IMMUNOSUPPRESSION MODULATING COMPOUNDSThe present invention provides immunosuppression compounds capable of inhibiting the programmed cell death 1 (PDl) signalling pathway. The present invention further provides peptide based compositions for treatment of cancer or treatment of infections via immunopotentiation caused by inhibition of immunosuppressive signaling induced by PD-1, PD-L1, or PD-L2 and therapies using them, immunopotentiative substrates included as the active ingredient. Further, the invention provides an application of the compositions containing the peptide moieties for preventive and/or therapeutic agents for cancer, cancer metastasis, immunodeficiency, an infectious disease or the like and an application of peptide moieties as a testing or diagnostic agent or a research agent for such a disease.A compound of formula (I)(I)or pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein;the compound comprises at least 5 amino acids,A is an amino acid sequence of from three amino acids to the full length of a peptide sequence of mammalian PDl ectodomain fragments selected from FG loop, BC loop, C-C loop, C strand, C strand to C'-C' loop, C C loop to C strand, or is Glu-Asp, or is absent;B is an amino acid sequence of from three amino acids to the full length of a peptide sequence of mammalian PDl ectodomain fragments selected from BC loop, FG loop, C C loop to C strand, C strand, D strand, C strand to C'-C' loop, or is Glu-Asp, or is absent;Z is(i). from one to four peptide sequences arranged in any order each being of from three amino acids up to the full length of a mammalian PDl ectodomain fragment selected from BC loop, D strand, FG loop, G strand, C strand, F strand, C strand, C' strand, C'-D loop, C strand to C'-C' loop, C strand to C' strand or D strand to DE loop;(ii). G-L-Z'G is an amino acid sequence of from three amino acids to the full length of a peptide sequence of mammalian PDl ectodomain fragments from D-strand or is absent; L is selected from -CO(CH2)n-NH-, or PEG 2-20 KD;'n' is an integer selected from 2 to 10, both inclusive; andZ' is one to three peptide sequences arranged in any order each being of from three amino acids up to the full length of a mammalian PDl ectodomain fragment selected from FG loop and G-strand; or(iii). from one to four peptide sequences arranged in any order each being of from three amino acids up to the full length of a mammalian PDl ectodomain fragment selected from D-strand, FG loop and G strand, wherein two or more amino acids of the peptide sequence combine together to form a lactam bond between any of the two fragments or within the fragment;D is up to two peptide sequences arranged in any order each being of from three amino acids up to the full length of a mammalian PDl ectodomain fragment selected from BC loop, FG loop, C C loop to C strand or is absent;E is up to four peptide sequences arranged in any order each being of from three amino acids up to the full length of a mammalian PDl ectodomain fragment selected from BC loop, D strand, FG loop, C C loop to C strand, G strand , FG loop to G strand or is absent;X and X' are independently selected from lysine, ornithine, diaminopropionic acid, diaminobutyric acid or olefinic amino acid of formulaNH2H2C^=C (CH2)M-C COOHH jCH3 which is optionally linked with an additional lysine; orX and X' combine together forming a ring with olefinic amino acid which is optionally linked with an additional lysine; orone of the X or X' is absent or both are absent;'m' is an integer selected from 1 to 6, both inclusive;Ri is selected from group consisting of C2-C20 acyl, PEG 2-20 KD moiety; or absent. R2 and R3 are independently selected from group consisting of C2-C20 acyl, PEG 2-20 KD, absent or Ra-L';Ra is selected from biotin or maleimido propionic acid;L' is selected from linkers -CO(CH2)n-NH-, -CO(CH2-CH2-0-)n NH or -COCH2(-OCH2- CH2)nNH-; and'n' is an integer selected from 2 to 10, both inclusive;R-t and R5 are independently NH2, or one or both of R4 or R5 are absent.with the proviso to the compound of Formula I, that in a compound of Formula I as above defined:a) up to 5 but not more than 25% of the amino acids may be substituted with other natural or unnatural amino acids;b) not more than 30% of the amino acids may be omitted;c) in each said peptide sequence up to 2 amino acids may be added individually at any position;d) up to 5 but not more than 25% of the peptide bonds may instead be replaced by reduced amide bond (-CH2NH-);e) up to 100% of the amino acids may be D-amino acids;f) up to 100% of the amino acids may be in reverse order.
면역억제 조절 화합물본 발명은 세포예정사 1 (PD1) 신호전달 경로를 억제할 수 있는 면역억제 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2에 의한 면역억제 신호전달의 억제에 의해 야기된 면역강화를 통해 감염을 치료하고 암을 치료하기 위한 펩티드계 조성물; 이들을 이용한 치료; 및 활성성분으로서 포함된 면역강화 기질을 제공한다. 또한, 본 발명은 암, 암 전이, 면역결핍증, 감염 질환 등을 위한 예방 및/또는 치료제에 대한 펩티드 부분을 함유하는 조성물의 이용; 이러한 질병에 대한 시험 또는 진단 시약 또는 연구 시약으로서 펩티드 부분의 이용을 제공한다.하기 화학식(I)을 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:(I)상기 식에서,화합물은 적어도 5개의 아미노산을 포함하고,A는 3개의 아미노산으로부터, FG 루프, BC 루프, C-C' 루프, C 스트랜드, C' 스트랜드 내지 C'-C" 루프, C-C' 루프 내지 C' 스트랜드로부터 선택된 포유동물 PD1 엑토도메인 단편의 펩티드 서열의 전체 길이까지의 아미노산 서열이거나, 또는 Glu-Asp이거나, 또는 A가 존재하지 않고; B는 3개의 아미노산으로부터, BC 루프, FG 루프, C-C' 루프 내지 C' 스트랜드, C 스트랜드, D 스트랜드, C' 스트랜드 내지 C'-C" 루프로부터 선택된 포유동물 PD1 엑토도메인 단편의 펩티드 서열 전체 길이까지의 아미노산 서열이거나, 또는 Glu-Asp이거나, 또는 B가 존재하지 않고;Z는 하기 (i), (ii) 또는 (iii)으로 나타내지고; (i) 3개의 아미노산으로부터, BC 루프, D 스트랜드, FG 루프, G 스트랜드, C 스트랜드, F 스트랜드, C' 스트랜드, C" 스트랜드, C"-D 루프, C' 스트랜드 내지 C'-C" 루프, C' 스트랜드 내지 C" 스트랜드 또는 D 스트랜드 내지 DE 루프로부터 선택된 포유동물 PD1 엑토도메인 단편의 전체 길이까지 임의의 순서로 배열된 1 내지 4의 펩티드 서열;(ii) G-L-Z'G는 3개의 아미노산으로부터 D-스트랜드의 포유동물 PD1 엑토도메인 단편의 펩티드 서열 전체 길이까지의 아미노산 서열이거나, 또는 존재하지 않고;L은 -CO(CH2)n-NH-, 및 PEG 2-20 KD로부터 선택되고;'n'은 2∼10의 정수이고; 그리고Z'는 3개의 아미노산으로부터, FG 루프 및 G-스트랜드로부터 선택된 포유동물 PD1 엑토도메인 단편의 전체 길이까지 임의의 순서로 배열된 1∼3의 펩티드 서열이거나; 또는(iii) 3개의 아미노산으로부터, D-스트랜드, FG 루프 및 G 스트랜드로부터 선택된 포유동물 PD1 엑토도메인 단편의 전체 길이까지 임의의 순서로 배열되고, 펩티드 서열의 2 이상의 아미노산이 서로 조합되어 2개의 단편 사이 또는 단편들 내에서 락탐 결합을 형성하는 1∼4의 펩티드 서열;D는 3개의 아미노산으로부터, BC 루프, FG 루프, C-C' 루프 내지 C' 스트랜드로부터 선택된 포유동물 PD1 엑토도메인 단편의 전체 길이까지 임의의 순서로 배열된 2 이하의 펩티드 서열이거나 존재하지 않고;E는 3개의 아미노산으로부터, BC 루프, D 스트랜드, FG 루프, C-C' 루프 내지 C' 스트랜드, G 스트랜드, FG 루프 내지 G 스트랜드로부터 선택된 포유동물 PD1 엑토도메인 단편의 전체 길이까지 임의의 순서로 배열된 4 이하의 펩티드 서열이거나 존재하지 않고; X 및 X'는 리신, 오르니틴, 디아미노프로피온산, 디아미노부티르산, 또는 부가적인 리신과 임의로 연결되는 하기 화학식의 올레핀성 아미노산으로부터 독립적으로 선택되고:; 또는X 및 X'는 서로 조합되어 부가적인 리신과 임의로 연결되는 올레핀성 아미노산을 갖는 고리를 형성하거나; 또는X 및 X' 중 하나 또는 모두는 존재하지 않고;'m'은 1∼6의 정수이고;R1은 C2-C20 아실 및 PEG 2-20 KD 부분으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 존재하지 않고;R2 및 R3는 C2-C20 아실 및 PEG 2-20 KD로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 존재하지 않거나 또는 Ra-L'이고;Ra는 비오틴 및 말레이미도 프로피온산으로부터 선택되고;L'는 링커 -CO(CH2)n-NH-, -CO(CH2-CH2-O-)nNH 및 -COCH2(-OCH2-CH2)nNH-로부터 선택되고; 그리고'n'은 2∼10의 정수이고;R4 및 R5는 독립적으로 NH2이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나 또는 모두가 존재하지 않고;단, 상기 화학식(I)의 화합물에서,a) 5∼25%의 아미노산은 다른 천연 또는 인조 아미노산으로 치환될 수 있고;b) 30% 이하의 아미노산은 생략될 수 있고;c) 상기 각 펩티드 서열에서 2 이하의 아미노산이 어떠한 위치에서도 개별적으로 부가될 수 있고;d) 5∼25%의 펩티드 결합은 환원된 아미드 결합(-CH2NH-)으로 대체될 수 있고;e) 100% 이하의 아미노산은 D-아미노산일 수 있고;f) 100% 이하의 아미노산은 역순으로 될 수 있다.