Protein kinase inhibitors and methods for using thereofThe invention provides compounds and pharmaceutical compositions thereof, which are useful as protein kinase inhibitors, and methods for using such compounds to treat, ameliorate or prevent a condition associated with abnormal or deregulated kinase activity. In some embodiments, the invention provides methods for using such compounds to treat, ameliorate or prevent diseases or disorders that involve abnormal activation of AIk, AbI, Aurora- A, B-Raf, C- Raf, Bcr-Abl, BRK, BIk, Bmx, BTK, C-Kit, C-Raf, C-Src, EphB1, EphB2, EphB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT1, Fms, Flt3, Fyn, FRK3, JAK2, KDR, Lck, Lyn, PDGFR alpha, PDGFR beta, PKCa, p38, Src, SIK, Syk, Tie2 and TrkB kinases.Formula (1) compound:or its pharmacologically acceptable salt or tautomer, wherein:a isor comprise n, o or s and randomly by c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, c 2-6alkenyl or c 2-6the 5-6 unit heterocycle of alkynyl substituted, described substituting group can randomly be replaced by halogen, amino or hydroxyl separately; ring b is phenyl or the 5-6 that comprises n, o or s unit heterocycle;l is nrco, conr, nrconr, nrso 2, so 2nr or o (cr 2) qx 1, x 2and x 3be n or cr independently; y is o, s or nr;z 1, z 2, z 3, z 4and z 5be halogen, o (cr independently 2) qr 4, cyano group, (cr 2) pr 5, conr 6r 7, co 2(cr 2) qr 4, nr 6r 7, nr 8(cr 2) qnr 6r 7, nr 8conr 6r 7, nr 8co 2r 4, nr 8so 2r 4, nr 8conr 6r 7or c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, c 2-6alkenyl or c 2-6alkynyl, it can randomly be replaced by halogen, amino or hydroxyl separately; or z 1, z 3and z 5be h independently; perhaps, z 1and z 2, z 2and z 3, z 3and z 4or z 4and z 5form 5-7 unit ring; r is h or c 1-6alkyl; r 1be h, halogen, c 1-6alkoxyl group, o (cr 2) qr 5, nr 6r 7, nr 8(cr 2) qnr 6r 7, nr 8conr 6r 7, nr 8co 2r 4, nr 8so 2r 4or nr 8conr 6r 7r 2it is halogen; hydroxyl; or c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, c 2-6alkenyl or c 2-6alkynyl, it can randomly be replaced by halogen, amino or hydroxyl separately; r 3it is halogen; c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, c 2-6alkenyl or c 2-6alkynyl, it can randomly be replaced by halogen, amino or hydroxyl separately; o (cr 2) qr 4, (cr 2) pr 5, nr 6r 7, nr 8(cr 2) qnr 6r 7, nr 8conr 6r 7, nr 8co 2r 4, nr 8so 2r 4or nr 8conr 6r 7r 4and r 5be the optional c that replaces independently 3-7cycloalkyl, c 6aryl or 5-7 unit's heterocycle or heteroaryl; or r 4be h; r 6and r 7be h independently; c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, c 2-6alkenyl or c 2-6alkynyl, it can randomly be replaced by halogen, amino or hydroxyl separately; c 1-6alkanol, (cr 2) po (cr 2) qr 4or (cr 2) p-r 5or r 6and r 7with nr 6r 7in n can form the optional ring that replaces together; r 8be h or c 1-6alkyl; m is 1-4; andn, p and q are 0-4 independently.
단백질 키나제 억제제 및 그의 사용 방법본 발명은 단백질 키나제 억제제로서 유용한 화합물 및 그의 제약 조성물, 및 비정상적이거나 탈조절된 키나제 활성과 관련된 질병을 치료하거나, 완화하거나 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 Alk, Abl, Aurora-A, B-Raf, C-Raf, Bcr-Abl, BRK, Blk, Bmx, BTK, C-Kit, C-Raf, C-Src, EphB1, EphB2, EphB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT1, Fms, Flt3, Fyn, FRK3, JAK2, KDR, Lck, Lyn, PDGFRα, PDGFRβ, PKCα, p38, Src, SIK, Syk, Tie2 및 TrkB 키나제의 비정상적 활성화가 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나, 완화하거나 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체. <화학식 1> [이미지] 상기 식에서, A는 [이미지], 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환되고 N, O 또는 S를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고; 고리 B는 페닐이거나, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고; L은 NRCO, CONR, NRCONR, NRSO2, SO2NR 또는 O(CR2)q이고; X1, X2 및 X3은 독립적으로 N 또는 CR이고; Y는 O, S 또는 NR이고; Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 독립적으로 할로, O(CR2)qR4, 시아노, (CR2)pR5, CONR6R7, CO2(CR2)qR4, NR6R7, NR8(CR2)qNR6R7, NR8CONR6R7, NR8CO2R4, NR8SO2R4, NR8CONR6R7 이거나; 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 Z1, Z3 및 Z5는 독립적으로 H이고; 다르게는, Z1 및 Z2, Z2 및 Z3, Z3 및 Z4, 또는 Z4 및 Z5는 5- 내지 7-원 고리를 형성하고; R은 H 또는 C1-6 알킬이고; R1은 H, 할로, C1-6 알콕시, O(CR2)qR5, NR6R7, NR8(CR2)qNR6R7, NR8CONR6R7, NR8CO2R4, NR8SO2R4 또는 NR8CONR6R7이고; R2는 할로; 히드록실; 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고; R3은 할로; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기에 의해 임의로 치환될 수 있음); O(CR2)qR4, (CR2)pR5, NR6R7, NR8(CR2)qNR6R7, NR8CONR6R7, NR8CO2R4, NR8SO2R4 또는 NR8CONR6R7이고; R4 및 R5는 독립적으로, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, C6 아릴, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R4는 H이고; R6 및 R7은 독립적으로 H; C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노 또는 히드록실 기에 의해 임의로 치환될 수 있음); C1-6 알칸올, (CR2)pO(CR2)qR4 또는 (CR2)p-R5이거나; 또는 R6 및 R7은 NR6R7의 N과 함께 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있고; R8은 H 또는 C1-6 알킬이고; m은 1 내지 4이고; n, p 및 q는 독립적으로 0 내지 4이다.