Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion medicated by VLA-4Diclosed are compounds which bind VLA-4. Certain of these compounds also inhibit leukocyte adhesion and, in particular, leukocyte adhesion mediated by VLA-4. Such compounds are useful in the treatment of inflammatory diseases in a mammalian patient, e.g., human, such as asthma, Alzheimer's disease, atherosclerosis, AIDS dementia, diabetes, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthristis, tissue transplantation, tumor metastasis and myocardial ischemia. The compounds can also be administered for the treatment of inflammatory brain diseases such as multiple sclerosis.Formula i compound: whereinr 1be selected from the heteroaryl of heterocyclic radical, heteroaryl and replacement of cycloalkyl, heterocyclic radical, the replacement of aryl, cycloalkyl, the replacement of alkyl, aryl, the replacement of alkyl, replacement; r 2be selected from cycloalkenyl group, the heterocyclic radical of cycloalkyl, cycloalkenyl group, the replacement of alkyl, cycloalkyl, the replacement of hydrogen, alkyl, replacement, heterocyclic radical, aryl, aryl, the heteroaryl of replacement and the heteroaryl that replaces of replacement, and r 1and r 2and and r 2bonded nitrogen-atoms and and r 1bonded so 2base can form the heterocyclic radical of heterocyclic radical or replacement together; r 3be selected from cycloalkyl, the aryl of alkyl, cycloalkyl, the replacement of alkyl, replacement, aryl, heteroaryl, heteroaryl, the heterocyclic radical of replacement and the heterocyclic radical that replaces of replacement, wherein work as r 2not with r 1when forming heterocyclic radical, r then 2and r 3and and r 2bonded nitrogen-atoms and and r 3the bonded carbon atom can form the heterocyclic radical of heterocyclic radical or replacement together; r 4be selected from aryl, the heteroaryl of alkyl, aryl, the replacement of alkyl, replacement, the heteroaryl of replacement, and work as r 3not with r 2when forming heterocyclic radical, r then 3and r 4can form the heterocyclic radical of cycloalkyl, heterocyclic radical or the replacement of cycloalkyl, replacement with the carbon atom that they articulated; r 5be selected from sec.-propyl ,-ch 2x and=ch-x, wherein x is selected from hydrogen, hydroxyl, amido, alkyl, alkoxyl group, aryloxy, aryl, the aryloxy aryl, carboxyl, carboxyalkyl, the carboxyl substituted alkyl, the carboxyl cycloalkyl, the carboxyl substituted cycloalkyl, the carboxyl aryl, the carboxyl substituted aryl, the carboxyl heteroaryl, the carboxyl substituted heteroaryl, the carboxyl heterocyclic radical, the carboxyl substituted heterocyclic radical, cycloalkyl, the alkyl that replaces, the alkoxyl group that replaces, the aryl that replaces, the aryloxy that replaces, the aryloxy aryl that replaces, the cycloalkyl that replaces, heteroaryl, the heteroaryl that replaces, the heterocyclic radical of heterocyclic radical and replacement, condition is: work as r 5be=during ch-x, then in general formula i, with r 5just do not have h on the carbon atom that links to each other, and x not a hydroxyl; q is-c (x) nr 7-, r wherein 7be selected from hydrogen and alkyl; and x is selected from oxygen and sulphur; and pharmacologically acceptable salt,condition is:a. work as r 1and r 2the so that is articulated respectively with them 2form benzisothiazole ketone heterocyclic, r together with nitrogen-atoms 3be methyl, r 4be methyl and q be-during c (o) nh-, r then 5it or not benzyl; b. work as r 1be p-methylphenyl, r 2be hydrogen, r 3and r 4with the carbon atom that they articulated form cyclohexyl and q be-during c (o) nh-, r then 5it or not benzyl; with c. work as r 1be p-methylphenyl, r 2be methyl, r 3and r 4form cyclopentyl and q is-c (o) n (ch with the carbon atom that they articulated 3)-time, r then 5it or not benzyl.
ＶＬＡ-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제하는디펩티드 화합물 본 발명은 VLA-4와 결합하는 화합물을 기술한다. 특정한 이들 화합물은 백혈구 유착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 유착을 억제한다. 이러한 화합물은 사람과 같은 포유 동물 환자에서, 예를 들면 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 후천성 면역 결핍증 치매, 당뇨병, 염증성 장질환, 류머티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이 및 심근 허혈과 같은 염증성 질환의 치료에 유용하다. 본 화합물은 또한 다발성 경화증과 같은 염증성 뇌 질환의 치료를 위하여 투여될 수 있다.화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염: 화학식 I [이미지] 상기 화학식에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R1 및 R2는 R2에 결합된 질소 원자 및 R1에 결합된 SO2 그룹과 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고; R3는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R2가 R1과 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R2 및 R3는 R2에 결합된 질소 원자 및 R3에 결합된 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며; R4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3가 R2와 함께 헤테로사이클릭 그룹을 형성하지 않는 경우, R3 및 R4는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고; R5는 이소프로필, -CH2X 및 =CH-X(여기서, X는 수소, 하이드록실, 아실아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴옥시아릴, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 아릴옥시, 치환된 아릴옥시아릴, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 R5가 =CH-X인 경우 (H)는 화학식으로부터 제거되며 X는 하이드록실이 아니며; Q는 -C(X)NR7-(여기서, R7은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고; 단, A. R1 및 R2가 각각 그들이 부착되어 있는 SO2 및 질소 원자와 함께 결합되어 벤조이소티아졸론 헤테로사이클릭 환을 형성하며, R3가 메틸이고, R4가 메틸이며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R5는 벤질이 아니며; B. R1이 p-메틸페닐이며, R2가 수소이고, R3 및 R4가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합되어 사이클로헥실을 형성하며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R5는 벤질이 아니고; C. R1이 p-메틸페닐이며, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합되어 사이클로펜틸을 형성하며, Q가 -C(O)N(CH3)-인 경우, R5는 벤질이 아니다.