BICYCLIC COMPOUNDS FOR USE AS RIP1 KINASE INHIBITORSThe invention provides novel compounds having the general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein RA, RB1, RB2, the A ring and the B ring are as described herein, pharmaceutical compositions including the compounds, and methods of using the compounds as RIP1 kinase inhibitors.A compound of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinA is selected from the group consisting of; s is 0 or 1;R1 is selected from the group consisting of hydrogen, deutero, fluoro, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl, C3- C6 cycloalkyi, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyi, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl substituted with one (RN)2N substituent, C1-C6 cyanoalkyi, C1-C6 alkylsulfonyl, phenyl, benzyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, and 5 to 6 membered heteroaryl; wherein, when 1 is phenyl, benzyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy or C3-C6 cycloalkyl, the phenyl, C1-C6 alkoxy or cycloalkyl ring is optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of fluoro, chloro, cyano, C1-C3 alkyl, cyclopropyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 hydroxyalkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C3 alkoxy-Ci-C3 alkyl and C1-C3 haloalkoxy;R2a and R2b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deutero, fluoro, hydroxyl, C1-C3 alkyl, and C1-C3 fluoroalkyl; provided that both R2a and R2b cannot be hydroxyl; orR1 is selected from the group consisting of hydrogen, deutero, fluoro, methyl, and cyano; andR2a and R2b together with the carbon atom to which they are both attached form a 4 to 6 membered heterocyclic ring or a 3 to 5 membered carbocyclic ring, each optionally substituted by 1 to 2 substituents selected from the group consisting of fluoro, chloro, hydroxyl, cyano, C1-C3 alkyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, and trifluoromethoxy;each RN is independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 alkoxy, and C1-C6 haloalkyl; or two RN together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 4-6 membered heterocyclic ring;each R6 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C3 cyanoalkyl, C1-C3 alkylcarbonyl, C1-C3 methylsulfonyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, formyl, C1-C6 haloalkoxy, cyano, l-methyl-pyrazol-4-yl and pyrimidinyl; andthe A ring and the B ring are fused to form a polycyclic ring system, whereinthe A ring is a 5 membered heteroaromatic ring having as its only heteroatoms, either (i) two or three nitrogen atoms, (ii) one nitrogen atom and one oxygen atom, or (iii) one nitrogen atom and one sulfur atom; wherein the A ring is optionally substituted at a carbon atom by one substituent selected from the group consisting of fluoro, chloro, methyl, and trifluoromethyl; andthe B ring is a 4 to 8 membered carbocyclic ring, or a 4 to 8 membered heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur;p is 1 or 2, and q is 0 or 1; or p is 0, and q is 1;each RB1 is independently selected from the group consisting of halogen, deutero, hydroxyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 thioalkyl, Ci- C6 alkyl-N(RN)2, and cyano; wherein two C1-C6 alkyl substituents may together form a bridged or spirocyclic ring; and wherein if a nitrogen atom in the B ring is substituted, the substituent is not halogen, cyano, or a C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy or C1-C6 thioalkyl having an oxygen or sulfur atom directly bonded to the nitrogen atom; R is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyi, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 thioalkyl, C1-C6 alkyl-N(RN)2, phenyl, benzyl, CH2-(C3-C6 cycloalkyi), CH2CH2-(C3-C6 cycloalkyi), CH2-(4 to 6 membered heterocyclyl), CH2CH2-(4 to 6 membered heterocyclyl), 5 to 6 membered heteroaryl, and CH2-(5 to 6 membered heteroaryl); wherein when RB2 is phenyl or benzyl the phenyl ring is optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, and cyano;provided that, when RA is R2a and R2b are each hydrogen, R1 is not hydrogen, halogen or methyl; andfurther provided that, when the B ring is substituted by C1-C6 alkyl-N(RN)2 and phenyl, and each RN is hydrogen, is not methyl, tert-butyl, N-ethylmorpholino, or methoxyethyl.
RIP1 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 이환형 화합물본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다: [화학식 I] 상기 식에서, RA, RB1, RB2, 상기 A 고리 및 상기 B 고리는 본원에 기술된 바와 같다.하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 I]상기 식에서,RA는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:;s는 0 또는 1이고;R1은 수소, 듀테로(deutero), 플루오로, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 1개의 (RN)2N 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 알킬설폰일, 페닐, 벤질, 4원 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 5원 및 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1이 페닐, 벤질, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C3-C6 사이클로알킬인 경우, 상기 페닐, C1-C6 알콕시 또는 사이클로알킬 고리는 임의적으로, 플루오로, 클로로, 시아노, C1-C3 알킬, 사이클로프로필, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; R2a 및 R2b는, 각각 독립적으로, 수소, 듀테로, 플루오로, 하이드록실, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단, R2a 및 R2b 둘 다가 하이드록실일 수는 없거나; 또는R1은 수소, 듀테로, 플루오로, 메틸, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2a 및 R2b는, 이들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께, 4원 내지 6원 헤테로환형 고리 또는 3원 내지 5원 탄소환형 고리를 형성하고, 이들은 각각 임의적으로, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, C1-C4 알콕시카보닐, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;각각의 RN은 독립적으로, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 RN은, 이들 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께, 4원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;각각의 R6은 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 시아노알킬, C1-C3 알킬카보닐, C1-C3 메틸설폰일, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 폼일, C1-C6 할로알콕시, 시아노, 1-메틸-피라졸-4-일 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택되고;상기 A 고리 및 상기 B 고리는 융합되어, 다환형 고리 시스템을 형성하고, 이때상기 A 고리는, (i) 2 또는 3개의 질소 원자, (ii) 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자, 또는 (iii) 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 이의 유일한 헤테로원자로서 갖는 5원 헤테로방향족 고리이고; 상기 A 고리는 임의적으로, 탄소 원자에서, 플루오로, 클로로, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환되고;상기 B 고리는 4원 내지 8원 탄소환형 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원 헤테로환형 고리이고;p는 1 또는 2이고, q는 0 또는 1이거나; 또는 p는 0이고, q는 1이고;각각의 RB1은 독립적으로, 할로겐, 듀테로, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(RN)2, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 2개의 C1-C6 알킬 치환기는 함께, 가교된 또는 스파이로환형 고리를 형성할 수 있고; 상기 B 고리에서 질소 원자가 치환되는 경우, 상기 치환기는 할로겐, 시아노, 또는 질소 원자에 직접 결합된 산소 또는 황 원자를 갖는 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 티오알킬이 아니고;RB2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(RN)2, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2-(4원 내지 6원 헤테로사이클릴), CH2CH2-(4원 내지 6원 헤테로사이클릴), 5원 및 6원 헤테로아릴, 및 CH2-(5원 및 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; RB2가 페닐 또는 벤질인 경우, 상기 페닐 고리는 임의적으로, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되되;단, RA가 이고 R2a 및 R2b가 각각 수소인 경우, R1은 수소, 할로겐 또는 메틸이 아니고;또한, 단, 상기 B 고리가 C1-C6 알킬-N(RN)2 및 페닐로 치환되고 각각의 RN이 수소인 경우, 는 메틸, 3급-부틸, N-에틸모폴리노, 또는 메톡시에틸이 아니다.