Isoxazolo derivatives as GABA A alpha5 inverse agonistsThe present invention relates to an aryl-isoxazole-4-carbonyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide derivative of formula (I) and the pharmaceutically acceptable acid addition salt, wherein R is hydrogen, halogen, lower alkoxyl, phenoxy group or benzyloxy; R is lower alkyl, (CH2)n-O- lower alkyl or phenyl; R is hydrogen or lower alkyl; R/R are independent from each other and are hydrogen; lower alkyl; lower alkyl substituted by halogen; lower alkynyl or -(CHR)n-aryl which is unsubstituted or substituted by halogen, lower alkyl or lower alkoxyl; -(CH2)n- nonaromatic heterocycle which is unsubstituted or substituted by one or two lower alkyl; -(CH2)n- aromatic heterocycle; -(CR2)n-cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one to three substituents selected from hydroxyl or lower alkyl; -(CHR)n-O-lower alkyl; -(CR2)n-OH; -(CHR)n-NR'R''; or R/R and the connected N-atom form the following rings together: -hydroxyl-substituted 8-azabicyclo(3.2.1)octane; or -3, 4-bihydrogen-1H-isoquinoline; or -nonaromatic heterocycle which is unsubstituted or is substituted by one or two substituents selected from C(O)O-lower alkyl, lower alkyl, halogen-substituted lower alkyl, cycloalkyl, hydroxyl, halogen, N(R)C(O)-lower alkyl or -(CH2)n-O-lower alkyl, or substituted by aromatic heterocycle. R is hydrogen, hydroxyl or lower alkyl, wherein R can be same or different at the state of R2. R'/R'' are independent from each other and are hydrogen or lower alkyl; n is 0, 1, 2, 3 or 4; m is 1, 2 or 3. This kind of compounds have high affinity and selectivity for GABA A alpha5 receptor binding sites and therefore may be useful as cognitive enhancer or for the treatment of cognitive disorders like Alzheimer's disease.The aryl-isoxazol of following formula-4-carbonyl-pyrroles-2-benzoic acid amides derivative and pharmaceutically acceptable acid additive salt thereofwhereinr 1be hydrogen, halogen, lower alkoxy, phenoxy group or benzyl oxygen base; r 2be low alkyl group, (ch 2) n-o-low alkyl group or phenyl; r 3be hydrogen or low alkyl group; r 4/ r 5be independently of one another hydrogen, low alkyl group, the low alkyl group that is replaced by halogen, low-grade alkynyl or-(chr) n-aryl, it is unsubstituted or is replaced by halogen, low alkyl group or lower alkoxy, -(ch 2) n-nonaromatic heterocycles, it is unsubstituted or is replaced by one or two low alkyl group, -(ch 2) n-aromatic heterocycle, -(cr 2) n-cycloalkyl, it is unsubstituted or is replaced by one to three substituting group that is selected from hydroxyl or low alkyl group, -(chr) n-o-low alkyl group, -(cr 2) n-oh， -(chr) n-nr’r”， or r 4/ r 5connected n-atom forms following ring together -8-aza-bicyclo [3.2.1] octane that replaced by hydroxyl, or-3,4-dihydro-1h-isoquinoline 99.9, or-nonaromatic heterocycles, its be unsubstituted or by the low alkyl group that is selected from c (o) o-low alkyl group, low alkyl group, replaced by halogen, cycloalkyl, hydroxyl, halogen, n (r) c (o)-low alkyl group ,-(ch 2) none or two substituting group in the-o-low alkyl group replaces, or replaced by aromatic heterocycle; r is hydrogen, hydroxyl or low alkyl group, and wherein r is at r 2situation under can be identical or different; r '/r ' be hydrogen or low alkyl group independently of one another;n is 0,1,2,3 or 4;m is 1,2 or 3.
ＧＡＢＡ Ａ 알파5 역작용물질로서의 아이속사졸로 유도체본 발명은 하기 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-카보닐-피롤-2-카복실산 아마이드 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염에 관한 것이다: 화학식 I  상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 페닐옥시 또는 벤질옥시이고; R2는 저급 알킬, (CH2)n-O-저급 알킬 또는 페닐이고; R3은 수소 또는 저급 알킬이고; R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소; 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 저급 알킨일; 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CHR)n-아릴; 1 또는 2개의 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-비방향족 헤테로환 고리; -(CH2)n-방향족 헤테로환 고리; 하이드록시 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CR2)n-사이클로알킬; -(CHR)n-O-저급 알킬; -(CR2)n-OH; 또는 -(CHR)n-NR'R"이거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하이드록시로 치환된 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인; 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린; 또는 C(O)O-저급 알킬, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 할로겐, N(R)C(O)-저급 알킬 및 -(CH2)n-O-저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 방향족 헤테로환 고리로 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 헤테로환 고리를 형성하고; R은 수소, 하이드록시 또는 저급 알킬로서, 상기 R2와 동일하거나 상이할 수 있고; R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; m은 1, 2 또는 3이다. 상기 부류의 화합물은 감마-아미노뷰티르산(GABA) A α5 수용체 결합 부위에 대해 높은 친화도 및 선택성을 나타내며, 인지력 개선제로서 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료에 유용할 수 있음이 밝혀졌다.하기 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-카보닐-피롤-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염: 화학식 I [이미지] 상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 페닐옥시 또는 벤질옥시이고; R2는 저급 알킬, (CH2)n-O-저급 알킬 또는 페닐이고; R3은 수소 또는 저급 알킬이고; R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소; 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 저급 알킨일; 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CHR)n-아릴; 1 또는 2개의 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-비방향족 헤테로환 고리; -(CH2)n-방향족 헤테로환 고리; 하이드록시 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CR2)n-사이클로알킬; -(CHR)n-O-저급 알킬; -(CR2)n-OH; 또는 -(CHR)n-NR'R"이거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하이드록시로 치환된 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인; 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린; 또는 C(O)O-저급 알킬, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 할로겐, N(R)C(O)-저급 알킬 및 -(CH2)n-O-저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 방향족 헤테로환 고리로 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 헤테로환 고리를 형성하고; R은 수소, 하이드록시 또는 저급 알킬로서, 상기 R2와 동일하거나 상이할 수 있고; R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; m은 1, 2 또는 3이다. 