Novel carboxylic acid derivatives which carry amide side chains, prodn. of same, and use as endothelin receptor antagonistsThe invention relates to carboxylic acid derivatives of formula (I), wherein R represents a group (a) or (b), R and R being the same or different and having the following meaning: hydrogen; on the condition that R and R are not hydrogen at the same time, C1-C8-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-alkenyl, C3-C8-alkinyl, benzyl, phenyl, naphthyl, optionally substituted; or R and R together form an optionally substituted C3-C7-alkylene chain which is closed in a ring and in which an alkylene group can be replaced by oxygen, sulphur or nitrogen; or R and R together form an optionally substituted C3-7-alkylene chain or C3-C7-alkenylene chain which is closed in a ring and to which an optionally substituted phenyl ring is anellated. The other substituents have the meanings given in the description. The invention also relates to the production of the novel carboxylic acid derivatives and to their use as endothelin receptor antagonists.The carboxylic acid derivative of formula i and physiological tolerance salt thereof and enantiomer-pure or the pure form of diastereomer: r 1be tetrazolium or group wherein r has following implication: a) group or 9, r wherein 9be: the organic ammonium ion that hydrogen, alkali metal cation, alkaline earth metal cation, physiology can tolerate;c 3-c 8-cycloalkyl, c 1-c 8-alkyl, the ch that does not replace or replace 2-phenyl, the c that does not replace or replace 3-c 6-alkenyl or c 3-c 6-alkynyl; or the phenyl that does not replace or replace; b) 5 membered aromatic heterocycles that connect by nitrogen-atoms; c) group wherein k is 0,1 and 2, and p is 1,2,3 and 4, and r 10be c 1-c 4-alkyl, c 3-c 8- cycloalkyl, c 3-c 6-alkenyl, c 3-c 6-alkynyl or the phenyl that does not replace or replace; d) group r wherein 11be: c 1-c 4-alkyl, c 3-c 6-alkenyl, c 3-c 6-alkynyl, c 3-c 8-cycloalkyl, these groups can have c 1-c 4-alkoxyl group, c 1-c 4-alkylthio and/or phenyl; the phenyl that does not replace or replace; r 2be hydrogen, hydroxyl, nh 2, nh (c 1-c 4-alkyl), n (c 1-c 4-alkyl) 2, halogen, c 1-c 4- alkyl, c 2-c 4-alkenyl, c 2-c 4-alkynyl, c 1-c 4-haloalkyl, c 1-c 4-alkoxyl group, c 1-c 4-halogenated alkoxy or c 1-c 4-alkylthio, perhaps cr 2with the cr shown in the z 12connect connect and form 5 or 6 yuan of rings; x is nitrogen or methyne; y is nitrogen or methyne; z is nitrogen or cr 12, r wherein 12be hydrogen, halogen or c 1-c 4-alkyl, perhaps cr 12with cr 2or cr 3form 5 or 6 yuan of alkylidene groups-or alkylene group ring together, this ring can be do not replace or that replace and in all cases one or more methylene radical can by oxygen, sulphur ,-nhor n (c 1-c 4-alkyl) displacement; r 3be hydrogen, hydroxyl, nh 2, nh (c 1-c 4-alkyl), n (c 1-c 4-alkyl) 2, halogen, c 1-c 4- alkyl, c 2-c 4-alkenyl, c 2-c 4-alkynyl, c 1-c 4-haloalkyl, c 1-c 4-alkoxyl group, c 1-c 4-halogenated alkoxy, c 1-c 4-alkylthio; perhaps cr 3with the cr shown in the z 12connect form 5 or 6 yuan of rings; r 4and r 5(can be identical or different) be: the phenyl or naphthyl that does not replace or replace, perhaps at the ortho position by a direct key, methylene radical,ethylidene or vinylidene, oxygen or sulphur atom or so 2, the phenyl that links to each other of nh or n-alkyl or naphthyl;the c that does not replace or replace 3-c 8-cycloalkyl; r 6it is group r wherein 13and r 14can be identical or different and have a following implication: hydrogen, condition are r 13and r 14can not be hydrogen simultaneously, c 1-c 8-alkyl, c 3-c 8-cycloalkyl, c 3-c 8-alkenyl, c 3-c 8-alkynyl, benzyl, benzene base, naphthyl, they can be not replace or replace separately,perhaps r 13and r 14form the c that does not replace or replace together 3-c 7-alkylidene chain, this chain closure become ring and alkylidene group wherein to be replaced by oxygen, sulphur or nitrogen,perhaps r 13and r 14form the c that does not replace or replace together 3-c 7-alkylidene chain or c 3-c 7-ya alkenylene chain, this chain are closed into ring and described ring condenses with the phenyl ring that does not replace or replace; r 7and r 8(can be identical or different) be: hydrogen, c 1-c 4-alkyl; r 18be hydrogen; c 1-c 8-alkyl, c 3-c 8-alkenyl or c 3-c 8-alkynyl, phenyl, naphthyl, c 3-c 8-cycloalkanes base, these groups can be not replace or replace;r 19be c 1-c 8-alkyl-carbonyl, c 2-c 8-alkenyl carbonyl, c 2-c 8-alkynyl carbonyl, benzyloxy carbonyl, c 3-c 8-naphthene base carbonyl, phenylcarbonyl group or naphthyl carbonyl, wherein said group can to be unsubstituted or to replace;c 1-c 8-alkyl sulphonyl, c 3-c 8-alkenyl alkylsulfonyl or c 3-c 8-alkynyl alkylsulfonyl, phenyl sulfonyl or naphthyl alkylsulfonyl, each group can be not replace or replace;c 3-c 8-naphthene sulfamide base; r 20be hydrogen; the c that does not replace or replace 1-c 4-alkyl; r 21be hydrogen, c 1-c 4-alkyl; w is sulphur or oxygen.
아마이도 측쇄를 가지는 신규한 카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도본 발명은 그 치환체가 명세서에서 언급된 의미를 가지는 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명 유도체의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제 등으로서의 용도에 관한 것이다. [화학식 I]하기 화학식 I의 카르복실산 유도체 및 생리적으로 내성인 그의 염 및 그의 순수한 거울상 및 순수한 부분입체 이성질체. 〈화학식 I〉 [이미지] 식 중, R1은 테트라졸 또는 [이미지] 기이고, R은 a) 라디칼 OR9(여기서, R9는 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리토금속의 양이온 또는 생리적으로 내성인 유기 암모늄 이온, C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬, 치환되지 않거나 치환된 CH2-페닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐기, 치환되지 않거나 치환된 페닐임), b) N 원자를 통해 결합된 5원 헤테로 방향족 시스템, c) [이미지] 기 (여기서, k는 0, 1 및 2의 값을 가질 수 있고, p는 1, 2, 3 및 4의 값을 가질 수 있으며, 그리고 R10은 C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐임), d) [이미지] 라디칼 (여기서, R11은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐 라디칼을 가질 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬이거나, 치환되지 않거나 치환된 페닐임)이며, R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나 또는 CR2는 Z로 나타낸 CR12와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루고, X는 N 또는 메틴이고, Y는 N 또는 메틴이고, Z는 N 또는 CR12(여기서, R12는 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬임)이거나, 또는 CR12는 CR2 또는 CR3과 함께 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고 각각의 경우 1개 이상의 메틸렌 기는 O, S, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있고, R3은 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR3은 Z로 나타낸 CR12와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루며, R4 및 R5(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸, 또는 오르쏘 위치에서 직접 결합에 의해 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8-시클로알킬이고, R6은 [이미지]또는 [이미지] 기 (여기서, R13와 R14는 서로 동일할 수도, 상이할 수도 있으며, 수소(단, R13과 R14가 동시에 수소여서는 안됨), 각각 치환되지 않거나 치환된 C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, 벤질, 페닐, 나프틸이거나, 또는 R13 및 R14는 함께 닫힌 고리를 이루고 1개의 알킬렌기가 산소, 황 또는 질소에 의해 대체될 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하거나, 또는 R13은 R14와 함께 닫힌 고리를 이루고, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리가 융합되어 있는, 치환되지 않거나 치환된 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성함)이며, R7 및 R8(서로 동일할 수도 상이할 수도 있다)은 수소, C1-C4-알킬이며, R18은 수소, 치환되지 않거나 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐, 페닐, 나프틸이고, R19는 치환되지 않거나 치환될 수 있는 C1-C8-알킬카르보닐, C2-C8-알케닐카르보닐, C2-C8-알키닐카르보닐, 벤질록시카르보닐, C3-C8-시클로알킬카르보닐, 페닐카르보닐 또는 나프틸카르보닐, 각각의 경우 치환되지 않거나 치환된 C1-C8-알킬설포닐, C3-C8-알케닐설포닐 또는 C3-C8-알키닐설포닐, 페닐설포닐 또는 나프틸설포닐, C3-C8-시클로알킬설포닐이며, R20은 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-C4-알킬이고, R21은 수소, C1-C4-알킬이며, W는 S 또는 O이다.