SMALL MOLECULE DRUG CONJUGATES OF GEMCITABINE MONOPHOSPHATEDisclosed are compounds having formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide, solvate, or stereoisomer thereof, wherein L, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 are each as defined in the specification; compositions thereof; uses thereof; and methods of use thereof.A compound of formula (I):or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, or stereoisomer thereof,wherein:-L- is defined as: -(Ci-Cs)alkylene-O-C(O)-, -(C3-Cs)alkenylene-0-,A is -(CrC5)alkylene-0-C(0)-;E is -0-, -0-C(0)N(H)-, -0-C(S)N(H)- or -S- or -S-C(0)N(H)-;D is -(Ci-Cs)alkylene- or -(C3-Cs)alkenylene-;Y1 is C=C, carbon or nitrogen, wherein if Y1 is nitrogen, Z1 is absent;Each of Y4 and Y5 is independently carbon or nitrogen, wherein if Y3 is nitrogen, Z3 is absent and if Y4 is nitrogen, Z5 is absent;Y2 is C or N; Y5 is an oxygen, carbon, nitrogen or a sulfur atom, wherein Z6 is absent when Y5 is an oxygen, or a sulfur atom;Each of Z1, and Z2, where present, are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, aralkyloxy, alkylthioxy, alkenylthioxy, alkynylthioxy, arylthioxy, aralkylthioxy, amino, hydroxy, thio, halo, carboxy, formyl, nitro and cyano, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and aryl moiety is independently optionally substituted with 1-3 halo;Z3, Z4, and Z5 are each independently selected from hydrogen, alkyl, deuterated alkyl, Ci- 6alkoxy, deuterated Ci-6alkoxy, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, aralkyloxy, alkylthioxy, alkenylthioxy, alkynylthioxy, arylthioxy, aralkylthioxy, amino, hydroxy, thio, halo, carboxy, formyl, nitro and cyano, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and aryl moiety is independently optionally substituted with 1-3 halo;provided that at least one of Z1, Z2 or Z4 is H;Z6 is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and aralkyl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and aryl moiety is independently optionally substituted with 1-3 halo;Each Z8 is independently hydrogen, unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted C C6 alkyl, unsubstituted C C6 alkoxy, unsubstituted deuterated C C6 alkoxy, substituted C C6 alkoxy, and substituted deuterated C C6 alkoxy where the substituted alkyl, alkoxy and deuterated alkoxy are substituted with one or more groups selected from amino, mono- or di-substituted amino, cyclic C1-C5 alkylamino, imidazolyl, C1-C6 alkylpiperazinyl, morpholino, thiol, thioether, tetrazole, carboxylic acid, ester, amido, mono- or di-substituted amido, N-connected amide, N-connected sulfonamide, sulfoxy, sulfonate, sulfonyl, sulfoxy, sulfinate, sufinyl, phosphonooxy, phosphate or sulfonamide, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and aryl is optionally substituted with 1- 3 halo.
젬시타빈 모노포스페이트의 소분자 약물 컨쥬게이트식 (I)를 갖는 화합물: 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 또는 입체이성질체가 개시되고, 여기서 L, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6는 각각 본명세서에서 정의된 바와 같음; 그의 조성물; 그의 용도; 및 그의 사용 방법이 개시됨.식 (I)의 화합물: 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 또는 입체이성질체,여기서: -L-는 다음으로서 정의되고: -(C1-C5)알킬렌-O-C(O)-, -(C3-C5)알케닐렌-O-, A는 -(C1-C5)알킬렌-O-C(O)-;E는 -O-, -O-C(O)N(H)-, -O-C(S)N(H)- 또는 -S- 또는 -S-C(O)N(H)-; D는 -(C1-C5)알킬렌- 또는 -(C3-C5)알케닐렌-;Y1는 C=C, 탄소 또는 질소, 여기서 Y1는 질소이면, Z1는 부재;각각의 Y4 및 Y5는 독립적으로 탄소 또는 질소, 여기서 Y3는 질소이면, Z3는 부재하고 Y4는 질소이면, Z5는 부재하고;Y2는 C 또는 N;Y5는 산소, 탄소, 질소 또는 황 원자, 여기서 Y5는 산소, 또는 황 원자일 때 Z6는 부재;각각의 Z1, 및 Z2는 존재하는 경우, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티옥시, 알케닐티옥시, 알키닐티옥시, 아릴티옥시, 아르알킬티옥시, 아미노, 하이드록시, 티오, 할로, 카르복시, 포밀, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 및 아릴 모이어티는 독립적으로 1-3 할로로 임의로 치환되고; Z3, Z4, 및 Z5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 중수소화 알킬, C1-6알콕시, 중수소화 C1-6알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티옥시, 알케닐티옥시, 알키닐티옥시, 아릴티옥시, 아르알킬티옥시, 아미노, 하이드록시, 티오, 할로, 카르복시, 포밀, 니트로 및 시아노로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 및 아릴 모이어티는 독립적으로 1-3 할로로 임의로 치환되고;단 Z1, Z2 또는 Z4 중 적어도 하나는 H;Z6는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 및 아릴 모이어티는 독립적으로 1-3 할로로 임의로 치환되고; 각각의 Z8는 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알콕시, 비치환된 중수소화 C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 및 치환된 중수소화 C1-C6 알콕시이고 여기서 치환된 알킬, 알콕시 및 중수소화 알콕시는 아미노, 모노- 또는 디-치환된 아미노, 시클릭 C1-C5 알킬아미노, 이미다졸릴, C1-C6 알킬피페라지닐, 모르폴리노, 티올, 티오에테르, 테트라졸, 카르복시산, 에스테르, 아미도, 모노- 또는 디-치환된 아미도, N-연결된 아미드, N-연결된 설폰아미드, 설폭시, 설포네이트, 설포닐, 설폭시, 설피네이트, 설피닐, 포스포노옥시, 포스페이트 또는 설폰아미드로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 및 아릴은 1-3 할로로 임의로 치환됨.