COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORSThe invention provides a novel class of compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods of using such compounds to treat or prevent diseases or disorders associated with abnormal or deregulated kinase activity, particularly diseases or disorders that involve abnormal activation of the Abl, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, Aurora, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKC , Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB and TrkC kinases.A compound of Formula I: in which:U, V and W are independently selected from CR5 and N; wherein R5 is selected from hydrogen and Ci-galkyl;Q is selected from NR5, NNR5, NO and CR5; wherein R5 is selected from hydrogen and Ci^alkyl;L1 is selected from -NR5C(O)-, -NR5C(O)NR5-, -C(O)NR5-, -NR5- and C5-loheteroaryl; wherein R5 is selected from hydrogen and Cj-galkyl;L2 is selected from a bond, -O- -NR5C(O)- -NR5C(O)NR5- -C(O)NR5- and -NR5-; wherein R5 is selected from hydrogen and Chalky!; n is selected from O and 1; m is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;Ri is selected from Cβ-ioaryl, Cs-ioheteroaryl, C3-i2cycloalkyl and C3-8heterocycloalkyl; wherein any aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl of Ri is optionally substituted by one to three radicals independently selected from halo, amino, nitro, cyano, Ci-βalkyl, Ci^alkoxy, halo-substituted-Cι-6alkyl, halo-substituted C^alkoxy, C3-i2cycloalkyl-Co-4alkyl and C3- sheterocycloalkyl-Co^alkyl; wherein a methylene of any alkyl group can be optionally replaced by oxygen; wherein any aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl substituent of Ri can be optionally substituted by 1 to 3 radicals independently selected from Ci-βalkyl, Ci. βalkoxy, halo-substituted-Ci-βalkyl, halo-substituted Ci^alkoxy and hydroxy-substituted-Ci. 6alkyl; R2 is selected from halo, amino, nitro, cyano, Ci-ealkyl, halo- substituted-d-ealkyl, halo-substituted Ci^alkoxy, Ce-ioaryl-Co^alkyl, Cs-ioheteroaryl-Co- 4alkyl, Cs^cycloalkyl-Co-Aalkyl and Cs-sheterocycloalkyl-Co^alkyl; wherein any aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl of R2 is optionally substituted by one to three radicals independently selected from halo, amino, nitro, cyano, C^alkyl, Ci-6alkoxy, halo- substituted-Ci-ealkyl and halo-substituted Ci^alkoxy;R3 is selected from hydrogen and Ci-βalkyl; andR4 is selected from hydrogen, -XR6, -XNR5XRO, -XOXRg and - XNR5XNR5R6; wherein each X is independently selected from a bond and Ci^alkylene; wherein any alkylene of X can be optionally substituted with hydroxy; R5 is selected from hydrogen and Ci^alkyl; Rβ is selected from Cβ-ioaryl, C5-10heteroaryl, C3.i2cycloalkyl and C3-8heterocycloalkyl; wherein any aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl of R6 can be optionally substituted with 1 to 3 radicals independently selected from C^alkyl, hydroxy, cyano, -NR5S(O)0-2R5, -S(O)0-2NR5R5, -NR5S(O)0-2NR5R5, -C(O)NR5XNR5R5, - XNR5XNR5R5, -C(O)R7, -C(O)NR5XOR5, -C(O)NR5R5, -C(O)NR5R7, -C(O)NR5XR7 and - XC(O)OR5; wherein each X is independently selected from a bond and Cι-4alkylene; wherein any alkylene of X can be optionally substituted with hydroxy; wherein each R5 is independently selected from hydrogen and Ci^alkyl; and R7 is selected from C5-i0heteroaryl- C0-4alkyl and Cs-ioheterocycloalkyl-Co^alkyl; wherein any heteroaryl or heterocycloalkyl of R7 is optionally substituted with a radical selected from the group consisting of diethyl- amino-ethyl, dimethyl-amino, amino, C^alkyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, halo-substituted-Cμ 6alkyl and -C(O)OR5; and the pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and isomers thereof.
단백질 키나제 억제제 화합물 및 조성물본 발명은 신규한 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 비정상 또는 조절되지 않는 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애, 특히 Abl, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, 오로라, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKC, Raf, ROCK-II, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제의 비정상적 활성화와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성질체. <화학식 I>  상기 식에서, U, V 및 W는 CR5 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; Q는 NR5, NNR5, NO 및 CR5로부터 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; L1은 -NR5C(O)-, -NR5C(O)NR5-, -C(O)NR5-, -NR5- 및 C5-10헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; L2는 결합, -O-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NR5-, -C(O)NR5- 및 -NR5-로부터 선택되고, 여기서, R5는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; n은 0 및 1로부터 선택되고; m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고; R1은 C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C3-8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, C6-10아릴-C0-4알킬, C5-10헤테로아릴-C0-4알킬, C3-12시클로알킬-C0-4알킬 및 C3-8헤테로시클로알킬-C0-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고, 여기서, 임의의 알킬기의 메틸렌은 임의로 산소로 치환될 수 있으며; R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환기는 임의로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시 및 히드록시-치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있고; R2는 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된 C1-6알콕시, C6-10아릴-C0-4알킬, C5-10헤테로아릴-C0-4알킬, C3-12시클로알킬-C0-4알킬 및 C3-8헤테로시클로알킬-C0-4알킬로부터 선택되고, 여기서, R2의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고; R3은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; R4는 수소, -XR6, -XNR5XR6, -XOXR6 및 -XNR5XNR5R6로부터 선택되고, 여기서, 각각의 X는 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며, R5는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, R6은 C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C3-8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R6의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 C1-6알킬, 히드록시, 시아노, -NR5S(O)0-2R5, -S(O)0-2NR5R5, -NR5S(O)0-2NR5R5, -C(O)NR5XNR5R5, XNR5XNR5R5, -C(O)R7, -C(O)NR5XOR5, -C(O)NR5R5, -C(O)NR5R7, -C(O)NR5XR7 및 -XC(O)OR5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있으며, 여기서, 각각의 X는 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, X의 임의의 알킬렌은 임의로 히드록시로 치환될 수 있으며, 각각의 R5는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, R7은 C5-10헤테로아릴-C0-4알킬 및 C3-10헤테로시클로알킬-C0-4알킬로부터 선택되고, 여기서, R7의 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 임의로 디에틸아미노-에틸, 디메틸-아미노, 아미노, C1-6알킬, 피리미디닐, 피라지닐, 할로-치환된-C1-6알킬 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼로 치환된다.