CONJUGATES OF LIPOPHILIC MOIETIES AND FRAGMENTS OF VASOACTIVE INTESTINAL PEPTIDE (VIP)The invention concerns novel conjugates of peptides having 3-12 amino acids, residues, and lipophilic moieties, which may be present at the N- or C- terminal of the peptides. The invention further concerns pharmaceutical compositions comprising said novel conjugates which may be used for the treatment of male impotence or for the treatment of neurodegenerative diseases.A conjugate of a peptide coupled to a lipophilic moiety, wherein the peptide has at least 3 and at most 12 amino acid residues, said conjugate being selected from the formulae: (i) Rl-X1-Xl'-X1'-X2-NH-R2;(ii) R,-X3-Ser-X4-Leu-Asn-NH-R2;(iv) R1-X8-NH-CH-CO-X7-Ser-X4-Leu-Asn-NH-CH-CO-NH-R2;(C H ά .(CH2)nwhereinRx is H or a lipophilic moiety;R2 is H, a lipophilic moiety, a lipophilic moiety substituted by X3-Ser- X4-Leu-Asn-NHR2 or a spacer consisting of 1-3 residues of a non- charged amino acid coupled to X1-X -X1'-X2-NHR2, with the proviso that at least one of R, and R2 is a lipophilic moiety;Xx is a covalent bond, Ala, Val, Ala- Val, Val-Ala, L-Lys, D-Lys, Ala- Lys, Val-Lys, Ala-Val-Lys; Val-Ala-Lys or Orn;X,' is L-Lys, D-Lys or Orn;X,' is L-Tyr, D-Tyr, Phe, Trp or the residue of p-amino phenylalanine;X4 is He or Tyr;X5 is a residue of a hydrophobic aliphatic amino acid;X2 is X5, X5-Asn, X5-Ser, X5-Ile, X5-Tyr, X5-Leu, X5-Nle, X5-D-Ala, X5- Asn-Ser, X5-Asn-Ser-Ile, X5-Asn-Ser-Tyr, X,- Asn-Ser-Ile-Leu, X5-Asn-Ser-Tyr-Leu, X5-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn orX5-Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn; X3 is a covalent bond, Asn, X5, X5-Asn, Tyr-X5, Tyr-X5-Asn, Lys-X5,Lys-X5-Asn, Lys-Tyr-Xs, Lys-Tyr-X5-Asn, Lys-Lys-Tyr-X5, Lys-Lys-Tyr-Xj-Asn, V a 1 -L y s - L y s -T y r- X5,Val-Ala-Lys-Lys-Tyr-X5-Asn, or Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-X5-Asn; X6 is a covalent bond or Asn, Ser, He, Tyr, Leu, Asn-Ser, Asn-Ser-Ile,Asn-Ser-Tyr, Asn-Ser-Ile-Leu, Asn-Ser-Tyr-Leu, Asn-Ser-Ile-Leu-Asn or Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn; X7 is a covalent bond or Asn;X8 is a covalent bond, X5, Tyr, Lys, Tyr-X5, Lys-X5, Lys-Tyr-X5,Lys-Lys-Tyr-X5, Val-Lys-Lys-Tyr-X5, Ala-Lys-Lys-Tyr-X5, orAla-Val-Lys-Lys-Tyr-X5; Z is -CONH-, -NHCO-, -S-S-, -S(CH2)tCO-NH- or -NH-CO(CH2),S-; m is 1 or 2 when Z is -CONH-, -S-S- or -S(CH2),CO-NH-, or is 2,3 or 4 when Z is -NH-CO- or -NH-CO^H^S-; n is 1 or 2 when Z is -NH-CO-, -S-S- or -NH-CO(CH2)tS-, or n is 2,3 or 4 when Z is -CONH- or -S(CH2)tCO-NH-, and t is 1 or 2, with the proviso that the conjugate stearoyl-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2 is excluded.
친지성 부 및 혈관작용성 장 펩티드 (VIP)의 프래그먼트의콘쥬게이트 본 발명은 3 내지 12개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드 및 펩티드의 N- 또는 C-말단에 존재할 수 있는 친지성 부의 신규한 콘쥬게이트에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 남성의 임포턴스의 치료 또는 신경변성 질환의 치료용으로 사용될 수 있는 상기 신규한 콘쥬게이트를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 하기 식으로부터 선택되고, 3개 이상 12개 이하의 아미노산 잔기를 가지면서 친지성 부에 커플링된 펩티드의 콘쥬게이트. <화학식 I> R1-X1-X1'-X1"-X2-NH-R2 <화학식 II> R1-X3-Ser-X4-Leu-Asn-NH-R2 <화학식 III>  <화학식 IV>  상기식에서, R1은 H 또는 친지성 부이고, R2는 H, 친지성 부, X3-Ser-X4-Leu-Asn-NHR2에 의해 치환된 친지성 부, 또는 X1-X1'-X1"-X2-NHR2에 커플링된 비대전 아미노산의 1-3개의 잔기로 이루어진 스페이서이되, 단 R1 및 R2 중 적어도 하나는 친지성 부인 것을 조건으로 하고, X1은 공유 결합, Ala, Val, Ala-Val, Val-Ala, L-Lys, D-Lys, Ala-Lys, Val-Lys, Ala-Val-Lys, Val-Ala-Lys 또는 Orn이고, X1'는 L-Lys, D-Lys 또는 Orn이고, X1"는 L-Tyr, D-Tyr, Phe, Trp 또는 p-아미노 페닐알라닌의 잔기이고, X4는 Ile 또는 Tyr이고, X5는 소수성 지방족 아미노산의 잔기이고, X2는 X5, X5-Asn, X5-Ser, X5-Ile, X5-Tyr, X5-Leu, X5-Nle, X5-D-Ala, X5-Asn-Ser, X5-Asn-Ser-Ile, X5-Asn-Ser-Tyr, X5-Asn-Ser-Ile-Leu, X5-Asn-Ser-Tyr-Leu, X5-Asn-Ser-Ile-Asn 또는 X5-Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn이고, X3은 공유 결합, Asn, X5, X5-Asn, Tyr-X5, Tyr-X5-Asn, Lys-X5, Lys-X5-Asn, Lys-Tyr-X5, Lys-Tyr-X5-Asn, Lys-Lys-Tyr-X5, Lys-Lys-Tyr-X5-Asn, Val-Lys-Lys-Tyr-X5, Val-Ala-Lys-Lys-Tyr-X5-Asn, 또는 Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-X5-Asn이고, X6은 공유 결합 또는 Asn, Ser, Ile, Tyr, Leu, Asn-Ser, Asn-Ser-Ile, Asn-Ser-Tyr, Asn-Ser-Ile-Leu, Asn-Ser-Tyr-Leu, Asn-Ser-Ile-Leu-Asn 또는 Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn이고, X7은 공유 결합이거나 또는 Asn이고, X8은 공유 결합, X5, Tyr, Lys, Tyr-X5, Lys-X5, Lys-Tyr-X5, Lys-Lys-Tyr-X5, Val-Lys-Lys-Tyr-X5, Ala-Lys-Lys-Tyr-X5 또는 Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-X5이고, Z는 -CONH-, -NHCO-, -S-S-, -S(CH2)tCO-NH- 또는 -NH-CO(CH2)tS-이고, Z가 -CONH-, -S-S- 또는 -S(CH2)tCO-NH-일 때 m은 1 또는 2이거나, 또는 Z가 -NH-CO- 또는 -NH-CO(CH2)tS-일 때 m은 2, 3 또는 4이고, Z가 -NH-CO-, -S-S- 또는 -NH-CO(CH2)tS-일 때 n은 1 또는 2이거나, 또는 Z가 -CONH- 또는 -S(CH2)tCO-NH-일 때 n은 2, 3 또는 4이고, t는 1 또는 2이되, 단, 콘쥬게이트 스테아로일-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn -NH2는 제외한다.