Substituted camptothecin derivatives and process for their preparationThe present invention relates to substituted camptothecin derivatives of formula (I) wherein the symbol ---- represents a single or double bond; R1, R2 and R3 are as defined under (a) or (b) below: (a) R1 and R2 are hydrogen; C1-C4 alkyl; C3-C7 cycloalkyl; phenyl C1-C6 alkyl; an optionally substituted phenyl ring; -NR5R6 wherein one of R5 and R6 is hydrogen, C1-C6 alkyl or benzyl and the other is hydrogen, C1-C6 alkanoyl, an optionally substituted C1-C6 alkoxycarbonyl, an optionally substituted benzoyl, phenyl C1-C6 alkanoyl, an optionally substituted C1-C6 alkoxycarbonyl, an optionally substituted phenoxycarbonyl or phenyl C1-C6 alkoxycarbonyl, or R5 and R6, combined together with the nitrogen atom to which they are linked, form a 4-7 membered saturated, optionally substituted, heteromonocyclic ring residue; COOR8 wherein R8 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl or phenyl C1-C6 alkyl; or COR9 wherein Rg is C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, phenyl C1-C6 alkyl, an optionally substituted phenyl ring or NR10R11 wherein R10 and R11 are, each independently, hydrogen or C1-C6 alkyl; and R3 is hydrogen, C1-C6 alkyl or an optionally substituted phenyl ring; or (b) R1 and R3, combined together, form a 5-8 membered, optionally substituted, carbomonocyclic ring; and R2 is hydrogen, C1-C4 alkyl or C3-C7 cycloalkyl; R4 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl or phenyl C1-C6 alkyl; X is hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C7 cycloalkoxy, C1-C6 alkanoyloxy, benzoyloxy, amino, hydroxy, nitro, halogen or it is a methylenedioxy group linked to the positions 10 and 11 of the molecule, and the pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds according to the invention are useful in therapy as antitumor agents.The camptothecin derivative of the replacement of formula (i), symbol wherein represent singly-bound or two key; r 1, r 2and r 3(a) or (b) middle definition below, (a) r 1and r 2be respectively: hydrogen;c 1-c 4alkyl; c 3-c 7cycloalkyl; phenyl c 1-c 6alkyl; any substituted phenyl ring;-nr 5r 6, r wherein 5and r 6one of be hydrogen, c 1-c 6alkyl or benzyl, another is a hydrogen, c 1-c 6alkanoyl, the c that replaces arbitrarily 1-c 6carbalkoxy, any benzoyl that replaces, phenyl c 1-c 6alkanoyl, carbobenzoxy or the phenyl c that replaces arbitrarily 1-c 6carbalkoxy, or r 5and r 6it is saturated that the nitrogen-atoms that connects with their forms 4-7 person, and the assorted monocycle residue that replaces is represented with (g) group arbitrarily, wherein w is-c=o, r 7be hydrogen or c 1-c 6alkyl, n are integer 2-5; coor 8, r wherein 8be hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 3-c 7cycloalkyl or phenyl c 1-c 6alkyl; or cor 9, r wherein 9be c 1-c 6alkyl, c 3-c 7cycloalkyl, phenyl c 1-c 6alkyl, phenyl ring or the nr that replaces arbitrarily 10r 11, r wherein 10and r 11be respectively hydrogen or c 1-c 6alkyl; and r 3be hydrogen, c 1-c 6alkyl or the phenyl ring that replaces arbitrarily; or (b) r 1and r 3in conjunction with forming any substituted carbon monocycle of 5-8 person; and r 2be hydrogen, c 1-c 4alkyl or c 3-c 7cycloalkyl; r 4be hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 3-c 7cycloalkyl or phenyl c 1-c 6alkyl; x is a hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 3-c 7cycloalkyl, c 1-c 6alkoxyl group, c 3-c 7cycloalkyloxy, c 1-c 6alkanoyloxy, benzoyloxy, amino, hydroxyl, nitro, halogen or for linking this molecule 10 and 11 s' methylene radical dioxy base, and pharmaceutically acceptable salt.
치환된 캄프토테신 유도체 및 이의 제조 방법(SUBSTITUTED CAMPTOTHECIN DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION)본 발명은 하기 화학식 1의 치환된 캄프토테신 유도체 및 이것의 약학적 허용염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 항종양제로서 종양 치료에 유용하다:화학식 1상기 식중에서, 기호 = 는 단일 또는 이중 결합을 의미하고, R1 내지 R3은 하기 (a) 또는 (b)의 정의와 같다; (a) R1 및 R2는 각각 수소, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 C1-6 알킬, 임의 치환된 페닐 고리, -NR5R6(식중, R5 및 R6 중 하나는 수소, C1-6 알킬 또는 벤질이며, 다른 하나는 수소, C1-6 알카노일, 임의 치환된 C1-6 알콕시카르보닐, 임의 치환된 벤조일, 페닐 C1-6 알카노일, 임의 치환된 페녹시카르보닐 또는 페닐 C1-6 알콕시카르보닐이고, 또는 이 둘은 질소 원자와 결합되어 4 내지 7-원의 포화 및 임의 치환된 헤테로모노시클릭 고리 잔기를 형성함), COOR8 (식중, R8 은 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 페닐 C1-6 알칼임), 또는 COR9 (식중, R9 는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 C1- 6 알킬, 임의 치환된 페닐 고리또는 NR10R11(식중, R10 및 R11 은 각각 수소 또는 C1- 6 알킬, C3-7시클로 알킬임)임)이며, R3은 수소, C1-6 알킬 또는 임의 치환된 페닐고리이거나 ; 또는 (b) R1 과 R3 은 서로 결합하여 5 내지 8-원의 임의 치환된 카르보모노시클릭 고리를 형성하고, R2 는 수소, C1-4 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이며, R4는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬 또는 페닐 C1-6알킬이고, X는 수소, C1-6알킬, C3- 7 시클로알킬 C1-6 알킬시, C3-7 시클로알콕시, C1-6 알카노일옥시, 벤조일옥시, 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 또는 상기 분자의 10- 및 11-위치에 결합되는 메틸렌디옥시기이다.하기 화학식 1 의 치환된 캄프토테신 유도체 및 이것의 약학적 허용염 : 화학식 2 [이미지] 상기 식중에서, 기호 = 는 단일 또는 이중 결합을 의미하고, R1 내지 R3은 하기 (a) 또는 (b)의 정의와 같다; (a) R1 및 R2는 각각 수소, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 C1-6 알킬, 임의 치환된 페닐 고리, -NR5R6(식중, R5 및 R6 중 하나는 수소, C1-6 알킬 또는 벤질이며, 다른 하나는 수소, C1-6 알카노일, 임의 치환된 C1-6 알콕시카르보닐, 임의 치환된 벤조일, 페닐 C1-6 알카노일, 임의 치환된 페녹시카르보닐 또는 페닐 C1-6 알카노일, 임의 치환된 페녹시카르보닐 또는 페닐 C1- 6 알콕시카르보닐이고, 또는 이 둘은 질소 원자와 결합되어 W가 -C=O 이며 R7 이 수소 또는 C1-6 알킬이고 n 이 2 내지 5 의 정수인 기 (G) [이미지]로 표시되는 4 내지 7-원의 포화 및 임의 치환된 헤테로 모노시클릭 고리 잔기를 형성함), COOR8 (식중, R8 은 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 페닐 C1-6 알킬임), 또는 COR9 (식중, R9 는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 페닐 C1-6 알킬, 임의 치환된 페닐 고리 또는 NR10R11 (식중, R10 및 R11 은 각각 수소 또는 C1-6 알킬임) 임) 이며, R3은 수소, C1-6 알킬 또는 임의 치환된 페닐 고리이거나; 또는 (b) R1 과 R3 은 서로 결합하여 5 내지 8-원의 임의 치환된 카르보모노시클릭 고리를 형성하고, R2 는 수소, C1-4 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이며, R4 는 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 페닐 C1-6 알킬이고, X 는 수소, C1-6 알킬, C3- 7 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알콕시, C1-6 알카노일옥시, 벤조일옥시, 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 또는 상기 분자의 10- 및 11-위치에 결합되는 메틸렌디옥시기이다.