MODULATORS OF CYSTEINE PROTEASEThe present invention concerns novel mediators of the activity of picornavirus 3C protease and the modulation of the activity of other similar proteins. The modulators may be used in pharmaceutical compositions either for inhibition of 3C protease (for example in viral infections) or for the enhancement of the activity of proteins similar to the 3C protease such as Apopain (for induction of apoptosis).A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and as an active ingredient, a compound of formula (I):whereinZ is selected from the group consisting of C, Si, P and S; X], X2 are independently O, S, N O;RI is selected from the group consisting of:(i) hydrogen, hydroxyl, phenyl (optionally substituted with 1-4 R11), a straight saturated or unsaturated hydrocarbon chain of from about 1 to about 10 carbon atoms, optionally substituted with one or more R11, wherein Rπ and R6 are each independently selected from the group consisting of:(ia) CrC4 alkyl (optionally substituted with R111), C2-C4 alkenyl (optionally substituted with R ), C2-C3 alkylyl (optionally substituted with R111), C]-C3 alkoxy (optionally substituted with R1 u), C3-C8 cycloalkyi (optionally substituted with Ru ι);(ib) halogen, cyano, nitro, amino, oxo, hydroxy, adamantyl, carbamyl, carbamyloxy or acetyl; (ic) an oligopeptide of 1-4 amino acid residues and (id) NR13R14, C02R13, 0(C=OR13), S02R13, SORl3R14, (CO)NR13R14, or NR14(C=0)R13; wherein: R13 is hydrogen, phenyl, benzyl, C C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyi; and R14 is hydrogen, hydroxyl, C C4 alkyl or benzyl; (ii) an oligopeptide of 1 to 5 amino acids(iii) C3-C7 cycloalkyi (optionally containing 1-3 unsaturations), C6-Cι0 bicycloalkyl (optionally containing 1-4 unsaturations), (C3-C7 cycloalkyl)methyl (optionally containing 1-3 unsaturations), C7-Cι0 aralkyl (optionally containing 1 unsaturations on alkyl), methylnaphthyl (α or β), adamantane, C5-C8 heterocyclic ring system including at least one nitrogen, oxygen or sulfur atoms (optionally containing 1-3 unsaturations), or a (C5-C9 heterocyclic ring system) alkyl (optionally containing 1-3 unsaturations), a C3-C6 heterocyclic ring system fused to an aromatic ring (optionally containing 1-2 nonbenzenoid unsaturations) or a (C3-C6 heterocyclic ring system) fused to an aromatic ring (0-2 nonbenzenoid unsaturations)methyl; (iv) CrC5 alkoxy (optionally substituted with. 1-3 R11), NH-W whrein W is the substituents as defined in (i) to (iii) above, or N connected to 2 W independently selected from (i) to (iii) as defined above; A, A' are independently selected from the group consisting of: (i) hydrogen, hydroxyl, phenyl ( optionally substituted with 1-4 R11), acetyl, allyl. a straight saturated or unsaturated hydrocarbon chain of from about1 to about 8 carbon atoms, optionally substituted with one or more Rn, wherein R1 x is as defined above; (ii) CONR13R14, SONR13R14 (sulfamyl) S02NR13R14, R13, R14 as defined above; (iii) A, A' may form an aromatic ring optionally containing 1-3 heteroatoms and fully substituted with Y, R3, Y', Z', wherein: Y is hydrogen, OH, CH2OH, CH2SH, halogen, CF3, CN, CONR12R13, S02NR12R13, SONR12R13, CrC3 alkoxy (optionally substituted with 1-3 R11), C C3 alkyl (optionally substituted with 1-3 R11); Z' is hydrogen, OH, C C4 alkoxy (optionally containing 1-2 unsaturations and substituted with 1-3 R15), or C5.C7 carbocyclic or heterocyclic ring system connected to Ri (optionally containing 1-2 unsaturations); R15 is selected from phenyl (optionally substituted with 1-3 R14), naphthyl (optionally substituted with 1-3 R14), or a C3-C6 heterocyclic ring system fused to an aromatic ring (optionally containing 1-2 nonbenzenoid unsaturations and optionally substituted with 1-3 R14); Y' is hydrogen, OH, halogen, mtro, CN, CF3, CONR12R13, S02NR12R13, SONRI2R,3, CrC3 alkyl (optionally substituted with. 1-3 R11); R3 is H, OH, methyl, C C3 alkoxy, allyl, amino; altematively, Z' and Y' may be joined to form a phenyl ring, resulting in a naphthalene system; orZ' and Y' may be joined to form a 9-11 member bicyclic ring (1-3 heteroatoms, 1-2 unsaturations, optionally substituted with 1-4 R11). altematively, Z' and R may combine to form a C5-C7 carbocyclic ring (containing 1-3 unsaturations, substituted with 1-5 R11) ; or Z' and R] may jointly form a C5-C7 heterocyclic ring (1-3 heteroatoms, 1-3 unsaturations, substituted with 1-5 Rn). or (iv) A, A' may form a C5-C7 carbocyclic ring coupled (optionally containing 1-3 unsaturations and optionally substituted with 1-2 R11); R111 is hydrogen, halogen, hydroxy, methyl, ethyl, acetyl, carboxamide, N02, sulfamide, phenyl or sulfamyl.
시스테인 프로테아제의 조절제본 발명은 피코나바이러스 3C 프로테아제 및 기타 유사한 단백질의 활성 조절제에 관한 것이다. 이러한 조절제는 3C 프로테아제의 억제(예를 들면 바이러스성 감염) 또는 아포파인과 같은 3C 프로테아제와 유사한 단백질의 활성 증강(아폽토시스의 유도)을 위한 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물. 화학식 I  상기식에서, Z는 C, Si, P 및 S로 이루어진 그룹중에서 선택되고; X1, X2는 독립적으로 O, S 또는 NR6이며; R1은 (i) 수소, 하이드록실, 페닐(1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환), 1개 이상의 R11로 치환 또는 비치환된, 탄소수 약 1 내지 약 10의 직쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄[여기서, R11 및 R6는 각각 독립적으로 (ia) C1-C4 알킬(R111로 치환 또는 비치환), C2-C4 알케닐(R111로 치환 또는 비치환), C2-C 3 알킬릴(R111로 치환 또는 비치환), C1-C3 알콕시(R111로 치환 또는 비치환), C3-C 8 사이클로알킬(R111로 치환 또는 비치환); (ib) 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, 하이드록시, 아다만틸, 카바밀, 카바밀옥시 또는 아세틸; (ic) 1 내지 4개의 아미노산 잔기로 이루어진 올리고펩티드 및 (id) NR13R14, CO2R13, O(C=OR13), SO2R13, SOR13R14, (C=O)NR13R14 또는 NR14(C=O)R13로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R13은 수소, 페닐, 벤질, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, R14는 수소, 하이드록실, C1-C 4 알킬 또는 벤질이다]; (ii) 1 내지 5개의 아미노산으로 이루어진 올리고펩티드; (iii) C3-C7 사이클로알킬(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), C6-C 10 비사이클로알킬(1 내지 4개의 불포화 포함 또는 비포함), (C3-C7 사이클로알킬)메틸 (1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), C7-C10 아르알킬(알킬에 1개의 불포화 포함 또는 비포함), 메틸나프틸(α 또는 β), 아다만탄, 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C5-C8 헤테로사이클릭 환 시스템(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), 또는 (C5-C9 헤테로사이클릭 환 시스템) 알킬 (1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), 방향족 환(1 또는 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함)에 융합된 C3-C6 헤테로사이클릭 환 시스템 또는 방향족 환(0 내지 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함)메틸에 융합된 (C3-C6 헤테로사이클릭 환 시스템); 및 (iv) C1-C5 알콕시(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환), NH-W(여기서, W는 상기 (i) 내지 (iii)에서 정의된 바와 같은 치환체이다) 또는 상기 (i) 내지 (iii)중에서 독립적으로 선택된 2개의 W에 연결된 N으로 이루어진 그룹중에서 선택되고; A, A'는 독립적으로 (i) 수소, 하이드록실, 페닐(1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환), 아세틸, 알릴, 1개 이상의 R11로 치환 또는 비치환된, 탄소수 약 1 내지 약 8의 직쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄(여기서, R11은 상기 정의한 바와 같다); 및 (ii) CONR13R14, SONR13R14(설파밀) SO2NR13R14 (여기서, R13, R14는 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택되거나; (iii) A, A'는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함 또는 포함하지 않고 Y, R3, Y', Z'로 완전히 치환된 방향족 환을 형성하거나; (iv) A, A'는 커플링된 C5-C7 카보사이클릭 환(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함 및 1 또는 2개의 R11로 치환 또는 비치환)을 형성하고; Y는 수소, OH, CH2OH, CH2SH, 할로겐, CF3, CN, CONR12R13, SO2NR12R13, SONR12R13, C1-C3 알콕시(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환), C1-C3 알킬(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환)이고; Z'는 수소, OH, C1-C4 알콕시(1 내지 2개의 불포화를 포함 또는 비포함 및 1 내지 3개의 R15로 치환 또는 비치환), 또는 R1(1 또는 2개의 불포화를 포함 또는 비포함)에 연결된 C5-C7 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이며; R15는 페닐(1 내지 3개의 R14로 치환 또는 비치환), 나프틸(1 내지 3개의 R14로 치환 또는 비치환), 또는 방향족 환(1 또는 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함 및 1 또는 3개의 R14로 치환 또는 비치환)에 융합된 C3-C6 헤테로사이클릭 환 시스템이고; Y'는 수소, OH, 할로겐, 니트로, CN, CF3, CONR12R13, SO2NR 12R13, SONR12R13, C1-C3 알킬(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환)이며; R3은 H, OH, 메틸, C1-C3 알콕시, 알릴, 아미노이거나; 달리는 Z' 및 Y'는 페닐 환을 형성하도록 결합되어 나프탈렌 시스템을 생성할 수 있거나; 달리는 Z' 및 Y'는 9 내지 11원의 비사이클릭 환(1 내지 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 불포화, 1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환)을 형성하도록 결합되거나; 달리는 Z' 및 R1은 C5-C7 카보사이클릭 환(1 내지 3개의 불포화 포함, 1 내지 5개의 R11로 치환)을 형성하도록 결합되거나; Z' 및 R1은 C5-C7 헤테로사이클릭 환(1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 불포화, 1 내지 5개의 R11로 치환)을 형성하도록 결합될 수 있고; R111는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메틸, 에틸, 아세틸, 카복스아미드, NO2, 설파미드, 페닐 또는 설파밀이다.