KETONE INHIBITORS OF LYSINE GINGIPAINThe present invention provides compounds according to Formula (I) as described herein, and their use for inhibiting the lysine gingipain protease (Kgp) from the bacterium Porphyromonas gingivalis. Also described are gingipain activity probe compounds and methods for assaying gingipain activity are also described, as well as methods for the treatment of disorders associated with P. gingivalis infection, including brain disorders such as Alzheimer's disease.The compound of formulas i,or its pharmaceutically acceptable salt, in which:a is selected from by-ch2and the group of-o- composition；r1aand r1bit is each independently selected from by hydrogen, c1-4the group of alkyl and amine protecting group group composition；r2aand r2bit is each independently selected from by hydrogen, halogen, c1-4halogenated alkyl and c1-4the group of halogenated alkoxy composition；r3selected from the group being made up of: c3-8cyclic hydrocarbon radical, c3-8alkyl, 3 yuans to 12 element heterocycle bases, c6-10aryl, 5 yuans to 12 members heteroaryl and reporter moiety, wherein r3optionally through one or more r3asubstituent group replaces；every r3aindependently selected from the group being made up of: halogen ,-cn ,-no2、-n3、-oh、c1-4alkyl, c1-4halogenated alkyl, c1-4alkoxy, c1-4halogenated alkoxy ,-n (rc)2、-n+(rb)3、-(ch2)kc(o)rb、-nrc(ch2)uc(o)rb、-o(ch2)uc (o)rb、-(ch2)kconrcrc、-(ch2)knrcc(o)rb、-nrc(ch2)uconrcrc、-nrc(ch2)unrcc-(o)rb、-o (ch2)uconrcrcand-o (ch2)unrcc(o)rband the triazolyl being optionally substituted；every rbindependently selected from by c1-4alkyl, c1-4halogenated alkyl and c1-4the group of deuteroalkyl (deuteroalkyl) composition；every rcindependently selected from by hydrogen and c1-8the group of alkyl composition；each subscript k is independently selected from 0,1,2,3,4,5 and 6；each subscript u is independently selected from 1,2,3,4,5 and 6；r4selected from by hydrogen and c1-4the group of alkyl composition；r5selected from by-ch2r5a、-chs(o)(r5b)2and c1-6the group of halogenated alkyl composition；r5aselected from the group being made up of :-o-r6、-s-r7、-so-r7、-so2-r7、-n(r8)2, 5 yuans to 12 yuans heteroaryls and 3 member to 12 element heterocycle bases,wherein 5 yuans to 12 yuans heteroaryls are optionally through one or more independently selected from by halogen, c1-3alkyl and c1-3alkyl halide the member of the group of base composition replaces, and3 yuans to 12 element heterocycle bases optionally through one or more independently selected from by oxo (oxo), halogen, c1-3alkyl and c1-3 the member of the group of halogenated alkyl composition replaces；every r5bit is the c of independent choice1-6alkyl；r6and r7selected from the group being made up of: phenyl, c1-6alkyl, c1-6halogenated alkyl and 5 yuans to 12 yuans heteroaryls,wherein phenyl replaces through 1 to 5 halogen, andwherein 5 yuans to 12 yuans heteroaryls are optionally through one or more halogens, c1-3alkyl or c1-3halogenated alkyl replaces；every r8it is the c of independent choice1-6alkyl；andr5optionally comprising (quenching) part r is quenched9；condition is r5it is not 2,3,5,6- tetrafluoro phenoxymethyl.
리신 진지파인의 케톤 억제제본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물, 및 박테리아 포르피로모나스 진지발리스로부터의 리신 진지파인 프로테아제(Kgp)을 억제하는 이들의 용도에 관한 것이다. 또한, 진지파인 활성 프로브 화합물이 기술되며, 진지파인 활성을 검정하는 방법 또한 기재되어 있으며, 뿐만 아니라 알츠하이머병과 같은 뇌 장애를 포함하는 P. 진지발리스 감염과 관련된 장애의 치료를 위한 방법이 기술되어 있다.하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:[이미지]상기 식에서, A는 -CH2- 및 -O-로 구성된 군으로부터 선택되며;R1a 및 R1b는 수소, C1-4　알킬 및 아민 보호기로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, C1-4　할로알킬 및 C1-4　할로알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;R3은 C3-8　사이클로알킬, C3-8　알킬, 3 내지 12 원의 헤테로사이클릴, C6-10　아릴, 5 내지 12 원의 헤테로아릴 및 리포터 모이어티로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서, R3은 하나 이상의 R3a 치환기로 임의적으로 치환되며;각각의 R3a는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -OH, C1-4　알킬, C1-4　할로알킬, C1-4　알콕시, C1-4　할로알콕시, -N(Rc)2, -N+(Rb)3, -(CH2)kC(O)Rb, -NRc(CH2)uC(O)Rb, -O(CH2)uC(O)Rb, -(CH2)kCONRcRc, -(CH2)kNRcC(O)Rb, -NRc(CH2)uCONRcRc, -NRc(CH2)uNRcC-(O)Rb, -O(CH2)uCONRcRc 및 -O(CH2)uNRcC(O)Rb, 및 임의적으로 치환된 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;각각의 Rb는 C1-4　알킬, C1-4　할로알킬 및 C1-4　듀테로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;각각의 Rc는 수소 및 C1-8　알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;각각의 아래첨자 k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되며;각각의 아래첨자 u는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되며;R4는 수소 및 C1-4　알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;R5는 -CH2R5a, -CHS(O)(R5b)2 및 C1-6　할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;R5a는 -O-R6, -S-R7,-SO-R7, -SO2-R7, -N(R8)2, 5 내지 12 원의 헤테로아릴 및 3 내지 12 원의 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서, 5 내지 12 원의 헤테로아릴은 할로겐, C1-3　알킬 및 C1-3　할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 구성원으로 임의적으로 치환되며, 3 내지 12 원의 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, C1-3　알킬 및 C1-3　할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 구성원으로 임의적으로 치환되며;각각의 R5b는 독립적으로 선택된 C1-6　알킬이며;R6 및 R7은 페닐, C1-6　알킬, C1-6　할로알킬 및 5 내지 12 원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서, 페닐은 1-5개의 할로겐으로 치환되며, 5 내지 12 원의 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, C1-3　알킬 또는 C1-3　할로알킬로 임의적으로 치환되며;각각의 R8은 독립적으로 선택된 C1-6　알킬이며;R5는 켄칭 모이어티 R9를 임의적으로 포함하며;단, R5는 2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸이 아니다.