병원성 곰팡이의 병원성결정인자는 숙주 내의 특정한 환경에서 그 발현 및 생성량이 조절되며, 다양한 병원성결정인자의 발현을 가장 직접적으로 조절하는 인자가 전사조절인자는 대부분은 곰팡이의 생존, 분화 및 병원력 조절에 큰 영향을 준다.
<h2>C. neoformans 전사조절인자(Transcription factor)에 대한 연구</h2> <p>병원성 곰팡이의 병원성결정인자(virulence factor)는 숙주 내의 특정한 환경에서 그 발현 및 생성량이 조절되며, 대부분은 곰팡이의 생존, 분화 및 병원력 조절에 큰 영향을 준다. 이러한 다양한 병원성결정인자의 발현을 가장 직접적으로 조절하는 인자가 전사조절인자(Transcription Factor, TF) 이다. 지금까지 동물식물 병원성 곰팡이에서 다양한 전사조 절인자들이 개별적으로 연구되어 왔으나 아직 이들 신호전달물질을 타깃으로 하는 항곰팡이 신약의 개발은 극히 미미한 상태이다. 그 주된 이유는 지금까지의 연구가 이미 다른 종에서 보고된 사실을 바탕으로 한 진화적으로 보전된 신호 전달의 핵심 유전자/단백질의 연구에 치중되어 이들 병원성 곰팡이의 특이적인 신호전달인자는 극히 제한적으로만 보고 되고 있기 때문이다. C. neoformans의 신호전달네트워크 내에서 중심적인 역할을 담당하는 신호전달인자들은 진화적으로 잘 보전되어 있으나, 최종적인 신호전달의 역할을 담당한 전사조절인자들의 경우는 다른 종들에게서 ortholog가 많이 발견되지 않아, 이 부분이 C. neoformans의 특이적 병원성 조절의 결정적인 단서를 가지고 있다고 유추할 수 있다. 최근의 보고에 따르면, C. neoformans에는 최소 184 개의 전사조절인자들이 존재하는 것으로 예측되었다(DBD: Trans-cription factor prediction database, www.transcriptionfactor. org). 따라서 반용선 교수 연구실에서는 전체 유전체수준에서 전사조절인자 톡이적인 focused mutant library를 구축하여, 이들의 기능적 역할을 생장, 분화, 대사 및 병원성 조절의 측면에서 분석 및 규명하여 통합적이고 종합적인 C. neoformans의 대사 및 신호전달네트워크의 구축을 목표로하여 연구를 진행하고 있다. 이러한 병원성곰팡이의 전사조절인자들의 기능을 종합적으로 규명할 수 있다면 생장, 분화, 생식, 대사 및 신호전달과 관련된 복잡하고 상호 연계성이 있는 세포내의 활동을 이해할 수 있음은 물론 장기적으로 새로운 차원의 항크립토코쿠스 및 항곰팡이 신약 개발의 초석이 될 것이다.</p> <h2>Signaling pathway 연구를 이용한 새로운 함진균 치료법의 개발</h2> <p>항크립토코커스 및 항곰팡이 치료제는 개발이 상당히 어렵고, 따라서 항세균 치료제에 비하여 그 종류와 개수가 매 우 적다. 그 결정적인 이유는 곰팡이/효모가 기본적으로 인간세포와 거의 동일한 진핵세포의 구조를 가지고 있기 때문에 알려진 곰팡이 특이적인 타깃의 개수가 원핵세포인 세균의 특이적인 개수보다 훨씬 적기 때문이다. 따라서 곰팡이의 생장과 병원성 조절에 영향을 끼치는 새로운 타깃 유전자/단백질을 도출하는 것이 급선무라고 할 수 있다.</p> <p>최근에 반용선 교수 연구실에서는 2009년 Eukaryotic cell 지에 발표한 논문을 통해 C. neoformans의 HOG pathway 를 타깃으로 한 새로운 차원의 항크립토코쿠스중 및 항곰팡이 치료제 개발의 가능성을 제시하였다. 이 연구에서는 HOG pathway 변이균인 \( \operatorname{hog} 1 \Delta, \operatorname{ssk} 1 \Delta, \operatorname{skn} 7 \Delta \) 변이균 및 야생형 H99균과 DNA microarray를 이용한 비교전사체분석을 실시하여 HOG pathway 타깃유전자를 규명하였다. 이 연구에서 가장 훙미로운 발견은 많은 ergosterol 합성관련 유전자들이 HOG pathway 변이체에서 그 발현이 증가하고, 실제 세포 내 ergosterol 함량 역시 증가한다는 사실이다. 따라서 HOG pathway 변이체는 ergosterol에 binding하는 Ampho-tericin B에 대한 감수성이 급격히 증가하는 현상을 발견하였다. 이러한 발견은 HOG pathway의 inhibitor와 Ampho-tericin B의 복합치료요법(combination therapy)이 매우 효과적인 Cryptococcosis의 치료제가 될 수 있다는 것을 의미한다.</p> <p>또한 반용선 교수 연구실에서는 2010년에 Eukaryotic Cell 지 3월호에 스포트라이트 논문으로 선정된 Ras/cAMP pathway의 DNA microarray를 이용한 비교전사체연구를 통해 Ras/cAMP pahway를 타깃으로 한 새로운 차원의 항크립 토코쿠스중 및 항곰팡이 치료제 개발의 가능성을 제시하였다. 이 연구에서 밝혀진 흥미로운 사실은 HOG pathway와는 달리 Ras/cAMP pathway 변이균들은 ergosterol유전자의 발현과 함량과는 관계없이 매우 중가된 Amphotericin B 감수성을 보였다는 것이다. 이 때문에 HOG pathway와 Ras/ cAMP pathway의 이중변이균은 각각의 단일 변이균보다 매우 낮은 농도의 Amphotericin B에도 큰 감수성을 보였다. 또한 Azole 계열의 drug에는 resistance를 보이던 HOG pathway 변이균이 cAMP pathway 유전자가 이중변이 되었을 때는 매우 높은 감수성을 보이는 것이 관찰되었다. 이것은 IIOG 및 Ras/cAMP 신호전달체나의 주요한 단배질을 동시에 저해할 수 있는 inhibitor 들과 Amphotericin B 혹은 \( \Lambda \) zole 계 치료제의 복합치료법의 효율성을 극대화 시킬 수 있다는 것을 의미한다.</p>