KRAS G12C INHIBITORSThe present invention relates to compounds that inhibit KRas G12C. In particular, the present invention relates to compounds that irreversibly inhibit the activity of KRas G12C, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of use therefor.A compound of formula (ii):or a pharmaceutically acceptable salt thereof:wherein:x is a 4-12 membered saturated or partially saturated monocyclic ring, bridged ring or spirocyclic ring, wherein said saturated or partially saturated monocyclic ring is optionally substituted with one or more r 8substitution;y is a bond, o, s or nr5；r1is thatorr2is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, -z-nr5r10heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl, or heteroarylalkyl, wherein each of said z, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl, and heteroarylalkyl may optionally be substituted with one or more r9substitution;each z is c1-c4 alkylene;each r3independently is c1-c3 alkyl, oxo, haloalkyl, hydroxy, or halogen;l is a bond, -c (o) -or c1-c3 alkylene;r4is hydrogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, aralkyl or heteroaryl, wherein each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, aralkyl and heteroaryl may optionally be substituted with one or more r6、r7or r8substitution;each r5independently hydrogen or c1-c3 alkyl;r6is cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl may be optionally substituted with one or more r7substitution;each r7independently is halogen, hydroxy, c1-c6 alkyl, cycloalkyl, alkoxy, haloalkyl, amino, cyano, heteroalkyl, hydroxyalkyl, or q-haloalkyl, wherein q is o or s; r8is oxo, c1-c3 alkyl, c2-c4 alkynyl, heteroalkyl, cyano, -c (o) or5、-c(o)n(r5)2、-n(r5)2wherein said c1-c3 alkyl may optionally be substituted with cyano, halogen, -or5、-n(r5)2or heteroaryl substitution;each r9independently hydrogen, oxo, acyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, halogen, c1-c6 alkyl, aralkyl, haloalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, alkoxy, dialkylamino, dialkylaminoalkyl, or dialkylaminoalkyl, wherein the c1-c6 alkyl can be optionally substituted with cycloalkyl;each r10independently hydrogen, acyl, c1-c3 alkyl, heteroalkyl, or hydroxyalkyl;r11is a haloalkyl group;rais absent, hydrogen, deuterium, cyano, halogen, c1-c3 alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, -c (o) n (r)5)2or hydroxyalkyl;each rbindependently hydrogen, deuterium, cyano, c1-c3 alkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, c1-c3 alkoxy, halogen, haloalkyl, -znr5r11、-c(o)n(r5)2-nhc (o) c1-c3 alkyl, -ch2nhc (o) c1-c3 alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, dialkylaminoalkyl, or heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl moiety is substituted with one or more independentlysubstituted with a substituent selected from: halogen, hydroxy, alkoxy and c1-c3 alkyl, wherein the heteroaryl group or the heteroaryl portion of the heteroarylalkyl group is optionally substituted with one or more r 7substitution;or whenis a double bond and p is two, one rbis hydrogen and raand one rbforms, with the carbon atom to which it is attached, a 4-8 membered partially saturated cycloalkyl group substituted with oxo;m is zero or an integer between 1 and 2;p is one or two; and wherein the one or more of the one,when in usewhen it is a triple bond, then rais absent, p is equal to one and r isbis a hydroxy-alkyl group, and is,or whenwhen it is a double bond, then raexist, rbis present and p is equal to two, wherein when r isawhen it is hydrogen or c1-c3 alkyl, at least one rbis deuterium, cyano, halogen, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -znr5r11、-c(o)n(r5)2-nhc (o) c1-c3 alkyl, -ch2nhc (o) c1-c3 alkyl or heterocyclylalkyl wherein the heterocyclyl portion is substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, alkoxy and c1-c3 alkyl; or when each r isbwhen is hydrogen, then rais deuterium, cyano, halogen, haloalkyl, -c (o) n (r)5)2hydroxyalkyl or heteroalkyl.
ＫＲＡＳ Ｇ12Ｃ 억제제본 발명은 KRas G12C를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 KRas G12C의 활성을 비가역적으로 억제하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 그것의 사용 방법에 관한 것이다.식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지]식 (II)식 중:X는 4-12 원 포화 또는 부분적 포화 단환형, 브릿징된 또는 스피로환형 고리이되, 상기 포화 또는 부분적 포화 단환형 고리는 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되고;Y는 결합, O, S 또는 NR5이고;R1은 [이미지] 또는 [이미지]이고;R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 알킬아미닐알킬, 디알킬아미닐알킬, -Z-NR5R10,헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이되, 각각의 Z, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환될 수 있고;각각의 Z는 C1 - C4 알킬렌이고;각각의 R3은 독립적으로 C1 - C3 알킬, 옥소, 할로알킬, 하이드록실 또는 할로겐이고;L은 결합, -C(O)-, 또는 C1 - C3 알킬렌이고;R4는 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이되, 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R6, R7 또는 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1 - C3 알킬이고;R6은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이되, 각각의 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1 - C6 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 헤테로알킬, 하이드록시알킬 또는 Q-할로알킬이되, Q는 O 또는 S이고;R8은 옥소, C1 - C3 알킬, C2 - C4 알키닐, 헤테로알킬, 시아노, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -N(R5)2이되, 상기 C1 - C3 알킬은 시아노, 할로겐, -OR5, -N(R5)2, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있고;각각의 R9는 독립적으로 수소, 옥소, 아실, 하이드록실, 하이드록시알킬, 시아노, 할로겐, C1 - C6 알킬, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알콕시, 디알킬아미닐, 디알킬아미도알킬, 또는 디알킬아미닐알킬이되, 상기 C1 - C6 알킬은 사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;각각의 R10은 독립적으로 수소, 아실, C1 - C3 알킬, 헤테로알킬 또는 하이드록시알킬이고;R11은 할로알킬이고;RA는 부재이고, 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1 - C-3 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -C(O)N(R5)2, 또는 하이드록시알킬이고;각각의 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, C1 - C3 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, C1 - C3 알콕시, 할로겐, 할로알킬, -ZNR5R11, -C(O)N(R5)2, -NHC(O)C1 - C3 알킬, -CH2NHC(O)C1 - C3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 디알킬아미닐알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이되, 상기 헤테로사이클릴 부분은 할로겐, 하이드록실, 알콕시 및 C1 - C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되되, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되고; 또는, [이미지]가 이중 결합이고 p는 2일 때, 하나의 RB는 수소이고, 그리고 RA 및 하나의 RB 및 이들이 부착된 탄소 원자는 옥소로 치환된 4-8 원 부분적으로 포화 사이클로알킬을 형성하고;m은 제로 또는 1 내지 2의 정수이고;p는 1 또는 2이고; 그리고, [이미지]가 삼중 결합일 때, RA는 부재이고, p는 1과 같고, 그리고 RB는 하이드록시알킬, 또는 [이미지]가 이중 결합일 때, RA는 존재하고, RB는 존재하고, p는 2와 같되, RA는 수소 또는 C1 - C3 알킬일 때, 적어도 하나의 RB는 중수소, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -ZNR5R11, -C(O)N(R5)2, -NHC(O)C1 - C3 알킬, -CH2NHC(O)C1 - C3 알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이되, 상기 헤테로사이클릴 부분은 할로겐, 하이드록실, 알콕시 및 C1 - C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는 각각의 RB가 수소일 때, RA는 중수소, 시아노, 할로겐, 할로알킬, -C(O)N(R5)2, 하이드록시알킬 또는 헤테로알킬이다.