C26-LINKED RAPAMYCIN ANALOGS AS MTOR INHIBITORSThe present disclosure relates to mTOR inhibitors. Specifically, the embodiments are directed to compounds and compositions inhibiting mTOR, methods of treating diseases mediated by mTOR, and methodsof synthesizing these compounds.A compound of formula ia:or a pharmaceutically acceptable salt or tautomer thereof, wherein:r32is h, ═ o, -or3or-n3；a3is- [ c (r)3)2]n-、(c6-c10) arylene, cycloalkylene, heteroarylene, or heterocyclylene;r26is-a1-l1-a2-b；-a1-a2-b；-l2-a1-l1-a2-l3-b; or-oh;a1and a2independently is absent or independently selected fromwherein is as depicted at a1the left bond being linked to-c (═ o) -or l2combining; and wherein is as depicted at a2part of the right-hand bond with b or l3combining;each q is independently 1 to 3 rings selected from arylene, cycloalkylene, heteroarylene, and heterocyclylene;each x is independently absent or is 1 to 2 rings selected from arylene, cycloalkylene, heteroarylene, and heterocyclylene; each x1independently is a heteroarylene or heterocyclylene ring;each w is independently absent or is 1 to 2 rings selected from arylene, cycloalkylene, heteroarylene, and heterocyclylene;each w1independently is a heteroarylene or heterocyclylene ring;each g is independently absent or is a ring selected from the group consisting of arylene, cycloalkylene, heteroarylene, and heterocyclylene;g1and g2each independently is a heteroarylene or heterocyclylene ring;each l1is independently selected froml2and l3independently is absent or independently selected fromeach b is independently selected fromeach b1is independently selected fromnr3-(c(r3)2)n-、nr3-(c(r3)2)n-(c6-c10) arylene- (c (r)3)2)n-、nr3-(c(r3)2)n-heteroarylene-o,(c6-c10) arylene-radicals,nr3-(c(r3)2)n-nr3c(o)-、nr3-(c(r3)2)n-heteroarylene radical- (c)6-c10) arylene-radicals,heteroarylene-heteroarylene radical- (c)6-c10) arylene-radicals,heteroarylene-radical,arylene-radicals,heteroarylene-radical,heterocyclyl-arylene-andnr3-(c(r3)2)n-s(o)2arylene-c (o) -wherein as depicted in b1left side of the handbond and a2or l1combining; and wherein the heteroarylene, and arylene are each independently optionally substituted with alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkoxy, halogen, or hydroxy substituted;each r3independently is h or (c)1-c6) an alkyl group;each r4independently h, (c) 1-c6) alkyl, halogen, 5-12 membered heteroaryl, 5-12 membered heterocyclyl, (c)6-c10) aryl, wherein the heteroaryl, heterocyclyl, and aryl are each independently optionally substituted with-n (r)3)2、-or3halogen, (c)1-c6) alkyl, - (c)1-c6) alkylene-heteroaryl, - (c)1-c6) alkylene-cn, -c (o) nr3-heteroaryl, or-c (o) nr3-heterocyclyl substitution;each r5independently h, (c)1-c6) alkyl, -c (o) or3or-n (r)3)2wherein said (c)1-c6) the alkyl group of the alkyl group is optionally substituted by-n (r)3)2or-or3substitution;each r6independently h, (c)1-c6) alkyl, -c (o) or3or-n (r)3)2wherein said (c)1-c6) the alkyl group of the alkyl group is optionally substituted by-n (r)3)2or-or3substitution;each r7independently h, (c)1-c6) alkyl, -c (o) or3or-n (r)3)2wherein said (c)1-c6) the alkyl group of the alkyl group is optionally substituted by-n (r)3)2or-or3substitution;each r8independently h, (c)1-c6) alkyl, -c (o) or3or-n (r)3)2wherein said (c)1-c6) the alkyl group of the alkyl group is optionally substituted by-n (r)3)2or-or3substitution;each y is independently c (r)3)2or a bond;each n is independently an integer from 1 to 12;each o is independently an integer from 0 to 30;each p is independently an integer from 0 to 12;each q is independently an integer from 0 to 30; and iseach r is independently an integer from 1 to 6.
mTOR 억제제로서의 C26-연결된 라파마이신 유사체본 개시내용은 mTOR 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 실시양태는 mTOR을 억제하는 화합물 및 조성물, mTOR에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법, 및 이들 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체:[이미지]여기서R32는 H, =O, -OR3 또는 -N3이고;A3은 -[C(R3)2]n-, (C6-C10)아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌이고;R26은 -A1-L1-A2-B; -A1-A2-B; -L2-A1-L1-A2-L3-B; 또는 -OH이고;A1 및 A2는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:[이미지]여기서 A1의 좌측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, -C(=O)- 또는 L2에 결합되고; 여기서 A2 모이어티의 우측 상의 결합은, 도시된 바와 같이, B 또는 L3에 결합되고;각각의 Q는 독립적으로 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리이고;각각의 X는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;각각의 X1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;각각의 W는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리이고;각각의 W1은 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;각각의 G는 독립적으로 부재하거나 또는 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌으로부터 선택된 고리이고;각각의 G1 및 G2는 독립적으로 헤테로아릴렌 또는 헤테로시클릴렌 고리이고;각각의 L1은 독립적으로 하기로부터 선택되고:[이미지];L2 및 L3은 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 하기로부터 선택되고:[이미지];각각의 B는 독립적으로 하기로부터 선택되고:[이미지];각각의 B1은 독립적으로 [이미지]NR3-(C(R3)2)n-, [이미지]NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)아릴렌-(C(R3)2)n-, [이미지]NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-, [이미지](C6-C10)아릴렌-, [이미지]NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-, [이미지]NR3-(C(R3)2)n-헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-, [이미지]헤테로아릴렌-헤테로시클릴렌-(C6-C10)아릴렌-,[이미지] 및 [이미지]NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-아릴렌-C(O)-로부터 선택되고, 여기서 B1의 좌측 상의 [이미지] 결합은, 도시된 바와 같이, A2 또는 L1에 결합되고; 여기서 헤테로아릴렌, 헤테로시클릴렌 및 아릴렌은 각각 독립적으로 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐 또는 히드록실로 임의로 치환되고;각각의 R3은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;각각의 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 5-12 원 헤테로아릴, 5-12 원 헤테로시클릴, (C6-C10)아릴이고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아릴은 각각 독립적으로 -N(R3)2, -OR3, 할로겐, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-CN, -C(O)NR3-헤테로아릴 또는 -C(O)NR3-헤테로시클릴로 임의로 치환되고;각각의 R5는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;각각의 R6은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;각각의 R7은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;각각의 R8은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -C(O)OR3 또는 -N(R3)2이고, 여기서 (C1-C6)알킬의 알킬은 -N(R3)2 또는 -OR3으로 임의로 치환되고;각각의 Y는 독립적으로 C(R3)2 또는 결합이고;각각의 n은 독립적으로 1 내지 12의 정수이고;각각의 o는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;각각의 p는 독립적으로 0 내지 12의 정수이고;각각의 q는 독립적으로 0 내지 30의 정수이고;각각의 r은 독립적으로 1 내지 6의 정수이다.