Summary this abstract:
 Abstract
Chemical exchange saturation transfer (CEST) magnetic resonance imaging (MRI) is a molecular imaging method which can noninvasively detect proteins/lipids and metabolites via exchangeable protons. It is able to detect the molecular changes in diseases, such as tumor, stroke and Alzheimer’s disease (AD). Currently, CEST MRI studies have been demonstrated mainly on high-field MRI scanners (≥7T), where images with high signal-to-noise ratio (SNR) can be obtained. However, most of clinical MRI scanners are equipped with low field strengths (≤3T). There are two major factors that hamper the translation of CEST MRI techniques to low field scanners (≤3T). First, CEST effects are prone to be compromised by the scaling effects of magnetization transfer contrast (MTC) and direct water saturation (DS), especially when a high saturation power is applied. Second, the T1 relaxation time of tissues at low field is much shorter than that at high field, making CEST studies challenging at low field. To facilitate the translation of CEST MRI to clinical applications, it is necessary to develop new CEST MRI techniques at low field. In this thesis, we designed and established some advanced CEST MRI techniques that had high sensitivity and specificity at clinical field strength 3T and applied them to noninvasively detect neurological disorders, including AD and multiple sclerosis (MS). Our findings would promote the clinical applications of CEST MRI at 3T. This thesis was presented in the following three major aspects:

First, we proposed an advanced dynamic glucose enhanced (DGE) CEST MRI approach, named on-resonance variable delay multi-pulse (onVDMP), to simultaneously monitor natural D-glucose uptake and clearance in brain parenchyma and cerebrospinal fluid (CSF). Conventional DGE MRI only monitors the glucose signal in brain parenchyma, while our proposed method could additionally monitor the glucose signal in CSF. This could provide more information related to glymphatic system of brain. We then applied our DGE MRI method to study the glucose changes in AD mouse brain. We observed significantly higher uptake in parenchyma of young (6 months) transgenic AD mice (APP/PS1) compared to age-matched wild type (WT) mice (P = 0.007). Significantly lower uptakes were observed in parenchyma and CSF of old (16 months) AD mice (P = 0.035). Interestingly, both young and old AD mice had a significantly slower CSF clearance than age-matched WT mice (young: P = 0.017; old: P = 0.031). This resembles recent reports of the hampered CSF clearance that leads to protein accumulation in the brain. These findings suggest that DGE MRI can identify altered glucose uptake and clearance in young AD mice upon the emergency of amyloid plaques at clinical field strength 3T MRI. Based on these findings, we further developed a DGE MRI acquisition and post-processing scheme for sensitive monitoring glucose uptake and clearance in both brain parenchyma and CSF. By investigating Carr-Purcell-Meiboom-Gill sequence (CPMG), onVDMP and on-resonance spin-locking (onSL), a high-sensitivity DGE MRI scheme composed of CPMG method for monitoring parenchyma and onVDMP method for monitoring CSF was developed. We incorporated the multilinear singular value decomposition (MLSVD) based denoising method in post-processing, which enables the detection of DGE signals from the brain parenchyma and CSF at low concentration of D-glucose (12.5% w/w) injection.

Second, a deep neural network based CEST data processing method (CESTNet) was exploited to analyze the CEST data of mouse brains and promising results have been achieved. CEST data processing usually requires expert knowledge and the outcomes are diverse when different processing methods are applied. This could be challenging for non-CEST expert, e.g. clinicians and physicists. Moreover, we first time proposed to utilize deep neural network to generate apparent exchange-dependent relaxation (AREX) results (AREXNet). Previous studies have shown that AREX provides CEST signal with less influence of longitudinal relaxation (R1 = 1/T1). After optimization and training on CEST data of wild type (WT) mouse brains, CESTNet/AREXNet could rapidly (~1s) generate accurate CEST/AREX results for unseen CEST data of AD mouse brains, indicating the generalization of the networks for different CEST data. Significant lower amide proton transfer/magnetization transfer (APT/MT) signals related to amyloid beta-peptide (Aβ) plaque depositions, which were validated by immunohistochemistry results, were detected in AD mouse brains compared to WT mouse brains. The well-established CESTNet/AREXNet have great potential for AD identification at 3T clinical field strength MRI.

Third, a pulsed-CEST MRI imaging scheme with low saturation powers (B1) and long mixing time (tmix) was established to rapidly acquire relayed nuclear Overhauser effect (rNOE) weighted image with MTC suppression at 3T clinical field strength MRI. The MTC contributions were further reduced by subtracting the Z-spectral signals at two or three offsets by assuming the residual MTC is a linear function between -3.5 ppm and -12.5 ppm. Phantom studies of a lactic acid (Lac) solution mixed with cross-linked bovine serum albumin (BSA) show that strong MTC interference has significant impact on the optimum B1 for detecting rNOEs due to lactate binding. MTC could be effectively suppressed using a pulse train with a B1 of 0.8 μT, a pulse duration (tp) of 40 ms, a tmix of 60 ms and a pulse number (N) of 30, while rNOE signal was well maintained. As a proof-of-concept, we applied the method in mouse brain with injected hydrogel and a cell-hydrogel phantom. Results showed that rNOE weighted images could provide good contrast between brain/cell and hydrogel. Finally, we applied our optimized rNOEw imaging scheme to study the pathology changes regarding myelin lipid/protein in human brain with MS and neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) on a clinical 3T MRI scanner. We found that rNOE signal of MS brains was significantly lower than that of NMOSD and healthy brains. Our rNOEw imaging scheme has great potential to assist MS diagnosis and specifically differentiate MS patients from NMOSD patients.
이 초록을 요약합니다: 요약화학적 교환 포화 전달(CEST) 자기공명영상(MRI)은 교환 가능한 양성자를 통해 단백질/지질 및 대사물질을 비침습적으로 검출할 수 있는 분자 영상 방법입니다. 종양, 뇌졸중, 알츠하이머병(AD)과 같은 질병의 분자적 변화를 감지할 수 있습니다. 현재 CEST MRI 연구는 주로 높은 신호 대 잡음비(SNR)의 영상을 얻을 수 있는 고자장 MRI 스캐너(≥7T)에서 입증되었습니다. 그러나 대부분의 임상용 MRI 스캐너는 낮은 자장 강도(≤3T)를 갖추고 있습니다. CEST MRI 기술을 저자장 스캐너(≤3T)로 전환하는 데 방해가 되는 두 가지 주요 요인이 있습니다. 첫째, CEST 효과는 특히 높은 포화 전력이 적용될 때 자화 전달 조영제(MTC)와 직접 수분 포화(DS)의 스케일링 효과로 인해 손상되기 쉽습니다. 둘째, 저자장에서 조직의 T1 이완 시간은 고자장에서보다 훨씬 짧기 때문에 저자장에서는 CEST 연구가 어렵습니다. CEST MRI를 임상에 쉽게 적용하기 위해서는 저자장에서 새로운 CEST MRI 기술을 개발하는 것이 필요합니다. 본 논문에서는 임상 자장 강도 3T에서 높은 민감도와 특이도를 갖는 몇 가지 첨단 CEST MRI 기법을 설계하고 확립하여 알츠하이머병과 다발성 경화증(MS)을 포함한 신경계 질환을 비침습적으로 검출하는 데 적용했습니다. 이번 연구 결과는 3T에서 CEST MRI의 임상 적용을 촉진할 것입니다. 이 논문은 크게 세 가지 측면에서 발표되었습니다:첫째, 뇌실질과 뇌척수액(CSF)에서 자연적인 D-포도당 흡수와 제거를 동시에 모니터링하기 위해 온-공명 가변 지연 다중 펄스(onVDMP)라는 첨단 동적 포도당 강화(DGE) CEST MRI 접근법을 제안했습니다. 기존의 DGE MRI는 뇌실질의 포도당 신호만 모니터링하는 반면, 우리가 제안한 방법은 CSF의 포도당 신호도 추가로 모니터링할 수 있습니다. 이를 통해 뇌의 당 시스템과 관련된 더 많은 정보를 제공할 수 있습니다. 그런 다음 DGE MRI 방법을 적용하여 AD 마우스 뇌의 포도당 변화를 연구했습니다. 우리는 연령이 일치하는 야생형(WT) 마우스에 비해 어린(6개월) 형질전환 AD 마우스(APP/PS1)의 실질에서 유의하게 높은 포도당 흡수를 관찰했습니다(P = 0.007). 늙은(16개월) AD 마우스의 실질과 CSF에서 유의하게 낮은 흡수율이 관찰되었습니다(P = 0.035). 흥미롭게도, 젊은 AD 마우스와 늙은 AD 마우스 모두 연령이 일치하는 WT 마우스보다 CSF 제거 속도가 현저히 느렸습니다(젊은: P = 0.017; 늙은: P = 0.031). 이는 뇌에 단백질 축적을 유발하는 CSF 제거 장애에 대한 최근 보고와 유사합니다. 이러한 연구 결과는 임상 자장 강도 3T MRI에서 아밀로이드 플라크가 응급상황에 처했을 때 젊은 AD 생쥐의 포도당 흡수와 제거에 변화가 있음을 DGE MRI로 확인할 수 있음을 시사합니다. 이러한 결과를 바탕으로 우리는 뇌실질과 CSF 모두에서 포도당 흡수와 제거를 민감하게 모니터링하기 위한 DGE MRI 획득 및 후처리 체계를 추가로 개발했습니다. 카-퍼셀-메이붐-길 시퀀스(CPMG), 온-공명 스핀 잠금(onVDMP), 온-공명 스핀 잠금(onSL)을 연구하여 실질 모니터링을 위한 CPMG 방식과 CSF 모니터링을 위한 온-VDMP 방식으로 구성된 고감도 DGE MRI 방식을 개발했습니다. 후처리에는 다선형 특이값 분해(MLSVD) 기반의 노이즈 제거 방법을 적용하여 저농도의 포도당(12.5% w/w) 주입 시에도 뇌실질과 CSF의 DGE 신호를 검출할 수 있도록 하였습니다.둘째, 심층신경망 기반의 CEST 데이터 처리 방법(CESTNet)을 활용하여 마우스 뇌의 CEST 데이터를 분석하여 유망한 결과를 얻었습니다. CEST 데이터 처리는 일반적으로 전문 지식이 필요하며 다양한 처리 방법을 적용하면 결과가 다양합니다. 이는 임상의사나 물리학자 등 CEST 전문가가 아닌 일반인에게는 어려울 수 있습니다. 또한, 저희는 처음으로 심층 신경망을 활용하여 명백한 교환 의존적 이완(AREX) 결과(AREXNet)를 생성할 것을 제안했습니다. 이전 연구에 따르면 AREX는 종방향 이완의 영향이 적은 CEST 신호를 제공합니다(R1 = 1/T1). 야생형(WT) 마우스 뇌의 CEST 데이터에 대한 최적화 및 훈련 후, CESTNet/AREXNet은 AD 마우스 뇌의 보이지 않는 CEST 데이터에 대해 정확한 CEST/AREX 결과를 빠르게(~1초) 생성할 수 있었으며, 이는 다른 CEST 데이터에 대한 네트워크의 일반화를 나타냅니다. 면역조직화학 결과에서 확인된 아밀로이드 베타 펩타이드(Aβ) 플라크 침착과 관련된 현저히 낮은 아미드 양성자 전달/자화 전달(APT/MT) 신호가 WT 마우스 뇌에 비해 AD 마우스 뇌에서 검출되었습니다. 잘 확립된 CESTNet/AREXNet은 3T 임상 자장 강도의 MRI에서 AD를 식별할 수 있는 큰 잠재력을 가지고 있습니다.셋째, 낮은 포화 전력(B1)과 긴 혼합 시간(tmix)을 가진 펄스-CEST MRI 영상 방식이 확립되어 3T 임상 자장 강도에서 MTC가 억제된 릴레이 핵 오버하우저 효과(rNOE) 가중 영상을 빠르게 획득할 수 있습니다. 