METHOD OF STABILIZING MACROLIDE COMPOUNDThe present invention provides a method for stabilizing a macrolide compound, and an efficient method for producing the compound. Specifically, it provides a method for stabilizing a macrolide compound, in which a 12-membered ring macrolide compound, such as a compound expressed by the formula (1) and a cyclodextrin are both present, and a method for producing a macrolide compound, in which a cyclodextrin is made to be present in a culture broth of actinomycetes having an ability of producing the macrolide compound.A method for stabilizing a macrolide compound expressed by the formula (1), wherein a macrolide compound expressed by the formula (1) and a cyclodextrin are both made to be present:  (in the formula (1), n is an integer from 0 to 4;  R2, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8, R9a, R9b, R10, R16a, R16b, R17a, R17b, Rna and Rnb are the same as or different from each other and each represents (1) a hydrogen atom, (2) a hydroxyl group, (3) a) a C1-22 alkyl group, b) a C1-22 alkoxyl group, c) ArCH2O- (in which Ar is a C6-14 aryl group or a 5-membered to 14-membered heteroaryl group, each of which may have a substituent), d) a formyloxy group, e) a C2-22 acyloxy group, f) an unsaturated C3-23 acyloxy group, g) RcoCOO- (where Rco is a C6-14 aryl group, a 5-membered to 14-membered heteroaryl group, a C1-22 alkoxyl group, an unsaturated C2-22 alkoxyl group, a C6-14 aryloxy group or a 5-membered to 14-membered heteroaryloxy group, each of which may have a substituent), h) a C1-22 alkylsulfonyloxy group, i) a C6-14 arylsulfonyloxy group or j) Rs1Rs2Rs3SiO- (where Rs1, Rs2 and Rs3 are the same as or different from each other and are each represents a C1-6 alkyl group or a C6-14 aryl group), each of which may have a substituent, (4) a halogen atom or (5) RN1RN2N-RM- (in which RM is a single bond or -CO-O-; RN1 and RN2 are 1) the same as or different from each other and each represents a) a hydrogen atom or b) (i) a C1-22 alkyl group, (ii) an unsaturated C2-22 alkyl group, (iii) a C2-22 acyl group, (iv) an unsaturated C3-23 acyl group, (v) a C6-14 aryl group, (vi) a 5-membered to 14-membered heteroaryl group, (vii) a C7-15 aralkyl group, (viii) a C1-22 alkylsulfonyl group or (ix) a C6-14 arylsulfonyl group, each of which may have a substituent, or 2) RN1 and RN2, together with the nitrogen atom to which they bound, represents a 3-membered to 14-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent); and R12 and R14 are the same as or different from each other and each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group which may have a substituent, provided that 1) R2, together with either R3a or R3b, may form a partial structure:  2) R3a and R3b, together with the carbon atom to which they bound, may form a ketone structure (=O) or an oxime structure {=NORox (in which Rox represents a C1-22 alkyl group, an unsaturated C2-22 alkyl group, a C6-14 aryl group, a 5-membered to 14-membered heteroaryl group or a C7-15 aralkyl group, each of which may have a substituent)}, 3) either R3a or R3b and either R6a or R6b may bound with an oxygen atom via the carbon atom to which they bound to form a partial structure:  4) R4, together with either R5a or R5b, may form a partial structure:  5) R5a and R5b, together with the carbon atom to which they bound, may form a ketone structure (=O) or an oxime structure {=NORox (in which Rox has the same meaning as above) }, 6) R6a and R6b, together with the carbon atom to which they bound, may form a spirooxirane ring or an exomethylene group, 7) either R6a or R6b and either R7a or R7b, together with the carbon atom to which they bound, may form a 1,3-dioxolane ring, 8) R7a and R7b, together with the carbon atom to which they bound, may form a ketone structure (=O) or an oxime structure {=NORox (in which Rox has the same meaning as above) }, 9) R8, together with either R9a or R9b, may form a partial structure:  10) R9a and R9b, together with the carbon atom to which they bound, may form a ketone structure (=O) or an oxime structure {=NORox (in which Rox has the same meaning as above)}, and 11) Rna and Rnb, together with the carbon atom to which they bound, may form a ketone structure (=O) or an oxime structure {=NORox (in which Rox has the same meaning as above)}.)
매크롤라이드계 화합물의 안정화 방법본 발명은 매크롤라이드계 화합물의 안정화 방법, 및 상기 화합물의 효율적인 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 매크롤라이드계 화합물의 안정화 방법으로서, 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 등의 12원환 매크롤라이드계 화합물 및 사이클로덱스트린류를 공존시키는 것을 특징으로 하는 안정화 방법, 및 상기 매크롤라이드계 화합물을 생산하는 능력을 가지는 방선균의 배양액 중에 사이클로덱스트린류를 첨가하는 단계를 포함하는, 매크롤라이드계 화합물의 제조 방법을 제공한다: 하기 일반식 (1)로 표시되는 매크롤라이드계 화합물의 안정화 방법으로서, 하기 일반식 (1)로 표시되는 매크롤라이드계 화합물과 사이클로덱스트린류를 공존시키는 것을 특징으로 하는 안정화 방법:  상기 일반식 (1)에서, n은 0 내지 4의 정수를 나타내고; W는  또는 를 나타내고; 각각의 R2, R3a, R3b, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8, R9a, R9b, R10, R16a, R16b, R17a, R17b, Rna, 및 Rnb는 서로 동일하거나 상이하며, (1) 수소 원자, (2) 하이드록시기, (3) 각각 치환기를 가질 수 있는 하기 기 중에서 선택되는 기: a) C1-22 알킬기, b) C1-22 알콕시기, c) ArCH2O- (단, Ar은 각각 치환기를 가질 수 있는 C6-14 아릴기, 또는 5원환(員環) 내지 14원환 헤테로아릴기를 나타냄), d) 포르밀옥시기, e) C2-22 아실옥시기, f) 불포화 C3-23 아실옥시기, g) RcoCOO- (단, Rco는 각각 치환기를 가질 수 있는 C6-14 아릴기, 5원환 내지 14원환 헤테로아릴기, C1-22 알콕시기, 불포화 C2-22 알콕시기, C6-14 아릴옥시기, 또는 5원환 내지 14원환 헤테로아릴옥시기를 나타냄), h) C1-22 알킬설포닐옥시기, i) C6-14 아릴설포닐옥시기, 및 j) Rs1Rs2Rs3SiO- (단, 각각의 Rs1, Rs2, 및 Rs3는 서로 동일하거나 상이하며, C1-6 알킬기, 또는 C6-14 아릴기를 나타냄), (4) 할로겐 원자, 또는 (5) RN1RN2N-RM- (단, RM은 단일 결합 또는 -CO-O-를 나타내고, 각각의 RN1 및 RN2는, 1) 서로 동일하거나 상이하며, a) 수소 원자, 또는 b) 각각 치환기를 가질 수 있는 하기 기 중에서 선택되는 기: (i) C1-22 알킬기, (ii) 불포화 C2-22 알킬기, (iii) C2-22 아실기, (iv) 불포화 C3-23 아실기, (v) C6-14 아릴기, (vi) 5원환 내지 14원환 헤테로아릴기, (vii) C7-15 아랄킬기(aralkyl group), (viii) C1-22 알킬설포닐기, 및 (ix) C6-14 아릴설포닐기 를 나타내거나, 또는 2) RN1과 RN2에 결합되는 질소 원자와 함께, 치환기를 가질 수 있는 3원환 내지 14원환의 질소 함유 비방향족 헤테로사이클릭환(複素環)을 형성함)을 나타내고; 각각의 R12 및 R14은 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기를 나타내되, 1) R2는 R3a 및 R3b 중 하나의 기와 함께, 하기 일반식으로 표시되는 부분 구조를 형성할 수 있고:  2) R3a와 R3b는 R3a와 R3b에 결합되는 탄소 원자와 함께, 케톤 구조(=O) 또는 옥심 구조 {=NORox (단, Rox는 각각 치환기를 가질 수 있는 C1-22 알킬기, 불포화 C2-22 알킬기, C6-14 아릴기, 5원환 내지 14원환 헤테로아릴기, 또는 C7-15 아랄킬기를 나타냄)}를 형성할 수 있고, 3) R3a 및 R3b 중 하나의 기와 R6a 및 R6b 중 하나의 기는, 결합되는 탄소 원자를 통해서 산소 원자와 결합함으로써, 하기 일반식으로 표시되는 부분 구조를 형성할 수 있고: , 4) R4는 R5a 및 R5b중 어느 하나의 기와 함께, 하기 일반식으로 표시되는 부분 구조를 형성할 수 있고: , 5) R5a와 R5b는 R5a와 R5b에 결합되는 탄소 원자와 함께, 케톤 구조(=O) 또는 옥심 구조 {=NORox (단, Rox는 위에서와 동일하게 정의됨)}를 형성할 수 있고, 6) R6a와 R6b는 R6a와 R6b에 결합되는 탄소 원자와 함께, 스피로옥실란환 또는 엑소메틸렌기를 형성할 수 있고, 7) R6a 및 R6b 중 어느 하나의 기와 R7a 및 R7b 중 어느 하나의 기는, 결합되는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란환을 형성할 수 있고, 8) R7a와 R7b는 R7a와 R7b에 결합되는 탄소 원자와 함께, 케톤 구조(=O) 또는 옥심 구조 {=NORox (단, Rox는 위에서와 동일하게 정의됨)}를 형성할 수 있고, 9) R8는 R9a 및 R9b 중 어느 하나의 기와 함께, 하기 일반식으로 표시되는 부분 구조를 형성할 수 있고:  10) R9a와 R9b는 R9a와 R9b에 결합되는 탄소 원자와 함께, 케톤 구조(=O) 또는 옥심 구조 {=NORox (단, Rox는 위에서와 동일하게 정의됨)}를 형성할 수 있으며, 11) Rna와 Rnb는 Rna와 Rnb에 결합되는 탄소 원자와 함께, 케톤 구조(=O) 또는 옥심 구조 {=NORox (단, Rox는 위에서와 동일하게 정의됨)}를 형성할 수 있음.