INHIBITORS OF NHE-MEDIATED ANTIPORTThe present disclosure is directed to compounds (I') and to their use in methods for the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload, such as heart failure (in particular, congestive heart failure), chronic kidney disease, end-stage renal disease, liver disease, and peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma agonist-induced fluid retention. The present disclosure is also directed to compounds (I') and their use in methods for the treatment of hypertension. The present disclosure is also directed to compounds (I') and to their use in methods for the treatment of gastrointestinal tract disorders, including the treatment or reduction of pain associated with gastrointestinal tract disorders.A kind of formulas i ' compound:or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, isomers or tautomer,wherein:linker is-r13-(chr13)p-[y-(ch2)r]s-z-r13-(ch2)t-z-；q is key or-nhc (o) nh-；z independently is key, c (o) or-c (o) nh- at each occurrence；y independently is o, s, nh, n (c at each occurrence1-c3alkyl) or-c (o) nh-；x is key, nh, o, cr11r12、cr11, c or-nhc (o) nh-；n is 2 to 4 integer；the r and p integer independently 0 to 8 at each occurrence；s is 0 to 4 integer；t is 0 to 4 integer；u is 0 to 2 integer；r1and r2it independently is halogen, oh, cn, c1-c6alkyl, c1-c6alkoxy, c1-c6halogenated alkyl, c1-c6halogenated alkoxy or-c (o) nr9r10；r3、r4、r5and r6it independently is h, halogen, oh.cn ,-no2, c1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c4-c8cycloalkenyl, c2-c6alkynes base, c3-c8naphthenic base, heterocycle, aryl are selected from the heteroatomic heteroaryl of n, s, p and o ,-sr containing 1-59,-or9,- nhr9,-nr9r10,-s (o)2n(r9)2,-s (o)2r9,-c (o) r9,-c (o) or9,-nr9s(o)2r10,-s (o) r9,-s (o) nr9r10,-nr8s(o)r9；r7it independently is h, c at each occurrence1-c6alkyl or c1-c6halogenated alkyl；r8it independently is key, h, c at each occurrence1-c6alkyl, c4-c8cycloalkenyl, c3-c8naphthenic base, heterocycle, aryl or miscellaneous aryl, wherein each cycloalkenyl, naphthenic base, heterocycle, aryl or heteroaryl are optionally by one or more r17replace；orr7and r8atom connected to them independently can combine to be formed at each occurrence together is selected from n, s, p containing 1-5 with the heteroatomic heterocycle or heteroaryl of o, wherein each heterocycle or heteroaryl are optionally by one or more r17replace；r9and r10it independently is h, c1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c4-c8cycloalkenyl, c2-c6alkynyl, c3-c8naphthenic base, heterocycle, aryl or the heteroatomic heteroaryl that n, s, p and o are selected from containing 1-5；r11and r12it independently is h, c1-c6alkyl, oh, nh2, cn or no2；r13、r14、r15and r16it independently is h, oh, nh at each occurrence2or c1-c3alkyl, wherein the alkyl is optionally by one a or multiple r17replace；andr17it independently is h, oh, nh at each occurrence2, oxo base, c1-c6alkyl, c1-c6halogenated alkyl or c1-c6alkoxy；condition is:(1) when x is key, o or cr11r12when, n is 2；(2) when n is 3, x is cr11or nh；(3) when n is 4, x is c；(4) only one in q or x is-nhc (o) nh- at this time；(5) work as r1and r2it is chloro base, q is-nhc (o) nh-, and r3、r4、r5and r6when being h, linker is not(6) work as r1and r2it is chloro base, q is-nhc (o) nh-, and r3、r4、r5and r6when being h, linker is not
NHE-매개 역수송의 저해제본 개시내용은, 하기 화합물 (I') 및 체액저류 또는 염 과부하, 예컨대 심부전(특히, 울혈성 심부전), 만성 신장병, 말기 신질환, 간질환, 및 페록시좀 증식체-활성화 수용체(PPAR) 감마 작용제-유발성 체액저류와 관련된 장애의 치료를 위한 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 화합물 (I') 및 고혈압의 치료를 위한 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 화합물 (I') 및 위장관 장애와 관련된 통증의 치료 또는 감소를 포함하는, 위장관 장애의 치료를 위한 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다.[이미지]하기 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 이성질체 또는 호변이성질체:[이미지]식 중:링커는 -R13-(CHR13)p-[Y-(CH2)r]s-Z-R13-(CH2)t-Z-이며;Q는 결합 또는 -NHC(O)NH-이고;Z는 독립적으로, 각각의 경우에, 결합, C(O) 또는 -C(O)NH-이며;Y는 독립적으로, 각각의 경우에, O, S, NH, N(C1-C3알킬) 또는 -C(O)NH-이고;X는 결합, NH, O, CR11R12, CR11, C 또는 -NHC(O)NH-이며;n은 2 내지 4의 정수이며;r 및 p는 독립적으로, 각각의 경우에, 0 내지 8의 정수이고;s는 0 내지 4의 정수이며;t는 0 내지 4의 정수이고;u는 0 내지 2의 정수이며;R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, OH, CN, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시 또는 -C(O)NR9R10이고;R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, -NO2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C4-C8사이클로알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, -SR9, -OR9, -NHR9, -NR9R10, -S(O)2N(R9)2-, -S(O)2R9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -NR9S(O)2R10, -S(O)R9, -S(O)NR9R10, -NR8S(O)R9이며;R7은 독립적으로 각각의 경우에, H, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;R8은 독립적으로 각각의 경우에, 결합, H, C1-C6알킬, C4-C8사이클로알켄일 , C3-C8사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 각각의 사이클로알켄일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R17로 선택적으로 치환되거나; 또는R7 및 R8은 그들이 부착된 원자와 함께 조합되어 독립적으로 각각의 경우에, 헤테로사이클릴 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴을 형성하되, 각각의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R17로 선택적으로 치환되며;R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C4-C8사이클로알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고,R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C6알킬, OH, NH2, CN 또는 NO2이며;R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 각각의 경우에, H, OH, NH2 또는 C1-C3 알킬이되, 상기 알킬은 하나 이상의 R17로 선택적으로 치환되고; 그리고R17은 독립적으로 각각의 경우에, H, OH, NH2, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시이며;단:(1) X가 결합, O 또는 CR11R12일 때, n은 2이고;(2) n이 3일 때, X는 CR11 또는 NH이며;(3) n이 4일 때, X는 C이고;(4) Q 또는 X 중 하나만이 이 때에 -NHC(O)NH-이며;(5) R1 및 R2가 클로로일 때, Q는 -NHC(O)NH-이고, 그리고 R3, R4, R5 및 R6은 H이며, 링커는 [이미지]이 아니고;(6) R1 및 R2가 클로로일 때, Q는 -NHC(O)NH-이고, 그리고 R3, R4, R5 및 R6은 H이며, 링커는 [이미지]이 아니다.