SITE-SPECIFIC ANTIBODY-DRUG CONJUGATESSite-specific antibody-drug conjugates are described, in particular conjugates comprising pyrrolobenzodiazepines (PBDs) having a labile protecting group in the form of a linker. The site of conjugation, along with modification of the antiobody moiety, allows for improved safety and efficacy of the ADC.A conjugate of formula L - (DL)p. where DL is of formula I or II::wherein:L is an antibody (Ab) which binds CD22, and which comprises an amino acid substitution of an interchain cysteine residue by an amino acid that is not cysteine;when there is a double bond present between C2' and C3 R12 is selected from the group consisting of:(ia) C',-10 aryl group, optionally substituted by one or more substituents selected from the group comprising: halo, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C1-7 alkyl, C3-7 heterocyclyl and bis-oxy-Ci-3 alkylene;(ib) C1-5 saturated aliphatic alkyl;(ic) C3-6 saturated cycloalkyl;(id) , wherein each of R21, R22 and R23 are independently selected from H, C1 -3 saturated alkyl, C2-3 aikenyl, C2-3 alkynyl and cyclopropyi, where the total number of carbon atoms in the R12 group is no more than 5;,25bRR25a(ie) K , wherein one of R25a and R25b is H and the other is selected from: phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy;pyridyl; and thiophenyl; and (if) , where R24 is selected from: H ; C1-3 saturated alkyl; C2-3 alkenyl; C2-3 alkynyl; cyclopropyi; phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl;when there is a single bond present between C2' and C3 elected from H, F, Ci-4 saturated alkyl, C2-3 alkenyl, which alkyl and alkenyl groups are optionally substituted by a group selected from C1-4 alkyl amido and C1-4 alkyl ester; or, when one of R26a and R26b is H, the other is selected from nitrile and a C alkyl ester;R6 and R9 are independently selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR nitro, erjSn and halo;where R and R' are independently selected from optionally substituted C1-12 alkyl, C3-20 heterocyclyl and C5-20 aryl groups;R7 is selected from H, R, OH, OR, SH , SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, Me3Sn and halo; R' is a C3-12 alkylene group, which chain may be interrupted by one or more heteroatoms, e.g. O, S, NRN2 (where RN2 is H or C1-4 alkyl), and/or aromatic rings, e.g. benzene or pyridine;Y and Y' are selected from O, S, or NH;R6', R7', R9' are selected from the same groups as R6, R7 and R9 respectively;[Formula I]R1 1 ' is a linker for connection to the antibody (Ab);R11a is selected from OH , ORA, where RA is C1-4 alkyl, and SOzM, where z is 2 or 3 and M is a monovalent pharmaceutically acceptable cation;R20 and R21 either together form a double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bound or;R20 is selected from H and Rc, where Rc is a capping group;R21 is selected from OH, ORA and SOzM;when there is a double bond present between C2 and C3, R2 is selected from the group consisting of:(ia) C5-10 aryl group, optionally substituted by one or more substituents selected from the group comprising: halo, nitro, cyano, ether, carboxy, ester, C1-7 alkyl, C3-7 heterocyclyl and bis-oxy-Ci-3 alkylene;(ib) C1-5 saturated aliphatic alkyl;(ic) C3-6 saturated cycloalkyl; (id) , wherein each of R11 , R12 and R13 are independently selected from H,C1-3 saturated alkyi, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl and cyclopropyl, where the total number of carbon atoms in the R2 group is no more than 5; (ie) , wherein one of R16a and R15 is H and the other is selected from: phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl; and(if) , where R14 is selected from: H; C1-3 saturated alkyi; C2-3 alkenyl; C2-3 alkynyl; cyclopropyl; phenyl, which phenyl is optionally substituted by a group selected from halo, methyl, methoxy; pyridyl; and thiophenyl;when there is a single bond present between C2 and C3,R2 is , where R16a and R16 are independently selected from H, F. C1-1 saturated alkyi, C2-3 alkenyl, which alkyi and alkenyl groups are optionally substituted by a group selected from C alkyi amido and C1-4 alkyi ester; or, when one of R16a and R16b is H, the other is selected from nitrile and a C1-4 alkyi ester;[Formula II]R22 is of formula I l ia, formula l l lb or formula l l lc:(a) ^ Q1' A-Q2'X '«*where A is a C5-7 aryl group, and either(i) Q1 is a single bond, and Q2 is selected from a single bond and -Z-(CH2)n-, where Z is selected from a single bond, O, S and NH and n is from 1 to 3; or(ii) Q1 is -CH=CH-, and Q2 is a single bond;where;RC1 , RC2 and RC3 are independently selected from H and unsubstituted C1-2 alkyi; where Q is selected from 0-RL2', S-RL2' and RN-RL2', and RN is selected from H, methyl and ethylX is selected from the group comprising: O-R1 2', S-RL2', C02-RL2', CO-RL2', H-C(=0)-RL2', NHNH-RL2', CONHNH-R1 2 , NRNRL2', wherein RN is selected from the group comprising H and C1-4 alkyl;RL2' is a linker for connection to the antibody (Ab);R10 and R1 1 either together form a double bond between the nitrogen and carbon atoms to which they are bound or;R10 is H and R11 is selected from OH, ORA and SOzM;R30 and R31 either together form a double bond between the nitrogen and carbon atoms to which th...
부위-특이적 항체-약물 접합체부위-특이적 항체-약물 접합체가, 링커 형태로 불안정한 보호기를 갖는 피롤로벤조디아제핀(PBD)을 포함하는 접합체가 설명되어 있다. 항체 부분의 변형에 따라, 접합 부위는 ADC의 안정성 및 효능을 개선시킨다.화학식 L-(DL)p의 접합체:상기 식에서, DL은 화학식 I 또는 II의 화합물이고:[화학식 I][화학식 II];L은 CD22에 결합하고, 시스테인이 아닌 아미노산에 의한 사슬간 시스테인 잔기의 아미노산 치환을 포함하는 항체(Ab)이며;C2'와 C3' 사이에 이중결합이 존재하는 경우, R12는(ia) 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카르복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클일 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환된, C5-10 아릴기;(ib) C1-5 포화 지방족 알킬;(ic) C3-6 포화 시클로알킬;(id) (여기에서, 각 R21, R22 및 R23은 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서, R12 기 내 총 탄소원자 수는 5 이하이다);(ie) (여기에서, R25a 및 R25b 중 하나는 H이며, 다른 하나는 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된다); 및(if) (여기에서, R24는 H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 시클로프로필; 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된다);로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;C2'와 C3' 사이에 단일결합이 존재하는 경우,R12는 (여기에서, R26a 및 R26b는 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 알킬 및 알케닐기들은 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는 R26a 및 R26b 중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된다)이며;R6 및 R9는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되며;R 및 R'은 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로사이클일 및 C5-20 아릴기들로부터 독립적으로 선택되며;R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로로부터 선택되며;R"은 하나 이상의 헤테로원자들, 예를 들면 O, S, NRN2(여기에서, RN2는 H 또는 C1-4 알킬이다), 및/또는 방향족 고리들, 예를 들면 벤젠 또는 피리딘에 의해 사슬이 중단될 수 있는, C3-12 알킬렌기이며;Y 및 Y'는 O, S 또는 NH로부터 선택되며;R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기들로부터 선택되며;화학식 I에서,RL1'은 항체(Ab)에 연결하기 위한 링커이며;R11a는 OH, ORA(여기에서, RA는 C1-4 알킬이다), 및 SOzM(여기에서, z는 2 또는 3이며, M은 약학적으로 허용가능한 1가 양이온이다)으로부터 선택되며;R20 및 R21은 함께 그들이 결합되는 질소 및 탄소 원자들 사이에 이중결합을 형성하거나; 또는R20은 H 및 Rc(여기에서, Rc는 캡핑 기이다)로부터 선택되며;R21은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택되며;C2와 C3 사이에 이중결합이 존재하는 경우, R2는(ia) 할로, 니트로, 시아노, 에테르, 카르복시, 에스테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클일 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환된, C5-10 아릴기;(ib) C1-5 포화 지방족 알킬;(ic) C3-6 포화 시클로알킬;(id) (여기에서, 각 R11, R12 및 R13은 H, C1-3 포화 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R2 기 내 총 탄소원자 수는 5 이하이다);(ie) (여기에서, R15a 및 R15b 중 하나는 H이며, 다른 하나는 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된다); 및(if) (여기에서, R14는 H; C1-3 포화 알킬; C2-3 알케닐; C2-3 알키닐; 시클로프로필; 할로, 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된다);로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;C2와 C3 사이에 단일결합이 존재하는 경우,R2는 (여기에서, R16a 및 R16b는 H, F, C1-4 포화 알킬, C2-3 알케닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 알킬 및 알케닐기들은 C1-4 알킬 아미도 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택되는 기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는 R16a 및 R16b중 하나가 H인 경우, 다른 하나는 니트릴 및 C1-4 알킬 에스테르로부터 선택된다)이며;화학식 II에서,R22는 하기 화학식 IIIa, 화학식 IIIb 또는 화학식 IIIc의 구조를 가지며:(a)[화학식 IIIa](여기에서, A는 C5-7 아릴기이며,(i) Q1이 단일결합이며, Q2가 단일결합 및 -Z-(CH2)n-(여기에서, Z는 단일결합, O, S 및 NH로부터 선택되며, n은 1 내지 3이다)이거나; 또는(ii) Q1이 -CH=CH-이며, Q2가 단일결합이다);(b)[화학식 IIIb](여기에서, RC1, RC2 및 RC3은 H 및 비치환된 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택된다);(c)[화학식 IIIc](여기에서, Q는 O-RL2', S-RL2' 및 NRN-RL2'로부터 선택되며, RN은 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다);X는 O-RL2', S-RL2', C02-RL2', CO-RL2', NH-C(=0)-RL2', NHNH-RL2', CONHNH-RL2', , , NRNRL2'(여기에서, RN은 H 및 C1-4 알킬을 포함하는 그룹으로부터 선택된다)를 포함하는 그룹으로부터 선택되며;RL2'는 항체(Ab)에 연결하기 위한 링커이며;R10 및 R11은 함께 그들이 결합되는 질소 및 탄소 원자들 사이에 이중결합을 형성하거나; 또는R10은 H이며, R11은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택되며;R30 및 R31은 함께 그들이 결합되는 질소 및 탄소 원자들 사이에 이중결합을 형성하거나; 또는R30은 H이며, R31은 OH, ORA 및 SOzM으로부터 선택되며;화학식 I 및 II에서,상기 항체에 대한 약물 부분의 접합은 사슬간 시스테인 잔기에 존재한다.