MACROCYCLIC BENZODIAZEPINE DIMERS, CONJUGATES THEREOF, PREPARATION AND USESMacrocyclic benzodiazepine dimers having a structure represented by formula (I) where A and B are independently according to formulae (Ia) or (Ib) ]; and the other variables in formulae (I), (Ia), and (Ib) are as defined in the application. Such dimers are useful as anti-cancer agents, especially when used as the drug component in an antibody-drug conjugate (ADC).A benzodiazepine dimer having a structure represented by formula I n (CH2)o-5x2 H I ΛX is -(CH2)i-3-^-N-(CH2)i-3-| , |— (CH2)i-3-X1-(CH2)i-3-| , or I- (CH2)i-3-C-(CH2)i-:X1 is CH2, O, H, S(0)o-2, 3- to 7-membered cycloalkylene or heterocycloalkyleneunsubstituted or substituted with (CH2)o-5X2 or 0(CH2)2-5X2, or 5- to 6-membered arylene or heteroarylene unsubstituted or substituted with (CH2)o-5X2 or 0(CH2)2-5X2; each X2 is independently Me, C02H, H2, H(Ci-C5 alkyl), N(Ci-C5 alkyl)2, SH, CHO,N(CH2CH2)2N(Ci-C3 alkyl), N(CH2CH2)2 H, HNH2, or C(=0) HNH2;Y is (CH2)4-6CH=CH(CH2)4-6, (CH2)4-6X1(CH2)4-6, or (CH2)2(OCH2CH2)2-3;each R1 and R2 is independently H, F, CI, Br, OH, Ci-C3 alkyl, 0(Ci-C3 alkyl), cyano, (CH2)0- 5 H2, or N02;each double line = in a diazepine ring system independently represents a single bond or a double bond;each R3 is H if the double line = to the N to which it is attached is a single bond and is absent if the double line is a double bond;each R4 is H, OH, S03Na, or S03K if the double line = to the C to which it is attached is a single bond and is absent if the double line is a double bond;A and B are independently according to formula la or lbwherein, in formula la Y' and Y' are independently absent, CH2, C=0, or CHR ; wherein each R is independently F, CI, Br, or C1-C3 alkyl, with the proviso that Y' and Y' are not both absent;each G is independently C or N, with the proviso that no more than two Gs are N; and each R5, R6, R7, and R8 is independently H, C1-C5 alkyl, C≡C(CH2)i-5X2, OH, 0(Ci- C5 alkyl), cyano, N02, F, CI, Br, 0(CH2CH20)i-8(Ci-3 alkyl), (CH2)o-5X2, 0(CH2)2-5X2, 3- to 7-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl unsubstituted or substituted with (CH2)o-5X2 or 0(CH2)2-5X2, 5- to 6-membered aryl or heteroaryl unsubstituted or substituted with (CH2)o-5X2 or 0(CH2)2-5X2, AN 0.(C2-C3 alkenyl)or where a R5, R6, R7, or R8 is attached to a G that is N, such R5, R6, R7, or R8 is absent;andwherein, in formula lb,the dotted lines indicate the optional presence of a C1-C2, C2-C3, or C2-R10 double bond;R10 is H, =0, =CH2, =CH(Ci-C5 alkyl), CH=CH(CH2)i-5X2, C≡C(CH2)i-5X2,C1-C5 alkyl, OH, 0(Ci-C5 alkyl), cyano, N02, F, CI, Br, 0(CH2CH20)i-8(Ci-3 alkyl), (CH2)o-5X2, 4- to 7-membered aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl unsubstituted or substituted with (CH2)o-5X2, 0(CH2)2-5X2, 3- to 7-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl unsubstituted or substituted with (CH2)o-5X2 or 0(CH2)2-5X2, 5- to 6-membered aryl or heteroaryl unsubstituted or substituted with (CH2)0-5X2 or 0(CH2)2-5X2; andR9 is absent if a C1-C2, C2-C3, or C2-R10 double bond is present and otherwise is H; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
마크로시클릭 벤조디아제핀 이량체, 그의 접합체, 제조법 및 용도화학식 I에 의해 나타내어진 구조를 갖는 마크로시클릭 벤조디아제핀 이량체. 여기서 A 및 B는 독립적으로 화학식 Ia 또는 Ib에 따르고, 화학식 I, Ia, 및 Ib에서의 다른 가변기는 본 출원에 정의된 바와 같다. 이러한 이량체는 특히 항체-약물 접합체 (ADC)의 약물 성분으로서 사용 시에, 항암제로서 유용하다.화학식 I에 의해 나타내어진 구조를 갖는 벤조디아제핀 이량체 또는 그의 제약상 허용되는 염.X는이고;X1은 CH2, O, NH, S(O)0-2, 비치환되거나 또는 (CH2)0-5X2 또는 O(CH2)2-5X2로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌, 또는 비치환되거나 또는 (CH2)0-5X2 또는 O(CH2)2-5X2로 치환된 5- 내지 6-원 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;각각의 X2는 독립적으로 Me, CO2H, NH2, NH(C1-C5 알킬), N(C1-C5 알킬)2, SH, CHO, N(CH2CH2)2N(C1-C3 알킬), N(CH2CH2)2NH, NHNH2, 또는 C(=O)NHNH2이고;Y는 (CH2)4-6CH=CH(CH2)4-6, (CH2)4-6X1(CH2)4-6, 또는 (CH2)2(OCH2CH2)2-3이고;각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, C1-C3 알킬, O(C1-C3 알킬), 시아노, (CH2)0-5NH2, 또는 NO2이고;디아제핀 고리계 내의 각각의 이중선 는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;각각의 R3은, 이것이 부착되어 있는 N에 대한 이중선 가 단일 결합인 경우에는 H이고, 상기 이중선이 이중 결합인 경우에는 부재하고;각각의 R4는, 이것이 부착되어 있는 C에 대한 이중선 가 단일 결합인 경우에는 H, OH, SO3Na, 또는 SO3K이고, 상기 이중선이 이중 결합인 경우에는 부재하고;A 및 B는 독립적으로 화학식 Ia 또는 Ib에 따르고,여기서, 화학식 Ia에서,Y' 및 Y"는 독립적으로 부재하거나, CH2, C=O, 또는 CHR12이고; 여기서 각각의 R12는 독립적으로 F, Cl, Br, 또는 C1-C3 알킬이며, 단 Y' 및 Y" 둘 다가 부재하지는 않고;각각의 G는 독립적으로 C 또는 N이며, 단 2개 이하의 G가 N이고;각각의 R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 H, C1-C5 알킬, C≡C(CH2)1-5X2, OH, O(C1-C5 알킬), 시아노, NO2, F, Cl, Br, O(CH2CH2O)1-8(C1-3 알킬), (CH2)0-5X2, O(CH2)2-5X2, 비치환되거나 또는 (CH2)0-5X2 또는 O(CH2)2-5X2로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 비치환되거나 또는 (CH2)0-5X2 또는 O(CH2)2-5X2로 치환된 5- 내지 6-원 아릴 또는 헤테로아릴,이거나;또는 R5, R6, R7, 또는 R8이, N인 G에 부착되어 있는 경우에, 이러한 R5, R6, R7, 또는 R8은 부재하고;여기서, 화학식 Ib에서,점선은 C1-C2, C2-C3, 또는 C2-R10 이중 결합의 임의적인 존재를 나타내고;R10은 H, =O, =CH2, =CH(C1-C5 알킬), CH=CH(CH2)1-5X2, C≡C(CH2)1-5X2, C1-C5 알킬, OH, O(C1-C5 알킬), 시아노, NO2, F, Cl, Br, O(CH2CH2O)1-8(C1-3 알킬), (CH2)0-5X2, 비치환되거나 또는 (CH2)0-5X2로 치환된 4- 내지 7-원 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, O(CH2)2-5X2, 비치환되거나 또는 (CH2)0-5X2 또는 O(CH2)2-5X2로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 비치환되거나 또는 (CH2)0-5X2 또는 O(CH2)2-5X2로 치환된 5- 내지 6-원 아릴 또는 헤테로아릴이고;R9는, C1-C2, C2-C3, 또는 C2-R10 이중 결합이 존재하는 경우에는 부재하고, 다른 경우에는 H이다.