Benzothiazole Protein tyrosine kinase inhibitorsThe invention relates to novel benzothiazoles and salts thereof, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods of using such compounds in the treatment of protein tyrosine kinase-associated disorders such as immunologic disorders.Descend the benzothiazole compound and the salt thereof of formula i: whereinp is 0,1,2 or 3;x 1and x 2respectively be hydrogen atom or together formation=o or=s; each r 1be independently selected from: (1) hydrogen atom or r 6, r wherein 6be alkyl, alkenyl, alkynyl group, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, aryl, aralkyl, heterocyclic radical or heterocyclic radical alkyl, its each be not substituted or by z 1, z 2and one or more z 3replace; (2)-oh or-or 6(3)-sh or-sr 6(4)-c (o) qh ,-c (o) qr 6or-o-c (o) qr 6, wherein q is 1 or 2; (5)-so 3h or-s (o) qr 6(6) halogen;(7) cyano group;(8) nitro;(9)-z 4-nr 7r 8； (10)-z 4-n(r 9)-z 5-nr 10r 11； (11)-z 4-n(r 12)-z 5-r 6； (12)-p(o)(or 6) 2； (13) any two r 1group can be alkylidene or alkenylene together, and the carbon atom that connects with their constitutes 3 to 8 yuan of saturated or unsaturated rings, and this ring is not substituted or by z 1, z 2and z 3replace; or (14) any two r 1group can form heterocycle with the carbon atom that their connect, and this heterocycle does not replace or by z 1, z 2and z 3replace; r 2and r 3be independently of one another: (1) hydrogen atom or r 6(2)-z 4-r 6or (3)-z 13-nr 7r 8； r 4and r 5: (1) is hydrogen atom or r independently of one another 6or (2) nitrogen-atoms that connects with their forms 3 to 8 yuan of saturated or unsaturated heterocycles, and it is not substituted or by z 1, z 2and z 3replace, this heterocycle optionally is fused on the phenyl ring, and this phenyl ring is not substituted or by z 1, z 2and z 3replace; r 7, r 8, r 9, r 10, r 11and r 12: (1) is hydrogen atom or r independently of one another 6(2) r 7and r 8can be alkylidene or alkenylene together, the nitrogen-atoms that is connected with them constitutes 3 to 8 yuan of saturated or unsaturated rings, and this ring is not substituted or by z 1, z 2and z 3replace; or (3) r 9, r 10and r 11in any two can be alkylidene or alkenylene together, the nitrogen-atoms that connects with their forms 3 to 8 yuan of saturated or unsaturated rings, this ring is not substituted or by z 1, z 2and z 3replace; r 13be: (1) cyano group;(2) nitro;(3) amino;(4)-the nho alkyl;(5) hydroxyl;(6)-the nho aryl;(7)-the nhcoo alkyl;(8)-the nhcoo aryl;(9)-nhso 2alkyl; (10)-nhso 2aryl; (11) aryl;(12) heteroaryl;(13)-the o alkyl; or(14)-the o aryl;r 14be: (1) nitro;(2)-the coo alkyl; or(3)-the coo aryl;z 1, z 2and z 3be independently of one another: (1) hydrogen atom or z 6, z wherein 6be (ⅰ) alkyl, alkenyl, alkynyl group, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl aryl, heterocyclic radical or heterocyclic radical alkyl; (ⅱ) group (ⅰ), itself is replaced by one or more identical or different groups (ⅰ); or (ⅲ) group (ⅰ) or (ⅰ), it is by the z of definition in one or more following groups (2) to (16) 1, z 2and z 3replace; (2)-oh or-oz 6(3)-sh or-sz 6(4)-c (o) qh ,-c (o) qz 6or-o-c (o) qz 6(5)-so 3h or-s (o) qz 6(6) halogen;(7) cyano group;(8) nitro;(9)-z 4-nz 7z 8； (10)-z 4-n(z 9)-z 5-nz 7z 8； (11)-z 4-n(z 10)-z 5-z 6； (12)-z 4-n(z 10)-z 5-h； (13) oxo group;(14)-o-c(o)-z 6； (15) z 1, z 2and z 3in any two can be alkylidene or alkenylene together, the atom that connects with their constitutes 3 to 8 yuan of saturated or unsaturated rings; or (16) z 1, z 2and z 3in any two can be together-o-(ch 2) q-o-; z 4and z 5be independently of one another: (1) singly-bound;(2)-z 11-s(o) q-z 12-； (3)-z 11-c(o)-z 12-； (4)-z 11-c(s)-z 12-； (5)-z 11-o-z 12-； (6)-z 11-s-z 12-； (7)-z 11-o-c (o)-z 12-; or (8)-z 11-c(o)-o-z 12-； z 7, z 8, z 9and z 10: (1) is hydrogen atom or z independently of one another 6(2) z 7and z 8perhaps z 6and z 10, can be alkylidene or alkenylene together, 3 to 8 yuan of saturated or unsaturated rings of the atomic building that is connected with them, this ring are not substituted or by z 1, z 2and z 3replace; or (3) z 7or z 8, with z 9can be alkylidene or alkenylene together, the nitrogen-atoms that connects with their forms 3 to 8 yuan of saturated or unsaturated rings, and this ring is not substituted or by z 1, z 2and z 3replace; z 11and z 12be independently of one another: (1) singly-bound;(2) alkylidene;(3) alkenylene; or(4) alkynylene;z 13be: (1) singly-bound;(2)-z 11-s(o) q-z 12-； (3)-z 11-c(o)-z 12-； (4)-z 11-c(s)-z 12-； (5)-z 11-o-z 12-； (6)-z 11-s-z 12-： (7)-z 11-o-c (o)-z 12-; or (8)-z 11-c(o)-o-z 12-； (9)-c(nr 13)-； (10)-c (chr 14)-; or (11)-c(c(r 14) 2)-。
벤조티아졸 단백질 티로신 키나제 억제제본 발명은 신규한 벤조티아졸 및 그의 염, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 면역학적 질환과 같은 단백질 티로신 키나제 관련 질환의 치료에 있어서 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 벤조티아졸 화합물 또는 그의 염. 〈화학식 I〉 [이미지] 식 중, p는 0, 1, 2 또는 3이고; X1 및 X2는 각각 수소이거나, 또는 함께 =O 또는 =S를 형성하고; 각 R1은 (1) 수소 또는 R6 (여기서, R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로시클로알킬이며, 각각은 Z1, Z2 및 1개 이상의 Z3기로 치환되거나 치환되지 않음); (2) -OH 또는 -OR6; (3) -SH 또는 -SR6; (4) -C(O)qH, -C(O)qR6 또는 -O-C(O)qR6 (여기서, q는 1 또는 2임); (5) -SO3H 또는 -S(O)qR6; (6) 할로; (7) 시아노; (8) 니트로; (9) -Z4-NR7R8; (10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10R11; (11) -Z4-N(R12)-Z5-R6; (12) -P(O)(OR6)2; (13) 임의의 두개의 R1은 함께 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있음 (여기서, 고리는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); 또는 (14) 임의의 두개의 R1은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 헤테로시클로기를 형성할 수 있음 (여기서, 헤테로시클로기는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음) 중에서 독립적으로 선택되고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 (1) 수소 또는 R6; (2) -Z4-R6; 또는 (3) -Z13-NR7R8이고; R4 및 R5는 (1) 각각 독립적으로 수소 또는 R6이거나; 또는 (2) 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 완성하고 (여기서, 헤테로시클릭 고리에는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리가 융합될 수 있음); R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 (1) 각각 독립적으로 수소 또는 R6이거나; (2) R7 및 R8은 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나 (여기서, 고리는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); 또는 (3) R9, R10 및 R11 중 임의의 두 기는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고 (여기서, 고리는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); R13은 (1) 시아노; (2) 니트로; (3) -NH2; (4) -NHO알킬; (5) -OH; (6) -NHO아릴; (7) -NHCOO알킬; (8) -NHCOO아릴; (9) -NHSO2,알킬; (10) -NHSO2아릴; (11) 아릴; (12) 헤테로아릴; (13) -O알킬; 또는 (14) -O아릴이고; R14는 (1) -NO2; (2) -COO알킬; 또는 (3) -COO아릴이고; Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 (1) 수소 또는 Z6 (여기서, Z6은 (i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 시클로알킬아릴, 헤테로시클로 또는 헤테로시클로알킬; (ii) 그 자체가 1개 이상의 동일하거나 상이한 (i)기로 치환된 (i)기; 또는 (iii) 하기의 Z1, Z2 및 Z3의 정의 중에서 (2) 내지 (16)의 기 1개 이상으로 치환된 (i) 또는 (ii)기임); (2) -OH 또는 -OZ6; (3) -SH 또는 -SZ6; (4) -C(O)qH, -C(O)qZ6 또는 -O-C(O)qZ6; (5) -SO3H 또는 -S(O)qZ6; (6) 할로; (7) 시아노; (8) 니트로; (9) -Z4-NZ7Z8; (10) -Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8; (11) -Z4-N(Z10)-Z5-Z6; (12) -Z4-N(Z10)-Z5-H; (13) 옥소; (14) -O-C(O)-Z6; (15) Z1, Z2 및 Z3 중 임의의 두 기는 함께 이들이 결합되어 있는 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고; 또는 (16) Z1, Z2 및 Z3 중 임의의 두 기는 함께 -O-(CH2)q-O-일 수 있고; Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 (1) 단일 결합; (2) -Z11-S(O)q-Z12-; (3) -Z11-C(O)-Z12-; (4) -Z11-C(S)-Z12-; (5) -Z11-O-Z12-; (6) -Z11-S-Z12-; (7) -Z11-O-C(O)-Z12-; 또는 (8) -Z11-C(O)-O-Z12-이고; Z7, Z8, Z9 및 Z10은 (1) 각각 독립적으로 수소 또는 Z6이거나; (2) Z7 및 Z8, 또는 Z6 및 Z10은 함께 이들이 결합되어 있는 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나 (여기서, 고리는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); 또는 (3) Z7 또는 Z8은 Z9와 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 합쳐서 3 내지 8원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고 (여기서, 고리는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환되거나 치환되지 않음); Z11 및 Z12는 각각 독립적으로 (1) 단일 결합; (2) 알킬렌; (3) 알케닐렌; 또는 (4) 알키닐렌이고; Z13은 (1) 단일 결합; (2) -Z11-S(O)q-Z12-; (3) -Z11-C(O)-Z12-; (4) -Z11-C(S)-Z12-; (5) -Z11-O-Z12-; (6) -Z11-S-Z12-; (7) -Z11-O-C(O)-Z12-; (8) -Z11-C(O)-O-Z12-; (9) -C(NR13)-; (10) -C(CHR14)-; 또는 (11) -C(C(R14)2)-이다.