ImmunomodulatorsThe present disclosure provides novel macrocyclic peptides which inhibit the PD-1/PD-L1 and PD-L1/CD80 protein/protein interaction, and thus are useful for the amelioration of various diseases, including cancer and infectious diseases.A kind of formula (i) compound or its pharmaceutically acceptable salt,wherein：a be selected from key,wherein：represent with the tie point of carbonyl andrepresent the tie point with nitrogen-atoms；z is 0,1 or 2；w is 1 or 2；n is 0 or 1；m is 1 or 2；m ' is 0 or 1；p is 0,1 or 2；rxselected from hydrogen, amino, hydroxyl and methyl；r14and r15it is independently selected from hydrogen and methyl；andrzselected from hydrogen and-c (o) nhr16；wherein r16selected from hydrogen ,-chr17c(o)nh2、-chr17c(o)nhchr18c(o)nh2with- chr17c(o)nhchr18c(o)nhch2c(o)nh2；wherein r17selected from hydrogen and-ch2oh and wherein r18selected from hydrogen and methyl；rvfor hydrogen or natural amino acid side chain；q is selected fromwherein rbit is defined in hereafter；with containing one, two or three double bond and optionally containing one, two or three be independently selected from nitrogen, oxygen and sulphur heteroatomic 5- or 6 yuan ring, wherein the ring optionally through one, two, three or four it is independently selected from following substituent substitution：c1-c6alkoxy carbonyl, c1-c3alkyl, amino, c1-c3alkyl amino, carboxyl, c1-c3 dialkyl amido, halogen and halo c1-c3alkyl；u is selected fromwherein rkit is defined in hereafter；with containing one, two or three double bond and optionally containing one, two or three be independently selected from nitrogen, oxygen and sulphur heteroatomic 5- or 6 yuan ring, wherein the ring optionally through one, two, three or four it is independently selected from following substituent substitution：c1-c6alkoxy carbonyl, c1-c3alkyl, amino, c1-c3alkyl amino, carboxyl, c1-c3 dialkyl amido, halogen and halo c1-c3alkyl；condition is that at least one in q and u is containing one, two or three double bond and independent containing one, two or three heteroatomic 5- or 6 yuan ring selected from nitrogen, oxygen and sulphur；rc、rf、rh、ri、rmand rnfor hydrogen；ra、re、rjand rkrespectively it is independently selected from hydrogen and methyl；r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12and r13it is independently selected from natural amino acid side chain and alpha-non-natural amino acid side chain or ortho position corresponding to as described below r group formation ring；reand rkcan each with corresponding ortho position r group and its atom being connected formation selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, the ring of piperidines, piperazine and tetrahydro-thiazoles；wherein each ring is optionally independently selected from amino, cyano group, methyl, halogen and hydroxyl through one to four the substituent group of base；rbfor methyl, or rband r2formed together with the atom that it is connected selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, piperidines, the ring of piperazine and tetrahydro-thiazoles；wherein each ring is optionally independently selected from amino, cyano group, methyl, halogen and hydroxyl through one to four substituent group；rdfor hydrogen or methyl, or rdand r4can be formed together with the atom that it is connected selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, the ring of piperidines, piperazine and tetrahydro-thiazoles；wherein each ring is optionally independently selected from amino, cyano group, methyl, halogen, hydroxyl through one to four the substituent group of base and phenyl；rgfor hydrogen or methyl, or rgand r7can be formed together with the atom that it is connected selected from azetidine, pyrrolidines, morpholine, the ring of piperidines, piperazine and tetrahydro-thiazoles；wherein each ring is optionally independently selected from following substituent group through one to four：amino, appoint select the benzyl replaced through halogen, benzyl epoxide, cyano group, cyclohexyl, methyl, halogen, optionally hydroxyl, the isoquinoline through methoxy substitution quinoline base epoxide, the quinolyl epoxide optionally replaced through halogen, and tetrazole radical；and wherein described pyrrolidine ring and piperidine ring are optionally thick it is bonded to cyclohexyl, phenyl or indolyl radical；andrlfor methyl, or rland r12the ring selected from azetidine and pyrrolidines is formed together with the atom that it is connected, wherein respectively ring is optionally through one to four substituent group for being independently selected from amino, cyano group, methyl, halogen and hydroxyl.
면역조정제본 개시내용은 PD-1/PD-L1 및 PD-L1/CD80 단백질/ 단백질 상호작용을 억제하며, 따라서 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 호전에 유용한 신규 마크로시클릭 펩티드를 제공한다.화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 I>[이미지]여기서A는 결합,[이미지]로부터 선택되고;여기서[이미지]는 카르보닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고, [이미지]는 질소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고;z는 0, 1, 또는 2이고;w는 1 또는 2이고;n은 0 또는 1이고;m은 1 또는 2이고;m'는 0 또는 1이고;p는 0, 1, 또는 2이고;Rx는 수소, 아미노, 히드록시, 및 메틸로부터 선택되고;R14 및 R15는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;Rz는 수소 및 -C(O)NHR16으로부터 선택되고; 여기서 R16은 수소, -CHR17C(O)NH2, -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2, 및 -CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2로부터 선택되고; 여기서 R17은 수소 및 -CH2OH로부터 선택되고, 여기서 R18은 수소 및 메틸로부터 선택되고;Rv는 수소 또는 천연 아미노산 측쇄이고;Q는 [이미지] (여기서 Rb는 하기 정의된 바와 같음), 및 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하며 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 고리로부터 선택되고, 여기서 고리는 C1-C6알콕시카르보닐, C1-C3알킬, 아미노, C1-C3알킬아미노, 카르복시, C1-C3디알킬아미노, 할로, 및 할로C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;U는 [이미지] (여기서 Rk는 하기 정의된 바와 같음), 및 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하며 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 고리로부터 선택되고, 여기서 고리는 C1-C6알콕시카르보닐, C1-C3알킬, 아미노, C1-C3알킬아미노, 카르복시, C1-C3디알킬아미노, 할로, 및 할로C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되며;단 Q 및 U 중 적어도 1개는, 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 함유하며 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리이고;Rc, Rf, Rh, Ri, Rm, 및 Rn은 수소이고;Ra, Re, Rj, 및 Rk는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 천연 아미노산 측쇄 및 비천연 아미노산 측쇄로부터 선택되거나 또는 하기 기재된 바와 같이 상응하는 이웃자리 R 기와 함께 고리를 형성하고;Re 및 Rk는 각각 상응하는 이웃자리 R 기 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rb는 메틸이거나, 또는 Rb 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성하고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rd는 수소 또는 메틸이거나, 또는 Rd 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 히드록시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;Rg는 수소 또는 메틸이거나 또는 Rg 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 및 테트라히드로티아졸로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고; 여기서 각각의 고리는 아미노, 할로 기로 임의로 치환된 벤질, 벤질옥시, 시아노, 시클로헥실, 메틸, 할로, 히드록시, 메톡시 기로 임의로 치환된 이소퀴놀리닐옥시, 할로 기로 임의로 치환된 퀴놀리닐옥시, 및 테트라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 피롤리딘 및 피페리딘 고리는 시클로헥실, 페닐, 또는 인돌 기에 임의로 융합되고;Rl은 메틸이거나, 또는 Rl 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 아제티딘 및 피롤리딘으로부터 선택된 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 아미노, 시아노, 메틸, 할로, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된다.