헤지호그는 간의 복구 반응에 필요한 간 줄기세포, 간 성상세포, 면역세포들의 증식에 필요하며, 초과 활성화는 간 섬유화를 유발하여 만성질환으로의 진행에 큰 역할을 한다. 이는 간 섬유화와 지방간 진행을 촉진하는 헤지호그의 기능이 에스트로겐의 지방간 진행 억제작용과 대조적임을 보여준다. 헤지호그의 신호전달경로는 초파리에서 처음 발견되어 여러 종에서 많이 보존되어 왔다. 헤지호그 경로는 활성화 후 Ptc와 Hip 발현으로 다시 활성화되지 않는 메커니즘을 갖고 있지만, 헤지호그 리간드가 존재하는 한, 자가증폭하는 경향이 있다. 이는 헤지호그 리간드에 반응하는 세포가 헤지호그 생성세포와 반응 세포의 수를 증가시키는 것이 한 원인으로 보인다. 에스트로겐이 헤지호그의 발현에 영향을 주는 것으로 보고되었지만, 그들 사이의 구체적인 연결성과 성 특이적 질환에 미치는 영향 및 메커니즘은 아직 알려지지 않았다.
<h1>헤지호그와 간질환</h1> <p>헤지호그는 발생에서 중요한 조절자의 역할을 하는 모포젠(morphogen)이다. 헤지호그 신호전달계는 배아발생과 성인의 폐, 소장, 피부 등의 기관에서 세포의 증식, 분화 그리고 혈관 신생(angiogenesis)을 조절하며, 배아발생에서 간의 형성에 중요 인자로 작용한다고 알려져 있다.</p> <p>헤지호그의 신호전달경로(signaling pathway)는 최초에 초파리(Drosophila)에서 밝혀졌으며, 여러 종(species)에 걸쳐서 상당히 보존되어(conserved) 있다. 헤지호그 리간드(ligands)에는 Sonic (Shh), Indian (Ihh), Desert 헤지호그(Dhh)의 세 가지가 있으며, 이들은 Patched (Ptc)와 Smoothened(Smo)라는 수용체(receptor)에 결합한다. Ptc는 Smo에 결합된 채로 존재함으로써 Smo 를 불활성화 시키고 있는데, 헤지호그 리간드가 Ptc에 결합하면, 풀려난 Smo가 세포질로 이동하여 Glioblastoma (Gli) 패밀리(Gli1, Gli2, Gli3가 있음)를 핵 안으로 이동시키고, 핵 안으로 이동한 Gli 들은 전사인자로서 작용을 하게 된다. 헤지호그 신호전달계는 헤지호그 신호 유전자도 표적 유전자로 삼는데, Gli1과 Gli2는 일반적으로 전사 활성자(transcriptional activator)로 작용하여 헤지호그 리간드에 대한 세포의 지속적인 반응을 이끌어 내는 양성 되먹임(positive feedback)을 하는 반면에, Gli3는 주로 신호전달 억제자(signaling repressor)로 음성 되먹임(negative feedback) 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 반대로 단백질 번역 후 변형(post-translational modification)에 의해서 Gli3가 전사 활성자로 작용하는 경우도 있다. 이로써 헤지호그의 활성은 복잡한 자기조절(autoregulate)을 통해 결정된다.</p> <p>태아 단계의 간세포(fetal liver cell)에 성장인자로 작용을 하는 헤지호그는 성인의 건강한 간에서는 관찰되지 않는다. 그러나 최근 연구결과들에 의하면, 헤지호그는 간질환 환자에서 재 발현되며, 이들의 발현 정도는 간질환의 정도(stage of diseases)와 비례하는 것으로 밝혀졌다. 만성 알코올성 간질환, 원발담즙성 간경화(primary billiary cirrhosis, PBC), 비 알코올성 지방간염과 같은 여러 종류의 간질환에서의 헤지호그 신호전달계의 발현은 간 줄기세포의 증식 및 근섬유아세포의 축적과 연계되어 있다. 이런 간질환들에서 헤지호그는 오토크린(autocrine)과 파라크린(paracrine)의 방식으로 주변 조직에 영향을 미쳐 간 손상에 따른 조직의 재 형태형성(re-morphogenesis)에 관여하는 것으로 보고되고 있다.</p> <p>지금까지 보고된 만성 간질환에서의 헤지호그의 작용을 다음과 같이 요약하였다.</p> <p>첫째, 헤지호그는 간 줄기세포의 세포사멸(apoptosis)을 억제하고 증식을 유도한다. \( 70 \% \)의 간 절제술 후, Smo 길항물질(antagonist)인 사이클로퐈민(cyclopamine)을 처리하여 헤지호그 신호전달경로를 차단하면 간 줄기세포의 증식이 일어나지 않았다. 또한 실험동물을 이용한 간 손상 모델에서 간 줄기세포 표지자(marker)를 발현하는 세포의 수(numbers)는 헤지호그 리간드 생성 정도와 평행하게 증가함을 보였다. 둘째, 손상된 간에서 헤지호그는 미성숙한 담관세포(immature ductular cells)와 비활성상태의 간 성상세포(quiescent-HSC: 분열이 중단되고 지방을 저장하고 있는 표현 형을 보이는 세포)의 EMT(epithelial-to-mesenchymal tran-sition) 을 유도한다. 만성적 간 손상은 간세포의 과대 소실을 의미하며, 이에 대한 반응으로 염증반응과 간 줄기세포들의 과대 증식이 일어나게 된다. 또한 TGF- \( \beta \)와 같은 사이토카인의 증가는 상피세포(epithelial cell) 유형의 세포사멸과 중간엽 세포(mesenchymal cell)들의 우호적 증식을 유도한다. 그래서 상피세포인 간세포들의 일부가 중간엽 세포로 변이하게 되어 TGF- \( \beta \)에 의한 세포사멸로부터 벗어나게 되고, 중간엽 세포로 변한 간세포는 근섬유아세포가 되어 간 섬유화에 기여를 하게 된다. 세포들의 이런 유형변화를 EMT 라고 한다. 셋째, 헤지호그는 미성숙한 담관세포(immature ductular cells)를 자극하여 섬유세포(fibrocyte) 및 단핵구(monocyte), 호중구(neutrophils) 그리고 자연살해T세포(Natural killer T) cells, NKT cells)를 포함한 T 림프구(lymphocytes) 등을 담관주위로 불러들이는(recruit) 다양한 사이토카인(cytokine)을 분비하게 한다. 예를 들어, MCP-1 은 섬유세포를 간 조직으로 끌어 들이며, IL-13 (interleukin)은 단핵구가 섬유세포로 분화하도록 촉진한다. 또 CXCL16 은 NKT 세포를 간으로 불러 들이기 위해 담관세포가 헤지호그에 의존적으로(Hh-dependent) 발현하는 사이토카인이다. 이렇게 축적된 NKT 세포는 근섬유아세포의 성장을 자극하는 헤지호그 리간드를 만들어냄으로써 간 섬유화의 진행을 촉진시킨다. 헤지호그 신호전달경로가 강하게 활성화되는 원발담즙성 간경변이나 비 알코올성 지방간염과 관련 있는 간경변(cirrhosis) 환자의 간에서 NKT 세포가 축적(accumulation)되어 있는 것을 볼 수 있다. 넷째, 헤지호그 신호전달경로의 과활성(hyperactivation)은 암 발생(carcinogenesis)과도 관련이 있다. 담관암종(cholangiocarcinomas)과 세포암(hepatocellular car-cinomas, HCCs), 그리고 간 종양세포(hepatoma cells)에서 헤지호그의 활성이 증가되어 있음이 확인되었다. 또한 mi-croarray 을 이용한 분석에서, 분석된 사람의 간세포 암 표본의 \( 70 \% \) 이상에서 헤지호그 신호전달계의 억제자인 Hip이 과메틸화(hypermethylation)되어 발현이 되지 않음을 발견하였다. Hip 발현억제는 헤지호그 신호전달계의 조절이상을 유도함으로써 지속적인 헤지호그의 과 발현을 유도하는 것으로 해석된다.</p> <p>헤지호그 신호전달경로는 한번 활성화되면 더 이상 활성화되지 않도록 Ptc와 Hip을 발현하는 메커니즘(mechanisms)이 각 세포에 내재되어 있음에도 불구하고, 대체적으로 헤지호그 리간드가 존재하는 한, 자가-증폭(auto-amplify)하는 경향을 띤다. 이는 부분적으로 헤지호그 리간드에 반응하는 세포들이 헤지호그-생성 세포와 헤지호그-반응 세포들의 수(numbers)를 증가시키기 때문인 것 같다. 헤지호그 신호에 의해서 비활성상태의 간 성상세포(Q-HSCs)가 근섬유아세포로 전환되어 헤지호그를 생성하고 좀 더 많은 세포들이 근섬유아세포로 전환되는 것을 촉진하는 것과, 담관상피세포(biliary epithelial cells)가 헤지호그 신호에 의해 CXCL16과 같은 사이토카인을 분비하여 NKT 세포와 같은 면역 세포 집단을 축적시키고 이들 세포들이 다시 담관세포의 증식을 촉진하는 것을 그 예로 들 수 있다. 또한 헤지호그-반응 세포들이 더 많은 헤지호그 리간드를 생성시키는 인자, 예를 들어 PDGF-BB, TGF- \( \beta \), 그리고 전사인자인 Gli1과 Gli2의 활성을 안정화시키는 IGF-1(insulin-like growth factor-1)을 분비함으로써 헤지호그 신호의 활성을 우호하는 환경을 만든다.</p> <p>지금까지의 헤지호그 역할을 종합하여 보면, 헤지호그는 손상된 간에서의 간 보수반응을 위한 간 줄기세포와 간 성상세포, 그리고 면역세포들의 증식에 필요하지만, 지나친 활성은 간 섬유화를 유발하여 간경화와 간암을 포함한 만성질환으로의 진행에 중추적 역할을 함을 제시한다.</p> <p>주목할만한 점은, 간 섬유화와 지방간 진행에 대한 촉진자로서의 헤지호그의 역할이 지금까지의 임상자료에서 보고된 에스트로겐의 지방간 진행에 대한 억제자의 역할과 상반된다는 것이다. 몇몇의 연구결과에 의하면, 에스트로겐이 헤지호그의 발현에 영향을 주는 것으로 알려져 있으나, 이들 사이의 구체적인 연계성과, 이들이 성 특이적 질환에 미치는 영향과 메커니즘이 전혀 알려져 있지 않다.</p>