PLADIENOLIDE DERIVATIVES AS SPLICEOSOME TARGETING AGENTS FOR TREATING CANCERThe present disclosure provides pladienolide compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds, and pladienolide compounds for use in methods of medical treatment. These compounds may be useful in the treatment of cancer, particularly cancers in which agents that target the spliceosome and mutations therein are known to be useful. Also provided herein are pladienolide compounds foruse in methods of treating cancers by administering at least one pladienolide compound disclosed herein and at least one additional therapy.A compound selected from compounds having the formula i:and a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:r1selected from:andeach of which may optionally be independently selected from 1 to 3 halogen, hydroxy group, c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy radical, c3-c8cycloalkyl radical, hydroxy c1-c6alkyl group, dimethylamino group and methoxy group c1-c6radical substitution of alkyl radicals;r2、r3、r4、r5、r6and r7each independently selected from hydrogen, hydroxy groups, -o-r10group and c1-c6an alkyl group;r8、r9and r13each independently selected from hydrogen and c1-c6an alkyl group;r10selected from hydrogen, c1-c6alkyl radical, c1-c6aminoalkyl radical, c1-c6alkylamino radical, c1-c6alkyl carboxylic acid group, c3-c8cycloalkyl radical, benzyl radical, c3-c8heterocyclyl radical, -ch2-c3-c8heterocyclyl radical, -c (o) -c3-c8heterocyclyl radical, acyl radical, hydroxy c 1-c6alkyl radical, methoxy c1-c6alkyl group, -cd3and-c (o) -nr11r12a group;r11and r12independently selected from hydrogen, c1-c6alkyl radical, c1-c6aminoalkyl radical, c1-c6alkylamino radical, c3-c8cycloalkyl radical and c3-c8a heterocyclyl group;v is selected from-ch2-and-n (r)9)-；w is selected from a 3-to 8-membered carbocyclic ring and a 3-to 8-membered heterocyclic ring, each of which may be optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halogen, -nr8r9radical, c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy radical, methoxy c1-c6alkyl radical, hydroxy radical c1-c6alkyl radical and c3-c5a radical substitution of a cycloalkyl radical;x and y are each independently selected from the group consisting of a bond, hydrogen, a 3-to 8-membered carbocyclic ring and a 3-to 8-membered heterocyclic ring, each of which may optionally be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, c1-c6alkyl radical, hydroxy radical c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy radical, methoxy c1-c6alkyl radical, -so2-c1-c6alkyl radical and-nr14r15radical substitution of radicals in which r14and r15each independently selected from hydrogen and c1-c6an alkyl group;l1and l2each independently selected from the group consisting of a bond, -o-, -c (o) -, -c (o) o-, -n (r)13)-c(o)-、-c(o)-n(r13)-、-n(r13)-s(o2)-、-s(o2)-n(r13)-、-s(o2) -and-n (r)13) -; and iseach n is independently selected from 0 to 4.
암을 치료하기 위한 스플라이세오솜 표적화제로서의 플라디에놀리드 유도체본 개시는 플라디에놀리드 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 의학적 치료의 방법에서 사용하기 위한 플라디에놀리드 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 암, 특히, 스플라이세오솜 및 그 안에서의 돌연변이를 표적으로 하는 작용제가 유용한 것으로 공지된 암의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 적어도 하나의 플라디에놀리드 화합물 및 적어도 하나의 추가 요법제를 투여함으로써 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 플라디에놀리드 화합물이 본원에 제공된다.하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물:[화학식 I][이미지]상기 식에서,R1은[이미지]로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 하이드록시 C1-C6 알킬 기, 디메틸아미노 기, 및 메톡시 C1-C6 알킬 기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록실 기, -O-R10 기, 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고; R8, R9, 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;R10은 수소, C1-C6 알킬 기, C1-C6 아미노알킬 기, C1-C6 알킬아미노 기, C1-C6 알킬카복실산 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 벤질 기, C3-C8 헤테로사이클릴 기, -CH2-C3-C8 헤테로사이클릴 기, -C(O)-C3-C8 헤테로사이클릴 기, 아실 기, 하이드록시 C1-C6 알킬 기, 메톡시 C1-C6 알킬 기, -CD3, 및 -C(O)-NR11R12 기로부터 선택되고;R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 기, C1-C6 아미노알킬 기, C1-C6 알킬아미노 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 및 C3-C8 헤테로사이클릴 기로부터 선택되고;V는 -CH2- 및 -N(R9)-으로부터 선택되고;W는 3원 내지 8원 카보사이클 및 3원 내지 8원 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -NR8R9 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 메톡시 C1-C6 알킬 기, 하이드록시 C1-C6 알킬 기, 및 C3-C5 사이클로알킬 기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;X 및 Y는 각각 독립적으로 결합, 수소, 3원 내지 8원 카보사이클, 및 3원 내지 8원 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실 기, C1-C6 알킬 기, 하이드록시 C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 메톡시 C1-C6 알킬 기, -SO2-C1-C6 알킬 기, 및 -NR14R15 기로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 R14 및 R15은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -N(R13)-C(O)-, -C(O)-N(R13)-, -N(R13)-S(O2)-, -S(O2)-N(R13)-, -S(O2)-, 및 -N(R13)-으로부터 선택되고;각각의 n은 독립적으로 0 내지 4로부터 선택됨.