AMINO PYRAZINE DERIVATIVES AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITORSThe present invention provides compounds of formula (I) which inhibit the activity of PI 3-kinase gamma isoform, which are useful for the treatment of diseases mediated by the activation of PI 3-kinase gamma isoform.A compound of formula (I) whereinE is selected from N and CRE;R1, R2 and RE are independently selected from H, halogen, Ci_4 alkyl, Ci_4 alkoxy, Ci_4 haloalkyl, Ci_4 haloalkoxy, Ci_4 hydroxyalkyl and C3.7 cycloalkyl;R3 is selected from(i) Ci-4 alkyl which is unsubstituted or substituted with 1 or more substituents, particularly 1 to 3 substituents, independently selected from hydroxy, Ci_4 hydroxyalkyl, halogen, Ci_4 haloalkyl, Ci.4 alkoxy, Ci.4 alkyl, oxo, CN, -(C0.3 alkyl)-NR3aR3 , C3.7 cycloalkyl and C3.7 heterocyclyl, and wherein the C3.7 cycloalkyl or C3.7 heterocyclyl is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from from hydroxy, Ci_4 hydroxyalkyl, halogen, Ci_4 alkyl, Ci_4 alkoxy, Ci_4 haloalkyl, oxo and -(C0.3 alkyl)-NR3aR3 ; (ii) Ci-4 alkoxy which is unsubstituted or substituted with 1 or more substituents, particularly 1 to 3 substituents, independently selected from hydroxy, Ci_4 hydroxyalkyl, halogen, Ci_4 haloalkyl, Ci.4 alkoxy, Ci.4 alkyl, oxo, CN, -(C0.3 alkyl)-NR3aR3 , C3.7 cycloalkyl and C3.7 heterocyclyl, and wherein the C3.7 cycloalkyl is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from hydroxy, Ci_4 hydroxyalkyl, halogen, Ci_4 alkyl, Ci_4 alkoxy, Ci.4 haloalkyl, oxo and -(C0.3 alkyl)-NR3aR3 ;(iii) -C3.7 cycloalkyl or -0-C3.7 cycloalkyl wherein the C3.7 cycloalkyl is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from hydroxy, Ci_4 hydroxyalkyl, halogen, d-4 alkyl, Ci-4 alkoxy, Ci-4 haloalkyl, oxo and -(C0.3 alkyl)-NR3aR3 ;(iv) a -(C0-3 alkyl)-C3-7 cycloalkyl or -O-(C0.3 alkyl)-C3-7 cycloalkyl wherein the C3.7 cycloalkyl is spiro fused to a second C3.7 cycloalkyl or C3.7 heterocyclyl by one single carbon atom, and wherein the C3.7 cycloalkyl or C3.7 heterocyclyl is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from hydroxy, Ci_4 hydroxyalkyl, halogen, Ci_4 alkyl, Ci_4 alkoxy, d.4 haloalkyl, oxo and -(C0.3 alkyl)-NR3aR3 ; (v) a -(Co-3 alkyl)-C3-7 heterocyclyl or -O-(C0-3 alkyl)-C3-7 heterocyclyl, and wherein said C3.7 heterocyclyl is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from hydroxy, Ci-4 hydroxyalkyl, halogen, Ci-4 alkyl, Ci_4 alkoxy, Ci_4 haloalkyl, oxo and -(C0-3 alkyl)-NR3AR3 ;(vi) a -(Co-3 alkyl)-C3-7 heterocyclyl or -(O-C0-3 alkyl)-C3-7 heterocyclyl, and wherein said C3.7 heterocyclyl is spiro fused to a second C3.7 heterocyclyl or a C3.7 cycloalkyl by one single carbon atom, and wherein the C3.7 heterocyclyl or C3.7 cycloalkyl is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from hydroxy, Ci_4 hydroxyalkyl, halogen, Ci-4 alkyl, Ci-4 alkoxy, Ci-4 haloalkyl, oxo and -(C0-3 alkyl)-NR3AR3 ;(vii) H;R4 is selected from H and Ci-4 alkyl; orR3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a C3.7heterocyclyl, which C3.7 heterocyclyl is optionally spiro fused to a second C3.7 heterocyclyl or a C3.7 cycloalkyl by one single carbon atom, and which C3.7 heterocyclyl and C3.7 cycloalkyl are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from hydroxy, Ci-4 hydroxyalkyl, halogen, Ci-4 alkyl, Ci-4 alkoxy, Ci-4 haloalkyl, oxo and -(C0-3 alkyl)-NR3AR3 ;R3A and R3 are independently selected from H, Ci-4 alkyl and Ci-4 haloalkyl;Y is a 5-6-membered heteroaryl, which heteroaryl is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from Ci-4 alkyl, Ci-4 haloalkyl, Ci-4alkoxyCi-4alkyl, d. 4hydroxyalkyl, Ci-4 alkoxy, Ci-4 haloalkoxy, halogen, Ci-4 hydroxyalkyl, -(C0-3 alkyl)-NR'R', - (Co-3 alkyl)-C3-7 cycloalkyl and -(C0-3 alkyl)-C3-7 heterocyclyl, -(C=0)-C3.7 heterocyclyl, - (C=0)-NR'R', -(Co-3 alkyl)-phenyl and -(C0-3 alkyl)- 5-6-membered heteroaryl;R' and R' are independently selected from H and Ci-4 alkyl;or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 유도체본 발명은 PI 3-키나제 감마 이소형의 활성을 억제하고, PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다. <화학식 I>화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>여기서E는 N 및 CRE로부터 선택되고;R1, R2 및 RE는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;R3은(i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);(ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);(iii) -C3-7 시클로알킬 또는 -O-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);(iv) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);(v) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);(vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);(vii) H로부터 선택되고;R4는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;Y는 5-6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, C1-4 히드록시알킬, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.