INHIBITORS OF BETA-SECRETASEThe present invention relates to tricyclic inhibitors of beta-secretase having the structure shown in Formula (I) and (II) (I) and (II) wherein the radicals are as defined in the specification. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising such compounds, to processes for preparing such compounds and compositions, and to the use of such compounds and compositions for theprevention and treatment of disorders in which beta-secretase is involved, such as Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment, senility, dementia, dementia with Lewy bodies, Down's syndrome,dementia associated with stroke, dementia associated with Parkinson's disease, dementia associated with beta-amyloid, age-related macular degeneration, type-2 diabetes and other metabolic disorders.The compound that one kind has formula (i)or its tautomer or stereoisomeric forms in any ratio, whereinr is the phenyl optionally replaced by 1,2 or 3 substituent groups for being each independently selected from the following group, and the group is by with the following group at: halogen, c1-3alkoxy, cyano, 2- cyano-pyridin -5- base, 3- cyano-pyridin -5- base and pyrimidine -5- base；-l1it is selected from-ch2- nh- (c=o)-and-(c=o)-nr1a–；r1it is selected from the group, which is made up of: c3-6naphthenic base, ar, het, ar-ch2-、het-ch2and 4- morpholinyl- ch2-；whereinar is phenyl or the phenyl that is optionally replaced by 1,2 or 3 substituent groups for being each independently selected from the following group, the group by consisting of: halogen, cyano, c1-3alkyl, monohaloalkyl-c1-3alkyl, polyhalo-c1-3alkyl, c3-6naphthenic base, c1-3alkoxy, monohaloalkyl-c1-3alkoxy and polyhalo-c1-3alkoxy；andhet is selected from the group, which is made up of: pyridyl group, pyrimidine radicals, pyrazinyl, pyridazinyl, furyl, thienyl, pyrroles base, imidazole radicals, triazolyl, tetrazole radical, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl group, oxazolyl, isoxazolyl, dislikes two at pyrazolyl oxazolyl, indyl, indazolyl, 1h- benzimidazolyl, benzoxazolyl and benzothiazolyl, respectively optionally by 1,2 a or 3 substituent groups for being each independently selected from the following group replace, which is made up of: halogen, cyano, c1-3alkyl, single halogen generation-c1-3alkyl, polyhalo-c1-3alkyl, c3-6naphthenic base, c1-3alkoxy, monohaloalkyl-c1-3alkoxy and polyhalo-c1-3alkane oxygroup；anda)r1ait is h or c1-3alkyl, orb)–nr1r1abe formed together heterocyclic group selected from the group below, which is made up of: pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazine -1- base, morpholine -4- base, thiomorpholine -4- base, 5,7- dihydro -6h- pyrrolo- [3,4-b] pyridine -6- base, 6,7- dihydro pyrazolo [1,5-a] pyrimidine -4 (5h)-base and 8- oxa- -3- azabicyclic [3.2.1] oct-3-yl, respectively optionally by 1 a, 2 or 3 substituent groups for being each independently selected from the following group replace, which is made up of: c1-3alkyl, c1-3alkoxy, (c1-3alkoxy) c1-3alkyl, c3-6naphthenic base, cyano, oxo, halo-phenyl, (c1-3alkyl) phenyl, (c1-3alkoxy) benzene base, halogen-phenoxy group, (c1-3alkyl) phenoxy group, (c1-3alkoxy) phenoxy group, c1-3alkyl-(c=o)-, c3-6naphthenic base-(c =o)-, pyridyl group, pyrimidine radicals, pyrazolyl and thiazolyl；andr2it is hydrogen or c1-3alkyl；or its pharmaceutically acceptable addition salt or solvate.
베타 세크레타제의 억제제 본 발명은 하기 화학식 I 및 화학식 II: [화학식 I][이미지] [화학식 II][이미지] (여기서, 라디칼은 본 명세서에 정의된 바와 같음)로 나타낸 구조를 갖는 베타-세크레타제의 삼환식 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법 및 베타-세크레타제가 관련된 장애, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매(dementia with Lewy bodies), 다운 증후군(Down's syndrome), 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병(Parkinson's disease) 관련 치매, 베타-아밀로이드 관련 치매, 연령 관련 황반 변성, 제2형 당뇨병 및 다른 대사성 장애의 예방 및 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물: [화학식 I][이미지][화학식 II][이미지][식 중,R은 할로, C1-3알킬옥시, 시아노, 2-시아노-피리딘-5-일, 3-시아노-피리딘-5-일, 및 피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이며;-L1-은 -CH2-NH-(C=O)- 및 -(C=O)-NR1a-로부터 선택되며;R1은 C3-6시클로알킬, Ar, Het, Ar-CH2-, Het-CH2-, 및 4-모르폴리닐-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서,Ar은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1-3알킬, 모노-할로-C1-3알킬, 폴리-할로-C1-3알킬, C3-6시클로알킬, C1-3알킬옥시, 모노-할로-C1-3알킬옥시 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;Het는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 및 벤조티아졸릴(이들 각각은 할로, 시아노, C1-3알킬, 모노-할로-C1-3알킬, 폴리-할로-C1-3알킬, C3-6시클로알킬, C1-3알킬옥시, 모노-할로-C1-3알킬옥시 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;a) R1a는 H 또는 C1-3알킬이거나, 또는b) -NR1R1a는 함께 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일, 및 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일(이들 각각은 C1-3알킬, C1-3알킬옥시, (C1-3알킬옥시)C1-3알킬, C3-6시클로알킬, 시아노, 옥소, 할로-페닐, (C1-3알킬)페닐, (C1-3알킬옥시)페닐, 할로-페닐옥시, (C1-3알킬)페닐옥시, (C1-3알킬옥시)페닐옥시, C1-3알킬-(C=O)-, C3-6시클로알킬-(C=O)-, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환식 라디칼을 형성하며; R2는 수소 또는 C1-3알킬임].