RING-FUSED THIAZOLINO 2-PYRIDONES IN COMBINATION WITH A DRUG AGAINST TUBERCULOSISThe present disclosure provides a combination comprising: (i). a drug against tuberculosis inhibiting the cytochrome b subunit of the bc1 complex, said cytochrome b subunit being encoded by the gene qcrB,in Mycobacterium tuberculosis, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) a compound of Formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A combination, comprising:(i) an anti-tubercular drug that inhibits the cytochrome b subunit of the bc1 complex in mycobacterium tuberculosis (mycobacterium tuberculosis), said cytochrome b subunit being encoded by the qcrb gene, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(ii) a compound of formula ii or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereinr1selected from the group consisting of:a)c(o)oh，b) the structure of the tetrazolyl group is,c)ch2oh，d)c(o)nr6ar6b，e)c(o)nhso2r7，f)c(o)or8，g)nh2，h)h，i)j)k)andl) a salt of an imidazole carboxylic acid,r2selected from the group consisting of:a)h，b) cl, f, br or i,c)ch2oh，d)c1-c4alkyl, ande)ny1y2，r3selected from the group consisting of:a) 1-naphthyl, 2-naphthyl or 1-naphthyloxy, each of which is independently substituted with 0, 1,2 or 3 substituents selected from the group consisting of methyl, fluoro, chloro, bromo, cyano and methoxy,b) phenyl substituted with 0, 1,2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of methyl, fluoro, chloro, cyano and trifluoromethyl,c) an aminophenyl group substituted with 0, 1,2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of methyl, fluoro, chloro, and trifluoromethyl,d)2- (3-methyl) phenylmethylene,e) a benzothiophen-2-yl group,f)h，g)c1-c4an alkyl group, a carboxyl group,h) 2-methyl-1-aza-2-boro-1h-naphthalen-5-yloxy,i) 2-methyl-1-aza-2-boro-1h-naphthalen-5-yl,j) isoxazol-5-yl optionally substituted with methyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthracenyl, m-trifluoromethylphenyl, 3, 5-di (trifluoromethyl) phenyl, 3, 4-methylenedioxyphenyl, thiophene or phenyl,k) isoxazol-3-yl substituted with meta-trifluoromethylphenyl or 1-naphthyl,l) benzoxazol-2-yl, andm)r4selected from the group consisting of:a) c substituted by 0, 1,2,3 or 4 fluorine1-c4an alkyl group, a carboxyl group,b)c3-c6a cycloalkyl group,c) c substituted by 0, 1,2,3 or 4 fluorine1-c4an alkoxy group,d)c3-c6a cycloalkoxy group,e) a 3-, 4-, 5-or 6-membered heterocyclic ring substituted with 0 or 1 substituent selected from the group consisting of phenyl and 1-naphthyl,f) n-methyl-3-indolyl (i) and (ii),g)nr9ar9band are andh)c2-c4an alkynyl group,r5selected from the group consisting of:a)h，b) phenyl substituted with 0, 1,2 or 3 methyl groups,c) a benzyl group, a phenyl group,d) a thienyl group,e)c1-c4alkoxy, andf) a 3-, 4-, 5-or 6-membered heterocyclic ring,and in the above definition:r6aselected from h and c1-c4a group consisting of alkyl groups,r6bselected from the group consisting of h, c1-c4alkyl radical, c1-c4alkoxy groups and isonicotinyl amino groups,r7is c1-c4an alkyl group or a phenyl group, or a substituted or unsubstituted alkyl group,r8represents 2- {2- [1- (hydroxymethyl) propylamino]ethylamino } butyl),r9ais represented by c1-c4an alkyl group, a carboxyl group,r9bis represented by c1-c4an alkyl group, a carboxyl group,r10represents: h; c substituted by 0, 1,2 or 3 fluorine1-c4an alkyl group; benzyl substituted with 0 or 1 trifluoromethyl; or a naphthalen-1-yl-methylene group,y1and y2each independently represents hydrogen, methyl, ch3s(o)2or c (o) ch3or is ory1and y2together form ch2ch2ch2ch2or ch2ch2ch2ch2ch2，m is a number of 0 or 1,n is a number of 0 or 1,x is s, so or so2and is andz represents: c substituted by 0, 1,2 or 3 fluorine1-c4an alkyl group; c substituted by 0, 1,2 or 3 fluorine1-c4an alkoxy group; or a halogen selected from cl, f, br or i.
결핵 약물과 조합 사용되는 고리-융합된 티아졸리노 2-피리돈본 발명은 (i) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물로서, 상기 사이토크롬 b 서브유닛이 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 유전자 qcrB에 의해 코딩된 것인, 결핵 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합을 개시한다.[이미지]하기 (i) 및 (ii)를 포함하는 조합:(i) bc1 복합체의 사이토크롬 b 서브유닛을 저해하는 결핵 약물로서, 상기 사이토크롬 b 서브유닛이 마이코박테리움 투베르쿨로시스에서 유전자 qcrB에 의해 코딩된 것인, 결핵 약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및(ii) 식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지]상기 식에서, R1은 a) - l)로 이루어진 군으로부터 선택되고: a) C(O)OH; b) 테트라졸릴; c) CH2OH; d) C(O)NR6aR6b; e) C(O)NHSO2R7; f) C(O)OR8; g) NH2; h) H; i) [이미지]; j) [이미지]; k) [이미지]; 및 l) 이미다졸 카르복실레이트,R2는 a) - e)로 이루어진 군으로부터 선택되고: a) H; b) Cl, F, Br 또는 I; c) CH2OH; d) C1-C4 알킬; 및 e) NY1Y2,R3는 a) - m)으로 이루어진 군으로부터 선택되고: a) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 각각 치환된, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 1-나프틸옥시; b) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐; c) 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 아미노페닐; d) 2-(3-메틸)페닐메틸렌; e) 벤조티오펜-2-일; f) H; g) C1-C4 알킬; h) 2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일옥시; i) 2-메틸-1-아자-2-bora-1H-나프트-5-일; j) 메틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, m-트리플루오로메틸페닐, 3,5-다이트리플루오로메틸페닐, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 티오펜 또는 페닐로 선택적으로 치환된 이속사졸-5-일; k) m-트리플루오로메틸페닐 또는 1-나프틸로 치환된 이속사졸-3-일; l) 벤즈옥사졸-2-일; 및 m) [이미지],R4는 a) - h)로 이루어진 군으로부터 선택되고: a) 플루오로 0, 1, 2, 3 또는 4개로 치환된 C1-C4 알킬; b) C3-C6 사이클로알킬; c) 플루오로 0, 1, 2, 3 또는 4개로 치환된 C1-C4 알콕시; d) C3-C6 사이클로알콕시; e) 페닐 및 1-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0 또는 1개로 치환된, 3-, 4-, 5- 또는 6-원성 헤테로사이클; f) N-메틸 3-인돌릴; g) NR9aR9b; 및 h) C2-C4 알키닐,R5는 a) - f)로 이루어진 군으로부터 선택되고: a) H; b) 메틸기 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐; c) 벤질; d) 티에닐; e) C1-C4 알콕시; 및 f) 3-, 4-, 5- 또는 6-원성 헤테로사이클,상기한 정의에서,R6a는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R6b는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 이소니코티노일아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;R7은 C1-C4 알킬 또는 페닐이고;R8은 2-{2-[1-(하이드록시메틸)프로필아미노]에틸아미노}부틸)이고;R9a는 C1-C4 알킬이고;R9b는 C1-C4 알킬이고;R10은 H; F 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 C1-C4 알킬; 트리플루오로메틸 0 또는 1개로 치환된 벤질; 또는 나프탈렌-1-일-메틸렌이고;Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, CH3S(O)2 또는 C(O)CH3이거나; 또는Y1 및 Y2는 함께 CH2CH2CH2CH2 또는 CH2CH2CH2CH2CH2를 형성하고;m은 0 또는 1이고;n은 0 또는 1이고;X는 S, SO 또는 SO2이고; 및Z는 F 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 C1-C4 알킬; F 0, 1, 2 또는 3개로 치환된 C1-C4 알콕시; 또는 Cl, F. Br 또는 I로부터 선택되는 할로겐임.