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 그의 이런 빠른 승진은 무엇보다 반정공신의 한 사람인 성희안(成希顔)의 지원에 힘입은 바 크다. 성희안은 일찍부터 정광필이 정승감임을 알아보고서 계속 초탁(超擢)하여 마침내 정광필은 1513년 우의정을 거쳐 좌의정에 오른다. 
 말수가 적은 정광필이었지만 국가의 중대 사안에 대해서는 자기 의견을 굽히지 않았다. 1515년 장경왕후(章敬王后)가 죽고 중종의 총애를 받던 후궁이 자기 소생을 끼고 왕비의 자리에 오르려 하자 홍문관 동료들을 이끌고 경전(經傳)을 인용, 극간(極諫)해 새로이 왕비를 맞아들이게 한 것은 그 한 가지 예일 뿐이다.
 무난해 보였던 중종 시절 관리 생활 중에서 첫 번째 위기가 1519년(기묘년・중종 14년)에 찾아왔다. 기묘사화(己卯士禍)가 일어난 것이다. 당시 상황을 신도비는 잘 압축해서 기록하고 있다.
 “기묘년에 두세 명의 신하가 거짓으로 벌레 먹은 나뭇잎과 참서(讖書)를 만들고는 액정(掖庭·후궁 경빈 박씨를 말함)을 통해 몰래 아뢰어 천총(天聰)을 의혹시켰다. 그러고는 밤에 신무문(神武門)을 열고 편전(便殿)에 입대(入對)하자, 천위(天威·임금의 위엄)가 진동하여 앙화(殃禍)를 장차 예측할 수 없었는데, 어떤 이가 말하기를 ‘조정의 대사(大事)를 수상(首相·영의정인 정광필을 말함)이 알지 못하게 해서는 안 됩니다’라고 하자 마침내 공을 불렀는데, 공이 상(上) 앞에 이르러 만 번 죽기를 무릅쓰고 구원하여 화해시키려 하자 상이 진노하여 일어나버렸다. 이에 공이 상의 옷자락을 붙잡고 따라가면서 눈물이 말을 따라 흐르자 상 또한 느껴 깨닫고서 마침내 부월(斧鉞·사형의 형벌)을 너그러이 했으니 이는 공의 힘이었다.”

국가 중대 사안에 대해서 자기 의견을 굽히지 않는 정 씨를 성 씨가 계속 초탁하여 1513년 좌의정에 올랐다.