THYROID RECEPTOR LIGANDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DISORDERS INFLUENCED BY THYROID HORMONESThis invention relates to compounds of the formula (I) which are thyroid receptor ligands, and are preferably selective for the thyroid hormone receptor β, to methods of preparing such compounds and to methods for using such compounds such as in the regulation of metabolism.Compounds of the general formula:Structure Ior pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:Ri is selected from C6-i5 aryl; C5-15 heteroaryl; Cι-20 alkyl; C2-20 alkenyl; C2-2o alkynyl; C3-ιs cycloalkyl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, being optionally substituted with 1, 2 or 3 groups Ra which groups may be the same or different, said aryl and heteroaryl being optionally substituted with 1, 2 or 3 groups R which groups may be the same or different;R2 is selected from hydrogen; halogen; -NO2; -CN; Cβ-io aryl; C5-10 heteroaryl; Cι-10 alkyl; C3-8 cycloalkyl; C2-ιo alkenyl; C2-ιo alkynyl, said alkyl, cycloalkyl, alkenyl, allcynyl optionally substituted with 1, 2 or 3 groups Ra which groups may be the same or different, said aryl, heteroaryl optionally substituted with1, 2 or 3 groups of Rb which groups may be the same or different;Ri can be linked through the available atoms to position R2, thus forming an aza containing Cs-Cg heterocyclic ring, saturated or partially unsaturated, and optionally substituted with 1, 2 or 3 groups of Rc which groups may be the same or different;Q is selected from -CO-; -SO-; -SO2-; -NHCS- or -NHCO-; R3 and t are independently selected from: halogen; Cι- alkyl; C3-4 cycloalkyl; C2- alkenyl; and C2- alkynyl, said alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, or a bioisosteric equivalent thereof and optionally substituted with 1, 2 or 3 groups Rd which groups may be the same or different;Z is selected from: -(CH2)n-; -CH=CH-; -O(CH2)m-; and -NH(CH2)m-;n is O, 1, 2 or 3;m is 1 or 2;R is independently selected from: carboxylic acid (-CO2H); phosphonic acid (-PO(OH)2); phosphamic acid (-PO(OH)NH2); sulphonic acid (-SO2OH); hydroxamic acid (-CONHOH); oxamic acid (-NHCOCO2H); malonamic acid (-NHCOCH2CO2H); acylsulphonamide (-CONHSO2R'); and a carboxylic acid amide (-CONR'R') where the amine portion of the amide is derived either from a L or D α-amino acid, or from a mixture of L and D α-aminoacid stereoisomers such that the general structure -CONR'R' can be represented by:R* is any of the side chains found in the naturally occuring α-amino acids, including those examples wherein R' and R* are connected to form 4 to 8-membered rings (such as when R' and R* comprise consecutive -(CH2)- groups to form proline or homoproline);or any other possible bioisosteric equivalent of all the groups above;R is selected from: hydrogen; halogen; -CN; -CO2H; -CHO; -NO2; C6-ι0 aryl;C5-ιo heteroaryl; .4 alkoxy; C2.4 alkenoxy; C2-4 alkynoxy; C6-w aryloxy; C5-10 heteroaryloxy; Cι- alkylthio; C2- alkenylthio; C2 alkynylthio; Cδ-io arylthio; C5-10 heteroarylthio; -N(CW alkyl)2; -NH(Cι-6 alkyl); -N(C2-6 alkenyl)2; -NH(C2.6 alkenyl); -N(C6-ιo aryl)2; -NH(C6-ιo aryl); -N(C5.10 heteroaryl)2; -NH(CW0 heteroaryl); -N( -6 alkyl)(C2-6 alkenyl); -N(d.6 alkyl)(CM0 aryl); -N(Cι-6 alkyl)(C6.10 heteroaryl); -N(C2.6alkenyl)(C6-ι0 aryl); -N(C2.6 alkenyl)(C5-ιo heteroaryl); -N(C6.ιo aryl)(C5-ιo heteroaryl) or a bioisosteric equivalent thereof;Rb is selected from: hydrogen; halogen; -CN; -CO2H; -CHO; -NO2; -OH; Cι-4 alkyl; C2 alkenyl; >.4 alkynyl; Cι-4 alkoxy; C2--t alkenoxy; C2-4 alkynoxy; C6-ιo aryloxy; C5-ι0 heteroaryloxy; Cι- alkylthio; C2- alkenylthio; C2-4 alkynylthio; Cβ-w arylthio; C5-10 heteroarylthio; -N(Cι.6 alkyl)2; -NH(Cι-6 alkyl); -N(C2-6 alkenyl)2; -NH(C2.6 alkenyl); -N(C6.10 aryl)2; -NH(C6-ιo aryl); -N(C5-,o heteroaryl)2; -NH(C6.ιo heteroaryl); -N(Cι-e alkyl)(C2.6 alkenyl); -N(Cι-6 alkyl)(C6-,o aryl); -N(Cι.6 alkyl)(C6-ιo heteroaryl); -N(C2.6 alkenyl)(C6-ιo aryl); -N(C2-6 alkenyl)(C5-ιo heteroaryl); -N(C6-ιo aryl)(C5.io heteroaryl) or a bioisosteric equivalent thereof;R° is selected from: hydrogen; Cι.4 alkyl; C2-4 alkenyl; C2. alkynyl or a bioisosteric equivalent;Rd is selected from: hydrogen; halogen, or a bioisosteric equivalent;Included for the variables above are all the possible stereoisomers thereof,Included for the variables above are also prodrug ester forms thereof;Included for the variables above are also all pharmaceutically acceptable salts thereof.The compounds as defined in claim 1 wherein:Ri is selected from C6.ιo aryl, C5-9 heteroaryl, Cι-10 alkyl, C2-10 alkenyl or C2-ιo alkynyl or C3-ι0 cycloalkyl; R2 is selected from hydrogen, halogen, Cδ-io aryl or G- alkyl; Rs and t is selected from halogen and Cι-3 alkyl; Z is -(CH2)n- or -CH=CH-; R5 is -CO2H or a carboxylic acid amide -COR'R'.
갑상선 수용체 리간드, 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 갑상선 호르몬으로 인한 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도본 발명은 특히 이들은 갑상선 호르몬 수용체β에 선택적인 갑상선 수용체 리간드인 새로운 화합물, 이들 화합물을 준비하는 방법 및 신진 대사 조절 등에 이러한 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다. R1은 C6-15 아릴; C5-15 헤테로아릴; C1-20 알케닐; C2-20 알키닐; C3-15 시클로알킬;로 부터 선택되는 어느 하나이며, 상기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬은 Ra 그룹이 같거나 다른 1, 2 또는 3 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 Rb 그룹이 같거나 다른 1, 2 또는 3 그룹으로 치환될 수 있는; R2는 수소; 할로겐; -NO2; -CN; C6--10 아릴; C5-10 헤테로아릴; C1-10 알킬; C3-8 시클로알킬; C2-10 알케닐; C2-10 알키닐로 부터 선택되는 어느 하나이며, 상기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬은 Ra 그룹이 같거나 다른 1, 2 또는 3 그룹으로 치환될 수 있고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 Rb 그룹이 같거나 다른 1, 2 또는 3 그룹으로 치환될 수 있으며; R1은 유효 원자를 통하여 R2 위치에 연결되며, 따라서 C5--8 복소환식 환을 함유하는 탄소 대신에 질소를 함유하는 아자를 형성하고, 포화 또는 부분적으로 불포화되며, Rc 그룹이 같거나 다른 1, 2 또는 3 그룹으로 치환될 수 있고; Q는 -CO-; -SO-; -SO2-; -NHCS- 또는 -NHCO-로부터 선택되는 어느 하나이며; R3와 R4는 각각 다음으로 부터 선택된다: 할로겐; C1-4 알킬; C3-4 시클로알킬; C2-4 알케닐; C2-4 알키닐;로 부터 선택되는 어느 하나이며, 상기의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 그들의 생물학적 등가성의 이퀴발런트 및 Rd 그룹이 같거나 다른 1, 2 또는 3 그룹으로 치환될 수 있고; Z는 -(CH2)n-; -CH=CH-; -O(CH2)m-; 및 -NH(CH2) m-;로부터 선택되는 어느 하나이며; n은 0, 1, 2 또는 3이고; m은 1 또는 2이며; R5는 각각 카르복실산(-CO2H); 아인산(-PO(OH)2); phosphamic acid(-PO(OH)NH2); 술폰산(-SO2OH); hydroxamic acid(-CONHOH); oxamic acid(-NHCOCO2 H); malonamic acid(-NHCOCH2CO2H); acylsulphonamide(-CONHSO2R'); carboxylic acid amide(-CONR'R")으로부터 선택되는데 아미드의 아민 부분은 L 또는 D 형태의 α-아미노산, 또는 그 일반적인 구조, -CONR'R"가 다음과 같은 L 및 D형태의 α-아미노산 입체이성질체 혼합물:  로부터 유도된 것으로; R*은 자연적으로 발생되는 α-아미노산에서 발견되는 측쇄이며, R'과 R*은 4개 내지 8개의 환을 형성하기 위하여 연결되고(예를 들어 R'과 R*이 프롤린 또는 호모프롤린을 형성하기 위한 연속적인 -(CH)2-그룹을 포함하는 경우); 또는 그 외의 상기 모든 그룹의 생물학적 등가성의 이퀴발런트이며; Ra는 수소; 할로겐; -CN; -CO2H; -CHO; -NO2; C6--10 아릴; C5-10 헤테로아릴; C1-4 알콕시; C2-4 알케녹시; C2-4 알키녹시; C6-10 아릴록시; C5-10 헤테로아릴록시; C1-4 알킬티오; C2-4 알케닐티오; C2-4 알키닐티오; C6-10 아릴티오; C5-10 헤테로아릴티오; -N(C1-6alkyl)2; -NH(C1-6 alkyl); -N(C2-6 alkenyl)2; -NH(C2-6 alkenyl); -N(C6-10 aryl)2; -NH(C6-10 aryl); -N(C5-10 heteroaryl)2; -NH(C5-10 heteroaryl); -N(C1-6alkyl)(C2-6 alkenyl); -N(C1-6alkyl)(C6-10 aryl); -N(C1-6 alkyl)(C5-10 heteroaryl); -N(C2-6 alkenyl)(C6-10 aryl); -N(C2-6 alkenyl)(C5-10 heteroaryl); -N(C6-10 aryl)(C5-10 heteroaryl) 또는 이들의 생물학적 이퀴발런트;에서 선택되며, Rb는 수소; 할로겐; -CN; -CO2H; -CHO; -NO2; -OH; C1-4 알킬; C2-4 알케닐; C2-4 알키닐; C1-4 알콕시; C2-4 알케녹시; C2-4 알키녹시; C6-10 아릴록시; C5-10 헤테로아릴록시; C1-4 알킬티오; C2-4 알케닐티오; C2-4 알키닐티오; C6-10 아릴티오; C5-10 헤테로아릴티오; -N(C1-6alkyl)2; -NH(C1-6 alkyl); -N(C2-6 alkenyl) 2; -NH(C2-6 alkenyl); -N(C6-10 aryl)2; -NH(C6-10 aryl); -N(C5-10 heteroaryl)2; -NH(C5-10 heteroaryl); -N(C1-6alkyl)(C2-6 alkenyl); -N(C1-6alkyl)(C6-10 aryl); -N(C1-6 alkyl)(C5-10 heteroaryl); -N(C2-6 alkenyl)(C6-10 aryl); -N(C2-6 alkenyl)(C5-10 heteroaryl); -N(C6-10 aryl)(C5-10 heteroaryl) 또는 이들의 생물학적 이퀴발런트;에서 선택되고, Rc는 수소; C1-4 알킬; C2-4 알케닐; C2-4 알키닐 또는 이들의 생물학적 이퀴발런트;에서 선택되며, Rd는 수소; 할로겐 또는 이들의 생물학적 이퀴발런트;에서 선택되고, 상기의 화합물의 모든 가능한 광학적 이성질체인 다양한 변형체; 그들의 에스테르 형태의 프로드러그; 및 그들이 약학적으로 허용가능한 염이 포함되는; 갑상선 수용체 리간드인 다음과 같은 일반적인 구조식Ⅰ:  또는 그들의 약학적으로 허용되는 염을 가지는 화합물.