Acetylenic beta-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid as TACE inhibitorsThe invention discloses hydroxamide acids of formula (B) which are useful in treating disease conditions mediated by TNF- alpha , such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, sepsis, AIDS, ulcerative colitis, multiple sclerosis, Crohn's disease and degenerative cartilage loss. In the above formula, the dotted line represents an optional double bond, and R5, R6, R7, R8, R11, R12, X, Y and Z have the meanings given in the specification.A hydroxamic acid and pharmacy acceptable salt thereof with following formula: wherein c (=o) nhoh part and-nr 5-part is connected in adjacent carbon atom; x is so 2or-p (o) r 10y is a 5-10 unit heteroaryl ring, and the 1-3 of a described heteroaryl ring heteroatoms is selected from n, nr 9, s and o; phenyl or naphthyl; condition is the adjacent atom that x and z are not attached to y; z is o, nh, ch 2or s; r 5it is the alkyl of a hydrogen or 1-6 carbon atom; r 6and r 7respectively be hydrogen or methyl; r 8be hydrogen, the alkyl of 1-6 carbon atom, the alkenyl of 2-6 carbon atom, the alkynyl of 2-6 carbon atom, the cycloalkyl of 3-6 carbon atom, 5-7 unit heteroaryl, the 1-3 of a described heteroaryl heteroatoms is selected from n, nr 9, s or o, or 5-7 unit heterocyclylalkyl, 1 or 2 heteroatoms of described heterocyclylalkyl is selected from n, nr 9, s or o, or phenyl; r 9be the alkyl of hydrogen, a 1-6 carbon atom, the cycloalkyl or the phenyl of a 3-6 carbon atom; r 10be the alkyl of 1-6 carbon atom, the cycloalkyl of 3-6 carbon atom, phenyl, 5-7 unit heteroaryl, the 1-3 of a described heteroaryl heteroatoms is selected from n, nr 9, s or o; r 11and r 12respectively be hydrogen, the alkyl of 1-6 carbon atom, the cycloalkyl of 3-6 carbon atom, 5-7 unit heteroaryl, the 1-3 of a described heteroaryl heteroatoms is selected from n, nr 9, s or o, 5-7 unit heterocyclylalkyl, the 1-2 of a described heterocyclylalkyl heteroatoms is selected from n, nr 9, s or o, or phenyl, and the optional two keys that exist dotted line to represent; or r 11and r 12reach the carbon atom that connects them and form 5-10 saturated or unsaturated monocycle of unit or bicyclic alkyl ring together, can randomly condense saturated or unsaturated cycloalkyl ring in 5-7 unit, 5-7 unit heteroaryl, the 1-3 of a described heteroaryl heteroatoms is selected from n, nr 9, s or o, 5-7 unit heterocyclylalkyl, 1 or 2 heteroatoms of described heterocyclylalkyl is selected from n, nr 9, s or o, phenyl ring or naphthalene nucleus; or r 11and r 12reach the carbon atom that connects them and form 5-10 saturated or unsaturated monocycle of unit or bicyclic heterocycle alkyl together, the 1-2 of a described bicyclic heterocycle alkyl heteroatoms is selected from n, nr 9, s or o, it can randomly condense in 5-7 unit's monocycle or bicyclic heteroaryl, the 1-3 of a described bicyclic heteroaryl heteroatoms is selected from n, nr 9, s or o, the 5-7 saturated or unsaturated naphthenic ring of unit or phenyl ring or naphthalene nucleus; dotted line is represented optional pair of key;and n=0-2.
아세틸렌계 베타-설폰아미도 및 포스핀산 아미드하이드록삼산 티에이씨이 억제제본 발명은 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈증, AIDS, 궤양성 대장염, 다발성경화증, 크론병 및 퇴행성 연골 손상과 같은 TNF-α에 의해 매개되는 질환의 증상을 치료하는 데 유용한 화학식 B의 하이드록사미드산을 기재고 있다. 하기 화학식에서, 점선은 임의의 이중결합을 나타내고, R5, R6, R7, R8, R11, R12, X, Y 및 Z는 명세서에서 주어진 의미를 가진다. 화학식 B 화학식 B의 하이드록사미드산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. 화학식 B [이미지] 상기식에서, C(=O)NHOH 잔기 및 -NR5- 잔기는 인접 탄소와 결합하고; X는 SO2 또는 -P(O)R10이며; Y는 N, NR9, S 및 O 중에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 가지는 5-10원 헤테로아릴 환, 페닐 또는 나프틸이며, 단 X 및 Z는 Y의 인접 원자와 결합할 수 없으며; Z는 O, NH, CH2 또는 S이며; R5는 수소 또는 1-6개 탄소 원자의 알킬이며; R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며; R8은 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, N, NR9, S 및 O 중에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 가지는 5-7원 헤테로아릴, N, NR9, S 및 O 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5-7원 헤테로사이클로알킬 또는 페닐이며; R9는 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬 또는 페닐이며; R10은 1-6개 탄소 원자의 알킬, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 페닐 또는 N, NR9, S 및 O 중에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 가지는 5-7원 헤테로아릴이며; R11 및 R12는 독립적으로 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, N, NR9, S 및 O 중에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 가지는 5-7원 헤테로아릴, N, NR9, S 및 O 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5-7원 헤테로사이클로알킬 또는 페닐이며, 점선으로 표시되는 임의의 이중결합이 존재하거나; R11 및 R12는 이들이 결합한 탄소와 함께, 5원 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클로알킬 환, N, NR9, S 및 O 중에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 가지는 5-7원의 헤테로아릴, N, NR9, S 및 O 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸 환 중 하나와 임의로 융합된 5-10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비사이클릭 사이클로알킬을 형성하거나; R11 및 R12는 이들이 결합한 탄소와 함께, N, NR9, S, 및 O 중에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 가지는 5-7원의 모노 또는 비-사이클릭 헤테로아릴, 5-7원의 포화 또는 불포화 사이클로알킬 환 또는 페닐 또는 나프틸 환 중 하나와 임의로 융합된, N, NR9, S 및 O 중에서 선택된 1-2개의 헤테로원자를 가지는 5-10원의 포화 또는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클로알킬을 형성하며; 점선은 임의의 이중결합을 나타내며; n=0-2이다. 