ISOXAZOLE ANALOGS AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOFThe present invention provides compounds of Formula I, pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of using these compounds to prevent or treat FXR-mediated or TGR5-mediated diseases or conditions.A compound represented b Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 is hydrogen, halogen, cyano, optionally substituted -Ci-C6 alkyl, optionally substituted - C2-C6 alkenyl, optionally substituted -C2-C6 alkynyl, optionally substituted C3-C6 cycloalkyl or optionally substituted 3- to 6- membered heterocycloalkyl;R2 is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted -C3- C12 cycloalkyl or optionally substituted 3- to 12- membered heterocycloalkyl;R a, R b are independently selected from group consisting of hydrogen, halogen, -Ci-C6 alkyl, halo-Ci-C6 alkyl, -Ci-C6 alkoxy or halo-Ci-C6 alkoxy, -C3-C6 cycloalkyl, and halo-C3-C6 cycloalkyl; alternatively, R a and R b are taken together with the carbon atom to which they are attached to form an optionally substituted -C3-C6 cycloalkyl, optionally substituted 3- to 6- membered heterocycloalkyl, or optionally substituted -C3-C6 cycloalkenyl;A is selected from he group consisting of:wherein one of the indicated valences is the point of attachment to carbon atom of -CHR aR b and the other is the point of attachment to B; R c is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted -Ci-C6 alkyl, optionally substituted -C3-C6 cycloalkyl, formyl, and acetyl;B is optionally substituted aryl, optionally substituted biaryl, optionally substituted 3- to 12 membered heterocycle or optionally substituted heteroaryl;Z is selected from the group consisting of:1) Absent; 2) Optionally substituted -Ci-C6 alkyl;3) Optionally substituted -d-Ce alkenyl;4) Optionally substituted -d-Ce alkynyl;5) Optionally substituted -C3-C8 cycloalkyl;6) Optionally substituted 3- to 8- membered heterocycloalkyl;7) Optionally substituted -C3-C8 cycloalkenyl;8) Optionally substituted aryl; and9) Optionally substituted heteroaryl;R4 is hydroxy, protected hydroxy, -0-(hydroxy prodrug group), tetrazolyl, cyano, -CO2R5,0-Y-C02R5, -NR4b-Y-C02R5, -CONR4aR4b, optionally substituted optionally substituted optionally substituted optionallysubstituted optionally substituted optionally substituted or optionally substitutedwherein,Y is absent or optionally substituted -C1-C6 alkyl;R4a and R4b are independently selected from the group consisting of:1) Hydrogen;2) Optionally substituted -Ci-Ce alkyl;3) Optionally substituted -C2-C8 alkenyl;4) Optionally substituted -C2-C8 alkynyl; and5) Optionally substituted -C3-C8 cycloalkyl;R5 is selected from the group consisting of:1) Hydrogen;2)3) Optionally substituted -Ci-Ce alkyl; 4) Optionally substituted -C2-C8 alkenyl;5) Optionally substituted -C2-C8 alkynyl; and6) Optionally substituted -C3-C8 cycloalkyl;R7 is selected from the groups consisting of:1) Optionally substituted -Ci-Cs alkyl;2) Optionally substituted -C2-C8 alkenyl;3) Optionally substituted -C2-C8 alkynyl;4) Optionally substituted -C3-C8 cycloalkyl;5) Optionally substituted -C3-C8 cycloalkenyl;6) Optionally substituted 3- to 8-membered heterocycloalkyl;7) Optionally substituted 3- to 8- membered heterocycloalkenyl;8) Optionally substituted aryl;9) Optionally substituted -Ci-Ce arylalkyl;10) Optionally substituted heteroaryl;11) Optionally substituted -Ci-Ce heteroarylalkyl; and12) NR9R10; wherein R9 and R10 are each independently selected from hydrogen,optionally substituted -Ci-Cs alkyl, optionally substituted -C2-C8 alkenyl, optionally substituted -C2-C8 alkynyl, optionally substituted -C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alkylaryl, optionally substituted 3- to 8- membered heterocycloalkyl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted alkylheteroaryl; alternatively, R9 and R10 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a heterocyclic ring. 2. The compound of claim 1, wherein R2 is selected from the groups set forth below: wherein each of above groups is optionally further substituted.
FXR 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 FXR 매개 또는 TGR5 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 그 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염: 여기서, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로시클로알킬이고; R2는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬이고; R3a 및 R3b는 수소, 할로겐, -C1-C6 알킬, 할로-C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시 또는 할로-C1-C6 알콕시, -C3-C6 시클로알킬, 및 할로-C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 대안적으로, R3a 및 R3b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로시클로알킬, 또는 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알케닐을 형성하고;A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 표시된 결합가 중 하나는 -CHR3aR3b의 탄소 원자에 대한 부착점이고, 다른 하나는 B에 대한 부착점이고; R3c는 수소, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬, 포르밀, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 비아릴, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Z는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 1) 부재; 2) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; 3) 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐; 4) 임의로 치환된 -C2-C6 알키닐; 5) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬; 6) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬; 7) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알케닐; 8) 임의로 치환된 아릴; 및9) 임의로 치환된 헤테로아릴; R4는 히드록시, 보호된 히드록시, -0-(히드록시 프로드러그 기), 테트라졸릴, 시아노, -CO2R5, -O-Y-CO2R5, -NR4b-Y-CO2R5, -CONR4aR4b, 임의로 치환된 , 임의로 치환된 , 임의로 치환된 , 임의로 치환된 , 임의로 치환된 , 임의로 치환된 , 또는 임의로 치환된 이고; 여기서,Y는 없거나 또는 임의로 치환된 -C1-C6 알킬이고; R4a및 R4b는 독립적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고;1) 수소; 2) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬; 3) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐; 4) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐; 및 5) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬; R5는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 1) 수소; 2) ; 3) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;4) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;5) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐; 및 6) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬; R7은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 1) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬; 2) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐; 3) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐; 4) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬; 5) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알케닐; 6) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;7) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알케닐; 8) 임의로 치환된 아릴;9) 임의로 치환된 -C1-C6 아릴알킬; 10) 임의로 치환된 헤테로아릴;11) 임의로 치환된 -C1-C8 헤테로아릴알킬; 및 12) NR9R10; 여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 -C1-C8 알킬, 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알킬아릴, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 대안적으로, R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다.