Small molecule inducers of autophagySmall molecule disruptors of Beclin-1/Bcl-2 protein-protein interactions induce autophagy and hence are useful for treating a variety of indications where stimulation (induction) of autophagy is therapeutically useful, including cancer, infection (including Zika) immunity, neurodegeneration, longevity.A method of selectively inducing autophagy comprising treating a human in need thereof with a pharmaceutical composition comprising a compound of structure i:whereinr1 is optionally substituted c5 or c6 aryl or heteroaryl;r1 is an optionally substituted c5 or c6 aryl or heteroaryl group having 1-3 heteroatoms selected from n, o and s;r1 is optionally substituted pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, triazole, furazan, oxadiazole, thiadiazole, dioxazole, dithiazole, pyridine, pyran, thiopyran, diazine, oxazine, thiazine, dioxin, dithiin and triazone; orr1 is optionally substituted 2-or 3-furyl or phenyl, 2,3 or 4-pyridine;r2 is 0-5 substituents independently selected from optionally substituted heteroatom or optionally substituted, optionally heteroatom containing, optionally cyclic c1-c10 hydrocarbyl;r2 is 0-5 substituents independently selected from halogen, amide, amine, imine, imide, nitro, nitroso, nitrate, nitrite, cyano, hydroxyl or hydrocarbonoxy, or aldehyde, ketone, carboxyl, ether, ester, alkyl, alkenyl, alkynyl, sulfinyl, sulfonyl;r2 is 0-5 selected from halogen and no2n, c1-c4 alkyl (me, et, cpr, ipr, cbu, tbu), c1-c4 alkoxy, c1-c4 carbonyl, c1-c4 carboxyl, c1-c4 cyano, c1-c4 sulfinyl, c1-c4 sulfonyl, each of which is optionally fluorinated; orr2 is 1 selected from halogen and no2n, c1-c4 alkyl, c1-c4 alkoxy, c1-c4 carbonyl, c1-c4 carboxyl, c1-c4 cyano, c1-c4 sulfinyl, c1-c4 sulfonyl para substituents each of which is optionally fluorinated, preferably methyl or fluorinated methyl;r3 is 0-4 substituents independently selected from optionally substituted heteroatom or optionally substituted, optionally heteroatom containing, optionally cyclic c1-c10 hydrocarbyl;r3 is 0 to 4 substituents independently selected from halogen, amide, amine, imine, imide, nitro, nitroso, nitrate, nitrite, cyano, hydroxyl or hydrocarbonoxy, or aldehyde, ketone, carboxyl, ether, ester, alkyl, alkenyl, alkynyl, sulfinyl, sulfonyl;r3 is 0-4 selected from halogen and no2n, c1-c4 alkyl (me, et, cpr, ipr, cbu, tbu), c1-c4 alkoxy, c1-c4 carbonyl, c1-c4 carboxyl, c1-c4 cyano, c1-c4 sulfinyl, c1-c4 sulfonyl, each of which is optionally fluorinated; orr3 is 0 substituents;r4 is h, an optionally substituted heteroatom, or an optionally substituted, optionally heteroatom-containing, optionally cyclic c1-c10 hydrocarbon group, orr4 is h, hydroxy or alkoxy, or an aldehyde, ketone, carboxyl, ether, ester, alkyl, alkenyl, alkynyl, sulfinyl, sulfonyl;r4 is h or c1-c4 alkyl (me, et, cpr, ipr, cbu, tbu), c1-c4 alkoxy, c1-c4 carbonyl, c1-c4 carboxy, c1-c4 cyano, c1-c4 sulfinyl, c1-c4 sulfonyl, each of which is optionally fluorinated; orr4 is h;r5 is an optionally substituted heteroatom or an optionally substituted, optionally heteroatom containing, optionally cyclic c1-c10 hydrocarbyl group;r5 is hydroxy or hydrocarbonoxy, or aldehyde, ketone, carboxyl, ether, ester, alkyl, alkenyl, alkynyl, sulfinyl, sulfonyl;r5 is c1-c4 alkyl (me, et, cpr, ipr, cbu, tbu), c1-c4 alkoxy, c1-c4 carbonyl, c1-c4 carboxy, c1-c4 cyano, c1-c4 sulfinyl, c1-c4 sulfonyl, each of which is optionally fluorinated; orr5 is sulfonyl or ester, so2r or co2r, wherein r is c1-c4 alkyl, optionally fluorinated;wherein r4 and r5 may be linked in a heterocycle.
자가 포식 저분자 유도물질Beclin-1/Bcl-2 단백질-단백질 상호 작용의 저분자 방해자는 자가포식을 유도하므로 암, 감염(지카(Zika) 포함) 면역, 신경퇴화, 장수를 포함하여 치료적으로 유용한 다양한 적응증(indication)을 치료하는 데 유용하다.구조식 I의 화합물, 또는 이의 염, 수화물 또는 입체 이성질체, 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물로 이를 필요로 하는 사람을 치료하는 것을 포함하는, 자가포식을 선택적으로 유도하는 방법:[구조식 I][이미지]여기서R1은 임의적으로 치환된 C5 또는 C6 아릴 또는 헤테로아릴;R1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 이종 원자를 갖는 임의적으로 치환된 C5 또는 C6 아릴 또는 헤테로아릴;R1은 임의적으로 치환된 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 디옥사졸, 디티아졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 디아진, 옥사진, 티아진, 다이옥신, 디티인 및 트리아존; 또는R1은 임의적으로 치환된 2- 또는 3- 푸라닐 또는 페닐, 2, 3 또는 4-피리딘이고;R2는 임의적으로 치환된 이종 원자 또는 임의적으로 치환된, 임의적으로 헤테로-, 임의적으로 사이클릭 C1-C10 히드로카르빌로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기;R2는 할로겐, 아미드, 아민, 이민, 이미드, 니트로, 니트로소, 질산염, 아질산염, 시아노, 히드록실 또는 히드로카르빌옥시, 또는 알데히드, 케톤, 카르복실, 에테르, 에스테르, 알킬, 알케닐, 알키닐, 술피닐, 술포닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 치환기;R2는 각각 임의적으로 플루오르화된, 할로겐, NO2, N, C1-C4 알킬(Me, Et, cPr, iPr, cBu, tBu), C1-C4 알콕시, C1-C4 카르보닐, C1-C4 카르복실, C1-C4 시아노, C1-C4 술피닐, C1-C4 술포닐로부터 선택된 0 내지 5개의 치환기; 또는R2는 할로겐, NO2, N, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 카르보닐, C1-C4 카르복실, C1-C4 시아노, C1-C4 술피닐, C1-C4 술포닐로부터 선택된 1개의 파라 치환기이며, 각각은 임의적으로 플루오르화된, 바람직하게는 메틸 또는 플루오르화된 메틸이고;R3은 임의적으로 치환된 이종 원자 또는 임의적으로 치환된, 임의적으로 헤테로-, 임의적으로 사이클릭 C1-C10 히드로카르빌로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기;R3은 할로겐, 아미드, 아민, 이민, 이미드, 니트로, 니트로소, 질산염, 아질산염, 시아노, 히드록실 또는 히드로카르빌옥시, 또는 알데히드, 케톤, 카르복실, 에테르, 에스테르, 알킬, 알케닐, 알키닐, 술피닐, 술포닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기;R3은 각각 임의적으로 플루오르화된, 할로겐, NO2, N, C1-C4 알킬(Me, Et, cPr, iPr, cBu, tBu), C1-C4 알콕시, C1-C4 카르보닐, C1-C4 카르복실, C1-C4 시아노, C1-C4 술피닐, C1-C4 술포닐로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기; 또는R3은 0개의 치환기이고;R4는 H, 임의적으로 치환된 이종 원자 또는 임의적으로 치환된, 임의적으로 헤테로-, 임의적으로 사이클릭 C1-C10 히드로카르빌; 또는R4는 H, 히드록실 또는 히드로카르빌옥시, 또는 알데히드, 케톤, 카르복실, 에테르, 에스테르, 알킬, 알케닐, 알키닐, 술피닐, 술포닐;R4는 각각 임의적으로 플루오르화된, H 또는 C1-C4 알킬(Me, Et, cPr, iPr, cBu, tBu), C1-C4 알콕시, C1-C4 카르보닐, C1-C4 카르복실, C1-C4 시아노, C1-C4 술피닐, C1-C4 술포닐; 또는R4는 H이고;R5는 임의적으로 치환된 이종 원자 또는 임의적으로 치환된, 임의적으로 헤테로-, 임의적으로 사이클릭 C1-C10 히드로카르빌;R5는 히드록실 또는 히드로카르빌옥시, 또는 알데히드, 케톤, 카르복실, 에테르, 에스테르, 알킬, 알케닐, 알키닐, 술피닐, 술포닐;R5는 각각 임의적으로 플루오르화된, C1-C4 알킬(Me, Et, cPr, iPr, cBu, tBu), C1-C4 알콕시, C1-C4 카르보닐, C1-C4 카르복실, C1-C4 시아노, C1-C4 술피닐, C1-C4 술포닐; 또는R5는 술포닐 또는 에스테르, SO2R 또는 CO2R이고, 여기서 R은 C1-C4 알킬이고, 임의적으로 플루오르화된 것이고;상기 R4 및 R5는 헤테로사이클릭 고리로 결합될 수 있다.