Substituted indolinones, production thereof and their use as medicamentsThe invention relates to substituted indolinones of general formula (I) in which R to R and X are defined as in Claim 1, to the isomers thereof, and to their salts, especially to the physiologically compatible salts thereof, which exhibit valuable pharmacological characteristics, especially an inhibiting effect on different kinases and cyclin/CDK complexes, and on the proliferation of different tumor cells. The invention also relates to medicaments containing these compounds, to their use, and to a method for the production thereof.Descend the dihydroindole ketone that is substituted, its isomer and the salt thereof of general formula, wherein x is oxygen or sulphur atom,r 1be a hydrogen atom, c 1-4-alkoxy carbonyl, or c 2-4-alkyloyl, r 2be a carboxyl, or c 1-4-alkoxyl group-carbonyl, or optionally through one or two c 1-3the aminocarboxyl that-alkyl replaces, substituting group can be identical or different, r 3be a hydrogen atom, or c 1-6-alkyl, it can relate to r 3-c (r 4nr 52 positions, one fluorine of the carbon atom of)=base, chlorine or bromine atom, hydroxyl, c 1-3-alkoxyl group, c 1-3-alkyl sulphinyl, c 1-3-alkyl sulfinyl, c 1-3-alkyl sulphonyl, phenyl sulfinyl, phenyl sulfinyl, phenyl sulfonyl, amino, c 1-3-alkylamino, two-(c 1-3-alkyl)-and amino, c 2-5-alkanoylamino, or n-(c 1-3-alkylamino)-c 2-5-alkanoylamino replaces, r 4be a hydrogen atom, c 1-6-alkyl, or alternative ground warp c 1-3the c that-alkyl replaces 5-7-cycloalkyl is wherein relating to r 3-c (r 4nr 5the methylene radical of 3 or 4 positions of the carbon atom of)=base can be through a selectivity through a c 1-3the imino-that-alkyl replaces replaces, one phenyl or naphthyl, it can be through following replacement:one fluorine, chlorine, the bromine or iodine atom,one methoxyl group, alternative through 1 to 3 fluorine atom replacement,one c 2-3-alkoxyl group can be at 2 or 3 positions, one c 1-3-alkylamino, two-(c 1-3-alkyl)-amino, or the replacement of 5 to 7 yuans ring alkylideneiminos, alkyl can replace through a phenyl in addition in abovementioned alkyl amino and the dialkyl amido, trifluoromethyl, amino, c 1-3-alkylamino, two-(c 1-3-alkyl)-and amino, c 2-5-alkanoylamino, n-(c 1-3-alkyl)-c 2-5-alkanoylamino, c 1-5-alkyl sulfonyl-amino, n-(c 1-3-alkyl)-c 1-5-alkyl sulfonyl-amino, phenyl sulfonyl amino, n-(c 1-3-alkyl)-and phenyl sulfonyl amino, amino-sulfonyl, c 1-3-alkyl amino sulfonyl, or two-(c 1-3-alkyl)-and amino-sulfonyl, alkyl can replace through a phenyl in addition in abovementioned alkyl amino and the dialkyl amido, one carbonyl, it is through monohydroxy, c 1-3-alkoxyl group, amino, c 1-3-alkylamino, or n-(c 1-5-alkyl)-c 1-3-alkylamino replaces, and wherein, the alkyl in the above-mentioned base can be in addition through a carboxyl, c 1-3-alkoxy carbonyl, or phenyl replacement, or at 2 or 3 position two-(c 1-3-alkyl)-and amino, piperazinyl, n-(c 1-3-alkyl)-piperazinyl, or the replacement of 5 to 7 yuans ring alkylideneiminos, one c 1-3-alkyl is through an amino, c 1-7-alkylamino, c 5-7-epoxy group(ing) amino, c 5-7-cycloalkyl-c 1-3-alkylamino, or phenyl-c 1-3-alkylamino replaces, can be in addition through a c on the nitrogen-atoms of amino 1-3-alkyl replaces, and wherein hydrogen atom can be substituted by fluorine atom wholly or in part, through c 5-7-cycloalkyl, c 2-4-thiazolinyl, or c 1-4-alkyl replaces, c in above-mentioned each situation 1-4-alkyl substituent can be in addition through a cyano group, carboxyl, c 1-3-alkoxy carbonyl, pyridyl, imidazolyl, benzo [1,3] dioxolyl (dioxo1e), or phenyl one, two, or three replacements, wherein phenyl can be through fluorine, chlorine, or bromine atoms, methyl, methoxyl group, trifluoromethyl, cyano group, or nitro replacement, substituting group can be identical or different, or can replace through monohydroxy in 2,3 or 4 positions one c 1-3-alkyl, it can be through monohydroxy, carboxyl, thio-morpholinyl, 1-oxygen base-thio-morpholinyl, 1,1-dioxy base-thio-morpholinyl, piperazinyl, n-(c 1-3-alkyl)-piperazinyl, or the replacement of n-phenyl-piperazine base, through one 5 to 7 yuans ring alkenylene imino-s, or the replacement of 4 to 7 yuans ring alkylideneiminos, wherein above-mentioned 5 to 7 yuans ring alkylideneiminos can be through one or two c 1-3alkyl is through a c 5-7-cycloalkyl or phenyl are through a c 1-3-alkyl, c 5-7-cycloalkyl, phenyl, carboxyl, or c 1-4-alkoxyl group-carbonyl, and through the monohydroxy replacement, the methylene radical in abutting connection with nitrogen-atoms in the above-mentioned secondary ring alkylideneimino can substitute by a carbonyl, one c 1-3-alkyl, it replaces through one 5 to 7 yuans ring alkylideneiminos, wherein, can condense one in case of necessity by fluorine by two adjacent carbonss in above-mentioned 5 to 7 yuans ring alkylideneiminos, chlorine or bromine atom or methyl or methoxy one or dibasic phenyl, (wherein substituting group can be identical or different), or selectivity is through a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom, or methyl, methoxyl group, or the amino de oxazolyl that replaces, imidazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, or pyrimidyl above-mentioned can be through mono-substituted phenyl through a fluorine, chlorine, or bromine atoms, or methyl, methoxyl group, or nitro replaces,be 5 yuans heteroaryls, it contains an imino-, a sauerstoffatom or sulphur atom or an imino-, and a sauerstoffatom or sulphur atom and one or two nitrogen-atoms, orbe 6 yuans heteroaryls, contain one, two, or three nitrogen-atoms, wherein, above...
치환된 인돌리논, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도본 발명은 유용한 약리학적 특성, 특히 각종 키나아제와 사이클린/CDK 복합체 및 각종 종양 세포의 증식에 대한 억제 작용을 갖는 화학식 I의 치환된 인돌리논, 이의 이성체 및 이의 염, 특히 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 I위의 화학식 I에서,R1 내지 R5 및 X는 제1항에 정의한 바와 같다. 화학식 I의 치환된 인돌리논, 이의 이성체 및 이의 염. 화학식 I [이미지] 위의 화학식 I에서, X는 산소원자 또는 황원자이고, R1은 수소원자, C1-4 알콕시카보닐 또는 C2-4 알카노일 그룹이며, R2는 카복시 그룹 또는 C1-4 알콕시카보닐 그룹이거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 아미노카보닐 그룹이고, R3은 수소원자이거나, R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 2위치가 불소, 염소 또는 브롬 원자, 하이드록시, C1-3 알콕시, C1-3 알킬설페닐, C1-3 알킬설피닐, C1-3 알킬설포닐, 페닐설페닐, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디-(C1-3 알킬)아미노, C2-5 알카노일아미노 또는 N-(C1-3 알킬아미노)-C2-5 알카노일아미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 그룹이며, R4는 수소원자; C1-6 알킬 그룹; 또는 R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 3 또는 4위치의 메틸렌 그룹이 C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 C5-7 사이클로알킬 그룹; 치환체로서의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해, 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 메톡시 그룹에 의해, 2 또는 3위치가 C1-3 알킬아미노, 디-(C1-3 알킬)아미노 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C2-3 알콕시(여기서, 추가로 알킬아미노 그룹과 디알킬아미노 그룹의 알킬 잔기는 페닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해, 트리플루오로메틸, 아미노, C1-3 알킬아미노, 디-(C1-3 알킬)아미노, C2-5 알카노일아미노, N-(C1-3 알킬)-C2-5 알카노일아미노, C1-5 알킬설포닐아미노, N-(C1-3 알킬)-C1-5 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, N-(C1-3 알킬)페닐설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-3 알킬아미노설포닐 또는 디(C1-3 알킬)아미노설포닐 그룹(여기서, 추가로 알킬아미노 그룹과 디알킬아미노 그룹의 알킬 잔기는 페닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해, 하이드록시, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노 또는 N-(C1-5 알킬)-C1-3 알킬아미노 그룹으로 치환된 카보닐 그룹[여기서, 추가로 이들 그룹 중의 알킬 잔기는 카복시, C1-3 알콕시카보닐 또는 페닐 그룹으로 치환되거나, 2 또는 3위치가 디-(C1-3 알킬)아미노, 피페라지노, N-(C1-3 알킬)피페라지노 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있다]에 의해, 수소원자가 불소원자로 전부 또는 일부 치환된 C1-3 알킬 그룹, 또는 C5-7 사이클로알킬, C2-4 알케닐 또는 C1-4 알킬 그룹으로 아미노 질소원자가 추가로 치환될 수 있는 아미노, C1-7 알킬아미노, C5-7 사이클로알킬아미노, C5-7 사이클로알킬-C1-3 알킬아미노 또는 페닐-C1-3 알킬아미노 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹[여기서, C1-4 알킬 치환체는, 각각의 경우, 시아노, 카복시, C1-3 알콕시카보닐, 피리딜, 이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔 또는 페닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다(여기서, 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로 그룹으로 동일하거나 상이하게 치환될 수 있거나, 2, 3 또는 4위치가 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있다)]에 의해, 하이드록시, 카복시, 티오모르폴리노, 1-옥시도-티오모르폴리노, 1,1-디옥시도-티오모르폴리노, 피페라지노, N-(C1-3 알킬)피페라지노 또는 N-페닐-피페라지노 그룹, 5 내지 7원 사이클로알케닐렌이미노 그룹 또는 4 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3 알킬 그룹(여기서, 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹은 1 또는 2개의 C1-3 알킬 그룹, C5-7 사이클로알킬 또는 페닐 그룹, C1-3 알킬, C5-7 사이클로알킬, 페닐, 카복시 또는 C1-4 알콕시-카보닐 그룹 및 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있고, 사이클로알킬렌이미노 그룹에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해, 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환된 C1-3 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹(여기서, 페닐 그룹은 임의로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸 또는 메톡시 그룹으로 동일하거나 상이하게 일치환 또는 이치환될 수 있고, 임의로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메틸, 메톡시 또는 아미노 그룹으로 치환될 수 있는 옥사졸로, 이미다졸로, 티아졸로, 피리디노, 피라지노 또는 피리미디노 그룹은 2개의 인접 탄소원자를 통해 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에 융합될 수 있고, 앞에서 언급한 일치환된 페닐 그룹들은 추가로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시 또는 니트로 그룹으로 치환될 수 있다); 이미노 그룹을 함유하거나, 산소원자, 황원자 또는 이미노 그룹을 함유하거나, 산소원자 또는 황원자와 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 그룹; 또는 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 그룹(여기서, 5 및 6원 헤테로방향족 그룹은 추가로 염소원자, 브롬 원자 또는 메틸 그룹으로 치환될 수 있거나, 페닐 환은 2개의 인접 탄소원자를 통해 5 또는 6원 헤테로방향족 그룹에 융합될 수 있다)이고, R5는 수소원자 또는 C1-3 알킬 그룹이며, 존재하는 모든 카복시, 아미노 또는 이미노 그룹은 생체 내에서 절단될 수 있는 그룹으로 치환될 수 있다. 