Stabilized polypeptide insulin receptor modulatorsProvided herein are stabilized alpha-CT polypeptides comprising an alpha-helical segment, and wherein the polypeptide is of formula (I-1) or formula (I-2): Rf-[XAA]s-XA1-XA2-XA3-XA4-XA5-XA6-XA7-XA8-XA9-XA10-XA11-XA12-XA13-XA14-[XAA]t-Re (I-1) Rf-[XAA]s-XC1-XC2-XC3-XC4-XC5-XC6-XC7-XC8-XC9-XC10-XC11-XC12-XC13-XC14- XC15-XC16-XC17-XC18-XC19-XC20-[XAA]t-Re (I-2) wherein the alpha-CT polypeptide binds to the insulin receptor, and wherein the alpha-CT polypeptide includes at least one staple (i.e. two cross-linked amino acids) and/or at least one stitch (i.e. three cross-linked amino acids). Further provided are insulin analogues including the stapled or stitched alpha-CT polypeptides, pharmaceutical compositions thereof, methods of use, e.g., methods of treating a diabetic condition or complications thereof.Comprise a polypeptide for alpha-helix section, wherein said polypeptide bound insulin acceptor, and wherein said polypeptide is polypeptide or its pharmaceutically acceptable salt of formula (i-1):r f-[x aa] s-x a1-x a2-x a3-x a4-x a5-x a6-x a7-x a8-x a9-x a10-x a11-x a12-x a13-x a14-[x aa] t-r e(i-1)；wherein said polypeptide comprises two cross-linking amino acids of at least one formula (i):or three cross-linking amino acids of at least one formula (ii):wherein:eachly independently represent singly-bound, double bond or three key; r a1, r a2, and r a3each be independently hydrogen; acyl group; the c of optional replacement 1-6alkyl; or amino protecting group; r 2aand r 2brespective is independently the optional alkyl replaced; the thiazolinyl of optional replacement; the alkynyl of optional replacement; the assorted alkyl of optional replacement; the carbocylic radical of optional replacement; the heterocyclic radical of optional replacement; r 3aand r 3brespective is independently the optional alkylidene group replaced; mix alkyl in unsubstituted asia; the sub-carbocylic radical of optional replacement; or the optional sub-heterocyclic radical replaced; or optionally, r 2aand r 3aconnect to form ring; or optionally, r 2band r 3bconnect to form ring; l 1it is independently key; the c of optional replacement 1-10alkylidene group; huo – c (=o) or l1–; l 2it is independently key; the c of optional replacement 1-10alkylidene group; huo – c (=o) or l2–; r l1and r l2respective is independently the optional c replaced 1-10alkylidene group; r c1, r c2, and r c3each be independently hydrogen; the fatty group of optional replacement; the assorted fatty group of optional replacement; the aryl of optional replacement; the heteroaryl of optional replacement; acyl group; the hydroxyl of optional replacement; the sulfydryl of optional replacement; the amino of optional replacement; azido-; cyano group; isocyano-; halogen; or nitro; the each of q1, q2 and q3 is independently 0,1 or 2;y and z is independently the integer between 1 and 10 separately, comprises end points;each [x aa] be independently natural or non-natural amino acid; s is the integer between 0 or 1 to 50, comprises end points;t is the integer between 0 or 1 to 50, comprises end points;r fbe selected from following n end group group: hydrogen; that be substituted with unsubstituted fatty group; that be substituted with unsubstituted assorted fatty group; that be substituted with unsubstituted aryl; that be substituted with unsubstituted heteroaryl; acyl group; resin; amino protecting group; with optionally through the marker being connected base and connecting, wherein said connection base is selected from following one or more combinations: that be substituted with unsubstituted alkylidene group; that be substituted with unsubstituted alkenylene; that be substituted with unsubstituted alkynylene; what be substituted to mix alkyl with unsubstituted asia; what be substituted to mix thiazolinyl with unsubstituted asia; what be substituted to mix alkynyl with unsubstituted asia; that be substituted with unsubstituted arylidene; that be substituted with unsubstituted inferior heteroaryl; with sub-acyl group; r ebe selected from following c end group group: hydrogen; that be substituted with unsubstituted fatty group; that be substituted with unsubstituted assorted fatty group; that be substituted with unsubstituted aryl; that be substituted with unsubstituted heteroaryl; – or e; – n (r e) 2; he – sr e, wherein r eeach be independently hydrogen; the fatty group of optional replacement; the assorted fatty group of optional replacement; the aryl of optional replacement; the heteroaryl of optional replacement; acyl group; resin; protecting group; or two r egroup forms the optional heterocycle replaced or the heteroaryl ring optionally replaced together; x a1there is not or formed together with another amino acid the amino acid of cross-linking agent of formula (i); x a2natural or non-natural amino acid; or the amino acid of cross-linking agent of formula (i) is formed together with another amino acid; or the amino acid of cross-linking agent of formula (ii) is formed together with two other amino acid; x a3amino acid f; x a4amino acid e; x a5natural or non-natural amino acid; or form the amino acid of cross-linking agent of formula (i) together with another amino acid, or form the amino acid of cross-linking agent of formula (ii) together with two other amino acid; x a6natural or non-natural amino acid; or form the amino acid of cross-linking agent of formula (i) together with another amino acid, or form the amino acid of cross-linking agent of formula (ii) together with two other amino acid; x a7amino acid l; x a8amino acid h; x a9it is amino acid n; x a10natural or non-natural amino acid; or form the amino acid of cross-linking agent of formula (i) together with another amino acid, or form the amino acid of cross-linking agent of formula (ii) together with tw...
안정화된 폴리펩티드 인슐린 수용체 조절제알파-나선형 절편을 포함하는 안정화된 α-CT 폴리펩티드가 본원에 제공되며, 상기 폴리펩티드는 하기 화학식 I-1 또는 화학식 I-2를 갖고; <화학식 I-1> <화학식 I-2> 상기 α-CT 폴리펩티드는 인슐린 수용체에 결합하고; 상기 α-CT 폴리펩티드는 적어도 1개의 스테이플 (즉, 2개 가교된 아미노산) 및/또는 적어도 1개의 스티치 (즉, 3개 가교된 아미노산)를 포함한다. 또한, 스테이플드 또는 스티치드 α-CT 폴리펩티드를 포함하는 인슐린 유사체, 그의 제약 조성물, 그의 사용 방법, 예를 들어 당뇨병성 상태 또는 그의 합병증의 치료 방법이 제공된다. [대표도] 도 5a, 도 5b알파-나선형 절편을 포함하는 폴리펩티드이며, 상기 폴리펩티드가인슐린 수용체에 결합하고;하기 화학식 I-1을 갖거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이고;<화학식 I-1>[이미지]적어도 하나의 경우의 하기 화학식 i의 2개 가교된 아미노산<화학식 i>[이미지]또는 적어도 하나의 경우의 하기 화학식 ii의 3개 가교된 아미노산<화학식 ii>[이미지]을 포함하는 것인 폴리펩티드.상기 식에서,각 경우의 [이미지]은 독립적으로 단일 결합, 이중 결합, 또는 삼중 결합을 나타내고;각 경우의 Ra1, Ra2, 및 Ra3은 독립적으로 수소; 아실; 임의로 치환된 C1-6 알킬; 또는 아미노 보호기고;각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 임의로 치환된 알킬; 임의로 치환된 알케닐; 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 헤테로알킬; 임의로 치환된 카르보시클릴; 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 임의로 치환된 알킬렌; 비치환된 헤테로알킬렌; 임의로 치환된 카르보시클릴렌; 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴렌이거나; 또는 임의로 R2a 및 R3a는 연결되어 고리를 형성하거나; 또는 임의로 R2b 및 R3b는 연결되어 고리를 형성하고;L1은 독립적으로 결합; 임의로 치환된 C1-10 알킬렌; 또는 -C(=O)ORL1-이고;L2는 독립적으로 결합; 임의로 치환된 C1-10 알킬렌; 또는 -C(=O)ORL2-이고;각각의 RL1 및 RL2는 독립적으로 임의로 치환된 C1-10 알킬렌이고;각 경우의 Rc1, Rc2, 및 Rc3은 독립적으로 수소; 임의로 치환된 지방족; 임의로 치환된 헤테로지방족; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 아실; 임의로 치환된 히드록실; 임의로 치환된 티올; 임의로 치환된 아미노; 아지도; 시아노; 이소시아노; 할로겐; 또는 니트로이고;각 경우의 q1, q2, 및 q3은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;각각의 y 및 z는 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;각각의 [XAA]는 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산이고;s는 0 또는 1 내지 50의 정수이고;t는 0 또는 1 내지 50의 정수이고;Rf는 수소; 치환 및 비치환된 지방족; 치환 및 비치환된 헤테로지방족; 치환 및 비치환된 아릴; 치환 및 비치환된 헤테로아릴; 아실; 수지; 아미노 보호기; 및 링커에 의해 임의로 연결된 표지로 이루어진 군으로부터 선택된 N-말단 기이고, 여기서 링커는 치환 및 비치환된 알킬렌; 치환 및 비치환된 알케닐렌; 치환 및 비치환된 알키닐렌; 치환 및 비치환된 헤테로알킬렌; 치환 및 비치환된 헤테로알케닐렌; 치환 및 비치환된 헤테로알키닐렌; 치환 및 비치환된 아릴렌; 치환 및 비치환된 헤테로아릴렌; 및 아실렌의 하나 이상의 조합으로 이루어진 기이고;Re는 수소; 치환 및 비치환된 지방족; 치환 및 비치환된 헤테로지방족; 치환 및 비치환된 아릴; 치환 및 비치환된 헤테로아릴; -ORE; -N(RE)2; 및 -SRE로 이루어진 군으로부터 선택된 C-말단 기이고, 여기서 각 경우의 RE는 독립적으로 수소; 임의로 치환된 지방족; 임의로 치환된 헤테로지방족; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 아실; 수지; 보호기이거나; 또는 2개의 RE 기는 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;XA1은 부재하거나 또는 또 다른 아미노산과 함께 화학식 i의 가교를 형성하는 아미노산이고;XA2는 천연 또는 비천연 아미노산이거나; 또는 또 다른 아미노산과 함께 화학식 i의 가교를 형성하는 아미노산이거나; 또는 2개의 다른 아미노산과 함께 화학식 ii의 가교를 형성하는 아미노산이고;XA3은 아미노산 F이고;XA4는 아미노산 E이고;XA5는 천연 또는 비천연 아미노산이거나; 또는 또 다른 아미노산과 함께 화학식 i의 가교를 형성하는 아미노산이거나, 또는 2개의 다른 아미노산과 함께 화학식 ii의 가교를 형성하는 아미노산이고;XA6은 천연 또는 비천연 아미노산이거나; 또는 또 다른 아미노산과 함께 화학식 i의 가교를 형성하는 아미노산이거나, 또는 2개의 다른 아미노산과 함께 화학식 ii의 가교를 형성하는 아미노산이고;XA7은 아미노산 L이고;XA8은 아미노산 H이고;XA9는 아미노산 N이고;XA10은 천연 또는 비천연 아미노산이거나; 또는 또 다른 아미노산과 함께 화학식 i의 가교를 형성하는 아미노산이거나, 또는 2개의 다른 아미노산과 함께 화학식 ii의 가교를 형성하는 아미노산이고;XA11은 아미노산 V 또는 A이고;XA12는 아미노산 F 또는 A이고;XA13은 천연 또는 비천연 아미노산이거나; 또는 또 다른 아미노산과 함께 화학식 i의 가교를 형성하는 아미노산이거나, 또는 2개의 다른 아미노산과 함께 화학식 ii의 가교를 형성하는 아미노산이고;XA14는 부재하거나 또는 또 다른 아미노산과 함께 화학식 i의 가교를 형성하는 아미노산이다.