INDOLIZINE DERIVATIVES WHICH ARE APPLICABLE TO NEURODEGENERATIVE DISEASESThe present invention relates to indolizine compounds, and pharmaceutically acceptable compositions thereof, useful as antagonists of P2X7, and for the treatment of P2X7-related disorders.A compound ofIor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:X is -halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, - NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2, -NRS02R, or -N(R)2; or X is a Ci-e aliphatic, C5-10 ar l, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, a 3-7 membered heterocylic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; each of which is optionally substituted;Y is O, S, S02, SO, C(O), C02, C(0)N(R), NRC(O), NRC(0)N(R), NRS02, or N(R);Ring A is C5-10 aryl, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, a 3-7 membered heterocylic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; or a 6-18 membered bicyclic, fused bicyclic, spiro bicyclic, or polycyclic ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, each of which is optionally substituted;each R1 is independently -R, halogen, -haloalkyl, -hydroxyalkyl, -OR, -SR, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2, -NRS02R, or -N(R)2; ortwo R1 groups, together with the atom or atoms to which each is attached, may form a fused or spiro ring selected from C5-10 aryl, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, a 3-7 membered heterocylic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; each of which is optionally substituted; Z is -R, halogen, -haloalkyl, -hydroxyalkyl, -OR, -SR, -CN, -N02, -SO2R, -SOR, -C(0)R, -CO2R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2, -NRSO2R, or -N(R)2.each Ra is independently -R, halogen, -haloalkyl, -hydroxyalkyl, -OR, -SR, -CN, -N02, -SO2R, -SOR, -C(0)R, -CO2R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2, -NRSO2R, or -N(R)2;each R is independently hydrogen, Ci-6 aliphatic, C3-10 aryl, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, a 3-7 membered heterocylic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; each of which is optionally substituted; ortwo R groups on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a C3-10 aryl, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, a 3-7 membered heterocylic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; each of which is optionally substituted;m is 1 or 2;n is 0, 1, 2, or 3; andp is 0, 1, or 2.
새로운 인돌리진 유도체 및 신경변성 질환에서의 이들의 용도본 발명은 인돌리진 화합물, 및 이이 약제학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것으로, P2X7의 길항제로서 유용하며, P2X7-관련 질병의 치료에서 유용하다.화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: 여기서: X는 -할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는-N(R)2 이거나; 또는 X는, C1-6 앨리패틱, C5-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;Y는 O, S, SO2, SO, C(O), CO2, C(O)N(R), NRC(O), NRC(O)N(R), NRSO2, 또는 N(R)이며;링 A는 C5-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴링이거나; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 6-18 원자의 비시클릭, 융합된 비시클릭, 스피로비시클릭, 또는 폴리시클릭 링이며, 이들 각각은 선택적으로 치환되며;각 R1 는, 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이거나; 또는2개의 R1 기는, 이에 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, C5-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴링으로부터 선택된 융합 또는 스피로링을 형성하며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;Z는 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;각 Ra 는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;각 R는 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴링이거나 ; 이들 각각은 선택적으로 치환되며; 또는동일한 원자의 2개의 R 기는, 이에 부착된 원자와 함께, C3-10 아릴, 3-8 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자의 모노시클릭 헤테로아릴링을 형성하며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;m는 1 또는 2이며; n는 0, 1, 2, 또는 3이며; 및 p 는 0, 1, 또는 2이다.