Heteroaryl amidines, methyl amidiues and guanidines as protease inhibitorsThe present invention is directed to compounds of Formula (I) wherein X is O, S or NR and R-R, Y and Z are set forth in the specification, as well as hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof. Also described are methods for preparing the compounds of Formula (I). The novel compounds of the present invention are potent inhibitors of proteases, especially trypsin-like serine proteases, such as chymotrypsin, trypsin, plasmin and urokinase. Certain of the compounds exhibit direct, selective inhibition of urokinase, or are intermediates useful for forming compounds having such activity.Formula i compound, its solvate, hydrate or pharmacologically acceptable salt: wherein: x is o, s or nr 7, r wherein 7be hydrogen, alkyl, aralkyl, hydroxyl (c 2-4) alkyl or alkoxyl group (c 2-4) alkyl; y is direct covalent bonds, ch 2or nh; z is nr 5r 6, hydrogen or alkyl, condition is: when z was hydrogen or alkyl, y was nh; r 1be hydrogen, amino, hydroxyl, halogen, cyano group, c 1-4alkyl or-ch 2r, wherein r is hydroxyl, amino or c 1-3alkoxyl group; r 2with r 3be independently: i. hydrogen; ii. halogen; iii. hydroxyl; iv. nitro; v. cyano group; vi. amino, one alkylamino, dialkyl amido, one arylamino, ammonia diaryl base, one alkyl, one arylamino, one aryl alkyl amino, two aryl alkyl aminos, one alkyl, one aryl alkyl amino, one heterocyclic amino group, two heterocyclic amino group, one alkyl, one heterocyclic amino group, alkoxycarbonyl amino, aromatic alkoxy carbonyl amino, aryloxycarbonyl amino, alkyl sulfonyl-amino, the aralkyl sulfuryl amino, the arylalkenyl sulfuryl amino, arlysulfonylamino, heteroarylsulfonyl amino, two (aralkyl alkylsulfonyl) amino, two (arylalkenyl alkylsulfonyl) amino, two (aryl sulfonyl) amino, or two (heteroarylsulfonyl) amino, formyl radical amino, alkanoylamino, enoyl-amino, the alkynes acyl amino, aroylamino, aralkanoyl amino, virtue enoyl-amino, heteroaroylamino, assorted aralkanoyl amino, h (s) cnh-, or sulfo-acyl amino, wherein any group that contains aryl or heteroaryl can be chosen wantonly on aromatic ring and be substituted, and any heterocyclic group that contains can be chosen wantonly by the ring replacement; vii. aminocarboxyl, an alkyl amino-carbonyl, dialkyl amino carbonyl, acyl group, aminoacyl, an aromatic yl aminocarbonyl, ammonia diaryl base carbonyl or an alkyl one aromatic yl aminocarbonyl; viii. amino thiocarbonyl, a thio-alkyl amino-carbonyl, dialkyl amido thiocarbonyl, sulfo-acyl group or amino sulfo-acyl group; ix. amino carbonyl amino ,-and dialkyl amino carbonyl amino, one-and ammonia diaryl base carbonylamino or-and two aryl alkyl amino carbonylaminos; x. aminocarboxyl oxygen base ,-and dialkyl amino carbonyl oxy ,-and ammonia diaryl base ketonic oxygen base ,-and two aryl alkyl amino ketonic oxygen bases; xi. amino-sulfonyl ,-and dialkyl amino sulfonyl ,-and ammonia diaryl base alkylsulfonyl or-and two aryl alkyl amino alkylsulfonyls; xii. alkoxyl group or alkylthio, wherein the moieties of each group can be chosen wantonly and be substituted; xiii. aralkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aromatic alkylthio, arylthio or heteroarylthio, wherein the aryl moiety of each group can be chosen wantonly and be substituted; xiv. alkyl sulphonyl, wherein moieties can be chosen wantonly and be substituted; xv. aralkyl alkylsulfonyl, arylalkenyl alkylsulfonyl, aryl sulfonyl or heteroarylsulfonyl, wherein the aryl moiety of each group can be chosen wantonly and be substituted; xvi. alkenyl or alkynyl; xvii. the optional aryl that replaces; xviii. the optional alkyl that replaces; xix. the optional aralkyl that replaces; xx. the optional heterocycle that replaces; or the optional cycloalkyl that replaces of xxi.; and r 4, r 5and r 6be hydrogen, c independently 1-4alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl group, an alkylamino (c 2-10) alkyl, dialkyl amido (c 2-10) alkyl, carboxyalkyl, cyano group, amino, alkoxyl group or hydroxyl or-co 2r w, r wherein wbe alkyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl, r wherein dand r ebe hydrogen, c independently 1-6alkyl, c 2-6alkenyl or phenyl, r fbe hydrogen, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl or phenyl, r 6be hydrogen, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl or phenyl, and r hbe aralkyl or c 1-6alkyl; condition is at least one r 2or r 3be selected from: (a) the optional alkyl that replaces, preferred c 1-c 6alkyl, more preferably c 1-c 3(b) alkoxyl group, aryloxy, alkylthio or arylthio, arbitrary described group can be chosen wantonly and be substituted; (c) the optional c that replaces 6-c 14aryl or the optional aralkyl that replaces are except when r 1and r 2when all being hydrogen or methyl, r 3not nitrophenyl or aminophenyl; (d) the optional heterocycle that replaces; (e) the optional cycloalkyl that replaces.
프로테아제 억제제로서의 헤테로아릴 아미딘, 메틸아미딘및 구아니딘 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물(식 중, X는 O, S 또는 NR7이고, R1~R7, Y 및 Z는 명세서에서 정의한 바와 같음), 이것의 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 프로테아제, 특히 트립신형 세린 프로테아제(예, 키모트립신, 트립신, 플라스민 및 유로키나제)의 강력한 억제제이다. 상기 특정 화합물들은 유로키나제의 직접적인 선택적 억제를 나타내거나, 또는 이러한 활성을 갖는 화합물을 형성하는 데 유용한 중간체이다. 화학식 I 하기 화학식 I의 화합물, 이것의 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염: 화학식 I [이미지] 상기 식 중, X는 O, S 또는 NR7(여기서, R7은 수소, 알킬, 아랄킬, 히드록시(C2-4)알킬, 또는 알콕시(C2-4)알킬임)이고, Y는 직접 공유 결합, CH2 또는 NH이며, Z는 NR5R6, 수소 또는 알킬(단, Z가 수소 또는 알킬인 경우에 Y는 NH임)이고, R1은 수소, 아미노, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬 또는 -CH2R(여기서, R은 히드록시, 아미노 또는 C1-3 알콕시임)이며, R2 및 R3는 독립적으로 i. 수소, ⅱ. 할로겐, ⅲ. 히드록시, ⅳ. 니트로, ⅴ. 시아노, ⅵ. 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노아릴아미노, 디아릴아미노, 모노알킬모노아릴아미노, 모노아랄킬아미노, 디아랄킬아미노, 모노알킬모노아랄킬아미노, 모노헤테로사이클아미노, 디헤테로사이클아미노, 모노알킬모노헤테로사이클아미노, 알콕시카보닐아미노, 알랄콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아랄킬설포닐아미노, 아랄케닐설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 디(아랄킬설포닐)아미노, 디(아랄케닐설포닐)아미노, 디(아릴설포닐)아미노, 디(헤테로아릴설포닐)아미노, 포르밀아미노, 알카노일아미노, 알케노일아미노, 알키노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 아랄케노일아미노, 헤테로아로일아미노, 헤테로아랄카노일아미노, H(S)CNH-, 또는 티오아실아미노(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 함유기 중 임의의 것은 방향족 고리상에 임의 치환될 수 있고, 헤테로사이클 함유기 중 임의의 것은 임의 고리 치환될 수 있음), ⅶ. 아미노카보닐, 모노알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아실, 아미노아실, 모노아릴아미노카보닐, 디아릴아미노카보닐 또는 모노알킬모노아릴아미노카보닐, ⅷ. 아미노티오카보닐, 모노알킬아미노티오카보닐, 디알킬아미노티오카보닐, 티오아실 또는 아미노티오아실, ⅸ. 아미노카보닐아미노, 모노알킬아미노카보닐아미노, 디알킬아미노카보닐아미노, 모노아릴아미노카보닐아미노, 디아릴아미노카보닐아미노, 모노아랄킬아미노카보닐아미노 또는 디아랄킬아미노카보닐아미노, ⅹ. 아미노카보닐옥시, 모노알킬아미노카보닐옥시, 디알킬아미노카보닐옥시, 모노아릴아미노카보닐옥시, 디아릴아미노카보닐옥시, 모노아랄킬아미노카보닐옥시 또는 디아랄킬아미노카보닐옥시, ⅹi. 아미노설포닐, 모노알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 모노아릴아미노설포닐, 디아릴아미노설포닐, 모노아랄킬아미노설포닐 또는 디아랄킬아미노설포닐, ⅹⅱ. 알콕시 또는 알킬티오(여기서, 각 기의 알킬 부분은 임의 치환될 수 있음), ⅹⅲ. 아랄콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬티오, 아릴티오 또는 헤테로아릴티오(여기서, 각 기의 아릴 부분은 임의 치환될 수 있음), ⅹⅳ. 알킬설포닐(여기서, 알킬 부분은 임의 치환될 수 있음), ⅹⅴ. 아랄킬설포닐, 아랄케닐설포닐, 아릴설포닐 또는 헤테로아릴설포닐(여기서, 각 기의 아릴 부분은 임의 치환될 수 있음), ⅹⅵ. 알케닐 또는 알키닐, ⅹⅶ. 임의 치환된 아릴, ⅹⅷ. 임의 치환된 알킬, ⅹⅸ. 임의 치환된 아랄킬, ⅹⅹ. 임의 치환된 헤테로사이클, 또는 ⅹⅹⅰ. 임의 치환된 시클로알킬이고, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시알킬, 시아노, 아미노, 알콕시, 히드록시 또는 -CO2RW(여기서, RW는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질, [이미지]로서, 식 중 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 페닐이고, Rf는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 페닐이며, Rg는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 페닐이고, Rh는 아랄킬 또는 C1-6 알킬임)이며, 단, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 (a) 임의 치환된 알킬기, 바람직하게는 C1-C6 알킬, 더 바람직하게는 C1-C 3, (b) 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 또는 아릴티오(이들 중 임의의 것은 임의 치환됨), (c) 임의 치환된 C6-C14 아릴, 또는 임의 치환된 아랄킬(R1 및 R2 가 모두 수소 또는 메틸이면, R3가 니트로페닐 또는 아미노페닐이 아닌 경우는 제외), (d) 임의 치환된 헤테로사이클, 및 (e) 임의 치환된 시클로알킬 로 이루어진 군 중에서 선택된다.