Novel heterocyclioally substituted and a-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonistsThe invention relates to carboxylic acid derivatives of formula (I) wherein A represents NR8R9, azido, OR10, SR10 or C1-C4 alkyl, R1 represents tetrazole or a group (1) wherein R has the following meaning: a) a radical OR5; b) a 5-membered heteroaromat bonded by a nitrogen atom; c) a group (2); d) a radical (3), and the remaining substituents have the meanings given in the description. The invention also relates to production of the inventive derivatives and to their use as endothelin receptor antagonists.The alpha-hydroxy carboxylic acid compounds derivative of following formula heterocyclic substituted, and its physiologically tolerable salt, and possible enantiomer-pure and diastereisomericallypure pure form：r1it is tetrazolium or groupwherein r is defined as follows：a) group or5, wherein r5it is：hydrogen atom, alkali metal cation, alkaline earth metal cation, physiologically tolerable organoammonium ions；c3-c8- cycloalkyl, c1-c8- alkyl, ch2- phenyl, c3-c8- alkenyl, c3-c8- alkynyl or phenyl, its is unsubstituted or substituted in each case；b) the 5 yuan of heteroaromatics connected by nitrogen-atoms；c) groupwherein k can be 0,1 or 2, p are 1,2,3 or 4, and r6it isc1-c4- alkyl, c3-c8- cycloalkyl, c3-c8- alkenyl, c3-c8- alkynyl or unsubstituted or substituted phenyl；d) groupwherein r7it is：c1-c4- alkyl, c3-c8- alkenyl, c3-c8- alkynyl, c3-c8- cycloalkyl, these groups can carry c1-c4- alkoxy, c1-c4- alkylthio group and/or phenyl；c1-c4- haloalkyl or phenyl, its is unsubstituted or substituted；a is nr8r9, azido, or10、sr10or c1-c4- alkyl；x is oxygen atom, sulphur atom, cr11or nr12；its condition is if x=cr11, then y=oxygen atoms or sulphur atom or nr14；y is oxygen atom, sulphur atom, cr13or nr14；its condition is if y=oxygen atoms or sulphur atom or nr14, then x=cr11；r2and r3(may be the same or different) is：phenyl or naphthyl, its is unsubstituted or substituted, orphenyl or naphthyl, it passes through a direct key, methylene, ethylidene or ethenylidene, oxygen atom or sulphur atom or so2, nh or n (c1-c4- alkyl) group, it is connected at ortho position with another group；c5-c6- cycloalkyl, its is unsubstituted or substituted；r4and r11(may be the same or different) is：hydrogen atom, halogen, c1-c7- alkoxy, c1-c4- halogenated alkoxy, c3-c6- alkenyl oxy, c3-c6- alkynyl epoxide, c1-c4- alkylthio group, c1-c4- alkyl-carbonyl, c1-c4- alkoxy carbonyl group, hydroxyl, amino, nh (c1-c4- alkyl), n (c1-c4- alkyl)2；c1-c4- alkyl, c2-c4- alkenyl, c2-c4- alkynyl, these groups can be unsubstituted or substituted；or cr4with cr115 or 6 yuan of alkylidenes or alkenylene ring are formed together, and it can be with unsubstituted or substituted, and one or more methylene can be by oxygen atom, sulphur atom ,-nh or-n (c in each case1-c4- alkyl) replace；r8it is hydrogen atom, c1-c8- alkyl, c3-c8- alkenyl or c3-c8- alkynyl, c1-c5- alkyl-carbonyl, these groups can be unsubstituted or substituted；phenyl or naphthyl, its is unsubstituted or substituted；unsubstituted or substituted c3-c8- cycloalkyl；or r8and r9c is formed together3-c7- alkylidene chain, it can be unsubstituted or substituted, and closes cyclization, and wherein alkylidene can be replaced by oxygen atom or sulphur atom；r9it is hydrogen atom, c1-c4- alkyl；or such as r8described in r9with r8connection cyclization；r10it is hydrogen atom, c1-c8- alkyl, c3-c8- alkenyl, c3-c8- alkynyl, these groups can be unsubstituted or substituted；unsubstituted or substituted phenyl or naphthyl；unsubstituted or substituted c3-c8- cycloalkyl；r12it is hydrogen atom, c1-c4- alkyl；or nr12with cr45 or 6 yuan of alkylidenes or alkenylene ring are formed together, and its is unsubstituted or substituted, and in each case, one or more methylene can be replaced by oxygen atom or sulphur atom.r13it is hydrogen atom, halogen, c1-c4- alkyl, c2-c4- alkenyl, these groups can be with unsubstituted or substituted；r14it is hydrogen atom, c1-c4- alkyl.
헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도본 발명은 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체에 관한 것이다. 〈화학식 I〉식 중,A는 NR8R9, 아지도, OR10, SR10 또는 C1-C4-알킬을 나타내고,R1은 테트라졸 또는 (1)의 기를 나타내고,R은 a) 라디칼 OR5,b) N 원자에 의해 결합된 5원 헤테로 방향족기,c) (2)의 기,d) (3)의 라디칼이며,기타 치환체는 본 명세서에서 주어진 의미를 갖는다. 본 발명은 또한 본 발명 유도체의 제법 및 그의 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도에 관한 것이다.하기 화학식 I의 헤테로사이클로 치환된 α-히드록시카르복실산 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염 및 순수한 거울상 및 순수한 부분입체 이성질체. 〈화학식 I〉 [이미지] 식 중, R1은 테트라졸 또는 [이미지]기이고, R은 a) 라디칼 OR5(여기서, R5는 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리토금속의 양이온 또는 생리적으로 허용되는 유기 암모늄 이온, 각각의 경우 치환되지 않거나 치환된 C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬, CH2-페닐, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐 또는 페닐, b) N 원자를 통해 연결되는 5원 헤테로 방향족 시스템, c) [이미지] 기 (여기서, k는 0, 1 및 2의 값을 가질 수 있고, p는 1, 2, 3 및 4의 값을 가질 수 있으며, R6은 치환되지 않거나 치환된 페닐, C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐임), d) [이미지] 라디칼 (여기서, R7은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐 라디칼을 가질 수 있는, C1-C4-알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, C3-C8-시클로알킬이거나, 치환되지 않거나 치환된 C1-C4-할로알킬 또는 페닐임)이고, A는 NR8R9, 아지도, OR10, SR10 또는 C1-4-알킬이고, X는 산소, 황, CR11 또는 NR12(단, X = CR11일 경우 Y는 산소 또는 황 또는 NR14임)이며, Y는 산소, 황, CR13 또는 NR14(단, Y = 산소 또는 황 또는 NR14일 경우 X = CR11임)이고, R2 및 R3(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)은 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸, 오르쏘 위치에서 직접 결합에 의해 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N(C1-C4-알킬)기, 치환되지 않거나 치환된 C5-C6-시클로알킬이고, R4와 R11는 서로 동일할 수도, 상이할 수도 있으며, 치환되거나 치환되지 않은 수소, 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-알케닐록시, C3-C6-알키닐록시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐이거나, 또는 CR4는 CR11과 함께 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고 각각의 경우 1개 이상의 메틸렌 기는 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있고, R8은 치환되지 않거나 치환된 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐, C1-C5-알킬카르보닐, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸, 치환되지 않거나 치환된 C3-C8-시클로알킬이거나, 또는 R8은 R9와 함께 닫힌 고리를 이루고 치환되지 않거나 치환될 수 있으며 1개의 알킬렌기가 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하고, R9는 수소, C1-C4-알킬이거나, 또는 R9는 R8로 나타낸 R8과 결합되어 고리를 이루며, R10은 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸로 치환되지 않거나 치환된 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-C8-시클로알킬이고, R12는 수소, C1-C4-알킬이거나, 또는 NR12는 CR4와 함께 치환되지 않거나 치환될 수 있으며 각각의 경우 1개 이상의 메틸렌기가 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며, R13은 치환되지 않거나 치환될 수 있는, 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐이며, C2-C4-알키닐이며, R14는 수소 또는 C1-C4-알킬이다.