A PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING A COX-2 INHIBITOR AND A iNOS INHIBITORThe invention relates to the co-administration of an inhibitor of induced nitric oxyde synthase of formula (I) and an inhibitor of cyclooxygenase-2 for the treatment of inflammation and inflammatory disorders.A pharmaceutical combination comprising a COX-2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a compound of formula (I): wherein:-R1 and R!9 independently represent hydrogen, alkyl Cl to 6, alkoxy Cl to 6, alkylthio Cl to 6, halogen, hydroxyl or amino;(i) R3 represents phenyl, a 6-membered heterocyclic aromatic ring containing one or two nitrogen atoms, or a 5-membered heterocyclic aromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S, which phenyl or heterocyclic aromatic ring may be optionally substituted by alkyl Cl to 6, alkoxy Cl to 6, halogen, hydroxyl, alkylthio Cl to 6, cyano, trifluoromethyl, nitro, hydroxymethyl, amino, a group — (CH2)c-NHCO2R10, a group — (CH2)C-NR5R6, or a group — CO2Rπ; and R4 represents hydrogen or alkyl Cl to 6; or(ii) R3 represents hydrogen or alkyl Cl to 8, which alkyl group may be optionally substituted by amino or a group — HCO2R10; and R4 represents hydrogen or alkyl Cl to 6; or (iii) R3 and R4 taken together represent a group (CH2)a Z-(CH2)b; c represents zero, 1 or 2; a and b independently represent an integer 1 to 3;Z represents CH2, NH, a group >N(CH2)nYR13, a group >NCOX(CH2)nYR13, a group >NCSX(CH2)„YR13, or a group >NCNHX(CH2)nYR13; X represents O, S or a bond;Y represents O, S, SO, SO2, NR9 or a bond; n represents zero or an integer from 1 to 6;(a) R13 represents alkyl Cl to 6, cyano, quinolyl, phenyl, naphthyl, a 6-membered heterocyclic aromatic ring containing one or two nitrogen atoms, a 5-membered heterocyclic aromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S, a benzene ring fused with a 5-membered heterocyclic aromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S or alkyl Cl to 6 substituted by one or more halogen atoms or (b) R13 may be as defined in (a) except that when it contains one or more aromatic rings, said rings may be optionally substituted by one or more groups selected from alkyl Cl to 6, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl to 6, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methanesulphonyl, sulphamoyl, — NR,4R15, — COOR'6 or — CONR7R8; or(c) R13 may represent a phenyl ring, a 6-membered heterocyclic aromatic ring containing one or two nitrogen atoms, or a 5-membered heterocyclic aromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S substituted by: benzyloxy or optionally substituted phenyl or an optionally substituted 5-membered heterocyclic aromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S; wherein the optional substituents are alkyl Cl to 6, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl to 6, trifluoromethyl and trifluoromethoxy; or(d) R13 may be as defined in (a), (b) or (c) except that when it contains a heterocyclic aromatic ring containing at least one nitrogen atom, said ring may be optionally substituted by one or more oxo groups adjacent to the nitrogen, the ring being attached to the remainder of the molecule through one of the nitrogen atoms or otherwise; R2, R5, R6, R", R9, R14, R15 and R16 independently represent hydrogen or alkyl Cl to 6;in addition, when Y represents NR9, — NR9R13 may together represent a pyrrolidine or piperidine ring; R10 represents alkyl Cl to 6; andR7 and R8 independently represent hydrogen, alkyl Cl to 6 or phenyl optionally substituted by one or more groups selected from alkyl Cl to 6, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, alkoxy Cl to 6, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;5 or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer or tautomer thereof.
ＣＯＸ-2 억제제 및 ｉＮＯＳ 억제제를 포함하는 제약 제제본 발명은 염증 및 염증성 장애의 치료를 위한 유도된 산화 질소 신타아제의 억제제 및 시클로옥시제나아제-2의 억제제의 공동투여에 관한 것이다.COX-2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에난티오머 또는 토오토머를 포함하는 제약 제제. ＜화학식 I＞  상기 식에서, R1 및 R19는 독립적으로 수소, 알킬 Cl 내지 6, 알콕시 C1 내지 6, 알킬티오 C1 내지 6, 할로겐, 히드록실 또는 아미노를 나타내고, (i) R3은 페닐, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 방향족 고리, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로시클릭 방향족 고리를 나타내고, 여기서 페닐 또는 헤테로시클릭 방향족 고리는 알킬 C1 내지 6, 알콕시 C1 내지 6, 할로겐, 히드록실, 알킬티오 C1 내지 6, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시메틸, 아미노, 기 -(CH2)c·NHCO2R10, 기 -(CH2)C·NR5R6, 또는 기 -CO2R11로 치환될 수 있고, R4는 수소 또는 알킬 C1 내지 6를 나타내거나,(ii) R3은 수소 또는 알킬 C1 내지 8을 나타내고, 여기서 알킬기는 아미노 또는 기 -NHCO2R10으로 치환될 수 있고, R4는 수소 또는 알킬 C1 내지 6을 나타내거나, (iii) R3 및 R4는 함께 기 (CH2)a·Z·(CH2)b를 나타내고, c는 0, 1 또는 2를 나타내고, a 및 b는 독립적으로 정수 1 내지 3을 나타내고, Z는 CH2, NH, 기 ＞N(CH2)nYRl3, 기 ＞NCOX(CH2)nYR13, 기 ＞ NCSX(CH2)nYR13 또는 기 ＞NCNHX(CH2)nYRl3을 나타내고, X는 O, S 또는 결합을 나타내고, Y는 O, S, SO, SO2, NR9 또는 결합을 나타내고, n은 0 또는 정수 1 내지 6을 나타내고, (a) R13은 알킬 C1 내지 6, 시아노, 퀴놀릴, 페닐, 나프틸, 1 또는 2개의 질소를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 방향족 고리, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로시클릭 방향족 고리, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로시클릭 방향족 고리와 융합된 벤젠 고리 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 C1 내지 6을 나타내거나, (b) R13은 1개 이상의 방향족 고리를 함유하는 경우 상기 고리는 알킬 C1 내지 6, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 알콕시 C1 내지 6, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐, 술파모일, -NR14R15, -COOR16 또는 CONR7R8로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있다는 것을 제외하고는 (a)에서 정의된 바와 같을 수 있거나, (c) R13은 벤질옥시 또는 치환될 수 있는 페닐 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 치환될 수 있는 5-원 헤테로시클릭 방향족 고리에 의해 치환된 페닐 고리, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릭 방향족 고리, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로시클릭 방향족 고리를 나타낼 수 있고, 여기서 임의의 치환체들은 알킬 C1 내지 6, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 알콕시 C1 내지 6, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시이거나, (d) R13은 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릭 방향족 고리를 포함하는 경우 상기 고리는 질소 원자에 인접한 1개 이상의 옥소기로 치환될 수 있고 질소 원자중 하나를 통해 또는 다르게 분자의 잔기에 부착되어 있다는 것을 제외하고는 (a), (b) 또는 (c)에서 정의된 바와 같을 수 있고, R2, R5, R6, R11,R9, R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소 또는 알킬 C1 내지 6을 나타내고, Y가 NR9를 나타내는 경우, -NR9R13는 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 나타낼 수 있고, R10은 알킬 C1 내지 6을 나타내고, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬 C1 내지 6, 또는 알킬 C1 내지 6, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 알콕시 C1 내지 6, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐을 나타낸다.