2'3' CYCLIC DINUCLEOTIDES WITH PHOSPHONATE BOND ACTIVATING THE STING ADAPTOR PROTEINThe present disclosure relates to 2'3' cyclic phosphonate dinucleotides of general formula (J), their pharmaceutically acceptable salts, their pharmaceutical composition and combinations of said substances and other medicaments or pharmaceuticals. The disclosure also relates to the use of said compounds for the treatment or prevention of diseases or conditions modifiable by STING protein modulation, such as cancer or viral, allergic and inflammatory diseases. In addition, these substances can be used as adjuvants in vaccines.A compound of the formula (j),or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereinl1is-c (r)6r7) -o-and l2is-c (r)13r14)-o-，l1is-c (r)6r7) -o-and l2is-o-c (r)13r14)-，l1is-o-c (r)6r7) and l is2is-c (r)13r14)-o-，l1is-c (r)6r7)-k1-c(r6r7) and l is2is-c (r)13r14)-k1-c(r13r14)-，l1is-c (r)6r7)-k1-c(r6r7) and l is2is-o-c (r)13r14)-，l1is-o-c (r)6r7) and l is2is-c (r)13r14)-k1-c(r13r14)-，l1is-ch (or)15) and l is2is-ch (or)15)-，l1is-ch (or)15) and l is2is-o-c (r)13r14) -, orl1is-o-c (r)6r7) and l is2is-ch (or)15)-；y1and y2each independently is-o-, -s-or-ch2-；x1and x3each independently of the others oh, sh, or15、sr15or n (r)15)2；x2and x4each independently is o or s;r1、r5、r8and r12each independently is h, cn, n3、f、cl、br、i、coor15、con(r15)2、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, or15、sr15or n (r)15)2；r2、r3、r4、r9、r10and r11each independently is h, f, cl, br, i, cn, n3、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, or15、sr15or n (r)15)2；r6、r7、r13and r14each independently is h, cn, n3、f、cl、br、i、coor15、con(r15)2、or15、sr15、n(r15)2、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c3-c7cycloalkyl radical, c2-c10heterocycloalkyl radical, c6-c10aryl or c2-c10a heteroaryl group;each r15independently is h, -c (═ z) r16、-c(＝z)or16、-c(＝z)sr16、-c(＝z)n(r16)2、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c3-c7cycloalkyl radical, c2-c10heterocycloalkyl radical, c6-c10aryl or c2-c10a heteroaryl group;each r16independently h, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c3-c7cycloalkyl radical, c2-c10heterocycloalkyl radical, c6-c10aryl or c2-c10a heteroaryl group;each z is independently o, s or nr15；k1is represented by-o-, -s-, -s (o) -, -s (o)2-, -nh-or-nr15-a variant of (a);alkali1and a base2each independently is:whereina、a1、a2、a3and a4each independently is h, oh, sh, f, cl, br, i, nh2、or15、sr15、nhr15、n(r15)2or r16(ii) a andwherein, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c2-c10heterocycloalkyl radical, c6-c10aryl or c2-c10heteroaryl is optionally substituted at each occurrence independently with: 1.2 or 3-oh; -sh; -nh2(ii) a o; nh; (ii) s; halogen; -n3；c6-c10aryl, optionally via 1,2 or 3-oh, -cn, -o (c ═ o) orb、-o(c＝o)rbor-coorbsubstitution; unsubstituted c1-c6an alkyl group; unsubstituted c1-c6an alkoxy group; unsubstituted c1-c6an alkylthio group; unsubstituted c1-c6an alkylamino group; unsubstituted c1-c6a dialkylamino group; -cn; -o (c ═ o) orb；-o(c＝o)rb(ii) a or-coorb(ii) a wherein r isbis h or unsubstituted c1-c6an alkyl group.
STING 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 2'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드본 발명은 일반식 (J)의 2'3' 사이클릭 포스포네이트 다이뉴클레오티드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 약학적 조성물, 및 상기 물질과 기타 의약 또는 약제의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 바이러스성 질환, 알레르기성 질환 및 염증성 질환과 같은 STING 단백질 조절에 의해 변형가능한 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 상기한 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 상기한 물질들은 백신에 보강제로서 사용할 수 있다.식 (J)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지]상기 식에서,L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나,L1은 -C(R6R7)-O-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나,L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-O-이거나,L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나,L1은 -C(R6R7)-K1-C(R6R7)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나,L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -C(R13R14)-K1-C(R13R14)-이거나,L1은 -CH(OR15)-이고, L2는 -CH(OR15)-이거나,L1은 -CH(OR15)-이고, L2는 -O-C(R13R14)-이거나, 또는L1은 -O-C(R6R7)-이고, L2는 -CH(OR15)-이고;Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 -CH2-이고;X1 및 X3는 각각 독립적으로 OH, SH, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;X2 및 X4는 각각 독립적으로 O 또는S이고;R1,R5, R8 및 R12은 각각 독립적으로 H, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR15, CON(R15)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;R2, R3, R4, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, N3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, OR15, SR15 또는 N(R15)2이고;R6,R7, R13 및 R14은 각각 독립적으로 H, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR15, CON(R15)2, OR15, SR15, N(R15)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;각각의 R15은 독립적으로 H, -C(=Z)R16, -C(=Z)OR16, -C(=Z)SR16, -C(=Z)N(R16)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고;각각의 R16은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴이고; 각각의 Z는 독립적으로 O, S 또는 NR15이고;K1 은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- 또는 -NR15-의 변수이고;Base1 및 Base2는 각각 독립적으로: [이미지][이미지] 또는 [이미지]이고;A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH2, OR15, SR15, NHR15, N(R15)2 또는 R16이고; 및 상기에서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C2-C10 헤테로아릴은, 독립적으로 각각의 경우에, -OH; -SH; -NH2; =O; =NH; =S; 할로겐; -N3; -OH, -CN, -O(C=O)ORB, -O(C=O)RB 또는 -COORB 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환된, C6-C10 아릴; 비-치환된 C1-C6 알킬; 비-치환된 C1-C6 알콕시; 비-치환된 C1-C6 알킬티오; 비-치환된 C1-C6 알킬아미노; 비-치환된 C1-C6 다이알킬아미노; -CN; -O(C=O)ORB; -O(C=O)RB; 또는 -COORB 1, 2 또는 3개로 선택적으로 치환되며; RB는 H 또는 비-치환된 C1-C6 알킬임.