MACROCYCLIC PEPTIDES USEFUL AS IMMUNOMODULATORSThe present disclosure provides compounds which are immunomodulators and thus are useful for the amelioration of various diseases, including cancer and infectious diseases.Formula 1. (I) compoundOr its pharmaceutical salts, wherein：A is selected fromWherein：The tie point with carbonyl is represented, andRepresent the tie point with nitrogen-atoms；N is 0 or 1；M is 1 or 2；M ' is 0 or 1；W is 0,1 or 2；RxSelected from hydrogen, amino, hydroxyl and methyl；R14And R15Independently selected from hydrogen and methyl；R16aSelected from hydrogen and C1-C6Alkyl；R16It is selected from–(C(R17a)2)2-X-R30,-C(R17a)2C(O)N(R16a)C(R17a)2-X’-R31,-C(R17a)2[C(O)N(R16a)C(R17a)2]w’-X-R31,-(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)n’-H；And-(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)m’-C(R17a)(R17)-CO2H；Wherein：W ' is 2 or 3；N ' is 1-6；M ' is 0-5；X be the chain with 1 to 172 atom, wherein atom be selected from carbon and oxygen, and wherein described chain can containing one, two, Three or four groups being embedded selected from-NHC (O) NH- and-C (O) NH-；And wherein described chain is optionally substituted with 1- 6 are independently selected from following group：-CO2H、-C(O)NH2、-CH2C(O)NH2And-(CH2)CO2H；X ' be the chain with 1 to 172 atom, wherein atom be selected from carbon and oxygen, and wherein described chain can containing one, two Individual, three or four groups being embedded selected from-NHC (O) NH- and-C (O) NH-；And wherein described chain is optionally substituted There are 1-6 to be independently selected from following group：-CO2H、-C(O)NH2And-CH2CO2H, condition is that X ' is not unsubstituted PEG；R30Selected from-CO2H、-C(O)NRwRxAnd-CH3, wherein RwAnd RxIndependently selected from hydrogen and C1-C6Alkyl, condition is to work as X all During for carbon, R30It is not -CH3；R31For-CO2H、-C(O)NRwRx、-CH3, alexa-5-SDP and biotin；Each R17aIndependently selected from hydrogen, C1-C6Alkyl ,-CH2OH、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H；Each R17Independently selected from hydrogen ,-CH3、(CH2)zN3、-(CH2)zNH2、-X-R31、-(CH2)zCO2H、-CH2OH、CH2C=CH with And-(CH2)z- triazole-X-R35, wherein z is 1-6, and R35Selected from-CO2H、-C(O)NRwRx、CH3, biotin, -2- fluorine pyrroles Pyridine ,-C (O)-(CH2)2- C (O) O- vitamin Es ,-C (O) O- vitamin Es；AndCondition is at least one R17It is not hydrogen ,-CH3Or-CH2OH；Rc、Rf、Rh、Ri、RmAnd RnIt is hydrogen；Ra、Re、RjAnd RkIt is each independently selected from hydrogen and methyl；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12And R13Independently selected from natural amino acid side chain and non-natural ammonia Base acid side chain to such as following corresponding ortho position R groups forms rings independently of one another；ReAnd RkCan each form ring together with corresponding ortho position R and atom that they are connected, the ring be selected from azetidine, Pyrrolidines, morpholine, piperidines, piperazine and tetrahydro-thiazoles；Wherein each ring is optionally substituted with 1 to 4 and is independently selected from following group：Ammonia Base, cyano group, methyl, halogen and hydroxyl；RbFor methyl, or RbAnd R2Ring is formed together with the atom that they are connected, the ring is selected from azetidine, pyrroles Alkane, morpholine, piperidines, piperazine and tetrahydro-thiazoles；Wherein each ring is optionally substituted with 1 to 4 and is independently selected from following group：Amino, Cyano group, methyl, halogen and hydroxyl；RdFor hydrogen or methyl, or RdAnd R4Ring is formed together with the atom that can be connected with them, the ring is selected from azetidin Alkane, pyrrolidines, morpholine, piperidines, piperazine and tetrahydro-thiazoles；Wherein each ring is optionally substituted with 1 to 4 and is independently selected from following base Group：Amino, cyano group, methyl, halogen, hydroxyl and phenyl；RgFor hydrogen or methyl, or RgWith R7Ring is formed together with the atom that can be connected with them, the ring is selected from azetidin Alkane, pyrrolidines, morpholine, piperidines, piperazine and tetrahydro-thiazoles；Wherein each ring is optionally substituted with 1 to 4 and is independently selected from following base Group：Amino, the benzyl for being optionally substituted with halogen, benzyloxy, cyano group, cyclohexyl, methyl, halogen, hydroxyl, optionally take with methoxy The isoquinolin epoxide of base, optionally take the quinoline oxy with halogen；And tetrazole radical；And wherein described pyrrolidine ring and piperidines Ring is optionally condensed with cyclohexyl, phenyl or indyl；AndRlFor methyl, or RlWith R12Ring is formed together with the atom that they are connected, the ring is selected from azetidine and pyrroles Alkane, wherein each ring, which is optionally substituted with 1 to 4, is independently selected from following group：Amino, cyano group, methyl, halogen and hydroxyl.
면역조정제로서 유용한 마크로시클릭 펩티드본 개시내용은 면역조정제이며, 따라서 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 호전에 유용한 화합물을 제공한다.화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]여기서A는[이미지]로부터 선택되고;여기서[이미지]는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고, [이미지]는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고;n은 0 또는 1이고;m은 1 또는 2이고;m'는 0 또는 1이고;w는 0, 1, 또는 2이고;Rx는 수소, 아미노, 히드록시, 및 메틸로부터 선택되고;R14 및 R15는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;R16a는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;R16은-(C(R17a)2)2-X-R30,-C(R17a)2C(O)N(R16a)C(R17a)2-X'-R31,-C(R17a)2[C(O)N(R16a)C(R17a)2]w'-X-R31,-(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)n'-H; 및-(C(R17a)(R17)C(O)NR16a)m'-C(R17a)(R17)-CO2H로부터 선택되고;여기서w'는 2 또는 3이고;n'는 1-6이고;m'는 0-5이고;X는 1 내지 172개의 원자의 쇄이고, 여기서 원자는 탄소 및 산소로부터 선택되고, 여기서 쇄는 그 안에 포매된 -NHC(O)NH- 및 -C(O)NH-로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기를 함유할 수 있고; 여기서 쇄는 -CO2H, -C(O)NH2, -CH2C(O)NH2, 및 -(CH2)CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환되고;X'는 1 내지 172개의 원자의 쇄이고, 여기서 원자는 탄소 및 산소로부터 선택되고, 여기서 쇄는 그 안에 포매된 -NHC(O)NH- 및 -C(O)NH-로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기를 함유할 수 있고; 여기서 쇄는 -CO2H, -C(O)NH2, 및 -CH2CO2H로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환되며, 단 X'는 비치환된 PEG 이외의 것이고;R30은 -CO2H, -C(O)NRwRx, 및 -CH3으로부터 선택되고, 여기서 Rw 및 Rx는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, 단 X가 모두 탄소인 경우, R30은 -CH3 이외의 것이고;R31은 -CO2H, -C(O)NRwRx, -CH3, 알렉사-5-SDP, 및 비오틴이고;각각의 R17a는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -CH2OH, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H로부터 선택되고,각각의 R17은 독립적으로 수소, -CH3, (CH2)zN3, -(CH2)zNH2, -X-R31, -(CH2)zCO2H, -CH2OH, CH2C≡CH, 및 -(CH2)z-트리아졸릴-X-R35로부터 선택되고, 여기서 z는 1-6이고, R35는 -CO2H, -C(O)NRwRx, CH3, 비오틴, -2-플루오로피리딘, -C(O)-(CH2)2-C(O)O-비타민 E, -C(O)O-비타민 E; 및 [이미지]로부터 선택되며,단 적어도 1개의 R17은 수소, -CH3, 또는 -CH2OH 이외의 것이고;Rc, Rf, Rh, Ri, Rm, 및 Rn은 수소이고;Ra, Re, Rj, 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 및 비천연 아미노산 측쇄로부터 선택되거나, 또는 하기 기재된 바와 같은 상응하는 이웃자리 R 기와 함께 고리를 형성하고;Re 및 Rk는 각각 상응하는 이웃자리 R 기 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rb는 메틸이거나, 또는 Rb 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rd는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rg는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rg 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 피롤리딘 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;Rl은 메틸이거나, 또는 Rl 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘 및 피롤리딘으로부터 선택된 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개로 임의로 치환된다.