BICYCLIC COMPOUNDS AS ALLOSTERIC SHP2 INHIBITORSThe present disclosure is directed to inhibitors of SHP2 and their use in the treatment of disease. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the same.A kind of compound of formula iv:or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer or isomers, in which:r4be h ora is 5 to 12 unit monocycles or polycyclic naphthene base, heterocyclylalkyl, aryl or heteroaryl, and condition is that the heteroaryl is notr1it is independently-h ,-d ,-c at each occurrence1-c6alkyl ,-c2-c6alkenyl ,-c4-c8cycloalkenyl ,-c2-c6alkynyl ,- c3-c8naphthenic base ,-oh ,-or5, halogen ,-no2、-cn、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6、-c(o)r5or-co2r5, in each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl or naphthenic base optionally by one or more-oh, halogen ,-no2, oxo base ,- cn、-r5、-or5、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o) nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6, heterocycle, aryl or heteroaryl replace；y1it is-s-, direct key ,-nh- ,-s (o)2-、-s(o)2- nh- ,-c (=ch2)-,-ch- or-s (o)-；x1it is n or c；x2it is n or ch；b is monocycle or polycyclic 5 to 12 circle heterocyclic ring or monocycle or polycyclic 5 to 12 yuan of heteroaryls including the atom in attachment point base, wherein each heterocycle or heteroaryl are optionally by one or more-c1-c6alkyl ,-oh ,-nh2, it is oxo base, heteroaryl, miscellaneous ring group ,-(ch2)nnh2、-(ch2)noh、-cf3、-chf2or-ch2f replaces；r2it is-h ,-oh ,-nr5r6、-c1-c6alkyl ,-c2-c6alkenyl ,-c4-c8cycloalkenyl ,-c2-c6alkynyl ,-nh2, halogen ,-c3- c8naphthenic base or the heteroatomic heterocycle that n, s, p and o are selected from containing 1-5；wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynes base, naphthenic base or heterocycle are optionally by one or more-oh, halogen ,-no2, oxo base ,-cn ,-r5、-or5、-nr5r6、- sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o) nr5r6、-nr5s(o)r6, heterocycle, aryl or heteroaryl replace；and wherein the heterocycle is not attached via nitrogen-atoms；y2it is-nra-、-(cra2)m-、-c(o)-、-c(ra)2nh-、-(cra2)mo-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-s (o)2n(ra)-、-n(ra)s(o)2-、-n(ra)c(o)n(ra)-、-n(ra)c(s)n(ra)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o) n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-c(o)n(ra)o-、-n(ra)c(s)-、-c(s)n(ra)-or-oc (o) o-；wherein in y2it is left key on side is as illustrated in conjunction with ring, and in y2key on partial right side is as illustrated and r3in conjunction with；rait is independently-h ,-d ,-oh ,-c at each occurrence3-c8naphthenic base or-c1-c6alkyl, wherein each alkyl or ring alkyl is optionally by one or more-nh2replace, wherein 2 raand the carbon atom of both of which attachment can combine shape together at 3 to 8 yuan of naphthenic base；rbit is independently-h ,-d ,-c at each occurrence1-c6alkyl ,-c3-c8naphthenic base ,-c2-c6alkenyl contains 1-5 choosing from the heteroatomic heterocycle of n, s, p and o；wherein each alkyl, naphthenic base, alkenyl or heterocycle are optionally by one or more a-oh, halogen ,-no2, oxo base ,-cn ,-r5、-or5、-nr5r6、-sr5、-s(o)2nr5r6、-s(o)2r5、-nr5s(o)2nr5r6、-nr5s(o)2r6、-s(o)nr5r6、-s(o)r5、-nr5s(o)nr5r6、-nr5s(o)r6, heterocycle, aryl, heteroaryl ,- (ch2)noh、-c1-c6alkyl ,-cf3、-chf2or-ch2f replaces；r3it is-h ,-c1-c6alkyl, 3 to 12 unit monocycles or polycyclic heterocycle ,-c3-c8naphthenic base or-(ch2)n-rb, wherein each alkane base, heterocycle or naphthenic base are optionally by one or more-c1-c6alkyl ,-oh ,-nh2、-orb、-nhrb、-(ch2)noh, heterocycle base or spiro heterocyclic radical replace；orr3it can be with racombination forms 3 to 12 unit monocycles or polycyclic heterocycle or 5 to 12 yuan of spiroheterocyclics, wherein each heterocycle or spiral shell heterocycle is optionally by one or more-c1-c6alkyl ,-oh ,-nh2, oxo base, heteroaryl, heterocycle ,-(ch2)nnh2、- (ch2)noh、-cf3、-chf2or-ch2f replaces, and condition is to pass through r3and racombination formed heterocycle be not optionally to be substituted piperazinyl；r5and r6it is independently-h ,-d ,-c at each occurrence1-c6alkyl ,-c2-c6alkenyl ,-c4-c8cycloalkenyl ,-c2- c6alkynyl ,-c3-c8naphthenic base, monocycle or polycyclic 3 to 12 circle heterocyclic ring ,-or7、-sr7, halogen ,-nr7r8、-no2or-cn；r7and r8it is independently-h ,-d ,-c at each occurrence1-c6alkyl ,-c2-c6alkenyl ,-c4-c8cycloalkenyl ,-c2-c6alkynes base ,-c3-c8naphthenic base or monocycle or polycyclic 3 to 12 circle heterocyclic ring, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, naphthenic base, or heterocycle is optionally by one or more-oh ,-sh ,-nh2、-no2or-cn replaces；m is independently 1,2,3,4,5 or 6 at each occurrence；andn is independently 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 or 10 at each occurrence.
알로스테릭 SHP2 억제제로서의 이환 화합물본 발명은 SHP2의 억제제 및 질병 치료에서의 이의 용도를 대상으로 한다. 이를 포함하는 약학적 조성물이 또한 개시된다.화학식 IV의 화합물[화학식 IV][이미지]또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 이성질체.(식 중,R4는 H 또는 [이미지]이고;A는 5 내지 12원의 단환 또는 다환 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고(단 헤테로아릴은 [이미지] 또는 [이미지]이 아님);R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR5, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환됨);Y1은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;X1은 N 또는 C이고;X2는 N 또는 CH이고;부착점의 원자를 포함해 B는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환 또는 다환의 5 내지 12원 헤테로아릴이고(각각의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH,-CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);R2는 -H, -OH, -NR5R6, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -NH2, 할로겐, -C3-C8시클로알킬, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고; 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 부착되지는 않음);Y2는 -NRa-, -(CRa2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고(Y2의 좌측 결합은 도시된 바와 같이 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 우측 결합은 도시된 바와 같이 R3에 결합됨);Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고(각각의 알킬 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -NH2로 치환되고, 2개의 Ra는 이들 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께, 결합하여 3 내지 8원의 시클로알킬을 형성할 수 있음);Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고(각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환됨);R3는 -H, -C1-C6알킬, 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클, -C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb이거나(각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환됨);R3는 Ra와 결합하여 3 내지 12원의 단환 또는 다환 헤테로사이클 또는 5 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고(각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 옥소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH,-CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 치환되고, 단 R3와 Ra의 결합에 의해 형성된 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 피페라지닐이 아님);R5 및 R6는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단환 또는 다환의 3 내지 12원 헤테로사이클이고(각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 선택적으로 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 치환됨);m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임.)