The interleukin 4 (IL4, IL-4) is a cytokine that induces differentiation of naive helper T cells (Th0 cells) to Th2 cells. Upon activation by IL-4, Th2 cells subsequently produce additional IL-4 in a positive feedback loop. IL-4 is produced primarily by mast cells, Th2 cells, eosinophils and basophils. It is closely related and has functions similar to IL-13.

Function 

Interleukin 4 has many biological roles, including the stimulation of activated B cell and T cell proliferation, and the differentiation of B cells into plasma cells. It is a key regulator in humoral and adaptive immunity.   IL-4 induces B cell class switching to IgE, and up-regulates MHC class II production.  IL-4 decreases the production of Th1 cells, macrophages, IFNγ, and dendritic cells IL-12.

Overproduction of IL-4 is associated with allergies.

Inflammation and wound repair 

Tissue macrophages play an important role in chronic inflammation and wound repair. The presence of IL-4 in extravascular tissues promotes alternative activation of macrophages into M2 cells and inhibits classical activation of macrophages into M1 cells. An increase in repair macrophages (M2) is coupled with secretion of IL-10 and TGF-β that result in a diminution of pathological inflammation. Release of arginase, proline, polyaminases and TGF-β by the activated M2 cell is tied with wound repair and fibrosis.

Receptor 

The receptor for interleukin-4 is known as the IL-4Rα. This receptor exists in 3 different complexes throughout the body. Type 1 receptors are composed of the IL-4Rα subunit with a common γ chain and specifically bind IL-4. Type 2 receptors consist of an IL-4Rα subunit bound to a different subunit known as IL-13Rα1. These type 2 receptors have the ability to bind both IL-4 and IL-13, two cytokines with closely related biological functions.

Structure 

IL-4 has a compact, globular fold (similar to other cytokines), stabilised by 3 disulphide bonds. One half of the structure is dominated by a 4 alpha-helix bundle with a left-handed twist. The helices are anti-parallel, with 2 overhand connections, which fall into a 2-stranded anti-parallel beta-sheet.

Evolution 
IL-4 is closely related to IL-13, and both stimulate type 2 immunity. Genes of this family have also been found in fish, both in bony fish and cartilaginous fish; because at that evolutionary level they can't be distinguished as IL-4 or IL-13, they have been named IL-4/13.

Discovery 
This cytokine was co-discovered by Maureen Howard and William E. Paul as well as by Ellen Vitetta and her research group in 1982.

The nucleotide sequence for human IL-4 was isolated four years later confirming its similarity to a mouse protein called B cell stimulatory factor-1 (BCSF-1).

Animal studies 
IL-4 has been found to mediate a crosstalk between the neural stem cells and neurons that undergo neurodegeneration, and initiate a regeneration cascade through phosphorylation of its intracellular effector STAT6 in an experimental Alzheimer's disease model in adult zebrafish brain.

Clinical significance 

IL-4 has also been shown to drive mitogenesis, dedifferentiation, and metastasis in rhabdomyosarcoma. IL-4, along with other Th2 cytokines, is involved in the airway inflammation observed in the lungs of patients with allergic asthma.

Illnesses associated with IL-4 

IL-4 plays an important role in the development of certain immune disorders, particularly allergies and some autoimmune diseases.

Allergic diseases
Allergic diseases are sets of disorders that are manifested by a disproportionate response of the immune system to the allergen and Th2 responses. These pathologies include, for example, atopic dermatitis, asthma, or systemic anaphylaxis. Interleukin 4 mediates important pro-inflammatory functions in asthma, including induction of isotype rearrangement of IgE, expression of vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1), promoting eosinophilic transmigration through endothelium, mucus secretion and T helper type 2 (Th2) leading to cytokine release. Asthma is a complex genetic disorder that has been associated with IL-4 gene promoter polymorphism and proteins involved in IL-4 signaling.

Tumors
IL-4 has a significant effect on tumor progression. Increased IL-4 production was found in breast, prostate, lung, renal cells and other types of cancer. Overexpression of IL-4R has been found in many types of cancer. Renal cells and glioblastoma modify – receptors per cell depending on tumor type.

IL-4 can primitively motivate tumor cells and increase their apoptosis resistance by increasing tumor growth.

Nervous system
Brain tissue tumors such as astrocytoma, glioblastoma, meningioma, and medulloblastoma overexpress receptors for various growth factors including epidermal growth factor receptor, FGFR-1 (fibroblast growth factor receptor 1), TfR (transferrin receptor), IL-13R. Most human meningiomas massively expresses IL-4 receptors, indicating its role in cancer progression. They express IL-4Rα and IL13Rα-1-1, but not the surface γc chain, suggesting that most human meningiomas express IL-4 type II.

HIV
IL-4 may also play a role in the infection and development of HIV disease. Auxiliary T cells are a key element of HIV-1 infection. Several signs of immune dysregulation such as polyclonal B cell initialization, previous cell-mediated antigen-induced response and hypergammaglobulinaemia occur in most HIV-1 infected patients and are associated with cytokines synthesized by Th2 cells. Increased IL-4 production by Th2 cells has been demonstrated in people infected with HIV.

See also 
 STAT6

References

Further reading

External links 
 
 Interleukin-4 from Gentaur
 Recombinant Human Interleukin-4 from Cornell University
 Interleukin-4 from Allergy Glossary at Health On the Net Foundation
 

Protein domains
Interleukins
인터류킨 4(interleukin 4, 줄여서 IL-4)는 경험이 없는(naive, 또는 활성화 되지 않은 상태의) 도움 T 세포(Th0 세포)에서 Th2 세포로의 분화를 유도하는 시토카인이다. IL-4에 의해 활성화 된 Th2 세포들은 추가적인 IL-4를 생산한다. 최초로 IL-4를 분비하여 Th0의 분화를 유도하는 세포에 대해서는 아직 명확히 밝혀지지 않았으나, 최근 연구에서 호염구가 그 역할을 하는 세포일수도 있다는 가능성이 제시되고 있다.IL-4는 IL-13과 밀접하게 관련되어 있으며 기능 또한 비슷하다.

기능 
IL-4는 활성화된 B 세포와 T 세포를 자극하거나, B세포가를 형질세포로 분화시키는 등의 많은 생물학적 기능을 갖고 있으며, 체액성 면역과 후천성 면역의 중요한 조절자이다. 또한, IL-4는 B 전구세포에서 IgE 및 IgG4 생산이 가능한 B세포로 전환되는 종류변환(class switching)을 유도할 뿐만 아니라, MHC 클래스 II의 생산을 촉진한다고 알려져 있다.

반대로 IL-4는 Th1 세포, 대식세포, 인터페론 감마, 그리고 수지상세포의 IL-12의 양을 감소시킨다고 알려져 있다.

또한, IL-4의 과량 생산은 알러지와 관련이 있다.

염증반응과 상처 치료 
조직 대식세포는 만성 염증과 상처 치료에서 중요한 역할을 한다. 혈관 밖의 조직에 존재하는 IL-4는 대식세포가 M2세포로 대체 활성화되는 과정을 촉진시키고, 대식세포가 M1세포로 활성화 되는 과정을 저해한다. 복구 대식세포(M2 macrophage)의 증가는 인터류킨 10(IL-10)과 변환성장인자 베타(TGF-β)의 분비와 관련이 있으며, 그 결과로 병리학적인 염증을 감소시킨다. 또한, 활성화된 복구 대식세포에 의해 분비된 아르기네이즈, 프롤린, 폴리아미네이즈, 그리고 TGF-β는 상처 치료 및 섬유화(fibrosis)에 관여한다고 알려져 있다.

수용체 
인터류킨 4의 수용체는 IL-4Rα로 알려져 있다. 이 수용체는 몸 전체의 3가지 복합체로 존재한다. Type 1 수용체는 일반적으로 γ 사슬의 형태를 가진 IL-4Rα의 소단위로서 인터류킨 4와 특이적으로 결합한다. Type 2 수용체는 IL-4Rα의 소단위로 구성되어 있으며 다른 소단위인 IL-13Rα1과 결합한다고 알려져 있다. 앞선 두 가지 형태의 수용체는 IL-4 와 IL-13 둘 다와 결합할 수 있으며, 이 두 가지 시토카인은 생물학적 기능들과 밀접하게 연관된다.

구조 
IL-4는 (다른 시토카인들과 유사하게) 에 의해 조밀한 구형으로 접혀있으며, 3개의 다이설파이드 결합에 의해 안정화되어있다. 구조의 절반은 4개의 알파 나선묶음이 좌회선 (left handed twist)으로 꼬여있다. 나선구조는 역평형상태를 이루고 있으며, 2가닥의 연속된 역평형 베타 병풍구조가 이를 연결하고 있다.

역사 
이 시토카인은 Maureen Howard, William Paul과 Ellen Vitetta의 연구팀이 1982년에 처음으로 발견했다. 사람의 IL-4의 뉴클레오티드 서열은 4년 후 밝혀졌는데, 쥐의 B 세포 자극 인자-1 (BCSF-1)이라는 단백질과 유사함을 보였다.

임상적 중요성 
IL-4는 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)에서 세포분화(mitogenesis), 탈분화(dedifferentiation), 그리고 전이(metastasis)를 일으키는 것으로 드러났다. IL-4는 다른 Th2 시토카인들과 마찬가지로 알러지성 천식 환자의 폐에서 발견된 기도 염증에서 관찰된다.

IL-4와 관련된 질병 
IL-4는 알레르기나 자가면역 질환 등의 특정 면역장애 질환의 발생에 중요한 역할을 한다.

알레르기성 질환 알레르기는 알레르기 유발항원에 대한 면역기관의 반응과 Th2의 반응이 불균형을 이룰 때 발생하는 질환이다. 이 병리학적 상태는 아토피 피부염, 천식, 또는 과민증후군 등을 포함한다. IL-4는 천식의 유발에 중요한 염증 이전 (pro-inflammatory) 작용을 매개 하는데 예를 들면, IgE 동종의 재배열, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) 분자 분비, 상피세포를 통한 호산구의 이주, 점액질 분비, 그리고 Th2에 의한 시토카인 분비 등이 이에 해당한다. 천식은 복합적인 유전적 질환이며, 이는 IL-4 유전자 프로모터 또는 IL-4 신호전달에 관련된 단백질의 다형성 (polymorphism)과 연관되어 있다.

암 IL-4는 암의 발병에 중요한 영향을 미친다. 유방암, 전립선암, 폐암, 그리고 신장암 등의 암에서 IL-4가 많이 증가된 것이 발견되었으며, IL-4의 수용체인 IL-4R 또한 많은 종류의 암에서 과발현 된다는 것이 밝혀졌다. 신장암과 교모세포종 (glioblastoma)에서는 종양의 종류에 따라서 각 세포에 10,000~13,000개의 수용체를 발현한다.

신경계 성상세포종 (astrocytoma), 교모세포종 (glioblastoma), 뇌수막종 (meningioma) 그리고 수모세포종 (medulloblastoma)등의 뇌 조직 종양은 성장인자 수용체 (growth factor receptor, GFR), 섬유아세포증식인자 수용체 (fibroblast growth factor receptor-1, FGFR-1), 안지오텐신 트랜스페린 수용체 (transferrin receptor, TfR), IL-13R 등의 다양한 성장인자를 받아들이기 위한 수용체들을 과발현 시킨다. 또한 사람의 뇌수막종에서는 IL-4의 수용체가 엄청나게 많이 발현되어 있으며, 이로부터 IL-4가 암을 진행시킨다는 것을 알 수 있다. 이러한 수용체는 IL-4Rα 와 IL13Rα-1-1의 형태로 발현되며, 표면의 γc 사슬은 없기 때문에 대부분의 사람 뇌수막종은 type II IL-4를 발현하고 있음을 나타낸다. 또한, HIV의 IL-4는 HIV를 감염시키고 진행시키는 역할을 할 수도 있다. 보조 T 세포는 HIV-1감염의 중요한 요소이다.

같이 보기 
 인터루킨 6

참조

참고 목록

외부 링크 

 
Interleukin 4  from Gentaur at Gentaur
 Recombinant Human Interleukin-4 from Cornell University
 Interleukin-4 from Allergy Glossary at Health On the Net Foundation

면역계
사이토카인
단백질 도메인
인간 5번 염색체상 유전자
인터루킨