A3 adenosine receptor allosteric modulatorsThe present invention provides 2,4-disubstituted quinoline derivatives being an A3 adenosine receptor modulator (A3RM), for use in the treatment of a condition which is treatable by adenosine, an A3 adenosine receptor (A3AR) agonist or an A3 adenosine receptor antagonist. In one embodiment, the 2,4-disubstituted quinoline derivatives are for use in the treatment of a condition treatable by an adenosine or an A3AR agonist, treatment being achieved by enhancing activity of a protein (by binding of said 2,4 disubstituted quinoline derivative to the A3AR). Some conditions treatable by the 2,4 disubstituted quinoline derivative when used for enhancing activity include, malignancy, an immuno-compromised affliction, high intraocular pressure or a condition associated with high intraocular pressure. The invention also provides method for treatment of a subject having a condition treatable by adenosine, an A3AR agonist or an A3AR antagonist making use of the defined 2,4-disubstituted quinoline derivative (s), and pharmaceutical composition and comprising said derivative and a kit comprising the derivative and instructions for use thereof. One specific 2,4-disubstituted quinoline derivative comprises N-{2-[(3,4-dichlorophenyl)amino]quinolin-4-yl}cyclohexanecarboxamide. In one embodiment, the 2,4-disubstituted quinoline derivatives in accordance with the invention are formulated in a form suitable for oral administration.A with following general formula (i) 3adenosine receptor allosteric modulators (a 3rm), wherein:-r 1be to be selected from c 4-c 12cycloalkyl, c 4-c 12cycloalkenyl group, c 6-c 12aryl, c 4-c 12heteroaryl, alkyl-cycloalkyl, alkaryl, c 1-c 10alkyl, c 2-c 10thiazolinyl; c 2-c 10alkynyl, c 5-c 15condensed cycloalkyl, bicyclo-aromatic ring or hetero-aromatic ring; c 1-c 10alkyl ether, amino, hydrazide group, c 1-c 10alkyl amino, c 1-c 10alkoxyl, c 1-c 10-alkoxy carbonyl, c 1-c 10alkanol, c 1-c 10acyl group, c 1-c 10thio alkoxy, pyridylthio, sulfo-and c 1-c 10the group of alkylthio group, acetylamino and sulfonic acid; -r 2it is the group that is selected from hydrogen or circulus part, described circulus partly is selected from the group of being made up of aryl, heteroaryl, alkaryl, miscellaneous alkyl aryl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkenyl group, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl radical, heterocycle alkynyl, alkyl-cycloalkyl, the assorted alkyl of alkyl ring, alkyl cycloalkenyl group and alkyl heterocycle thiazolinyl, and described circulus part randomly is selected from least one following group and replaces: c 1-c 10alkyl, halogen, c 1-c 10alkanol, hydroxyl, c 1-c 10acyl group, c 1-c 10alkoxyl; c 1-c 10-alkoxy carbonyl, c 1-c 10alkoxyalkyl; c 1-c 10thio alkoxy; c 1-c 10alkyl ether, amino, hydrazide group, c 1-c 10alkyl amino, pyridylthio, c 2-c 10thiazolinyl; c 2-c 10alkynyl, sulfo-, c 1-c 10alkylthio group, acetylamino and sulfonic acid; or described substituent group can form and the condensed cycloalkyl of described circulus part, heterocyclylalkyl, cycloalkenyl group or heterocycloalkenyl with the atom of circulus part; and pharmaceutically acceptable salt, it is used for the treatment of can be by being selected from by adenosine, a 3adenosine receptor agonist or a 3the disease of the compounds for treating of the group that adenosine receptor antagonists is formed.
Ａ３ 아데노신 수용체 알로스테릭 조절인자본 발명에서는 아데노신, A3 아데노신 수용체 (A3AR) 작동약 또는 A3 아데노신 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료에 이용되는 A3 아데노신 수용체 조절인자 (A3RM)인 2,4-이중치환된 퀴놀린 유도체를 제시한다. 한 구체예에서, 이들 2,4-이중치환된 퀴놀린 유도체는 아데노신 또는 A3AR 작동약에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료에 유용하고, 상기 치료는 단백질의 활성을 증강시킴으로써 (A3AR에 2,4-이중치환된 퀴놀린 유도체의 결합에 의해) 달성된다. 활성을 강화시키는데 이용될 때 이들 2,4-이중치환된 퀴놀린 유도체에 의해 치료될 수 있는 일부 질환에는 악성 종양, 면역-저하된 고통, 높은 안압, 또는 높은 안압과 연관된 질환이 포함된다. 본 발명에서는 또한, 정의된 2,4-이중치환된 퀴놀린 유도체(들)를 이용하여, 아데노신, A3AR 작동약 또는 A3AR 길항제에 의해 치료될 수 있는 질환을 앓는 개체의 치료 방법, 상기 유도체를 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 상기 유도체 및 이의 이용을 위한 사용설명서를 포함하는 키트를 제시한다. 한 가지 특정한 2,4-이중치환된 퀴놀린 유도체는 N-{2-[(3,4-디클로로페닐)아미노]퀴놀린-4-일}시클로헥산카르복사미드 [26]이다. 한 구체예에서, 본 발명에 따른 2,4-이중치환된 퀴놀린 유도체는 경구 투여에 적합한 형태로 조제된다.아데노신, A3 아데노신 수용체 작동약 또는 A3 아데노신 수용체 길항제로 구성된 군에서 선택되는 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료에 이용되는 하기 화학식 (I)을 갖는 A3 아데노신 수용체 알로스테릭 조절인자 (A3RM) 및 이의 제약학적으로 허용되는 염:[이미지]화학식 (I)여기서:- R1은 C4-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알케닐, C6-C12 아릴, C4-C12 헤테로아릴, 알크시클로알킬, 알크아릴, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐, C5-C15 융합된 시클로알킬, 이중환상 방향족 또는 헤테로방향족 고리; C1-C10 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C1-C10-알콕시카르보닐, C1-C10 알칸올, C1-C10 아실, C1-C10 티오알콕시, 피리딜티오, 티오, 그리고 C1-C10 알킬티오, 아세토아미도와 설폰산에서 선택되는 기이고; - R2는 수소, 또는 아릴, 헤테로아릴, 알크아릴, 알크헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐, 알크시클로알킬, 알크시클로헤테로알킬, 알크시클로알케닐과 알크헤테로시클로알케닐로 구성된 군에서 선택되는 환상 모이어티에서 선택되는 기이고, 상기 환상 모이어티는 C1-C10 알킬, 할로, C1-C10 알칸올, 히드록실, C1-C10 아실, C1-C10 알콕시; C1-C10-알콕시카르보닐, C1-C10 알콕실알킬; C1-C10 티오알콕시; C1-C10 알킬에테르, 아미노, 히드라지도, C1-C10 알킬아미노, 피리딜티오, C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐, 티오, C1-C10 알킬티오, 아세토아미도와 설폰산에서 선택되는 적어도 하나의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 또는 상기 치환기는 환상 모이어티의 원자와 서로 합쳐 상기 환상 모이어티에 융합된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로알케닐을 형성할 수 있다.