SHP2 PHOSPHATASE INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOFThe present disclosure relates to novel compounds including formula (X) and pharmaceutical compositions thereof, and methods for inhibiting the activity of SHP2 phosphatase with the compounds and compositions of the disclosure. The present disclosure further relates to, but is not limited to, methods for treating disorders associated with SHP2 deregulation with the compounds and compositions of the disclosure.A compound of formula x;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein;x is-ch2-、-ch(rx)-、-c(rx)2-、-c(o)-、-nh-、-n(rx) -or-o-;y is c, ch, c (r)y) or n;when y is ch, c (r)y) or when the n is greater than the n,is a single bond; or when y is c,is a double bond;r1is l1-cyb-l2-r2；cybis phenyl; monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; or bicyclic 8-to 10-membered heteroaryl having 1 to 5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; wherein cybthrough m r3substitution;cycis a benzo group; a 5-to 6-membered heteroaryl-and-radical having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; a 3-to 7-membered saturated or partially unsaturated cycloaliphatic fused group; or a 3-to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group having 1 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; wherein at cy cin the case of a heterocyclic or heteroaryl radical, the heteroatom may be present in cycat any location within; and wherein in each case cycthrough n r4substitution;l1is a covalent bond or-c (o) -;l2is a covalent bond or c1-4a divalent saturated or unsaturated linear or branched hydrocarbon chain, wherein one or two methylene units of the chain are optionally and independently replaced by: -ch (r)l)-、-c(rl)2-、c3-5cycloalkylene, -n (r) -, -n (r) c (o) -, -c (o) n (r) -, -n (r) s (o)2-、-s(o)2n (r) -, -o-, -c (o) -, -oc (o) -, -c (o) o-, -s (o) -, or-s (o)2-；r2is hydrogen, raor rband at r2is rbwhen r is2through q rcsubstitution;r3、r4、rx、ryand rlin each case independently raor rband through r rcsubstitution;r5in each case independently raor rband through r rcsubstitution; or two r5together with their intervening atoms form a 3-to 6-membered carbocyclic fused ring or a 3-to 6-membered heterocyclic fused ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur;raindependently at each occurrence is oxo, halo, -cn, -no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-s(o)nr2、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2、-n(r)c(nr)nr2、-n(r)s(o)2nr2or-n (r) s (o)2r；rbin each case independently c1-6an aliphatic group; a phenyl group; a 5-to 6-membered monocyclic heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; an 8-to 10-membered bicyclic heteroaryl ring having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; a 3-to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring; a 3-to 7-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; or a 7-to 12-membered saturated or partially unsaturated bicyclic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; rcindependently at each occurrence is oxo, halo, -cn, -no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-s(o)nr2、-os(o)2f、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2、-n(r)c(nr)nr2、-n(r)s(o)2nr2、-n(r)s(o)2r or an optionally substituted group selected from: c1-6an aliphatic group; a phenyl group; a 3-to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclic group having 1 to 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; and from 1 to 4 independently selected nitrogen,a 5-to 6-membered heteroaryl ring of heteroatoms of oxygen and sulfur;each r is independently hydrogen or an optionally substituted group selected from: c1-6an aliphatic group; a phenyl group; a 3-to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocyclyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; and a 5-to 6-membered heteroaryl ring having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, or:two r groups on the same nitrogen, together with their intervening atoms, form a 4-to 7-membered saturated or partially unsaturated heteroaryl ring having 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, other than the nitrogen;each of b and c is independently 0 or 1; and isa. each of m, n, q, and r is independently 0, 1, 2, 3, or 4;wherein the compound is not:
SHP2 포스파타제 억제제 및 그의 사용 방법본 개시내용은 하기 화학식 X를 포함하는 신규 화합물 및 그의 제약 조성물, 및 개시내용의 화합물 및 조성물을 사용하여 SHP2 포스파타제의 활성을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 개시내용의 화합물 및 조성물을 사용하여 SHP2 탈조절과 연관된 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이나, 이에 제한되지는 않는다.[이미지]하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:[이미지]여기서X는 -CH2-, -CH(RX)-, -C(RX)2-, -C(O)-, -NH-, -N(RX)-, 또는 -O-이고;Y는 C, CH, C(RY), 또는 N이고;[이미지]는 Y가 CH, C(RY), 또는 N인 경우에 단일 결합이거나; 또는 [이미지]는 Y가 C인 경우에 이중 결합이고;R1은 L1-CyB-L2-R2이고;CyB는 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 5-6원 헤테로아릴; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 8-10원 헤테로아릴이고; 여기서 CyB는 m개의 경우의 R3에 의해 치환되고;CyC는 벤조; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 융합된-시클로지방족; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클로이고; 여기서 CyC가 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로인 경우에, 상기 헤테로원자는 CyC 내의 임의의 위치에 존재할 수 있고, 각 경우에 CyC는 n개의 경우의 R4에 의해 치환되고;L1은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;L2는 공유 결합, 또는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -CH(RL)-, -C(RL)2-, C3-5 시클로알킬렌, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-에 의해 대체되고;R2는 수소, RA, 또는 RB이고, R2가 RB인 경우에 R2는 q개의 경우의 RC에 의해 치환되고;각 경우의 R3, R4, RX, RY, 및 RL은 독립적으로 RA 또는 RB이고, r개의 경우의 RC에 의해 치환되고;각 경우의 R5는 독립적으로 RA 또는 RB이고, r개의 경우의 RC에 의해 치환되거나; 또는 2개의 경우의 R5는 그의 개재 원자와 함께 3-6원 카르보시클릭 융합된 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-6원 헤테로시클릭 융합된 고리를 형성하고;각 경우의 RA는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;각 경우의 RB는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비시클릭 헤테로아릴 고리; 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12원 포화 또는 부분 불포화 비시클릭 헤테로시클릭 고리이고;각 경우의 RC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -OS(O)2F, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는동일한 질소 상의 2개의 R 기는 그의 개재 원자와 함께, 상기 질소 이외에 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;각각의 b 및 c는 독립적으로 0 또는 1이고;각각의 a, m, n, q, 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;여기서 화합물은[이미지]가 아니다.