경구내성은 경구로 투여되는 백신에서도 예외가 될 수 없기 때문에 경구백신은 보조제를 통해 백신 항원에 대한 경구 내성을 극복해야 하는데 점막면역 활성제로 사용하고자 하는 물질은 주로 선천성과 후천성 면역반응의 연결고리 물질로 TLR의 ligand나 antagonist들이 주로 이용되고 또 saponin, cytokine 및 bacteria 독소 등이 이용되고 있다.점막면역 활성제는 점막 전달 시스템은 항원을 점막면역계에 직접 전달하는 운반체의 기능을 할 수 있어 작용이 더욱 구체적이고 특이해서 최근엔 nanoparticle을 이용한 다양한 전달 시스템도 개발되고 있다.
<h1>점막면역 활성제 (Immunostimulant)</h1> <p>경구로 투여되는 물질들에 대해 유도되는 경구내성은 경구로 투여되는 백신에서도 예외가 될 수 없기 때문에 경구백신은 보조제를 통해 백신 항원에 대한 경구 내성을 극복해야 한다. Immunostimulant로 사용하고자 하는 물질은 주로 선천성 (innate)과 후천성 (adaptive) 면역반응의 연결고리 물질로 Toll-like receptor (TLR)의 ligand나 antagonist들이 주로 이용되며, 이외에도 saponin, cytokine 및 bacteria 독소 등이 이용되고 있다 (Reed et al. 2009). 이들 중 점막 면역반응 유도에 응용되는 가장 잘 알려진 TLR ligand로는 CpG ODN이 있는데, CpG DNA는 TLR \(9 \)의 ligand로 Th \(1 \), Th \(2 \) 및 CTL 반응들을 유도할 뿐 아니라 narutal killer (NK) cell을 활성화시킨다. 한편, 또 다른 예인 lipopolysaccharide (LPS)는 TLR \(4 \)의 ligand이며, helper T cell을 활성화시키는데, 일반적으로 점막의 상피세포는TLR \(4 \)를 발현하지 않아 LPS의 점막면역 stimulant로서의 기능에 회의적인 시각이 있었으나 M cell에서 TLR \(4 \)가 특이적으로 발현된다는 보고가 있어 이의 효용성이 인정되고 있다. Saponin은 천연 계면활성제로 Quil-A, QS- \(21 \), 그리고 ISCOM 등이 해당되는데, 이들 중 일부는 독성을 보이지만 강한 T cell 면역반응을 유도할 뿐 아니라 항원에 대한 memory 면역반응을 증진시키는 효과도 보인다(Bevan 2004; Chwalek et al. 2006).</p> <h1>점막 전달 시스템 (mucosal delivery system, vehicle)</h1> <p>점막면역 활성제는 항원과 같이 투여하여 점막면역 반응의 증진을 기대하는데 비하여 점막 전달 시스템은 항원을 점막면역계에 직접 전달하는 운반체의 기능을 할 수 있어 작용이 더욱 구체적이고 특이적이라 할 수 있다. 경구 백신의 효율을 높이기 위한 백신 운반체로 불활성화 된 병원균을 사용하려는 연구가 시도되었으며 (Blanco et al. 2008), 최근에는 nanoparticle을 이용한 다양한 전달 시스템이 개발되고 있다 (Chadwick et al. 2010). 그 중 가장 잘 알려진 전달 시스템은 liposome 과 immunostimulation complex (ISCOM)인데 (Reed et al. 2009), 이들은 lipid를 기반으로 하는 구조로서 항원을 lipid 안쪽에 가두어 세포막의 소수성 특징을 이용하여 항원을 전달한다. 한편, biodegradable particle이나 nanoparticle 중 작은 크기의 particle은 세포막 안으로 쉽게 진입할 수 있고, particle 특성에 의하여 APC 에 의하여 잘 uptake 되기 때문에 백신전달을 위한 운반체로 효과적인 기능을 수행할 수 있다고 보고 있다 (Chadwick et al. 2010). 또한, 점막면역 보조제로 알려진 chitosan은 epithelial cell에 큰 손상을 초래하는 위험 부담을 가지지만 점막 epithelial cell의 occludin과 zonula occludin protein \(1 \) 에 대한 인식을 통한 tight junction opening 을 통하여 백신을 전달하는 효능을 보인다 (Mishra et al. 2010).</p>