6-6 FUSED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR USE AS LATS INHIBITORSThe present invention is related to 6-6 Fused Bicyclic Heteroaryl Compounds of the Formula A2 or A1 and their Use as LATS Inhibitors, or a salt, stereoisomer or pharmaceutical composition thereof; wherein the variables are as defined herein (A1 & A2). The present invention further relates to a method of LATS inhibition in a cell population using a compound of Formula A1, or a salt, stereoisomer or pharmaceutical composition thereof. The present invention further provides a method for manufacturing compounds of the invention, and its therapeutic uses. The invention further provides methods to their preparation, to their medical use, their use in the treatment and management of diseases or disorders.A compound of Formula A2, or a salt, or stereoisomer thereof,whereinX1 is CH or N;Ring A is(a) a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl that is linked to the remainder of themolecule through a carbon ring member and comprises, as ring member, 1 to 4 heteroatoms that are independently selected from N, O and S, provided that at least one of the heteroatom ring member is an unsubstituted nitrogen (-N=) positioned at the 3- or the 4-position relative to the linking carbon ring member of the 5-membered heteroaryl or at the para ring position of the 6-membered heteroaryl; or(b) -membered fused bicyclic heteroaryl that is selected from wherein '*' represents the point of attachment of ring A to the remainder of the molecule; andwherein ring A is unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents independently selected from halogen, cyano, C1-6alkyl, C3.6cycloalkyl, and phenylsulfonyl;R° is hydroxyl or C^alkoxy;R1 is hydrogen or Chalky!;R2 is selected from(a) C1-8alkyl that is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents independentlyselected from(i) halogen;(ii) cyano;(iii) oxo; (iv) C2alkenyl;(v) C2alkynyl;(vi) C^haloalkyl;(vii) -OR6, wherein R6 is selected from hydrogen, C1-6alkyl that is unsubstituted or substituted by R° or -C(0)R°;(viii) -NR7aR7b, wherein R7a is hydrogen or C1-6alkyl, and R7b is selected fromhydrogen, -C(0)R°, C1-6alkyl that is unsubstituted or substituted by -C(0)R°;(ix) -C(0)R8, wherein R8 is R° or -NH-d.ealkyl-C^R0;(x) -SiOJzd-ealkyl;(xi) monocyclic C3.6cycloalkyl or polycyclic C7.10cycloalkyl that are each unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents independently selected from halogen, 6alkyl, hydroxyC^alkyl, C^haloalkyl, R°, -NH2, Ci.ealkylamino, and di-^.6alkyl)amino;(xii) 6-membered heterocycloalkyl comprising, as ring members, 1 to 2 heteroatoms independently selected from N, O and S and that is unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents independently selected from hydroxyl, halogen, C1-6alkyl, C!-eialkylamino, and (xiii) phenyl that is unsubstituted or substituted by halogen;(xiv) 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl comprising, as ring members, 1 to 4 heteroatoms independently selected from N and O; and(xv) 9- or 10-membered fused bicyclic heteroaryl comprising, as ring member, 1 to 2 heteroatoms independently selected from N and O;(c) phenyl that is unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents independentlyselected from halogen, C1-6alkyl and R°;(d) C3.6cycloalkyl that is unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents independently selected from C^haloalkyl, R°, Ci.ealkylamino, di-^!-ealky amino, -C(0)R°, and 6alkyl that is unsubstituted or substituted by R° or -C(0)R°; and(e) 4-membered heterocycloalkyl comprising, as ring members, 1 to 2 heteroatomsselected from N, O and S and that is unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents independently selected from C^haloalkyl, R°, C^ealkylamino, di-^.6alkyl)amino, -C(0)R°, and C1-6alkyl that is unsubstituted or substituted by R° or - C(0)R°; or, provided that when X1 is CH, R1 and R2 can be taken together with the nitrogen atom to which both are bound to form a 4- to 6-membered heterocycloalkyl that can include, as ring members, 1 to 2 additional heteroatoms independently selected from N, O, and S, wherein the 4- to 6-membered heterocycloalkyl formed by R1 and R2 taken together with the nitrogen atom to which both are bound is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents independently selected from halogen, C1-6alkyl, C^haloalkyl, and R°;R3 is selected from hydrogen, halogen and C1-6alkyl; andR5 is selected from hydrogen, halogen and -NH-(3- to 8-membered heteroalkyl), wherein the 3- to 8-membered heteroC3.8alkyl of the -NH-(3- to 8-membered heteroalkyl) comprises 1 to 2 oxygen atoms as chain members and is unsubstituted or substituted by R°;with the proviso that:(1 ) when X1 is N, ring A is 4-primidinyl or 3-fluoro-4-primidinyl, R1 is H or methyl, R3 is H or CI and R5 is H; then R2 is not C2-4alkyl that is substituted with a substituent selected from -NH2, or f-butyl-carbamoyl-amino and that is optionally further substituted with unsubstituted phenyl; and(2) when X1 is N, ring A is indazol-5-yl, R1 , R3 and R5 are H; then R2 is not C4alkyl that is substituted with -NH2.
6-6 융합 바이사이클릭 헤테로아릴 화합물 및 LATS 억제제로서의 이의 용도본 발명은 화학식 A2 또는 A1의 6-6 융합 바이사이클릭 헤테로아릴 화합물, 및 LATS 억제제로서의 이의 용도, 또는 이의 염, 입체이성질체 또는 약학 조성물에 관한 것이며; 여기서 변수는 본원에 정의된 바와 같다. [화학식 A2] [화학식 A1] 본 발명은 추가로 화학식 A1의 화합물, 또는 이의 염, 입체이성질체 또는 약학 조성물을 사용하는 세포 집단에서의 LATS 억제 방법에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 및 이의 치료적 용도를 추가로 제공한다. 본 발명은 이의 제조에 대한 방법, 이의 의학적 사용에 대한 방법, 질병 또는 장애의 치료 및 관리에서 이의 용도를 추가로 제공한다.화학식 A2의 화합물, 또는 이의 염, 또는 입체이성질체:[화학식 A2](식 중,X1은 CH 또는 N이며;고리 A는(a) 탄소 고리 구성원을 통해 분자의 나머지에 연결되며 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴로서, 단 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원은 5-원 헤테로아릴의 연결 탄소 고리 구성원 대비 3- 또는 4-위치 또는 6-원 헤테로아릴의 파라 고리 위치에 배치된 비치환 질소(-N=)인 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴이거나;(b) , , , , 및 로부터 선택되는 9-원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴이고, "*"은 분자의 나머지에 대한 고리 A의 부착 지점을 나타내고,고리 A는 비치환되거나 할로겐, 시아노, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -NH2, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, C3-6사이클로알킬, 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;R0은 하이드록실 또는 C1-6알콕시이고;R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;R2는(a) 비치환되거나 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는 C1-8알킬(i) 할로겐;(ii) 시아노;(iii) 옥소;(iv) C2알케닐;(v) C2알키닐;(vi) C1-6할로알킬;(vii) -OR6으로서, R6은 수소, 비치환되거나 R0 또는 -C(O)R0에 의해 치환되는 C1-6알킬로부터 선택되는 -OR6;(viii) -NR7aR7b로서, R7a는 수소 또는 C1-6알킬이고, R7b는 수소, -C(O)R0, 비치환되거나 -C(O)R0에 의해 치환되는 C1-6알킬로부터 선택되는 -NR7aR7b;(ix) -C(O)R8로서, R8은 R0 또는 -NH-C1-6알킬-C(O)R0인 -C(O)R8;(x) -S(O)2C1-6알킬;(xi) 각각 비치환되거나 할로겐, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6할로알킬, R0, -NH2, C1-6알킬아미노, 및 디-(C1-6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되는 모노사이클릭 C3-6사이클로알킬 또는 폴리사이클릭 C7-10사이클로알킬;(xii) 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 하이드록실, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬아미노, 및 디-(C1-6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되는 6-원 헤테로사이클로알킬;(xiii) 비치환되거나 할로겐에 의해 치환되는 페닐;(xiv) 고리 구성원으로서, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴; 및(xv) 고리 구성원으로서, N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 9- 또는 10-원 융합 바이사이클릭 헤테로아릴;(b) -S(O)2C1-6알킬;(c) 비치환되거나 할로겐, C1-6알킬 및 R0으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되는 페닐;(d) 비치환되거나 C1-6할로알킬, R0, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, -C(O)R0, 및 비치환되거나 R0 또는 -C(O)R0에 의해 치환되는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되는 C3-6사이클로알킬; 및(e) 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 C1-6할로알킬, R0, C1-6알킬아미노, 디-(C1-6알킬)아미노, -C(O)R0, 및 비치환되거나 R0 또는 -C(O)R0에 의해 치환되는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되는 4-원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나;단 X1이 CH인 경우, R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 고리 구성원으로서 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 추가적인 헤테로원자가 포함될 수 있는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 결합된 질소 원자와 함께 R1 및 R2에 의해 형성되는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 R0으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;R3은 수소, 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택되고;R5는 수소, 할로겐 및 -NH-(3- 내지 8-원 헤테로알킬)로부터 선택되고, -NH-(3- 내지 8-원 헤테로알킬)의 3- 내지 8-원 헤테로C3-8알킬은 사슬 구성원으로서 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하고, 비치환되거나 R0에 의해 치환되고;단,(1) X1이 N이고, 고리 A가 4-피리미디닐 또는 3-플루오로-4-피리미디닐이고, R1이 H 또는 메틸이고, R3이 H 또는 Cl이고 R5가 H인 경우; R2는 -NH2, C1-6알킬아미노 또는 t-부틸-카바모일-아미노로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되며 선택적으로 비치환 페닐로 추가 치환되는 C2-4알킬이 아니고;(2) X1이 N이고, 고리 A가 인다졸-5-일이고, R1, R3 및 R5가 H인 경우; R2는 -NH2로 치환되는 C4알킬이 아니다).