CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTSThe present invention is directed to compounds of the formula (I) wherein all substituents are defined herein, as well as pharmaceutically acceptable compositions comprising compounds of the invention and methods of using said compositions in the treatment of various disorders.A compound of the formulawhereineach X is independently O or S;X1, X2, X3 and X4 are each independently O or NH;1 and R2 are independentlyw ith the proviso that one of R1 and R2 must beZ1 is N or CRa;Z2 is NRb;Ra is H, halogen, Ci-6 alkyl substituted with 0-6 R5, C3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R5, CN, NO2, OH, ORal, SRal, -C(0)NRalRal, -COORal, -OC(0)Ral, - OC(0)NRalRal, -NRalRal, -NRal C(0)Ral, - NRalCOORal, -NRalC(0)NRalRal, - NRalS(0)2Ral, -NRalS(0)2NRalRal, -S(0)Ral, - S(0)NRalRal, -S(0)2Ral or S(0)2NRalRal;Rb is H, Ci-6 alkyl substituted with 0-6 R5, C3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R5, -C(0)Ral, -C(0)NRalRal, -S(0)2Ral or S(0)2NRalRal;Ral is H or Ci-3 alkyl;R3 and R4 are independently H, CH3, halogen, NH2 or OH; R a and R4a are independently H, CH3, halogen, NH2 or OH; orR3 and R a or R4 and R4a may independently be taken together to form a 3-4 membered carbocycle; orR3 and R a or R4 and R4a may independently be taken together to form a C=CH2 substituent;R5 is H, halogen, C1-3 alkyl, CN, NO2, OH, ORal, SRal, -C(0)NRalRal, -COORal, - OC(0)Ral, -OC(0)NRalRal, -NRalRal, -NRal C(0)Ral, - NRalCOORal, - NRalC(0)NRalRal, -NRalS(0)2Ral, -NRalS(0)2NRalRal, -S(0)Ral, - S(0)NRalRal, - S(0)2Ral or S(0)2NRalRal;R6 is H, halogen, C1-3 alkyl, CN, NO2, OH, ORal, SRal, -C(0)NRalRal, -COORal, -OC(0)Ral, -OC(0)NRalRal, -NRalRal, -NRal C(0)Ral, - NRalCOORal, - NRalC(0)NRalRal, -NRalS(0)2Ral, -NRalS(0)2NRalRal, -S(0)Ral, - S(0)NRalRal, - S(0)2Ral or S(0)2NRalRal;R8 is H, halogen, C1-3 alkyl, CN, NO2, OH, ORal, SRal, -C(0)NRalRal, -COORal, - OC(0)Ral, -OC(0)NRalRal, -NRalRal, -NRal C(0)Ral, - NRalCOORal, -NRalC(0)NRalRal, -NRalS(0)2Ral, -NRalS(0)2NRalRal, -S(0)Ral, - S(0)NRalRal, - S(0)2Ral or S(0)2NRalRal;Y is CR5 or N;or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer or stereoisomer thereof.
항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드본 발명은 화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물, 및 다양한 장애의 치료에서의 상기 조성물의 사용 방법에 관한 것이다: 여기서 모든 치환기는 본원에 정의된다.하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체:여기서각각의 X는 독립적으로 O 또는 S이고; X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 O 또는 NH이고; R1 및 R2는 독립적으로이고; 단 R1 및 R2 중 1개는 이어야만 하고;Z1은 N 또는 CRa이고; Z2는 NRb이고; Ra는 H, 할로겐, 0-6개의 R5로 치환된 C1-6 알킬, 0-6개의 R5로 치환된 C3-6 시클로알킬, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 또는 S(O)2NRa1Ra1이고;Rb는 H, 0-6개의 R5로 치환된 C1-6 알킬, 0-6개의 R5로 치환된 C3-6 시클로알킬, -C(O)Ra1, -C(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 또는 S(O)2NRa1Ra1이고; Ra1은 H 또는 C1-3 알킬이고; R3 및 R4는 독립적으로 H, CH3, 할로겐, NH2 또는 OH이고; R3a 및 R4a는 독립적으로 H, CH3, 할로겐, NH2 또는 OH이거나; 또는R3 및 R3a 또는 R4 및 R4a는 독립적으로 함께 3-4원 카르보사이클을 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R3a 또는 R4 및 R4a는 독립적으로 함께 C=CH2의 치환기를 형성할 수 있고; R5는 H, 할로겐, C1-3 알킬, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 또는 S(O)2NRa1Ra1이고;R6은 H, 할로겐, C1-3 알킬, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 또는 S(O)2NRa1Ra1이고;R8은 H, 할로겐, C1-3 알킬, CN, NO2, OH, ORa1, SRa1, -C(O)NRa1Ra1, -COORa1, -OC(O)Ra1, -OC(O)NRa1Ra1, -NRa1Ra1, -NRa1 C(O)Ra1, -NRa1COORa1, -NRa1C(O)NRa1Ra1, -NRa1S(O)2Ra1, -NRa1S(O)2NRa1Ra1, -S(O)Ra1, -S(O)NRa1Ra1, -S(O)2Ra1 또는 S(O)2NRa1Ra1이고; Y는 CR5 또는 N이다.