LONG-ACTING CO-AGONISTS OF THE GLUCAGON AND GLP-1 RECEPTORSLong-acting co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors are described.A GCG/GLP-1 receptor co-agonist peptide comprising the formulaHX2QGTFTSX9X10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX27X28TX30-NH2(SEQ ID NO:123)Or a pharmaceutically acceptable salt or counterion thereof, wherein X2α -aminoisobutyric acid (aib), D-Ser or α -methyl-L-serine (α -MS); X9Asp or Glu; x10Is Lys or p-aminomethyl-L-phenylalanine (pAF) conjugated to a fatty acid, provided that the amino acid at position 20 or 24 is Lys, or Tyr conjugated to a fatty diacid; x16Aib, Ala, Ser or Glu; x20Is Lys conjugated to fatty diacid, pAF conjugated to fatty diacid, norleucine (Nle) conjugated to fatty diacid, or Gln; x21Is Lys conjugated to a fatty diacid or pAF, Asp, α -methyl-L-phenylalanine (α -MF) or α -MD conjugated to a fatty diacid X24Is Gln, Lys conjugated to a fatty diacid, or pAF conjugated to a fatty diacid; x25Trp or α -methyl-L-tryptophan (α -MW); X27Is L-Met sulfone or leucine; x28Is Glu, Asp or α -MD, Lys, aib or Ala, Lys conjugated to a fatty diacid or pAF conjugated to a fatty diacid, and X30Is absent, or when X27Is Leu or L-Met sulfone and X28Ala, aib, α -MD or Lys conjugated to a fatty diacid, Lys linked to gamma-Glu at the C-terminus, with the proviso that for each co-agonist peptide, X10、X20、X21、X24Or X28To the fatty diacid;or of the formulaHX2QGTFTSX9X10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX27X28T-NH2(SEQ ID NO:124)Or a pharmaceutically acceptable salt or counterion thereof, wherein X2α -aminoisobutyric acid (aib), D-Ser or α -methyl-L-serine (α -MS); X9Asp or Glu; x10Is Lys or p-aminomethyl-L-phenylalanine (pAF) conjugated to a fatty acid, provided that the amino acid at position 20 or 24 is Lys, or Tyr conjugated to a fatty diacid; x16Aib, Ala, Ser or Glu; x20Is Lys conjugated to fatty diacid, pAF conjugated to fatty diacid, norleucine (Nle) conjugated to fatty diacid, or Gln; x21Is Lys conjugated to a fatty diacid or pAF, Asp, α -methyl-L-phenylalanine (α -MF) or α -MD conjugated to a fatty diacid X24Is Gln, Lys conjugated to a fatty diacid, or pAF conjugated to a fatty diacid; x25Trp or α -methyl-L-tryptophan (α -MW); X27Is L-Met sulfone or leucine; x28Is Glu, Asp or α -MD, Lys, aib or Ala, Lys conjugated to a fatty diacid or pAF conjugated to a fatty diacid, with the proviso that for each co-agonist peptide, X is10、X20、X21、X24Or X28To the fatty diacid;or of the formulaHX2QGTFTSX9X10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX27X28T-NH2(SEQ ID NO:125)Or a pharmaceutically acceptable salt or counterion thereof, wherein X2Is α -aminoisobutyric acid (aib); X9Asp or Glu; x10Is Lys or p-aminomethyl-L-phenylalanine (pAF) conjugated to a fatty acid, provided that the amino acid at position 20 or 24 is Lys, or Tyr conjugated to a fatty diacid; x16Aib, Ala, Ser or Glu; x20Lys for conjugation to fatty diacid, conjugation to fatty diacidpAF, norleucine (Nle) conjugated to a fatty diacid, or Gln; x21Is Lys conjugated to a fatty diacid or pAF, Asp, α -methyl-L-phenylalanine (α -MF) or α -MD conjugated to a fatty diacid X24Is Gln, Lys conjugated to a fatty diacid, or pAF conjugated to a fatty diacid; x25Trp or α -methyl-L-tryptophan (α -MW); X27Is L-Met sulfone or leucine; x28Is Glu, Asp or α -MD, Lys, aib or Ala, Lys conjugated to a fatty diacid or pAF conjugated to a fatty diacid, and X30Is absent, or when X27Is Leu or L-Met sulfone and X28Ala, aib, α -MD or Lys conjugated to a fatty diacid, Lys linked to gamma-Glu at the C-terminus, with the proviso that for each co-agonist peptide, X10、X20、X21、X24Or X28To an aliphatic diacid and excludes the peptides disclosed in table 1 of WO 2017074798;or of the formulaHX2QGTFX7SX9X10SX12X13X14X15X16X17AX19X20X21X22X23X24X25LX27X28X29(SEQ ID NO:108)Or a pharmaceutically acceptable salt or counterion thereof, wherein X2α -aminoisobutyric acid (aib), D-Ser or α -methyl-L-serine (α MS); X7Is Thr, Phe or Leu; x9Asp or Glu; x10Is Tyr, norleucine (Nle) conjugated to a fatty acid, para-aminomethyl-L-phenylalanine (pAF) conjugated to a fatty diacid, Lys conjugated to a fatty acid, provided that the amino acid at position 20 or 24 is Lys conjugated to a fatty diacid, or para-aminomethyl-L-phenylalanine (pAF) conjugated to a fatty acid, provided that the amino acid at position 24 is Lys conjugated to a fatty diacid; x12Is Lys or Glu; x13Tyr, Leu or Lys; x14Is Leu or Asp; x15Asp, Glu, α -methyl-L-aspartic acid (α MD) or α -aminoisobutyric acid (aib); X16α -aminoisobutyric acid (aib), Ala, Glu,Ser, Arg or Lys; x17Arg, Lys, Leu or Ala; x19Is Ala or Gln; x20Is Gln, Lys conjugated to a fatty diacid, para-aminomethyl-L-phenylalanine (pAF) conjugated to a fatty diacid, or norleucine (Nle) conjugated to a fatty diacid; x21Is Asp, Phe, Glu, α -methyl-L-aspartic acid (α MD), Lys conjugated to a fatty diacid, or pAF conjugated to a fatty diacid, X22Is Phe, Val or α -methyl-L-phenylalanine (α MF); X23Val or Gln; x24Is Gln, Glu, Lys conjugated to a fatty diacid, or pAF conjugated to a fatty diacid; x25Is Trp or α -methyl-L-tryptophan (α MW); X27Is L-methionine sulfone (2) or Leu; x28Is Asp, α -methyl-L-aspartic acid (α MD), α ...
글루카곤 및 GLP-1 수용체의 장기-작용성 공-효능제글루카곤 및 GLP-1 수용체의 장기-작용성 공-효능제가 기재되어 있다.하기를 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드:하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온:[이미지]여기서 X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib), D-Ser, 또는 알파-메틸-L-세린 (알파-MS)이고; X9는 Asp 또는 Glu이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X30은 부재하거나, 또는 X27이 Leu 또는 L-Met-술폰이고 X28이 Ala, aib, 알파-MD, 또는 지방 이산에 접합된 Lys일 때 감마-Glu에 C-말단에서 연결된 Lys이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합됨;또는 하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온:[이미지]여기서 X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib), D-Ser, 또는 알파-메틸-L-세린 (알파-MS)이고; X9는 Asp 또는 Glu이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합됨;또는 하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온:[이미지]여기서 X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib)이고; X9는 Asp 또는 Glu이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X30은 부재하거나, 또는 X27이 Leu 또는 L-Met-술폰이고 X28이 Ala, aib, 알파-MD, 또는 지방 이산에 접합된 Lys일 때 감마-Glu에 C-말단에서 연결된 Lys이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합되고, WO2017074798의 표 1에 개시된 펩티드를 제외함;또는 하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온:[이미지]여기서 X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib), D-Ser, 또는 알파-메틸-L-세린 (αMS)이고; X7은 Thr, Phe 또는 Leu이고; X9는 Asp 또는 Glu이고; X10은 Tyr, 지방 산에 접합된 노르류신 (Nle), 지방 이산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF), 지방 산에 접합된 Lys (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임), 또는 지방 산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임)이고; X12는 Lys 또는 Glu이고; X13은 Tyr, Leu, 또는 Lys이고; X14는 Leu 또는 Asp이고; X15는 Asp, Glu, 알파-메틸-L-아스파르트산 (αMD), 또는 알파-아미노이소부티르산 (aib)이고; X16은 알파-아미노이소부티르산 (aib), Ala, Glu, Ser, Arg, 또는 Lys이고; X17은 Arg, Lys, Leu, 또는 Ala이고; X19는 Ala 또는 Gln이고; X20은 Gln, Lys, 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF), 또는 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle)이고; X21은 Asp, Phe, Glu, 알파-메틸-L-아스파르트산 (αMD), 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X22는 Phe, Val, 또는 알파-메틸-L-페닐알라닌 (αMF)이고; X23은 Val 또는 Gln이고; X24는 Gln, Glu, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (αMW)이고; X27은 L-메티오닌 술폰 (2) 또는 Leu이고; X28은 Asp, 알파-메틸-L-아스파르트산 (αMD), 알파-아미노이소부티르산 (aib), Ala, Lys, Gln, Glu, γ-글루탐산 (γE), 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X29는 Thr-OH, Thr-NH2, 또는 Thr(Lys-γ-글루탐산)NH2이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개 또는 2개가 지방 이산에 접합됨.