ANTI-FIBROTIC PYRIDINONESThis application relates to polycyclic compounds with a pyridinone or pyridinone derivative core including, substituted pyridinones, 5,6- and 6,6- bicyclic heterocycles and substituted pyridine-thiones. This application also discloses methods of preparing these polycyclic compounds, pharmaceutical compositions and medicaments comprising said compounds and methods to treat, prevent or diagnose diseases, disorders or conditions associated with fibrosis.A compound having the struc (III):(III)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinR1 is selected from the group consisting of bromo, chloro, fluoro, -CN, -C(0)R8, -SO2R16, Ci_6 alkyl optionally substituted with one or more R4, C2_6 alkenyl optionally substituted with one or more R4, C2-6 alkynyl optionally substituted with one or more R4, Ce-io aryl optionally substituted with one or more R4, 5 to 9 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R4, C3_io carbocyclyl optionally substituted with one or more R4, and 3-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R4;R3 is selected from the group consisting of C6-io aryl, 5-10 membered heteroaryl, C3-10 carbocyclyl, and 3-10 membered heterocyclyl, each substituted with at least two adjacent R9;said two adjacent R9 together with the atoms to which they are attached form an optionally substituted fused 5 to 6 membered heteroaryl or an optionally substituted fused 5 to 6 membered heterocyclyl; and wherein R3 is further optionally substituted with additional one or more R9 independently selected from the group consisting of hydroxy, halogen, optionally substituted Ci_6 alkyl, optionally substituted C2_6 alkenyl, optionally substituted C2_6 alkynyl, optionally substituted Ci_6 alkyl thio, optionally substituted C2_s alkoxyalkyl, optionally substituted C3-10 carbocyclyl, optionally substituted C6-io aryl, -OR5, -NR14R15, -C(0)R8, -S02R16, -CN, and -N02;ring A is selected from the group consisting of phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C3-7 carbocyclyl, and 3-7 membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more R4;each R4 is independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -OH, -C(0)R8, -S02R16, optionally substituted Ci_6 alkyl, optionally substituted C2_6 alkenyl, optionally substituted C2_6 alkynyl, optionally substituted Ci_6 alkoxy, optionally substituted C6-io aryl optionally substituted with one or more R11, C7-14 aralkyl optionally substituted with one or more R11, 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R11, or independently two geminal R4 together are oxo;R14 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted Ci_6 alkyl, optionally substituted C6-io aryl, and -C(0)R8;R15 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted Ci_6 alkyl, optionally substituted C6-io aryl, and -C(0)R8;each R8 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted Ci_6 alkyl, optionally substituted C2_6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, C6-io aryl optionally substituted with one or more R11, C7 -14 aralkyl optionally substituted with one or more R11, -NR12R13, and -OR5;each R12 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted Ci_6 alkyl, optionally substituted C2_6 alkenyl, optionally substituted C2_6 alkynyl, C6-io aryl optionally substituted with one or more R11, and C7-14 aralkyl optionally substituted with one or more R11;each R13 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted Ci_6 alkyl, optionally substituted C2_6 alkenyl, optionally substituted C2_6 alkynyl, C6-io aryl optionally substituted with one or more R11, and C7-14 aralkyl optionally substituted with one or more R11;each R5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted Ci_6 alkyl, optionally substituted C2_6 alkenyl, optionally substituted C2_6 alkynyl, optionally substituted C2_s alkoxyalkyl, C6-io aryl optionally substituted with one or more R11, C7-14 aralkyl optionally substituted with one or more R11, and -(CH2)n-(3-10 membered heterocyclyl) optionally substituted with one or more R10;each R10 is independently selected from the group consisting of optionally substituted Ci_6 alkyl, optionally substituted C2_6 alkenyl, and optionally substituted C2_6 alkynyl, or independently two geminal R10 together are oxo;each R11 is independently selected from the group consisting of halogen, -CN, optionally substituted Ci_6 alkyl, optionally substituted C2_6 alkenyl, optionally substituted C2_6 alkynyl, and optionally substituted Ci_6 alkoxy;each R16 is independently selected from the group consisting of optionally substituted Ci_6 alkyl, optionally substituted C2_6 alkenyl, optionally substituted C2_6 alkynyl, C6-io aryl optionally substituted with one or more R11, C7-14 aralkyl optionally substituted with one or more R11, -NR12R13, and -OR5;Z is selected from oxygen and sulfur; each n is independently an integer from 0 to 4; andthe bonds represented by a solid and dashed line are independently selected from the group consisting of a single bond and a double bond.
항섬유성 피리디논본 출원은 치환된 피리디논, 5,6- 및 6,6- 이환식 복소환 및 치환된 피리딘-티온을 포함하는 피리디논 또는 피리디논 유도체를 가진 다환식 화합물에 관한 것이다. 본 출원은 또한 이들 다환식 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제, 그리고 섬유증과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 진단하는 방법을 개시한다.하기 화학식 (III)의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:식 중,R1은 브로모, 클로로, 플루오로, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 및 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3은, 각각 2개의 인접한 R9로 치환된, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 카보사이클릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;상기 2개의 인접한 R9는 이들이 부착되는 원자들과 함께 선택적으로 치환된 축합(fused) 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 축합 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하되; R3은 하이드록시, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오,선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 1개 이상의 R9로 추가로 선택적으로 치환되고;고리 A는, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, C3-7 카보사이클릴 및 3 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널(two geminal) R4는 모두 옥소이며;R14는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;R15는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;각각의 R12는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R13은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;각각의 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 및 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R10은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 및 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R10은 모두 옥소이며;각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R16은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴,1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬,-NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;Z는 산소 및 황으로부터 선택되고;각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;실선 및 파선으로 표시된 결합들은 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.