PYRROLIDINE DERIVATIVES-CCR-3 RECEPTOR ANTAGONISTSThis invention relates to certain 3-aminomethylpyrrolidine derivatives of Formula (I), wherein: Z is -N- or -(N+ r)- X- wherein R is alkyl, haloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, or cyanoalkyl, and X- is a pharmaceutically acceptable counterion; Ar1 and Ar2 are, independently of each other, aryl or heteroaryl; Q is straight or branched alkylene with 1-3 carbon atoms; R1 is hydrogen or alkyl; A is either: (I) -N(R2 )C(O)- when: B is: (i) an alkylene with 1-4 carbon atoms inclusive wherein one of the carbon atoms may optionally be replaced by a group selected from -C(O)-, -N(R4 )-, -O-, -S(O)n - (where n is 0, 1 or 2), -NR5 C(O)- and -N(R6 )SO2 -; or (ii) an alkynylene chain; or (II) a group selected from -N(R2 )C(S)-, -N(R2 )C(O)N(R3 )-, -N(R2 )C(S)N(R3 )-, -N(R2 )SO2 -, -N(R2 )SO2 N(R3 )-, -N(R2 )C(O)O-, and -OC(O)N(R3 )- when: B is: (i) a bond; (ii) an alkylene chain of 1-4 carbon atoms inclusive wherein one of the carbon atoms may optionally be replaced by a group selected from -C(O)-, -N(R4 )-, -O-, -S(O)n - (where n is 0, 1 or 2), -NR5 C(O)- and -N(R6 )SO2 -; (iii) an alkenylene chain; or (iv) an alkynylene chain; that are CCR-3 receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing them, methods for their use and methods for preparing these compounds.A compound selected from compounds of Formula (I):(I) Z is -N- or -(N+R)- X' wherein R is alkyl, haloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, or cyanoalkyl, and X' is a pharmaceutically acceptable counterion; Ar1 and Ar2 are, independently of each other, aryl or heteroaryl;Q is straight or branched alkylene with 1-3 carbon atoms; R1 is hydrogen or alkyl; A is either:(I) -N(R2)C(O)- when: B is:(i) alkylene with 1-4 carbon atoms inclusive wherein one of the carbon atoms may optionally be replaced by a group selected from -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)n- (where n is 0, 1 or 2), -NR5C(O)- and -N(R6)SO2-; or(ii) an alkynylene chain; wherein:R2 is hydrogen, alkyl, acyl, haloalkyl, heteroalkyl, heterocyclylalkyl, or -(alkylene)-C(O)-Z ' where Z ' is alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkyloxy, hydroxy, amino, or mono- or disubstituted amino; andR4, R5 and R are, independently of each other, hydrogen, alkyl, acyl, haloalkyl, heteroalkyl, heterocyclylalkyl, or -(alkylene)-C(O)-Z ' where Z ' is alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkyloxy, hydroxy, amino, or mono- or disubstituted amino; or(IT) a group selected from -N(R2)C(S)-, -N(R2)C(O)N(R3)-,-N(R2)C(S)N(R3)-, -N(R2)SO2-, -N(R2)SO2N(R3)-, -N(R2)C(O)O-, and -OC(O)N(R3)- when:B is:(i) a bond;(ii) an alkylene chain of 1-4 carbon atoms inclusive wherein one of the carbon atoms may optionally be replaced by a group selected from -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)„- (where n is 0, 1 or 2),-NR5C(O)- and -N(R°)SO2-; (iii) an alkenylene chain; or(iv) an alkynylene chain; wherein:R3 is hydrogen, alkyl, acyl, haloalkyl, heteroalkyl, heterocyclylalkyl, or -(alkylene)-C(O)-Z ' where Z ' is alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkyloxy, hydroxy, amino, or mono- or disubstituted amino; and R2, R4, R5 and R6 are as defined above; and prodrugs, individual isomers, mixtures of isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.
피롤리딘 유도체-씨씨알-3 수용체 길항제 본 발명은 CCR-3 수용체 길항제인 하기 화학식 I의 특정한 3-아미노메틸피롤리딘 유도체, 이들을 함유한 약학 조성물, 이들의 사용방법 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다: 화학식 I  상기 식에서, Z는 -N- 또는 -(N+R)-X-이고(여기서, R은 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 또는 시아노알킬이고, X-은 약학적으로 허용가능한 반대이온임); Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고; Q는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고; R1은 수소 또는 알킬이고; A는 (I) B가 (i) 탄소원자들 중 하나가 -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR5C(O)- 및 -N(R6)SO2-로부터 선택된 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 쇄; 또는 (ii) 알키닐렌 쇄일 때 -N(R2)C(O)-이거나; 또는 (II) B가 (i) 결합; (ii) 탄소원자들 중 하나가 -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR5C(O)- 및 -N(R6)SO2-로부터 선택된 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 쇄; (iii) 알케닐렌 쇄; 또는 (iv) 알키닐렌 쇄일 때 -N(R2)C(S)-, -N(R2)C(O)N(R3)-, -N(R2)C(S)N(R 3)-, -N(R2)SO2-, -N(R2)SO2N(R3)-, -N(R2)C(O)O-, 및 -OC(O)N(R3)-로부터 선택된 군이다.  하기 화학식 I의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 그의 전구약물, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염: 화학식 I  상기 식에서, Z는 -N- 또는 -(N+R)-X-이고, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬 또는 시아노알킬이며, X-는 약학적으로 허용가능한 반대이온이고; Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고; Q는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고; R1은 수소 또는 알킬이고; A는 (I) B가 (i) 탄소원자들 중 하나가 -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR5C(O)- 및 -N(R6)SO2-로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 쇄; 또는 (ii) 알키닐렌 쇄일 때 -N(R2)C(O)-이고, 여기서 R2는 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)이고; R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)이거나; 또는 (II) B가 (i) 결합; (ii) 탄소원자들 중 하나가 -C(O)-, -N(R4)-, -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2임), -NR5C(O)- 및 -N(R6)SO2-로부터 선택된 기로 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 쇄; (iii) 알케닐렌 쇄; 또는 (iv) 알키닐렌 쇄일 때 -N(R2)C(S)-, -N(R2)C(O)N(R3)-, -N(R2)C(S)N(R 3)-, -N(R2)SO2-, -N(R2)SO2N(R3)-, -N(R2)C(O)O- 및 -OC(O)N(R3)-로부터 선택된 기이고, 여기서 R3은 수소, 알킬, 아실, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-Z'(여기서, Z'는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)이고; R2, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.