SUBSTITUTED PYRAZOLO(1,5-A)PYRIMIDINES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERSThe invention provides substituted pyrazolo[l,5-a]pyrimidine and related organic compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat medical disorders, e.g., Gaucher disease, Parkinson's disease, Lewy body disease, dementia, or multiple system atrophy, in a patient. Exemplary substituted pyrazolo[l,5-a]pyrimidine compounds described herein include 5,7- dimethyl-N-phenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine-3-carboxamide compounds and variants thereof.A compound of Formula I: (I)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 and R2 each represent independently for each occurrence hydrogen, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, -(C1-4 alkylene)-(2-6 membered heteroalkyl), cyclopropyl, cyano, chloro, fluoro, or -N(H)(R3);R3 represents independently for each occurrence hydrogen or C1-4 alkyl;R4 represents independently for each occurrence hydrogen, C1-4 alkyl, or -C(0)R3; X1 is one of the following:(a) a carbonyl-containing linker selected from -0(0)Ν(Η)-ψ and -C(0)N(H)(Ci_6 where ψ is a bond to A1; or(b) an amine-containing linker selected from -(C1-4 and -(C1-4 alkylene)-N(H)-(Ci_4 alkylene)- ;A1 is a cyclic group selected from:· C3-10 cycloalkyl that is substituted by 1 or 2 occurrences of Y^nd O, 1, 2, or 3 occurrences of Y2;· 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl, 2,3-dihydro-lH-inden-l-yl, or 2,3-dihydro-lH- inden-2-yl, each of which is substituted by 0, 1, or 2 occurrences ofY1 and O, 1, 2, or 3 occurrences of Y2;· phenyl substituted by (a) 0, 1, 2, or 3 occurrences of Y2 and (b) one of thefollowing:(i) 4-8 membered heteroalkyl;(ii) 2-6 membered heteroalkyl substituted by a 5-10 membered heteroaryl; (iii) -C≡C-(Ci_6 alkylene)-OR4 or -(C2-4 alkynylene)-(5-6 memberedheterocyclyl);(iv) -0-(3-6 membered heterocyclyl), -O-(6-10 membered aryl), -0-(C2-6 alkynyl), or azido; or (v) C2-4 alkynyl; and· a bicyclic heterocyclyl containing at least one ring nitrogen atom, wherein the bicyclic heterocyclyl is substituted by 0, 1, or 2 occurrences of and O, 1, 2, or 3 occurrences of Y2;Y1 represents, independently for each occurrence, one of the following:· 2-8 membered heteroalkyl optionally substituted by a 6-10 membered aryl or a 3-10 membered heterocyclyl;· 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, -0-(3-6 membered heterocyclyl), -O-(6-10 membered aryl), or -0-(C2-6 alkynyl); or · C2-6 alkynyl, -C≡C-(C1-6 alkylene)-OR4, -C≡C-(C1-6 alkylene)-N(R3)2, -(C2_4 alkynylene)-(5-6 membered heteroaryl), or C2-6 alkenyl;Y2 represents, independently for each occurrence, Ci_6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, halogen, Ci_6 haloalkyl, Ci_6 hydroxyalkyl, hydroxyl, Ci_6 alkoxyl, C2-4 alkynyl, cyano, azido, -N(R3)2, -(Ci-6 alkylene)-(5-6 membered heterocyclyl), -(Ci-6 alkylene)-C02R3, or Ci-6haloalkyl-substituted C3-6 cycloalkyl;n is 1, 2, or 3; andprovided the following:· when A1 is phenyl substituted by heteroalkyl, at least one of R1 or R2 is other than hydrogen;· when A1 is phenyl substituted by C2-4 alkynyl, then at least one of R1 and R2 is Ci-4 alkoxyl, -(C1-4 alkylene)-(2-6 membered heteroalkyl), cyclopropyl, cyano, chloro, fluoro, or -N(H)(R3); and· there is at least one Y1 or Y2 when A1 is a bicyclic heterocyclyl containing at least one ring nitrogen atom and X1 is -0(0)Ν(Η)-ψ. 2. The compound of claim 1, wherein R1 represents independently for each occurrence C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, cyclopropyl, cyano, chloro, or fluoro.
치환된 피라졸로(1,5-a)피리미딘 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도본 발명은 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 관련 유기 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 의학적 키트, 및 환자에서 의학적 장애, 예를 들어 고셔병, 파킨슨병, 루이 소체 질환, 치매, 또는 다계통 위축을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 예시적인 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물은 5,7-디메틸-N-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 화합물 및 그의 변형을 포함한다.화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>여기서R1 및 R2는 각각 각 경우에 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕실, -(C1-4 알킬렌)-(2-6원 헤테로알킬), 시클로프로필, 시아노, 클로로, 플루오로, 또는 -N(H)(R3)을 나타내고;R3은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고;R4는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 -C(O)R3을 나타내고;X1은 하기 중 하나이고:(a) -C(O)N(H)-ψ 및 -C(O)N(H)(C1-6 알킬렌)-ψ로부터 선택된 카르보닐-함유 링커; 여기서 ψ은 A1에 대한 결합임; 또는(b) -(C1-4 알킬렌)-N(H)-ψ 및 -(C1-4 알킬렌)-N(H)-(C1-4 알킬렌)-ψ로부터 선택된 아민-함유 링커;A1는 하기로부터 선택된 시클릭 기이고:ㆍ 1 또는 2개 경우의 Y1 및 0, 1, 2, 또는 3개 경우의 Y2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬;ㆍ 각각 0, 1, 또는 2개 경우의 Y1 및 0, 1, 2, 또는 3개 경우의 Y2에 의해 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, 또는 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일;ㆍ (a) 0, 1, 2, 또는 3개 경우의 Y2 및 (b) 하기 중 하나에 의해 치환된 페닐:(i) 4-8원 헤테로알킬;(ii) 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환된 2-6원 헤테로알킬;(iii) -C≡C-(C1-6 알킬렌)-OR4 또는 -(C2-4 알키닐렌)-(5-6원 헤테로시클릴);(iv) -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-(6-10원 아릴), -O-(C2-6 알키닐), 또는 아지도; 또는(v) C2-4 알키닐; 및ㆍ 적어도 1개의 고리 질소 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로시클릴, 여기서 비시클릭 헤테로시클릴은 0, 1, 또는 2개 경우의 Y1 및 0, 1, 2, 또는 3개 경우의 Y2에 의해 치환됨;Y1은, 각 경우에 독립적으로, 하기 중 하나를 나타내고:ㆍ 6-10원 아릴 또는 3-10원 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환된 2-8원 헤테로알킬;ㆍ 3-10원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-(6-10원 아릴), 또는 -O-(C2-6 알키닐); 또는ㆍ C2-6 알키닐, -C≡C-(C1-6 알킬렌)-OR4, -C≡C-(C1-6 알킬렌)-N(R3)2, -(C2-4 알키닐렌)-(5-6원 헤테로아릴), 또는 C2-6 알케닐;Y2는, 각 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, 히드록실, C1-6 알콕실, C2-4 알키닐, 시아노, 아지도, -N(R3)2, -(C1-6 알킬렌)-(5-6원 헤테로시클릴), -(C1-6 알킬렌)-CO2R3, 또는 C1-6 할로알킬-치환된 C3-6 시클로알킬을 나타내고;n은 1, 2, 또는 3이고;단, 하기와 같다:ㆍ A1이 헤테로알킬에 의해 치환된 페닐인 경우, R1 또는 R2 중 적어도 1개는 수소 이외의 것이고;ㆍ A1이 C2-4 알키닐에 의해 치환된 페닐인 경우, R1 및 R2 중 적어도 1개는 C1-4 알콕실, -(C1-4 알킬렌)-(2-6원 헤테로알킬), 시클로프로필, 시아노, 클로로, 플루오로, 또는 -N(H)(R3)이고;ㆍ A1이 적어도 1개의 고리 질소 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로시클릴이고 X1이 -C(O)N(H)-ψ인 경우 적어도 1개의 Y1 또는 Y2가 존재한다.