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 설정식은 1936년 함경북도 명천 출신으로 숙명여학교를 졸업한 김증연과 결혼해 슬하에 3남 1녀를 두었다.
 장남 설희한(1937~2020)은 성균관대 경제학과 4학년 재학 중 해병대에 입대했으며 제대 후 한국공업, 삼화제철, 세방여행사에서 근무했다. 1979년 미국 로스앤젤레스로 이민을 떠나 부동산중개업, 건축업에 종사했다. 나이 예순에 공원묘지 내 꽃집을 인수하여 20여 년간 운영했다. 아내 김정자(金靜子)와의 사이에 2녀를 낳았다. 장녀 설윤숙(薛允淑)은 심리학 박사, 차녀 설정윤(薛禎允)은 꽃집을 운영하고 있다.
 차남 설희순은 서울대 공대 기계과를 나와 삼성물산, 삼성전자 전무를 지냈다. 대승불교연구원의 연구위원으로 활동했으며 노자(老子) 사상에 심취해 《도덕경, 노자 웃으시다》 《노자와 어머니 그리고 별》을 펴냈다. 김희선(金姬善)과의 사이에 1남 2녀를 두었다. 장녀 설은이(薛恩伊)는 약사이고 남편 이수웅(李秀雄)은 이현재 전 총리의 삼남이다. 전기공학 박사 학위를 받았으며 삼성전자연구소에 근무하고 있다. 차녀 설재은(薛在恩)은 스위스계 증권회사 이사로 재직 중이고 장남 설홍기(薛弘基)는 인디애나주립대에서 박사 학위를 받고 와튼연구소에서 근무하다 몇 해 전 중앙대 경영학과 조교수로 자리를 옮겼다.
 삼남 설희관은 한국외국어대 불어과를 졸업한 뒤 《한국일보》 기자로 재직했다. 사회부장, 문화부장, 총무국장, 한국일보50년사사편찬위원장 등을 역임했다. 《현대시학》 《한국수필》을 통해 시인과 수필가로 등단했다. 김혜숙(金惠淑)과의 사이에 아들 둘을 낳았는데 설정기(薛貞基), 설민기(薛民基) 모두 개인사업을 하고 있다.

삼남 설 씨는 한국외국어대 불어과를 졸업한 뒤 한국일보 기자로 재직하여 사회부장과 문화부장 그리고 한국일보50년사사편찬위원장 등을 역임했다.