Pharmaceutical compoundsCompounds or their salts of general formula (I): A-(B) wherein A = R-T1-, wherein R is the drug radical and T1 = (CO)t or (X)t', wherein X = O, S, NR1C, R1C is H or an alkyl having from 1 to 5 carbon atoms, or a free valence, t and t' are integers and equal to zero or 1, with the proviso that t = 1 when t' = 0; t = 0 when t' = 1; B = -TB-X2 wherein TB = (CO) when t = 0, TB = X when t' = -, X being as above defined; X2, monovalent radical, is such that the precursor drug of A and the precursor of B respectively meet the pharmacological tests described in the application.The compound or its salt of general formula (i):a-b (i) is wherein:a=r-t 1-, wherein r be pharmaceutical group andt 1=(co) tor (x) t', wherein x=o, s, nr 1c, r 1cbe h or have 1-5 carbon the straight or branched alkyl of atom, or free valency, t and t ' are integers and equal 0or 1, condition is t=1 when t '=0; t=0 when t '=1;b=-t b-x 2wherein t when t=0 b=(co), t when t '=0 b=x, x such as above-mentioned definition; monoradical x 2be pass test 5 and/or the corresponding precursor of testing 4 b; described formula-t b-x 2precursor, t wherein bfree valency usefulness-oz or z are saturated, wherein z=h or r 1a, r 1abe c 1-c 10the alkyl of side chain when=straight chain or possibility, preferred c 1-c 5alkane base,or have z iand z iiidentical or different and have the z value, depend on t b=co or x, with t, t ' value is relevant; condition is:medicine a=r-t 1-, wherein said free valency is according to hereinafter described by saturated: -when t '=0, use:-o-z, wherein z=h or r 1a, or use -when t=0, use x-z, wherein x and z define as above,meet one of following at least test 1-3 thus;wherein test 1 (nem) and be an in vivo test of on four groups of rats (every group form by 10 rats), carrying out; in control group (2 groups) and processed group (2 groups), control group and one processed group subcutaneous (s.c.) respectively give the n-ethyl maleimide (nem) that dosage is 25mg/kg, control group vehicle treated, processed group of usefulness carrier+formula a=r-t simultaneously 1-drug treating, wherein said free valency is as mentioned above by saturated; medicine is the dosed administration with the maximum tolerance of rat that equals not accepted nem, promptly can be administered to animal, under this dosage the maximum dose level of no apparent toxicity, apparent toxicity is observable on symptom; when showing gastrointestinal damage in the rat group with nem+ carrier+drug treating, or in group, observe than the time with the group of vehicle treated, with gastrointestinal damage higher in the group of carrier+drug treating or the group with carrier+nem processing with nem+ carrier+drug treating, described medicine pass test 1, that is to say that this medicine can be used for preparing general formula (i) and compound (ii); -wherein to test 2 (cip) be an external test, in this test under standard conditions by umbilical vein results human endothelial cell, be divided into 2 groups (every group of parallel carrying out 5 times) subsequently, wherein one group is used in that concentration is 10 in the substratum -4the mixture process of the medicine of m, another group vehicle treated; after this will be in substratum concentration be that the hydrogenation cumene peroxide (cip) of 5mm adds in this each group of two groups; if do not obtain p＜0.01 for the restraining effect to the statistical significance of cip institute inductive apoptosis (cell injury) the group of handling with carrier and cip, this medicine pass test 2, that is to say that this medicine can be used for preparing general formula (i) and compound (ii); wherein test 3 (l-name) and be the in vivo test on four groups of rats (every group form by 10 rats), carrying out for 4 weeks and accept tap water, in control group (2 groups) and processed group (2 groups), one of them control group and one processed group respectively in 4 weeks acceptance to have added concentration be the tap water of n-ω-nitro-l-arginine methyl esters (l-name) of 400mg/l, control group gives carrier in this 4 week, in this 4 week, accept carrier+medicine for processed group simultaneously, described carrier or medicine+carrier is used once every day, described medicine is with can be by not with the maximal dose administration of the pretreated rat of l-name group tolerance, can be administered to the no apparent toxicity of animal, the maximum dose level that just on symptom, does not observe; after 4 weeks, stop to supply water 24 hours, put to death animal subsequently, measured blood pressure in 1 hour before putting to death, and after putting to death rat, measure the blood plasma l-glutamic acid-pyruvic acid transaminase (gpt) after putting to death, and check stomach-tissue; when in rat group with l-name+ carrier+drug treating, respectively with the group of carrier individual curing, handle with the group of carrier+drug treating or with carrier+l-name the group contrast time find that liver injury is more when serious (measuring higher gpt value) and/or stomach and/or cardiovascular injury higher (it is higher to determine pressure value), this medicine pass test 3, that is to say that this medicine can be used for preparing general formula (i) and compound (ii);wherein testing 4 is assay determination tests, and this test is 10 by divide the concentration of many parts of addings in the methanol solution of dpph (2,2-phenylbenzene-1-picrylhydrazyl-free radical) -4the b of m or b 1the methanol solution of precursor carry out; after this lucifuge kept this ...
약학적 화합물일반식(Ⅰ): A-(B)의 화합물들 또는 그 염들로, 여기서 A=R-T1-이고 R은 약물 라디칼이며 T1=(CO)t 또는 (X)t´, 여기서 X= O, S, NR1C이고, R1C는 H 또는 1부터 5까지 탄소원자들을 갖는 알킬, 또는 자유원자가이며, t 및 t´는 t´=0일 때 t=1; t´=1일 때 t=0의 조건으로 정수들 및 0 또는 1이고, B=-TB-X2에서 t=0일 때 TB=(CO), t´=0일 때 TB=X, 상기 정의된 바와 같은 X; 1가 라디칼 X2는 A의 선구약물 및 B의 선구물질이 각각 본 명세서에 기술된 약리작용에 부합한다.다음의 화학식 I의 화합물들 또는 그 염들로, [이미지] (Ⅰ) 여기서: [이미지] R은 약물 라디칼이고 T1=(CO)t 또는 (X)t´, 여기서 X=O, S, NR1C이고, R1C 는 H 또는 1부터 5까지 탄소원자들을 갖는 선형 혹은 분지형 알킬, 또는 자유원자가이며, t 및 t´는 t´=0일 때 t=1; t´=1일 때 t=0의 조건으로 정수들 및 0 또는 1이고, [이미지] t=0일 때 TB=(CO), t´=0일 때 TB=X, 상기 정의된 바와 같은 X; 1가 라디칼 X2는 B의 해당 선구물질이 시험5 및/또는 시험4에 부합하는 것과 같은 것이고; 화학식 -TB-X2 의 상기 선구물질, 여기서 TB 자유원자가는 -OZ 또는 Z로 포화되고, Z=H 또는 R1a, R1a C1-C10=선형 또는 가능할 때 분지형 알킬, 바람직하게는 C1-C5, 또는 [이미지]로 포화되고, 여기서 t, t´값들에 연관되어, TB=CO 또는 X 인지에 따라서, ZⅠ 및 ZⅡ는 같거나 또는 서로 다르며 Z값들을 갖고; 단: 자유원자가가 t´=0일 때 O-Z(Z=H 또는 R1a임)로, 또는 [이미지]로 포화되고, t=0일 때 위에서 정의된 X-Z(X 및 Z는 상기에서 정의된 대로임)로 포화되는 약물 A=R-T1-은 시험들 1 내지 3 중 적어도 하나와 부합되는 것과 같은 것이고; 시험1은 대조군들(두 그룹들) 및 처치군들(두 그룹들)의 네 그룹들의 쥐들에게 수행되는 생체내시험로, 상기 대조군들 중의 한 그룹 및 상기 처치군들 중 한 그룹은 각각 N-에틸말레이미드(N-ethylmaleimide 이하 NEM) 25㎎/㎏ s.c.을 1회투여량으로 투여되고, 대조군들은 담체로 처치되고 처치군들은 담체+ 자유원자가가 상기와 같이 포화된 화학식A=R-T1-의 약물로 처치되며, NEM을 받지 않은 쥐들에 의해 내성이 있는 최대치와 동일한 1회투여량 즉, 명백한 독성이 없는, 즉 증후학적으로 관찰할 수 있는 독성이 없는 약물을 동물에게 투여할 수 있는 가장 높은 분량으로 투여하는 시험이며: 약물은 시험1을 따르고, 즉 NEM+담체+약물로 처리된 쥐들군이 위장관 손상들을 보일 때, 또는 NEM+담체+약물로 처리된 그룹에서 담체로 처치된 그룹, 담체+약물로 처리된 그룹 또는 담체+NEM으로 처치된 그룹의 손상보다 큰 위장관 손상들이 관찰될 때, 약물은 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물들을 조제하는 데 사용될 수 있고; 시험2(CIP)는 실험관내, 배꼽정맥에서의 인간 내피세포가 표준조건들 하에 채취되고, 그 다음 하나는 배지에서 10-4M농도 약물의 최대치로 처리되고, 다른 하나는 담체로 처리되는 두 그룹들(각 그룹은 5번 반복됨)로 나누어지고; 그 다음에 배지에 5mM농도를 갖는 큐멘하이드로퍼옥사이드(CIP)가 두 그룹들 각각에 첨가되는 시험이며; 약물은 시험2에 부합하고, 즉 약물은 CIP에 의해 유도된 세포자멸(세포손상)의 통계적으로 현저한 억제가 담체 및 CIP로 처치된 그룹에 대하여 p<0.01로 되지 않는 다면, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물들을 조제하는 데 사용될 수 있고; 시험3은(L-NAME) 대조군들(두 그룹) 및 처치군들(두 그룹)의 네 그룹들의 쥐들(각 그룹은 쥐 10마리로 구성됨)에게 4주동안 식수(drinking water)를 공급하여 수행되는 생체내시험로, 대조군들 및 처치군들 중 각각의 한 그룹에 400㎎/ℓ농도의 N-ω-니트로-L-아르기닌-메틸에스테르(N-ω-nitro-L-arginine-methyl ester 이하 L-NAME)를 첨가한 식수를 상기 4주 동안 공급하고, 대조군들은 담체가 4주동안 투여되며 처치군들은 담체+약물로 4주동안 처치되고, 담체 또는 약물+담체를 매일 한 번씩 투여하고, 약물은 L-NAME으로 선처치되지 않은 쥐들군에 의해 내성이 있는 최대 1회투여량, 즉, 명백한 독성이 없는, 즉 증후학적으로 관찰할 수 있는 독성이 없는 약물을 동물에게 투여할 수 있는 가장 높은 분량으로 투여하고; 상기 4주 후에 식수공급이 24시간동안 중단되며 그 후에 희생되고, 희생되기 1시간 전에 혈압을 측정하고, 쥐들의 희생 후에 플라즈마글루탐피루빈트란스아미나제(GPT)를 측정하고, 위근육을 시험하는 시험이며; 약물은 시험3에 부합하고 즉, 담체만으로 처치된 그룹, 담체+약물로 처치된 그룹 또는 담체+L-NAME로 처치된 그룹 각각과 비교하여, L-NAME+담체+약물로 처리된 쥐들군에서 더 큰 간손상들(더 높은 값의 GPT로 측정된) 및/또는 위 및/또는 심혈관손상들(더 높은 값의 혈압으로 측정된)이 발견될 때, 약물은 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물들을 조제하는 데 사용될 수 있고; 시험4는 DPPH(2, 2-dipheny1-1-picryl-hydrazyl-자유라디칼)의 메탄올용액에 10-4M농도로 B 또는 B1선구물질의 메탄올용액들의 일부들을 첨가함으로써 수행되는 분석적측정이며; 용액을 빛이 닿지 않는 실온에 30분동안 놓아둔 후, 시험용액 및 시험용액에서와 같은 양의 DPPH만을 함유하는 용액의 517㎚ 파장에서의 흡광도를 읽고; 그 후 DPPH에 의한 라디칼생성에 대한 선구물질에 의해 유도되는 억제율은 식 (1-AS/AC)×100 에 의해 퍼센트로 계산되고, 여기서 AS 및 AC는 각각 시험화합물+DPPH를 함유하는 용액 및 DPPH만을 함유하는 용액의 흡광도값이고; 상기 정의된 %억제가 50% 이상이면 시험4는 B선구물질들로 사용된 화합물들과 부합되고; 시험5는 100mM 인산버퍼 및 1mM FeⅡ(NH4)2(SO4)2염과 물에서 2mM 디옥시리보오스용액을 혼합하여 형성된 용액에 B선구물질들의 10-4M 메탄올용액들의 부분표본들(aliquots)을 첨가하여 수행되는 분석적 측정이고; 용액을 37℃의 온도에서 한시간동안 놓아둔 후, 2.8% 삼염화아세트산 및 0.5M 티오바르비투르산 수성현탁액의 부분표본들에 순서대로 첨가되고, 100℃에서 15분동안 가열되고 그 후 시험용액들의 흡광도가 532㎚에서 읽혀지고; FeⅡ에 의한 라디칼생성에 대항하여 B선구물질들에 의해 유도되는 억제율은 식 (1-AS/AC)×100 을 통하여 퍼센트로 계산되고: 여기서 AS 및 AC는 각각 시험화합물 및 철염을 함유하는 용액 및 철염만을 함유하는 용액의 흡광도값이고; B선구물질의 상기 정의된 바와 같은 %억제가 50%이상일 때 화합물들은 시험5에 부합하는 화합물들 또는 그 염들.