CYCLIC OXYGUANIDINE PYRAZINONES AS PROTEASE INHIBITORSCyclic oxyguanidine pyrazinone compounds are described, including compounds of the Formula (I): wherein R3 , R4 , R5 , W, and A are as set forth in the specidification, as well as hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of the invention are potent inhibitors of protease, especially trypsin-like serine proteases, such as chymotripsin, trypsin, thrombin, plasmin and factor Xa. Certain of the compounds exhibit antithrombotic activity via direct, selective inhibition of trombin. Compositions for inhibiting loss of blood platelas, inhibiting formation of blood platelet aggregates, inhibiting formation of fibrin, inhibiting thrombus formation, and inhibiting embolus formation are described. Other uses of compounds of the invention are as anticoagulants either embedded in or physically linked to materials used in the manufacture of devices used in blood collection, blood circulation, and blood storage, such as catheters, blood dialysis machines, blood collection syringes and tubes, blood lines and stents. Additionally, the compounds can be detectably labeled and employed labeled and employed fot in vivo imaging of thrombi.A compound of Formula /:or a solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein:W is hydrogen, R1, R^CO, R^O, R^CH^NHCO, or (R1)2CH(CH2)sNHCO, wherein s is 0-4; R sR2,R2(CH2)tC(R12)2, where t is 0-3, and each R12 can be the same or different, (R2)(OR12)CH(CH2)p, where p is 1-4,(R2)2(OR12)C(CH2)p, where p is 1-4, R2C(R12)2(CH2)t, wherein t is 0-3, and each R12 can be the same or different, wherein (Rl2)2 can also form a ring with C represented by C3.7 cycloalkyl, R2CF2C(R12)2(CH2)q, wherein q is 0-2, and each R12 can be the same or different, wherein (R12)2 can also form a ring with C represented byC3.7cycloalkyl, R2CH2C(R12)2(CH2)q, wherein q is 0-2, and each R12 can be the same or different, wherein (R12)2 can also form a ring with C represented by C3.7 cycloalkyl,(R2)2CH(CH2)r, where r is 0-4 and each R2 can be the same or different, and wherein (R2)2 can also form a ring with CH represented by C3.7 cycloalkyl, C7.12 bicylic alkyl, C1(M6 tricylic alkyl, or a 5- to 7- membered mono- or bicyclic heterocyclic ring which can be saturated or unsaturated, and which contains from one to three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, R2O(CH2)p, wherein p is 2-4, (R2)2CF(CH2)r, wherein r is 0-4 and each R12 can be the same different, wherein (R12)2 can also form a ring with C represented by C3.7 cycloalkyl, C7.12 bicyclic alkyl, C10.16 tricyclic alkyl, or a 5- to 7- membered mono- or bicyclic heterocyclic ring which can be saturated or unsaturated, and which contains from one to three heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S,where s is o or 1, or R2CF2C(Rl2)2; R2 is phenyl, naphthyl, or biphenyl, each of which is unsubstituted or substituted with one or more of CM alkyl, CM alkoxy, halogen, hydroxy, CF3,OCF3, COOH, CONH2, or SO2NH2, a 5- to 7-membered mono- or a 9- to 10-membered bicyclic heterocyclic ring or non-heterocyclic ring which can be saturated or unsaturated, wherein the heterocyclic ring contains from one to four heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, and wherein the heterocyclic or non-heterocyclic ring is unsubstituted or substituted with halogen or hydroxy,Ct.7 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more of hydroxy, COOH, amino, aryl, C3.7 cycloalkyl, CF3, N(CH3)2, -C1.3alkylaryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl, CF3, C3.7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with aryl, C7.12 bicyclic alkyl, or C10.16 tricyclic alkyl; R3 is hydrogen, Cw alkyl, C3.7 cycloalkyl, C2-6 alkenyl, C2^ alkynyl, optionally substituted C^o aryl, optionally substituted C<5.10 ar(Cl.6)alkyl, optionally substituted heteroaryl, trifluoromethyl, halogen, Cw hydroxyalkyl, cyano, nitro, carboxamido, -CO2Rx, -CH2ORx or-ORx, where Rx, in each instance, is independently one of hydrogen, C^ alkyl or C3.7 cycloalkyl wherein said alkyl or cycloalkyl groups may optionally have one or more unsaturations;R4 is hydrogen or halogen;R is hydrogen, phenyl, naphthyl, or biphenyl, each of which is unsubstituted or substituted with one or more of CM alkyl, Cl alkoxy, halogen, hydroxy, CF3,OCF3, COOH, or CONH2, a 5- to 7-membered mono- or a 9- to 10-membered bicyclic heterocyclic ring which can be saturated or unsaturated, and which contains from one to four heteroatoms selected from the group consisting of N, O andS, C l alkyl, unsubstituted or substituted with one or more of hydroxy, COOH, amino, aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl, CF3, C3.7 cycloalkyl,C7.12 bicyclic alkyl, or C10.16 tricyclic alkyl; R5 is hydrogen, CMalkyl, or C2.4 alkenyl; A is one of Ra, Rb andRc are independently hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkoxycarbonyloxy, cyano or -CO2R , where Rw is alkyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl, where Rd and Re are independently hydrogen, Cj.6 alkyl, C2.6 alkenyl or phenyl, Rf is hydrogen, Cw alkyl, C2.6 alkenyl or phenyl, Rg is hydrogen, C^ alkyl, C2.6 alkenyl or phenyl, and Rh is aralkyl or C^ alkyl; each n is from zero to 4, preferably zero to 2; each m is from zero to 4, preferably zero to 2; and each j is from zero to 4, preferably zero to 2; provided that n, m and j are not all zero.
프로테아제 억제제 기능이 있는 시클릭 옥시구아니딘피라지논본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 수화물, 용매화물 또는 약학적 허용 염을 포함하는 시클릭 옥시구아니딘 피라지논 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 프로테아제, 특히 트립신 유사 세린 프로테아제, 예컨대 카이모트립신, 트립신, 트롬빈, 플라스민 및 Xa 인자의 강력한 억제제이다. 본 발명의 화합물 중 일부는 트롬빈의 직접적이고 선택적인 억제를 통해 항혈전 활성을 나타낸다. 혈소판의 소실, 혈소판 응집, 피브린 형성, 혈전 형성, 및 응혈 형성을 억제하는 조성물에 대해서도 개시한다. 본 발명의 화합물은 또한, 혈액 수집, 혈액 순환, 및 혈액 보관에 사용되는 장치, 예컨대 카테터, 혈액 투석기, 채혈 주사기 및 튜브, 혈액 라인 및 스텐트의 제조에 사용되는 재료에 매립시키거나, 또는 물리적으로 결합시켜서 항응고제로서 사용될 수도 있다. 그 밖에도, 본 발명의 화합물을 검출가능하게 표지하여, 혈전의 생체내 영상화에 사용할 수 있다. 화학식 I  상기 식에서, R3, R4, R5, W 및 A는 명세서에서 설명한 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용 염: 화학식 I  상기 식에서, W는 수소, R1, R1OCO, R1CO, R1(CH2)sNHCO, 또는 (R1)2CH(CH2)sNHCO[s는 0∼4]이고; R1은 R2, R2(CH2)tC(R12)2[t는 0∼3이고, 각 R12는 같거나 다를 수 있음], (R2)(OR12)CH(CH2)p[p는 1∼4], (R2)2(OR12)C(CH2)p[p는 1∼4], R2C(R12)2(CH2)t[t는 0∼3이고, 각 R12는 같거나 다를 수 있으며, (R12)2는 C3-7 시클로알킬로 표시되는 C를 가진 고리를 형성할 수도 있음], R2CF2C(R12)2(CH2)q[q는 0∼2이고, 각 R12는 같거나 다를 수 있으며, (R12)2는 C3-7 시클로알킬로 표시되는 C를 가진 고리를 형성할 수도 있음], R2CH2C(R12)2(CH2)q[q는 0∼2이고, 각 R12는 같거나 다를 수 있으며, (R12)2는 C3-7 시클로알킬로 표시되는 C를 가진 고리를 형성할 수도 있음], (R2)2CH(CH2)r[r은 0∼4이고, 각 R2는 같거나 다를 수 있으며, (R2)2는 C3-7 시클로알킬, C7-12 이환식 알킬, C10-16 삼환식 알킬로 표시되는 CH를 가진 고리, 또는 포화 또는 불포화될 수 있으며, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1∼3개의 이종원자를 포함하는 5∼7원의 단환식 또는 이환식 복소환 고리를 형성할 수도 있음], R2O(CH2)p[p는 2∼4], (R2)2CF(CH2)r[r은 0∼4이고, 각 R12는 같거나 다를 수 있으며, (R12)2는 C3-7 시클로알킬, C7-12 이환식 알킬, C10-16 삼환식 알킬로 표시되는 C를 가진 고리, 또는 포화 또는 불포화될 수 있으며, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1∼3개의 이종원자를 포함하는 5∼7원의 단환식 또는 이환식 복소환 고리를 형성할 수도 있음],  R2CF2C(R12)2이고; R2는 페닐, 나프틸, 또는 비페닐[이들 각각은 비치환된 것이거나, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH, CONH2, 또는 SO2NH 2 중 하나 이상으로 치환됨], 포화 또는 불포화될 수 있는 5∼7원의 단환식, 또는 9∼10원의 이환식 복소환 고리 또는 비복소환 고리[상기 복소환 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1∼4개의 이종원자를 포함하며, 상기 복소환 또는 비복소환 고리는 비치환되거나, 할로겐 또는 히드록시로 치환됨], 비치환되거나, 또는 히드록시, COOH, 아미노, 아릴, C3-7 시클로알킬, CF3, N(CH3)2, -C1-3 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 C1-7 알킬, CF3, 비치환되거나, 또는 아릴로 치환된 C3-7 시클로알킬, C7-12 이환식 알킬, 또는 C10-16 삼환식 알킬이고; R3는 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C6-10 아르(C1-6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복사미도, -CO2Rx , -CH2ORx 또는 -ORx[각 경우 Rx는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬 중 하나이며, 이때 상기 알킬 또는 시클로알킬 기는 임의로 1 이상의 불포화 결합을 가질 수 있음]이고; R4는 수소 또는 할로겐이고; R12는 수소, 페닐, 나프틸, 또는 비페닐[이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH 또는 CONH2 중 하나 이상으로 치환됨], 포화 또는 불포화될 수 있고, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1∼4개의 이종원자를 포함하는 5∼7원의 단환식, 또는 9∼10원의 이환식 복소환 고리, 비치환되거나, 또는 히드록시 COOH, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중 하나 이상으로 치환된 C1-4 알킬, CF3, C3-7 시클로알킬, C7-12 이환식 알킬, 또는 C10-16 삼환식 알킬이고; R5는 수소, C1-4 알킬, 또는 C2-4 알케닐이고; A는  중 하나이고, 상기 식 중, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2Rw이고, 이때 Rw는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질  이고, 상기 식 중, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 페닐이고, Rh는 아랄킬 또는 C1-6 알킬이며; 각 n, m 및 j는 0∼4, 바람직하게는 0∼2이고; 단, n, m 및 j가 모두 0인 것은 아니다.