BIFUNCTIONAL COMPOUNDS FOR DEGRADING BTK VIA UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAYThe present invention relates to compounds useful for degrading BTK via a ubiquitin proteolytic pathway. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising said compounds and methods of using the compositions in the treatment of various disease, conditions, or disorders.A compound of Formula (A)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinW is CH or N;D is a bond or -NH-;Ring A is phenyl, a 9-10 membered bicyclic aryl, a 5-6 membered partially or fully unsaturated monocyclic heterocycle, or a 9-10 membered bicyclic heteroaryl, wherein the monocyclic heterocycle and bicyclic heteroaryl of ring A each possess 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, wherein ring A is optionally and independently substituted with up to 3 substituents selected from halo, -CN, -COOH, NH2, and optionally substituted Ci-6 alkyl;Ring B is a phenyl, a 5-6 membered heteroaryl, a 4-6 membered heterocycloalkyl, or a 8-10 membered spiro bicyclic heterocycle, wherein ring B is optionally substituted, and wherein the heteroaryl and heterocycloalkyl of ring B has 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S;L is -X1 -X2-X3 -X4-X5-;X1 is a bond, -C(0)-N(R)-, -N(R)-C(0)-, -(0-CH2-CH2)m-, -0(C6H4)-, -(0-CH2-CH2-CH2)m-,— Ci-5 alkyl-, 7-12 membered spiro or fused bicyclic heterocycloalkyl having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S, or 4-6 memberedmonocyclic heterocycloalkyl having 1-2 heteroatoms independently selected from N, O, or S, wherein each of the monocyclic and bicyclic heterocycloalkyl of X1 is optionally substituted with-CH3;X2 is a bond, -(0-CH2-CH2)n-, -(CH2-CH2-0)n-, -N(R)-C(0)-, -N(R)-,— C(O)— ,— Ci-5 alkyl-, 4-6 membered monocyclic cycloalkyl, or 4-6 membered monocyclic heterocycloalkyl having 1-2 heteroatoms independently selected from N, O, or S;X3 is a bond, -Ci-8 alkyl-, CºC 4-6 membered cycloalkyl, -N(R)-,-N(R)-C(0)-, -(0-CH2-CH2)p- -(CH2-CH2-0)p-, 4-6 membered heterocycloalkyl having 1- 2 heteroatoms independently selected from N, O, or S wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with -CH3;X4 is a bond, -CH2-CH2-N(R)-, -N(R)-, -CM alkyl-, -(0-CH2-CH2-CH2)m- a 5-6 membered saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated carbocycle, or a 5-6 membered saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated heterocycle having 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, or S;X5 is a bond, -CM alkyl-, -N(R)-, -0-, -C(O)-, or -C(0)-N(R)-;each R is independently -H or -Ci-3 alkyl; andeach of m, n, and p is independently an integer from 1 to 3; andeach R2 is independently halo, -CN, or Ci-4 alkyl, wherein each Ci-4 alkyl is optionally and independently substituted with up to three instances of halo, -CN, -COOH, -COONH2, -NH2, or -CF3;each R' and R'' are independently H or, together with the atoms to which they are attached, form a 5-6 membered partially unsaturated or fully unsaturated benzofuzed heterocycle;each Z is -C(RA)2- or -C(O)-;each RA is independently -H or -C1-4 alkyl; andq is 0, 1, or 2.
유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 BTK를 분해시키기 위한 이작용성 화합물본 발명은 유비퀴틴 단백질분해 경로를 통해 BTK를 분해하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 질환, 상태, 또는 장애의 치료시 조성물의 사용 방법을 제공한다.화학식 (A)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:상기 화학식 (A)에서,W는 CH 또는 N이고;D는 결합 또는 -NH-이고;환(ring) A는 페닐, 9 또는 10원의 비사이클릭 아릴(bicyclic aryl), 5 또는 6원의 부분적으로 또는 완전히 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 9 또는 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 환 A의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 비사이클릭 헤테로아릴 각각은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니고, 여기서 환 A는 할로, -CN, -COOH, NH2, 및 임의 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 및 독립적으로 치환되고;환 B는 페닐, 5 또는 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 8 내지 10원 스피로 비사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 환 B는 임의 치환되고, 여기서 환 B의 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고;L은 -X1-X2-X3-X4-X5-이고;X1은 결합, -C(O)-N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2)m-, -O(C6H4)-, -(O-CH2-CH2-CH2)m-, -C1-5 알킬-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 스피로 또는 융합된 비사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 X1의 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클로알킬 각각은 -CH3로 임의 치환되고;X2는 결합, -(O-CH2-CH2)n-, -(CH2-CH2-O)n-, -N(R)-C(O)-, -N(R)-, -C(O)-, -C1-5 알킬-, 4 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고;X3은 결합, -C1-8 알킬-, , 4 내지 6원 사이클로알킬, -N(R)-, -N(R)-C(O)-, -(O-CH2-CH2)p-, -(CH2-CH2-O)p-, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 -CH3로 임의 치환되고;X4는 결합, -CH2-CH2-N(R)-, -N(R)-, -C1-4 알킬-, -(O-CH2-CH2-CH2)m-, 5 또는 6원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 완전히 불포화된 카보사이클, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클이고;X5는 결합, -C1-4 알킬-, -N(R)-, -O-, -C(O)-, 또는 -C(O)-N(R)-이고;각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -C1-3 알킬이고;m, n, 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;Y는 이고, 여기서각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, 또는 C1-4 알킬이고, 여기서 각각의 C1-4 알킬은 할로, -CN, -COOH, -COONH2, -NH2, 또는 -CF3의 3개 이하의 예로 임의로 및 독립적으로 치환되고,각각의 R" 및 R"'는 독립적으로 H이거나, 이들이 부착된 원자와 함께, 5 또는 6원의 부분 불포화된 또는 완전히 불포화된 벤조 융합된 헤테로사이클을 형성하고;각각의 Z는 -C(RA)2- 또는 -C(O)-이고;각각의 RA는 독립적으로 -H 또는 C1-4 알킬이고;q는 0, 1, 또는 2이다.