TRICYCLIC COMPOUNDS AS GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3 (GSK3) INHIBITORS AND USES THEREOFThe present disclosure provides compounds of Formula (I), and salts, solvates, hydrates, polymorphs, co-crystals, tautomers, stereoisomers, isotopically labeled derivatives, and prodrugs thereof. Theprovided compounds may be useful for inhibiting kinases, e.g., glycogen synthase kinase 3 (GSK3). The provided compounds may be able to selectively inhibit GSK3a, as compared to GSK3P and/or other kinases. The present disclosure further provides pharmaceutical compositions, kits, and methods of use, each of which involve the compounds. The compounds, pharmaceutical compositions, and kits may be useful for treating diseases associated with aberrant activity of GSK3a (e.g., Fragile X syndrome, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), childhood seizure, intellectual disability, diabetes,acute myeloid leukemia (AML), autism, and psychiatric disorder).A compound of formula (i), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound of formula (i) is:wherein:x is-o-or-s-;r1is substituted or unsubstituted c1-12alkyl, substituted oror unsubstituted c2-12alkenyl, substituted or unsubstituted c2-12an alkynyl group, a substituted or unsubstituted 3-to 13-membered monocyclic or bicyclic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted 3-to 13-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 6-to 11-membered monocyclic or bicyclic aryl group, or a substituted or unsubstituted 5-to 11-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group;r2is substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl, substituted or unsubstituted c2-6an alkynyl group, a substituted or unsubstituted 3-to 7-membered monocyclic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted phenyl group;or r1and r2joined to form a substituted or unsubstituted 3-to 13-membered monocyclic or bicyclic carbocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3-to 13-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group;r4aand r4beach of which is independently hydrogen, halogen, -cn, -ora、-sra、-n(ra)2substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl or substituted or unsubstituted c2-6an alkynyl group; or r4aand r4bjoined to form substituted or unsubstituted c1-6an alkenyl group, a substituted or unsubstituted 3-to 7-membered monocyclic carbocyclyl group, or a substituted or unsubstituted 3-to 7-membered monocyclic heterocyclyl group;r5aand r5beach of which is independently hydrogen, halogen, -cn, -ora、-sra、-n(ra)2substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl or substituted or unsubstituted c2-6an alkynyl group; or r5aand r5bjoined to form substituted or unsubstituted c1-6an alkenyl group, a substituted or unsubstituted 3-to 7-membered monocyclic carbocyclyl group, or a substituted or unsubstituted 3-to 7-membered monocyclic heterocyclyl group;r6aand r6beach of which is independently hydrogen, halogen, -cn, -ora、-sra、-n(ra)2substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl, or substituted or unsubstituted c2-6an alkynyl group; or r6aand r6bjoined to form substituted or unsubstituted c1-6an alkenyl group, a substituted or unsubstituted 3-to 7-membered monocyclic carbocyclyl group, or a substituted or unsubstituted 3-to 7-membered monocyclic heterocyclyl group;r8is hydrogen, halogen, -cn, -ora、-sra、-n(ra)2substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl, substituted or unsubstituted c2-6alkynyl or substituted or unsubstituted 3-to 5-membered monocyclic carbocyclyl;each raindependently hydrogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl, substituted or unsubstituted c2-6an alkynyl group, a substituted or unsubstituted 3-to 7-membered monocyclic carbocyclyl group, a substituted or unsubstituted 3-to 7-membered monocyclic heterocyclyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted 5-or 6-membered monocyclic heteroaryl group, an oxygen protecting group when attached to an oxygen atom, a sulfur protecting group when attached to a sulfur atom, or a nitrogen protecting group when attached to a nitrogen atom; or two r attached to the same nitrogen atomajoined to form a substituted or unsubstituted 3-to 7-membered monocyclic heterocyclyl or a substituted or unsubstituted 5-or 6-membered monocyclic heteroaryl;when valency permits, said heterocyclyl in each instance contains one, two, three or four heteroatoms in said heterocyclic ring system, which are independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur; andwhen valency permits, the heteroaryl group in each instance contains one, two, three, or four heteroatoms in the heteroaryl ring system, which are independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3) 억제제로서의 트리시클릭 화합물 및 그의 용도본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다. 제공된 화합물은 키나제, 예를 들어 글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)을 억제하는데 유용할 수 있다. 제공된 화합물은 GSK3β 및/또는 다른 키나제와 비교하여 GSK3α를 선택적으로 억제할 수 있다. 본 개시내용은 추가로 제약 조성물, 키트 및 사용 방법을 제공하며, 이들 각각은 화합물을 포함한다. 화합물, 제약 조성물 및 키트는 GSK3α의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 유약 X 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 소아기 발작, 지적 장애, 당뇨병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 자폐증 및 정신 장애)을 치료하는데 유용할 수 있다.[이미지]화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서X는 -O- 또는 -S-이고;R1은 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;R2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이거나;또는 R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;R4a 및 R4b 각각의 것은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORA, -SRA, -N(RA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이거나; 또는 R4a 및 R4b는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;R5a 및 R5b 각각의 것은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORA, -SRA, -N(RA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이거나; 또는 R5a 및 R5b는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;R6a 및 R6b 각각의 것은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORA, -SRA, -N(RA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이거나; 또는 R6a 및 R6b는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;R8은 수소, 할로겐, -CN, -ORA, -SRA, -N(RA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 5-원 모노시클릭 카르보시클릴이고;각각의 RA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기, 또는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 RA는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고;각각의 경우의 헤테로시클릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 헤테로시클릭 고리계에 포함하고;각각의 경우의 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 헤테로아릴 고리계 포함한다.