Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivativesThe present invention is directed to a novel process for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives, useful for the treatment of disorders and conditions mediated by a histamine receptor, preferably the H3 receptor.The method for preparation formula (i) compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, ester, tautomer, solvate or acid amides;in the formula (i)r 1be selected from: c 1-10alkyl, c 3-8thiazolinyl, c 3-8cycloalkyl, (c 3-8cycloalkyl) c 1-6alkyl, (c 3-8cycloalkyl) c 3-8thiazolinyl and (c 1-8alkyl-carbonyl) c 1-8alkyl; n is the integer of 1-2;r 2and r 3independently be selected from separately: hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl, methyl and c 1-3alkoxyl group; m is the integer of 1-7;q is nr 8r 9r wherein 8be selected from: hydrogen, c 1-6alkyl, c 3-6thiazolinyl, 3-9 unit carbocylic radical, 3-12 unit heterocyclic radical, phenyl, (6-9 unit heterocyclic radical) c 1-6alkylidene group and (phenyl) c 1-6alkylidene group; and r 9be selected from: c 1-6alkyl, c 3-6thiazolinyl, 6-9 unit carbocylic radical, 3-12 unit heterocyclic radical (preferred 5-9 or 5-8-unit heterocyclic radical), phenyl, (6-9 unit heterocyclic radical) c 1-6alkylidene group and (phenyl) c 1-6alkylidene group; perhaps, q is that the saturated 3-12 n-of unit connects heterocyclic radical, and wherein, except n-connected nitrogen, 3-12 unit heterocyclic radical also can be chosen wantonly and contain 1-3 additional heteroatoms that independently is selected from o, s and n;wherein q (when q is the first n-connection of saturated 3-12 heterocyclic radical) is optional independently is selected from hydroxyl, halogen, carboxamide groups, c by 1-3 1-6alkyl, 5-9 unit's heterocyclic radical or 6-9 unit heterocyclic radical ,-n (c 1-6alkyl) (5-9 unit or 6-9 unit heterocyclic radical) ,-nh (5-9 unit or 6-9 unit heterocyclic radical) ,-o (5-9 unit or 6-9 unit heterocyclic radical), (5-9 unit or 6-9 unit heterocyclic radical) c 1-3alkylidene group, c 1-6alkoxyl group, (c 3-6cycloalkyl)-o-, phenyl, (phenyl) c 1-3alkylidene group and (phenyl) c 1-3the substituting group of alkylidene group-o-replaces; wherein each above-mentioned heterocyclic radical, phenyl and alkyl also can be chosen wantonly by 1-3 and independently be selected from trifluoromethyl, methoxyl group, halogen, nitro, cyano group, hydroxyl and c 1-3the substituting group of alkyl replaces; prerequisite is that the 5-and the 6-position of phenyl ring is not substituted;and work as r 1when being methyl ,-(ch 2) m-q is not piperidines-1-ylmethyl; wherein each abovementioned alkyl, alkylidene group, thiazolinyl, heterocyclic radical, cycloalkyl, carbocylic radical and aryl can independently separately be chosen wantonly and independently be selected from trifluoromethyl, methoxyl group, halogen, amino, nitro, hydroxyl and c by 1-3 1-3the substituting group of alkyl replaces; described method comprisesin the presence of peptide coupling agent, in organic solvent or organic solvent mixtures, make the reaction of formula (x) compound and formula (xi) compound, acquisition formula (i) respective compound.
피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법 본 발명은 히스타민 수용체, 바람직하게는 H3 수용체에 의해 매개되는 장애 및 증상의 치료에 유용한 피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 (X)의 화합물을 펩티드 커플링제의 존재하에 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물중에서 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 토토머, 용매화물 또는 아미드의 제조 방법: [이미지] [이미지] 상기식에서, R1은 C1-10알킬, C3-8알케닐, C3-8사이클로알킬, (C3-8사이클로알킬)C1-6알킬, (C3-8사이클로알킬)C3-8알케닐 및 (C1-8알킬카보닐)C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며; n은 1 내지 2의 정수이고; R2 및 R3는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 C1-3알콕시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; m은 1 내지 7의 정수이고; Q는 NR8R9이며; 여기에서 R8은 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, 3-9 멤버 카보사이클릴, 3-12 멤버 헤테로사이클릴, 페닐, (6-9-멤버 헤테로사이클릴)C1-6알킬렌 및 (페닐)C1-6알킬렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; R9는 C1-6알킬, C3-6알케닐, 6-9 멤버 카보사이클릴, 3-12 멤버 헤테로사이클릴 (바람직하게 5-9 또는 5-8-멤버 헤테로사이클릴), 페닐, (6-9-멤버 헤테로사이클릴)C1-6알킬렌 및 (페닐)C1-6알킬렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되며; 택일적으로, Q는 포화된 3-12 멤버 N-결합 헤테로사이클릴이며, 여기에서 3-12 멤버 헤테로사이클릴은 N-결합 질소 이외에, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있으며; 여기에서 Q (Q가 포화된 3-12 멤버 N-결합 헤테로사이클릴일 경우)는 하이드록시, 할로, 카복스아미드, C1-6알킬, 5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴, -N(C1-6알킬)(5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴), -NH(5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴), -0(5-9 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴), (5-9 멤버 또는 6-9 멤버 헤테로사이클릴)C1-3알킬렌, C1-6알콕시, (C3-6사이클로알킬)-O-, 페닐, (페닐)C1-3알킬렌 및 (페닐)C1-3알킬렌-O-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴, 페닐 및 알킬기는 각각 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시 및 C1-3알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 추가로 임의로 치환될 수 있으나; 단, 페닐 환 상의 5- 및 6- 위치는 비치환되고; R1이 메틸인 경우, -(CH2)m-Q는 피페리딘-1-일메틸이 아니며; 상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 카보사이클릴 및 아릴기는 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로, 아미노, 니트로, 하이드록시 및 C1-3알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.