Synergistic combination of anthranilamide pyridinureas and benzamide derivativesPharmaceutical combinations comprising as compound A at least one compound from the group of angiogenesis inhibitors of general formula (I) and as compound B at least one compound from the group of histone deacetylase inhibitors (HDAC) of general formula (Il) and their use for the treatment of different diseases resulting by persistent angiogenesis, are described.Combination, it comprisesa) as compd a:be selected from least a chemical compound and isomer, diastereomer, enantiomer, tautomer and salt in one group of chemical compound of general formula i,whereinx is ch or n;w is hydrogen or fluorine;a, e and q are ch or n independently of each other, at most only contain two nitrogen-atoms in the wherein said ring;r 1be aryl or heteroaryl, its can be randomly in one or more positions in identical or different mode by hydrogen, halogen, hydroxyl, c 1-c 12-alkyl, c 2-c 6-thiazolinyl, c 1-c 12-alkoxyl, halo-c 1-c 6-alkyl ,=o ,-so 2r 6,-or 5,-sor 4,-cor 6,-co 2r 6or-nr 7r 8replace, wherein c 1-c 12-alkyl can be by-or 5or-nr 7r 8replace; r 2and r 3independently of each other for randomly by-or 5the c that replaces 1-c 12alkyl; r 4be c 1-c 12-alkyl, c 3-c 8-cycloalkyl, aryl or heteroaryl; r 5be hydrogen, c 1-c 12-alkyl, c 3-c 8-cycloalkyl or halo-c 1-c 6-alkyl; r 6be hydrogen, c 1-c 12-alkyl, c 3-c 8-cycloalkyl, halo-c 1-c 6-alkyl, aryl or-nr 7r 8r 7and r 8be independently of each other hydrogen ,-so 2r 6,-cor 6, aryl, c 3-c 8-cycloalkyl, c 1-c 12-alkyl, halo-c 1-c 12-alkyl or c 1-c 12-alkoxyl, wherein c 1-c 12-alkyl can be randomly by-or 5or-n (ch 3) 2replace, perhaps r 7and r 8also can be through selecting so that 3-8 unit cycloalkyl ring to be provided, it can randomly comprise other hetero atom for example nitrogen, oxygen or sulfur, also can be randomly in one or more positions in identical or different mode by halogen, cyano group, c 1-c 12-alkyl, c 1-c 12-alkoxyl, halo-c 1-c 6-alkyl ,=o ,-or 5,-cor 6,-sr 4,-sor 4or-so 2r 6replace; withb) as compd bbe selected from least a chemical compound and isomer, diastereomer, enantiomer, tautomer and salt in one group of chemical compound of general formula i iwhereina is randomly substituted phenyl or randomly substituted heterocyclic radical, and the substituent group of wherein said phenyl or heterocyclic radical is 1 to 4 and is selected from by halogen atom, hydroxyl, amino, nitro, cyano group, alkyl with 1 to 4 carbon, alkoxyl with 1 to 4 carbon, aminoalkyl with 1 to 4 carbon, alkyl amino with 1 to 4 carbon, acyl group with 1 to 4 carbon, acyl amino with 1 to 4 carbon, alkyl sulfenyl with 1 to 4 carbon, perfluoroalkyl with 1 to 4 carbon, perfluoro alkoxy with 1 to 4 carbon, carboxyl, alkoxy carbonyl with 1 to 4 carbon, substituent group in the group that phenyl and heterocyclic radical are formed;x is key or has the part of following array structurewherein e is 1 to 4 integer; g and m are 0 to 4 integer independently; r 4be hydrogen atom or randomly substituted alkyl, perhaps the acyl group of representing by formula (3) with 1 to 4 carbon r wherein 6for substituted alkyl with 1 to 4 carbon randomly, have perfluoroalkyl, phenyl or the heterocyclic radical of 1 to 4 carbon; r 5be hydrogen atom or randomly substituted alkyl with 1 to 4 carbon; n is 0 to 4 integer, and condition is when x is key, and n is not 0:q is for having the part of the structure in those structures shown in the formula of being selected from (4)r wherein 7and r 8be hydrogen atom or randomly substituted alkyl independently with 1 to 4 carbon; r 1and r 2independently for hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl, amino, have 1 to 4 carbon alkyl, have 1 to 4 carbon alkoxyl, have 1 to 4 carbon aminoalkyl, have 1 to 4 carbon alkyl amino, have 1 to 4 carbon acyl group, have 1 to 4 carbon acyl amino, have 1 to 4 carbon the alkyl sulfenyl, have 1 to 4 carbon perfluoroalkyl, have perfluoro alkoxy, the carboxyl of 1 to 4 carbon or have the alkoxy carbonyl of 1 to 4 carbon; r 3be hydroxyl or amino.
안트라닐아미드 피리딘우레아와 벤즈아미드 유도체의 상승작용적 조합물본 발명은 화합물 A로서 화학식 I의 혈관신생 억제제 군으로부터의 하나 이상의 화합물 및 화합물 B로서 화학식 II의 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC) 군으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조합물, 및 지속적인 혈관신생에 의해 초래된 여러 질환의 치료를 위한 상기 조합물의 용도를 기재한다.a) 화합물 A로서 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물 및 b) 화합물 B로서 하기 화학식 II의 화합물, 및 이의 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 염의 군으로부터의 하나 이상의 화합물 을 포함하는 조합물. <화학식 I> [이미지] 상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; W는 수소 또는 불소이고; A, E 및 Q는 서로 독립적으로 CH 또는 N이며, 여기서 단지 최대 2개의 질소 원자가 고리에 포함되고; R1은 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C12-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 또는 -NR7R8 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -NR7R8에 의해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고; R2 및 R3은 서로 독립적으로, -OR5에 의해 임의로 치환된 C1-C12 알킬이고; R4는 C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R5는 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬 또는 할로-C1-C6-알킬이고; R6은 수소, C1-C12-알킬, C3-C8-시클로알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아릴 또는 -NR7R8이고; R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, -SO2R6, -COR6, 아릴, C3-C8-시클로알킬, C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬 또는 C1-C12-알콕시 (여기서 C1-C12-알킬은 -OR5 또는 -N(CH3)2에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R7 및 R8은 또한 질소, 산소 또는 황과 같은 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 하나 이상의 위치에서 동일한 방식으로 또는 상이하게 할로겐, 시아노, C1-C12-알킬, C1-C12-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, =O, -OR5, -COR6, -SR4, -SOR4 또는 -SO2R6에 의해 임의로 치환될 수 있는 3 내지 8원 시클로알킬 고리를 제공하는 방식으로 선택될 수 있다. <화학식 II> [이미지] 상기 식에서, A는 임의로 치환된 페닐기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기이며, 여기서 페닐기 또는 헤테로시클릭기에 대한 치환기(들)은 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아미노알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬티오기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬옥시기, 카르복실기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시카르보닐기, 페닐기 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기이고; X는 하기 구조를 갖는 결합 또는 잔기이며, [이미지] 여기서 e는 1 내지 4의 정수이고, g 및 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고, R4는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 아실기이고, R5는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기이고 [이미지] (여기서 R6은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬기, 페닐기 또는 헤테로시클릭기임); n은 0 내지 4의 정수이되, X가 결합인 경우 n은 0이 아니고; Q는 하기 화학식 4에 예시된 것들로부터 선택된 구조를 갖는 잔기이며, [이미지] 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 임의로 치환된 알킬기이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아미노알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 아실아미노기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬티오기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬기, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 퍼플루오로알킬옥시기, 카르복실기 또는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시카르보닐기이고; R3은 히드록실기 또는 아미노기이다.