15.beta.-[3-propanamido]-substituted estra-1,3,5(10)-trien-17-one compounds and their 17-oximes for use in inhibition of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenasesThe invention relates to compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof (I) wherein R1 to R4 are as defined in the claims. The invention further relates to their use as inhibitors of 17beta-HSD1 and in treatment or prevention of steroid hormone de- pendent diseases or disorders, such as steroid hormone dependent diseases or disorders requiring the inhibition of the 17beta-HSD1 enzyme and/or requiring the lowering of the endogenous estradiol concentration. The present invention also relates to the preparation of the aforementioned compounds and to pharmaceutical compositions comprising as an active ingredient(s) one or more of the afore mentioned compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.A compound of formula (i) or a pharmaceutically acceptable salt thereofwherein r1 and r2 are each independently selected from the group consisting of h and halogen;(i) r3 is selected from the group consisting of h and c1-3-alkyl; and isr4 is selected from the group consisting of:a c1-3-alkyl group,a 4-to 6-membered saturated heterocyclic ring having no substituent and containing 1 heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen,a 5-membered partially unsaturated heterocyclic ring comprising 1 nitrogen atom and optionally 1 to 2 further heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen, the 5-membered partially unsaturated heterocyclic ring being optionally substituted with one or two groups selected from halogen, cn, c1-3-alkyl, c1-3- (per) haloalkyl, oh, c1-3-alkoxy, c (o) n (c1-3-alkyl)2and a 6-membered saturated heterocyclic ring, the 6-membered saturated heterocyclic ring comprising 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur and optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of halogen, cn, c1-3-alkyl, c1-3- (per) haloalkyl, oh, and c1-3-alkoxy,a 5-membered unsaturated or aromatic heterocyclic ring having no substituent comprising 1 nitrogen atom and 1 to 2 other heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen,a 5-membered unsaturated or aromatic heterocycle comprising 1 nitrogen atom and optionally 1 to 2 further heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and oxygen, the 5-membered unsaturated or aromatic heterocycle being optionally substituted with one or two groups independently selected from halogen, cn, c1-3-alkyl, c1-3- (per) haloalkyl, oh, c1-3-alkoxy, c (o) n (c1-3-alkyl)2and a 6-membered saturated heterocyclic ring, said 6-membered saturated heterocyclic ring comprising 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur and optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of halogen, cn, c1-3-alkyl, c1-3- (per) haloalkyl, oh, and c1-3-alkoxy, and6-membered unsaturated or aromatic hetero atom comprising 1 nitrogen atom and optionally 1 to 2 further hetero atoms independently selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygenring, said 6-membered unsaturated or aromatic heterocyclic ring being optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of halogen, cn, c1-3-alkyl, c1-3- (per) haloalkyl, oh, oxo, c1-3-alkoxy, c (o) n (c1-3-alkyl)2and a 6-membered saturated heterocyclic ring, the 6-membered saturated heterocyclic ring comprising 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur and optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of halogen, cn, c1-3-alkyl, c1-3- (per) haloalkyl, oh, and c1-3-alkoxy, or two adjacent substituents may form a 5-or 6-membered saturated fused ring;or(ii) r3 and r4 form together with the nitrogen atom to which they are attached a group selected from: a 5-to 6-membered saturated heterocyclic ring comprising the nitrogen atom and optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cn, methyl, c1-3- (per) haloalkyl, oh and methoxy; and a bicyclic spirocyclic or fused heterocyclic ring having no substituent comprising said nitrogen atom and optionally 1 or 2 further heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
17.베타.-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로 사용하기 위한 15.베타.-[3-프로판아미도]-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 화합물 및 이의 17-옥심본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다: [이미지] 상기 식에서, R1 내지 R4는 청구항에 정의된 바와 같다. 본 발명은 추가로 17β-HSD1의 억제제로서, 및 17β-HSD1 효소의 억제를 필요로 하고/거나 내인성 에스트라디올 농도의 감소를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존 질환 또는 질병과 같은 스테로이드 호르몬 의존 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 언급된 화합물의 제조 및 활성 성분(들)으로서 상기 언급된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:[이미지]상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;(i) R3은 H 및 C1-3-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4는 C1-3-알킬,질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 6원 비치환된 포화된 헤테로사이클, 1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 5원 부분 불포화된 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클,1개의 질소 원자, 및 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하는, 5원 비치환된 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 5원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 함유하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 포화된 헤테로사이클, 및1개의 질소 원자 및 임의로 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 옥소, C1-3-알콕시, C(O)N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되는, 6원 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자(들)를 포함하고, 할로겐, CN, C1-3-알킬, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 C1-3-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기(들)로 임의로 치환되거나, 2개의 인접 치환기가 5 또는 6원 포화된 융합된 고리를 형성할 수 있는, 6원 포화된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나;(ii) R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 형성하여, 상기 질소 원자를 포함하고, 할로겐, CN, 메틸, C1-3-(퍼)할로알킬, OH, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되는 5 내지 6원 포화된 헤테로사이클; 및 상기 질소 원자 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자(들)를 함유하는 비치환된 바이사이클릭 스피로사이클릭 또는 융합된 헤테로사이클로부터 선택된 기를 형성한다.