IMMUNOMODULATORSThe present disclosure provides novel macrocyclic compounds which inhibit the PD-1/PD-L1 and PD-L1/CD80 protein/protein interaction, and thus are useful for the amelioration of various diseases, including cancer and infectious diseases.A kind of formula (i) compoundor its officinal salt, in which:a be selected from key,wherein:indicate carbonyl tie point andindicate the tie point of nitrogen-atoms；z is 0,1 or 2；w is 1 or 2；n is 0 or 1；m is 1 or 2；m' is 0 or 1；p is 0,1 or 2；rxselected from hydrogen, amino, hydroxyl and methyl；r14and r15independently selected from hydrogen and methyl；andrzselected from hydrogen and-c (o) nhr16；wherein r16selected from hydrogen ,-chr17c(o)nh2、-chr17c(o)nhchr18c(o)nh2with- chr17c(o)nhchr18c(o)nhch2c(o)nh2；wherein r17selected from hydrogen and-ch2oh and wherein r18selected from hydrogen and methyl；rvfor hydrogen or natural amino acid side chain；raand rjit is each independently selected from hydrogen and methyl；rc、rf、rh、ri、rmand rnfor hydrogen；r1、r8and r10independently selected from natural amino acid side chain and unnatural amino acid side chain；r3and r6independently selected from natural amino acid side chain and unnatural amino acid side chain or r3with r6it is formed together containing 2 to 7 carbon atom, an optional double bond and optional-a c (o) nh- or-nhc (o)-group bridged bond；r9and r13independently selected from natural amino acid side chain and unnatural amino acid side chain or r9with r13it is formed together and contains 2 to 7 a carbon atom, an optional double bond and optional-a c (o) nh- or-nhc (o)-group bridged bond；r7selected from natural amino acid side chain and unnatural amino acid side chain；or r7with r16it is formed together containing 2 to 7 carbon atoms, appoints select a double bond and optional-a c (o) nh- or-nhc (o)-group bridged bond；or r7with rgring can be formed as described below；condition is r3with r6、r9with r13and r7with r16at least one of formed bridged bond；r5for natural amino acid side chain or unnatural amino acid side chain or r3with r5it is formed together containing 2 to 7 carbon atoms, optionally one double bond and optional-a c (o) nh- or-nhc (o)-group bridged bond；or r5with rering can be formed as described below；r2、r4、r11and r12independently selected from natural amino acid side chain and unnatural amino acid side chain or as described below with corresponding neighbour nearly r group is formed together ring；rbfor methyl or rband r2the atom being connect with it be formed together selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, piperidines, the ring of piperazine and tetrahydro-thiazoles；wherein each ring is optionally through one to four independently selected from amino, cyano, methyl, halogen and hydroxyl group replace；rdfor hydrogen or methyl or rdand r4can be formed together with the atom connected with it selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, the ring of piperidines, piperazine and tetrahydro-thiazoles；wherein each ring optionally through one to four independently selected from amino, cyano, methyl, halogen, the group of hydroxyl and phenyl replaces；refor hydrogen or methyl or reand r5the atom being connect with it is formed together selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, piperazine pyridine, piperazine and tetrahydro-thiazoles ring；wherein each ring is optionally through one to four independently selected from amino, cyano, methyl, halogen and hydroxyl the group of base replaces；rgfor hydrogen or methyl or rgand r7can be formed together with the atom connected with it selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, the ring of piperidines, piperazine and tetrahydro-thiazoles；wherein each ring optionally replaces through one to four group independently selected from the following: amino, optionally through halogen replace benzyl, benzyloxy, cyano, cyclohexyl, methyl, halogen, hydroxyl, optionally through methoxy-substituted isoquinolyl oxygroup, the quinolyl oxygroup optionally replaced through halogen and tetrazole radical；and the wherein pyrrolidines and the piperidine ring it is optionally condensed with cyclohexyl, phenyl or indyl；rkfor hydrogen or methyl or rkand r11the atom being connect with it is formed together selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, piperazine pyridine, piperazine and tetrahydro-thiazoles ring；wherein each ring is optionally through one to four independently selected from amino, cyano, methyl, halogen and hydroxyl the group of base replaces；andrlfor methyl or rland r12the atom being connect with it is formed together the ring selected from azetidine and pyrrolidines, wherein respectively group of the ring optionally through one to four independently selected from amino, cyano, methyl, halogen and hydroxyl replaces.
면역조정제본 개시내용은 PD-1/PD-L1 및 PD-L1/CD80 단백질/단백질 상호작용을 억제하며, 따라서 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 호전에 유용한 신규 마크로시클릭 화합물을 제공한다.화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서A는 결합, [이미지]로부터 선택되고;여기서[이미지]는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고, [이미지]는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고;z는 0, 1, 또는 2이고;w는 1 또는 2이고;n은 0 또는 1이고;m은 1 또는 2이고;m'는 0 또는 1이고;p는 0, 1, 또는 2이고;Rx는 수소, 아미노, 히드록시, 및 메틸로부터 선택되고;R14 및 R15는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;Rz는 수소 및 -C(O)NHR16으로부터 선택되고; 여기서 R16은 수소, -CHR17C(O)NH2, -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2, 및 -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2로부터 선택되고; 여기서 R17은 수소 및 -CH2OH로부터 선택되고, R18은 수소 및 메틸로부터 선택되고;Rv는 수소 또는 천연 아미노산 측쇄이고;Ra 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;Rc, Rf, Rh, Ri, Rm, 및 Rn은 수소이고;R1, R8, 및 R10은 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 및 비천연 아미노산 측쇄로부터 선택되고;R3 및 R6은 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 및 비천연 아미노산 측쇄로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R6은 함께 2 내지 7개의 탄소 원자, 임의로 1개의 이중 결합, 및 임의로 1개의 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기를 함유하는 브리지를 형성하고;R9 및 R13은 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 및 비천연 아미노산 측쇄로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R13은 함께 2 내지 7개의 탄소 원자, 임의로 1개의 이중 결합, 및 임의로 1개의 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기를 함유하는 브리지를 형성하고;R7은 천연 아미노산 측쇄 및 비천연 아미노산 측쇄로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R16은 함께 2 내지 7개의 탄소 원자, 임의로 1개의 이중 결합, 및 임의로 1개의 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기를 함유하는 브리지를 형성하거나; 또는 R7 및 Rg는 하기 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있고;단 R3 및 R6; R9 및 R13; 및 R7 및 R16 중 적어도 1개는 브리지를 형성하고;R5는 천연 아미노산 측쇄 또는 비천연 아미노산 측쇄이거나, 또는 R3 및 R5는 함께 2 내지 7개의 탄소 원자, 임의로 1개의 이중 결합, 및 임의로 1개의 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기를 함유하는 브리지를 형성하거나; 또는 R5 및 Re는 하기 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있고;R2, R4, R11, 및 R12는 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 및 비천연 아미노산 측쇄로부터 선택되거나 또는 하기 기재된 바와 같이 상응하는 이웃자리 R 기와 함께 고리를 형성하고;Rb는 메틸이거나, 또는 Rb 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rd는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Re는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Re 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rg는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rg 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 피롤리딘 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;Rk는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rk 및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rl은 메틸이거나, 또는 Rl 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘 및 피롤리딘으로부터 선택된 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된다.