IMPROVED PEPTIDE PHARMACEUTICALS FOR INSULIN RESISTANCEDescribed herein are methods of syntheses and therapeutic uses of covalently modified peptides and/or proteins. The covalently modified peptides and/or proteins allow for improved pharmaceutical properties of peptide and protein-based therapeutics.A peptide product comprising a surfactant X, covalently attached to a peptide, the peptide comprising a linker amino acid U and at least one other amino acid: Formula I-A wherein the surfactant X is a group of Formula I: Formula I wherein:Rla is independently, at each occurrence, a bond, H, a protecting group, asaccharide, a substituted or unsubstituted C1-C30 alkyl group, a substituted or unsubstituted alkoxyaryl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, or a steroid nucleus containing moiety;Rlb, Rlc, and Rld are each, independently at each occurrence, a protecting group, a saccharide, a bond, H, a substituted or unsubstituted C1-C30 alkyl group, a substituted or unsubstituted alkoxyaryl group, or a substituted orunsubstituted aralkyl group;W1 is independently, at each occurrence, -CH2-, -CH2-O-, -(C=0), -(C=0)-0-, - (C=0)-NH-, -(C=S)-, -(C=S)-NH-, or -CH2-S-;W2 is -0-, -CH2- or -S-;R is independently, at each occurrence, a bond to U, H, a substituted orunsubstituted C1-C30 alkyl group, a substituted or unsubstituted alkoxyaryl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, -NH-, -S-, -triazolo-, - NH(C=0)-CH2-, -(CH2)m-maleimide-;n is 1 , 2 or 3; and m is an integer of 1-10;the peptide is selected from Formula II:aai-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa -aaio- aan-aai2-aai3-aai4-aai5-aai6-aai7-aai8- aai -aa2o- aa2i-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-aa3i-aa32-aa33-aa34-aa35- aa36-aa37-Z Formula II (SEQ. ID. NO. 1)wherein:Z is OH, N-R4-His, or -NH-R3,whereinR is H, substituted or unsubstituted C\-Cn alkyl, or a PEG chain of less than 10 Da;R4 is a C2-C10 acyl group, for example Ac or Bz;aai is His, N-R4-His, pGlu-His, or N-R3-His;aa2 is Ser, D-Ser, Ala, Gly, Pro, MePro, Aib, Ac4c, or Ac5c;aa3 is Gin or Cit;aa4 is Gly or D-Ala;aa5 is Thr or Ser;aa6 is Phe, Trp, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe, or Nal2;aa7 is Thr or Ser;aas is Ser or Asp;aag is Asp or Glu;aaio is Tyr, Leu, Met, Nal2, Bip, Bip2EtMeO, or U;aan is absent or Ser, Asn, Bip, or U;aai2 is absent or Lys, Glu, Ser, Arg, or U;aan is absent or Tyr, Gin, Cit, or U;aan is absent or Leu, Met, Nle, or U;aais is absent or Asp, Glu, or U;aai6 is absent or Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Ac5c, Lys, Arg, or U;aan is absent or Arg, hArg, Gin, Glu, Cit, Aib, Ac4c, Ac5c, Lys, or U;aaig is absent or Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c, or U;aai is absent or Ala, Val, Aib, Ac4c, Ac5c, or U;aa2o is absent or Gin, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib, Ac4c, Ac5c, or U;aa2i is absent or Asp, Glu, Leu, Aib, Ac4c, Ac5c, or U;aa22 is absent or Phe, Trp, Nal2, Aib, Ac4c, Ac5c, or Uaa23 is absent or Val, He, Aib, Ac4c, Ac5c, or U; aa24 is absent or Ala, Gin, Glu, Cit, or U;aa25 is absent or Trp, Nal2, or U;aa26 is absent or Leu, or U;aa27 is absent or Met, Val, Leu, Nle, Lys, or U;aa2g is absent or Asn, Lys, Gin, Glu, Cit, or U;aa29 is absent or Thr, Gly, Aib, Ac4c, Ac5c, or U;aa30 is absent or Lys, Aib, Ac4c, Ac5c, Arg, or U;aa3i is absent or Arg, Aib, Ac4c, Ac5c, or U;aa 2 is absent or Asn, Aib, Ac4c, Ac5c, or U;aa is absent or Arg, Aib, Ac4c, Ac5c, or U;aa34 is absent or Asn, Aib, Ac4c, Ac5c, or U;aa35 is absent or Asn, Aib, Ac4c, Ac5c, or U;aa 6 is absent or He, Aib, Ac4c, Ac5C, or U;aa 6 is absent or Ala, Aib, Ac4c, Ac5C, or U;aa37 absent or U;U is a natural or unnatural amino acid comprising a functional group used for covalent attachment to the surfactant X;wherein any two of aai-aa37 are optionally cyclized through their side chains to form a lactam linkage; andprovided that one, or at least one of aaio - aa37 is the linker amino acid U covalently attached to X.
인슐린 저항성에 대한 개선된 펩티드 약제본원은 공유적으로 개질된 펩티드 및/또는 단백질의 합성 방법 및 치료적 용도를 기술한다. 공유적으로 개질된 펩티드 및/또는 단백질은 펩티드 및 단백질-기반 치료제의 개선된 약학적 특성을 가능케한다. 펩티드에 공유적으로 부착된 계면 활성제 X를 포함하는 펩티드 생성물로서, 상기 펩티드는 링커 아미노산 U 및 하나 이상의 다른 아미노산을 포함하는 것인 펩티드 생성물:여기서, 계면 활성제 X는 하기 화학식 I의 기이고;여기서,R1a는 독립적으로, 각 경우에, 결합, H, 보호기, 사카라이드, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 알콕시아릴기, 치환 또는 비치환된 아르알킬기, 또는 스테로이드 핵 함유 모이어티이고;R1b, R1c, 및 R1d는 각각, 독립적으로 각 경우에, 보호기, 사카라이드, 결합, H, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 알콕시아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬기이고;W1은 독립적으로, 각 경우에, -CH2-, -CH2-O-, -(C=O), -(C=O)-O-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-, -(C=S)-NH-, 또는 -CH2-S-이고;W2는 -O-, -CH2- 또는 -S-이고;R2는 독립적으로, 각 경우에, U와의 결합, H, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 알콕시아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬기, -NH-, -S-, -트리아졸로-, -NH(C=O)-CH2-, -(CH2)m-말레이미드-이고;n은 1, 2, 또는 3이고;m은 1-10의 정수이고; 상기 펩티드는 하기 화학식 II에서 선택되고;여기서,Z는 OH, N-R4-His, 또는 -NH-R3이고, 이때 R3은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 또는 10 Da 미만의 PEG 사슬이고; R4는 C2-C10 아실 기, 예를 들어 Ac 또는 Bz이고; aa1은 His, N-R4-His, pGlu-His, 또는 N-R3-His이고; aa2는 Ser, D-Ser, Ala, Gly, Pro, MePro, Aib, Ac4c, 또는 Ac5c이고;aa3은 Gln 또는 Cit이고;aa4는 Gly 또는 D-Ala이고;aa5는 Thr 또는 Ser이고;aa6은 Phe, Trp, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe, 또는 Nal2이고;aa7은 Thr 또는 Ser이고;aa8은 Ser 또는 Asp이고;aa9는 Asp 또는 Glu이고;aa10은 Tyr, Leu, Met, Nal2, Bip, Bip2EtMeO, 또는 U이고;aa11은 부재하거나 또는 Ser, Asn, Bip, 또는 U이고;aa12는 부재하거나 또는 Lys, Glu, Ser, Arg, 또는 U이고;aa13은 부재하거나 또는 Tyr, Gln, Cit, 또는 U이고;aa14는 부재하거나 또는 Leu, Met, Nle, 또는 U이고;aa15는 부재하거나 또는 Asp, Glu, 또는 U이고;aa16은 부재하거나 또는 Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Ac5c, Lys, Arg, 또는 U이고;aa17은 부재하거나 또는 Arg, hArg, Gln, Glu, Cit, Aib, Ac4c, Ac5c, Lys, 또는 U이고;aa18은 부재하거나 또는 Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c, 또는 U이고;aa19는 부재하거나 또는 Ala, Val, Aib, Ac4c, Ac5c, 또는 U이고;aa20은 부재하거나 또는 Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib, Ac4c, Ac5c, 또는 U이고;aa21은 부재하거나 또는 Asp, Glu, Leu, Aib, Ac4c, Ac5c, 또는 U이고;aa22는 부재하거나 또는 Phe, Trp, Nal2, Aib, Ac4c, Ac5c, 또는 U이고;aa23은 부재하거나 또는 Val, Ile, Aib, Ac4c, Ac5c, 또는 U이고;aa24는 부재하거나 또는 Ala, Gln, Glu, Cit, 또는 U이고;aa25는 부재하거나 또는 Trp, Nal2, 또는 U이고;aa26은 부재하거나 또는 Leu, 또는 U이고;aa27은 부재하거나 또는 Met, Val, Leu, Nle, Lys, 또는 U이고;aa28은 부재하거나 또는 Asn, Lys, Gln, Glu, Cit, 또는 U이고;aa29는 부재하거나 또는 Thr, Gly, Aib, Ac4c, Ac5c, 또는 U이고; aa30은 부재하거나 또는 Lys, Aib, Ac4c, Ac5c, Arg, 또는 U이고; aa31은 부재하거나 또는 Arg, Aib, Ac4c, Ac5c, 또는 U이고;aa32는 부재하거나 또는 Asn, Aib, Ac4c, Ac5c, 또는 U이고;aa33는 부재하거나 또는 Arg, Aib, Ac4c, Ac5c, 또는 U이고;aa34는 부재하거나 또는 Asn, Aib, Ac4c, Ac5c, 또는 U이고; aa35는 부재하거나 또는 Asn, Aib, Ac4c, Ac5c, 또는 U이고;aa36은 부재하거나 또는 Ile, Aib, Ac4c, Ac5C, 또는 U이고; aa36은 부재하거나 또는 Ala, Aib, Ac4c, Ac5C, 또는 U이고;aa37은 부재하거나 또는 U이고; U는 계면 활성제 X에 공유 부착을 위해 사용된 작용기를 포함하는 천연 또는 비천연 아미노산이고; 여기서 aa1-aa37 중 임의의 2개는 경우에 따라 그들의 측쇄를 통해 고리화되어 락탐 결합을 형성하며, 단, aa10 - aa37 중 하나, 또는 하나 이상은 X에 공유적으로 부착된 링커 아미노산 U이다.