간극결합채널을 구성하는 단백질 단위체는 connexin이며 특정 세포에서 한 종류 이상의 connexin 유전자가 발현되기 때문에 여러 종류의 간극결합채널이 형성될 수 있으며 최근 동결정자현미경을 통해 간극결합채널의 구조가 현재까지 알려지고 예상되던 구조를 더 정확하게 확인할 수 있다. 또한 connexon은 동형과 이형 두가지 간극결합채널을 형성하는 경우가 있으며 더 복잡한 것은 이종의 경우이다. 따라서 connexon의 형성부위가 connexin 단위체에 따라 어떻게 달라지며 종류에 따른 특이성, 어떤 기전을 가지는지가 중요한 연구대상이 된다.
<h1>본 론</h1> <h2>간극결합채널의 기본구조와 이의 형성</h2> <p>간극결합채널을 구성하고 있는 단백질 단위체는 connexin\( (\mathrm{Cx}) \) 이며 현재까지 약 20 여가지 이상의 connexin 유전자가 밝혀졌다. 각 connexin은 각기 유전자의 분석으로 예상되는 분자량을 \( \mathrm{kDa} \) 으로 표시하는 방법으로 명명한다. 예를 들어, 분자량이 \( 32 \mathrm{kDa} \) 인 connexin은 connexin 32 또는 줄여서 \( \mathrm{Cx} 32 \)로 표기한다. 여섯 개의 connexin 단위체가 한개의 connexon (또는 hemichannel)을 형성하며, 두 개의 con-nexon (각 각의 세포에서 한 개씩)이 모여 하나의 완성된 간극결합채널을 만든다. Connexin 단위체는 세포막을 관통하는 4 개의 세포막부위(transmemebrane segments, TM1, TM2, TM3, and TM4), 2개의 세포외부위(extracellular loops, E1 and E2), 한 개의 세포내부위(cytoplasmic loop, CL), 그리고 세포내 아미노말단과 카르복실말단(amino and carboxyl ter-mini, NT and CT)으로 이루어져 있다.</p> <p>최근 동결전자현미경을 이용하여 \( \mathrm{Cx} 43 \)으로 이루어진 간극결합채널의 구조를 고해상도에서 밝힘으로서 현재까지 알려지고 예상되던 구조를 더욱 상세하게 확인할 수 있게 되었다. 이들의 보고에 의하면, 간극결합채널의 두께는 약 \( 150 \text{\AA} \) 이며, 세포 안쪽에서부터 바깥쪽으로 채널의 외경은 \( 70 \text{\AA} \) 에서 \( 50 \text{\AA} \) 으로, 그리고 채널의 내경 또한 \( 40 \text{\AA} \) 에서 \( 15 \text{\AA} \) 으로 각각 좁아진다. 그러나 세포바깥부위에서의 내경은 \( 25 \text{\AA} \)으로 다시 넓어지는 구조를 띠고 있다. 또한 connexin 단위체가 갖고 있는 4 개의 세포막부위 가운데 2 개의 세포막부위가 기여하여 총 24 개 \( (2 \times 6 \) connexin sub-units \( \times 2 \) connexons)의 세포막부위가 간극결합채널의 안쪽면을 구성(pore lining)하는 것으로 밝혀졌다. 아직까지 4 개의 세포막부위 가운데 어느 부위가 관여하는가는 연구해야 할 과제이다. 일반적인 세포막 채널, 예를 들어 \( \mathrm{K}^{+} \)이온채널은 \( \mathrm{K}^{+} \)이온만을 선택적으로 통과시키고 \( \mathrm{K}^{+} \)이온의 탈수과정을 위한 특별한 구조를 갖고 있는데 비해서 상대적으로 큰 내경을 갖는 간극결합채널에서는 이러한 구조가 불필요한 것으로 추정된다.</p> <p>간극결합채널을 구성하는 connexin 단위체가 여러 종류가 있으며 주어진 특정 세포에서 한 종류 이상의 connexin 유전자가 발현하기 때문에 이론적으로는 여러 종류의 간극결합 채널이 형성될 수 있다. 그 가운데 가장 일반적이고 널리 통용되는 간극결합채널의 형성은 다음과 같다. 동일한 종류의 connexin 단위체로 형성된 connexon-을 '동종'(homomeric)이라고 칭하고, 종류가 다른 단위체로 형성된 경우를 '이종'(he-teromeric)이라고 부른다. 또한 같은 종류의 connexon이 모여 형성된 간극결합채널을 '동형'(homotypic), 종류가 다른 connexon으로 이루어진 간극결합채널을 '이형'(heterotypic)이라고 부른다. 예를 들어, connexin 26 단위체로만 이루어진 간극결합채널 즉, 12 개의 단위체가 한 종류로만 되어 있는 경우는 '동종'의 '동형' 간극결합채널(homomeric-homotypic gap junction channel)이 된다. 이런 경우는 편의상 connexin 26 채널(Cx26 channel)이라고 줄여서 부른다. Connexin 32 단위체 만으로 이루어진 '동종'의 connexon과 connexin 43 단위체 만으로 이루어진 '동종'의 connexon이 만나서 형성된 '동종'의 '이형' 간극결합채널은 줄여서 \( \mathrm{Cx} 32 \)/\( \mathrm{Cx} 43 \) 채널이라고 부른다. 여러 종류의 connexin 유전자를 세포주 (cell lines)나 Xenopus oocytes에서 발현시켜 전기생리학적 방법으로 동형과 이형 간극결합채널의 형성유무를 확인하는 많은 연구가 이루어졌다. 대부분의 경우에서는 동형 간극결합채널을 쉽게 형성할 수 있으나 이형 간극결합 채널은 connexin 단위체에 따라서 형성유무를 달리하므로 이는 설명할 수 없는 기전에 의해 조절되고 있으리라 예상하고 있다. 특히 흥미로운 점은, \( \mathrm{Cx} 38 \) connexon은 \( \mathrm{Cx} 43 \) con-nexon과 이형 간극결합채널 \( (\mathrm{Cx} 43 / \mathrm{Cx} 38 \) channel) 을 잘 형성하지만 동형 간극결합채널 (\( \mathrm{Cx} 38 \) 채널)은 세포배양조건에 따라서 상대적으로 잘 형성하지 못한다는 사실이다.</p> <p>'동종'의 connexon이 '동형' 또는 '이형' 간극결합채널을 형성하는 경우에 비해서 더욱 복잡한 경우가 바로 '이종'의 connexon으로 형성된 간극결합채널이다. 이러한 여러 가지 종류의 간극결합채널이 형성될 가능성은 이론적으로 뿐만 아니라 실제로도 여러 연구 보고에 의해서 알려지고 있다. 쥐와 기니피그의 간세포(hepatocytes)들로 형성된 간극결합 채널의 집합체(plaque, a cluster of gap junction channels)에서 \( \mathrm{Cx} 26 \)과 \( \mathrm{Cx} 32 \)이 섞여있는 모습이 이중-포지 면역전자현미경으로 관찰된 바 있으며, \( \mathrm{Cx} 26 \)과 \( \mathrm{Cx} 32 \) 유전자로 과발현 시킨 세포로부터 정제한 connexon이 \( \mathrm{Cx} 26 \)-항체와 \( \mathrm{Cx} 32 \)-항체에 모두 반응하는 점으로 미루어 connexon이 두 con-nexin 단위체를 모두 포함한다는 점을 암시하고 있다. 또한 양의 렌즈에서 \( \mathrm{Cx} 46 \)-항체로 면역침전 시킨 connexon은 \( \mathrm{Cx} 50 \) 단위체를 포함하고 있으며 반대로 \( \mathrm{Cx} 50 \)-항체로 얻은 connexon 역시 \( \mathrm{Cx} 46 \) 단위체를 포함한다는 결과들은 con-nexon이 '이종'의 connexin 단위체로 이루어졌음을 의미한다. 두 개의 connexin 유전자 \( ( \mathrm{Cx} 37 \)과 \( \mathrm{Cx} 43) \)를 동시에 발현하는 \( \mathrm{N} 2 \mathrm{~A} \) 세포로부터 전기생리학적 방법으로 측정한 단일이온채널기록(single channel recording, 여기서는 한 분자의 간극결합채널기록)을 비교한 연구결과는 '이종'의 con-nexon이 존재할 수 있다는 가정을 더욱 뒷받침하고 있다. 관찰된 여러 형태의 단일이온채널의 특성 가운데는 \( \mathrm{Cx} 37 \) 이나 \( \mathrm{Cx} 43 \) 만으로 형성된 동종의 동형 간극결합채널 \( (\mathrm{Cx} 37 \) or \( \mathrm{Cx} 43 \) channels)과 동종의 이형 간극결합채널 \( (\mathrm{Cx} 37 / \mathrm{Cx} 43 \) channels)의 특성과는 다른 새로운 형태의 특성이 기록되는 점은 '이종'의 connexon에 의해서 생성된 간극결합채널임을 알려주고 있다.</p> <p>일반적으로 막단백질의 경우는 rough endoplasmic reti-culumr(rER)에서 단위체가 모여서 완성된 형태를 갖춘다. 만약 모든 connexin 단위체가 모여서 connexon을 형성하는 부위가 rER이라고 한다면 아마도 현재까지 관찰된 것 보다 더욱 많은 '이종'의 connexon이 형성되며 궁극적으로 con-nexin 단위체 종류보다 훨씬 더 많은 종류의 간극결합채널이 형성될 것이다. 그러나 connexon이 형성되는 부위가 con-nexin 단위체의 종류에 따라서 다르다면 이론적으로 예상되는 종류보다는 실제로 훨씬 적은 종류가 생겨날 것이다. 이러한 가설을 뒷받침하는 연구결과는 다음과 같다. \( \mathrm{Cx} 43 \) 단위체로 이루어진 connexon은 rER이 아닌 trans-Golgi net-work에서 형성되며, 반면 \( \mathrm{Cx} 32 \) 단위체로 이루어진 con-nexon은 일반적인 막단백질처럼 \( \mathrm{rER} \) 에서 형성된다고 보고하고 있다. 따라서 \( \mathrm{Cx} 32 \)와 \( \mathrm{Cx} 43 \)으로 이루어진 '이종' connexon은 connexon의 형성부위가 다르므로 실제 존재하지 않을 것으로 예상된다. connexon의 형성부위가 이를 구성하고 있는 connexin 단위체에 따라서 어떻게 다르며, 세포의 종류에 따라서 특이성이 있는지, 그리고 어떤 기전으로 조절되는지는 중요한 연구대상이 된다.</p>