고찰과 연구들은 단백질 형태의 치매(Proteinopathies)가 알쯔하이머병의 원인이 되는 것으로 나타났다. Alzheimer's disease (AD)는 치매의 50%를 차지하며, 인지기능 감소와 행동장애로 특징되는 만성적인 신경퇴행성 질환이다. AD는 유전적 형태의 치매(familial AD)와 산발성 치매(sporadic AD)로 구분되며, 그 원인으로는 글루코스 대사 감소, 변질된 단백질을 보유한 노인성 반(Senile plaque), 콜린성 결핍(cholinergic deficit) 등이 있다. 연구들에 의하면 치매의 원인이 되는 것으로 단백질 형태의 치매(Proteinopathies)가 나타났다. 본 연구에서 일정 기간의 트레드밀 운동이 ICV STZ 투여한 알쯔하이머병인 흰쥐에서 기억력 및 해마 신경세포 생성에 미치는 효과를 알아보았다.
<h1>서 론</h1> <p>알쯔하이머병(Alzheimer's disease, AD)은 치매의 약 \( 50 \% \) 를 차지하며, 알쯔하이머형 치매(dementia of Alzheimer's type)는 점증적인 기억력 손실로 인한 인지기능에 심각한 감소와 행동장애로 특징되는 만성적인 신경퇴행성 질환이다. 알츠하이머의 병인에 의해서 유전적 형태의 치매 (familial AD)와 치매의 대부분을 차지하는 산발성 치매 (sporadic AD)로 구분된다. 알쯔하이머병 환자의 뇌에서는 현저히 감소된 글루코스 이용이 관찰되고, 따라서 알쯔하이머병의 인지장애가 중추 글루코스 대사 감소와 관련된 것으로 알려져있다. Mcier-Ruge등은 이후 변질된 단백질(B-amyloid peptide)을 보유한 노인성 반(Senile plaque)의 축적 그리고 콜린성 결핍(cholinergic deficit)이 뇌의 글루코스 이용 및 대사의 손상으로 유발됨을 보고하였다. 많은 연구들이 횐쥐의 뇌실내(intracerebroventricular, ICV)로 streptozotocin (STZ)을 투여하게 되면 인슐린 수용체의 민감성을 손상시켜 뇌의 글루코스 대사를 감소시키는 것으로 보고하고 있다. 또한 이것은 콜린성 신경전달의 손상과 해마 choline acetyltransferase (ChAT) 활성을 감소시킴으로써 인지기능에 손상을 유발시키게 된다. 최근 연구에서는 ICV STZ 흰쥐 뇌에서 유의하게 증가된 amyloid- \( \beta \)축적이 보고하기도 하였다. 뇌에서의 이러한 생화학적 변화는 알쯔하이형 치매환자 뇌에서의 변화와 일치하는 것이다, 현재 치매동물연구에서 ICV에 STZ가 투여된 흰쥐가 산발성 알쯔하이형 치매의 적절한 동물모델로 이용되고 있다.</p> <p>현재 알쯔하이머벙의 치료는 일시적으로 증상을 완화하는 데 한정되어 있으며, 알쯔하이머병의 기전에 영향을 줄 수 있는 치료방법은 없는 실정이다. 하지만 많은 역학연구들에 의하면 단순한 생활양식의 변화가 알쯔하이머병의 발병과 진행을 늦출 수 있음이 제시되고 있다. 선행연구들에 의하면 노인들의 규칙적인 운동 참여가 노화로 인한 기억력 및 인지력 감소를 약화시킬 수 있음을 보여주었다. 임상연구에서도 운동이 알쯔하이머형 치매를 포함한 모든 유형의 치매위험을 감소시킬 수 있음을 보여주거 있다. Laurin 등은 노인의 신체활동 참여로 치매 유병율을 \( 60 \% \) 까지 감소시킴을 관찰하였고, Friedland 등의 후향적(retrospective) 연구에서도 낮은 신체활동수준이 알쯔하이머벙의 유병율 증가 (250\%)와 관련되어 있음을 보고하였다. 최근 알쯔하이머 동물 모델에서도 운동이 기억력 향상과 함께 뇌 해마영역에서 amyloid precursor protein과 amyloid- \( \beta \)축적을 감소 시킴을 보고하고 있다. Lichtenwalner 등은 치매동물의 해 마에서 운동에 의한 insulin-like growth factor 1 (IGF-1)의 증가를 관찰하였는데, IGF-1은 뇌에서 amyloid의 축적을 예방할뿐만 아니라 운동에 의한 해마신경세포의 보호 및 신경세포 생성을 향상시키는 중요한 물질로 알려져 있다.</p> <p>\( \beta \)-amyloid peptide는 기억력과 인지기능에 중요한 뇌 영역, 특히 해마(hippocampus)에서 신경세포의 점진적인 퇴화와 사멸을 유도하게 된다. 해마는 학습과 기억의 형성과정에 관여하는 중요한 뇌 영역이며, 신경의 발생기뿐만 아니라 성장 이후에도 신경세포가 생성되는 특징을 지니고 있다. 이러한 해마의 신경세포의 생성은 연령, 질병과 같은 내적요인 그리고 신체활동과 같은 외적 자극에 의해 영향을 받게 된다. 변화된 해마신경세포 생성율은 해마기능과 관련되어 있어서 해마 신경세포생성의 감소는 인지기능의 손상을 수반하게 되는 반면에, 해마 신경세포생성의 증가는 학습 및 기억 형성을 향상시키게 된다. 특정 신경학적 질환들 즉, 발작, 간질, 허혈, 그리고 헌팅턴병을 지넌 동물의 해마에서 신경세포생성의 증가가 관찰된 바 있다. 이러한 병리적 상황에서 발생되는 신경세포생성의 증가는 질병으로 인한 신경세포의 손실을 보상하기 위한 반응으로 알려져 있다. 하지만, 알쯔하이머병을 조사했던 많은 동물연구에서는 이와 반대로 해마의 신경세포가 감소되는 것으로 밝혀지고 있다. 이들 연구들 모두 알쯔하이머병에서 손상된 신경세포생성 능력이 인지력 손상에 중요한 원인임을 제시하고 있다. 이것은 신경세포생성의 감소를 억제시키거나 신경세포생성을 촉진시키는 것이 알쯔하이머병의 발병과 진행을 늦추는데 중요함을 의미하는 것이다.</p> <p>운동은 해마에서 신경전구세포의 증식유도를 통한 신경세포생성에 중요한 요소로 알려져 있다. van Praag 등은 자발적인 휠 달리기가 마우스의 해마 신경세포의 증식 및 생존을 향상시킴을 보고하였고, Trejo 등도 강제적인 트레드밀 달리기가 흰쥐에서 해마 신경세포의 수를 증가시킴을 보고한 바 있다. 게다가 운동은 노화로 발생되는 해마 신경세포 생성의 감소도 늦출 수 있다. Kronenberg 등은 젋은 동물에서 운동이 이후 노화로 인한 신경세포생성의 감소를 억제시켰는 데, 이것은 운동에 경험이 없는 동물에 비해 신경 세포생 성율이 2.2배 증가된 것이었고, van Praag 등도 운동이 노화로 인한 신경세포생성의 감소율을 \( 50 \% \)이상 억제 시켜 노화로 인한 인지기능의 손상을 약화시킴을 관찰하였다. 이처럼 운동을 통한 해마 신경세포생성의 억제약화 및 증식효과를 고려해볼 때, 운동이 대표적인 퇴행성 뇌질환인 알쯔하이머병에서도 해마 신경세포생성의 손상에 예방적 효과를 지닐 수 있을 것이다. 현재 운동이 치매의 예방 및 증상을 완화시키는데 유용한 방법으로 제시되고 있지만, 운동의 효과기전에 대한 연구는 아직 미미한 실정이다. 이에 본 연구에서는 2주간의 트레드밀 운동이 이후 ICV STZ 투여로 유도되는 알쯔하이머병 휜쥐에서 기억력 및 해마 신경세포생성에 미치는 효과를 조사하였다.</p>