GLP-1과 GIP와 같은 인크레틴 호르몬에 기반한 약물인 liraglutide와 exenatide는 체중 감소 효과가 유사하나, 26주 동안의 비교 연구에서는 liraglutide가 당화혈색소를 더 효과적으로 낮추는 것으로 나타났다. 이 약물들은 단독 사용 또는 다른 약물과 병용하여 사용되며, 26-52주 동안의 복용 결과 체중 증가나 다른 부작용 없이 당화혈색소를 \(0.6-1.1\%\) 감소시키는 것으로 보고되었다. 그러나, 급성 췌장염 발병이 exenatide 치료와 관련이 있는지는 불분명하다.
<h1>치료제 개발의 연구 현황</h1> <p>앞서 설명한 기존의 약물들은 각기 부작용을 지니고 있다. 인슐린 주사제와 설폰요소제는 저혈당증의 위험이 있고 체중이 증가되기 쉬우며 metformin은 소화기 부작용이 있고 신기능에 장애가 있는 환자에게는 사용할 수 없으며, thiazoli-dinedione은 체중증가, 심부전, 골절 등을 유발할 수 있다. 이에 따라 부작용이 적고 효과는 높은 약물 개발을 위한 연구가 활발히 진행 되었는뎨 인슐린 결핍 이외에도 인크레틴 호르몬의 감소 또한 제 2형 당뇨병을 유발 시킨다는 것이 밝혀지면서 인크레틴 관련 약물들이 개발되기 시작하였다. 이 약물들은 혈당에 의존적으로 인슐린 분비를 촉진시키기 때문에 단독 사용시 저혈당이나 체중증가의 위험성이 적을 뿐만 아니라 췌장 베타 세포의 기능을 호전시킨다.</p> <p>인크레틴은 위장관에서 분비되는 호르몬으로, 음식섭취 자극 후 신속하게 췌장 \( \beta \) 세포의 인슐린 분비를 촉진하여 식후의 급격한 혈당 상승을 억제하는 역할을 한다. 대표적 인크레틴 호르몬으로는 GLP-1(glucagon-like peptide-1)과 GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide)가 있다. GLP-1은 하부 소장에 존재하는 L-세포에서 분비되는 아미노산 30 개 길이의 폴리펩티드이고 GIP는 아미노산 42개 길이의 폴리펩티드로 상부 소장의 K-세포에서 분비된다. GLP-1 은 글루카곤 분비를 억제하고 설치류에서는 베타세포의 신생과 증식을 촉진하며 세포사멸을 억제해 베타세포 양을 늘리는 효과가 있다는 것이 입증되었다. 하지만 혈중에 존재하는 DPP-4(dipeptidyl peptidase-4)가 GIP와 GLP-1의 N말단을 분해하여 이 호르몬들은 반감기가 1-2 분으로 매우 짧다. 이러한 문제를 극복하기 위해 DPP-4에 분해되지 않는 GLP-1 유사체와 DPP-4 억제제가 개발되었다.</p> <p>GLP-1 유사체는 GLP-1 보다 GLP-1 수용체에 더 강하게 결합하고 DDP-4에 의해 분해되지 않아 반감기가 길다. 현재 대표적으로 두 종류의 GLP-1 유사체가 있다. Lilly사에서 개발된 Exenatide는 Gila monster의 침샘에서 생성되며, GLP-1과 \( 53 \% \) 의 아미노산 상동성을 갖는다. 하루에 두 번 피하주사 하며, 주로 식후 혈당을 감소시켜 당화혈색소를 \( 0.8-1 \% \)로 낮춘다. Exenatide는 5 년여 간의 치료에서 별다른 문제점을 보이지 않았지만, 투약 초기에\( 30-50 \% \)의 환자가 매스꺼움과 구토 등의 증상을 보였다. 급성 췌장염이 exenatide 치료 중 발생하였다는 보고가 있지만 당뇨병 자체가 급성 췌장염의 위험을 가지고 있어 exenatide의 부작용이라고 단정짓기에는 무리가 있다. 다른 종류의 GLP-1 유사체로는 Novonodisk사에서 개발된 liraglutide가 있다. Liraglutide는 C-16 아실기가 GLP-1분자의 20 번째 아미노산에 통합되어 알부민과 비공유결합을 하기 때문에 DPP-4에 의해 쉅게 분해되지 않는다. 따라서 사람에서 반감기는 11-15시간으로 길어 1일 1회 투여로 효과적이다. Liraglutide는 피하주사하며 exenatide처럼 당화혈색소와 체중을 감소시킨다. Liraglutide와 exenatide는 체중을 감소시키는 효과는 비슷하지만, 26주 간의 비교에서 liraglutide가 당화혈색소를 낮추는 데 더 효과적인 것으로 드러났다. 또한 liraglutide는 부작용이 거의 없고 \( 5-10 \% \)의 환자만이 매스꺼움 증상을 보였다.</p> <p>DPP-4 억제제는 GLP-1의 불활성화를 막음으로써 GLP-1의 내생작용시간을 늘리고 작용 효과를 높인다. 또한 GLP-1을 증가시킬 뿐만 아니라 인슐린 분비 증가와 글루카곤 분비 감소에 따른 GIP 증가 효과도 가지고 있다. DPP-4 억제제는 DPP-4의 촉매부위를 방해하는 작은 분자들이며 경구 복용된다. Sitagliptin은 2006년에 도입되었고 vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin이 그 뒤를 따랐다. 이들 약제들은 단독으로 사용 될 때나 메트포민, 설폰요소제, thiazolidinedione, 인슐린 등과의 병합 요법 모두에서 효과적이며 26-52주 간 복용한 결과 별다른 부작용이나 체중증가를 보이지 않았고 당화혈색소를 \( 0.6-1.1 \% \)감소시켰다. 요약하면, 현재까지 수행된 많은 임상연구에 따르면 인크레틴에 기초한 치료는 혈당을 낮추는 뎨 효과적이고 체중증가나 저혈당증과 같은 부작용이 적어 안전한 치료라고 할 수 있겠다. 그러나, 이들 약제의 장기 투여에 대한 데이터는 적고 DPP-4는 인크레틴 뿐만 아니라 다른 여러 가지 펩티드 기질을 분해하기 때문에 향후 치료 응용에 대해 신중을 기해야 한다.</p>