Therapeutic pyrazoloquinoline derivativesThe invention provides a novel chemical series of formula (I), as well as methods of use thereof for binding to the benzodiazepine site of the GABAA receptor and modulating GABAA, and use of the compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for the treatment of GABAA receptor associated disorders. The invention further provides a method of modulation of one or more GABAA subtypes in an animal comprising administering to the animal an effective amount of a compound of formula (I).General formula (i) compound or its dynamic isomer or the acceptable salt of their medicine:whereinr is hydrogen or oxide;each r 1be selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano group ,-conr ar b,-nr ar b, hydroxyl (c 1-c 6) alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, amino (c 1-c 6) alkyl, by high to the optional (c that replaces of 5 fluorine 1-c 6) alkyl and the high (c to the optional replacement of 5 fluorine of quilt 1-c 6) alkoxyl; r 2be selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, hydroxyl (c 1-c 6) alkyl, by high to the optional (c that replaces of 5 fluorine 1-c 6) alkyl and the high (c to the optional replacement of 5 fluorine of quilt 1-c 6) alkoxyl; each r aand r bbe hydrogen, (c independently 1-c 6) alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, (c 1-c 6) alkylaryl ,-s (o) z(c 1-c 6) alkyl ,-s (o) zaryl ,-c (o) (c 1-c 6) alkyl ,-c (o) nr g(c 1-c 6) alkyl ,-c (o) nr garyl ,-c (o) o (c 1-c 6) alkyl, aryl oc (o)-or aryl c (o)-, perhaps r awith r bform together by one or more r dthe optional heterocyclic radical that replaces; wherein said heterocyclic radical randomly comprises one or more o of being selected from (oxygen), s (sulphur) and nr cgroup; each r cbe hydrogen, (c independently 2-c 6) thiazolinyl, (c 2-c 6) alkynyl ,-c (o) o (c 1-c 6) alkyl ,-c (o) o aryl, (c 1-c 6) alkoxyl (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl (c 1-c 6) alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, aryl o (c 1-c 6) alkyl ,-c (o) nr g(c 1-c 6) alkyl ,-c (o) nr garyl ,-s (o) z(c 1-c 6) alkyl ,-s (o) zaryl ,-c (o) (c 1-c 6) alkyl, aryl c (o)-, by high to the optional (c that replaces of 5 fluorine 1-c 6) alkyl or the high (c to the optional replacement of 5 fluorine of quilt 1-c 6) alkoxyl; each r dbe independently selected from hydrogen, halogen, oxo, hydroxyl ,-c (o) nr ar b,-nr ar b, hydroxyl (c 1-c 6) alkyl, aryl, aryl (c 1-c 6) alkyl, by high to the optional (c that replaces of 5 fluorine 1-c 6) alkyl and the high (c to the optional replacement of 5 fluorine of quilt 1-c 6) alkoxyl; each r eand r fbe independently selected from hydrogen, (c 1-c 6) alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, (c 1-c 6) alkylaryl, aryl (c 1-c 6) alkyl ,-c (o) (c 1-c 6) alkyl ,-s (o) z(c 1-c 6) alkyl ,-s (o) znr g(c 1-c 6) alkyl ,-s (o) zaryl ,-c (o) nr g(c 1-c 6) alkyl ,-c (o) (c 1-c 6) alkyl, aryl c (o)-, aryl oc (o)-or-c (o) o (c 1-c 6) alkyl; r gbe hydrogen, aryl, heteroaryl, heterocycle or the (c that is chosen wantonly replacement by height to 5 fluorine 1-c 6) alkyl; ar is by the optional aryl that replaces of one or more m or by the optional heteroaryl that replaces of one or more m;each q be independently hydrogen, halogen, oxo, hydroxyl ,-c (o) nr ar b,-nr ar b, by high to the optional (c that replaces of 5 fluorine 1-c 6) alkyl, by high to the optional (c that replaces of 5 fluorine 1-c 6) alkoxyl, by one or more r doptional (the c that replaces 1-c 6) alkyl, by one or more r doptional hydroxyl (the c that replaces 1-c 6) alkyl, by one or more r dthe optional aryl that replaces or by one or more r doptional aryl (the c that replaces 1-c 6) alkyl; each m is hydrogen, halogen, cf independently 3, cf 2h, hydroxyl, cyano group, nitro, (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl (c 1-c 6) alkyl, (c 1-c 6) alkoxyl ,-nr ar b, aryl, heteroaryl or heterocycle; each x is nl, oxygen, c (q) independently 2or s (o) zeach l is hydrogen, (c independently 2-c 6) thiazolinyl, (c 2-c 6) alkynyl ,-c (o) o (c 1-c 6) alkyl ,-c (o) o aryl, (c 1-c 6) alkoxyl (c 1-c 6) alkyl, hydroxyl (c 1-c 6) alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, aryl o (c 1-c 6) alkyl ,-conr er f,-s (o) z(c 1-c 6) alkyl ,-s (o) zaryl ,-c (o) (c 1-c 6) alkyl, aryl c (o)-,-c (o) nr g(c 1-c 6) alkyl, by high to the optional (c that replaces of 5 fluorine 1-c 6) alkyl or the high (c to the optional replacement of 5 fluorine of quilt 1-c 6) alkoxyl; p is selected from 0,1,2 and 3 integer,z is selected from 0,1 and 2 integer; andn is selected from 0,1 and 2 integer.
치료용 피라졸로퀴놀린 유도체본 발명은 화학식 (I)의 신규 화학 계열, GABAA 수용체의 벤조디아제핀 부위에 결합하여 GABAA를 조절하기 위한 이의 사용 방법, 및 GABAA 수용체 관련 장애의 치료용 약물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 동물에 투여하는 단계를 포함하는 동물의 하나 이상의 GABAA 서브타입을 조절하는 방법을 제공한다.화학식 (I) 의 화합물:[이미지](상기 식에서,R 은 수소, 또는 산화물이고;각 R1 은 수소, 히드록시, 할로, 시아노, -CONRaRb, -NRaRb, 히드록시(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아미노(C1-C6)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;R2 는 수소, 히드록시, 할로, 히드록시(C1-C6)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;각 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, (C1-C6)알킬아릴, -S(O)z(C1-C6)알킬, -S(O)z아릴, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)NRg(C1-C6)알킬, -C(O)NRg아릴, -C(O)O(C1-C6)알킬, 아릴OC(O)- 또는 아릴C(O)- 이거나, Ra 는 Rb 와 함께 하나 이상의 Rd 로 임의 치환된 헤테로사이클 기를 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클 기는 임의로 O (산소), S (황), 및 NRc 로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하고;각 Rc 는 독립적으로 수소, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O아릴, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴O(C1-C6)알킬, -C(O)NRg(C1-C6)알킬, -C(O)NRg아릴, -S(O)z(C1-C6)알킬, -S(O)z아릴, -C(O)(C1-C6)알킬, 아릴C(O)-, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시이고; 각 Rd 는 독립적으로 수소, 할로, 옥소, 히드록시, -C(O)NRaRb, -NRaRb, 히드록시(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 및 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;각 Re 및 Rf 는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, (C1-C6)알킬아릴, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -S(O)z(C1-C6)알킬, -S(O)zNRg(C1-C6)알킬, -S(O)z아릴, -C(O)NRg(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, 아릴C(O)-, 아릴OC(O)-, 또는 -C(O)O(C1-C6)알킬로부터 선택되고;Rg 는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알킬이고;Ar 은 하나 이상의 M 으로 임의 치환된 아릴 또는 하나 이상의 M 으로 임의 치환된 헤테로아릴이고;각 Q 는 독립적으로 수소, 할로, 옥소, 히드록시, -C(O)NRaRb, -NRaRb, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시, 하나 이상의 Rd 로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 하나 이상의 Rd 로 임의 치환된 히드록시(C1-C6)알킬, 하나 이상의 Rd 로 임의 치환된 아릴, 또는 하나 이상의 Rd 로 임의 치환된 아릴(C1-C6)알킬이고;각 M 은 독립적으로 수소, 할로, CF3, CF2H, 히드록시, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NRaRb, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;각 X 는 독립적으로 NL, 산소, C(Q)2, 또는 S(O)z 이고;각 L 은 독립적으로 수소, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O아릴, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴O(C1-C6)알킬, -CONReRf, -S(O)z(C1-C6)알킬, -S(O)z아릴, -C(O)(C1-C6)알킬, 아릴C(O)-, -C(O)NRg(C1-C6)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 임의 치환된 (C1-C6)알콕시이고;p 는 0, 1, 2 및 3 으로부터 선택된 정수이고;z 는 0, 1, 및 2 로부터 선택된 정수이고; n 는 0, 1, 및 2 로부터 선택된 정수이다)또는 그의 토토머, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.