Cyclic dinucleotides as STING agonistsDisclosed are compounds, compositions and methods for treating of diseases, syndromes, or disorders that are affected by the modulation of STING. The compounds are represented by Formula (I) as follows, wherein B2,X2, R2a, R2b, R2c, Z-M-Y, Y1-M1Z1, B1, X1, R1a, R1b, R1c are as defined herein.A compound of formula (i)wherein:b1and b2independently selected from b1, b2, b3, b4, b5, b6, b7, b8, b9, b10, b11, b12, b13, b14, b15, b16, b17, b18, b19, b20, b21, b22, b23, b24, b25, b26, b27, b28, b29, b30, b31, b32 and b 33; r1aindependently selected from hydrogen; a hydroxyl group; fluorine; c optionally independently substituted with one to seven halogen substituents or methoxy1-3an alkoxy group; c3-6an alkenyloxy group; c2-6an alkynyloxy group; hydroxy (c)1-3) an alkoxy group; or c optionally independently substituted with one to three substituents selected from fluoro, chloro, bromo, iodo or hydroxy1-3an alkyl group;r1bindependently selected from hydrogen, fluorine or hydroxyl; provided that when r is1bwhen it is fluorine, r1ais hydrogen or fluorine;r1cindependently selected from hydrogen or methyl;r2aindependently selected from hydrogen; a hydroxyl group; fluorine; c optionally independently substituted with one to seven halogen substituents or methoxy1-3an alkoxy group; c3-6an alkenyloxy group; c2-6an alkynyloxy group; hydroxy (c)1-3) an alkoxy group; or c optionally independently substituted with one to three substituents selected from fluoro, chloro, bromo, iodo or hydroxy1-3an alkyl group; and r is3is hydrogen;or, r2ais-o-and r2cis-ch2-; so that r2a、r2cand the atoms to which they are attached form a 5-membered ring;r2bindependently selected from hydrogen, fluorine or hydroxyl; provided that when r is2bwhen it is fluorine, r2ais hydrogen or fluorine;r2cindependently selected from hydrogen, fluorine, ch3or ch2f；x1and x2independently selected from o, s and ch2；y and y1each independently is absent or selected from o or nh;z and z1independently selected from o and nh;m and m1one of them is and m1is independently selected fromsuch that m iswhen, one of y and z is nh and the other of y and z is o;and, such that when m1is composed ofwhen, y1and z1one of them is nh, and y1and z1is o;r4independently selected from hydroxy, methyl, bh3and-sr5(ii) a wherein r is5independently selected from hydrogen, -ch2o(o)r6、-ch2oc(o)or6、-ch2ch2sc(o)r6and-ch2ch2s-sch2r6；r6independently selected from c6-10aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, c3-12cycloalkyl, and c optionally independently substituted with one to five fluoro or hydroxy substituents1-20alkyl radical, c1-6alkyl radical, c6-10aryl or c3-12a cycloalkyl group;or an enantiomer, diastereomer, or pharmaceutically acceptable salt form thereof;with the proviso that when b1and b2each is b6, and z-m-y is os (o)2) nh, and y1-m1-z1when it is op (o) (oh) o or op (o) (sh) o, then r1ais not oh;with the proviso that the compound of formula (i) is not a compound in which b is2is b 6; x2is o; r2ais och3；r2bis h; r2cis h; z-m-y is os (o)2nh；y1-m1-z1is op (o) (oh) o; b is1is b 7; xlis o; r1ais och3；r1bis h; and r is1cis h;with the proviso that the compound of formula (i) is not a compound in which b is2is b 6; x2is o; r2ais f; r2bis h; r2cis h; z-m-y is ([ r) op (o) (sh) o; y is1-m1-z1is nhs (o)2o；b1is b 21; x1is o; r 1ais oh; r1bis h; and r is1cis h;with the proviso that the compound of formula (i) is not a compound in which b is2is b 30; x2is o; r2ais h; r2bis h; r2cis h; z-m-y is os (o)2nh；y1-m1-z1is op (o) (oh) o; b is1is b 7; x1is o; r1ais och3；r1bis h; and r is1cis h.
STING 작용제로서의 환상 다이뉴클레오티드STING의 조절에 의해 영향을 받는 질환, 증후군 또는 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시된다. 이러한 화합물은 하기와 같이 화학식 (I)으로 나타낸다:[이미지] 화학식 (I) 상기 식에서, B2, X2, R2a, R2b, R2c, Z-M-Y, Y1-M1Z1, B1, X1, R1a, R1b, R1c는 본 명세서 및 청구범위에서 정의된 바와 같다.화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:[이미지] 화학식 (I)상기 식에서,B1 및 B2는 b1, b2, b3, b4, b5, b6, b7, b8, b9, b10, b11, b12, b13, b14, b15, b16, b17, b18, b19, b20, b21, b22, b23, b24, b25, b26, b27, b28, b29, b30, b31, b32 및 b33:[이미지]로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R1a는 수소; 하이드록시; 플루오로; 1 내지 7개의 할로겐 치환기 또는 메톡시로 임의로 독립적으로 치환되는 C1-3알콕시; C3-6알케닐옥시; C2-6알키닐옥시; 하이드록시(C1-3)알콕시; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되며;R1b는 수소, 플루오로 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택되되; 단, R1b가 플루오로인 경우, R1a는 수소 또는 플루오로이고;R1c는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되며;R2a는 수소; 하이드록시; 플루오로; 1 내지 7개의 할로겐 치환기 또는 메톡시로 임의로 독립적으로 치환되는 C1-3알콕시; C3-6알케닐옥시; C2-6알키닐옥시; 하이드록시(C1-3)알콕시; 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 하이드록시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되는 C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고; R3는 수소이거나;R2a는 -O-이고, R2c는 -CH2-이어서, R2a, R2c 및 이들이 부착되어 있는 원자는 5원 고리를 형성하며;R2b는 수소, 플루오로 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택되되; 단, R2b가 플루오로인 경우, R2a는 수소 또는 플루오로이고;R2c는 수소, 플루오로, CH3 또는 CH2F로부터 독립적으로 선택되며;X1 및 X2는 O, S 및 CH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;Y 및 Y1은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, O 또는 NH로 이루어진 군으로부터 선택되며;Z 및 Z1은 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;M 및 M1 중 하나는 [이미지]이고, M 및 M1 중 다른 하나는[이미지] 또는 [이미지]로부터 독립적으로 선택되어,M이 [이미지]인 경우, Y 및 Z 중 하나는 NH이고, Y 및 Z 중 다른 하나는 O이며;M1이 [이미지]인 경우, Y1 및 Z1 중 하나는 NH이고, Y1 및 Z1 중 다른 하나는 O이며;R4는 하이드록시, 메틸, BH3 및 -SR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R5는 수소, -CH2O(O)R6, -CH2OC(O)OR6, -CH2CH2SC(O)R6 및 -CH2CH2S-SCH2R6로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;R6는 C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C3-12사이클로알킬, 및 1 내지 5개의 플루오로 또는 하이드록시 치환기, C1-6알킬, C6-10아릴 또는 C3-12사이클로알킬로 임의로 독립적으로 치환되는 C1-20알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;단, B1 및 B2가 각각 b6이고, Z-M-Y가 OS(O2)NH이며, Y1-M1-Z1이 OP(O)(OH)O 또는 OP(O)(SH)O이면, R1a는 OH 이외의 것이고;화학식 (I)의 화합물은 B2가 b6이고; X2가 O이며; R2a가 OCH3이고; R2b가 H이며; R2c가 H이고; Z-M-Y가 OS(O)2NH이며; Y1-M1-Z1이 OP(O)(OH)O이고; B1이 b7이며; X1이 O이고; R1a가 OCH3이며; R1b가 H이고; R1c가 H인 화합물 이외의 것이며;화학식 (I)의 화합물은 B2가 b6이고; X2가 O이며; R2a가 F이고; R2b가 H이며; R2c가 H이고; Z-M-Y가 (*R)OP(O)(SH)O이며; Y1-M1-Z1이 NHS(O)2O이고; B1이 b21이며; X1이 O이고; R1a가 OH이며; R1b가 H이고; R1c가 H인 화합물 이외의 것이고;화학식 (I)의 화합물은 B2가 b30이고; X2가 O이며; R2a가 H이고; R2b가 H이며; R2c가 H이고; Z-M-Y가 OS(O)2NH이며; Y1-M1-Z1이 OP(O)(OH)O이고; B1이 b7이며; X1이 O이고; R1a가 OCH3이며; R1b가 H이고; R1c가 H인 화합물 이외의 것이다.