PIPERIDINES AS COVALENT MENIN INHIBITORSThe present disclosure provides compounds represented by Formula (I): and the pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein A, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R8a, R8b, R10, X, Z2, m, and n are as defined as set forth in the specification. The present disclosure also provides compounds of Formula (I) for use to treat a condition or disorder responsive to menin inhibition such as cancer.A compound having the formula i:or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:a is selected from:r1a、r1band r1ceach independently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, amino, c1-4alkyl radical, c1-4haloalkyl and c1-4an alkoxy group;r1dand r1eindependently selected from hydrogen and c1-4an alkyl group;r2selected from hydroxy, amino, cyano and-ch2r4；r3selected from hydrogen, -oc (═ o) nr11ar11b、-nhc(＝o)r5and-nhz1；r4selected from amino, optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl;r5is selected from-nr12ar12b、c1-4alkoxy and c1-4an alkyl group;x is selected from:wherein y is attached to z2(ii) a orx is absent;y is selected from-c (═ o) -and-s (c ═ o) -, and＝o)2-；r6aand r6bindependently selected from hydrogen and c1-4an alkyl group;m, n, o, p, q and r are each independently 0, 1,2 or 3;z1is selected from-c (═ o) r7and-s (═ o)2r7；z2selected from-ch ═ chr13、-c≡cr13、-ch2cl、-ch2br、-ch2i. alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted cycloalkyl,with the proviso that when r3is hydrogen, -oc (═ o) nr11ar11bor-nhc (═ o) r5when z is2is-ch ═ chr13、-c≡cr13、-ch2cl、-ch2br or-ch2i，r7selected from-ch ═ chr13、-c≡cr13、-ch2cl、-ch2br and-ch2i；r8aand r8bindependently selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, amino, c1-4alkyl radical, c1-4haloalkyl and c1-4an alkoxy group;r9aselected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, amino, c1-4alkyl radical, c1-4haloalkyl and c1-4an alkoxy group;r10selected from hydrogen, halogen, c1-4alkyl and hydroxy;r11aand r11bindependently selected from hydrogen and c1-4an alkyl group; orr11aand r11btogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-to 7-membered heterocyclic ring; and isr12aand r12bindependently selected from hydrogen and c1-4an alkyl group; orr12aand r12btogether with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-to 7-membered heterocyclic ring;r13selected from hydrogen、c1-4alkyl and (amino) alkyl;r14selected from hydrogen and c1-4an alkyl group; and isb、b1、b2and b3each independently selected from ═ cr9a-and ═ n-,provided that b, b1、b2and b3at least one of which is ═ cr9a-。
공유 메닌 억제제로서의 피페리딘본 개시내용은 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다:[이미지] 여기서 A, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R8a, R8b, R10, X, Z2, m 및 n은 명세서에 제시된 바와 같이 정의된다. 본 개시내용은 또한 메닌 억제에 반응성인 상태 또는 장애 예컨대 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:[이미지]여기서A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고[이미지];R1a, R1b, 및 R1c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1d 및 R1e는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2는 히드록시, 아미노, 시아노, 및 -CH2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;R3은 수소, -OC(=O)NR11aR11b, -NHC(=O)R5, 및 -NHZ1로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4는 아미노, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R5는 -NR12aR12b, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:[이미지];여기서 Y는 Z2에 부착되거나; 또는X는 부재하고;Y는 -C(=O)- 및 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;m, n, o, p, q, 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;Z1은 -C(=O)R7 및 -S(=O)2R7로 이루어진 군으로부터 선택되고;Z2는 -CH=CHR13, -C≡CR13, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,단 R3이 수소, -OC(=O)NR11aR11b, 또는 -NHC(=O)R5인 경우, Z2는 -CH=CHR13, -C≡CR13, -CH2Cl, -CH2Br, 또는 -CH2I이고,R7은 -CH=CHR13, -C≡CR13, -CH2Cl, -CH2Br, 및 -CH2I로 이루어진 군으로부터 선택되고;R8a 및 R8b는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9a는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;R10은 수소, 할로, C1-4 알킬, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;R11a 및 R11b는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는R11a 및 R11b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로를 형성하고;R12a 및 R12b는 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는R12a 및 R12b는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로를 형성하고;R13은 수소, C1-4 알킬, 및 (아미노)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R14는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;B, B1, B2, 및 B3은 각각 독립적으로 =CR9a- 및 =N-로 이루어진 군으로부터 선택되고,단 B, B1, B2, 및 B3 중 적어도 1개는 =CR9a-이다.