New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitorsThere are provided compounds of formula (I), wherein R, R, R, Y, n and B have meanings given in the description which are useful as competitive inhibitors of trypsin-like proteases, such as thrombin, and in particular in the treatment of conditions where inhibition of thrombin is required (for example thrombosis) or as anticoagulants.Formula i compound or its pharmacy acceptable salt: wherein r 1and r 2one of represent the structure fragment of formula i a: , another represents r 4z represents o or n (r 5); r 3represent one or more optional from following substituting group: oh, halogen, cyano group, nitro, c (o) or 6, c 1-6alkoxyl group or c 1-6alkyl (wherein latter two group is optional by one or more halogens or hydroxyl replacement and/or conduct end) or n (r 7) r 8r 4represent h, oh, halogen, cyano group, nitro, c (o) or 6, c 1-6alkoxyl group or c 1-6alkyl (wherein latter two group is optional by one or more halogens or hydroxyl replacement and/or conduct end) or n (r 7) r 8ar 1represent phenyl, c 1-3alkyl phenyl, c 1-3alkyl diphenyl base, c 3-7cycloalkyl, c 1-3alkyl-c 3-7cycloalkyl, c 1-3-alkyl two-c 3-7cycloalkyl, naphthyl, c 1-3alkyl naphthyl, thienyl, imidazolyl or isoxazolyl, all these substituting groups can be selected from following substituting group and replace by one or more: oh, halogen, cyano group, nitro, c (o) or 6, c 1-6alkoxyl group or c 1-6alkyl (wherein latter two group is optional by one or more halogens or hydroxyl replacement and/or conduct end) or n (r 7) r 8r 5represent h, c 1-6alkyl, phenyl or c 1-3(wherein back three groups are optional by one or more following substituting group replacement and/or conduct ends of being selected from: oh, halogen, cyano group, nitro, c (o) or for alkyl phenyl 9, c (o) n (r 10) r 11, p (o) (r 12) r 13, p (o) (or 14) or 15, s (o) 2(r 16) r 17, s (o) 2n (r 18) r 19, c 1-6alkoxyl group or c 1-6alkyl (wherein latter two group is optional by one or more halogens or hydroxyl replacement and/or conduct end) or n (r 20) r 21); y represents o, s, s (o), s (o) 2or n (r 22); r 10and r 11independent h, the or of representing 23, c (o) r 24, oc (o) r 25, c (o) r 26, c 1-4(a wherein back group is optional by one or more following substituting group replacement and/or conduct end: c of being selected from for alkyl 1-4alkyl, or 27, n (r 28) r 29, c (o) or 30, c (o) n (r 31) r 32, p (o) (r 33) r 34, p (o) (or 35) or 36and s (o) 2n (r 37) r 38,-(ch 2ch 2o-) pr 39or form the c that contains nitrogen with the nitrogen-atoms that they connected 4-7fragrance or non-aromatic ring, this ring can contain another and be selected from o, s and n (r 40) heteroatoms or group (as suitably), and can be further by one or more c (o) r that are selected from 41, c (o) or 42or c (o) n (r 43) r 44substituting group replace; r 28, r 29, r 30, r 31, r 32and r 40independent h or the c of representing 1-6alkyl, a wherein back group is optional by one or more following substituting group replacement and/or conduct ends of being selected from: c (o) r 45, c (o) or 46or c (o) n (r 47) r 48under each situation, r 6, r 7and r 8independent h or the c of representing 1-4alkyl; r 9, r 12, r 13, r 14, r 15, r 16, r 17, r 18, r 19, r 20, r 21, r 22, r 23, r 24, r 25, r 26, r 27, r 33, r 34, r 35, r 36, r 37, r 38, r 39, r 41, r 42, r 43, r 44, r 45, r 46, r 47and r 48independent h or the c of representing 1-4alkyl; n represents 0,1,2,3 or 4; p represents 1,2,3,4,5 or 6; and b represents the structure fragment of formula i b, i c, i d or i e: wherein x 1and x 2independent singly-bound or the ch of representing 2
신규 아미디노 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도 트롬빈과 같은 트립신양 프로테아제의 경쟁적인 억제제로서, 특히 트롬빈의 억제가 필요한 증상 (예를 들면, 혈전증)의 치료 또는 항응고제로서 유용한 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.<화학식 I>상기 식에서, R1, R2, R3, Y, n 및 B는 명세서에서와 같은 의미를 갖는다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. <화학식 I> [이미지] 상기 식에서, R1 및 R2 중 하나는 화학식 (Ia)의 구조적 잔기이고, 다른 하나는 R4이고; <화학식 Ia> [이미지] Z는 O 또는 N(R5)이고; R3는 OH, 할로, 시아노, 니트로, C(O)OR6, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬 (여기서, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬은 하나 이상의 할로 또는 히드록시기로 임의로 치환되고(되거나) 말단화됨) 또는 N(R7)R8 중에서 선택된 하나 이상의 임의의 치환체이고; R4는 H, OH, 할로, 시아노, 니트로, C(O)OR6, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬 (여기서, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬은 하나 이상의 할로 또는 히드록시기로 임의로 치환되고(되거나) 말단화됨) 또는 N(R7)R8이고; Ar1은 페닐, C1-3 알킬페닐, C1-3 알킬디페닐, C3-7 시클로알킬, C1-3-알킬-C3-7-시클로알킬, C1-3-알킬-디-C3-7-시클로알킬, 나프틸, C1-3 알킬나프틸, 티에닐, 이미다졸릴 또는 이속사졸릴이며, 이들 모두는 OH, 할로, 시아노, 니트로, C(O)OR6, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬 (여기서, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬은 하나 이상의 할로 또는 히드록시기로 임의로 치환되고(되거나) 말단화됨) 또는 N(R7)R8 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; R5는 H, C1-6 알킬, 페닐 또는 C1-3 알킬페닐 (여기서, C1-6 알킬, 페닐 또는 C1-3 알킬페닐은 OH, 할로, 시아노, 니트로, C(O)OR9, C(O)N(R10)R11, P(O)(R12)R13, P(O)(OR14)OR15, S(O)2(R16)R17, S(O)2N(R18)R19, C1-6알콕시 또는 C1-6 알킬 (여기서, C1-6알콕시 또는 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로 또는 히드록시기로 임의로 치환되고(되거나) 말단화됨) 또는 N(R20)R21 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고(되거나) 말단화됨)이고; Y는 O, S, S(O), S(O)2 또는 N(R22)이고; R10 및 R11은 독립적으로 H, OR23, C(O)R24, OC(O)R25, C(O)OR26, C1-4 알킬 (여기서, C1-4 알킬은 C1-4 알킬, OR27, N(R28)R29, C(O)OR30C(O)N(R31)R32, P(O)(R33)R34, P(O)(OR35)OR36 및 S(O)2N(R37)R38 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고(되거나) 말단화됨), -(CH2CH2O-)pR39이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C4-7 질소-함유 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이 고리는 O, S 및 N(R40) 중에서 선택된 추가의 헤테로원자 또는 기를 함유할 수 있고, C(O)R41, C(O)OR42 또는 C(O)N(R43)R44 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고; R28, R29, R30, R31, R32 및 R40은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬 (여기서, C1-6 알킬은 C(O)R45, C(O)OR46 또는 C(O)N(R47)R48 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고(되거나) 말단화됨)이고; 각 경우에 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고; R9, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 및 R48은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; B는 화학식 (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 구조적 잔기 <화학식 Ib> [이미지] <화학식 Ic> [이미지] <화학식 Id> [이미지] <화학식 Ie> [이미지] (여기서, X1 및 X2는 독립적으로 단일 결합 또는 CH2임)이다. 