1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disordersIt has been discovered certain 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones, including compounds of formula (I) inhibit the expression of VCAM-1, and thus can be used to treat a patient with a disorder mediated by VCAM-1. Examples of inflammatory disorders that are mediated by VCAM-1 include, but are not limited to arthritis, asthma, dermatitis, cystic fibrosis, post transplantation late and chronic solid organ rejection, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosis, inflammatory bowel diseases, autoimmune diabetes, diabetic retinopathy, rhinitis, ischemia-reperfusion injury, post-angioplasty restenosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), glomerulonephritis, Graves disease, gastrointestinal allergies, conjunctivitis, atherosclerosis, coronary artery disease, angina and small artery disease.Formula (i) compound or its pharmaceutically acceptable salt: wherein: i) wavy line represents that this compound can be the form of e or z isomer; ii) r 22and r 23be hydrogen or (c independently 1-c 4) alkyl; iii) r 2 α, r 3 α, r 4 α, r 5 α, r 6 α, r 2 β, r 3 β, r 4 β, r 5 βand r 6 βbe independently hydrogen, alkyl, carbocyclic ring, aryl, heteroaryl, heterocycle, cycloalkyl, alkoxyl group, aryloxy,alkoxy aryl, heteroaryloxy, heteroaryl alkoxyl group, alkylthio, alkylamino, ammoniabase alkyl, halogenated alkylthio, acyl group, haloalkyl, aryloxy, amido, acyl groupamino, amino, dialkyl amido, amino dialkyl group, thrihalothaneoxy, alkyl sulfonylbase, halogenated alkyl sulfonyl, aminocarboxyl, alkenyl, alkynyl group, halogen, hydroxyl,sulfydryl, cyano group, nitro, sulfonic acid, sulfonate (ester), vitriol (ester),-sulfinic acid,sulfenic acid, sulphamide, sulphonamide, sulfoxide,-sulfinic acid metal-salt, phosphoric acid salt, phosphonic acidsester, phosphonic acid metal salt, phosphinates (ester), sugar alcohol, carbohydrate, amino acid,oc (r 1) 2co 2h, sc (r 1) 2co 2h, nhchr 1co 2h, co-r 2, co 2r 1, polyoxyalkylene, polyhydroxy alkyl, alkoxy amino, alkyl-carbonyl alkyl, low alkyl group s (o)-rudimentaryalkyl, low alkyl group-s (o) 2-low alkyl group; hydroxyalkyl, aralkoxy, heteroaryl lower alkoxy, heterocycle lower alkoxy, heteroaryloxy, heterocyclic oxy group, aralkyl are lowlevel alkylthio, the rudimentary alkylthio of heteroaralkyl, the rudimentary alkylthio of heterocyclylalkyl,heteroaryl low alkyl group, heterocycle low alkyl group, heteroarylthio low alkyl group, arylthio are lowlevel alkyl, heterocycle sulfenyl low alkyl group, heteroaryl amino low alkyl group, heterocyclic amino group are lowlevel alkyl, aryl sulfonyl kia low alkyl group, aryl sulfonyl low alkyl group, any person in them can optionally not had the part of disadvantageous effect to replace by the biological property to this molecule;-c (o) (ch 2) 2co 2m +,-so 3m +, or-low alkyl group-o-r, wherein r is po 2(oh) -m +, po 3(oh) -m or-so 3m +, m wherein +be that pharmacy can be accepted positively charged ion;-lower alkylcarbonyl-low alkyl group; carboxyl low-grade alkyl;-low-grade alkyl amino-low alkyl group; n, the amino low alkyl group of n-two-replacement-, wherein said substituting group is represented low alkyl group independently of one another; iv) r 1the carbocyclic ring, aryl, heteroaryl, heterocycle, alkylaryl, miscellaneous alkyl aryl, miscellaneous alkyl aryl or the alkyl heterocycle that are h, low alkyl group, are replaced by selectivity; v) r 2the alkyl, alkenyl, alkynyl group, aryl, carbocyclic ring, heteroaryl, heterocycle, alkylaryl, miscellaneous alkyl aryl, miscellaneous alkyl aryl or the alkyl heterocycle that are replaced by selectivity; vi) or, r 22and r 6 αor r 23and r 6 αcan be joined together to form carbocyclic ring, aryl, heterocycle or the heteroaryl of bridging; vii) r 2 αand r 3 α, r 3 αand r 4 α, r 4 αand r 5 α, r 5 αand r 6 α, r 2 βand r 3 β, r 3 βand r 4 β, r 4 βand r 5 βor r 5 βand r 6 βcan be connected to form independently and be selected from following bridging compound: the carbocyclic ring that is replaced by selectivity, the cycloalkenyl group that is replaced by selectivity, replaced by selectivitynaphthene base carbonyl, the cycloalkenyl carbonyl that is replaced by selectivity; the aryl that is replaced by selectivity,heterocycle that is replaced by selectivity or the heteroaryl that is replaced by selectivity, or alkylenedioxy groupor wherein this ring can comprise carbonyl, cyclic ester, acid amides, ammonia, sulfonate (ester), orphosphonate (ester); viii) r 2 α, r 3 α, r 4 α, r 5 αr 6 α, r 2 β, r 3 β, r 4 β, r 5 βor r 6 βat least one be, perhaps r 2 αand r 3 α, r 3 αand r 4 α, r 4 αand r 5 α, r 5 αand r 6 α, r 2 βand r 3 β, r 3 βand r 4 β, r 4 βand r 5 βor r 5 βand r 6 βlinking together is, aryl, heterocycle or heteroaryl; and ix) r 2 α, r 3 α, r 4 α, r 5 αor r 6 αat least one, and r 2 β, r 3 β, r 4 β, r 5 βor r 6 βat least one is non-hydrogen substituting group.
1,3-비스-(치환된-페닐)-2-프로펜-1-온 및 ＶＣＡＭ-1매개된 질환을 치료하기 위한 그의 용도 일반식(I)의 화합물을 포함하는 특정 1,3-비스- (치환된-페닐)-2-프로펜-1-온이 VCAM-1의 발현을 저해하고 그리하여 VCAM-1 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있음이 본발명자에 의해 발견되었다. VCAM-1에 의해 매개된 장애의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 관절염, 천식, 피부염, 건선, 낭포성 섬유증, 이식후 및 만성 고형 장기 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스, 염증성 대장 질환, 자가면역 당뇨병, 당뇨성 망막증, 비염, 허혈성-재관류 손상, 혈관재생술 후 재협착, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 사구체신염, 그래이브 질환, 위장관 알레르기, 결막염, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 질환, 협심증 및 소혈관 질환. 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염: [이미지] i) 진동 선은 화합물이 E 또는 Z 이성질체 형태일 수 있음을 나타냄; ii) R22 및 R23 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬 ; iii) R2α, R3α, R4α, R5α, R6α, R2β , R3β, R4β, R5β 및 R6β 은 독립적으로 iv) 수소, 알킬, 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 아미노알킬, 할로알킬티오, 아실, 할로알킬, 아릴옥시, 아미도, 아실아미노, 아미노, 디알킬아미노, 아미노디알킬, 트리플루오로알콕시, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 아미노카보닐, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 티디올, 시아노, 니트로, 술폰산, 설포네이트, 설페이트, 술핀산, 술펜산, 설파미드, 설폰아미드, 설폭사이드, 금속 설피네이트 , 포스페이트, 포스포네이트, 금속 포스포네이트, 포스피네이트, 알디톨, 탄수화물, , OC(Rl)2COaH, SC(Rl)2CO2 H, NHCHRlCO2H, CO-R2, CO2R1, 폴리옥시알킬렌, 폴리올 알킬, 옥시알킬아미노, 알킬카보닐알킬, 저급 알킬 S(O)-저급 알킬, 저급 알킬-S(O)2-저급 알킬 ; 히드록시알킬, 아르알콕시, 헤테로아릴 저급 알콕시, 헤테로시클로 저급 알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 아르알킬 저급 티오알킬, 헤테로아르알킬 저급 티오알킬, 헤테로시클로알킬 저급 티오알킬, 헤테로아릴 저급 알킬, 헤테로시클로 저급 알킬, 헤테로아릴티오 저급 알킬, 아릴티오 저급 알킬, 헤테로시클로티오 저급 알킬, 헤테로아릴아미노 저급 알킬, 헤테로시클로아미노 저급 알킬, 아릴설피닐 저급 알킬, 아릴설포닐 저급 알킬, 이들은 분자의 생물학적 특성에 악영향을 미치지 않는 부분으로 임의적으로 치환될 수 있다; -C(O)(CH2)2CO2-M+,-SO3M +, 또는 -저급 알킬-O-R, 식중 R은 PO2(OH)-M+, P03(OH)-M+ 또는 -S03M+, 식중 M+ 는 약제학적으로 허용가능한 양이온;-저급 알킬카보닐-저급 알킬 ; 카복시 저급 알킬 ;-저급 알킬아미노-저급 알킬 ; N, N-디-치환된 아미노 저급 알킬-, 식중 치환체는 독립적으로 저급 알킬을 나타낸다 ; v) R1 은 H, 저급 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 알킬헤테로아릴 또는 알킬헤테로사이클 ; vi) R2 는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카보사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 알킬헤테로아릴 또는 알킬헤테로사이클; vii) 택일적으로 R22 및 R6α 또는 R23 및 R6α 는 함께 결합하여 가교된 카보사이클, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로방향족을 형성함; viii) R2α 및 R3α, R3α 및 R4α, R4α 및 R5α , R5α 및 R6α, R2β 및 R3β,R3β 및 R4β, R4β 및 R5β 또는 R5β 및 R6β는 독립적으로 결합하여 임의로 치환된 카보사이클, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬카보닐, 임의로 치환된 시클로알케닐카보닐; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로방향족로 구성된 그룹으로부터 선택된 가교된 화합물을 형성하거나 또는 이들 링은 카보닐, 시클릭 에스테르, 아미드, 아민, 설포네이트, 또는 포스포네이트를 포함할 수 있고; ix) R2α, R3α, R4α, R5α, R6α, R2β, R3β, R4β, R5β 또는 R6β 중의 최소한 하나, R2α 또는 R3α, R3α 및 R4α, R4α 및 R5α , R5α 및 R6α, R2β 및 R3β, R3β 및 R 4β, R4β 및 R5β 또는 R5β 및 R6β는 함께 결합하여 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로방향족을 형성하고; 및 x) R2α, R3α, R4α, R5α, 또는 R6α 중의 최소한 하나 및 R2β, R3β, R4β, R5β 또는 R6β 중의 최소한 하나는 수소 이외의 치환기임.