Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activityThe present disclosure is directed to disclosed compounds that increase cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) activity as measured in human bronchial epithelial (hBE) cells.A kind of compound represented by formula iii or iv,with its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer and prodrug, wherein：x1it is cr33or n；x3selected from the group being made up of the following：o, s and nrhh；pp is 1,2 or 3；r11independently selected from the group being made up of the following when occurring every time：hydrogen, halogen and c1-4alkyl (optionally through one, two individual or three halogen substitutions)；r31selected from the group being made up of the following：hydrogen, halogen and c1-4alkyl；r33selected from the group being made up of the following：h, halogen, c1-4alkyl and-nr ' r ', wherein r ' and r ' are each when occurring each independently selected from h and c1-4alkyl forms heterocycle together with the nitrogen that it is connected；l1selected from the group being made up of the following：c1-6alkylidene, c3-6cycloalkylidene, c3-6cycloalkylidene-c1-4alkylidene, c1-3it is sub- alkyl-nrhh-s(o)w-、-c1-3alkylidene-s (o)w-nrhh-、c3-6cycloalkylidene-c0-2alkylidene-s (o)w-nrhhand c3-6it is sub- cycloalkyl-c0-2alkylidene nrhh-s(o)w-, wherein l1optionally it is selected from and is made up of the following through one, two or three group substituent substitution：halogen, hydroxyl and c1-3alkyl (is optionally each independently selected from r through one, two or threeff's substituent replaces)；r44selected from the group being made up of the following：h, halogen, hydroxyl, c1-3it is alkoxy, phenyl ,-o- phenyl ,-nr '-phenyl, miscellaneous ring group and 5-6 unit monocycles or 8-10 membered bicyclic heteroaryls, there is one, two or three each to be selected from o, n and s miscellaneous original for it son；wherein phenyl ,-o- phenyl ,-nr '-phenyl, heterocyclic radical and heteroaryl can be optionally through one or two independently of one another selected from rggsubstituent substitution；rffselected from the group being made up of the following when occurring every time：halogen, hydroxyl, c1-4alkyl, c1-4alkoxy, c2-4alkenyl, c3-6cycloalkyl ,-nr ' r ' ,-nr '-s (o)w-c1-3alkyl, s (o)w- nr ' r ' and-s (o)w-c1-3alkyl, wherein w are 0,1 or 2, wherein c1-4alkyl, c1-4alkoxy, c2-4alkenyl and c3-6cycloalkyl can be optionally through one, two or three independently of one another substituent substitution selected from the group being made up of the following：halogen, hydroxyl ,-nr ' r ' ,-nr '-s (o)w-c1-3alkyl, s (o)w- nr ' r ' and-s (o)w-c1-3alkyl；rggselected from the group being made up of the following when occurring every time：halogen, hydroxyl, cyano group ,-nr ' r ' ,-nr '-s (o)w-c1-3alkane base ,-s (o)w- nr ' r ' and-s (o)w-c1-3alkyl, wherein w are 0,1 or 2；heterocyclic radical, c1-6alkyl, c3-6cycloalkyl and c1-6alkene base, wherein c1-6alkyl, c3-6cycloalkyl and c1-6alkenyl is optionally each independently selected from r through one, two or threejjtake for base substitution；and heterocyclic radical is optionally each independently selected from r through one, two or threellsubstituent substitution；rjjselected from the group being made up of the following when occurring every time：halogen, hydroxyl, c1-6alkoxy is (optionally through one, two or three be each independently selected from rkksubstituent substitution)；c3-6cycloalkyl, c3-6cycloalkyloxy, heterocyclic radical, c (o) oh ,-c (o) oc1-6alkyl ,-nr ' r ' ,-nr '-s (o)w-c1-3alkyl ,-s (o)w- nr ' r ' and-s (o)w-c1-3alkyl, wherein w are 0,1 or 2；rkkselected from the group being made up of the following when occurring every time：halogen, hydroxyl, c1-6alkyl (optionally through one, two or three substituents for being each independently selected from the following replace：halogen, hydroxyl, c3-6cycloalkyl and heterocyclic radical (are optionally passed through c1-6alkyl replace)), c3-6cycloalkyl (is optionally each independently selected from the substituent of the following through one, two or three substitution：halogen, hydroxyl and c1-6alkyl), phenyl, heterocyclic radical is (optionally through one, two or three independently selected from following the substituent substitution of item：halogen, hydroxyl and c1-6alkyl) and heteroaryl；rllselected from the group being made up of the following when occurring every time：halogen, hydroxyl, c1-6alkyl (optionally through one, two or three substituents for being each independently selected from the following replace：halogen, hydroxyl and c3-6cycloalkyl) and heterocyclic radical (optionally pass through one, two or three replaces independently selected from the substituent of the following：halogen, hydroxyl and c1-6alkyl)；r ' and r ' is each independently selected from h, c when occurring every time1-4alkyl, phenyl and heterocyclic radical；w is 0,1 or 2；andrhhselected from the group being made up of the following when occurring every time：h、c1-6alkyl and c3-6cycloalkyl.
CFTR 활성을 증가시키는 화합물, 조성물 및 방법본 개시내용은, 인간 기관지 상피성 (hBE) 세포에서 측정시 낭포성 섬유증 막관통 전도도 조절물질 (CFTR) 활성을 증가시키는 개시된 화합물에 관한 것이다.하기 식 III 또는 IV로 나타낸 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 및 전구약물:[이미지]및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 및 전구약물, 식 중: X1은 CR33 또는 N이고;X3은 O, S, 및 NRhh로 구성된 군으로부터 선택되고; pp는 1, 2, 또는 3이고;R11은 각 경우에 대해 수소, 할로겐, 및 C1-4 알킬 (이것은 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R31은 수소, 할로겐, 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;R33은 H, 할로겐, C1-4 알킬, 및 -NR'R"로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R" 각각은 H 및 C1-4 알킬로부터 각 경우에 대해 독립적으로 선택되거나 그것이 부착된 질소와 함께 합쳐져서, 복소환식 고리를 형성하고; L1은 C1-6 알킬렌, C3-6 사이클로알킬렌, C3-6 사이클로알킬렌-C1-4 알킬렌, C1-3 알킬렌-NRhh-S(O)w-, -C1- 3 알킬렌-S(O)w-NRhh-, C3-6 사이클로알킬렌-C0-2 알킬렌-S(O)w-NRhh, 및 C3-6 사이클로알킬렌-C0-2 알킬렌 NRhh-S(O)w-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 L1은 할로겐, 하이드록실, 및 C1-3 알킬 (Rff로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; R44는 H, 할로겐, 하이드록실, C1-3 알콕시, 페닐, -O-페닐, -NR'-페닐, 복소환, 및 5-6 원 단환식 또는 8-10 원 이환식 헤테로아릴 (이것은 O, N, 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 헤테로원자를 가짐)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 페닐, -O-페닐, -NR'-페닐, 복소환 및 헤테로아릴은, Rgg로부터 독립적으로 각각 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; Rff는 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 알킬록시, C2-4 알케닐, C3-6 사이클로알킬, -NR'R", -NR'-S(O)w-C1-3 알킬, S(O)w-NR'R", 및 -S(O)w-C1-3 알킬 (여기서, w는 0, 1, 또는 2임)로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C1-4 알킬록시, C2-4 알케닐 및 C3-6 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록실, -NR'R", -NR'-S(O)w-C1-3 알킬, S(O)w-NR'R", 및 -S(O)w-C1-3 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;Rgg는 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NR'R", -NR'-S(O)w-C1-3 알킬, -S(O)w-NR'R", 및 -S(O)w-C1-3 알킬 (여기서, w는 0, 1, 또는 2임); 복소환, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-6 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 C1-6 알케닐은 Rjj로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되고; 그리고 복소환은 Rll로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;Rjj는 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, C1-6 알콕시 (이것은 Rkk로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환됨); C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 복소환, C(O)OH, -C(O)OC1-6 알킬, -NR'R", -NR'-S(O)w-C1-3 알킬, -S(O)w-NR'R", 및 -S(O)w-C1-3 알킬 (여기서, w는 0, 1, 또는 2임)로 구성된 군으로부터 선택되고;Rkk는 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬 (이것은 할로겐, 하이드록실, C3-6 사이클로알킬, 및 복소환 (이것은 C1-6 알킬에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환됨), C3-6 사이클로알킬 (이것은 할로겐, 하이드록실, 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환됨), 페닐, 복소환 (이것은 할로겐, 하이드록실, 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨), 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;Rll은 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬 (이것은 할로겐, 하이드록실, 및 C3-6 사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환됨) 및 복소환 (이것은 할로겐, 하이드록실, 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택되고;R' 및 R" 각각은 각 경우에 대해 H, C1-4 알킬, 페닐 및 복소환로부터 독립적으로 선택되고;w는 0, 1 또는 2이고; 그리고Rhh는 각 경우에 대해 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.