Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereofDisclosed are compounds having enhanced potency in the modulation of NMDA receptor activity. Such compounds are contemplated for use in the treatment of conditions such as depression and related disorders. Orally available formulations and other pharmaceutically acceptable delivery forms of the compounds, including intravenous formulations, are also disclosed.The compound represented by formula i:or its pharmacy acceptable salt, whereinr bbe selected from by the following group formed: h, halogen, hydroxyl, cyano group and c 1-c 6alkyl; r 1for h or c 1-c 6alkyl; r 2for h or c 1-c 6alkyl; r 3be selected from by the following group formed: h, c 1-c 6alkyl ,-oh, c 1-c 6alkoxyl group ,-oc (o)-c 1-c 6alkyl and-oc (o)-phenyl (are optionally independently selected from by halogen, hydroxyl, c 1-c 6alkyl and c 1-c 6one, the replacement of two or three substituting groups of the group of alkoxyl group composition); r 4for h or c 1-c 6alkyl; x is selected from by the following group formed:(i) hydrogen;(ii)-c 1-6alkylidene group-c 3-6cycloalkyl; (iii)-the c of 3 to 6 annular atomses is comprised 1-6alkylidenyl-heterocyclic base, 1 in wherein said annular atoms, 2 or 3 are independently selected from by n, nh, n (c 1-c 3alkyl), o and s composition group; be independently selected from by halogen, hydroxyl, c wherein said heterocyclyl 1-c 6alkyl and c 1-c 6one, the replacement of two or three substituting groups of the group of alkoxyl group composition); (iv)-the c of 3 to 6 annular atomses is comprised 1-6alkylidene group-c (o)-heterocyclic radical, 1 in wherein said annular atoms, 2 or 3 are independently selected from by n, nh, n (c 1-c 3alkyl), o and s composition group; be independently selected from by halogen, hydroxyl, c wherein said heterocyclyl 1-c 6alkyl and c 1-c 6one, the replacement of two or three substituting groups of the group of alkoxyl group composition); v () comprises-c of 5 to 6 annular atomses 1-6alkylene-heteroaryl, 1 in wherein said annular atoms, 2 or 3 are independently selected from by n, nh, n (c 1-c 3alkyl), o and s composition group; wherein said heteroaryl is optionally independently selected from by halogen, hydroxyl, c 1-c 6alkyl and c 1-c 6one, the replacement of two or three substituting groups of the group of alkoxyl group composition; (vi) branching do not replace c 3-c 6alkyl; and (vii) c of branching 3-c 6alkyl, it is bei – c (o) nh shang a carbon 2replace and shang another carbon bei – oh replace; and be wherein connected to yu – ch (r 3) (r 4) the suo shu – nh of adjacent carbon 2group is bei xuan zi – c (o) or optionally 31he – c (o) r 32substituting group replace, wherein: r 31be selected from by the following group formed: c 1-c 6alkyl; c 1-c 6haloalkyl; c 2-c 6thiazolinyl; c 2-c 6alkynyl; c 3-c 10cycloalkyl, wherein said c 3-c 10the c that cycloalkyl is optionally selected independently by 1-3 1-c 3alkyl replaces;-ch 2-c 3-c 10cycloalkyl, wherein said c 3-c 10the c that cycloalkyl is optionally selected independently by 1-3 1-c 3alkyl replaces;-ch 2-phenyl, wherein said phenyl is optionally independently selected from c 1-c 31-2 substituting group of alkyl replaces; c 1-c 3haloalkyl; c 1-c 3alkoxyl group; c 1-c 3halogenated alkoxy; nitro; halo; so 2me, cyano group; and-oc (o) ch 3; and-ch 2-pyridyl; and r 32be selected from by the following group formed: h; c 1-c 6alkyl; c 1-c 6haloalkyl; phenyl, wherein said phenyl is optionally independently selected from c 1-c 31-2 substituting group of alkyl replaces; c 1-c 3haloalkyl; c 1-c 3alkoxyl group; c 1-c 3halogenated alkoxy; nitro; halo; so 2me, cyano group; and-oc (o) ch 3; and pyridyl.
스피로-락탐 NMDA 수용체 조절인자 및 그의 용도NMDA 수용체 활성의 조절에서 증대된 역가를 갖는 화합물들이 개시된다. 이러한 화합물들은 우울증 및 관련된 장애 등과 같은 병태의 치료에서 사용하기 위하여 상정된다. 이들 화합물의 경구적으로 이용 가능한 제형들 및 기타 약제학적으로 허용가능한 전달 형태들, 예컨대, 정맥내 제형들이 또한 개시된다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지]식 중,Rb는 H, 할로겐, 하이드록실, 사이아노 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1은 H 또는 C1-C6 알킬이며;R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;R3은 H, C1-C6알킬, -OH, C1-C6알콕시, -OC(O)-C1-C6 알킬 및 -OC(O)-페닐(할로겐, 하이드록실, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고;X는, (i) 수소; (ii) -C1-6알킬렌-C3-6사이클로알킬; (iii) 3 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 -C1-6알킬렌-헤테로사이클릴(상기 고리 원자들 중 1, 2 또는 3개는 N, NH, N(C1-C3 알킬), O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록실, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨); (iv) 3 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 -C1-6알킬렌-C(O)-헤테로사이클릴(상기 고리 원자들 중 1, 2 또는 3개는 N, NH, N(C1-C3 알킬), O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 상기 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록실, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨); (v) 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 -C1-6알킬렌-헤테로아릴(상기 고리 원자들 중 1, 2 또는 3개는 N, NH, N(C1-C3 알킬), O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 상기 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨); (vi) 분지된 비치환 C3-C6 알킬; 및 (vii) 하나의 탄소 상에 -C(O)NH2로 그리고 다른 탄소 상에 -OH로 치환된 분지된 C3-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며:-CH(R3)(R4)에 인접한 탄소에 부착된 -NH2기는 -C(O)OR31 및 -C(O) R32로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환되되:R31은 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; C2-C6 알켄일; C2-C6 알킨일; C3-C10 사이클로알킬(상기 C3-C10 사이클로알킬은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환됨); -CH2-C3-C10 사이클로알킬(상기 C3-C10 사이클로알킬은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환됨); -CH2-페닐(상기 페닐은 C1-C3 알킬; C1-C3 할로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알콕시; 나이트로; 할로; SO2Me, 사이아노; 및 -OC(O)CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨); 및 -CH2-피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고R32는 H; C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 페닐(상기 페닐은 C1-C3 알킬; C1-C3 할로알킬; C1-C3 알콕시; C1-C3 할로알콕시; 나이트로; 할로; SO2Me, 사이아노; 및 -OC(O)CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨); 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.