Synthesis of benzo (F) quinolinonesA process for preparing intermediates and benzoquinolin-3-one pharmaceuticals is provided, such pharmaceuticals are effective in treating conditions consequent on 5 alpha -reductase.The method for preparation i compound r wherein 1representative: 2-nitrophenyl, the 4-nitrophenyl, the 2-cyano-phenyl, the 4-cyano-phenyl, 2-nitro naphthyl, 4-nitro naphthyl, 2-cyano group naphthyl, 4-cyano group naphthyl, the 2-quinolyl, the 4-quinolyl, the 7-quinolyl, the 1-isoquinolyl, the 3-isoquinolyl, the 8-isoquinolyl, the 2-quinoxalinyl, the 2-[4-morpholinodithio base, the 3-1h-indazolyl, the 2-benzoxazolyl, 3-1,2-benzisothiazole base, the 2-pyridyl, the 4-pyridyl, the 2-pyrazinyl, 2-naphtho-[2,3-d] thiazolyl, 2-naphtho-[1,2-d] thiazolyl, the 9-anthryl, the 2-thiazolyl, the 2-benzimidazolyl-, 1-benzo [g] isoquinolyl, 8-benzo [g] isoquinolyl, the 5-1h-tetrazyl, the 2-quinazolyl, 2-thiazole also [4,5-b] pyridyl, 4-10h-pyridazine also [3,2-b]-the 2-quinazolyl, 2-1,4-benzo two oxine bases (benzodioxinyl), the 2-triazine, the 2-benzoxazine, the 4-benzoxazine, 2-purine or 8-purine; wherein above-mentioned r 1group is unsubstituted or replaces with 1-3 group that described group is selected from trifluoromethyl, trifluoro ethoxy, c 1-c 4alkyl, trifluoromethoxy, hydroxyl, c 1-c 3alkoxyl group, nitro, c 1-c 3alkylthio, c 1-c 6alkanoyl, phenyl, oxo, phenoxy group, thiophenyl, c 1-c 3alkyl sulphinyl, c 1-c 3alkyl sulphonyl, cyano group, amino, c 1-c 3alkylamino, diphenylmethyl amino, triphenyl methylamino-, benzyloxy, benzylthio-, (list-halo, nitro or cf 3) benzyl (oxygen base or sulfo-), two (c 1-c 3alkyl, c 3-c 6cycloalkyl or c 4-c 8cycloalkylalkyl) amino, (list-c 1-c 3alkyl, c 1-c 3alkoxyl group or halo) (phenyl, phenoxy group, thiophenyl, benzenesulfonyl or phenoxy group alkylsulfonyl), c 2-c 6alkanoyl amido, benzamido, diphenylmethyl amino (c 1-c 3alkyl), aminocarboxyl, c 1-c 3alkyl amino-carbonyl, two (c 1-c 3alkyl) aminocarboxyl, halo-c 1-c 6alkanoyl, amino-sulfonyl, c 1-c 3alkylamino alkylsulfonyl, two (c 1-c 3alkyl) amino-sulfonyl, phenyl (oxygen base or sulfo-) (c 1-c 3alkyl), (halo, c 1-c 3alkyl or c 1-c 3alkoxyl group) phenyl (oxygen base or sulfo-) (c 1-c 3alkyl), benzoyl or (amino, c 1-c 3alkylamino or two (c 1-c 3alkyl) (c amino) 1-c 3alkyl); this method comprises: with the ketone of following formula wherein r is a halogen; be converted into protected ketone acetal; make the reaction of described protected ketone acetal and active alkyl lithium compounds and sulfur transfer additive, obtain the methylated ketal compound of s-; the methylated ketal compound of described s-is gone protection, obtain methyl-sulfo-tetralone an intermediate of sertraline compound of formula ii make the compound of described formula ii with (r)-(+)-phenylethylamine reaction, obtain the compound of formula iii: make the compound and strong lithium alkali reaction of described formula iii, obtain the lithium enamine compound of formula iv the lithium enamine product of described formula iv is methylated become the compound of formula v make compound and carboxylic acid halides or the acrylic anhydride reaction of described formula v, the compound of preparation formula vi with this reactant of alkaline quench, and mix the compound of preparation formula viii with suitable silane and trifluoroacetic acid at the resistates that does not have to contain under the situation of solvent formula vi compound compound and the methyl halogenide of formula vii are reacted in containing organic solvent and alkaline reaction mixture, obtain the arylmethyl sulfide of formula viii with the compound oxidation of formula viii is the sulfoxide compound of formula ix make sulfoxide compound and the acylation reaction of described formula ix, obtain the pummerer rearrangement product; in the presence of phase-transfer catalyst, hydride reducer and alkali, make with described pummerer rearrangement product be selected from a-r 1electrophilic reagent reaction, wherein a is a leavings group, prepares the compound of described formula i.
벤조[에프]퀴놀리논의 합성 본 발명에서 5α-리덕타제에 의해 발병하는 질환을 치료하는데 유용한 벤조퀴놀린-3-온 약제와 중간체의 제조 방법이 개시된다.하기 화학식 [이미지] {식중, R은 할로겐임}의 케톤을 보호된 케탈로 전환시키고; 상기 보호된 케탄을 반응성 알킬리튬 화합물 및 황 전이 시약과 반응시켜 S-메틸화 케탈 화합물을 얻고; 상기 S-메틸화 케탈 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 II의 메틸-티오테트랄론 화합물을 얻고; <화학식 II> [이미지] 상기 화학식 II의 화합물을 (R)-(+)-페네틸아민과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 얻고; <화학식 III> [이미지] 상기 화학식 III의 화합물을 리튬 강염기와 반응시켜 하기 화학식 IV의 리티오엔아민 화합물을 얻고; <화학식 IV> [이미지] 생성된 상기 화학식 IV의 리티오엔아민을 하기 화학식 V의 화합물로 메틸화시키고; <화학식 V> [이미지] 상기 화학식 V의 화합물을 아실 할라이드 또는 아크릴산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하고; <화학식 VI> [이미지] 염기를 사용하여 반응을 켄칭시키고, 상기 화학식 VI의 화합물을 함유하는 잔류물을 용매의 부재하에 적절한 실란 및 트리플루오로아세트산과 혼합하여 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하고; <화학식 VII> [이미지] 상기 화학식 VII의 화합물을 유기 용매와 강염기를 포함하는 반응 혼합물 중에서 메틸 할라이드와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 아릴메틸술피드 화합물을 얻고; <화학식 VIII> [이미지] 상기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 술폭시드 화합물로 산화시키고; <화학식 IX> [이미지] 상기 화학식 IX의 술폭시드 화합물을 아실화제와 반응시켜 품머러(Pummerer) 전위 생성물을 얻고; 상기 품머러 전위 생성물을 상전이 촉매, 수소화물 환원 시약 및 염기의 존재하에 A-R1 (여기에서, A는 이탈기임)로 이루어진 군 중에서 선택된 친전자 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법. <화학식 I> [이미지] {상기 식에서, R1은 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-니트로나프틸, 4-니트로나프틸, 2-시아노나프틸, 4-시아노나프틸, 2-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 8-이소퀴놀리닐, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조티아졸릴, 3-1H-인다졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 3-1,2-벤즈이소티아졸릴, 2-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피라지닐, 2-나프토[2,3-d]티아졸릴, 2-나프토[1,2-d]티아졸릴, 9-안트릴, 2-티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 1-벤즈[g]이소퀴놀리닐, 8-벤즈[g]이소퀴놀리닐, 5-1H-테트라졸릴, 2-퀴나졸리닐, 2-티아졸로[4,5-b]피리디닐, 4-10H-피리다지노[3,2-b]-2-퀴나졸리닐, 2-1,4-벤조디옥시닐, 2-트리아진, 2-벤즈옥사진, 4-벤즈옥사진, 2-푸린 또는 8-푸린을 나타내고; 이 R1기는 비치환되거나 트리플루오로메틸, 트리플루오로에톡시, C1-C4 알킬, 트리플루오로메톡시, 히드록시, C1-C3 알콕시, 니트로, C1-C3 알킬티오, C1-C6 알카노일, 페닐, 옥소, 페녹시, 페닐티오, C1-C3 알킬술피닐, C1-C3 알킬술포닐, 시아노, 아미노, C1-C3 알킬아미노, 디페닐메틸아미노, 트리페닐메틸아미노, 벤질옥시, 벤질티오, (모노-할로, 니트로 또는 CF3)벤질(옥시 또는 티오), 디(C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C8 시클로알킬알킬)아미노, (모노-C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로)(페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐 또는 페녹시술포닐), C2-C6 알카노일아미노, 벤조일아미노, 디페닐메틸아미노(C1-C3 알킬), 아미노카르보닐, C1-C 3 알킬아미노카르보닐, 디(C1-C3 알킬)아미노카르보닐, 할로-C1-C6 알카노일, 아미노술포닐, C1-C3 알킬아미노술포닐, 디(C1-C3 알킬)아미노술포닐, 페닐(옥시 또는 티오)(C1-C3 알킬), (할로, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시)페닐(옥시 또는 티오)(C1-C3 알킬), 벤조일, 또는 (아미노, C1-C3 알킬아미노 또는 디(C1-C3 알킬)아미노)(C 1-C3 알킬)로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다.}