Salinosporamide derivatives as proteasome inhibitorsDisclosed herein are 6-oxa-2-azabicyclo[3.2.0]heptane-3,7-dione or heterobicyclic Gamma-lactam-Beta-lactone derivatives of formula (I) that include a sulfonate ester, ester or ether group in the substituent at the 4-position as proteasome inhibitors. These Salinosporamide derivatives of formula (I) can be included in pharmaceutical compositions and can be used for treating or ameliorating a disease or condition such as cancer, a microbial disease or inflammation.The acceptable salt of the compound of formula (i), or its medicine, ester or prodrug:wherein: r 1structure be selected from: r wherein 4be selected from single replacement of following residue, polysubstituted or unsubstituted variant: aryl, aryl (c 1-6alkyl), heteroaryl, heteroaryl (c 1-6alkyl), heterocyclic radical and heterocyclic radical (c 1-6alkyl), r wherein 4can by randomly replace, wherein a is selected from single replacement of following residue, polysubstituted or unsubstituted variant: heterocyclic radical, aryl and heteroaryl; andz 1be selected from o, s, n=n, o (ch 2) 1-6, s (o) 2n (r 17), s (o) 2n (r 17) (ch 2) 1-6, c (=o) n (r 17), n (r 17) c (=o), n (r 17) c (=o) (ch 2) 1-6, n (r 17) c (=o) o (ch 2) 1-6, s (o) 2, c (=o), (ch 2) 1-6c (=o), o (ch 2) 1-6c (=o), (ch 2) 1-6n (r 17) c (=o), ch=ch-c (=o) n (r 17), ch=ch-c (=o), o (ch 2) 1-6o, o (ch 2) 1-6and n (r 17a) c (=o) n (r 17b), r wherein 17, r 17aand r 17bbe independently selected from h, c 1-4benzyl alkyl, replacement or unsubstituted, allyl group and tert-butoxycarbonyl (t-boc); r 2be selected from hydrogen, halogen, cyano group, single replacement of following residue, polysubstituted or unsubstituted variant: c 1-c 12alkyl, c 2-c 12thiazolinyl, c 2-c 12alkynyl, c 3-c 12cycloalkyl, c 3-c 12cycloalkenyl group, c 3-c 12cycloalkynyl radical, c 3-c 12heterocyclic radical, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, (cycloalkyl) alkyl, (heterocyclic radical) alkyl, acyl group, the acyl group alkyl, alkoxy-carbonyl oxy, the carbonyl acyl group, aminocarboxyl, azido-, the azido-alkyl, single haloalkyl, the dihalo alkyl, tri haloalkyl, aminoalkyl group, the salt of aminoalkyl group, carboxyalkyl, the salt of carboxyalkyl, alkylamino, the salt of alkylamino, dialkyl amido, the salt of dialkyl amido, alkylthio, arylthio, carboxyl, the alkoxyl group sulfinyl, thiocyano, the boric acid alkyl, the boric acid ester alkyl, the sulfo group alkyl, the salt of sulfo group alkyl, alkoxyl group alkylsulfonyl alkyl, sulfo group oxygen base alkyl, the salt of sulfo group oxygen base alkyl, alkoxyl group alkylsulfonyl oxygen base alkyl, the phosphonato alkyl, the salt of phosphonato alkyl, (alkyl phosphorus acyloxy) alkyl, the phosphoryl alkyl, the salt of phosphoryl alkyl, (alkyl phosphoryl) alkyl, pyridyl alkyl, the salt of pyridyl alkyl, the salt of heteroarylalkyl guanidine radicals, the salt of guanidine radicals and guanidine alkylation; r 3be selected from hydrogen, halogen, single replacement of following residue, polysubstituted or unsubstituted variant: c 1-6alkyl, c 3-6cycloalkyl, c 2-6thiazolinyl, c 3-6cycloalkenyl group, aryl and arylalkyl; n is 1,2 or 3;e 1, e 3, e 4and e 5be that replace or unsubstituted heteroatoms independently of one another; e 2for replace or unsubstituted heteroatoms or-ch 2-group; and its condition is for working as r 1for the time, r 4molecular weight be equal to or greater than 92g/mol; and its condition is for working as r 1for the time, r 4molecular weight be equal to or greater than 77g/mol.
프로테아좀 저해제로서의 살리노스포라마이드 유도체 2-위치의 치환체 내에 설포네이트 에스테르, 에스테르 또는 에테르 그룹을 포함하는 화학식 (I)의 [3.2.0]헤테로사이클릭 화합물이 본 출원에 기술된다. 이들 화학식 (I)의 [3.2.0]헤테로사이클릭 화합물은 프로테아좀 저해제로서 작용한다. 그 외에, 화학식 (I)의 [3.2.0]헤테로사이클릭 화합물은 약제학적 조성물에 포함될 수 있으며, 또한 암, 미생물 질병 또는 염증 등의 질환 또는 병태를 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭:[이미지]상기 식에서,R1은[이미지]로 구성된 그룹중에서 선택되는 구조를 갖고,여기에서,R4는 아릴, 아릴(C1-6 알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6 알킬), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴(C1-6 알킬) 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며,R4는 [이미지]에 의해 임의로 치환될 수 있고,여기에서,A는 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며;Z1은 O, S, N=N, O(CH2)1-6, S(O)2N(R17), S(O)2N(R17)(CH2)1-6, C(=O)N(R17), N(R17)C(=O), N(R17)C(=O)(CH2)1-6, N(R17)C(=O)O(CH2)1-6, S(O)2, C(=O), (CH2)1-6C(=O), O(CH2)1-6C(=O), (CH2)1-6N(R17)C(=O), CH=CH-C(=O)N(R17), CH=CH-C(=O), O(CH2)1-6O, O(CH2)1-6 및 N(R17a)C(=O)N(R17b)로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기서 R17, R17a 및 R17b는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질, 알릴 및 t-부톡시카보닐(t-BOC)로 구성된 그룹중에서 선택되며;R2는 수소, 할로겐, 시아노, 및 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알케닐, C3-C12 사이클로알키닐, C3-C12 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클릴)알킬, 아실, 아실알킬, 알킬옥시카보닐옥시, 카보닐아실, 아미노카보닐, 아지도, 아지도알킬, 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 아미노알킬, 아미노알킬 염, 카복시알킬, 카복시알킬 염, 알킬아미노, 알킬아미노 염, 디알킬아미노, 디알킬아미노 염, 알킬티오, 아릴티오, 카복시, 알콕시설피닐, 티오시아노, 보론산알킬, 보론산 에스테르알킬, 설포알킬, 설포알킬 염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬 염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬 염, (알킬포스포옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬 염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬 염, 헤테로아릴알킬 구아니디노 염, 구아니디노 염 및 구아니디노알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되고;R3은 수소, 할로겐, 및 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C3-6 사이클로알케닐, 아릴 및 아릴알킬 잔기의 일치환되거나, 다치환되거나, 또는 비치환된 변형체로 구성된 그룹중에서 선택되며; n은 1, 2 또는 3이고;E1, E3, E4 및 E5는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로원자이며; E2는 치환되거나 비치환된 헤테로원자 또는 -CH2- 그룹이나;단, R1이 [이미지]인 경우, R4의 분자량은 92 g/mol 이상이고;R1이 [이미지]인 경우, R4의 분자량은 77 g/mol 이상이다.