Novel preparation processThe present invention relates to a process for preparing compounds of the general formula I in which R1 and R2 are defined as mentioned in the description, the pharmaceutically acceptable salts thereof and the solvates thereof, which can be prepared starting from compounds of the general formula II in which R1 is defined as mentioned in the description.Method for preparing compound of formula iwhereinr 1expression h, c 1-3-alkyl, c (o)-o-benzyl, c (the o)-o-tertiary butyl or benzyl, and r 2expression secondary amine-nr 2.1r 2.2, wherein r 2.1and r 2.2can be independently from each other c 1-3-alkyl and benzyl, or group-nr 2.1r 2.2form together and be selected from following cyclic amine: morpholine-4-base, 1-methylpiperazine-4-base, 1-benzyl diethylenediamine-4-base, 1-(c 1-3-alkyl-carbonyl)-piperazine-4-base, 1-(tert-butoxycarbonyl)-piperazine-4-base, 1-(benzyloxycarbonyl)-piperazine-4-base, piperidines-1-base and tetramethyleneimine-1-base, this method may further comprise the steps:(a) with the ethyl glycollate of general formula i i,, choose wantonly in the presence of acid and in apolar aprotic solvent and react, form the ester of general formula iii with reagent in order to the introducing protecting groupamong the general formula i i, r 3expression c 1-6-alkyl, in the general formula iii, pg represents protecting group, andr 3expression c 1-6-alkyl; (b) ester and the solvent of the general formula iii that (a) obtained, and in the presence of highly basic, react with general formula i v compoundr wherein 1as hereinbefore defined; (c) general formula v compound and the solvent that (b) obtained, and add highly basic,wherein pg, r 1and r 3as hereinbefore defined; (d) optional general formula vi compound recrystallization in polar solvent that (c) obtained, and separating obtained compoundwhereinpg represents protecting group,r 1expression h, c 1-3-alkyl, c (o)-o-benzyl, c (the o)-o-tertiary butyl or benzyl, r 4expression group h 2n +(r 4.1) 2, hn +(r 4.1) 3or m +, r 4.1expression benzyl, c 1-6-alkyl or c 3-6-cycloalkyl, wherein said radicals r 4.1can be identical or different, and m +expression is selected from na +, k +and li +metallic cation; (e) general formula vi compound and the solvent that (d) obtained, and add acid at low temperatures;(f) the protecting group pg cracking of the general formula vii compound that (e) obtainedwherein pg and r 1as hereinbefore defined; (g) the general formula viii compound that (f) obtained is in the presence of reductive agent, and optional also reduction in the presence of alkali, formation general formula i x compound,among the general formula viii, r 1as hereinbefore defined, among the general formula i x, r 1as hereinbefore defined; (h) be selected from the corresponding alkaline solution of lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide by interpolation, the general formula i x compound that (g) obtained is with the isolated in form of an alkali metal salt that is general formula xr wherein 1as hereinbefore defined, and m +expression is selected from li +, na +and k +metallic cation; (i) general formula x compound that (h) obtained and the coupling of general formula x i compoundr wherein 5imidazoles or triazole group that expression connects via nitrogen-atoms; (j) product and the general formula x iii compound with the general formula x ii of formation in the step (i) reactsamong the general formula x ii, r 1as hereinbefore defined, among the general formula x iii, r 2as hereinbefore defined, and n represent numeral one of 0,1,2 or 3; (k) in order to prepare wherein r 1the compound of formula i of expression hydrogen atom can be chosen wherein r of cracking subsequently wantonly 1the protecting group of any existence in the compound of formula i of expression c (o)-o-benzyl, c (o)-o-tertiary butyl or benzyl; and (1) the wherein r that randomly (k) is obtained 1acceptable acid is reacted in polar solvent on expression compound of formula i of hydrogen atom and the physiology, forms corresponding salt, should corresponding salt crystallization separates out and separates.
신규한 제조방법본 발명은 화학식 II의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있는, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 용매화물의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 I  화학식 II  위의 화학식 I 및 II에서, R1 및 R2는 명세서에 언급된 바와 같이 정의된다.화학식 II의 에틸 글리콜레이트를 임의로 산 및 비극성 비양자성 용매의 존재하에 보호 그룹을 도입하기 위한 시약과 반응시켜 화학식 III의 에스테르를 형성하는 단계(a),단계(a)하에 수득한 화학식 III의 에스테르를 용매와 혼합하고, 강염기의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계(b),단계(b)하에 수득한 화학식 V의 화합물을 용매와 혼합하고, 강염기를 가하는 단계(c),단계(c)하에 수득한 화학식 VI의 화합물을 극성 용매로부터 임의로 재결정화시키고, 수득한 화합물을 분리하는 단계(d),단계(d)하에 수득한 화학식 VI의 화합물을 용매와 혼합하고, 저온에서 산을 가하는 단계(e),단계(e)하에 수득한 화학식 VII의 화합물로부터 보호 그룹 PG를 개열시키는 단계(f),단계(f)하에 수득한 화학식 VIII의 화합물을 환원제 및 임의로 또한 염기의 존재하에 환원시켜 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계(g),단계(g)하에 수득한 화학식 IX의 화합물을, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택된 상응하는 알칼리성 용액을 가하여 화학식 X의 알칼리 금속염의 형태로 분리하는 단계(h),단계(h)하에 수득한 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 커플링시키는 단계(i),단계(i)에서 형성된 화학식 XII의 생성물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계(j),R1이 수소원자인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 R1이 C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질 그룹인 화학식 I의 화합물로부터 존재하는 어떠한 보호 그룹이라도 임의로 후속적으로 개열시키는 단계(k) 및단계(k)하에 수득한 R1이 수소원자인 화학식 I의 화합물을 극성 용매 중에서 생리학적으로 허용되는 산과 임의로 반응시켜 상응하는 염을 형성하고, 상응하는 염을 결정화시키고, 분리하는 단계(l)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 I[이미지]화학식 II[이미지]화학식 III[이미지]화학식 IV[이미지]화학식 V[이미지]화학식 VI[이미지]화학식 VII[이미지]화학식 VIII[이미지]화학식 IX[이미지]화학식 X[이미지]화학식 XI[이미지]화학식 XII[이미지]화학식 XIII[이미지]위의 화학식 I 내지 XIII에서,R1은 H, C1-3-알킬, C(O)-O-벤질, C(O)-O-3급-부틸 또는 벤질이고,R2는 2급 아민 -NR2.1R2.2이고,R2.1 및 R2.2는 서로 독립적으로 C1-3-알킬 및 벤질로부터 선택될 수 있거나,그룹 -NR2.1R2.2는 함께 모르폴린-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 1-벤질피페라진-4-일, 1-(C1-3-알킬카보닐)-피페라진-4-일, 1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페라진-4-일, 1-(벤질옥시카보닐)-피페라진-4-일, 피페리딘-1-일 및 피롤리딘-1-일로부터 선택될 수 있는 사이클릭 아민을 형성하고, R3은 C1-6-알킬 그룹이고,PG는 보호 그룹이고,R4는 그룹 H2N+(R4.1)2, HN+(R4.1)3 또는 M+이고,R4.1은 동일하거나 상이할 수 있는, 벤질, C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이고,M+는 Na+, K+ 및 Li+로부터 선택된 금속 양이온이고,R5는 질소원자를 통하여 결합된, 이미다졸 또는 트리아졸 그룹이고,n은 0, 1, 2 또는 3이다.