GLP-1 ( glucagon-like peptide-1 ) fusion polypeptides with increased peptidase resistanceThe present invention provides fusion peptides having GLP-1 activity and enhanced stability in vivo, in particular resistancy to dipeptidyl peptidase IV. The fusion peptide comprises as component (I) N-terminally a GLP-1 (7-35, 7-36 or 7-37) sequence and as component (II) C-terminally a peptide sequence of at least 9 amino acids or a functional fragment, variant or derivative thereof. Component (II) is preferably a full or partial version of IP2 (intervening peptide 2). A preferred embodiment comprises the sequence GLP-1 (7-35, 36 or 37)/IP2/GLP-1(7-35, 36 or 37) or GLP-2. The fusion peptide may be produced in engineered cells or synthetically and may be used for the preparation of a medicament for treating various diseases or disorders, e.g. diabetes type 1 or 2, apoptosis related diseases or neurodegenerative disorders.A fusogenic peptide is characterized in that, comprises the n-terminal sequence as component (i), and this n-terminal sequence is according to molecular formula ii:xaa7-xaa8-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-xaa16-ser-xaa18-xaa19-xaa20-glu-xaa22-xaa23-ala-xaa25-xaa26-xaa27-phe-ile-xaa3o-trp-leu-xaa33-xaa34-xaa35-xaa36-xaa37，wherein, xaa7 be l-histidine, d-histidine, deaminize-histidine, 2-amino-histidine, 3-hydroxyl-histidine, homology histidine, n-ethanoyl-histidine, a-methyl fluoride-histidine, a-methyl-histidine, 3-pyrazoleahtnine, 2-pyrazoleahtnine or 4-pyrazoleahtnine; xaa8 is ala, gly, val, leu, ile, lys, aib, (the amino cyclopropyl of 1-) carboxylic acid, (the amino cyclobutyl of 1-) carboxylic acid, (1-amino cyclopentyl) carboxylic acid, (1-aminocyclohexyl) carboxylic acid, (the amino suberyl of 1-) carboxylic acid or (the amino ring of 1-octyl group) carboxylic acid, preferred especially gly; xaa16 is val or leu; xaa is ser, lys or arg; xaa19 is tyr or gln; xaa20 is leu or met; xaa22 is gly, glu or aib; xaa23 is gln, glu, lys or arg; xaa25 is ala or val; xaa26 is lys, glu or arg; xaa27 is glu or leu; xaa30 is ala, glu or arg; xaa33 is val or lys; xaa34 is lys, glu, asn or arg; xaa35 is gly or aib; xaa36 is arg, gly or lys or amino or disappearance; xaa37 is gly, ala, glu, pro, lys, amino or disappearance;or molecule formula iii:xaa7-xaa8-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-xaa8-tyr-leu-glu-xaa22-xaa23-ala-ala-xaa26-glu-phe-lle-xaa30-trp-leu-val-xaa34-xaa35-xaa36-xaa37，wherein, xaa7 be l-histidine, d-histidine, deaminize-histidine, 2-amino-histidine ,-hydroxyl-histidine, homology histidine, n-ethanoyl-histidine, a-methyl fluoride-histidine, a-methyl-histidine, 3-pyrazoleahtnine, 2-pyrazoleahtnine or 4-pyrazoleahtnine; xaa8 is ala, gly, val, leu, ile, lys, aib, (the amino cyclopropyl of 1-) carboxylic acid, (the amino cyclobutyl of 1-) carboxylic acid, (1-amino cyclopentyl) carboxylic acid, (1-aminocyclohexyl) carboxylic acid, (the amino suberyl of 1-) carboxylic acid or (the amino ring of 1-octyl group) carboxylic acid; xaa18 is ser, lys or arg; xaa22 is gly, glu or aib; xaa23 is gln, glu, lys or arg; xaa26 is lys, glu or arg; xaa34 is lys, glu or arg; xaa35 is gly or aib; xaa36 is arg or lys, amino or disappearance; xaa37 is gly, ala, glu or lys, amino or disappearance;and have at least 9 amino acid whose c-end peptide sequences or its functional fragment, varient or a derivative as component (iii).
펩티다아제 저항성이 증가된 ＧＬＰ―1（글루카곤 유사펩티드―1） 융합 폴리펩티드본 발명은 GLP-1 활성 및 생체 내에서의 향상된 안정성을 가지고, 특히, 디펩티딜 펩티타아제 IV에 대한 저항성을 가지는 융합 펩티드를 제공한다. 그 융합 펩티드는 성분 (I)로서 N-말단의 GLP-1 (7-35, 7-36 또는 7-37) 서열과, 성분 (II)로서 C-말단의 9개 이상의 아미노산의 펩티드 서열 또는 그의 기능적 단편, 변이체 또는 유도체를 포함한다. 성분 (II)는 좋기로는 IP2 (중간(intervening) 펩티드 2)의 전체 또는 부분형이다. 양호한 실시 상태는 서열 GLP-1(7-35, 36 또는 37)/IP2/GLP-1(7-35, 36 또는 37) 또는 GLP-2를 포함한다. 융합 펩티드는 조작된 세포에서 또는 합성적으로 생산될 수 있고, 다양한 질병 또는 질환, 예컨대 제1형 또는 제2형 당뇨병, 세포자멸사 관련 질병 또는 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조용으로 사용될 수 있다. 성분 (I)로서 N-말단에 식 II 또는 식 III에 따른 서열과, 성분 (II)로서 C-말단에 9개 이상의 아미노산의 펩티드 서열 또는 그의 기능적 단편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 융합 펩티드, Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa3o-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37 (식 II) 여기서, Xaa7은 L-히스티딘, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 2-아미노-히스티딘, 3-히드록시-히스티딘, 호모히스티딘, N-아세틸-히스티딘, a-플루오로메틸-히스티딘, a-메틸-히스티딘, 3-피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌 또는 4-피리딜알라닌이고; Xaa8은 Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-아미노시클로프로필) 카르복실산, (1-아미노시클로부틸) 카르복실산, (1-아미노시클로펜틸) 카르복실산, (1-아미노시클로헥실) 카르복실산, (1-아미노시클로헵틸) 카르복실산 또는 (1-아미노시클로옥틸) 카르복실산이고, Gly에 의한 것이 특히 양호하며; Xaa16은 Val 또는 Leu이고; Xaa는 Ser, Lys 또는 Arg이고; Xaa19는 Tyr 또는 Gln이며; Xaa20은 Leu 또는 Met이고; Xaa22는 Gly, Glu 또는 Aib이며; Xaa23은 Gln, Glu, Lys 또는 Arg이고; Xaa25는 Ala 또는 Val이며; Xaa26은 Lys, Glu 또는 Arg이고; Xaa27은 Glu 또는 Leu이며; Xaa30은 Ala, Glu 또는 Arg이고; Xaa33은 Val 또는 Lys이며; Xaa34는 Lys, Glu, Asn 또는 Arg이고; Xaa35는 Gly 또는 Aib이며; Xaa36은 Arg, Gly 또는 Lys 또는 아미드이거나 또는 결여(absent)된 것이고; Xaa37은 Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, 아미드이거나 또는 결여된 것, Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa8-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Glu-Phe-lle-Xaa30-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37 (식 III) 여기서, Xaa7은 L-히스티딘, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 2-아미노-히스티딘, -히드록시-히스티딘, 호모히스티딘, N-아세틸-히스티딘, a-플루오로메틸-히스티딘, a-메틸-히스티딘, 3-피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌 또는 4-피리딜알라닌이고; Xaa8은 Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-아미노시클로프로필) 카르복실산, (1-아미노시클로부틸) 카르복실산, (1-아미노시클로펜틸) 카르복실산, (1-아미노시클로헥실) 카르복실산, (1-아미노시클로헵틸) 카르복실산 또는 (1-아미노시클로옥틸) 카르복실산이며; Xaa18은 Ser, Lys 또는 Arg이고; Xaa22는 Gly, Glu 또는 Aib이며; Xaa23은 Gln, Glu, Lys 또는 Arg이고; Xaa26은 Lys, Glu 또는 Arg이며; Xaa30은 Ala, Glu 또는 Arg이고; Xaa34은 Lys, Glu 또는 Arg이며; Xaa35는 Gly 또는 Aib이고; Xaa36은 Arg 또는 Lys, 아미드이거나 또는 결여된 것이고; Xaa37은 Gly, Ala, Glu 또는 Lys, 아미드이거나 또는 결여된 것이다. 