DEPROTECTION AND RECRYSTALLIZATION PROCESSESAcylmercaptoalkanoylamino lactam esters or acids are converted to the corresponding mercaptoalkanoylamino lactam ester or acid under basic conditions by including an agent which minimizes the amount of disulfides. Suitable agents are bismercaptans, phosphine or phosphite reducing agents, zinc metal powder, and sodium hydrosulfite. Such agents are also employed in the recrystallization and reprocessing of the mercaptoalkanoylamino lactam acids.A deprotection process for converting the acylmercaptoalkanoylamino lactam acid or ester of the formula to the mercaptoalkanoylamino lactam acid or ester of the formula (I)0 IIHS (CH2 ) n— CH— C—XiRlor for converting the mercaptoalkanoylamino lactam ester of formula I to the corresponding lactam acid of formula I wherein:Xl is a lactam selected from(VIII) (XIV)(XV);(XVI) (XVIII)(XIX)(XX) (XXII)(XXIII)Rl and Rβ are independently selected from straight or branched chain alkyl of 1 to 6 carbons, - (CH2)m-aryl, - (CH2 )m-substituted aryl, or - (CH2 ) m-heteroaryl ; m is zero or an integer from 1 to 6 ; n is zero or one;R4 and R5 are independently selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, - (CH2)m_cycl°alkyl, - (CH2)m~aryl, - (CH2)m~substituted aryl, or- (CH2)m~tιeteroaryl, or one of R4 and R5 is hydrogen and the other is hydroxy, or R4 and R5 taken together with the carbon to which they are attached complete a saturated cycloalkyl ring of 3 to 7 carbons, or R4 and R5 taken together with the carbon to which they are attached complete a keto substituent;Rβ, Rs and Rio are independently selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, - (CH2) _cYcloalkyl, - (CH2)m~aryl, - (CH2)m~substituted aryl, or - (CH2 ) m-heteroaryl ; R7, R9 and Rn are independently selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl,- (CH2)m-cycloalkyl, - (CH2)m-aryl, - (CH2)m_subsit ted aryl, or - (CH2)m~heteroaryl or Rβ and R7 taken together with the carbon to which they are attached complete a saturated cycloalkyl ring of 3 to 7 carbons, or Rs and R9 taken together with the carbon to which they are attached complete a saturated cycloalkyl ring of 3 to 7 carbons; b is zero or one; d is zero or one; q is an integer from 1 to 4; r is one or two; t is an integer from 1 to 3 ; v is one or two; w is one or two;Yl is -CH2-, -(CH2)2~. -(CH2)3~. -O- , -S-, -CH2-O-, or -CH2-S-;Y2 is -CH2- -S-, or -0-;Y3 is -CH2-, -(CH2)2- -(CH2)3~, -0- or -CH2-O-; Z is O or two hydrogens ;Rl7 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, - (CH2)m_cyclo l yl, - (CH2)m_aryl, - (CH2)m_substituted aryl, or - (CH2 ) ~heteroaryl ;Y5 is -CH2-, -S-, or -O- provided that Y5 is -S- or -0- only when d is one; Yβ is -S- or -0-; the dashed line represents an optional double bond between the two carbons; represents an aromatic heteroatom containing ring selected fromY7 is -S- or -NH-; Y8 is -S-, -O- or -NH-;Rl8 and Rig are independently selected from hydrogen, alkyl, - (CH2 )m-aryl, or Ri8 and Rig together with the carbon and nitrogen atoms to which they are attached complete a five or six membered ring; and R 2 is hydrogen or an acid protecting group selected from methyl, ethyl, propyl, phenyl or benzyl; which comprises; a) when R12 in the definition of Xx in formula II is hydrogen, treating the acylmercaptoalkanoylamino lactam acid of formula II with an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate or with an amine in a suitable solvent containing a sufficient amount of an agent that minimizes the amount of the disulfides of the formula followed by treatment with an aqueous acid to precipitate the desired lactam acid of formula I; or b) when R12 in the defintion of Xx in formula II is an acid protecting group, treating the acylmercaptoalkanoylamino lactam ester of formula II under aqueous conditions with an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate in a suitable solvent containing a sufficient amount of an agent that minimizes the amount of the disulfides of formula III followed by treatment with an aqueous acid to precipitate the desired lactam acid of formula I; or c) when R12 in the definition of Xt in formula II is an acid protecting group, treating the acylmercaptoalkanoylamino lactam ester of formula II under non-aqueous conditions with an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate in a suitable solvent containing a sufficient amount of an agent that minimizes the amount of the disulfides of formula III or treating the acylmercaptoalkanoylamino lactam ester of formula II under aqueous conditions with an amine in a suitable solvent containing a sufficient amount of an agent that minimizes the amount of the disulfides of formula III to remove the acyl protecting group R2-C(0)- and give the mercaptoalkanoylamino lactam ester of formula I; or d) treating the mercaptoalkanoylamino lactam ester of formula I under aqueous conditions with an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate in a suitable solvent containing a sufficient amount of an agent that minimizes the amount of the disulfides of formula III followed by treatment with an aqueous acid to precipitate the desired mercaptoalkanoylamino lactam acid of formula I.
탈보호 및 재결정화 방법이황화물의 양을 최소화하는 제제를 포함시킴으로써 염기성 조건하에서 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르 또는 산을 상응하는 메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르 또는 산으로 전환시킨다. 적합한 제제에는 비스메르캅탄, 포스핀 또는 포스파이트 환원제, 아연 금속 분말 및 하이드로아황산나트륨이 있다. 이와 같은 제제는 또한 메르캅토알카노일아미노 락탐산을 재결정화하고 재처리하는데 사용된다.a) 화학식 2에서 X1의 정의중 R12가 수소인 경우, 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐산을 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매중에서 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리토금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염, 또는 아민으로 처리하고, 이어서 화학식 1의 원하는 락탐산을 침전시키기 위해 수성산으로 처리하거나, 또는 b) 화학식 2에서 X1의 정의중 R12가 산보호기인 경우, 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르를 수성조건하에서 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매중에서 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리토금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염으로 처리하고, 이어서 화학식 1의 원하는 락탐산을 침전시키기 위해 수성산으로 처리하거나, 또는 c) 화학식 2에서 X1의 정의중 R12가 산보호기인 경우, 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르를 비수성 조건하에서 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매중에서 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리토금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염으로 처리하거나, 또는 수성 조건하에서 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르를 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매중에서 아민으로 처리하여 산보호기 R2-C(O)-를 제거하고 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르를 얻거나, 또는 d) 화학식 1의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르를 수성 조건하에서 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매중에서 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리토금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염으로 처리하고, 이어서 화학식 1의 원하는 메르캅토알카노일아미노 락탐산을 침전시키기 위해 수성산으로 처리하는 것을 포함하는, 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐산 또는 에스테르를 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐산 또는 에스테르로 전환하거나, 또는 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 람탐 에스테르를 화학식 1의 상응하는 락탐산으로 전환시키는 탈보호법. <화학식 3>  <화학식2>  <화학식1>  상기식에서, X1은 하기 화합물로부터 선택되는 락탐이고, <화학식 4>  <화학식 5>  <화학식 6>  <화학식 7>  <화학식 8>  <화학식 9>  <화학식 10>  <화학식 11>  <화학식 12>  <화학식 13>  <화학식 14>  <화학식 15>  <화학식 16>  <화학식 17>  <화학식 18>  <화학식 19>  <화학식 20>  <화학식 21>  <화학식 22>  <화학식 23>  R1 및 R6은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-치환 아릴, 또는 -(CH2)m-헤테로아릴로부터 선택되거나, m은 0 또는 1 내지 6의 정수이고, n은 0 또는 1이고, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m- 아릴, -(CH2)m-치환 아릴 또는 -(CH2) m-헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R4 및 R5중 하나는 수소이고 다른 하나는 히드록시이거나, 또는 R4 및 R 5는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7개의 탄소를 갖는 포화 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 케토 치환기를 형성하고, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-치환 아릴 또는 -(CH2) m-헤테로아릴로부터 선택되고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m- 아릴, -(CH2)m-치환 아릴 또는 -(CH2) m-헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7 개의 탄소를 갖는 포화 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7 개의 탄소를 갖는 포화 시클로알킬 고리를 형성하고, b는 0 또는 1이고, d는 0 또는 1이고, q는 1 내지 4의 정수이고, r은 1 또는 2이고, t는 1 내지 3의 정수이고, v는 1 또는 2이고, w는 1 또는 2이고, Y1은 -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -O-, -S-, -CH2-O-, 또는 -CH2-S-이고, Y2는 -CH2-, -S-, 또는 -O- 이고, Y3는 -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -O-, 또는 -CH2-O- 이고, z는 0 또는 2개의 수소이고, R17은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-치환 아릴, 또는 -(CH2)m-헤테로아릴이고, Y5는 -CH2-, -S-, 또는 -O-이고, 다만 d가 1일 때, Y5가 -S- 또는 -O- 이고, Y6은 -S- 또는 -O-이고, 점선 - - - - 은 2개의 탄소원자사이의 임의의 이중결합을 나타내고, 은 하기 화합물로부터 선택된 방향족 헤테로원자 함유 고리를 나타내고, Y7은 -S- 또는 -NH- 이고, Y8은 -S-, -O- 또는 -NH- 이고, R18 및 R19는 독립적으로 수소, 알킬, -(CH2)m-아릴로부터 선택되거나, 또는 R18 및 R19는 이들이 부착된 탄소원자 및 질소원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하고, R12는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 또는 벤질로부터 선택된 산보호기이다.