Linear peptide antibioticsProvided herein are antibacterial compounds, wherein the compounds in some embodiments have broad spectrum bioactivity. The compounds provided herein can in other embodiments overcome the resistance conferred by single amino acid mutations at defined positions of bacterial Signal Peptidases (SPases) and in other embodiments provide for a broad spectrum of antibiotic bioactivity. Pharmaceutical compositions and methods for treatment using the compounds described herein are also provided.A compound having the structure of Formula A, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof: [Image], D) [Image], E) [Image], F) [Image], G) [Image] and H) [Image]; R2, R4, R10, R11, R12 and R13 are each independently -H, -CH2OH, -CH(OH)(CH3), -CH2CF3, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR25, -CH2CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OR25, -CH2C (O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)N(H)C(H)(CH3)CO2H, -CH2CH2C(O)N(H)C(H)(CO2H)CH2CO2H, -CH2NR21R22 , -(CH2)2NR21R22, -(CH2)3NR21R22, -(CH2)4NR21R22, -(CH2)4N+(R25)3, -(CH2)4N(H)C(O)(2,3-dihydroxybenzene ), optionally substituted C1-C8alkyl, optionally substituted C1-C8heteroalkyl, optionally substituted C3-C8cycloalkyl, optionally substituted —CH2-C3-C8cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, [image], [image], [image], [image] or [image]; R 3 is methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl; R 5 is H, methyl, ethyl or -CH2OH; R6 is -C(=O)R14; Rx is H, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C1-C6 heteroalkyl or optionally substituted C3-C8 cycloalkyl; or Rx and R2 together with the nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen containing ring; Ry is H or methyl; or Ry and R5 together with the nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen containing ring; Rz is -NR15R16, -CH2-NR15R16 or -(CH2)2-NR15R16; R7 is optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclo linear or minute of about 1-22 carbon atoms optionally including alkyl, optionally substituted alkenyl or optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycloalkyl or optionally substituted [image] within or at the alkyl chain terminus a topographical alkyl chain, wherein Z is a bond, O, S, NH, CH2, NHCH2 or C≡C; R8 is a bond, -O- or -N(R17)-, optionally substituted C1-C6alkyl, optionally substituted C1-C6 heteroalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl; R9 is -CH2OH, -CH2CH(CH3)2, [image], [image] or [image] R14 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, -C(O)OR28, -CF2C(O)OH or [image]; R15 and R16 are each independently H or C1-C4alkyl; is H, methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl; R18, R19 and R20 are each independently H or methyl; each R21 is independently H or C1-C4alkyl; each R22 is independently H, C1-C4 alkyl, -C(=NH)(NH2) or -CH(=NH); R23 is H, C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy; R24 is -H, -CH2OH, -CH(OH) )(CH3), -CH2CF3, -C(O)R26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R27, CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR25, -CH2CH2C(O)OH, - CH2CH2C(O)OR25, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)N(H)C(H)(CH3)CO2H, -CH2CH2C(O)N(H)C(H) )(CO2H)CH2CO2H, -CH2NR21R22, -(CH2)2NR21R22, -(CH2)3NR21 R22, -(CH2)4NR21R22, -(CH2)4N+(R25)3, -(CH2)4N(H)C(O)(2,3-dihydroxybenzene), optionally substituted C1-C8alkyl, optionally substituted C1-C8 heteroalkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted -CH2-C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, [image] , [image], [image], [image], or [image]; each R 25 is independently C 1 -C 6 alkyl; R 26 is H or C 1 -C 4 alkyl; R 27 is H or C 1 -C 4 alkyl ; R 28 is C 1 -C 6 alkyl; n is 0 or 1; p is 0 or 1; q is 0 or 1.
선형 펩티드 항생제본 발명은 일부 실시양태에서 광범위 생체활성을 갖는 항균성 화합물을 제공한다. 본원에서 제공된 화합물은 박테리아 신호 펩티다제(SPases)의 규정된 위치에서 단일 아미노산 변이에 의하여 부여되는 내성을 극복하며, 기타 실시양태에서 광범위 항생제 생체활성을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 사용한 약학적 조성물 치료 방법도 또한 제공된다.하기 화학식 A의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:<화학식 A>[이미지]상기 식에서, R1은,A) [이미지],B) [이미지],C) [이미지],D) [이미지],E) [이미지],F) [이미지],G) [이미지] 및H) [이미지]로부터 선택되며;R2, R4, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH(OH)(CH3), -CH2CF3, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR25, -CH2CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OR25, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)N(H)C(H)(CH3)CO2H, -CH2CH2C(O)N(H)C(H)(CO2H)CH2CO2H, -CH2NR21R22, -(CH2)2NR21R22, -(CH2)3NR21R22, -(CH2)4NR21R22, -(CH2)4N+(R25)3, -(CH2)4N(H)C(O)(2,3-디히드록시벤젠), 임의로 치환된 C1-C8알킬, 임의로 치환된 C1-C8헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 -CH2-C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, [이미지], [이미지], [이미지], [이미지] 또는 [이미지]이며;R3은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;R5는 H, 메틸, 에틸 또는 -CH2OH이고;R6은 -C(=O)R14이며;Rx는 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6헤테로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬이거나; 또는 Rx 및 R2는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 질소 함유 고리를 형성하며;Ry는 H 또는 메틸이거나; 또는 Ry 및 R5는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 질소 함유 고리를 형성하며;Rz는 -NR15R16, -CH2-NR15R16 또는 -(CH2)2-NR15R16이고;R7은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는, 알킬 쇄내에서 또는 알킬 쇄 말단에서 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 [이미지]를 임의로 포함하는 약 1-22개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 쇄이며, 여기서 여기서 Z는 결합, O, S, NH, CH2, NHCH2 또는 C≡C이며;R8은 결합, -O- 또는 -N(R17)-, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;R9는 -CH2OH, -CH2CH(CH3)2, [이미지], [이미지] 또는 [이미지]이며;R14는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -C(O)OR28, -CF2C(O)OH 또는 [이미지]이며;R15 및 R16은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며;R17은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이며;R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 H 또는 메틸이며;각각의 R21은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며;각각의 R22는 독립적으로 H, C1-C4알킬, -C(=NH)(NH2) 또는 -CH(=NH)이며;R23은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이며;R24는 -H, -CH2OH, -CH(OH)(CH3), -CH2CF3, -C(O)R26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R27, CH2C(O)OH, -CH2C(O)OR25, -CH2CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OR25, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)N(H)C(H)(CH3)CO2H, -CH2CH2C(O)N(H)C(H)(CO2H)CH2CO2H, -CH2NR21R22, -(CH2)2NR21R22, -(CH2)3NR21R22, -(CH2)4NR21R22, -(CH2)4N+(R25)3, -(CH2)4N(H)C(O)(2,3-디히드록시벤젠), 임의로 치환된 C1-C8알킬, 임의로 치환된 C1-C8헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 -CH2-C3-C8시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, [이미지], [이미지], [이미지], [이미지],또는 [이미지]이며;각각의 R25는 독립적으로 C1-C6알킬이며;R26은 H 또는 C1-C4알킬이며;R27은 H 또는 C1-C4알킬이고;R28은 C1-C6알킬이고;n은 0 또는 1이며;p는 0 또는 1이며;q는 0 또는 1이다.