HNF1 homeobox A (hepatocyte nuclear factor 1 homeobox A), also known as HNF1A, is a human gene on chromosome 12. It is ubiquitously expressed in many tissues and cell types. The protein encoded by this gene is a transcription factor that is highly expressed in the liver and is involved in the regulation of the expression of several liver-specific genes. Mutations in the HNF1A gene have been known to cause diabetes. The HNF1A gene also contains a SNP associated with increased risk of coronary artery disease.

Structure

Gene 
The HNF1A gene resides on chromosome 12 at the band 12q24.2 and contains 10 exons. This gene produces 8 isoforms through alternative splicing.

Protein 
This protein belongs to the HNF1 homeobox family. It contains 3 functional domains: an N-terminal dimerization domain (residues 1–32), a bipartite DNA-binding motif containing an atypical POU-homeodomain (residues 98–280), and a C-terminal transactivation domain (residues 281–631). There is also a flexible linker (residues 33–97) which connects the dimerization and DNA binding domains. Crystal structures have been solved for the dimerization domain, which forms a four-helix bundle where two α helices are separated by a turn; the DNA-binding motif, which forms a helix-turn-helix structure; and the POU-homeodomain, which is composed of three α helices, contained in the motif. This homeodomain is considered atypical due to an extended loop inserted between the second and third helices relative to the canonical homeodomain fold. The atypical insertion is thought to stabilize the interface to improve transcriptional efficiency. Meanwhile, the dimerization domain is responsible for the homo- and heterodimerization of HNF-1α. The resulting dimer contains a rigid “mini-zipper”, comprising α-helices 1 and 1′, linked by a non-canonical tight turn to a flexible C-terminal comprising α-helices 2 and 2′.

Function 
HNF-1α is a transcription factor expressed in organs of endoderm origin, including liver, kidneys, pancreas, intestines, stomach, spleen, thymus, testis, and keratinocytes and melanocytes in human skin. It has been shown to affect intestinal epithelial cell growth and cell lineages differentiation. For instance, HNF1A is an important cell-intrinsic transcription factor in adult B lymphopoiesis. The participation of HNF-1α in glucose metabolism and diabetes has been reported, including the involvement in GLUT1 and GLUT2 transporter expression in pancreatic β-cells and angiotensin-converting enzyme 2 gene expression in pancreatic islets. HNF-1α could promote the transcription of several proteins involved in the management of type II diabetes including dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV/CD26). HNF-1α is also involved in various metabolic pathways of other organs, such as being a transcriptional regulator of bile acid transporters in the intestine and kidneys. HNF-1α is involved in the promotion of hepatic organic cation transporters, which uptake certain classes of pharmaceuticals; hence, the loss of its function can lead to drug metabolism problems. In addition, HNF-1α regulates the expression of acute phase proteins, such as fibrinogen, c-reactive protein, and interleukin 1 receptor, which are involved with inflammation. Moreover, significantly lower levels of HNF-1α in pancreatic tumors and hepatocellular adenomas than in normal adjacent tissues was observed, suggesting that HNF-1α might play a possible tumor suppressor role.

Clinical significance 

HNF1A mutations can cause maturity onset diabetes of the young type 3, one of the forms of "monogenic diabetes", as well as hepatocellular adenoma. HNF-1 protein is present in ovarian clear-cell carcinoma.

In humans, mutations in HNF1A cause diabetes that responds to low dose sulfonylurea agents. The identification of extreme sulfonylurea sensitivity in patients with diabetes mellitus owing to heterozygous mutations in HNF1A presents a clear example of the relevance of HNF1A in diabetes patients and how pharmacogenetics can contribute in patient care. For example, patients with maturity onset diabetes of the young owing to mutations in HNF1A (which accounts for ~3% of all diabetes mellitus cases diagnosed under the age of 30 years) are extremely sensitive to sulfonylurea treatment and can successfully transition off insulin treatment. Likewise, patients with diabetes caused by mutations in the HNF1A gene have been described as sensitive to the hypoglycemic effects of sulphonylureas. The cause of hyperglycemia appears to alter the response to hypoglycemic drugs. Accordingly, HNF-1α-induced diabetes has marked sulphonylurea sensitivity. This pharmacogenetic effect is consistent with models of HNF-1α deficiency, and the genetic basis of hyperglycemia may have implications for patient management. Common genetic variation within HNF1A is also associated with risk of developing type 2 diabetes and increased penetrance of early-onset diabetes

Clinical marker 
A multi-locus genetic risk score study based on a combination of 27 loci, including the HNF1A gene, identified individuals at increased risk for both incident and recurrent coronary artery disease events, as well as an enhanced clinical benefit from statin therapy. The study was based on a community cohort study (the Malmo Diet and Cancer study) and four additional randomized controlled trials of primary prevention cohorts (JUPITER and ASCOT) and secondary prevention cohorts (CARE and PROVE IT-TIMI 22).

Interactions 

HNF1A has been shown to interact with:
 CREB-binding protein and 
 EP300, 
 PCAF, 
 PCBD1,
 RAC3,  and
 Src.

See also 
 Hepatocyte nuclear factors
 Maturity onset diabetes of the young
 Other HNF class homeoboxes:
 HNF1B
 HMBOX1

References

Further reading 

 
 

Transcription factors
HNF1 호메오박스 A 또는 HNF1A는 인간의 12번 염색체에서 발견되는 유전자이다. 많은 조직과 세포에서 발현된다. 이 유전자에 의해 암호화 된 단백질은 간에서 발현되는 전사인자이며, 몇몇 특이적 유전자의 발현 조절에 관여한다. HNF1A 유전자의 돌연변이는 당뇨병을 유발하는 것으로 알려져있다. 또한 HNF1A 유전자는 관상동맥질환의 위험성 증가와 관련된 27개의 단일염기 다형성 중 하나를 포함한다.

구조

유전자 
HNF1A 유전자는 12q24.2 밴드에서 12번 염색체에 상주하며 9개의 엑손을 포함한다. 이 유전자는 대체 스플라이싱을 통해 8개의 동형 단백질을 생성한다.

단백질 
이 단백질은 HNF1 호메오박스 군에 속한다. 여기에는 3개의 기능성 도메인(N 말단 이량 체화 도메인, 비정형 POU 호메오 도메인, C 말단 전이 활성화 도메인을 포함하는 이분자 DNA 결합 모티프)가 있다. 이량체화 및 DNA 결합 도메인을 연결하는 유연한 링커도 있다.  결정 구조는 이량체화 도메인에 대해 해결되었으며, 이는 2개의 알파 나선이 회전에 의해 분리되는 4 나선 다발을 형성하고(나선-회전-나선 구조를 형성하는 DNA 결합 모티프) 모티프에 포함된 3개의 알파 나선으로 구성된 POU 호메오 도메인이 존재한다. 비정형 삽입은 전사 효율을 향상시키기 위해 인터페이스를 안정화시키는 것으로 생각된다. 한편 이량체화 도메인은 HNF-1α의 동종 이량체 및 이종 이량체화를 담당한다.

기능 
HNF-1α는 인간의 피부, 간, 신장, 췌장, 내장, 위, 비장, 흉선, 고환 및 각질 세포 및 멜라닌 세포를 포함하는 내배엽 기원 기관에서 발현되는 전사인자이다. 장 상피세포 성장 및 세포 계통 분화에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 예를 들어 HNF1A는 성인 B 림프구에서 중요한 세포 고유 전사인자이다. 포도당 대사, 당뇨병에서 HNF-1α의 기여는 췌장의 베타 세포에서의 GLUT1 및 GLUT2 수송체 발현 및 랑게르한스섬에서의 안지오텐신 전환 효소 2 유전자 발현의 관여를 포함한다. HNF-1α는 디펩티딜 펩티데이스-4(DPP-IV/CD26)를 포함하여 제 2형 당뇨병 관리에 관여하는 몇몇 단백질의 전사를 촉진 할 수 있다. 또한 HNF-1α는 장, 신장에서 담즙산 수송체의 전사 조절 인자와 같은 다른 기관의 다양한 대사 경로에 관여한다. HNF-1α는 특정 종류의 제약을 흡수하는 간 유기 양이온 수송체의 촉진에 관여한다. 따라서 이 기능의 상실은 약물 대사 문제를 야기 할 수 있다. 또한, HNF-1α는 염증과 관련된 피브리노겐, C 반응 단백질 및 인터루킨-1 수용체와 같은 급성기 단백질의 발현을 조절한다. 또한 정상적인 인접 조직보다 췌장 종양 및 간세포 선종에서 HNF-1α의 유의미한 수준이 관찰되었으며, 이는 HNF-1α가 가능한 종양 억제제 역할을 할 수 있음을 시사한다.

임상적 의의 
HNF1A 돌연변이는 제 3형 가족성소아당뇨병 및 간세포 선종을 유발할 수 있다. HNF-1 단백질은 난소암의 세포에 존재한다.

인간에서 HNF1A의 돌연변이는 저용량 설포닐유레아(Sulfonyurea)에 반응하는 당뇨병을 유발한다. HNF1A에서 이형 접합성 돌연변이로 인해 당뇨병 환자에서 극심한 설포닐유레아를 확인하는 것은 당뇨병 환자에서 HNF1A의 관련성과 약물 유전학이 환자 치료에 어떻게 기여할 수 있는지에 대한 명확한 예를 제시한다. 예를 들어, HNF1A 돌연변이 (30세 미만으로 진단된 모든 당뇨병 환자의 ~3%를 차지함)로 인해 가족성소아당뇨병 환자는 설포닐유레아 치료에 매우 민감하고 인슐린 치료를 성공적으로 전환 할 수 있다. 마찬가지로 HNF1A 유전자의 돌연변이에 의해 유발된 당뇨병 환자는 설포닐유레아의 저혈당 효과에 민감한 것으로 설명되었다. 고혈당의 원인은 저혈당 약물에 대한 반응을 변화시키는 것으로 보인다. 따라서 HNF-1α 유도 당뇨병은 설포닐유레아 감수성이 현저하다. 이 약리학적 효과는 HNF-1α 결핍 모델과 일치하며, 고혈당증의 유전적 기초는 환자 관리에 영향을 미칠 수 있다. HNF1A 내에서 일반적인 유전자 변이는 또한 제 2형 당뇨병 발병 위험과 초기 발병 당뇨병의 침투 증가와 관련이 있다.

임상 마커 
HNF1A 유전자를 포함한 27개 유전자좌의 조합을 기반으로 한 다중 위치 유전자 위험 점수 연구는 사건 및 재발성 관상동맥질환 모두에 대한 위험이 증가한 개체를 발견했으며 스타틴 요법의 임상적 이점을 향상시켰다.

상호 작용 
HNF1A는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

 CREB 결합 단백질
 EP300
 PCAF
 PCBD1
 RAC3
 Src

참고 

 간세포 핵 인자
 가족성소아당뇨병

각주 

전사인자
인간 12번 염색체상 유전자