PRINS REACTION AND COMPOUNDS USEFUL IN THE SYNTHESIS OF HALICHONDRIN MACROLIDES AND ANALOGS THEREOFThe invention provides methods utilizing Prins reaction in the preparation of compounds that may be useful as intermediates in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof. The invention also provides compounds that may be useful as intermediates in the synthesis of a halichondrin macrolides and methods for preparing the same.A method of preparing a compound of formula (A), the method comprising producing the compound of formula (A) from a compound of formula (B), a compound of formula (C), and RsOH:wherein R5 is optionally substituted acyl;wherein the compound of formula (A) is:whereineach of D and D’ is independently H, optionally substituted alkyl, or OP1 , provided that only one of D and D’ is OP1 , wherein Pi is H, alkyl, a hydroxyl protecting group, and A is a C1-6 saturated or C2-6 unsaturated hydrocarbon skeleton, the skeleton being unsubstituted or having from 1 to 10 substituents independently selected from the group consisting of cyano, halo, azido, oxo, and Qi , or A is a group of formula (1 ): (1 ) ,whereinL is -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, or -C(O)-;R2 is H and Pi is absent, H, alkyl, or a hydroxyl protecting group, or R2 and Pi combine to form a bond;(i) R3 is H, and P2 is absent, H, optionally substituted alkyl, or a hydroxyl protecting group;(ii) R3 is -(CH2)nNP3P4, wherein P3 is H or an N-protecting group, and (a) P2 is absent, H, optionally substituted alkyl, or a hydroxyl protecting group, and P4 is H or an N-protecting group, (b) P2 and P4 combine to form an alkylidene, or (c) each of P2 and P4 is H ;(iii) R3 is -(CH2)nOP5, wherein P2 is absent, H, optionally substituted alkyl, or a hydroxyl protecting group, and P5 is H, optionally substituted alkyl, or a hydroxyl protecting group; or P2 and Ps, together with the atoms to which each is attached, combine to form a ketal, a cyclic carbonate, a dicarbonyl-dioxo, or silylene-dioxo; or(iv) Re and P2 combine to form an optionally substituted ethylene or a structure selected from the group consisting of: ,protecting group;E is H, optionally substituted alkyl, or optionally substituted alkoxy;G is O, S, CH2, or NRN, wherein RN is H, an N-protecting group, or optionally substituted alkyl;each Q1 is independently ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, 0(C0)RA, (CO)NRBRA, or 0(C0)NRBRA, wherein each of RA and RB IS independently H, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, aryl, haloaryl, hydroxyaryl, alkoxyaryl, arylalkyl, alkylaryl, haloarylalkyl, alkylhaloaryl, (alkoxyaryl)alkyl, heterocyclic radical, or heterocyclic radical-alkyl;n, when present, is 0, 1 , or 2;k is 0 or 1 ;R1 is -OPs, -CH(Y)2, or -CH2(Y), wherein Rb is H or a hydroxyl protecting group;R4 is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl,whereineach P7 is independently H or a hydroxyl protecting group; andRs is -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORc, -CH2CH2-SO2RD, or -CH=CH-S02RD; R6 is H, optionally substituted alkyl, or optionally substituted arylalkyl;each Y is independently -COORc or -SO2RD; each Rc, when present, is independently optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted arylalkyl; andeach RD, when present, is independently optionally substituted aryl or optionally substituted non-enolizable alkyl;wherein the compound of formula (B) is:andwherein the compound of formula (C) is:R -R ,(C) wherein R7 is -CHO or , wherein each R7A is independently an optionally substituted alkyl.
할리콘드린 마크롤리드 및 그의 유사체의 합성에 유용한 프린스 반응 및 화합물본 발명은 할리콘드린 마크롤리드 및 그의 유사체의 합성에서 중간체로서 유용할 수 있는 화합물의 제조에 프린스 반응을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 할리콘드린 마크롤리드의 합성에서 중간체로서 유용할 수 있는 화합물 및 그의 제조 방법을 제공한다.화학식 (B)의 화합물, 화학식 (C)의 화합물 및 R5OH로부터 화학식 (A)의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 화학식 (A)의 화합물을 제조하는 방법이며:여기서 R5는 임의로 치환된 아실이고;여기서 화학식 (A)의 화합물은:이고, 여기서각각의 D 및 D'는 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 히드록실 보호기이고, A는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이고, 골격은 비치환되거나, 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소, 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖거나, 또는 A는 화학식 (1)의 기:이고, 여기서L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))-, 또는 -C(O)-이고;R2는 H이고, P1은 부재하거나, H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 R2 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;(i) R3은 H이고, P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;(ii) R3은 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 H 또는 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 H 또는 N-보호기이거나, (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나, 또는 (c) 각각의 P2 및 P4는 H이거나;(iii) R3은 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는, 각각이 부착되어 있는 원자와 함께, 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는(iv) R3 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:,여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;G는 O, S, CH2, 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;n은, 존재하는 경우에, 0, 1, 또는 2이고;k는 0 또는 1이고;R1은 -OP6, -CH(Y)2, 또는 -CH2(Y)이고, 여기서 P6은 H 또는 히드록실 보호기이고;R4는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐,이고, 여기서각각의 P7은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;R8은 -CH2CH2-COORC, -CH=CH-COORC, -CH2CH2-SO2RD, 또는 -CH=CH-SO2RD이고;R6은 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;각각의 Y는 독립적으로 -COORC 또는 -SO2RD이고;각각의 RC는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;각각의 RD는, 존재하는 경우에, 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고;여기서 화학식 (B)의 화합물은:이고,여기서 화학식 (C)의 화합물은:이고,여기서 R7은 -CHO 또는 이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 방법.