Spiro-piperidine derivatives and their use as therapeutic agentsSubstituted spiro-piperidine derivatives of structural formula (I) are tachykinin receptor antagonists of use, for example, in the treatment or prevention of pain, inflammation, migraine, emesis and postherpetic neuralgia.Formula i compound or pharmaceutically acceptable salt thereof: whereinr 1expression hydrogen, hydroxyl, c 1-6alkyl, c 2-6alkenyl, c 3-7cycloalkyl, c 3-7cycloalkyl c 1-4alkyl, c 1-6alkoxyl group, fluoro c 1-6alkoxyl group, c 1-6alkoxy c 1-4alkyl, c 1-6alkoxy c 1-4alkoxyl group, fluoro c 1-6alkoxy c 1-4alkyl, c 2-6alkenyloxy, c 3-7cycloalkyloxy, c 3-7cycloalkyl c 1-4alkoxyl group, phenoxy group, benzyloxy, cyano group, halogen, nr ar b, sr a, sor a, so 2r a, oso 2r a, nr acor 14, cor a, co 2r aor conr ar b, r wherein aand r brepresent hydrogen, c independently of one another 1-4alkyl or fluoro c 1-4alkyl; r 2expression hydrogen, halogen, c 1-6alkyl or c 1-6alkoxyl group; or work as r 2with r 1when adjoining, they can connect into and contain the saturated or unsaturated ring of one or two 5-that is selected from nitrogen, oxygen or sulphur or 6-unit, and this ring can at random be selected from c 1-4alkyl, cf 3,=o or=substituting group of s replaces; r 3expression hydrogen, halogen, c 1-6alkyl, fluoro c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, fluoro c 1-6alkoxyl group, c 3-7cycloalkyl, c 3-7cycloalkyl c 1-4alkyl, cyano group, sr a, sor a, so 2r a, nr ar b, nr acor 14, cor a, co 2r a, conr ar bor by cyano group, co 2r aor conr ar bthe c that replaces 1-4alkyl, wherein r aand r bdefinition as mentioned; r 4expression hydrogen, halogen, c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, cf 3, ocf 3, no 2, cn, sr a, sor a, so 2r a, co 2r a, conr ar b, c 2-6alkenyl, c 2-6alkynyl or by c 1-4the c that alkoxyl group replaces 1-4alkyl, wherein r aand r bdefinition as mentioned; r 5expression hydrogen, halogen, c 1-6alkyl, cf 3or by c 1-4the c that alkoxyl group replaces 1-6alkoxyl group; r 6expression hydrogen, cor a, co 2r a, coconr ar b, coco 2r a, at random be selected from the c that following substituting group replaces 1-6alkyl: co 2r a, conr ar b, hydroxyl, cn, cor a, nr ar b, c (noh) nr ar b, conh phenyl (c 1-4alkyl), coco 2r a, conhnr ar b, c (s) nr ar b, conr ac 1-6alkyl r 12, conr 13c 2-6alkenyl, conr 13c 2-6alkynyl, coconr ar b, conr ac (nr b) nr ar b, conr aheteroaryl and at random by one, two or three are selected from c 1-6alkyl, c 1-6the phenyl that the substituting group of alkoxyl group, halogen and trifluoromethyl replaces; or r 6expression-ch 2c ≡ cch 2nr 7r 8group, r wherein 7and r 8be defined as follows; or r 6expression is contained the 5-unit of 1,2 or 3 nitrogen-atoms or the c of 6-unit heterocyclic substituted 1-6alkyl, this c 1-6alkyl can at random be replaced by the oxygen base, described 5-unit or 6-unit heterocycle can be at random by=o or=s replaces or at random by formula znr 7r 8group replace, wherein z is c 1-6alkylidene group or c 3-6cycloalkyl; r 7be hydrogen or c 1-4alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 3-7cycloalkyl c 1-4alkyl or by c 1-4the c that alkoxyl group or hydroxyl replace 2-4alkyl; r 8be hydrogen or c 1-4alkyl, c 3-7cycloalkyl, c 3-7cycloalkyl c 1-4alkyl or by c 1-4alkoxyl group, hydroxyl or contain one or two heteroatomic 4,5 or 6 yuan of cyclosubstituted c of heterolipid that are selected from n, o and s 2-4alkyl; or r 7, r 8and coupled nitrogen-atoms forms 4 to 7 yuan of heterolipid rings, and this heterolipid ring at random is selected from hydroxyl or at random by c 1-4the c that alkoxyl group or hydroxyl replace 1-4one or two group of alkoxyl group replaces, and this ring at random contains two keys, and this ring can at random contain aerobic or sulphur annular atoms, group s (o) or s (o) 2or can be used as nh or nr csecond nitrogen-atoms of the part of part, wherein r cfor at random by hydroxyl or c 1-4the c that alkoxyl group replaces 1-4alkyl; or r 7, r 8and coupled nitrogen-atoms forms the non-aromatics azabicyclic system that contains 6 to 12 annular atomses; or z, r 7reach coupled nitrogen-atoms and form the heterolipid ring that contains 4 to 7 annular atomses, described heterolipid ring can at random contain the aerobic annular atoms; r 9and r 10represent hydrogen, halogen, c independently of one another 1-6alkyl, ch 2or e, oxo, co 2r aor conr ar b, r wherein aand r bdefinition as mentioned, r eexpression hydrogen, c 1-6alkyl or phenyl; r 12expression or a, conr ar bor heteroaryl; r 13expression hydrogen or c 1-6alkyl; r 14expression c 1-6alkyl, c 1-6alkoxyl group, fluoro c 1-6alkyl or phenyl; x is sauerstoffatom or two hydrogen atoms; andintermittent line is represented two arbitrarily keys.
스피로-피페리딘 유도체 및 치료제로서의 이의 용도 화학식 I의 치환된 스피로-피페리딘 유도체는, 예를 들면, 동통, 염증, 편두통, 구토 및 포진후 신경통을 치료 또는 예방하는데 사용되는 타치키닌 수용체 길항제이다.  화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. 화학식 I [이미지] 상기식에서, R1은 수소, 하이드록시, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-4 알킬, C1-6 알콕시, 플루오로 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-4 알킬, C1-6 알콕시 C1-4 알콕시, 플루오로 C1-6 알콕시 C1-4 알킬, C2-6 알케닐 옥시, C3-7 사이클로 알콕시, C3-7 사이클로알킬 C1-4 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 시아노, 할로겐, NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, OSO2Ra, NRaCOR14, CORa, CO2Ra 또는 CONRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 플루오로 C1-4 알킬이고, R14는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 플루오로 C1-6 알킬 또는 페닐이다)이고, R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이거나, R2가 R1에 인접한 경우, 이들이 함께 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 5 내지 6원환(여기서, 환은 C1-4 알킬, CF3, =O 또는 =S로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된다)을 형성할 수 있으며, R3은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 플루오로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 플루오로 C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-4 알킬, 시아노, SRa, SORa, SO2Ra, NRaRb, NRaCOR14, CORa, CO2Ra, CONRaRb, 또는 시아노, CO2Ra 또는 CONRaRb로 치환된 C1-4 알킬(여기서, Ra, Rb 및 R14는 앞에서 정의한 바와 같다)이고, R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, OCF3, NO2, CN, SRa, SORa, SO2Ra, CO2Ra, CONRaRb, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬(여기서, Ra 및 Rb는 앞에서 정의한 바와 같다)이며, R5는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, CF3, 또는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-6 알콕시이고, R6은 수소, CORa, CO2Ra, COCONRaRb, COCO2Ra, C1-6 알킬[여기서, C1-6 알킬은 CO2Ra, CONRaRb, 하이드록시, CN, CORa, NRaRb, C(NOH)NRaRb, CONH페닐(C1-4 알킬), COCO2Ra, CONHNRaRb, C(S)NRaRb, CONRaC1-6알킬R12, CONR13C2-6알케닐, CONR13C2-6알키닐, COCONRaRb, CONRaC(NRb)NRaRb, CONRa헤테로아릴로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된다(여기서, R12는 ORa, CONRaRb 또는 헤테로아릴이고, R13은 수소 또는 C1-6 알킬이며, Ra 및 Rb는 앞에서 정의한 바와 같다)] 및 페닐(여기서, 페닐은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다)이거나, R6은 화학식 -CH2C≡CCH2NR7R8의 그룹(여기서, R7 및 R8은 하기에 정의한 바와 같다)이거나, R6은 옥소로 임의로 치환되고, =O 또는 =S로 임의로 치환된 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환으로 치환되며, 화학식 ZNR7R8의 그룹{여기서, Z는 C1-6 알킬렌 또는 C3-6 사이클로알킬이고, R7은 수소 또는 C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-4 알킬이거나, C1-4 알콕시 또는 하이드록실로 치환된 C2-4 알킬이며, R8은 수소 또는 C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-4 알킬이거나, 또는 C1-4 알콕시, 하이드록실 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5 또는 6원 헤테로지방족 환으로 치환된 C2-4 알킬이거나, R7, R8 및 이들이 결합된 질소원자가 하이드록시, 또는 C1-4 알콕시 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 C1-4 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고 임의로 이중 결합을 함유하는 4 내지 7개의 환 원자로 이루어진 헤테로지방족 환[여기서, 환은 임의로 산소 또는 황 환원자, S(O) 또는 S(O)2, 또는 NH 또는 NRc 잔기(여기서, Rc는 하이드록시 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다)의 일부분이 될 제2 질소를 함유할 수 있다]을 형성하거나, R7, R8 및 이들이 결합된 질소원자가 6 내지 12개의 환 원자로 이루어진 비방향족 아자비사이클릭 환 시스템을 형성하거나, Z, R7 및 이들이 결합된 질소원자가 산소 환 원자를 임의로 함유할 수 있는 4 내지 7개의 환 원자로 이루어진 헤테로지방족 환을 형성한다}으로 임의로 치환된 C1-6 알킬이며, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, CH2ORe, 옥소, CO2Ra 또는 CONRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 앞에서 정의한 바와 같고, Re는 수소, C1-6 알킬 또는 페닐이다)이고, X는 산소원자 또는 2개의 수소원자이며, 끊어진 선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.