COMPOSITIONS AND METHODS OF MODULATING THE IMMUNE RESPONSE BY ACTIVATING ALPHA PROTEIN KINASE 1The disclosure provides compositions and methods related to activating alpha-kinase 1 (ALPK1) for modulating an immune response and treating or preventing cancer, infection, inflammation and related diseases and disorders as well as potentiating an immune response to a target antigen. The disclosure also provides heterocyclic compounds of formula (I) as agonists of alpha protein kinase 1 (ALPK1) and their use in activating ALPK1, modulating an immune response and treating diseases such as cancer, wherein A1, A2, L1, L2, L3, Z1, Z2, W1, W2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are defined herein.A compound represented by formula (i):and/or a stereoisomer, tautomer, stable isotope, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:a1and a2independently selected from o, s and-c (r)8r9) -, wherein r8and r9independently selected from h, d, -oh, n3cn, -halogen, c1-c4 alkyl, c1-c4 alkoxy, c1-c4 haloalkyl, c1-c4 haloalkoxy, c1-c4 alkanoyloxy, c1-c4 alkenyloxy, and substituted or unsubstituted aralkyloxy, wherein the optional substituents are 1-3 substituents independently selected from d, halogen, -oh, ═ o, c1-c4 alkyl, and c1-c4 alkoxy; a. the1or a2at least one of which is-c (r)8r9) (ii) a wherein a is1r in (1)8or r9can be reacted with a2r in (1)8or r9cyclizing to form a c3-c6 cycloalkyl and cycloheteroalkyl group containing from 3 to 9 ring members and having 1-3 heteroatoms as ring members selected from n, o and s, each optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from d, halo, -oh, ═ o, c1-c4 alkyl, and c1-c4 alkoxy;l1and l2independently selected from o, ch2chf and cf2；l3is o, s or ch2；z1and z2independently selected from o and s;w1is-c (r)10r11) -, wherein r10and r11independently selected from h, d, -oh, halogen, and from c1-c4 alkyl, c1-c4 alkoxy, c1-c4 haloalkyl, c1-c4 haloalkoxy, c1-c4 alkenyloxy, aralkyloxy, and r12co2the optionally substituted group of (a) wherein r12selected from the group consisting of c1-c4 alkyl, c1-c4 alkoxy, c1-c4 alkenyloxy, c1-c4 alkylamino, c3-c6 cycloalkyl, cycloheteroalkyl containing from 3 to 6 ring members and having from 1-3 heteroatoms selected from n, o and s as ring members, c6-c10 aryl, and heteroaryl containing from 5 to 10 ring atoms and having from 1-3 heteroatoms selected from n, o and s as ring members; wherein r is10and r11is 1-3 substituents independently selected from d, halogen, -oh, ═ o, c1-c4 alkyl, and c1-c4 alkoxy;w2is h or is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from d, halo, -oh, ═ o, c1-c3 alkoxy, c1-c3 haloalkyl, c1-c3 haloalkoxy, c1-c3 alkenyloxy and r12co2a c1-c3 alkyl group substituted by a substituent of (a), wherein r is12is c1-c4 alkyl, c1-c4 alkoxy, c1-c4 alkylamino, c3-c6 cycloalkyl, cycloheteroalkyl containing from 3 to 6 ring members and having from 1-3 heteroatoms selected from n, o and s as ring members, c6-c10 aryl, and heteroaryl containing from 5 to 10 ring atoms and having from 1-3 heteroatoms selected from n, o and s as ring members;r1is c6-c10 aryl or heteroaryl containing 5 to 10 ring atoms and having 1-4 heteroatoms selected from n, o and s as ring members, wherein r1 is optionally substituted by 1-3 heteroatoms selected from d, halogen, -oh, -o, cn, nh2c1-c4 alkyl, c1-c4 alkoxy, c1-c4 alkylamine, c1-c4 dialkylamine and (r)13r14) substituent of nco-, wherein r13and r14independently selected from h, c1-c4 alkyl, c3-c6 cycloalkyl, containing 3 to 6 ring members anda cycloheteroalkyl group having 1-3 heteroatoms selected from n, o and s as ring members, a c6-c10 aryl group, and a heteroaryl group containing 5 to 10 ring atoms and having 1-3 heteroatoms selected from n, o and s as ring members;r2、r3and r4independently selected from h, d, halogen, c1-c4 alkyl, and c1-c4 haloalkyl;r5、r6and r7 is selected from h, d, halogen and-oh, r12co2-, wherein r12selected from the group consisting of c1-c4 alkyl, c1-c4 alkoxy, c1-c4 alkenyloxy, c1-c4 alkylamino, c3-c6 cycloalkyl, cycloheteroalkyl containing from 3 to 6 ring members and having from 1-3 heteroatoms selected from n, o and s as ring members, c6-c10 aryl, and heteroaryl containing from 5 to 10 ring atoms and having from 1-3 heteroatoms selected from n, o and s as ring members; wherein r is5、r6and r7any two of the adjacent groups of (a) may cyclize to form a cycloheteroalkyl group containing from 5 to 9 ring members and having 1-3 heteroatoms selected from n, o and s as ring members, each optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from d, halo, -oh, ═ o, c1-c4 alkyl, and c1-c4 alkoxy.
알파 단백질 키나제 1의 활성화에 의해 면역 반응을 조절하는 조성물 및 방법본 개시내용은 면역 반응을 조절하고 암, 감염, 염증 및 관련 질환 및 장애를 치료 또는 예방할 뿐만 아니라 표적 항원에 대한 면역 반응을 강화시키기 위한 알파-키나제 1(ALPK1)의 활성화와 관련된 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 알파 단백질 키나제 1(ALPK1)의 효능제로서 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물 및 ALPK1을 활성화시키고, 면역 반응을 조절하며 암과 같은 질환을 치료하는데 있어서 이들의 용도를 제공한다: [화학식 I][이미지] 상기식에서, A1, A2, L1, L2, L3, Z1, Z2, W1, W2, R1, R2, R3 ,R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.화학식 I의 화합물 및/또는 이의 입체이성체, 호변이성체(tautomer), 안정한 동위원소, 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염:[화학식 I][이미지]상기식에서,A1 및 A2는 O, S 및 -C(R8R9)-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R8 및 R9는 H, D, -OH, N3, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕실, C1-C4 알카노일옥실, C1-C4 알케닐옥실, 및 치환 또는 비치환된 아르알킬옥실로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 치환체는 D, 할로겐, -OH, =O, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며; A1 또는 A2 중 적어도 하나는 -C(R8R9)이고; 여기서 A1 내 R8 또는 R9는 A2 내 R8 또는 R9와 함께 고리화되어 D, 할로겐, -OH, =O, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 각각 임의 치환된, C3-C6 사이클로알킬 및 3 내지 9개의 환 원자를 함유하고 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 사이클로헤테로알킬을 형성할 수 있으며;L1 및 L2는 O, CH2, CHF 및 CF2로부터 독립적으로 선택되며;L3은 O, S 또는 CH2이고;Z1 및 Z2는 O 및 S로부터 독립적으로 선택되며;W1은 -C(R10R11)-이고, 여기서 R10 및 R11은 H, D, -OH, 할로겐, 및 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, C1-C4-할로알콕실, C1-C4 알케닐옥실, 아르알킬옥실 및 R12CO2-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R12는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 알케닐옥실, C1-C4 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 환 구성원을 함유하고 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10개의 환 원자를 함유하고 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서 R10 및 R11에 대한 임의의 치환체는 D, 할로겐, -OH, =O, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;W2는 H이거나, D, 할로겐, -OH, =O, C1-C3 알콕실, C1-C3 할로알킬 , C1-C3 할로알콕실, C1-C3 알케닐옥시 및 R12CO2-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 C1-C3 알킬이며, 여기서 R12는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 환 구성원을 함유하고 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10개의 환 원자를 함유하고 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이며;R1은 C6-C10 아릴 또는 5 내지 10개의 환 원자를 함유하고 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이고, 여기서 R1은 D, 할로겐, -OH, =O, CN, NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아민, C1-C4 디알킬아민 및 (R13R14)NCO-로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고, 여기서 R13 및 R14는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 환 원자를 함유하고 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10개의 환 원자를 함유하고 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;R2, R3 및 R4는 H, D, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5, R6 및 R7은 H, D, 할로겐 및 -OH, R12CO2-로부터 선택되며, 여기서 R12는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 알케닐옥실, C1-C4 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6개의 환 구성원을 함유하고 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 사이클로헤테로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10개의 환 원자를 함유하고 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서 R5, R6 및 R7의 인접한 그룹 중 임의의 2개는 고리화되어 각각 D, 할로겐, -OH, =O, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된, 5 내지 9개의 환 구성원을 함유하고 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 사이클로헤테로알킬을 형성할 수 있다.