Bifunctional rho kinase inhibitor compounds, composition And UseThis invention relates to synthetic bifunctional compounds comprising a first rho-associated kinase (ROCK) inhibiting compound and a second pharmaceutically active compound with complementary activity; the first and the second compounds are covalently linked by a biologically labile bond. This invention also relates to methods of making such compounds. The invention also relates to methods of using such bifunctional compounds in the prevention or treatment of diseases or conditions that are affected or can be assisted by altering the integrity or rearrangement of the cytoskeleton. Particularly, this invention relates to methods of treating ophthalmic diseases such as disorders in which intraocular pressure is elevated, for example primary open-angle glaucoma, using the bifunctional compounds.The chemical compound of a general formula iii or its pharmaceutically acceptable salt or solvate,general formula iiiq is c=o, so 2or (cr 4r 5) n3n 1be 1,2 or 3; n 2be 1 or 2; n 3be 0,1,2 or 3; wherein, by the described ring of expression is selectively by alkyl, halogen, ketone group, or 6, nr 6r 7or sr 6replace; r 2be selected from following heteroaryl system, and selectively be substituted: r 3to r 7be h, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkyl-alkyl, cycloalkyl thiazolinyl or cycloalkyl alkynyl independently, and selectively be substituted; ar is monocyclic aryl, bicyclic aryl, bicyclic heteroaryl or bicyclic heteroaryl;x 2and x 3perhaps disappearance perhaps is that the substituent group on ar also is y independently 2-z 2and y 3-z 3form, wherein, z 2and z 3link on the ar; y 1be o, co 2, nr 8, so 2nr 8, nr 8so 2, nr 8the heteroaryl of co or nitrogenous n; y 2and y 3be selected from separately by h, halogen, or 8, nr 8r 9, no 2, sr 8, sor 8, so 2r 8, so 2nr 8r 9, nr 8so 2r 9, ocf 3, co 2r 8, conr 8r 9, nr 8c (=o) r 9, nr 8c (=o) or 9, oc (=o) nr 8r 9, nr 8c (=o) nr 9r 10, contain the n heterocycle and contain in the group that the n heteroaryl forms; z 1, z 2and z 3be selected from independently of one another in the group that is formed by alkyl, thiazolinyl, alkynyl, aryl, aralkyl, arylalkenyl, sweet-smelling alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkyl-alkyl, cycloalkyl thiazolinyl, cycloalkyl alkynyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, impure aromatic ene base, hetaryne base, heterocycle, (heterocycle) alkyl, (heterocycle) thiazolinyl, (heterocycle) alkynyl and disappearance; r 8to r 10be selected from separately in the group that is formed by disappearance, h, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, aryl, aralkyl, arylalkenyl, sweet-smelling alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkyl-alkyl, cycloalkyl thiazolinyl, cycloalkyl alkynyl, heterocycle, heteroaryl, heteroarylalkyl, impure aromatic ene base, hetaryne base, (heterocycle) alkyl, (heterocycle) thiazolinyl, (heterocycle) alkynyl or heterocycle; and selectively, by or 11, coor 11, nr 11r 12, no 2, sr 11, sor 11, so 2r 11, so 2nr 11r 12, nr 11so 2r 12, ocf 3, conr 11r 12, nr 11c (=o) r 12, nr 11c (=o) or 12, oc (=o) nr 11r 12and nr 11c (=o) nr 12r 13replace; radicals r 8, r 9and r 10any two selectively selected free key ,-o-,-s-,-so-,-so 2-and-nr 11linking group in the group of-composition connects to form ring; r 11to r 13be selected from separately by: in the group that h, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, aryl, aralkyl, arylalkenyl, sweet-smelling alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkyl-alkyl, cycloalkyl thiazolinyl, cycloalkyl alkynyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, impure aromatic ene base, hetaryne base, (heterocycle) alkyl, (heterocycle) thiazolinyl, (heterocycle) alkynyl, heterocycle and disappearance form; linking group be selected from by:linking group-1: disappearancelinking group-2: linking group-3: linking group-4: in the group that forms; wherein, a 1and a 2respectively do for oneself hydrogen, alkyl or aralkyl, and selectively be substituted; and a 1and a 2selectively form ring on nitrogen, oxygen or the sulphur atom by direct bonding or by being bonded to; d is alkyl, thiazolinyl, aryl, aralkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, impure aromatic ene base, cycloalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkyl-alkyl, cycloalkyl thiazolinyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl or (heterocycle) thiazolinyl, and selectively is substituted; medicine 2be medicine 2-1 or medicine 2-2, a 4be alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl or aralkyl, and medicine 2-2 w is w-1, w-2, w-3, w-4 or w-5 
이관능성 ＲＨＯ 키나아제 저해제 화합물，조성물 및 용도본 발명은 제 1 의 rho-연계된 키나아제 (ROCK) 저해 화합물 및 상보적 활성을 갖는 제 2 약학적으로 활성 화합물을 포함하는 합성 이관능성 화합물에 관한 것이고; 제 1 및 제 2 의 화합물은 생물학적으로 불안정한 결합에 의해 공유적으로 연결된다. 또한, 본 발명은 그러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 세포골격의 재배열 또는 통합성을 변경함으로써 지원될 수 있거나 영향받을 수 있는 병태의 예방 또는 치료에서 그러한 이관능성 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 안압이 상승되는 장애와 같은 안과 질환 (예를 들어 1차 개방각 녹내장) 을 치료하는데 그러한 이관능성 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.화학식 III 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:[화학식 III][이미지]식 중,Q 는 C=O, SO2, 또는 (CR4R5)n3 이고;n1은1, 2, 또는 3 이고;n2은1 또는 2 이고; n3은0, 1, 2, 또는 3 이고;이때 [이미지] 로 표시되는 고리는 알킬, 할로, 옥소, OR6, NR6R7, 또는 SR6 으로 임의 치환되고;R2는 하기의 임의 치환되는 헤테로아릴계로부터 선택되고:[이미지]R3 내지 R7 은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 또는 시클로알킬알키닐 (임의 치환됨) 이고;Ar 은 모노시클릭 아릴, 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 바이시클릭 헤테로아릴이고;X2 및 X3 은 부재하거나, 또는 Ar 상의 치환기이고 독립적으로 Y2-Z2및Y3-Z3 형태 (이때 Z2및Z3 은 Ar 에 부착됨) 이고;Y1은O, CO2, NR8, SO2NR8, NR8SO2, NR8CO, 또는 N-함유 헤테로아릴이고;Y2및Y3 은 독립적으로, H, 할로겐, OR8, NR8R9, NO2, SR8, SOR8, SO2R8, SO2NR8R9, NR8SO2R9, OCF3, CO2R8, CONR8R9, NR8C(=O)R9, NR8C(=O)OR9, OC(=O)NR8R9, NR8C(=O)NR9R10, N-함유 헤테로사이클, 및 N-함유 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z1, Z2, 및 Z3 은 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클, (헤테로사이클)알킬, (헤테로사이클)알케닐 및 (헤테로사이클)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 부재하며;R8-R10 은 독립적으로, 부재하거나, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, (헤테로사이클)알킬, (헤테로사이클)알케닐, (헤테로사이클)알키닐, 또는 헤테로사이클 (OR11, COOR11, NR11R12, NO2, SR11, SOR11, SO2R11, SO2NR11R12, NR11SO2R12, OCF3, CONR11R12, NR11C(=O)R12, NR11C(=O)OR12, OC(=O)NR11R12, 및 NR11C(=O)NR12R13 에 의해 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;R8, R9및R10 중 임의의 2 개는, 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, 및 -NR11- 로 이루어진 군으로부터 선택되는 링크와 임의 연결되어 고리를 형성하고;R11-R13 은 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, (헤테로사이클)알킬, (헤테로사이클)알케닐, (헤테로사이클)알키닐, 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 부재하며;Link 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:[이미지]이때 A1 및A2 는 독립적으로, 수소, 알킬, 또는 아릴알킬 (임의 치환됨) 이고; A1 및A2 는 임의 연결되어 직접적인 결합을 통해 또는 질소, 산소, 또는 황 원자로의 결합을 통해 고리를 형성하고;D 는 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 헤테로사이클, (헤테로사이클)알킬, 또는 (헤테로사이클)알케닐 (임의 치환됨) 이고;Drug2는Drug2-1 또는 Drug2-2 이고:[이미지],A4 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴알킬이고,Drug2-2 의 W 는 W-1, W-2, W-3, W-4, 또는 W-5 임: [이미지].