MODULATORS OF THE INTEGRATED STRESS PATHWAYProvided herein are compounds of formula (I) and (II), compositions, and methods useful for modulating the integrated stress response (ISR) and for treating related diseases; disorders and conditions.A compound of the formula (i),or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer or stereoisomer thereof, wherein:d is a bridged bicyclic cycloalkyl, bridged bicyclic heterocyclyl or cubic alkyl group, wherein each bridged bicyclic cycloalkyl, bridged bicyclic heterocyclyl or cubic alkyl group is optionally substituted with 1-4rxsubstituted by groups; and wherein if said bridged bicyclic heterocyclyl contains a substitutable nitrogen moiety, said substitutable nitrogen moiety may optionally be substituted with rn1substitution;l1is c1-c6alkylene or 2-to 7-membered heteroalkylene, in which each c is1-c6alkylene or 2-7 membered heteroalkylene optionally substituted with 1-5rxsubstitution;l2is c1-c6alkylene or 2-to 7-membered heteroalkylene, in which each c is1-c6alkylene or 2-7 membered heteroalkylene optionally substituted with 1-5rxsubstitution;r1and r2each independently is hydrogen, c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy-c2-c6alkyl, hydroxy-c2-c6alkyl, siloxy-c2-c6alkyl and c1-c6alkyl-c (o) nrbrc；rn1selected from the group consisting of: hydrogen, c1-c6alkyl, hydroxy-c2-c6alkyl, halo-c2-c6alkyl, amino-c2-c6alkyl, cyano-c2-c6alkyl, -c (o) nrbrc、-c(o)rd、-c(o)ordand-s (o)2rd；a and w are each independently phenyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein each phenyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-5rysubstitution;each rxindependently selected from the group consisting of: c 1-c6alkyl, hydroxy-c1-c6alkyl, halo-c1-c6alkyl, amino-c1-c6alkyl, cyano-c1-c6alkyl, oxo, halo, cyano, -ora、-nrbrc、-nrbc(o)rd、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)oh、-c(o)ord、-sre、-s(o)rdand-s (o)2rd；each ryindependently selected from the group consisting of: hydrogen, c1-c6alkyl, hydroxy-c1-c6alkyl radical, c1-c6alkoxy-c1-c6alkyl, haloradical-c1-c6alkyl, halo-c1-c6alkoxy, amino-c1-c6alkyl, cyano-c1-c6alkyl radical, ho2c-c1-c6alkyl, oxo, halo, cyano, -ora、-nrbrc、-nrbc(o)rd、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)oh、-c(o)ord、-s(rf)m、-s(o)rd、-s(o)2rdand g1(ii) a or2r on adjacent atomsythe radicals together with the atoms to which they are attached form optionally 1-5rxa substituted 3-7 membered fused cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, aryl, or 5-6 membered heteroaryl;each g1independently is c3-c6cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, aryl or 5-6 membered heteroaryl, wherein each c3-c6cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, aryl or 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with 1-3rzsubstitution;each rzindependently selected from the group consisting of: c1-c6alkyl, hydroxy-c1-c6alkyl, halo-c1-c6alkyl, halo, cyano, -ora、-nrbrc、-nrbc(o)rd、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)oh、-c(o)ordand-s (o)2rd；raindependently at each occurrence is hydrogen, c1-c6alkyl, halo-c1-c6alkyl, -c (o) nrbrc、-c(o)rdor-c (o) ord；rband rceach independently is hydrogen or c1-c6an alkyl group; orrband rctogether with the atom to which they are attached form optionally 1-3rza substituted 3-7 membered heterocyclyl; each rdindependently of each otheris c1-c6alkyl or halo-c1-c6an alkyl group;each reindependently of one another is hydrogen, c1-c6alkyl or halo-c1-c6an alkyl group;each rfindependently of one another is hydrogen, c1-c6alkyl, halo or halo-c1-c6an alkyl group;m is at rfis hydrogen or c1-c6alkyl is 1, in rfis c1-c6alkyl is 3, or in rfand 5 in the case of halogen.
통합된 스트레스 경로의 조절제[이미지] 통합된 스트레스 반응 (ISR) 조절 및 관련 질환; 장애 및 병태 치료에 유용한 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 조성물, 및 방법이 본원에 제공된다.화학식 (I)의 화합물:[이미지]화학식 (I)또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이고, 여기서:D는 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐이고, 여기서 각각의 가교된 이환 사이클로알킬, 가교된 이환 헤테로사이클릴, 또는 쿠바닐은 1-4 개의 RX 기로 임의로 치환되고; 여기서 가교된 이환 헤테로사이클릴이 치환 가능한 질소 모이어티를 포함할 경우, 치환 가능한 질소 모이어티는 RN1에 의해 임의로 치환될 수 있고;L1은 C1-C6 알킬렌 또는 2-7-원 헤테로알킬렌이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬렌 또는 2-7-원헤테로알킬렌은 1-5 개의 RX로 임의로 치환되고;L2는 C1-C6 알킬렌 또는 2-7-원 헤테로알킬렌이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬렌 또는 2-7-원헤테로알킬렌은 1-5 개의 RX로 임의로 치환되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C2-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 실릴옥시-C2-C6 알킬 및 C1-C6 알킬-C(O)NRBRC이고; RN1은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C2-C6 알킬, 할로-C2-C6 알킬, 아미노-C2-C6 알킬, 시아노-C2-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 선택되고;A 및 W는 각각 독립적으로 페닐 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 페닐 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-5 개의 RY로 임의로 치환되고; 각각의 RX는 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 RY는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알콕시, 아미노-C1-C6 알킬, 시아노-C1-C6 알킬, HO2C- C1-C6 알킬, 옥소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD, 및 G1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 인접한 원자상의 2 개의 RY 기는, 이들이 부착되는 원자와 함께 1-5 개의 RX로 임의로 치환된 3-7-원 접합 사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴 고리를 형성하고; 각각의 G1은 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬, 4-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 C3-C6 사이클로알킬, 4-7-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 5-6-원 헤테로아릴은 1-3 개의 RZ로 임의로 치환되고;각각의 RZ는 C1-C6 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, 및 -S(O)2RD로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; RA는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C(O)NRBRC, -C(O)RD 또는 -C(O)ORD이고; RB 및 RC 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 또는RB 및 RC는 이들이 부착되는 원자와 함께 1-3 개의 RZ로 임의로 치환된 3-7-원 헤테로사이클릴을 형성하고;각각의 RD는 독립적으로 C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고; 각각의 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로-C1-C6 알킬이고;각각의 RF는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로 또는 할로-C1-C6 알킬이고; m은 RF가 수소 또는 C1-C6 알킬일 때 1이고, RF가 C1-C6 알킬일 때 3이고, 또는 RF가 할로일 때 5이다.