PHENYL [A]INDOLE[2,3-G]QUINOLIZINE COMPOUNDS, PREPARATION METHOD THEREFOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND APPLICATIONS THEREOFThe present invention relates to phenyl [a]indole[2,3-g]quinolizine compounds represented by formula (I), a preparation method therefor, a pharmaceutical composition, and applications thereof. Specific applications are applications in the preparation of drugs for treating diseases related to a proprotein convertase subtilisin Kexin-9 (PCSK9), comprising the applications in the preparation of drugs for treating hyperlipemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, fatty liver deformation, atherosclerosis, obesity and other metabolic diseases. A phenyl [a] indole [2,3-g] quinazine compound of formula (I), or a enantiomer, diastereomer, racemate, and mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt, crystalline hydrate and solvate thereof, wherein R1 and R2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, tritium, halogen, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocyclic ring, substituted or unsubstituted C1-C6 alkylphenyl, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl (5-7 membered heteroaryl), substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C10 acyl, substituted or unsubstituted C2-C10 ester group, amino group, substituted or unsubstituted C1-C6 amide group, -SO2R9, -OSO2R9, -OCOR9; and not both of R1 and R2 are hydrogen; or the R1 and R2 and the adjacent -(CH2)n-O and C=C together form a substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocyclic ring, wherein the heterocyclic ring is a fully saturated heterocyclic ring, partially unsaturated heterocyclic ring or aromatic heterocyclic ring; R3, R4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, tritium, halogen, amine, hydroxy, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted 5-7 membered heterocyclic ring, substituted or unsubstituted C1-C6 alkylphenyl, substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2-C10 acyl, substituted or unsubstituted C2-C10 ester group, amino, C1-C6 alkylamino, substituted or unsubstituted C1-C6 amide group, -SO2R9, -OSO2R9, -OCOR9; R5, R6, R7 and R8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl, cyano, nitro, carboxyl, sulfydryl, -NR9R10, -NCOR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OSO2R9, or -OCOR9; R9 and R10 are independently hydrogen, deuterium, tritium, halogen, an unsubstituted or 1-3 halogen substituted C1-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkane unsubstituted or substituted by 1-3 halogens, C6-C10 aryl unsubstituted or substituted by 1 to 3 halogens, C1-C3 alkyl-(C6-C10 aryl) unsubstituted or substituted by 1-3 halogens, 5-7 membered heteroaryl unsubstituted or substituted by 1-3 halogens; And when both of R3 and R4 are hydrogen, at least one of R1, R2, R6, R7 is a group selected from the group consisting of a substituted C6-C10 aryl, substituted 5-7-membered heterocyclic ring, -OSO2R9; wherein the "substituted" refers to one or more hydrogen atoms on the group are substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, a C1-C6 alkyl unsubstituted or substituted by halogen or C3-C6 (preferably C1-C4) cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 linear or branched alkyl substituted amine group, hydroxy, cyano, nitro, oxygen atom (=O), hydroxy-C1-C6 alkyl, carboxyl, sulfydryl, C6-C10 aryl unsubstituted or substituted by 1 to 3 halogens or hydroxy groups, unsubstituted or halogenated 5-7 membered heterocyclic ring, unsubstituted or halogenated C2-C6 acyl, C1-C6 hydroxyalkyl, -NR9R10, -NCOR9R10, -SO2R9, -OSO2R9, -SO2NR9R10, -COOR9 and -OCOR9; n is 0 or 1.
페닐[a]인돌[2,3-g]퀴나졸린계 화합물, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 이의 응용본 발명은 페닐[a]인돌[2,3-g]퀴나졸린계 화합물, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 응용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 구조 신규한 하기 일반식(Ι)으로 표시되는 페닐[a]인돌[2,3-g]퀴나졸린계 화합물 및 유도체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증, 지방간변형, 죽상동맥경화증, 비만 등 대사성 질환의 예방과 치료를 포함하는 전구단백질 전환효소 서브틸리신Kexin-9형(PCSK9)과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서의 이의 응용에 관한 것이다. 본문에서 개시된 화합물은 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드를 감소시키고, 간LDL 수용체 발현을 증가시키며, PCSK9 발현을 억제하고 AMP에 의해 활성화된 단백질 키나제(Protein kinase)를 활성화시킬 수도 있다. 일반식(I)식(I)으로 표시되는 페닐[a]인돌[2,3-g]퀴나졸린(Phenyl[a]indole[2,3-g]quinazoline)계 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 결정질 수화물 및 용매화물에 있어서,일반식(I)상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 할로겐(halogen), 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6알킬기(Alkyl group), 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6알콕시기(Alkoxy group), 치환 또는 비치환된 C6 ~ C10아릴기(Aryl group), 치환 또는 비치환된 5-7원의 헤테로 고리(Heterocyclo), 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6알킬페닐기(Alkylphenyl group), 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6알킬기 5-7원 헤테로아릴기(Heteroaryl group), 치환 또는 비치환된 C3 ~ C12시클로알킬기(Cycloalkyl group), 치환 또는 비치환된 C2 ~ C10아실기(Acyl group), 치환 또는 비치환된 C2 ~ C10에스테르기(Ester group), 아미노기(Amino group), 치환 또는 비치환된 C1-C6아미도기(Amido group), -SO2R9, -OSO2R9, -OCOR9로부터 선택되고; 상기 R1 및 R2는 동시에 수소가 아니며;또는 상기 R1 및 R2는 인접된-(CH2)n-O 및 C=C와 공동으로 치환 또는 비치환된 5-7원의 헤테로 고리를 구성하고, 상기 헤테로 고리는 전부 포화된 헤테로 고리, 부분 불포화된 헤테로 고리 또는 방향족 헤테로 고리(Aromatic hetero ring)이며;R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 할로겐, 아민기(Amine group), 히드록실기(Hydroxyl group), 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6 ~ C10아릴기, 치환 또는 비치환된 5-7원의 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6알킬페닐기, 치환 또는 비치환된 C3 ~ C12시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 ~ C10아실기, 치환 또는 비치환된 C2 ~ C10에스테르기, 아미노기, C1 ~ C6알킬기아민기, 치환 또는 비치환된 C1-C6아미도기, -OSO2R9, -CH2OSO2R9, -OCOR9로부터 선택되고;R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 할로겐, 히드록실기, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 ~ C12시클로알킬기, 시아노기(Cyano group), 니트로기(Nitro group), 카르복실기(Carboxyl group), 티올기(Thiol group), -NR9R10, -NCOR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OSO2R9, 또는 -OCOR9로부터 선택되며;R9 및 R10은 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 할로겐, 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6인 알킬기, 또는 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 C3-C6시클로알킬기, 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 C6 ~ C10아릴기, 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C3알킬기-C6 ~ C10아릴기, 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐에 의해 치환된 5-7원 헤테로아릴기이고;또한 R3과 R4가 동시에 수소인 경우, R1, R2, R6, R7에서 적어도 하나는 치환된 C6 ~ C10아릴기, 치환된 5-7원의 헤테로 고리, -OSO2R9로부터 선택되는 기(group)이며;상기 치환은 기(group)의 하나 또는 다수의 수소 원자가 할로겐, 비치환 또는 할로겐 또는 C3 ~ C6시클로알킬기에 의해 치환된 C1 ~ C6(바람직하게는 C1-C4)알킬기, C1 ~ C4알콕시기, C3-C6시클로알킬기, C1 ~ C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 의해 치환된 아민기, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 산소 원자(=O), 히드록실기-C1 ~ C6알킬기, 카르복실기, 티올기, 비치환 또는 1 ~ 3개의 할로겐 또는 히드록실기에 의해 치환된 C6 ~ C10아릴기, 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 5-7원 헤테로 고리, 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 C2-C6아실기, C1-C6히드록시알킬기(Hydroxyalkyl group), -NR9R10, -NCOR9R10, -SO2R9, -OSO2R9, -SO2NR9R10, -COOR9, 또는 -OCOR9로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고;n은 0 또는 1인 식(I)으로 표시되는 페닐[a]인돌[2,3-g]퀴나졸린(Phenyl[a]indole[2,3-g]quinazoline)계 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 결정질 수화물 및 용매화물.