ACSS2 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOFThe present invention relates to novel ACSS2 inhibitors having activity as anti-cancer therapy, treatment of alcoholism, and viral infection (e.g., CMV), composition and methods of preparation thereof, and uses thereof for treating viral infection, alcoholism, alcoholic steatohepatitis (ASH), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), obesity/weight gain, anxiety, depression, post-traumatic stress disorder, inflammatory/autoimmune conditions and cancer, including metastatic cancer, advanced cancer, and drug resistant cancer of various types.A compound represented by the structure of formula (I):whereinA and B rings are each independently a single or fused aromatic or heteroaromatic ring system, or a single or fused C3-C10 cycloalkyl or a single or fused C3-C10 heterocyclic ring;Ri and R2 are each independently H, F, Cl, Br, I, OH, SH, Rg-OH, Rg-SH, -Rg-O-Rio, CF3, CD3 OCD3, CN, N02, -CH2CN, -RgCN, NH2, NHR, N(R)2, Rg-N(R10)(Rn), R9-Rg-N(R10)(Rn) B(OH)2, - 0C(0)CF3, -OCH2Ph, NHC(0)-Rio NHCO-N(R10)(Rn) COOH, -C(0)Ph, C(O)O-Ri0, Rg-C(O)-Ri0,C(0)H, C(0)-Rio, C1-C5 linear or branched C(0)-haloalkyl, -C(0)NH2, C(0)NHR, C(O)N(R10)(Rn), SO2R, S02N(Rio)(Rn), C1-C5 linear or branched, substituted or unsubstituted alkyl, C1-C5 linear or branched haloalkyl, C1-C5 linear, branched or cyclic alkoxy optionally wherein at least one methylene group (CH2) in the alkoxy is replaced with an oxygen atom, C1-C5 linear or branched thioalkoxy, C1-C5 linear or branched haloalkoxy, C1-C5 linear or branched alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted C3-Cg cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-Cg heterocyclic ring, substituted or unsubstituted aryl (wherein substitutions include: F, Cl, Br, I, C1-C5 linear or branched alkyl, OH, alkoxy, N(R)2, CF3, CN or N02), CH(CF3)(NH-RIO) ;or R2 and Ri are joint together to form a 5 or 6 membered substituted or unsubstituted, aliphatic or aromatic, carbocyclic or heterocyclic ring;R3 and R4 are each independently H, F, Cl, Br, I, OH, SH, Rg-OH, Rg-SH, -Rg-O-Rio, CF3, CD3,OCD3, CN, N02, -CH2CN, -RgCN, NH2, NHR, N(R)2, Rg-N(R10)(Rn), R9-Rg-N(R10)(Rn), B(OH)2, - 0C(0)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10, NHCO-N(R10)(Rn), COOH, -C(0)Ph, C(O)O-Ri0, Rg-C(O)-Ri0,C(0)H, C(0)-Rio, C1-C5 linear or branched C(0)-haloalkyl, -C(0)NH2, C(0)NHR, C(O)N(R10)(Rn), SO2R, S02N(Rio)(Rn), C1-C5 linear or branched, substituted or unsubstituted alkyl, C1-C5 linear or branched haloalkyl, C1-C5 linear, branched or cyclic alkoxy, C1-C5 linear or branched thioalkoxy, C1-C5 linear or branched haloalkoxy, C1-C5 linear or branched alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted C3-Cg cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-Cg heterocyclic ring, substituted or unsubstituted aryl, (wherein substitutions include: F, Cl, Br, I, C1-C5 linear or branched alkyl, OH, alkoxy, N(R)2, CF3, CN or N02), CH(CF3)(NH-RIO) ;or R3 and R4 are joint together to form a 5 or 6 membered substituted or unsubstituted, aliphatic or aromatic, carbocyclic or heterocyclic ring; R5 is H, C1-C5 linear or branched, substituted or unsubstituted alkyl, C1-C5 linear or branched haloalkyl, Rs-aryl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl (wherein substitutions include: F, Cl, Br, I, C1-C5 linear or branched alkyl, OH, alkoxy, N(R)2, CF3, CN or NO2);Re is H, C1-C5 linear or branched alkyl;R8 is [CH2]Pwherein p is between 1 and 10;R9 is [CH]q , [C]qwherein q is between 2 and 10;Rio and R11 are each independedntly H, C1-C5 linear or branched alkyl, C(0)R, or S(0)2R;R is H, C1-C5 linear or branched alkyl, C1-C5 linear or branched alkoxy, phenyl, aryl or heteroaryl, or two gem R substiuents are joint together to form a 5 or 6 membered heterocyclic ring; m, n, 1 and k are each independedntly an integer between 0 and 4;Qi and Q2 are each independently S or O;or its pharmaceutically acceptable salt, optical isomer, tautomer, hydrate, /V-oxide, prodrug, isotopic variant, PROTAC, pharmaceutical product or any combination thereof.
ACSS2 저해제 및 이의 사용 방법 본 발명은 항암 요법, 알코올 중독 및 바이러스 감염 (예를 들어, CMV)의 치료제로서 활성을 갖는 신규한 ACSS2 저해제, 이의 조성물 및 이의 제조 방법, 및 바이러스 감염, 알코올 중독, 알코올성 지방간염 (ASH), 비알콜올성 지방간염 (NASH), 비만/체중 증가, 불안증, 우울증, 외상 후 스트레스 장애, 염증성/자가면역 병태, 및 다양한 유형의 전이암, 진행암 및 약물 내성 암을 포함하는 암의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학 이성질체, 호변이성질체, 수화물, N-산화물, 전구약물, 동위원소 변이체, PROTAC, 약학적 생성물, 또는 이들의 임의의 조합:(I)식 중,A 및 B 고리는, 각각 독립적으로, 단일 또는 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템, 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 시클로알킬, 또는 단일 또는 융합된 C3-C10 헤테로시클릭 고리이고;R1및 R2는, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH, R8-SH, -R8-O-R10, CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11), R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R10, NHCO-N(R10)(R11), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10, R8-C(O)-R10, C(O)H, C(O)-R10, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11), SO2R, SO2N(R10)(R11), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 미치환된 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C5 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시 (선택적으로 상기 알콕시에서 적어도 하나의 메틸렌기 (CH2)는 산소 원자로 대체됨), C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴 (여기서 치환기에는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, CN 또는 NO2가 포함됨), CH(CF3)(NH-R10)이거나,또는 R2 및 R1은 함께 연결되어 5 또는 6-원의 치환 또는 미치환된, 지방족 또는 방향족, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R3및 R4는, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OH, SH, R8-OH, R8-SH, -R8-O-R10, CF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -CH2CN, -R8CN, NH2, NHR, N(R)2, R8-N(R10)(R11), R9-R8-N(R10)(R11), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-R10, NHCO-N(R10)(R11), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R10, R8-C(O)-R10, C(O)H, C(O)-R10, C1-C5 선형 또는 분지형 C(O)-할로알킬, -C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)N(R10)(R11), SO2R, SO2N(R10)(R11), C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 미치환된 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬, C1-C5 선형, 분지형 또는 시클릭 알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 티오알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알콕시, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 C3-C8 헤테로시클릭 고리, 치환 또는 미치환된 아릴 (여기서 치환기에는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, CN 또는 NO2가 포함됨), CH(CF3)(NH-R10)이거나,또는 R3 및 R4는 함께 연결되어 5 또는 6-원의 치환 또는 미치환된, 지방족 또는 방향족, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R5는 H, C1-C5 선형 또는 분지형, 치환 또는 미치환된 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 할로알킬, R8-아릴, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴 (여기서 치환기에는 F, Cl, Br, I, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, OH, 알콕시, N(R)2, CF3, CN 또는 NO2가 포함됨)이고;R6은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬이고;R8은 [CH2]p이며,여기서 p는 1 내지 10이고;R9는 [CH]q, [C]q이며,여기서 q는 2 내지 10이고;R10 및 R11은, 각각 독립적으로, H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C(O)R 또는 S(O)2R이고;R은 H, C1-C5 선형 또는 분지형 알킬, C1-C5 선형 또는 분지형 알콕시, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 같은자리 R 치환기는 함께 연결되어 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;m, n, l 및 k는, 각각 독립적으로, 0 내지 4의 정수이고;Q1및 Q2는, 각각 독립적으로, S 또는 O임.