2'3'-CYCLIC DINUCLEOTIDESThe present disclosure relates to 2 '3' cyclic dinucleotides modified with 2 'phosphonyl alkyl bonds or 3' phosphonyl alkyl bonds and derivatives thereof that modulate the activity of STING adaptor proteins, compounds of Formula (IA) or Formula (IB), or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein L1 is-O- or -K-C (R6R7)-; and L2 is -K-C(R6R7)-.A compound of formula (ia):or a compound of formula (ib):or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereinl1is-o-or-k-c (r)6r7)-；l2is-k-c (r)6r7)-；y1and y2each independently is-o-, -s-or-ch2-；x1and x3each independently of the others oh, sh, or13、sr13or n (r)13)2；x2and x4each independently is o or s;r1、r5、r8and r12each independently is h, ch2f、chf2、cf3、cn、n3、f、cl、br、i、coor13、con(r13)2、ch2oh、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6substituted alkyl, c2-c6substituted alkenyl, c2-c6substituted alkynyl, or13、sr13or n (r)13)2；r2、r3、r4、r9、r10and r11each independently is h, oh, f, cl, br, i, cn, n3、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6substituted alkyl, c2-c6substituted alkenyl, c2-c6substituted alkynyl, or13、sr13or n (r)13)2；r6and r7each independently is h, ch2f、chf2、cf3、cn、n3、f、cl、br、i、coor13、con(r13)2、ch2oh、ch2n3、or13、sr13、n(r13)2、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6substituted alkyl, c2-c6substituted alkenyl, c2-c6substituted alkynyl, c3-c7cycloalkyl radical, c2-c10heterocycloalkyl radicals、c2-c10substituted heterocycloalkyl, c6-c10aryl radical, c6-c10substituted aryl, c2-c10heteroaryl or c 2-c10a substituted heteroaryl group;each r13independently is h, -c (═ z) r14、-c(＝z)or14、-c(＝z)sr14、-c(＝z)n(r14)2、c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6substituted alkyl, c2-c6substituted alkenyl, c2-c6substituted alkynyl, c3-c7cycloalkyl radical, c2-c10heterocycloalkyl radical, c2-c10substituted heterocycloalkyl, c6-c10aryl radical, c6-c10substituted aryl, c2-c10heteroaryl or c2-c10a substituted heteroaryl group;each r14independently h, c1-c6alkyl radical, c2-c6alkenyl radical, c2-c6alkynyl, c1-c6substituted alkyl, c2-c6substituted alkenyl, c2-c6substituted alkynyl, c3-c7cycloalkyl radical, c2-c10heterocycloalkyl radical, c2-c10substituted heterocycloalkyl, c6-c10aryl radical, c6-c10substituted aryl, c2-c10heteroaryl or c2-c10a substituted heteroaryl group;each z is independently o, s or nr13；k is o, s, s (o), s (o)2nh or nr13a variable of (d);base1and a base2each independently is:whereina、a1、a2、a3and a4each independently is h, oh, sh, f, cl, br, i, nh2、or13、sr13、nhr13、n(r13)2or r14(ii) a andwherein the c is1-c6substituted alkyl, c2-c6substituted alkenyl, c2-c6substituted alkynyl, c2-c10substituted heterocycloalkyl, c6-c10substituted aryl radicals or c2-c10substituted heteroaryl is substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group consisting of: -oh, -sh, -nh2-o, -nh, -s, -n, halogen, -n3、c1-6alkyl radical, c1-6alkoxy, -cn and-coorpwherein r ispis hydrogen or c 1to c6an alkyl group.
2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드본 발명은 STING 어댑터 단백질의 활성을 조절할 수 있는 2'- 또는 3'-포스포노알킬 결합으로 변형된 새로운 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 유도체, 식 (IA) 또는 식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.[이미지][이미지] 상기 식에서, L1은 -O- 또는 -K-C(R6R7)-이고; L2는 -K-C(R6R7)-이다.식 (IA) 또는 식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:[이미지][이미지]상기 식에서,L1은 -O- 또는 -K-C(R6R7)-이고;L2는 -K-C(R6R7)-이고;Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 -CH2-이고;X1 및 X3는 각각 독립적으로 OH, SH, OR13, SR13 또는 N(R13)2이고;X2 및 X4는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;R1,R5, R8 및 R12은 각각 독립적으로 H, CH2F, CHF2, CF3, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR13, CON(R13)2, CH2OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, OR13, SR13 또는 N(R13)2이고;R2, R3, R4, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, OR13, SR13 또는 N(R13)2이고;R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, CH2F, CHF2, CF3, CN, N3, F, Cl, Br, I, COOR13, CON(R13)2, CH2OH, CH2N3, OR13, SR13, N(R13)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C2-C10 치환된 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, C2-C10 헤테로아릴 또는 C2-C10 치환된 헤테로아릴이고;각각의 R13은 독립적으로 H, -C(=Z)R14, -C(=Z)OR14, -C(=Z)SR14, -C(=Z)N(R14)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C2-C10 치환된 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, C2-C10 헤테로아릴 또는 C2-C10 치환된 헤테로아릴이고;각각의 R14은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, C2-C10 헤테로사이클로알킬, C2-C10 치환된 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 치환된 아릴, C2-C10 헤테로아릴 또는 C2-C10 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 Z는 독립적으로 O, S 또는 NR13이고;K는 O, S, S(O), S(O)2, NH 또는 NR13의 변수이고;Base1 및 Base2는 각각 독립적으로:[이미지][이미지][이미지][이미지][이미지][이미지][이미지]또는[이미지]이고,여기서,A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 H, OH, SH, F, Cl, Br, I, NH2, OR13, SR13, NHR13, N(R13)2 또는 R14이고; 상기 C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 치환된 알케닐, C2-C6 치환된 알키닐, C2-C10 치환된 헤테로사이클로알킬, C6-C10 치환된 아릴 또는 C2-C10 치환된 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -SH, -NH2, =O, =NH, =S, ≡N, 할로겐, -N3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -CN 및 -COORp로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1, 2, 3 또는 4개로 치환되고, Rp는 수소 또는 C1-C6 알킬임.