Thrombin inhibitorsThe invention relates to non-slow-binding thrombin inhibitors of the formula: A-B-C-Lys-D- wherein A is H, 2-hydroxy-3-cyclohexyl-proprionyl-, R1, R1-O-CO-, R1-SO2-, -(CHR2)nCOOR3, or an N-protecting group, wherein R1 is selected from -(1-6C)alkylene-COOH, (1-12C)alkyl, (2-12C)alkenyl, (6-14C)aryl, (7-15C)aralkyl and (8-16C)aralkenyl, the aryl group of which may be substituted with (1-6C)alkyl, (2-12C)alkoxy, hydroxy, or halogen; R2 is H or has the same meaning as R1, R3 is selected from H, (1-12C)alkyl, (2-12C)alkenyl, (6-14C)aryl, (7-15C)aralkyl and (8-16C)aralkenyl, the aryl group of which may be substitute with (1-6C)alkyl, (2-12C)alkoxy, hydroxy or halogen; n is an integer of 1 to 3; B is a bond, L-asp or an ester derivative thereof, Leu, norLeu, -N(benzyl)-CH2-CO-, -N(2-indane)-CH2-CO-, D-1 Piq, D-3 Piq, D-Tiq, Atc or a D-amino acid having a hydrophobic aromatic side chain; C is Azt, Pro, Pec, norLeu(cyclo)Gly, an amino acid of one of the formulae -N[(3-8C)cycloalkyl]-CH2-CO- or -N(benzol)-CH2-CO-, D is selected from COOH, tetrazole, oxazole, thiazole and benxothiazole; or a prodrug thereof; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the exception of the compound Me-D-Phe-Pro-Lys-COOH. The compounds can be used as antithrombotic agents.Non-slow fixation type thrombin inhibitors that is expressed from the next:a-b-c-lys-d wherein a is h, 2-hydroxyl-3-cyclohexyl-propionyl-and, r 1, r 1-o-co-, r 1-co-, r 1-so 2-,-(chr 2) ncoor 3, or the n-protected base, r wherein 1be selected from-(1-6c) alkylidene group-cooh, (1-12c) alkyl, (2-12c) alkenyl, (6-14c) aryl, (7-15c) aralkyl and (8-16c) aromatic yl alkenyl, its aryl can be by (1-6c)alkyl, (2-12c) alkoxyl group, hydroxyl or halogen replace;r 2be h or have and r 1identical meaning; r 3be selected from h, (1-12c) alkyl, (2-12c) alkenyl, (6-14c) aryl, (7-15c) aralkyl base and (8-16c) aromatic yl alkenyl, its aryl can be by (1-6c) alkyl, (2-12c) alkoxyl group, hydroxylbase or halogen replace;n is the integer of 1-3; b is a key, l-asp or its ester derivative, leu, norleu ,-n (benzyl)-ch 2-co-,-n (2-1,2-indane)-ch 2-co-, d-1-piq, d-3-piq, d-tiq, atc or have the d-amino acid of hydrophobic aromatic side chain; c is azt, pro, pec, norleu (ring) gly, the cycloalkyl of general formula-n[(3-8c)]-ch 2-co-or-n (benzyl)-ch 2the amino acid of one of-co-, d is selected from cooh, tetrazolium ， oxazole, thiazole and benzothiazole; or a and c have aforementioned meaning, and b is d-(3-8c) cycloalkyl l-ala, and d is a tetrazolium ， oxazole, thiazole or benzothiazole; or its prodrug; or acceptable salt on its pharmacology; but except the compound me-d-phe-pro-lys-cooh.
트롬빈 억제제본 발명은 하기 화학식 1의 비지연 결합성 트롬빈 억제제, 또는 이것의 전구 약물, 또는 이것의 약학적 허용염에 관한 것으로서, 단 상기 화합물중 화합물 Me-D-Phe-Pro-Lys-COOH는 제외된다.화학식 1A-B-C-Lys-D식 중, A는 수소, 2-히드록시-3-시클로헥실-프로피오닐-, R1, R1-O-CO-, R1-CO-, R1-SO2-, -(CHR2)nCOOR3, 또는 N-보호기로서, R1은 (C1-6)알킬렌-COOH, (C1-12)알킬, (C2-12)알케닐, (C6-14)아릴, (C7-15)아르알킬 및 (C8-16)아르알케닐중에서 선택되고, 이들 아릴기는 (C1-6)알킬, (C2-12)알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 치환될 수 있고,R2는 수소이거나 또는 R1과 동일하고,R3은 수소, (C1-12)알킬, (C2-12)알케닐, (C6-14)아릴, (C7-15)아르알킬 및 (C8-16)아르알케닐중에서 선택되고, 이들 아릴기는 (C1-6)알킬, (C2-12)알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 치환될 수 있고,n은 1 내지 3의 정수이고;B는 결합, L-Asp 또는 이들의 에스테르 유도체, Leu, 노르 Leu, -N(벤질)-CH2-CO-, -N-(2-인단)-CH2-CO-, D-1-Piq, D-3-Piq, D-Tiq, Atc 또는 소수성 방향족 측쇄를 가진 D-아미노산이고;C는 Azt, Pro, Pec, 노르 Leu(시클로)Gly, 식 -N[(C3-8)시클로알킬]-CH2-CO- 또는 N-(벤질)-CH2-CO-중 하나의 아미노산이고;D는 COOH, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸 및 벤조티아졸중에서 선택되거나; 또는A 및 C는 상기 언급된 의미를 가지고, B는 D-(C3-8)시클로알킬알라닌이며, D는 테트라졸, 옥사졸, 티아졸 또는 벤조티아졸이다.하기 화학식 1의 비지연 결합성 트롬빈 억제제, 또는 이것의 전구 약물, 또는 이것의 약학적 허용염. 화학식 1 A-B-C-Lys-D 식 중, A는 수소, 2-히드록시-3-시클로헥실-프로피오닐-, R1, R1-O-CO-, R1-CO-, R1-SO2-, -(CHR2)nCOOR3, 또는 N-보호기로서, R1은 (C1-6)알킬렌-COOH, (C1-12)알킬, (C2-12)알케닐, (C6-14)아릴, (C7-15)아르알킬 및 (C8-16)아르알케닐중에서 선택되고, 이들 아릴기는 (C1-6)알킬, (C2-12)알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 치환될 수 있고, R2는 수소이거나 또는 R1과 동일하고, R3은 수소, (C1-12)알킬, (C2-12)알케닐, (C6-14)아릴, (C7-15)아르알킬 및 (C8-16)아르알케닐중에서 선택되고, 이들 아릴기는 (C1-6)알킬, (C2-12)알콕시, 히드록시, 또는 할로겐으로 치환될 수 있고, n은 1 내지 3의 정수이고; B는 결합, L-Asp 또는 이들의 에스테르 유도체, Leu, 노르 Leu, -N(벤질)-CH2-CO-, -N-(2-인단)-CH2-CO-, D-1-Piq, D-3-Piq, D-Tiq, Atc 또는 소수성 방향족 측쇄를 가진 D-아미노산이고; C는 Azt, Pro, Pec, 노르 Leu(시클로)Gly, 식 -N[(C3-8)시클로알킬]-CH2-CO- 또는 N-(벤질)-CH2-CO-중 하나의 아미노산이고; D는 COOH, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸 및 벤조티아졸중에서 선택되거나; 또는 A 및 C는 상기 언급된 의미를 가지고, B는 D-(C3-8)시클로알킬알라닌이며, D는 테트라졸, 옥사졸, 티아졸 또는 벤조티아졸로서, 단 상기 화합물중 화합물 Me-D-Phe-Pro-Lys-COOH는 제외된다.