SUBSTITUTED PYRROLIZINE COMPOUNDS AS HBV REPLICATION INHIBITORSThis application relates generally to certain substituted pyrrolizine compounds, and pharmaceutical compositions which inhibit HBV replication, and methods of making and using them.A compound of FormulaFormula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein:R1 is Ci-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 R1A, C3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 R1B, or 3 to 8 membered monocyclic or bi cyclic heterocyclyl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1 to 3 R1C;each R1A is independently halogen, -OH, -CN, C1.2 haloalkyl, -C(0)NRxRY, C6-l0 aryl optionally substituted with 1 to 3 R1D, or a 5 to 8 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1 to 3 R1D, provided no more than 1 R1A is C6-io and optionally substituted with 1 to 3 RlD or 5 to 8 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S;each R1B is independently -CN, halogen, Cl-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 -OH or -NRaRb, C2-4 alkynyl, C 1.4 alkoxy, C1-2 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, - C(0)NRxR^ , or a 5 to 8 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S optionally substituted with 1 to 3 R1D, provided no more than 1 R1B is C3.6 cycloalkyl or 5 to 8 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S;each R1C is independently Ci-6 alkyl, oxo, Ci-4 haloalkyl, -C(Q)H, -C(0)Ci-4 alkyl, - C(0)0Ci-4 alkyl, -C(0)NRxR or a 5 to 12 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S optionally substituted with 1 to 3 R1D, provided no more than 1 Ricis a 5 to 12 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S;each Rx is independently H, C3-6 cycloalkyl, Ci-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 Rz, 3 to 8 membered monocyclic or bicyclic heterocyclyl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1 to 3 Rz; each R¾ is independently -H or Cl-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 Rz;or Rx and R¾ are taken together to form a 3 to 8 membered monocyclic or bicyclic heterocyclyl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1 to 3 Rz;wherein each Rz is independently halogen, methyl, ethyl, oxo, -OH, -S(0)2Cl-3 alkyl, or 3 to 8 membered monocyclic or bicyclic heterocyclyl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S;each Ra is -H, Ci-3 alkyl, or a 3 to 8 membered monocyclic or bicyclic heterocyclyl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1 to 3 Rz;each Rb is -H or Ci-3 alkyl; orRa and Rb taken together form a 3 to 8 membered monocyclic or bicyclic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 Rz;the moiety pyrrolidine or a 5-7 membered bicyclic heterocycle having one nitrogen, optionally substituted with 1 to 6 R2 groups; wherein each R2 is independently halogen, Cl-3 alkyl, -OH, or -OCl-3 alkyl;R’ is -H, halogen, or Ci-4 alkyl;R4 is Ce-io aryl optionally substituted with 1 to 5 R4A, or 5 to 12 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1 to 4 R4B; andeach R1D, R4A, and R4B are independently -CN, halogen, C1.4 alkyl optionallysubstituted with -Si(Ci-4 alkyl)3, -OC1.4 alkyl, -OCi-4 haloalkyl, or C1-4 haloalkyl.
HBV 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물본 출원은 일반적으로 특정 치환된 피롤리진 화합물, 및 HBV 복제를 억제하는 제약 조성물, 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.여기서R1은 1 내지 3개의 R1A로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 4개의 R1B로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 R1C로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;각각의 R1A는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-2 할로알킬, -C(O)NRXRY, 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1A는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 C6-10 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;각각의 R1B는 독립적으로 -CN, 할로겐, 1 내지 3개의 -OH 또는 -NRaRb로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-2 할로알킬, C3-6 시클로알킬, -C(O)NRXRY, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1B는 C3-6 시클로알킬 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 헤테로아릴이고;각각의 R1C는 독립적으로 C1-6 알킬, 옥소, C1-4 할로알킬, -C(O)H, -C(O)C1-4 알킬, -C(O)OC1-4 알킬, -C(O)NRXRY, 또는 1 내지 3개의 R1D로 임의로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고, 단 1개 이하의 R1C는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;각각의 RX는 독립적으로 -H, C3-6 시클로알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;각각의 RY는 독립적으로 -H 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;또는 RX 및 RY는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;여기서 각각의 RZ는 독립적으로 할로겐, 메틸, 에틸, 옥소, -OH, -S(O)2C1-3 알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;각각의 Ra는 -H, C1-3 알킬, 또는 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;각각의 Rb는 -H 또는 C1-3 알킬이거나; 또는Ra 및 Rb는 함께 1 내지 3개의 RZ로 임의로 치환된 3 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고;모이어티 는 피롤리딘 또는 1개의 질소를 갖는 5-7원 비시클릭 헤테로사이클이며, 1 내지 6개의 R2 기로 임의로 치환되고;여기서 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, -OH, 또는 -OC1-3 알킬이고;R3은 -H, 할로겐, 또는 C1-4 알킬이고;R4는 1 내지 5개의 R4A로 임의로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1 내지 4개의 R4B로 임의로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로아릴이고;각각의 R1D, R4A, 및 R4B는 독립적으로 -CN, 할로겐, -Si(C1-4 알킬)3으로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -OC1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알킬이다.