Tetrahydropyranochromene gamma secretase inhibitorsDisclosed are novel gamma secretase inhibitors of the formula. Also disclosed are methods of inhibiting gamma-secretase, methods of treating neurodegenerative diseases, and methods of treating Alzheimer's Disease. Also disclosed are processes for preparing alkenes in one reaction step using a mixture of an aldehyde (or ketone) and an alkyl substituted with two electron withdrawing groups, and reacting the mixture with: (a) a sulfonyl halide (e.g., a sulfonyl chloride) and a basic tertiary amine, or, (b) a sulfonyl anhydride and a basic amine, or (c) an aryl-C(O)-halide and a basic tertiary amine, or (d) an aryl-C(O)-O-C(O)-aryl and a basic tertiary amine, or (e) an heteroaryl-C(O)-halide and a basic tertiary amine, or (f) a heteroaryl-C(O)-O-C(O)-heteroaryl and a basic tertiary amine.Following formula: compound:or its pharmacy acceptable salt, solvate or ester, wherein:x is selected from n and ch 2r 1be selected from: (1)-alkylidene group-s (o) 2-(c 1-c 6) alkyl, (2)-alkylidene group-s (o) 2-(c 1-c 6) haloalkyl; (3)-alkylidene group-s (o) 2-r 6, (4)-alkylidene group-s (o) 2-r 8, (5)-alkylidene group-s (o) 2(the c of-replacement 1-c 6) alkyl, (6)-alkylidene group-(tetramethylene sulfide 1,1-dioxide), (7)-alkenyl-s (o) 2-(c 1-c 6) alkyl and (8)-cycloalkyl-s (o) 2-(c 1-c 6) alkyl; wherein said-alkylidene group-s (o) 2(the c of-replacement 1-c 6) r of alkyl 1group is independently selected from following substituting group and replaces by one or more :-oh, halogen ,-cn ,-cf 3,-o-(c 1-c 6) alkyl and-o-(halo (c 1-c 6) alkyl); r 2be selected from: h and alkyl; r 6be selected from: (1) unsubstituted (c 6-c 14) aryl, (2) are by one or more l 1a(the c that group replaces 6-c 14) aryl, (3) unsubstituted (c 5-c 14) heteroaryl, (4) are by one or more l 1a(the c that group replaces 5-c 14) heteroaryl, (5) unsubstituted (c 5-c 14) heteroarylalkyl-and (5) by one or more l 1a(the c that group replaces 5-c 14) heteroarylalkyl-; r 8be selected from unsubstituted cycloalkyl and by one or more l 3(example of wherein said cycloalkyl (unsubstituted or replacement) comprises c to the cycloalkyl that group replaces 3-c 10cycloalkyl ring); each l 3be independently selected from: (1)-cn, (2)=o, (3)-ch 2oh, (4) amino, (5) halogen, (6)-ch 2nh 2, (7)-ch 2the nh alkyl, (8)-c (o) oh, (9)-alkylidene group-c (o) nh (c 1～c 6) alkyl, (10) wherein each alkyl are independent the selection-alkylidene group-c (o) n ((c 1～c 6) alkyl) 2, (11)-alkylidene group-c (o) nh (c 1～c 6) haloalkyl and (12) wherein each alkyl be independent the selection)-alkylidene group-c (o) n ((c 1～c 6) haloalkyl) 2ar is selected from: (1) unsubstituted aryl, (2) are by one or more l 1athe aryl that group replaces, (3) unsubstituted heteroaryl and (4) are by one or more l 1athe heteroaryl that group replaces; each l 1be independently selected from: halogen, alkyl (c for example 1-c 6alkyl) ,-cn ,-cf 3,-o-(c 1-c 6) alkyl ,-o-(halo (c 1-c 6) alkyl) ,-c (o)-o-(c 1-c 6) alkyl ,-alkylidene group-oh, halo (c 1-c 6) alkyl, hydroxy alkoxy base-, the alkoxyl group alkoxyl group-and-s (o) 2(c 1-c 6) alkyl; each l 1abe independently selected from: halogen, alkyl ,-cn ,-cf 3,-o-(c 1-c 6) alkyl ,-o-(halo (c 1-c 6) alkyl) ,-c (o)-o-(c 1-c 6) alkyl ,-alkylidene group-oh, halo (c 1-c 6) alkyl, hydroxy alkoxy base-, the alkoxyl group alkoxyl group-and-s (o) 2(c 1-c 6) alkyl; with n is o, 1,2 or 3.
테트라하이드로피라노크로멘 감마 세크레타제 억제제본원에는 화학식 I의 신규한 감마 세크레타제 억제제가 기재되어 있다. 또한, 감마 세크레타제를 억제하는 방법, 신경변성 질환을 치료하는 방법 및 알츠하이머 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 2개의 전자 흡인성 그룹으로 치환된 알데히드(또는 케톤) 및 알킬의 혼합물을 사용하고, 당해 혼합물을 (a) 설포닐 할라이드(예를 들면, 설포닐 클로라이드) 및 염기성 3급 아민, 또는 (b) 설포닐 무수물 및 염기성 아민, 또는 (c) 아릴-C(O)-할라이드 및 염기성 3급 아민, 또는 (d) 아릴-C(O)-O-C(O)-아릴 및 염기성 3급 아민, 또는 (e) 헤테로아릴-C(O)-할라이드 및 염기성 3급 아민, 또는 (f) 헤테로아릴-C(O)-O-C(O)-헤테로아릴 및 염기성 3급 아민과 반응시켜 1단계로 알켄을 제조하는 방법이 기재되어 있다.화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:화학식 I[이미지]위의 화학식 I에서,X는 N 및 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R1은 (1) -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)알킬, (2) -알킬렌-S(O)2-(C1-C6)할로알킬; (3) -알킬렌-S(O)2-R6, (4) -알킬렌-S(O)2-R8, (5) -알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C6)알킬, (6) -알킬렌-(테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드), (7) -알케닐-S(O)2-(C1-C6)알킬 및 (8) -사이클로알킬-S(O)2-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 -알킬렌-S(O)2-치환된(C1-C6)알킬 R1 그룹은 -OH, 할로, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬 및 -O-(할로(C1-C6)알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;R2는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R6은 (1) 치환되지 않은 (C6-C14)아릴, (2) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 (C6-C14)아릴, (3) 치환되지 않은 (C5-C14)헤테로아릴, (4) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 (C5-C14)헤테로아릴, (5) 치환되지 않은 (C5-C14)헤테로아릴알킬- 및 (5) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 (C5-C14)헤테로아릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R8은 치환되지 않은 사이클로알킬 및 하나 이상의 L3 그룹으로 치환된 사이클로알킬(여기서, (치환되지 않거나 치환된) 상기 사이클로알킬 그룹의 예는 C3-C10 사이클로알킬 환을 포함한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 L3은 (1) -CN, (2) =O, (3) -CH2OH, (4) 아미노, (5) 할로, (6) -CH2NH2, (7) -CH2NH알킬, (8) -C(O)OH, (9) -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)알킬, (10) -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다), (11) -알킬렌-C(O)NH(C1 내지 C6)할로알킬 및 (12) -알킬렌-C(O)N((C1 내지 C6)할로알킬)2(여기서, 각각의 알킬은 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Ar은 (1) 치환되지 않은 아릴, (2) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 아릴, (3) 치환되지 않은 헤테로아릴 및 (4) 하나 이상의 L1A 그룹으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;각각의 L1은 할로겐, 알킬(예를 들면, C1-C6 알킬), -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬, -O-(할로(C1-C6)알킬), -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -알킬렌-OH, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시알콕시-, 알콕시알콕시- 및 -S(O)2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 L1A는 할로겐, 알킬, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬, -O-(할로(C1-C6)알킬), -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -알킬렌-OH, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시알콕시-, 알콕시알콕시- 및 -S(O)2(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; n은 O, 1, 2 또는 3이다.