NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF FIBROSISThe present invention discloses compounds according to Formula (I), wherein R1, R2, L, A1, A2, A3, Cy and the subscript n are as defined herein. The present invention relates to antagonists compoundsof sphingosine 1-phosphate (SIP) receptor, methods for their production, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of treatment using the same, for the prophylaxis and/or treatmentof diseases involving fibrotic diseases, inflammatory diseases, respiratory diseases, autoimmune diseases, metabolic diseases, cardiovascular diseases, and/or proliferative diseases by administering the compound of the invention.A compound of formula i, or a pharmaceutically acceptable salt, or solvate or a pharmaceutically acceptable salt of a solvate thereof,whereineach a is1、a2and a3independently selected from c and n, with the proviso that a1、a2and a3is not c or n at the same time;each r1is independently selected from-c1-4an alkyl group, a carboxyl group,-c1-4an alkoxy group,-c3-6a cycloalkyl group,-a 4 to 7 membered monocyclic heteroaryl group comprising 1,2 or 3 heteroatoms independently selected from n, o or s, optionally substituted with one or two ═ o groups,--s(o)2c1-4an alkyl group, a carboxyl group,--cn，--c(＝o)nh2and are and-halo;subscript n is 0, 1, or 2;cy is a 9-membered fused 5-to 6-membered bicyclic heteroaryl group containing 1,2, or 3n atoms, linked via a 5-membered ring, the heteroaryl group being substituted with one r3group and one r4asubstituted and optionally further substituted with one halo or oh;r3is c optionally substituted by one or more groups independently selected from1-6alkoxy groups:-a halogen-containing radical,-c1-4alkoxy radical, oroptionally with a c1-4alkyl, halo or-cn substituted c3-7a cycloalkyl group;r4ais composed ofoptionally with one or morec substituted by halogen1-4an alkyl group, a carboxyl group,-halo, or--cn；l is absent or is-cr5ar5b-；r2is composed of--c(＝o)oh，--c(＝o)nr6ar6b，--c(o)nhs(o)2-c1-4an alkyl group, a carboxyl group,--c(o)nhs(o)2-c3-7a cycloalkyl group,--cy1or is or--c(＝o)cy2；each r5aand r5bis independently selected from-h，-optionally halogenated with one, two or three or-nr8ar8bsubstituted c1-4alkyl, and-c1-4an alkoxy group;each r6aand r6bis independently selected from-h，-c optionally substituted by one or more groups independently selected from1-6alkyl groups:○ oh，○-cn，○ the halogen-containing compound is halogenated,○ c1-4an alkoxy group,○ monocyclic 4-to 6-membered heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms selected from n, o and s, optionally substituted by one-ch2-an oh substitution, with a hydrogen atom,○-s(o)2c1-4an alkyl group, a carboxyl group,○-s(o)2nh2，○-c(o)nr9ar9bor is or○ c optionally substituted by oh or halo3-7a cycloalkyl group;-c1-4an alkoxy group,-c optionally substituted by one or more oh3-7cycloalkyl radicals, and-monocyclic 4-to 6-membered heterocycloalkyl comprising one or two heteroatoms selected from n, o and s, optionally substituted by one or two oxo;cy1is composed of-c3-7monocyclic cycloalkyl, optionally substituted with one-c (═ o) oh,-monocyclic 4-to 6-membered heterocycloalkyl comprising one or two heteroatoms selected from n, o and s, optionally substituted with one or two of the following groups:○ c optionally substituted by one-c (═ o) oh1-4an alkyl group, a carboxyl group,cy2is composed of-an n-linked monocyclic 4-to 7-membered heterocycloalkyl comprising at least one n atom and optionally one or two heteroatoms selected from n, o and s, optionally substituted by one or more of the following groups:○ oh，○ an oxo group, and (b) a salt thereof,○-cn，○ the halogen-containing compound is halogenated,○ c1-4an alkoxy group,○ c optionally substituted with one or more groups independently selected from1-4alkyl groups:■ the halogen-containing compound is halogenated,■oh，○ c3-7a cycloalkyl group,○-s(o)2c1-4alkyl, or○-nr7ar7b(ii) a or-an n-linked spirocyclic 7-to 9-membered heterocycloalkyl comprising at least one n atom and optionally one or two heteroatoms selected from n, o and s, optionally substituted with one or more halo;each r7a、r7b、r8a、r8b、r9aand r9bindependently selected from h and c1-4an alkyl group;with the proviso thatwhen l is absent, a1and a2is c, a3is n, and r2is cooh, r3is unsubstituted c1-6alkoxy or c substituted by halogen1-6when alkoxy is present, cooh is not present; and iswhen a is1and a2is n, a3is c, and r4ais-ch3when then r is3c not unsubstituted1-4an alkoxy group.
섬유증의 치료를 위한 신규의 화합물 및 그의 약학 조성물본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물을 개시한다: 화학식 I[이미지] 상기 식에서, R1, R2, L, A1, A2, A3, Cy 및 아래첨자 n은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 투여에 의한 섬유성 질병, 염증성 질병, 호흡기 질병, 자가면역 질병, 대사성 질병, 심혈관 질병 및/또는 증식성 질병을 포함한 질병의 예방 및/또는 치료를 위한, 스핑고신 1-포스페이트(S1P) 수용체의 길항물질 화합물, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 이들을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 용매화물의 약학적으로 허용 가능한 염:화학식 I[이미지]상기 식에서,각각의 A1, A2 및 A3는 C 및 N 중에서 독립적으로 선택되나, 단 A1, A2 및 A3는 동시에 C 또는 N이 아니고;각각의 R1은 - C1-4 알킬,- C1-4 알콕시, - C3-6 사이클로알킬, - 1 또는 2개의 =O 기로 임의로 치환된, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-7원 모노사이클릭 헤테로아릴,- -S(O)2C1-4 알킬,- -CN,- -C(=O)NH2, 및- 할로중에서 독립적으로 선택되고;아래첨자 n은 0, 1 또는 2이고;Cy는 1, 2 또는 3개의 N 원자를 포함하는, 5원 고리 결합된 9-원의 축합된 5-6 비사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 하나의 R3 기 및 하나의 R4a 기로 치환되고, 임의로 하나의 할로 또는 OH로 추가로 치환되며;R3는 하나 이상의 독립적으로 선택된- 할로,- C1-4 알콕시, 또는- 하나의 C1-4 알킬, 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬로 임의로 치환된 C1-6 알콕시이고;R4a는- 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-4 알킬,- 할로, 또는- -CN이고;L은 존재하지 않거나 또는 -CR5aR5b-이고;R2는- -C(=O)OH, - -C(=O)NR6aR6b,- -C(O)NHS(O)2-C1-4 알킬,- -C(O)NHS(O)2-C3-7 사이클로알킬,- -Cy1, 또는- -C(=O)Cy2이고;각각의 R5a 및 R5b는 - H, - 1, 2 또는 3개의 할로 또는 -NR8aR8b로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 및- C1-4 알콕시중에서 독립적으로 선택되고;각각의 R6a 및 R6b는 - H,- 하나 이상의 독립적으로 선택된 ○ OH,○ -CN,○ 할로,○ C1-4 알콕시,○ 하나의 -CH2-OH로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 4-6원 헤테로사이클로알킬,○ -S(O)2C1-4 알킬,○ -S(O)2NH2,○ -C(O)NR9aR9b, 또는○ OH, 또는 할로로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬로부터 임의로 치환된 C1-6 알킬;- C1-4 알콕시,- 하나 이상의 OH로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 및- 1 또는 2개의 옥소로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 4-6원 헤테로사이클로알킬중에서 독립적으로 선택되고;Cy1은- 하나의 -C(=O)OH로 임의로 치환된, C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬,- 1 또는 2개의 ○ 하나의 -C(=O)OH로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 4-6원 헤테로사이클로알킬이고,Cy2는 - 하나 이상의 ○ OH,○ 옥소,○ -CN,○ 할로,○ C1-4 알콕시,○ 하나 이상의 독립적으로 선택된 ·할로, ·OH로 임의로 치환된 C1-4 알킬,○ C3-7 사이클로알킬,○ -S(O)2C1-4 알킬, 또는○ -NR7aR7b로 임의로 치환된, 적어도 하나의 N 원자, 및 임의로 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 N-결합된 모노사이클릭 4-7원 헤테로사이클로알킬; 또는- 하나 이상의 할로로 임의로 치환된, 적어도 하나의 N 원자, 및 임의로 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 N-결합된 스피로사이클릭 7-9원 헤테로사이클로알킬이고;각각의 R7a, R7b, R8a, R8b, R9a 및 R9b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되나; 단- L이 존재하지 않고, A1 및 A2가 C이고, A3가 N이고, R2가 COOH이고, R3가 치환되지 않은 C1-6 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6 알콕시인 경우, COOH가 아니고;- A1 및 A2가 N이고, A3가 C이고, R4a가 -CH3인 경우, R3는 치환되지 않은 C1-4 알콕시가 아니다.