PROTEIN KINASE INHIBITORS FOR PROMOTING LIVER REGENERATION OR REDUCING OR PREVENTING HEPATOCYTE DEATHThe invention relates to compounds of formula (I) which are inhibitors of MKK4 (mitogen-activated protein kinase kinase 4) and their use in promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death. The compounds selectively inhibit protein kinase MKK4 over protein kinases JNK and MKK7. (I), wherein R x, R y , R z and R zz are selected from: a) Rx and Ry are F and Rz and Rzz are H; b) Rx, Ry and Rzz are independently halogen and R z is H; c) Rx Rz and Rzz are independently halogen and Ry is H; and d) Rx Ry and Rz are independently halogen and Rzz is H.A compound having the formula (i)whereinr1is h or alkyl;r2is h or alkyl;r4is h or alkyl;r6is h or alkyl;rwis-nr10so2r12；r10is h, alkyl or phenylalkyl;r12is h; alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or with acetyl; a haloalkyl group; or phenylalkyl, wherein said phenyl is optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected from alkyl and halogen;rx、ry、rzand rzzselected from:a)rxand ryis f, and rzand rzzis h;b)rx、ryand rzzindependently is halogen, and rzis h;c)rx、rzand rzzindependently is halogen, and ryis h; andd)rx、ryand rzindependently is halogen, and rzzis h;r5is selected from(a) phenyl substituted with 1,2 or 3 groups independently selected fromthe halogen(s) are selected from the group consisting of,an alkyl group, a carboxyl group,an alkoxy group,alkoxy in which the alkyl group is substituted by 1,2 or 3 hydroxyl groups,alkoxy in which the alkyl group is substituted by 1,2 or 3 halogen atoms,a halogenated alkyl group,a hydroxyl group(s),-so2nr10r10，-co2r10，-cn，-sf5，-(nr10(ii) s (═ o) -alkyl (s-alkylsulfenimidyl),1h-tetrazolyl or 2h-tetrazolyl,-so2an alkyl group, wherein the alkyl group mayoptionally substituted by 1,2 or 3 halogen atoms,-an so alkyl group,alkylthio, wherein alkyl is optionally substituted by-nr10r10or 1,2 or 3 halogen atoms,-po bis (alkyl),-no2，-nr10r10，r10r10n-co-，-nr10the alkyl group of co is a group of alkyl,hydroxyalkyl-onh-co-,a cycloalkyl group,a non-aromatic heterocyclic 5-or 6-membered monocyclic group having 1,2 or 3 heteroatoms independently selected from o, n and s, said group optionally substituted with 1 or 2 heteroatoms independently selected from alkyl and c2-c5radical substitution of alkanoyl, andalkoxy wherein alkyl is substituted with a non-aromatic heterocyclic 5-or 6-membered monocyclic group having 1,2 or 3 heteroatoms independently selected from o, n and s, said monocyclic group optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected from alkyl and halogen;(b) a naphthyl group;(c) a heteroaromatic 5-or 6-membered monocyclic group having 1 or 2 heteroatoms independently selected from o, n and s, wherein the heteroaromatic group is optionally substituted with 1,2 or 3 groups independently selected froman alkyl group, a carboxyl group,a halogenated alkyl group,a cycloalkyl group,-nr10r10，the halogen(s) are selected from the group consisting of,a hydroxyl group(s),alkoxy optionally substituted by-nr10r10the substitution is carried out by the following steps,-cn，an alkylene group,an alkynyl group, a carboxyl group,r10r10n-co-，-so2nr10r10，-so2an alkyl group, a carboxyl group,-(nr10(ii) s (═ o) -alkyl,cycloalkyl-nr10-，alkyl-nr10-, wherein the alkyl group is substituted by a hydroxyl group or an alkoxy group,an alkylthio group is a group of one or more,benzimidazolyl, andhaving 1 or 2 substituents independently selected from o, n, s, so and so2a non-aromatic heterocyclic 4-, 5-or 6-membered monocyclic group of a heteroatom of (a), said heterocyclic group being optionally substituted by alkyl, hydroxyalkyl or hydroxy;(d)c2-c5an alkynyl group;(e)c2-c5an alkylene group;(f) halogen;(g) a cycloalkyl group;(h) a phenyl fused to a heteroaromatic 5-or 6-membered monocyclic group having 1,2 or 3 heteroatoms independently selected from o, n and s;i)1, 3-dialkyl-1-oxo-1 l 4-benzo [ e ] [1,2] thiazine;j) having 1,2 or 3 substituents independently selected from o, n, s, so and so2a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic 4-, 5-or 6-membered monocyclic group of a heteroatom of (a), said heterocyclic group being optionally substituted by 1 or 2 groups independently selected from alkyl, c2-c5alkanoyl, benzoyl, hydroxy, -co2r10and a carbonyl group (one of the ring carbon atoms is a > c ═ o group);k) an oxetanyl group;and pharmaceutically acceptable salts, solvates and optical isomers thereof.
간 재생 촉진, 또는 간세포 사멸의 감소 또는 예방용 단백질 키나제 억제제본 발명은 MKK4 (미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 4)의 억제제인 화합물 및 간 재생을 촉진하거나 간세포 사멸을 감소 또는 예방함에 있어서 이의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 단백질 키나제 JNK 및 MKK7보다 단백질 키나제 MKK4를 선택적으로 억제한다.하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 (solvates), 및 광학 이성질체 (optical isomers):[이미지](I)여기서,R1은 H 또는 알킬이고;R2는 H 또는 알킬이고;R4는 H 또는 알킬이고;R6은 H 또는 알킬이고;Rw는 -NR10SO2R12이고;R10은 H, 알킬 또는 페닐알킬이고;R12는 H, 알킬기가 1 또는 2 개의 히드록시기 또는 아세틸기로 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 또는 페닐기가 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐알킬이고;Rx, Ry, Rz 및 Rzz는a) Rx 및 Ry는 F이고 Rz 및 Rzz는 H;b) Rx, Ry 및 Rzz는 독립적으로 할로겐이고 Rz는 H;c) Rx, Rz 및 Rzz는 독립적으로 할로겐이고 Ry는 H; 및d) Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 할로겐이고 Rzz는 H인 것으로부터 선택되고;R5는 하기로부터 선택된다:(a) 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐:할로겐,알킬,알콕시,알킬기가 1, 2 또는 3 개의 히드록시기로 치환된 알콕시,알킬기가 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시,할로알킬,히드록시,-SO2NR10R10,-CO2R10,-CN,-SF5,-(NR10=)S(=O)-알킬 (S-알킬술폰이미도일),1H- 또는 2H-테트라졸릴,-알킬기가 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 -SO2 알킬,-SO 알킬,알킬기가 -NR10R10 또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 알킬술파닐 (alkylsulfanyl),-PO디(알킬),-NO2,-NR10R10,R10R10N-CO-,-NR10CO알킬,히드록시알킬-ONH-CO-,시클로알킬,O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖고, 알킬 및 C2-C5-알카노일 (C2-C5-alkanoyl)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 비방향족 (non-aromatic) 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 및알킬기가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로 치환되고, 상기 모노시클릭 기는 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 알콕시;(b) 나프틸 (naphthyl);(c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기로서, 헤테로방향족 (heteroaromatic) 기가 하기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기:알킬,할로알킬,시클로알킬,-NR10R10,할로겐,히드록시,-NR10R10으로 선택적으로 치환된 알콕시,-CN,알케닐 (alkenyl),알키닐 (alkinyl),R10R10N-CO-,-SO2NR10R10,-SO2알킬,-(NR10=)S(=O)-알킬,시클로알킬-NR10-,알킬기가 히드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬-NR10-,알킬술파닐,벤즈이미다졸릴 (benzimidazolyl), 및O, N, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬, 히드록시알킬 또는 히드록시로 선택적으로 치환된 비방향족 헤테로시클릭 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;(d) C2-C5-알키닐;(e) C2-C5-알케닐;(f) 할로겐;(g) 시클로알킬;(h) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 5- 원 또는 6-원 모노시클릭 기와 융합된 (fused) 페닐;i) 1,3-디알킬일-1-옥시도-1l4-벤조[e][1,2]티아진;j) O, N, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖고, 헤테로시클릭 기가 알킬, C2-C5-알카노일, 벤조일, 히드록시, -CO2R10 및 카보닐 (고리 탄소 원자 중 하나는 >C=O 기임)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로시클릭 4-, 5- 또는 6-원 모노시클릭 기;k) 옥세탄아미노 (oxetanamino).