간암세포 Hep G2와 유방암세포 MCF-7, MDA-MB-231을 사용하여 estrogen receptor의 활성이 xenobiotic 핵 수용체인 CAR, SXR, PPAR \( \gamma \)에 의해 어떻게 조절되는지를 검토하였다. 이 결과, 유방암세포에서는 간암세포와 다르게 ER transactivation 효과가 나타나며, 유방암의 종류에 따라 endogenous CAR, SXR, \( \operatorname{PPAR} \gamma \) 수용체 발현이 달라짐을 확인하였다. 이는 xenobiotic nuclear receptor가 에스트로겐 수용체의 신호전달경로에 영향을 미치는 것으로 해석되었다.
<p>Estrogen 수용체에 의해 매개되는 전사활성이 다른 핵 수용체 혹은 전사조절인자에 의해 조절될 수 있다는 증거가 많이 보고되어 있다. 갑상선호르몬 수용체와 PPAR \( \gamma \) 핵 수용체는 높은 친화력에 의하여 ER과 경젱적으로 Estro-gen Responsive Element (ERE)에 걸합하여 유전자의 발현을 억제시키고, Xenobiotic 핵 수용체인 aromatic hy-drocarbon 수용체는 배양된 사람의 유방암과 간세포에서 \( \mathrm{ER} \) 의 활성을 조절하는 것으로 보고되어 있다. 또한 Progesterone 수용체 isoform A와 B는 estrogen 수용체가 전사조전기구와 서로 걸합하는 작용을 저지함으로써 ER의 활성에 대한 강한 억제조절인자로 알려져 있다. 이와는 달리 epidermal growth factor와 insulin-like growth factor와 같은 polypeptide growth factor들은 ER의 활성을 억제하기보다는 estrogen에 의한 ER 전사활성을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 여기서는 사람의 간암세포인 Hep G2와 두 가지 험태의 유방암세포인 MCF-7과 MDA-MB-231을 사용하여 estrogen receptor의 활성이 xenobiotic 핵 수용체인 CAR, SXR, 그리고 PPAR \( \gamma \)에 의해서 어떻게 조절되는가를 조사하였다. 간 조직은 스테로이드 화합물을 대사 할 뿐만 아니라 신체 내에서 에스트로겐이 작용하는 중요한 표적기관들 중의 하나이다[16]. 간세포는 estrogen receptor 뿐만 아니라 \( \mathrm{CAR}, \mathrm{SXR} \) 과 같은 여러 고아 핵 수용체들과 이들의 heterodimeric 동반자인 RXR을 다량 발현하는 것으로 알려져 있다. 따라서 이들 고아 핵 수용체에 의하여 steroid hormone의 항상성이 조절 될 수 있는 가능성을 시사하고 있다. 이에 대한 한가지 방법으로, xenobiotic 핵 수용체들이 간세포 내 에스트로겐의 대사를 변화시킬 수 있는 cytochrome \( \mathrm{P} 450 \) 약물대사 효소의 발현을 유도하여 에스트로겐의 활성을 조절할 수 있다. 또 하나의 다른 기전으로서 핵 수용체들 사이의 상호작용에 의하여 에스트로겐의 작용에 직접적으로 영향을 미칠 수 있다는 점이다. 득히 두 번째 기전에 대한 가능성의 예로서, 이들 핵 수용체들이 에스토로겐 수용체의 작용에 필수적인 p160 전사촉진조절인자인 SRC-1과 상호작용을 합으로써 두 수용체의 조절경로에 공통적인 교차점이 존개한다는 보고가 있었다. 여기서 보고된 실헙의 결과, 최근에 보고된 연구결과와 일치하게, xenobiotic nuclear receptor가 잔세포에서 일어나는 에스트로겐 수용체의 신호전달경로에 영향을 줄 수 있음을 확인하였다. PPAR \( \gamma \) 를 제외한 핵 수용체 CAR와 \( 5 \times R \) 은 ER의 전사환성 효과늘 현저하게 또는 어느 정도 각각 감소시켰다. 이러한 결과는 특히 CAR와 ER사이에 기능적 조절을 위한 cross-talk이 존재할 뿐만 아니라, 이러한 조절기능은 \( \mathrm{CAR} \) 의 전사활성에 기인함을 보여준다. 하지만 Hep G2 세포에서와는 달라 유방암 세포에서는 조사된 센 가지의 xenobiotic 핵 수용체가 ER의 전사활성에 그다지 영항올 미치지 않거나 유방암 세포의 종류와 가각의 수용체에 따라서 다소 촉진하는 겅향을 나타내었다. 유방암 세포는 그 종류에 따라서 estrogen re-ceptor의 발현정도가 다르게 나타날 뿐만 아니라 암세포의 성장을 위한 에스트로겐의 의존성도 차이가 나기 때문에 동일한 수용체에 대해서도 전사조절반응이 상이하게 나타날 수 있을 것으로 사료된다. MCF-7세포에서는 CAR와 \( \mathrm{PPAR} \gamma \) 을 제외한 SXR이 ER의 transactivation 효과를 약간 촉진한 반면 MDA-MB-231세포는 SXR을 제외한 CAR와 PPAR \( y \) 에 의해 ER의 transactivation 호과가 약간 증가되는 겅향을 보였다. 이러한 걸과는 유방암세포에서는 CAR, SXR, PPAR \( \gamma \) 과 같은 xenobiotic nuclear receptor 에 의한 ER transactivation 효과가 간암세포와는 다르게 나타나며, 유방암의 종류에 따라서 endogenous CAR, SXR, \( \operatorname{PPAR} \gamma \) 수용체가 다르게 발현됨으로써 이들에 대한 반응이 서로 상이한 톡징을 나타낼 수 있을 것으로 사료된다. 따라서 estrogen receptor에 의해 매개되는 estrogn의 전사활성조절기전이 표져세포에 따라 다른 경로를 포함 할 수 있음을 시사한다. 그러나, 본 실헙에서 사용된 estrogen receptor에 대한 enhancer는 인위적으로 합성된 ERE이기 때문에 실게로 세포 내 존재하는 endogenous 표적유전자의 response element에 의해서 일어나는 전사기전과는 차이가 있을 수 있읍을 여전허 배제할 수 없다. 그러므로, 향후 xenobiotic 핵 수용체에 대한 보다 다양하고 전략적인 in vivo 접근을 똥하여 유방암 세포의 암화에 대한 분자생물학적 기전을 이해하고 나아가 암환자의 진단과 부작용이 적은 치료제 개발에 공헌 할 수 있을 것으로 기대된다.</p>