CYP2J2 단백질이 종양조직에 생성된 것이 보고된 이후, 표적 항암제 개발을 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. Lafite 등은 CYP2J2 효소 활성에 저해능을 보이는 화합물을 발굴하였고, Chen 등은 이 화합물들이 종양세포의 증식을 억제하고 세포사멸을 유도함을 규명하였다. 120 종의 시판중인 약물을 대상으로 CYP2J2 동효소 저해 활성을 평가한 결과, terfenadine 유도체 몇 종을 포함하여 극소수의 실정이다. 따라서, 표적 항암제 개발에 이용될 수 있는 유효물질(Hit)을 도출하기 위해 인체 CYP2J2 효소 활성에 저해능을 보이는 화합물을 발굴하고자 하고 있다.
<h1>결과 및 고찰</h1> <p>최근 CYP2J2 단백질이 정상조직에 비해 종양조직에 과발현되어 있음이 보고된 이후, CYP2J2 단백을 표적으로 하는 표적 항암제에 대한 연구가 일부 연구자에 의해 활발히 진행되고 있다. Lafite 등은 CYP2]2 효소 활성에 저해능을 보이는 화합물을 terfenadine 유도체로부터 발굴하였으며, Chen 등은 이 화합물들이 종양세포의 증식을 억제 하고, 세포사멸을 유도함을 규명한 바 있다. 그러나, 현재까지 CYP2J2 효소 활성을 억제한다고 알려진 물질은 terfena-done유도체 몇 종을 포함하여 극소수에 불과한 실정이다. 따라서, 본 연구에서는 현재 시판중인 약물을 대상으로 인체 CYP2J2 효소 활성에 저해능을 보이는 화합물을 발굴함으로써, 표적 항암제 후보물질 개발에 이용될 수 있는 유효물질(Hit)을 도출하고자 하였다.</p> <p>시판중인 약물 120 종을 대상으로 CYP2J2 동효소 저해 활성을 평가한 결과, \( 50 \mu \mathrm { M } \) 농도에서 4 종의 약물(aripiprazole, hal-operidol, miconazole 및 terfenadine)이 \( O \)-desmethyl astemi-zole 형성을 \( 50 \% \) 이상 저해하는 것으로 나타났다(Fig. 1). 또한, astemizole을 기질로 사용하였을 경우 이들 4 종의 약물은 농도 의존적으로 CYP2J2 활성을 저해하였는데, haloperidol이 가장 높은 저해능 \( \left ( \mathrm { IC } _ { 50 } =14.5 \mu \mathrm { M } \right ) \) 을 보였고, terfenadine, aripipra-zole, 및 miconazole( \( \left . \mathrm { IC } _ { 50 } =140.3 \mu \mathrm { M } \right ) \) 의 순으로 저해능이 감소 하였다(Table 2, Fig. 2).</p> <p>이들 약물의 CYP2J2 호소 저해 활성의 기질특이성을 조사 하기 위하여, CYP2J2의 다른 기질약물인 ebastine 및 terfena-dine을 대상으로 저해능을 재평가하였다. 그 결과, astemizole에서 가장 큰 저해능을 보였던 haloperidol은 CYP2J2 매개 ebastine 및 terfenadine 대사를 매우 약하게 거해하였으며 \( \left ( \mathrm { IC } _ { 50 } >100 \mu \mathrm { M } \right ) \), 가장 약한 저해능을 보였던 miconazole은 CYP2J2 매개 ebastine 및 terfenadine 대사를 오히려 크게 억제하는 것으로 나타났다( \( \left . \mathrm { IC } _ { 50 }<15 \mu \mathrm { M } \right ) \). Terfenadine 역시 aste-mizole 대사보다는 ebastine 대사를 약 4 배 정도 크게 저해하였는데, terfenadine의 CYP2J2 매개 ebastine hydroxylation 활성 저해능 \( \left ( \mathrm { IC } _ { 50 } =13.6 \mu \mathrm { M } \right ) \) 은 이전에 보고되었던 값 \( \left ( \mathrm { IC } _ { 50 } =8.1 \right . \) \( \mu \mathrm { M } ) \) 과 유사하였다[10]. 본 연구에서 관찰된 기질 특이적 약물 대사효소 활성 저해는 CYP2J2와 유사한 동종의 시토크롤 P450 동효.소에서도 일반적으로 관찰할 수 있는 현상이다. 예로서, CYP2B6의 선택적 저해제인 thio-TEPA는 efavirenz 8-hydroxylation 활성보다 bupropion hydroxylation 활성을 5배 이상 크게 저해함이 보고되었다. 또한, 대표적인 CYP3A 동효소 선택적 저해제인 ketoconazole역시 기질에 따라 10 배 또는 100 배 이상의 차이를 보인다는 것이 보고되기도 하였다.</p>