에탄올의 반복적인 투여는 간조직, 뇌조직, 폐조직에서도 산화적 유전자 손상을 유발하고, 그로 인한 산화적 유전자 손상은 ALDH2 활성이 결핍된 경우에 더욱 커진다.
<h1>결과 및 고찰</h1> <p>알코올에 의해 발생되는 다양한 질환에서 활성산소의 역할은 매우 중요한 것으로 알려져 있다. Zhang 등은 최근 배양 세포(myocyte)에 아세트알데히드를 노출시키면 활성산소의 생성이 증가된다고 보고하였으며 Isse 등의 연구에서도 Aldh2 knockout 마우스는 wild-type 마우스에 비해 혈중 알데히드 농도가 유의하게 높다고 보고하였다. 본 연구진은 선행연구를 통하여 에탄올을 투여한 마우스의 간조직에서 산화적스트레스와 관련된 각종 지표의 발현정도를 측정하고 ALDH2 효소의 활성에 따른 차이를 평가한 바 있다. 그 결과, ALDH2 효소가 결핍된 마우스의 간조직에서의 각종 산화적스트레스 지표는 ALDH2 wild-type 마우스에 비해 유의하게 높은 것으로 나타나 알코올 기인성 간질환의 발생에 있어서 ALDH2 효소의 활성이 중요한 역할을 할 가능성을 시사해주었다.</p> <p>본 연구에서 ALDH2 \( (+/+) \) 마우스의 경우, 간조직 내의 8-OHdG 농도는 에탄올 투여 전 \( 20.28 \pm 1.46 \mathrm{~ng} / \mathrm{mg} \) DNA에서 에탄올 투여 후에는 \( 22.91 \pm 1.65 \mathrm{~ng} / \mathrm{mg} \) DNA로 유의한 증가를 나타내었다. 반면, ALDH2\((-/-) \) 마우스의 경우는 \( 29.33 \pm 0.94 \)에서 \( 30.25 \pm 3.34 \mathrm{~ng} / \mathrm{mg}\) DNA로 에탄올 투여에 의한 유의한 증가가 관찰되지 않았다. 에탄올을 투여한 ALDH2 \( (-/-) \) 마우스의 간조직 내 8-OHdG 농도가 네 군 중에서 가장 높은 수치를 나타내고도 통계적인 유의성이 관찰되지 않은 이유는 ALDH2 \((-/-)\) control 마우스의 8-OHdG 농도가 워낙 높기 때문이다. 이것은 본 연구진의 선행연구에서도 언급했듯이 ALDH2 결핍에 대한 보상작용으로 CYP2E1 등의 MEOS (microsomal ethanol oxidizing system)의 발현이 체내 에탄올에 의해 증가되어 있고 이로 인해 활성산소의 발생이 더욱 증가된 것으로 생각된다. 마우스 간 조직에서 8-OHdG 농도의 증가가 에탄올 투여에 의한 것인지 아니면 ALDH2 효소 활성의 결핍으로 인한 것인지를 파악하기 위해서 2-way ANOVA를 이용한 통계적 기법으로 확인해 보았다. 그 결과, 간 조직의 8-OHdG 농도변화에는 에탄올 투여도 유의한 영향을 주지만\( (\mathrm{F}=5.16 \), \( \mathrm{p}<0.023)\), ALDH2 효소의 결핍이 더욱 큰 영향을 주었음을 알 수 있다\( (\mathrm{F}=110.65, \mathrm{p}<0.0001) \). 즉, 에탄올의 투여는 간 조직에서 산화적 유전자 손상을 유발하는데, ALDH2 효소가 결핍된 경우는 에탄올에 의한 산화적 손상이 보다 심각해지는 것으로 생각된다.</p> <p>에탄올에 의한 장해는 간조직 뿐만 아니라 뇌조직에도 큰 영향을 준다. 알코올성 치매를 비롯한 많은 뇌질환이 알코올과 관련이 있다고 알려져 있으며 이러한 질병들 중에서 상당수는 산화적 스트레스와 관련이 있다고 보고된 바 있다. 이러한 사실을 미루어보면, ALDH2 효소가 결핍된 사람은 에탄올에 의한 뇌손상이 ALDH2 효소가 결핍되지 않은 사람에 비해 클 가능성이 높다. 본 연구에서 ALDH2 \( (+/+) \) 마우스의 경우, 뇌조직 내의 8-OHdG 농도는 에탄올 투여 전 \( 20.70 \pm 4.65 \mathrm{~ng} / \mathrm{mg} \) DNA에서 에탄올 투여 후에는 \( 23.53 \pm 3.78 \mathrm{~ng} / \mathrm{mg} \) DNA로 소량 증가한 반면, ALDH2 \( (-/ -)\) 마우스의 경우는 \( 19.13 \pm 2.22 \)에서 \( 25.99 \pm 5.57 \mathrm{~ng} / \mathrm{mg} \) DNA로 에탄올 투여에 의해 유의한 증가가 관찰되어 ALDH2 \((-/-) \) 마우스가 에탄올 투여에 의한 산화적 유전자 손상이 더 큰 것으로 나타났다. 그러나 2-way ANOVA 분석 결과는 뇌 조직의 8-OHdG가 에탄올에 의해서는 유의하게 증가하지만 ALDH2 효소의 활성은 8-OHdG 농도 증가에 영향을 주지 않는 것으로 나타났다.</p> <p>알코올과 폐질환과의 관련성도 비교적 많은 연구가 진행되어 보고되었으며, 그 기전 중 산화적 스트레스와 관련이 있다는 연구결과도 많다. 게다가 ALDH2 효소가 결핍된 사람의 폐암 발생 위험도가 ALDH2가 결핍되지 않은 사람에 비해 8.2배나 높다는 연구결과는 에탄올에 의한 산화적 스트레스가 폐조직에서의 손상을 유발하고 암을 비롯한 각종 질환을 발생시킬 가능성이 높다. 본 연구에서 ALDH2 \( (+/+) \) 마우스의 경우, 폐조직 내의 8-OHdG 농도는 에탄올 투여 전 \( 18.52 \pm 2.15 \mathrm{~ng} / \mathrm{mg}\) DNA에서 에탄올 투여 후에는 \( 20.23 \pm 3.83 \mathrm{~ng} / \mathrm{mg} \) DNA로 유의하지는 않았으나 다소 증가 하는 경향을 보였다. 반면, ALDH2 \((-/-) \) 마우스의 경우는 \( 19.52 \pm 3.17 \)에서 \( 24.92 \pm 3.99 \mathrm{~ng} / \mathrm{mg} \) DNA로 에탄올 투여에 의한 유의한 증가가 관찰되었다. 폐조직에서의 8-OHdG 농도는 2-way ANOVA의 결과에서 보는 바와 같이 에탄올 투여 뿐 아니라 Aldh2 genotype에 따라서도 유의하게 영향을 받고 있음을 알 수 있다. 이 결과는 에탄올의 반복투여가 마우스의 폐조직에서 산화적 유전자 손상을 유발하고 이러한 유전자 손상은 ALDH2 효소가 결핍된 경우에 더욱 심각해짐을 의미한다. 물론, 추가적인 연구가 진행되어야만 확실한 기전이 밝혀지겠지만 본 연구의 결과는 폐암 발생률과 ALDH2 효소와의 관련성을 설명해주는 하나의 근거가 될 수 있다는 점에서 중요한 의미를 갖는 것으로 생각된다.</p> <p>이상의 결과를 종합해 보면, 에탄올의 반복적인 투여는 간조직 뿐 아니라 뇌조직과 폐조직에서도 산화적 유전자 손상을 유발하는 것이 확인되었으며, 적어도 에탄올에 의한 간조직과 폐조직에서의 산화적 유전자 손상은 ALDH2 활성이 결핍된 경우에 더욱 커지는 것으로 조사되었다. 본 연구의 결과는 ALDH2 효소가 결핍 된 사람에서 각종 암발생 위험도가 크게 나타나는 이유를 규명하는데 매우 중요한 근거자료로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.</p>