Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivativesThe invention provides a novel chemical series of formula I, as well as methods of use thereof for binding to the benzodiazepine site of the GABAA receptor and modulating GABAA, and use of the compound of formula I in the manufacture of a medicament for the treatment of GABAA receptor associated disorders. The invention further provides a method of modulation of one or more GABAA subtypes in an animal comprising administering to the animal an effective amount of a compound of formula (I).Compound of formula i or the acceptable salt of its medicine:wherein:r 1, r 2, r 3and r 4be selected from independently of one another hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano group ,-conr ar b,-nr ar b, hydroxyl (c 1-c 6) alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, amino (c 1-c 6) alkyl, by high to the optional (c that replaces of 5 fluorine 1-c 6) alkyl and the high (c to the optional replacement of 5 fluorine of quilt 1-c 6) alkoxyl; each r aand r bbe hydrogen, (c independently 1-c 6) alkyl, aryl, (c 1-c 6) alkyl oc (o)-or aryl oc (o)-, perhaps r aand r bthe nitrogen that is connected with them forms altogether by one or more r dthe optional heterocyclic radical that replaces; wherein said heterocyclic radical randomly comprises one or more o of being selected from (oxygen), s (o) zand nr cgroup; each z is selected from 0,1 and 2 integer;each r cbe hydrogen, (c independently 2-c 6) thiazolinyl, (c 2-c 6) alkynyl ,-c (o) o (c 1-c 6) alkyl ,-c (o) o aryl, (c 1-c 6) alkoxyl (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkyl o (ch 2) m-, hydroxyl (c 1-c 6) alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, aryl o (c 1-c 6) alkyl ,-c (o) nr g(c 1-c 6) alkyl ,-c (o) nr garyl ,-s (o) z(c 1-c 6) alkyl ,-s (o) zaryl ,-c (o) (c 1-c 6) alkyl, aryl c (o)-, by high to the optional (c that replaces of 5 fluorine 1-c 6) alkyl or the high (c to the optional replacement of 5 fluorine of quilt 1-c 6) alkoxyl; each m is selected from 2,3,4,5 and 6 integer;each r dbe independently selected from hydrogen, halogen, oxo, hydroxyl ,-c (o) nr ar b,-nr ar b, hydroxyl (c 1-c 6) alkyl, aryl, aryl (c 1-c 6) alkyl, by high to the optional (c that replaces of 5 fluorine 1-c 6) alkyl and the high (c to the optional replacement of 5 fluorine of quilt 1-c 6) alkoxyl; r eand r fbe selected from hydrogen, (c independently of one another 1-c 6) alkyl, aryl ,-s (o) z(c 1-c 6) alkyl ,-s (o) zaryl ,-conr g(c 1-c 6alkyl), (c 1-c 6) alkyl c (o)-, aryl c (o)-, (c 1-c 6) alkyl oc (o)-and aryl oc (o)-; r gbe hydrogen or (c 1-c 6) alkyl; r 5and r 6be selected from hydrogen, (c independently of one another 1-c 6) alkyl, (c 2-c 6) thiazolinyl, (c 2-c 6) alkynyl and aryl, perhaps r 5and r 6the nitrogen that is connected with them forms altogether by one or more r dthe optional heterocyclic radical that replaces; wherein said heterocyclic radical randomly comprises one or more o of being selected from (oxygen), s (o) zand nr cgroup; r 7be selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, hydroxyl (c 1-c 6) alkyl, by high to the optional (c that replaces of 5 fluorine 1-c 6) alkyl and the high (c to the optional replacement of 5 fluorine of quilt 1-c 6) alkoxyl; ar is aryl or heteroaryl, and it is separately by one or more r 8the optional replacement; and each r 8be hydrogen, halogen, cf independently 3, cf 2h, hydroxyl, cyano group, nitro, (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkoxyl ,-nr ar b, aryl, heteroaryl or heterocycle.
치료적 피라졸로퀴놀린 우레아 유도체본 발명의 화학식 I의 신규 화학물 시리즈, 이를 GABAA 수용체의 벤조디아제핀 부위에 결합시켜 GABAA를 조절하는 데 사용하는 방법, 및 GABAA 수용체 관련 장애의 치료용 의약품 제조에 있어 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 유효량의 화학식 I의 화합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 동물의 하나 이상의 GABAA 소단위체들을 조절하는 방법을 제공한다.화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.[화학식 I][이미지]상기 식에서,R1, R2, R3 및 R4는 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, -C(O)NRaRb, -NRaRb, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아미노(C1-C6)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, (C1-C6)알킬OC(O)-, 또는 아릴OC(O)-이거나, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 Rd로 임의 치환된 헤테로사이클 기를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클 기는 O(산소), S(O)Z, 및 NRC로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 임의로 포함하고;각 Z는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;각 RC는 독립적으로 수소, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O아릴, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬O(CH2)m-, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴O(C1-C6)알킬, -C(O)NRg(C1-C6)알킬, -C(O)NRg아릴, -S(O)z(C1-C6)알킬, -S(O)z아릴, -C(O)(C1-C6)알킬, 아릴C(O)-, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시이고;각 m은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이고;각 Rd는 수소, 할로, 옥소, 하이드록시, -C(O)NRaRb, -NRaRb, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;Re 및 Rf는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, -S(O)z(C1-C6)알킬, -S(O)z아릴, -CONRg(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)-, 아릴C(O)-, (C1-C6)알킬OC(O)- 및 아릴OC(O)-로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;Rg는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;R5 및 R6는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 이들이 부착된 질소와 함께 하나 이상의 Rd로 임의 치환된 헤테로사이클 기를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클 기는 O(산소), S(O)Z, 및 NRC로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 임의로 포함하고;R7은 수소, 하이드록시, 할로, 하이드록시(C1-C6)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Ar은 하나 이상의 R8로 각각 임의 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;각 R8은 독립적으로 수소, 할로, CF3, CF2H, 하이드록시, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NRaRb, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다.