Phenylethylpyridine derivatives as PDE4-inhibitorsThe invention relates to novel compounds which are both inhibitors of the phosphodiesterase 4 (PDE4) enzyme and muscarinic M3 receptor antagonists, methods of preparing such compounds, compositions containing them and therapeutic use thereof.The compound of formula (i)whereinr 1be selected from hydrogen, (c 1-c 4) alkyl and-so 2(c 1-c 4) alkyl; r 2be selected from aryl and 5-11 unit heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl optionally replace by 1-3 group, described group when occurring at every turn independently selected from halogen, (c 1-c 4) haloalkyl, hydroxyl ,-so 2nr 8r 9,-cn ,-nr 10so 2r 11, (c 1-c 4) alkyl and (c 1-c 4) alkoxyl group, wherein group (c 1-c 4) alkyl or (c 1-c 4) alkoxyl group is optionally by a group (c 3-c 7) cycloalkyl substituted, and wherein r 8for hydrogen or (c 1-c 6) alkyl; r 9for hydrogen or (c 1-c 6) alkyl; r 10for hydrogen or (c 1-c 6) alkyl; r 11for hydrogen or (c 1-c 6) alkyl; z is selected from following double-basis: key ,-(ch2) m-,-s-,-s (o)-,-s (o 2)-, group-c (o)-and group [1]-(ch2) m-oc (o)-[2], wherein [1] and [2] represents the tie point of group z and benzyl ring and nitrogen-atoms separately, and m is the integer of 1-4; l 1be selected from following double-basis: -key,--(ch2) p-, -[3]-(ch 2) p-o-[4] -[3]-(ch 2) p-nr 10-(ch 2) t-[4] -[3]-(ch 2) p-oc(o)-[4] -[3]-(ch 2) p-nr 10c(o)-[4] -[3]-(ch 2) p-nr 10s(o 2)-[4] -[3]-(ch 2) p-s(o 2)-n(r 10)-[4] wherein [3] and [4] represent group l separately 1with the tie point of carbonyl and benzyl ring, and wherein r 10define as above-mentioned, p is the integer of 1-4, andt is the integer of 1-4,r 3for hydrogen or be selected from: halogen, (c 1-c 4) haloalkyl, hydroxyl, aminocarboxyl, two-(c 1-c 4) alkyl amino-carbonyl ,-so 2nr 12r 13,-cn ,-nr 14so 2r 15,-(ch2) m-nr 14so 2r 15-, (c 1-c 4) alkyl and (c 1-c 4) alkoxyl group, wherein group (c 1-c 4) alkyl or (c 1-c 4) alkoxyl group is optionally by a group (c 3-c 7) cycloalkyl substituted, m defines as above-mentioned, and r 12for hydrogen or (c 1-c 6) alkyl; r 13for hydrogen or (c 1-c 6) alkyl; r 14for hydrogen or (c 1-c 6) alkyl; r 15for hydrogen or (c 1-c 6) alkyl; q is the integer of 1-3;r 4and r 5similar and different and independently selected from: -h；-(c 3-c 7) naphthene base carbonyl; -(c 1-c 6) alkyl, it is optionally selected from (c by one or more 3-c 7) cycloalkyl or (c 5-c 7) cycloalkenyl group substituting group replace; -(c 1-c 6) haloalkyl; -(c 3-c 7) cycloalkyl; -(c 5-c 7) cycloalkenyl group; -(c 2-c 6) thiazolinyl; with -(c 2-c 6) alkynyl; or r 4and r 5formed together with interconnection atom with group-or 4with-or 52, the 2-bis-fluoro-dox rings of formula (r) that condense of phenyl moiety, the carbon atom that wherein asterisk represents and such benzyl ring is total: r 6be selected from: cn, no 2, cf 3and halogen atom; n is the integer of 0 or 1-3;a is nitrogen-containing group, and it can be selected from:-group (a), it is-(ch 2) s-nr 16r 17, wherein s is the integer of 1-4 and r 16and r 17be hydrogen or (c independently 1-c 4) alkyl; with -group (b), it is saturated monocycle, two rings or tricyclic heterocyclic ring system, and it is optionally by one or two radicals r 18replace, described radicals r 18when occurring at every turn independently selected from (c 1-c 4) alkyl and benzyl, n-oxide compound on its pyridine ring, deuterated derivative and pharmacy acceptable salt or solvate.
PDE4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체본 발명은 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 효소의 억제제이자 무스카리닉 M3 수용체 안타고니스트인 신규 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이들의 치료 용도에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물과, 이의 피리딘 링 상의 N-옥사이드, 듀테로화 (deuterated) 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물. [이미지]상기 식 중, R1은 수소, (C1-C4) 알킬, 및 -SO2(C1-C4)알킬로부터 선택되고, R2는 아릴 및 5 내지 11원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각 위치에서 다음으로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의 치환되며: 할로겐, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, -SO2NR8R9, -CN, -NR10SO2R11, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시 (여기서, 작용기 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시는 하나의 (C3-C7) 사이클로알킬기로 임의 치환되고, 여기서 R8는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고; R9는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이며; R10은 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고; R11은 수소 또는 (C1-C6) 알킬이다); Z는 결합, -(CH2)m-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-기, [1]-(CH2)m-OC(O)-[2]기 (여기서, [1] 및 [2]는 각각 페닐 링 및 질소 원자에 Z기가 결합되는 부위를 나타내고, m은 1 내지 4의 정수이다)로 이루어지는 리스트로부터 선택되는 2가 라디칼이고; L1은 아래로 이루어지는 리스트로부터 선택되는 2가 라디칼이며; -결합,--(CH2)p-,-[3]-(CH2)p-O-[4]-[3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4]-[3]-(CH2)p-OC(O)-[4]-[3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4]-[3]-(CH2)p-NR10 S(O2)-[4]-[3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4](식 중, [3] 및 [4]는 각각 카보닐기 및 페닐 링에 L1기가 결합되는 부위를 나타내고, 식 중 R10은 전술한 바와 같고, p는 1 내지 4의 정수이며, t는 1 내지 4의 정수이다), R3은수소이거나, 또는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되며: 할로겐, (C1-C4) 할로알킬, 하이드록시, 아미노카보닐, 디-(C1-C4) 알킬아미노카보닐, -SO2NR12R13, -CN, -NR14SO2R15, -(CH2)m-NR14SO2R15-, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시 (상기 식 중, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시기는 하나의 (C3-C7) 사이클로알킬기로 임의 치환되며, m은 전술한 바와 같고, R12는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고; R13은 수소 또는 (C1-C6) 알킬이며; R14는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고; R15는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이다); q는 1 내지 3의 정수이고;R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나: -H;-(C3-C7) 사이클로알킬카보닐;-(C3-C7) 사이클로알킬 또는 (C5-C7) 사이클로알케닐로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬;- (C1-C6) 할로알킬;- (C3-C7) 사이클로알킬;- (C5-C7)사이클로알케닐;- (C2-C6) 알케닐; 및- (C2-C6) 알키닐;또는 R4 및 R5는 연결 원자와 함께, -OR4기 및 -OR5기를 가지는 페닐 모이어티에 연결된 화학식 (r)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥솔란 링을 형성하며 (여기서 별표는 페닐 링을 공유하는 탄소 원자를 가리킨다)[이미지]R6는 CN, NO2, CF3 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고; n은 0이거나, 또는 1 내지 3의 정수이며; A는 다음으로부터 선택될 수 있는 질소 함유기이다: - (a)기: -(CH2)s-NR16R17 [식 중, s는 1 내지 4의 정수이고, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이다]- (b)기: (C1-C4) 알킬 및 벤질로부터 독립적으로 각 위치에서 선택되는 1개 또는 2개의 R18로 임의 치환되는, 포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 링 시스템.