Novel method for mfg. tricyclic amino alcohol derivativesThe present invention is directed to processes for the preparation of a compound useful for treating diabetes, obesity, hyperlipidemia and the like, which compound is represented by the formula (1): wherein R1 represents a lower alkyl group or a benzyl group; *1 represents an asymmetric carbon atom; R2 hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group; and A represents one of the following groups (a) or (b): wherein X represents NH, O or S; R6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group or an acetylamino group; and *2 represents an asymmetric carbon atom when R6 is not a hydrogen atom, and to intermediates useful for the said processes. The processes of the present invention are practical preparing processes with low cost which comprise a small number of steps with good industrial work efficiency.The preparation method of formula (1) compound: r wherein 1represent low alkyl group or benzyl; r 2represent hydrogen atom, halogen atom or hydroxyl; * 1 represent unsymmetrical carbon; a represents one of following groups: wherein x represents nh, o or s; r 6represent hydrogen atom, hydroxyl, amino or kharophen; if r 6be not hydrogen atom, then * 2 represents unsymmetrical carbon, and this method comprises the following steps (a) to (c): (a) i) make formula (4) compound r wherein 1define the same; r 21represent hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl or protected hydroxyl; r 3represent amino-blocking group or hydrogen atom, react with formula (12) compound: r wherein 4represent amino-blocking group or hydrogen atom; a ' represents one of following groups: wherein x represents nh, o or s; r 61represent hydrogen atom, protected hydroxyl, protected amino or kharophen; if r 61be not hydrogen atom, then * 2 represents unsymmetrical carbon, obtains formula (3) compound: r wherein 1, r 21, r 3, r 4and a ' definition is the same; perhaps ii) make formula (4) compound and formula (14) compound coupling: r wherein 4define the samely, obtain formula (6) compound: r wherein 1, r 21, r 3and r 4define the same; perhaps iii) further the primary hydroxyl of formula (6) compound is converted into leavings group b 3, obtain formula (5) compound: r wherein 1, r 21, r 3and r 4define the same, b 3represent leavings group; perhaps iv) further make gained formula (5) compound and the compound reaction of being represented by a '-oh, wherein a ' definition is the same, obtains formula (3) compound; (b) one of any formula of following then reduction (3), (5) and (6) compound obtain formula (2) compound:i) reduction-type (3) compound obtains formula (2) amino alcohol: r wherein 1, r 21, r 3, r 4and a ' definition is the same, and * 1 represents unsymmetrical carbon; perhaps ii) reduction-type (5) compound obtains formula (7) compound: r wherein 1, r 21, r 3, r 4and b 3define the samely, * 1 represents unsymmetrical carbon; perhaps iii) reduction-type (6) compound obtains formula (8) compound: r wherein 1, r 21, r 3and r 4define the samely, * 1 represents unsymmetrical carbon, and the primary hydroxyl with gained formula (8) compound is converted into leavings group b again 3, obtain formula (7) compound, make then by above-mentioned arbitrary step gained formula (7) compound and the compound reaction of representing by a '-oh, wherein a ' definition is the same, obtains formula (2) amino alcohol; (c) by one of any aforesaid method simultaneously or successively remove the blocking group of gained formula (2) compound, obtain formula (1) compound.
삼환성 아미노알콜 유도체의 신규 제조 방법본 발명은 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 유용한 화학식 1의 화합물의 제조 방법 및 그의 제조 방법에 있어서 유용한 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 제조 공정이 짧고, 공업적으로 작업성이 좋으며, 간편하고, 저렴하며, 실용적이다. <화학식 1>  상기 식에서, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, *1은 부제 탄소 원자를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내고, A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다:  (상기 식에서, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R6은 수소 원자, 히드록실기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.).(a) i) 화학식 4의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻거나, 또는 ii) 화학식 4의 화합물을 화학식 14의 화합물과 커플링시켜 화학식 6의 화합물을 얻거나, 또는 iii) 화학식 6의 화합물의 1급 히드록실기를 이탈기 B3으로 변환시켜 화학식 5의 화합물을 얻거나, 또는 iv) 생성된 화학식 5의 화합물을 A'-OH (여기서, A'는 하기와 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물과 더 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 공정, (b) i) 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 2의 아미노알콜을 얻거나, 또는 ii) 화학식 5의 화합물을 환원시켜 화학식 7의 화합물을 얻은 후, 또는 iii) 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 8의 화합물을 얻고, 생성된 화학식 8의 화합물의 1급 히드록실기를 이탈기 B3으로 변환시켜 화학식 7의 화합물을 생성시킨 후, 상기 ii) 내지 iii) 중 어느 하나의 방법에 의해 얻어지는 화학식 7의 화합물을 A'-OH (여기서, A'는 하기와 동일한 의미를 가짐)와 반응시켜 화학식 2의 아미노알콜을 얻는 식으로, 상기 (a) 공정에서 생성된 화학식 3, 5 및 6 중 어느 하나의 화합물을 환원시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 공정, (c) 상기 (b) 공정 중 어느 하나의 방법에 의해 얻어지는 화학식 2의 화합물의 보호기를 일괄적으로 또는 단계적으로 제거하여 화학식 1의 화합물을 얻는 공정을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법. <화학식 1> [이미지] 상기 식에서, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내고, *1은 부제 탄소 원자를 나타내며, A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다: [이미지] (상기 식에서, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R6은 수소 원자, 히드록실기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.). <화학식 4> [이미지] 상기 식에서, R1은 상기 정의한 바와 같고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며, R3은 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타낸다. <화학식 12> [이미지] 상기 식에서, R4는 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고, A'는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다: [이미지] (상기 식에서, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R61은 수소 원자, 보호된 히드록실기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R61이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.). <화학식 3> [이미지] <화학식 14> [이미지] <화학식 6> [이미지] <화학식 5> [이미지] <화학식 2> [이미지] <화학식 7> [이미지] <화학식 8> [이미지] 상기 식들에서, R1, R21, R3, R4 및 A'는 각각 상기와 동일한 의미를 나타내고, B3은 이탈기를 나타내며, *1은 부제 탄소 원자를 나타낸다.