In chemistry, a nucleophilic substitution is a class of chemical reactions in which an electron-rich chemical species (known as a nucleophile) replaces a functional group within another electron-deficient molecule (known as the electrophile). The molecule that contains the electrophile and the leaving functional group is called the substrate.<ref>R. A. Rossi, R. H. de Rossi, Aromatic Substitution by the SRN1 Mechanism, ACS Monograph Series No. 178, American Chemical Society, 1983. .</ref> 

The most general form of the reaction may be given as the following: 

The electron pair (:) from the nucleophile (Nuc) attacks the substrate () and bonds with it. Simultaneously, the leaving group (LG) departs with an electron pair. The principal product in this case is . The nucleophile may be electrically neutral or negatively charged, whereas the substrate is typically neutral or positively charged.

An example of nucleophilic substitution is the hydrolysis of an alkyl bromide, R-Br under basic conditions, where the attacking nucleophile is hydroxyl () and the leaving group is bromide ().

R-Br + OH- -> R-OH + Br-

Nucleophilic substitution reactions are common in organic chemistry. Nucleophiles often attack a saturated aliphatic carbon. Less often, they may attack an aromatic or unsaturated carbon.

 Saturated carbon centres 

 SN1 and SN2 reactions 

In 1935, Edward D. Hughes and Sir Christopher Ingold studied nucleophilic substitution reactions of alkyl halides and related compounds.  They proposed that there were two main mechanisms at work, both of them competing with each other. The two main mechanisms were the SN1 reaction and the SN2 reaction, where S stands for substitution, N stands for nucleophilic, and the number represents the kinetic order of the reaction.

In the SN2 reaction, the addition of the nucleophile and the elimination of leaving group take place simultaneously (i.e. a concerted reaction).  SN2 occurs when the central carbon atom is easily accessible to the nucleophile.

In SN2 reactions, there are a few conditions that affect the rate of the reaction.  First of all, the 2 in SN2 implies that there are two concentrations of substances that affect the rate of reaction: substrate (Sub) and nucleophile. The rate equation for this reaction would be Rate=k[Sub][Nuc]. For a SN2 reaction, an aprotic solvent is best, such as acetone, DMF, or DMSO.  Aprotic solvents do not add protons (H+ ions) into solution; if protons were present in SN2 reactions, they would react with the nucleophile and severely limit the reaction rate. Since this reaction occurs in one step, steric effects drive the reaction speed. In the intermediate step, the nucleophile is 185 degrees from the leaving group and the stereochemistry is inverted as the nucleophile bonds to make the product. Also, because the intermediate is partially bonded to the nucleophile and leaving group, there is no time for the substrate to rearrange itself: the nucleophile will bond to the same carbon that the leaving group was attached to. A final factor that affects reaction rate is nucleophilicity; the nucleophile must attack an atom other than a hydrogen.

By contrast the SN1 reaction involves two steps.  SN1 reactions tend to be important when the central carbon atom of the substrate is surrounded by bulky groups, both because such groups interfere sterically with the SN2 reaction (discussed above) and because a highly substituted carbon forms a stable carbocation.

Like SN2 reactions, there are quite a few factors that affect the reaction rate of SN1 reactions.  Instead of having two concentrations that affect the reaction rate, there is only one, substrate.  The rate equation for this would be Rate=k[Sub].  Since the rate of a reaction is only determined by its slowest step, the rate at which the leaving group "leaves" determines the speed of the reaction.  This means that the better the leaving group, the faster the reaction rate.  A general rule for what makes a good leaving group is the weaker the conjugate base, the better the leaving group.  In this case, halogens are going to be the best leaving groups, while compounds such as amines, hydrogen, and alkanes are going to be quite poor leaving groups.  As SN2 reactions were affected by sterics, SN1 reactions are determined by bulky groups attached to the carbocation.  Since there is an intermediate that actually contains a positive charge, bulky groups attached are going to help stabilize the charge on the carbocation through resonance and distribution of charge.  In this case, tertiary carbocation will react faster than a secondary which will react much faster than a primary.  It is also due to this carbocation intermediate that the product does not have to have inversion.  The nucleophile can attack from the top or the bottom and therefore create a racemic product.  It is important to use a protic solvent, water and alcohols, since an aprotic solvent could attack the intermediate and cause unwanted product.  It does not matter if the hydrogens from the protic solvent react with the nucleophile since the nucleophile is not involved in the rate determining step.

 Reactions 

There are many reactions in organic chemistry involving this type of mechanism.  Common examples include:

 Organic reductions with hydrides, for example
  using    (S2)
 Hydrolysis reactions such as
  (S2) or
     (S1)
 Williamson ether synthesis
    (S2)
 The Wenker synthesis, a ring-closing reaction of aminoalcohols.
 The Finkelstein reaction, a halide exchange reaction. Phosphorus nucleophiles appear in the Perkow reaction and the Michaelis–Arbuzov reaction.
 The Kolbe nitrile synthesis, the reaction of alkyl halides with cyanides.

 Borderline mechanism 

An example of a substitution reaction taking place by a so-called borderline mechanism as originally studied by Hughes and Ingold is the reaction of 1-phenylethyl chloride'' with sodium methoxide in methanol.

The reaction rate is found to the sum of S1 and S2 components with 61% (3,5 M, 70 °C) taking place by the latter.

Other mechanisms 

Besides S1 and S2, other mechanisms are known, although they are less common.  The Si mechanism is observed in reactions of thionyl chloride with alcohols, and it is similar to S1 except that the nucleophile is delivered from the same side as the leaving group.

Nucleophilic substitutions can be accompanied by an allylic rearrangement as seen in reactions such as the Ferrier rearrangement.  This type of mechanism is called an S1' or S2' reaction (depending on the kinetics).  With allylic halides or sulphonates, for example, the nucleophile may attack at the γ unsaturated carbon in place of the carbon bearing the leaving group.  This may be seen in the reaction of 1-chloro-2-butene with sodium hydroxide to give a mixture of 2-buten-1-ol and 1-buten-3-ol:

CH3CH=CH-CH2-Cl -> CH3CH=CH-CH2-OH + CH3CH(OH)-CH=CH2

The Sn1CB mechanism appears in inorganic chemistry. Competing mechanisms exist.

In organometallic chemistry the nucleophilic abstraction reaction occurs with a nucleophilic substitution mechanism.

Unsaturated carbon centres 
Nucleophilic substitution via the SN1 or SN2 mechanism does not generally occur with vinyl or aryl halides or related compounds.  Under certain conditions nucleophilic substitutions may occur, via other mechanisms such as those described in the nucleophilic aromatic substitution article.

When the substitution occurs at the carbonyl group, the acyl group may undergo nucleophilic acyl substitution.  This is the normal mode of substitution with carboxylic acid derivatives such as acyl chlorides, esters and amides.

References

External links
친핵성 치환(親核性置換, )은 전자가 풍부한 화학종(친핵체로 알려짐)이 다른 전자 결핍 분자(친전자체로 알려짐) 내의 작용기를 대체하는 화학 반응의 한 종류이다. 친전자체와 이탈 작용기를 포함하는 분자를 기질이라고 한다.

반응의 가장 일반적인 형태는 다음과 같이 주어질 수 있다.

 Nuc : + R-LG → R-Nuc + LG :

친핵체(Nuc)의 전자쌍( : )이 기질(R-LG)을 공격하여 결합한다. 동시에 이탈기(LG)는 전자쌍과 함께 이탈한다. 이 경우 주요 제품은 R-Nuc이다. 친핵체는 전기적으로 중성이거나 음으로 하전될 수 있는 반면, 기질은 일반적으로 중성 또는 양으로 하전된다.

친핵성 치환의 예시로, 알킬 브로마이드 가수분해를 들 수 있다. 공격 친핵체는 염기성 조건 하에서, R-Br, OH -이며, 이탈기는 Br -이다.

 R-Br + OH − → R-OH + Br −

친핵성 치환 반응은 유기화학에서 일반적이다. 친핵체는 종종 포화 지방족 탄소를 공격한다. 덜 자주, 그들은 방향족 또는 불포화 탄소를 공격할 수 있다.

포화 탄소 중심

SN1 및 SN2 반응 

1935년 Edward D. Hughes 와 Christopher Ingold 경은 할로겐화 알킬 및 관련 화합물의 친핵성 치환 반응을 연구했다. 그들은 서로 경쟁하는 두 가지 주요 메커니즘이 작동한다고 제안했다. 두 가지 주요 메커니즘은 SN1 반응과  반응이었다. 여기서 S는 치환을 나타내고 N 은 친핵성을 나타내며 숫자는 반응 의 동역학적 순서를 나타낸다.

SN2 반응에서 친핵체의 첨가와 이탈기의 제거가 동시에 일어난다(즉, 협력 반응). SN2는 중심 탄소 원자가 친핵체에 쉽게 접근할 수 있을 때 발생한다.

SN2 반응에는 반응 속도에 영향을 미치는 몇 가지 조건이 있다. 우선, SN2의 2는 반응 속도에 영향을 미치는 두 가지 농도의 물질이 있음을 의미한다. 기질(Sub)과 친핵체이다. 이 반응의 속도 방정식은 Rate=k[Sub][Nuc]이다. SN2 반응의 경우 아세톤, DMF 또는 DMSO와 같은 비양성자성 용매가 가장 좋다. 양성자성 용매는 용액에 양성자(H + 이온)를 추가하지 않다. SN2 반응에 양성자가 존재하면 친핵체와 반응하여 반응 속도를 심각하게 제한한다. 이 반응은 한 단계로 일어나기 때문에 입체 효과 가 반응 속도를 좌우한다. 중간 단계에서 친핵체는 이탈기로부터 185도 떨어져 있고 입체화학은 친핵체 결합으로 역전되어 생성물을 만든다. 또한 중간체가 친핵체와 이탈기에 부분적으로 결합되어 있기 때문에 기질이 스스로 재배열할 시간이 없다. 친핵체는 이탈기가 부착된 동일한 탄소에 결합할 것이다. 반응 속도에 영향을 미치는 마지막 요소는 친핵성이다. 친핵체는 수소 이외의 원자를 공격해야 한다.

대조적으로 SN1 반응은 두 단계를 포함한다. SN1 반응은 기질의 중심 탄소 원자가 부피가 큰 기로 둘러싸여 있을 때 중요한 경향이 있다. 그 이유는 이러한 기가 SN2 반응(위에서 논의됨)을 입체적으로 방해하고 고도로 치환된 탄소가 안정한 탄소 양이온을 형성하기 때문이다.

SN2 반응과 마찬가지로 SN1 반응의 반응 속도에 영향을 미치는 요인이 꽤 있다. 반응 속도에 영향을 미치는 두 가지 농도 대신 기질이 하나만 있다. 이에 대한 비율 방정식은 Rate=k[Sub]이다. 반응 속도는 가장 느린 단계에 의해서만 결정되기 때문에 이탈 그룹이 "떠나는" 속도가 반응 속도를 결정한다. 이는 이탈기가 좋을수록 반응 속도가 빨라짐을 의미한다. 좋은 이탈기를 만드는 일반적인 규칙은 짝염기가 약할수록 이탈기가 더 좋다는 것이다. 이 경우 할로겐이 가장 좋은 이탈기가 되는 반면 아민, 수소 및 알칸과 같은 화합물은 매우 열악한 이탈기가 된다. SN2 반응이 sterics에 의해 영향을 받았기 때문에 SN1 반응은 carbocation에 부착된 부피가 큰 그룹에 의해 결정된다. 실제로 양전하를 포함하는 중간체가 있기 때문에 부착된 부피가 큰 그룹은 전하의 공명 및 분포를 통해 탄소 양이온의 전하를 안정화하는 데 도움이 된다. 이 경우 3차 탄수화물은 1차보다 훨씬 빠르게 반응하는 2차보다 빠르게 반응한다. 제품이 반전을 가질 필요가 없는 것도 이 탄산염 중간체 때문이다. 친핵체는 위에서 또는 아래에서 공격할 수 있으므로 라세미 제품을 생성할 수 있다. 양성자성 용매는 중간체를 공격하여 원치 않는 생성물을 유발할 수 있으므로 양성자성 용매, 물 및 알코올을 사용하는 것이 중요하다. 친핵체는 속도 결정 단계에 관여하지 않기 때문에 양성자성 용매의 수소가 친핵체와 반응하는지 여부는 중요하지 않다.

참고 문헌 

화학 반응