Peptide and peptide mimetic derivatives with integrin inhibitor preperties IIThe invention relates to compounds of formula (1) B-Q-X1, wherein B is a bioactive, cell adhesive mediating molecule, selected from the group (i) and Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys (ii), Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys (iii), Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys (iv), Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg (v), Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn (vi), Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg (vii), wherein (i) X, Y, Z, R, R, R, A, Ar, Hal, Het, Het, n, m, o, p, q, s, t have the meanings cited in Claim 1, Q is absent or is an organic spacer molecule, X1 is an anchor molecule selected from the group cited in Claim 1, and the salts thereof, which can be used as integrin inhibitors particularly for treatment of illnesses, deficiencies and inflammations caused by implants and osteolytic illnesses such as osteoporosis, thrombosis, cardiac infarction and arteriosclerosis, in addition to the acceleration and strengthening of the integration process of implants or the biocompatible surface in tissue.Formula 1[sic] compoundb-q-x 1 1[sic] whereinb is the molecule of bioactive cell adhesion-mediation, is selected from withthr-trp-tyr-lys-ile-ala-phe-gln-arg-asn-arg-lys (ii)trp-tyr-lys-ile-ala-phe-gln-arg-asn-arg-lys (iii)tyr-lys-ile-ala-phe-gln-arg-asn-arg-lys (iv)thr-trp-tyr-lys-ile-ala-phe-gln-arg-asn-arg (v)thr-trp-tyr-lys-ile-ala-phe-gln-arg-asn (vi)thr-trp-tyr-lys-ile-ala-phe-gln-arg (vii)，wherein for (i)x is h 2n-c (=nh)-and nh, het-nh-, h 2n-c (=nh)-, a-c (=nh)-nh-or het-, y is-(ch 2) n-or -(ch 2) s-ch (r 4)-(ch 2) t-or-(ch 2) p-het 2-(ch 2) q-, z is n-r 2or ch-r 2, r 2be h or alkyl with 1-4 carbon atom, r 3be h, ar, het or a, r 4be h, a, ar, oh, oa, oar, arylalkyl, hal, cn, no 2, cf 3or ocf 3, a is cooh, nh 2or having an alkyl of 1-6 carbon atom, it is unsubstituted or by cooh or nh 2replace, ar is unsubstituted or by a, oh, nh 2, oa, cf 3, ocf 3, cn, no 2or hal one replacement, two replace or trisubstd phenyls, and it can be by a, oh, oa, ocf 3, cn, no 2or hal one replaces, and two replace or trisubstd phenyl replaces in a kind of like this mode that obtains unsubstituted or the xenyl that replaces, hal is f, cl, and br or i,het has 5-10 to become the saturated of annular atoms, and a partially or completely undersaturated ring or a bicyclic heterocycles group wherein can have 1-3 n and/or s or o atom, and this heterocyclic group can be by cn, hal, oh, nh 2, cooh, oa, cf 3, a, no 2, ar or ocf 3one replaces or two replacements, het 1be 5-or the 6-membered aromatic heterocycle with 1-4 n and/or s atom, it can be unsubstituted or by f, cl, br, a, oa or ocf 3one replaces or two replacements, n is 4,5 or 6,m, o, p, q are 0,1 or 2,s, t are 0,1,2,3,4,5;q do not exist or organic spacer base molecule andx 1be fixed member, be selected from -co-ch＝ch 2 (viii) -co-(ch 2) 1-20-co-ch＝ch 2 (ix) -co-(ch 2) 1-20-sh (x) -co-ch(nh 2)-ch 2-sh (xi) -nh-(ch 2) 1-20-co-ch＝ch 2 (xii) -nh-(ch 2) 2-20-sh (xiii) -nh-ch(co 2h)-ch 2-sh (xiv) wherein compound (viii) to the situation of (xi), free carboxyl group or the fixed member x of the free amino group of group b and spacer molecule q 1free carboxyl group, the perhaps free amino group of group q and radicals x 1free carboxyl group be interconnected to peptide, and at compound (xii) to the situation of (xiv), free amino group or the fixed member x of the free carboxyl group of group b and spacer molecule q 1free amino group, the perhaps free carboxyl group of group q and radicals x 1free amino group be interconnected to the salt of peptide and they.
인테그린 억제제 특성 Ⅱ를 갖는 펩티드 및 펩티드 유사유도체 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것으로, 특히 이식물에 의한 질병, 결함 및 염증과 골용해성 질병(예를 들어, 골다공증, 혈전증, 심근 경색 및 동맥 경화증)의 치료, 및 조직내로의 이식물 또는 생체적합성 표면의 통합 과정의 촉진 및 증강을 위해 인테그린 억제제로서 사용될 수 있다: 화학식 I B-Q-X1 상기 식에서, B는 (i) , (ii) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys, (iii) Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys, (iv) Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys, (v) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg, (vi) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn 및 (vii) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg 의 군으로부터 선택되는 생물활성, 세포 부착 매개 분자이고; (i)에서, X, Y, Z, R2, R3, R4, A, Ar, Hal, Het1, n, m, o, p, q, s 및 t는 제 1 항에서 기재된 의미를 갖고, Q는 존재하지 않거나 유기 스페이서 분자이고, X1은 제 1 항에 기재된 군으로부터 선택되는 앵커 분자이다.하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염: 화학식 I B-Q-X1 상기 식에서, B는 (i) [이미지], (ii) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys, (iii) Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys, (iv) Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys, (v) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg, (vi) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn 및 (vii) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg 의 군으로부터 선택되는 생물활성, 세포 부착 매개 분자이고, (i)에서, X는 H2N-C(=NH)-NH-, Het-NH-, H2N-C(=NH)-, A-C(=NH)-NH- 또는 Het-이고, Y는 -(CH2)n-, [이미지], -(CH2)s-CH(R4)-(CH2)t- 또는 -(CH2) p-Het1-(CH2)q-이고, Z는 N-R2 또는 CH-R2이고, R2는 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, R3은 H, Ar, Het 또는 A이고, R4는 H, A, Ar, OH, OA, OAr, 아릴알킬, Hal, CN, NO2, CF3 또는 OCF3 이고, A는 COOH, NH2, 또는 비치환되거나 COOH 또는 NH2에 의해 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, Ar은 비치환되거나 A, OH, NH2, OA, CF3, OCF3, CN, NO2 또는 Hal에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐로서, 비치환되거나 치환된 비페닐이 생성되는 방식으로 A, OH, OA, OCF3, CN, NO2 또는 Hal에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐에 의해 치환될 수 있고, Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고, Het는 5 내지 10원 고리를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 일환상 또는 이환상 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 1 내지 3개의 N 및/또는 S 또는 O 원자(들)가 존재할 수 있고, 헤테로사이클릭 라디칼은 CN, Hal, OH, NH2, COOH, OA, CF3, A, NO2, Ar 또는 OCF3에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음)이고, Het1는 비치환되거나 F, Cl, Br, A, OA 또는 OCF3에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N 및/또는 S 원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고, n은 4, 5 또는 6이고, m, o, p 및 q는 0, 1 또는 2이고, s 및 t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, Q는 존재하지 않거나 유기 스페이서(spacer) 분자이고, X1은 (viii) -CO-CH=CH2, (ix) -CO-(CH2)1-20-CO-CH=CH2, (x) -CO-(CH2)1-20-SH, (xi) -CO-CH(NH2)-CH2-SH, (xii) -NH-(CH2)1-20-CO-CH=CH2, (xiii) -NH-(CH2)2-20-SH 및 (xiv) -NH-CH(CO2H)-CH2-SH 의 군으로부터 선택되는 앵커(anchor) 분자이고; 상기 화합물 (viii) 내지 (xi)의 경우에, B 기의 유리 아미노기와 스페이서 분자 Q 또는 앵커 분자 X1의 유리 카복실기, 또는 라디칼 Q의 유리 아미노기와 라디칼 X1의 유리 카복실기는 펩티드와 같이 서로 연결되고, 상기 화합물 (xii) 내지 (xiv)의 경우에, B 기의 유리 카복실기와 스페이서 분자 Q 또는 앵커 분자 X1의 유리 아미노기, 또는 라디칼 Q의 유리 카복실기와 라디칼 X1의 유리 아미노기는 펩티드와 같이 서로 연결된다.