HETEROCYCLIC ANTIVIRAL COMPOUNDSChemokine receptor antagonists, in particular, 3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane compounds according to formula (I) wherein R1-R3 R6c and X1 are as defined herein are antagonists of chemokine CCR5 receptors which are useful for treating or preventing an human immunodeficiency virus (HIV) infection, or treating AIDS or ARC. The invention further provides methods for treating diseases that are alleviated with CCR5 antagonists. The invention includes pharmaceutical compositions and methods of using the compounds for the treatment of these diseases. The invention further includes processes for the preparation of compounds according to formula (I).A compound according to formula I wherein:one of R1 and R2 is phenyl optionally substituted with one to four substituents selected independently in each incidence from the group consisting of halogen, C1-6 alkyl, cyano and C1-6 alkoxy; and, the other of R1 and R2 is hydrogen;R5 is hydroxy, NR6aR6b, Ci_6 alkoxy or benzyloxy;R6 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl or oxo-Ci_6 alkyl;R6a, R6b, R6c and R6d are independently hydrogen or C1-3 alkyl with the proviso that at least one of R6c is hydrogen ;X1 is selected from the group consisting of (i)-(xi) and (xii):whereinX2 is N or CH;A1 is C1-6 straight or branched alkylene optionally substituted by a phenyl ring or phenylene;m is zero to two;(') wherein R4 is C(=O)R5 or hydrogen; the proviso that A1 is other than ;wherein:R7 is C3-7 cycloalkyl, (CHi)nCOR5, heteroaryl selected from the group consisting of pyridine, pyrimidine, pyrazine and pyridazine said heteroaryl optionally substituted with C1-3 alkyl or C1-3 haloalkyl;n is 1 to 3;wherein X3 is -S(O)2- or -C(O)-;whereinR9 and R10 are (A) together a group (CH2)2X4(CH2)2,(CH2)2CH(R12)CH2, or (CH2)2SO2; or, (B) independently R10 is hydrogen or C1-3 alkyl and R9 is -SO2Ci_6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, xA, xB or xC; (xA) (xB) (xC)X4 is O, S(O)m, NR11 or CH(NHSO2Ci_6 alkyl);R11 is R6d, -C(O)C1-6 alkyl, S(O)2C1-6 alkyl;R , 12 is hydrogen, hydroxyl or C1-1O acyloxy;m is zero to two; and,(xiiϊ) wherein R6e is Ci_6 hydroxy alkyl or oxo-Ci-6 alkyl; and,(xiv) wherein R .13 is C3-5 cycloalkyl or C1-3 alkynyl; R >3 i •s selected from the group consisting of (/), (//), (///) (Zv) and (v) wherein:(i) C3-7 cycloalkyl substituted one or more substituents selected from the group consisting of Ci_6 alkoxy, CO2R6d, CONR6aR6b, fluorine, -NR6dC0 C1-3alkyl, -NR6dSO2 C1-3 alkyl, and C1-1O acyloxy or two hydrogens on the same carbon together are replaced by oxygen (oxo) provided that R3 is not 4-oxo-cyclohexyl or 3-oxo-cyclobutyl and when the cycloalkyl is substituted with fluorine, R2 is metø-cyano-phenyl;wherein:A2 is Ci-6 straight or branched alkylene wherein one carbon atom can optionally be replaced by -O-, -S(O)m-, or NR5 providing the carbon replaced is not bonded to the heterocyclic nitrogen or the terminal carboxy moiety or A2 is absent and R5 is tert-butyl;X5 is C(=O) or CH2;r is zero or one;(Ui) T-A-COR5 wherein A3 is Ci_6 alkylene said alkylene optionally substituted with C5_7 cycloalkyl or A3-COR5 together represent NH(CH2)nCOR5; n is one to three;wherein:X6 is C(O)R8 or S(O)2Ci_6 alkyl;R8 is Ci-6 alkyl, Ci_6 haloalkyl, C3_7 cycloalkyl, C3_7 cycloalkyl-Ci-3 alkyl; Ci_6 alkoxy or Ci-6 alkylamino;with the proviso that when R3 is (iv), X1 is not (x), (xi) or (xii);(v) phenylamine optionally substituted with -SO2NH2; and,pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates.
헤테로사이클릭 항바이러스 화합물본 발명은, 케모카인 수용기 길항제, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료 또는 예방하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하는데 유용한 케모카인 CCR5 수용기의 길항제인 하기 화학식 I에 따른 3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥테인 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 CCR5 길항제로 완화되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 이들 질환을 치료하기 위한 약학 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물의 제조방법을 포함한다. 화학식 I  상기 식에서, R1 내지 R3, R6c 및 X1은 본원에서 정의된 바와 같다.화학식 I에 따른 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물. 화학식 I  상기 식에서, R1 및 R2 중 하나는, 할로젠, C1-6 알킬, 사이아노 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각 경우 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; R1 및 R2 중 다른 것은 수소이고; R5는 하이드록시, NR6aR6b, C1-6 알콕시 또는 벤질옥시이고; R6은 수소, C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬 또는 옥소-C1-6 알킬이고; R6a, R6b, R6c 및 R6d는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이되, 단 하나 이상의 R6c는 수소이고; X1은 하기 (i) 내지 (xi) 및 (xii)로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2는 N 또는 CH이고; A1은 페닐 고리 또는 페닐렌에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 직쇄형 또는 분지형 알킬렌이고; m은 0 내지 2이고; (여기서, R4는 C(=O)R5 또는 수소이다); (여기서, A1은 페닐렌 이외의 것이다); ; ; ; (여기서, R7은 C3-7 사이클로알킬, (CH2)nCOR5, 또는 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 선택적으로 치환되고, n은 1 내지 3이다); ; (여기서, X3은 -S(O)2- 또는 -C(O)-이다); (여기서, R9 및 R10은, (A) 함께 기 (CH2)2X4(CH2)2, (CH2)2CH(R12)CH2 또는 (CH2)2SO2이거나, 또는 (B) 독립적으로 R10은 수소 또는 C1-3 알킬이고, R9는 -SO2C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 이고; X4는 O, S(O)m, NR11 또는 CH(NHSO2C1-6 알킬)이고; R11은 R6d, -C(O)C1-6 알킬, S(O)2C1-6 알킬이고; R12는 수소, 하이드록실 또는 C1-10 아실옥시이고; m은 0 내지 2이다); ; ; ; (여기서, R6e는 C1-6 하이드록시 알킬 또는 옥소-C1-6 알킬이다); (여기서, R13은 C3-5 사이클로알킬 또는 C1-3 알킨일이다); R3은 하기 (i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)로 이루어진 군으로부터 선택된다: (i) C1-6 알콕시, CO2R6d, CONR6aR6b, 불소, -NR6dCO C1-3 알킬, -NR6dSO2 C1-3 알킬 및 C1-10 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 동일한 탄소 상의 2개의 수소가 함께 산소(옥소)에 의해 대체된 C3-7 사이클로알킬(단, R3은 4-옥소-사이클로헥실 또는 3-옥소-사이클로뷰틸이 아니며, 사이클로알킬이 불소로 치환되는 경우, R2는 메타-사이아노-페닐이다); (여기서, A2는, 하나의 탄소원자가 -O-, -S(O)m- 또는 NR5에 의해 선택적으로 대체될 수 있되 상기 대체된 탄소는 헤테로사이클릭 질소 또는 종결 카복시 잔기에 결합되지 않는 C1-6 직쇄형 또는 분지형 알킬렌이거나, 또는 A2는 부재하고, R5는 t-뷰틸이고; X5는 C(=O) 또는 CH2이고; r은 0 또는 1이다); (여기서, A3은 C1-6 알킬렌이되, 상기 알킬렌은 C5-7 사이클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 A3-COR5는 함께 NH(CH2)nCOR5이고; n은 1 내지 3이다); (여기서, X6은 C(O)R8 또는 S(O)2C1-6 알킬이고; R8은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬; C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아미노이되; R3이 (iv)인 경우, X1은 (x), (xi) 또는 (xii)이 아니다); (v) -SO2NH2로 선택적으로 치환된 페닐아민.