Darunavir (DRV), sold under the brand name Prezista among others, is an antiretroviral medication used to treat and prevent HIV/AIDS. It is generally recommended for use with other antiretrovirals. It is often used with low doses of ritonavir or cobicistat to increase darunavir levels. It may be used for prevention after a needlestick injury or other potential exposure. It is taken by mouth once to twice a day.

Common side effects include diarrhea, nausea, abdominal pain, headache, rash and vomiting. Severe side effects include allergic reactions, liver problems, and skin rashes such as toxic epidermal necrolysis. While poorly studied in pregnancy it appears to be safe for the baby. It is of the protease inhibitor (PI) class and works by blocking HIV protease.

Developed by pharmaceutical company Tibotec, darunavir is named after Arun K. Ghosh, the chemistry professor who discovered the molecule at the University of Illinois at Chicago. It was approved by the Food and Drug Administration (FDA) in June 2006. It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines. It is available as a generic medication.

The fixed-dose combination medication darunavir/cobicistat (Prezcobix, Rezolsta) is available as a single pill.

Medical uses
Darunavir is an Office of AIDS Research Advisory Council (DHHS) recommended treatment option for adults and adolescents, regardless of whether they have received HIV treatment in the past. In a study of patients that had never received HIV treatment, darunavir was as effective as lopinavir/ritonavir at 96 weeks with a once-daily dosing. It was approved by the FDA on 21 October 2008 for people not previously treated for HIV. As with other antiretrovirals, darunavir does not cure HIV/AIDS.

It is indicated for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection in adults and children three years of age and older when co-administered with ritonavir, in combination with other antiretroviral agents.

Adverse effects 
Darunavir is generally well tolerated by people. Rash is the most common side effect (7% of patients). Other common side effects are diarrhea (2.3%), headache (3.8%), abdominal pain (2.3%), constipation (2.3%), and vomiting (1.5%). Darunavir can also cause allergic reactions, and people allergic to ritonavir can also have a reaction to darunavir.

High blood sugar, diabetes or worsening of diabetes, muscle pain, tenderness or weakness, and increased bleeding in people with hemophilia have been reported in patients taking protease inhibitor medicines like darunavir. Changes in body fat have been seen in some patients taking medicines for HIV, including loss of fat from legs, arms and face, increased fat in the abdomen and other internal organs, breast enlargement, and fatty lumps on the back of the neck. The cause and long-term health effects of these conditions are not known.

Drug interactions 
Darunavir may interact with medications commonly taken by people with HIV/AIDS such as other antiretrovirals, and antacids such as proton pump inhibitors and H2 receptor antagonists. St. John's wort may reduce the effectiveness of darunavir by increasing the breakdown of darunavir by the metabolic enzyme CYP3A.

Mechanism of action
Darunavir is a nonpeptidic inhibitor of protease (PR) that lodges itself in the active site of PR through a number of hydrogen bonds.  It was developed to increase interactions with HIV-1 protease and to be more resistant against HIV-1 protease mutations. With a Kd (dissociation constant) of 4.5 x 10−12 M, darunavir has a much stronger interaction with PR and its dissociation constant is 1/100 to 1/1000 of other protease inhibitors. This strong interaction comes from increased hydrogen bonds between darunavir and the backbone of the PR active site (Figure 2). Darunavir's structure allows it to create more hydrogen bonds with the PR active site than most PIs that have been developed and approved by the FDA. Furthermore, the backbone of HIV-1 protease maintains its spatial conformation in the presence of mutations. Because darunavir interacts with this stable portion of the protease, the PR-PI interaction is less likely to be disrupted by a mutation.

Catalytic site

The chemical activity of the HIV-1 protease depends on two residues in the active site, Asp25 and Asp25’, one from each copy of the homodimer. Darunavir interacts with these catalytic aspartates and the backbone of the active site through hydrogen bonds, specifically binding to residues Asp25, Asp25’, Asp 29, Asp 30, Asp 30’, and Gly 27 (Figure 3). This interaction prevents viral replication, as it competitively inhibits the viral polypeptides from gaining access to the active site and strongly binds to the enzymatic portions of this protein.

Cost
In the US and UK, healthcare costs were estimated to be lower with boosted darunavir than with investigator-selected control protease inhibitors in treatment-experienced patients.

History

Darunavir was approved for use in the United States in June 2006 and for use in the European Union in February 2007.

The development of first-generation clinical inhibitors was founded on creating more protease-ligand interactions through hydrogen bonding and hydrophobic interactions. The first HIV protease inhibitor approved by the FDA was saquinavir, which was designed to target wild-type HIV-1 protease. However, this inhibitor is no longer effective due to resistance-causing mutations on the HIV-1 protease structure. The HIV genome has high plasticity, so has been able to become resistant to multiple HIV-1 protease inhibitors. Since saquinavir, the FDA has approved several PIs, including darunavir.

See also 
 Brecanavir

References

Further reading

External links 
 

Belgian inventions
Carbamates
Hepatotoxins
Johnson & Johnson brands
HIV protease inhibitors
Wikipedia medicine articles ready to translate
Sulfonamides
World Health Organization essential medicines
Prezista라는 상품명으로 판매되는 Darunavir(다루나비르(DRV))는 에이즈 치료 및 예방에 사용되는 항레트로바이러스제이다. 일반적으로 다른 항레트로바이러스제와 함께 사용할 것을 권장한다.  다루나비르의 역가를 밎추기 위해 위해 소량의  ritonavir나 cobicistat와 함께 종종 사용된다. 이 약은 바늘에 찔리는 부상이나 기타 잠재적 노출 후 예방에도 사용될 수 있다. 하루에 한 번에서 두 번  복용하며프로테아제 억제제(PI) 효과로 HIV 프로테아제를 차단해 효과가 있다.

일반적인 부작용으로는 설사, 메스꺼움, 복통, 두통, 발진, 구토 등이 있다. 심각한 부작용으로는 알레르기 반응, 간 질환, 중독성표피박리증 같은 피부 발진이 있다. 임신 중 사용에는 연구가 잘 되어있지 않지만, 아기에게 안전해 보인다. 

다루나비르는 2006년 미국에서, 2007년 2월 유럽연합에서 의료용 허가를 받았고 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있다. 고정된 용량의 복합약으로 약물 다루나비르/코비시스타트(Rezolsta)는 단일 알약으로 이용할 수 있다.

의학적 사용 
다루나비르는 에이즈 연구 자문위원회(DHHS)가 과거에 HIV 치료를 받았는지 여부와 관계없이 성인 및 청소년을 대상으로 하는 추천되는 치료방법이다. HIV 치료를 받은 적이 없는 환자들을 대상으로 한 연구에서 다루나비르는 하루 1회 투약으로 96주차에서  lopinavir/ritonavir만큼 효과가 있었다. 그래서 이전에 HIV를 이전에 치료받지 않은 사람들에 대해 한에 2008년 10월 21일 FDA에 의해 승인되었다.다른 항레트로바이러스제와 마찬가지로 다루나비르는 HIV/AIDS를 치료하지 못하고 3세 이상 성인과 어린이의 인체면역결핍바이러스(HIV-1) 감염 치료를 위해 다른 항레트로바이러스제나 ritonavir와 공동 투여해 사용된다.

부작용 
Darunavir를 복용하는 일반적으로 사람들은 큰문제가 없다.  발진이 가장 흔한 부작용(환자의 7%)이고 그 밖에 일반적인 부작용으로는 설사(2.3%), 두통(3.8%), 복통(2.3%), 변비(2.3%), 구토(1.5%) 등이 있다. 다루나비르 역시 알레르기 반응을 일으킬 수 있으며 리토나비르(ritonavir) 알레르기가 있는 사람도 다루나비르에 대한 반응을 보일 수 있다.

다루나비르와 같은 프로테아제 억제제 약을 복용하는 환자들에게서 고혈당, 당뇨병 또는 당뇨병의 악화, 근육통, 혈우병 환자의 출혈 증가가 보고되고 있다. 다리, 팔, 얼굴의 지방 손실, 복부 및 기타 내장기관의 지방 증가, 유방 확대, 목 뒷면의 지방 덩어리생성 등 HIV 약을 복용하는 환자들에게서 체지방의 변화가 관찰되고 있다. 이러한 부작용의 원인과 장기적인 건강 영향은 알려지지 않았다.

약물 상호작용 
다루나비르는 다른 항레트로바이러스와 같은 HIV/AIDS와 양성자 펌프 억제제 및 H2 수용체 길항제 같은 항산화제를 복용중인 사람들이 일반적으로 복용하는 약물과 상호작용할 수 있다. St. John's wort(식물 이름)는 대사 효소 CYP3A에 의해서 다루나비르의 분해를 증가시킴으로써 다루나비르의 효과를 감소시킬 수 있다.

작용기전 
다루나비르는 프로테아제(PR)의 비펩타이드 억제제로, 다수의 수소 결합을 통해 PR의 활성자리에 자신을 결합시킨다. 다루나비르는 HIV-1 프로테아제와의 상호작용을 강화시키고 HIV-1 프로테아제 돌연변이에 대한 내성을 높이기 위해 개발되었다.  4.5 x 10−12 M Kd(분해 상수)를 가지고 PR과의 상호작용이 훨씬 강하며 분해 상수는 다른 프로테아제 억제제의 1/100 ~ 1/1000이다. 이러한 강력한 상호작용은 PR 활성자리의 구조와 다루나비르 사이의 수소 결합 때문이다(그림 2). 다루나비르의 구조는 FDA가 개발하고 승인한 대부분의 PI보다 더 많은 수소 결합을 만들 수 있게 해준다. 게다가, HIV-1 프로테아제의 골격는 돌연변이 발생 시에도 같은 공간적 형태을 유지하고 있기에다루나비르는 프로테아제의 이 안정된 부분 과 상호작용하기에 PR-PI 상호작용은 돌연변이에 의해 방해될 가능성이 낮다.

촉매 자리 
HIV-1 프로테아제의 화학적 활성은 호모다이머의 각 사본에 하나씩 있는 활성자리의 두 가지  Asp25, Asp25’ 자리에 의존한다. 다루나비르는 수소 결합을 통해 아스파르트산 및 활성 부위의 뼈대와 상호작용하며, 특히 Asp25, Asp25', Asp 29, Asp 30, Asp 30' 및 Gly 27에 결합한다(그림 3). 이 상호작용은 바이러스성 폴리펩타이드들이 활성 자리에 접근하는 것을 경쟁적으로 억제하고 이 단백질의 효소 부분에 강하게 결합하기 때문에 바이러스 복제를 방지할 수 있다.

비용 
미국과 영국의 경우, 치료 경험이 있는 환자 중 다른 단백질 분해효소 억제제보다  다루나비르 사용 시 의료비가 더 낮은 것으로 추정되었다.

역사 

다루나비르는 2006년 6월 미국에서, 2007년 2월 유럽연합에서 사용 승인을 받았다.

1세대 임상 억제제의 개발은 수소 결합과 소수성 상호작용을 통해 많은 단백질 분해효소-리간드 상호작용을 생성하는 데 기반을 두었다.  FDA가 승인한 최초의 HIV 프로테아제 억제제는 HIV-1의 프로테아제를 목표로 설계된 사퀴나비르였다.그러나 사퀴나비르는 HIV-1 프로테아제의 돌연변이시 효과가 적었고 HIV 유전자들은 가소성이 높아서 여러 HIV-1 프로테아제 억제제에 내성을 가질 수 있었다. 그래서 사퀴나비르 이후 FDA는 다루나비르를 포함한 여러 프로테아제 억제제를 승인했다.

각주 

벨기에의 발명품
카밤산염
간독소
존슨앤드존슨의 제품
RTT
설폰아마이드
세계 보건 기구 필수 의약품