INHIBITORS OF BETA SECRETASEThe present invention relates to tricyclic inhibitors of beta-secretase having the structure shown in Formula (I) and (II) (I) and (II) and the tautomers and the stereoisomeric forms thereof, whereinthe radicals are as defined in the specification. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising such compounds, to processes for preparing such compounds and compositions, and to the use of such compounds and compositions for the prevention and treatment of disorders in which beta-secretase is involved, such as Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment, senility, dementia, dementia with Lewy bodies, Down's syndrome, dementia associated with stroke, dementia associated with Parkinson's disease, dementia associated with beta-amyloid, age-related macular degeneration, type 2 diabetes and other metabolic disorders.The compound that one kind has formula (i)or its tautomer or stereoisomeric forms in any ratio, whereinr is the phenyl optionally replaced by 1,2 or 3 substituent groups for being each independently selected from the following group, and the group is by with the following group at: halogen, c1-3alkoxy, cyano, 2- cyano-pyridin -5- base, 3- cyano-pyridin -5- base and pyrimidine -5- base；r1it is selected from the group, which is made up of: c1-3alkyl；optionally by c1-3alkyl-substituted c3-6naphthenic base；aryl；heteroaryl base；optionally by c1-3alkyl-substituted 4- tetrahydro -2h- pyranose；condition isa)r1it is optionally by c1-3alkyl-substituted c3-6naphthenic base；aryl；heteroaryl；or optionally by c1-3alkyl-substituted 4- tetrahydro -2h- pyranose；work as r3it is hydrogen and r4it is hydrogen or c1-3when alkyl；orb)r1it is c1-3alkyl；optionally by c1-3alkyl-substituted c3-6naphthenic base；aryl；heteroaryl；or optionally by c1-3alkyl substituted 4- tetrahydro -2h- pyranose；work as r3it is hydrogen and r4it is c1-3when alkoxy；orc)r1it is optionally by c1-3alkyl-substituted c3-6naphthenic base；or optionally by c1-3alkyl-substituted 4- tetrahydro -2h- pyrans base；work as r3it is hydrogen and r4it is c3-6when naphthenic base；ord)r1it is c1-3alkyl；optionally by c1-3alkyl-substituted c3-6naphthenic base；aryl；heteroaryl；or optionally by c1-3alkyl substituted 4- tetrahydro -2h- pyrrole；it mutters base；as > cr3r4when being > (c=o)；whereinaryl is phenyl or the phenyl that is optionally replaced by 1,2 or 3 substituent groups for being each independently selected from the following group, the group it is made up of: halogen, cyano, c1-3alkyl, monohaloalkyl-c1-3alkyl, polyhalo-c1-3alkyl, c3-6naphthenic base, c1-3alcoxyl base, monohaloalkyl-c1-3alkoxy and polyhalo-c1-3alkoxy；heteroaryl is selected from the group, which is made up of: pyridyl group, pyrimidine radicals, pyrazinyl, pyridazinyl, furyl, thienyl, pyrrole radicals, pyrazolyl, imidazole radicals, triazolyl, tetrazole radical, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl group, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazoles base, indyl, indazolyl, 1h- benzimidazolyl, benzoxazolyl and benzothiazolyl, respectively optionally by 1 a, 2 or 3 substituent groups for being each independently selected from the following group replace, which is made up of: halogen, cyano, c1-3alkyl, list halogenated-c1-3alkyl, polyhalo-c1-3alkyl, c3-6naphthenic base, c1-3alkoxy, monohaloalkyl-c1-3alkoxy and polyhalo-c1-3 alkoxy；andr2it is hydrogen or c1-3alkyl；or its pharmaceutically acceptable addition salt or solvate.
베타 세크레타제의 억제제 본 발명은 하기 화학식 I 및 화학식 II: [화학식 I][이미지] [화학식 II][이미지] 로 나타낸 구조를 갖는 베타-세크레타제의 삼환식 억제제, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태에 관한 것이며, 여기서, 라디칼은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법 및 베타-세크레타제가 관련된 장애, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매(dementia with Lewy bodies), 다운 증후군(Down's syndrome), 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병(Parkinson's disease) 관련 치매, 베타-아밀로이드 관련 치매, 연령 관련 황반 변성, 제2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애의 예방 및 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물: [화학식 I][이미지][화학식 II][이미지][식 중,R은 할로, C1-3알킬옥시, 시아노, 2-시아노-피리딘-5-일, 3-시아노-피리딘-5-일, 및 피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이며;R1은 C1-3알킬; C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 및 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 4-테트라히드로-2H-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단,a) R3이 수소이고 R4가 수소 또는 C1-3알킬일 때, R1은 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 4-테트라히드로-2H-피라닐이거나; 또는b) R3이 수소이고 R4가 C1-3알킬옥시일 때, R1은 C1-3알킬; C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 4-테트라히드로-2H-피라닐이거나; 또는c) R3이 수소이고 R4가 C3-6시클로알킬일 때, R1은 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬; 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 4-테트라히드로-2H-피라닐이거나; 또는d) >CR3R4가 >(C=O)일 때, R1은 C1-3알킬; C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 4-테트라히드로-2H-피라닐이며; 여기서,아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1-3알킬, 모노-할로-C1-3알킬, 폴리-할로-C1-3알킬, C3-6시클로알킬, C1-3알킬옥시, 모노-할로-C1-3알킬옥시 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 및 벤조티아졸릴(이들 각각은 할로, 시아노, C1-3알킬, 모노-할로-C1-3알킬, 폴리-할로-C1-3알킬, C3-6시클로알킬, C1-3알킬옥시, 모노-할로-C1-3알킬옥시 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;R2는 수소 또는 C1-3알킬임].