Methods and compositions for modulating estrogen receptor mutantsDescribed herein are methods and compositions for treating an ER-related disease condition characterized by a mutation in the ESR1 gene by administering an estrogen receptor modulator. Also described herein are methods of treating hormone resistant-estrogen receptor (ER) positive breast cancers characterized by a mutation in the ESR1 gene by administering an estrogen receptor modulator.For treating the estrogenic agents compound of the formula (a), (b), (c) or (d) of er relevant disease or illness,wherein patient has esr1 gene mutation；wherein described formula (a) compound has following structure：wherein,rafor-co2h or selected from 5 following circle heterocycles：rbfor c1-c6alkyl or c3-c6cycloalkyl；rcfor h or f；each rdindependently selected from h, halogen ,-cn ,-ore、-nhre、-nrerf、-sre,-s (=o) rf,-s (=o)2rf、c1-c6 alkyl and fluorine c1-c6alkyl；each reindependently selected from h ,-c (=o) rf,-c (=o) orf,-c (=o) nhrf、c1-c6alkyl, fluorine c1-c6alkyl, c3- c6cycloalkyl, be substituted or the monocyclic c that is unsubstituted2-c6heterocyclylalkyl, be substituted or the phenyl that is unsubstituted and through taking bicyclic heteroaryl that is generation or being unsubstituted；each rfindependently selected from c1-c6alkyl, fluorine c1-c6alkyl, c3-c6cycloalkyl, be substituted or be unsubstituted monocyclic c2-c6heterocyclylalkyl, be substituted or the phenyl being unsubstituted and be substituted or the bicyclic heteroaryl that is unsubstituted；x is ch or n；andn is 0,1 or 2,or its pharmaceutical salts or solvate；wherein described formula (b) compound has following structure：wherein,rafor-co2h or selected from 5 following circle heterocycles：ring c isring d is phenyl or thienyl；each rdindependently selected from h, halogen ,-cn ,-ore、-nhre、-nrerf、-sre,-s (=o) rf,-s (=o)2rf、c1-c6 alkyl and fluorine c1-c6alkyl；each reindependently selected from h ,-c (=o) rf,-c (=o) orf,-c (=o) nhrf、c1-c6alkyl, fluorine c1-c6alkyl, c3- c6cycloalkyl, be substituted or the monocyclic c that is unsubstituted2-c6heterocyclylalkyl, be substituted or the phenyl that is unsubstituted and through taking bicyclic heteroaryl that is generation or being unsubstituted；each rfindependently selected from c1-c6alkyl, fluorine c1-c6alkyl, c3-c6cycloalkyl, be substituted or be unsubstituted monocyclic c2-c6heterocyclylalkyl, be substituted or the phenyl being unsubstituted and be substituted or the bicyclic heteroaryl that is unsubstituted；n is 0,1 or 2,or its pharmaceutical salts or solvate；wherein described formula (c) compound has following structure：wherein,rafor-co2h or selected from 5 following circle heterocycles：rbfor c1-c6alkyl or c3-c6cycloalkyl；each rdindependently selected from h, halogen ,-cn ,-ore、-nhre、-nrerf、-sre,-s (=o) rf,-s (=o)2rf、c1-c6 alkyl and fluorine c1-c6alkyl；each reindependently selected from h ,-c (=o) rf,-c (=o) orf,-c (=o) nhrf、c1-c6alkyl, fluorine c1-c6alkyl, c3- c6cycloalkyl, be substituted or the monocyclic c that is unsubstituted2-c6heterocyclylalkyl, be substituted or the phenyl that is unsubstituted and through taking bicyclic heteroaryl that is generation or being unsubstituted；each rfindependently selected from c1-c6alkyl, fluorine c1-c6alkyl, c3-c6cycloalkyl, be substituted or be unsubstituted monocyclic c2-c6heterocyclylalkyl, be substituted or the phenyl being unsubstituted and be substituted or the bicyclic heteroaryl that is unsubstituted；andn is 0,1 or 2,or its pharmaceutical salts or solvate；andwherein described formula (d) compound has following structure：wherein,r1for h, c1-c4alkyl or fluorine c1-c4alkyl；r2for h, f, c1-c4alkyl or fluorine c1-c4alkyl；r3for h, halogen ,-cn ,-or6、-nhr6、-nr6r7、-sr6,-s (=o) r7,-s (=o)2r7、c1-c4alkyl or fluorine c1-c4 alkyl；each r4independently selected from h, halogen ,-cn ,-oh, c1-c6alkyl, fluorine c1-c4alkyl, fluorine c1-c4alkoxyl and c1-c4alkane epoxide；each r5for h, f, cl ,-oh ,-ch3、-cf3or-och3；each r6independently selected from h ,-c (=o) r7,-c (=o) or7,-c (=o) nhr7、c1-c6alkyl, fluorine c1-c6alkyl, c3- c6cycloalkyl, be substituted or the c that is unsubstituted2-c6heterocyclylalkyl, be substituted or the phenyl that is unsubstituted and be substituted or the bicyclic heteroaryl being unsubstituted；each r7independently selected from c1-c6alkyl, fluorine c1-c6alkyl, be substituted or the c that is unsubstituted3-c6cycloalkyl, it is substituted or the monocyclic c that is unsubstituted2-c6heterocyclylalkyl, be substituted or the phenyl that is unsubstituted and be substituted or be unsubstituted bicyclic heteroaryl；n is 0,1 or 2；andt is 1 or 2,or its pharmaceutical salts or solvate.
에스트로젠 수용체 돌연변이체의 조절을 위한 방법 및 조성물본 발명은 에스트로젠 수용체 조절제를 투여함으로써 ESR1 유전자 중의 돌연변이를 특징으로 하는 ER-관련된 질병 또는 병태를 치료하기 위한 방법 및 조성물을 개시한다. 또한 본 발명은 에스트로젠 수용체 조절제를 투여함으로써 상기 ESR1 유전자 중의 돌연변이를 특징으로 하는 호르몬 내성-에스트로젠 수용체(ER) 양성 유방암을 치료하는 방법을 개시한다.ESR1 유전자 중에 돌연변이를 갖는 환자에서 에스트로젠 수용체(ER)-관련된 질병 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 A, B, C 또는 D의 에스트로젠 수용체 조절제 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:화학식 A[이미지][상기 식에서,Ra는 -CO2H 또는 [이미지] 및 [이미지]로 이루어지는 군 중에서 선택된 5-원 헤테로사이클이고;Rb는 C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;Rc는 H 또는 F이고;각각의 Rd는 H, 할로겐, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, C1-C6알킬, 및 C1-C6플루오로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;각각의 Re는 H, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;각각의 Rf는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;X는 CH 또는 N이고;n은 0, 1 또는 2이다]화학식 B[이미지][상기 식에서,Ra는 -CO2H 또는 [이미지][이미지] 및 [이미지]로 이루어지는 군 중에서 선택된 5-원 헤테로사이클이고;고리 C는 [이미지] 또는 [이미지]이고;고리 D는 페닐 또는 티에닐이고;각각의 Rd는 H, 할로겐, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, C1-C6알킬, 및 C1-C6플루오로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;각각의 Re는 H, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;각각의 Rf는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;n은 0, 1 또는 2이다]화학식 C[이미지][상기 식에서,Ra는 -CO2H 또는 [이미지][이미지] 및 [이미지]로 이루어지는 군 중에서 선택된 5-원 헤테로사이클이고;Rb는 C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;각각의 Rd는 H, 할로겐, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, C1-C6알킬, 및 C1-C6플루오로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;각각의 Re는 H, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;각각의 Rf는 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;n은 0, 1 또는 2이다]화학식 D[이미지][상기 식에서,R1은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;R2는 H, F, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;R3은 H, 할로겐, -CN, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -SR6, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;각각의 R4는 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 및 C1-C4알콕시 중에서 독립적으로 선택되고;각각의 R5는 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이고;각각의 R6은 H, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NHR7, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;각각의 R7은 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 및 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고;n은 0, 1 또는 2이고;t는 1 또는 2이다].