N-[3-(1-AMINO-5,6,7,8-TETRAHYDRO-2,4,4B-TRIAZAFLUOREN-9-YL)-PHENYL]BENZAMIDES AS TYROSINE/THREONINE KINASE INHIBITORS, IN PARTICULAR B-RAF KINASEThe present invention relates to compounds that are useful to inhibit, regulate and/or modulate tyrosine and serine/threonine kinase and kinase-like proteins, such as RAF kinase, a serine/threonine kinase that functions in the MAP kinase signaling pathway. The application is also concerned with compositions which contain these compounds, and methods of using them to treat tyrosine and serine/threonine kinase and kinase-like dependent diseases, such as angiogenesis, cancer and cardiac hypertrophy, and with other subject matter.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or N- oxide thereof:(DwhereinA1 and A2 are each independently selected from H, NRaRb, ORC, SRC or alkyl e.g. lower alkyl or aryl, where Ra and Rb are each independently selected from hydrogen; OH; hydrocarbyl and hydrocarbyloxy, the hydrocarbyl moieties optionally being substituted by one or more substituents selected from halo and hydroxy; mercapto; guanidine; NH2; NHRd; N(Rd)2; where Rd is hydroxy or alkyl; where R0 is selected from hydrogen and hydrocarbyl, the hydrocarbyl optionally being substituted by one or more substituents selected from halo and hydroxy; X1 and X2 are each independently selected from N or CRC; m, n and s are each independently selected from 0, 1 , 2, 3, 4, 5; and p is 0 or 1 , such that p + s > 1 ;Y is selected from O, S, N or C and, where Y is O or S, p = 0; V1 and V2 are each independently a linker, the linker being a group consisting of one or more of lower alkyl, amine, ether, amide, ester, urea, carbamate, sulphonamide or are a direct bond; W1 and W2 are each independently selected from H, alkyl, or a substituted or unsubstituted cyclic group; Ar is a substituted or unsubstituted aryl group selected from phenyl, napthyl, oxiranyl, azirinyl, 1 ,2-oxathiolanyl, imidazolyl, thienyl, furyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, thiopyranyl, thianthrenyl, isobenzofuranyl, benzofuranyl, chromenyl, 2/-/-pyrrolyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolidinyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyranyol, thiazolyl, isothiazolyl, dithiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyridazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, benzimidazolyl, cumaryl, indazolyl, triazolyl, tetrazolyl, puri- nyl, 4H-quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, deca- hydroquinolyl, octahydroisoquinolyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalyl, quinazolinyl, quinazolinyl, cin- nolinyl, pteridinyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, perimidinyl, phen- anthrolinyl, furazanyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, chromenyl, isochromanyl and chromanyl; each R1 and R2, if present, are independently selected from hydrogen, lower-alkyl, halo and hydroxyl, wherein when n or m is < 1 , each R1 and R2 may be the same or different.
티로신/트레오닌 키나제 억제제, 특히 Ｂ-ＲＡＦ 키나제억제제로서의Ｎ-[3-(1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-2,4,4Ｂ-트리아자플루오렌-9-일)-페닐]벤즈아미드본 발명은 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 및 키나제-유사 단백질, 예를 들어 MAP 키나제 신호 전달 경로에서 기능하는 세린/트레오닌 키나제인 RAF 키나제를 억제, 조절 및/또는 조정하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 상기 화합물을 이용하여 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 및 키나제-유사 단백질 의존성 질환, 예를 들어 맥관형성, 암 및 심장 비대증을 치료하는 방법, 및 여타 특징부에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물 또는 N-옥시드. <화학식 I>  식 중, A1 및 A2는 각각 독립적으로, H, NRaRb, ORc, SRc 또는 알킬, 예를 들어 저급 알킬 또는 아릴로부터 선택되고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 수소; OH; 히드로카르빌 및 히드로카르빌옥시로부터 선택되고, 여기서 상기 히드로카르빌 잔기는 할로; 히드록시; 메르캅토; 구아니딘; NH2; NHRd; N(Rd)2로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; Rd는 히드록시 또는 알킬이고; Rc는 수소 또는 히드로카르빌로부터 선택되고, 여기서 상기 히드로카르빌은 할로 또는 히드록시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; X1 및 X2는 각각 독립적으로, N 또는 CRc로부터 선택되고; m, n 및 s는 각각 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고; p는 0 또는 1이되, p+s는 1 이상이고; Y는 O, S, N 또는 C로부터 선택되되, Y가 O 또는 S인 경우에 p는 0이고; V1 및 V2는 각각 독립적으로, 링커 또는 직접 결합이고, 여기서 상기 링커는 저급 알킬, 아민, 에테르, 아미드, 에스테르, 우레아, 카르바메이트 및 술폰아미드 중 하나 이상으로 구성된 기이고; W1 및 W2는 각각 독립적으로, H, 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클릭 기로부터 선택되고; Ar은 페닐, 나프틸, 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라노일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐 또는 크로마닐로부터 선택된 치환 또는 비치환 아릴 기이고; R1 및 R2가 존재하는 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 할로 또는 히드록실로부터 선택되되, n 또는 m이 1 이하인 경우에 각 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.