CALPAIN MODULATORS AND THERAPEUTIC USES THEREOFDisclosed herein are small molecule calpain modulator compositions, pharmaceutical compositions, the use and preparation thereof.A kind of compound, the structure with formulas i:or its pharmaceutically acceptable salt, in which:a1selected from the group being made up of: the 5-10 circle heterocyclic ring base optionally replaced, condition are that 6-10 circle heterocyclic ring base is not taken by oxo generation；5 yuan, 8 yuan optionally replaced or 9 unit's heteroaryls；the c optionally replaced3-10carbocylic radical；a2selected from the group being made up of: optionally replace 3-10 circle heterocyclic ring base, the c that optionally replaces6-10aryl optionally replaces 5-10 unit's heteroaryl, the c optionally replaced3-10carbocylic radical ,-cr2,-s- ,-s (=o)-,-so2,-o- ,-c (=s)-,-c (= o)-,-nr- ,-ch=ch- ,-c ≡ c- ,-oc (o) nh- ,-nhc (o) nh- ,-nhc (o) o- ,-nhc (o)-,-nhc (s) nh- ,- nhc (s) o- ,-nhc (s)-and singly-bound；a4selected from the group being made up of: the c optionally replaced6-10aryl, optionally replaces the 5-10 unit's heteroaryl that optionally replaces 3-10 circle heterocyclic ring base, the c that optionally replaces3-10carbocylic radical, the c optionally replaced1-4alkyl ,-(cr2)n-s-(cr2)n-、-(cr2)n-s (=o)-(cr2)n-、-(cr2)n-so2-(cr2)n-、-(cr2)n-o-(cr2)n-、-(cr2)n- c (=s)-(cr2)n-、-(cr2)n- c (=o)-(cr2)n-、-(cr2)n-nr-(cr2)n-、-(cr2)n- ch=ch- (cr2)n-、-(cr2)n-oc(o)nh-(cr2)n-、- (cr2)n-nhc(o)nh-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(o)o-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(o)-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc (s)nh-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(s)o-(cr2)n-、-(cr2)n-nhc(s)-(cr2)nand singly-bound；work as a2and a4when for singly-bound, a3directly and a8connection；a3selected from the group being made up of: the c optionally replaced6-10aryl, optionally replaces the 5-10 unit's heteroaryl that optionally replaces 3-10 circle heterocyclic ring base and the c optionally replaced3-10carbocylic radical, or if a2selected from the 3-10 circle heterocyclic ring base optionally replaced, optionally take the c in generation6-10aryl, the 5-10 unit's heteroaryl optionally replaced and the c optionally replaced3-10carbocylic radical, then a3selected from being made up of group: hydrogen, the c optionally replaced6-10aryl, the 5-10 unit's heteroaryl optionally replaced, the 3-10 circle heterocyclic ring base optionally replaced, optionally substituted c3-10carbocylic radical ,-c ≡ ch and 2 yuan to the 5 yuan polyethylene glycol optionally replaced；a5selected from the group being made up of: optionally replace 3-10 circle heterocyclic ring base, the c that optionally replaces6-10aryl optionally replaces 5-10 unit's heteroaryl, the c optionally replaced3-10carbocylic radical, the c optionally replaced1-8alkyl ,-s- ,-s (=o)-,-so2-、-o-、-c (=s)-,-c (=o)-,-nr- ,-ch=ch- ,-oc (o) nh- ,-nhc (o) nh- ,-nhc (o) o- ,-nhc (o)-,-nhc (s) nh- ,-nhc (s) o- ,-nhc (s)-and singly-bound；a6selected from the group being made up of: the c optionally replaced6-10aryl, optionally replaces the 5-10 unit's heteroaryl that optionally replaces 3-10 circle heterocyclic ring base, the c that optionally replaces3-10carbocylic radical, the c optionally replaced1-8alkyl, the c optionally replaced2-8alkenyl optionally takes - the o-c in generation1-6the alkyl ,-o c optionally replaced2-6alkenyl ,-oso2cf3with any natural or non-natural amino acids side chain；a7selected from the group being made up of: the c optionally replaced6-10aryl, optionally replaces the 5-10 unit's heteroaryl that optionally replaces 3-10 circle heterocyclic ring base, the c that optionally replaces3-10carbocylic radical, the c optionally replaced1-8alkyl ,-s-, s (=o)-,-so2-、-o-、-c (=s)-,-c (=o)-,-nr- ,-ch=ch- ,-oc (o) nh- ,-nhc (o) nh- ,-nhc (o) o- ,-nhc (o)-,-nhc (s) nh- ,-nhc (s) o- ,-nhc (s)-and singly-bound；work as a5and a7when for singly-bound, a6directly and r8the carbon connection connected；a8it is a1ring members, and selected from the group that is made of c and n；r8selected from the group being made up of :-cor1,-cn ,-ch=chso2r and-ch2no2；r1selected from the group being made up of: h ,-oh, c1-4halogenated alkyl ,-cooh ,-ch2no2,-c (=o) nor ,-nh2、- conr2r3、-ch(ch3)=ch2、-ch(cf3)nr2r3,-c (f)=chch2ch3、r14it is halogen；each r, r2and r3independently selected from-h, optionally the c replaced1-4alkyl, the c optionally replaced1-8alkoxyalkyl optionally takes the c that 2 yuan of generation replace to 5 yuan of polyethylene glycol, optionally3-7carbocylic radical, optionally replaces the 5-10 circle heterocyclic ring base that optionally replaces c6-10aryl, the c optionally replaced6-10aryl (c1-c6) alkyl and the 5-10 unit's heteroaryl that optionally replaces；r6independently selected from-h and the optionally c that replaces1-4alkyl；andeach n is independently selected as 0 to 3 integer.
칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도저분자 칼페인 조정자(small molecule calpain modulator) 조성물들, 약학적 조성물들, 그의 용도 및 제조에 관한여 개시된다.화학식 I의 구조를 가지거나 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물에 있어서:[화학식 I][이미지]A1은 선택적으로 치환된 5원자(membered) 내지 10원자 헤테로시클릴(heterocyclyl)(상기 5-10원자 헤테로시클릴은 옥소(oxo)로 치환되지 않음), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴(heteroaryl), 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴(carbocyclyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(alkyl), -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A2 및 A4가 단일 결합인 경우, A3은 A8에 직접 결합되고;A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 A2가 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로부터 선택되는 경우, A3은 수소, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -C≡CH, 및 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)로 이루어진 군으로부터 선택되고;A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐(alkenyl), 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, -OSO2CF3, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄(amino acid side chain)로 이루어진 군으로 선택되고;A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R8이 결합된 탄소에 직접 결합되고;A8은 A1의 고리 구성원(ring member)이고 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R8은 -COR1, -CN, -CH=CHSO2R, 및 -CH2NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R1은 H, -OH, C1-4 할로알킬(haloalkyl), -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3, [이미지],[이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], [이미지], 및 [이미지]로 이루어진 군으로부터 선택되고;R14는 할로(halo)이고;각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고각 n은 0부터 3까지의 정수에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.