Spiro-tetracyclic ring compounds as betasecretase modulators and methods of useThe present invention comprises a new class of compounds useful for the modulation of Beta-secretase enzyme activity and for the treatment of Beta-secretase mediated diseases, including Alzheimer's disease (AD) and related conditions. In one embodiment, the compounds have a general Formula (I); wherein A1, A2, A3, A4, A5, A6, T1, T2, W, X, Y and Z of Formula (I) are defined herein. The invention also includes use of these compounds in pharmaceutical compositions for treatment, prophylactic or therapeutic, of disorders and conditions related to the activity of beta-secretase protein. Such disorders include, for example, Alzheimer's Disease, cognitive deficits, cognitive impairment, schizophrenia and other central nervous system conditions related to and/or caused by the formation and/or deposition of plaque on the brain. The invention also comprises further embodiments of Formula I, intermediates and processes useful for the preparation of compounds of Formula (I).The compound of a formula i:or its steric isomer, tautomer or pharmacy acceptable salt, whereina 1be cr 6or n; a 2be cr 5or n; a 3be cr 4or n; a 4be cr 3or n; a 5be cr 1or n; a 6be cr 8or n; t 1be cr 2or n; t 2be cr 7or n, condition is: (1) works as t 1when being n, a then 5be cr 1and (2) a 1, a 2, a 3, a 4, a 5, a 6, t 1and t 2in be no more than four for n; r 1, r 4, r 5and r 8each is h, f, cl, br, cf independently 3, ocf 3, c 1-6-alkyl, cn, oh ,-oc 1-6-alkyl ,-s (o) oc 1-6-alkyl ,-nhc 1-6-alkyl or-c (o) c 1-6-alkyl, wherein c 1-6-alkyl and-oc 1-6-alkyl ,-s (o) oc 1-6-alkyl ,-nhc 1-6-alkyl and-c (o) c 1-6the c of-alkyl 1-6-moieties can be chosen wantonly by 1-3 f, oxo or oh substituting group and replace; r 2and r 7each is h, halogen, alkylhalide group, halogen alkoxyl group, c independently 1-6-alkyl, c 2-6thiazolinyl, c 2-6-alkynyl, c 3-8-cycloalkyl, c 4-8-cycloalkenyl group, cn, or 10, sr 10, nr 10r 10, c (o) r 10, s (o) r 10, s (o) 2r 10, nr 10c (o) r 10, c (o) nr 10r 10, nr 10s (o) 2r 10, s (o) 2nr 10, nr 10c (o) nr 10r 10or complete saturated or partially or completely undersaturated 4-, 5-, 6-or the 7-person's monocycle or 9-or the 10-person's dicyclo that form by carbon atom, described ring can be chosen wantonly and comprise 1-4 heteroatoms that is selected from o, n or s, c wherein 1-6-alkyl, c 2-6-thiazolinyl, c 2-6-alkynyl, c 3-8-cycloalkyl, c 4-8-cycloalkenyl group and ring can be chosen wantonly independently by 1-5 r 9or r 10substituting group replaces; r 3and r 6each is h, halogen, alkylhalide group, halogen alkoxyl group, c independently 1-6-alkyl, cn, oh, oc 1-6-alkyl, s (o) oc 1-6-alkyl, nhc 1-6-alkyl or c (o) c 1-6-alkyl; each r 9be-c (o) r independently 10,-s (o) 2r 10,-c (o) nhr 10,-nhc (o) r 10,-nhc (o) nhr 10,-s (o) 2nhr 10or-nhs (o) 2r 10each r 10be h, halogen, alkylhalide group, cn, oh, no independently 2, nh 2, ethanoyl, oxo, c 1-10-alkyl, c 2-10-thiazolinyl, c 2-10-alkynyl, c 3-10-cycloalkyl, c 4-10-cycloalkenyl group, c 1-10-alkylamino-, c 1-10-dialkylamino-, c 1-10-alkoxyl group, c 1-10-thio alkoxy or complete saturated or partially or completely undersaturated 3-8 person's monocycle or 6-12 person's dicyclo, the described loop systems that forms by carbon atom, if can choosing wantonly, monocycle comprises 1-3 heteroatoms, perhaps, dicyclo comprises 1-6 heteroatoms if can choosing wantonly, described heteroatoms is selected from o, n or s, c wherein 1-10-alkyl, c 2-10-thiazolinyl, c 2-10-alkynyl, c 3-10-cycloalkyl, c 4-10-cycloalkenyl group, c 1-10-alkylamino-, c 1-10-dialkylamino-, c 1-10-alkoxyl group, c 1-10each can choose wantonly the ring of-thio alkoxy and described loop systems independently by 1-5 following substituting group and replace: halogen, alkylhalide group, halogen alkoxyl group, cn, no 2, nh 2, oh, oxo, methyl, methoxyl group, ethyl, oxyethyl group, propyl group, propoxy-, sec.-propyl, isopropoxy, cyclopropyl, cyclo propyl methoxy, butyl, butoxy, isobutoxy, tert.-butoxy, isobutyl-, sec-butyl, the tertiary butyl, cyclobutyl, amyl group, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, c 1-10-alkylamino-, c 1-10-dialkylamino-, c 1-10-thio alkoxy, benzyl or phenyl; w is cr 1r 1x is o or s;y does not exist or y is cr 1r 1, c (=o), o, nr 1or s (o) oz does not exist or z is cr 1r 1, c (=o), o, nr 1or s (o) oand each o is 0,1 or 2 independently, condition be y and z be non-ly do not exist ,-o-or-s (o) o-.
베타세크레타제 조절제로서의 스피로-테트라사이클릭 고리 화합물 및 사용 방법본 발명은 베타-세크레타제(secretase) 효소 활성의 조절 및 알츠하이머병 (AD) 및 관련 상태를 포함하는 베타-세크레타제 매개 질환의 치료에 유용한 신규 화합물 부류를 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 화합물은 일반적인 화학식 I로 표시된다: [화학식 I]  상기 식에서, 화학식 I의 A1, A2, A3, A4, A5, A6, T1, T2, W, X, Y 및 Z는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 베타-세크레타제(secretase) 단백질의 활성과 관련된 장애 및 상태의 치료, 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물에서의 상기 화합물들의 용도를 포함한다. 그와 같은 장애는, 예를 들어, 알츠하이머병, 인지결핍, 인지 능력 손상, 정신분열병, 및 뇌에서의 플라크의 형성 및/또는 퇴적과 관련되거나/관련되고 그에 의해 야기된 기타 중추신경계 상태를 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 화학식 I의 구체예, 중간체, 및 방법을 추가로 포함한다.화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:[화학식 I][이미지]상기 식에서, A1은 CR6 또는 N이고;A2는 CR5 또는 N이고;A3은 CR4 또는 N이고;A4는 CR3 또는 N이고;A5는 CR1 또는 N이고;A6은 CR8 또는 N이고; T1은 CR2 또는 N이고;T2는 CR7 또는 N이고, 단, (1) T1이 N일 때, A5는 CR1이고; (2) A1, A2, A3, A4, A5, A6, T1 및 T2 중 4개 이하는 N이고;R1, R4, R5 및 R8 각각은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, C1-6-알킬, CN, OH, -OC1-6-알킬, -S(O)oC1-6-알킬, -NHC1-6-알킬 또는 -C(O)C1-6-알킬이고, 여기서, -OC1-6-알킬, -S(O)oC1-6-알킬, -NHC1-6-알킬 및 -C(O)C1-6-알킬의 C1-6-알킬 및 C1-6-알킬 부분은 F, 옥소 또는 OH 중 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;R2 및 R7 각각은 독립적으로 H, 할로, 할로알킬, 할로알콕실, C1-6-알킬, C2-6알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, CN, OR10, SR10, NR10R10, C(O)R10, S(O)R10, S(O)2R10, NR10C(O)R10, C(O)NR10R10, NR10S(O)2R10, S(O)2NR10, NR10C(O)NR10R10, 또는 탄소 원자로 형성된, 완전 포화, 또는 부분 또는 완전 불포화된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 고리이고, 상기 고리는 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서 상기 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐 및 고리는 R9 또는 R10 중 1-5개의 치환기로 독립적으로 임의 치환되고;R3 및 R6 각각은 독립적으로 H, 할로, 할로알킬, 할로알콕실, C1-6-알킬, CN, OH, OC1-6-알킬, S(O)oC1-6-알킬, NHC1-6-알킬 또는 C(O)C1-6-알킬이고;R9 각각은 독립적으로 -C(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)NHR10, -NHC(O)R10, -NHC(O)NHR10, - S(O)2NHR10 또는 -NHS(O)2R10이고; R10 각각은 독립적으로 H, 할로, 할로알킬, CN, OH, NO2, NH2, 아세틸, 옥소, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C3-10-시클로알킬, C4-10-시클로알케닐, C1-10-알킬아미노-, C1-10-디알킬아미노-, C1-10-알콕실, C1-10-티오알콕실 또는 완전 포화, 또는 부분 또는 완전 불포화된 3-8원 모노사이클릭 또는 6-12원 바이사이클릭이고, 탄소 원자로 형성된 상기 고리계는 모노사이클릭이면 1-3개의 헤테로원자 또는 바이사이클릭이면 1-6개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C3-10-시클로알킬, C4-10-시클로알케닐, C1-10-알킬아미노-, C1-10-디알킬아미노-, C1-10-알콕실, C1-10-티오알콕실 및 상기 고리계의 고리는 할로, 할로알킬, 할로알콕실, CN, NO2, NH2, OH, 옥소, 메틸, 메톡실, 에틸, 에톡실, 프로필, 프로폭실, 이소프로필, 이소프로폭실, 시클로프로필, 시클로프로필메톡실, 부틸, 부톡실, 이소부톡실, tert-부톡실, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실, C1-10-알킬아미노-, C1-10-디알킬아미노-, C1-10-티오알콕실, 벤질 또는 페닐 중 1-5개의 치환기로 독립적으로 임의 치환되고; W는 CR1R1이고;X는 O 또는 S이고;Y는 부재이거나, CR1R1, C(=O), O, NR1, 또는 S(O)o이고; Z는 부재이거나, CR1R1, C(=O), O, NR1, 또는 S(O)o이고;각각의 o는 독립적으로 0, 1 또는 2이고, 단, Y 및 Z 모두가 부재, -O- 또는 -S(O)o-인 것은 아니다.