SUBSTITUTED BICYCLIC ALKOXY PYRAZOLE ANALOGS AS ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR5 RECEPTORSIn one aspect, the invention relates to substituted bicyclic alkoxy pyrazole analogs, derivatives thereof, and related compounds, which are useful as positive allosteric modulators of the metabotropic glutamate receptor subtype 5 (mGluR5); synthetic methods for making the compounds; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and methods of treating neurological and psychiatric disorders associated with glutamate dysfunction using the compounds and compositions. This abstract is intended as a scanning tool for purposes of searching in the particular art and is not intended to be limiting of the present invention.A compound hwherein R1 is aryl or heteroaryl and substituted with 0, 1, 2, or 3 groups each independently selected from cyano, halo, hydroxyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyloxy, C1-C4 monohaloalkyl, and C1-C4 polyhaloalkyl;wherein each of R2a and R2b is independently selected from hydrogen and C1-C4 alkyl;wherein R3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C1-C4 alkyl, C1-C4 monohaloalkyl, and C1-C4 polyhaloalkyl;wherein each of R4a and R4b is selected from hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 monohaloalkyl, C1-C4 polyhaloalkyl, C1-C4 alkyloxy, hydroxy(Cl-C4 alkyl), and (Cl- C4 alkyloxy)— (CI -C4 alkyl)—; or R4a and R4b are covalently bonded and, together with the intermediate carbon, comprise an optionally substituted 3- to 7-membered spirocycloalkyl;wherein each of R5a and R5b is selected from hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 monohaloalkyl, C1-C4 polyhaloalkyl, C1-C4 alkyloxy, hydroxy(Cl-C4 alkyl), and (Cl- C4 alkyloxy)— (CI -C4 alkyl)—; or R5a and R5b are covalently bonded and, together with the intermediate carbon, comprise an optionally substituted 3- to 7-membered spirocycloalkyl;wherein R6 is selected from hydrogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 monohaloalkyl, C1-C8 polyhaloalkyl, hydroxy(Cl-C8 alkyl), (C1-C6 alkyl)-0- (C1-C6 alkyl)-, (C1-C6 monohaloalkyl)-0-(Cl-C6 alkyl)-, (C1-C6 polyhaloalkyl)-0-(Cl-C6 alkyl)-, (Cl- C6 alkyl)-NH-(Cl-C6 alkyl)-, (C1-C6 alkyl)(Cl-C6 alkyl)N-(Cl-C6 alkyl)-, Cy1, Cy -(C2-C6 alkyl)-, and Cy -C(R8a)(R8b)-; andwherein Cy1, when present, is selected from C3-C8 cycloalkyl, C2-C7 heterocycloalkyl, phenyl, monocyclic heteroaryl, and bicyclic heteroaryl; and wherein Cy1, when present, is substituted with 0, 1, 2, or 3 groups each independently selected from halo, cyano,— H2, mono(Cl-C6 alkyl)amino, di(Cl-C6 alkyl)amino, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyloxy, (C1-C4 alkyloxy)-(Cl-4- alkyl)-, (C1-C4 alkyloxy)-(Cl-C4 alkyloxy)-, C1-C4 monohaloalkyl, C1-C4 polyhaloalkyl, (C1-C4 polyhaloalkyl)-(Cl-C4 alkyloxy)-, C3-C6 cycloalkyl, C2-C5 heterocycloalkyl, and phenyl;wherein each of R8a and R8b, when present, is independently selected from hydrogen, C1-C8 alkyl, C1-C8 monohaloalkyl, C1-C8 polyhaloalkyl, and C1-C8 alkoxy;wherein each of R7a and R7b, when present, is selected from hydrogen, halogen, Cl- C4 alkyl, C1-C4 monohaloalkyl, C1-C4 polyhaloalkyl, C1-C4 alkyloxy, hydroxy(Cl-C4 alkyl), and (C1-C4 alkyloxy)-(Cl-C4 alkyl)-; or R7a and R7b are covalently bonded and, together with the intermediate carbon, comprise an optionally substituted 3- to 7- membered spirocycloalkyl;or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or polymorph thereof.
MGLUR5 수용체의 알로스테릭 조절물질로서 치환된 바이사이클릭 알콕시 피라졸 유사체일 측면에서, 본 발명은 치환된 바이사이클릭 알콕시 피라졸 유사체, 그의 유도체, 및 대사지향성 글루타메이트 수용체 하위유형 5 (mGluR5)의 양성 알로스테릭 조절물질로서 유용한 관련된 화합물; 화합물을 제조하기 위한 합성 방법; 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경학적 및 정신적 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 요약은 특정 기술에서 검색하기 위한 스캐닝 도구로서 의도되고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.하기 식으로 나타낸 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체:, 또는 여기서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2a 및 R2b는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;여기서 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, 및 C1-C4 폴리할로알킬로부터 선택되고;여기서 각각의 R4a 및 R4b는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R4a 및 R4b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고;여기서 각각의 R5a 및 R5b는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R5a 및 R5b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함하고;여기서 R6은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 하이드록시(C1-C8 알킬), (C1-C6 알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 모노할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 폴리할로알킬)―O―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)―NH―(C1-C6 알킬)―, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)N―(C1-C6 알킬)―, Cy1, Cy1―(C2-C6 알킬)―, 및 Cy1―C(R8a)(R8b)―로부터 선택되고; 그리고 여기서 Cy1은, 존재할 때, C3-C8 사이클로알킬, C2-C7 헤테로사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Cy1은, 존재할 때, 0, 1, 2, 또는 3 개의 그룹으로 치환되고, 이들 각각은 할로, 시아노, ―NH2, 모노(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬옥시, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-4-알킬)―, (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬옥시)―, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, (C1-C4 폴리할로알킬)―(C1-C4 알킬옥시)―, C3-C6 사이클로알킬, C2-C5 헤테로사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;여기서 각각의 R8a 및 R8b는, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 모노할로알킬, C1-C8 폴리할로알킬, 및 C1-C8 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;여기서 각각의 R7a 및 R7b는, 존재할 때, 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 모노할로알킬, C1-C4 폴리할로알킬, C1-C4 알킬옥시, 하이드록시(C1-C4 알킬), 및 (C1-C4 알킬옥시)―(C1-C4 알킬)―로부터 선택되거나; 또는 R7a 및 R7b는 공유 결합되고, 중간 탄소와 함께, 임의로 치환된 3- 내지 7-원 스피로사이클로알킬을 포함한다.