IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTSThis invention relates to novel compounds of Formula (I), pharmaceutical compositions and their use in the treatment of disease states mediated by the chemokine, Interleukin-8 (IL-8).A method of treating a chemokine mediated disease state, wherein the chemokine binds to an IL-8 α or β receptor in a mammal, which comprises administering to said mammal an effective amount of a compound of the formula:NW— NH N— (CR13R14)v — W. π whereinZ is cyano, ORi ι , C(O)NR15R16, Rι8, C(O)R! l t C(O)OR- l f or S(O)2Ri7; R is any functional moiety having an ionizable hydrogen and a pKa of 10 or less; R l is independently selected from hydrogen; halogen; nitro; cyano; halosubstituted Ci-io alkyl; C i-io alkyl; C2-10 alkenyl; Cj-io alkoxy; halosubstituted Ci-io alkoxy; azide; (CRgRg)q S(O)tR4; hydroxy; hydroxy C i-4alkyl; aryl; aryl -4 alkyl; aryloxy; aryl Ci-4 alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heterocyclic, heterocyclic C i-4alkyl; heteroaryl C]_4 alkyloxy; aryl C2- 10 alkenyl; heteroarylC2-10 alkenyl; heterocyclic C2-10 alkenyl; (CR8R )qNR4Rs; C2-10 alkenyl C(O)NR4R5; (CR8R8)q C(O)NR4R5; (CR8R8)q C(O)NR4Rlθ; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)q C(O)Rι l ; C2-10 alkenyl C(O)Rt i ; C2-10 alkenyl C(O)ORn ; (CR8R8)q C(O)ORι2; (CR8R8)q OC(O) Rn ; (CR8R8)qNR4C(O)Ri l , (CR8R8)q NHS(O)2Rι9, (CR8R8)q S(O)2NR4R5; or two R l moieties together may form O-(CH2)sO- or a 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring, and wherein the aryl, heteroaryl and heterocyclic moieities may be optionally substituted; q is 0, or an integer having a value of 1 to 10; t is 0, or an integer having a value of 1 or 2; s is an integer having a value of 1 to 3; v is 0, or an integer having a value of 1 to 4;R4 and R5 are independently hydrogen, optionally substituted Ci-4 alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl Ci-4alkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroaryl Cj-4alkyl, heterocyclic, heterocyclic Cj-4 alkyl, or R4 and R5 together with the nitrogen to which they are attached form a 5 to 7 member ring which may optionally comprise an additional heteroatom selected from oxygen, nitrogen or sulfur; Y is independently selected from hydrogen; halogen; nitro; cyano; halosubstituted C i-.10 alkyl; Cj-io alkyl; C2-10 alkenyl; C i-io alkoxy; halosubstituted Ci-io alkoxy; azide; (CR R8)q S(O)(R4; hydroxy; hydroxyC ι-4alkyl; aryl; aryl C -4 alkyl; aryloxy; arylCi-4 alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroaryl Ci-4 alkyloxy; heterocyclic, heterocyclic Ci-4alkyl; aryl C2-10 alkenyl; heteroarylC2-10 alkenyl; heterocyclic C2-10 alkenyl; (CR8R )q NR4R5; C2- 10 alkenyl C(O)NR4R5; (CR8R8)q C(O)NR4R5; (CR8R8)q C(O)NR4Rlθ; S(O)3H; S(O)3R8; (CRgR8)q C(O)Rn ; C2-10 alkenyl C(O)Rι l ; C2- 10 alkenyl C(O)OR 1 1 ; C(O)R 1 1 ; (CR8R8)q C(O)OR 12; (CR8R8)q OC(O) R 1 1 ; (CR8R8)q NR4C(O)Rι 1, (CR8R8)q NHS(O)2Rd, (CR8R8)q S(O)2NR4R5; or two Y moieties together may form O-(CH2)sO- or a 5 to 6 membered saturated or unsaturated ring, and wherein the aryl, heteroaryl and heterocyclic moieities may be optionally substituted; n is an integer having a value of 1 to 3; m is an integer having a value of 1 to 3;R and R7 are independently hydrogen or a Cj -4 alkyl group; or R and R7 together with the nitrogen to which they are attached form a 5 to 7 member ring which ring may optionally contain an additional heteroatom selected from oxygen, nitrogen or sulfur; R8 is independently selected from hydrogen or C 1.4 alkyl;RlO is Ci- 10 alkyl C(O)2R8;Rl 1 is hydrogen, C j-4 alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl Ci-4alkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylC i-4alkyl, optionally substituted heterocyclic, or optionally substituted heterocyclicC ι_4alkyl;Rl2 is hydrogen, Ci-io alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted arylalkyl; Rl3 and R]4 are independently hydrogen, optionally substituted Ci-4 alkyl or one of R13 and R14 may be optionally substituted aryl; R j 5 and R 16 are independently hydrogen, optionally substituted C 1.4 alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl Cj-4alkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylC i-4alkyl, optionally substituted heterocyclic, optionally substituted heterocyclicC j -4alkyl, or R15 and R may together with the nitrogen to which they are attached form a 5 to 7 member ring optionally containing an additional heteroatom selected from oxygen, nitrogen, or sulfur; R l7 is Ci -4 alkyl, NR15R1 . OR j  , optionally substituted aryl, optionally substituted aryl Ci-4alkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylC i -4alkyl, optionally substituted heterocyclic. or optionally substituted heterocyclicC ι_4alkyl,Rl is optionally substituted Cj -4 alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl Cj-4alkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylCi-4alkyl, optionally substituted heterocyclic, or optionally substituted heterocyclicC i-4alkyl,Rl9 is Cj-4alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylC ι _4alkyl, heterocyclic, or heterocyclicC i-4alkyl, wherein the all of these moieties may be optionally sub...
인터루킨 - 8수용체 길항제본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 제약 조성물, 및 케모카인, 인터루킨-8 (IL-8)이 매개하는 질병 상태의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 포유 동물에서 인터루킨-8 α 또는 β 수용체에 결합하는 케모카인이 매개하는 질병의 치료 방법. ＜화학식 I＞  식 중, Z는 시아노, OR11, C(O)NR15R16, R18, C(O)R11, C(O)OR11, 또는 S(O)2R17이고; R은 이온화 가능한 수소 및 10 이하의 pKa를 가진 관능기이고; R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10 알킬; C1-10 알킬; C2-10 알케닐; C1-10 알콕시; 할로치환 C1-10 알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4 알킬; 아릴; 아릴 C1-4 알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4 알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬; 헤테로아릴 C1-4 알킬옥시; 아릴 C2-10 알케닐; 헤테로아릴 C2-10 알케닐; 헤테로시클릭 C2-10 알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10 알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R19, (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 R1 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 치환될 수 있음); q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고; t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고; s는 1 내지 3의 정수이고; v는 0, 또는 1 내지 4의 정수이고; R4 및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고; Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10 알킬; C1-10 알킬; C2-10 알케닐; C1-10 알콕시; 할로치환 C1-10 알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4 알킬; 아릴; 아릴 C1-4 알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4 알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4 알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬; 아릴 C2-10 알케닐; 헤테로아릴 C2-10 알케닐; 헤테로시클릭 C2-10 알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10 알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)R11; C2-10 알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Rd, (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고 (여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 치환될 수 있음); n은 1 내지 3의 정수이고; m은 1 내지 3의 정수이고; R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고; R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고; R10은 C1-10 알킬 C(O)2R8이고; R11은 수소, C1-4 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고; R12는 수소, C1-10 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고; R13 및 R14는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬이거나, 둘 중 하나는 임의로 치환된 아릴일 수 있고; R15 및 R16은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4 알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고; R17은 C1-4 알킬, NR15R16, OR11, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고; R18은 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4 알킬이고; R19는 C1-4 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 C1-4 알킬 (여기서, 이들 잔기들은 모두 치환될 수 있음)이고; Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4 알킬, 아릴 C2-4 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4 알킬, 헤테로아릴 C2-4 알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4 알킬 (여기서, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로시클릭 알킬 고리는 모두 치환될 수 있음)이고; W는 이고; E'를 포함하는 고리는  로부터 임의로 선택되고 (* 표시는 고리의 부착점을 나타냄), W1은 이고; E를 포함하는 고리는  로부터 임의로 선택된다 (* 표시는 고리의 부착점을 나타냄). 