신경 퇴행 질환인 영아형 바텐병은 PPT1의 기능상실에 기인한다. PPT1의 기능상실로 인해 소포체 내에 (UPR이 발생하고 소포체 스트레스를 통해 항상성이 붕괴되며 최종적으로 세포사멸까지도 진행된다. calmodulin 결합 단백질인 neurogranin가 인산화되면 calmodulin과의 친화력을 감소시키며 활성에 영향을 미친다. 본 논문에서는 neurogranin이 쥐의 뇌에서 발현되는 수준, 인산화된 neurogranin의 수준, 인산화된 neurogranin에 산화스트레스와 항산화제가 미치는 영향에 대해 알아본다.
<h1>서 론</h1><p>Neuronal ceroid lipofuscinoses (NCLs)는 바텐병(Battendisease)이라 불리며, 12,500명 당 1명의 발병률을 가진 신경퇴행 축적 질환(neurodegenerative storage disease)이다. 영아형 바텐병(early onset of Batten disease, EBD)은 Ceroid Lipofuscinosis, Neuronal 1 (CLN1) 유전자의 산물인 palmi-toyl-protein thioesterase 1 (PPT1)의 기능상실로 인해 신경 퇴행 질환인 영아형 바텐병으로 유도되며, 다양한 형태의NCLs 중에서도 가장 치명적이고 파괴적인 질병으로 인구 10,000명 당 1명의 발병률과 70명 중 1명이 보인자 빈도를 보이며, 핀란드 사람에게서 많이 보고되고, 출생 후 약 6~24 개월 이내에 발병한다. 영아형 바텐병은 리소좀(lysosome)에 ceroid (thioesterified polypeptides)라는 waste product가 비정상적으로 축적 되어지는 증상을 보인다. 현재까지 다양한 연구 결과를 통해 영아형 바텐병 환자에서 PPT1 효소의 불활성과 수송의 중단을 이끄는 다수의 missense mutation 및 nonsense mutation 들이 보고 되어졌다.</p><p>PPT1 은 수용성 리소좀 가수분해효소(soluble lysosomal hydrolases)로 생체내의 거대분자(macromolecules)들을 분해하는 것으로 예상되지만 현재까지 PPT1의 기질은 명확하게 확인되지 않았고, 또한 PPT1 knockout mice(EBD KO)와 이의 대조군인 wild type mice (WT)를 이용한 실험에서, PPT1은 S-acylated 단백질의 분해대사에 관여하는 soluble lysosomal enzymes으로 S-acylated (palmitoylated)된 단백질 분해를 촉진하기 위해서 단백질에서 thioester 결합의 절단을 촉진하여 palmitate 잔기를 제거하는 역할을 수행한다. 이러한 PPT1의 기능상실로 인해 소포체(endoplasmic reticulum, ER)내에 unfolding protein re-sponse (UPR)이 발생하고 소포체 스트레스(ER stress)를 유발하며, 발생된 소포체 스트레스는 소포체 내 \( \mathrm{Ca}^{2+} \)의 항상성을 붕괴하여 \( \mathrm{Ca}^{2+} \) 방출을 유도하고 최종적으로 세포사멸(apoptosis)을 유도한다는 사실이 보고되었으나, 아직 그 명확한 발병기전 및 치료 방법이 발견되어지지 않고 있다.</p><p>Neurogranin은 calmodulin 결합 단백질로서 RC3, p17 또는 BICK라 불리며 cerebral cortex, hippocampus, amygdale 및 basal ganglia 등 뇌에서 풍부하게 발현된다. Neurogranin은 78개의 아미노산으로 이루어져 있으며, pro-tein kinase C (PKC) 신호전달 경로에 관여하며, dendritic spine 및 시냅스 가소성(Synaptic Plasticity)형성과정에 참여하며 시냅스 말단에서 \( \mathrm{Ca}^{2+} \) 부족 시 calmodulin과 결합하는 것으로 알려져 있다. 또한 인산화된 neurogranin은 neurogranin과 결합하는 calmodulin과의 친화력을 감소시키며, ischemic (국소빈혈), hypoxic (혈중산소감소) 등의 조절자로서 역할을 수행할 뿐 아니라, calmodulin에 의존적인 nitric oxide synthase (NOS), calmodulin protein kinase II (CaMkII) 및 adenylate cyclase (AC) 등의 활성에 영향을 미친다.</p><p>최근 EBD KO에서 소포체 스트레스 발생이 활성산소 (reactive oxygen species, ROS)의 생산을 증가시켜 \( \mathrm{Ca}^{2+} \)의 항상성에 혼란을 야기하며 미토콘드리아 막(mitochondria membrane)을 불안정 하게 하여 caspase-9이 활성화 되어 최종적으로 세포사멸을 유도 또는 가속화 한다는 결과가 보고되어 있다. 이를 바탕으로 본 논문에서는 \( \mathrm{Ca}^{2+} \) 부족에 의해 결합하는 calmodulin 결합 단백질인 neurogranin이 WT과 EBD KO 쥐의 뇌에서 발현되는 수준과 인산화된 neurogranin의 수준, 그리고 산화스트레스와 항산화제가 인산화된 neuro-granin에 어떠한 효과를 나타내는지 알아보고자 한다.</p>