Prodrugs and codrusgs containing bio-cleavable disulfide linkersThe invention provides the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of formula (I) or intermediates thereof and one more of pharmaceutically acceptable carriers, vehicles or diluents. The invention further provides methods of preparation and methods of use of prodrugs including NO-releasing prodrugs, double prodrugs and mutual prodrugs comprising the compounds of formula (I).The chemical compound of a general formula (i) or its pharmaceutically acceptable salt:general formula (i)wherein,a is 0-2;b represents key, (ch independently 2) b, (ch 2ch 2o) c, s-s, s-s=o, s-so 2or s-s=nh; b is 1-6; c is 1-1000;a and a 1represent key, (ch independently 2) d, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene or 1,4-phenylene; d is 1-8;d 1representative comprises the therapeutic agent of one or more functional groups, and described functional group is selected from-oh ,-sh ,-nhr 1,-co 2h ,-conhr 1,-oc (=o) nhr 1,-so 2nhr 1,-oso 2nhr 1,-n (r 1) c (=o) nhr 1with-n (r 1) so 2nhr 1d 2represent d independently 1, peptide, protein, monoclonal antibody, vitamin, r 2, r 3, r 4, no, no 2, nonoate or arbitrarily other nitrogen oxide discharge group or molecule, comprise group or molecule, polymer or the aminoacid of one or more water solublity functional group; e represents ch independently 2or key; l 1and l 2represent key, o, s, nr independently 1, l or be selected from following connection: l is r 12or have the group of any direction key, be independently selected from: x represents key, c, o, s or nr independently 1y represents key, c=o, c=s, s=o, so independently 2, p (=o) xr 1or (ch 2) dwherein d limits as above; z represents key or (ch independently 2) jwherein j is 1-4; r 1represent key, h, (c independently 1-c 8) (the c of alkyl, replacement 1-c 8) alkyl, (c 5-c 14) aryl, aralkyl or m e+r 2represent h, nh independently 2or nhac; r 3represent h, co independently 2r 5or ch 2co 2r 5r 4represent h, oh, o-(c independently 1-c 8) alkyl, om e+or be selected from following group: m represents na, k or pharmaceutically acceptable metal ion independently;e＝1-3；r 5represent h, m when occurring independently at every turn e+, (c 1-c 8) alkyl, (c 3-c 8) (the c of cycloalkyl, replacement 5-c 14) aryl, assorted (c 2-c 14) aryl, c (=o) (ch 2) fchr 9co 2r 5, ch 2c (=o) or 5, p (=o) (or 5) 2, x 2represent o, s, so, so independently 2or nr 5r 6represent h, na independently +, k +, other pharmaceutically acceptable metal ion, (c arbitrarily 1-c 8) alkyl or (c 3-c 8) cycloalkyl; r 7when occurring, represent identical or different r independently at every turn 5r 8represent ch independently 2, o, nr 4, s, s=o or o=s=o; r 9represent h, (c independently 1-c 8) alkyl or aminoacid; f is 0-6;g is 0-1;h is 1-2000;i is 1-4;r 10and r 11represent h, (c independently 1-c 8) alkyl, (c 3-c 8) cycloalkyl or be selected from following group: prerequisite is to work as r 10when being selected from above group, r 11represent h or (c 1-c 8) alkyl, and work as r 11when being selected from above group, r 10represent h or (c 1-c 8) alkyl; r 12representative is selected from following group independently: x 3be o or nr independently 7
신규 생분해성 링커를 함유하는 프로드럭본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다. 본 발명은 또한 1 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 중간체 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 포함하는 NO-방출 프로드럭, 이중 프로드럭 및 상호 프로드럭을 비롯한 프로드럭의 제조 방법 및 사용방법도 제공한다. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염: [이미지] (I) 식중에서, a는 0-2 이고; B는 독립적으로 결합, (CH2)b, (CH2CH2O)c, S-S, S-S=O, S-SO2 또는 S-S=NH 이며; b는 1-6이고; c는 1-1000 이며; A 및 A1 은 독립적으로 결합, (CH2)d, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌이고; d는 1-8 이며; D1 은 -OH, -SH, -NHR1, -CO2H, -CONHR1, -OC(=O)NHR1, -SO2NHR1, -OSO2NHR1, -N(R1)C(=O)NHR1 및 -N(R1)SO2NHR1 으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 작용기를 포함하는 치료제이고; D2 는 독립적으로 D1, 펩티드, 단백질, 모노클로날 항체, 비타민, R2, R3, R4, NO, NO2, NONOate를 포함하는 결합가능한 일산화질소 방출 기, 1 또는 그 이상의 수용성 작용기를 포함하는 기, 또는 중합체이며; E는 독립적으로 CH2 또는 결합이며; L1 및 L2 는 독립적으로 결합, O, S, NR1, L 또는 다음 [이미지] 으로 구성된 군으로부터 선택된 결합이고; L은 R12 또는 [이미지] 으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 어떤 방향으로든 결합을 갖는 기이며; X는 독립적으로 결합, C, O, S 또는 NR1 이고; Y는 독립적으로 결합, C=O, C=S, S=O, SO2, P(=O)XR1 또는 (CH2)d 이며; d는 상기 정의한 바와 같고; Z는 독립적으로 결합, 또는 (CH2)j 이고, 이때 j는 1-4이며; R1 은 독립적으로 결합, H, (C1-C8) 알킬, (C5-C14) 아릴, 아르알킬 또는 Me+ 이고; R2 는 독립적으로 H, NH2 또는 NHAc 이며; R3 은 독립적으로 H, CO2R5, CH2CO2R5 이고; R4 는 독립적으로 H, OH, O-(C1-C8) 알킬, OMe+ 또는 다음 [이미지] [이미지] 으로 구성된 군으로부터 선택되는 기이며; M은 독립적으로 Na, K 또는 약학적으로 허용되는 금속 이온이고; e는 1-3 이며; R5 는 독립적으로 각각 H, Me+, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환된 (C5-C14)아릴, 헤테로(C2-C14)아릴, C(=O)(CH2)fCHR9CO2R5, CH2C(=O)OR5, P(=O)(OR5)2, [이미지] 이고; X2 는 독립적으로 O, S, SO, SO2 또는 NR5 이며; R6 은 독립적으로 H, Na+, K+, 기타 약학적으로 허용되는 금속 이온, (C1-C8)알킬, 또는 (C3-C8)시클로알킬이고; R7 은 독립적으로 동일하거나 상이한 R5 이며; R8 은 독립적으로 CH2, O, NR4, S, S=O 또는 O=S=O 이고; R9 는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬 또는 아미노산이며; f는 0-6 이고; g는 0-1 이며; h는 1-2000 이고; i는 1-4 이며; R10 및 R11 은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 또는 다음 [이미지] [이미지] [이미지] 으로 구성된 군으로부터 선택되는 기이고, 다만 R10이 상기 군으로부터 선택되면, R11 은 H 또는 (C1-C8)알킬이고, 또 R11이 상기 군으로부터 선택되면, R10은 H 또는 (C1-C8)알킬이며; R12 는 독립적으로 다음 [이미지] [이미지] [이미지] 로 구성된 군으로부터 선택되는 기이고; 또 X3 은 독립적으로 O 또는 NR7 임. 