FUMAGILLOL SPIROCYCLIC COMPOUNDS AND FUSED BICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS METAP2 INHIBITORSDisclosed herein are fumagillol compounds of Formula (I) or Formula (Ia): wherein: Y is a bond or NR8; X is N or CRN; wherein X is N when Y is a bond and X is CRN when Y is NR8; n is 0 or 1; m is 1 or 2; Ring A may be optionally substituted by one or two substituents as defined; and R1 and R2, together with the carbon or carbons to which they are attached, form a 4-6 membered saturated heterocyclic ring B having one or two heteroatoms selected from the group consisting of O, S(O)w (wherein w is 0, 1 or 2) and NRh or form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring B; wherein the heterocyclic or carbocyclic ring B may optionally be substituted as defined; and methods of use in treating medical disorders, such as obesity. Pharmaceutical compositions and methods of making fumagillol compounds are provided. The compounds are contemplated to have activity against methionyl aminopeptidase 2.A compound represented by Formula I or Formula la:wherein: ^ is a single or double bond;Y is a bond or NR3;X is N or CRN; wherein X is N when Y is a bond and X is CRN when Y is NRa;n is O or l ;m is 1 or 2;Ring A may be optionally substituted by one or two substituents each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, Ci-3alkyl and Ci-3alkoxy, wherein Ci_ 3alkyl and Ci-3alkoxy may optionally be substituted by one or more fluorine atoms or a substituent selected from the group consisting of cyano, hydroxyl, and N(RaRb);R1 and R2, together with the carbon or carbons to which they are attached, form a 4-6 membered saturated heterocyclic ring B having one or two heteroatoms selected from the group consisting of O, S(0)w (wherein w is 0, 1 or 2) and NRh or form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring B; wherein the heterocyclic or carbocyclic ring B may optionally be substituted on a free carbon by one or two substituents each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, oxo, Ci-3alkyl, Ci-3alkoxy, -C(0)-NRiRj, -C(0)-N(Ra)- Ci-ealkylene-NR'RJ, wherein Ci-3alkyl, Ci-3alkoxy, -0(Ο)-Ν^, -C(0)-N(Ra)-Ci-6alkylene-NRiRj, -Chalky lene- NR'Rj, -Ci-6alkylene-0-C(0)-NRiRj, and -O-CCC -NR^ may optionally be substituted by one or more fluorine atoms or a group selected from cyano, hydroxyl, or N(RaRb);R1 and RJ are selected independently for each occurrence from the group consisting of hydrogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C3-6cycloalkyl, heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl;wherein Ci-6alkyl, C2-6alkenyl and C3-6cycloalkyl may be optionally substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, cyano, RaRbN-, RaRbN-carbonyl- and C^alkoxy; and wherein heterocyclyl and heterocyclylcarbonyl may be optionally substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, Ci-6alkoxy, halo-Ci-6- alkyl, hydroxyl-Ci-6-alkyl, RaRbN-Ci-6alkyl- and Ci-6-alkoxy-Ci-6-alkyl; and wherein if said heterocyclyl or heterocyclylcarbonyl contains a -NH moiety that nitrogen may optionally be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of Ci_ 6alkyl, C3-6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, Ci-6alkyl-S(0)2- and Ci-6-alkylcarbonyl;or R1 and RJ taken together with the nitrogen to which they are attached form a 4-9 membered heterocyclic ring, which may have an additional heteroatom selected from the group consisting of N, O, and S(0)w (wherein w is 0, 1 or 2); wherein the heterocyclic ring may be optionally substituted on carbon by one, two, or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, oxo, cyano, Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy, RaRbN-, RaRbN-S02- and RaRbN-carbonyl-; wherein said Ci-6alkyl and Ci-6alkoxy may optionally be substituted the group consisting of fluorine, hydroxyl, and cyano; and wherein if said heterocyclic ring contains a -NH moiety that nitrogen may be optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of hydrogen, Ci-6alkyl, C3_6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, Ci_ 6alkyl-S(0)2-, Chalky lcarbonyl-, Ci-6alkoxycarbonyl-, R^N-carbonyl- and RiRjN-S02-;wherein Ci-6alkyl, C3-6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, Ci-6alkyl-S(0)2-, Chalky lcarbonyl- , and Ci-6alkoxycarbonyl- may optionally be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, and cyano;Rh is independently selected for each occurrence from the group consisting of hydrogen, Ci-6alkyl, C3-6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, Ci-6alkyl-S(0)2-, Ci-6alkylcarbonyl-, Ci_ 6alkoxycarbonyl-, R'R'N-carbonyl- and R1RjN-S02-; wherein Ci-6alkyl, C3-6alkenyl, C3-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, Ci-6alkyl-S(0)2-, Ci-6alkylcarbonyl-, and Ci-6alkoxycarbonyl- may optionally be substituted by one or more substituents selected from Rp;Rp is independently selected, for each occurrence, from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, Ci-6alkoxy, R^N-, R^N-carbonyl-, R^N-SC , and R^N-carbonyl-NCR3)- ;RN is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, and Ci-6alkyl; and Ra and Rb are independently selected, for each occurrence, from the group consisting of hydrogen and Ci-4alkyl; wherein Ci-4alkyl may optionally be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, and hydroxyl;and pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, esters, and prodrugs thereof. 2. The compound of claim 1 , wherein X is N and Y is a bond.
푸마길롤 스피로시클릭 화합물 및 융합된 비시클릭 화합물 및 MetAP2 억제제로서의 그의 용도화학식 I 또는 화학식 Ia의 푸마길롤 화합물, 및 의학적 장애, 예컨대 비만의 치료에서의 사용 방법이 본원에 개시된다. 제약 조성물 및 푸마길롤 화합물의 제조 방법이 제공된다. 상기 화합물은 메티오닐 아미노펩티다제 2에 대해 활성을 갖는 것으로 고려된다. 여기서 Y는 결합 또는 NRa이고; X는 N 또는 CRN이고; 여기서 Y가 결합인 경우에 X는 N이고, Y가 NRa인 경우에 X는 CRN이고; n은 0 또는 1이고; m은 1 또는 2이고; 고리 A는 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 또는 탄소들과 함께, O, S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임) 및 NRh로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 포화 헤테로시클릭 고리 B를 형성하거나, 또는 3-6원 포화 카르보시클릭 고리 B를 형성하고; 여기서 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리 B는 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.화학식 I 또는 화학식 Ia에 의해 나타내어진 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물. 여기서는 단일 또는 이중 결합이고; Y는 결합 또는 NRa이고; X는 N 또는 CRN이고; 여기서 Y가 결합인 경우에 X는 N이고, Y가 NRa인 경우에 X는 CRN이고; n은 0 또는 1이고;m은 1 또는 2이고; 고리 A는 할로겐, 히드록실, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 C1-3알킬 및 C1-3알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자, 또는 시아노, 히드록실, 및 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 또는 탄소들과 함께, O, S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임) 및 NRh로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 포화 헤테로시클릭 고리 B를 형성하거나, 또는 3-6원 포화 카르보시클릭 고리 B를 형성하고; 여기서 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리 B는 유리 탄소 상에서 할로겐, 히드록실, 옥소, C1-3알킬, C1-3알콕시, -C(O)-NRiRj, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬렌-NRiRj, -C1-6알킬렌-NRiRj, -C1-6알킬렌-O-C(O)-NRiRj, 및 -O-C(O)-NRiRj로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 C1-3알킬, C1-3알콕시, -C(O)-NRiRj, -C(O)-N(Ra)-C1-6알킬렌-NRiRj, -C1-6알킬렌-NRiRj, -C1-6알킬렌-O-C(O)-NRiRj, 및 -O-C(O)-NRiRj는 1개 이상의 플루오린 원자, 또는 시아노, 히드록실, 또는 N(RaRb)로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고; Ri 및 Rj는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C3-6시클로알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노, RaRbN-, RaRbN-카르보닐- 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6-알킬, 히드록실-C1-6-알킬, RaRbN-C1-6알킬- 및 C1-6-알콕시-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴카르보닐이 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6-알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는 Ri 및 Rj는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O, 및 S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-9원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 플루오린, 히드록실, 및 시아노로 이루어진 군으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, C1-6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, 및 C1-6알콕시카르보닐-은 플루오린, 히드록실, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;Rh는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, C1-6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, 및 C1-6알콕시카르보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;RP는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카르보닐-, RiRjN-SO2-, 및 RiRjN-카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;RN은 수소, 할로겐, 히드록실, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-4알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.