SUBSTITUTED BICYCLIC BIS-ARYL COMPOUNDS EXHIBITING SELECTIVE LEUKOTRIENE B 4? ANTAGONIST ACTIVITY, THEIR PREPARATION AND USE IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONSThis invention relates to compounds having selective LTB4 antagonist properties and comprising an aryl or heteroaryl mono- or bicyclic ring which has at least two substituents attached thereto; (1) a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl mono- or bicyclic ring and (2) a substituent chain having a terminal carboxylic acid functional group or derivative thereof attached thereto. This invention further relates to processes for their preparation and therapeutic compositions comprising said compound and methods for the treatment of disorders involving LTB4 agonist-mediated activity utilizing said compositions wherein the compounds are described by general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof.A compound of the formula:where m is 1-8, n is 0-8 and n+m is 2-8;0 X is S, 0, NR', CR'R', CR'«CR', CO-NR', NR'-CO. CHR'-O or a bond;Y is S, O, NR', CR'R', CR'-CR', CO-NR', NR'-CO, CO, CR'-OH. phenylene, naphthylene or a nitrogen-containing cyclene group of the formula δ and is 0 when Yi is N and p is 1 -3;W and Z are independently CR' or N provided that when both W and Z are N then n+m is 2-6;0 R and R' are independently Ri or Ri-ioweralkyl- or vidnal R and/or R' groups together or vidnal R' and R' groups together may be -(CH2) - where y is 2-4. thus forming a 4-6 membered ring and geminal R and or R' groups may together form a spiro substituent, -CH2.(CH2)z-CH2- where z is 0-4 or an alkylidenyl substituent, *CHRs, where R5 is hydrogen or alkyl;R' also may be hydrogen, alkyl or aralkyl;R is hydrogen, alkyl, alkenyl, cydoalkyl, aralkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, halo, amino, mono- and dialkylamino, aralkylamino, acylamino, carboxy, carbalkoxy, carbamyl or mono- and dialkylcarbamyl;SUBSTITUTE SHEET R2, R3 end R4 are independently Ri, Rrloweraikyl- or an optionally substituted mono- or bicyclic aryl or heteroaryl group containing about δ to about 12 atoms wherein each ring comprising said group contains 0-2 hetero atoms seleded from N, O or S provided said hetero atoms are not vidnal δ oxygen and or sulfur atoms, and provided further that at least one of R2, R3 and R4 is said aryl or heteroaryl group;or, R2, and R3 or R3 and R4 together with the ring to which they are attached may form an optionally substituted fused bicyclic [5,6]. [6,6] or [7,6] 0 ring system which may contain from 0-2 hetero atoms in each ring seleded from N, O and S, provided said hetero atoms are not vicinal oxygen and/or sulfur atoms;R4 also may be X (CH2)t-R3 provided that R3 is said mono- or bicyclic 5 aryl ring system, X1 is S, O, NR', CR'R' or CO and t is 1-4; andQ is COORβ, COOM, CONR7R7, CN, CONHS02R6. tetrazolyl or tetrazolyl substituted with alkyl, carboxyalkyl or carbalkoxyalkyl and— c_ • where R6 is hydrogen, alkyl or aralkyl, R7 is hydrogen, alkyl, aralkyl or cycloalkyi, M is a metal or ammonia salt, and R7 and R7 together form a 3-6 membered ring provided that R7 is hydrogen when R2 and R3 together or R3 and R4 together form a fused ring and n+m<5;or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
선택성 류코트리엔 B4, 안타 고니스트 활성을 나타내는 치환 이환식 비스아릴 화합물, 그들의 제조 및 약제 조성물에서의 사용본 발명은 선택적인 LTB4 안타고니스트 성질을 갖고 적어도 2개의 치환체가 거기에 부착된 아릴 또는 헤테로아릴 일-또는 이환식 고리를 포함하는 화합물에 관한 것이다; (1)치환 또는 치환안된 아릴 또는 헤테로아릴 일-또는 이환식 고리 및 (3)거기에 부착된 말단 카르복시산 관능기 또는 그의 유도체를 갖는 치환체 사슬, 본 발명은 부가적으로 그들의 제조방법 및 상기 화합물을 포함하는 치료 조성물 및 화합물이 일반식(Ⅰ) 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 설명되는 상기 조성물을 이용하여 LTB4 아고니스트-중재 활성을 포함하는 질환의 치료방법에 관한 것이다.하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 :  식에서 m은 1-8이고, n은 0-8이고 n+m은 2-8이고; X는 S, O, NR", CR'R', CR'=CR', CO-NR", NR"-CO, CHR'-O 또는 결합이고; Y는 S, O, NR", CR'R', CR'=CR', CO-NR", NR"-CO, CO, CR'-OH, 페닐렌, 나프탈렌, 또는 일반식  (이때, Y1 및 Y2는 독립적으로 CR' 또는 N이고, e는 0 또는 1이고 Y가 N일때 0이고 p는 1-3임)의 질소 함유 시클렌기이고; W 및 Z는 독립적으로 CR' 또는 N이되 단 W 및 Z가 N일때 n+m은 2-6이고; R 및 R'은 독립적으로 R1 또는 R1-저급알킬-이거나 부근의 R 및/또는 R'기 또는 부근의 R' 및 R"기 함께 -(CH2)y(이때 y는 2-4임)여기서 4-6원 고리를 형성할 수 있고 한쌍의 R 및/또는 R'기는 함께 스피로 치환체, -CH2-(CH2)Z-CH2-(이때 Z는 0-임)또는 알킬리데닐 치환체 =CHR5(이때 R5는 수소 또는 알킬임)를 형성할 수 있고; R"은 또한 수소, 알킬 또는 아르알칼일킬 수 있고; R1은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아일옥시, 아르알록시, 아실, 할로, 아미노, 모노- 및 디알킬 아미노, 아르알킬아미노, 아실아미노, 카르복시, 카르발콕시, 카르바밀 또는 모노-및 디알킬카르바밀이고; R2, R3 및 R4는 독립적으로 R1, R1-저급알킬-또는 약 5 내지 약 12원자를 갖는 임의 치환된 일-또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴기이고 이때 상기 기를 포함하는 각각의 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 0-2이종 원자를 갖되 상기 이종원자는 부근의 산소 및/또는 황원자가 아니고, 단, 부가적으로 R2, R3 및 R4는 함께 적어도 하나는 상기 아릴 또는 헤테로아릴기이고; 또는, 부착되는 고리와 R2, 및 R3 또는 R3 및 R4는 함께 각고리에서 N, O 및 S로 부터 선택된 0-2이종원자를 가질 수 있는 임의 치환된 융합 이환식 [5,6], [6,6] 또는 [7,6] 고리시스템을 형성할 수 있되, 단 상기 이종원자는 부근의 산소 및/황원자가 아니고; R4는 또한 X1-(CH2)t-R3일 수 있되, 단 R3가 상기 일 또는 이환식 아릴 고리 시스템이고, X1은 S, O, NR", CR'R' 또는 CO 이고 t는 1-4이고; Q는 COOR6, COOM, CONR7R7, CN, CONHSO 2R6 테트라졸릴 또는 알킬, 카르복시알킬 또는 카르바콕시 알킬 및  로 치환된 테트라졸릴이고, 식에서 R6은 수소, 알킬 또는 아르알킬이고, R7은 수소, 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬이고, M은 금속 또는 암모니아염이고, R7 및 R7은 함께 3-6원 고리를 형성하되, 단 R2 및 R3 함께 또는 R3 및 R4 함께 융합 고리를 형성하고 n+m"<5일때 R7은 수소이다.