PRODRUGS OF FUSED-BICYCLIC C5AR ANTAGONISTSThe present disclosure provides, inter alia, Compounds of Formulae IA, IB, IC, IIA, IIB and IIC or pharmaceutically acceptable salts thereof that are modulators of the C5a receptor. Also provided are pharmaceutical compositions and methods of use including the treatment of diseases or disorders involving pathologic activation from C5a and non-pharmaceutical applications.A compound of any one of Formulae (IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB) or(IIC)IIA IIB IICor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,ring vertex a is N or C(R2c), ring vertex b is N or C(R2d), and ring vertex e is N or C(R2e), wherein no more than one of a, b and e is N;X1 is selected from the group consisting of a bond, Ci-8 alkyl ene, C(O), C(0)-Ci-4 alkylene, and S(0)2;R1 is selected from the group consisting ofa) 5- to lO-membered heteroaryl having from 1 to 4 heteroatoms as ring vertices selected from N, O and S;b) C6-io aryl;c) C3-8 cycloalkyl; d) 4- to 8-membered heterocycloalkyl having from 1 to 2 heteroatoms as ring vertices selected from N, O and S; ande) Ci -8 alkyl, Ci-8 alkoxy, Ci-8haloalkyl, C(0)NRlaRlb, and C02Rla; wherein Rla andRlb are each independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-8 alkyl, C6-io aryl, and Ci-6 alkylene C6-io aryl;wherein the group X '-R1 is unsubstituted or substituted with 1 to 5 Rx substituents;R2a and R2e are each independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, Ci-6 haloalkyl,-0-Ci-6 haloalkyl, -S-Ci-6 alkyl, -Ci-6 alkyl-O-Ci-6 alkyl, -Ci-6 alkyl-S-Ci-6 alkyl, CN, and halogen, and at least one of R2a and R2e is other than hydrogen;R2b, R2c, and R2d are each independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, Ci-6 haloalkyl, -0-Ci-6 haloalkyl, -S-Ci-6 alkyl, -Ci-6 alkyl-O-Ci-6 alkyl, -Ci-6 alkyl-S-Ci-6 alkyl, cyano, and halogen;each R3 is independently selected from the group consisting of hydroxyl, Ci-4 alkyl, Ci-4 haloalkyl and Ci-4 hydroxy alkyl, and optionally two R3 groups on the same carbon atom are combined to form oxo (=0), and optionally two R3 groups and the carbon atoms they are attached to form a 3-6 membered ring with 0-2 hetereoatoms as ring members selected from O, N, and S;R4 is a member selected from the group consisting of: -NHP1, -NHC(0)NHP1, -CH2NHP1 and -CH2NHC(0)NHP1;each R5 is independently selected from the group consisting of Ci-8 alkyl, Ci-8 alkoxy, Ci-8 haloalkyl, Ci-8 halo alkoxy, Ci-8hydroxyalkyl, halogen, OH, CN, C(0)R5a and C02R5a;R5 is a member selected from the group consisting of hydrogen, Ci-8 alkyl, Ci-8 haloalkyl, Ci- 8 hydroxyalkyl, C(0)R5a and C02R5a; wherein each R5a is independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-4 alkyl, and Ci-4 haloalkyl;R6 is a member selected from the group consisting of hydrogen, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, Ci-6 haloalkyl, -O-C 1-6 haloalkyl, -S-Ci-6 alkyl, -Ci-6 alkyl-O-Ci-6 alkyl, -Ci-6 alkyl-S-Ci-6 alkyl, cyano, and halogen;R7 is P1; andR8 is CHiOP1; each P1 is a prodrug component;each Rx is independently selected from the group consisting of halogen, CN, Ci-4 alkyl, Ci-4 alkoxy, Ci-4 haloalkyl, Ci-4 haloalkoxy, Ci-4 hydroxyalkyl, C2-4 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, CO2-C1-4 alkyl, and CONH2;the subscript m is 0, 1, 2, 3 or 4; andthe subscript n is 0, 1, 2 or 3.2 The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having Formula IA.
융합된-바이사이클릭 C5aR 길항제의 프로드러그본 발명은 특히 C5a 수용체의 조절제인 화학식 IA, IB, IC, IIA, IIB 및 IIC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다: 또한, C5a로부터의 병리학적 활성화를 수반한 질환 또는 장애의 치료를 포함하는 용도의 약학적 조성물 및 방법 및 비-약학적 용도가 제공된다. 하기 화학식(IA), (IB), (IC), (IIA), (IIB), 또는 (IIC)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:상기 식에서, 고리 꼭지점 a는 N 또는 C(R2c)이고, 고리 꼭지점 b는 N 또는 C(R2d)이고, 고리 꼭지점 e는 N 또는 C(R2e)이고, 여기서 a, b 및 e 중 하나 이하가 N이고; X1은 결합, C1-8 알킬렌, C(O), C(O)-C1-4 알킬렌, 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 a) 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴;b) C6-10 아릴; c) C3-8 사이클로알킬; d) 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬; 및 e) C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, -C(O)NR1aR1b, 및 -CO2R1a(여기서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C6-10 아릴, 및 -C1-6 알킬렌-C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 기 -X1-R1은 1 내지 5개의 Rx 치환체로 치환되거나 비치환되고;R2a 및 R2e은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬,-O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, CN, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2a 및 R2e 중 적어도 하나는 수소가 아니고; R2b, R2c, 및 R2d는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R3는 독립적으로 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 동일 탄소 원자 상의 두 개의 R3 기는 결합하여 옥소(=O)를 형성하고, 임의로 두 개의 R3 기 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 O, N, 및 S로부터 선택된 고리원으로서 0-2개의 헤테로원자를 갖는 3-6원 고리를 형성하고;R4는 -NHP1, -NHC(O)NHP1, -CH2NHP1 및 -CH2NHC(O)NHP1로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;각각의 R5는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C1-8 하이드록시알킬, 할로겐, OH, CN, C(O)R5a 및 CO2R5a로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5'는 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, C(O)R5a 및 CO2R5a로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고; 여기서 각각의 R5a는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, 시아노, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;R7은 P1이고;R8은 -CH2OP1이고;각각의 P1은 프로드러그 성분이고;각각의 Rx는 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C3-6 사이클로알킬, CO2-C1-4 알킬, 및 CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;아래첨자 m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.