pRb는 종양 억제 인자로서, 인산화 상태에 따라 전사 조절 인자인 E2F family와 결합하고, 이를 통해 E2F 인자들의 활성을 정밀하게 조절한다. Cyclin D/Cdk4/6 및 Cyclin E/Cdk2 복합체는 pRb를 인산화시키고, 이는 E2F 전사 인자를 활성화시켜 S기 특이적 유전자의 발현을 유발한다. 성장 억제 신호에 의한 p21의 증가는 Cyclin E/Cdk2의 활성을 억제하고, 결과적으로 pRb의 작용을 통해 세포주기의 S기 전이를 차단한다. 또한, CKIs는 세포주기 조절에서 핵심적인 역할을 수행하는 Cyclins와 Cdks의 활성을 조절하여 발생과 발암 과정에 중요한 영향을 미친다. 더욱이, Rb 유전자가 결여된 세포에서는 Cyclin D1/Cdk4 복합체가 없어도 세포주기가 진행되는 것으로 나타났는데, 이는 Cyclin E/Cdk2 복합체의 중요성을 잘 보여준다. 이와 같은 사실은 Geng 등의 연구에서 cyclin D1 유전자 결손 생쥐에서도 cyclin E의 발현에 의해 세포주기가 정상 유지될 수 있음을 보여줌으로써 더욱 강조된다.
<p>pRb는 종양억제인자로서 인산화의 정도에 따라 전사조절인자 E2F family와의 결합을 통해 E2F 인자들의 활성을 조절한다. 최근 인산화되지 않은 pRb는 histone deacetylase (HDAC) 1과 복합체를 이루고 염색질의 구조 변형(염색질을 매우 밀집시켜 전사인자의 접근을 막는 역할을 한다)을 유도하여 전사작용을 억제하는 것으로 알려졌다. pRb가 인산화되면 E2F가 유리되며, 유리된 E2F 전사인자는 DNA 합성과 연관된 많은 유전자들의 발현을 촉진시키게 된다. G1기에서 pRb와 HDAC를 포함하는 repressor 복합체로 인해서 E2F에 의해 발현되는 S기 특이적인 유전자들의 발현이 억제된다. Cyclin D/Cdk4/6 복합체는 pRb를 인산화 시킴으로써 E2F 전사인자가 S기 특이적 유전자의 발현을 유발하게 한다. 비록 pRb에 대한 인산화 장소는 다르지만 또 다른 경로인 cyclin E/Cdk2 복합체에 의한 pRb의 인산화도 위와 같은 결과를 낳는다. DNA 손상이나 분화와 같은 성장 억제 신흐는 p21을 증가시켜 cyclin E/Cdk2의 활성을 억제하고 결국 pRb의 작용을 통해 S기로 전이되지 못하게 된다). 세포주기에서 cyclin D/Cdk cascade의 주 표적인자는 Cdk2와 DNA 합성을 활성화시키는 cyclin E이다. G1기에서 Cdks를 활성화시키는 새로운 cyclins의 합성에 부가적으로 kinases의 인산화 또한 다른 수준에서의 조절 단계가 된다. 예를 들어 cyclin activating kinases (CAKs)는 세포주기 진행에 펄수인자로서 Cdks의 T-loop에 위치한 threonine을 인산화시켜 기질과 결합할 수 있는 자리를 제공할 수 있도륵 하여준다. Cdks의 인산화는 세포주기 상 G1/ S기 및 G2/M기 전이과정 모두에서 발견된다. 세포 내에서 cyclin/Cdk 복합체들의 구획화 또한 세포주기 조절에 중요한 단계이며, 이들의 조절 기전에 대해서는 차후 논의 될 것이다. Cyclins가 Cdks를 활성화시키는 반면, cyclin/Cdk 복합체와 결합을 하여 G1/S기로의 진행을 억제할 수 있는 Cdks 활성의 억제인자(inhibitors of the Cdks, CKIs) 또한 동정되어졌다. CKIs는 발생 및 발암과정에서 cyclins와 Cdks의활성을 조절하는 중요한 역할을 하게된다. 이들 억제인자들은 현재 두 가지 family (INK4 및 CIP/KIP family)로 변류되어지고 있다. (INK4 family에는 p15, p16, p18 및 p19가 포함되며 주로 D-type cyclins/Cdk4/6 복합체에 작용하며, p21, p27 및 p57을 포함하는 CIP/KIP family는 몇몇 cyclin/Cdk 복합체의 활성을 저해할 수 있다. 예를 들면 G1기를 지나는 동안 증가된 cyclin D 및 E는 CKIs에 의한 Cdks의 활성 억제를 극복하여 S기로 진행을 할 수 있게 한다.</p> <p>한편 성장인자나 영양물질의 결여로 세포둘은 G1기의 특별한 시기(포유동물에서는 restriction point (R-point), 호모에서는 START)를 통과할 수 없으며, 대신에 휴지기로 접어들게 된다. 그러나 일단 이 시기를 통과한 세포들은 세포주기를 진행하는데 더 이상의 세포 외부 성장인차를 필요로 하지 않으며, 후기 G1기에서 이 R-point를 지나기 위한 마지막 단계는 cyclin E와 같은 불안정한 단백질의 합성이다. 이 단백질은 R-point와 거의 유사한 시기에 합성되기 시작하며 대부분의 종양세포에서 높은 양적 발현을 보여준다. Rb 유전자가 결여된 세포에서 G1/S기 전이에 cyclin D1/Cdk4 복합체는 없어도 되지만 cyclin E/Cdk2 복합체가 펄수적인 것은 세포주기진행에서 cyclin E의 중요성을 잘 나타내어 준다고 할 수 있다. 최근 Geng 등은 cyclin D1 유전자 결손 생쥐에서 비록 pRb의 인산화가 없을지라도 cyclin E의 발현에 의해 세포주기가 정상적으로 유지됱 수 있음을 보여준 바 있다. 이러한 연구결과 역시 cyclin E가 R-point 단백질로서의 중요성을 잘 나타내어 준다고 할 수 있다.</p>