Endoplasmic reticulum (ER) 는 단백질의 합성 및 새로 만든 단백질의 합성후 변형뿐 아니라 세포내칼슘 이온의 저장에 중요한 역할을 한다. 현재까지 과도한 ER stress는 프리온병,알츠하이머병,파킨슨병 등의 신경질환의 원인으로 보고되나, 최근에는 ER stress가 제2형 당뇨병의 발병에도 중요한 병인으로서 보고되었다. ER stress와 관련된 기능적 변화와 핵심적인 조절인자를 규명하기 위해서 인슐린 작용조직인 간세포에서 ER stress를 시간별유도 후, expression micro-array로 유전자의 발현을 분석하고, 이 expression profiles 을 GSECA의 분석방법을 사용한다.
<h1>서 론</h1> <p>Endoplasmic reticulum (ER)는 단백질 합성 및 새로 만들어진 단백질의 합성후변형 뿐만 아니라 세포내 칼슘이온의 저장 등에도 중요한 역할을 담당한다. 대부분의 분비단백 혹은 막결합단백은 ER에서 정상적인 구조를 획득하여 분비경로를 따라 이동하게 되나, 그렇지 못한 단백질(misfolded or unfolded protein)의 경우 ER의 분해기능에 의해서 제거된다. 그런데 ER stress는 이러한 ER의 단백질처리능력과 부하간의 불균형로 인해 일어나는 현상으로, 초기단계에서는 chaperon의 발현증가를 통한 단백질의 합성 후 변형 능력증가, 단백질합성억제, 그리고 비정상적 단백질제거 등의 보호반응(Unfolded Protein Response, UPR)으로 세포가 대처하나, 적응한계를 넘어서는 과도한 스트레스의 경우, 세포사멸(apoptosis)을 포함한 여러 가지의 병리적인 현상들을 유발한다.</p> <p>지금까지 과도한 ER stress는 프리온병, 알츠하이머병, 파킨슨병 등의 신경질환의 원인으로 보고되어졌으나, 최근에는 ER stress가 제2형 당뇨병의 발병에도 중요한 병인으로서 관여함이 보고되어졌다. 당뇨병의 경우, 여러 조건에서 유발되는 ER stress가 c-jun N-terminal kinase (JNK)의 활성화를 통해 간이나 지방조직에서 인슐린 저항성(insulin resistance) 을 유도하고, 인슐린을 분비하는 췌장조직에서 \( \beta \)-cell의 세포 사멸을 유발함으로써 당뇨병을 일으키는 것으로 알려져 있다. 특히, 비만유도가 된 동물모델과 고열량식을 섭취한 동물의 간과 지방조직에서 ER stress가 증가하고, 이에 따라 in-sulin receptor substrate-1 (IRS-1)의 tyrosine 인산화와 Akt의 serine 인산화가 감소하여 인슐린저항성이 유도됨을 밝혀, 비만에 의한 ER stress 증가가 당뇨병의 원인이 됨을 증명하였다. 한편, 이러한 ER stress을 감소시키는 chemical chaperon들을 처리하면 당뇨쥐에서 당뇨상태가 개선됨이 또한 보고되었다.</p> <p>ER stress와 질병과의 관련성에도 불구하고 ER stress에 의한 기능적인 변화 및 핵심적인 조절인자는 극히 일부만이 밝혀진 상태이다. ER stress에 의한 유전자발현의 조절은 전사적 수준(transcriptional level)에서 이루어져, ATF6, ATF4, CHOP, XBP-1 등의 몇몇 전사조절인자가 관여하는 것으로 알려져 있으나, 고등동물의 전사조절이 다수의 전사조절인자 및 조절특이염기서열의 복잡한 조합으로 이루어진다는 점을 고려할 때 횔씬 많은 수의 전사조절인자가 상호작용하여 ER stress 반응을 조절할 것으로 여겨진다. 그러므로 ER stress 와 관련된 핵심적인 전사조절인자를 찾아 이들의 작용기전을 밝히면, 질병발병에서의 역할규명 및 분자적 중재 방법 등을 개발할 수 있을 것이다.</p> <p>따라서 본 연구에서는 ER stres와 관련된 기능적 변화와 핵심적인 조절인자를 규명하기 위해, 인슐린 작용조직인 간세포에서 ER stress를 시간별로 유도한 후, expression micro-array로 유전자의 발현을 분석하였고, 이 expression profiles 을 GSECA의 방법으로 분석하였다.</p>