NOVEL 6-6 BICYCLIC AROMATIC RING SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES FOR USE AS PRMT5 INHIBITORSThe present invention relates novel 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues of Formula (I) wherein the variables have the meaning defined in the claims. The compounds according tothe present invention are useful as PRMT5 inhibitors. The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising said compounds as an active ingredient as well as the use of said compounds as a medicament.A kind of 1. compound with chemical formula (I)WhereinR1Represent hydrogen or-C (=O)-C1-4Alkyl；R2Represent hydrogen or-C (=O)-C1-4Alkyl；Y representatives-O- ,-CH2- or-CF2-；Z representatives-CH2-、-X-CR5aR5b-、-CR5c=CR5d-、-CR5eR5g-CR5fR5h- or-C ≡ C-；And work as Y representatives-CH2- Or-CF2- when, then Z can also be represented, and Z can also represent-O- or-CR5aR5b-X-；R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5gAnd R5hHydrogen or C are represented independently of one another1-4Alkyl；X representatives-O- ,-S- or-NR11-；R11Represent hydrogen, C1-4Alkyl or the C substituted by a substituent1-4Alkyl, the substituent are selected from the group, the group by-OH ,- O-C1-4Alkyl, R12、-NH2、-NH-C1-4Alkyl and-N (C1-4Alkyl)2Composition；R124,5,6 or 7 circle heterocycles are represented, which contains a nitrogen-atoms and optionally an oxygen atom；Described 4,5,6 or 7 Circle heterocycles are attached to the remainder of the molecule by theheterocyclic nitrogen atom；Ar represents 10 yuan of bicyclic aromatic ring system systems, which is made of 6 yuan of rings of two fusions, wherein optionally 1 or 2 ring carbon original Son is substituted by nitrogen-atoms；Its condition be when nitrogen-atoms substitute the two condense carbon atom in one when, carbonyl is present in institute State in bicyclic aromatic ring system system；Ar is optionally substituted by one, two, three or four substituent for being each independently selected from the following group, and the group is by following Item composition：Halogen ,-OH ,-NH2、-NH-C1-4Alkyl ,-N (C1-4Alkyl)2、-NHR10d、-NR10cR10d, cyano group ,-CF3,-C (= O)-NH2,-C (=O)-NH-C1-4Alkyl ,-C (=O)-C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy ,-C (=O)-O-C1-4Alkyl, C3-6Cycloalkanes Base ,-O-C3-6Cycloalkyl ,-NH-C3-6Cycloalkyl ,-N (C3-6Cycloalkyl)2、C2-6Alkenyl, by a C1-4The C of alkoxy substitution1-4 Alkyl and optionally by-a NR10aR10bSubstituted C1-4Alkyl；R10aAnd R10bHydrogen or C are represented independently of one another1-4Alkyl；R10cAnd R10dC is represented independently of one another3-6Cycloalkyl；R13；R14；The following group is each independently selected from by one, two or three Substituent substitution C3-6Cycloalkyl, the group is by halogen ,-OH and-O-C1-4Alkyl forms；By one, two or three each The C substituted independently selected from the substituent of the following group1-4Alkyl, the group is by halogen ,-OH and-O-C1-4Alkyl forms；Or by selected from The C of the substituent substitution of the following group1-4Alkyl, the group is by C3-6Cycloalkyl, R13And R14Composition；R134 to 7 unit monocycle aromatic rings are represented, which contains one, two or three hetero atom, these hetero atoms are each only On the spot it is selected from O, S, S (=O) p and N；Or 6 to 11 yuan of Bicyclic-fused aromatic rings are represented, which contains one, two or three A hetero atom, these hetero atoms are each independently selected from O, S, S (=O) p and N；4 to the 7 unit monocycle aromatic ring or 6 to 11 yuan of Bicyclic-fused aromatic rings are optionally substituted by one or two substituent, this A little substituents are selected from the group, and the group is by C1-4Alkyl forms；P represents 1 or 2；R14Represent and the phenyl that the substituent of the following group substitutes optionally be each independently selected from by one, two or three, the group by Halogen forms；Het represents bicyclic aromatic heterocycle system, which is selected from the group, the group by (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) and (a-5) form：R3a、R3b、R3c、R3dAnd R3eHydrogen, halogen ,-NR are represented independently of one another7aR7b、C1-4Alkyl, C2-4Alkenyl, C3-6Cycloalkyl ,- OH or-O-C1-4Alkyl；R7aRepresent hydrogen；R7bRepresent hydrogen, C3-6Cycloalkyl or C1-4Alkyl；R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4fAnd R4gVarious regions independently represent hydrogen, halogen ,-NR8aR8bOr C1-4Alkyl；R8aAnd R8bHydrogen or C are represented independently of one another1-4Alkyl；Q1Represent N or CR6a；Q2Represent N or CR6b；Q3Represent N or CR6c；Q4Represent N or CR6d；Its condition is Q3And Q4In most one represent N；Q8Represent N or CR6g；Q9Represent N or CR6h；Q10Represent N or CR6i；Q11Represent N or CR6j；Q5Represent CR3d；Q6Represent N；And Q7Represent CR4f；OrQ5Represent CR3d；Q6Represent CR4e；And Q7Represent N；OrQ5Represent N；Q6Represent CR4e；And Q7Represent CR4f；OrQ5Represent N；Q6Represent CR4e；And Q7Represent N；OrQ5Represent N；Q6Represent N；And Q7Represent CR4f；OrQ5Represent N；Q6Represent N；And Q7Represent N；R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6iAnd R6jHydrogen, halogen, C are represented independently of one another1-4Alkyl ,-NR9aR9bOr The C that person is substituted by one, two or three halogen atom1-4Alkyl；R9aAnd R9bHydrogen or C are represented independently of one another1-4Alkyl；Or its pharmaceutically acceptable addition salt or solvate；Its condition is following compound, and its pharmaceutically acceptable addition salt and solvate are left out：
PRMT5 저해제로서 사용하기 위한 신규한 6-6 이환식 방향족 고리 치환 뉴클레오시드 유사체본 발명은 하기 화학식 I: [화학식 I][이미지] (여기서, 변수들은 청구범위에 정의된 의미를 가짐)의 신규한 6-6 이환식 방향족 고리 치환 뉴클레오시드 유사체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 PRMT5 저해제로서 유용하다. 추가로 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물과, 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물: [화학식 I][이미지]여기서,R1은 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;R2는 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;Y는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;Z는 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고; Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;R11은 수소, C1-4알킬, 또는 -OH, -O-C1-4알킬, R12, -NH2, -NH-C1-4알킬, 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;R12는 1개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리를 나타내며; 상기 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리는 고리 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착되고;Ar은 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, C3-6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, -NH-C3-6시클로알킬, -N(C3-6시클로알킬)2, C2-6알케닐, 1개의 C1-4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;R10c 및 R10d는 각각 독립적으로 C3-6시클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 C3-6시클로알킬, R13 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;R13은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리를 나타내며;상기 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리 또는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;p는 1 또는 2를 나타내고;R14는 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;Het는 하기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5):[이미지]로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6시클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-4알킬을 나타내고; R7a는 수소를 나타내고;R7b는 수소, C3-6시클로알킬, 또는 C1-4알킬을 나타내고;R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;Q3은 N 또는 CR6c를 나타내고;Q4는 N 또는 CR6d를 나타내되;단, Q3 및 Q4 중 최대 하나는 N을 나타내고;Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;Q9는 N 또는 CR6h를 나타내고;Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나; 또는Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나; 또는Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나; 또는Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나; 또는Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나; 또는Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내되,단, 하기 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물은 제외된다:[이미지][이미지].