Vegfr inhibitors containing a zinc binding moietyThe present invention relates to VEGFR inhibitors and their use in the treatment of cell proliferative diseases such as cancer. The said derivatives may further act as HDAC inhibitors.One kind by the represented compound of formula i:or its geometric isomer, enantiomter, non-corresponding isomer, racemate, pharmaceutically acceptable salt, pro-drug and solvate thereof, wherein,z 1, z 2and z 3independently be selected from respectively by cr 21, nr 8, in the group that n, o or s formed, wherein, r 8it is the aliphatic group of hydrogen, acyl group, aliphatic group or replacement; r 21independently be selected from by the mercaptan of the dialkylamino of the alkylamino of the alkoxyl of the amino of the hydroxyl of hydrogen, hydroxyl, replacement, amino, replacement, halogen, replacement or unsubstituted alkoxyl, replacement or unsubstituted alkylamino, replacement or unsubstituted dialkylamino, replacement or unsubstituted mercaptan, cf 3, cn, no 2, n 3, the carbonyl, sulphonyl, acyl group, aliphatic group and the replacement that replace the group formed of aliphatic group in; x 1-x 3independently be respectively n or cr 21, y is nr 8, o, s, so, so 2, aliphatic group and replacement aliphatic group; m independently is selected from by hydrogen, hydroxyl, amino, halogen, cf 3, cn, n 3, no 2sulfonyl; acyl group; the alkyl or the unsubstituted alkyl that replace; the thiazolinyl or the unsubstituted thiazolinyl that replace; the alkynyl or the unsubstituted alkynyl that replace; aralkyl; aryl alkenyl; aromatic yl polysulfide yl; heteroaryl alkyl; the heteroaryl thiazolinyl; the heteroaryl alkynyl; the heterocyclic radical aryl; the heterocyclic radical thiazolinyl; the heterocyclic radical alkynyl; aryl; heteroaryl; heterocyclic radical; cycloalkyl; cycloalkenyl group; the alkylaryl alkyl; the alkylaryl thiazolinyl; the alkylaryl alkynyl; the alkenyl aryl alkyl; the alkenyl aryl thiazolinyl; the alkenyl aryl alkynyl; the alkynyl aryl alkyl; the alkynyl aryl alkenyl; the alkynyl aromatic yl polysulfide yl; the miscellaneous alkyl aryl alkyl; the miscellaneous alkyl aryl thiazolinyl; the miscellaneous alkyl aryl alkynyl; the thiazolinyl heteroaryl alkyl; thiazolinyl heteroaryl thiazolinyl; thiazolinyl heteroaryl alkynyl; the alkynyl heteroaryl alkyl; alkynyl heteroaryl thiazolinyl; alkynyl heteroaryl alkynyl; the alkyl heterocyclic alkyl; the alkyl heterocyclic thiazolinyl; the alkyl heterocyclic alkynyl; thiazolinyl heterocyclic radical alkyl thiazolinyl heterocyclic radical thiazolinyl; thiazolinyl heterocyclic radical alkynyl; alkynyl heterocyclic radical alkyl; alkynyl heterocyclic radical thiazolinyl; perhaps in the group that alkynyl heterocyclic radical alkynyl is formed; wherein, one or an above methylene can be by o; s; s (o); so 2, the heterocyclic radical of the heteroaryl of n (rg), c (o), the aryl that replaces or unsubstituted aryl, replacement or unsubstituted heteroaryl, replacement or unsubstituted heterocyclic radical institute at interval or stop; wherein, rs is the aliphatic group of hydrogen, acyl group, aliphatic group or replacement; b is a kind of linking group;c is selected from:(a) w wherein 1be o or s; y 1be disappearance, n or ch; z 1be n or ch; r 7and r 9independently be respectively hydrogen, or ', the aliphatic of aliphatic or replacement, wherein, r ' is the aliphatic or the acyl group of hydrogen, aliphatic, replacement; prerequisite is if r 7and r 9all there is r 7or r 9in one must be or ', and if y be the disappearance, r 9must be or '; and r 8be the aliphatic of hydrogen, acyl group, aliphatic or replacement; (b) w wherein 1be o or s; j is o, nh or nch 3and r 10be hydrogen or low alkyl group; (c) w wherein 1be o or s; y 2and z 2be respectively n, c or ch; and (d) z wherein 1, y 1and w 1as defined above; r 11and r 12independently represent hydrogen or aliphatic separately; r 1, r 2and r 3independently be selected from hydrogen separately, hydroxyl, amino, halogen, alkoxyl, the alkoxyl of replacement, alkylamino, the alkylamino of replacement, dialkylamino, the dialkylamino of replacement, alkylthio group replacement or unsubstituted, alkyl sulphonyl replacement or unsubstituted, cf 3, cn, no 2, n 3, sulfonyl, acyl group, aliphatic, the aliphatic of replacement, aryl, the aryl of replacement, iso-aryl, the iso-aryl of replacement, the heterocycle of heterocycle and replacement.
아연 결합 부분을 함유하는 ＶＥＧＦＲ 억제제본 발명은 VEGFR 억제제, 및 암과 같은 세포 증식 질병의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 상기 유도체는 추가로 HDAC 억제제로 작용할 수 있다.하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물:[이미지]상기 식에서,Z1, Z2 및 Z3는 CR21, NR8, N, O 또는 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이고; R21은 수소, 히드록시, 치환된 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 디알킬아미노, 치환되거나 비치환된 티올, CF3, CN, NO2, N3, 치환된 카르보닐, 설포닐, 아실, 지방족 및 치환된 지방족으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;X1-X3는 독립적으로 N 또는 CR21이고;Y는 NR8, O, S, SO, SO2, 지방족 및 치환된 지방족이고;M은 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, CF3, CN, N3, NO2, 설포닐, 아실, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알케닐, 헤테로시클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로시클릴알킬, 알킬헤테로시클릴알케닐, 알킬헤테로시클릴알키닐, 알케닐헤테로시클릴알킬, 알케닐헤테로시클릴알케닐, 알케닐헤테로시클릴알키닐, 알키닐헤테로시클릴알킬, 알키닐헤테로시클릴알케닐 또는 알키닐헤테로시클릴알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭에 의해 중단되거나 종결될 수 있고; 여기서 R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이고;B는 링커이고;C는 하기 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되고:(a) [이미지]; 여기서, W1은 O 또는 S이고; Y1은 존재하지 않거나, N 또는 CH이고; Z1은 N 또는 CH이고; R7 및 R9는 독립적으로 수소, OR', 지방족 또는 치환된 지방족이고, 여기서 R'은 수소, 지방족, 치환된 지방족 또는 아실이고; 단, R7 및 R9가 둘 모두 존재하는 경우, R7 또는 R9 중 하나는 OR'이어야 하고, Y가 존재하지 않는 경우, R9는 OR'이어야 하고; R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이고;(b) [이미지]; 여기서, W1은 O 또는 S이고; J는 O, NH 또는 NCH3이고; R10은 수소 또는 저급 알킬이고;(c) [이미지]; 여기서, W1은 O 또는 S이고; Y2 및 Z2는 독립적으로 N, C 또는 CH이고;(d) [이미지]; 여기서, Z1, Y1 및 W1은 상기 정의된 바와 같고; R11 및 R12는 수소 및 지방족으로부터 독립적으로 선택되고; R1, R2 및 R3는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환된 디알킬아미노, 치환되거나 비치환된 알킬티오, 치환되거나 비치환된 알킬설포닐, CF3, CN, NO2, N3, 설포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로부터 독립적으로 선택된다.