Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulantsThis invention is directed to aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives selected from formulae (I), (II) and (III), wherein Z, Z, R, R, R, R, R and R are defined herein. These compounds are useful as anti-coagulants.Chemical compound or its pharmaceutically acceptable salt with following formula of single stereoisomer or its form of mixtures: wherein: z 1be-o-,-n (r 7)-,-ch 2o-or-s (o) n-(wherein n is 0-2); z 2be-o-,-n (r 7)-,-och 2-or-s (o) n-(wherein n is 0-2); r 1and r 4be independently respectively hydrogen, halogen, alkyl, nitro ,-or 7,-c (o) or 7, -c (o) n (r 7) r 8,-n (r 7) r 8,-n (r 7) c (o) r 7, or-n (h) s (o) 2r 9r 2be-c (nh) nh 2,-c (nh) n (h) or 7,-c (nh) n (h) c (o) or 9,-c (nh) n (h) c (o) r 7,-c (nh) n (h) s (o) 2r 9or -c (nh) n (h) c (o) n (h) r 7: r 3be hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, nitro, urea groups, guanidine radicals ,-or 7, --c(nh)nh 2、-c(nh)n(h)or 7、-c(o)n(r 7)r 8、 -r 10-c(o)n(r 7)r 8、-ch(oh)c(o)n(r 7)r 8、-n(r 7)r 8、 -r 10-n(r 7)r 8、-c(o)or 7、-r 10-c(o)or 7、-n(r 7)c(o)r 7、(1，2) -tetrahydro-pyrimidine base (choose wantonly and replaced by alkyl), (1,2)-imidazole radicals (are chosen wantonly by alkanebase replaces) or (1,2)-imidazolinyl (choose wantonly and replaced by alkyl); r 5be independently respectively hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, nitro, aralkoxy ,-or 9, -r 10-or 9、-n(r 7)r 8、-c(o)or 7、-r 10-c(o)or 7、 -c(o)n(r 7)r 8、-r 10-c(o)n(r 7)r 8、 -c(o)n(r 7)ch 2c(o)n(r 7)r 8、-n(r 7)c(o)n(r 7)r 8、-n(r 7)c(o)nr 8、 -n (r 7) s (o) 2r 9, or-n (r 7) c (o) n (r 7)-ch 2c (o) n (r 7) r 8r 6be respectively aryl (randomly by halogen, haloalkyl, alkyl, aryl, aralkyl, hydroxyl, alkoxyl, aralkoxy, amino, dialkyl amido, alkyl monosubstituted amino, nitrebase, carboxyl, alkoxy carbonyl, amino carbonyl, alkyl monosubstituted amino carbonyl or dialkyl groupamino carbonyl replaces), aralkyl (wherein aryl randomly by halogen, haloalkyl,alkyl, aryl, aralkyl, hydroxyl, alkoxyl, aralkoxy, amino, dialkyl groupamino, alkyl monosubstituted amino, nitro, carboxyl, alkoxy carbonyl, amino carbonyl, single alkanebase amino carbonyl or dialkyl amino carbonyl replace), heterocyclic radical (randomly by halogen,haloalkyl, alkyl, aryl, aralkyl, hydroxyl, alkoxyl, aralkoxy, ammoniabase, dialkyl amido, alkyl monosubstituted amino, nitro, carboxyl, alkoxy carbonyl, aminocarbonyl, alkyl monosubstituted amino carbonyl or dialkyl amino carbonyl replace) or heterocyclic radical alkanebase (wherein heterocyclic radical randomly by halogen, haloalkyl, alkyl, aryl, aralkyl,hydroxyl, alkoxyl, aralkoxy, amino, dialkyl amido, alkyl monosubstituted amino, nitrebase, carboxyl, alkoxy carbonyl, amino carbonyl, alkyl monosubstituted amino carbonyl or dialkyl groupamino carbonyl replaces); r 7and r 8be independently respectively hydrogen, alkyl, aryl (randomly by halogen, haloalkyl, alkyl, aryl, aralkyl, hydroxyl, alkoxyl, aralkoxy, amino, dialkyl groupamino, alkyl monosubstituted amino, nitro, carboxyl, alkoxy carbonyl, amino carbonyl, single alkanebase amino carbonyl or dialkyl amino carbonyl replace) or aralkyl (wherein aryl is appointedchoosing ground by halogen, haloalkyl, alkyl, aryl, aralkyl, hydroxyl, alkoxyl,aralkoxy, amino, dialkyl amido, alkyl monosubstituted amino, nitro, carboxyl, alcoxylbase carbonyl, amino carbonyl, alkyl monosubstituted amino carbonyl or dialkyl amino carbonyl replace); r 9be respectively that alkyl, aryl are (randomly by halogen, haloalkyl, alkyl, aryl, virtue alkyl, hydroxyl, alkoxyl, aralkoxy, amino, dialkyl amido, monoalkyl ammoniabase, nitro, carboxyl, alkoxy carbonyl, amino carbonyl, alkyl monosubstituted amino carbonyl ordialkyl amino carbonyl replaces) or aralkyl (wherein aryl is randomly by halogen, halogensubstituted alkyl, alkyl, aryl, aralkyl, hydroxyl, alkoxyl, aralkoxy, amino,dialkyl amido, alkyl monosubstituted amino, nitro, carboxyl, alkoxy carbonyl, amino carbonyl,alkyl monosubstituted amino carbonyl or dialkyl amino carbonyl replace); and r 10be respectively alkylidene or alkenylene chain independently.
항응고제로서의 아릴 및 헤테로시클릴 치환된 피리미딘유도체본 발명은 화학식 (I), (II) 및 (III)로부터 선택된 아릴 및 헤테로아릴 치환된 피리미딘 유도체에 관한 것이고, 여기서, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 정의된다. 이들 화합물은 항응고제로서 유용하다.단일 입체 이성질체 또는 그의 혼합물로서 하기 화학식으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염: <화학식 I> [이미지] <화학식 II> [이미지] 및 <화학식 III> [이미지] 상기 식에서: Z1은 -O-, -N(R7)-, CH2O- 또는 -S(O)n (여기서 n은 0 내지 2임)이고; Z2는 -O-, -N(R7)-, -OCH2- 또는 -S(O)n-(여기서 n은 0 내지 2임)이고; R1 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 니트로, -OR7, -C(O)OR 7, -C(O)N(R7)R8, -N(R7)R8, -N(R7)C(O)R7, 또는 -N(H)S(O)2R9이고; R2는 -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(NH)N(H)C(O)OR9, -C(NH)N(H)C(O)R 7, -C(NH)N(H)S(O)2R9, 또는 -C(NH)N(H)C(O)N(H)R7이고; R3는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 우레이도, 구아니디노, -OR7, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR7, -C(O)N(R7)R8, -R10-C(O)N(R 7)R8, -CH(OH)C(O)N(R7)R8, -N(R7)R8, -R10-N(R7)R8, -C(O)OR7, -R 10-C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, (1,2)-테트라히드로피리미디닐(알킬에 의해 임의 치환됨), (1,2)-이미다졸릴(알킬에 의해 임의 치환됨), 또는 (1,2)-이미다졸리닐(알킬에 의해 임의 치환됨)이고; 각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 니트로, 아랄콕시, -OR9, -R10-OR9, -N(R7)R8, -C(O)OR7, -R10-C(O)OR7, -C(O)N(R7)R8, -R10-C(O)N(R7 )R8, -C(O)N(R7)CH2C(O)N(R7)R8, -N(R7)C(O)N(R7 )R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R9, 또는 -N(R7)C(O)N(R7)-CH2C(O)N(R7)R8이고; 각각의 R6는 아릴(할로, 할로알킬, 알킬, 아릴, 아랄킬, 히드록시, 알콕시, 아랄콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의 치환됨), 아랄킬(여기서 아릴은 할로, 할로알킬, 알킬, 아릴, 아랄킬, 히드록시, 알콕시, 아랄콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의 치환됨), 헤테로시클릴(할로, 할로알킬, 알킬, 아릴, 아랄킬, 히드록시, 알콕시, 아랄콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의 치환됨), 또는 헤테로시클릴알킬(여기서 헤테로시클릴은 할로, 할로알킬, 알킬, 아릴, 아랄킬, 히드록시, 알콕시, 아랄콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의 치환됨)이고; 각각의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴(할로, 할로알킬, 알킬, 아릴, 아랄킬, 히드록시, 알콕시, 아랄콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의 치환됨), 또는 아랄킬(여기서 아릴은 할로, 할로알킬, 알킬, 아릴, 아랄킬, 히드록시, 알콕시, 아랄콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의 치환됨)이고; 각각의 R9은 알킬, 아릴(할로, 할로알킬, 알킬, 아릴, 아랄킬, 히드록시, 알콕시, 아랄콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의 치환됨), 또는 아랄킬(여기서 아릴은 할로, 할로알킬, 알킬, 아릴, 아랄킬, 히드록시, 알콕시, 아랄콕시, 아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의 치환됨)이고, 각각의 R10은 독립적으로 알킬렌 또는 알킬리덴 쇄이다.