2-SUBSTITUTED QUINAZOLINE COMPOUNDS COMPRISING A SUBSTITUTED HETEROCYCLIC GROUP AND METHODS OF USE THEREOFIt provides with the active compound for being mutated KRAS protein inhibitors as G12C.The compound has following structure (I)：Or its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or prodrug, wherein R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、A、G1、G2、L1、L2、m1、m2, n, X and E it is as defined herein, and wherein R3a、R3b、R4aOr R4bAt least one of not be H.It additionally provides and the relevant method of the preparation and use of such compound, the pharmaceutical composition comprising such compound and the active method to treat the illness of such as cancer for adjusting G12C mutation KRAS albumen.Having following structure the compound of (i)：or its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or prodrug, wherein：a is n, ch or c-cn；g1and g2it is each independently n or ch；l1for key or nr7；l2for key or alkylene；r1for aryl or heteroaryl；r2a、r2band r2cit is each independently h, amino, cyano, halogen, hydroxyl, c1-c6alkyl, c1-c6hydrocarbylamino, c1-c6halogen for alkyl, c1-c6oxyl, c1-c6halogenated oxyl, c3-c8cyclic hydrocarbon radical, heterocyclic alkyl, c1-c6alkynyl, c1-c6alkenyl, amine base alkyl, alkyl amido alkyl, cyano alkyl, carboxyalkyl, amino-carbonyl alkyl, amino-carbonyl, heteroaryl or aryl；r3aand r3bit independently is h ,-oh ,-nh at each occurrence2、-co2h, halogen, cyano, c1-c6alkyl, c1-c6halogenated hydrocarbons base, c1-c6halogenated oxyl, c1-c6alkynyl, hydroxy alkylene, alkyloxyalkyl, amido alkyl, alkyl amido alkyl, cyanocarbon base, carboxyalkyl, amino-carbonyl alkyl or amino-carbonyl；or r3aand r3bconnection is to form oxo, carbocyclic ring or heterocycle；or r3afor h ,-oh ,-nh2、-co2h, halogen, cyano, c1-c6alkyl, c1-c6halohydrocarbyl, c1-c6halogenated oxyl, c1-c6alkynes base, hydroxy alkylene, alkyloxyalkyl, amido alkyl, alkyl amido alkyl, cyano alkyl, carboxyalkyl, amino-carbonyl alkyl or amino-carbonyl, and r3bwith r4bconnection is to form carbocyclic ring or heterocycle；r4aand r4bit independently is h ,-oh ,-nh at each occurrence2、-co2h, halogen, cyano, c1-c6alkyl, c1-c6halogenated hydrocarbons base, c1-c6halogenated oxyl, c1-c6alkynyl, hydroxy alkylene, alkyloxyalkyl, amido alkyl, alkyl amido alkyl, cyanocarbon base, carboxyalkyl, amino-carbonyl alkyl or amino-carbonyl；or r4aand r4bconnection is to form oxo, carbocyclic ring or heterocycle；or r4afor h ,-oh ,-nh2、-co2h, halogen, cyano, c1-c6alkyl, c1-c6halohydrocarbyl, c1-c6halogenated oxyl, c1-c6alkynes base, hydroxy alkylene, alkyloxyalkyl, amido alkyl, alkyl amido alkyl, cyano alkyl, carboxyalkyl, amino-carbonyl alkyl or amino-carbonyl, and r4bwith r3bconnection is to form carbocyclic ring or heterocycle；r5aand r5bit independently is h, hydroxyl, halogen or c at each occurrence1-c6alkyl or r5aand r5bconnection is to form oxygen generation；when x is key ,-nr7or when-s-, r6for amino, cyano, hydroxyl, alkyl, halohydrocarbyl, hydroxy alkylene, oxyl, amido alkyl, c1-c6alkyl phosphoryl, c1-c6alkyl phosphoryl amido, cyclic hydrocarbon radical, heterocycle, aryl, heteroaryl, heteroaryl hydrocarbon oxygen base or heteroarylalkyl amido；or when x is-o-, r6for amino, cyano, c1-c6alkyl, halohydrocarbyl, hydroxy alkylene, hydrocarbon oxygroup ,-nrarb、c1-c6alkyl phosphoryl, c1-c6alkyl phosphoryl amido, cyclic hydrocarbon radical, heterocycle, aryl, heteroaryl, heteroaryl base oxyl or heteroarylalkyl amido, wherein rafor h or c1-c6alkyl, and rbfor c1-c6alkyl, condition are when n is 2 simultaneously and r3a、r3b、r4aor r4bone of be methyl when, rafor h or c2-c6alkyl, and rbfor c1-c6alkyl；r7it independently is h, c at each occurrence1-c6alkyl, c3-c8cyclic hydrocarbon radical or heterocyclic hydrocarbyl；m1and m2it is each independently 1,2 or 3；the integer that n is 0 to 6；x is key ,-o- ,-nr7or-s-；ande is that can form covalent bond with the cysteine residues at 12 positions of kras, hras or nras g12c mutains electrophilic subdivision,the alkyl that wherein occurs every time, alkyl, alkynyl, alkenyl, alkylene, alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclic hydrocarbon radical, heterocycle, hydrocarbylamino, halohydrocarbyl, oxyl, alkyloxyalkyl, halogenated oxyl, cyclic hydrocarbon radical, heterocyclic alkyl, amido alkyl, hydrocarbon base amido alkyl, cyano alkyl, carboxyalkyl, amino-carbonyl, amino-carbonyl alkyl, alkyl phosphoryl, alkyl phosphoryl amido, and carbocyclic ring and heterocycle are optionally substituted by one or more substituents, unless specified otherwise herein；andcondition is r3a、r3b、r4aor r4bappearance at least once be h.
치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법G12C 돌연변이 KRAS 단백질의 억제제로서의 활성을 갖는 화합물이 제공된다. 상기 화합물은 하기 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 프로드럭을 갖는다: 화학식 I[이미지] 상기 화학식 I에서, R1, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, A, G1, G2, L1, L2, m1, m2, n, X 및 E는 본원에서 정의한 바와 같고, R3a, R3b, R4a또는 R4b중 적어도 하나는 H가 아니다. 이러한 화합물의 제조 및 사용과 관련된 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 암과 같은 장애의 치료를 위한 G12C 돌연변이 KRAS 단백질의 활성을 조절하는 방법도 또한 제공된다.하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 프로드럭:화학식 I[이미지]상기 화학식 I에서,A는 N, CH 또는 C-CN이고;G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;L1은 결합 또는 NR7이고;L2는 결합 또는 알킬렌이고;R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시; C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이킬알킬, C1-C6 알키닐, C1-C6 알케닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카복시알킬, 아미닐카보닐알킬, 아미닐카보닐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 하이드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카복시알킬, 아미닐카보닐알킬 또는 아미닐카보닐이거나; R3a 및 R3b는 결합하여 옥소, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나; R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 하이드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카복시알킬, 아미닐카보닐알킬 또는 아미닐카보닐이고, R3b는 R4b와 결합하여 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 하이드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카복시알킬, 아미닐카보닐알킬 또는 아미닐카보닐이거나; R4a 및 R4b는 결합하여 옥소, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나; R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 하이드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카복시알킬, 아미닐카보닐알킬 또는 아미닐카보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 할로 또는 C1-C6 알킬이거나, R5a 및 R5b는 결합하여 옥소를 형성하고;R6은, X가 결합, -NR7- 또는 -S-인 경우, 아미노, 시아노, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 하이드록실알킬, 알콕시, 아미닐알킬, C1-C6 알킬포스포릴, C1-C6 알킬포스포릴아미닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬옥시 또는 헤테로아릴알킬아미닐이거나; R6은, X가 -O-인 경우, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록실알킬, 알콕시, -NRaRb, C1-C6 알킬포스포릴, C1-C6 알킬포스포릴아미닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬옥시 또는 헤테로아릴알킬아미닐이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고, Rb는C1-C6 알킬이고, 단 n이 2이고, R3a, R3b, R4a 또는 R4b 중 하나가 메틸인 경우, Ra는 H 또는 C2-C6 알킬이고, Rb는 C1-C6 알킬이고;R7은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;m1 및 m2는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;n은 0 내지 6의 정수이고;X는 결합, -O-, -NR7- 또는 -S-이고; E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 잔기이며,여기서, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬아미노, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카복시알킬, 아미닐카보닐, 아미닐카보닐알킬, 알킬포스포릴, 알킬포스포릴아미닐, 및 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 환은 각각 달리 명시되지 않는 한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,단, R3a, R3b, R4a 또는 R4b 중 적어도 하나는 H가 아니다.