Pyrido(3,2-D)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatmentThis invention relates to substituted pyrido(3,2-d)pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, N-oxides, solvates, pro-drugs and enantiomers, possessing unexpectedly desirable pharmaceutical properties, in particular which are highly active immunosuppressive agents, and as such are useful in the treatment in transplant rejection and/or in the treatment of certain inflammatory diseases. These derivatives are also useful in preventing or treating cardiovascular disorders, disorders of the central nervous system, TNF-alpha related disorders, viral diseases (including hepatitis C), erectile dysfunction and cell proliferative disorders.The following pyrido of a general formula (3,2-d) pyrimidine derivatives or its pharmaceutically acceptable addition salt or its steric isomer or its N-oxide compound or its solvate:-R 1Be selected from down group: hydrogen, halogen, cyano group, carboxylic acid, acyl group, sulfo-acyl group, carbalkoxy, acyloxy, carbonate group, carbamate, C 1-7The amino of alkyl, aryl, amino, kharophen, N-protected, (one or two-) C 1-7Alkylamino, (one or two-) arylamino, (one or two-) C 3-10Cycloalkyl amino, (one or two-) hydroxyl C 1-7Alkylamino, (one or two-) C 1-4Alkyl aryl amino, sulfydryl C 1-7Alkyl, C 1-7Alkyl oxygen and formula R 6-NR 7R 12Group, R wherein 6Be chemical bond or C 1-3Alkylidene group, wherein R 7And R 12Be independently selected from down group: hydrogen, C 1-7Alkyl, C 2-7Thiazolinyl, C 2-7Alkynyl, aryl, arylalkyl, C 3-10Cycloalkyl and heteroaryl or R wherein 7And R 12Form a heterocycle together, -R 2Be selected from down group: (one or two-) C 1-12Alkylamino; Single arylamino; Ammonia diaryl base; (one or two-) C 3-10Cycloalkyl amino; (one or two-) hydroxyl C 1-7Alkylamino; (one or two-) C 1-4Alkyl aryl amino; (one or two-) aryl C 1-4Alkylamino; Morpholinyl; Sulfydryl C 1-7Alkyl; C 1-7Alkoxyl group, high piperazinyl and piperazinyl, wherein said high piperazinyl or piperazinyl can be randomly by substituent R 5Carry out N-and replace R 5Be selected from down group: formyl radical, acyl group, sulfo-acyl group, acid amides, thioamides, alkylsulfonyl, sulfinyl, carboxyl, sulfo-acyl group, the acyl group of amino-replacement, alkoxyalkyl, C 3-10Cycloalkyl-alkyl, C 3-10The alkyl of the alkyl that the alkyl of the alkyl of cycloalkyl, dialkyl aminoalkyl, heterocyclic substituted, the alkyl of acyl substituted, sulfo-acyl substituted, amido replace, the alkyl that thio acylamino replaces, carboxyl substituted, the alkyl that thiocarboxyl group replaces, (acyl group of amino replacement) alkyl, heterocycle, carboxylicesters, ω-cyano group alkyl, ω-carboxylicesters-alkyl, halo C 1-7Alkyl, C 2-7Thiazolinyl, C 2-7Alkynyl, aryl alkenyl, aryloxy alkyl, arylalkyl and aryl, aryl moiety in wherein said aryl alkenyl, aryloxy alkyl, arylalkyl and the aryl each can be randomly with one or many substituting group replacements, and described substituting group is independently selected from down group: halogen, C 1-7Alkyl, C 2-7Thiazolinyl, C 2-7Alkynyl, halo C 1-7Alkyl, nitro, hydroxyl, sulfhedryl, amino, C 1-7Alkoxyl group, C 3-10The alkoxyl group of cycloalkyloxy, aryloxy, arylalkyl oxygen, oxa-ring, heterocyclic substituted, sulfo-C 1-7Alkyl, sulfo-C 3-10Cycloalkyl, thioaryl, the sulfo-heterocycle, alkylthio-aryl, the alkylthio of heterocyclic substituted, formyl radical, formamyl, thiocarbamoyl, urea groups, thioureido, sulfonamido, hydroxylamino, alkoxy amino, sulfhydryl amino, alkylthio amino, acyl amino, the sulfo-acyl amino, cyano group, carboxylic acid or its ester or its monothioester or its halogenide or its acid anhydride or its acid amides, thiocarboxylic acid or its ester or its monothioester or its halogenide or its acid anhydride or its acid amides, alkylamino, cycloalkyl amino, alkenyl amino, cycloalkenyl group amino, alkynyl amino, arylamino, aryl-alkyl amino, hydroxyalkyl amino, mercaptoalkyl amino, heterocyclic amino group, diazanyl, alkyl diazanyl and phenyl diazanyl; R 3And R 4Be independently selected from down group: hydrogen, halogen, heteroaryl and aryl, wherein said heteroaryl or aryl can randomly be replaced by one or more substituting groups that are selected from down group: halogen, C 1-7Alkyl, C 2-7Thiazolinyl, C 2-7Alkynyl, halo C 1-7Alkyl, nitro, hydroxyl, sulfhedryl, amino, C 1-7Alkoxyl group, C 3-10The alkoxyl group of cycloalkyloxy, aryloxy, arylalkyl oxygen, oxa-ring, heterocyclic substituted, sulfo-C 1-7Alkyl, sulfo-C 3-10Cycloalkyl; thioaryl; sulfenyl-heterocycle; alkylthio-aryl; the alkylthio of heterocyclic substituted; formyl radical; formamyl; thiocarbamoyl; urea groups; thioureido; sulfonamido; hydroxylamino; alkoxy amino; sulfhydryl amino; alkylthio amino; acyl amino; the sulfo-acyl amino; cyano group; carboxylic acid or its ester or its monothioester or its halogenide or its acid anhydride or its acid amides; thiocarboxylic acid or its ester or its monothioester or its halogenide or its acid anhydride or its acid amides; alkylamino; cycloalkyl amino; alkenyl amino; cycloalkenyl group amino; alkynyl amino; arylamino; aryl-alkyl amino; hydroxyalkyl amino; mercaptoalkyl amino; heterocyclic amino group; diazanyl; alkyl diazanyl and phenyl diazanyl, condition is R 3And R 4Be not all hydrogen, and condition is to work as R 2When being single arylamino, R 4Be hydrogen.
피리도(3,2-Ｄ)피리미딘 및 의학 치료에 유용한 이것의약학적 조성물 본 발명은 치환된 피리도(3,2-d)피리미딘 유도체, 그들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 용매화합물, 전구약물 및 거울상체에 관한 것인데, 그것들은 예상외로 바람직한 약학적 특성, 특히 높은 활성 면역억제인자를 지니며, 이식 거부 및/또는 염증성 질환 치료에 효과적이다. 상기 유도체는 또한 심혈관계 질환, 중추신경계 질환, TNF-α 관련 질환, 바이러스성 질환 (C형 간염 포함), 발기부전증 및 세포 증식 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 다음 화학식을 갖는 피리도(3,2-d)피리미딘 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 첨가 염, 입체화학적 아이소머형, N-옥사이드 또는 용매화합물: [이미지] 여기서: - R1은 수소, 할로겐, 시아노, 카르복실산, 아실, 티오아실, 알콕시카르보닐, 아실옥시, 카르보네이트, 카르바메이트, C1-7 알킬, 아릴, 아미노, 아세트아미도, N-보호된 아미노, (모노 또는 디) C1-7 알킬아미노, (모노 또는 디)아릴아미노, (모노 또는 디)C3-10 시클로알킬아미노, (모노 또는 디) 하이드록시 C1-7 알킬아미노, (모노 또는 디) C1-4 알킬-아릴아미노, 메르캅토 C1-7 알킬, C1-7 알킬옥시 및 화학식 R6-NR7R12의 기능기로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, 여기서 R6은 결합 또는 C1-3 알킬렌이며, R7 및 R12는 수소, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, 아릴,아릴알킬, C3-10 시클로알킬 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R7 및 R12는 함께 헤테로시클을 형성하며; - R2는 (모노 또는 디) C1-12 알킬아미노; 모노아릴아미노; 디아릴아미노; (모노 또는 디) C3-10 시클로알킬아미노; (모노 또는 디)하이드록시 C1-17 알킬아미노; (모노 또는 디) C1-14 알킬아릴아미노; (모노 또는 디) 아릴 C1-4 알킬아미노; 모르폴리닐; 메르캅토 C1-7 알킬; C1-7 알콕시, 호모피페라지닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택된 것이며, 여기서 상기 호모피페라지닐 또는 피페라지닐은 포르밀, 아실, 티오아실, 아미드, 티오아미드, 술포닐, 술피닐, 카르복실레이트, 티오카르복실레이트, 아미노 치환된 아실, 알콕시알킬, C3-10 시클로알킬-알킬, C3-10 시클로알킬, 디알킬아미노알킬, 헤테로시클릭-치환된 알킬, 아실-치환된 알킬, 티오아실-치환된 알킬, 아미도-치환된 알킬, 티오아미노-치환된 알킬, 카르복실레이토-치환된 알킬, 티오카르복실레이토-치환된 알킬, (아미노-치환된 아실)알킬, 헤테로시클릭, 카르복실산 에스테르, ω-시아노알킬, ω-카르복실릭 에스테르-알킬, 할로 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, 아릴알케닐, 아릴옥시알킬, 아릴알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기 R5로 선택적으로 N-치환된 것이며, 여기서 상기 아릴알케닐, 아릴옥시알킬, 아릴알킬 및 아릴 라디칼 각각의 아릴 모이어티는 할로겐, C1-17 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, 할로 C1-7 알킬, 니트로, 하이드록실, 술프하이드릴, 아미노, C1-7 알콕시, C3-10 시클로알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 옥시헤테로시클릭, 헤테로시클릭-치환된 알킬옥시, 티오 C1-7 알킬, 티오 C3-10 시클로알킬, 티오아릴, 티오-헤테로시클릭, 아릴알킬티오, 헤테로시클릭 치환된 알킬티오, 포르밀, 카르바모일, 티오카르바모일, 우레이도, 티오우레이도, 술폰아미도, 하이드록시아미노, 알콕시-아미노, 메르캅토아미노, 티오알킬아미노, 아실아미노, 티오아실아미노, 시아노, 카르복실산 또는 카르복실산의 에스테르 또는 티오에스테르 또는 할라이드 또는 무수화물 또는 아미드, 티오카르복실산 또는 티오카르복실산의 에스테르 또는 티오에스테르 또는 할라이드 또는 무수물 또는 아미드, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 알케닐아미노, 시클로-알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 메르캅토알킬아미노, 헤테로시클릭 아미노, 하이드라지노, 알킬하이드라지노 및 페닐하이드라지노로 구성된 군으로부터 각각 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며; - R3 및 R4는 수소, 할로겐, 헤테로아릴 및 아릴기로 구성된 군으로부터 각각 선택된 것이며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 아릴기는 할로겐, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, 할로 C1-7 알킬, 니트로, 하이드록시, 술프하이드릴, 아미노, C1-7 알콕시, C3-10 시클로알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 옥시헤테로시클릭, 헤테로시클릭-치환된 알킬옥시, 티오 C1-7 알킬, 티오 C3-10 시클로알킬, 티오아릴, 티오-헤테로시클릭, 아릴알킬티오, 헤테로시클릭-치환된 알킬티오, 포르밀, 카르바모일, 티오카르바모일, 우레이도, 티오우레이도, 술폰아미도, 하이드록시아미노, 알콕시-아미노, 메르캅토아미노, 티오알킬아미노, 아실아미노, 티오아실아미노, 시아노, 카르복실산 또는 카르복실산의 에스테르 또는 티오에스테르 또는 할라이드 또는 무수물 또는 아미드, 티오카르복실산 또는 티오카르복실산의 에스테르 또는 티오에스테르 또는 할라이드 또는 무수물 또는 아미드, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 알케닐아미노, 시클로-알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 메르캅토알킬아미노, 헤테로시클릭 아미노, 하이드라지노, 알킬하이드라지노 및 페닐하이드라지노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며, R3 및 R4는 모두 수소가 아니며, R2가 모노아릴아미노일 때, R4는 수소이다.