TRIFLUOROMETHYLPURINES AS PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITORSPDE4 inhibition is achieved by novel compounds of the Formula (I) wherein R1 and R2 are as defined herein.A compound of Formula I:wherein,R1 is H,alkyl having 1 to 5 carbon atoms, which is unsustituted or substituted one or more times by halogen, hydroxy, or combinations thereof, and wherein a -CH2- group can be optionally replaced by -O-, -S-, or -NH-,cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, orcycloalkylalkyl having 4 to 7 C atoms;R is alkyl having 1 to 12 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, hydroxy, cyano or combinations thereof, wherein one or more -CH2- groups is each independently optionally replaced by -O-, -S-, or -NH-, and wherein optionally one or more -CH CH2- groups is replaced in each case by-CH=CH- or -C≡C-,alkyl ether having 3 to 12 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 12 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, C1-4 alkyl, halogenated CM alkyl, CM alkoxy, cyano or combinations thereof,cycloalkylalkyl having 4 to 12 C atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by CM alkyl, halogenated CM alkyl, C alkoxy, cyano, halogen, or combinations thereof,aryl having 6 to 14 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, C alkyl, halogenated C1-4 alkyl, hydroxy, C1-4-alkoxy, halogenated C alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, CM alkylamino, di-CM-alkylamino, C1-4-hydroxyalkyl, C1- -hydroxyalkoxy, carboxy, cyano, hydroxamic acid, carboxamide, C2-4-acyl, C2-4-alkoxycarbonyl, CM- alkylthio, CM-alkylsulphinyl, C1-4-alkylsulphonyl, phenoxy, or combinations thereof,arylalkyl having 7 to 16 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, CM alkyl, halogenated CM alkyl, hydroxy, C1- - alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, • CM alkylamino, di-CM-alkylamino, CM-hydroxyalkyl, Cι- -hydroxy alkoxy, carboxy, cyano, hydroxamic acid, carboxamide, C2- -acyl, C2-4-alkoxycarbonyl, Cι-4-alkylthio, C1-4-alkylsulphinyl, C1- -alkylsulphonyl, phenoxy, or combinations thereof,heteroaryl having 5 to 10 ring atoms in which at least 1 ring atom is a heteroatom, which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen, aryl, CM alkyl, halogenated CM alkyl, hydroxy, C1-4-alkoxy, halogenated CM alkoxy, cyano, trifluoromethyl, nitro, oxo, amino, CM-alkylamino, di-CM-alkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, hydroxamic acid, carboxamide, C1-4-alkylthio, C1-4- alkylsulphinyl, CM-alkylsulphonyl,or combinations thereof, heteroarylalkyl wherein the heteroaryl portion has 5 to 10 ring atoms in which at least 1 ring atom is a heteroatom and the alkyl portion has 1 to 3 carbon atoms, the heteroaryl portion is unsubstituted or is substituted one or more times in by halogen, aryl, C alkyl, halogenated CM alkyl, hydroxy, C1-4-alkoxy, halogenated CM alkoxy, cyano, trifluoromethyl, nitro, oxo, amino, CM- alkylamino, di-CM-alkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, hydroxamic acid, carboxamide, C1- -alkylthio, CM-alkylsulphinyl, C -4-alkylsulphonyl,or combinations thereof,heterocycle having 5 to 10 ring atoms in which at least 1 ring atom is a heteroatom, which is unsubstituted or is substituted one or more times in the by halogen, aryl, CM alkyl, halogenated CM alkyl, hydroxy, Cι-4-alkoxy, halogenated CM alkoxy, cyano, trifluoromethyl, nitro, oxo, amino, CM- alkylamino, di-CM-alkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, or combinations thereof,heterocycle-alkyl wherein the heterocycle portion has 5 to 10 ring atoms in which at least 1 ring atom is a heteroatom and the alkyl portion has 1 to 3 carbon atoms, the heterocycle portion is nonarmoatic and is unsubstituted or is substituted one or more times in the by halogen, aryl, CM alkyl, halogenated CM alkyl, hydroxy, 4-alkoxy, halogenated CM alkoxy, cyano, trifluoromethyl, nitro, oxo, amino, C. 4-alkylamino, di-CM-alkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, or combinations thereof, orcarbocycle which is nonaromatic, monocyclic or bicyclic, group having 5 to 14 carbon atoms, which is unsubstituted or is substituted one or more times in the by halogen, CM alkyl, halogenated CM alkyl, hydroxy, Cι- -alkoxy, halogenated C1-4 alkoxy, nitro, methylenedioxy, ethylenedioxy, amino, CM alkylamino, di-CM- alkylamino, CM-hydroxyalkyl, C1-4-hydroxy alkoxy, carboxy, cyano, hydroxamic acid, carboxamide, C2-4-acyl, CM-alkylthio, CM- alkylsulphinyl, Cι-4-alkylsulphonyl, phenoxy, or combinations thereof; andpharmaceutically acceptable salts thereof,with the provisos that:(a) when R1 is methyl, then R2 is not arylalkyl, heteroarylalkyl, 2-(l,2,3,4- tetrahydro)quinolinyl-methyl, methyl or 2-butyl;(b) when R1 is cyclopropyl, R2 is not 4-methylbenzyl; (c) when R1 is ethyl, then R2 is not ethyl, 3-aminobenzyl, 2-thienylmethyl,3-thienylmethyl, or 2-pyridylmethyl;1 9(d) when R is cyclopropyl, then R is not cyclopropylmethyl;1 9(e) when R is H, then R is not methyl, ethyl, benzyl, 4-methylbenzyl, or substituted tetrahydrofuranyl; (f) when R1 is methoxyethyl, then R2 is not benzyl, 3- dimethylaminobenzyl, or 3-thienylme...
포스포디에스테라제 4 억제제로서의 트리플루오로메틸푸린화학식 I의 신규 화합물에 의하여 PDE4 억제가 달성된다. 상기 R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염. <화학식 I>  상기 식 중, R1은 H, -CH2-기가 임의적으로 -O-, -S-, 또는 -NH-로 치환될 수 있고, 할로겐, 히드 록시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬이고; R2는 하나 이상의 -CH2-기가 임의적으로 각각 독립적으로 -O-, -S-, 또는 - NH-로 치환되고, 하나 이상의 -CH2CH2-기가 임의적으로 각 경우에 -CH=CH- 또 는 -C≡C-로 치환되고, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 에테르, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노, 할로겐 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, C1-4-히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 7 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬, 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 부분이 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로아릴 부분이 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 Cl-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록삼산, 카르복스아미드, C1-4-알킬티오, C1-4-알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되고 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴알킬, 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클 부분이 고리 원자의 하나 이상이 헤테로원자인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로사이클 부분이 비방향족이고, 할로겐, 아릴, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환되고, 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클-알킬, 또는 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 비방향족, 모노시클릭 또는 바이시클릭 기이고, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시, C1-4-알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4-알킬아미노, Cl-4히드록시알킬, C1-4-히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 히드록삼산, 카르복스아미드, C2-4-아실, C2-4-알콕시카르보닐, C1-4-알킬티오, C1-4 -알킬술피닐, C1-4-알킬술포닐, 페녹시, 또는 이들의 조합으로 한 번 이상 치환 또는 비치환된 카르보사이클이고; 단, (a) R1이 메틸인 경우, R2는 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 2-(1,2,3,4-테트라히드로)퀴놀리닐-메틸, 메틸 또는 2-부틸이 아니고; (b) R1이 시클로프로필인 경우, R2는 4-메틸벤질이 아니고; (c) R1이 에틸인 경우, R2는 에틸, 3-아미노벤질, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 또는 2-피리딜메틸이 아니고; (d) R1이 시클로프로필인 경우, R2는 시클로프로필메틸이 아니고; (e) R1이 H인 경우, R2는 메틸, 에틸, 벤질, 4-메틸벤질, 또는 치환된 테트라히드로푸라닐이 아니고; (f) R1이 메톡시에틸인 경우, R2는 벤질, 3-디메틸아미노벤질, 또는 3-티에닐메틸이 아니고; (g) R1이 이소-부틸인 경우, R2는 벤질이 아니고; 및 (h) R1이 n-부틸인 경우, R2는 n-부틸이 아니다.