HETERO-BYCYCLIC ANTIVIRAL COMPOUNDSChemokine receptor antagonists, in particular, 3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane compounds according to formula (I) wherein R1-R3 R6c and X1 are as defined herein are antagonists of chemokine CCR5 receptors which are useful for treating or preventing an human immunodeficiency virus (HIV-1) infection, or treating AIDS or ARC. The invention further provides methods for treating diseases that are alleviated with CCR5 antagonists. The invention includes pharmaceutical compositions and methods of using the compounds for the treating diseases mediated by the CCR5 receptor.A compound according to formula I wherein:one of R1 and R2 is phenyl optionally substituted with one to four substituents selected independently in each incidence from the group consisting of halogen, C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy; and, the other of R1 and R2 is hydrogen;R3 is selected from the group consisting of:(a) C3-7 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 fluorines, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl or phenyl, 4-oxo-cyclohexyl or 3-oxo-cyclobutyl;(b) heterocycle selected from the group consisting of Ila-c, oxetanyl and tetrahydrofuranyl,Ha lib liewherein:R8 is hydrogen, COR9, COCHR14NHR15 or SO2R10; and,R9 is Ci_6 alkyl or C3_7 cycloalkyl;R10 is Ci_6 alkyl;R14 is the side chain of naturally occurring amino acid;R15 is hydrogen, tøt-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl;(c) C1-6 alkyl; and(d) Ci_6 alkoxy;R6 is hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl or oxo-Ci_6 alkyl; R6a, R6b, R6c and R6d are independently hydrogen or Ci_3 alkyl with the proviso that at least one of R6c is hydrogen;X1 is selected from the group consisting of (i)-(ix) and (x):whereinX2 is N or CH;X2a is N, CH or CCl;A1 is phenylene or C1-6 straight or branched alkylene optionally substituted by a phenyl ring;R5 is hydroxy, Ci_6 alkoxy, benzyloxy or NR6aR6b;((00 wherein R4 is C(=O)R5 or hydrogen;(«') with the proviso that A1 is other than phenylene; wherein:R7 is C3-7 cycloalkyl, (CHi)nCOR5, heteroaryl selected from the group consisting of pyridine, pyrimidine, pyrazine and pyridazine said heteroaryl optionally substituted with C1-3 alkyl or C1-3 haloalkyl; n is 1 to 3;wherein X3 is -S(O)2- or -C(O)-;(ix) whereinR11 and R12 are (A) together a group (CH2)IX4CCH2)I,(CH2)2CH(R16)CH2, (CH2)2SO2, or (B) independently R12 is hydrogen or C1-3 alkyl and R11 is -SO2Ci_6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, xA, xB or xC;(xA) (xB) (χC>X4 is O, S(O)m, NR13 or CH(NHSO2Ci_6 alkyl); R13 is R6d, -C(O)C1-6 alkyl, S(O)2Ci_6 alkyl; R16 is hydrogen, hydroxyl or C1-1O acyloxy; m is zero to two; and,(xϊ) wherein R6e is C1-6 hydroxyalkyl or oxo-Ci_6 alkyl;(xii) wherein R17 is C3-5 cycloalkyl or Ci_3 alkynyl; or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
헤테로-바이사이클릭 항바이러스 화합물본 발명은, 케모카인 수용기 길항제, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV-1) 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는데 유용한 케모카인 CCR5 수용기의 길항제인 하기 화학식 I에 따른 3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥테인 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 CCR5 길항제로 완화되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 CCR5 수용기에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 화학식 I  상기 식에서, R1 내지 R3, R6c 및 X1은 본원에서 정의된 바와 같다.화학식 I에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물: 화학식 I  상기 식에서, R1 및 R2 중 하나는, 할로젠, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각 경우 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R1 및 R2 중 다른 하나는 수소이고; R3은 (a) 1 내지 4개의 플루오르, 사이아노, 하이드록실, C1-3 알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬; 4-옥소-사이클로헥실; 또는 3-옥소-사이클로뷰틸; (b) 하기 화학식 IIa 내지 IIc, 옥세탄일 및 테트라하이드로퓨란일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클; (c) C1-6 알킬; 및 (d) C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화학식 IIa  화학식 IIb  화학식 IIc  [상기 식에서, R8은 수소, COR9, COCHR14NHR15 또는 SO2R10이고; R9는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고; R10은 C1-6 알킬이고; R14는 천연 아미노산의 측쇄이고; R15는 수소, t-뷰톡시카본일 또는 벤질옥시카본일이다] R6은 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬 또는 옥소-C1-6 알킬이고; R6a, R6b, R6c 및 R6d는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이되, 단 하나 이상의 R6c는 수소이고; X1은 하기 화학식 i 내지 ix 및 x로 이루어진 군으로부터 선택된다: 화학식 i  화학식 ii  화학식 iii  화학식 iv  화학식 v  화학식 vi  화학식 vii  화학식 viii  화학식 ix  화학식 x  화학식 xi  화학식 xii  [상기 식에서, X2는 N 또는 CH이고; X2a는 N, CH 또는 CCl이고; A1은 페닐렌 또는 페닐 고리에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 직쇄형 또는 분지형 알킬렌이되, 단 화학식 ii에서 A1은 페닐렌 이외의 것이고; R5는 하이드록시, C1-6 알콕시, 벤질옥시 또는 NR6aR6b이고; R4는 C(=O)R5 또는 수소이고; R7은 C3-7 사이클로알킬, (CH2)nCOR5, 또는 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 선택적으로 치환되고, n은 1 내지 3이고; X3은 -S(O)2- 또는 -C(O)-이고; R11 및 R12는 (A) 함께 기 (CH2)2X4(CH2)2, (CH2)2CH(R16)CH2, (CH2)2SO2이거나, 또는 (B) 독립적으로 R12는 수소 또는 C1-3 알킬이고, R11은 -SO2C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 하기 화학식 xA, xB 또는 xC이고; X4는 O, S(O)m, NR13 또는 CH(NHSO2C1-6 알킬)이고; R13은 R6d, -C(O)C1-6 알킬, S(O)2C1-6 알킬이고; R16은 수소, 하이드록실 또는 C1-10 아실옥시이고; m은 0 내지 2고; R6e는 C1-6 하이드록시알킬 또는 옥소-C1-6 알킬이고; R17은 C3-5 사이클로알킬 또는 C1-3 알킨일이고; R6, R6a, R6b, R6d는 상기 정의된 바와 같다] 화학식 xA  화학식 xB  화학식 xC  [상기 식에서, R13은 상기 정의된 바와 같다]