2,3,5-TRISUBSTITUTED THIOPHENE COMPOUNDS AND USES THEREOFThe present invention provides a compound of formula (I) a method for manufacturing the compounds of the invention, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition.A compound of formula (I):or a salt thereof, whereinm is 0, 1 or 2;n is 0 or 1 , wherein m + n is 1 , 2 or 3;is C3-C10alkynyl or phenyl, which phenyl is substituted with 0, 1 , 2, or 3 substituents which are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C C4alkyl, haloC C4alkyl and C C4alkoxy, and which alkynyl is optionally substituted with a C3- Cycycloalkyl substituent, which cycloalkyl is optionlly substituted with 1 or 2 independently selected C C4alkyl groups;R2 is C02H, tetrazole or a carboxylic acid isostere;R3 is C3-C7cycloalkyl which is substituted with 0, 1 , 2 or 3 halogen atoms;R3a represents 0, 1 , 2, 3 or 4 residues independently selected at each occurrence from the group consisting of hydroxy, amino, cyano, halogen, C C6alkyl, CrCfsalkoxy, wherein each alkyl or alkoxy substituent is substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from hydroxy, cyano, CrC4alkoxy, C C4alkylsulfone, N(R3 )2, C(O) N(R3 ), heterocycle having 4 to 7 ring atoms and 1 or 2 ring heteroatoms selected from N, O or S and 5 or 6 member heteroaryl; or two geminal R3a substituents, taken in combination form a spirocyclic 3 to 6 member cycloalkyl or heterocycle;R3b is independently selected at each occurrence from hydrogen, C C4alkyl, CC4alkoxyC C4alkyl and CrC4alkanoyl ; or N(R3b)2, taken in combination, form a 4 to 6 member heterocycle having 0 or 1 additional ring heteroatoms selected from N, O or S;X is O, N-L-R4 or CR5R6; L is a bond, S(0)2 or C(O);R4 is CrCfsalkyl or C3-C7cycloalkyl each of which is substituted with 0, 1 , or 2 hydroxy and 0 or 1 substituents selected from cyano, S(0)2-C1-C4alkyl, C02H or N R4aR4b or phenyl;R4 is naphthyl or phenyl, which phenyl is substituted with 0, 1 , 2, or 3 substituents independently selected form the group consisting of halogen, cyano, C Cealkyl, haloC Cealkyl, C C6alkoxy, haloC C6alkoxy, amino, hydroxy, mono- and di-C C6alkylamino, hydroxyC C4alkyl, aminoC C4alkyl, CrC6alkyl-OC(0)NH-, C C4alkyl-C(0)NH-, -C(0)NR4aR4b, phenyl, phenoxy, heteroaryl having one or two ring nitrogen atoms and having 0, 1 , or 2 C C4alkyl substituents, or two substituents combine to form a fused heterocyclic ring, which heterocycle has 5, 6 or 7 ring atoms, 1 or 2 ring heteroatoms selected from N, O or S and which heterocycle is substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from C C6alkyl; orR4 is a 5 or 6 member heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S, which heteroaryl is substituted with 0, 1 , or 2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C C6alkyl, haloC C6alkyl, C C6alkoxy, haloC Cealkoxy, hydroxy, NR4aR b, hydroxyC C4alkyl, aminoCrC^lkyl, CrC6alkyl-OC(0)NH-, C3-C7cycloalkyl, C5-C7cycloalkenyl, phenyl, 55 or 6 membered heteroaryl having 1 or 2 ring heteroatoms selected from N, O or S, or saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic heterocycle which heterocycle has 1 or 2 ring N, O or S atoms, 5 to 7 ring atoms in each ring and is substituted with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, C C6alkyl, C C6alkanoyl, CrC6alkoxyC(0)N(H)-, - C1-C6alkoxyC(0)N(H)CH2-,, aminoCrC^lkyl, CrC4alkoxyCrC4alkyl and N R4aR b, , and wherein the phenyl or heteroaryl substituent is unsubstituted or substituted with 1 or 2 independently selected substituents selected from halogen, CO2H, cyano, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxy, CH2NR4aR4b or C(0)N R4aR4b; orR4 is a saturated heterocycle 1 ring nitrogen and 0 or 1 additional ring heteroatom selected from N, O or S, which heterocyclic ring is substituted with 0, 1 , or 2 substituents independently selected from the group consisting of C Cealkyl, C02CrC6alkyl or C02benzyl;R4a is independently selected at each occurrence from the group consisting of hydrogen and C C6alkyl, wherein the alkyl substituent is unsubstituted or substituted with hydroxy, C C4alkoxy, amino or mono- and di-C C4alkylamino;R4 is independently selected at each occurrence from the group consisting of hydrogen, C C6alkyl and C C4alkanoyl, wherein the alkyl substituent is unsubstituted or substituted with hydroxy, C C4alkoxy, amino or mono- and di-CrC^lkylamino; orNR4aR4 , taken in combination, form a heterocyclic ring having one ring nitrogen atom and 0 or 1 additional ring heteroatom selected from N, O and S, which heterocyclic ring is substituted with 0, 1 , 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C1-C4alkyl, haloC1-C4alkyl, hydroxyC C4alkyl, aminoC C4alkyl, C C4alkoxy, CrC4alkoxyCrC4alkyl, and mono- and di- C C4alkylamino;R5 is absent or is selected from the group consisting of hydrogen and Ci-Cealkyl;R6 is oxo, hydrogen, hydroxy, amino, N(H)-J-R7;J is absent, C(O) or S(0)2; andR7 is C C6alkyl, phenyl or benzyl, each of is optionally substituted with C Cealkyl, C C6alkoxy, halogen, phenyl or phenoxy.
2,3,5-삼치환된 티오펜 화합물 및 그의 용도본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 그의 치료 용도를 제공한다. <화학식 I> 본 발명은 추가로 약리 활성제의 조합물 및 제약 조성물을 제공한다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.<화학식 I>상기 식에서,m은 0, 1 또는 2이고;n은 0 또는 1이며, 여기서 m + n은 1, 2 또는 3이고;R1은 C3-C10알키닐 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 상기 알키닐은 C3-C7시클로알킬 치환기로 임의로 치환되며, 상기 시클로알킬은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 C1-C4알킬 기로 임의로 치환되고;R2는 CO2H, 테트라졸 또는 카르복실산 동배체이고;R3은 0, 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C3-C7시클로알킬이고;R3a는 각 경우에 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 잔기를 나타내며, 여기서 각각의 알킬 또는 알콕시 치환기는 히드록시, 시아노, C1-C4알콕시, C1-C4알킬술폰, N(R3b)2, C(O)N(R3b), 4 내지 7개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클, 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는 2개의 같은자리 R3a 치환기는 조합되어 스피로시클릭 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고;R3b는 각 경우에 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 C1-C4알카노일로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 N(R3b)2는 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;X는 O, N-L-R4 또는 CR5R6이고;L은 결합, S(O)2 또는 C(O)이고;R4는 C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이며, 이들 각각은 0, 1 또는 2개의 히드록시, 및 시아노, S(O)2-C1-C4알킬, CO2H 또는 NR4aR4b 또는 페닐로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되고;R4는 나프틸 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 아미노, 히드록시, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C6알킬-C(O)NH-, C1-C4알킬-C(O)NH-, -C(O)NR4aR4b, 페닐, 페녹시, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖고 0, 1 또는 2개의 C1-C6알킬 치환기를 갖는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나, 또는 2개의 치환기는 조합되어 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로사이클은 5, 6 또는 7개의 고리 원자, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는R4는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, 히드록시, NR4aR4b, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C6알킬-OC(O)NH-, C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되며, 상기 헤테로사이클은 각각의 고리에 1 또는 2개의 고리 N, O 또는 S 원자, 5 내지 7개의 고리 원자를 갖고, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알카노일, C1-C6알콕시C(O)N(H)-, -C1-C6알콕시C(O)N(H)CH2-, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로겐, CO2H, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CH2NR4aR4b 또는 C(O)NR4aR4b로부터 선택된 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나; 또는R4는 1개의 고리 질소, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 헤테로사이클이며, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6알킬, CO2C1-C6알킬 또는 CO2벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;R4a는 각 경우에 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환되고;R4b는 각 경우에 수소, C1-C6알킬 및 C1-C4알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환되거나; 또는NR4aR4b는 조합되어 1개의 고리 질소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;R5는 부재하거나, 또는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R6은 옥소, 수소, 히드록시, 아미노, N(H)-J-R7이고;J는 부재하거나, C(O) 또는 S(O)2이고;R7은 C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이며, 이들 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 페닐 또는 페녹시로 임의로 치환된다.