CYCLOHEXYL ACID ISOXAZOLE AZOLES AS LPA ANTAGONISTSThe present invention provides compounds of Formula (Ia) or (Ib):Formula (Ia) or (Ib), or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective LPA receptor inhibitors.A compound according to formula (ia) or (ib):or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinx1、x2、x3and x4each independently is cr6or n; with the proviso that x1、x2、x3or x4wherein no more than two are n;l is a covalent bond or is substituted by 0 to 4r7substituted c1-4an alkylene group;z is chr8a、nr8bor o;ring y is a 5-membered heteroaryl or 5-membered heterocyclyl, each of which independently contains one nitrogen atom and at least one other heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur;r1is (-ch)2)ar9；a is an integer of 0 or 1;r2each independently is halogen, cyano, hydroxy, amino, c1-6alkyl radical, c3-6cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl or haloalkoxy;n is an integer 0,1 or 2;r3is halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, -ora、-sra、＝s、-nrcrc、＝nh、＝n-oh、＝nra、＝n-ora、-no2、-s(o)2ra、-s(o)2nhrb、-s(o)2nrcrc、-s(o)2orb、-os(o)2rb、-os(o)2orb、-p(o)(orb)(orb)、-c(o)rb、-c(nrb)rb、-c(o)orb、-c(o)nrcrc、-c(nrb)nrcrc、-oc(o)rb、-nrbc(o)rb、-oc(o)orb、-nrbc(o)orb、-oc(o)nrcrc、-nrbc(o)nrcrc、-nrbc(nrb)rb、-nrbc(nrb)nrcrc、c1-6alkyl radical, c1-6deuterated alkyl, c1-6heteroalkyl, 6-to 10-membered aryl, arylalkyl, 5-to 10-membered heteroaryl, heteroarylalkyl, 3-to 8-membered carbocyclyl, carbocyclylalkyl, 4-to 8-membered heterocyclyl, or heterocyclylalkyl; wherein said alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, carbocyclyl, heterocyclyl, and raeach independently by 0 to 5r, by itself or as part of another groupdsubstitution;rais selected from c1-6alkyl radical, c1-6deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl;rbeach independently is hydrogen or ra；rceach independently is rb(ii) a or alternatively, two rctogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-to 7-membered heterocyclyl;rdeach independently selected from raalkoxy, haloalkoxy, alkylamino, cycloalkylamino, heterocyclylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkoxy, heterocyclyloxy, haloalkoxy, alkoxyalkoxy, haloalkylamino, alkoxyalkylamino, haloalkoxyalkylamino, arylamino, aralkylamino, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroarylalkoxy, alkylthio, halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, -ora、-sra、＝s、-nrcrc、＝nh、＝n-oh、＝nra、＝n-ora、-no2、-s(o)2ra、-s(o)2nhrb、-s(o)2nrcrc、-s(o)2orb、-os(o)2rb、-os(o)2orb、-p(o)(orb)(orb)、-c(o)rb、-c(nrb)rb、-c(o)orb、-c(o)nrcrc、-c(nrb)nrcrc、-oc(o)rb、-nrbc(o)rb、-oc(o)orb、-nrbc(o)orb、-nrbc(o)nrcrc、-nrbc(nrb)rband-nrbc(nrb)nrcrc(ii) a or alternatively, one or two r on an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl groupdand said rdthe atoms to which they are attached together form a cyclic or bridge moiety;r4each independently of the others being halogen, hydroxy, cyano, c1-4alkyl radical, c1-4haloalkyl, c2-6alkoxyalkyl group, c1-4alkoxy, oxo (═ o), or imino (═ nh);m is an integer of 0,1 or 2;r5and r6each independently of the others is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, amino, c1-6alkyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy or haloalkoxy;r7is halogen, oxo, cyano, hydroxy, amino, c1-6alkyl radical, c3-6cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy or haloalkoxy;r8ais hydrogen, halogen, cyano or c1-4an alkyl group;r8bis hydrogen or c1-4an alkyl group;r9selected from-cn, -c (o) or10、-c(o)nr11ar11b、reis c1-6alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl or haloalkoxyalkyl;r10is hydrogen or c1-10an alkyl group; and isr11aand r11beach independently is hydrogen, c1-6alkyl radical, c3-6cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, alkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxy or haloalkoxy.
LPA 길항제로서의 시클로헥실 산 이속사졸 아졸본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하고,[이미지] 여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 선택적 LPA 수용체 억제제이다.하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:[이미지]여기서X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CR6 또는 N이고; 단 X1, X2, X3, 또는 X4 중 2개 이하가 N이고;L은 공유 결합이거나 또는 0 내지 4개의 R7로 치환된 C1-4 알킬렌이고;Z는 CHR8a, NR8b 또는 O이고;Y 고리는 5-원 헤테로아릴 또는 5-원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 독립적으로 1개의 질소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 다른 헤테로원자를 함유하고;R1은 (-CH2)aR9이고;a는 0 또는 1의 정수이고;R2는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 또는 할로알콕시이고;n은 0, 1, 또는 2의 정수이고;R3은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C1-6 헤테로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 3- 내지 8-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 4- 내지 8-원 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고; 여기서 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 및 Ra는, 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서, 각각 독립적으로 0 내지 5개의 Rd로 치환되고;Ra는 C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고;Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 Ra이고;Rc는 각각 독립적으로 Rb이거나; 또는 대안적으로, 2개의 Rc는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;Rd는 각각 독립적으로 Ra, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클릴아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 시클로알콕시, 헤테로시클릴옥시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 할로알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 할로알콕시알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알킬티오, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, 및 -NRbC(NRb)NRcRc로부터 선택되거나; 또는 대안적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴 상의 1 또는 2개의 Rd는, Rd가 부착되어 있는 원자와 함께, 시클릭 또는 가교 모이어티를 형성하고;R4는 각각 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, C1-4 알콕시, 옥소 (=O), 또는 이미노 (=NH)이고;m은 0, 1, 또는 2의 정수이고;R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R7은 할로, 옥소, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;R8a는 수소, 할로, 시아노, 또는 C1-4 알킬이고;R8b는 수소 또는 C1-4 알킬이고;R9는 -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b,[이미지]로부터 선택되고;Re는 C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 또는 할로알콕시알킬이고;R10은 수소 또는 C1-10 알킬이고;R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 4 내지 6-원 헤테로시클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이다.