Difluorostatone antiviral agentsThe present invention provides novel difluorostatone derivatives of general formula (I), which are useful as antiviral agents. More specifically, these novel compounds are useful as inhibitors of retroviral proteases required for replication, particularly the HIV-1 and HIV-2 viral proteases, in the prevention or treatment of infection by the human immunodeficiency virus (HIV), and in the treatment of consequent pathological conditions such as the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) in mammals capable of being infected with HIV virus.Following compound and steric isomer thereof, hydrate, isostere and its pharmacologically acceptable salt: p wherein 1expression: wherein t is [(o) b-w-r] and t ' be [(o) b '-w '-r '] or hydrogen, wherein each w and w ' represent c independently 1-6alkylidene group or do not exist, condition is that w is c when w is directly connected among the r nitrogen-atoms 2-6alkylidene group, condition is that w ' is c when w ' is directly connected among the r ' nitrogen-atoms 2-6alkylidene group, condition is that w or w ' represent c independently of one another when r or r ' represent aryl independently 1-6alkylidene group; p 2expression c 1-6alkyl, cyclopentyl, hydroxyl c 1-6alkyl, phenyl, benzyl or 3-tetrahydrofuran base; r and r ' represent-ch independently of one another 2cho, hydroxyl c 1-6alkyl, c 1-6alkoxy c 1-6alkyl, c 1-6alkyl, c 1-6alkenyl, piperazinyl, the piperazinyl of replacement, piperidyl, morpholinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl or phenyl, here the piperazinyl of qu daiing be on its nitrogen-atoms by cho, c (o) nhr ' 4, c 1-4alkyl or co 2r 4the piperazinyl that replaces; r 1expression: r 3expression c 1-6alkenyl c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkylidene group, hydroxyl c 1-6alkyl, c 1-6alkyl or oh; r 4expression c 1-6alkyl, phenyl or benzyl; r ' 4expression hydroxyl or c 1-6alkyl; r 5expression hydrogen, c 1-15alkyl, oh, hydroxyl c 1-15alkyl, c 1-6alkoxyl group ,-ch ([(ch 2) d-o-ch 2] x-r ' 8) 2,-ch 2si (ch 3) 2(r 3), pdl ,-(c 1-6alkylidene group)-or 4,-ch (y) (z), wherein pdl is-(ch 2) a-2-, 3-or 4-pyridyl, or the benzyloxy of para-orientation, wherein substituting group is a nitro, oh, amino, c 1-6alkoxyl group, hydroxyl, hydroxyl c 1-6alkylidene group or halogen; y represents c 1-15alkyl, hydroxyl c 1-15alkyl, c 1-6alkyl or-(ch 2) e-c 6h 4-(v) e 'z represents-(ch 2) d-o-cho, c 1-6alkylidene group-o-(ch 2) d-(o-ch 2-ch 2) e-o-c 1-6alkyl, cho, co 2r 4, co 2nhr 4,-(ch 2) d-o-(ch 2) d '-r ' 7,-(ch 2) e-or 4or wherein v represents or 4or hydroxyl c 1-6alkylidene group; condition is to work as r ' the 7th, piperazinyl, and substituted piperazinyl, when piperidyl or morpholinyl, d '=2; r 6the same r of definition 5, condition is to work as r 5r when being hydrogen 6not hydrogen, perhaps r 5and r 6the nitrogen-atoms that links to each other with their forms and is selected from following group: r 7expression ch 2or 4, c (o) nhr 4or cho; r ' 7the expression piperazinyl, the piperazinyl of replacement, piperidyl, morpholinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl or phenyl, wherein the piperazinyl of qu daiing be on its nitrogen-atoms by cho, c (o) nhr 4, c 1-4alkyl or co 2r 4the piperazinyl that replaces; r 8be (h, oh) or=o; r ' 8the expression pyrimidyl, pyridyl, pyrazinyl or phenyl; a is 0,1,2 or 3; b and b ' represent 0 or 1 independently of one another; d and d ' represent 1 or 2 independently of one another; e and e ' represent independently of one another 0,1 or 2x be 0 or 1.
디플루오로스타톤 항바이러스제(Difluorostatone Antiviral Agents)본 발명은 항바이러스제로 유용한 하기 화학식(Ⅰ)의 신규 디플루오로스타톤 유도체를 제공하는 것이다. 더욱 구체적으로는 HIV에 감염될 수 있는 포유류에서 인간 면역결핍증 바이러스(HIV)에 의한 감염을 예방 또는 치료하고, 후천성 면역결핍증(AIDS)와 같은 결과적 병원성 질환들을 치료하는데 있어서, 바이러스 복제 시에 요구되는 레트로바이러스 프로테아제, 특히 HIV-1 및 HIV-2 바이러스 프로테아제의 억제제로서 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.상기 식 중, P1은 C1-6알킬렌 〔여기서, T는 〔(O)b-W-R〕이고, T'는 〔(O)b'-W-R'〕(여기서, R 및 R'은 각각 독립적으로 -CH2CHO, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알콕시 C1-6알킬, C1-6알킬, (여기서, R3은 C1-6아레닐 C1-6알콕시, C1-6알킬렌, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알킬또는 OH이고 d는 1 또는 2임), C1-6알케닐렌, 피페라지닐, 치환된 피페라지닐 (그의 하나의 질소 원자 상에 CHO, C(O)NHR'4, C1-6알킬 또는 CO2R 4로 치환된 피페라지닐이고, R4는 C1-6알킬, 페닐 또는 벤질이고, R'4는 수소 또는 C1-6알킬임), 피페리딜, 모르폴리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 페닐이고, W 및 W'는 각각 독립적으로 C1-6알킬렌이거나 또는 존재하지 않되, 다만, W가 R중 질소 원자에 직접 결합되는 경우, W는 C2-6알킬렌이고, W'가 R'가 중질소 원자에 직접 결합되는 경우, W'SMS C2-6알킬렌이고, R 또는 R'가 각각 독립적으로 아릴인 경우, W 또는 W'는 각각 독립적으로 C1-6알킬렌이고, b 및 b'는 각각 독립적으로 0 또는 1임〕또는 수소이고, P2는 C1-6알킬, 시클로펜틸, 히드록시 C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 3-테트라히드로푸릴이고, R1은R5는 수소, C1-15알킬, OH, 히드록시 C1-15알킬, -CH(〔(CH2) d-O-CH2)x-R'8)2 (여기서, x는 0 또는 1이고, R'S은 피리미딜, 피리딜, 피라지닐 또는 페닐임), -CH2Si(CH3)2(R3), PDL〔여기서, PDL은 -(CH2)2-2-,3-또는 4-피리딜(여기서, a는 0,1,2 또는 3임)이거나, 또는 니트로, -OH, 아미노, C1-6알콕시, 히드록시 C1-6알킬렌 또는 할로겐으로 p-치환된 벤질옥시임〕, -(C1-6알킬렌)-OR4,-CH(Y)(Z)〔여기서, Y는 C1-15알킬, 히드록시 C1-15알킬, C1-6알킬 또는 -(CH2)e-C6H4-(V)e' (여기서, V는 OR4 또는 히드록시 C1-6알킬렌이고, e 및 e'는 각각 독립적으로 0,1 또는 2임)이고, Z는 -(CH2)d-O-CHO, C1-6알킬렌 -O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6알킬, CHO, CO2R4, CO2NHR4,-(CH2)d-O-(CH2)d'-R'7 (여기서, d'는 1 또는 2이고, R'7은 피페라지닐, 치환된 피페라지닐 (그의 하나의 질소 원자 상에서 CHO, C(O)NHR4, C1-4알킬 또는 CO2R 4로 치환된 피페라지닐임), 피페리딜, 모르폴리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 페닐이고, 다만 R'7 이 피페라지닐, 치환된 피페라지닐, 피페리딜 또는 모르폴리닐인 경우, d'=2임), (CH2)e-OR4 또는R6은 R5에 대해 정의된 바와 같고, 다만, R5가 수소인 경우, R6는 수소가 아니거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께(여기서, R7은 CH2-OR4, C(O)NHR4 또는 CHO이고, R8은 (H,OH) 또는 =O임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 입체 이성질체, 수화물, 동배체(isostere), 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염. [이미지] 상기 식 중, R1은 C1-6알킬렌 [이미지] 〔여기서, T는 〔(O)b-W-R〕이고, T'는 〔(O)b'-W-R'〕(여기서, R 및 R'은 각각 독립적으로 -CH2CHO, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알콕시 C1-6알킬, C1-6알킬, [이미지](여기서, R3은 C1-6알레닐 C1-6알콕시, C1-6알킬렌, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알킬또는 OH이고 d는 1 또는 2임), C1-6알케닐렌, 피페라지닐, 치환된 피페라지닐 (그의 하나의 질소 원자 상에 CHO, C(O)NHR'4, C1-6알킬 또는 CO2R4로 치환된 피페라지닐이고, R4는 C1-6알킬, 페닐 또는 벤질이고, R'4는 수소 또는 C1-6알킬임), 피페리딜, 모르폴리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 페닐이고, W 및 W'는 각각 독립적으로 C1-6알킬렌이거나 또는 존재하지 않되, 다만, W가 R중 질소 원자에 직접 결합되는 경우, W는 C2-6알킬렌이고, W'가 R'가 중질소 원자에 직접 결합되는 경우, W'SMS C2-6알킬렌이고, R 또는 R'가 각각 독립적으로 아릴인 경우, W 또는 W'는 각각 독립적으로 C1-6알킬렌이고, b 및 b'는 각각 독립적으로 0 또는 1임〕또는 수소이고, P2는 C1-6알킬, 시클로펜틸, 히드록시 C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 3-테트라히드로푸릴이고, R1은 [이미지] R5는 수소, C1-15알킬, OH, 히드록시 C1-15알킬, -CH(〔(CH2) d-O-CH2)x-R'8)2 (여기서, x는 0 또는 1이고, R'S은 피리미딜, 피리딜, 피라지닐 또는 페닐임), -CH2Si(CH3)2(R3), PDL〔여기서, PDL은 -(CH2)2-2-,3-또는 4-피리딜(여기서, a는 0,1,2 또는 3임)이거나, 또는 니트로, -OH, 아미노, C1-6알콕시, 히드록시 C1-6알킬렌 또는 할로겐으로 p-치환된 벤질옥시임〕, -(C1-6알킬렌)-OR4,-CH(Y)(Z)〔여기서, Y는 C1-15알킬, 히드록시 C1-15알킬, C1-6알킬 또는 -(CH2)e-C6H4-(V)e' (여기서, V는 OR4 또는 히드록시 C1-6알킬렌이고, e 및 e'는 각각 독립적으로 0,1 또는 2임)이고, Z는 -(CH2)d-O-CHO, C1-6알킬렌 -O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6알킬, CHO, CO2R4, CO2NHR4,-(CH2)d-O-(CH2)d'-R'7 (여기서, d'는 1 또는 2이고, R'7은 피페라지닐, 치환된 피페라지닐 (그의 하나의 질소 원자 상에서 CHO, C(O)NHR4, C1-4알킬 또는 CO2R 4로 치환된 피페라지닐임), 피페리딜, 모르폴리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 페닐이고, 다만 R'7 이 피페라지닐, 치환된 피페라지닐, 피페리딜 또는 모르폴리닐인 경우, d'=2임), (CH2)e-OR4 또는 [이미지] [이미지] R6은 R5에 대해 정의된 바와 같고, 다만, R5가 수소인 경우, R6는 수소가 아니거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 [이미지] [이미지] (여기서, R7은 CH2-OR4, C(O)NHR4 또는 CHO이고, R8은 (H,OH) 또는 =O임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 