ImmunomodulatorsThe invention discloses immunomodulators. The present disclosure provides novel macrocyclic peptides of formula (I) (as shown in the description) which inhibit the PD-l/PD-Ll and PD-L1/CD80 protein/ protein interaction, and thus are useful for the amelioration of various diseases, including cancer and infectious diseases.The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of formula (i)：whereina be selected from key,whereinrepresent with the tie point of carbonyl andrepresent the tie point with nitrogen-atoms；z is 0,1 or 2；w is 1 or 2；n is 0 or 1；m is 1 or 2；m ' is 0 or 1；p is 0,1 or 2；rxselected from hydrogen, amino, hydroxyl and methyl；r14and r15it is independently selected from hydrogen and methyl；andrzselected from hydrogen and-c (o) nhr16；wherein r16selected from hydrogen ,-chr17c(o)nh2、-chr17c(o)nhchr18c(o)nh2and- chr17c(o)nhchr18c(o)nhch2c(o)nh2；wherein r17selected from hydrogen and-ch2oh and wherein r18selected from hydrogen and methyl；rvfor hydrogen or natural amino acid side chain；rc、rf、rh、riand rmfor hydrogen；rnfor hydrogen or methyl or rvwith rnform pyrrolidine ring；ra、re、rjand rkit is each independently selected from hydrogen and methyl；each r20it is independently selected from hydrogen and c1-c6alkyl；each r21it is independently selected from hydrogen and c1-c6alkyl；r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12and r13it is independently selected from natural amino acid side chain and alpha-non-natural amino acid side chain can be each independent and corresponding together with position r20group three yuans to six yuans carbocyclic rings of formation or containing aerobic or nitrogen-atoms six membered ring, its in the ring be optionally independently selected from c through one, two or three1-c3alkoxy, c1-c3alkyl, c2-c4alkenyl, halogen, hydroxyl and the substituent substitution of amino and wherein five yuans and six membered ring are optionally condensed with benzyl ring；orr1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12and r13can be each independent with corresponding ortho position r group as described below form ring；reand rkthe atom formation that each can be connected with corresponding ortho position r group and with them selected from azetidine, pyrrolidines, quinoline, piperidines, the ring of piperazine and tetrahydro-thiazoles；wherein each ring is optionally independently selected from amino, cyano group, methyl, halogen through one to four and the substituent group of hydroxyl；rbfor methyl or rband r2with the atom being connected with them be collectively forming selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, piperidines, the ring of piperazine and tetrahydro-thiazoles；wherein each ring is optionally independently selected from amino, cyano group, methyl, halogen and hydroxyl through one to four substituent group；or work as r2and together with position r20when being not hydrogen, rbfor hydrogen；rdfor hydrogen or methyl or rdand r4the atom being connected with them can be formed jointly selected from azetidine, pyrrolidines, quinoline, piperidines, the ring of piperazine and tetrahydro-thiazoles；wherein each ring optionally through one to four be independently selected from amino, cyano group, methyl, halogen, the substituent group of hydroxyl and phenyl；rgfor hydrogen or methyl or rgand r7the atom being connected with them can be formed jointly selected from azetidine, pyrrolidines, quinoline, piperidines, the ring of piperazine and tetrahydro-thiazoles；wherein each ring is optionally independently selected from amino through one to four, optionally replaced through halogen benzyl, benzyl epoxide, cyano group, cyclohexyl, methyl, halogen, hydroxyl, optionally the isoquinolyl epoxide through methoxy substitution, appoint select the quinolyl epoxide replaced through halogen and the substituent group of tetrazole radical；and wherein the pyrrolidines and piperidine ring be optionally and hexamethylene base, phenyl or indyl fusion；andrlfor methyl or rland r12the ring selected from azetidine and pyrrolidines is collectively forming with the atom being connected with them, wherein each ring is optionally through one to four substituent group for being independently selected from amino, cyano group, methyl, halogen and hydroxyl；condition be formula (i) compound be not with four the substituent of hydrogen and be not the ring replaced through alpha-methyl ring bone contain at least one carbon on frame.
면역조정제본 개시내용은 PD-1/PD-L1 및 PD-L1/CD80 단백질/ 단백질 상호작용을 억제하며, 따라서 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 호전에 유용한 화학식 I의 신규 마크로시클릭 펩티드를 제공한다. <화학식 I>[이미지]화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]여기서A는 결합,[이미지]로부터 선택되고;여기서[이미지]는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고, [이미지]는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고;z는 0, 1, 또는 2이고;w는 1 또는 2이고;n은 0 또는 1이고;m은 1 또는 2이고;m'는 0 또는 1이고;p는 0, 1, 또는 2이고;Rx는 수소, 아미노, 히드록시, 및 메틸로부터 선택되고;R14 및 R15는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;Rz는 수소 및 -C(O)NHR16으로부터 선택되고; 여기서 R16은 수소, -CHR17C(O)NH2, -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2, 및 -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2로부터 선택되고; 여기서 R17은 수소 및 -CH2OH로부터 선택되고, 여기서 R18는 수소 및 메틸로부터 선택되고;Rv는 수소 또는 천연 아미노산 측쇄이고;Rc, Rf, Rh, Ri, 및 Rm은 수소이고;Rn은 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rv 및 Rn은 피롤리딘 고리를 형성하고;Ra, Re, Rj, 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;R20은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;R21은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 및 비천연 아미노산 측쇄로부터 선택되거나, 또는 각각 독립적으로 상응하는 같은자리 R20 기와 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 산소 또는 질소 원자를 함유하는 6-원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 고리는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C2-C4알케닐, 할로, 히드록시, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 5- 및 6-원 고리는 페닐 고리에 임의로 융합된 것이거나; 또는R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, 및 R13은 각각 독립적으로 하기 기재된 바와 같은 상응하는 이웃자리 R 기와 함께 고리를 형성할 수 있고;Re 및 Rk는 각각 상응하는 이웃자리 R 기 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rb는 메틸이거나, 또는 Rb 및 R2는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 것이거나; 또는 R2 및 같은자리 R20은 둘 다 수소 이외의 것이고, Rb는 수소이고;Rd는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rd 및 R4는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rg는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rg 및 R7은, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 피롤리딘 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;Rl은 메틸이거나, 또는 Rl 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘 및 피롤리딘으로부터 선택된 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;단 화학식 I의 화합물은 수소 이외의 4개의 치환기를 갖고 알파-메틸-치환된 고리가 아닌 고리의 백본 상에 적어도 1개의 탄소를 함유한다.