HUMAN PLASMA KALLIKREIN INHIBITORSDisclosed are compounds of formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds are inhibitors of plasma kallikrein. Also provided are pharmaceutical compositions comprising at least one compound of the invention, and methods involving use of the compounds and compositions of the invention in the treatment and prevention of diseases and conditions characterized by unwanted plasma kallikrein activity.A compound represented by Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:wherein, independently for each occurrence:R1 represents -OH, -ORc, - H2, - HRC, - RcRd, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl,heteroaralkyl, halo, haloalkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, -C(0)Rc, -C(0)OH, -C(0)ORc, -OC(0)Rc, -C(0) H2, -C(0) HRc ,-C(0) RcRd, - HC(0)Rc, or - RcC(0)Rd; or two geminal occurrences of R1 taken together with the carbon to which they are attached represent -C(O)-; or two vicinal or geminal occurrences of R1 taken together form an optionally substituted fused or spirocyclic carbocyclic or heterocyclic ring;W is a bond, -C(0) H- -C(0)N(Rc)-, -C(0)0- -CH2- or -C(0)-;R2 represents optionally substituted aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cycloalkyl,heterocycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl), or (heterocycloalkyl)alkyl;V represents optionally substituted aryl or heteroaryl;Z is absent or represents one or more substituents independently selected from the group consisting of halo, haloalkyl, -N02, -CN, -C(0)Rc, -C(0)OH, -C(0)ORc,-OC(0)Rc, -C(0) H2, -C(0) HRc, -C(0) RcRd, - HC(0)Rc, -N(Rc)C(0)Rd, -OS(0)p(Rc), - HS(0)p(Rc), and - RcS(0)p(Rc);X represents -C(NH2)- -C( H(RC))-, -C( RcRd)-, -C( HS(0)pRc)-, -C( HC(0)Rc)-, -C(NHC(0) H2)- -C( HC(0) HRc)-, -C( HC(0) RcRd)-, -C(OH) -,-C(0(alkyl))-, -C(N3)-, -C(CN)-, -C(N02)- -C(S(0)nRa)-, -C[-C(=0)Rc]-, -C[- C(=0) RcRd]-, -C[-C(=0)SRc]-, -C[-S(0)Rc]-, -C[-S(0)2Rc]-, -C[S(0)(ORc)]-, -C[-S(0)2(ORc)]-, -C[-S02 RcRd]-, -C(halogen)-, -C(alkyl), - C((cycloalkyl)alkyl), -C(alkenyl)-, -C(alkynyl)-, or -C(aralkyl)-;R3 represents optionally substituted aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;R3a is absent or represents one or more substituents independently selected from the group consisting of halo, hydroxy, alkyl, -CF3, -OCF3, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, amino, aminoalkyl, -C(0) H2, cyano, - HC(0)alkyl, -S02alkyl, -S02 H2, cycloalkyl, -(CH2)rORa, -N02, -(CH2)rNRaRb, -(CH2)rC(0)Ra, - RaC(0)Rb, - C(0) RcRd, - RaC(0) RcRd, -C(= Ra) RcRd, - HC(= Ra) RcRd, - RaRb, - S02 RcRd, - RaS02 RcRd, - RaS02alkyl, - RaS02Ra, -S(0)pRa, -(CF2)rCF3, - HCH2Ra, -OCH2Ra, -SCH2Ra, - H(CH2)2(CH2)rRa, -0(CH2)2(CH2)rRa, or - S(CH2)2(CH2)rRa;Y represents a bond; or -Y-R4 represents optionally substituted -alkylene-R4, -CH2C(0)-R4, - CH2 H-R4, -CH2N(alkyl)-R4, -CRaRb-R4, - H-R4, - HCH2-R4, -NHC(0)-R4, - N(alkyl)-R4, -N(alkyl)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N((cycloalkyl)alkyl)R4, - heterocyclyl-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(0)-R4, -OC(0) RaRb, -SCH2R4, or -SR4;R4 represents hydrogen, hydroxy, optionally substituted alkyl, cycloalkyl,(heterocycloalkyl)alkyl, (cycloalkyl)alkyl, -CH2OH, -CH(alkyl)OH, - CH( H2)CH(alkyl)2, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, -CH2S(alkyl), amino, or cyano; or -(CRaRb)r(CRaRb)p- fused to the 4-position of the ring bearing Z to form a 5- to 7-membered heterocyclic ring with optional substituents; or,when R3 is phenyl, R4 can represent - Ra- fused to the position ortho to X on that phenyl; each Ra and Rb is independently H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, (cycloalkyl)alkyl, -C(=0)Rc, -C(=0)ORc, -C(=0) RcRd, -C(=0)SRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)(ORc), or -S02 RcRd;Rc and Rd represent, independently for each occurrence, optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, cycloalkyl,(cycloalkyl)alkyl, heterocycloalkyl, (heterocycloalkyl)alkyl, -C(0)alkyl, or - S(0)p(alkyl); or Rc and Rd can be taken together to form an optionally substituted heterocyclic ring; can represent , or r is 0, 1, 2, or 3; n is an integer from 0 to 6; and p is 0, 1, or 2.
인간 혈장 칼리크레인 저해제하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다. 상기 화합물은 혈장 칼리크레인의 저해제이다. 또한, 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 및 병태의 치료 및 예방에서의 본 발명의 화합물 및 조성물의 사용을 포함하는 방법이 제공된다.하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염: 식 중, 각 경우에 대해서 독립적으로,R1은 -OH, -ORc, -NH2, -NHRc, -NRcRd, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로, 할로알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, -C(O)Rc, -C(O)OH, -C(O)ORc, -OC(O)Rc, -C(O)NH2, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -NHC(O)Rc 또는 -NRcC(O)Rd를 나타내거나; 또는 R1의 2개의 같은자리의(geminal) 경우는 이들이 부착되는 탄소와 합쳐져서(taken together) -C(O)-를 나타내거나; 또는 R1의 2개의 이웃자리의(vicinal) 또는 같은자리의 경우는 합쳐져서 임의로 치환된 융합된 또는 스피로환식 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성하고;W는 결합, -C(O)NH-, -C(O)N(Rc)-, -C(O)O-, -CH2-, 또는 -C(O)-이며;R2는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬), 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬을 나타내고;V는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;Z는 존재하지 않거나 또는 할로, 할로알킬, -NO2, -CN, -C(O)Rc, -C(O)OH, -C(O)ORc, -OC(O)Rc, -C(O)NH2, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -NHC(O)Rc, -N(Rc)C(O)Rd, -OS(O)p(Rc), -NHS(O)p(Rc), 및 -NRcS(O)p(Rc)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고; X는 -C(NH2)-, -C(NH(Rc))-, -C(NRcRd)-, -C(NHS(O)pRc)-, -C(NHC(O)Rc)-, -C(NHC(O)NH2)-, -C(NHC(O)NHRc)-, -C(NHC(O)NRcRd)-, -C(OH) -, -C(O(알킬))-, -C(N3)-, -C(CN)-, -C(NO2)-, -C(S(O)nRa)-, -C[-C(=O)Rc]-, -C[-C(=O)NRcRd]-, -C[-C(=O)SRc]-, -C[-S(O)Rc]-, -C[-S(O)2Rc]-, -C[S(O)(ORc)]-, -C[-S(O)2(ORc)]-, -C[-SO2NRcRd]-, -C(할로겐)-, -C(알킬), -C((사이클로알킬)알킬), -C(알켄일)-, -C(알킨일)-, 또는 -C(아르알킬)-을 나타내며;R3은 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내고;R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, 알킬, -CF3, -OCF3, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, 사이클로알킬, -(CH2)rORa, -NO2, -(CH2)rNRaRb, -(CH2)rC(O)Ra, -NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, -NRaC(O)NRcRd, -C(=NRa)NRcRd, -NHC(=NRa)NRcRd, -NRaRb, -SO2NRcRd, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2알킬, -NRaSO2Ra, -S(O)pRa, -(CF2)rCF3, -NHCH2Ra, -OCH2Ra, -SCH2Ra, -NH(CH2)2(CH2)rRa, -O(CH2)2(CH2)rRa, 또는 -S(CH2)2(CH2)rRa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내며; Y는 결합을 나타내거나; 또는 -Y-R4는 임의로 치환된 -알킬렌-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(알킬)-R4, -N(알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N((사이클로알킬)알킬)R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4, 또는 -SR4를 나타내고; R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, (사이클로알킬)알킬, -CH2OH, -CH(알킬)OH, -CH(NH2)CH(알킬)2, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -CH2S(알킬), 아미노, 또는 사이아노; 또는 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합되어 임의의 치환기를 갖는 5- 내지 7-원 복소환식 고리를 형성하는 -(CRaRb)r(CRaRb)p-를 나타내거나; 또는R3이 페닐인 경우, R4는 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NRa-를 나타낼 수 있으며;각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아르알킬, (사이클로알킬)알킬, -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRcRd, -C(=O)SRc, -S(O)Rc, -S(O)-2Rc, -S(O)(ORc), 또는 -SO2NRcRd이며;Rc 및 Rd는, 각 경우에 대해서 독립적으로, 임의로 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, -C(O)알킬, 또는 -S(O)p(알킬)을 나타내거나; 또는 Rc와 Rd는 합쳐져서 임의로 치환된 복소환식 고리를 형성할 수 있으며; 는 를 나타낼 수 있고; r은 0, 1, 2 또는 3이며; n은 0 내지 6의 정수이고; 그리고 p는 0, 1 또는 2이다.