ER은 단백질 합성에 영향을 주는 동시에 세포의 신호 전달에서 중요한 역할을 수행하며, ER signaling은 재조합 단백질의 분비 비율에 영향을 미친다. ER 혼란을 일으키는 재조합 단백질 발현 극대화 시도는 EOR 및 UPR의 작동을 촉진한다. UPR과 EOR은 signaling에서 서로 다른 mediator를 사용하며, 각각 다른 유전자를 target으로 한다. IRE1 signaling은 다른 UPR signaling pathway로 충분히 보상되며, IRE1 분자가 충분히 발현되지 않아도 ER stress responsive 유전자는 유도될 수 있다. UPR의 기능은 ER의 혼란을 완화하고 정상적인 기능을 복구하는 것이지만, 전반적인 세포 상태에도 영향을 줄 수 있다.
<h2>재조합단백질 발현과 ER signaling의 관계</h2> <p>ER은 단백질의 합성 기전에 직접적인 영향을 미칠 뿐만 아니라, 세포의 신호 전달 면에서도 중요한 역할을 수행하며 ER signaling은 생체활성을 가지는 재조합단백질의 분비 비율에 영향을 미칠 수 있다. ER signaling은 ER overload re-sponse (EOR)와 unfolded protein response (UPR) 두 가지 종류로 ER 내에 흔란을 신속하고 적절하게 제거한다. 산업적 규모의 재조합단백질 생산과 관련하여, ER은 강력한 발현 시스템의 사용으로부터 야기되는 과량의 재조합단백질의 합성 때문에 매우 불리한 상황에 노출될 수 있다. 즉, 재조합단백질 발현을 극대화하기 위한 시도는 ER 혼란을 야기 시키고 EOR 및 UPR의 작동을 위한 계기를 제공한다.</p> <p>UPR과 EOR를 구별하기는 어려운데, 왜냐하면 ER 내에 단백질의 과축적으로 인한 triggering factor가 UPR과 EOR 신호 둘 다에 관계하기 때문이다. ER lumen에 단백질의 과 축적으로 인한 EOR은 칼슘이온의 삼투성을 증가시킬 수 있는 반면에, UPR은 ER lumen에 unfolded protein이나 mis-folded protein의 과축적에 의해서 활성화 된다고 알려져 있다. EOR 및 UPR 둘 다는 일정 수준의 protein kin-ase와 전사인자를 요구하고 유전자 발현에 있어서 변화를 일으킨다. 그러나 UPR과 EOR은 signaling에 있어서 각각 다른 mediator를 사용하며 response를 생산하기 위해서도 각각 다른 유전자를 target으로 한다.</p> <p>EOR은 IKK (inhibitor of kB kinase)를 활성화하며, 활성화된 IKK는 I-kB (inhibitor of kB)의 분해를 유도한다. 이러한 과정은 생명의 생/사결정과 염증반응 (inflammatory response)에 관여하는 여러 가지 단백질을 암호화는 유전자의 발현을 유도하는 transcription factor인 NF-кB (nuclear factor-kB)를 활성화 시킨다. UPR은 ER membrane kin-ase인 IRE1 (high inositol-requiring)의 \( \alpha \)와 \( \beta \) isoform과 PERK (PKR-like ER kinase)가 cytoplasmic effector domain의 oligomerization과 trans-autophosphorylation에 의해서 활성화될 때 개시된다. 부가적으로 IRE1 kinase domain의 활성은 IRE1의 endonuclease domain의 활성을 유도하며, 이들 kinase들이 전사인자 (ATF4, ATF6의 \( \alpha \) 및 \( \beta \) isoform, XBP-1)를 조절하는데 작용하고, 이들 전사인자는 GRP78, GRP94, calreticulin, growth arrest gene 및 DNA damage gene인 gadd153과 같은 ER stress responsive gene을 활성화 시킨다. 또한, IRE1과 PERK은 단백질 번역을 전반적으로 저해하는 신호를 보낸다. 그러나 Yeast와 C.elegans 에 있어서는 단지 IRE1만이 UPR signaling의 필수 mediator로서 정의되었다는 것을 주목해야한다. 포유동물 세포에서는 IRE1의 역할은 완전하게 규명되어있지 않다. IRE1 signaling은 다른 UPR signaling pathway에 의해서 충분히 보상될 수 있어서 IRE1 분자가 충분하게 발현 되지 못해도 ER stress responsive 유전자들은 유도될 수 있다. 또한, 최근 연구에 의하면 포유동물 세포에서 IRE1은 ER 팽창을 요구하는 세포 분화에 있어서도 중요한 역할을 수행하는 기능을 가진다.</p> <p>비록 UPR의 주요한 기능이 ER의 혼란을 완화시킴으로써 정상적인 기능을 복구하는 것이지만, 아래의 기작에서 기술한 것처럼, 전반적인 세포 상태에 영향을 줄 수도 있다. 포유 동물 세포의 viral infection에 응답함으로써 전개된다고 알려져 있는 EOR은 ER에서 지시된 기작을 이용할 뿐 만 아니라 세포 전반에도 영향을 미친다. 결론적으로, UPR이나 EOR의 결과는 완전한 cell regeneration과 apoptosis에 의한 생존의 제거까지에도 영향을 미친다. 이처럼 세포를 위하여 유익한 기작의 수단이 때때로 배양세포로부터 재조합단백질 생산을 위한 중대한 한정을 나타낼 수도 있다. 따라서 ER stress signaling의 상호작용에 대한 충분한 이해는 훨씬 많은 양의 활성 재조합단백질 생산을 안정적으로 생산할 수 있는 중요한 실마리를 제공할 것이다.</p>