Heterocycles as potassium channel modulatorsCompounds, compositions and methods are provided which are useful in the treatment of diseases through the modulation of potassium ion flux through voltage-dependent potassium channels. More particularly, the invention provides heterocycles, compositions and methods that are useful in the treatment of central or peripheral nervous system disorders (e.g., migraine, ataxia, Parkinson's disease, bipolar disorders, trigeminal neuralgia, spasticity, mood disorders, brain tumors, psychotic disorders, myokymia, seizures, epilepsy, seizure, retinal degeneration, hearing and vision loss, Alzheimer's disease, age-related memory loss, learning deficiencies, anxiety, neuronal degeneration and motor neuron diseases, maintaining bladder control or treating urinary incontinence) and as neuroprotective agents (e.g., to prevent stroke and the like) by modulating potassium channels associated with the onset or recurrence of the indicated conditions.Compound or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate shown in the formula (ix):r 11and r 12independently be selected from down group :-h, halogen, c separately 1-8haloalkyl ,-cn, c 1-8alkyl, c 1-8alkoxyl, aryloxy group and aryl-c 1-8alkoxyl; r 13be selected from down group :-h, c 1-8alkyl, c 2-8thiazolinyl, aryl, c 3-8cycloalkyl, aryl-c 1-6alkyl, c 3-8cycloalkyl-c 1-8alkyl, heteroaryl and heteroaryl-c 1-6alkyl, wherein r 13the aromatics of group is partly optional by 1-3 r asubstituting group replaces, each r aindependently be selected from down group: halogen, c 1-8halogenated alkoxy, c 1-8alkoxyl, c 1-8haloalkyl ,-cn and r b, wherein, r bbe optional be selected from halogen ,-cn ,-oh, c 1-8halogenated alkoxy or c 1-8the 1-2 of alkoxyl the c that substituting group replaces 1-8alkyl; perhaps any two are adjoined r asubstituting group forms optional by c with the atom that links to each other with them 1-85-that alkyl replaces or 6-unit carbocyclic ring; r 14be selected from down group: c 1-8alkyl, c 1-8haloalkyl, c 3-8cycloalkyl, c 3-8cycloalkyl-c 1-8alkyl, aryl, aryl-c 1-8alkyl, c 1-8alkoxyl, aryl-c 1-8alkoxyl, c 4-5heterocyclylalkyl, c 4-5heterocyclylalkyl-c 1-8alkyl, r c,-nhr dwith-n (r d) 2, r wherein cbe selected from-oh ,-oc (o) c 1-8alkyl ,-ch 2n (r d) 2,-oc (o) aryl, c 1-8the 1-2 of alkoxyl or aryloxy group the c that the member replaces 1-8alkyl, r dbe c 1-8alkyl or aryl-c 1-8alkyl, wherein r 14partly optional 1-3 the r that independently is selected from down group of the aromatics of group esubstituting group replaces: halogen, c 1-8haloalkyl, c 1-8alkyl, c 1-8alkoxyl ,-cn or halogenated alkoxy ,-oh ,-oc (o) o-r f,-oc (o) r f,-oc (o) nhr f,-oc (o) n (r f) 2,-s (o) r f,-s (o) 2r f,-so 2nh 2,-s (o) 2nhr f,-s (o) 2n (r f) 2,-nhs (o) 2r f,-nr fs (o) 2r f,-c (o) nh 2,-c (o) nhr f,-c (o) n (r f) 2,-c (o) r f,-c (o) h, wherein each r findependent is c 1-8alkyl; r 14optional halogen or the c of being selected from of the cycloalkyl moiety of group 1-8the 1-3 of alkyl substituting group replaces, perhaps optional with have 5-or the 6-unit aromatic ring of 0-2 hetero atom that is selected from n, o or s and condense as annular atoms; r 15be-h or-c (o) c 1-8alkyl; z 1be=n-or=c (r 16)-, z 2be=n-or=c (r 17)-, be r wherein 16and r 17independently be-h, c separately 1-8alkyl, halogen ,-cn, c 1-8haloalkyl, c 1-8halogenated alkoxy ,-or gor-n (r g) 2, r wherein gindependently be-h, c 1-8alkyl or aryl-c 1-8alkyl, prerequisite are z 1and z 2be not simultaneously=n-; in each situation, ' alkyl ' itself or be unsubstituted, complete saturated, straight or branched hydrocarbyl group as another substituent part;in each situation, ' cycloalkyl ' itself or be unsubstituted, complete saturated, ring-type hydro carbons group as another substituent part; within each situation, ' aryl ' itself or be unit price monocycle, dicyclo or the how unsaturated aromatic hydrocarbon radical of many rings as another substituent part.
칼륨 채널 조절제로서의 헤테로사이클본 발명은 전압-의존성 칼륨 채널을 통과하는 칼륨 이온 플럭스를 조절함으로써 질병을 치료하는데 유용한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 더욱 특히, 본 발명은 중추신경계 또는 말초신경계 장애 (예를 들어, 편두통, 운동실조, 파킨슨병, 양극성 장애, 삼차신경통, 강직, 기분 장애, 뇌종양, 정신병적 장애, 근파동증, 발작, 간질, 발작, 망막 변성, 청력 및 시력 상실, 알츠하이머병, 연령-관련 기억 상실, 학습 결핍증, 불안, 신경원성 변성, 운동 신경원 질병, 방광 제어의 유지 또는 뇨실금의 치료)의 치료에 유용하고, 지시된 질환의 발병 또는 재발과 관련된 칼륨 채널을 조절함으로써 신경보호제로서 (예를 들어, 뇌졸중 등의 예방) 유용한 헤테로사이클, 조성물 및 방법을 제공한다.하기 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:[이미지]상기 식에서,R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, C1-8할로알킬, -CN, C1-8알킬, C1-8알콕시, 아릴옥시 및 아릴-C1-8알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;R13은 -H, C1-8알킬, C2-8알케닐, 아릴, C3-8시클로알킬, 아릴-C1-6알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R13 기의 방향족 부분은 1 내지 3개의 Ra 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-8할로알콕시, C1-8알콕시, C1-8할로알킬, -CN 및 Rb로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Rb는 할로겐, -CN, -OH, C1-8할로알콕시 또는 C1-8알콕시로부터 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-8알킬이거나; 임의의 2개의 인접한 Ra 치환기는 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 C1-8알킬로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 카르보시클릭 고리를 형성하고;R14은 C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-8알킬, 아릴, 아릴-C1-8알킬, C1-8알콕시, 아릴-C1-8알콕시, C4-5헤테로시클로알킬, C4-5헤테로시클로알킬-C1-8알킬, Rc, -NHRd 및 -N(Rd)2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Rc는 -OH, -OC(O)C1-8알킬, -CH2N(Rd)2, -OC(O)아릴, C1-8알콕시 또는 아릴옥시로부터 선택된 1개 내지 2개의 기로 치환된 C1-8알킬이고, Rd는 C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이고, 여기서 R14 기의 방향족 부분은 할로겐, C1-8할로알킬, C1-8알킬, C1-8알콕시, -CN 또는 할로알콕시, -OH, -OC(O)O-Rf, -OC(O)Rf, -OC(O)NHRf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -SO2NH2, -S(O)2NHRf, -S(O)2N(Rf)2, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf, -C(O)NH2, -C(O)NHRf, -C(O)N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)H로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 Re 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 각각의 Rf는 독립적으로 C1-8알킬이고; R14 기의 시클로알킬 부분은, 할로겐, C1-8알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 0개 내지 2개의 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원의 방향족 고리와 접합되거나 접합되지 않고;R15는 -H 또는 -C(O)C1-8알킬이고; Z1 은 =N- 또는 =C(R16)-이며 Z2는 =N- 또는 =C(R17)- 이고, 여기서 R16 및 R17은 각각 독립적으로 -H, C1-8알킬, 할로겐, -CN, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕시, -ORg 또는 -N(Rg)2이고, 여기서 Rg은 독립적으로 -H, C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알킬이고, 단, Z1 및 Z2는 동시에 =N-이 아니고; 각각의 경우에, "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 치환되지 않은 완전 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이고;각각의 경우에, "시클로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 치환되지 않은 완전 포화된 시클릭 탄화수소 라디칼이고;각각의 경우에, "아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 1가이고 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인 다중불포화된 방향족 탄화수소 라디칼이다.