HIGHLY STABLE COMPOSITIONS OF ORALLY ACTIVE NUCLEOTIDE ANALOGUES OR ORALLY ACTIVE NUCLEOTIDE ANALOGUE PRODRUGSDisclosed are highly stable compositions having outstanding storage stability and/or demonstrating exceptional resistance to aqueous degradation, the composition including an orally active nucleotide analogue or an orally active nucleotide analogue prodrug, which is orally bioavailable, such as adefovir dipivoxil and tenofovir disoproxil. In particular molecular dispersions of adefovir dipivoxil in copovidone are disclosed. For example, when a composition of the invention is stored for 1 month or for 18 months at 25 ° C and 60% relative humidity, its orally active nucleotide analogue or orally active nucleotide analogue prodrug degrades to provide a composition containing no more than 0. 2% or no more than 0. 7% by weight of a less orally bioavailable impurity, respectively. Also disclosed are a container/closure package system including the composition and a package insert and methods of manufacturing the composition and treating a patient for a disease or condition, for example, a viral disease or cancer, with the use of the composition.A composition comprising an orally active nucleotide analogue or an orally active nucleotide analogue prodrug, which is orally bioavailable, and a pharmaceutically acceptable and inactive polymer that stabilizes the orally active nucleotide analogue or the orally active nucleotide analogue prodrug against degradation, wherein the nucleotide analogue or nucleotide analogue prodrug degrades to provide a composition containing no more than (a) 0.8% by weight of a less bioavailable impurity, relative to the original amount of the orally active nucleotide analogue or the orally active nucleotide analogue prodrug, when the composition is maintained at a temperature of 25°C and at a relative humidity (RH) of 60%) for a period of 1 month; (b) 1.2% by weight of a less bioavailable impurity, relative to the original amount of the orally active nucleotide analogue or the orally active nucleotide analogue prodrug, when the composition is maintained at a temperature of 25°C and at 60%> RH for a period of 12 months; (c) 1.5% by weight of a less bioavailable impurity, relative to the original amount of the orally active nucleotide analogue or the orally active nucleotide analogue prodrug, when the composition is maintained at a temperature of 25°C and at 60% RH for a period of 24 months; (d) 2.0%> by weight of a less bioavailable impurity, relative to the original amount of the orally active nucleotide analogue or the orally active nucleotide analogue prodrug, when the composition is maintained at a temperature of 40°C and at 75% RH for a period of 3 months; (e) 1.75% by weight of a less bioavailable impurity, relative to the original amount of the orally active nucleotide analogue or the orally active nucleotide analogue prodrug, when the composition is maintained at a temperature of 40°C and at 75% RH for a period of 2 months; (f) 1.5% by weight of a less bioavailable impurity, relative to the original amount of the orally active nucleotide analogue or the orally active nucleotide analogue prodrug, when the composition is maintained at a temperature of 40°C and at 75% RH for a period of 1 month; and/or (g) 2.5% by weight of a less bioavailable impurity, relative to the original amount of the orally active nucleotide analogue or the orally active nucleotide analogue prodrug, when the composition is maintained at a temperature of 60°C and at 75% RH for a period of 5 days; wherein said less bioavailable impurity has at least 10%) less oral bioavailability than the orally active nucleotide analogue or the orally active nucleotide analogue prodrug. 
경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 고 안정성 조성물아데포비어 디피복실 및 테노포비어 디소프록실과 같이, 경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 포함하는, 우수한 저장 안정성을 갖고 및/또는 수성 분해에 대한 탁월한 내성을 보이는 고 안정성 조성물을 개시한다. 특히 코포비돈 중 아데포비어 디피복실의 분자 분산액이 개시된다. 예를 들면, 본 발명의 조성물을 1개월 동안 또는 18개월 동안 25℃ 및 60% 상대 습도에서 저장할 경우, 그의 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어 각각, 중량 기준으로 0.2% 이하 또는 0.7% 이하의 경구 생체이용률이 더 낮은 불순물을 함유하는 조성물을 제공한다. 또한, 상기 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 용기/마개 패키지 시스템 및 상기 조성물을 제조하는 방법 및 질환 또는 상태, 예를 들면, 바이러스 질환 또는 암에 대해 상기 조성물을 이용하여 환자를 치료하는 방법이 개시된다.경구적으로 생체이용가능한, 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 및 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물을 분해로부터 안정화시키는 약제학적으로 허용가능한 비활성 중합체를 포함하는 조성물로서, (a) 상기 조성물이 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도(RH)에서 1개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 0.8% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물(less bioavailable impurity)을 포함하는 조성물을 제공하고; (b) 상기 조성물이 25℃의 온도 및 60% RH에서 12개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.2% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; (c) 상기 조성물이 25℃의 온도 및 60% RH에서 24개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하며; (d) 상기 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 3개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 2.0% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; (e) 상기 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 2개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.75% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; (f) 상기 조성물이 40℃의 온도 및 75% RH에서 1개월 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 1.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; 및/또는 (g) 상기 조성물이 60℃의 온도 및 75% RH에서 5일 동안 유지될 경우, 상기 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물은 분해되어, 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 원래 양 대비, 중량 기준 2.5% 이하의 생체이용률이 더 낮은 불순물을 포함하는 조성물을 제공하고; 상기 생체이용률이 더 낮은 불순물은 상기 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물보다 10% 이상 낮은 경구 생체이용률을 갖는 것인 조성물.