PURINE DERIVATIVES AS A3 AND A1 ADENOSINE RECEPTOR AGONISTSDisclosed are (N)-methanocarba adenine nucleosides of the formula: [Formula] as highly potent A3 adenosine receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising such nucleosides, and a method of use of these nucleosides, wherein R1-R6 are as defined in the specification. These nucleosides are contemplated for use in the treatment a number of diseases, for example, inflammation, cardiac ischemia, stroke, asthma, diabetes, and cardiac arrhythmias. The invention also provides compounds that are agonists of both A1 and A3 adenosine receptors for use in cardioprotection.A compound of the formula:R4 R3 wherein:Ri is selected from the group consisting of Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, hydroxy, C3- C8 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkyl Ci-C6 alkyl, C3-C8 dicycloalkyl Cj-C6 alkyl, C7-Ci2 bicycloalkyl Ci-C6 alkyl, C7-Ci4 tricycloalkyl CpC6 alkyl, C6-Ci4 aryl, C6-Cj4 aryl Ci-C6 alkyl, C6-C]4 diaryl Ci-C6 alkyl, C6-Ci4 aryl Ci-C6 alkoxy, heterocyclyl Ci-C6 alkyl, heterocyclyl, 4-[[[4-[[[(2-amino Ci-C6 alkyl) amino] -carbonyl]- Ci-C6 alkyl] aniline] carbonyl] Ci-C6 alkyl] C6-Ci4 aryl, and C6-Ci4 aryl C3-C8 cycloalkyl, wherein the aryl or heterocyclyl portion of Ri is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halo, amino, C]-C6 alkyl, Cj- C6 alkoxy, C6-Ci4 aryloxy, hydroxy Cj-C6 alkyl, hydroxy C2-C6 alkenyl, hydroxy C2- C6 alkynyl, aminocarbonyl Cj-C6 alkoxy, and C6-Cj4 aryl Cj-C6 alkoxy, and any combination thereof; and the alkyl or cycloalkyl portion of Ri is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halo, hydroxy, amino, and any combination thereof;R2 is selected from the group consisting of hydrogen, halo, amino, Ci-C6 alkoxy, Ci- C6 alkylthio, C2-C6 alkenyloxy, C2-C6 alkynyloxy, C3-C8 cycloalkyl CpC6 alkoxy, C3-C8 cycloalkenyloxy, C7-Ci2 bicycloalkyl Ci-C6 alkoxy, C7-Ci2 bicycloalkenyl Ci- C6 alkoxy, C6-Ci4 aryloxy, C6-Ci4 aryl Ci-C6 alkoxy, C6-Ci4 aryl C3-C6 cycloalkoxy, C6-Ci4 aryl Ci-C6 alkylamino, C6-Ci4 aryl Ci-C6 alkylthio, Ci-C6 alkyl C6-Cj4 aryl Ci-C6 alkoxy, CpC6 alkoxy C6-Ci4 aryl Ci-C6 alkoxy, halo C6-Ci4 aryloxy, halo C6- Cj4 aryl Ci-C6 alkoxy, C6-Ci4 aryl Ci-C6 alkylamino, Ci-C6 dialkoxy C6-Ci4 aryl Ci- C6 alkoxy, heterocyclyl Ci-C6 alkoxy, hydrazinyl, and pyrazolyl, said pyrazolyl being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting Of Ci-C6 alkyl, C6-Ci4 aryl Ci-C6 alkyl, C6-Ci4 haloaryl Ci-C6 alkyl, aminocarbonyl, Ci-C6 alkyl aminocarbonyl, CpC6 alkoxyphenyl, C6-CH haloaryl, and heterocyclyl, and any combination thereof;R3 and R4 are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, thiol, ureido, Ci-C6 alkyl carbonylamino, hydroxy Ci-C6 alkyl, and hydrazinyl;R5 is selected from the group consisting Of Ci-C3 alkyl aminocarbonyl, Ci-C3 alkylthio C1-C3 alkyl, halo C1-C3 alkyl, hydrazinyl, amino Ci -C3 alkyl, hydroxy Ci-C3 alkyl, C3-C6 cycloalkylamino, hydroxylamino, and C2-C3 alkenyl; andR6 is hydrogen or fluorine; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; with the provisos that (i) when Ri is methyl, R2 is chloro, R3 and R4 are hydroxyl, and R5 is methylaminocarbonyl, R6 is not hydrogen; (ii) when Ri is 3-iodobenzyl, R2 is hydrogen or chloro, R3 and R4 are hydroxyl, and R5 is methylaminocarbonyl, R6 is not hydrogen; and (iii) when Ri is CpC6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, Ci-C6 alkoxy, C6-Ci4 aryl, C6-Ci4 aryl Ci-C6 alkyl, heterocyclyl, or C7-Cj2 bicycloalkyl, R2 is hydrogen or halo, R3 and R4 are hydroxy, and R6 is hydrogen, R5 is not alkylamino carbonyl.
Ａ1 및 Ａ3 아데노신 수용체 아고니스트로서의 퓨린 유도체본 발명은 매우 강력한 A3 아데노신 수용체 아고니스트로서의 하기 화학식의 (N)-메타노카르바 아데닌 뉴클레오시드, 상기 뉴클레오시드를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 뉴클레오시드의 사용 방법에 관한 것이다.  상기 식에서, R1 내지 R6은 명세서에 정의된 바와 같다. 상기 뉴클레오시드는 수많은 질병, 예를 들어, 염증, 심장 허혈, 뇌졸중, 천식, 당뇨병 및 심부정맥의 치료에 사용하기 위한 것으로 예상된다. 또한, 본 발명은 심장보호에서 사용하기 위한 A1 및 A3 아데노신 수용체 모두의 아고니스트인 화합물을 제공한다.하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.  상기 식에서, R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C6 알킬, C3-C8 디시클로알킬C1-C6 알킬, C7-C12 비시클로알킬C1-C6 알킬, C7-C14 트리시클로알킬C1-C6 알킬, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴C1-C6 알킬, C6-C14 디아릴C1-C6 알킬, C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 헤테로시클릴C1-C6 알킬, 헤테로시클릴, 4-[[[4-[[[(2-아미노C1-C6 알킬)아미노]-카르보닐]-C1-C6 알킬]아닐린]카르보닐]C1-C6 알킬]C6-C14 아릴 및 C6-C14 아릴C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R1의 아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 할로, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴옥시, 히드록시C1-C6 알킬, 히드록시C2-C6 알케닐, 히드록시C2-C6 알키닐, 아미노카르보닐C1-C6 알콕시 및 C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R1의 알킬 또는 시클로알킬 부분은 할로, 히드록시, 아미노, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R2는 수소, 할로, 아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알케닐옥시, C2-C6 알키닐옥시, C3-C8 시클로알킬C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알케닐옥시, C7-C12 비시클로알킬C1-C6 알콕시, C7-C12 비시클로알케닐C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴옥시, C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴C3-C6 시클로알콕시, C6-C14 아릴C1-C6 알킬아미노, C6-C14 아릴C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 할로C6-C14 아릴옥시, 할로C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알콕시C6-C14 아릴C1-C6 알콕시, 헤테로시클릴C1-C6 알콕시, 히드라지닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 피라졸릴은 C1-C6 알킬, C6-C14 아릴C1-C6 알킬, C6-C14 할로아릴C1-C6 알킬, 아미노카르보닐, C1-C6 알킬아미노카르보닐, C1-C6 알콕시페닐, C6-C14 할로아릴 및 헤테로시클릴, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3 및 R4는 독립적으로 히드록시, 아미노, 티올, 우레이도, C1-C6 알킬카르보닐아미노, 히드록시C1-C6 알킬 및 히드라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 C1-C3 알킬아미노카르보닐, C1-C3 알킬티오C1-C3 알킬, 할로C1-C3 알킬, 히드라지닐, 아미노C1-C3 알킬, 히드록시C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬아미노, 히드록실아미노 및 C2-C3 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소 또는 불소이되, 단, (i) R1이 메틸이고, R2가 클로로이고, R3 및 R4가 히드록실이고, R5가 메틸아미노카르보닐인 경우에는 R6이 수소가 아니고; (ii) R1이 3-요오도벤질이고, R2가 수소 또는 클로로이고, R3 및 R4가 히드록실이고, R5가 메틸아미노카르보닐인 경우에는 R6이 수소가 아니고; (iii) R1이 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴C1-C6 알킬, 헤테로시클릴 또는 C7-C12 비시클로알킬이고, R2가 수소 또는 할로이고, R3 및 R4가 히드록시이고, R6이 수소인 경우에는 R5가 알킬아미노카르보닐이 아니다.