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 민한당에서 정치의 첫 발을 들인 그는 1985년 YS의 신한민주당(신민당) 창당에 동참했고 재선 의원(12대)이 됐다.
  1986년에는 당 대변인직을 맡아 이민우 당시 신민당 총재의 최측근으로 발탁됐다.
  1년 9개월 남짓 고인은 ‘이 총재의 자택으로 매일 출근해 아침을 먹었다’고 회고했다.
  이민우 총재는 그해 12월 ‘선(先) 민주화 후(後) 내각제 협상 용의’란 발언으로 정국을 뒤흔들었다.
  ‘대통령 직선제’를 원했던 당의 대주주 YSㆍDJ(김대중)가 반발, 상도동ㆍ동교동계 현역 의원 67명이 탈당하며 신민당은 공중분해 된다.
  당 공중분해를 촉발한 이 총재 구상의 이면에 고인이 있다고 알려진다.
  그는 자신의 책에서 “1988년 당시 뒷얘기에 대한 언론 취재요청이 있었지만 ‘야당을 이끄는 두 사람이 다치면 안 된다’고 이 총재가 걱정했다”고 술회했다.
   고인은 결국 13대 총선(1988년)에선 YSㆍDJ와 갈라선 채 무소속 출마했다가 낙선했다.
  낙선 뒤엔 정치평론의 길을 걸었다.
  1988년 10월 “내가 과연 그런 능력이 있느냐는 지극히 상식적인 자문에서부터 고민이 깊었다”며 시작한 ‘홍사덕 라디오 칼럼’은 큰 화제를 불렀다.
  이후 5권의 『홍사덕칼럼』으로 묶여 나왔다.
   DJ도, YS도, 이회창도 중용다시 정치를 시작한 건 낙선 2년 뒤인 1990년 '꼬마민주당'에 입당하면서다.
  1992년 대선에서는 DJ 후보 진영의 대변인을 맡았다.
  동교동계의 몇 안되는 영남 출신 의원이었던 그는 당시 나름의 정치적 입지를 쌓았지만 3년 뒤 탈당해 1996년 무소속으로 출마, 4선 의원이 됐다.
  “그의 지역구(서울 강남을)인 강남 아파트 지역에서 민주당 간판으로는 당선되기 어렵다는 판단 때문”(권노갑 전 의원)이라는 증언이 있다.
  이후 1997년엔 YS 정권에선 정무장관을 지냈다.
  2000년 16대 총선을 앞두고는 한나라당에 입당했다.
  당시 이회창 총재가 선대위원장으로 영입했다.
  원래 지역구(서울 강남을)는 오세훈 전 서울시장에게 물려주고, 비례대표 2번을 받아 당선됐다.
  5선으로 그는 이때 국회부의장도 지냈다.
  2004년 한나라당 원내총무를 지내며 노무현 정부의 대북정책을 두고 ”DJ의 햇볕정책은 북한의 개혁ㆍ개방을 목표로 삼았는데, 노 대통령에게선 이를 찾아볼 수 없다“고 혹평했다.
  당시 노 대통령에 대한 탄핵을 주도했고, 이후 ‘탄핵 역풍’으로 17대 총선에서 낙선했다.
 
노무현 정부의 대북정책을 혹평하고 국회부의장도 지냈던 그는 노 대통령에 탄핵을 주도했다.