PYRROLOBENZODIAZEPINE CONJUGATESA compound of formula (I) and salts and solvates thereof, wherein RL is a linker for connection to a cell binding agent, which is formula (IIa) wherein Q is a tripeptide residue of formula (A), where x is 1 or 2, -C(=O)-Qx-NH- is a dipeptide residue; X is: formula (B), where a = 0 to 5, b = 0 to 16, c = 0 or 1, d = 0 to 5; and GL is a linker for connecting to a Ligand Unit.A compound of formula I:and salts and solvates thereof, wherein:D represents either group D1 or D2: D1 D2 the dotted line indicates the optional presence of a double bond between C2 and C3; when there is a double bond present between C2 and C3, R2 is selected from the group consisting of:(ia) C5-10 aryl group, optionally substituted by one or more substituents selected from the group comprising: halo, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C alkyl, C3-7 heterocyclyl and bis-oxy-Ci-3 alkylene;(ib) C1-5 saturated aliphatic alkyl;(ic) C3-6 saturated cycloalkyl; , wherein each of R11, R12 and R13 are independently selected from H,C1-3 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl and cyclopropyl, where the total number of carbon atoms in the R2 group is no more than 5; (ie) , wherein one of R15a and R15b is H and the other is selected from: phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; and(if) , where R14 is selected from: H; C1-3 saturated alkyl; C2-3 alkenyl; C2-3 alkynyl; cyclopropyl; phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl;when there is a single bond present between C2 and C3,R2 is selected from H, OH, F, diF and , where R16a and R16b areindependently selected from H, F, Ci-4 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, which alkyl and alkenyl groups are optionally substituted by a group selected from Ci-4 alkyl amido and Ci-4 alkyl ester; or, when one of R16a and R16b is H, the other is selected from nitrile and a Ci-4 alkyl ester;D’ represents either group D’1 or D’2: D'1 D'2 wherein the dotted line indicates the optional presence of a double bond between C2’ and C3’;when there is a double bond present between C2’ and C3’, R22 is selected from the group consisting of:(iia) C5-10 aryl group, optionally substituted by one or more substituents selected from the group comprising: halo, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C1-7 alkyl, C3-7 heterocyclyl and bis-oxy-Ci-3 alkylene;(iib) C1-5 saturated aliphatic alkyl;(iic) C3-6 saturated cycloalkyl; (iid) , wherein each of R21, R22a and R23 are independently selected from H,C1-3 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl and cyclopropyl, where the total number of carbon atoms in the R22 group is no more than 5; (iie) , wherein one of R25a and R25b is H and the other is selected from: phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; and(iif) , where R24 is selected from: H; C1-3 saturated alkyl; C2-3 alkenyl; C2-3 alkynyl; cyclopropyl; phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl;when there is a single bond present between C2’ and C3’,R22 is selected from H, OH, F, diF , where R26a and R26b areindependently selected from H, F, C1-4 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, which alkyl and alkenyl groups are optionally substituted by a group selected from Ci-4 alkyl amido and Ci-4 alkyl ester; or, when one of R26a and R26b is H, the other is selected from nitrile and a Ci-4 alkyl ester;R6 and R9 are independently selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, MesSn and halo;where R and R’ are independently selected from optionally substituted C1-12 alkyl, C3-20 heterocyclyl and C5-20 aryl groups;R7 is selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, MesSn and halo;R' is a C3 -12 alkylene group, which chain may be interrupted by one or more heteroatoms, e.g. O, S, NRN2 (where RN2 is H or Ci-4 alkyl), and/or aromatic rings, e.g. benzene or pyridine;Y and Y’ are selected from O, S, or NH;R6’, R7’, R9’ are selected from the same groups as R6, R7 and R9 respectively;R11b is selected from OH, ORA, where RA is Ci-4 alkyl; andRL is a linker for connection to a cell binding agent, which is whereinQ is a tripeptide residue of formula:where a = 0 to 5, b = 0 to 16, c = 0 or 1 , d = 0 to 5;GL is a linker for connecting to a Ligand Unit;either(a) R30 is H, and R31 is OH or ORA, where RA is C-M alkyl; or(b) R30 and R31 form a nitrogen-carbon double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bound; or(c) R30 is H and R31 is SOzM, where z is 2 or 3 and M is a monovalent pharmaceutically acceptable cation; or(d) R30 is H and R31 is H or =0; or(e) R31 is OH or ORA, where RA is Ci-4 alkyl and R30 is selected from:(e-i) (e-ii) (e-iii) selected from:(z-i) ;(z-ii) 0C(=0)CH3;(z-iii) NO2;(z-iv) OMe;(z-v) glucoronide;(z-vi) NH-C(=0)-Xi-NHC(=0)X2-NH-C(=0)-Rzc, where -C(=0)-Xi- NH- and -C(=0)-X2-NH- represent natural amino acid residues and Rzc is selected from Me, OMe, CH2CH2OMe, and (CH2CH20)2Me.
피롤로벤조디아제핀 컨쥬게이트하기 식 (I) 및 이의 염 및 용매화물인 화합물식로, 중 RL이, 하기 식 (IIa)인, 세포 결합 제제에 연결을 위한 링커이고, 식중 Q가 하기 식 (A)의 트리펩티드 잔기이고: 여기에서 x는 1 또는 2이고, -C(=O)-QX-NH-는 디펩티드 잔기이고; X는 하기 식 (B)이고: 여기에서 a = 0 내지 5, b = 0 내지 16, c = 0 또는 1, d = 0 내지 5; 그리고 GL은 리간드 단위에 연결하기 위한 링커임.하기 식 I 및 이의 염 및 용매화물인 화합물:상기에서:D는 D1 또는 D2 기를 나타내고:;상기 점선은 C2와 C3 사이의 이중 결합의 임의의 존재를 나타내고;C2와 C3 사이의 이중 결합이 존재하는 경우, R2가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:(ia) 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된, C5-10 아릴기: 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로시클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌;(ib) C1-5 포화 지방족 알킬; (ic) C3-6 포화 시클로알킬;(id) , 식중 각각의 R11, R12 및 R13은 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R2 기에서 탄소 원자의 총수는 5 이하임;(ie) , 식중 R15a 및 R15b 중 하나는 H이고 다른 하나는 하기로부터 선택됨: 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐; 및(if) , 식중 R14는 하기로부터 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 시클로프로필; 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐;C2와 C3 사이에 단일 결합이 존재하는 경우,R2는 H, OH, F, diF 및 으로부터 선택되며, 식중 R16a 및 R16b는 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 독립적으로 선택되되, 여기에서 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨; 또는, R16a 및 R16b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택됨;D'는 D'1 또는 D'2 기를 나타내고:식중 상기 점선은 C2'와 C3' 사이의 이중 결합의 임의의 존재를 나타내고; C2'와 C3' 사이의 이중 결합이 존재하는 경우, R22는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:(iia) 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, C5-10 아릴기: 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로시클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌;(iib) C1-5 포화 지방족 알킬; (iic) C3-6 포화 시클로알킬;(iid) , 식중 각각의 R21, R22a 및 R23은 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R22 기에서 탄소 원자의 총수는 5 이하임;(iie) , 식중 R25a 및 R25b 중 하나는 H이고 다른 하나는 하기로부터 선택됨: 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐; 및(iif) , 식중 R24는 하기로부터 선택됨: H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 시클로프로필; 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐;C2'와 C3' 사이에 단일 결합이 존재하는 경우,R22는 H, OH, F, diF 및 으로부터 선택되며, 식중 R26a 및 R26b는 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 독립적으로 선택되되, 여기에서 알킬 및 알케닐 기는 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨; 또는, R26a 및 R26b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택됨;R6 및 R9는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;여기에서 R 및 R'는 임의로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로시클릴 및 C5-20 아릴 기로부터 독립적으로 선택됨;R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 선택되고;R"는 C3-12 알킬렌 기이되, 여기에서 사슬은 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 O, S, NRN2 (식중 RN2는 H 또는 C1-4 알킬임), 및/또는 방향족 고리, 예를 들면 벤젠 또는 피리딘에 의해 방해될 수 있음;Y 및 Y'는 O, S, 또는 NH로부터 선택되고;R6', R7', R9'는 R6, R7 및 R9 각각과 동일한 기로부터 선택되고;R11b는 OH, ORA로부터 선택되되, 여기에서 RA는 C1-4 알킬임; 그리고RL은, 하기인, 세포 결합 제제에 연결을 위한 링커이고,식중Q는 하기 식의 트리펩티드 잔기이며:, 식중 x는 1 또는 2이며, -C(=O)-QX-NH-는 디펩티드 잔기이며;X는 하기이며:, 식중 a = 0 내지 5, b = 0 내지 16, c = 0 또는 1, d = 0 내지 5;GL은 리간드 단위에 연결하기 위한 링커이며; (a) R30이 H이고, R31이 OH 또는 ORA이되, 여기에서 RA는 C1-4 알킬이거나; 또는(b) R30 및 R31이 이들이 결합되는 질소와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나; 또는(c) R30이 H이고 R31이 SOzM이되, 여기에서 z는 2 또는 3이고 M은 1가 약제학적으로 허용가능한 양이온이거나; 또는(d) R30이 H이고 R31이 H 또는 =O이거나; 또는(e) R31이 OH 또는 ORA이되, 여기에서 RA는 C1-4 알킬이고 R30이 하기로부터 선택됨: (e-i) ; (e-ii) ; (e-iii) , 식중 RZ는 하기로부터 선택됨: (z-i) ; (z-ii) OC(=O)CH3; (z-iii) NO2; (z-iv) OMe; (z-v) 글루코로니드; (z-vi) NH-C(=O)-X1-NHC(=O)X2-NH-C(=O)-RZC, 식중 -C(=O)-X1-NH- 및 -C(=O)-X2-NH-는 천연 아미노산 잔기를 나타내고 RZC는 Me, OMe, CH2CH2OMe, 및 (CH2CH2O)2Me로부터 선택됨.