NOVEL 4-(TETRAZOL-5-YL)-QUINAZOLINE DERIVATIVES AS ANTI CANCER AGENTSThe invention relates to substituted 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives of the formula-I, or pharmaceutically-acceptable salts thereof, which possess anti-proliferative activity such as anti-cancer activity and are accordingly useful in methods of treatment of the human or animal body. The invention also relates to processes for the manufacture of substituted 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives, to pharmaceutical compositions containing the compound and to its use in the manufacture of medicaments for the production of an anti-proliferative effect in a warm-blooded animal such as man.A 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivative of the formula -IFormula-Iwhere n is 1, 2, or 3; W is selected from a single bond, -O-, -S-, -COR6, -NH-, -SO-, -SO2-, -NR6CO-, - CONR6-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, or -NR8- (wherein R6, R7 and R8 each independently represents hydrogen, Ci-Cβalkyl, C3-C6cycloalkyl, C2-Csalkenyl, C2-C5alkynyl,or each R1 is R9 where R9 is independently selected from C1-C6 branched alkyl, C2-C6 branched alkenyl or C2-C6 branched alkynyl ;or each R1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, amino, hydroxylamino, carboxy, nitro, guanidino, ureido, cyano, trifiuoromethyl, azido;or each R1 is independently selected from the group consisting of Ci-Cβalkyl, C3-C6 cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, R3-substituted aryl, R3-substituted heterocyclyl, aryl C1- C6alkoxy, C3-C6cycloalkoxy, (Ct-C^alkanoyloxy, R5-aryloxy, d-C6alkoxy C1- Qalkyloxy, Q-Cealkoxy-Cs-Cecycloalkyloxy, Ci-Cβalkoxy-Rs-aryloxy, C1-QaIkOXy- heterocyclyloxy, CrCβalkoxy-fused-heterocyclyloxy, N-mono(C1-Ce) alkylamino, N5N- di(C1-C6)alkylamino, formamido, amido, acetamido, Ci-Ce-alkoxyammo, hydrazino, trifluoromethoxy, alkenyl, alkynyl, aryl, heterocyclyl, fused aryl, fused heteroaryl and fused heterocyclyl; where R3 is selected from C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, aryl, and aralkyl; R5 is independently hydrogen or R4; and where R4 is C1-C4 alkyl;or each Ri is independently selected from R9-substituted by halogen, hydroxy, amino, 5 hydroxylamino, carboxy, nitro, guanidino, ureido, cyano, trifluoromethyl, azido; wherein R9 is selected from the group consisting OfR4, -OR5, -NR5R5, -C(O)R6, -NHOR4, -OC(O)R5, P and -QR4 ; R6 is R3, -OR5 or -NR5R5; P is selected from piperidino, morpholino, pyrrolidino, 4-R3-piperazin-l-yl, imidazol-1-yl, 4-pyridon-l-yl, -(C1- C4alkylene)(CO2H), phenoxy, phenyl, phenylsulfonyl, C2-C4alkenyl, and -(C1- I O C4alkylene)C(O)NR5 R5 ; and Q is S, SO, or SO2;or each R1 is independently selected from phthalimido-(C1-C4)-alkylsulfonylamino, benzamido, benzenesulfonylamino, 3-phenylureido, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2,5- dioxopyrrolidin-1-yl, and R4-(C2-C4)-alkanoylamino and wherein said -NHSO2 R4, 15 phthalimido-(Ci-C4)-alkylsulfonylamino, benzamido, benzenesulfonylamino, 3- phenylureido, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl, and R4-(C2-C4)- alkanoylamino R1 groups are optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from halo, Ci-C4alkyl, cyano, methanesulfonyl and C1-C4alkoxy;IO R2 is hydrogen or selected from the group consisting of Cϊ-C6alkyl, C3-C6cycloalkyl, (Ci-C6) carbonyloxyalkyl, Rj-aryl, Rj-aryl substituted with (R1Om, where m=l, 2 or 3 and R11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, hydroxylamino, carboxy, nitro, guanidino, ureido, cyano, trifluoromethyl, azido, or R3( as defined above) , Refused aryl, Refused aryl substituted with (Rio)m,15 R^heterocyclyl, Rj-heterocyclyl substituted with (R1 Om, Refused heterocyclyl, Refused heterocyclyl substituted with (R1 Om, R4-C1-C6alkyloxy, Rj-d-Cβalkyloxy substituted with (Rπ)m, R4-C3-C6cycloalkyloxy, Rj-CrCecycloalkyloxy substituted with (R1 Om, CrQalkoxy-Rs-aryloxy, Ci-Cβalkoxy-Rs-aryloxy substituted with (R1 Om, Q-Qalkoxy hetero-cyclyloxy, CrCβalkoxy-heterocyclyloxy substituted with (Rn)m, Ci-C6alkoxy50 fused heterocyclyloxy, Ci-C6alkoxy fused heterocyclyloxy substituted with (Rπ)m, N- mono(C1-C6)alkylamino, N-HiOnO(C1 -C6)alkylamino substituted with (Rπ)m, N,N-di(Cr C6)alkylamino, N5N-(Ii(C1 -C6)alkylamino substituted with (Rπ)m, formamido, amido, acetamido, Ci-C6alkoxyarnino, hydrazino, trifluoromethoxy, C2-C6alkenyl, C2-C6alkenyl substituted with (R11)Hi, C2-C6alkynyl, Ca-Cβalkynyl substituted with (R11)Hi.
항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체본 발명은, 항암 활성과 같은 항증식성 활성을 가지고 있으며 인간 또는 동물의 신체의 치료 방법에 사용가능한, 식 I의 치환된 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치환된 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과를 발휘하기 위한 약제 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 식 I의 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체:(식 I)상기 식 I에서,n은 1, 2 또는 3이고;W는 단일 결합, -O-, -S-, -COR6, -NH-, -SO-, -SO2-, -NR6CO-, -CONR6-, -SO2NR7-, -NR7SO2- 또는 -NR8-이고(상기 R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C5알케닐, C2-C5알키닐임), 각각의 R1은 R9이며, 이때 R9은 독립적으로 C1-C6 분지형 알킬, C2-C6 분지형 알케닐 또는 C2-C6 분지형 알키닐 중에서 선택되거나; 또는각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 하이드록실아미노, 카르복시, 니트로, 구아니디노, 우레이도, 시아노, 트리플루오로메틸, 아지도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는각각의 R1은 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, R3-치환된 아릴, R3-치환된 헤테로사이클릴, 아릴 C1-C6알콕시, C3-C6사이클로알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, R5-아릴옥시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬옥시, C1-C6알콕시-C3-C6사이클로알킬옥시, C1-C6알콕시-R5-아릴옥시, C1-C6알콕시-헤테로사이클릴옥시, C1-C6알콕시-융합된-헤테로사이클릴옥시, N-모노(C1-C6) 알킬아미노, N,N-디(C1-C6)알킬아미노, 포름아미도, 아미도, 아세트아미도, C1-C6-알콕시아미노, 히드라지노, 트리플루오로메톡시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 융합된 아릴, 융합된 헤테로아릴 및 융합된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R3는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴 및 아르알킬 중에서 선택되고, 상기 R5는 독립적으로 수소 또는 R4이고, 상기 R4 는 C1-C4 알킬이거나; 또는 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 하이드록실아미노, 카르복시, 니트로, 구아니디노, 우레이도, 시아노, 트리플루오로메틸, 아지도로 치환된 R9 중에서 선택되며, 상기 R9은 R4, -OR5, -NR5R5, -C(O)R6, -NHOR4, -OC(O)R5, P 및 -QR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6는 R3, -OR5 또는 -NR5R5이고, P는 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, 4-R3-피페라진-1-일, 이미다졸-1-일, 4-피리돈-1-일, -(C1-C4알킬렌)(CO2H), 페녹시, 페닐, 페닐설포닐, C2-C4알케닐 및 -(C1-C4알킬렌)C(O)NR5R5 중에서 선택되고, 상기 Q는 S, SO, 또는 SO2이거나, 또는각각의 R1은 독립적으로 프탈이미도-(C1-C4)-알킬설포닐아미노, 벤즈아미도, 벤젠설포닐아미노, 3-페닐우레이도, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 및 R4-(C2-C4)-알카노일아미노 중에서 선택되고, 상기 -NHSO2 R4, 프탈이미도-(C1-C4)-알킬설포닐아미노, 벤즈아미도, 벤젠설포닐아미노, 3-페닐우레이도, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 및 R4-(C2-C4)-알카노일아미노인 R1은 할로, C1-C4알킬, 시아노, 메탄설포닐 및 C1-C4알콕시 중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;R2는 수소이거나, 또는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, (C1-C6)카르보닐옥시알킬, R4-아릴, (R11)m으로 치환된 R4-아릴(m=1, 2 또는 3이고, R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 하이드록실아미노, 카르복시, 니트로, 구아니디노, 우레이도, 시아노, 트리플루오로메틸, 아지도 또는 R3(상기한 정의와 동일함)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), R4-융합된 아릴, (R10)m으로 치환된 R4-융합된 아릴, R4-헤테로사이클릴, (R11)m로 치환된 R4-헤테로사이클릴, R4-융합된 헤테로사이클릴, (R11)m로 치환된 R4-융합된 헤테로사이클릴, R4-C1-C6알킬옥시, (R11)m로 치환된 R4-C1-C6알킬옥시, R4-C3-C6사이클로알킬옥시, (R11)m로 치환된 R4-C3-C6사이클로알킬옥시, C1-C6알콕시-R5-아릴옥시, (R11)m로 치환된 C1-C6알콕시-R5-아릴옥시, C1-C6알콕시 헤테로-사이클릴옥시, (R11)m로 치환된 C1-C6알콕시-헤테로사이클릴옥시, C1-C6알콕시 융합된 헤테로사이클릴옥시, (R11)m로 치환된 C1-C6알콕시 융합된 헤테로사이클릴옥시, N-모노(C1-C6)알킬아미노, (R11)m로 치환된 N-모노(C1-C6)알킬아미노, N,N-디(C1-C6)알킬아미노, (R11)m로 치환된 N,N-디(C1-C6)알킬아미노, 포름아미도, 아미도, 아세트아미도, C1-C6알콕시아미노, 히드라지노, 트리플루오로메톡시, C2-C6알케닐, (R11)m로 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (R11)m로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.