METHOD OF TREATING FIBROTIC DISEASEDisclosed herein are methods of treating fibrotic disorders by administering compounds selective for CAPN1, CAPN2, and/or CAPN9 such that side effects, off pathway interactions, and/or toxicities areminimized. The methods may, for example, minimize unintended effects of therapeutic compounds by providing dosing and dosage forms that minimize the level of unbound drug within the relevant tissues of a patient undergoing treatment.A method of treating a disease or condition, comprising the steps of, in order:administering to a subject in need thereof a first daily amount of one or more compounds having the formula for a first number of days:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:a1selected from the group consisting of: optionally substituted 5-to 10-membereda heterocyclic group; optionally substituted 5-, 8-or 9-membered heteroaryl; and optionally substituted c3-10a carbocyclic group;a2selected from the group consisting of: optionally substituted 3-10 membered heterocyclic group, optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted c3-10carbocyclyl, -cr2-、-s-、-s(＝o)-、-so2-, -o-, -c (═ s) -, -c (═ o) -, -nr-, -ch ═ ch-, -c ≡ c-, -oc- (o) nh-, -nhc (o) o-, -nhc (o) -, -nhc (s) nh-, -nhc (s) o-, -nhc (s) -and single bonds;a4selected from the group consisting of: optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted c3-10carbocyclyl, optionally substituted c1-4alkyl, - (cr)2)n-s-(cr2)n-、-(cr2)n-s(＝o)-(cr2)n-、-(cr2)n-so2-(cr2)n-、-(cr2)n-o-(cr2)n-、-(cr2)n-c(＝s)-(cr2)n-、-(cr2)n-c(＝o)-(cr2)n-、-(cr2)n-nr-(cr2)n-、-(cr2)n-ch＝ch-(cr2)n-、-(cr2)n-oc(o)nh-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(o)nh-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(o)o-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(o)-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(s)nh-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(s)o-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(s)-(cr2)n-and a single bond;when a is2and a4when it is a single bond, a3is directly connected to a8；a3is selected from the group consisting ofgroup (c): optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl and optionally substituted c3-10carbocyclyl, or if a2selected from optionally substituted 3-10 membered heterocyclic group, optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl and optionally substituted c3-10carbocyclyl, then a3selected from the group consisting of: hydrogen, optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted c3-10carbocyclyl, -c ≡ ch and optionally substituted 2-to 5-membered polyethylene glycol;a5selected from the group consisting of: optionally substituted 3-10 membered heterocyclic group, optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted c3-10carbocyclyl, optionally substituted c1-8alkyl, -s-, -s (═ o) -, -so2-, -o-, -c (═ s) -, -c (═ o) -, -nr-, -ch ═ ch-, -oc (o) nh-, -nhc (o) o-, -nhc (o) -, -nhc (s) nh-, -nhc (s) o-, -nhc (s) -and a single bond;a6selected from the group consisting of: optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted c3-10carbocyclyl, optionally substituted c1-8alkyl, optionally substituted c2-8alkenyl, optionally substituted-o-c1-6alkyl, optionally substituted-oc2-6alkenyl, -oso2cf3and any natural or unnatural amino acid side chain;a7selected from the group consisting of: optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted c3-10carbocyclyl, optionally substituted c1-8alkyl, -s-, s (═ o) -, -so2-, -o-, -c (═ s) -, -c (═ o) -, -nr-, -ch ═ ch-, -oc (o) nh-, -nhc (o) o-, -nhc (o) -, -nhc (s) nh-, -nhc (s) o-, -nhc (s) -and a single bond;when a is5and a7when it is a single bond, a6is directly connected to r8to the attached carbon;a8is a1and is selected from the group consisting of: c and n;r is independently selected from-h, optionally substituted c1-4alkyl, optionally substituted c1-8alkoxyalkyl, optionally substituted 2-to 5-membered polyethylene glycol, optionally substituted c3-7carbocyclyl, optionally substituted 5-10 membered heterocyclyl, optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted c6-10aryl radical (c)1-c6) alkyl and optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;r2independently selected from-h, optionally substituted c1-4alkyl, optionally substituted c1-8alkoxyalkyl, optionally substituted 2-to 5-membered polyethylene glycol, optionally substituted c3-7carbocyclyl, optionally substituted 5-10 membered heterocyclyl, optionally substituted c6-10aryl and optionally substituted c6-10aryl radical (c)1-c6) an alkyl group;r6independently selected from-h and optionally substituted c1-4an alkyl group; and iseach n is independently selected to be an integer from 0 to 3; or any combination thereof; or a pharmaceutically acceptable salt thereof;stopping administration of the compound, or administering a second daily amount of the compound for a second number of days, wherein the second daily amount of the compound is less than the first daily amount; andadministering a third daily amount of the compound to the subject for a third day.
섬유성 질환을 치료하는 방법CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9에 대하여 선택적인 화합물을 투여하여 부작용, 비경로 상호작용, 및/또는 독성이 최소화되도록 섬유성 장애를 치료하는 방법이 개시된다. 이러한 방법은 예를 들어 치료 중인 환자의 관련 조직 내에서 결합되지 않은 약물의 수준을 최소화하는 투여량 및 투여 형태를 제공함으로써 치료 화합물의 의도하지 않은 효과를 최소화할 수 있다.질환 또는 병태를 치료하는 방법에 있어서, 다음 단계들을 순차적으로 포함하는 방법:다음 화학식의 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의, 또는 그의 조합 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의, 제1 일일 투여량을 필요한 대상에게 제1 일수 동안 투여하는 단계:[화학식 1][이미지]여기에서, A1은 선택적으로 치환된 5원자(membered) 내지 10원자 헤테로시클릴(heterocyclyl), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴(heteroaryl), 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴(carbocyclyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(alkyl), -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A2 및 A4가 단일 결합인 경우, A3은 A8에 직접 결합되고;A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 A2가 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로부터 선택되는 경우, A3은 수소, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -C≡CH, 및 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)로 이루어진 군으로부터 선택되고;A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐(alkenyl), 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, -OSO2CF3, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄(amino acid side chain)로 이루어진 군으로부터 선택되고;A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R8이 결합된 탄소에 직접 결합되고;A8은 A1의 고리 구성원(ring member)이고 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;R2는 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; 그리고각 n은 정수 0 내지 3으로부터 독립적으로 선택됨;제2 일수 동안 상기 화합물의 제2 일일 투여량을 투여하거나 상기 화합물의 투여를 중단하는 단계, 여기에서 상기 화합물의 상기 제2 일일 투여량은 상기 제1 일일 투여량보다 적음; 및상기 대상에게 제3 일수 동안 상기 화합물의 제3 일일 투여량을 투여하는 단계.