NEW PHENYLALKYLOXY-PHENYL DERIVATIVESThe present invention relates to certain phenalkyloxy-phenyl derivatives of formula (I) and analogs, to a process for preparing such compounds, having the utility in clinical conditions associated with insulin resistance, to methods for their therapeutic use and to pharmaceutical compositions containing them.A compound of the general formula (I)D' and stereo and optical isomers and racemates thereof as well as pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates and crystalline forms thereof, in which formulaA is situated in the ortho, meta or para position and representswherein R is cyano, when x is 0, and when x is 1 then R is:-BRa , OCORa or SCORa, wherein B is O, S, SO or SO2 wherein Represents hydrogen, alkyl, aryl, alkylaryloxy or alkylaryl and wherein the alkyl, aryl or alkylaryl group is optionally substituted one or more times by Rb, wherein Rb represents alkyl, aryl, alkylaryl, cyano, -NRCRC, =O, halogen, -OH, -SH, -Oalkyl, -Oaryl, -Oalkylaryl, -CORc, -SRd, -SORd, or -SO2Rd (preferably Rb is selected from alkyl, aryl, alkylaryl, cyano, -NH2,=O, halogen and -OH), wherein Rc represents hydrogen, alkyl, aryl or alkylaryl and Rd represents alkyl, aryl or alkylaryl; -BB'Ra, wherein B 1 is O when B is S, SO or SO2 or B1 is S, SO or SO2 when B is O, and wherein B and Ra are as defined above; or alternatively R is -NRaRa, wherein each Ra is the same or different and whereinRa is defined above;R2 represents alkyl, halogen, aryl, alkylaryl, alkenyl, alkynyl, nitro or cyano and wherein the alkyl, aryl, alkenyl, alkylaryl and alkynyl group is optionally substituted by Rb, wherein Rb is as defined above; -BRa wherein B and Ra are as defined above; -SO2NRaRf, wherein Rf represents hydrogen, alkyl, acyl, aryl or alkylaryl and Ra is as defined above;-SO2ORa, wherein Ra is as defined above;-OCONRfRa, wherein Rf and Ra are as defined above; -NRcCOORd, wherein Rc and Rd are as defined above; -NRcCORa, wherein Rc and Ra are as defined above; -CONRcRa, wherein Rc and Ra are as defined above; -NRcSO2Rd, wherein Rc and Rd are as defined above;-NRcCONRaRk, wherein Ra and Rc are as defined above and Rk represents hydrogen, alkyl, aryl, or alkylaryl; alternatively R2 is -NRcRa, wherein Rc and Ra are as defined above;R1, R3 and R4 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, cyano, halogen or alkylaryl wherein the alkyl, aryl, alkenyl or alkynyl group is optionally substituted by Rb; x is an integer 0 or 1 (preferably x is 1);E represents a group of formula ior a group of formula ii wherein X is S,O, NRzwherein Rz is as defined below, CH=N or N=CH and Y represents CH or N; or X represents -CH=CH- and Y represents N; or E represents a group of formula iii wherein X is S,O, NRZ, -CH=N or -N=CH and Y represents CH or N; or X represents - CH=CH- and Y represents N wherein Rz represents hydrogen, alkyl, aryl, alkyloxyaryl, alkylbiphenylyl, alkoxyalklylaryl, acylbiphenylyl, alkylphthalimido, SO2Rz , CORd or alkylaryl (preferably R is selected from hydrogen, alkyl and alkyaryl) and wherein the alkyl, aryl, alkyloxyaryl or alkylaryl group is optionally substituted one or more times by Rb, wherein Rb represents alkyl, aryl, alkylaryl, cyano, -NRCRC, =O, halogen, -OH, -SH, - Oalkyl, -Oaryl, -Oalkylaryl, -CORc, -SRd, -SORd, or -SO2Rd (preferably Rb is selected from alkyl, aryl, alkylaryl, cyano, -NH2, =O, halogen and -OH), wherein Rc represents hydrogen, alkyl, aryl or alkylaryl and R represents alkyl, aryl or alkylaryl;or E represents a group of formula ivC3-C8cycloalkyl ivor E represents a group of formula v which is linked to L through the nitrogen atom;;or E represents a group of formula vior E represents a group of formula vii wherein D represents H, alkyl, acyl, aryl, alkylaryl, halogen, -CN and NO2, wherein the alkyl, aryl, or alkylaryl group is optionally substituted by Rb ;-NRcCOORa, wherein Rc and Ra are as defined above;-NRcCORa, wherein Rc and Ra are as defined above; -NRcRa, wherein Rc and Ra are as defined above;-NRcSO2Rd, wherein Rc and Rd are as defined above;-NRcCONRkRc, wherein Ra, Rc and Rk are as defined above;-NRcCSNRaRk, wherein Ra, Rc and Rk are as defined above; -ORa, wherein Ra is as defined above; -OSO2Rd, wherein Rd is as defined above;-SO2Rd, wherein Rd is as defined above;-SORd, wherein Rd is as defined above;-SRC, wherein Rc is as defined above;-SO2NRaRf, wherein Rf and Ra are as defined above; -SO ORa, wherein Ra is as defined above;-CONRcRa, wherein Rc and Ra are as defined above;-OCONRfRa, wherein Rf and Ra are as defined above;m is an integer 0 or 1 (preferably m is 1);presents hydrogen, alkyl, acyl, aryl, alkylaryl, halogen, -CN, -NO2, -NRfRb, wherein Rf and R are as defined above; -ORf, wherein Rf is as defined above; -OSO2Rd, wherein Rd is as defined above; CH=CH-COORc wherein Rc is as defined above;D' is represents hydrogen, alkyl, acyl, aryl, alkylaryl, halogen, -CN, -NO2,-NRfRb wherein Rf and Rb are as defined above; -ORf, wherein Rf is as defined above; -OSO2Rd, wherein Rd is as defined above; L represents O or an alkylene chain having from 1 to 6 carbon atoms optionally interrupted or terminated by one or more of the following O, S, SO, SO2, CO, NR1, CONR', NR'CO, OC(O)NR', NR'C(O)O, SO2NR*, R'NSO2 or R'N-CO- NR' provided that they are not attached to ...
신규한 페닐알킬옥시-페닐 유도체본 발명은 화학식 I의 페닐알킬옥시페닐 유도체 및 유사체, 인슐린 내성과 관련된 임상 질환에 유용성을 가진 이들 화합물의 제조 방법, 이들을 치료적 용도로 사용하는 방법 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체와 광학 이성질체 및 라세미체 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 용매화물 및 결정형태:  상기 식에서, A는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하며,  [식중, x가 0인 경우 R은 시아노이며, x가 1인 경우 R은 -BRa, OCORa 또는 SCORa(식중, B는 O, S, SO 또는 SO2이고, Ra는 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴옥시 또는 알킬아릴이며, 상기 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 기는 Rb에 의해 1회 이상 임의 치환되며, 상기 Rb는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -NRcRc , =O, 할로겐, -OH, -SH, -O알킬, -O아릴, -O알킬아릴, -CORc, -SRd, -SORd 또는 -SO2Rd(Rb는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -NH2, =O, 할로겐 및 -OH로부터 선택되는 것이 바람직함)이고, 상기 Rc는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이며, Rd는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임); -BB1Ra(식중, B가 S, SO 또는 SO2인 경우 B1은 O이고, B가 O인 경우 B1은 S, SO 또는 SO2이고, B 및 Ra는 상기 정의한 바와 같음)이거나; 또는 대안으로 R은 -NRaRa(식중, 각각의 Ra는 동일하거나 상이하며, 상기 Ra는 상기 정의한 바와 같음)이고; R2는 알킬, 할로겐, 아릴, 알킬아릴, 알케닐, 알키닐, 니트로 또는 시아노이며, 상기 알킬, 아릴, 알케닐, 알킬아릴 및 알키닐 기는 상기 정의한 바와 같은 Rb에 의해 임의 치환되고; -BRa(식중, B 및 Ra는 상기 정의한 바와 같음); -SO2NRaRf(식중, Rf는 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 알킬아릴이며, Ra는 상기 정의한 바와 같음); -SO2ORa(식중, Ra는 상기 정의한 바와 같음); -OCONRfRa(식중, Rf 및 Ra는 상기 정의한 바와 같음); -NRcCOORd(식중, Rc 및 Rd는 상기 정의한 바와 같음); -NRcCORa(식중, Rc 및 Ra는 상기 정의한 바와 같음); -CONRcRa(식중, Rc 및 Ra는 상기 정의한 바와 같음); -NRcSO2Rd(식중, Rc 및 Rd는 상기 정의한 바와 같음); -NRcCONRaRk(식중, Ra 및 Rc는 상기 정의한 바와 같고, Rk는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임)이며; 대안으로 R2는 -NRcRa(식중, Rc 및 Ra는 상기 정의한 바와 같음)이고; R1, R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로겐 또는 알킬아릴이고, 상기 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐 기는 Rb에 의해 임의 치환되며; x는 정수 0 또는 1(x는 1이 바람직함)임]이고; E는 하기 화학식 i의 기 또는 하기 화학식 ii의 기이거나; 화학식 i  화학식 ii  [상기 식에서, X는 S, O, NRz(식중, Rz는 하기 정의한 바와 같음), CH=N 또는 N=CH이고, Y는 CH 또는 N이거나; 또는 X는 -CH=CH-이고, Y는 N임] 또는 E는 하기 화학식 iii의 기이거나; 화학식 iii  [상기 식에서, X는 S, O, NRz, -CH=N 또는 -N=CH이고, Y는 CH 또는 N이거나; 또는 X는 -CH=CH-이고, Y는 N이며, 상기 Rz는 수소, 알킬, 아릴, 알킬옥시아릴, 알킬비페닐릴, 알콕시알킬아릴, 아실비페닐릴, 알킬프탈이미도, SO2Rz, CORd 또는 알킬아릴(Rz는 수소, 알킬 및 알킬아릴로부터 선택되는 것이 바람직함)이고, 상기 알킬, 아릴, 알킬옥시아릴 또는 알킬아릴 기는 Rb에 의해 1회 이상 임의 치환되며, 상기 Rb는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -NRcRc, =O, 할로겐, -OH, -SH, -O알킬, -O아릴, -O알킬아릴, -CORc, -SRd, -SORd, 또는 -SO2Rd(R b는 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -NH2, =O, 할로겐 및 -OH가 바람직함)이고, 상기 Rc는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이며, Rd는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴임] 또는 E는 하기 화학식 iv의 기이거나; 화학식 iv C3-C8시클로알킬 또는 E는 질소 원자를 통해 L에 결합된 하기 화학식 v의 기이거나; 화학식 v  또는 E는 하기 화학식 vi의 기이거나; 화학식 vi  또는 E는 하기 화학식 vii의 기이거나; 화학식 vii  [상기 식에서, D는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN 및 NO2이고 상기 알킬, 아릴 또는 알킬아릴 기는 Rb에 의해 임의 치환됨]; -NRcCOORa(식중, Rc 및 Ra는 상기 정의한 바와 같음); -NRcCORa(식중, Rc 및 Ra는 상기 정의한 바와 같음); -NRcRa(식중, Rc 및 Ra는 상기 정의한 바와 같음); -NRcSO2Rd(식중, Rc 및 Rd는 상기 정의한 바와 같음); -NRcCONRkRc(식중, Ra, Rc 및 Rk는 상기 정의한 바와 같음); -NRcCSNRaRk(식중, Ra, Rc 및 Rk는 상기 정의한 바와 같음); -ORa(식중, Ra는 상기 정의한 바와 같음); -OSO2Rd(식중, Rd는 상기 정의한 바와 같음); -SO2Rd(식중, Rd는 상기 정의한 바와 같음); -SORd(식중, Rd는 상기 정의한 바와 같음); -SRc(식중, Rc는 상기 정의한 바와 같음); -SO2NRaRf(식중, Rf 및 Ra는 상기 정의한 바와 같음); -SO2ORa(식중, Ra는 상기 정의한 바와 같음); -CONRcRa(식중, Rc 및 Ra는 상기 정의한 바와 같음); -OCONRfRa(식중, Rf 및 Ra는 상기 정의한 바와 같음)이고; m은 정수 0 또는 1(m은 1이 바람직함)이며; D'는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO2, -NRfRb(식중, Rf 및 Rb는 상기 정의한 바와 같음); -ORf(식중, Rf는 상기 정의한 바와 같음); -OSO2Rd(식중, Rd는 상기 정의한 바와 같음); CH=CH-COORc(식중, Rc는 상기 정의한 바와 같음)임]이며; D''는 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO2, -NRfRb(식중, Rf 및 Rb는 상기 정의한 바와 같음); -ORf(식중, Rf는 상기 정의한 바와 같음); -OSO2Rd(식중, Rd는 상기 정의한 바와 같음)이고; L은 O이거나 또는 O, S, SO, SO2, CO, NRt, CONRt, NRtCO, OC(O)NRt, NRtC(O)O, SO2NRt, RtNSO2 또는 Rt N-CO-NRt 중 서로 부착되지 않는한 하나 이상에 의해 임의로 차단되거나 종결된 탄소원자 1개 내지 6개를 보유하는 알킬렌이고, 상기 알킬렌 사슬 탄소는 하나 이상의 알킬, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 알킬아릴, 시아노, NRcRc, 할로, SH, O알킬아릴, CORc, -CORc, -SR d, -SORd, 또는 -SO2Rd, 또는 알콕시에 의해 임의 치환될 수 있으며, E가 화학식 i의 기인 한, L은 [CH2]n-CH2-O(식중, n은 정수 1 내지 6임)을 의미하지 않고; Rt는 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알킬시클로알킬 또는 알킬비페닐릴을 의미하며, 각각의 알킬 사슬은 하나 이상의 히드록시 또는 알콕시에 의해 치환될 수 있고, 2개의 이종 원자가 동일한 탄소 원자에 부착하지 않는한, 하나 이상의 O에 의해 임의 차단된다.