ANTI-EGFR ANTIBODY DRUG CONJUGATESThe invention relates to anti-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) antibody drug conjugates (ADCs) which inhibit Bcl-xL, including compositions and methods of using said ADCs. Formula (IIa), (IIb),(IIc)A kind of anti-human egf-r elisa (hegfr) antibody drug conjugates (adc), which includes to pass through connector the drug that is connect with anti-human epidermal growth factor (hegfr) antibody of mode, wherein the drug be according to structural formula (iia), (iib), the bcl-xl inhibitor of (iic) or (iid):wherein:ar1it is selected fromand optionally it is independently selected by one or more from substituent group below to replace: halogen, hydroxyl base, nitro, low alkyl group, lower heteroalkyl, c1-4alkoxy, amino, cyano and halogenated methyl；ar2it is selected fromor its n- oxide, and optionally it is independently selected by one or more from substituent group below to replace: halogen, hydroxyl, nitro, low alkyl group, lower heteroalkyl, c1-4 alkoxy, amino, cyano and halogenated methyl, wherein r12-z2b-、r’-z2b-、#-n(r4)-r13-z2bor #-r '-z2breplace base is in ar2any can be attached to ar at substituted atom2；z1selected from n, ch, c- halogen, c-ch3and c-cn；z2aand z2brespectively it is independently from each other key, nr6、cr6ar6b、o、s、s(o)、s(o)2、-nr6c(o)-、-nr6ac(o) nr6band-nr6c(o)o-；r ' iswherein in the case where being attached to r ', any energy of the # in r ' r ' is attached at enough substituted atoms；x ' is selected from-n (r at each occurrence10)-、-n(r10)c(o)-、-n(r10)s(o)2-、-s(o)2n(r10)-and-o-；n is selected from 0-3；r10at each occurrence independently selected from hydrogen, low alkyl group, heterocycle, aminoalkyl, g- alkyl and-(ch2)2-o- (ch2)2-o-(ch2)2-nh2；g at each occurrence independently selected from polyalcohol, the polyethylene glycol with the repetitive unit between 4 to 30, salt and the part charged under physiological ph；spaat each occurrence independently selected from oxygen ,-s (o)2n(h)-、-n(h)s(o)2-、-n(h)c(o)-、-c(o)n (h)-,-n (h)-, arlydene, sub- heterocycle and optionally substituted methylene；its methylene is optionally by-nh (ch2)2g、 nh2、c1-8one or more substitutions in alkyl and carbonyl；m2selected from 0-12；r1selected from hydrogen, methyl, halogen, halogenated methyl, ethyl and cyano；r2selected from hydrogen, methyl, halogen, halogenated methyl and cyano；r3selected from hydrogen, methyl, ethyl, halogenated methyl and halogenated ethyl；r4selected from hydrogen, low alkyl group and lower heteroalkyl, or and r13atom be formed together with the annular atom between 3 to 7 naphthenic base or heterocyclic ring；r6、r6aand r6brespectively it is independently from each other hydrogen, optionally substituted low alkyl group, optionally substituted rudimentary miscellaneous alkane base, optionally substituted naphthenic base and optionally substituted heterocycle, or with come from r4atom and come from r13atom together form the cycloalkyl ring or heterocyclic ring with the annular atom between 3 to 7；r11aand r11brespectively be independently from each other hydrogen, halogen, methyl, ethyl, halogenated methyl, hydroxyl, methoxyl group, cn and sch3；r12optionally be r ' or selected from hydrogen, halogen, cyano, optionally substituted alkyl, optionally substituted miscellaneous alkyl, optionally the heterocycle and optionally substituted naphthenic base that ground replaces；r13selected from optionally substituted c1-8alkylidene, optionally substituted miscellaneous alkylidene, optionally substituted sub- heterocycle and appoint the cycloalkylidene that selection of land replaces；and# represents the attachment point with connector l；wherein the hegfr antibody has the feature thatepitope in antibody binding amino acid sequence cgadsyemeedgvrkc (seq id no:45) or in competitive binding in analysis in conjunction with the second anti-hegfr antibody competition egf-r elisa variant iii (egfrviii) (seq id no: 33), wherein the second anti-egfr antibodies include the heavy-chain variable domains containing amino acid sequence shown in seq id no:1 and contain there are the light variable domains of amino acid sequence shown in seq id no:5；andthe antibody and egfr (1-525) (seq id no:47) are combined, wherein as measured by surface plasma body resonant vibration, dissociation constant (kd) it is about 1x10-6m or lower.
항-EGFR 항체 약물 콘쥬게이트본 발명은 Bcl-xL을 저해하는 항-상피 성장 인자 수용체(EGFR) 항체 약물 콘쥬게이트(ADC)(조성물 및 상기 ADC의 사용 방법을 포함함)에 관한 것이다:[이미지].링커에 의해 항-인간 상피 성장 인자(hEGFR) 항체에 연결된 약물을 포함하는 항-인간 상피 성장 인자 수용체(hEGFR) 항체 약물 콘쥬게이트(ADC)로서, 약물은 하기 구조 화학식 IIa, IIb, IIc, 또는 IId에 따른 Bcl-xL 저해제인, ADC:[화학식 IIa][이미지][화학식 IIb][이미지][화학식 IIc][이미지][화학식 IId][이미지](여기서,Ar1은 [이미지][이미지], 및 [이미지]로부터 선택되며, 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, C1-4알콕시, 아미노, 시아노 및 할로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;Ar2는 [이미지][이미지][이미지] 및 [이미지], 또는 이들의 N-옥시드로부터 선택되며, 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, C1-4알콕시, 아미노, 시아노 및 할로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서, R12-Z2b-, R'-Z2b-, #-N(R4)-R13-Z2b-, 또는 #-R'-Z2b- 치환체는 치환될 수 있는 임의의 Ar2 원자에서 Ar2에 부착되고;Z1은 N, CH, C-할로, C-CH3 및 C-CN으로부터 선택되고;Z2a 및 Z2b는 각각, 서로 독립적으로, 결합, NR6, CR6aR6b, O, S, S(O), S(O)2, -NR6C(O)-,-NR6aC(O)NR6b-, 및 -NR6C(O)O-로부터 선택되고;R'은 [이미지] 또는 [이미지] 이며, 여기서, R'에 부착되는 #은, 치환될 수 있는 임의의 R' 원자에서 R'에 부착되고;X'는 각각의 경우에 -N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, 및 -O-로부터 선택되고;n은 0 내지 3으로부터 선택되고; R10은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 저급 알킬, 헤테로사이클, 아미노알킬, G-알킬, 및 -(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2로부터 선택되고; G는 각각의 경우에 독립적으로 폴리올, 4 내지 30개의 반복 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 염 및 생리학적 pH에서 하전되는 모이어티로부터 선택되고;SPa는 독립적으로 각각의 경우에 산소, ­S(O)2N(H)­, ­N(H)S(O)2­, ­N(H)C(O)­, ­C(O)N(H) ­, ­N(H)­, 아릴렌, 헤테로사이클렌, 및 선택적으로 치환된 메틸렌으로부터 선택되고; 메틸렌은 ­NH(CH2)2G, NH2, C1-8알킬, 및 카르보닐 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; m2는 0 내지 12로부터 선택되고;R1은 수소, 메틸, 할로, 할로메틸, 에틸, 및 시아노로부터 선택되고; R2는 수소, 메틸, 할로, 할로메틸 및 시아노로부터 선택되고;R3은 수소, 메틸, 에틸, 할로메틸 및 할로에틸로부터 선택되고;R4는 수소, 저급 알킬 및 저급 헤테로알킬로부터 선택되거나 또는 R13의 원자와 함께 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;R6, R6a 및 R6b는 각각, 서로 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되거나 또는 R4로부터의 원자 및 R13으로부터의 원자와 함께 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;R11a 및 R11b는 각각, 서로 독립적으로, 수소, 할로, 메틸, 에틸, 할로메틸, 히드록실, 메톡시, CN, 및 SCH3으로부터 선택되고;R12는 선택적으로 R'이거나 또는 수소, 할로, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬로부터 선택되고; R13은 선택적으로 치환된 C1-8 알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로사이클렌, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬렌으로부터 선택되고;#는 링커 L에 대한 부착점을 나타내고;hEGFR 항체는 하기 특성을 가짐: 아미노산 서열 CGADSYEMEEDGVRKC (서열 번호 45) 내의 에피토프에 결합하거나, 경쟁적 결합 분석법에서 상피 성장 인자 수용체 변이체 III(EGFRvIII)(서열 번호 33)에의 결합에 대하여 제2 항-hEGFR 항체와 경쟁함(여기서, 제2 항-EGFR 항체는 서열 번호 1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함함); 및 표면 플라스몬 공명으로 결정할 경우 약 1 x 10-6 M 이하의 해리 상수(Kd)로 EGFR(1-525)(서열 번호 47)에 결합함).