POCHOXIME CONJUGATES USEFUL FOR THE TREATMENT OF HSP90 RELATED PATHOLOGIESThe present invention includes novel derivatives, analogs, and intermediates of the natural products radicicol, pochonins, pochoximes, and their syntheses. The present invention also provides a pharamceutical composition comprising the present compound and the use of the compound as inhibitors of kinases and of the enzyme family known as heat shock protein 90 (HSP90).A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, and/or prodrug thereof:wherein:X is O, S or NR;Y is -OR, -0-(CH2)mCOOR, -0-(CH2)mCON(R)2, -N(R)2, -N(R)SOR or -N(R)S02R, wherein the groups bound to the nitrogen atom may be in Z- or E- configuration,- Z1 and Z2 are independently hydrogen or -(CH2)-0-Rz;Rz is optionally substituted alkyl;R1 and R2 are independently hydrogen, halogen, OR, N(R)2, SR, azido, nitro, cyano, aliphatic, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, -S(0)R, -S(0)2R, -S02N(R)2, - N(R)S02R, -N(CO)R, -N(CO)N(R)2, -N(CO)OR, -0(CO)R, -(CO)R, -(CO)OR, -(CO)N(R)2, - 0(CO)OR, or -0(CO)N(R)2;R3, R4, R5, R6, R8, R9 and R10 are independently hydrogen, halogen, azido, nitro, cyano, aliphatic, alkylaryl, aralkyl, aryl, heteroalkyl, alkylheteroaryl, heterocyclyl, heteroaryl, OR, N(R)2, SR, -0(CH2)mN(R)C(0)(CH2)pR, -0(CH2)mOC(0)(CH2)pR, -0(CH2)mC(0)(CH2)pN(R)2, -0(CH2)mC(0)(CH2)pOR, -0(CH2)mN(R)C(0)(CH2)pOR, -0(CH2)mN(R)C(0)(CH2)pN(R)2, -0(CH2)mOC(0)(CH2)pOR, -0(CH2)m0C(0)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(0)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(0)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(0)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(0)(CH2)pOR,-NR(CH2)mN(R)C(0)(CH2)p0R, -NR(CH2)mN(R)C(0)(CH2)pN(R)2,-NR(CH2)m0C(0)(CH2)p0R, -NR(CH2)m0C(0)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(0) CH2)PR, -(CH2)m0C(0)(CH2)pR, -(CH2)mC(0)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(0)(CH2)p0R, -(CH2)mN(R)C(0)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(0)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(0)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(0)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3, -0(CH2)mN3 -(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, - (CH2)mS(0)(CH2)pR, -(CH2)mS(0)2(CH2)pR, -(CH2)mS02(CH2)pN(R)2, or - (CH2)mN(R)S02(CH2)pR; andeach R is independently hydrogen, aliphatic, amino, azido, cyano, nitro, alkylamino, dialkylamino, OH, alkoxy, carbonylamino, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, carbonyloxy, carboxy, acyl, aryl, alkaryl, arylalkyl including benzyl, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, or a protecting group; or two R on the same nitrogen are taken together with the nitrogen to form a 5 to 8 membered heterocyclic or heteroaryl ring; wherein where a group contains more than one R substituent; wherein R is optionally substituted, and each R can be the same or different;m and p are independently 0, 1 , 2, 3, 4 or 5;the dashed lines between the carbon atoms bearing R9 and R10 indicate either a single or a double bond, where the valence requirements are fulfilled by additional hydrogen atoms; andL is a linkage moiety selected from the group consisting of -0-, -N(R)-, -S-, -C(=0)-, -O- C(=0)-, -C(=0)-0-, -N(R)-C(=0)-, -C(=0)-N(R)-, -0-C(=0)-0-, -0-C(=0)-N(R)-, -N(R)- C(=0)-0-, -N(R)-C(=0)-N(R)-, -C(=0)-0-C(=0)-, -C(=0)-N(R)-C(=0)-, -C(=0)-C(=0)-, - N(R)-N(R)-, -C(=N-NR2)-, -N(R)-C(=N-NR2)-, -C(=N-NR2)-N(R)-, -N(R)-C(=N-NR2)-N(R)-, - C(=NR)-, -N(R)-C(=NR)-, -C(=NR)-N(R)-, -N(R)-C(=NR)-N(R)-, -C(=S)-, -0-C(=S)-, -C(=S)- 0-, -N(R)-C(=S)-, -C(=S)-N(R)-, -0-C(=S)-0-, -0-C(=S)-N(R)-, -N(R)-C(=S)-0-, and -N(R)- C(=S)-N(R)-; andTM is a targeting moiety that specifically binds with a biological situs underphysiological conditions; or alternatively, L-TM is a group an oxygen- or nitrogen-based functional group; andwith the proviso that structural Formula (I) does not include the compounds listed in Table X.
HSP90 관련 질환의 치료에 유용한 포코옥심 컨쥬게이트본 발명은 천연물 라디시콜(radicicol), 포코닌(pochonin), 포코옥심(pochoxime), 및 이들 합성의 새로운 유도체, 유사체, 및 중간체를 포함한다. 또한 본 발명은 본 화합물을 포함하는 제약학적 조성물 및 키나아제의 저해제와 열충격 단백질 90 (HSP90)으로 알려진 효소 패밀리의 저해제로서 화합물의 용도를 제공한다.화학식 (I)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 및/또는 이의 전구약물: (I)여기서:X는 O, S 또는 NR이고;Y는 -OR, -O-(CH2)mCOOR, -O-(CH2)mCON(R)2, -N(R)2, -N(R)SOR 또는 -N(R)SO2R이며, 여기서, 질소 원자에 결합된 기는 Z- 또는 E-배열로 있을 수 있고; Z1및 Z2는 독립적으로 수소 또는 -(CH2)-O-RZ이고;RZ는 임의로 치환된 알킬이고;R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, OR, N(R)2, SR, 아지도, 니트로, 시아노, 지방족, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -S(O)R, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -N(R)SO2R, -N(CO)R, -N(CO)N(R)2, -N(CO)OR, -O(CO)R, -(CO)R, -(CO)OR, -(CO)N(R)2, -O(CO)OR, 또는 -O(CO)N(R)2이고;R3,R4,R5,R6,R8,R9및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 아지도, 니트로, 시아노, 지방족, 알킬아릴, 아르알킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, OR, N(R)2, SR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -O(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -O(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -NR(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN(R)C(O)CH2)pR,-(CH2)mOC(O)(CH2)pR, -(CH2)mC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pOR, -(CH2)mN(R)C(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mOC(O)(CH2)pOR, -(CH2)mOC(O)(CH2)pN(R)2, -(CH2)mN3,-O(CH2)mN3-(CH2)mN(R)2, -(CH2)mOR, -(CH2)mS(O)(CH2)pR, -(CH2)mS(O)2(CH2)pR, -(CH2)mSO2(CH2)pN(R)2,또는 -(CH2)mN(R)SO2(CH2)pR이고; 그리고각각의 R은 독립적으로 수소, 지방족, 아미노, 아지도, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노, OH, 알콕시, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르보닐옥시, 카르복시, 아실, 아릴, 알카릴, 벤질을 포함하는 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 보호기이거나; 또는 동일한 질소 상에서 2개의 R은 질소와 함께 합쳐져서 5 내지 8 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며; 여기서 기는 하나 이상의 R 치환기를 함유하고; 여기서 R은 임의로 치환되며, 그리고 각각의 R은 동일하거나 상이할 수 있고; m 및 p은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;탄소원자 관련 R9및 R10사이의 쇄선은 단일 또는 이중 결합을 명시하며, 여기서 원자가 요구는 추가적인 수소 원자에 의해 충족되고; 그리고L은 -O-, -N(R)-, -S-, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -N(R)-C(=O)-, -C(=O)-N(R)-, -O-C(=O)-O-, -O-C(=O)-N(R)-, -N(R)-C(=O)-O-, -N(R)-C(=O)-N(R)-, -C(=O)-O-C(=O)-, -C(=O)-N(R)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)-, -N(R)-N(R)-, -C(=N-NR2)-,-N(R)-C(=N-NR2)-, -C(=N-NR2)-N(R)-, -N(R)-C(=N-NR2)-N(R)-, -C(=NR)-, -N(R)-C(=NR)-, -C(=NR)-N(R)-, -N(R)-C(=NR)-N(R)-, -C(=S)-,-O-C(=S)-, -C(=S)-O-, -N(R)-C(=S)-, -C(=S)-N(R)-, -O-C(=S)-O-, -O-C(=S)-N(R)-, -N(R)-C(=S)-O-, 및 -N(R)-C(=S)-N(R)-로 구성된 기에서 선택된 연결 모이어티이고; 그리고 TM은 생리학적 조건 하에 생물학적 위치(biological situs)에 특이적으로 결합하는 표적 모이어티이거나; 또는 대안적으로, L-TM은 산소- 또는 질소-계 관능기인 기이고; 그리고 단서 조항으로, 구조 화학식 (I)은 표 X에 열거된 화합물을 포함하지 않음.