FACTOR XIIA INHIBITORSThis invention relates to compoundsof formula (I)and methods of treatment using the compounds. The invention also relates to processes and methods for producing the compounds of the invention. The compounds of the invention are modulators of Factor XII (e.g. Factor XIIa). In particular, the compounds are inhibitors of Factor XIIa and may be useful as anticoagulants.A compound of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof:L- (CRcRd)n— R4R4aR2R3NNR1-X— (CRaRb)my R5O NO (CReRf)0— Ar(I)5 whereinX is either a bond, -C(0)NH-, -C(0)0- or -C(O)-;L is selected from: bond, -O-, -NR6-, and -NR7C(0)-;Ar is selected from a substituted or unsubstituted 5 to 10 membered heteroaryl group having 1 , 2 or 3 heteroatoms selected from O, N or S, or a substituted or unsubstituted 6 to 10 membered aryl10 group, wherein, when substituted, the heteroaryl or aryl groups are substituted with 1 , 2, or 3substituents selected from: halo, Ci-e alkyl, -OR9, -NR9Rh or C1-4 alkyl substituted by -NR9Rh;m is selected from 0, 1 , 2, or 3;n is selected from 0, 1 , 2, 3, or 4;o is selected from 1 or 2;15 R1 is selected from substituted or unsubstituted: -NR8R9, 5 to 10 membered carbocyclic ring system or a 5 to 10 membered heterocyclic ring system;wherein when substituted R1 is substituted with 1 , 2, or 3 groups selected from: =0, CN, - OH, or -O-C1-6 alkyl, halo, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from: H, Ci-e alkyl, Ci-e haloalkyl, phenyl, benzyl, -C(0)R2a, and -S(02)R2a;20 wherein R2a is selected from: C1-6 alkyl, phenyl, and benzyl;R3 is:(a) H or Ci-6 alkyl; or(b) R3 together with one of Ra or Rb forms a bond, -CH2- or -CH2CH2- group resulting in a 4, 5 or 6 membered heterocycloalkyl ring comprising the -CH2- or -CH2CH2- group, the N25 atom to which R3 is attached, the C atom to which Ra or Rb are attached, and anyintervening atoms; or(c) R3 forms a bond, -CH2- or -CH2CH2- group with an atom of R1 when R1 is a carbocyclic ring system or a heterocyclic ring system; 235R4 is selected from: H, =CH2, -CN, halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -OR10, -NR10R11 , 6 to 10 membered aryl, C3-8 cycloalkyl, 3 to 6 membered heterocycloalkyl, 5 to 10 membered heteroaryl, wherein the C3-8 cycloalkyl, 3 to 6 membered heterocycloalkyl, 6 to 10 membered aryl or heteroaryl group is unsubstituted or substituted with 1 , 2 or 3 R12;5 R4a is selected from: H, -OH, halo or Ci-4 alkyl;R5 is H or C1-6 alkyl;R6 is H, C1-6 alkyl or -C(0)Ci-6 alkyl;R7 is H or C1-6 alkyl;R8 and R9 are independently at each occurrence selected from: H, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, phenyl,10 Ci-4 alkyl substituted with -OR', or Ci-4 alkyl substituted with phenyl, or R8 and R9 taken together with the atom to which they are attached form 3 to 8 membered heterocycloalkyl ring, which is unsubstituted or substituted with: CN, halo, C1-6 alkyl or -OR';R12 is independently at each occurrence selected from: halo, Ci-4 alkyl, Ci-4 haloalkyl, -OR13, -CN, - C(0)R10, =0, SO2R10, benzyl, phenyl, unsubstituted 5 or 6 membered heteroaryl, or methyl 15 substituted 5 or 6 membered heteroaryl;R10 and R11 are independently at each occurrence selected from: H and Ci-4 alkyl;R13 is selected from: H, Ci-4 alkyl, Ci-4 haloalkyl, phenyl or benzyl;Ra and Rb are independently at each occurrence selected from: H, Ci-4 alkyl, -ORj or one of Ra or Rb together with R3 forms a bond, -CH2- or -CHaCHa- group resulting in a 4, 5 or 6 membered20 heterocycloalkyl ring comprising the -CH2- or -CH2CH2- group, the N atom to which R3 is attached, the C atom to which Ra or Rb are attached, and any intervening atoms; andRc, Rd, Re, Rf, R9, Rh, R' and Rj are independently at each occurrence selected from: H and Ci-4 alkyl.
인자 XIIa 억제제본 발명은 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 인자 XII (예를 들어 인자 XIIa)의 조절제이다. 특히, 본 발명의 화합물은 인자 XIIa의 억제제이며 항응고제로 유용할 수 있다.화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학상 허용되는 염으로서:상기 화학식 (I)에서, X는 결합(bond), -C(0)NH-, -C(0)0- 또는 -C(O)-이고;L은 결합(bond), -O-, -NR6- 및 -NR7C(0)-에서 선택되고;Ar은 O, N 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5 내지 10개 구성원(membered) 헤테로아릴 기, 또는 치환 또는 비치환된 6 내지 10개 구성원 아릴 기로부터 선택되며, 여기서 치환된 경우, 상기 헤테로아릴 기 또는 상기 아릴 기는 할로, C1-6 알킬, -ORg, -NRgRh 또는 -NRgRh로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;m은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고;n은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되고;o는 1 또는 2에서 선택되고;R1은 치환 또는 비치환되는 -NR8R9, 5 내지 10개 구성원 탄소고리 고리 시스템(carbocyclic ring system) 또는 5 내지 10개 구성원 헤테로고리 고리 시스템(heterocyclic ring system)에서 선택되며, 여기서, 치환되는 R1은 =0, CN,-OH, 또는 -O-C1-6 알킬, 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되고;R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 페닐, 벤질, -C(0)R2a 및 -S(02)R2a로부터 선택되고, 여기서 R2a는 C1-6 알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;R3은: (a) H 또는 C1-6 알킬; 또는 (b) Ra 또는 Rb 중 하나와 함께 결합(bond), -CH2- 또는 -CH2CH2-기를 형성하여 4, 5 또는 6개 구성원 헤테로시클로알킬 고리를 생성하며 이때 상기 4, 5 또는 6개 구성원 헤테로시클로알킬 고리는 상기 -CH2- 또는 -CH2CH2-기, R3이 부착된 N 원자, Ra 또는 Rb 가 부착된 C 원자 및 개재 원자들(any intervening atoms)을 포함하고; (c) R1이 탄소고리 고리 시스템 또는 헤테로고리 고리 시스템인 경우 R1의 원자와 결합(bond), -CH2- 또는 -CH2CH2-기를 형성하고;R4는 H, =CH2, -CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR10, -NR10R11, 6 내지 10개 구성원 아릴, C3-8 시클로알킬, 3 내지 6개 구성원 헤테로시클로알킬, 5 내지 10개 구성원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 C3-8 시클로알킬, 상기 3 내지 6개 구성원 헤테로시클로알킬, 상기 6 내지 10개 구성원 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R12로 치환되고;R4a는 H, -OH, 할로 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;R5는 H 또는 C1-6 알킬이고;R6은 H, C1-6 알킬 또는 -C(0)C1-6 알킬이고;R7은 H 또는 C1-6 알킬이고;R8 및 R9는 각각의 경우 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, -ORi로 치환된 C1-4 알킬 또는 페닐로 치환된 C1-4 알킬에서 선택되고 또는 R8 및 R9가 부착된 원자와 함께 3 내지 8개 구성원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 상기 3 내지 8개 구성원 헤테로시클로알킬 고리는 비치환 되거나 CN, 할로, C1-6 알킬 또는 -ORi 로 치된되고;R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR13, -CN, -C(0)R10, =O, SO2R10, 벤질, 페닐, 비치환된 5 또는 6개 구성원 헤테로아릴, 또는 메틸 치환된 5 또는 6개 구성원 헤테로아릴이고;R10 및 R11은 각각의 경우 독립적으로 H 및 C1-4 알킬에서 선택되고;R13은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되고;Ra 및 Rb는 각각의 경우 독립적으로 H, C1-4 알킬, -ORj 에서 선택되고 또는 Ra 또는 Rb 중 하나가 R3과 함께 결합(bond), -CH2- 또는 -CH2CH2- 기를 형성하여 4, 5 또는 6개 구성원 헤테로시클로알킬 고리를 생성하며 이때 상기 4, 5 또는 6개 구성원 헤테로시클로알킬 고리는 상기 -CH2- 또는 -CH2CH2-기, R3이 부착된 N 원자, Ra 또는 Rb 가 부착된 C 원자 및 개재 원자들(any intervening atoms)을 포함하고;Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri 및 Rj는 각각의 경우 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되는,화합물.