VARIANT CD3-BINDING DOMAINS AND THEIR USE IN COMBINATION THERAPIES FOR THE TREATMENT OF DISEASEThe present invention is directed to DA x CD3 Binding Molecules comprising a vCD3-Binding Domain, which comprises a CDRHI Domain, a CDRH2 Domain, a CDRH3 Domain, a CDRL I Domain, a CDRL2 Domain, and aCDRL3 Domain, at least one of which differs in amino acid sequence from the amino acid sequence of the corresponding CDR of a rCD3- Binding Domain, wherein the DA x CD3 Binding Molecule comprising such vCD3-Binding Domain exhibits an altered affinity for CD3, relative to a DA x CD3 Binding Molecule comprising such rCD3-Binding Domain. The invention particularly concerns to such DA x CD3 Binding Molecules comprising a vCD3-Binding Domain which exhibit reduced affinity for CD3 and are capable of mediating redirected killing of target cells expressing a DA and exhibit lower levels of cytokine release relative to a DA x CD3 Binding Molecule comprising a rCD3-Binding Domain. The invention particularly concerns the use of DA x CD3 Binding Molecules comprising a vCD3-Binding Domain in the treatment of cancer and pathogen-associated diseases. The present invention is also directed to pharmaceutical compositions that comprise such molecule(s).A DA x CD3 binding molecule comprising a CD 3-binding domain capable of binding to an epitope of CD3 and a disease antigen-binding domain capable of binding to an epitope of a disease antigen, wherein the CD 3-binding domain comprises:(I) (A) a CDR comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO:99, SEQ ID NO:91, SEQ ID NO:93, SEQ ID NO:95 and SEQ ID NO:97H1 domain;(B) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 58H2 domain;(C) comprises SEQ ICDR of the amino acid sequence of D NO 59H3 domain;(D) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 60L1 domain;(E) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 61L2 domain; and(F) CDRs comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 62L3 domain; or(II) (A) CDRs comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:57H1 domain;(B) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 58H2 domain;(C) CDR comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO 69, SEQ ID NO 71, SEQ ID NO 73, SEQ ID NO 75, SEQ ID NO 77, SEQ ID NO 79, SEQ ID NO 81, SEQ ID NO 83, SEQ ID NO 85, SEQ ID NO 87, SEQ ID NO 89, SEQ ID NO 101, SEQ ID NO 103, SEQ ID NO 105 and SEQ ID NO 107 H3 domain;(D) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 60L1 domain;(E) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 61L2 domain; and(F) CDRs comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 62L3 domain; or(III) (A) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:57H1 domain;(B) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 58H2 domain;(C) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 59H3 domain;(D) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 60L1 domain;(E) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 61L2 domain; and(F) CDRs comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO:109 or SEQ ID NO:111L3 domain; or(IV) (A) CDRs comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:57H1 domain;(B) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 58H2 domain;(C) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 59H3 domain;(D) CDR comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 60L1 domain;(E) CDR comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO 113 and SEQ ID NO 115L2 domain; and(F) CDRs comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO 62L3 domain.
변이체 CD3-결합 도메인 및 질환 치료를 위한 병용 요법에서의 그것의 용도본 발명은 CDRH1 도메인, CDRH2 도메인, CDRH3 도메인, CDRL1 도메인, CDRL2 도메인, 및 CDRL3 도메인을 포함하고, 이것들 중 적어도 하나는 rCD3-결합 도메인의 상응하는 CDR의 아미노산 서열과 아미노산 서열이 상이한 vCD3-결합 도메인을 포함하는 DA x CD3 결합 분자에 관한 것이며, 여기서 이러한 vCD3-결합 도메인을 포함하는 DA x CD3 결합 분자는 이러한 rCD3-결합 도메인을 포함하는 DA x CD3 결합 분자에 비해, CD3에 대한 변경된 친화성을 나타낸다. 발명은 특히 CD3에 대한 감소된 친화성을 나타내며 DA를 발현하는 표적 세포의 재지시된 사멸을 매개할 수 있고 rCD3-결합 도메인을 포함하는 DA x CD3 결합 분자에 비해 더 낮은 수준의 사이토카인 방출을 나타내는 vCD3-결합 도메인을 포함하는 그러한 DA x CD3 결합 분자에 관한 것이다. 발명은 특히 암 및 병원체-관련 질환의 치료에서의 vCD3-결합 도메인을 포함하는 DA x CD3 결합 분자의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 분자(들)를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.CD3의 에피토프에 결합할 수 있는 CD3-결합 도메인 및 질환 항원의 에피토프에 결합할 수 있는 질환 항원-결합 도메인을 포함하는 DA x CD3 결합 분자로서, 여기서 상기 CD3-결합 도메인은:(I) (A) SEQ ID NO:99, SEQ ID NO:91, SEQ ID NO:93, SEQ ID NO:95 및 SEQ ID NO:97로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; (B) SEQ ID NO:58의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; (C) SEQ ID NO:59의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; (D) SEQ ID NO:60의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; (E) SEQ ID NO:61의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; 및 (F) SEQ ID NO:62의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는(II) (A) SEQ ID NO:57의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; (B) SEQ ID NO:58의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; (C) SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:73, SEQ ID NO:75, SEQ ID NO:77, SEQ ID NO:79, SEQ ID NO:81, SEQ ID NO:83, SEQ ID NO:85, SEQ ID NO:87, SEQ ID NO:89, SEQ ID NO:101, SEQ ID NO:103, SEQ ID NO:105 및 SEQ ID NO:107로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; (D) SEQ ID NO:60의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; (E) SEQ ID NO:61의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; 및 (F) SEQ ID NO:62의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는 (III) (A) SEQ ID NO:57의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; (B) SEQ ID NO:58의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; (C) SEQ ID NO:59의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; (D) SEQ ID NO:60의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; (E) SEQ ID NO:61의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; 및 (F) SEQ ID NO:109 또는 SEQ ID NO:111로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3 도메인; 또는(IV) (A) SEQ ID NO:57의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH1 도메인; (B) SEQ ID NO:58의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH2 도메인; (C) SEQ ID NO:59의 아미노산 서열을 포함하는 CDRH3 도메인; (D) SEQ ID NO:60의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL1 도메인; (E) SEQ ID NO:113 및 SEQ ID NO:115로 이루어지는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRL2 도메인; 및 (F) SEQ ID NO:62의 아미노산 서열을 포함하는 CDRL3 도메인을 포함하는 DA x CD3 결합 분자.