METHODS OF TREATING LIVER FIBROSIS USING CALPAIN INHIBITORSDisclosed herein are methods of treating liver fibrosis by administering calpain inhibitors to subjects in need thereof.A method of treating a disease or disorder selected from the group consisting of primary sclerosing cholangitis, primary biliary cholangitis, non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, and liver cirrhosis; the method comprising administering one or more calpain inhibitors to a subject in need thereof, wherein the calpain inhibitor is a compound of Formula I:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:Ai is selected from the group consisting of optionally substituted 5-10 membered heterocyclyl provided the 5-10 membered heterocyclyl is not substituted with oxo, optionally substituted 5-, 8-, or 9- membered heteroaryl, and optionally substituted C3-10 carbocyclyl;A2 is selected from the group consisting of optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted C6-io aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and optionally substituted C3-10 carbocyclyl, -CR2-, -S-, -S(=0)-, -S02-, -0-, -C(=S)-, -C(=0)-, -NR-, - CH=CH-, -CºC-, -OC(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(0)0-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)0-, -NHC(S)-, and single bond;A4 is selected from the group consisting of optionally substituted C6-io aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted C3-10 carbocyclyl, optionally substituted C1-4 alkyl, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=0)- (CR2)„-, -(CR2)„-S02-(CR2)„-, -(CR2)„-0-(CR2)„-, -(CR2)„-C(=S)-(CR2)„-, -(CR2)„-C(=0)-(CR2)„-, -(CR2)„-NR-(CR2)„-, -(CR2)„-CH=CH-(CR2)„-, -(CR2)„-0C(0)NH-(CR2)„-, -(CR2)„-NHC(0)NH-(CR2)„-, -(CR2)„-NHC(0)0-(CR2)„-, -(CR2)„-NHC(0)-(CR2)„-, -(CR2)„-NHC(S)NH-(CR2)„-, - (CR2)„-NHC(S)0-(CR2)„-, -(CR2)„-NHC(S)-(CR2)„-, and single bond;when A2 and A4 are single bond, A3 is directly attached to As;A3 is selected from the group consisting of optionally substituted C6-io aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, and optionally substituted C3-10 carbocyclyl, or if A2 is selected from optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted C6-io aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and optionally substituted C3-10 carbocyclyl, then A3 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted C6-io aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted C3-10 carbocyclyl, -CºCH, and optionally substituted 2- to 5-membered polyethylene glycol;A5 is selected from the group consisting of optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted C6-io aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted C3-10 carbocyclyl, optionally substituted Ci-s alkyl, -S-, -S(=0)-, -SO2-, -0-, - C(=S)-, -C(=0)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(0)0-, -NHC(O)-, - NHC(S)NH-, -NHC(S)0-, -NHC(S)-, and single bond;A6 is selected from the group consisting of optionally substituted C6-io aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, and optionally substituted C3-10 carbocyclyl, optionally substituted Ci-s alkyl, optionally substituted C2-8 alkenyl, optionally substituted -O-C1-6 alkyl, optionally substituted -O C2-6 alkenyl, -OSO2CF3, and any natural or non-natural amino acid side chain;A7 is selected from the group consisting of optionally substituted C6-io aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted C3-10 carbocyclyl, optionally substituted Ci-s alkyl, -S-, S(=0)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, - C(=0)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(0)NH-, -NHC(0)NH-, -NHC(0)0-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, - NHC(S)0-, -NHC(S)-, and single bond;when A5 and A7 are single bond, A6 is directly attached to the carbon to which R8 is attached;As is a ring member of Ai and selected from the group consisting of C, CH, and N;R8 is selected from the group consisting of -COR1, -CN, -CH=CHS02R, and -CH2NO2;R1 is selected from the group consisting of H, -OH, CM haloalkyl, -COOH, -CH2NO2, - C(=0)NOR, -NH2, -CONR¾3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, R14 is halo;each R, R2, and R3 are independently selected from -H, optionally substitutedCi -4 alkyl, optionally substituted Ci-s alkoxyalkyl, optionally substituted 2- to 5-membered polyethylene glycol, optionally substituted C3-7 carbocyclyl, optionally substituted 5-10 membered heterocyclyl, optionally substituted C6-io aryl, and optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; andR6 is independently selected from -H and optionally substituted C1-4 alkyl.
칼페인 억제제를 이용한 간 섬유증 치료 방법칼페인 억제제(calpain inhibitor)를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 간 섬유증을 치료하는 방법들이 개시된다.원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 원발성 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis), 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방 간염, 및 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 하나 이상의 칼페인 억제제(calpain inhibitor)를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 칼페인 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이고:[화학식 I]여기에서, A1은 선택적으로 치환된 5원자(membered) 내지 10원자 헤테로시클릴(heterocyclyl)(상기 5-10원자 헤테로시클릴은 옥소(oxo)로 치환되지 않음), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴(heteroaryl), 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴(carbocyclyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(alkyl), -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A2 및 A4가 단일 결합인 경우, A3은 A8에 직접 결합되고;A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 A2가 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로부터 선택되는 경우, A3은 수소, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -C≡CH, 및 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)로 이루어진 군으로부터 선택되고; A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐(alkenyl), 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, -OSO2CF3, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄(amino acid side chain)로 이루어진 군으로부터 선택되고;A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R8이 결합된 탄소에 직접 결합되고;A8은 A1의 고리 구성원(ring member)이고 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R8은 -COR1, -CN, -CH=CHSO2R, 및 -CH2NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1은 H, -OH, C1-4 할로알킬, -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3, , , , , , , , , , , ,  및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;R14는 할로(halo)이고;각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.