Process for preparation of benzylbenzene sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitorsProvided are methods of making compounds having an inhibitory effect on sodium-dependent glucose cotransporter (SGLT) and synthetic intermediates useful for preparing such compounds.The method for a preparation i compound:described method comprises:a () forms the first reaction mixture of contained ii compound, alkyl magnesium mixture and the first organic solvent, thus obtain midbody compound;described alkyl magnesium mixture is selected from lower group: c 1-c 4alkylmagnesium chloride, c 1-c 4alkyl bromination magnesium, two (c 1-c 4alkyl) magnesium, c 3-c 7cycloalkyl magnesium chloride, c 3-c 7cycloalkyl magnesium bromide and two (c 3-c 7cycloalkyl) magnesium; wherein, the ratio of described alkyl magnesium mixture and described formula ii compound is less than or equal to 1.0 (moles/mole), andwherein, the temperature of described first reaction mixture is lower than about-50 deg c,(b) the second reaction mixture comprising described intermediate, the second organic solvent and formula iii compound is formed:thus preparation i compound,wherein,x is bromine or iodine;y is selected from lower group: chr c, c (=o), o and s; z is selected from lower group: ch 2or a, or a, sr awith s (o) m-r a; r 1chlorine, each r 2and r 3independently selected from lower group: hydrogen, halogen, hydroxyl, c 1-c 3alkyl ,-ch 2or a, c 2-c 4thiazolinyl, c 1-c 3alkoxyl group, c 3-c 6cycloalkyl, (c 1-c 3alkoxyl group) c 1-c 3alkyl, (c 1-c 3halogen alkoxyl group) c 1-c 3alkyl, (c 2-c 4alkene oxygen base) c 1-c 3alkyl, (c 2-c 4alkynyloxy group) c 1-c 3alkyl, (c 3-c 6cycloalkyloxy) c 1-c 3alkyl, c 1-c 3hydroxy alkoxy base, c 3-c 6cycloalkyloxy, c 3-c 6heterocyclylalkoxy groups, (c 1-c 3alkoxyl group) c 1-c 3alkoxyl group, (c 1-c 3halogen alkoxyl group) c 1-c 3alkoxyl group, (c 2-c 4alkene oxygen base) c 1-c 3alkoxyl group, (c 2-c 4alkynyloxy group) c 1-c 3alkoxyl group, (c 3-c 6cycloalkyloxy) c 1-c 3alkoxyl group, (c 3-c 6heterocycle oxyalkyl) c 1-c 3alkoxyl group, (c 3-c 6cycloalkyl) c 1-c 3alkoxyl group, (c 3-c 6cycloalkyl) c 2-c 4alkene oxygen base and (c 3-c 6cycloalkyl) c 2-c 4alkynyloxy group; wherein, r 2and r 3in at least one is selected from lower group: hydrogen, halogen, hydroxyl, c 1-c 3alkyl, c 1-c 3alkoxyl group and c 3-c 6cycloalkyl; wherein, r 2and r 3in at least one is selected from lower group: c 1-c 3alkyl, c 1-c 3alkoxyl group, c 3-c 6cycloalkyl, (c 1-c 3alkoxyl group) c 1-c 3alkyl, (c 1-c 3halogen alkoxyl group) c 1-c 3alkyl, (c 2-c 4alkene oxygen base) c 1-c 3alkyl, (c 2-c 4alkynyloxy group) c 1-c 3alkyl, (c 3-c 6cycloalkyloxy) c 1-c 3alkyl, c 1-c 3hydroxy alkoxy base, c 3-c 6cycloalkyloxy, c 3-c 6heterocyclylalkoxy groups, (c 1-c 3alkoxyl group) c 1-c 3alkoxyl group, (c 1-c 3halogen alkoxyl group) c 1-c 3alkoxyl group, (c 2-c 4alkene oxygen base) c 1-c 3alkoxyl group, (c 2-c 4alkynyloxy group) c 1-c 3alkoxyl group, (c 3-c 6cycloalkyloxy) c 1-c 3alkoxyl group, (c 3-c 6heterocyclylalkoxy groups) c 1-c 3alkoxyl group, (c 3-c 6cycloalkyl) c 1-c 3alkoxyl group, (c 3-c 6cycloalkyl) c 2-c 4alkene oxygen base and (c 3-c 6cycloalkyl) c 2-c 4alkynyloxy group; r 4be selected from lower group: h and or 4a, wherein r 4abe selected from lower group: h and c 1-c 3alkyl; or, r 2and r 45 to 6 yuan of cycloalkyl or heterocyclylalkyl is combined to form with the atom that it is connected separately; r 5be selected from lower group: h and-ch 2or a, or, r 4and r 55 to 6 yuan of heterocyclylalkyls are combined to form with the atom that it is connected separately; each r aindependently selected from lower group: h, c 1-c 3alkyl and r b; r bit is blocking group; r cbe selected from lower group: h, oh and c 1-c 3alkoxyl group; or, r cwith or r 4or r 5be combined into key; ring c is aryl or heteroaryl;ring d does not exist or is heteroaryl;subscript m is the integer of 1-2;subscript n is the integer of 1-4;wherein, described alkyl, alkoxyl group, cycloalkyl, alkene oxygen base, alkynyloxy group, cycloalkyloxy, hydroxy alkoxy base and heterocyclylalkoxy groups group or their moiety ground are partly or completely fluoridized, andone or more hydrogen atom optionally can be deuterated.
벤질벤젠 소듐­의존성 글루코스 공동수송체 2 （ＳＧＬＴ2） 억제제의 제조 방법본 발명은 소듐-의존성 글루코스 공동수송체 (SGLT)에 대한 억제 효과를 갖는 화합물을 제조하는 방법, 및 이러한 화합물 제조에 유용한 합성 중간체를 제공한다.하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,(a) 하기 화학식 II의 화합물; C1-C4　알킬마그네슘 클로라이드, C1-C4 알킬마그네슘 브로마이드, 디(C1-C4 알킬)마그네슘, C3-C7　시클로알킬마그네슘 클로라이드, C3-C7 시클로알킬마그네슘 브로마이드 및 디(C3-C7　시클로알킬)마그네슘으로 구성된 군으로부터 선택된 알킬-마그네슘 착물; 및 제 1 유기 용매를 포함하는 제 1 반응 혼합물을 형성시켜 중간체 화합물을 제공하는 단계로서, 화학식 II의 화합물에 대한 알킬-마그네슘 착물의 비가 1.0 (mol/mol) 미만이거나 이와 동일하고, 제 1 반응 혼합물이 약 -50　℃ 미만의 온도로 존재하는 단계, 및(b) 중간체, 제 2 유기 용매, 및 하기 화학식 III의 화합물을 포함하는 제 2 반응 혼합물을 형성시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법:[이미지][이미지][이미지]상기 식에서,X는 브로모 또는 아이오도이며,Y는 CHRc, C(=O), O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되며, Z는 CH2ORa, ORa, SRa 및 S(O)m-Ra로 구성된 군으로부터 선택되며, R1은 클로로이며,각각의 R2 및 R3는 독립적으로, 수소, 할로, 히드록시, C1-C3　알킬, -CH2ORa, C2-C4 알케닐, C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　히드록시알콕시, C3-C6　시클로알콕시, C3-C6　헤테로시클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 및 (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알키닐옥시로 구성된 군으로부터 선택되며,여기서, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소, 할로, 히드록시,　C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, 및 C3-C6　시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며,R2 및 R3 중 적어도 하나는 C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, C3-C6　시클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　히드록시알콕시, C3-C6　시클로알콕시, C3-C6　헤테로시클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로시클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 및 (C3-C6　시클로알킬)C2-C4　알키닐옥시로 구성된 군으로부터 선택되며, R4는 H 및 OR4a로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서, R4a는 H 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 대안적으로, R2와 R4는 부착되어 있는 각각의 원자들과 조합되어 5 내지 6 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며,R5는 H 및 -CH2ORa로 구성된 군으로부터 선택되며, 대안적으로, R4와 R5는 부착되어 있는 각각의 원자들과 조합되어 5 내지 6 원 헤테로시클로알킬을 형성하며,각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-C3　알킬 및 Rb로 구성된 군으로부터 선택되며, Rb는 보호 기이며,Rc는 H, OH 및 C1-C3 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며, 대안적으로, Rc는 R4또는R5와 조합되어 결합을 형성하며, 고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 고리 D는 존재하지 않거나 헤테로아릴이며,첨자 m은 1 내지 2의 정수이며,첨자 n은 1 내지 4의 정수이며,여기에서, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알콕시, 히드록시알콕시, 및 헤테로시클로알콕시 기 또는 이의 일부는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화될 수 없으며, 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 치환되거나 비치환될 수 있다.