Novel synthesis methodThe present invention relates to a method for synthesizing imidazole derivatives having 4-aryl, 5-pyrimidine heterocyclic rings using a cycloaddition reaction.The method of formula 1. (I) compoundWherein R1For an optionally substituted pyrimidine-4-yl ring；R4For an optionally substituted phenyl, naphthalene -1- bases or naphthalene -2- bases or hetero-aromatic ring；M is 0, or 1 or 2 integer；M ' is the integer with 1 or 2 numerical value；R2It is-(CR10R20)n’OR9, heterocyclic radical, heterocycle C1-10Alkyl, C1-10Alkyl, the C of halogen substitution1-10Alkyl, C2-10Alkenyl, C2-10Alkynyl, C3-7Cycloalkyl, C3-7Cycloalkyl C1-10Alkyl, C5-7Cycloalkenyl group, C5-7Cycloalkenyl group C1-10Alkyl, aryl, aryl C1-10Alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-10Alkyl, (CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18,(CR10R20)nNHS(O)2R18,(CR10R20)nNR13R14,(CR10R20)nNO2,(CR10R20)nCN,(CR10R20)n′SO2R18,(CR10R20)nS(O)m′NR13R14,(CR10R20)nC(Z)R11,(CR10R20)nOC(Z)R11,(CR10R20)nC(Z)OR11,(CR10R20)nC(Z)NR13R14,(CR10R20)nC(Z)NR11OR9,(CR10R20)nNR10C(Z)R11,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14,(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11,(CR10R20)nC(=NOR6)R11,(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14,(CR10R20)nOC(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14,(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5-(R18) -1,2,4- oxadiazole -3- bases or 4- (R12)-5-(R18R19) -4,5- dihydro -1,2,4- oxadiazole -3- bases；Wherein described aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle and Heterocyclylalkyl can be arbitrarily substituted.N is the integer with 1-10 numerical value；N ' is 0 or the integer with 1-10 numerical value；Z is oxygen or sulphur；R3It is heterocyclic radical, heterocycle C1-10Alkyl or R8；R6It is hydrogen, pharmaceutically acceptable cation, C1-10Alkyl, C3-7Cycloalkyl, aryl, aryl C1-4Alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclic radical, aroyl or C1-10Alkanoyl；R8It is C1-10Alkyl, the C of halogen substitution1-10Alkyl, C2-10Alkenyl, C2-10Alkynyl group, C3-7Cycloalkyl, C5-7Cycloalkenyl group, aryl, aryl C1-10Alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-10Alkyl, (CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；Aryl, aralkyl, heteroaryl, the heteroarylalkyl that wherein can arbitrarily replace；R9It is hydrogen ,-C (Z) R11Or optionally substituted C1-10Alkyl, S (O)2R18, optionally substituted aryl or optionally substituted aryl C1-4Alkyl；R10And R20Each stand alone as selected from hydrogen or C1-4Alkyl group；R11It is hydrogen, C1-10Alkyl, C3-7Cycloalkyl, heterocyclic radical, heterocycle C1-10Alkyl, aryl, aryl C1-10Alkyl, heteroaryl or heteroaryl C1-10Alkyl；R12It is hydrogen or R16；R13And R14Each stand alone as hydrogen or optionally substituted C1-4Alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted aryl C1-4Alkyl or the nitrogen formation 5-7 circle heterocycles being connected with them, the heterocycle can optionally include from oxygen, sulphur or NR9The other hetero atom selected；R16It is C1-4Alkyl, the C of halogen substitution1-4Alkyl or C3-7Cycloalkyl；R18It is C1-10Alkyl, C3-7Cycloalkyl, heterocyclic radical, aryl, aralkyl, heterocyclic radical, heterocyclic radical-C1-10Alkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl；And R19It is hydrogen, cyano group, C1-4Alkyl, C3-7Cycloalkyl or aryl；This method includes：A) following formula: compoundWherein Rb be alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, aralkyl, heteroarylalkyl, heterocycle or Heterocyclylalkyl, can optionally substituted above-mentioned all groups；R is in R1The substituted radical that upper picture formula (I) defines, or be optionally substituted alkyl or aryl group；And R2And R4For the group defined in same formula (I)；With following formula: compound reactionWherein Z is N (Rd)2、SRe、OReOr Rd, RdStand alone as hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, aralkyl, heteroarylalkyl, heterocyclic radical or Heterocyclylalkyl；Can optionally substituted above-mentioned all groups；Re, can optionally substituted above-mentioned all groups for alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, aralkyl, heteroarylalkyl, heterocyclic radical or Heterocyclylalkyl；Y is O, S or NH；Obtain formula (I) compound or its pharmaceutically acceptable salt.
신규 합성 방법본 발명은 신규한 시클로 부가 반응을 이용하여 4-아릴, 5-피리미딘 헤테로시클릭 고리를 갖는 이미다졸 유도체를 합성하는 신규한 방법에 관한 것이다. 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 Ⅸ의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 제조 방법. <화학식 I> [이미지] <화학식 Ⅷ> [이미지] <화학식 Ⅸ> [이미지] 식 중, R1은 임의로 치환된 피리미딘-4-일 고리이고; R4는 임의로 치환된 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일 또는 헤테로아릴 고리이고; R2는 -(CR10R20)n'OR9, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10 알킬, C1-10 알킬, 할로 치환 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬 C1-10 알킬, C5-7 시클로알케닐, C5-7 시클로알케닐-C1-10-알킬, 아릴, 아릴 C1-10 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10-알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, (CR10R20)nNO2, (CR10R20)nCN, (CR10R20)n'SO2R18, (CR10R20)nS(O)m'NR13R14, (CR10R20)nC(Z)R11, (CR10R20)nOC(Z)R11, (CR10R20)nC(Z)OR11, (CR10R20)nC(Z)NR13R14, (CR10R20)nC(Z)NR11OR9, (CR10R20)nNR10C(Z)R11, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)nC(=NOR6)R11, (CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 4-(R12)-5-(R18R19)-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일 (여기서, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭 알킬기는 임의로 치환될 수 있다)이고; n은 1 내지 10의 정수이고; n'은 0 또는 정수 1 내지 10이고; m은 0 또는 정수 1 또는 2이고; m'는 정수 1 또는 2이고; Z는 산소 또는 황이고; R3은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10 알킬 또는 R8이고; R6은 수소, 제약상 허용 가능한 양이온, C1-10 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 아로일 또는 C1-10 알카노일이고; R8은 C1-10 알킬, 할로-치환 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-7 시클로알킬, C5-7 시클로알케닐, 아릴, 아릴 C1-10 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-10 알킬, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14 (여기서, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있다)이고; R9는 수소, -C(Z)R11 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬, S(O)2R18, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4 알킬이고; R10 및 R20은 각기 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고; R11은 수소, C1-10 알킬, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-10 알킬, 아릴, 아릴 C1-10 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10 알킬이고; R12는 수소 또는 R16이고; R13 및 R14는 각기 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-4 알킬로부터 선택되거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 황 또는 NR9로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R16은 C1-4 알킬, 할로-치환-C1-4 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고; R18은 C1-10 알킬, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R19는 수소, 시아노, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 아릴이고; Rb는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭알킬이며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있고, R은 화학식 I에 대하여 정의된 R1 잔기 상의 치환기이거나, 임의로 치환된 알킬기 또는 아릴기이고; Z는 N(Rd)2, SRe, ORe 또는 Rd이고, Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭알킬이며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있고; Re는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭알킬이며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있고; Y는 O, S 또는 NH이다. 