Conjugates of quaternized tubulysin compoundsCompounds and compositions are disclosed in which a quaternized drug unit is linked to a targeting ligand unit from which a tertiary amine-containing drug is released at the targeted site of action. Methods for treating diseases characterized by the targeted abnormal cells, such as cancer or an autoimmune disease using the compounds and compositions of the invention are also disclosed.A kind of ligand drug conjugate composition, wherein representation of the composition by formula 1a：whereinl is antibody ligand unit, thus defines antibody drug conjugate (adc)；lbit is ligand covalent bond unit；lpit is parallel connection unit；peg is polyethylene glycol unit；subscript a is 0 or 1；subscript b is 0 or 1；a is first optional extension apparatus so that subscript a is that 0 or a exists so that subscript a is 1 in the absence of a, and optionally include 2,3 or 4 subunit (a being selected independently1、a2、a3、a4)；b is branch units or second optional extension apparatus (ao) so that subscript b is that 0 or b presence makes in the absence of b subscript b is 1, and optionally includes 2,3 or 4 subunits independently of a；subscript n is 1,2,3 or 4, and precondition is, when subscript n is 2,3 or 4, it is branch that subscript b, which is 1 and b, and precondition it is that, when subscript n is 1, b is aoor it is not present；su is carbohydrate portions；- o '-represents the oxygen atom of the o-glycosides key of glucosides enzyme cleavable；- j '-represents hetero atom, is optionally substituted when for nitrogen, in the presence of b, the functional group from b, or when b is not present when, come from lbfunctional group；v、z1、z2and z3it is=n- or=c (r24)-, wherein r24it is the hydrogen or alkyl being optionally substituted, alkenyl or alkynyl or halogen element ,-no2,-cn or other electron-withdrawing groups or-och3or other electron-donating groups ,-o '-su or-c (r8)(r9)-d+, wherein v、z1、z2and z3in at least two be=c (r24)-,precondition is, when the variable groups are=c (r24)-when, one and only one r24it is-c (r8)(r9)-d+,make-c (r8)(r9)-d+it is bonded to v, z1、z2、z3one of, and when the variable groups are=c (r24)-when, one and only one is other r24it is-o '-su so that-o '-su is bonded to v, z1、z2、z3in another, the and-o ' su and-c (r8)(r9)-d+substitution base is in mutual ortho position or contraposition；r8and r9it is independently hydrogen, the alkyl, alkenyl or alkynyl or the aryl being optionally substituted that are optionally substituted or heteroaryl base；r ' is hydrogen either halogen ,-no2,-cn or other electron-withdrawing groups；d+it is quaternized tubulysin drug unit, preferably has following structure：wherein circle represents the nitrogenous inferior heteroaryl of 5- members, and the substituent group to the inferior heteroaryl of the requirement wherein indicated is each other in 1,3- relationships, there is optional substitution at rest position；subscript m is 0 or 1；r2ait is hydrogen or the alkyl or r that are optionally substituted2awith the substituent group for defining o- connections together with the oxygen atom that it is connected；r3it is hydrogen or the alkyl being optionally substituted；r4、r5and r6it is the alkyl being optionally substituted；one r7it is the alkyl being optionally substituted, the aryl alkyl being optionally substituted, the heteroaryl alkane being optionally substituted base, and another r7it is hydrogen or the alkyl being optionally substituted；andr8ait is hydrogen or the alkyl being optionally substituted；subscript p is the number within the scope of 1-24；andwherein wave indicates the d+with the covalent bonding of the rest part of the ligand drug conjugate structure, and wherein solely the alkyl that habitat location is each optionally substituted, andthe wherein described glycosidase cutting leads to ligand drug conjugate compound of the tubulysin compound (d) from the composition release,there is the wherein described ligand drug conjugate compound structure of formulas i a, wherein subscript p to be replaced by subscript p ', wherein subscript p ' is the integer within the scope of 1-24.
사차화 튜불리신 화합물들의 컨쥬게이트들본 발명은 사차화 약물 유닛이 표적화 리간드 유닛과 결합되어, 이로부터 삼차 아민-포함 약물이 표적된 작용 부위에서 방출되는 화합물들 및 조성물들이 개시된다. 또한 본 발명의 화합물들 및 조성물들을 사용하여, 암 또는 자가면역 질환과 같은 표적된 비정상 세포들을 특징으로 하는 질환들을 치료하는 방법들도 개시된다.리간드 약물 컨쥬게이트 조성물로서, 화학식 1A의 구조[이미지]로 나타내는, 리간드 약물 컨쥬게이트 조성물:여기에서L은 항체 리간드 유닛이고, 이로써 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)를 정의하고;LB는 리간드 공유 결합 유닛이고;LP는 병렬 연결기 유닛이고;PEG는 폴리에틸렌 글리콜 유닛이고;아래 첨자 a는 0 또는 1이고;아래 첨자 b는 0 또는 1이고;A는 첫 번째 조건부 스트레처 유닛이고, A가 부재할 때 아래 첨자 a가 0이 되거나 A가 존재할 때 아래 첨자 a가 1이 되며, 선택적으로 두 개, 세 개 또는 네 개의 독립적으로 선택된 서브유닛들 (A1, A2, A3, A4)을 포함하고;B는 분지 유닛 또는 두 번째 조건부 스트레처 유닛 (A0)이고, B가 부재할 때 아래 첨자 b가 0이 되거나 B가 존재할 때 아래 첨자 b가 1이 되고, 선택적으로 A와 독립적으로 두 개, 세 개 또는 네 개의 서브유닛들을 포함하고;아래 첨자 n은 아래 첨자 b가 1이고 아래 첨자 n이 2, 3 또는 4일 때 B가 분지인 경우 및 아래 첨자 n이 1일 때 B는 A0이거나 부재하는 경우라면, 1, 2, 3 또는 4이고;Su는 탄수화물 분체이고;-O'-는 글리코시다제에 의해 절단가능한 O-글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고;-J'-는 B가 존재할 때 B의 기능기 또는 B가 부재할 때 Lb의 기능기로부터의, 질소인 경우, 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타내고;V, Z1, Z2 및 Z3은 =N- 또는 =C(R24)-이고, R24는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 할로겐, -NO2, -CN 또는 다른 전자 수용기, -OCH3 또는 다른 전자 공여기, -O'-Su 또는 -C(R8)(R9)-D+이고, 적어도 V, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 둘은,하나 및 단 하나의 R24가 -C(R8)(R9)-D+이고,-C(R8)(R9)-D+가 해당 가변기가=C(R24)-일 때 V, Z1, Z2, Z3 중 하나와 결합되고, 하나 및 나머지 단 하나의 R24가 -O'-Su이고,-O'-Su는 해당 가변기가=C(R24)-일 때 V, Z1, Z2, Z3 중 또 다른 하나와 결합되고, -O'Su 및 -C(R8)(R9)-D+ 치환기들이 서로에게 오소 또는 파라인 경우라면,=C(R24)-이고;R8 및 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;R'은 수소이거나, 할로겐, -NO2, -CN 또는 다른 전자 수용기이고;D+는 바람직하게 구조:[이미지]를 가지는 사차화 튜불리신 약물 유닛이고,여기에서 고리는 5개-구성원으로 된 질소-포함 헤테로아릴렌을 나타내고, 해당 헤테로아릴렌에 표시된 필수 치환기들은 잔여 위치들에서 조건부 치환과 서로 1,3-연관성을 가지고;아래 첨자 m은 0 또는 1이고;R2A는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, R2A는 이와 부착된 산소와 함께 O-결합된 치환기를 정의하고;R3는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;R4, R5 및 R6은 선택적으로 치환된 알킬이고;하나의 R7은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬이고, 나머지 R7은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;R8A는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;아래 첨자 p는 1부터 24까지의 범위를 가지는 수이고;물결선은 리간드 약물 컨쥬게이트 구조의 잔여부와 D+의 공유 결합을 표시하고, 각각의 선택적으로 치환된 알킬은 독립적으로 선택되고,상기 글리코시다제 절단은 조성물의 리간드 약물 컨쥬게이트 화합물로부터 튜불리신 화합물 (D)의 방출을 유도하고;리간드 약물 컨쥬게이트 화합물은 아래 첨자 p가 아래 첨자 p'로 대체되고, 아래 첨자 p'은 1부터 24까지의 범위를 가지는 정수인 화학식 IA의 구조를 가진다.