SUBSTITUTED MORPHOLINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERSThis invention relates to compounds of the formulae (I), (II), (III), wherein R'- Re , A, X, and Z are defined as in the specification, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of central nervous system disorders.A compound of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts or derivatives thereof, wherein:A is O or S; X is aryl, a heterocycle, benzofused bicyclic, -C2-C8alkenyl, -C5- C8cycloalkenyl, -(CH2)nC3-C9 cycloalkyl, fused cycloalkyl, H, SCF3, hydroxy- -C6 alkyl, -C C6alkoxy, -C Cealkoxyd-Ceaikoxy, -(CH^nS-CrCealkyl, -(CH2)nS02-CrC6alkyl; wherein each group is optionally substituted by one or more substituents independently selected from -C C6 alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -CrC6 alkoxy, aryl, heterocycle, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)C C6alkyl, -CON(C1-C6alkyl)2, hydroxy-C C6alkyl, -C C4alkoxy, -SCF3, S02, -C1-C4alkyi-S-C1-C4alkyi, -C C4alkyl-S-, -C C4alkylNR'R', NR'R', with the proviso that when X is phenyl, substituted phenyl, Cι-C unsubstituted alkyl, halo-substituted C C alkyl, unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, or halo-substituted C3-C8 cycloalkyl, then * and @ are either (R,S) or (S,R); R1-R5 are independently selected from is H, -CrC6 alkyl, aryl, -C3-C8cycloalkyl, -CrC6 alkenyl, -C5-C8 cycloalkenyl, -(CH2)nC3-C8 cycloalkyl, -CrC6 alkoxy, -O-aryl, heterocycle, S02, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)CrC6alkyl, -CON(C C6alkyl)2, hydroxy-CrC6alkyl, -C OjalkoxyCrCealkyl, -SCF3, -C C6alkyl-S02, -Ci- C4alkyl-S-C C4alkyl, -C C4alkyI-S-, C C4alkylNR'R', and NR'R', and when two of the groups R1-R5 are attached to the ring can form a benzofused bicyclic ring comprising a phenyl group fused to a 5 or 6 membered carbocyclic ring or a phenyl group fused to a 5 or 6 membered heterocyclic group containing at least one of N, O, or S heteroatom and wherein each of the groups -C C6 alkyl, aryl, -C3-C8cycloalkyl, -C2-C8alkenyl, -C5-C8cycloalkenyl, -C-ι-C6 alkoxy, heterocycle may be optionally substituted by one or more of the following groups: aryl, heterocycle, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, - 0(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)C C6alkyl, -CON(C C6alkyl)2, hydroxy- CrC6aIkyl, C C6alkoxy, C C6alkyl, -SCF3, -C C6alkylS02, -Cι-C4alkyl-S-C C4alkyl, -C C4aIkyl-S-, -C C4alkylNR'R', and NR'R'; R' and R' are independently C Cealkyl or H; n is 1 to 5; * denotes a first chiral center; and @ denotes a second chiral center.
중추신경계 장애를 치료하기 위한 치환된 모르폴린 화합물본 발명은 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이들의 중추신경계 장애 치료에서의 용도에 관한 것이다. 화학식 I  화학식 II  화학식 III  상기 식에서, R1 내지 R8, A, X 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체: 화학식 I  상기 식에서, A는 O 또는 S이고; X는 아릴, 헤테로사이클, 벤조융합된 바이사이클릭, -C1-C10 알킬, -C2-C8 알켄일, -C5-C8 사이클로알켄일, -(CH2)nC3-C9 사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, H, SCF3, 하이드록시-C1-C6 알킬, -Cl-C6 알콕시, -C1-C6 알콕시C1-C6 알콕시, -(CH2)nS-Cl-C6 알킬 또는 -(CH2)nSO2-C1-C6 알킬이고, 이때 각 기는 선택적으로 -C1-C6 알킬, -C3-C8 사이클로알킬, -C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, OH, 할로, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)C1-C6 알킬, -CON(C1-C6 알킬)2, 하이드록시-C1-C6 알킬, -C1-C4 알콕시, -SCF3, S02, -C1-C4 알킬-S-C1-C4 알킬, -C1-C6 알킬-S-, -C1-C4 알킬NR'R" 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되되, 단 X가 페닐, 치환된 페닐, 비치환된 -C1-C4 알킬, 할로-치환된 -C1-C4 알킬, 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 또는 할로-치환된 -C3-C8 사이클로알킬일 때, * 및 @는 (R,S) 또는 (S,R)이고; R1 내지 R5는 독립적으로 H, -C1-C6 알킬, 아릴, -C3-C8 사이클로알킬, -C1-C6 알켄일, -C5-C8 사이클로알켄일, -(CH2)nC3-C8 사이클로알킬, -C1-C6 알콕시, -O-아릴, 헤테로사이클, S02, OH, 할로, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3,-OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)C1-C6 알킬, -CON(C1-C6 알킬)2, 하이드록시-Cl-C6 알킬, -Cl-C4 알콕시Cl-C6 알킬, -SCF3, -Cl-C6 알킬-SO2, -C1-C4 알킬-S-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-S-, -C1-C4 알킬NR'R", 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1 내지 R5중 2개의 기는 고리에 부착되어 5원 또는 6원 카보사이클릭 고리에 융합된 페닐기 또는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭기에 융합된 페닐기를 포함하는 벤조융합된 바이사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 각 -C1-C6 알킬, 아릴, -C3-C8 사이클로알킬, -C2-C8 알켄일, -C5-C8 사이클로알켄일, -C1-C6 알콕시, 헤테로사이클기는 선택적으로 아릴, 헤테로사이클, OH, 할로, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)C1-C6 알킬, -CON(C1-C6 알킬)2, 하이드록시-Cl-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, -C1-C6 알킬, -SCF3, -Cl-C6 알킬SO2, -C1-C4 알킬-S-C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-S-, -C1-C4 알킬NR'R" 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; R' 및 R"는 독립적으로 -C1-C6 알킬 또는 H이고; n은 1 내지 5이고; *는 제 1 키랄 중심이고; @는 제 2 키랄 중심이다.