Heteroaryl derivatives for the treatment of respiratory diseasesThe invention relates to novel compounds of formula (I) which are both phosphodiesterase 4 (PDE4) enzyme inhibitors and muscarinic M3 receptor antagonists, methods of preparing such compounds, compositions containing them and therapeutic use thereof.The compound of formula (i), the n-oxide on its pyridine ring, deuterated derivant and pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate,whereinr1it is individually hydrogen or independently selected from halogen, (c1-c4) alkyl, (c1-c4) alkoxyl, (c1-c4) haloalkyl, hydroxyl ,-so2nr6r7、-cn、-nr8so2r9、-nr6r7、-conr6r7with-nr8cor9, and wherein said (c1-c4) alkyl is optionally selected from (c3-c7) cycloalkyl, hydroxyl and-nr6r7one or more groups replace, and wherein said (c1-c4) alkoxyl is optionally by one or more halogens or group (c3-c7) cycloalkyl substituted, wherein,r6it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r7it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r8it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r9it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；n is the integer of 1-3；r2it is individually hydrogen or is selected from: halogen, (c1-c4) alkyl, (c1-c4) alkoxyl, (c1-c4) haloalkyl, hydroxyl ,-so2nr10r11,-cn and-nr12so2r13, and wherein said (c1-c4) alkyl and described (c1-c4) alkoxyl is optionally by one or more group (c3-c7) cycloalkyl substituted, whereinr10it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r11it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r12it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；r13it is hydrogen or (c1-c6) alkyl；m is the integer of 1-3；r3and r4similar and different and independently selected from:-h；-(c3-c7) naphthene base carbonyl；-(c1-c6) alkyl, it is optionally selected from (c by one or more3-c7) cycloalkyl or (c5-c7) cycloalkenyl group substituent group replace；-(c1-c6) haloalkyl；-(c3-c7) cycloalkyl；-(c5-c7) cycloalkenyl group；-(c2-c6) thiazolinyl；with-(c2-c6) alkynyl；or r3and r4collectively form 2,2-bis-fluoro-dox rings of formula (r) with the atom being connected between two parties, its with there is group or3with-or4phenyl moiety condense, wherein asterisk represents the carbon atom total with this phenyl ring:r5no matter when exist, be all each independently selected from: cn, no2、cf3and halogen atom；k is the integer of 0 or 1-3；l1it is selected from:-valence link；--(ch2)p-；-[3]-(ch2)p-o-[4]；-[3]-(ch2)p-nr10-(ch2)t-[4]；-[3]-(ch2)p-oc(o)-[4]；-[3]-(ch2)p-nr10c(o)-[4]；-[3]-(ch2)p-nr10s(o2)-[4]；with-[3]-(ch2)p-s(o2)-n(r10)-[4],wherein [3] and [4] represent group l respectively1it is connected to carbonyl group and ring w1point, and whereinr10as mentioned above；p is the integer of 1-4；andt is the integer of 1-4；w1selected from bivalence (c5-c6) heteroarylene groups；w2selected from aryl and heteroaryl；l2it is chosen from-(ch2)q-group, wherein q is 1 or 2；l3it it is valence link or selected from-(ch2)s-group, wherein s is 1 or 2；x is selected from n and [1]-n (r19)-ch < [2], wherein [1] represents that group x is connected to l2point, and [2] represent group x be connected to group w2with group l3the point of-c (o) oa, and wherein r19selected from hydrogen, (c1-c6) alkyl and benzyl, or work as w2when being phenyl ring, r19it is optionally and w2(the c connected on position between relative to x1-c6) alkylidene, in order to w2the atom connected between two parties collectively forms the fused rings according to formula (t), wherein '' represent the point being connected to molecule remainder:a is selected from:-group (ch2)s-nr16r17, wherein s is the integer of 1-4, and r16and r17it is hydrogen or (c independently1-c4) alkyl；with-comprise a n hetero atom or nr18the saturated monocycle of group, dicyclo or tricyclic heterocyclic system, wherein r18selected from (c1-c4) alkyl and benzyl.
호흡기 질환의 치료를 위한 헤테로아릴 유도체본 발명은, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소 억제제이자 무스카린성 M3 수용체 길항제인 식 (I)의 신규 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.일반식 (I)의 화합물, 이들의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드; 듀테로화(deuterated) 유도체;및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물:[이미지]여기서각각의 R1은 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, 히드록시, -SO2NR6R7, -CN, -NR8SO2R9, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR8COR9으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬은 (C3-C7) 시클로알킬, 히드록시 및 -NR6R7로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시는 할로겐 또는 (C3-C7) 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며 여기서, R6은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; R7은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; R8은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; R9는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;n은 1 내지 3의 범위의 정수이고;각각의 R2는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)할로알킬, 히드록시, -SO2NR10R11, -CN 및 -NR12SO2R13으로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 상기 (C1-C4) 알콕시는 하나 이상의 (C3-C7) 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환되며 여기서 R10은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; R11은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; R12는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고; R13은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;m은 1 내지 3의 범위의 정수이고;R3 및 R4는 다르거나 동일하고, - H; - (C3-C7) 시클로알킬카보닐; - (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C5-C7) 시클로알케닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6) 알킬; - (C1-C6) 할로알킬; - (C3-C7) 시클로알킬; - (C5-C7) 시클로알케닐; - (C2-C6) 알케닐; 및 - (C2-C6) 알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R3 및 R4는, 사이를 연결하는(interconnecting) 원자와 함께, -OR3 및 -OR4기를 가지는 페닐 모이어티(moiety)에 융합된(fused) 식 (r)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥솔란 고리를 형성하고, 여기서 별표(asterisk)는 상기 페닐 고리에 공유된 탄소 원자를 나타내며:[이미지]각각의 R5는, 존재하는 경우, CN, NO2, CF3 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;k는 0 또는 1 내지 3의 범위의 정수이고;L1은: - 결합(bond), - -(CH2)p-, - [3]-(CH2)p-O-[4] - [3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4] - [3]-(CH2)p-OC(O)-[4] - [3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4] - [3]-(CH2)p-NR10 S(O2)-[4] 및 - [3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4] 로 이루어지는 리스트로부터 선택되고 여기서 [3] 및 [4]는, 각각 고리 W1 및 카보닐기에 L1기의 부착 지점을 나타내고 여기서 R10은 상기 기재된 바와 같고, p는 1 내지 4의 범위의 정수이고, t는 1 내지 4의 범위의 정수이며;W1은 2가의 (C5-C6) 헤테로아릴렌기로부터 선택되고;W2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며; L2는 -(CH2)q-(여기서 q는 1 또는 2임)로부터 선택되는 기이고 L3은 결합(bond)이거나 또는 -(CH2)s-(여기서 s는 1 또는 2임)로부터 선택되는 기이며,X는 N 및 [1]-N(R19)-CH<[2]로부터 선택되고, 여기서 [1]은 L2에 X기의 부착 지점을 나타내고, [2]는 W2기 및 L3-C(O)OA기에 X기의 부착 지점을 나타내고, 여기서 R19는 수소, (C1-C6) 알킬 및 벤질로부터 선택되거나 또는, W2가 페닐 고리인 경우에, R19는 선택적으로, 식 (t)(여기서 "[이미지]"는 분자의 나머지에 부착 지점을 나타냄)와 같이:[이미지]W2 및 연결하는 원자와 함께 축합 고리(condensed ring)를 형성하기 위해, X에 대하여 오쏘 위치에서 W2에 연결된 (C1-C6) 알킬렌이며,A는: - -(CH2)s-NR16R17기(여기서 s는 1 내지 4의 범위의 정수이고, R16 및 R17은 수소 또는 (C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택됨); 및 - 하나의 N 헤테로원자 또는 NR18기(여기서 R18은 (C1-C4) 알킬 및 벤질로부터 선택됨)를 포함하는 포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템;으로부터 선택된다.