Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitorsAminoguanidine and alkoxyguanidine compounds, including compounds of formula (I) wherein X is O or NR and R-R, R-R, R, R, R, R, R, Y, Z, n and m are set forth in the specification, as well as hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof, that inhibit proteolytic enzymes such as thrombin are described. Also described are methods for preparing the compounds of Formula (I). The novel compounds of the present invention are potent inhibitors of proteases, especially trypsin-like serine proteases, such as chymotrypsin, trypsin, thrombin, plasmin and factor Xa. Certain of the compounds exhibit antithrombotic activity via direct, selective inhibition of thrombin, or are intermediates useful for forming compounds having antithrombotic activity. The invention includes a composition for inhibiting loss of blood platelets, inhibiting formation of blood platelet aggregates, inhibiting formation of fibrin, inhibiting thrombus formation, and inhibiting embolus formation in a mammal, comprising a compound of the invention in a pharmaceutically acceptable carrier. Other uses of compounds of the invention are as anticoagulants either embedded in or physically linked to materials used in the manufacture of devices used in blood collection, blood circulation, and blood storage, such as catheters, blood dialysis machines, blood collection syringes and tubes, blood lines and stents.Formula i compound: or its solvate, hydrate or pharmacologically acceptable salt; wherein: r 1be c 3-8one of alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl group, aryl, aralkyl or heteroaryl, these groups can be replaced by optional; z is-nr 10so 2-,-so 2nr 10-,-nr 10c (r yr z)-,-c (r yr z) nr 10-,-oso 2-,-so 2o-,-oc (r yr z)-,-c (r yr z) o-,-nr 10co-or-conr 10one of-; r yand r zbe one of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, aminoalkyl group, alkyl monosubstituted amino alkyl, dialkyl aminoalkyl or carboxyl independently of one another; r 2, r 3and r 4be independently of one another hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl group, aryl, aralkyl, heteroaryl, trifluoromethyl, halogen, hydroxyalkyl, cyano group, nitro, carboxamido ,-co 2r x,-ch 2or xor-or xone of, in the time of maybe on being positioned at two adjacent carbon atoms, r 2and r 3can also lump together formation-ch=ch-ch=ch-or-(ch 2) qone of-, wherein q is 2-6, r 4as defined above; each r xbe one of hydrogen, alkyl or cycloalkyl independently of one another, wherein said alkyl or cycloalkyl can optionally have one or more unsaturated link(age)s; y is-o-,-nr 10-,-s-,-chr 10one of-or covalent linkage; x is oxygen or nr 9r 9be one of hydrogen, alkyl, cycloalkyl or aryl, wherein said alkyl, cycloalkyl or aryl can optionally be replaced by amino, alkyl monosubstituted amino, dialkyl amido, alkoxyl group, hydroxyl, carboxyl, carbalkoxy, aryloxy carbonyl, aralkoxycarbonyl, aryl, heteroaryl, amido, cyano group or trifluoromethyl; r 6be hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl group, alkyl monosubstituted amino (c 2-10) alkyl, dialkyl amido (c 2-10) one of alkyl or carboxyalkyl; r 7, r 8, r 11and r 12be one of hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl group, alkyl monosubstituted amino alkyl, dialkyl aminoalkyl or carboxyalkyl independently of one another; perhaps r 7and r 8lump together formation-(ch 2) y-, wherein y is zero (chemical bond), 1 or 2, and r 11and r 12as defined above; or r 7and r 12lump together formation-(ch 2) q-, wherein q is zero (chemical bond) or 1-8, and r 8and r 11as defined above; or r 8and r 11lump together formation-(ch 2) r-, wherein r is 2-8, and r 7and r 12as defined above; each r 10be hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl group, alkyl monosubstituted amino (c independently of one another 2-10) alkyl, dialkyl amido (c 2-10) one of alkyl or carboxyalkyl; r a, r band r cbe independently of one another hydrogen, alkyl, hydroxyl, alkoxyl group, aryloxy, aralkoxy, alkoxycarbonyloxy, cyano group or-co 2r wr wbe alkyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl, or r wherein dand r cbe hydrogen, c independently of one another 1-6alkyl, c 2-6alkenyl or phenyl, r fbe hydrogen, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl or phenyl, r gbe hydrogen, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl or phenyl, r hbe aralkyl or c 1-6alkyl; n is 0-8; m is 0-4.
프로테아제 억제제인 아미노구아니딘 및 알콕시구아니딘 본 발명은, 트롬빈과 같은 단백 분해 효소를 억제하는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이것의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 아미노구아니딘 화합물 및 알콕시구아니딘 화합물에 관한 것이다. 화학식 I(식중, X는 O 또는 NR9이고, R1 내지 R4, R6 내지 R9, R11, R12, Ra , Rb, Rc, Y, Z, n 및 m은 본 명세서내에 설명되어 있음)또한, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 화합물은 프로테아제, 특히 트립신 유형의 세린 프로테아제, 예를 들면 키모트립신, 트립신, 트롬빈, 플라스민 및 인자 Xa의 유효한 억제제이다. 특정의 화합물은 트롬빈의 직접적이고 선택적인 억제에 의해 항혈전성 활성을 나타내거나, 항혈전성 활성을 갖는 화합물을 제조하는데 유용한 중간체이다. 본 발명은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체로 이루어지는, 포유류에서 혈소판 손실을 억제하고, 혈소판 응집물의 형성을 억제하며, 피브린의 형성을 억제하고, 혈전 형성을 억제하며, 색전 형성을 억제하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 용도는 혈액 수집, 혈액 순환 및 혈액 보관에 사용되는 장치, 예를 들면 카테터, 혈액 투석기, 혈액 수집 주사기, 혈액 수집 튜브, 혈액 라인 및 스텐트를 제조하는데 사용된 재료내에 삽입되거나 그 제료에 결합되어 있는 항응고제로서 사용하는 것이다. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이것의 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염: 화학식 I [이미지] 상기 식중에서, R1은 C3-8알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴 중의 하나이고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환될 수 있으며, Z는 -NR10SO2-, -SO2NR10-, -NR10C(RyRz)-, -C(RyRz)NR10-, -OSO2-, -SO2O-, -OC(RyRz)-, -C(RyRz)O-, -NR10CO- 또는 -CONR10- 중의 하나이고, Ry와 Rz는 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시 중의 하나이며, R2, R3 및 R4는 각각 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복사미도, -CO2Rx, -CH2ORx 또는 -ORx 중의 하나이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재할 경우, R2와 R3은 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6이임) 중의 하나를 형성할 수도 있고, R4는 상기 정의한 바와 같으며, Rx는 각 경우에 있어서, 각각 수소, 알킬 또는 시클로알킬 중의 하나이고, 상기 알킬기 또는 시클로알킬기는 임의로 1개 이상의 불포화 부위를 임의로 가질 수 있으며, Y는 -O-, -NR10-, -S-, -CHR10- 또는 공유 결합 중의 하나이고, X는 산소 또는 NR9이며, R9는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴 중의 하나이고, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있으며, R6은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬 중의 하나이고, R7, R8, R11 및 R12는 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬 중의 하나이거나, R7과 R8이 함께 -(CH2)y- (여기서, y는 0(결합), 1 또는 2임)를 형성하고, 한편 R11과 R12는 상기 정의한 바와 같거나, R7과 R12가 함께 -(CH2)q-(여기서, q는 0(결합) 또는 1 내지 8임)를 형성하고, 한편 R8과 R11은 상기 정의한 바와 같거나, R8과 R11이 함께 -(CH2)r-(여기서, r은 2 내지 8임)를 형성하고, 한편 R7과 R12는 상기 정의한 바와 같으며, R10은 각 경우에 있어서, 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬 중의 하나이고, Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -C02Rw 중의 하나이며, Rw는 알킬, 시아노알킬, 페닐, 벤질, [이미지]또는 [이미지]이고, 여기서 Rd과 Re는 각각 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이며, Rf는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rg는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이며, Rh는 아르알킬 또는 C1-6알킬이고, n은 0 내지 8이며, m은 0 내지 4이다. 