Bilirubin glucuronide is a water-soluble reaction intermediate over the process of conjugation of indirect bilirubin. Bilirubin glucuronide itself belongs to the category of conjugated bilirubin along with bilirubin di-glucuronide. However, only the latter one is primarily excreted into the bile in the normal setting.

Upon macrophages spot and phagocytize the effete Red Blood Corpuscles containing hemoglobin, unconjugated bilirubin is discharged from macrophages into the blood plasma. Most often, the free and water-insoluble unconjugated bilirubin which has an internal hydrodren bonding will bind to albumin and, to a much lesser extent, high density lipoprotein in order to decrease its hydrophobicity and to limit the probability of unnecessary contact with other tissues and keep bilirubin in the vascular space from traversing to extravascular space including brain, and from ending up increasing glomerular filtration. Nevertheless, there is still a little portion of indirect bilirubins stays free-of-bound. Free unconjugated bilirubin can poison the cerebrum.

Finally, albumin leads the indirect bilirubin to the liver. In the liver sinusoid, albumin disassociates with the indirect bilirubin and returns to the circulation while the hepatocyte transfers the indirect bilirubin to ligandin and glucuronide conjugates the indirect bilirubin in the endoplasmic reticulum by disrupting unconjugated bilirubin's internal hydrogen bonding, which is the thing that makes indirect bilirubin having the property of eternal half-elimination life and insoluble in water, and by attaching two molecules of glucuronic acid to it in a two step process. The reaction is a transfer of two glucuronic acid groups including UDP glucuronic acid sequentially to the propionic acid groups of the bilirubin, primarily catalyzed by UGT1A1. In greater detail about this reaction, a glucuronosyl moiety is conjugated to one of the propionic acid side chains, located on the C8 and C12 carbons of the two central pyrrole rings of bilirubin.

When the first step is completely done, the substrate bilirubin glucuronide (also known as mono-glucuronide) is born at this stage and is water-soluble and readily excreted in bile. Thereafter, so long as the second step of attachment of the other glucuronic acid to it succeeds (officially called "re-glucuronidated"), the substrate bilirubin glucuronide will turn into bilirubin di-glucuronide (8,12-diglucuronide) and be excreted into bile canaliculi by way of C-MOAT  and MRP2 as normal human bile along with a little amount of unconjugated bilirubin as much as only 1 to 4 percent of total pigments in normal bile. That means up to 96%-99% of bilirubin in the bile are conjugated.

Normally, there is just a little conjugated bilirubin escapes into the general circulation. Nonetheless, in the setting of severe liver disease, a significantly greater number of conjugated bilirubin will leak into circulation and then dissolve into the blood and thereby filtered by the kidney, and only a part of the leaked conjugated bilirubin will be re-absorbed in the renal tubules, the remainder will be present in the urine making it dark-colored.

Clinical significance

The clinical significance of bilirubin glucuronide is involved in many conditions. Drugs that inhibit the activities of the components involved in bilirubin metabolism can give rise to accumulation of bilirubin in the blood. In comparison, conjugation of some drugs is also usually impaired if the liver cannot normally metabolize indirect bilirubin.

Renal

When excretion of bilirubin glucuronide by the kidney is detected in the urine through urine examination, meaning that a conspicuous amount of conjugated bilirubin is present and circulating in the blood.

Dubin–Johnson syndrome

In Dubin–Johnson syndrome, impaired biliary excretion of bilirubin glucuronide is due to a mutation in the canalicular multiple drug-resistance protein 2 (MRP2). A darkly pigmented liver is due to polymerized epinephrine metabolites, not bilirubin.

Liver failure or hepatitis

If it is the liver that cannot effectively transfer the indirect bilirubin into bilirubin glucuronide and further into bilirubin di-glucuronide, the consequence will be hyperbilirubinemia or intrahepatic (or hepatocellular) jaundice.

Moreover, the unconjugated hyperbilirubinemia arises in case the components of liver transfer the indirect bilirubin into bilirubin glucuronide in the rate slower than they should be. This condition is associated with either decreased uptake of bilirubin into hepatocytes (Rotor syndrome) or defective intracellular protein binding.

In similar fashion, the conjugated hyperbilirubinemia emerges in case the components of the liver have difficulty turning bilirubin glucuronide into bilirubin di-glucuronide. Note that biliary duct blockage can also lead to conjugated hyperbilirubinemia but the pathophysiology is that backflow of bilirubin di-glucuronide with little indirect bilirubin and bilirubin glucuronide from bile duct through liver into blood plasma. These conditions are associated with either defective intracellular protein binding (for the second time) or disturbed secretion into the bile canaliculi (Dubin-Johnson syndrome).

Liver failure and hepatitis are the most etiological in liver-genesis hyperbilirubinemia. In case of hyperbilirubinemia due to intrahepatic or extrahepatic bile ducts blockage, e.g. gallstone, the name is given as Post-hepatic (or obstructive) jaundice.

Bilirubin concentration is not a sensitive early indicator of liver diseases as the liver may have reserved its capacity in removal of bilirubin to save energy and unreserved the previously reserved capacity when encountering a sudden rise of unconjugated bilirubin. In short, there is still a chance for an ill liver to get rid of excessive unconjugated bilirubin in the blood plasma, displaying a total bilirubin level that is within normal reference range.

Crigler Najjar disease

In Crigler Najjar disease, there is an inherited deficiency of glucuronyl transferase resulting in high concentrations of unconjugated bilirubin appear in the plasma. Furthermore, those affected may develop kernicterus (deposits of pigment in the brain) that can cause nerve degeneration.

Gilbert’s syndrome

In Gilbert’s syndrome, glucuronyl transferase activity is reduced by approximately 70%, leading to mild accumulation of unconjugated bilirubin in the plasma.

Neonate jaundice

At birth, infants don't develop enough ability to conjugate bilirubin. Up to 8% to 11% neonates will develop hyperbilirubinemia in the first week of their lives.

Hemolytic jaundice

In jaundice owing to hemolysis (Prehepatic (or hemolytic) jaundice), the pathophysiology is that overproduction of bilirubin from the extravascular or intravascular hemolysis overwhelms the capacity of the liver to excrete it. The bilirubin present in the plasma is largely unconjugated in this setting as they haven't been taken up and conjugated by the liver. In this case, total serum bilirubin increases while the ratio of direct bilirubin to indirect bilirubin remains 96 to 4 as up to 96%-99% of bilirubin in the bile are conjugated mentioned above.

Brain damage

Although there were some studies that showed an inverse correlation between serum bilirubin level and prevalences of ischemic coronary artery disease, cancer mortality, or colorectal cancer in general population, the potential benefits of the chemopreventive function of bilirubin and their causative relations haven't been proved.

Notes

References

Metabolism
Hematology
빌리루빈 글루쿠로나이드()는 간접 빌리루빈의 컨쥬게이션 과정에서 수용성 대사 중간생성물이다. 빌리루빈 글루쿠로나이드 자체는 빌리루빈 다이글루쿠로나이드와 함께 공액 빌리루빈의 범주에 속한다. 그러나 빌리루빈 다이글루쿠로나이드만이 정상적인 환경에서 쓸개즙으로 주로 배설된다.

대식세포가 헤모글로빈을 함유하고 있는 적혈구를 식세포 작용을 할 때 비결합 빌리루빈은 대식세포로부터 혈장으로 배출된다. 대부분의 경우, 내부 수소 결합을 가지고 있는 유리 및 지용성 비결합 빌리루빈은 소수성을 감소시키고 다른 조직들과의 불필요한 접촉 가능성을 제한하기 위해 알부민 및 훨씬 적은 정도로 고밀도 지질단백질에 결합하며 혈관의 빌리루빈이 뇌를 포함한 혈관외 공간으로 이동하는 것을 막고 사구체 여과가 증가하는 것을 막는다. 그럼에도 불구하고 여전히 약간의 간접 빌리루빈들이 자유롭게 묶여있다. 유리 비결합 빌리루빈은 대뇌를 중독시킬 수 있다.

최종적으로 알부민은 간접 빌리루빈을 간으로 이끈다. 간 시누소이드에서 알부민은 간접 빌리루빈과 해리되어 순환계로 되돌아가는 반면, 간세포는 간접 빌리루빈을 리간딘으로 전달하고 글루쿠로나이드는 비결합 빌리루빈의 내부 수소 결합 형성을 방해함으로써 소포체에서 간접 빌리루빈을 접합시킨다. 이것은 반감기가 길고 물에 불용성인 간접 빌리루빈을 만들고, 2단계 과정에서 2분자의 글루쿠론산을 부착시킴으로써 일어난다. 반응은 UDP-글루쿠론산을 포함하는 2분자의 글루코론산 그룹을 빌리루빈의 프로피온산 그룹으로 순차적으로 전달하며, 주로 UGT1A1에 의해 촉매된다. 이 반응에 대해 보다 더 자세하게 설명하자면 글루쿠로노실 부분은 빌리루빈의 두 개의 중심 피롤 고리의 C8 및 C12 탄소에 위치한 프로피온산 곁사슬들 중 하나와 접합한다.

첫 번째 단계가 완전히 완료되면 기질인 빌리루빈 글루쿠로나이드(모노글루쿠로나이드라고도 함)가 이 단계에서 생성되며, 수용성으로 쓸개즙에서 쉽게 배설된다. 그 후, 다른 글루코론산 부착의 두 번째 단계("재글루쿠론화"라고 함)로 기질인 빌리루빈 글루쿠로나이드는 빌리루빈 다이글루쿠로나이드(8,12-다이글루쿠로나이드)로 변하고 정상적인 사람의 쓸개즙으로 C-MOAT 및 MRP2를 통해 일반적인 쓸개즙의 총 색소의 1~4%에 불과한 적은 양의 비결합 빌리루빈과 함께 모세담관으로 배출된다. 이는 담즙에서 빌리루빈의 최대 96%~99%가 결합됨을 의미한다.

보통 약간의 결합 빌리루빈이 순환계로 빠져나간다. 그럼에도 불구하고 심각한 간질환에서 상당히 많은 수의 결합 빌리루빈이 순환계로 누출된 다음 혈액으로 용해되어 콩팥에 의해 여과되며, 누출된 결합 빌리루빈의 일부 만이 세뇨관에서 재흡수되며 나머지는 소변 속에 남아 소변이 검은 색을 띠도록 한다.

임상적 중요성 
빌리루빈 글루쿠로나이드의 임상적 중요성은 여러 가지 조건들과 관련되어 있다. 빌리루빈 대사에 관여하는 성분의 활성을 저해하는 약물은 혈액에 빌리루빈을 축적시킬 수 있다. 이에 비해 간이 보통 간접 빌리루빈을 대사할 수 없는 경우 일부 약물의 결합도 손상된다.

콩팥 
소변 검사를 통해 빌리루빈 글루쿠로나이드가 소변에서 발견되면, 현저한 양의 결합 빌리루빈이 혈액에 존재하고 순환한다는 것을 의미한다.

듀빈–존슨 증후군 
듀빈-존슨 증후군에서 빌리루빈 글루쿠로나이드의 담도 배설 장애는 다약제 내성 관련 단백질 2(MRP2)의 돌연변이로 인한 것이다. 어두운 색소의 간은 빌리루빈이 아닌 중합된 에피네프린 대사 산물에 기인한다.

간부전 및 간염
간접 빌리루빈을 빌리루빈 글루쿠로나이드로 더 나아가 빌리루빈 다이글루쿠로나이드로 효과적으로 전환할 수 없는 간의 경우 고빌리루빈혈증이나 간내 황달이 생긴다.

또한 비결합 고빌리루빈혈증은 간 성분이 간접 빌리루빈을 빌리루빈 글루쿠로나이드로 필요로 하는 것보다 느리게 전환하는 경우에 발생한다. 이러한 상태는 빌리루빈의 간세포로의 흡수 감소(로터 증후군) 또는 결함이 있는 세포 내 단백질 결합과 관련이 있다.

유사한 방식으로 간 성분이 빌리루빈 글루쿠로나이드를 빌리루빈 다이글루쿠로나이드로 전환시키는 데 어려움이 있는 경우에 결합 고빌리루빈혈증이 나타난다. 담관 폐색은 또한 결합 고빌리루빈혈증을 유발할 수 있지만, 병태생리학은 간을 통해 담관에서 혈장으로 간접 빌리루빈 및 빌리루빈 글루쿠로나이드가 거의 없는 빌리루빈 다이글루쿠로나이드의 역류임에 주의해야 한다. 이러한 상태는 결함이 있는 세포 내 단백질 결합 또는 모세담관으로의 분비 방해(듀빈-존슨 증후군)과 관련이 있다.

간부전 및 간염은 간 발생 고빌리루빈혈증에서 가장 병인학적인 증상이다. 예를 들어, 담석과 같이 간내 또는 간외 담관 폐색으로 인한 고빌리루빈혈증의 경우 폐색성 황달이 나타난다.

간은 비결합 빌리루빈의 갑작스런 상승에 직면할 때 에너지를 절약하기 위해 빌리루빈을 제거하는 능력을 보유하고 이전에 저장된 용량만큼 저장하지 않을 수 있기 때문에 빌리루빈의 농도는 간질환의 민감한 초기 지표가 아니다. 요컨대 질환이 있는 간이 혈장에서 과도한 비결합 빌리루빈을 제거하여 정상 기준 범위 내에 있는 총 빌리루빈 수치를 나타낼 가능성은 여전히 존재한다.

크리글러-나자르 증후군
크리글러-나자르 증후군에서 글루쿠로닐트랜스퍼레이스의 유전적 결핍으로 인해 혈장에 고농도의 비결합 빌리루빈이 나타난다. 또한, 이러한 영향을 받은 사람들은 뇌증을 일으킬 수 있는 핵황달(뇌에 색소가 침착됨)이 발생할 수 있다.

질베르 증후군 
질베르 증후군에서 글루쿠로닐트랜스퍼레이스의 활성이 약 70% 감소하여 혈장에 비결합 빌리루빈이 약간 축적된다.

신생아 황달 
출생시 신생아는 빌리루빈을 접합시키는 능력이 충분하지 않다. 신생아의 8~11%가 생후 첫 주에 고빌리루빈혈증이 발생한다.

용혈성 황달 
용혈로 인한 황달에서 병태생리학은 혈관 외 또는 혈관 내 용혈로부터 빌리루빈의 과잉생산은 이를 배출하는 간의 능력을 압도한다는 것이다. 혈장에 존재하는 빌리루빈은 간에 의해 흡수되지 않고 접합되어 있지 않기 때문에 이러한 환경에서 대부분 비접합된다. 이 경우, 담즙 내 빌리루빈 96~99%가 위에서 언급한대로 접합되므로 총 혈청 빌리루빈은 증가하지만 직접 빌리루빈 대 간접 빌리루빈의 비율은 96 : 4로 유지된다.

뇌 손상 

비록 몇몇 연구가 혈청 빌리루빈의 수치와 허혈성 관상 동맥 질환, 암으로 인한 사망률, 또는 대장암의 발병률 사이의 역 상관관계를 보여주었지만, 빌리루빈의 화학예방적 기능의 잠재적 이점과 이들의 인과관계는 증명되지 않았다.

주해

각주 

물질대사
혈액학