Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereofThe present disclosure provides drug-ligand conjugates that are potent cytotoxins and include a linker between the drug and ligand where the linker has a single amino acid. The disclosure is also directed to compositions containing the drug-ligand conjugates, and to methods of treatment using them.Compound with following chemical formulawhereinl 1be replacement or unsubstituted alkyl, replacement or unsubstituted aryl, replacement or unsubstituted heteroaryl or replacement or unsubstituted assorted alkyl; m is an integer 0,1,2,3,4,5 or 6;aa 1be a seed amino acid that is selected from down group, the constituting of this group: natural amino acids and non-natural alpha amino acid class; l 2heterocyclylalkyl, replacement or unsubstituted aryl or replacement or unsubstituted heteroaryl for the alkyl that replaces, unsubstituted alkyl, the assorted alkyl of replacement, unsubstituted assorted alkyl, unsubstituted heterocyclylalkyl, replacement; l 3be replacement or unsubstituted alkyl, replacement or unsubstituted assorted alkyl, replacement or unsubstituted aryl, replacement or unsubstituted heteroaryl or replacement or unsubstituted heterocyclylalkyl; o is 0 or 1;l 4be a connector member; p is 0 or 1;x 4be a member who is selected from down group, the constituting of this group: shielded reactive functional groups, not shielded reactive functional groups, detectable mark and target agent; and d comprises a kind of structure:wherein, this ring-type system a replaces or unsubstituted aryl, replacement or unsubstituted heteroaryl or replacement or unsubstituted heterocyclylalkyl;e and g are the member who is independently selected from and the following: h, replacement or unsubstituted alkyl, replacement or unsubstituted assorted alkyl, a heteroatoms and a singly-bound, perhaps e and g engage to form a ring-type system, and this ring-type system is selected from: replace or unsubstituted aryl, replacement or unsubstituted heteroaryl and replacement or unsubstituted heterocyclylalkyl;x is selected from o, s and nr 23in a member; r 23be h, replacement or unsubstituted alkyl, replacement or unsubstituted assorted alkyl or acyl group; r 3be or 11, r wherein 11be the alkyl, unsubstituted alkyl, the assorted alkyl of replacement, unsubstituted assorted alkyl, bisphosphate, triguaiacyl phosphate, acyl group, c (o) r of h, replacement 12r 13, c (o) or 12, c (o) nr 12r 13, p (o) (or 12) 2, c (o) chr 12r 13, sr 12, or sir 12r 13r 14, r wherein 12, r 13and r 14be in the member who is independently selected from and the following: h, replacement and unsubstituted alkyl, replacement and unsubstituted assorted alkyl and replacement and the unsubstituted aryl, r wherein 12and r 13with their appended nitrogen-atoms or carbon atom can randomly engage with form one have 4 to 6 yuan, can randomly comprise two or more heteroatomic replacements or unsubstituted heterocyclylalkyl ring-type system; r 4, r 4', r 5and r 5' be the member who is independently selected from down group, the constituting of this group: the heterocyclylalkyl of the heteroaryl of the aryl of the alkyl of h, replacement, unsubstituted alkyl, replacement, unsubstituted aryl, replacement, unsubstituted heteroaryl, replacement, unsubstituted heterocyclylalkyl, halogen, no 2, so 3, so 2r 15, nr 15r 16, nr 16c (o) r 15, oc (o) nr 15r 16, oc (o) or 15, c (o) r 15, sr 15, or 15, cr 15=nr 16, and o (ch 2) nn (ch 3) 2, perhaps r 4, r 4', r 5and r 5' in any adjacent a pair of with their appended carbon atoms engage with form one have 4 to 6 yuan, replacement or unsubstituted cycloalkyl or heterocyclylalkyl ring-type system; whereinn is 1 to 20 integer;r 15and r 16be independently selected from h, replacement and unsubstituted alkyl, replacement and unsubstituted assorted alkyl, replacement and unsubstituted aryl, replacement and unsubstituted heteroaryl, replacement and unsubstituted heterocyclylalkyl and replacement and unsubstituted peptidyl, wherein r 15and r 16with their appended nitrogen-atoms can randomly engage with form one have 4 to 6 yuan, can randomly comprise two or more heteroatomic replacements or unsubstituted heterocyclylalkyl ring-type system; r 6be a singly-bound, this singly-bound exists or does not exist, and when it exists, r 6with r 7engage to form the ring of a cyclopropyl; and r 7be in the ring of described cyclopropyl with r 6the ch that engages 2-x 1or-ch 2-, wherein x 1be a leavings group, r wherein 4, r 4', r 5, r 5', r 11, r 12, r 13, r 15, or r 16in at least one d is connected on the remainder of compound; or its pharmaceutically acceptable a kind of salt.
단일 아미노산을 갖는 화학적 링커 및 이의 접합체본 발명은 효능있는 세포독소이며 약물과 리간드 사이의 링커를 포함하는 약물-리간드 접합체를 제공하는데, 상기 링커는 단일 아미노산을 가진다. 본 발명은 또한 약물-리간드 접합체를 포함하는 조성물 및 그것들 이용한 치료 방법에 관한 것이다.다음 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [이미지]또는 [이미지] 여기에서 L1은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로알킬 기이고; m은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며; AA1은 천연 아미노산 및 비천연 α-아미노산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산이고; L2는 치환 알킬, 비치환 알킬, 치환 헤테로알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 헤테로사이클로알킬, 치환 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; L3은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로알킬이고; o는 0 또는 1이며; L4는 링커 멤버이고; p는 0 또는 1이며; X4는 보호된 반응성 기능기(protected reactive functional groups), 비보호된 반응성 기능기, 검출가능한 표지, 및 표적화 제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 멤버이고; 및 D는 다음 구조를 포함한다: [이미지] 여기에서 상기 고리계 A는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로알킬이며; E 및 G는 H, 치환 및 비치환 알킬, 치환 및 비치환 헤테로알킬, 헤테로원자, 단일 결합으로부터 독립적으로 선택되는 멤버들이거나, 또는 E 및 G는 결합되어 치환 및 비치환 아릴, 치환 및 비치환 헤테로아릴 및 치환 및 비치환 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 고리계를 형성하고; X는 O, S 및 NR23으로부터 선택된 멤버인데; R23은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 또는 아실이고; R3은 OR11인데, 여기에서 R11은 H, 치환 알킬, 비치환 알킬, 치환 헤테로알킬, 비치환 헤테로알킬, 디포스페이트, 트리포스페이트, 아실, C(O)R12R13, C(O)OR12, C(O)NR12R13, P(O)(OR12)2, C(O)CHR12R13, SR12, 또는 SiR12R13R14이고, 이 때 R12, R13 및 R14는 H, 치환 및 비치환 알킬, 치환 및 비치환 헤테로알킬 및 치환 및 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택된 멤버이며, 상기 R12 및 R13은 그들이 부착되는 질소 또는 탄소 원자와 함께 임의로 결합되어, 선택적으로 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 6 멤버를 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로알킬 고리계를 형성하며; R4, R4’, R5 및 R5’는 H, 치환 알킬, 비치환 알킬, 치환 아릴, 비치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로사이클로알킬, 비치환 헤테로사이클로알킬, 할로겐, NO2, SO3, SO2R15, NR15R16, NR16C(O)R15, OC(O)NR15R16, OC(O)OR15, C(O)R15, SR15, OR15, CR15=NR16, 및 O(CH2)nN(CH3)2,로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 멤버이거나, R4, R4’, R5 및 R5’ 중 임의의 인접한 쌍은, 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합되어 4 내지 6 멤버를 갖는 치환 또는 비치환 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리계를 형성하는데; 여기에서 n은 1 내지 20의 정수이고; R15 및 R16은 H, 치환 및 비치환 알킬, 치환 및 비치환 헤테로알킬, 치환 및 비치환 아릴, 치환 및 비치환 헤테로아릴, 치환 및 비치환 헤테로사이클로알킬, 및 치환 및 비치환 펩티딜로부터 독립적으로 선택되는데, 여기에서 R15 및 R16은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 결합되어, 선택적으로 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 6 멤버를 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로알킬 고리계를 형성하며; R6은 존재하거나 부재하는 단일 결합이고, 존재하면 R6 및 R7은 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성하며; 및 R7은 R6과 함께 상기 사이클로프로필 고리 내에서 결합된 CH2-X1 또는 -CH2- 인데, 여기에서 X1은 이탈기이며, 여기에서 R4, R4’, R5, R5’, R11 , R12, R13, R15 또는 R16 중 적어도 하나는 D를 화합물의 잔여 부분에 연결시킨다.