Methods for preparation of biphenyl isoxazole sulfonamidesMethods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides and intermediates thereof. The present invention also relates to the novel intermediates prepared by these methods. The biphenyl isoxazole sulfonamides prepared by the present methods are endothelin antagonists useful, inter alia, for the treatment of hypertension.Descend the preparation method of biphenyl sulfonamide, its enantiomer, diastereomer and the salt thereof of formula i: the phenyl ring of wherein said xenyl can independently be unsubstituted or be replaced by one or more substituted radicals, wherein: one of x and y are that then another is o to n;r 3and r 4be directly connected in separately on the ring carbon atom and also independently be separately: (a) hydrogen;(b) alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, aryl, aryloxy group, aralkyl or aralkoxy, all available z of wherein any group 1, z 2and z 3replace; (c) halogeno-group;(d) hydroxyl;(e) cyano group;(f) nitro;(g)-c (o) h or-c (o) r 5(h)-co 2h or-co 2r 5(i)-z 4-nr 6r 7； (j)-z 4-n (r 10)-z 5-nr 8r 9or (k) r 3and r 4can be alkylidene or alkylene group jointly also, any one available z wherein 1, z 2and z 3replace, the carbon atom that is connected with them is formed saturated, the unsaturated or aromatic ring of 4-to 8-unit jointly; r 5be alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkenyl group, cycloalkenyl alkyl, aryl or aralkyl, all available z of wherein any group 1, z 2and z 3replace; r 6, r 7, r 8, r 9and r 10independently be separately (a) hydrogen; or(b) alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkenyl alkyl, aryl or aralkyl, all available z of wherein any group 1, z 2and z 3replace; or r 6and r 7can be alkylidene or alkylene group jointly, any one available z wherein 1, z 2and z 3replace, the nitrogen-atoms that is connected with them is formed the saturated or unsaturated ring of 3-to 8-unit jointly; or r 8, r 9and r 10in any two can be alkylidene or alkylene group jointly, any one available z wherein 1, z 2and z 3replace, the atom that is connected with them is formed the saturated or unsaturated ring of 3-to 8-unit jointly; z 1, z 2and z 3independently be separately: (a) hydrogen;(b) halogeno-group;(c) hydroxyl;(d) alkyl;(e) alkenyl;(f) aryl;(g) aralkyl;(h) alkoxyl;(i) aryloxy group;(j) aralkoxy;(k) heterocycle, substituted heterocycle or heterocyclic oxy group;(l)-sh ,-s (o) nz 6,-s (o) m-oh ,-s (o) m-oz 6,-o-s (o) m-z 6,-o-s (o) moh or-o-s (o) m-oz 6(m) oxo;(n) nitro;(o) cyano group;(p)-c (o) h or-c (o) z 6(q)-co 2h or-co 2z 6(r)-z 4-nz 7z 8； (s)-z 4-n(z 11)-z 5-h； (t)-z 4-n (z 11)-z 5-z 6or (u)-z 4-n(z 11)-z 5-nz 7z 8； z 4and z 5independently be separately: (a) singly-bound;(b)-z 9-s(o) n-z 10-； (c)-z 9-c(o)-z 10-； (d)-z 9-c(s)-z 10-； (e)-z 9-o-z 10-； (f)-z 9-s-z 10-； (g)-z 9-o-c (o)-z 10-; or (h)-z 9-c(o)-o-z 10-； z 6it is alkyl; alkyl with the 1-3 that is selected from halogen, aryl, aryloxy group and alkoxyl group replacement; alkenyl; alkynyl; cycloalkyl; cycloalkyl with the 1-3 that is selected from alkyl, aryl, alkenyl and alkoxy aromatic yl group replacement; the cycloalkyl of fused benzene rings; with 1 or 2 aryloxy group that halogen replaces; cycloalkyl-alkyl; cycloalkenyl group; cycloalkenyl alkyl; aryl; with methylene-dioxy or be selected from the aryl that 1-4 group of alkyl, dialkyl amido, cyano group, halogen, tri haloalkyl, alkoxyl and three halogenated alkoxies replaces; or the heterocycle of heterocycle or replacement; z 7and z 8independently be hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkenyl alkyl, aryl or aralkyl or z separately 7and z 8common is alkylidene or alkylene group, and the nitrogen-atoms that is connected with them is formed the saturated or unsaturated ring of 3-to 8-unit jointly; z 9and z 10independent separately is singly-bound, alkylidene, inferior chain base or alkynylene (alkynylene): z 11be (a) hydrogen; or(b) alkyl, the alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkenyl alkyl, the aryl or aralkyl that replace with 1,2 or 3 halogen; or z 7, z 8and z 11in any two be alkylidene or alkylene group jointly, the atom that is connected with them is formed the first saturated or unsaturated ring of 3-to 8-jointly; each m independently is 1 or 2; witheach n independently is 0,1 or 2;the step that described method comprises is:(a) make formula ii pinacol ester or its salt: wherein, the phenyl ring of described formula ii can further be substituted, and wherein ' protecting group ' refers to nitrogen-protecting group group, contacts with formula iii halogenophenyl compound or its salt: the phenyl ring of wherein said formula iii can further be substituted, and in the presence of palladium (o) catalyst and optional alkali, forms the protected formula iv compound or its salt of nitrogen: wherein, the phenyl ring of described biphenyl group can independently be unsubstituted or replace with one or more substituted radicals; with (b) nitrogen with described formula iv compound or its salt goes protection, forms described formula i compound or its salt.
비페닐 이속사졸 술폰아미드의 제조 방법비페닐 이속사졸 술폰아미드 및 그의 중간체의 제조 방법. 본 발명은 또한 이 방법에 의해 제조되는 신규 중간체에 관한 것이다. 본 방법에 의하여 제조된 비페닐 이속사졸 술폰아미드는 유용한 엔도텔린 길항제이며, 특히 고혈압의 치료에 유용하다. <화학식 1> (a) 팔라듐(0) 촉매, 및 임의로 염기의 존재하에서, 하기 화학식 2의 피나콜 에스테르 또는 그의 염을, 하기 화학식 3의 할로페닐 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜서, 화학식 4의 질소 보호된 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계, 및 (b) 화학식 4의 화합물 또는 그의 염의 질소를 탈보호하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계 를 포함하는, 다음 화학식 1의 비페닐 술폰아미드, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 그의 염의 제조 방법. <화학식 1> [이미지] (상기식에서, 비페닐기의 페닐 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 1 종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, X 및 Y중 하나는 N이고, 다른 하나는 0이며, R1, R2, R3 및 R4는 각각 고리 탄소에 직접 결합되어 있고 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) Z1, Z2 및 Z3 로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬 또는 아랄콕시, (c) 할로, (d) 히드록시, (e) 시아노, (f) 니트로, (g) -C(O)H 또는 -C(O)R5, (h) -CO2H 또는 -CO2R5, (i) -Z4-NR6R7, (j) -Z4-N(R10)-Z5-NR8R9이거나, 또는 (k) R3 및 R4가 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 4- 내지 8-원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 완성하며, R5는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 (a) 수소, 또는 (b) Z1, Z2 및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는 R6 및 R7은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고, 이들 중 하나는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하거나, 또는 R8, R9 및 R10중 두 개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들 중 하나는 Z1, Z2 및 Z3로 치환될 수 있으며, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며, Z1, Z2 및 Z3는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 할로, (c) 히드록시, (d) 알킬, (e) 알케닐, (f) 아릴, (g) 아랄킬, (h) 알콕시, (i) 아릴옥시, (j) 아랄콕시, (k) 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클 또는 헤테로시클로옥시, (l) -SH, -S(O)nZ6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ6, -O-S(O)m-Z6, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OZ6, (m) 옥소, (n) 니트로, (o) 시아노, (p) -C(O)H 또는 -C(O)Z6, (q) -CO2H 또는 -CO2Z6, (r) -Z4-NZ7Z8, (s) -Z4-N(Z11)-Z5-H, (t) -Z4-N(Z11)-Z5-Z6 또는 (u) -Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8이며, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 (a) 단일 결합, (b) -Z9-S(O)n-Z10, (c) -Z9-C(O)-Z10-, (d) -Z9-C(S)-Z10-, (e) -Z9-O-Z10-, (f) -Z9-S-Z10-, (g) -Z9-O-C(O)-Z10- 또는 (h) -Z9-C(O)-O-Z10-이고, Z6은 알킬; 할로겐, 아릴, 아릴옥시 및 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 알킬, 아릴, 알케닐 및 알콕시아릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 시클로알킬; 벤젠 고리가 융합된 시클로알킬; 1개 또는 2개의 할로겐으로 치환된 아릴옥시; 시클로알킬알킬; 시클로알케닐; 시클로알케닐알킬; 아릴; 메틸렌디옥시로 치환되거나 또는 알킬, 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, 트리할로알킬, 알콕시 및 트리할로알콕시로부터 선택된 1개 내지 4개의 기로 치환된 아릴; 또는 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이며, Z7 및 Z8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아릴킬이거나 또는 Z7 및 Z8은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며, Z9 및 Z10은 각각 독립적으로 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, Z11은 (a) 수소, 또는 (b) 알킬, 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는 Z7, Z8 및 Z11중 2개는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하며, 각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고, 각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2임) <화학식 2> [이미지] (상기식에서, 페닐 고리는 추가로 치환될 수 있음) <화학식 3> [이미지] (상기식에서, 페닐 고리는 추가로 치환될 수 있음) <화학식 4> [이미지] (상기식에서, 비페닐기의 페닐 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 1 종 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 