4-ARYLOXINDOLES AS INHIBITORS OF JNK PROTEIN KINASESNovel 4-aryloxindoles having formula (I), where, R2 , R3 , X and A as set forth in the specification inhibit or modulate protein kinases, in particular JNK protein kinases and are useful as anti-inflammatory agents, partiuclarly in the treatment of rheumatoid arthritis.A compound of the formulaand the pharmaceutically acceptable salts of the foregoing compounds, wherein A is aryl or heteroaryl, each of which optionally substituted by one or more -OR4, COR4, -COOR4, -CONR6R7,-NR6R7, -CN, -N02, -S02R4, -S02NR6R7, halogen, perfluoroalkyl, lower alkyl, lower alkyl substituted by (a), halogen, cycloalkyl, and/or heterocycle; cycloalkyl or cycloalkyl substituted by (a), halogen, lower alkyl, and/or heterocycle; heterocycle or heterocycle substituted by (a), halogen, lower alkyl, and/or cycloalkyl; where (a) is -OR4, -NR6R7, -COR4, -COOR4, -OCOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -S02R4, or -S02NR6R7;R2 is hydrogen, -OR4, -COOR4, -CONR6R7, -NR6R7, halogen, -N02l -CN, -SO2NR6R7, -S02R4 perfluoroalkyl, lower alkyl, or lower alkyl substituted by -OR8, -NR6R7, -COR4, -COOR4, and/or -CON R6R7;R3 is hydrogen, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7, halogen, -CN, -NR6R7, perfluoroalkyl, lower alkyl, or lower alkyl substituted by -OR8 and/or -NR6R7; R4 is hydrogen, lower alkyl or lower alkyl substituted by (b), cycloalkyl and/or heterocycle; cycloalkyl or cycloalkyl substituted (b), lower alkyl and/or heterocycle; heterocycle or heterocycle substituted by (b), lower alkyl and/or cycloalkyl; where (b) is -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -NR6R7, -CN, -N02, -S02R8, or - S02NR8R9;R5 is hydrogen, -COR8, -CONR8R9, lower alkyl or lower alkyl substituted by -OR9, - NR9R10, -N(COR9)R10, -COR9, -CONR9R10, and/or -COOR9;R6 and R7 are each independently hydrogen, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, -S02R8, -S02NR8R9, lower alkyl or lower alkyl substituted by cycloalkyl (or cycloalkyl substituted by (c), lower alkyl and/or heterocycle), heterocycle (or heterocycle substituted by (c), lower alkyl and/or cycloalkyl), aryl (or aryl substituted by (c), lower alkyl, cycloalkyl and/or heterocycle), or heteroaryl (or heteroaryl substituted by (c), lower alkyl, cycloalkyl and/or heterocycle); orR6 and R7 are each independently cycloalkyl or cycloalkyl substituted by (c), lower alkyl and/or heterocycle; heterocycle (or heterocycle substituted by (c), lower alkyl and/or cycloalkyl), aryl (or aryl substituted by (c), lower alkyl, cycloalkyl and/or heterocycle), or heteroaryl (or heteroaryl substituted by (c), lower alkyl, cycloalkyl and/or heterocycle); where (c) is -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -CN, -N02, -S02R8,-S02NR8R9, -NR8R9;or alternatively, -NR6R7 forms a ring having 3 to 7 atoms, said ring optionally including one or more additional hetero atoms and being optionally substituted by one or more of lower alkyl, -OR5, -COR8, -COOR8, CONR8R9, and -NR5R9;R8 is hydrogen, lower alkyl (or lower alkyl substituted by cycloalkyl, heterocycle, aryl, heteroaryl, -OR9 , -NR9R10, and/or -N(COR9)R10), aryl (or aryl substituted by (d), lower alkyl, cycloalkyl, heterocycle, halogen and /or - S02F), heteroaryl (or heteroaryl substituted by (d), lower alkyl, cycloalkyl, heterocycle, halogen and /or -S02F), cycloalkyl (or cycloalkyl substituted by (d), lower alkyl, heterocycle and/or aryl), or heterocycle (or heterocycle substituted by (d), lower alkyl, cycloalkyl and/or aryl); where (d) is -OR9, -COOR9, -COR9, -CONR10R9, -NR10R9,-CN, -N02, -S02R9, or - SO2NR10R9;R9 and R10 are each independently hydrogen, lower alkyl or aryl; andX is =N- or =CH-.
ＪＮＫ 단백질 키나제의 억제제로서의 4-아릴옥신돌화학식 I 의 신규의 4-아릴옥신돌 (식중, R2, R3, X 및 A 은 명세서에 기재된 바와같다)은 단백질 키나제, 특히 JNK 단백질 키나제를 억제 또는 조절하고, 항염제, 특히 류마티스 관절염의 치료에 유용하다: [화학식 I] 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 : [화학식 I]  [식중, A 는 하나이상의 -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7 , -NR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4, -SO2NR6R7, 할로겐, 퍼플루오로알킬, 저급알킬, (a), 할로겐, 시클로알킬, 및/또는 헤테로사이클로 치환된 저급알킬로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴;시클로알킬 또는 (a), 할로겐, 저급알킬, 및/또는 헤테로사이클로 치환된 시클로알킬; 헤테로사이클 또는 (a), 할로겐, 저급알킬, 및/또는 시클로알킬로 치환된 헤테로사이클이고 (상기 (a)는 -OR4, -NR6R7, -COR4, -COOR 4, -OCOR4, -CONR6R7, -CN, -NO2, -SO2R4 또는 -SO2NR6R7 이다); R2 는 수소, -OR4, -OCOR4, -CONR6R7, -NR6 R7, 할로겐, -NO2, -CN, -SO2NR6R7, -SO2R4, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 또는 -OR8, -NR6R7 -COR4, -COOR4, 및/또는 -CONR6R7 로 치환된 저급 알킬이고; R3 은 수소, -OR4, -COR4, -COOR4, -CONR6R7 , 할로겐, -CN, -NR6R7, 퍼플루오로알킬, 저급 알킬, 또는 -OR8 및/또는 -NR6R7 로 치환된 저급 알킬이고; R4 는 수소, 저급 알킬 또는 (b), 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 치환된 저급알킬; 시클로알킬 또는 (b), 저급 알킬 및/또는 헤테로사이클로 치환된 시클로알킬; 헤테로사이클 또는 (b), 저급 알킬 및/또는 시클로알킬로 치환된 헤테로사이클이고 (상기 (b)는 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9 , -NR6R7, -CN, -NO2, -SO2R8 또는 -SO2NR8R9 이다); R5 는 수소, -COR8, -CONR8R9, 저급 알킬 또는 OR9, -NR9R10, -N(COR9)R10, -COR9, -CONR9R10, 및/또는 -COOR9 로 치환된 저급 알킬이고; R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, -COR8, -COOR8, CONR8 R9, -SO2R8, SO2NR8R9, 저급 알킬 또는 시클로알킬(또는 (c), 저급 알킬 및/또는 헤테로사이클로 치환된 시클로알킬), 헤테로사이클 (또는 (c), 저급 알킬 및/또는 시클로알킬로 치환된 헤테로사이클), 아릴(또는 (c), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 치환된 아릴) 또는 헤테로아릴 (또는 (c), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 치환된 헤테로아릴)로 치환된 저급 알킬이거나; 또는 R6 및 R7 은 각각 독립적으로 시클로알킬 또는 (c), 저급 알킬 및/또는 헤테로사이클로 치환된 시클로알킬; 헤테로사이클 (또는 (c), 저급 알킬 및/또는 시클로알킬로 치환된 헤테로사이클), 아릴 (또는 (c), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 치환된 아릴) 또는 헤테로아릴 (또는 (c), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클로 치환된 헤테로아릴)이거나 (상기 (c) 는 -OR5, -COOR8, -COR8, -CONR8R9, -CN, -NO2, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8R9 이다); 또는 이와달리, -NR6R7 은 원자수 3 내지 7 의 고리를 형성하고, 이 고리는 임의로 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 포함하고, 하나 이상의 저급 알킬, -OR5, -COR8, -COOR8, -CONR8R9, 및 -NR5R9 로 임의 치환되며; R8 은 수소, 저급 알킬 (또는 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -OR9, -NR9R10, 및/또는 -N(COR9)R10 으로 치환된 저급 알킬), 아릴 (또는 (d), 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 할로겐 및/또는 -SO2F 로 치환된 아릴), 헤테로아릴 (또는 (d), 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 할로겐 및/또는 -SO2F 로 치환된 헤테로아릴), 시클로알킬 (또는 (d), 저급 알킬, 헤테로사이클 및/또는 아릴로 치환된 시클로알킬), 또는 헤테로사이클 (또는 (d), 저급 알킬, 시클로알킬 및/또는 아릴로 치환된 헤테로사이클)이고 (상기, (d) 는 -OR9, -COOR9, -COR9, -CONR10R9, -NR10R9, -CN, -NO2, -SO2R 9 또는 -SO2NR10R9 이다); R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아릴이고; X 는 =N- 또는 =CH- 이다].