Efficient method for conversion of nitriles to amidinesThe present invention relates to processes for the conversion of nitriles to amidines in the preparation of compounds which are antagonists of the platelet glycoprotein IIb/IIIa fibrinogen receptor complex. The compounds described herein are potent thrombolytics and useful for the inhibition of platelet aggregation in the treatment of thromboembolic disorders.The method for a preparation formula (i) compound or pharmaceutically acceptable salt thereof form r 1be selected from h or nhr 1ar 1abe selected from :-c (=o)-o-r 1b,-c (=o)-r 1b,-c (=o) n (r 1b) 2,-c (=o) nhso 2r 1b,-c (=o) nhc (=o) r 1b,-c (=o) nhc (=o) or 1b,-c (=o) nhso 2nhr 1b,-c (=s)-nh-r 1b,-nh-c (=o)-o-r 1b,-nh-c (=o) r 1b,-nh-c (=)-nh-r 1b,-so 2-o-r 1b,-so 2-r 1b,-so 2-n (r 1b) 2,-so 2-nhc (=o) or 1b,-p (=s) (or 1b) 2,-p (=o) (or 1b) 2,-p (=s) (r 1b) 2,-p (=o) (r 1b) 2and r 1bbe selected from: by 0-2 r 1cthe c that replaces 1-c 8alkyl, by 0-2 r 1cthe c that replaces 2-c 8thiazolinyl, by 0-2 r 1cthe c that replaces 2-c 8alkynyl, by 0-2 r 1cthe c that replaces 3-c 8cycloalkyl, by 0-4 r 1cthe aryl that replaces, by 0-4 r 1caryl (the c that replaces 1-c 6alkyl), contain 1-3 and be selected from o respectively, the heteroatomic 5-10 element heterocycle of s and n system, described heterocycle is by 0-4 r 1creplace, and contained 1-3 and be selected from o respectively, the c that the heteroatomic 5-10 element heterocycle of s and n system replaces 1-c 6alkyl, described heterocycle is by 0-4 r 1creplace; r 1cbe h, halogen, cf 3, cn, no 2, c 1-c 8alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 3-c 11cycloalkyl, c 4-c 11cycloalkylalkyl, aryl, aryl (c 1-c 6alkyl)-, c 1-c 6alkoxyl group, and c 2-c 5carbalkoxy; r 2be selected from h or c 1-c 10alkyl; r 3and r 4be selected from h respectively, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 2-c 6alkynyl, c 3-c 7cycloalkyl, aryl, it is by 0-2 r 3areplace, r 3abe selected from c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, halogen, cf 3, no 2, and nr 3br 3cr 3band r 3cbe selected from h, c separately respectively 1-c 10alkyl, c 2-c 10carbalkoxy, c 2-c 10alkyl-carbonyl, c 1-c 10alkyl sulphonyl, heteroaryl (c 1-c 4alkyl) alkylsulfonyl, aryl (c 1-c 10alkyl) alkylsulfonyl, aryl sulfonyl, aryl, the heteroaryl carbonyl, heteroarylsulfonyl, and heteroarylalkyl carbonyl, wherein said aryl and heteroaryl are optional by 0-3 r 3dreplace; r 3dbe selected from c 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, halogen, cf 3, and no 2r 5be selected from: hydroxyl, c 1-c 10alkoxyl group, c 3-c 11cycloalkyloxy, c 6-c 10aryloxy, c 7-c 11alkoxy aryl, c 3-c 10the alkyl carbonyl oxy alkoxyl group, c 3-c 10the alkyl oxy carbonyl oxygen alkoxyl group, c 3-c 10alkoxycarbonyl alkoxy, c 5-c 10cycloalkyl carbonyl oxygen base alkoxyl group, c 5-c 10cycloalkyloxy carbonyl oxygen base alkoxyl group, c 5-c 10the cyclo alkoxy carbonyl alkoxyl group, c 8-c 11the aryloxy carbonyl alkoxyl group, c 8-c 12aryloxy carbonyl oxygen base alkoxyl group, c 8-c 12the aryl-carbonyl oxygen alkoxyl group, c 5-c 10alkoxyalkyl carbonyl oxygen base alkoxyl group, 5-(c 5-c 10alkyl)-1,3-two oxa-s-cyclopentenes-2-ketone-yl)-methoxyl group, (5-aryl-1,3-two oxa-s-cyclopentenes-2-ketone-yl)-methoxyl group and (r 5a) hn-(c 1-c 10alkoxyl group)-; r 5abe selected from h, c 1-c 4alkyl, aryl (c 1-c 10alkoxyl group) carbonyl, c 2-c 10carbalkoxy, and c 3-c 6thiazolinyl; n is 0-4; anda is a singly-bound or two key, and condition is that it is not simultaneously by r if a is two keys 3and r 4replace; described method comprises:formula (iv) compound wherein:r 6be selected from h, cf 3, cf 2cf 3, cf 2cf 2cf 3, cf 2cf 2cf 2cf 3, c 1-c 8alkyl, c 1-c 8perfluoroalkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 2-c 6alkynyl, c 3-c 11cycloalkyl, c 4-c 11cycloalkylalkyl, aryl (c 1-c 6alkyl)-, c 1-c 6alkoxyl group, c 7-c 10alkoxy aryl, c 1-c 6alkoxyl group, aryloxy, aryl, it is by 0-5 r 6creplace; r 6cbe selected from h, halogen, cf 3, cn, no 2, nr 6dr 6e, c 1-c 8alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 3-c 11cycloalkyl, c 4-c 11cycloalkylalkyl, aryl, aryl (c 1-c 6alkyl)-, c 1-c 6alkoxyl group, and c 2-c 5carbalkoxy; r 6dand r 6ebe selected from h respectively, c 1-c 10alkyl, c 2-c 10carbalkoxy, c 2-c 10alkyl-carbonyl, c 1-c 10alkyl sulphonyl, aryl, aryl (c 1-c 10alkyl) alkylsulfonyl, aryl sulfonyl, heteroaryl (c 1-c 4alkyl) alkylsulfonyl, the heteroaryl carbonyl, heteroarylsulfonyl, or heteroarylalkyl carbonyl, wherein said aryl and heteroaryl are optional to be selected from c by 0-3 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, halogen, cf 3and no 2substituting group replace, form formula (i) compound or pharmaceutically acceptable salt thereof form with hydrogen reaction under suitable pressure and in the presence of hydrogenation catalyst.
니트릴에서 아미딘으로의 효율적인 전환 방법 본 발명은 혈소판 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 복합체의 길항제인 화합물의 제조에 있어 니트릴에서 아미딘으로의 전환 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기술된 화합물은 강력한 혈전붕괴제이며 혈전색전증의 치료에서 혈소판의 응집 억제에 유용하다.화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염 형태의 제조 방법으로서, 수소화 촉매의 존재 하에 적합한 압력 하에 화학식 (IV)의 화합물을 수소와 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염 형태를 형성하는 것을 포함하는 방법. ＜화학식 I＞ [이미지] ＜화학식 IV＞ [이미지] 상기 식들에서, R1은 H 또는 NHR1a로부터 선택되고; R1a는 -C(=O)-O-R1b, -C(=O)-R1b, -C(=O)N(R1b)2, -C(=O)NHSO2R1b, -C(=O)NHC(=O)R1b, -C(=O)NHC(=O)OR1b, -C(=O)NHSO2NHR1b, -C(=S)-NH-R1b, -NH-C(=O)-O-R1b, -NH-C(=O)R1b, -NH-C(=)-NH-R1b, -SO2-O-R1b, -SO2-R1b, -SO2-N(R1b)2, -SO2-NHC(=O)OR1b, -P(=S)(OR1b)2, -P(=O)(OR1b)2, -P(=S)(R1b)2, -P(=O)(R1b)2 및 [이미지] 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1b는 0-2 R1c로 치환된 C1-C8 알킬, 0-2 R1c로 치환된 C2-C8 알케닐, 0-2 R1c로 치환된 C2-C8 알키닐, 0-2 R1c로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 0-4 R1c로 치환된 아릴, 0-4 R1c로 치환된 아릴(C1-C6 알킬), O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 가지며 0-4 R1c로 치환된 5-10 원 헤테로시클릭 환 시스템, 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로원자를 가지며 0-4 R1c로 치환된 5-10 원 헤테로시클릭 환 시스템으로 치환된 C1-C6 알킬 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1c는 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C11 시클로알킬, C4-C11 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬)-, C1-C6 알콕시 및 C2-C5 알콕시카르보닐이고; R2는 H 또는 C1-C10 알킬로부터 선택되고; R3 및 R4는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 및 0-2 R3a로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R3a는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, CF3, NO2 및 NR3bR3c로 이루어진 군으로 부터 선택되고; R3b 및 R3c는 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알콕시카르보닐, C2-C10 알킬카르보닐, C1-C10 알킬술포닐, 헤테로아릴(C1-C4 알킬)술포닐, 아릴(C1-C10 알킬)술포닐, 아릴술포닐, 아릴, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐 및 헤테로아릴알킬카르보닐 (여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 0-3 R3d로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R3d는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, CF3 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 히드록시, C1-C10 알킬옥시, C3-C11 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴옥시, C7-C11 아릴알킬옥시, C3-C10 알킬카르보닐옥시알킬옥시, C3-C10 알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C3-C10 알콕시카르보닐알킬옥시, C5-C10 시클로알킬카르보닐옥시알킬옥시, C5-C10 시클로알콕시카르보닐옥시알킬옥시, C5-C10 시클로알콕시카르보닐알킬옥시, C8-C11 아릴옥시카르보닐알킬옥시, C8-C12 아릴옥시카르보닐옥시알킬옥시, C8-C12 아릴카르보닐옥시알킬옥시, C5-C10 알콕시알킬카르보닐옥시알킬옥시, 5-(C5-C10 알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)-메틸옥시, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)-메틸옥시 및 (R5a)HN-(C1-C10 알콕시)- 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5a는 H, C1-C4 알킬, 아릴(C1-C10 알콕시)카르보닐, C2-C10 알콕시카르보닐 및 C3-C6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0-4이며; a는 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단 a가 이중 결합이면 R3 및 R4로 동시에 치환되지 않고; R6는 H, CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF2CF2CF2CF3, C1-C8 알킬, C1-C8 퍼플루오로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C11 시클로알킬, C4-C11 시클로알킬알킬, 아릴(C1-C6 알킬)-, C1-C6 알콕시, C7-C10 아릴알킬옥시, C1-C6 알킬옥시, 아릴옥시 및 0-5 R6c로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6c는 H, 할로, CF3, CN, NO2, NR6dR6e, C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C11 시클로알킬, C4-C11 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴(C1-C6 알킬)-, C1-C6 알콕시 및 C2-C5 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되고; R6d 및 R6e는 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알콕시카르보닐, C2-C10 알킬카르보닐, C1-C10 알킬술포닐, 아릴, 아릴(C1-C10 알킬)술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴(C1-C4 알킬)술포닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴술포닐 또는 헤테로아릴알킬카르보닐 (여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, CF3 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택된 0-3 치환기에 의해 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.