AMIDE DERIVATIVES AS Nav1.7 and Nav1.8 BLOCKERSThe present invention relates to amide derivatives which have blocking activities of voltage gated sodium channels as the Nav1.7 and Nav1.8 channels, and which are useful in the treatment or prevention of disorders and diseases in which voltage gated sodium channels are involved. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds andcompositions in the prevention or treatment of such diseases in which voltage gated sodium channels are involved.A compound of the following general formula (i):{ chemical formula 1}wherein:a is aryl or heteroaryl;r1selected from the group comprising: -cf3、-chf2、-ocf3、-sf5、-ochf2、-och2chf2、-och2cf3、-och2ch2cf3、-och(ch3)cf3、-och2c(ch3)f2、-och2cf2chf2、-och2cf2cf3、-och2ch2och2cf3、-nhch2cf3、-scf3、-sch2cf3、-ch2cf3、-ch2ch2cf3、-ch2och2cf3、-och2ch2ocf3and fluorobenzyloxy;r2independently selected from the group comprising:(1) hydrogen, (2) halogen, (3) hydroxy, (4) c1-6alkyl, (5) -o-c1-6alkyl group, (6) c2-6alkenyl, (7) c3-7cycloalkyl, (8) -cn and (9) - (c ═ o) -nr6r7wherein said c is1-6alkyl, said-o-c1-6alkyl radical, said c2-6alkenyl or c3-7the cycloalkyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy;r1and r2may be the same or different;p is 0,1, 2,3 or 4;when p is two or more, each r2the same or different;r1and r2may be substituted at any position of the a ring;x is selected from the group comprising: -cr8ar8b-、-o-、-o-cr8ar8b-、-nr9-、-nr9-cr8ar8b-, -s-and-s-cr8ar8b-；z is ch, cr3or n;r3independently selected from the group comprising:(1) hydrogen, (2) halogen, (3) hydroxy, (4) c1-6alkyl and (5) -o-c1-6an alkyl group;q is 0,1, 2 or 3; when q is two or more, each r3the same or different;r4selected from the group comprising:(1) hydrogen, (2) c1-6alkyl group, (3) c2-6alkenyl, (4) c3-7cycloalkyl, wherein said c1-6alkyl radical, said c2-6alkenyl or said c3-7the cycloalkyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, -c1-6alkyl, -o-c1-6alkyl and c3-7cycloalkyl, and (5) aryl is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, c1-6alkyl, -o-c1-6alkyl, -c3-7cycloalkyl and-o-c3-7a cycloalkyl group;r5aand r5cindependently selected from the group comprising:(1) hydrogen, (2) halogen, (3) hydroxy, (4) c1-6alkyl, (5) -o-c1-6alkyl and (6) c1-6alkoxy radical c1-6alkyl radical, wherein said c1-6alkyl, said-o-c1-6alkyl and said c1-6alkoxy radical c1-6alkyl being unsubstituted or substitutedone or more substituents independently selected from the group consisting of halogen and hydroxyl;r5band r5dindependently selected from the group comprising: (1) hydrogen, (2) halogen and (3) c1-6an alkyl group;r5aand r5bcan form c3-6a cycloalkyl group;r5cand r5dcan form c3-6a cycloalkyl group;r6and r7independently selected from the group comprising: (1) hydrogen, (2) c1-6alkyl and (3) c1-6alkoxy radical c1-6alkyl radical, wherein said c1-6alkyl or said c1-6alkoxy radical c1-6alkyl is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen and hydroxy; r6may form a 4 to 7 membered ring with r7it may contain a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom or a double bond;r8aand r8bindependently selected from the group comprising:(1) hydrogen, (2) halogen, (3) hydroxy, (4) c1-6alkyl and (5) -o-c1-6an alkyl group;r9selected from the group comprising: (1) hydrogen and (2) c1-6an alkyl group;or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Nav1.7 및 Nav1.8 차단제로 쓰이는 아미드 유도체본 발명은 Nav1.7 및 Nav1.8 통로와 같은 전위개구형 나트륨 통로의 차단활성을 가지며, 전위개구형 나트륨 통로 관련 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 유용한 아미드 유도체에 관한다. 본 발명은 또한 해당 화합물을 포함하는 의약조성물과, 전위개구형 통로 관련 질환의 예방 또는 치료에 관한 해당 화합물 및 조성물의 용도에도 관한다.[이미지]하기 식 (I)의 화합물에 있어서,[이미지]A는 아릴 또는 헤테로아릴이고,R1은 -CF3, -CHF2, -OCF3, -SF5, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3,-OCH2CH2OCF3, 플루오로벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C2-6 알케닐, (7) C3-7 시클로알킬, (8) -CN, (9) -(C=O)-NR6R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기의 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C3-7 시클로알킬은, 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,R1 및 R2는 동일하거나 상이하고,p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며,p가 2 이상일 경우, 각각의 R2는 동일하거나 상이하고,R1 및 R2는 A환 상의 임의의 위치에서 치환될 수 있고,X는 -CR8aR8b-, -O-, -O-CR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b-, -S-, -S-CR8aR8b-로 이루어진 군으로부터 선택되고,Z는 CH, CR3, 또는 N이고R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,q는 0, 1, 2 또는 3이며, q가 2 이상일 경우 각각의 R3은 동일하거나 상이하고,R4는 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C2-6 알케닐, (4) C3-7 시클로알킬 (여기에서 상기의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C3-7 시클로알킬은, 치환되지 않거나, 혹은 할로겐, 히드록실, -C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) 치환되지 않거나, 혹은 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, -C3-7 시클로알킬, -O-C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 아릴, 로 이루어진 군으로부터 선택되고,R5a 및 R5c는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C1-6 알콕시C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기의 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,R5b 및 R5d는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,R5a는 R5b와 함께 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있고,R5c는 R5d와 함께 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있고,R6 및 R7은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C1-6 알콕시C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, R6은 질소원자, 산소원자, 황원자 또는 이중결합을 함유할 수 있는 R7과 4~7원환을 형성할 수 있고,R8a 및 R8b는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,R9는 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.