CYCLIC DI-NUCLEOTIDE COMPOUNDS AND METHODS OF USEDisclosed are cyclic-di-nucleotide cGAMP analogs, methods of synthesizing the compounds, pharmaceutical compositions comprising the compounds thereof, and use of compounds and compositions in medicaltherapy.The compound or its pharmaceutically acceptable salt of a kind of formulas i a:wherein:a and b independently is 0 or 1 and a+b=1, when a is 1, b 0, and r5it is not present；and when a is 0, b 1, and r4it is not present；x1and x2o, s or se independently are in five-membered ring；from x1the l that starts of α carbon1with from x2the l that starts of α carbon2it independently is-ch2o-p(o)r6-o-、-ch2o-p(s)r6- o-、-c(y1)(y2)o-p(o)r6-c(y3)(y4)-、-ch2nhso2nh-、-ch2nhc(o)nh-、-ch2nhc(s)nh-、- ch2nhc(nh)nh-、-ch2nhc(o)ch2-、-ch2nhso2ch2-、-ch2ch2c(o)nh-、-ch2ch2so2nh-、-ch2nh(3, 4- dioxo cyclobutane -1,2- diyl) nh-,c is 0,1 or 2；d, e and f independently is 0 or 1；y1、y2、y3and y4it independently is h or f；r6it is hydroxyl, sulfydryl, c1-6alkyl, selectively by one or more halogens, sulfydryl, hydroxyl, carbonyl, carboxyl, ketonic oxygen base, c1-6alkoxy, c1-6hydroxy alkoxy base, amino, c1-6alkyl amino, two (c1-6alkyl) amino or azido group functionalization c1-6alkyl, c1-6alkoxy, selectively by one or more halogens, sulfydryl, hydroxyl, carbonyl, carboxyl, carbonyl oxygroup, c1-6 hydroxy alkoxy base, amino, c1-6alkyl amino, two (c1-6alkyl) amino or azido group functionalization c1-6alkoxy, c3-5 alkenyl-o-, c3-5alkynyl-o-, low poly(ethylene glycol), poly(ethylene glycol), borine foundation (- bh3–) or-nr7r8；r7and r8it independently is hydrogen, c1-6alkyl, selectively by one or more halogens, sulfydryl, hydroxyl, carbonyl, carboxyl, carbonyl oxygroup, c1-6alkoxy, c1-6hydroxy alkoxy base, amino, c1-6alkyl amino, two (c1-6alkyl) amino or azido group function the c of change1-6alkyl, ring-(c1-6alkyl)-, selectively by one or more halogens, sulfydryl, hydroxyl, carbonyl, carboxyl, ketonic oxygen base, c1-6alkoxy, c1-6hydroxy alkoxy base, amino, c1-6alkyl amino or two (c1-6alkyl) the functionalized ring-of amino group (c1-6alkyl)-, ring-(c1-6oxa alkyl)-, or selectively by one or more halogens, sulfydryl, hydroxyl, carbonyl, carboxyl, carbonyl oxygroup, c1-6hydroxy alkoxy base, amino, c1-6alkyl amino or two (c1-6alkyl) the functionalized ring-(c of amino group1-6oxygen miscellaneous alkyl)-；r1and r2it independently is aromatic rings or miscellaneous aromatic rings with following general formula, including its tautomeric form:g and h independently is 0 or 1；w1and w2it independently is hydrogen, halogen, hydroxyl, c1-6alkyl, selectively by one or more halogens, sulfydryl, hydroxyl, carbonyl base, carboxyl, carbonyl oxygroup, c1-6alkoxy, c1-6hydroxy alkoxy base, amino, c1-6alkyl amino, two (c1-6alkyl) amino or folded the c of nitrogen base group functionalization1-6alkyl, c1-6alkoxy, selectively by one or more halogens, sulfydryl, hydroxyl, carbonyl, carboxylic base, carbonyl oxygroup, c1-6hydroxy alkoxy base, amino, c1-6alkyl amino, two (c1-6alkyl) amino or azido group functionalization c1-6alkoxy, c3-5alkenyl-o-, c3-5alkynyl-o-, low poly(ethylene glycol), poly(ethylene glycol), azido or-nr7r8；z1、z2、z3、z4、z5and z6it independently is ch or n；if it does, z7、z8、z9、z10and z11it independently is ch or n, then w1for ch or n；r3、r4and r5it independently is hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, c1-6alkyl, selectively by one or more halogens, sulfydryl, hydroxyl, carbonyl, carboxyl, carbonyl oxygroup, c1-6alkoxy, c1-6hydroxy alkoxy base, amino, c1-6alkyl amino, two (c1-6alkyl) amino or the c of azido group functionalization1-6alkyl, c1-6alkoxy, selectively by one or more halogens, sulfydryl, hydroxyl, carbonyl, carboxyl, carbonyl oxygroup, c1-6hydroxy alkoxy base, amino, c1-6alkyl amino, two (c1-6alkyl) amino or azido group functionalized c1-6alkoxy, c3-5alkenyl-o-, c3-5alkynyl-o-, low poly(ethylene glycol), poly(ethylene glycol), azido or- nr7r8；andthe compound is not 2 ' 3 '-cgamp.
사이클릭 디-뉴클레오티드 화합물 및 사용 방법사이클릭-디-뉴클레오티드 cGAMP 유사체, 상기 화합물을 합성하는 방법, 이의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 의학 요법에서 화합물 및 조성물의 용도가 개시되어 있다.화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:[화학식 Ia][이미지]상기 화학식 Ia에서,a 및 b는 독립적으로 0 또는 1이고, a + b=1이고, a가 1인 경우, b는 0이고 R5는 존재하지 않고; a가 0인 경우, b는 1이고 R4는 존재하지 않고;X1 및 X2는 독립적으로 5원 환 중의 O, S 또는 Se이고;X1까지 탄소 알파로부터 출발하는 L1, 및 X2까지 탄소 알파로부터 출발하는 L2는 독립적으로 -CH2O-P(O)R6-O-, -CH2O-P(S)R6-O-, -C(Y1)(Y2)O-P(O)R6-C(Y3)(Y4)-, -CH2NHSO2NH-, -CH2NHC(O)NH-, -CH2NHC(S)NH-, -CH2NHC(NH)NH-, -CH2NHC(O)CH2-, -CH2NHSO2CH2-, -CH2CH2C(O)NH-, -CH2CH2SO2NH-, -CH2NH(3,4-디옥소사이클로부텐-1,2-디일)NH-, [이미지] 또는 [이미지]이고; c는 0, 1 또는 2이고;d, e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이고;Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 H 또는 F이고;R6은 하이드록실, 티올, C1-6 알킬; 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 아지도 그룹으로 선택적으로 관능화된 C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6 하이드록시알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 아지도 그룹으로 선택적으로 관능화된 C1-6 알콕시; C3-5 알케닐-O-, C3-5 알키닐-O-, 올리고(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 글리콜), 보라노(-BH3-) 또는 -NR7R8이고;R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-6 알킬; 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 아지도 그룹으로 선택적으로 관능화된 C1-6 알킬; 사이클릭-(C1-6 알킬)-; 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 또는 디(C1-6 알킬)아미노 그룹으로 선택적으로 관능화된 사이클릭-(C1-6 알킬)-; 사이클릭-(C1-6 옥사알킬)-; 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6 하이드록시알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 또는 디(C1-6 알킬)아미노 그룹으로 선택적으로 관능화된 사이클릭-(C1-6 옥사알킬)-이고;R1 및 R2는 이의 토우토머 형태(tautomeric form)를 포함하여 하기 화학 구조를 갖는 방향족 환 또는 헤테로 방향족 환이고; [이미지]g 및 h는 독립적으로 0 또는 1이고;W1 및 W2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬; 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 아지도 그룹으로 선택적으로 관능화된 C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6 하이드록시알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 아지도 그룹으로 선택적으로 관능화된 C1-6 알콕시; C3-5 알케닐-O-, C3-5 알키닐-O-, 올리고(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 글리콜), 아지도 또는 -NR7R8이고;Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 독립적으로 CH 또는 N이고;존재하는 경우, Z7, Z8, Z9, Z10 및 Z11은 독립적으로 CH 또는 N이고, W1은 CH 또는 N이고;R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬; 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6 알콕시, C1-6 하이드록시알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 아지도 그룹으로 선택적으로 관능화된 C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6 하이드록시알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 아지도 그룹으로 선택적으로 관능화된 C1-6 알콕시; C3-5 알케닐-O-, C3-5 알키닐-O-, 올리고(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 글리콜), 아지도 또는 -NR7R8이고; 상기 화합물은 2'3'-cGAMP가 아니다.