ImmunomodulatorsThe present disclosure provides novel macrocyclic peptides which inhibit the PD-1/PD-L1 and PD-L1/CD80 protein/protein interaction, and thus are useful for the amelioration of various diseases, including cancer and infectious diseases.A kind of formula (i) compound,or its pharmaceutically acceptable salt, wherein：a is selected fromwherein：represent be connected to carbonyl tie point andexpression is connected to the tie point of nitrogen-atoms；n is 0 or 1；m is 1 or 2；w is 0,1 or 2；r14and r15independently selected from hydrogen and methyl；r16aselected from hydrogen and c1-c6alkyl；r16selected from-(c (r17a)2)-c(o)-nr50r51；wherein：every r17aindependently selected from hydrogen and c1-c6alkyl；r50and r51in one be selected from hydrogen and c1-c6alkyl and another be selected from-(ch2)n’x、c1-c6alkyl, c3-c7cycloalkyl, heterocyclic radical and phenyl, wherein the cycloalkyl optionally through one, two or three independently selected from c1-c3alkoxy, c1-c3alkane the group substitution of base, amino, cyano group and hydroxyl, or；r50and r51the volume independently selected from nitrogen, oxygen and sulphur optionally containing one or two is formed together with the nitrogen-atoms connected with them outer heteroatomic 4-, 5-, 6- or 7 yuan of saturations or unsaturation ring, wherein the ring is optionally selected from c through one, two or three1-c6 alkoxy, c1-c3alkyl, cyano group, halogen, halo c1-c3alkyl, hydroxyl, hydroxyl (c1-c3alkyl) ,-nr70r71, oxo and benzene the group substitution of base；wherein described phenyl is in addition optionally through one, two or three independently selected from c1-c3alkoxy, cyano group and the group substitution of halogen；n ' is 1 to 5；x be selected from-c ≡ ch,c2-c6alkoxy methyl, c1-c6alkoxycarbonylmethyl, c1-c6alkyl sulfenyl methyl, c1-c6alkyl sulfonyl methyl, azido methyl, t-butoxymethyl, c3-c7cycloalkyl, haloalkoxy ylmethyl, halogen for methyl, heterocyclic radical, methylol, i-propoxymethyl, (nr70r71) methyl, phenyl, phenoxymethyl and phenylsulfanylmethyl,r70and r71in one selected from hydrogen, c1-c6alkyl and hydroxyl c2-c6alkyl, and another is selected from c1-c6alkoxy carbonyl, c1-c6alkyl-carbonyl, c1-c6alkyl sulphonyl and hydroxyl c2-c6alkyl；represent be connected to carbonyl tie point andexpression is connected to the tie point of nitrogen-atoms；rc、rf、rh、ri、rmand rnfor hydrogen；ra、re、rjand rkit is each independently selected from hydrogen and methyl；r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12and r13independently selected from natural amino acid side chain and non-natural amino the ring that sour side chain or ortho position corresponding to as described below r group are formed；reand rkeach can be formed with corresponding ortho position r group and atom that they are connected selected from azetidine, pyrrolidines, quinoline, piperidines, the ring of piperazine and tetrahydro-thiazoles；each of which ring optionally through one to four independently selected from amino, cyano group, methyl, the group of halogen and hydroxyl substitutes；rbfor methyl or rband r2formed together with the atom connected with them selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, piperidines, the ring of piperazine and tetrahydro-thiazoles；each of which ring is optionally through one to four independently selected from amino, cyano group, methyl, halogen and hydroxyl the group substitution of base；rdfor hydrogen or methyl, or rdand r4can be formed together with the atom connected with them selected from azetidine, pyrrolidines, quinoline, piperidines, the ring of piperazine and tetrahydro-thiazoles；each of which ring optionally through one to four independently selected from amino, cyano group, methyl, the group substitution of halogen, hydroxyl and phenyl；rgfor hydrogen or methyl or rgand r7can be formed together with the atom connected with them selected from azetidine, pyrrolidines, quinoline, piperidines, the ring of piperazine and tetrahydro-thiazoles；each of which ring optionally substitutes through one to four independently selected from following group： amino, the benzyl optionally through halogen substitution, benzyl epoxide, cyano group, cyclohexyl, methyl, halogen, hydroxyl, optionally taken through methoxyl group the isoquinolyl epoxide in generation, quinolyl epoxide and tetrazole radical optionally through halogen substitution；and wherein described pyrrolidine ring and the piperazine pyridine ring is optionally fused to cyclohexyl, phenyl or indolyl radical；andrlfor methyl or rland r12the ring selected from azetidine and pyrrolidines is formed together with the atom connected with them, wherein each ring optionally substitutes through one to four group independently selected from amino, cyano group, methyl, halogen and hydroxyl.
면역조정제본 개시내용은 PD-1/PD-L1 및 PD-L1/CD80 단백질/단백질 상호작용을 억제하며, 따라서 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 호전에 유용한 신규 마크로시클릭 펩티드를 제공한다.화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]여기서A는[이미지]로부터 선택되고;여기서[이미지]는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고, [이미지]는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고;n은 0 또는 1이고;m은 1 또는 2이고;w는 0, 1, 또는 2이고;R14 및 R15는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;R16a는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;R16은 -(C(R17a)2)-C(O)-NR50R51로부터 선택되고;여기서각각의 R17a는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;R50 및 R51 중 하나는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고, 다른 것은 -(CH2)n'X, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬은 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 아미노, 시아노, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는;R50 및 R51은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고; 여기서 상기 고리는 C1-C6알콕시, C1-C3알킬, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시, 히드록시(C1-C3알킬), -NR70R71, 옥소, 및 페닐로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 페닐은 추가로 C1-C3알콕시, 시아노, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;n'는 1-5이고;X는 [이미지], [이미지], C2-C6알콕시메틸, C1-C6알콕시카르보닐메틸, C1-C6알킬술파닐메틸, C1-C6알킬술포닐메틸, 아지도메틸, tert-부톡시메틸, C3-C7시클로알킬, 할로알콕시메틸, 할로메틸, 헤테로시클릴, 히드록시메틸, 이소프로폭시메틸, (NR70R71)메틸, 페닐, 페녹시메틸, 페닐술파닐메틸로부터 선택되고,R70 및 R71 중 하나는 수소, C1-C6알킬, 및 히드록시C2-C6알킬로부터 선택되고, 다른 것은 C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬술포닐, 및 히드록시C2-C6알킬로부터 선택되고;[이미지]는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고, [이미지]는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고;Rc, Rf, Rh, Ri, Rm, 및 Rn은 수소이고;Ra, Re, Rj, 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 및 비천연 아미노산 측쇄로부터 선택되거나, 또는 하기 기재된 바와 같이 상응하는 이웃자리 R 기와 함께 고리를 형성하고;Re 및 Rk는 상응하는 이웃자리 R 기 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rb는 메틸이거나, 또는 Rb 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rd는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rg는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rg 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 피롤리딘 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;Rl은 메틸이거나, 또는 Rl 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘 및 피롤리딘으로부터 선택된 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된다.