Antiviral aliphatic ester prodrugs of tenofovirCompounds of Formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are useful for the inhibition of HIV reverse transcriptase. The compounds may also be useful for the prophylaxis or treatment of infection by HIV and in the prophylaxis, delay in the onset or progression, and treatment of AIDS. The compounds and their salts can be employed as ingredients in pharmaceutical compositions, optionallyin combination with other antiviral agents, immunomodulators, antibiotics or vaccines.The compound of formulas i:or its pharmaceutically acceptable salt, in which:x1it is-o- or-s-；x2it is-o- or-s-；x3it is-o- or-s-；r1it is (a)-c1-4alkyl, (b) are by-oh ,-sh ,-sch3、-nh2,-nh-c (=nh)-nh2- the c replaced1-4alkyl, (c)- ch2phenyl, (d)-ch2phenol, (e)-(ch2)1-2-cooh、(f)-(ch2)1-2-conh2、(g)-ch2- 1h- indoles, (h)- ch2imidazoles, (i) aryl or (j) heteroaryl；r2it is (a)-c1-4alkyl, (b) are by-oh ,-sh ,-sch3、-nh2,-nh-c (=nh)-nh2- the c replaced1-4alkyl, (c)- ch2phenyl, (d)-ch2phenol, (e)-(ch2)1-2-cooh、(f)-(ch2)1-2-conh2、(g)-ch2- 1h- indoles, (h)- ch2imidazoles, (i) aryl or (j) heteroaryl；alternatively, r1and r2the carbon being connect with the two is combined together to form-c3-6naphthenic base or 4 to 6 circle heterocyclic rings；r3it is:(a)-c1-10alkyl is unsubstituted or is replaced by one to three substituent group, wherein each substituent group is independently fluorine, chlorine, bromine ,-cn ,-cf3、-or5a、-sh、-nr6r7、-c3-6naphthenic base or spiral shell c3-6naphthenic base；(b)-ch2phenyl is unsubstituted or is replaced by one to three substituent group, wherein each substituent group is independently fluorine, chlorine, bromine ,-or8a、-sh、-nr6r7or-c1-3alkyl；(c)-c3-8naphthenic base is unsubstituted or is replaced by one to three substituent group, wherein each substituent group is independently fluorine, chlorine, bromine ,-or8a、-sh、-nr6r7or-c1-3alkyl；(d) aryl is unsubstituted or is replaced by one to three substituent group, wherein each substituent group be independently fluorine, chlorine, bromine ,-or8a、-sh、-nr6r7or-c1-3alkyl；(e)-c1-5alkyl-x-c1-5alkyl, wherein x is o, s or nh；(f) heteroaryl is unsubstituted or is replaced by one to three substituent group, wherein each substituent group be independently fluorine, chlorine, bromine ,-or8a、-sh、-nr6r7or-c1-3alkyl；or(g) heterocycle is unsubstituted or is replaced by one to three substituent group, wherein each substituent group be independently fluorine, chlorine, bromine ,-or8a、-sh、-nr6r7or-c1-3alkyl；r4it is:(a)-c1-10alkyl is unsubstituted or is replaced by one to three substituent group, wherein each substituent group is independently fluorine, chlorine, bromine ,-cn ,-cf3、-or5b、-sh、-nr9r10、-c3-6naphthenic base or spiral shell c3-6naphthenic base；(b)-ch2phenyl is unsubstituted or is replaced by one to three substituent group, wherein each substituent group is independently fluorine, chlorine, bromine ,-or8b、-sh、-nr9r10or-c1-3alkyl；(c)-c3-8naphthenic base is unsubstituted or is replaced by one to three substituent group, wherein each substituent group is independently fluorine, chlorine, bromine ,-or8b、-sh、-nr9r10or-c1-3alkyl；(d) aryl is unsubstituted or is replaced by one to three substituent group, wherein each substituent group be independently fluorine, chlorine, bromine ,-or8b、-sh、-nr9r10or-c1-3alkyl；(e)-c1-5alkyl-x-c1-5alkyl, wherein x is o, s or nh；(f) heteroaryl is unsubstituted or is replaced by one to three substituent group, wherein each substituent group be independently fluorine, chlorine, bromine ,-or8b、-sh、-nr9r10or-c1-3alkyl；or(g) heterocycle is unsubstituted or is replaced by one to three substituent group, wherein each substituent group be independently fluorine, chlorine, bromine ,-or8b、-sh、-nr9r10or-c1-3alkyl；r5aand r5bit is-h or-c each independently3-6naphthenic base；r6and r7it is-h ,-c each independently1-3alkyl or-c3-6naphthenic base；r8aand r8bit is-h ,-c each independently1-3alkyl or-c3-6naphthenic base；r9and r10it is-h ,-c each independently1-3alkyl or-c3-6naphthenic base；rait isalternatively,wherein, ' ' is to be connected to-ch (r14) site, and ' ' is to be connected to-c (o) x3r4site；n is 0 or 1；m is 0 or 1；r11aand r11bit is-h or-c each independently1-3alkyl；alternatively, r11aand r11bthe carbon being connect with the two is combined together to form spiral shell c3-6naphthenic base；r12aand r12bit is-h or-c each independently1-3alkyl；alternatively, r12aand r12bthe carbon being connect with the two is combined together to form spiral shell c3-6naphthenic base；r13it is h ,-c1-6alkyl is halogenated；andr14it is h ,-c1-6alkyl is halogenated.
테노포비르의 항바이러스 지방족 에스테르 전구약물화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제를 위해 유용하다. 화합물은 또한 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 및 AIDS의 예방, 발병 또는 진행의 지연 및 치료에 유용할 수 있다. 화합물 및 그의 염은 임의로 다른 항바이러스제, 면역조정제, 항생제 또는 백신과 조합되어 제약 조성물 중의 성분으로서 사용될 수 있다.[이미지]화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서X1은 -O- 또는 -S-이고;X2는 -O- 또는 -S-이고;X3은 -O- 또는 -S-이고;R1은 (a) -C1-4알킬, (b) -OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (c) -CH2-페닐, (d) -CH2-페놀, (e) -(CH2)1-2-COOH, (f) -(CH2)1-2-CONH2, (g) -CH2-1H-인돌, (h) -CH2-이미다졸, (i) 아릴 또는 (j) 헤테로아릴이고;R2는 (a) -C1-4알킬, (b) -OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (c) -CH2-페닐, (d) -CH2-페놀, (e) -(CH2)1-2-COOH, (f) -(CH2)1-2-CONH2, (g) -CH2-1H-인돌, (h) -CH2-이미다졸, (i) 아릴 또는 (j) 헤테로아릴이거나;또는 R1 및 R2는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 -C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R3은(a) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -OR5a, -SH, -NR6R7, -C3-6시클로알킬 또는 스피로-C3-6시클로알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1-10알킬,(b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,(c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-8시클로알킬,(d) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,(e) X가 O, S 또는 NH인 -C1-5알킬-X-C1-5알킬,(f) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 또는(g) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리이고;R4는(a) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -OR5b, -SH, -NR9R10, -C3-6시클로알킬 또는 스피로-C3-6시클로알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1-10알킬,(b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,(c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된-C3-8시클로알킬,(d) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,(e) X가 O, S 또는 NH인 -C1-5알킬-X-C1-5알킬,(f) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 또는(g) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리이고;R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C3-6시클로알킬이고;R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬이고;R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬이고;R9 및 R10은 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬이고;RA는 [이미지]이고,여기서 "[이미지]"은 -CH(R14)에 대한 부착 지점이고, "[이미지][이미지]"은 -C(O)X3R4에 대한 부착 지점이고;n은 0 또는 1이고;m은 0 또는 1이고;R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나;또는 R11a 및 R11b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬을 형성하고;R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나;또는 R12a 및 R12b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬을 형성하고;R13은 H, -C1-6알킬 또는 할로이고;R14는 H, -C1-6알킬 또는 할로이다.