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 1370년 1월에는 기병 5000, 보병 1만을 거느리고 압록강을 건너 우라산성을 점령했는데 이 우라산성은 고구려의 오녀산성이라는 해석이 있다. 같은 해 8월 이성계는 또다시 압록강을 건너는데 이번에는 친원파로 고려 조정을 괴롭혔던 기철의 넷째 아들 기새인티무르를 체포하기 위함이었다.
 이성계는 북방뿐 남방의 왜구를 상대로 나라 전역을 누볐다. 1378년 개경까지 침략한 왜구를 맞아 최영 장군마저 패했을 때 이성계가 구원한 일과 1380년 500여 척의 대선단을 이끌고 진포, 즉 충청남도 서천 앞바다에서 최무선의 화포에 놀라 육지에 상륙한 왜구를 무찌른 것은 그의 대표적인 전공(戰功)이다.
 당시 왜구는 경상북도 상주의 관아를 불사른 뒤 엿새 동안이나 술판을 벌였고 다시 전라북도 남원 운봉으로 향했는데 그것이 고려의 3대 대첩 중 하나인 황산대첩이다. 당시 왜구의 선봉에는 아지발도라는 용맹한 십대 장수가 있었다.
 아지발도는 온몸을 갑옷으로 감싸고 있었다. 이성계는 여진족 출신의 의형제 이지란에게 말했다. “내가 투구의 정자(頂子)를 쏘아서 떨어뜨리면 그대가 즉시 쏘라.” 이 말을 마친 뒤 이성계는 첫 화살로 투구의 끈을 끊었고 두 번째 화살로 투구를 벗겨 냈으며 이지란의 세 번째 화살로 아지발도의 숨통을 끊었다.
 훗날 이성계가 고려를 멸망시킬 때 맞서며 최후까지 저항했던 목은 이색은 황산대첩 후에 이성계에게 이런 축시(祝詩)를 바칠 정도였다.

이성계는 남방계의 왜구를 상대로 개경과 진포에서 무찔렀다.