4'-THIO-NUCLEOTIDE AND -NUCLEOSIDE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF CANCERThe present disclosure is concerned with 4'-thio nucleotide and nucleoside compounds for the treatment of various cancers such as, for example, sarcomas, carcinomas, hematological cancers, solid tumors, breast cancer, cervical cancer, gastrointestinal cancer, colorectal cancer, brain cancer, skin cancer, prostate cancer, ovarian cancer, bladder cancer, thyroid cancer, testicular cancer, pancreaticcancer, endometrial cancer, melanomas, gliomas, leukemias, lymphomas, chronic myeloproliferative disorders, myelodysplastic syndromes, myeloproliferative neoplasms, and plasma cell neoplasms (myelomas). This abstract is intended as a scanning tool for purposes of searching in the particular art and is not intended to be limiting of the present invention.A compound having a structure represented by a formula selected from the group consisting of:wherein r is1and r2each independently selected from hydrogen, -c (o) r10、-p(o)(or11)2、-p(o)(oh)op(o)(oh)op(o)(oh)2and a structure represented by a formula selected from:provided that r is1and r2one of which is hydrogen;wherein n is selected from 0, 1 and 2;wherein x, when present, is selected from o and s;wherein r is10when present, is selected from c1-c30 alkyl, c2-c30 alkenyl, and-ch (nh)2)r20；wherein r is20when present, is selected from hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, - (ch)2)3nhc(nh)nh2、-(ch2)4nh2、-ch2co2h、-(ch2)2co2h、-ch2oh、-ch(oh)ch3、-ch2c(o)nh2、-(ch2)2c(o)nh2、-ch2sh、-(ch2)2sch3、-ch2seh、-ch2c6h5and-ch2cy1；wherein cy1when present, is selected from monocyclic aryl, p-hydroxy monocyclic aryl, 4-imidazolyl and 3-indolyl;wherein r is11is independently selected from hydrogen, - (c1-c10 alkyl) co at each occurrence (when present) 2(c1-c10 alkyl), - (c1-c10 alkoxy) co2(c1-c10 alkyl), - (c1-c10 alkyl) co2(c1-c10 alkylthio), - (c1-c10 alkyl) -s-s- (c1-c10 alkyl) and ar2and wherein each alkyl is substituted with 0, 1, 2 or 3 groups independently selected from halogen and-oh;wherein ar is2when present, is selected from aryl and heteroaryl substituted with 1 or 2 groups independently selected from c1-c10 alkyl and nitro;wherein r is12when present, is selected from hydrogen, c1-c8 alkyl, c1-c8 hydroxyalkylalkyl, c1-c8 alkylamino, - (c1-c8) c (o) nh2aryl and- (ch)2) an aryl group;wherein r is13when present, is selected from c1-c10 alkyl, c3-c10 cycloalkyl and ar3；wherein ar is3when present, is selected from aryl and heteroaryl and is independently selected from 0, 1, 2 or 3 of halogen, -oh, -nh2、-no2cn, -cn, c1-c10 alkyl, c1-c4 haloalkyl, c1-c4 alkoxy, c1-c4 hydroxy, c1-c4 aminoalkyl, c1-c4 alkylamino and (c1-c4) (c1-c4) dialkylamino;wherein ar is1when present, is selected from aryl and heteroaryl and is independently selected from 0, 1, 2 or 3 of halogen, -oh, -nh2、-no2cn, -cn, c1-c4 alkyl, c1-c4 haloalkyl, c1-c4 alkoxy, c1-c4 hydroxy, c1-c4 aminoalkyl, c1-c4 alkylamino and (c1-c4) (c1-c4) dialkylamino; wherein r is30when present is a structure selected from:wherein r is31when present, is selected from hydrogen, -c (o) (c1-c30 alkyl), and-c (o) (c2-c30 alkenyl);or wherein r is1and r2each together comprising a structure represented by the formula:wherein r is14when present, is a c1-c8 alkyl group;wherein r is15when present, is selected from c1-c10 alkyl, c3-c10 cycloalkyl, and aryl substituted with 0 or 1c 1-c10 alkyl group;wherein r is3selected from hydrogen, -c (o) (c1-c30 alkyl), and-c (o) (c2-c30 alkenyl);wherein when present, r4and r4' each is independently selected from hydrogen, fluoro, -cn, -c2-c4 alkenyl, c2-c4 alkynyl, c1-c4 haloalkyl, and-or16(ii) a and iswherein r is16when present, is selected from hydrogen, methyl and-c (o) r10，provided that r is1、r2and r3not both hydrogen.
암의 치료를 위한 4'-티오-뉴클레오타이드 및 -뉴클레오사이드 전구약물본 개시내용은 예를 들어, 육종, 암종, 혈액암, 고형 종양, 유방암, 자궁경부암, 위장암, 결장직장암, 뇌암, 피부암, 전립선암, 난소암, 방광암, 갑상선암, 고환암, 췌장암, 자궁내막암, 흑색종, 신경아교종, 백혈병, 림프종, 만성 골수증식성 장애, 골수이형성 증후군, 골수증식성 신생물, 및 형질 세포 신생물 (골수종)과 같은 다양한 암의 치료를 위한 4'-티오 뉴클레오타이드 및 뉴클레오사이드 화합물에 관한 것이다. 본 요약은 특정 기술에서 검색하기 위한 스캐닝 도구로서 의도된 것이며, 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.다음으로부터 선택된 식에 의해 제시된 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지] 및 [이미지]식 중, 각각의 R1 및 R2는 수소, ―C(O)R10, ―P(O)(OR11)2, ―P(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2, 및 다음으로부터 선택된 식에 의해 제시된 구조로부터 독립적으로 선택되고:[이미지] 및 [이미지];단, R1 및 R2 중 하나는 수소이고;n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;X는, 존재할 때, O 및 S으로부터 선택되고;R10은, 존재할 때, C1-C30 알킬, C2-C30 알케닐, 및 ―CH(NH2)R20으로부터 선택되고; R20은, 존재할 때, 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, ―(CH2)3NHC(NH)NH2, ―(CH2)4NH2, ―CH2CO2H, ―(CH2)2CO2H, ―CH2OH, ―CH(OH)CH3, ―CH2C(O)NH2, ―(CH2)2C(O)NH2, ―CH2SH, ―(CH2)2SCH3, ―CH2SeH, ―CH2C6H5, 및 ―CH2Cy1로부터 선택되고;Cy1은, 존재할 때, 단환형 아릴, 파라-하이드록시 단환형 아릴, 4-이미다졸릴, 및 3-인돌릴로부터 선택되고;R11의 각 경우는, 존재할 때, 수소, ―(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬), ―(C1-C10 알콕시)CO2(C1-C10 알킬), ―(C1-C10 알킬)CO2(C1-C10 알킬티오), ―(C1-C10 알킬)-S―S―(C1-C10 알킬), 및 Ar2로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 각각의 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되고; Ar2는, 존재할 때, C1-C10 알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;R12는, 존재할 때, 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 알킬아미노, ―(C1-C8)C(O)NH2, 아릴, 및 ―(CH2)아릴로부터 선택되고;R13은, 존재할 때, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 및 Ar3으로부터 선택되고;Ar3은, 존재할 때, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 할로겐, ―OH, ―NH2, ―NO2, ―CN, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 하이드록시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되고;Ar1은, 존재할 때, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고 할로겐, ―OH, ―NH2, ―NO2, ―CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 하이드록시, C1-C4 아미노알킬, C1-C4 알킬아미노, 및 (C1-C4)(C1-C4) 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되고;R30은, 존재할 때, 다음으로부터 선택된 구조이고:[이미지] 및 [이미지]R31은, 존재할 때, 수소, ―C(O)(C1-C30 알킬), 및 ―C(O)(C2-C30 알케닐)로부터 선택되고;또는 각각의 R1 및 R2는 함께 다음의 식에 의해 제시된 구조를 포함하고:[이미지]R14는, 존재할 때, C1-C8 알킬이고;R15는, 존재할 때, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 및 0 또는 1개의 C1-C10 알킬 기로 치환된 아릴로부터 선택되고;R3은 수소, ―C(O)(C1-C30 알킬), 및 ―C(O)(C2-C30 알케닐)로부터 선택되고;각각의 R4 및 R4'은, 존재할 때, 수소, 플루오로, ―CN, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 할로알킬, 및 ―OR16으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고R16은, 존재할 때, 수소, 메틸, 및 ―C(O)R10으로부터 선택되고, 단, R1, R2, 및 R3은 동시에 수소가 아니다.