SUBSTITUTED HETEROCYCLIC INHIBITORS OF PTPN11The present invention relates to compounds which may be useful as inhibitors of PTPN11 for the treatment or prevention of cancer and other PTP-mediated diseases. Disclosed herein are new compounds andcompounds based on pyrazolopyrazines and their application as pharmaceuticals for the treatment of disease.A compound of formula ior a salt or tautomer thereof, wherein:a is 0 or 1;b is 0 or 1;r1aselected from halogen, c6-10aryl radical, c3-8cycloalkyl radical, c3-8cycloalkenyl and 5-9 membered heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms or groups independently selected from n, c (o), o, and s; the r is1ais optionally substituted with 1 to 5r12is substituted by the radicals r12the groups are independently selected from halogen, hydroxyl, amino, c1-4alkylamino radical, c1-4dialkylamino, cyano, c1-4alkyl radical, c1-4alkoxy radical, c1-4hydroxyalkyl radical, c1-4dihydroxyalkyl, hydroxy c1-4alkoxy, dihydroxy c1-4alkoxy radical, c1-4haloalkyl, c1-4aminoalkyl radical, c3-8cycloalkyl radical, c3-8cycloalkenyl radical, nr15c(o)r13、nr15c(o)or13、nr13c(o)nr15r16、nr15s(o)r13、nr15s(o)2r13、c(o)nr15r16、s(o)nr15r16、s(o)2nr15r16、c(o)r13、c(o)or13、or13、sr13、s(o)r13and s (o)2r13；r1bselected from halogen, cyano, c1-6alkyl radical, c1-6haloalkyl, c1-6hydroxyalkyl radical, c1-6dihydroxyalkyl, -cf2oh、-chfoh、-nh-nhr19、-nh-or19、-o-nr19r20、-nhr19、-or19、-nhc(o)r19、-nhc(o)nhr19、-nhs(o)2nhr19、-nhs(o)2r19、-c(o)or19、-c(o)nr19r20、-c(o)nh(ch2)noh、-c(o)nh(ch2)nr21、-c(o)r21、-nh2、-oh、-s(o)2nr19r20、c3-c8cycloalkyl, aryl, heterocyclyl having 1-5 heteroatom ring vertices selected from n, o, s and p, heteroaryl having 1-5 heteroatom ring vertices selected from n, o, s and p; wherein subscript n is an integer of from 0to 6; and wherein aryl, heteroaryl, heterocyclyl and cycloalkyl are substituted with 0to 3 groups independently selected from: c1-4alkyl, -oh, -nh2、-or21halogen, cyano and oxo;r2、r3、r10and r11each independently selected from hydrogen and c1-4alkyl and c3-8a cycloalkyl group;r4、r5、r8and r9independently selected from hydrogen, cyano, c1-4alkyl radical, c1-4alkoxy, amino, hydroxy, c3-8cycloalkyl, halogen and c1-4an alkylamino group;r6selected from amino, c1-4aminoalkyl and c1-4an alkylamino group;r7selected from hydrogen, cyano, amido, halogen and hydroxy or selected from c1-4alkyl radical, c1-4hydroxyalkyl radical, c3-6cycloalkyl, phenyl and 5 or 6 membered heteroaryl, any of which is optionally substitutedground is covered by one or more r17substituted by groups;or r6and r7together with the carbon atom to which they are attached form a 3-to 7-membered saturated or unsaturated ring which may contain 1-3 ring members independently selected from n, c (o), o and s (o)mand which is optionally substituted by one r17is substituted by radicals and is optionally substituted by one or more r18substituted by groups;m is 0,1 or 2;r2、r3、r4、r5、r7、r8、r9、r10and r11any two of which may form a 5 to 6 membered ring, optionally containing n, o or an s heteroatom;r2、r4、r6、r8and r10any two of which may form a direct bond or a1 or 2 atom carbon bridge;r13、r15and r16independently selected from hydrogen, c1-4alkyl radical, c3-8cycloalkyl and 3 to 6 membered heterocyclyl, wherein the alkyl, cycloalkyl and 3 to 6 membered heterocyclyl are optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: hydroxy, cyano and halogen;r17selected from amino, halogen, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, c1-4alkyl and c1-4an alkoxy group;each r18independently selected from halogen, hydroxy and cyano;each r19and r20independently selected from h, c1-6alkyl radical, c1-6haloalkyl, c1-6hydroxyalkyl radical, c2-6alkenyl radical, c2-6alkynyl and c3-6a cycloalkyl group; andeach r21independently selected from h, -oh, c1-6alkyl radical, c1-6haloalkyl, c1-6hydroxyalkyl radical, c2-6alkenyl radical, c2-6alkynyl and c3-6a cycloalkyl group.
PTPN11의 치환된 헤테로사이클릭 억제제본 발명은 암 및 다른 PTP-매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 PTPN11 억제제로서 유용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 명세서에는 새로운 화합물 및 피라졸로피라진에 기초한 화합물 및 질병의 치료를 위한 약제로서 이들의 적용이 개시된다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 호변 이성질체(tautomer):[이미지]상기 화학식 I에서, a는 0 또는 1이고;b는 0 또는 1이고;R1a는 할로; C6-10 아릴; C3-8 사이클로알킬; C3-8 사이클로알케닐; 및 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 아미노(amino), C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 시아노(cyano), C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 디하이드록시알킬, 하이드록시 C1-4 알콕시, 디하이드록시 C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 아미노알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, NR15C(O)R13, NR15C(O)OR13, NR13C(O)NR15R16, NR15S(O)R13, NR15S(O)2R13, C(O)NR15R16, S(O)NR15R16, S(O)2NR15R16, C(O)R13, C(O)OR13, OR13,SR13, S(O)R13, 및 S(O)2R13로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R12 기로 선택적으로 치환되고;R1b는 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 디하이드록시알킬, -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR19, -NH-OR19, -O-NR19R20, -NHR19, -OR19, -NHC(O)R19, -NHC(O)NHR19, -NHS(O)2NHR19, -NHS(O)2R19, -C(O)OR19, -C(O)NR19R20,-C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nR21, -C(O)R21, -NH2, -OH, -S(O)2NR19R20, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택된 1-5개의 헤테로원자 고리 꼭지점(vertice)을 갖는 헤테로사이클릴, 및 N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 1-5개의 헤테로원자 고리 꼭지점을 갖는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 첨자 n은 0 내지 6의 정수이고; 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 C1-4 알킬, -OH, -NH2, -OR21, 할로겐, 시아노 및 옥소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 요소(member)로 치환되고;R2, R3, R10, 및 R11은 수소, C1-4 알킬, 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고,R4, R5, R8, 및 R9는 수소, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 하이드록시, C3-8 사이클로알킬, 할로, 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;R6은 아미노, C1-4 아미노알킬, 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되고;R7은 수소, 시아노, 아미도, 할로, 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택되거나, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되되, 이들 각각은 하나 이상의 R17 기로 선택적으로 치환되고;또는 R6 및 R7은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는데, 상기 포화 또는 불포화 고리는 N, C(O), O, 및 S(O)m로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자 또는 기를 함유할 수 있고, 하나의 R17 기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R18 기로 선택적으로 치환되며;m은 0, 1, 또는 2이고;R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 및 R11 중 어느 2개의 기는 선택적으로 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고,R2, R4, R6, R8 및 R10 중 어느 2개의 기는 직접 결합, 또는 1개 또는 2개 원자 탄소 브릿지(atom carbon bridge)를 형성할 수 있고;R13, R15, 및 R16은 수소, C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되되, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노 및 할로로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;R17은 아미노, 할로, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플로오로메톡시, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;각각의 R18는 할로, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;각각의 R19 및 R20은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 및각각의 R21은 H, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.