미생물 균총은 TME에서 면역세포의 작용에 관여하고 있으며, 만성 염증을 유발하여 암세포의 발생과 성장에 관여한다. 장내 미생물에 있어 Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Saccharomyces boulardii 등은 RT와 화학요법으로 치료받는 환자의 점막염 발병과 증상개선에 긍정적인 효과를 가지고 있다. 한편 암치료로 화학요법을 사용하는 경우 미생물 균총의 불균형을 유발해 부작용이 나올 수 있는데, 미생물 균총에 의한 SCFAs와 같은 대사산물이 화학요법에 대한 치료효과의 향상에 기여하는 것이 보고되었다. 한편 면역항암요법으로 미생물 균총을 이용한 경우 미생물 균총의 불균형과 면역반응으로 만성 염증, 악성 변형 결과가 초래될 수 있다.
<h2>항암제의 치료효과와 부작용에 미치는 영향</h2><p>미생물 균총이 TME에서 면역세포의 작용에 관여하고 있으며, 만성 염증을 유발하여 암세포의 발생과 성장에 상당한 영향을 미치고 있음을 앞서 언급한 바 있다. 최근 연구들은 장내 미생물 균총이 전신 면역 반응의 조절과 환자에 대한 방사선 요법과 면역항암요법의 치료효과에 중요한 영향을 미치고 있음을 보여주고 있다. 또한, 장내 미생물 균총 외에도 화학요법과 면역항암요법에 대한 내성에 구강 미생물 균총이 관여하고 있는 것으로 나타난다.</p><h3>방사선 치료(radiotherapy, RT)</h3><p>방사선 치료는 항암치료에 있어서 필수적이지만, 치료효과는 환자마다 상당한 차이를 보이는 것으로 알려져 있다. 최근 연구는 장내 미생물 균총이 전신 면역 반응의 조절에 관여하고 있으며, 결과적으로 환자의 방사선 치료효과에 영향을 미치고 있음을 제시하였다. 항생제 vancomycin을 처리하였을 때, RT에 대한 항암 효과가 향상되었다. 장내 미생물 균총은 RT의 치료효과 뿐만 아니라, RT에 의해 발생된 위장 점막염(mucositis)에도 영향을 미쳤다. 15개의 관련 리뷰논문을 분석한 결과에 따르면 Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus, Brevibacillus brevis, Bifidobacterium infantis, Saccharomyces boulardii가 RT와 화학요법으로 치료받는 환자의 점막염 발병과 증상개선에 긍정적인 효과를 가지고 있는 것으로 나타났다.</p><h3>화학요법(chemotherapy)과 표적치료제(targeted therapy)</h3><p>화학요법은 미생물 균총의 불균형을 유발하며 이는 화학요법의 치료효과와 부작용에 부정적으로 영향을 미친다. 특히, 미생물 균총의 불균형에 의해 야기된 특정 균의 과도한 증식이 화학요법에 대해 내성을 유도하는 것으로 나타난다. 다양한 종류의 암의 성장과 전이 과정에 관여하고 있는 것으로 알려진 F. nucleatum이 자가포식 과정을 활성화시킴으로써 화학요법에 의해 유도되는 암 세포의 사멸을 억제하고, 이를 통해 대장암에서 화학요법에 대한 내성을 유도하는 것으로 확인되었다. 또한, 췌장암 세포 내에서 Gammaproteobacteria가 생성하는 cytidine deaminase에 의해서 gemcitabine이 비활성화 되는 것으로 나타났다.</p><p>흥미롭게도 장내 미생물 균총으로부터 생성된 SCFAs와 같은 대사산물이 화학요법에 대한 치료효과의 향상에 기여할 수 있는 것으로 보고되었다. HDAC2가 높게 발현됨에 따라 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)에서 cisplatin, 흑색종에서 알킬화제(e.g., temozolomide, dacarbazine, fotemustine), 대장암에서 doxorubicin, 교모세포종에서 temozolomide에 대한 민감도가 낮아진다. 마찬가지로, 유방암에서 HDAC2의 과발현이 암세포의 전이와 항암제 내성과 관련된 유전자(multidrug resistance gene)의 발현을 향상시키고 있으며, HDAC2-양성 유방암은 anthracyclines을 포함한 화학요법 치료를 받은 환자의 낮은 생존율과 관련이 있는 것으로 확인되었다. 이렇게 화학요법의 치료효과를 낮추는 데 관여하고 있는 HDAC2의 발현이 미생물 균총으로부터 생성된 SCFAs를 통해 억제되고 있으며, 따라서 장내 미생물 균총이 손상된 암환자의 경우 HDAC 억제제의 투여가 제안되고 있다. 또한, 항생제가 처리된 무균쥐에서 Th17 세포의 수가 감소되었으며 cyclophosphamide에 대해 내성이 발생하였고, 이는 cyclophosphamide의 항암 메커니즘에 미생물 균총이 작용하고 있음을 의미한다.</p><p>장내 미생물 균총이 2세대 항암제로 알려진 표적치료제의 치료효과에도 영향을 미치고 있다. Vascular endothelial growth factor tyrosine kinase inhibitor (VEGF-TKI)와 Bacteroides spp. 범위를 포함하지 않는 항생제를 투여 받은 전이성 신장암 환자와 비교하였을 때, Bacteroide spp. 범위를 포함하는 항생제를 투여 받은 환자의 생존율이 유의미하게 향상하였다. 이는 Bacteroide spp.가 TKI에 대한 치료효과를 저해할 수 있음을 시사한다.</p><h3>면역항암요법(cancer immunotherapy)</h3><p>미생물 균총의 불균형과 미생물 균총으로부터 숙주를 방어하기 위한 면역반응의 불균형이 만성 염증, 악성 변형과 같은 병리학적 결과를 초래할 수 있다. H. pylori-양성 환자에서 Treg cell의 발현이 향상되어 면역반응이 억제되고 있음을 앞서 언급하였다. 장내 미생물 균총이 인체의 면역기능 조절에 관여하고 있으며, 특히 면역관문 억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)의 치료효과에 영향을 미치고 있는 것으로 나타났다. Programmed cell death-1 (PD-1), programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)와 같은 면역관문 단백질은 암세포의 면역회피(immune evasion)에 중요한 역할을 한다. PD-L1이 NSCLC, 흑색종, 위암, 간암, 백혈병 등 다양한 암세포의 표면에 발현되어 있어 T세포의 PD-1과 결합하면 TME에서 PD-1/ PD-L1 과정이 활성화됨으로써 종양면역회피를 돕는다. 또한, 종양세포가 B7 ligand를 발현함으로써 CTLA-4와 결합하여서 T세포의 활성화를 억제한다. 따라서, anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4를 이용하여 T세포의 항암효과를 활성화시킬 수 있다. 이러한 환자의 억제된 면역체계를 활성화하는 접근법은 혈액암과 고형암에서 유의미한 임상효과를 보여주었지만, 암 환자의 상당수가 ICI에 내성을 나타내거나, 일시적으로 반응하는 것으로 보고되고 있다. 이러한 상황에서 장내 미생물 균총이 면역항암요법의 치료효과를 향상시킬 수 있는 새로운 접근방법으로 주목받고 있다.</p><p>ICI에 대한 반응자(responder)와 비반응자(non-responder)는 장내 미생물 균총의 구성에 차이가 있으며, 이를 통해 잠재적으로 ICI 치료효과에 대한 유익균과 유해균을 분류할 수 있다. 이러한 미생물 균총의 구성이 쥐 모델 연구 결과에서도 확인되었으며 항생제가 처리된 무균쥐는 ICI 치료에 반응하지 않는다는 연구결과가 보고되었다. 종합적으로, 앞선 연구결과들은 장내 미생물 균총의 구성이 ICI의 치료효과를 결정하는데 있어서 중추적인 역할을 하고 있음을 시사한다. 미생물 균총 중에서 Bacteroides spp.는 anti-CTLA-4의 치료효과를 나타내는데 필요하며, 세포독성 T세포의 침윤과 interferon gamma (IFN-\( \gamma \))의 생성을 증가시키고 종양내 수지상세포(intratumoral dendritic cell)를 활성화시켜 TME에서 anti-PD-L1의 치료효과를 개선한다. 특히, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium adolescentis를 경구 투여했을 때 종양에 대한 조절 효과가 anti-PD-L1과 동일하다는 연구결과가 있다. 따라서, 항생제, 프로바이오틱스(probiotics) 등을 이용하여 장내 미생물 균총의 조작을 통해 면역관문억제제의 효능을 높이고, 부작용을 줄임으로써 면역항암요법의 내성문제를 해결할 수 있는 새로운 돌파구가 마련될 것으로 기대된다.</p>