여러 연구 결과들이 여성호르몬과 간 섬유화 진행의 관계성을 나타내고 있으나 어떻게 성 호르몬이 지방간의 진행에 영향을 끼치는지는 불명이다. 에스트로겐이 간으로 지방이 유입됨을 막아 간을 보호하는 것으로 추측되며, 몇몇 연구결과에서는 에스트라디올이 간 성상세포의 증식과 간 섬유화 과정을 막는 것으로 보고되었다. 본 총설에서는 성 특이적 간질환에서 에스트로겐의 영향과 헤지호그 신호전달계와의 관련성을 역설할 것이다.
<h1>서 론</h1> <p>지방간(fatty liver)이란 간세포(hepatocyte)에 지방(fat)이 비정상적으로 많이 축적되는 증상으로, 만성적 알코올섭취에 의한 알코올성 지방간(alcoholic fatty liver diseases, AFLD)과 알코올의 섭취 없이 생기는 비 알코올성 지방간(nonalcoholic fatty liver diseases, NAFLD)이 있다. 비 알코올성 지방간은 대사성 질환으로, 어린아이에서도 발견이 되며, 알코올성 지방간과는 조직학적 특징이 같아서 지방간을 유발하는 원인에서 두 질환을 구분할 수 있을 분, 두 질환 모두 어떻게 해서 만성질환으로 진행되는지 알려져 있지 않다. 비 알코올성 지방간은 광범위한 간질환을 의미하는 것으로, 단순한 지방간(steatosis)과 질환의 중간단계라고 할 수 있는 비 알코올성 지방간염(steatohepatitis, NASH), 그리고 지방간염에서 더 진행되어 극심한 간 섬유화(liver fibrosis)를 동반하는 만성 간경화(cirrhosis)를 모두 포함한다. 지방간은 어린아이에서 80대 노인에 이르는 다양한 연령의 남성과 여성에서 일어나는데, 특히 남성의 유병률이 여성에서 보다 유의하게 높다. 본 총설에서는 성 특이적(sex-specific)인 간질환에서 여성 호르몬인 에스트로겐이 간 섬유화를 동반한 만성 지방간 질환의 진행에 미치는 잠재적인 영향과 만성 지방간 질환의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 헤지호그 신호전달계와의 관련성에 대해 역설하고자 한다.</p> <h1>성(sex)에 다른 지방간 유발율</h1> <p>국립 암 센터가 보고한 「통계로 본 암 현황 2010」에 따르면 한국인의 간암발생률은 OECD 국가 중 1위이며, 특히 1988년 \( 7 \% \)였던 지방간 유병률이 2007년 \( 28 \% \), 최근에는 성인의 \( 30 \% \)가 지방간을 가지고 있다고 추정되고 있다. 성별로는 남성이 여성보다 높으며, 특히 사회활동이 활발한 30대 성인남성의 경우, 지방간 유병률이 \( 40 \% \) 수준에 이른다. 일본의 경우도, 남성의 지방간 유병률이 여성의 2배 이상이며, 미국의 National Health and Nutrition Evaluation Survey(NHANES) 연구조사에 의하면, 지방간 유병률이 남성에게서 높은 것으로 나와 있다(\(5.7 \%\) 대 \( 4.6 \%)\). 흥미로운 것은, 폐경기를 지난 여성에서 지방간 유병률이 증가한다는 것이다. 한국의 경우, 여성이 50대에 접어들면서 지방간 유병률이 급격히 증가하는데, 40대까지 \( 12 \% \)였다가 50대가 되면 \( 24 \% \)로 높아지고, 60세 이상이 되면 \( 31 \% \)로 확대된다. 일본과 미국에서도, 60대의 같은 연령의 남성에 비해 여성에서의 지방간 유병률이 높은 것으로 보고되었다. 이러한 통계조사는 여성이 생식기간 동안 지방간 발생으로부터 보호를 받는다는 것을 의미하며, 폐경기 전후로 호르몬의 변화가 옴으로써, 지방간 유병률이 높아지는 것으로 추측된다. 더욱이, 만성 간염 환자에서, 남성이 여성보다 더 심각한 간 섬유화를 동반하며, 진행 정도도 여성보다 훨씬 빠른 것으로 알려져 있다. HCV 간염 환자에서의 Markov model을 이용한 분석에 따르면, 남성은 여성에 비해, 간경화로의 진행이 10배 더 빠른 것으로 보고되었으며, HCV를 가진 여성은 폐경기 후에 간 섬유화가 가속화 되는 것으로 알려졌다. 이런 연구 결과들은 여성호르몬이 만성 간질환을 유발하는 섬유화 진행에 중요한 영향을 준다는 견해를 제시한다.</p> <p>그럼에도 불구하고, 어떻게 성 호르몬이 지방간의 진행에 영향을 끼치는지에 대해 알려진 것이 없다. 최근까지도, 성호르몬이 지방간 진행에 영향을 주는지, 만약 그렇다면 어떤 조절 메커니즘이 성 특이적 질환(sex-specific disease)의 진행과정에 관련되어 있는지 체계적으로 연구되지 않고 있다.</p> <h1>에스트로겐과 간질환: 간질환에서의 에스트로겐의 보호역할의 증거</h1> <p>여성 호르몬 중에서, 에스트로겐(estrogen)의 생리학적◦생물학적 영향은 여러 각도에서 광범위하게 연구되어 왔다. 에즈트로겐은 지방세포(adipose)의 발생과 지방의 축적에 관여하고 있다. 예를 들어, 에스트로겐은 우선적으로 피하지방의 축적을 촉진한다. 그래서 여성의 경우, 남성에 비해 피하지방과 몸 전체 체지방이 높다. 폐경기 전의 여성은 남성에게서 관찰되는 복부지방이 잘 형성되지 않는다. 그러나 연령이 증가하고 폐경기에 들어서면서, 이러한 지방의 분포는 명확히 변하기 시작하여, 복부지방의 축적이 증가하기 시작한다. 복부지방의 축적은 폐경기에 있는 여성에서 인슐린 저항성(insulin resistance), 당 과민증(glucose intolerance), 이상지질혈증(dyslipidemia), 고혈압(hypertension), 심장혈관질환(cardiovascular disease), 그리고 비 알코올성 지방간염과 같은 건강위험과 연계되어 있는 것으로 추정되고 있다. 따라서 복부지방의 축적을 막는 에스트로겐은 지방의 분포를 말단조직으로 돌려 간으로의 지방의 유입을 막음으로써, 지방증(steatosis) 또는 간 독성으로부터 간을 보호하는 것으로 생각된다. 이런 에스트로겐의 보호적 역할은 여러 임상적 증거에서도 보고된 바 있다; Tamoxifen과 같은 항 에스트로겐류의 호르몬 치료제는 환자에서의 비 알코올성 지방간 질환과 비 알코올성 지방간염의 유병률을 증가시킴. 에스트로겐 수용체 유전자인, a 유전자에 돌연변이가 있는 남성은 심각한 간 지방증을 나타냄. 더욱이, Tamoxifen을 섭취한 환자들은, 그렇지 않은 환자들보다 심한 복부지방과 지방간을 가진 것으로 보고 되었다.</p> <h1>근섬유아세포(myofibroblastic cell, MFB)에 대한 에스트로겐의 잠재적 역할</h1> <p>몇몇의 실험연구결과에 따르면, 간 손상을 유발하는 실험모델에서, 에스트라디올(estradiol: 에스트로겐 전구체)이 간 성상세포(hepatic stellate cell, HSC)의 증식과 간 성상세포에 의한 간 섬유화 과정을 막는 것으로 보고되었다. 간 성상세포는 간 손상 후, 근섬유아세포로 변환(transition)되어, 많은 양의 섬유질 물질을 만들게 되고, 궁극적으로 간경화를 가져오게 된다. 간경화에서 간은 많은 구조적 변화를 수반한다. 지나친 섬유질의 축적으로 간세포 판 사이의 동모양모세혈관(hepatic sinusoidal)의 구조와 실질조직의 마디성(parenchymal nodularity)에서의 변이, 그리고 간 줄기세포(progenitors) 들의 비정상적인 축적 등으로 간의 구조와 구성이 심하게 뒤틀린다. 간 구조의 변이는 간 기관의 기능에 영향을 주어, 간이 제 기능을 하지 못하게 됨으로써 사망에 이르게 된다. 따라서 간 섬유화의 주요인인 근섬유아세포의 활성에 대한 연구는, 만성 간질환으로의 진행을 억제하기 위한 중요한 주제가 되어왔다. 대표적인 근섬유아세포의 활성인자로는 PDGF-BB (platelet derived growth factor-BB)와 TGF- \( \beta \)(transforming growth factor-\( \beta \))가 알려져 있으며, 이들은 간 손상 후 분비되어 간 성상세포를 근섬유아세포로 활성화 시켜, 간 섬유화를 촉진한다. 또한, TGF- \( \beta \)와의 공동 작업을 통해 근섬유아세포의 성장인자(growth factor)로 작용하여 간 섬유화를 촉진하는 헤지호그(hedgehog, Hh)가 최근에 보고되고 있다.</p>