NOVEL COMPOUNDS AS GLP-I AGONISTSThe present invention describes a group of novel peptidomimetics useful for the treatment of diabetes. These compounds are defined by the general formula (I) as given below. A-X1- S1-Y-S2-X2-B (I)An isolated polypeptide having a sequence of Formula (I), including its tautomers, solvates and pharmaceutically acceptable saltsA-Xi- S1-Y-S2-X2-B (I) wherein,A represents -NH-R1, wherein R1 represents hydrogen, groups selected from linear or branched (C1-C1S) alkyl chain, an amino acid or peptide containing one, two or three natural amino acid residues, R3-CO- group, RsO-C(O)- group, a sulfonyl group of formula Rs-SO2-, each of these groups may be substituted; R3 is selected from linear or branched (C1-C1O) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl groups, each of these groups may be substituted;B represents -COOR2, -CONHR2 or CH2OR2, R2 represents H, groups selected from linear or branched (Ci-C10) alkyl, aryl groups selected from phenyl, napthyl, indanyl, fluorenyl, biphenyl groups, aralkyl group, wherein the aryl groups are as defined earlier, each of these groups may be substituted; each of S1 and S2 may independently be a bond or independently represents a group '- NH-(CH2)n-C00-', where, n=l-9;Y represents a bond or -CO-, -(CH2)m- (m = 1-3), '0', 1S', -CO-NH-, -CO-NR4-, or represents a short peptide containing one or two or three amino acids selected from natural or non-natural amino acids; where R4 represents H, optionally substituted groups selected from linear or branched (C1-C1O) alkyl or aryl groups selected from phenyl, napthyl, indanyl, fluorenyl, biphenyl groups; with the proviso that when S1-Y- S2 represents a bond, X1 is selected from the following amino acid sequences HAEGTFTSD, HAEGTFTSDV, HAEGTFTSDVS, HAEGTFTSDVSS, HAEGTFTSDVSSY, HAEGTFTSDVSSYL, HAEGTFTSDVSSYLE,HAEGTFTSDVSSYLEG, HAEGTFTSDVSSYLEGQ, HAEGTFTSDVSSYLEGQA, HAEGTFTSDVSSYLEGQAA, HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK,HAEGTFTSDVSSYLEGQAAICE, HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEF, HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFI, with the further option that one or more of these amino acids may be replaced by unnatural amino acids, and X2 is selected from the following amino acid sequences GPSSGAPPPS or KELEKLL or GPPS or VKGR; and when S1-Y-S2 does not represent a bond X1 is selected from the following amino acid sequences HA, HAE, HAEG, HAEGT, HAEGTF, HAEGTFT, HAEGTFTS, HAEGTFTSD with the further option that one or more of these amino acids may be replaced by unnatural amino acids; X2 is selected from GPSSGAPPPS or KELEKLL or GPPS or VKGR or a dipeptide, selected from combination of two amino acids consisting of natural or unnatural amino acids, having a side chain containing an arylalkyl or heterorylalkyl moieties selected from benzyl, napthylmethyl, pyridylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, isooxazolylmethyl, quinolylmethyl, benzofuranylmethyl, benzothienylmethyl, indolinylmethyl, indolylmethyl, dibenzofuranylmethyl, dibenzothienylmethyl, benzodihydrofuranylmethyl, benzodihydrothienylmethyl, thienopyrimidylmethyl, benzimidazolylmethyl, phenanthrenylmethyl, dihydrophenanthrenylmethyl, fluorenylmethyl, dibenzofuranylmethyl, dibenzothiophenyl methyl groups, where each of these groups may be optionally substituted with (C1-C6)alkyl, (Q-C^alkoxy, cyano, halo, hydroxy or optionally substituted aryl or heteroaryl groups, with the further provision that such aryl or heteroaryl substituents may further be optionally substituted with (Cj-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, cyano, halo, hydroxy or aryl or heteroaryl groups.
ＧＬＰ-1 아고니스트인 신규 화합물본원 발명은 당뇨병 치료를 위해 유용한 신규 펩티도미메틱(peptidomimetic) 그룹을 기술한다. 상기 화합물은 하기에서 제공되는 일반식 (I)로 정의된다. 그의 호변이성질체(tautomer), 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 하기 식 (I)의 서열을 갖는 분리된 폴리펩티드:  상기에서, A는 -NH-R1을 나타내고, 상기 R1은 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C15) 알킬쇄, 아미노산 또는 1개, 2개 또는 3개의 천연 아미노산(natural amino acid) 잔기를 포함하는 또는 펩티드, R3-CO-기, R3O-C(O)-기, 식 R3-SO2-의 술포닐기로부터 선택되는 기를 나타내고, 상기 각각의 기는 치환될 수 있고; 상기 R3은 선형 또는 분지형 (C1-C10) 알킬, (C3-C6) 시클로알킬, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬기로부터 선택되고, 상기 각각의 기는 치환될 수 있고; B는 -COOR2, -CONHR2 또는 CH2OR2를 나타내고, 상기 R2는 H, 선형 또는 분지형 (C1-C1O) 알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 플루오레닐, 비페닐기로부터 선택되는 아릴기, 아랄킬기로부터 선택되는 기를 나타내고, 상기 아릴기는 상기에서 정의된 바와 같고, 상기 각각의 기는 치환될 수 있고; S1과 S2 각각은 독립적으로 결합 또는 독립적으로 n이 1-9인 '- NH-(CH2)n-COO-' 기를 나타내고; Y는 결합 또는 -CO-, -(CH2)m- (m = 1-3), 'O', 'S', -CO-NH-, -CO-NR4-를 나타내거나 또는 천연 아미노산 또는 비-천연 아미노산(non-natural amino acid)으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 아미노산을 포함하는 짧은 펩티드를 나타내고; 상기 R4는 H, 선형 또는 분지형 (C1-C10)알킬기, 또는 페닐, 나프틸, 인다닐, 플루오레닐, 비페닐기로부터 선택되는 아릴기로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기를 나타내고; S1-Y-S2가 결합을 나타낼 때, X1은 HAEGTFTSD, HAEGTFTSDV, HAEGTFTSDVS, HAEGTFTSDVSS, HAEGTFTSDVSSY, HAEGTFTSDVSSYL, HAEGTFTSDVSSYLE, HAEGTFTSDVSSYLEG, HAEGTFTSDVSSYLEGQ, HAEGTFTSDVSSYLEGQA, HAEGTFTSDVSSYLEGQAA, HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK, HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKE, HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEF, HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFI 아미노산 서열로부터 선택되고, 추가적으로 상기 아미노산 중 1개 이상은 선택적으로 비천연 아미노산(unnatural amino acid)으로 대체될 수 있고, 및 X2는 GPSSGAPPPS 또는 KELEKLL 또는 GPPS 또는 VKGR 아미노산 서열로부터 선택되고; 및 S1-Y-S2가 결합을 나타내지 않을 때, X1은 HA, HAE, HAEG, HAEGT, HAEGTF, HAEGTFT, HAEGTFTS, HAEGTFTSD 아미노산 서열로부터 선택되고, 추가적으로 상기 아미노산 중 1개 이상은 선택적으로 비천연 아미노산(unnatural amino acid)으로 대체될 수 있고; X2는 GPSSGAPPPS 또는 KELEKLL 또는 GPPS 또는 VKGR 또는 벤질, 나프틸메틸, 피리딜메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 이소옥사졸릴메틸, 퀴놀릴메틸, 벤조푸라닐메틸, 벤조티에닐메틸, 인돌리닐메틸, 인돌릴메틸, 디벤조푸라닐메틸, 디벤조티에닐메틸, 벤조디히드로푸라닐메틸, 벤조디히드로티에닐메틸, 티에노피리미딜메틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 펜안트레닐메틸, 디히드로펜안트레닐메틸, 플루오레닐메틸, 디벤조푸라닐메틸, 디벤조티오페닐 메틸기로부터 선택되는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 모이어티를 포함하는 측쇄를 갖는, 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산(unnatural amino acid)으로 구성되는 2개 아미노산의 배합으로부터 선택되는 디펩티드로부터 선택되고, 상기 각각의 기는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 시아노, 할로, 히드록시 또는 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기로 선택적으로 치환될 수 있고, 추가적으로 아릴 또는 헤테로아릴 치환체는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 시아노, 할로, 히드록시 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기로 선택적으로 더 치환될 수 있다.