Neprilysin inhibitorsIn one aspect, the invention relates to compounds having the formula (I): where R1-R6 are as defined in the specification, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. These compounds have neprilysin inhibition activity. In another aspect, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds; methods of using these compounds; and processes and intermediates for preparing these compounds.A compound of formula i,wherein:r1it is h ,-c1-8alkyl ,-ch (ch3) oc (o)-o-ring hexyl ,-(ch2)2-morpholinyl or-ch2between-5-methyl-[1,3] two oxole-2-ketone；r2it is-ch2-o-r20、-c0-1alkylidene-nhc (o)-r21、-c0-3-alkylidene-nr22r23、-ch2-r24, oxetanes, 2-pyridine, 3-pyridine, thiophene, pentamethylene oxide. or piperidines and there is on nitrogen h or-c (o) ch3, described pentamethylene oxide. and piperidines connect in 4-position；wherein r20it is-c1-6alkyl ,-ch2nr27chr28-、-c2-3alkylidene-oh or-c2-3alkylidene- nr29r30；r21it is-c1-6alkyl ,-o-c1-6alkyl ,-c0-6alkylidene-nr25r25、-ch(nh2)-r26、-c1-4alkylidene-nhc (o)o-c1-6alkyl ,-och (ch3)oc(o)ch(ch3)2or at carbon atom connect pyrrolidine；r22it is h or-c1-6alkyl； r23it is h ,-c1-6alkyl, through 1 to 6 substituted-c of fluorine atom1-6alkyl ,-so2-c1-6alkyl ,-ch2oc(o)-c1-6alkyl ,- c2-4alkylidene-oh ,-c2-4alkylidene-o-ch3or optionally through one or two r31the substituted cyclopropyl of group；or r22and r23 formation-(ch together2)2-o-(ch2)2-, 2-oxa--6-aza-spiro [3.3] heptane ring or optionally through one or two r31base the substituted azetidine ring of group；r24it is-ch2oh、-cn、-c(o)nh2, the triazole that connects at nitrogen-atoms or imidazoles or in institute state the diazolones or tetrazolium connected at carbon atom；each r25it is h or-ch independently3；r26it is-c1-4alkylidene-nh2、-ch2oh or benzyl；r27it is h ,-c1-6alkyl, through 1 to 6 substituted-c of fluorine atom1-6alkyl ,-(ch2)2oh or-(ch2)2oc1-6alkane base；r28it is h ,-c1-6alkyl ,-c1-2alkylidene-oh or-c1-2alkylidene-oc1-6alkyl；r29and r30it is h ,-c independently1-6alkane base, through 1 to 6 substituted-c of fluorine atom1-6alkyl ,-(ch2)2oh or-(ch2)2oc1-6alkyl；or r29and r30formed together- ch2-ch2-ch2-；and each r31it is halogen ,-c independently1-6alkyl ,-c0-2alkylidene-oh ,-c0-2alkylidene-oc1-6alkyl ,- cn or-conh2；r3、r4and r5it is h or halogen independently；r6it is the heterocycle selected from the group consisted of: 3h-azoles-2-ketone, [1,2,4] diazole-5-ketone, [1,2,3,5] triazole, dihydro-[1,2,4] triazole-3-ketone, [1,2,4] triazol [1,5-α] pyridine, triazole, pyrazoles, imidazoles, azoles, different azoles, isothiazole, pyridine, diazole and pyrimidine；described heterocycle connects at carbon atom；and each nitrogen-atoms in described heterocycle it is unsubstituted or through the r selected from the group consisted of60group replaces :-oh ,-(ch2)2oh、-c0-2alkylidene-o-c1-6alkane base ,-c1-6alkyl ,-chf2、-cf3and phenyl；and each carbon atom in described heterocycle is unsubstituted or through independently selected from the r of the group consisted of61group replaces: halogen ,-oh ,-c1-6alkyl ,-c0-2alkylidene-o-c1-6alkyl ,-c (o) ch3、-c(o)nh(ch3)、-c(o)n(ch3)2、-c3-6cycloalkyl ,-cf3、-ch2so2ch3、-nh2、-ch2nh2、-ch2n(ch3)2、 pyrazine and through the substituted phenyl of methyl or halogen；or its pharmaceutically acceptable salt.
네프리리신 저해제일 양상에서, 본 발명은 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 관련된다: 식 중, R1-R6은 명세서에 정의된 바와 같다. 이 화합물들은 네프리리신 저해 활성을 갖는다. 다른 양상에서, 본 발명은 이 화합물들을 포함하는 약학적 조성물; 및 이 화합물들을 제조하는 제조방법 및 중간체들과 관련된다.화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:[이미지]식 중,R1은 H, -C1-8알킬, -CH(CH3)OC(O)-O-시클로헥실, -(CH2)2-모르폴리닐, 또는 -CH2-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온이고;R2는 -CH2-O-R20, -C0-1알킬렌-NHC(O)-R21, -C0-3알킬렌-NR22R23, -CH2-R24, 옥세탄, 2-피리딘, 3-피리딘, 티오펜, 테트라히드로피란, 또는 피페리딘이고 상기 질소에 H 또는 -C(O)CH3를 갖고, 상기 테트라히드로피란 및 피페리딘은 4번 위치에 부착되고; 여기서 R20은 -C1-6알킬, -CH2NR27CHR28-, -C2-3알킬렌-OH, 또는 -C2-3알킬렌-NR29R30이고; R21은 탄소 원자에 부착된 -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -C0-6알킬렌-NR25R25, -CH(NH2)-R26, -C1-4알킬렌-NHC(O)O-C1-6알킬, -OCH(CH3)OC(O)CH(CH3)2, 또는 피롤리딘이고; R22는 H 또는 -C1-6알킬이고; R23은 H, -C1-6알킬, 1 내지 6 플루오로 원자로 치환된 -C1-6알킬, -SO2-C1-6알킬, -CH2OC(O)-C1-6알킬, -C2-4알킬렌-OH, -C2-4알킬렌-O-CH3, 또는 선택적으로 하나 또는 둘의 R31 기로 치환된 시클로프로필이고; 또는 R22 및 R23은 함께 선택적으로 하나 또는 둘의 R31 기로 치환된 -(CH2)2-O-(CH2)2-, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄 환(ring), 또는 아제티딘 환을 형성하고; R24는 질소 원자에 부착된 -CH2OH, -CN, -C(O)NH2, 트리아졸 또는 이미다졸, 또는 탄소 원자에 부착된 옥사디아졸론 또는 테트라졸이고; 각 R25는 독립적으로 H 또는 -CH3이고; R26은 -C1-4알킬렌-NH2, -CH2OH, 또는 벤질이고; R27은 H, -C1-6알킬, 1 내지 6 플루오로 원자로 치환된 -C1-6알킬, -(CH2)2OH, 또는 -(CH2)2OC1-6알킬이고; R28은 H, -C1-6알킬, -C1-2알킬렌-OH, 또는 -C1-2알킬렌-OC1-6알킬이고; R29 및 R30은 독립적으로 H, -C1-6알킬, 1 내지 6 플루오로 원자로 치환된 -C1-6알킬, -(CH2)2OH, 또는 -(CH2)2OC1-6알킬이고; 또는 R29 및 R30은 함께 -CH2-CH2-CH2-을 형성하고; 및 각 R31은 독립적으로 할로, -C1-6알킬, -C0-2알킬렌-OH, -C0-2알킬렌-OC1-6알킬, -CN, 또는 -CONH2이고;R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 할로이고;R6은 3H-옥사졸-2-온, [1,2,4]옥사디아졸-5-온, [1,2,3,5]옥사트리아졸, 디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온, [1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피리딘, 옥사디아졸, 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로고리이고; 상기 헤테로고리는 탄소 원자에 부착되고; 및 상기 헤테로고리에서 각 질소 원자는 비치환거나, 또는 -OH, -(CH2)2OH, -C0-2알킬렌-OC1-6알킬, -C1-6알킬, -CHF2, -CF3, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 R60 기로 치환되고; 및 상기 헤테로고리에서 각 탄소 원자는 비치환거나, 또는 할로, -OH, -C1-6알킬, -C0-2알킬렌-O-C1-6알킬, -C(O)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -C3-6시클로알킬, -CF3, -CH2SO2CH3, -NH2, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, 피라진, 및 메틸 또는 할로로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R61 기로 치환된 것인 화합물.