BISPECIFIC BINDING MOLECULES THAT ARE CAPABLE OF BINDING CD137 AND TUMOR ANTIGENS, AND USES THEREOFThe present invention is directed to binding molecules that possess one or more epitope-binding sites specific for an epitope of CD137 and one or more epitope-binding sites specific for an epitope ofa tumor antigen ("TA") (e.g., a "CD137 x TA Binding Molecule"). In one embodiment, such CD137 x TA Binding Molecules will be bispecific molecules, especially bispecific tetravalent diabodies. Alternatively, such CD137 x TA Binding molecules will be bispecific trivalent binding molecules. The CD137 x TA Binding Molecules of the invention are capable of simultaneous binding to CD137, and a TA. The invention is directed to pharmaceutical compositions comprising the CD137 x TA Binding Molecules, methods of using the same to treat cancer and other disease and conditions. The invention also providesnovel CD137-binding molecules, and HER2/neu-binding molecules, as well as derivatives thereof and uses thereof.A kind of cd137x ta binding molecule, wherein the binding molecule can specifically bind the epitope of cd137 and tumour resists the epitope of former (ta), and wherein the cd137x ta binding molecule includes the first light variable domains, the light chain variable structural domain includes cdrl1、cdrl2 and cdrl3 and first heavy-chain variable domains, first heavy-chain variable domains include cdrh1、cdrh2 and cdrh3；and wherein,(a) cdr of (1) described first light variable domainsl1、cdrl2 and cdrl3 be cd137 mab-3 vl15 (seq id no:222 light chain cdr)；with(2) cdr of first heavy-chain variable domainsh1、cdrh2 and cdrh3 be cd137 mab-3 vh1b (seq id no: 84) heavy chain cdr；(b) cdr of (1) described first light variable domainsl1、cdrl2 and cdrl3 be cd137 mab-3 vl14 (seq id no:221 light chain cdr)；with(2) cdr of first heavy-chain variable domainsh1、cdrh2 and cdrh3 be cd137 mab-3 vh1b (seq id no: 84) heavy chain cdr；(c) cdr of (1) described first light variable domainsl1、cdrl2 and cdrl3 be cd137 mab-3 vl11 (seq id no:218 light chain cdr)；with(2) cdr of first heavy-chain variable domainsh1、cdrh2 and cdrh3 be cd137 mab-3 vh1b (seq id no: 84) heavy chain cdr；(d) cdr of (1) described first light variable domainsl1、cdrl2 and cdrl3 be cd137 mab-3 vl10 (seq id no:217 light chain cdr)；with(2) cdr of first heavy-chain variable domainsh1、cdrh2 and cdrh3 be cd137 mab-3 vh1b (seq id no: 84) heavy chain cdr；(e) cdr of (1) described first light variable domainsl1、cdrl2 and cdrl3 be cd137 mab-3 vl6 (seq id no:213 light chain cdr)；with(2) cdr of first heavy-chain variable domainsh1、cdrh2 and cdrh3 be cd137 mab-3 vh1b (seq id no: 84) heavy chain cdr；(f) cdr of (1) described first light variable domainsl1、cdrl2 and cdrl3 be cd137 mab-3 vl4 (seq id no:211 light chain cdr)；with(2) cdr of first heavy-chain variable domainsh1、cdrh2 and cdrh3 be cd137 mab-3 vh1b (seq id no: 84) heavy chain cdr；(g) cdr of (1) described first light variable domainsl1、cdrl2 and cdrl3 be cd137 mab-3 vl (seq id no:75 light chain cdr)；with(2) cdr of first heavy-chain variable domainsh1、cdrh2 and cdrh3 be cd137 mab-3 vh (seq id no: 74) heavy chain cdr；(h) cdr of (1) described first light variable domainsl1、cdrl2 and cdrl3 be cd137 mab-4 vl (seq id no:91 light chain cdr)；with(2) cdr of first heavy-chain variable domainsh1、cdrh2 and cdrh3 be cd137 mab-4 vh (seq id no: 90) heavy chain cdr；(i) cdr of (1) described first light variable domainsl1、cdrl2 and cdrl3 be cd137 mab-5vl (seq id no: 97) light chain cdr；with(2) cdr of first heavy-chain variable domainsh1、cdrh2 and cdrh3 be cd137 mab-5vh (seq id no:96) heavy chain cdr；(j) cdr of (1) described first light variable domainsl1、cdrl2 and cdrl3 be cd137 mab-3 vl (seq id no:75 light chain cdr)；with(2) cdr of first heavy-chain variable domainsh1、cdrh2 and cdrh3 be cd137 mab-3 vh1a (seq id no: 83) heavy chain cdr；(k) cdr of (1) described first light variable domainsl1、cdrl2 and cdrl3 be cd137 mab-3 vl (seq id no:75 light chain cdr)；with(2) cdr of first heavy-chain variable domainsh1、cdrh2 and cdrh3 be cd137 mab-3 vh1b (seq id no: 84) heavy chain cdr；(l) cdr of (1) described first light variable domainsl1、cdrl2 and cdrl3 be cd137 mab-3 vl (seq id no:75 light chain cdr)；with(2) cdr of first heavy-chain variable domainsh1、cdrh2 and cdrh3 be cd137 mab-3 vh1c (seq id no: 85) heavy chain cdr；or(m) cdr of (1) described first light variable domainsl1、cdrl2 and cdrl3 be cd137 mab-3 vl (seq id no:75 light chain cdr)；with(2) cdr of first heavy-chain variable domainsh1、cdrh2 and cdrh3 be cd137 mab-3 vh1d (seq id no: 86) heavy chain cdr.
CD137 및 종양 항원에 결합할 수 있는 이중특이적 결합 분자, 및 그것의 용도본 발명은 CD137의 에피토프에 특이적인 하나 이상의 에피토프-결합 부위 및 종양 항원 ("TA")의 에피토프에 특이적인 하나 이상의 에피토프-결합 부위를 가지는 결합 분자 (예컨대, "CD137 x TA 결합 분자")에 관한 것이다. 한 구체예에서, 이러한 CD137 x TA 결합 분자는 2, 3, 4개 또는 4개 이상의 폴리펩타이드 사슬로 구성되고 각각이 CD137의 에피토프에 특이적인 2개의 에피토프-결합 부위 및 각각이 TA의 에피토프에 특이적인 2개의 에피토프-결합 부위를 가지는 이중특이적 분자, 특히 이중특이적 사가 디아바디일 것이다. 대안적으로, 이러한 CD137 x TA 결합 분자는 3개 이상의 폴리펩타이드 사슬로 구성되고 각각이 CD137의 에피토프에 특이적인 하나 또는 2개의 에피토프-결합 부위 및 각각이 TA의 에피토프에 특이적인 하나 또는 2개의 에피토프-결합 부위를 가지는 이중특이적 분자, 특히 이중특이적 삼가 결합 분자일 것이다. 발명의 CD137 x TA 결합 분자는 CD137, 및 TA에 동시에 결합할 수 있다. 발명은 임의의 이러한 CD137 x TA 결합 분자를 함유한 제약학적 조성물에 관련된다. 발명은 추가적으로 암 및 기타 질환 또는 상태의 치료에서의 이러한 분자의 사용 방법에 관련된다. 발명은 또한 신규한 CD137-결합 분자, 및 HER2/neu-결합 분자, 뿐만 아니라 이것들의 유도체 및 용도를 제공한다.CD137 x TA 결합 분자로서, 상기 결합 분자는 CD137의 에피토프 및 종양 항원 (TA)의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있고, 상기 CD137 x TA 결합 분자는 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 제1 경쇄 가변 도메인, 및 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 제1 중쇄 가변 도메인을 포함하며; 및(A) (1) 상기 제1 경쇄 가변 도메인 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 CD137 MAB-3 VL15 (SEQ ID NO:222)의 경쇄 CDR이고; 및 (2) 상기 제1 중쇄 가변 도메인 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 CD137MAB-3 VH1B (SEQ ID NO:84)의 중쇄 CDR이거나;(B) (1) 상기 제1 경쇄 가변 도메인 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 CD137 MAB-3 VL14 (SEQ ID NO:221)의 경쇄 CDR이고; 및 (2) 상기 제1 중쇄 가변 도메인 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 CD137MAB-3 VH1B (SEQ ID NO:84)의 중쇄 CDR이거나;(C) (1) 상기 제1 경쇄 가변 도메인 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 CD137 MAB-3 VL11 (SEQ ID NO:218)의 경쇄 CDR이고; 및 (2) 상기 제1 중쇄 가변 도메인 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 CD137MAB-3 VH1B (SEQ ID NO:84)의 중쇄 CDR이거나;(D) (1) 상기 제1 경쇄 가변 도메인 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 CD137 MAB-3 VL10 (SEQ ID NO:217)의 경쇄 CDR이고; 및 (2) 상기 제1 중쇄 가변 도메인 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 CD137MAB-3 VH1B (SEQ ID NO:84)의 중쇄 CDR이거나;(E) (1) 상기 제1 경쇄 가변 도메인 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 CD137 MAB-3 VL6 (SEQ ID NO:213)의 경쇄 CDR이고; 및 (2) 상기 제1 중쇄 가변 도메인 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 CD137MAB-3 VH1B (SEQ ID NO:84)의 중쇄 CDR이거나;(F) (1) 상기 제1 경쇄 가변 도메인 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 CD137 MAB-3 VL4 (SEQ ID NO:211)의 경쇄 CDR이고; 및 (2) 상기 제1 중쇄 가변 도메인 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 CD137MAB-3 VH1B (SEQ ID NO:84)의 중쇄 CDR이거나; (G) (1) 상기 제1 경쇄 가변 도메인 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 CD137 MAB-3 VL (SEQ ID NO:75)의 경쇄 CDR이고; 및 (2) 상기 제1 중쇄 가변 도메인 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 CD137MAB-3 VH (SEQ ID NO:74)의 중쇄 CDR이거나; (H) (1) 상기 제1 경쇄 가변 도메인 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 CD137 MAB-4 VL (SEQ ID NO:91)의 경쇄 CDR이고; 및 (2) 상기 제1 중쇄 가변 도메인 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 CD137MAB-4 VH (SEQ ID NO:90)의 중쇄 CDR이거나;(I) (1) 상기 제1 경쇄 가변 도메인 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 CD137 MAB-5 VL (SEQ ID NO:97)의 경쇄 CDR이고; 및 (2) 상기 제1 중쇄 가변 도메인 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 CD137MAB-5 VH (SEQ ID NO:96)의 중쇄 CDR이거나;(J) (1) 상기 제1 경쇄 가변 도메인 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 CD137 MAB-3 VL (SEQ ID NO:75)의 경쇄 CDR이고; 및 (2) 상기 제1 중쇄 가변 도메인 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 CD137 MAB-3 VH1A (SEQ ID NO:83)의 중쇄 CDR이거나;(K) (1) 상기 제1 경쇄 가변 도메인 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 CD137 MAB-3 VL (SEQ ID NO:75)의 경쇄 CDR이고; 및 (2) 상기 제1 중쇄 가변 도메인 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 CD137 MAB-3 VH1B (SEQ ID NO:84)의 중쇄 CDR이거나;(L) (1) 상기 제1 경쇄 가변 도메인 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 CD137 MAB-3 VL (SEQ ID NO:75)의 경쇄 CDR이고; 및 (2) 상기 제1 중쇄 가변 도메인 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 CD137MAB-3 VH1C (SEQ ID NO:85)의 중쇄 CDR이거나;또는(M) (1) 상기 제1 경쇄 가변 도메인 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 CD137 MAB-3 VL (SEQ ID NO:75)의 경쇄 CDR이고; 및 (2) 상기 제1 중쇄 가변 도메인 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 CD137MAB-3 VH1D (SEQ ID NO:86)의 중쇄 CDR인,CD137 x TA 결합 분자.