ENANTIOMERS OF 8-HYDROXY QUINOLINE DERIVATIVES AND THE SYNTHESIS THEREOFOur invention relates to novel enantiomer derivatives of 8-hydroxyquinoline derivatives with general formula (I) and (II) and the synthesis thereof and pharmaceutically acceptable salts and metal complexes and thereof, and the medicinal and/or pharmaceutical compositions comprising these compounds. The essence of the subject matter of the invention relates to the fact that prior art discloses the biological effect and characteristics only of the racemic products, the novel enantiomer derivatives according to the invention appear in our application for the first. The subject matter of the invention furthermore relates to a novel, stereo selective synthesis for the preparation of the novel enantiomer derivatives according to the invention. The novel medicinal and/or pharmaceutical compositions comprising these enantiomers are suitable for the treatment of the named diseases, and the enenatiomers are used for manufacture of these compositions. These applications for manufacture of the compositions are also the subject matters of the invention. The compounds according to the invention can be used preferably as cytoprotective, neuroprotective, cardioprotective, anxiolytic and antidepressant agent for treatment of neuropsychiatric and neurologic diseases and diseases in connections with transplantations and with ischemia and reperfusion injuries thereof, and inhibition of organ, advantageously skin graft rejection. According to our studies the R-enantiomer has either sole or high biological effect in some cases.Novel R-enantiomeric derivatives of 8-hydroxyquinolinederivatives of general formula (I) and novel S-enantiomer ic derivatives of 8-hydroxyquinoline derivatives of general formula (II), and pharmaceutically acceptable salts and complexes with divalent or polyvalent metals thereof,R-enantiomer S-enantiomer whereinin general formulas (I) and (II)Ri represents lower alkyl group; lower cycloalkyl group; aryl group; aralkyl group or 5 or 6 membered heteroaryl group comprising 1; 2 or 3 nitrogen; oxygen or sulfur atoms or combinations thereof wherein the above groups can be optionally substituted with 1; 2; 3; or 4 electron withdrawing groups or electron donating groups in ortho; meta or para positions;R2 represents a hydrogen atom; aryl group; aralkyl group;5 or 6 membered heteroaryl group comprising 1; 2 or 3 nitrogen; oxygen or sulfur atoms or combinations thereof wherein the above groups can be optionally substituted with 1; 2; 3; or 4 electron withdrawing groups or electron donating groups in ortho; meta or para positions;P-1418 R3 represents a hydrogen atom; lower alkyl group; -CH2F; -CHF2; -CF3; -CH2CH2F; -CH2CHF2; -CH2CF3; -CH2OR5; - CH2CH2OR6; or -CH2-NR7R8 group;R4 represents a hydrogen atom; halogen atom; methylthio group; methylsulfinyl group; methylsulfonyl group; or azido group;R5 represents a hydrogen atom; or lower alkyl group;R6 represents a hydrogen atom; or lower alkyl group;R7 represents a hydrogen atom; or lower alkyl group;R8 represents a hydrogen atom; or lower alkyl group;R7 and R8 represents jointly -(CH2)n- group; or - CH2CH2OCH2CH2- group or-CH2CH2SCH2CH2- group or- CH2CH2NR9CH2CH2- group,whereinn is 4, 5 or 6;R9 represents a lower alkyl group; or -COR10 group,R10 represents a hydrogen atom; lower alkyl group; methoxy group; or ethoxy group;in the general formula (I)X represents a hydrogen substituted C atom with 'R' configuration;in the general formula (II)Y represents a hydrogen substituted C atom with 'S' configu ation;with the proviso thatR1 cannot represent non-substituted phenyl group, in caseR2 represents a non-substituted phenyl group; or non- substituted 2-pyridyl group; or 4-carboxyphenyl group; or 2-carboxyphenylgroup;R3 represents a hydrogen atom or methyl group;R4 represents hydrogen atom or chlorine substituent; and 18 R1 cannot represent 3, 4-dimethylphenyl group, in caseR2 represents a non-substituted 2-pyridyl group;R3 represents methyl group andR4 a hydrogen atom;andR1 cannot represent 2-furyi group, in caseR2 represents a non-substituted 2-pyridyl group;R3 represents a hydrogen atom andR4 represents a chlorine substituent,andR1 cannot represent a non-substituted 2-pyridyl group, in caseR2 represents 5-methylisoxazol-3-yl group;R3 represents a hydrogen atom;R4 represents a hydrogen atom.Novel R-enantiomeric derivatives of 8-hydroxyquinoline derivatives of general formula (Ι') according to claim 1 and pharmaceutically acceptable salts and complexes with divalent or polyvalent metals thereof,R-enantiomerwhereinin general formula (Ι')R1' represents an aryl group substituted with an electron withdrawing group in meta or para position, or an aryl group substituted with an electron donating group in ortho, meta or para position; or a double-substituted aryl group with electron withdrawing groups in meta and para positions; or an aryl group double- substituted with electron withdrawing groups in ortho and para positions; or a substituted or unsubstituted heteroaryl group;R2' represents an aryl group substituted with an electron withdrawing group in para position, or an aryl group substituted with an electron donating group in ortho, meta or para position; or an unsubstitutedheteroaromatic group or a heteroaromatic or aryl group substituted with alkyl group and/or with electron withdrawing groups in ortho, meta or para positions;R3' represents a hydrogen atomR4' represents a hydrogen atom andin general formula (Ι')X represents a hydrogen substituted C atom with 'R'configuration .
8-히드록시 퀴놀린 유도체의 에난티오머 및 그의 합성본 발명은 화학식 (I) 및 (II)을 갖는 8-하이드록시퀴놀린 유도체의 신규의 거울상이성질체 유도체 및 그의 합성 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 금속 착물 및 이들 화합물을 포함하는 의학적 및/또는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 대상물의 본질은, 종래 기술이 단지 라세미 생성물의 생물학적 효과 및 특성만을 기재하고 있으며, 본 발명에 따른 신규의 거울상이성질체 유도체는 본 출원에서 처음으로 출현한다는 사실에 관한 것이다. 본 발명의 대상물은 추가로, 본 발명에 따른 신규의 거울상이성질체 유도체의 제조를 위한 신규의 입체선택적 합성에 관한 것이다. 이들 거울상이성질체를 포함하는 신규의 의학적 및/또는 약제학적 조성물은 상기 명명된 질환의 치료에 적합하며, 상기 거울상이성질체는 이들 조성물의 제조에 사용된다. 상기 조성물의 제조에 대한 이러한 적용이 또한 본 발명의 대상물이다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는, 신경정신성 질환 및 신경계 질환 및 장기이식 및 허혈증과 그의 재관류 손상과 관련된 질환의 치료 및 장기, 유리하게는 피부 이식 거부반응의 억제를 위한 세포보호, 신경보호, 심장보호, 항불안 및 항우울제로서 사용될 수 있다. 본 연구에 따르면, R-거울상이성질체는 몇몇 경우에 유일하거나 높은 생물학적 효과를 갖는다. 화학식 (I)의 8-하이드록시퀴놀린 유도체의 신규의 R-거울상이성질체 유도체 및 화학식 (II)의 8-하이드록시퀴놀린 유도체의 신규의 S-거울상이성질체 유도체, 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이가 또는 다가 금속과의 착물:여기서, 화학식 (I) 및 (II)에서,R1은 저급 알킬기; 저급 시클로알킬기; 아릴기; 아르알킬기 또는 1, 2 또는 3개의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴기; 또는 이들의 조합을 나타내고, 여기서, 상기 기들은 오르소, 메타 또는 파라 위치에서 1, 2, 3 또는 4개의 전자 흡인 기(electron withdrawing group) 또는 전자 공여 기(electron donating group)에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;R2는 수소 원자; 아릴기; 아르알킬기; 1, 2 또는 3개의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴기; 또는 이들의 조합을 나타내고, 여기서, 상기 기들은 오르소, 메타 또는 파라 위치에서 1, 2, 3 또는 4개의 전자 흡인 기 또는 전자 공여 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;R3은 수소 원자; 저급 알킬기; -CH2F; -CHF2; -CF3; -CH2CH2F; -CH2CHF2; -CH2CF3; -CH2OR5; -CH2CH2OR6; 또는 -CH2-NR7R8 기를 나타내고;R4는 수소 원자; 할로겐 원자; 메틸티오기; 메틸설피닐기; 메틸설포닐기; 또는 아지도기를 나타내고;R5는 수소 원자; 또는 저급 알킬기를 나타내고;R6은 수소 원자; 또는 저급 알킬기를 나타내고;R7은 수소 원자; 또는 저급 알킬기를 나타내고;R8은 수소 원자; 또는 저급 알킬기를 나타내고;R7 및 R8은 결합하여, -(CH2)n- 기; 또는 -CH2CH2OCH2CH2- 기 또는 -CH2CH2SCH2CH2- 기 또는 -CH2CH2NR9CH2CH2- 기를 나타내고, 여기서, n은 4, 5, 또는 6이고; R9는 저급 알킬기; 또는 -COR10 기를 나타내고;R10은 수소 원자; 저급 알킬기; 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내고;화학식 (I)에서,X는 "R" 입체배치를 갖는 수소 치환된 C 원자를 나타내고;화학식 (II)에서,Y는 "S" 입체배치를 갖는 수소 치환된 C 원자를 나타내며;단, R2가 비치환된 페닐기; 또는 비치환된 2-피리딜기; 또는 4-카르복시페닐기; 또는 2-카르복시페닐기를 나타내고;R3이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;R4가 수소 원자 또는 염소 치환기를 나타내는 경우, R1은 비치환된 페닐기를 나타낼 수 없고;R2가 비치환된 2-피리딜기를 나타내고;R3이 메틸기를 나타내고;R4가 수소 원자를 나타내는 경우, R1은 3,4-디메틸페닐기를 나타낼 수 없고;R2가 비치환된 2-피리딜기를 나타내고;R3이 수소 원자를 나타내고;R4가 염소 치환기를 나타내는 경우, R1은 2-푸릴기를 나타낼 수 없고;R2가 5-메틸이속사졸-3-일기를 나타내고;R3이 수소 원자를 나타내며;R4가 수소 원자를 나타내는 경우, R1은 비치환된 2-피리딜기를 나타낼 수 없음.