TRI-SUBSTITUTED ARYL AND HETEROARYL DERIVATIVES AS MODULATORS OF PI3-KINASE AND AUTOPHAGY PATHWAYSThe present disclosure relates to tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them, including methods for modulating autophagy or preventing, reversing, slowing or inhibiting the PI3K-AKT-MTOR pathway, and methods of treating diseases that are associated with autophagy or the PI3K-AKT-MTOR pathway.A compound of F ormul a (I) :whereinR1 is -(CRaRb)m-aryl, -CH=CH-aryl, -(CRcRd)n-heteroaryl, -(CReRf)0-heterocycloalkyl, or - (CRsRh)p-cydoalkyl;m, n, o, and p are each independently 0, 1, or 2;Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rs, and Rh are each independently H, halo, or Ci- alkyl, or Ra and Rb are taken together with the carbon to which they are attached to form a cycloalkyl ring,or Ra and Rb are taken together to form =CH2 or =0;each aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, or cycloalkyl present in R1 is unsubstituted or substituted with one or two Rx substituents;wherein each Rx substituent is independently halo, Ci-4alkyl, cycloalkyl, -Ci-2- haloalkyl, -OH, -OCi-4alkyl, -O-Ci-2-haloalkyl, cyano, -C(0)Ci-4alkyl, - C(0)NRRj, -S02C1-4alkyl, -S02NRkR', -NRqRr, -C(0)-cycloalkyl, -C(0)-aryl (optionally substituted with methyl or halo), -C02Ci-4alkyl, -C02aryl, - C(0)CH2-aryl (optionally substituted with methyl or halo), -CH2-aryl (optionally substituted with methyl or halo), or monocyclic heterocycloalkyl (optionally substituted with methyl, -C(0)Ci- alkyl, or -C02Ci- alkyl);wherein R1, R1, Rk, and R1 are each independently H, Ci-4alkyl, -Ci-4alkyl-OH, or-Cl-4alkyl-0-Cl-4alkyl,wherein Rq and Rr are each independently H, Ci-4alkyl, -Ci-4alkyl-OH, -Ci.4alkyl-0-C1-4alkyl, -C(0)Ci-4alkyl, -C02Ci-4alkyl, or -S02Ci-4alkyl; L is absent, -S(0)2-, -C(O)-, -0-, -CH2-, -CF2-, C(CH3)2, -C(=CH2)-, or -CRSR1-; wherein Rs and R1 are independently H or alkyl, or Rs and R1 are taken together with the carbon atom to which they are attached to form a cycloalkyl ring;X is O, S, NH, N(C02C1-4alkyl), N(S02Ci-4alkyl), N(S02cycloalkyl), or CH2;Yi, Y2, and Y3 are each independently CH or N; wherein when L is other than -S(0)2-, Y2 and Y3 are each CH;G6 is N or CR6;wherein R2, R3, R4a, R5, and R6 are each independently hydrogen, halogen, -OH, -alkyl, -Oalkyl, -haloalkyl, -O-haloalkyl, or -NRURV; or R4b is taken together with R6 and the atoms to which they are attached to form a heteroaryl or heterocyclic ring; wherein the heteroaryl ring comprising R4b and R6 comprises no more than one N and is optionally substituted with alkyl, and the heterocyclic ring comprising R4b and R6 is optionally substituted with oxo,Ru is H or Ci- alkyl;Rv is H, Ci- alkyl, monocyclic cycloalkyl, -C(0)Ci- alkyl, or -C(0)NRwRy;wherein each alkyl present in Rv is unsubstituted or substituted with -OH, -NH2, - NH(Ci-4alkyl), or -N(Ci-4alkyl)2,Rw and Ry are each independently H or Ci-4alkyl;wherein not unsubstituted phenyl; andR7 and R8 are each independently hydrogen or Ci- alkyl,or R7 and R8 are taken together to form -CH2CH2-;or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
PI3-키나제 및 오토파지 경로의 조절인자로서의 트리-치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체본 발명은 트리-치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 이를 함유하는 의약 조성물, 및 오토파지를 조절하는 방법, PI3K-AKT-MTOR 경로를 예방, 역전, 둔화 또는 억제하는 방법, 및 오토파지 또는 PI3K-AKT-MTOR 경로와 관련된 질병을 치료하는 방법을 비롯한, 이들의 이용 방법에 관한 것이다.다음 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:식 중R1은 -(CRaRb)m-아릴, -CH=CH-아릴, -(CRcRd)n-헤테로아릴, -(CReRf)o-헤테로시클로알킬, 또는 -(CRgRh)p-시클로알킬이고; m, n, o, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, 및 Rh는 각각 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-4알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합한 탄소와 함께 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 Ra 및 Rb는 함께 =CH2 또는 =O를 형성하고; R1에 존재하는 각각의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 시클로알킬은 하나 또는 두 개의 Rx 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환되며, 여기서 각각의 Rx 치환기는 독립적으로 할로, C1-4알킬, 시클로알킬, -C1-2-할로알킬, -OH, -OC1-4알킬, -O-C1-2-할로알킬, 시아노, -C(O)C1-4알킬, -C(O)NRiRj, -SO2C1-4알킬, -SO2NRkRl, -NRqRr, -C(O)-시클로알킬, -C(O)-아릴 (메틸 또는 할로에 의해 선택적으로 치환됨), -CO2C1-4알킬, -CO2아릴, -C(O)CH2-아릴 (메틸 또는 할로에 의해 선택적으로 치환됨), -CH2-아릴 (메틸 또는 할로에 의해 선택적으로 치환됨), 또는 모노시클릭 헤테로시클로알킬 (메틸, -C(O)C1-4알킬, 또는 -CO2C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨)이고; 여기서 Ri, Rj, Rk, 및 Rl은 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, 또는 -C1-4알킬-O-C1-4알킬이며, 여기서 Rq 및 Rr는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -C1-4알킬-O-C1-4알킬, -C(O)C1-4알킬, -CO2C1-4알킬, 또는 -SO2C1-4알킬이고; L은 부재하거나, -S(O)2-, -C(O)-, -O-, -CH2-, -CF2-, C(CH3)2, -C(=CH2)-, 또는 -CRsRt-이고; 여기서 Rs 및 Rt는 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 Rs 및 Rt는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성하며;X는 O, S, NH, N(CO2C1-4알킬), N(SO2C1-4알킬), N(SO2시클로알킬), 또는 CH2;Y1, Y2, 및 Y3는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; 여기서 L이 -S(O)2-이 아니면, Y2 및 Y3는 각각 CH이고;G2는 N 또는 CR2;G3는 N 또는 CR3;G4는 N, NR4b, 또는 CR4a;G5는 N 또는 CR5; 및G6는 N 또는 CR6이며; 여기서 R2, R3, R4a, R5, 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -알킬, -O알킬, -할로알킬, -O-할로알킬, 또는 -NRuRv이거나; 또는 R4b는 R6 및 이들이 결합한 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하되; 여기서 R4b 및 R6를 포함하는 헤테로아릴 고리는 1개 이하의 N을 포함하고 알킬에 의해 선택적으로 치환되며, R4b 및 R6를 포함하는 헤테로시클릭 고리는 옥소에 의해 선택적으로 치환되고, Ru는 H 또는 C1-4알킬; Rv는 H, C1-4알킬, 모노시클릭 시클로알킬, -C(O)C1-4알킬, 또는 -C(O)NRwRy이고; 여기서 Rv에 존재하는 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, -NH2, -NH(C1-4알킬), 또는 -N(C1-4알킬)2로 치환되고, Rw 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이며; 여기서 은 비치환 페닐이 아니고; 및R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, 또는 R7 및 R8은 함께 -CH2CH2-를 형성한다.