BIVALENT BROMODOMAIN INHIBITORS AND USES THEREOFThe invention provides bivalent inhibitors of BET bromodomains, such as compounds of Formulae (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI). Some bromdomain-containing proteins (e.g., BRD4) have a tandem bromodomain primary structure comprising more than one bromodomain binding site (e.g., BRD4 comprises BD1 and BD2). Bivalent inhibitors of BET bromodomains provided herein can target bromodomains through advantageous multivalent interactions, and therefore can be used to treat diseases or conditions associated with bromodomain-containing proteins. The present also provides pharmaceutical compositions and kits comprising the inventive compounds, as well as methods of using the inventive compounds.The compound of formula (i):or its pharmaceutically acceptable salt, wherein:l is the linker for including 1-40 carbon atom, selected from the alkylidene optionally replaced, the sub- miscellaneous alkyl optionally replaced, is appointed the alkenylene for choosing generation, the alkynylene optionally replaced, the miscellaneous alkynyl in asia optionally replaced, optionally takes the sub- miscellaneous thiazolinyl optionally replaced the sub- carbocylic radical in generation, the sub- heterocycle optionally replaced, the arlydene optionally replaced and the inferior heteroaryl optionally replaced or it is arbitrary combination；r1、r2、r3and r4each case independently be hydrogen, halogen ,-cn ,-no2、–n3, optionally replace alkyl, optionally substitution alkenyl, optionally replace alkynyl, optionally replace carbocylic radical, optionally replace heterocycle, optionally replace aryl, optionally take the heteroaryl in generation, the acyl group ,-or optionally replaceda、–n(rb)2or-src；raeach case independently be hydrogen, the alkyl that optionally replaces, the alkenyl optionally replaced, the alkynyl optionally replaced, optionally take the carbocylic radical in generation, the heterocycle optionally replaced, the aryl optionally replaced, the heteroaryl optionally replaced, the acyl group optionally replaced or oxygen protecting group；rbeach case independently be hydrogen, the alkyl that optionally replaces, the alkenyl optionally replaced, the alkynyl optionally replaced, optionally take the carbocylic radical in generation, the heterocycle optionally replaced, the aryl optionally replaced, the heteroaryl optionally replaced, the acyl group optionally replaced or nitrogen-protecting group；or optional two r3bthe heterocycle optionally replaced or optionally substitution are formed with connection together with carbon atom between heteroaryl；rceach case independently be hydrogen, the alkyl that optionally replaces, the alkenyl optionally replaced, the alkynyl optionally replaced, optionally take the carbocylic radical in generation, the heterocycle optionally replaced, the aryl optionally replaced, the heteroaryl optionally replaced, the acyl group optionally replaced or sulfur protecting group；r5the alkyl that for hydrogen, optionally replaces, the alkenyl optionally replaced, the alkynyl optionally replaced, the carbocylic radical optionally replaced, optionally substituted heterocycle, the aryl optionally replaced, the heteroaryl optionally replaced, the aralkyl optionally replaced, the heteroaryl optionally replaced base alkyl, the heterocyclylalkyl group optionally replaced, the carbocylic radical alkyl optionally replaced, the acyl group ,-or optionally replaced5aor-n (r5b)2；r5aeach case independently be hydrogen, the alkyl that optionally replaces, the alkenyl optionally replaced, the alkynyl optionally replaced, optionally substituted carbocylic radical, the heterocycle optionally replaced, the aryl optionally replaced, the heteroaryl optionally replaced, the aralkyl optionally replaced base, the heterocyclylalkyl group optionally replaced, the carbocylic radical alkyl that optionally replaces, optionally replaces the heteroaryl alkyl optionally replaced acyl group or oxygen protecting group；r5beach case independently be hydrogen, the alkyl that optionally replaces, the alkenyl optionally replaced, the alkynyl optionally replaced, optionally substituted carbocylic radical, the heterocycle optionally replaced, the aryl optionally replaced, the heteroaryl optionally replaced, the aralkyl optionally replaced base, the heterocyclylalkyl group optionally replaced, the carbocylic radical alkyl that optionally replaces, optionally replaces the heteroaryl alkyl optionally replaced acyl group or nitrogen-protecting group；or optional two r3bwith connection together with carbon atom between formed the heterocycle that optionally replaces or the heteroaryl optionally replaced；andthe each case of m independently is 0,1,2,3,4 or 5.
2가 브로모도메인 억제제 및 그의 용도본 발명은 BET 브로모도메인의 2가 억제제, 예컨대 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VI)을 갖는 화합물을 제공한다. 일부 브로모도메인-함유 단백질 (예를 들어, BRD4)은 1개 초과의 브로모도메인 결합 부위를 포함하는 탠덤 브로모도메인 1차 구조를 갖는다 (예를 들어, BRD4는 BD1 및 BD2를 포함함). 본원에 제공된 BET 브로모도메인의 2가 억제제는 유리한 다가 상호작용을 통해 브로모도메인을 표적화할 수 있고, 따라서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환 또는 상태를 치료할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 키트, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.[이미지]화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서:L은 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 헤테로알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 헤테로알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌, 임의로 치환된 헤테로알키닐렌, 임의로 치환된 카르보시클릴렌, 임의로 치환된 헤테로시클릴렌, 임의로 치환된 아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1-40개의 탄소 원자를 포함하는 링커이고;각 경우의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실, -ORa, -N(Rb)2 또는 -SRc이고;각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;각 경우의 Rb는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실 또는 질소 보호기이거나; 또는 임의로 2개의 R3b는 개재 탄소 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;각 경우의 Rc는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아실 또는 황 보호기이고;R5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 아실, -OR5a 또는 -N(R5b)2이고;각 경우의 R5a는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 아실 또는 산소 보호기이고;각 경우의 R5b는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 카르보시클릴알킬, 임의로 치환된 아실 또는 질소 보호기이거나; 또는 임의로 2개의 R3b는 개재 탄소 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;각 경우의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.