Pyrazole compounds and their use as RAF inhibitorsThe present invention is directed to compounds of Formula (I) and to pharmaceutically acceptable salts thereof, their synthesis, and their use as Raf inhibitors.In another embodiment, the present invention is the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of formula (ii)wherein:x is n or cr 7r 1be h, c 1-c 6alkyl, c 2-c 8thiazolinyl, c 2-c 8alkynyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 6-c 14aryl, c 2-c 9heterocyclylalkyl or c 2-c 9heteroaryl, wherein, described c 1-c 6alkyl, c 2-c 8thiazolinyl, c 2-c 8alkynyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 6-c 14aryl, c 2-c 9heterocyclylalkyl and c 2-c 9in the heteroaryl each is optional through one or more r 8replace; r 2be c 2-c 9heterocyclylalkyl or c 2-c 9heteroaryl, wherein, described c 2-c 9heterocyclylalkyl and c 5-c 14in the heteroaryl each is optional through one or more r 8replace; perhaps randomly, work as r 2be c 2-c 9during heteroaryl, the hydrogen atom formation capable of being combined on any two adjacent ring atoms is optional through one or more r 8the 5-7 unit cycloalkyl that replaces, optional through one or more r 8the 5-7 unit's heterocyclylalkyl that replaces or optional through one or more r 8the 5-7 unit heteroaryl that replaces; r 3be h or-nr 9r 10perhaps working as x is cr 7the time, r 3can with r 7combination forms optional through one or more r 8the 5-7 unit heteroaryl that replaces, optional through one or more r 8the 5-7 unit heterocyclylalkyl that replaces, optional through one or more r 8the phenyl that replaces or optional through one or more r 8the 5-7 unit cycloalkyl that replaces; r 4, r 5, r 6, r 7each be independently h ,-nr 11r 12,-cn ,-c (o) r 11,-c (o) or 11,-no 2,-sr 11,-s (o) 2r 11,-or 11, c 1-c 6alkyl, c 2-c 8thiazolinyl, c 2-c 8alkynyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 6-c 14aryl, c 2-c 9heterocyclylalkyl or c 2-c 9heteroaryl, wherein, described c 1-c 6alkyl, c 2-c 8thiazolinyl, c 2-c 8alkynyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 6-c 14aryl, c 2-c 9heterocyclylalkyl or c 2-c 9in the heteroaryl each is optional through one or more r 8replace; each r 8be independently-or 11, fluorine, chlorine, bromine, oxo, cyano group ,-nr 13r 14,-c (o) n (r 13r 14) ,-c (o) r 13,-c (o) or 13,-no 2, c 1-c 6alkyl, c 2-c 8thiazolinyl, c 2-c 8alkynyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 6-c 14aryl, c 2-c 9heterocyclylalkyl, c 2-c 9heteroaryl or-(ch 2) nc (o) r 11, wherein, described c 3-c 8cycloalkyl, c 6-c 14aryl, c 2-c 9heterocyclylalkyl and c 2-c 9in the heteroaryl each is optional through one or more r 11replace; r 9and r 10each be independently h ,-c (o) n (r 13r 14) ,-c (o) r 13,-c (o) or 13, c 1-c 6alkyl, c 2-c 8thiazolinyl, c 2-c 8alkynyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 6-c 14aryl, c 2-c 9heterocyclylalkyl or c 2-c 9heteroaryl, wherein, described c 1-c 6alkyl, c 2-c 8thiazolinyl, c 2-c 8alkynyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 6-c 14aryl, c 2-c 9heterocyclylalkyl and c 2-c 9in the heteroaryl each is optional through at least one r 11replace; perhaps, r 9and r 10the nitrogen that links to each other with them is grouped together, and forms optional through one or more r 11the 4-7 unit heterocycloalkyl ring that replaces; each r 11and r 12be independently fluorine, chlorine, bromine ,-oh ,-c (o) r 13,-c (o) or 13,-sr 13,-s (o) 2r 13,-or 13,-nr 13r 14,-c (o) n (r 13r 14), cyano group, c 1-c 6alkyl, c 1-c 11assorted alkyl, c 3-c 8cycloalkyl ,-o-(c 3-c 8cycloalkyl) ,-s-(c 3-c 8cycloalkyl), c 6-c 14aryl ,-o-(c 6-c 14aryl) ,-s-(c 6-c 14aryl), c 2-c 9heterocyclylalkyl and c 2-c 9heteroaryl, wherein, c 3-c 8cycloalkyl ,-o-(c 3-c 8cycloalkyl) ,-s-(c 3-c 8cycloalkyl), c 6-c 14aryl ,-o-(c 6-c 14aryl) ,-s-(c 6-c 14aryl), c 2-c 9heterocyclylalkyl and c 2-c 9in the heteroaryl each is optional through one or more r 13replace; each r 13and r 14be h, oxo, c independently 1-c 6alkyl, c 1-c 11assorted alkyl, c 3-c 8cycloalkyl ,-o-(c 3-c 8cycloalkyl) ,-s-(c 3-c 8cycloalkyl), c 6-c 14aryl ,-o-(c 6-c 14aryl) ,-s-(c 6-c 14aryl), c 2-c 9heterocyclylalkyl and c 2-c 9heteroaryl, wherein, c 3-c 8cycloalkyl ,-o-(c 3-c 8cycloalkyl) ,-s-(c 3-c 8cycloalkyl), c 6-c 14aryl ,-o-(c 6-c 14aryl) ,-s-(c 6-c 14aryl), c 2-c 9heterocyclylalkyl and c 2-c 9in the heteroaryl each optional through one or more be selected from fluorine, chlorine, bromine ,-oh, cyano group and c 1-c 6the group of alkyl replaces; n is 0,1,2,3 or 4.
피라졸 화합물 및 ＲＡＦ 억제제로서 이의 용도본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성, 및 그의 Raf 억제제로서의 용도에 관한 것이다. 화학식 1 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 3[이미지]상기 식에서, X는 N 또는 CR7이고;R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 사이클로헤테로알킬, 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 사이클로헤테로알킬, 및 C2-C9 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R8로 임의적으로 치환되고; R2는 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C2-C9 사이클로헤테로알킬 및 C5-C14 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R8로 임의적으로 치환되거나; 또는 임의적으로 R2가 C2-C9 헤테로아릴인 경우, 임의의 2개의 인접하는 환 원자 상의 수소 원자는 조합되어 하나 이상의 R8로 임의적으로 치환된 5 내지 7원 사이클로알킬, 하나 이상의 R8로 임의적으로 치환된 5 내지 7원 사이클로헤테로알킬, 또는 하나 이상의 R8로 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴을 형성할 수 있고; R3은 H 또는 -NR9R10이거나; 또는 X가 CR7인 경우, R3은 R7과 조합되어 하나 이상의 R8로 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴, 하나 이상의 R8로 임의적으로 치환된 5 내지 7원 사이클로헤테로알킬, 하나 이상의 R8로 임의적으로 치환된 페닐, 또는 하나 이상의 R8로 임의적으로 치환된 5 내지 7원 사이클로알킬을 형성할 수 있고;R4, R5, R6, R7은 각각 독립적으로 H, -NR11R12, -CN, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, -SR11, -S(O)2R11, -OR11, C1-C6 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 사이클로헤테로알킬, 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 사이클로헤테로알킬, 또는 C2-C9 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R8로 임의적으로 치환되고;각각의 R8은 독립적으로 -OR11, 불소, 염소, 브롬, 옥소, 사이아노, -NR13R14, -C(O)N(R13R14), -C(O)R13, -C(O)OR13, -NO2, C1-C6 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 사이클로헤테로알킬, C2-C9 헤테로아릴, 또는 -(CH2)nC(O)R11이고, 여기서 상기 C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 사이클로헤테로알킬, 및 C2-C9 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R11로 임의적으로 치환되고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, -C(O)N(R13R14), -C(O)R13, -C(O)OR13, C1-C6 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 사이클로헤테로알킬, 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 사이클로헤테로알킬, 및 C2-C9 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R11로 임의적으로 치환되거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 조합되어 하나 이상의 R11로 임의적으로 치환된 4 내지 7원 사이클로헤테로알킬 환을 형성하고; R11 및 R12 각각은 독립적으로 불소, 염소, 브롬, -OH, -C(O)R13, -C(O)OR13, -SR13, -S(O)2R13, -OR13, -NR13R14, -C(O)N(R13R14), 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C11 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O-(C3-C8 사이클로알킬), -S-(C3-C8 사이클로알킬), C6-C14 아릴, -O-(C6-C14 아릴), -S-(C6-C14 아릴), C2-C9 사이클로헤테로알킬, 및 C2-C9 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C3-C8 사이클로알킬, -O-(C3-C8 사이클로알킬), -S-(C3-C8 사이클로알킬), C6-C14 아릴, -O-(C6-C14 아릴), -S-(C6-C14 아릴), C2-C9 사이클로헤테로알킬, 및 C2-C9 헤테로아릴은 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환되고; R13 및 R14 각각은 독립적으로 H, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C11 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O-(C3-C8 사이클로알킬), -S-(C3-C8 사이클로알킬), C6-C14 아릴, -O-(C6-C14 아릴), -S-(C6-C14 아릴), C2-C9 사이클로헤테로알킬, 및 C2-C9 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C3-C8 사이클로알킬, -O-(C3-C8 사이클로알킬), -S-(C3-C8 사이클로알킬), C6-C14 아릴, -O-(C6-C14 아릴), -S-(C6-C14 아릴), C2-C9 사이클로헤테로알킬, 및 C2-C9 헤테로아릴은 불소, 염소, 브롬, -OH, 사이아노, 및 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.