BCL XL INHIBITORY COMPOUNDS HAVING LOW CELL PERMEABILITY AND ANTIBODY DRUG CONJUGATES INCLUDING THE SAMEThe present disclosure concerns Bcl-xL inhibitors having low cell permeability, antibody drug conjugates (ADCs) comprising the inhibitors, synthons useful for synthesizing the ADCs, compositions comprising the inhibitors or ADCs, and various methods of using the inhibitors and ADCs.A Bcl-xL inhibitor according to structural formulae (Ila), (lib), (lie) or (lid), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:r1 is selected from and , and is optionally substituted with one or more substituents independently selected from halo, hydroxy, nitro, lower alkyl, lower heteroalkyl, alkoxy, amino, cyano and halometh l;substituents independently selected from halo, hydroxy, nitro, lower alkyl, lower heteroalkyl, alkoxy, amino, cyano and halomethyl, wherein the R12-Z2b-, R'-Z2b-, #-N(R4)-R13-Z2b-, or #-R'-Z2b- substituents are attached to Ar2 at any Ar2 atom capable of being substituted;Z1 is selected from N, CH, C-halo, C-CH3 and C-CN;Z a and Z are each , independently from one another, selected from a bond, NR6, CR6aR* O, S, S(O), S02, -NR6C(0)-,-NR6aC(0)NR6b-, and -NR6C(0)0-;R' is or , wherein #, where attached to R', is attached to R' at any R' atom capable of being substituted;X' is selected at each occurrence from -N(R10)- , -N(R10)C(O)-, -N(R10)S(O)2-, -S(0)2N(R10)-, and -0-;n is selected from 0-3;R10 is independently selected at each occurrence from hydrogen, alkyl, heterocycle, aminoalkyl, G-alkyl, heterocycle, and -(CH2)2-0-(CH2)2-0-(CH2)2-NH2;G at each occurrence is independently selected from a polyol, a polyethylene glycol with between 4 and 30 repeating units, a salt and a moiety that is charged at physiological pH;SPa is independently selected at each occurrence from oxygen, -S(0)2N(H)-, -N(H)S(0)2-, -N(H)C(0)-, -C(0)N(H) -, -N(H)- , arylene, heterocyclene, and optionally substituted methylene; wherein methylene is optionally substituted with one or more of-NH(CH2)2G, NH2, alkyl, and carbonyl;m is selected from 0-12;R1 is selected from hydrogen, methyl, halo, halomethyl, ethyl, and cyano;R2 is selected from hydrogen, methyl, halo, halomethyl and cyano;R3 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, halomethyl and haloethyl;R4 is selected from hydrogen, lower alkyl and lower heteroalkyl or is taken together with an atom of R13 to form a cycloalkyl or heterocyclyl ring having between 3 and 7 ring atoms;R6, R6a and R* are each, independent from one another, selected from hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower heteroalkyl, optionally substituted cycloalkyl and optionally substituted heterocyclyl, or are taken together with an atom from R4 and at atom from R13 to form a cycloalkyl or heterocyclyl ring having between 3 and 7 ring atoms;Rlla and Rllb are each, independently of one another, selected from hydrogen, halo, methyl, ethyl, halomethyl, hydroxyl, methoxy, CN, and SCH3; R is optionally R' or is selected from hydrogen, halo, cyano, optionally substituted alkyl, optionally substituted heteroalkyl, optionally substituted heterocyclyl, and optionally substituted cycloalkyl;R13 is selected from optionally substituted alkylene, optionally substituted heteroalkylene, optionally substituted heterocyclene, and optionally substituted cycloalkylene; and# represents either a hydrogen atom or the point of attachment to a linker L.
낮은 세포 투과성을 갖는 BCL XL 억제 화합물 및 이를 포함하는 항체 약물 접합체본 발명은 낮은 세포 투과성을 갖는 Bcl-xL 억제제, 상기 억제제를 포함하는 항체 약물 접합체(antibody drug conjugate; ADC), ADC의 합성에 유용한 신톤, 억제제 또는 ADC를 포함하는 조성물, 및 억제제 및 ADC의 다양한 사용 방법에 관한 것이다.구조 화학식 (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)에 따른 Bcl-xL 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 (IIa) 화학식 (IIb) 화학식 (IIc) 화학식 (IId) 상기 화학식들에서, Ar1은 및로부터 선택되고, 할로, 하이드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 알콕시, 아미노, 시아노 및 할로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;Ar2는 및로부터 선택되고, 할로, 하이드록시, 니트로, 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 알콕시, 아미노, 시아노 및 할로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 R12-Z2b-, R'-Z2b-, #-N(R4)-R13-Z2b-, 또는 #-R'-Z2b- 치환체는 치환될 수 있는 임의의 Ar2 원자에서 Ar2에 부착되고;Z1은 N, CH, C-할로, C-CH3 및 C-CN으로부터 선택되고;Z2a 및 Z2b는 각각, 서로 독립적으로, 결합, NR6, CR6a R6b, O, S, S(O), SO2, -NR6C(O)-,-NR6aC(O)NR6b-, 및 -NR6C(O)O-로부터 선택되고;R'는 또는이고, 여기서, #은, R'에 부착된 경우, 치환될 수 있는 임의의 R' 원자에서 R'에 부착되고;X'는 각 발생(occurrence)에서 -N(R10)-, -N(R10)C(O)-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2N(R10)-, 및 -O-로부터 선택되고;n은 0 내지 3으로부터 선택되고; R10은 독립적으로 각 발생에서 수소, 알킬, 헤테로사이클, 아미노알킬, G-알킬, 헤테로사이클, 및 -(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2로부터 선택되고; G는 각 발생에서 독립적으로 폴리올, 4 내지 30개의 반복 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 염 및 생리학적 pH에서 하전된(charged) 모이어티(moiety)로부터 선택되고;SPa는 독립적으로 각 발생에서 산소, -S(O)2N(H)-, -N(H)S(O)2-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)-, 아릴렌, 헤테로사이클렌, 및 임의로 치환된 메틸렌으로부터 선택되고; 여기서, 메틸렌은 -NH(CH2)2G, NH2, 알킬, 및 카보닐 중 하나 이상으로 임의로 치환되고; m은 0 내지 12로부터 선택되고;R1은 수소, 메틸, 할로, 할로메틸, 에틸, 및 시아노로부터 선택되고; R2는 수소, 메틸, 할로, 할로메틸 및 시아노로부터 선택되고;R3은 수소, 메틸, 에틸, 할로메틸 및 할로에틸로부터 선택되고;R4는 수소, 저급 알킬 및 저급 헤테로알킬로부터 선택되거나, R13의 원자와 함께 3 내지 7개의 환 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 환을 형성하고;R6, R6a 및 R6b는 각각, 서로 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 헤테로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, R4로부터의 원자와 함께 그리고 R13으로부터의 원자에서 3 내지 7개의 환 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 환을 형성하고;R11a 및 R11b는 각각, 서로 독립적으로, 수소, 할로, 메틸, 에틸, 할로메틸, 하이드록실, 메톡시, CN, 및 SCH3으로부터 선택되고;R12는 임의로 R'이거나, 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 및 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고; R13은 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 헤테로알킬렌, 임의로 치환된 헤테로사이클렌, 및 임의로 치환된 사이클로알킬렌으로부터 선택되고; #은 수소 원자 또는 링커(linker) L에 대한 부착점 중 어느 하나를 나타낸다.