BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTSCompounds of general formula (la), compounds of general formula (la'), compounds of general formula (lb), compounds of general formula (lb'), compounds of general formula (I), compounds of general formula (I'), and their pharmaceutically acceptable salts, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X1, X2, and X3 are defined herein, that may be useful as inductors of type I interferon production, specifically as STING active agents, are provided. Also provided are processes for the synthesis and use of compounds of the disclosure.The compound of formula (ia'):or its pharmaceutically acceptable salt, whereinr1selected from h, halogen, or6、n(r6)2、sr6、c1-c6alkyl, c1-c6halogenated alkyl, by or6substituted c1-c6alkyl, by sr6 substituted c1-c6alkyl, by n (r6)2substituted c1-c6alkyl, by or6substituted c1-c6halogenated alkyl, by sr6substituted c1-c6 halogenated alkyl and by n (r6)2substituted c1-c6halogenated alkyl；r2selected from h, halogen, cn, or6、n(r6)2、coor6、c(o)n(r6)2、sr6、so2r6、c1-c6alkyl, c1-c6halogenated alkyl, c2-c6alkenyl, c2-c6halogenated alkenyl, c2-c6alkynyl, c2-c6halo alkynyl, c3-c6naphthenic base and including 1 to 2 selected from o, s, n and n (r6) in ring members 3 to 6 circle heterocyclic rings, wherein the c1-c6alkyl, c1-c6halogenated alkyl, c2-c6alkenyl, c2- c6halogenated alkenyl, c2-c6alkynyl, c2-c6halo alkynyl, c3-c6naphthenic base and 3 to 6 circle heterocyclic ring groups are optionally independently selected from cn、or6、n(r6)2and sr6in one or more substituent groups replace, and wherein, the c3-c6naphthenic base and 3 to 6 yuan it is miscellaneous ring is respectively further optionally by c1-c3alkyl and c1-c3group in halogenated alkyl replaces；r3selected from h, halogen, cn, or6、n(r6)2、coor6、c(o)n(r6)2、sr6、so2r6、c1-c6alkyl, c1-c6halogenated alkyl, c2-c6alkenyl, c2-c6halogenated alkenyl, c2-c6alkynyl, c2-c6halo alkynyl, c3-c6naphthenic base and including 1 to 2 selected from o, s, n and n (r6) in ring members 3 to 6 circle heterocyclic rings, wherein the c1-c6alkyl, c1-c6halogenated alkyl, c2-c6alkenyl, c2- c6halogenated alkenyl, c2-c6alkynyl, c2-c6halo alkynyl, c3-c6naphthenic base and 3 to 6 circle heterocyclic ring groups are optionally independently selected from cn、or6、n(r6)2and sr6in one or more substituent groups replace, and wherein, the c3-c6naphthenic base and 3 to 6 yuan it is miscellaneous ring is respectively further optionally by c1-c3alkyl and c1-c3group in halogenated alkyl replaces；r4selected from h, halogen, or6、n(r6)2、sr6、c1-c6alkyl, c1-c6halogenated alkyl, by or6substituted c1-c6alkyl, by sr6 substituted c1-c6alkyl, by n (r6)2substituted c1-c6alkyl, by or6substituted c1-c6halogenated alkyl, by sr6substituted c1-c6 halogenated alkyl and by n (r6)2substituted c1-c6halogenated alkyl；optional r3and r4it can be formed together with the atom being connect including 1 to 2 selected from o, s, n and n (r6) in ring members 5 or 6 circle heterocyclic rings, wherein the heterocycle is optionally by c1-c3alkyl and c1-c3one or more groups in halogenated alkyl replace；r5selected from h, halogen, or6、n(r6)2, cn, by or6substituted c1-c6alkyl, by sr6substituted c1-c6alkyl, by n (r6)2 substituted c1-c6alkyl, by or6substituted c1-c6halogenated alkyl, by sr6substituted c1-c6halogenated alkyl and by n (r6)2replace c1-c6halogenated alkyl；each r6independently selected from h, c1-c6alkyl and c1-c6halogenated alkyl, wherein the c1-c6alkyl and c1-c6halogenated alkyl optionally by oh, o (c1-c3alkyl) and o (c1-c3halogenated alkyl) replace；x1it is c (o)；x2it is (c (r8)2)(1-3)；each r8independently selected from h, halogen, cn, or6、n(r6)2、sr6、c1-c6alkyl, c1-c6halogenated alkyl, c3-c6naphthenic base, with and o, s, n and n (r are selected from including 1 to 26) in ring members 3 to 6 circle heterocyclic rings, wherein the c1-c6alkyl, c1-c6it is halogenated alkyl, c2-c6alkenyl, c2-c6halogenated alkenyl, c2-c6alkynyl, c2-c6halo alkynyl, c3-c6naphthenic base and 3 to 6 circle heterocyclic ring bases group is optionally independently selected from cn, or6、n(r6)2and sr6in one or more substituent groups replace, and wherein, the c3- c6naphthenic base and 3 to 6 circle heterocyclic rings are respectively further optionally by c1-c3alkyl and c1-c3group in halogenated alkyl replaces；2 r optionally on difference carbon atom83 to 6 yuan of condensed ring can be formed together with the atom being connect；2 r in optional single carbon atom83 to 6 yuan of loop coils can be formed together with the atom being connect；x3selected from coor6、c(o)sr6、c(s)or6、so2r6and c (o) n (r9)2；andeach r9independently selected from h, coor6and so2r6；wherein, work as x1-x2-x3it is x1-chr8-x3or x1-chr8ch2-x3when, r2 and r3at least one of be not selected from halogen, or6、c1-c6alkyl and c1-c6halogenated alkyl.
STING 효능제로서의 벤조[b]티오펜 화합물제I형 인터페론 생산의 유도제로서, 특히 STING 활성제로서 유용할 수 있는, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X1, X2, 및 X3이 본원에 정의되어 있는 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ia')의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 화학식 (Ib')의 화합물, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I')의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 개시내용의 화합물의 합성 및 사용 방법이 또한 제공된다.[이미지]화학식 (Ia')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서R1은 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2는 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SR6, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환되고;R3은 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SR6, SO2R6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환되고;R4는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;임의로 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 1개 이상의 구성원으로 임의로 치환되고;R5는 H, 할로겐, OR6, N(R6)2, CN, OR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 알킬, N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 알킬, OR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, SR6에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬, 및 N(R6)2에 의해 치환된 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬은 OH, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬)로 임의로 치환되고;X1은 C(O)이고;X2는 (C(R8)2)(1-3)이고;각각의 R8은 독립적으로 H, 할로겐, CN, OR6, N(R6)2, SR6, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 O, S, N, 및 N(R6)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리원을 포함하는 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 기는 CN, OR6, N(R6)2, 및 SR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6 시클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 각각 추가로 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군의 구성원으로 임의로 치환되고;임의로 상이한 탄소 원자 상의 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 융합된 고리를 형성할 수 있고;임의로 단일 탄소 원자 상의 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 6-원 스피로사이클을 형성할 수 있고;X3은 COOR6, [이미지], C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6, 및 C(O)N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R9는 독립적으로 H, COOR6, 및 SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 X1-X2-X3이 X1-CHR8-X3 또는 X1-CHR8CH2-X3인 경우에, R2 및 R3 중 적어도 1개는 할로겐, OR6, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.