포유동물의 지방조직(Adipose tissue)은 에너지 저장과 소비를 담당하는 하얀 지방조직(White Adipose Tissue, WAT)과 갈색 지방조직(Brown Adipose Tissue, BAT)으로 구분된다. 비만, 당뇨 및 대사성 질환 치료에 필요한 adipocyte 연구는 지방조직의 생리학적 및 분자생물학적 이해를 필요로 한다. 지방조직은 간과 함께 탄수화물을 포함한 다양한 영양소로부터 지방산을 합성하는 de novo lipogenesis (DNL) 과정에서 핵심 역할을 담당한다. 이 리뷰 논문에서는 지방합성 과 정과 지방조직 확장에서 DNL 유전자 발현 조절 메커니즘에 대해 논의한다.
<h1>서 론</h1><p>포유동물의 Adipose tissue (지방조직)는 에너지의 저장고 역할을 하는 white adipose tissue (WAT)와, 에너지를 소비하는 역할을 하는 brown adipose tissue (BAT)로 나눈다. BAT은 상대적으로 매우 작은 지질을 많이 가지고 이를 통한 지방분해(lipolysis)과정과, 또한 많은 수의 미토콘드리아를 통해 열을 발생시킨다. Adipose tissue development (지방조직 발생)은 어미의 뱃속에서 이미 진행이 되지만, 태어난 직후부터 성체가 될 때까지 크게 확장되는 adipose expansion (지방팽창)의 과정을 거친다. Adipose expansion은 특히 WAT을 중심으로 이루어지고 adipose tissue 양과 지질(lipid)이 크게 늘어나는 현상을 보인다. Embryonic development 과정에서 뿐만 아니라, WAT은 주로 triglyceride (TG) 형태를 식이를 통해 에너지를 저장하고 운동과 섭식제한(caloric restriction) 등의 여러가지 환경적인 영향에 의해 급격하게 달라지게 된다. 특히 선진국을 중심으로 전세계적인 의료 및 사회문제가 되고 있는 비만과 2형 당뇨 및 대사성 질환(metabolic diseases)에 핵심 기관으로 adipose tissue의 중요성이 부각되고 있다. 여기에 WAT은 adipose expansion과정을 거치면서 혈관과 다양한 면역세포를 불러오고 이를 통해 염증반응(inflammation) 및 cytokine 분비를 매개하는 면역기관으로 역할을 한다. BAT은 많은 설치류의 interscapular (등쪽)에 있으며, 사람의 경우 유아 시절 등 부위에 분포하다가 성인이 되어 beige/browning adipose tissue (베이지색 지방조직) 형태로 존재한다. 미토콘드리아의 단백질인 uncoupling protein 1 (UCP1)은 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)를 통해 ATP를 만드는 대신 proton \( \left(\mathrm{H}^{+}\right) \)방출을 통한 열발생 (thermogenesis)이 이루어지고 결국 에너지를 소비하게 된다. 그러나, 현재까지 대부분의 adipocytes (지방세포) 연구는 세포배양 수준에서 연구되고 있고, 인간이나 마우스 동물 모델 등이 중심이 되는 in vivo 연구는 아직 미흡한 실정이다. 따라서 비만, 당뇨 및 대사성 질환 치료제 개발을 위해 adipose tissue의 생리학적, 분자생물학적 관점에서 adipocyte 연구가 필수적이라 할 수 있다.</p><p>Adipose tissue는 간(liver)과 함께 포유동물에서 lipid가 아닌 탄수화물(carbohydrate)을 비롯한 다른 nutrients (영양소)로부터 fatty acid를 합성하는 새로운 lipogenesis (지방합성)인 de novo lipogenesis (DNL)의 핵심 장기이다. 중간엽줄기세포(MSCs; mesenchymal stem cells)에서 preadipocytes (지방전구세포)로 분화 후 DNL과정을 거치면서 mature adipo-cytes로 최종 분화가 된다. DNL은 결국 지방축적에 중요한 fatty acid synthesis (지질합성)과정이며, 실험 쥐의 경우 태어난 뒤(postnatal) 어미의 젖을 먹는 시기(maternal breast milk feed period) 이후, 탄수화물 위주 식이(carbohydrate-rich diet) 사료를 본격적으로 먹기 시작하면서 급격하게 adi-pose expansion이 일어나고, 이는 adipose tissue의 DNL 때문일 것이다. 탄수화물 식이가 adipocytes로 공급이 되면, 기본적으로 glycolysis (해당과정)와 tricarboxylic acid (TCA) cycle 을 통해 glucose가 citrate로 전환된다. 미토콘드리아 TCA cy-cle에서 세포질로 나온 citrate는 fatty acid synthesis 역할을 하는 DNL 핵심 효소인 ATP citrate lyase (ACLY), acetyl-CoA carboxylase \( \alpha / \beta \) (ACACA/ACACB, 또는 ACC1/ACC2), fat-ty acid synthase (FASN), 및 stearoyl-CoA desaturase-1/2/3/4 (SCD1/2/3/4)를 통해 순차적으로 대사과정(metabolic process)을 거치면서 fatty acid로 전환된다. 이후 fatty acid는 TG로 전환되어 adipocyte에 lipid droplet (지질 방울) 형태로 저장이 된다. 이 대사(metabolism)는 TG synthesis 효소인 glycerol-3-phosphate acyltransferase (GPAM 또는 GPAT1), 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase-1/2 (AGPAT1/ 2), LIPIN1, 그리고 diacylglycerol O-acyltransferase 1 (DGAT1) 효소가 순차적으로 작용하여 fatty acid의 glycer-ol-3-phosphate 에스테르 반응을 통해 최종적으로 TG가 합성되는 과정이다. 본 리뷰논문에서는 adipocyte lipo-genesis 과정과 in vivo adipose expansion에서 중요한 DNL 유전자 발현(gene expression) 조절 기전에 대해 논의하고자 한다.</p>