SUBSTITUED 4-AMINO-1H-IMIDAZO[4,5-C]QUINOLINE COMPOUNDS AND IMPROVED METHODS FOR THEIR PREPARATIONImproved methods and intermediates thereof for preparing substituted 4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinoline compounds are described. These compounds are useful as NLRP3 modulators.A method of making a compound of Formula (I), or a tautomer, a stereoisomer or a salt thereof:wherein:R1 is independently H, Ci-6 alkyl, C(0)Ra, -C(0)0Ra, -S(0)i-2(Rb),-S(0)i-2NRcRd, or -C(0)NRcRd;R2 is independently H or Ci-6 alkyl;R3 is independently:(i) H;(ii) Ci-6 haloalkyl;(iii) Ci-8 alkyl optionally substituted with R6, wherein R6 is -OH, Ci-4 alkoxy, -(CH2)I-40(CH)(CH2)I-4(CI-4 alkoxy), CM haloalkoxy, C02Ra, or -CONRcRd; or(vi) (Co-3 alkylene)-R7, wherein R7 is C3-6 cycloalkyl, phenyl, 5- to 6- membered heterocycloalkyl containing from 1 to 4 ring atoms are each independently selected from N, N(Re), O, and S, or 5- to 6-membered heteroaryl containing from 1 to 4 ring atoms are each independently selected from N, N(Re), O, and S; and R7 is optionally substituted with halogen, Ci-6 alkyl, CM haloalkyl, CM alkoxy, or CM haloalkoxy;R4 is independently H, halogen, cyano, OH, CM alkoxy, CM haloalkyl,CM haloalkoxy, -C(0)0H, -C(0)0Ra, -NRcRd, -C(0)NRcRd, -S(0)i-2(Rb), or CM alkyl substituted with from 0 to 2 Rh;R5 is independently halo or -(Co-3 alkylene)-(5-membered heteroaryl) wherein the heteroaryl includes 1 to 4 ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms are each independently selected from: N, N(Re), O, and S, and is substituted with from 0 to 3Rg; Ra is, at each occurrence, independently:(i) Ci-6 alkyl optionally substituted with from 1 to 2 Rh;(ii) Ci-6 haloalkyl;(iii) -(Co-3 alkylene)-C3-6 cycloalkyl, wherein the cycloalkyl is optionally substituted with from 1 to 2 Rf;(iv) -(Co-3 alkylene)-heterocyclyl including from 3 to 8 ring atoms, wherein from 1 to 3 ring atoms are each independently selected from N(Re), O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with from 1 to 4 independently selected Rf;(v) -(Co-3 alkylene)-phenyl optionally substituted with from 1 to 4independently selected Rg; or(vi) -(Co-3 alkylene)-heteroaryl including from 5 to 6 ring atoms, wherein from 1 to 4 ring atoms are each independently selected from N, N(Re), O, and S, wherein the heteroaryl is optionally substituted with from lto 3 independently selected Rg;Rb is Ci-6 alkyl;each occurrence of Rc and Rd is independently H or Ci-4 alkyl;each occurrence of Re is independently H or Ci-4 alkyl;each occurrence of Rf is independently Ci-6 alkyl, Ci-4 haloalkyl, OH, F, Cl, Ci-4 alkoxy, Ci-4 haloalkoxy, cyano, or phenyl optionally substituted with from 1 to 4Rg;each occurrence of Rg is independently halogen, cyano, Ci-6 alkyl, Ci-4 haloalkyl, Ci-4 alkoxy, or Ci-4 haloalkoxy; andeach occurrence of Rh is independently OH, F, Cl, Ci-4 alkoxy, Ci-4 haloalkoxy, or cyano;comprising (1) contacting a compound of Formula (II), or a tautomer, a stereoisomer, or a salt thereof:wherein R2 and R4 are as defined as above for Formula (I); R3a is independently alkyl)3R8 is independently halo or -(C0-3 alkylene)-(5-membered heteroaryl) wherein the heteroaryl includes 1 to 4 ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms are each independently selected from: N, N(Rel), O, and S, and is substituted with from 0 to 3R11 is independently NH2 or N02;R12 is independently H, Ci-6 alkyl, triphenylmethyl, C(0)Ra, -C(0)0Ra,Rgl is independently H, halo, cyano, Ci-6 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, or C1-4 haloalkoxy;with a mixture of Reagent 1 selected from a Brunsted acid, a Lewis acid, and a transition metal catalyst or a combination thereof, with or without Base 1 selected from a Bruns ted base and a Lewis base, with or without an additive, in Solvent 1 that is a protic, aprotic or polar organic solvent or organic solvent mixture;for a time and at a temperature sufficient for cyclization and to produce a compound of Formula (III), or a tautomer, a stereoisomer, or a salt thereof: wherein R2, R3, and R4 are as defined as above for Formula (I), and R8, and R12 are as defined as above for Formula (II);and (2) contacting the compound of Formula (III), or a tautomer, astereoisomer, or a salt thereof, with Reagent 2 selected from a Bransted acid, a Lewis acid, a Bronsted base, and a Lewis base, in Solvent 2 that is a protic, aprotic or polar solvent or solvent mixture, for a time and at a temperature sufficient for hydrolysis and/or de-protection and to produce the compound of Formula (I), or a tautomer, a stereoisomer, or a salt thereof.
치환된 4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 화합물 및 그의 개선된 제조 방법치환된 4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법 및 그의 중간체가 기재된다. 이들 화합물은 NLRP3 조정제로서 유용하다.하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염을 제조하는 방법이며:여기서,R1은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C(O)Ra, -C(O)ORa, -S(O)1-2(Rb), -S(O)1-2NRcRd, 또는 -C(O)NRcRd이고;R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;R3은 독립적으로 하기이고:(i) H;(ii) C1-6 할로알킬;(iii) R6으로 임의로 치환된 C1-8 알킬 (여기서, R6은 -OH, C1-4 알콕시, -(CH2)1-4O(CH)(CH2)1-4(C1-4 알콕시), C1-4 할로알콕시, CO2Ra, 또는 -CONRcRd임); 또는(vi) (C0-3 알킬렌)-R7 (여기서, R7은 C3-6 시클로알킬, 페닐, 각각 독립적으로 N, N(Re), O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 각각 독립적으로 N, N(Re), O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; R7은 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시로 임의로 치환됨);R4는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -C(O)OH, -C(O)ORa, -NRcRd, -C(O)NRcRd, -S(O)1-2(Rb), 또는 0 내지 2개의 Rh로 치환된 C1-4 알킬이고;R5는 독립적으로 할로 또는 -(C0-3 알킬렌)-(5-원 헤테로아릴)이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 4개의 고리 탄소 원자 및 각각 독립적으로 N, N(Re), O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rg로 치환되고;Ra는 각 경우에, 독립적으로 하기이고:(i) 1 내지 2개의 Rh로 임의로 치환된 C1-6 알킬;(ii) C1-6 할로알킬;(iii) -(C0-3 알킬렌)-C3-6 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 1 내지 2개의 Rf로 임의로 치환됨);(iv) 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하는 -(C0-3 알킬렌)-헤테로시클릴 (여기서, 1 내지 3개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N(Re), O, 및 S로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 Rf로 임의로 치환됨);(v) 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 Rg로 임의로 치환된 -(C0-3 알킬렌)-페닐; 또는(vi) 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 (여기서, 1 내지 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, N(Re), O, 및 S로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rg로 임의로 치환됨);Rb는 C1-6 알킬이고;각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;각 경우의 Re는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;각 경우의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, OH, F, Cl, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 시아노, 또는 1 내지 4개의 Rg로 임의로 치환된 페닐이고;각 경우의 Rg는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이고;각 경우의 Rh는 독립적으로 OH, F, Cl, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 또는 시아노이고;상기 방법은,(1) 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 염:(여기서 R2 및 R4는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같고;R3a는 독립적으로 R3, C(O)Ra, -C(O)ORa, -S(O)1-2(Rb), 이고;R8은 독립적으로 할로 또는 -(C0-3 알킬렌)-(5-원 헤테로아릴)이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 4개의 고리 탄소 원자 및 각각 독립적으로 N, N(Re1), O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하고 0 내지 3개의 Rg로 치환되고;R11은 독립적으로 NH2 또는 NO2이고;R12는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 트리페닐메틸, C(O)Ra, -C(O)ORa, -S(O)1-2(Rb), -S(O)1-2NRcRd, -C(O)NRcRd, 또는 이고;Re1은 독립적으로 H, C(O)Ra, -C(O)ORa, -S(O)1-2(Rb), 이고;Rg1은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시임)을 브뢴스테드 산, 루이스 산, 및 전이 금속 촉매 또는 그의 조합으로부터 선택된 시약 1의 혼합물과, 브뢴스테드 염기 및 루이스 염기로부터 선택된 염기 1의 존재 또는 부재 하에, 첨가제의 존재 또는 부재 하에, 양성자성, 비양성자성 또는 극성 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물인 용매 1 중에서;고리화시켜 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 염:(여기서 R2, R3, 및 R4는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같고, R8 및 R12는 화학식 (II)에 대해 상기 정의된 바와 같음)을 제조하기에 충분한 온도에서 충분한 시간 동안 접촉시키는 단계및 (2) 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 염을 브뢴스테드 산, 루이스 산, 브뢴스테드 염기, 및 루이스 염기로부터 선택된 시약 2와, 양성자성, 비양성자성 또는 극성 용매 또는 용매 혼합물인 용매 2 중에서, 가수분해 및/또는 탈보호시켜 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 염을 제조하기에 충분한 온도에서 충분한 시간 동안 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.