Exendin-4 peptide analoguesThe present invention relates to exendin-4 peptide analogues and their medical use, for example in the treatment of disorders of the metabolic syndrome, including diabetes and obesity, as well as reduction of excess food intake.The peptide compounds of a formula (i) or its salt or its solvate:r 1-z-r 2(i) wherein z is the peptide moiety of tool formula (ii)x0 m-x1-x2-x3-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20-x21-phe-ile-glu-trp-leu-lys-x28-x29-gly-pro-ser-ser-gly-x35-pro-pro-pro-x39-x40 n(ii) x0 does not exist or represents the amino-acid residue being selected from gly,x1 represents the amino-acid residue being selected from his, d-his and des-amino-his,x2 represents and is selected from gly, ser or functionalized-ser such as ser (och 3), d-ser or functionalized d-ser such as d-ser (och 3), the amino-acid residue of aib, ala or d-ala, wherein ser can by the h of oh side-chain radical by c 1-4alkyl, such as methyl substituted and functionalized, x3 represents the amino-acid residue being selected from glu, gln, his and alpha-amino group-functionalized gln, alpha-amino group-functionalized gln such as gln (nhch 3), wherein gln can pass through α-nh 2the h of group is by c 1-4alkyl, such as methyl substituted and functionalized, x14 represents the amino-acid residue being selected from met, phe, aib, nle or cycloalkyl-ala, cycloalkyl-ala is cyclohexyl (chx)-ala, cyclopentyl (cp)-ala or cyclobutyl (cb)-ala such as, and wherein ala can pass through ch 3one in side-chain radical by c 3-8cycloalkyl substituted and functionalized, x15 represents the amino-acid residue being selected from glu or asp,x16 represents the amino-acid residue being selected from ser, glu and lys,x17 represents the amino-acid residue being selected from arg, glu, gln, aib and lys,x18 represents the amino-acid residue being selected from arg, ala and lys,x19 represents the amino-acid residue being selected from ala and val,x20 represents the amino-acid residue being selected from gln, arg, lys, his and aib,x21 represents the amino-acid residue being selected from asp, leu and glu,x28 represents the amino-acid residue being selected from asn, arg, lys, aib, ser, glu and ala,x29 represents the amino-acid residue being selected from gly, ala, d-ala or thr, andx35 represents the amino-acid residue being selected from ala, glu, arg and lys,x39 represents and is selected from following amino-acid residue:ser，have with-nh 2the amino-acid residue of the side chain of group, especially lys, orn, dab or dap, wherein-nh 2side-chain radical optionally functionalised, and have the amino-acid residue of the side chain with-sh group, especially cys, wherein-sh side-chain radical optionally functionalised, andx40 represents and is selected from following amino-acid residue:have with-nh 2the amino-acid residue of the side chain of group, especially lys, orn, dab or dap, wherein-nh 2side-chain radical optionally functionalised, and have the amino-acid residue of the side chain with-sh group, especially cys, wherein-sh side-chain radical optionally functionalised,r 1represent the n-end group group of peptide compounds, and be selected from nh 2single or bifunctionalized nh 2, r 2represent the c-end group group of peptide compounds, and be selected from: (i) oh or functionalized oh, and(ii) nh 2or single-or bifunctionalized nh 2, m and n is independently selected from 0 or 1 in each case,condition does not comprise exendin-4 (seq id no:1).
엑센딘-4 펩타이드 유사체본 발명은 엑센딘-4 펩타이드 유사체 및 그의 의학적 용도, 예를 들어, 과도한 식품 섭취 감량뿐만 아니라 당뇨와 비만을 포함하는 대사 증후군 장애의 치료에서의 의학적 용도에 관한 것이다.엑센딘-4(SEQ ID NO: 1)는 포함되지 않는다는 단서 하에, 화학식 (I)을 가지고 있는 펩타이드 화합물 또는 이의 염 또는 용매 화합물:R1 - Z - R2 (I)(이때, Z는 화학식 (II)를 가지고 있는 펩타이드 모이어티로서,X0m-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-X29-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-X35-Pro-Pro-Pro-X39-X40n (II)X0는 없거나, Gly로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,X1은 His, D-His, 및 데스-아미노-His로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,X2는 Gly, Ser 또는 기능화된 Ser, 예컨대, Ser (OCH3), D-Ser 또는 기능화된 D-Ser, 예컨대, D-Ser (OCH3), Aib, Ala, 또는 D-Ala로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, 이때, Ser은 OH 곁사슬 기의 H가 C1-4 알킬, 예컨대, 메틸로 치환된다는 점에서 기능화될 수 있고,X3는 Glu, Gln, His 및 α-아미노-기능화된 Gln, 예컨대, Gln (NHCH3)로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, 이때, Gln은 α-NH2 기의 H가 C1-4 알킬, 예컨대, 메틸로 치환된다는 점에서 기능화될 수 있고,X14는 Met, Phe, Aib, Nle, 또는 시클로알킬-Ala, 예컨대 시클로헥실 (Chx)-Ala, 시클로펜틸 (Cp)-Ala 또는 시클로부틸 (Cb)-Ala으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, 이때, Ala은 CH3 곁사슬 기의 하나의 H가 C3-8 시클로알킬로 치환된다는 점에서 기능화될 수 있고,X15는 Glu 또는 Asp로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고, X16은 Ser, Glu 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,X17은 Arg, Glu, Gln, Aib 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,X18은 Arg, Ala 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,X19는 Ala 및 Val으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,X20은 Gln, Arg, Lys, His 및 Aib로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,X21은 Asp, Leu 및 Glu로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,X28은 Asn, Arg, Lys, Aib, Ser, Glu 및 Ala로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,X29는 Gly, Ala, D-Ala 또는 Thr으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,X35는 Ala, Glu, Arg 및 Lys으로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,X39는 Ser; -NH2 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기, 특히, Lys, Orn, Dab 또는 Dap으로, 이때, -NH2 곁사슬 기는 선택적으로 기능화된 것인 아미노산 잔기; 및 -SH 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기, 특히 Cys로서, 이때, -SH 곁사슬 기는 선택적으로 기능화된 것인 아미노산 잔기로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,X40은 -NH2 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기, 특히 Lys, Orn, Dab 또는 Dap으로, 이때, -NH2 곁사슬 기는 선택적으로 기능화된 것인 아미노산 잔기; 및 -SH 기가 있는 곁사슬을 가지고 있는 아미노산 잔기, 특히 Cys로서, 이때, -SH 곁사슬 기는 선택적으로 기능화된 것인 아미노산 잔기로부터 선택된 아미노산 잔기를 나타내고,R1은 펩타이드 화합물의 N 말단 기를 나타내고, NH2 또는 단일 또는 이기능화된(bifunctionalized) NH2로부터 선택되며,R2는 펩타이드 화합물의 C 말단 기를 나타내고, (i) OH 또는 기능화된 OH 및(ii) NH2 또는 단일 또는 이기능화된 NH2로부터 선택되고,m과 n은 각각의 경우에 독립적으로 O 또는 1로부터 선택된다).