Isoxazoline compounds as inhibitors of TNF releaseThis invention relates to isoxazoline compounds of formula (I) which are inhibitors of tumor necrosis factor (TNF). The isoxazoline compounds are useful for inhibiting TNF in a mammal in need thereof and in the treatment or alleviation of inflammatory conditions or disease, including but not limited to rheumatoid arthritis, osteoarthritis, asthma, bronchitis, chronic obstructive airways disease, psoriais, allergic rhinitis, dermatitis and inflammatory bowel disease, sepsis, septic shock, tuberculosis, graft versus host disease and cachexia associated with AIDS or cancer. This invention also relates to pharmaceutical compositions useful therefor comprising such compounds of formula (I) wherein X1 is -(CH2)qOH, -CHOHR5 or -(CH2)mCON(R6)(OH); wherein q and m are each independently 0 or an integer from 1 to 5; R5 is (C1-C4)alkyl; and R6 is hydrogen or (C1-C3)alkyl; n is 0, 1, 2 or 3; Y1 and Y2 are as defined in the application.In mammalian body, suppress the method that tnf (tumour necrosis factor) generates, its required method comprises and gives compound described mammals effective dose, that be selected from the following general formula of tool (1) compound group, its racemic modification, racemize-non-enantiomer mixture, acceptable salt on the optical isomer of described compound and the pharmacopedics thereof x wherein 1for-(ch 2) qoh ,-chohr 5or-(ch 2) mcon (r 6) (oh); wherein q and m represent 0 or the integer of 1-5 respectively independently;r 5be (c 1-c 4) alkyl; and r 6be hydrogen or (c 1-c 3) alkyl; n is 0,1,2 or 3; y 1and y 2be independently selected from hydrogen respectively, (c 1-c 6) alkyl, moieties contains the phenylalkyl of any replacement of 1-6 carbon atom, and moieties contains the phenoxyalkyl of any replacement of 1-6 carbon atom, (c 3-c 7) cycloalkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine ,-or 1with-or 2the wherein aromatic portion of the phenylalkyl that replaces arbitrarily and the phenoxy group alkane of replacement arbitrarilythe aromatic base part of base can be (c at random, independently of one another 1-c 4) alkyl, (c 1-c 4) alkoxyl group, halogen or cf 3replace; r 1be (c 1-c 5) alkyl, moieties contain the phenylalkyl of 1-4 carbon, methyl fluoride, and difluoromethyl,trifluoromethyl, or-(ch 2) γ-quinoline, wherein γ is 0 or 1-5 whole number.r 2be (c 1-c 3) alkyl, (c 3-c 7) cycloalkyl, alkoxyl group part tool 3-7 carbon, and moieties contains the alkoxyalkyl of 2-4 carbon, contains at moietiesthe benzene oxyalkyl that 2-6 carbon is optionally substituted contains 1-6 carbon at moieties and is appointedthe phenylalkyl that meaning replaces, 2 of the bicyclic alkyl of tool 6-9 carbon or any replacement,the 3-indanyl;wherein the aromatic base of the benzene alkyl that replaces arbitrarily partly reaches the benzene oxyalkyl of any replacementaromatic portion and replace arbitrarily 2, the 3-indanyl can at random be(c 1-c 4) alkyl, (c 1-c 4) alkoxyl group, halogen or cf 3replace; r 3be hydrogen, (c 1-c 3) alkyl, the fluoro (c of a tool 1-3 fluorine atom 1-c 3) alkyl, the monohydroxyalkyl group of a tool 1-3 carbon atom or contain 1-3 carbon at moieties, and partly contain the alkoxyalkyl of 1-3 carbon atom at alkoxyl group; r 4be hydrogen, (c 1-c 5) alkyl, the fluoro (c of a tool 1-3 fluorine atom 1-c 5) alkyl, the monohydroxyalkyl group of tool 1-3 carbon atom, phenyl, at moieties tool 1-3 carbon atom, and at the alkoxyalkyl of alkoxyl group part tool 1-3 carbon atom, the aminoalkyl group of tool 1-3 carbon atom, x wherein 2be (c 1-c 3) alkyl, and t is the integer of 1-3, at alkylamino part tool 1-3 carbon atom, and at the n-alkane aminoalkyl of moieties tool 1-3 carbon atom; partly have the carbon atom that adds up to 2-6 at dialkylamino, and have (the c of 1-3 carbon atom at moieties 3-c 7) cycloalkyl or n, the n-dialkyl aminoalkyl; or r 3and r 4form the carbocyclic ring of tool 4-7 carbon atom together with the carbon atom that links to each other with them.
TNF 방출 억제제로서의 이소옥사졸린 화합물(ISOXAZOLINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TNF RELEASE)본 발명은 종양 괴사 인자(TNF)의 억제제인 일반식(I)의 이소옥사졸린 화합물에 관한 것이다. 이소옥사졸린 화합물은 이를 필요로 하는 포유동물에서 TNF를 억제하는데 유용하고, 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질환, 건선, 알러지성 비염, 피부염 및 염증성 장 질환, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 결핵, 이식편대 숙주 질환 및 AIDS 또는 암과 관련된 악액질을 포함하나, 이에 제한되지 않는 염증성 증상 또는 질환의 치료 또는 완화에 유용하다. 본 발명은 또한 X1이 -(CH2)qOH, -CHOHR5 또는 -(CH2)mCON(R6)(OH)이고, q 및 m이 독립적으로 0 또는 1 내지 5의 정수이고; R5가 (C1-C4)알킬이고, R6이 수소 또는 (C1-C3)알킬이고, n이 0,1,2, 또는 3이고, Y1 및 Y2가 명세서에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 상기 질환에 대해 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.하기 일반식(I)의 화합물, 상기 화합물의 라세미-디아스테레오이성체성 혼합물 및 광학 이성체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군중에서 선택된 화합물의 TNF(종양 괴사 인자) 생산 억제 효과량을 이를 필요로하는 표유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 TNF의 생산을 억제하는 방법: [이미지] 상기 식에서, X1은 -(CH2)qOH, -CHOHR5 또는 -(CH2)mCON(R6)OH이고; 여기서, q 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 5의 정수이고; R5는 (C1-C4)알킬이고, R6은 수소 또는 (C1-C3)알킬이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; Y1 및 Y2 는 수소, (C1-C6)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페닐알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페녹시 알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, -OR1및 -OR2로 구성된 군중에서 독립적으로 선택되고; 여기서, 임의로 치환된 페닐알킬의 방향족 부위 및 임의로 치환된 페녹시알킬의 방향족 부위는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 CF3로 임의로 독립적으로 치환되고; R1은 (C1-C5)알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 페닐알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 -(CH2)r-퀴놀린(여기서, r은 0 또는1 내지 5의 정수이다)이고; R2는(C1-C3)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 알콕시 부위에 탄소 원자 3 내지 7개를 갖고 알킬 부위에 탄소 원자 2 내지 4개를 갖는 알콕시알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 2 내지 6 개를 갖는 임의로 치환된 페녹시알킬, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 임의로 치환된 페닐알킬, 탄소 원자 6 내지 9개를 갖는 비사이클로알킬 또는 임의로 치환된 인다닐이고; 여기서, 임의로 치환된 페닐알킬의 방향족 부위, 임의로 치환된 페녹시알킬의 방향족 부위 및 임의로 치환된 인다닐은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 CF3로 임의로 치환되고; R3은 수소, (C1-C3)알킬, 불소 원자 1 내지 3개를 갖는 플루오로(C1-C3)알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 모노하이드록시알킬 또는 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알콕시 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 알콕시알킬이고; R4는 수소, (C1-C5)알킬, 불소 원자 1 내지 3개를 갖는 플루오로(C1-C5)알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 모노하이드록시알킬, 페닐, 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알콕시 부위에서 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 알콕시알킬, 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 아미노알킬, [이미지] (여기서, X2는 (C1-C3)알킬이고, t는 1 내지 3의 정수이다), 알킬아미노 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖고 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 N-알킬아미노알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 디알킬아미노 부위에 총 탄소 원자 2 내지 6개 및 알킬 부위에 탄소 원자 1 내지 3개를 갖는 N,N-디알킬아미노알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 결합하여 탄소 원자 4 내지 7개를 갖는 카보사이클 고리를 형성한다.