녹차의 주요생리활성물질인 폴리페놀의 일종인 catechin은 심혈관 질환 치료제로 혈중 콜레스테롤을 개선하며 본 연구는 32종의 천연물로 부터 동물조직에 존재하는 squalene synthase에 대한 저해활성을 나타내는 저해물질로 작용하는 특성에 대해 알아보고자 하였다.
<h1>서 론</h1> <p>천연물(Natural products)은 큰 의미에서 자연계로부터 얻어지는 동물, 식물, 광물 및 미생물과 그 대사산물을 의미한다. 과학이 발달함에 따라 화학 및 약리학적인 지식은 천연물에서 활성성분을 분리하여 그 작용기전을 밝히는 방향으로 진전하였으며 오늘날에 이르러서는 화학구조, 활성 기작의 규명으로 원료 자체를 식품에 이용하거나 유효 활성성분을 성분의약품으로 사용하고, 그 구조를 변형시켜 보다 약효가 뛰어나고 안전성이 높은 약물을 합성하는 방향으로 발전 하고 있다. 특히 식품에 이용되는 천연물 중에 함유된 생리 활성의 기능을 과학적으로 밝하고자하는 많은 연구가 수행 되고 있으며 그 중 녹차는 전세계적으로 널리 소비되어지는 가장 대중적인 기호음료이다. 녹차의 섭취는 심혈관질환의 발생위험을 낮추어 주는 것으로 역학조사결과가 보고되고 있으며 녹차의 주요생리활성물질은 폴리페놀의 일종인 catechin으로 알려져 있는데 녹차 폴리페놀 함량의 약 \( 70 \% \) 이상을 차지하고 있다. 몇 가지 주요한 녹차의 catechin은 (+)-catechin, (-)-epicatechin, (-)-epigallocatechin, (-)-epi-catechin gallate, (-)-epigallocatechin gallate 등이다. 지금까지 알려진 녹차 catechin의 생리활성기능에는 체내에서 유해한 유리기를 제거하고 항산화효소의 활성을 증가시켜 항산화활성을 나타내고 항암성, 항돌연변이성, 항바이러스성, 항염성, 항알레르기성 및 항혈전성을 가진다고 보고되어 있다. 또한 녹차에 들어있는 polyphenol은 혈중 콜레스테롤을 저하시키고 고혈압이나 동맥경화를 억제하며 과산화지질의 생성을 억제하여 노화를 예방하고 혈청 중의 지질농도를 저하시키며 중성지질의 생성을 억제하여 비만을 방지하고 모세혈관의 저항력을 증진시킨다고 보고되고 있다. 녹차의 혈중콜레스테롤 저하효과는 녹차에 다량 함유되어 있는 (-)-epicatechin gallate, (-)-epigallocatechin gallate에 의한 것으로 알려지고 있으며 콜레스테롤 흡수 억제 및 담즙산 형태로의 배설을 촉진함으로써 혈중콜레스테롤을 개선하는 것으로 추정되고 있다.</p> <p>콜레스테롤은 동물세포의 필수적인 막 성분, 성 호르몬인 androgens과 estrogens의 전구체, 담즙산(bile acids), 초저밀도지단백(very-low-density lipoprotein, VLDL)의 생성에 이용된다. 생체가 필요로 하는 콜레스테롤은 음식물의 섭취에 의한 외인성 콜레스테롤과 생체내 합성에 의한 내인성 콜레스테롤에 의하여 공급되는 것으로 알려져 있다. 이러한 콜레스테롤의 축적이나 이용을 위해서는 합성 또는 흡수 한 조직으로부터 필요로 하는 조직까지 운반되어야 하는데, 트리글리세라이드(triglyceride)와 함께 혈장에서 지단백 (lipoprotein) 형태로 존재하면서 이동되고 대사된다. 이와 같이 건강한 체내에서는 수요와 공급의 균형이 유지되고 있는 반면, 병적인 원인에 의한 경우 체내의 콜레스테롤량이 현저하게 변동된다. 따라서 콜레스테롤 생합성을 저해함으로써 LDL-수용체의 합성 속도를 증가시켜 혈장 콜레스테롤 수준을 낮추는 방법이 효과적인 것으로 여겨지고 있다.</p> <p>지금까지의 심현관 질환의 치료제는 혈장 콜레스테롤을 낮추는 제제, 동맥경화 증상을 경감 · 완화시키는 제제, 심혈관 질환의 진전을 차단 또는 역전시키는 제제의 3가지로 구분할 수 있다. 이들 중에서 혈장 콜레스테롤을 낮추는 제제가 가장 광범위하게 사용되고 있으며 주로 콜레스테롤 생합성 경로의 HMG-CoA reductase를 저해함으로써 혈중 LDL-cholesterol이나 총 콜레스테롤의 수준을 낮추는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 한편, 콜레스테롤 합성에 관여 하는 중요한 효소인 squalene synthase의 저해제를 탐색하는 연구가 최근에 새로이 시작되어 Merk사의 자라고즈산 (zaragozic acid) 및 Glaxo사의 스쿠알레스타틴(squalestatin)등의 신물질이 미생물로부터 분리되어 보고되었다.</p> <p>Squalene synthase (SQS)는 acetyl-CoA에서 시작하여 콜레스테롤이 합성되는 콜레스테롤 생합성 과정 중에서 farnesyl pyrophosphate (FPP)가 squalene으로 전환되는 단계를 촉매하는 효소이다. SQS 저해제는 HMG-CoA reductase 저해제와는 달리 콜레스테롤 생합성 경로상 하류(downstream)에 해당하는 효소를 저해하는 것이기 때문에 HMG-CoA reductase에 의해 파생되는 많은 생체내 isoprenoid 물질들의 전구체 비생성 현상이 나타나지 않아, HMG-CoA 저해제에 의한 여러 가지 부작용을 막을 수 있을 것으로 기대된다. 포유동물의 이소프레노이드 합성 경로는 스테롤을 형성할 뿐 만 아니라 돌리콜(dolichol), 유비퀴논(ubiquinone), 헴 A의 파네실 그룹(farnesyl groups of heme A), 프레닐화된 단백질의 파네실과 제라닐제라닐 그룹 (farnesyl \(\&\) geranylgeranyl groups of prenylated proteins), 이소펜테닐 아데닌의 이소펜테닐 곁사슬(isopentenyl side chain of isopentenyl adenine) 등도 형성한다. SQS 저해제는HMG-CoA 환원효소 저해제와는 달리 이러한 다른 이소프레노이드 합성에는 영향을 주지 않으면서 콜레스테롤 합성을 저해할 수 있을 것으로 예상되기 때문에 현재 치료제로 개발되어 있는 HMG-CoA 환원효소 저해제에 비해 부작용이 적을 것으로 기대된다. 본 연구에서는 32종의 천연물로부터 동물조직에 존재하는 squalene synthase에 대한 저해활성을 나타내는 저해물질을 탐색한 결과, 녹차 추출물에서 비교적 저해 활성이 높고 재현성이 있게 저해효과를 나타내는 것을 확인하였으며 녹차로부터 squalene synthase 저해효과를 나타내는 활성물질을 분리하여 저해물질의 특성에 대하여 알아보고자 하였다.</p>