Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonistsThe invention is directed to aza-bridged-bicyclic compounds having Formula (I): Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds are useful alpha 4 integrin receptor antagonists and, in particular, alpha 4 beta 1 and alpha 4 beta 7 integrin receptor antagonists. The invention is further directed to methods for use of the instant compounds for treating integrin mediated disorders including, but not limited to, inflammatory disorders, autoimmune disorders and cell-proliferative disorders, methods for preparing the compounds and methods for preparing the intermediates, derivatives and pharmaceutical compositions thereof.Formula (i) compound and its pharmaceutically acceptable salt, racemic mixture, diastereomer and enantiomer：formula (i) wherein y be selected from key ,-c (o)-,-c (o) o- ,-c (o) nh- and-so2-；r1selected from r7and r8；r2、r3、r4and r5it is independently selected from key, hydrogen and c1-8alkyl；wherein c1-8alkyl is independently selected from r with 1-39substituent it is optionally substituted, on condition that when forming monocyclic, wherein it is following it is monocyclic can be from r2、r3、r4and r5during formation, then r2、r3、r4or r5it can be only key；work as r2and r3including key and c1-8alkyl optionally works as r2and r3both are c1-8during alkyl, r2and r3formed together with the atom that each is connected optionally containing the 1-2 other heteroatomic 4-7 unit monocycles for being independently selected from n, o and s；work as r3and r4including key and c1-8alkyl optionally works as r3and r4both are c1-8during alkyl, r3and r4formed together with the atom that each is connected optionally containing the 1-2 other heteroatomic 5-7 unit monocycles for being independently selected from n, o and s；work as r3and r5including key and c1-8alkyl optionally works as r3and r5both are c1-8during alkyl, r3and r5formed together with the atom that each is connected optionally containing the 1-2 other heteroatomic 4-7 unit monocycles for being independently selected from n, o and s；work as r4and r5including key and c1-8alkyl optionally works as r4and r5both are c1-8during alkyl, r4and r5formed together with the atom that each is connected optionally containing the 1-2 other heteroatomic 4-7 unit monocycles for being independently selected from n, o and s；r6it is optionally present and is independently selected from following substituent for 1-3：halogen, c1-8alkoxy, r10、r12、-n(r11)c(o)-r10、-n(r11)c(o)-r12、-n(r11)so2-r10、-n(r11)so2-r12、-n(r11)c(o)-n(r11, r10)、-n(r11)c(o)-n(r11, r12)、-n(r11)c(o)-n(r12, r17)、-c(o)-n(r11, r10)、-c(o)-n(r11, r12)、-c(o)-n(r12, r17)、-oc(o)-n(r11, r10)、-oc(o)-n(r11, r12)、-oc(o)-n(r12, r17)、-oc(o)-r10、-oc(o)-r12、-o-r10and r10-(c1-8) alkoxy；r7、r9、r10and r14it is independently selected from and is independently selected from the optionally substituted cycloalkyl of following substituent, heterocyclic radical, aryl and heteroaryl with 1-5：halogen, c1-8alkyl, c2-8alkenyl, c2-8alkynyl group, c1-8alkoxy, c1-8alkyl-carbonyl, c1-8alkoxy carbonyl, carboxyl, aryl, heteroaryl, aryl carbonyl, heteroarylcarbonyl, aryl sulfonyl, amino, n- (c1-8alkyl) amino, n, n- (c1-8dialkyl group) amino ,-cf3with-ocf3, wherein cycloalkyl and heterocyclic radical be optionally substituted with 1-3 oxo substituent, and wherein the aryl moiety of aryl and heteroaryl substituent and arylcarbonyl substituent to be independently selected from following substituent with 1-5 optionally substituted：halogen, c1-8alkyl, c2-8alkenyl, c2-8alkynyl group, c1-8alkoxy, carboxyl, amino, n- (c1-8alkyl) amino, n, n- (c1-8dialkyl group) amino ,-cf3with-ocf3；r8、r12、r13and r17it is independently selected from c1-8alkyl, c2-8alkenyl, c2-8alkynyl group and (halogeno-group)1-3(c1-8) alkyl, wherein c1-8alkyl, c2-8alkenyl and c2-8alkynyl group is independently selected from r on end carbon with 1-314substituent it is optionally substituted；r11selected from hydrogen and c1-8alkyl；a is to be independently selected from r with 1-213the optionally substituted c of substituent1-4alkylidene；work as r3for c1-8during alkyl, a and r3can optionally it be formed together with the atom that each of which is connected optionally containing the 1-2 other heteroatomic 5-7 unit monocycles for being independently selected from n, o and s；work as r4for c1-8during alkyl, a and r4can optionally it be formed together with the atom that each of which is connected optionally containing 1 other heteroatomic 5-7 unit monocycle selected from n, o and s；work as r5for c1-8during alkyl, a and r5can optionally it be formed together with the atom that each of which is connected optionally containing the 1-2 heteroatomic 3-7 unit monocycles for being independently selected from n, o and s；with b1and b2it is independently selected from and is independently selected from the optionally substituted c of following substituent with 1-21-8alkylidene and c2-8alkenylene：halogen, hydroxyl, hydroxyl (c1-8) alkyl, hydroxyl (c1-8) alkoxy, c1-8alkyl, c2-8alkenyl, c2-8alkynyl group, c1-8alkoxy, carboxyl, amino, n- (c1-8alkyl) amino, n, n- (c1-8dialkyl group) amino ,-cf3with-ocf3。
α4 인테그린 길항제로서 아자-브릿지된-바이사이클릭아미노산 유도체본 발명은 화학식(I)을 갖는 아자-브릿지된-바이사이클릭 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 화합물은 유용한 α4 인테그린 수용체 길항제 및, 특히 α4β1 및 α4β7 인테그린 수용체 길항제이다. 본 발명은 추가로 제한하는 것은 아니지만 염증성 질환, 자가면역 질환 및 세포-증식성 질환을 포함하는 인테그린 매개 질환을 치효하기 위한 본 화합물의 사용 방법, 화합물의 제조 방법 및 그의 중간체, 유도체 및 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 디아스테레오머 및 에난티오머: [이미지] 상기식에서, Y는 단일 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH- 및 -SO2-로 구성된 그룹으로부터 선택되고; R1은 R7 및 R8로 구성된 그룹으로부터 선택되며; R2, R3, R4 및 R5는 단일 결합, 수소 및 C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, C1-8알킬은 R9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)(단, 모노사이클릭 환을 형성할 때(여기에서 하기의 모노사이클릭 환은 R2, R3, R4 및 R5로부터 형성될 수 있다) R2 , R3, R4 또는 R5는 단일 결합만 될 수 있으며; R2 및 R3은 단일 결합 및 C1-8알킬을 포함하거나 임의로 R2 및 R3 둘 모두 C1-8알킬인 경우, R2 및 R3은 각자가 결합하는 원자와 함께 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하고; R3 및 R4이 단일 결합 및 C1-8알킬을 포함하거나 임의로 R3 및 R4 둘 모두 C1-8알킬인 경우, R3 및 R4은 각자가 결합하는 원자와 함께 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하고; R3 및 R5이 단일 결합 및 C1-8알킬을 포함하거나 임의로 R3 및 R5 둘 모두 C1-8알킬인 경우, R3 및 R5는 각자가 결합하는 원자와 함께 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하고; R4 및 R5가 단일 결합 및 C1-8알킬을 포함하거나 임의로 R4 및 R5 둘 모두 C1-8알킬인 경우, R4 및 R5는 각자가 결합하는 원자와 함께 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성하고; R6은 임의로 존재하고 할로겐, C1-8알콕시, R10, R12, -N(R 11)C(O)-R10, -N(R11)C(O)-R12, -N(R11)SO2-R10, -N(R11)SO 2-R12, -N(R11)C(O)-N(R11,R10), -N(R11)C(O)-N(R11,R12), -N(R11)C(O)-N(R12,R17), -C(O)-N(R 11,R10), -C(O)-N(R11,R12), -C(O)-N(R12,R17), -OC(O)-N(R11,R10), -OC(O)-N(R11,R 12), -OC(O)-N(R12, R17), -OC(O)-R10, -OC(O)-R12, -O-R10 및 R10-(C1-8)알콕시로 구성된 그룹으로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이며; R7, R9 R10 및 R14는 할로겐, C1-8알킬, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, C1-8알킬카보닐, C1-8알콕시카보닐, 카복실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아릴설포닐, 아미노, N-(C1-8알킬)아미노, N,N-(C1-8디알킬)아미노, -CF3 및 -OCF3으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 옥소 치환체로 임의로 치환되고; 아릴 및 헤테로아릴 치환체 및 아릴카보닐 치환체의 아릴 부위는 할로겐, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8 알콕시, 카복실, 아미노, N-(C1-8알킬)아미노, N,N-(C1-8디알킬)아미노, -CF3 및 -OCF3 로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다); R8, R12, R13 및 R17은 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C 2-8알키닐은 R14로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 말단 탄소상에서 임의로 치환된다); R11은 수소 및 C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며; A는 R13으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬렌이고; R3이 C1-8알킬인 경우, 임의로 A 및 R3은 각자가 결합하는 원자와 함께 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고; R4이 C1-8알킬인 경우, 임의로 A 및 R4은 각자가 결합하는 원자와 함께 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고; R5이 C1-8알킬인 경우, 임의로 A 및 R5은 각자가 결합하는 원자와 함께 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 3 내지 7원 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고; B1 및 B2는 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-8)알킬, 하이드록시(C1-8 )알콕시, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 카복실, 아미노, N-(C1-8알킬)아미노, N,N-(C1-8디알킬)아미노, -CF3 및 -OCF3으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-8알킬렌 및 C2-8알케닐렌으로 구성된 그룹으로 독립적으로 선택된다.