1,4-DISUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVES AS RAF-KINASE INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASESThis invention relates to compounds of formula (I) wherein the variable substituents are described herein. The compounds are useful for the treatment of conditions and diseases characterized by an aberrant MAP kinase signaling pathway, such as cancer.A compound of formula (I) wherein n is from 0-2; r is from 0 to 2 m is from 0-4; J is unsubstituted or substituted once or twice by Q, wherein J is aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein aryl is an aromatic radical having from 6-14 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, fluorenyl and phenanthrenyl; heteroaryl is an aromatic radical having from 4-14, especially from 5-7 ring atoms, of which 1 , 2 or 3 atoms are chosen independently from N,- S and O, such as furyl, pyranyl, pyridyl, 1,2-, 1,3- and 1 ,4-pyrimidinyl, pyrazinyl.'triazinyl, triazolyl, oxazolyl, quinazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, isoxazolyl isothiazolyl, indolyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, purinyl, cinnolinyl, naphthyridinyl, phthalazinyl, isobenzofuranyl, chromenyl, purinyl, thianthrenyl, xanthenyl, acridinyl, carbazolyl and phenazinyl; cycloalkyl is a saturated cyclic radical having from 3-8, preferably from 5-6 ring atoms, such as cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl; heterocycloalkyl is a saturated cyclic radical having from 3-8, preferably from 5-6 ring atoms, of which 1 , 2 or 3 atoms are chosen independently from N, S and O, such as piperidyl, piperazinyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl and pyrazolidinyl;Q is a substituent on 1 or 2 carbon atoms selected from the group consisting of halogen, unsubstituted or substituted lower alkyl, -OR2, -SR2, -N(R)R, -NRS(O)2N(R)R, -NRS(O)2R, -S(O)R2. -S(O)2R2, -OCOR2, -C(O)R2, -CO2R2, -NR-COR2, -CON(R2)R2, -S(O)2N(R2)R2, cyano, .ri-methylsilanyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, such as substituted or unsubstituted imidazolyl, and substituted or unsubstituted pyridinyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocycloalkyl, such as substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazolyl, substituted or unsubstituted tetrahydropyranyl, and substituted or unsubstituted azetidinyl, -C1- alkyl-heterocyclyl, amino, mono- or di-substituted amino, heteroaryl-aryl; R is H, lower alkyl or loweralkoxy-alkyl; R2 is unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted phenyl, -CMalkyl-aryl, -C alkyl-heteroaryl or -C1-4alkyl- heterocycloalkyl; X is a bond, Y, -N(R)-, oxa, thio, sulfone, sulfoxide, sulfonamide, amide, or ureylene, preferably -NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-; Y is H, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; and Z is amino, mono- or di-substituted amino, halogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxy, etherified or esterified hydroxy, nitro, cyano, carboxy, esterified carboxy, alkanoyl, carbamoyl, Λ -mono- or Λ/,Λ/-di-substituted carbamoyl, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, phenylthio, phenyl-lower alkylthio, alkylphenylthio, phenylsulfinyl, phenyl-lower alkylsulfinyl, alkylphenylsulfinyl, phenylsulfonyl, phenyl-lower alkanesulfonyl or alkylphenylsulfonyl, and where, if more than one radical Z is present (m ≥2), the substituents Z are identical or different; or an N-oxide of the mentioned compound, wherein one or more N atoms carry an oxygen atom; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A compound of formula (la) wherein r is from 0-2; n is from 0-2; m is from 0-4;A, B, D, E and T are each CH or CQ orA, B, D and E are each CH or CQ and T is N orB, D, E. and T are each CH or CQ and A is N or A, B, T and E are each CH or CQ and D is N or A, B, D, and T are each CH or CQ and E is N orA, B and D are each CH or CQ and E and T are N orB, E, and T are each CH or CQ and A and D are each N or A, D and T are each CH or CQ and B and E are each N or A and D are each CH or CQ and B, E and T are each N;Q is a substituent on 1 or 2 carbon atoms selected from the group consisting of halogen, unsubstituted or substituted lower alkyl, -OR2, -SR2l -N(R)R, -NRS(O)2N(R)R, -NRS(O)2R, -S(O)R2, -S(O)2R2, -OCOR2, -C(O)R2l -CO2R2, -NR-COR2, -CON(R2)R2) -S(O)2N(R2)R2, cyano, .π-methylsilanyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, such as substituted or unsubstituted imidazolyl, and substituted or unsubstituted pyridinyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocycloalkyl, such as substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazolyl, substituted or unsubstituted tetrahydropyranyl, and substituted or unsubstituted azetidinyl, -C1-4alkyl-aryl, -C1- alkyl-heteroaryl, -C1-4alkyl-heterocyclyl, amino, mono- or di-substituted amino, heteroaryl-aryl;R is H, lower alkyl or loweralkoxy-alkyl;R2 is unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted phenyl, -C1-4alkyl-aryl, -C1-4alkyl-heteroaryl or -C1- alkyl- heterocycloalkyl;X is a bond, Y, -N(R)-, oxa, thio, sulfone, sulfoxide, sulfonamide, amide, or ureylene, preferably -NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-; Y is H, lower a...
증식성 질환 치료에 유용한 ＲＡＦ-키나아제 억제제로서의1,4-이치환된 이소퀴놀린 유도체본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 이상 MAP 키나아제 신호전달 경로를 특징으로 하는 상태 및 질환, 예컨대 암의 치료에 유용하다. <화학식 I>  상기 식에서, 가변적 치환기는 본원에 기술된 바와 같다.화학식 I의 화합물, 또는 하나 이상의 N 원자가 산소 원자를 갖는 상기 화합물의 N-옥시드, 또는 그의 제약상 허용되는 염. <화학식 I>  상기 식에서, n은 0 내지 2이고; r은 0 내지 2이고; m은 0 내지 4이고; J는 비치환되거나 Q로 1회 또는 2회 치환되고, 여기서 J는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 페난트레닐이고; 헤테로아릴은, 4 내지 14개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 가지며, 이 중 1, 2 또는 3개의 원자가 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 방향족 라디칼, 예컨대 푸릴, 피라닐, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 퀴나졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 푸리닐, 티안트레닐, 크산테닐, 아크리디닐, 카르바졸릴 및 페나지닐이고; 시클로알킬은 3 내지 8개, 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화 시클릭 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이고; 헤테로시클로알킬은, 3 내지 8개, 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 이 중 1, 2 또는 3개의 원자가 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 포화 시클릭 라디칼, 예컨대 피페리딜, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐 및 피라졸리디닐이고; Q는 할로겐, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, -OR2, -SR2, -N(R)R, -NRS(O) 2N(R)R, -NRS(O)2R, -S(O)R2, -S(O)2R2, -OCOR2, -C(O)R2, -CO2R2, -NR-COR2, -CON (R2)R2, -S(O)2N(R2)R2, 시아노, 트리-메틸실라닐, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 및 치환 또는 비치환된 피리디닐, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 피페라졸릴, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐, 및 치환 또는 비치환된 아제티디닐, -C1-4알킬-아릴, -C1-4알킬-헤테로아릴, -C1-4알킬-헤테로시클릴, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 헤테로아릴-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 탄소 원자 상의 치환기이고; R은 H, 저급 알킬 또는 저급알콕시-알킬이고; R2는 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, -C1-4알킬-아릴, -C1-4알킬-헤테로아릴 또는 -C1-4알킬-헤테로시클로알킬이고; X는 결합, Y, -N(R)-, 옥사, 티오, 술폰, 술폭시드, 술폰아미드, 아미드 또는 우레일렌, 바람직하게는 -NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-이고; Y는 H, 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고; Z는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알칸술포닐 또는 알킬페닐술포닐이고, 여기서 라디칼 Z가 1개 초과로 존재하는 경우 (m ≥ 2), 치환기 Z는 동일하거나 상이하다. 