HETEROCYCLIC SPIRO COMPOUNDS AS MAGL INHIBITORSThe present invention provides, in part, heterocyclic spiro compounds of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof; processes for the preparation of; intermediates used in the preparation of; and compositions containing such compounds or salts, and their uses for treating MAGL-mediated diseases and disorders including, e.g., pain, an inflammatory disorder, depression, anxiety, Alzheimer's disease, a metabolic disorder, stroke, or cancer.Compound of formula i,or its pharmaceutically acceptable salt, in which:ring a1for c4-7naphthenic base or 4 to 7 membered heterocycloalkyls；r1for r1aor r1b；r1afor 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropane -2- base -；r1bfor 2,5- dioxo pyrrolidin -1- base -, the substitution of the following group is optionally each independently selected from by 1,2,3 or 4 base replaces: halogen, c1-4alkyl, c1-4halogenated alkyl, c3-4naphthenic base, c3-4naphthenic base-c1-2alkyl-, c1-4alkoxy and c1-4 halogenated alkoxy；each r2independently selected from the following group: halogen, c1-4alkyl, c1-4halogenated alkyl, c3-4naphthenic base, c3-4naphthenic base-c1-2alkyl-, c1-4alkoxy and c1-4halogenated alkoxy；each r3independently selected from the following group :-oh, oxo, halogen ,-cn, c1-4alkyl, c1-4halogenated alkyl, c3-4naphthenic base, c3-4cycloalkanes base-c1-2alkyl-, c1-4alkoxy and c1-4halogenated alkoxy；r4it is selected from the group: r6、-n(r5) (c (=o) r6)、-n(r5) (s (=o)2r6) ,-c (=o)-r6,-s (=o)2r6、- nr5r6、-so2nr5r6and-or6；r5it is selected from the group: h, c1-4alkyl, c3-4naphthenic base and c3-4naphthenic base-c1-2alkyl-；r6it is selected from the group: c1-6alkyl, c3-10naphthenic base, 4 to 10 membered heterocycloalkyls, c6-10aryl, 5 to 10 unit's heteroaryls, (c3-10 naphthenic base)-c1-4alkyl-, (4 to 10 membered heterocycloalkyl)-c1-4alkyl-, (c6-10aryl)-c1-4alkyl-and (5 to 10 yuan miscellaneous aryl)-c1-4alkyl-, wherein every kind of selection is optionally replaced by the substituent group that one or more is each independently selected from the following group: halogen ,-cn, oxo ,-oh, c1-4alkyl, c1-4halogenated alkyl, c1-4hydroxy alkyl, c3-4naphthenic base, c3-4naphthenic base-c1-2alkane base-, c1-4alkoxy, c1-4halogenated alkoxy ,-c (=o) c1-4alkyl ,-c (=o) oh ,-c (=o) o-c1-4alkyl ,-c (=o) nhc1-4alkyl ,-c (=o) n (c1-4alkyl)2,-oc (=o)-c1-4alkyl ,-oc (=o) o-c1-4alkyl ,-nh2、-nh(c1-4alkane base) ,-n (c1-4alkyl)2,-nhc (=o) c1-4alkyl ,-nhc (=o) oc1-4alkyl and-nhc (=o) nhc1-4alkyl；t1 is 0,1 or 2；t2 is 0,1,2,3 or 4；andt3 is 0 or 1.
MAGL 억제제로서의 헤테로시클릭 스피로 화합물본 발명은 부분적으로 화학식 I의 헤테로시클릭 스피로 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염; 이러한 화합물 또는 염의 제조 방법; 그의 제조에 사용된 중간체; 및 그를 함유하는 조성물, 및 MAGL-매개 질환 및 장애 예컨대 예를 들어 통증, 염증성 장애, 우울증, 불안, 알츠하이머병, 대사 장애, 졸중 또는 암을 치료하기 위한 그의 용도를 제공한다.[이미지]하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]고리 A1은 C4-7 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고;R1은 R1A 또는 R1B이고;R1A은 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일-이고;R1B는 2,5-디옥소피롤리딘-1-일-이고, 이는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로알킬-C1-2 알킬-, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로알킬-C1-2 알킬-, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R3은 독립적으로 -OH, 옥소, 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로알킬-C1-2 알킬-, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4는 R6, -N(R5)(C(=O)R6), -N(R5)(S(=O)2R6), -C(=O)-R6, -S(=O)2R6, -NR5R6, -SO2NR5R6, 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5는 H, C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, 및 C3-4 시클로알킬-C1-2 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고;R6은 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, (C3-10 시클로알킬)-C1-4 알킬-, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-C1-4 알킬-, (C6-10 아릴)-C1-4 알킬-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 선택은 할로겐, -CN, 옥소, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록실알킬, C3-4 시클로알킬, C3-4 시클로알킬-C1-2 알킬-, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -C(=O)C1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)O-C1-4 알킬, -C(=O)NHC1-4 알킬, -C(=O)N(C1-4 알킬)2, -OC(=O)-C1-4 알킬, -OC(=O)O-C1-4 알킬, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -NHC(=O)C1-4 알킬, -NHC(=O)OC1-4 알킬, 및 -NHC(=O)NHC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;t1은 0, 1, 또는 2이고;t2는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;t3은 0 또는 1이다.