7-MEMBERED AZA-HETEROCYCLIC CONTAINING DELTA-OPIOID RECEPTOR MODULATING COMPOUNDS, METHODS OF USING AND MAKING THE SAMEThe present embodiments are directed, in part, to compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions thereof for modulating the activity of delta opioid receptor,biased and/or unbiased, and/or methods for treating pain, migraines, headaches, depression, Parkinsons Disease, anxiety, and/or overactive bladder, and other disorders and conditions described hereinor any combination thereof.A kind of compound with formulas i, ia, ia-1 or 1a-2,or its pharmaceutically acceptable salt, in which:independently be the naphthenic base optionally replaced, the heterocycle optionally replaced, the imidazoles optionally replaced,x1and x2it is each independently c or n, condition is x1and x2it is different；y is o or n,r1for h ,-so2c1-c6alkyl ,-ocf3, halogeno-group ,-nr30r31、-nh-(ch2)y-r17、-s-(ch2)y-r17、-(ch2)y- r17、-o-(ch2)y-r17、–or8orr17for h, c1-c6halogenated alkyl ,-or18、- c (=o) n (r18)2, optionally replace naphthenic base ,-(ch2)pr19or optionally substituted heterocycle；r23for h, halogeno-group ,-so2c1-c6alkyl ,-ocf3, halogenated alkyl or the c optionally replaced1-c6alkyl；y is the integer of 0-6；or r1-(ch2)y-r17and r23form the heterocycle condensed with the phenyl ring；r2and r3it is each independently protecting group, c (=o) or81b, the aryl for independently being h, optionally replacing, the c that optionally replaces1- c6halogenated alkyl ,-r20r21、-nr20r21, the optionally c that replaces1-c8branch or non-branched-chain alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl, the c optionally replaced2-c6halogenated alkenyl ,-(ch2)nr19, the optionally naphthenic base that replaces includes but is not limited to cyclopropyl, optionally replaces c1-c6alkoxy, the morpholinyl optionally replaced, the pyridyl group that optionally replaces, optionally replaces the pyrrolinyl optionally replaced piperidyl or c3-c6cyclic ethers；so that working as x1when for c, r2for h, or work as x2when for c, r3for h；condition is to work as x1when for n, r2no it is-nr20r21, and work as x2when for n, r3it is not-nr20r21, wherein r81bthe branch or non-branched c1-c6 for h or optionally replaced alkyl；-z1it is not present or z1for c1-c3alkyl, condition are to work as z1for c1-c3when alkyl, x2for c；r4for key, optionally the c replaced1-c6branch or non-branched-chain alkyl or-c=o；r5forwherein:r6and r7it is each independently h, halogeno-group, cyano ,-c (=o) n (r10)2,-nhc (=o) r11orr8for the c optionally replaced1-c6branch or non-branched-chain alkyl or-(ch2)nor9,r9for the c optionally replaced1-c6branch or non-branched-chain alkyl；r10the c for being each independently h or optionally replacing1-c6branch or non-branched-chain alkyl；r11it is each independently the c optionally replaced1-c6branch or non-branched-chain alkyl；r18it is each independently h, the aryl that optionally replaces, the c optionally replaced1-c6halogenated alkyl ,-nr20r21, optionally replace c1-c6branch or non-branched-chain alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl ,-(ch2)vr19, optionally replace naphthenic base ,-oh, optionally take the alkoxy in generation, the pyrrolinyl optionally replaced, the morpholinyl optionally replaced or the piperidyl optionally replaced；r19it is each independently h, cyano, the c optionally replaced1-c6halogenated alkyl ,-nr20r21, the optionally c that replaces1-c6branch or non-branched-chain alkyl, the aryl optionally replaced, the heteroaryl optionally replaced, the c optionally replaced2-c6alkenyl, the cycloalkanes optionally replaced base ,-oh, the alkoxy optionally replaced, the pyrrolinyl optionally replaced, the morpholinyl optionally replaced, is appointed at the heterocycle optionally replaced choose the pyrazoles in generation, the ketone optionally replaced, the oxazole optionally replaced, the thiazole optionally replaced or the piperidyl optionally replaced；r20and r21it is each independently h, the aryl that optionally replaces, the c optionally replaced1-c6halogenated alkyl, the c optionally replaced1-c6 branch or non-branched-chain alkyl, the c optionally replaced2-c6alkenyl ,-(ch2)wr19, optionally replace naphthenic base ,-oh, optionally replace alkoxy, the pyrrolinyl optionally replaced, the morpholinyl optionally replaced, the piperidyl optionally replaced；or r20and r21with r20with r21the atom being bonded is formed together the heterocycle of 5-10 member optionally replaced or the heteroaryl of 5-10 member optionally replaced；r24for h, optionally the alkyl replaced or the c optionally replaced3-c6naphthenic base；r68the c for h or optionally replaced1-c6alkyl；r69the c for h or optionally replaced1-c6alkyl or r24or r69being formed includes r24or r69in conjunction with carbon c3-c6cycloalkanes base；r25the c for h or optionally replaced1-c6alkyl；r26the c for h or optionally replaced1-c6alkyl；r27the c for h or optionally replaced1-c6alkyl；r28the c for h or optionally replaced1-c6alkyl；r29for h ,-nr20r21or the c optionally replaced1-c6alkyl；r30and r31it is each independently h, c1-c6alkyl ,-c (=o) c1-c6alkyl ,-s (=o)2c1-c6alkyl ,-s (=o)2 (ch2)1-4cf3,-c (=o) o (ch2)1-4ph or-c (=o) n (c1-c6alkyl)2；r32the c for h or optionally replaced1-c6alkyl；andn, p, v and w are each independently the integer of 0-6.
7-원 아자-헤테로고리 함유 델타-오피오이드 수용체 조절 화합물, 및 그의 사용 및 제조 방법구체예들은 부분적으로는 편향성(biased) 및/또는 비편향성 델타 오피오이드 수용체의 활성을 조절하기 위한 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적 조성물, 및/또는 동통, 편두통, 두통, 우울증, 파킨슨병, 불안증, 및/또는 과민성 방광, 및 본 명세서에 기술된 그 외 장애 또는 질환 또는 그의 어느 조합이라도 치료하기 위한 방법에 대한 것이다.식 I, Ia, Ia-1, 또는 Ia-2을 갖는 화합물, [이미지]또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서: [이미지]는 독립적으로, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 이미다졸, [이미지][이미지]X1 및 X2는 각각, 독립적으로, C 또는 N, 단 둘 다 X1 및 X2는 동일하지 않고;Y는 O 또는 N,R1는 H, -SO2C1-C6알킬, -OCF3, 할로, -NR30R31, -NH-(CH2)y-R17, -S-(CH2)y-R17, -(CH2)y-R17, -O-(CH2)y-R17, -OR8, 또는 [이미지];R17는 H, C1-C6할로알킬, -OR18, [이미지][이미지], -C(=O)N(R18)2, 임의로 치환된 시클로알킬, -(CH2)pR19, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클; R23는 H, 할로, -SO2C1-C6알킬, -OCF3, 할로알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;y는 정수 0-6;또는 R1-(CH2)y-R17 및 R23는 페닐 고리에 융합된 헤테로사이클을 형성하고;R2 및 R3는 각각, 독립적으로, 보호기, C(=O)OR81b,독립적으로, H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -R20R21, -NR20R21, 임의로 치환된 C1-C8 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 할로알케닐, -(CH2)nR19, 비제한적으로 시클로프로필를 포함하는, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피페리딜 또는 C3-C6 환상 에테르; 단 X1는 C일 때, R2는 H 또는 X2는 C일 때, R3는 H이고; 단 X1은 N일 때 R2은 -NR20R21이 아니고 X2은 N일 때 R3은 -NR20R21이 아니고, 여기서 R81b는 H 또는 임의로 치환된 분지된 또는 비분지된 C1-C6 알킬;-Z1-는 부재 또는 Z1는 C1-C3 알킬, 단 Z1는 C1-C3 알킬일 때, X2는 C;R4는 결합, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬 또는 -C=O;R5는 [이미지][이미지][이미지]여기서:R6 및 R7는 각각, 독립적으로, H, 할로, 시아노, -C(=O)N(R10)2, -NHC(=O)R11, 또는[이미지]R8은 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬 또는 -(CH2)nOR9,R9은 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬;각각의 R10은, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬;각각의 R11은, 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬;각각의 R18는 독립적으로, H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -NR20R21, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, -(CH2)vR19, 임의로 치환된 시클로알킬, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페리딜;각각의 R19은, 독립적으로, H, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, -NR20R21, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 케톤, 임의로 치환된 옥사졸, 임의로 치환된 티아졸, 또는 임의로 치환된 피페리딜;R20 및 R21는, 각각, 독립적으로, H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 C1-C6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6 분지된 또는 비분지된 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, -(CH2)wR19, 임의로 치환된 시클로알킬, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페리딜; 또는 R20 및 R21는 함께 R20 및 R21가 결합된 원자와 함께 5-10 원 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 5-10 원 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;R24는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬;R68는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;R69는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 R24 또는 R69는 R24 또는 R69가 결합된 탄소를 포함하는 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;R25는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;R26는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;R27는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;R28는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;R29는 H, -NR20R21 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;R30 및 R31는 각각, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, -C(=O)C1-C6 알킬,-S(=O)2C1-C6 알킬; -S(=O)2(CH2)1-4CF3; -C(=O)O(CH2)1-4Ph; 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2;R32는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;및각각 n, p, v, 및 w은, 독립적으로, 정수 0-6.