에스트로겐은 핵수용체인 ER\(\alpha\)와 ER\(\beta\) 그리고 막 에스트로겐 수용체를 통하여 난포의 발달과 성숙, 유선의 분화와 발달, 뇌, 심혈관계, 그리고 자궁 및 자궁 경부와 같은 여성의 생식기도의 발달에 중요한 기능을 하는데, 자궁 경부의 상피세포는 주로 ER\(\alpha\)를 발현하여 생리주기 동안 증가하는 에스트로겐의 혈중농도에 의해 분화와 증식이 유도되지만 때로는 점진적으로 암을 초래하기도 한다. 에스트로겐은 유방암 및 전림선 암세포 등에서도 세포사멸을 현저히 증가시켜 암세포의 증식을 억제하고, 프로게스테론은 난소조직 상피암 발생에 대한 방어적인 역할을 하는 것으로 보고되고 있기에 본 연구에서는 다양한 고농도 처리기간에 따라 에스트로겐, 프로게스테론 그리고 타목시펜이 자궁경부암세포주인 HeLa의 증식에 미치는 영향을 조사하고자 하였다.
<h1>서 론</h1><p>에스트로겐은 콜레스테롤로부터 합성되는 성 스테로이드 호르몬으로서 주로 난소에서 합성, 분비되지만 태반, 지방조직 및 부신에서도 생성된다. 에스트로겐은 핵수용체인 ER\(\alpha\)와 ER\(\beta\) 그리고 막 에스트로겐 수용체를 통하여 난포의 발달과 성숙, 유선의 분화와 발달, 뇌, 심혈관계, 그리고 자궁 및 자궁 경부와 같은 여성의 생식기도의 발달에 중요한 기능을 한다. 생리적으로 활성을 갖는 에스트로겐 중 하나인 \( 17 \beta \)-estradiol (E2)은 복잡한 신호전달기전에 의해 다양한 세포 내 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다. 에스트로겐은 세포질에 위치한 핵수용체와 결합하여 동종이합체 또는 이질이합체를 유도한다. 에스트로겐과 결합된 핵수용체는 핵으로 전위되어 에스트로겐 반응염기서열과 결합하거나 enhancer 부위에 결합된 전사조절인자와 상호작용하여 표적유전자의 발현을 조절한다. 에스트로겐은 또한 G 단백질 연계 수용체의 하나에 해당하는 막 수용체에 결합하여 단백질 인산화효소를 포함하는 신속한 신호전달경로를 통하여 표적세포에 따라 다양한 생리적 작용을 나타낸다.</p><p>자궁경부의 상피세포는 주로 ER\(\alpha\)를 발현하여 생리주기 동안 증가하는 에스트로겐의 혈중농도에 의해 분화와 증식을 유도하는데, 때로는 점진적으로 암을 초래하기도 한다. 자궁 경부암은 여성에서 두 번째로 가장 흔한 암으로서 연간 20만명 이상의 사망을 초래한다. 이러한 높은 사망률은 효율적인 치료법의 부재와 약물치료에 대한 반응결핍에 기인하는 것으로 추정된다. 자궁경부암은 주로 고위험성 human papillomavirus (HPVs)에 감염된 뒤 서서히 발달하여 10여 년에 걸쳐 확립되며 지속적인 감염은 심각한 상피 내 종양을 초래한다. 여러 연구에 의하면, 에스트로겐이 자궁경부 암의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, HPV 형질전환 생쥐는 자연발생적으로 자궁경부암을 발생하지 않는 반면, 외인성 \( 17 \beta \)-estradiol을 처리하였을 경우 암의 발생을 유도하였으며, 에스트로겐의 제거는 자궁경부암의 진행을 감소시킴으로써 에스트로겐이 자궁경부의 암 형성에 관여하는 증거를 제공하였다.</p><p>그러나 최근의 보고에 의하면 E2가 여러 유형의 세포에서 세포사멸을 현저히 증가함으로써 세포성장을 억제할 수 있음을 입증하였다. 특히, 임상적 및 실험적 증거에 의하면, E2가 전립선과 대장 세포의 증식을 억제하는 것으로 보고되고 있다. ER\(\beta\)가 이러한 E2 유도에 의한 세포증식의 억제에 관여하는 것으로 여겨진다. ER\(\beta\)의 발현이 유선과 전립선의 암 형성과정에서 점차적으로 감소하였으며, 대장조직에서 주로 발현되는 에스트로겐 수용체로 사람의 악성 대장암에서 발현이 억제되었다. 또한 ER\(\beta\)가 ER\(\alpha\)에 의해 매개된 세포증식 관련 전사활성을 억제하는 것으로 보아, ER\(\beta\)는 E2 신호전달에 대한 조절인자로 작용할 수 있음이 제안되었다. 뿐만 아니라, 에스트로겐은 유방암 및 전립선 암세포 등에서도 세포사멸을 현저히 증가시켜 암세포의 증식을 억제하는 것으로 보고하고 있다. 에스트로겐에 의한 이러한 결과는 세포증식에 대한 에스트로겐의 또 다른 조절작용을 제시한다. 또한 자궁경부 암세포 유래 Hela 세포주에서는 ER\(\alpha\) 유전자를 주입한 경우에 한하여 에스트로겐이 MAP kinase를 활성화하여 세포사멸을 유도하는 것으로 보고된 예가 있지만 내인성 에스트로겐 수용체에 의한 에스트로겐의 세포증식 억제효과에 대한 연구는 아직 보고되어 있지 않다. 또한 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자들(SERMs) 중의 하나로 알려진 타목시펜은 조직-특이적으로 작용하여 유선조직에서는 세포의 증식을 억제하지만 자궁내막에서는 세포증식을 촉진하는 이중적 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 에스트로겐과 타목시펜의 다양하고 때로는 상반적인 생리적 작용의 규명을 위해서는 표적조직세포와 세포의 특이적인 생리적 상태에 따라 독립적으로 연구되어야 할 필요가 있을 것으로 사료된다.</p><p>프로게스테론(P4)은 포유동물에서 임신유지와 자궁내막의 증식에 관여하는 중요한 여성 스테로이드 호르몬이다. 또한 프로게스테론은 난소조직 상피암 발생에 대한 방어적인 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 다산 또는 높은 프로게스테론 농도와 연관이 있는 쌍둥이를 출산한 경험이 있는 여성에 있어서 난소 암 발병률이 감소한다는 보고는 임신수준의 높은 프로게스테론에 대한 증가된 노출이 난소 암으로부터 보호함을 제시한다. 이러한 보고와 일치하게, 다수의 연구에서 P4 또는 다른 프로게스틴이 정상 및 악성 사람 난소 표면 상피세포의 성장을 억제하고 세포사멸을 유도하는 것으로 나타났다. 그러나 자궁경부 암세포의 증식에 대한 프로게스테론의 영향에 관한 연구는 아직 보고되어 있지 않다.</p><p>따라서 본 연구에서는 다양한 고농도와 처리기간에 따라 에스트로겐, 프로게스테론 그리고 타목시펜이 자궁경부암세포주인 HeLa의 증식에 미치는 영향을 조사하고자 하였다.</p>