OXADIAZASPIRO COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DRUG ABUSE AND ADDICTIONThe present invention relates to compounds having pharmacological activity towards the sigma (Sigma) receptor, and more particularly to oxadiazaspiro compounds having this pharmacological activity, toprocesses of preparation of such compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in therapy, in particular against drug abuse and addiction.The compound of logical formula (i)：whereinp is 0 or 1 or 2；preferably, p is 0 or 1；m is 1,2 or 3；n is 0,1 or 2；y is-ch2or-c (o)-；x is key ,-c (rxrx’- c)-, (o)-or-o-；wherein, rxselected from halogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6it is alkenyl, substituted or unsubstituted c2-6alkynyl and-or8；rx’selected from hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl and substitution or not substituted c2-6alkynyl；r8selected from hydrogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl and substituted or unsubstituted c2-6 alkynyl；r1selected from substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl, substituted or unsubstituted c2-6alkynyl with and substituted or unsubstituted naphthenic base；wherein, r1if the naphthenic base in is substituted, is taken selected from one or more of the following terms substituent group generation：halogen ,-r11、-or11、-no2、-nr11r11”’、nr11c(o)r11’、-nr11s(o)2r11’、-s(o)2nr11r11’、-nr11c(o) nr11’r11”、-sr11、-s(o)r11、s(o)2r11,-cn, halogenated alkyl, halogenated alkoxy ,-c (o) or11、-c(o)nr11r11’、- och2ch2oh、-nr11s(o)2nr11’r11”and c (ch3)2or11；in addition, r1if naphthenic base in is substituted, can also quiltor=o substitutions；wherein, r1if alkyl, alkenyl or alkynyl in is substituted, is replaced selected from one or more of the following terms base replaces：–or11, halogen ,-cn, halogenated alkyl, halogenated alkoxy and-nr11r11”’；wherein, r11、r11’and r11”independently selected from hydrogen, unsubstituted c1-6alkyl, unsubstituted c2-6alkenyl and unsubstituted c2-6alkynyl；and wherein, r11”’selected from hydrogen, unsubstituted c1-6alkyl, unsubstituted c2-6alkenyl, unsubstituted c2-6alkynyl and- boc；r2selected from hydrogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl, substituted or unsubstituted c2-6alkynes base, substituted or unsubstituted naphthenic base, substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heterocycle,wherein, r2if the naphthenic base, the aryl or the heterocycle in is substituted, by selected from the following terms one or more substituent group substitutions：halogen ,-r12、-or12、-no2、-nr12r12”’、nr12c(o)r12’、-nr12s(o)2r12’、-s (o)2nr12r12’、-nr12c(o)nr12’r12”、-sr12、-s(o)r12、s(o)2r12,-cn, halogenated alkyl, halogenated alkoxy ,-c (o)or12、-c(o)nr12r12’、-och2ch2oh、-nr12s(o)2nr12’r12”and c (ch3)2or12；in addition, r2if naphthenic base or non aromatic heterocyclyl in is substituted, can also quiltor=o substitutions；wherein, r2if alkyl, alkenyl or alkynyl in is substituted, by one or more substituent groups selected from the following terms substitution：-or12, halogen ,-cn, halogenated alkyl, halogenated alkoxy and-nr12r12”’；wherein, r12、r12’and r12”independently selected from hydrogen, unsubstituted c1-6alkyl, unsubstituted c2-6alkenyl and unsubstituted c2-6alkynyl；and wherein, r12”’selected from hydrogen, unsubstituted c1-6alkyl, unsubstituted c2-6alkenyl, unsubstituted c2-6alkynyl and- boc；r3and r3’independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl and substitution or unsubstituted c2-6alkynyl；alternatively, r3and r3’with substituted or unsubstituted naphthenic base can be formed together with the c atoms of connection；r4and r4’independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted c1-9alkyl, substituted or unsubstituted c2-9alkenyl, substitution do not take the c in generation2-9alkynyl ,-chor9and-c (o) or9；wherein, r9selected from hydrogen, substituted or unsubstituted c1-9alkyl, substituted or unsubstituted c2-9alkenyl and substitution are unsubstituted c2-9alkynyl；r5and r5’independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl, substitution do not take the c in generation2-6alkynyl ,-chor7and-c (o) or7；wherein, r7selected from hydrogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl and substitution are unsubstituted c2-6alkynyl；alternatively, r5and r5’with substituted or unsubstituted naphthenic base or substitution or not can be formed together with the c atoms of connection substituted non aromatic heterocyclyl；r6and r6’independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl, substitution do not take the c in generation2-6alkynyl ,-or10、-chor10and-c (o) or10；wherein, r10selected from hydrogen, substituted or unsubstituted c1-6alkyl, substituted or unsubstituted c2-6alkenyl and substitution are unsubstituted c2-6alkynyl；a kind of optionally spatially form in isomers, preferably enantiomter or diastereoisomer is in racemic modification form, or spatially at least two of isomers, preferably enantiomter and/or diastereoisomer with any mixing ratio the form of mixture, or in the form of its correspondence salt, or in the form of it...
약물 남용 및 중독 치료를 위한 옥사디아자스피로 화합물본 발명은 시그마(σ) 수용체에 대한 약리학적 활성을 갖는 화합물, 보다 구체적으로는 상기 약리학적 활성을 갖는 옥사디아자스피로 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이들의 치료 용도, 특히 약물 남용 및 중독에 대한 치료 용도에 관한 것이다.하기 일반식 (I)의 화합물:[이미지]여기서p는 0 또는 1 또는 2; 바람직하게는 p는 0 또는 1;m은 1, 2 또는 3;n은 0, 1 또는 2;Y는 -CH2- 또는 -C(O)-;X는 결합, -C(RxRx')-, -C(O)- 또는 -O-;여기서 Rx는 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 및 -OR8로부터 선택되고;Rx'는 수소, 할로겐 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;R1은 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐 및 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;여기서 상기 R1 중의사이클로알킬은, 만일 치환된다면, 할로겐, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11''', NR11C(O)R11', -NR11S(O)2R11', -S(O)2NR11R11', -NR11C(O)NR11'R11'', -SR11 , -S(O)R11, S(O)2R11, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11', -OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR11'R11'' 및C(CH3)2OR11로부터 선택되는 1 이상의 치환기(들)로 치환되고;또한, R1 중의사이클로알킬은, 만일 치환된다면, [이미지] 또는 =O으로 치환될 수 있고;여기서 R1 중의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 만일 치환된다면, -OR11, 할로겐, -CN, 할로알킬, 할로알콕시 및 -NR11R11'''로부터 선택되는 1 이상의 치환기(들)로 치환되고; 여기서 R11, R11' 및R11''은 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐 및 비치환된 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;그리고 여기서 R11''' 은 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐 및 -Boc로부터 선택되고;R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 R2 중의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴은, 만일 치환된다면, 할로겐, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12''', NR12C(O)R12', -NR12S(O)2R12', -S(O)2NR12R12', -NR12C(O)NR12'R12'', -SR12, -S(O)R12, S(O)2R12, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -NR12S(O)2NR12'R12'' 및C(CH3)2OR12로부터 선택되는 1 이상의 치환기(들)로 치환되고;또한, R2 중의 사이클로알킬 또는 비-방향족 헤테로사이클릴은, 만일 치환된다면, [이미지] 또는 =O으로 치환될 수 있고;여기서 R2 중의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 만일 치환된다면, -OR12, 할로겐, -CN, 할로알킬, 할로알콕시 및 -NR12R12'''로부터 선택되는 1 이상의 치환기(들)로 치환되고;여기서 R12, R12' 및R12'' 는 독립적으로 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐 및 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;그리고, 여기서 R12''' 는 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐 및 -Boc으로부터 선택되고;R3 및R3'은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되거나; 또는 그 대신에 R3 및R3'은 연결하는 C-원자와 함께 합쳐지어 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬을 형성할 수도 있고;R4 및R4'는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-9 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-9 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-9 알키닐, -CHOR9 및-C(O)OR9로부터 선택되고;여기서 R9는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-9 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-9 알케닐 및치환된 또는 비치환된 C2-9 알키닐로부터 선택되고;R5 및R5'는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, -CHOR7및-C(O)OR7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R7은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;또는 그 대신에, R5 및R5'는 연결하는 C-원자와 함께 합쳐지어 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 비-방향족 헤테로사이클릴을 형성할 수도 있고;R6 및R6'은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐, -OR10, -CHOR10 및-C(O)OR10으로부터 독립적으로 선택되고;여기서 R10은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐 및 치환된 또는 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;선택적으로 입체이성질체(stereoisomers), 바람직하게는 광학이성질체(enantiomers) 또는 부분입체이성질체(diastereomers) 중 어느 하나의 형태, 라세미체 또는 적어도 2개의 입체이성질체, 바람직하게는 광학이성질체(enantiomers) 및/또는 부분입체이성질체(diastereomers)의 임의의 혼합비의 혼합 형태, 또는 그의 상응하는 염, 또는 그의 상응하는 용매화물이고;다음의 조건이 적용된다:Y가 -C(O)-이고 R2가 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴이면, -[CR5R5']m-X-[CR6R6']n-는 -CH2CH2-가 아니고 -CH2CH(OH)-도 아니고, R3은 수소가 아니다; 다음의 화합물들은 추가로 제외된다:[이미지] 및[이미지].