최근 시클로옥시게나제-2 특이적 억제제를 둘러싼 안전 문제와 상피 종양에 대한 기존의 비스테로이드성 항염증제(NSAID)의 항종양 기전 ​​탐색과 관련하여 최근 상당한 진전이 있었습니다. 시클로옥시게나제(COX)를 억제하는 다양한 천연물에서 발견되는 항산화제가 COX 대사 조절과 독립적인 메커니즘을 통해 상피 종양에 대한 억제 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌습니다. 이 발견은 항산화제에 의한 종양 억제 조절에 대해 밝힙니다. 세포 배양 및 실험 동물 연구 모두에서 NAG-1(비스테로이드성 항염증 약물 활성화 유전자-1)이 세포 사멸을 유도하여 상피 종양의 전반적인 성장을 억제한다는 것이 입증되었습니다.
<h1>서 론</h1><p>최근 cyclooxygenase- 2 특이저해제의 안전성에 대한 논란과 비특이 저해제인 conventional 비스테로이드계 소염제 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)의 상피성종양에 대한 항종양효과에 대한 기전적인 연구가 상당히 진행되어져 오고 있다. 일반적으로 cycloxygenase (COX) 의 효소활성의 저해로 COX 대사물중 특히 prosta-glandin E2의 종양세포증식 및 암전이 촉진효과를 억제하는것으로 그 기전들이 설명되어져 오고 있다. COX저해성의 다양한 천연물에 존재하는 항산화물질의 경우 상피성종양의 억제효과가 COX 대사조절외의 독립적인 기전으로 조절되어지는 것들이 밝혀져 오고 있는데 NSAID 또한 COX 외의 독립적인 조절의 신호전달기전들이 최근에 다양하게 밝혀져 오고 있다. 특히 NSAID의 상피조직에 대한 궤양성 부작용이 적은 천연물소재 물질의 항염증성 및 항종양성효과에 대하여 암세포에 있어서의 특이적인 암억제 유전자로서 sulindac sulfide나 indomethacin등의 NSAID에 의하여 유도되는 NSAID-Activated Gene 1 (NAG-1)의 역할에 대한 대장암세포에 대한 항종양효과에서의 역할이 밝혀지고 있다.</p><p>NAG-1은 분비형 사이토카인의 형태로서 일반적으로 tumor growth factor beta (TGF-b) superfamily의 일종으로서 placental transforming growth factor-beta, prostate-derived factor, macrophage inhibitory cytokine, placantal bone morphogenetic factor으로도 불리어진다. NAG-1의 발현은 암세포에서의 세포사멸을 매개하며 특히 Sp1, Sp3, COUP-TF1, p53에 의하여 전사가 촉진되어진다. 따라서 NAG-1은 NSAID와 천연물 소염제에 의한 항종양 효과는 상피성종양의 apoptosis 유도를 통해 전반적인 종양의 증식을 억제한다는 것이 세포배양과 실험동물 수준에서 밝혀지고 있다.</p><p>최근 이 NAG-1의 전자촉진 전사인자로서 early growth response gene 1 (EGR-1)이 NAG-1의 promoter에 EGR-1의 binding이 tandem GC 상자부위에서 확인되었다. 특히 NSAID와 천연물중 green tea catechin 인 epigallocatechin gallate (EGCG)에 의하여 EGR-1 단백질의 발현이 중가 한다. 증가된 EGR-1은 핵내 이동 후 다양한 유전자의 발현을 조절하는 전사인자로서 일반적으로 UV 등 초기 스트레스 반응에 의해 발현되는 early response gene에 속한다. 이는 또한 p53에 대하여 의존적 또는 비의존적으로 유도되며 암억제 인자로서 작용하며 몇가지 암조직과 암세포에서 down-regulation되어 있다. EGR-1은 또한 thrombospondin-1 등의 조절을 통하여 암세포의 전이와 침투의 억제에서 매우 중요하다는 것이 최근에 밝혀졌다.</p><p>본 연구는 천연물 flavonoid 중 apigenin과 곡물의 배아 및 왕겨에 다량 존재하는 apigenin 대사물인 isovitexin의 의하여 상피성 종양세포 HCT-116 대장암세포에서의 EGR-1유전자의 발현에 대하여 분석하고 이 유전자에 의한 대표적 표적 단백질 중 NAG-1과 이에 따른 세포활성에 대한 효과를 연구하였다.</p>