New heterocyclic carboxamides for use as thrombin inhibitorsThis invention relates to novel pharmaceutically useful compounds of formula (I), in particular compounds that are competitive inhibitors of trypsin-like serine proteases, especially thrombin, their use as medicaments, pharmaceutical compositions containing them and synthetic routes to their production.The pharmacy acceptable salt of formula (i) compound or its pharmacy acceptable salt or enantiomorph or described enantiomorph:whereinx is n, o or nh;when x was o or nh, y was ch 2, x links to each other by singly-bound with y, perhaps,when x was n, y was ch, and x links to each other by two keys with y;r 1for comprising 2,3 or 4 heteroatomic 5 yuan of heteroaryl rings that are selected from n, o and s, wherein at least 2 heteroatomss are n, and 0 or 1 heteroatoms is o or s, and wherein said 5 yuan of heteroaryl rings are independently selected from c by 0,1 or 2 on any carboatomic ring atom 1-6the substituting group of alkyl and 6 yuan of heteroaryl rings that comprise 1 or 2 nitrogen-atoms replaces, and wherein said 6 yuan of heteroaryl rings are independently selected from c by 0,1,2 or 3 on any carboatomic ring atom 1-6the substituting group of alkyl replaces; r 2be h, halogen, cyano group, c 1-6alkyl and c 1-6alkoxyl group, wherein said c 1-6alkyl or c 1-6alkoxyl group is replaced by 0,1,2,3,4 or 5 halogen; g representswhereinr 3be h, r 5, c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl or c 3-6cycloalkyl, wherein said c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl and c 3-6cycloalkyl is selected from oh, oxo, cyano group, nh by 0,1,2,3,4 or 5 substituting group that is selected from halogen and 0,1 or 2 independently of one another 2, nh (c 1-4alkyl), n (c 1-4alkyl) 2, c 1-4alkyl, c 3-6cycloalkyl, c 4-7cycloalkenyl group, the assorted alkyl of ring, r 5and r 6substituting group replace; r 5for phenyl, comprise 1,2 or 3 heteroatomic 5 or 6 yuan of hetero-aromatic ring that independently are selected from o, s and n,comprise 1 or 2 assorted alkyl ring of heteroatomic 4,5 or 6 yuan of rings that independently is selected from o, s and n, orcomprise 1 or 2 heteroatomic phenyl ring condensed 5 or 6 yuan of assorted alkyl ring of ring that independently are selected from o, s and n, wherein said phenyl, described hetero-aromatic ring, the assorted alkyl ring of described ring and the assorted alkyl ring of described phenyl condensed ring independently are selected from cooh, oh, halogen, cf by 0,1,2,3,4 or 5 on any carboatomic ring atom 3, chf 2, ch 2f, cyano group, c 1-6alkyl, r 6and so 2r 7substituting group replace; r 6be c 1-6alkoxyl group, wherein said c 1-6alkoxyl group is replaced by 0,1,2,3,4 or 5 halogen; r 7be c 1-6alkyl; r 4be oh, oc (o) r 7, oc (o) r 8or nhr 9r 8be phenyl, wherein said phenyl independently is selected from c by 0,1,2,3,4 or 5 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, cyano group, f, cf 3, chf 2and ch 2the substituting group of f replaces orc 1-4alkyl, wherein said c 1-4alkyl independently is selected from the substituting group of methyl and ethyl by 0,1,2 or 3 and substituting group that 0 or 1 is selected from phenyl replaces, and wherein said phenyl independently is selected from c by 0,1,2,3,4 or 5 1-4alkyl, c 1-4alkoxyl group, cyano group, f, cf 3, chf 2, ch 2f and oc (o) r 7substituting group replace; r 9be h, coor 7or so 2r 7, wherein said r 7independently be selected from oh, halogen, cyano group, r by 0,1,2 or 3 6and c 3-7the substituting group of cycloalkyl replaces; q is o, ch 2or s (o) nw is c or n;n independently is 0,1 or 2;each t independently is 0,1 or 2;u independently is 0 or 1;r 10be 0,1,2,3,4 or 5 and be selected from halogen, oh, oxo, cyano group, c 1-4alkyl, c 3-6cycloalkyl, r 5and r 6substituting group, wherein said c 1-4alkyl is selected from r by 0 or 1 5, nh 2, nh (c 1-4alkyl) or n (c 1-4alkyl) 2substituting group replace; with r 11be 0,1,2,3,4 or 5 and be selected from halogen, oh, cyano group, c 1-4alkyl, c 3-6cycloalkyl, r 5and r 6substituting group, wherein said c 1-4alkyl is selected from r by 0 or 1 5, nh 2, nh (c 1-4alkyl) or n (c 1-4alkyl) 2substituting group replace.
트롬빈 억제제로서 사용하기 위한 신규 복소환 카복스아미드본 발명은 약학적으로 유용한 신규한 하기 화학식 (I)의 화합물, 특히 트립신 유사 세린 프로테아제, 특히 트롬빈의 경쟁적 억제제인 화합물, 의약으로서의 그 용도, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화합물의 제조를 위한 합성 경로에 관한 것이다.하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 거울상이성체 또는 상기 거울상이성체의 약학적으로 허용되는 염:[이미지]상기 식에서,X는 N, O 또는 NH이고;Y는, X가 O 또는 NH일 경우 CH2이고, 이때 X와 Y는 단일 결합을 통해 연결되거나, 또는Y는, X가 N일 경우 CH이고, 이때 X와 Y는 이중 결합을 통해 연결되며;R1은 N, O 및 S로부터 선택되는 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 2개 이상의 헤테로 원자는 N이고, 0개 또는 1개의 헤테로 원자는 O 또는 S이며, 상기 5원 헤테로아릴 고리는 임의의 탄소 고리 원자에서 C1-6 알킬 및 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고, 상기 6원 헤테로아릴 고리는 임의의 탄소 고리 원자에서 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되며;R2는 H, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 할로겐으로 치환되고;G는[이미지]를 나타내고, 여기서 R3은 H, R5,C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기 및 OH, 옥소, 시아노, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C4-7 사이클로알케닐, 사이클로헤테로알킬, R5 및 R6으로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며;R5는페닐,O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리,O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 사이클로헤테로알킬 고리, 또는O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 페닐 축합 5원 또는 6원 사이클로헤테로알킬 고리이며, 여기서 상기 페닐, 상기 헤테로방향족 고리, 상기 사이클로헤테로알킬 고리 및 상기 페닐 축합 사이클로헤테로알킬 고리는 임의의 탄소 고리 원자에서 COOH, OH, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, 시아노, C1-6 알킬, R6 및 SO2R7로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환되고;R6은 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 할로겐으로 치환되는 C1-6 알콕시이고;R7은 C1-6 알킬이고;R4는 OH, OC(O)R7, OC(O)R8 또는 NHR9이고;R8은C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, F, CF3, CHF2 및 CH2F로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환되는 페닐, 또는메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기 및 페닐로부터 선택되는 0개 또는 1개의 치환기로 치환되는 C1-4 알킬이며, 여기서 상기 페닐은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, F, CF3, CHF2, CH2F 및 OC(O)R7로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환되고;R9는 H, COOR7 또는SO2R7이고, 여기서 상기 R7은 OH, 할로겐, 시아노, R6 및 C3-7 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되며;Q는 O, CH2 또는S(O)n이고;W는 C 또는 N이고;n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;u는 독립적으로 0 또는 1이고;R10은 할로겐, OH, 옥소, 시아노, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, R5 및 R6으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기이고, 여기서 상기 C1-4 알킬은 R5, NH2, NH(C1-4 알킬) 또는 N(C1-4 알킬)2로부터 선택되는 0개 또는 1개의 치환기로 치환되고;R11은 할로겐, OH, 시아노, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, R5 및 R6으로부터 선택되는 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기이고, 여기서 상기 C1-4 알킬은 R5, NH2, NH(C1-4 알킬) 또는 N(C1-4 알킬)2로부터 선택되는 0개 또는 1개의 치환기로 치환된다.