췌장암, 구강암 등의 일반적인 요인으로 알려져 있는 유전적 요인, 흡연, 비만 뿐 아니라 미생물 균총에 대한 연구가 다수 이루어지고 있으며, 구강균과 같은 미생물은 구강 외 다른 조직에서도 발견될 수 있고, 한 논문은 식이 및 생활습관이 이러한 구강 내 미생물 균총의 구성을 바꾸어 발암의 원인이 될 수 있다고 하였다. 구강 내 미생물 중 P. gingivalis, Capnocytophaga gingivalis 등이 구강암과 크게 연관된 것으로 보고되고 있으며, 특히 낮은 OSCC 환자 생존율은 P. gingivalis와 관계된 것으로 판단된다.
<h3>췌장암(pancreatic cancer)</h3><p>췌장암 발생의 \( 90 \% \) 이상을 차지하는 pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC)는 가장 흔한 췌장암 유형으로 발생율은 꾸준히 증가하고 있지만 생존율이 \( 8 \% \) 미만이며 예후가 좋지 않은 매우 치명적인 질병이다. 췌장암 치료는 대부분 늦은 진단과 공격적인 암세포의 성장으로 인해 실패하는 것으로 알려져 있다. 췌장암은 암 중에서도 가장 공격적인 유형으로 초기에 전이를 발생시킨다. 따라서, 췌장암 환자의 생존율을 높이는데 있어 조기 진단이 매우 중요하다. 일반적인 위험 요인으로 알려진 유전적 요인, 흡연, 비만과 함께 미생물 균총이 췌장암의 발암 과정에 미치는 영향과 그 기전에 대한 규명 연구가 이루어진다면 보다 효과적인 진단 표지 뿐만 아니라 치료제를 개발하는데 있어 유용한 정보를 제공할 것으로 기대된다.</p><p>앞서 설명한 바와 같이 구강균은 구강 외 종양에서도 발견될 수 있으며, 특히 F. nucleatum, P. gingivalis가 위암, 대장암 뿐만 아니라, 췌장암의 발생에도 중요한 영향을 미치고 있다. 종양 억제 유전자 p53과 종양유전자(oncogene) K-ras의 높은 돌연변이율은 PDAC 환자의 좋지 않은 예후와 관련 있다. 이러한 p53과 K-ras 돌연변이에 P. gingivalis로부터 분비되는 peptidyl-arginine deiminase (PAD)가 관여하여 췌장암의 발암 과정을 촉발시키고 있다. 또한, 췌장암 환자에서 Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Neisseria elongata, Streptococcus mitis가 췌장암과 양의 상관관계를 가지고 있는 것으로 나타난다. 한 연구는 Neisseria elongata, Streptococcus mitis를 조합하여 진단표지로 사용하였을 때 \( 96.4 \% \) 민감도와 \( 82.1 \% \) 특이성을 가지고 췌장암 환자를 진단할 수 있는 것으로 보고하였다. 위암의 주된 원인균으로 알려진 H. pylori가 췌장암과도 관련이 있는 것으로 확인된다. 비록 몇몇 논문에서 H. pylori가 췌장암의 발생과 관련이 없는 것으로 보고하고 있지만, 대부분의 논문에서 H. pylori 감염이 PDAC 발생위험을 높이고 있음을 제시하고 있다. 대부분의 미생물은 알칼리성이 매우 높고, 수많은 단백질 분해효소(protease)를 포함하고 있는 췌장즙에서 살 수 없기 때문에 췌장은 일반적으로 균이 없는 무균기관으로 여겨져 왔다. 하지만, 정상 췌장조직과 비교하였을 때 PDAC 환자에서 1,000배가 더 많은 박테리아가 증식하고 있음이 확인되었다. PDAC 조직에서 주로 감마프로테오박테리아강(Gammaproteobacteria)에 속하는 균들이 검출되었으며, 이는 화학요법제인 gemcitabine 내성과도 관련이 있는 것으로 보고되고 있다.</p><h3>구강암(oral cancer)</h3><p>구강 미생물 균총은 앞서 설명한 구강 외 암(e.g., 대장암, 간암, 췌장암) 뿐만 아니라, 구강암의 발생과도 강력한 상관관계를 가지고 있는 것으로 나타난다. 사람의 구강에는 약 700여 종의 미생물이 존재하고 있으며, 치주질환과 같은 구강 내 질병 뿐만 아니라 당뇨병과 같은 구강 외 질병에도 직간접적으로 영향을 미치고 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 구강 미생물 균총은 다양한 종류의 암의 발생에 관여하고 있다. 한 논문은 Capnocytophaga sp., Veillonella sp.와 같은 구강균이 폐암의 발생에 관여하고 있음을 보고하고 있다.</p><p>구강암은 세계에서 6번째로 흔한 암으로, 개발도상국에서 높은 발병률을 보인다. Oral squamous cell carcinoma (OSCC)는 구강암의 가장 흔한 유형\( (90 \%) \)으로 많은 논문에서 구강암과 동의어로 사용되기도 하며, 발생률과 재발률이 높고 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 구강암 발생의 주된 원인으로 알려진 담배, 술, 빈랑(betel nut chewing) 등의 식이 및 생활습관이 세계 흡연자의 \( 80 \% \)가 살고 있는 개발도상국과 같은 일부 국가에서 나타나는 높은 OSCC 발병률을 설명할 수 있다. 하지만, 최근 세계 여러 지역에서 젊은 연령층(45세 이하)의 OSCC 발병율이 급격하게 증가하고 있는 추세는 유전적 배경 같은 내부적인 요인과 구강 미생물 균총(e.g., human papillomavirus, 구강균)과 같은 외부적인 요인 등이 추가적으로 구강암의 발생에 관여할 수 있음을 제시한다. 특히, 구강암 발생에 있어서 구강 미생물 균총의 역할이 주목받고 있다. 한 논문은 구강암 환자 중 \( 15 \% \)의 발암원인이 식이 및 생활습관, 종양바이러스(oncovirus), 유전요인에 의해서 설명되지 않음을 제시하였고, 무엇보다 구강암의 주요한 병리학적 원인으로 알려진 식이 및 생활습관이 구강 미생물 균총의 구성을 바꾸는 것으로 알려져 있다. 이는 구강암 발생에 있어서 구강 미생물 균총이 주요한 요인으로 작용할 수 있음을 시사한다.</p><p>여러 논문에서 P. gingivalis, Capnocytophaga gingivalis, Streptococcus sp., Prevotella sp., Peptostreptococcus sp.가 구강암과 강한 양의 상관관계를 가지고 있는 것으로 보고하고 있다. 추가적으로, 한 논문에서 Fusobacterium sp., Veillonella sp., Clostridium sp., Haemophilus sp., Actinomyces sp., Enterobacteriaceae가 구강암과 연관이 있음을 제시하였다. 특히, OSCC 환자의 침에서 Capnocytophaga gingivalis, Prevotella melaninogenica, Streptococcus mitis의 농도가 높게 검출되었고, 이 세 가지 균을 통해 구강암 사례의 \( 80 \% \)를 예측할 수 있어 구강암에 대한 진단 표지로 제안되었다. Prvotella intermedia, P. gingivalis, F. nucleatum 등 만성 염증성 질환으로 알려진 치주질환과 관련된 박테리아가 구강암과 긴밀한 연관이 있다는 연구결과들은 구강 위생 상태가 구강암의 발생에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 흥미롭게도, 구강 미생물 균총이 OSCC 뿐만 아니라 구강암의 다른 유형과도 연관성이 있는 것으로 제시되고 있는데 P. gingivalis와 gingival squamous cell carcinoma (GSCC), Streptococcus sp., Peptostreptococcus sp.와 oral mucosal cancer 사이에 연관성이 있는 것으로 보고되고 있다.</p><p>P. gingivalis는 식도암, 대장암, 췌장암 뿐만 아니라, 만성 치주질환과 구강암 발생에 관여하는 주요한 병원균으로 알려져 있으며, 특히 OSCC환자의 낮은 생존율과 연관이 있는 것으로 확인된다. 종양 조직 내에서 P. gingivalis가 상피세포의 세포자살을 억제할 뿐만 아니라, 면역반응을 조절함으로써 암의 성장을 촉진하는 TME 형성에 관여하고 있다. 상피세포 내에서 P. gingivalis가 내인적 세포자살(intrinsic pathway) 경로를 조절하는 Jak1/Akt/Stat3 신호전달 과정을 활성화시키고, 종양 억제 인자인 p53의 발현을 감소시켜 세포자살을 억제하고, 세포증식을 촉진시킨다. 구강 상피 조직 주변에서 증식하는 P. gingivalis는 nucleoside diphosphate kinase (NDK)를 분비함으로써 거의 모든 종류의 세포 표면에 발현되는 퓨린성 수용체인 P2X7에 대한 ATP ligation을 방해하여 세포자살을 억제한다. 염증과 암 치료제의 타겟으로 고려되어지고 있는 P2X7과 ATP와의 결합을 방해하면 세포자살이 억제되고, 세포성장, 신생혈관 생성, 전이(metastasis) 및 염증성 사이토카인의 분비가 촉진된다고 알려져 있다. 또한, gingipains 효소를 생성하여 matrix metalloproteinase-9 (MMP- 9)을 활성화시킴으로써 암세포의 이동 및 침투과정을 용이하게 한다. P. gingivalis는 상피세포 뿐만 아니라, 면역세포의 작용을 조절하여 구강의 발암과정 동안 병변에서의 면역반응을 억제하는 TME를 형성하여서 암세포의 생존과 증식을 촉진시킨다. P. gingivalis 관련 연구에서 CCL2, CXCL2, IL-6, IL-8의 발현을 촉발시킴으로써 CD11b+ 골수성 세포와 골수유래 면역억제세포(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)의 경구 병변에 대한 침윤(infiltration)을 촉진시키고 있음을 보고하고 있다.</p>