BORONIC ACID DERIVATIVESThe present invention relates to alpha-amino boronic acid derivatives. These compounds are useful for inhibiting the activity of immunoproteasome (LMP7) and for the treatment and/or prevention of medical conditions affected by immunoproteasome activity such as inflammatory and autoimmune diseases, neurodegenerative diseases, proliferative diseases and cancer.A compound of formula (i)whereinly represents (ch)2)rin which 1 to 5h atoms may be replaced by hal, r3boh and/or or3balternative, and/or wherein 1 or 2 non-adjacent ch2the radicals being substituted by o, s, so and/or so2replacement;y represents or3cor cyc1；x represents x0，x1or x2；x0is represented by (ch)2)l-o-a, wherein (ch)2)l1 or 2h atoms in (a) may be replaced by hal, r3aand/or or3areplacement;or(ch2)l-oh, wherein (ch)2)l1 or 2h atoms in (a) may be replaced by hal, r3aand/or or3areplacement;x1is represented by (ch)2)m-s-a, wherein (ch)2)m1 or 2h atoms in (a) may be replaced by hal, r3a，or3aar and/or het;or(ch2)m-sh, wherein (ch)2)m1 or 2h atoms in (a) may be replaced by hal, r3a，or3aar and/or het;x2represents a saturated carbocyclic or heterocyclic ring of the formula x2a), x2b), x2c) or x2d), each of which is unsubstituted or substituted by hal, cn, r3a，or3a，cor3anhcoalk and/or nr3acoalk mono-, di-or tri-substituted with 1 ch not directly linked to a saturated carbocyclic or heterocyclic ring of t1, t2 or t32the radicals may be replaced by c ═ o, s, so, ncoalk or so;r1，r2independently of one another, each represents h or c1-c6an alkyl group, a carboxyl group,or r1and r2together form a residue according to formula (ce)r3a，r3b，r3cindependently of one another, each represents a linear or branched c1-c6alkyl, in which 1 to 5h atoms may be replaced by hal, oh and/or oalk;a represents a linear or branched c1-c6alkyl or c3-c6cycloalkyl, each unsubstituted or substituted by hal, cn, r3a，sr3a，sh，or3aoh, ar, het and/or (ch)2)q-r6mono-, di-, tri-, or tetra-substituted;alk represents linear or branched c1-c6an alkyl group;cyc1represents 2,4-, 3, 4-or 2,3, 4-substituted phenyl, wherein the substituents are selected from hal, cn, r3a，or3a，conhr3a，conr3br3a，conh2，nr3acor3b，so2r3a，sor3a，nhr3a，n(r3a)2，(ch2)q-sr3a，(ch2)q-n(r3a)2and/or (ch)2)q-r6；orbicyclic residues of the formulae (ya), (yb), (yc), (yd), (ye), (yf), (yg), (yh), (yi), (yj), (yk), (yl), (ym), (yn), (yo) or (yp), independently of one another, are each unsubstituted or substituted by hal, cn, r3a，or3a，conhr3a，conr3br3a，conh2，nr3acor3b，so2r3a，sor3a，nhr3a，n(r3a)2，(ch2)q-sr3a，(ch2)q-n(r3a)2and/or (ch)2)q-r6mono-, di-, or tri-substituted;whereinearepresents o, s, n (alk) or ch ═ ch;ebrepresents o, s, n (alk), ch2，ch2-ch2，o-ch2，s-ch2or n (alk) ch2；cyc2，cyc3independently of one another each denote a saturated, unsaturated or aromatic 5-or 6-membered hydrocarbon or heterocycle, independently of one another each unsubstituted or substituted by hal, cn, r3a，or3a，cor3a，nhcor3aand/or nr3acor3bmono-, di-, or tri-substituted;ar represents phenyl which is unsubstituted or substituted by hal, cn, r3a，or3a，conhr3a，nr3acor3b，so2r3a，sor3a，nh2，nhr3a，n(r3a)2and/or (ch)2)q-r6mono-or di-substituted;het denotes a saturated, unsaturated or aromatic 5-or 6-membered heterocycle having 1 to 4n, o and/or s atoms, which is unsubstituted or substituted by hal, cn, r3a，or3a，conhr3a，nr3acor3b，so2r3a，sor3a，nh2，nhr3a，n(r3a)2and/or (ch)2)q-r6mono-or di-substituted;t1，t2，t3independently of one another, each represents s, o;r6represents oh or or3a；m, l represent 1,2 or 3;k, n, o, p independently of one another each represent 0,1 or 2;q represents 1,2,3, 4,5 or 6;r represents 0,1, 2,3 or 4;hal represents f, cl, br or i;and prodrugs, solvates, tautomers, oligomers, adducts and stereoisomers thereof, and physiologically acceptable salts of each of the foregoing, including mixtures thereof in all ratios.
보론산 유도체본 발명은 α-아미노 보론산 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 면역프로테아좀 (LMP7) 의 활성의 억제, 및 염증성 및 자가면역 질환, 신경변성 질환, 증식성 질환 및 암과 같은, 면역프로테아좀 활성에 의해 영향을 받는 의학적 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 식 (I) 의 화합물 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함):[이미지][식 중,LY 는 (CH2)r 을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, R3b, OH 및/또는 OR3b 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 비-인접 CH2 기는 O, S, SO 및/또는 SO2 에 의해 대체될 수 있고;Y 는 OR3c 또는 Cyc1 을 나타내고;X 는 X0, X1 또는 X2 를 나타내고;X0 은 (CH2)l-O-A 를 나타내고, 여기서 (CH2)l 에서의 1 또는 2 개의 H 원자는 Hal, R3a 및/또는 OR3a 에 의해 대체될 수 있고, 또는 (CH2)l-OH 를 나타내고, 여기서 (CH2)l 에서의 1 또는 2 개의 H 원자는 Hal, R3a 및/또는 OR3a 에 의해 대체될 수 있고;X1 은 (CH2)m-S-A 를 나타내고, 여기서 (CH2)m 에서의 1 또는 2 개의 H 원자는 Hal, R3a, OR3a, Ar 및/또는 Het 에 의해 대체될 수 있고, 또는 (CH2)m-SH 를 나타내고, 여기서 (CH2)m 에서의 1 또는 2 개의 H 원자는 Hal, R3a, OR3a, Ar 및/또는 Het 에 의해 대체될 수 있고;X2 는 각각 미치환되거나 Hal, CN, R3a, OR3a, COR3a, NHCOAlk 및/또는 NR3aCOAlk 로 단일-, 이중- 또는 삼중치환되는 식 x2a), x2b), x2c) 또는 x2d) 의 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클의 1 개 CH2 기 (T1, T2 또는 T3 에 직접 부착되지 않음) 는 C=O, O, S, SO, NCOAlk 또는 SO 에 의해 대체될 수 있고;[이미지]R1, R2 는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, R1 및 R2 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;[이미지]R3a, R3b, R3c 는 각각, 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, OH 및/또는 OAlk 에 의해 대체될 수 있고;A 는 각각 미치환되거나 Hal, CN, R3a, SR3a, SH, OR3a, OH, Ar, Het 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;Alk 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내고;Cyc1 은 2,4-, 3,4- 또는 2,3,4-치환 페닐을 나타내고, 여기서 치환기는 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-R6 으로 이루어지는 군에서 선택되고, 또는 각각, 서로 독립적으로, 미치환되거나 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환되는 식 (ya), (yb), (yc), (yd), (ye), (yf), (yg), (yh), (yi), (yj), (yk), (yl), (ym), (yn), (yo) 또는 (yp) 의 바이시클릭 잔기를 나타내고;[이미지]{식 중,Ea 는 O, S, N(Alk) 또는 CH=CH 를 나타내고;Eb 는 O, S, N(Alk), CH2, CH2-CH2, O-CH2, S-CH2 또는 N(Alk)CH2 를 나타냄};Cyc2, Cyc3 은 각각 서로 독립적으로, 미치환되거나 Hal, CN, R3a, OR3a, COR3a, NHCOR3a 및/또는 NR3aCOR3b 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환되는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 탄화수소 또는 헤테로사이클을 각각, 서로 독립적으로 나타내고;Ar 은 미치환되거나 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일- 또는 이중치환되는 페닐을 나타내고;Het 는 미치환되거나 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일- 또는 이중치환되는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고; T1, T2, T3 은 각각, 서로 독립적으로, S, O 를 나타내고;R6 은 OH 또는 OR3a 를 나타내고;m, l 은 1, 2 또는 3 을 나타내고;k, n, o, p 는 각각, 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2 를 나타내고;q 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;r 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].