Cell adhesion inhibiting compoundsCyclic peptide of formula (I) where Xaa1 is selected from L-amino acids selected from Phe, Lys and Arg; D-amino acids selected from Phe and Met, the L- and D-amino acid optionally substituted on its alpha -carbon or its alpha -amino group with a C1-4 alkyl group; and MeIle; Xaa2, Xaa3 et Xaa4 are respectively Leu, Asp and Val, optionally substituted on their alpha -carbon or alpha -amino group with a C1-4 alkyl group; X is selected from D-amino acids selected from Ala, Phe, Arg, Lys, Trp, hArg(Et)2, Orn(CHMe2), Orn(Me2), Lys(CHMe2) and Arg(Pmc), optionally substituted on their alpha -carbon or alpha -amino group with a C1-4 alkyl group; Formula (II); NH(CH2)5CO; and NH(CH2)2S(CH2)yCO, where y is 1 or 2; X is selected from D-amino acids selected from Ala, Arg, Lys, His, hArg(Et)2, Orn(CHMe2), and Orn(Me2), optionally substituted on their alpha -carbon or alpha -amino group with a C1-4 alkyl group; NH(CH2)2SCH2CO; and NH(CH2)xCO, where x is 2 or 3; Xaa5 and Xaa6 are each independently a D-amino acid selected from Ala and Arg, optionally substituted on its alpha -carbon or alpha -amino group with a C1-4 alkyl group; p is 0 or 1; and q is 0 or when p is 1, q is 0 or 1; or a salt thereof. The cyclic peptides inhibit the interaction of vascular cell adhesion molecule-1 and fibronectin with integrin very late antigen 4 ( alpha 4 beta 1) and of mucosal addressin cell adhesion molecule -1 (MAdCAM-1) with integrin alpha 4 beta 7. They have therapeutic applications such as in rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, asthma, psoriasis, inflammatory bowel disease and insulin-dependent diabetes.The cyclic peptide or its salt that have following formula: xaa wherein 1can be from being selected from the l-amino acid of phe, lys and arg; be selected from the d-amino acid of phe and met, described l-and d-amino acid are chosen wantonly on its alpha-carbon or its alpha-amino group by c 1-4alkyl replaces; with select among the meile; xaa 2be leu, choose wantonly on its alpha-carbon or its alpha-amino group by c 1-4alkyl replaces; xaa 3be asp, choose wantonly on its alpha-carbon or its alpha-amino group by c 1-4alkyl replaces; xaa 4be val, choose wantonly on its alpha-carbon or its alpha-amino group by c 1-4alkyl replaces; x 1can be from being selected from ala, phe, arg, lys, trp, harg (et) 2, orn (chme 2), orn (me 2), lys (chme 2) and the d-amino acid of arg (pmc), choose wantonly on its alpha-carbon or its alpha-amino group by c 1-4alkyl replaces; nh (ch 2) 5co and nh (ch 2) 2s (ch 2) yco, wherein y selects in 1 or 2; x 2can be from being selected from ala, arg, lys, his, harg (et) 2, orn (chme 2) and orn (me 2) d-amino acid, choose wantonly on its alpha-carbon or its alpha-amino group by c 1-4alkyl replaces; nh (ch 2) 2sch 2co and nh (ch 2) xco, wherein x selects in 2 or 3; xaa 5and xaa 6independent of separately being selected from the d-amino acid of ala and arg, choose wantonly on its alpha-carbon or its alpha-amino group by c 1-4alkyl replaces; p is 0 or 1; q is 0 or when p was 1, q was 0 or 1; its prerequisite is for working as xaa 1be meile, xaa 2be leu, xaa 3be asp, xaa 4be val, p and q are 0, ⅰ) work as x 1during for d-ala, x 2be not d-ala, d-arg or d-lys; ⅱ) work as x 1for: the time, x 2be not d-arg; ⅲ) work as x 1during for d-arg, x 2be not d-ala, d-arg or d-his; ⅳ) work as x 1be d-orn (chme 2) or during d-arg (pmc), x 2be not d-ala; ⅴ) work as x 1during for d-lys, x 2be not d-ala or d-lys; with ⅵ) work as x 1during for d-phe or d-trp, x 2be not d-lys or d-arg.
세포 접착 억제 화합물 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 시클릭 펩티드 또는 이것의 염을 제공한다:상기 식 중, Xaa1는 Phe, Lys 및 Arg로부터 선택된 L-아미노산; Phe 및 Met로부터 선택된 D-아미노산(이들 L-아미노산과 D-아미노산은 임의로 그 α-탄소 또는 α-아미노기 상에서 C1-4 알킬기에 의해 치환됨); 및 MeIle로부터 선택되고;Xaa2, Xaa3 및 Xaa4는 각각 Leu, Asp 및 Val로서, 임의로 그 α-탄소 또는 α-아미노기 상에서 C1-4 알킬기에 의해 치환되며;X1은 Ala, Phe, Arg, Lys, Trp, hArg(Et)2, Orn(CHMe2), Orn(Me2), Lys(CHMe2) 및 Arg(Pmc)로부터 선택된 D-아미노산(이 D-아미노산은 임의로 그 α-탄소 또는 α-아미노기 상에서 C1-4 알킬기에 의해 치환됨);  ; NH(CH2)5CO; 및 NH(CH2)2S(CH2)yCO(여기서, y는 1 또는 2임)로부터 선택되고;X2는 Ala, Arg, Lys, His, hArg(Et)2, Orn(CHMe2) 및 Orn(Me2)로 선택되는 D-아미노산(이-아미노산은 임의로 그 α-탄소 또는 α-아미노기 상에서 C1-4 알킬기에 의해 치환됨); NH(CH2)2SCH2CO; 및 NH(CH2)XCO(여기서, x는 2 또는 3임)로부터 선택되며;Xaa5와 Xaa6는 각각 Ala 및 Arg로부터 선택된 D-아미노산(이 D-아미노산은 임의로 그 α-탄소 또는 α-아미노기 상에서 C1-4 알킬기에 의해 치환됨)이고;p는 0 또는 1이며;q는 0이거나 또는 p가 1일 경우 q는 0 또는 1이다. 본 발명의 시클릭 펩티드는 혈관 세포 접착 분자-1 및 피브로넥틴과 인테그린 VLA(Very Late Antigen) 4(α4β1)의 상호 작용을, 그리고 점막 아드레신 세포 접착 분자-1(MAdCAM-1)과 인테그린 α4β7의 상호 작용을 억제한다. 본 발명의 시클릭 펩티드는 치료 용도, 예를 들면 류마티스양 관절염, 다발성 경화증, 천식, 건선, 염증성 장 질환 및 인슐린 의존성 당뇨병을 치료하는 데 이용할 수 있다. 하기 화학식으로 표시되는 시클릭 펩티드 또는 이것의 염: [이미지] 상기 식 중, Xaa1는 Phe, Lys 및 Arg로부터 선택된 L-아미노산; Phe 및 Met로부터 선택된 D-아미노산(이들 L-아미노산과 D-아미노산은 임의로 그 α-탄소 또는 α-아미노기 상에서 C1-4 알킬기에 의해 치환됨); 및 MeIle로부터 선택되고; Xaa2는 Leu로서, 임의로 그 α-탄소 또는 α-아미노기 상에서 C1-4 알킬기에 의해 치환되며; Xaa3은 Asp로서, 임의로 그 α-탄소 또는 α-아미노기 상에서 C1-4 알킬기에 의해 치환되고; Xaa4는 Val로서, 임의로 그 α-탄소 또는 α-아미노기 상에서 C1-4 알킬기에 의해 치환되며; X1은 Ala, Phe, Arg, Lys, Trp, hArg(Et)2, Orn(CHMe2), Orn(Me2), Lys(CHMe2) 및 Arg(Pmc)로부터 선택된 D-아미노산(이 D-아미노산은 임의로 그 α-탄소 또는 α-아미노기 상에서 C1-4 알킬기에 의해 치환됨); [이미지] ; NH(CH2)5CO; 및 NH(CH2)2S(CH2)yCO(여기서, y는 1 또는 2임)로부터 선택되고; X2는 Ala, Arg, Lys, His, hArg(Et)2, Orn(CHMe2) 및 Orn(Me2)로부터 선택되는 D-아미노산(이 D-아미노산은 임의로 그 α-탄소 또는 α-아미노기 상에서 C1-4 알킬기에 의해 치환됨); NH(CH2)2SCH2CO 및 NH(CH2)XCO(여기서, x는 2 또는 3임)로부터 선택되며; Xaa5와 Xaa6는 각각 Ala 및 Arg로부터 선택된 D-아미노산(이 D-아미노산은 임의로 그 α-탄소 또는 α-아미노기 상에서 C1-4 알킬기에 의해 치환됨)이고; p는 0 또는 1이며; q는 0이거나 또는 p가 1일 경우 q는 0 또는 1인데; 다만, Xaa1이 MeIle이고, Xaa2가 Leu이며, Xaa3이 Asp이고, Xaa4가 Val이며, p와 q가 둘다 0인 경우, ⅰ) X1이 D-Ala일 때, X2는 D-Ala, D-Arg 또는 D-Lys이 아니고; ⅱ) X1이 [이미지] 일 때, X2는 D-Arg이 아니며; ⅲ) X1이 D-Arg일 때, X2는 D-Ala, D-Arg 또는 D- His이 아니고; ⅳ) X1이 D-Orn(CHMe2) 또는 D-Arg(Pmc)일 때, X2는 D-Ala이 아니며; ⅴ) X1이 D-Lys일 때, X2는 D-Ala 또는 D-Lys이 아니고; ⅵ) X1이 D-Phe 또는 D-Trp일 때, X2는 D-Lys 또는 D-Arg이 아니다. 