PROCESS FOR THE PREPARATION OF ENANTIOMERICALLY ENRICHED ISOXAZOLINE COMPOUNDS - CRYSTALLINE TOLUENE SOLVATE OF (S)-AFOXOLANERThis invention relates to processes for the preparation of antiparasitic isoxazoline compounds enriched in an enantiomer using quinine- based chiral phase transfer catalysts. The invention also relates to novel quinine-based phase transfer catalysts and to a crystalline toluene solvate form of (S)-afoxolaner.A process for the preparation of an isoxazoline compound of the formula (I) below, which is enriched in one enantiomer:(I)wherein:B1, B2, B3, are each independently C-R or N;each R is independently H, halogen, cyano, -N02, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino or alkoxycarbonyl;R1 is Ci-C3alkyl or Ci-C3haloalkyl;Y is an optionally substituted phenylene, naphthylene, indanylene, a 5- or 6-membered heteroarylene or an 8-10-membered fused heterobicyclylene, wherein the optional substituents are selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, — CN or — N02 and H2-C(=S)-;Q is T-NR2R3, the group (-CH2-)(-CH2-)N-R3, OH, H2, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, haloalkylamino, dialkylamino, halodialkylamino, thiol, alkylthio, haloalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, or an optionally substituted 5- or 6- membered carbocyclyl, heterocyclyl or heteroaryl ring;T is (CH2)n, CH(CH3), CH(CN), C(=0) or C(=S);R2 is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcarbonyl or alkoxycarbonyl;R3 is H, OR7, R8R9 or Q1; or alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl, each optionally substituted with one or more substituents independently selected from R4; orR2 and R3 are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a ring containing 2 to 6 atoms of carbon and optionally one additional atom selected from the group consisting of N, S and O, said ring optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of alkyl, halogen,— CN,— Ν02 and alkoxy;each R4 is independently halogen; alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino, haloalkylamino, dialkylamino, dihaloalkylamino, cycloalkylamino, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, haloalkylcarbonyl, haloalkoxycarbonyl, haloalkylaminocarbonyl, dihaloalkylaminocarbonyl, hydroxy,— NH2,— CN or— N02; or Q2; each R5 is independently halogen, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino, alkoxycarbonyl,— CN or— N02;each R6 is independently halogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino,— CN,— N02, phenyl or pyridinyl;R7 is H; or alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl or cycloalkylalkyl, each optionally substituted with one of more halogen;R8 is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcarbonyl or alkoxycarbonyl;R9 is H; Q3; or alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl or cycloalkylalkyl, each optionally substituted with one or more substituents independently selected from R4; orR8 and R9 are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a ring containing 2 to 6 atoms of carbon and optionally one additional atom selected from the group consisting of N, S and O, said ring optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of alkyl, halogen,— CN,— N02 and alkoxy;Q1 is a phenyl ring, a 5- or 6-membered heterocyclic ring, or an 8-, 9- or 10-membered fused bicyclic ring system optionally containing one to three heteroatoms selected from up to 1 O, up to 1 S and up to 3 N, each ring or ring system optionally substituted with one or more substituents independently selected from R5; Q is independently a phenyl ring or a 5- or 6-membered heterocyclic ring, each ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from R6;Q3 is a phenyl ring or a 5- or 6-membered heterocyclic ring, each ring optionally substituted with one or more substituents independently selected from R6; andn is 0, 1 or 2;wherein the asterisk represents that the carbon atom is a chiral quaternary carbon atom; comprising reacting a com ound of formula (II):(Π)wherein B1, B2, B3, R1, Y and Q are as defined for formula (I), with hydroxylamine presence of water, a base and a chiral phase transfer catalyst of formula (Ilia) or Illb :(Ilia) (Illb)wherein R is aryl or heteroaryl substituted with one or more aralkoxy groups, amino, alkylamino or dialkylamino; R' is hydrogen or Ci-C3alkoxy, W is ethyl or vinyl and X is an anion; and isolating the compound.
거울상 이성질체적으로 풍부한 이속사졸린 화합물의 제조 방법 및 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물본 발명은 퀴닌계 키랄 상 전이 촉매를 사용하는, 거울상 이성질체가 풍부한 항기생충성 이속사졸린 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 퀴닌계 상 전이 촉매 및 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물 형태에 관한 것이다.화학식 (II):(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의하는 바와 같다) 의 화합물을, 물, 염기 및 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb):(식 중, R 은 하나 이상의 아르알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고; R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 화합물을 단리시키는 것을 포함하는, 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법:(식 중:B1, B2, B3 은 각각 독립적으로 C-R 또는 N 이고;각각의 R 은 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, -NO2, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시카르보닐이고;R1 은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;Y 는 임의로 치환되는 페닐렌, 나프틸렌, 인다닐렌, 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌 또는 8 내지 10-원 융합 헤테로바이시클릴렌이고, 상기 임의적인 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 및 NH2-C(=S)- 로 이루어진 군에서 선택되며;Q 는 T-NR2R3, 기 (-CH2-)(-CH2-)N-R3, OH, NH2, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 디알킬아미노, 할로디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 또는 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리이고;T 는 (CH2)n, CH(CH3), CH(CN), C(=O) 또는 C(=S) 이고;R2 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고;R3 은 H, OR7, NR8R9 또는 Q1; 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐이고, 이들 각각은 R4 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는R2 및 R3 은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 부가적인 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;각각의 R4 는 독립적으로 할로겐; 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 디알킬아미노, 디할로알킬아미노, 시클로알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐, 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, -NH2, -CN 또는 -NO2; 또는 Q2 이고;각각의 R5 는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;각각의 R6 은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;R7 은 H; 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;R8 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고;R9 는 H; Q3; 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 R4 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는R8 및 R9 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 부가적인 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;Q1 은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 1 개 이하의 O, 1 개 이하의 S 및 3 개 이하의 N 에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 8-, 9- 또는 10-원 융합 바이시클릭 고리 계이고, 각각의 고리 또는 고리 계는 R5 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R6 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R6 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;n 은 0, 1 또는 2 이고;별표는 탄소 원자가 키랄 4 차 탄소 원자인 것을 나타낸다).