FUSED PYRIMIDINE DERIVATIVES WITH CRF ACTIVITYThis invention relates to compounds which are generally CRF-1 receptor antagonists and which are represented by Formula I wherein X1 is (CH2 )„, n is 0 to 2 and R1 , R2 , R3 and R4 are as defined in the specification; or individual isomers, racemic or non-racemic mixtures of isomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention further relates to processes for preparing such compounds, to pharmaceutical compositions containing such compounds, and to methods for their use as therapeutic agents.A compound according to formula I wherein,X1 is (CH2)n where n = 0 to 2;R1 is (i) Ci-to alkyl or C2-1o alkenyl optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, cyano, amino, Ci-3 alkylamino, Q.3 dialkylamino, (C1-3 alkyl) arylamino and phenyl, said phenyl optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of .6 alkyl, Q_6 alkoxy, Q_6 alkylthio, C1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, monoalkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, halogen, haloalkyl, cyano, nitro, and -NRaR , where Ra and R are each independently selected from the group consisting of hydrogen, Q-6 alkyl, and Q-6 alkylcarbonyl,(ii) C3-7 cycloalkyl optionally substituted with C1-3 alkyl or hydroxy, (Hi) C3-7 cycloalkyl-Ci-3 alkyl or C3- cycloalkenyl-Q-3 alkyl, βv) C4.12 bicyclic or tricyclic alkyl,(v) Q-7 heterocycloalkyl or C3- heterocycloalkyl-Q.3 alkyl, optionally substituted with Ci-3 alkyl, phenyl or phenyl-Q-6 alkyl or a CH2 in the heterocycloalkyl moiety can be replaced by a C=O, (vi) benzofused-C5-7 cycloalkyl,(vii) phenyl or heteroaryl said phenyl and heteroaryl optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of Ci-6 alkyl, Q-6 alkoxy, methylenedioxy, Q-6 alkylthio, Q.g alkylsulfonyl, aminosulfonyl, monoalkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, halogen, haloalkyl, cyano, nitro, and -NRaRb, where Ra and Rb are each independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-6 alkyl, and Q.6 alkylcarbonyl; (viii) naphthyl;(ix) heteroaryl-Ci-galkyl said heteroaryl-Q-βalkyl optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of Q_6 alkyl, Ci-6 alkoxy, Q.6 alkylthio, -β alkylsulfonyl, aminosulfonyl, monoalkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, halogen, haloalkyl, cyano, nitro, and -NRaRb, where Ra and Rb are each independently selected from the group consisting of hydrogen, Q-6 alkyl, and _6 alkylcarbonyl; (x) 1,2-diphenylethyl, (xii) Ci-3 alkoxy-Cι-6 alkyl, or, (xiii) aryloxy-Q-6 alkyl said aryloxy group being optionally substituted with one to three substituents selected form the group consisting of Ci.3 alkyl, Q-3 alkoxy and halogen; R2 is Ci-6 alkyl or Ci-3 haloalkyl; R3 is (i) hydrogen, (ii) Ci-6 alkyl optionally substituted with hydroxy, Q-3 alkoxy or Ci-3 acyloxy,(Hi) C3-6 alkenyl, (iv) C3-7 cycloalkyl, (v) C3-7 cycloalkyl-Q.3 alkyl; (vi) Q-7 cycloalkenyl, (vii) C3.7 cycloalkenyl-Cι-3 alkyl,(viii) benzyl optionally substituted with one to three groups independently selected from the group consisting of Q_6 alkyl, .6 alkoxy, Q_6 alkylthio, Q. 6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, monoalkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, halogen, haloalkyl, cyano, nitro, and -NRaR , where Ra and Rb are each independently selected from the group consisting of hydrogen, Q_6 alkyl, and Q.6 alkylcarbonyl; and, R4 is aryl optionally substituted with one to three groups independently selected from the group consisting of Q-6 alkyl, Q.6 alkoxy, Q.6 alkylthio, Q_6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, monoalkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, halogen, haloalkyl, cyano, nitro, and -NRaRb, where Ra and Rb are each independenfly selected from the group consisting of hydrogen, Ci-6 alkyl, and Q-6 alkylcarbonyl, and, individual isomers, racemic or non-racemic mixtures of isomers, solvates, hydrates or pharmaceutically acceptable salts thereof.
ＣＲＦ 활성을 갖는 융합 피리미딘 유도체본 발명은 일반적으로 CRF-1 수용체 길항물질이며 하기 화학식 I로 나타내는 화합물, 또는 그의 개개의 이성체, 이성체들의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다: 화학식 I  상기 식에서, X1은 (CH2)n이고, n은 0 내지 2이고, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에서 정의한 바와 같다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 치료제로서 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 개별적 이성체, 이성체들의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염: 화학식 I  상기 식에서, X1은 (CH2)n이고, n은 0 내지 2이고; R1은 (i) 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 다이알킬아미노, (C1-3 알킬)아릴아미노 및 페닐(여기서, 페닐은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로 및 -NRaRb로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택된다)로 이루어진 군에서 선택된 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-10 알킬 또는 C2-10 알케닐; (ii) C1-3 알킬 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C3-7 사이클로알킬; (iii) C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 C3-7 사이클로알케닐-C1-3 알킬; (iv) C4-12 이환형 또는 삼환형 알킬; (v) C1-3 알킬, 페닐 또는 페닐-C1-6 알킬로 치환되거나 치환되지 않거나 또는 헤테로사이클로알킬 잔기의 CH2가 C=O로 치환될 수 있는 C3-7 헤테로사이클로알킬 또는 C3-7 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬; (vi) 벤조융합-C5-7 사이클로알킬; (vii) C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 메틸렌다이옥시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로 및 -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택된다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 헤테로아릴; (viii) 나프틸; (ix) C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로 및 -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택된다)로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-C1-6 알킬; (x) 1,2-다이페닐에틸; (xi) C1-3 알콕시-C1-6 알킬; 또는 (xii) 아릴옥시기가 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시-C1-6 알킬이고; R2는 C1-6 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고; R3는 (i) 수소; (ii) 하이드록시, C1-3 알콕시 또는 C1-3 아실옥시로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬; (iii) C3-6 알케닐; (iv) C3-7 사이클로알킬; (v) C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬; (vi) C3-7 사이클로알케닐; (vii) C3-7 사이클로알케닐-C1-3 알킬; 또는 (viii) C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로 및 -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택된다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 벤질이고; R4는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로 및 -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택된다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.