Cisplatin은 다양한 암 치료에 활용되는 항암제지만, 이명, 고주파 청력손실 등의 청각기능 손상과 신장독성 등의 부작용을 유발한다. 본 연구에서는 cisplatin의 이러한 이독성이 코르티기관의 외측 청각유모세포 손상에 의해 발생하며, 세포내에서 DNA adduct 형성과 활성산소종 과생성을 통해 세포자멸사나 세포괴사를 초래한다는 사실을 확인하였다. 또한, 염증성 사이토카인인 IL-1 \( \beta \)와 TNF-\( \alpha \)의 분비와 이들 사이토카인의 세포 손상에 미치는 영향을 검토하였다. 이를 바탕으로 cisplatin의 이독성과 신장독성 등의 부작용을 줄이기 위한 약물 탐색 연구가 진행되고 있다.
<h1>서 론</h1> <p>Cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum II: CDDP)은 다양한 암의 치료에 널리 사용되고 있는 유용한 항암제 임에도 불구하고 임상적으로 이명(tinnitus), 고주파 청력손실 (high frequency hearing loss) 및 청력 감소 등의 청각기능 손상과 신장독성 등의 부작용을 유발한다. Cisplatin에 의한 이독성은 코르티기관의 외측 청각유모세포(outer haircell; OHC)의 손상에 기인한다. 특히 cisplatin은 세포내에서 DNA adduct 형성과 활성산소종 과생성을 유도하여 최종적으로 감각 유모세포의 세포자멸사(apoptosis)나 세포괴사(necrosis)를 초래한다. Cisplatin의 세포독성 유발기전에 근거하여 cisplatin의 이독성과 신장독성등의 부작용을 예방할 수 있는 다양한 약물탐색 연구가 진행되고 있다.</p> <p>염중반응이란 생체 조직의 손상에 대해 반응하는 능동적인 과정으로서 세포나 조직이 어떤 원인에 의하여 손상을 받으면 이에 대한 반응을 유발하여 손상을 극소화하고, 손상된 부위를 수복하는 정상적인 생체 기능의 하나다. 염증반응은 호중구를 포함한 염증세포에서 생성한 cytokines, prosta-glandin E2 (PG-E2), lysosomal enzyme, 및 free radical 등 다양한 인자의 상호 작용에 의하여 이뤄진다. 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)인 interleukin-1 \( \beta \) (IL-1 \( \beta \))와 tumor necrosis factor-alpha (TNF- \( \alpha \))는 호중구의 활성화와 염증 부위로 이동을 유도하며, IL-1 \( \beta \)는 PG-E2 생성에 의한 발열반응을 유발하여 TNF- \( \alpha \)와 함께 염증반응의 주된 매개자로 작용하는 일산화질소(Nitric Oxide: NO) 및 super-oxide anion 등의 형성을 유도한다.</p> <p>TNF- \( \alpha \)는 대표적인 염증성 사이토카인으로서 여러 면역반응에 참여함과 동시에 multiple sclerosis와 같은 중추신경계내의 염증성 탈수초 질환(inflammatory demyelinating dis-eases)을 유발하는 주요 인자로 알려져 있다. 중추신경계 내의 주된 교세포(glial cells)인 astrocyte는 TNF- \( \alpha \) 자신을 포함한 여러 사이토카인에 반응하여 TNF- \( \alpha \)를 생성, 분비함으로써 질환의 병인인자로 직접 작용한다. 또한 Nuclear fac-tor-kappa B (NF-kB)는 세포내 신호전달을 수행하는 전사인자로서 여러 cytokine 유전자의 promotor 부위에 결합하여 염증성 사이토카인과 chemokine 유전자의 발현을 조절한다. 그러나 지금까지 cisplatin에 의한 이독성에서 염증반응의 중요성에 대한 연구가 거의 없는 실정이다.</p> <p>본 연구에서는 청각세포주 HEI-OC1세포와 neonatal rat cochlear explant의 배양에서 cisplatin에 의한 청각세포 손상기전을 밝히기 위하여, 염증성 사이토카인의 분비와 이들 사이토카인이 세포 손상에 미치는 영향을 조사하였다.</p> <h1>재료 및 방법</h1> <h2>세포주</h2> <p>마우스 와우기관 코르티기관에서 유래한 청각세포주 HEI-OC1는 미국 House Ear Institute (Los Angeles, CA, USA)의 Kalinec 박사로부터 분양받아 실험에 사용하였다.</p>