Gem-substituted alphaVbeta3 integrin antagonistsThe present invention relates to a class of compounds represented by the Formula I. or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutical compositions comprising compounds of the Formula I, and methods of selectively inhibiting or antagonizing the alphavbeta3 and/or the alphavbeta5 integrin.A following formula: compound or its pharmacy acceptable salt, isomer, enantiomer, tautomer, raceme or polymorphic form: wherein be 4-8 unit's monocycle or 7-12 unit dicyclo; optional saturated or unsaturated, optionally be selected from following substituting group and replace by one or more: alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, halogen, alkoxyalkyl, aminoalkyl group, hydroxyl, nitro, alkoxyl group, hydroxyalkyl, alkylthio, amino, alkylamino, arylamino, alkyl sulfonamide, acyl group, acyl amino, alkyl sulfone, sulphonamide, allyl group, alkenyl, methylene-dioxy, ethylenedioxy, alkynyl group, methane amide, cyano group and-(ch 2) n-cor, wherein n is 0-2, r is hydroxyl, alkoxyl group, alkyl or amino; a 1for the 5-9 of following formula unit's monocycle or 7-12 unit encircle heterocycle more , it comprises at least one nitrogen-atoms and individual o, n, s, the so of being selected from of optional 1-5 2or the heteroatoms of co or group; optional saturated or unsaturated; optional be selected from following r by one or more kreplace: hydroxyl, alkyl, alkoxyl group, alkoxyalkyl, alkylthio, haloalkyl, cyano group, amino, alkylamino, halogen, acyl amino, sulphonamide and-cor, wherein r is hydroxyl, alkoxyl group, alkyl or amino; perhaps a 1for y wherein 1be selected from n-r 2, o and s; r 2be selected from following group: h; alkyl; aryl; hydroxyl; alkoxyl group; cyano group; alkenyl; alkynyl group; amido; alkyl-carbonyl; aryl carbonyl; alkoxy carbonyl; aryloxycarbonyl; halogenated alkyl carbonyl; halo alkoxy carbonyl; the alkylthio carbonyl; the arylthio carbonyl; the acyloxy methoxycarbonyl; r 2with r 7constitute the heterocycle that 4-12 unit comprises two nitrogen together, optional be selected from following substituting group and replace: low alkyl group, alkylthio, alkylamino, hydroxyl, ketone group, alkoxyl group, halo, phenyl, amino, carboxyl or carboxyl ester and fused phenyl by one or more; perhaps r 2with r 7constitute 5-9 unit hetero-aromatic ring together, optionally be selected from following substituting group and replace: low alkyl group, phenyl, alkoxyl group and hydroxyl by one or more; perhaps r 2with r 75 yuan of hetero-aromatic rings of formation and aryl or heteroaryl ring condensed together; r 7(when not with r 2one time-out) and r 8independently be selected from following group: h; alkyl; alkenyl; alkynyl group; aralkyl; amino; alkylamino; hydroxyl; alkoxyl group; arylamino; amido, alkyl-carbonyl, aryl carbonyl; alkoxy carbonyl, aryloxy, aryloxycarbonyl; halogenated alkyl carbonyl; halo alkoxy carbonyl; the alkylthio carbonyl; the arylthio carbonyl; the acyloxy methoxycarbonyl; cycloalkyl; bicyclic alkyl; aryl; acyl group; benzoyl; perhaps nr 7and r 8constitute monocycle or dicyclo that 4-12 unit contains a nitrogen together, optional be selected from following substituting group and replace by one or more: low alkyl group, carboxy derivatives, aryl or hydroxyl, wherein said ring is optional to comprise a heteroatoms that is selected from o, n and s; r 5be selected from h or alkyl; perhaps a 1for y wherein 2be selected from alkyl; cycloalkyl; bicyclic alkyl; aryl; monocyclic heterocycles; z 1be selected from ch 2, o, ch 2o, nh, co, s, so, ch (oh) or so 2z 2for comprising 0-3 connection base that is selected from heteroatomic 1-5 the carbon of o, s or n; perhaps z 1-z 2can further comprise methane amide, sulfone, sulphonamide, alkenyl, alkynyl group or acyl group; z wherein 1-z 2carbon and nitrogen-atoms is optional is replaced by following group: alkyl, alkoxyl group, alkylthio, alkyl sulfone, aryl, alkoxyalkyl, alkylamino, heteroaryl, hydroxyl, alkenyl, alkynyl group, carboxyalkyl, halogen, haloalkyl or acyl amino; z 2-z 1be connected with ring a with respect to substituent position of x-or contraposition; n is integer 1 or 2;r cfor being selected from following group: hydrogen, alkyl, halogen, hydroxyl, nitro, alkoxyl group, amino, haloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxyalkyl, aminoalkyl group, hydroxyalkyl, alkylthio, alkylamino, arylamino, alkyl sulfonyl amino, acyl group, acyl amino, alkylsulfonyl, sulphonamide, allyl group, alkenyl, methylene-dioxy, ethylenedioxy, alkynyl group, alkynyl group alkyl, carboxyl, alkoxy carbonyl, formamido-, cyano group and-(ch2) ncor, wherein n is 0-2, r is selected from hydroxyl, alkoxyl group, alkyl and amino; x is selected from following group :-chr e,-nhr f-,-o-,-s-,-so 2-and co, wherein r ebe h, low alkyl group, alkoxyl group, cycloalkyl, alkoxyalkyl, hydroxyl, alkynyl group, alkenyl, haloalkyl, alkylthio, aralkyl or aryl; wherein work as r eduring for hydroxyl, this hydroxyl can choose wantonly with chain in carboxylic acid functional constitute lactone; r wherein fbe selected from h, alkyl, aryl, benzyl or haloalkyl; y is selected from (ch 2) p,-cr g,-nr g, co or so 2, r wherein gbe selected from following group: h, alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, alkynyl group, aryl, heteroaryl, aralkyl, hydroxyl, alkoxyl group and carboxyalkyl; wherein p is 0 or...
젬-치환 알파 Ｖ 베타 3 인테그린 길항제화학식 I로 표시되는 화합물 부류 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 αVβ3 및/또는 αVβ 5 인테그린을 선택적으로 억제 또는 길항하는 방법에 관한 것이다. (화학식 I) 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 거울상이성질체, 토토머, 라세미체 및 다형체. (화학식 I) [이미지] 상기 식에서, [이미지] 는 4-8원 단고리 또는 7-12원 이고리 환이고, 선택적으로 포화 또는 불포화이며, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알콕시알킬, 아미노알킬, 히드록시, 니트로, 알콕시, 히드록시알킬, 티오알킬, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술폰아미드, 아실, 아실아미노, 알킬술폰, 술폰아미드, 알릴, 알케닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알키닐, 카르복사미드, 시아노, 및 -(CH2)nCOR(여기서, n은 0 내지 2이고 R은 히드록시, 알콕시, 알킬 또는 아미노이다)로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; A1은 선택적으로 포화 또는 불포화된, 적어도 하나의 질소원자와 선택적으로 O, N, S, SO2, 또는 CO로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 하기 식의 5-9원 단고리 또는 7-12원 다고리 헤테로환이며; [이미지] 히드록시, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 티오알킬, 할로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 할로겐, 아실아미노, 술폰아미드, 및 -COR(여기서, R은 히드록시, 알콕시, 알킬 또는 아미노이다)로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 Rk로 선택적으로 치환되고; 또는 A1은 [이미지] 이며, 상기 식에서 Y1은 N-R2, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되고; R2는 H; 알킬; 아릴; 히드록시; 알콕시; 시아노; 알케닐; 알키닐; 아미도; 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴티오카르보닐; 아실옥시메톡시카르보닐로 구성되는 군으로부터 선택되고; R7과 함께 취해진 R2는 4-12원 2질소 함유 헤테로고리를 형성하며, 저급알킬, 티오알킬, 알킬아미노, 히드록시, 케토, 알콕시, 할로, 페닐, 아미노, 카르복실 또는 카르복실에스테르, 및 융합 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R7과 함께 취해진 R2는 5-9원 헤테로방향족 고리를 형성하며, 저급알킬, 페닐, 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R7과 함께 취해진 R2는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 5원 헤테로방향족 고리를 형성하고; R7(R2와 함께 취하지 않을 때) 및 R8은 H; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아랄킬; 아미노; 알킬아미노; 히드록시; 알콕시; 아릴아미노; 아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐; 알콕시키르보닐, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐; 할로알킬카르보닐; 할로알콕시카르보닐; 알킬티오카르보닐; 아릴티오카르보닐; 아실옥시메톡시카르보닐; 시클로알킬; 비시클로알킬; 아릴; 아실; 벤조일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또는 NR7과 R8은 함께 취해져서 4-12원 1질소 함유 단고리 환 또는 이고리 환을 형성하며, 저급알킬, 카르복실 유도체, 아릴 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 고리는 O, N 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로원자를 선택적으로 함유하고; R5는 H 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 또는 A1은 [이미지] 이며, 상기 식에서 Y2는 알킬; 시클로알킬; 비시클로알킬; 아릴; 단고리 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택되고; Z1은 CH2, O, CH20, NH, CO, S, SO, CH(OH) 및 SO2로 구성되는 군으로부터 선택되고; Z2는 O, S 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 1 내지 5개 탄소 링커이고; 또는 달리 Z1-Z2는 카르복사미드, 술폰, 술폰아미드, 알케닐, 알키닐, 또는 아실기를 더 함유할 수 있으며; 여기에서 Z1-Z2의 탄소 및 질소원자는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬술폰, 아릴, 알콕시알킬, 알킬아미노, 헤테로아릴, 히드록시, 알케닐, 알키닐, 카르복시알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 아실아미노로 선택적으로 치환되고; Z2-Z1은 X-치환기에 관한 메타- 또는 파라-위치에서 고리 A에 부착되고; n은 정수 1 또는 2이고; Rc는 수소, 알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 알콕시, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 티오알킬, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐아미노, 아실, 아실아미노, 술포닐, 술폰아미드, 알릴, 알케닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알키닐, 알키닐알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복사미도, 시아노, 및 (CH2)nCOR(여기서, n은 0 내지 2이고 R은 히드록시, 알콕시, 알킬 및 아미노로부터 선택된다)로 구성되는 군으로부터 선택되고; X는 -CHRe-, -NHRf-, -O-, -S-, -S02-, 및 CO로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 Re는 H, 저급알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 알키닐, 알케닐, 할로알킬, 티오알킬, 아랄킬 또는 아릴이고; Re가 히드록시일 때 이 히드록시는 사슬의 카르복실산 기능과 락톤을 선택적으로 형성할 수 있고; Rf는 H, 알킬, 아릴, 벤질, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; Y는 (CH2)p, -CRg-, -NRg, CO 및 SO2로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 Rg는 H, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 히드록시, 알콕시, 및 카르복시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; p는 0 또는 1이고; 또는 기 X-Y는 아실, 알킬, 술포닐, 아미노, 에테르, 티오에테르, 카르복사미도, 술폰아미도 및 올레핀으로 구성되는 군으로부터 선택된 부분을 함유할 수 있고; Y3 및 Y4는 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 할로겐, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬술폰, 알켄 또는 알킨으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 알킬기는 N, O, 및 S 및 SO2로 구성되는 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고; 또는 Y3이 아릴 또는 헤테로아릴일 때 Y4는 아릴, 헤테로아릴, 알켄, 알킨, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알콕시알킬 또는 알킬술폰일 수 있고; Y5는 C이고; 선택적으로, Y3, Y4 및 Y5는 술폰(S02)기를 형성할 수 있고; 또는 Y4와 함께 취해진 Y3은 3-8원 단고리 또는 7-11원 이고리 환을 형성하고 2 내지 3개의 이중결합을 함유하며 O, NRg, S, CO 또는 S02로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자 또는 작용기를 함유하고, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알킨, 시아노, 알킬술폰, 술폰아미드, 카르보알콕시 및 카르복시알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; Rb는 X2-Rh이며, 여기서 X2는 O, S 및 NRj로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rh 및 Rj는 H, 알킬, 아릴, 아랄킬, 아실, 및 알콕시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.