ARYL SUBSTITUTED PYRIDINECARBOXAMIDES AND THEIR USE AS SODIUM CHANNEL BLOCKERSThis invention relates aryl substituted pyridines of Formula (I),or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof, wherein Ar and R1 -R4 are set in the specification. The invention is also directed to the use of compounds of Formula I for the treatment of neuronal damage following global and focal ischemia, for the treatment or prevention of neurodegenerative conditions such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and for the treatment, prevention or amelioration of both acute or chronic pain, as antitinnitus agents, as anticonvulsants, and as antimanic depressants, as local anesthetics, as antiarrhythmics and for the treatment or prevention of diabetic neuropathy.A compound having the Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof, wherein: Ar is selected from the group consisting of Arl5 Ar2, Ar and Ar4, wherein Ri is selected from the group consisting of an optionally substituted alkyl, amino, alkylthiol, C(O)Rl0, SO2Rι0, OC(O)NH2, 2-imidazolinyl, 2- imidazolyl, 3-pyrazolyl, 5-isoxazolyl, and 3-(l,2,4)-triazolyl;R2, R3, and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl, alkenyl, or alkynyl, halogen, hydroxy, cycloalkyl, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, and aralkylcarbonylamino; provided that 1) the pyridyl ring is other than 2,6-disubstituted with regard to Ar and Rj. or any of R2-R that is other than hydrogen; and2) when Ar is Ar2 or Ar3, then Ri is C(O)Rι0;3) when Ar is Ar ; then Ri is aminocarbonyl or an optionally substituted heterocycloalkylaminocarbonyl; R5, R6, R7, and R8 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxy, nitro, amino, cyano, amide, carboxyalkyl, alkoxyalkyl, ureido, acylamino, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, carboxy, carbonylamido and alkylthiol; R9 is an optionally substituted alkyl;Rio is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, ORn, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino, dialkylaminoalkenylamino, alkylaminoalkenyl- amino, hydroxyaminoalkenylamino, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkylamino, heterocycloalkylamino, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, and arylalkylamino, all of which can be optionally substituted, provided that R10 is not ORn when Ri is SO2Rι0; whereinRn is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl, and an alkali metal; and X is one of O, S, NH, or CH2 when Ar is Ari; orX is one of O, S, NH, or absent (a covalent bond) when Ar is Ar4. with the provisos that:4) when Ar is Ari, X is O, R5, R6 and R7 are each hydrogen, and Ri is an alkyl group, then R8 is other than an optionally substituted alkoxy group; and 5) when Ar is Ar4, and X is O or absent and Ri is aminocarbonyl, then R9 is not a straight chain alkyl group optionally mono-substituted with halogen, carboxy, alkoxy, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted aminocarbonyl.
아릴 치환된 피리딘카르복스아미드 및 나트륨 채널차단제로서의 이의 용도본 발명은 화학식 I의 아릴 치환된 피리딘 화합물[여기서 Ar 및 R1-R4는 명세서 중에 정의한 바와 같음], 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전신 및 국소 허혈 후의 신경세포 손상의 치료용, 근육위축가족경화증(ALS)과 같은 신경변성 증상의 치료 또는 예방용, 급성 또는 만성 통증의 치료, 예방 또는 개선용, 항이명제, 항경련제 및 항조울증제, 국소 마취제, 항부정맥제 및 당뇨성 신경병증의 치료 또는 예방용으로서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 프로드럭 또는 용매화물: 화학식 I  Ar은 Ar1, Ar2, Ar3 및 Ar4로 구성된 군에서 선택되고, 이 때, Ar1은 이고; Ar2는 이며; Ar3는 이고; Ar4는 이며; R1은 임의 치환된 알킬, 아미노, 알킬티올, C(O)R10, S02R10, OC(O)NH2, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 5-이속사졸릴, 및 3-(1,2,4)-트리아졸릴로 구성된 군에서 선택되고; R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 할로겐, 히드록시, 시클로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 및 아르알킬카르보닐아미노로 구성된 군에서 선택되며; 단, 1) 피리딜 고리는 Ar 및 R1 또는 수소가 아닌 R2-R4 중 임의의 것에 대하여 2,6-이치환된 것이 아니고; 2) Ar이 Ar2 또는 Ar3일 때, R1은 C(O)R10이고; 3) Ar이 Ar4일 때, R1이 아미노카르보닐 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬아미노카르보닐이며; R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아미드, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 우레이도, 아실아미노, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카르복시, 카르보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되고; R9는 임의 치환된 알킬이며; R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, OR11, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 디알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알케닐아미노, 알킬아미노알케닐아미노, 히드록시아미노알케닐아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 및 아릴알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있지만, 단 R1이 S02R10일 때 R10은 OR11 이 아니고; R11은 수소, 임의 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고; Ar이 Ar1일 때 X는 O, S, NH, 또는 CH2 중 하나이거나; 또는 Ar이 Ar4일 때 X는 O, S, NH 중 하나이거나 또는 부재(공유 결합)하며, 단, 4) Ar이 Ar1이고 X가 0이며, R5, R6 및 R7이 각각 수소이고, R1이 알킬기인 경우, R8은 임의 치환된 알콕시기가 아니며; 5) Ar이 Ar4이고 X가 0 또는 부재하고 R1이 아미노카르보닐인 경우, R9는 할로겐, 카르복시, 알콕시, 임의 치환된 페닐, 또는 임의 치환된 아미노카르보닐로 경우에 따라 단일치환된 직쇄 알킬기는 아니다.