Below is the article.

It’s been 13 years in the making, but Dr. David Sinclair and his colleagues have finally answered the question of what drives aging. In a study published Jan. 12 in Cell, Sinclair, a professor of genetics and co-director of the Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research at Harvard Medical School, describes a groundbreaking aging clock that can speed up or reverse the aging of cells.

Scientists studying aging have debated what drives the process of senescence in cells—and primarily focused on mutations in DNA that can, over time, mess up a cell’s normal operations and trigger the process of cell death. But that theory wasn’t supported by the fact that older people’s cells often were not riddled with mutations, and that animals or people harboring a higher burden of mutated cells don’t seem to age prematurely.

Sinclair therefore focused on another part of the genome, called the epigenome. Since all cells have the same DNA blueprint, the epigenome is what makes skin cells turn into skin cells and brain cells into brain cells. It does this by providing different instructions to different cells for which genes to turn on, and which to keep silent. Epigenetics is similar to the instructions dressmakers rely on from patterns to create shirts, pants, or jackets. The starting fabric is the same, but the pattern determines what shape and function the final article of clothing takes. With cells, the epigenetic instructions lead to cells with different physical structures and functions in a process called differentiation.

In the Cell paper, Sinclair and his team report that not only can they age mice on an accelerated timeline, but they can also reverse the effects of that aging and restore some of the biological signs of youthfulness to the animals. That reversibility makes a strong case for the fact that the main drivers of aging aren’t mutations to the DNA, but miscues in the epigenetic instructions that somehow go awry. Sinclair has long proposed that aging is the result of losing critical instructions that cells need to continue functioning, in what he calls the Information Theory of Aging. “Underlying aging is information that is lost in cells, not just the accumulation of damage,” he says. “That’s a paradigm shift in how to think about aging. “

His latest results seem to support that theory. It’s similar to the way software programs operate off hardware, but sometimes become corrupt and need a reboot, says Sinclair. “If the cause of aging was because a cell became full of mutations, then age reversal would not be possible,” he says. “But by showing that we can reverse the aging process, that shows that the system is intact, that there is a backup copy and the software needs to be rebooted.”

In the mice, he and his team developed a way to reboot cells to restart the backup copy of epigenetic instructions, essentially erasing the corrupted signals that put the cells on the path toward aging. They mimicked the effects of aging on the epigenome by introducing breaks in the DNA of young mice. (Outside of the lab, epigenetic changes can be driven by a number of things, including smoking, exposure to pollution and chemicals.) Once “aged” in this way, within a matter of weeks Sinclair saw that the mice began to show signs of older age—including grey fur, lower body weight despite unaltered diet, reduced activity, and increased frailty.

The rebooting came in the form of a gene therapy involving three genes that instruct cells to reprogram themselves—in the case of the mice, the instructions guided the cells to restart the epigenetic changes that defined their identity as, for example, kidney and skin cells, two cell types that are prone to the effects of aging. These genes came from the suite of so-called Yamanaka stem cells factors—a set of four genes that Nobel scientist Shinya Yamanaka in 2006 discovered can turn back the clock on adult cells to their embryonic, stem cell state so they can start their development, or differentiation process, all over again. Sinclair didn’t want to completely erase the cells’ epigenetic history, just reboot it enough to reset the epigenetic instructions. Using three of the four factors turned back the clock about 57%, enough to make the mice youthful again.

“We’re not making stem cells, but turning back the clock so they can regain their identity,” says Sinclair. “I’ve been really surprised by how universally it works. We haven’t found a cell type yet that we can’t age forward and backward.”

Rejuvenating cells in mice is one thing, but will the process work in humans? That’s Sinclair’s next step, and his team is already testing the system in non-human primates. The researchers are attaching a biological switch that would allow them to turn the clock on and off by tying the activation of the reprogramming genes to an antibiotic, doxycycline. Giving the animals doxycycline would start reversing the clock, and stopping the drug would halt the process. Sinclair is currently lab-testing the system with human neurons, skin, and fibroblast cells, which contribute to connective tissue.

In 2020, Sinclair reported that in mice, the process restored vision in older animals; the current results show that the system can apply to not just one tissue or organ, but the entire animal. He anticipates eye diseases will be the first condition used to test this aging reversal in people, since the gene therapy can be injected directly into the eye area.

“We think of the processes behind aging, and diseases related to aging, as irreversible,” says Sinclair. “In the case of the eye, there is the misconception that you need to regrow new nerves. But in some cases the existing cells are just not functioning, so if you reboot them, they are fine. It’s a new way to think about medicine.”

That could mean that a host of diseases—including chronic conditions such as heart disease and even neurodegenerative disorders like Alzheimer’s—could be treated in large part by reversing the aging process that leads to them. Even before that happens, the process could be an important new tool for researchers studying these diseases. In most cases, scientists rely on young animals or tissues to model diseases of aging, which doesn’t always faithfully reproduce the condition of aging. The new system “makes the mice very old rapidly, so we can, for example, make human brain tissue the equivalent off what you would find in a 70 year old and use those in the mouse model to study Alzheimer’s disease that way,” Sinclair says.

Beyond that, the implications of being able to age and rejuvenate tissues, organs, or even entire animals or people are mind-bending. Sinclair has rejuvenated the eye nerves multiple times, which raises the more existential question for bioethicists and society of considering what it would mean to continually rewind the clock on aging.

This study is just the first step in redefining what it means to age, and Sinclair is the first to acknowledge that it raises more questions than answers. “We don’t understand how rejuvenation really works, but we know it works,” he says. “We can use it to rejuvenate parts of the body and hopefully make medicines that will be revolutionary. Now, when I see an older person, I don’t look at them as old, I just look at them as someone whose system needs to be rebooted. It’s no longer a question of if rejuvenation is possible, but a question of when.”
아래는 기사 내용입니다.13년이 걸렸지만 데이비드 싱클레어 박사와 그의 동료들이 마침내 노화의 원인에 대한 해답을 찾았습니다. 유전학 교수이자 하버드 의과대학의 폴 F. 글렌 노화 생물학 연구 센터의 공동 책임자인 싱클레어는 1월 12일자 Cell에 게재된 연구에서 세포의 노화를 가속화하거나 역전시킬 수 있는 획기적인 노화 시계에 대해 설명합니다.노화를 연구하는 과학자들은 세포의 노화 과정을 일으키는 원인에 대해 논의해 왔으며, 주로 시간이 지남에 따라 세포의 정상적인 작동을 방해하고 세포 사멸 과정을 유발할 수 있는 DNA의 돌연변이에 초점을 맞추었습니다. 그러나 노인의 세포에는 돌연변이가 없는 경우가 많으며, 돌연변이 세포를 많이 보유한 동물이나 사람은 조기에 노화하지 않는 것으로 보인다는 사실이 이 이론을 뒷받침하지 못했습니다.따라서 싱클레어는 후성유전체라고 하는 게놈의 다른 부분에 초점을 맞췄습니다. 모든 세포는 동일한 DNA 청사진을 가지고 있기 때문에 후성 유전체는 피부 세포를 피부 세포로, 뇌 세포를 뇌 세포로 만드는 역할을 합니다. 후성유전체는 세포마다 어떤 유전자를 켜고 어떤 유전자는 잠자게 할 것인지에 대해 서로 다른 지침을 제공함으로써 이를 수행합니다. 후성 유전학은 양장점에서 셔츠, 바지 또는 재킷을 만들기 위해 패턴을 참고하는 지침과 유사합니다. 시작 원단은 동일하지만 패턴에 따라 최종 의류의 모양과 기능이 결정됩니다. 세포의 경우, 후성유전학적 지시는 분화라는 과정을 통해 서로 다른 물리적 구조와 기능을 가진 세포로 이어집니다.싱클레어와 그의 팀은 Cell 논문에서 생쥐의 노화를 가속화할 수 있을 뿐만 아니라 노화의 영향을 되돌릴 수 있고 동물의 젊음을 나타내는 일부 생물학적 징후를 회복시킬 수 있다고 보고했습니다. 이러한 가역성은 노화의 주요 원인이 DNA의 돌연변이가 아니라 후성유전학적 지침이 잘못 전달되는 데 있다는 사실을 뒷받침하는 강력한 증거가 됩니다. 싱클레어는 노화가 세포가 계속 기능하는 데 필요한 중요한 지침을 잃어버린 결과라고 오랫동안 주장해 왔으며, 이를 '노화의 정보 이론'이라고 부릅니다. "노화의 근본적인 원인은 단순히 손상이 축적되는 것이 아니라 세포에서 손실되는 정보입니다."라고 그는 말합니다. "이는 노화에 대한 사고방식의 패러다임 전환입니다. "그의 최근 연구 결과는 이 이론을 뒷받침하는 것으로 보입니다. 소프트웨어 프로그램이 하드웨어 없이도 작동하지만 때때로 손상되어 재부팅이 필요한 것과 비슷하다고 싱클레어는 말합니다. "노화의 원인이 세포가 돌연변이로 가득 차서 생기는 것이라면 나이를 되돌릴 수 없을 것입니다."라고 그는 말합니다. "하지만 노화 과정을 되돌릴 수 있다는 것을 보여줌으로써 시스템이 손상되지 않았고 백업 복사본이 있으며 소프트웨어를 재부팅할 필요가 없다는 것을 보여줍니다."그와 그의 팀은 생쥐를 대상으로 세포를 재부팅하여 후성유전학적 지침의 백업 복사본을 재시작하는 방법을 개발하여 세포를 노화로 이끄는 손상된 신호를 근본적으로 지웠습니다. 연구팀은 어린 생쥐의 DNA에 단절을 도입하여 노화가 후성유전체에 미치는 영향을 모방했습니다. (실험실 밖에서는 흡연, 공해 및 화학물질 노출 등 여러 가지 요인에 의해 후성유전학적 변화가 일어날 수 있습니다.) 이런 식으로 '노화'된 쥐는 몇 주 만에 회색 털, 식단을 바꾸지 않았는데도 체중이 줄고 활동량이 감소하며 허약해지는 등 노화의 징후를 보이기 시작했습니다.재부팅은 세포가 스스로를 재프로그래밍하도록 지시하는 세 가지 유전자를 포함하는 유전자 치료의 형태로 이루어졌는데, 생쥐의 경우 노화의 영향을 받기 쉬운 두 가지 세포 유형인 신장 세포와 피부 세포의 정체성을 정의하는 후성 유전적 변화를 다시 시작하도록 세포를 안내하는 지침을 사용했습니다. 이러한 유전자는 2006년 노벨 과학자 야마나카 신야가 성체 세포의 시계를 배아 줄기세포 상태로 되돌려서 발달 또는 분화 과정을 다시 시작할 수 있다는 사실을 발견한 4가지 유전자 세트인 야마나카 줄기세포 인자에서 유래했습니다. 싱클레어는 세포의 후성유전학적 기록을 완전히 지우는 것이 아니라 후성유전학적 지침을 재설정할 수 있을 정도로만 재부팅하는 것을 원했습니다. 네 가지 요인 중 세 가지를 사용하면 시계를 57% 정도 되돌릴 수 있었으며, 이는 생쥐를 다시 젊게 만들기에 충분했습니다.싱클레어는 "우리는 줄기세포를 만드는 것이 아니라 시계를 되돌려서 줄기세포가 자신의 정체성을 되찾을 수 있도록 하는 것"이라고 말합니다. "저는 이 방법이 얼마나 보편적으로 작동하는지 정말 놀랐습니다. 아직 노화를 앞뒤로 되돌릴 수 없는 세포 유형은 발견하지 못했습니다."생쥐의 세포를 젊어지게 하는 것은 한 가지이지만, 이 과정이 인간에게도 효과가 있을까요? 이것이 싱클레어의 다음 단계이며, 그의 연구팀은 이미 비인간 영장류에서 이 시스템을 테스트하고 있습니다. 연구진은 리프로그래밍 유전자의 활성화를 항생제인 독시사이클린에 연결하여 시계를 켜고 끌 수 있는 생물학적 스위치를 부착하고 있습니다. 동물에게 독시사이클린을 투여하면 시계가 역전되기 시작하고 약물을 중단하면 프로세스가 중단됩니다.