USP14는 식이 또는 유전적 결핍으로 인해 유도된 비만 마우스의 체중 조절 및 지방간 발생에 주요 역할을 한다는 연구 결과를 보였으며, 이는 DUBs의 역할이 종류에 따라 다르다는 것을 시사한다. 현재 개발 중인 대략 16종의 DUBs 억제제는 대부분 암, 염증, 신경변성 질환 치료를 목표로 하고 있지만, 아직 대사질환을 위한 DUBs 억제제는 개발되지 않았다.
<h2>비만으로 인한 지방간 및 DUBs의 기능</h2> <p>DUBs는 단순히 식이로 인한 과체중, 인슐린 저항성 뿐만 아닌 이로 인한 지방간 발병에도 주요한 역할을 할수 있다고 제안되어왔다(Table 3). 이전의 연구들은 식이 및 유전자 결손으로 인한 다양한 비만유도모델에서 DUBs가 비만으로 인한 지방간 발병 및 간염증으로의 진행 등을 조절할 수 있다고 보고했다. USP14는 식이 유도 혹은 유전적 결핍 유도 비만마우스의 체중을 조절할 뿐만 아니라 비만으로 인한 지방간 발생 및 진행에 주요한 역할을 한다고 제시한 바 있다. USP14의 과발현은 지질 합성 및 축적에 주요한 인자인 fatty acid synthase (FASN) 의 stability를 조절하여 지방간 형성을 촉진하며 이와 반대로 USP14의 결손은 이러한 효과를 역전시킴을 증명하였다. 다른 연구에서는 저농도의 tunicamycin 투여로 유도된 ER stress로 인한 당 내성 및 인슐린 장애에 USP14가 주요한 역할을 할 수 있다고 제시하였다. 상기 연구에서 USP14의 일시적 결손은 tunicamycin에 의한 혈당 상승을 억제하여 항상성 유지에 기여할 수 있음을 보여준다.</p> <p>또 다른 DUBs인 CYLD 또한 지방간 형성에 주요한 역할을 할 수 있음을 마우스, 원숭이, 인간을 대상으로 한 실험을 통해 입증된 바 있다. CYLD의 발현은 지방간의 진행(단순 지방간에서 간세포 괴사 및 염증 반응이 동반된 상태로 진행)에 따라 발현수준이 증가하며 간세포에 특이적으로 CYLD 결손을 유도할 경우 지방간의 발병 및 진행이 억제됨을 확인하였다. 또한 CYLD 는 간세포지질 축적을 유도 인자로 알려진 TAK-1 의 단백질 항상성 유지를 조절함으로써 이러한 지방간을 초래하다고 제시 하였. 이러한 연구들은 DUBs의 한 종류인 CYLD 및 USP14가 식이로 인한 지방간 발병 및 관련한 대사 붕괴에 상당히 주요한 조절인자로써 작용할 수 있다는 직접적인 증거를 제시한다. 또한 이들은 지질 합성 및 축적에 주요한 하위 타겟 유전자의 단백질 항상성 조절 등을 통해 지방간을 유도할 수 있음을 보여주고 있다.</p> <p>한편, USP18의 발현은 식이나 유전적 결함으로 인해야기된 지방간에서 감소하는 경향을 나타넸으며, 이의 간세포 특이적 결손은 지방간으로 인한 염증, 인슐린 저항성 등을 상쇄시킨다고 보고했다. 이러한 결과는 앞서비만을 포함한 지방간과 같은 대사질환에서 대부분의 DUBs 의 역할과 반대되는 역할을 제시함으로써 DUBs 의 종류에 따라 그 역할이 상이할 수 있다는 것을 보여준다.</p> <h2>기타 만성대사질환에서 DUB 의 기능</h2> <p>이외 USP17은 비만으로 인한 혈관질환에서, USP36은 당뇨병성 신장질환에서[27]의 역할 가능성이 제시 된바 있다. USP25은 GLUT4 stability조절을 통해 glucose homeostasis에 주요한 역할을 할 것으로 보고된 바 있으나, 지방세포를 이용한 실험에서의 연구 결과를 한정적으로 제시하고 있으며 관련 후속 연구는 보고된 바 없다. 이러한 몇 가지의 연구보고는 현재 활발히 보고 되고 있는 몇 종의 DUBs를 제외한 기타 다른 종류의 DUBs들 또한 비만 및 관련 대사질환에서 역할을 할 수 있다는 가능성을 제기하고 있다. 이러한 연구 보고를 바탕으로, 아직까지 대사질환에서 기능이 보고되지 않은 혹은 제시된 결과가 한정적인 DUBs의 관한 확장된 개념의 후속 연구 등은 새로운 유전자 치료 타겟을 제공할 수 있는 유망한 연구분야로 부상할 수 있을 것으로 예상된다.</p> <h2>DUB억제제의 대사질환 치료제 개발 가능성</h2> <p>현재까지 개발되고 있는 약 16 종의 DUBs 억제제는 대부분 암, 염증 혹은 신경변성(neurodegeneration) 질환 치료를 목적으로 하고 있어 대사질환 용 DUBs 억제제는 아직까지 개발되지 못한 상황이다. 그러나 지난 세기동안 개발되어 온 다양한 치료제들은 기존 사용 중이던 치료제의 화학적 구조 및 성질을 기반으로 약간의 변형혹은 적용이 이루어 진 점에 미루어 본다면, 비록 다른 질병 치료를 목적으로 개발된 DUBs 억제제라고 할 지라도 향후 대사질환 관련 질병에도 적용될 가능성이 있을것으로 전망된다. 또한 이를 위해서는 대사질환에서 각DUBs 의 역할에 대한 구조학적, 분자적 기능에 대한 기초연구 및 임상연구가 필수적으로 수반되야 할 것으로 사료된다.</p>