Pyrrolidin-2-ones as HDM2 ligandsThe present invention provides compounds of formula (I) or (Ia) which are ligands binding to the HDM2 protein, inducing apoptosis and inhibiting proliferation, and having therapeutic utility in cancer therapy and prevention. Compounds of formula (I) or (Ia) can be used as therapeutics for treating stroke, myocardial infarction, ischemia, multi-organ failure, spinal cord injury, Alzheimer's Disease, injury from ischemic events and heart valvular degenerative disease. Moreover, compounds of formula (I) or (Ia) can be used to decrease the side effects from cytotoxic cancer agents, radiation and to treat viral infections.The compound of formula (i) or its pharmacologically acceptable salts, ester, solvate or hydrate or the acceptable preparation of pharmacywhereinv is c=o, c=s or ch 2x is sulphur, oxygen or formula ch 2, cr 4br 4c, nh, nr 4b, so, so 2group, or key; y is formula conr 6, ch 2nr 6, co, coo, ch 2o, so 2nr 6, nr 6co, nr 6so 2, nr 5aconr 6, nr 6coo, oconr 6, conr 5anr 6, conr 5aor 6, ch 2coch 2conr 6, ch 2coo, cocr 5ar 6group or key; n is 1,2,3 or 0;r 1be hydrogen atom, or alkyl, thiazolinyl, alkynyl, assorted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, assorted alkyl-cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; r 2be hydrogen atom, or alkyl, thiazolinyl, alkynyl, assorted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, assorted alkyl-cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; r 3be hydrogen atom, or alkyl, thiazolinyl, alkynyl, assorted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, assorted alkyl-cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; r 4be hydrogen atom, or alkyl, thiazolinyl, alkynyl, assorted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, assorted alkyl-cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; r 4bbe hydrogen atom, or alkyl, thiazolinyl, alkynyl, assorted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, assorted alkyl-cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; r 4cbe hydrogen atom, or alkyl, thiazolinyl, alkynyl, assorted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, assorted alkyl-cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; r 5be hydrogen atom, or alkyl, thiazolinyl, alkynyl, assorted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, assorted alkyl-cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; r 5abe hydrogen atom, or alkyl, thiazolinyl, alkynyl, assorted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, assorted alkyl-cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; r 6be hydrogen atom, or alkyl, thiazolinyl, alkynyl, assorted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, assorted alkyl-cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; residue r 7be hydrogen atom independently of one another, or alkyl, thiazolinyl, alkynyl, assorted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, assorted alkyl-cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; residue r 8be hydrogen atom independently of one another, or alkyl, thiazolinyl, alkynyl, assorted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, assorted alkyl-cycloalkyl, heterocyclylalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; perhaps radicals r 1, r 2, r 3, r 4, r 4b, r 4c, r 5, r 5a, r 6, r 7and r 8two be the part of the optional cycloalkyl that replaces, heterocyclylalkyl, alkyl-cycloalkyl, assorted alkyl-cycloalkyl, heteroaryl, aralkyl or heteroarylalkyl member ring systems together.
ＨＤＭ２리간드로서의 피롤리딘－２－온본 발명은 HDM2 단백질과 결합하고, 세포자살을 유도하며 세포증식을 저해하고 암의 치료 및 예방에 치료학적 용도를 가지는 리간드인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공한다. 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 뇌졸중, 심근경색증, 허혈, 다발성 장기부전, 척수손상, 알츠하이머 질환, 허혈성 상처 및 심장 판막 질환의 치료를 위한 치료학적 용도로 사용될 수 있다. 또한, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 세포독성암제, 방사선의 부작용을 감소시키고 바이러스 감염을 치료할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 용매화물 또는 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 제형.[이미지] (I)(여기서V는 C=O, C=S 또는 CH2이고;X는 황, 산소 또는 화학식 CH2, CR4bR4c, NH, NR4b, SO, SO2의 기 또는 결합(bond)이고;Y는 화학식 CONR6, CH2NR6, CO, COO, CH2O, SO2NR6, NR6CO, NR6SO2, NR5aCONR6, NR6COO, OCONR6, CONR5aNR6, CONR5aOR6, CH2CO CH2CONR6, CH2COO, COCR5aR6의 기 또는 결합이고; n은 1, 2, 3 또는 O이고;R1은 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;R2는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;R3는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;R4는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;R4b는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;R4c는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;R5는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;R5a는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;R6는 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;나머지 R7는 독립적으로 각각 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;나머지 R8는 독립적으로 각각 수소원자 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬 또는 헤테로-아랄킬 라디칼이고;또는 R1, R2, R3, R4, R4b, R4c, R5, R5a, R6, R7 및 R8 중 두 개의 라디칼은 함께 부분적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬-사이클로알킬, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬 고리시스템의 일 부분을 이룬다.)