Lipase capalyzed dynamic resolution of isoxazoline thioester to isoxazoline carboxylic acidsThe present invention relates generally to a novel lipase catalyzed transesterification for preparation of substituted isoxazolin-5-yl acetic acid in high optical purity from a stereoisomeric mixture of an esterified substituted isoxazolin-5-yl acetate. The products are useful in the synthesis of compounds for pharmaceuticals, especially the treatment of thrombolytic disorders, and agricultural products.The preparation method of formula (r)-(ii) or activity of optically active compounds (s)-(ii) or its salt: wherein: r 2be-h halogen ,-cf 3,-cn ,-no 2,-oh, c 1-c 8alkoxyl group, c 1-c 10alkyl-carbonyl ,-n (r 12) r 13,-cho ,-co 2h ,-c (=o) r 5a,-conr 5r 5a,-c (=nh) nr 5r 5a,-sr 5a,-so 2r 5a,-so 2nr 5r 5a, by 0-3 r 4the c that replaces 1-c 8alkyl by 0-3 r 4the c that replaces 2-c 8alkenyl, by 0-2 r 4the c that replaces 2-c 8alkynyl, by 0-3 r 4the c that replaces 3-c 10cycloalkyl, by 0-3 r 4the c that replaces 6-c 10aryl, closed 1-4 n, the heteroatomic 5-10 of o or s unit heterocycle, described heterocycle can be saturated, fractional saturation, undersaturated fully, described heterocycle is by 0-2 r 4replace, amino acid, orpeptide; r 3be-h, by 0-3 r 4the c that replaces 1-c 4alkyl or by 0-3 r 4the phenyl that replaces; r 4be selected from-h c 1-c 10alkyl ,-oh, c 1-c 10alkoxyl group ,-no 2, c 1-c 10alkyl-carbonyl ,-n (r 12) r 13,-cn, halogen, cf 3,-cho ,-co 2h ,-c (=o) r 5a,-conr 5r 5a,-c (=nh) nr 5r 5a,-oc (=o) r 5a,-or 5a,-oc (=o) nr 5r 5a,-och 2co 2h ,-co 2ch 2co 2h, nr 5ac (=o) r 5a, nr 5ac (=o) oh, nr 5ac (=o) nr 5r 5a, nr 5aso 2nr 5r 5a, nr 5aso 2r 5,-sr 5a,-so 2r 5a, so 2nr 5r 5a, c 2-c 6alkenyl, c 3-c 11cycloalkyl, c 4-c 11methyl cycloalkyl, or by any c that replaces of 1-3 following radicals 6-c 10aryl: halogen, c 1-c 4alkoxyl group, c 1-c 4alkyl-cf 3,-s (o) 2me, or-nme 2r 5be selected from-h c 1-c 8alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 3-c 11cycloalkyl, c 4-c 11methyl cycloalkyl, c 6-c 10aryl, c 7-c 11arylalkyl or by 0-2 r 6the c that replaces 1-c 10alkyl: r 5abe selected from-h c 1-c 8alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 3-c 11cycloalkyl, c 4-c 11methyl cycloalkyl, c 6-c 10aryl, c 7-c 11arylalkyl or by 0-2 r 6the c that replaces 1-c 10alkyl: in addition, r 5and r 5acan form 3-azabicyclo nonyl together, piperidino, 1-morpholinyl or 1-piperazinyl, they each can be unsubstituted or by c 1-c 6alkyl, c 6-c 10aryl, c 7-c 11arylalkyl, c 1-c 6alkyl-carbonyl, c 3-c 7naphthene base carbonyl, c 1-c 6alkyl sulphonyl or c 6-c 10aryl sulfonyl replaces; r 6be selected from-h c 1-c 10alkyl, hydroxyl, c 1-c 10alkoxyl group, nitro, c 1-c 10alkyl-carbonyl or-n (r 12) r 13r 12and r 13be independently selected from h, methyl or ethyl; described method comprises: in appropriate solvent, the three-dimensional heterogeneous mixture of following formula (i) compound is contacted with suitable lipase, keep suitable alkaline ph value by adding alkali or acid simultaneously, with polarimetry purity greater than 80% and productive rate form formula (r)-(ii) or formula (s)-(ii) compound greater than 51%, formula (i) compound is as follows: wherein: y is s; r 1be-c (r 10) 2(r 10a), -c(r 10) 2-c(r 10b) 2(r 10c)， -c(r 10) 2-c(r 10b) 2-c(r 10c) 3， -c(r 10) 2-c(r 10b)＝c(r 10c) 2， -c(r 10) 2-c≡c(r 10c)， -c(r 10)＝c(r 10b)(r 10c)， -c(r 10)＝c(r 10b)-c(r 10c) 3， -c≡c(r 10c)， -c ≡ c-c (r 10c) 3, r 10be h or f; r 10abe selected from h, f, cl, br ,-ch 3,-ch 2ch 3,-ch 2ch 2ch 3,-cf 3,-cf 2cf 3,-och 3,-och 2ch 3,-och 2ch 2ch 3,-sch 3,-sch 2ch 3,-sch 2ch 2ch 3and cyclopropyl; r 10bbe h, f, cl or br; r 10cwhen occurring, be independently selected from h, halogen, c at every turn 1-c 3haloalkyl ,-oh, c 1-c 4alkoxyl group ,-cf 3,-sch 3,-sch 2ch 3,-sch 2ch 2ch 3,-cn ,-no 2,-s (o) 2me ,-nme 2, by 0-3 r 11the c that replaces 1-c 6alkyl, by 0-3 r 11the c that replaces 2-c 6alkenyl, by 0-2 r 11the c that replaces 2-c 6alkynyl, by 0-3 r 11the c that replaces 3-c 6cycloalkyl, by 0-3 r 11the c that replaces 6-c 10aryl, or by 0-3 r 11the c that replaces 4-c 10heterocyclic radical; and r 11be selected from h, halogen, c 1-c 4alkyl, c 1-c 3haloalkyl, c 1-c 4alkoxyl group, phenyl ,-oh ,-no 2,-cn ,-cf 3,-s (o) 2me and-nme 2
이속사졸린 티오에스테르의 이속사졸린 카르복실산으로의 리파아제 촉매화된 동적 분해본 발명은 일반적으로 에스테르화된 치환 이속사졸린-5-일 아세테이트의 입체 이성질체 혼합물로부터 광학적 순도가 높은 치환된 이속사졸린-5-일 아세트산을 제조하기 위한 신규 리파아제 촉매화된 에스테르 교환 반응에 관한 것이다. 생성물은 약제, 특히 혈전 용해성 장해 치료용 화합물, 및 농약 제품의 합성에 유용하다. 적합한 용매에서 하기 화학식 (I)의 화합물의 입체 이성질체 혼합물을 라세미화제의 존재하에 염기 또는 산의 첨가에 의해 적합한 염기성 pH를 유지하면서 적합한 리파아제와 반응시켜 수율 51 % 초과 및 광학적 순도 80 % 초과의 하기 화학식 (R)-(II) 또는 (S)-(II)의 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 화학식 (R)-(II) 또는 (S)-(II)의 광학적 활성 화합물, 또는 이의 염 형태의 제조 방법. 〈화학식 I〉 [이미지] 〈화학식 R-II〉 [이미지] 〈화학식 S-II〉 [이미지] 상기 식 중, Y는 S이고, R1은 -C(R10)2(R10a), -C(R10)2-C(R 10b)2(R10c), -C(R10)2-C(R10b)2-C(R10c)3, -C(R10)2-C(R10b)=C(R10c)2, -C(R10)2-C≡C(R10c), -C(R10)=C(R10b)(R10c), -C(R10)=C(R10b)-C(R10c)3, -C≡C(R10c), -C≡C-C(R10c)3이고, R10은 H 또는 F이고, R10a는 H, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CF3, -CF2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -SCH3, -SCH 2CH3, -SCH2CH2CH3 및 시클로프로필로부터 선택되고, R10b는 H, F, Cl 또는 Br이고, R10c는 각각의 경우 H, 할로, C1-C3 할로알킬, -OH, C1-C4 알콕시, -CF3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -CN, -NO2, -S(O)2Me, -NMe2, 0 내지 3개의 R11로 치환된 C1-C6 알킬, 0 내지 3개의 R11로 치환된 C2-C6 알케닐, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-C6 알키닐, 0 내지 3개의 R11로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 0 내지 3개의 R11로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 0 내지 3개의 R11로 치환된 C4-C10 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, R11은 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C3 할로알킬, C 1-C4 알콕시, 페닐, -OH, -NO2, -CN, -CF3, -S(O)2Me 및 -NMe2로부터 선택되고, R2는 -H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, -OH, C1-C8 알콕시, C1-C10 알킬카르보닐, -N(R12)R13, -CHO, -CO2H, -C(=O)R5a, -CONR5R5a, -C(=NH)NR5R5a, -SR5a, -SO2R5a, -SO2NR5R5a, 0 내지 3개의 R4로 치환된 C1-C8 알킬, 0 내지 3개의 R4로 치환된 C2-C8 알케닐, 0 내지 2개의 R4로 치환된 C2-C8 알키닐, 0 내지 3개의 R4로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R4로 치환된 C6-C10 아릴, 1 내지 4개의 N, O 또는 S 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로고리형 고리 (여기서, 헤테로고리형 고리는 포화될 수 있거나, 부분적으로 포화될 수 있거나, 또는 완전히 불포화될 수 있고, 0 내지 2개의 R4로 치환됨), 아미노산 또는 펩티드이고, R3은 수소, 0 내지 3개의 R4로 치환된 C1-C4 알킬 또는 0 내지 3개의 R4로 치환된 페닐이고, R4는 H, C1-C10 알킬, -OH, C1-C10 알콕시, -NO 2, C1-C10 알킬카르보닐, -N(R12)R13, -CN, 할로, -CF3, -CHO, -CO2H, -C(=O)R5a, -CONR5R5a, -C(=NH)NR5R5a, -OC(=O)R5a, -OR5a, -OC(=O)NR5R5a, -OCH2CO2H, -CO2CH2CO2H, -NR5aC(=O)R5a, -NR5aC(=O)OH, -NR5aC(=O)NR5R5a, -NR5aSO2NR5R5a, -NR5aSO2R5, -SR5a, -SO 2R5a, -SO2NR5R5a, C2-C6 알케닐, C3-C11 시클로알킬, C4-C11 시클로알킬메틸, 또는 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, -CF3, -S(O)2Me 또는 -NMe2로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환된 C6-C10 아릴로부터 선택되고, R5는 H, C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C 11 시클로알킬, C4-C11 시클로알킬메틸, C6-C10 아릴, C7-C11 아릴알킬, 또는 0 내지 2개의 R6으로 치환된 C1-C10 알킬로부터 선택되고, R5a는 H, C1-C8 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C 11 시클로알킬, C4-C11 시클로알킬메틸, C6-C10 아릴, C7-C11 아릴알킬, 또는 0 내지 2개의 R6으로 치환된 C1-C10 알킬로부터 선택되고, 또는, R5 및 R5a는 함께 3-아자비시클로노닐, 1-페페리디닐, 1-모르폴리닐 또는 1-피페라지닐일 수 있으며, 각각 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C7-C11 아릴알킬, C1-C6 알킬카르보닐, C3-C7 시클로알킬카르보닐, C1-C6 알킬술포닐 또는 C6-C10 아릴술포닐로 임의로 치환되고, R6은 H, C1-C10 알킬, 히드록시, C1-C10 알콕시, 니트로, C1-C10 알킬카르보닐 또는 -N(R12)R13으로부터 선택되고, R12 및 R13은 H, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다.