PRINS REACTION AND INTERMEDIATES USEFUL IN THE SYNTHESIS OF HALICHONDRIN MACROLIDES AND ANALOGS THEREOFThe invention provides methods for the synthesis of a halichondrin macrolides or analogs thereof through a cyclization reaction strategy. The strategy of the present invention involves subjecting an intermediate to Prins reaction conditions to afford a macrolide. The invention also provides compounds useful as intermediates in the synthesis of a halichondrin macrolides or analogs thereof and methods for preparing the same.The method for preparing macrocyclic intermediate in synthesis halichondrins macrolide or its analog, this method includes formula (i) intermediate and r12oh and lewis acid reaction, the reaction pass through the structure in halichondrins macrolide or its analog middle formation key generates macrocyclic intermediate,wherein r12for the acyl group optionally replaced；the wherein compound of formula (ia) are as follows:or its salt or tautomer,whereinthe alkyl or op that d and d ' is each independently h, optionally replaces1, condition is d and d ' in only one be op1, wherein p1 for h, alkyl or hydroxyl protection base；it is the group or c of formula (1) with a1-6 be saturated or c2-6 unsaturated hydrocarbon skeleton, the skeleton be it is unsubstituted or there is 1 to 10 substituent group, the substituent group independently selected from: cyano, halogen, azido, oxo and q1, the group of the formula (1) is with structure:whereinl is-(ch (op2))–、–(c(oh)(op2))-or-c (o)-；r1for h or r1and p1in conjunction with formation key；(i) r2for h, wherein p2to be not present, h, the alkyl or hydroxyl protection base optionally replaced；(ii) r2for-(ch2)nnp3p4, wherein p3for n-protected base, and (a) p2to be not present, h, the alkyl optionally replaced or hydroxyl protection base and p4for n-protected base, or (b) p2and p4in conjunction with formation alkylidene；(iii) r2for-(ch2)nop5, wherein p2to be not present, h, the alkyl optionally replaced or hydroxyl protection base and p5for h, the alkyl or hydroxyl protection base optionally replaced；or p2and p5it is combined together with the atom respectively connected with it and forms ketal, ring-type carbonic ester, dicarbapentaborane-dioxo or silicylene-dioxo；or(iv) r2and p2the ethylidene optionally replaced in conjunction with formation or structure selected from the following:wherein each p ' independently is h or hydroxyl protection base；e is h, the alkyl optionally replaced or the alkoxy optionally replaced；g is o, s, ch2or nrn, wherein rnfor h, n-protected base or the optional alkyl that replaces；each q1it independently is ora、sra、so2ra、oso2ra、nrbra、nrb(co)ra、nrb(co)(co)ra、nrb(co)nrbra、 nrb(co)ora、(co)ora、o(co)ra、(co)nrbraor o (co) nrbra, wherein raand rbit is each independently h, alkyl, halogen substituted alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, aryl, halogenated aryl, hydroxyaryl, alkoxy aryl, aryl alkyl, alkylaryl, haloarylalkyl, halogenated alkyl aryl, (alkoxy aryl) alkyl, heterocycle or heterocyclyl-alkyl；n in the presence of be 0,1 or 2；k is 0 or 1；x1for-ch (y)-,-ch2or-o-；x2for=o or x2it is-(c (r together with the carbon atom connected with itx)2)–；wherein each rxit independently is h ,-orx1or- srx1, condition is at least one rxin the presence of be-orx1or-srx1；wherein each rx1it independently is the alkyl optionally replaced, or two rx1in conjunction with the alkylidene that formation optionally replaces, condition is to work as x1when for-o-, x2for=o；y is so2rcor coorc, wherein when y is so2rcwhen, rcwhat is for the aryl that optionally replaces or optionally replaced can not enolization alkyl, and when y is coorcwhen, rcfor alkyl, the optionally aryl that replaces or the optional aryl alkyl that replaces optionally replaced；r3and r5in conjunction with forming key, and r4and r6respectively h；or r3for h or hydroxyl protection base, r5and r4and r6in one with its atom respectively connected combines form double bond and remaining r together4or r6for h；a1and r7in conjunction with formation oxo, p7for h or hydroxyl protection base and r8for h；ora1for h or op ', and:(a) p7for h or hydroxyl protection base, and r7and r8it is combined together with the atom respectively connected with it and forms double bond；or(b) p7and r7in conjunction with formation key and r8for h or op '；(i) each p6it independently is h or hydroxyl protection base or two p6it is combined together with the atom respectively connected with it and forms contracting ketone or acetal；x is that=o or x form-(ch (op in conjunction with the carbon atom that it is connected9))-, wherein p9for h or hydroxyl protection base； with each r11for-op10or two r11in conjunction with forming oxo, wherein p10for alkyl or hydroxyl protection base；(ii) p6it is combined together with the atom that it is respectively connected with x and forms ketal, p7and r7in conjunction with formation key and r8for h or op '；with each r11for-op10or two r11in conjunction with forming oxo, wherein p10for alkyl or hydroxyl protection base；or(iii) two p6with two r11it is combined together with the atom connected with it and forms acetal；it is connect by=o or x with it with x carbon atom combine form-(ch (op9))-, wherein p9for h or hydroxyl protection base；r9for h, op ' or y and r10for h；or r9and r10it is combined together with the atom respectively connected with it and forms double bond；each p ' in the presence of independently be h or hydroxyl protection base；withp8for h or silicyl；withwherein the macrocyclic intermediate in halichondrins ma...
할리콘드린 마크롤리드 및 그의 유사체의 합성에 유용한 프린스 반응 및 중간체 본 발명은 고리화 반응 전략을 통한 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 합성 방법을 제공한다. 본 발명의 전략은 중간체를 프린스 반응 조건에 적용하여 마크롤리드를 수득하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 합성에서 중간체로서 유용한 화합물, 및 그를 제조하는 방법을 제공한다.할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 합성에서의 마크로시클릭 중간체를 제조하는 방법이며, 상기 방법은 화학식 (I)의 중간체를 R12OH 및 루이스 산과 반응시키는 것을 포함하며, 상기 반응은 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 구조 내에 결합을 형성함으로써 마크로시클릭 중간체를 생성하고,여기서 R12는 임의로 치환된 아실이고;여기서 화학식 (IA)의 화합물은[이미지]또는 그의 염 또는 호변이성질체이고,여기서D 및 D' 각각은 독립적으로 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 OP1이며, 단 D 및 D' 중 1개만이 OP1이고, 여기서 P1은 H, 알킬, 또는 히드록실 보호기이고; A는 화학식 (1)의 기 또는 C1-6 포화 또는 C2-6 불포화 탄화수소 골격이며, 상기 골격은 비치환되거나 또는 시아노, 할로, 아지도, 옥소 및 Q1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 치환기를 갖고, 화학식 (1)의 기는 하기 구조를 갖고:[이미지]여기서L은 -(CH(OP2))-, -(C(OH)(OP2))- 또는 -C(O)-이고;R1은 H이거나, 또는 R1 및 P1은 조합되어 결합을 형성하고;(i) R2는 H이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나;(ii) R2는 -(CH2)nNP3P4이고, 여기서 P3은 N-보호기이고, (a) P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P4는 N-보호기이거나, 또는 (b) P2 및 P4는 조합되어 알킬리덴을 형성하거나;(iii) R2는 -(CH2)nOP5이고, 여기서 P2는 부재하거나, H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이고, P5는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 히드록실 보호기이거나; 또는 P2 및 P5는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 케탈, 시클릭 카르보네이트, 디카르보닐-디옥소, 또는 실릴렌-디옥소를 형성하거나; 또는(iv) R2 및 P2는 조합되어 임의로 치환된 에틸렌 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 형성하고:[이미지], 여기서 각각의 P'는 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;E는 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 알콕시이고;G는 O, S, CH2 또는 NRN이고, 여기서 RN은 H, N-보호기, 또는 임의로 치환된 알킬이고;각각의 Q1은 독립적으로 ORA, SRA, SO2RA, OSO2RA, NRBRA, NRB(CO)RA, NRB(CO)(CO)RA, NRB(CO)NRBRA, NRB(CO)ORA, (CO)ORA, O(CO)RA, (CO)NRBRA, 또는 O(CO)NRBRA이고, 여기서 RA 및 RB 각각은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 할로아릴, 히드록시아릴, 알콕시아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 할로아릴알킬, 알킬할로아릴, (알콕시아릴)알킬, 헤테로시클릭 라디칼, 또는 헤테로시클릭 라디칼-알킬이고;n은, 존재하는 경우에, 0, 1 또는 2이고;k는 0 또는 1이고;X1은 -CH(Y)-, -CH2- 또는 -O-이고;X2는 =O이거나, 또는 X2는 그가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -(C(RX)2)-이고; 여기서 각각의 RX는 독립적으로 H, -ORX1 또는 -SRX1이며, 단 적어도 1개의 RX는, 존재하는 경우에, -ORX1 또는 -SRX1이고; 여기서 각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 알킬이거나, 또는 RX1 둘 다는 조합되어 임의로 치환된 알킬렌을 형성하며, 단 X1이 -O-일 때, X2는 =O이고;Y는 SO2RC 또는 COORC이고, 여기서 Y가 SO2RC일 때, RC는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 비-엔올화가능한 알킬이고, Y가 COORC일 때, RC는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;R3 및 R5는 조합되어 결합을 형성하고, R4 및 R6 각각은 H이거나; 또는 R3은 H 또는 히드록실 보호기이고, R5, 및 R4 및 R6 중 1개는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 이중 결합을 형성하고, 나머지 R4 또는 R6은 H이고;A1 및 R7은 조합되어 옥소를 형성하고, P7은 H 또는 히드록실 보호기이고, R8은 H이거나;또는A1은 H 또는 OP"이고, (a) P7은 H 또는 히드록실 보호기이고, R7 및 R8은 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는 (b) P7 및 R7은 조합되어 결합을 형성하고, R8은 H 또는 OP"이고;(i) 각각의 P6은 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이거나, 또는 P6 둘 다는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 케탈 또는 아세탈을 형성하고; X는 =O이거나 또는 X는 그가 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 -(CH(OP9))-를 형성하고, 여기서 P9는 H 또는 히드록실 보호기이고; 각각의 R11은 -OP10이거나 또는 R11 둘 다는 조합되어 옥소를 형성하고, 여기서 P10은 알킬 또는 히드록실 보호기이거나;(ii) P6 둘 다 및 X는 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 케탈을 형성하고, P7 및 R7은 조합되어 결합을 형성하고, R8은 H 또는 OP"이고; 각각의 R11은 -OP10이거나 또는 R11 둘 다는 조합되어 옥소를 형성하고, 여기서 P10은 알킬 또는 히드록실 보호기이거나; 또는(iii) P6 둘 다 및 R11 둘 다는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 아세탈을 형성하고; X는 =O이거나 또는 X는 그가 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 -(CH(OP9))-를 형성하고, 여기서 P9는 H 또는 히드록실 보호기이고;R9는 H, OP" 또는 Y이고, R10은 H이거나; 또는 R9 및 R10은 각각이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 이중 결합을 형성하고;각각의 P"는, 존재하는 경우에, 독립적으로 H 또는 히드록실 보호기이고;P8는 H 또는 실릴이며;여기서 할리콘드린 마크롤리드 또는 그의 유사체의 합성에서의 마크로시클릭 중간체는 화학식 (IB)의 화합물:[이미지]또는 그의 염 또는 호변이성질체인방법.