Anti-angiogenic compoundsThe present invention provides AA targeting compounds which comprise AA targeting agent-linker conjugates which are linked to a combining site of an antibody. Various uses of the compounds are provided, including methods to treat disorders connected to abnormal angiogenesis.The chemical compound of a tool following formula:l-[aa targeting agent]wherein:[agent of aa targeting] is for being selected from following peptide:r 1-sar-gly-val-(d-alloile)-thr-nva-ile-arg-pro-r 3(seq id no：1)； r 2-pro-phe-val-(d-alloile)-thr-nva-ile-arg-pro-r 3(seq id no：2)； r 1-sar-gly-val-(d-alloile)-thr-nva-lys-arg-pro-r 3(seq id no：3)； r 1-sar-gly-val-(d-alloile)-thr-lys-ile-arg-pro-r 3(seq jd no：4)； r 1-sar-gly-val-(d-alloile)-thr-gln-ile-arg-pro-r 3(seq id no：5)； r 1-sar-gly-val-(d-alloile)-thr-(α-ally-gly)-ile-arg-pro-r 3(seqid no：6)； r 1-sar-phe-val-(d-alloile)-thr-nva-ile-arg-pro-r 3(seq id no：7)； r 2-lys-gly-val-(d-alloile)-thr-nva-ile-arg-pro-r 3(seq id no：8)； r 2-glu-gly-val-(d-alloile)-thr-nva-ile-arg-pro-r 3(seq id no：9)； r 2-pro-gly-val-(d-alloile)-thr-nva-ile-arg-pro-r 3(seq id no：10)； r 2-pro-(4-cyano group-phe)-val-(d-alloile)-thr-nva-ile-arg-pro-r 3(seqid no:11); r 2-pro-(3, the 4-dimethoxy-phe)-val-(d-alloile)-thr-nva-ile-arg-pro-r 3(seq id no:12); r 2-pro-(3-(4-thiazolyl)-l-ala)-val-(d-alloile)-thr-nva-ile-arg-pro-r 3(seq id no:13); r 2-pro-(the 2-furyl-ala)-val-(d-alloile)-thr-nva-ile-arg-pro-r 3(seq id no:14); r 2-pro-(ring-leu)-val-(d-alloile)-tbr-nva-ile-arg-pro-r 3(seq idno:15); r 2-gly-val-(d-ile)-thr-arg-ile-arg-r 3(seq id no:16); with r 1-sar-gly-val-(d-ile)-thr-nva-ile-arg-pro-r 3(seq id no:17); wherein: r 1be nh (ch 3), n (ch 3) c (o) ch 3, n (ch 3) c (o) ch 2ch 3, n (ch 3) c (o) ch 2ch 2ch 3, n (ch 3) c (o) ch (ch 3) ch 3, n (ch 3) c (o) ch 2ch 2ch 2ch 3, n (ch 3) c (o) ch (ch 3) ch 2ch 3, n (ch 3) c (o) c 6h 5, n (ch 3) c (o) ch 2ch 2(ch 2ch 2o) 1-5me, amido protecting group, lipid fatty acid group or saccharide; r 2be nh 2, nhc (o) ch 3, nhc (o) ch 2ch 3, nhc (o) ch 2ch 2ch 3, nhc (o) ch (ch 3) ch 3, nhc (o) ch 2ch 2ch 2ch 3, nhc (o) ch (ch 3) ch 2ch 3, nhc (o) c 6h 5, nh (ch 3) c (o) ch 2ch 2(ch 2ch 2o) 1-5me, amido protecting group, lipid fatty acid group or saccharide; r 3be cooh, c (o) nh 2, c (o) nh (ch 3), c (o) nhch 2ch 3, c (o) nhch 2ch 2ch 3, c (o) nhch (ch 3) ch 3, c (o) nhch 2ch 2ch 2ch 3, c (o) nhch (ch 3) ch 2ch 3, c (o) nhc 6h 5, c (o) nhch 2ch 2och 3, c (o) nhoch 3, c (o) nhoch 2ch 3, carboxy protective group, lipid fatty acid group or saccharide; with l is the blank area with formula-x-y-z, wherein:x is connected amino terminal, carboxyl terminal, glu side chain, lys side chain or the thr side chain of aa targeting agent, for replacement or unsubstituted, is selected from-r 22-p-r 23-or-r 22-p-r 21-p '-r 23-, wherein: p and p ' are independent of separately being selected from following polymer: polyoxyalkylene oxide such as polyethylene glycol oxide, ju ethyl oxazoline, poly-n-vinyl ketopyrrolidine, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid hydroxyethyl ester, hemacol and polyacrylamide; the polyamine such as polylysine, poly ornithine, poly arginine and the polyhistidyl that on main polymer chain or side chain, have amido; non-peptide class polyamine is as poly-aminobenzene ethylene, poly-amino acrylates, poly-(n-methylamino acrylate), poly-(n-ethylamino acrylate), poly-(n, n-dimethylamino acrylate), poly-(n, n-diethylamino acrylate), poly-(amino methyl acrylate), poly-(n-methylamino-methacrylate), poly-(n-ethylamino methacrylate), poly-(n, n-dimethylaminomethyl acrylate), poly-(n, n-diethylamino methyl acrylate), poly-(aziridine); quaternary polyamines is as poly-(chlorination n, n, n-trimethyl amino acrylates), poly-(methacrylamidopropyltrimethyl trimethyl ammonium chloride); dan baijutang such as chondroitin sulfate-a (4-sulfuric ester), chondroitin sulfate-c (6-sulfuric ester) and chondroitin sulfate-b; polypeptide such as polyserine, poly-threonine, polyglutamic amide; natural or synthetic polysaccharide such as chitosan, hydroxyethyl-cellulose; and lipid;r 21, r 22and r 23independent separately be covalent bond ,-o-,-s-,-nr b-, replacement or unsubstituted straight or branched c 1-10alkylidene, replacement or unsubstituted straight or branched c 1-10inferior assorted alkyl, replacement or unsubstituted straight or branched c 2-10alkenylene or replacement or unsubstituted c 2-10inferior assorted thiazolinyl; r bwhen occurring, independent is hydrogen, replacement or unsubstituted c at every turn 1-10alkyl, replacement or unsubstituted c 3-7cycloalkyl-c 0-6alkyl or replacement or unsubstituted aryl-c 0-6alkyl; select r 21, r 22and r 23so that the backbone length of x keeps about 200 atoms or still less; y is the recognition group that comprises at least one ring structure; withz is the reactive group that can form covalent bond with the amino acid side chain in the antibody combining site.
항-혈관신생 화합물본 발명은, 항체의 결합 부위와 결합하고 있는 AA 표적화제-링커 접합체를 포함하는 AA 표적화제 화합물에 관한 것이다. 이상 혈관신생과 관련된 질환을 치료하는 방법을 포함하여, 당해 화합물의 다양한 용도가 제공된다. 하기 화학식의 화합물. L-[AA 표적화제] 상기식에서, [AA 표적화제]는 R1-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3(서열번호 1); R2-Pro-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 2); R1-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro-R3 (서열번호 3); R1-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 4); R1-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 5); R1-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-(α-Ally-Gly)-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 6); R1-Sar-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 7); R2-Lys-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 8); R2-Glu-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 9); R2-Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 10); R2-Pro-(4-시아노-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 11); R2-Pro-(3,4-디메톡시-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 12); R2-Pro-(3-(4-티아졸릴)-L-Ala)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 13); R2-Pro-(2-푸릴-Ala)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 14); R2-Pro-(사이클로-Leu)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 15); R2-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Arg-Ile-Arg-R3 (서열번호 16) 및 R1-Sar-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R3 (서열번호 17)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 펩타이드이고, 여기서, R1은 NH(CH3), N(CH3)C(O)CH3, N(CH3)C(O)CH2CH3, N(CH3)C(O)CH2CH2CH3, N(CH3)C(O)CH(CH3)CH3, N(CH3)C(O)CH2CH2CH2CH3, N(CH3)C(O)CH(CH3)CH2CH3, N(CH3)C(O)C6H5, N(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me, 아미노 보호 그룹, 지질 지방산 그룹 또는 탄수화물이고, R2는 NH2, NHC(O)CH3, NHC(O)CH2CH3, NHC(O)CH2CH2CH3, NHC(O)CH(CH3)CH3, NHC(O)CH2CH2CH2CH3, NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, NHC(O)C6H5, NH(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me, 아미노 보호 그룹, 지질 지방산 그룹 또는 탄수화물이며, R3은 COOH, C(O)NH2, C(O)NH(CH3), C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)CH3, C(O)NHCH2CH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, C(O)NHC6H5, C(O)NHCH2CH2OCH3, C(O)NHOCH3, C(O)NHOCH2CH3, 카복시 보호 그룹, 지질 지방산 그룹 또는 탄수화물이고; L은 화학식 -X-Y-Z의 링커 잔기이고, 여기서, X는 AA 표적화제의 아미노 말단, 카복시 말단, Glu 측쇄, Lys 측쇄 또는 Thr 측쇄에 결합하고, 치환되거나 비치환되며, -R22-P-R23- 또는 -R22-P-R21-P'-R23-으로부터 선택되고, 여기서, P 및 P'는 각각 독립적으로 폴리옥시알킬렌 옥사이드, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸옥사졸린, 폴리-N-비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리하이드록시에틸 아크릴레이트, 폴리하이드록시 에틸메타크릴레이트 및 폴리아크릴아미드, 중합체 주쇄 또는 중합체 측쇄상에 아민 그룹을 갖는 폴리아민, 예를 들어 폴리라이신, 폴리오르니틴, 폴리아르기닌 및 폴리히스티딘, 비펩타이드 폴리아민, 예를 들어 폴리아미노스티렌, 폴리아미노아크릴레이트, 폴리(N-메틸아미노아크릴레이트), 폴리(N-에틸아미노아크릴레이트), 폴리(N,N-디메틸아미노아크릴레이트), 폴리(N,N-디에틸아미노아크릴레이트), 폴리(아미노메타크릴레이트), 폴리(N-메틸 아미노-메타크릴레이트), 폴리(N-에틸 아미노메타크릴레이트), 폴리(N,N-디메틸 아미노메타크릴레이트), 폴리(N,N-디에틸 아미노메타크릴레이트), 폴리(에틸렌이민), 4급 아민의 중합체, 예를 들어 폴리(N,N,N-트리메틸아미노아크릴레이트 클로라이드), 폴리(메티아크릴아미도프로필트리메틸 암모늄 클로라이드), 프로테오글리칸, 예를 들어 콘드로이틴 설페이트-A (4-설페이트) 콘드로이틴 설페이트-C (6-설페이트) 및 콘드로이틴 설페이트-B, 폴리펩타이드, 예를 들어 폴리세린, 폴리트레오닌, 폴리글루타민, 천연 또는 합성 다당류, 예를 들어 키토산, 하이드록시 에틸 셀룰로스 및 지질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 공유 결합, -O-, -S-, -NRb-, 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-1O 알킬렌, 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-10 헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-1O 알케닐렌 또는 치환되거나 비치환된 C2-10 헤테로알케닐렌이며, Rb는 각 경우에 수소, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-7 사이클로알킬-C0-6 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴-C0-6 알킬이고, R21, R22 및 R23은 X의 주쇄 길이가 약 200개 원자 이하로 유지되도록 선택되며, Y는 적어도 환 구조를 포함하는 인지 그룹이고, Z는 항체의 결합 부위내 아미노산 측쇄와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 그룹이다.