Potent and selective inhibitors of Nav1.3 and Nav1.7Disclosed is a composition of matter comprising an isolated polypeptide, which is a peripherally-restricted Nav1.7 inhibitor. In some disclosed embodiments, the isolated polypeptide is an inhibitor of Nav1.7 and/or Nav1.3. Other embodiments are conjugated embodiments of the inventive composition of matter and pharmaceutical compositions containing the inventive composition of matter. Isolated nucleic acids encoding some embodiments of inventive polypeptides and expression vectors, and recombinant host cells containing them are disclosed. A method of treating or preventing pain is also disclosed.A composition of matter, the isolated polypeptide that described composition of matter comprises the aminoacid sequence with following formula:x aa1x aa2 x aa 3x aa4x aa5x aa6x aa7x aa8x aa9x aa10x aa11x aa12x aa13x aa14asp 15 x aa16 x aa17 x aa18x aa19 x aa20 x aa21x aa22x aa23 x aa24x aa25 x aa26x aa27x aa28x aa29x aa30 x aa31lys 32x aa33x aa34x aa35 x aa36x aa37x aa38//seq id no:475 or its pharmacy acceptable salt,wherein:x aa1x aa2do not exist; or x aa1for any amino-acid residue and x aa2for any amino-acid residue; or x aa1do not exist and x aa2for any amino-acid residue; x aa3at x aa18during for cys, be cys; or x aa3at x aa18during for secys, be secys; or x aa3at x aa18during for alkyl amino acid residue, it is alkyl amino acid residue; x aa4for acidity, hydrophobicity, alkalescence or neutral hydrophilic acidic amino acid residue; x aa5for gly, ala, hydrophobicity or alkaline amino acid residue; x aa6for gly, ala, 2-abu, nle, nva or hydrophobic amino acid residues; x aa7for gly, ala, aromatics or hydrophobic amino acid residues; x aa8for alkalescence, acidity or neutral hydrophilic acidic amino acid residue, or ala residue; x aa9for alkalescence or neutral hydrophilic acidic amino acid residue; x aa10at x aa24during for cys, be cys; or x aa10at x aa24during for secys, be secys; x aa11for any amino-acid residue; x aa12for pro, acidity, neutrality or hydrophobic amino acid residues; x aa13for any amino-acid residue; x aa14for any amino-acid residue; x aa16for alkalescence, neutral hydrophilic or acidic amino acid residue, or ala residue; x aa17at x aa31during for cys, be cys; or x aa17at x aa31during for secys, be secys; x aa18for cys, secys or alkyl amino acid residue; x aa19for any amino-acid residue; x aa20for pro, gly, alkalescence or neutral hydrophilic residue; x aa21for alkalescence, hydrophobicity or neutral hydrophilic acidic amino acid residue; x aa22for hydrophobicity or alkaline amino acid residue; x aa23for hydrophobicity, alkalescence or neutral hydrophilic acidic amino acid residue; x aa24for cys or secys residue; x aa25for ser, ala or neutral hydrophilic acidic amino acid residue; x aa26for ala, acidity, alkalescence or neutral hydrophilic acidic amino acid residue; x aa27for acid, alkalescence, neutral hydrophilic or hydrophobic residue; x aa28for aromatics or alkaline amino acid residue; x aa29for acidity, alkalescence or neutral hydrophilic acidic amino acid residue; x aa30for trp, 5-bromo trp, 6-bromo trp, 5-chloro trp, 6-chloro trp, 1-nal, 2-nal or sulfo-trp residue; x aa31for cys or secys; x aa33for hydrophobicity or aromatic amino acid residue; x aa34for any amino-acid residue; x aa35for hydrophobic amino acid residues; x aa36, x aa37and x aa38each do not exist independently or be neutral, alkalescence or hydrophobic amino acid residues independently; and wherein:if x aa3and x aa18be cys residue, at residue x aa3with residue x aa18between there is disulfide linkage; if or x aa3and x aa18be secys residue, at residue x aa3with residue x aa18between there are two selenium keys; if x aa10and x aa24be cys residue, at residue x aa10with residue x aa24between there is disulfide linkage; if or x aa10and x aa24be secys residue, at residue x aa10with residue x aa24between there are two selenium keys; if x aa17and x aa31be cys residue, at residue x aa17with residue x aa31between there is disulfide linkage; if or x aa17and x aa31be secys residue, at residue x aa17with residue x aa31between there are two selenium keys; n terminal residue is optionally acetylation, biotinylation or 4-pentyne acidylate or pegylation; andcarboxyl terminal residue is optionally amidated.
NAV1.3과 NAV1.7의 유효한 선별적 저해제단리된 폴리펩티드를 포함하는 물질의 조성물이 개시되고, 이것은 말초-국한된 NaV1.7 저해제이다. 일부 개시된 구체예에서, 단리된 폴리펩티드는 NaV1.7 및/또는 NaV1.3의 저해제이다. 다른 구체예는 본 발명의 물질의 조성물 및 본 발명의 물질의 조성물을 내포하는 제약학적 조성물의 접합된 구체예이다. 본 발명의 폴리펩티드의 일부 구체예를 인코딩하는 단리된 핵산 및 발현 벡터, 그리고 이들을 내포하는 재조합 숙주 세포가 개시된다. 통증을 치료하거나 예방하는 방법 역시 개시된다. 하기 법칙의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 물질의 조성물:Xaa1Xaa2 Xaa 3Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Asp15 Xaa16 Xaa17 Xaa18Xaa19 Xaa20 Xaa21Xaa22Xaa23 Xaa24Xaa25 Xaa26Xaa27Xaa28Xaa29Xaa30 Xaa31Lys32Xaa33Xaa34Xaa35 Xaa36Xaa37Xaa38//서열 번호: 475,여기서:Xaa1Xaa2는 부재하고; 또는 Xaa1은 임의의 아미노산 잔기이고 Xaa2는 임의의 아미노산 잔기이고; 또는 Xaa1은 부재하고 Xaa2는 임의의 아미노산 잔기이고;Xaa 3은 Xaa18이 Cys이면, Cys이고; 또는 Xaa 3은 Xaa18이 SeCys이면, SeCys이고; 또는 Xaa 3은 Xaa18이 알킬 아미노산 잔기이면, 알킬 아미노산 잔기이고;Xaa4는 산성, 소수성, 염기성, 또는 중성 친수성 아미노산 잔기이고;Xaa5는 Gly, Ala, 소수성, 또는 염기성 아미노산 잔기이고;Xaa6은 Gly, Ala, 2-Abu, Nle, Nva, 또는 소수성 아미노산 잔기이고;Xaa7은 Gly, Ala, 방향족, 또는 소수성 아미노산 잔기이고;Xaa8은 염기성, 산성, 또는 중성 친수성 아미노산 잔기, 또는 Ala 잔기이고;Xaa9는 염기성 또는 중성 친수성 아미노산 잔기이고;Xaa 10은 Xaa24가 Cys이면, Cys이고; 또는 Xaa 10은 Xaa24가 SeCys이면, SeCys이고;Xaa11은 임의의 아미노산 잔기이고;Xaa12는 Pro, 산성, 중성, 또는 소수성 아미노산 잔기이고;Xaa13은 임의의 아미노산 잔기이고;Xaa14는 임의의 아미노산 잔기이고;Xaa16은 염기성, 중성 친수성, 또는 산성 아미노산 잔기, 또는 Ala 잔기이고;Xaa17은 Xaa31이 Cys이면, Cys이고; 또는 Xaa17은 Xaa31이 SeCys이면, SeCys이고;Xaa18은 Cys, SeCys, 또는 알킬 아미노산 잔기이고;Xaa19는 임의의 아미노산 잔기이고;Xaa20은 Pro, Gly, 염기성, 또는 중성 친수성 잔기이고;Xaa21은 염기성, 소수성, 또는 중성 친수성 아미노산 잔기이고; Xaa22는 소수성 또는 염기성 아미노산 잔기이고; Xaa23은 소수성, 염기성, 또는 중성 친수성 아미노산 잔기이고; Xaa24는 Cys 또는 SeCys 잔기이고;Xaa25는 Ser, Ala, 또는 중성 친수성 아미노산 잔기이고;Xaa26은 Ala, 산성, 염기성, 또는 중성 친수성 아미노산 잔기이고; Xaa27은 산성, 염기성, 중성 친수성 또는 소수성 잔기이고;Xaa28은 방향족 또는 염기성 아미노산 잔기이고; Xaa29는 산성, 염기성, 또는 중성 친수성 아미노산 잔기이고;Xaa30은 Trp, 5-브로모Trp, 6-브로모Trp, 5-클로로Trp, 6-클로로Trp, 1-Nal, 2-Nal, 또는 티오Trp 잔기이고;Xaa31은 Cys 또는 SeCys이고;Xaa33은 소수성 또는 방향족 아미노산 잔기이고;Xaa34는 임의의 아미노산 잔기이고; Xaa35는 소수성 아미노산 잔기이고; Xaa36, Xaa37, 그리고 Xaa38은 각각 독립적으로 부재하고, 또는 독립적으로 중성, 염기성, 또는 소수성 아미노산 잔기이고;그리고 여기서: Xaa3과 Xaa18이 둘 모두 Cys 잔기이면, 잔기 Xaa3과 잔기 Xaa18 사이에 이황화 결합이 존재하고; 또는 Xaa3과 Xaa18이 둘 모두 SeCys 잔기이면, 잔기 Xaa3과 잔기 Xaa18 사이에 디셀레니드 결합이 존재하고;Xaa10과 Xaa24가 둘 모두 Cys 잔기이면, 잔기 Xaa10과 잔기 Xaa24 사이에 이황화 결합이 존재하고; 또는 Xaa10과 Xaa24가 둘 모두 SeCys 잔기이면, 잔기 Xaa10과 잔기 Xaa24 사이에 디셀레니드 결합이 존재하고;Xaa17과 Xaa31이 둘 모두 Cys 잔기이면, 잔기 Xaa17과 잔기 Xaa31 사이에 이황화 결합이 존재하고; 또는 Xaa17과 Xaa31이 둘 모두 SeCys 잔기이면, 잔기 Xaa17과 잔기 Xaa31 사이에 디셀레니드 결합이 존재하고; 아미노-말단 잔기는 선택적으로 아세틸화, 비오티닐화, 또는 4-펜티노일화, 또는 PEG화되고; 그리고 카르복시-말단 잔기는 선택적으로 아미드화된다.