Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug formsThis invention is directed to prodrugs of rho kinase (ROCK) inhibitors. These prodrugs are in general the ester or the amide derivatives of the parent compounds. These prodrugs are often weak inhibitors of ROCK, but their parent compounds have good activities. Upon instillation into the eyes, the ester or the amide group of these prodrugs is rapidly hydrolyzed into alcohol, amine, or acid, and the prodrugs are converted into the active base compounds. The prodrugs of ROCK inhibitors provide several advantages such as delivery of higher concentrations of the active species into the target site and reduction of ocular discomfort. The invention is also directed to a method of treating ophthalmic diseases such as glaucoma, allergic conjunctivitis, macular edema, macular degeneration, and blepharitis, by administering an effective amount of a ROCK prodrug compound of Formula (I) to the eyes of the patient in need of.The compound of a general formula i or its pharmaceutically acceptable salt, its dynamic isomer,general formula iwherein:q is c=o, so 2or (cr 4r 5) n3n 1be 1,2 or 3; n 2be 1 or 2; n 3be 0,1,2 or 3; wherein, by the ring of expression is selectively by alkyl, halogen, ketone group, or 6, nr 6r 7or sr 6replace, r 2be selected from following heteroaromatic system system, described heteroaromatic system system selectively is substituted: r 3～r 7be h, replacement or unsubstituted alkyl, replacement or unsubstituted thiazolinyl, replacement or unsubstituted alkynyl, replacement or unsubstituted cycloalkyl, replacement or unsubstituted cycloalkenyl group, replacement or unsubstituted cycloalkyl-alkyl, replacement or unsubstituted cycloalkyl thiazolinyl or replacement or unsubstituted cycloalkyl alkynyl independently of one another; ar is monocycle or bicyclic aryl or heteroaryl;x 1for-j 1c (o) r 10or-j 1(cr 8r 9) n 4j 2c (o) r 10, n 4=1～6, and j 1and j 2be o, nr independently of one another 12or do not exist; x 2and x 3be h, halogen, or independently of one another 12, nr 12r 13, sr 12, sor 12, so 2r 12, so 2nr 12r 13, ocf3, saturated or undersaturated heterocycle, heteroaryl, aryl, alkyl, alkenyl or alkynyl; r 8, r 9be h, halogen, alkyl (n=1～3), alkoxyl, alkylthio group or or independently of one another 11r 10be replacement or unsubstituted alkyl, replacement or unsubstituted thiazolinyl, replacement or unsubstituted heterocycle, replacement or unsubstituted aryl, replacement or unsubstituted heteroaryl, replacement or unsubstituted aralkyl, replacement or unsubstituted cycloalkyl; or r 10be or 12or nr 12r 13r 11=h or alkyl (n=1-3); and r 12and r 13be h independently of one another, replace or unsubstituted alkyl, replace or unsubstituted thiazolinyl, replace or unsubstituted alkynyl, replace or unsubstituted aryl, replace or unsubstituted aralkyl, replace or unsubstituted arylalkenyl, replace or unsubstituted sweet-smelling alkynyl, replace or unsubstituted cycloalkyl, replace or unsubstituted cycloalkenyl group, replace or unsubstituted cycloalkyl-alkyl, replace or unsubstituted cycloalkyl thiazolinyl, replace or unsubstituted cycloalkyl alkynyl, replace or unsubstituted heteroaryl, replace or unsubstituted heteroarylalkyl, replace or unsubstituted impure aromatic ene base, replace or unsubstituted hetaryne base, replace or unsubstituted (heterocycle) alkyl, replace or unsubstituted (heterocycle) thiazolinyl, replace or unsubstituted (heterocycle) alkynyl, or replacement or unsubstituted heterocycle; prerequisite is to work as q=ch 2n 1=n 2=1; r 2=r 2-2; r 3=h; the ar=phenyl; x 2and x 3=h; x 1=och 2ch 2oc (o) r 12the time, r then 12it is not phenyl.
전구약물 형태의 키나아제 저해제 화합물을 사용하여 안질환을 치료하는 방법본 발명은 rho 키나아제 (ROCK) 저해제의 전구약물에 관한 것이다. 이들 전구약물은 일반적으로 모화합물의 에스테르 또는 아미드 유도체이다. 이들 전구약물은 종종 ROCK 의 약한 저해제이나, 이의 모화합물은 양호한 활성을 갖는다. 안구에 점적시, 이들 전구약물의 에스테르 또는 아미드기는 알코올, 아민 또는 산으로 빠르게 가수분해되며, 전구약물은 활성 베이스 화합물로 전환된다. ROCK 저해제의 전구약물은 더 높은 농도의 활성 종류의 표적 부위로의 전달 및 안구 불편함 감소와 같은 여러 이점을 제공한다. 본 발명은 또한 하기 화학식 (I) 의 ROCK 전구약물 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자의 안구에 투여함으로써 녹내장, 알레르기성 결막염, 황반 부종, 황반 변성 및 안검염과 같은 안질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. (I)하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체:화학식 I[이미지][식 중,Q 는 C=O, SO2 또는 (CR4R5)n3 이고;n1은 1, 2 또는 3 이고;n2는 1 또는 2 이고; n3 은 0, 1, 2 또는 3 이고;이때, 하기로 나타내는 고리:[이미지]는 알킬, 할로, 옥소, OR6, NR6R7 또는 SR6 에 의해 임의 치환되고;R2 는 임의 치환된 하기의 헤테로아릴 시스템에서 선택되고:[이미지]R3-R7 은 독립적으로, H, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐 또는 시클로알킬알키닐이고;Ar 은 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;X1 은 -J1C(O)R10 또는 -J1(CR8R9)n4J2C(O)R10 이며 n4=1-6 이고, J1 및 J2 는 독립적으로 O, NR12 이거나 부재하고; X2 및 X3 은 독립적으로 H, 할로겐, OR12, NR12R13, SR12, SOR12, SO2R12, SO2NR12R13, OCF3, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고; R8, R9 는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 (n=1-3), 알킬옥시, 알킬티오 또는 OR11 이고; R10 은 각각 임의 치환된 알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 시클로알킬이거나; R10 은 OR12 또는 NR12R13 이고;R11=H 또는 알킬 (n=1-3) 이고;R12 및 R13 은 독립적으로, H, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, (헤테로사이클)알킬, (헤테로사이클)알케닐, (헤테로사이클)알키닐 또는 헤테로사이클이고;단, Q=CH2이고; n1=n2=1 이고; R2 = R2-2 이고; R3 = H 이고; Ar = 페닐이고; X2 및 X3=H 이고; X1= OCH2CH2OC(O)R12 인 경우, R12 는 페닐이 아님].