NOVEL PROCESSES FOR PREPARATION OF SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE STIMULATORSThe present invention relates to novel processes for the preparation of compounds useful as stimulators of soluble guanylate cyclase (sGC). These processes are amenable to large scale preparation andproduction of stable 3-(2-pyrimidinyl)pyrazoles of Formula (I), including a compound (I), in high purity and yields. The processes have the additional advantage of facile reaction conditions, amenableto scale up for large scale manufacturing. The invention also provides novel intermediates useful in the preparation of said compounds.A kind of method of preparation formula ii compound:wherein:r1it is the phenyl being unsubstituted or 5 to 6 unit's heteroaryl rings, wherein including three ring hetero atoms independently selected from n, o or s；r2it is phenyl or 6 unit's heteroaryls, the two is optionally by most three r5group replaces；wherein the 6 unit's heteroaryl ring contains most more 2 nitrogen ring atoms；witheach r5independently selected from c1-6alkyl, c1-6alkoxy or halogen；it the described method comprises the following steps:i) amidation initial feed (1)at a suitable temperature, in the presence of suitable suitable catalyst, make it with suitable oxalyl chloride or equivalent agent suitable when water and aprotic organic solvent mixture in react；then at a suitable temperature, in suitable water and non-proton have in the mixture of solvent, in the presence of appropriate excessive appropriate base, suitable n is added, o- dimethyl hydroxylamine hydrochloride obtains amide (2)；wherein r1it is unsubstituted phenyl or 5 to 6 unit's heteroaryl rings, wherein containing at most three rings independently selected from n, o or s hetero atom；ii) in aprotic organic solvent appropriate, at a proper temperature, in the presence of suitable appropriate base, use is suitable midbody acid amide (2) are alkylated by ethyl propiolate, obtain β-enamine ketone ester (3)；iii it) in suitable proton solvent, optionally in the presence of the appropriate base of appropriate amount, by β-enamine ketone ester (3) and fits the formula r of amount2-ch2-nh-nh2hydrazine or its hcl salt condensation, in suitable temperature, obtain pyrazoles ester intermediate (4)wherein r2it is phenyl or 6- unit's heteroaryl, the two is optionally by most three r5group replaces；wherein 6 unit's heteroaryl rings contain most 2 nitrogen ring atoms；iv) in aprotic organic solvent appropriate, at a suitable temperature, in the presence of suitable trimethyl aluminium, with appropriate ammonium chloride amination pyrazoles ester intermediate (4), obtain amidine (5a), or with suitable aqueous inorganic acid handle, obtain amidine salt (5b):v) by amidine (5a) or the fluoromalonic acid ester of amidine salt (5b) and appropriate amount (optionally in the presence of the appropriate base of appropriate amount) it in suitable proton solvent, is condensed at a suitable temperature, glycol (6) is obtained after being handled with proper inorganic acidvi) at a suitable temperature, the presence in suitable aprotic organic solvent, optionally in the appropriate base of appropriate amount under, with suitable phosphoryl chloride phosphorus oxychloride (6) chlorination glycol (6), obtain dichloro pyrimidine (7)vii) mono methoxy dichloro pyrimidine (7) and proper amount of methanol sodium at a suitable temperature, in proton solvent appropriate, obtain to methoxy pyrimidine (8)viii) at a suitable temperature, at a proper temperature, in the presence of the appropriate alkali of appropriate amount, with hydrogen or hydrogen is shifted changing reagent and optional suitable suitable metal catalyst makes methoxy pyrimidine (8) dechlorination organic solvent, provides fluorine methoxyl group pyrimidine (9)ix) by reacting it with suitable aqueous acids, making fluorine methoxyl group in suitable proton solvent pyrimidine (9) demethylation, obtains alcohol (10)withx) at a suitable temperature, with suitable phosphoryl chloride phosphorus oxychloride and optionally suitable suitable in suitable aprotic organic solvent alkali chlorinating alcohols (10).
가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제의 신규 제조 방법본 개시내용은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제 (sGC)로서 유용한 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 대규모 제조에 적용가능하고, 화합물 (I)를 포함하는 화학식 (I)의 안정한 3-(2-피리미디닐)피라졸을 높은 순도 및 수율로 제조한다. 본 발명은 대규모 제조에 적용가능한 손쉬운 반응 조건을 포함하는 추가의 장점을 갖는다. 개시내용은 또한 상기 화합물의 제조에 유용한 신규 중간체를 제공한다.[이미지]화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이며,[이미지]여기서R1은 비치환된 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고;R2는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 둘 다 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환되고; 여기서 상기 6-원 헤테로아릴 고리는 2개 이하의 질소 고리 원자를 함유하고;각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;상기 방법은i) 적절한 양의 적합한 촉매의 존재 하에, 적합한 온도에서, 물과 비양성자성 유기 용매의 적합한 혼합물 중에서, 출발 물질 (1)을 적절한 양의 옥살릴 클로라이드 또는 등가 시약과 반응시키고; 이어서 물과 비양성자성 유기 용매의 적합한 혼합물 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 과량의 적합한 염기의 존재 하에, 적절한 양의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킴으로써 출발 물질 (1)을 아미드화시켜 아미드 (2)를 수득하는 단계:[이미지][이미지]여기서 R1은 비치환된 페닐 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리임;ii) 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적절한 양의 에틸 프로피올레이트로 중간체 아미드 (2)를 알킬화시켜 β-엔아미노케토에스테르 (3)를 수득하는 단계:[이미지];iii) 적합한 온도에서, 적합한 양성자성 용매 중에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, β-엔아미노케토에스테르 (3)를 적절한 양의 화학식 R2-CH2-NH-NH2의 히드라진 또는 그의 HCl 염과 축합시켜 피라졸 에스테르 중간체 (4)를 수득하는 단계:[이미지]여기서 R2는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 둘 다 3개 이하의 경우의 R5로 임의로 치환되고; 여기서 6-원 헤테로아릴 고리는 2개 이하의 질소 고리 원자를 함유함;iv) 적합한 온도에서, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적절한 양의 트리메틸알루미늄의 존재 하에, 적절한 양의 염화암모늄으로 피라졸 에스테르 중간체 (4)를 아민화시켜 아미딘 (5A)을 수득하거나, 또는 적합한 수성 무기 산으로 처리 후에, 아미딘 염 (5B)을 수득하는 단계:[이미지];v) 적합한 온도에서, 적합한 양성자성 용매 중에서, 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 아미딘 (5A) 또는 아미딘 염 (5B)을 적절한 양의 플루오로말로네이트와 축합시키고, 적절한 양의 적합한 무기 산으로 처리 후에, 디올 (6)을 수득하는 단계:[이미지];vi) 임의로 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 포스포릴 클로라이드로 디올 (6)을 염소화시켜 디클로로피리미딘 (7)을 수득하는 단계:[이미지];vii) 적절한 양성자성 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 소듐 메톡시드로 디클로로피리미딘 (7)을 모노-메톡실화시켜 메톡시피리미딘 (8)을 수득하는 단계:[이미지];viii) 적절한 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 적합한 염기의 존재 하에, 수소 기체 또는 전달 수소화 시약, 및 임의로 적절한 양의 적합한 금속 촉매로 메톡시피리미딘 (8)을 탈염소화시켜 플루오로메톡시피리미딘 (9)을 수득하는 단계:[이미지];ix) 적합한 온도에서, 적절한 양성자성 용매 중에서, 플루오로메톡시피리미딘 (9)을 적절한 양의 수성 산과 반응시킴으로써 이를 탈메틸화시켜 알콜 (10)을 수득하는 단계:[이미지]; 및x) 적합한 비양성자성 유기 용매 중에서, 적합한 온도에서, 적절한 양의 포스포릴 클로라이드 및 임의로 적절한 양의 적합한 염기로 알콜 (10)을 염소화시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.