Heparanase inhibitors and use thereofThe invention relates to functionalized quinazoline compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds, and the use of such compounds as heparanase inhibitors for the treatment of diseases or conditions related to heparanse activity.The compound of logical formula (i)or its salt, hydrate, solvate, tautomer or stereoisomer,wherein:r1selected from h, hydroxyl, halogenated, c1-6alkyl, c1-4alkoxy, o-ch2phenyl, o- phenyl；r2selected from h, hydroxyl, halogenated, c1-6alkyl, c1-4alkoxy, o-ch2phenyl, o- phenyl；r3selected from h, hydroxyl, halogenated, c1-6alkyl, c1-4alkoxy, o-ch2phenyl, o- phenyl；r4selected from h, hydroxyl, halogenated, c1-6alkyl, c1-4alkoxy, o-ch2phenyl, o- phenyl；or r1and r2or r2and r3or r3and r4it is formed together c1-3alkylenedioxy group；l1selected from c6-10aryl, nh, nhc1-4alkyl, nhc1-4alkyl-nhc (o)-, nhc1-4alkyl-nhso2, azetidine base-nhc (o)-, azetidinyl-nhso2-、n(c1-4alkyl)2, wherein each alkyl is identical or different, and optionally by halogenated or hydroxyl replaces or l1it is not present；r5selected from h, halogenated, hydroxyl, c1-6alkyl, c1-6alkenyl, c1-6alkynyl, c3-6naphthenic base, optionally by 1 or 2 rxgroup takes the c in generation6-10aryl, optionally by 1 or 2 rxthe c that group replaces2-9heteroaryl, optionally by 1 or 2 rxgroup replaces miscellaneous naphthenic base, optionally by 1 or 2 rxgroup replace alkyl cycloheteroalkyl, optionally by 1 or 2 rxthe c (o)-that group replaces heterocyclylalkyl, ' (wherein r' and r ' is independently selected from h and c by nhc (nh) nr'r1-3alkyl), nhc (o) nr'r ' (wherein r' and r ' independently selected from h and c1-3alkyl) or r5it is not present；l2selected from c1-4alkyl, azetidinyl-c (o)-, c1-4alkyl-nhc (o)-, c1-4alkyl-nhso2-、-c(o)-、- so2-；or l2it is not present；r6selected from h, c1-6alkyl, guanidine radicals, nhc (nh) nh (c1-3alkyl), urea groups, nhc (o) nh (c1-3alkyl), optionally by 1 or 2 rxthe c that group replaces6-10aryl, optionally by 1 or 2 rxthe c that group replaces1-9heteroaryl, optionally by 1 or 2 rxbase the c that group replaces2-5heterocyclylalkyl, optionally by 1 or 2 rxthe c that group replaces3-6naphthenic base；r7for h or c1-6alkyl；or work as l2in the absence of, r6and r7nitrogen in connection is formed together optionally by 1 or 2 rxthe heterocycle that group replaces alkyl ring；each rxindependently selected from hydroxyl, halogenated, nitro, nr'r, ' (wherein r' and r ' is independently selected from h and c1-3alkyl), c1-4alkane base, c3-6naphthenic base, halogenated c1-4alkyl, c1-4alkoxy, c (o) c1-3alkyl, c (o) oc1-4alkyl, c (o) nhry, optionally by 1 or 2 rythe c that group replaces6-10aryl, optionally by 1 or 2 rythe c that group replaces2-9heteroaryl, c1-4alkyl-(c2-9it is miscellaneous aryl), optionally by 1 or 2 c1-4alkyl-substituted c2-5heterocyclylalkyl, optionally by 1 or 2 c1-4alkyl-substituted c1-4alkane base-(c2-5heterocyclylalkyl), optionally by 1 or 2 c1-4alkyl-substituted c (o)-c2-9heteroaryl；optionally by 1 or 2 c1-4 alkyl-substituted so2-c2-9heteroaryl or halogenated c1-4alkyl；or 2 adjacent rxgroup is formed together c1-3alkylidene two oxygroup；ryselected from h, hydroxyl, halogenated, c1-4alkyl, halogenated c1-4alkyl, c1-4alkoxy.
헤파라나제 억제제 및 그의 용도본 발명은 관능화된 퀴나졸린 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 헤파라나제 활성과 관련된 질환 또는 상태의 치료를 위한 헤파라나제 억제제로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.[이미지]여기서:R1은 H, 히드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, O-CH2페닐, O-페닐로부터 선택되고;R2는 H, 히드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, O-CH2페닐, O-페닐로부터 선택되고;R3은 H, 히드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, O-CH2페닐, O-페닐로부터 선택되고;R4는 H, 히드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, O-CH2페닐, O-페닐로부터 선택되거나;또는 R1 및 R2, 또는 R2 및 R3, 또는 R3 및 R4는 함께 C1-3알킬렌디옥시를 형성하고;L1은 C6-10 아릴, NH, NHC1-4알킬, NHC1-4알킬-NHC(O)-, NHC1-4알킬-NHSO2-, 아제티디닐-NHC(O)-, 아제티디닐-NHSO2-, N(C1-4알킬)2로부터 선택되며 여기서 각각의 알킬은 동일하거나 상이하고 할로 또는 히드록실 기로 임의로 치환되거나, 또는 L1은 부재하고;R5는 H, 할로, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 1 또는 2개의 RX 기로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 1 또는 2개의 RX 기로 임의로 치환된 C2-9 헤테로아릴, 1 또는 2개의 RX 기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1 또는 2개의 RX 기로 임의로 치환된 알킬헤테로시클로알킬, 1 또는 2개의 RX 기로 임의로 치환된 C(O)-헤테로시클로알킬, NHC(NH)NR'R" (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-3알킬로부터 선택됨), NHC(O)NR'R" (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-3알킬로부터 선택됨)로부터 선택되거나, 또는 R5는 부재하고;L2는 C1-4 알킬, 아제티디닐-C(O)-, C1-4알킬-NHC(O)-, C1-4알킬-NHSO2-, -C(O)-, -SO2-로부터 선택되거나; 또는 L2는 부재하고;R6은 H, C1-6 알킬, 구아니디닐, NHC(NH)NH(C1-3알킬), 우레이도, NHC(O)NH(C1-3알킬), 1 또는 2개의 RX 기로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 1 또는 2개의 RX 기로 임의로 치환된 C1-9 헤테로아릴, 1 또는 2개의 RX 기로 임의로 치환된 C2-5 헤테로시클로알킬, 1 또는 2개의 RX 기로 임의로 치환된 C3-6시클로알킬로부터 선택되고;R7은 H 또는 C1-6 알킬이거나;또는 L2가 부재하는 경우에 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1 또는 2개의 RX 기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;각각의 RX는 독립적으로 히드록실, 할로, 니트로, NR'R" (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-3알킬로부터 선택됨), C1-4 알킬, C3-6시클로알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)C1-3알킬, C(O)OC1-4알킬, C(O)NHRY, 1 또는 2개의 RY 기로 임의로 치환된 C6-10아릴, 1 또는 2개의 RY 기로 임의로 치환된 C2-9헤테로아릴, C1-4알킬-(C2-9헤테로아릴), 1 또는 2개의 C1-4알킬 기로 임의로 치환된 C2-5헤테로시클로알킬, 1 또는 2개의 C1-4알킬 기로 임의로 치환된 C1-4알킬-(C2-5헤테로시클로알킬), 1 또는 2개의 C1-4 알킬 기로 임의로 치환된 C(O)-C2-9헤테로아릴; 1 또는 2개의 C1-4 알킬 기, 또는 할로C1-4 알킬 기로 임의로 치환된 SO2-C2-9헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2개의 인접한 RX 기는 함께 C1-3알킬렌디옥시를 형성하고;RY는 H, 히드록실, 할로, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C1-4알콕시로부터 선택된다.