Treatment of cancer with heterocyclic inhibitors of glutaminaseThe invention relates to novel heterocyclic compounds and pharmaceutical preparations thereof and the methods of treating or preventing cancer using the compounds of the invention. Other aspects relate to methods of identifying a cancer patient that may benefit from treatment with a glutaminase inhibitor comprising determining the ratio of glutamate to glutamine, the ratio of glutaminase enzyme to glutamine synthetase or glutaminase activity in cancer cells of the patient.A method for treatment or prophylaxis of cancer, described method comprises compound or its pharmaceutically acceptable salt of giving construction i,　(i)， wherein:l represents ch 2sch 2, ch 2ch 2, ch 2ch 2ch 2, ch 2, ch 2s, sch 2, ch 2nhch 2, ch=ch or , wherein ch or ch 2any hydrogen atom of unit can be replaced by alkyl or alkoxyl, and any hydrogen of nh unit can be replaced by alkyl, and ch 2ch 2, ch 2ch 2ch 2or ch 2ch 2any hydrogen atom of unit can be replaced by hydroxyl; represent s, o or ch=ch independently when x occurs at every turn, wherein any hydrogen atom of ch unit can be replaced by alkyl;h or ch is represented independently when y occurs at every turn 2o (co) r 7; r 7represent h or substituted or unsubstituted alkyl, alkoxyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl group, cycloheteroalkylalkyl or heterocyclylalkoxy when occurring independently at every turn; z represents h or r 3(co); r 1and r 2represent h, alkyl, alkoxyl or hydroxyl independently of one another; r 3represent substituted or unsubstituted alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, amidoalkyl, thiazolinyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, aryl, aryl alkyl, aryloxy group, aryloxy alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, heterocyclic radical, cycloheteroalkylalkyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heteroaryloxy, heteroaryloxyalkyl or c (r when occurring independently at every turn 8) (r 9) (r 10), n (r 4) (r 5) or or 6, wherein any free hydroxyl group can be acylated and form c (o) r 7; r 4and r 5represent h or substituted or unsubstituted alkyl, hydroxy alkyl, acyl group, aminoalkyl, amidoalkyl, thiazolinyl, alkoxyalkyl, aryl, aryl alkyl, aryloxy group, aryloxy alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, heterocyclic radical, cycloheteroalkylalkyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heteroaryloxy or heteroaryloxyalkyl independently of one another, wherein any free hydroxyl group can be acylated and form c (o) r 7; r 6represent substituted or unsubstituted alkyl, hydroxy alkyl, aminoalkyl, amidoalkyl, thiazolinyl, alkoxyalkyl, aryl, aryl alkyl, aryloxy group, aryloxy alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, heterocyclic radical, cycloheteroalkylalkyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heteroaryloxy or heteroaryloxyalkyl independently when occurring, wherein any free hydroxyl group can be acylated and form c (o) r at every turn 7; with r 8, r 9and r 10represent h or substituted or unsubstituted alkyl, hydroxyl, hydroxy alkyl, amino, acylamino-, aminoalkyl, amidoalkyl, alkoxy carbonyl, alkoxycarbonyl amino, thiazolinyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, aryl, aryl alkyl, aryloxy group, aryloxy alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, heterocyclic radical, cycloheteroalkylalkyl, heteroaryl, heteroaryl alkyl, heteroaryloxy or heteroaryloxyalkyl independently of one another, or r 8and r 9form carbocyclic ring system or heterocycle ring system together with the carbon that they connect, wherein any free hydroxyl group can be acylated and form c (o) r 7, and wherein r 8, r 9and r 10at least two be not h.
글루타미나제의 헤테로사이클릭 억제제에 의한 암 치료본 발명은 신규의 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 약학 제제, 및 본 발명의 신규의 헤테로사이클릭 화합물을 사용하여 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태는 암 환자의 암 세포에서 글루타메이트 대 글루타민의 비율, 글루타미나제 효소 대 글루타민 합성효소의 비율, 또는 글루타미나제 활성을 결정하는 것을 포함하는 글루타미나제 억제제로 치료하는 것이 유익할 수 있는 암 환자를 식별하는 방법에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 또는 예방 방법:[화학식 I][이미지]상기 식에서,L은 CH2SCH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2, CH2S, SCH2, CH2NHCH2, CH=CH 또는 [이미지]를 나타내고, 이때 CH 또는 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 알킬 또는 알콕시로 대체될 수 있고, NH 단위의 임의의 수소는 알킬로 대체될 수 있고, CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2의 CH2 단위의 임의의 수소 원자는 하이드록시로 대체될 수 있으며;X는, 각 경우에 독립적으로, S, O 또는 CH=CH를 나타내고, 이때 CH 단위의 임의의 수소 원자는 알킬로 대체될 수 있고;Y는, 각 경우에 독립적으로, H 또는 CH2O(CO)R7을 나타내고;R7은, 각 경우에 독립적으로, H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알콕시를 나타내고;Z는 H 또는 R3(CO)를 나타내고;R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시를 나타내고;R3은, 각 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬 또는 C(R8)(R9)(R10), N(R4)(R5) 또는 OR6을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있으며;R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아실, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있으며;R6은, 각 경우에 독립적으로, 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있으며;R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시알킬을 나타내거나, 또는 R8 및 R9는 그들이 결합된 탄소와 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 이때 임의의 유리 하이드록시 기는 아실화되어 C(O)R7을 형성할 수 있으며, R8, R9 및 R10 중 적어도 2개는 H가 아니다.