SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLES AS PAD4 INHIBITORSThe present invention provides compounds of Formula (I): useful as inhibitors of PAD4, compositions thereof, and methods of treating PAD4-related disorders.A compound of formula (i):or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:ring a is substituted by 1-4r7a substituted 4-to 15-membered heterocyclyl;r1is selected from-ch3、-cd3and containing carbon atoms and 1-3 atoms selected from n, nh and nc1-3of hetero atoms of alkyl radicals-ch2-a 5-6 membered heterocyclyl;r2selected from h and by 0-5resubstituted c1-3alkyl, by 0-5resubstituted- (ch)2)r-c3-6a cycloalkyl group;r3selected from h, f, cl, br, and-orb；l is absent or selected from-nra-、-s(o)p-, and-c (═ o) -;r4is selected from-c (═ o) nrara、-(crdrd)1-7-r5a1-5 of r5substituted- (cr)drd)raryl, substituted by 1-5r5bsubstituted- (cr)drd)r-c3-12cycloalkyl radicals1-5 of r5bsubstituted- (cr)drd)r-c4-6cycloalkenyl group, and containing carbon atoms and 1 to 3 atoms selected from n, nr6o and s and substituted by 1-5r5substituted- (cr)drd)r-a heterocyclic group;r5independently at each occurrence, is selected from h, f, cl, br, ═ o, nitro, - (ch)2)rorb-cn, by 0-5resubstituted c1-4alkyl, by 0-5resubstituted c2-4alkenyl, by 0-5resubstituted byc2-4alkynyl, -nrara、-(ch2)rnrac(＝o)rb、-nrac(＝o)nrara、-c(＝o)orb、-c(＝o)rb、-oc(＝o)rb、-c(＝o)nrara、-s(o)prc、-s(o)pnrara、-nras(o)prc、-p(＝o)(oc1-4alkyl radical)2、-p(＝o)(c1-4alkyl radical)2by 0-4resubstituted c3-6cycloalkyl, by 0-4resubstituted aryl, and substituted with 0-4rea substituted heterocyclic group;r5aindependently at each occurrence, selected from cn, -c (═ o) orb、-c(＝o)nrara、-nrara、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)orb、-s(＝o)prcand-nras(＝o)prc；r5bindependently at each occurrence is selected from orb、cn、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrara、-nrara、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)orb、-s(＝o)prcand-nras(＝o)prc；r6selected from h, by 0-4r esubstituted c1-3alkyl, -c (═ o) rb、-c(＝o)(ch2)rorb、-c(＝o)(ch2)rnrara、-s(o)prc、-s(o)pnraraby 0-4resubstituted- (ch)2)r-c3-6cycloalkyl, by 0-4resubstituted- (ch)2)r-aryl, and substituted with 0-4resubstituted- (ch)2)r-a heterocyclic group;r7selected from h, f, cl, cn, c1-3alkyl, ═ n-orb、-(ch2)rorb、-(ch2)rnrara、-nrac(＝nh)c1-3alkyl, -nrac(＝o)orbcarbocyclyl, and heterocyclyl; alternatively, two r7the groups together form a carbocyclyl or heterocyclyl;r8independently at each occurrence selected from h, f, cl, br, and by 0-5resubstituted c1-4an alkyl group;raindependently at each occurrence selected from h, by 0-5resubstituted c1-6alkyl, by 0-5resubstituted c2-6alkenyl, by 0-5resubstituted c2-6alkynyl, by 0-5resubstituted- (ch)2)r-c3-10carbocyclyl, and substituted with 0-5resubstituted- (ch)2)r-a heterocyclic group; or raand ratogether with the nitrogen atom to which they are both attached form a group defined by 0-5rea substituted heterocyclic ring;rbindependently at each occurrence selected from h, by 0-5resubstituted c1-6alkyl, by 0-5resubstituted c2-6alkenyl, by 0-5resubstituted c2-6alkynyl, by 0-5resubstituted- (ch)2)r-c3-10carbocyclyl, and substituted with 0-5resubstituted- (ch)2)r-a heterocyclic group;rcindependently at each occurrence is selected from the group consisting of 0-5resubstituted c1-6alkyl, by 0-5resubstituted c2-6alkenyl, by 0-5resubstituted c2-6alkynyl, by 0-5r esubstituted- (ch)2)r-c3-6carbocyclyl, and substituted with 0-5resubstituted- (ch)2)r-a heterocyclic group;rdindependently at each occurrence selected from h and by 0-5resubstituted c1-6an alkyl group;reindependently at each occurrence is selected from the group consisting of 0-5rfsubstituted c1-6alkyl, by 0-5rfsubstituted c2-6alkenyl, by 0-5rfsubstituted c2-6alkynyl, - (ch)2)r-c3-6cycloalkyl, - (ch)2)raryl, si (c)1-4alkyl radical)3、f、cl、br、cn、no2、＝o、c(＝o)rf、c(＝o)orf、-(ch2)rorf、s(o)prf、c(＝o)nrfrf、s(o)pnrfrfand- (ch)2)rnrfrf；rfindependently at each occurrence, selected from h, f, cl, br, cn, oh, c optionally substituted with oh1-5alkyl radical, c2-5alkenyl radical, c2-5alkynyl, c3-6cycloalkyl, and phenyl, or rfand rftogether with the nitrogen atom to which they are both attached form optionally substituted c1-4an alkyl-substituted heterocyclic ring;p is independently at each occurrence selected from 0, 1 and 2; and isr is independently selected at each occurrence from 0, 1, 2, 3, and 4;provided that1) when l is absent, r4is not provided withand is2) when l is nrawhen is, -l-r4is not provided with
PAD4 억제제로서의 치환된 벤즈이미다졸본 발명은 PAD4의 억제제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 조성물, 및 PAD4-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.[이미지]하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:[이미지]여기서,고리 A는 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 15-원 헤테로시클릴이고;R1은 -CH3, -CD3, 및 탄소 원자 및 N, NH, 및 NC1-3알킬로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 -CH2-5-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;R2는 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-3 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;R3은 H, F, Cl, Br, 및 -ORb로부터 선택되고;L은 부재하거나 또는 -NRa-, -S(O)p-, 및 -C(=O)-로부터 선택되고;R4는 -C(=O)NRaRa, -(CRdRd)1-7-R5a, 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)r-아릴, 1-5개의 R5b로 치환된 -(CRdRd)r-C3-12 시클로알킬, 1-5개의 R5b로 치환된 -(CRdRd)r-C4-6 시클로알케닐, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고 1-5개의 R5로 치환된 -(CRdRd)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;R5는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, =O, 니트로, -(CH2)rORb, -CN, 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-4알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-4알키닐, -NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -P(=O)(OC1-4알킬)2, -P(=O)(C1-4알킬)2, 0-4개의 Re로 치환된 C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;R5a는 각 경우에, 독립적으로 CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc 및 -NRaS(=O)pRc로부터 선택되고;R5b는 각 경우에, 독립적으로 ORb, CN, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -S(=O)pRc 및 -NRaS(=O)pRc로부터 선택되고;R6은 H, 0-4개의 Re로 치환된 C1-3알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)(CH2)rORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6시클로알킬, 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 0-4개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;R7은 H, F, Cl, CN, C1-3 알킬, =N-ORb, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3알킬, -NRaC(=O)ORb, 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고; 대안적으로, 2개의 R7 기는 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고;R8은 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-5개의 Re로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;Rb는 각 경우에, 독립적으로 H, 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-10카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6알케닐, 0-5개의 Re로 치환된 C2-6 알키닐, 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 0-5개의 Re로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;Rd는 각 경우에, 독립적으로 H, 및 0-5개의 Re로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;Re는 각 경우에, 독립적으로 0-5개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-5개의 Rf로 치환된 C2-6 알케닐, 0-5개의 Rf로 치환된 C2-6 알키닐, -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, -(CH2)r-아릴, Si(C1-4알킬)3, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)Rf, C(=O)ORf, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, 및 -(CH2)rNRfRf로부터 선택되고;Rf는 각 경우에, 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rf는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;r은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;단1) L이 부재하는 경우에, R4는 [이미지]이 아니고;2) L이 NRa인 경우에, -L-R4는 [이미지]이 아니다.