Cytochrome P450 2J2 (CYP2J2)는 인체의 아라키돈산 대사를 중개하며, 소장, 간, 신장, 대장, 췌장, 폐 등에 분포하는 것으로 알려져 있다. 아라키돈산뿐 아니라 아스테미졸, 에바스틴, 아픽사반과 같은 약물의 대사에도 관여하며, CYP2J2의 과발현이 인체 종양 조직과 세포에서 확인되었다. CYP2J2 과발현이 \( \mathrm { EET } \)의 증가와 암전이 촉진 유전자의 과발현, 저해 유전자의 발현 감소를 유발함이 규명되었으므로, 항암제 개발의 새로운 표적 단백으로 연구가 진행되고 있다.
<h1>서 론</h1> <p>Cytochrome P450 2J2 (CYP2J2)는 인체의 항상성 유지에 관여하는 아라키돈산의 에폭시에이코사트리에논산(epoxyei-cosatrienoic acid, EET)으로의 대사를 매개하는 효소로 알려져 있는 인체주요 약물대사호소 중 하나이다. CYP2J2에 의해서 생성된 아이코사노이드류는 항염증, 신장 기능 조절, 혈압 조절, 혈소판 웅집 억제 및 심근 허혈로부터 심장보호와 같은 다양한 생물학적 활성을 가지고 있다. CYP2J2는 다른 시토크롬 P450 호소와는 달리 주로 심장에서 발현되는 효소로 알려져 있고, 이외에도 소장이나 간, 신장, 대장, 췌장 및 폐 등에도 소량 분포하는 것으로 보고되었다. 최근 연구 결과에 의하면, CYP2J2는 아라키돈산과 같은 내인성 대사체뿐만 아니라, 아스테미졸(astemizole), 에바스틴(ebastine)과 같은 항히스타민제 약물 및 항응고제인 아픽사반(apixaban)의 대사에 관여하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로, 임상 약물이 체내에서 걱절한 효능을 나타내기 위해서는 정상적인 약물대사효소의 활성이 요구된다. 즉, 인체 내에서 약물대사와 관련이 있는 약물대사 효소의 활성 변화는 약물의 체내 동태를 변화시켜 약효를 크게 감소시키거나 심한 경우 약물이상반응을 초래하기도 한다. 그러므로, 약물대사효.소의 활성에 영향을 주는 요인을 규명하여, 약물반응을 예측함으로써 약물에 의한 부적절한 반응을 방지하는 것이 중요하다.</p> <p>한편, CYP2]2가 인체 종양 조직 및 종양 세포에서 과발현되어 있음이 몇 몇 연구진에 의해 보고되어 왔다. 이들 연구진은 CYP2J2가 종양 조직 주위의 정상조직 및 정상세포에서는 거의 발견되지 않음을 확인하였고, CYP222의 발현을 중가시키거나, CYP2J2의 대사산물인 EET를 배양중인 암세포주에 첨가할 경우 암세포의 증식이 증가하는 것을 확인하였다. 이어서 미국 Zeldin 박사 연구팀에 의해 CYP2J2 과발현으로 인한 \( \mathrm { EET } \) 의 증가가 종양 세포에서 암전이 촉진 유전자의 과발현과 저해 유전자의 발현 감소를 가져옴이 규명됨으로써, CYP2J2는 새로운 항암제 개발을 위한 표적 단백으로 연구가 활발히 진행되고 있다.</p> <p>현재까지 CYP2J2 단백질의 구조는 규명되지 않아, 효소 활성부위의 3차원 구조나 기질 특이성에 대한 정보는 부족한 실정이다. 그러나, 최근 한 연구진은 기존에 구조가 알려져 있는 CYP2A6, CYP2B4, CYP2C8, CYP2C9 및 CYP2D6의 3차원 구조에 근거하여, CYP2J2 단백질의 3차원 구조 모델을 제안하였다. 또한 CYP2J2 저해제 스크리닝을 통하여 터페나딘(terfenadine)의 알코올 그룹의 산화에 의해 생성된 terfenadone 화합물이 CYP2J2 효소에 의해 매개되는 에바스틴 대사 활성을 강력하게 저해함을 보고하였다 \( \left ( \mathrm { IC } _ { 50 } = 0.7 \mu \mathrm { M } \right )[10] \). 또한 구조-활성 상관성 연구를 통하여, terfeandone보다 더 큰 저해 활성을 가진 화합물 2 ~ 3종을 추가로 발굴하여 보고한 바 있다. 그러나, CYP2J2 활성 저해제에 대한 연구는 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, 및 CYP3A와 같은 다른 시토크롬 P450 효소들에 비하면 아직 극소수에 불과한 실정이다.</p>