INHIBITORS OF ALPHA-AMINO-BETA-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASEThe present disclosure discloses compounds capable of modulating the activity of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase (ACMSD), which are useful for the prevention and/or thetreatment of diseases and disorders associated with defects in NAD+ biosynthesis, e.g., metabolic disorders, neurodegenerative diseases, chronic inflammatory diseases, kidney diseases, and diseases associated with ageing. The present application also discloses pharmaceutical compositions comprising said compounds and the use of such compounds as a medicament.A kind of compound is indicated by formula (i):or its pharmaceutically acceptable salt or tautomer,wherein:x1it is o, s, or2、sh、nh、nh2or halogen；x2it is o, s, or2、sr2、nh、nhr2or halogen；l is-(ch2)mch=ch (ch2)p-、-(ch2)o-、-(ch2)my1(ch2)p-、-(ch2)my1ch=ch- ,- (ch2)mc=(o) (ch2)p-、-(ch2)mc=(o) o (ch2)p-、-(ch2)mc=(o) nr3(ch2)p-、-(ch2)mnr3c=(o) (ch2)p, phenyl, pyridyl group or thienyl；y1it is o, nr4or s (o)q；y2it is o, nh or s；r1it is c6-c10aryl or heteroaryl, wherein the heteroaryl include one or two 5 yuan to 7 member rings and 1 to 4 selected from n, o with the hetero atom of s, and wherein the aryl and heteroaryl through raand rbreplace and optionally through one or two rereplace；r2it is h or c1-c4alkyl；r3it is h or c1-c4alkyl；r4it is h or c1-c4alkyl；rait is h, c1-c4alkyl ,-(c (rf)2)rco2rx、-y2(c(rf)2)rco2rx、-o(c(rf)2)rc(o)nhrg, halogen ,-(c (rf)2)rc6-c10aryl ,-(c (rf)2)rs-c6-c10aryl ,-(c (rf)2)rheteroaryl ,-o (c (rf)2)rheteroaryl ,-o (c (rf)2)rheterocyclylalkyl ,-o (c (rf)2)r(c3-c7) naphthenic base ,-(c (rf)2)rp(o)(oh)orx、-o(c(rf)2)rp(o)(oh) orx、-(c(rf)2)rs(o)2oh、-o(c(rf)2)rs(o)2oh、-(c(rf)2)rp(o)2oh、-o(c(rf)2)rp(o)2oh、-o(c (rf)2)roh、-ory、-(c(rf)2)rc (o) nhcn ,-ch=chco2rxor-(c (rf)2)rc(o)nhs(o)2alkyl, wherein institute it states the substituent group that aryl and heteroaryl are optionally each independently selected from halogen and oh through one to three to replace, and wherein described heterocyclylalkyl through one or two=o or=s replace；rbit is c1-c4alkyl ,-(c (rf)2)rco2rx、-y2(c(rf)2)rco2rx、-o(c(rf)2)rc(o)nhrg, halogen ,-(c (rf)2)rc6-c10aryl ,-(c (rf)2)rs-c6-c10aryl ,-(c (rf)2)rheteroaryl ,-o (c (rf)2)rheteroaryl ,-o (c (rf)2)rheterocyclylalkyl ,-(c (rf)2)rp(o)(oh)orx、-o(c(rf)2)rp(o)(oh)orx、-(c(rf)2)rs(o)2oh、-o (c(rf)2)rs(o)2oh、-(c(rf)2)rp(o)2oh、-o(c(rf)2)rp(o)2oh、-o(c(rf)2)roh、-ory、-(c(rf)2)rc (o) nhcn ,-ch=chco2rxor-(c (rf)2)rc(o)nhs(o)2alkyl, wherein the aryl and heteroaryl are through one to three a substituent group selected from halogen and oh replaces, and wherein the heterocyclylalkyl through one or two=o or=s replace；orraand rbatom when being located on adjacent atoms and attached by it is formed together optionally through one or more-co2h takes the c in generation6-c10aryl rings；raand rbbe located at adjacent atoms on when with its attached by atom be formed together optionally through one or multiple-co2h replace 5 yuan to 6 unit's heteroaryl rings；rcit is c1-c6alkyl, c1-c6halogenated alkyl, halogen ,-cn ,-orxor-co2rx；every rdit is independently not present at each occurrence, is h or methyl；every reit is independently c at each occurrence1-c6alkyl, c2-c6alkenyl, c2-c6alkynyl, halogen, c1-c6halogenated alkyl ,- nhrz,-oh or-cn；every rfit is independently h or c1-c6alkyl；rgit is h, c1-c6alkyl, oh ,-s (o)2(c1-c6alkyl) or-s (o)2n(c1-c6alkyl)2；rxit is h or c1-c6alkyl；every ryand rzit is independently h, c1-c6alkyl or c1-c6halogenated alkyl；every m, p, q and a r are independently 0,1 or 2；n is 0 or 1；o is 0,1,2,3 or 4；anddotted line is optional double bond.
알파-아미노-베타-카복시뮤콘산 세미알데하이드 데카복실라제의 저해제본 개시내용은 α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데하이드 데카복실라제(ACMSD)의 활성도를 조정할 수 있고, NAD+ 생합성의 결함과 연관된 질환 및 장애, 예를 들어, 대사 장애, 신경 퇴행성 질환, 만성 염증성 질환, 신장 질환 및 노화와 연관된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물을 개시한다. 본 출원은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 의약으로서의 상기 화합물의 용도를 개시한다.하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:[이미지]상기 식 중,X1은 O, S, OR2, SH, NH, NH2 또는 할로겐이고;X2는 O, S, OR2, SR2, NH, NHR2 또는 할로겐이며;L은 -(CH2)mCH=CH(CH2)p-, -(CH2)o-, -(CH2)mY1(CH2)p-, [이미지], -(CH2)mY1CH=CH-, -(CH2)mC=(O)(CH2)p-, -(CH2)mC=(O)O(CH2)p-, -(CH2)mC=(O)NR3(CH2)p-, -(CH2)mNR3C=(O)(CH2)p-, 페닐, 피리딘일 또는 티오페닐이고;Y1은 O, NR4 또는 S(O)q이며;Y2는 O, NH 또는 S이고;R1은 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 5 내지 7원의 고리 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 Ra 및 Rb로 치환되고, 1 내지 2개의 Re로 선택적으로 치환되며;R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고;R3은 H 또는 C1-C4 알킬이며;R4는 H 또는 C1-C4 알킬이고;Ra는 H, C1-C4 알킬, -(C(Rf)2)rCO2Rx, -Y2(C(Rf)2)rCO2Rx, -O(C(Rf)2)rC(O)NHRg, 할로겐, -(C(Rf)2)rC6-C10 아릴, -(C(Rf)2)rS-C6-C10 아릴, -(C(Rf)2)r헤테로아릴, -O(C(Rf)2)r헤테로아릴, -O(C(Rf)2)r헤테로사이클로알킬, -O(C(Rf)2)r(C3-C7)사이클로알킬, -(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx, -O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx, -(C(Rf)2)rS(O)2OH, -O(C(Rf)2)rS(O)2OH, -(C(Rf)2)rP(O)2OH, -O(C(Rf)2)rP(O)2OH, -O(C(Rf)2)rOH, -ORy, -(C(Rf)2)rC(O)NHCN, -CH=CHCO2Rx 또는 -(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2알킬이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개의 =O 또는 =S로 치환되고;Rb는 C1-C4 알킬, -(C(Rf)2)rCO2Rx, -Y2(C(Rf)2)rCO2Rx, -O(C(Rf)2)rC(O)NHRg, 할로겐, -(C(Rf)2)rC6-C10 아릴, -(C(Rf)2)rS-C6-C10 아릴, -(C(Rf)2)r헤테로아릴, -O(C(Rf)2)r헤테로아릴, -O(C(Rf)2)r헤테로사이클로알킬, -(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx, -O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx, -(C(Rf)2)rS(O)2OH, -O(C(Rf)2)rS(O)2OH, -(C(Rf)2)rP(O)2OH, -O(C(Rf)2)rP(O)2OH, -O(C(Rf)2)rOH, -ORy, -(C(Rf)2)rC(O)NHCN, -CH=CHCO2Rx 또는 -(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2알킬이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 및 OH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개의 =O 또는 =S로 치환되거나; 또는Ra와 Rb는, 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착되는 원자와 함께 1개 이상의 -CO2H로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 고리를 형성하고; Ra와 Rb는, 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 이들이 부착되는 원자와 함께 1개 이상의 -CO2H로 선택적으로 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리를 형성하고;Rc는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx 또는 -CO2Rx이며;각각의 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 존재하지 않거나, H 또는 메틸이고;각각의 Re는 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH 또는 -CN이며;각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;Rg는 H, C1-C6 알킬, OH, -S(O)2(C1-C6 알킬) 또는 -S(O)2N(C1-C6 알킬)2이며;Rx는 H 또는 C1-C6 알킬이고;각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;각각의 m, p, q 및 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;n은 0 또는 1이며;o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;점선은 선택적인 이중결합이다.