Pyrazoles as glucokinase activatorsDisclosed herein are pyrazole glucokinase activators of the formula (I) wherein R to R are as defined in the specification and claims, useful for the treatment of metabolic diseases and disorders, preferably diabetes mellitus.Formula (i) compound:whereinr 1and r 2be independently selected from: hydrogen, halogen, amino, hydroxyl amino, cyano group, nitro, low alkyl group ,-or 5,-c (o) or 6, perfluor-low alkyl group, lower alkylthio, perfluor-lower alkylthio, low alkyl group sulfinyl, low alkyl group alkylsulfonyl, ring low alkyl group alkylsulfonyl, lower alkoxy low alkyl group alkylsulfonyl, perfluor-low alkyl group alkylsulfonyl and sulfonamido; or r 1and r 2the phenyl ring that connects with them is combined to form the group that is selected from the following groups: 2, and 3-dihydro-benzo [b] thiophene, 2,3-dihydro-benzo [b] thiophene 1-oxide compound, 2,3-dihydro-benzo [b] thiophene 1, the 1-dioxide, benzo [b] thiophene, benzo [b] thiophene 1-oxide compound, benzo [b] thiophene 1, the 1-dioxide, thiochroman, thiochroman 1-oxide compound and thiochroman 1,1-dioxide; r 3it is cycloalkyl, bicyclic alkyl or have 1-3 and be selected from heteroatomic list or bicyclic heterocycle among n, o and the s, described cycloalkyl or heterocycle be unsubstituted or the group that is selected from the following groups single, double or trisubstituted: halogen, low alkyl group, lower alkoxy, carbonyl and low alkyl group alkylsulfonyl; r 4be selected from: hydrogen, alkyl and alkenyl with 1 to 10 carbon atom with 2 to 10 carbon atoms;r 5be selected from: hydrogen has the alkyl of 1 to 6 carbon atom, phenyl, benzyl, the phenyl of replacement and the benzyl of replacement; r 6be selected from: hydrogen has the alkyl of 1 to 6 carbon atom, the benzyl of benzyl and replacement; r 7be selected from: hydrogen, hydroxyl, alkoxyl group, perfluoro alkoxy, amino, alkylamino, dialkyl amido, hydroxymethyl, c (o) oy ', wherein y ' be h or low alkyl group and-o-c (o)-ch 3r 8be hydrogen or low alkyl group; r 9be selected from: hydrogen, cycloalkyl and low alkyl group; r 10be selected from: hydroxyl, lower alkoxy, amino, methylamino, dimethylamino or-nh-ch 2-cycloalkyl; r 11be selected from: hydroxyl, amino, low-grade alkyl amino, cyclopropyl methylamino, methoxyl group, and nhch 2ch 2ch 2l, wherein l is a methoxyl group, hydroxyl or dimethylamino; r 12be hydrogen or low alkyl group; r 13be hydrogen or low alkyl group; r 14be selected from: hydrogen, low alkyl group, so 2x ', wherein x ' is a low alkyl group, and c (o) y ', wherein y ' is low alkyl group or o-alkyl; r 15be selected from: hydroxyl, methoxyl group, tert.-butoxy; low alkyl group, 2-hydroxy-2-methyl-propyl group, amino; methylamino, propyl group amino, dimethylamino; diethylamino, morpholino, phenyl amino; benzylamino, allyl amino formyl radical-low alkyl group, allyl amino; pyrazine-the 2-base is amino, and nh-(ch 2) vz, wherein z is methoxyl group or morpholino; r 16it is low alkyl group; r 17it is methoxyl group; r 18be selected from: hydrogen, low alkyl group, and c (o) r ', wherein r ' is a low alkyl group; x and y are independently selected from: hydrogen, halogen, cyano group, low alkyl group, methoxyl group, wherein x ' are the so of alkyl 2x ', and cycloalkyl; m is 0,1,2,3 or 4; wherein, if m is 0, r 7can not be hydroxyl, alkoxyl group, perfluoro alkoxy, amino, alkylamino, or dialkyl amido; n is 0,1,2;p is 0,1;q is 0,1,2; withv is 2,3;or its pharmaceutical salts.
글루코키나제 활성화제로서의 피라졸 본 발명은 대사성 질환 및 장애, 바람직하게는 진성 당뇨병의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 글루코키나제 활성화제를 개시한다: 화학식 I  상기 식에서, R1 내지 R4는 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염: 화학식 I [이미지] 상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시아미노, 시아노, 나이트로, 저급 알킬, -OR5, -C(O)OR6, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 싸이오, 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 사이클로저급 알킬 설포닐, 저급 알콕시 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 및 설폰아마이도로 이루어진 군중에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착되는 페닐 고리와 함께 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜, 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1-옥사이드, 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드, 벤조[b]싸이오펜, 벤조[b]싸이오펜 1-옥사이드, 벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드, 싸이오크로만, 싸이오크로만 1-옥사이드 및 싸이오크로만 1,1-다이옥사이드로 이루어진 군중에서 선택되는 기를 형성하고; R3은 사이클로알킬, 바이사이클로알킬 또는 N, O 및 S중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가진 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클(여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카보닐 및 저급 알킬 설포닐로 이루어진 군중에서 선택되는 기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고; R4는 수소, [이미지], 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 및 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알켄일로 이루어진 군중에서 선택되고; R5는 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐 및 치환된 벤질로 이루어진 군중에서 선택되고; R6은 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬, 벤질 및 치환된 벤질로 이루어진 군중에서 선택되고; R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 퍼플루오로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시메틸, C(O)OY'(여기서, Y'는 H 또는 저급 알킬이다), 및 -O-C(O)-CH3로 이루어진 군중에서 선택되고; R8은 수소 또는 저급 알킬이고; R9는 수소, 사이클로알킬 및 저급 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고; R10은 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노 또는 -NH-CH2-사이클로알킬로 이루어진 군중에서 선택되고; R11은 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 사이클로프로필 메틸 아미노, 메톡시 및 NHCH2CH2CH2L(여기서, L은 메톡시, 하이드록시 또는 다이메틸아미노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고; R12는 수소 또는 저급 알킬이고; R13은 수소 또는 저급 알킬이고; R14는 수소, 저급 알킬, SO2X'(여기서, X'는 저급 알킬이다) 및 C(O)Y"(여기서, Y"는 저급 알킬 또는 O-알킬이다)로 이루어진 군중에서 선택되고; R15는 하이드록시, 메톡시, t-뷰톡시, 저급 알킬, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 아미노, 메틸아미노, 프로필아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 모르폴리노, 페닐아미노, 벤질아미노, 알릴카바모일-저급 알킬, 알릴아미노, 피라진-2-일아미노, 및 NH-(CH2)vZ(여기서, Z는 메톡시 또는 모르폴리노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고; R16은 저급 알킬이고; R17은 메톡시이고; R18은 수소, 저급 알킬 및 C(O)R'(여기서, R'는 저급 알킬이다)로 이루어진 군중에서 선택되고; X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 메톡시, SO2X"(여기서, X"는 알킬이다) 및 사이클로알킬로 이루어진 군중에서 선택되고; m은 0, 1, 2, 3 또는 4이나, m이 0인 경우 R7은 하이드록시, 알콕시, 퍼플루오로알콕시, 아미노, 알킬 아미노 또는 다이알킬아미노일 수 없으며; n은 0, 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이고; q는 0, 1 또는 2이며; v는 2 또는 3이다.