PROCESS FOR THE PREPARATION OF RAPAMYCIN DERIVATIVESProcesses for the production of a 32-deoxorapamycin from a 32-iodo- or 32- hydroxyrapamycin, wherein the hydroxy group is substituted by the residue of an arylthionocarbonate or an arylthiocarbamate, in the presence of tris(trimethylsilyl)-silan and α.α'-azo-isobutyronitril in organic solvent; and 32-deoxorapamycin in the form of a crystalline solvate.A process for the production of a compound of formula whereinRi is alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, benzyl, alkoxybenzyl or chlorobenzyl,R2 is selected from a compound of formulaIl or of formula III whereinR3 is selected from H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, hydroxyarylalkyl, hydroxyaryl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, hydroxyalkylarylalkyl, dihydroxyalkylarylalkyl, alkoxyalkyl, alkylcarbonyloxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, alkoxycarbonylaminoalkyl, alkylcarbonylaminoalkyl, arylsulfonamidoalkyl, ally), dihydroxyalkylallyl, dioxolanylallyl, carbalkoxyalkyl and alkylsilyl;R4 is H, methyl or together with R3 forms C2-6 alkylene;R5 is R6O-CH2-, whereinR6 is selected from H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, hydroxyalkylcarbonyl, aminoalkylcarbonyl, formyl, arylalkyl, hydroxyarylalkyl, hydroxyaryl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, hydroxyalkylarylalkyl, dihydroxyalkylarylalkyl, alkoxyalkyl, alkylcarbonyloxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, alkoxycarbonylaminoalkyl, alkylcarbonylaminoalkyl, arylsulfonamidoalkyl, allyl, dihydroxyalkylallyl, dioxolanylallyl and carbalkoxyalkyl;R7 CO-, whereinR7 is selected from H, alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, or N1N- disubstituted-amino wherein the substituents are selected from alkyl, aryl or arylalkyl;R8 NCH-, wherein R8 is alkyl, aryl, amino, alkylamino, arylamino, hydroxy, alkoxy or arylsulfonylamino; -O-CH-O- or substituted dioxymethylyne;Y is selected from O, (H1OH), and (H1OR9), whereinR9 is selected from C1-4alkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, hydroxyalkylcarbonyl, aminoalkylcarbonyl, formyl or aryl; andX is H1 comprisingA) either treating a) a compound of formula wherein Ri, R2 and Y are as defined above, and wherein reactive groups present are in unprotected, or in a protected form, preferably in a protected form, with tris(trimethylsilyl)-silan, a (Cβ-iβJalkylmercaptan, e.g. t-dodecylmercaptan and α.α'-azo-isobutyronitril in organic solvent, or b) a compound of formula wherein R1, R2 and Y are as defined above and wherein R' is a the residue of an arylthionocarbonate or arylthionocarbamate which arylthionocarbonate or arylthionocarbamate is bound to the C-atom in position 32 of the ring structure via the -O- group, and wherein reactive groups present are unprotected, or in a protected form, preferably in a protected form, with tris(trimethylsilyl)-silan and α,α'-azo-isobutyronitril in organic solvent,B) splitting off protective groups, if present,C) isolating a compound of formula I wherein R1, R2 and Y are as defined above, andD) optionally converting a compound of formula I obtained into another compound of formula I, e.g. converting a compound of formula I, wherein R1 is alkyl, into another compound of formula I wherein R1 is as defined above, but other than alkyl.
라파마이신 유도체의 제조 방법본 발명은 트리스(트리메틸실릴)-실란 및 α,α'-아조-이소부티로니트릴의 존재 하에 유기 용매 중에서 32-요오도라파마이신 또는 32-히드록시라파마이신으로부터 32-데옥소라파마이신을 제조하는 방법 (여기서, 히드록시 기는 아릴티오노카르보네이트 또는 아릴티오카르바메이트의 잔기에 의해 치환됨); 및 결정질 용매화물의 형태인 32-데옥소라파마이신에 관한 것이다.A) a) 하기 화학식 V의 화합물을 유기 용매 중에서 트리스(트리메틸실릴)-실란, (C6-18)알킬머캅탄, 예컨대 t-도데실머캅탄, 및 α,α'-아조-이소부티로니트릴로 처리하거나, 또는 <화학식 V>  (식 중, R1, R2 및 Y는 하기 정의된 바와 같고, 존재하는 반응성 기들은 보호되지 않은 형태 또는 보호된 형태, 바람직하게는 보호된 형태임) b) 하기 화학식 VI의 화합물을 유기 용매 중에서 트리스(트리메틸실릴)-실란 및 α,α'-아조-이소부티로니트릴로 처리하는 단계 <화학식 VI>  (식 중, R1, R2 및 Y는 하기 정의된 바와 같고, R'은 아릴티오노카르보네이트 또는 아릴티오노카르바메이트의 잔기 (아릴티오노카르보네이트 또는 아릴티오노카르바메이트는 -O- 기를 통해 고리 구조의 위치 32에서 C-원자에 결합됨)이며, 존재하는 반응성 기들은 보호되지 않은 형태 또는 보호된 형태, 바람직하게는 보호된 형태임), B) 존재한다면, 보호기를 제거하는 단계, C) R1, R2 및 Y가 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계, 및 D) 임의로, 수득된 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계, 예를 들어 R1이 알킬인 화학식 I의 화합물을 R1이 알킬을 제외하고 하기 정의된 바와 같은 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계 를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법. <화학식 I>  상기 식에서, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 벤질, 알콕시벤질 또는 클로로벤질이고; R2는 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물로부터 선택되고; <화학식 II>  <화학식 III>  [식 중, R3은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 히드록시아릴알킬, 히드록시아릴, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 히드록시알콕시알킬, 히드록시알킬아릴알킬, 디히드록시알킬아릴알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알릴, 디히드록시알킬알릴, 디옥솔라닐알릴, 카르브알콕시알킬 및 알킬실릴로부터 선택되고, R4는 H 또는 메틸이거나, 또는 R3과 함께 C2-6 알킬렌을 형성하고, R5는 R6O-CH2- (여기서, R6은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 포르밀, 아릴알킬, 히드록시아릴알킬, 히드록시아릴, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 히드록시알콕시알킬, 히드록시알킬아릴알킬, 디히드록시알킬아릴알킬, 알콕시알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알릴, 디히드록시알킬알릴, 디옥솔라닐알릴 및 카르브알콕시알킬로부터 선택됨); R7CO- (여기서, R7은 H, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 또는 N,N-이치환-아미노 (여기서, 치환기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택됨)로부터 선택됨); R8NCH- (여기서, R8은 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 알콕시 또는 아릴술포닐아미노임); -O-CH-O-; 또는 치환된 디옥시메틸린임]; Y는 O, (H,OH) 및 (H,OR9) (여기서, R9는 C1-4알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 포르밀 또는 아릴로부터 선택됨)로부터 선택되고; X는 H이다.