N-{[2-(PIPERIDIN-1-YL)PHENYL](PHENYL)METHYL}-2-(3-OXO-3,4-DIHYDRO-2H-1,4-BENZOXA ZIN-7-YL)ACETAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS ROR-GAMMA MODULATORS FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASESThe present invention provides e.g. N-{[2-(piperidin-1-yl)phenyl] (phenyl)methyl}-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)acetamide derivatives and related compounds as ROR-gamma modulators for treating e.g. autoimmune diseases, autoimmune-related diseases, inflammatory diseases, metabolic diseases, fibrotic diseases or cholestatic diseases, such as e.g. arthitis and asthma.A kind of compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of formula (i):wherein,a is c-r1e group or nitrogen-atoms；r1a is halogen atom, itrile group, nitro (no2), (c1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) alkylthio group ,-nh2 group, (c1-c6) alkyl amino, (c1-c6) dialkyl amido or heterocycle；r1b is hydrogen atom, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) alkyl or heterocycle；r1c be hydrogen atom, halogen atom, (c1-c6) alkyl, (c1-c6) alkoxy, (c1-c6) alkylthio group, heterocycle, cyano, acylamino- or hydroxyl；r1d and r1e is independently hydrogen atom, halogen atom, (c1-c6) alkoxy or (c1-c6) alkyl；r2 be unsubstituted branch (c3-c6) alkyl, (c2-c6) alkynyl, (c3-c14) naphthenic base, optionally by (c1-c6) alkyl or halogen replace (c6-c14) aryl, optionally by (c1-c6) alkyl or halogen replace it is miscellaneous containing aerobic or nitrogen-atoms 5 yuan aryl or optionally by (c1-c6) 6 unit's heteroaryls containing at least one nitrogen-atoms that replace of alkyl or halogen；r ' 2 be hydrogen atom, (c1-c6) alkyl, (c2-c6) alkynyl, (c3-c14) naphthenic base, optionally by (c1-c6) alkyl or halogen element replace (c6-c14) aryl or optionally by (c1-c6) heterocycle that replaces of alkyl or halogen；or r2 and r2 ' can carbon atom in connection be formed together naphthenic base or heterocyclylalkyl；l1 is-nh-co- or-co-nh- group；l2 indicates 4 group of cr4r '；r4 and r ' 4 is independently hydrogen atom or (c1-c6) alkyl；or r4 and r ' 4 can carbon atom in connection be formed together naphthenic base；het is the bicyclic group of formula (ii '), (ii ') or (ii ' '):wherein:a1 is nitrogen-atoms or cx3 group；a2 is nitrogen-atoms or cx3' group；a3 is nitrogen-atoms or cx3 ' group；wherein one of a1, a2 and a3 and only one is nitrogen-atoms；the carbon of ring x1 and x2 in connection is formed together:unsaturated 5 to 8 member ring, optionally between be separated at least one be selected from following groups: n-r8, oxygen atom, sulphur atom, so2 group, co group and-n-so2-r7- group, wherein r7 is (c1-c4) alkyl；or5 to 8 member rings of saturation are separated at least one therebetween and are selected from following group: nitrogen-atoms, oxygen atom, sulphur atom, so2 base group, choh, co group and-n-so2-r7- group, wherein r7 is (c1-c4) alkyl；r8 is hydrogen atom, (c1-c6) alkyl optionally replaced by cooh group, coo (c1-c6) alkyl or heterocyclylalkyl, cor9 group or so2r9 group；r9 is (c1-c6) alkyl or heterocyclylalkyl,5 to 8 yuan of saturations or unsaturated ring are optionally selected from following groups by least one and replace；(c1-c6) alkane optionally replaced by least one hydroxyl, morpholino, oxinane, so2r5 or nh-so2-r5 group base, r5 is hydrogen or (c1-c6) alkyl, on condition that two hydroxyls not may be connected to same carbon atom；(c2-c6) alkenyl optionally replaced by least one hydroxyl or heterocycle；fluorine atom；=n-nrr ' group, wherein r and r ' is independently hydrogen or (c1-c6) alkyl；=nr ' group, wherein r ' is hydrogen, (c1-c6) alkyl or hydroxyl；- or6 group or sr6 group, r6 are hydrogen atom or (c1-c6) alkyl；- cor10 group, r10 is morpholino group or oxinane group or r10 is optionally by so2r11 group or n- the alkyl that so2-r11 group replaces, r11 is (c1-c6) alkyl；with=ch-r ' ', wherein r ' ' be optionally replaced by least one substituent group for being selected from (c1-c6) alkyl and nrr' it is miscellaneous aryl, wherein r and r' are as hereinbefore defined；andx3, x3' and x3 ' are independently hydrogen, halogen atom or (c1-c6) alkyl.
자가 면역 질환을 치료하기 위한 ROR-감마 조절 인자로서의 N-｛[2-(피페리딘-1-일)페닐](페닐)메틸｝-2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)아세트아미드 유도체 및 관련 화합물본 발명은, 예를 들어 자가면역 질환, 자가면역-관련 질환, 염증성 질환, 대사성 질환, 섬유성 질환 또는 담즙 정체성 질환, 예컨대 관절염 및 천식을 치료하기 위한 ROR-감마 조절 인자로서의 N-{[2-(피페리딘-1-일)페닐](페닐)메틸}-2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)아세트아미드 유도체 및 관련 화합물을 제공한다.하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:[이미지][식 중:A 는 C-R1e 기 또는 질소 원자이고;R1a 는 할로겐 원자, 니트릴기, 니트로기 (NO2), (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)알킬티오기, -NH2 기, (C1-C6)알킬아미노기, (C1-C6)디알킬아미노기 또는 헤테로시클릭 기이고;R1b 는 수소 원자, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)알킬기 또는 헤테로시클릭 기이고;R1c 는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)알킬티오기, 헤테로시클릭 기, 시아노기, 아미도기 또는 하이드록실기이고;R1d 및 R1e 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬옥시기 또는 (C1-C6)알킬기이고;R2 는 미치환된 분지형 (C3-C6)알킬기; (C2-C6)알키닐기; (C3-C14)시클로알킬기; (C1-C6)알킬기 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 (C6-C14)아릴기; (C1-C6)알킬기 또는 할로겐으로 임의로 치환되는, 산소 또는 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴기; 또는 (C1-C6)알킬기 또는 할로겐으로 임의로 치환되는, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴기이고;R'2 는 수소 원자; (C1-C6)알킬기; (C2-C6)알키닐기; (C3-C14)시클로알킬기; (C1-C6)알킬기 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 (C6-C14)아릴기; 또는 (C1-C6)알킬기 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 헤테로시클릭 기이거나;또는 R2 및 R'2 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있으며;L1 은 -NH-CO- 또는 -CO-NH- 기이고;L2 는 CR4R'4 기를 나타내고;R4 및 R'4 는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기이거나;또는 R4 및 R'4 는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬기를 형성할 수 있으며;HET 는 하기 화학식 (II'), (II") 또는 (II"') 의 바이시클릭 기이다:[이미지](식 중:A1 은 질소 원자 또는 CX3 기이고;A2 는 질소 원자 또는 CX3' 기이고;A3 은 질소 원자 또는 CX3" 기이고;A1, A2 및 A3 중 하나 및 단지 하나는 질소 원자이고;X1 및 X2 는, 이들이 부착되는 고리의 탄소와 함께,N-R8; 산소 원자; 황 원자; SO2 기; CO 기; 및 -N-SO2-R7- 기 (R7 은 (C1-C4)알킬기이다) 에서 선택되는 하나 이상의 기가 임의로 삽입되는 불포화 5- 내지 8-원 고리; 또는질소 원자; 산소 원자; 황 원자; SO2 기; CHOH; CO 기; 및 -N-SO2-R7- 기 (R7 은 (C1-C4)알킬기이다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기가 삽입되는 포화 5- 내지 8-원 고리를 형성하고;R8 은 수소 원자; COOH 기, COO(C1-C6)알킬 또는 헤테로시클로알킬기로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬기; COR9 기 또는 SO2R9 기이고;R9 는 (C1-C6)알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;상기 5- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리는- 하나 이상의 하이드록실, 모르폴리노, 테트라하이드로피란, SO2R5 또는 NH-SO2-R5 기 (R5 는 수소 또는 (C1-C6)알킬기이다) 로 임의로 치환되는 (C1-C6)알킬기; 단, 2 개의 하이드록실기는 동일한 탄소 원자에 부착될 수 없음;- 하나 이상의 하이드록실 또는 헤테로시클릭 기로 임의로 치환되는 (C2-C6)알케닐기;- 불소 원자;- =N-NRR' 기 (R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬기이다);- =NR" 기 (R" 는 수소, (C1-C6)알킬기 또는 하이드록시이다);- OR6 기 또는 SR6 기 (R6 은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기이다);- COR10 기 (R10 은 모르폴리노기 또는 테트라하이드로피란기이거나, 또는 R10 은 SO2R11 기 또는 N-SO2-R11 기 (R11 은 (C1-C6)알킬이다) 로 임의로 치환되는 알킬이다); 및- =CH-R"' (R"' 는 (C1-C6)알킬 및 NRR' (R 및 R' 는 상기에서 정의한 바와 같다) 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로아릴이다)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;X3, X3' 및 X3" 는 독립적으로 수소, 할로겐 원자 또는 (C1-C6)알킬기이다)].