1-cyanocyclopropyl-derivatives as cathepsin K inhibitorsThe present invention relates to compounds of formula (I) and compositions for treating diseases associated with cysteine protease activity. The compounds are reversible inhibitors of cysteine proteases, including cathepsins B, K, C, F, H, L, O, S, W and X. Of particular interest are diseases associated with Cathepsin K.The compound and the pharmacologically acceptable salts thereof of formula (i),wherein:a is a 5-7 unit aliphatic series ring, and it randomly contains two keys and randomly comprises sauerstoffatom as ring members and randomly be selected from following substituting group independently of one another by maximum three and replace: halogen, c 1-2alkyl and c 3-4carbocylic radical; r is hydrogen or c 1-6alkyl; r 1and r 2form the saturated or part unsaturated heterocycle of 5-7 unit's monocycle with the nitrogen-atoms that they connected, thereby this ring is saturated with second monocycle, part is unsaturated or shared at least one atom of unsaturated ring forms bicyclic system; this bicyclic system and the 3rd saturated, part is unsaturated or thereby shared at least one atom of unsaturated ring forms the three-ring system that comprises maximum 19 annular atomses,and wherein this three-ring system randomly comprises maximum five heteroatomss that are selected from o, s or n atom independently of one another, and randomly is selected from following substituting group replacement independently of one another by maximum three: phenyl, benzyl, naphthyl, c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl, cyano group, halogen, coor 3, cor 3, no 2, or 3, conr 4r 5, nr 4r 5, c 1-2the alkane alkylsulfonyl-, comprise the bicyclic heteroaryl of maximum 7 annular atomses and comprise the bicyclic heteroaryl of maximum 12 carbon atoms, and this three-ring system randomly on adjacent carbons by group-o-c (r 8) 2thereby-o-replacement forms 1,3-dioxolane and group, wherein each r 8be hydrogen or halogen atom, and wherein(i) phenyl, naphthyl, c 1-6alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6alkynyl and benzyl randomly further are selected from following substituting group independently of one another by maximum three and replace: halogen, nr 4r 5, so 2r 3, conr 4r 5, cyano group, or 3, so 2nr 4r 5, nso 2r 3, nr 4cor 5and c 1-6alkyl is as substituent c 1-6alkyl self randomly is independently selected from following substituting group by maximum three and replaces: halogen, cyano group, so 2r 3, nr 4r 5, or 3, so 2nr 4r 5, nso 2r 3, nr 4cor 5and conr 4r 5, with(ii) monocycle or bicyclic heteroaryl randomly further are selected from following substituting group replacement by maximum three independently of one another: halogen, nr 4r 5, so 2nr 4r 5, nso 2r 3, nr 4cor 5, conr 4r 5, so 2r 3, cyano group, or 3and phenyl, as substituent phenyl self randomly by maximum three halogen groups, so 2r 3or c 1-6alkyl replaces, as the substituent c of phenyl 1-6alkyl self randomly is independently selected from following substituting group by maximum three and replaces: halogen, cyano group, so 2r 3, so 2nr 4r 5, nso 2r 3, nr 4cor 5, nr 4r 5, or 3, c 3-7carbocylic radical and conr 4r 5r 3be selected from hydrogen, c 1-6alkyl, c 3-7carbocylic radical, phenyl, bicyclic heteroaryl comprises maximum three heteroatomic 4-7 unit monocycle saturated heterocyclics that are selected from o, s or n atom independently of one another, and c wherein 1-6alkyl and phenyl and bicyclic heteroaryl can randomly be independently selected from following group by maximum three separately and replace: halogen, cyano group, conr 4r 5, nr 4r 5, so 2nr 4r 5, nso 2r 3and so 2r 3r 4and r 5be hydrogen independently, c 1-6alkyl, cor 3, comprise the bicyclic heteroaryl of maximum 7 annular atomses or comprise the bicyclic heteroaryl of maximum 12 annular atomses, perhaps r 4and r 5form 5-7 unit monocycle saturated heterocyclic with the nitrogen that they connected, this heterocycle randomly comprises maximum three other heteroatomss that are selected from o, s or n atom independently of one another and randomly by c 1-6alkyl replaces, described c 1-6alkyl is randomly by nr 6r 7replace; r 6and r 7be hydrogen independently, c 1-6alkyl, perhaps r 6and r 7form 5-7 unit monocycle saturated heterocyclic with the nitrogen that they connected, this heterocycle randomly comprises maximum three other heteroatomss that are selected from o, s or n atom independently of one another.
카텝신 Ｋ 억제제로서 1-시아노사이클로프로필-유도체본 발명은 시스테인 프로테아제 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 하기 화학식(I)의 화합물 및 이 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 카텝신 B, K, C, F, H, L, O, S, W 및 X를 비롯한 시스테인 프로테아제의 가역적 억제제이다. 카텝신 K와 관련된 질환이 특히 중요하다. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:[이미지]상기 식 중,A는 이중 결합을 임의로 함유하고 고리 구성원으로서 산소 원자를 임의로 포함하며 그리고 할로겐, C1-2알킬 및 C3-4카르보사이클릴로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되는 5원 내지 7원 지방족 고리이고; R은 수소 또는 C1-6 알킬이며;R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고, 그 고리는 바이사이클릭 고리 시스템을 형성하도록 제2의 모노사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리와 하나 이상의 원자를 공유하며;그 바이사이클릭 고리 시스템은 19개 이하의 고리 원자를 포함하는 트리사이클릭 고리 시스템을 형성하도록 제3의 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리와 하나 이상의 원자를 공유하고, 여기서 트리사이클릭 고리 시스템은 O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 임의로 포함하며, 페닐, 벤질, 나프틸, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노, 할로겐, COOR3, COR3, NO2, OR3, CONR4R5, NR4R5, C1-2알칸설포닐-, 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 트리사이클릭 고리 시스템은, 1,3-디옥솔론 기를 형성하도록, 인접 탄소 원자 상에 기 -O-C(R8)2-O-에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R8은 수소 또는 할로겐 원자이고, (i) 페닐, 나프틸, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 벤질은 할로겐, NR4R5, SO2R3, CONR4R5, 시아노, OR3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며, C1-6 알킬 자체는 할로겐, 시아노, SO2R3, NR4R5, OR3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5 및 CONR4R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되고, (ii) 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 할로겐, NR4R5, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5, CONR4R5 , SO2R3, 시아노, OR3, 및 페닐로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며, 페닐 자체는 3개 이하의 할로겐 원자, SO2R3, 또는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되고, C1-6 알킬 자체는 할로겐, 시아노, SO2R3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5, NR4R5, OR3, C3-7카르보사이클릴 및 CONR4R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되고;R3은 수소, C1-6 알킬, C3-7카르보사이클릴, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되며, C1-6 알킬 및 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, CONR4R5, NR4R5, SO2NR4R5, NSO2R3 및 SO2R3으로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 기에 의해 임의로 각각 치환될 수 있고;R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, COR3, 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 12개 이하의 고리 원자를 포함하는 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5원 내지 7원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고 NR6R7에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되며;R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5원 내지 7원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의로 포함한다.