Heteroaryl compounds and their use as therapeutic drugsThe present invention provides heterocyclic compounds, the stereoisomer thereof, the enantiomer thereof, or the pharmaceutically acceptable salt, which are capable of modulating the activity of Mer receptor tyrosine kinase (MERTK). This invention also provides pharmaceutical compositions thereof, methods to prepare the said compounds, and the use of such compounds as a medicament. The present invention is directed to MERTK inhibitory compounds with marked potency, thereby having an outstanding potential for a pharmaceutical intervention of cancer and any other diseases related to MERTK dysregulation.It is a kind of by such as following formula i indicate heterocyclic compound, its stereoisomer, its enantiomter or its can pharmaceutically connect the salt received：[formulas i]wherein：x is cr7or n；y is chr8、nr8or o；z is ch2、ch2o, c (=o), c (=o) o, c (=o) nh, nr8, nhc (=o), o or o (c=o)；r1it is h, halogen, c1-3alkyl, nhr8or or8；r2it is h, halogen, c1-4alkyl, c1-2alkylaryl, c1-2miscellaneous alkyl aryl, c1-2alkyl heterocyclic or-l- aryl, wherein c1-2alkylaryl, c1-2miscellaneous alkyl aryl, c1-2alkyl heterocyclic or-l- aryl can be optionally by one or more r9substitution；r3it is h, halogen, cn, c1-3alkyl, cycloalkenyl group, c2-6alkenyl, aryl, biaryl, heteroaryl, miscellaneous biaryl, heterocycle, c1-2alkane base aryl, c1-2miscellaneous alkyl aryl or c1-2alkyl heterocyclic, wherein aryl, biaryl, heteroaryl, miscellaneous biaryl, heterocycle, c1-2alkane base aryl, c1-2miscellaneous alkyl aryl or c1-2alkyl heterocyclic can be optionally by one or more r9substitution；r4and r5it is h, c each independently1-6alkyl, c1-6alkoxy, c3-10naphthenic base, c (=o) r6、c1-2alkylaryl, aryl； orr4and r5it can be combined with each other and contain nr to be formed8, a kind or 2 kinds of 3-7 membered rings or heterocycle in o or s, and the ring or heterocycle can be optionally by 1 or 2 halogens, c1-4alkyl or c1-4alkoxy replaces；r5 ＇it is h or r5and r5 ＇it can be combined with each other to form carbonyl；r6it is h, c1-4alkyl, c1-6alkoxy ,-nr15r16, aryl, biaryl, heteroaryl, miscellaneous biaryl, heterocycle, c1-2alkyl virtue base, c1-2miscellaneous alkyl aryl, c1-2alkyl heterocyclic, c1-2alkyl biaryl ,-l- aryl or-l- biaryls, wherein c1-4alkyl, aryl, biaryl, heteroaryl, miscellaneous biaryl, heterocycle, c1-2alkylaryl, c1-2miscellaneous alkyl aryl, c1-2alkyl heterocyclic, c1-2alkyl joins virtue ,-l- aryl or-l- biaryls can be optionally by one or more r9substitution；r7it is h, halogen or c1-3alkyl；r8it is h, c1-6alkyl, c1-4fluoroalkyl, c1-4hydroxyalkyl, c1-3alkylaryl or c (=o) r10, wherein c1-6alkyl or c1-3 alkylaryl can be optionally by one or more r9substitution；when z is nr8when, r8and r6it includes the heteroatomic 3-7 circle heterocyclic rings of 1 to 2 n or 0 to 2 o that can be combined with each other to be formed；r9it is halogen, hydroxyl ,-cn ,-no2,-cooh ,-(c=o) h, c1-6alkyl, c2-6alkenyl, c2-6alkynyl, c3-10naphthenic base, c1-4hydroxyalkyl, c1-6alkoxy, cycloalkenyl group, aryl, heterocycle, heteroaryl ,-nr15r16、-l-nr15r16、-l-coor17、-l- alkyl ,-l-c3-10naphthenic base ,-l- heterocycles ,-l- heteroaryls or-l- aryl, wherein c1-6alkyl, c2-6alkenyl, c2-6alkynyl, c3-10naphthenic base, c1-4hydroxyalkyl, c1-6alkoxy, cycloalkenyl group, aryl, heterocycle, heteroaryl ,-l- alkyl ,-l-c3-10cycloalkanes base ,-l- heterocycles ,-l- heteroaryls or-l- aryl can be by halogen, hydroxyl ,-cn ,-nr15r16、c1-6alkyl, c3-10cycloalkanes base, c1-4hydroxyalkyl, c2-6alkenyl, aryl, heterocycle ,-l- heterocycles or-(ch2)1- c (=o)-nr15r16substitution；r10it is c1-3alkyl or c1-3alkylaryl；r15and r16it is h, c each independently1-6alkyl, c3-10naphthenic base or so2r17；r17it is h, c1-3alkyl or c1-3alkylaryl；l is c1-3alkyl, c1-3alkyl o, c2-6alkynyl, c3-10naphthenic base ,-(ch2)1- c (=o)-(ch2)m, c (=o) o ,- (ch2)1- c (=o) nh- (ch2)m-、-(ch2)1- nhc (=o)-(ch2)m-、-(ch2)1-nh-(ch2)m-、nr8,-nh-c (= o)-cr15r16- nh-c (=o)-, nhc (=o), o, o (c=o) s, s (=o) or so2；andl and m is 0 to 2 integer each independently.
헤테로아릴 화합물 및 치료 약물로서의 이의 용도본 발명은 Mer 수용체 티로신 키나제(MERTK)의 활성을 조절할 수 있는, 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명은 또한 이의 약학적 조성물, 상기 화합물의 제조 방법 및 약제로서의 이러한 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 뚜렷한 효능을 가짐으로써, MERTK 조절이상에 관련된 암 및 임의의 다른 질환의 약학적 개입을 위해 탁월한 가능성을 가지는 MERTK 억제성 화합물에 대한 것이다.하기 화학식 I로 나타내는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:[화학식 I][이미지](식 중,X는 CR7 또는 N이며;Y는 CHR8, NR8 또는 O이고;Z는 CH2, CH2O, C(=O), C(=O)O, C(=O)NH, NR8, NHC(=O), O 또는 O(C=O)이고;R1은 H, 할로겐, C1-3 알킬, NHR8 또는 OR8이고;R2는 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴 또는 -L-아릴이고, 상기 C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴 또는 -L-아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;R3은 H, 할로겐, CN, C1-3 알킬, 사이클로알케닐, C2-6 알케닐, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴 또는 C1-2 알킬헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C(=O)R6, C1-2 알킬아릴, 아릴이거나; 또는R4 및 R5는 서로 조합되어 1개 또는 2개의 NR8, O 또는 S를 함유하는 3원 내지 7원 사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 선택적으로 1개 또는 2개의 할로겐(들), C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 치환될 수 있고;R5'은 H이거나 R5 및 R5'은 서로 조합되어 카보닐을 형성할 수 있고;R6은 H, C1-4 알킬, C1-6 알콕시, -NR15R16, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴, C1-2 알킬바이아릴, -L-아릴 또는 -L-바이아릴이고, 상기 C1-4 알킬, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로바이아릴, 헤테로사이클릴, C1-2 알킬아릴, C1-2 알킬헤테로아릴, C1-2 알킬헤테로사이클릴, C1-2 알킬바이아릴, -L-아릴 또는 -L-바이아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;R7은 H, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고;R8은 H, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-3 알킬아릴 또는 C(=O)R10이고, 상기 C1-6 알킬 또는 C1-3 알킬아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;Z가 NR8인 경우, R8 및 R6은 서로 조합되어 1개 내지 2개의 N 또는 0개 내지 2개의 O 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;R9는 할로겐, 하이드록실, -CN, -NO2, -COOH, -(C=O)H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -NR15R16, -L-NR15R16, -L-COOR17, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴이고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -L-알킬, -L-C3-10 사이클로알킬, -L-헤테로사이클릴, -L-헤테로아릴 또는 -L-아릴은 할로겐, 하이드록실, -CN, -NR15R16, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, -L-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)l-C(=O)-NR15R16으로 치환될 수 있고;R10은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 SO2R17이고;R17은 H, C1-3알킬 또는 C1-3 알킬아릴이고;L은 C1-3 알킬, C1-3 알킬O, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -(CH2)l-C(=O)-(CH2)m-, C(=O)O, -(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-, -(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-, -(CH2)l-NH-(CH2)m-, NR8, -NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-, NHC(=O), O, O(C=O)S, S(=O) 또는 SO2이고; 및l 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수임).