Thiadiazole compounds useful as inhibitors of cysteine activity dependent enzymesNovel 1,2,4-thiadiazole compounds are provided, which are effective as inhibitors of cysteine activity-dependent enzymes and in particular of cysteine proteases. The compounds are useful in treating acne by inhibition of transglutaminase, common cold by inhibition of human rhinovirus 3C protease and inflammatory joint disease by inhibition of cathepsins. The compounds of the present invention are 3,5-disubstituted 1,2,4-thiadazole of the general formula(I):wherein Z is a nitrogen containing group with recognition sequence for the enzyme and Y is a substituent that tunes the reactivity of the inhibitor towards the thiol group of the cysteine activity-dependent enzyme. The Y group may also serve in recognition.3,5-is dibasic 1,2, and the 4-thiazolium compounds has the structure of general formula (i), or its pharmacologically acceptable salt: wherein: z is selected from (a)-a-w; wherein a is an amino-acid residue, or contains rows such as the peptide of 2-3 amino-acid residue or itsbody and w expression-n (r 1) 2or-or 1group, r wherein 1be hydrogen, rudimentary independently alkyl, low-grade alkenyl, low-grade alkynyl, wherein unsaturated link(age) and n or o atom are apartat least one carbon atom; (b)-x-a-w; wherein x is selected from formula with the spacer of group and a, the definition of w is the same; (c) wherein r represents hydrogen, lower alkane acyl group, low-grade cycloalkyl carbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower aryl alkoxy carbonyl or n-protected base and r 1the same with the definition of a; condition is:at group (a) with (b), the n-end of a is respectively directly or passes through as defined abovespacer x and 1,2, the c5 of 4-thiadiazoles ring links to each other; and in group (c), a'sc-terminal and 5-amino-1,2, the nitrogen-atoms of 4-thiadiazoles directly link to each other; and y is selected from: (1) lower alkoxy, rudimentary cycloalkyloxy, rudimentary aralkoxy, heterocyclic oxy group and rudimentary heterocycle alkoxyl group, alkyl or aryl ring wherein can randomly be replaced by 1-2 substituting group, and described substituting group is selected from amino, alkoxyl group, hydroxyl, halogen, amino, alkylamino, dialkyl amido; (2) low alkyl group, low-grade cycloalkyl, rudimentary heterocyclylalkyl, heterocyclic radical, aryl, rudimentary aralkyl, lower aryl alkenyl, rudimentary heterocyclic radical alkenyl, alkyl or aryl ring wherein can randomly be replaced by 1-2 substituting group, and described substituting group is selected from amino, alkoxyl group, hydroxyl, halogen, amino, alkylamino and dialkyl amido; (3) lower alkoxycarbonyl, carboxyl; (4) ketone group of following formula: r wherein 2expression low alkyl group, low-grade cycloalkyl, rudimentary heterocyclylalkyl, heterocyclic radical, aryl, rudimentary aralkyl, alkyl wherein or aromatic ring can randomly be replaced by 1-2 substituting group, and described substituting group is selected from amino, alkoxyl group, hydroxyl, halogen, amino, alkylamino, dialkyl amido; (5) formamyl of following formula: r wherein 2definition as above; (6) amino, low-grade alkyl amino, lower dialkyl amino; (7) amide group of following formula: r wherein 2definition as above; (8) group of following formula: wherein a defines as above and the c-terminal of a and 3-amino-1,2, and the nitrogen of 4-thiadiazoles directly links to each other.r and r 1definition as above; (9) alcohol of following formula: r wherein 2definition as above; (10) sulfone of following formula: r wherein 2definition as above; (11) sulfoxide of following formula: r wherein 2definition as above; (12) sulfonamido of following formula: r wherein 2definition as above; (13) lower alkylthio, rudimentary aromatic alkylthio, arylthio; (14) group of following formula: -ch 2-a-w a defines as above, and the n-terminal of a directly links to each other with methylene radical and w defines as above; (15) group of following formula:-ch 2-nr 3r 4r wherein 3and r 4be alkyl, aralkyl, heterocyclic radical, heterocyclylalkyl independently of one another; r 3and r 4form with the n atom and to be selected from five or six of piperidyl, pyrrolidyl, piperazinyl unit's ring, the n-4 position of piperazine is pyridyl, heterocyclic radical, alkyl, aralkyl randomlyor aryl replaces.
시스테인 활성-의존 효소의 저해제로 유용한 티아디아졸화합물본 발명은 시스테인 활성-의존 효소, 특히 시스테인 프로테아제의 저해제로서 유효한 신규의 1,2,4-티아디아졸 화합물을 제공한다. 이 화합물들은 트랜스글루타미나아제를 저해함으로써 좌창을 치료하고, 인체 코감기바이러스 3C를 저해함으로써 일반적인 감기를 치료하며, 카텝신을 저해함으로써 염증성 관절 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물들은 일반식(I)의 3,5-디치환 1,2,4-티아디아졸이다.식중, Z는 효소에 대하여 인식 서열을 갖는 질소 함유기이고, Y는 시스테인 활성-의존 효소의 티올기에 대하여 저해제의 반응성을 조절하는 치환기이다. Y기는 또한 인식에도 기여할 수 있다.하기 일반식 (II)로 표시되는 3,5-이치환 1,2,4-티아디아졸 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염: [이미지] 식중, A는 아미노산 잔기, 또는 A의 N-말단이 1,2,4-티아디아졸 고리의 C5에 직접 결합된 2 또는 3개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩티드 또는 그의 동입체형(isosteric form)이고, W는 식 -N(R1)2 또는 -OR1 [R1은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐(여기에서, 불포화 결합은 적어도 하나의 탄소가 N 또는 O 원자로부터 제거된 것)을 나타낸다]이고; 단, -A-W-는 식 [이미지] 는 아니며 (여기에서, Re는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬을 나타내고, Rf는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬을 나타내며; Ri는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬을 나타내고; Rj는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬, 또는 플루오르, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 메틸 티오, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 메콕시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시이미노-메틸, 메톡시이미노에틸, 에톡시이미노메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1,3-프로판디일, 부트-2-엔-디-1,4-일, 1,4-부탄디일, 및 플루오르, 염소, 브롬, 저급 악콕시, 저급 알킬, 메틸 티오, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 치환기로 페닐 부분이 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 벤질, 페녹시 또는 벤질옥시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 동일 또는 상이한 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 벤질기를 나타낸다); Y는 (1) 저급 알콕시, 저급 시클로알콕시, 저급 아릴알콕시, 헤테로시클릴옥시 및 저급 헤테로시클릴알콕시 (여기에서, 알킬 또는 아릴 고리는 아미노, 알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노의 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다); (2) 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 아릴알케닐, 저급 헤테로시클릴알케닐 (여기에서, 알킬 또는 아릴 고리는 아미노, 알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노의 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다); (3) 저급 알콕시카르보닐, 카르복실; (4) 식 [이미지]로 표시되는 케톤기; 식중, R2는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 저급 아릴알킬이다 (여기에서, 알킬 또는 방향족 고리는 아미노, 알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노의 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다); (5) 식 [이미지]로 표시되는 카바모일기 (식중, R2는 상기 정의한 바와 같다); (6) 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노; (7) 식 [이미지]으로 표시되는 아미드 (식중, R2는 상기 정의한 바와 같다); (8) 식 [이미지]로 표시되는 기; 식중, A는 상기 정의한 바와 같고, A의 카르복실 말단은 3-아미노-1,2,4-티아디아졸의 질소에 직접 결합되어 있으며, R과 R1은 상기 정의한 바와 같다; (9) 식 [이미지]로 표시되는 알코올 (식중, R2는 상기 정의한 바와 같다); (10) 식 [이미지]로 표시되는 술폰 (식중, R2는 상기 정의한 바와 같다); (11) 식 [이미지]로 표시되는 술폭시드 (식중, R2는 상기 정의한 바와 같다); (12) 식 [이미지]로 표시되는 술폰아미드 (식중, R2는 상기 정의한 바와 같다); (13) 저급 알킬티오, 저급 아릴알킬티오, 아릴티오; (14) 식 [이미지]로 표시되는 기; 식중, A는 상기 정의와 같고, A의 N-말단은 메틸렌에 직접 결합되어 있으며, W는 상기 정의와 같다; (15) 식 [이미지]로 표시되는 기; 식중, R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬이거나, R3 및 R4는 질소 원자와 함께 피페리딘일, 피롤리딘일, 피페라진일 (피페라진의 N-4 위치는 피리딜, 헤테로시클릴, 알킬, 아르알킬 및 아릴로 임의로 치환될 수 있다)로 구성된 군에서 선택된 5 또는 6원 고리를 형성한다; 에서 선택된다.