세계에서 세 번째로 빈번하게 발생하는 대장암은 50대 미만의 사람에서 다수 발병한다. 위장관 경로에는 수많은 미생물이 군집을 이루고 있고, 이 중에서 장내 미생물 균총은 특정 박테리아 종이 염증반응을 촉발시킴으로써 발암과정에 관여하고 있다. 나아가 전염증성 기회감염균의 증가와 butyrate를 생성하는 균의 감소로 인해 발생된 장내 항상성의 불균형과 만성염증이 암의 발생에 주요한 영향을 미친다. 즉 미생물 균총의 불균형에 의해 증가된 즉 장내 미생물 균총의 구성성분, 대사산물, 유전독성물질이 숙주 면역세포, 장 상피세포와 같은 다양한 종류의 세포와 상호작용함으로써 대장암의 발생에 관여하고 있는 것이다.
<h3>대장암(colorectal cancer)</h3><p>위장관 경로에는 수많은 미생물이 군집을 이루고 있고, 이들이 위장관 경로의 암 발생에 직간접적인 영향을 미칠 뿐만 아니라, 미생물 균총으로부터 생성되는 대사물질이 혈액을 타고 다양한 기관에 전달되어 많은 질병의 발생을 유발한다. 그 중에서도 대장암은 장내 미생물 균총과 깊은 상관관계를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 대장암은 세계에서 세 번째로 빈번하게 발생하는 암으로, 50대 미만의 사람에서 발생위험이 높다. 대장암은 유전성 질환으로 알려져 있지만, 이 외에도 식단, 생활습관, 미생물 균총의 구성성분이 대장암 발생에 중요한 영향을 미치고 있다. 항생제를 처리하여 생쥐 내 미생물 균총의 불균형이 발생하였을 때, Luminal과 혈청에서 SCFAs 농도가 감소되고, 대장암 발생과 연관된 histone deacetylase 2 (HDAC2)의 발현이 증가됨이 보고되었다. SCFAs는 박테리아가 저항성 전분(resistant starch)과 식이섬유를 발효시키면서 생성된 주요 대사산물로 신경/면역/내분비 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 게다가, 건강한 사람의 대변과 비교하였을 때 대장암 환자에서 미생물 균총의 다양성이 낮았으며, 대장암 초기 환자와 대장암 후기 환자의 미생물 균총 구성성분에 차이가 났다. 이는 장내 미생물 균총이 대장암의 성장과정에 관여하고 있으며, 나아가 전염증성 기회감염균(proinflammatory opportunistic pathogen)의 증가와 butyrate를 생성하는 균(e.g., Faecalibacterium spp., Blautia spp., Roseburia spp.)의 감소로 인해 발생된 장내 항상성의 불균형과 만성염증이 암의 발생에 주요한 영향을 미치고 있음을 가리킨다. 대장암에 대한 butyrate의 영향에 있어 일치되지 않는 부분이 존재하지만, 장내 미생물 균총의 불균형과 장내 투과성 증가에 의해 초래된 염증이 대장암의 발생과 성장을 촉발시킬 수 있음이 보고되었다. 장내 미생물 균총으로부터 생성된 butyrate가 장내 상피세포와 미생물 균총의 안정성에 중요하다고 알려져 있지만, 몇몇 논문에서는 세포노화를 촉진시킴으로써 대장암의 발생에 관여하고 있음을 보고하고 있다.</p><p>미생물 균총의 불균형에 의해 증가된 특정 박테리아 종이 염증반응을 촉발시킴으로써 발암과정에 관여하고 있다. 대장암 환자에서, F. nucleatum, Bacteroides fragilis (B. fragilis), Escherichia coli, Shigella spp., Enterococcus faecalis, Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis)가 증가되고, Faecalibacterium spp., Blautia spp., Bifidobacterium spp., Roseburia spp.가 유의미하게 감소됨이 여러 연구를 통해 보고되었다. 특히, F. nucleatum이 숙주세포에 결합하는 데 필요한 독성물질인 F. nucleatum adhesin (Fad)이 상피세포, 면역세포와 상호작용함으로써 상피세포 증식과 면역과정 등 발암과정과 관련된 다양한 생리작용을 조절한다. Fad의 구성성분인 FadA와 상피세포의 E-cadherin이 상호작용함에 따라 Wnt/\( \beta \)-catenin signaling과 NF-\( \kappa \)B signaling 과정이 활성화되고, 이는 상피세포의 증식과 전염증성 사이토카인(e.g., IL-8, IL-1\( \beta \), IL-6)의 발현을 향상시킨다. 이와 동일하게, F. nucleatum의 세포구성성분인 LPS가 IL-1\( \beta \), IL-6와 같은 사이토카인의 발현과 세포증식을 유도한다. 또 다른 Fad로 알려진 F. nucleatum의 fibroblast activation protein 2 (Fap2)는 T 세포와 자연살해 세포(natural killer cell)의 tyrosine-based inhibitory motif domain (TIGIT) 수용체에 결합하여 항종양성 면역 반응의 활성화를 억제한다. 이에 더하여, Fap2가 대장암 세포를 포함하여 다양한 종류의 암세포 표면에 있는 galactose N-acetyl-D-galactosamine (Gal-GalNAc)와의 결합을 용이하게 하여 암세포의 성장을 촉진시키며, 화학요법 등 다양한 항암제의 치료효과에 부정적인 영향을 미치고 있다. 이러한 F. nucleatum의 발암과정과 관련된 메커니즘은 앞서 설명한 위암의 발생과정 뿐만 아니라, 다른 종류의 암 발생에도 비슷하게 작용한다. 구강 미생물 균총의 구성성분으로 알려진 F. nucleatum이 대장 종양 조직으로 이동하는 구체적인 기전은 아직 불분명 하지만, 소화계가 아닌 순환계를 통해 대장의 종양 부위에 도달하는 것으로 예측되고 있다. F. nucleatum이 치주질환(periodontal disease)에서 일시적으로 발생하는 세균혈증(bacteremia) 동안에 혈류로 유입되며, 특히 세균 표면의 Fap2를 통해 대장 종양 조직에서 높게 발현된 Gal-GalNAc에 결합하고 있음이 제시되고 있다. 대장암 환자에서 Fusobacterium spp. 다양성의 증가는 대장암 뿐만 아니라, 항암제의 치료효과와 예후에도 부정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 비임상 모델 실험에서 F. nucleaum이 대장암 세포에 발현된 Toll-like receptor 4 (TLR4)를 통해 자가 포식 과정을 활성화시킴으로써 화학항암제로 알려진 ox-aliplatin에 의해 유도되는 세포자살을 방해하고, 이를 통해 대장암 세포가 oxaliplatin에 대해 내성을 가지게 됨을 보고하였다. 또 다른 발암기전으로, 대장암과 관련된 종양 미생물 균총의 또 다른 구성성분인 enterotoxigenic B. fragilis (ETBF)가 암 발생의 위험성을 증가시킨다고 알려진 biofilm을 형성하고, signal transducers and activators of transcription 3 (STAT3)를 활성화 시켜 IL-17과 같은 전염증성 사이토카인을 분비함으로써 염증반응을 촉발시킬 수 있다. ETBF로부터 생성된 B. fragilis toxin (BFT)이 다양한 신호전달과정의 변화 및 ROS의 생성을 유발하며, 이와 비슷하게 E. coli가 유전독성물질인 colibactin의 생성을 유도하여 대장 상피세포의 DNA를 손상시킨다. 따라서, 장내 미생물 균총의 구성성분, 대사산물, 유전독성물질이 숙주 면역세포, 장 상피세포와 같은 다양한 종류의 세포와 상호작용함으로써 대장암의 발생에 관여하고 있다.</p>