ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIESProvided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.A method of treating a HER2-positive cancer in a subject in need thereof, the method mprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a conjugate or armaceutically acceptable salt thereof, in combination with a second therapeutic agent, lerein:(i) the conjugate comprises the structure of Formula (II):Formula (II)wherein:indicates the point of attachment to Ab;Ab is an antibody molecule, e.g., antibody or antigen binding fragment thereof, thatspecifically binds to human HER2;R1 is -NHR2 or -NHCHR2R3;R2 is -C3-C6alkyl or -C4-C6alkyl;R3 is OH; l_2 is -(CH2)n-, -((CH2)nO)t(CH2)n-, -(CH2)nX1(CH2)n-, -(CH2)nNHC(=0)(CH2)n-,-(CH2)nNHC(=0)(CH2)nC(=0)NH(CH2)n-, -((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=0)(CH2)n,-C(=0)(CH2)n-, -C(=0)((CH2)nO),(CH2)n-, -C(=0)((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n-,-C(=0)((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=0)(CH2)n-, -C(=0)((CH2)nO)t(CH2)nC(=0)NH(CH2)n-, -C(=0)NH((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n-, -C(=0)X2X3C(=0)((CH2)nO)t(CH2)n-, - C(=0)X2X3C(=0)(CH2)n-, -C(=0)X2C(=0)(CH2)nNHC(=0)(CH2)n-, - C(=0)X2C(=0)(CH2)nNHC(=0)((CH2)nO)t(CH2)n-, -C(=0)(CH2)nC(R7)2-, - C(=0)(CH2)nC(R7)2SS(CH2)nNHC(=0)(CH2)n-, -(CH2)nX2C(=0)(CH2)nNHC(=0)((CH2)nO)t(CH2)n- or -C(=0)(CH2)nC(=0)NH(CH2)n; NHC(=0)CH2-, -S(=0)2CH2CH2-, -(CH2)2S(=0)2CH2CH2-, -NHS(=0)2CH2CH2, - each R7 is independently selected from H and C Cealkyl;each R8 is independently selected from H, C Cealkyl, F, CI, and -OH;each R9 is independently selected from H, d-C6alkyl, F, CI, -NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -N(CH3)2, -CN, -NO2 and -OH;each R10 is independently selected from H, C1-6alkyl, fluoro, benzyloxy substituted with -C(=0)OH, benzyl substituted with -C(=0)OH, d^alkoxy substituted with -C(=0)OH andC^alkyl substituted with -C(=0)OH;R12 is H, methyl or phenyl;each m is independently selected from 1 , 2, 3, and 4;each n is independently selected from 1 , 2, 3, and 4;each t is independently selected from 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17 and 18, andy is an integer from 1 to 16; and(ii) the second therapeutic agent is selected from an inhibitor of a co-inhibitory molecule, an activator of a co-stimulatory molecule, a cytokine, an agent that reduces cytokine release syndrome (CRS), a chemotherapy, a targeted anti-cancer therapy, an oncolytic drug, a cytotoxic agent, an immune-based therapy, a vaccine, or a cell therapy.
톨-유사 수용체 작용제를 포함하는 항체 접합체 및 병용 요법톨-유사 수용체 작용제를 포함하는 항체 접합체 및 이러한 접합체의 암 치료 용도가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 접합체는 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 접합체는 제2 치료제와 조합하여 사용된다.HER2-양성 암의 치료를 필요로 하는 대상의 HER2-양성 암을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제2 치료제와 조합하여 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하되, (i) 상기 접합체는 화학식 II의 구조를 포함하고[화학식 II](식 중,R50은  또는 이고, *는 Ab에 대한 부착점을 나타내고;Ab는 인간 HER2에 특이적으로 결합하는 항체 분자, 예를 들어 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고; R1은 -NHR2 또는 -NHCHR2R3이고; R2는 -C3-C6알킬 또는 -C4-C6알킬이고; R3은 L1OH이고;L1은 -(CH2)m-이고; L2는 -(CH2)n-, -((CH2)nO)t(CH2)n-, -(CH2)nX1(CH2)n-, -(CH2)nNHC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nNHC(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n-, -((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n, -C(=O)(CH2)n-, -C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n-, -C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n-, -C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nNHC(=O)(CH2)n-, -C(=O)((CH2)nO)t(CH2)nC(=O)NH(CH2)n-, -C(=O)NH((CH2)nO)t(CH2)nX1(CH2)n-, -C(=O)X2X3C(=O)((CH2)nO)t(CH2)n-, -C(=O)X2X3C(=O)(CH2)n-, -C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)(CH2)n-, -C(=O)X2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n-, -C(=O)(CH2)nC(R7)2-, -C(=O)(CH2)nC(R7)2SS(CH2)nNHC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nX2C(=O)(CH2)nNHC(=O)((CH2)nO)t(CH2)n-, 또는 -C(=O)(CH2)nC(=O)NH(CH2)n이고;R40은  -S-, -NHC(=O)CH2-, -S(=O)2CH2CH2-, -(CH2)2S(=O)2CH2CH2-, -NHS(=O)2CH2CH2, -NHC(=O)CH2CH2-, -CH2NHCH2CH2-, -NHCH2CH2-, , 또는 이고; X1은 , 또는 이고; X2는 , 또는 이고; X3은 , 또는 이고; 각각의 R7은 H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R8은 H, C1-C6알킬, F, Cl, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R9는 H, C1-C6알킬, F, Cl, -NH2, -OCH3, -OCH2CH3, -N(CH3)2, -CN, -NO2, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되고;각각의 R10은 H, C1-6알킬, 플루오로, -C(=O)OH로 치환된 벤질옥시, -C(=O)OH로 치환된 벤질, -C(=O)OH로 치환된 C1-4알콕시, 및 -C(=O)OH로 치환된 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; R12는 H, 메틸, 또는 페닐이고;각각의 m은 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 n은 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 t는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 및 18로부터 독립적으로 선택되고; y는 1 내지 16의 정수임),(ii) 상기 제2 치료제는 보조억제 분자의 억제제, 보조자극 분자의 활성화제, 사이토카인, 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 감소시키는 제제, 화학요법, 표적항암요법, 종양용해제, 세포독성제, 면역기반요법, 백신, 또는 세포요법으로부터 선택되는 방법.