16-hydroxyestratrienes as selective estrogensThe invention relates to novel compounds as pharmaceutical agents which have in vitro a higher affinity to estrogen receptor preparations of the rat prostate than to estrogen receptor preparations of the rat uterus and which preferably have in vivo a preferential effect on bones as compared to the uterus and/or a marked effect with regard to the stimulation of the expression of the 5HT2a receptor and transporter. The invention also relates to the production and to the use in therapy of these compounds and to pharmaceutical administration forms containing said novel compounds. The novel compounds are 16 alpha and 16 beta hydroxy-estra,1,3,5(10)-estratriene which carry additional substituents at the steroid backbone and one or more additional double bonds on the B, C and/or D rings.3 of general formula i, the 16-dihydroxyl is female-1,3,5 (10)-triene derivatives: r wherein 1-r 17have following connotation independently of each other: r 1represent halogen atom, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl, methoxyl group, oxyethyl group or hydrogen atom; r 2represent halogen atom, hydroxyl has the straight chain of maximum 6 carbon atoms or branch, saturated or unsaturated alkoxyl group, perhaps hydrogen atom; r 4represent halogen atom, have the straight chain of maximum 10 carbon atoms or branch, saturated or unsaturated alkyl, trifluoromethyl or pentafluoroethyl group have the straight chain of maximum 6 carbon atoms or branch, saturated or unsaturated alkoxyl group, perhaps hydrogen atom; r 7represent α-or β-position on halogen atom, α-or β-position on be up to the straight chain of 10 carbon atoms or branch, saturated or unsaturated, optional part or fluorinated alkyl fully, be up to the straight chain of 6 atoms or branch, saturated or undersaturated alkoxyl group, optional substituted aryl or heteroaryl, perhaps hydrogen atom; r 8represent α-or β-position on hydrogen atom, α-or β-position on the straight chain of 10 atoms or branch, saturated or unsaturated, optional part or fluorinated alkyl are fully arranged at most, perhaps α-or β-position on cyano group; r 9represent α-or β-position on hydrogen atom, α-or β-position on methyl, ethyl, trifluoromethyl or pentafluoroethyl group; r 11represent α-or β-position on nitrooxy, α-or β-position on hydroxyl or sulfydryl, α-or β-position on halogen atom, α-or β-position on chloromethyl, α-or β-position on be up to the straight chain of 10 atoms or branch, saturated or unsaturated, optional part or fluorinated alkyl fully, be up to straight chain or branch, saturated or unsaturated alkoxyl group or the alkylthio of 6 carbon atoms, optional substituted aryl or heteroaryl, perhaps hydrogen atom; r 13represent α-or β-position on methyl, ethyl, trifluoromethyl or pentafluoroethyl group; r 14represent α-or β-position on be up to the straight chain of 10 carbon atoms or branch, saturated or unsaturated, optional part or fluorinated alkyl fully, perhaps α-or β-position on hydrogen atom; r 15represent α-or β-position on halogen atom, α-or β-position on be up to the straight chain of 10 carbon atoms or branch, saturated or unsaturated, optional part or fluorinated alkyl fully, this alkyl can be inserted with-individual or a plurality of sauerstoffatoms, sulphur atom, sulfoxide or sulfuryl or imino-=nr 15', r wherein 15' be hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl group, sec.-propyl, perhaps represent hydrogen atom; perhaps r 14and r 15-rise and represent 14 α, 15 alpha-methylenes or 14 β, 15 β-methylene radical, its can be randomly by-individual or a plurality of halogen atoms replacements; r 16represent α-or β-position on the straight chain of 10 carbon atoms or branch, saturated or unsaturated, optional part are arranged or fully by fluorinated alkyl at most, trifluoromethyl or pentafluoroethyl group, cyanogen methyl or α-or β-position on hydrogen atom; r 17represent α-or β-position on halogen atom, α-or β-position on be up to the straight chain of 10 carbon atoms or branch, saturated or unsaturated, optional part or fluorinated alkyl fully, hydrogen atom or hydroxyl; one or more pairs of keys of the optional representative of dotted line----in b, c and the d ring, and setback line represent α-or β-position on corresponding substituent setting; but do not comprise following compound: female-1,3,5 (10)-triolefins-3,16 salmefamol, female-1,3,5 (10)-triolefins-3,16 beta-diol, female-1,3,5 (10), 7-tetraene-3,16 salmefamol, female-1,3,5 (10), 7-tetraene-3,16 beta-diol, 16 α-ethynyl female-1,3,5 (10)-triolefins-3,16 beta-diol and 16 β-ethynyl female-1,3,5 (10)-triolefins-3,16 salmefamol.
선택적 에스트로겐으로서 16-히드록시에스트라트리엔본 발명은 시험관내에서 래트 자궁의 에스트로겐 수용체 제제보다는 래트 전립선의 에스트로겐 수용체 제제에 대한 친화도가 보다 높으며, 생체내에서 바람직하게는 자궁보다는 뼈에 우선적으로 작용하고(하거나) 5HT2a 수용체 및 운반체의 발현의 자극에 관한 공지된 작용을 하는 제약 제제로서 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규한 화합물의 제조 및 그의 치료 용도 및 이를 포함하는 제약학상 투여 형태에 관한 것이다. 상기 신규한 화합물은, 스테로이드 주쇄에 추가 치환체 및 B, C 및(또는) D 고리상에 1 개 이상의 추가 이중 결합을 지니는 16α및 16β히드록시-에스트라-1,3,5(10)-에스트라트리엔이다.하기 화학식 I의 3,16-디히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체. <화학식 I> [이미지] 식 중, R1은 할로겐 원자, 히드록실기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 또는 수소 원자를 의미하고, R2는 할로겐 원자, 히드록실기, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알콕시기 또는 수소 원자를 의미하고, R4는 할로겐 원자, 탄소수가 10 이하인 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬기, 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알콕시기, 또는 수소 원자를 의미하고, R7은 α- 또는 β-위치의 할로겐 원자, 임의로는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되고 탄소수가 10 이하인 α- 또는 β-위치의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬기, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알콕시기, 임의로는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 수소 원자를 의미하고, R8은 α- 또는 β-위치의 수소 원자, 임의로는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되고 탄소수가 10 이하인 α- 또는 β-위치의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬기, 또는 α- 또는 β-위치의 시아노기를 의미하고, R9는 α- 또는 β-위치의 수소 원자, α- 또는 β-위치의 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기를 의미하고, R11은 α- 또는 β-위치의 니트로옥시기, α- 또는 β-위치의 히드록실기 또는 머캅토기, α- 또는 β-위치의 할로겐 원자, α- 또는 β-위치의 클로로메틸기, 임의로는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되고 탄소수가 10 이하인 α- 또는 β-위치의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬기, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알콕시기 또는 알킬티오기, 임의로는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 수소 원자를 의미하고, R13은 β-위치의 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기를 의미하며, R14는 임의로는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되고 탄소수가 10 이하인 α- 또는 β-위치의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬기, 또는 α- 또는 β-위치의 수소 원자를 의미하고, R15는 α- 또는 β-위치의 할로겐 원자, 1 개 이상의 산소 원자, 황 원자, 술폭시드기 또는 술폰기가 개재될 수 있는, 임의로는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되고 탄소수가 10 이하인 α- 또는 β-위치의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬기, 또는 이미노기 =NR15' (R15' = 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필) 또는 수소 원자를 의미하거나, 또는 R14 및 R15는 함께 임의로는 1 개 또는 2 개의 할로겐 원자로 치환된 14β,15β-메틸렌기 또는 14α,15α-메틸렌기를 의미하며, R16은 임의로는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되고 탄소수가 10 이하인 α- 또는 β-위치의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬기, α- 또는 β-위치의 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기, 시아노메틸기 또는 수소 원자를 의미하고, R17은 α- 또는 β-위치의 할로겐 원자, 임의로는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되고 탄소수가 10 이하인 α- 또는 β-위치의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬기, 또는 수소 원자 또는 히드록실기를 의미하며, 고리 B, C 및 D의 점선 -----은 임의로는 1 개 이상의 이중결합을 의미하고, 파선은 α- 또는 β-위치의 각 치환체 배치를 의미하나, 단 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올, 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16β-디올, 에스트라-1,3,5(10),7-테트라엔-3,16α-디올, 에스트라-1,3,5(10),7-테트라엔-3,16β-디올, 16α-에티닐에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16β-디올 및 16β-에티닐에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α-디올은 제외된다. 