Thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamides and analogues as sirtuin modulatorsProvided herein are novel substituted thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamide sirtuin inhibitors and methods of use thereof. The sirtuin inhibitors may be used for inhibiting a sirtuin-mediated biological process, and, e.g. for treating and/or preventing diseases and disorders including, but not limited to cancer, neurodegenerative disease and inflammation. Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising these sirtuin inhibitors and compositions comprising a sirtuin inhibitor in combination with another therapeutic agent.Formula (i) compound or its salt, described formula (i) is:wherein:each z 1and z 2independently selected from n and cr 1, wherein: z 1and z 2in at least one be n; each r 1independently selected from hydrogen, halogen, c 1-c 4the c of straight or branched alkyl, halogen substiuted 1-c 4straight or branched alkyl ,-o-c 1-c 4the c of straight or branched alkyl ,-o-halogen substiuted 1-c 4straight or branched alkyl, c 1-c 4the c that alkoxyl group replaces 1-c 4the c that straight or branched alkyl and hydroxyl replace 1-c 4straight or branched alkyl; w is selected from s and o;x is selected from-c (=o)-nh 2,-s (=o) 2-nh 2,-c (=nh)-nh 2,-c (=o) nhoh ,-c (=s)-nh 2,-s (=o)-nh 2with-so 3h; y is selected from chr 2, cr 2-(c 1-c 4straight or branched alkyl)-nr 3r 3, ch-(c 1-c 4straight or branched alkyl)-r 2, ch-(c 1-c 4straight or branched alkyl)-nr 3r 3, ch-(c 1-c 4straight or branched alkyl)-nh-c (=o)-r 2, ch-(c 1-c 4straight or branched alkyl)-nh-c (=s)-r 2, ch-(c 1-c 4straight or branched alkyl)-c (=o)-nr 3r 3, n-(c 1-c 4straight or branched alkyl)-nh-c (=o)-r 2, n-(c 1-c 4straight or branched alkyl)-nh-c (=s)-r 2, n-(c 1-c 4straight or branched alkyl)-nr 3r 3, n-(c 1-c 4straight or branched alkyl)-r 2the 5-6 unit saturated heterocyclic be connected with c; r 2be selected from saturated or unsaturated carbocyclic or the heterocycle ,-oh ,-o-(c of 5 to 6 yuan 1-c 4straight or branched alkyl) ,-c 1-c 4straight or branched alkyl ,-s (=o) 2-ch 3,-c (=o)-o-(c 1-c 4straight or branched alkyl) ,-c (=o)-(c 1-c 4straight or branched alkyl) and work as r 2when being saturated or unsaturated carbocyclic or the heterocycle of 5 to 6 yuan, r 2also optional replace to have one or morely independently be selected from following substituting group: halogen ,-c 1-c 4straight or branched alkyl ,-c (=o)-nh-(c 1-c 4straight or branched alkyl) ,-c (=o)-o-(c 1-c 4straight or branched alkyl) ,-c (=o)-o-(c 1-c 4straight or branched alkyl) ,-c (=o)-oh ,-o-po 3h 2with-c (=o)-nh-(c 1-c 4straight or branched alkyl)-nh 2; and r 3independently selected from hydrogen ,-c 1-c 4straight or branched alkyl ,-c (=o)-(saturated carbon ring of 5 to 6 yuan or heterocycle) and-s (=o) 2-ch 3; or be bonded to two r of identical nitrogen 3form the saturated heterocyclic of 5 to 6 yuan together with described nitrogen-atoms, described heterocycle optionally comprises one or two and is selected from n, s, s (=o), s (=o) 2with the other heteroatoms of o, wherein said heterocycle any carbon atom take up an official post and choose that generation has in following substituting group one or more :-oh ,=o, halogen ,-c 1-c 4the c that straight or branched alkyl, fluorine replace 1-c 4the c that straight or branched alkyl, hydroxyl replace 1-c 4the c that straight or branched alkyl, alkoxyl group replace 1-c 4straight or branched alkyl ,-c (=o)-c 1-c 4straight or branched alkyl, and any commutable nitrogen-atoms take up an official post choose generation have-c 1-c 4straight or branched alkyl ,-c (=o)-c 1-c 4the c that straight or branched alkyl, hydroxyl replace 1-c 4the c that straight or branched alkyl, alkoxyl group replace 1-c 4the c of straight or branched alkyl or halogen substiuted 1-c 4straight or branched alkyl; wherein when y be c connect the heterocycle of 5 to 6 yuan time, it is also optional on any carbon atom replaces that to have in following substituting group one or more :-c (=o)-r 2,-oh ,=o, halogen ,-c 1-c 4the c that straight or branched alkyl, fluorine replace 1-c 4the c that straight or branched alkyl, hydroxyl replace 1-c 4the c that straight or branched alkyl, alkoxyl group replace 1-c 4straight or branched alkyl, and any commutable nitrogen-atoms take up an official post choose generation have-c 1-c 4straight or branched alkyl ,-c (=o)-r 2, hydroxyl replace c 1-c 4the c that straight or branched alkyl, alkoxyl group replace 1-c 4the c of straight or branched alkyl or halogen substiuted 1-c 4straight or branched alkyl.
시르투인 조절제로서의 티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 및 유사체신규 치환된 티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르복스아미드 시르투인 억제제 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 시르투인 억제제는 시르투인-매개 생물학적 과정을 억제하기 위해, 및 예를 들어 암, 신경변성 질환 및 염증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환 및 장애를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. 이러한 시르투인 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 시르투인 억제제를 또 다른 치료제와 조합으로 포함하는 조성물이 또한 본원에 제공된다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.<화학식 I>[이미지]상기 식에서,각각의 Z1 및 Z2는 N 및 CR1로부터 독립적으로 선택되며, 여기서Z1 및 Z2 중 1개 이상은 N이고;각각의 R1은 수소, 할로, C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, 할로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, -O-C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, -O- 할로-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, C1-C4 알콕시-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, 및 히드록시-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬로부터 독립적으로 선택되고;W는 S 및 O로부터 선택되고;X는 -C(=O)-NH2, -S(=O)2-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=O)NHOH, -C(=S)-NH2, -S(=O)-NH2 및 -SO3H로부터 선택되고;Y는 CHR2, CR2-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬)-NR3R3, CH-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬)-R2, CH-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬)-NR3R3, CH-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬)-NH-C(=O)-R2, CH-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬)-NH-C(=S)-R2, CH-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬)-C(=O)-NR3R3, N-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬)-NH-C(=O)-R2, N-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬)-NH-C(=S)-R2, N-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬)-NR3R3, N-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬)-R2, 및 C-연결된 5-6원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고;R2는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클, -OH, -O-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬), -C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, -S(=O)2-CH3, -C(=O)-O-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬), -C(=O)-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬)로부터 선택되고, R2가 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클인 경우에, R2는 또한 할로, -C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, -C(=O)-NH-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬), -C(=O)-O-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬), -C(=O)-O-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬), -C(=O)-OH, -O-PO3H2 및 -C(=O)-NH-(C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬)-NH2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;R3은 수소, -C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, -C(=O)-(5- 내지 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클) 및 -S(=O)2-CH3로부터 독립적으로 선택되거나; 또는동일한 질소에 결합되어 있는 2개의 R3은 질소 원자와 함께 N, S, S(=O), S(=O)2, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 임의의 탄소 원자에서 -OH, =O, 할로, -C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, 플루오로-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, 히드록시-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, 알콕시-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, -C(=O)-C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬 중 1개 이상으로 임의로 치환되고, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 -C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, -C(=O)-C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, 히드록시-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, 알콕시-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, 또는 할로-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬로 임의로 치환되며; 여기서Y가 C-연결된 5- 내지 6-원 헤테로사이클인 경우에, 이는 추가로 임의의 탄소 원자에서 -C(=O)-R2, -OH, =O, 할로, -C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, 플루오로-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, 히드록시-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, 알콕시-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬 중 1개 이상으로 임의로 치환되고, 임의의 치환가능한 질소 원자에서 -C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, -C(=O)-R2, 히드록시-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, 알콕시-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬, 또는 할로-치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지형 알킬로 임의로 치환된다.