본 연구는 IL-\(1\)\( \beta \)를 자극해 IL-\(6\)의 생성을 자극하는 TNF- \( \alpha \)에 대해 체외순환실시 시기 동안 농도의 변화량을 관측하였다. 실험 결과 CPB-\(10 \mathrm{m}\)에서 CPB-off까지 유의성 없는 증가가 확인되었으며, 이는 사이토카인적 특성 때문이라 추측하였다. 한편, 수술 후에도 초기 치료 기간에서 TNF- \( \alpha \)농도 증가를 관측할 수 있는데, 이로 인한 유해 효과를 고려한 항염증제 투여가 필요하다. 한편, 체외순환실시 실험에서 TNF- \( \alpha \) 외 다른 농도를 살펴보면 IL-\(6\)의 농도는 CPB-\(10 \mathrm{~m} \)에서 기준치에 비해 빠른 증가를 보였고, CPB-off에서 최고치에 도달하였으며, 이후 기준치 보다 높은 농도를 유지하였다. 다음으로 IL-\(10\) 농도는 CPB- \( 10 \mathrm{~m} \) 까지 점진적으로 증가해 CPB-off 때 최고치를 보였고, 전반적으로 기준치보다 높은 농도를 유지하였다.
<h1>결과 및 고찰</h1> <h2>사이토카인 농도</h2> <h3>TNF- \( \alpha \)</h3> <p>TNF-\(\alpha \)는 전체 측정시기 동안 \( (80.78 \pm 11.50 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}, 92.56 \pm \) \( 23.17 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}, 94.97 \pm 30.82 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}) \) 기준치 \( (73.70 \pm 14.83 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}) \)에 비해 통계적 유의성은 없었으나 점진적으로 증가하는 양상을 보였다.</p> <p>TNF-\(\alpha \)는 염증 반응의 초기 매개자로서 염증 반응 및 세균, 기생충, 종양의 칩범에 대한 숙주의 반응에 있어 중요한 매개 역할을 하며 임상적으로 발열 및 뇌하수체 호르몬 분비의 조절, 쇽(shock)과 패혈증, 성인 호흡 곤란 증후군 발생, 신장염과 급성 세뇨관 괴사, 장염, 간 괴사, 지방과 당대사의 조절에 중요한 매개체로 작용 한다고 보고되었다. TNF- \( \alpha \)는 주로 대식세포와 단구에서 생성되며 이외에도 성상세포, 소교세포, 호염기구, 비만세포, B-림프구, natural killer (NK) 세포, T-림프구, Kuffer 세포 등에서도 생성된다. TNF- \( \alpha \)는 IL-1\( \beta \)의 생성을 자극하며 IL-1\( \beta \)는 IL-6의 합성을 촉진한다. TNF-\(\alpha \)의 생성에 강력한 자극 인자로는 그림음성 세균이 분비하는 lipopolysaccharide나 십장수술 시 적용하는 체외순환 기법이 있다. 본 연구의 결과에서는 체외순환실시 시기 동안(CPB-\(10 \mathrm{m}\)에서 CPB-off까지) TNF- \( \alpha \)의 농도가 비록 기준치보다 통계적 유의성 없이 증가하는 양상을 보임으로써 체외순환이 TNF- \( \alpha \)의 생성에 큰 역할을 하지 않은 것으로 보이지만 이는 TNF-\(\alpha \)의 사이토카인적 특성 때문인 것으로 생각된다. 이 사이토카인은 모든 염증의 초기 급성기 때 일시적으로 분비되었다가 사라지는 짧은 반감기로 인해 그 다음 단계에서 출현하는 IL-6보다 변화되는 폭이 그리 크지 않을 수도 있으며 환자를 마취 유도한 직후(기준치)부터 체외순환 시작 때 까지 환자에 대한 여러 시술조작 과정 사이에 이미 TNF- \( \alpha \)는 일정한 농도로 분비 상승되었다가 다시 좀 낮아졌을 가능성도 배제할 수 없다. 또 다른 가능성으로 염증매개 효과와 항염증효과를 동시에 가진 IL-6에 의한 TNF- \( \alpha \) 분비의 억제 효과를 생각할 수 있다.</p> <p>혈청 TNF- \( \alpha \)의 농도가 비록 통계학적 유의성은 없었으나 수술 전 기준치에 비해 체외순환 초기 시기부터 증가하기 시작하여 수술 후 24시간 때 최고치를 보였다는 점은 임상적으로 매우 중요한 의의를 가진다. TNF- \( \alpha \)의 강력한 염증매개 효과는 수술 후 환자의 회복에 중요한 영향을 미친다. 십장수술 시 적절한 심근보호에도 불구하고 수술 후 심근은 허혈-제관류 손상(ischemia-reperfusion injury)을 피할 수 없다. 허혈-제관류 손상은 심근세포 내 젖산(lactate)의 축적을 야기시키고 축적된 섯산은 TNF-\(\alpha \) 대사에 직접적 영향을 미치고, TNF는 십근세포의 pyruvate 가수 분해 효소작용의 억제를 중개하여 십근에 유해한 효과를 준다고 보고되었다. 체외순환 후 십근 내에서 TNF의 방출은 심근 억압(stunning myocardium)의 원인이 되며, 심근 세포가 TNF- \( \alpha \)에 노출되면 스핑고신이 분비되어 근형질세망(sarcoplasmic retic-ulum)으로부터 calcium 분비를 방해하여 심근에 negative inotropic 효과(심근수축릭 저하 효과)를 나타낸다. 이러한 다양한 역할을 하는 TNF- \( \alpha \)가 비록 통계적 유의성은 없다하나 십장수술 후 초기 치료 기간에도 혈칭 내 농도가 실질적 으로 증가된다는 것은 술 후에 환자의 회복 시기 동안 염증 반응뿐만 아니라 심장 및 기타 여러 장기에도 유해한 영향을 미칠 수 있다고 판단되므로 수술 전 적절한 항염증제를 투여 할 필요가 있다.</p> <h3>IL-6</h3> <p>혈칭 IL-6의 농도는 체외순환 실시 10분 때 (CPB-\(10 \mathrm{~m} \), \( 282.37 \pm 72.38 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}) \) 기준치 \( (142.59 \pm 23.80 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}) \)에 비해 빠 른 증가를 보여 CPB-off 시 최고치에 도달하였고 \((406.19\pm 85.67 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}\), \(p<0.001) \) 수술 후 24시간 때까지 기준치 보다 유의하게 높은 상태로 \( (349.28+59.02 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}\), \(p<0.05) \) 유지되었다. 이러한 결과는 기존의 연구 보고와 상당히 유사함을 알 수 있었다. Steinberg 등의 보고에 의하면 IL-6는 체외순환 중에 의미 있게 증가하여 체외순환 종료 3시간 후 최고치에 도달한다고 하였고, Park 등 역시 IL-6 농도가 체외순환 직후부터 증가하기 시작하여 유의한 상승을 보였고 대동맥 교차차단 제거 직후부터 체외순환 종료 시까지 매 우 높은 농도로 증가한다고 보고한 바 있다. IL-6는 단핵구 및 림프구, 혈관 내피 세포 등에서 분비되며 급성기 반응성 단백의 분비를 유도하고 호중구 및 nitric oxide 의존성 조직 손상을 일으켜 직접 심근 수축을 저하시킨다고 보고된 바 있다.</p> <p>그러나 IL-6는 단순히 염증성 사이토카인으로만 작용하는 것이 아니라 항염증성 효과도 함께 가지고 있는 다면적 특성 (pleiotropy)을 가진 사이토카인으로 작용하기도 한다. IL-6은 IL-1Ra (IL-1 \( \beta \)에 대항), sTNFRs (TNF- \( \alpha \)에 대항), IL-10과 같은 항염증 사이토카인의 방출을 유도하여 세포로부터의 염증성 사이토카인의 방출을 억제한다. Fig. 1에서 나타난 바와 같이 비록 상관적 관계로 설명할 수는 없으나 수술 동안 및 수술 후 24시간 사이의 TNF-\( \alpha \)의 분비 양상과 IL-6의 분비 양상은 매우 유사하면서도 IL-6의 농도가 지속적으로 우위에 있음으로서 이 사이토카인의 항염증성 작용과 같은 긍정적 역할에 대헤 시사하는 바가 있다. 그러나 대다수의 선행연구들은 주로 IL-6의 부정적 역할에 대해 보고하였으므로 향후 이 부분에 대한 지속적 연구의 푈요성이 있다.</p> <h3>IL-10</h3> <p>수술 동안 및 수술 후 24시간 사이의 혈청 IL-10 농도의 변화는 체외순환 시작에서 CPB- \( 10 \mathrm{~m} \) 때 까지 기준치 \( (82.55 \pm 11.81 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}) \)에 비해 점진적으로 증가하여 \( (106.57 \pm 73.40 \mathrm{pg} / \mathrm{ml})\) CPB-off 때 최고치 \(855.52 \pm 5572.48 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}, p<0.001) \)에 도달하였다가 PO-\(24 \mathrm{~h} \) 시기에 감소 하였으나 (\(154.39 \pm83.48 \mathrm{pg} / \mathrm{ml} \)) 기준치보다 여전히 높은 경향을 보였다.</p> <p>IL-10은 항염증성 사이토카인으로서 \( 35 \mathrm{kD} \)의 다당류로 T 및 B 림프구, 단핵구, 호중구, 비만 세포, 흉선 세포 등의 다양한 세포에서 생성된다. IL-10은 혈중 염증성 사이토카인이 증가될 경우 분비가 촉진되어 염증성 사이토카인의 유해한 효과를 희석시키고 방어하는 기능을 한다. 본 연구에서 나타난 체외순환 종료 후 급격한 혈청 IL-10 농도의 상승은 Hövels-Gürich 등의 선행연구와 일치된 양상을 보였는 데, 이들 연구그룹은 혈중 IL-10 농도는 체외순환이 종료되고 protamine 투여 후에 최고치에 도달하였음을 확인하였다. Hong 등 역시 심장수술 시 대동맥 교차 차단 제거 직후와 체외순환 종료 직후 혈중 IL-10의 농도가 가장 높았다고 보고함으로써 본 연구의 결과와 일치되는 소견을 보였다. 이와 같이 선행연구들과 본 연구의 일치된 소견들은 심장수술 시 발생하는 염증반응이 가장 극대화되는 시점이 체외순환 종료 시라는 것을 시사하는 결과이고 이 시기에 항염증 사이토카인인 IL-10의 분비가 상승됨으로써 수술 후 환자의 회복에 도움이 되는 생리학적 보상기전에 근거한다고 해석할 수 있다. 또한 본 실험에 있어 IL-10의 농도가 최고점에 달한 시기에 IL-6의 농도 역시 정점에 달했다는 사실은 이 두 가지 사이토카인 간의 밀접한 면역학적 연결고리나 인과관계가 형성되어 있음을 시사하는 중요한 증거가 될 것이다.</p>