Endothelin intermediates by asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additiveThe invention relates to a process for the preparation of a key intermediate in the synthesis of an endothelin antagonist, having formula (I) by using a chiral additive to effect an asymmetric conjugate addition.The method for preparation i compound, wherein expression:a) contain one, two or three two keys and at least one two key and be selected from 1,2 or 3 heteroatomic 5-or the 6-unit heterocyclic radical of o, n and s, described heterocyclic radical is unsubstituted or replaces by being selected from following one, two or three substituting groups: oh, co 2r 4, br, cl, f, i, cf 3, n (r 5) 2, c 1-c 8alkoxyl group, c 1-c 8alkyl, c 2-c 8alkenyl, c 2-c 8alkynyl or c 3-c 8cycloalkyl, co (ch 2) nch 3and co (ch 2) nch 2n (r 5) 2, b) contain the 5-or the 6-unit carbocylic radical of the two keys of one or two pair key and at least one, described carbocylic radical is unsubstituted or replaces by being selected from one of following groups, two or three substituting groups: oh, co 2r 4, br, cl, f, i, cf 3, n (r 5) 2, c 1-c 8alkoxyl group, c 1-c 8alkyl, c 2-c 8alkenyl, c 2-c 8alkynyl or c 3-c 8cycloalkyl, co (ch 2) nch 3and co (ch 2) nch 2n (r 5) 2, c) aryl, wherein aryl as hereinafter the definition,c 1-c 8alkoxyl group, c 1-c 8alkyl, c 2-c 8alkenyl, c 2-c 8alkynyl or c 3-c 8cycloalkyl is unsubstituted or replaces by being selected from one of following groups, two or three substituting groups: oh, co 2r 4, br, cl, f, i, cf 3, n (r 5) 2, c 1-c 8alkoxyl group, c 3-c 8cycloalkyl, co (ch 2) nch 3and co (ch 2) nch 2n (r 5) 2, aryl is a phenyl or naphthyl, and they can be unsubstituted or replace by being selected from one of following groups, two or three substituting groups: oh, co 2r 4, br, cl, f, i, cf 3, n (r 5) 2, c 1-c 8alkoxyl group, c 1-c 8alkyl, c 2-c 8alkenyl, c 2-c 8alkynyl or c 3-c 8cycloalkyl, co (ch 2) nch 3and co (ch 2) nch 2n (r 5) 2and, when two substituting groups were positioned on the adjacent carbons, they can connect into and contain of being selected from o, n and s, two or three heteroatomic 5-or 6-unit ring, and this ring is for unsubstituted or by being selected from one of following groups, two or three substituting groups replacements: h, oh, co 2r 6, br, cl, f, i, cf 3, n (r 7) 2, c 1-c 8alkoxyl group, c 1-c 8alkyl, c 2-c 8alkenyl, c 2-c 8alkynyl or c 3-c 8cycloalkyl, co (ch 2) nch 3and co (ch 2) nch 2n (r 5) 2, r 1for: a) c 1-c 8alkyl, c 2-c 8alkenyl, c 2-c 8alkynyl, c 3-c 8cycloalkyl, b) aryl, orc) heteroaryl;heteroaryl is to contain 1,2 or 3 heteroatomic 5-or the 6-unit aromatic ring that is selected from o, n and s, and this aromatic ring is unsubstituted or replaces by being selected from one of following groups, two or three substituting groups: oh, co 2r 4, br, cl, f, i, cf 3, n (r 5) 2, c 1-c 8alkoxyl group, c 1-c 8alkyl, c 2-c 8alkenyl, c 2-c 8alkynyl or c 3-c 8cycloalkyl, co (ch 2) nch 3and co (ch 2) nch 2n (r 5) 2, r 2be or 4or n (r 5) 2r 3for: a)h，b) c 1-c 8alkyl, c) c 1-c 8alkenyl, d) c 1-c 8alkynyl, e) c 1-c 8alkoxyl group, f) c 3-c 7cycloalkyl, g)s(o) tr 5， h)br、cl、f、i，i) aryl,j) heteroaryl,k)n(r 5) 2， l)nh 2， m)cho，n)-co-c 1-c 8alkyl, o)-the co-aryl,p)-the co-heteroaryl,q)-co 2r 4, or r) aldehyde that is protected;x and y are o, s or nr independently 5n is 0 to 5;t is 0,1 or 2;r 4be c 1-c 8alkyl; r 5be c 1-c 8alkyl or aryl; r 6be h, c 1-c 8alkyl or aryl; r 7be h, c independently 1-c 8alkyl and aryl are as two r 7when substituting group was positioned on the nitrogen, they can connect into the ring that contains 3 to 6 atoms, and it is not for replacing it or replacing by being selected from one of following groups, two or three substituting groups: oh, co 2r 4, br, cl, f, i, cf 3, n (r 5) 2, c 1-c 8alkoxyl group, c 1-c 8alkyl, c 2-c 8alkenyl, c 2-c 8alkynyl or c 3-c 8cycloalkyl, co (ch 2) nch 3, co (ch 2) nch 2n (r 5) 2this method comprises, exists under chiral additives and the aprotic solvent, and under about-78 ℃ to about 0 ℃, with α, β-undersaturated ester or acid amides and organolithium compound r 1the li reaction, 
키랄성 부가물을 사용한 비대칭 공액 부가반응에 의한 엔도텔린 중간체 본 발명은 비대칭 공액 부가반응을 수행하기 위해 키랄성 부가물을 사용하여 엔도텔린 길항제의 합성시 주요 중간체인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.화학식 Ⅰα,β-불포화 에스테르 또는 아미드 [이미지]를 약 -78 ℃ 내지 약 0℃의 온도 범위에서 키랄성 부가물 및 비양자성 용매의 존재하에 오가노리튬 화합물, R1Li과 반응시킴을 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법. 화학식 Ⅰ [이미지] 상기식에서, [이미지]는 a) 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 함유하되, 하나 이상의 이중 결합과 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6원 헤테로사이클릴을 나타내며, 이때 헤테로사이클릴은 비치환되거나 OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C3-C 8 사이클로알킬, CO(CH2)nCH3 및 CO(CH2)nCH2N(R 5)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, b) 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하되, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 5- 또는 6원 카보사이클릴을 나타내며, 이때 카보사이클릴은 비치환되거나 OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C 8 알콕시, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C 8 알키닐 또는 C3-C8 사이클로알킬, CO(CH2)nCH3 및 CO(CH2)nCH2N(R5)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고, c) 다음에 정의된 바와 같은 아릴, 비치환되거나 OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, CO(CH2)nCH3 및 CO(CH2)nCH 2N(R5)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C3-C8 사이클로알킬을 나타내며, 이때 아릴은 비치환되거나 OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C3-C8 사이클로알킬, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R 5)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며 2개의 치환체가 인접한 탄소에 위치할 경우에 서로 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6원 환을 형성할 수 있고, 비치환되거나 H, OH, CO2R6, Br, Cl, F, I, CF3, N(R7)2, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C 2-C8 알키닐 또는 C3-C8 사이클로알킬, CO(CH2)nCH 3 및 CO(CH2)nCH2N(R5)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸로서 정의되고, R1은 a) C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, b) 아릴, 또는 c) O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, 비치환되거나 OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C3-C8 사이클로알킬, CO(CH2) nCH3 및 CO(CH2)nCH2N(R5)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 5- 또는 6원의 방향족 환으로 정의된 헤테로아릴이고, R2는 OR4 또는 N(R5)2이고, R3은 a) H, b) C1-C8 알킬, c) C1-C8 알케닐, d) C1-C8 알키닐, e) C1-C8 알콕실, f) C3-C7 사이클로알킬, g) S(O)tR5, h) Br, Cl, F, I, i) 아릴, j) 헤테로아릴, k) N(R5)2, l) NH2, m) CHO, n) -CO-C1-C8 알킬, o) -CO-아릴, p) -CO-헤테로아릴, q) -CO2R4, 또는 r) 보호된 알데히드이고, X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 NR5이고, n은 0 내지 5이고, t는 0, 1 또는 2이고, R4는 C1-C8 알킬이고, R5는 C1-C8 알킬 또는 아릴이고, R6은 H, C1-C8 알킬 또는 아릴이고, R7은 각각 H, C1-C8 알킬, 및 2개의 R7 치환체가 질소에 존재할 경우에 서로 결합하여 3 내지 6원 환을 형성할 수 있고, 비치환되거나 OH, CO2R4, Br, Cl, F, I, CF3, N(R5)2, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C3-C 8 사이클로알킬, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R 5)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 아릴이다.