AMINOESTER DERIVATIVESThe invention relates to novel compounds which are both phosphodiesterase 4 (PDE4) enzymeinhibitorsand muscarinic M3 receptor antagonists, methods of preparing such compounds, compositions containingthem and therapeutic use thereof.The compound of logical formula (i), their n- oxides on pyridine ring, its deuterated derivatives and its pharmaceutically acceptable salt or solvate,whereineach r1be hydrogen or independently selected from：halogen, (c1-c4) alkyl, (c1-c4) alkoxy, (c1-c4) haloalkyl, hydroxyl ,- so2nr6r7、-cn、-nr8so2r9、-nr6r7、-conr6r7with-nr8cor9, and wherein described (c1-c4) alkyl is optionally by one or multiple it is selected from (c3-c7) cycloalkyl, hydroxyl and-nr6r7group substitution, and wherein described (c1-c4) alkoxy optionally by one or more halogen or group (c3-c7) cycloalkyl substitution, wherein,r6it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r7it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r8it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r9it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；n is the integer in the range of 1-3；each r2it is hydrogen or selected from halogen, (c1-c4) alkyl, (c1-c4) alkoxy, (c1-c4) haloalkyl, hydroxyl ,- so2nr10r11,-cn and-nr12so2r13, and wherein described (c1-c4) alkyl and the (c1-c4) alkoxy optionally by one or multiple group (c3-c7) cycloalkyl substitution, whereinr10it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r11it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r12it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r13it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；m is the integer in the range of 1-3；r3and r4it is different or identical, and independently selected from：h, (c3-c7) naphthene base carbonyl, it is optionally one or more selected from (c1-c4) alkoxy, (c3-c7) cycloalkyl or (c5-c7) cycloalkenyl group substituent substitution (c1-c6) alkyl, (c1-c6) haloalkyl, (c3-c7) cycloalkyl, (c5-c7) cycloalkenyl group, (c2-c6) alkenyl, and (c2-c6) alkynyl；often when it is present, each r5independently selected from：cn、no2、cf3and halogen atom；k is 0 or the integer in the range of 1-3；w1selected from divalence inferior heteroaryl；w2selected from aryl and heteroaryl or (c3-c7) cycloalkyl；l is key or-(ch2)-group；l1it is selected from：key ,-(ch2)p-、[3]-(ch2)p-o-[4]、[3]-(ch2)p-nr10-(ch2)t-[4]、[3]-(ch2)p-oc (o)-[4]、[3]-(ch2)p-nr10c(o)-[4]、[3]-(ch2)p-nr10s(o2)-[4] and [3]-(ch2)p-s(o2)-n(r10)- [4],wherein [3] and [4] represent group l respectively1with carbonyl and with ring w1tie point, and whereinr10be as described above,p is the integer in the range of 1-4, andt is the integer in the range of 1-4；l2it is selected from-(ch2)q- group, wherein q is the integer in the range of 1-4；l3it is (c1-c4) alkylidene；x is to be selected from x1、x2and x3group：wherein [1] represents group x and l2 tie point at each occurrence, and [2a] represents group x and l-w at each occurrence2's tie point, and [2b] represents group x and carbonyl-co at each occurrence2a tie point；and whereinr14selected from h, oh, (c1-c4) alkyl, (c1-c4) alkoxy, (c1-c4) haloalkyl and-cn, wherein (the c1-c4) alkane base is optionally selected from (c by one or more3-c7) cycloalkyl and hydroxyl group substitution, or, in alternative solution, work as r14 it is (c1-c4) alkyl when, w2it is benzyl ring, r1one of be in the alkyl at ortho position, r for l1and r14can connect with w2 formed at least selected from 1h- cyclopropane acene -1,1- diyls, indane -1,1- diyls (also referred to as 2,3- dihydro -1h- indenes -1,1- two base), indane -2,2- diyls (also referred to as 2,3- dihydro -1h- indenes -2,2- diyls), 1,2,3,4- naphthane -1,1- diyls and 1, the fused rings residue of 2,3,4- naphthane -2,2- diyls；r15selected from hydrogen, (c1-c6) alkyl, (c3-c7) cycloalkyl, (c3-c7) heterocyclylalkyl and benzyl；wherein described (c1-c6) alkyl optionally by hydroxyl or nr18r19substitution；the r18and r19independently selected from hydrogen and (c1-c4) alkyl, or, connect with them the nitrogen-atoms connect forms nitrogenous saturated heterocyclic alkyl together, and it optionally contains the other hetero atom selected from o, s and nh；and whereini is 1 or 2；i ' is 1 or 2；i ' is the integer in the range of 0-3；a is selected from formula (i) to the group of (vi)：wherein r16at each occurrence independently selected from optionally by one or more (c1-c4) alkoxy substitution (c1-c4) alkane base；r17it is hydrogen, halogen or (c1-c4) alkyl；f=0,1,2 or 3；g=0,1,2 or 3；and in asterisk (*) representative and formula (i) group l3tie point.
아미노에스터 유도체본 발명은, 포스포다이에스테라제 4(PDE4) 효소 억제제이자 무스카린성 M3 수용체 길항제인 신규 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.일반식 (I)의 화합물, 이들의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체(deuterated derivative), 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물:[이미지]여기서각각의 R1은 수소이거나, 또는 할로젠, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, 하이드록시, -SO2NR6R7,-CN, -NR8SO2R9, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR8COR9로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬은 (C3-C7) 사이클로알킬, 하이드록시 또는 -NR6R7로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시는 하나 이상의 할로젠 또는 (C3-C7) 사이클로알킬기에 의해 선택적으로 치환되며 여기서,R6은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;R7은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;R8은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;R9는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;n은 1 내지 3의 범위의 정수이고;각각의 R2는 수소이거나, 또는 할로젠, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, -SO2NR10R11, -CN 및 -NR12SO2R13로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 상기 (C1-C4) 알콕시는 하나 이상의 (C3-C7) 사이클로알킬기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서, R10은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;R11은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;R12는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;R13은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;m은 1 내지 3의 범위의 정수이고;R3 및 R4는 다르거나 동일하고, H, (C3-C7) 사이클로알킬카보닐, (C1-C4) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 또는 (C5-C7) 사이클로알켄일로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C5-C7) 사이클로알켄일, (C2-C6) 알켄일, 및 (C2-C6) 알카인일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R5는 존재할 때마다, CN, NO2, CF3 및 할로젠 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;k는 0 또는 1 내지 3의 범위의 정수이고;W1는 2가의 헤테로아릴렌기로부터 선택되고;W2는 아릴 및 헤테로아릴 또는 (C3-C7) 사이클로알킬로부터 선택되고;L은 결합(bond) 또는 -(CH2)-기이고;L1은 결합(bond), -(CH2)p-, [3]-(CH2)p-O-[4], [3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4], [3]-(CH2)p-OC(O)-[4], [3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4], [3]-(CH2)p-NR10 S(O2)-[4], 및 [3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4]로 이루어진 목록으로부터 선택되고, 여기서 [3] 및 [4]는 각각 카보닐기 및 고리 W1에 L1기의 부착 지점을 나타내고, 그리고 여기서R10은 상기 기재한 바와 같고,p는 1 내지 4의 범위의 정수이고,t는 1 내지 4의 범위의 정수이며;L2는 -(CH2)q-로부터 선택되는 기(여기서 q는 1 내지 4의 범위의 정수임)이고;L3은 (C1-C4) 알킬렌이고;X는 X1, X2 또는 X3으로부터 선택되는 기이며:[이미지]여기서, [1]은 각각의 경우에서 L2에 X기의 부착 지점을 나타내고, [2a]는 L-W2에 부착 지점을 나타내고, [2b]는 -CO2A 카보닐기에 부착 지점을 나타내고;여기서R14는 H, OH, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬 및 -CN으로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬은 (C3-C7) 사이클로알킬 또는 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 또는 대안적으로, R14가 (C1-C4) 알킬인 경우에, W2는 페닐 고리이고, R1 중 하나는 L에 대하여 오쏘 위치인 알킬이고, R1 및 R14 둘 모두는 W2와 함께 적어도 1H-사이클로프로파벤젠-1,1-다이일, 인단-1,1-다이일 (2,3-다이하이드로-1H-인덴-1,1-다이일로서도 명명됨), 인단-2,2-다이일 (2,3-다이하이드로-1H-인덴-2,2-다이일로서도 명명됨), 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,1-다이일, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2,2-다이일로부터 선택되는 축합 고리(condensed ring) 라디칼을 형성하도록 연결될 수 있고;R15는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3-C7) 헤테로사이클로알킬 또는 벤질로부터 선택되고; 여기서 상기 (C1-C6) 알킬은 하이드록실 또는 NR18R19에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 R18 및 R19는 수소 또는 (C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S 또는 NH로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 질소 함유의, 포화된 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있으며;여기서i는 1 또는 2이고;i'는 1 또는 2이고;i"는 0 내지 3의 범위의 정수이며;A는 식 (i) 내지 (vi)의 기로부터 선택되고;[이미지]여기서, R16은 각각의 경우에 하나 이상의 (C1-C4) 알콕시기에 의해 선택적으로 치환되는 (C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R17은 수소, 할로젠 또는 (C1-C4) 알킬이고; f = 0, 1, 2 또는 3이고; g = 0, 1, 2 또는 3이며; 별표(asterisk)는 식 (I)에서 L3기에 부착 지점을 나타낸다.