CRYSTALLINE POLYMORPHS OF A MUSCARINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR AGONISTProvided are novel crystalline forms of a spiro-compoundwhich acts as a muscarinic acetylcholine receptor agonist. In particular, isolated crystalline polymorphs of (S)-2-ethyl-8-methyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decane-3-one are described which have favorable properties in pharmaceutical manufacture. Also provided are methods to prepare said crystalline polymorphs, and to convert them into each other as well as methods for preparing medicaments containing the same which are suitable for use in the treatment of diseases and disorders that respond to modulation of the muscarinic acetylcholine receptor.The crystalline polymorph of the compound a of following formula a kind ofwherein, the polymorph is selected from the group being made up ofmonohydrate crystal form iii(i) have comprising using cukαthe x-ray powder diffraction figure of at least one of the following 2 θ value (± 0.2) of actinometry spectrum: 12.3,17.3,17.5,19.9,21.6,24,6,26,3 and 35.4, and there is no 2 θ values having in 10.8- peak in the range of 11.9；(ii) wherein, the crystal form13c solid state nmr includes at least one formant with one of following chemical shifting value, with ppm is indicated, relative to tms:67.56,54.60,47.07,41.49,30.70 and 13.77；(iii) wherein, the crystal form13c solid state nmr is wrapped between the formant and another formant being displaced with maximum chemical containing 107.3,120.3,127.9,133.4,144.2 or 161.1 chemical shift difference；(iv) wherein, the znse atr-ft-ir absorption spectrum of the crystal form include have selected from 1039,1353,1369,1369, 1388,2918,2974 and 3088cm-1value at least one absorption peak；(v) wherein, the crystal form shows very wide endothermic peak at 58-94 deg c, and originates in 133.7 deg c and peak value exists 134.9 deg c of endothermic peak is measured by differential scanning calorimetry (dsc),anhydrous crystal forms ii(i) single crystal x-ray for being characterized in that following single crystal x-ray data: p2 (1) a=8.1416 (13) is shown, (α= 90 °), b=7.9811 (12) (β=90.761 (2) °, c=17.878 (3), (γ=90 °),t=173 (1) k；(ii) have comprising using cukαthe x-ray powder diffraction figure of at least one of the following 2 θ value (± 0.2) of actinometry spectrum: 9.9,10.8,11.8,11.9,14.8,16.2,18.2,18.5,19.8,21.3,22.4,23.9,29.2,29.7 and 33.1；(iii) wherein, the znse atr-ft-ir absorption spectrum of the crystal form include have selected from 1906,1340,1447, 2869,2901,2951 and 3006-3012cm-1value at least one absorption peak；(iv) wherein, the crystal form13c solid state nmr includes at least one formant with one of following chemical displacement value, with ppm is indicated, relative to tms:175.0；65.3,64.0；45.8,45.0；49.3,43.6；39.5,38.8；28.9,26.0； 15.4,14.8；(v) wherein, the crystal form13c solid state nmr includes between the formant and another formant being displaced with maximum chemical 109.7 or 111；129.2 or 130.0；122.7；125.7；131.4；135.5；136.2；146.1 or 149.0；with 159.6 or 160.2 chemical shift difference；and/or(vi) wherein, the crystal form, which has, originates in 134.2 deg c and endothermic peak of the peak value at 135.4 deg c ± 0.2 deg c, and lack endothermic peak without endothermic peak substantially between 106 deg c and 110 deg c in the range of about 50 deg c to about 120 deg c, surveyed by dsc amount,monohydrate crystal form i(i) have comprising using cukαthe x-ray powder diffraction figure of at least one of the following 2 θ value (± 0.2) of actinometry spectrum: 8.8,12.3,17.5,19.9,21.6,23.5,24.5,26.3,28.8,31.6, but it is the absence of at least the one of following 2 θ value it is a: 17.3,17.9,21.9,24.9,29.3,30.8 and 33.4, and there is no 2 θ values in the range of 10.8-11.9 peak；(ii) wherein, the znse atr-ft-ir absorption spectrum of the crystal form includes and has to be selected from 1352,1369 and 1387cm-1's at least one absorption peak of value；and/or(iii) wherein, the crystal form, which is shown, (originates in 133.41 in 107.1 deg c (originating in 104.85 deg c) and 136.17 deg c deg c) endothermic peak, measured by differential scanning calorimetry (dsc)；and optionally(iv) wherein, the crystal form13c solid state nmr includes at least one formant with one of following chemical shifting value, with ppm is indicated, relative to tms:67.09,54.08,46.59,40.97,30.15 and 13.27；and/or(v) wherein, the crystal form13c solid state nmr includes between the formant and another formant being displaced with maximum chemical 107.3,120.3,127.8,133.4,144.2 or 161.1 chemical shift difference.
무스카린 아세틸콜린 수용체 작용제의 결정성 다형체 무스카린 아세틸콜린 수용체 작용제로서 작용하는 신규한 결정성 형태의 스피로-화합물이 제공된다. 특히, 약학적 제조에서 바람직한 특성을 갖는 (S)-2-에틸-8-메틸-1-티아-4,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온의 단리된 결정성 다형체가 기재된다. 또한 상기 결정성 다형체의 제조 방법, 및 이들의 각각으로의 전환 방법뿐만 아니라 무스카린 아세틸콜린 수용체의 조절에 반응하는 질환 및 장애의 치료에서 사용하기 적합한, 상기 다형체를 함유하는 약제의 제조 방법이 제공된다.하기 화학식의 화합물 A의 결정성 다형체로서,[이미지]상기 다형체가 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 결정성 다형체:(ⅰ) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 하나의 하기 2-세타 값(± 0.2): 12.3, 17.3, 17.5, 19.9, 21.6, 24.6, 26.3, 및 35.4를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 실질적으로 10.8~11.9의 범위에서 2-세타 값을 갖는 피크가 없고;(ⅱ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 하기 화학적 이동(chemical shift) 값: 67.56, 54.60, 47.07, 41.49, 30.70 및 13.77 중 하나를 갖는 적어도 하나의 공명을 포함하고;(ⅲ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 최대 화학적 이동을 갖는 공명 및 또 다른 공명 간 107.3, 120.3, 127.9, 133.4, 144.2 또는 161.1의 화학적 이동 차이를 포함하고;(ⅳ) 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1039, 1353, 1369, 1369, 1388, 2918, 2974 및 3088 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 적어도 하나의 흡수 피크를 포함하고;(ⅴ) 결정성 형태가 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 측정되는 58~94℃에서 매우 넓은 흡열 피크 및 133.7℃에서 개시를 갖는 흡열 피크 및 134.9℃에서 피크를 나타내는 1수화물 형태 III,(ⅰ) 하기 단결정 X-선 데이터: P2(1) a=8.1416(13), (α=90°), b=7.9811(12)(β=90.761(2)°, c=17.878(3), (γ=90°), Å, T=173(1)K를 특징으로 하는 단결정 X-선을 나타내고;(ⅱ) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 하나의 하기 2-세타 값(± 0.2): 9.9, 10.8, 11.8, 11.9, 14.8, 16.2, 18.2, 18.5, 19.8, 21.3, 22.4, 23.9, 29.2, 29.7 및 33.1을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지고;(ⅲ) 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1906, 1340, 1447, 2869, 2901, 2951, 및 3006~3012 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 적어도 하나의 흡수 피크를 포함하고;(ⅳ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 하기 화학적 이동 값: 175.0; 65.3, 64.0; 45.8, 45.0; 49.3, 43.6; 39.5, 38.8; 28.9, 26.0; 15.4, 14.8 중 하나를 갖는 적어도 하나의 공명을 포함하고;(ⅴ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 최대 화학적 이동을 갖는 공명 및 또 다른 공명 간 109.7 또는 111; 129.2 또는 130.0; 122.7; 125.7; 131.4; 135.5; 136.2; 146.1 또는 149.0; 및 159.6 또는 160.2의 화학적 이동 차이를 포함하고; 및/또는(ⅵ) 결정성 형태가 DSC에 의해 측정되는 134.2℃에서 개시를 갖는 흡열 피크 및 135.4℃±0.2℃에서 피크를 가지며 실질적으로 106℃ 및 110℃ 간 흡열 피크를 갖지 않고, 약 50℃ 내지 약 120℃의 범위에서 흡열 피크가 없는 무수 형태 II,(ⅰ) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 하나의 하기 2-세타 값(± 0.2): 8.8, 12.3, 17.5, 19.9, 21.6, 23.5, 24.5, 26.3, 28.8, 31.6을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖지만, 적어도 하나의 하기 2-세타 값 17.3, 17.9, 21.9, 24.9, 29.3, 30.8 및 33.4은 없으며, 실질적으로 10.8~11.9의 범위에서 2-세타 값을 가지는 피크가 없고;(ⅱ) 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1352, 1369 및 1387 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 적어도 하나의 흡수 피크를 포함하고; 및/또는(ⅲ) 결정성 형태가 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 측정되는 107.1℃(104.85℃에서 개시) 및 136.17℃(133.41℃에서 개시)에서 흡열 피크를 나타내고; 선택적으로(ⅳ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 하기 화학적 이동 값: 67.09, 54.08, 46.59, 40.97, 30.15 및 13.27 중 하나를 갖는 적어도 하나의 공명을 포함하고; 및/또는(ⅴ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 최대 화학적 이동을 갖는 공명 및 또 다른 공명 간 107.3, 120.3, 127.8, 133.4, 144.2 또는 161.1의 화학적 이동 차이를 포함하는 1수화물 형태 I.