BETA-SUBSTITUTED BETA-AMINO ACIDS AND ANALOGS AS CHEMOTHERAPEUTIC AGENTSβ-Substituted β-amino acids, β-substituted β-amino acid derivatives, and β-substituted β-amino acid analogs and (bio)isosteres and their use as chemotherapeutic agents are disclosed. The β-substituted β-amino acid derivatives and β-substituted β-amino acid analogs and (bio)isosteres are selective LAT1/4F2hc substrates and exhibit rapid uptake and retention in tumors expressing the LAT1/4F2hc transporter. Methods of synthesizing the β-substituted β-amino acid derivatives and β-substituted β-amino acid analogs and methods of using the compounds for treating cancer are also disclosed. The β-substituted β-amino acid derivatives and β-substituted β-amino acid analogs exhibit selective uptake in tumor cells expressing the LAT1/4F2hc transporter and accumulate in cancerous cells when administered to a subject in vivo. The β-substituted β-amino acid derivatives and β-substituted β-amino acid analogs and (bio)isosteres exhibit cytotoxicity toward several tumor types.A compound of Formula (1))(R1U)2, -N(ORlu)(Rlu), -N02, -NO, -N(R1U)(S(=0)R1U), -N(R1U)(S(=0)2R1U),N(R10)(C(O)R10), -N(R10)(C(O)OR10), -N(R10)(C(O)N(R10)2, -CN, -COOR10,-OH, -SH, Ci_4 alkylsulfanyl, Ci_4 alkylsulfmyl, Ci_4 alkylsulfonyl, -S(0)N(R1U)2, - S(O)2N(R10)2, Ci_4 fluoroalkyl, Ci_4 fluoroalkoxy, Ci_6 alkyl, substituted Ci_6 alkyl, Ci_6 alkoxy, substituted Ci_6 alkoxy, C3_6 cycloalkyl, substituted C3_6 cycloalkyl, C3_6cycloalkyloxy, substituted C3_6 cycloalkyloxy, C4_i2 cycloalkylalkyl, substituted C4-i2 cycloalkylalkyl, C6-io aryl, substituted C6-io aryl, C7-16 arylalkyl, substituted C7-16 arylalkyl, Ci_6 heteroalkyl, substituted Ci_6 heteroalkyl, Ci_6 heteroalkoxy, substituted Ci_6 heteroalkoxy, C3_6 heterocycloalkyl, substituted C3_6 heterocycloalkyl, C4_i2 heterocycloalkylalkyl, substituted C4-i2 heterocycloalkylalkyl, C5-10 heteroaryl, substituted C5-10 heteroaryl, C6-i6 heteroarylalkyl, and substituted C6-i6 heteroarylalkyl;one of R1, R2, R3, R4, and R5 comprises a chemotherapeutic moiety;each of the other of R1, R2, R3, R4, and R5 is independently selected from hydrogen, deuterio, halogen, -OH, -N(R10)2, -N02, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, Ci_4 alkylsulfanyl, Ci_4 alkylsulfinyl, Ci_4 alkylsulfonyl, Ci_6 alkyl, substituted Ci_6 alkyl, C3_6 cycloalkyl, substituted C3_6 cycloalkyl, Ci_6 heteroalkyl, substituted Ci_6 heteroalkyl, Ci_6 alkoxy, substituted Ci_6 alkoxy, Ci_6 heteroalkoxy, substituted Ci_6 heteroalkoxy, C4_8 cycloalkylalkyl, and C4_g cycloalkylheteroalkyl; R6 is selected from a carboxylic acid (-COOH), a carboxylic acid analog, and a carboxylic acid (bio)isostere;each R7 is independently selected from hydrogen, deuterio, halogen, hydroxyl, Ci_6 alkyl, C3_6 cycloalkyl, benzyl, and phenyl; or two R7 together with the carbon to which they are bonded form a ring selected from a C3_6 cycloalkyl ring and a C3_6 heterocycloalkyl ring;R8 is selected from hydrogen, deuterio, halogen, Ci_6 alkyl, substituted Ci_6 alkyl, Ci_6 heteroalkyl, substituted Ci_6 heteroalkyl, Ci_6 alkoxy, substituted Ci_6 alkoxy, Ci_6 heteroalkoxy, substituted Ci_6 heteroalkoxy, C3_6 cycloalkyl, substituted C3_6 cycloalkyl, C3_6 cycloalkyloxy, substituted C3_6 cycloalkyloxy, -OH, -COOR10, Ci_4 fluoroalkyl, Ci_4 fluoroalkoxy, C3_6 cycloalkyl, and phenyl;each R10 is independently selected from hydrogen, deuterio, Ci_4 alkyl and Ci_4 alkoxy, or two geminal R10 together with the nitrogen to which they are bonded form a 3- to 6-membered heterocyclic ring; andL is -(X)a-, wherein,each X is independently selected from a bond ('-'), -C(R16)2 -, wherein each R16 is independently selected from hydrogen, deuterio, halogen, hydroxyl, Ci_4 alkyl and Ci_4 alkoxy, or two R16 together with the carbon to which they are bonded form a C3_6 cycloalkyl ring or a C3_6 heterocycloalkyl ring, -0-, -S-, -SO-, -S02-, -CO-, and -N(R17) -, wherein R17 is selected from hydrogen and Ci_4 alkyl; anda is selected from 0, 1, 2, 3, and 4.
화학치료제로서의 베타-치환된 베타-아미노산 및 유사체본원에서는, β-치환된 β-아미노산, β-치환된 β-아미노산 유도체, 및 β-치환된 β-아미노산 유사체 및 (생)동배체, 및 화학치료제로서의 이들의 용도가 개시된다. 상기 β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체 및 (생)동배체는 선택적 LAT1/4F2hc 기질이며, LAT1/4F2hc 전달체를 발현시키는 종양에서 빠른 흡인 및 보유를 나타낸다. 또한, β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체의 합성 방법 및 이들 화합물을 암치료에 사용하는 방법이 개시된다. 상기 β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체는, 생체 내에서 개체에 투여되는 경우, LAT1/4F2hc 전달체를 발현시키는 종양 세포에서 선택적 흡인성을 나타내며 암세포를 축적시킨다. 상기 β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체 및 (생)동배체는 몇가지 종양 유형에 대해 세포독성을 나타낸다.하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 1]상기 식에서,R1 및 R5 중 적어도 하나는, 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(OR10)(R10), -NO2, -NO, -N(R10)(S(=O)R10), -N(R10)(S(=O)2R10), -N(R10)(C(O)R10), -N(R10)(C(O)OR10), -N(R10)(C(O)N(R10)2, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, -SH, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, -S(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, C4-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 사이클로알킬알킬, C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴, C7-16 아릴알킬, 치환된 C7-16 아릴알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬, C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C6-16 헤테로아릴알킬, 및 치환된 C6-16 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 하나는 화학치료성(chemotherapeutic) 잔기를 포함하고; 나머지 R1, R2, R3, R4, 및 R5는, 각각 독립적으로 수소, 중수소(deuterio), 할로겐, -OH, -N(R10)2, -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 C4-8 사이클로알킬헤테로알킬로부터 선택되고;R6은 카복실산(-COOH), 카복실산 유사체(analog), 및 카복실산 (생)동배체((bio)isostere)로부터 선택되고;R7은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 및 페닐로부터 선택되거나; 2개의 R7이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 및 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되는 고리를 형성하고; R8은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, -OH, -COOR10, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상(geminal)의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;L은 -(X)a-이고, 이때 X는, 각각 독립적으로 결합("-"), -C(R16)2-(여기서, R16은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 R16이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, 및 -N(R17)-(여기서, R17은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;a는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.