Anthranilic acid derivatives as inhibitors of CGMP phosphodiesteraseCompounds of formula (I) wherein R is hydrogen or halogen; R is electron withdrawing group; R is hydrogen, hydroxy, lower alkoxy, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted, unsaturated heterocycle; A is lower alkylene; R is lower alkoxy, substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated heterocycle, substituted or unsubstituted amino, -CH2-R, -CRRR wherein R and R are each independently carboxy, protected carboxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, or substituted or unsubstituted lower alkyl, or R and R together with the carbon atom to which they are attached may form substituted or unsubstituted, saturated carbocycle, or substituted or unsubstituted, unsaturated carbocycle, and R is hydrogen, lower alkoxy, or substituted or unsubstituted lower alkyl; provided that when R is -CRRR wherein R and R are each independently substituted or unsubstituted lower alkyl, and R is hydrogen or lower alkyl, or when R is -CH2-R, R should be hydrogen, hydroxy or cycloalkyl.Formula i compound, and prodrug and salt: r wherein 1be hydrogen atom or halogen atom; r 2be electron-withdrawing group; r 3be hydrogen atom, hydroxyl, lower alkoxy, cycloalkyl, replacement or unsubstituted aryl, or by the optional unsaturated heterocycle base that replaces of low alkyl group; a is a low-grade alkylidene; r 4be lower alkoxy, replacement or unsubstituted, saturated or unsaturated heterocyclic radical is by halo (rudimentary) alkyl or the optional amino that replaces of low alkyl group, group-ch 2-r 5, r wherein 5be cycloalkyl or undersaturated heterocyclic radical, or group-cr 6r 7r 8, wherein r 6and r 7independent separately be carboxyl, the carboxyl of protection,by the optional formamyl that replaces of low alkyl group or by one or more optional low alkyl groups that replace of following substituting group that are selected from: halogen atom; hydroxyl; cyano group; azido-; lower alkoxy; lower alkylthio; the carboxyl of protection; the lower alkyl alkylsulfonyl; acyloxy; lower alkyl alkylsulfonyl oxygen base; aryl; can be by the aryloxy of cyano group replacement; can be by the unsaturated heterocycle base of low alkyl group replacement; can be by low alkyl group; the guanidine radicals that cyano group and/or halogen replace; can reach by acyl group by the isothioureido of low alkyl group and/or cyano group replacement; the carboxyl of protection; the lower alkyl alkylsulfonyl; the lower alkyl sulphonylthe amino that base oxygen base or aryloxycarbonyl replace, orr 6and r 7with r 6and r 7the carbon atom that connects can form saturated carbon cyclic group replacement or unsubstituted together, or by the optional unsaturated carbon cyclic group that replaces of carboxyl and r 8be hydrogen atom, lower alkoxy, or by hydroxyl or the optional low alkyl group that replaces of lower alkoxy; prerequisite is: work as r 4be group-cr 6r 7r 8wherein r 6be low alkyl group by the optional replacement of halogen, r 7be low alkyl group by the optional replacement of halogen, and r 8be hydrogen atom or low alkyl group, or work as r 4be group-ch 2-r 5r wherein 5with as above define identical, r 3should be hydrogen atom, hydroxyl or cycloalkyl.
ｃＧＭＰ 포스포디에스터라제 억제자로서의 안트라닐산유도체 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.[화학식 1](상기 식 중, R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자 ;R2는 전자 유인 기 ; R3는 수소 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기, 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기이거나 또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 불포화 복소환기 ;A는 저급 알킬렌기 ;R4는 저급 알콕시기 ; 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 복소환기 ; 할로(저급)알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 아미노기 ; -CH2-R5 (상기 식중, R5는 시클로 알킬기 또는 불포화 복소환기)이거나 ; 또는 -CR6R7R8 (상기 식 중, R6 및 R7 는 각각 독립적으로 카복시기 ; 보호된 카복시기 ; 저급 알킬로 치환될 수도 있는 카바모일기 ; 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 아지도기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 보호된 카복시기, 저급 알칸설포닐기, 아실옥시기, 저급 알칸설포닐옥시기, 아릴기, 시아노로 치환될 수도 있는 아릴옥시기, 저급 알킬로 치환 가능한 불포화 복소환기, 저급 알킬, 시아노 및/또는 할로겐으로 치환될 수 있는 구아니디노기, 저급 알킬 및/또는 시아노로 치환될 수 있는 이소티오우레이도기, 및 아실, 보호된 카복시, 저급 알칸설포닐옥시, 저급 알칸설포닐 또는 아릴옥시카보닐로 치환될 수 있는 아미노기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환될 수도 있는 저급 알킬기 이거나; 또는 R6 및 R7 는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환, 포화 탄소환기이거나, 또는 히드록시로 치환될 수도 있는 불포화 탄소환기를 형성하며 ; R8은 수소 원자, 저급 알콕시기, 또는 히드록시 또는 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 저급 알킬기)이며 ; 단, R4가 -CR6R7R8 인 경우(상기 식 중, R6 는 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬, R7는 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬이며, R8은 수소 원자 또는 저급 알킬기), 또는 R4가 -CH2-R5 인 경우(상기 식 중, R5 는 상기한 바와 같음), R3는 수소 원자, 히드록시기 또는 시클로알킬기이다.)하기 화학식 1의 화합물과 그의 프로드러그 및 그 염. [화학식 1] [이미지] (상기 식 중, R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자 ; R2는 전자 유인 기 ; R3는 수소 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기, 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기이거나 또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 불포화 복소환기 ; A는 저급 알킬렌기 ; R4는 저급 알콕시기 ; 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 복소환기 ; 할로(저급)알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 아미노기 ; -CH2-R5 (상기 식중, R5는 시클로 알킬기 또는 불포화 복소환기)이거나 ; 또는 -CR6R7R8 (상기 식 중, R6 및 R7 는 각각 독립적으로 카복시기 ; 보호된 카복시기 ; 저급 알킬로 치환될 수도 있는 카바모일기 ; 또는 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 아지도기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 보호된 카복시기, 저급 알칸설포닐기, 아실옥시기, 저급 알칸설포닐옥시기, 아릴기, 시아노로 치환될 수도 있는 아릴옥시기, 저급 알킬로 치환 가능한 불포화 복소환기, 저급 알킬, 시아노 및/또는 할로겐으로 치환될 수 있는 구아니디노기, 저급 알킬 및/또는 시아노로 치환될 수 있는 이소티오우레이도기, 및 아실, 보호된 카복시, 저급 알칸설포닐옥시, 저급 알칸설포닐 또는 아릴옥시카보닐로 치환될 수 있는 아미노기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환될 수도 있는 저급 알킬기 이거나; 또는 R6 및 R7 는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환, 포화 탄소환기이거나, 또는 히드록시로 치환될 수도 있는 불포화 탄소환기를 형성하며 ; R8은 수소 원자, 저급 알콕시기, 또는 히드록시 또는 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 저급 알킬기)이며 ; 단, R4가 -CR6R7R8 인 경우(상기 식 중, R6 는 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬, R7는 할로겐으로 치환될 수도 있는 저급 알킬이며, R8은 수소 원자 또는 저급 알킬기), 또는 R4가 -CH2-R5 인 경우(상기 식 중, R5 는 상기한 바와 같음), R3는 수소 원자, 히드록시기 또는 시클로알킬기이다.)