BIOCONJUGATES OF SYNTHETIC APELIN POLYPEPTIDESThe invention provides a bioconjugates comprising a synthetic polypeptide of Formula I': I' or an amide, an ester or a salt thereof, wherein X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12 and X13 are defined herein and a half-life extending moiety wherein the peptide and the half-life extending moiety are covalently linked or fuse, optionally via a linker. The polypeptides are agonist of the APJ receptor. The invention also relates to a method for manufacturing the bioconjugates of the invention, and its therapeutic uses such as treatment or prevention of acute decompensated heart failure (ADHF), chronic heart failure, pulmonary hypertension, atrial fibrillation, Brugada syndrome, ventricular tachycardia, atherosclerosis, hypertension, restenosis, ischemic cardiovascular diseases, cardiomyopathy, cardiac fibrosis, arrhythmia, water retention, diabetes (including gestational diabetes), obesity, peripheral arterial disease, cerebrovascular accidents, transient ischemic attacks, traumatic brain injuries, amyotrophic lateral sclerosis, burn injuries (including sunburn) and preeclampsia. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition.A bioconjugate or a multimer thereof, comprising:a. a peptide or polypeptide having the following formula Γ:X1 -X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X1 1 -X12-X13I 1 r wherein:XI is the N-terminus of the polypeptide and is either absent or is selected from pE, R, Isn, Q, A, K, and 5-amino-valeric acid;X2 is R, A, r, N-Me-R, K, H, hF, hK, F, E or Orn;X3 is P, A, a, p, 4-PhP, K, D, pipecolic acid, or cysteine wherein the side chain of cysteine forms a disulfide bond with the side chain of the cysteine at the X7 position;X4 is R, A, r, N-Me-R, F, E or cysteine wherein the side chain of cysteine forms a disulfide bond with the side chain of the cysteine at the X7 position;X5 is L, Cha, A, D-L, N-Me-L, K, D, 4-PhF or F;X6 and X12 are independently a natural or unnatural amino acid selected from C, c, hC, D- hC, K, D, Orn, Dab or E wherein the side chain of X6 and X12 are linked together via a covalent bond forming either a monosulfide (-S-), a disulfide (-S-S-) or an amide bond (-NHC(O)- or -C(O)-NH-); or alternatively X6 is K, X13 is absent and X12 is F or f wherein theC-terminus of X12 form an amide bond with the amino side chain of X6;X7 is H, h, A, N-Me-A, a, Aib, K, Nal, F, P, Dap, N, E or cysteine wherein the side chain of the cysteine forms a disulfide bond with the side chain of the cysteine at position X3 or with the side chain of the cysteine at position X4;X8 is K, k, F, f, A, hF, N-Me-R, E or 4-amino-lsn;X9 is G, N-Me-G, A, D, L, R or Aib;X10 is P, A, p, 4-PhP or pipecolic acid,XI I is M, D-Nle, Nle, N-Me-Nle, M(O), A, F, Y, L, K, 3-PyA or Cha; andX13 is the C-terminus and is absent or is selected from F, f, N-Me-F, Nal, D-Nal, 3-Br-F, (S)- β-3-F, I, A, a, K, Dap, H and E;wherein: Nle is L-norleucine;D-hC is D-homocysteinehC is L-homocysteine;hF is L-homophenylalanine;hK is L-lysine;Nal is L-naphathaline;Orn is ornithine;Aib is ot-aminoisobutyric acid;Dab is (S)-diaminobutyric acid;Dap is (S)-2,3-diaminopropionic acid;M(O) is methionine sulfone;Cha is (S)-p-cyclohexylalanine;4-amino-lsn is 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid;Isn is isonipecotinoyl;pE is L-pyroglutamic acid;3- PyA is 3-(3-pyridyl)-L-alanine;4- PhF is 4-Phenyl-L-phenylalanine;wherein the N-terminus and the C-terminus optionally form a ring together with 1 , 2, 3 or 4 glycine amino acids; andor an amide, an ester or a salt of the polypeptide; or a polypeptide substantially equivalent thereto; andb. a half-life extending moiety; and wherein said peptide or polypeptide and half-life extending moiety are covalently linked or fused optionally via a linker.
합성 아펠린 폴리펩티드의 생체접합체본 발명은 하기 화학식 I'의 합성 폴리펩티드 또는 그의 아미드, 에스테르 또는 염: <화학식 I'> (상기 식에서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12 및 X13은 본원에 정의된 바와 같음) 및 반감기 연장 모이어티를 포함하며, 여기서 펩티드 및 반감기 연장 모이어티는 임의로 링커를 통해 공유적으로 연결 또는 융합된 것인 생체접합체를 제공한다. 폴리펩티드는 APJ 수용체의 효능제이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 생체접합체를 제조하는 방법 및 그의 치료 용도, 예컨대 급성 대상부전성 심부전 (ADHF), 만성 심부전, 폐고혈압, 심방 세동, 브루가다 증후군, 심실성 빈맥, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 재협착, 허혈성 심혈관 질환, 심근병증, 심장 섬유증, 부정맥, 수분 저류, 당뇨병 (임신성 당뇨병 포함), 비만, 말초 동맥 질환, 뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작, 외상성 뇌 손상, 근위축성 측삭 경화증, 화상 손상 (일광화상 포함) 및 전자간증의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 약리학적 활성제의 조합물 및 제약 조성물을 제공한다.a. 하기 화학식 I'를 갖는 펩티드 또는 폴리펩티드; 또는 폴리펩티드의 아미드, 에스테르 또는 염; 또는 그와 실질적으로 동등한 폴리펩티드:<화학식 I'>(상기 식에서:X1은 폴리펩티드의 N-말단이고, 부재하거나 또는 pE, R, Isn, Q, A, K, 및 5-아미노-발레르산으로부터 선택되고;X2는 R, A, r, N-Me-R, K, H, hF, hK, F, E 또는 Orn이고;X3은 P, A, a, p, 4-PhP, K, D, 피페콜산 또는 시스테인이고, 여기서 시스테인의 측쇄는 X7 위치에서 시스테인의 측쇄와 디술피드 결합을 형성하고;X4는 R, A, r, N-Me-R, F, E 또는 시스테인이고, 여기서 시스테인의 측쇄는 X7 위치에서 시스테인의 측쇄와 디술피드 결합을 형성하고;X5는 L, Cha, A, D-L, N-Me-L, K, D, 4-PhF 또는 F이고;X6 및 X12는 독립적으로 C, c, hC, D-hC, K, D, Orn, Dab 또는 E로부터 선택된 천연 또는 비천연 아미노산이고, 여기서 X6 및 X12의 측쇄는 공유 결합을 통해 함께 연결되어 모노술피드 (-S-), 디술피드 (-S-S-) 또는 아미드 결합 (-NHC(O)- 또는 -C(O)-NH-)을 형성하거나; 또는 대안적으로 X6은 K이고, X13은 부재하고, X12는 F 또는 f이고, 여기서 X12의 C-말단은 X6에서 아미노 측쇄와 아미드 결합을 형성하고;X7은 H, h, A, N-Me-A, a, Aib, K, Nal, F, P, Dap, N, E 또는 시스테인이고, 여기서 시스테인의 측쇄는 위치 X3에서 시스테인의 측쇄와 또는 위치 X4에서 시스테인의 측쇄와 디술피드 결합을 형성하고;X8은 K, k, F, f, A, hF, N-Me-R, E 또는 4-아미노-Isn이고;X9는 G, N-Me-G, A, D, L, R 또는 Aib이고;X10은 P, A, p, 4-PhP 또는 피페콜산이고,X11은 M, D-Nle, Nle, N-Me-Nle, M(O), A, F, Y, L, K, 3-PyA 또는 Cha이고;X13은 C-말단이고, 부재하거나 또는 F, f, N-Me-F, Nal, D-Nal, 3-Br-F, (S)-β-3-F, I, A, a, K, Dap, H 및 E로부터 선택되고;여기서:Nle는 L-노르류신이고;D-hC는 D-호모시스테인이고hC는 L-호모시스테인이고;hF는 L-호모페닐알라닌이고;hK는 L-리신이고;Nal은 L-나프탈린이고;Orn은 오르니틴이고;Aib는 α-아미노이소부티르산이고;Dab는 (S)-디아미노부티르산이고;Dap는 (S)-2,3-디아미노프로피온산이고;M(O)은 메티오닌 술폰이고;Cha는 (S)-β-시클로헥실알라닌이고;4-아미노-Isn은 4-아미노피페리딘-4-카르복실산이고;Isn은 이소니페코티노일이고;pE는 L-피로글루탐산이고;3-PyA는 3-(3-피리딜)-L-알라닌이고;4-PhF는 4-페닐-L-페닐알라닌이고;여기서 N-말단 및 C-말단은 1, 2, 3 또는 4개의 글리신 아미노산과 함께 임의로 고리를 형성함); 및b. 반감기 연장 모이어티를 포함하며; 여기서 상기 펩티드 또는 폴리펩티드 및 반감기 연장 모이어티는 임의로 링커를 통해 공유적으로 연결 또는 융합된 것인 생체접합체 또는 그의 다량체.