PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND APPLICATION THEREOFDisclosed are a pharmaceutical composition and an application thereof. The pharmaceutical composition includes one or more of a benzoheterocyclic compound as shown in formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a crystalline form thereof, a co-crystal thereof, a stereoisomer thereof, an isotope compound thereof, a metabolite thereof and a prodrug thereof, and an androgen receptor pathway modulator. The pharmaceutical composition better inhibits prostate cancer cell growth. A pharmaceutical composition, comprising one selected from the group consisting of a benzoheterocyclic compound as shown in formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a polymorph thereof, a co-crystal thereof, a stereoisomer thereof, an isotope compound thereof, a metabolite thereof and a prodrug thereof, and an androgen receptor pathway modulator; in formula (I), n1 is 0 or 1; L1 and L3 are independently  CH2, CHD, CD2,  L2 is CD2, CHD or CH2; X is NH, ND or O; R1, R2 and R3 are independently H or D; Z is  wherein, R4 is H, D, CH3, CH2D, CHD2 or CD3; R5, R6, R7, R8 and R9 are independently H or D; the carbon marked with * is an asymmetric center; R10 is H, D or  wherein, R1', R2', R3', R4' and R5' are independently selected form H, D, or a substituted or unsubstituted (C1-C12) alkyl; the substituent on the substituted (C1-C12)alkyl is selected from the group consisting of D, (C2-C20)heterocycloalkyl, deuterated(C2-C20)heterocycloalkyl, (C2-C20)heterocycloalkyl substituted by (C1-C12)alkyl and (C2-C20)heterocycloalkyl substituted by deuterated(C1-C12)alkyl; when there are a plurality of substituents on the substituted (C1-C12)alkyl, the substituents are the same or different; the heteroatom contained in the (C2-C20)heterocycloalkyl which is referred in the (C2-C20)heterocycloalkyl, deuterated(C2-C20)heterocycloalkyl, (C2-C20)heterocycloalkyl substituted by (C1-C12)alkyl and (C2-C20)heterocycloalkyl substituted by deuterated(C1-C12)alkyl is selected from the group consisting of O, N and S; when n1 is 0, X is NH or ND, L1 is  CH2, CHD or CD2; and L3 is  in formula (I), R10 is H or D; when n1 is 0, X is NH or ND, L1 is  and L3 is  in formula (I), R10 is H or D; when n1 is 1, L1 is CH2, CHD or CD2, L3 is  in formula (I), R10 is  D represents a deuterium-enriched hydrogen, and H represents a non-deuterium-enriched hydrogen; the androgen receptor pathway modulator is selected from the group consisting of Enzalutamide, ARN-509, ODM-201, VT-464, Orteronel, EPI-001, Andarine, RD162, BMS-641988, CH5137291, Flutamide, Hydroxyl Flutamide, RU58642, LG120907, LG105, Galeterone, Spironolactone, MK-2866, AZD3514, Cyproterone acetate, ORM-15341, Bicalutamide, Nilutamide, Degarelix, Goserelin acetate, Leuprolide acetate, Abiraterone and Abiraterone acetate; when the androgen receptor pathway modulator is selected from one of the above compounds, the androgen receptor pathway modulator is not Bicalutamide, Nilutamide, Leuprolide acetate, Abiraterone or Abiraterone Acetate.
약물 조성물 및 이의 응용본 발명은 약물 조성물 및 이의 응용을 공개한다. 본 발명이 공개한 약물 조성물은 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 프로드러그 중의 하나 또는 여러가지 및 남성호르몬수용체 경로 조절제를 포함한다. 본 발명의 약물 조성물은 전립선암 세포의 성장을 효과적으로 제어할 수 있다.일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공정(eutectic), 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 프로드러그 중의 하나 또는 여러가지 및 남성호르몬수용체 경로 조절제를 포함하고;일반식(I)에서, n1은 0 또는 1이며;L1과 L3은 독립적으로 , CH2, CHD, CD2,  또는 이고;L2는 CD2, CHD 또는 CH2이며;X는 NH, ND 또는 O이고;R1, R2와 R3은 독립적으로 H 또는 D이며;Z는 이고; R4는 H, D, CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3이며; R5, R6, R7, R8과 R9는 독립적으로 H 또는 D이고; *로 표시되는 탄소는 비대칭 중심이며;R10은 H, D 또는 이고, R1', R2', R3', R4'과 R5'는 독립적으로 H, D, 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기(alkyl group)로부터 선택되며;상기 치환된 (C1-C12)알킬기 중의 치환기는 D, (C2-C20)헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, (C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 중수소화(C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중의 하나 또는 복수개로부터 선택되고;상기 치환된 (C1-C12)알킬기 중의 치환기가 복수개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며;상기 (C2-C20)의 헤테로시클로알킬기, 상기 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, 상기 (C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 상기 중수소화(C1-C12)알킬기 치환 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중 상기 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중의 헤테로 원자는 O, N과 S 중의 하나 또는 복수개로부터 선택되고;일반식(I)에서, n1이 0이고, X가 NH 또는 ND이며, L1이 , CH2, CHD 또는 CD2이고, L3이 일 경우, R10은 H 또는 D이며;일반식(I)에서, n1이 0이고, X가 NH 또는 ND이며, L1이 이고, L3이 일 경우, R10은 H 또는 D이고;일반식(I)에서, n1이 1이고, L1이 CH2, CHD 또는 CD2이며, L3이 일 경우, R10은 상기 이며;D는 중수소가 풍부한(enrichment)수소를 표시하고, H는 중수소가 풍부하지 않는 수소를 표시하며;상기 남성호르몬수용체 경로 조절제는 엔잘루타미드(Enzalutamide), ARN-509, ODM-201, VT-464, 오르테로넬(Orteronel), EPI-001, 안다린(Andarine), RD162, BMS-641988, CH5137291, 플루타미드(Flutamide), 히드록시플루타미드(Hydroxyflutamide), RU58642, LG120907, LG105, 갈레테론(Galeterone), 스피로놀락톤(Spironolactone), MK-2866, AZD3514, 시프로테론 아세테이트(Cyproterone Acetate), ORM-15341, 비카루타미드(Bicalutamide), 닐루타미드(Nilutamide), 데가렐릭스(Degarelix), 고세렐린 아세테이트(Goserelin acetate), 류프롤리드 아세테이트(Leuprolide acetate), 아비라테론(Abiraterone)및 아비라테론 아세테이트(Abiraterone acetate)중의 하나 또는 여러가지이고;상기 남성호르몬수용체 경로 조절제는 상기 화합물 중의 하나로부터 선택될 경우, 상기 남성호르몬수용체 경로 조절제는 비카루타미드, 닐루타미드, 류프롤리드 아세테이트, 아비라테론 또는 아비라테론 아세테이트가 아닌 것을 특징으로 하는 약물 조성물.