Serine protease inhibitorsThe invention relates to a compound having the formula (I): RSO2-B-X-Z-C(O)-Y, B is a bond, an amino acid of the formula -NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)- or an ester derivative thereof wherein p is 1, 2, or 3, Gly, D-1-Piq, D-3-Piq, D-1-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, or a L- or D-amino acid having a hydrophobic, basic or neutral side chain; X is an amino acid with a hydrophobic side chain, glutamine, serine, threonine, a cyclic amino acid optionally containing an additional heteroatom selected from N, O or S, and optionally substituted with (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, benzyloxy or oxo, or X is 2-amino-isobutyric acid, -NR-CH2-C(O)- or the fragment (I) or (II), wherein n is 2, 3, or 4, W is CH or N and R is H, (1-6C)alkyl or phenyl which groups may optionally be substituted with hydroxy, (1-6C)alkoxy, COOH, COO(1-6C)alkyl, CONH2, or halogen; Z is lysine or 4-aminocyclohexylglycine. The compounds of the invention have anticoagulant activity and can be used in treating or preventing thrombin-related diseases. The variable R and Y are defined in claim 1.The compound of formula ir 1so 2-b-x-z-c (o)-y (i) is r wherein 1be r 2ooc-(chr 2) m-or r 2nh-co-(chr 2) m-or be selected from (1-12c) alkyl, (2-12c) alkenyl, these groups can be chosen wantonly by (3-12c) cycloalkyl, (1-6c) alkoxyl group, oh, coor 2, cf 3or halogen replaces and is selected from (6-14c) aryl, (7-15c) aralkyl and (8-16) arylalkenyl, and wherein aromatic yl group can be chosen wantonly by (1-6c) alkyl, (3-8c) cycloalkyl, (1-6c) alkoxyl group, oh, cooh, cf 3or the halogen replacement, m is 1,2 or 3; each r 2group is h, (1-12c) alkyl, (3-8c) aralkyl, (6-14c) aryl or (7-15c) cycloalkyl independently, and wherein aromatic yl group can be chosen wantonly by (1-6c) alkyl, (1-6c) alkoxy or halogen and replace; b is a key, formula-nh-ch[(ch 2) pc (o) oh]-c (o)-amino acid or its ester derivative, wherein p is 1,2 or 3, gly, d-1-piq, d-3-piq, d-1-tiq, d-3-tiq, d-atc, aic or have the l-or the d-amino acid of hydrophobicity, alkalescence or neutral side chain; x is amino acid, glutamine, serine, threonine, optional other the heteroatomic cyclic amino acid that is selected from n, o or s that comprises with hydrophobic side chains, and optional replaced by (1-6c) alkyl, (1-6c) alkoxyl group, benzyloxy or oxo, or x be the 2-aminoisobutyric acid ,-nr 2-ch 2-c (o)-or fragment wherein n is 2,3 or 4, and w is ch or n, r 3be h, (1-6c) alkyl or phenyl, these groups are optional by hydroxyl, (1-6c) alkoxyl group, cooh, coo (1-6c) alkyl, conh 2or halogen replaces; z is methionin or 4-aminocyclohexyl glycine; y is-nh-(1-6c) alkylidene group-c 6h 5, wherein phenyl can be replaced by (1-6c) alkyl, (1-6c) alkoxy or halogen, or y is-or 4or-nr 5r 6, r wherein 4be h, (2-6c) alkyl or phenyl, r 5and r 6be h, (1-6c) alkoxyl group or optional (1-6c) alkyl that is replaced by halogen independently, or r 5with r 6be (3-6c) alkylidene group or r together 5with r 6form with the n atom that links to each other with them wherein v is o, s or so 2or its prodrug or the acceptable salt of its medicine.
세린 프로테아제 억제제본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다: 화학식 IR1SO2-B-X-Z-C(0)-Y상기 식 중,B는 결합, 화학식 -NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)-의 아미노산 또는 이것의 에스테르 유도체(여기서, p는 1, 2 또는 3임), Gly, D-1-Piq, D-3-Piq, D-1-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, 또는 소수성의 염기성 또는 중성 측쇄를 함유하고 있는 L-아미노산 또는 D-아미노산이고,X는 소수성 측쇄를 함유한 아미노산, 글루타민, 세린, 트레오닌, N, O 또는 S 중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, (C1∼C6)알킬, (C1∼C 6)알콕시, 벤질옥시 또는 옥소에 의해 임의로 치환되는 시클릭 아미노산이거나, 또는 X는 2-아미노이소부티르산, -NR2-CH2-C(O)- 또는 단편 또는 이며, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고, W는 CH 또는 N이며, R3은 H, (C1∼C6)알킬 또는 페닐(이들 기는 히드록시, (C1∼C6)알콕시, COOH, COO(C1∼C6)알킬, CONH2, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고,Z는 리신 또는 4-아미노시클로헥실글리신이다.본 발명의 화합물은 항응고 활성을 가지고 있으므로, 트롬빈 관련 질환을 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다. 상기 식 중에서, 변수 R1과 Y는 청구항 1에 정의된 바와 같다.하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이것의 전구 물질 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염: 화학식 I R1SO2-B-X-Z-C(0)-Y 상기 식 중, R1은 R2OOC-(CHR2)m- 또는 R2NH-C0-(CHR2) m- 이거나, 또는 (C1∼C12)알킬, (C2∼C12)알케닐(이들 기는 (C3∼C12)시클로알킬, (C1∼C6)알콕시, OH, COOR2, CF3 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중에서, 그리고 (C6∼C14)아릴, (C7∼C15)아르아릴 및 (C8∼C16)아르알케닐(이들 중 아릴기는 (C1∼C6)알킬, (C3∼C8)시클로알킬, (C1∼C6)알콕시, OH, COOH, CF3 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있음) 중에서 선택되며, 여기서 m은 1, 2 또는 3이고, R2는 각각 H, (C1∼C12)알킬, (C3∼C8)시클로알킬, (C6∼C14)아릴 또는 (C7∼C15)아르알킬(이들 중 아릴기는 (C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있음)이며, B는 결합, 화학식 -NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)-의 아미노산 또는 이것의 에스테르 유도체(여기서, p는 1, 2 또는 3임), Gly, D-1-Piq, D-3-Piq, D-1-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, 또는 소수성의 염기성 또는 중성 측쇄를 함유하고있는 L-아미노산 또는 D-아미노산이고, X는 소수성 측쇄를 함유한 아미노산, 글루타민, 세린, 트레오닌, N, O 또는 S 중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, (C1∼C6)알킬, (C1∼C 6)알콕시, 벤질옥시 또는 옥소에 의해 임의로 치환되는 시클릭 아미노산이거나, 또는 X는 2-아미노-이소부티르산, -NR2-CH2-C(O)- 또는 단편[이미지] 또는 [이미지]이며, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고, W는 CH 또는 N이며, R3은 H, (C1∼C6)알킬 또는 페닐(이들 기는 히드록시, (C1∼C6)알콕시, COOH, COO(C1∼C6)알킬, CONH2, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고, Z는 리신 또는 4-아미노시클로헥실글리신이며, Y는 -NH-(C1∼C6)알킬렌-C6H5(여기서, 페닐기는 (C1∼C 6)알킬, (C1∼C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이거나, 또는 Y는 -OR4 또는 -NR5R6(여기서, R4는 H, (C2∼C6)알킬 또는 벤질이고, R5와 R6은 각각 H, (C1∼C6)알콕시, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬이거나, 또는 R5과 R6은 함께 (C3∼C6)알킬렌을 형성하거나, 또는 R5과 R6은 질소 원자와 함께 결합하여 [이미지](여기서, V는 0, S 또는 SO2임) 형성한다.