Pharmaceutical substances on the basis of mitochondrially addressed antioxidantsThis invention relates to the fields of pharmaceutics and medicine, and, in particular, concerns the production and use of pharmaceutical substances on the basis of mitochondrially addressed compounds. The invention discloses methods for synthesizing, cleaning and storing mitochondrially addressed antioxidants, making it possible to produce said substances in a form and quality meeting the demands made on active substances of medicinal preparation--the pharmaceutical substances. The invention also discloses methods for making and selecting novel mitochondrially addressed antioxidants having specified properties.The screening method that is oriented to mitochondrial compound, inhibitor or prooxidant of formula (i)wherein a is the effector part; l-connects base, the integer of n-1 to 20; b-sends the target group into plastosome with said targeting compounds, and whereina can be the inhibitor of formula (ii)and/or its reduction formthe integer of m-1 to 3 wherein; y-is selected from the identical or different substituting group of low alkyl group or lower alkoxy; or two adjacent y are connected to each other, and make their form structure (iii):and/or its reduction formr wherein 1and r 2it is the identical or different substituting group that is selected from low alkyl group or lower alkoxy; l-connects base, comprises:a) the optional straight or branched hydrocarbon chain that comprises one or more pairs of keys or triple bond or ehter bond or ester bond or c-s or s-s or peptide bond; and it is optional by one or more substituting groups replacements that are preferably selected from alkyl, alkoxyl group, halogen, ketone group, amino;b) or natural isoprene chain;b-target group comprises:a) scylla qie fu-ion sk:sk +z -sk-lipophilic cation wherein;the acceptable negatively charged ion of z-pharmacy;b) or can penetrate mitochondrial amphipathic zwitter-ion with its cationic form;sk as the composition of b +can also be lipotropy metal-organic cpds, particularly preferably have the lipotropy metalloporphyrin of following structure: it is through called after r 1, r 2, r 3or r 4part be included on the composition of formula (i) compound; all the other substituent r 1, r 2, r 3or r 4can be according to the desired characteristic screening of compound, for example in order to increase or reduce the hydrophobicity of molecule; me +expression is preferably selected from the metals ion of mn, fe, co, cu, mg or zn, this method comprises the following steps:a) based on the structure of the tentative prediction characteristics design compound that is oriented to mitochondrial inhibitor;b) synthetic compound that is equivalent to said structural formula or separation and purifying are equivalent to the compound of said structural formula, and condition is it or its close analogue physical presence;c) use one group and comprise a kind of and/or multiple biological activity that is selected from the experimental test compound of following test:i) redox characteristic and the stability of the compound of vitro test formula (i);ii) test is oriented to the penetrativity of mitochondrial compound on artificial black film;iii) test is oriented to mitochondrial compound to membrane lipid and proteinic protection or damaging effect in not celliferous model system;iv) test is oriented to mitochondrial compound to isolating mitochondrial anti-oxidant or enzymatic oxidation effect;v) test is oriented to the anti-oxidant or enzymatic oxidation effect of mitochondrial compound in animal, plant, bacterium or fungal cell's culture;vi) test is oriented to anti-apoptotic or necrosis or short apoptosis or short downright bad or the anti-oxidant or enzymatic oxidation effect of mitochondrial compound in cell culture;vii) test is oriented to mitochondrial compound accumulating in cell;viii) test is oriented to the ability of the pathways metabolism of mitochondrial compound activating or inhibition expectation; this ability shows below: the modification of the gene activation on the transcriptional level, mrna stability or translation, protein level comprises active other changes of phosphorylation or dephosphorylation, proteolysis, glycosylation, carbonylation and protein or protein complex especially; activation or suppress the change that pathways metabolism can also be shown as other physiological parameters of cell, the change of change, ionic concn of ionic conductivity that comprises change, one or more said films of membrane potential on change, adventitia, mitochondrial membrane or other organoid films of the change of respiratory rate, change that metabolite produces speed, base consumption speed comprise transportation in the born of the same parents of change, biomolecules, vesica and the organoid of ph in tenuigenin or other cellular compartments change, the change in the cell cycle process, cause cell fission, cell transformation, necrocytosis or reversible change to cell survival;ix) compound of test formula (i) biological activity in the body of animal or plant comprises the biological activity of test compounds in disease model;d) result who explains test compounds and screening major part are equivalent to the compound of the richest hope of desired parameters;e) screening expectation is oriented to mitochondrial inhibitor or prooxidant.
미토콘드리아 표적화된 항산화제에 기초한 약학적 물질본 발명은 약학 및 의약의 분야게 관한 것이고, 특히, 미토콘드리아-표적화된 화합물을 기초로 약학적 물질의 생산 및 용도에 관한 것이다. 발명은 의약 제조의 유효 성분-약학적 물질에 이루어지는 요구를 충족하는 형태 및 질로 상기 물질을 제조하는 것이 가능하게 만드는, 미토콘드리아-표적화된 항산화제의 합성, 정제 및 보관을 위한 방법을 개시한다. 또한 발명은 특정한 특성을 갖는 새로운 미토콘드리아-표적화된 항산화제의 디자인 및 선택을 위한 방법을 개시한다.하기 일반식 (I)의, 미토콘드리아-표적화된 화합물, 항산화제 또는 산화촉진제의 선택을 위한 방법으로서,[이미지]상기 A는 효과기(effector) 모이어티(moiety)이고; L은 링커 그룹이며, n은 1 내지 20의 정수이고; B는 미토콘드리아 내로 화합물의 표적화된 전달을 제공하는 표적 그룹이고, 및상기 A는 하기 일반식(II)의 항산화제 및/또는 그것의 환원된 형태일 수 있고[이미지]상기 m은 1 내지 3의 정수이고; Y는 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택되는 동일하거나 상이한 치환기이며; 또는 두 개의 인접한 Y는 서로 연결되어 구조 (III) 및/또는 그것의 환원된 형태를 형성하고:[이미지]상기 R1 및 R2는 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택되는 동일하거나 상이한 치환기이며;상기 L은a) 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합, 또는 에테르 결합, 또는 에스테르 결합, 또는 C-S, 또는 S-S, 또는 펩티드 결합을 선택적으로 함유하고; 및 바람직하게는 알킬, 알콕시, 할로겐, 케토 그룹, 아미노 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬;b) 또는 자연적 이소프렌 사슬을 포함하는, 링커 그룹이고;상기 B는a) Sk는 지질친화성 양이온이고; Z는 약학적으로 허용가능한 음이온인, 하기 식의 스쿨라체프(Skulachev)-이온 SkSk+Z-b) 또는 그것의 양이온 형태로 미토콘드리아 내로 투과할 수 있는 양쪽친화성 양쪽성 이온(amphiphilic zwitterion)을 포함하는, 표적 그룹(targeting group)이고;또한 B의 성분으로서 Sk+는 지질친화성 금속-유기 화합물, 특히 바람직하게는 하기 구조를 갖는 지질친화성 메탈로포르피린(metalloporphyrin)일 수 있고:[이미지]R1, R2, R3 또는 R4로 표시되는 모이어티를 통해 식 (I)의 화합물의 조성에 포함되고; 남아 있는 치환기 R1, R2, R3 또는 R4는 상기 화합물의 요구되는 특성, 예를 들면, 분자의 소수성을 증가 또는 감소시키기 위한 특성에 따라 선택될 수 있으며; Me+는 바람직하게는 Mn, Fe, Co, Cu, Mg 또는 Zn으로부터 선택되는 금속 이온을 나타내고,하기 단계를 포함하는 것으로서:a) 미토콘드리아-표적화된 항산화제 특성의 예비적 예측에 기초한 화합물의 구조의 디자인하는 단계,b) 상기 구조식에 상응하는 화합물의 합성 또는 그것 또는 그것의 근접한 유사체가 자연에 존재한다면 그 구조식에 상응하는 화합물의 분리 및 정제하는 단계,c) 하기로부터 선택되는 하나 및/또는 그 이상의 시험을 포함하는 일련의 시험을 사용하는 화합물의 생물학적 활성을 시험하는 단계: i) 인 비트로에서 일반식 (I)의 화합물의 산화환원 특성 및 안정성을 시험하는 단계; ii) 인공적인 검은 막에 대한 미토콘드리아-표적화된 화합물의 투과 능력을 시험; iii) 무세포(cell-free) 모델 시스템에서 막 지질 및 단백질에 대한 미토콘드리아-표적화된 화합물의 보호 또는 손상 효과를 시험; iv) 분리된 미토콘드리아에 대한 미토콘드리아-표적화된 화합물의 항산화 또는 산화촉진 효과를 시험; v) 동물, 식물, 세균 또는 균류 세포 배양에서 미토콘드리아-표적화된 화합물의 항산화 또는 산화촉진 작용을 시험; vi) 세포 배양에서 미토콘드리아-표적화된 화합물의 항-세포자살 또는 항-괴사 또는 세포자살촉진 또는 괴사촉진 또는 항산화, 또는 산화 촉진 작용을 시험; vii) 세포에서 미토콘드리아-표적화된 화합물의 축적을 시험; viii) 전사 수준, mRNA 안정성 또는 번역에서 유전자의 활성화, 특히 인산화 또는 탈인산화, 단백질 분해, 글리코실화, 카르보닐화를 포함하는 단백질 변형 수준 및 단백질 또는 단백질 복합체의 활성에서의 다른 변화에서 분명해지는 요구된 대사 경로를 활성화 또는 저해하는 능력에 대한 미토콘드리아-표적화된 화합물을 시험하는 단계로서, 또한 대사 경로의 활성화 또는 저해는 호흡률의 변화, 대사물질의 생산률의 변화, 기질의 소비율의 변화, 외막, 미토콘드리아 막 또는 다른 세포소기관의 막에서 막 전위의 변화, 상기 막 중 하나 이상의 이온 전도도의 변화, 세포 세포질 또는 다른 세포 구획에서 pH의 변화를 포함한 이온 농도의 변화, 생물분자, 소낭 및 세포소기관의 세포내 전달의 변화, 세포 주기 동안의 변화, 세포 분열, 세포 형질 전환, 세포 사멸 또는, 역으로, 세포 생존에 이르게 하는 변화를 포함하는 세포의 다른 생리적 파라미터의 변화로 명확해질 수 있는 단계; ix) 질병 모델에서 화합물을 시험하는 단계를 포함하는 동물 또는 식물에서 인 비보로 일반식 (I)의 화합물의 생물학적 활성을 시험하는 단계,d) 화합물 시험의 결과의 해석 및 요구되는 파라미터에 상응하는 가장 유력한 화합물의 선택.e) 요구된 미토콘드리아-표적화된 항산화제 또는 산화촉진제를 선택하는 것을 포함하는 것인 미토콘드리아-표적화된 화합물의 선택을 위한 방법.