FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHACompounds of formula (1): are disclosed, wherein V is CH2; W is S(O)m; m is the integer 0, 1 or 2; U is O, C(O), CR13R14 or NR15; where R13 is H, alkyl; R14 is H, OH, OR13 or OCOR13; R15 is H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, C(O)R13, C(O)OR13 or alkylaminocarbonyl; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and R8 are as defined herein. These compounds are inhibitor of tumor necrosis factor-alpha (TNF- ) and are useful as medicaments for the treatment and prevention of disorders caused by increased TNF- activity, in particular inflammations.A compound of the general formula (1 a):1a wherein Ri, R2, R3, R4, R5, Re and R8 are each independently selected from: hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, alkylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, . heteroarylsulfonyl, -S(0)2-NH-heterocyclyl, -S(O)2-NH- heteroaryl, sulfonamide, -S(O)2-NH- alkyl, -S(O)2-NH- cycloalkyl, -S(O)2-NH- aryl, -NH-S(O)2- alkyl, -NH-S(0)2-cycloalkyl, -NH-S(O)2-aryl, -NH-S(O)2- heterocyclyl, -NH-S(O)2-heteroaryl, -(CH2)nC(O)R9, NR11R12, hydrazine and N=R';R7 is alkyl, -(CH2)nC(O)R9 or -C(O)NR11R12; R9 is hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, trifluoromethyl, ORi0, aryl or heterocyclyl;R10 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, trifluoromethyl, aryl or heterocyclyl; Ri1 and Ri2 are each independently selected from: hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkylamino, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -(CHa)nC(O)Rg and cycloalkylaminoalkylcarbonyl; or Rn and Ri2 , together with the N atom to which they are bonded, form a 5-, 6-, 7- or 8- membered heterocyclyl, optionally having one or more additional heteroatoms selected from: O, N and S;R' is heterocyclyl or cycloalkyl; n is 0, 1 or 2; where alkyl or cycloalkyl is unsubstituted or substituted by one or two of the same or different groups selected from: halogen, hydroxy, alkylcarboxy, amino, cycloalkyl, alkoxy, aryloxy, alkoxylcarbonyl, arylalkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, cycloalkyl alkylamino, heterocyclyl alkylamino, heteroaryl, heteroarylamino, heteroarylalkylamino, dialkylamino alkylamino, aryl, amino aryl, heteroaryl and heterocyclyl;heterocyclyl is unsubstituted or substituted by one or two of the same or different groups selected from: halogen, hydroxy, alkoxy, oxo, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl alkyl, aryl, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, heterocyclyl alkyl, heteroaryl alkyl, aralkyl, alkylheteroaryl, cycloalkylheteroaryl, formyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aryl alkoxycarbonyl, cycloalkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, -SH, - S-alkyl, -S(O)2-alkyl, -S(O)2-aryl, alkylheteroaryl, cycloalkylheteroaryl, alkylamino and alkylheteroarylamino;aryl is unsubstituted or substituted by one or two of the same or different , groups selected from: halogen, nitro, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, amino, mono- or di- alkylamino, heteroaryl alkyl and aralkyl;heteroaryl is unsubstituted or substituted by one or two of the same or different groups selected from: halogen, alkyl, cycloalkyl, nitro and amino;W is S(O)n,; and m is 0, 1 or 2;in all its stereoisomer^ and tautomeric forms and mixtures thereof in all ratios, and its pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates, pharmaceutically acceptable polymorphs and prodrugs.
종양괴사인자-알파의 저해제인 접합된 트리사이클릭 화합물식 1의 화합물이 개시된다:  상기에서 V는 CH2; W는 S(O)m; m은 정수 0, 1 또는 2; U는 O, C(O), CR13R14 또는 NR15; 여기서 R13은 H, 알킬기; R14은 H, OH, OR13 또는 OCOR13; R15은 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 알케닐기, C(O)R13, C(O)OR13 또는 알킬아미노카르보닐기; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 종양괴사인자-알파 (TNF-α의 저해제이고 증가된 TNF-α활성, 특히 염증에 의해 유발된 질환의 치료 및 예방용 약제로서 유용하다. 일반식 (1a)의 화합물의 모든 입체이성체와 토토머 형태 (stereoisomeric and tautomeric forms) 및 모든 비율의 그 혼합물, 그리고 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염(salts), 약학적으로 허용되는 용매화합물(solvates), 약학적으로 허용되는 다형체(polymorphs) 및 전구약물(produrgs)에 있어서의 일반식 (1a)의 화합물:  여기에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 (hydrogen), 할로겐 (halogen), 하이드록시기 (hydroxy), 알킬기 (alkyl), 알케닐기 (alkenyl), 사이클로알킬기 (cycloalkyl), 알콕시기 (alkoxy), 시아노기 (cyano), 니트로기 (nitro), 트리플루오로메틸기 (trifluoromethyl), 아릴기 (aryl), 헤테로사이클릴기 (heterocyclyl), 헤테로아릴기 (heteroaryl), 알킬설포닐 (alkylsulfonyl), 헤테로사이클릴설포닐이기 (heterocyclylsulfonyl), 헤테로아릴설포닐 (heteroarylsulfonyl), -S(O)2-NH-헤테로사이클릴기 (-S(O)2-NH-heterocyclyl), -S(O)2-NH-헤테로아릴기 (-S(O)2-NH-heteroaryl), 술폰아미드기 (sulfonamide), -S(O)2-NH-알킬기 (-S(O)2-NH-alkyl), -S(O)2-NH-사이클로알킬기 (-S(O)2-NH-cycloalkyl), -S(O)2-NH-아릴기 (-S(O)2-NH-aryl), -NH-S(O)2-알킬기 (-NH-S(O)2-alkyl), -NH-S(O)2-사이클로알킬기 (-NH-S(O)2-cycloalkyl), -NH-S(O)2-아릴기 (-NH-S(O)2-aryl), -NH-S(O)2-헤테로사이클릴기 (-NH-S(O)2-heterocyclyl), -NH-S(O)2-헤테로아릴기 (-NH-S(O)2-heteroaryl), -(CH2)nC(O)R9, NR11R12, 히드라진 (hydrazine) 및 N=R'으로부터 선택되고; R7은 알킬기, -(CH2)nC(O)R9, 또는 -C(O)NR11R12이며; R9은 수소, 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기, OR10, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고; R10은 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이며; R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬기 사이클로알킬기, 알킬아미노기 (alkylamino), 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로사이클릴기, -(CH2)nC(O)R9 및 사이클로알킬아미노알킬카르보닐기 (cycloalkylaminoalkylcarbonyl)이거나; 또는 R11 및R12가 결합되는 N 원자와 함께, R11 및R12가, O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가적인 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 5, 6, 7 또는 8 원자 헤테로사이클릴기 (5-, 6-, 7- or 8- membered heterocyclyl )이고; R'헤테로사이클릴기 또는 사이클로알킬기이며; n은 0, 1 또는 2이고; 여기에서 알킬기 또는 사이클로알킬기는 치환기가 없거나 할로겐, 하이드록이시기, 알킬카르복시기 (alkylcarboxy), 아미노기, 사이클로알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기 (aryloxy), 알콕시카르보닐기 (alkoxycarbonyl), 아릴알콕시카르보닐기 (arylalkoxycarbonyl), 아미노카르보닐기 (aminocarbonyl), 알킬아미노기, 디알킬아미노기 (dialkylamino), 사이클로알킬아미노기 (cycloalkylamino), 사이클로알킬 알킬아미노기 (cycloalkyl alkylamino), 헤테로사이클릴 알킬아미노기 (heterocyclyl alkylamino), 헤테로아릴기, 헤테로아릴아미노기 (heteroarylamino), 헤테로아릴알킬아미노기 (heteroarylalkylamino), 디알킬아미노 알킬아미노기 (dialkylamino alkylamino), 아릴기, 아미노 아릴기 (amino aryl), 헤테로아릴기 및 헤테로사이클릴기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되고; 헤테로사이클릴은 치환기가 없거나 할로겐, 하드록시기, 알콕시기, 옥소기 (oxo), 알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬 알킬기 (cycloalkyl alkyl), 아미노기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기 (alkylaminoalkyl), 헤테로사이클릴 알킬기 (heterocyclyl alkyl), 헤테로아릴 알킬기 (heteroaryl alkyl), 아르알킬기 (aralkyl), 알킬헤테로아릴기 (alkylheteroaryl), 사이클로알킬헤테로아릴기 (cycloalkylheteroaryl), 포르밀기 (formyl), 알킬카르보닐기 (alkylcarbonyl), 알콕시카르보닐기, 아릴 알콕시카르보닐기 (aryl alkoxycarbonyl), 사이클로알킬카르보닐기 (cycloalkylcarbonyl), 아릴카르보닐기 (arylcarbonyl), 헤테로아릴카르보닐기 (heteroarylcarbonyl), 티올기 (-SH), -S-알킬기 (-S-alkyl), -S(O)2-알킬기 (-S(O)2-alkyl), -S(O)2-알킬기 (-S(O)2-aryl), 알킬헤테로아릴기 (alkylheteroaryl), 사이클로알킬헤테로아릴기 (cycloalkylheteroaryl), 알킬아미노기 및 알킬헤테로아릴아미노기 (alkylheteroarylamino)로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되며; 아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 니트로기 (nitro), 알킬기, 트리프루오로메틸기, 알콕시기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기 (mono- or di- alkylamino), 헤테로아릴 알킬기 (heteroaryl alkyl) 및 아르알킬기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되고; 헤테로아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 니트로기 및 아미노기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되며; W는 S(O)m이고; 그리고 m은 0, 1 또는 2이다. 