SMALL MOLECULE INHIBITORS OF BCL-2-ASSOCIATED DEATH PROMOTER (BAD) PHOSPHORYLATIONThe invention relates to compounds of general formula (I): wherein R1, n, R2a, R2b, and R3 are as defined herein. The compounds are inhibitors of Bcl-2-associated death promoter (BAD) phosphorylation and have anti-apoptotic activity and are useful in the treatment of cancer, particularly breast cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, liver cancer, colon cancer, prostate cancer or pancreatic cancer.A compound of general formula (I): wherein:e ach R1 is independently halo, OH, cyano, nitro, NR10R11 , C(0)R10, C(0)0R1°, C(O)NR10R11 , -S(O)qNR10R11 , Ci-6 alkyl, Ci-6 haloalkyl, -0(Ci-6 alkyl), -0(Ci-6 haloalkyl), aryl, heteroaryl, -O-aryl or -O-heteroaryl, wherein each R10 and R11 is independently selected from H or Ci-e alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from OH, halo, cyano, NH2, aryl or heteroaryl;alkyl and haloalkyl groups R1 are optionally substituted with one or more substitutents selected from OH, cyano, -S(0)pNR4R5, -C(0)NR4R5, aryl, heteroaryl, -O-aryl or -O-heteroaryl -0(Ci-6 alkyl) optionally substituted with aryl or -0(Ci-6 haloalkyl);aryl or heteroaryl groups R1 are optionally substituted with one or more substituents selected from halo, OH, cyano, nitro, -NR4R5, -S(0)PNR4R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R4, -C(0)0R4 or -Ci-6 alkyl or -0(Ci-6 alkyl) , either of which is optionally substituted with one or more substituents selected from OH, halo, aryl, heteroaryl, -0(Ci-6 alkyl), 0(Ci-6 haloalkyl), -O-aryl or -O-heteroaryl);p is 1 or 2;each R4 and R5 is independently selected from H or Ci-4 alkyl or R4 and R5 together with a nitrogen atom to which they are attached may form a 3- or 8-membered heterocyclic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from O, N and S; n is 0, 1 , 2, 3 4, or 5;R2a and R2b are each independently Ci-e alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from halo, OH, aryl or heteroaryl; or R2a and R2b together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6- membered heterocyclic ring optionally containing one or more further heteroatoms selected from O, N or S and optionally substituted with one or more substituents R6; each R6 is independently selected from aryl, heteroaryl, -O-aryl, -O-heteroaryl, carbocyclyl, heterocyclyl, -O-carbocyclyl, -O-heterocyclyl, R12, OR12, C(0)R12, C(0)OR11 , C(0)NR11 R12, CN,OH,each R11 and R12 is independently H or Ci-4 alkyl, either or which may be substituted with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein aryl and heteroaryl groups are substituted with one or more substituent selected from halo, OH, cyano, nitro, -NR4R5, -S(0)PNR4R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R4, -C(0)OR4 or -Ci-6 alkyl or -0(Ci- 6 alkyl) , either of which is optionally substituted with one or more substituents selected from OH, halo, aryl, heteroaryl, -0(Ci-6 alkyl), 0(Ci-6 haloalkyl), -O-aryl or -O-heteroaryl);wherein R4 and R5 are as defined above; or R11 and R12 may combine with a nitrogen atom to which they are attached to form a 3 to 8-membered heterocyclic ring optionally containing one or more further heteroatoms selected from N, O and S and optionally substitututed with Ci-4 alkyl, Ci-4 haloalkyl or halo;R3 is aryl, heteroaryl, carbocyclyl or heterocyclyl any of which is optionally substituted with one or more substituents R7 selected from halo, -Ci-4 alkyl optionally substituted with aryl, -0(Ci-4 alkyl) optionally substituted with aryl, -Ci-4 haloalkyl, -0(Ci-4 haloalkyl) or -C(0)NR8R9; each R8 and R9 is independently selected from H, Ci-4 alkyl or C cycloalkyl or R8 and R9 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 5- or 6-membered heterocyclic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from O, N and S; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof or a deuterated or tritiated variant thereof, including all stereoisomers.
BCL-2-관련된 데스 프로모터(BAD) 인산화의 소분자 억제제본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다: [화학식 1] 상기 R1, n, R2a, R3b 및 R3는 본원에 기재된 바와 같다. 상기 화합물은 항-아포토시스 활성을 가지며 암, 특히 유방암, 자궁내막암, 난소암, 간암, 대장암, 전립선암, 또는 췌장암의 치료에 유용하다.하기 화학식 1의 화합물 또는 모든 입체 이성질체를 포함하는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 또는 이의 중수소화 또는 삼중수소화 변이체:[화학식 1]상기 각각의 R1은 독립적으로 할로(halo), OH, 시아노(cyano), 니트로(nitro), NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, -S(O)qNR10R11, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 할로알킬(haloalkyl), -O(C1-6 알킬), -O(C1-6 할로알킬), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), -O-아릴(-O-aryl) 또는 -O-헤테로아릴(-O-heteroaryl)이며,상기 각 R10 및 R11은 H 또는 OH, 할로, 시아노, NH2, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 알킬 및 할로알킬 그룹 R1은 OH, 시아노, -S(O)pNR4R5, -C(O)NR4R5, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴 또는 아릴 또는 -O(C1-6 할로알킬)로 임의로 치환된 -O-헤테로아릴-O(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;아릴 또는 헤테로아릴 그룹 R1은 할로, OH, 시아노, 니트로, -NR4R5, - S(O)pNR4R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -C1-6 알킬 또는 -O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 이들 중 하나는 OH, 할로, 아릴, 헤테로아릴, -O(C1-6 알킬), O(C1-6 할로알킬), -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;p는 1 또는 2 이고;각각의 R4 및 R5는 H 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3- 또는 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 할로, OH, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;R2a 및 R2b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택되고 하나 이상의 치환기 R6로 임의로 치환된 하나 이상의 추가 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;각각의 R6는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 카르보사이클릴(carbocyclyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), -O-카르보사이클릴, -O-헤테로사이클릴, R12, OR12, C(O)R12, C(O)OR11, C(O)NR11R12, CN, OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,각 R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고, 이들 중 하나는 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 할로, OH, 시아노, 니트로, -NR4R5, -S(O)pNR4R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -C1-6 알킬 또는 -O(C1-6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이며, 이들 중 하나는 OH, 할로, 아릴, 헤테로아릴, -O(C1-6 알킬), O(C1-6 할로알킬), -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;상기 R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;R3는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 중 임의의 것은 할로, 아릴로 임의로 치환된 -C1-4 알킬, 아릴, -C1-4 할로알킬, -O(C1-4 할로알킬) 또는 -C(O)NR8R9-로 임의로 치환된 -O(C1-4 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R7으로 임의로 치환되며;각각 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.