2-heteroarylamino-pyrimidine derivatives as kinase inhibitorsThe invention provides compounds of Formula (I) and pharmaceutical compositions thereof, which are useful as protein kinase inhibitors, as well as methods for using such compounds to treat, ameliorate or prevent a condition associated with abnormal or deregulated kinase activity. In some embodiments, the invention provides methods for using such compounds to treat, ameliorate or prevent diseases or disorders that involve abnormal activation of c-kit, PDGFRa, PDGFRss, CSF1R, Abl, BCR-Abl, CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFss, SRC, EGFR, trkB, FGFR3, Fes, Lck, Syk, RAF, MKK4, MKK6, SAPK2ss, BRK, Fms, KDR, c-raf or b-raf kinases.Formula (1) compound or pharmaceutically acceptable salt thereof:wherein1-4 x 1, x 2, x 3, x 4, x 5and x 6be that n and remaining are cr 3, and the e ring is by carbon atom and nr, r 2and r 3connect; ar is optional substituted 5-6 unit's aryl or heteroaryl, and condition is that ar is not an imidazolyl;r 1and r 2independently be c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl or c 2-6alkynyl, wherein each group all can randomly be replaced by halogen, amino or hydroxyl; or halogen, cyano group, nitro, (cr 2) kor 7, (cr 2) ko (cr 2) 1-4r 7, (cr 2) ksr 7, (cr 2) knr 9r 10, (cr 2) kc (o) o 0-1r 7, oc (o) r 7, (cr 2) kc (s) r 7, (cr 2) kc (o) nr 9r 10, (cr 2) kc (o) nr (cr 2) 0-6c (o) o 0-1r 7, (cr 2) knrc (o) o 0-1r 7, (cr 2) ks (o) 1-2nr 9r 10, (cr 2) ks (o) 1-2r 8, (cr 2) knrs (o) 1-2r 8or (cr 2) kr 6or any two adjacent r 2the connected atom of group can form optional 5-8 unit carbocyclic ring, heterocycle, aryl or the heteroaryl ring that replaces together; r 3be-l-nr 4r 5,-x-nr-c (o) r 8or-x-nr-c (o) nr 4r 5, wherein l be-x-c (o) ,-x-oc (o) ,-so 0-2(cr 2) j, (cr 2) 1-4,-o (cr 2) 1-4or and x is (cr 2) jor [c (r) (cr 2or)]; r 4, r 5, r 9and r 10independently be h; c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl or c 2-6alkynyl, wherein each group all can be randomly by halogen, amino, hydroxyl, alkoxyl group, cyano group, carboxyl or r 6replace; or (cr 2) kcn, (cr 2) 1-6nr 7r 7, (cr 2) 1-6or 7, (cr 2) kc (o) o 0-1r 7, (cr 2) kc (o) nr 7r 7or (cr 2) k-r 6r 6be the optional c that replaces 3-7cycloalkyl, c 6-10aryl or 5-10 unit's heteroaryl or 5-7 unit heterocycle; r 7and r 8independently be (cr 2) k-r 6or c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl or c 2-6alkynyl, wherein each group all can be randomly by halogen, amino, amide group, hydroxyl, alkoxyl group, cyano group, carboxyl or r 6replace; or r 7be h; perhaps r 4and r 5with nr 4r 5in n together, r 7and r 7with nr 7r 7in n together or r 9and r 10with nr 9r 10in n together, can form 4-7 unit heterocycle, described heterocycle is optional by 1-3 r 11group replaces and the optional nr that contains 12, o, s ,=o or two key; r 11be r 8, (cr 2) k-or 7, co 2r 7, (cr 2) k-c (o)-(cr 2) k-r 8, (cr 2) kc (o) nr 7r 7, (cr 2) kc (o) nr (cr 2) 0-6c (o) o 0-1r 7, (cr 2) knrc (o) o 0-1r 7, (cr 2) ks (o) 1-2nr 7r 7, (cr 2) ks (o) 1-2r 8or (cr 2) knrs (o) 1-2r 8r 12be h, r 8,-(cr 2) 1-4co 2r 7, (cr 2) k-c (o)-(cr 2) k-r 8, (cr 2) kc (o) nr 7r 7, (cr 2) kc (o) nr (cr 2) 0-6c (o) o 0-1r 7, (cr 2) 1-4nrc (o) o 0-1r 7, (cr 2) ks (o) 1-2nr 7r 7, (cr 2) ks (o) 1-2r 8or (cr 2) knrs (o) 1-2r 8r is h or c 1-6alkyl; k is 0-6;j and m independently are 0-4;condition is that ar is that phenyl and x are (cr 2) 0the time ,-x-nr-c (o) r 8in r 8it or not phenyl.
키나제 억제제로서의 2-헤테로아릴아미노-피리미딘 유도체본 발명은 단백질 키나제 억제제로서 유용한 화학식 1의 화합물 및 그의 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 이상 또는 탈조절된 키나제 활성과 관련된 병태를 치료, 완화 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 사용하여 c-kit, PDGFRα, PDGFRβ, CSF1R, Abl, BCR-Abl, CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFβ, SRC, EGFR, trkB, FGFR3, Fes, Lck, Syk, RAF, MKK4, MKK6, SAPK2β, BRK, Fms, KDR, c-raf 또는 b-raf 키나제의 이상 활성을 포함하는 질환 또는 장애를 치료, 완화 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. <화학식 I>하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 1>[이미지]식 중,X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 1개 내지 4개는 N이고, 나머지는 CR3이며, 고리 E는 탄소 원자를 통해 NR, R2 및 R3에 부착되고;Ar은 임의로 치환된 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴이되, 단 Ar은 이미다졸릴이 아니고;R1 및 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실기로 임의로 치환될 수 있음); 할로, 시아노, 니트로, (CR2)kOR7, (CR2)kO(CR2)1-4R7, (CR2)kSR7, (CR2)kNR9R10, (CR2)kC(O)O0-1R7, OC(O)R7, (CR2)kC(S)R7, (CR2)kC(O)NR9R10, (CR2)kC(O)NR(CR2)0-6C(O)O0-1R7, (CR2)kNRC(O)O0-1R7, (CR2)kS(O)1-2NR9R10, (CR2)kS(O)1-2R8, (CR2)kNRS(O)1-2R8 또는 (CR2)kR6이거나; 또는 임의의 2개의 인접한 R2기는 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 5원 내지 8원 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;R3은 -L-NR4R5, -X-NR-C(O)R8 또는 -X-NR-C(O)NR4R5이고, 여기서 L은 -X-C(O), -X-OC(O), -SO0-2(CR2)j, (CR2)1-4, -O(CR2)1-4 또는 [이미지]이며; X는 (CR2)j 또는 [C(R)(CR2OR)]이고;R4, R5, R9 및 R10은 독립적으로 H; C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시, 시아노, 카르복실 또는 R6으로 임의로 치환될 수 있음); (CR2)kCN, (CR2)1-6NR7R7, (CR2)1-6OR7, (CR2)kC(O)O0-1R7, (CR2)kC(O)NR7R7 또는 (CR2)k-R6이고;R6은 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고;R7 및 R8은 독립적으로 (CR2)k-R6, 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 아미도, 히드록실, 알콕시, 시아노, 카르복실 또는 R6으로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R7은 H이거나;별법으로, R4 및 R5는 각각의 NR4R5에서의 N과 함께, R7 및 R7은 NR7R7에서의 N과 함께, 또는 R9 및 R10은 NR9R10에서의 N과 함께, 1개 내지 3개의 R11기로 임의로 치환되며 NR12, O, S, =O 또는 2중 결합을 임의로 함유하는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;R11은 R8, (CR2)k-OR7, CO2R7, (CR2)k-C(O)-(CR2)k-R8, (CR2)kC(O)NR7R7, (CR2)kC(O)NR(CR2)0-6C(O)O0-1R7, (CR2)kNRC(O)O0-1R7, (CR2)kS(O)1-2NR7R7, (CR2)kS(O)1-2R8 또는 (CR2)kNRS(O)1-2R8이고;R12는 H, R8, -(CR2)1-4CO2R7, (CR2)k-C(O)-(CR2)k-R8, (CR2)kC(O)NR7R7, (CR2)kC(O)NR(CR2)0-6C(O)O0-1R7, (CR2)1-4NRC(O)O0-1R7, (CR2)kS(O)1-2NR7R7, (CR2)kS(O)1-2R8 또는 (CR2)kNRS(O)1-2R8이고;각각의 R은 H 또는 C1-6알킬이고;각각의 k는 0 내지 6이고;j 및 m은 독립적으로 0 내지 4이되;단, Ar이 페닐이며 X가 (CR2)0인 경우, -X-NR-C(O)R8에서의 R8은 페닐이 아니다.