노령 인구에서 뿐만 아니라 30∼60세에서도 발생빈도가 증가한 알츠하이머 질환은 점진적인 기억상실에 의한 치매증상으로 발전되어 결국 사망하게 되는 신경퇴행성질환이다. 이에 신경생리학자들은 알츠하이머 질환의 발병을 감소는 약물개발으나 그 효과는 일시적인 것으로 보고 되었다. 최근에는 운동이 신경보호효과를 가진다는 결과들이 각종 연구들에서 증명되어 알츠하이머 질환 모델생쥐를 대상으로 16주간 지구성 운동이 인지능력 개선 및 알츠하이머 질환의 주병변인 A\beta\(\beta\)-42 단백질을 포함해 병리적 관련 분자 포현형 단백질인 BDNF, GLUT-1과 HSP-70 발현에 미치는 영향을 연구한다.
<h1>서 론</h1><p>알츠하이머 질환은 노년층에서 흔히 발생하는 신경퇴행성 질환으로 한국의 경우, 노인 인구 증가에 따라 2020년 까지 65세 이상 노인 인구의 약 \( 8.3 \% \)인 6 만 명이 알츠하이머 환자가 될 것으로 추정하고 있다. 알츠하이머 질환은 노령 인구에서 뿐만 아니라 \(30 \sim 60\)세 사이에서도 상염색체성우성형(autosomal dominant form)으로 발생하여 사회문제로 대두되고 있으며 발병기전도 명확하게 규명되지 않은 상태이다.</p><p>알츠하이머 질환은 점진적인 기억상실로 인한 치매를 유도하여 결국 사망에 이르도록 하는 신경퇴행성질환으로 2가지 병리적인 병변이 환자 뇌의 변연기관인 대뇌피질과 해마에서 나타나는데 하나는 과인산화된 세포골격 단백질인 tau 단백질이 세포내에 형성되는 신경섬유원 농축(neurofibrillary tan-gle)이고 다른 하나는 세포외에 침적되어 노인성 반점(senile plaque)을 형성하는 \(39 \sim 43\)개의 아미노산 잔기로 구성된 \( \beta\)- amyloid이다.</p><p>알츠하이머 질환은 유전적 결함 혹은 다양한 유전적 위험요인들에 의해서 발생하는데 조기 유발 상염색체성우성형 알츠하이머 질환을 유도하는 3가지 유전자 중 APP (amyloid precursor protein) 유전자는 염색체 21번에 위치해 아밀로이드 전구 단백질을 암호화하는 유전자로 조직, 근육 및 상피세포와 같은 말초조직에서도 발현되며 이 유전자의 돌연변이와 과발현은 세포 독성물질인 A\(\beta \) (amyloid- \(\beta \) ) 생성을 증가시키는데 특히, A\(\beta\)-42가 상대적으로 증가되어 조기유발 상염색체성 우성형 알츠하이머 질환(early-onest, autosomal dominant familiar alzheimer)을 일으킨다. 이외에 염색체 14번에 위치한 PS-1 (presenilin-1)과 염색체 1번에 위치한 PS-2 (presenilin-2) 유전자의 돌연변이는 조기유발 상염색체성우성형 알츠하이머 질환 발생 사례의 약 \( 50 \% \) 이상을 차지하며 \(20 \sim 65\)세 이전의 청·장년층에서 발병하는 기질로 밝혀졌다.</p><p>이와 같이, APP, PS-1과 PS-2 유전자의 돌연변이에 의해 뇌에 침적된 A\(\beta\)-42에 의해 인지적 능력 감소, 뇌 신경세포사와 당대사에 문제가 발생하며 신경세포의 생존에 있어 필수 요소인 뇌신경증식인자(brain derived neurophic factor, BDNF)와 혈액 내 장벽(blood brain barrier)을 통해 글루코스 수송을 담당하는 포도당 수송체-1(glucose transporter-1, GLUT-1)의 발현량이 해마와 대뇌피질에서 현저하게 감소되는 것으로 보고되고 있다. 특히 알츠하이머 질환은 열충격 단백질(heat shock protein, HSP-70)과 글루코스 조절 단백질(glucose regulated protein, GRP-78)의 비정상적인 기능과 함께 단백질 입체구조의 변화에 의해 대뇌피질에 A\(\beta\)-42가 침적되어 신경세포사를 유발한다. 이러한 선행연구들의 결과를 근거로 분자생물학자와 병리 · 신경생리학자들은 알츠하이머 질환의 발병을 감소시키기 위해 약물(tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine)을 사용하여 뇌에서 A\(\beta\)-42의 형성을 예방하거나 지연시키려고 노력해 왔는데 그 효과는 일시적이거나 부정적인 것으로 보고되고 있다.</p><p>최근에는 뇌 손상과 신경퇴행성 질환들(파킨슨씨 질환, 우울증, 알츠하이머 질환)에 대해 운동이 신경보호효과를 가지고 있다는 결과들이 여러 연구들에서 증명되면서 관심이 높아지고 있다. 지구성 운동은 뇌세포에 혈액순환을 통한 원활한 산소와 영양 물질 공급과 노폐물 및 탄산가스. 제거율을 높여 우울증, 불안 및 신경 긴장성을 감소시키고 인지 능력을 향상시킨다고 보고되고 있다. 특히, Cho 등과 Adlard 등은 알츠하이머 질환 모델생쥐(PS-2, TgCRND8)를 활용하여 지구성 운동을 수행시킨 결과 뇌와 골격근에서 A\(\beta\)-42 단백질이 현저하게 감소하고 인지 능력이 개선되었다고 보고하였으며 Wolf 등은 알츠하이머 질환 모델생쥐(APP23)를 대상으로 운동시킨 결과 뇌의 A\(\beta\)-42 단백질 감소와 함께 인지능력이 향상되었다고 보고하였다. Nichol 등도 Tg2576 알츠하이머 질환 모델생쥐를 대상으로 운동시킨 결과 인지능력이 향상되었다고 보고하였다. 이러한 선행 연구들은 신체활동 혹은 운동이 알츠하이머 질환의 주병변인 A\(\beta\)-42의 형성을 예방하거나 지연시키고 인지 능력을 개선시키는데 효과가 있음을 제시하고 있다.</p><p>그러나 알츠하이머 질환의 증후인 뇌(해마, 대뇌피질)의 A\(\beta\)-42 단백질의 침적이 신경퇴행성 질환의 병리적 분자표현형 단백질들인 BDNF, GLUT-1과 HSP-70의 기능 감소와 관련성이 있는지는 명확하게 규명되지 않은 상태이며 특히 이 연구에서 활용한 APPsw 알츠하이머 질환 모델생쥐에게서 발생하는지와 함께 지구성 운동이 알츠하이머 질환 관련 이들 병리적 분자표현형 단백질들에 미치는 영향에 관한 연구는 부족한 상태이다. 따라서 이 연구는 APPsw 돌연변이(mutants)를 neuron-specific enolase (NSE) 유전자의 프로모터 조절 하에 연결시킨 융합 유전자(pNSE/hAPPsw fusion gene)를 가진 알츠하이머 질환 모델생쥐를 대상으로 16주간 지구성 운동이 인지능력 개선 및 알츠하이머 질환의 주병변인 A\(\beta\)-42 단백질을 포함해 병리적 관련 분자 포현형 단백질인 BDNF, GLUT-1과 HSP-70 발현에 미치는 영향을 분석하는데 목적이 있다.</p>