동등물이 세포 또는 in vivo에서 상기 AC6mut-인코딩 핵산 또는 유전자를 발현할 수 있고; 전사 조절 서열, 또는 발현 매개체, 벡터, 재조합 바이러스, 또는 이의 동등물에 작동적으로 연결된 상기 AC6mut, 또는 AC6mut-인코딩 핵산 또는 유전자를, 개인 또는 이를 필요로 하는 환자에게 투여 또는 전달하여, 심장병 또는 감소된 심기능을 갖는 개인 또는 환자를 치료, 개선 또는 보호(예방)한다. 일 구현예에 있어서, 상기 AC6mut는 상기 아데닐일 사이클라아제(AC) 폴리펩티드의 촉매적 코어에서 하전된 또는 산성의 아미노산을 하전되지 않거나 또는 비-극성 아미노산으로 치환된 AC 폴리펩티드를 포함한다.(1) 심장병 또는 심부전을 갖고 있거나 또는 위험을 갖고 있는 대상의 치료;(2) 심장병,심부전,심기능 또는 심박출량의 감소,심장 감염 또는 심장 질환(heart condition)에 의한 심기능 또는 심박출량의 감소에 대한 개인 또는 환자의 치료, 개선, 효과의 반전(reverse), 보호 또는 예방:(3) 근육세포질세망(SR) Ca2+ 흡수 및/또는 무손상 심근세포에서 감소된 이완 시간을 갖는 증가된 Ca2+ 과도 현상(transients)의 증가에 의한 무손상 심근세포에서의 칼슘 처리 향상,(4) 심근세포에서 세포내 cAMP 레벨의 생성의 억제,(5) 세포예정사(세포사멸) 신호로부터 심근세포의 보호, 또는 세포사멸 신호 이후 세포예정사(세포사멸) 신호를 받는 심근세포의 수의 감소, 또는(6) 심부전 환자 또는 심기능 또는 심박출량의 저하를 야기하는 심장 감염 또는 심장 질환을 갖고 있는 개인에서: 심기능 또는 심박출량 향상, 증상 감소 및/또는 사망률 감소; 또는 심부전에 대한 입원의 빈도 감소의 방법, 또는 이를 위한 in vivo 방법 또는 이의 방법으로서,상기 방법은(a) 하기 (i) 또는 (ii)를 제공하고:(i) 사이클릭 아데노신 모노포스페이트-결핍(cAMP-incompetent) 아데닐일 사이클라아제 타입 6(AC6) 단백질 또는 폴리펩티드(“an AC6mut”라고 불림)로서, 여기서 선택적으로 상기 AC6mut는 재조합, 합성, 펩티드유사(peptidomimetic) 또는 단리된(isolated) AC6mut 폴리펩티드 또는 펩티드이고; 또는(ii) AC6mut-인코딩 핵산 또는 유전자:여기서 선택적으로 상기 AC6mut-인코딩 핵산 또는 유전자는 전사 조절 서열에 작동적으로(operatively) 연결되어 있으며, 여기서 선택적으로 상기 전사 조절 서열은 프로모터 및/또는 인핸서(enhancer), 또는 심장세포-특이 프로모터 또는 근세포-특이 프로모터이거나; 또는여기서 선택적으로 상기 AC6mut-인코딩 핵산 또는 유전자는 전사 조절 서열에 작동적으로 연결되어 있으며, 선택적으로 상기 AC6mut-인코딩 핵산 또는 유전자는 전달 매개체(delivery vehicle), 벡터, 발현 벡터, 재조합 바이러스, 또는 이의 동등물(equivalent)에 함유되며, 상기 전달 매개체, 벡터, 발현 벡터, 재조합 바이러스, 또는 이의 동등물은, 세포 또는 in vivo에서 AC6mut-인코딩 핵산 또는 유전자를 발현할 수 있으며,여기서 선택적으로 상기 세포는 심장 세포 또는 근세포이고;여기서 상기 AC6mut는 ATP의 cAMP로의 분해를 촉매화하지 않거나, 또는 ATP의 cAMP로의 분해를 촉매화하는 것에 대한 손상된 활성을 가지며, 및 선택적으로 상기 ATP의 cAMP로의 분해를 촉매화하는 것에 대한 손상된 활성은 상기 AC6mu가 야생형 AC6의 ATP에서 cAMP로의 촉매적 활성의 약 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95%만을 갖는 것으로서 정의되며,상기 AC6mut가 in vivo 심근세포에서 발현될 때 좌심실(LV) 기능은 영향을 받지 않거나 감소되지 않거나 또는 LV 기능은 실질적으로 영향을 받지 않거나 감소되지 않으며,선택적으로 심근세포에서 AC6mut 발현은 근육세포질세망 Ca2+ 흡수(uptake)를 증가시키며,선택적으로 심근세포에서 AC6mut 발현은 SERCA2a 활성화에 대한 EC50을 감소시키며,선택적으로 심근세포에서 AC6mut 발현은 포스포람반(phospholamban) 단백질의 발현을 감소시키며,선택적으로 상기 치환(substitution)은 Mg2+ 결합을 억제하고 상기 촉매적 코어의 Gsα-매개 활성화의 효율을 변화시킴;(b) 상기 AC6mut, 또는 상기 AC6mut-인코딩 핵산 또는 유전자를, 심장 세포 또는 심근세포에 전달 또는 투여하거나, 또는 심장 세포 또는 심근세포에서 상기 AC6mut를 발현시키거나, 또는 심장 세포 또는 심근세포에서 상기 AC6mut-인코딩 핵산 또는 유전자를 발현시키는 것을 포함하며,여기서 선택적으로 상기 AC6mut-인코딩 핵산은 전사 조절 서열에 작동적으로 연결되어 있거나, 또는 선택적으로 상기 전달 매개체, 벡터, 발현 벡터, 재조합 바이러스, 또는 동등물이, 심근세포, 또는 이를 필요로 하는 개인 또는 환자에게 전달 또는 투여되며,선택적으로 상기 심장 세포 또는 근세포로의 상기 AC6mut-인코딩 핵산 또는 유전자의 in vivo 전달 또는 투여는 심장 근육 또는 심근세포로의 표적화된 전달이거나, 또는 심장으로의 직접 전달 또는 투여를 포함하거나, 또는 심장 주사 또는 주입을 포함하며,이에 의하여:심장병 또는 심부전을 갖고 있거나 또는 위험을 갖고 있는 대상을 치료하거나,심장병, 심부전, 심기능 또는 심박출량을 감소, 또는 심장 감염 또는 심장 질환에 의한 심기능 또는 심박출량의 감소에 대해 개인 또는 환자를 치료하거나, 개선 또는 보호(예방)하거나,근육세포질세망(SR) Ca2+ 흡수 및/또는 무손상 심근세포에서 감소된 이완 시간을 갖는 증가된 Ca2+ 과도 현상의 증가에 의한 무손상 심근세포(cardiac myocytes)에서의 칼슘 처리를 강화하거나,심근세포에서 세포내(intracellular) cAMP 레벨의 생성을 억제하거나,세포예정사(세포사멸) 신호로부터 심근세포를 보호하거나, 또는 세포사멸 신호 이후 세포예정사(세포사멸) 신호를 받는 심근세포의 수를 감소시키거나, 또는 심부전 환자 또는 심기능 또는 심박출량의 저하를 야기하는 심장 감염 또는 심장 질환을 갖고 있는 개인에서: 심기능 또는 심박출량의 향상, 증상 감소 및/또는 사망률을 감소시키는 것인방법, 또는 이를 위한 in vivo 방법 또는 이의 방법.