Acylated enol derivatives as prodrugs of elastase inhibitorsThis invention relates to acylated enol derivatives of known elastase inhibitors. These compounds are useful in the treatment of various inflammatory diseases, including cystic fibrosis and emphysema or as prodrugs of compounds which are useful in the treatment of said diseases.The chemical compound of following formula 1 or its hydrate, isostere or pharmaceutically acceptable saltk-p 4-p 3-p 2-eac (seq.id no.1) wherein eac is the following formula group wherein r 1for-ch 3,-ch (ch 3) 2,-ch 2ch 2ch 3,-ch 2ch (ch 3) 2or-ch (ch 3) ch 2ch 3r 2for-h, or be (c 1-8) alkyl, (c 3-12) cycloalkyl, (c 6-10) aryl, or (c 6-10) aryl (c 1-6) alkyl; r 3for-h or-f; r 3for-h ,-f ,-cf 3,-cf 2cf 3,-cf 2cf 2cf 3,-c (o) or 5or-c (o) nr 5r 6or be (c 1-8) alkyl, (c 3-12) cycloalkyl, (c 6-10) aryl, or (c 6-10) aryl (c 1-6) alkyl; r 5and r 6be independently of one another-h, or (c 1-8) alkyl, (c 3-12) cycloalkyl, (c 6-10) aryl, or (c 6-10) aryl (c 1-6) alkyl; p 2be ala, bala, leu, ile, val, nva, bval, met, nle, gly, phe, tyr, trp, or nal (1), wherein the nitrogen of α amino can be replaced by the r group, and r is (c 1-8) alkyl, (c 3-12) cycloalkyl, (c 3-12) cycloalkyl (c 1-6) alkyl, (c 4-11) bicyclic alkyl, (c 4-11) bicyclic alkyl (c 1-6) alkyl, (c 6-10) aryl, (c 6-10) aryl (c 1-6) alkyl; (c 3-7) heterocyclylalkyl, (c 3-7) heterocyclylalkyl (c 1-6) alkyl, (c 5-9) heteroaryl, (c 5-9) heteroaryl (c 1-6) alkyl, condense (c 6-10) aryl-(c 3-12) cycloalkyl, condense (c 6-10) aryl (c 3-12) cycloalkyl-(c 1-6) alkyl, condense (c 5-9) heteroaryl (c 3-8) cycloalkyl, or condense (c 5-9) heteroaryl (c 3-12) cycloalkyl-(c 1-6) alkyl, or p 2be pro, ind, tic, pip, tca, pro (4-obzl), aze, pro (4-oac), pro (4-oh); p 3be ala, bala, leu, ile, val, nva, bval, met or nle or n-methyl-derivatives, pro, ind, tic, or tca, or the orn that replaces with morpholine-b-group on lys that replaces with morpholine-b-group on the ε amino or the δ amino; p 4be ala, bala, leu, ile, val, nva, bval, met or nle or a key; k be hydrogen, formoxyl, acetyl group, succinyl group, benzoyl, tertbutyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl group, tosyl, dansyl, isovaleryl, methoxyl group succinyl group, 1-diamantane (obsolete) sulfonyl, 1-diamantane (obsolete) acetyl group, 2-carboxylbenzoyl, phenyl acetyl, tert-butyl group acetyl group, two ((1-naphthyl) methyl) acetyl group ,-c (o) n-(ch 3) 2, -a-r z, wherein a is r zbe the suitable aryl that contains 6,10 and 12 carbon that replaces of substituent group that is independently selected from down group by 1-3: fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, hydroxyl, the alkyl that contains 1-6 carbon, the alkoxyl that contains 1-6 carbon, carboxyl, moieties contain alkyl-carbonyl-amino, the 5-tetrazole radical of 1-6 carbon and contain the acyl group sulfonamido of 1-15 carbon, condition is when the acyl group sulfonamido contains aryl, and the group that this aryl can further be selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine and nitro replaces; and other terminal amino group protecting groups suitable with its function, or wherein z is n or ch, andb is the following formula group and r ' is hydrogen or (c 1-6) alkyl.
엘라스타제 억제제의 프로드러그로서 아실화 에놀 유도체(Acylated Enol Derivatives as Prodrugs of Elastase Inhibitors)본 발명은 공지된 엘라스타제 억제제의 아실화 에놀 유도체에 관한 것이다. 이 화합물들은 낭포성 섬유증 및 기종을 포함하는 각종 염증 질환 치료시 또는 이 질환의 치료시에 유용한 화합물의 프로드러그로서 유용하다.하기 일반식의 화합물, 그의 수화물, 동배체 또는 제약상 허용가능한 염. K-P4-P3-P2-EAC (서열 확인 번호 1) 식 중에서, EAC는 다음의 기이고: [이미지] 이때, R1은 -CH3, -CH(CH3)3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH(CH3)CH2CH3이고; R2는 -H, 또는 (C1-8)알킬, (C3-12)시클로알킬, (C6-10)아릴 또는 (C6-10)아릴 (C1-6)알킬이고; R3은 -H 또는 -F이고; R4는 -H, -F, -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -C(O)OR5, 또는 -C(O)NR5R6이거나, 또는 (C1-8)알킬, (C3-C12)시클로알킬, (C6-10)아릴 또는 (C6-10)알킬이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, 또는 (C1-8)알킬, (C3-12)시클로알킬, (C6-10)아릴 또는 (C6-10)아릴 (C1-6)알킬이고; P2는 Ala, bAla, Leu, Ile, Va1, Nva, bVal, Met, Nle, Gly, Phe, Tyr, Trp, 또는 Nal(1)(이때, 알파-아미노기의 질소는 R기로 치환될 수 있고, R은 (C1-8R)알킬, (C3-12)시클로알킬, (C3-12)시클로알킬 (C1-6)알킬, (C4-11)비시클로알킬, (4-11)비시클로알킬 (C1-6)알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아릴(C1-66)알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, (C5-9)헤테로아릴, (C5-9)헤테로아릴(C1-6)알킬, 융합(C6-10)아릴-(C3-12)시클로알킬, 융합(C6-10)아릴-(C3-12)시클로알킬(C1-6)알킬, 융합(C5-9)헤테로아릴(C3-8)시클로알킬, 또는 융합(C5-9)헤테로아릴(C3-12)시 클로알킬-(1-6)알킬임)이거나, 또는 P2는 Pro, Ind, Tic, Pip, Tca, Pro(4-OBz1), Aze, Pro(4-OAc), Pro(4-OH)이고; P3은 Ala, bAla, Leu, Ile, Va1, Nva, bVal, Met, 또는 Nle 또는 N-메틸 유도체, Pro, Ind, Tic 또는 Tca, 또는 그의 엡실론 아미노기 상에서 모르폴리노-B-기로 치환된 Lys 또는 그의 덱타 아미노기상에서 모르폴리노-B-기로 치환된 Orn이고; P4는 Ala, bAla, Leu, Ile, Val, Nva, bVa1, Met, 또는 Nle 또는 결합이고; K는 수소, 포르밀, 아세틸, 숙시닐, 벤조일, t-부틸옥시카르보닐, 카르보벤질옥시, 토실, 단실, 이소발레릴, 메톡시숙시닐, 1-아다만탄술포닐, 1-아다만탄아세틸, 2-카르복시벤조일, 페닐아세틸, t-부틸아세틸, 비스(1-나프틸)메틸)아세틸, -C(O)N-(CH3)2, [이미지](이때, A는 [이미지] 또는 [이미지]이고, Rz는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 탄소수 1 내지 6개를 포함하는 알킬기, 탄소수 1 내지 6개를 포함하는 알콕시기, 카르복시, 알킬기가 l 내지 6개의 탄소수를 포함하는 알킬카르보닐아미노기, 5-테트라졸릴, 및 아실술폰아미도기가 아릴을 포함할 때, 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 일원에 의해 추가로 치환될 수 있다는 조건하에서 탄소수 1 내지 15개를 포함하는 아실술폰아미도; 및 기능상 이와 동등한 상기와 같은 말단 아미노 보호기들로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 원소에 의해 적절히 치환된 탄소수, 6, 10 또는 12개를 포함하는 아릴기임), 또는 [이미지][이때, Z는 N 또는 CH이고, B는 하기 식의 기 [이미지] (이때, R'는 수소 또는 C1-C6알킬기임)이다]이다.