Hydroxamic acid derivatives for use with treatment of diseases related to connective tissue degradationThe present invention provides novel hydroxamic acid derivatives represented by the compound of formula (I), or pharmaceutical acceptable salts thereof, wherein the compounds of the present invention inhibit various enzymes from the matrix metalloproteinase family, including collagenase, stromelysin, and gelatinase, and hence are useful for the treatment of matrix metallo endoproteinase diseases such as osteoarthrits, rheumatoid arthritis, septic arthritis, osteopenias such as osteoporosis, tumor metastasis (invasion and growth), periodontitis, gingivitis, corneal ulceration, dermal ulceration, gastric ulceration, and other diseases related to connective tissue degradation.The compound of formula i or its pharmaceutically acceptable salt, whereinx isa)-(ch 2)- b)-nr 5-, or c)-c(=o)-；y isa)-(ch 2)-, or b)-nr 5-； condition is to be-nr as x 5in-time, y is-(ch 2)-; r 1be a)h,b) c 1-20, alkyl, c)-(ch 2) i-aryl, d)-(ch 2) i-o-r 5, e)-(ch 2) i-het, f)-(ch 2) i-co 2r 5, g)-(ch 2) i-c(=o)nhr 5, h)-(ch 2) i-nr 6r 7, i)-(ch 2) i-so 2-aryl, j)-(ch 2) j-cycloalkyl, or k)-(ch 2) j-aryl-aryl; r 2be a)h,b) c 1-20alkyl, c)-(ch 2) j-r 8, d)-(ch 2) j-or 5, e)-chcr 5=cr 5r 5, f)-nhr 5, g)-(ch 2) jnr 6r 7, h)-nhso 2r 5, i)-(ch 2) j-c(=o)nr 6r 7, j)-(ch 2) j-nr 5c(=o)r 5, k)-(ch 2) j-nr 5so 2r 5, or l)-(ch 2) j-n(cor 5) 2； r 3be a)h,b) c 1-6alkyl, c)-(ch 2) j-aryl, d)-(ch 2) j-het, e)-(ch 2) j-c 3-6cycloalkyl, or f)-c(=o)nhr 5； r 4be a)h,b)-c(=o)nhr 5, c)-c(=o)nr 6r 7, d)-c(=o)nh(ch 2) knr 6r 7, e)-c (=o) nh (ch 2) j-aryl, f)-c(=o)nh(ch 2) k-o-(ch 2) knr 6r 7, g)-c(=o)nh(ch 2) k-s-(ch 2) jnr 6r 7, h)-c (=o) nh (ch 2) knhso 2-aryl, i) c (=o) nh (ch 2) k-nhso 2-nr 6r 7, or j)-nh r 5； r 5be a)h,b) c 1-6alkyl, c)-(ch 2) j-aryl, d)-(ch 2) j-aryl-aryl, e)-(ch 2) j-aryl-(ch 2) j-aryl, f) (ch 2) j-het, or g)-(ch 2) j-cycloalkyl r 6and r 7can be identical or different a)h,b) c 1-6alkyl, c)-(ch 2) j-aryl, d) q, ore) r 6and r 7form azetidinyl, pyrrolidyl, piperazinyl, piperidyl or morpholinyl with the n atom that links to each other, optionally by one or more c 1-4alkyl replaces; r 8be a)-s-r 5, b)-so-r 5, c)-so 2-r 5, d)-s-(ch 2) j-het, e)-nhco 2r 5, f) piperidyl,or r 9be a) halogen,b) c 1-6alkyl, c)-or 5, d)-nr 5r 5, e)-conhr 5, f)-so 2nhr 5, g)-nhso 2r 5, h)-no 2, i)-co 2r 5, or j)-cf 3； r 10be a)h,b)oh,c)or 5, d) nhr 5, or e)-(ch 2) j-or 5； aryl is a phenyl, can be replaced by following one or more group selectivity ground:a) halogen,b) c 1-10alkyl, c)-or 5, d)-nr 5r 5, e)-conhr 5, f)-so 2nhr 5, g)-nhso 2r 5, h)-no 2, i)-co 2r 5, or j)-cf 3； het ishave one or more n of being selected from, 5 yuan or 6 yuan of assorted aromatic portions of o and s atom;q ishave 1-2 and be selected from n, 5 yuan or 6 yuan of saturated heterocyclic parts of o and s atom;i is 1,2,3,4,5 or 6;j is 0,1,2,3, or 4;k is 2,3, or 4;n is 0,1,2,3, or 4;c in above each definition 1-6alkyl, c 1-10alkyl or c 1-20alkyl can be replaced by 1-3 halogen, hydroxyl or cyano group respectively; and condition is to work as r 1when being methyl butyl, r 4not h.
결합 조직 퇴행과 관련된 질병의 치료에 유용한 히드록삼산 유도체본 발명은 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제를 포함하는 매트릭스 메탈로프로테이나제 군으로부터의 각종 효소를 억제하여, 골관절염, 류마티스성 관절염, 패혈성 관절염, 골다공증과 같은 골감소증, 종양 전이 (침투 및 성장), 치근막염, 치은염, 각막 궤양, 피부 궤양, 위궤양 및 결합 조직 퇴행과 관련된 기타 질병과 같은 매트릭스 메탈로 엔도프로테이나제 질병의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 신규한 히드록삼산 유도체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.<화학식 I>하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염. <화학식 I> [이미지] 상기 식에서, X는 a) -(CH2)-, b) -NR5- 또는 c) -C(=O)-이고 Y는 a) -(CH2)- 또는 b) -NR5-이며, 단, X가 -NR5-이면, Y는 -(CH2)-이며; R1은 a) H, b) C1-20 알킬, c) -(CH2)i-아릴, d) -(CH2)i-O-R5, e) -(CH2)i-Het, f) -(CH2)i-CO2R5, g) -(CH2)i-C(=O)NHR5, h) -(CH2)i-NR6R7, i) -(CH2)i-SO2-아릴, j) -(CH2)j 시클로알킬 또는 k) -(CH2)j-아릴-아릴이며; R2는 a) H, b) C1-20 알킬, c) -(CH2)j-R8, d) -(CH2)j-OR5, e) -CH2CR5=CR5R5, f) -NHR5, g) -(CH2)jNR6R7, h) -NHSO2R5, i) -(CH2)j-C(=O)NR6R7, j) -(CH2)j-NR5C(=O)R5, k) -(CH2)j-NR5SO2R5 또는 l) -(CH2)j-N(CO2R5)2이며; R3은 a) H, b) C1-6 알킬, c) -(CH2)j-아릴, d) -(CH2)j-Het, e) -(CH2)j-C3-6 시클로알킬 또는 f) -C(=O)NHR5이며; R4는 a) H, b) -C(=O)NHR5, c) -C(=O)NR6R7, d) -C(=O)NH(CH2)kNR6R7, e) -C(=O)NH(CH2)j-아릴, f) -C(=O)NH(CH2)k-O-(CH2)kNR6R7, g) -(C=O)NH(CH2)k-S-(CH2)jNR6R7, h) -C(=O)NH(CH2)k-NHSO2-아릴, i) -C(=O)NH(CH2)k-NHSO2-NR6R7 또는 j) [이미지]이며; R5는 a) H, b) C1-6 알킬, c) -(CH2)j-아릴, d) -(CH2)j-아릴-아릴, e) -(CH2)j-아릴-(CH2)j-아릴, f) (CH2)j-Het 또는 f) -(CH2)j-시클로알킬이며; R6 및 R7은 서로 동일하거나 상이한 것으로서 a) H, b) C1-6 알킬, c) -(CH2)j-아릴 또는 d) Q일 수 있거나, e) R6 및 R7은 이들이 결합하고 있는 N-원자와 함께 하나 이상의 C1-4 알킬로 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성하며; R8은 a) -S-R5, b) -SO-R5, c) -SO2-R5, d) -S-(CH2)j-Het, e) -NHCO2R5, f) 피페리디닐, g) [이미지], h) [이미지], i) [이미지], j) [이미지], k) [이미지], l) [이미지], m) [이미지] 또는 n) [이미지]이며; R9는 a) 할로겐, b) C1-6 알킬, c) -OR5, d) -NR5R5, e) -CONHR5, f) -SO2NHR5, g) -NHSO2R5, h) -NO2, i) -CO2R5 또는 j) -CF3이며; R10은 a) H, b) OH, c) OR5, d) NHR5 또는 e) -(CH2)j-OR5이며; 상기 아릴은 a) 할로겐, b) C1-10 알킬, c) -OR5, d) -NR5R5, e) -CONHR5, f) -SO2NHR5, g) -NHSO2R5, h) -NO2, i) -CO2R5 또는 j) -CF3 중 하나 이상의 것으로 임의로 치환된 페닐이며; 상기 Het는 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로방향족 잔기이며; Q는 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 잔기이며; i는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; j는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; k는 2, 3 또는 4이며; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 상기 각각의 정의에서 C1-6 알킬, C1-10 알킬 또는 C1-20 알킬은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수 있으며; 단, R1이 메틸부틸이면, R4는 H 이외의 것이다.