ANTAGONISTS OF THE VANILLOID RECEPTOR SUBTYPE 1 (VR1) AND USES THEREOFThe present invention is directed to compounds of formula (I), wherein variables X1, X2, Y, R1a, R1b, R2a, R2b, A1, A2, A3, and A4 are as defined in the description, and methods of use to treat pain, neuropathic pain, allodynia, pain associated with inflammation or an inflammatory disease, inflammatory hyperalgesia, bladder overactivity, and urinary incontinence.A compound having formula (T), or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, salt of a prodrug, or a combination thereof, whereinO)X1 is -(CRlaRlb)m-, -(CR1^b)nG1-, or -(CRuRlb)p-G1-C(RuRlb)-; m is 1, 2, 3 or 4; n is 1, 2 or 3; p is 1 or 2;G1 is O, N(R-), or S;Rla and Rlb, at each occurrence, are independently hydrogen, alkyl, halogen, or haloalkyl;R2a and R2b, at each occurrence, are independently hydrogen, alkyl, halogen, or haloalkyl;R- is hydrogen, alkyl, haloalkyl, Ry, -C(O)Oalkyl, or -C(O)ORy;Ry at each occurrence is independently arylalkyl or heteroarylalkyl; wherein the aryl moiety of the arylalkyl and the heteroaryl moiety of the heteroarylalkyl are independently unsubstituted or substituted with 1 , 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkoxy and haloalkyl; A2 is N or CR4;A3 is N or CR5;A4 is N or CR6; provided that only one or two of Ai, A2, A3 and A4 can be N;R3, R4, R5 and R6 are each independently selected from the group consisting of , hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, halogen, -CN, -NO2, -OH, alkoxy, haloalkoxy, -ORE, , -O-(CRlaRlb)q-RE, -N(RA)(RB), -C(O)R5, -C(O)N(RA)(RB), -C(O)OR5, -S(RB), -S(O)RB, -S(O)2RB, -S(O)2N(RA)(RB), RE and -(CRlaRlb)q-RE; q is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;RA at each occurrence is independently hydrogen, alkyl or haloalkyl;RB at each occurrence is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, haloalkyl, RE or — (CRlaRlb)q-RE, RE at each occurrence is independently a monocyclic or bicyclic ring, independently selected from the group consisting of cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycle, heteroaryl and aryl; wherein each RE is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, alkoxy, haloalkoxy, -NH2, -N(H)(alkyl), -N(alkyl)2, -N (H) C (O) alkyl, -N(alkyl)C(O)alkyl, -N(H)C(O)Oalkyl, -N(alkyl)C(O)Oalkyl, -C(O)H, -C(O)alkyl, -C(O)OH, -C(O)Oalkyl, -C(O)NH2, -C(O)N(H) (alkyl), -C(O)N(alkyl)2, -S (alkyl), -S(O)alkyl, -S(O)2alkyl, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H) (alkyl) and -S(O)2N(alkyl)2.Y is -S-, -S(O), -S(O)2, -O-, -N(R7)- or -C(R^Rlb)-;R7 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkoxy, haloalkyl, -C(O)OR5, RE, or -(CRuRlb)q-RE;X2 is -N(H)C(O)N(H)-Z or -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;Rg and Rh are independently hydrogen or alkyl; andZ is a monocyclic or bicyclic ring selected from the group consisting of cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycle, heteroaryl and aryl; wherein each Z is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of oxo, alkyl, haloalkyl, halogen, -NO2, -CN, -OH, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, -NH2, -N(H) (alkyl), -N(alkyl)2, -C(O)alkyl, -C(O)OH, -C(O)Oalkyl, -C(O)NH2, -C(O)N(H) (alkyl), -C(O)N(alkyl)2, -S (alkyl), -S(O)alkyl, -S(O)2alkyl, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(alkyl), -S(O)2N(alkyl)2, RE, and -(CRuRlb)q-RE.
바닐로이드 수용체 서브타입 １(ＶＲ１)의 길항제 및 이의 용도본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이를 사용하여 통증, 신경병성 통증, 무해자극통증(allodynia), 염증 또는 염증성 질환과 관련된 통증, 염증성 통각과민, 방광 과활동성 및 요실금을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I  상기 화학식 I에서, X1, X2, Y, R1a, R1b, R2a, R2b, A1, A2, A3 및 A4는 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프로드럭, 프로드럭의 염 또는 배합물. 화학식 I  상기 화학식 I에서, X1은 -(CR1aR1b)m-, -(CR1aR1b)nG1- 또는 -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-이고; m은 1, 2, 3 또는 4이고; n은 1, 2 또는 3이고; p는 1 또는 2이고; G1은 O, N(Rx) 또는 S이고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고; Rx는 수소, 알킬, 할로알킬, Ry, -C(O)O알킬 또는 -C(O)ORy이고; Ry는 각각 독립적으로 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서, 아릴알킬의 아릴 잔기 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 잔기는 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로겐, 알콕시 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고; A1은 N 또는 CR3이고; A2는 N 또는 CR4이고; A3은 N 또는 CR5이고; A4는 N 또는 CR6이고; 단 A1, A2, A3 및 A4 중의 단지 1개 또는 2개는 N일 수 있으며; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, 알콕시, 할로알콕시, -ORE, -O-(CR1aR1b)q-RE, -N(RA)(RB), -C(O)RB, -C(O)N(RA)(RB), -C(O)ORB, -S(RB), -S(O)RB, -S(O)2RB, -S(O)2N(RA)(RB), RE 및 -(CR1aR1b)q-RE로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; RA는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; RB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, RE 또는 -(CR1aR1b)q-RE이고, RE는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, RE는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OH, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -N(H)C(O)알킬, -N(알킬)C(O)알킬, -N(H)C(O)O알킬, -N(알킬)C(O)O알킬, -C(O)H, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬) 및 -S(O)2N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되며; Y는 -S-, -S(O), -S(O)2, -O-, -N(R7)- 또는 -C(R1aR1b)-이고; R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, -C(O)ORB, RE 또는 -(CR1aR1b)q-RE이고; X2는 -N(H)C(O)N(H)-Z 또는 -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z이고; Rg 및 Rh는 독립적으로 수소 또는 알킬이고; Z는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 옥소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, -NO2, -CN, -OH, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2N(알킬)2, RE 및 -(CR1aR1b)q-RE로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다. 