can you summarize this paragraph too: In addition to dendritic atrophy, loss of dendritic spines is a hallmark of depression and other neuropsychiatric disorders (Christoffel et al., 2011, Duman and Aghajanian, 2012), so we next assessed the effects of psychedelics on spinogenesis. We treated mature rat cortical cultures for 24 hr with DOI, DMT, and LSD as representative compounds from the amphetamine, tryptamine, and ergoline classes of psychedelics, respectively. All three compounds increased the number of dendritic spines per unit length, as measured by super-resolution structured illumination microscopy (SIM) (Figures 2A, 2B, and S6), with LSD nearly doubling the number of spines per 10 μm. Additionally, treatment caused a shift in spine morphology, favoring immature (thin and filopodium) over more mature (mushroom) spine types (Figure 2C). Colocalization of pre- and postsynaptic markers following treatment demonstrated that psychedelics promoted synaptogenesis by increasing the density, but not the size of synapses (Figure 2D–2F). This increase in synapse density was accompanied by an increase in the density of VGLUT1 puncta, but not PSD-95 puncta, following compound administration. Encouraged by our in vitro results, we next assessed the effects of a single intraperitoneal dose of DMT on spinogenesis in the PFC of adult rats using Golgi-Cox staining. We chose to administer a 10 mg/kg dose of DMT for three reasons. First, all available data suggested that this dose would produce hallucinogenic effects in rats with minimal safety risks (Glennon et al., 1980, Glennon et al., 1983, Glennon, 1999, Gatch et al., 2009, Smith et al., 1998, Appel et al., 1999, Winter et al., 2007, Carbonaro et al., 2015, Helsley et al., 1998, Strassman et al., 1994, Nair and Jacob, 2016). Second, we have previously shown that a 10 mg/kg dose of DMT produces positive effects in rat behavioral tests relevant to depression and PTSD (Cameron et al., 2018). Finally, we wanted to directly compare the effects of DMT with ketamine, and seminal studies conducted by Li et al., 2010 had previously demonstrated that a 10 mg/kg dose of ketamine produced a robust increase in dendritic spine density in the PFC of rats. We observed a significant increase in the density of dendritic spines on cortical pyramidal neurons 24 hr after dosing with DMT (Figures 2I and 2J). This effect was comparable with that produced by ketamine at the same dose (Figure 2J). Importantly, this DMT-induced increase in dendritic spine density was accompanied by functional effects. Ex vivo slice recordings revealed that both the frequency and amplitude of spontaneous excitatory postsynaptic currents (EPSCs) were increased following DMT treatment (Figures 2K–2M). Interestingly, 10 mg/kg and 1 mg/kg doses produced similar responses despite the fact that they are predicted to be hallucinogenic and subhallucinogenic, respectively (Strassman et al., 1994, Nair and Jacob, 2016).
Because the half-life of DMT is exceedingly short (∼15 min), these results confirm that structural and functional changes induced by DMT persist for hours after the compound has been cleared from the body. Moreover, they demonstrate that DMT produces functional effects on pyramidal neurons of the PFC that mirror those produced by ketamine (Li et al., 2010). Because the PFC is a key brain region involved in extinction learning (Quirk et al., 2006), and both ketamine and DMT have been shown to facilitate fear extinction (Cameron et al., 2018, Girgenti et al., 2017), our results suggest a link between the plasticity-promoting and behavioral effects of these drugs. Because fear extinction can be enhanced by increasing levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the PFC (Peters et al., 2010), and ketamine’s behavioral effects have been shown to be BDNF-dependent (Lepack et al., 2014), we next sought to determine the role of BDNF signaling in the plasticity-promoting effects of classical psychedelics.
이 단락도 요약해 주시겠어요? 수지상돌기 위축 외에도 수지상돌기의 손실은 우울증 및 기타 신경정신과적 장애의 특징이므로(Christoffel et al., 2011, Duman and Aghajanian, 2012), 다음으로 환각제가 신경세포 생성에 미치는 영향을 평가했습니다. 성숙한 쥐의 대뇌피질 배양액에 각각 암페타민, 트립타민, 에르고린 계열의 환각제 중 대표적인 화합물인 DOI, DMT, LSD를 24시간 동안 처리했습니다. 세 가지 화합물 모두 초고해상도 구조형광현미경(SIM)으로 측정한 결과 단위 길이당 수지상 돌기의 수가 증가했으며(그림 2A, 2B 및 S6), LSD는 10μm당 돌기의 수가 거의 두 배로 증가했습니다. 또한, 치료는 척추 형태에 변화를 일으켜 성숙한(버섯형) 척추 유형보다 미성숙(가늘고 필로포디움)한 척추 유형을 선호하게 했습니다(그림 2C). 치료 후 시냅스 전/후 마커의 공동 위치화는 환각제가 시냅스의 크기는 증가시키지 않으면서 밀도를 증가시켜 시냅스 형성을 촉진한다는 것을 보여주었습니다(그림 2D-2F). 이러한 시냅스 밀도의 증가는 화합물 투여 후 PSD-95 펀타가 아닌 VGLUT1 펀타의 밀도 증가를 동반했습니다. 시험관 내 결과에 고무된 우리는 다음으로 골지-콕스 염색을 사용하여 성인 쥐의 PFC에서 단일 복강 내 용량의 DMT가 척수신생에 미치는 영향을 평가했습니다. 세 가지 이유로 10 mg/kg 용량의 DMT를 투여하기로 결정했습니다. 첫째, 이용 가능한 모든 데이터에 따르면 이 용량은 최소한의 안전성 위험으로 쥐에게 환각 효과를 나타낼 수 있는 것으로 나타났습니다(Glennon 등, 1980, Glennon 등, 1983, Glennon, 1999, Gatch 등, 2009, Smith 등, 1998, Appel 등, 1999, Winter 등, 2007, Carbonaro 등, 2015, Helsley 등, 1998, Strassman 등, 1994, Nair and Jacob, 2016). 둘째, 우리는 이전에 우울증 및 외상 후 스트레스 장애와 관련된 쥐 행동 실험에서 10 mg/kg 용량의 DMT가 긍정적인 효과를 나타냈다는 것을 보여주었습니다(Cameron et al., 2018). 마지막으로, 우리는 DMT와 케타민의 효과를 직접 비교하고자 했으며, 이전에 Li 등(2010)이 수행한 연구에서 10 mg/kg 용량의 케타민이 쥐의 PFC에서 수상돌기 척추 밀도를 강력하게 증가시킨다는 것을 입증한 바 있습니다. 우리는 DMT 투여 24시간 후 피질 피라미드 뉴런의 수지상 돌기의 밀도가 크게 증가하는 것을 관찰했습니다(그림 2I 및 2J). 이 효과는 동일한 용량에서 케타민이 생성한 효과와 비슷했습니다(그림 2J). 중요한 것은 DMT로 인한 수지상 척추 밀도의 증가가 기능적 효과를 동반한다는 점입니다. 생체 외 슬라이스 기록에 따르면 DMT 처리 후 자발적 흥분성 시냅스 후 전류(EPSC)의 주파수와 진폭이 모두 증가한 것으로 나타났습니다(그림 2K-2M). 흥미롭게도, 10 mg/kg 및 1 mg/kg 용량은 각각 환각성 및 아환각성일 것으로 예상됨에도 불구하고 유사한 반응을 나타냈습니다(Strassman et al., 1994, Nair and Jacob, 2016).DMT의 반감기가 매우 짧기 때문에 (∼15 분) 이러한 결과는 DMT에 의해 유도 된 구조적 및 기능적 변화가 화합물이 체내에서 제거 된 후에도 몇 시간 동안 지속됨을 확인합니다. 또한 DMT가 케타민에 의해 생성되는 것과 유사한 피라미드형 뉴런에 기능적 효과를 생성한다는 것을 보여줍니다(Li et al., 2010). PFC는 소멸 학습에 관여하는 핵심 뇌 영역이며(Quirk 외, 2006), 케타민과 DMT는 모두 공포 소멸을 촉진하는 것으로 나타났기 때문에(Cameron 외, 2018, Girgenti 외, 2017), 우리의 결과는 이러한 약물의 가소성 촉진 효과와 행동 효과 사이의 연관성을 시사합니다. 공포 소멸은 PFC에서 뇌유래신경영양인자(BDNF) 수치를 증가시킴으로써 강화될 수 있고(Peters et al., 2010), 케타민의 행동 효과는 BDNF 의존적인 것으로 나타났기 때문에(Lepack et al., 2014), 우리는 다음으로 고전적인 환각제의 가소성 촉진 효과에서 BDNF 신호의 역할을 규명하고자 했습니다.