Preparation of chiral 3-hydroxy-2-pyrrolidinone derivativesA process for preparing a compound of formula (IIa) or (IIb) wherein R, R, R and R independently represent hydrogen or C1-C4 alkyl; and A is an optionally substituted aromatic or heteroaromatic ring system; the process comprising the steps of: (a) reacting a racemic mixture of a compound of formula (II), wherein R, R, R, R and A are as defined for formulae (IIa) and (IIb); with a sterically hindered chiral esterifying agent to form enantiomers of formulae (IIIa) and (IIIb) wherein R, R, R, and R and A are as defined for formulae (IIa) and (IIb) and R is a chiral sterically hindered residue; (b) separating the diastereoisomers of formulae (IIIa) and (IIIb); and (c) converting the diastereoisomers of formulae (IIIa) and (IIIb) separately to compounds of formulae (IIa) and (IIb) respectively by acid or base hydrolysis. If required, the unwanted enantiomer of formula (IIa) or (IIb) may be inverted to give the preferred isomer.The method for preparation formula iia or iib compound: wherein: r 2, r 3, r 4and r 5represent hydrogen or c independently 1-c 4alkyl; a is by one or more optional aromatics or heteroaromatic ring systems that replace of following substituting group that are selected from: halogen, c 1-c 10alkyl, o (c 1-c 10alkyl), s (o) p(c 1-c 10alkyl), cyano group, nitro, scn, sir c3(each r wherein cbe c independently 1-c 4alkyl or phenyl), cor 8, cr 8nor 9, nhoh, onr 8r 9, sf 5, coor 8, so 2nr 8r 9, or 10and nr 11r 12and any theheterocyclic nitrogen atom wherein can be by quaternized or oxidation; perhaps, any two substituting groups among the group a can in conjunction with formation condensed 5-or 6-unit be saturated or the carbocyclic ring or the heterocycle of fractional saturation, any carbon wherein or quaternized nitrogen-atoms can be replaced by any group described in the top a, and perhaps available ring carbon atom wherein is oxidized;p is 0,1 or 2;r 8and r 9represent hydrogen or c independently 1-c 10alkyl; r 10be hydrogen, c 1-c 10alkyl, so 2(c 1-c 10alkyl), cho, co (c 1-c 10alkyl), coo (c 1-c 10alkyl) or conr 8r 9r 11and r 12represent hydrogen independently, c 1-c 10alkyl, o (c 1-c 10alkyl), so 2(c 1-c 10alkyl), cho, co (c 1-c 10alkyl), coo (c 1-c 10alkyl) or conr 8r 9any alkyl among the group a all can be by halogen, hydroxyl, so 2nr ar b(r wherein aand r brepresent hydrogen or c independently 1-c 6alkyl), cyano group, nitro, amino, single-and dialkyl amido (wherein alkyl contains 1-6 or more a plurality of carbon atoms), amido, c 1-c 6alkoxyl group, c 1-c 6halogenated alkoxy, c 1-c 6alkylthio, c 1-c 6the alkyl sulfinyl, c 1-c 6alkyl sulphonyl, carboxyl, (group that wherein is connected on the n atom can be the optional c that replaces of hydrogen or halogen to carboxylic acid amides 1-c 10alkyl), alkoxy carbonyl (alkoxyl group wherein can contain 1-6 or more a plurality of carbon atoms) or the optional replacement of aryl; the method comprising the steps of: a. makes the racemic mixture of formula ii compound: r wherein 2, r 3, r 4, r 5definition cotype iia and iib with a; with the reaction of chirality steric hindrance esterifying agent, form formula iii a and iiib enantiomorph: r wherein 2, r 3, r 4, r 5with definition cotype iia and the iib of a, and r 15be chirality steric hindrance residue; b. separate type iiia and iiib diastereomer; with c. by adding acid or alkaline hydrolysis, make the diastereomer of formula iii a and iiib change into corresponding formula iia and iib compound respectively.
키랄 3-하이드록시-2-피놀리디논 유도체를 제조하는 방법본 발명은 하기 화학식(2a) 또는 (2b)의 화합물 [식중, R2, R3, R4 및 R5는 각기 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고, A는 임의 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 계(system)임] 을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 본 방법은(a) 하기 화학식(2) 화합물의 라세미 혼합물 [식중, R2, R3, R4, R5 및 A는 화학식(2a) 및 (2b)에 대해 정의한 바와 동일함]을 입체 장애된 키랄 에스테르화제와 반응시켜 화학식(3a) 및 (3b)의 에난시오머 [식중, R2, R3, R4, R5 및 A는 화학식(2a) 및 (2b)에 대해 정의한 바와 같고, R15는 키랄 입체 장애된 잔기(residue)임]를 생성케 하는 단계;(b) 하기 화학식(3a) 및 (3b)의 다이아스테레오머를 분리하는 단계; 및(c) 하기 화학식(3a) 및 화학식(3b)의 다이아스테레오머를 각기 산 또는 염기로 가수분해를 하여 각각의 화학식(2a) 및 화학식(2b)의 화합물로 전환시키는 단계;를 포함한다.필요할 경우, 원치 않는 화학식(2a) 또는 (2b)의 에난시오머를 의도하는 이성질체로 전환시킬 수 있다.하기 화학식(2a) 및 (2b)의 화합물을 제조하는 방법으로서; [이미지] [식중, R2, R3, R4 및 R5는 각기 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타내고; A는 할로겐, C1-C10 하이드로카빌, O(C1-C10 하이드로카빌), S(O)P(C1-C10 하이드로카빌), 시아노, 니트로, SCN, SiRC3 (식중, 각각의 RC는 각기 C1-C4 알킬 또는 페닐임), COR8, CR8NOR9, NHOH, ONR8R9, SF5, COOR8, SO2NR8R9, OR10 및 NR11R12에서 선택된 한 개 이상의 치환체로 임의 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리 계(system)이며; 이 고리계 내 혹종의 고리 질소 원자는 4가화 또는 산화될 수 있고; 이와는 다르게, 그룹 A 중 혹종의 두 치환체는 결합하여 융합된(fused) 5- 또는 6-원 포화된 또는 부분 포화된 탄소환식 또는 복소환식 고리 (고리 내 혹종의 탄소 또는 4가로 된 질소 원자는 A에 대해 상기 언급한 혹종의 그룹들로 치환될수 있거나, 고리 탄소 원자가 산화될 수 있음)로 형성될 수 있으며; p는 0, 1 또는 2 이고; R8 및 R9는 각기 수소 또는 C1-C10 하이드로카빌이며; R10은 수소, C1-C10 하이드로카빌, SO2(C1-C10 하이드로카빌), CHO, CO(C1-C10 하이드로카빌), COO(C1-C10 하이드로카빌) 또는 CONR8R9이고; R11 및 R12는 각기 수소, C1-C10 하이드로카빌, O(C1-C10 하이드로카빌), SO2(C1-C10 하이드로카빌), CHO, CO(C1-C10 하이드로카빌), COO(C1-C10 하이드 로카빌) 또는 CONR8R9이며; 그룹 A 내에 속하는 혹종의 하이드로카빌 그룹은 할로겐, 하이드록시, SO2NRaRb (식중, Ra 및 Rb는 각기 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타냄), 시아노, 니트로, 아미노, 모노-, 및 디알킬아미노 (식중, 알킬 그룹은 1 - 6 또는 그 이상의 탄소 원자를 지님), 아실아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카복시, 카복시아미드 (식중, N 원자에 결합된 그룹은 할로겐으로 임의 치환된 C1-C10 하이드로카빌 또는 수소일 수 있음), 알콕시카보닐 (식중, 알콕시 그룹은 1 - 6 또는 그 이상의 탄소 원자를 지님) 또는 아릴임.] a. 하기 화학식(2) 화합물의 라세미 혼합물을 입체 장애된 키랄 에스테르화제와 반응시켜 하기 화학식(3a) 및 (3b)의 에난시오머를 형성케 하는 단계: [이미지] [식중, R2, R3, R4, R5 및 A는 화학식(2a) 및 (2b)에 대해 정의한 바와 같음.] [이미지] [식중, R2, R3, R4, R5 및 A는 화학식(2a) 및 (2b)에 대해 정의한 바와 같고, R15는 키랄 입체 장애된 잔기(residue)임.]; b. 화학식(3a) 및 (3b)의 다이아스테레오머를 분리하는 단계; 및 c. 산 또는 염기 가수분해하여 화학식(3a) 및 (3b)의 다이아스테레오머를 분리하여 각기 화학식(2a) 및 (2b)의 화합물로 전환시키는 단계; 를 포함하는 방법.