DIARYL SUBSTITUTED 6,5-FUSED RING COMPOUNDS AS C5aR INHIBITORSThe present disclosure provides, inter alia, Compounds of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof that are modulators of the C5a receptor. Also provided are pharmaceutical compositions and methods of use including the treatment of diseases or disorders involving pathologic activation from C5a and non-pharmaceutical applications.A compound of Formula (I)or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,ring vertex a is N or C(R2c), ring vertex b is N or C(R2d), and ring vertex e is N or C(R2e), wherein no more than one of a, b and e is N;X1 is selected from the group consisting of a bond, Ci-8 alkyl ene, C(O), C(0)-Ci-4 alkylene, and S(0)2;R1 is selected from the group consisting ofa) 5- to lO-membered heteroaryl having from 1 to 4 heteroatoms as ring vertices selected from N, O and S;b) C6-io aryl;c) C3-8 cycloalkyl;d) 4- to 8-membered heterocycloalkyl having from 1 to 2 heteroatoms as ring vertices selected from N, O and S; ande) Ci -8 alkyl, Ci-8 alkoxy, Ci-shaloalkyl, -C(0)NRlaRlb, and C02Rla; wherein Rla and Rlb are each independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-8 alkyl, C6-io aryl, and -Ci-6 alkylene-C6-io aryl;wherein the group X '-R1 is optionally substituted with 1 to 5 Rx substituents;R2a and R2e are each independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, Ci-6 haloalkyl,-0-Ci-6 haloalkyl, -S-Ci-6 alkyl, -Ci-6 alkyl-O-Ci-6 alkyl, -Ci-6 alkyl-S-Ci-6 alkyl, CN, and halogen, and at least one of R2a and R2e is other than hydrogen; R2b, R2c, and R2d are each independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, Ci-6 haloalkyl, -0-Ci-6 haloalkyl, -S-Ci-6 alkyl, -Ci-6 alkyl-O-Ci-6 alkyl, -Ci-6 alkyl-S-Ci-6 alkyl, cyano, and halogen;each R3 is independently selected from the group consisting of hydroxyl, Ci-4 alkyl, Ci-4 haloalkyl and Ci-4 hydroxy alkyl, and optionally two R3 groups on the same carbon atom are combined to form oxo (=0), and optionally two R3 groups and the carbon atoms they are attached to form a 3-6 membered ring with 0-2 hetereoatoms as ring members selected from O, N, and S;R4 is independently selected from the group consisting of -X2-OR4a, -X2-NR4aR4b,X2-CONR4aR4b, X2-NR4a-C(0)R4a, -X2-NR4a-C(0)NR4aR4b, -X2-NR4a-C(0)0R4a, -X2-NR4a-C(0)-Ci-3 alkylene-OR4a and X2-NR4a-C(0)-Ci-3 alkylene-NR4aR4b;wherein each X2 is independently a bond, C(O), Ci-4 alkylene, C(0)-Ci-4 alkylene, and Ci -4 alkylene-C(O), and each R4a and R4b is independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-4 alkyl, and Ci-4 haloalkyl;each R5 is independently selected from the group consisting of Ci-8 alkyl, Ci-8 alkoxy, Ci-8 haloalkyl, Ci-8 halo alkoxy, Ci-8hydroxyalkyl, halogen, OH, CN, C(0)R5a and C02R5a; wherein each R5a is independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-4 alkyl, and Ci-4 haloalkyl;each Rx is independently selected from the group consisting of halogen, CN, Ci-4 alkyl, Ci-4 alkoxy, Ci-4 haloalkyl, Ci-4 haloalkoxy, Ci-4 hydroxy, C2-4 alkenyl, C3-6 cycloalkyl, CO2-C1-4 alkyl, and CONH2;the subscript m is 0, 1, 2, 3 or 4; andthe subscript n is 0, 1, 2 or 3.
C5aR 억제제로서의 디아릴 치환된 6,5-융합 고리 화합물본 발명의 개시는 특히 C5a 수용체의 조절제인 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. C5a로부터의 병리학적 활성화를 수반하는 질병 또는 장애의 치료 및 비-약학적 적용을 포함하는 약학적 조성물 및 사용 방법이 또한 제공된다.하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:상기 식에서,고리 꼭지점 a는 N 또는 C(R2c)이고, 고리 꼭지점 b는 N 또는 C(R2d)이고, 고리 꼭지점 e는 N 또는 C(R2e)이고, 여기서 a, b 및 e 중 1개 이하는 N이고;X1은 결합, C1-8 알킬렌, C(O), C(O)-C1-4 알킬렌, 및 S(O)2로 구성된 군으로부터 선택되고;R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택되고;a) 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴;b) C6-10 아릴; c) C3-8 사이클로알킬;d) 고리 꼭지점으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬; 및e) C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, -C(O)NR1aR1b, 및 -CO2R1a; 여기서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C6-10 아릴, 및 -C1-6 알킬렌-C6-10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;여기서, -X1-R1 기는 1 내지 5개의 Rx 치환기로 선택적으로 치환되고;R2a 및 R2e는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, CN, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고, R2a 및 R2e 중 적어도 하나는 수소가 아니고;R2b, R2c, 및 R2d는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 할로알킬, -S-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-S-C1-6 알킬, 시아노, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되고;각각의 R3는 독립적으로 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 하이드록시알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 선택적으로 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R3 기는 조합되어 옥소 (=O)를 형성하고, 선택적으로 2개의 R3 기 및 이들이 부착된 탄소 원자는 고리 구성원으로서 O, N, 및 S로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자를 갖는 3-6원 고리를 형성하고;R4는 독립적으로 -X2-OR4a, -X2-NR4aR4b, -X2-CONR4aR4b, -X2-NR4a-C(O)R4a, -X2-NR4a-C(O)NR4aR4b, -X2-NR4a-C(O)OR4a, -X2-NR4a-C(O)-C1-3 알킬렌-OR4a 및 -X2-NR4a-C(O)-C1-3 알킬렌-NR4aR4b로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 X2는 독립적으로 결합, C(O), C1-4 알킬렌, C(O)-C1-4 알킬렌, 및 C1-4 알킬렌-C(O)이고, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;각각의 R5는 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, C1-8 할로알콕시, C1-8 하이드록시알킬, 할로겐, OH, CN, C(O)R5a 및 CO2R5a로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R5a는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;각각의 Rx는 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 하이드록시, C2-4 알케닐, C3-6 사이클로알킬, CO2-C1-4 알킬, 및 CONH2로 구성된 군으로부터 선택되고;아래 첨자 m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;아래 첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.