NOVEL AMIDE DERIVATIVES OF STEROIDALÝ3,2-C¨PYRAZOLE COMPOUNDS WITH GLUCOCORTICOID ACTIVITYThe present invention provides compounds of formula (I) wherein n, R1, R2, X1, X2, X3, X4, X5, R3a, R3b, R4, R5 and R6 are defined in the specification, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy.A compound of formula wherein X , X , X , X and X each independently represent CH or a nitrogen atom, provided 1 2 3 4 5 that no more than two of X , X , X , X and X may simultaneously represent a nitrogen atom; n is 0 or 1 ; R represents a halogen atom or a methyl or a methoxy group; R2 represents -C(O)NR7R8;R represents a hydrogen atom or methyl group and R represents a hydrogen or fluorine atom; R4 represents-CCCO-Y-CHCR1 ^-R9 or -C(O)-CH(R1  Y-R9;R5 represents hydroxyl, -OCH2SCH3, -0-C(O)-R10, -0-C(O)-NH-R10,-0-C(O)-O-R10 or -0-C(O)-S-R10;R represents a hydrogen or a halogen atom or a hydroxyl or methyl group;7 £ either R represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group and R represents hydrogen, C1-C6 alkyl (optionally substituted by cyano, hydroxyl, C1-C6 alkoxy,C1-C6 haloalkoxy, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)C1-C6 alkyl, -NRI3C(O)NRI4-C!-C6 alkyl, C1-C6 alkylthio, -CO2R21, -S(O)R22, -SO2R23,-NR -C(=Z)-NR R where Z is oxygen or N-CN, or a 3- to 10-membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring system, the ring system itself being optionally substituted by one or more substituents independently selected from oxo, halogen, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxyC1-C6alkyl, trifluoromethyl andtrifluoromethoxy), -C(O)NR R , or a 3- to 10-membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring system optionally substituted by one or more substituents independently selected from oxo, halogen, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy,C1-C6 alkoxyC1-C6alkyl, trifluoromethyl and trifluoromethoxy, or7 1R R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 8- membered saturated or partially saturated heterocyclic ring optionally containing one or more further ring heterogroups independently selected from nitrogen, S(0)m and oxygen, the heterocyclic ring being optionally substituted by one or more substituents17 1 £ independently selected from oxo, hydroxyl, -C(O)NR R and C1-C6 alkyl (optionally19 2o substituted by hydroxyl, C1-C6 alkoxy or -C(O)NR R ), with the proviso that the heterocyclic ring must be substituted unless(i) the heterocyclic ring is saturated and there is an SO or SO2 ring heterogroup present, or(ii) the heterocyclic ring is partially saturated; m is O, 1 or 2; Y represents an oxygen or sulphur atom or a group >NH;9 12R represents hydrogen, halogen, cyano, -S-CN, -C(O)N(R )2,C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 alkylcarbonyl (optionally substituted by -OC(O)CH3),C1-C6 alkylcarbonyloxy, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, -C(O)-S-C1-C6 alkyl,-C(=CH2)-O-CH2OCH3, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl or C3-C7 cycloalkyl, the latter four groups being optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, hydroxymethyl, C1-C4 alkoxyand C1-C4 alkylcarbonyloxy;R represents C1-C6 alkyl (optionally substituted by halogen, C1-C4 alkoxy,C 1-C4 alkylcarbonyloxy or C3-C7 cycloalkyl) or a 3- to 10-membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring system which ring system may be optionally substituted by at least one substituent selected from halogen, carboxyl, hydroxyl, oxo, nitro, cyano, mercapto, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C -Cβ alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 alkylsulphinyl,C1-C6 alkylsulphonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, C1-C6 alkylcarbonyloxy,C1-C6 alkoxycarbonyl, amino, carboxamido, (mono) C1-C6 alkylamino, (di) C1-C6 alkylamino and phenyl;R represents a hydrogen atom or a methyl group;12 each R independently represents a hydrogen atom or a methyl group;each of R , R , R , R , R , R , R and R independently represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group; each of independently represents a hydrogen atom or aC1-C6 alkyl or C3-C7 cycloalkyl group; and22 23 each of R and R independently represents a C -Cβ alkyl, C3-C7 cycloalkyl or a5- to 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A compound according to claim 1, wherein X , X , X , X and X each represent CH.3a 3. A compound according to claim 1 or claim 2, wherein R represents a hydrogen atomand R represents a hydrogen or fluorine atom. 4 4. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R represents
글루코코르티코이드 활성을 갖는 스테로이드성［3,2-Ｃ］피라졸 화합물의 신규 아미드 유도체본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 요법에서의 그의 용도를 제공한다. <화학식 I> 상기 식에서, n, R1, R2, X1, X2, X3, X4, X5, R3a, R3b, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>상기 식에서,X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 CH 또는 질소 원자를 나타내며, 단, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 2개 이하만이 동시에 질소 원자를 나타낼 수 있고;n은 0 또는 1이고;R1은 할로겐 원자, 또는 메틸 또는 메톡시 기를 나타내고;R2는 -C(O)NR7R8을 나타내고;R3a는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고, R3b는 수소 또는 불소 원자를 나타내고;R4는 -C(O)-Y-CH(R11)-R9 또는 -C(O)-CH(R11)-Y-R9를 나타내고; R5는 히드록실, -OCH2SCH3, -O-C(O)-R10, -O-C(O)-NH-R10, -O-C(O)-O-R10 또는 -O-C(O)-S-R10을 나타내고;R6은 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록실 또는 메틸 기를 나타내고; R7은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 기를 나타내고, R8은 수소, C1-C6 알킬 [시아노, 히드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)C1-C6 알킬, -NR13C(O)NR14-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, -CO2R21, -S(O)R22, -SO2R23, -NR24-C(=Z)-NR25R26 (여기서, Z는 산소 또는 N-CN임), 또는 3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (상기 고리계 자체는 옥소, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환됨], -C(O)NR15R16, 또는 3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (옥소, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시C1-C6알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나, 또는R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 질소, S(O)m 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 추가 고리 헤테로기를 임의로 함유하는 3- 내지 8-원 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 히드록실, -C(O)NR17R18 및 C1-C6 알킬 (히드록실, C1-C6 알콕시 또는 -C(O)NR19R20에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 단, 상기 헤테로시클릭 고리는(i) 헤테로시클릭 고리가 포화이고, SO 또는 SO2 고리 헤테로기가 존재하거나, 또는(ii) 헤테로시클릭 고리가 부분 포화인것이 아닌 한, 치환되어야만 하고;m은 0, 1 또는 2이고;Y는 산소 또는 황 원자, 또는 기 >NH를 나타내고;R9는 수소, 할로겐, 시아노, -S-CN, -C(O)N(R12)2, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐 (-OC(O)CH3에 의해 임의로 치환됨), C1-C6 알킬카르보닐옥시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, -C(O)-S-C1-C6 알킬, -C(=CH2)-O-CH2OCH3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬을 나타내고, 후자의 4개 기는 할로겐, 히드록실, 시아노, 히드록시메틸, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 알킬카르보닐옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;R10은 C1-C6 알킬 (할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬카르보닐옥시 또는 C3-C7 시클로알킬에 의해 임의로 치환됨), 또는 3- 내지 10-원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 상기 고리계는 할로겐, 카르복실, 히드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 메르캅토, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐옥시, C1-C6 알콕시카르보닐, 아미노, 카르복스아미도, (모노) C1-C6 알킬아미노, (디) C1-C6 알킬아미노 및 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;R11은 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;각각의 R12는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;각각의 R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 기를 나타내고;각각의 R21, R24, R25 및 R26은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고;각각의 R22 및 R23은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기를 나타낸다.