HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS HEDGEHOG SIGNALING PATHWAY INHIBITORSThis invention relates to novel compounds of formula (I). The compounds of the invention are hedgehog pathway antagonists. Specifically, the compounds of the invention are useful as Smoothened (SMO) inhibitors. The invention also contemplates the use of the compounds for treating conditions treatable by the inhibition of the Hedgehog pathway and SMO, for example cancer.A compound according to formula (I) and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof: 0wherein'het' is selected from substituted or unsubstituted : aziridinylene, azetidinylene, pyrolidinylene, piperidinylene and azepanylene;or 'het' represents a substituted or unsubstituted heteroalkylene chain in which the heteroatom present in a C1-6 alkylene chain is nitrogen and wherein the nitrogen atom is substituted by hydrogen or Ci-4 alkyl;at least one of A1 , A2, A3 and A4 is N and the remaining A1 , A2, A3 and A4 are each independently selected from CR4 or N;wherein R4 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -ORa, -SH, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, aryl, heterocyclic, -NRaRb, -CN, acyl, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -S02Ra, and -SOeR3, and two adjacent R4 groups may form a ring with the carbon atom to which they are attached forming a fused bicyclic ring system of 8 to 12 atoms, wherein the ring formed by the two R4 groups is a saturated or unsaturated carbocyclic ring with 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms or a saturated or unsaturated heterocyclic ring with 4, 5, 6, 7, or 8 atoms containing 1 , 2 or 3 heteroatoms;L is selected from either a substituted or unsubstituted C1-6 alkylene chain which is saturated or unsaturated and which may also optionally contain, where chemically possible, 1 , 2 or 3 N, O, or S atoms in the chain which are independently chosen at each occurrence;or L is selected from a bond, -C(NRa)-, -C(0)0-, -C(0)NR3-, -C(NRa)NR3-, and -SO2-;R1 is selected from -OR5, -NR5Ra, -NRaC(0)Ra, -CN, -C1-4 acyl, -C(0)Ra, -C(0)NRa, -C(0)ORa, -S02Ra, -SCbR3, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-8 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heterocyclic; 133 wherein R5 is H, -S02Ra, -S02NRaRb, substituted or unsubstituted Ci-4 alkyl, Ci-4 haloalkyl, substituted or unsubstituted C3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-8 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heterocyclic;R2 is represented by -CR6R7R8, wherein R6, R7 and R8 are independently selected at each occurrence from H and substituted or unsubstituted: C1-14 alkyl, C1-14 haloalkyl, carbocyclic, and heterocyclic,or R2 is selected from substituted or unsubstituted: C1-14 alkyl, C1-14 haloalkyl, carbocyclic, and heterocyclic;R3 is selected from H, -S02Ra, -S02NRaRb, substituted or unsubstituted C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, substituted or unsubstituted C3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-8 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heterocyclic;Ra and Rb are independently selected at each occurrence from : H, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, Ci acyl, C3-7 cycloalkyl, and C3-7 halocycloalkyl ;Rc and Rd are independently selected from H, halo, -ORa, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, CiC3-7 cycloalkyl, and C3-7 halocycloalkyl;m is 0, 1 or 2; andwhen a group is substituted, the group contains 1 to 5 substituents independently selected at each occurrence from the group comprising: halo, -ORa, - SRa, -NRaRb, N02, =0, -CN, acyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, -S02Ra, and S03Ra , -C(ORa)RaRb, -C(0)Ra and C(0)ORa.
헤지호그 신호전달 경로 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 헤지호그 경로 길항물질이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 스무든드(Smoothened: SMO) 억제제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 헤지호그 경로 및 SMO의 억제에 의해 치료가능한 상태, 예컨대 암을 치료하기 위한 화합물의 용도도 고찰한다. 화학식 (I)하기 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 약학적 허용성 염 및 용매화물(solvate):화학식 (I)[여기서,"het"는 치환되거나 비치환된: 아지리디닐렌, 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 피페리디닐렌 및 아제파닐렌 중에서 선택되고;또는 "het"는 C1-6 알킬렌 사슬에 존재하는 헤테로원자가 질소이고 이 질소 원자가 수소 또는 C1-4 알킬에 의해 치환된, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌 사슬을 나타내며;A1, A2, A3 및 A4 중 하나 이상이 N이고 나머지 A1, A2, A3 및 A4가 각각 독립적으로 CR4 또는 N 중에서 선택되며;이때, R4는 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORa, -SH, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, -NRaRb, -CN, 아실, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -SO2Ra, 및 -SO3Ra 중에서 선택되고, 2개의 인접 R4 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 고리를 형성하여 8 내지 12개 원자의 융합된 바이사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 2개의 R4 기에 의해 형성된 고리는 탄소 원자가 4, 5, 6, 7 또는 8개인 포화 또는 불포화 카르보사이클릭 고리이거나, 헤테로원자 1, 2 또는 3개를 함유하는 원자 4, 5, 6, 7 또는 8개인 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리이며;L은 포화 또는 불포화이고 경우에 따라 추가로, 화학적으로 가능한 경우, 각 경우에 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 N, O 또는 S 원자를 사슬에 함유할 수 있는, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬렌 사슬 중에서 선택되고;또는 L은 결합, -C(NRa)-, -C(O)O-, -C(O)NR3-, -C(NRa)NR3-, 및 -SO2- 중에서 선택되며;R1은 -OR5, -NR5Ra, -NRaC(O)Ra, -CN, -C1-4아실, -C(O)Ra, -C(O)NRa, -C(O)ORa, -SO2Ra, -SO3Ra, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 중에서 선택되고;이때 R5는 H, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭이며;R2는 -CR6R7R8로 표시되며, 이때, R6, R7 및 R8은 독립적으로 각 경우마다 H 및 치환 또는 비치환된: C1-14 알킬, C1-14 할로알킬, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 중에서 선택되고, 또는R2는 치환 또는 비치환된: C1-14 알킬, C1-14 할로알킬, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 중에서 선택되고;R3은 H, -SO2Ra, -SO2NRaRb, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 중에서 선택되고;Ra 및 Rb는 독립적으로 각 경우마다 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 아실, C3-7 사이클로알킬 및 C3-7 할로사이클로알킬 중에서 선택되고;Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 할로, -ORa, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 아실, C3-7 사이클로알킬 및 C3-7 할로사이클로알킬 중에서 선택되고;m은 0, 1 또는 2이고;기가 치환된 경우, 이 기는 할로, -ORa, -SRa, -NRaRb, NO2, =O, -CN, 아실, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, -SO2Ra 및 SO3Ra, -C(ORa)RaRb, -C(O)Ra 및 C(O)ORa를 함유하는 그룹 중에서 각 경우마다 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체를 함유한다].