Agonists and antagonists of the S1P5 receptor, and methods of uses thereofDisclosed are compounds that are agonists or antagonists of the S1P5 receptor, compositions comprising said compounds, and methods of using said compounds and compositions. In certain embodiments, said compounds are 1-benzylazetidine-3-carboxylic acid derivatives. In certain embodiments, said methods relate to the treatment of neuropatic pain and/or a neurodegenerative disorder. In certain embodiments, said compounds may be used in combination with a second therapeutic agent.The compound of representing by formula (i)or its acceptable for pharmaceutical salt, biologically active metabolite product, solvate, hydrate, prodrug, enantiomer or stereoisomer; wherein,ring 1 is optional substituted aryl or optional substituted heteroaryl;l is-n (r a)-,-o-or-c (r a) 2-; wherein r abe h or optional substituted alkyl independently; when l is c (r a) 2the time, x is n, or when l be-n-or-during o-; x is cr ar 2and r 2abe hydrogen independently, optional substituted alkyl, optional substituted thiazolinyl, optional substituted alkoxyalkyl, optional substituted cycloalkyl, optional substituted cycloalkenyl group, optional substituted bridge joint cycloalkyl, optional substituted heterocyclic radical or-(ch 2) pc (=w) r 11wherein w is o or s; withr 11be-or-n (r) 2or-sr; wherein r is hydrogen independently, optional substituted alkyl or haloalkyl; orwhen x is n or c, r 2and r 2acarbon or nitrogen-atoms with they were connected to form optional substituted cycloalkyl; optional substituted azetidine; optional substituted pyrrolidines, optional substituted piperidines or optional substituted octahydro cyclopenta [c] pyrroles basic ring, condition is by r 2and r 2athe azetidine ring that forms with carbon that they were connected to or nitrogen-atoms is not by following replacement: one or more phenyl;phenyl and oh;phenyl and-n (h) c (ch 3) 3-ch 2-o-chooses substituted pyridine radicals wantonly; -nh-chooses substituted quinazolyl wantonly;-o-chooses substituted pyridine radicals wantonly;-o-si(ch 3) 2-c(ch 3) 3； -c (oh) (4-(trifluoromethoxy) phenyl) (4-anisyl);-c (oh) (4-(trifluoromethoxy) phenyl) (4-anisyl) and oxo;-nh-isoquinolyl;optional substituted alkyl and optional substituted dioxolane base;oxo and-o-thiazolinyl;oxo, two f and optional substituted phenyl;optional substituted thiazolinyl and-o-c (o)-optional substituted phenyl;condition is that l is ch when ring 1 is optional substituted phenyl 2, x is n or c, and r 2and r 2acarbon or nitrogen-atoms with they were connected to form optional substituted cycloalkyl, or optional substituted azetidine, and ring 1 is not by following replacement: -ch=n-och 2ch 3； -cl and-nh 2-c (=o) ch 2ch 2-optional bei qu dai de oxazolyl; -nh-c (o)-thiazolinyl-optional substituted pyridine radicals;-no 2with cooh-o-alkyl-optional bei qu dai de oxazolyl; -o-ch 2-optional substituted benzofuranyl; -o-ch 2-optional substituted phenyl; -o-ch 2-optional substituted pyrazole base; -o-ch 2-optional substituted thienyl; -o-chooses substituted (c wantonly 8) alkyl; -o-chooses substituted (c wantonly 8) alkyl and halo; -(c 6-c 12) alkyl, wherein one or more carbon are randomly replaced by non-peroxide oxo; -(c 6-c 12) thiazolinyl, wherein one or more carbon are randomly replaced by non-peroxide oxo; -by oxo and-cf 2cf 3substituted pyrimidine radicals; -optional substituted 1,2,4 oxadiazoles;-optional substituted thiazole is [5,4-b] pyridine also;-optional substituted phenyl-ch 2-c (o)-optional substituted pyrazole base; -optional substituted phenyl-ch 2-c (o)-optional substituted thiazolyl; -optional substituted phenyl-nh-c (o)-optional substituted pyrazole base;-optional substituted phenyl-nh-c (o)-optional substituted tetrazole radical;-optional substituted phenyl-nh-c (o)-optional substituted triazolyl;-optional substituted pyridine radicals-ch 2-c (o)-optional substituted pyrazole base; -optional substituted pyridine radicals-ch 2-c (o)-optional substituted thiazolyl; -optional substituted pyridine radicals-nh-c (o)-optional substituted pyrazole base;-optional substituted pyridine radicals-nh-c (o)-optional substituted tetrazole radical (tetrazoyl);-optional substituted pyridine radicals-nh-c (o)-optional substituted triazolyl;-optional substituted pyrimidine radicals-ch 2-c (o)-optional substituted pyrazole base; -optional substituted pyrimidine radicals-nh-c (o)-optional substituted pyrazole base;-optional substituted pyrimidine radicals-nh-c (o)-optional substituted triazolyl;-optional substituted phenyl-ch 2-c (o)-optional substituted triazolyl; condition is when ring 1 is optional substituted isoxazolyl or optional bei qu dai de oxazolyl, and ring 1 is not by following replacement:-optional substituted phenyl-optional substituted dicyclo [2.2.1] heptane base;-optional substituted phenyl-optional substituted alkyl-optional substituted phenyl;condition is that ring 1 is not by following replacement when ring 1 is optional substituted pyridine radicals:-c (o)-nh-chooses substituted phenyl wantonly;-o-chooses substituted phenyl wantonly; withcondition is that l is ch when ring 1 is optional substituted phenyl or naphthyl 2and nr 2and nr 2aform optional substituted pyrrolidine ring, pyrrolidine ring is not by following replacement: -c(=o)(oh)；-f and-c (=o) (oh);-oh and-c (=o) (oh);-p(=o)(oh)(oh)；-oh and-p (=o) (oh) (oh);-ch 2c (=o) (oh); or tetrazole radical.
Ｓ１Ｐ5 수용체의 효능제 및 길항제, 및 이들의 사용 방법본 발명은 S1P5 수용체의 효능제 또는 길항제인 화합물, 당해 화합물을 포함하는 조성물 및 당해 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 당해 화합물은 1-벤질아제티딘-3-카복실산 유도체이다. 특정 양태에서, 당해 방법은 신경병증성 통증 및/또는 신경퇴행성 장애의 치료에 관한 것이다. 특정 양태에서, 당해 화합물은 제2 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물, 용매화물, 수화물, 프로드럭, 에난티오머 또는 입체이성체.화학식 I[이미지]위의 화학식 I에서,환 1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,L은 -N(Ra)-, -O- 또는 C(Ra)2이고, 여기서, Ra는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬이고,X는, L이 C(Ra)2인 경우, N이거나,X는, L이 -N- 또는 -O-인 경우, CRa이고,R2 및 R2a는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알콕시알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 브릿징된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -(CH2)pC(=W)R11이고, 여기서, W는 O 또는 S이고; R11은 -OR, -N(R)2 또는 -SR이고, R은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이고,X가 N 또는 C인 경우, R2와 R2a는 이들이 부착된 탄소 또는 질소원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아제티딘, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 피페리딘 또는 임의로 치환된 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴 환을 형성하며, 단, R2와 R2a가 부착된 탄소 또는 질소원자와 함께 R2와 R2a에 의하여 형성된 아제티딘 환은 하나 이상의 페닐; 페닐 및 OH; 페닐 및 -N(H)C(CH3)3; -CH2-O-임의로 치환된 피리디닐; -NH-임의로 치환된 퀴나졸리닐; -O-임의로 치환된 피리디닐; -O-Si(CH3)2-C(CH3)3; -C(OH)(4-(트리플루오로메톡시)페닐)(4-메톡시페닐); -C(OH)(4-(트리플루오로메톡시)페닐)(4-메톡시페닐) 및 옥소; -NH-이소퀴놀리닐; 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 디옥솔라닐; 옥소 및 -O-알케닐; 옥소, 2개의 F 및 임의로 치환된 페닐; 임의로 치환된 알케닐 및 -O-C(O)-임의로 치환된 페닐에 의하여 치환되지 않고,단, 환 1이 임의로 치환된 페닐이고, L이 CH2이고, X가 N 또는 C이고, R2와 R2a가 이들이 부착된 탄소 또는 질소원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아제티딘을 형성하는 경우, 환 1은 -CH=N-OCH2CH3; -Cl 및 -NH2; -C(=O)CH2CH2-임의로 치환된 옥사졸릴; -NH-C(O)-알케닐-임의로 치환된 피리디닐; -NO2 및 COOH-O-알킬-임의로 치환된 옥사졸릴; -O-CH2-임의로 치환된 벤조푸라닐; -O-CH2-임의로 치환된 페닐; -O-CH2-임의로 치환된 피라졸릴; -O-CH2-임의로 치환된 티에닐; -O-임의로 치환된 (C8)알킬; -O-임의로 치환된 (C8)알킬 및 할로; -(C6-C12)알킬(여기서, 하나 이상의 탄소는 비(non)-퍼옥사이드 산소에 의하여 임의로 대체된다); -(C6-C12)알케닐(여기서, 하나 이상의 탄소는 비-퍼옥사이드 산소에 의하여 임의로 대체된다); 옥소로 치환된 -피리미디닐 및 -CF2CF3; -임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸; -임의로 치환된 티아졸로[5,4-b]피리딘; -임의로 치환된 페닐-CH2-C(O)-임의로 치환된 피라졸릴; -임의로 치환된 페닐-CH2-C(O)-임의로 치환된 티아졸릴; -임의로 치환된 페닐-NH-C(O)-임의로 치환된 피라졸릴; -임의로 치환된 페닐-NH-C(O)-임의로 치환된 테트라졸릴; -임의로 치환된 페닐-NH-C(O)-임의로 치환된 트리아졸릴; -임의로 치환된 피리디닐-CH2-C(O)-임의로 치환된 피라졸릴; -임의로 치환된 피리디닐-CH2-C(O)-임의로 치환된 티아졸릴; -임의로 치환된 피리디닐-NH-C(O)-임의로 치환된 피라졸릴; -임의로 치환된 피리디닐-NH-C(O)-임의로 치환된 테트라졸릴; -임의로 치환된 피리디닐-NH-C(O)-임의로 치환된 트리아졸릴; -임의로 치환된 피리미디닐-CH2-C(O)-임의로 치환된 피라졸릴; -임의로 치환된 피리미디닐-NH-C(O)-임의로 치환된 피라졸릴; -임의로 치환된 피리미디닐-NH-C(O)-임의로 치환된 트리아졸릴; -임의로 치환된 페닐-CH2-C(O)-임의로 치환된 트리아졸릴에 의하여 치환되지 않고,단, 환 1이 임의로 치환된 이속사졸릴 또는 임의로 치환된 옥사졸릴인 경우, 환 1은 -임의로 치환된 페닐-임의로 치환된 바이사이클[2.2.1]헵타닐; -임의로 치환된 페닐-임의로 치환된 알킬-임의로 치환된 페닐에 의하여 치환되지 않고,단, 환 1이 임의로 치환된 피리디닐인 경우, 환 1은 -C(O)-NH-임의로 치환된 페닐; -O-임의로 치환된 페닐에 의하여 치환되지 않고,단, 환 1이 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이고, L이 CH2이고, NR2와 NR2a가 임의로 치환된 피롤리딘 환을 형성하는 경우, 피롤리딘 환은 -C(=O)(OH); -F 및 -C(=O)(OH); -OH 및 -C(=O)(OH); -P(=O)(OH)(OH); -OH 및 -P(=O)(OH)(OH); -CH2C(=O)(OH); 또는 테트라졸릴에 의하여 치환되지 않는다.