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 1863년(고종 1) 대원군이 섭정으로 집권하면서 가장 먼저 당면한 대외문제는 러시아의 남하였다. 대원군은 천주교와 손을 잡고 이이제이책(以夷制夷策)으로 러시아를 막아보려 했다. 하지만 혼선이 빚어졌고 천주교도를 대대적으로 박해했다. 1866년(고종 3) 병인사옥(丙寅邪獄)이다. 이때 박규수는 평안도 관찰사였다. 이러한 상황에서 미국의 상선 제너럴셔먼호가 조선의 평양 경내에까지 들어와 통상을 요구하면서 천주교도의 살해 이유를 물었다. 이 선박에는 영국인 선교사이며 통역인 토머스(R.J. Thomas) 목사를 비롯하여 청국 사람이 승선하고 있었고, 상품뿐만 아니라 무기까지 적재하고 있었다.
 무장상선 셔먼호가 밀물을 타고 강을 거슬러 올라오자 관찰사 박규수는 조선이 국법(國法)으로 교역이나 기독교를 모두 금지하고 있음을 알리고 셔먼호에 빨리 퇴거할 것을 요구했다. 그러나 이 와중에 조수가 밀려나가면서 대동강 수위가 내려가자 셔먼호는 모래톱에 좌초되어 움직이지 못하게 되었다. 셔먼호 선원들은 당황하여 무기로 위협하면서 식량을 약탈하기 시작했다. 박규수는 개방론자이고 특히 미국에 대해서는 호의적이었으나, 셔먼호가 무력을 사용하기 시작한 상황에서는 다른 방법을 찾을 수 없었다.
 박규수는 어촌에서 징발한 선박 여러 척에 기름 먹인 섶을 가득 실어 셔먼호 옆으로 밀착시킨 후 궁수들이 불화살을 날려 선박에 불을 붙이는 화공법을 이용했다. 토머스 목사를 비롯한 선원은 셔먼호에 불이 붙자 현장에서 다급히 도망치려 하였으나 성난 군중은 이들을 모조리 살해하였다. 대원군과 조정은 양이(洋夷)를 물리친 박규수를 높이 평가하고 전승을 자축했다. 미국에 문호개방을 주장해 온 박규수는 그의 입장과는 달리 척사의 편에 설 수밖에 없었고 역설적으로 척사론은 더욱 힘을 받는 결과가 되고 말았다.

대원군이 집권하면서 러시아의 남하를 막기 위해 천주교와 손을 잡으려 했지만 혼선이 빚어져 천주교도를 박해했다.