Bicyclic benzazepine derivatives as vasopressin antagonistsThis invention relates to new bicyclic non-peptide vasopressin antagonists of formula (I) which are useful in treating conditions where decreased vasopressin levels are desired, such as in congestive heart failure, in disease conditions with excess renal water reabsorption and in conditions with increased vascular resistance and coronary vasoconstriction.1st, it is a kind of to be selected from compounds of formula I and Qi Ke patent medicine salt：Wherein, E-Y is selected from：- CH=CH-, 、-CH2-CH2-, when Y is-CH2- when, E is selected from：- CHOH ,-CHO- low alkyl group (C1-C6) ,-CH-S- low alkyl groups (C1-C6)、-CHNH2,-CHN- low alkyl groups (C1-C6) ,-C [N- low alkyl groups (C1-C6)]2、- CHOCO- low alkyl groups (C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m- NH- low alkyl groups (C1-C6)、-CHNH(CH2)m- N [low alkyl group (C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m- S- low alkyl groups (C1-C6)、-CHNH(CH2)m- O- low alkyl groups (C1-C6)、S, O ,-NH ,-N- low alkyl groups (C1-C6) ,-NCO- low alkyl groups (C1-C6), m is integer 2-6；Represent：(1) the unsaturated 6- members hetero-aromatic ring of the fusion containing 2 nitrogen-atoms, it is optionally replaced by 1 or 2 substituents, and substituent is selected from：(C1-C3) low alkyl group, halogen atom, amino, (C1-C3) lower alkoxy or (C1-C3) lower alkyl amino；(2) containing 1 fragrant (unsaturation) heterocycle of heteroatomic 5- members selected from O, N or S；(3) fragrant (unsaturation) heterocycle of 5- members containing 2 adjacent nitrogen atoms；(4) fragrant (unsaturation) heterocycle of 5- members containing 1 nitrogen-atoms and 1 oxygen atom or sulphur atom；Wherein, 5 or 6- circle heterocycles are optionally by (C1-C3) low alkyl group, halogen atom or (C1-C3) lower alkoxy substitution；R3It is selected from for-COAr, wherein Ar：Wherein, X is selected from：O、S、-NH、-NCH3With-NCOCH3；R4It is selected from：H, low alkyl group (C1-C3) ,-CO- low alkyl groups (C1-C3)、-SO2- low alkyl group (C1-C3)；R1And R2It is selected from：H、(C1-C3) low alkyl group, (C1-C3) lower alkoxy and halogen atom；R5It is selected from：H、(C1-C3) low alkyl group, (C1-C3) lower alkoxy and halogen atom；R6It is selected from：(a) such as the group of following formula：Low alkyl group (C3-C8) straight or branched,Low alkyl group (C3-C8) straight or branched,Low alkyl group (C3-C8) straight or branched,Low-grade alkenyl (C3-C8) straight or branched,Wherein cyclic hydrocarbon radical is defined as：(C3-C6) cycloalkyl, cyclohexenyl group or cyclopentenyl；Ra is independently selected from H ,-CH3Or-C2H5、-(CH2)q- O- low alkyl groups (C1-C3)、-CH2CH2OH, q are 1,2 or 3；Rb is independently selected from：H、-CH3Or-C2H5, the group of (b) such as following formula：Wherein J is Ra, side chain or straight chain low alkyl group (C3-C8), the low-grade alkenyl (C of side chain or straight chain3-C8), the O- low alkyl groups (C of side chain or straight chain3-C8), the O- low-grade alkenyls (C of side chain or straight chain3-C8), tetrahydrofuran, thiophane, and group：Or-CH2- K ', wherein K ' are (C1-C3) lower alkoxy, halogen atom, tetrahydrofuran, thiophane or heterocyclic radical：Wherein D, E, F and G are selected from carbon or nitrogen, and wherein carbon atom can be optionally by halogen atom, (C1-C3) low alkyl group, hydroxyl ,-CO (C1-C3) low alkyl group, CHO, (C1-C3) lower alkoxy, CO2-(C1-C3) low alkyl group substitution, Ra and Rb are as defined above；(c) such as the group of following formula：Wherein Rc is selected from halogen, (C1-C3) low alkyl group, O- low alkyl groups (C1-C3), OH,Wherein Ra and Rb are as defined above；(d) such as the group of following formula：- M-Rd wherein Rd are low alkyl group (C3-C8), low-grade alkenyl (C3-C8) or-(CH2)p- cycloalkyl (C3-C6), wherein M is O, S, NH, NCH3, and group-M-Rd, wherein Rd are selected from group：Wherein p is 0-4, and M is that key or M are selected from O, S, NH, NCH3；Wherein R1、R2It is as defined above with Ra；Wherein Ar ' is selected from：Wherein, W ' is selected from：O, S, NH, N- low alkyl group (C1-C3) NHCO- low alkyl groups (C1-C3)、NSO2Low alkyl group (C1-C3)；R7It is selected from：H, low alkyl group (C1-C3), halogen atom, O- low alkyl groups (C1-C3) and CF3；R8And R9It is respectively selected from：H, low alkyl group (C1-C3), S- low alkyl groups (C1-C3), halogen atom ,-NH- low alkyl groups (C1-C3) ,-N- [low alkyl group (C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2, O- low alkyl groups (C1-C3), NHCO low alkyl groups (C1-C3) ,-O-CO- low alkyl groups (C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2And CH3；R10It is selected from：H, halogen atom and low alkyl group (C1-C3)。
바소프레신 길항제로서의 바이사이클릭 벤즈아제핀 유도체본 발명은 울혈성 심부전에서와 같이 과도한 신장의 수분 재흡수, 및 혈관 저항 및 관상 혈관수축이 있는 질환 상태에서 바소프레신 양이 감소되는 것이 바람직한 질환을 치료하는데 유용한 화학식 I의 신규한 바이사이클릭 비펩티드 바소프레신 길항제에 관한 것이다.화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염. [화학식 I] [이미지] 상기 화학식 I에서, E-Y는 잔기 -CH=CH-, [이미지]및 -CH2CH2-로부터 선택되고, Y가 -CH2-인 경우, E는 잔기 C=O, -CHOH-, -CHO- 저급 알킬(C1-C6), -CH-S-저급 알킬(C1-C6), -CHNH2- -CHN-저급 알킬(C1-C6), -C[N-저급 알킬(C1-C6)]2, [이미지] -CHOCO-저급 알킬(C1-C6), -CHNH(CH2)mNH2; -CHNH(CH2)n-NH-저급 알킬(C1-C6), -CHNH(CH2)m-N[저급 알킬(C1-C6)]2, -CHNH(CH2)m-S-저급 알킬(C1-C6), -CHNH(CH2)m-O- 저급 알킬(C1-C6), [이미지] S, O, -NH, -N- 저급 알킬(C1-C6) 및 -NCO-저급 알킬(C1-C6)로부터 선택되며, m은 2 내지 6의 정수이고, 잔기[이미지]는 2개의 질소원자를 함유하고 (C1-C3)저급 알킬, 할로겐, 아미노, (C1-C3)저급 알콕시 및 (C1-C3)저급 알킬아미노로부터 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 임의로 치환된 불포화 6원 헤테로사이클릭 방향족 환(1), O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1개 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환(2), 인접한 질소원자를 2개 갖는 5원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 환(3) 및 질소원자 1개와 산소 1개 또는 질소원자 1개를 갖는 5원 방향족(불포화) 헤테로사이클릭 환(4) [여기서, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환은 (C1-C3)저급 알킬, 할로겐 또는 (C 1-C3)저급 알콕시에 의해 임의로 치환된다]을 나타내며, R1 및 R2는 수소, (C1-C3)저급 알킬, (C1-C 3)저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고, R3은 -COAr [여기서, Ar은 [이미지] [이미지] 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기 {여기서, X는 O, S, -NH, -NCH3 및 -NCOCH3으로부터 선택되고, R4는 수소, 저급 알킬(C1-C3), -CO-저급 알킬(C1-C3), [이미지] 및 -SO2-저급 알킬(C1-C3)로부터 선택되며, R5는 수소, (C 1-C3)저급 알킬, (C1-C3)저급알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고, R6은 잔기 [이미지] [이미지] [이미지]저급 알킬(C3-C8) 직쇄 또는 측쇄화된 잔기, [이미지]저급 알킬(C3-C8) 직쇄 또는 측쇄화된 잔기, [이미지]저급 알킬(C3-C8) 직쇄 또는 측쇄화된 잔기, [이미지]저급 알케닐(C3-C8) 직쇄 또는 측쇄화된 잔기, [이미지]저급 알케닐(C3-C8) 직쇄 또는 측쇄화된 잔기 및 [이미지]저급 알케닐(C3-C8) 직쇄 또는 측쇄화된 잔기(여기서, 사이클로알킬은 (C3-C6)사이클로알킬, 사이클로헥세닐 또는 사이클로펜테닐로서 정의되고, Ra는 독립적으로 -CH3, -C2H5, [이미지] -(CH2)q-O-저급 알킬(C1-C3) 및 -CH2CH2OH로부터 선택되며, q는 1, 2 또는 3이고, Rb는 독립적으로 수소, -CH3 및 -C2C5로부터 선택되며, Ar'는 잔기 [이미지] 로부터 선택되고, W'는 O, S, NH, N-저급 알킬(C1-C3), NHCO-저급 알킬(C1-C3) 및 NSO2 저급 알킬(C1-C3) 으로부터 선택되며, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(C1-C3), 할로겐, -NH-저급 알킬(C 1-C3), -N-[저급 알킬(C1-C3)]2, -OCF3, -OH, -CN, -S-CF3, -NO 2, -NH2, O-저급 알킬(C1-C3), NHCO 저급 알킬(C1-C3), -O-CO-저급 알킬(C1-C3), -N(Rb)(CH 2)qN(Rb)2 및 CF3으로부터 선택되고 R10은 수소, 할로겐 및 알킬(C1-C3)으로부터 선택된다), 잔기[이미지](b) (여기서, J는 Ra, 저급 알킬(C1-C3)측쇄 또는 직쇄, 저급 알케닐(C3-C8)측쇄 또는 직쇄, O-저급 알킬(C 3-C8)측쇄 또는 직쇄, O-저급 알케닐(C3-C8)측쇄 또는 직쇄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 및 잔기 [이미지] [이미지] 또는 -CH2-K'(여기서, K'는 (C1-C3)저급 알콕시, 할로겐 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜 또는 헤테로사이클릭 환 잔기 [이미지] (여기서, D, E, F 및 G는 탄소 및 질소로부터 선택되고, 탄소원자는 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, 하이드록시, -CO- 저급 알킬(C1-C3), CHO, (C1-C3)저급 알콕시 또는 -CO2-저급 알킬(C1-C3)에 의해 임의로 치환될 수 있다)이다)이고, R a 및 Rb는 위에서 정의한 바와 같다), 잔기[이미지](c)(여기서, Rc는 할로겐, (C1-C3)저급 알킬, -O- 저급 알킬(C1-C3), OH, [이미지]저급 알킬(C1-C3), -S-저급 알킬(C1-C3), [이미지] 로부터 선택되고, Ra 및 Rb는 위에서 정의한 바와 같다). 잔기 -M-Rd(d)(여기서, Rd는 저급 알킬(C3-C8), 저급 알케닐 또는 -(CH2)p-사이클로알킬(C 3-C6)이고, M이 O, S, NH, NCH3 및 잔기 -M-Rd인 경우, Rd는 잔기 [이미지] 로부터 선택되고, p는 0 내지 4이며, M은 결합이거나, O, S, NH 및 NCH3으로부터 선택되며, R1, R2 및 Ra는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택되며, R 7은 수소, 저급 알킬((C1-C3), 할로겐, O-저급 알킬(C1-C3) 및 CF3으로부터 선택된다}이다]이다.