Indole derivatives as MCP-1 receptor antagonistsThe invention concerns pharmaceutically useful indoles of formula (I), in which Z, X, T, A, R, R, p and q have any of the meanings defined herein, and their pharmaceutically acceptable salts or in vivo hydrolysable esters, as well as pharmaceutical compositions containing them. The novel compounds possess inhibitory activity against monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). The invention further concerns the use of such indoles in the treatment of a disease or condition mediated by MCP-1.Formula (I) but the ester of hydrolysis in compound or pharmaceutically acceptable salt thereof or the body Wherein R 1Be independently selected from trifluoromethyl, C 1-4Alkyl, halogen, hydroxyl, C 1-4Alkoxyl group, C 1-4Alkyloyl, C 1-4Alkanoyloxy, amino, cyano group, C 1-4Alkylamino, two (C 1-4Alkyl) amino, C 1-4Alkyl amido, nitro, carbamyl, C 1-4Carbalkoxy, thiol, C 1-4Alkyl sulfenyl, C 1-4Alkyl sulphinyl, C 1-4Alkyl sulphonyl, sulfonamido, carboxamide C 1-4Alkyl, N-(C 1-4Alkyl) carboxamide C 1-4Alkyl, N-(C 1-4Alkyl) 2Carboxamide-C 1-4Alkyl, hydroxyl C 1-4Alkyl, C 1-4Alkoxy C 1-4Alkyl, morpholine subbase, pyrrolidyl, carboxyl C 1-4Alkylamino, R 3With-OR 3(R wherein 3Be optional phenyl that replaces or the optional 5-that replaces or 6-unit heteroaryl ring); P is 1-4, when p is 2-4, and each R 1Can be identical or different; T has following chemical formula-(CHR 4) m-(SO 2)-(CHR 4) s-, (R wherein 4Be hydrogen or C 1-4Alkyl, m are 0-2, and s is 0-2, m+s=0-2, and when m+s=2, each R 4Can differ from one another); X is carboxyl, tetrazolium-5-base, cyano group, SO 3H ,-SO 2NHR 4(R wherein 4Definition is as above) ,-SO 2NHAr (wherein Ar is the optional phenyl that replaces or optional 5 or 6 yuan of heteroaryl rings that replace) ,-CONHR 5(R wherein 5Be cyano group, OH ,-SO 2-C 1-4Alkyl ,-SO 2CF 3,-SO 2-phenyl ,-(CHR 4) r-COOH (wherein r is 1-3, and when r is 2-3, R 4(definition is as above) can differ from one another), perhaps X is following formula (II) group Perhaps X represents formula (III) group Each radicals R wherein 4Definition can differ from one another, and at above-mentioned R 4The range of definition within; A is selected from phenyl, naphthyl, furyl, pyridyl and thienyl;R 2Be independently selected from trifluoromethyl, C 1-4Alkyl, halogen, hydroxyl, trifluoromethoxy, cyano group, C 1-4Alkoxyl group, C 1-4Alkyloyl, C 1-4Alkanoyloxy, amino, C 1-4Alkylamino, two (C 1-4Alkyl) amino, C 1-4Alkyl amido, nitro, carboxyl, formamyl, C 1-4Carbalkoxy, thiol, C 1-4Alkyl sulfenyl, C 1-4Alkyl sulphinyl, C 1-4Alkyl sulphonyl, sulfonamido, carbamyl C 1-4Alkyl, N-(C 1-4Alkyl) carbamyl C 1-4Alkyl, N-(C 1-4Alkyl) 2Carbamyl-C 1-4Alkyl, hydroxyl C 1-4Alkyl, C 1-4Alkoxy C 1-4Alkyl or two R 2Can form and encircle last two the adjacent carbons banded formula-O (CH of A together 2) 1-4The O-divalent group; Q is 0-4, when q is 2-4, and each R 2Can be identical or different; Z is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, trifluoromethyl, methylol, methoxyl group, methylthio group, methylsulfinyl, methyl sulphonyl or carboxyl C 3-6Cycloalkyl ,-(CHR 4) r-NR 6R 7(wherein r is 0-2, R 6And R 7Be selected from H and C independently of one another 1-4Alkyl, perhaps R 6And R 7Form 5 or 6 yuan of non-aromatic rings with their institute's banded nitrogen-atoms, randomly contain the heteroatoms that another is selected from O, N or S in the ring).
ＭＣＰ-1 수용체 길항물질로서의 인돌 유도체본 발명은 화학식 I로 표시되는 약학적으로 유용한 인돌(여기서, Z,X,T,A,R1,R2,p 및 q는 본 명세서에서 그 의미가 정의되어 있음)과 이들의 약학적 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이 신규 화합물은 단핵구 주화인자 단백질-1(MCP-1)에 대한 억제 작용이 있다. 또한, 본 발명은 MCP-1에 의해 매개된 질병 또는 증상을 치료하는 데 사용되는 이러한 인돌의 용도에 관한 것이다. 화학식 I화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 생체내 가수분해가능한 에스테르. 화학식 I [이미지] 상기 화학식 I에서, R1은 트리플루오로메틸, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, 아미노, 시아노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알카노일아미노, 니트로, 카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, 티올, C1-4알킬설파닐, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 설폰아미도, 카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)2카르바모일-C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 모포리노, 피롤리디닐, 카르복시C1-4알킬아미노, R3 및 -OR3(R3는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이다)로부터 독립적으로 선택되며; p는 1 내지 4이며, R1은 p가 2 내지 4일 때 동일하거나 다른 의미를 가질 수 있고; T는 화학식 -(CHR4)m-(SO2)-(CHR4)S- 로 표시되는 것이고(이 식에서 R4는 수소 또는 C1-4알킬이며, m = 0∼2이고, s = 0∼2이며, m+s = 0∼2이고, R4는 m+s = 2일때, 다른 의미를 취할 수 있다); X는 카르복시, 테트라졸-5-일, 시아노, SO3H, -SO2NHR4(R4는 상기에 정의된 것임), -SO2NHAr(Ar은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리임), -CONHR5[R5는 시아노, OH, -SO2-C1-4알킬, -SO2CF3, -SO2-페닐, -(CHR4)r-COOH{r은 1∼3이며, R4(상기에 정의된 것임)는 r이 2∼3일 때, 다른 의미를 취할 수 있다}] 이거나, X는 하기 화학식 II의 기이거나, 화학식 II [이미지] 또는 X는 하기 화학식 III의 기를 의미하며; 화학식 III [이미지] (상기 식들에서, R4로 정의된 기는 상기 R4의 정의 중에서 다른 의미를 가질 수 있다.) A는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피리딜 및 티에닐로부터 선택되며; R2는 트리플루오로메틸, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알카노일아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, 티올, C1-4알킬설파닐, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 설폰아미도, 카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)2카르바모일-C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나 두개의 R2가 함께 고리 A상에 근접한 탄소원자에 부착된 화학식 -O(CH2)1-4O-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고; q는 0 내지 4이며, R2는 q가 2 내지 4일 때, 동일하거나 또는 다른 의미를 가질 수 있으며; Z는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐 또는 카르복시C3-6사이클로알킬, -(CHR4)r-NR6R7(여기서, r은 0∼2이며, R6와 R7은 H와 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 추가적인 하나의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5원 또는 6원 비방향족 고리를 형성한다)이다.