Thiazole benzenesulfonamides as beta 3 agoniste for treatment of diabetes and obesityThiazole substituted benzenesulfonamides are beta 3 adrenergic receptor agonists with very litte beta 1 and beta 2 adrenergic receptor activity and as such the compounds are capable of increasing lipolysis and energy expenditure in cells. The compounds thus have potent activity in the treatment of Type II diabetes and obesity. The compounds can also be used to lower triglyceride levels and cholesterol levels or raise high density lipoprotein levels or to decrease gut motility. In addition, the compounds can be used to reduce neurogenic inflammation or as antidepressant agents. The compounds are prepared by coupling an aminoalkylphenyl-sulfonamide with an appropriately substituted epoxide. Compositions and methods for the use of the compounds in the treatment of diabetes and obesity and for lowering triglyceride levels and cholesterol levels or raising high density lipoprotein levels or for decreasing gut motility are also disclosed.The compound or its pharmacy acceptable salt that have formula (i), or its prodrug wherein x is (1) key, (2) c 1-c 3alkylidene group, optional by 1 or 2 group replacement that is selected from methyl and halogen, (3) c 1-c 3alkylidene group, wherein said alkylidene group contains aerobic, and is optional by 1 or 2 group replacement that is selected from methyl and halogen; m is 0-5; a is (1) phenyl, (2) have 1-4 the heteroatomic 5 or 6 yuan of heterocycles that are selected from oxygen, sulphur and nitrogen,(3) and c 5-c 10carbocyclic fused phenyl ring, (4) be selected from oxygen, sulphur and nitrogen heteroatomic 5 or 6 yuan and heterocyclic fused have 1-4 heteroatomic 5 or 6 yuan of heterocycles that are selected from oxygen, sulphur and nitrogen with having 1-4, or(5) and c 5-c 10carbocyclic fused have 1-4 heteroatomic 5 or 6 yuan of heterocycles that are selected from oxygen, sulphur and nitrogen; r 1be (1) c 1-c 10alkyl, choose wantonly by reaching 5 and be selected from following group replacement: (a) hydroxyl.(b) halogen,(c) cyano group,(d)qr 2， (e) c 3-c 8cycloalkyl, (f) optional by nearly 5 be selected from halogen, c 1-c 10alkyl and c 1-c 10the a that alkoxyl group replaces, (g)q’cor 3， (h) s (o) nr 3, wherein n is 0-2, (i)nr 2so 2r 3， (l) nr 2co 2r 2, and (k)co 2r 2， (2) c 3-c 8cycloalkyl, (3) oxo,(4) halogen,(5) cyano group,(6)qr 2， (7) s (o) nr 3, wherein n is 0-2, (8)q’cor 3， (9)nr 2so 2r 3， (10)nr 2co 2r 2， (11) optional by reaching 5 a that independently are selected from following group replacement:(a)r 2， (b)qr 2， (c) halogen, and(d) oxo; or(12) co 2r 2r 2be (1) halogen, (2) c 1-c 10alkyl, choose wantonly by reaching 5 and be selected from following group replacement: (a) hydroxyl.(b) halogen,(c)co 2r 4， (d) s (o) n-c 1-c 10alkyl, wherein n is 0-2, (e) c 3-c 8cycloalkyl, (f) c 1-c 10alkoxyl group, and (g) optional by nearly 5 be selected from halogen, c 1-c 10alkyl and c 1-c 10the a that alkoxyl group replaces, (3) c 3-c 8cycloalkyl, or (4) optional by reaching 5 a that are selected from following group replacement:(a) halogen.(b) nitro,(c) oxo,(d)nr 4r 4， (e) c 1-c 10alkoxyl group, (f) s (o) n-c 1-c 10alkyl, wherein n is 0-2, and (g) c 1-c 10alkyl is chosen wantonly by reaching 5 and is selected from following group replacement: hydroxyl, halogen, co 2r 4, s (o) n-c 1-c 10alkyl (wherein n is 0-2), c 3-c 8cycloalkyl, c 1-c 10alkoxyl group, and optional by nearly 5 be selected from halogen, c 1-c 10alkyl and c 1-c 10the a that alkoxyl group replaces; r 3be (1) r 2or (2) nr 2r 2r 4be (1) h, or (2) c 1-c 10alkyl; q is (1) n (r 2), (2) oxygen or(3) s (o) n, and n is 0-2; q ' is (1) n (r 2), (2) oxygen or(3) key.
당뇨병 및 비만 치료를 위한 β3 효능제로서의 티아졸 벤젠설폰아미드티아졸 치환된 벤젠설폰아미드는 β1 및 β2 아드레날린원성 수용체 활성이 극히 낮은 β3 아드레날린원성 수용체 효능제이다. 따라서, 이들 화합물은 세포에서 지방분해와 에너지 소비를 증대시킬 수 있다. 결국, 이들 화합물은 제II형 당뇨와 비만을 치료하는데 효능적인 활성을 갖는다. 또한, 이들 화합물은 트리글리세라이드와 콜레스테롤 수준을 강하시키거나 고밀도 지단백질 수준을 높이거나 장 운동을 저하시키는데 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 신경원성 염증을 경감시키거나 우울증 치료제로서 사용될 수 있다. 이들 화합물은 아미노알킬페닐-설폰아미드를 적절히 치환된 에폭시드와 결합시켜 제조한다. 당뇨와 비만을 치료하고 트리글리세라이드와 콜레스테롤 수준을 강하시키거나 고밀도 지단백질 수준을 높이거나 장 운동을 저하시키는데 본 발명의 화합물을 사용하기 위한 조성물과 방법이 또한 기술되어 있다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그: 화학식 I [이미지] 상기식에서, X는 (1) 결합, (2) 메틸 및 할로겐중에서 선택된 1 또는 2개 그룹으로 치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬렌, 또는 (3) 메틸 및 할로겐중에서 선택된 1 또는 2개 그룹으로 치환되거나 비치환되고 산소를 함유한 C1-C3 알킬렌이고, m은 0 내지 5이고, A는 (1) 페닐, (2) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, (3) C5-C10 카보사이클릭 환에 융합된 벤젠환, (4) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환에 융합된 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, 또는 (5) C5-C10 카보사이클릭 환에 융합된 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 나타내고, R1은 (1) (a) 하이드록시, (b) 할로겐, (c) 시아노, (d) QR2, (e) C3-C 8 사이클로알킬, (f) 할로겐, C1-C10 알킬 및 C1-C10 알콕시중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 A, (g) Q'COR3, (h) S(O)nR3 (여기서, n은 0 내지 2이다), (i) NR2SO2R3, (j) NR2CO2R2 및 (k) CO2R2중에서 선택된 5개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬; (2) C3-C8 사이클로알킬; (3) 옥소; (4) 할로겐; (5) 시아노; (6) QR2, (7) S(O)nR3 (여기서 n은 0 내지 2이다); (8) Q'COR3; (9) NR2SO2R3; (10) NR2CO2R2; (11) (a) R2, (b) QR2, (c) 할로겐 및 (d) 옥소중에서 독립적으로 선택된 5개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환된 A; 또는 (12) CO2R2이고, R2는 (1) 수소; (2) (a) 하이드록시, (b) 할로겐, (c) CO2R4, (d) S(O) n-C1-C10 알킬 (여기서, n은 0 내지 2이다), (e) C3-C8 사이클로알킬, (f) C 1-C10 알콕시 및 (g) 할로겐, C1-C10 알킬 및 C1-C10 알콕시중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 A중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬; (3) C3-C8 사이클로알킬; 또는 (4) (a) 할로겐, (b) 니트로, (c) 옥소, (d) NR4R4, (e) C1-C10 알콕시, (f) S(O)n-C1-C10 알킬 (여기서, n은 0 내지 2이다), (g) 하이드록시, 할로겐, CO2R4, S(O)n-C1-C10 알킬 (여기서, n은 0 내지 2이다), C3-C8 사이클로알킬, C1-C10 알콕시, 및 할로겐, C1-C10 알킬 및 C1-C10 알콕시중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 A중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬을 나타내고, R3은 (1) R2 또는 (2) NR2R2이고, R4는 (1) 수소 또는 (2) C1-C10 알킬이고, Q는 (1) N(R2), (2) O, 또는 (3) S(O)n (여기서, n은 0 내지 2이다)이고, Q'는 (1) N(R2), (2) O, 또는 (3) 결합이다.