BENZOXAZINES, BENZOTHIAZINES, AND RELATED COMPOUNDS HAVING NOS INHIBITORY ACTIVITYDisclosed are benzoxazines and benzothiazines of formula (I) wherein Q is O-(CHR6)1-3 or S-(CHR6)1-3; R1 and each R6 is H, optionally substituted [C1-6 alkyl, C1-4alkaryl, C1-4 alkheterocyclyl, C2-9 heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, C1-4 alkcycloalkyl] or - (CR1AR1B)nNR1cR1D wherein R1A, R1B, R1C, R1D are independently hydrogen, optionally substituted [C1-6 alkyl, C1-4alkaryl, C1-4 alkheterocyclyl, C2-9 heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, etc.] or wherein R1A and R1B combine to form =O, or wherein R1C and R1D combine to form an optionally substituted C2-9 heterocyclyl, and n is an integer between 1-6; each of R2 and R3 is H, hal, optionally substituted [C1-6 alkyl, C6-10aryl, C1-6alkaiyl, C2-9 heterocyclyl, C1-6 alkoxy, C1-6 thioalkoxy, (CH2)r2NHC(NH)R2A, CH2)r2NHC(S)NHR2A, C1-4 alkheterocyclyl] or hydroxy, wherein r2 is an integer from 0 to 2, R2A is optionally substituted [C1-6 alkyl, C6-10aryl, C^alkaryl, C2-9 heterocyclyl, C1-4 alkheterocyclyl,C1-6 thioalkoxy, C1-4 thioalkaryl, aryloyl, C1- 4thioalkheterocylyl, or amino]; each R4 and R5 is H, hal, (CH2)r2NHC(NH)R2A or CH2)r2NHC(S)NH R2A; Y1 and Y2 are together =O or Y1 and Y2 are independently H, optionally substituted [C1-6 alkyl, C6-10aryl, C1-6alkaryl, C2-9 heterocyclyl, C1-6 alkoxy, C1-6 thioalkoxy, C1-4alkheterocyclyl] or hydroxy; wherein only one of R2, R3, R4 and R5 is (CH2)r2NHC(NH)R2A or CH2)r2NHC(S)NH R2A; or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. Said benzoxazines and benzothiazines of formula (I) inhibit nitric oxide synthase (NOS), particularly selectively inhibit neuronal nitric oxide synthase (nNOS) in preference to other NOS isoforms. The NOS inhibitors of formula (I), alone or in combinatioon with other pharmaceutically active agents, can be used for treating or preventing various medical conditions.A compound having the formula: wherein,Q is O-(CHR6),-3 or S-(CHR6),.3;R1 and each R6 is, independently, H, optionally substituted Cj-6 alkyl, optionally substituted Cμ alkaryl, optionally substituted CM alkheterocyclyl, optionally substituted C2-9 heterocyclyl, optionally substituted C3-8cycloalkyl, optionally substituted CM alkcycloalkyl, or -(CRlAR1B)nNRICR1D;R1A and R1B are, independently, H, hydroxy, halo, optionally substituted Ci-6 alkyl, optionally substituted Ci_6 alkoxy, optionally substituted C1-4 alkcycloalkyl, optionally substituted C 1.4 alkaryl, optionally substituted C 1.4 alkheterocyclyl, optionally substituted Cj-4 alkheteroaryl, optionally substituted C3-8 cycloalkyl, or optionally substituted C2-9 heterocyclyl, or R1A and R1B combine to form =0;R1C and R1D are, independently, H, optionally substituted Ci-6 alkyl, optionally substituted Ci-6 alkoxy, optionally substituted Ci-4 alkcycloalkyl, optionally substituted CM alkaryl, optionally substituted C]-4 alkheterocyclyl, optionally substituted Ci-4 alkheteroaryl, optionally substituted C3.s cycloalkyl, optionally substituted C2-9 heterocyclyl, or an N-protecting group, or Rlc and R1D combine to form an optionally substituted C2-9 heterocyclyl or an N-protecting group; n is an integer between 1-6; each of R2 and R3 is, independently, H, hal, optionally substituted Ci_6 alkyl, optionally substituted C6-]0 aryl, optionally substituted C1^ alkaryl, optionally substituted C2-9 heterocyclyl, hydroxy, optionally substituted C^6 alkoxy, optionally substituted C1-6 thioalkoxy, (CH2)r2ΝHC(ΝH)R2A, or (CH2)r2NHC(S)NHR2A, or optionally substituted Ci-4 alkheterocyclyl, wherein r2 is an integer from 0 to 2, R2A is optionally substituted Ci_6 alkyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted Ci-4 alkaryl, optionally substituted C2-9 heterocyclyl, optionally substituted C 1-4 alkheterocyclyl, optionally substituted Ci-όthioalkoxy, optionally substituted Q.4 thioalkaryl, optionally substituted aryloyl, optionally substituted C 1-4 thioalkheterocyclyl, or optionally substituted amino; each ofR4 and R5 is independently H, hal, (CH2)r2NHC(NH)R2A, or (CH2)r2NHC(S)NHR2A; wherein Y1 and Y2 are each H, or Y1 and Y2 together are =0, or Y1 and Y2 are independently H, optionally substituted C1^ alkyl, optionally substituted Cβ-io aryl, optionally substituted C 1.6 alkaryl, optionally substituted C2-9 heterocyclyl, hydroxy, optionally substituted Ci-6 alkoxy, optionally substituted C^ thioalkoxy, or optionally substituted Cμ alkheterocyclyl; wherein only one of R2, R3, R4, and R5 is (CH2)r2NHC(NH)R2A or (CH2)r2NHC(S)NHR2A; or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
ＮＯＳ 저해 활성을 갖는 벤즈옥사진, 벤조티아진 및 이와 관련된 화합물본 발명은 산화질소 신타아제 (NOS)를 저해하는, 특히 선택적으로 신경 산화 질소 신타아제(nNOS)를 다른 NOS 이소폼들에 우선하여 저해하는 벤즈옥사진, 벤조티아진 및 이들에 관련된 화합물 및 이들의 의학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 NOS 저해제들은 단독 또는 다른 약학적으로 활성인 제제들과의 조합에 의해 다양한 의학적 상태들을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 이의 프로드러그:(I),위의 화학식(I)에서, Q는 O-(CHR6)1-3 또는 S-(CHR6)1-3이고;R1 및 각각의 R6은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-4 알크아릴, 임의로 치환된 C1-4 알크헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-4 알크사이클로알킬, 또는 -(CR1AR1B)nNR1CR1D이고;R1A 및 R1B은 독립적으로 H, 하이드록시, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 임의로 치환된 C1-4 알크사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-4 알크아릴, 임의로 치환된 C1-4 알크헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C1-4 알크헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클릴이거나, R1A 및 R1B는 결합하여 =O을 형성하고;R1C 및 R1D은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 임의로 치환된 C1-4 알크사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-4 알크아릴, 임의로 치환된 C1-4 알크헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C1-4 알크헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클릴, 또는 N-보호기이거나, R1C 및 R1D은 결합하여 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클릴 또는 N-보호기를 형성하고;n은 1 내지 6의 정수이고;R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, hal, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C1-6 알크아릴, 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클릴, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 임의로 치환된 C1-6 티오알콕시, (CH2)r2NHC(NH)R2A, 또는 (CH2)r2NHC(S)NHR2A, 또는 임의로 치환된 C1-4 알크헤테로사이클릴이고,여기에서 r2는 0 내지 2의 정수이고, R2A은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C1-4 알크아릴, 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C1-4 알크헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C1-6 티오알콕시, 임의로 치환된 C1-4 티오알크아릴, 임의로 치환된 아릴로일, 임의로 치환된 C1-4 티오알크헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 아미노이고;R4 및 R5은 각각 독립적으로 H, hal, (CH2)r2NHC(NH)R2A, 또는 (CH2)r2NHC(S)NHR2A이고;여기에서 Y1 및 Y2는 각각 H이거나, Y1 및 Y2는 함께 =O이거나, Y1 및 Y2는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C6-10 아릴, 임의로 치환된 C1-6 알크아릴, 임의로 치환된 C2-9 헤테로사이클릴, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 임의로 치환된 C1-6 티오알콕시, 또는 임의로 치환된 C1-4 알크헤테로사이클릴이고;여기에서 R2, R3, R4, 및 R5 중 하나는 (CH2)r2NHC(NH)R2A 또는 (CH2)r2NHC(S)NHR2A이다.