암세포는 세포주기 조절 능력의 소실로 인해 무한정 증식하는 특징을 가지며, 이는 중요한 세포주기 조절 단백질의 발현 억제에 기인한다. 암세포에서는 세포 증식에 관여하는 p16 유전자의 hypermethylation이 발생하며, 커피 폴리페놀 caffeic acid와 chlorogenic acid, 그리고 녹차의 EGCG는 이를 변화시킨다. 이러한 식이성 폴리페놀은 methylation된 p16 유전자를 감소시키고, unmethylation 상태의 p16 유전자를 증가시키는 효과를 보인다. 본 연구는 폴리페놀 성분이 암세포 증식에 중요한 유전자의 methylation 상태를 변화시키는 것에 대한 mechanistic 연구와 histone 단백질의 acetylation과 methylation 같은 다른 epigenetic mechanism과의 상호작용에 대한 연구가 필요함을 제안한다.
<p>암세포에 있어서 가장 두드러진 특징 중 하나는 암세포는 성장을 조절할 수 있는 능력을 소실하는 것인데, 이로 인해 세포가 꼲임없이 증식을 함으로써 종양으로 발전하는 것이다. 이것은 세포주기를 조절하는 시스템에 문제가 발생하였기 때문으로 세포주기를 조절하는 중요한 단백질의 발현이 억제되었기 때문이다. 본 연구에서 고찰한 p16 유전자는 이러한 세포의 증식을 조절하는 세포주기 조절인자 중 하나로서 이 유전자의 발현이 억제된다면 세포는 세포 주기의 check points를 거치지 않고 계속 증식을 하게 된다. p16 유전자는 cyclin dependent kinases(CDK) 억제제로서 세포주기의 G1 phase에서 세포가 분열을 일으키는 단계로 진행하는 것을 억제시킨다[12]. CDK4나 CDK6 같은 cyclin dependent kinases들은 retinoblastoma( \( \mathrm{Rb}) \) 단백질을 인산화 (phosphorylation)시킨다. 이러한 \( \mathrm{Rb} \) 단백질의 인산화는 E2F라고 불리는 전사인자를 방출하게 만들어, 세포가 증식 할 수 있는 단계로 넘어갈 수 있도록 한다. 따라서 \( \mathrm{p} 16 \) 과 같은 \( \mathrm{CDK} \) 억제제가 발현이 충분히 된다면, \( \mathrm{Rb} \) 단백질의 인산화가 억제될 깃이며, 이로 인해 세포의 증식 또한 억제 될 것이다.</p> <p>많은 암세포에서 이러한 세포 중식에 있어서 중요한 기능을 담당하는 p16 유전자의 hypermethylation이 일어난다. 본 연구에서는 coffee 폴리페놀인 caffeic acid와 chlorogenic acid, 그리고 녹차 함유물인 EGCG가 T-47D 유방암 세포에서 p16 유전자의 methylation 패턴을 변화시켰음을 보고하였다. 식이성 폴리페놀이 Methylation이 된 p16 유전자를 감 소시키는 반면 unmethylation 상태의 p16 유전자를 증가시켰다. 이러한 유전자의 methylation 상태 변화는 그 유전자의 발현을 조절하는데 있어서 가장 중요한 기능중 하나이다. 본 연구에서 사용한 caffeic acid와 chlorogenic acid는 몸에 섭취가 된 후 인체에 존재하는 COMT 효소에 의해 매우 빠른 속도로 폴리페놀의 methylation이 일어난 것으로 사료된다. 왜냐하면, 이러한 폴리페놀 성분은 매우 높은 친화력 (affinity)로 COMT 효소와 반응이 일어나기 때문이다. 또한, Lee 등은 caffeic acid와 chlorogenic acid는 COMT-dependent하게 DNA methylation을 억제하였다고 보고하였다. 즉, COMT에 의해 methylation이 일어나지 않는다면, caffeic acid와 chlorogenic acid는 DNA methylation 억제작용이 아주 미약하다. 본 연구에서 SAM과 \( \mathrm{SAH} \) 의 농도를 직접적으로 측정하지는 않았다. COMT가 존재할 때만 DNA methylation을 강력히 억제한다는 것은 폴리페놀의 COMT에 의한 methylation으로 증가된 \( \mathrm{SAH} \) 가 빠른 속도로 세포내에 증가하여 feedback mechanism을 통해 DNA의 methylation 반응 또한 억제시킨 것으로 사료된다. 또한 Lee 등의 연구에서 언급하였듯이, EGCG의 이러한 DNA methylation 억제작용은 앞에서 언급한 \( \mathrm{SAH} \) 의 증가에 따른 feedback mechanism이 아니라 EGCG가 다른 폴리페놀 성분과는 달리 독특하게 가지는 gallic acid moiety 구조(그림 1) 때문이며, EGCG의 gallic acid moiety가 DNMT의 catalytic core site에 높은 친화력으로 결합함으로써 DNA methylation 반응을 억제시킨다고 하였다. 하지만 본 연구에서는 비록 EGCG의 DNA methylation 억제 기전이 caffeic acid와 chlorogenic acid의 작용기전과는 다르지만 T-47D 유방암 세포내의 p16 유전자의 methylation 패턴을 변화시키는데 있어서는 크게 차이가 없었다. 본 연구에서는 여러 가지 세포주기 조절인자 중 p16 유전자에서의 methylation 변화만을 살펴보았다. 향후 연구에서는 \( \mathrm{p} 14, \mathrm{p} 21 \) 과 같은 세포주기 조절인자들에 대한 연구도 이루어 할 것이다. 또한, 많은 연구들이 암세포에서 식이성 폴리페놀들이 DNA methylation을 조절하는 기능을 가짐으로서 증식을 억제시키는데 필수적인 여러 유전자의 발현을 조절한다고 보고하고 있지만, 폴리페놀 성분이 암세포 증식에 중요한 여러 유전자의 methylation 상태를 변화시키는 것에 대한 좀 더 삼도 있는 mechanistic한 연구뿐만 아니라 histone 단백질의 acetylation과 methylation 같은 다른 epigenetic mechanism과의 상호작용에 대한 연구도 향후 필요할 것이라고 사료된다.</p>