CALPAIN MODULATORS AND THERAPEUTIC USES THEREOFSmall molecule calpain modulator compounds, including their pharmaceutically acceptable salts, can be included in pharmaceutical compositions. The compounds can be useful in inhibiting calpain, or competitive binding with calpastatin, by contacting them with CAPN1, CAPN2, and/or CAPN9 enzymes residing inside a subject. The compounds and composition can also be administered to a subject in order totreat a fibrotic disease or a secondary disease state or condition of a fibrotic disease.A compound having the structure of formula i:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:a1selected from the group consisting of: optionally substituted 5-10 membered heterocyclyl;optionally substituted 5-, 8-or 9-membered heteroaryl; and optionally substituted c3-10a carbocyclic group;a2selected from the group consisting of: optionally substituted 3-10 membered heterocyclic group, optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted c3-10carbocyclyl, -cr2-、-s-、-s(＝o)-、-so2-, -o-, -c (═ s) -, -c (═ o) -, -nr-, -ch ═ ch-, -c ≡ c-, -oc- (o) nh-, -nhc (o) o-, -nhc (o) -, -nhc (s) nh-, -nhc (s) o-, -nhc (s) -and single bonds;a4selected from the group consisting of: optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted c3-10carbocyclyl, optionally substituted c1-4alkyl, - (cr)2)n-s-(cr2)n-、-(cr2)n-s(＝o)-(cr2)n-、-(cr2)n-so2-(cr2)n-、-(cr2)n-o-(cr2)n-、-(cr2)n-c(＝s)-(cr2)n-、-(cr2)n-c(＝o)-(cr2)n-、-(cr2)n-nr-(cr2)n-、-(cr2)n-ch＝ch-(cr2)n-、-(cr2)n-oc(o)nh-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(o)nh-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(o)o-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(o)-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(s)nh-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(s)o-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(s)-(cr2)n-and a single bond;when a is2and a4when it is a single bond, a3directly with a8connecting;a3selected from the group consisting of: optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl and optionally substituted c3-10carbocyclyl, or if a2selected from optionally substituted 3-10 membered heterocyclic group, optionally substituted c 6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl and optionally substituted c3-10carbocyclyl, then a3selected from the group consisting of: hydrogen, optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted c3-10carbocyclyl, -c ≡ ch and optionally substituted 2-to 5-membered polyethylene glycol;a5selected from the group consisting of: optionally substituted 3-10 membered heterocyclic group, optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted c3-10carbocyclyl, optionally substituted c1-8alkyl, -s-, -s (═ o) -, -so2-, -o-, -c (═ s) -, -c (═ o) -, -nr-, -ch ═ ch-, -oc (o) nh-, -nhc (o) o-, -nhc (o) -, -nhc (s) nh-, -nhc (s) o-, -nhc (s) -and a single bond;a6selected from the group consisting of: optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted c3-10carbocyclyl, optionally substituted c1-8alkyl, optionally substituted c2-8alkenyl, optionally substituted-o-c1-6alkyl, optionally substituted-o c2-6alkenyl, -oso2cf3and any natural or unnatural amino acid side chain;a7selected from the group consisting of: optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted 3-10 membered heterocyclyl, optionally substituted c 3-10carbocyclyl, optionally substituted c1-8alkyl, -s-, s (═ o) -, -so2-, -o-, -c (═ s) -, -c (═ o) -, -nr-, -ch ═ ch-, -oc (o) nh-, -nhc (o) o-, -nhc (o) -, -nhc (s) nh-, -nhc (s) o-, -nhc (s) -and a single bond;when a is5and a7when it is a single bond, a6directly with r6the attached carbon attachment;a8is a1and is selected from the group consisting of c andn;r is independently selected from-h, halogen, optionally substituted c1-4alkyl, optionally substituted c1-8alkoxyalkyl, optionally substituted 2-to 5-membered polyethylene glycol, optionally substituted c3-7carbocyclyl, optionally substituted 5-10 membered heterocyclyl, optionally substituted c6-10aryl, optionally substituted c6-10aryl radical (c)1-c6) alkyl and optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;r2independently selected from-h, optionally substituted c1-4alkyl, optionally substituted c1-8alkoxyalkyl, optionally substituted 2-to 5-membered polyethylene glycol, optionally substituted c3-7carbocyclyl, optionally substituted 5-10 membered heterocyclyl, optionally substituted c6-10aryl and optionally substituted c6-10aryl radical (c)1-c6) an alkyl group;r6independently selected from-h and optionally substituted c1-4an alkyl group; and iseach n is independently selected to be an integer from 0 to 3.
칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도저분자 칼페인 조정자(small molecule calpain modulator) 조성물들 및 그들의 약학적으로 허용 가능한 염들이 약학적 조성물들에 포함될 수 있다. 화합물들은 대상 내부에 존재하는 CAPN1, CAPN2, 및/또는 CAPN9 효소들과 접촉함으로써 칼페인 또는 칼페스타틴(calpastatin)과의 경쟁적 결합을 억제하는데 유용할 수 있다. 또한, 화합물들 및 조성물은 섬유성 질환 또는 섬유성 질환의 이차 질환 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여될 수 있다.화학식 I의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물에 있어서:[화학식 I][이미지]A1은 선택적으로 치환된 5원자(membered) 내지 10원자 헤테로시클릴(heterocyclyl), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴(heteroaryl), 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴(carbocyclyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(alkyl), -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A2 및 A4가 단일 결합인 경우, A3은 A8에 직접 결합되고;A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 A2가 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로부터 선택되는 경우, A3은 수소, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -C≡CH, 및 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)로 이루어진 군으로부터 선택되고;A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐(alkenyl), 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, -OSO2CF3, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄(amino acid side chain)로 이루어진 군으로부터 선택되고;A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R8이 결합된 탄소에 직접 결합되고;A8은 A1의 고리 구성원(ring member)이고 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R은 -H, 할로(halo), 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;R2는 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 C6-10 아릴(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; 그리고각 n은 0부터 3까지의 정수에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.