본 연구는 장관 상피세포에서 PKR의 활성화와 EGR-1의 유전자 발현이 염증성 사이토카인 인터루킨 8의 유전자 조절에 있어 주요한 역할을 하는지, 또한 세포모델을 통해 데옥시니발레놀의 점막 상피 조직에서의 병리기전을 밝히며, 향후 진균 독소에 의한 장염 유발 등의 손상 및 회복, 치료에 대한 분자적인 기전으로 제공하고자 한다.
<h1>B형 트리코테센 곰팡이 독소 데옥시니발레놀에 의한 인체 장관 상피세포 염증성 인터루킨 8유도에서의 PKR과 EGR-1의 상호 역할 규명</h1> <h2>서 론</h2> <p>티리코테센 곰팡이독소는 세스터페노이드계 천연물로서 데옥시니발레놀을 대표로하는 진균 대사산물이다. 특히 이들은 리보솜에 결합하여 단백질합성을 억제하는 것으로 알려져 있다[35]. 이러한 리보솜 독소들은 특히 \( 28 S \) 리보솜 RNA peptidlytransferase 활성부위에 결합하여 MAP kinase 와 같은 세포내 스트레스 신호도 유발한다[30]. 특히 이들 독소들은 화본과 작물 등에 식물병원균인 Fusarium graminea-rum 이나 F. culmorum 에 의해 생산되며, 옥수수, 보리 맥류 등에 심각한 식품위생 상의 문제로 인식되고 있다[21,26,32]. 일반적으로 데옥시니발레놀의 저농도 노출 시 체중감고, 거식현상이 나타나고, 실험동물에서, 구토와 백혈구감소 등을 발견할 수 있다[28]. 특히 세포주기가 빠른 상피세포나 염증 면역세포 등이 쉽게 손상을 받으며, 역학적으로 장염 등의 소화기계이상과 데옥시니발레놀 식품 오염의 상관성이 알려져 있다[5,18,27]. 트리코테센 독소중 데옥시니발레놀 (DON) 은 비교적 독성이 약하나 구토 및 장관염증 독성은 매우 강한 편이다[27,28]. 특히 DON은 상피장벽을 손상하고, 상피세포 분화, 양분 흡수 등의 저해요인으로 작용한다. 특히 염증 유발에 있어 상피세포와 포식구에서의 염증성 사이토카인 분비 능력과 많은 관련성이 알려져 있다[2,7,23,39].<p>신체는 외부 물리적, 생물학적, 화학적인 환경 스트레스에 대하여 감지 신호를 잘 발달 시켜왔으며, 특히 급격한 급성 자극은 초기에 활성화되는 신호 예를 들어 상피세포에서의 MAP kinase 신호나 early growth response gene 1 (EGR-1) 등에 의해 세포 내 대응 반응에 관련된 생리작용을 활성화 시킨다[6,37]. 일반적으로 EGR-1은 세포내외의 급성자극에 의해 초기에 유도되는 단백질로서 knox24, zif268, Tis8라고도 하는 Cys2-His2-형의 zinc-finger 전사인자이다. 특히 이는 염증, 세포분화, 성장 조직 재생, 발달 등의 단계에도 관여하는 다기능성 단백질이다[15,25]. 소화기내 점막손상은 다양한 형태의 염증성 자극을 유발하는데 특히 사이토카인 및 세포성장 인자, 전사인자 등에 의해 조절 되며 이 과정에서 MAP kinase signaling cascade 및 그 하위 표적신호들이 잘 연구 되어 왔다[8,33,37]. MAP kinase 또한 사이토카인 생성에도 관여하는 EGR-1 단백질의 발현도 조절한다.</p> <p>이중나선 RNA (dsRNA) 의존형 단백질 kinase R (RNA-dependent protein kinase, PKR)은 조직에서 흔하게 발현되는 serine/threonine계 인산화 효소로서 인터페론, dsRNA, 스트레스신호 등에 의해 활성화 된다[3,34,36]. 특히 이는 세포의 증식, 분화, 세포사멸 및 전사조절 등에 중요한 역할을 한다. 진핵 전사개시인자 2의 subunit (eIF2 alpha)은 PKR의 주요한 기질이 된다. PKR에 의한 eIF2 alpha의 Ser51 에서의 인산화는 단백질 합성을 억제하며, 세포성장의 억제를 유도 한다. 특히 단백질 합성 저해제에 의하여 PKR 또한 활성화 되며 데옥시니발레놀 또한 이에 의하여 스트레스 신호와 포식구에서 사이토카인의 활성이 조절되는 것으로 알려져 있다[11,19,29].</p> <p>본 연구는 장관 상피세포에서 리보솜 독소 데옥시니발레놀에 의한 스트레스 신호로서의 PKR의 활성화와 그 하부 신호로서의 주요 전사인자인 EGR-1의 유전자 발현이 염증성 사이토카인 인터루킨 8의 유전자 조절에 핵심적인 역할을 하는 것을 밝히고자 한다. 이를 통해 진균 독소인 데옥시니발레놀의 점막 상피 조직에서의 병리기전을 세포모델을 통하여 밝히며 향후 진균 독소에 의한 장염 유발 등의 손상 및 회복, 치료에 대한 분자적인 기전으로 향후 제공하고자 한다.</p>