Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed ETA/ETB endothelin-receptor atagonistsThe invention relates to carboxylic acid derivatives of formula (I) wherein the radicals are defined in the description, and to the use of these derivatives as ETA/ETB endothelin-receptor antagonists.The carboxylic acid derivative of formula i:wherein to have following implication: r be tetrazolium or following group to substituting group: r 1group or7r wherein7be: the admissible organic ammonium ion of the cation of hydrogen, alkali-metal cation, alkaline-earth metal or physiology; c3-c 8-cycloalkyl, c1-c 8-alkyl, the ch that does not replace or replace2-phenyl, the c that does not replace or replace3-c 6-alkenyl or c3-c 6-alkynyl, or the phenyl that does not replace or replace, r2hydrogen, hydroxyl, nh2、nh(c 1-c 4-alkyl), n (c1-c 4-alkyl)2, halogen, c1-c 4-alkyl, c2-c 4-alkenyl, c2-c 4-alkynyl, c1-c 4-haloalkyl, c1-c 4-alkoxyl, c1-c 4-halogenated alkoxy or c1-c 4-alkylthio group, or cr2connect cr as follows10obtain 5-or 6-ring, if or het be five-membered ring, cr2can with cr3form together alkenyl or alkylene basic ring that 5-or 6-unit do not replace or replace; x is nitrogen or methine; y is nitrogen or methine; w is nitrogen or cr10, r wherein10hydrogen, halogen or c1-4-alkyl or cr10with cr2or cr3form together alkylidene or alkenylene ring that 5-or 6-unit do not replace or replace, wherein in each case one or more methylene can by oxygen, sulphur ,-nh or-n (c1-4-alkyl) replace; r3hydrogen, hydroxyl, nh2、nh(c 1-c 4-alkyl), n (c1-c 4-alkyl)2, halogen, c1-c 4-alkyl, c2-c 4-alkenyl, c2-c 4-alkynyl, c1-c 4-haloalkyl, c1-c 4-alkoxyl, c1-c 4-halogenated alkoxy or c1-c 4-alkylthio group, or cr3connect cr as implied above10obtain 5-or 6-ring; r4and r5(can be identical or different) be: the phenyl or naphthyl that does not replace or replace, or phenyl or naphthyl, they are by direct key, methylene, ethylidene or ethenylidene, oxygen or sulphur atom or so2, nh or n-alkyl link together at ortho position; the c that does not replace or replace3-c 8-cycloalkyl; r6hydrogen, c1-c 8-alkyl, c3-c 8-thiazolinyl or c3-c 8-alkynyl, to being replaced by one or more following substituting groups in every kind of group: halogen, hydroxyl, sulfydryl, carboxyl, nitro, amino, cyano group, c1-c 4-alkoxyl, c3-c 6-alkene oxygen base, c3-c 6-alkynyloxy group, c1-c 4-alkylthio group, c1-c 4-halogenated alkoxy, c1-c 4-alkyl carbonyl, c1-c 4-alkoxy carbonyl group, c3-8-alkyl carbonylic alkyl, nh (c1-c 4-alkyl), n (c1-c 4-alkyl)2、c 3-c 8the assorted aryloxy group or heteroaryl, phenoxy group or the phenyl that contain one to three nitrogen-atoms and/or sulphur or oxygen atom of-cycloalkyl, 5-or 6-unit, can, by following group one or many, for example replace for one to three time: halogen, hydroxyl, sulfydryl, carboxyl, nitro, cyano group, c for above-mentioned aryl1-c 4-alkyl, c1-c 4-haloalkyl, c1-c 4-alkoxyl, c1-c 4-halogenated alkoxy, amino, nh (c1-c 4-alkyl), n (c1-c 4-alkyl)2or c1-c 4-alkylthio group; phenyl or naphthyl, each can be replaced by one or more following groups: halogen, nitro, cyano group, hydroxyl, amino, c1-c 4-alkyl, c1-c 4-haloalkyl, c1-c 4-alkoxyl, c1-c 4-halogenated alkoxy, phenoxy group, c1-c 4-alkylthio group, c1-c 4-alkyl is amino, c1-c 4-dialkyl amido, dioxy methylene or dioxy ethylidene; five-or six-first heteroaryl system, it contains 1-3 nitrogen-atoms and/or 1 sulphur or oxygen atom, and it can be with 1-4 halogen atom and/or 1-2 following group: c1-c 4-alkyl, c1-c 4-haloalkyl, c1-c 4-alkoxyl, c1-c 4-halogenated alkoxy, c1-c 4-alkylthio group, phenyl, phenoxy group or phenylcarbonyl group, also can be with 1-5 halogen atom and/or 1-3 following group: c for phenyl1-c 4-alkyl, c1-c 4-haloalkyl, c1-c 4-alkoxyl, c1-c 4-halogenated alkoxy and/or c1-c 4-alkylthio group; c3-c 8-cycloalkyl, can be replaced by following group one or many for these groups: halogen, hydroxyl, sulfydryl, carboxyl, nitro, cyano group, c1-c 4-alkyl, c2-c 4-thiazolinyl, c2-c 4-alkynyl, c1-c 4-alkoxyl, c1-c 4-alkylthio group, c1-c 4-halogenated alkoxy; z is sulphur or oxygen; b is c2-c 4-alkylidene; het is the heterocyclic group as shown in the formula ia or ib: t＝o、s、nr 8r 8c1-c 6the admissible salt of-alkyl and physiology and enantiopure form.
신규 카르복실산 유도체, 그 제조 및 혼합 ＥＴＡ/ＥＴＢ엔도텔린 수용체 길항제로서의 용도본 발명은 화학식 (I)의 카르복실산 유도체(치환기들은 명세서에서 정의됨) 및 이들 유도체의 ETA/ETB 엔도텔린-수용체 길항제로서의 용도에 관한 것이다.화학식 I의 카르복실산 유도체 및 그의 생리학상 허용되는 염 및 순수한 형태의 거울상 이성질체. 〈화학식 I〉 [이미지] 상기 식에서, R은 테트라졸 또는 [이미지]의 기이고, R1은 OR7 기로서, 이 때 R7은 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온 또는 생리학상 허용 가능한 유기 암모늄 이온이고; C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬, 치환 또는 비치환된 CH2-페닐, 치환 또는 비치환된, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이고, R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2가 하기와 같이 CR10에 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하거나, 또는 Het가 5-원 고리인 경우 CR2는 CR3와 함께 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 알케닐 또는 알킬에닐 고리일 수 있고; X는 질소 또는 메틴이고; Y는 질소 또는 메틴이고; W는 질소 또는 CR10이고, 이 때 R10은 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이거나 또는 CR10는 CR2 또는 CR3와 함께 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성할 수 있고 이 때 각 경우에 하나 이상의 메틸렌기는 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있고; R3는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시. C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR3가 상기와 같이 CR10에 연결되어 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; R4 및 R5는 (동일하거나 상이할 수 있으며), 치환 또는 비치환된, 페닐 또는 나프틸이거나, 또는 직접 연결, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌 기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에서 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 치환 또는 비치환된 C3-C8-시클로알킬이고, R6는 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐로서, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 아미노, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티 오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-알킬카르보닐알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C3-C8-시클로알킬, 헤트아릴옥시 또는 헤트아릴, 1 내지 3 개의 질소 원자 및(또는) 한 개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 페녹시 또는 페닐에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 상기 아릴기는 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있는 것이거나; 페닐 또는 나프틸로서, 각각은 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 디옥소메틸렌 또는 디옥소에틸렌 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있거나; 1 내지 3 개의 질소 원자 및(또는) 한 개의 황 또는 산소 원자를 포함하고 1 내지 4 개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬,C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 중 1 내지 2개를 가질 수 있는, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 시스템으로서, 여기서 페닐기는 1 내지 5 개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 중의 1 내지 3 개를 가질 수 있거나; C3-C8-시클로알킬로서, 이들 기는 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시에 의해 1회 이상 치환될 수 있고; Z는 황 또는 산소이고; B는 C2-C4-알킬렌이고; Het는 화학식 Ia 또는 Ib의 헤테로시클릭 기이고, 〈화학식 Ia〉 [이미지] 〈화학식 Ib〉 [이미지] 식에서, T = O, S, NR8이고, R8은 C1-C6-알킬이다.