lipogenesis 전사조절인자 lipogenic TFs와 Mediator coativator complex는 ChREBP, SREBP1이 있는데 CHREBP는 유전자 발현을 유도할 때 PPAR \(\gamma\) 전사활성을 조절하며, 인슐린에 의해 활성화되는 serine/threonine kinase 인 AKT2에 의해 ChREBPß 전사활성이 조절되는 것이 보고되었다. SREBP1은 adipocyte에서 중요한 DNL 유전자 발현 조절 TF 이며 SREBP1 whole body KO 마우스의 경우 WAT의 양이나 DNL 유전자 발현에 큰 영향이 없는 것으로 보고되어, 아마도 SREBP2나 ChREBP와의 compensatory 효과가 adipose tissue에서 작용한다.
<h2>Adipocyte에서 lipogenesis 전사조절인자</h2><p>일반적으로 통용되는 용어인 adipogenesis, 즉 early phase of adipogenesis가 adipocyte 분화과정의 운명을 결정짓고 근원적인 adipose tissue development 과정에 초점이 맞추어져 연구되어 왔다. 한편 lipogenesis 과정은 adipocyte 생리 기능에 중요하고 나아가 비만으로 가는 과정 및 대사질환이 유발되는 질병학적인 측면에 있어 중요하다고 볼 수 있다. 이에 lipogenesis 전사조절인자로 중요한 lipogenic TFs와 coactiva-tor로 역할을 하는 Mediator coativator complex에 대해 초점을 맞추어 알아보고자 한다.</p><h2>ChREBP</h2><p>탄수화물 유래 포도당 대사산물에 의해 활성화되는 것으로 알려진 ChREBP는 basic helix-loop-helix/leucine zipper TF이고 같은 유전자에서 발현되지만 다른 promoter에 조절을 받는 형태인 alternative splicing isoform으로 ChREBP\( \alpha \)가 먼저 발현이 되고 피드백 조절을 통해 ChREBP \( \beta \)가 발현이 된다. ChREBP\( \alpha \)는 세포질에서 포도당에 의해 활성화되어 핵 내로 이동하여, N-terminal 부분이 짧은 ChREBP \( \beta \)의 전사를 촉진한다. ChREBP \( \beta \)는 ChREBP\( \alpha \)보다 전사활성이 20 배 이상 높고 DNL 유전자 발현에 핵심 lipogenic TF로 작용한다. ChREBP \( \beta \) 형태와 유사한 constitutively active 형태인 CA-ChREBP를 마우스의 WAT에 과발현하면 DNL 효소 ACLY, ACC1, FASN, SCD1의 유전자 발현이 증가되는 것이 보고되었다. 또한 chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-Seq) 기법을 이용하여 ChREBP의 유전체 결합부위를 마우스 WAT 에서 알아본 결과 Acc, Fasn, Chrebp 유전자에 타겟이 된다는 것이 보고되었다. 실제로 Adipose tissue 특이적인 \( \mathrm{Cre} \) 마우스 모델인 Adipoq-Cre를 이용한 Chrebp KO 마우스에서 Acc1, Elovl6, Fasn, Scd1 유전자 발현이 감소하는 것이 보고되었다. 그러나 Chrebp KO 마우스에서 전반적으로 WAT와 BAT의 양적인 변화는 적으며, 이는 SREBP1과의 compensatory (보상) 효과로 여겨진다. 신호전달 및 분자기전 측면에서, ChREBP 는 DNL 유전자 발현을 유도할 때 PPAR \( \gamma \) 전사활성을 조절하며, 인슐린에 의해 활성화되는 serine/threonine kinase 인 AKT2에 의해 ChREBPß 전사활성이 조절되는 것이 보고되었다.</p><h2>SREBP 1</h2><p>Basic helix-loop-helix/leucine zipper 계열인 SREBP1 역시 adipocyte에서 중요한 DNL 유전자 발현 조절 TF 이다. SREBPs는 membrane-bound TF로 fatty acid 및 콜레스테롤 대사에 중요한 것으로 알려졌다. 신호전달 및 분자기전 측면에서, endoplasmic reticulum membrane에 존재하고 인슐린에 의해 활성화되는 두개의 단백질 분해효소인 S1P와 S2P에 의해 잘려지고 N-terminal fragment가 핵 내로 이동하여 TF로 작용한다. SREBP2는 Srebf2 유전자로부터 발현되고 SREBP1 과는 다르게 콜레스테롤 대사에 보다 중요한 역할을 한다. SREBP1은 Srebf1 유전자에서 첫번째 exon이 alternative splic-ing을 통해 transactivation domain이 조금 더 긴 SREBP1a와 짧은 SREBP1c로 발현이 되며, SREBP1c의 경우 주로 간에서 DNL 유전자 발현에 중추적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. Adipose tissue에서는 SREBP1c를 과발현하면 adipo-genesis가 억제가 되는 반면 SREBP1a를 과발현한 경우 lipo-genesis 효소의 발현이 증가하고 lipid가 축적되는 것이 보고되었다. 이러한 결과는 adipocyte에서 DNL 유전자 발현에는 SREBP1c보다는 SREBPla가 중요할 수 있다는 것을 시사한다. 그러나 SREBP1 whole body KO 마우스의 경우 WAT의 양이나 DNL 유전자 발현에 큰 영향이 없는 것으로 보고되어, 아마도 SREBP2나 ChREBP와의 compensatory 효과가 adipose tissue에서 작용한다고 생각해 볼 수 있다.</p>