Benzimidazole derivatives, preparation method and therapeutic use thereofThe invention concerns benzimidazole derivatives of general formula (I) wherein: X represents a nitrogen atom or a carbon atom, and when X represents a nitrogen atom: R3 represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group, or does not exist to produce compounds of formula (I) comprising a secondary or tertiary amine; R4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C7 heterocycloalkyl group optionally substituted, -(CH2)p-heteroaryl, heteroarylcarbonyl, phenylcarbonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, -(CH2)pCOOR, phenylsulphonyl group optionally substituted; and when X represents a carbon atom: R3 represents a hydrogen atom or a -NR5R6, -N(R5)3, -NHCOR7, -CONHR5, -COR7, -NHCONH2, -OH or -CH2OH group, R4 represents a hydrogen atom or a -(CH2)p-phenyl group optionally substituted, -(CH2)p-heteroaryl or-(CH2)tNR7R8 group. The invention is useful in therapeutics for preparing a medicine for preventing or treating disorders wherein the poly(ADP-ribose) polymerase is involved.Satisfy the compound of following formula (i): in the formula:r1 represents hydrogen atom, (c1-c4) alkyl, halogen atom, nitro or (c1-c4) alkoxyl group,r2 and r2 ' represent hydrogen atom or (c1-c4) alkyl separately,x represents nitrogen-atoms or carbon atom,n equals 1 or 2,m equals 1 or 2,and represent at x under the situation of nitrogen-atoms:r3 represents hydrogen atom or (c1-c4) alkyl, so that provide formula (i) compound that contains quaternary ammonium, or r3 do not exist, so that provide formula (i) compound that contains secondary amine or tertiary amine,the r4 representative:hydrogen atom,(c1-c6) alkyl,(c3-c7) cycloalkyl,optional by (c1-c4) alkyl or-(c3-c7) heterocyclylalkyl that the coor group replaces, r representative (c1-c6) alkyl wherein,-(ch 2) p-heteroaryl, wherein p can be 0-4, and wherein heteroaryl is selected from pyridyl, aminopyridine base, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl and thienyl, described heteroaryl is randomly replaced by (c1-c4) alkyl, the heteroaryl carbonyl, this heteroaryl is selected from furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl and imidazolyl,phenylcarbonyl group, this phenyl is randomly replaced by halogen atom,(c1-c6) alkyl-carbonyl,-(ch 2) pthe coor group, wherein p can be 0-4, and wherein r represents (c1-c6) alkyl, phenyl sulfonyl, this phenyl ring randomly by halogen atom, trifluoromethyl, (c1-c4) alkyl, nitro or (c1-c4) alkoxyl group replace, or-(ch 2) p-phenyl, wherein p can be 0-4, and wherein phenyl is randomly replaced by 1-3 group, these groups are selected from separately: (c1-c4) alkyl, nitro, amino, hydroxyl, halogen atom, trifluoromethyl, (c1-c4) alkoxyl group, (c1-c4) phenalkyloxy-, (c1-c4) alkylamino, (c1-c4) dialkyl amido,-nhcho group or-nhcor ', wherein r ' representative (c1-c4) alkoxyl group or (c1-c4) alkyl, this (c1-c4) alkyl can be replaced by dimethylamino and represent at x under the situation of carbon atom:r3 represents hydrogen atom ,-nr5r6 group ,-n (r5) 3+group ,-the nhcor7 group ,-the conhr5 group ,-the cor7 group ,-nhconh 2group, oh group or-ch 2the oh group, the r4 representative:hydrogen atom,-(ch 2) p-phenyl, wherein p can be 0-4, and wherein phenyl is randomly replaced by 1-3 group, these groups are selected from separately: (c1-c4) alkyl, nitro, amino, halogen atom, trifluoromethyl or (c1-c4) alkoxyl group, -(ch 2) p-heteroaryl, wherein p can be 0-4, and wherein heteroaryl is selected from imidazolyl, pyridyl, aminopyridine base, pyrimidyl, pyrazinyl, the pyridazinyl that is randomly replaced by (c1-c4) alkyl, or -(ch 2) tthe nr7r8 group, wherein t equals 0 or 1, its condition is when r4 representative-nr7r8 group, r3 is different from-nr5r6 ,-nhcor7 ,-nhconh 2with-the oh group, r5 and r6 represent hydrogen atom or (c1-c4) alkyl separately,r7 and r8 represent (c1-c4) alkyl or (c1-c4) alkoxyl group separately, or they constitute the first ring of saturated 5-7 together, and randomly contain additional nitrogen-atoms, the carbon atom of these rings or nitrogen-atoms, comprising the nitrogen-atoms that is connected with the r8 group with r7 can by (c1-c4) alkyl or-coor ' group replaces; form a kind of quaternary ammonium, r in the formula ' represent phenyl or (c1-c4) alkyl phenylwherein except two kinds of compounds, r1=r2=r2 '=r3=h wherein, x=c, n=m=1 and r4 represent imidazol-4 yl or 5-methyl-imidazol-4 yl,these compounds are enantiomer, the form of diastereomeric form or these multi-form mixtures, comprising racemic mixture, and be alkali or with the additive salt form of the acceptable acid of pharmacy.
벤지미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 치료적 용도본 발명은 일반식 (I)의 벤지미다졸 유도체에 관한 것으로: 여기서 X는 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내며, X가 질소 원자를 나타낼때: R3는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내거나, 또는 존재하지 않아 이차 또는 삼차 아민을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하며; R4는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬, C3-C 7 시클로알킬, 임의적으로 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, -(CH2)p-헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 페닐카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, -(CH2)pCOOR, 임의적으로 치환된 페닐술포닐기를 나타내고; X가 탄소 원자를 나타낼 때: R3는 수소 원자 또는 -NR5R6, -N(R5)3+, -NHCOR7, -CONHR5, -COR7, -NHCONH2, -OH 또는 -CH2OH기를 나타내며, R4는 수소 원자 또는 임의적으로 치환된 -(CH2)p-페닐기, -(CH2)p-헤테로아릴 또는 -(CH2)tNR7R8기를 나타낸다. 본 발명은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제가 관여된 질환을 예방하거나 또는 치료하는 의약품을 제조하는 치료상에 유용하다.거울상 이성체 또는 부분 입체 이성체 형태 또는 라세믹 혼합물을 포함한 각종 형태의 혼합물, 및 염기 또는 약제상 허용되는 산과의 부가 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물: <화학식 I> [이미지] 여기서: R1은 수소 원자, C1-C4 알킬기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내며, R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내며, X는 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내며, n은 1 또는 2이고, m은 1 또는 2이고, 또한 X가 질소 원자를 나타낼때: R3는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내어 사차 암모늄을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하거나, 또는 대신 존재하지 않아 이차 또는 삼차 아민을 포함하는 화학식 I의 화합물을 생성하고, R4는 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C7 시클로알킬기, C1-C4 알킬기 또는 -COOR 기 (여기서, R은 C1-C6 알킬기를 나타냄)로 임의적으로 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬기, p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 헤테로아릴기가 피리딜, 아미노피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴 및 티에닐기에서 선택되고, C1-C4 알킬기로 임의적으로 치환된 -(CH2)p-헤테로아릴기, 헤테로아릴기가 퓨릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 이미다졸릴기에서 선택된 헤테로아릴카르보닐기, 페닐기가 임의적으로 할로겐 원자로 치환된 페닐카르보닐기, (C1-C6) 알킬카르보닐기, p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 R이 C1-C6 알킬기를 나타내는 -(CH2)pCOOR기, 페닐 핵에 할로겐 원자, 트리플루오로, C1-C4 알킬기, 니트로기 또는 C1-C4 알콕시기로 임의적으로 치환된 페닐술포닐기, 또는 p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 페닐기가 C1-C4 알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, C1-C4 알콕시기, (C1-C4) 알콕시페닐기, C1-C4 알킬아미노기, C1-C4 디알킬아미노기, -NHCHO기 또는 -NHCOR'기 (여기서, R'은 C1-C4 알콕시기를 나타내거나 또는 디메틸아미노기로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타냄)중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 -(CH2)p-페닐기를 나타내고, 또한 X가 탄소 원자를 나타낼 때: R3는 수소 원자, -NR5R6기, -N(R5)3+기, -NHCOR7기, -CONHR5기, -COR7기, -NHCONH2기, -OH기 또는 -CH2OH기를 나타내며, R4는 수소 원자, p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 페닐기가 C1-C4 알킬기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기 또는 C1-C4 알콕시기 중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 내지 세개의 기로 임의적으로 치환된 -(CH2)p-페닐기, p가 0 내지 4의 범위일 수 있고 헤테로아릴기가 C1-C4 알킬기로 임의적으로 치환된 이미다졸릴기, 피리딜기, 아미노피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기에서 선택된 -(CH2)p-헤테로아릴기, 또는 t가 0 또는 1인 -(CH2)tNR7R8기를 나타내며, 단 R4가 -NR7R8기를 나타낼 때, R3는 -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2 및 -OH기 외의 것이고, R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고, R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기를 나타내거나, 또는 함께 부가적인 질소 원자를 임의적으로 포함하는 포화된 5 내지 7-원 고리를 형성하며, 이 고리는 탄소 원자 또는 R7 및 R8이 부착된 질소를 포함한 질소 원자에 C1-C4 알킬기 또는 -COOR"기 (여기서, R"은 페닐 또는 (C1-C4) 알킬페닐기를 나타냄)로 임의적으로 치환되어 사차 암모늄을 형성하고, R1 = R2 = R2' = R3 = H이고, X = C이고, n = m = 1이고 R4가 4-이미다졸릴기 또는 5-메틸-4-이미다졸릴기를 나타내는 두 화합물은 예외인 화합물.