Bicyclic sulfone compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of diseaseThe invention provides bicyclic sulfone compounds, pharmaceutical compositions, methods of inhibiting RORgamma activity, reducing the amount of IL-17 in a subject, and treating immune disorders and inflammatory disorders using such bicyclic sulfone compounds. Another aspect of the invention provides a method of treating a subject suffering from a medical disorder. The method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of one or more bicyclic sulfone compounds described herein. In certain other embodiments, the disorder is rheumatoid arthritis.The compound shown in formula i:or its pharmaceutically acceptable salt or solvate; wherein:a is aryl, aralkyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclylalkyl; wherein each group is optionally by 1,2 or 3 independent selected from halo, hydroxyl, c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6hydroxyalkyl, c 1-6alkoxyl, c 1-6halogenated alkoxy ,-n (r 4) (r 5) ,-co 2r 6,-c (o) r 6,-cn ,-c 1-4alkylidene-c 1-4alkoxyl ,-c 1-4alkylidene-n (r 4) (r 5) ,-c 1-4alkylidene-co 2r 6,-o-c 1-6alkylidene-n (r 4) (r 5) ,-n (r 4) c (o)-c 1-6alkylidene-n (r 4) (r 5) ,-s (o) pc 1-6alkyl ,-so 2n (r 4) (r 5) ,-n (r 4) so 2(c 1-6alkyl) ,-c (o) n (r 4) (r 5) and-n (r 4) c (o) n (r 4) (r 5) substituent group replace; x is-o-[c (r 6) (r 7)]-[c (r 6) 2] m-ψ ,-o-c (r 6) 2-c (r 6) (r 7)-c (r 6) 2-ψ ,-o-c (r 6) 2-c (r 6) (r 7)-ψ ,-c (r 6) 2-[c (r 6) (r 7)]-[c (r 6) 2] m-ψ ,-c (o)-[c (r 6) (r 7)]-[c (r 6) 2] m-ψ or-c (r 6) 2-n (r 8)-[c (r 6) (r 7)]-[c (r 6) 2] m-ψ; wherein ψ is the key being connected in formula i the ring carbon atom carrying sulfonyl; y 1and y 2be c (r independently of one another 3) or n; r 1represent hydrogen or c independently when occurring at every turn 1-6alkyl; r 2for-c (o)-aryl ,-c (o)-aralkyl ,-c (o)-[c (r 6) 2] m-cycloalkyl ,-c (o)-[c (r 6) 2] m-heterocyclic radical ,-c (o)-c 1-8alkyl ,-c (o)-c 1-6alkylidene-c 1-6alkoxyl ,-c (o)-c 1-6alkylene-cycloalkyl or-c (o)-c 1-6alkylidenyl-heterocyclic alkyl; wherein each group is optionally by 1,2 or 3 independent selected from halo, hydroxyl, c 1-6alkoxyl, c 1-6halogenated alkoxy, c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl ,-n (r 4) (r 5) ,-cn ,-co 2-c 1-6alkyl ,-c (o)-c 1-6alkyl ,-c (o) n (r 4) (r 5) ,-s (o) pc 1-6alkyl ,-so 2n (r 4) (r 5) and-n (r 4) so 2(c 1-6alkyl) substituent group replace; r 3represent hydrogen, halogen or c independently when occurring at every turn 1-6alkyl; r 4and r 5represent hydrogen or c independently of one another when occurring at every turn 1-6alkyl; or r 4and r 53-7 unit heterocycle is formed together with the nitrogen-atoms that they connect; r 6represent hydrogen or c independently when occurring at every turn 1-6alkyl; r 7for hydrogen, hydroxyl, c 1-6hydroxyalkyl, c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl ,-co 2r 6, c 1-6alkylidene-co 2r 6, c 1-4hydroxyl alkylidene-co 2r 6,-n (r 4) (r 5), c 1-6alkylidene-n (r 4) (r 5), c 1-6hydroxyl alkylidene-n (r 4) (r 5) ,-n (r 4) c (o) r 9, c 1-6alkylidene-n (r 4) c (o) r 9, c 1-6alkylidene-c (o) n (r 4) (r 5) ,-n (r 4) co 2-c 1-6alkyl or c 1-6alkylidene-n (r 4) (c (o) n (r 4) (r 5); or r 7for heterocyclylalkyl or c 1-4alkylidenyl-heterocyclic alkyl, wherein heterocyclylalkyl optionally by 1,2 or 3 independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, c 1-6alkyl, c 1-6haloalkyl, c 1-6hydroxyalkyl, c 1-6alkoxyl and c 1-6the substituent group of halogenated alkoxy replaces; r 8for hydrogen, c 1-6alkyl or-c (o)-c 1-6alkyl; r 9for hydrogen, c 1-6alkyl, c 1-6hydroxyalkyl, c 1-6alkylidene-n (r 4) (r 5) or c 1-6alkylidene-n (r 4) c (o)-c 1-6alkyl; with 0,1 or 2 are represented independently of one another when m and p occurs at every turn.
ROR감마 활성의 억제를 위한 비시클릭 술폰 화합물 및 질환의 치료본 발명은 비시클릭 술폰 화합물, 제약 조성물, 대상체에서 RORγ 활성을 억제하는 방법, IL-17의 양을 감소시키는 방법, 및 상기 비시클릭 술폰 화합물을 사용하여 면역 장애 및 염증성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또다른 측면은 의학적 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 비시클릭 술폰 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 기타 실시양태에서, 장애는 류마티스 관절염이다.하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:<화학식 I>[이미지]상기 식에서,A는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -N(R4)(R5), -CO2R6, -C(O)R6, -CN, -C1-4알킬렌-C1-4알콕시, -C1-4알킬렌-N(R4)(R5), -C1-4알킬렌-CO2R6, -O-C1-6알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)-C1-6알킬렌-N(R4)(R5), -S(O)pC1-6알킬, -SO2N(R4)(R5), -N(R4)SO2(C1-6알킬), -C(O)N(R4)(R5) 및 -N(R4)C(O)N(R4)(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;X는 -O-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ, -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-C(R6)2-ψ, -O-C(R6)2-C(R6)(R7)-ψ, -C(R6)2-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ, -C(O)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ 또는 -C(R6)2-N(R8)-[C(R6)(R7)]-[C(R6)2]m-ψ이고; 여기서 ψ는 화학식 I에서 술포닐을 갖는 고리 탄소 원자에의 결합이고;Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 C(R3) 또는 N이고;R1은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;R2는 -C(O)-아릴, -C(O)-아르알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-시클로알킬, -C(O)-[C(R6)2]m-헤테로시클릴, -C(O)-C1-8알킬, -C(O)-C1-6알킬렌-C1-6알콕실, -C(O)-C1-6알킬렌-시클로알킬 또는 -C(O)-C1-6알킬렌-헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록실, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -N(R4)(R5), -CN, -CO2-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)N(R4)(R5), -S(O)pC1-6알킬, -SO2N(R4)(R5) 및 -N(R4)SO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;R3은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬을 나타내고;R4 및 R5는 각각, 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R6은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;R7은 수소, 히드록실, C1-6히드록시알킬, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -CO2R6, C1-6알킬렌-CO2R6, C1-4히드록시알킬렌-CO2R6, -N(R4)(R5), C1-6알킬렌-N(R4)(R5), C1-6히드록시알킬렌-N(R4)(R5), -N(R4)C(O)R9, C1-6알킬렌-N(R4)C(O)R9, C1-6알킬렌-C(O)N(R4)(R5), -N(R4)CO2-C1-6알킬 또는 C1-6알킬렌-N(R4)(C(O)N(R4)(R5)이거나; 또는 R7은 헤테로시클로알킬 또는 C1-4알킬렌-헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 히드록실, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시 및 C1-6할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;R8은 수소, C1-6알킬 또는 -C(O)-C1-6알킬이고;R9는 수소, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알킬렌-N(R4)(R5) 또는 C1-6알킬렌-N(R4)C(O)-C1-6알킬이고;m 및 p는 각각, 각 경우에 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.