METHOD FOR PRODUCING PYRAZOLE GLYCOSIDE DERIVATIVESA process for preparing pyrazole-glycoside derivatives of the general Formula (I) in which the meanings are R1 H and R2 F; or R1 F and R2 H; or R1 F and R2 F; R3 (C1-C8)-alkyl, where one, more than one or all hydrogen(s) may be replaced by fluorine; X (C1-C3)-alkylene, (C2-C3)-alkenylene. A process for preparing a compound of general formula (I): in whichR1 is H and R2 is F; orR1 is F and R2 is H; orR1 is F and R2 is F;R3 is (C1-C8)-alkyl, where one, more than one or all hydrogen(s) may be replaced by fluorine;X is (C1-C3)-alkylene, (C2-C3)-alkenylene;A. Preparing a beta-keto-ester comprising reacting a compound of formula (II) in whichR3 is (C1-C8)-alkyl, where one, more than one or all hydrogen(s) may be replaced by fluorine; andR4 is (C1-C8)-alkyl;with 0.5 to 2 equivalents of a compound of formula (III) in whichX is (C1-C3)-alkylene, (C2-C3)-alkenylene; wherein the compound of formula III is first treated in the presence of from 0.1 to 10 equivalents, of one or more acids in a suitable solvent, at from −50° C. to 0° C., with 1.0 to 1.5 equivalents of NaNO2, and addedto a mixture of 0.8 to 1.5 equivalents of the component of formula II comprising a catalyst, in a suitable solvent, which is watermiscible, at 0° C. to 100° C.;to give a compound of the formula (IV), in which X, R3 and R4 are as defined above;B. Preparing a pyrazolone by(a) converting the compound of formula IVto a compound of formula V where R5 is (C1-C6)-alkyl and X, R3 and R4 are as defined above;by treating with R5-OH in the presence of an acidic catalyst and a water removing reagent; and subsequently reacting the compound of formula V with 0.8 to 1.5 equivalents of the compound in the presence of an acidic catalyst at from −50° C. to +150° C.,to give a compound of formula (VI) in which X, R3 and R5 are as defined above;or (b) reacting thecompound of formula IVwith 0.8 to 1.5 equivalents of the compound in the presence of an acidic catalyst at from −50° C. to +150° C.,to give a compound of formula VIa in which X and R3 are as defined above;and further reacting the compound of formula VIa with R5-OH in the presence of an acidic catalyst and a water removing reagent; to give the compound of formula VI;C. Preparing a pyrazolone glycoside by:(a) reacting the compound of formula (VI)with a sugar derivative of formula (VII) in whichR1 and R2 are defined as described above; andPG is an OH protective group;by adding 0.95 to 1.2 equivalents of a Li base to the compound of formula VI in an ethereal solvent;and the Li salt of the compound of formula (VI) is subsequently reacted with 0.5 to 2 equivalents of the compound of formula VII at 40° C. to 120° C.;to give a compound of formula (VIII); in which PG, X, R1, R2, R3 and R5 are as defined above;Or (b) reacting the compound of formula (VI)with 0.5 to 2 equivalents of the compound of formula VII,in an inert solvent in the presence of a trialkyl amine base at 40° C. to 120° C.,to give the compound of formula VIII; D. Preparing a pyrazole-glycoside derivative by(a) converting the compound of formula VIIIto a compound of formula IX in which PG, X, R1, R2, R3 and R5 are as defined above;by hydrogenolysis with a transition metal catalyst in a suitable solvent at +10° C. to +80° C. at a hydrogen pressure of 1 bar to 60 bars; whereby theresulting free N unprotected 3-pyrazolone can be isolated or used in crude, unisolated form;and the compound of formula IX is subsequently converted to a compound of formula X in which X, R1, R2 and R3 are as defined above;R6 is (C1-C6)-alkyl;by reaction with an excess of a salt of an alcohol in alcoholic solvent at +10° C. to +90° C.;and subsequently reacting with an excess of a concentrated aqueous solution of tris(hydroxymethyl)aminomethane to an aqueous solution of the compound of formula X to give the compound of formula Iand subsequently isolating said compound of Formula I Or(b) reacting the compound of formula VIIIwith an excess of tris(hydroxymethyl)aminomethane in an alcoholic solvent in the presence of an alcoxideto give a compound of formula XI in which X, R1, R2 and R3 are as defined above;and converting said compound of formula XI bysubsequent hydrogenolysis with a heterogeneous platinum metal catalyst on a solid support at a hydrogen pressure of 1 bar to 60 bars at 20° C. to 90° C.to give the compound of formula I.
피라졸 글리코시드 유도체의 제조방법본 발명은 화학식 I의 피라졸-글리코시드 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 I 위의 화학식 I에서, R1은 H이고 R2는 F이거나; R1은 F이고 R2는 H이거나; R1은 F이고 R2는 F이고; R3은 (C1-C8)-알킬이고, 여기서, 1개의, 1개 초과의 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있고; X는 (C1-C3)-알킬렌, (C2-C3)-알케닐렌이다.다단계 공정을 사용함을 포함하는,화학식 I의 화합물: 화학식 I[위의 화학식 I에서,R1은 H이고 R2는 F이거나; R1은 F이고 R2는 H이거나;R1은 F이고 R2는 F이고; R3은 (C1-C8)-알킬이고, 여기서, 1개의, 1개 초과의 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있고; X는 (C1-C3)-알킬렌, (C2-C3)-알케닐렌이다]의 제조방법으로서,상기 다단계 공정이 다음과 같은 방법:A. 베타-케토-에스테르의 제조A.1. 먼저 화학식 III의 성분을 0.1 내지 10당량의 하나 이상의 산의 존재하에, 적합한 용매 중에서, -50℃ 내지 0℃에서, 1.0 내지 1.5당량의 NaNO2로 처리하고, 이러한 혼합물을 수혼화성인 적합한 용매 중에서, 0℃ 내지 100℃에서, 촉매를 포함하는 0.8 내지 1.5당량의 화학식 II의 성분의 혼합물에 가함으로써, 화학식 II의 성분을 0.5 내지 2당량의 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고; 임의로, 화학식 IV의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제한다.화학식 II화학식 III화학식 IV위의 화학식 II, III 및 IV에서, R3은 (C1-C8)-알킬이고, 여기서, 1개의, 1개 초과의 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있고;R4는 (C1-C8)-알킬이고; X는 (C1-C3)-알킬렌, (C2-C3)-알케닐렌이다.B. 피라졸론의 제조B.1. 화학식 IV의 화합물을 산성 촉매 및 물 제거 시약(water removing reagent)의 존재하에, R5-OH로 처리하여 화학식 V의 화합물로 전환시키고; 화학식 V의 화합물을 후속적으로 산성 촉매의 존재하에, -50℃ 내지 +150℃에서, 0.8 내지 1.5당량의 화학식 의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고;임의로, 화학식 VI의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제한다.화학식 IV화학식 V화학식 VI위의 화학식 IV, V 및 VI에서,X, R3 및 R4는 위에 정의된 바와 같고, R5는 (C1-C6)-알킬이다. 또는B.2. 화학식 IV의 화합물을 산성 촉매의 존재하에, -50℃ 내지 +150℃에서, 0.8 내지 1.5당량의 화학식 의 화합물과 반응시켜 화학식 VIa의 화합물을 수득하고, 이를 산성 촉매 및 물 제거 시약의 존재하에 R5-OH로 처리하여 추가로 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고;임의로, 화학식 VI의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제한다.화학식 IV화학식 VIa화학식 VI위의 화학식 IV, VIa 및 VI에서,X, R3 및 R4는 위에 정의된 바와 같다.C. 피라졸론 글리코시드의 제조C.1. 0.95 내지 1.2당량의 Li 염기를 에테르성 용매 중에서 화학식 VI의 화합물에 가하여 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 당 유도체와 반응시키고;화학식 VI의 화합물의 Li 염을 후속적으로 40℃ 내지 120℃에서 0.5 내지 2당량의 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하고; 임의로, 화학식 VIII의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제한다.화학식 VI화학식 VII화학식 VIII위의 화학식 VI, VII 및 VIII에서,PG는 OH 보호 그룹이고;X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같다.또는 C.2. 화학식 VI의 화합물을 불활성 용매 중에서 트리알킬 아민 염기의 존재하에, 40℃ 내지 120℃에서 0.5 내지 2당량의 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하고;임의로, 화학식 VIII의 화합물을 결정화, 증류 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제한다.화학식 VI화학식 VII화학식 VIII위의 화학식 VI, VII 및 VIII에서,PG는 OH 보호 그룹이고; X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같다.D. 피라졸-글리코시드 유도체의 제조 D.1. 화학식 VIII의 화합물을 적합한 용매 중에서, +10℃ 내지 +80℃에서 1bar 내지 60bar의 수소압에서, 전이금속 촉매를 사용하여 가수소분해하여 화학식 IX의 화합물로 전환시키고;생성된 유리 N 비보호된 3-피라졸론을 분리할 수 있거나, 상기 화합물을 분리되지 않은 조악한 형태로 사용할 수 있고; 후속적으로 화학식 IX의 화합물을 +10℃ 내지 +90℃에서, 알콜성 용매 중의 과량의 알콜의 염과 반응시켜 화학식 X의 화합물로 전환시키고;이어서, 화학식 X의 화합물의 수용액에 과량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 진한 수용액과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고;이어서, 상기 생성물을 조 반응 혼합물의 수지 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 분리한다.화학식 VIII화학식 IX화학식 X화학식 I위의 화학식 VIII, IX, X 및 I에서, PG, X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같고;R6은 (C1-C6)-알킬이다.또는D.2. 화학식 VIII의 화합물을 알콕사이드의 존재하에 알콜성 용매 중의 과량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하고;이어서, 1bar 내지 60bar의 수소압에서, 20℃ 내지 90℃에서, 고체 지지체 상의 불균질 백금 금속 촉매를 사용하여 가수소분해하여 화학식 I의 화합물을 수득하고;이어서, 화학식 I의 화합물을 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 정제 방법으로 정제한다.화학식 VIII화학식 XI화학식 I위의 화학식 VIII, XI 및 I에서, PG, X, R1, R2, R3 및 R5는 위에 정의된 바와 같은 화합물.