세계적으로 면역능력 저하 환자의 증가에 따라 Candida, Aspergillus, Cryptococcus 등의 기회감염성 병원성 곰팡이에 의한 질병이 급증하고 있다. 이런 상황은 장기이식, 항암치료, 후천성면역결핍증(AIDS), 고령화와 같은 요인으로 야기되며, 특히 노령화 사회가 확산함에 따라 곰팡이 감염은 더욱 빈번해질 것으로 예상된다. 기존의 항진균제는 독성과 저항성 균주 문제로 인해 대응이 어렵기에, 독성이 적고 넓은 활성을 가진 새로운 항진균제의 필요성이 커지고 있다. 이를 위해 전 세계의 많은 연구소에서는 항 Cryptococcus 타깃 인자 개발에 힘쓰고 있다. 특히, 인간병원성 곰팡이인 C. neoformans의 생물학적 특성과 이를 조절하는 신호전달체계의 연구가 중요하다. 이 곰팡이는 동물을 감염시킬 뿐만 아니라 자연환경에서도 번성하며, 이 두 가지 생활사를 모두 수행한다. 이러한 C. neoformans의 이중 생활사와 신호전달체계에 대한 깊은 이해를 통해, 효과적인 항진균제를 개발하는 데 도움이 될 것으로 기대된다.
<h1>서 론</h1> <p>지난 수십 년 동안 장기이식수술, 항암치련, 후천성면역결핍증(AIDS) 및 고령화 등으로 인하여 면역능력이 저하된 환자들이 급격히 중가하고 있고, 이들 고위험 군의 경우 Candida, Aspergillus 및 Cryptococcus 등의 인간 기회감염성 병원성 곰팡이(human opportunistic fungal pathogen)에 의한 감염과 질환이 전세계적으로 지속적인 증가추세를 보이고 있다. 특히 가장 대표적인 기회감염성 곰팡이인 Candida 는 미국 병원들에서 4 번째로 혈액 배양물에서 많이검출되는 병원감염(nosocomial infection) 원인균으로서, 미국 내 전체 Candidemia (Candida 혈액감엽증) 환자의 수는 약 10,500 ~ 42,000명에 이르고, 그 사망률은 \( 29 \sim 47 \% \) 에 이르는 것으로 알려져 있다. 또한 사상성곰팡이(filamentous fungi)인 Aspergillus 에 의한 침습성곰팡이감염(invasive fungal infection)은 골수 이식 환자 사망의 주된 원인이 되고 있다. 한편 2006년의 경우 전 세계적으로 조사된 IIV-감염 환자 중에서 957,900 명의 사람들이 Cryptococcus neoformans 에 의한 뇌수막염에 걸렸고 이 중 624,700 명이 그로 인해 사망했으며, 90 일 이내에 사망하는 확률 또한 지역에 따라 적게는 \( 9 \% \) 에서 많게는 \( 70 \% \) 에 이르렀다는 결과가 발표된 바있다. 특히 sub-Sahara Africa 지역의 경우 HIV에 감염된 환자 중 cryptococcosis에 의한 사망이 말라리아, 설사병, 어린이 집단질병에 이어 4번째로 높았다. 최근에는 C.neoformans에 의한 뇌수막염이 면역기능이 정상적인 건강한 사람에게서 집단으로 발병하여 사망한 사례까지 알려져서 더 이상 곰팡이류에 의한 감염은 면역기능이 저하된 사람에게서만 발병되지 않는다는 것이 입증되었다.</p> <p>앞으로 의료기술의 발달로 전 세계가 노령화 사회로 접어 들면서 면역 기능의 저하로 인한 곰팡이 감염은 점점 더 증가될 것으로 예상되고 있으나, 현재 상업적으로 널리 이용되는 항진균제의 경우 지나친 독성 및 빈번한 저항성 균주의 출현으로 광범위한 활성을 나타내면서 독성은 적은 새로운 항진균제에 대한 필요성이 증대되고 있다. 본 총설에서는 이러한 인간병원성 곰팡이인 C. neoformans의 생리학적 특성에 대해 설명하고, 그 생존, 분화, 및 병원성을 조절하는 필수 신호전달체계의 특징과 이를 이용한 새로운 항곰팡이 치료법 개발의 예를 설명하고자 한다.</p> <h2>Cryptococcus neoformans란?</h2> <p>C. neoformans는 담자균류(basidiomycota)에 속하는 동물 감염성 병원성 곰팡이로서, 동물 숙주 내에서 살아갈 수 있는 기생생환사(parasitic life cycle)를 갖지만 동시에 일반 자연환경에서도 살아갈 수 있는 부생성생활사(saphrophytic life cycle) 역시 가지고 있다. C. neoformans는 기본적으로 반수체(haploid) 생활사를 갖지만, 유성생식(sexual reproduction) 과정에서는 포자형성 전에 일시적으로 이배체(diploid) 생활사를 갖기도 한다. C. neoformans 분화과정에서 한가지 흥미로운 점은 \( \alpha \)-mating type과 a-mating type 사이에 일어나는 유성분화과정 이외에도 \( \alpha \)-mating type사이에서 주로 일어나는 monokaryotic fruiting이라는 분화과정이다. 전 세계에서 발견되는 대부분의 C. neoformans는 \( \alpha \)-mating type이기 때문에 monokaryotic fruiting에 의한 분화과정은 C. neoformans의 진화과정에 큰 영향을 끼친다는 것을 예상할 수 있다.</p> <p>C. neoformans는 인간 기회감염성 병원성 곰팡이로서 AIDS, 장기이식, 장기항암치료 등에 의해 면역력이 저하되거나 결핍된 환자들의 중추신경계에 곰팡이성 뇌수막염(fungal meningitis)을 일으킨다. C. neoformans는 토양, 나무, 새의 배설물 등과 같은 다양한 자연환경에서 광범위하게 발견되며 포자(spore)나 건조효모세포(dried yeast cell)의 형태로 호흡기를 퉁해 폐에 감염되어 곰팡이성 폐렵(fungal pneumo-nia)를 일으키거나, 이후 중추신경계로. 퍼져 뇌혈관장벽(blood-brain-barrier)을 통과한 후 뇌수막염을 일으키게 된다.</p> <p>C. neoformans의 대표적인 두 가지 병원성 요소는 다당류성 캡슐(polysaccharide capsule)과 멜라닌(melanin)이다. C. neoformans의 세포벽 주위를 둘러싸고 있는 캡슐은 세포의 크기를 증가시켜 대식세포(macrophage)에 의한 식세포작용 (phagocytosis)과 탈수현상(dehydration)을 저해한다. 항산화성 물질인 멜라닌은 산화, 자외선 노출, 고온 등의 스트레스 환경에 대한 강한 저항성을 갖게 함은 물론 캡슐과 마찬가지로 대식세포의 식세포작용 역시 저해하여 C. neoformans에 대한 숙주의 방어체계를 약화시킨다.</p> <p>C. neoformans는 A, B, C, D의 네 가지 혈청형(serotype) 가운데 serotype A(C. neoformans var. grubii) 가 전 세계적으로 가장 많이 발견되며, serotype D(C. neoformans var. neoformans)는 일부 유럽지역에서 많이 발견되는 혈청형으로서 주로 면역력이 저하된 환자들에게서 많이 발견된다. 이에 반해 serotype B와 C(C. neoformans var. gattii) 는 면역력이 저하된 사람뿐만 아니라 면역체계에 이상이 없는 건강한 사람들에게도 감염되는 것으로 알려져 있다. 따라서 최근에는 새로운 종으로 분리되어 Cryptococcus gattii로 명명되었다. 특히 C. gattii에 의한 뇌수막염은 캐나다 British Columbia 지역에서 1999년에 처음 발병한 이래 현재까지 약 160 여명의 정상인이 감염되어 그 중에서 8 명이 사망함은 물론 미국 서북부 지역까지 감염이 보고 되어 그 우려가 증가되고 있다.</p> <p>현재 cryptococcosis를 치료하기 위한 약물로 polyene계열인 Amphotericin B, pyrimidine 길항제인 flucytosine, cytochrome P450을 타깃으로 하는 azole계열인 fluconazole 등이 사용되는데 대표적으로 치료율이 \( 70 \% \) 에 달하는 Amphotericin B와 flucytosine의 병행요법이 주로 사용된다. 하지만 각각의 약들은 인체에 대한 심각한 부작용과 내성을 지닌 균의 등장으로 사용상의 많은 제약이 있다. 따라서 이를 극복하기 위한 노력으로 전 세계적으로 많은 연구실에서 새로운 항크립토코쿠스 타깃 인자를 개발하기 위한 노력을 기울이고 있다. 특히 연세대학교 생명공학과의 반용선 교수 연구실에서는 이러한 한계를 극복하기 위해 다양한 분자생물학적, 분자유전학적, 유전체학적, 시스템생물학적 방법을 적용하여 새로운 항진균 타깃을 찾고 가장 효과적인 약물을 개발하고자 노력하고 있다.</p>