INHIBITORS OF IAPThe invention provides novel inhibitors of IAP that are useful as therapeutic agents for treating malignancies where the compounds having the general formula U1 - M - U2 wherein M is a linking group covalently joining R2, R3, R4 or R5 of U1 to an R2, R3, R4 or R5 group of U2; U1 and U2 have the general formula (I) and G, X1, X2, R2, R3, R3', R4, R4' and R5, are as described herein.A compound having the formula Ui - M - U2wherein Ui and U2 have the general formaul (I)I whereinXi and X2 are each independently O or S;R2 is alkyl, a carbocycle, carbocyclylalkyl, a heterocycle or heterocyclylalkyl each optionally substituted with halogen, hydroxyl, oxo, thione, mercapto, carboxyl, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylthio, sulfonyl, amino and nitro; R3 is H or alkyl optionally substituted with halogen or hydroxyl; or R3 and R4 together form a 3-6 heterocycle;R3' is H, or R3 and R3' together form a 3-6 carbocycle;R4 and R4' are independently H, hydroxyl, amino, alkyl, carbocycle, carbocycloalkyl, carbocycloalkyloxy, carbocycloalkyloxycarbonyl, heterocycle, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy or heterocycloalkyloxycarbonyl; wherein each alkyl, carbocycloalkyl, carbocycloalkyloxy, carbocycloalkyloxycarbonyl, heterocycle, heterocycloalkyl, heterocycloalkyloxy and heterocycloalkyloxycarbonyl is optionally substituted with halogen, hydroxyl, mercapto, carboxyl, alkyl, alkoxy, amino, imino and nitro; or R4 and R4' together form a heterocycle; R5 is H or alkyl;G is selected from the group consisting of IVa to IVeIV b IV c IVd IVewhereinR1 is H, OH or alkyl; or R1 and R2 together form a 5-8 member heterocycle; R5' is H or alkyl;R6, and R6' are each independently H, alkyl, aryl or aralkyl;R7 is in each occurrence is independently H, cyano, hydroxyl, mercapto, halogen, nitro, carboxyl, amidino, guanidino, alkyl, a carbocycle, a heterocycle or -U-V; wherein U is -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)-NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- or -O-C(O)- and V is alkyl, a carbocycle or a heterocycle; and wherein one or more CH2 or CH groups of an alkyl is optionally replaced with -0-, -S-, -S(O)-, S(O)2, - N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -C(O)-O- or -O-C(O)-; and an alkyl, carbocycle and heterocycle is optionally substituted with hydroxyl, alkoxy, acyl, halogen, mercapto, oxo, carboxyl, acyl, halo-substituted alkyl, amino, cyano nitro, amidino, guanidino an optionally substituted carbocycle or an optionally substituted heterocycle;R8 is H, alkyl, a carbocycle or a heterocycle wherein one or more CH2 or CH groups of said alkyl is optionally replaced with -0-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8), or -C(O)-; and said alkyl, carbocycle and heterocycle is optionally substituted with hydroxyl, alkoxy, acyl, halogen, mercapto, oxo (=0), carboxyl, acyl, halo-substituted alkyl, amino, cyano nitro, amidino, guanidino an optionally substituted carbocycle or an optionally substituted heterocycle;R9' is Q1 or Q2; A1 is a 5-member heterocycle comprising 1 to 4 heteroatoms optionally substituted with amino, hydroxyl, mercapto, halogen, carboxyl, amidino, guanidino, alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, acyl, acyloxy, acylamino, alkoxycarbonylamino, cycloalkyl, alkylthio, alkylsulfmyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonylamino or a heterocycle; wherein each alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, acyl, acyloxy, acylamino, cycloalkyl and heterocycle substitution is optionally substituted with hydroxyl, halogen, mercapto, carboxyl, alkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, nitro, cyano, cycloalkyl, aryl or a heterocycle;A2 is a 5-member aromatic heterocycle incorporating 1 to 4 heteroartoms N, O or S and is optionally substituted with one or more R7 and R8 groups;L is a bond, -C(X3)-, -C(X3)NR12 or -C(X3)O- wherein X3 is O or S and Rn is H or R1; Q, Qi and Q2 are independently H, alkyl, a carbocycle, a heterocycle; wherein one or more CH2 or CH groups of an alkyl is optionally replaced with -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, - N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)-NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- or -O-C(O)-; and wherein any of the foregoing alkyl, carbocycle and heterocycle is optionally substituted with one or more hydroxyl, alkoxy, acyl, halogen, mercapto, oxo, carboxyl, acyl, halo- substituted alkyl, amino, cyano nitro, amidino, guanidino an optionally substituted carbocycle or an optionally substituted heterocycle. X3 is O or S;Y is a bond, (CR7R7)n', O or S; wherein n' is 1 or 2 and R7 is H, halogen, alkyl, aryl, aralkyl, amino, arylamino, alkylamino, aralkylamino, alkoxy, aryloxy or aralkyloxy; Z1 is NR8, O, S, SO or SO2; Z2, Z3 and Z4 are independently CQ2 or N; M is a linking group covalently joining Ui and U2; and n is 1 to 4.
ＩＡＰ의 억제제본 발명은 화학식 U1 - M - U2을 갖는 화합물인, 악성 종양 치료용 치료제로서 유용한 신규한 IAP 억제제를 제공하며, 상기 식에서 M은 U1의 R2, R3, R4 또는 R5를 U2의 R2, R3, R4 또는 R5기에 공유결합적으로 연결시키는 연결기이고; U1 및 U2는 하기 화학식 I을 갖고: <화학식 I>  상기 식에서, G, X1, X2, R2, R3, R3', R4, R4' 및 R5는 본원에 기재한 바와 같다.화학식 U1 - M - U2 를 갖는 화합물. 상기 식에서, U1 및 U2는 하기 화학식 I을 갖고, <화학식 I>  상기 식에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; R2는 알킬, 카르보사이클, 카르보시클릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로시클릴알킬이고, 이들은 각각 할로겐, 히드록실, 옥소, 티온, 머캅토, 카르복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 술포닐, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되고; R3은 H, 또는 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환된 알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 3-6 헤테로사이클을 형성하고; R3'는 H이거나, 또는 R3 및 R3'는 함께 3-6 카르보사이클을 형성하고; R4 및 R4'는 독립적으로 H, 히드록실, 아미노, 알킬, 카르보사이클, 카르보시클로알킬, 카르보시클로알킬옥시, 카르보시클로알킬옥시카르보닐, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시 또는 헤테로시클로알킬옥시카르보닐이고; 여기서 알킬, 카르보시클로알킬, 카르보시클로알킬옥시, 카르보시클로알킬옥시카르보닐, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬옥시 및 헤테로시클로알킬옥시카르보닐은 각각 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 알킬, 알콕시, 아미노, 이미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; 또는 R4 및 R4'는 함께 헤테로사이클을 형성하고; R5는 H 또는 알킬이고; G는 하기 화학식 IVa 내지 IVe로 이루어진 군으로부터 선택되고;   상기 식에서, R1은 H, OH 또는 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 5-원 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고; R5'는 H 또는 알킬이고; R6 및 R6'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R7은 각각의 경우에 독립적으로 H, 시아노, 히드록실, 머캅토, 할로겐, 니트로, 카르복실, 아미디노, 구아니디노, 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 -U-V이고; 여기서 U는 -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)-NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- 또는 -OC(O)-이고, V는 알킬, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고; 알킬의 1개 이상의 CH2 또는 CH 기는 -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-로 임의로 치환되고; 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 히드록실, 알콕시, 아실, 할로겐, 머캅토, 옥소, 카르복실, 아실, 할로-치환된 알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로 임의로 치환되고; R8은 H, 알킬, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 상기 알킬의 1개 이상의 CH2 또는 CH 기는 -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)- 또는 -C(O)-로 임의로 치환되고; 상기 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 히드록실, 알콕시, 아실, 할로겐, 머캅토, 옥소 (=O), 카르복실, 아실, 할로-치환된 알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로 임의로 치환되고; R9'는 Q1 또는 Q2이고; A1은 아미노, 히드록실, 머캅토, 할로겐, 카르복실, 아미디노, 구아니디노, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노, 시클로알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노 또는 헤테로사이클로 임의로 치환된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클이고; 각각의 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 시클로알킬 및 헤테로사이클 치환기는 히드록실, 할로겐, 머캅토, 카르복실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클로 임의로 치환되고; A2는 1 내지 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S가 혼입된 5-원 방향족 헤테로사이클이며, 이는 1개 이상의 R7 및 R8 기로 임의로 치환되고; L은 결합, -C(X3)-, -C(X3)NR12 또는 -C(X3)O-이고, 여기서 X3은 O 또는 S이고, R12는 H 또는 R1이고; Q, Q1 및 Q2는 독립적으로 H, 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클이고; 알킬의 1개 이상의 CH2 또는 CH 기는 -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2, -N(R8)-, -C(O)-, -C(O)-NR8-, -NR8-C(O)-, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C(O)-NR8-, -NR8-C(NH)-NR8-, -NR8-C(NH)-, -C(O)-O- 또는 -O-C(O)-로 임의로 치환되고; 임의의 상기 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1개 이상의 히드록실, 알콕시, 아실, 할로겐, 머캅토, 옥소, 카르복실, 아실, 할로-치환된 알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 임의로 치환된 카르보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로 임의로 치환되고; X3은 O 또는 S이고; Y는 결합, (CR7R7)n', O 또는 S이고; 여기서 n'는 1 또는 2이고, R7은 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아미노, 아릴아미노, 알킬아미노, 아르알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시이고; Z1은 NR8, O, S, SO 또는 SO2이고; Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CQ2 또는 N이고; M은 U1 및 U2를 공유결합적으로 연결시키는 연결기이고; n은 1 내지 4이다.