Dimeric iap antagonistsSmac mimetics that inhibit IAPs.The compound of formula (i), or its pharmacologically acceptable salt:whereinz 1a, z 2a, z 1b and z 2b is ch or n independently; r 1a and r 1b is h or optional hydroxyl, alkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or the heteroaryl that replaces independently; r 2a, r 2a ', r 2b and r 2b ' is h or optional alkyl, cycloalkyl or the heterocyclylalkyl that replaces independently; or work as r 2when a ' is h, r then 2a and r 1a can form ethylenimine or azetidine ring together, and works as r 2when b ' is h, r then 2b and r 1b can form ethylenimine or azetidine ring together; r 3a, r 3b, r 4a and r 4b is h or optional alkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, the aryl or aralkyl that replaces independently; or r 4a and r 3a, or r 4b and r 3b, or both are that wherein 1-3 carbon atom can be by n, o, s (o) by the alkylidene group of optional 1-8 the carbon atom that replaces or the carbon atom of alkenylene connection nor c=o substitutes; r 5a, r 6a, r 5b and r 6b is h or optional hydroxyl, alkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or the heteroaryl that replaces independently; or r 5a and r 6a, or r 5b and r 6b, or both are that wherein 1-3 carbon atom can be by n, o, s (o) by the alkylidene group of optional 1-8 the carbon atom that replaces or the carbon atom of alkenylene connection nor c=o substitutes; r 7a, r 7b, r 8a, r 8b is h or optional hydroxyl, alkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or the heteroaryl that replaces independently; or r 7a and r 8a, or r 7b and r 8b, or both can be by the alkylidene group or the alkenylene connection of optional 3-8 the carbon atom that replaces, and wherein 1-3 carbon atom can be by n, o, s (o) nor c=o substitutes; each n can be identical or different, and is 0,1 or 2;xa is-o-,-n (la-r 10a)-,-s-, optional replace-c (la-r 10a)=ch-,-c (o)-o-,-c (o)-n (la-r 10a)-,-n=c (la-r 10a)-; xb is-o-,-n (lb-r 10b)-,-s-, optional replace-c (lb-r 10b)=ch-,-c (o)-o-,-c (o)-n (lb-r 10b)-,-n=c (lb-r 10b)-; la and lb are covalent linkage or c independently 1-c 4alkylidene group; wa, wb, r 10a and r 10b defines in (e) at following paragraph (a): (a) be connected when base as wa and wb, xa or xb are-o-independently so ,-s-or-c (o)-o-; r 10a and r 10b does not exist respectively; or (b) be connected when base as wa and wb; xa is-n (la-r 10a)-,-c (la-r 10a)=ch-,-n=c (la-r 10a)-or-c (o)-n (la-r 10a)-; xb is-n (lb-r 10b)-,-c (lb-r 10b)=ch-,-n=c (lb-r 10b)-or-c (o)-n (lb-r 10b)-; r 10a and r 10b is h or optional hydroxyl, alkyl, thiazolinyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or the heteroaryl that replaces independently; or (c) be connected when base as wa and wb, xa is-n (la-r 10a)-,-c (la-r 10a)=ch-,-n=c (la-r 10a)-or-c (o)-n (la-r 10a)-; xb is-n (lb-r 10b)-,-c (lb-r 10b)=ch-,-n=c (lb-r 10b)-or-c (o)-n (lb-r 10b)-; r 10a and r 10b connects base; or (d) when wa and wb are not covalent attachment, wa and wb are h, cl, br, f, cn, cooh or optional hydroxyl, alkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or the heteroaryl that replaces independently; xa is-n (la-r 10a)-,-c (la-r 10a)=ch-,-n=c (la-r 10a)-or-c (o)-n (la-r 10a)-; xb is-n (lb-r 10b)-,-c (lb-r 10b)=ch-,-n=c (lb-r 10b)-or-c (o)-n (lb-r 10b)-; r 10a and r 10b connects base; or (e) when wa and wb are not covalent attachment, wa is h, cl, br, f, cn, cooh or optional hydroxyl, alkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or the heteroaryl that replaces; xa is-n (la-r 10a)-,-c (la-r 10a)=ch-,-n=c (la-r 10a)-or-c (o)-n (la-r 10a)-; xb is-o-,-n (lb-r 10b)-,-s-,-c (lb-r 10b)=ch-,-c (o)-o-,-n=c (lb-r 10b)-,-c (o)-n (lb-r 10b)-; and r 10b does not exist or h or optional hydroxyl, alkyl, cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aryl or the heteroaryl that replaces; wb and lar 10a connects base; condition iswork as z 1a is n, and z 2a is ch, and z 1b is n, and z 2when b was ch, at least a situation in so following was set up: (i) r 5a and r 6a not all is the carbon atom that connects by single covalent linkage; (ii) r 5a and r 6the a both is the carbon atom that connects by single covalent linkage, and r 5a is dibasic; (iii) r 5a and r 6the a both is the carbon atom that connects by single covalent linkage, and r 6a is single or dibasic; (iv) r 5a and r 6the a both is the carbon atom that connects by single covalent linkage, and r 3a and r 4the a both is the carbon atom that connects by the alkylidene group covalent linkage connection or that pass through optional 1-8 the carbon atom that replaces or alkenylene, and wherein 1-3 carbon atom can be by n, o, s (o) nor c=o substitutes; (v) r 5a and r 6the a both is the carbon atom that connects by single covalent linkage, and r 2a and r 2a ' is not h.
이량체성 ＩＡＰ 길항제본 발명은 IAP를 억제하는 Smac 모방체에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. 화학식 I [이미지] 상기 화학식 I에서, Z1a, Z2a, Z1b, 및 Z2b는 독립적으로 CH 또는 N이고; R1a 및 R1b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; R2a, R2a', R2b 및 R2b'는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; R2a'가 H인 경우, R2a 및 R1a는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환을 형성할 수 있고, R2b'가 H인 경우, R2b 및 R1b는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환을 형성할 수 있고; R3a, R3b, R4a 및 R4b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; R4a 및 R3a, 또는 R4b 및 R3b, 또는 이들 전부는 임의로 치환된 1 내지 8개의 탄소원자의 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹에 의해 결합된 탄소원자이고, 여기서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, O, S(O)n, 또는 C=O로 대체될 수 있고; R5a, R6a, R5b, 및 R6b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; R5a 및 R6a 또는 R5b 및 R6b, 또는 이들 전부는 임의로 치환된 1 내지 8개의 탄소원자의 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹에 의해 결합된 탄소원자이고, 여기서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, O, S(O)n, 또는 C=O로 대체될 수 있고; R7a, R7b, R8a, R8b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; R7a 및 R8a, 또는 R7b 및 R8b, 또는 이들 전부는 임의로 치환된 3 내지 8개의 탄소원자의 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹에 의해 결합될 수 있고, 여기서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, O, S(O)n, 또는 C=O로 대체될 수 있고; 각각의 n은 동일하거나 상이할 수 있고, 0, 1, 또는 2이고; Xa는 -O-, -N(La-R10a)-, -S-, 임의로 치환된 -C(La-R10a)=CH-, -C(O)-O-, -C(O)-N(La-R10a)-, 또는 -N=C(La-R10a)-이고; Xb는 -O-, -N(Lb-R10b)-, -S-, 임의로 치환된 -C(Lb-R10b)=CH-, -C(O)-O-, -C(O)-N(Lb-R10b)-, 또는 -N=C(Lb-R10b)-이고; La 및 Lb는 독립적으로 공유결합 또는 C1-C4 알킬렌이고; Wa, Wb, R10a, 및 R10b는 다음의 (a) 내지 (e)에서 정의된 바와 같고: (a) Wa 및 Wb가 함께 링커인 경우, Xa 또는 Xb는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -C(O)-O-이고; R10a 및 R10b는 각각 부재하거나; (b) Wa 및 Wb가 함께 링커인 경우; Xa는 -N(La-R10a)-, -C(La-R10a)=CH-, N=C(La-R10a)-, 또는 -C(O)-N(La-R10a)-이고; Xb는 -N(Lb-R10b)-, -C(Lb-R10b)=CH-, -N=C(Lb-R10b)-, 또는 -C(O)-N(Lb-R10b)-이고; R10a 및 R10b는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; (c) Wa 및 Wb가 함께 링커인 경우; Xa는 -N(La-R10a)-, -C(La-R10a)=CH-, -N=C(La-R10a)- 또는 -C(O)-N(La-R10a)-이고; Xb는 -N(Lb-R10b)-, -C(Lb-R10b)=CH-, -N=C(Lb-R10b)-, 또는 -C(O)-N(Lb-R10b)-이고; R10a 및 R10b는 함께 링커이거나; (d) Wa 및 Wb가 공유결합되지 않는 경우, Wa 및 Wb는 독립적으로 H, Cl, Br, F, CN, COOH, 또는 임의로 치환된 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; Xa는 -N(La-R10a)-, -C(La-R10a)=CH-, -N=C(La-R10a)-, 또는 -C(O)-N(La-R10a)-이고; Xb는 -N(Lb-R10b)-, -C(Lb-R10b)=CH-, -N=C(Lb-R10b)-, 또는 -C(O)-N(Lb-R10b)-이고; R10a 및 R10b는 함께 링커이거나; (e) Wa 및 Wb가 공유결합되지 않는 경우, Wa는 H, Cl, Br, F, CN, COOH, 또는 임의로 치환된 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; Xa는 -N(La-R10a)-, -C(La-R10a)=CH-, -N=C(La-R10a)-, 또는 -C(O)-N(La-R10a)-이고; Xb는 -O-, -N(Lb-R10b)-, -S-, -C(Lb-R10b)=CH-, -C(O)-O-, -N=C(Lb-R10b)- 또는 -C(O)-N(Lb-R10b)-이고; R10b는 부재하거나, H 또는 임의로 치환된 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; Wb 및 LaR10a는 함께 링커이고; 단, Z1a가 N이고, Z2a가 CH이고, Z1b가 N이고, Z2b가 CH인 경우, 다음의 하나 이상이 참(true)이다: (i) R5a 및 R6a는 둘 다 단일 공유결합에 의해 결합된 탄소원자가 아니고; (ii) R5a 및 R6a는 둘 다 단일 공유결합에 의해 결합된 탄소원자이고, R5a는 이치환되고; (iii) R5a 및 R6a는 둘 다 단일 공유결합에 의해 결합된 탄소원자이고, R6a는 일치환 또는 이치환되고; (iv) R5a 및 R6a는 둘 다 단일 공유결합에 의해 결합된 탄소원자이고, R3a 및 R4a는 둘 다 공유결합에 의해 또는 임의로 치환된 1 내지 8개의 탄소원자의 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹에 의해 결합된 탄소원자이고, 여기서, 1 내지 3개의 탄소원자는 N, O, S(O)n, 또는 C=O에 의해 대체될 수 있고; (v) R5a 및 R6a는 둘 다 단일 공유결합에 의해 결합된 탄소원자이고, R2a 및 R2a'는 둘 다 H가 아니다.