TRICYCLIC GUANIDINE DERIVATIVES AS SODIUM-PROTON EXCHANGE INHIBITORSGuanidine derivatives having a condensed tricyclic ring of formula 1: are disclosed, wherein U is C(O), CRaRb, O, NRa or S(O)m V is CRaRb or NRa; W is S(O)m ; wherein Ra is H, alkyl, cycloalkyl, alkenyl or aralkyl; Rb is H, alkyl, OH, ORa or OCORa, and m is the integer 0, 1 or 2; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and R8 are as defined herein with the proviso that at least one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 or R8 is guanidino or guanidino carbonyl. These derivatives are sodium-proton exchange inhibitors and are useful as medicaments for the treatment of, for example, organ disorders associated with ischemia and reperfusion, cardiac arrhythmia, cardiac hypertrophy, hypertension, cell proliferative disorders and diabetes.A compound of the general formula 1 wherein,Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and R8 are independently from each other selected from: hydrogen, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, formyl, alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, alkylthio, alkylcarbonyl, carboxy, alkylcarboxylate, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, aryloxycarbonyl, alkylaminoalkyl aminocarbonyl, cyano, nitro, amidino, sulfonyl chloride, sulfonyl hydrazide, alkylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, sulfonamide, alkyl-NH- SO2-, cycloalkyl-NH-SO2-, heterocyclyl-NH-SO2-, heteroaryl-NH-SO2-, heteroaryl-alkyl- NH-SO2-, arylalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, guanidino carbonyl, guanidino, -NR'R'and N=R'';R' and R' are independently from each other selected from: hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, thioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, carboxyalkyl, aminoalkyl, mono- or di-alkyl-substituted aminoalkyl, cycloalkylaminoalkyl, arylalkylaminoalkyl, alkoxyarylalkyl aminoalkyl, heterocyclylalkyl, heterocyclylaminoalkyl, heterocyclylalkylaminoalkyl, heterocyclylalkyl-N[(alkyl)]-alkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkylaminoalkyl, alkoxyarylalkyl-N [(alkyl)] -alkyl, arylalkyl- N[(alkyl)]-alkyl, alkoxycarbonyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkylaminocarbonyl, arylcarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, heterocyclylcarbonyl, CHO and alkyl carbonyl (where said alkyl is unsubstituted or substituted by one, two or three of the same or different substituents selected from: halo, hydroxy, alkoxy, alkylamino, cycloalkyl amino, aryl and heterocyclyl); R'' is selected from: heterocyclyl, cycloalkyl and alkyl;where aryl is unsubstituted or substituted by one or two of the same or different groups selected from: nitro, alkyl, alkoxy, halogen, haloalkyl, amino, mono- or dialkylamino, and heterocyclylalkylaminoalkyl; heteroaryl is unsubstituted or substituted by one or two of the same or different groups selected from: halogen, nitro, amino, alkylamino, alkyl, alkoxy and alkylcarbonyl; heterocyclyl is unsubstituted or substituted by one or two of the same or different groups selected from: alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, alkylaminoalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylcarbonyl, heterocyclylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylcarbonyl, arylalkyl, and oxo; guanidino and guanidinocarbonyl are unsubstituted or substituted by one, two or three of the same or different groups selected from: alkyl and alkylcarbonyl;with the proviso that at least one of Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 or R8 is guanidino or guanidino carbonyl;U is C(O), CRaRb, O, NRa, or S(O)1n ;V is CRaRb or NRa ;W is S(O)m; wherein, Ra is H, alkyl, cycloalky, alkenyl or arylalkyl;Rb is H, alkyl, OH, ORa or OCORa ; and m is the integer 0, 1 or 2;in all its stereoisomeric and tautomeric forms and mixtures thereof in all ratios, and its pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates, pharmaceutically acceptable polymorphs and prodrugs.
나트륨-양자 교환 저해물질로서 삼환 구아니딘 유도체화학식 1의 축합된 삼중환 고리를 가지는 구아니딘 유도체들을 설명한다:  이때 U는 C(O), CRaRb, O, NRa 또는 S(O)m이고 V는 CRaRb, 또는 NRa 이고; W는S(O)m이고, 이때 Ra는 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 아랄킬이며, Rb는 H, 알킬, OH, ORa 또는 OCORa이며, m은 정수 0, 1 또는 2이며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 적어도 하나가 구아니디노 또는 구아니디노 카르보닐인 조건에서 상기에서 정의된 바와 같다. 이들 유도체들은 나트륨-양자 교환 저해물질로써,허혈, 재관류, 심장 부정맥, 심근 비대, 고혈압, 세포 증식 질환, 당뇨병과 연관된 기관 질환의 치료용 약물로 유용하다. 화학식 1의 화합물, 이의 모든 입체이성질성 형태와 토토머 형태 및 모든 비율에서 이들의 혼합물, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화합물, 제약학적으로 허용되는 다형체, 전구약물: [화학식 1]  여기서: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8은 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 포밀, 알콕시, 사이클로알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 카르복시, 알킬 카르복시산염, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노알킬아미노카르보닐, 시아노, 니트로, 아미디노, 설포닐 클로라이드, 설포닐 하이드라지드, 알킬 설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 설폰아마이드, 알킬-NH-SO2-, 사이클로알킬-NH-SO2-, 헤테로사이클릴-NH-SO2-, 헤테로아릴-NH-SO2-, 헤테로아릴-알킬-NH-SO2-, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 구아니디노 카르보닐, 구아니디노, -NR'R'', N=R'''에서 선택되고; R'과 R''는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 할로알킬, 티오알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 카르복시알킬, 아미노알킬, 단일- 또는 이중-알킬-치환된 아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 아르알킬아미노알킬, 알콕시아르알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴아미노 알킬, 헤테로사이클릴알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬-N(알킬)-)알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아르알킬아미노알킬, 알콕시아르알킬-N(알킬)-알킬, 아르알킬-N(알킬)-알킬, 알콕시카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 아릴 카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 헤테로사이클릴카르보닐, CHO, 알킬카르보닐(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, 알콕시, 알킬아미노, 사이클로알킬 아미노, 아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 기능기로 치환된다)에서 선택되고; R'''은 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬에서 선택되고; 여기서, 아릴은 치환되지 않거나, 또는 니트로, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 아미노, 단일- 또는 이중-알킬아미노, 헤테로사이클릴 알킬아미노 알킬에서 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 기능기로 치환되고; 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐에서 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 기능기로 치환되고; 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알킬아미노알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴카르보닐, 아르알킬, 옥소에서 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 기능기로 치환되고; 구아니디노와 구아니디노카르보닐은 치환되지 않거나, 또는 알킬과 알킬카르보닐에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 기능기로 치환되고; 이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 중에서 적어도 하나는 구아니디노 또는 구아니디노 카르보닐이고; U는 C(O), CRaRb, O, NRa, 또는 S(O)m이고; V는 CRaRb 또는 NRa이고; W는 S(O)m이고; 여기서, Ra는 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 아르알킬이고; Rb는 H, 알킬, OH, ORa 또는 OCORa이고, m은 정수 0, 1 또는 2이다. 