PREPARATION OF NOVEL SUBSTITUTED HALOARENE COMPOUNDSThis invention relates to a new process for the preparation of novel substituted haloarene compounds of the formula I or IV: respectively, wherein R1, R2, R3, R4, R5, X, and Y are as defined herein, that comprises a novel and efficient selective mono-lithiation of a dihaloarene of the formula II or V: respectively, by an organo-lithium compound in the presence of a carbonyl reactant of the formula III: wherein R1 and R2 are as defined herein. In the process of the instant invention, the newly formed lithiated haloarene is sequentially quenched in situ by the carbonyl reactant to form said substituted haloarene. The process is suitable for batch or continuous flow systems. The substituted haloarenes produced by the process of the present invention are useful intermediates in the preparation of N-aryl or N-heteroaryl substituted pharmaceutically active compounds that include selective antagonists, inverse agonists and partial agonists of serotonin 1 (5-HT1) receptors useful in treating or preventing depression, anxiety, obsessive compulsive disorder (OCD) and other disorders for which a 5-HT1 agonist or antagonist is indicated. A process of preparing a compound of the formula I having the structure:wherein R1 and R2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, (CrC8)alkyl, (CrQOalkoxy-fCrC^alkyl-, (C3-C8)cycloalkyl-, (C1-C8)alkoxy-(C4-C8)cycloalkyl-, aryl, aryl(CrC8)alkyl, heteroaryl, heteroaryKCrCsJalkyl, wherein aryl is phenyl or naphthyl, and heteroaryl is a 5 to 7 membered heteroaryl ring containing from one to four heteroatoms in the ring selected from oxygen, nitrogen and sulfur, with the proviso that said ring cannot contain two adjacent oxygen atoms or two adjacent sulfur atoms; or, wherein R1 and R2 together with the carbon to which they are attached form a 4 to 8 membered cycloalkyl ring, wherein said cycloalkyl ring may be optionally substituted with one to three substituents selected from the group consisting of (C1-C8)SIkVl, (C1-C8JaIkOXy, (C1- C8)alkoxy-(CrC8)alkyl-, (C4-C8)cycloalkyl-, (C4-C8)CyClOaIkOXy-, (C1-C8)alkoxy-(C4-C8)cycloalkyl-, ' aryl, wherein aryl is phenyl or naphthyl, and heteroaryl is a 5 to 7 membered heteroaryl ring containing from one to four heteroatoms in the ring selected from oxygen,' nitrogen and sulfur, with the proviso that said ring cannot contain two adjacent oxygen atoms or two adjacent sulfur atoms; wherein R3, R4, and R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, (CrC8)alkyl, (CrC8)alkoxy, (C1-C8)alkoxy-(C1-C8)alkyl-1 (C4-C8)cycloalkyl-, (C4- C8)cycloalkoxy-, (C1-C8)alkoxy-(C4-C8)cycloalkyl-, aryl, aryl(CrC8)alkyl, heteroaryl, and heteroaryKCrCβJalkyl, wherein aryl is phenyl or naphthyl and heteroaryl is a 5 to 7 membered heteroaryl ring containing from one to four heteroatoms in the ring selected from oxygen, nitrogen and sulfur, with the proviso that said ring cannot contain two adjacent oxygen atoms or two adjacent sulfur atoms; wherein X is a halogen with atomic number less than or equal to the selected Z, as defined below; wherein Y is N; comprising: (a) forming a mixture of a compound of the formula Il having the structure: wherein Z is either Br or I; and, X, Y, R3, R4, and R5 are as defined above; with a compound of the formula III having the structure: wherein R1 and R2 are as defined above in a non-coordinating reaction inert solvent;(b) treating the mixture formed in step (a) with a (C^CsJalkyl lithium compound; and,(c) quenching the mixture formed in (b) with a proton donor so as to form the compound of formula I.
신규한 치환된 할로아렌 화합물의 제조 방법본 발명은 하기 화학식 III의 카르보닐 반응물질의 존재하에서 하기 화학식 II 또는 V의 디할로아렌을 유기리튬 화합물에 의해 신규하고 효율적으로 선택적 모노-리튬화하는 것을 포함하는, 화학식 I 또는 IV의 신규한 치환된 할로아렌 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서, 새로 형성된 리튬화된 할로아렌을 카르보닐 반응물질에 의해 순차적으로 계내 켄칭시켜서 상기한 치환된 할로아렌을 형성시킨다. 본 발명의 방법은 배치식 또는 연속적인 유동식 시스템에 적합하다. 본 발명의 방법으로 생성된 치환된 할로아렌은, 우울증, 불안증, 강박 장애 (OCD) 및 5-HT1 아고니스트 또는 길항제가 사용되는 기타 장애의 치료 또는 예방에 유용한 세로토닌 1 (5-HT1) 수용체의 선택적 길항제, 역 아고니스트 및 부분 아고니스트 등을 비롯한 N-아릴 또는 N-헤테로아릴 치환된 제약상 활성 화합물의 제조에 유용한 중간체이다. <화학식 I>  <화학식 II>  <화학식 III>  <화학식 IV>  <화학식 V>  (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 본원에서 정의한 바와 같음)(a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 혼합물을 비-배위성 반응 불활성 용매 중에서 형성하는 단계, (b) 상기 단계 (a)에서 형성된 혼합물을 (C1-C8)알킬 리튬 화합물로 처리하는 단계, 및 (c) 상기 단계 (b)에서 형성된 혼합물을 양성자 공여자로 켄칭(quenching)시켜서 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계 를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법: <화학식 I>  <화학식 II>  <화학식 III>  상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)시클로알킬-, (C1-C8)알콕시-(C4-C8)시클로알킬-, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C8)알킬 (여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 중에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로아릴 고리이지만, 상기 고리가 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유할 수는 없음)로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 4원 내지 8원 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서, 상기 시클로알킬 고리는 (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, (C4-C8)시클로알킬-, (C4-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C4-C8)시클로알킬-, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C8)알킬 (여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 중에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로아릴 고리이지만, 상기 고리가 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유할 수는 없음)로 이루어진 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, (C4-C8)시클로알킬-, (C4-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C4-C8)시클로알킬-, 아릴, 아릴(C1-C8)알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴(C1-C8)알킬 (여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 헤테로아릴은 고리 중에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로아릴 고리이지만, 상기 고리가 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유할 수는 없음)로 이루어진 군에서 선택되고, X는 선택된 Z (하기에서 정의됨)의 원자 번호 이하의 원자 번호를 갖는 할로겐이고, Y는 N이며, Z는 Br 또는 I이다.