TZD제제는 PPAR \( \gamma \)에 결합해 인슐린 저항성을 개선하며, 이는 주로 지방조직에서 지방세포 분화와 포도당, 지방 섭취를 조절하는 역할을 한다. PPAR의 서브유닛에 작용하는 약제가 개발되었고, 특히 PPAR-\( \alpha / \gamma \) 이중 효능제가 주목받았다. 이 약물은 PPAR \( \gamma \)에 결합하여 작용하는 것이 아니라, Cdk5에 의한 PPAR \( \gamma \)의 인산화를 억제하여 항당뇨 효과를 발생시킨다.
<h1>당뇨병 치료제 개발 전망</h1> <h2>PPAR 표적 약물</h2> <p>Peroxisome proliferator activated receptor(PPAR)은 핵 내 수용체 전사인자의 하나이며 \( \alpha, \gamma, \delta \) 등 3 개의 subunit이 있다. 활성화된 PPAR- \( \alpha \) 는 중성지방을 감소시키고, PPAR- \( \gamma \) 는 인슐린 감수성을 증가시킴으로써 혈당을 낮추며, PPAR-\( \delta \) 는 지방산의 대사를 촉진시킨다. 기존 경구 치료제 중의 하나인 TZD제제는 PPAR \( \gamma \) 에 결합해 간, 지방조직, 근육조직에서 인슐린 저항성을 개선시킨다. PPAR \( \gamma \) 은 주로 지방조직에서 발현되어 지방세포의 분화에 관여하며 지방조직에서 포도당과 지방의 섭취, 저장을 조절하고 인슐린 감수성 증가와 관련이 있는 아디포넥틴의 생성도 조절 하는 것으로 보인다. 하지만 2007년 대표적 TZD 약제였던 rosiglitazone이 심혈관 질환의 위험을 증가시킨다는 주장이 제기된 이후 많은 연구 결과가 뒤따랐고 유럽에서는 사용 중단이 선고되었다.</p> <p>PPAR의 3개 subunit 중 두 개에 작용하는 약제들도 개발 되었는데 그 중 PPAR- \( \alpha / \gamma \) 이중 효능제가 주목 받아 왔다. 이는 PPAR- \( \gamma \) 활성에 의한 혈당 강하 효과뿐만 아니라 PPAR- \( \alpha \) 활성화에 의한 HDL(high density lipoprotein) 감소 효과도 있다. Tesaglitazar와 Muraglitazar는 임상시험 결과 인슐린 감수성, 이상지질혈증 개선효과를 보였으나 각종 부작용과 안정성 문제로 개발이 중단되었다. PPAR- \( \delta \)의 심장 보호 효과가 보고 되면서 PPAR- \( \alpha / \delta \), PPAR- \( \gamma / \delta \), PPAR- \( \alpha / \gamma / \delta \) 효능제들도 개발되고 있다. 최근 대사증후군 환자에게 PPAR- \( \alpha / \gamma \) 이중 효능제를 사용한 결과 중성지방과 인슐린 저항성, 식전 혈당이 크게 감소했으며 HDL은 증가하였다는 임상 연구 결과가 발표되었다.</p> <p>한편, PPAR- \( \gamma \) 의 인산화를 막음으로써 항당뇨 효과를 내는 약물이 개발되고있다. Scripps 연구소와 하버드 대학의 Dana-Farber 암센터의 합동 연구팀은 SR1664라고 명명된 약물은 기존 TZD 약물의 부작용은 없으면서도 충분한 항 당뇨 효과를 낼 수 있다고 밝혔다. 동일 연구팀은 PPAR \( \gamma \)의 273 번 세린기가 Cyclin-dependent kinase(Cdk5)에 의해 인산화되면 인슐린 저항성이 유발된다고 밝힌 바 있다. 이 약물은 기존 TZD 제제처럼 PPAR \( \gamma \)에 결합하여 지방세포 분화나 각종 유전자 발현을 조절하는 것이 아니라, Cdk5에 의한 PPAR \( \gamma \) 의 인산화를 억제하여 항당뇨 효과를 발생시킨다. 또한 쥐를 대상으로 한 실험에서 체액저류(fluid retention)나 뼈 형성 방해 등과 같은 기존 TZD 약물의 부작용도 나타나지 않았다. 적은 부작용과 높은 효과 때문에 앞으로 SR1664처럼 Cdk5 매개 PPAR \( \gamma \) 인산화를 특이적으로 차단하는 기작의 약물들이 개발될 것으로 보인다.</p>