Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteasesA compound of the formula (I) wherein R, R, R, R, R, R and Ar are as defined above, useful in the treatment of a condition selected from the group consisting of arthritis, cancer, synergy with cytotoxic anticancer agents, tissue ulceration, macular degeneration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis, in combination with standard NSAID'S and analgesics and other diseases characterized by matrix metalloproteinase activity, AIDS, sepsis, septic shock and other diseases involving the production of TNF. In addition, the compounds of the present invention may be used in combination therapy with standard non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID'S) and analgesics, and in combination with cytotoxic drugs such as adriamycin, daunomycin, cis-platinim, etoposide, taxol, taxotere and other alkaloids, such as vincristine, in the treatment of cancer.Formula i compound or pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein:ar is phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrryl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl or imidazolyl;r 1and r 16be hydrogen, (c independently of one another 1-c 6) alkyl, (trifluoromethyl) 2(c 1-c 6) alkyl, perfluor (c 1-c 6) alkyl, perfluor (c 1-c 6) alkyl (c 1-c 6) alkyl, difluoro-methoxy, trifluoromethoxy, (c 3-c 7) cycloalkyl (c 1-c 6) alkyl, (c 6-c 10) aryl (c 1-c 6) alkyl, (c 6-c 10) aryloxy (c 1-c 6) alkyl or (c 6-c 10) aryl (c 1-c 6) alkoxyl group (c 1-c 6) alkyl; r 2be (c 1-c 6) alkyl or (c 6-c 10) aryl (c 1-c 6) alkyl, it can be by hydroxyl, amino, halogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkoxyl group, (trifluoromethyl) 2(c 1-c 6) alkyl, perfluor (c 1-c 6) alkyl, perfluor (c 1-c 6) alkyl (c 1-c 6) alkyl, difluoro-methoxy, trifluoromethoxy, carboxyl or carboxamoyl selectivity replace; r 3be (c 1-c 6) alkyl or (c 6-c 10) aryl; r 4be hydrogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkoxyl group, (c 3-c 7) cycloalkyl (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkyl sulphonyl, (c 6-c 10) aryl, (c 6-c 10) aryloxy, (c 6-c 10) aryl sulfonyl, (c 6-c 10) aryl (c 1-c 6) alkyl, (c 6-c 10) aryl (c 1-c 6) alkoxyl group, (c 6-c 10) aryl (c 1-c 6) alkyl sulphonyl, n-phthalimido, (c 6-c 10) aryl nhco, (c 6-c 10) aryl nhso 2, r 7ooc, r 7r 8nco, r 7r 8nso 2, r wherein 7and r 8be hydrogen, (c independently of one another 1-c 6) alkyl or (c 6-c 10) aryl (c 1-c 6) alkyl; (c 1-c 6) alkyl cr 9r 10, (c 6-c 10) aryl cr 9r 10, (c 6-c 10) aryl (c 1-c 6) alkyl cr 9r 10, r wherein 9and r 10be fluorine, (c independently of one another 1-c 6) alkyl or (c 1-c 6) alkoxyl group; or r 9and r 10can form the group of following formula with the carbon atom that they connected together: wherein: a is 0,1 or 2;b is 0 or 1;c is 1,2 or 3;d is 0 or 1;e is 0,1 or 2;r 5and r 6be hydrogen, (c independently of one another 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkoxyl group, halogen, (trifluoromethyl) 2(c 1-c 6) alkyl, perfluor (c 1-c 6) alkyl, perfluor (c 1-c 6) alkyl (c 1-c 6) alkyl, difluoro-methoxy, trifluoromethoxy, (c 1-c 6) alkylthio, (c 1-c 6) alkyl sulphinyl or (c 1-c 6) alkyl sulphonyl; or r 1and r 16can form together with the carbon atom that they connected can be by (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkoxyl group, (c 6-c 10) aryl (c 1-c 6) alkyl, (c 6-c 10) aryl (c 1-c 6) alkoxyl group or (c 6-c 10) (the c that replaces of aryloxy selectivity 3-c 7) cycloalkyl; or work as r 5and r 6when being connected on the adjacent carbon location, can lump together the group that forms following formula: dotted line is wherein represented two keys of choosing wantonly;h is 1 or 2;f and g are 0,1 or 2 independently of one another;y and z are ch independently of one another 2, o, co, so 2, ch 2ch 2, ch 2o, ch 2s, ch 2nh, ch 2co, ch 2so 2, nhco or nhso 2r 11be hydrogen, halogen, (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkoxyl group, (trifluoromethyl) 2(c 1-c 6) alkyl, perfluor (c 1-c 6) alkyl, perfluor (c 1-c 6) alkyl (c 1-c 6) alkyl, difluoro-methoxy or trifluoromethoxy; condition is that another must be 1 when one of them was 0 as a or e;condition is that the summation of a, c and e can not be 5,6 or 7 when b and d are 1;condition is that the summation of a, c and e can not be 7 when b and d are 0;condition is that the mesomethylene carbon that is connected with phosphorus atom must be connected on the carbon atom of ar ring;condition is r 5and r 6must be connected on the carbon atom of ar ring.
매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제 본 발명은 표준 비스테로이드계 항염증성 약제(NSAID) 및 진통제와 혼합되어 관절염, 암, 세포독성 항암제와의 상승 작용, 조직 궤양, 황반 변성, 재발협착증, 치근막 질환, 표피 수포증, 공막염의 치료; 및 매트릭스 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 그밖의 질환, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 종양 괴사 인자(TNF) 생성을 수반하는 그밖의 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다: 화학식 I상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Ar은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.또한, 본 발명의 화합물은 암의 치료에서 표준 NSAID 및 진통제와 혼합하고, 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-플라티님, 에토포시드, 탁솔, 탁소테르 및 그밖의 알칼로이드, 예를 들면 빈크리스틴과 혼합하여 사용될 수 있다.하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염: 화학식 I [이미지] 상기 식에서, Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴 또는 이미다졸릴이고; R1 및 R16은 각각 독립적으로 수소, (C1 내지 C6) 알킬, (트리플루오로메틸)2(C1 내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1 내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1 내지 C6)알킬(C1 내지 C6)알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C3 내지 C7)사이클로알킬(C1 내지 C6)알킬, (C6 내지 C10)아릴(C1 내지 C6)알킬, (C6 내지 C10)아릴옥시(C1 내지 C6)알킬 또는 (C6 내지 C10)아릴(C1 내지 C6)알콕시(C1 내지 C6)알킬이고; R2는 하이드록시, 아미노, 할로, (C1 내지 C6)알킬, (C1 내지 C6)알콕시, (트리플루오로메틸)2(C1 내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1 내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1 내지 C6)알킬(C1 내지 C6)알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 카복시 또는 카복스아모일에 의해 치환되거나 비치환된 (C1 내지 C6)알킬 또는 (C6 내지 C10)아릴(C1 내지 C6)알킬이고; R3은 (C1 내지 C6)알킬 또는 (C6 내지 C10)아릴이고; R4는 수소, (C1 내지 C6)알킬, (C1 내지 C6)알콕시, (C3 내지 C7)사이클로알킬(C1 내지 C6)알킬, (C1 내지 C6)알킬설포닐, (C6 내지 C10)아릴, (C6 내지 C10)아릴옥시, (C6 내지 C10)아릴설포닐, (C6 내지 C10)아릴(C1 내지 C6)알킬, (C6 내지 C10)아릴(C1 내지 C6)알콕시, (C6 내지 C10)아릴(C1 내지 C6)알킬설포닐, N-프탈이미도, (C6 내지 C10)아릴NHCO, (C6 내지 C10)아릴NHSO2, R7OOC, R7R8NCO, R7R8NSO2(식중, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1 내지 C6)알킬 또는 (C6 내지 C10)아릴(C1 내지 C6)알킬이다); (C1 내지 C6)알킬CR9R10, (C6 내지 C10)아릴CR9R10, (C6 내지 C10)아릴(C1 내지 C6)알킬CR9R10(식중, R9 및 R10은 각각 독립적으로 플루오로, (C1 내지 C6)알킬 또는 (C1 내지 C6)알콕시이다)이거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 결합되는 탄소와 함께 하기 화학식 1의 그룹을 형성할 수 있고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, (C1 내지 C6)알킬, (C1 내지 C6)알콕시, 할로, (트리플루오로메틸)2(C1 내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1 내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1 내지 C6)알킬(C1 내지 C6)알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1 내지 C6)알킬티오, (C1 내지 C6)알킬설포닐 또는 (C1 내지 C6)알킬설포닐이거나; 또는 R1 및 R16은 이들이 결합되는 탄소와 함께 (C1 내지 C6)알킬, (C1 내지 C6)알콕시, (C6 내지 C10)아릴(C1 내지 C6)알킬, (C6 내지 C10)아릴(C1 내지 C6)알킬 또는 (C6 내지 C10)아릴옥시에 의해 치환되거나 비치환된 (C3 내지 C7)사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있거나; 또는 R5 및 R6은 인접한 탄소 위치에 결합되면 함께 하기 화학식 2의 그룹을 형성할 수 있고; 단, 인 원자에 결합된 메틸렌 탄소는 Ar 고리의 탄소 원자에 결합되어야 하고; R5 및 R6은 Ar 고리의 탄소 원자에 결합되어야 한다. 화학식 1 [이미지] 화학식 2 [이미지] 상기 식에서, a는 0, 1 또는 2이고; b는 0 또는 1이고; c는 1, 2 또는 3이고; d는 0 또는 1이고; e는 0, 1 또는 2이고; 파선은 선택적인 이중 결합을 나타내고; h는 1 또는 2이고; f 및 g는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고; Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH2, O, CO, SO2, CH2CH2, CH2O, CH2S, CH2NH, CH2CO, CH2SO2, NHCO 또는 NHSO2이고; R11은 수소, 할로, (C1 내지 C6)알킬, (C1 내지 C6)알콕시, (트리플루오로메틸)2(C1 내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1 내지 C6)알킬, 퍼플루오로(C1 내지 C6)알킬(C1 내지 C6)알킬, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고; 단, a와 e중 하나가 0이면 다른 하나는 1이어야 하고; b 및 d가 1이면 a, c 및 e의 합은 5, 6 또는 7일 수 없고; b 및 d가 0이면 a, c 및 e의 합은 7일 수 없다.