Benzoxazepines as inhibitors of mTOR and methods of their use and manufactureThe invention is directed to inhibitors of mTOR and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, as well as methods of using them. The inhibitors are generally of structural Formula (I), wherein the variables are as defined herein.The compound of a formula i or formula iior its individual isomer or isomer mixture, optional is its pharmacy acceptable salt, whereinr 1be h, (c 1-c 6) alkyl), nh 2, nh (c 1-c 6) alkyl, n ((c 1-c 6) alkyl) 2or-nhc (o) ch 3x 1be s; x 2be n or ch; r 4be h or halo; r is 7-oxo-5,6-dihydro-1, and 3-benzothiazolyl or 4-oxo-6,7-dihydro [1,3] thiazole is [5,4-c] pyridine-2-base also, and it can be selected from halo, (c through 1,2 or 3 1-c 6) alkyl and halo (c 1-c 6) optional replacement of group of alkyl, or r is through optional dihydrobenzo [d] thiazole-7 (4h) that replaces-ketone, orr is wherein: q is n, c-h or c-(c 1-c 6) alkyl, c-cn or c-cf 3r 6be h, (c1-c6) alkyl, halo (c1-c6) alkyl, cf3, cf2h, cfh2, (c 1-c 6) alkylidene group-nh 2, (c 1-c 6) alkylidene group-nh (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkylidene group-nh (c 1-c 6) haloalkyl, (c 1-c 6) alkylidene group-n (c 1-c 6) alkyl) 2, nh 2, nh (c 1-c 6) alkyl, hydroxyalkyl, (c 1-c 6) alkylidene group-o (c 1-c 6) alkyl, nh (c 1-c 6) alkylidene group nh 2, nh (c 1-c 6) alkylidene group-cycloalkyl ,-nh (c 1-c 6) alkylidenyl-heterocyclic alkyl, n ((c 1-c 6) alkyl) 2, (c 1-c 6) alkylidene group-nhso 2-(c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkylidene group-nh (c=o)-(c 1-c 6) alkyl ,-(c=o)-nh 2,-(c=o)-(c 1-c 6) alkyl ,-(c=o)-nh (c 1-c 6) alkyl ,-(c=o)-n (c 1-c 6) alkyl)) 2,-nhso 2-(c 1-c 6) alkyl ,-s (o)-(c 1-c 6) alkyl ,-so 2-(c 1-c 6) alkyl ,-so 2nh 2,-so 2nh (c 1-c 6) alkyl ,-so 2n ((c 1-c 6) alkyl) 2,-cn, (c 4-c 7) heterocyclylalkyl, (c 1-c 6) alkylidene group-(c 3-c 7) heterocyclylalkyl, nitro, (c 1-c 6) alkylidene group-cn, nh (c 1-c 6) alkylidene group-nh (c 1-c 6) alkyl, nh (c 1-c 6) alkylidene group-n ((c 1-c 6) alkyl) 2or (c 1-c 6) alkylidene group-oc (o)-(c 1-c 6) alkyl, wherein r 6in arbitrary alkylidene group through 1,2 or 3 independently be optional replacement of group of halo or hydroxyl, and wherein when arbitrary alkylidene group be-ch 2-time ,-ch 2-one of them hydrogen can be by cf 3, chf 2or ch 2the optional displacement of f; r 7for h, halo ,-nh 2, nitro (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkoxyl group ,-cf 3, halo (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) thiazolinyl, nh (c 1-c 6) alkyl or n ((c 1-c 6) alkyl) 2y is n or c-r 8, r wherein 8be h, halo, (c 1-c 6) alkyl, nh 2, nh (c 1-c 6) alkyl, n ((c 1-c 6) alkyl) 2, (c 2-c 6) thiazolinyl, (c 1-c 6) alkylidene group-o (c 1-c 6) alkyl, hydroxyalkyl, (c 1-c 6) alkylidene group-co 2(c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkylidene group-co 2h, phenyl ,-cf 3, halo (c 1-c 6) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl, (c 1-c 6) alkylidene group-(c 3-c 7) cycloalkyl, coh, co 2h ,-co 2(c 1-c 6) alkyl, cn, (c 1-c 6) alkylidene group-cn, (c 1-c 6) alkylidene group-c ≡ c-h, (c 1-c 6) alkylidene group-c ≡ c-(c 1-c 6) alkyl ,-c ≡ c-h ,-c ≡ c-(c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkylidene group-phenyl; r wherein 8in arbitrary phenyl independently be optional replacement of group of halo or alkyl through 1,2 or 3; or r 7and r 8can connect together to form together with the atom that is attached thereto and optionally contain nearly two and be selected from n-h, n-(c 1-c 6) alkyl, o, so and so 2heteroatomic 5,6 or 7 yuan saturated, part is unsaturated or unsaturated ring, and wherein by r 7and r 8the ring that forms is optional replacement of group of alkyl, alkoxyl group or halo through 1 or 2 independently; and z is n or c-r 9, r wherein 9be h, halo or (c 1-c 6) alkyl; and wherein at least one is n among q and the z.
mTOR의 억제제로서의 벤즈옥사제핀 및 그의 이용 방법 및 제법본 발명은 mTOR의 억제제, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물뿐만 아니라, 이들을 이용하는 방법에 관한 것이다. 상기 억제제는 일반적으로 하기 구조식 I을 지닌다: 식 중, 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 단일의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물, 선택적으로 그의 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지]식 중,R1은 H, (C1-C6)알킬), NH2, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2 또는 -NHC(O)CH3이고;X1은 S이며;X2는 N 또는 CH이고;R4는 H 또는 할로이며;R은 7-옥소-5,6-다이하이드로-1,3-벤조티아졸릴 또는 4-옥소-6,7-다이하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일이되, 이들은 할로, (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는R은 선택적으로 치환된 다이하이드로벤조[d]티아졸-7(4H)-온이거나, 또는R은 [이미지]이고,Q는 N, C-H 또는 C-(C1-C6)알킬, C-CN 또는 C-CF3이고;R6은 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, CF3, CF2H, CFH2, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬렌-N(C1-C6)알킬)2,NH2, NH(C1-C6)알킬, 하이드록시알킬, (C1-C6)알킬렌-O(C1-C6)알킬, NH(C1-C6)알킬렌NH2, NH(C1-C6)알킬렌-사이클로알킬, -NH(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬, N((C1-C6)알킬)2, (C1-C6)알킬렌-NHSO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-NH(C=O)-(C1-C6)알킬, -(C=O)-NH2, -(C=O)-(C1-C6)알킬, -(C=O)-NH(C1-C6)알킬, -(C=O)-N(C1-C6)알킬))2, -NHSO2-(C1-C6)알킬, -S(O)-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2N((C1-C6)알킬)2, -CN, (C4-C7)헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C3-C7)헤테로사이클로알킬, 나이트로, (C1-C6)알킬렌-CN, NH(C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, NH(C1-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2 또는 (C1-C6)알킬렌-OC(O)-(C1-C6)알킬이되, R6 중의 임의의 알킬렌은 독립적으로 할로 또는 하이드록시인 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 또한 임의의 알킬렌이 -CH2-이면, -CH2-의 수소들 중 하나는 선택적으로 CF3, CHF2, CH2F로 대체될 수 있으며;R7은 H, 할로, -NH2, 나이트로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, NH(C1-C6)알킬 또는 N((C1-C6)알킬)2이고;Y는 N 또는 C-R8이되, R8은 H, 할로, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2,(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬렌-O(C1-C6)알킬, 하이드록시알킬, (C1-C6)알킬렌-CO2(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-CO2H, 페닐, -CF3, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, COH, CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, CN, (C1-C6)알킬렌-CN, (C1-C6)알킬렌-C≡C-H, (C1-C6)알킬렌-C≡C-(C1-C6)알킬, -C≡C-H, -C≡C-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-페닐이고; R8 중의 임의의 페닐은 독립적으로 할로 또는 알킬인 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되거나; 또는R7과 R8은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 서로 결합되어 N-H, N-(C1-C6)알킬, O, SO 및 SO2로부터 선택된 2개까지의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 5, 6 또는 7원(membered)의 포화, 부분 불포화 혹은 불포화 고리를 형성할 수 있되, R7과 R8에 의해 형성된 고리는 독립적으로 알킬, 알콕시 또는 할로인 1 혹은 2개의 기로 선택적으로 치환되며;Z는 N 또는 C-R9이되, R9는 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이고;Q 및 Z 중 적어도 하나는 N이다.