PHARMACEUTICAL COMPOSITIONThe present invention provides a pharmaceutical composition, wherein solubility and stability of a water-insoluble or slightly water-soluble compound represented by formula (I): wherein each symbol is as defined in the specification, are improved, by combination of the above-mentioned compound and a cyclodextrin derivative and a method for improving solubility, stability and the like of the above-mentioned compound.A pharmaceutical composition comprising; i) a compound represented by formula (I) : whereinZ, Zi, Z2, Z3, Z4 and Z5 are each independently selected from the group consisting of C and N;Ri is -Y1-R12, or Ri is absent when Zi is N;R2 is -Y2-Ri3, or R2 is absent when Z2 is N, or Ri and R2 are taken together to form a substituted or unsubstituted ring;Yi, Y2 and Y3 are each independently absent or a linker providing 1 or 2 atom separation between Ri2, R13 or Ri4 and the ring to which Y1, Y2 or Y3 is attached, wherein the atoms of the linker providing the separation are selected from the group consisting of carbon, oxygen, nitrogen, and sulfur;R4 is selected from the group consisting of hydrogen, halo, nitro, cyano, thio, oxy, hydroxy, carbonyloxy, alkoxy, carbonyl, amino, (C1-5) alkylamino, (Ci_5)alkyl, halo (C1-5) alkyl, carbonyl (Ci_3) alkyl, sulfonyl (Ci_3) alkyl, amino (C1-5) alkyl, aryl (C1-5) alkyl, heteroaryl (Ci_s) alkyl, (C3-6) cycloalkyl and hetero (C3_6) cycloalkyl, each substituted or unsubstituted, with the proviso that R4 is absent when the atom to which it is bound is N;R5 and Re are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, nitro, cyano, thio, oxy, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, carbonyl, amino, (Ci_i0) alkylamino, sulfonamido, imino, sulfonyl, sulfinyl, (Ci_i0) alkyl, halo (Ci_i0) alkyl, carbonyl (C1-3) alkyl, thiocarbonyl (C1-3) alkyl, sulfonyl (C1-3) alkyl, sulfinyl (Ci- 3) alkyl, amino (Ci_i0) alkyl, imino (Ci_3) alkyl, (C3- 12) cycloalkyl (Ci_5) alkyl, hetero (C3-12) cycloalkyl (Ci_5) alkyl, aryl (Ci-10) alkyl, heteroaryl (C1-5) alkyl, (C9- 12) bicycloaryl (C1-5) alkyl, hetero (C8-12) bicycloaryl (Ci- 5) alkyl, (C3-12) cycloalkyl, hetero (C3-12) cycloalkyl, (Cg- i2)bicycloalkyl, hetero (C3-12) bicycloalkyl, aryl, heteroaryl, (C9-12) bicycloaryl and hetero (C4-12) bicycloaryl, each substituted or unsubstituted, with the proviso that each of R5 and Re is absent when the atom to which it is bound is N;R7 is selected from the group consisting of hydrogen, halo, hydroxy, alkoxy, amino and (C1-5) alkyl, each substituted or unsubstituted, with the proviso that R7 is absent when the atom to which it is bound is N;R12 and R13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, nitro, cyano, thio, oxy, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, carbonyl, amino, (Ci-10) alkylamino, sulfonamido, imino, sulfonyl, sulfinyl, (Ci-10) alkyl, halo (Ci_i0) alkyl, carbonyl (C1-3) alkyl, thiocarbonyl (Ci_3) alkyl, sulfonyl (C1-3) alkyl, sulfinyl (Ci- 3) alkyl, amino (Ci-10) alkyl, imino (C1-3) alkyl, (C3- 12) cycloalkyl (C1-5) alkyl, hetero (C3-12) cycloalkyl (C1-5) alkyl, aryl (Ci-10) alkyl, heteroaryl (C1-5) alkyl, (Cg- 12) bicycloaryl (C1-5) alkyl, hetero (Ce-12) bicycloaryl (Ci- 5) alkyl, (C3-12) cycloalkyl, hetero (C3-12) cycloalkyl, (C9- 12) bicycloalkyl, hetero (C3-12) bicycloalkyl, aryl, heteroaryl, (Cg-12) bicycloaryl and hetero (C4-12) bicycloaryl, each substituted or unsubstituted, or Ri2 and Ri3 are taken together to form a substituted or unsubstituted ring; andRi4 is selected from the group consisting of hydrogen, halo, nitro, cyano, thio, oxy, hydroxy, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, carbonyl, amino, (Ci-10) alkylamino, sulfonamido, imino, sulfonyl, sulfinyl, (Ci-10) alkyl, halo (Ci-10) alkyl, carbonyl (C1-3) alkyl, thiocarbonyl (Ci- 3) alkyl, sulfonyl (C1-3) alkyl, sulfinyl (C1-3) alkyl, amino (Ci- io)alkyl, imino (Ci_3) alkyl, (C3-12) cycloalkyl (C1-5) alkyl, hetero (C3-I2) cycloalkyl (Ci_5) alkyl, aryl (Ci-10) alkyl, heteroaryl (Ci_5) alkyl, (C9-I2) bicycloaryl (C1-5) alkyl, hetero (Cs-I2) bicycloaryl (C1-5) alkyl, (C3-i2) cycloalkyl, hetero (C3-i2) cycloalkyl, (C9-I2) bicycloalkyl, hetero (C3- 12) bicycloalkyl, aryl, heteroaryl, (C9-I2) bicycloaryl and hetero (C4-I2) bicycloaryl, each substituted or unsubstituted, with the provisos that (a) -Y3-Ri4 is not H when Z, Zi, Z2, Z3 and Z5 are all C; R5 is a substituted amino group; and R2 is methoxy or R7 is methyl or amino; and (b) Ri4 is not 3- chlorophenyl when Ri, R5, R^ and R7 are each H; Z and Z2 are each N; R2 and R4 are absent; Zi, Z3, Z4 and Z5 are all C; and Y3 is NH, a salt thereof or a prodrug thereof, ii) at least one cyclodextrin derivative and iii) water.
약학 조성물본 발명은 하기 화학식 (I) 로 나타내는 수불용성 또는 약간 수용성인 화합물 (식 중 각각의 기호는 본 명세서에서 정의한 바와 같음) 및 시클로덱스트린 유도체를 조합함으로써 상기 언급한 화합물의 용해성 및 안정성이 향상된 약학 조성물, 및 상기 언급한 화합물의 용해성, 안정성 등을 향상시키는 방법을 제공한다. 하기를 포함하는 약학 조성물;i) 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 염 또는 이의 전구 약물: [식 중,Z, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 는 C 및 N 으로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고;R1 은 -Y1-R12 이거나, Z1 이 N 인 경우 R1 은 부재하고;R2 는 -Y2-R13 이거나, Z2 가 N 인 경우 R2 는 부재하거나, R1 및 R2 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;Y1, Y2 및 Y3 은 각각 독립적으로 부재하거나, Y1, Y2 또는 Y3 이 부착되는 고리와 R12, R13 또는 R14 사이의 1 또는 2개 원자 분리를 제공하는 링커이고, 분리를 제공하는 상기 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되고;R4 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 카르보닐, 아미노, (C1-5)알킬아미노, (C1-5)알킬, 할로(C1-5)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-5)알킬, 아릴(C1-5)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-6)시클로알킬 및 헤테로(C3-6)시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고, 단, R4 는 이에 결합하는 원자가 N 인 경우 부재하고;R5 및 R6 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)바이시클로알킬, 헤테로(C3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되고, 단, 각각의 R5 및 R6 은 이에 결합하는 원자가 N 인 경우 부재하고;R7 은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1-5)알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고, 단, R7 은 이에 결합하는 원자가 N 인 경우 부재하고;R12 및 R13 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)바이시클로알킬, 헤테로(C3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, R12 및 R13 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;R14 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노(C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)바이시클로알킬, 헤테로(C3-12)바이시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이시클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어지는 군에서 선택되고,단, (a) Z, Z1, Z2, Z3 및 Z5 가 모두 C 인 경우 -Y3-R14 는 H 가 아니고; R5 는 치환된 아미노기이고; R2 는 메톡시이거나 R7 은 메틸 또는 아미노이고; (b) R1, R5, R6 및 R7 이 각각 H 인 경우 R14 는 3-클로로페닐이 아니고; Z 및 Z2 는 각각 N 이고; R2 및 R4 는 부재하고; Z1, Z3, Z4 및 Z5 는 모두 C 이고; Y3 은 NH 임],ii) 하나 이상의 시클로덱스트린 유도체, 및iii) 물.