5-MEMBERED AZA-HETEROCYCLIC CONTAINING DELTA-OPIOID RECEPTOR MODULATING COMPOUNDS, METHODS OF USING AND MAKING THE SAMEThe present embodiments are directed, in part, to compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions thereof for modulating the activity of delta opioid receptor,biased and/or unbiased, and/or methods for treating pain, migraines, headaches, depression, Parkinsons Disease, anxiety, and/or overactive bladder, and other disorders and conditions described hereinor any combination thereof.A kind of compound with formulas i or iaor its pharmaceutically acceptable salt, in which:-z2it is not present or-z2it is c1-c3alkyl；r12for h, halogeno-group ,-so2c1-c6alkyl ,-ocf3、-or16、-nr33s (=o)2r22、-(ch2)y-r17、-nh-(ch2)y- r17、-s-(ch2)y-r17、-o-(ch2)y-r17orr23for h ,-so2c1-c6alkyl ,-ocf3, halogeno-group, the c optionally replaced1-c6alkyl, the sulfonamide optionally replaced, optionally substituted cyclic sulfonamide or c (=o) r8；or r12and r23form the heterocycle condensed with phenyl ring；r8it is each independently h, halogeno-group, c1-c6halogenated alkyl ,-c (=o) c1-c6alkyl ,-or8a、s(o)2r8b、-(ch2)pr8c, the optionally heterocycle that replaces or the c optionally replaced1-c6branch or non-branched-chain alkyl or-(ch2)ior9, wherein r8a、r8b、r8c it independently is h, the aryl that optionally replaces, the c optionally replaced1-c6halogenated alkyl ,-nr20r21, the optionally c that replaces1-c6branch or non-branched-chain alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl ,-(ch2)qr8d, optionally replace naphthenic base ,-oh, the alcoxyl optionally replaced base, the pyrrolinyl optionally replaced, the morpholinyl optionally replaced or the piperidyl optionally replaced, wherein r8dit independently is h ,-c (=o) r8e, optionally the c1-c6 halogenated alkyl, the nitrogen optionally replaced, the c that optionally replaces that replace1-c6branch or non-branched-chain alkyl, the aryl that optionally replaces, the heteroaryl optionally replaced, the c optionally replaced2-c6alkenyl, optionally replaces the naphthenic base optionally replaced heterocycle ,-oh, the alkoxy optionally replaced, the pyrrolinyl optionally replaced, the phenyl optionally replaced, the pyrroles optionally replaced alkyl, the imidazolidinyl optionally replaced, the morpholinyl optionally replaced or the piperidyl optionally replaced；r8efor phenyl or c1-c6 branch or non-branched-chain alkyl；r13for protecting group, c (=o) or81b, h, the aryl optionally replaced, the c optionally replaced1-c6halogenated alkyl ,-r20r21, appoint choose the c in generation1-c8branch or non-branched-chain alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl, the c optionally replaced2-c6halogenated alkenyl optionally takes the c in generation2-c6halogenated alkenyl ,-(ch2)nr19, the optionally naphthenic base that replaces include but is not limited to cyclopropyl, the c optionally replaced1-c6 alkoxy, the pyrrolinyl optionally replaced, the morpholinyl optionally replaced, the pyridyl group optionally replaced, the piperidyl optionally replaced or c3-c6cyclic ethers；wherein r81bthe branch or non-branched c for h or optionally replaced1-c6alkyl；r14for the c optionally replaced1-c6branch or non-branched-chain alkyl；r15forr16for the c optionally replaced1-c6branch or non-branched-chain alkyl ,-ch2ch2ome or-ch2ch2r71, wherein r71for heteroaryl or heterocycle；r6and r7it is each independently h, halogeno-group, cyano, the imidazoles optionally replaced, the pyrazoles optionally replaced ,-c (=o) n (r10)2,-nhc (=o) r11、or-s (=o)2n(r22)2；r10the c for being each independently h or optionally replacing1-c6branch or non-branched-chain alkyl；r11for the c optionally replaced1-c6branch or non-branched-chain alkyl；r17for h, c1-c6halogenated alkyl ,-or18、the naphthenic base that optionally replaces ,-(ch2)pr19,-c (=o) r19 or the heterocycle optionally replaced；r18for h, optionally the aryl replaced, the c optionally replaced1-c6halogenated alkyl ,-nr20r21, the optionally c that replaces1-c6branch or non-branched-chain alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl ,-(ch2)vr19, optionally replace naphthenic base ,-oh, the alcoxyl optionally replaced base, the pyrrolinyl optionally replaced, the morpholinyl optionally replaced or the piperidyl optionally replaced；r19the c for being each independently h, optionally replacing1-c6halogenated alkyl ,-nr20r21, the optionally c that replaces1-c6branch is non-branched alkyl, the aryl optionally replaced, the heteroaryl optionally replaced, the c optionally replaced2-c6alkenyl, the naphthenic base optionally replaced, optionally substituted heterocycle, the alkoxy optionally replaced, the pyrrolinyl optionally replaced, the morpholinyl optionally replaced, optionally replaces-oh piperidyl, the pyrrolidinyl optionally replaced or the imidazolidinyl optionally replaced；r20and r21it is each independently h, the aryl that optionally replaces, the c optionally replaced1-c6halogenated alkyl、the c optionally replaced1-c6 branch or non-branched-chain alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl ,-(ch2)wr19, optionally replace naphthenic base ,-oh, optionally replace alkoxy, the pyrrolinyl optionally replaced, the morpholinyl optionally replaced or the piperidyl optionally replaced；or r20and r21together the heterocycle of 5-10 member optionally replaced or the heteroaryl of 5-10 member optionally replaced are formed, is had and r20and r21the original of bonding son；r22the c for being each independently h or optionally replacing1-c6alkyl；r24for h, halogeno-group, ...
5-원 아자-헤테로고리 함유 델타-오피오이드 수용체 조절 화합물, 및 그의 사용 및 제조 방법구체예들은 부분적으로는 편향성(biased) 및/또는 비편향성 델타 오피오이드 수용체의 활성을 조절하기 위한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적 조성물, 및/또는 동통, 편두통, 두통, 우울증, 파킨슨병, 불안증, 및/또는 과민성 방광, 및 본 명세서에 기술된 그 외 장애 또는 질환 또는 그의 어느 조합이라도 치료하기 위한 방법에 대한 것이다식 I 또는 Ia을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지]상기에서,-Z2-는 부재 또는 Z2는 C1-C3 알킬;R12는 H, 할로, -SO2C1-C6알킬, -OCF3, -OR16, -NR33S(=O)2R22, -(CH2)y-R17, -NH-(CH2)y-R17, -S-(CH2)y-R17, -O-(CH2)y-R17, 또는 [이미지];R23는 H, -SO2C1-C6 알킬, -OCF3, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 설폰아미드, 임의로 치환된 시클릭 설폰아미드, 또는 C(=O)R8;또는 R12 및 R23는 페닐 고리에 융합된 헤테로사이클을 형성하고;각각의 R8는 독립적으로 H, 할로, C1-C6 할로알킬, -C(=O)C1-C6 알킬, -OR8A, S(O)2R8B, -(CH2)pR8c, 임의로 치환된 헤테로사이클, 또는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬 또는 -(CH2)iOR9, 여기서 R8A, R8B, R8C는, 독립적으로, H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -NR20R21, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, -(CH2)qR8D, 임의로 치환된 시클로알킬, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페리딜, 여기서 R8D는 독립적으로, H, -C(=O)R8E, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 질소, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 이미다졸리디닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페리딜;R8E는 페닐 또는 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬;R13는 보호 기, C(=O)OR81b, H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -R20R21, 임의로 치환된 C1-C8 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 할로알케닐 임의로 치환된 C2-C6 할로알케닐, -(CH2)nR19, 시클로프로필을 비제한적으로 포함하는, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 피롤리닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피페리딜 또는 C3-C6 시클릭 에테르, 여기서 R81b는 H 또는 임의로 치환된 분지된 또는 비분지된 C1-C6 알킬;R14는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬;R15는 [이미지][이미지][이미지][이미지], 또는 [이미지][이미지]또는 [이미지]R16는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, -CH2CH2OMe, 또는,-CH2CH2R71, 여기서 R71는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클;R6 및 R7는 각각, 독립적으로, H, 할로, 시아노, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 피라졸, -C(=O)N(R10)2, -NHC(=O)R11, [이미지][이미지] 또는 -S(=O)2N(R22)2;각각의 R10는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬;R11는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬;R17는 H, C1-C6 할로알킬, -OR18, [이미지] 임의로 치환된 시클로알킬, -(CH2)pR19, -C(=O)R19, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클; R18는 H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -NR20R21, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, -(CH2)vR19, 임의로 치환된 시클로알킬, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페리딜;각각의 R19는, 독립적으로, H, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -NR20R21, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리딜; 임의로 치환된 피롤리디닐, 또는 임의로 치환된 이미다졸리디닐,R20 및 R21는 각각, 독립적으로, H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, -(CH2)wR19, 임의로 치환된 시클로알킬, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페리딜; 또는 R20 및 R21는 함께 R20 및 R21가 결합된 원자와 함께 5-10 원 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 5-10 원 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;각각의 R22는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;R24는 H, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬;R68는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;R69는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 R24 또는 R69는 R24 또는 R69가 결합된 탄소를 포함하는 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;R25는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;R26는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬; R27는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;R28는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;R29는 H, -NR20R21 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;R33는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;n는 0-6 정수;y는 0-6 정수;p는 0-6 정수;v는 0-6 정수; 및각각의 w는 0-6 정수.