Polyketide 화합물은 multiple ketone 그룹을 가지는 천연 화합물로, 간단한 구조의 acetyl-, propionyl-, 또는 butyl-CoA를 출발물질로 사용하며, 축합 반응을 통해 ketone 또는 ketone의 환원형이 연속적으로 형성된다. Polyketide의 정의가 다양하므로, 여러 가지 다른 기능기로 변형되며 다양한 구조의 polyketide 화합물이 자연에서 발견되고, 의약품의 주요 공급원이 된다. 항생제, 항암제, 면역억제제, 항진균제, 심장 순환 제어 약품 등의 다양한 약품이 polyketide 화합물을 기반으로 하며, 신호 전달체계의 연구에도 사용된다.
<h1>서론</h1> <p>Polyketide계 화합물이란 multiple ketone 그룹, \( \left ( \mathrm { CH } _ { 2 } - \mathrm { CO } \right )_ {\mathrm { n } } \) 을 가지고 있는 물질이다. 단순한 구조의 acetyl-, propionyl-, 또는 butyl-CoA를 출발물질로 하여 축합 반응을 거쳐 탄소 한 개를 사이에 두고 ketone (ß-ketone) 또는 ketone의 환원형이 연속적으로 형성하여 만들어지는 천연 화합물이며, polyketone에 있는 대부분의 keto 그룹은 환원 등의 과정을 거쳐 여러 가지 다른 기능기로 변형된다 (Scheme 1). Polyketide 계열 사슬 길이는 대부분 4 개에서 10 개 building block이 축합 반응하여 합성되지만, 사슬길이는 보다 다양하게 존재한다. Polyketide에 대한 정의가 이처럼 광대한 것만큼 다양한 구조의 polyketide계 화합물이 자연계에 존재하며 그 응용가치도 매우 높고 실제로 의약의 풍부한 공급원이 되고 있다. 항생제 erythromycin, tetracycline, methymycin, 항암제 doxorubicin, neocazinostatins, 면역억제제 rapamycin, FK506, antiparasitic 제제 avermectin, nemadectin, 항진균제 amphotericin, griseofulvin, 심장순 환기약제 lovastatin, compactin 그리고 동물약품 monensin, tylosin이 그 산업적 예이며 rapamycin과 FK506은 세포의 signal transduction 규명에 사용되기도 했다 (Fig. 1).</p> <p>대부분의 polyketide는 방선균 둥이 생산하는 중요한 천연물로서 Coenzyme A-activated carboxyl acid의 축합으로 형성된다. 그러나 다양한 구조를 가지는 polyketide계 화합물이라도 이들 모두 poly- \( \beta \)-ketone 중간체를 거쳐 생합성되는 공통점을 가지고 있기 때문에, 이에 관여하는 효소들의 특징도 매우 유사하다. Polyketide와 fatty acid의 생합성은 CoA로부터 전이 된 acyl 부분 (starter unit)이 \( \beta \) -ketoacyl synthase \( ( \mathrm { KS } ) \) 에 의해 반응이 시작된다. 사슬 합성의 각각의 단계는 carboxylated된 acyl 그룹 (extender unit)이 CoA로부터 acyl carrier protein (ACP)로 옮겨지고, 효소에 결합되어 있는 두 개의 acyl 그룹은 decarbosylation 되면서 축합된다. Fatty acid 생합성의 경우 증가하는 사슬의 \( \beta \) -carbonyl은 methylene으로 완벽하게 환원이되지만, poly-ketide 생합성의 경우 증가하는 사슬의 \( \beta \)-carbonyl은 그대로 keto 그룹으로 남거나, 환원 등에 의해, hydroxyl, 이중결합 혹은 methylene 기능기로 전이된다. Polyketide의 사슬의 길이, 환원 정도, stereochemistry 및 cyclization은 각각 PKS에 따라 다르며, cyclized polyketide에서 부수적으로 환원, methylation, acylation, glycosylation 및 산화반응 에 따라 구조가 다양하게 생합성 된다. Polyketide와 fatty acid의 화학적 구조는 크게 다르지만 분석된 유전자 집단을 보면 크게 5가지 종류로 나눌 수 있다 (Fig. 2). 첫 번째 그룹에 속하는 actinorhodin, granaticin 및 tetracenomycin과 같 은 bacterial aromatic polyketide를 생합성하는 PKS와 bacterial 및 plant FAS는 비교적 작은 active site로 구성되어 있다. 각각의 active site는 독립된 효소로 구성되어 있다. 두 번째 그룹은 동물 및 fungal의 FAS 및 6-methyls-alicyclic acid synthase (MSAS)와 같은 fungal PKS로서 하나 혹은 두 개의 polypeptide로 구성되어 있고, 독립된 active site는 domain 형태로 구성되어있다. 복수효소 (mutienzyme)에는 두가지 다른 형태가 있는데 전체 반응에서 전체 효소반응 수 보다 적은 수의 active site가 있는 것이 있다. 이것은 몇 개의 active site는 합성과정에서 반복적으로 작용하고 있는 예가 되며 두 번째 그룹이 여기에 속한다. 세 번째 그룹은 두 번째와 달리 같은 복수효소지만 modular PKS의 특성이 있다. 탄소사슬을 형성하고 변형하는 과정에서 각각의 active site는 각각의 효소반응에 작용하며, activesite는 module로 집단화되어 있으며, 각 module은 탄소사슬의 축합과 환원에 필요한 active site를 가지고 있다. 네번째 그룹은 chalcone과 stilbene 합성 효소인 PKS는 한 개의 단백질로 구성되어 있고, 위에 설명된 PKS 및 FAS와 유사성이 전혀 없다. 이들 합성은 근본적으로 다른 합성효소로 보여진다. 마지막 그룹은 polyketide synthase와 nonribosomal polypeptide synthase의 hydrid된 형태로 전체적인 형태는 modular type으로 구성되어 있다.</p>