Treating diabetes melitus using insulin injections administered with varying injection intervalsThe present invention relates to methods for treatment of a condition or disease where administration of insulin will be of benefit, comprising administering, to a patient in need thereof, effective dosages of an insulin, insulin analogue or derivative thereof, which exhibits a prolonged profile of action, wherein said dosages are administered at intervals of varying length.The derivant of the derivant of naturally occurring insulin or insulin analog, it is used for the treatment of and wherein gives disease or the disease that insulin will have benefit, comprise the derivant that the patient of needs effective dose is arranged, action characteristic and wherein said dosage that wherein said insulin derivates presents prolongation are given frequently, whereina) average of described interval is less than 56 hours and at least one described interval isi) average of the described interval of at least 1.04 times, orii) be no more than the average of the described interval of 0.96 times; orb) length of at least one described interval isi) average of the described interval of at least 1.3 times, orii) be no more than the average of the described interval of 0.85 timesthe described derivant of wherein said naturally occurring insulin or the described derivant of described insulin analog have the side chain of the epsilon-amino of the alpha-amido of-terminal amino acid residue of the b chain of ining succession or the lys residue in the b chain that is present in the parent insulin of ining succession, and described side chain has general formula:　–w–x–y–zwherein w is:● there is the a-amino acid residue of the hydroxy-acid group in side chain, this residue and its one of hydroxy-acid group form together with the alpha-amido with the-terminal amino acid residue of b chain or with amide group together with the epsilon-amino of lys residue in the b chain that is present in the parent insulin;● by two that connect together through amido link, three or four chains that the a-amino acid residue forms, this chain-through the alpha-amido of the-terminal amino acid residue of the amido link-b chain of ining succession or the epsilon-amino of the lys residue in the b chain that is present in the parent insulin of ining succession, the amino acid residue of w is selected from the amino acid residue with neutral side chain and the amino acid residue that has hydroxy-acid group on side chain, so that w has the amino acid residue that at least one has hydroxy-acid group on side chain; or● from the alpha-amido of the-terminal amino acid residue of x to b chain or to the covalent bond of the epsilon-amino of the lys residue the b chain that is present in the parent insulin;x is:consequentlya) when w is amino acid residue or amino acid residue chain, form amido link through the key from the underscore carbonyl carbon and the amino in w, orb) when w is covalent bond, through from the key of underscore carbonyl carbon and the n-end alpha-amido in the b chain or with the epsilon-amino formation amido link that is present in the lys residue in the parent insulin b chain;y is:● – (ch 2) m–, m wherein is the integer in the 6-32 scope; ● the bivalent hydrocarbon chain that comprises 1,2 or 3 ge – ch=ch – groups and-ch 2the quantity of-group is enough to make the total number of carbon atoms in chain in the scope of 10-32; ● shi – (ch 2) vc 6h 4(ch 2) wthe bivalent hydrocarbon chain of –, v wherein and w are integers, or in them one is zero, so that v and w sum are in the scope of 6-30; with z is:with their any zn 2+complex, prerequisite is when w is covalent bond and x shi – co –, so z bing non-– cooh.
다양한 주사 간격으로 투여된 인슐린 주사를 이용한 진성 당뇨병의 치료 본 발명은 인슐린의 투여가 이익이 되는 상태 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이고, 인슐린, 인슐린 유사체 또는 이것의 유도체의 효과적인 투여량을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하고, 이것은 연장된 활성 프로파일을 나타태고, 여기에서 상기 투여량은 다양한 길이의 간격으로 투여된다.인슐린의 투여가 이익이 되는 상태 또는 질병의 치료 방법으로서, 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 효과적인 투여량을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하고, 상기 인슐린은 연장된 활성 프로파일을 나타내고, 여기에서 상기 투여량은 간격으로 투여되며,a) 상기 간격의 평균은 56시간 미만이고 상기 간격의 적어도 하나는 ⅰ) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이이거나, 또는 ⅱ) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이이거나; 또는b) 상기 간격의 적어도 하나는 ⅰ) 상기 간격의 평균의 적어도 1.3배의 길이이거나, 또는 ⅱ) 상기 간격의 평균의 0.85배 이하의 길이를 가지고,상기 자연 발생 인슐린 또는 상기 유사체의 상기 유도체는 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된 측쇄를 갖고, 측쇄는 하기 일반식으로 존재하는 것을 특징으로 하는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체.-W-X-Y-Z여기에서, W는:● 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 α-아미노산 잔기로서, 이 잔기는 이것의 카르복실산기 중 하나와, B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기와 함께 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 함께 아미드기를 형성하며; ● 아미드 결합을 통해 연결된 두 개, 세 개 또는 네 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬로서, 이 사슬은 -아미드 결합을 통해- B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 연결되고, W의 아미노산 잔기는 중성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 및 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 아미노산 잔기의 기에서 선택되어 W가 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 갖도록 하며; 또는● X로부터 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기로의 공유 결합이고;X는:● -CO-;● -COCH(COOH)CO-;● -CON(CH2COOH)CH2CO-;● -CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO-;● -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;● -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;● -CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO-; ● -CON(CH2CH2COOH)CH2CO-; 또는● -CON(CH2COOH)CH2CH2CO- 이고. a) W가 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 사슬일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W에서의 아미노기와 아미드 결합을 형성하거나, 또는b) W가 공유 결합일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 B 사슬에서의 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하며;Y는: ● -(CH2)m-, m은 6 내지 32의 범위 내의 정수;● 10 내지 32의 범위의 사슬 내 탄소 원자 전체 수를 제공하기에 충분한 1, 2 또는 3개 -CH=CH-기 및 다수의 -CH2-기를 포함하는 2가 탄화수소 사슬; ● 화학식-(CH2)vC6H4(CH2)W-의 2가 탄화수소 사슬(v 및 w는 v 및 w의 합이 6 내지 30의 범위 안에 있도록 하는 정수이거나 또는 그들 중 하나는 0이다); 및Z는: ● -COOH; ● -CO-Asp; ● -CO-Glu; ● -CO-Gly; ● -CO-Sar; ● -CH(COOH)2;● -N(CH2COOH)2;● -SO3H; 또는● -PO3H이고;그리고 그것의 어떤 Zn2+ 복합체이고, 단 W가 공유 결합이고 X가 -CO-일 때, Z는 -COOH와 다르다.