BENZOXAZINONES/BENZOTHIAZINONES AS SERINE PROTEASE INHIBITORSThis invention discloses benzoxazinone and benzothiazinone compounds which display inhibitory effects on serine proteases such as factor Xa, thrombin, and/or factor VIIa. The invention also discloses pharmaceutically acceptable salts of the compounds, pharmaceutically acceptable compositions comprising the compounds or their salts, and methods of using them as therapeutic agents for treating or preventing disease states in mammals characterized by abnormal thrombosis.A compound according to Formula 1or stereoisomers or pharmaceutically acceptable salt forms or prodrugs thereof, wherein:A is selected from O, S, S(=O), S(=O)(=O), OCH2, CH2O, SCH2,S(=O)CH2, S(=O)(=O)CH2, CH2S, CH2S(=O), CH2S(=O)(=O); B is selected from cycloalkyl, heteroalkyl, cycloalkylalkyl, heteroalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, heterocycloalkyl, each optionally substituted with Rj and R2;D is selected from H, alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl, cycloalkylalkyl, heteroalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, heterocycloalkyl, each optionally substituted with Rj and R2;E is absent or selected from O, S, NH; F is selected from N, NCH2, CH2N;G is absent or selected from alkyl, alkyl interrupted by one or more heteroatoms, cycloalkyl, cycloalkyl interrupted by one or more heteroatoms;J is absent or selected from aryl or heterocycle each optionally substituted with R and R2; -126- K is absent or selected from an alkyl, alkyl interrupted by one or more heteroatoms, cycloalkyl interrupted by one or more heteroatoms, cycloalkylalkyl interrupted by one or more heteroatoms, each optionally substituted with R and R2; L is selected from H, chlorine, fluorine, bromine, iodine, OH. O(alkyl), amine, alkyl, fluoroalkyl, amide, NO2, SH, S(O)n(alkyl), SO3H,SO3alkyl, aldehyde, ketone, acid, ester, urea, Oalkylamide,Oalkylester, Oalkylacid, Nalkylacid, alkylamine, alkylamide, alkylketone, alkylacid, alkylester, alkylurea, Nalkylamide, Nalkylester, NC(=O)alkyl, NC(=O)aryl, NC(=O)cycloalkyl,NC(=O)cycloalkylalkyl, NC(=O) alkylaryl, R,. R2, nitrile; R is selected from H, amine, alkylamine, amide, C(=NH)NHNH2, alkylC(=NH)NHNH2, C(=NH)NHOH, alkylC(=NH)NHOH,NHC(=NH)NH2, alkylNHC(=NH)NH2, C(=S)NH2, alkylC(=S)NH2, C(=NH)alkyl, alkylC(=NH)alkyl,C(=NR3)N(R4)(R5), alkylC(=NR3)N(R4)(R5);R2 is selected from H, chlorine, fluorine, bromine, iodine, OH, Oalkyl, amine, alkylaldehyde, alkylamide, alkylester, alkylketone, alkylacid, Oalkylamide, Oalkylacid, Oalkylester, aninealkylacid, aminealkyl amide, aminealkylester, NC(=O)alkyl, NC(=0)aryl,NC(=O)cycloalkyl, NC(=O)alkylaryl, alkylamine, amide, aldehyde, ester, ketone, NO , SH, S(O)n(Cι_ι oalkyl), SO3H,SO3alkyl, CHO, acid, alkyl, C(=NH)alkyl, C(=NH)NHNH2, alkylC(=NH)NHNH2, C(=NH)NHOH, alkylC(=NH)NHOH, NHC(=NH)NH2, alkylNHC(=NH)NH2, C(=S)NH2, alkylC(=S)NH2, alkylC(=NH)alkyl, C(=NR3)N(R4)(R5), alkylC(=NR3)N(R4)(R5); R3, R4, and R5 are a hydrogen atom, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms optionally interrupted by a heteroatom, or R4 and R5 are bonded to form -(CH2)p-W-(CH2)q-, wherein p and q are an -127- integer of 2 or 3, a certain position on the methylene chain is unsubstituted or substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, W is a direct bond, -CH2-, -O-, -N(R6)-, or -S(O)r- whereinRg is H or alkyl, and r is 0 or 1 or 2; n is selected from 0, 1, 2;Xl is C or N;X2 is C or N;X3 is C or N; andX4 is C or N.A compound according to Claim 1 wherein the compound is according toFormula 2or stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts, esters, amides or prodrugs thereof, wherein A, B, E, G, J, K, and L are defined as above. -128- A compound according to Claim 1 wherein the compound is according to Formula 3.s. HT^O r .GI Kor stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts, esters, amides or prodrugs thereof, wherein B, G, J, K, and L are defined as above.
세린 프로테아제 억제제로서의 벤즈옥사지논/벤조티아지논본 발명은 인자 Xa, 트롬빈, 및(또는) 인자 VIIa와 같은 세린 프로테아제에 억제 효과를 나타내는 벤즈옥사지논 및 벤조티아지논 화합물을 개시하고 있다. 본 발명은 또한 본 화합물의 제약상 허용되는 염, 본 화합물 또는 염을 포함하는 제약상 허용되는 조성물 및 이들을 비정상 혈전증을 특징으로 하는 포유류의 질병상태를 치료 또는 예방하는 치료제로서 사용하는 방법을 개시하고 있다.하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염 형태 또는 전구약물. 〈화학식 1〉  상기 식에서, A는 O, S, S(=O), S(=O)(=O), OCH2, CH2O, SCH2, S(=O)CH2, S(=O)(=O)CH2, CH2S, CH2S(=O), CH2S(=O)(=O)로부터 선택되고, B는 각각 R1 및 R2로 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, D는 H, 각각 R1 및 R2로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로고리, 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, E는 부재이거나 O, S, NH로부터 선택되고, F는 N, NCH2, CH2N으로부터 선택되고, G는 부재이거나 알킬, 하나 이상의 헤테로원자가 재재하는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 헤테로원자가 개재하는 시클로알킬로부터 선택되고, J는 부재이거나 각각 R1 및 R2로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로고리로부터 선택되고, K는 부재이거나 각각 R1 및 R2로 치환될 수 있는 알킬, 하나 이상의 헤테로원자가 개재하는 알킬, 하나 이상의 헤테로원자가 개재하는 시클로알킬, 하나 이상의 헤테로원자가 개재하는 시클로알킬알킬로부터 선택되고, L은 H, 염소, 불소, 브롬, 요오드, OH, O(알킬), 아민, 알킬, 플루오로알킬, 아미드, NO2, SH, S(O)n(알킬), SO3H, SO3알킬, 알데히드, 케톤, 산, 에스테르, 요소, O알킬아미드, O알킬에스테르, O알킬산, N알킬산, 알킬아민, 알킬아미드, 알킬케톤, 알킬산, 알킬에스테르, 알킬요소, N알킬아미드, N알킬에스테르, NC(=O)알킬, NC(=O)아릴, NC(=O)시클로알킬, NC(=O)시클로알킬알킬, NC(=O)알킬아릴, R1R2, 니트릴로부터 선택되고, R1은 H, 아민, 알킬아민, 아미드, C(=NH)NHNH2, 알킬C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHOH, 알킬C(=NH)NHOH, NHC(=NH)NH2, 알킬NHC(=NH)NH2, C(=S)NH2, 알킬C(=S)NH2, C(=NH)알킬, 알킬C(=NH)알킬, C(=NR3)N(R4)(R5), 알킬C(=NR3)N(R4)(R5)로부터 선택되고, R2는 H, 염소, 플루오르, 브롬, 요오드, OH, O알킬, 아민, 알킬알데히드, 알킬아미드, 알킬에스테르, 알킬케톤, 알킬산, O알킬아미드, O알킬산, O알킬에스테르, 아닌알킬산, 아민알킬아미드, 아민알킬에스테르, NC(=O)알킬, NC(=O)아릴, NC(=O)시클로알킬, NC(=O)알킬아릴, 알킬아민, 아미드, 알데히드, 에스테르, 케톤, NO2, SH, S(O)n(C1-10알킬), SO3H, SO3알킬, CHO, 산, 알킬, C(=NH)알킬, C(=NH)NHNH2, 알킬C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHOH, 알킬C(=NH)NHOH, NHC(=NH)NH2, 알킬NHC(-NH)NH2, C(=S)NH2, 알킬C(=S)NH2, 알킬C(=NH)알킬, C(=NR3)N(R4)(R5), 알킬C(=NR3)N(R4)(R5)로부터 선택되고, R3, R4 및 R5는 수소원자, 하나의 헤테로원자가 개재할 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이거나, 또는 R4 및 R5는 결합되어 -(CH2)p-W-(CH2)q- (여기서, p 및 q는 2 또는 3의 정수임)를 형성하고 있고, 메틸렌 쇄의 일정한 위치는 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 4의 알킬기에 의해 치환되고, W는 직접 결합, -CH2-, -O-, -N(R6)- 또는 -S(O)r- (여기서, R6는 H 또는 알킬이고, r은 0 또는 1 또는 2임)이고, n은 0, 1, 2로부터 선택되고, X1은 C 또는 N이고, X2는 C 또는 N이고, X3은 C 또는 N이고, X4는 C 또는 N이다.