Novel formulations of opioid-based treatments of pain comprising substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivativesThis invention concerns novel formulations for opioid-based treatments of pain and/or nociception comprising opioid analgesics and 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives having neurokinin antagonistic activity, in particular NK1 antagonistic activity, the use of said formulation for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of emesis, pain and/or nociception, in particular in opioid-based acute and chronic pain treatments, more in particular in inflammatory, post-operative, emergency room (ER), breakthrough, neuropathic and cancer pain treatments and the use of an NK1-receptor antagonist for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of respiratory depression in opioid-based treatments of pain. The pharmaceutical formulations according to the invention comprise a pharmaceutically acceptable carrier and, as active ingredients, a therapeutically effective amount of an opioid analgesic and NK1-antagonists according to the general Formula (I)   the pharmaceutically acceptable acid or base addition salts thereof, the stereochemically isomeric forms thereof, the N-oxide form thereof and prodrugs thereof, wherein all substituents are defined as in claim 1. The pharmaceutical composition according to the invention reduces to a large extent a number of unwanted side-effects associated with opioid analgesics, in particular emesis, respiratory depression and tolerance, thereby increasing the total tolerability of said opioids in pain treatment. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and, as active ingredients, an opioid analgesic and a therapeutically effective amount of a compound according to Formula (I)  the pharmaceutically acceptable acid or base addition salts thereof, the stereochemically isomeric forms thereof, the N-oxide form thereof and prodrugs thereof, wherein:  n is an integer, equal to 0, 1 or 2; m is an integer, equal to 1 or 2, provided that if m is 2, then n is 1; p is an integer equal to 1 or 2; Q is O or NR3; X is a covalent bond or a bivalent radical of formula —O—, —S— or —NR3—; each R3 independently from each other, is hydrogen or alkyl; each R1 independently from each other, is selected from the group consisting of Ar1, Ar1-alkyl and di(Ar1)-alkyl; q is an integer equal to 0 or 1; R2 is selected from the group consisting of alkyl, Ar2, Ar2-alkyl, Het1 or Het1-alkyl; Y is a covalent bond or a bivalent radical of formula —C(=O)— or —SO2—; each Alk represents, independently from each other, selected from the group consisting a covalent bond; a bivalent straight or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having from 1 to 6 carbon atoms and; a cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radical having from 3 to 6 carbon atoms; each radical optionally substituted on one or more carbon atoms with one or more alkyl, phenyl, halo, cyano, hydroxy, formyl and amino radicals; L is selected from the group consisting of hydrogen, alkyloxy, Ar3-oxy, alkyloxycarbonyl, mono- and di(alkyl)amino, mono-and di(Ar3)amino, Ar3, Ar3-carbonyl, Het2 and Het2-carbonyl;  Ar1 is phenyl, optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently from each other selected from the group consisting of halo, alkyl, cyano, aminocarbonyl and alkyloxy; Ar1 is naphthalenyl or phenyl, each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents, each independently from each other, selected from the group consisting of halo, nitro, amino, mono- and di(alkyl)amino, cyano, alkyl, hydroxy, alkyloxy, carboxyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl and mono-and di(alkyl)aminocarbonyl; Ar3 is naphthalenyl or phenyl, optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently from each other selected from the group consisting of alkyloxy, alkyl, halo, hydroxy, pyridinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, morpholinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, amino and cyano; Het1 is a monocyclic heterocyclic radical selected from the group consisting of pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl; or a bicyclic heterocyclic radical selected from the group consisting of quinolinyl, quinoxalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzofuranyl and benzothienyl; each monocyclic and bicyclic heterocyclic radical may optionally be substituted on any atom by a radical selected from the group consisting of halo and alkyl; Het2 is a monocyclic heterocyclic radical selected from the group consisting of pyrrolidinyl, dioxolyl, imidazolidinyl, pyrrazolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrrazolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl; or a bicyclic heterocyclic radical selected from the group consisting of benzopiperidinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, indolyl, isoindolyl, chromenyl, benzimidazolyl, imidazo [1,2-a]pyridinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzofuranyl and benzothienyl; each monocyclic and bicyclic radical optionally substituted with one or more radicals selected from the group consisting of Ar1, Ar1alkyl, halo, hydroxy, alkyl, piperidinyl, pyrrolyl, thienyl, oxo, alkyloxy, alkyloxyalkyl and alkyloxycarbonyl; and alkyl is a straight or branched saturated hydrocarbon radical having from 1 to 6 carbon atoms or a cyclic saturated hydrocarbon radical having from 3 to 6 carbon atoms; optionally substituted on one or more carbon atoms with one or more radicals selected from the group consisting of phenyl, halo, cyano, oxo, hydroxy, formyl and amino radicals.  
오피오이드 진통제와 배합된 치환된1,4-디-피페리딘-4-일-피페라진 유도체 및 오피오이드계치료와 관련된 통증 및 부작용 치료용으로 이들의 용도본 발명은 오피오이드 진통제와 뉴로키닌 길항 활성, 특히 NK1 길항 활성을 가진 1,4-디-피페리딘-4-일-피페라진 유도체를 포함한 통증 및/또는 통각의 오피오이드계 치료를 위한 신규 제제, 구토, 통증 및/또는 통각의 예방 및/또는 치료, 구체적으로는 오피오이드계 급성 및 만성 통증 치료에서, 더 구체적으로는 염증, 수술 후, 응급실(ER), 브랙쓰루, 신경병 및 암 통증 치료에서의 의약 제조를 위한 이 제제의 용도, 및 통증의 오피오이드계 치료에서 호흡 저항의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 NK1-수용체 길항제의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 의약 제제는 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서, 치료 유효량의 오피오이드 진통제 및 화학식 (I)에 따른 NK1-길항제, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성질체 형태, N-옥사이드 형태 및 프로드럭을 포함하며, 여기서 모든 치환체는 제 1 항에 정의된 바와 같다. 본 발명에 따른 약제 조성물은 오피오이드 진통제와 관련된 원하지 않는 많은 부작용, 구체적으로는 구토, 호흡 저하 및 내성을 크게 감소시키며, 이에 의해 통증 치료에서 오피오이드의 전체 내성을 증가시킨다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서, 오피오이드 진통제 및 치료 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성질체, 그의 N-옥사이드 형태 및 그의 프로드럭을 포함하는 약제 조성물:  여기서, n은 정수 0,1 또는 2이며; m은 정수 1 또는 2이고, 단, m이 2일 때, n은 1이며; p는 정수 1 또는 2이며; Q는 O 또는 NR3이며; X는 공유결합 또는 식 -O-,-S- 또는 -NR3-의 2가 라디칼이며; R3은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이며; R1은 각각 서로 독립적으로 Ar1, Ar1-알킬 및 디(Ar1)-알킬의 그룹으로부터 선택되며; q는 정수 0 또는 1이며; R2는 알킬, Ar2, Ar2-알킬, Het1 또는 Het1-알킬이며; Y는 공유결합 또는 식 -C(=O)- 또는 -SO2-의 2가 라디칼이며; Alk는 각각 서로 독립적으로 공유결합; 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타내고; 각각 라디칼은 하나 이상의 탄소 원자 상에 하나 이상의 알킬, 페닐, 할로, 시아노, 하이드록시, 포르밀 및 아미노 라디칼로 임의로 치환되며; L은 수소, 알킬옥시, Ar3-옥시, 알킬옥시카보닐, 모노- 및 디(알킬)아미노, 모노- 및 디(Ar3)아미노, Ar3, Ar3-카보닐, Het2 및 Het2-카보닐의 그룹으로부터 선택되며; Arl은 할로, 알킬, 시아노, 아미노카보닐 및 알킬옥시의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환된 페닐이며; Ar2는 할로, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(알킬)아미노, 시아노, 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 모노- 및 디(알킬)아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환된 나프탈레닐 또는 페닐이며; Ar3은 알킬옥시, 알킬, 할로, 하이드록시, 피리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다조[1,2-α] 피리디닐, 모르폴리닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 아미노 및 시아노의 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 임의로 치환된 나프탈레닐 또는 페닐이며; Het1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며; 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 각각 임의의 원자 상에 할로 및 알킬의 그룹으로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; Het2는 피롤리디닐, 디옥솔릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 2H-피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼; 또는 벤조피페리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 크로메닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-α] 피리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며; 모노사이클릭 및 바이사이클릭 라디칼은 각각 Ar1, Ar1알킬, 할로, 하이드록시, 알킬, 피페리디닐, 피롤릴, 티에닐, 옥소, 알킬옥시, 알킬옥시알킬 및 알킬옥시카보닐의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며; 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며; 하나 이상의 탄소 원자 상에 페닐, 할로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 포르밀기 및 아미노 라디칼의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다. 