Heteroaryl-substituted quinoline-2-one derivatives useful asticancer agentsThe present invention relates to compounds of formula (1) and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof wherein R, R, R, R, R, R, R, R, R, and Z are as defined herein. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising compounds of formula (1) and to methods of inhibiting abnormal cell growth, including cancer, in a mammal by administering compounds of formula (1) to the mammal. The invention also relates to intermediates and methods useful in synthesizing compounds of formula (1).Formula 1 compound or its pharmacy acceptable salt or solvate, wherein:dotted line represents optionally to connect the second key of quinoline-2-one-ring c-3 and c-4;r 1be selected from h, c 1-c 10alkyl ,-(cr 13r 14) qc (o) r 12,-(cr 13r 14) qc (o) or 15,-(cr 13r 12) qor 12,-(cr 13r 14) qcso 2r 15,-(cr 13r 14) t(c 3-c 10cycloalkyl) ,-(cr 13r 14) t(c 6-c 10aryl) and-(cr 13r 14) t(4-10 unit heterocycle), wherein said cycloalkyl, aryl and heterocycle r 1group alternatively with c 6-c 10aryl, c 5-c 8saturated cyclic group or 4-10 unit heterocyclic radical condense; above-mentioned r 1group is except that h but comprise above-mentioned arbitrarily optionally fused rings, all alternatively by 1 to 4 r 6group replaces; r 2be halogen, cyano group ,-c (o) or 15or be selected from by r 12the substituent group that definition is provided; each r 3, r 4, r 5, r 6and r 7be independently selected from h, c 1-c 10alkyl, c 2-c 10thiazolinyl, c 2-c 10alkynyl, halogen, cyano group, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, azido-,-or 12,-c (o) r 12,-c (o) or 12,-nr 13c (o) or 15,-oc (o) r 12,-nr 13so 2r 15,-so 2nr 12r 13,-nr 13c (o) r 12,-c (o) nr 12r 13,-nr 12r 13,-ch=nor 12,-s (o) jr 12--wherein j be 0 to 2 integer ,-(cr 13r 14) t(c 6-c 10aryl) ,-(cr 13r 14) t(4-10 unit heterocycle) ,-(cr 13r 14) t(c 3-c 10cycloalkyl) and-(cr 13r 14) tc ≡ cr 16wherein the cycloalkyl of above-mentioned group, aryl and heterocyclic moiety alternatively with c 6-c 10aryl, c 5-c 8saturated cyclic group or 4-10 unit heterocyclic radical condense; described alkyl, thiazolinyl, cycloalkyl, aryl and heterocyclic radical are replaced by 1 to 3 substituting group alternatively, substituting group be independently selected from halogen, cyano group, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, azido-,-nr 13so 2r 15,-so 2nr 12r 13,-c (o) r 12,-c (o) or 12,-oc (o) r 12,-nr 13c (o) or 15,-nr 13c (o) r 12,-c (o) nr 12r 13,-nr 12r 13,-or 12, c 1-c 10alkyl, c 2-c 10thiazolinyl, c 2-c 10alkynyl ,-(cr 13r 14) t(c 6-c 10aryl) and-(cr 13r 14) t(4-10 unit heterocycle); z is an aromatics 4-10 unit heterocyclic radical, by 1-4 r 6substituting group replaces; r 8be h ,-or 12,-oc (o) r 12,-nr 12r 13,-n=cr 12r 13,-nr 12c (o) r 13, cyano group ,-c (o) or 13,-sr 12or-(cr 13r 14) t(4-10 unit heterocycle), wherein said heterocycle r 8group is by 1 to 4 r 6group replaces; r 9be-(cr 13r 14) t(imidazolyl) or-(cr 13r 14) t(pyridyl), wherein said imidazolyl or pyridyl part are by 1 or 2 r 6substituting group replaces; each r 12be independently selected from h, c 1-c 10alkyl ,-(cr 13r 14) t(c 3-c 10cycloalkyl) ,-(cr 13r 14) t(c 6-c 10aryl) and-(cr 13r 14) t(4-10 unit heterocycle); described cycloalkyl, aryl and heterocycle r 12group alternatively with c 6-c 10aryl, c 5-c 8saturated cyclic group or 4-10 unit heterocyclic radical condense; above-mentioned r 12substituting group is all replaced by 1 to 3 substituting group except that h but comprise arbitrarily optionally fused rings alternatively, substituting group be independently selected from halogen, cyano group, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, azido-,-c (o) r 13,-c (o) or 13,-oc (o) r 13,-nr 13c (o) r 14,-c (o) nr 13r 14,-nr 13r 14, hydroxyl, c 1-c 6alkyl and c 1-c 6alkoxyl group; each t is 0 to 5 integer independently, and each q is 1 to 5 integer independently;each r 13and r 14be h or c independently 1-c 6alkyl, wherein if q or t surpass 1, then-(cr 13r 14) qor-(cr 13r 14) tin the r that at every turn re-defines 13and r 14be separately independently; r 15be selected from by r 12the substituting group that definition is provided, but r 15not h; r 16be selected from by r 12the substituting group tabulation that definition is provided and-sir 17r 18r 19r 17, r 18and r 19be selected from by r independently of one another 12the substituting group that provided of definition, but r at least 17, r 18and r 19one of be not h.
항암제로 유용한 헤테로아릴-치환된 퀴놀린-2-온 유도체본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다: 화학식 1  상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 Z는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화학식 1의 화합물을 포유동물에 투여함으로써 상기 포유동물에서 암을 포함한 이상 세포 성장을 저해하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 합성하는데 유용한 중간체 및 방법에 관한 것이다. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물: 화학식 1 [이미지] 상기 식에서, 점선은 퀴놀린-2-온 고리의 C-3과 C-4를 연결하는 임의의 제 2 결합을 나타내고; R1은 H, C1-C10 알킬, -(CR13R14)qC(O)R 12, -(CR13R14)qC(O)OR15, -(CR13R14 )qOR12, -(CR13R14)qCSO2R15, -(CR13R14 )t(C3-C10 사이클로알킬), -(CR13R14)t (C6-C10 아릴) 및 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R1기는 C6-C10 아릴기, C5-C8 포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R1기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며; R2는 할로, 시아노, -C(O)OR15, 또는 R12의 정의에서 제공되는 치환기로부터 선택된 기이고; R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1 -C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -NR13C(O)OR15, -OC(O)R12, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -NR13 C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -CH=NOR12, -S(O)j R12[이때, j는 0 내지 2의 정수이다], -(CR13R14)t(C6-C10 아릴), -(CR13R14 )t(4 내지 10원 헤테로환), -(CR13R14)t(C3-C 10 사이클로알킬) 및 -(CR13R14)tC≡CR16로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 기들의 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 잔기는 C6-C10 아릴기, C5-C8 포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R15, -SO2NR12R13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NR13C(O)OR15, -NR13C(O)R12, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -OR12, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C 10 알키닐, -(CR13R14)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR13R 14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며; Z는 1 내지 4개의 R6 치환기에 의해 치환된 방향족 4 내지 10원 헤테로환기이고; R8은 H, -OR12, -OC(O)R12, -NR12R13, -NR12 C(O)R13, 시아노, -C(O)OR13, -SR12 또는 -(CR13R14)t(4 내지 10원 헤테로환)이고, 이때 상기 헤테로환 R8기는 1 내지 4개의 R6기에 의해 치환되며; R9는 -(CR13R14)t(이미다졸릴) 또는 -(CR13R14 )t(피리디닐)이고, 이때 이미다졸릴 또는 피리디닐 잔기는 1 또는 2개의 R6 치환기에 의해 치환되고; R12는 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, -(CR13R 14)t(C3-C10 사이클로알킬), -(CR13R14)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR13R 14)t(4 내지 10원 헤테로환)로 구성된 군에서 선택되고; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로환 R12기는 C6-C10 아릴기, C 5-C8 포화 환기 또는 4 내지 10원 헤테로환기에 축합되거나 축합되지 않고; H를 제외하나 상기 언급된 임의의 축합 환을 포함하는 상기 R12 치환기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -NR13R14, 하이드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며; t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고 q는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고; R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R13 및 R14가 -(CR13R14)q 또는 -(CR13R14)t로서 존재하는 경우, 각각 독립적으로 1을 초과하는 q 또는 t 각각에 대해 정의되고; R15는 R15가 H가 아닌 것을 제외하고는 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되고; R16은 R12의 정의에서 제공된 치환기 및 -SiR17R18R19 로 구성된 군에서 선택되고; R17, R18 및 R19는 각각 독립적으로 R12의 정의에서 제공된 치환기로부터 선택되나, R17, R18 및 R19 중 하나 이상은 H가 아니다.