Novel tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferaseNovel tricyclic compounds of formula (1.0) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein: one of a, b, c, and d represents N or NR, wherein R is O-, -CH3 or -(CH2)nCO2H wherein n is 1 to 3, and the remaining a, b, c and d groups represent CR or CR; or each of a, b, c and d is independently selected from CR or CR; each R and each R is independently selected from H, halo, -CR3, -OR, -COR, -SR, -S(O)tR (wherein t is 0, 1 or 2), -SCN, -N(R)2, -NRR, -NO2, -OC(O)R, -CO2R, -OCO2R, -CN, -NHC(O)R, -NHSO2R, -CONHR, -CONHCH2CH2OH, -NRCOOR, -SRC(O)OR, -SRN(R); n is 0 (zero), 1, 2, 3, 4, 5 or 6; T is -CO-; -SO-; -SO2-; or -CRR-; Z represents alkyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, -OR, -SR, -CRR, -NRR, formulae (i), (ii), (iii), (iv), (v) and (vi). Pharmaceutical compositions are disclosed which are inhibitors of the enzyme, farnesyl protein transferase. Also disclosed is a method of inhibiting Ras function and therefore inhibiting the abnormal growth of cells. The method comprises administering the novel tricyclic compound to a biological system. In particular, the method inhibits the abnormal growth of cells in a mammal such as a human.The compound of following formula: or its pharmacy acceptable salt or solvate, wherein: one of a, b, c and d represent n or nr 9, r wherein 9be o -,-ch 3or-(ch 2) nco 2h, wherein n is 1-3, and remaining a, b, c and d group are represented cr 1or cr 2or each a, b, c and d independently are selected from cr 1or cr 2each r 1with each r 2independently be selected from h, halo ,-cf 3,-or 10,-cor 10,-sr 10,-s (o) tr 11(wherein t is 0,1 or 2) ,-scn ,-n (r 10) 2,-nr 10r 11,-no 2,-oc (o) r 10,-co 2r 10,-oco 2r 11,-cn ,-nhc (o) r 10,-nhso 2r 10,-conhr 10,-conhch 2ch 2oh ,-nr 10coor 11,-sr 11c (o) or 1,-sr 11n (r 75) 2, each r wherein 75independently be selected from h and-c (o) or 11, benzotriazole-1-base oxygen base, tetrazolium-5-base sulfo-or replacement tetrazolium-5-base sulfo-, alkynyl group, alkenyl or alkyl, described alkyl or alkenyl optional by halo ,-or 10or-co 2r 10replace; r 3and r 4be identical or different, and independent separately h, the r of representing 1and r 2what substituting group or r 3and r 4representative and the saturated or unsaturated c of phenyl ring (ring iii) condensed together 5-7ring; r 5and r 6, r 7and r 8independent separately represent h ,-cf 3,-cor 10, alkyl or aryl, described alkyl is replaced by following groups for aryl is optional :-or 10,-sr 10,-s (o) tr 11,-nr 10coor 11,-n (r 10) 2,-no 2,-cor 10,-ocor 10,-oco 2r 11,-co 2r 10,-opo 3r 10, or r 5with r 6in conjunction with representative=o or=s and/or r 7with r 8combine representative=o or=s; r 10independent represent h, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, aryl, aralkyl or-nr 40r 42, r wherein 40and r 42independent h, aryl, alkyl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl alkyl, assorted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenyl and the alkynyl group represented; r 11represent alkyl or aryl; the optional two keys of dotted line between the carbon atom 5 and 6 representative, so when existence pair key, a and b independently represent-no 2,-r 10, halo ,-or 11,-oco 2r 11or-oc (o) r 10, when unparalleled key existed between carbon atom 5 and 6, each independently represented h a and b 2,-(or 11) 2, h and halo, dihalo, alkyl and h, (alkyl) 2,-h and-oc (o) r 10, h and-or 10, oxo, aryl and h ,=nor 10or-o-(ch 2) p-o-, wherein p is 2,3 or 4; with n be 0,1,2,3,4,5 or 6; t is-co-,-so-,-so 2or-cr 30r 31-, r wherein 30and r 31independent h, alkyl, aryl, aralkyl, assorted alkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclylalkyl or the heterocyclylalkyl alkyl represented; with z represent alkyl, aryl, aralkyl, assorted alkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylalkyl alkyl ,-or 40,-sr 40,-cr 40r 42,-nr 40r 42, with wherein n, r 40and r 42as above definition, m is 2,3,4,5,6,7 or 8; q is 0,1 or 2; and r 14represent h, c 1-6alkyl, aralkyl, heteroaryl, acyl group, formamido group, formamido group alkyl, cyano group, alkoxy carbonyl, aromatic alkoxy carbonyl, by the covalently bound d-of carboxyl and l-amino acid, imino-(imido), imines amido (imidamido), sulfamyl, alkylsulfonyl, dialkyl group phosphinyl, n-glycosyl, with-c (nhch 3)=chno 2, prerequisite is that z is not-nr as t during for-so- 40r 42
파르네실-단백질 트랜스퍼라제의 억제제로서 유용한 신규한트리사이클릭 피페리디닐 화합물본 발명은 화학식 1.0의 신규한 트리사이클릭 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.화학식 1.0상기식에서a, b, c 및 d 중의 하나는 N 또는 NR9[여기서 R9는 O-, -CH3 또는 -(CH 2)nCO2H이고, n은 1 내지 3이다]이며, a, b, c 및 d기 중 나머지는 CR1 또는 CR2이거나;a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 CR1 또는 CR2로부터 선택되고;R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR11(여기서, t는 0, 1 또는 2이다), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR 10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11C(O)OR11, -SR11N(R75)2로부터 선택되고;n은 0(제로), 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;T는 -CO-, -SO-, -SO2- 또는 -CR30R31- 이며; Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -OR40, -SR40, -CR40R42, -NR40R42, 및 하기 화학식(i), (ii), (iii), (iv), (v) 및 (v)의 화합물이다: (i), (ii), (iii), (iv), (v) 및 (vi)본원에는 효소 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제인 약제학적 조성물이 또한 기술되어 있다. 또한, 본원에는 Ras 기능을 억제하여 세포의 비정상적인 성장을 억제하는 방법이 기술되어 있다. 상기 방법은 생물학적 시스템에 본 발명의 신규한 트리사이클릭 화합물을 투여함을 포함한다. 특히, 본 방법은 사람과 같은 포유동물에서의 세포의 비정상적인 성장을 억제한다.화학식 1.0의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물. 화학식 1.0 [이미지] 상기식에서 a, b, c 및 d 중의 하나는 N 또는 NR9[여기서 R9는 O-, -CH3 또는 -(CH 2)nCO2H이고, n은 1 내지 3이다]이며, a, b, c 및 d기 중 나머지는 CR1 또는 CR2이거나; a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 CR1 또는 CR2로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR11(여기서, t는 0, 1 또는 2이다), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR 10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11, -SR11C(O)OR11 및 -SR11N(R75)2(여기서, R75는 각각 독립적으로 H 및 -C(O)OR11, 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 또는 치환된 테트라졸-5-일티오, 알키닐, 알케닐 또는 알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬 또는 알케닐기는 치환되지 않거나 할로, -OR10 또는 -CO2R10으로 치환된다)로부터 선택되고; R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 H 및 R1 및 R2의 치환체이거나, R3과 R4는 함께 벤젠 환에 융합된 포화 또는 불포화 C5-C7 환(환 III)이고; R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, -CF3, -COR 10, 치환되지 않거나 -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10) 2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10로 치환된 알킬 또는 아릴이거나, R5는 R6과 함께 =O 또는 =S이고/이거나, R7은 R8과 함께 =O 또는 =S이고; R10은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아르알킬 또는 -NR40R42(여기서, R40 및 R42는 독립적으로 H, 아릴, 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐이다)이고; R11은 알킬 또는 아릴이고; 탄소 원자 5번과 6번 사이의 점선은 임의의 이중결합으로, 이중결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로, -NO2, -R10, 할로, -OR11, -OCO2R11 또는 -OC(O)R10이고, 탄소 원자 5번과 6번 사이에 이중결합이 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H2, -(OR11)2, H 및 할로, 디할로, 알킬 및 H,(알킬)2, -H 및 -OC(O)R10, H 및 -OR10, 옥시, 아릴 및 H, =NOR10 또는 -O-(CH2)p-O-(여기서, p는 2, 3 또는 4이다)이고; n은 0(제로), 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; T는 -CO-, -SO-, -SO2- 또는 -CR30R31-(여기서, R30 및 R31은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다)이고; Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -OR40, -SR40, -CR40R42, -NR40R42, [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지] 및 [이미지](여기서, n, R40 및 R42는 상기 정의된 바와 같고, m은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, q는 0(제로), 1 또는 2이며, R14는 H, C1-6 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 아실, 카복스아미도, 카복스아미도알킬, 시아노, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 카복실기를 통하여 공유결합되는 D- 및 L-아미노산, 이미도, 이미드아미도, 설파모일, 설포닐, 디알킬포스피닐, N-글리코실, [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지] 및 -C(NHCH3)=CHNO2이다)이고, 단, T가 -SO-인 경우, Z는 -NR40R42가 아니다.