유사분열 동안 자매 염색분체의 정확한 분리는 cyclin 단백질 분해 기전의 활성화 이전에 유사분열 방추사의 부착과 정렬에 의존합니다. 암세포는 checkpoints의 결함과 관련이 있으며, 이로 인해 DNA 수선 이상과 함께 checkpoint 기전의 결함은 염색체 이상과 genomic instability를 초래합니다. 따라서 checkpoint 조절은 유전적 변이의 발현과 암 진행의 경계를 형성합니다. 암의 발견과 치료에 관한 정보는 결함이 있는 세포주기 조절과 checkpoint 기전이 제공합니다.
<p>유사분열 동안 정확한 염색체의 분리는 자매 염색분체 (sister chromatid) 분리를 유도하는 cyclin 단백질 분해 기전이 활성화되기 전에 유사분열 방추사의 부착과 정렬에 의존적이다. 이 과정이 정확하게 진행되기 위해서는 spindle assembly checkpoint가 모든 염색체에 mitotic spindle이 부착될 때까지 후기(anaphase)에서 지연된다. 이 checkpoint에 관련된 단백질은 효모에서 처음으로 동정된 MAD (mitotic arrest-deficient)와 BUB (budding uninhibited by benzimidazole) family이다. 이돌 단백질은 방추사가 연결되지 않은 동원체에 결합하여 APC 의존적 단백질 분해과정을 억제함으로써 세포분열 진행율 막는다.</p> <h2>세포노화와 암</h2> <p>전반부에서 살펴본 정상적인 세포주기는 여러 가지 인자들에 의해 변형되어질 수 있다. 이중 하나가 세포의 수명이다. Hayflick의 실험에 의하면 in vitro에서 배양된 정상인간세포들은 약 50회 분열 후 성장을 멈추었다. Telomere의 크기가 세포 주기의 진행과 더불어 감소한다는 실혐결과는 노화에 대한 "clock" 개념 도입에 결정정인 단서를 제공하였으며, 노화된 세포에서 Cdks 억제인자중의 하나인 p21의 높은 발현(특히 이들 세포의 마지막 G1기에서)은 세포주기와 연관된 노화 억제연구에 새로운 개념을 제시하는 것으로 해석할 수 있다.</p> <p>암의 특징은 성장 조절의 교란이라 할 수 있다. 즉 암세포는 checkpoints의 결함과 관계가 있다. 일반적으로 돌연변이에 의한 조절 기능의 결손으로, 예를 들어, 많은 암세포들은 p53 유전자가 변이 또는 결여되어 있거나 pRb 경로와 연관됭 인자들이 변형되어 있다. 그 외에도 p53과 pRb의 기능에 이상을 일으키는 SV 40과 같은 암 유발 바이러스에 외해 생산되는 T 항원 단 질 등에 의해서도 암이 유발될 수 있다. DNA 수선의 이상 뿐 아니라 암세포에서 checkpoint 기전의 결함은 염색체 이상과 genomic instability를 야기한다. 따라서 checkpoint 조절은 유전적 변이의 춭현과 암 진행의 경계가 된다. Caffeine 또는 2-aminopurine은 G2/M기 경계에서의 checkpoint를 제거하여 세포가 사멸되게 한다. 그러나, 어떤 세포는 그러한 처리에도 살아남아서 염색체 이상을 수반하게 된다. 이러한 결과들은 손상에 의해 유도된 염색체상의 돌연변이에 대한 G2/M checkpoint의 방어 역할을 설명해주는 것이다.</p> <p>Checkpoint 조절이 유전적으로 결핍되어 있으면 암이 유발되기 쉬윤데, 이는 세포가 DNA 손상을 제대로 수선하지 못한 상태에서 세포분열을 계속하여 돌연변이율이 높아지기 때문이다. 예를 들면, checkpoint의 결함을 일으키는 비정상적인 p53은 종양억제 유전자 BRCA1 (breast cancer gene 1) 결손의 빈도 및 유방암의 비율 증가와 연관되어 있다. 또한 Ataxia telangiectasia, Nijmegen breakage 증후군, Li-Fraumeni 증후군, Fanconi 빈혈, Bloom 증후군 등은 모두 세포주기 checkpoint의 결핍과 암의 감수성과 연관되어 있다. 결함이 있는 세포주기 조절과 checkpoint 기전은 암의 발견과 치료에 대한 정보를 제공하여 준다. 예를 들어, cyclin D와 cyclin E의 전사는 많은 암에서 증가되기 때문에 이들을 진단 목적으로 사용할 수 있게 된다. 게다가 치료의 목적이 종종 checkpoint 기전이 결핍된 암세포만을 선택적으로 죽이는 것이므로, 이들 암 세포는 보통의 세포보다 DNA에 손상을 주는 물질들에 매우 민감하게 반응할 것이다. 즉, 암세포에서 생성되는 checkpoint 기전외 결핍은 DNA 손상을 일으키는 약물에 의한 암세포의 선택적인 치사에 적용될 수 있는 것이다.</p> <p>세포주기 checkpoint 외에, cyclins와 Cdks도 암 치료의 새로운 표적으로 제공된다. 최근 cyclin/Cdk2 복합체에 대한 결합 부위를 제공하는 새로운 peptide가 합성되었는데, 이 peptide는 cyclin/Cdk2 복합체의 역할을 억제하여 암세포가 선택적으로 apoptosis를 일으키게끔 한다. 그리고 \( \beta \)-lapachone과 taxol의 조합에서 보여준 것처럼, G1/S기와 G/M기 checkpoint 모두에 관여해서 세포주기를 멈추게 하는 약몰을 이용한 치료방법은 매우 유망할 것으로 보인다.</p> <h1>결 론</h1> <p>암과 같은 비정상적 세포와 정상적인 세포의 성장을 조절하는 기전이 최근 10년 동안 매우 상세하게 밝혀지고 있다. 물론 세포주기와 연관된 전사 조절, 단백질의 인산화, RNA와 단백질의 분해, 조절인자들의 구획화에 포함된 분자들에 대해서는 여전히 상당히 많은 연구가 진행되어야 한다. 이들에 대한 최근 그리고 앞으로의 밭견은 주요 질병을 이해하고 치료하는데 새로운 접근 방법을 제공하게 될 것이다.</p>