SUBSTITUTED QUINAZOLINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOFCompounds having activity as inhibitors of G12C mutant KRAS protein are provided. The compounds have one of the following structures (I), (II) or (III): or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or prodrug thereof, wherein R1, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, A, B, G1, G2, L1, L2, m1, m2, n, x, y, X and E are as defined herein. Methods associated with preparation and useof such compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods to modulate the activity of G12C mutant KRAS protein for treatment of disorders, such as cancer, are also provided.The compound with following structure (i),or its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or prodrug, wherein：a is n or cr'；g1and g2it is each independently n or ch；l1for key or nr7；l2for key or alkylene；r' is h, cyano group, alkyl, cyclic hydrocarbon radical, amino, amido alkyl, oxyl, alkyloxyalkyl, alkyloxycarbonyl group, amido hydrocarbon epoxide, alkyl amido oxyl, alkyl amido, alkyl amido alkyl, amido alkyl amido, carboxyalkyl, alkyl carbonylamino, amino-carbonyl, alkyl amino-carbonyl or amino-carbonyl alkyl；r1for aryl or heteroaryl；r2a、r2band r2cit is each independently h, amino, cyano group, halogen, hydroxyl, c1-c6alkyl, c1-c6alkyl amido, c1-c6halogen for alkyl, c1-c6oxyl, c1-c6halo oxyl；c3-c8cyclic hydrocarbon radical, heterocyclic alkyl, c1-c6alkynyl, c1-c6alkenyl, amine base alkyl, alkyl amido alkyl, cyano group alkyl, carboxyalkyl, amino-carbonyl alkyl, amino-carbonyl, heteroaryl or aryl；r3aand r3bh ,-oh ,-nh independently are at each occurrence2、-co2h, halogen, cyano group, c1-c6alkyl, c1-c6halogenated hydrocarbons base, c1-c6halo oxyl, c3-c8cyclic hydrocarbon radical, heterocyclic alkyl, c1-c6alkynyl, hydroxy alkylene, alkyloxyalkyl, amido hydrocarbon base, alkyl amido alkyl, cyano group alkyl, carboxyalkyl, amino-carbonyl alkyl or amino-carbonyl；or r3awith r3bconnection is formed oxo, carbocyclic ring or heterocycle；or r3afor h ,-oh ,-nh2、-co2h, halogen, cyano group, c1-c6alkyl, c1-c6halohydrocarbyl, c1- c6halo oxyl, c3-c8cyclic hydrocarbon radical, heterocyclic alkyl, c1-c6alkynyl, hydroxy alkylene, alkyloxyalkyl, amido alkyl, alkyl amido alkyl, cyano group alkyl, carboxyalkyl, amino-carbonyl alkyl or amino-carbonyl, and r3bwith r4bconnection forms carbocyclic ring or miscellaneous ring；r4aand r4bh ,-oh ,-nh independently are at each occurrence2、-co2h, halogen, cyano group, c1-c6alkyl, c1-c6halogenated hydrocarbons base, c1-c6halo oxyl, c3-c8cyclic hydrocarbon radical, heterocyclic alkyl, c1-c6alkynyl, hydroxy alkylene, alkyloxyalkyl, amido hydrocarbon base, alkyl amido alkyl, cyano group alkyl, carboxyalkyl, amino-carbonyl alkyl or amino-carbonyl；or r4awith r4bconnection is formed oxo, carbocyclic ring or heterocycle；or r4afor h ,-oh ,-nh2、-co2h, halogen, cyano group, c1-c6alkyl, c1-c6halohydrocarbyl, c1- c6halo oxyl, c3-c8cyclic hydrocarbon radical, heterocyclic alkyl, c1-c6alkynyl, hydroxy alkylene, alkyloxyalkyl, amido alkyl, alkyl amido alkyl, cyano group alkyl, carboxyalkyl, amino-carbonyl alkyl or amino-carbonyl, and r4bwith r3bconnection forms carbocyclic ring or miscellaneous ring；r5aand r5bh, hydroxyl, halogen or c independently are at each occurrence1-c6alkyl, or r5awith r5bconnection forms oxo；work as r1for substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroarylaryl when, r6for amino, cyano group, take the alkyl in generation is substituted or unsubstituted：halohydrocarbyl, hydroxy alkylene, alkyloxyalkyl, amido alkyl, alkyl amido hydrocarbon base, c1-c6alkyl phosphoryl, c1-c6alkyl phosphoryl amido, cyclic hydrocarbon radical, heterocyclic radical, aryl, heteroaryl, heteroaryl oxyl or heteroarylalkyl amido；or work as r1for substituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl when, r6for methyl；r7h, c independently are at each occurrence1-c6alkyl, c3-c8cyclic hydrocarbon radical or heterocyclic radical；m1and m2it is each independently 1,2 or 3；n is 0 to 6 integer；x is key ,-o- ,-nr7- or-s-；ande is that can form covalent bond with the nac residue of 12 opening positions of kras, hras or nras g12c mutains electrophilic subdivision,wherein unless specified otherwise herein, otherwise alkyl, alkyl, alkylene, aryl, heteroaryl, alkynyl, hydroxy alkylene, oxyl hydrocarbon base, amido alkyl, alkyl amido alkyl, cyano group alkyl, carboxyalkyl, amino-carbonyl alkyl, alkyl phosphoryl, alkyl phosphoryl amido, amino-carbonyl, alkyl amido, halohydrocarbyl, oxyl, halo oxyl；cyclic hydrocarbon radical, heterocyclic alkyl, heteroaryl hydrocarbon epoxide, heteroarylalkyl amido and carbocyclic ring and heterocycle are optionally to be substituted by one or more substituents at each occurrence, and and on condition that the compound is not the compound selected from table 2.
치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법 G12C 변이 KRAS 단백질의 억제제로서 활성을 갖는 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 하기 구조식 (I), (II) 또는 (III) 중 하나; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭을 가진다:[이미지]; [이미지]또는[이미지] 여기에서, R1, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, A, B, G1, G2, L1, L2, m1, m2, n, x, y, X 및 E는 상기 정의한 바와 같다. 상기 화합물의 제조 및 사용과 관련된 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 암과 같은 질병의 치료를 위한 G12C 변이 KRAS 단백질의 활성을 조절하는 방법이 또한 제공된다.하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭:[이미지]상기 식에서,A는 N 또는 CR'이고;G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;L1은 결합 또는 NR7이고;L2는 결합 또는 알킬렌이고;R'는 H, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 아미노, 아미닐알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알콕시, 알킬아미닐알콕시, 알킬아미닐, 알킬아미닐알킬, 아미닐알킬아미닐, 카르복시알킬, 알킬카르보닐아미닐, 아미닐카르보닐, 알킬아미닐카르보닐 또는 아미닐카르보닐알킬이고;R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시; C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, C1-C6 알케닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, 아미닐카르보닐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이거나; 또는 R3a 및 R3b가 결합하여 옥소, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b는 R4b와 결합하여 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이거나; 또는 R4a 및 R4b는 결합하여 옥소, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R5a 및 R5b는 결합하여 옥소를 형성하고;R1이 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴아릴인 경우, R6은 아미노, 시아노, 치환된 알킬, 치환되거나 비치환된: 할로알킬, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, C1-C6 알킬포스포릴, C1-C6 알킬포스포릴아미닐, 시클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬옥시 또는 헤테로아릴알킬아미닐이거나; 또는 R1이 치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴아릴인 경우, R6은 메틸이고;R7은 각 경우 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로사이클일이고;m1 및 m2는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;n은 0 내지 6의 정수이고;X는 결합, -O-, -NR7- 또는 -S-이고; 및E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 모이어티이며,알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, 알킬포스포릴, 알킬포스포릴아미닐, 아미닐카르보닐, 알킬아미닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시; 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬아미닐, 및 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 고리는 각각 달리 명시되지 않는 한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,단, 화합물은 표 2로부터 선택되는 화합물이 아니다.