Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine, and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivativesThe present invention provides a process for making a compound having structure (B) or the tautomers thereof, wherein: (a) R1 is methyl, ethyl, a methylene group connected to R2 through a single bond such that R1 and R2 form a five-membered ring, or a methylene group connected to R2 through another methylene group such that R1 and R2 form a six-membered ring; (b) R2 is methyl, ethyl, a methylene group connected to R1 through a single bond such that R1 and R2 form a five-membered ring, or a methylene group connected to R1 through another methylene group such that R1 and R2 form a six-membered ring; (c) Z is an alkyl or a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocycle or heterocycle containing one or more heteroatoms selected from O, N, or S; and (d) R4 is one or more substituents on Z comprising independently hydrogen, alkoxy, alkylthio, alkyl, alkenyl, amino, cyano, halogen, hydroxy, nitro, and thiol; which comprises the steps of: (I) preparing an intermediate having general structure (1) wherein R is selected from the group consisti ng of methyl, ethyl, and benzyl; R3 is -O-R5 or -R6.The 2-amino-2-tetrahydroglyoxaline, guanidine or the 2-amino-3,4,5 that have following structural, the preparation method of 6-tetrahydropyrimidinederivatives derivatives or its tautomer: in the formula, (a) r 1be methyl, ethyl, through singly-bound and r 2make r thereby link to each other 1and r 2form pentacyclic methylene radical or through another methylene radical and r 2make r thereby link to each other 1and r 2form the methylene radical of six-ring; (b) r 2be methyl, ethyl, through singly-bound and r 1make r thereby link to each other 1and r 2form pentacyclic methylene radical or through another methylene radical and r 1make r thereby link to each other 1and r 2form the methylene radical of six-ring; (c) z is saturated, unsaturated or aromatics, monocycle or polycyclic carbocyclic ring or contain one or more heteroatomic heterocycles, and described heteroatoms is selected from o, n or s; with(d) r 4be the one or more substituting groups on the z, comprise hydrogen, alkoxyl group, alkylthio, alkyl, alkenyl, amino, cyano group, halogen, hydroxyl, nitro and sulfydryl independently; (e) or their protection form, salt, pharmacy acceptable salt, biodegradable ester or solvate;this method comprises the steps:(i) by thiocarbamide with following structural formula: in the formula (a) r 1be methyl, ethyl, through singly-bound and r 2make r thereby link to each other 1and r 2form pentacyclic methylene radical or through another methylene radical and r 2make r thereby link to each other 1and r 2form the methylene radical of six-ring; (b) r 2be methyl, ethyl, through singly-bound and r 1make r thereby link to each other 1and r 2form pentacyclic methylene radical or through another methylene radical and r 1make r thereby link to each other 1and r 2form the methylene radical of six-ring; react through following single still of two steps:a) make the thiocarbamide alkylation with alkylating agent, form 2-sulfo-replacement-2-tetrahydroglyoxaline, 2-alkylthio-2-guanidine or 2-alkylthio-2-pyrimidine;b) 2-sulfo-replacement-2-tetrahydroglyoxaline, 2-alkylthio-2-guanidine or the 2-alkylthio-2-tetrahydropyrimidine acylations that in the presence of alkali, step (i) (a) is made with acylation agent;preparation has the intermediate of following structural formula: in the formula (a) r is selected from methyl, ethyl and benzyl;(b) r 1be methyl, ethyl, through singly-bound and r 2make r thereby link to each other 1and r 2form pentacyclic methylene radical or through another methylene radical and r 2make r thereby link to each other 1and r 2form the methylene radical of six-ring; (c) r 2be methyl, ethyl, through singly-bound and r 1make r thereby link to each other 1and r 2form pentacyclic methylene radical or through another methylene radical and r 1make r thereby link to each other 1and r 2form the methylene radical of six-ring; (d) r 3be-o-r 5or-r 6(e) r 5be selected from methyl, ethyl, benzyl, the tertiary butyl; with (f) r 6be selected from methyl, ethyl, the tertiary butyl and phenyl; with (ii) in the presence of organic acid, make the amine coupling of the intermediate and the following structural formula of step (i): 
2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체의 제조 방법본 발명은 하기 구조식 (B) 를 갖는 화합물 또는 이들의 토토머의 제조 방법에 있어서, 하기 단계 (I) 을 포함하는 방법을 제공한다: (B)[식중, (a) R1 은 메틸, 에틸, R1 과 R2 가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R2 에 연결된 메틸렌기, 또는 R1 과 R2 가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R2 에 연결된 메틸렌기이고;(b) R2 는 메틸, 에틸, R1 과 R2 가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R1 에 연결된 메틸렌기, 또는 R1 과 R2 가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R1 에 연결된 메틸렌기이고;(c) Z 는 알킬 또는 포화, 불포화, 또는 방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭의 카르보고리 또는 O, N 또는 S 에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 헤테로고리이고;(d) R4 는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 티올을 포함하는 하나 이상의 Z 고리 상의 치환체이다];(I) 하기 구조식 (1) 을 갖는 중간 물질을 제조하는 단계:  (1) [식중, R 은 메틸, 에틸 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고; R3 은 -O-R5 또는 -R6 이다].하기 일반 구조식을 갖는 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체 또는 그의 토토머(tautomer)의 제조 방법에 있어서, 하기 단계 (I) 및 (II) 를 포함하는 방법: [이미지] [식중, (a) R1 은 메틸, 에틸, R1 과 R2 가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R2 에 연결된 메틸렌기, 또는 R1 과 R2 가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R2 에 연결된 메틸렌기이고; (b) R2 는 메틸, 에틸, R1 과 R2 가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R1 에 연결된 메틸렌기, 또는 R1 과 R2 가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R1 에 연결된 메틸렌기이고; (c) Z 는 포화, 불포화, 또는 방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭의 카르보고리 또는 O, N 또는 S 에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 헤테로고리이고; (d) R4 는 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 티올을 포함하는 하나 이상의 Z 고리상 치환체이며; (e) 상기 화합물의 보호된 형, 염, 약제학적으로 허용가능한 염, 생분해가능한 에스테르 또는 용매화물을 포함한다]; (I) 하기 일반 구조식을 갖는 중간 물질을: [이미지] [식중, (a) R 은 메틸, 에틸 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고; (b) R1 은 메틸, 에틸, R1 과 R2 가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R2 에 연결된 메틸렌기, 또는 R1 과 R2 가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R2 에 연결된 메틸렌기이고; (c) R2 는 메틸, 에틸, R1 과 R2 가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R1 에 연결된 메틸렌기, 또는 R1 과 R2 가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R1 에 연결된 메틸렌기이고; (d) R3 은 -O-R5 또는 -R6 이고; (e) R5 는 메틸, 에틸, 벤질 및 tert-부틸로 구성된 군에서 선택되고; (f) R6 은 메틸, 에틸, tert-부틸 및 페닐로 구성된 군에서 선택된다]; 하기 일반 구조식을 갖는 티오우레아로부터: [이미지] [식중, (a) R1 은 메틸, 에틸, R1 과 R2 가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R2 에 연결된 메틸렌기, 또는 R1 과 R2 가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R2 에 연결된 메틸렌기이고; (b) R2 는 메틸, 에틸, R1 과 R2 가 5원환을 이루도록 단일 결합을 통해 R1 에 연결된 메틸렌기, 또는 R1 및 R2 가 6원환을 이루도록 또 다른 메틸렌기를 통해 R1 에 연결된 메틸렌기이다]; 하기 a) 및 b) 의 2단계의 1용기(one-pot) 반응에 의해 제조하는 단계: a) 알킬화제를 사용하여 티오우레아를 알킬화하여 2-티오-치환-2-이미다졸린, 2-티오알킬-2-구아니딘 또는 2-티오알킬-2-피리미딘을 형성하는 단계; 및 b) 염기의 존재하에 아실화제를 사용하여 단계(I)(a) 의 2-티오-치환-2-이미다졸린, 2-티오알킬-2-구아니딘 또는 2-티오알킬-2-피리미딘을 아실화하는 단계; 및 (II) 유기산의 존재하에 단계 (I) 의 중간 물질을 하기 구조식의 아민과 커플링하는 단계: [이미지]