COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODSThe present disclosure relates generally to eukaryotic initiation factor 2B modulators, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers or prodrug thereof, and methods ofmaking and using thereof.A compound of formula i:or a pharmaceutically acceptable salt, isotopically enriched analog, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or prodrug thereof, wherein:l is optionally via one to six r10substituted heteroalkylene, or l is optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl, with the proviso that when l is optionally substituted heterocyclyl and is bound to the bridging cycloalkyl group via a nitrogen ring atom, the carbon atom on l adjacent to the point of attachment is not substituted with ═ o or ═ s;x is 1 or 2;z is 0 or 1, with the proviso that when z is 0 and x1when is o, then r3is not an alkyl group;x1is o, nr9or a bond;r1is hydrogen, c1-12alkyl radical, c2-12alkenyl radical, c2-12alkynyl, c3-10cycloalkyl or heterocyclyl, each of which, in addition to hydrogen, is optionally substituted by one or more halo, oxo, acetyl, amino, hydroxy or c1-12alkyl substituted, or r1and r5together form a heterocyclyl ring;r2is hydrogen、c1-12alkyl radical, c2-12alkenyl radical, c2-12alkynyl, c1-12alkoxy radical, c3-10cycloalkyl radical, c3-10cycloalkoxy, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each optionally, in addition to hydrogen, via one or more r11with the proviso that when l is heteroalkylene, r2is c3-10cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each optionally substituted with one or more r11substitution;r3is hydrogen, c1-12alkyl radical, c2-12alkenyl radical, c2-12alkynyl, c3-10cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each of which is optionally, in addition to hydrogen, via one or more r11substitution;r4and r5each independently is hydrogen, c1-12alkyl radical, c2-12alkenyl or c2-12alkynyl, each independently optionally substituted with one or more halo, oxo, acetyl, amino or hydroxy, in addition to hydrogen;or r3and r4are linked together with the atom to which they are attached to form c3-10cycloalkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more r11substitution;or r4and r5are linked together with the atom to which they are attached to form c3-10cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more r11substitution;r6、r7and r8each independently is hydrogen, c1-12alkyl radical, c2-12alkenyl radical, c2-12alkynyl, c3-10cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -c (o) r20、-c(o)or20、-c(o)nr20r21、-s(o)1-2r20or-s (o)1-2nr20wherein r is6、r7and r8each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl of (a) is independently optionally substituted with one or more r12substitution; orr6、r7and r8together with the atom to which they are attached form a heterocyclyl, which heterocyclyl is independently optionally substituted with one or more halo, oxo, or independently optionally substituted with one or more oxo, halo, hydroxy, or amino1-12alkyl substitution;r9is hydrogen, c1-12alkyl radical, c2-12alkenyl radical, c2-12alkynyl, c3-10cycloalkyl or heterocyclyl, each of which, in addition to hydrogen, is optionally substituted by one or more halo, oxo, acetyl, amino, hydroxy or c1-12alkyl substitution;each r10independently of one another is halo, c1-12alkyl or c1-12a haloalkyl group;y is 1,2,3, 4,5, 6,7 or 8;each r11independently is halo, cyano, nitro, oxo, -or6、-sr6、-sf5、-nr6r7、c1-12alkyl radical, c2-12alkenyl radical, c2-12alkynyl, c3-10cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -c (o) r6、-c(o)or6、-oc(o)or6、-oc(o)r6、-c(o)nr6r7、-oc(o)nr6r7、-nr6c(o)nr7r8、-s(o)1-2r6、-s(o)1-2nr6、-nr6s(o)1-2r7、-nr6s(o)1-2nr7r8、-nr6c(o)r7or-nr6c(o)or7wherein r is11each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl of (a) is independently optionally substituted with one or more r12substitution;each r12independently is halo, cyano, nitro, oxo, -or30、-sr30、-sf5、-nr30r31、c1-12alkyl radical, c2-12alkenyl radical, c2-12alkynyl, c3-10cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -c (o) r30、-c(o)or30、-oc(o)or30、-oc(o)r30、-c(o)nr30r31、-oc(o)nr30r31、-nr30c(o)nr30r31、-s(o)1-2r30、-s(o)1-2nr30、-nr30s(o)1-2r31、-nr30s(o)1-2nr30r31、-nr30c(o)r31or-nr30c(＝o)or31wherein r is12each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl of (a) is independently optionally substituted with one or more halo groups or independently optionally with one or more oxo, halo, hydroxy or amino groups1-12alkyl substitution;each r20and r21independently is hydrogen or c independently optionally substituted with one or more oxo, halo, hydroxy or amino groups1-12an alkyl group; orr20and r21together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl, said heterocyclyl being independently c optionally substituted with one or more halo groups or independently optionally substituted with one or more oxo, halo, hydroxy or amino groups1-12alkyl substitution; and iseach r30and r31independently is hydrogen or c independently optionally substituted with one or more oxo, halo, hydroxy or amino groups1-12an alkyl group; orr30and r31together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl, said heterocyclyl being in...
화합물, 조성물 및 방법본 개시내용은 진핵생물 개시인자 2B 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 또는 프로드러그의 혼합물, 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 또는 프로드러그의 혼합물:[이미지]식 중:L은 1 내지 6개의 R10으로 선택적으로 치환되는 헤테로알킬렌이거나, 또는 L은 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이며, 단, L이 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고 질소 고리 원자를 통해 브리지된 사이클로알킬에 결합할 때, 부착 지점에 인접한 L 상의 탄소 원자는 =O 또는 =S로 치환되지 않으며;x는 1 또는 2이고;z는 0 또는 1이며, 단, z가 0이고 X1이 O일 때, R3은 알킬이 아니고;X1은 O, NR9 또는 결합이며; R1은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 수소 이외의 이들 각각은 하나 이상의 할로, 옥소, 아세틸, 아미노, 하이드록실 또는 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 R1 및 R5는 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성하며;R2는 수소, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C1-12 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알콕시, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 수소 이외에 이들 각각은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고, 단, L이 헤테로알킬렌일 때,　R2는 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;R3은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 수소 이외에 이들 각각은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되고;R4 및 R5의 각각은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알켄일 또는 C2-12 알킨일이고, 수소 이외에 이들 각각은 독립적으로 하나 이상의 할로, 옥소, 아세틸, 아미노 또는 하이드록실로 선택적으로 치환되며;또는 R3과 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되며;또는 R4와 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며, 이들 각각은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환되며;R6, R7 및 R8의 각각은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -S(O)1-2R20 또는 -S(O)1-2NR20이되, R6, R7 및 R8의 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되거나; 또는R6, R7 및 R8 중 둘은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 하나 이상의 할로, 옥소 또는 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬에 의해 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고; R9는 수소, C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며, 수소 이외에 이들 각각은, 하나 이상의 할로, 옥소, 아세틸, 아미노, 하이드록실 또는 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되고; 각각의 R10은 독립적으로 할로, C1-12 알킬, 또는 C1-12 할로알킬이며;y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;각각의 R11은 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, 옥소, -OR6, -SR6, -SF5, -NR6R7,C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)OR6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -OC(O)NR6R7, -NR6C(O)NR7R8, -S(O)1-2R6, -S(O)1-2NR6, -NR6S(O)1-2R7, -NR6S(O)1-2NR7R8, -NR6C(O)R7 또는 -NR6C(O)OR7이되, R11의 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환되고;각각의 R12는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, 옥소, -OR30, -SR30, -SF5, -NR30R31,C1-12 알킬, C2-12 알켄일, C2-12 알킨일, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R30, -C(O)OR30, -OC(O)OR30, -OC(O)R30, -C(O)NR30R31, -OC(O)NR30R31, -NR30C(O)NR30R31, -S(O)1-2R30, -S(O)1-2NR30, -NR30S(O)1-2R31, -NR30S(O)1-2NR30R31, -NR30C(O)R31 또는 -NR30C(=O)OR31이되, R12의 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되며; 각각의 R20 및 R21은 독립적으로 수소 또는 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬이거나; 또는R20과 R21은 이이 부착된 원자와 함께 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고; 그리고각각의 R30 및 R31은 독립적으로 수소 또는 C1-12 알킬 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는R30과 R31은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 하나 이상의 할로 또는 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로, 하이드록실 또는 아미노로 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성한다.