BICYCLO[1.1.1]PENTANE INHIBITORS OF DUAL LEUCINE ZIPPER (DLK) KINASE FOR THE TREATMENT OF DISEASEDisclosed herein are compounds which inhibit the kinase activity of dual leucine zipper (DLK) kinase (MAP3K12), pharmaceutical compositions, and methods of treatment of DLK-mediated diseases, such asneurological diseases that result from traumatic injury to central nervous system and peripheral nervous system neurons (e.g. stroke, traumatic brain injury, spinal cord injury), or that result from achronic neurodegenerative condition (e.g. Alzheimer's disease, frontotemporal dementia, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar ataxia, progressive supranuclear palsy, Lewy body disease, Kennedy's disease, and other related conditions), from neuropathies resulting from neurological damage (chemotherapy -induced peripheral neuropathy, diabetic neuropathy, and related conditions) and from cognitive disorders caused by pharmacological intervention (e.g. chemotherapy induced cognitive disorder, also known as chemobrain).A kind of compound with structural formula i:or its salt, in which:x1selected from c and n；x2selected from c and n；x1and x2in only one be n；x3it is n；x4and x5it is c；x1、x2、x3、x4and x5form quinary heteroaryl；r1selected from alkyl, naphthenic base and heterocyclylalkyl, any of these groups are optionally by one to three r5group takes generation；r2it is h or selected from alkyl, amino, aryl, naphthenic base, halogenated alkyl, miscellaneous alkyl, heteroaryl, heterocyclylalkyl and sulfonyl alkane base, any of these groups are optionally by one to three r6group replaces；r3selected from h, alkyl, (alkoxy) alkyl, (alkoxy aryl) alkyl, (heteroarylalkoxy) alkyl, cyano, naphthenic base, halogen, halogenated alkoxy and halogenated alkyl；r4it is n (r4a)2, wherein each r4aindependently selected from hydrogen, c1-4alkyl and c1-4halogenated alkyl；or r3and r45 or 6 unit's heteroaryls or miscellaneous alkyl ring, the heteroaryl or miscellaneous alkyl are formed together with the atom attached by them ring is optionally by one to three r7group replaces；each r5and r6independently selected from c1-4alkyl, c1-4halogenated alkyl, c1-4alkoxy, c1-4halogenated alkoxy, c1-4alkylthio group, c1-4halogenated alkylthio, aryl, heteroaryl, c3-7naphthenic base, c3-7heterocyclylalkyl, (aryl) c1-4alkyl, (heteroaryl) c1-4alkane base, (c3-7naphthenic base) c1-4alkyl, (c3-7heterocyclylalkyl) c1-4alkyl, (vinyl) c1-4alkyl, (acetenyl) c1-4alkyl, (aryl) c1-4alkoxy, (heteroaryl) c1-4alkoxy, (c3-7naphthenic base) c1-4alkoxy, (c3-7heterocyclylalkyl) c1-4alcoxyl base, (aryl) c1-4alkylthio group, (heteroaryl) c1-4alkylthio group, (c3-7naphthenic base) c1-4alkylthio group, (c3-7heterocyclylalkyl) c1-4alkane sulfenyl, amino, halogen, hydroxyl, cyano and oxo；andeach r7independently selected from c1-4alkyl, c1-4halogenated alkyl, c1-4alkoxy, c1-4halogenated alkoxy, aryl, heteroaryl, c3-7naphthenic base, c3-7heterocyclylalkyl, (aryl) c1-4alkyl, (heteroaryl) c1-4alkyl, (c3-7naphthenic base) c1-4alkyl, (c3-7it is miscellaneous naphthenic base) c1-4alkyl, halogen, hydroxyl, cyano and oxo.each r7independently selected from c1-4alkyl, c1-4halogenated alkyl, c1-4alkoxy, c1-4halogenated alkoxy, aryl, heteroaryl, c3-7naphthenic base, c3-7heterocyclylalkyl, (aryl) c1-4alkyl, (heteroaryl) c1-4alkyl, (c3-7naphthenic base) c1-4alkyl, (c3-7it is miscellaneous naphthenic base) c1-4alkyl, halogen, hydroxyl, cyano and oxo.
질환 치료를 위한 이중 류신 지퍼 (DLK) 키나아제의 바이시클로[1.1.1]펜탄 억제제이중 류신 지퍼 (DLK) 키나아제 (MAP3K12) 의 키나아제 활성을 억제하는 화합물, 약학 조성물, 및 중추 신경계 및 말초 신경계 뉴런에 대한 외상성 상해 (예를 들어 뇌졸중, 외상성 뇌 상해, 척수 상해), 또는 만성 신경변성 병상 (예를 들어 알츠하이머병, 전측두엽 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색경화증, 척수소뇌성 실조증, 진행성 핵상마비, 루이소체 질환, 케네디병 및 다른 관련 병상) 으로 인한 신경 질환, 신경 손상으로 인해 발생한 신경병증 (화학요법-유도 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증 및 관련 병상) 및 약리학적 개입으로 인해 유발된 인지 장애 (예를 들어 케모브레인으로도 공지된 화학요법 유도 인지 장애) 와 같은 DLK-매개 질환의 치료 방법이 본원에 개시된다.구조식 I 을 갖는 화합물 또는 이의 염:[이미지][식 중:X1 은 C 및 N 에서 선택되고;X2 는 C 및 N 에서 선택되고;X1 및 X2 중 정확히 1 개는 N 이고;X3 은 N 이고;X4 및 X5 는 C 이고;X1, X2, X3, X4 및 X5 는 5-원 헤테로아릴을 형성하고;R1 은 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 (그중 임의의 것은 1 내지 3 개의 R5 기로 임의 치환됨) 에서 선택되고;R2 는 H 이거나, 알킬, 아미노, 아릴, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 술포닐알킬 (그중 임의의 것은 1 내지 3 개의 R6 기로 임의 치환됨) 에서 선택되고; R3 은 H, 알킬, (알콕시)알킬, (아릴알콕시)알킬, (헤테로아릴알콕시)알킬, 시아노, 시클로알킬, 할로, 할로알콕시 및 할로알킬에서 선택되고;R4 는 N(R4a)2 이며, 각각의 R4a 는 독립적으로 수소, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬에서 선택되거나;R3 및 R4 는 이들이 부착되는 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로알킬 고리 (1 내지 3 개의 R7 기로 임의 치환됨) 를 형성하고;각각의 R5 및 R6 은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C1-4알킬티오, C1-4할로알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, (아릴)C1-4알킬, (헤테로아릴)C1-4알킬, (C3-7시클로알킬)C1-4알킬, (C3-7헤테로시클로알킬)C1-4알킬, (에테닐)C1-4알킬, (에티닐)C1-4알킬, (아릴)C1-4알콕시, (헤테로아릴)C1-4알콕시, (C3-7시클로알킬)C1-4알콕시, (C3-7헤테로시클로알킬)C1-4알콕시, (아릴)C1-4알킬티오, (헤테로아릴)C1-4알킬티오, (C3-7시클로알킬)C1-4알킬티오, (C3-7헤테로시클로알킬)C1-4알킬티오, 아미노, 할로, 히드록시, 시아노 및 옥소에서 선택되고; 각각의 R7 는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, (아릴)C1-4알킬, (헤테로아릴)C1-4알킬, (C3-7시클로알킬)C1-4알킬, (C3-7헤테로시클로알킬)C1-4알킬, 할로, 히드록시, 시아노 및 옥소에서 선택되고.각각의 R7 는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, (아릴)C1-4알킬, (헤테로아릴)C1-4알킬, (C3-7시클로알킬)C1-4알킬, (C3-7헤테로시클로알킬)C1-4알킬, 할로, 히드록시, 시아노 및 옥소에서 선택됨].