COMPOUNDS AS MODULATORS OF TLR2 SIGNALINGThe present disclosure relates to compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds, and use of such compounds in methods of treatment or in medicaments for treatment of inflammatory diseases and certain neurological disorders that are related to inflammatory signaling processes, including but not limited to misfolded proteins.A compound of Formula (A)or a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing,wherein indicates that the ring is saturated, partially unsaturated, or fully unsaturated;indicates that the attached in either the E or Z configuration;Gi and G2 are each independently CRX, or N;Rx is hydrogen or halogen;one of R1 and R2 is -OH and the other is selected from the group consisting of -C(0)Ra, - unsubstituted or substituted C3-C8 cycloalkyl, unsubstituted or substituted C3-C8 cycloalkenyl, and unsubstituted or substituted heterocycloalkyl;Ra, Rb, Rc, and Re are each independently H, Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, Ci- C6haloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted heteroaryl, benzoyl, or styryl;Rd is H, Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, Ci-C6haloalkyl, unsubstituted orsubstituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted heteroaryl, or benzoyl; Rf and Rs are each independently -OH, unsubstituted heteroaryl, -NRmRn, benzoyl, or styryl;Rm and Rn are each independently H, Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, or unsubstituted or substituted cycloalkyl;R1 is unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted aryl, -ORk, - NHRk, -NHC(0)Rk, -NHS(0)2Rk, or -NHC(NH)NH2;Rk is Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, or aryl;R3 is H, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, or halogen, wherein the Ci-C6alkyl and Ci-C6alkoxy of R3 are each independently unsubstituted or substituted with one or more halogen;wherein:when R1 or R2 is -Ci-C6alkyl-OH or -Ci-C6alkyl-NRmRn, wherein Rm and Rn are each Ci-C6alkyl, R3 is selected from the group consisting of Ci-C6alkyl, C2-C6alkoxy, and halogen;when R1 or R2 is unsubstituted or substituted C3-C8 cycloalkyl, -NHC(0)CH3, or -S(0)2- Rc, wherein Rc is an unsubstituted or substituted heterocyclyl, R3 is selected from the group consisting of Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, and halogen;when R1 or R2 is -CHO, R3 is selected from the group consisting of hydrogen, C2- C6alkoxy, and halogen;when R1 or R2 is -C(0)CH3, R3 is selected from the group consisting of C2-C6alkoxy and halogen;when R1 or R2 is -C(0)CH(Br)CH3 or -C(0)CH(Br)CH2CH3, G7 is C or CH;when R3 is hydrogen, no more than one of R6a, R6b, R6c, and R6d is -CF3, no more than one of R6a, R6b, R6c, and R6d is -CH3, and no more than one of R6a, R6b, R6c, and R6d is -OH,Y is -C(O)- or absent and R4 and R5 are each H,orY is absent and R4 and R5 come together to form -S-; wherein when G5 is N, either at least one of (/), (77), and (7/7) applies:(/) at least one of G3, G4, and G6 is not CH;(77) R4 and R5 come together to form -S-; and(77/) R3 1S-OCH3 or halo;Xi, X2, X3, and X4 are each independently absent, , or ;m is 1-6;R6a, R6b, R6c, and R6d are each independently hydrogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halo, -OH, -NRpRq, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, -Ci-Cealkyl-heterocyclyl, -OC(0)-heterocyclyl, - C(0)Rh, -S(0)2NRW1Rw2, -S(0)2Ry, or -NRzlS(0)2Rz2, wherein the Ci-C6alkyl and C,- C6alkoxy of R6a, R6b, R6c, and R6d are each independently unsubstituted or substituted with one or more groups selected from the group consisting of cycloalkyl and halogen; the aryl and heteroaryl of R6a, R6b, R6c, and R6d are each independently unsubstituted or substituted with one or more groups selected from the group consisting of Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, -OH, and Ci-C6alkyl-OH; and the heterocyclyl, -Ci-Cealkyl-heterocyclyl, and -OC(0)-heterocyclyl of R6a, R6b, R6c, and R6d are each independently unsubstituted or substituted with one or more groups selected from the group consisting of Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, -OH, Ci-C6alkyl-OH, =0, and =S;Rh is selected from the group consisting of H, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, and C3- C8cydoalkyl, and -NRrRs;Rp is H or Ci-C6alkyl;Rq is C2-C3alkyl, -C(0)Rl, -C(0)0Ru, -C(0)NRv;Rr, Rs, Rwl, and Rzl each independently selected from H and Ci-C6alkyl; andR1, Ru, Rv, Rw2, Ry, and Rz2 are each independently selected from H, Ci-C6alkyl, unsubstituted or substituted C3-C8cycloalkyl, and unsubstituted or substituted heterocyclyl;orG5 is CH(X3-R6c) or C(X3-R6c), G6 is CH(X4-R6d) or C(X4-R6d), and R6c and R6d are takentogether with the carbons to which they are attached to form a 6-membered aryl, a 6- membered heterocyclyl, or a 6-membered heteroaryl ring; wherein the 6-membered aryl, 6-membered heterocyclyl, and 6-membered heteroaryl rings are each independently unsubstituted or substituted;wherein no more than one of R6a, R6b, R6c, and R6d is Ci-C6alkoxy or -OH; andwherein the compound is not a compound of Table IX.
TLR2 신호전달의 조절제로서의 화합물본 발명은 화합물, 이 화합물을 포함하는 의약 조성물, 및 염증성 질환 및 비제한적인 예로서 미스폴딩된 단백질을 비롯한, 염증 신호전달 과정과 관련된 특정 신경학적 장애를 치료하는 방법 또는 이의 치료를 위한 의약에 사용되기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.화학식 (A)의 화합물:또는 호변이성질체, 또는 전술한 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다식 중은 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전 불포화됨을 가리키고;은 이 E 또는 Z 배열로 결합됨을 가리키며;G1 및 G2 는 각각 독립적으로 CRx, 또는 N; Rx는 수소 또는 할로겐;R1 및 R2 중 하나는 -OH이고 다른 하나는 -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알케닐-Rg, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알케닐, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다;Ra, Rb, Rc, 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 벤조일, 또는 스티릴이고;Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 벤조일이며;Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일, 또는 스티릴이고; Rm 및 Rn는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬이며; Rj는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, 또는 -NHC(NH)NH2이고;Rk는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, 또는 아릴이며; R3는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 할로겐이고, 여기서 R3의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;여기서: R1 또는 R2가 -C1-C6알킬-OH 또는 -C1-C6알킬-NRmRn(여기서 Rm 및 Rn은 각각 C1-C6알킬임)이면, R3는 C1-C6알킬, C2-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1 또는 R2가 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, -NHC(O)CH3, 또는 -S(O)2- Rc(여기서 Rc는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴임), R3는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;R1 또는 R2가 -CHO이면, R3는 수소, C2-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1 또는 R2가 -C(O)CH3이면, R3는 C2-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며R1 또는 R2가 -C(O)CH(Br)CH3 또는 -C(O)CH(Br)CH2CH3이면, G7은 C 또는 CH;R3가 수소이면, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 가지 이하만이 -CF3, R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 가지 이하만이 -CH3이고 R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 한 가지 이하만이 -OH이며,Y는 -C(O)- 또는 부재하고 R4 및 R5는 각각 H이거나, 또는Y는 부재하고 R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하며;G3 는 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S, 또는 O;G4 는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S, 또는 O;G5 는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S, 또는 O;G6 는 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O, 또는 부재하고;G7 는 N, C, 또는 CH이며;여기서 G5가 N이면, 다음의 (i), (ii), 및 (iii) 중 적어도 한 가지가 적용된다:(i) G3, G4, 및 G6 중 적어도 하나는 CH가 아니고;(ii) R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하며; 및(iii) R3는 -OCH3 또는 할로이다;X1, X2, X3, 및 X4 는 각각 독립적으로 부재하거나, ;m은 1-6;R6a, R6b, R6c, 및 R6d 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, -OC(O)-헤테로시클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이고, 여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 시클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되고; 및 R6a, R6b, R6c, 및 R6d의 헤테로시클릴, -C1-C6알킬-헤테로시클릴, 및 -OC(O)-헤테로시클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된다;Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C3-C8시클로알킬, 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rp 는 H 또는 C1-C6알킬; Rq는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv; Rr, Rs, Rw1, 및 Rz1 는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; 및Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry, 및 Rz2 는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8시클로알킬, 및 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되거나;또는G5 는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c), G6 는 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고, R6c 및 R6d는 이들이 결합한 탄소와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 여기서 6-원 아릴, 6-원 헤테로시클릴, 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환 또는 치환된 것이고;여기서 R6a, R6b, R6c, 및 R6d 중 하나 이하만이 C1-C6알콕시 또는 -OH이고; 및여기서 상기 화합물은 표 1X의 화합물이 아니다.