Summarize this abstract: 
This study will develop a non-invasive multiple-contrast imaging platform to track nose-to-brain drug delivery for monitoring treatment and improving drug availability in the brain. Low drug availability due to the presence of blood-brain barrier (BBB) is a challenge in current brain cancer treatments. This is particularly the case for treating the malignant brain tumors, e.g. glioblastoma multiforme (GBM), which has a high tumor recurrence. Intranasal drug delivery has demonstrated benefits in brain cancer patients in clinical trials, including those with GBM1,2. To monitor both drugs and drug carriers, a non-invasive, multiple-contrast imaging platform is urgently required to monitor the delivered dose and refine treatments. Based on our recent study of MRI-detectable mucus-penetrating liposomes3,4, we will develop a liposome-based drug delivery system to efficiently deliver and image drug delivery to the brain via intranasal administration, which can bypass the BBB. The goal is to monitor both liposome and drug simultaneously to assess the availability and distribution of chemotherapeuticsin vivo. We will investigate this image-guided drug delivery platform using Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST) MRI and explore the use of multiple-contrast to evaluate therapeutic efficacy in brain tumors. Our hypothesis is thatmucus-penetrating liposomes (MPLs) will delivery chemotherapeutics to the brain via intranasal administration, and multiple-contrast CEST-MRI will enables the imaging of both liposomes and chemotherapeutics non-invasively and simultaneously for treatment evaluations. In our preliminary studies, we demonstrated for the first time that CEST-MRI can sensitively monitor the MPLs after local vaginal delivery3. Similarly, the nasal cavity has a mucus lining; hence drugs must be able to penetrate this mucus barrier to make their way to the brain5. Our results demonstrated that after the intranasal administration of our new MPLs, we were able to observe dual CEST contrast in the rodent brain6-8. Moreover, only the MPLs (but not the control liposomes) can be detected in the brain8. Our pilot study showed that chemotherapeutics, such as methotrexate (MTX) and gemcitabine (Gem), have inherent CEST contrast9,10, and liposomes have unique CEST contrast too11, i.e. multiple-contrast imaging of drugs at around 2.2 ppm, liposomes at -3.4 ppm, and tumor responses at 3.5 ppm (a well known CEST contrast for tumor assessment17,24). Collectively, our preliminary results strongly suggested that the new MPLs could enable imaging of chemotherapeutics to determine their site of delivery, concentration and biodistribution simultaneously after intranasal administration. Tracking drug delivery in patients is necessary, and we anticipate that our molecular imaging platform will be capable of evaluating the concentration of drugs delivered and predicting therapeutic outcomes, thereby yielding a more precise assessment of drug efficacy and guiding drug development. In this proposed study, we will develop a multiple-contrast imaging approach with enhanced intranasal drug delivery to the brain, and to image the amount of drug delivered to guide treatments. First, we will develop and optimize liposome formulations to provide a high loading of drugs and high mucus penetration efficiency, importantly CEST-detectable. Second, we will image and correlate the CEST contrast with the number of liposomes and intraliposomal chemotherapeuticsin vitro, and the cytotoxicity of drug-loaded MPLs. Finally, we will image the drug distribution in the brain using CEST-MRI (at 2.2, 3.5 and -3.4 ppm) to evaluate the percentage of dose delivered to the mouse brain tumor. We aim to analyze the therapeutic outcomes in five cohorts of mice using histology. Neuropathology will then be applied to correlate with the CEST-MRI findings. This study will provide a non-invasive monitoring of intranasal drug delivery to the brain without additional labeling of drugs, an approach applicable to both preclinical drug development and clinical evaluation.
이 초록을 요약합니다: 이 연구는 치료를 모니터링하고 뇌의 약물 가용성을 개선하기 위해 코에서 뇌로의 약물 전달을 추적하는 비침습적 다중 조영 영상 플랫폼을 개발할 것입니다. 혈액뇌장벽(BBB)의 존재로 인한 낮은 약물 가용성은 현재 뇌암 치료의 난제입니다. 특히 종양 재발률이 높은 다형성 교모세포종(GBM)과 같은 악성 뇌종양 치료의 경우 더욱 그렇습니다. 비강 내 약물 전달은 GBM 환자를 포함한 임상 시험에서 뇌암 환자에게 이점이 있음이 입증되었습니다1,2. 약물과 약물 운반체를 모두 모니터링하기 위해서는 전달된 용량을 모니터링하고 치료법을 개선하기 위한 비침습적 다중 콘트라스트 이미징 플랫폼이 절실히 필요합니다. 우리는 최근 MRI로 감지 가능한 점액 투과성 리포좀3,4에 대한 연구를 바탕으로 BBB를 우회할 수 있는 비강 내 투여를 통해 뇌에 약물을 효율적으로 전달하고 영상화하는 리포좀 기반 약물 전달 시스템을 개발할 것입니다. 리포솜과 약물을 동시에 모니터링하여 생체 내 화학요법제의 가용성과 분포를 평가하는 것이 목표입니다. 우리는 화학적 교환 포화 전달(CEST) MRI를 사용하여 이 이미지 유도 약물 전달 플랫폼을 조사하고 뇌종양에서 치료 효능을 평가하기 위해 다중 조영제의 사용을 탐구할 것입니다. 우리의 가설은 점액 투과성 리포좀(MPL)이 비강 내 투여를 통해 화학 치료제를 뇌에 전달하고 다중 조영제 CEST-MRI를 사용하면 리포좀과 화학 치료제를 비침습적으로 동시에 영상화하여 치료 평가를 할 수 있다는 것입니다. 예비 연구에서 우리는 CEST-MRI가 국소 질 전달 후 MPL을 민감하게 모니터링할 수 있음을 처음으로 입증했습니다3. 마찬가지로 비강에는 점막으로 덮여 있으므로 약물이 뇌로 전달되려면 이 점막 장벽을 통과할 수 있어야 합니다5. 우리의 연구 결과에 따르면 새로운 MPL을 비강 내 투여한 후 설치류의 뇌에서 이중 CEST 조영을 관찰할 수 있었습니다6-8. 또한, 대조군 리포솜이 아닌 MPL만 뇌에서 검출될 수 있었습니다8. 우리의 파일럿 연구에 따르면 메토트렉세이트(MTX) 및 젬시타빈(Gem)과 같은 화학요법제는 고유한 CEST 조영제를 가지고 있으며9,10, 리포솜도 고유한 CEST 조영제를 가지고 있습니다11, 즉 약 2.2ppm의 약물, -3.4ppm의 리포솜, 3.5ppm의 종양 반응(종양 평가를 위한 잘 알려진 CEST 조영제17,24)의 다중 대조 영상이 있습니다. 종합적으로, 우리의 예비 결과는 새로운 MPL이 비강 내 투여 후 화학 요법의 전달 부위, 농도 및 생체 분포를 동시에 결정하기 위해 화학 요법의 영상화를 가능하게 할 수 있음을 강력하게 시사합니다. 환자의 약물 전달을 추적하는 것은 필수적이며, 분자 이미징 플랫폼이 전달된 약물의 농도를 평가하고 치료 결과를 예측하여 약물 효능을보다 정확하게 평가하고 약물 개발을 안내 할 수있을 것으로 기대합니다. 본 연구에서는 뇌로의 비강 내 약물 전달을 향상시키고, 전달된 약물의 양을 영상화하여 치료 가이드를 제시하는 다중 대조 영상 접근법을 개발할 것입니다. 첫째, 약물의 높은 로딩과 높은 점액 침투 효율을 제공하기 위해 리포좀 제형을 개발하고 최적화할 것이며, 특히 CEST를 감지할 수 있도록 할 것입니다. 둘째, 시험관 내에서 리포솜 및 리포솜 내 화학요법제의 수, 약물이 탑재된 MPL의 세포 독성과 CEST 대비를 이미지화하고 상호 연관시킬 것입니다. 마지막으로, 마우스 뇌종양에 전달된 용량의 비율을 평가하기 위해 CEST-MRI(2.2, 3.5 및 -3.4 ppm에서)를 사용하여 뇌의 약물 분포를 이미지화합니다. 조직학을 사용하여 5개의 마우스 코호트에서 치료 결과를 분석하는 것을 목표로 합니다. 그런 다음 신경 병리학을 적용하여 CEST-MRI 결과와 상관 관계를 분석할 것입니다. 이 연구는 약물의 추가 라벨링 없이 비강 내 약물 전달을 비침습적으로 모니터링하여 전임상 약물 개발 및 임상 평가에 모두 적용할 수 있는 접근법을 제공할 것입니다.