DUBs는 체내유비퀴틴 시스템의 항상성을 유지하며 이를 억제하면 지방세포 분화 단계의 PPAR \( \gamma \) 신호전달 경로 억제를 통해 지질 축적을 억제하고 비만의 발병을 억제할 수 있다.
<h1>본 론</h1> <h2>DUBs의 종류 및 발현</h2> <p>인간은 약 100 여개 이상의 DUBs를 발현하고 이는 cys-teine proteases 와 metalloproteases로 분류할 수 있으며 그들의 서열 및 촉매 domain에 따라 USPs, UCHs, MJDs,OTUs, MCPIPs, ZUFSP 및 JAMMs 총 7개로 소분류 할수 있다. 이 중 ZUFSP는 2018년 처음 규명되었으며 DNA 손상 및 cellular survival에 관여한다고 보고되었다. DUBs는 각기 세포막, endosome, ER, 미토콘드리아, 핵 등 다양한 세포 내 소기관에 위치한다고 보고되어 있다. 이들은 유비퀴틴 전구체로부터 단위체를 형성하거나, 유비퀴틴 사슬을 분해 혹은 기질로부터 유비퀴틴을결합을 직접적으로 방해하는 등의 작용 방식을 통해 체내유비퀴틴 시스템의 항상성을 유지한다. 이러한 작용은 궁극적으로 다양한 세포의 기능을 조절할 수 있는데 세포 성장과 사멸, chromosome 분리, 효소활성, DNA 수선등과 같은 세포 생에 전반적인 과정을 포함한다.</p> <h2>지방세포의 분화 및 비만에서 DUBs의 기능</h2> <p>비만은 지방세포의 과도한 증식(hyperplasia) 및 비대 (hypertrophy)에 의해 발생되며 이는 에너지 섭취, 소비,저장 시스템 의 불균형을 유발함으로써 궁극적으로 지질 대사이상, 전신 항상성 붕괴 및 관련 대사질환 발병을 초래할 수 있다. 이전의 연구들은 이러한 지방세포의 분화 및 특성 등에 있어 DUBs가 직접적으로 작용할 수 있다고 보고한 바 있다. UCH는 지방세포 분화에 가장 핵심적인 신호전달 과정인 PPAR \( \gamma \) signaling 및 insulin receptor (IR)의 활성 조절을 통해 지방세포의 분화 및 비만을 조절할 수 있다. 상기 연구에서 UCH의 결손은 IR IGFIR 의 활성화 억제를 통해 지방세포의 분화를 억제함 으로써 지방조직의 발생 및 유지에 관련할 수 있음을 입증하였다. 이와 유사하게 USP19 또한 PPAR \( \gamma \) signaling 의 억제를 통해 지방세포의 분화 및 비만을 조절함이 보고되었다. USP19의 결손은 마우스 유래 지방세포 분화 및 마우스의 비만을 억제할 뿐만 아니라, 이의 발현은 인간 지방조직 내 지방세포 분화 관련 바이오마커와의 발현과 양적 상관관계를 갖는다는 것을 제시하였다, 이러한 결과는 DUBs의 발현억제가 지방세포 분화에 있어 가장 핵심적인 PPAR \( \gamma \) 신호전달 경로 억제를 통해 체내 지질축적 및 나아가 비만의 발병을 억제할 수 있음을 다양한세포, 동물모델에서 제사하고 있다.</p> <p>USP7은 histone acetyltransferase의 한 종 류인 Tip60의 protein stability 조절을 통해 지방세포의 초기단계를 조절할 수 있음을 보고한 바 있다. USP7 억제제의 처리는 지방세포 분화 전반적 과정을 억제하며 이 때 억제제를 지방세포 분화 초기에 처리할 시 그 효과가 가장 우수하다는 것을 확인하였다. 또 다른 연구에 따르면, USP7은 인간 지방조직으로부터 유래한 줄기세포가 지방세포 및 골세포로 분화하는 것에 관여할 수 있다고 보고했다. 이러한 결과는 USP7 이 줄기세포와 같은 지방전구체의 특성 조절을 통해 궁극적으로 비만을 조절할 수 있다는 것을 제시한다. 이러한 이전의 보고들은 DUBs가 지방세포 분화 조절에 가장 주요한 인자인 PPAR \( \gamma \) 및 인슐린 수용체 활성 조절 등의 다양한 경로를 통해 직접적으로 지방세포의 분화를 조절할 수 있음을 시사한다. 즉, 이러한 DUBs의 억제는 지방세포 분화의 초기 혹은 후기단계 관여하여 지질 축적 억제 및 인슐린 저항성 개선 등을 통해 궁극적으로 비만 억제효과를 가질 수 있다.</p>