REVERSE HYDROXAMATE DERIVATIVES AS METALLOPROTEASE INHIBITORSA family of compounds having general structural formula (I) wherein W is a reverse hydroxamic acid group (a); R5 is hydrogen or lower alkyl; R6 is (b); where Z1 is heteroarylene; preferably R1 is methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl or 3,3,3-trifluoro-n-propyl; R2 is isobutyl or sec-butyl; R3 is hydrogen; R4 is tert-butyl, sec-butyl, 1-methoxy-1-ethyl or 2-(2-pyridylcarbonylamino)-1-ethyl; R5 is hydrogen; and R6 is 2-thiazolyl or 2-pyridyl. Such compounds show potent inhibition of MMP's, cell-free TNF convertase enzyme and TNF release from cells, and in some cases inhibit TNF convertase and TNF release from cells in preference to matrix metalloproteases.A compound of the formula (II)OH R2 R3 0H N *N U R γ NO R, O R4 R5(ID where R{ is where A, is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, or a direct bond; A2 is C(O)NR7, NR7C(O), SO2NR7, NR7SO2, NR7, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O,OC(O), or a direct bond, where R7 is as defined below;A3 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, or a direct bond;A4 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heteroaryl, aryl, NRgRg, ORg, or hydrogen, where Rg and R9 are as defined below;DI DD w where D, is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, heterocyclylene, NR,0(O)C, NR10, S, SO, SO2, O, O(O)C, or a direct bond, whereR10 is as defined below;D2 is S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRπ, NR,,C(O), NRπ, or a direct bond, where Rπ is as defined below;D3 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, heterocyclylene, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NR,2, NR12C(O),SO2NR12, NR12SO2, NR12, or a direct bond, where RI2 is as defined below; D is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, OR13, or hydrogen, where R13 is as defined below;R3 is hydrogen or lower alkyl;R4 isyE7where E, is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, C(O)NR14, NR14C(O), C(O), C(O)O, OC(O), or a direct bond, where R14 is as defined below;E2 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR15, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O), or a direct bond, where R15 is as defined below; E3 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR16, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O),R R16 17 R 16N R17N 17 Nor a direct bond, where R16 and R17 are as defined below;E4 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR18, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O),or a direct bond, where Rlg and RI9 are as defined below;E5 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR20, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O),R2n - R °21 ■> R2n20 N N 21 N N 20, or a direct bond, where R20 and R21 are as defined below;E6 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR22, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O), or a direct bond, where R22 is as defined below;E7 is hydrogen, NR23R24, OR23, SR23, SOR23, SO2R23, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, where R23 and R24 are as defined below;R5 is hydrogen or lower alkyl;Rg isZ< ZS z / Z3Zl where Zl is heteroarylene;Z2 is lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, C(O)NR25, NR25C(O), SO2NR25, NR25SO2, NR25, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O), or a direct bond, where R25 is as defined below;Z3 is lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, C(O)NR26, NR26C(O), SO2NR26, NR26SO2, NR26, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O), or a direct bond, where R26 is as defined below;Z4 is lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, C(O)NR27, NR27C(O), SO2NR27, NR27SO2, NR27, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O), or a direct bond, where R27 is as defined below;Z5 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heteroaryl, aryl, NR2gR29, OR28, or hydrogen, where R2g and R29 are as defined below;^7* P-8> ^ P-14> Rl5> Rl6' Rl7' R-18> ^19' ^20' ^2 R22> ^23' ^24' ^25' ^26' R-27> ^28' an R29 are, independently, hydrogen, alkyl, alkynyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl;R10, Rπ, R12, and R13 are, independently, hydrogen, alkyl, alkynyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or heterocyclyl; and a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolyzable ester, biohydrolyzable amide, affinity reagent, or prodrug thereof.
메탈로프로테아제 억제제로서의 후위 히드록사메이트 유도체본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 종류를 기재하고 있으며, 여기에서 W는 하기 화학식 a의 후위 히드록삼산기이며; R5는 수소 또는 저급 알킬이며; R6은 하기 화학식 b이며, 여기에서 Z1은 헤테로아릴렌이며; 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필 또는 3,3,3-트리플루오로-n-프로필이며; R2는 이소부틸 또는 2급 부틸이며; R3은 수소이며; R4는 3급 부틸, 2급 부틸, 1-메톡시-1-에틸 또는 2-(2-피리딜카르보닐아미노)-1-에틸이며; R5는 수소이며; R6은 2-티아졸릴 또는 2-피리딜이다. 상기 화합물은 MMP, 세포가 없는 TNF 콘베르타제 효소, 및 세포로부터의 TNF 방출을 잠재적으로 억제하며, 일부의 경우에서는 TNF 콘베르타제 및 매트릭스 메탈로프로테아제보다는 세포로부터의 TNF 방출을 억제한다. 〈화학식 I〉〈화학식 a〉〈화학식 b〉하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 친화성 시약, 또는 프로드러그. 〈화학식 II〉  상기 식에서, R1은 이며, 여기에서 A1은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 또는 직접 결합이며; A2는 C(O)NR7, NR7C(O), SO2NR7, NR7SO 2, NR7, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며; A3은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌 또는 직접 결합이며; A4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, NR8R9, OR8 또는 수소이며; R2는 이며, 여기에서 D1은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 헤테로시클릴렌, NR10(O)C, NR10, S, SO, SO2, O, O(O)C 또는 직접 결합이며; D2는 S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NR11, NR11C(O), NR11 또는 직접 결합이며; D3은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 헤테로시클릴렌, S, SO, SO2, O, C(O), C(0)O, OC(0), C(O)NR12, NR12C(O), SO2NR12, NR12SO2, NR12 또는 직접 결합이며; D4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, OR13 또는 수소이며; R3은 수소 또는 저급 알킬이며; R4는 이며, 여기에서 E1은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, C(O)NR14, NR14C(O), C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며; E2는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, NR15, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며; E3은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, NR16, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O),  또는 직접 결합이며; E4는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, NR18, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O),  또는 직접 결합이며; E5는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, NR20, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O),  또는 직접 결합이며; E6은 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, NR22, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며; E7은 수소, NR23R24, OR23, SR23, SOR23, SO2R23, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며; R5는 수소 또는 저급 알킬이며; R6은 이며, 여기에서 Z1은 헤테로아릴렌이며; Z2는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, C(O)NR25, NR25C(O), SO2NR 25, NR25SO2, NR25, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며; Z3은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, C(O)NR26, NR26C(O), SO2NR 26, NR26SO2, NR26, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며; Z4는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로시클릴렌, 헤테로아릴렌, C(O)NR27, NR27C(O), SO2NR 27, NR27SO2, NR27, S, SO, SO2, O, C(O), C(O)O, OC(O) 또는 직접 결합이며; Z5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, NR28R29, OR28 또는 수소이며; R7, R8, R9, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며; R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릴이다.