본 연구에서는 ICV STZ 투여가 흰쥐의 기억력에 미치는 영향을 분석하였다. step-down avoidance task를 통해 흰쥐는 충격을 피하기 위한 기억 훈련을 받았으며, ICV STZ 투여로 신경세포생성이 감소하는 결과를 확인하였다. 운동은 혈관형성, 세로토닌 분비, IGF-1과 BDNF와 같은 신경영양인자 발현, LTP의 향상 등을 통해 인지력을 향상시킬 수 있음이 알려져 있다. 또한, 운동은 대뇌 혈류속도를 증가시켜 충분한 산소와 글루코스를 해마에 공급하며, 이는 신경세포사멸을 예방하는 효과를 가진다.
<h1>고 찰</h1> <p>본 연구에서 알쯔하이머형 동물치매모델을 유도하기 위해 양쪽 뇌실내에 STZ((1.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}) \) 을 일회 투여하였다. 흰쥐에게 이와 같은 ICV에 STZ 투여는 치매환자에게 관찰되는 뇌 에서의 생화학적 변화와 이후 발생되는 기억력 손상 및 인지력 저하를 유발시키는 것으로 알려져 있다. 먼저 체중의 관찰 결과 ICV STZ 투여군에서 수술 1주와 2주 후 체중이 상당히 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 체중변화는 알쯔하이머 환자에서 관찰되는 체중감소와 유사한 것이다. 해마영역은 학습 및 기억뿐만 아니라 식욕상태와 관련된 신호전달 역할을 담당하고 있다. 흰쥐 해마에 선택적 흥분성 손상 유발 후 배고픔과 포만감의 내수용기성 감각 간의 식변 능력에 손상이 보고된 바 있으며, 해마 손상이 식이박탈자극을 정상적인 식이행동에 관여하는 신호로써 이용할 수 없음도 관찰된 바 있다. 따라서 본 연구의 ICV STZ 투여군에서 체중감소는 해마 손상으로 인한 식습 행동 손상의 결과로 발생되었을 것으로 생각된다. 한편 사전운동이 ICV STZ 투여로 인한 체중감소를 억제시키는 경향을 보였으나, 통계적으로 유의한 차이는 아니었다. 이것은 사전운동이 ICV STZ 투여로 인한 식이행동 변화에는 유의한 효과를 치지 못함을 보여주는 것이다.</p> <p>본 연구에서 ICV STZ 투여가 기억력에 미치는 영향을 평가하기 위해 step-down avoidance task 행동검사를 실시하였다. Step-down avoidance task에서 먼저 흰쥐들은 스테인레스 바에 내려가면 전기충격을 받게 됨을 학습. 기억하는 훈련을 받았다. 이 훈련 동안 스테인레스 바에 내려설 때까지의 시간, 즉 initial latency에서는 그룹 간 유의한 차이가 없었다. 이후 기억력을 측정하기 위한 step-down avoidance task 수행에서 측정된 latency 즉, retention latency의 시간은 훈련시 받은 전기충격을 기억하는 능럭과 비례하게 된다. 본 연구에서 훈련 3일 후 retention latency를 측정한 결과 ICV STZ를 투여 받은 횐쥐가 정상횐쥐에 비해 유의하게 짧은 것으로 나타났다. 이러한 결과는 ICV STZ 투여로 인지력 손상을 보여준 선행연구결과와 일치하는 것이다. ICV STZ 투여로 유발되는 기억력 손상은 대뇌의 글루커스 및 에너지대사의 손상, 산화적 스트레스, 그리고 콜린성 신경전달 손상과 관련된 것으로 알려져 있다. 한편, 본 연구에서 2주간의 사전운동은 ICV STZ로 유발되는 기억력 손상을 유의하게 완화시키는 것으로 나타났다. 규칙적인 신체활동이 알쯔하이머형 치매의 발병을 지연시킬 수 있음은 여러 연구에서 보고된 바 있다. 알쯔하이머병 형질전환 마우스(transgenic mouse)연구에서는 단기(3주) 혹은 장기(20 주 이상)운동 모두 인지손상의 유발을 지연시켰고, 알쯔하이머형 치매가 발병된 동물에서도 3주간의 달리기 운동으로 인지기능의 향상이 보고된 바 있다.</p> <p>운동의 인지력 향상효과로는 혈관형성, 세로토닌 분비, IGF-1과 Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)을 포함한 신경영양인자의 발현증가, 그리고 장기강화(longterm potentiation: LTP)의 향상과 관련된 것으로 알려져 있다. 운동은 또한 대뇌 혈류속도를 증가시키고, 이것은 해마에 충분한 산소와 글루코스를 공급하게 된다. 운동의 이러한 효과는 해마의 신경활성을 증가시키고, 불충분한 혈류 공급으로 발생되는 신경세포사멸을 예방하는 효과를 지니게 된다. 게다가 운동은 해마에서 항산화계의 활성과 그 리고 글루타만 수용체 발현을 갂소시킬 수 있다. 특히, 운 동은 해마의 콜린유입을 향상시키고, 중격에 존재하는 콜린성 신경세포의 수와 활성을 증가시칠 수 있다. 이와 같은 운동의 효과는 본 연구에서 ICV STZ로 유발되는 뇌에서의 생화학적 변화를 야화 또는 개선시키는 효과를 지닐 것 이다.</p> <p>본 연구에서, 해마 치상회에서 신경세포생성이 ICV STZ를 투여 받은 흰쥐가 정상 흰쥐에 비해 상당히 감소되는 것으로 나타났다. 비록 이러한 신경세포생성의 감소기전을 명확히 알 수 없지반, ICV STZ 투여로 인한 신경세포감소가 콜린성 신경전달의 손상과 관련되어 있을 수 있다. 뇌의 콜린계는 해마치상회에서 신경세포생성과 관련되어 있는데, Kotani 등은 콜린계의 활성이 해마신경세포생성을 증가 시킴을 보여준 바 있다. 또한 Mohapel 등도 콜린에르터라제(cholinesterase)억제로 유발된 콜린계 활성이 신경세포 생성을 증가시킴을 관찰하였다. 반대로, 해마와 연결된 콜린성신경의 손상은 신경세포생성을 감소시켰다. ICV STZ 투여는 choline acetyl transferase의 활성을 억제하고 cholinesterase 활성을 증가시킴으로서 콜린계 손상을 유발시키는 것으로 알려져 있다. ICV STZ 투여는 또한 산화적 스트레스를 유발시킴으로써 중격과 해마의 신경연결을 차단시키게 된다. 더욱이, Terwel 등의 연구에서는 ICV STZ 투여가 중격의 무게를 \( 40 \% \)까지 감소시킴을 보여주었다. 이러한 선행연구결과에 기초해볼 때, ICV STZ로 인한 콜린계 손상이 해마치상회에서 신경세포생성을 감소시키는 기전이 될 수 있을 것이다.</p> <p>해마에서 새로이 생성되는 신경세포는 성상적인 인지기능,특히 학습과 가억력에 중추적인 역할을 담당하게 된다. 따라서 해마 신경세포생성의 손상은 동물과 인간에서 인지기능에 감소를 유발시키는 것으로 알려져 있다. 알쯔하이머형 치매에서 해마의 신경세포생성의 손상이 해마의 신경세포감소와 이에 따른 인지적 손상을 유발시키는 주요한 원인이 될 수 있음을 제시하는 연구들이 증가하고 있다. 알쯔하이머 동물모델을 대상으로 조사한 결과, 알쯔하이머병이 해마의 신경세포를 사멸시키지만, 이러한 신경세포사멸이 다른 질병과는 다르게도 해마의 신경세포생성을 자극하지 못했기 때문이다. 따라서 본 연구에서 ICV STZ 투여로 유발된 기억력 손상도 해마 신경세포생성의 감소가 원인일 수 있을 것 이다.</p> <p>운동의 해마의 신경세포생성을 가장 효과적으로 증가시킬 수 있는 인자들 중 하나로 알려져 있다. 정상 상태뿐만 아니라 노화에서도 운동을 통해 새로운 신경세포의 생성을 유의하게 증가시킬 숟 있다. 게다가 여러 질병 조건하에 발생되는 신경세포생성의 감소도 보상할 수 있는 특징을 지니고 있다. 당뇨, 우울증, 알골 중독 같은 질병으로 억제된 신경세포생성을 거의 정상수준으로 향상시킴이 관찰 된 바 있다. 최근 연구에서는 뇌 해마에서 새로운 신경세포의 생성이 증가되면 신경가소성이 증가되여 인지력이 향상 되는 것으로 나타났다. 본 연구에서도 2주간의 사전 운동이 ICV에 STZ를 투여 받은 횐쥐의 해마에서 신경세포생성의 감소를 유의하게 억제시킬 수 있음을 보여주었다. 운동의신경세포 생성효과는 다양한 신경영양인자의 발현증가로 유도되는 것으로 알려져 있다. 이러한 신경영양인자는 또한 해마에서 신경 보호적 효과도 가지게 된다. 해마에서 새롭게 생성되는 신경세포의 증가는 해마 신경가소성을 증가시켜 인지력을 향상시키는 것으로 안려져 있다. 유사하게, 운동으로 증가된 해마 신경세포생성 증가도 학습 및 기억력의 향상과 관련된 것으로 보고된 바 있다. 따라서 본 연구의 ICV STZ 투여 전 2주간의 트레드밀 운동으로 인한 기억력 향상이 해마 신경세포생성의 증가로 발생되었을 것으로 생각된다.</p>