유방암 발생의 생체마커인 유방밀도와 안면홍조 현상을 유방암의 위험도를 나타내는 지표로서 이소플라본에의 노출 시에 그 증상들이 억제효과가 있는지를 알아보았다. 우선 주된 인자로써 관련 중재논문을 색인 선별하였고 무작위 이중맹검법으로 조정된 메타분석을 통해 이소플라본 효능, 실험군과 대조군의 평균치의 차이를 대조군의 표준편차로 나눈 효과크기의 비교 및 유의성 검정, 동일한 모집단으로부터 추출된 효과 크기인지에 대한 동질성 효과크기의 판정, 산출된 효과 크기에 대한 연구결과의 신뢰성을 확인하기 위해 Fail-safe N(\( N_{f s} \))통해 신뢰성 검정을 진행하였다.
<h1>재료 및 방법</h1><h2>연구의 설계</h2><p>유방암 발생의 생체마커인 유방밀도와 안면홍조 현상을 분석의 주된 인자로 설정하였다. 유방암의 위험도를 예시하는 유방밀도와 폐경기 증상으로 흔히 나타나는 안면홍조현상의 심각성이 이소플라본에의 노출 시 그 억제효과가 있는지를 해석하였다. 즉 유방밀도와 안면홍조 현상을 이소플라본과 공통 키워드로 선정한 중재논문을 색인 선별하여 메타분석에 의한 효과크기의 산출 결과 얻어진 통계적 수치로 이소플라본의 유방암 항암 효능을 판정하였다.</p><h2>분석 논문의 선정 방법</h2><p>이소플라본이 유방암의 발생이나 암 회복환자 또는 폐경 후의 여성에서 흔히 나타나는 안면홍조현상의 발현에 미치는 연관성을 분석하고자 관련 논문을 수집, 통계분석 하였다. 분석대상 논문은 1995년 4월부터 2010년 9월까지 Medline에서 색인된 논문들로 '이소플라본과 유방밀도 (isoflavone and breast density)', '이소플라본과 안면홍조 (isoflavone and hot flushes)' 등의 검색어로 수집, 선정하였다. 그 결과 1차 수집된 251편의 중재논문 중 유방암의 발생에 미치는 이소플라본의 영향이 69편, 안면홍조의 심각성에 대한 효과가 182편으로 그 가운데 87편이 메타분석에 적용되었다. 선별과정에서 분석대상의 기준에 부합되지 않는 경우, 즉 실험군과 대조군의 구분이 명확하지 않거나 메타분석의 요건에 통계적 수치가 부적합 판정이 된 경우는 제외하였다. 본 메타분석에서의 도입된 중재 논문의 적합요건은 i) 폐경 전, 후 여성을 구분하여 설정한 중재연구, ii) 효과크기의 확인을 통한 실험연구, iii) 위약군을 설정한 중재연구 등이었으며 최종 42편이 선별되었다.</p><h2>이소플라본 효능의 메타분석</h2><p>메타분석은 무작위 이중맹검법으로 조정된, 병행그룹 연구를 통하여 수행되었다. 즉, 대두, 적 클로버, 승마를 원료로 하여 정제된 이소플라본과 대두의 여러 가지 성분이 혼재된 대두추출물을 중재 유형으로 설정하였다. 이들 중재 성분을 투여한 실험군에 대하여 위약군으로서는 비-이소플라본을 투여하였다. 유방밀도의 억제성은 유방영역, 밀집영역, 비밀집영역, 음영백분율 등을, 안면홍조 현상의 증감여부는 홍조의 심화도, 홍조의 발생빈도, 혈관질환 등을 종속변수로 설정하여 이소플라본의 효능을 판정하였다. 이소플라본의 복용량이나 복용기간, 폐경기 전과 후의 복용 시기 등의 요인에 대한 비교 효능도 검정하였다.</p><h2>자료분석에서 효과크기의 측정 및 유의성 검정</h2><p>실험군과 대조군 각각의 평균치의 차이를 대조군의 표준편차로 나눈 값을 ‘효과크기'로 산출하였으며 이것을 표준점 수척도의 측면에서 실험군과 대조군의 평균치로 나타내었다. 선정된 논문에서 실험군과 대조군의 평균, 표준편차 및 그 대상자 수를 적용하여 통계치를 산출하였다. 산출된 효과크기는 대조군이 실험군보다 결과변수의 값이 큰 경우는 양의 값이었으며, 작은 경우는 음의 값으로 표출되었다. 산출된 효과크기의 유의성을 판정하기 위하여는 연구별 효과 크기가 동일하다는 가설을 검정하는 \( U \)통계량 값을 산출하여 확인하였다. \( U \)계량 값은 자유도 1의 카이제곱 분포를 따랐다. 이를 뒷받침하기 위하여 효과 크기의 \( 95 \% \) 신뢰구간을 설정하여 영(0)의 값의 포함 여부를 그림으로 도시하였다. 이 때 영향력이 클수록 신뢰구간이 영(0)의 값에서 멀리 떨어진 수치로 나타났으며, 평균효과가 유효하지 않을 경우는 영의 값이 포함되었다. 효과크기가 0.8 이상이면 큰 효과, 0.5 이상이면 중간 효과, 0.2 이상이면 작은 효과로 해석되었다.</p><h2>동질성 효과크기의 판정법</h2><p>메타분석 결과에서 얻어진 각각의 분석치에서 유도된 효과크기가 과연 동일한 모집단으로부터 추출된 것인가를 우선 판정 하였다. 동질성 검정을 위해서 \( Q \)통계량 값을 계산 하였으며, 이 때 자유도는 \( \kappa-1 \)의 카이제곱 분포를 따랐다( \( \kappa \)는 사례수). 만약 모집단이 동질인가에 대한 가설이 기각되지 않았다면 모집단이 동질이다라는 결론을 내릴 수 있으며 모수효과모형(fixed effects model)을 적용시켰다. 이와 반대로 만약 동질성 검정에서 모집단이 동질인가에 대한 가설이 기각되었다면 모집단이 동질이지 않고 이질이었다라는 결론을 내리게 되었고 이때는 모수효과모형이 아닌 랜덤효과모형(random effects model)을 적용시켰다. 랜덤효과 모형은 효과크기의 산출 시 교정된 역변량 가중치를 사용하였으며, 이때 교정된 역변량 가중치의 값이 음수(-)일 경우에는 이 값을 (0)의 값으로 설정하고 환산하였다.</p><h2>산출된 효과크기에 대한 신뢰성 검정</h2><p>연구결과의 신뢰성을 확인하기 위해서 Fail-safe N(\( N_{f s} \))을 구하였다. 연구결과를 종합하여 효과크기를 산출할 때 출판되지 않은 결과들에 기인된 편향(bias)은 배제하였다. 현재까지의 연구결과들로 산출된 효과크기가 출판되지 않은 결과들에 의해 연구의 효과가 유의하지 않을 경우에는 결론이 다르게 나타날 수도 있다. 즉, 메타분석의 결과로 종합된 효과가 일반적으로 유의한데, 이 결과에 대하여 그저 몇 편의 논문이 추가됨으로써 유의하지 않은 것으로 나타나거나 정반대의 결론이 나타날 수 있는지도 확인하였다. 이때 추가되는 논문수는 Fail-safe N으로 표시하였다.</p><p>추가되는 논문 수 \( N_{f s} \)가 큰 경우에는 숨겨진 논문수가 많지 않으므로 메타분석에 의해 산출된 효과가 신뢰성을 가진 것으로 판정하였다. 그러나 만약 추가되는 논문수가 많거나 효과크기가 0.2보다 작아서 산출되지 않는 경우에는 작은 수의 논문을 추가함으로써 쉽게 다른 결과가 나타날 수도도 있으므로 메타분석으로 산출된 효과크기는 신뢰성이 낮은 것으로 판정하였다. 따라서 \( N_{f s} \)의 값이 클수록 산출된 효과크기의 신뢰도가 높은 것으로 메타분석 결과를 판정하였다.</p>