Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infectionsThe present invention is directed to compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections using nucleoside analog monophosphate prodrugs. More specifically, HCV, Norovirus, Saporovirus, Dengue virus, Chikungunya virus and Yellow fever in human patients or other animal hosts. The compounds are certain 2,6-diamino 2-C-methyl purine nucleoside monophosphate prodrugs and modified prodrug analogs, and pharmaceutically acceptable, salts, prodrugs, and other derivatives thereof. In particular, the compounds show potent antiviral activity against HCV, Norovirus, Saporovirus, Dengue virus, Chikungunya virus and Yellow fever. This invention teaches how to modify the metabolic pathway of 2,6-diamino 2'-C-methyl purine and deliver nucleotide triphosphate(s) to polymerases at heretofore unobtainable therapeutically-relevant concentrations.Formula (a) compound or formula (b) compound:or its pharmacy acceptable salt or prodrug, wherein:when chirality is present in phosphorus center, it can be fully or is partly r por s por their any mixture r 1for oh or f; y is o or s;r 24be selected from or 15, and fatty alcohol, wherein, r 15, r 17and r 18as below defined; while using in body, r 2and r 3part can be provided in biosystem or fully resist 6-nh 2the nucleoside monophosphate of deamination or sulfo-nucleoside monophosphate.representational r 2and r 3independently selected from: (a) or 15, r wherein 15be selected from h, li, na, k, phenyl and pyridyl; phenyl and pyridyl are replaced by one to three substituting group, and described substituting group is independently selected from (ch 2) 0-6co 2r 16(ch 2) 0-6con (r 16) 2; r 16be h, c independently 1-20alkyl, derived from the carbochain of fatty alcohol or by low alkyl group, alkoxyl group, two (low alkyl group)-amino, fluorine, c 3-10the c that cycloalkyl, cycloalkylalkyl, the assorted alkyl of ring, aryl, heteroaryl, substituted aryl or substituted heteroaryl replace 1-20alkyl; ; wherein said substituting group is c 1-5alkyl or by low alkyl group, alkoxyl group, two (low alkyl group)-amino, fluorine, c 3-10the c of cycloalkyl or cycloalkyl substituted 1-5alkyl; (b) or (c) l-amino acid ester, wherein, r 17only limit to the group occurring in natural l-amino acid, and r 18for h, c 1-20alkyl, derived from the carbochain of fatty alcohol or by low alkyl group, alkoxyl group, two (low alkyl group)-amino, fluorine, c 3-10the c that cycloalkyl, cycloalkylalkyl, the assorted alkyl of ring, aryl, heteroaryl, substituted aryl or substituted heteroaryl replace 1-20alkyl; wherein said substituting group is c 1-5alkyl or by low alkyl group, alkoxyl group, two (low alkyl group)-amino, fluorine, c 3-10the c of cycloalkyl or cycloalkyl substituted 1-5alkyl; (d) r 2and r 3can connect together and form ring wherein, r 19for h, c 1-20alkyl, c 1-20thiazolinyl, derived from the carbochain of fatty alcohol or by low alkyl group, alkoxyl group, two (low alkyl group)-amino, fluorine, c 3-10the c that cycloalkyl, cycloalkylalkyl, the assorted alkyl of ring, aryl, heteroaryl, substituted aryl or substituted heteroaryl replace 1-20alkyl; wherein said substituting group is c 1-5alkyl or by low alkyl group, alkoxyl group, two (low alkyl group)-amino, fluorine, c 3-10the c of cycloalkyl or cycloalkyl substituted 1-5alkyl; (e) r 2and r 3can connect together to form and be selected from with ring wherein, r 20for o or nh, and r 21be selected from h, c 1-20alkyl, c 1-20thiazolinyl, derived from the carbochain of lipid acid and by low alkyl group, alkoxyl group, two (low alkyl group)-amino, fluorine, c 3-10the c that cycloalkyl, cycloalkylalkyl, the assorted alkyl of ring, aryl, heteroaryl, substituted aryl or substituted heteroaryl replace 1--20alkyl; wherein said substituting group is c 1-5alkyl or by low alkyl group, alkoxyl group, two (low alkyl group)-amino, fluorine, c 3-10the c of cycloalkyl or cycloalkyl substituted 1-5alkyl.
바이러스 감염 치료용 퓨린 모노포스페이트 프로드럭본 발명은 뉴클레오시드 유사체 모노포스페이트 프로드럭을 이용하여 ㅂkd이러스 감염, 보다 상세하게는 인간 환자 또는 다른 동물 숙주에서의 HCV, 노로바이러스, 사포바이러스, 뎅기열 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 황열을 치료 또는 방지하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 2,6-디아미노 2-C-메틸 퓨린 뉴클레오시드 모노포스페이트 프로드럭 및 변형된 프로드럭 유사체, 및 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 및 다른 그의 유도체에 관한 것이다. 특히, 상기 화합물은 HCV, 노로바이러스, 사포바이러스, 뎅기열 바이러스, 치쿤구니야 바이러스 및 황열에 대하여 효능 있는 항바이러스 활성을 보여준다. 본 발명은 2,6-디아미노 2'-C-메틸 퓨린의 물질 대사 경로를 변형하고 뉴클레오티드 트리포스페이트(들)를 지금까지 얻지 못했던 치료학적으로 연관된 농도로 폴리머라제로 전달하는 법을 교시한다.하기 화학식(A)의 화합물 또는 하기 화학식(B)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 프로드럭:[이미지][이미지]여기에서 인 중심에 키랄성이 존재할 때, 상기 화합물은 전체적으로 또는 부분적으로 Rp 또는 Sp 또는 그 혼합물이고,R1는 OH 또는 F이고;Y는 O 또는 S이며;R24는 OR15, [이미지], 지방알코올로부터 선택되고,여기에서 R15, R17 및 R18는 하기로 정의되며;R2 및 R3는 생체내로 투입될 때, 생물학적 시스템에서 6-NH2 탈아미노화에 부분적으로 또는 완전하게 내성인 뉴클레오시드 모노포스페이트 또는 티오모노포스페이트를 제공할 수 있고, 대표적인 R2 및 R3는 다음으로부터 선택됨:(a) OR15, 여기에서 R15는 H, Li, Na, K, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 페닐 및 피리디닐은(CH2)0-6CO2R16 및(CH2)0-6CON(R16)2으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 3개의 치환기로 치환되고;R16은 독립적으로 H, C1-20 알킬, 지방알코올로부터 유래된 탄소 사슬 또는 저급 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 플루오로, C3-10 사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-20 알킬이며; 여기에서 상기 치환기는 C1-5 알킬, 또는 저급 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 플루오로, C3-10 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬로 치환된 C1-5 알킬임;(b) [이미지];(c) L-아미노산 [이미지]의 에스테르, 여기에서 R17는 천연 L-아미노산에서 존재하는 것으로 제한되고, R18는 H, C1-20 알킬, 지방알코올로부터 유래된 탄소 사슬 또는 저급 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 플루오로, C3-10 사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-20 알킬이며; 여기에서 상기 치환기는 C1-5 알킬, 또는 저급 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 플루오로, C3-10 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬로 치환된 C1-5 알킬임;(d) R2 및 R3는 환 [이미지]를 형성하기 위하여 함께 올 수 있고, 여기에서 R19는 H, C1-20 알킬, 지방알코올로부터 유래된 탄소 사슬 또는 저급 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 플루오로, C3-10 사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-20 알킬이며; 여기에서 상기 치환기는 C1-5 알킬, 또는 저급 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 플루오로, C3-10 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬로 치환된 C1-5 알킬임;(e) R2 및 R3는 [이미지] 및 [이미지]으로부터 선택된 환을 형성하기 위하여 같이 올 수 있으며, 여기에서 R20는 O 또는 NH이고, R21는 H, C1-20 알킬, C1-20 알케일, 지방산으로부터 유래된 탄소 사슬 또는 저급 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 플루오로, C3-10 사이클로알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-20 알킬이며; 여기에서 상기 치환기는 C1-5 알킬, 또는 저급 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 플루오로, C3-10 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬로 치환된 C1-5 알킬임.