Compounds, compsns. and methods for stimulating neuronal growth and elongationCompounds that inhibit the peptidyl-prolyl isomerase (rotamase) enzyme activity of the FK-506 binding protein (FKBP) and compositions comprising these compounds are described. The FKBP-inhibiting compounds have a bicyclic [3.3.1], [4.3.1] or polycyclic azaamide nucleus. Pharmaceutical compositions containing such compounds help stimulate the outgrowth of neurites in nerve cells and augmenting nerve regeneration. Methods of treating nerve cells with such compositions are useful to promote repair of neuronal damage caused by disease and physical trauma.The pharmaceutically acceptable derivates of following formula: compound or described compound: wherein: r 1for: hydrogen; unsubstituted or by-individual or a plurality ofly independently be selected from the aryl that following substituting group replaces: halogen, hydroxyl, no 2, cf 3, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 2-c 4alkenyloxy, benzyloxy, phenoxy group, amino and phenyl; unsubstituted or by-individual or a plurality of alkyl or the alkenyls that following substituting group replaces: c that independently are selected from 1-c 4alkyl, c 2-c 4alkenyl, c 4-c 6cycloalkenyl group and hydroxyl; unsubstituted or independently be selected from the c that following substituting group replaces by one or more 3-c 8cycloalkyl or c 5-c 7cycloalkenyl group; c 1-c 4alkyl, c 2-c 4alkenyl, c 1-c 4alkoxyl group and hydroxyl; or c (r 11) (r 12) (r 13), r wherein 11and r 12whenever-individual independently be low alkyl group, or r 11and r 12form cycloalkyl, r with their bonded atoms 13be h, oh, low alkyl group, aryl or (ch 2) n-o-w 1, wherein n is 0,1,2 or 3, w 1be r 2or c (o) r 2, r 2be c unsubstituted or that replace by one or two methoxyl group 1-c 3alkyl; x is hydrogen, cyano group, c 1-c 2alkoxyl group, dimethoxy-methyl or=o; with y is: hydrogen; unsubstituted or by-individual or a plurality ofly independently be selected from alkyl, alkenyl or the cycloalkyl that following substituting group replaces: unsubstituted or independently be selected from alkyl, aryl, alkoxyl group, hydroxyalkyl, aryloxy, alkenyloxy and the hydroxyls that following substituting group replaces: hydroxyl, c by one or more 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 2-c 4alkenyloxy, benzyloxy, phenoxy group and phenyl; or (ch 2) p-o-w 2or (ch 2) p-n-w 2, wherein p is 0,1 or 2, w 2be r 3or c (o) r 3, and r 3be alkyl, alkenyl or aryl unsubstituted or that replace with one or more substituting groups that independently are selected from alkyl, aryl and alkoxyl group; perhaps the carboatomic ring atom that is connected respectively with them of x and y and nitrogen heteroatom form the saturated or unsaturated heterocycle of 5-to 7-unit unsubstituted or that replaced by one or more substituting group j, k and l, and wherein j, k and l represent independently to be selected from oxygen and unsubstituted or by one or more c that independently are selected from 3-c 5the c that the substituting group of cycloalkyl, methoxyl group, p-methoxy-phenyl and dimethoxyphenyl replaces 3-c 5cycloalkyl and c 1-c 5alkyl; perhaps wherein j and k form phenyl ring unsubstituted or that replaced by one or more substituting groups that independently are selected from methoxyl group, trifluoromethyl, trifluoromethoxy together, and substituting group is connected on the phenyl ring and independently is selected from halogen, hydroxyl, no through oxygen, nitrogen, carbon or sulphur 2, cf 3, c 1-c 6alkyl, c 2-c 6alkenyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 2-c 4alkenyloxy, benzyloxy, phenoxy group, amino and phenyl.
뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법본 발명은 FK-506 결합 단백질 (FKBP)의 펩티딜-프롤릴 이소머라제 (로타마제) 효소 활성을 억제하는 화합물 및 이 화합물로 이루어지는 조성물을 제공한다. FKBP 억제 화합물은 비시클릭[3.3.1], [4.3.1] 또는 폴리시클릭 아자아미드 핵을 갖는다. 이 화합물을 함유하는 제약 조성물은 신경세포에서 신경세포돌기 성장을 자극하고 신경 재생을 증강시키는 것을 돕는다. 이 조성물로 신경세포를 치료하는 방법은 질환 및 물리적 외상으로 인한 뉴우런 손상의 수복을 촉진시키는 데 유용하다.하기 화학식 (I-a)의 화합물 또는 그 화합물의 제약학적으로 허용되는 유도체. <화학식 I-a> [이미지] 상기 식에서, R1은 수소; 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, NO2, CF3, C1-C 6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C4-알킬옥시, C2-C4-알케닐옥시, 벤질옥시, 페녹시, 아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 치환된 아릴기; 비치환되거나 또는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C4-C 6-시클로알케닐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환된 알킬 또는 알케닐기; 비치환되거나 또는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1 -C4-알킬옥시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환된 C3-C8-시클로알킬 또는 C5-C7-시클로알케닐기; 또는 C(R11)(R12)(R13 ) (여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 저급 알킬이거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 결합된 원자와 함께 시클로알킬을 형성하고, R13은 H, OH, 저급 알킬, 아릴 또는 (CH2)n-O-W1 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, W1은 R2 또는 C(O)R2이고, R2는 비치환되거나 또는 1 또는 2 개의 메톡시기로 치환된 C1-C3-알킬임)임)이고; X는 수소, 시아노, C1-C2-알킬옥시, 디메톡시메틸 또는 =O이고; Y는 수소; 비치환되거나 또는 히드록실, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C4-알킬옥시, C2-C4-알케닐옥시, 벤질옥시, 페녹시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 치환된 알킬, 아릴, 알콕시, 히드록시알킬, 아릴옥시, 알케닐옥시 및 히드록시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬기; 또는 (CH2)p-O-W2 또는 (CH2)p-N-W2 (여기서, p는 0, 1 또는 2이고, W2는 R3 또는 C(O)R3이고, R3은 비치환되거나 또는 알킬, 아릴 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환된 알킬, 알케닐 또는 아릴임)이거나; 또는 X 및 Y는 그들이 각각 결합된 탄소 고리 원자 및 질소 헤테로원자와 함께 비치환되거나 또는 1 개 이상의 치환체 J, K 및 L로 치환된 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 헤테로시클 고리를 형성하고, 여기서, J, K 및 L은 산소, 및 비치환되거나 또는 C3-C5-시클로알킬, 메톡시, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 치환된 C3-C5-시클로알킬 및 C1 -C5-알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환체를 나타내거나; 또는 J 및 K는 함께 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 할로겐, 히드록실, NO2, CF3, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C4-알킬옥시, C2-C4-알케닐옥시, 벤질옥시, 페녹시, 아미노 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 산소, 질소, 탄소 또는 황을 통해 페닐 고리에 연결되는 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 페닐 고리를 형성한다.