COMBINATION OF (A) A PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR AND (B) AN ANTIDIABETIC COMPOUND FOR USE IN THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASESThe invention relates to a pharmaceutical combination which comprises (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor compound and (b) an insulin sensitivity enhancer compound for the treatment of a proliferative disease, especially a solid tumor disease; a pharmaceutical composition comprising such a combination; the use of such a combination for the preparation of a medicament for the treatment of a proliferative disease; a commercial package or product comprising such a combination as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use; and to a method of treatment of a warm-blooded animal, especially a human.A combination which comprises (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor selected from the group consisting of a compound of formula I whereinR1 is naphthyl or phenyl wherein said phenyl is substituted by one or two substituents independently selected from the group consisting of Halogen; lower alkyl unsubstituted or substituted by halogen, cyano, imidazolyl or triazolyl; cycloalkyl; amino substituted by one or two substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkyl sulfonyl, lower alkoxy and lower alkoxy lower alkylamino; piperazinyl unsubstituted or substituted by one or two substituents independently selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkyl sulfonyl; 2-oxo-pyrrolidinyl; lower alkoxy lower alkyl; imidazolyl;pyrazolyl; and triazolyl;R2 is O or S;R3 is lower alkyl;R4 is pyridyl unsubstituted or substituted by halogen, cyano, lower alkyl, lower alkoxy or piperazinyl unsubstituted or substituted by lower alkyl; pyrimidinyl unsubstituted or substituted by lower alkoxy; quinolinyl unsubstituted or substituted by halogen; quinoxalinyl; or phenyl substituted with alkoxyR5 is hydrogen or halogen;n is 0 or 1;R6 is oxido;with the proviso that if n=1, the N-atom bearing the radical R6 has a positive charge;R7 is hydrogen or amino;or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate or solvate thereof, anda compound of formula II wherein, W is CRw or N, wherein Rw is selected from the group consisting of(1) hydrogen,(2) cyano,(3) halogen,(4) methyl,(5) trifiuoromethyl,(6) sulfonamido;R1 is selected from the group consisting of(1) hydrogen,(2) cyano,(3) nitro,(4) halogen,(5) substituted and unsubstituted alkyl,(6) substituted and unsubstituted alkenyl,(7) substituted and unsubstituted alkynyt,(8) substituted and unsubstituted aryl,(9) substituted and unsubstituted heteroaryl,(10) substituted and unsubstituted heterocyclyl,(11) substituted and unsubstituted cycloalkyl,(12) —COR1a,(13) —CO2R1a,(14) —CONR1aR1b,(15) —NR1aR1b,(16) —NR1aCOR1b,(17) —NRiaSO2R1b,(18) —OCOR1a,(19) —OR1a,(20) —SR1a,(21) —SOR1a,(22) —SO2R1a, and(23) —SO2NR1aR1b,wherein R1a, and R1b are independently selected from the group consisting of(a) hydrogen,(b) substituted or unsubstituted alkyl,(c) substituted and unsubstituted aryl,(d) substituted and unsubstituted heteroaryl,(e) substituted and unsubstituted heterocyclyl, and(f) substituted and unsubstituted cycloalkyl;R2 is selected from the group consisting(1) hydrogen,(2) cyano,(3) nitro,(4) halogen,(5) hydroxy,(6) amino,(7) substituted and unsubstituted alkyl,(8) —COR2a, and(9) —NR2aCOR2b,wherein R2a, and R2b are independently selected from the group consisting of(a) hydrogen, and(b) substituted or unsubstituted alkyLR3 is selected from the group consisting of(1) hydrogen,(2) cyano,(3) nitro,(4) halogen,(5) substituted and unsubstituted alkyl,(6) substituted and unsubstituted alkenyl,(7) substituted and unsubstituted alkynyl,(8) substituted and unsubstituted aryl,(9) substituted and unsubstituted heteroaryl,(10) substituted and unsubstituted heterocyclyl,(11) substituted and unsubstituted cycloalkyl,(12) —COR3a,(13) —NR3aR3b,(14) —NR3aCOR3b,(15) —NR3aSO2R3b,(16) —OR3a,(17) —SR3a,(18) —SOR3a,(19) —SO2R3a, and(20) —SO2NR3aR3b,wherein R3a, and R3b are independently selected from the group consisting of(a) hydrogen,(b) substituted or unsubstituted alkyl,(c) substituted and unsubstituted aryl,(d) substituted and unsubstituted heteroaryl,(e) substituted and unsubstituted heterocyclyl, and(f) substituted and unsubstituted cycloalkyl; andR4 is selected from the group consisting of(1) hydrogen, and(2) halogen.or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt thereofand (b) a insulin sensitivity enhancer compound, wherein the active ingredients are present in each case in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or any hydrate thereof, and optionally at least one pharmaceutically acceptable carrier; for simultaneous, separate or sequential use.
포스포이노시티드 ３-키나제 억제제 및 항당뇨병 화합물의 조합물본 발명은 (a) 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 (b) 인슐린 감수성 증강제 화합물을 포함하는, 증식성 질환, 특히 고형 종양 질환의 치료를 위한 제약 조합물; 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; 증식성 질환 치료용 의약의 제조에서의 이러한 조합물의 용도; 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 이러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법에 관한 것이다.(a) R1이 나프틸 또는 페닐인 화학식 I의 화합물(여기서, 상기 페닐은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포스포이노시티드 3-키나제 억제제; 할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴로 치환 또는 비치환된 저급 알킬; 시클로알킬; 저급 알킬, 저급 알킬 설포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노; 비치환 또는 저급 알킬 및 저급 알킬 설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피페라지닐; 2-옥소-피롤리디닐; 저급 알콕시 저급 알킬; 이미다졸릴;피라졸릴; 트리아졸릴, R2는 O 또는 S이고, R3은 저급 알킬이고, R4는 비치환되거나 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 치환된 피페라지닐로 치환된 피리딜이고; 비치환 또는 저급 알콕시로 치환된 피리미디닐; 비치환 또는 할로겐으로 치환된 퀴놀리닐; 퀴녹살리닐; 또는 알콕시R5로 치환된 페닐은 수소 또는 할로겐이고, n은 0 또는 1이고, R6은 옥시도이며, 단 n=1인 경우 라디칼 R6을 보유하는 N 원자는 양전하를 띠고, R7은 수소 또는 아미노이거나, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 화학식 II의 화합물, 여기서 W는 CRw 또는 N이고, 여기서 Rw는 (1) 수소, (2) 시아노, (3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로겐, (4) 메틸, (5) 트리플루오로메틸, (6) 술폰아미도; R1은 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택됨 및 비치환 알킬, (6) 치환 및 비치환 알케닐, (7) 치환 및 비치환 알키니트, (8) 치환 및 비치환 아릴, (9) 치환 및 비치환 헤테로아릴, (10) 치환 및 비치환 헤테로시클릴, (11) 치환 및 비치환 사이클로알킬,(12) -COR1a,(13) -CO2R1a,(14) -CONR1aR1b,(15) -NR1aR1b,(16) -NR1aCOR1b,(17) -NRiaSO2R1b,(18) -OCOR1a,(19) -OR1a, (20) —SR1a,(21) —SOR1a,(2) 2) -SO2R1a, 및(23) -SO2NR1aR1b, 여기서 R1a 및 R1b는 (a) 수소, (b) 치환 또는 비치환된 알킬, (c) 치환 및 비치환된 아릴, (d) 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 및 비치환된 헤테로아릴, (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및 (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬;R2는 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 히드록시, (6) 아미노, (7) 치환 및 비치환된 알킬, (8) -COR2a, 및 (9) -NR2aCOR2b, 여기서 R2a 및 R2b는 (a) 수소, 및 (b)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 치환 또는 비치환된 알킬LR3은 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환 및 비치환 알킬, (6) 치환 및 비치환 알케닐, (7)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환 및 비치환 알키닐,(8) 치환 및 비치환 아릴,(9) 치환 및 비치환 헤테로아릴,(10) 치환 및 비치환 헤테로사이클릴,(11) sub 치환 및 비치환 사이클로알킬,(12) -COR3a,(13) -NR3aR3b,(14) -NR3aCOR3b,(15) -NR3aSO2R3b,(16) -OR3a,(17) -SR3a,(18) -SOR3a,(19) -SO2R3a 및(20) -SO2NR3aR3b, 여기서 R3a 및 R3b는 (a) 수소, (b) 치환 또는 비치환된 알킬, (c) 치환 및 비치환된 아릴, (d) 치환 및 비치환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨 헤테로아릴, (e) 치환 및 비치환 헤테로시클릴, 및 (f) 치환 및 비치환 시클로알킬; R4는 (1) 수소, 및 (2) 할로겐 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 (b) 인슐린 감수성 증진제 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 활성 성분은 각 경우에 유리 상태로 존재하고, 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 임의의 수화물 형태 또는 형태, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체; 동시, 개별 또는 순차 사용되는 것.