Process for the preparation of enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutane amines and amidesThe present invention relates to a process for the preparation of enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutane amines and amides by reacting (a) cyclopropylcarbonitrile to a cyclopropylcarbaldehyde, (b) further reacting to a cyclobutanone, or (d') further reacting to an enamide, 5 (c) further reacting to enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutane amines, or (d) further reacting to an enamide and (e) to an enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutylamide to obtain (f) an enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutane amine, and (g)further reacting to an enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutane amide.A process for preparing an enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutaneamide comprising(a) reduction of the nitrile moiety of a compound having formula (i) to an aldehydewherein a is selected from aryl, heteroaryl, c1-c6alkyl radical, c2-c6-alkenyl, c2-c6-alkynyl and c3-c7-cycloalkyl, said aryl, heteroaryl, c1-c6alkyl radical, c2-c6-alkenyl, c2-c6-alkynyl and c3-c7-cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from: halogen, cyano, c1-c6alkyl radical, c1-c6-haloalkyl group, c1-c6-alkoxy, c1-c6-haloalkoxy, c2-c6-alkenyl, c2-c6-alkynyl, c1-c6alkyl sulfanyl, c1-c6halogenoalkylsulfanyl, c1-c6-alkylsulfinyl, c1-c6-haloalkylsulfinyl, c1-c6-alkylsulfonyl, c1-c6-haloalkylsulfonyl, c2-c6-haloalkenyl and c2-c6-haloalkynyl;wherein the reduction of the nitrile moiety of the compound of formula (i) is by using h2and a metal catalyst to the corresponding intermediate imine, followed by subsequent hydrolysis to said compound of formula (ii)then the(b) reacting the compound having formula (ii) in the presence of a suitable lewis acid to obtain a compound having formula (iii)wherein denotes a stereocenter, then(c) reacting a compound having formula (iii) with an ammonium salt and h2in the presence of a chiral transition metal catalyst to obtain enantiomerically and diastereomerically enriched amines of formula (iv),wherein denotes a stereocenter, and thenfurther reacting the amine having formula (iv) with a compound having formula (x)wherein y is suitablea leaving group such as oh, or or halogen, preferably chlorine, r is c1-c6-alkyl, and e is selected from aryl, heteroaryl, hydrogen, c1-c6alkyl radical, c2-c6-alkenyl, c2-c6-alkynyl and c3-c7-cycloalkyl, said aryl, heteroaryl, c1-c6alkyl radical, c2-c6-alkenyl, c2-c6-alkynyl and c3-c7-cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from: halogen, cyano, c1-c6alkyl radical, c1-c6-haloalkyl group, c1-c6-alkoxy, c1-c6-haloalkoxy, c2-c6-alkenyl, c2-c6-alkynyl, c1-c6alkyl sulfanyl, c1-c6halogenoalkylsulfanyl, c1-c6-alkylsulfinyl, c1-c6-haloalkylsulfinyl, c1-c6-alkylsulfonyl, c1-c6-haloalkylsulfonyl, c2-c6-haloalkenyl and c2-c6-haloalkynyl;to form enantiomerically and diastereomerically enriched amides of formula (vii)
거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 농후 사이클로부탄 아민 및 아미드를 제조하기 위한 공정본 발명은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 농후 사이클로부탄 아민 및 아미드를 제조하기 위한 공정에 관한 것으로, 상기 공정은 (a) 사이클로프로필카르보니트릴을 사이클로프로필카르브알데하이드에 반응시키고, (b) 사이클로부탄온에 추가로 반응시키거나 (d') 엔아미드에 추가로 반응시키고, (c) 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 농후 사이클로부탄 아민에 추가로 반응시키거나 (d) 엔아미드 및 (e) 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 농후 사이클로부틸아미드에 추가로 반응시켜 (f) 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 농후 사이클로부탄 아민을 수득하고, (g) 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 농후 사이클로부탄 아미드에 추가로 반응시킴으로써 이루어진다.거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 농후 사이클로부탄 아미드를 제조하기 위한 공정으로서,(a) 화학식 I의 화합물의 니트릴 모이어티를 알데하이드로 환원시키는 단계로서, H2 및 금속 촉매를 적용하여 상응하는 중간체 이민에 대한 부분 수소첨가 이후 상기 화학식 II의 화합물로의 후속적인 가수분해를 통해 상기 화학식 I의 화합물의 니트릴 모이어티의 환원이 실시되는 단계;(b) 이어서 적합한 루이스산의 존재 하에 상기 화학식 II의 화합물을 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계; 및(c) 키랄 전이 금속 촉매의 존재 하에 화학식 III의 화합물을 암모늄염 및 H2와 반응시켜 화학식 IV의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 농후 아민을 수득하는 단계를 포함하며,화학식 VII의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 농후 아미드를 형성하기 위해 상기 화학식 IV의 아민을 화학식 X의 화합물과 추가로 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 농후 사이클로부탄 아미드를 제조하기 위한 공정:[화학식 I][이미지](상기 식에서, A는 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 C3-C7-사이클로알킬로부터 선택되며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 C3-C7-사이클로알킬은 치환되어 있지 않거나, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-할로알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C2-C6-할로알케닐 및 C2-C6-할로알키닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)[화학식 II][이미지][화학식 III][이미지](상기 식에서, *는 입체중심을 나타냄)[화학식 IV][이미지](상기 식에서, *는 입체중심을 나타냄)[화학식 X][이미지](상기 식에서, Y는 OH, OR 또는 할로겐, 바람직하게는 클로로와 같은 적합한 이탈기이고, R은 C1-C6-알킬이고, E는 아릴, 헤테로아릴, 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 C3-C7-사이클로알킬로부터 선택되며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 C3-C7-사이클로알킬은 치환되어 있지 않거나, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬설파닐, C1-C6-할로알킬설파닐, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C2-C6-할로알케닐 및 C2-C6-할로알키닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)[화학식 VII][이미지].