ALDH2 효소는 에탄올을 대사하면서 만들어진 아세트알데히드를 아세트산으로 분해하는 역할을 하며, 이는 알코올 섭취가 만성 뇌신경질환의 발생에 관여하는 중요한 요인이다. 에탄올을 8주간 투여한 마우스에서는 ALDH2(+/+) 마우스의 경우, 투여 전 대비 TBARS 농도가 4주 후와 8주 후에 각각 \(134.1 \%\) 와 \(118.8 \%\)로 증가한 반면, ALDH2 (-/-) 마우스는 각각 \(241.1 \%\) 와 \(236.4\%\)로 2배 이상 유의하게 증가하였다. 이 결과는 ALDH2의 활성이 체내의 전반적인 활성산소 생성에 중요하게 관여하나, 뇌조직에서의 활성산소 생성에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
<h1>결과 및 고찰</h1> <p>ALDH2 효소는 미토콘드리아의 매트릭스에 존재하며 에탄올이 대사되어 만들어진 아세트알데히드를 아세트산으로 분해시키는 역할을 한다. ALDH2 유전자의 12번 exon의 점돌연변이에 의해 유발되는 ALDH2 * 2 (비활성)형은 우리나라, 일본, 중국 등의 북동 아시안에만 국한되어 나타나는 것으로 알려져 있으며 이 유전자형을 가진 사람에서 음주 후에 얼굴 홍조, 두통 등이 나타나는 alcohol flushing syndrome은 체내의 상승된 아세트알데히드가 그 원인인 것으로 알려져 있다. 또한, ALDH2 유전자다형성은 음주에 의한 암발생과도 관련이 있는 것으로 알려져 있다. ALDH2 * 2 유전자형을 가진 사람은 ALDH2 * 1 (활성형)을 가진 사람에 비해 식도암의 위험도가 \( 7 \sim 12 \)배 가량 높은 것으로 보고되었다. Yokoyama 등의 연구에서도 적어도 하나의 ALDH2 * 2 유전자를 가진 사람은 혈중 아세트알데히드 농도가 상대적으로 높으며, 이것이 알코올과 관련된 식도암에서 중요한 원인으로 작용할 가능성이 매우 크다고 보고한 바 있다.</p> <p>다양한 유전적, 환경적 요인이 복합적으로 관여하는 만성 뇌신경질환의 발생에서 알코올 섭취는 중요한 위험요인 중 하나로 알려져 있다. 이는 에탄올과 대사산물인 아세트알데히드가 뇌조직의 신경전달체계인 muscarinic cholinergic receptor 또는 serotonin에 영향을 주기 때문인 것으로 알려져 있다. Zhang 등은 최근 배양 세포(myocyte)에 아세트알데히드를 노출시키면 활성산소의 생성이 증가된다고 보고하였으며 Isse 등의 연구에서도 Aldh2 knockout 마우스는 wildtype 마우스에 비해 혈중 알데히드 농도가 유의하게 높다고 보고하였다. 이러한 연구결과들은 에탄올 대사산물인 아세트알데히드에 의해 발생하는 활성산소가 뇌신경질환 발생에서 매우 중요한 역할을 할 가능성을 시사하며 결과적으로 ALDH 효소의 활성에 따라 알코올성 뇌신경질환의 발생 양상이 달라질 수 있음을 의미한다.</p> <p>Malondialdehyde (MDA)는 지질과산화에 대한 지표로서 8-OHdG와 더불어 대표적인 산화적스트레스 지표로 이용된 다[6]. 포화지방산에서 생성되는 과산화지질은 매우 불안정하여 복잡한 형태의 다른 화합물로 대사되는데, 여기에는 MDA등의 카보닐화합물이 포함되며, 이와 같은 과산화지질의 증가는 다양한 종류의 만성질환 발생과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 8주간 에탄올을 경구 투여한 마우스의 소변과 뇌조직에서 TBARS 농도를 측정하고 이를 ALDH2 효소의 활성에 따라 비교함으로써 에탄올에 의한 만성 뇌신경질환의 발생에서 ALDH2 효소의 역할을 평가해 보고자 하였다. 그 결과, 뇌조직에서의 TBARS 농도는 Aldh2\( (+/+) \) 마우스의 경우 대즈군이 4.22, 에탄올 투여군이 4.36\( \mu \mathrm{mol} / \mu \mathrm{g} \) protein 농도를 보인 반면, Aldh2 \( (-/-) \) 마우스의 경우는 대조군이 3.53, 에탄올 투여군이 \( 3.09 \mu \mathrm{mol} / \mu \mathrm{g} \) protein 농도를 보여 양군 모두 8주간의 에탄올 투여에 의해 통계적으로 유의한 농도변화를 나타내지 않았다(Fig. 1). 이와 같은 결과는 본 연구진의 처음 예상과는 달리 만성 에탄올 섭취에 의한 뇌조직의 산화적스트레스 발생에서 ALDH2 효소의 역 할이 그다지 중요하지 않을 가능성을 시사한다. 알코올 섭취 로 인해 발생할 수 있는 대표적인 만성 뇌신경질환인 알츠하이머 질환과 ALDH2 효소의 유전자다형성과의 관련성에 대해서는 아직 많은 논란이 있다. Ohta 등이 일본인을 대상 으로 한 역학연구에 따르면 ALDH2 효소의 활성이 알츠하이머 질환의 발생에서 매우 중요한 역할을 한다고 보고하고 이기전에 산화적스트레스가 관여하고 있음을 제시한 반면, 한국인을 대상으로 한 Shin 등의 연구에서는 ALDH2 효소의 유전자다형성이 알츠하이머 발생과 관련이 없다고 보고하였고 몽골인을 대상으로 한 최근의 다른 역학 연구에서도 동일한 결과를 보고하여 ALDH2 유전자 다형성과 알츠하이머 질 환과의 관련성은 아직 명확치 않다. 역학연구가 질환과 관련 된 다양한 인자들을 완벽하게 통제하기 어려운 단점이 있음을 감안하면, 본 연구의 결과는 ALDH2 효소 활성 이외의 모든 인자들을 완벽히 통제할 수 있으므로 논란 해결의 중요한 실마리를 제시할 수 있다. 본 연구의 결과는 ALDH2 효소의 활성이 에탄올 투여에 의한 뇌조직에서의 활성산소 생성에서중요하게 작용하지 않음을 시사하지만, 이 결과로부터 특정 뇌질환과 ALDH2 효소 활성과의 관련성을 직접 평가하는 것은 무리가 있다. 왜냐하면, 본 연구에서는 에탄올 투여에 의한 특정 질환의 발생 여부를 확인하지 않았기 때문이다.</p> <p>한편, 에탄을 투여 전 대비 투여 4주 후, 8주 후의 요중 TBARS 농도를 비교한 결과, Aldh2(+/+) 마우스의 경우가 각 각 \( 134.1 \% \) 와 \( 118.8 \% \) 를 보인 반면, Aldh2 (-/-) 마우스는 \( 241.1 \% \) 와 \(236.4\%\)를 나타내 투여 전에 비해 2배 이상 유의하게 증가한 것으로 나타났다(Fig. 2). 요중 TBARS 농도근 특정 장기가 아닌 전신에서 생성되는 산화적스트레스를 반영하는 것이므로 본 연구결과는 ALDH2 효소가 뇌 조직에서의 활성산소 생성과는 관련성이 없지만 뇌가 아닌 다른 장기에서의 산화적스트레스 발생과는 관련성이 있을 가능성을 시사해준다. 특히, 에탄올 대사가 활발하게 이루어지는 간조직과 관련되어 있을 가능성이 가장 크다. 본 연구진이 기존에 수행한 연구에서도 Aldh2 (-/-) 마우스의 간조직 내 MDA 농도는 Aldh2\( (+/+) \) 마우스에 비해 통계적으로 유의하게 높게 나타나 이와 같은 주장을 뒷받침해준다.</p> <p>요약하면, 본 연구의 결과는 8주간 에탄올을 경구 투여한 마우스에서 ALDH2의 활성은 체내에서의 전반적인 활성산소 생성에는 중요하게 관여하는 것으로 보이지만 뇌조직에서의 활성산소 생성에는 영향을 주지 않는 것으로 나타닜다. 이는 에탄올 노출과 이에 따른 활성산소의 생성이 다양한 만성 뇌질환을 유발한다는 기존의 가설에서 ALDH2의 활성이 중요하게 관여하지 않을 가능성을 시사한다.</p>