PROCESS FOR THE PREPARATION OF TREPROSTINILThe invention provides a new process for the preparation of treprostinil of formula (I) and its salts using several new intermediates during the building of the ringsystem.Method for the preparation of treprostinil of formula I and its amorph salt forms, anhydrates, and monohydrates and polyhydrates of salts given with bases,characterized in that,a compound of the general formula XVIIXVII- where in the formulaR1 represents a protective group containing silicium atom, tetrahydropyranyl-, trityl-, methoxymethyl, ethoxymethyl-, methoxyethoxymethyl-, methylthiomethyl-, benzyloxymethyl- group,with the proviso that the R1 protective group must be selectively removable from R2 and R4, x represents 0 or 2 - is reacted with a compound of the general formula XVI- where in the formulaR2 represents -(CH2)n , where Y stands for hydrogen atom, halogen atom, phenyl-, nitrile-, -OR5 or -COOR5 group, wherein R5 means C1-4 alkyl-, tetrahydropyranyl-, tri(C1-4 )alkylsilyl- or (C1-4 )alkyl-di(C6-10)arylsilyl- group and n stands for 1,2,3,4 -al .) in the presence of Grignard reagent, and the resulting compound of the general formula XV- where in the formula x, R1 and R2 have the meanings as defined above - is oxidized, the resulting compound of the general formula XIV- where in the formula x, R1 and R2 have the meanings as defined above - is selectively reduced, or a2.) in the presence of chiral base and zinc salt, and the compound of the general formula XIII. obtained in step al .) or a2.)1- where in the formula x, R and R have the meanings as defined above - is reacted with a compound suitable for the introduction of group R - where R represents a protective group containing silicium atom, tetrahydropyranyl-, trityl-, methoxymethyl-, ethoxymethyl-, methoxyethoxymethyl-, methylthiomethyl-, benzyloxymethyl- or C1-13 acyl- group -, b.) the resulting compound of the general formula XIIR3- where in the formula x, R1, R2 and R3 have the meanings as defined above- is subjected to intramolecular cyclisation,c.) the resulting compound of the eneral formula XI XI - where in the formula x, R1, R2 and R3 have the meanings as defined above - is catalytically hydrogenated, and in the case where x=0, isomerized, d.) the resulting compound of the general formula Xa. or Xb. Xb.-where in the formula R1, R2 have the meanings as defined above, and in compound of formula Xa. x=0, in compound of formula Xb. x=2 -, is reduced,e.) the resulting compound of the general formula IX - where in the formula x, R and R have the meanings as defined above - is reacted with a compound suitable for the introduction of group R4 - where R4 represents a protective group containing silicium atom, trityl-, methoxytrityl-, p-methoxybenzyl-, methoxymethyl-, ethoxymethyl-, methoxyethoxymethyl-, methylthiomethyl-, benzyloxymethyl- or C1-13 acyl-group, with the proviso that the R4 protective group must be selectively removable from R2 and Rl must be selectively removable from R4, f.) from the resulting compound of the general formula VIII VIII where in the formula x, R1, R2 and R4 have the meanings as defined abovethe R protective group is cleaved in acidic medium, g.) the resulting compound of the general formula VII VII where in the formula x, R2 and R4 have the meanings as defined above - is oxidized, h.) the resulting compound of the general formula VI - where in the formula x, R2 and R4 have the meanings as defined above - hi.) in the case where x means 0, is reacted in Wittig reaction with the compound of the general formulaCH3-(CH2)4-CO-CH2-PO(OR6)2- wherein R6 stands for C1-4 alkyl- or phenyl- group -, and the resulting compound of the general formula V- where in the formula R2 and R4 have the meanings as defined above - is selectively reduced, and the R4 protective group of the resulting compound of the general formula IVa. - where in the formula R2 and R4 have the meanings as defined above -, R4is removed, and the resulting compound of the general formula III III- where in the formula R has the meaning as defined above - is hydrogenated, or h2.) in the case where x means 2, is reacted in the presence of chiral catalyst with an organic metal reagent, and the protective group R4 of the resulting compound of the general formula IVb. IVb.- where in the formula R2 and R4 have the meanings as defined above-, R4 is removed, i) the compound of the general formula II obtained in steps hi.) or h2.) - where in the formula R2 has the meaning as defined above - is transformed by known method into treprostinil of formula I and if desired, into its salts given with bases.
트레프로스티닐의 제조 공정본 발명은 고리 시스템의 구축 중에 몇 개의 새로운 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 트레프로스티닐 및 그 염을 제조하기 위한 새로운 공정을 제공한다. [화학식 I]화학식 I[화학식 I]의 트레프로스티닐 및 염기와 함께 주어진 그 무정형 염 형태, 염 무수물, 및 염의 일수화물 및 다수화물의 제조 방법으로서,일반 화학식 XVII[화학식 XVII](상기 화학식에서, R1은 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 기를 함유하는 보호기를 나타내고, 단, R1 보호기는 R2 및 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 하고, x는 0 또는 2를 나타냄)의 화합물을 일반 화학식 XVI[화학식 XVI](상기 화학식에서, R2는 -(CH2)nY를 나타내고,Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴- 또는 (C1-4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,n은 1, 2, 3, 4를 나타냄)의 화합물과,a1) 그리나르 시약의 존재 하에서 반응시키고, 생성된 일반 화학식 XV[화학식 XV](상기 화학식에서, x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을 산화시키고, 생성된 일반 화학식 XIV[화학식 XIV](상기 화학식에서, x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을 선택적으로 환원시키거나,a2) 키랄 염기 및 아연염의 존재 하에서 반응시키고,단계 a1) 또는 a2)에서 얻은 일반 화학식 XIII[화학식 XIII](상기 화학식에서, x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을, 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내는 R3 기의 도입에 적합한 화합물과 반응시키고,b) 생성된 일반 화학식 XII[화학식 XII](상기 화학식에서, x, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을 분자 내 고리화시키고,c) 생성된 일반 화학식 XI[화학식 XI](상기 화학식에서, x, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을 촉매 반응으로 수소화하고, x=0인 경우, 이성화하고,d) 생성된 일반 화학식 Xa 또는 Xb[화학식 Xa][화학식 Xb](상기 화학식에서, R1, R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지며, 화학식 Xa의 화합물에서 x=0이고, 화학식 Xb의 화합물에서 x=2임)의 화합물을 환원시키고,e) 생성된 일반 화학식 IX[화학식 IX](상기 화학식에서, x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을, 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내는 R4 기의 도입에 적합한 화합물과 반응시키고(단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 하며 R1은 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),f) 생성된 일반 화학식 VIII[화학식 VIII](상기 화학식에서, x, R1, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물로부터 R1 보호기를 산성 매질에서 절단하고,g) 생성된 일반 화학식 VII[화학식 VII](상기 화학식에서, x, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을 산화시키고,h) 생성된 일반 화학식 VI[화학식 VI](상기 화학식에서, x, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을,h1) x가 0을 의미하는 경우, 일반 화학식CH3-(CH2)4-CO-CH2-PO(OR6)2(여기서, R6는 C1-4 알킬- 또는 페닐- 기를 나타냄)의 화합물과 비티히(Wittig) 반응으로 반응시키고, 생성된 일반 화학식 V[화학식 V](상기 화학식에서, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을 선택적으로 환원시키고, 생성된 일반 화학식 IVa[화학식 IVa](상기 화학식에서, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물의 R4 보호기를 제거하고, 생성된 일반 화학식 III[화학식 III](상기 화학식에서, R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을 수소화하거나,h2) x가 2를 의미하는 경우, 키랄 촉매의 존재 하에서 유기 금속 시약과 반응시키고, 생성된 일반 화학식 IVb[화학식 IVb](상기 화학식에서, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물의 보호기 R4를 제거하고,i) 단계 h1) 또는 h2)에서 얻은 일반 화학식 II[화학식 II](상기 화학식에서, R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)의 화합물을 공지의 방법에 의해 화학식 I의 트레프로스티닐로 변환시키고, 원하는 경우, 염기와 함께 주어진 그 염으로 변환시키는 것을 특징으로 하는, 방법.