VLA-4 antagonistsCompounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are VLA-4 antagonists. They are useful in inhibiting cell adhesion and in the therapeutic or prophylactic treatment of inflammatory and autoimmune diseases, particularly inflammatory airways diseases. They are particularly useful in reducing post-surgical inflammation, especially that resulting from transplant surgery.Formula i compound or pharmaceutically acceptable salt thereof r wherein 1it is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl-fused cycloalkyl, cycloalkenyl group, aryl, the alkyl (aralkyl) that aryl replaces, alkenyl or alkynyl that aryl replaces, the alkyl of cycloalkyl substituted, the cycloalkyl that cycloalkenyl group replaces, dibenzyl, alkoxyl group, alkenyloxy, alkynyloxy group, the alkoxyl group (aralkoxy) that aryl replaces, alkenyloxy or alkynyloxy group that aryl replaces, alkylamino, alkenyl amino or alkynyl amino, the alkylamino that aryl replaces, alkenyl amino or alkynyl amino that aryl replaces, aryloxy, arylamino, the alkyl that n-alkyl urea groups replaces, the alkyl that the n-aryl-ureido replaces, the alkyl that alkyl-carbonyl-amino replaces, the alkyl that aminocarboxyl replaces, heterocyclic radical, the alkyl that heterocyclic radical replaces, the amino that heterocyclic radical replaces, the aralkyl that carboxyalkyl replaces, oxo carbocylic radical condensed aryl or heterocyclic radical alkyl; r 2be (ch 2) q-v-(ch 2) q '-v r-r 8r 3be h, alkyl, alkenyl, aryl or heteroaryl; r 4be h, aryl, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl group, the alkyl that alkynyl and aryl replace, heterocyclic radical, the heterocyclic radical carbonyl, aminocarboxyl, amido, list or dialkyl amino carbonyl, list or ammonia diaryl base carbonyl, the alkyl aryl amino carbonyl, the ammonia diaryl base carbonyl, list or diacylamino group carbonyl, aromatics or aliphatic acyl, or quilt is selected from amino, hydroxyl, sulfydryl, list or dialkyl amido, list or ammonia diaryl base, alkyl aryl amino, ammonia diaryl base, list or diacylamino group, alkoxyl group, alkenyloxy, aryloxy, thio alkoxy, the sulfo-alkenyloxy, the sulfo-alkynyloxy group, the alkyl that the substituting group of thio-aryloxy and heterocyclic radical randomly replaces; r 5be the alkyl of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, aryl, aryl replacement, the alkenyl that aryl replaces, or alkynyl; be selected from the alkyl that the substituting group of amino, halogen, hydroxyl, sulfydryl, list or dialkyl amido, list or ammonia diaryl base, alkyl aryl amino, list or diacylamino group, alkoxyl group, alkenyloxy, aryloxy, thio alkoxy, sulfo-alkenyloxy, sulfo-alkynyloxy group, thio-aryloxy and heterocyclic radical randomly replaces; r 6it is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, aralkyl, alkenyl or alkynyl that aryl replaces, the alkyl that hydroxyl replaces, the alkyl that alkoxyl group replaces, the alkyl that aralkoxy replaces, the amino alkyl that replaces, the alkyl that (alkoxycarbonyl amido that aryl replaces) replaces, the alkyl that sulfydryl replaces, the alkyl that alkyl sulphonyl replaces, the alkyl that (alkylthio that hydroxyl replaces) replaces, the alkyl that thio alkoxy replaces, the alkyl that acyl amino replaces, the alkyl that alkyl sulfonyl-amino replaces, the alkyl that arlysulfonylamino replaces, morpholino-alkyl, thiomorpholine generation-alkyl, the alkyl that morpholino carbonyl replaces, thiomorpholine is for the alkyl of carbonyl substituted, [n-(alkyl, alkenyl or alkynyl)-or n, n-(dialkyl group, two alkenyls or diynyl)-amino] alkyl of carbonyl substituted, the alkyl of carboxyl substituted, the acylaminoalkyl that dialkyl amido replaces; or be selected from arginine, l-asparagine, glutamine, s-methyl halfcystine, methionine(met) and corresponding sulfoxide thereof and sulfone derivatives, glycine, leucine, isoleucine, not-amino acid side chain of isoleucine, terleu, nor-leucine, phenylalanine, tyrosine, tryptophane, proline(pro), l-ala, ornithine, histidine, glutamine, xie ansuan, threonine, serine, aspartic acid, beta-cyano l-ala and allothreonine; r 7and r 8be h, alkyl, alkenyl, isocyclic aryl, heteroaryl or the alkyl, alkenyl, isocyclic aryl or the heteroaryl that are replaced by 1-3 substituting group that is selected from amino, hydroxyl, sulfydryl, list or dialkyl amido, list or ammonia diaryl base, alkyl aryl amino, ammonia diaryl base, list or diacylamino group, alkoxyl group, alkenyloxy, aryloxy, thio alkoxy, sulfo-alkenyloxy, sulfo-alkynyloxy group, thio-aryloxy and heterocyclic radical independently of one another; perhaps r 2and r 6the atom that is connected with them lumps together and can form heterocycle; v is o, nh, s, so or so 2x is co 2r 5, po 3h, so 2r 5, so 3h, opo 3h, co 2h or con (r 4) 2w is ch or n; y is co, so 2or po 2z is (ch 2) n ', chr 6or nr 7n and n ' are 0-4; m is 1-4; p is 1-4; q and q ' are 1-5; r is 0 or 1.
ＶＬＡ-4 길항제 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 VLA-4 길항제이다.＜화학식 I＞이들은 세포 유착의 저해에 유용하고, 염증성 및 자가면역 질환, 특히 염증성 기도 질환의 치료 또는 예방적 치료에 유용하다. 이들은 특히 외과수술후 염증, 특히 이식 수술로 인한 염증의 감소에 유용하다.하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. ＜화학식 I＞ [이미지] 상기 식에서, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴-융합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴-치환된 알킬(아르알킬), 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬-치환된 알킬, 시클로알케닐-치환된 시클로알킬, 비아릴, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴-치환된 알콕시(아르알콕시), 아릴-치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴-치환된 알킬아미노, 아릴-치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, N-알킬우레아-치환된 알킬, N-아릴우레아-치환된 알킬, 알킬카르보닐아미노-치환된 알킬, 아미노카르보닐-치환된 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-치환된 알킬, 헤테로시클릴-치환된 아미노, 카르복시알킬-치환된 아르알킬, 옥소카르보시클릴-융합된 아릴 또는 헤테로시클릴알킬이고; R2는 (CH2)q-V-(CH2)q'-Vr-R8이고; R3은 H, 알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R4는 H, 아릴, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 및 아릴-치환된 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 아미노카르보닐, 아미도, 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 모노- 또는 디-아실아미노카르보닐, 방향족 또는 지방족 아실; 또는 아미노, 히드록시, 메르캅토, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-아릴아미노, 알킬아릴아미노, 모노- 또는 디-아실아미노, 알콕시, 알케녹시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오알케녹시, 티오알키녹시, 티오아릴옥시 및 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 알킬이고; R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴-치환된 알킬, 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐; 또는 아미노, 할로, 히드록시, 메르캅토, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-아릴아미노, 알킬아릴아미노, 모노- 또는 디-아실아미노, 알콕시, 알케녹시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오알케녹시, 티오알키녹시, 티오아릴옥시 및 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택된 치환체로 임의로 치환된 알킬이고; R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아르알킬, 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐, 히드록시-치환된 알킬, 알콕시-치환된 알킬, 아르알콕시-치환된 알킬, 아미노-치환된 알킬, (아릴-치환된 알킬옥시카르보닐아미노)-치환된 알킬, 티올-치환된 알킬, 알킬술포닐-치환된 알킬, (히드록시-치환된 알킬티오)-치환된 알킬, 티오알콕시-치환된 알킬, 아실아미노-치환된 알킬, 알킬술포닐아미노-치환된 알킬, 아릴술포닐아미노-치환된 알킬, 모르폴리노-알킬, 티오모르폴리노-알킬, 모르폴리노카르보닐-치환된 알킬, 티오모르폴리노카르보닐-치환된 알킬, [N-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)- 또는 N,N-(디알킬, 디알케닐 또는 디알키닐)-아미노] 카르보닐-치환된 알킬, 카르복실-치환된 알킬, 디알킬아미노-치환된 아실아미노알킬; 또는 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, S-메틸 시스테인, 메티오닌 및 상응하는 그의 술폭사이드 및 술폰 유도체, 글리신, 류신, 이소류신, 알로-이소류신, 3급-류신, 노르류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 글루타민, 발린, 트레오닌, 세린, 아스파르트산, 베타-시아노알라닌 및 알로트레오닌중에서 선택된 아미노산 측쇄이고; R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 탄소환상 아릴, 헤테로아릴; 또는 아미노, 히드록시, 메르캅토, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-아릴아미노, 알킬아릴아미노, 모노- 또는 디-아실아미노, 알콕시, 알케녹시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오알케녹시, 티오알키녹시, 티오아릴옥시 및 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 알킬, 알케닐, 탄소환상 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R2 및 R6은 이들이 결합된 원자들과 함께 헤테로환을 형성할 수도 있고; V는 O, NH, S, SO 또는 SO2이고; X는 CO2R5, PO3H, SO2R5, SO3H, OPO3H, CO2H 또는 CON(R4)2이고; W는 CH 또는 N이고; Y는 CO, SO2 또는 PO2이고; Z는 (CH2)n', CHR6 또는 NR7이고; n 및 n'은 0 내지 4이고; m은 1 내지 4이고; p는 1 내지 4이고; q 및 q'은 1 내지 5이고; r은 0 또는 1이다.