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 또 그는 1598년 유성룡(柳成龍)이 임진왜란 때 화의(和議)를 주장했다는 죄를 들어 탄핵하여 파직하게 한 다음, 홍여순(洪汝諄)·남이공(南以恭) 등 북인과 함께 정권을 잡았다. 이어 유성룡과 함께 화의를 주장했던 성혼(成渾) 등 서인을 탄핵했다. 북인이 선조 말년에 소북(小北)과 대북(大北)으로 분열되자, 이산해(李山海)·이이첨(李爾瞻) 등과 대북을 영도했다. 선조의 계비 인목대비(仁穆大妃)에게서 영창대군(永昌大君)이 출생하자 적통(嫡統)을 주장하여 영창대군을 옹립하려는 소북에 대항해 광해군을 적극 지지했다. 1607년 선조가 광해군에게 양위하고자 할 때 소북의 영수 유영경(柳永慶)이 이를 반대하자 탄핵했다가 이듬해 소북 이효원(李效元)의 탄핵으로 영변에 유배됐다.
 그러나 선조의 갑작스런 죽음으로 광해군이 즉위하자 유배 도중 풀려나와 대사헌에 기용돼 소북 일당을 추방하고 대북정권을 수립했다.
 대북정권의 고문 내지 산림(山林)의 위치에 있던 정인홍은 유성룡계의 남인과 서인 세력을 추방하고 스승 조식의 추존(追尊) 사업을 적극 추진하는 한편, 문묘종사(文廟從祀) 문제를 둘러싸고 이언적(李彦迪)과 이황(李滉)을 비방하는 소(疏)를 올려 두 학자의 문묘종사를 저지시키려 하다가 8도 유생들로부터 탄핵을 받았다. 그리고 성균관 유생들에 의하여 청금록[靑襟錄·유적(儒籍)]에서 삭제되는 등 집권을 위한 싸움으로 정계에 큰 파문을 일으켰다. 1612년(광해군 4년) 우의정이 되고, 1613년 이이첨과 계축옥사(癸丑獄事)를 일으켜 영창대군을 제거하고 서령부원군(瑞寧府院君)에 봉해졌다. 같은 해 좌의정에 올라 궤장(几杖)을 하사받고 1618년 인목대비 유폐사건에 가담하여 영의정에 올랐다. 그는 광해군 때 대북의 영수로서 1품(品)의 관직을 지닌 채 고향 합천에 기거하면서 요집조권(遙執朝權·멀리서 조정의 권세를 좌지우지함)하는 위치에 있었다. 그러나 1623년 인조반정(仁祖反正)으로 참형(斬刑)에 처해지고 가산이 적몰(籍沒)당했으며, 끝내 신원(伸寃)되지 못했다.

정인홍은 문묘종사 문제를 둘러싸고 이언적과 이황을 비방하는 소를 올려 8도 유생들로부터 탄핵을 받았다.