Cabotegravir, sold under the brand name Vocabria among others, is a antiretroviral medication used for the treatment of HIV/AIDS. It is available in the form of tablets and as an intramuscular injection, as well as in an injectable combination with rilpivirine under the brand name Cabenuva.

It is an integrase inhibitor with a carbamoyl pyridone structure similar to that of dolutegravir.

In December 2021, the U.S. Food and Drug Administration approved cabotegravir for pre-exposure prophylaxis (PrEP) in at-risk people under the brand name Apretude.

Medical uses
Cabotegravir in combination with rilpivirine is indicated for the treatment of human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) in adults. The combination injection is intended for maintenance treatment of adults who have undetectable HIV levels in the blood (viral load less than 50 copies/mL) with their current antiretroviral treatment, and when the virus has not developed resistance to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) and integrase strand transfer inhibitors. The tablets are used to check whether a person tolerates the treatment before the injection therapy is started.

The two medicines are the first antiretroviral drugs that come in a long-acting injectable formulation.

Cabotegravir (Apretude) is indicated for use in at-risk people weighing at least  for pre-exposure prophylaxis (PrEP) to reduce the risk of sexually acquired HIV.

Contraindications and interactions
Cabotegravir must not be combined with the drugs rifampicin, rifapentine, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin or phenobarbital, which induce the enzyme UGT1A1. These drugs significantly decrease cabotegravir concentrations in the body and thus may reduce its effectiveness. Additionally, they induce the enzyme CYP3A4, which leads to reduced rilpivirine concentrations in the body.

Adverse effects
The most common side effects of the injectable combination therapy with rilpivirine are reactions at the injection site (in up to 84% of patients) such as pain and swelling, as well as headache (up to 12%) and fever or feeling hot (in 10%). For the tablets, headache and a hot feeling were slightly less frequent. Less common side effects (under 10%) for both formulations are depressive disorders, insomnia, and rashes.

Pharmacology

Mechanism of action
Cabotegravir is an integrase strand transfer inhibitor. This means it blocks the HIV's enzyme integrase, thereby preventing its genome from being integrated into the human cells' DNA. As this is a necessary step for the virus to replicate, its further spread is hampered.

Pharmacokinetics

When taken by mouth, cabotegravir reaches highest blood plasma levels after three hours. Taking the drug together with food slightly increases its concentrations in the blood, but this is not clinically relevant. After injection into the muscle, cabotegravir is slowly absorbed into the bloodstream, reaching its highest blood plasma levels after about seven days.

Over 99% of the substance are bound to plasma proteins. The drug is inactivated in the body by glucuronidation, mainly by the enzyme UGT1A1, and to a much lesser extent by UGT1A9. More than 90% of the circulating substance are the unchanged cabotegravir, however. The biological half-life is 41 hours for the tablets and 5.6 to 11.5 weeks for the injection.

Elimination has only been studied for oral administration: Most of the drug is eliminated via the faeces in unchanged form (47%). It is not known how much of this amount comes from the bile, and how much was not absorbed in the first place. (The bile actually contains the glucuronide, but this could be broken up again in the gut lumen to give the parent substance that is observed in the faeces.) To a lesser extent it is excreted via the urine (27%), almost exclusively as the glucuronide.

Pharmacogenomics
UGT1A1 poor metabolizers have 1.3- to 1.5-fold increased cabotegravir concentrations in the body. This is not considered clinically significant.

Chemistry
Cabotegravir is a white to off-white, crystalline powder that is practically insoluble in aqueous solutions under pH 9, and slightly soluble above pH 10. It is slightly acidic with a pKa of 7.8 for the enolic acid and 11.1 (calculated) for the carboxamide. The molecule has two asymmetric carbon atoms; only one of the four possible configurations is present in the medication.

Formulation
In studies, the agent was packaged into nanoparticles (GSK744LAP) conferring a biological half-life of 21 to 50 days following a single dose. The marketed injection achieves its long half-life not via nanoparticles but with a suspension of the free cabotegravir acid. The tablets contain cabotegravir sodium salt.

History
Cabotegravir was examined in the clinical trials HPTN 083 and HPTN 084.

Society and culture

Legal status 
In 2020, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMA) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorization for the medicinal product Vocabria intended for the treatment of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in combination with rilpivirine injection. The EMA also recommended marketing authorization be given for rilpivirine and cabotegravir injections to be used together for the treatment of people with HIV-1 infection. Cabotegravir was approved for medical use in the European Union in December 2020.

In December 2021, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved cabotegravir for pre-exposure prophylaxis. The FDA granted the approval of Apretude to Viiv.

Zimbabwe became the first African country to approve the drug in October 2022.

Names
Cabotegravir is the United States Adopted Name (USAN) and the international nonproprietary name (INN).

Research

Pre-exposure prophylaxis
In 2020, results for some studies were released showing success in using injectable cabotegravir for long-acting pre-exposure prophylaxis (PrEP) with greater efficacy than the emtricitabine/tenofovir combination being widely used for PrEP at the time.

The safety and efficacy of cabotegravir to reduce the risk of acquiring HIV were evaluated in two randomized, double-blind trials that compared cabotegravir to emtricitabine/tenofovir, a once daily oral medication for HIV PrEP. Trial 1 included HIV-uninfected men and transgender women who have sex with men and have high-risk behavior for HIV infection. Trial 2 included uninfected cisgender women at risk of acquiring HIV.

In Trial 1, 4,566 cisgender men and transgender women who have sex with men received either cabotegravir or emtricitabine/tenofovir. The trial measured the rate of HIV infections among trial participants taking daily cabotegravir followed by cabotegravir injections every two months compared to daily oral emtricitabine/tenofovir. The trial showed participants who took cabotegravir had 69% less risk of getting infected with HIV when compared to participants who took emtricitabine/tenofovir.

In Trial 2, 3,224 cisgender women received either cabotegravir or emtricitabine/tenofovir. The trial measured the rate of HIV infections in participants who took oral cabotegravir and injections of cabotegravir compared to those who took emtricitabine/tenofovir orally. The trial showed participants who took cabotegravir had 90% less risk of getting infected with HIV when compared to participants who took emtricitabine/tenofovir.

References 

Breakthrough therapy
GSK plc brands
Integrase inhibitors
Fluoroarenes
Oxazolidines
4-Pyridones
Heterocyclic compounds with 3 rings
Carboxamides
카보테그라비르(Cabotegravir, 상품명 보카브리아)는 성인 에이즈 치료에 사용되는 약물이다. 이것은 카베누바라는 상품명으로, 주사제로써 릴피비린과 병용투여가 가능할뿐만 아니라, 근육 주사제 및 정제로도 사용할 수 있다. 한 달에 한 번 또는 두 달에 한 번 투여할 수 있다.

Carbamoyl pyridone 구조인 유사한 돌루테그라비어(dolutegravir)와 작용기전이 유사한 인테그레이즈 억제제이다.

의학적 사용 
성인의 경우 인간 면역 결핍 바이러스 제1형(HIV-1)을 치료하기 위해 릴피비린과 함께 카보테그라비르를 사용할 수 있다. 병용투여는 현재 항레트로바이러스 치료제로 혈액 내 HIV 수치(바이러스 부하 50cop/mL 미만)를 검출할 수 없는 성인의 유지관리를 위한 것으로, 바이러스가 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI)와 통합효소 전달 억제제(integrase strand transfer inhibitors, INSTIs) 등에 대한 내성이 발생하지 않았을 경우에 사용한다. 정제는 주사요법이 시작되기 전에 치료를 견딜 수 있는지 확인하기 위해 사용된다.

이 두 약(카보테그라비르/릴피비린)은 장기 작용 주사제 형태로 나오는 최초의 항레트로바이러스제이며 매일 복용해야하는 정제 대신 매달 또는 두 달에 한 번 근육 주사하는 것만으로 충분하다.

사용금지사항 및 상호작용 
카보테그라비르는 UGT1A1 효소를 유도하는 리팜피신, 리파펜틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 페노바르비탈과 같이 사용해서는 안 된다. 이 약들은 체내의 카보테그레비르 농도를 현저하게 감소시켜 그 효과를 감소시킬 수 있다. 또한 그들은 릴피비린 농도를 감소시킬 수 있는 CYP3A4 효소를 유도한다.

유해 효과 
주사제 릴피비린과의 병용요법의 가장 흔한 부작용은 통증, 붓기 등 주사부위(환자 중 최대 84%)에서의 반응과 두통(최대 12%)과 발열(최대 10% 이내)이다. 정제의 경우, 두통과 뜨거운 느낌이 약간 덜하다. 두 제형에서 흔치 않은 부작용(10% 미만)은 우울증, 불면증, 발진이다.

약리학

작용 기전 
카보테그라비르는 통합효소 전달 억제제(integrase strand transfer inhibitors, INSTIs)이다. 이것은 그것이 HIV 바이러스의 인테그레이즈(Integrase)를 차단하여, 인간 세포의 DNA에 그 게놈이 통합되는 것을 방지한다는 것을 의미한다. 이 과정은 바이러스가 복제되는 단계이기 때문에, 이를 차단함으로써 바이러스가 더 이상 퍼지는 것을 방해한다.

약동학 

경구 투여시, 카보테그라비르는 3시간 후에 혈장내 수치가 가장 높아진다. 이 약을 음식과 함께 복용하면 혈액 내 농도가 약간 높아지지만 임상적으로는 큰 관련이 없다.

근육 주사시, 카보테그라비르는 천천히 혈류로 흡수되어 약 7일 후에 최고 혈장 수치에 도달한다.

약물의 99% 이상이 혈장 단백질에 결합되어 있다.

이 약은 주로 UGT1A1 효소에 의해 글루쿠론화(glucuronidation)되어 비활성화되며 UGT1A9에 의해서도 약간 비활성화된다. 그러나 체내를 순환하고 있는 카보테그라비르의 90% 이상이 변하지 않는다.

생물학적 반감기는 정제의 경우 41시간, 주사제의 경우 5.6주에서 11.5주이다.

체내 소실은 구강 투여에서만 연구되었다. 대부분의 약은 변하지 않은 초기 형태(47%)로 대변을 통해 제거된다. 담즙에서 얼마나 소실되는지 또는 흡수되지 않았는지는 알 수 없다.

소변을 통해 27% 가량이 배설되며 이는 거의 대부분이 글루쿠론화되어있다.

약물유전체학 
UGT1A1에 의한 대사가 저해되어 있다면 체내 카보테그라비르 농도가 1.3~1.5배 증가한다. 그러나 임상적으로는 중요하지 않다.

화학적 성질 
카보테그라비르는 결정성 분말로서 pH 9 이하의 수용액에서는 불용성이며, pH 10 이상에서는 약간 용해된다.

pKa는 enolic acid의 경우 7.7, carboxamide의 경우 1.1(계산값)로 약산성이다. 분자는 2개의 비대칭 탄소 원자를 가지고 있으며 가능한 4개의 구조들 중 하나만이 약물로 사용된다.

제형 
시판된 주사제는 자유 카보테그라비르 산의 현탁액이므로 반감기가 길다. 정제들은 카보테그라비르 소듐 염을 함유하고 있다.

역사 
카보테그라비르는 HPTN 083과 HPTN 084 임상시험에서 검사되었다. 2020년 유럽의약품청(EMA)의 약물사용자문위원회(the Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)는 릴피비린 주사제와 함께 인체면역결핍바이러스(HIV-1) 감염 치료 목적의 의약품 보카브리아(Vocabria)에 대한 마케팅 인가를 권고하는 긍정적인 의견을 채택했다. 또한 유럽의약품청은 릴피비린과 카보테그라비르 주사를 HIV-1 감염자의 치료에 함께 사용할 것을 권고했다.

사회 및 문화

이름 
카보테그라비르(Cabotegravir)는 미국(United States Adopted Name)과 국제(international nonproprietary name)에서 채택한 이름이다.

Research

노출 전 예방요법 
2020년, 당시 노출전 예방요법(PrEP)에 널리 사용되던 에트리치타빈/테노포비르(emtricitabine/tenofovir) 조합보다 더 큰 효능을 가진 주사제 카보테그라비르를 사용하는 데 성공했다는 일부 연구 결과가 발표되었다.

참고 문헌

외부 링크 

 

항레트로바이러스제
통합효소 억제제
플루오로아렌
4-피리돈
옥사졸리딘