The ventrolateral preoptic nucleus (VLPO), also known as the intermediate nucleus of the preoptic area (IPA), is a small cluster of neurons situated in the anterior hypothalamus, sitting just above and to the side of the optic chiasm in the brain of humans and other animals. The brain's sleep-promoting nuclei (e.g., the VLPO, parafacial zone, nucleus accumbens core, and lateral hypothalamic MCH neurons), together with the ascending arousal system which includes components in the brainstem, hypothalamus and basal forebrain, are the interconnected neural systems which control states of arousal, sleep, and transitions between these two states. The VLPO is active during sleep, particularly during non-rapid eye movement sleep (NREM sleep), and releases inhibitory neurotransmitters, mainly GABA and galanin, which inhibit neurons of the ascending arousal system that are involved in wakefulness and arousal. The VLPO is in turn innervated by neurons from several components of the ascending arousal system. The VLPO is activated by the endogenous sleep-promoting substances adenosine and prostaglandin D2. The VLPO is inhibited during wakefulness by the arousal-inducing neurotransmitters norepinephrine and acetylcholine. The role of the VLPO in sleep and wakefulness, and its association with sleep disorders – particularly insomnia and narcolepsy – is a growing area of neuroscience research.

Structure

At least 80% of neurons in the VLPO that project to the ascending arousal system are GABAergic (neurons that produce GABA). 
In vitro studies in rats have shown that many neurons in the VLPO that are inhibited by norepinephrine or acetylcholine are multipolar triangular shaped cells with low threshold spikes.   These triangular multipolar neurons exist in two sub-populations in the VLPO:
Type 1 – inhibited by serotonin.  
Type 2 – excited by serotonin and adenosine.

As adenosine accumulates during wakefulness it is likely that type 2 cells play a role in sleep induction.

The remaining third of neurons in the VLPO are excited by norepinephrine. Their role is unclear.

Function

Sleep/wakefulness

In the early 20th century, Constantin von Economo noted that humans who had encephalitis with lesions in the anterior hypothalamus had insomnia, and proposed a sleep-promoting influence from that area.  Animal studies in the mid-20th century in rats and cats confirmed that very large lesions in the preoptic area and basal forebrain resulted in insomnia but did not identify the cell group that was responsible.  In 1996, Sherin and colleagues reported the presence of a cell group in the VLPO that expresses cFos (a protein often found in neurons that have recently been active) during sleep, and that these neurons contain the inhibitory neurotransmitters GABA and galanin.  These same neurons were found to innervate components of the ascending arousal system, including the tuberomammillary nucleus (TMN) and other components of the lateral hypothalamus; the raphe nuclei; the locus coeruleus (LC); the pedunculopontine (PPT) and laterodorsal tegmental nuclei (LDT); and the parabrachial nucleus (PB). More recent studies using opto- or chemogenetic activation of VLPO neurons have confirmed that they promote sleep.

The sleep-promoting effects of the VLPO neurons is thought to be due to release of GABA and possibly galanin that suppresses firing of arousal system neurons. As the VLPO is also inhibited by neurotransmitters released by components of the arousal systems, such as acetylcholine and norepinephrine, a current theory has proposed that the VLPO and the arousal system form a "flip-flop" circuit. This term from electrical engineering denotes a circuit in which mutual inhibition means that each component of the circuit, as it turns on, turns the other off, resulting in rapid transitions from one state (wake or sleep) to the other, with minimal time in transition states.  This theory has been used to create mathematical models that explain much of the wake-sleep behavior in animals, including in pathological states and responses to drugs.  Orexin neurons in the posterior lateral hypothalamus potentiate neurons in the ascending arousal system and help stabilize the brain in the waking state (and consolidated wakefulness, which builds up homeostatic sleep drive, helps stabilize the brain during later sleep). The loss of orexin neurons in the disorder narcolepsy destabilizes the wake-sleep switch, resulting in overwhelming sleep episodes during the waking day, as well as more frequent awakenings from sleep at night.

Circadian rhythm
There is a strong circadian rhythm of sleep in mammals. The “master clock” for circadian rhythms in mammals is the suprachiasmatic nucleus (SCN). The SCN has little if any projection directly to the VLPO neurons. Instead, they project strongly to the adjacent subparaventricular zone, which in turn contains inhibitory GABAergic neurons that innervate the dorsomedial nucleus of the hypothalamus.  Lesions of the dorsomedial nucleus almost completely eliminate the circadian rhythm of sleep.  GABAergic neurons in the dorsomedial nucleus innervate the VLPO, and glutamatergic neurons innervate the lateral hypothalamus, suggesting that the dorsomedial nucleus mainly promotes wakefulness during the active period (daytime for humans).

Clinical significance

Insomnia
Elderly human patients with more galanin neurons in their intermediate nucleus (the human equivalent of the VLPO galanin neurons in rodents) have better, more continuous sleep. A reduced number of VLPO neurons is associated with more fragmented sleep (more awakenings throughout the night).

Lesions in the VLPO in rats results in 50-60% decrease in NREM sleep time and prolonged insomnia. More recent research suggests that stress-induced insomnia could be due to an imbalance of input to arousal system and VLPO neurons.

Sedative/hypnotic drugs
Many sedative/hypnotic drugs act by binding to and potentiating GABA-A receptors.  These include older drugs such as ethanol, chloral hydrate and barbiturates, as well as newer benzodiazepines and "non-benzodiazepine" drugs (such as zolpidem, which bind to the same receptor but have a different chemical configuration), and even anesthetics such as propofol and isoflurane.  As the VLPO inputs to the arousal system use this same receptor, these drugs at low doses essentially act by potentiating the VLPO, producing a sleepy state. Animal studies show that VLPO neurons show cFos activation after sedative doses of these drugs, and that VLPO lesions produce resistance to their sedative effects.  However, at high doses that produce a surgical plane of anesthesia, these drugs have much more widespread inhibitory effects, that do not depend upon the VLPO. Studies have shown that multiple sedative/hypnotic drugs that act by potentiating GABA-A receptors, including ethanol, chloral hydrate, propofol and gas anesthetics such as isoflurane, at sedative doses increase the activity of the VLPO neurons in mice. This finding suggests that at relatively low sedative doses, these medications may have a common mechanism of action, which includes potentiating the firing of VLPO neurons.  High doses used in surgical anesthesia, however, reduce activity of neurons throughout the nervous system.

References

External links
 

Hypothalamus
복외측시각교차전핵(ventrolateral preoptic necleus, VLPO 또는 intermediate nucleus of the preoptic area, IPA)는 인간, 그리고 인간과 다른 동물의 시상하부 전면과 시각 교차(Optic chiasm) 측면에 위치한 뉴런의 집합체이다. 뇌의 수면촉진핵(복외측시각교차전핵(VLPO), 뇌줄기의 측면(parafacial zone), 중격의지핵(nucleus accumbens core))과 상행성 망상 활성계(ascending reticular activating system, ARS) 그리고 시상하부 측면의 오렉신 뉴런을 보호하는 시스템은 신경계에 의해 상호 연결되어 있으며, 각성, 수면 그리고 이 두 상태사이의 변화를 관장한다. VLPO는 주로 비렘수면(non-rapid eye movement sleep, NREM)중에 활성되며, 상행성 망상 활성계(각성과 깨는 것을 수반한다)의 뉴런을 억제하는 억제 신경전단물질, 주로 감마 아미노뷰티르산(GABA)과 galanin을 분비한다. VLPO의 신경은 위에서 언급한 신경계들의 뉴런에 의해 분포된다. VLPO는 수면 유도 신경전달물질 세로토닌과 아데노신, 그리고 프로스타글란딘 D2(Prostaglandin D2)에 의해 활성화되며, 노르에피네프린(Norepinephrine)과 아세틸콜린에 의한 각성 동안 억제된다. 수면과 각성, 특히 불면증 및 기면증의 수면 장애와의 연관성에서의 VLPO의 기능은 신경과학 연구의 성장 영역이다.

구조 
VLPO의 뉴런 중 약 80%가 GABAergic(GABA를 생성하는 뉴런)이다. 실험쥐를 대상으로 한 연구에서, 3분의 2의 조직이 낮은 극파역치(threshold spikes)를 지닌 균질의 삼각다극 세포로 구성되어 있다는 것이 밝혀졌으며 이 세포들 중 약 3분의 2는 수면 중에 활동한다. 모든 삼각다극신경세포들은 노르에피네프린과 아세틸콜린에 의해 억제된다. 하지만 최근 몇 년간, 이 삼각다극신경세포들은 두 개의 하위 집단으로 나뉘어 VLPO에 존재한다는 사실이 분명해졌다:

 타입 1–세로토닌에 의해 억제되는 유형
 타입 2–세로토닌과 아데노신에 의해 활성화되는 유형

세로토닌과 아데노신은 각성 중에 축적되기 때문에, 타입 2가 수면 유도를, 타입 1이 수면 정리를 담당하는 것으로 보인다.

VLPO의 나머지 세 번째 뉴런은 노르에피네프린에 의해 활성화된다. 기능은 불분명하다.

기능

수면/각성 

20세기 중반의 -처음에는 쥐를 대상으로, 다음은 고양이를 대상으로 한- 연구에서 불면증으로 나타난 VLPO의 병변은 VLPO가 수면에 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다. VLPO의 신경은 뇌의 기관-각성 시스템(솔기그물핵 Raphe Nucleus, 조면유두체핵 Tuberomammillary Nucleus(TMN), 다리뇌뒤판핵 Pedunculopontine tegmental nuclei(PPT), 외측등쪽피교핵 laterodorsal tegmental nucleus(LDT) 청반 locus coeruleus(LC), 흑질 substantia nigra(SN), 배측수도관옆회색질 ventral periaqueductal grey(vPAG)과 오렉신성 뉴런: 이들은 확산조절시스템diffuse modulatory systems(DMS)의 모노아민성 핵에 속한다)의 일부인-세포와 가지돌기에 분포한다.

VLPO는 깨어 있는 동안 축적되는 세로토닌과 아데노신 그리고 프로스타글란딘 D2에 의해 활성화된다. 대부분의 VLPO 뉴런들은 GABA성과 Galanin성인데, GABA와 Galanin을 각각 억제하는 신경전달물질을 분비한다. 이런 억제성 신경전달물질의 분비는 각성 시스템을 억제하여 수면이라는 결과로 나타난다.

일주기 리듬 
포유류에서 잠과 일주기 리듬이 가깝게 연결되어 있다는 것은 최근에 제안된 것이다. 포유류의 일주기 리듬 "제어 시계master clock" 는 시교차 상핵suprachiasmatic nucleus(SCN)이다. SCN은 VLPO의 근소한 돌출부를 지니는데, 이 돌출부는 수면을 촉진시키는 VLPO의 GABA성 뉴런을 활성화시키는 것으로 예상된다. 차례로, VLPO는 SCN의 돌출부를 지니고 이에 따라 VLPO는 포유류의 일주기 리듬을 제어하는 역할을 하는 것으로 추정된다.

임상적 중요성

불면증 
중간핵에 (설치류에서 VLPO galanin 뉴런과 동등함)더 많은 Galanin 뉴런을 가진 연령이 높은 환자는 더 질이 높은, 지속적인 수면을 가진다. 이는, 뉴런의 감소는 단편적인 수면(밤에 더 자주 일어나는)과 연관있는 것을 볼 수 있다.

쥐에서, VLPO의 병변은 논렘수면시간의 50~60% 감소와 초기 불면증을 일으킨다. [16] VLPO의 중단은 VLPO가 담당하는 각성 시스템 억제를 불규칙적이고 감소하게 한다는 가설이 세워진 바이다. 이는 불면증 환자는 밤에 더 자주 깬다는 것을 의미한다. 더 최근의 연구 결과는 불면증이 오렉신 뉴런 신호전달을 포함하는 VLPO와 각성 시스템 입출력의 불균형 때문에 일어날 수 있다고 추측한다. 반 Orexin 수용체는 현재 불면증 치료를 위해 개발되고 있다.

기면증 
기면증 유형 1은 오렉신의 감소로 인해 일어난다. 기면증에서 감소한 수치의 오렉신은 VLPO와 각성 시스템 간의 스위치가 불안정하여 각성과 잠의 순간적인 교체-기면증의 특징적인 현상-가 일어난다고 추측된다.

심부뇌 자극 
2013년에는 새로운 방법의 뇌 심부 자극술인 자기장 프로젝터(자석으로 뇌 심부 자극술을 유도하는)가 쥐에게 실험되었으며 성공적으로, 수면을 유도하는 VLPO의 신경 세포 활동을 조절한 것으로 나타났다. 이 새로운 방법의 심부뇌 자극 외과 수술을 피하며 현재의 방법보다 훨씬 저렴한 이 새로운 방법의 심부뇌 자극 인간의 불면증과 기면증 치료로 이어질 수 있다.

마취제 
연구에서 두 가지의 마취제, 이소플루레인과 할로세인은 쥐에서 VLPO의 활동을 증가시키는 것으로 나타났다.  이는 마취제가 직접적으로 각성/수면 네트워크에 영향을 미칠 수 있다는 것을 입증했으며, 기면증/불면증 치료에서의 마취제의 잠재력을 내비친다.  프로포폴은 VLPO의 활동을 증가시키는 것으로 나타났으나, 메카니즘은 확실하지 않다.

각주 
 

해부학