Diagnostic image analysis with metal complexesThe present invention is directed to complexes represented by the following formula wherein R, R', R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7, R7', R8, R8', R9, R9', R10, R11, R12, R13, R14, M, X, Y, Z and N are defined herein for use as contrast agents in diagnostic imaging.The method for nuclear magnetic resonance, it comprises:(a) administration of human or non-human animal experimenter's contrast agent, described contrast agent comprise suitable complex and pharmaceutically suitable carrier, adjuvant or the excipient of physiology that is expressed from the next: r wherein, r ', r 1, r ' 1, r 2, r ' 2, r 3, r ' 3, r 4, r ' 4, r 5, r ' 5, r 6, r ' 6, r 7, r ' 7, r 8, r ' 8, r 9and r ' 9be independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl group, cycloalkyl-alkyl, cycloalkyl ring alkyl, cycloalkenyl alkyl, alkyl-cycloalkyl, the alkenyl cycloalkyl, alkyl cycloalkenyl group, alkenyl cycloalkenyl group, heterocycle, aryl and aralkyl and be attached to group on the a-amino acid alpha-carbon; perhaps, r 1or r ' 1and r 2or r ' 2, r 3or r ' 3and r 4or r ' 4, r 5or r ' 5and r 6or r ' 6, r 7or r ' 7and r 8or r ' 8, r 9or r ' 9with r or r ' with they banded carbon atom form independently and have 3-20 carbon atom, saturated, fractional saturation or unsaturated ring; r and r ', r 1and r ' 1, r 2and r ' 2, r 3and r ' 3, r 4and r ' 4, r 5and r ' 5, r 6and r ' 6, r 7and r ' 7, r 8and r ' 8, r 9and r ' 9with they banded carbon atom form independently and have 3-20 carbon atom, saturated, fractional saturation or unsaturated ring; perhaps, can be with r, r ', r 1, r ' 1, r 2, r ' 2, r 3, r ' 3, r 4, r ' 4, r 5, r ' 5, r 6, r ' 6, r 7, r ' 7, r 8, r ' 8, r 9, r ' 9, r 10, r 11, r 12, r 13and r 14in one be attached to macrocyclic ligands in different carbon atom or the r on the nitrogen-atoms, r ', r 1, r ' 1, r 2, r ' 2, r 3, r ' 3, r 4, r ' 4, r 5, r ' 5, r 6, r ' 6, r 7, r ' 7, r 8, r ' 8, r 9, r ' 9, r 10, r 11, r 12, r 13and r 14in different one link up together and form the list structure that is expressed from the next w wherein, x, y and z are independently selected from the integer of 0-10, and m, and l and j are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, alkaryl, alkane heteroaryl, azepine, amide, ammonium, thia, sulfonyl, sulfinyl, sulfonamide, phosphono, phosphinyl, phosphino-， phosphonium, ketone, ester, carbamate, urea, thiocarbonyl, borate, borine, boraza, silicyl, siloxy, silaza and combination thereof; and r 10, r 11, r 12, r 13and r 14be independently selected from hydrogen, alkyl and by-or 15,-coor 15,-conr 15r 16or-po 3h 2the alkyl that replaces, wherein r 15and r 16be independently selected from hydrogen or alkyl; and r at least wherein, r ', r 1, r ' 1, r 2, r ' 2, r 3, r ' 3, r 4, r ' 4, r 5, r ' 5, r 6, r ' 6, r 7, r ' 7, r 8, r ' 8, r 9, r ' 9in two be not hydrogen; x wherein, y, z are ligands, they are independently selected from halogenide, oxygen, water, hydroxyl, alcohol, phenol, dioxy, peroxide, hydrogen peroxide, the alkyl peroxide, aryl peroxide, ammonia, alkyl amino, arylamino, heterocyclylalkyl amino, heterocyclic aryl amino, amine oxide, hydrazine, alkyl hydrazine, aryl hydrazine, nitrogen oxide, cyanide, cyanate, rhodanate, isocyanates, isothiocyanate, alkyl nitrile, the aryl nitrile, alkyl isonitrile, aryl isonitrile, nitrate, nitrite, azido, alkyl sulfonic acid, aryl sulfonic acid, alkyl sulfoxide, the aryl sulfoxide, alkylaryl sulfoxide, alkyl sulfenic acids, the aryl sulfenic acids, alkyl sulfinic acid, aryl sulfinic acid, the alkyl thiol carboxylic acid, aryl mercaptan carboxylic acid, alkyl thiol thiocarboxylic acid, aryl sulfydryl thiocarboxylic acid, alkyl carboxylic acid, aryl carboxylic acid, urea, ureine, aryl urea, the alkylaryl urea, thiourea, alkyl thiourea, aryl thiourea, alkylaryl thiourea, sulfate, sulphite, disulfate, bisulfites, thiosulfate, thiosulfite, dithionite, alkylphosphines, aryl phosphine, alkyl phosphine oxide, aryl oxidized phosphine, alkylaryl phosphine oxide, alkyl phosphine sulfide, the aryl phosphine sulfide, alkylaryl phosphine sulfide, alkyl phosphonic acid, arylphosphonic acid, alkyl phosphinic acid, arylphosphinic acid, the alkyl phosphinous acid, aryl phosphinous acid, phosphate, thiophosphate, phosphite, pyrophosphite, triphosphate, hydrophosphate, dihydric phosphate, the alkyl guanidine radicals, aryl guanidine radicals, alkylaryl guanidine radicals, alkyl carbamate, aryl-carbamate, alkyl aryl amino formic acid esters, the alkylthio carbamate, aryl thiocarbamate, alkylaryl thiocarbamate, the alkyl dithiocarbamate, the aryl dithiocarbamate, alkylaryl dithiocarbamate, bicarbonate, carbonate, perchlorate, chlorate, chlorite, hypochlorite, hyperbromic acid salt, bromate, bromite, hypobromite, four halo manganates, tetrafluoroborate, hexafluoro antimonate, hypophosphites, iodate, periodate, metaborate, four aromatic yl acid salts, the tetraalkyl borate, tartrate, salicylate, succinate, citrate, ascorbate, hexose hydrochlorate, aminoacid, hydroxamic acid, the anion of sulfo-toluene fulfonate and ion exchange resin, or their corresponding anion, perhaps x, y and z are attached on one or more ' r ' base independently, and wherein n is the integer...
질소함유 거대고리 리간드의 금속착제를 사용하는 진단 영상 분석법(DIAGNOSTIC IMAGE ANALYSIS WITH METAL COMPLEXES) 본 발명은 진단영상화에 콘트라스트제로서 사용을 위한 다음 식으로 표시되는 착체에 관한 것이다.상기 식에서, R, R′, R1, R′1, R2, R′2, R3, R′3, R4, R′4, R5, R′5, R6, R′6, R7, R′7, R8, R′8, R9, R′9, R10, R11, R12, R13, R14, M, X, Y, Z 및 N이 여기에서 정의되어 있다.(a) 다음 식으로 표시되는 생리학적 적합성 착체와 비독성의, 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제로 이루어지는 콘트라스트 매질을 사람 또는 사람이 아닌 동물 피험자에 투여하고 (b) 상기 피험자의 적어도 일부의 자기공명영상을 발생시키는 것으로 이루어지는 자기공명 영상화 방법. [이미지] 상기 식에서, R, R′, R1, R′1, R2, R′2, R3, R′3, R4, R′4, R5, R′5, R6, R′6, R7, R′7, R8, R′8, R9 및 R′9는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬시클로알킬, 시클로알케닐알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐시클로알킬, 알킬시클로알케닐, 알케닐시클로알케닐, 헤테로고리, 아릴 및 아랄킬 라디칼 및 α-아미노산의 α-탄소에 부착된 라디칼로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 또는 R′1와 R2 또는 R′2, R3 또는 R′3와 R4 또는 R′4, R5 또는 R′5와 R6 또는 R′6, R7 또는 R′7와 R8 또는 R′8, 그리고 R9 또는 R′9와 R 또는 R′는 독립적으로 그것들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 3 내지 20개의 탄소원자를 갖는 포화, 부분적으로 포화, 또는 불포화된 고리를 형성하고; R 및 R′, R1 및 R′1, R2 및 R′2, R3 및 R′3, R4 및 R′4, R5 및 R′5, R6 및 R′6, R7 및 R′7, R8 및 R′8 그리고 R9 및 R′9는 독립적으로 그것들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 3 내지 20개 탄소원자를 갖는 포화, 부분적으로 포화, 또는 불포화된 고리 구조를 형성하거나, 또는 R, R′, R1, R′1, R2, R′2, R3, R′3, R4, R′4, R5, R′5, R6, R′6, R7, R′7, R8, R′8, R9, R′9, R10, R11, R12, R13 및 R14 중 다른 하나와 함께 결합되어 다음 식 [이미지] (상기 식에서, w, x, y 및 z는 독립적으로 0 내지 10의 정수이고, M, L 및 J는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 알카릴, 알크헤테로아릴, 아자, 아미드, 암모늄, 티아, 술포닐, 술피닐, 술폰아미드, 포스포닐, 포스피닐, 포스피노, 포스포늄, 케토, 에스테르, 카바메이트, 우레아, 티오카르보닐, 보레이트, 보란, 보라자, 실릴, 실록시, 실라자 및 이것들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택됨)으로 표시되는 띠를 형성할 수도 있고; R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 알킬 및 -OR15, -COOR15, -CONR15R16 또는 -PO3H2로 치환된 알킬(여기서 R15와 R16은 독립적으로 수소 또는 알킬임)로 구성되는 군으로부터 선택되며; R, R′, R1, R′1, R2, R′2, R3, R′3, R4, R′4, R5, R′5, R6, R′6, R7, R′7, R8, R′8, R9 및 R′9중 적어도 두 개는 수소 이외의 것이며; X, Y 및 Z는 독립적으로 할라이드, 옥소, 아쿠오, 히드록소, 알코올, 페놀, 디옥시겐, 퍼옥소, 히드로퍼옥소, 알킬퍼옥소, 아릴퍼옥소, 암모니아, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 헤테로시클로아릴아미노, 아민옥시드, 히드라진, 알킬히드라진, 아릴히드라진, 5산화2질소, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알킬니트릴, 아릴니트릴, 알킬이소니트릴, 아릴이소니트릴, 질산염, 아질산염, 아지도, 알킬술폰산, 아릴술폰산, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬아릴술폭시드, 알킬술펜산, 아릴술펜산, 알킬술핀산, 아릴술핀산, 알킬티올카르복실산, 아릴티올카르복실산, 알킬티올티오카르복실산, 아릴티올티오카르복실산, 알킬카르복실산, 아릴카르복실산, 우레아, 알킬우레아, 아릴우레아, 알킬아릴우레아, 티오우레아, 알킬티오우레아, 아릴티오우레아, 알킬아릴티오우레아, 황산염, 아황산염, 중황산염, 중아황산염, 티오술페이트, 티오술파이트, 히드로술파이트, 알킬포스핀, 아릴포스핀, 알킬포스핀옥시드, 아릴포스핀옥시드, 알킬아릴포스핀옥시드, 알킬포스핀술피드, 아릴포스핀술피드, 알킬아릴포스핀술피드, 알킬포스폰산, 아릴포스폰산, 알킬포스핀산, 아릴포스핀산, 알킬포스피너스산, 아릴포스피너스산, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스파이트, 피로포스파이트, 트리포스페이트, 히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 알킬구아니디노, 아릴구아니디노, 알킬아릴구아니디노, 알킬카바메이트, 아릴카바메이트, 알킬아릴카바메이트, 알킬티오카바메이트, 아릴티오카바메이트, 알킬아릴티오카바메이트, 알킬디티오카바메이트, 아릴디티오카바메이트, 알킬아릴디티오카바메이트, 중탄산염, 탄산염, 피클로레이트, 클로레이트, 클로라이트, 하이포클로라이트, 퍼브로 메이트, 브로메이트, 브로마이트, 하이포브로마이트, 테트라할로망가네이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플로오로안티모네이트, 하이포포스파이트, 요오데이트, 피요오데이트, 메타보레이트, 테트라아릴보레이트, 테트라알킬보레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 사카리네이트, 아미노산, 히드록삼산, 티오토실레이트, 및 이온교환수지의 음이온, 또는 그것들의 대응음이온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 리간드이거나, 또는 X, Y 및 Z는 독립적으로 "R"기 중 하나 이상에 부착되어 있고, n은 0 내지 3의 정수이며; M은 원자번호 21~29, 42~44 및 57~71을 갖는 금속으로 구성되는 군으로부터 선택된 상자성 금속이다.