콜레스테롤과 lipid 대사에 중요한 LXRa와 LXRß는 간 조직과 adipose tissue, macrophage에서 많이 발현되지만 adipocity와 lipogenesis에서의 역할이 모호하기 때문에 추가적인 연구가 필요하다. 진핵세포의 mRNA 전사는 Pol II가 작용하는데, 이는 Mediator coactivator complex에 의해 조절된다. 이 중 MED1은 in vitro에서 adipocyte의 형질전환에 중요한 역할을 한다고 알려졌지만 in vivo 모델에서는 adipose expansion과 lipogenesis에 중요한 것으로 알려져 추가적인 모델 연구가 필요하다. adipose tissue는 embryonic development 이후 양적인 성장을 하는데, 이는 식이에 따라 영향을 받는다. 따라서 인간의 저탄고지 식이가 살을 빼는 식단으로 각광받고 있으며 이에 따른 분자기전연구가 필요하다.
<h2>LXRs</h2><p>Oxysterol에 의해 활성화되는 nuclear receptor LXRs는 이름에서 알 수 있듯이 간에서 발견이 되었고, 콜레스테롤과 lip-id 대사에 중요한 것으로 알려져 왔다. LXRß의 경우 조직 전반적으로 발현되며, LXRa는 간과 adipose tissue, macrophage (대식세포)에서 많이 발현된다. 마우스 간조직 및 간세포에서 LXRs은 DNL 유전자인 Srebf1c와 Fasn 유전자 promoter에 결합하고 lipogenesis 최종 산물인 TG 합성을 유발하여 지방간 현상을 야기한다. 또한 whole body Lxrs double KO 마우스의 경우 비만 모델인 ob/ob 에서 지방간 형성이 잘 되지 않기 때문에, 결론적으로 간에서 핵심 lipogenic TFs로 작용한다고 볼 수 있다. 그러나 간의 형질과는 다르게 whole body Lxrs double KO 마우스의 adipose tissue 양은 오히려 증가하고 DNL 유전자 발현도 증가하는 것으로 보고되었다. 또한 Adipoq-Cre를 이용한 Lxra KO 마우스에서도 adipose tissue 양이 오히려 증가하였다. 따라서 adipocyte와 lipogenesis에서 LXRs 역할은 모호하며 향후 추가적인 연구가 필요한 실정이다.</p><h2>Mediator coactivator complex</h2><p>진핵세포(eukaryotes)에서 mRNA 전사에는 RNA poly-merase II (Pol II)가 작용하는데, RNA Pol II에 의한 전사과정의 조절 인자로 chromatin remodelers, histone modifiers와 더불어 Mediator coactivator complex가 중요한 역할을 한다. 포유동물에서 대략 30개의 subunits로 구성되어 있는 Mediator complex는 일반적으로 enhancer에 결합하는 TFs와 promoter쪽의 basal transcriptional machinery 연계 RNA Pol II와의 다리역할을 하는 것으로 알려졌다. 특별히 enhancer 의 마커로 사용되는 Mediator subunit 1 (MED1)의 경우 in vitro 세포배양 모델에서 PPAR \( \gamma \) 에 의한 adipocyte로 형질전환 되는데 중요한 것으로 보고되었으나, in vivo 마우스 모델을 이용한 최근 연구결과에 의하면 adipose expansion에서 lipogenesis coactivator로 작용하는 것으로 알려졌다. 흥미롭게도 기존의 일반적인 전사조절에 Mediator complex가 핵심적으로 작용하기 때문에 MED1이 당연히 early phase of adipogenesis에 중요할 것이라는 기대와는 달리, MED1은 adipose development에는 중요한 역할을 하지 않고 lipo-genesis와 adipose tissue expansion에 핵심적으로 작용하였다. 흥미롭게도 adipocyte 특이적인 Med1 KO 마우스는 심각한 lipodystrophy 병변을 보였다. 분자기전 측면에서 MED1 매개 DNL 유전자 발현에는 lipogenic TF ChREBP와 SREBP1a의 enhancer 결합에 따른 Mediator recruitment가 중요하다는 것이 밝혀졌다. 한편 다른 Mediator subunit인 MED15는 SREBPla와 in vitro 상에서 결합하고 인간세포주에서 Fasn 유전자 발현에 중요한 것도 알려졌다. Cyclin-de-pendent kinase 8(CDK8) 과 Cyclin C는 Mediator complex를 억제하여 DNL을 감소시키며, 마우스의 nutrients 식이 조절에 따라 Mediator와 결합력이 달라지는 것이 보고되었다. 그러므로 Adipocyte에서 DNL 유전자 전사조절의 분자기전에서 lipogeneis coactivator 역할 규명을 위해, 추가적인 Mediator subunit을 타겟으로 하는 in vivo 모델 연구가 중요하다고 할 수 있다.</p><h2>Adipose expansion과 lipogenesis</h2><p>대부분의 동물의 조직과 기관이 그러하듯, adipose tissue 역시 postnatal development 과정을 거친다. 태어나기 전 발생과정인 embryonic development 이후 adipose tissue는 계속해서 양적인 성장을 하는데 이러한 현상을 adipose expansion 이라고 하며 특히 WAT에서 두드러지게 일어난다. Adipose tissue는 식이에 따라 adipogenesis와 lipogenesis가 영향을 받고 이에 따라 adipocyte turnover가 일어나는 급격한 변화를 보인다. 특히 실험실의 마우스의 경우 눈을 뜨는 시점인 태어난지 2주 후부터 고단백질 및 고지방 maternal breast milk feed period에서 실험실 환경에서 제공되는 carbohydrate rich-diet인 사료로 식이가 전환되고 nutrients 관점에서 급격한 변화가 일어난다. 따라서 태어난 지 한달 후 weaning (젖떼기) 시기가 되면 nutrients에 가장 민감한 조직과 기관인 adi-pose tissue와 간을 중심으로 fatty acid synthesis와 lipogenic enzyme 활성화가 증가한다. 최근 연구결과에 의하면, 마우스의 adipocyte 특이적 RNA-Seq (전사체 분석)에서 post-natal adipose expansion 과정동안 lipogenesis enzyme의 발현이 특이적으로 증가하는 것이 보고 되었다. 이것은 adi-pose expansion에 있어, 탄수화물 유래 포도당 대사산물에 의해 활성화되는 lipogenic TF ChREBP와 인슐린 분비에 의해 활성화되는 lipogenic TF SREBP1매개 DNL 유전자 발현의 영향으로 생각된다. 비단 마우스 postnatal adipose expansion 과정 외에도, 인간의 저탄고지(ketogenic) 식이(low carbohy-drate - high fat diet 또는 ketogenic diet)가 살을 빼는 식단으로 최근 각광받는 분자적 원인이 되지 않을까 생각해 볼 수 있다. 향후 이러한 특이적인 식이에 따른 adipose expansion의 생리현상 및 분자기전연구가 필요할 것으로 생각된다.</p>