Novel process for preparing 2, 3 -lihydro-benzofuranol derivativesThis invention relates to a novel process for preparing 2, 3-dihydro-benzofuranol derivatives and to the novel intermediates produced thereby.Preparation formula (i) 2,3-dihydro-cumarone alcohol derivate comprises the method for its steric isomer,  enantiomorph and optical activity thereof and racemic mixture or its pharmacologically acceptable salt: r wherein 2be c 1-4alkyl, each r 2part is c independently 1-4alkyl or two r 2the coupled carbon atom of part forms c together 5-6the cyclic hydrocarbon radical part; r 4be c 1-6alkyl; r 5be h or c (o) r, r is hor c 1-9alkyl; r 6be c 1-6alkyl; r 7be h or c 1-6alkyl; x is coor 8, ch 2oh, halogenated methyl, c (o) a or ch 2a; a is nr 7r 9,-n r 6r 6r 6-q , pyrrolidino, piperidino-(1-position only), morpholino or r 8be h, c 1-6alkyl or-(ch 2) m-a, m is 2,3 or 4; r 9be h, c 1-4alkyl, n is 1,2,3 or 4, and p is 1,2 or 3; r 10be h, c 1-8alkyl, c 2-6alkenyl, c 4-6cycloalkyl, cyclohexyl methyl, hydroxyalkyl (c 2-6), dihydroxyl alkyl (c 3-6), c 2-9acyloxy alkyl (c 2-6), c 1-4alkoxyalkyl (c 1-6) ,-(ch 2) 2-6-o-(ch 2) 2-4-oh, t is 0,1 or 2, or pyrimidyl, and condition is r when y is not h 10be h; y is h, ch 3or coor 7r 11be h, c 1-4alkoxyl group, c 1-4alkyl or halogen; r 12be ortho position c 1-4alkoxyl group, ortho position c 1-4alkyl or contraposition halo; and q is halogen or sulfonate ion -so 3r 1, r 1be h, c 1-6alkyl, aryl or aralkyl, this method comprises: (a) utilize the friedel-crafts reaction conditions, with formula (3) quinhydrones, wherein r 4, r 6and r 7definition and pg are hydrogen or suitable blocking group as mentioned, with 2-halo-2-(c 1-4) alkyl (c 1-6) acyl halide or formula r 2-c (w) (r 2) 2-halo-2-(c of c (o) v 1-4) alkyl (c 1-6) acid-respons, wherein r 2definition as mentioned, w is hydrogen or halogen such as iodine, bromine, chlorine or fluorine, preferred bromine or chlorine, and the v halogen or the hydroxyl that define as mentioned at random make the compound saponification that is produced or go protection, obtain formula (6) benzofuranone, wherein r 2, r 4, r 6and r 7definition as mentioned, (b) utilize the 5-hydroxylic moiety of the benzofuranone (6) that the protection of suitable blocking group produced, ketone partly is transformed into outer methylene radical, obtain formula (8) cumarone, wherein r 2, r 4, r 6define as mentioned with pg, (c) by hydroboration/oxidizing reaction, the outer methylene radical of formula (8) cumarone that produced is transformed into hydroxymethyl, obtain formula (9) compound, wherein r 2, r 4, r 6, r 7define as mentioned with pg, at random, (d) split alcohol (9), obtain (r) and (s) optically active compound (9), at random, (e) the 5-hydroxyl with formula (9) compound goes to protect, and obtains formula (i) cumarone alcohol, and wherein x is ch 2oh and r 5be h, at random, (f) with the 3-carboxylic acid of the 3-hydroxymethyl oxidation accepted way of doing sth (12) of formula (9), at random, (g) racemic acid of split-type (12) obtains (s) and (r) optically active compound (12), and at random, (h) the 5-hydroxyl with formula acid (12) goes protection, obtains formula (i) cumarone alcohol, and wherein x is cooh and r 5be h, at random, (i) esterification formula (12) carboxylic acid also at random makes hydroxyl go protection, obtains formula (i) cumarone alcohol, and wherein x is coor 8and r 5be h, at random, (j) also at random make hydroxyl go protection required amino and formula (12) carboxylic acid reaction, obtain formula (i) cumarone alcohol, wherein x is c (o) a and r 5be h, at random, (k) reduction-type (12) carboxylic acid; obtain formula (9) compound, at random, (l) at random make the hydroxyl of formula (9) compound go to protect and the hydroxyl of 3-hydroxymethyl is transformed into halogen; obtain formula (i) cumarone alcohol, wherein x is halogenated methyl and r 5be h, at random, (m) at random make the hydroxyl of formula (9) compound go to protect and the oh group of 3-hydroxymethyl is transformed into leavings group, obtain formula (10) cumarone alcohol, at random, (n) utilize the leavings group of required amino substitution compound (10) also at random to make hydroxyl go protection, obtain formula (i) product, wherein x is ch 2a and r 5be h, at random, (o) esterification r wherein 55-oh group for formula (i) compound of h obtains formula (i) compound, wherein r 5be cor, r is c 1-9alkyl, and at random described product is transformed into its pharmacologically acceptable salt.
2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체의 신규 제조 방법본 발명은 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체를 제조하는 방법 및 그에 의해 생성된 신규의 중간체에 관한 것이다. (a) 하기 화학식 3의 히드로퀴논을 화학식 R2-C(W)(R2)C(O)V (식 중, R2는 하기한 바와 같고, W는 수소 또는 할로겐, 예를 들어 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 플루오라이드, 더욱 바람직하게는 브로마이드 또는 클로라이드이며, V는 상기한 바와 같은 할로겐 또는 히드록시 (-OH)임)의 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)아실할라이드 또는 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)산과 함께 프리델-크라프츠 (Friedel- Crafts) 반응 조건을 사용하여 반응시키고, 생성된 화합물을 임의로 가수분해시키거나 탈보호시켜 하기 화학식 6의 벤조푸라논을 생성시키는 단계, (b) 생성된 벤조푸라논 6의 5-히드록시 잔기를 적절한 보호기로 보호시키고, 케톤 잔기를 엑소-메틸렌 잔기로 전환시켜 하기 화학식 8의 벤조푸란을 생성시키는 단계, (c) 생성된 벤조푸란 8의 엑소-메틸렌기를 수소화붕소 첨가 반응/산화에 의해 3-히드록시메틸기로 전환시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계, 임의로, (d) 알콜 9를 분할하여 (R) 및 (S)의 광학 활성 화합물 9를 얻는 단계, 임의로, (e) 화합물 9의 5-히드록시기를 탈보호시켜 X가 CH2OH이고 R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계, 임의로, (f) 화학식 9의 3-히드록시메틸을 하기 화학식 12의 3-카르복실산으로 산화시키는 단계, 임의로, (g) 화학식 12의 라세미산을 분할하여 (S) 및 (R)의 광학 활성 화합물 12를 얻는 단계, 임의로, (h) 산 12의 5-히드록시기를 탈보호시켜 X가 COOH이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계, 임의로, (i) 화학식 12의 카르복실산을 에스테르화시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 COOR8이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계, 임의로, (j) 목적하는 아미노기와 화학식 12의 카르복실산을 반응시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 C(O)A이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계, 임의로, (k) 카르복실산 12를 환원시켜 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계, 임의로, (l) 화학식 9의 히드록시기를 임의로 탈보호시키고, 3-히드록시메틸기의 히드록시를 할로겐으로 전환시켜 X가 할로메틸이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계, 임의로, (m) 화합물 9의 히드록시기를 임의로 탈보호시키고, 3-히드록시메틸기의 히드록시를 이탈기로 전환시켜 하기 화학식 10의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계, (n) 화합물 10의 이탈기를 목적하는 아미노기로 치환시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 CH2A이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 얻는 단계, 임의로, (o) R5가 H인 화학식 Ⅰ의 화합물의 5-히드록시기를 에스테르화시켜 R5가 C(O)R이고, R은 C1-9 알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻는 단계 및, 임의로, 상기 생성물을 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 단계 로 이루어지는, 입체이성질체, 에난티오머, 그의 광학 활성 라세미 혼합물을 포함하는 화학식 Ⅰ의 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법. 화학식 Ⅰ [이미지] 화학식 3 [이미지] 화학식 6 [이미지] 화학식 8 [이미지] 화학식 9 [이미지] 화학식 10 [이미지] 화학식 12 [이미지] 상기 식에서, R2는 각 R2 잔기가 독립적으로 C1-4 알킬인 C1-4 알킬이거나, 두 R2 잔기가 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-6 시클릭 히드로카르빌 잔기를 형성하고, R4는 C1-6 알킬이며, R5는 H, 또는 R이 H 또는 C1-9 알킬인 C(O)R이고, R6은 C1-6 알킬이며, R7은 H 또는 C1-6 알킬이고, X는 COOR8, CH2OH, 할로메틸, C(O)A 또는 CH2A이며, A는 NR7R9, -N+R6R6R6-Q-, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 [이미지] 이고, R8은 H, C1-6 알킬 또는 -(CH2)m-A (m은 2, 3 또는 4임)이며, R9는 H, C1-4 알킬, [이미지] (n은 1, 2, 3, 또는 4이고, p는 1, 2 또는 3임)이고, R10은 H, C1-8 알킬, C2-6 알케닐, C4-6 시클로알킬, 시클로헥실메틸, 히드록시알킬 (C2-6), 디히드록시알킬 (C3-6), C2-9 아실옥시알킬 (C2-6), C1-4 알콕시알킬 (C1-6), -(CH2)2-6-O-(CH2)2-4-OH, [이미지] (t는 0, 1 또는 2임), 또는 피리미디닐인데, 단 Y가 H 이외의 것인 경우 R10은 H이며, Y는 H, CH3 또는 COOR7이고, R11은 H, C1-4 알콕시, C1-4 알킬 또는 할로게노이며, R12는 오르토 C1-4 알콕시, 오르토 C1-4 알킬 또는 p-할로이고, Q는 할라이드, 또는 R1이 H, C1-6 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 술포네이트 이온 -SO3R1-이며, Pg는 수소 또는 적절한 보호기이다. 