Pyrrolidine derivativesThe present invention relates to novel anti-inflammatory and antiallergic compounds of the glucocorticosteroid series, methods of preparing such compounds, pharmaceutical compositions comprising them, combinations and therapeutic uses thereof. More particularly, the invention relates to glucocorticosteroids that are derivatives of pyrrolidine.General formula (i) compoundwhereinr 1be (ch 2) n-v-(ch 2) n '-z-r 4, wherein n and n ' are 0,1 or 2 independently; v does not exist or is selected from-o--s-,-ocoo and nh;z is singly-bound or is selected from-s-,-o-, carbonyl, carboxyl, (c 3-c 8) naphthenic base ,-nr 5-with-nr 5c (o)-, r wherein 5be h or be selected from (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 8) naphthenic base, aryl, aryl (c 1-c 6) alkyl, aryl (c 3-c 8) cycloalkylidene and heteroaryl, it is chosen wantonly and is replaced by cn; r 4be selected from: --h ,-oh ,-cn ,-sh or halogen;-(c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkyl sulphonyl, (c 1-c 6) alkyl carboxyl, (c 1-c 6) alkyl-carbonyl and (c 3-c 8) naphthenic base, wherein one or more in the wasserstoffatoms of alkyl can choose wantonly by one or more and be selected from following group and replace: oxo ,-cn ,-sh or halogen; -one-, two-or three ring fillings, fractional saturation or complete undersaturated chain rate like (c 3-c 8) naphthenic base, assorted (c 3-c 8) naphthenic base, aryl or heteroaryl, it is optional by one or more halogen atoms or oxo group replacement; and wherein at r 4and r 5be (c 1-c 6) during alkyl, they can form 4-8 unit heterocycle with the nitrogen-atoms that they connected; r 2be (ch 2) m-w-w '-m-r 6, m=0 or 1 to 6 wherein; w is singly-bound or is selected from-s-,-o-, carbonyl and thiocarbonyl group;w ' does not exist, nh or arylidene;m does not exist or is selected from (c 1-c 6) the alkyl sulfenyl, (c 1-c 6) alkyl sulphonyl and (c 1-c 6) alkyl sulphinyl; r 6be selected from: -h；-(c 1-c 6) alkyl; -one-, two-or three ring fillings, part is undersaturated or complete undersaturated ring, such as (c 3-c 8) naphthenic base, aryl, assorted (c 3-c 8) naphthenic base or have the heteroaryl of 3 to 10 annular atomses, wherein said assorted (c 3-c 8) naphthenic base and said heteroaryl have in the annular atoms of at least one heteroatom group that is selected from n, nh, s and o and the wherein above-mentioned ring arbitrarily that ring is optional to be selected from following group and to be replaced by one or more: oxo, oh, cn, cooh, (c 1-c 6) alkoxyl group, halo (c 1-c 6) alkoxyl group, aryl (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkyl, halo (c 1-c 6) alkyl, cyanic acid, oco (c 1-c 6) alkyl and halogen; --or 7--ocor 7--cor 7--coor 8--conr 9r 10--csnr 9r 10--s(o) 2r 11r wherein 7, r 8and r 11be independently selected from (c 1-c 6) alkyl, (c 2-c 6) thiazolinyl, (c 3-c 8) naphthenic base, (c 1-c 6) alkylaryl, aryl (c 1-c 6) alkyl and saturated, part is undersaturated or undersaturated optional condensed ring fully, such as aryl, heterocycle (c 1-c 6) alkyl or have the heteroaryl of 3 to 10 annular atomses, wherein at least one annular atoms is the heteroatom group that is selected from n, nh, s and o, this group can be chosen wantonly with one or more and be selected from following substituting group and replace: halogen, cyanic acid, nitro, (c 1-c 6) alkyl, aryl, heteroaryl, hydroxyl, amino or alkoxyl group; and r wherein 9and r 10be independently selected from h, (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 8) naphthenic base, aryl (c 1-c 6) alkyl and saturated, part is undersaturated or undersaturated optional condensed chain rate such as aryl fully, heterocycle (c 1-c 6) alkyl or have the heteroaryl of 3 to 10 annular atomses, wherein at least one annular atoms is the heteroatom group that is selected from n, nh, s and o, this group can be chosen wantonly with one or more and be selected from following substituting group and replace: halogen, cyanic acid, nitro, (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl, and at r 9and r 10be (c 1-c 6) during alkyl, they can form 4-8 unit heterocycle with the nitrogen-atoms that they connected; r 3be selected from: -h；-aryl;-c (o) or 12, r wherein 12be selected from h, (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 8) naphthenic base, aryl and heteroaryl; -c (o) nr 13r 14, r wherein 13and r 14be independently selected from h, (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 8) naphthenic base, aryl (c 1-c 6) alkyl and saturated, part is undersaturated or undersaturated optional condensed chain rate such as aryl fully, assorted (c 3-c 8) naphthenic base or have the heteroaryl of 3 to 10 annular atomses, wherein at least one annular atoms is the heteroatom group that is selected from n, nh, s and o, this group can be chosen wantonly with one or more and be selected from following substituting group and replace: halogen, cyanic acid, nitro, (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl, and at r 13and r 14be (c 1-c 6) during alkyl, they can form 4-8 unit heterocycle with the nitrogen-atoms that they connected; x and y are independently selected from h and halogen;and pharmacy acceptable salt.
글루코코르티코이드 활성을 가지는 피롤리딘 링과 함께 16, 17 위치에 응축된 프레그난 화합물본 발명은 글루코코르티코스테로이드 계열의 신규한 항염증성 및 항알레르기성 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 약학적 조성물, 조합 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 피롤리딘 유도체인 글루로코르티코스테로이드에 관한 것이다.일반식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:[이미지]상기 식에서,R1은 (CH2)n-V-(CH2)n'-Z-R4 이고, 여기서 n 및 n'은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;V는 부존재(absent) 또는 -O-, -S-, -OCOO 및 NH로부터 선택되고;Z는 단일 결합 또는 -S-, -O-, 카보닐, 카복실, (C3-C8)시클로알킬, -NR5- 및 -NR5C(O)-로부터 선택되며, 여기서 R5는 H 또는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C3-C8)시클로알킬렌 및 헤테로아릴로부터 선택되고, CN에 의해 선택적으로 치환되며;R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:- -H, -OH, -CN, -SH 또는 할로겐;- (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬카복실, (C1-C6)알킬카보닐 및 (C3-C8)시클로알킬, 여기서 알킬기의 하나 이상의 수소 원자는 옥소, -CN, -SH 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기(group)에 의해 선택적으로 치환될 수 있다;- 모노-, 비(bi)- 또는 트리시클릭 포화된, 부분 포화된 또는 완전히 불포화된 고리, 예를 들면 하나 이상의 할로겐 원자 또는 옥소기에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로(C3-C8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 여기서, R4 및 R5가 모두 (C1-C6)알킬일 때, 이들은 이들을 연결시키는 질소 원자와 함께 4-8원(membered) 헤테로사이클을 형성할 수 있고;R2는 (CH2)m-W-W'-M-R6, 여기서 m=0 또는 1 내지 6이며;W는 단일 결합 또는 -S-, -O-, 카보닐 및 티오카보닐로부터 선택되고;W'는 부존재, NH 또는 아릴렌기이며;M은 부존재 또는 (C1-C6)알킬설파닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 (C1-C6)알킬설피닐로부터 선택되고;R6는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:- H;- (C1-C6)알킬;- 모노-, 비- 또는 트리시클릭 포화된, 부분 포화된 또는 완전히 불포화된 고리, 예를 들면 3 내지 10 고리 원자를 가지는 (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로(C3-C8)시클로알킬, 또는 헤테로아릴, 여기서 상기 헤테로(C3-C8)시클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 N, NH, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자기인 적어도 하나의 고리 원자를 가지고, 여기서 임의의 상기 고리는 옥소, OH, CN, COOH, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노, OCO(C1-C6)알킬 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며;- -OR7- -OCOR7- -COR7- -COOR8- -CONR9R10- -CSNR9R10- -S(O)2R11여기서, R7, R8 및 R11은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C6)알킬아릴, 아릴(C1-C6)알킬 및 포화된, 부분적으로 포화된 또는 완전히 불포화된 선택적으로 융합된 고리(fused ring), 예를 들면, 3 내지 10 고리 원자를 가지는 아릴, 헤테로시클로(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 N, NH, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자기이고, 이 기는 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 아미노 또는 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;여기서 R9 및 R10은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴(C1-C6)알킬 및 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 선택적으로 융합된 고리, 예를 들면 3 내지 10 고리 원자를 가지는 아릴, 헤테로시클로(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 N, NH, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자기이고, 이 기는 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, R9 및 R10이 모두 (C1-C6)알킬일 때, 이들은 이들을 연결시키는 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:- H;- 아릴;- C(O)OR12, 여기서 R12는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;- C(O)NR13R14, 여기서 R13 및 R14는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 아릴(C1-C6)알킬 및 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 선택적으로 융합된(fused) 고리, 예를 들면 3 내지 10 고리 원자를 가지는 아릴, 헤테로(C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 N, NH, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자기이고, 이 기는 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, R13 및 R14 모두 (C1-C6)알킬일 때, 이들은 이들을 연결시키는 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;X 및 Y는 H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.