1,4-DISUBSTITUTED PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR TREATING SMN-DEFICIENCY-RELATED CONDITIONSThe present invention provides a compound of formula IA or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 5 (IA) a method for manufacturing the compounds of the invention, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition.A compound or salt thereof according to Formula (I) (IA)whereinA is bicyclic heteroaryl or heterocyle having 9 or 10 ring atoms and 1 or 2 ring N atoms and 0 or 1 O atoms, which bicyclic heteroaryl or heterocycle is substituted with 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from -C(0)NH2,-C(0)0-Ci-C4alkyl, aryl, oxo, cyano, halogen, hydroxy, Ci-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, d-C4alkoxy, C3-C7cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, heterocyclyl CrC4alkyl, CrC4alkyl aryl, CrC4alkyl heterocyclyl, CrC4alkyl heteroaryl, CrC4alkoxy aryl, Ci-C4alkoxy heterocyclyl, Ci-C4alkoxy heteroaryl, CrC4alkoxy substituted with hydroxy, Ci-C4alkoxy, amino and mono-and di-Ci-C4alkylamino; andB is a group of the formula: whereinm, n and p are independently selected from 0 or 1 ;R, R-i, R2, R3, and R4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci C4alkyl, which alkyl is optionally substituted with hydroxy, amino or mono- and di-Ci-C4akylamino;R5 and R6 are independently selected from hydrogen and fluorine; orR and R3, taken in combination form a fused 5 or 6 member heterocyclic ring having 0 or 1 additional ring heteroatoms selected from N, O or S;R-i and R3, taken in combination form a C-|-C3alkylene group;R-i and R5, taken in combination form a C-|-C3alkylene group;R3 and R4, taken in combination with the carbon atom to which they attach, form a spirocyclicC3-C6cycloalkyl;X is CRARB, O, N R7 or a bond; R7 is hydrogen, or d-C4alkyl;RA and RB are independently selected from hydrogen and Ci-C4alkyl, or RA and RB, taken in combination, form a divalent C2-C5alkylene group;Z is CR8 or N; when Z is N, X is a bond;R8 is hydrogen or taken in combination with R6 form a double bond; orB is a group of the formula: whereinp and q are independently selected from the group consisting of 0, 1 , and 2;R9 and Ri3 are independently selected from hydrogen and CrC4alkyl;R-io and Ri4 are independently selected from hydrogen, amino, mono- and di-CrC4akylamino and Ci-C4alkyl, which alkyl is optionally substituted with hydroxy, amino or mono- and di-Ci-C4akylamino;Rii is hydrogen, Ci-C4alkyl, amino or mono- and di-Ci-C4akylamino;Ri2 is hydrogen or CrC4alkyl; orR9 and Rn, taken in combination form a saturated azacycle having 4 to 7 ring atoms which is optionally substituted with 1 -3 CrC4alkyl groups; orR-n and R12, taken in combination form a saturated azacycle having 4 to 7 ring atoms which is optionally substituted with 1 -3 C1-C4alkyl groups.
1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 SMN-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하고; 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 약리학적 활성제들의 조합물 및 제약 조성물을 추가로 제공한다. <화학식 IA>하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염. <화학식 IA>상기 식에서, A는 9 또는 10개의 고리 원자 및 1 또는 2개의 고리 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고, 상기 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 -C(O)NH2,-C(O)O-C1-C4알킬, 아릴, 옥소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 C1-C4알킬, C1-C4알킬 아릴, C1-C4알킬 헤테로시클릴, C1-C4알킬 헤테로아릴, C1-C4알콕시 아릴, C1-C4알콕시 헤테로시클릴, C1-C4알콕시 헤테로아릴, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고; B는 하기 화학식의 기이며,상기 식에서, m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고; R, R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 플루오린으로부터 선택되거나; 또는R 및 R3은 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R1 및 R3은 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R1 및 R5는 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 스피로시클릭C3-C6시클로알킬을 형성하고;X는 CRARB, O, NR7 또는 결합이고; R7은 수소, 또는 C1-C4알킬이고; RA 및 RB는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 RA 및 RB는 조합되어 2가 C2-C5알킬렌 기를 형성하고; Z는 CR8 또는 N이고; Z가 N인 경우에, X는 결합이고; R8은 수소이거나 또는 R6과 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는B는 하기 화학식의 기이며,상기 식에서,p 및 q는 독립적으로 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R9 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;R10 및 R14는 독립적으로 수소, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노 및 C1-C4알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고;R11은 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노이고;R12는 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는R9 및 R11은 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성하거나; 또는R11 및 R12는 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성한다.