Transmembrane protease, serine 2 is an enzyme that in humans is encoded by the TMPRSS2 gene. It belongs to the TMPRSS family of proteins, whose members are transmembrane proteins which have a serine protease activity. The TMPRSS2 protein is found in high concentration in the cell membranes of epithelial cells of the lung and of the prostate, but also in the heart, liver and gastrointestinal tract.

Mutations of the TMPRSS2 gene are often involved in prostate cancer. Several viruses, including SARS-CoV-2, use the protease activity of the TMPRSS2 protein in the process of entering cells.

Function 
The TMPRSS2 gene encodes a protein that belongs to the serine protease family. The encoded protein contains a type II transmembrane domain, a low density lipoprotein receptor class A domain, a scavenger receptor cysteine-rich domain and a protease domain. Serine proteases are known to be involved in many physiological and pathological processes. This gene is up-regulated by androgenic hormones in prostate cancer cells and down-regulated in androgen-independent prostate cancer tissue. The protease domain of this protein is thought to be cleaved and secreted into cell media after autocleavage. TMPRSS2 participates in proteolytic cascades necessary for normal physiological function of the prostate. Gene knockout mice lacking TMPRSS2 show no abnormalities.

Structure 

As a type II transmembrane protease, TMPRSS2 consists of an intracellular N-terminal domain, a transmembrane domain, a stem region that extends extracellularly and a C-terminal domain that catalyzes its serine protease (SP) activity. This serine protease activity is orchestrated by a catalytic triad containing the residues His296, Asp345, and Ser441. This noted catalytic triad is typically responsible for the cleaving of basic amino acid residues (lysine or arginine residues)— consistent with what is observed in the S1/S2 cleavage site found in SARS-CoV-2. A notable domain in the stem region that has been examined through mutational analysis is the low density lipoprotein receptor class A domain (LDLRA). Experimental evidence suggests that this domain likely participates in enzymatic activity of the protein and has been examined alongside another motif in the stem region: the scavenger receptor cysteine-rich domain (SRCR). This domain may be implicated in the binding of extracellular molecules and other nearby cells. Interestingly, SRCR may have a role in overall proteolytic activity of the protein, which could lead to implications on the overall virulence of SARS-CoV-2.

Clinical significance

In prostate cancer 

TMPRSS2 protein's function in prostate carcinogenesis relies on overexpression of ETS transcription factors, such as ERG and ETV1, through gene fusion. TMPRSS2-ERG fusion gene is the most frequent, present in 40% - 80% of prostate cancers in humans. ERG overexpression contributes to development of androgen-independence in prostate cancer through disruption of androgen receptor signaling.

Coronaviruses 
Some coronaviruses, e.g. SARS-CoV-1, MERS-CoV, and SARS-CoV-2 (although less well by the omicron variant), are activated by TMPRSS2 and can thus be inhibited by TMPRSS2 inhibitors. SARS-CoV-2 uses the SARS-CoV receptor ACE2 for entry and the serine protease TMPRSS2 for S protein priming.

Cleavage of the SARS-CoV-2 S2 spike protein required for viral entry into cells can be accomplished by proteases TMPRSS2 located on the cell membrane, or by cathepsins (primarily cathepsin L) in endolysosomes. Hydroxychloroquine inhibits the action of cathepsin L in endolysosomes, but because cathepsin L cleavage is minor compared to TMPRSS2 cleavage, hydroxychloroquine does little to inhibit SARS-CoV-2 infection.

The enzyme Adam17 has similar ACE2 cleavage activity as TMPRSS2, but by forming soluble ACE2, Adam17 may actually have the protective effect of blocking circulating SARS‑CoV‑2 virus particles. By not releasing soluble ACE2, TMPRSS2 cleavage is more harmful.

A TMPRSS2 inhibitor such as camostat approved for clinical use blocked entry and might constitute a treatment option.  Another experimental candidate as a TMPRSS2 inhibitor for potential use against both influenza and coronavirus infections in general, including those prior to the advent of COVID-19, is the overt-the-counter (in most countries) mucolytic cough medicine bromhexine, which is also being investigated as a possible treatment for COVID-19 itself as well. The fact that TMPRSS2 has no known irreplaceable function makes it a promising target for preventing SARS-CoV-2 virus transmission.

The fact that severe illness and death from Sars-Cov-2 is more common in males than females, and that TMPRSS2 is expressed several times more highly in prostate epithelium than any tissue, suggests a role for TMPRSS2 in the gender difference. Prostate cancer patients receiving androgen deprivation therapy have a lower risk of SARS-CoV-2 infection than those not receiving that therapy.

Inhibitors 
Camostat is an inhibitor of the serine protease activity of TMPRSS2. It is used to treat pancreatitis and reflux esophagitis. It was found not to be effective against COVID-19. A novel inhibitor of TMPRSS2 has been found to be effective against SARS-CoV-2 infection in cell and animal models.

References

Further reading
TMPRSS2 (영어: transmembrane protease serine subtype 2)는 2형 막관통 세린 프로테아제에 속하는 효소다.

구조 
TMPRSS2에는 다음과 같은 단백질 도메인들이 포함되어 있다.

 2형 막관통 도메인
 칼슘과 결합할 수 있는 A형 수용체 도메인
 다른 세포 외피나 분자와 결합할 때 쓰이는 시스테인이 풍부한 A그룹 청소수용체
 아마도 아르기닌이나 라이신잔기에서 단백질을 분리하는 프로테아제 도메인

기능 
세린 프로테아제는 여러 생리학적·병리학적 프로세스와 관련이 있다. 밝혀진 바에 의하면 TMPRSS2 유전자의 발현은 전립선암세포의 안드로겐에 의해 상향조절되고 안드로겐의 영향을 받지 않는 전립선암조직에서는 하향조절된다.

TMPRSS2 유전자는 21번 염색체에 위치해 있는데 다운 증후군과의 관계는 밝혀진 바가 없다.

바이러스가 세포에 침입할 때의 역할 

트립신, 푸린 (Furin) 및 여러 다른 전구단백질 전환효소, 카텝신, TMPRSS와 엘라스타제는 코로나바이러스가 세포 내로 침입할 때 수행하는 역할이 있다. 특히 호흡계통에 있는 세포의 외피에서 더 자주 볼 수 있는 프로테아제인 TMPRSS2와 TMPRSS11a는 SARS-CoV가 세포 속으로 들어가는 것을 도우며, human airway trypsin-like protease (HAT)로도 알려진 TMPRSS11d는 SARS-CoV의 돌기단백질을 단백질분해과정을 통해 활성화시키는 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. TMPRSS2와 TMPRSS11d는 ACE2 수용체와의 배위 결합을 통해 바이러스의 침입을 더 용이하게 만들고 돌기단백질을 S1와 S2 서브유닛으로 분해하여 엔도솜의 유무와는 별개로 세포 내로의 침입을 가능케 한다. 치료 방법으로는 바이러스의 돌기단백질에 달라붙는 단클론항체와 항바이러스 펩타이드, 핵산합성 억제제 및 다른 바이러스 구조와 부속단백질에 도킹하는 억제제의 사용 등이 있다. 카모스타트는 합성 저분자 세린 프로테아제 억제제로 부작용이 별로 없는 만성 췌장염 치료제로 쓰인다. 

소의 허파에서 정제한 폴리펩타이드인 아프로티닌 (Aprotinin)은 58개의 아미노산 잔기로 구성되어 있고, 세린 프로테아제를 억제하며 인플루엔자 바이러스 외피의 헤마글루티닌이 분해되는 것을 억제하여 바이러스의 복제를 막는다. 카모스타트는 암, 췌장염과 간경변 치료에 사용되는데 인간 호흡상피에 10 mg/mL 농도의 카모스타트를 사용하면 H1N1 역가가 바이러스 균주 A/PR/8/34에서 크게 낮아진다. 다른 연구에 따르면 카모스타트는 Calu3 세포 (인간 폐암세포의 일종)의 SARS-CoV 역가를 1/10로 줄여준다는 결과가 보고되었다. 10 μM의 카모스타트 농도에서는 MERS-CoV의 베로세포 침입이 14배가 낮아졌고, MERS-CoV 감염 사흘 뒤에 100 μM의 카모스타트를 주입한 결과 Calu3 세포의 바이러스 RNA가 270배 줄어들었다. 세린 프로테아제 억제제의 하나인 나파모스타트는 MERS-CoV의 생체외 감염을 TMPRSS2 활동의 억제를 통해 차단하고 1 nM 농도에서 바이러스 침입을 99% 낮추며 이는 카모스타트보다 더 효과적인 결과이다. 진해제의 구성 물질 중 하나로 쥐 실험에서 췌장암의 전이를 막아주는 브롬헥신-하이드로클로라이드 역시 TMPRSS2의 억제제로 인플루엔자나 코로나바이러스 감염병의 치료에 활용될 수 있는 여지가 있다. 

다른 미국 식품의약국에서 허가가 나온 4-(2-Aminoethyl)benzolsulfonylfluorid-Hydrochlorid나 류펩틴 같은 세린 프로테아제 억제제는 서로 다른 항바이러스 효과를 보인다. 트립신 억제제의 하나인 오보뮤코이드 (Ovomucoid)는 50 µM 농도에서 H1N1 (균주 A/Memphis/14/96)의 확산을 아프로티닌보다 더 효과적으로 억제한다.

3-Amidinophenylalanyl 유도체들은 나노몰라 차원의 농도에서 TMPRSS2를 억제할 가능성이 있을 수 있다. 세가지 벤즈아미딘 유도체들은 펩타이드 모방체로 H1N1 균주 A/Memphis/14/96와 A/Hamburg/5/2009에 의해 TMPRSS2 내지는 HAT가 발현된 세포가 감염되는 것을 각기 다르게 억제하는 효과를 보인 바가 있다.

TMPRSS2 유전자가 비활성화된 쥐들은 면역 자극제인 Poly I:C를 통한 비강 자극에 대해 약화된 케모카인 및 사이토카인 반응을 보이고 이는 면역계에 영향을 끼쳤으며, 쥐들은 몸무게가 빠지고 폐의 바이러스 활동이 위축되었다. 따라서 TMPRSS2는 SARS-CoV와 MERS-CoV가 쥐의 호흡기에서 확산하는데 면역병리학적으로 중요한 역할을 한다고 할 수 있다.

SARS-CoV-2 
독일 영장류 센터의 마르쿠스 호프만 (Markus Hoffmann)과 한나 클라이네-베버 (Hannah Kleine-Weber)가 다른 연구자들과 같이 발표한 연구 내용에 따르면 SARS-CoV-2 역시 폐 세포에 침입하기 위해서는 ACE2 수용체와 돌기단백질을 분해하는 TMPRSS2를 필요로 한다. 이들에 의하면 TMPRSS2 억제제인 카모스타트는 생체외에서 SARS-CoV-2의 침입 확률을 확실히 낮추는 효과가 있으므로 코로나바이러스감염증-19 치료에 효과가 있을 수도 있다는 추측을 같이 내놓았다.

각주 

효소
펩티다제
생화학