RAF INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOFCompounds of Formula I are useful for inhibition of Raf kinases. Methods of using compounds of Formula I and stereoisomers, tautomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions are disclosed.A compound selected from Formula I:I and stereoisomers, tautomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:R1 and R2 are independently selected from hydrogen, halogen, CN, C1-C3 alkyl and C1-C3 alkoxy;R3 is hydrogen, halogen or C1-C3 alkyl; R4 is C3-C5 cycloalkyl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, or C2-C6 alkynyl, phenyl, a 5-6 membered heteroaryl, or NRnR°, wherein the cycloalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl and heteroaryl are optionally substituted with ORS, halogen, phenyl, C3-C4 cycloalkyl, or C1-C4 alkyl optionally substituted with halogen;R5 is: hydrogen, halogen, CN, NRkR',C1-C6 alkyl optionally substituted with halogen, oxo, ORS or NRgRh, C2-C6 alkenyl optionally substituted with halogen, ORg or NRsRh,C2-C6 alkynyl optionally substituted with halogen, ORg or NR8Rh, a saturated or partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with halogen or C1-C4 alkyl, a saturated or partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with C1-C4 alkyl, a 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with Rc, a 9-10 membered bicyclic heterocyclyl optionally substituted with C1-C4 alkyl, a 9-10 membered bicyclic heteroaryl optionally substituted with C1-C4 alkyl, or phenyl optionally substituted with Rd;R6 is: hydrogen, halogen, CN,NRkR', ORm, a saturated or partially unsaturated C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with halogen or C1-C4 alkyl, a saturated or partially unsaturated 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with C1-C4 alkyl, phenyl optionally substituted with one to three Ra groups, a 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with C1-C4 alkyl or benzyl, C2-C6 alkenyl optionally substituted with halogen, OR8 or NRgRh,C2-C6 alkynyl optionally substituted with halogen, ORg or NRgRh, or C1-C6 alkyl optionally substituted with one to three Rb groups; each Ra is independently selected from halogen, CN, CF3, OH, -0(C1-C4 alkyl), a 5-6 membered heterocyclyl, or C1-C4 alkyl optionally substituted with NRδRh or a 5-6 membered heterocyclyl; each Rb is independently selected from halogen, OH, OCH3, oxo, -NReRf, phenyl optionally substituted with a halogen, C3-C6 cycloalkyl, or a 5-6 membered heterocyclyl optionally substituted with halogen;Rc is -NRhRj, C1-C4 alkyl, or a 5-6 membered heterocyclyl optionally substituted by C1-C4 alkyl or -(CH2)pC3-C6 cycloalkyl;Rd is halogen, CN, NRgRh, phenyl, a 5-6 membered heterocyclyl, -O(C1-C4 alkyl) or C1-C4 alkyl, wherein the alkyl or alkoxy are optionally substituted with halogen, OH, oxo,-0(C1-C3 alkyl), NRgRh, or a 5-6 membered heterocyclyl optionally substituted with C1- C3 alkyl;Re and Rf are independently selected from hydrogen, C1-C4 alkyl or phenyl; each Rg and Rh are independently selected from hydrogen or C1-C4 alkyl; RJ is hydrogen or C1-C4 alkyl optionally substituted with a 5-6 membered heterocyclyl; each Rk and R1 are independently selected from hydrogen or C1-C4 alkyl;Rm is selected from hydrogen or C1-C4 alkyl;R' and R0 are independently selected from hydrogen and C1-C5 alkyl, orRn and R0 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 6 membered heterocyclic ring; and p is 0 or 1.
ＲＡＦ 저해물질 화합물 및 이들의 이용 방법 화학식 I의 화합물은 Raf 키나아제의 저해에 유용하다. 포유동물 세포에서 질환, 또는 관련된 병리학적 장애의 in vitro, in situ, 그리고 in vivo 진단, 예방 또는 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 및 제약학적으로 허용되는 염을 이용하는 방법이 개시된다. [화학식 I]  화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 및 제약학적으로 허용되는 염:[화학식 I] 여기서:R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬과 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고;R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 NRnRo이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐과 헤테로아릴은 ORg, 할로겐, 페닐, C3-C4 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되고;R5는 수소, 할로겐, CN, NRkRl, 할로겐, 옥소, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이고;R6은 수소, 할로겐, CN, NRkRl, ORm, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;각 Ra는 할로겐, CN, CF3, OH, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;각 Rb는 할로겐, OH, OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고;Rc는 -NRhRj, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이고;Rd는 할로겐, CN, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;Re와 Rf는 각각, 수소, C1-C4 알킬 또는 페닐에서 독립적으로 선택되고;Rg와 Rh는 각각, 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;Rj는 수소 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;Rk와 Rl은 각각, 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;Rm은 수소 또는 C1-C4 알킬에서 선택되고;Rn과 Ro는 수소와 C1-C5 알킬에서 독립적으로 선택되고, 또는Rn과 Ro는 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; 그리고p는 0 또는 1이다.