단백질의 모듈성은 자연계에서 복잡한 단백질의 생성과 진화에 대한 해석을 제공한다. 이는 복잡한 3차, 4차 구조를 형성하는 데 있어서 단순 구조의 단백질이나 복잡한 복합효소에서도 중요하게 작용한다. 특히, \( ( \beta / \alpha)_ { 8 } \)-barrel 단백질에서 half-barrel로의 분리나 loop구조의 일부 대체 등에 의한 기능 보전 및 형성이 이러한 모듈성의 영향을 받는다. 이렇게 생명체가 새로운 기능을 획득하는 데 도움을 주는 모듈성은 생물학, 특히 합성생물학에서 융합단백질의 개발에 중요한 역할을 하는 도메인의 재설계 및 기능 조합에 크게 기여한다.
<h2>모듈성(modularity) 기반 단백질설계기술</h2> <h3>단백질의 모률성(modularity)</h3> <p>모듈개념은 단백질이 자연에서 어떻게 생성 · 진화하고 있는지에 대한 해석의 하나로서, 복잡한 구조의 단백질이 작고 독립적인 이차구조의 조합에 의하여 복잡한 기능의 3,4 차 구조를 형성하는 방법에 대한 것이다 [18,42]. 모듈성에 의하여 복잡한 구조 및 가능을 형성하는 전형적인 예는 polyketide synthase 및 nonribosomal peptide synthetase 둥에서 관찰된다. 이 효소들은 개별적인 가능을 가지는 여러 도메인이 클러스터 형태로 조합되어, 2차 대사산물 합성에 필요한 연속적인 효소반응경로를 구성하고 있다[35]. 모듈성은 다기능 복합효소가 아닌 단순구조의 단백질에서도 발견되는뎨, 예를 들면 8개의 반복적인 strand-turn-helix를 갖는 \( ( \beta / \alpha)_ { 8 } \)-barrel 단백질을 half-barrel로 나누거나, loop구조의 일부를 대체하는 경우에 모듈조립성에 의하여 가능을 보전하거나 새로운 기능을 형성하는 것이 그 예이다[ \( 6,23,29,46] \). 따라서 새로운 기능이 펄요한 경우, 독립적 도메인을 조립하는 과정(recombination)과 분자진화에 의한 최적화 과정을 거쳐서 목적기능을 갖춘 복합기능의 새로운 단백질이 만들어지는 것이 가능하다(Fig. 3). 이러한 모듈성은 생명체가 새로운 기능을 획득하는 것을 용이하게 하므로, 자연계에 매우 광범위하게 분포하고 있다. 예를 들어 \( ( \beta / \alpha)_ { 8 } \)-barrel 단백질의 경우 구조가 알려진 효소의 약 \( 10 \% \) 에서 유사한 구조가 발견되고 있다. INRA, EXPACY, NCBI, EBI 등 생물정보서비스기관에서는 도메인의 동정 및 기능규명에 필요한 정보를 일괄적인 \( \mathrm { DB } \) 로 구축하고, 임의단백질을 기존 도메인집합과 비교하여 분석하는 기능을 제공하고 있다. 프랑스의 INRA에서 운영하는 Prodom은 염기서열의 유사성분석에 기초한 상동성 모델링(homology modeling)방식으로 도메인을 예측해주며, HMM(Hidden Marcov Model)서비스를 통합하여 Pfam(Sanger Institute, UK)으로 발전하였다. 스위스의 EXPACY 역시 도메인분석에 유용한 Prosite(Swiss Institute of Bioinformatics)를 운영 중에 있다. 영국의 DALI(EMBL-EBI)는 PDB와의 연계하여, 단백질 구조 DB로부터 약 4,000 여개의 도메인을 동정하고 Protein Data Bank (PDB)에 등록된 입체구조와 직접 비교하여 구조적 유사체(structural neighbours)를 찾는 도메인분석을 제공하였으나 현재는 업데이트를 중단하였고, 대신에 Secondary Structure Matching(SSM) 방식의 분석을 제공하고 있다. 도메인 예측뿐만 아니라, 도메인사이의 계통분류학적 연관성에 대한 이해도 단백질공학적 연구에 유용하게 이용될 수 있다. 단백질도메인 구조를 계통분류학적으로 분류하는 연구로는 SCOP(structural classification of proteins, EBI-EMBL)이 잘 알려져 있으며, Univ. Coll. London에서 제공하는 CATH에서도 유사한 서비스를 제공하고 있다. CATH 는 4단계 분류체계인 Class, Architecture, Topology, Homologous superfamily의 약자이며 내용에 있어서는 \( \mathrm { SCOP } \) 과 유사하다. 미국의 NCBI도 Conserved Domain DB 및 3D-Structure를 통하여 도메인에 관련된 탐색 및 구조분석서비스를 제공하고 있고, 최대의 구조DB를 구축하고 있는 PDBsum에서는 Pfam, SCOP, CATH, Brenda를 모두 링크하여 종합적인 분석기법을 제공하고 있다. 최근 부각되고 있는 합성생물학은 구조적기능적 기본단위라 할 수 있는 도메인을 재설계하거나 기능을 조합하여 보다 복잡한 기능을 창출하는 기술이 핵심을 이루는 바, 도메인DB는 새로운 융합단백질을 개빌하는 기술의 개발에 있어 서 밚은 기여를 할 것으로 기대된다(Fig. 4).</p>