SYSTEMIC DELIVERY OF VIRUS VECTORS ENCODING UROCORTIN-2 AND RELATED GENES TO TREAT DIABETES-RELATED CARDIAC DYSFUNCTION AND CONGESTIVE HEART FAILUREIn alternative embodiments, provided are methods for treating, ameliorating or protecting (preventing) congestive heart failure (CHF) or a diabetes-related cardiac dysfunction, comprising: providing a urocortin 2-encoding and/or a urocortin 3-encoding nucleic acid, transcript or message, or gene, operatively linked to a transcriptional regulatory sequence, optionally contained in an expression vehicle or a vector such as an adeno-associated virus (AAV), e.g., an AAV8 serotype; and administering to an individual or a patient in need thereof, such as a type 2 diabetic (T2DM), e.g., by IV administration, thereby treating, ameliorating or protecting against (preventing) the T2DM and/or the diabetes-related cardiac dysfunction in the individual or patient.A method for treating, ameliorating or protecting (preventing), slowing the progress of, or reversing: a congestive heart failure (CHF); a type-2 diabetes mellitus (T2DM) and congestive heart failure (CHF); or a diabetes-related cardiac dysfunction in a type 2 diabetic (T2DM), in an individual or a patient,the method comprising:(a) (i) providing a urocortin 2 and/or a urocortin 3 polypeptide-encoding nucleic acid or gene operatively linked to a transcriptional regulatory sequence; or an expression vehicle, a vector, a recombinant virus, or equivalent, having contained therein a urocortin 2 and/or a urocortin 3 -encoding nucleic acid or gene, or a urocortin 2 and/or a urocortin 3 polypeptide-expressing nucleic acid, transcript or message, and the expression vehicle, vector, recombinant virus, or equivalent can express the urocortin 2 and/or a urocortin 3 - encoding nucleic acid, gene, transcript or message in a cell or in vivo; and(ii) administering or delivering the urocortin 2 and/or a urocortin 3 polypeptide - encoding nucleic acid, gene, transcript or message operatively linked to a transcriptional regulatory sequence, or the expression vehicle, vector, recombinant virus, or equivalent, to the cell, or an individual or a patient in need thereof,thereby treating, ameliorating or protecting (preventing) the congestive heart failure (CHF); the type-2 diabetes mellitus (T2DM) and congestive heart failure (CHF); or, the diabetes-related cardiac dysfunction in a type 2 diabetic (T2DM), in the individual or patient;(b) the method of (a), wherein the expression vehicle, vector, recombinant virus, or equivalent is or comprises:an adeno-associated virus (AAV), a lentiviral vector or an adenovirus vector, an AAV serotype AAV5, AAV6, AAV8 or AAV9,a rhesus-derived AAV, or the rhesus-derived AAV AAVrh.10hCLN2, an AAV capsid mutant or AAV hybrid serotype,an organ-tropic AAV, optionally, liver-tropic or skeletal muscle-tropic, wherein optionally the AAV is engineered to increase efficiency in targeting a specific cell type that is non-permissive to a wild type (wt) AAV and/or to improve efficacy in infecting only a cell type of interest, and optionally the hybrid AAV is retargeted or engineered as a hybrid serotype by one or more modifications comprising: 1) a transcapsidation, 2) adsorption of a bi- specific antibody to a capsid surface, 3) engineering a mosaic capsid, and/or 4) engineering a chimeric capsid;(c) the method of (a), wherein the urocortin 2 and/or a urocortin 3 -encoding nucleic acid, gene, transcript or message is operatively linked to a regulated or inducible transcriptional regulatory sequence;(d) the method of (c), wherein the regulated or inducible transcriptional regulatory sequence is a regulated or inducible promoter,wherein optionally a positive (an activator) and/or a negative (a repressor) modulator of transcription and/or translation is operably linked to the urocortin 2 and/or urocortin 3 polypeptide -encoding nucleic acid, gene, transcript or message;(e) the method of any of (a) to (d), wherein administering the urocortin 2 and/or urocortin 3 polypeptide -encoding nucleic acid, gene, transcript or message operatively linked to a transcriptional regulatory sequence, or the expression vehicle, vector, recombinant virus, or equivalent, to an individual or a patient in need thereof results in a urocortin 2 and/or urocortin 3 protein being released into the bloodstream or general circulation, or an increased or sustained expression of the urocortin 2 and/or urocortin 3 protein in the cell,wherein optionally the release or increased or sustained expression of the urocortin 2 and/or urocortin 3 protein is dependent on activation of an inducible promoter, or de-repression of a repressor, operably linked to the urocortin 2 and/or urocortin 3 polypeptide -encoding nucleic acid, gene, transcript or message; or(f) the method of any of (a) to (e), wherein the disease or condition responsive to an increased urocortin 2 and/or urocortin 3 polypeptide level in vivo is a cardiac contractile dysfunction; a congestive heart failure (CHF); a cardiac fibrosis; a cardiac myocyte disease, dysfunction or apoptosis; a pulmonary hypertension; a heart, skin, liver, lung, muscle, nerve, brain or kidney disease; or, a hemophilia or a Hemophilia B. 2. The method of claim 1, wherein:(a) the urocortin 2 and/or urocortin 3-encoding nucleic acid or gene operatively linked to the transcriptional regulatory sequence; or the expression vehicle, vector, recombinant virus, or equivalent, is administered or delivered to the individual or a patient in need thereof, by oral, intramuscular (IM) injection, by intravenous (IV) injection, by subcutaneous (SC) or intradermal injection, by intrathecal injection, by intraarterial (IA) injection, by intracoronary injection, by inhalation, by aerosol, or by a biolistic particle delivery system, or by using a 'gene gun', air pistol or a HELIOS™ gene gun (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)...
당뇨병-연관 심기능 장애 및 울혈성 심부전을 치료하기 위한 우로코르틴-2 및 연관 유전자들을 인코딩하는 바이러스 벡터들의 전신 전달일 구현예에 있어서, 하기를 포함하는, 울혈성 심부전 (CHF) 또는 당뇨병-연관 심기능 장애 (dysfunction)를 치료, 개선 또는 보호 (예방)하기 위한 방법들이 제공된다: 선택적으로 아데노-연관 바이러스 (AAV), 예를 들어, AAV8 혈청형과 같은 발현 매개체 또는 벡터 내에 포함된, 선택적으로 전사 조절 서열에 작동적으로 연결된, 우로코르틴 2-인코딩 및/또는 우로코르틴 3-인코딩 핵산, 전사 또는 메시지, 또는 유전자를 제공하는 것; 및 2형 당뇨병 (T2DM)과 같은, 이를 필요로 하는 개인 또는 환자에게, 예를 들어, 정맥 투여를 통해, 투여하고, 이로 인해 상기 개인 또는 환자의 2형 당뇨병 및/또는 당뇨병-연관 심기능 장애를 치료, 개선 또는 보호 (예방)하는 것.개인 또는 환자의, 울혈성 심부전 (CHF); 2형 당뇨병 (T2DM) 및 울혈성 심부전 (CHF); 또는 2형 당뇨병 (T2DM)에서 당뇨병-연관 심기능 장애를 치료, 개선 또는 보호 (예방), 진행 저지, 또는 반전 (reverse)시키기 위한 방법으로서,하기를 포함하는:(a) (i) 전사 조절 서열에 작동적으로 (operatively) 연결된 우로코르틴 2 및/또는 우로코르틴 3 폴리펩티드-인코딩 핵산 또는 유전자; 또는 우로코르틴 2 및/또는 우로코르틴 3-인코딩 핵산 또는 유전자, 또는 우로코르틴 2 및/또는 우로코르틴 3 폴리펩티드-발현 핵산, 전사 또는 메시지를 내포하는, 발현 매개체 (delivery vehicle), 벡터, 재조합 바이러스, 또는 등가물을 제공하는 것으로서, 상기 발현 매개체, 벡터, 재조합 바이러스, 또는 등가물은 상기 우로코르틴 2 및/또는 우로코르틴 3-인코딩 핵산, 유전자, 전사 또는 메시지를 세포 내에서 또는 in vivo 발현할 수 있는 것이고; 및(ii) 전사 조절 서열에 작동적으로 연결된 상기 우로코르틴 2 및/또는 우로코르틴 3 폴리펩티드-인코딩 핵산, 유전자, 전사 또는 메시지, 또는 상기 발현 매개체, 벡터, 재조합 바이러스, 또는 등가물을 상기 세포, 또는 이를 필요로 하는 개인 또는 환자에게 투여 또는 전달하는 것으로서, 이로 인해 상기 개인 또는 환자의, 울혈성 심부전 (CHF); 2형 당뇨병 (T2DM) 및 울혈성 심부전 (CHF); 또는, 2형 당뇨병 (T2DM)에서 당뇨병-연관 심기능 장애를 치료, 개선 또는 보호 (예방)하는 것이거나;(b) 상기 (a)의 방법에 있어서, 상기 발현 매개체, 벡터, 재조합 바이러스, 또는 등가물은 하기이거나 하기를 포함하는 것으로서:아데노-연관 바이러스 (AAV), 렌티바이러스 벡터 또는 아데노바이러스 벡터,AAV 혈청형 AAV5, AAV6, AAV8 또는 AAV9,레서스 (rhesus)-유래 AAV, 또는 상기 레서스-유래 AAV인 AAVrh.10hCLN2,AAV 캡시드 돌연변이 또는 AAV 하이브리드 혈청형,장기-친화성 AAV, 선택적으로, 간-친화성 또는 골격근-친화성,여기에서 선택적으로 상기 AAV는 야생형 (wt) AAV에게 복제를 허용하지 않는 특이 세포 유형을 표적화하는 것의 효율을 증가시키기 위해 및/또는 표적 세포 유형만 감염시키는 효율을 개선하기 위해 설계된 것이고,및 선택적으로 상기 하이브리드 AAV는 하기를 포함하는 하나 이상의 개질들에 의하여 하이브리드 혈청형으로서 재표적화 또는 설계된 것이거나: 1) 캡시드 전환, 2) 캡시드 표면에 대한 이중-특이성 항체의 흡착, 3) 모자이크 캡시드의 설계, 및/또는 4) 키메라성 캡시드의 설계;(c) 상기 (a)의 방법에 있어서, 상기 우로코르틴 2 및/또는 우로코르틴 3-인코딩 핵산, 유전자, 전사 또는 메시지는 조절된 또는 유도성 전사 조절 서열에 작동적으로 연결된 것이거나;(d) 상기 (c)의 방법에 있어서, 상기 조절된 또는 유도성 전사 조절 서열은 조절된 또는 유도성 프로모터로서,여기에서 선택적으로 전사 및/또는 번역의 양성 (활성제) 및/또는 음성 (억제제) 조절자가 상기 우로코르틴 2 및/또는 우로코르틴 3 폴리펩티드-인코딩 핵산, 유전자, 전사 또는 메시지에 작동 가능하게 연결된 것이거나;(e) 상기 (a) 내지 (d) 중 어느 한 방법에 있어서, 전사 조절 서열에 작동적으로 연결된 상기 우로코르틴 2및/또는 우로코르틴 3 폴리펩티드-인코딩 핵산, 유전자, 전사 또는 메시지, 또는 상기 발현 매개체, 벡터, 재조합 바이러스, 또는 등가물을, 이를 필요로 하는 개인 또는 환자에게 투여하는 것은 우로코르틴 2 및/또는 우로코르틴 3 단백질이 상기 혈류 또는 대순환 내로 방출되는 것을 야기하거나, 또는 상기 세포 내에서 상기 우로코르틴 2 및/또는 우로코르틴 3 단백질의 증가되거나 지속적인 발현을 야기하는 것으로서,여기에서 선택적으로 상기 우로코르틴 2 및/또는 우로코르틴 3 단백질의 상기 방출 또는 증가되거나 지속적인 발현은 상기 우로코르틴 2 및/또는 우로코르틴 3 폴리펩티드-인코딩 핵산, 유전자, 전사 또는 메시지에 작동적으로 연결된, 유도성 프로모터의 활성화, 또는 억제제의 억제 해제에 의존하는 것이거나; 또는(f) 상기 (a) 내지 (e) 중 어느 한 방법에 있어서, 증가된 우로코르틴 2 및/또는 우로코르틴 3 폴리펩티드의 레벨에 신속한 반응을 나타내는 상기 질환 또는 상태는 심수축성 기능장애; 울혈성 심부전 (CHF); 심장 섬유증; 심근세포 질환, 기능장애 또는 세포사멸; 폐 고혈압; 심장, 피부, 간, 폐, 근육, 신경, 뇌 또는 신장 질환; 또는, 혈우병 또는 혈우병 B형 (Hemophilia B)인 것인,방법.