ER 스트레스 시그널링은 chaperone 발현의 증가와 단백질 합성의 억제를 통해 생존 메커니즘을 개시한다. ATF6는 ER chaperone 유전자의 활성을 조절하기 위해 ERSE 사이트에 결합하고, XBP-1 전사를 활성화시킨다. XBP1 mRNA의 small intron은 IRE1에 의해 제거된다. 이 외에도, ER 시그널링의 적응성 구성 요소 중 하나로 단백질의 번역 억제는 folding process에 들어가는 단백질의 양을 줄임으로써 ER이 스트레스에 대응하도록 돕는다. 더욱이, 단백질 합성의 억제는 cell cycle progression에 관여하는 cyclin 등 빠른 turnover을 가진 단백질에 영향을 미치고, 이는 ER의 부정적인 상황에 대응하는데 필요한 cell time을 제공하는 cell cycle arrest를 초래한다.
<h2>ER 내에서 조절되는 신호전달 : 세포의 생존과 사멸</h2> <p>ER stress signaling에 의해서 개시되는 주요한 pro-sur-vival mechanism은 chaperone 발현의 up-regulation과 단백질 합성의 억제이다. Chaperone의 overexpression은 단백질의 folding과정을 촉진한다. UPR은 ATF4, ATF6 및 XBP-1 transcription factor를 통하여 chaperone을 encod-ing하는 유전자에게 신호를 보낸다. ATF4 mRNA는 eIF2a의 phosphorylation의 결과로써 특별하게 번역되는 것 외에는 constitutively하게 발현된다. 이 translational activation은 ATF4 mRNA의 \( 5^{t} \) untranslated region 내 short unread open reading frame (uORF)이 존재하기 때문에 일어난다. uORF는 non-stress 조건에서 translational repression을 나타내는 배열로 되어있지만 eIF2a가 PERK에 의해서 인산화 될 때는 번역을 개시가 용이해 진다.</p> <p>ATF6은 ER-associated transmembrane protein이다. ER stress 하에서 ATF6은 cleavage를 겪게 됨으로써, ATF6의 soluble N-terminal DNA binding 도메인이 해리되어 그들의 유전자 발현이 활성화되는 핵에 translocation된다. 이전에 SREBP (sterol regulatory element binding protein) family transcription factor의 processing을 위해서 필요한 효소로 정의되었던 Site-1 protease (S1P)와 Site-2 protease (S2P)가 ATF6을 절단하는 기능을 가진다. 핵 내에서 ATF6은 일단, UPR-responsive 유전자 프로모터의 ERSE (ER-responsive stress element) 서열에 결합한다. 효과적인 transcriptional activation을 위해서, ATF6은 homo- 또는 heterodimer로써 ERSE site에 결합해야 하며, 또한 ERSE의 다른 영역에 constitutively하게 결합하는 transcrip-tion factor NF-Y와 상호작용해야 한다. ATF6은 ER chaperone 그룹의 ERSE site에 결합하여 전사수준에서 조절함으로써 ER chaperone 유전자의 통합된 활성을 작동시킨다.</p> <p>XBP-1은 최근에 IRE1 endonuclease 활성에 대한 target으로써 정의된 transcription factor이다. ATF6는 XBP-1 전사를 활성화하며, XBP1 mRNA의 small intron이 IRE1에 의해서 제거된다. 비록 non-spliced XBP-1이 활성화 되더라도, XBP-1이 unconventional splicing을 경을 때만이 효율적으로 UPR-responsive gene을 활성화할 수 있다.</p> <p>단백질의 번역 억제와 같은 또 다른 ER signaling의 adap-tive component는 folding process로 들어가는 단백질을 감소시킴으로써 stress에 대하여 ER cope를 돕는다. 또한, 단백질 합성의 억제가 cell cycle progression에 관여하는 cyclin 과 같이 신속한 turnover로 단백질에 영향을 끼치는 것처럼, cell cycle arrest를 초래함으로써, ER의 불리한 상황에 대항 하기위한 cell time을 제공한다. PERK와 IRE1 \( \beta \)의 활성 은 ER stress에 대응하여 단백질 번역의 억제를 초래하지만, 이들 kinase들은 뚜렷한 기작에 의해서 번역 기구와 충돌한다. PERK는 eukaryotic initiation factor 2 (eIF2)의 \( \alpha \) subunit를 인산화 시키며, 인산화된 eIF2 \( \alpha \)는 43S translation initiation complex의 assembly를 감소시킨다. 이와는 반대로, IRE1는 그것의 특별한 endoribonuclease 활성 때문에 28S rRNA를 절단한다. 28S rRNA가 ribosome 의 exit site의 형성에 관여하기 때문에, 28S rRNA의 절단은 ribosome으로부터 tRNA의 해리에 영향을 줌으로써 단백질번역을 억제시킨다. 비록, 단백질 합성의 억제가 보호적 기작이라고 생각할 수도 있지만, 만약 기간이 너무 연장 된다면 apoptosis를 유도할 수 있다는 사실에 주목해야만 한다.</p>