ALPHA-CINNAMIDE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS HDAC8 INHIBITORSThe present invention relates to inhibitors of histone deacetylases, in particular HDAC8, that are useful for the treatment of cancer and other diseases and disorders, as well as the synthesis and applications of said inhibitors.A kind of 1. formula (I) compound：Or its pharmaceutically acceptable salt, enantiomter, hydrate, solvate, prodrug or dynamic isomer,Wherein：X1、X2、X3And X4It is independently CH or N, wherein X1、X2、X3And X4In to be no more than both be N, it is and not adjacent；RaIt is hydrogen or alkyl；RbIt is hydrogen ,-(CH2)nRc、-C(O)Rc、-C(O)NHRcOr-S (O)2Rc；Or alternately, RaAnd RbMerge to form heterocycle, wherein the heterocycle is by one or more RdOptionally substitution；RcIt is hydrogen, C1-C6Alkyl, C3-C8Cycloalkyl, 3- to -12 circle heterocycles alkyl, aryl or heteroaryl, wherein alkyl, cycloalkanes Base, Heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl are by one or more RdOr ReOptionally substitution；RdIt is hydrogen, hydroxyl, C1-C6Alkyl, C1-C6Haloalkyl, C1-C6Alkoxy, cyano group, oxo base, C3-C8Cycloalkyl, 3- To -12 circle heterocycles alkyl, aryl, heteroaryl,-(CH2)nRe、-(CH2)nO(CH2)mRe、-(CH2)nNReRf、-C(O)(CH2)nRe、-(CH2)nC(O)ORe、-C(O)(CH2)nSRe、-(CH2)nC(O)NReRf、-NH(CH2)nRe、-NHC(O)(CH2)nRe、-NHC (O)(CH2)nORe、-NHC(O)(CH2)nSRe、-NHS(O)2Re、-OReOr-S (O)2Re, wherein alkyl, haloalkyl, alkoxy, Cycloalkyl, Heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl are by one or more ReOr RfOptionally substitution；Or two RdC can be formed when being connected to same carbon atom3-C12Loop coil or 3- to -12 yuan spiroheterocyclics, wherein the loop coil Or the spiroheterocyclic is by one or more ReOr RfOptionally substitution；ReIt is hydrogen, hydroxyl, C1-C6Alkyl, C1-C6Alkoxy, C3-C8Cycloalkyl, Heterocyclylalkyl, aryl, heteroaryl ,-C (O) (CH2)nRfOr-(CH2)nC(O)Rf, wherein alkyl, alkoxy, cycloalkyl, Heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl are by one or more Individual RfOptionally substitution；RfIt is hydrogen, C1-C6Alkyl, C1-C6Haloalkyl, C1-C6Alkoxy, C1-C6Halogenated alkoxy, cyano group, oxo base, cycloalkanes Base, 3- to -12 circle heterocycles alkyl, aryl, heteroaryl, (C1-C6) alkylaryl, halogen ,-(CH2)nO(CH2)mCH3、-(CH2)nN (CH3)2、-(CH2)nO(CH2)mN(CH3)2、-(CH2)nNReRf、-N(CH3)S(O)2CH3、-S(CH2)mCH3Or-S (O)2(CH2)mCH3, wherein alkyl, haloalkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, cycloalkyl, Heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl by one or Multiple alkyl, haloalkyl, alkoxy, halogenated alkoxy, cyano group, oxo base, halogen, cycloalkyl, Heterocyclylalkyl, aryl or miscellaneous Aryl optionally substitutes；A is hydrogen or fluorine；N is 0,1,2,3 or 4；AndM is 0,1,2,3 or 4；On condition that：(1)RaWith RbBoth can not be H simultaneously, can not be Me simultaneously；Or(2) R is worked asaIt is H and RbIt is-C (O) RcWhen, then RcCan not be phenyl, 1- naphthyls, 2- naphthyls, 4- biphenyl, 1- styryls Or the alkyl with unsubstituted phenyl.
HDAC8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물본 발명은 암 및 그 외 질환 및 장애의 치료에 유용한 히스톤 탈아세틸화효소, 특히 HDAC8의 억제제, 뿐만 아니라 이러한 억제제의 합성 및 응용에 관한 것이다.화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 광학이성질체, 수화물, 용매화합물, 전구약물, 또는 호변이성질체:[이미지] 화학식 (I),여기서:X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 CH 또는 N이고, 여기서 X1, X2, X3, 및 X4 중 둘 이하는 N이고 인접하지 않으며;Ra는 수소 또는 알킬이고;Rb는 수소, -(CH2)nRc, -C(O)Rc, -C(O)NHRc, 또는 -S(O)2Rc이고;또는 택일적으로, Ra 및 Rb는 조합되어 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Rd로 선택적으로 치환되고;Rc는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3-내지-12원의 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 Rd 또는 Re로 선택적으로 치환되고;Rd는 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, 옥소, C3-C8 사이클로알킬, 3-내지-12원의 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nRe, -(CH2)nO(CH2)mRe, -(CH2)nNReRf, -C(O)(CH2)nRe, -(CH2)nC(O)ORe, -C(O)(CH2)nSRe, -(CH2)nC(O)NReRf, -NH(CH2)nRe, -NHC(O)(CH2)nRe, -NHC(O)(CH2)nORe, -NHC(O)(CH2)nSRe, -NHS(O)2Re, -ORe, 또는 -S(O)2Re이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 Re 또는 Rf로 선택적으로 치환되고;또는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 2개의 Rd는 C3-C12 스피로사이클 또는 3- 내지 12-원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 스피로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 하나 이상의 Re 또는 Rf로 선택적으로 치환되고;Re는 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)(CH2)nRf, 또는 -(CH2)nC(O)Rf이고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 Rf로 선택적으로 치환되고;Rf는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 옥소, 사이클로알킬, 3-내지-12원의 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬아릴, 할로겐, -(CH2)nO(CH2)mCH3, -(CH2)nN(CH3)2, -(CH2)nO(CH2)mN(CH3)2, -(CH2)nNReRf, -N(CH3)S(O)2CH3, -S(CH2)mCH3, 또는 -S(O)2(CH2)mCH3이고, 여기서 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 옥소, 할로겐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;A는 수소 또는 불소이고;n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;다음을 조건으로 한다:(1) Ra 및 Rb 모두는 동시에 H이거나 또는 동시에 Me가 될 수 없고; 또는(2) Ra가 H이고 Rb가 -C(O)Rc일 경우, Rc는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-스티릴 또는 치환되지않은 페닐을 보유한 알킬이 될 수 없다.