PYRIDIN-2-ONE COMPOUNDS USEFUL AS SMARCA2 ANTAGONISTSThis disclosure generally relates to pyridine-2-one compounds of formula (I) and methods of using them in the treatment of a disorder, such as cancer or a SMARCA2-associated disorder, including as antagonists (e.g., inhibitors) of SMARCA2. The present disclosure provides treatment modalities, e.g., strategies, treatment methods, patient stratification methods, compounds, combinations, and compositions that are useful for the treatment of disorders, e.g., proliferative disorders, such as certain cancers. Some aspects of this disclosure provide treatment modalities, methods, strategies, compounds, compositions, combinations, and dosage forms for the treatment of cell proliferative disorders, e.g., cancers with decreased activity or function, or loss of function, of SMARCA4 with a SMARCA2 antagonist.A compound represented by the formula (i):or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereina is heteroaryl, heterocycloalkyl, aryl or cycloalkyl;x1and x2each independently selected from-ch and n;y is selected from the group consisting of a bond, -nh, -c (o), c1-c6alkyl, -c (ch)3)2-o-, -and-ch2-nh-ch2-；r1selected from h, halo, cooh, cyano, c1-c6alkyl radical、c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c3-c8cycloalkyl radical, c6-c10aryl, heterocycloalkyl, heteroaryl and- (ch)2)mr4；r2selected from h, halo, cooh, cyano, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c3-c8cycloalkyl radical, c6-c10aryl, heterocycloalkyl, heteroaryl, - (ch)2)mr4、-nr5r5'、-s(o)0-2r5、-or5、-c(o)nh2、-no2；r4and r4'each independently selected from halo, hydroxy, cooh, cyano, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6alkoxy radical, c3-c8cycloalkyl radical, c6-c10aryl radical, c6-c10aryloxy, heterocycloalkyl, heteroaryl and-nr5r5'；each r5independently selected from h, cyano, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6alkoxy radical, c1-c6alkylcarbonyl group, c3-c8cycloalkyl radical, c6-c10aryl radical, c6-c10aryloxy, heterocycloalkyl, heteroaryl and- (ch)2)mr4'；each r5'independently selected from h, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6alkylcarbonyl group, c3-c8cycloalkyl radical, c6-c10aryl, heterocycloalkyl, heteroaryl and- (ch)2)mr4'；each r3independently selected from halo, hydroxy, cooh, cyano, nitro, oxygen, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c 2-c6alkynyl, c3-c8cycloalkyl radical, c6-c10aryl radical, c6-c10aryloxy, heterocycloalkyl, heteroaryl, aminocarbonyl, c1-c6alkylsulfonyl, aminosulfonyl, qr6、-(ch2)mr6、-nr5r5'and-or5，wherein q is c1-c3alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c3-c6cycloalkyl radical, c3-c6heterocycloalkyl or c2-c6an alkynyl group;each r6independently selected from halo, hydroxy, cooh, cyano, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6alkoxy radical, c3-c8cycloalkyl radical, c6-c10aryl radical, c6-c10aryloxy, heterocycloalkyl, heteroaryl and-nr5r5'；r7selected from h, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6alkoxy radical, c1-c6alkylcarbonyl group, c3-c8cycloalkyl radical, c6-c10aryl radical, c6-c10aryloxy, heterocycloalkyl, heteroaryl and- (ch)2)mr4'；r8and r9'each independently selected from h, halo and c1-c3an alkyl group;m is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;n is 0, 1, 2, 3 or 4; and iseach alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, cycloalkyl, aryl, aryloxy, heterocycloalkyl, or heteroaryl is unsubstituted or substituted.
SMARCA2 길항제로서 유용한 피리딘-2-온 화합물본 발명은 일반적으로 SMARCA2의 길항제(예를 들어, 억제제)를 포함하는, 화학식 (I)의 피리딘-2-온 화합물 및 장애, 예컨대 암 또는 SMARCA2-연관된 장애의 치료에서 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 장애, 예를 들어 증식 장애, 예컨대 특정 암의 치료를 위해 유용한 치료 양식, 예를 들어 전략, 치료 방법, 환자 계층화 방법, 화합물, 조합, 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 일부 양태는 세포 증식 장애, 예를 들어 SMARCA4와 SMARCA2 길항제의 활성 또는 기능 감소, 또는 기능의 손실을 갖는 암의 치료를 위한 치료 양식, 방법, 전략, 화합물, 조성물, 조합, 및 투여량 형태를 제공한다.하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:[이미지] (I)상기 식에서,A가 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 사이클로알킬이고;X1 및 X2가 각각 독립적으로 -CH 및 N으로부터 선택되고;Y가 결합, -NH, -C(O), C1-C6 알킬, -C(CH3)2-O-, -, 및 -CH2-NH-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1이 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4로 이루어진 군으로부터 선택되고;R2가 H, 할로, COOH, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -(CH2)mR4, -NR5R5', -S(O)0-2R5, -OR5, -C(O)NH2, -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R4 및 R4'가 각각 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R5가 독립적으로 H, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R5'가 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R3이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노카보닐, C1-C6 알킬설포닐, 아미노설포닐, QR6, -(CH2)mR6, -NR5R5', 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고,Q가 C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C6 알키닐이고;각각의 R6이 독립적으로 할로, 하이드록실, COOH, 시아노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;R7이 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕실, C1-C6 알킬카보닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 -(CH2)mR4'로 이루어진 군으로부터 선택되고;R8 및 R9'가 각각 독립적으로 H, 할로, 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;m이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;n이 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥실, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 치환된다.