METABOLICALLY STABLE N-ACYLAMINOOXADIAZOLES USEFUL AS ANTIBACTERIAL AGENTSThe present invention is related to the development of therapeutics and prophylactics for the treatment and/or prevention of bacterial infections in humans and other mammals. A new class of small molecules is disclosed that inhibits the bacterial trans-translation/ribosome rescue mechanism and thus blocks infection of host cells by bacteria. Also disclosed are methods of using the small molecule inhibitors in the treatment/prevention of bacterial infections.A bacterial trans-translation inhibitor compound having the structure of formula i:wherein:r1 is an aryl ring with 1-4 substituents (except oxadiazolyl); a 6-membered heteroaryl ring bearing 1-4 substituents (other than oxadiazolyl); a 6-membered heteroaryl ring containing 2, 3 or 4 heteroatoms and bearing 0-3 substituents (other than oxadiazolyl); a 5-membered heteroaryl ring (other than oxadiazolyl) containing 2, 3, or 4 heteroatoms and bearing 0-3 substituents; 5. an unsubstituted cycloalkyl ring of 6 or 7 carbon atoms; an unsubstituted straight or branched aliphatic group containing 5 to 8 carbon atoms; a substituted straight or branched aliphatic group containing 1 to 6 carbon atoms with 1 to 8 substituents, including 1 to 2 substituents per aliphatic chain carbon, or up to 3 substituents on terminal aliphatic chain carbons, selected from alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, amino, nitro, halogen, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, sulfonyl or sulfinyl; a substituted cycloalkyl ring of 3 to 8 carbon atoms bearing 1 to 8 substituents, including 1 to 2 substituents per ring carbon, said substituents being selected from alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, amino, nitro, halo, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, sulfonyl or sulfinyl, the cycloalkyl ring being optionally fused to one or more aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl rings; a 3-, 4-, 6-, 7-or 8-membered heterocyclic ring consisting of carbon atoms and at least one ring heteroatom independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, wherein the ring atom connecting the oxadiazole ring is carbon and the heterocyclic ring bears 0-8 substituents selected from: alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, amino, nitro, halogen, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, sulfonyl or sulfinyl, which heterocycle may optionally be fused to one or more aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl rings; a 5-membered heterocyclic ring consisting of carbon atoms and at least one ring heteroatom independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, wherein the ring atom attached to the oxadiazole ring is carbon, with the proviso that the ring atoms in positions 2 and 5 (the point of attachment in position 1 relative to the oxadiazole moiety) are not nitrogen, and wherein the ring atoms in positions 2 and 5 (the point of attachment in position 1 relative to the oxadiazole moiety) may each optionally bear 1 or 2 substituents selected from: alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, haloalkyl, amino, nitro, halogen, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, sulfonyl or sulfinyl, and may be optionally fused to one or more aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl rings;r2is hydrogen; a linear aliphatic group; a branched aliphatic group; a cycloalkyl group; a haloalkyl group; a hydroxyl group; an alkoxy group; an alkylamino group; an alkylthio group; a haloalkoxy group; a sulfonyl group; a sulfinyl group; a carboxyl group; alkoxycarbonyl or amido;r3is a straight chain aliphatic group; a branched aliphatic group; a cycloalkyl group; a heterocycloalkyl group; a haloalkyl group; a sulfur radical; an alkylthio group; a haloalkoxy group; a sulfonyl group; a sulfinyl group; a carboxyl group; aryl or heteroaryl;r4is a straight chain aliphatic group of 2 to 8 carbon atoms; a branched aliphatic group; a cycloalkyl group; a heterocycloalkyl group; a haloalkyl group; a sulfur radical; an alkylthio group; a haloalkoxyalkyl group; a sulfonyl group; a sulfinyl group; aryl or heteroaryl; or in the alternative,r3and r4can be linked together to form a substituted 3-8 membered ring or heterocyclic ring consisting of carbon, and oxygen, and/or nitrogen atoms, the ring having 0-3 degrees of unsaturation and bearing up to four substituents on the carbon and/or nitrogen ring members, wherein the carbon substituents include alkyl, haloalkyl, nitro, halogen, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, sulfonyl, sulfinyl, carboxyl, or alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, and/or spirocycloalkyl/spiroheterocycloalkyl ring of ring atoms, having 3-6 substituents with 1-2 heavy atoms selected from carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, and/or halogen and any number of hydrogen atoms, and wherein the nitrogen substituents include alkyl, haloalkyl, nitro, halogen, alkoxy, alkylthio, haloalkoxy, sulfonyl, sulfinyl, carbonyl, alkoxycarbonyland/or aminocarbonyl, which substituents may optionally be fused to one or more aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl rings by a carbon or nitrogen linkage, and which substituents may also optionally be linked across the rings to form a bridge of 1 to 4 carbon and/or heteroatoms linked by carbon atoms;or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
항균제로서 유용한 대사 안정적인 N-아실아미노옥사다이아졸본 발명은 인간 및 다른 포유동물에서 박테리아 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 치료제 및 예방제의 개발에 관한 것이다. 박테리아 트랜스-번역/리보솜 구제 기전을 저해하고 따라서 박테리아에 의해 숙주 세포의 감염을 차단하는 신규한 부류의 소분자가 개시되어 있다. 또한 박테리아 감염의 치료/예방에서 소분자 저해제를 사용하는 방법이 개시되어 있다.하기 화학식 I의 구조를 갖는 박테리아 트랜스-번역 저해제 화합물(bacterial trans-translation inhibitor compound) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:[이미지]식 중,R1은 (옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 아릴 고리; (상기 옥사다이아졸기 이외에) 1 내지 4개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 6-원 헤테로아릴 고리; 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 (상기 옥사다이아졸기 이외에) 0 내지 3개의 치환체를 보유하는 5-원 헤테로아릴 고리; 5, 6 또는 7개의 탄소 원자의 비치환된 사이클로알킬 고리; 5 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 말단 지방족 사슬 탄소 상에 지방족 사슬탄소당 1 내지 2개의 치환체 또는 최대 3개의 치환체를 포함하는 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 치환된 선형 또는 분지쇄 지방족 기; 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 고리 탄소당 1 내지 2개의 치환체를 포함하는 1 내지 8개의 치환체를 보유하는 3 내지 8개의 탄소 원자의 치환된 사이클로알킬 고리(상기 사이클로알킬 고리는 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 3-, 4-, 6-, 7- 또는 8-원 복소환식 고리(상기 옥사다이아졸 고리에 부착된 상기 고리 원자는 탄소이고, 상기 복소환식 고리는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 0 내지 8개의 치환체를 보유하고, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 선택적으로 융합될 수 있음); 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 5-원 복소환식 고리(상기 옥사다이아졸 고리에 부착된 상기 고리 원자는 탄소이고, 단 (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 질소가 아니고, (상기 옥사다이아졸 모이어티에 대해서 1번 위치에서의 부착점에 대해서) 2번 및 5번 위치에서의 고리 원자는 각각 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 할로알킬, 아미노, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐 또는 설피닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 선택적으로 보유할 수 있고, 각각 선택적으로 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있음)이고;R2는 수소; 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 할로알킬; 하이드록시; 알콕시; 알킬아미노; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 알콕시카보닐; 또는 아미도기이고;R3은 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시; 설포닐; 설피닐; 카복시; 아릴; 또는 헤테로아릴이고;R4는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 지방족 기; 분지쇄 지방족 기; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 할로알킬; 티오; 알킬티오; 할로알콕시알킬; 설포닐; 설피닐; 아릴; 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 대안적으로,R3과 R4는 함께 연결되어 탄소 및 산소 및/또는 질소 원자로 구성된 치환된 3-8-원 환식 또는 복소환식 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 탄소 및/또는 질소 고리 구성원 상에 최대 4개의 치환체를 보유하고 0 내지 3의 불포화도를 갖되, 탄소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카복시, 또는 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 및/또는 탄소, 질소, 산소, 황 및/또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 6개의 중원자(heavy atom), 및 임의의 수의 수소 원자로 구성된 1 내지 2개의 치환체를 보유하는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 스피로사이클로알킬/스피로사이클로헤테로알킬 고리를 포함하고, 질소 치환체는 알킬, 할로알킬, 나이트로, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 설포닐, 설피닐, 카보닐, 알콕시카보닐 및/또는 아미노카보닐기를 포함하고, 상기 치환체는 선택적으로 탄소 또는 질소 부착을 통해서 1개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 수 있고, 상기 치환체는 또한 상기 고리를 가로질러 선택적으로 연결되어 탄소 원자 부착을 통해서 1 내지 4개의 탄소 원자 및/또는 헤테로원자의 브리지를 형성할 수 있다.