Polymorphic forms and processThe invention relates to a process for the manufacture of enantiomerically enriched or pure compounds of formula (I) wherein R, R, R, R, R and Q are defined as in claim 1 as well as their crystalline forms for the treatment of proliferative diseases such as cancer.The method for the compound of the enantiomer enrichment of preparation formula i or pure compound and pharmaceutically acceptable derivates, solvate, tautomer, salt and polycrystalline form,whereinr 1, r 2, r 3be independently of one another hydrogen, a, aryl, heteroaryl, hal ,-(cy 2) n-sa ,-(cy 2) n-scf 3,-(cy 2) n-scn ,-(cy 2) n-cf 3,-(cy 2) n-ocf 3, r, cycloalkyl ,-sch 3,-scn ,-cf 3,-ocf 3,-oa ,-(cy 2) n-oh ,-(cy 2) n-co 2r ,-(cy 2) n-cn ,-(cy 2) n-hal ,-(cy 2) n-nr 2, (cy 2) n-oa, (cy 2) n-ocoa ,-scf 3, (cy 2) n-conr 2,-(cy 2) n-nhcoa ,-(cy 2) n-nhso 2a, sf 5, si (ch 3) 3, co-(cy 2) n-ch 3,-(cy 2) n-n-pyrrolidone, (ch 2) nnrcoor, nrcoor, nco, (ch 2) ncoor, ncoor, (ch 2) noh, nr (ch 2) nnr 2, c (oh) r 2, nr (ch 2) nor, ncor, (ch 2) naryl, (ch 2) nheteroaryl, (ch 2) nr 1, (ch 2) nx (ch 2) naryl, (ch 2) nx (ch 2) nheteroaryl, (ch 2) nconr 2, xconr (ch 2) nnr 2, n[(ch 2) nxcoor] co (ch 2) naryl, n[(ch 2) nxr] co (ch 2) naryl, n[(ch 2) nxr] co (ch 2) nx aryl, n[(ch 2) nxr] so 2(ch 2) naryl, n[(ch 2) nnrcoor] co (ch 2) naryl, n[(ch 2) nnr 2] co (ch 2) naryl, n[(ch 2) nnr 2] co (ch 2) nnr aryl, n[(ch 2) nnr 2] so 2(ch 2) naryl, n[(ch 2) nxr] co (ch 2) nheteroaryl, n[(ch 2) nxr] co (ch 2) nx heteroaryl, n[(ch 2) nxr] so 2(ch 2) nheteroaryl, n[(ch 2) nnrcoor] co (ch 2) nheteroaryl, n[(ch 2) nnr 2] co (ch 2) nheteroaryl, n[(ch 2) nnr 2] co (ch 2) nnr heteroaryl, and r wherein 1and r 3also can constitute jointly-n-c (cf 3)=n-,-n-cr=n-or-n-n=n-, and wherein non-conterminous group cy 2can be substituted by x; y is hydrogen, a, hal, or, e-r 1e is-nr 1so 2-,-nr 1co-, nr 1conr 1-,-nr 1coo-,-nr 1cs-,-nr 1csnr 1-,-nr 1cos-, nr 1cso-,-nr 1css or-nr 1-; a is an alkyl or cycloalkyl, and wherein one or more hydrogen atoms can be substituted by hal;hal is fluorine, chlorine, bromine or iodine;r is hydrogen or a, and r also can constitute-(ch jointly under the situation of paired group 2) 5-,-(ch 2) 4-or-(ch 2) n-x-(ch 2) n, or-(ch 2) n-z-(ch 2) nx is o, s or nr 1q is ch 2-e-(ch 2) pr 1z is ch 2, x, chconh 2, ch (ch 2) nnr 1coor 1, chnr 1coor 1, ncho, chcon (r 1) 2, ch (ch 2) ncoor 1, ncoor 1, ch (ch 2) noh, n (ch 2) noh, chnh 2, ch (ch 2) nnr 12, ch (ch 2) nnr 12, c (oh) r 1, chncor 1, ncor 1, n (ch 2) naryl, n (ch 2) nheteroaryl, chr 1, nr 1, ch (ch 2) naryl, ch (ch 2) nheteroaryl, ch (ch 2) nr 1, n (ch 2) ncoor 1, ch (ch 2) nx (ch 2) naryl, ch (ch 2) nx (ch 2) nheteroaryl, n (ch 2) ncon (r 1) 2, nso 2r 1, chso 2n (r 1) 2, xconr (ch 2) nn (r 1) 2, nco (ch 2) naryl, nco (ch 2) nx aryl, nso 2(ch 2) naryl, nco (ch 2) naryl, nco (ch 2) nnr 1aryl, nco (ch 2) nheteroaryl, nco (ch 2) nx heteroaryl, nso 2(ch 2) nheteroaryl, nco (ch 2) nnr 1heteroaryl, n (ch 2) nnr 2ch, cho (ch 2) nn (r 1) 2, chx (ch 2) nn (r 1) 2, nco (ch 2) nnr 2r 6be unsubstituted aryl or heteroaryl, or at least on a position by following radicals institute's substituted aryl or heteroaryl: hal, no 2, cn, or, a ,-(cy 2) n-or ,-ocor ,-(cy 2) n-co 2r ,-(cy 2) n-cn ,-ncor ,-cor or-(cy 2) n-nr 2or aryl or heteroaryl, this aryl or heteroaryl substituting group also can be by hal, no 2, cn, a, or, ocor, cor, nr 2, cf 3, ocf 3, och (cf 3) 2replace; r 7be (c=o)-r, (c=o)-nr 2, (c=o)-or, hydrogen or a; andn is 0,1,2,3,4,5,6 or 7;p is 0,1,2,3,4 or 5, preferred 1 or 2;s is 0,1,2,3 or 4, particularly 0;described preparation method comprises following steps:a) tartaric acid derivatives of the compound of the racemic compound of formula ia or non--enantiomer-pure and enantiomer-pure reaction forms crystalline complex,wherein,r 1, r 2, r 3and r 6as hereinbefore defined; and,r 4, r 5be t-r independently of one another 1wherein,t is-so 2-,-co-,-conr1-,-coo-,-cs-,-csnr 1-,-cos-,-cso-,-css or singly-bound; b) mixture that forms in a) of separating step and use alkaline purification; and randomlyc) with the enantiomer of formula the ia compound of enrichment or the formula i compound that pure compound is converted into other more.
다형체 및 방법 본 발명은 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 하기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법 뿐 아니라, 암과 같은 증식성 질병의 치료를 위한 이의 결정질 형태에 관한 것이다:  [식 중, R1, R2, R3, R6, R7 및 Q 는 청구항 제 1 항에서 정의한 바와 같음]. 하기 단계를 포함하는, 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 토토머, 염 및 다형체의 제조 방법: [이미지] [식 중, R1, R2, R3 은 서로 독립적으로, H, A, 아릴, 헤테로아릴, Hal, -(CY2)n-SA, -(CY2)nSCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3, R, 시클로알킬, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n-OH, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -(CY2)n-Hal, -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CONR2, -(CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHSO2A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-피롤리돈, (CH2)nNRCOOR, NRCOOR, NCO, (CH2)nCOOR, NCOOR, (CH2)nOH, NR(CH2)nNR2, C(OH)R2, NR(CH2)nOR, NCOR, (CH2)n아릴, (CH2)n헤테로아릴, (CH2)nR1, (CH2)nX(CH2)n아릴, (CH2)nX(CH2)n헤테로아릴, (CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX아릴, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n아릴, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR아릴, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n헤테로아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX헤테로아릴, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n헤테로아릴, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n헤테로아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n헤테로아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR헤테로아릴이고, 여기서, R1 및 R3 이 함께 또한 -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N- 또는 -N-N=N- 이 될 수 있고, 여기서 비인접 CY2 기는 X 로 대체될 수 있고, Y 는 H, A, Hal, OR, E-R1 이고, E 는 -NR1SO2-, -NR1CO-, NR1CONR1-, -NR1COO-, -NR1CS-, -NR1CSNR1-, -NR1COS-, NR1CSO-, -NR1CSS 또는 -NR1- 이고, A 는 알킬 또는 시클로알킬로, 여기서, 하나 이상의 H-원자는 Hal 로 대체될 수 있고, Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고, R 은 H 또는 A 로, 제미날 R 기의 경우에서는 또한 함께 -(CH2)5-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)n-X-(CH2)n 또는 -(CH2)n-Z-(CH2)n 이고, X 는 O, S 또는 NR1 이고, Q 는 CH2-E-(CH2)pR1 이고, Z 는 CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNR1COOR1, CHNR1COOR1, NCHO, CHCON(R1)2, CH(CH2)nCOOR1, NCOOR1, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR12, CH(CH2)nNR12, C(OH)R1, CHNCOR1, NCOR1, N(CH2)n아릴, N(CH2)n헤테로아릴, CHR1, NR1, CH(CH2)n아릴, CH(CH2)n헤테로아릴, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR1, CH(CH2)nX(CH2)n아릴, CH(CH2)nX(CH2)n헤테로아릴, N(CH2)nCON(R1)2, NSO2R1, CHSO2N(R1)2, XCONR(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)n아릴, NCO(CH2)nX아릴, NSO2(CH2)n아릴, NCO(CH2)n아릴, NCO(CH2)nNR1아릴, NCO(CH2)n헤테로아릴, NCO(CH2)nX헤테로아릴, NSO2(CH2)n헤테로아릴, NCO(CH2)nNR1헤테로아릴, N(CH2)nNR2CH, CHO(CH2)nN(R1)2, CHX(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nNR2 이고, R6 은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 Hal, NO2, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR 또는 -(CY2)n-NR2 로, 또는 Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2 로 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴로, 적어도 한 위치에서 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, R7 은 (C=O)-R, (C=O)-NR2, (C=O)-OR, H 또는 A 이고, n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 이고, p 는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고, 바람직하게는 1 또는 2 이고, s 는 0, 1, 2, 3 또는 4, 특히 0 임]; a) 라세미 또는 비거울상이성질체상 순수한 화학식 IA 의 화합물: [이미지] [식 중, R1, R2, R3 및 R6 은 상기에서 정의한 바와 같고, R4, R5 는 서로 독립적으로 T-R1 (식 중, T 는 -SO2-, -CO-, -CONR1-, -COO-, -CS-, -CSNR1-, -COS-, -CSO-, -CSS 또는 단일 결합임)임] 을, 결정질 착물이 형성되도록, 거울상이성질체상 순수한 타르타르산 유도체와 반응시키는 단계, b) 단계 a) 에서 형성된 착물을 단리하고, 염기로 처리하는 단계, 및 임의로는, c) 추가로 거울상이성질체상 풍부한 또는 순수한 화학식 IA 의 화합물을 화학식 I 의 추가 화합물로 변환하는 단계.