Tubulin binding anticancer agents and prodrugs thereofNovel tubulin binding compounds and hypoxia activated prodrugs of novel and known tubulin binding compounds useful for treating cancer and other hyperproliferative diseases are disclosed.Compound is selected from:each q wherein 1, q 2and q 6be hydrogen, halogen, amino, c independently 1-c 6alkylamino, two c 1-c 6alkylamino, hydroxyl, c 1-c 6alkoxyl group, nitro, cyano group, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6assorted alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 2-c 6alkynyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 3-c 8heterocyclic radical, aryl, heteroaryl, cor 18, so 2r 18or po 3r 18each q 3-q 5be hydrogen, halogen, amino, c 1-c 6alkylamino, two c 1-c 6alkylamino, hydroxyl, c 1-c 6alkoxyl group, nitro, cyano group, aryl, heteroaryl, cor 18, so 2r 18or po 3r 18q 3and q 4form c together 3-c 8heterocycle, aryl or heteroaryl; perhaps q 4and q 5form c together 3-c 8heterocycle, aryl or heteroaryl; condition is in arbitrary compound, q 3-q 5in only one be hydrogen; q 7be hydrogen, amino, c 1-c 6alkylamino, two c 1-c 6alkylamino, hydroxyl, c 1-c 6alkoxyl group, nitro, cyano group, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6assorted alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 2-c 6alkynyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 3-c 8heterocyclic radical, aryl, heteroaryl, cor 15, so 2r 18, po 3r 18or monose; condition is in formula (ii), q 7not hydrogen; q 8be hydrogen, halogen, amino, c 1-c 6alkylamino, two c 1-c 6alkylamino, hydroxyl, c 1-c 6alkoxyl group, nitro, cyano group, aryl, heteroaryl, cor 15, so 2r 15or po 3r 15each q 9be hydrogen, halogen, amino, c independently 1-c 6alkylamino, two c 1-c 6alkylamino, hydroxyl, c 1-c 6alkoxyl group, nitro, cyano group, aryl, heteroaryl, cor 15, so 2r 15or po 3r 15x be o ,-nnhr 16, nr 16or nor 16y is hydrogen, hydroxyl or halogen;z is-ch-or-n-;r 15be hydrogen, c 1-c 6alkoxyl group, amino, c 1-c 6alkylamino, two c 1-c 6alkylamino, nhoh, nhnh 2, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6assorted alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 2-c 6alkynyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 3-c 8heterocyclic radical, aryl or heteroaryl; r 16be hydrogen, c 1-c 6alkyl, aryl, c 1-c 6alkyl sulphonyl, aryl sulfonyl, c 1-c 6carbalkoxy, aminocarbonyl, c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, two c 1-c 6alkyl amino-carbonyl, c 1-c 6acyl group, aroyl, amino thiocarbonyl, c 1-c 6thio-alkyl amino-carbonyl, two c 1-c 6thio-alkyl amino-carbonyl, c 1-c 6sulfo-acyl group or sulfo-aroyl; condition be when x be nr 16the time, r 16not hydrogen; r 18be hydrogen, hydroxyl, c 1-c 6alkoxyl group, amino, c 1-c 6alkylamino, two c 1-c 6alkylamino, nhoh, nhnh 2, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6assorted alkyl, c 2-c 6thiazolinyl, c 2-c 6alkynyl, c 3-c 8cycloalkyl, c 3-c 8heterocyclic radical, aryl or heteroaryl; or their tautomer or independent isomer or racemization or non-racemic mixture, polymorphic form, hydrate or pharmacy acceptable salt or the solvate of isomer.
튜불린 결합 항암제 및 이의 전구약물본 발명은 암 및 그밖의 다른 과증식성 질병의 치료에 유용한 신규한 튜불린 결합 화합물 및 저산소 상태에서 활성화되는 신규한 튜불린 결합 화합물 및 공지의 튜불린 결합 화합물의 전구약물을 제공한다.하기 화학식(Ⅰ) 내지 (Ⅷ) 중의 어느 한 화학식의 화합물 또는 이의 호변이성체(tautomer) 또는 개개의 이성질체(isomer) 또는 이성질체의 라세믹(racemic) 또는 비라세믹(non-racemic) 혼합물(mixtures), 다형체(polymorph), 수화물(hydrate), 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(solvate): [이미지] [이미지] 및 [이미지] 여기서 Q1, Q2, 및 Q6 는 각각 독립적으로 수소; 할로; 아미노; C1-C6 알킬아미노; 디 C1-C6 알킬아미노; 히드록실; C1-C6 알콕시; 니트로; 시아노; C1-C6 알킬; C1-C6 헤테로알킬; C2-C6 알켄일; C2-C6 알킨일; C3-C8 시클로알킬; C3-C8 헤테로시클일; 아릴; 헤테로아릴; COR18; SO2R18; 또는 PO3R18 이며; Q3, Q4 및 Q5 는 각각 수소; 할로; 아미노; C1-C6 알킬아미노; 디 C1-C6 알킬아미노; 히드록실; C1-C6 알콕시; 니트로; 시아노; 아릴; 헤테로아릴; COR18; SO2R18 또는 PO3R18 이며; Q3 및 Q4는 함께 C3-C8 헤테로고리, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나; Q4 및 Q5는 함께 C3-C8 헤테로고리, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하며(단, 임의의 한 화합물에서 상기 Q3, Q4 및 Q5 중 어느 하나만 수소인 것을 전제조건으로 한다); Q7 은 수소; 아미노; C1-C6 알킬아미노; 디 C1-C6 알킬아미노; 히드록실; C1-C6 알콕시; 니트로; 시아노; C1-C6 알킬; C1-C6 헤테로알킬; C2-C6 알켄일; C2-C6 알킨일; C3-C8 시클로알킬; C3-C8 헤테로시클일; 아릴; 헤테로아릴; COR15; SO2R18; PO3R18 또는 단당(monosaccharide)이며(단, 화학식(Ⅱ)의 Q7 에서 수소는 배제되는 것을 전제조건으로 한다); Q8 은 수소; 할로; 아미노; C1-C6 알킬아미노; 디 C1-C6 알킬아미노; 히드록실; C1-C6 알콕시; 니트로; 시아노; 아릴; 헤테로아릴; COR15; SO2R15 또는 PO3R15 이며; Q9 는 각각 독립적으로 수소; 할로; 아미노; C1-C6 알킬아미노; 디 C1-C6 알킬아미노; 히드록실; C1-C6 알콕시; 니트로; 시아노; 아릴; 헤테로아릴; COR15; SO2R15;또는 PO3R15 이며; X 는 O, -NNHR16, NR16, 또는 NOR16 이며; Y 는 수소, 히드록실, 또는 할로겐이며; Z 는 -CH- 또는 -N- 이며; R15 는 수소, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디 C1-C6 알킬아미노, NHOH, NHNH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; R16 는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, C1-C6 알킬술포닐, 아릴술포닐, C1-C6 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6 알킬아미노카보닐, 디 C1-C6 알킬아미노카보닐, C1-C6 아실, 아로일, 아미노티오카보닐, C1-C6 알킬아미노티오카보닐, 디 C1-C6 알킬아미노티오카보닐, C1-C6 티오아실, 또는 티오아로일이며(단, X가 NR16일 때, 상기 R16 에서 수소는 배제되는 것을 전제조건으로 한다); R18 은 수소, 히드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디 C1-C6 알킬아미노, NHOH, NHNH2, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 