Bleomycin is a medication used to treat cancer. This includes Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, testicular cancer, ovarian cancer, and cervical cancer among others. Typically used with other cancer medications, it can be given intravenously, by injection into a muscle or under the skin. It may also be administered inside the chest to help prevent the recurrence of a pleural effusion due to cancer; however talc is better for this.

Common side effects include fever, weight loss, vomiting, and rash. A severe type of anaphylaxis may occur. It may also cause inflammation of the lungs that can result in lung scarring. Chest X-rays every couple of weeks are recommended to check for this. Bleomycin may cause harm to the baby if used during pregnancy. It is believed to primarily work by preventing the synthesis of DNA.

Bleomycin was discovered in 1962. It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines. It is available as a generic medication. It is made by the bacterium Streptomyces verticillus.

Medical uses

Cancer
Bleomycin is mostly used to treat cancer. This includes testicular cancer, ovarian cancer, and Hodgkin's disease, and less commonly non-Hodgkin's disease. It can be given intravenously, by intramuscular injection, or under the skin.

Other uses
It may also be put inside the chest to help prevent the recurrence of a pleural effusion due to cancer. However, for scarring down the pleura, talc appears to be the better option although indwelling pleural catheters are at least as effective in reducing the symptoms of an effusion(such as dyspnea).

While potentially effective against bacterial infections, its toxicity prevents its use for this purpose. It has been studied in the treatment of warts but is of unclear benefit.

Side effects 
The most common side effects are flu-like symptoms and include fever, rash, dermatographism, hyperpigmentation, alopecia (hair loss), chills, and Raynaud's phenomenon (discoloration of fingers and toes). The most serious complication of bleomycin, occurring upon increasing dosage, is pulmonary fibrosis and impaired lung function. It has been suggested that bleomycin induces sensitivity to oxygen toxicity and recent studies support the role of the proinflammatory cytokines IL-18 and IL-1beta in the mechanism of bleomycin-induced lung injury. Any previous treatment with bleomycin should therefore always be disclosed to the anaesthetist prior to undergoing a procedure requiring general anaesthesia. Due to the oxygen sensitive nature of bleomycin, and the theorised increased likelihood of developing pulmonary fibrosis following supplemental oxygen therapy, it has been questioned whether patients should take part in scuba diving following treatment with the drug. Bleomycin has also been found to disrupt the sense of taste.

Lifetime cumulative dose 
Bleomycin should not exceed a lifetime cumulative dose greater than 400 units. Pulmonary toxicities, most commonly presenting as pulmonary fibrosis, are associated with doses of bleomycin greater than 400 units.

Mechanism of action 
Bleomycin acts by induction of DNA strand breaks. Some studies suggest bleomycin also inhibits incorporation of thymidine into DNA strands. DNA cleavage by bleomycin depends on oxygen and metal ions, at least in vitro. The exact mechanism of DNA strand scission is unresolved, but it has been suggested that bleomycin chelates metal ions (primarily iron), producing a pseudoenzyme that reacts with oxygen to produce superoxide and hydroxide free radicals that cleave DNA. An alternative hypothesis states that bleomycin may bind at specific sites in the DNA strand and induce scission by abstracting the hydrogen atom from the base, resulting in strand cleavage as the base undergoes a Criegee-type rearrangement, or forms an alkali-labile lesion. In addition, these complexes also mediate lipid peroxidation and oxidation of other cellular molecules. Therefore, bleomycin is used in combination with doxorubicin in Hodgkins lymphoma, as they have additive and complementary effects on the DNA, since doxorubicin acts by intercalating between DNA strands, and also acts on topoisomerase II enzyme thus relaxing the topoisomerase complexes.

Biosynthesis 
Bleomycin is a nonribosomal peptide that is a hybrid peptide-polyketide natural product.  The peptide/polyketide/peptide backbone of the bleomycin aglycon is assembled by the bleomycin megasynthetase, which is made of both nonribosomal peptide synthetase (NRPS) and polyketide synthase (PKS) modules. Nonribosomal peptides and polyketides are synthesized from amino acids and short carboxylic acids by NRPSs and PKSs, respectively. These NRPSs and PKSs use similar strategies for the assembly of these two distinct classes of natural products. Both NRPs and type I PKSs are organized into modules. The structural variations of the resulting peptide and polyketide products are determined by the number and order of modules on each NRPS and PKS protein.

The biosynthesis of the bleomycin aglycon can be visualized in three stages:

 NRPS-mediated formation of P-3A from Ser, Asn, His, and Ala
 PKS-mediated elongation of P-3A by malonyl CoA and AdoMet to yield P-4
 NRPS-mediated elongation of P-4 by Thr to P-5 that is further elongated by β-Ala, Cys, and Cys to get P-6m.

On the basis of the bleomycin structure and the deduced functions of individual NRPS and PKS domains and modules, a linear model for the bleomycin megasynthetase-templated assembly of the bleomycin peptide/polyketide/peptide aglycon was proposed from nine amino acids and one acetate.

Biosynthesis of bleomycin is completed by glycosylation of the aglycones.  Bleomycin naturally occurring-analogues have two to three sugar molecules, and DNA cleavage activities of these analogues have been assessed, primarily by the plasmid relaxation and break light assays.

History 

Bleomycin was first discovered in 1962 when the Japanese scientist Hamao Umezawa found anticancer activity while screening culture filtrates of Streptomyces verticillus. Umezawa published his discovery in 1966. The drug was launched in Japan by Nippon Kayaku in 1969. In the US, bleomycin gained FDA approval in July 1973. It was initially marketed in the US by the Bristol-Myers Squibb precursor, Bristol Laboratories, under the brand name Blenoxane.

Research
Bleomycin is used in research to induce pulmonary fibrosis in mice.

See also 
 Flagellate pigmentation from bleomycin
 Pingyangmycin (Bleomycin A5)

References

Further reading

External links 
 
 

Cancer research
DNA intercalaters
DNA replication inhibitors
Glycopeptide antibiotics
IARC Group 2B carcinogens
Sulfonium compounds
World Health Organization essential medicines
Wikipedia medicine articles ready to translate
Eukaryotic selection compounds
Hydroxymethyl compounds
Japanese inventions
블레오마이신(Bleomycin, BLM)은 암 치료에 사용되는 약물의 한 종류이다. 여기에는 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 고환암, 난소암, 자궁경부암이 포함된다. 일반적으로 다른 항암제와 함께 사용되며 근육이나 피부 아래에 주사하여 사용한다. 암으로 인한 흉수의 재발을 방지하기 위해 흉부 내부에 투여할 수도 있다.

일반적인 부작용으로는 발열, 체중 감소, 구토 및 발진이 있다. 심각한 유형의 과민증이 발생할 수 있다. 또한 폐렴을 일으켜 폐섬유증을 유발할 수 있다. 이를 확인하기 위해 2주마다 흉부 엑스레이를 찍는 것이 좋다. 블레오마이신은 임신 중에 사용하면 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 블레오마이신의 메커니즘은 주로 DNA를 파괴하며 작용한다고 알려져 있다.

블레오마이신은 1962년에 발견되었다. 그것은 WHO 필수 의약품 목록에 있다. 또한 복제약으로 사용할 수 있다. 블레오마이신의 출처는 Streptomyces verticillus이다.

의학적 사용

암 
블레오마이신은 주로 암 치료에 사용된다. 여기에는 고환암, 난소암, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종이 포함된다. 정맥 주사, 근육 주사 또는 피부 아래에 투여할 수 있다.

기타 용도 
암으로 인한 흉수의 재발을 방지하기 위해 가슴 안쪽에 주사될 수도 있다. 그러나 흉막에 흉터를 남기는 경우 활석이 더 나은 선택인 것으로 밝혀졌다.

잠재적으로 세균 감염에 효과적이지만 독성으로 인해 이러한 목적으로 사용하지 못한다. 또한 사마귀 치료에 대해 연구되었지만 명확하지 않은 이점이 있다.

부작용 
가장 흔한 부작용은 독감과 유사한 증상이며 발열, 발진, 피부 묘기증, 과색소침착, 탈모, 오한, 레이노 현상(손가락과 발가락의 변색)을 포함한다. 용량 증가 시 발생하는 블레오마이신의 가장 심각한 합병증은 폐섬유증 및 폐 기능 장애이다. 블레오마이신이 산소 독성에 대한 감수성을 유도한다고 제안되었으며 최근 연구에서는 블레오마이신 유도 폐 손상의 기전에서 염증성 사이토카인인 IL-18 및 IL-1β의 역할을 지지한다. 따라서 이전에 블레오마이신을 사용한 모든 치료는 전신 마취가 필요한 절차를 수행하기 전에 항상 마취과 의사에게 공개해야 한다. 블레오마이신의 산소 민감성 및 보충 산소 요법 후 폐 섬유증 발병 가능성이 증가한다는 이론으로 인해 환자가 약물 치료 후 스쿠버 다이빙에 참여해야 하는지 여부에 대해 의문이 제기되었다. 또한 블레오마이신은 미각을 교란시키는 것으로 밝혀졌다.

경고 
블레오마이신은 400 단위를 초과하는 평생 누적 용량을 초과해서는 안된다. 가장 일반적으로 폐섬유증으로 나타나는 폐 독성은 400 단위 이상의 블레오마이신 투여량과 관련이 있다.

작동 메커니즘 
비헴 철단백질(Non-heme iron protein)인 블레오마이신은 DNA 가닥 절단을 유도하여 작용한다. 일부 연구에서는 블레오마이신이 티미딘을 DNA 가닥으로 통합되는 것을 억제한다고 제안한다. 블레오마이신에 의한 DNA 절단은 적어도 시험관 내에서 산소와 금속 이온에 의존한다. DNA 가닥 절단의 정확한 메커니즘은 해결되지 않았지만 블레오마이신이 금속 이온 (주로 철)을 킬레이트하여 산소와 반응하여 DNA를 절단하는 초과산화물 및 수산화물 유리기를 생성하는 유사 효소를 생성한다고 제안되었다. 대안 가설은 블레오마이신이 DNA 가닥의 특정 부위에 결합하고 염기에서 수소 원자를 추출하여 절단을 유도할 수 있으며, 염기가 Criegee 유형 재배열을 겪거나 알칼리 불안정 병변을 형성함에 따라 가닥 절단을 초래할 수 있다는 것이다. 또한, 이러한 복합체는 지질 과산화 및 다른 세포 분자의 산화도 매개한다. 따라서, 블레오마이신은 호지킨 림프종에서 독소루비신과 함께 사용되는데, 이는 독소루비신이 DNA 가닥 사이에 삽입되어 작용하고, 또한 DNA 회전효소 II에 작용하여 DNA 회전효소 복합체를 이완시키기 때문이다.

생합성 
블레오마이신은 펩타이드-폴리케타이드 하이브리드 천연물인 비리보솜 펩타이드이다. 블레오마이신 아글리콘의 펩타이드 / 폴리케타이드 / 펩타이드 백본은 비리보솜 펩타이드 합성효소(NRPS)와 폴리케타이드 합성효소(PKS) 모듈로 구성된 블레오마이신 메가 생합성효소에 의해 조립된다. 비리보솜 펩타이드와 폴리케타이드는 각각 NRPS와 PKS에 의해 아미노산과 짧은 카르복실산으로부터 합성된다. 이러한 NRPS와 PKS는 서로 다른 두 부류의 천연물을 조립하기 위해 유사한 전략을 사용한다. NRP와 I형 PKS는 모두 모듈로 구성된다. 생성된 펩타이드 및 폴리케타이드 제품의 구조적 변형은 각 NRPS 및 PKS 단백질의 모듈 수와 순서에 따라 결정된다.

블레오마이신 아글리콘의 생합성은 세 단계로 시각화할 수 있다.

 Ser, Asn, His 및 Ala로부터의 NRPS 매개 P-3A 형성
 말로닐 CoA 및 AdoMet에 의한 P-3A의 PKS 매개 신장을 통한 P-4 생성
 Thr에 의한 P-4의 P-5로의 NRPS 매개 신장은 β-Ala, Cys 및 Cys에 의해 추가로 신장되어 P-6m을 얻는다.

블레오마이신 구조와 개별 NRPS 및 PKS 도메인 및 모듈의 추론된 기능을 기반으로, 블레오마이신 펩타이드/폴리케타이드/펩타이드 아글리콘의 블레오마이신 메가 생합성효소 주형 어셈블리에 대한 선형 모델이 9개의 아미노산과 1개의 아세트산으로부터 제안되었다.

블레오마이신의 생합성은 아글리콘의 글리코실화에 의해 완료된다. 블레오마이신 자연 발생 유사체에는 2~3개의 당 분자가 있으며 이러한 유사체의 DNA 절단 활성은 주로 플라스미드 이완 및 브레이크 라이트 분석에 의해 평가되었다.

연구 
블레오마이신은 쥐에서 폐섬유증을 유발하는 연구에 사용된다.

각주 

일본의 발명품
RTT
세계 보건 기구 필수 의약품
IARC 2B군 발암 물질
당펩타이드 항생제
암 연구
설포늄 화합물
하이드록시메틸 화합물
DNA 인터칼레이터