JAK KINASE INHIBITOR COMPOUNDS FOR TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASEThe invention provides compounds of formula (I): wherein X is (I) and the variables are defined in the specification, or a pharmaceutically-acceptable salt thereof, that are useful as JAK kinase inhibitors. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising such compounds, methods of using such compounds to treat respiratory diseases, and processes and intermediates useful for preparing such compounds.A compound of formula (I):(II)n is 0 or 1 ;R1 is hydrogen or Ci-3alkyl;R2 is hydrogen or Ci-3alkyl;R3 is hydrogen or Ci-3alkyl;or R2 and R3 taken together form C2-4alkylene;or, when n is 1, R3 is selected from hydrogen, -OH, -OCi-3alkyl, halo, -C(0)OCi-3alkyl, and Ci-3alkyl, wherein Ci-3alkyl is optionally substituted with -OH;R4 is hydrogen or Ci-3alkyl;R5 is selected from hydrogen, Ci-3alkyl, -C(0)OCi-3alkyl, and phenyl;or when n is 1, R2 and R5 taken together form Ci-3alkylene;R6 is hydrogen or Ci-3alkyl;R7 is hydrogen or Ci-3alkyl,or when n is 0, R2 and R7 taken together form Ci-3alkylene, orR4 and R7 taken together form C2-4alkylene orCialkylene-0-C2alkylene;or when n is 1, R2 and R7 taken together form C2alkylene, optionally substituted with Ci-3alkyl or Rx,or R4 and R7 taken together form Ci-3alkylene or -0-C2alkylene;R8 is selected from(a) hydrogen,(b) methyl, optionally substituted with -CN, phenyl or C3-6cycloalkyl;(c) C2-6alkyl, wherein C2-6alkyl is optionally substituted with one or two substituents selected from -OH, -OCi-3alkyl, -CN, -SCi-3alkyl, phenyl,C3-6cycloalkyl, halo, and optionally, in addition with two substituents on a single carbon atom taken together to form C2-3alkylene;(d) C3-6cycloalkyl, wherein C3-6cycloalkyl is optionally substituted with -OH, -CN, -OCi-3alkyl, or Ci-3alkyl, wherein Ci-3alkyl is optionally substituted with -OCi-3alkyl or with one or two halo,(e) oxetanyl,(f) tetrahydropyranyl,(g) tetrahydrothiophenyl 1,1 -dioxide, and(h) phenyl,or R7 and R8 taken together form C3-5alkylene or C2alkylene-0-C2alkylene;wherein C3-5alkylene is optionally substituted with one or two Rx;Rx is selected from -OH, -CN, -OCi-3alkyl, halo, phenyl, and Ci-3alkyl which is optionally substituted with -OCi-3alkyl or -OH, ortwo substituents Rx taken together form Ci-salkylene or -CH2OCH2-,or when n is 1 and R2 and R7 taken together form C2alkylene, R4 and a substituent Rx on C2alkylene taken together form C2alkylene;provided that two substituents Rx on the same carbon atom are not both fluoro, andprovided that when Rx is attached to a carbon atom adjacent to a nitrogen atom, Rx is not -OH, -OCi-3alkyl, or halo;or a pharmaceutically-acceptable salt thereof. The compound of Claim 1 wherein X is selected from:whereinR3 is hydrogen or Ci-3alkyl;R a is selected from hydrogen, -OH, -OCi-3alkyl, halo, -C(0)OCi-3alkyl, andCi-3alkyl, wherein Ci-3alkyl is optionally substituted with -OH;R4 is hydrogen or Ci-3alkyl;R5 is selected from hydrogen, Ci-3alkyl, -C(0)OCi-3alkyl, and phenyl;R6 is hydrogen or Ci-3alkyl;R7 is hydrogen or Ci-3alkyl; andR8 is selected from(a) hydrogen,(b) methyl, optionally substituted with -CN, phenyl or C3-6cycloalkyl;(c) C2-6alkyl, wherein C2-6alkyl is optionally substituted with one or two substituents selected from -OH, -OCi-3alkyl,-CN, -SCi-3alkyl, phenyl,C3-6cycloalkyl, halo, and optionally, in addition with two substituents on a single carbon atom taken together to form C2-3alkylene;(d) C3-6cycloalkyl, wherein C3-6cycloalkyl is optionally substituted with -OH, -CN, -OCi-3alkyl, or Ci-3alkyl, wherein Ci-3alkyl is optionally substituted with -OCi-3alkyl or with one or two halo,(e) oxetanyl, (f) tetrahydropyranyl,(g) tetrahydrothiophenyl 1,1 -dioxide, and(h) phenyl.
호흡기 질환의 치료를 위한 JAK 키나제 저해제 화합물본 발명은 화학식 (I)의 화합물: X는 이고, 변수들은 명세서에 정의된 바와 같음 , 또는 그의 약학적으로-허용가능한 염을 제공하고, 이는 JAK 키나제 저해제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 호흡기 질환을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 화합물을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체를 제공한다.하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로-허용가능한 염으로서:X는 하기 화학식 (II)의 그룹이고:n은 0 또는 1이고;R1은 수소 또는 C1-3알킬이고;R2는 수소 또는 C1-3알킬이고;R3은 수소 또는 C1-3알킬이고; 또는 R2 및 R3은 함께 C2-4알킬렌을 형성하고; 또는, n이 1인 경우, R3은 수소, -OH, -OC1-3알킬, 할로, -C(O)OC1-3알킬, 및 C1-3알킬로부터 선택되고, 상기 C1-3알킬은 -OH로 선택적으로 치환되고;R4는 수소 또는 C1-3알킬이고;R5는 수소, C1-3알킬, -C(O)OC1-3알킬, 및 페닐로부터 선택되고; 또는 n이 1인 경우, R2 및 R5는 함께 C1-3알킬렌을 형성하고; R6은 수소 또는 C1-3알킬이고;R7은 수소 또는 C1-3알킬이고, 또는 n이 0인 경우, R2 및 R7은 함께 C1-3알킬렌을 형성하거나, 또는 R4 및 R7은 함께 C2-4알킬렌 또는 C1알킬렌-O-C2알킬렌을 형성하고; 또는 n이 1인 경우, R2 및 R7은 함께, C1-3알킬 또는 Rx로 선택적으로 치환된, C2알킬렌을 형성하거나, 또는 R4 및 R7은 함께 C1-3알킬렌 또는 -O-C2알킬렌을 형성하고;R8은 (a) 수소, (b) 메틸로서, -CN, 페닐 또는 C3-6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 것인 메틸; (c) C2-6알킬로서, 상기 C2-6알킬은 -OH, -OC1-3알킬, -CN, -SC1-3알킬, 페닐, C3-6시클로알킬, 할로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 및 선택적으로, 부가로 단일 탄소 원자 상에서 2개의 치환체가 함께 C2-3알킬렌을 형성하는 것인 C2-6알킬; (d) C3-6시클로알킬로서, 상기 C3-6시클로알킬은 -OH, -CN, -OC1-3알킬, 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-3알킬은 -OC1-3알킬 또는 1 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환되는 것인 C3-6시클로알킬, (e) 옥세타닐, (f) 테트라히드로피라닐, (g) 테트라히드로티오페닐 1,1-디옥시드, 및 (h) 페닐로부터 선택되고,또는 R7 및 R8은 함께 C3-5알킬렌 또는 C2알킬렌-O-C2알킬렌을 형성하고; 상기 C3-5알킬렌은 1 또는 2개의 Rx로 선택적으로 치환되고;Rx는 -OH, -CN, -OC1-3알킬, 할로, 페닐, 및 -OC1-3알킬 또는 -OH로 선택적으로 치환된 C1-3알킬로부터 선택되고, 또는2개의 치환체 Rx는 함께 C1-5알킬렌 또는 -CH2OCH2-를 형성하고, 또는 n이 1이고 및 R2 및 R7은 함께 C2알킬렌을 형성하는 경우, C2알킬렌 상에서 R4 및치환체 Rx는 함께 C2알킬렌을 형성하고;단, 동일한 탄소 원자 상에 2개의 치환체 Rx는 둘다 플루오로는 아니고, 및단, Rx가 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우, Rx는 -OH, -OC1-3알킬, 또는 할로는 아닌 것인 화합물 또는 그의 약학적으로-허용가능한 염.