Aminoimidazopyridazines as kinase inhibitorsDisclosed are compounds having formula (I), and enantiomers, and diastereomers, stereoisomers, pharmaceutically-acceptable salts thereof, (I) are useful as kinase modulators, including RIPK1 modulation. All the variables are as defined herein.A compound having the formula (i) or a salt thereof, whereinr1is h, halogen, c1-3alkyl radical, c1-3haloalkyl, c1-3deuterated alkyl, c1-3alkoxy radical, c1-3haloalkoxy, c1-3alkoxy radical, c1-3haloalkoxy or c1-3a deuterated alkoxy group;r2is h, c1-3alkyl radical, c1-3alkoxy radical, c1-3haloalkyl, c1-3haloalkoxy, c1-3deuterated alkyl, c1-3deuterated alkoxy, halogen, nh2or cn;l is c (o) nraor-or-l-a-is-ch2-nrac(o)-；raindependently h, c1-4alkyl or c1-4a deuterated alkyl group;or, raare ((phosphonoxy) alkylcarbonyloxy) alkyl, ((amino) cycloalkylcarbonyloxy) alkyl, (((((phosphonoxy) alkyl) carbonyloxy) alkyl) oxycarbonyl, ((((((((phosphonoxy) cycloalkyl) carbonyloxy) alkyl) oxycarbonyl, (((((amino) alkyl) carbonyloxy) carbonyloxy) alkyl) oxycarbonyl, ((((amino) cycloalkyl) carbonyloxy) alkyl) oxycarbonyl or ((((phosphonooxy) (alkoxy) benzoyl) alkyl) oxycarbonyl;a is c substituted with 0-1 oh1-4alkyl, c substituted with 0-1 oh1-4alkoxy, c substituted with 0-1 oh1-4deuterated alkyl, c3-6cycloalkyl-c1-3-alkyl-, c1-3-alkyl-c3-6cycloalkyl-, heterocyclyl-c0-3alkyl, wherein the alkyl is substituted with 0-1 oh, and the heterocycle is a 3-6 membered ring containing 1-2 heteroatoms selected from o, n or s and substituted with 0-2 oh, halogen or c1-3an alkyl group;r3is phenyl or a 5 to 6 membered heterocyclic ring having 1-4 heteroatoms selected from n and o, wherein either of said phenyl or heteroaryl groups is substituted with 0-3r3a；r3ais halogen, c1-6alkyl radical, c1-6alkoxy, hydroxy-c1-6alkoxy radical, c1-6deuterated alkyl, c1-6deuterated alkoxy, c1-6haloalkyl, c1-6haloalkoxy, c3-6cycloalkyl radical, c3-6halogenocycloalkyl, c3-6cycloalkoxy, c3-6cycloalkyl-c1-3alkoxy-c3-6cycloalkyl-c1-3deuterated alkoxy-c3-6cycloalkyl-c1-3haloalkoxy-, c1-6alkoxy-c1-3alkyl-, c3-6cycloalkoxy-c1-3alkyl-, c1-4alkyl-so2-、c3-6cycloalkyl-so2-, aryl, c6-10aryl-o-, c6-10aryl-s-, nrcrdco-、(oh)2p (o) -o-, heterocycle-o-, heterocycle-ch2-, heterocycle-c (o) -, wherein each heterocycle is independently a 4-6 membered ring having 1-2 heteroatoms selected from n and o, and wherein each alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocycle is substituted with 0-2rb；or 2r on adjacent atoms3amay be linked to form-o-ch2-o-、-o-ch2-ch2-、-o-(ch2)3-or-o- (ch)2)2-o-；rbindependently at each occurrence oh, c1-3alkyl, hydroxy c1-3alkyl radical, c1-3alkoxy, halogen, c ═ o or c1-3haloalkyl or c3-6a cycloalkyl group;rcand rdindependently selected from h, c1-3alkyl radical, c1-3deuterated alkyl, c3-6cycloalkyl or taken together with the n to which they are attached form a 4-6 membered heterocyclic ring, said 4-6 membered heterocyclic ring having 0-1 additional heteroatoms selected from n, o and s, and substituted with 0-4 substituents selected from deuterium or halogen;r4is h, cl, f, br, c1-4alkyl radical, c1-4alkoxy radical, c1-4haloalkyl, c1-4deuterated alkyl, c1-4deuterated alkoxy, cyclopropyl or nrerf；reand rfindependently selected from h, c1-3alkyl radical, c1-3deuterated alkyl, c3-6cycloalkyl or together with the n to which they are attached are joined to form a 4-6 membered ring, said 4-6 membered ring being substituted with 0-4 substituents selected from deuterium or halogen;r5is h, ho-c1-3alkyl-c (o) o-, cn, c1-3alkoxy, nrgrh-、(oh)2p (o) o-or nh2chr8co-, wherein r8is h, c1-3alkyl or c1-3alkoxy-c1-3an alkyl group;r5aand r5bindependently selected from h, c1-3an alkyl group, a carboxyl group,or r5aand r5btogether form a 3-6 membered carbocyclic or heterocyclic ring, said 3-6 membered carbocyclic or heterocyclic ring being substituted with 0-2f, c1-3alkyl or c1-3haloalkyl, said heterocycle having 0-2 heteroatoms selected from n, o and s;or r5is absent, and r5aand r5btogether form a 3-6 membered carbocyclic or heterocyclic ring, said 3-6 membered carbocyclic or heterocyclic ring being substituted with 0-1f or c1-3alkyl, said heterocycle having 0-2 heteroatoms selected from n, o and s;rgand rhindependently selected from h, c1-3alkyl radical, c1-3deuterated alkyl or c3-6a cycloalkyl group;or, rgand rhtaken together with the nitrogen to which they are attached to form piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl or azetidinyl, any of which is substituted with 0-3ri；riis c1-3alkyl, halogen or c1-3a haloalkyl group;rjis halogen or oh;r6is h or c1-3an alkyl group;x is n or c-r7(ii) a wherein r is7is h, halogen, cn, c1-3alkyl radical, c1-3alkoxy radical, c1-3haloalkyl or c1-3a haloalkoxy group; andn is 0, 1 or 2.
키나제 억제제로서의 아미노이미다조피리다진하기 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 입체이성질체, 제약상 허용되는 염이 RIPK1 조정을 비롯한 키나제 조정제로서 유용하다.[이미지] 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 염:[이미지]상기 식에서,R1은 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 또는 C1-3 듀테로알콕시이고;R2는 H, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 듀테로알킬, C1-3 듀테로알콕시, 할로, NH2, 또는 CN이고;L은 C(O)NRa 또는 -[이미지]이고;대안적으로, -L-A-는 -CH2-NRaC(O)-이고;Ra는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 또는 C1-4 듀테로알킬이고;대안적으로, Ra는 ((포스포노옥시)알킬카르보닐옥시)알킬, ((아미노)알킬카르보닐옥시)알킬, ((아미노)시클로알킬카르보닐옥시)알킬, ((((포스포노옥시)알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시 카르보닐, ((((포스포노옥시)시클로알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시 카르보닐, ((((아미노)알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시 카르보닐, ((((아미노)시클로알킬)카르보닐옥시)알킬)옥시카르보닐, 또는 ((((포스포노옥시)(알콕시)벤조일)알킬)옥시 카르보닐이고;A는 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 알킬, 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 알콕시, 0-1개의 OH로 치환된 C1-4 듀테로알킬, C3-6 시클로알킬-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-C3-6 시클로알킬-, 헤테로시클릴-C0-3 알킬이고, 여기서 알킬은 0-1개의 OH로 치환되고, 헤테로사이클은 O, N, 또는 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 고리이고 0-2개의 OH, 할로, 또는 C1-3 알킬로 치환되고;R3은 페닐, 또는 N 및 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6 원 헤테로사이클이고, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴 기 중 임의의 것은 0-3개의 R3a로 치환되고;R3a는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알콕시, C1-6 듀테로알킬, C1-6 듀테로알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 시클로알콕시, C3-6 시클로알킬-C1-3 알콕시-, C3-6 시클로알킬-C1-3 듀테로알콕시-, C3-6 시클로알킬-C1-3 할로알콕시-, C1-6 알콕시-C1-3 알킬-, C3-6 시클로알콕시-C1-3 알킬-, C1-4 알킬-SO2-, C3-6 시클로알킬-SO2-, 아릴, C6-10 아릴-O-, C6-10 아릴-S-, NRcRdCO-, (OH)2P(O)-O-, 헤테로사이클-, 헤테로사이클-O-, 헤테로사이클-CH2-, 헤테로사이클-C(O)-이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 독립적으로 N 및 O로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-6 원 고리이고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클은 0-2개의 Rb로 치환되고;대안적으로, 인접한 원자 상의 2개의 R3a는 연결되어 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-(CH2)3- 또는 -O-(CH2)2-O-를 형성할 수 있고;Rb는 각 경우에, 독립적으로 OH, C1-3 알킬, 히드록시 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C=O, 또는 C1-3 할로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 4-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하며 N, O 및 S로부터 선택된 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖고 중수소 또는 할로로부터 선택된 0-4개의 치환기로 치환되고;R4는 H, Cl, F, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 듀테로알킬, C1-4 듀테로알콕시, 시클로프로필, 또는 NReRf이고;Re 및 Rf는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C3-6 시클로알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 4-6 원 고리를 형성하며 중수소 또는 할로로부터 선택된 0-4개의 치환기로 치환되고;R5는 H, HO-, C1-3 알킬-C(O)O-, CN, C1-3 알콕시, NRgRh-, (OH)2P(O)O-, 또는 NH2CHR8CO-이고, 여기서 R8은 H, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시-C1-3 알킬이고;R5a 및 R5b는 독립적으로 H, C1-3 알킬로부터 선택되거나,또는 R5a 및 R5b는 함께 3-6 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 0-2개의 F, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬로 치환되고, 헤테로시클릭 고리는 N, O, 및 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖거나;또는 R5는 부재하고 R5a 및 R5b는 함께 3-6 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 0-1개의 F, 또는 C1-3 알킬로 치환되고, 헤테로시클릭 고리는 N, O, 및 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖고;Rg 및 Rh는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;대안적으로, Rg 및 Rh는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 연결되어 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 또는 아제티디닐을 형성하고, 이들 중 임의의 것은 0-3개의 Ri로 치환되고;Ri는 C1-3 알킬, 할로, 또는 C1-3 할로알킬이고;Rj는 할로 또는 OH이고;R6은 H, 또는 C1-3 알킬이고;X는 N 또는 C-R7이고; 여기서 R7은 H, 할로, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 또는 C1-3 할로알콕시이고;n은 0, 1, 또는 2이다.