Aryl halide substituted metallic complexes, pharmaceuticals containing these complexes, their use for diagnostic purpose and complexsThe invention pertains to new metallic complexes containing an ion of an element of atomic number 12, 13, 20-31, 39-42, 44-50 or 57-83 and a halogenated complexing ligand of formula (I), where R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, U1, U2, V1, V2 or V3 have various meanings. The invention pertains as well to pharmaceuticals containing these complexes, to their use in NMR and/or X-ray diagnostics, especially in X-ray diagnosis of the liver, and to methods for preparing the complexes and pharmaceuticals.Metal complex, it is 12,13 that this complex compound contains at least one ordination number, 20-31,39-42, the ion of 44-50 or 57-83 element and the formula i part of a halogen-containing formation complex compound in the formular 1be hydrogen atom, carboxylic acid group, c straight chain or side chain 1-c 15alkyl, c 6-c 15-aryl or c 7-c 15aralkyl, this base randomly and/or at interval by 1-4 sauerstoffatom by 1-5 hydroxyl and/or 1-2 carboxyl substituted, or r ' is the group of general formula i i or iii in the formula, -co-nr 4r 5 (ii) -ch 2-nr 6-co-r 7in the formula (iii) r 4, r 5be hydrogen atom independently of each other, straight or branched c 1-c 15-alkyl, c 6-c 15-aryl or c 7-c 15aralkyl, this group randomly contain 1-5 hydroxyl, a 1-2 carboxyl and/or 1-4 sauerstoffatom, or r in the formula 4, r 5form 5 or 6 yuan of rings that randomly contain a sauerstoffatom, other acylated nitrogen atom or alkylsulfonyl, randomly replaced with nitrogen-atoms by 1-3 hydroxyl, r 6be hydrogen atom, c straight chain or side chain 1-c 15alkyl, c 6-c 15aryl or c 7-c 15aralkyl, this group randomly contain 1-4 hydroxyl, a 1-2 carboxyl and/or 1-2 sauerstoffatom, or r in the formula 6and r 7with nitrogen-atoms and carbonyl form a nitrogen-atoms that randomly contains a sauerstoffatom, an other acidylate or alkylsulfonyl, 5 or 6 yuan of rings that randomly replaced by 1-3 hydroxyl and r 7be hydrogen atom, c straight chain or side chain 1-c 15alkyl, c 6-c 15aryl or c 7-c 15aralkyl, this group randomly contain 1 to 2 hydroxyl or a carboxyl, or r in the formula 7and r 65 or 6 yuan of rings that form a nitrogen-atoms that randomly contains a sauerstoffatom, an other acidylate or alkylsulfonyl, randomly replaced with nitrogen-atoms and carbonyl by 1-3 hydroxyl, r 2, r 3be hydrogen atom independently of each other, c 1-c 15alkyl, c 6-c 15aryl or c 7-c 15aralkyl, this group are randomly by 1-5 hydroxyl replacement and/or by 1-4 sauerstoffatom interval, or r 2with r 3common formation trimethylene or tetramethylene, or have u 1(u 2) implication that illustrated. z 1, z 2, z 3be independently of each other hydroxyl or-nr 17-u 1' group, in the formular 17be hydrogen atom, the methyl or methoxy ethyl and u 1, u 1 ', u 2, v 1, v 2and v 3be the halogenated aryl of hydrogen atom or general formula i v independently of each other, in the formular 8, r 9be independently of each other-nr 6-co-r 7the base and/or have r 1the implication that has illustrated does not just comprise c 1-c 15alkyl, c 6-c 15aryl or c 7-c 15aralkyl, r 10, r 11be halogen atom or hydrogen atom independently of each other, x be halogen atom or general formula v the bridge chain andy is r 9or the bridge chain of general formula v (α)-(ch 2) p-(c 6h 4) n-(l) m-r 12-(β) (v) in the formulam, n, p are 0 or 1 independently of each other,l is sauerstoffatom, sulphur atom, c 1-c 4alkylidene group,＞the s=o base,＞so 2or＞nr 4, wherein, r 4have the implication above addressed and r 12be a key, carbonyl, carboxyl ,-co-nr 18-,-nr 18-co-,-nh-cs-,-cs-nh-base, r in the formula 18be c hydrogen atom, straight chain or side chain 1-c 15alkyl, c 6-c 15aryl or c 7-c 15aralkyl, this group randomly contain 1-4 hydroxyl, a 1-2 carboxyl and/or 1-2 sauerstoffatom, or r in the formula 12be c straight chain or side chain 1-c 4alkylidene group, this group randomly contains carbonyl and/or amino, be connected with the diethylene triaminepentaacetic acid(dtpa) main chain in this (α) position and (β) be connected with halogenated aromatic compound,when x was halogen, y was the bridge chain of formula v at this, and when x was the bridge chain of formula v, y was r 9and r 2, r 3, z 1, z 2, z 3, u 1, u 2, v 1, v 2or v 3at least one group in the group is the group of general formula i v or contains this group and randomly freely, be not that carboxyl for described metal element ion needs is that salt or amino acid whose salt as inorganic and/or organic bases exists, at least satisfy one of following condition,r 8and/or r 9contain aryl, and/or in substituent r 2, r 3, u 1, u 2, v 1, v 2or v 3in at least one when being not hydrogen, z 1and/or z 2then be the group of general formula i v, and/or if z 3contain the formula iv aromatic substance that replaces fully, then a z 1and/or z 2then do not contain the formula iv aromatic substance that replaces fully, and/or if all substituent r 2, r 3, u 1, u 2, v 1, v 2or v 3be hydrogen, then at r 8, r 9, r 10or r 11in at least one group be hydrogen atom and/or r 8and/or r 9be one and contain the direct group of bonded carboxylic acid not.
아릴 할라이드 치환된 금속 착물, 이를 함유하는 약제, 진단상의 그의 용도 및 이 착물 및 약제의 제조 방법(Aryl Halide Substituted Metallic Complexes, Pharmaceuticals Containing These Complexes, Their Use for Diagnostic Purposes, and Methods for Preparing the Complexes and Pharmaceuticals)본 발명은 원자 번호가 12, 13, 20∼31, 39∼42, 44∼50 도는 57∼83인 원소의 이온 1종 이상 및 하기 일반식(Ⅰ)의 할로겐 함유 착물화 리간드(식 중, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, U1, U1', U2, V1, V2또는 V3는 상이한 의미를 가짐)을 함유하는 신균한 금속 착물, 이들 착물을 함유하는 약제, NMR 진단법 및(또는) 진단적 방사선 의학, 특히 간의 진단적 방사성 의학에 있어서의 이들의 용도는 물론 이들 착물 및 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 원자 번호가 12, 13, 20∼31, 39∼42, 44∼50 도는 57∼83인 원소의 이온 1종 이상 및 하기 일반식(Ⅰ)의 할로겐 함유 착물화 리간드를 함유하는 금속 착물. [이미지] 식 중, R1은 수소 원자, 카르복실산, 라디칼, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C15알킬 라디칼, C6-C15아릴 라디칼 또는 C7-C15아르알킬 라디칼을 나타내며, 이는 1-5 히드록시기 및(또는) 1-2 카르복시기에 의해 임의 치환되고(되거나) 1-4 산소 원자에 의해 간섭되거나, 또는 R'은 하기 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 라디칼을 나타내며; -CO-NR4R5(Ⅱ) -CH2-NR6-CO-R7Ⅲ) [식 중, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C15알킬 라디칼, C6-C15아릴 라디칼 또는 C7-C15아르알킬 라디칼(이는 1-5 히드록시기, 1-2 카르복시기 및(또는) 1-4 산소원자를 임의로 함유함)을 나타내거나, 또는 여기서 R4및 R5과 함께 질소 원자를 혼입하여 산소 원자, 아실화된 또 다른 질소 원자 또는 술폰닐기를 임의로 함유하며 1-3 히드록시기로 임의 치환된 5 내지 6원 고리를 형성하며, R6는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C15알킬 라디칼, C6-C15아릴 라디칼 또는 C7-C15아르알킬 라디칼(이는 1-5 히드록시기, 1-2 카르복시기 및(또는) 1-4 산소 원자를 임의로 함유함)을 나타내거나, 또는 여기서 R6및 R7과 함께 질소 원자 및 카르보닐기를 혼힙하여, 산소 원자, 아실화된 또 다른 질소 원자 또는 술포닐기를 임의로 함유하며 1-3 히드록시기로 임의 치환된 5 내지 6원 고리를 형성하며, R7은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C15알킬 라디칼, C6-C15아릴 라디칼 또는 C7-C15아르알킬 라디칼(1-2 히드록시기 또는 카르복시기를 임의로 함유함)을 나타내거나, 또는 여기서 R7및 R6과 함께 질소 원자 카르보닐기를 혼합하여 산소 원자, 아실화된 또 다른 질소 원자 또는 술포닐기를 임의로 함유하며 1-3 히드록시기로 임의 치환된 5 내지 6원 고리를 형성함] R2 및 R3는 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C15알킬 라디킬, C6-C15아릴 라디칼 또는 C7-C15아르알킬 라디칼(1-5 히드록시기에 의해 임의 치환된(되거나) 1-4 산소 원자에 의해 간섭됨)을 나타내거나, 또는 함게 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌기를 형성하거나, 또는 U1(U2)의 의미를 가지며; Z1, Z2및 Z3는 서로 독립적으로 히드록시기 또는 라디칼 -NR17-U1'(여기서, R17은 수소 원자, 메틸 또는 메톡시에틸기를 나타냄)을 나타내며; U1, U1', U2, V1, V2및 V3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하기 일반식 (Ⅳ)의 할로겐화 방향족 라디칼을 나타낸다. [이미지] [식 중, R8및 R9는 서로 독립적으로, -NR6-CO-R7기 및(또는) C1-C15알킬 라디칼, C6-C15아릴 라디칼 또는 C7-C15아르알킬 라디칼을 제외한 R1에 지시한 의미를 가지며, R10및 R11은 서로 독립적으로, 하로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내며, X는 할로겐 원자 또는 하기 일반식 (Ⅴ)의 가교 형태 교차결합을 나타내며, Y는 R9또는 하기 일반식(Ⅴ)의 가교 형태 교차결합을 나타내며, (α)-(CH2)p-(C6H4)n-(L)m-R12-(β) (Ⅴ) (여기서, m, n 및 p는 서로 독립적으로 0 또는 1의 수를 나타내며, L은 산소 원자, 황 원자, C1-C4알킬렌 라디칼, ＞S=O, ＞SO2또는 R4가 상기 의미를 갖는 ＞NR4을 나타내고, R12는 직접 결합, 카르보닐, 카르복실, -CO-NR18, -NR18-CO-, -NH-CS- 또는 CS-NH기(여기서, R18은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C15알킬 라디킬, C6-C15아릴 라디칼 또는 C7-C15아르알킬 라디칼을 나타내며, 이는 1-4 히드록시기 또는 1-2 카르복시기 및(또는) 1-2 산소 원자를 임의로 함유함)를 나타내거나, 또는 여기서 R12는 카르보닐기 및(또는) 아미노기를 임의로 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬렌 라디칼을 나타내며, 여기서 (α) 위치는 디에틸렌트리아민 골격에 연결되고, (β) 위치는 할로겐화 방향족 화합물에 연결됨) 여기서 X가 할로겐인 경우, Y는 일반식 (Ⅴ)의 가교 형태 교차결합을 나타내고, X가 일반식 (Ⅴ)의 가교 형태 교차결합을 나타내고 라디칼, R2, R3, Z1, Z2, Z3, U1, U2, V1, V2또는 V3중 적어도 하나가 일반식 (Ⅳ)의 라디칼을 나타내거나 이를 함유하는 경우, Y는 R9을 나타내며, 상기 원소의 금속 이온을 착물화하는데 필요하지 않은 임의의 유리 카르복시기는 무기 및(또는) 유기 염기 또는 아미노산의 염으로서 존재한, 단, R8및(또는) R9이 아릴 라디칼을 함유하고(하거나); 치환체 R2, R3, U1, U2, V1, V2또는 V3중 적어도 하나가 수소 원자가 아닌 경우에만 Z1및(또는) Z2는 완전히 치환된 일반식 (Ⅳ)의 방향족 화합물을 함유하지 않고(않거나); 모든 치환체 R2, R3, U1, U2, V1, V2또는 V3가 수소를 나타내면 라디칼 R8, R9, R10또는 R11중 적어도 하나가 수소 원자를 나타내고(내거나), R8및(또는) R9이 직접 결합하지 않은 카르복실산을 함유하는 라디칼을 나타낸다는 것 중 적어도 하나의 전제를 가짐].