Cytotoxic benzodiazepine derivativesThe invention relates to novel benzodiazepine derivatives with antiproliferative activity and more specifically to novel benzodiazepine compounds of formula (I)- (VI). The invention also provides conjugates of the benzodiazepine compounds linked to a cell-binding agent. The invention further provides compositions and methods useful for inhibiting abnormal cell growth or treating a proliferative disorder in a mammal using the compounds or conjugates of the invention.The cytotoxic compound that a kind of any one by following formula is represented：or its pharmaceutically acceptable salt, wherein：one in l ', l ' and l ' ' is expressed from the next：-z1-p-z2-rx-j (a)and two other is identical or different, and independently selected from-h；the optionally substituted straight chain with 1 to 10 carbon atom, side chain or cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl；polyethylene glycol unit-(ch2ch2o)n-rc；halogen；guanidine [- nh (c=nh) nh2]；- or；-nr’r”；-no2；-nr’cor”；-sr；-sor’；-so2r’；-so3h；-oso3h；-so2nr’r”；cyano group；azido；- cor’；-ocor’；and-oconr ' r '；z1and z2in one be-c (=o)-, and another is-nr5-；p is amino acid residue or the peptide containing the amino acid residue between 2 to 20；rxit is the optionally substituted straight chain with 1 to 10 carbon atom, side chain or cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl；j is the part comprising the reactive group that the cytotoxic compound can be covalently attached to cell binding agent；two-wire between n and crepresent singly-bound or double bond, condition is that, when it is double bond, x is not present and y is-h or with 1 to the straight or branched alkyl of 4 carbon atoms, and when it is singly-bound, x is-h or amine protection part；y is selected from following leaving group：-or、-ocor’、-ocoor’、-oconr’r”、-nr’r”、-nr’cor”、-nr’ nr ' r ', optionally substituted 5 yuan or 6 member heterocyclic ring containing nitrogens (piperidines, nafoxidine, pyrazoles, the morpholine for for example, being connected by nitrogen-atoms deng), by-nr ' (c=nh) nr ' r ' guanidine that represents, aminoacid or the peptide ,-the sr ,-sor that are represented by-nrcop ' ', halogen, cyanogen base, azido ,-oso3h, sulfurous acid ester group (- so3h or-so2h), inclined sulfite (h2s2o5), it is single-, two-, three-and four-sulfur substituted phosphate (po3sh3、po2s2h2、pos3h2、ps4h2), thiophosphate (rio)2ps(ori)、ris-、riso、riso2、 riso3, thiosulfates (hs2o3), hydrosulfurous acid ester (hs2o4), phosphorodithioate (p (=s) (ork’) (s) (oh)), hydroxyl oxime acid (rk’c (=o) noh) and formaldehyde sulfoxylate root (hoch2so2-), or its mixture, wherein riit is that there is 1 to 10 carbon original the straight or branched alkyl of son, and it is selected from-n (r by least onej)2、-co2h、-so3h and-po3the substituent group of h replaces；ri optionally further can be replaced herein in regard to the substituent group described by alkyl；rjit is there is the straight chain of 1 to 6 carbon atom or prop up alkyl group；rk’it is straight chain, side chain or cyclic alkyl, the alkenyl or alkynyl with 1 to 10 carbon atom；aryl；heterocyclic radical；or it is miscellaneous aryl；p ' is amino acid residue or the polypeptide containing the amino acid residue between 2 to 20；r is when occurring every time independently selected from the group for consisting of：-h；it is optionally substituted that there is the straight of 1 to 10 carbon atom chain, side chain or cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl；polyethylene glycol unit-(ch2ch2o)n-rc；it is optionally substituted that there are 6 to 18 the aryl of carbon atom；it is optionally substituted miscellaneous independently selected from heteroatomic 5 yuan to 18 yuan of nitrogen, oxygen and sulfur containing one or more aryl；or optionally substituted heteroatomic 3 yuan containing 1 to 6 independently selected from o, s, n and p are to 18 circle heterocycles；r ' and r ' is each independently selected from-h；-oh；-or；-nhr；-nr2；-cor；it is optionally substituted that there is 1 to 10 carbon atom straight chain, side chain or cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl；polyethylene glycol unit-(ch2ch2o)n-rc；and optionally substituted have 1 to 6 heteroatomic 3 yuan independently selected from o, s, n and p is to 18 circle heterocycles；rcit is-h, or the optionally substituted straight or branched alkyl with 1 to 4 carbon atom；n is 1 to 24 integer；x ' is selected from-h；amine protecting group group；the optionally substituted straight chain with 1 to 10 carbon atom, side chain or cyclic alkyl, thiazolinyl or alkynyl；polyethylene glycol unit-(ch2ch2o)n-rc；the optionally substituted aryl with 6 to 18 carbon atoms；it is optionally substituted containing one or more independently selected from heteroatomic 5 yuan of nitrogen, oxygen and sulfur to 18 unit's heteroaryl rings；and optionally substituted contain there is 1 to 6 heteroatomic 3 yuan independently selected from o, s, n and p to 18 circle heterocycles；y ' is selected from-h；oxo group；the optionally substituted straight chain with 1 to 10 carbon atom, side chain or cyclic alkyl, thiazolinyl or alkynyl；optionally substituted 6 yuan to 18 yuan aryl；it is optionally substituted containing one or more independently selected from the miscellaneous of nitrogen, oxygen and sulfur 5 yuan of atom are to 18 unit's heteroaryl rings；it is optionally substituted that there are 1 to 6 heteroatomic 3 yuan to 18 circle heterocycles；r1、r2、r3、r4、r1’、r2’、r3' and r4' it is each independently selected from the group for consisting of：-h；it is optionally ...
세포독성 벤조다이아제핀 유도체 본 발명은 항증식성 활성을 지니는 신규한 벤조다이아제핀 유도체 및 더 구체적으로는 화학식 (I) 내지 (VI)의 신규한 벤조다이아제핀 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 세포결합제에 결합되는 벤조다이아제핀 화합물의 컨쥬게이트를 제공한다. 본 발명은 추가로 본 발명의 상기 화합물 또는 컨쥬게이트를 이용하여 포유류에서 비정상적 세포 성장을 저해하거나 증식성 장애를 치료하는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다.다음의 화학식 중 임의의 하나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 나타내는 세포독성 화합물:[이미지][이미지]식 중:L', L'' 및 L''' 중 하나는 다음의 화학식으로 나타내고: -Z1-P-Z2-Rx-J (A)다른 둘은 동일 또는 상이하고, -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환되는 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NR'COR'', -SR, -SOR', -SO2R', -SO3H, -OSO3H, -SO2NR'R'', 사이아노, 아지도, -COR', -OCOR', 및 -OCONR'R''로부터 독립적으로 선택되며; Z1 및 Z2 중 하나는 -C(=O)-이고, 다른 하나는 -NR5-이며;P는 아미노산 잔기 또는 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드이고; Rx는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환되는 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일이며;J는 세포독성 화합물을 세포-결합제에 공유결합시킬 수 있는 반응기를 포함하는 모이어티이고; N과 C 사이의 이중선 [이미지]은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며, 단, 그것이 이중 결합일 때, X는 없고 Y는 -H이거나, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이며, 그것이 단일 결합일 때, X는 -H 또는 아민 보호 모이어티이고;Y는 -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'R'', -NR'R'', -NR'COR'', -NR'NR'R'', 선택적으로 치환되는 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로사이클(예를 들어, 질소 원자에 부착된 피페리딘, 테트라하이드로피롤, 피라졸, 몰폴린 등), -NR'(C=NH)NR'R''으로 나타내는 구아니디늄, 아미노산 잔기, 또는 -NRCOP'로 나타내는 펩타이드, -SR, -SOR', 할로겐, 사이아노, 아지도, -OSO3H, 아황산염(-SO3H 또는 -SO2H), 메타중아황산염(H2S2O5), 모노-, 다이-, 트라이- 및 테트라- 티오포스페이트(PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2), 티오 포스페이트 에스터(RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, 티오황산염(HS2O3), 아티온산염(HS2O4), 포스포로다이티오에이트(P(=S)(ORk')(S)(OH)), 하이드록삼산(Rk'C(=O)NOH) 및 폼알데하이드 설폭실레이트(HOCH2SO2-) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 이탈기이되, Ri는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이고, -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H, 및 -PO3H로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되며; Ri는 추가로 본 명세서에 기재된 알킬에 대한 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고; Rj는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이며; Rk'는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;P'는 2 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유하는 아미노산 잔기 또는 폴리펩타이드이며, 각각의 경우에 대해, R은 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자 선택적으로 치환되는 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환되는 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환되는 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 또는 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환되는 3- 내지 18-원 복소환식 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R' 및 R''는 -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환되는 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 및 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환되는 3- 내지 18-원 복소환식 고리로부터 각각 독립적으로 선택되며;Rc는 -H 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형 알킬이고;n은 1 내지 24의 정수이며;X'는 -H, 아민-보호기, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환되는 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환되는 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환되는 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 및 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환되는 3- 내지 18-원 복소환식 고리로부터 선택되고;Y'는 -H, 옥소기, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환되는 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 선택적으로 치환되는 6- 내지 18-원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환되는 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환되는 3- 내지 18-원 복소환식 고리로부터 선택되며;R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' 및 R4'는 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환되는 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2O)n-Rc, 할로겐, 구아니디늄 [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NCO, -NR'COR'', -SR, -SOR', -SO2R', -SO3-H, -OSO3H, -SO2NR'R'', 사이아노, 아지도, -COR', -OCOR', 및 -OCONR'R''으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;R6는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R'', -NO2, 또는 할로겐이며;G는 -CH- 또는 -N-이고;A와 A'는 동일 또는 상이하고, -O-, 옥소(-C(=O)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -NR5 및 -CRR'N(R5)-로부터 독립적으로 선택되며; 그리고R5는 각각의 경우에 대해 독립적으로 -H 또는 선택적으로 치환되는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이다.