Substituted imidazoles as TAFI a inhibitorsThe present invention provides compounds of formula (I). These compounds are a class of TAFIa inhibitors, atherosclerosis, adhesions, dermal scarring, cancer, fibrotic conditions, inflammatory diseases and those conditions which benefit from maintaining or enhancing bradykinin levels in the body.Formula (i) compound or its pharmacy acceptable salt, solvate or prodrug wherein:x is n or ch;n is 0 to 3;r 1be: a) straight or branched c 1-6alkyl, b) straight or branched c 1-6alkenyl, c) straight or branched c 1-6alkynyl, d) heterocycle,e) aromatic heterocycle,f) aryl,g) hydrogen,described group (a) and (b) and (c) alternatively further by c 3-7cycloalkyl, aryl, aromatic heterocycle, heterocycle, or 11, nr 11r 12, s (o) pr 11, oc (o) r 11, co 2r 11, conr 11r 12, so 2nr 11r 12, halogen and nhso 2r 11replace, r wherein 1can be connected the optional position on the imidazole ring; r 2and r 3be selected from hydrogen, c independently of one another 1-6alkyl is alternatively further by or 11, halogen replaces, perhaps r wherein 2and r 3can connect and compose a chain, described chain is c 2-6alkylidene group; r 4be hydrogen, c 1-6alkyl is alternatively further by c 3-7cycloalkyl, aryl, or 11, halogen and r 11replace, perhaps r wherein 4and r 10can connect and compose a chain, wherein said chain is c 1-4alkylidene group is alternatively further by or 11, halogen and r 11replace; r 5and r 6be selected from hydrogen, aryl, c 1-6alkyl, described alkyl are alternatively further by c 3-7cycloalkyl, aromatic heterocycle, heterocycle, aryl, or 11, r 11replace with halogen, perhaps r wherein 10and r 5or r 6one of can connect and compose a chain, wherein said chain is c 1-3alkylidene group is alternatively further by or 11, halogen, r 11replace with aryl, perhaps r wherein 5and r 6can connect and compose a chain, wherein said chain is c 2-6alkylidene group; r 7and r 8be independently selected from hydrogen, c 1-6alkyl is alternatively further by or 11, halogen, aryl and r 11replace, perhaps r wherein 7and r 8can connect and compose a chain, wherein said chain is c 2-6alkylidene group; r 9and r 10be independently selected from hydrogen, c (nr 11) nr 11r 12, c 1-6alkyl, described alkyl is alternatively by or 11, halogen, aryl and r 11replace, perhaps r wherein 9and r 10can connect and compose a chain, wherein said chain is c 2-6alkylidene group, r 11and r 12be selected from hydrogen or c independently of one another 1-6alkyl is perhaps when constituting nr 11r 12during part, r 11and r 12also can connect and compose a chain, wherein said chain is c 2-6alkylidene group; p is 0,1 or 2;wherein:aryl is defined as 6-14 unit aromatic heterocycle, alternatively further by r 11, halogen, or 11, nr 11r 12, nr 11co 2r 12, co 2r 11, nr 11so 2r 12, cn, haloalkyl, o (haloalkyl), s (o) pr 11, oc (o) r 11, so 2nr 11r 12, c (o) nr 11r 12replace; aromatic heterocycle is defined as 5-7 unit ring, contains 1-3 heteroatoms, is selected from o, s and n independently of one another, and described heterocyclic radical is alternatively by or 11, nr 11r 12, co 2r 11, nr 11co 2r 12, r 11, halogen, cn, haloalkyl, o (haloalkyl), s (o) pr 11, oc (o) r 11, nr 11so 2r 12, so 2nr 11r 12, c (o) nr 11r 12replace; heterocycle is defined as 3-8 unit ring, contains 1-3 heteroatoms, is selected from o, s and n independently of one another, and described ring is saturated or fractional saturation, and described heterocyclic radical is alternatively by or 11, nr 11r 12, co 2r 11, nr 11co 2r 12, r 11, halogen, cn, haloalkyl, o (haloalkyl), s (o) pr 11, oc (o) r 11, nr 11so 2r 12, so 2nr 11r 12, c (o) nr 11r 12replace.
ＴＡＦＩａ 억제제인 치환된 이미다졸본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다: 화학식 I  상기 식에서, 치환기들은 명세서중에서 정의된 바와 같다. 이 화합물은 TAFIa 억제제의 일종이고, 아테롬성 동맥경화증, 유착, 피부 흉터형성, 암, 섬유증성 증상, 염증성 질환 및 신체의 브라디키닌 수준의 유지 또는 증강으로부터 이익을 얻는 증상에 효과적이다.하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물: 화학식 I [이미지] 상기 식에서, X는 N 또는 CH이고; n은 0 내지 3이고; R1은 이미다졸 고리의 임의의 위치에 결합될 수 있고, a) 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬, b) 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알케닐, c) 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알키닐, d) 헤테로사이클, e) 방향족 헤테로사이클, f) 아릴, 또는 g) 수소이고, 여기서, 기 (a), (b) 및 (c)는 선택적으로 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로사이클, 헤테로사이클, OR11, NR11R12, S(O)pR11, OC(O)R 11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11 R12, 할로 또는 NHSO2R11로 추가로 치환되고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 또는 선택적으로 OR11 또는 할로로 추가로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는 R2 및 R3이 결합되어 C2-6 알킬렌 결합을 형성할 수 있고; R4는 수소, 또는 선택적으로 C3-7 사이클로알킬, 아릴, OR11, 할로 또는 R11로 추가로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는 R4 및 R10이 결합되어 선택적으로 OR11, 할로 또는 R11로 추가로 치환된 C1-4 알킬렌 결합을 형성할 수 있고; R5 및 R6은 독립적으로 수소, 아릴, 및 선택적으로 C3-7 사이클로알킬, 방향족 헤테로사이클, 헤테로사이클, 아릴, OR11, R11 또는 할로로 추가로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R10, 및 R5 및 R6중 어느 하나가 결합되어 선택적으로 OR11, 할로, R11 또는 아릴로 추가로 치환된 C1-3 알킬렌 결합을 형성할 수 있거나; 또는 R5 및 R6이 결합되어 C2-6 알킬렌 결합을 형성할 수 있고; R7 및 R8은 독립적으로 수소, 및 선택적으로 OR11, 할로, 아릴 또는 R11 로 추가로 치환된 C1-6 알킬중에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8이 결합되어 C2-6 알킬렌 결합을 형성할 수 있고; R9 및 R10은 독립적으로 수소, C(NR11)NR11R12, 및 선택적으로 OR11, 할로, 아릴 또는 R11로 추가로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 결합되어 C2-6 알킬렌 결합을 형성할 수 있고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬중에서 선택되거나; 또는 NR11R12 잔기를 형성하는 경우, R11 및 R12가 결합되어 C2-6 알킬렌 결합을 형성할 수 있고; p는 0, 1 또는 2이고; 여기서, 아릴은 선택적으로 R11, 할로, OR11, NR11R12, NR11CO 2R12, CO2R11, NR11SO2R12, CN, 할로알킬, O(할로알킬), S(O)pR11, OC(O)R11, SO2NR11R 12 또는 C(O)NR11R12로 추가로 치환된 6 내지 14원 방향족 탄소환으로서 정의되고; 방향족 헤테로사이클은 O, S 및 N중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 선택적으로 OR11, NR11R12, CO2R11 , NR11CO2R12, R11, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), S(O)pR11, OC(O)R11, NR11SO2R 12, SO2NR11R12 또는 C(O)NR11R12로 추가로 치환된 5 내지 7원 고리로서 정의되고; 헤테로사이클은 O, S 및 N중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 선택적으로 OR11, NR11R12, CO2R11, NR11CO2R12, R11, 할로, CN, 할로알킬, O(할로알킬), S(O)pR11, OC(O)R11, NR11SO2R12 , SO2NR11R12 또는 C(O)NR11R12로 추가로 치환된, 포화된 또는 부분적으로 포화된 3 내지 8원 고리로서 정의된다.