STAUROSPORINE DERIVATIVES FOR USE IN ALVEOLAR RHABDOMYOSARCOMAThis invention relates to staurosporine derivatives are effective when used in combination with ionizing radiation for the delay of progression or treatment of a proliferative disease, especially a disease associated with a PAX/FKHR translocation including a PAX3/FKHR translocation and a PAX7/FKHR translocation, more especially a solid tumor disease such as a Sarcoma, most especially an Alveolar Rhabdomyosarcoma.A method for treating a proliferative disease in a subject in need of such treatment, wherein the method comprises administering a compound selected from the compounds of formula or or or or wherein R1 and R2, are, independently of one another, unsubstituted or substituted alkyl, hydrogen, halogen, hydroxy, etherified or esterified hydroxy, amino, mono- or disubstituted amino, cyano, nitro, mercapto, substituted mercapto, carboxy, esterified carboxy, carbamoyl, N-mono- or N,N-di-substituted carbamoyl, sulfo, substituted sulfonyl, aminosulfonyl or N- mono- or N,N-di-substituted aminosulfonyl;n and m are, independently of one another, a number from and including 0 to and including 4;n' and m' are, independently of one another, a number from and including 1 to and including 4;R3, R4, R8 and R10 are, independently of one another, hydrogen, an aliphatic, carbocyclic, or carbocyclic-aliphatic radical with up to 29 carbon atoms in each case, a heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical with up to 20 carbon atoms in each case, and in each case up to 9 heteroatoms, an acyl with up to 30 carbon atoms, wherein R4 may also be absent;or R3 is acyl with up to 30 carbon atoms and R4 not an acyl;p is 0 if R4 is absent, or is 1 if R3 and R4 are both present and in each case are one of the aforementioned radicals;R5 is hydrogen, an aliphatic, carbocyclic, or carbocyclic-aliphatic radical with up to 29 carbon atoms in each case, or a heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical with up to 20 carbon atoms in each case, and in each case up to 9 heteroatoms, or acyl with up to 30 carbon atoms;R7, R6 and R9 are acyl or -(lower alkyl) -acyl, unsubstituted or substituted alkyl, hydrogen, halogen, hydroxy, etherified or esterified hydroxy, amino, mono- or disubstituted amino, cyano, nitro, mercapto, substituted mercapto, carboxy, carbonyl, carbonyldioxy, esterified carboxy, carbamoyl, N-mono- or N,N-di-substituted carbamoyl, sulfo, substituted sulfonyl, aminosulfonyl or N-mono- or N,N-di-substituted aminosulfonyl; X stands for 2 hydrogen atoms; for 1 hydrogen atom and hydroxy; for O; or for hydrogen and lower alkoxy;Z stands for hydrogen or lower alkyl;and either the two bonds characterised by wavy lines are absent in ring A and replaced by 4 hydrogen atoms, and the two wavy lines in ring B each, together with the respective parallel bond, signify a double bond;or the two bonds characterised by wavy lines are absent in ring B and replaced by a total of 4 hydrogen atoms, and the two wavy lines in ring A each, together with the respective parallel bond, signify a double bond;or both in ring A and in ring B all of the 4 wavy bonds are absent and are replaced by a total of 8 hydrogen atoms;or a salt thereof, if at least one salt-forming group is present;and the proliferative disease is associated with a PAX/FKHR translocation.
폐포성 횡문근육종에서 사용하기 위한 스타우로스포린유도체본 발명은, 증식성 질환, 특히 PAX3/FKHR 전위 및 PAX7/FKHR 전위를 비롯한 PAX/FKHR 전위와 관련된 질환, 보다 특히 고형 종양 질환, 예를 들어 육종, 가장 특히 폐포성 횡문근육종의 진행 지연 또는 치료를 위해 이온화 방사선과 함께 사용시에 효과적인 스타우로스포린 유도체에 관한 것이다.하기 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 1개 이상의 염-형성 기가 존재하는 경우에 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, PAX/FKHR 전위와 관련된 증식성 질환의 치료가 필요한 대상체에서 PAX/FKHR 전위와 관련된 증식성 질환을 치료하는 방법. <화학식 I>  <화학식 II>  <화학식 III>  <화학식 IV>  <화학식 V>  <화학식 VI>  식 중, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 비치환 또는 치환 알킬, 수소, 할로겐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 시아노, 니트로, 메르캅토, 치환 메르캅토, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일, 술포, 치환 술포닐, 아미노술포닐, 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환 아미노술포닐이고; n 및 m은 서로 독립적으로, 0 내지 4의 수이고; n' 및 m'는 서로 독립적으로, 1 내지 4의 수이고; R3, R4, R8 및 R10은 서로 독립적으로, 수소, 각각 29개 이하의 탄소 원자를 갖는 지방족, 카르보시클릭 또는 카르보시클릭-지방족 라디칼, 각각 20개 이하의 탄소 원자 및 9개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-지방족 라디칼, 또는 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실이거나 (여기서, R4는 또한, 존재하지 않을 수 있음); R3이 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실인 경우에 R4는 아실이 아니고; R4가 존재하지 않는 경우에 p는 0이거나, 또는 R3 및 R4가 둘 다 존재하며 이들이 각각, 상기 언급된 라디칼들 중 하나인 경우에 p는 1이고; R5는 수소, 각각 29개 이하의 탄소 원자를 갖는 지방족, 카르보시클릭 또는 카르보시클릭-지방족 라디칼, 각각 20개 이하의 탄소 원자 및 9개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-지방족 라디칼, 또는 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실이고; R7, R6 및 R9는 아실 또는 -(저급 알킬)-아실, 비치환 또는 치환 알킬, 수소, 할로겐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 시아노, 니트로, 메르캅토, 치환 메르캅토, 카르복시, 카르보닐, 카르보닐디옥시, 에스테르화 카르복시, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일, 술포, 치환 술포닐, 아미노술포닐, 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환 아미노술포닐이고; X는 2개의 수소 원자; 또는 1개의 수소 원자 및 히드록시; 또는 O; 또는 수소 및 저급 알콕시를 나타내고; Z는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; 고리 A에서 물결선으로 표시된 2개의 결합은 존재하지 않으며 4개의 수소 원자로 대체되고, 고리 B에서 2개의 물결선 각각은 평행한 각 결합과 함께 이중 결합을 나타내거나; 또는 고리 B에서 물결선으로 표시된 2개의 결합은 존재하지 않으며 총 4개의 수소 원자로 대체되고, 고리 A에서 2개의 물결선 각각은 평행한 각 결합과 함께 이중 결합을 나타내거나; 또는 고리 A 및 고리 B 모두에서 4개의 물결선 결합은 모두 존재하지 않으며 총 8개의 수소 원자로 대체된다.