PYRROLIDYL DERIVATIVES OF HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORSThe invention pertains to new pyrrolidyl derivatives of benzo-fused aza heteroaromatic compounds that serve as effective phosphodiesterase (PDE) inhibitors. The invention also relates to compounds that are selective inhibitors of PDE-IO. The invention further relates to intermediates for preparation of such compounds; pharmaceutical compositions comprising such compounds; and the use of such compounds in methods for treating certain central nervous system (CNS) or other disorders. The invention relates also to methods for treating neurodegenerative and psychiatric disorders, for example psychosis and disorders comprising deficient cognition as a symptom. Formula (I).A compound of the formula I:or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, wherein X, Y and Z are each independently CH or N with the proviso that at least one or two of X, Y and Z are N, but not all three, and with the proviso that Y and Z are not both N; wherein R1, R2 and R5 are independently H, halogen, C≡N, -COOH, -COOR3, -CON R3R4, COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)aryl, 5 to 7 membered heteroaryl, (CrC6)alkyl, (CrC6)haloalkyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, -O-(CrC6)alkyl, -O-(C2-C6)alkeηyl or (C3-C8) cycloalkyl; or, when R1, R2 and R5 are independently -O-(C1-C6)alkyl, -O-(C2-C6)alkenyl, (C1- C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl or (C2-C6)alkynyl, R1 and R2 or R1 and R5 may optionally be connected to form a 5 to 8 membered ring; wherein R3 and R4 are independently H, (C1-C6)alkyl or (C6-C10)aryl said aryl optionally substituted with one or more (Ci-C6)alkyl groups; wherein R6 and R7 are each independently H, halogen, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -(CrC6)alkylene-OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (CrC6)alkyl, (C2-C6)alkoxy, C6-C10 aryl or wherein n is 0 or 1 ;W is carbon, oxygen or NR8, wherein R8 is hydrogen or (Ci-C6)alkyl, and when W is carbon, it may be optionally substituted by halogen, -C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)aryI, 5 to 7 membered heteroaryl, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)haloalkyl (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, -O-(CrC6)alkyl, -O-(C2-C6)alkenyl or (C3-C8) cycloalkyl; wherein R9 and R10 are independently hydrogen or (CrC^alkyl; or R9 and R10 may optionally combine to form a cyclic ring; wherein Ar is phenyl, naphthyl, or a 5- to 6-membered heteroaryl ring, which heteroaryl is optionally fused to a benzo group, and which heteroaryl contains from one to four heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, with the proviso that said heteroaryl ring cannot contain two adjacent oxygen atoms or two adjacent sulfur atoms, and wherein each of the foregoing phenyl, naphthyl, heteroaryl, or benzo-fused heteroaryl rings may optionally be substituted with from one to three substituents independently selected from (C1- C8)alkyl, chloro-, bromo-, iodo, fluoro-, (C1-C8)hydroxyalkyl-, (C1-C8)alkoxy-(C1-C8)alkyl-, (C3- C8)hydroxycycloalkyl-, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkoxy-, (C1-C8)alkoxy-(C3-C8)cycloalkyl-, (3-8 membered)heterocycloalkyl, hydroxyl(3-8 membered)heterocycloalkyl, and (CrC8)alkoxy- (3-8 membered)heterocycloalkyl, wherein said alkyl, alkoxy and cycloalkyl may be optionally substituted with 1 to 3 halos and wherein each (C3-C8)cycloalkyl or heterocycloalkyl moiety may be independently substituted with from one to three (Ci-C6)alkyl or benzyl groups; or wherein Ar is a 5- to 6-membered heteroaryl ring, which heteroaryl is fused to an imidazo, pyrido, pyrimido, pyrazo, pyridazo, or pyrrolo group, and which heteroaryl contains from one to four heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, with the proviso that said heteroaryl ring cannot contain two adjacent oxygen atoms or two adjacent sulfur atoms, and wherein each of the foregoing fused heteroaryl rings may optionally be substituted with from one to three substituents independently selected from (CrC8)alkyl, chloro-, bromo-, iodo, fluoro-, halo(CrC8)alkyl, (CrC8)hydroxyalkyl-, (C1-C8)alkoxy-(C1-C8)alkyl-, (C3- C8)hydroxycycloalkyl-, (C3-C8)cycloalkyl, (C3-C8)cycloalkoxy-, (C1-C8)alkoxy-(C3-C8)cycloalkyl-, (3-8 membered)heterocycloalkyl, hydroxyl(3-8 membered)heterocycloalkyl, and (CrC8)alkoxy- (3-8 membered)heterocycloalkyl, wherein each (C3-C8)cycloalkyl or heterocycloalkyl moiety may be independently substituted with from one to three (C-i-C6)alkyl or benzyl groups; or when Ar is phenyl, naphthyl, or heteroaryl ring, each ring may be optionally substituted with one to three substituents independently selected from (a) lactone formed from -(CH2)tOH with an ortho -COOH, wherein t is one, two or three; (b) -CONRi4R15, wherein R14 and R15 are independently selected from (CτCa)alkyl and benzyl, or R14 and R15 together with the nitrogen to which they are attached form a 5- to 7-membered heteroalkyl ring that may contain from zero to three heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen in addition to the nitrogen of the -CONR14R15 group, wherein when any of said heteroatoms is nitrogen it may be optionally substituted with (CrC8)alkyl or benzyl, with the proviso that said ring cannot contain two adjacent oxygen atoms or two adjacent sulfur atoms; or (c) -(CH2)VNCOR14R15 wherein v is zero, one, two or three and -COR14R15 taken together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 6-membered lactam ring.
포스포디에스테라제 억제제인 헤테로방향족 화합물의피롤리딜 유도체본 발명은 효과적인 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제로 작용하는, 벤조-융합된 아자 헤테로방향족 화합물의 신규 피롤리딜 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 PDE-10의 선택적 억제제인 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물의 제조를 위한 중간체; 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 특정 중추 신경계 (CNS) 장애 또는 기타 장애를 치료하기 위한 방법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신경변성 및 정신 장애, 예를 들어 정신병 및 증상으로서 인지 결핍을 포함하는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭. <화학식 I>  상기 식에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, 단, X, Y 및 Z 중 하나 또는 두 개가 N이나, Y와 Z가 둘 다 N인 것은 아니고; R1, R2 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬이거나; R1, R2 및 R5가 독립적으로 -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐인 경우, R1과 R2 또는 R1과 R5는 연결되어 5 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고; R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -(C1-C6)알킬렌-OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시, C6-C10 아릴 또는  (식 중, n은 0 또는 1이고; W는 탄소, 산소 또는 NR8이며, 여기서 R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, W가 탄소인 경우, W는 할로겐, -C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬로 치환될 수 있고; R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나; R9 및 R10은 함께 시클릭 고리를 형성할 수 있음)이고; Ar은 페닐, 나프틸, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 벤조기에 융합될 수 있고, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 고리 각각은 (C1-C8)알킬, 클로로-, 브로모-, 요오도, 플루오로-, (C1-C8)히드록시알킬-, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)히드록시시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C3-C8)시클로알킬-, (3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 히드록실(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 및 (C1-C8)알콕시-(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 알킬, 알콕시 및 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로로 치환될 수 있고, 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기는 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 벤질기로 독립적으로 치환될 수 있거나; Ar은 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다조, 피리도, 피리미도, 피라조, 피리다조, 또는 피롤로 기에 융합되고, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 상기 융합된 헤테로아릴 고리 각각은 (C1-C8)알킬, 클로로-, 브로모-, 요오도, 플루오로-, 할로(C1-C8)알킬, (C1-C8)히드록시알킬-, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)히드록시시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C3-C8)시클로알킬-, (3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 히드록실(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 및 (C1-C8)알콕시-(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기는 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 벤질기로 독립적으로 치환될 수 있거나; Ar이 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 각 고리는 (a) 오르토 -COOH를 갖는 -(CH2)tOH (식 중, t는 1, 2 또는 3)로부터 형성된 락톤; (b) -CONR14R15 (식 중, R14 및 R15는 독립적으로 (C1-C8)알킬 및 벤질로부터 선택되거나, R14 및 R15가 이들이 부착된 질소와 함께, -CONR14R15 기의 질소 이외에 질소, 황 및 산소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로원자 중 어느 하나가 질소인 경우, 이는 (C1-C8)알킬 또는 벤질로 치환될 수 있되, 단, 상기 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없음); 또는 (c) -(CH2)vNCOR14R15 (식 중, v는 0, 1, 2 또는 3이고, -COR14R15는 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 6-원 락탐 고리를 형성함)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 