NOVEL HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS SHP2 INHIBITORSThis invention relates to certain novel pyrazine derivatives (Formula I) as SHP2 inhibitors which is shown as formula I, their synthesis and their use for treating a SHP2 mediated disorder. More particularly, this invention is directed to fused heterocyclic group derivatives useful as inhibitors of SHP2, methods for producing such compounds and methods for treating a SHP2-mediated disorder.A compound of Formula I or pharmaceutically acceptable salt thereof:Wherein,Each Ri is independently -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -N02, carboxyl, substituted or unsubstituted -Ci_6alkoxy, or substituted or unsubstituted -Ci_6alkyl;R2 is -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -N02, -N3, carboxyl, -NHCi-6alkyl, -N(Ci-6alkyl)2, -CONH2, -CONHCi-6alkyl, -CON(Ci-6alkyl)2, -COCi-6alkyl, -NHCOCi-6alkyl,-NCi-ealkyl-CO-Ci-ealkyl, substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted or -Cs-ioheterocyclic; orR2 combines with Ri to which is adjacent to form a 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocyclic ring, and each of the ring systems is independently optionally substituted;Each Yi is independently N or CRia;Each Ria is independently -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -N02, carboxyl, substituted or unsubstituted -Ci-6alkoxy, or substituted or unsubstituted -Ci-6alkyl;R3 is -H or -NH2;Each of R4a and R4b is independently -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -N02, carboxyl, substituted or unsubstituted -Ci-6alkoxy, or substituted or unsubstituted -Ci-6alkyl; orR4a and R4b together with the carbon atom to which they are both attached form CO, C=NH, or C=N-OH;p is 0, 1 , 2 or 3;Each of R5a and Rsb is independently -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -N02, carboxyl, substituted or unsubstituted -Ci-6alkoxy, or substituted or unsubstituted -Ci-6alkyl; or Rsa and Rsb together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-10 membered heterocyclic or 5-10 membered heteroaryl or C=NRsc, and R5c is -H, or -Ci_6alkyl; and each of the ring systems is independently optionally substituted;q is 0, 1, 2, 3 or 4;W is absent, -O, -S or -NRW; and Rw is -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -N02, carboxyl, -CO-Ci_6alkyl, -CO-OCi_6alkyl, -Ci_6alkyl-0- substituted or unsubstituted -Ci_6alkoxy, or substituted or unsubstituted -Ci_6alkyl;Ring A is absent or a 3-10 membered ring;= represents a single bond or a double bond;When ring A is absent, Y2 is CR2aR2b, NR2a or O, and Y3 is CR3aR¾, NR3a or O; When ring A is a 3-10 membered ring,i) Y2 is CR2a or N, and Y3 is CR3a or N, when = represents a single bond; or ii) Y2 is C, and Y3 is C, when = represents a double bond;Each of R2a and R¾ is independently -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -N02, carboxyl, substituted or unsubstituted or substituted or unsubstitutedEach of R3a and R¾ is independently -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -N02, carboxyl, substituted or unsubstituted -Ci-6alkoxy, or substituted or unsubstituted -Ci-6alkyl;Each 5 is independently -H, halogen, -NR<5aR6b, -CN, -OH, -N02, oxo, =0, carboxyl, -Ci_6alkoxy, -Ci-6alkylene-NR6aR6b, -Ci-ealkylene-O-Ci-ealkyl,-Ci.6alkylene-CO-OR6a, -Ci.6alkylene-C3-ioheterocyclic, -Ci-ealkylene-Cs.ioheteoaryl, -Ci-6alkylene-CO-NR6aR6b, -Ci-6alkylene-NR6a-CO-Ci-6alkyl, -CO-NR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -C3-i0carbocyclic, -C3-ioheterocyclic, -CO-Ci_6alkyl, -CO-Ci_6alkylene-NR6aR6b, -CO-NR5a-C3-ioheterocyclic, -CO-NR6a-C3-ioheterocyclic, -CO-C3-ioheteocyclic, -0-Ci.6alkylene-CO-OR6a,-0-Ci.6alkylene-CO-NR6aR6b, -0-Ci.6alkylene-NR6aR6b, -0-C3-iocarbocyclic,-0-C3-ioheterocyclic, -NR6a-CO-Ci-6alkyl, -NRea-CO-NReaReb, -NR6a-CO-C5-ioheteoaryl, -NR6a-Ci_6alkylene-NR6aR6b, -NR6a-Ci-6alkylene-C3-ioheterocyclic,-NR6a-Ci-6alkylene-C5-ioheteroaryl, -NR6a-S02Ci-6alkyl, -S-Ci-6alkyl, -SONReaReb, -SO-C1-6alkyl, -S02C1-6alkyl, -PO(C1-6alkyl)2, -PO(C1-6alkoxy)2,-C3-ioheterocyclic or -Cs-ioheteroaryl; each of which is independently optionally substituted; and n is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; or Two adjacent R6 can be joined together to form a 6-membered aryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, -C3_6heterocyclic or -C3_6carbocyclic, wherein each of the ring systems is independently optionally substituted;Each of R<5a and R6b is independently -H, halogen, -NH2, -CN, -OH, -N02, carboxyl, substituted or unsubstituted -Ci-6alkoxy, or substituted or unsubstituted -Ci.6alkyl.
SHP2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체본 발명은, 하기 화학식 I로 표시되는, SHP2 억제제로서의 특정 신규 피라진 유도체(화학식 I), 이의 합성, 및 SHP2-매개된 장애를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다: [화학식 I]. 더욱 특히, 본 발명은 SHP2 억제제로서 유용한 융합된 헤테로환형 기 유도체, 상기 화합물의 제조 방법 및 SHP2-매개된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:상기 식에서,각각의 R1은 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;R2는 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -N3, 카복실, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -COC1-6알킬, -NHCOC1-6알킬, -NC1-6알킬-CO-C1-6알킬, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬 또는 -C5-10헤테로사이클릭이거나; 또는R2는 인접 R1과 결합하여 6-10 원 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 또는 5-10 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 치환되고;각각의 Y1는 독립적으로 N 또는 CR1a이고; 각각의 R1a는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;R3은 -H 또는 -NH2이고;각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이거나; 또는 R4a 및 R4b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 CO, C=NH, 또는 C=N-OH를 형성하고;p는 0, 1, 2 또는 3이고;각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 둘다 부착된 탄소 원자와 함께 3-10 원 헤테로사이클릭 또는 5-10 원 헤테로아릴 또는 C=NR5c를 형성하고, R5c는 -H, 또는 -C1-6알킬이고; 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 치환되고;q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;W는 부재(absent)하거나, -O, -S 또는 -NRw이고; Rw는 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, -CO-C1-6알킬, -CO-OC1-6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알콕시, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;고리 A는 부재하거나 또는 3-10 원 고리이고;는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;고리 A가 부재하는 경우, Y2는 CR2aR2b, NR2a 또는 O이고, Y3는 CR3aR3b, NR3a 또는 O이고;고리 A가 3-10 원 고리일 때, i) 이 단일 결합을 나타내는 경우, Y2는 CR2a 또는 N이고, Y3는 CR3a 또는 N이고; 또는ii) 이 이중 결합을 나타내는 경우, Y2는 C이고, Y3는 C이고;각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이고;각각의 R6는 독립적으로 -H, 할로겐, -NR6aR6b, -CN, -OH, -NO2, 옥소, =O, 카복실, -C1-6알콕시, -C1-6알킬, -C1-6알킬렌-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, -C1-6알킬렌-CO-OR6a, -C1-6알킬렌-C3-10헤테로사이클릭, -C1-6알킬렌-C5-10헤테로아릴, -C1-6알킬렌-CO-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-NR6a-CO-NR6aR6b, -C1-6알킬렌-NR6a-CO-C1-6알킬, -CO-NR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -C3-10카보사이클릭, -C3-10헤테로사이클릭, -CO-C1-6알킬, -CO-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -CO-NR6a-C3-10헤테로사이클릭, -CO-NR6a-C3-10헤테로사이클릭, -CO-C3-10헤테로사이클릭, -O-C1-6알킬렌-CO-OR6a, -O-C1-6알킬렌-CO-NR6aR6b, -O-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -O-C3-10카보사이클릭, -O-C3-10헤테로사이클릭, -NR6a-CO-C1-6알킬, -NR6a-CO-NR6aR6b, -NR6a-CO-C5-10헤테로아릴, -NR6a-C1-6알킬렌-NR6aR6b, -NR6a-C1-6알킬렌-C3-10헤테로사이클릭, -NR6a-C1-6알킬렌-C5-10헤테로아릴, -NR6a-SO2C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -SONR6aR6b, -SO2NR6aR6b, -SO-C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, -PO(C1-6알킬)2, -PO(C1-6알콕시)2, -C3-10헤테로사이클릭 또는 -C5-10헤테로아릴이고; 이들 각각은 독립적으로 임의적으로 치환되고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이거나; 또는 2 개의 인접 R6는 함께 결합되어 6-원 아릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, -C3-6헤테로사이클릭 또는 -C3-6카보사이클릭을 형성할 수 있고, 이때 각각의 고리 시스템은 독립적으로 임의적으로 치환되고;각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 -H, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카복실, 치환 또는 비치환된 -C1-6알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 -C1-6알킬이다.