CHEMICAL LINKERS AND CLEAVABLE SUBSTRATES AND CONJUGATES THEREOFThe present disclosure provides drug-ligand conjugates and drug-cleavable substrate conjugates that are potent cytotoxins. The disclosure is also directed to compositions containing the drug-ligand conjugates, and to methods of treatment using them.A compound of the formulaX' '-I— (L4)p-F-(L1)m-|-DwhereinL1 is a self-immolative linker; m is an integer 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;F is a linker comprising the structure: whereinAA1 is one or more members independently selected from the group consisting of natural amino acids and unnatural α- amino acids; c is an integer from 1 to 20; L2 is a self-immolative linker and comprises wherein each R17, R18, and R19 is independently selected from H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl and substituted or unsubstituted aryl, and w is an integer from 0 to 4; o is 1.L4 is a linker member; p is 0 or 1 ;X4 is a member selected from the group consisting of protected reactive functional groups, unprotected reactive functional groups, detectable labels, and targeting agents; and D comprises a structure: wherein the ring system A is a member selected from substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl and substituted or unsubstituted heterocycloalkyl groups;E and G are members independently selected from H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, a heteroatom, a single bond, or E and G are joined to form a ring system selected from substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl and substituted or unsubstituted heterocycloalkyl;X is a member selected from O, S and NR23;R23 is a member selected from H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, and acyl;R3 is OR11, wherein R . 11 is a member selected from the group consisting of H, substituted alkyl, unsubstituted alkyl, substituted heteroalkyl, unsubstituted heteroalkyl, monophosphates, diphosphates, triphosphates, sulfonates, acyl, C(O)R12R13, C(O)OR12, C(O)NR12R13, P(O)(OR12)2, C(O)CHR12R13, SR12 and SiR12R13R14, in which R12, R13, and R14 are members independently selected from H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl and substituted or unsubstituted aryl, wherein R12 and R13 together with the nitrogen or carbon atom to which they are attached are optionally joined to form a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl ring system having from 4 to 6 members, optionally containing two or more heteroatoms; R4 , R4', R5 and R5' are members independently selected from the group consisting of H, substituted alkyl, unsubstituted alkyl, substituted aryl, unsubstituted aryl, substituted heteroaryl, unsubstituted heteroaryl, substituted heterocycloalkyl, unsubstituted heterocycloalkyl, halogen, NO2, NR15R16, NC(O)R15, OC(O)NR15R16, OC(O)OR15, C(O)R15, SR15, OR15, CR15=NR16, and O(CH2)nN(CH3)2, or any adjacent pair of R4, R4', R5 and R5', together with the carbon atoms to which they are attached, are joined to form a substituted or unsubstituted cycloalkyl or heterocycloalkyl ring system having from 4 to 6 members; wherein n is an integer from 1 to 20;R15 and R16 are independently selected from H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, and substituted or unsubstituted peptidyl, wherein R15 and R16 together with the nitrogen atom to which they are attached are optionally joined to form a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl ring system having from 4 to 6 members, optionally containing two or more heteroatoms;R6 is a single bond which is either present or absent and when present R6 and R7 are joined to form a cyclopropyl ring; andR7 is CH2-X1 or -CH2- joined in said cyclopropyl ring with R6, whereinX1 is a leaving group, wherein R11 links said drug to L1, if present, or to F; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
화학적 링커 및 분리가능한 기질 및 이의 접합체본 발명은 효능있는 세포독소인 약물-리간드 접합체 및 약물-분리가능한 기질 접합체를 제공한다. 또한 본 발명은 상기 약물-리간드 접합체를 포함하는 조성물 및 그것들을 이용하는 치료 방법에 관한 것이다.다음 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:  여기에서 L1은 자기-희생 링커이고; m은 정수 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며; F는 다음 구조를 포함하는 링커인데:  여기에서 AA1은 천연 아미노산 및 비천연 α-아미노산으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 멤버이고; c는 1 내지 20의 정수이며; L2는 자기-희생 링커이고 다음을 포함하는데:  여기에서 각 R17, R18, 및 R19는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 w는 0 내지 4의 정수이고; o는 1이며; L4는 링커 멤버이고; p는 0 또는 1이며; X4는 보호된 반응성 기능기, 비보호된 반응성 기능기, 검출가능한 표지, 및 표적화 제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 멤버이고; 및 D는 다음 구조를 포함하는데:  여기에서 상기 고리계 A는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클로알킬 기들으로부터 선택된 멤버이고; E 및 G는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 헤테로원자, 단일 결합으로부터 독립적으로 선택되는 멤버들이거나, 또는 E 및 G는 결합하여 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 고리계를 형성하며; X는 O, S 및 NR23으로부터 선택된 멤버인데; R23은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 및 아실로부터 선택된 멤버이며; R3은 OR11인데, 여기에서 R11은 H, 치환 알킬, 비치환 알킬, 치환 헤테로알킬, 비치환 헤테로알킬, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 설포네이트, 아실, C(O)R12R13, C(O)OR12, C(O)NR12R13, P(O)(OR12)2, C(O)CHR12R13, SR12 및SiR12R13R14로 구성되는 군으로부터 선택된 멤버로서, 이 때 R12, R13, 및 R14는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택된 멤버이고, 상기 R12 및 R13은 그들이 부착되는 질소 또는 탄소 원자와 함께 임의로 결합되어, 선택적으로 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 6 멤버를 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로알킬 고리계를 형성하며; R4, R4’, R5 및 R5’는 H, 치환 알킬, 비치환 알킬, 치환 아릴, 비치환 아릴, 치환 헤테로아릴, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로사이클로알킬, 비치환 헤테로사이클로알킬, 할로겐, NO2, NR15R16, NC(O)R15, OC(O)NR15R16, OC(O)OR15, C(O)R15, SR15, OR15, CR15=NR16, 및 O(CH2)nN(CH3)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 멤버이거나, 또는 R4, R4’, R5 및 R5’ 중 임의의 인접한 쌍은, 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 4 내지 6 멤버를 갖는 치환 또는 비치환 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리계를 형성하는데; 여기에서 n은 1 내지 20의 정수이고; R15 및 R16은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환 펩티딜로부터 독립적으로 선택되는데, 여기에서 R15 및 R16은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로 결합되어, 선택적으로 둘 이상의 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 6 멤버를 갖는 치환 또는 비치환 헤테로사이클로알킬 고리계를 형성하며; R6은 존재하거나 부재하는 단일 결합이고, 존재하면 R6 및 R7은 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성하고; 및 R7은 R6과 함께 상기 사이클로프로필 고리 내에서 결합된 CH2-X1 또는 -CH2- 인데, 여기에서 X1은 이탈기이며, 상기 R11은 상기 약물을, 존재하면 L1에, 또는 F에 연결시킨다.