CYP2J2 단백질이 종양조직에 과발현된다는 것이 보고됨에 따라 식물 등에서 분리된 화합물을 대상으로 CYP2J2 효소 활성을 저해하는 화합물을 발굴하여, 표적 항암제 개발에 이용될 수 있는 유효물질을 찾아내고자 하였다. 연구 결과 thelephoric acid가 CYP2J2 기질 물질의 대사를 저해하는 것을 확인하였고, 이는 thelephoric acid가 CYP2J2 단백 표적 저해제로 작용할 수 있음을 의미한다. 이외에도 유사한 골격의 화합물을 통한 구조-활성 상관성 연구를 통해 CYP2J2 효소 활성 저해능이 우수한 유효물질의 발굴이 가능할 것으로 예상된다.
<h1>결과 및 고찰</h1><p>지난 15 년 동안, CYP2J2 동효소는 아라키돈 산 대사능인 epoxygenase 활성에 대해 많은 관심을 받아 왔다. 그러나, 최근 CYP2J2 단백질이 정상조직에 비해 종양조직에 과발현되어 있음이 보고된 이후, CYP2j2 단백을 표적으로 하는 표적 항암제에 대한 연구가 일부 연구자에 의해 활발히 진행되고 있다. Lafite 등은 CYP2J2 효소 활성에 강한 저해능을 보이는 terfenadone 유도체를 발굴하였으며, 윤 등은 에바스틴의 대사체인 hydroxyebastine 이 강력한 CYP2J2 동효소 활성 저해능을 가지고 있음을 보고한 바 있다. 또한 Chen 등은 terfenadine 유도체의 종양세포 증식 억제 및 세포 사멸 기전을 규명하였다. 그러나, 현재까지 CYP2J2 효소 활성을 억제한다고 알려진 물질은 terfenadone 유도체, hy-droxyebastine, miconazole을 포함하여 일부에 불과한 실정이다. 따라서, 본 연구에서는 식물 및 미생물에서 분리된 화합물을 대상으로 인체 CYP2J2 효소 활성에 저해능을 보이는 화합물을 발굴함으로써, 표적 항암제 후보물질 개발에 이용될 수 있는 유효물질(Hit)을 도출하고자 하였다. 천연물 10종을 대상으로 CYP2J2 동효소 저해 활성을 평가한 결과, \( 5 \mathrm{\mu g} / \mathrm{ml} \) 농도에서 thelephoric acid 가 O-desmethyl aste-mizole 형성을 \( 70 \% \) 이상 저해하는 것으로 나타났다.</p><p>또한, thelephoric acid의 CYP2J2 효소 저해 활성에 대한 기질특이성을 조사하기 위하여, CYP2J2의 다른 기질약물인 ebastine 및 terfenadine을 대상으로 CYP2J2 효소 활성 저해능을 재평가하였다. 그 결과, astemizole 에서 가장 큰 저해능\( \mathrm{( IC_{50}}=3.23 \mu \mathrm{M}) \) 을 보였던 thelephoric acid는 CYP2J2 매개 ter-fenadine 대사 \( \mathrm{(IC_{50}}=3.27 \mu \mathrm{M}) \) 및 ebastine 대사 \( \mathrm{(IC_{50}}=5.32 \mu \mathrm{M}) \)를 유사하게 억제하는 것으로 나타났다.</p><p>본 연구 결과, thelephoric acid가 CYP2J2의 기질 약물인 aste-mizole, ebastine 및 terfenadine의 대사를 보편적으로 저해하는 것으로 나타났다. 따라서, thelephoric acid 는 종양세포에 선택적으로 과발현되어 있는 CYP2J2 단백을 표적으로 하는 선택적 저해제로 작용할 것으로 판단된다.</p><p>최근 terfenadine 유도체들이 세포사멸 촉진 및 종양 세포의 성장 억제 등과 같은 기전을 통하여 표적 항암제 후보물질로 사용될 수 있다는 결과가 보고되어 있다. 따라서 본 연구를 통하여 CYP2J2 저해능이 발견된 thelephoric acid의 경우에도, 유사한 골격을 가진 화합물 합성을 통한 구조-활성 상관성 연구를 통하여 CYP2J2 효소 활성 저해능이 우수한 유효물질의 발굴이 가능할 것으로 판단된다. 그러나, 이를 위해서는 상기 화합물에 대한 다른 CYP 동효소 활성 저해능 평가, 세포 독성 평가 및 종양세포 사멸 기전 등과 같은 추가 실험이 더 필요할 것이다.</p>