3-azetidinylalkylpiperidines or-pyrrolidines as tachykinin antagonistsThe present invention provides compounds of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof. Such compounds and salts are tachykinin antagonists.Formula (i) compound or pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein: r is c 3-c 7cycloalkyl, aryl or c 1-c 6alkyl, described alkyl by fluorine ,-cooh ,-coo (c 1-c 4) alkyl, c 3-c 7cycloalkyl, adamantyl, aryl or het 1the optional replacement, and described c 3-c 7cycloalkyl is selected from c independently of one another by 1 or 2 1-c 4alkyl, c 3-c 7cycloalkyl, c 1-c 4alkoxyl group, hydroxyl, fluorine, fluoro (c 1-c 4) alkyl and fluoro (c 1-c 4) optional replacement of substituting group of alkoxyl group; a is co or so 2r 1be phenyl, benzyl, naphthyl, thienyl, benzothienyl or indyl, they all can independently be selected from c by 1 or 2 separately 1-c 4alkyl, c 1-c 4the substituting group of alkoxyl group, halogen and trifluoromethyl is optional to be replaced; r 2for-co 2h ,-conr 3r 4,-conr 5(c 3-c 7cycloalkyl) ,-nr 5(c 2-c 5alkyloyl) ,-nr 3r 4,-nr 5conr 5r 6, (c 3-c 7cycloalkyl-c 1-c 4alkyl) r 5n-, (c 3-c 7cycloalkyl-c 1-c 4alkyl) 2n-,-nr 5cocf 3,-nr 5so 2cf 3,-nr 5(so 2c 1-c 4alkyl) ,-nr 5so 2nr 5r 6,-nr 5(so 2aryl) ,-n (aryl) (so 2c 1-c 4alkyl) ,-or 5,-o (c 3-c 7cycloalkyl) ,-so 2nr 5r 6, het 3or following formula group: r 3and r 4be selected from h independently of one another and by hydroxyl, c 1-c 4alkoxyl group ,-s (o) p(c 1-c 4alkyl), amino ,-nh (c 1-c 4alkyl) ,-n (c 1-c 4alkyl) 2or het 2the optional c that replaces 1-c 4alkyl; r 5and r 6be selected from h independently of one another, c 1-c 4alkyl and c 3-c 7cycloalkyl-c 1-c 4alkyl, described c 1-c 4alkyl and c 3-c 7cycloalkyl-c 1-c 4alkyl is by the optional replacement of fluorine; r 7be h, c 1-c 4alkyl, hydroxyl, fluoro (c 1-c 4alkyl) or phenyl, described phenyl is optional independently is selected from c separately by 1 or 2 1-c 4alkyl, fluoro (c 1-c 4) alkyl, halogen, c 1-c 4alkoxyl group and fluoro (c 1-c 4) the alkoxyl group replacement; r 8be h, fluorine, hydroxyl, c 1-c 4alkoxyl group, c 2-c 5alkanoyl or c 2-c 5alkanoyloxy; r 9for-nr 5r 6,-nr 5cor 5,-nr 5so 2cf 3,-nr 5(so 2c 1-c 4alkyl) ,-nr 5so 2nr 5r 6,-nr 5coo (c 1-c 4alkyl) ,-nr 5conr 5r 6,-nr 5(so 2morpholino) ,-nr 5(so 2aryl) ,-n (aryl) (so 2c 1-c 4alkyl) or the following formula group: x is c 1-c 4alkylidene group; x 1for directly connecting key or c 1-c 6alkylidene group; x 2for directly connecting key, co, so 2or nr 5co; w is a methylene radical, co, ch (oh), c (oh) 2, ch (c 1-c 4alkoxyl group), chco 2h, chco 2(c 1-c 4alkyl), chconr 5r 6, chf, cf 2, ch (azetidine-1-yl), ch (tetramethyleneimine-1-yl), ch (piperidines-1-yl), ch (morpholino), ch (benzoxazole-2-yl), chr 9, o, s (o) p, nr 5, n (c 3-c 7-cycloalkyl), nso 2(c 1-c 4alkyl), nso 2nr 5r 6, nso 2cf 3, nso 2(morpholino), nso 2(aryl), nconr 5r 6, ncor 5, nco (aryl) or nco 2(c 1-c 4alkyl); w 1be methylene radical, co, ch (oh), c (oh) 2, ch (c 1-c 4alkoxyl group), chco 2h, chco 2(c 1-c 4alkyl), chconr 5r 6, chf, cf 2, ch (azetidine-1-yl), ch (tetramethyleneimine-1-yl), ch (piperidines-1-yl), ch (morpholino) or chr 9w 2be w 1,-ch 2w 1,-ch 2wch 2-or-ch 2ch 2wch 2-; m is 0,1 or 2;when w was not methylene radical, n was 1 or 2, and when w was methylene radical, n then was 0,1 or 2;p is 0,1 or 2;q is 1 or 2;r is 1,2,3 or 4; r, r 2, r 9be meant naphthyl or phenyl with employed ' aryl ' in the w definition, they are separately by c 1-c 4alkyl, halogen ,-or 5, fluoro (c 1-c 4) alkyl, c 2-c 5alkanoyl ,-conr 5r 6,-so 2nr 5r 6or the optional replacement of phenyl; employed ' het in the r definition 1' be meant thienyl or comprise 1 or 2 nitrogen heteroatom or comprise a nitrogen heteroatom and the 5-of oxygen or sulfur heteroatom or 6-unit heteroaryl that they independently are selected from c by 1 or 2 separately 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group, halogen, fluoro (c 1-c 4alkyl) and fluoro (c 1-c 4alkoxyl group) substituting group is optional to be replaced; r 3and r 4employed ' het in the definition 2' be meant that comprising 1 or 2 independently is selected from nitrogen, oxygen and s (o) separately pheteroatomic 4-to 7-unit non-aromatic heterocycle, described group independently is selected from c separately by 1 or 2 1-c 4alkyl, c 1-c 4alkoxyl group and fluoro (c 1-c 4) alkyl substituting group randomly c-replace, and described ring nitrogen heteroatom randomly has h, c 1-c 4alkyl, c 2-c 5alkanoyl ,-conr 5r 6or-so 2nr 5r 6substituting group; and r 2employed ' het in the definition 3' be meant the optional benzo condensed that contains 1-4 nitrogen heteroatom, through the 5-unit ring heteroaryl that n connects, this group comprises benzo-fused part, can be independently selected from c by 1 or 2 1-c 4alkyl, fluorine and fluoro (c 1-c 4) optional replacement of substituting group of alkyl.
타키키닌 길항제로서의 3-아제티디닐알킬피페리딘 또는 3-아제티디닐알킬피롤리딘본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 화합물 및 그의 염은 타키키닌 길항제이다:화학식 I  하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염: 화학식 I [이미지] 상기 식에서, R은 C1-C4 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 플루오로, 플루오로(C1-C4) 알킬 및 플루오로(C1-C4) 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬; 아릴; 또는 플루오로, -COOH, -COO(C1-C4) 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아다만틸, 아릴 또는 het1으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; A는 CO 또는 SO2이고; R1은 페닐, 벤질, 나프틸, 티에닐, 벤조티에닐 또는 인돌릴이고, 이들 각각은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고; R2는 -CO2H, -CONR3R4, -CONR5(C3-C7 시클로알킬), -NR5(C2-C5 알카노일), -NR3R4, -NR5CONR5R6, (C3-C7 시클로알킬-C1-C4 알킬)R5N-, (C3-C7 시클로알킬-C1-C4 알킬)2N-, -NR5COCF3, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2C1-C4 알킬), -NR5SO2NR5R6, -NR5(SO2 아릴), -N(아릴)(SO2C1-C4 알킬), -OR5, -O(C3-C7 시클로알킬), -SO2NR5R6, het3 또는 화학식 [이미지] 의 기이고; R3 및 R4는 H, 및 히드록시, C1-C4 알콕시, -S(O)p(C1-C4 알킬), 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2 또는 het2로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R5 및 R6는 H; 플루오로로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 및 플루오로로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬-C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R7은 H; C1-C4 알킬; 히드록시; 플루오로(C1-C4)알킬; 또는 C1-C4 알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, 할로, C1-C4 알콕시 및 플루오로(C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고; R8은 H, 플루오로, 히드록시, C1-C4 알콕시, C2-C5 알카노일 또는 C2-C5 알카노일옥시이고; R9는 -NR5R6, -NR5COR5, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2C1-C4 알킬), -NR5SO2NR5R6, -NR5COO(C1-C4 알킬), -NR5CONR5R6, -NR5(SO2모폴리노), -NR5(SO2 아릴), -N(아릴)(SO2C1-C4 알킬) 또는 화학식 [이미지]의 기이고; X는 C1-C4 알킬렌이고; X1은 직접 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고; X2는 직접 결합, CO, SO2 또는 NR5CO이고; W는 메틸렌, CO, CH(OH), C(OH)2, CH(C1-C4 알콕시), CHCO2H, CHCO2(C1-C4 알킬), CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(아제티딘-1-일), CH(피롤리딘-1-일), CH(피페리딘-1-일), CH(모폴리노), CH(벤족사졸-2-일), CHR9, O, S(O)p, NR5, N(C3-C7 시클로알킬), NSO2(C1-C4 알킬), NSO2NR5R6, NSO2CF3, NSO2(모폴리노), NSO2(아릴), [이미지], NCONR5R6, NCOR5, NCO(아릴) 또는 NCO2(C1-C4 알킬)이고; W1은 메틸렌, CO, CH(OH), C(OH)2, CH(C1-C4 알콕시), CHCO2H, CHCO2(C1-C4 알킬), CHCONR5R6, CHF, CF2, CH(아제티딘-1-일), CH(피롤리딘-1-일), CH(피페리딘-1-일), CH(모폴리노) 또는 CHR9이고; W2는 W1, -CH2W1-, -CH2WCH2- 또는 -CH2CH2WCH2-이고; m은 0, 1 또는 2이고; n은 W가 메틸렌이 아닌 경우에 1 또는 2이고, W가 메틸렌인 경우에 0, 1 또는 2이고; p는 0, 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이고; r은 1, 2, 3 또는 4이고; R, R2, R9 및 W의 정의에서 사용된 "아릴"은 각각 C1-C4 알킬, 할로, -OR5, 플루오로(C1-C4)알킬, C2-C5 알카노일, -CONR5R6, -SO2NR5R6 또는 페닐로 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐을 의미하고; R의 정의에서 사용된 "het1"은 각각 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 플루오로(C1-C4 알킬) 및 플루오로(C1-C4 알콕시)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환되고 하나 또는 두 개의 질소 헤테로원자 또는 하나의 질소 헤테로원자와 하나의 산소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 티에닐 또는 5- 또는 6-원 고리 헤테로아릴기를 의미하고; R3 및 R4의 정의에서 사용된 "het2"은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 C-치환되고, 질소, 산소 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리의 비방향족 헤테로시클릭기를 의미하고, 상기 고리 질소 헤테로원자는 임의로 H, C1-C4 알킬, C2-C5 알카노일, -CONR5R6 또는 -SO2NR5R6 치환체를 가지며; R2의 정의에서 사용된 "het3"은 C1-C4 알킬, 플루오로 및 플루오로(C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 임의로 치환(벤조-융합부에서의 치환을 포함)되고, 1 내지 4개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 벤조 융합되고 N-결합된 5-원 고리의 헤테로아릴기를 의미한다.