Quaternary ammonium compounds and their use as anti-tussive agentsIn one aspect, the present invention concerns the use of certain quaternary ammonium compounds as active ingredient in the manufacture of a medicament for use in the treatment and/or prevention of cough in warm-blooded animals, including humans, such as compounds of formula (I), wherein J is independently selected from a group represented by one of  formulae (II), (III) and (IV).One kind treats and/or prevents the method that warm-blooded animal coughs, and it comprises that the warm-blooded animal to needs gives a kind of formula (i) compound or its a kind of pharmacologically acceptable salt, ester, acid amides, complex compound, inner complex, solvate, steric isomer, stereomeric mixture, geometrical isomer, crystalline form or amorphous thing, meta-bolites, metabolic precursor thereof or prodrug for the treatment of significant quantity:y-j-e?an - (i) wherein j is selected from following formula (ii), (iii) and one of (iv) group of representative independently of one another: therefore, represent formula (ii), (iii) or (iv) time, compound of the present invention is respectively by formula v, (vi) or (vii) expression down as j: wherein, n is 0 to 4 integer; r, r 1be selected from independently of one another with e-ch 2-r 16with a group by following formula (viii) expression: wherein x is o (oxygen) or s (sulphur); r 2, r 3, r 4, r 5, r 16, r 17and r 18be selected from hydrogen, hydroxyl, c independently of one another 1-c 8alkoxyl group, c 1-c 8alkyl, c 2-c 8alkoxyalkyl, c 1-c 8hydroxyalkyl and c 7-c 12aralkyl; p is one 0 to 8 a integer, and q is one 0 to 8 a integer, and r is one 0 to 8 a integer; a is selected from c 5-c 12alkyl, a c 3-c 13carbocyclic ring and be selected from formula (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv) and ring system (xvi): r wherein 6, r 7, r 8, r 9, r 10, r 11and r 12be selected from bromine, chlorine, fluorine, carboxyl, hydrogen, hydroxyl, methylol, methanesulfonamido, nitro, sulfamyl, trifluoromethyl, c independently of one another 2-c 7alkanoyloxy, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6alkoxyl group, c 2-c 7alkoxy carbonyl, c 1-c 6alkylthio, aryl and n (r 13, r 14), r wherein 13and r 14be selected from hydrogen, ethanoyl, methylsulfonyl and c independently of one another 1-c 6alkyl, and z is selected from ch, ch 2, o, s, nh and n-r 15, wherein when z is ch, z can with the x direct bonding; and r 15be selected from hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 3-c 8cycloalkyl, aryl and phenmethyl; y be selected from independently of one another hydrogen ,-ch 2-r 16with a group by following formula (viii) representative: wherein x is o (oxygen) or s (sulphur); r 2, r 3, r 4, r 5, r 16, r 17and r 18be selected from hydrogen, hydroxyl, c independently of one another 1-c 8alkoxyl group, c 1-c 8alkyl, c 2-c 8alkoxyalkyl, c 1-c 8hydroxyalkyl and c 7-c 12aralkyl; p is one 0 to 8 a integer, and q is one 0 to 8 a integer, and r is one 0 to 8 a integer; a is selected from c 5-c 12alkyl, a c 3-c 13carbocyclic ring and be selected from formula (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv) and ring system (xvi): r wherein 6, r 7, r 8, r 9, r 10, r 11and r 12be selected from bromine, chlorine, fluorine, carboxyl, hydrogen, hydroxyl, methylol, methanesulfonamido, nitro, sulfamyl, trifluoromethyl, c independently of one another 2-c 7alkanoyloxy, c 1-c 6alkyl, c 1-c 6alkoxyl group, c 2-c 7alkoxy carbonyl, c 1-c 6alkylthio, aryl and n (r 13, r 14), r wherein 13and r 14be selected from hydrogen, ethanoyl, methylsulfonyl and c independently of one another 1-c 6alkyl, and z is selected from ch, ch 2, o, s, nh and n-r 15, wherein when z is ch, z can with the x direct bonding; and r 15be selected from hydrogen, c 1-c 6alkyl, c 3-c 8cycloalkyl, aryl and phenmethyl; when j represented formula (vii), y was the group that is positioned on nitrogenous heterocyclic any one carbon atom of formula (vii); an -be that a kind of medicine can be accepted the acid salt of acid or derive from a kind of negatively charged ion of pharmacologically acceptable salt; condition is: (a) when j represents formula (ii), y represents formula (viii); (b) when j represents formula (iii), y represents formula (viii); (c) represent formula (iv) as j, and y is not when representing formula (viii), r 1can not be-ch with e 2-r 16, and (d) p, q and r can not be 0.
4차 암모늄 및 진해제로서의 이들의 용도하나의 측면에 있어서, 본 발명은, J가 독립적으로 화학식 (II), (III) 및 (IV) 중에서 선택되는 화학식 YㅡJㅡE An- (I)의 화합물과 같은 특정 4차 암모늄 화합물을 인간을 포함하는 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 활성 성분으로서 사용하는 것에 관한 것이다. YㅡJㅡE An- (I) 치료학적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 복합체, 킬레이트, 용매 화합물, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 기하 이성질체, 결정형 또는 비정형, 대사물, 대사 전구체 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물의 기침의 치료 및/또는 예방을 위한 방법: YㅡJㅡE An- (I) 식 중, J는 독립적으로 다음의 화학식 (II), (III) 및 (IV) 중 하나로 표시되는 기 중에서 선택되며: [이미지] 이와 같이 J가 화학식 (II), (III) 또는 (IV)로 표시될 때, 본 발명의 화합물은 각각 다음의 화학식 (V), (VI) 또는 (VII)로 표시되며: [이미지] 식 중, n은 0 내지 4의 정수이고; R, R1 및 E는 독립적으로 -CH2-R16 및 다음의 화학식 (VIII)로 표시되는 기 중에서 선택되며: [이미지] 식 중, X는 O(산소) 또는 S(황)이고; R2, R3, R4, R5, R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬, C2-C 8 알콕시알킬, C1-C8 히드록시알킬 및 C7-C12 아르알킬로부터 선택되며; p는 0 내지 8의 정수이고, q는 0 내지 8의 정수이고, r은 0 내지 8의 정수이며; A는 C5-C12 알킬, C3-C13 탄소환 고리, 및 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로부터 선택되는 고리 시스템으로부터 선택되며: [이미지] 식 중, R6, R7, R8, R9 R10, R11 및 R12는 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카르복시, 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7 알카노일옥시, Cl-C6 알킬, Cl-C 6 알콕시, C2-C7 알콕시카르보닐, C1-C6 티오알킬, 아릴 및 N(R13, R14)로부터 선택되는데, 여기서 R13과 R14 는 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, Z는 CH, CH2, O, S, NH 및 N-R15로부터 선택되는데, 여기서 Z가 CH인 경우 Z는 X와 직접 결합될 수 있으며, R15는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되며; Y는 독립적으로 수소, -CH2-R16 및 다음의 화학식 (VIII)로 표시되는 기 중에서 선택되며: [이미지] 식 중, X는 O(산소) 또는 S(황)이고; R2, R3, R4, R5, R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬, C2-C 8 알콕시알킬, C1-C8 히드록시알킬 및 C7-C12 아르알킬로부터 선택되며; p는 0 내지 8의 정수이고, q는 0 내지 8의 정수이고, r은 0 내지 8의 정수이며; A는 C5-C12 알킬, C3-C13 탄소환 고리, 및 화학식 (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로부터 선택되는 고리 시스템으로부터 선택되며: [이미지] 식 중, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12 는 독립적으로 브롬, 염소, 불소, 카르복시, 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 메탄설폰아미도, 니트로, 설파밀, 트리플루오로메틸, C2-C7 알카노일옥시, Cl-C6 알킬, Cl-C 6 알콕시, C2-C7 알콕시카르보닐. Cl-C6 티오알킬, 아릴 및 N(R13, R14)로부터 선택되는데, 여기서 R13 과 R14는 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄설포닐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, Z는 CH, CH2, O, S, NH 및 N-R15로부터 선택되는데, 여기서 Z가 CH인 경우 Z는 X와 직접 결합될 수 있으며, R15는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 아릴 및 벤질로부터 선택되며; J가 화학식 (VII)로 표시되는 경우, Y는 화학식 (VII)의 질소 헤테로시클릭 링의 탄소 원자 중 어느 하나 상의 기이며; An-는 약학적으로 허용되는 산의 산-부가 염 또는 약학적으로 허용되는 염으로부터의 음이온 형태이며; 단, (a) J가 화학식 (II)로 표시되면 Y는 화학식 (VIII)로 표시되며; (b) J가 화학식 (III)으로 표시되면 Y는 화학식 (VIII)로 표시되며;(c) J가 화학식 (IV)로 표시되고 Y가 화학식 (VIII)로 표시되지 아니하면 R1과 E는 모두 -CH2-R16 이 될 수 없으며, (d) p, q 및 r은 모두 0이 될 수 없다. 