Novel malonic acid derivatives, process for their preparation, their use as inhibitor of factor XA activity and pharmaceutical compositions containing themThe present invention relates to new compounds for the inhibition of blood clotting proteins, and more particularly, to malonic acid derivatives of the formula (I), wherein R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), and R(6) have the meanings indicated in the claims. The compounds of the formula (I) are inhibitors of the blood clotting enzyme factor Xa. The invention also relates to processes for the preparation of the compounds of formula (I), to methods of inhibiting factor Xa activity and of inhibiting blood clotting, to the use of the compounds of formula (I) in the treatment and prophylaxis of diseases, which can be treated or prevented by the inhibition of factor Xa activity such as thromboembolic diseases, and to the use of the compounds of formula (I) in the preparation of medicaments to be applied in such diseases. The invention further relates to compositions containing a compound of formula (I), in admixture or otherwise in association with an inert carrier, in particular pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) together with pharmaceutically acceptable carrier substances and auxiliary substances.The compound of general formula i, whereinr (1) is a hydrogen, (c 1-c 6)-alkyl, (c 2-c 6)-alkenyl, (c 6-c 10)-aryl, (c 6-c 10)-aryl (c 1-c 4)-alkyl, wherein the aryl in arylalkyl is unsubstituted or is replaced by r (17); r (2) is hydrogen or (c 1-c 4)-alkyl; r (3) is can be by (the c of r (7) replacement 6-c 10)-aryl; r (4) is hydrogen or (c 1-c 4)-alkyl; r (5) is (c 1-c 6)-alkyl, (c 3-c 7)-cycloalkyl, (c 3-c 7)-cycloalkyl-(c 1-c 4)-alkyl, (c 6-c 10)-aryl, (c 6-c 10)-aryl (c 1-c 4)-alkyl, wherein the aryl in arylalkyl be unsubstituted or replaced by residue r (20) and wherein alkyl be unsubstituted or replaced by residue r (21); or r (4) and r (5) form the residue of general formula i i together r (6) is nr (8) r (9) or or (22);r (7) is r (17) or r (20);r (8) is a hydrogen; (c 1-c 4)-alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or is replaced by residue r (20); heteroaryl-(c 1-c 4)-alkyl; (c 6-c 10)-aryl (c 1-c 4)-alkyl, wherein aryl is unsubstituted or is replaced by residue r (17); r (9) is (c 6-c 10)-aryl (c 1-c 4)-alkyl, or r (10) is nr (12) r (13), or (14), or r (12) is hydrogen or (c 1-c 4)-alkyl; r (13) is a hydrogen, (c 6-c 10)-aryl (c 1-c 4)-alkyl, or (c 1-c 4)-alkyl; r (14) is a hydrogen, (c 1-c 4)-alkyl, (c 2-c 4)-alkenyl or (c 6-c 10)-aryl (c 1-c 4)-alkyl; r (15) is (c 3-c 7)-cycloalkyl-(c 1-c 4)-alkyl; r (16) is r (20);r (17) is-c (=n-r (18))-n (r (19)) 2r (18) is a hydrogen, hydroxyl, or amino protecting group;r (19) is a hydrogen, (c 1-c 4)-alkyl, (c 6-c 10)-aryl (c 1-c 4)-alkoxy carbonyl, or amino protecting group; r (20) is n (r (19)) 2r (21) is a hydroxyl, (c 6-c 10)-aryl (c 1-c 4)-alkoxyl group, (c 6-c 10)-aryl (c 1-c 4)-alkoxycarbonyl amino, carboxyl, or r (20); r (22) is hydrogen or (c 1-c 4)-alkyl; x -it is acceptable negatively charged ion on the physiology; comprise all their stereoisomer forms and they mixtures by any ratio, and acceptable salt on their physiology.
신규한 말론산 유도체, 이의 제조방법, 인자 Ｘａ 활성의억제제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물본 발명은 혈액 응고 단백질의 억제를 위한 신규한 화합물, 특히 화학식 I의 말론산 유도체에 관한 것이다. 화학식 I  위의 화학식 I에서, R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) 및 R(6)은 특허청구범위에서 정의된 의미를 갖는다. 화학식 I의 화합물은 혈액 응고 효소 인자 Xa의 억제제이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 인자 Xa 활성을 억제하는 방법과 혈액 응고를 억제하는 방법, 인자 Xa 활성의 억제에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 질환, 예를 들면, 혈전색전성 질환의 치료 및 예방에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도 및 이러한 질환에 사용되는 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 혼합물로 또는 달리 불활성 담체와 함께 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물, 특히 약제학적으로 허용되는 담체 물질 및 보조제 물질과 함께 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 모든 입체이성체 형태의 화학식 I의 화합물과 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염. 화학식 I [이미지] 위의 화학식 I에서, R(1)은 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C6-C 10)-아릴 및 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬이며, 이때 아릴-알킬에서 아릴은 치환되지 않거나 R(17)(여기서, R(17)은 -C(=N-R(18))-N(R(19))2이며, 이때 R(18)은 수소, 하이드록시 또는 아미노 보호 그룹이고, R(19)는 수소, (C1-C4)-알킬, (C6-C10)-아릴-(C 1-C4)-알콕시카보닐 또는 아미노 보호 그룹이다)에 의해 치환되고, R(2)는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이며, R(3)은 R(7)에 의해 치환된 (C6-C10)-아릴이며, 이때 R(7)은 R(17)(여기서, R(17)은 위에서 정의한 바와 같다) 또는 R(20)[여기서, R(20)은 N(R(19))2(여기서, R(19)는 위에서 정의한 바와 같다)이다]이고, R(4)는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이며, R(5)는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C 7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C6-C10)-아릴 및 (C6-C10)-아릴-(C1-C4 )-알킬이며, 이때 아릴-알킬에서 아릴은 치환되지 않거나 잔기 R(20)(여기서, R(20)은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환되고, 알킬은 치환되지 않거나 잔기 R(21)[여기서, R(21)은 하이드록시, (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알콕시, (C6-C10)-아릴-(C1 -C4)-알콕시카보닐아미노, 카복실 또는 R(20)(여기서, R(20)은 위에서 정의한 바와 같다)이다]에 의해 치환되거나, R(4)와 R(5)는 함께 화학식 II [이미지]의 잔기를 형성하고, R(6)은 NR(8)R(9) 또는 OR(22)이며, 이때 R(8)은 수소; (C1-C4)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나 잔기 R(20)(여기서, R(20)은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환된다]; 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬 및 (C6-C10)-아릴-(C 1-C4)-알킬[여기서, 아릴은 치환되지 않거나 잔기 R(17)(여기서, R(17)은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 치환된다]이고, R(9)는 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, [이미지][여기서, R(10)은 NR(12)R(13), OR(14) 또는 화학식 [이미지]이며, 이때 R(12)는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고, R(13)은 수소, (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C 4)-알킬이며, R(14)는 수소, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐 또는 (C6-C10 )-아릴-(C1-C4)-알킬이고, R(15)는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬이며, R(16)은 R(20)(여기서, R(20)은 위에서 정의한 바와 같다)이고, X-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다]이며, R(22)는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다.