6-MEMBERED AZA-HETEROCYCLIC CONTAINING DELTA-OPIOID RECEPTOR MODULATING COMPOUNDS, METHODS OF USING AND MAKING THE SAMEThe present embodiments are directed, in part, to compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions thereof for modulating the activity of delta opioid receptor, biased and/or unbiased, and/or methods for treating pain, migraines, headaches, depression, Parkinsons Disease, anxiety, and/or overactive bladder, and other disorders and conditions described herein or any combination thereof.A compound having Formula I, I-1, I-a, I-a1 or I-b, Ib-1, or Ib-2 Ib-2or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: Z is C, S, N, S(O)2 or O;R35 is a protecting group, H, optionally substituted aryl, optionally substituted C1-C6 haloalkyl, -R63R64, -NR63R64, optionally substituted C1-C6 branched or unbranched alkyl, optionally substituted C2-C6 alkenyl, optionally substituted C2-C6 haloalkenyl–(CH2)nR65, optionally substituted heterocycle, optionally substituted C1-C6 ester, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted C1-C6 alkoxy, optionally substituted pyrrolinyl, optionally substituted morpholinyl, , optionally substituted C3-C6 cyclic ether, or optionally substituted piperidyl;R36 is null, H, halo, optionally substituted C1-C6 haloalkyl, -SO2C1-C6alkyl, -OCF3, optionally substituted C1-C6 alkyl, or -OR75; wherein R75 is H or optionally substituted C1-C6 alkyl;R37 is, null, H, halo, optionally substituted C1-C6 haloalkyl, -SO2C1-C6alkyl, -OCF3, optionally substituted sulfonamide, optionally substituted cyclic sulfonamide, or -(CH2)q-R38, - =O)R38, or- R38 is H, C1-C6 alkyl, halo, C1-C6 haloalkyl, alkyl,–OR66, S(O)2R67, optionally substituted cycloalkyl, -(CH2)pR65, or optionally substituted heterocycle;or R37 is-(CH2)q-R38 or R36 and R37 form a heterocycle that is fused to the phenyl ring; R41 is absent, H, or C1-C6 alkyl provided that when Z is S, O or S(O)2, R41 is absent; or when Z is C, the bond connecting Z to the adjacent carbon is a double bond and R41 is H, wherein,R39 is H or C1-C6 alkyl;R40 is H, C1-C6 alkyl, halo, or alkoxy;R42 is absent, H, C1-C6 alkyl, a member of a carbocyle that includes the atom to which it is attached, =O;Xa is C or O, provided that when Xa is O, R42 is absent;Xb is S or O;Xc is C or N;wherein: R44 is H or C1-C6 alkyl; R45 is H or C1-C6 alkyl; and R46 is H or C1-C6 alkyl; R47 is H or C1-C6 alkyl;R48 is H or C1-C6 alkyl;each R49 is, independently, H or C1-C6 alkyl;R50 is H or C1-C6 alkyl;R51 is H or C1-C6 alkyl;R52 is H or C1-C6 alkyl; R53 is H or C1-C6 alkyl;R55 is H or C1-C6 alkyl;R56 is H or C1-C6 alkyl;R57 is H or C1-C6 alkyl;R58 is absent or H;R59 is H or OH;R60 is H or N(R54)2;each R54 is, independently, H or C1-C6 alkyl;R61 is H, C1-C6 alkyl, optionally substituted C1-C6 haloalkyl, gem-dimethyl, cyclopropyl spirocycle, or CF3;R62 is absent, H, or C1-C6 alkyl;each R63 and R64 are, independently, H, optionally substituted aryl, optionally substituted C1-C6 haloalkyl, optionally substituted C1-C6 branched or unbranched alkyl, optionally substituted C2-C6 alkenyl,–(CH2)vR65, optionally substituted cycloalkyl, -OH, optionally substituted alkoxy, optionally substituted pyrrolinyl, optionally substituted morpholinyl, or optionally substituted piperidyl; or R63 and R64 together form a 5-10 membered optionally substituted heterocycle or a 5-10 membered optionally substituted heteroaryl with the atom to which R63 and R64 are bonded to;each R65 is, independently, H, -C(=O)R65A, optionally substituted C1-C6 haloalkyl, optionally substituted nitrogen, optionally substituted C1-C6 branched or unbranched alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted C2-C6 alkenyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycle, -OH, optionally substituted alkoxy, optionally substituted pyrrolinyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted pyrrolidinyl, optionally substituted imidazolidinyl, optionally substituted morpholinyl, or optionally substituted piperidyl;R65A is phenyl or C1-C6 branched or unbranched alkyl;R66 is H, optionally substituted aryl, optionally substituted C1-C6 haloalkyl, -R63R64, -NR63R64, optionally substituted C1-C6 branched or unbranched alkyl, optionally substituted C2-C6 alkenyl,–(CH2)wR65, optionally substituted cycloalkyl, -OH, optionally substituted alkoxy, optionally substituted pyrrolinyl, optionally substituted morpholinyl, or optionally substituted piperidyl;R67 is optionally substituted C1-C6 branched or unbranched alkyl, optionally substituted C1-C6 haloalkyl; R81a and R82a are each independently H or optionally substituted C1-C6 alkyl; R81b is H or optionally substituted branched or unbranched C1-C6 alkyl;z is 1 or 2,each n, p, v, w, and q is, independently, an integer from 0-6. 2. The compound of claim 1, or pharmaceutically acceptable salt thereof, having 3. The compound of claim 1, or pharmaceutically acceptable salt thereof, having Formula VI: 4. The compound of claim 1, or pharmaceutically acceptable salt thereof, having Formula VII or VIIa: 5. The compound of claim any one of claims 1-4, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein z is 1. 6. The compound of any one of claims claim 1-5, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R61 is methyl. 
6-원 아자-헤테로고리(6-MEMBERED AZA-HETEROCYCLIC) 함유 델타-오피오이드 수용체 조절 화합물, 그 사용 및 제조 방법본 발명의 구체예들은 부분적으로는 편향성(biased) 및/또는 비편향성 델타 오피오이드 수용체의 활성을 조절하기 위한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적 조성물, 및/또는 통증, 편두통, 두통, 우울증, 파킨슨병, 불안증, 및/또는 과민성 방광, 및 본 명세서에 기술된 그 외 장애 또는 질환 또는 그의 어느 조합이라도 치료하기 위한 방법에 대한 것이다.화학식 I, I-1, I-a, I-a1 또는 I-b, Ib-1, 또는 Ib-2I, I-1,Ia, Ia-1,Ib,Ib-1, 또는Ib-2를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기에서:BB는 , , , , 또는 이고,Z는 C, S, N, S(O)2 또는 O이고;R35는 보호기, C(=O)OR81b, H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬, -R63R64, 선택적으로 치환된 C1-C6 분지 또는 비분지(unbranched) 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 할로알케닐 -(CH2)nR65, 선택적으로 치환된 헤테로고리(heterocycle), 선택적으로 치환된 C1-C6 에스테르, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 피롤린일, 선택적으로 치환된 모르폴린일, 선택적으로 치환된 C3-C6 고리형 에테르, 또는 선택적으로 치환된 피페리딜이고;R36은 기가 없거나, 할로(halo), 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬, -SO2C1-C6알킬, -OCF3, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 -OR75이고; 상기 R75는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;R37은 기가 없거나, 할로, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬, -SO2C1-C6알킬, -OCF3, 선택적으로 치환된 술폰아미드, 선택적으로 치환된 고리형 술폰아미드, 또는 -(CH2)q-R38, -NH-(CH2)q-R38, -S-(CH2)q-R38, -C(=O)R38, 또는 -O-(CH2)q-R38, , 이고;R38은 H, C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, -C(=O)C1-C6 알킬, -OR66, S(O)2R67, , , , 선택적으로 치환된 시클로알킬, -(CH2)pR65, 또는 선택적으로 치환된 헤테로고리;또는 R37은 -(CH2)q-R38 또는 R36이고 그리고 R37은 페닐 고리에 융합된 헤테로고리를 형성하고;R41은 결여되었거나 H이거나, 또는 Z가 S, O 또는 S(O)2일 때 R41이 결여되었다면 C1-C6 알킬이고; 또는 Z가 C일 때 Z를 인접한 탄소에 연결시키는 결합은 이중 결합이고, 그리고 R41은 H이고,R34는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이며,상기에서, R39는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R40은 H, C1-C6 알킬, 할로, 또는 알콕시이고; R42는 결여되었거나 H, C1-C6 알킬, 그가 부착된 원자를 포함하는 탄소고리(carbocycle)의 구성원, =O이고;Xa는 C 또는 O이고, Xa가 O일 때 R42는 결여되어 있고;Xb는 S 또는 O이고;Xc는 C 또는 N이고;R43은 -OH, -CN, -C(=O)NR45R46, , , , , , 또는 이고,상기에서: R44는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R45는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 그리고 R46은 H 또는 C1-C6 알킬이고;R47은 H 또는 C1-C6 알킬이고;R48은 H 또는 C1-C6 알킬이고;각각의 R49는, 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고;R50은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R51은 H 또는 C1-C6 알킬이고;R52는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R53은 H 또는 C1-C6 알킬이고;R55는 H 또는 C1-C6 알킬이고;R56은 H 또는 C1-C6 알킬이고;R57은 H 또는 C1-C6 알킬이고;R58은 결여되었거나 또는 H이고;R59는 H 또는 OH이고;R60은 H 또는 N(R54)2이고;각각의 R54는, 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고;R61은 H, C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬, 젬-디메틸(gem-dimethyl), 시클로프로필 스피로사이클(cyclopropyl spirocycle), 또는 CF3이고;R62는 결여되었거나, H, 또는 C1-C6 알킬이고;각각의 R63 및 R64는, 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬,선택적으로 치환된 C1-C6 분지 또는 비분지 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, -(CH2)vR65, 선택적으로 치환된 시클로알킬, -OH, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 피롤린일, 선택적으로 치환된 모르폴린일, 또는 선택적으로 치환된 피페리딜이거나; 또는 R63 및 R64는 함께 5-10 구성원의 선택적으로 치환된 헤테로고리 또는 R63 및 R64가 결합된 원자를 가진 5-10 구성원의 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;각각의 R65는, 독립적으로, H, -C(=O)R65A, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬, 선택적으로 치환된 질소, 선택적으로 치환된 C1-C6 분지 또는 비분지 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로고리, -OH, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 피롤린일, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피롤리딘일, 선택적으로 치환된 이미다졸리딘일, 선택적으로 치환된 모르폴린일, 또는 선택적으로 치환된 피페리딜이고;R65A는 페닐 또는 C1-C6 분지 또는 비분지 알킬이고;R66은 H, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬, -NR63R64, 선택적으로 치환된 C1-C6 분지 또는 비분지 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, -(CH2)wR65, 선택적으로 치환된 시클로알킬, -OH, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 피롤린일, 선택적으로 치환된 모르폴린일, 또는 선택적으로 치환된 피페리딜이고; R67은 선택적으로 치환된 C1-C6 분지 또는 비분지 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬이고;R81a 및 R82a는 각각 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;R81b는 H 또는 선택적으로 치환된 분지 또는 비분지 C1-C6 알킬이고;z는 1 또는 2이고,각각의 n, p, v, w, 및 q는, 독립적으로, 0 내지 6의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.