IFN이 cell 내, 밖으로 분비되면 IFN receptor에 결합하여 Janus Kinase(JAK)에 의해 tyrosine residue에 phosphorylation 되고 STAT 1과 2에도 인산화되어 nucleus로 translocation 되어 DNA binding protein \( \mathrm { p } 48 \) 과 결합하여 IFN-stimulated gene factor 3(ISGF3) complex를 형성하고, promoter에 바인딩하여 IFN stimulated genes(ISG)의 expression을 증가시킨다. 현재 HCV infection 시에 일시적이고 한정된 효과를 보일 뿐 아니라 부작용을 유변해 \( 40 \sim 50 \)만이 치료효과를 보며, IFFN에 의해 E2 protein이 저해하기 때문이라고 밝혀져 있다. 이 작용의 정확한 mechanism은 알려져 있지 않지만 본 연구에서는 NS5B가 p56 pathway를 inhibition 함으로 resistance를 갖는 것으로 예상한다.
<p>IFN의 sinal pathway를 보면 먼저 viral infection이나 double strand RNA에 의해 IFN이 cell 내에서 분비되고, cell 밖으로 분비된 IFN은 IFN receptor에 결합하여 dimer를 형성한다. 다음으로 Janus Kinase(JAK)에 의해 IFN receptor의 tyrosine residue에 phosphorylation이 되고 signal transducer and activator of transcription(STAT) 1과 2에도 인산화된다. Phosphorylation 된 STAT 1 과 2 는 nucleus로 translocation 되고 DNA binding protein인 \( \mathrm { p } 48 \) 과 결합하여 IFN-stimu-lated gene factor 3(ISGF3)라는 complex를 형성 한다. 이 complex는 IFN stimulated genes(ISG)의 IFN stimulated response element(ISRE)에 결합하여 ISG인 OAS와 PKR, \( \mathrm { p } 56 \)이 expression 된다. OAS에 의해 RNase \( \mathrm { L } \)이 activation 되면 28S rRNA를 자르거나 inactivation 시켜 translation을 suppression하게 된다. Viral infection 시에는 PKR이 activa-tion 되는대 PKR은 eIF2 \( \alpha \)의 51번째 serine에 phosphoryla-tion을 시켜 translation은 저해한다. p56은 viral stress에 의해 유도되는 protein으로 double-stranded RNA와 IFN과 같은 viral stress-inducing agent에 의해 만들어지는 \( 56 \mathrm { KDa } \)의 protein이다. p56은 8 개의 tetratricopeptide(TPR) motife를 가지며 이 motife를 이용하여 다른 protein과 interaction을 한다. p56과 interaction을 하는 protein 중의 하나가 elF3의 \( \mathrm { p } 48 \) subunit이다. IFN에 의해 induction 된 \( \mathrm { p } 56 \)이 \( \mathrm { eIF } 3 \)의 p48 subunit과 상호작용을 함으로써 cellular translation이 저해된다고 보고되었다. elF3는 eukaryote의 translation initiation factor 중의 하나로 단백질 합성 시 첫 단계에 작용한다. 현재 \( \mathrm { HCV } \) infection의 치료를 위해서는 IFN- \( \alpha_ {\text { } } \)를 사 용하거나 IFN- \( \alpha \) 와 nucleoside analogue인 ribavirin을 병용하여 사용하고 있다. \( \mathrm { HCV } \) infection 시에 \( \mathrm { IFN } \)은 \( \mathrm { HCV } \) IRES의 function을 inhibition 함으로써 translation control program을 유도 시킬 것이라 예상하고 있다. 하지만 IFN 치료에 있어 HCV genotype에 따라 그 효과가 다르며 일시적이고 한정된 효과를 보일 뿐만 아니라 부작용을 유변하여 화 자의 \( 40 \sim 50 \)만이 치료 효과를 보고 있을 뿐이다. 이는 IFFN에 의해 activation 되어 antiviral activity를 가지는 \( \mathrm { PKR } \)의 기능을 \( \mathrm { HCV } \)의 E2 protein이 저해하기 때문이라고 밝혀져 있다. 또한 최근에는 NS5A도 IFN resistance 에 연관이 있다고 밝혀졌는대 NS5A의 interferon sensitivity determining region(ISDR)이라 병명된 부분은 일부 strain에서 IFN에 대한 저항성을 갖게 함으로써 IFN therapy를 회피할 수 있게 한다. 이 작용의 정확한 mechanism은 알려져 있지 않지만 NS5A가 IFN-induced protein kinase를 inhibition하는 것으로 보고 되었다. 이와 같은 \( \mathrm { HCV } \)의 \( \mathrm { IFN } \) resistance mechanism과 관련하여 본 연구에서는 NS5B가 p56 pathway를 inhibition 함으로써 HCV가 IFN에 resistance를 갖게 될 것이라 예상하였다.</p>