N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketonesThis invention relates to neurotrophic low molecular weight, small molecule N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones having an affinity for FKBP-type immunophilins, and their use as inhibitors of the enzyme activity associated with immunophilin proteins, particularly peptidyl-prolyl isomerase, or rotamase, enzyme activity.Chemical compound and the acceptable salt of medicine thereof shown in the formula i, wherein: a forms 5～7 yuans saturated or undersaturated heterocycle with b with nitrogen that is connected with them respectively and carbon atom, and this heterocycle is by ch 2, o, s, so, so 2, nh or nr 1, any combination that exists with any chemically stable oxidation state; w is o, s, ch 2, or h 2r be one by c 3～c 8the c of the optional replacement of cycloalkyl 1～c 6straight or branched alkyl or alkenyl, c 3or c 5cycloalkyl, c 5-c 7cycloalkenyl group or ar 1, wherein said alkyl, thiazolinyl, cycloalkyl or cycloalkenyl group can be by c 1～c 4alkyl, c 1～c 4thiazolinyl or hydroxyl replace optionally, said ar 1be selected from by having various being independently selected from by hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, c 1～c 6straight or branched alkyl or alkenyl, c 1～c 4in the group that 1～3 substituent 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-indyl, 2-indyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridine radicals, 3-pyridine radicals, 4-pyridine radicals or phenyl in alkene oxygen base, phenoxy group, benzyloxy and the amino group of being formed is formed; x is o, nh, nr 1, s, ch, cr 1or c (r 1) 2y is a direct key, and perhaps one or more positions are by c 1～c 6straight or branched alkyl or alkenyl or c 3～c 8cycloalkyl or c 5-c 7the c of cycloalkenyl group or hydroxyl or ketonic oxygen or the optional replacement of ar 1～c 6the straight or branched alkyl or alkenyl, wherein said alkyl, thiazolinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group or ar base can be by c 1～c 4alkyl, c 1～c 4thiazolinyl or hydroxyl or ketonic oxygen replace optionally, or the either carbon atom on wherein said alkyl, thiazolinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group or the ar base can be by o, nh, nr 2, s, so or so 2replace, wherein r optionally 2be selected from by hydrogen, (c 1～c 4) straight or branched alkyl, (c 3～c 4) the straight or branched alkenyl or alkynyl, and wherein at nitrogen and contain form between the carbon atom of the said heteroatomic said alkyl or alkenyl that forms a ring bridge and wherein said ring optionally with a condensed (c of ar group 1～c 4) in the group formed of bridge alkyl; with z is a kind of fragrance or the tetraalkyl amine that is oxidized to a kind of corresponding n-oxide, wherein aromatic amine is the ar that is oxidized to a kind of corresponding n-oxide, ar is one, two or the carbonyl or the heterocycle of three-membered ring, both can be by also can be not by halogen, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, c on 1～3 position of wherein said ring 1～c 6straight or branched alkyl or alkenyl, c 1～c 4alkoxyl, c 1～c 4alkene oxygen base, phenoxy group, benzyloxy, amino or their combination replace; wherein the size of single ring is 5～6 yuans rings; wherein said heterocycle contains 1～6 hetero atom that is selected from the group of being made up of o, n, s and their combination, and wherein at least one hetero atom is a nitrogen; wherein said alkylamine is oxidized to corresponding n-oxide, and alkyl is that one or more positions are by c 1～c 6straight or branched alkyl or alkenyl or c 3～c 8cycloalkyl or c 5-c 7the c of cycloalkenyl group or hydroxyl or ketonic oxygen or the optional replacement of ar 1～c 6the straight or branched alkyl or alkenyl, wherein said alkyl, thiazolinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group or ar base can be by c 1～c 4alkyl, c 1～c 4thiazolinyl or hydroxyl or ketonic oxygen replace optionally, or any carbon atom on wherein said alkyl, thiazolinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group or the ar base can be by o, nh, nr 1, s, so or so 2replace optionally; ar is selected from the group of being made up of pyrrolidinyl, pyridine radicals, pyrimidine radicals, pyrazolyl, pyridazinyl, quinolyl and isoquinolyl; with,r 1be hydrogen, (c 1～c 4) straight or branched alkyl, (c 3～c 4) the straight or branched alkenyl or alkynyl, or r 1by y～z is defined.
헤테로고리형 에스테르, 아미드, 티오에스테르 및 케톤의 Ｎ－옥사이드본 발명은 FKBP형 이뮤노필린에 대한 친화성이 있는 헤테로고리형 에스테르, 아미드, 티오에스테르 및 케톤의 신경영양성 저분자량 소분자형 N-옥사이드, 또한 이뮤노필린 단백질 특히 펩티딜-프롤릴 이성화효소나 로타마제에 관련한 효소활성의 저해제로서 사용하는 이들의 용도에 관계한다.다음구조식(I)의 화합물이나 이의 약제학적 수용가능한 염. [이미지] A와 B는 각각에 부착된 질소 및 탄소원자와 함께, CH2, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR1의 복합물을 함유한 5-7원 포화 혹은 불포화 헤테로고리를 형성하며; W는 O, S, CH2 또는 H2 이고; R은 C3-C6 시클로알킬, C3-C5 시클로알킬, C5-C 7 시클로알케닐, 또는 Ar1 로 치환될 수 있는 C1-C6 직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬이나 시클로알케닐기는 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐이나 히드록시기로 치환될 수 있고; 또한 Ar1 은 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6 직쇄나 측쇄 알킬기 혹은 알케닐기, C1-C4 알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시 및 아미노기로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것으로서 1-나프틸, 2-나프틸, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐기로 구성된 그룹중에서 선택되며; X는 O, NH, NR1, S, CH, CR1, 또는 C(R1)2이고; Y는 직접결합이나 혹은, C1-C6 직쇄나 측쇄 알킬 또는 알케닐기, C3-C8 시클로알킬기, C5-C7 시클로알케닐기, 히드록실기나 또는 카르보닐 산소가 하나이상의 위치에 치환될 수 있고 또는 Ar 이 치환될 수 있는 C1-C6 직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐기이고; 여기서 상기의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기가 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, 히드록시기나 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 혹은, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐이나 Ar기의 탄소원자가 O, NH, NR2, S, SO 나 SO2 로 대체될 수 있고 이때의 R2은 수소, (C1-C4)-직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4)-직쇄나 측쇄 알케닐이나 알키닐, 또한 (C1-C4) 브릿지 알킬로된 그룹에서 선택되고 이때의 브릿지는 질소원자와 또한 상기의 원자를 함유한 알킬이나 알케닐의 탄소원자 사이에 형성되어 고리를 구성하고, 이 고리가 Ar기에 융합될 수 있으며; Z는 이에 상응하는 N-옥사이드로 산화되는 방향족 혹은 3차 알킬아민이고 이 방향족 아민은 Ar 이 모노, 비 또는 트리시클릭, 카보- 혹은 헤테로고리인 N-옥사이드로 산화된 Ar이며 이때의 고리는 할로, 히드록실, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6 직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노나 또는 이들의 혼합물로 1 내지 3 위치가 치환되거나 치환되지않으며; 상기 각 고리의 크기가 5-6원 고리이고; 헤테로고리는 O, N, S 및 이들의 혼합물로된 군에서 선택된 1-6 헤테로원자를 함유하고 이 헤테로원자 중 하나이상이 N 이며; 또한 알킬아민은 알킬이 하나이상의 위치에서 C1-C6 직쇄나 측쇄 알킬 혹은 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, 히드록실, 카르보닐 산소 혹은 Ar로 치환될 수 있는 C1-C6 직쇄나 알킬 혹은 알케닐인 경우 상응하는 N-옥사이드로 산화되고; 상기의 Ar기는 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, 히드록시 또는 카르보닐 산소로 치환될 수 있거나 또는 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 혹은 Ar기의 탄소원자중 어느 것이 O, NH, NR1, S, SO 또는 SO2 로 대체될 수 있고; Ar 은 피롤리디닐, 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐으로 된 군에서 선택되고; 또한 R1 은 수소, (C1-C4) 직쇄나 측쇄 알킬, (C3-C4) 직쇄나 측쇄 알케닐 혹은 알키닐 또는 R1 은 상술한 정의와 같은 Y-Z 이다.