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 오경석은 1871년 미국이 수호통상조약 체결을 요청해 왔을 때 개국의 좋은 기회라고 판단하고 대원군에게 미국과의 수교를 건의했다. 그는 강요에 의한 타율적 개국에는 반대했지만 미국이 요청해 온 이상 이를 받아들이는 것이 옳다고 생각했기 때문이다. 그러나 그의 의견은 거부되고 오히려 개항론자라고 지목당해 대원군과의 관계가 소원해진 바 있었다. 친정을 시작한 고종과 그의 조언자였던 민비가 대원군과는 달리 개항론에 관심이 있었던 점도 오경석의 발탁과 관련이 있을 것으로 보인다.
 어쨌든 당시 조선 조정에서는 개국 문제를 둘러싸고 수구세력과 개혁세력 간에 갈등양상이 벌어지고 있었다. 김병학(金炳學)·홍순목(洪淳穆) 등 원로대신들과 대원군은 척화론을 견지해 일본의 요구를 거절해야 한다고 주장했고, 민규호(閔奎鎬)·민비(閔妃) 등은 개국론을 지지했다. 오경석은 조선의 힘으로는 군함 5척을 끌고 온 일본과 무력으로 대결해 승산이 없을 것으로 판단하고 이를 박규수와 협의했다. 그들은 현 국제정세로 보아 조만간 개국은 불가피하므로 승산 없는 일본과의 전쟁은 피하되 협상을 통해 최대한 자주성을 확보하면서 개국하자는 데 의견을 모았다.
 오경석은 일본 군함을 찾아가 일본 측이 강화도에 상륙하는 것은 불가하니 대신 조선 측의 대신이 군함이 정박해 있는 곳에서 일본 측 사신을 접견하겠다는 입장을 전달했다. 그러나 일본은 이를 거부하고 무력시위를 계속했다. 결국 강화부 연무당(鍊武堂)에서 양국회담이 열리게 되었다. 오경석은 조선 측 정사 신헌(申櫶)을 도와 우선 일본의 함포 위협을 즉각 중지하도록 하는 한편, 중국 신문에 보도된 일본의 정한론을 들어 일본의 태도를 비판하도록 하였다. 이 과정에서 오경석은 일본의 국기 사용에 대응해 조선도 국기를 제작해 사용할 것을 정부에 건의하기도 했다.

오 씨는 미국이 수호통상조약 체결을 요청했을 때 개국의 기회라 판단하고 대원군에게 건의했는데 강요에 의한 개국이 아니라서 미국의 요청을 받아들이는 것이 옳다고 생각했기 때문이다.