Benzenesulfonyl-chromane, thiochromane, tetrahydronaphthalene and related gamma secretase inhibitorsDisclosed are novel gamma secretase inhibitors of the formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or ester thereof, wherein L1, n, X, Ar, Y, Z, Q, and Q1 are as defined herein. Also disclosed are methods for inhibiting gamma secretase, methods for treating Azheimer's disease, methods of treating one or more neurodegenerative diseases, and methods of inhibiting the deposition of amyloid protein (e.g., amyloid beta protein) in, on or around neurological tissue (e.g., the brain) using the compounds of formula 1.0.Following formula: compound:or its pharmacy acceptable salt, solvate or ester, wherein:x is selected from-c (r 1) 2-,-o-,-s-,-s (o 2)-,-nr 1-and-n (c (o) r 1)-; dotted line (----) is represented the optional key between y and the z;y is selected from n, ch and c, and does not have optional key when y is n, does not have optional key when y is ch, when there is optional key during for c in y;z is selected from ch, c and n, condition be y and z all for n with when z is n, there is not optional key, when z is ch, do not exist optional key and when z during for c existence choose key wantonly;q representative and ring a 1and q 1condensed 5-8 unit ring, wherein y and z as above define, and residue q ring members is-ch 2-group, q is a 5-7 unit ring in an example, q is a 5-6 unit ring in another example, in another example q be 5 yuan of rings and in another example q be 6 yuan of rings, and preferred q is 6 yuan of rings; q 1for encircling (comprising y and z), described q with ring q condensed 5-7 unit 1ring comprises at least one and is selected from n, o, s, s (o) and s (o) 2heteroatoms; or q 1for encircling (comprising y and z), described q with ring q condensed 5-7 unit 1ring comprises at least one and is selected from n, o, s, s (o) and s (o) 2heteroatoms; and described q 1ring independently is selected from r by 1-3 3substituent substituting group replaces: each r 1independently be selected from h and alkyl; r 2be selected from h and alkyl; each r 3substituting group independently is selected from: (1) alkyl, and (2) alkoxyalkyl-, (3) hydroxyalkyl, (4)-or 2, (5) arylalkyl-, (6)=o, the arylalkyl that (7) replace-, (8) alkenyl, (9) heterocyclylalkyl alkyl-, (10)-alkyl-c (o) oh, (11)-alkyl-nr 5r 6, r wherein 5and r 6independently be selected from separately: h and alkyl, (12)-alkyl-c (o) nr 5r 6, r wherein 5and r 6as definition in (11), (13) aromatic yl alkenyl-, (14)-alkyl-c (o) or 7, r wherein 7be c 1-c 6the aromatic yl alkenyl that alkyl and (15) replace-, the aromatic yl alkenyl of wherein said replacement-independently be selected from following substituting group by 1-3 to replace :-or 5,-nr 5r 6,-cf 3,-cn ,-c (o) 2r 5with-c (o) nr 5r 6, r wherein 5and r 6as definition in (11); perhaps two r that are connected with same carbon 3the carbon that group connects with them forms cycloalkyl ring or forms the cyclenes basic ring; ar is selected from: (a) unsubstituted aryl, and (b) by one or more l 1the aryl that group replaces, (c) unsubstituted heteroaryl and (d) by one or more l 1the heteroaryl of the replacement that group replaces; each l 1independently be selected from: halogen, alkyl ,-cn ,-cf 3,-o-(c 1-c 6) alkyl ,-o-(halogen (c 1-c 6) alkyl) ,-c (o)-o-(c 1-c 6) alkyl ,-alkylidene group-oh, halogen (c 1-c 6) alkyl, hydroxy alkoxy base-and the alkoxyl group alkoxyl group-; with n is 0,1,2 or 3.
벤젠설포닐-크로만, 티오크로만, 테트라하이드로나프탈렌 및 관련 감마 세크레타제 억제제본원에는 화학식 I의 감마 세크레타제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르가 기재되어 있다. 또한, 화학식 1.0의 화합물을 사용하여 감마 세크레타제를 억제하는 방법, 알츠하이머 질환을 치료하는 방법, 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법, 및 신경 조직(예를 들면, 뇌)에서, 그 위에서 또는 그 주변에서 아밀로이드 단백질(예를 들면, 아밀로이드 베타 단백질)의 침착을 억제하는 방법이 기재되어 있다. 화학식 I  위의 화학식 I에서, L1, n, X, Ar, Y, Z, Q 및 Q1은 본원에 정의된 바와 같다. 화학식 1.0의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:화학식 1.0[이미지]위의 화학식 1.0에서,X는 -C(R1)2-, -O-, -S-, -S(O2)-, -NR1- 및 -N(C(O)R1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;점선 (---)은 Y와 Z 사이의 임의 결합을 나타내고; Y는 N, CH 및 C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y가 N인 경우, 상기한 임의 결합이 부재하고, Y가 CH인 경우, 상기한 임의 결합이 부재하며, Y가 C인 경우, 상기한 임의 결합이 존재하고;Z는 CH, C 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Y 및 Z 둘다가 N은 아니며, Z가 N인 경우, 상기한 임의 결합이 부재하고; Z가 CH인 경우, 상기한 임의 결합이 부재하며; Z가 C인 경우, 상기한 임의 결합이 존재하고;Q는 환 A1 및 Q1에 융합된 5원 내지 8원 환이고, 여기서, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같고, 나머지 Q 환 구성원은 -CH2- 그룹이고, 하나의 예에서 Q는 5원 내지 7원 환이고, 또 다른 예에서 Q는 5원 내지 6원 환이며, 또 다른 예에서 Q는 5원 환이고, 또 다른 예에서 Q는 6원 환이며, 바람직하게는 Q는 6원 환이고;Q1은 환 Q에 융합된 5원 내지 7원 환(Y 및 Z 포함)이고, 당해 Q1 환은 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하거나; 또는 Q1은 환 Q에 융합된 5원 내지 7원 환(Y 및 Z 포함)이고, 당해 Q1 환은 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 당해 Q1 환은 R3 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;각각의 R1은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R2는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 R3 치환체는 (1) 알킬, (2) 알콕시알킬-, (3) 하이드록시알킬, (4) -OR2, (5) 아릴알킬-, (6) =O, (7) 치환된 아릴알킬-, (8) 알케닐, (9) 헤테로사이클로알킬알킬-, (10) -알킬-C(O)OH, (11) -알킬-NR5R6(여기서, R5 및 R6은 각각 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다), (12) -알킬-C(O)NR5R6(여기서, R5 및 R6은 (11)에서 정의한 바와 같다), (13) 아릴알케닐-, (14) -알킬-C(O)OR7(여기서, R7은 C1 내지 C6 알킬 그룹이다) 및 (15) 치환된 아릴알케닐-(여기서, 치환된 아릴알케닐-은 -OR5, -NR5R6, -CF3, -CN, -C(O)2R5 및 -C(O)NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, R5 및 R6은 (11)에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 탄소에 결합된 2개의 R3 그룹은, 이들이 결합되는 탄소와 함께, 사이클로알킬 환을 형성하거나, 사이클로알케닐 환을 형성하고; Ar은 (a) 치환되지 않은 아릴, (b) 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 아릴, (c) 치환되지 않은 헤테로아릴 및 (d) 하나 이상의 L1 그룹으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 L1은 할로겐, 알킬, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬, -O-(할로(C1-C6)알킬), -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -알킬렌-OH, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시알콕시- 및 알콕시알콕시-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; n은 O, 1, 2 또는 3이다.