A PROCESS FOR THE PREPARATION OF A MODIFIED RELEASE MULTIPLE UNIT ORAL DOSAGE FORM OF DOXYLAMINE SUCCINATE AND PYRIDOXINE HYDROCHLORIDEThe present invention relates to a process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form comprising a plurality of modified release pellets of doxylamine or salt thereof and a modified release pellets of pyridoxine or a salt thereof; wherein the process comprises coating the pellets of doxylamine having the inner active coating layer and the intermediate enteric coating layer; and the pellets of pyridoxine having the inner active coating layer, wherein the coating step comprising simultaneous spraying of a mixture comprising the enteric and modified release coating agents and an adding pore-forming agents in powder form.A method of making a sustained release multiple unit oral dosage form comprising:a first plurality of sustained release pellets of doxylamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:-an inert core;-an inner active coating layer comprising: a therapeutically effective amount of doxylamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, one or more coating agents, and one or more pore forming agents; and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients;-an intermediate enteric release coating layer comprising one or more enteric coating agents and one or more pore forming agents; and-an outer slow release coating layer comprising one or more enteric coating agents, one or more slow release coating agents and one or more pore forming agents;anda second plurality of sustained-release pellets of pyridoxine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the sustained-release pellets comprising:-an inert core;-an inner active coating layer comprising a therapeutically effective amount of pyridoxine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more coating agents; and-an outer slow release coating layer comprising one or more enteric coating agents, one or more slow release coating agents and one or more pore forming agents;wherein the method comprises:-preparing sustained release pellets of the first plurality of doxylamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof by: by simultaneously spraying a mixture comprising 2.0 to 7.5% by weight of the enteric coating agent and 15.0 to 35.0% by weight of the sustained release coating agent in a weight ratio of 5:95 to 30: 70; and adding the pore former in powder form to coat the pellets of doxylamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof having the inner active coating layer and the intermediate enteric coating layer, wherein: the spray flow rate of the mixture comprising the coating agent is from 300 to 1200mg/min per kg of inert core; the solid addition rate of the pore former is 75 to 500mg/min per kg of inert core; and the relationship between the spray flow rate of the mixture comprising the coating agent and the addition rate of the pore former in solid form is from 90:10 to 60: 40;and-preparing the second plurality of sustained release pellets of pyridoxine or a pharmaceutically acceptable salt thereof by: by simultaneously spraying a mixture comprising 2.0 to 7.5% by weight of the enteric coating agent and 15.0 to 35.0% by weight of the sustained release coating agent in a weight ratio of 5:95 to 30: 70; and adding the pore former in powder form to coat the pellets of pyridoxine or a pharmaceutically acceptable salt thereof with the inner active coating layer, wherein: the spray flow rate of the mixture comprising the coating agent is from 300 to 1200mg/min per kg of inert core; the solid addition rate of the pore former is 75 to 500mg/min per kg of inert core; and the relationship between the spray flow rate of the mixture comprising the coating agent and the addition rate of the pore former in solid form is from 90:10 to 60: 40.
독실아민 석시네이트 및 피리독신 하이드로클로라이드의 변형 방출형 다중 단위 경구 제형의 제조방법본 발명은 독실아민 또는 이의 염의 복수의 변형 방출형 펠릿 및 피리독신 또는 이의 염의 변형 방출형 펠릿을 포함하는 변형 방출형 다중 단위 경구 제형의 제조방법에 관한 것이고; 상기 방법은 내부 활성 코팅층 및 중간 장용성 코팅층을 갖는 독실아민 펠릿; 및 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신의 펠릿을 코팅하는 단계를 포함하고, 상기 코팅 단계는 장용성 및 변형 방출형 코팅제를 포함하는 혼합물을 동시 분무하는 단계 및 기공 형성제를 분말 형태로 첨가하는 단계를 포함한다.변형 방출형 다중 단위 경구 제형(modified release multiple unit oral dosage form)의 제조방법으로서,상기 제형은,i) 하기를 포함하는 독실아민(doxylamine) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출형 펠릿(first plurality of modified release pellet):- 불활성 핵(inert nucleus);- 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량, 하나 이상의 코팅제 및 하나 이상의 기공 형성제(pore-forming agent); 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 내부 활성 코팅층;- 하나 이상의 장용성 코팅제(enteric coating agent) 및 하나 이상의 기공 형성제를 포함하는, 중간 장용성 방출 코팅층(intermediate enteric release coating layer); 및- 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출형 코팅제 및 하나 이상의 기공 형성제를 포함하는, 외부 변형 방출형 코팅층(external modified release coating layer); 및ii) 하기를 포함하는 피리독신(pyridoxine) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출형 펠릿(second plurality of modified release):- 불활성 핵;- 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 코팅제를 포함하는, 내부 활성 코팅층; 및- 하나 이상의 장용성 코팅제, 하나 이상의 변형 방출형 코팅제 및 하나 이상의 기공 형성제를 포함하는, 외부 변형 방출형 코팅층;을 포함하고,상기 방법은, - 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제1 복수의 변형 방출형 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 2.0 내지 7.5 중량%의 장용성 코팅제 및 15.0 내지 35.0 중량%의 변형 방출형 코팅제를 5:95 내지 30:70의 중량비로 포함하는 혼합물을 동시에 분무하고, 기공 형성제를 분말 형태로 첨가함으로써, 중간 장용성 코팅층 및 내부 활성 코팅층을 갖는 독실아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고,여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 유량(spray flow rate)은 불활성 핵의 kg 당 300 내지 1200 mg/분이고; 기공 형성제의 고체 첨가 속도는 불활성 핵의 kg 당 75 내지 500 mg/분이고; 상기 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 유량과 고체 형태인 상기 기공 형성제의 첨가 속도 사이의 관계는 90:10 내지 60:40인 것인, 단계; 및- 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제2 복수의 변형 방출형 펠릿을 제조하는 단계로, 상기 단계는 2.0 내지 7.5 중량%의 장용성 코팅제 및 15.0 내지 35.0 중량%의 변형 방출형 코팅제를 5:95 내지 30:70의 중량비로 포함하는 혼합물을 동시에 분무하고, 기공 형성제를 분말 형태로 첨가함으로써, 내부 활성 코팅층을 갖는 피리독신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 펠릿을 코팅함으로써 수행되고,여기서, 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 유량은 불활성 핵의 kg 당 300 내지 1200 mg/분이고; 기공 형성제의 고체 첨가 속도는 불활성 핵의 kg 당 75 내지 500 mg/분이고; 상기 코팅제를 포함하는 혼합물의 분무 유량과 고체 형태인 상기 기공 형성제의 첨가 속도 사이의 관계는 90:10 내지 60:40인 것인, 단계;를 포함하는 것인, 변형 방출형 다중 단위 경구 제형의 제조방법.