Pyrimidine-based antiproliferative agentsThe invention is in the area of pyrimidine-based compounds for the treatment of disorders involving abnormal cellular proliferation, including but not limited to tumors and cancers.The compound of following formula:or its pharmaceutically acceptable salt, n- oxide, isotope derivatives, prodrug and/or pharmaceutically acceptable composition；wherein:x is nh, nr9, s or o；y is 0,1,2,3 or 4；z is ch, cr9or n；q is ch2or co；r is hydrogen, c1-c6alkyl ,-(c0-c2alkyl) (c3-c8carbocylic radical) ,-(c0-c2alkyl) (c3-c8heterocycle) ,-(c0-c2alkane base) (aryl) ,-(c0-c2alkyl) (heteroaryl) ,-coo alkyl ,-coo aryl alkyl or-cooh；each r1it independently is alkyl, aryl, naphthenic base or halogenated alkyl, wherein in the alkyl, naphthenic base and halogenated alkyl each optionally includes that hetero atom o, n or s replace carbon in chain, and two r on adjacent cyclic atom or on identical annular atom1 annular atom connected to them is optionally formed 3-8 member ring or two r on adjacent annular atom together1with their companies, institute the annular atom connect is optionally formed 6 yuan of aryl rings together；r2for-(alkylidene)mheterocycle ,-(alkylidene)mheteroaryl ,-(alkylidene)m-nr3r4,-(alkylidene)m-c(o)- nr3r4,-(alkylidene)m- c (o)-o- alkyl ,-(alkylidene)m-o-r5,-(alkylidene)m-s(o)n-r5or-(alkylidene)m-s (o)n-nr3r4, any one of therein optionally independently by one or more rxgroup replaces, if valence is permitted, in two r in conjunction with identical or adjacent atomxgroup is in optional conjunction with formation ring；m is 0,1 or 2；n is 0,1 or 2；r3and r4every time when occurring independently selected from:(i) hydrogen, or(ii) alkyl, naphthenic base, heterocycle, aryl, heteroaryl, cycloalkyl-alkyl, heterocyclylalkyl, aryl alkyl and heteroaryl alkane base；or r3and r4nitrogen-atoms connected to them may be combined to form heterocycle together；r5it is selected from:(i) hydrogen, or(ii) alkyl, alkenyl, alkynyl, naphthenic base, heterocycle, aryl, heteroaryl, cycloalkyl-alkyl, heterocyclylalkyl, aryl alkyl and heteroaryl alkyl；rxat each occurrence independently selected from halogen, cyano, nitro, oxo, alkyl, halogenated alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkanes base, heterocycle, aryl, heteroaryl, aryl alkyl, heteroaryl alkyl, cycloalkyl-alkyl, heterocyclylalkyl ,-(alkylidene)m-or5、- (alkylidene)m- o- alkylidene-or5,-(alkylidene)m-s(o)n-r5,-(alkylidene)m-nr3r4,-(alkylidene)m- cn ,-(alkylene base)m-c(o)-r5,-(alkylidene)m-c(s)-r5,-(alkylidene)m-c(o)-or5,-(alkylidene)m-o-c(o)-r5,-(alkylene base)m-c(s)-or5,-(alkylidene)m- c (o)-(alkylidene)m-nr3r4,-(alkylidene)m-c(s)-nr3r4,-(alkylidene)m-n (r3)-c(o)-nr3r4,-(alkylidene)m-n(r3)-c(s)-nr3r4,-(alkylidene)m-n(r3)-c(o)-r5,-(alkylidene)m-n (r3)-c(s)-r5,-(alkylidene)m-o-c(o)-nr3r4,-(alkylidene)m-o-c(s)-nr3r4,-(alkylidene)m-so2- nr3r4,-(alkylidene)m-n(r3)-so2-r5,-(alkylidene)m-n(r3)-so2-nr3r4,-(alkylidene)m-n(r3)-c(o)- or5,-(alkylidene)m-n(r3)-c(s)-or5or-(alkylidene)m-n(r3)-so2-r5；r6in each case independently selected from: hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, naphthenic base, heterocycle, aryl, heteroaryl, cycloalkyl-alkyl, heterocyclylalkyl, aryl alkyl or heteroaryl alkyl；r7it is selected fromor r7selected from naphthenic base, heterocycle and alkyl, wherein each of naphthenic base, heterocycle and alkyl are optionally selected from ammonia base ,-nhr14、-nr14r15, hydroxyl, or14、r6and r2one or more substituent groups replace；r14and r15independently selected from: hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl ,-c (o) h ,-c (o) alkyl ,-c (s) alkyl, aryl ,-so2alkane base, heteroaryl, aryl alkyl and heteroaryl alkyl；y is nh, o, s or nr9；x1、x2、x3and x4it independently is n or cr8, wherein x1、x2、x3、x4and x5at least one of be cr8；r8in each case independently selected from r6and r2, one of r8it is r2；r9it is selected from :-c (o) h ,-c (o) alkyl ,-c (s) alkyl, alkyl, aryl, heteroaryl, aryl alkyl and heteroaryl alkyl；r10it is selected from: hydrogen ,-coo alkyl ,-coo aryl alkyl ,-cooh ,-oh ,-c (o) h ,-c (o) alkyl ,-c (s) alkyl, alkane base, aryl, heteroaryl, aryl alkyl and heteroaryl alkyl.
피리미딘-기재 항증식제본 발명은 종양 및 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비정상적 세포 증식을 수반하는 장애의 치료를 위한 피리미딘-기재 화합물의 분야에 속한다.하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.[이미지][이미지]여기서X는 NH, NR9, S, 또는 O이고;y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;Z는 CH, CR9, 또는 N이고;Q는 CH2 또는 CO이고;R은 수소, C1-C6알킬, -(C0-C2알킬)(C3-C8카르보시클릴), -(C0-C2알킬)(C3-C8헤테로시클릴), -(C0-C2알킬)(아릴), -(C0-C2알킬)(헤테로아릴), -COO알킬, -COO아릴알킬, 또는 -COOH이고;각각의 R1은 독립적으로 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 및 할로알킬 기는 쇄 내에 탄소 대신에 헤테로원자 O, N, 또는 S를 임의로 포함하고, 인접한 고리 원자 또는 동일한 고리 원자 상의 2개의 R1'는 이들이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 임의로 3-8-원 사이클을 형성하거나 또는 인접한 고리 원자 상의 2개의 R1'는 이들이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 임의로 6-원 아릴 고리를 형성하고;R2는 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-헤테로아릴, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-NR3R4; -(알킬렌)m-C(O)-O-알킬; -(알킬렌)m-O-R5, -(알킬렌)m-S(O)n-R5, 또는 -(알킬렌)m-S(O)n-NR3R4이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고;m은 0, 1, 또는 2이고;n은 0, 1, 또는 2이고;R3 및 R4는 각각의 경우에 독립적으로(i) 수소 또는(ii) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고;R5는(i) 수소 또는(ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;Rx는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, -(알킬렌)m-OR5, -(알킬렌)m-O-알킬렌-OR5, -(알킬렌)m-S(O)n-R5, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-CN, -(알킬렌)m-C(O)-R5, -(알킬렌)m-C(S)-R5, -(알킬렌)m-C(O)-OR5, -(알킬렌)m-O-C(O)-R5, -(알킬렌)m-C(S)-OR5, -(알킬렌)m-C(O)-(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-R5, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-R5, -(알킬렌)m-O-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-O-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-SO2-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-R5, -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-OR5, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-OR5, 또는 -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-R5로부터 선택되고;R6은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;R7은[이미지]로부터 선택되거나;또는 R7은 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬로부터 선택되고, 각각의 상기 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬 기는 아미노, -NHR14, -NR14R15, 히드록실, OR14, R6, 및 R2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;Y는 NH, O, S, 또는 NR9이고;X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 또는 CR8이고, 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 적어도 1개는 CR8이고;R8은 독립적으로 각각의 경우에 R6 및 R2로부터 선택되고, 여기서 1개의 R8은 R2이고;R9는 -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;R10은 수소, -COO알킬, -COO아릴알킬, -COOH, -OH, -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.