1, 3 DI-SUBSTITUTED CYCLOBUTANE OR AZETIDINE DERIVATIVES AS HEMATOPOIETIC PROSTAGLANDIN D SYNTHASE INHIBITORSA compound of formula (I), wherein R, R1, R2, R3, Y, Y1, a, X, and Z are as defined herein. The compounds of the present invention are inhibitors of hematopoietic prostaglandin D synthase (H-PGDS) andcan be useful in the treatment of Duchenne Muscular Dystrophy. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting H-PGDS activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.According to the compound or its pharmaceutically acceptable salt of formula (i),wherein:x is selected from: carbon and nitrogen；y is selected from: hydrogen and ch3；y1to be not present or ch3；z is nh or o；a is 0 or 1；r is selected from: o, nh, ch2with the c being optionally substituted by halogen1alkyl；r1it is selected from:aryl,by 1-4 rasubstituted aryl,heteroaryl,by 1-4 rasubstituted heteroaryl,bicyclic heteroaryl, andby 1-4 rasubstituted bicyclic heteroaryl；r2it is selected from: o and s；r3it is selected from:aryl,by 1-4 rbsubstituted aryl,naphthenic base,by 1-4 rbsubstituted naphthenic base,heterocycle,by 1-4 rbsubstituted heterocycle,heteroaryl,by 1-4 rbsubstituted heteroaryl,bicyclic heteroaryl, andby 1-4 rbsubstituted bicyclic heteroaryl；every raindependently selected from:fluorine,chlorine,bromine,iodine,- oh,c1-6alkyl,c1-6alkyl, substitution have 1 to 5 substituent group, and the substituent group is independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-4alkyl oxygen base ,-oh, c1-4alkyl, oxo ,-cooh ,-no2、-nh2with-cn,cyano,-oc1-6alkyl,-oc1-6alkyl, substitution have 1 to 5 substituent group, and the substituent group is independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-4alkyl oxygen base ,-oh, c1-4alkyl, oxo ,-cooh ,-no2、-nh2with-cn,-c(o)oc1-6alkyl, and-c(o)oc1-6alkyl is replaced by 1-5 fluorine；every rbindependently selected from:cyano,fluorine,chlorine,bromine,iodine,c1-6alkyl,re,-oc1-6alkyl,-ore,oxo,hydroxyl,naphthenic base,by 1-4 rfsubstituted naphthenic base,amino,-nhrx,wherein rxselected from aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl ,-oc1-6alkyl, substitution have the-oc of 1 to 6 substituent group1-6 alkyl, the substituent group independently selected from fluorine, oxo, and-oh,c1-6alkyl, and replace the c for having 1 to 6 substituent group1-6alkyl, the substituent group independently selected from: fluorine, oxo ,-oh ,- oc1-6alkyl ,-cooh ,-nh2,-nh naphthenic base, and-cn,heteroaryl,by 1-4 rfsubstituted heteroaryl,heterocycle,by 1-4 rfsubstituted heterocycle,-so2h, and-so2c1-6alkyl；every rfindependently selected from:fluorine,chlorine,bromine,iodine,c1-6alkyl,re,oxo,- oh,amino,-nhrx1,wherein rx1selected from aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl, c1-6alkyl, and replace the c for having 1 to 6 substituent group1-6alkane base, the substituent group is independently selected from fluorine, oxo ,-oh ,-oc1-6alkyl ,-cooh ,-nh2, and-cn,-nrx2rx3,wherein rx2and rx3it is each independently selected from: aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl, c1-6alkyl and substitution have 1 to 6 the c of a substituent group1-6alkyl, the substituent group is independently selected from fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2, and-cn,nitro, andcyano, andevery reindependently selected from:c1-6alkyl, substitution have 1 to 9 substituent group, the substituent group independently selected from:fluorine,chlorine,bromine,iodine,c1-6alkyl,-oc1-6alkyl,replace-the oc for having 1 to 6 substituent group1-6alkyl, the substituent group independently selected from: fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,- nh2,-cn and phenyl,oxo,=n,hydroxyl,amino,-nhrxx, or=nrxx,wherein rxxselected from aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl, cyano, c1-6alkyl, and substitution have 1 to 6 substituent group c1-6alkyl, the substituent group is independently selected from fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-oc1-5alkyl, by 1-6 fluorine-substituted-oc1-5 alkyl,-nrxx1rxx2,wherein rxx1and rxx2it is each independently selected from: aryl, heteroaryl, naphthenic base, heterocyclylalkyl, c1-6alkyl and substitution have 1 to the c of 6 substituent groups1-6alkyl, the substituent group is independently selected from fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2, and-cn,aryl,by 1-4 rxx3substituted aryl,wherein rxx3it is selected from: fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-6alkyl replaces the c for having 1 to 6 substituent group1-6alkyl, the substituent group are only it is on the spot selected from: fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2, and-cn,-oc1-5alkyl, and replace the-oc for having 1 to 6 substituent group1-6alkyl, the substituent group independently selected from: fluorine, oxo ,- oh、-cooh、-nh2, and-cn,naphthenic base,by 1-4 rxx4substituted naphthenic base,wherein rxx4it is selected from: fluorine, chlorine, bromine, iodine, c1-6alkyl replaces the c for having 1 to 6 substituent group1-6alkyl, the substituent group are only it is on the spot selected from: fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2, and-cn ,-oc1-5alkyl, and replace the-oc for having 1 to 6 substituent group1-6alkane base, the substituent group is independently selected from fluorine, oxo ,-oh ,-cooh ,-nh2, and-cn,nitro, andcyano.
조혈 프로스타글란딘 D 신타제 억제제로서의 1,3 이치환된 시클로부탄 또는 아제티딘 유도체화학식 (I)의 화합물 (여기서 R, R1, R2, R3, Y, Y1, a, X 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)이 개시된다. 본 발명의 화합물은 조혈 프로스타글란딘 D 신타제 (H-PGDS)의 억제제이고, 뒤시엔느 근육 이영양증의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 H-PGDS 활성을 억제하는 방법 및 그와 연관된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.[이미지]하기 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.[이미지]여기서X는 탄소 및 질소로부터 선택되고;Y는 수소 및 CH3으로부터 선택되고;Y1은 부재 또는 CH3이고;Z는 NH 또는 O이고;a는 0 또는 1이고;R은 할로겐에 의해 치환된 O, NH, CH2 및 C1알킬로부터 선택되고;R1은 하기로부터 선택되고: 아릴, Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴, 헤테로아릴, Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴, 비시클로헤테로아릴, 및 Ra에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴;R2는 O 및 S로부터 선택되고;R3은 하기로부터 선택되고: 아릴, Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴, 시클로알킬, Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클, Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로사이클, 헤테로아릴, Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴, 비시클로헤테로아릴, 및 Rb에 의해 1 내지 4회 치환된 비시클로헤테로아릴;각각의 Ra는 독립적으로 하기로부터 선택되고: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -OH, C1-6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, C1-4알킬, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6알킬, 시아노, -OC1-6알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-4알킬옥시, -OH, C1-4알킬, 옥소, -COOH, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬, -C(O)OC1-6알킬, 및 플루오로에 의해 1 내지 5회 치환된 -C(O)OC1-6알킬;각각의 Rb는 독립적으로 하기로부터 선택되고: 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-6알킬, Re, -OC1-6알킬, -ORe, 옥소, 히드록실, 시클로알킬, Rf에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬, 아미노, -NHRx, 여기서 Rx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -OC1-6알킬; 플루오로, 옥소 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬; C1-6알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -OC1-6알킬, -COOH, -NH2, -NH시클로알킬 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨, 헤테로아릴, Rf에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, Rf에 의해 1 내지 4회 치환된 헤테로사이클, -SO2H, 및 -SO2C1-6알킬;각각의 Rf는 독립적으로 하기로부터 선택되고: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-6알킬, Re, 옥소, -OH, 아미노, -NHRx1, 여기서 Rx1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -OC1-6알킬, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨, -NRx2Rx3, 여기서 Rx2 및 Rx3은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨, 니트로, 및 시아노;각각의 Re는 독립적으로 하기로부터 선택된다: 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 치환기로 치환된 C1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-6알킬, -OC1-6알킬, 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2, -CN 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬, 옥소, =N, 히드록실, 아미노, -NHRxx, 또는 =NRxx, 여기서 Rxx는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -OC1-5알킬, 플루오로에 의해 1 내지 6회 치환된 -OC1-5알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨, -NRxx1Rxx2, 여기서 Rxx1 및 Rxx2는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-6알킬, 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 선택됨, 아릴, Rxx3에 의해 1 내지 4회 치환된 아릴, 여기서 Rxx3은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-6알킬; 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬; -OC1-5알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬로부터 선택됨, 시클로알킬, Rxx4에 의해 1 내지 4회 치환된 시클로알킬, 여기서 Rxx4는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1-6알킬; 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 C1-6알킬; -OC1-5알킬; 및 플루오로, 옥소, -OH, -COOH, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 치환된 -OC1-6알킬로부터 선택됨, 니트로, 및 시아노.