CEREBLON BINDERS FOR THE DEGRADATION OF IKAROSThe present invention provides cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway along with their use in therapeutic applications as described herein.A compound of formula i:or a pharmaceutically acceptable salt thereof;wherein:r1selected from:a. haloalkyl and alkyl; any of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from: aryl, cycloalkyl, heteroaryl, -so 2r5、–nr2-c(o)-r3、–c(o)or4and-c (o) -r3(ii) a wherein when said haloalkyl or alkyl group has two or more carbons, it may be further optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from: -oc (o) -r3、–nr4r4and-or4wherein these additional substituents are not on the alpha carbon relative to the pyrazole;b. cycloalkyl and aryl groups; any of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from: alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, cyano, heteroaryl, aryl, cycloalkyl, heterocycle, -nr2r2、–or2、–nr2-c(o)-r3、–o-c(o)-r3and-c (o) -r3；c. heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from: alkyl, alkenyl, halogen, cyano, heteroaryl, aryl, cycloalkyl, -nr4r4、–or4、–nr2-c(o)-r3、–o-c(o)-r3and-c (o) -r3(ii) a wherein the heteroaryl group is not heteroleptic onlysubstituted by an n-o or n-n bond;d. a heterocycle substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group consisting of: alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, cyano, heteroaryl, aryl, cycloalkyl, heterocycle, -nr2r2、–or2、–nr2-c(o)-r3、–o-c(o)-r3、–c(o)-r3、–so2r5、–c(o)-r5and r5(ii) a wherein said heterocyclyl is substituted only in a manner such that no n-o or n-n bond is formed;e.(cr4r2)–(cr2r2)o-a heterocycle optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from: alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, cyano, heteroaryl, aryl, cycloalkyl, heterocycle, (-nr) 2r2、–or2、–nr2-c(o)-r3、–o-c(o)-r3、–c(o)-r3、–so2r5、–c(o)-r5and r5(ii) a wherein said heterocyclyl is substituted only in a manner not leading to the formation of an n-o or n-n bond, e.g. piperidine cannot be or-ed on the nitrogen atom2substitution; and isf. a bicyclic heterocycle or a polycyclic heterocycle optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from: alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, cyano, heteroaryl, aryl, cycloalkyl, heterocycle, -nr2r2、–or2、–nr2-c(o)-r3、–o-c(o)-r3、–c(o)-r3、–so2r5、–c(o)-r5and r5(ii) a wherein said bicyclic heterocyclic radical is substituted only in a manner not leading to the formation of an n-o or n-n bond, e.g. piperidine cannot be or-ed on the nitrogen atom2substitution;r2independently selected from each occurrence from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heterocycle, heteroaryl, and cycloalkyl;r3selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle, heteroaryl, -nr2r2and-or4；r4independently selected from each occurrence from hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, heterocycle, heteroaryl, and alkynyl;r5selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycle, aryl, -o-cycloalkyl, -o-aryl, -o-heteroaryl, -o-heterocycle, -o-alkyl, -nr2-cycloalkyl, -nr2-aryl, -nr2-heteroaryl, -nr 2-heterocyclic ring, -nr2-alkyl, -ch2-cycloalkyl, -ch2-aryl, -ch2-heteroaryl, -ch2-heterocycle, -or2and-nr2r2(ii) a each of which is optionally substituted, other than hydrogen, with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from: alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, heteroaryl, cyano, halogen, -or2and-nr2r2(ii) a and ism and o are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5.
이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제본 발명은 본원에 기재된 바와 같이 유비퀴틴 프로테아솜 경로에 의한 이카로스 또는 아이올로스의 분해를 위한 세레블론 결합제를 치료 용도에서의 그의 사용과 함께 제공한다.화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서R1은a. 할로알킬 및 알킬; 이들 각각은 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, -SO2R5, -NR2-C(O)-R3, -C(O)OR4, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 할로알킬 또는 알킬 기가 2개 이상의 탄소를 갖는 경우, 이는 추가적으로 -OC(O)-R3, -NR4R4, 및 -OR4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 이들 추가의 치환기는 피라졸에 대한 알파 탄소 상에 존재하지 않음;b. 시클로알킬 및 아릴; 이들 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;c. 알킬, 알케닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, -NR4R4, -OR4, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 여기서 헤테로아릴 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환됨;d. 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클; 여기서 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환됨;e. 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 (CR4R2)-(CR2R2)o-헤테로사이클; 여기서 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환되고, 예를 들어 피페리딘은 질소 원자 상에서 OR2로 치환될 수 없음;f. 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 비시클릭 헤테로사이클 또는 멀티시클릭 헤테로사이클; 여기서 비시클릭 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환되고, 예를 들어 피페리딘은 질소 원자 상에서 OR2로 치환될 수 없음으로부터 선택되고;R2는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -NR2R2, 및 -OR4로부터 선택되고;R4는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴, -O-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클, -O-알킬, -NR2-시클로알킬, -NR2-아릴, -NR2-헤테로아릴, -NR2-헤테로사이클, -NR2-알킬, -CH2-시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -CH2-헤테로사이클, -OR2, 및 -NR2R2로부터 선택되고; 수소를 제외한 이들 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로겐, -OR2, 및 -NR2R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;m 및 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된다.