A PROCESS FOR PREPARING A DRY POWDER FORMULATION COMPRISING AN ANTICHOLINERGIC, A CORTICOSTEROID AND A BETA-ADRENERGICThe invention relates to a process for preparing a powder formulation for inhalation for use in a dry powder inhaler, said powder comprising : (A) a carrier comprising : (a) 80 to 95 percent by weight, based on the total weight of said carrier, of coarse particles of a physiologically acceptable excipient having a mean particle size of at least 175 micron; and (b) 19.6 to 4.9 percent by weight, based on the total weight of said carrier, of micronized particles of a physiologically acceptable excipient, and (c) 0.1 to 0.4 percent by weight, based on the total weight of said carrier, of a salt of a fatty acid; and (B) micronized particles of glycopyrronium bromide, a long-acting beta-2-agonist (LABA) and an inhaled corticosteroid (ICS), as active ingredients, said process comprising : (i) preparing by co-milling microparticles consisting of glycopyrronium bromide and a first part of an ICS in a ratio ranging from 80:20 to 70:30 by weight, wherein the volume diameter of said microparticles is not more than 15 micron; (ii) mixing the coarse particles of a physiologically acceptable excipient, the salt of a fatty acid, a first part of said micronized particles of a physiologically acceptable excipient, the micronized particles of said LABA, the co-milled microparticles obtained in step (i), and the remaining part of said ICS in a vessel of a shaker mixer at a speed of rotation not lower than 16 r.p.m. for a time of not less than 60 minutes, to obtain a first mixture; and (iii) adding the remaining part of the micronized particles of a physiologically acceptable excipient to saidfirst mixture, to obtain a second mixture, and mixing said second mixture at a speed of rotation not lower than 16 rpm for a time of at least 120 minutes to obtain a formulation.A method of preparing a powder formulation for inhalation in a dry powder inhaler, the powder comprising:(a) a vector, comprising:(a) 80 to 95% by weight, based on the total weight of the carrier, of coarse particles of a physiologically acceptable excipient having a mean particle size of at least 175 microns; and(b) 19.6 to 4.9% by weight of micronized particles of a physiologically acceptable excipient, based on the total weight of the carrier, and(c) 0.1 to 0.4 wt% of a fatty acid salt, based on the total weight of the carrier; and(b) glycopyrrolate, long-acting beta as active ingredient2-micronized particles of an agonist (laba) and an inhaled corticosteroid (ics),the method comprises the following steps:(i) preparing microparticles consisting of glycopyrrolate and a first fraction of ics in a weight ratio of 80:20 to 70:30 by co-milling, wherein the microparticles have a volume diameter of no more than 15 microns;(ii) (ii) mixing the coarse particles of physiologically acceptable excipient, the fatty acid salt, the first fraction of micronized particles of physiologically acceptable excipient, the micronized particles of laba, the co-milled microparticles obtained in step (i) and the remaining fraction of ics in a container of a shaking mixer at a rotation speed not lower than 16r.p.m. for a time not less than 60 minutes, obtaining a first mixture; and(iii) adding the remaining portion of micronized particles of a physiologically acceptable excipient to the first mixture to obtain a second mixture, and mixing the second mixture at a speed of not less than 16rpm for at least 120 minutes to obtain a formulation.
항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물을 포함하는 건조 분말 제제의 제조 방법본 발명은 건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 흡입을 위한 분말 제제의 제조 방법으로서, 상기 분말은: (A) 다음의 것을 포함하는 담체: (a) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 80 내지 95 중량%의, 적어도 175마이크론의 평균 입자 크기를 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조(coarse) 입자; 및 (b) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 19.6 내지 4.9 중량%의, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자; 및 (c) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4 중량%의, 지방산의 염; 및 (B) 활성 성분으로서 글리코피로니움 브로마이드, 장기 작용 O2-효능제(long-acting O2-agonist, LABA), 및 흡입성 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS)의 미분화된 입자;를 포함하고, 상기 방법은: (ⅰ) 글리코피로니움 브로마이드와 ICS의 제1 부분의 중량 비율이 80:20 내지 70:30의 범위로 구성된 마이크로입자를 공밀링(co-milling)으로 제조하는 단계(상기 마이크로입자의 부피 직경은 15 마이크론 이하임); (ⅱ) 제1 혼합물을 얻기 위하여, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조입자, 상기 지방산의 염, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 제1 부분, 상기 LABA의 미분화된 입자, 단계 (ⅰ)에서 얻은 공밀링된 마이크로입자, 및 상기 ICS의 나머지 부분을 쉐이커 믹서(shaker mixer)의 용기 내에서 적어도 16 r.p.m.의 회전 속도에서 적어도 60분의 시간 동안 혼합하는 단계; 및 (ⅲ) 제2 혼합물을 얻기 위하여, 상기 제1 혼합물에 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 나머지 부분을 첨가하고, 제제를 얻기 위하여 상기 제2 혼합물을 적어도 16 rpm의 회전 속도에서 적어도 120분의 시간 동안 혼합하는 단계를 포함한다.건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 흡입을 위한 분말 제제의 제조 방법으로서, 상기 분말은:(A) 다음의 것을 포함하는 담체: (a) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 80 내지 95 중량%의, 적어도 175마이크론의 평균 입자 크기를 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조(coarse) 입자; 및 (b) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 19.6 내지 4.9 중량%의, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자; 및 (c) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4 중량%의, 지방산의 염; 및(B) 활성 성분으로서 글리코피로니움 브로마이드, 장기 작용 β2-효능제(long-acting β2-agonist, LABA), 및 흡입성 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS)의 미분화된 입자;를 포함하고,상기 방법은:(ⅰ) 글리코피로니움 브로마이드와 ICS의 제1 부분의 중량 비율이 80:20 내지 70:30의 범위로 구성된 마이크로입자를 공밀링(co-milling)으로 제조하는 단계(상기 마이크로입자의 부피 직경은 15 마이크론 이하임);(ⅱ) 제1 혼합물을 얻기 위하여, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조입자, 상기 지방산의 염, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 제1 부분, 상기 LABA의 미분화된 입자, 단계 (ⅰ)에서 얻은 공밀링된 마이크로입자, 및 상기 ICS의 나머지 부분을 쉐이커 믹서(shaker mixer)의 용기 내에서 적어도 16 r.p.m.의 회전 속도에서 적어도 60분의 시간 동안 혼합하는 단계; 및(ⅲ) 제2 혼합물을 얻기 위하여, 상기 제1 혼합물에 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 나머지 부분을 첨가하고, 제제를 얻기 위하여 상기 제2 혼합물을 적어도 16 rpm의 회전 속도에서 적어도 120분의 시간 동안 혼합하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.