COMBINATION OF A BCL-2 INHIBITOR AND A MCL-1 INHIBITOR, USES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOFA combination comprising a BCL-2 inhibitor and a MCL1 inhibitor, and compositions and uses thereof.A kind of combination, it includes:(a) the bcl-2 inhibitor of formula (i):wherein:◆ x and y indicates carbon atom or nitrogen-atoms, it should be understood that they cannot indicate two carbon atoms or two nitrogen-atoms simultaneously,◆a1and a2the aromatics being made of 5,6 or 7 ring members optionally replaced or non-aromatic is formed together with the atom for carrying them race het, the ring members can also include the 1-3 hetero atoms independently selected from oxygen, sulphur and nitrogen in addition to by the nitrogen of x or y expression, replace it should be appreciated that the nitrogen can be represented group below: hydrogen atom, linear chain or branched chain (c1-c6) alkyl or group-c (o)-o-alk, wherein alk is linear chain or branched chain (c1-c6) alkyl,or a1and a2hydrogen atom, linear chain or branched chain (c are indicated independently of one another1-c6) multi-haloalkyl, linear chain or branched chain (c1-c6) alkyl or cycloalkyl,◆ t indicates hydrogen atom, the linear chain or branched chain (c optionally replaced by 1-3 halogen atom1-c6) alkyl, group (c1-c4) alkane base-nr1r2or group (c1-c4) alkyl-or6,◆r1and r2hydrogen atom or linear chain or branched chain (c are indicated independently of one another1-c6) alkyl,or r1and r2it is formed together heterocyclylalkyl with the nitrogen-atoms for carrying them,◆r3indicate linear chain or branched chain (c1-c6) alkyl, linear chain or branched chain (c2-c6) alkenyl, linear chain or branched chain (c2-c6) alkynyl, ring alkyl, wherein moieties are the (c of linear chain or branched chain3-c10) naphthenic base-(c1-c6) alkyl, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl base, it should be understood that one or more carbon atoms of above-mentioned group or its possible substituent group can be deuterated,◆r4indicate aryl, heteroaryl, naphthenic base or linear chain or branched chain (c1-c6) alkyl, it should be understood that above-mentioned group or its can one or more carbon atoms of energy substituent group can be deuterated,◆r5indicate hydrogen or halogen atom, linear chain or branched chain (c1-c6) alkyl or linear chain or branched chain (c1-c6) alkoxy, ◆ r6it indicates hydrogen atom or linear chain or branched chain (c1-c6) alkyl,◆ra、rb、rcand rdr is indicated independently of one another7, halogen atom, linear chain or branched chain (c1-c6) alkoxy, hydroxyl, straight chain or branch chain (c1-c6) multi-haloalkyl, trifluoromethoxy ,-nr7r7', nitro, r7-co-(c0-c6) alkyl-, r7-co-nh-(c0-c6) alkyl-, nr7r7′-co-(c0-c6) alkyl-, nr7r7′-co-(c0-c6) alkyl-o-, r7-so2-nh-(c0-c6) alkyl-, r7- nh-co-nh-(c0-c6) alkyl-, r7-o-co-nh-(c0-c6) alkyl-, heterocyclylalkyl, or (ra,rb)、(rb,rc) or (rc,rd) to one of substituent group and carry their carbon atom and be formed together the ring being made of 5-7 ring members, the ring may include the 1-2 hetero atom selected from oxygen and sulphur, it is also understood that one or more carbon atoms of ring defined above can by deuterated or it can be replaced by 1-3 group, the group is selected from halogen and linear chain or branched chain (c1-c6) alkyl,◆r7and r7' hydrogen, linear chain or branched chain (c are indicated independently of one another1-c6) alkyl, linear chain or branched chain (c2-c6) alkenyl, straight chain or branch (c2-c6) alkynyl, aryl or heteroaryl or r7and r7' with carry their nitrogen-atoms be formed together by 5-7 ring at the heterocycle of member's composition,it should be appreciated that the latter can optionally be converted to one of following group when the compound of formula (i) includes hydroxyl :- opo(om)(om’)、-opo(om)(o-m1+)、–opo(o-m1+)(o-m2+)、–opo(o-)(o-)m32+、–opo(om)(o [ch2ch2o]nch3) or-opo (o-m1+)(o[ch2ch2o]nch3), wherein m and m ' indicate independently of one another hydrogen atom, straight chain or branch (c1-c6) alkyl, linear chain or branched chain (c2-c6) alkenyl, linear chain or branched chain (c2-c6) alkynyl, by 5 or 6 ring members groups at naphthenic base or heterocyclylalkyl, while m1+and m2+pharmaceutically acceptable monovalent cation, m are indicated independently of one another32+table show pharmaceutically acceptable bivalent cation, and n is the integer of 1-5,it is understood that' aryl ' refers to phenyl, naphthalene, xenyl or indenyl group,' heteroaryl ' refers to any mono- or double- cyclic group being made of 5-10 ring members, has at least one aromatics portion divide and include the 1-4 hetero atoms selected from oxygen, sulphur and nitrogen (including quaternary nitrogen),' naphthenic base ' refers to any mono- or double- ring non-aromatic carbocycle group comprising 3-10 ring members,' heterocyclylalkyl ' refers to arbitrary mono- or double- ring, non-aromatic, condensed or tap bolt group, is made of 3-10 ring members it and include 1-3 selected from oxygen, sulphur, so, so2with the hetero atom of nitrogen,for aryl, heteroaryl, naphthenic base and the heterocyclylalkyl and group alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy thus defined, it may be replaced by 1-3 group,...
BCL-2 억제제와 MCl-1 억제제의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물BCL-2 억제제 및 MCL1 억제제를 포함하는 조합물, 및 이의 조성물 및 용도.동시, 순차적 또는 분리 사용을 위한 (a) 하기 화학식 (I)의 BCL-2 억제제, 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및(b) MCL1 억제제를 포함하는 조합물:[이미지]상기 식에서,◆ X 및 Y는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며, 이들은 동시에 2개의 탄소 원자 또는 2개의 질소 원자를 나타낼 수 없는 것으로 이해되며,◆ A1 및 A2는 이들을 수반하는 원자와 함께, 임의적으로 치환되는 5, 6 또는 7개 고리 원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클 Het를 형성하며, 이는 X 또는 Y로 나타낸 질소 이외에, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있거나(해당 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 -C(O)-O-Alk 기(여기에서, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기임)를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해됨),A1 및 A2는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 사이클로알킬을 나타내며,◆ T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의적으로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, (C1-C4)알킬-NR1R2 기 또는 (C1-C4)알킬-OR6 기를 나타내며,◆ R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,R1 및 R2는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하며,◆ R3은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 사이클로알킬 기, (C3-C10)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 기(여기에서, 알킬 모이어티는 선형 또는 분지형임), 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 기 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,◆ R4는 아릴 기, 헤테로아릴 기, 사이클로알킬 기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며, 상기 기 또는 이들의 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,◆ R5는 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기를 나타내며,◆ R6은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,◆ Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 각각 독립적으로 R7, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 트리플루오로메톡시 기, -NR7R7', 니트로, R7-CO-(C0-C6)알킬-, R7-CO-NH-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-, NR7R7'-CO-(C0-C6)알킬-O-, R7-SO2-NH-(C0-C6)알킬-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)알킬-, R7-O-CO-NH-(C0-C6)알킬-, 헤테로사이클로알킬 기를 나타내거나, 쌍 (Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd) 중 하나의 치환기는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개 고리 원으로 구성된 고리를 형성하며, 이는 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 또한, 상기 정의된 고리 중 하나 이상의 탄소 원자는 할로겐 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되거나 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,◆ R7 및 R7'는 서로 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R7 및 R7'는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개 고리 원으로 구성된 헤테로사이클을 형성하며,화학식 (I)의 화합물이 하이드록시 기를 함유하는 경우, 하이드록시 기는 -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1+), -OPO(O-M1+)(O-M2+), -OPO(O-)(O-)M32+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), 또는 -OPO(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3) 중 하나로 임의적으로 전환될 수 있으며, 여기에서, M 및 M'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며, 상기 두 사이클로알킬 모두는 5 내지 6개 고리 원으로 구성되며, M1+ 및 M2+는 서로 독립적으로 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내는 반면, M32+는 약학적으로 허용되는 이가 양이온을 나타내며, n은 1 내지 5의 정수인 것으로 이해되며, - "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐 기를 의미하며,- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 가지며, 산소, 황 및 질소(4차 질소 포함)로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는, 5 내지 10개 고리 원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하며,- "사이클로알킬"은 3 내지 10개 고리 원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카보사이클릭 기를 의미하며,- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개 고리 원으로 구성되며, 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 축합 또는 스피로 기를 의미하는 것으로 이해되며,상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 기는 하이드록실, 모르폴린, 3-3-디플루오로피페리딘 또는 3-3-디플루오로피롤리딘으로 임의적으로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; (C3-C6)스피로; 모르폴린으로 임의적으로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시; (C1-C6)알킬-S-; 하이드록실; 옥소; N-옥사이드; 니트로; 시아노; -COOR'; -OCOR'; NR'R"; 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬; 트리플루오로메톡시; (C1-C6)알킬설포닐; 할로겐; 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되는 아릴; 헤테로아릴; 아릴옥시; 아릴티오; 사이클로알킬; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 알킬 기로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환 가능하며, 여기에서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 메톡시로 임의적으로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 수소 원자를 나타내며,화학식 (I)에서 정의된 Het 기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, NR1'R1" 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환 가능하며, R1' 및 R1"는 상기 언급된 기 R' 및 R"에 대해 정의된 바와 같은 것으로 이해된다.