2-S-benzyl substituted pyrimidines as CRTH2 antagonistsProvided herein are 2-S-benzyl pyrimidine compounds having CRTH2 (G-protein- coupled chemoattractant receptor, expressed on Th2 cells) antagonistic activity, useful for the prophylaxis and treatment of diseases associated with CRTH2 activity, including the treatment of allergic diseases, eosinophil-related diseases and basophil-related diseases.The compound with formulas i：or its pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer or dynamic isomer, wherein：r1it is-co2r9、-c(o)nr8ar8b, nitrile or tetrazole radical；r4aand r4bit is hydrogen or (c independently of one another1-c6) alkyl；in each case, w, r2、r3、r5、r5a、r6、r7、r8a、r8b、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15, m and n be independently selected from following (i) or (ii)：(i) w is singly-bound ,-(ch2)m-、-o-、-s(o)n-、-nr7-、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nr7-、-nr7c(o)nr7- or-nr7c(o)o-；in each case, r2and r3independently selected from following (i) or (ii)：(i)r2and r3it is (a) hydrogen independently of one another；(b)f；(c)br；(d)i；(e)(c1-c6) alkyl；(f) by aryl, hydroxyl, carboxyl, alkoxy, carbamoyl, (c1-c6) alkyl-carbamoyl, two ((c1-c6) alkyl) carbamoyl, (c3-c7) cycloalkylcarbamoyl or (c3-c7) heterocyclylamino group formoxyl substitution (c1-c6) alkyl；(g) coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkyl；(h)(c3-c7) cycloalkyl；(i)-sr9；(j)-nr10r11；or (k) optionally coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkoxy；or(ii)r2and r3it is (a) hydrogen independently of one another；(b)cl；(c)(c1-c6) alkyl；(d) by aryl, hydroxyl, carboxyl, alkoxy, carbamoyl, (c1-c6) alkyl-carbamoyl, two ((c1-c6) alkyl) carbamoyl, (c3-c7) cycloalkylcarbamoyl or (c3-c7) heterocyclylamino group formoxyl substitution (c1-c6) alkyl；(e) coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkyl；(f)(c3-c7) cycloalkyl；(g)-sr9；(h)-nr12r13；or (i) optionally coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkoxy；r5it is (a) hydrogen；(b) halogen；(c) cyano group；(d) nitro；(e) hydroxyl；(f) phenyl；(g) phenoxy group；(h) benzyl；(i) benzyloxy；(j) guanidine radicals；(k) heterocyclic radical；(l)-nr14r15；(m) sulfamoyl；(n)(c1-c6) alkyl sulphonyl；(o)(c1-c6) alkyl amino sulfonyl；(p) two (c1-c6) alkyl amino sulfonyl；(q)-c(o)r9；(r)-c(o)or9；(s)-c(o)nr8ar8b；(t)-nr7c(o)r9；(u)-oc(o)nr8ar8b；(v)-nr7c(o)or9；(w)(c2-c6) alkenyl；(x) optionally coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkyl；(y) optionally coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkoxy；or (z) optionally coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkylthio group；r6it is (a) hydrogen；(b)(c1-c6) alkyl；(c)(c2-c6) alkenyl；(d)(c2-c6) alkynyl；(e)(c3-c7) cycloalkyl；(f) (the c being optionally substituted aryl or heteroaryl1-c6) alkyl；(g) (the c being optionally substituted aryl or heteroaryl2-c4) alkenyl；(h) coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkyl；(i) by-c (o) r6a(the c of substitution1-c6) alkyl；(j) coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkoxy；(k) coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkylthio group；(l) aryl；or (m) heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl are optionally selected from following one or more substituents substitution on it may replace position：(a) halogen；(b) cyano group；(c) nitro；(d) hydroxyl；(e) guanidine radicals；(f) heterocyclic radical；(g) phenyl；(h) phenoxy group；(i) benzyl；(j) benzyloxy；(k)-nr8ar8b；(l)-c(o)r9；(m)-c(o)nr8ar8b；(n)-oc(o)nr8ar8b；(o)-c(o)or9；(p)-nr7c(o)or9；(q)-nr7c(o)r9；(r) sulfamoyl；(s)(c1-c6) alkyl sulphonyl；(t)(c1-c6) alkyl amino sulfonyl；(u) two (c1-c6) alkyl amino sulfonyl；(v) optionally coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkyl；(w) optionally coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkoxy；(x) optionally coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkylthio group；r6ait is (a) hydrogen；(b)(c1-c6) alkyl；(c)(c2-c6) alkenyl；(d)(c2-c6) alkynyl；(e)(c3-c7) cycloalkyl；(f) (the c being optionally substituted aryl or heteroaryl1-c6) alkyl；(g) (the c being optionally substituted aryl or heteroaryl2-c4) alkenyl；(h) coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkyl；(i) coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkoxy；(j) coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkylthio group；(k) aryl；or (l) heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl are optionally selected from following one or more substituents substitution on it may replace position：(a) halogen；(b) cyano group；(c) nitro；(d) hydroxyl；(e) guanidine radicals；(f) heterocyclic radical；(g) phenyl；(h) phenoxy group；(i) benzyl；(g) benzyloxy；(k)-nr8ar8b；(l)-c(o)r9；(m)-c(o)nr8ar8b；(n)-oc(o)nr8ar8b；(o)-c(o)or9；(p)-nr7c(o)or9；(q)-nr7c(o)r9；(r) sulfamoyl；(s)(c1-c6) alkyl sulphonyl；(t)(c1-c6) alkyl amino sulfonyl；(u) two (c1-c6) alkyl amino sulfonyl；(v) optionally coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkyl；(w) optionally coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkoxy；(x) optionally coverlet-, it is double-or three-halogen substitution (c1-c6) alkylthio group；r7it is (a) hydrogen；(b)(c1-c6) alkyl；(c) phenyl；(d) by aryl, hydroxyl, carboxyl, alkoxy, carbamoyl, (c1-c6) alkyl-carbamoyl, two ((c1-c6) alkyl) carbamoyl, (c3-c7) cycloalkylcarbamoyl or (c3-c7) heterocyclylamino group formox...
ＣＲＴＨ２ 길항제로서의 ２－Ｓ－벤질 치환된 피리미딘 본 발명은 알레르기 질환, 호산구 관련 질환 및 호염구 관련 질환의 치료를 포함하는, CRTH2 활성과 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용한, CRTH2(G-단백질-커플된 케모어트랙탄트 수용체, Th2 세포에서 발현됨) 길항 작용을 갖는 2-S-벤질 피리미딘 화합물을 제공한다. 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체(stereoisomer) 또는 토토머(tautomer).[이미지]여기에서,R1은 -CO2R9, -C(O)NR8aR8b, 니트릴 또는 테트라졸릴이고; R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;각각의 경우에, 독립적으로, W, R2, R3, R5, R5a, R6, R7, R8a, R8b, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, m 및 n은 하기의 (I) 또는 (II)로부터 선택되며: (I) W는 단일 결합, -(CH2)m-, -O-, -S(O)n-, -NR7-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR7-, -NR7C(O)NR7- 또는 -NR7C(O)O-이며; 각각의 경우에, 독립적으로, R2 및 R3는 하기의 (i) 또는 (ii)로부터 선택되며: (i) R2 및 R3는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) F; (c) Br; (d) I; (e) (C1-C6)알킬; (f) 아릴, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디((C1-C6)알킬)카르바모일, (C3-C7)시클로알킬카르바모일 또는 (C3-C7)헤테로시클릴카르바모일에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (g) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (h) (C3-C7)시클로알킬; (i) -SR9; (j) -NR10R11; 또는 (k) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시이거나; 또는 (ii) R2 및 R3은 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) Cl; (c) (C1-C6)알킬; (d) 아릴, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디((C1-C6)알킬)카르바모일, (C3-C7)시클로알킬카르바모일 또는 (C3-C7)헤테로시클릴카르바모일에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (e) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (f) (C3-C7)시클로알킬; (g) -SR9; (h) -NR12R13; 또는 (i) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시이며; R5는 (a) 수소; (b) 할로겐; (c) 시아노; (d) 니트로; (e) 히드록시; (f) 페닐; (g) 페닐옥시; (h) 벤질; (i) 벤질옥시; (j) 구아니디노; (k) 헤테로시클릴; (l) -NR14R15; (m) 설파모일; (n) (C1-C6)알킬설포닐; (o) (C1-C6)알킬아미노설포닐; (p) 디(C1-C6)알킬아미노설포닐; (q) -C(O)R9; (r) -C(O)OR9; (s) -C(O)NR8aR8b; (t) -NR7C(O)R9; (u) -OC(O)NR8aR8b; (v) -NR7C(O)OR9; (w) (C2-C6)알케닐; (x) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (y) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시; 또는 (z) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬티오이며; R6는 (a) 수소; (b) (C1-C6)알킬; (c) (C2-C6)알케닐; (d) (C2-C6)알키닐; (e) (C3-C7)시클로알킬; (f) 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (g) 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 (C2-C4)알케닐; (h) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (i) -C(O)R6a에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (j) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시; (k) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬티오; (l) 아릴; 또는 (m) 헤테로아릴이며, 여기에서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 (a) 할로겐; (b) 시아노; (c) 니트로; (d) 히드록시; (e) 구아니디노; (f) 헤테로시클릴; (g) 페닐; (h) 페닐옥시; (i) 벤질; (j) 벤질옥시; (k) -NR8aR8b; (l) -C(O)R9; (m) -C(O)NR8aR8b; (n) -OC(O)NR8aR8b; (o) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (r) 설파모일; (s) (C1-C6)알킬설포닐; (t) (C1-C6)알킬아미노설포닐; (u) 디(C1-C6)알킬아미노설포닐; (v) 모노할로겐, 디할로겐, 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (w) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시; 및 (x) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환가능한 위치에 선택적으로 치환된 것이며; R6a은 (a) 수소; (b) (C1-C6)알킬; (c) (C2-C6)알케닐; (d) (C2-C6)알키닐; (e) (C3-C7)시클로알킬; (f) 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (g) 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 (C2-C4)알케닐; (h) 모노할로겐, 디할로겐, 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (i) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시; (j) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬티오; (k) 아릴; 또는 (l) 헤테로아릴이며, 여기에서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 (a) 할로겐; (b) 시아노; (c) 니트로; (d) 히드록시; (e) 구아니디노; (f) 헤테로시클릴; (g) 페닐; (h) 페닐옥시; (i) 벤질; (j) 벤질옥시; (k) -NR8aR8b; (l) -C(O)R9; (m) -C(O)NR8aR8b; (n) -OC(O)NR8aR8b; (o) -C(O)OR9; (p) -NR7C(O)OR9; (q) -NR7C(O)R9; (r) 설파모일; (s) (C1-C6)알킬설포닐; (t) (C1-C6)알킬아미노설포닐; (u) 디(C1-C6)알킬아미노설포닐; (v) 모노할로겐, 디할로겐, 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (w) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시; 및 (x) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬티오로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환가능한 위치에 선택적으로 치환된 것이며; R7은 (a) 수소; (b) (C1-C6)알킬; (c) 페닐; (d) 아릴, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디((C1-C6)알킬)카르바모일, (C3-C7)시클로알킬카르바모일 또는 (C3-C7)헤테로시클릴카르바모일에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (e) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 (f) (C3-C7)시클로알킬이며; 각각의 경우에, 독립적으로, R8a 및 R8b는 하기의 (i) 또는 (ii)로부터 선택되며: (i) R8a 및 R8b은 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) (C1-C6)알킬; (c) 페닐; (d) 아릴, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디((C1-C6)알킬)카르바모일, (C3-C7)시클로알킬카르바모일 또는 (C3-C7)헤테로시클릴카르바모일에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (e) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 (f) (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 (ii) 각각의 R8a 및 R8b은, 이들이 결합된 N과 함께, 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자, 또는 하나 이상의 추가적인 N 원자를 고리에 포함하는 3 원자 내지 8 원자의 포화 고리 또는 불포화 고리를 독립적으로 형성할 수 있으며; 각각의 R9은 독립적으로 (a) 수소; (b) (C1-C6)알킬; 페닐이거나; 또는 (c) 아릴, 알콕시, 모노할로겐, 디할로겐, 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬이며; 각각의 경우에, 독립적으로, R10 및 R11은 하기의 (i) 또는 (ii)로부터 선택되며: (i) R10 및 R11은 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) (C1-C6)알킬; (c) 페닐; (d) 아릴, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르바모일, 디((C1-C6)알킬)카르바모일, (C3-C7)시클로알킬카르바모일 또는 (C3-C7)헤테로시클릴카르바모일에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (e) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 (f) (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되거나; 또는 (ii) 각각의 R10 및 R11은, 이들이 결합된 N과 함께, 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자, 또는 하나 이상의 추가적인 N 원자를 고리에 포함하는 3 원자 내지 8 원자의 포화 고리 또는 불포화 고리를 독립적으로 형성할 수 있으며; 각각의 경우에, 독립적으로, R12 및 R13은 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)로부터 선택되며: (i) R12 및 R13은 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) (C1-C6)알킬; (c) 페닐; (d) 아릴, 히드록시, 카르복시 또는 알콕시에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; (e) 모노할로겐, 디할로겐 또는 트리할로겐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 (f) (C3-C7)시클로알킬로부터 선택되며; (ii) R12 및 R13은, 이들이 결합된 N과 함께, 적어도 하나의 O 또는 S 원자, 또는 적어도 하나의 추가적인 N 원자를 고리에 포함하는 5 원자 포화 고리를 형성하거나; (iii) R12 및 R13은, 이들이 결합된 N과 함께, 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자, 또는 하나 이상의 추가적인 N 원자를 고리에 포함하는 5 원자 불포화 고리를 형성하거나; 또는 (iv) R12 및 R13은, 이들이 결합된 N과 함께, 선택적으로 하나 이상의 O 또는 S 원자, 또는 하나 이상의 추가적인 N 원자를 고리에 포함하는 3 원자, 4 원자...