Improved apelin receptor (APJ) agonists and uses thereofThe disclosure is directed to agonists of the apelin receptor (APJ) and uses of such agonists.A kind of compound, is indicated by formulas i：or the salt of pharmaceutically acceptable salt, prodrug or prodrug,whereinr1it is expressed from the next：whereinit is the aryl group or heteroaryl groups of monocycle；each a is independently c1-8alkyl, c1-8alkyl (aryl), c1-8alkoxy, c1-8alkoxy aryl, c2-8alkenyl, c3-8alkynes base, c3-8naphthenic base ,-cf3、-(ch2)xnr7r8、-cn、-conr7r8、-cor7、-co2(ch2)xnr7r8、-co2r7, halogen, hydroxyl base ,-n3、-nhcor7、-nhso2c1-8alkyl ,-nhco2c1-8alkyl ,-no2、-nr7r8、-o(ch2)xnr7r8、-o(ch2)xco2r7、-ococ1-8alkyl ,-oco (ch2)xnr7r8、-sf5、-so2nr7r8、-so(1-3)r7、-sr7or tetrazole ketone；r7and r8it is independently c1-8alkoxy, aryl, c1-8alkyl, c1-8alkylol, c1-8alkyl amino, c1-8alkyl amido, c1-8alkyl (aryl), c1-8alkyl (c3-8naphthenic base), c1-8alkyl tetrazolium -5- ketone, c1-8alkyl guanidine radicals, c1-8miscellaneous alkyl aryl, c1-8alkyl thioether, c1-8alkyl hydrosulfide, c2-8alkenyl, c3-8alkynyl, c3-8naphthenic base ,-(ch2)xconhr9、-(ch2)xcor9、- (ch2)xco2r9, h or heteroaryl；or r7and r8it can includes one or more heteroatomic 3-9 membered rings to be formed together；or person r7and r8the 5-8 members with one or more carbonyl groups are formed together contains azo-cycle；n is 1,2,3,4 or 5；r2it is c3-8alkyl, c1-8alkyl (c3-8naphthenic base), c3-8naphthenic base, heteroaryl or substituted aryl；r4、r5and r6it is independently adamantyl, aryl, c1-8alkyl, c1-8alkylol, c1-8alkyl amino, c1-8alkyl acyl ammonia base, c2-8alkyl (aryl), c1-8alkyl (c3-8naphthenic base), c1-8alkyl (c3-8naphthenic base)-co2r7、c1-8alkyl guanidine radicals, c1-8alkane base heteroaryl, c1-8alkyl tetrazolium -5- ketone, c2-4alkyl cycloheteroalkyl, c1-8alkyl thioether, c1-8alkyl hydrosulfide, c2-8alkenyl, c2-8 alkenyl (aryl), c2-8alkenyl (heteroaryl), c3-8alkynyl, c3-8naphthenic base, c3-8naphthenic base-co2r7、-(ch2)xnr7r8、- (ch2)xor7、-(ch2)xnr9cor7、-(ch2)xnr9so2r7、-(ch2)xnr9co2r7、-(ch2)xnhcor7、-(ch2)xnhso2r7、-(ch2)xnhco2r7、-(ch2)xconr7r8、-(ch2)xconr7(ch2)yco2r9、-(ch2)xconr7(ch2)yconr7r8、-(ch2)xconr7(ch2)yr9、-(ch2)xcor7、-(ch2)xco2r7、-(ch2)xso2nr7(ch2)yr9、- chr7cor9、-chr7conhchr8cor9、-conr7r8、-conr7(ch2)xco2r8、-conr7chr8co2r9、-co2r9, h or- nhco2r7、-(ch2)xso2nr7r8；-sf5；or r4and r5the 4-8 that can be replaced by one or more hetero atoms is formed together membered ring；or r4and r5the 5-8 members with one or more carbonyl groups are formed together contains azo-cycle；the wherein described group r4replaced by one or more fluorine atoms；r9it is aryl, c1-8alkoxy, c1-8alkyl, c1-8alkyl (aryl), c3-8naphthenic base, h, heteroaryl or hydroxyl；each x is independently 0-8；andeach y is independently 1-8.
개선된 아펠린 수용체(APJ) 효능제 및 이의 용도본 발명의 개시는 아펠린 수용체(APJ)의 효능제 및 상기 효능제의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 I에 의해 표현되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 또는 프로드러그의 염:[이미지]상기 식에서,R1은 화학식 [이미지]에 의해 표현되고;상기 식에서, [이미지]는 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;각각의 A는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알콕시, C1-8 알콕시 아릴, C2-8 알케닐, C3-8 알키닐, C3-8 사이클로알킬, -CF3, -(CH2)xNR7R8, -CN, -CONR7R8, -COR7, -CO2(CH2)xNR7R8, -CO2R7, 할로겐, 하이드록실, -N3, -NHCOR7, -NHSO2C1-8 알킬, -NHCO2C1-8 알킬, -NO2, -NR7R8, -O(CH2)xNR7R8, -O(CH2)xCO2R7, -OCOC1-8 알킬, -OCO(CH2)xNR7R8, -SF5, -SO2NR7R8, -SO(1-3)R7, -SR7, 또는 테트라졸론이고;R7 및 R8은 독립적으로 C1-8 알콕시, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알콜, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미도, C1-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 테트라졸-5-온, C1-8 알킬 구아니디닐, C1-8 알킬 헤테로아릴, C1-8 알킬 티오에테르, C1-8 알킬 티올, C2-8 알케닐, C3-8 알키닐, C3-8 사이클로알킬, -(CH2)xCONHR9, -(CH2)xCOR9, -(CH2)xCO2R9, H, 또는 헤테로아릴이거나; R7 및 R8은 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3-9원 고리를 형성하거나; R7 및 R8은 함께 하나 이상의 카르보닐 기를 갖는 5-8원 질소 함유 고리를 형성하고;n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;R2는 C3-8 알킬, C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C3-8 사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 치환된 아릴이고;R4, R5 및 R6는 독립적으로 아다만타닐, 아릴, C1-8 알킬, C1-8 알킬 알콜, C1-8 알킬 아미노, C1-8 알킬 아미도, C2-8 알킬(아릴), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬), C1-8 알킬 (C3-8 사이클로알킬)-CO2R7, C1-8 알킬 구아니디닐, C1-8 알킬 헤테로아릴, C1-8 알킬 테트라졸-5-온, C2-4 알킬 헤테로사이클로알킬, C1-8 알킬 티오에테르, C1-8 알킬 티올, C2-8 알케닐, C2-8 알케닐(아릴), C2-8 알케닐(헤테로아릴), C3-8 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬-CO2R7, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xOR7, -(CH2)xNR9COR7, -(CH2)xNR9SO2R7, -(CH2)xN R9CO2R7, -(CH2)xNHCOR7, -(CH2)xNHSO2R7, -(CH2)xNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9, -CHR7COR9,-CHR7CONHCHR8COR9,-CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8, -CONR7CHR8CO2R9, -CO2R9, H, 또는 -NHCO2R7, -(CH2)x SO2NR7R8; -SF5이거나; R4 및 R5는 함께 하나 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있는 4-8원 고리를 형성하거나; R4 및 R5는 함께 하나 이상의 카르보닐 기를 갖는 5-8원 질소 함유 고리를 형성하고;여기서, R4 기는 하나 이상의 플루오르 원자로 치환되고;R9은 아릴, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, C1-8 알킬(아릴), C3-8 사이클로알킬, H, 헤테로아릴, 또는 하이드록실이고; 각각의 x는 독립적으로 0-8이고; 각각의 y는 독립적으로 1-8이다.