1-[m-carboxamido(hetero)aryl-methyl]-heterocyclyl-carboxamide derivativesThe present invention relates to 1-[m-carboxamido(hetero)aryl-methyl]-heterocycyl-carboxamide compounds of the formula (I), wherein X, Ar1, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b and p are as described in the description, and also relates to preparation thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, uses thereof as pharmaceuticals, pharmaceutical compositions containing one or more compounds of the formula (I), and especially use thereof as CXCR7 receptor modulators.The compound of formula (i) or its pharmacy acceptable salt,wherein,ar 1represent phenylene or 5 or 6 yuan of inferior heteroaryls, wherein-chr 4-group and-nh-co-x-r 3group is connected to ar with a position configuration 1ring carbon atom; wherein said phenylene or 5 or 6 yuan of inferior heteroaryls are unsubstituted independently or through monosubstituted, wherein substituting group is selected from the group be made up of following group: (c 1-4) alkyl, (c 1-4) alkoxyl group, halogen, (c 1-3) fluoro-alkyl and (c 1-3) fluoroalkyl, especially (c 1-4) alkyl, (c 1-4) alkoxyl group and halogen; x represents:direct key connects, that is, r 3be directly connected in carbonyl; -(c 1-4) alkylidene group-, it is optionally through monosubstituted, and wherein substituting group is hydroxyl; -(c 3-6) cycloalkylidene-; -ch 2-o-, wherein oxygen is connected to r 3base; or ·-ch＝ch-；r 3representative: aryl or 5 to 10 yuan of heteroaryls; wherein said aryl or 5 to 10 yuan of heteroaryls are unsubstituted independently, through monosubstituted, to replace through two or through three replacements, wherein substituting group is independently selected from the group be made up of following group: (c 1-4) alkyl; (c 1-4) alkoxyl group; (c 1-3) fluoro-alkyl; (c 1-3) fluoroalkyl; halogen; cyano group; (c 3-6) cycloalkyl;-co-(c 1-4) alkoxyl group;-so 2-(c 1-4) alkyl; and-nr 6r 7, wherein r 6and r 7represent hydrogen or (c independently 1-3) alkyl, or r 6and r 7form 5 or 6 rings being selected from pyrrolidyl, morpholinyl, piperidyl and piperazinyl together with the nitrogen-atoms that they connect, described 5 or 6 rings optionally replace at the nitrogen-atoms place with room (c 1-4) alkyl; wherein, be in the situation of pyridine at described 5 to 10 yuan of heteroaryls, described pyridine can exist with the form of corresponding n-oxide compound in addition; or, be in the situation of direct key company or methylene radical at x, r 3can represent in addition: ◆ partially aromatic bicyclic ring systems, described member ring systems is formed by phenyl ring with 4 to 6 yuan of saturated carbon rings that described phenyl ring condenses, and described 4 to 6 yuan of saturated carbon rings are optionally containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen and oxygen; wherein said member ring systems is optionally through (c 1-4) alkyl or halogen is monosubstituted or two replace; ◆ (c 3-8) cycloalkyl, wherein said cycloalkyl optionally can contain epoxy atom, and wherein said cycloalkyl optionally replaces and has 4 methyl at the most; or, be in direct key situation even at x, r 3(c can be represented in addition 2-6) alkyl; or, be in the situation of-ch=ch-at x, r 3hydrogen, (c can be represented in addition 1-4) alkyl or (dimethylamino) methyl; r 1representative (c 1-6) alkyl, it is optionally through (c 1-4) alkoxyl group or hydroxyl monosubstituted; (c 2-3) fluoro-alkyl; (c 3-8) cycloalkyl or (c 3-8) cycloalkyl (c 1-3) alkyl; wherein each (c 3-8) cycloalkyl optionally can contain epoxy atom; wherein said (c 3-8) cycloalkyl or (c 3-8) cycloalkyl (c 1-3) alkyl is unsubstituted independently or is substituted as follows: ◆ described (c 3-8) cycloalkyl is through monosubstituted or two to replace, wherein substituting group is independently selected from by (c 1-4) alkyl, fluorine, hydroxymethyl, hydroxyl and cyano group composition group; or ◆ described (c 1-3) alkyl is monosubstituted through hydroxyl; aryl (c 1-4) alkyl or 5 or 6 yuan of heteroaryl (c 1-4) alkyl, wherein aryl or 5 or 6 yuan of heteroaryls are unsubstituted, independently through monosubstituted or through two replacements, wherein substituting group is independently selected from the group be made up of following group: (c 1-4) alkyl, (c 1-4) alkoxyl group, halogen, cyano group, (c 1-3) fluoro-alkyl and (c 1-3) fluoroalkyl, especially (c 1-4) alkyl, (c 1-4) alkoxyl group, halogen and (c 1-3) fluoro-alkyl; or 1,2,3,4-tetralyl or dihydro indenyl, these groups are connected to the rest part of molecule via the carbon atom as a non-aromatic ring part;and r 2represent hydrogen or (c 1-3) alkyl; or r 1and r 2azetidine, tetramethyleneimine, piperidines, morpholine or azepan ring is represented together with the nitrogen-atoms that they connect, wherein these rings are unsubstituted or independently through monosubstituted or through two replacements, wherein substituting group is independently selected from the group be made up of fluorine and methyl; r 4represent hydrogen or (c 1-3) alkyl; and r 5arepresent hydrogen, methyl or fluorine; r 5brepresent hydrogen; and p represents integer 0,1 or 2; or r 5arepresent hydrogen; r 5brepresent methyl; and p represents integer 1; and get rid of following compound:1-[1-[3-(benzoyl-amido) phenyl] ethyl]-n-[(4-fluorophenyl) methyl]-4-piperidyl urea; andn-[3-[1-[4-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-piperidino] ethyl] phenyl] benzamide.
１－［Ｍ－카르복사미도（헤테로）아릴－메틸］－헤테로시클릴－카르복사미드 유도체본 발명은 하기 식 (I) 의 1-[m-카르복사미도(헤테로)아릴-메틸]-헤테로시클릴-카르복사미드 화합물 [식 중, X, Ar1, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b 및 p 는 상세한 설명에 기재된 바와 같음], 그의 제조, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 의약으로서의 그의 용도, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 CXCR7 수용체 조절제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 식 (I)하기 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:식 (I)[이미지][식 중,Ar1 은 페닐렌기 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌기를 나타내고, -CHR4- 기 및 -NH-CO-X-R3 기는 Ar1 의 고리 탄소 원자에 대해 메타 배열로 결합하고; 상기 페닐렌 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 독립적으로 비치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐) 로 이루어지는 군에서 선택되고; X 는 ㆍ 직접 결합 (즉, R3 이 카르보닐기에 직접 결합함); ㆍ -(C1-4)알킬렌- (임의로 단일-치환되며 이때 치환기는 히드록시임); ㆍ -(C3-6)시클로알킬렌-; ㆍ -CH2-O- (이때 산소는 R3 기에 연결됨); 또는 ㆍ -CH=CH- 를 나타내고; R3 은ㆍ 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되고, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 상기 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; (C3-6)시클로알킬; -CO-(C1-4)알콕시; -SO2-(C1-4)알킬; 및 -NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고, 이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, R6 및 R7 은 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 빈 질소 원자에서 (C1-4)알킬로 임의 치환되는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐에서 선택되는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 피리딘인 경우, 이러한 피리딘은 추가적으로 각각의 N-옥시드 형태로 존재할 수 있거나;ㆍ X 가 직접 결합 또는 메틸렌기인 경우, R3 은 또한 ▷ 부분 방향족 바이시클릭 고리계 (이는 독립적으로 질소 및 산소에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지며; 여기서 상기 고리계는 임의로는 (C1-4)알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중-치환됨); ▷ (C3-8)시클로알킬 (여기서 시클로알킬은 임의로는 고리 산소 원자를 함유할 수 있고, 상기 시클로알킬은 4 개 이하의 메틸기로 임의 치환됨) 을 나타낼 수 있거나;ㆍ X 가 직접 결합인 경우, R3 은 또한 (C2-6)알킬을 나타낼 수 있거나;ㆍ X 가 -CH=CH- 인 경우, R3 은 또한 수소, (C1-4)알킬 또는 (디메틸아미노)메틸을 나타낼 수 있고; R1 은 ㆍ 임의로는 (C1-4)알콕시 또는 히드록시로 단일-치환되는 (C1-6)알킬; ㆍ (C2-3)플루오로알킬;ㆍ (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알킬-(C1-3)알킬 (여기서 각각의 (C3-8)시클로알킬기는 임의로는 고리 산소 원자를 함유할 수 있고; (C3-8)시클로알킬 또는 (C3-8)시클로알킬-(C1-3)알킬은 독립적으로 비치환되거나 하기와 같이 치환됨: ▷ (C3-8)시클로알킬기는 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, 플루오로, 히드록시-메틸, 히드록시 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되거나; ▷ (C1-3)알킬기는 히드록시로 단일-치환됨);ㆍ 아릴-(C1-4)알킬- 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-(C1-4)알킬- (여기서 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환, 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐 및 (C1-3)플루오로알킬) 로 이루어지는 군에서 선택됨); 또는ㆍ 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 인다닐기 (상기 기는 비-방향족 고리의 일부인 탄소 원자를 통해 분자 나머지에 결합함) 를 나타내고; R2 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나;R1 및 R2 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 아제판 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 독립적으로 비치환되거나, 단일- 또는 이중-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 플루오린 및 메틸로 이루어지는 군에서 선택되고;R4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; ㆍ R5a 는 수소, 메틸 또는 플루오린을 나타내고; R5b 는 수소를 나타내고; p 는 정수 0, 1 또는 2 를 나타내거나; ㆍ R5a 는 수소를 나타내고; R5b 는 메틸을 나타내고; p 는 정수 1 을 나타냄];하기 화합물은 제외됨:1-[1-[3-(벤조일아미노)페닐]에틸]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-피페리딘카르복사미드; 및 N-[3-[1-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)-1-피페리디닐]에틸]페닐]-벤즈아미드.