4-AMINO-2-(1H-PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDIN-3-YL)-6-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THE RESPECTIVE (1H-INDAZOL-3-YL) DERIVATIVES AS CGMP MODULATORS FOR TREATING CARDIOVASCULAR DISEASESThe invention provides compounds of the Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X, Y, Z, R1, R2, R4, Ra, and the subscripts m, p, and q are as described herein. The compounds or their pharmaceutically acceptable salts can modulate the body's production of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), and are generally suitable for the therapy and prophylaxis of diseases whichare associated with a disturbed cGMP balance, such as cardiovascular disease, endothelial dysfunction, diastolic dysfunction, atherosclerosis, hypertension, heart failure, pulmonary hypertension (WHOgroups I, II, III, IV), angina pectoris, thrombosis, restenosis, myocardial infarction, stroke, cardiac insufficiency, fibrosis, pulmonary hypertonia, erectile dysfunction, asthma, acute respiratory distress syndrome (ARDS), chronic kidney disease, cystic fibrosis, sickle cell anemia, scleroderma, Raynaud's Syndrome, diabetes, diabetic retinopathy, cirrhosis of the liver, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute lung injury, pulmonary fibrosis or interstitial lung disease. The invention also provides pharmaceutical compositions which comprise compounds of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention also relates to the compounds or their pharmaceutically acceptable salts for use in the therapy and prophylaxis of the abovementioned diseases and for preparing pharmaceuticals for this purpose.The compound of formula (i)：or its pharmaceutically acceptable salt, wherein：x is c (h) or n；each r1it independently is halogen, hydroxyl, c1-c3alkyl, c3-c6naphthenic base or-o-c1-c3alkyl；r2it is：(a.)c1-c6alkyl, wherein r2the c1-c6alkyl is unsubstituted, or by 1 to 6 independently selected from fluorine or-o- c1-c3the part of alkyl replaces；(b.) ring c2, middle ring c2it is：(i.)c3-c12naphthenic base；(ii.) phenyl；(iii.) the heteroatomic 5 or 6 unit monocycle heteroaryls for being selected from n, o or s containing 1 to 2；or(iv.) the heteroatomic 5 or 6 unit monocycle heterocycles for being selected from n, o or s containing 1 to 2；its middle ring c2it is unsubstituted, or by 1 to 3 independently selected from halogen, cyano, c1-c3alkyl ,-o-c1-c3alkyl or oxygen the part in generation replaces；r4it is c1-c6alkyl, cf3or c3-c6naphthenic base；ring c3it is：(a.) phenyl；(b.) the heteroatomic 5 or 6 unit monocycle heteroaryls or 9 to 10 membered bicyclic heteroaryls for being selected from n, o or s containing 1 to 3；(c.) the heteroatomic 5 or 6 unit monocycle heterocycles for being selected from n, o or s containing 1 to 3；or(d.)c3-c6naphthenic base；each raindependently selected from halogen, cyano, c1-c3alkyl ,-o-c1-c3alkyl, oxo or hydroxyl；y is：(a.) key；(b.) formulagroup；wherein ry1and ry2it independently is h, c1-c3alkyl, hydroxyl, fluorine, c1-c3hydroxy alkyl or amino；or ry1and ry2with it the carbon atom that is connected form c together3-c6naphthenic base；ry3and ry4it independently is h, c1-c3alkyl, hydroxyl, fluorine or c1-c3hydroxy alkyl；or ry3and ry4it is connected to them carbon atom forms c together3-c6naphthenic base；(c.) formulagroup；(d.) ring ah, middle ring ahit is c3-c6naphthenic base or phenyl, middle ring ahit is unsubstituted, or independently selected by 1 to 3 from halogen or c1-c3the part of alkyl replaces；(e.) group-ch=ch-；or(f.) groupz is：(a.)-co2h；(b.)-c(o)n(h)oh；(c.)(d.)(e.) (f.)-so3h；(g.)-p (=o) (oh)2；or (h.)-c (o) n (h) s (o)2ch3；subscript m is 0,1 or 2；subscript p is 0,1,2 or 3；subscript q is 0 or 1；subscript r1 is 0,1,2,3 or 4；andsubscript r2 is 0 or 1.
심혈관 질환을 치료하기 위한 cGMP 조정제로서의 4-아미노-2-(1H-피라졸로[3,4-B]피리딘-3-일)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-D]피리딘 유도체 및 각각의 (1H-인다졸-3-일) 유도체본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 X, Y, Z, R1, R2, R4, Ra 및 아래첨자 m, p 및 q는 본원에 기재된 바와 같다.[이미지] 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시클릭 구아노신 모노포스페이트 ("cGMP")의 신체의 생산을 조정할 수 있고, 일반적으로 교란된 cGMP 균형과 연관된 질환, 예컨대 심혈관 질환, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 폐고혈압 (WHO 그룹 I, II, III, IV), 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 섬유증, 폐 고긴장증, 발기 기능장애, 천식, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 신장 질환, 낭성 섬유증, 겸상 적혈구성 빈혈, 경피증, 레이노 증후군, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 간 경변증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 폐 손상, 폐 섬유증 또는 간질성 폐 질환의 요법 및 예방에 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 언급된 질환의 요법 및 예방에서, 및 이 목적을 위한 제약의 제조에서의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서:X는 C(H) 또는 N이고;각각의 R1은 독립적으로 할로, 히드록시, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 -O-C1-C3 알킬이고;R2는 하기 (a.) 또는 (b.)이고:(a.) C1-C6 알킬, 여기서 R2의 상기 C1-C6 알킬은 비치환되거나 또는 플루오로 또는 -O-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 모이어티에 의해 치환됨;(b.) 고리 C2, 여기서 고리 C2는: (i.) C3-C12 시클로알킬; (ii.) 페닐; (iii.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 (iv.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;여기서 고리 C2는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 모이어티에 의해 치환됨;R4는 C1-C6 알킬, CF3, 또는 C3-C6 시클로알킬이고;고리 C3은:(a.) 페닐;(b.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 9- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴;(c.) N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴; 또는(d.) C3-C6 시클로알킬이고;각각의 Ra는 할로, 시아노, C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, 옥소, 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택되고;Y는:(a.) 결합;(b.) 화학식 [이미지]의 기,여기서 RY1 및 RY2는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 히드록시, 플루오로, C1-C3 히드록시알킬, 또는 아미노이거나; 또는 대안적으로 RY1 및 RY2은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;RY3 및 RY4은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 히드록시, 플루오로, 또는 C1-C3 히드록시알킬이거나; 또는 대안적으로 RY3 및 RY4은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성함;(c.) 화학식 [이미지]의 기;(d.) 고리 AH, 여기서 고리 AH는 C3-C6 시클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 고리 AH는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 모이어티에 의해 치환됨;(e.) 기 -CH=CH-; 또는(f.) 기 [이미지]이고;Z는:(a.) -CO2H; (b.) -C(O)N(H)OH; [이미지]; (f.) -SO3H; (g.) -P(=O)(OH)2; 또는 (h.) -C(O)N(H)S(O)2CH3이고;아래첨자 m은 0, 1, 또는 2이고;아래첨자 p는 0, 1, 2, 또는 3이고;아래첨자 q는 0 또는 1이고;아래첨자 r1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;아래첨자 r2는 0 또는 1이다.