역학조사를 통해 아시아 여성의 유방암 발생률이 낮음을 확인하였고, 이는 아시아인들이 수 천년동안 대두의 발효식품을 사용하여 왔음에 기인하는 것으로 추정되고 있기 때문에 이소플라본의 항암작용에 대한 관심은 지속적으로 이루어졌다. 이소플라본의 항암작용은 에스트로겐 또는 항에스토로겐으로서의 활성 이외에도 티로신 키나아제의 저해, 항산화활성, 퍼옥시좀 증식자등의 조절인자와 연관있는 것으로 알려져있다. 그러나 이소플라본이 실제의 화학요법제로, 항에스트로겐으로, 또는 단순한 건강식이를 지칭하는 생화학적 마커로서 그 작용성을 나타내는 것인지도 불명확하기 때문에 본 논문은 이소플라본이 실제로 유방암 발생을 억제시키는 지의 여부를 확인하기 위한 실험을 설계하였다.
<p>유방암의 발생률은 아시아 여성이 서구 여성에 비해 현저히 낮음이 역학조사에서 확인되었다. 이는 아시아인들이 수 천년동안 대두의 발효식품을 사용하여 왔음에 기인된 것으로 추정되고 있다. 왜냐하면 대두가 미국이나 유럽에서는 18세기 이후 경작되었으며, 보다 명확한 것은 서구로 이민 간 일본인의 경우 몇 세대만 지나면 서구의 대조군과 동일 수준으로 유방암 발생률이 증가한다는 점에서 암의 발병요인을 식이성 변화와 연관지어 유추하였기 때문이다. 특히 아시아 여성들의 낮은 유방암 발생빈도를 유전성, 섬유성 식이, 저지방 식품의 섭취 등에 기인시켰으나, 가장 주된 요인은 대두 이소플라본의 다량 섭취로 인하여 항 에스트로겐 성분에의 다량 노출 때문인 것으로 예상하였다.</p><p>식이성 대두 또는 적클로버의 이소플라본 성분이 에스트로겐 결핍 증세를 수식, 보완할 수 있는지의 여부는 아직도 명확하게 입증되지 않았다. 더욱이 이소플라본의 효능에 대한 최근의 총설에서 유방밀도의 감소효과나 폐경성 안면홍조의 억제능에 대해서는 아직도 많은 의문점이 제시되기 때문이다. 특히 이소플라본의 항암작용은 에스트로겐 또는 항에스토로겐으로서의 활성 이외에도 티로신 키나아제의 저해, 항산화활성, 퍼옥시좀 증식자의 조절인자와의 결합과 활성화, 스테로이드 생합성효소의 저해, 내츄럴 킬러세포의 기능 강화에 의한 T-세포군의 활성화, 암전이의 저해 등의 활성과도 연관시켜 동양여성에서 호르몬 의존성 유방암이 낮은 이유를 설명하고 있다.</p><p>그러나 이러한 활성에도 불구하고 대두 이소플라본에의 과다노출이 유방암을 억제할 수 있는가의 여부는 아직도 명확하지 않다. 이소플라본은 다양한 약학적 성질로서 그 함량에 따라 유방암에 대한 예방 저해 효과가 다양하게 나타나지만, 실제 역학 조사에서 피토에스트로겐의 유방암 저해 효과는 불명확하다. 특히 그 효능면에서 유방암과의 상관관계가 전혀 없다, 약간 있다, 또는 아주 높다 등의 다양한 결과가 제시되어 왔다. 이와 같이 수많은 관련 연구에도 불구하고 이소플라본이 실제의 화학요법제로, 항에스트로겐으로, 또는 단순한 건강식이를 지칭하는 생화학적 마커로서 그 작용성을 나타내는 것인지도 불명확하다. 다만 복용시점에서의 실험동물 또는 타깃 장기, 세포주의 에스트로겐 수용체(Estrogen Receptor, ER) \( \alpha \) 또는 \( \beta \)의 차등적 발현여부나 조건, 복용기간, 총복용량 및 1회 복용량, 복용빈도, 연령 또는 폐경 전 후에 따른 내인성 에스트로겐의 수준 등에 따라 이소플라본의 효능이 현저하게 다르게 나타났다. 특히 투여량에서 실제 자연식품의 섭취 시 얻어지는 생리학적인 농도가 아니고 과다복용량에 의존하는 약리학적 농도에서 실험을 수행하였기 때문에 생리학적 농도와는 동 떨어진 생체반응으로 간주될 수도 있었다.</p><p>난소 적출 누드마우스에서 에스트로겐 감수성 유방암 세포가 제니스타인에 의해 생장이 자극되었다든가, 폐경기 유방암 환자의 약 \( 2/3 \)가 에스트로겐 감수성임을 감안할 때 유방암 환자 또는 고위험군은 대두식품이나 제니스타인 첨가제를 피해야 할 수도 있다. 그러나 이는 동양여성이 서양에 비하여 유방암의 발생빈도가 현저히 낮다는 역학적 측면에서 볼 때 논리적으로 설득력이 약하다. 또 in vitro에서 제니스타인은 유방암의 증식을 고농도 \( (>10 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}) \)에서는 억제 하지만 저농도 \( (<10 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}) \)에서는 자극한다든가, 다량 섭취 조건하에서도 유방암 발생률이 억제된다 또는 그 효과가 미미하다는 상반된 결과가 도출되기도 하여 혼란이 가중되어 왔다. 예를 들면 일본 여성 24,226명에게 이소플라본을 10년 이상 식이 섭취 시키면서 유방암과의 연관성을 추적한 바, 새로운 암환자가 144건이나 발생하였다. 이들을 혈장의 제니스타인 수준에 따라 계층화하였던 바, 제니스타인 풍부 식이와 유방암의 위험도 간에는 역상관관계가 확인되었다. 그러나 이식 유방암에 대한 in vitro 실험에서는 제니스타인이 유방암에 대하여 특이한 억제효과를 나타내지않아 \( \mathrm{ER} \alpha^{+} \), \( \mathrm{ER} \alpha^{-} \)세포주에 따른 세포증식의 자극성이 상반되게 나타났다던가, 제니스타인의 \( \mathrm{ER} \beta \)와의 강한 친화력 때문에 \( \mathrm{ER} \alpha^{-} / \mathrm{ER} \beta^{+} \) 유방암에 대한 탁월한 효능이 보고되기도 하였다. 이와 같이 에스트로겐에 유사 화합물로서 이소플라본의 구조적 차이, 게놈성 및 비게놈성 ER에 대한 친화도 및 이소플라본의 종류에 따른 \( \mathrm{ER} \alpha \)와 \( \mathrm{ER} \beta \)에의 상대적 결합친화도와 전사활성능, 유방암 환자 또는 공시 세포주의 에스트로겐 감수성 및 \( \mathrm{ER}^{+} \)또는 \( \mathrm{ER}^{-} \)의 선택적 발현 여부, 이소플라본 성분의 ER 선택성과 in vitro 및 in vivo에서의 효능의 차이 등의 요인들이 직 ◦ 간접적으로 관여하였기 때문에 이소플라본의 생리활성 및 그 약효능이 다양하게 표출되었을 것이다. 이러한 상반된 결과에 부가적으로 이소플라본의 종류 및 함량에 따른 차이도 가미되어서, 식이 섭취에 의해 유방암의 위험성이 실제로 낮아지는가의 여부는 그 해답에 복잡한 양상을 띄게 되었다. 이러한 문제점을 해결하고자 미연방에서는 최근 '유방암 4기 여성의치료', '유방암 위험군 여성 및 폐경 후 여성의 유방암 예방'등의 제하에 제니스타인의 효능을 검정하는 대형 프로젝터들이 새롭게 진행 중에 있다.</p><p>본 연구에서는 이소플라본이 유방암의 발생을 실질적으로 억제하는 가의 여부를 보다 더 명확히 판정하고자 생체검정 마커로서 맘모그래피 분석에 의한 유방밀도의 차이와 안면 홍조현상의 심화도를 바이오 마커로 설정하여 유방암의 발생빈도를 망라적으로 해석하고자 메타분석을 시도하였다. 이는 유방의 밀도가 정상보다 높을 경우 3~6배 더 높게 나타나는 유방암의 발생률이 이소플라본에 의해 억제될 수 있는지, 또는 유방암 회복 후 후유증으로 나타나는 안면홍조 현상의 억제효능이 가능한지 등을 탐색하였다. 최근 15년간 유방암 항암활성의 in vitro 실험, 또는 역학조사 논문들을 중재논문으로 선정하여 산재된 연구 결과들을 종합 추출하였다. 유방밀도나 안면홍조현상의 이소플라본에 의한 억제 효능은 메타분석으로 그 '효과크기'를 산출, 비교함으로서 암의 예방, 또는 억제효과를 판정하였다.</p>