에스트로겐의 헤지호그 발현 억제 작용은 헤지호그에 의한 간 섬유화를 막음으로써, 성에 따른 비 알코올성 지방간 질환의 진행에 영향을 준다. 이는 간 섬유화 억제 기전에서의 에스트로겐의 오스테오폰틴에 대한 발현 억제가 헤지호그 발현 조절을 통해 일어나기 때문이고, 여러질환들등에서도 낮은 용량의 에스트로겐 치료를 통해 임상적 증상 및 병리조직학적 손상이 호전되었다. 인체 내 적절한 에스트로겐 농도를 유지시키는 것이 간질환의 진행을 억제하고 기관 항상성을 유지하는 데 중요하다. 에스트로겐은 Gli의 인산화를 촉진해서 핵으로의 이동을 억제하고, 오스테오폰틴 유전자 내 억제자로 작용하여, 헤지호그에 의한 오스테오폰틴의 발현을 저해시켜 간 섬유화가 차단 할수 있다.
<h1>간 섬유화에서의 헤지호그와 에스트로겐의 잠재적 역할</h1> <p>간질환 환자와 실험모델의 손상된 간에서의 헤지호그 발현은, 간 줄기세포들의 증식과 중배엽성세포와 외배엽성세포간의 상호 작용(mesenchymal-epithelial interaction)을 통해 손상에 따른 간의 보수반응을 조절한 것으로 보고되고 있다. 적절한 수준의 헤지호그의 발현이 간 줄기세포들의 증식에 요구되면, 이렇게 유도된 간 줄기세포들은 간세포나 담관세포로 분화함으로써 질환의 안정화를 가져온다. 그러나 헤지호그의 과 발현은 간 줄기세포들의 과 증식과 필요한 세포로의 비분화, 그리고 중배엽성세포와 외배엽성세포간의 상호 작용에 대한 헤지호그의 조절 기능장애로 인한 지나친 섬유화를 유발함으로써 간경화나 간암으로의 진행에 공헌을 하게 된다. 따라서 헤지호그의 발현조절은 질환의 안정화나, 만성질환으로의 진행을 막는데 있어 필수적이다. 에스트로겐의 헤지호그 발현 억제 작용은 헤지호그에 의한 간 섬유화를 막음으로써, 성에 따른 비 알코올성 지방간 질환의 진행에 영향을 줄 수 있다고 생각된다.</p> <p>간 손상 동물 모델을 사용한 몇몇의 연구들에서 에스트로겐 전구체인 에스트라디올이 간 성상세포의 증식과 활성을 억제한다는 보고가 있었다. 그러나 간질환에서 이러한 간 성상세포의 증식과 활성을 촉진하는 헤지호그 신호와 에스트로겐 사이의 관련성 및 조절 메커니즘에 대해서는 전혀 알려진 바가 없다. 에스트로겐과 헤지호그의 관련성에 관하여 다른 조직에서 수행된 연구결과들은 일관적인 명제를 제시하지 않는다. 미성숙한 암컷 쥐(immature female rats)의 자궁에 이식한 에스트로겐의 양에 비례하여, 헤지호그 리간드인 Ihh과 Dhh, 헤지호그 타깃인 Gli, Ptc 및 Coup-TFⅡ 의 발현이 감소한다는 연구 결과가 있었다. 또한 에스트로겐 수용체(estrogen re-ceptor, ER)의 작용물질(agonist)은 헤지호그의 기능을 억제시키는 반면 ER 길항물질(antagonist)은 억제 기능을 상쇄시켰다. 이와는 대조적으로 유방암 세포(breast cancer cells)에서 에스트라디올은 에스트로겐 알파수용기(ER-a)에 의존적으로 Shh 의 발현을 증가시켰다. 또 에스트로겐 알파수용기를 가진(ERa-positive) 위암 세포(gastric cancer cells)에서도 에스트로겐 알파수용기에 의존적이거나 비의존적으로 Shh 의발현을 촉진하였다. 한편, 최근에 실험동물을 이용하여 알코올성 지방간염(alcoholic steatohepatitis, ASH에서 에스트로겐이 간 담즙성(hepatobiliary) 오스테오폰틴(Osteopontin)의 발현에 영향을 미친다는 것을 증명한 연구가 발표되었다. 이 연구에 따르면, 난소가 절제된 쥐에 비해 저 용량(low doses) \( (0.36 \mathrm{mg}) \)의 에스트라디올을 주입한 쥐에서 오스테오폰틴의 발현이 감소하였다. 선 염증성 사이토카인인 오스테오폰틴은 대표적인 간 섬유화 유발 물질로, 최근 연구 결과에 의하면 Gli 가 오스테오폰틴 유전자 내 프로모터(promoter)에 결합하여 오스테오폰틴의 유전자의 발현을 유도함으로써 간 섬유화를 유발한다고 알려졌다. 이 연구 결과는, 간 섬유화 억제 기전에서의 에스트로겐의 오스테오폰틴에 대한 발현 억제가 헤지호그 발현 조절을 통해 일어날수 있음을 시사한다. 그 밖에 다른 질환들 - 뇌 척수염(encephalomyelitis), 경화증(sclerosis), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 국소성 빈혈(ischemia), 포도막염(ureitis), 그리고 백질이영양증(leukodystrophy) 등 - 에서도 낮은 용량의 에스트로겐 치료를 통해 임상적 증상(clinical signs) 및 병리조직학적 손상(histopathological lesions)이 호전됨이 증명되었다.</p> <p>따라서 헤지호그 조절을 위한 인체 내 적절한 에스트로겐 농도를 유지시키는 것이 간질환의 진행을 억제하고 기관(organ)의 항상성을 유지하는 데 중요한 목표가 될 수 있다. 이를 위해서는 간 섬유화에 대한 헤지호그와 에스트로겐의 상호 작용 메커니즘에 관한 이해가 선행되어야 한다. 에스트로겐에 의한 오스테오폰틴 발현 억제, 그리고 헤지호그에 의한 오스테오폰틴 발현 유도와 같은 연구결과들은, 에스트로겐에 의한 간 섬유화 억제 메커니즘에서 헤지호그와의 관련성을 제안한다. Fig. 1은 에스트로겐이 Gli의 인산화를 촉진함으로써 핵으로의 이동을 억제하거나, 오스테오폰틴 유전자 내 직접적 결합을 통한 억제자로 작용함으로써, 헤지호그에 의한 오스테오폰틴의 발현을 저해시켜 간 섬유화가 차단되는 경로의 가능성을 보여주고 있다. 이 가능성을 증명하기 위해, 적절한 간 섬유화 모델에서의 에스트로겐과 헤지호그 간의 직◦간접적 상호작용을 연구할 필요가 있다.</p>