MIF modulatorsThe invention provides novel heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions and methods of treatment that modulate levels of MIF expression and treat disorders associated with high or low levels of MIF expression.Formula (i) compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, enantiomer, solvate or polymorphic form:wherein x is o, n-r xn1or cr xc1r xc2y is o, n-r yn1or cr yc1r yc2and z is o, n-r zn1or cr zc1r zc2, condition is when y is o, at least one among x or the z is n-r yn1and x and z are not o; r xn1there is not (n for-n=to form two keys) or be the c of h, optional replacement with adjacent atom 1-c 8alkyl, alkenyl or alkynyl, the optional c that replaces 1-c 7acyl group, the optional (ch that replaces 2) j-phenyl or the optional (ch that replaces 2) m-heterocyclic radical (being preferably heteroaryl); r yn1there is not or is the c of h, optional replacement 1-c 8alkyl, alkenyl or alkynyl, the optional c that replaces 1-c 8acyl group, the optional (ch that replaces 2) j-phenyl or the optional (ch that replaces 2) m-heterocyclic radical (being preferably heteroaryl); r zn1there is not or is the c of h, optional replacement 1-c 8alkyl, alkenyl or alkynyl, the optional c that replaces 1-c 8acyl group, the optional (ch that replaces 2) j-phenyl or the optional (ch that replaces 2) m-heterocyclic radical (being preferably heteroaryl); r xc1there is not (c for-c=to form two keys) or be the c of h or optional replacement with adjacent atom 1-c 3alkyl, or and r xc2together formation=o (ketone group) or=c group (r xc1preferably do not exist); r xc2be h, the optional c that replaces 1-c 8alkyl, alkenyl or alkynyl (are worked as r xc1be the optional c that replaces 1-c 3during group, r xc2be preferably the optional c that replaces 1-c 3group), the optional c that replaces 1-c 8acyl group, the optional c that replaces 2-c 8ester group or carboxylic ester group, the optional c that replaces 1-c 7alkoxyl group, the optional c that replaces 2-c 8ether, the optional c that replaces 1-c 7amido or aminoacyl, c 1-c 7urethano or urea groups, the optional (ch that replaces 2) j-phenyl or the optional (ch that replaces 2) m-heterocyclic radical (being preferably heteroaryl), or and r xc1together formation=o (ketone group) or=the c group, the optional c that is substituted with of described=c group 1-c 6alkyl, the optional (ch that replaces 2) j-phenyl or the optional (ch that replaces 2) m-heterocyclic radical (being preferably heteroaryl); r yc1there is not or is the c of h or optional replacement 1-c 3alkyl, or and r yc2together formation=o (ketone group) or=c group (r yc1preferably do not exist); r yc2be h, the optional c that replaces 1-c 8alkyl, alkenyl or alkynyl (are worked as r yc1be the optional c that replaces 1-c 3during group, r yc2be preferably the optional c that replaces 1-c 3group), the optional c that replaces 1-c 8acyl group, the optional c that replaces 2-c 8ester group or carboxylic ester group, the optional c that replaces 1-c 7alkoxyl group, the optional c that replaces 2-c 8ether, the optional c that replaces 1-c 7amido or aminoacyl, c 1-c 7urethano or urea groups, the optional (ch that replaces 2) j-phenyl or the optional (ch that replaces 2) m-heterocyclic radical (being preferably heteroaryl), or and r yc1together formation=o (ketone group) or=the c group, the optional c that is substituted with of described=c group 1-c 6alkyl, the optional (ch that replaces 2) j-phenyl or the optional (ch that replaces 2) m-heterocyclic radical (being preferably heteroaryl); r zc1there is not or is the c of h or optional replacement 1-c 3alkyl, or and r zc2together formation=o (ketone group) or=c group (r zc1preferably do not exist); r zc2be h, the optional c that replaces 1-c 8alkyl, alkenyl or alkynyl (are worked as r zc1be the optional c that replaces 1-c 3during group, r zc2be preferably the optional c that replaces 1-c 3group), the optional c that replaces 1-c 8acyl group, the optional c that replaces 2-c 8ester group or carboxylic ester group, the optional c that replaces 1-c 7alkoxyl group, the optional c that replaces 2-c 8ether, the optional c that replaces 1-c 7amido or aminoacyl, c 1-c 7urethano or urea groups, the optional (ch that replaces 2) j-phenyl or the optional (ch that replaces 2) m-heterocyclic radical (being preferably heteroaryl), or and r zc1together formation=o (ketone group) or=the c group, the optional c that is substituted with of described=c group 1-c 6alkyl, the optional (ch that replaces 2) j-phenyl or the optional (ch that replaces 2) m-heterocyclic radical (being preferably heteroaryl); r aand r bform optional 5,6 or 7 yuan of carbocyclic rings that replace or heterocycle (be preferably optional aromatic ring or the hetero-aromatic ring that replaces, the more preferably optional benzyl ring that replaces or contain the hetero-aromatic ring of a nitrogen is preferably pyridyl) together; j independently is 0,1,2,3,4 or 5 separately; andm independently is 0,1,2,3,4 or 5 separately.
ＭＩＦ 조정인자본 발명은 신규 헤테로시클릭 화합물, 제약 조성물, 및 MIF 발현의 수준을 조정하고 MIF 발현의 높은 수준 또는 낮은 수준과 관련된 장애를 치료하는 치료 방법을 제공한다.하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 용매화물 또는 다형체.<화학식 I>[이미지]상기 식에서, X는 O, N-RXN1 또는 CRXC1RXC2이고;Y는 O, N-RYN1 또는 CRYC1RYC2이고;Z는 O, N-RZN1 또는 CRZC1RZC2이되; 단, X 또는 Z 중 적어도 하나는 N-RYN1이고, Y가 O인 경우 X 및 Z는 O이 아니고;RXN1은 부재하거나 (N는 -N=이므로, 인접한 원자와 이중 결합을 형성함), H 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 알켄 또는 알킨 기, 임의로 치환된 C1-C7 아실 기, 임의로 치환된 (CH2)j-페닐 기 또는 임의로 치환된 (CH2)m-헤테로시클릭 (바람직하게는 헤테로아릴) 기이고;RYN1은 부재하거나, H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 알켄 또는 알킨 기, 임의로 치환된 C1-C8 아실 기, 임의로 치환된 (CH2)j-페닐 기 또는 임의로 치환된 (CH2)m-헤테로시클릭 (바람직하게는 헤테로아릴) 기이고;RZN1은 부재하거나, H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 알켄 또는 알킨 기, 임의로 치환된 C1-C8 아실 기, 임의로 치환된 (CH2)j-페닐 기 또는 임의로 치환된 (CH2)m-헤테로시클릭 (바람직하게는 헤테로아릴) 기이고;RXC1은 부재하거나 (C는 -C=이므로, 인접한 원자와 이중 결합을 형성함), H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 또는 RXC2와 함께 =O (케토) 또는 =C 기를 형성하고 (바람직하게는 RXC1은 부재함);RXC2는 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 알켄 또는 알킨 기 (바람직하게는 RXC1이 임의로 치환된 C1-C3 기인 경우 RXC2는 임의로 치환된 C1-C3 기임), 임의로 치환된 C1-C8 아실 기, 임의로 치환된 C2-C8 에스테르 또는 카르복시에스테르 기, 임의로 치환된 C1-C7 알콕시 기, 임의로 치환된 C2-C8 에테르 기, 임의로 치환된 C1-C7 아미도 또는 카르복스아미도 기, C1-C7 우레탄 또는 우레아 기, 임의로 치환된 (CH2)j-페닐 기 또는 임의로 치환된 (CH2)m-헤테로시클릭 (바람직하게는 헤테로아릴) 기이거나, 또는 RXC1과 함께 =O (케토) 기 또는 =C 기를 형성하며, 이는 C1-C6 알킬 기, 임의로 치환된 (CH2)j-페닐 기 또는 임의로 치환된 (CH2)m-헤테로시클릭 (바람직하게는 헤테로아릴) 기로 임의로 치환되고;RYC1은 부재하거나, H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 또는 RYC2와 함께 =O (케토) 또는 =C 기를 형성하고 (바람직하게는 RYC1은 부재함);RYC2는 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 알켄 또는 알킨 기 (바람직하게는 RYC1이 임의로 치환된 C1-C3 기인 경우 RYC2는 임의로 치환된 C1-C3 기임), 임의로 치환된 C1-C8 아실 기, 임의로 치환된 C2-C8 에스테르 또는 카르복시에스테르 기, 임의로 치환된 C1-C7 알콕시 기, 임의로 치환된 C2-C8 에테르 기, 임의로 치환된 C1-C7 아미도 또는 카르복스아미도 기, C1-C7 우레탄 또는 우레아 기, 임의로 치환된 (CH2)j-페닐 기 또는 임의로 치환된 (CH2)m-헤테로시클릭 (바람직하게는 헤테로아릴) 기이거나, 또는 RYC1과 함께 =O (케토) 또는 =C 기를 형성하며, 이는 C1-C6 알킬 기, 임의로 치환된 (CH2)j-페닐 기 또는 임의로 치환된 (CH2)m-헤테로시클릭 (바람직하게는 헤테로아릴) 기로 임의로 치환되고;RZC1은 부재하거나, H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 또는 RZC2와 함께 =O (케토) 기 또는 =C 기를 형성하고 (바람직하게는 RZC1은 부재함);RZC2는 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, 알켄 또는 알킨 기 (바람직하게는 RZC1이 임의로 치환된 C1-C3 기인 경우 RZC2는 임의로 치환된 C1-C3 기임), 임의로 치환된 C1-C8 아실 기, 임의로 치환된 C2-C8 에스테르 또는 카르복시에스테르 기, 임의로 치환된 C1-C7 알콕시 기, 임의로 치환된 C2-C8 에테르 기, 임의로 치환된 C1-C7 아미도 또는 카르복스아미도 기, C1-C7 우레탄 또는 우레아 기, 임의로 치환된 (CH2)j-페닐 기 또는 임의로 치환된 (CH2)m-헤테로시클릭 (바람직하게는 헤테로아릴) 기이거나, 또는 RZC1과 함께 =O (케토) 기 또는 =C 기를 형성하며, 이는 C1-C6 알킬 기, 임의로 치환된 (CH2)j-페닐 기 또는 임의로 치환된 (CH2)m-헤테로시클릭 (바람직하게는 헤테로아릴) 기로 임의로 치환되고;RA 및 RB는 함께 임의로 치환된 5, 6 또는 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 (바람직하게는 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 보다 바람직하게는 임의로 치환된 페닐 고리 또는 1개의 질소 기를 함유하는 헤테로방향족 고리, 바람직하게는 피리딜 기)를 형성하고;각각의 j는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.