METHODS FOR INHIBITING CELL PROLIFERATION IN EGFR-DRIVEN CANCERSThe invention features a method for treating patients who have an EGFR-driven cancer, which is, or has become, refractory to a tyrosine kinase inhibitor, such as eriotinib and gefitinib, by administering a compound of formula (I) to the patient. The invention also features treating EGFR-driven cancers having an EGFR mutation identified herein.A method for treating an EGFR-driven cancer in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:whereinRd isH, C1 -4 alkyl, C1 -4 alkoxy, or halo; and Re is H or NH2; or Rd and Re, together with the pyrimidine ring atoms to which they are attached, form a 5- or 6- membered ring containing 1 , 2 or 3 heteroatoms, independently selected from N, S and 0, wherein the 5- or 6-membered ring is substituted by Rh;Rh is H, C1-4 alkyl, or halo;Ra2 is H, C1-6 alkoxy, C3.6 alkenyloxy, or C3-6 cycloalkyloxy;Rg is -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR31, a 5 or 6 member heterocyclic ring comprising 1 , 2, 3 or 4 N atoms, or combined with Rg2 forms a 5- to 7-member heterocyclic ring, wherein each of R3A, R3B, R3C, R3D, R3E, R3F, R3G, R3H, and R31 is, independently, selected from H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, and heteroalkyl, or R3A and R3B, or R3C and R3D, or R3F and R3G, together with the atoms to which they are attached, combine to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring which is unsubstituted or substituted;Rg2 is H, F, C1-4 alkyl, or, R^ and Rg together with the atoms to which they are attached form a 5- to 7-member heterocyclic ring comprising 1 - 3 hetero atoms independently selected from P, N, 0 and S, the heterocyclic ring being unsubstituted or substituted;Rg1 is H, F, or a 5 or 6 member heterocyclic ring comprising 1 or 2 N atoms, the heterocyclic ring being unsubstituted or substituted;Rb2 is H, F, or is a 5 or 6 member heterocyclic ring containing 1 , 2 or 3 N or 0 atoms, the heterocyclic ring being unsubstituted or substituted;Rb4 is H, F, C1-6 alkoxy, C3-6 alkenyloxy, or C3-6 cycloalkyloxy,-OC(O)N(R5A)(R5B), -NR5CC(O)OR5D; a 5 or 6 member heterocyclic ring comprising 1 , 2 or 3 N or 0 atoms, the heterocyclic ring being unsubstituted or substituted, or, Rb4 and Ra1 together with the atoms to which they are attached form a 6 member heterocyclic ring comprising 1 , 2 or 3 N or 0 atoms which is unsubstituted or substituted;each of R5A, R5B, R5C, and R5D is, independently, selected from H, alkyl, alkenyl, alkynyl, and heteroalkyl, or R5A and R5B, together with the atoms to which they are attached, combine to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring which is unsubstituted or substituted;Ra1 combines with Rb4 to form a 6 member heterocyclic ring, or Ra1 is H, halo, -CN,-NO2, -R1, -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, - YC(=N-OR1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR1)(YR2), -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2, -NR1SO2NR1R2, or each Y is, independently, a bond, -O-, -S- or -NR1-;each occurrence of R1 and R2 is, independently H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroalkyl, heterocyclic or heteroaryl; each of Xi and X2 is, independently, CH or N; andR4 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroalkyl, heterocyclic or heteroaryl. 
EGFR-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 방법본 발명은, 환자에게 구조식 (I)의 화합물을 투여함으로써, 엘로티닙 및 제피티닙과 같은 타이로신 키나아제 억제제에 불응성이거나 불응성이 되는, EGFR-유도된 암에 걸린 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 또한, 본 명세서에 특정된 EGFR 돌연변이를 갖는 EGFR-유도된 암의 치료를 특징으로 한다.대상 내의 EGFR-유도된 암을 치료하는 방법으로서, 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법:상기 구조식 (I)에서, Rd가 H, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로이고; Re가 H 또는 NH2이거나; Rd 및 Re가, 이들이 부착된 피리미딘 고리 원자와 함께 N, S 및 0로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원 고리를 형성하며, 상기 5 또는 6원 고리가 Rh로 치환되고;Rh가 H, C1-4 알킬 또는 할로이며;Ra2가 H, C1-6 알콕시, C3-6 알케닐옥시 또는 C3-6 사이클로알킬옥시이고;Rg가 -P(O)(R3A)(R3B), -S(O)N(R3C)(R3D), -S(O)2R3E, -OC(O)N(R3F)(R3G), -NR3HC(O)OR3I, 1, 2, 3 또는 4 개의 N 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이거나, Rg2와 결합하여 5 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 각각의 R3A, R3B, R3C, R3D, R3E, R3F, R3G, R3H 및 R3I이 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R3A 및 R3B, 또는 R3C 및 R3D, 또는 R3F 및 R3G가, 이들이 부착된 원자와 함께 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위해 결합하고;Rg2가 H, F, C1-4 알킬이거나, Rg2 및 Rg가, 이들이 부착된 원자와 함께 P, N, 0 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 비치환 또는 치환되며;Rg1이 H, F이거나, 1 또는 2 개의 N 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 비치환 또는 치환되며;Rb2가 H, F이거나, 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리가 비치환 또는 치환되며;Rb4가 H, F, C1-6 알콕시, C3-6 알케닐옥시 또는 C3-6 사이클로알킬옥시, -OC(O)N(R5A)(R5B), -NR5CC(O)OR5D; 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이거나, Rb4 및 Ra1이, 이들이 부착된 원자와 함께 1, 2 또는 3 개의 N 또는 O 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;각각의 R5A, R5B, R5C 및 R5D가 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로알킬로부터 선택되거나, R5A 및 R5B가, 이들이 부착된 원자와 함께 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위해 결합하고;Ra1이 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위해 Rb4와 결합하거나, H, 할로, -CN, -NO2, -R1 , -OR2, -0-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2, -NR1-OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR1C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR1C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR1)YR2, -YC(=N-OR1)YR2, -YC(=N-NR1R2)YR2, -YP(=O)(YR1)(YR2), -NR1SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR1R2, -NR1SO2NR1R2 또는이고;각각의 Y가 독립적으로, 결합(a bond), -0-, -S- 또는 -NR1-이고;각 경우의 R1 및 R2가 독립적으로, H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이며;각각의 X1 및 X2가 독립적으로, CH 또는 N이며; R4가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴이다.