TLR7/8 ANTAGONISTS AND USES THEREOFThe present invention provides for the treatment of disorders related to TLR7/8 overexpression or abherrant activation, wherein the disorder is selected from multiple sclerosis, Alzheimer's Disease, myositis, stroke, ischemia, CNS neuropathies, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Sjogren's syndrome, Guillain-Barr syndrome, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, congenital heart block, autoimmune hepatitis, autoimmune pancreatitis, adult onset Still's disease, drug-induced neurological disorders, and substance addiction, using a compound of Formula (I).A method for the treatment of disorders related to TLR7/8 overexpression or TLR7/8 aberrant activation, comprising the step of administering to a patient a compound of formula I,or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:Ring A is aryl or heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen,oxygen, or sulfur; each of which is optionally substituted;Ring B is aryl or heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen,oxygen, or sulfur; each of which is optionally substituted;each R1 is independently absent, -H, -CH3, -CF3, -CN, -F, -Cl, -OCH3, -OC2H5, or -OCF3;each R2 is independently -H, -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(0)R, -CO2R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2, -NRSO2R, or -N(R)2;each R3 is independently -H, -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(0)R, -CO2R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2, -NRSO2R, or -N(R)2;X is C(R4)2, O, NR4, S, S(R4), or S(R4)2;Y is C(R4)2, O, NR4, S, S(R4), or S(R4)2;Z is N or CH;each R4 is independently -H, -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(0)R, -CO2R, -C(0)N(R)2, -C(NH)R, -C(NH)NR2, -NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2, - NRSO2R, or -N(R)2; each R5 is independently -H, -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2, -S02R, -SOR, -C(0)R, -CO2R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2, -NRSO2R, or -N(R)2;each R is independently hydrogen, C1-6 aliphatic, C3-10 aryl, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, a 3-7 membered heterocylic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; each of which is optionally substituted; ortwo R groups on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a C3-10 aryl, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, a 3-7 membered heterocylic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; each of which is optionally substituted;k is 0, 1 or 2;n is 0, 1, or 2;p is 0, 1, or 2;r is 0, 1, or 2; andt is 0, 1, or 2.
TLR7/8 길항제 및 이의 용도본 발명은 화학식 (I) 의 화합물을 사용하는 TLR7/8 과발현 또는 비정상적인 활성화와 관련된 장애의 치료를 제공하며, 상기 장애는 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 근염, 뇌졸중, 허혈, CNS 신경병증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 길렝-바레 증후군, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 선천성 심차단, 자가면역 간염, 자가면역 췌장염, 성인 발병 스틸 병, 약물-유발 신경 장애, 및 물질 중독에서 선택된다.하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TLR7/8 과발현 또는 TLR7/8 비정상적인 활성화와 관련된 장애의 치료 방법:[식 중:고리 A 는 아릴 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이고; 이들은 각각 임의로 치환되며;고리 B 는 아릴 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이고; 이들은 각각 임의로 치환되며;각각의 R1 은 독립적으로 존재하지 않고, -H, -CH3, -CF3, -CN, -F, -Cl, -OCH3, -OC2H5, 또는 -OCF3 이고;각각의 R2 는 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이고;각각의 R3 은 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이고;X 는 C(R4)2, O, NR4, S, S(R4), 또는 S(R4)2 이고;Y 는 C(R4)2, O, NR4, S, S(R4), 또는 S(R4)2 이고;Z 는 N 또는 CH 이고;각각의 R4 는 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(NH)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이고;각각의 R5 는 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이고;각각의 R 은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고; 이들은 각각 임의로 치환되거나; 또는동일한 원자 상의 2 개의 R 기는 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-10 아릴, 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 형성하고; 이들은 각각 임의로 치환되며;k 는 0, 1 또는 2 이고;n 은 0, 1 또는 2 이고;p 는 0, 1 또는 2 이고;r 은 0, 1 또는 2 이고;t 는 0, 1 또는 2 이다].