현재의 항암제 개발의 새로운 target으로는 autophagy system과 관련된 작용기전과 target molecule이 밝혀지고 있으나, 이를 이용한 천연물의약품 분야 특히, 항암제 개발과 관련된 임상연구는 이루어지지 않고 있으며, 천연물 유래의 autophagy inducible compound가 보고된 바 없는바, 본 연구에서는 autophagy와 관련된 다양한 항암제 개발에 대한 시도와 현재까지 보고된 target molecule에 대하여 새롭게 조명하여 항암제 개발에 있어 특히, 천연물신약의 새로운 target으로 autophagy system에 대한 항암제 개발의 가능성에 대하여 알아보고자 하였다.
<h1>서 론</h1> <p>천연물의약품은 식물, 동물, 미생물 및 세포내용물과 광물 등 자연계에 존재하는 물질을 의약품으로 사용하는 것을 말하며, 광범위하게 정의되는 첨단 바이오기술을 포함하는 바이오의약품의 일부로 정의될 수 있다. 이러한 천연물 중 특히 식물에는 다양한 성분들이 서로 상호 작용하면서 혼합되어 있는 형태로 다양한 질환에 대한 조합치료 (combination therapy)에 이용될 수 있으며, 생체 내에서 다중 타겟에 영향을 미치므로 천연물에 함유되어 있는 다양한 성분이 함유되어 있는 조추출물 (crude extract), 용매분획물 (solvent fraction)을 의약품으로 이용하거나, 이로부터 분리된 단일성분 화합물 또는 이에 대한 유도체를 합성하여 새로운 의약품에 대한 개발이 시도되고 있다. 특히, 1981년부터 2005년까지 개발된 의약품을 분석한 보고에 따르면, 단일화합물 847 개의 의약품 중 \( 5 \% \)는 천연물에서 분리된 저분자 물질로 부터 개발된 의약품이며, 약 \( 27 \% \) 가 천연물에서 분리된 화합물로 부터 유도체를 합성하여 개발되었으며, 나머지 572 개의 제품은 화학적으로 합성된 의약품으로 보고된바 있다 (Newman and Cragg 2007).</p> <p>이 중에서 항암제의 분야는 1940 대 이후 개발된 155 개의 저분자 화합물 중 \( 73 \% \) 이상이 화학적으로 합성되지 않았으며, 이 중 \( 47 \% \) 는 천연추출물을 그대로 이용하거나 천연물로부터 유도된 합성물질인 것으로 파악된다. 2010년 현재 바이오의약 시장은 70 조원 이상으로 예상되고 있으며, 암 치료제에 집중되어 있는 상황이다 (Kwon et al. 2009). 최근 몇십년간 항암제를 개발하기 위한 분자마커 (molecular marker)가 빠르게 개발되고 있으며 이미 항암제 타겟으로 이용되고 있거나, 이용가능성이 있는 것으로 growth factor, growth factor receptor, signal transduction과 관련된 생체분자, tumor-associated antigen, proteasome inhibitor, cell cylcle 과 cell death 조절자, 종양의 invasion, metastasis 및 신생혈관형성과 관련된 인자 등이 보고되었다 (Green 2004; Green 2003; Jonathan and Green 2002; Rogers et al. 2000; Liu et al. 2002; Festuccia et al. 2005).</p> <p>세계 항암제 시장은 2000 년 기준 북미 \( 47 \% \), 아시아, 아프리카, 호주가 \( 26 \% \), 유럽이 \( 26 \% \) 를 차지 하고 있으며, 세계항암제 시장규모는 2000년 18조에서 매년 \(8\) ~ \(10\%\), 국내 항암제 시장규모는 2000년 900 억에서 년평균 \( 20 \% \) 이상 성장하고 있다. 천연물 유래항암제는 taxol이 가장 시장 규모가 크며, 현재 전체 의약품 시장에서 천연물의약품 및 천연물유래 의약품이 약 \( 60 \% \) 를 차지 하고 있는 것을 감안하면 천연물 항암제의 시장은 지속적으로 발전할 것으로 기대된다. 따라서 기존에 개발되어 임상에 사용되고 있는 target을 대상으로 천연물로부터 항암제 개발이 우선 진행될 것으로 보여지며, 이후 천연물 특유의 작용 기전이 밝혀 질 수 있을 것으로 기대된다. 현재 임상에서 항암제로서의 주요 target은 Table 1 과 같으며, 항암효과뿐 만 아니라 암환자의 고통을 줄여주거나 암환자의 골 손실을 억제해주는 zoledronic acid 등도 포함될 수 있다 (Allgayer and Fulda 2008).</p> <p>천연물 항암제의 target 또한 Table1의 초기 항암제의 target에 대한 연구로 시작되어 현재까지 합성항암제와 함께 계속되어 발전하고 있다. 그러나, 대부분의 항암요법은 암세포의 apoptosis와 밀접하게 연관되어 있다 (Fulda and Debatin 2004). 많은 항암제들이 임상에서 사용될 때 apoptosis program과 관련된 target molecule을 억제할 경우 내성암이 유발되어 항암연구의 새로운 시도로 내성암 억제에 대한 연구가 진행되고 있다 (Johnstone et al. 2002). 또한 apoptosis를 타겟으로 하는 항암연구분야에서는 다양한 의약품이 개발되고 있으며, 특히 화학적 항암요 법과 방사선조사에서도 항암보조제로 많은 연구가 현재 진행되고 있다 (Fulda and Debatin 2006). 이러한 Programmed cell death와 관련된 항암제의 연구는 apopotis와 관련된 signal transduction에 관여하는 인자에 대한 연구가 대부분이며, Programmed cell death 연구분야의 또 다른 핵심 작용기전인 autophagy system을 이용한 항암연구는 최근에 새롭게 조명되어 항암제 연구의 새로운 패러다임으로 대두되고 있다.</p> <p>현재까지 항암제 개발의 새로운 target으로 autophagy system과 관련된 작용기전과 target molecule이 밝혀지고 있으나, 이를 이용한 천연물의약품 분야 특히, 항암제 개발과 관련된 임상연구는 이루어지지 않고 있으며, 천연물 유래의 autophagy inducible compound가 보고된 바 없다. 따라서, 본 연구에서는 autophagy와 관련된 다양한 항암제 개발에 대한 시도와 현재까지 보고된 target molecule에 대하여 새롭게 조명하여 항암제 개발에 있어 특히, 천연물신약의 새로운 target으로 autophagy system에 대한 항암제 개발의 가능성에 대하여 알아보고자 하였다.</p>