SUBSTITUTED PYRROLIDINE-2-CARBOXAMIDESThe present invention relates to pyrrolidine-2-carboxamide derivatives of formula (I), wherein R1, R2, R3, R3, R4, R5 are as described herein and which act as antagonists of mdm2 interactions and hence are useful as potent and selective anticancer agents.A compound of the formulaIwhereinRi is a substituted or unsubstituted heteroar l selected fromX is selected from the group consisting of H, F, CI, Br and I,Y is H or F,R2 is selected from the group consisting of aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl,R3 is selected from the group consisting of lower alkyl, substituted lower alkyl, lower alkenyl, substituted lower alkenyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle, substituted heterocycle, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, and substituted cycloalkenyl,R4 and R5 are selected from the group consisting of (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R', (CH2)n- NR'COR', (CH2)„-NR'S02R', (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR (CH2)n-CONR'R', (CH2)n-OR (CH2)n-SR (CH2)n-SOR (CH2)n-S02R (CH2)n-COR (CH2)n-S03H, (CH2)n-SONR'R', (CH2)n-S02NR'R', (CH2CH20)m-(CH2)n-R', (CH2CH20)m-(CH2)n-OH, (CH2CH20)m-(CH2)n- OR', (CH2CH20)m-(CH2)n-NR'R', (CH2CH20)m-(CH2)n-NR'COR', (CH2CH20)m-(CH2)n- NR'S02R', (CH2CH20)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH20)m-(CH2)n-COOR', (CH2CH20)m-(CH2)n- CONR'R', (CH2CH20)m-(CH2)n-S02R (CH2CH20)m-(CH2)n-COR', (CH2CH20)m-(CH2)n- SONR'R', (CH2CH20)m-(CH2)n-S02NR'R', (CH2)p-(CH2CH20)m-(CH2)n-R (CH2)P- (CH2CH20)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH20)m-(CH2)n-OR', (CH2)p-(CH2CH20)m-(CH2)n- NR'R', (CH2)p-(CH2CH20)m-(CH2)n-NR'COR', (CH2)p-(CH2CH20)m-(CH2)n-NR'S02R', (CH2)p-(CH2CH20)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH20)m-(CH2)n-COOR (CH2)P- (CH2CH20)m-(CH2)n-CONR'R', (CH2)p-(CH2CH20)m-(CH2)n-S02R (CH2)p-(CH2CH20)m- (CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH20)m-(CH2)n-SONR'R', (CH2)p-(CH2CH20)m-(CH2)n-S02NR'R', R' and R' are independently selected from H, lower alkyl, substituted lower alkyl, lower cycloalkyl, substituted lower cycloalkyl, lower alkenyl, substituted lower alkenyl, lower cycloalkenyl, substituted lower cycloalkenyl, aryl, substituted aryl, hetereoaryl, substituted hetereoaryl, hetereocycle, or substituted hetereocycle,and in the case of R and R may independently link to form a cyclic structure selected from substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycle,m, n and p are independently 0 to 6and the pharmaceutically acceptable salts and esters thereof.
치환된 피롤리딘-2-카복사마이드본 발명은, mdm2 상호작용의 길항제로서 작용하여 강력하고 선택적인 항암제로서 유용한 하기 화학식 I의 피롤리딘-2-카복사마이드 유도체에 관한 것이다: [화학식 I] 상기 식에서, R1, R2, R3, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:[화학식 I]상기 식에서,R1은 로부터 선택된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, 이때 X는 H, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y는 H 또는 F이고,R2는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알켄일, 치환된 저급 알켄일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 치환된 사이클로알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4 및 R5는 (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R", (CH2)n-NR'COR", (CH2)n-NR'SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR'R", (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-SO2R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R", (CH2)n-SO2NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R" 및 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,R' 및 R"는 독립적으로, H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 치환된 저급 사이클로알킬, 저급 알켄일, 치환된 저급 알켄일, 저급 사이클로알켄일, 치환된 저급 사이클로알켄일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고,R' 및 R"는, 독립적으로, 연결되어 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알켄일, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로부터 선택된 환형 구조를 형성할 수 있고,m, n 및 p는 독립적으로, 0 내지 6이다.