CONJUGATES COMPRISING GLP-1/GLUCAGON DUAL AGONIST, LINKER AND HYALURONIC ACIDThe present invention relates to a conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising an GLP-1/Glucagon receptor agonist, a linker and a hyaluronic acid hydrogel bearing -L1-L2-L-Y-R20groups, wherein Y represents an GLP-1/Glucagon receptor agonist moiety; and -L is a linker moiety by formula (la), wherein the dashed line indicates the attachment to one of the amino groups of the GLP-1/Glucagon receptor agonist moiety by forming an amide bond. The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising said conjugates as well as their use as a medicament for treating or preventing diseases or disorders which can be treated by GLP-1/Glucagon receptor agonist.A kind of conjugate or its salt or solvate, the conjugate includethe hyaluronic acid gel of crosslinking, whereinpass through the monomer dissacharide units of cross-linking agents 0.001 to 20mol%；and0.2 to 20mol% monomer dissacharide units have-l1-l2-l-y-r20group；l1it is c1-20alkyl chain, wherein optionally, one or more carbon atoms are by being selected from-o-, nh (r5aa) and c (o) n (r5aa) group replaces, and optionally uses independently selected from oh and c (o) n (r5aar5aaa) one or more groups replace, wherein r5aaand r5aaaindependently selected from the following group: h and c1-4alkyl；andl1via β -1 with hyaluronic acid, the carboxyl of 3-d- glucuronic acid forms terminal amino group and the water-setting glue connection of amido bond,l2it is single chemical bond or c1-20alkyl chain, wherein optionally, one or more carbon atoms are by being selected from-o- and c (o) n (r3aa) group replace, and optionally use independently selected from oh and c (o) n (r3aar3aaa) one or more groups take generation, wherein r3aaand r3aaaindependently selected from the following group: h and c1-4alkyl；andl2via end group selected from the group below and l1connection:wherein, l2it is connect be represented by dashed line position is made, and l1it is connect with the position for using another dotted line to indicate；l is the connector of formula (ia),wherein, dotted line indicates to connect by the n-terminal for forming amido bond and y；x is c (r4r4a) or n (r4)；r1、r1aindependently selected from the following group: h and c1-4alkyl；r2、r2aindependently selected from the following group: h and c1-4alkyl；r4、r4aindependently selected from the following group: h and c1-4alkyl；wherein, r2、r2a、r4or r4ain one and l2connection；y is the peptide moiety with formula (ib)his-d-ser-gln-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-x14-glu-ser-lys- ala-ala-gln-asp-phe-ile-glu-trp-leu-lys-ala-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro- pro-pro-ser (ib)wherein, x14 indicates lys, wherein-nh2side-chain radical passes through (s) -4- carboxyl -4- hexadecanoyl group amino-butyryl function change；or y is the peptide moiety with formula (ic)his-dser-gln-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-x14-asp-glu-gln-leu- ala-lys-asp-phe-ile-glu-trp-leu-lys-ala-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro- pro-ser (ic)wherein, x14 indicates lys, wherein-nh2side-chain radical passes through (s) -4- carboxyl -4- octadecanoyl amino-butyryl function change；r20it is oh or nh2。
GLP-1/글루카곤 이중 작용제, 링커 및 하이알루론산을 포함하는 콘쥬게이트본 발명은 GLP-1/글루카곤 수용체 작용제, 링커 및 - L1 -L2 - L - Y - R20 그룹을 갖는 하이알루론산 하이드로겔을 포함하는 콘쥬게이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서, Y는 GLP-1/글루카곤 수용체 작용제 모이어티를 나타내며; -L은 하기 화학식 Ia에 의한 링커 모이어티이다: [화학식 Ia][이미지] 상기 화학식 Ia에서, 점선은 아미드 결합을 형성함에 의해 GLP-1/글루카곤 수용체 작용제 모이어티의 아미노 그룹들 중 하나에 부착되는 것을 나타낸다. 본 발명은 추가로 상기 콘쥬게이트를 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 GLP-1/글루카곤 수용체 작용제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 단량체형 이당류 단위(monomeric disaccharide units)의 0.001 내지 20 mol%가 가교결합제에 의해 가교결합되고;단량체형 이당류 단위의 0.2 내지 20 mol%가 -L1-L2 -L-Y-R20 그룹을 갖는, 가교결합된 하이알루론산 하이드로겔을 포함하는 콘쥬게이트(conjugate), 또는 이의 염 또는 용매화물: 여기서, L1은, 임의로 하나 이상의 탄소 원자가 -O-, NH(R5aa) 및 C(O)N(R5aa)로부터 선택되는 그룹으로 대체되고 OH 및 C(O)N(R5aaR5aaa)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는 C1-20 알킬 쇄이고, 여기서 R5aa 및 R5aaa는 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;L1은 상기 하이알루론산의 베타-1,3-D-글루쿠론산의 카복시 그룹과 아미드 결합을 형성하는 말단 아미노 그룹을 통하여 상기 하이드로겔에 부착되고;L2는 단일 화학 결합이거나, 임의로 하나 이상의 탄소 원자가 -O- 및 C(O)N(R3aa)로부터 선택되는 그룹으로 대체되고, OH 및 C(O)N(R3aaR3aaa)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는 C1-20 알킬 쇄이고, 여기서 R3aa 및 R3aaa는 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;L2는[이미지]로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 말단 그룹을 통하여 L1에 부착되고, 여기서, L2는 점선으로 표시된 하나의 위치에 부착되고, L1은 다른 점선으로 표시된 위치에 부착되고;L은 하기 화학식 Ia의 링커(linker)이고:[화학식 Ia][이미지]상기 화학식 Ia에서, 점선은 아미드 결합을 형성함에 의한 Y의 N-말단에의 부착을 나타내고;X는 C(R4R4a) 또는 N(R4)이고;R1, R1a는 H; 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R2, R2a는 H; 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;R4, R4a는 H; 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;여기서, R2, R2a, R4 또는 R4a 중 하나는 L2에 부착된다;Y는 하기 화학식 Ib를 갖는 펩티드 모이어티이거나:[화학식 Ib]His- D-Ser -Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-Glu-Ser-Lys-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser상기 화학식 Ib에서, X14는 Lys을 나타내고, -NH2 측쇄 그룹은 (S)-4-카복시-4-헥사데카노일아미노-부티릴로 관능화(functionalize)된다;Y는 하기 화학식 Ic를 갖는 펩티드 모이어티이고:[화학식 Ic]His- dSer-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-Asp-Glu-Gln-Leu-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser상기 화학식 Ic에서, X14는 Lys을 나타내고, -NH2 측쇄 그룹은 (S)-4-카복시-4-옥타데카노일아미노-부티릴로 관능화된다;R20은 OH 또는 NH2이다.