Spirocyclic thrombin receptor antagonistsHeterocyclic-substituted tricyclics of the formula or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of said compound, isomer or racemic mixture wherein represents an optional double bond, the dotted line is optionally a bond or no bond, resulting in a double bond or a single bond, as permitted by the valency requirement and wherein An, En, Mn, Un, Gn, Jn, Kn, R9, R10, R11, R32, R33, B and Het are herein defined and the remaining substituents are as defined in the specification, are disclosed, as well as pharmaceutical compositions containing them and a method of treating diseases associated with thrombosis, atherosclerosis, restenosis, hypertension, angina pectoris, arrhythmia, heart failure, and cancer by administering said compounds. Combination therapy with other cardiovascular agents is also claimed.The compound of representing by structural formula i:formula ior the pharmacologically acceptable salt of described compound, whereintwo keys of expression or singly-bound are as long as valency requires to allow; condition is to work as r 10the r when carbon that links to each other is two keys a part of 10do not exist; b is-(ch 2) n3-,-(ch 2)-o-,-(ch 2) s-,-(ch 2)-nr 6,-c (o) nr 6,-nr 6c (o)-, -(ch 2) n4cr 12=cr 12a(ch 2) n5-or-(ch 2) n4c ≡ c (ch 2) n5-, n wherein 3be 0-5, n 4and n 5independent is 0-2, and r 12and r 12aindependently be selected from hydrogen, alkyl and halogen; a, e, g, j, k, m and u independently are selected from-n (r 54)-,-(cr 1r 2)-,-o-, -s-,-s (o)-,-s (o) 2-and condition is a, e, and g, j, k, the selection of m and u does not cause the adjacent of oxygen or sulphur atom, and has a carbon atom between described oxygen, nitrogen or sulphur atom at least; each n is 0,1 or 2, and condition is that the n variable can not all be 0, and the sum of n variable can not surpass 7;het be 5 to 14 atoms list-, two-or the assorted aromatic group of three rings, comprise 1 to 13 carbon atom and 1 to 4 heteroatoms that independently is selected from n, o and s, condition is not have adjacent oxygen or sulphur atom in assorted aromatic group, wherein encircling nitrogen can form the n-oxide compound or form quaternary groups with alkyl, wherein het links to each other with b by the carboatomic ring member, wherein the het group is replaced by 1 to 4 part w, and wherein each w independently is selected from following group: hydrogen; alkyl; fluoroalkyl; fluoroalkyl; trifluoroalkyl; cycloalkyl; heterocyclylalkyl; the heterocyclylalkyl that is replaced by alkyl or alkenyl; thiazolinyl; r 21-arylalkyl; r 21-aryl-thiazolinyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; the heteroaryl thiazolinyl; hydroxyalkyl; the dihydroxyl alkyl; aminoalkyl group; the alkylamino alkyl; two-(alkyl)-aminoalkyl group; alkylthio; alkoxyl group; thiazolinyl oxygen base; halogen;-nr 4r 5-cn;-oh;-c (o) or 17-cor 16-os (o 2) cf 3-ch 2och 2cf 3alkylthio;-c (o) nr 4r 5-ochr 6-phenyl; phenoxyalkyl;-nhcor 16-nhso 2r 16xenyl;-oc (r 6) 2coor 7-oc (r 6) 2c (o) nr 4r 5by alkyl, amino or-nhc (o) or 17the alkoxyl group that replaces; aryl; by 1 to 3 independently be selected from alkyl, halogen, alkoxyl group, methylene-dioxy, carboxylic acid, carboxylic acid amides, amine, urea, acid amides, sulphonamide ,-cn ,-cf 3,-ocf 3,-oh, alkylamino-, two-(alkyl) amino-,-nr 25r 26alkyl-, hydroxyalkyl-,-c (o) or 17,-cor 17,-nhcor 16,-nhs (o) 2r 16,-nhs (o) 2ch 2cf 3,-c (o) nr 25r 26,-nr 25-c (o)-nr 25r 26,-s (o) r 16,-s (o) 2r 16with-sr 16the aryl that replaces of substituting group; or optional quilt-nr 1r 2,-nr 1cor 2,-nr 1conr 1r 2,-nr 1c (o) or 2,-nr 1s (o) 2r 2,-nr 1s (o) 2nr 1r 2,-c (o) oh ,-c (o) or 1,-conr 1r 2heteroaryl, hydroxyalkyl, alkyl or-s (o) 2the alkyl that-alkyl replaces;-c (o) nr 4r 5or heteroaryl; wherein adjacent carbon can be chosen wantonly with methylene-dioxy and form ring on the het ring; r 1and r 2independently be selected from hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, fluoroalkyl, trifluoroalkyl, cycloalkyl, thiazolinyl, alkoxyl group, arylalkyl, aryl alkenyl, heteroarylalkyl, heteroaryl thiazolinyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl group, aryl and alkylthio; or work as r 1and r 2when being connected on the nitrogen, form the list or the bicyclic heterocycle of 4 to 10 atoms together, have 1-3 to be selected from-o-,-n-,-s-,-s (o)-,-s (o) 2-and heteroatoms, condition is that s and o annular atoms are not adjacent to each other, wherein said heterocycle be unsubstituted or, replaced by one or more groups that are selected from alkyl, halogen, hydroxyl, alkoxyl group, aryloxy and alkoxy aryl; r 6be hydrogen, alkyl or phenyl; r 7be hydrogen or alkyl; each r 13independently be selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, halogen ,-(ch 2) n6nhc (o) or 16b,-(ch 2) n6nhc (o) r 16b,-(ch 2) n6nhc (o) nr 4r 5,-(ch 2) n6nhso 2r 16,-(ch 2) n6nhso 2nr 4r 5with-(ch 2) n6c (o) nr 28r 29, n wherein 6be 0-4; each r 14independently be selected from hydrogen, alkyl ,-oh, alkoxyl group, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclic radical, heterocyclylalkyl, halogen, haloalkyl ,-(ch 2) n6nhc (o) or 16b,-(ch 2) n6nhc (o) r 16b ,-(ch 2) n6nhc (o) nr 4r 5,-(ch 2) n6nhso 2r 16,-(ch 2) n6nhso 2nr 4r 5with-(ch 2) n6c (o) nr 28r 29, n wherein 6be 0-4; r wherein 4and r 5independently be selected from hydrogen, alkyl, phenyl, benzyl and cycloalkyl, or r 4and r 5can form ring with the nitrogen that they connected, wherein said by r 4and r 5the ring that forms optional quilt=o, oh, or 1or-c (o) oh replacement; or r 13and r 14form the volution or the assorted volution of 3-6 annular atoms together, wherein said assorted volution contains 2 to 5 carboatomic ring atoms and 1 or 2 heterocyclic atom that is selected from o, s and n; r 16independently be selected from hydrogen, alkyl, phenyl and benzyl; r 16aindependently be selected from hydrogen, a...
스피로사이클릭 트롬빈 수용체 길항제본 발명은 화학식 I의 헤테로사이클릭-치환된 트리사이클릭, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이성체 또는 라세미 혼합물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물을 투여함으로써 혈전증, 죽상경화증, 재협착, 고혈암, 협심증, 부정맥, 심장 기능상실, 및 암과 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다: 화학식 I  상기 화학식 I에서, 는 이중 결합을 나타내고, 점선은 임의로 결합이거나 또는 결합이 아니어서, 원자가 요건에 의해 허용되는 것으로서 이중 결합 또는 단일 결합을 생성하며, An, En, Mn, Un, Gn, Jn, Kn, R9, R10, R11, R32, R33, B 및 Het는 본원에서 정의한 바와 같고, 나머지 치환체는 본원 명세서에서 정의한 바와 같다. 또한 다른 심혈관제와의 조합 치료요법도 청구되어 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염: 화학식 I [이미지] 상기 화학식 I에서, [이미지]는 원자가 요건에 의해 허용되는 것으로서, 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고; 단, R10이 부착된 탄소가 이중 결합의 일부인 경우, R10은 부재하며; B는 -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-. -NR6C(O)-, [이미지], -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- 또는 -(CH2)n4C≡C(CH2)n5-이고, 여기서, n3은 0 내지 5이며, n4 및 n5는 독립적으로 0 내지 2이고, R12 및 R12a는 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; A, E, G, J, K, M 및 U는 -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-, [이미지], -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 [이미지] 로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 단, A, E, G, J, K, M 및 U의 선택은 인접한 산소 또는 황 원자에서 발생되지 않고, 하나 이상의 탄소 원자는 상기 산소, 질소 또는 황 원자 사이에 존재하며; 각각의 n은 1 또는 2이고, 단, 모든 n 변수는 0일 수 없고 n 변수의 총 수는 7을 초과할 수 없고; Het는 1 내지 13개의 탄소 원자와, N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 14개 원자의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로방향족 그룹이고, 단, 헤테로방향족 그룹 내에 인접한 산소 또는 황 원자는 존재하지 않으며, 여기서, 환 질소는 N-옥사이드, 또는 알킬 그룹을 지닌 4급 그룹을 형성할 수 있고, 여기서, Het는 탄소 원자 환 구성원에 의해 B에 부착되며, Het 그룹은 1 내지 4개의 잔기, W로 치환되고, 여기서, 각각의 W는 수소; 알킬, 플루오로알킬; 디플루오로알킬; 트리플루오로알킬; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 알킬 또는 알케닐로 치환된 헤테로사이클로알킬; 알케닐; R21-아릴알킬; R21-아릴-알케닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 하이드록시알킬; 디하이드록시알킬; 아미노알킬; 알킬아미노알킬; 디-(알킬)-아미노알킬; 티오알킬; 알콕시; 알케닐옥시; 할로겐; -NR4R5; -CN; -OH; -C(O)OR17; -COR16; -OS(O2)CF3; -CH2OCH2CF3; 알킬티오; -C(O)NR4R5; -OCHR6-페닐; 페녹시알킬; -NHCOR16; -NHSO2R16; 비페닐; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; 알킬, 아미노 또는 -NHC(O)OR17로 치환된 알콕시; 아릴; 알킬, 할로겐, 알콕시, 메틸렌디옥시, 카복실산, 카복스아미드, 아민, 우레아, 아미드, 설폰아미드, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16 및 -SR16로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴; 또는 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬 또는 -S(O)2-알킬로 임의 치환된 알킬; -C(O)NR4R5 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 여기서, Het 환 상의 인접한 탄소는 메틸렌디옥시 그룹과 함께 임의로 환을 형성할 수 있고; R1 및 R2는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴 및 티오알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 질소에 부착되는 경우, 함께 -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 [이미지] 로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 4 내지 10원의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 환 원자는 서로 인접하지 않으며, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 아릴알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; R6은 수소, 알킬 또는 페닐이며; R7은 수소 또는 알킬이고; 각각의 R13은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로겐, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)N6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)n6C(O)NR28R29 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, n6은 0 내지 4이고; 각각의 R14는 수소, 알킬, -OH, 알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)N6NHC(O)NR4R5, -(CH2)N6NHSO2R16, -(CH2)N6NHSO2NR4R5, 및 -(CH2)N6C(O)NR28R29로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, n6은 0 내지 4이고; 여기서 R4 및 R5은 수소, 알킬, 페닐, 벤질 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5은 이들이 부착된 질소와 함께 환을 형성할 수 있고, 여기서, R4 및 R5에 의해 형성된 환은 =0, OH, OR1 또는 -C(O)OH로 임의 치환되거나; 또는 R13 및 R14는 함께 3 내지 6개 환 원자의 스피로사이클릭 또는 헤테로스피로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로스피로사이클릭 환은 2 내지 5개의 탄소 환 원자, 및 O, S 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 환 원자를 함유하며; R16은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R16a는 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R16b는 수소, 알콕시, 알킬, 알콕시알킬-, R22-O-C(O)-알킬-, 사이클로알킬, R21- 아릴, R21-아릴알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로 치환된 알키닐, R21-헤테로아릴, (R21-헤테로아릴)-알킬-, (R21 -헤테로사이클로알킬)-알킬-, R28R29N-알킬-, R28R29N-C(O)-알킬-, R28R29N-C(O)O-알킬-, R28OC(O)N(R29)-알킬-, R28S(O)2N(R29)-알킬-, R28R29N-C(O)-N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2N(R29)-알킬-, R28-C(O)N(R29)-알킬-, R28R29N-S(O)2-알킬-, HOS(O)2-알킬-, (OH)2P(O)2-알킬-, R28-S-알킬-, R28-S(O)2-알킬- 또는 하이드록시알킬이고; R17은 수소, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R18 및 R19는 수소, 알킬, 아릴, R21-아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, (헤테로사이클릴)알킬옥시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, -S(O)2-알킬, -C(NH)NR1R2, 또는 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 및 -C(O)NR1R2 중에서 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 치환된 알킬이거나; 또는 R18 및 R19는 이들이 부착된 질소와 함께, -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 및 [이미지] 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 환 원자를 갖는 4 내지 10개 원자의 모노 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 단, S 및 O 원자는 서로 인접하지 않으며, 당해 환은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2, 및 -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 또는 -CONR1R2로 치환된 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며; R21은 1 내지 3개의 잔기이고 각각의 R21은 수소, -CN, -CF3, -OCF3, 할로겐, -NO2, 알킬, -OH, 알콕시, 알킬아미노-, 디-(알킬)아미노-, -NR25R26알킬-, 하이드록시알킬-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR16; -SO2NR4R5 및 -CONR4R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 인접한 R21 잔기는 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고; R22는 수소, 알킬, 페닐, 벤질, -COR16, -CONR18SR19, -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 또는 -C(O)OR27이며; R23은 [이미지]이고, 여기서, R35 및 R36은 수소, 알킬, 및 R37-치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R37은 HO-, HS-, CH2S-, -NH2, 페닐, p-하이드록시페닐 및 인돌릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R23은 알킬; 할로알...