Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereofThe present application provides subject-matter related to a mixture of crystalline laquinimod sodium particles, wherein (i) >=90% of the total amount by volume of the laquinimod sodium particles have a size of = 50% of the total amount by volume of the laquinimod sodium particles have a size of <= 15 mu m and wherein one or more of further requirements are fulfilled with regard to bulk density, tapped density and the amount of certain impurities. The present application also provides a pharmaceutical composition comprising an amount of laquinimod and at least one of BH-3-HLAQ, MCQ, MCQCA, MCQME, NEA, and MCQEE. The subject invention also provides processes for preparing BH-3-HLAQ, MCQ, MCQCA, MCQME, MCQEE, and compounds prepared by said processes. Further provided is a process for testing whether a sample of laquinimod contains an undesirable impurity. Further provided are processes for (a) preparing a validated pharmaceutical composition comprising laquinimod, (b) distributing a validated batch of a pharmaceutical composition comprising laquinimod, (c) validating a batch of a pharmaceutical product containing laquinimod and (d) preparing a packaged pharmaceutical composition comprising laquinimod, each comprising determining the amount of at least one of BH-3-HLAQ, MCQ, MCQCA, MCQME, NEA, and MCQEE in a sample or batch. The subject invention further provides use of BH-3-HLAQ, MCQ, MCQCA, MCQME, MCQEE as a reference standard to detect trace amounts of the impurity in a pharmaceutical composition comprising laquinimod. Finally, the subject invention provides methods of determining the concentration of BH-3-HLAQ, MCQ, MCQCA, MCQME, MCQEE, 5-HLAQ, SPIRO-LAQ or 3 H-LAQ in a pharmaceutical composition comprising laquinimod.The mixture of the laquinimod sodium particle of crystallization, wherein 90% or more of (i) laquinimod sodium particle volume total amount has 50% of 40 microns or less particle diameter or (ii) laquinimod sodium particle volume total amount or more and has 15 microns or less particle diameter, whereina. described mixture has the tap density of 0.2g/ml to 0.4g/ml;b. described mixture has the tapped density of 0.40g/ml to 0.7g/ml;c. the amount of heavy metal in described mixture is present in, relative to the amount of laquinimod sodium, by weight, not higher than 20ppm heavy metal;d. the amount being present in 5-chloro-4-hydroxyl-1-toluquinoline-2 (1h)-one (mcq) in described mixture, relative to the amount of laquinimod sodium, is measured by hplc, not higher than 0.15%;e. the amount being present in 5-chloro-4-hydroxyl-1-methyl-2-oxygen-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (mcqca) in described mixture, relative to the amount of laquinimod sodium, is measured by hplc, not higher than 0.15%;f. the amount being present in methyl 5-chloro-4-hydroxyl-1-methyl-2-oxygen-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylicesters (mcqme) in described mixture, relative to the amount of laquinimod sodium, is measured by hplc, not higher than 0.12%;g. the amount being present in methyl 5-chloro-4-hydroxyl-1-methyl-2-oxygen-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylicesters (mcqme) in described mixture, relative to the amount of laquinimod sodium, is measured by hplc, not higher than 0.10%;h. the amount being present in n-ethylaniline (nea) in described mixture, relative to the amount of laquinimod sodium, is measured by hplc, not higher than 0.10%; ori. the amount being present in n-ethyl-4,5-dihydroxyl-1-methyl-2-oxygen-n-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-methane amide (5-hlaq) in described mixture, relative to the amount of laquinimod sodium, is measured by hplc, not higher than 0.10%.
라퀴니모드 나트륨의 결정 및 이의 개선된 제조방법본 발명은 (i) 라퀴니모드 나트륨 입자들의 총 부피의 ≥90%가 ≤40 마이크론의 크기를 가지거나 또는 (ii) 라퀴니모드 나트륨 입자들의 총 부피의 ≥50%가 ≤15 마이크론의 크기를 가지는 라퀴니모드 나트륨 입자들의 혼합물이며, 또한 여기서: a) 상기 혼합물은 0.2 g/mL 내지 0.4 g/mL의 벌크 밀도를 가지며; b) 상기 혼합물은 0.40 g/mL 내지 0.7 g/mL의 탭밀도를 가지며; c) 상기 혼합물중에 중금속의 량은 라퀴니모드 나트륨의 중량에 대하여 20 ppm이하이며; d) 상기 혼합물중에 MCQ의 량은 HPLC로 측정되는 바와 같이 라퀴니모드 나트륨의 량에 대하여 0.15% 이하이고; e) 상기 혼합물중에 MCQCA의 량은 HPLC로 측정되는 바와 같이 라퀴니모드 나트륨의 량에 대하여 0.15% 이하이고; 또는 f) 상기 혼합물중에 존재하는 MCQME의 량은 HPLC로 측정되는 바와 같이 라퀴니모드 나트륨의 량에 대하여 0.12%이하인 라퀴니모드 나트륨 입자들의 혼합물을 제공한다. 본 발명은 또한 일정량의 라퀴니모드 및 BH-3-HLAQ, MCQ, MCQCA, MCQME, NEA, 및 MCQEE 중의 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 BH-3-HLAQ, MCQ, MCQCA, MCQME, MCQEE, 및 상기 방법에 의해 제조된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 또한 라퀴니모드 시료가 바람직하지 않는 불순물을 함유하는지 여부를 시험하는 방법이 제공된다. 또한, 라퀴니모드를 포함하는 확인된 약학적 조성물의 제조방법, 또는 리퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법, 또는 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물의 확인된 배치의 제조방법, 또는 라퀴니모드 및 분배용 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 배치의 확인방법, 및 라퀴니모드를 포함하는 패키지화된 약학적 조성물의 제조방법이 제공되며, 이들 방법의 각각은 시료 또는 배치 중에 BH-3-HLAQ, MCQ, MCQCA, MCQME, NEA, 및 MCQEE 중의 적어도 하나의 량을 결정하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물에서 미량의 불순물을 검출하기 위한 참조표준으로서 BH-3-HLAQ, MCQ, MCQCA, MCQME, MCQEE의 용도를 제공한다. 마지막으로, 본 발명은 라퀴니모드를 포함하는 약학적 조성물에서 BH-3-HLAQ, MCQ, MCQCA, MCQME, MCQEE, 5-HLAQ, SPIRO-LAQ 또는 3H-LAQ의 농도를 결정하는방법을 제공한다.결정성 라퀴니모드 나트륨 입자들의 혼합물이며, 여기서 (i) 상기 라퀴니모드 나트륨 입자들의 총 부피량의 90% 이상은 40 마이크론 이하의 크기를 가지거나 또는 (ii) 상기 라퀴니모드 나트륨 입자들의 총 부피량의 50% 이상은 15 마이크론 이하의 크기를 가지며, 또한 여기서: a) 상기 혼합물은 0.2 g/mL 내지 0.4 g/mL의 벌크 밀도를 가지며;b) 상기 혼합물은 0.40 g/mL 내지 0.7 g/mL의 탭 밀도(tapped density)를 가지며;c) 상기 혼합물중에 존재하는 중금속의 양은 라퀴니모드 나트륨의 중량에 대한 중금속의 20 ppm 이하이며;d) 상기 혼합물중에 존재하는 5-클로로-4-히드록시-l-메틸퀴놀린-2(lH)-온(MCQ)의 양은 HPLC로 측정되는 바와 같이 라퀴니모드 나트륨의 양에 대하여 0.15% 이하이고;e) 상기 혼합물중에 존재하는 5-클로로-4-히드록시-l-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(MCQCA)의 양은 HPLC로 측정되는 바와 같이 라퀴니모드 나트륨의 양에 대하여 0.15% 이하이고;f) 상기 혼합물중에 존재하는 메틸 5-클로로-4-히드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(MCQME)의 양은 HPLC로 측정되는 바와 같이 라퀴니모드 나트륨의 양에 대하여 0.12%이하이고;g) 상기 혼합물중에 존재하는 메틸 5-클로로-4-히드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(MCQME)의 양은 HPLC로 측정되는 바와 같이 라퀴니모드 나트륨의 양에 대하여 0.10%이하이고;h) 상기 혼합물중에 존재하는 N-에틸아닐린(NEA)의 양은 HPLC로 측정되는 바와 같이 라퀴니모드 나트륨의 양에 대하여 0.10%이하이고; 또는i) 상기 혼합물중에 존재하는 N-에틸-4,5-디히드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드(5-HLAQ))의 양은 HPLC로 측정되는 바와 같이 라퀴니모드 나트륨의 양에 대하여 0.10%이하인,결정성 라퀴니모드 나트륨 입자들의 혼합물.