3'3'-CYCLIC DINUCLEOTIDESThe present invention relates to 3'3'-cyclic dinucleotides modified with a 3'-phosphonoalkyl bond and derivatives thereof, that can modulate the activity of the STING adaptor protein (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is -O- or -K-C(R6R7)-; L2 is -K-C(R6R7)-.A compound of formula (i):or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereinl1is-o-or-k-c (r)6r7)-；l2is-k-c (r)6r7)-；y1and y2each independently is-o-, -s-or-ch2-；x1and x3each independently of the others oh, sh, or13、sr13or n (r)13)2；x2and x4each independently is o or s;r1、r5、r8and r12each independently is h, ch2f、chf2、cf3、cn、n3、f、cl、br、i、coor13、con(r13)2、ch2oh、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6substituted alkyl, c2-c6substituted alkenyl, c2-c6substituted alkynyl, or13、sr13or n (r)13)2；r2、r3、r4、r9、r10and r11each independently is h, oh, f, cl, br, i, cn, n3、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6substituted alkyl, c2-c6substituted alkenyl, c2-c6substituted alkynyl, or13、sr13or n (r)13)2；r6and r7each independently is h, ch2f、chf2、cf3、cn、n3、f、cl、br、i、coor13、con(r13)2、ch2oh、ch2n3、or13、sr13、n(r13)2、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6substituted alkyl, c2-c6substituted alkenyl, c2-c6substituted alkynyl, c3-c7cycloalkyl radical, c2-c10heterocycloalkyl radical, c2-c10substituted heterocycloalkyl, c6-c10aryl radical, c6-c10substituted aryl, c2-c10heteroaryl or c 2-c10a substituted heteroaryl group;each r13independently is h, -c (═ z) r14、-c(＝z)or14、-c(＝z)sr14、-c(＝z)n(r14)2、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6substituted alkyl, c2-c6substituted alkenyl, c2-c6substituted alkynyl, c3-c7cycloalkyl radical, c2-c10heterocycloalkyl radical, c2-c10substituted heterocycloalkyl, c6-c10aryl radical, c6-c10substituted aryl, c2-c10heteroaryl or c2-c10a substituted heteroaryl group;each r14independently h, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6substituted alkyl, c2-c6substituted alkenyl, c2-c6substituted alkynyl, c3-c7cycloalkyl radical, c2-c10heterocycloalkyl radical, c2-c10substituted heterocycloalkyl, c6-c10aryl radical, c6-c10substituted aryl, c2-c10heteroaryl or c2-c10a substituted heteroaryl group;each z is independently o, s or nr13；k is o, s, s (o), s (o)2nh or nr13a variable of (d);base1and a base2each independently is:wherein the content of the first and second substances,a、a1、a2、a3and a4each independently is h, oh, sh, f, cl, br, i, nh2、or13、sr13、nhr13、n(r13)2or r14(ii) a andwherein c is1-c6substituted alkyl, c2-c6substituted alkenyl, c2-c6substituted alkynyl, c2-c10substituted heterocycloalkyl, c6-c10substituted aryl radicals or c2-c10substituted heteroaryl is substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group consisting of: -oh, -sh, -nh2-o, -nh, -s, -n, halogen, -n3、c1-6alkyl radical, c1-6alkoxy, -cn and-coorpwherein r ispis hydrogen or c 1to c6an alkyl group.
3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드본 발명은 STING 어댑터 단백질의 활성을 조절할 수 있는 3'-포스포노알킬 결합으로 변형된 새로운 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 유도체, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.[이미지] 상기 식에서, L1은 -O- 또는 -K-C(R6R7)-이고; L2는 -K-C(R6R7)-이다.식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지]상기 식에서,L1은 -O- 또는 -K-C(R6R7)-이고;L2는 -K-C(R6R7)-이고;Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 -CH2-이고;X1 및 X3는 각각 독립적으로 OH, SH, OR13, SR13 또는 N(R13)2이고;X2 및 X4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;R1,R5, R8 및 R12은 각각 독립적으로 H, CH2F, CHF2, CF3, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR13, CON(R13)2, CH2OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, OR13, SR13 또는 N(R13)2이고;R2, R3, R4, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, OR13, SR13 또는 N(R13)2이고;R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, CH2F, CHF2, CF3, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR13, CON(R13)2, CH2OH, CH2N3, OR13, SR13, N(R13)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C2-C10 치환된 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, C2-C10 헤테로아릴 또는 C2-C10 치환된 헤테로아릴이고;각각의 R13은 독립적으로 H, -C(=Z)R14, -C(=Z)OR14, -C(=Z)SR14, -C(=Z)N(R14)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C2-C10 치환된 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, C2-C10 헤테로아릴 또는 C2-C10 치환된 헤테로아릴이고;각각의 R14은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C2-C10 치환된 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, C2-C10 헤테로아릴 또는 C2-C10 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 Z는 독립적으로 O, S 또는 NR13이고;K는 O, S, S(O), S(O)2, NH 또는 NR13의 변수이고;Base1 및 Base2는 각각 독립적으로:[이미지][이미지][이미지][이미지][이미지][이미지][이미지] 또는[이미지]이고,여기서,A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH2, OR13, SR13, NHR13, N(R13)2 또는 R14이고; 상기 C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, C2-C10 치환된 헤테로사이클로알킬, C6-C10 치환된 아릴 또는 C2-C10 치환된 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -SH, -NH2, =O, =NH, =S, ≡N, 할로겐, -N3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -CN 및 -COORp로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 치환되고, Rp는 수소 또는 C1-C6 알킬임.