COMPOUNDSDisclosed are compounds of general formula (I), wherein R1, R2, R3, R4, R5a, R5b X1, X2, Z and Y are as defined herein are positive modulators of the calcium-activated chloride channel (CaCC), TMEM16A. The compounds are useful for treating diseases and conditions affected by modulation of TMEM16A, particularly respiratory diseases and conditions.Compounds of general formula (i) including all tautomeric forms, all enantiomers and isotopic variations, and salts and solvates thereof: wherein:r1is h, cn, c (o) or12、c1-3alkyl radical, c2-3alkenyl or c2-3alkynyl, any of which is optionally substituted by one or more substituents, suitably one substituent, selected from: fluorine, or12、n(r12)2、c(o)or12、c(o)n(r12)2、c(o)r12and n (r)13)c(o)r12；wherein r is12and r13each independently selected from h, c1-6alkyl and c1-6fluoroalkyl groupr2is h or c1-6alkyl, optionally substituted by or12substitution;r3the method comprises the following steps:c1-10alkyl radical, c2-10alkenyl or c2-10alkynyl, any of which is optionally substituted by one or more substituents, suitably one substituent, selected from fluoro, cn, r14or14、or15、n(r15)2、c(o)or15、c(o)n(r15)2、n(r16)c(o)r15、n(r15)s(o)2r14、n(r15)s(o)2r16and n (r)15)c(o)or16；ora 3-to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring system or a 6-to 10-membered aryl or 5-to 10-membered heteroaryl ring system, each of which is optionally substituted with one or more substituents selected from: halo, cn, c1-4alkyl radical, c1-4haloalkyl, or17and n (r)17)2；wherein r is14is a 6-to 10-membered aryl or 5-to 10-membered heteroaryl ring system or a 3-to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring system, any of which is optionally substituted by one or more substituents selected from: halo, c1-4alkyl radical, c1-4haloalkyl, or17and n (r)17)2(ii) a wherein r is17each independently is h, c1-4alkyl or c1-4a haloalkyl group;r15and r16each independently is h, c1-6alkyl or c 1-6a haloalkyl group; orr2and r3taken together with the carbon atoms to which they are attached form a 3-to 10-membered carbocyclic or heterocyclic ring system, which is optionally substituted with one or more substituents selected from: halo, cn, or9、n(r9)2、c(o)or9、c(o)n(r9)2、c(o)r9、n(r9)c(o)r9and optionally halo, or9or n (r)9)2substituted c1-4an alkyl group; orr1、r2and r3taken together with the carbon atoms to which they are attached form a bridged 5-to 10-membered carbocyclic or heterocyclic ring system or phenyl, any of which is optionally substituted with one or more substituents selected from: halo, cn, or9、n(r9)2、c(o)or9、c(o)n(r9)2、c(o)r9、n(r9)c(o)r9and optionally halo, or9or n (r)9)2substituted c1-4an alkyl group;r9each independently selected from h, c1-6alkyl or c1-6a haloalkyl group;x1and x2each of which is independently n or cr8；r8is h, halo, oh, o (c)1-4alkyl), cn or nh2；y being a bond or c being straight-chain1-6an alkylene chain, optionally substituted by one or more substituents r18substituted, in which two substituents r18may be attached to the same or different carbon atoms;wherein r is18each independently is c1-3alkyl or c1-3haloalkyl radicals of which-ch2-is optionally replaced by-nh-or-o-, and wherein two r are18groups may combine with one or more of the atoms to which they are attached to form a 3-to 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring system;z is-c (o) -or-c (o) nh-; r4is a 6-to 14-membered aryl, 5-to 14-membered heteroaryl or 5-to 10-membered carbocyclic ring system, any of which is optionally substituted by one or more substituents selected from:halo, cn, nitro, r19、or19、or6、sr6、nr6r7、c(o)r6、c(o)r19、c(o)or6、c(o)n(r6)(r7)、n(r7)c(o)r6；c1-6alkyl or o (c)1-6alkyl), any of which is optionally substituted with one or more substituents selected from: halo, cn, nitro, r19、or6、sr6、nr6r7、c(o)r6c(o)or6、c(o)n(r6)(r7) and n (r)7)c(o)r6(ii) a andoxo radical, when r4this is true when not completely aromatic in nature;wherein r is19is a 5-or 6-membered aryl or heteroaryl ring system or a 3-to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring system, any of which is optionally substituted by one or more substituents selected from: halo, c1-4alkyl radical, c1-4haloalkyl, oh, o (c)1-4alkyl), o (c)1-4haloalkyl);r6is h, c1-6alkyl radical, c1-6haloalkyl, benzyl, 3-to 7-membered carbocyclyl or 3-to 7-a heterocyclic group;r7is h, c1-6alkyl or c1-6a haloalkyl group; orr6and r7together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 4 to 7-membered heterocyclic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms and optionally substituted with one or more substituents selected from oxo and halo; and isr5aand r5bis independently h, c1-4alkyl or halo;it is used in medical applications.
화합물하기 화학식 (I)의 화합물은 칼슘-활성화 클로라이드 채널 (CaCC), TMEM16A의 양성 조절제이다:[이미지] 식 중, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b X1, X2, Z 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 TMEM16A의 조절에 의해 영향을 받는 질환 및 병태, 특히 호흡기 질환 및 병태의 치료에 유용하다.의약에서의 용도를 위한, 모든 호변 이성질체 형태(tautomeric form), 모든 거울상 이성질체 및 동위원소 변이체, 및 염 및 용매화물을 포함한 하기 화학식 (I)의 화합물:[이미지]식 중:R1은 H, CN, C(O)OR12, C1-3 알킬, C2-3 알케닐 또는 C2-3 알키닐이고, 이들 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 플루오로, OR12, N(R12)2, C(O)OR12, C(O)N(R12)2, C(O)R12 및 N(R13)C(O)R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 적합하게는 하나의 치환기로 임의로 치환되고;여기서 각각의 R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;R2는 H이거나, OR12로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;R3은:C1-10 알킬, C2-10 알케닐 또는 C2-10 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 플루오로, CN, R14 OR14, OR15, N(R15)2, C(O)OR15, C(O)N(R15)2, N(R16)C(O)R15, N(R15)S(O)2R14, N(R15)S(O)2R16 및 N(R15)C(O)OR16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 적합하게는 하나의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 3- 내지 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템, 또는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리 시스템이고, 이들 중 하나는 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, OR17 및 N(R17)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나;여기서 R14는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 고리 시스템, 또는 3- 내지 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, 이들 중 임의의 것은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, OR17 및 N(R17)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 R17은 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;각각의 R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여, 할로, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9, 및 할로, OR9 또는 N(R9)2로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 3- 내지 10-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하거나; 또는R1, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여, 가교된 5- 내지 10-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템, 또는 페닐을 형성하고, 이들 중 임의의 것은 할로, CN, OR9, N(R9)2, C(O)OR9, C(O)N(R9)2, C(O)R9, N(R9)C(O)R9, 및 할로, OR9 또는 N(R9)2로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;각각의 R9는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;각각의 X1 및 X2는 독립적으로 N 또는 CR8이고;R8은 H, 할로, OH, O(C1-4 알킬), CN 또는 NH2이고;Y는 결합이거나, 하나 이상의 R18 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬렌 직쇄이고, 여기서 2개의 R18 치환기는 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있고;여기서 각각의 R18은 독립적으로, -CH2-가 -NH- 또는 -O-로 임의로 대체된, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고, 여기서 2개의 R18 기는 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 결합하여 3- 내지 6-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고;Z는 -C(O)- 또는 -C(O)NH-이고;R4는 6- 내지 14-원 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 또는 5- 내지 10-원 카르보사이클릭 고리 시스템이고, 이들 중 임의의 것은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고:할로, CN, 니트로, R19, OR19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6, C(O)R19, C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7), N(R7)C(O)R6;할로, CN, 니트로, R19, OR6, SR6, NR6R7, C(O)R6 C(O)OR6, C(O)N(R6)(R7) 및 N(R7)C(O)R6으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-6 알킬 또는 O(C1-6 알킬); 및R4가 특성상 완전히 방향족이 아닐 경우, 옥소;여기서 R19는 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템, 또는 3- 내지 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, 이들 중 임의의 것은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, OH, O(C1-4 알킬), O(C1-4 할로알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 벤질, 3- 또는 7-원 카르보사이클릴 또는 3- 또는 7-원 헤테로사이클릴이고; R7은 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 추가 헤테로 원자를 임의로 함유하고 옥소 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 할로이다.