miconazole은 CYP2J2 매개 ebastine와 terfenadine hydroxylation을 강력하게 저해하고, Niwa 등의 연구결과에 의하면 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, 및 CYP3A4 효소 활성을 모두 억제하는 것으로 나타났다. 따라서 miconazole은 1-amino-benzotriazole나 SKF-525A 처럼 사용될 가능성이 있으며, metyrapone이 비선택적 \( \mathrm { CYP } \) 동효소 저해제로 사용되기 위해서는 추가 연구가 필요하다. 또한 terfenadone 유도체들이 표적 항암제 후보물질로 사용될 수 있기 때문에, CYP2J2 저해능이 발견된 약물의 경우 구조-활성 상관성 연구를 통해 유효물질의 발굴이 가능할 것으로 판단되지만, 추가 실험이 필요하다.
<p>한편, miconazole은 CYP2]2 매개 ebastine \( \left ( \mathrm { IC } _ { 50 } =11.2 \mu \mathrm { M } \right ) \) 및 terfenadine hydroxylation \( \left ( \mathrm { IC } _ { 50 } =2.2 \mu \mathrm { M } \right ) \) 을 강력하게 저해 하였다. Niwa 등의 연구결과에 의하면, miconazole은 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, 및 CYP3A4 효소 활성을 모두 억제하였다[16,17]. 이러한 연구 결과로 보아, miconazole은 CYP 동효소 비선택적 저해제인 1-amino-benzotriazole나 SKF-525A 처럼 사용될 가능성이 있을 것으로 판단된다. 그러나, metyrapone이 비선택적 \( \mathrm { CYP } \) 동효소 저해제로 사용되기 위해서는, 추가 연구를 통하여 miconazole 의 CYP 동효소 저해 기전이 규명되어야 한다.</p> <p>최근 terfenadone 유도체들이 세포사멸 촉진 및 종양 세포의 성장 억제 등과 같은 다양한 기전을 통하여 표적 항암제 후보물질로 사용될 수 있다는 결과가 보고되고 있다. 따라서 본 연구를 통하여 CYP2J2 저해능이 발견된 약물의 경우에도, 유사한 골격을 가진 화합물 합성을 통한 구조-활성 상관성 연구를 통하여 CYP2J2 효소 활성 저해능이 우수한 유효물질의 발굴이 가능할 것으로 판단된다. 그러나, 이를 위해서는 상기 화합물에 대한 다른 CYP 동효소 활성 저해능 평가 및 세포 독성 평가 등과 같은 추가 실험이 더 필요할 것이다.</p> <h1>초록 : 시판 약물의 시토크롬 2J2 약물대사효소 저해능 탐색</h1> <h2>류광현 * (경북대학교 약학대학)</h2> <p>CYP2J2는 치료약물 및 아라키돈산과 같은 내인성 화합물의 대사에 중요한 역할을 수행하고 있는 효소이다. 최근, CYP2J2 단백질이 인체 종양 조직이나 종양 세포주에 과발현되어 있고, CYP2J2 효소의 작용에 의해 생성된 에폭시에이코사트리에논산(EETs)이 세포사멸을 방지한다는 것이 보고되었다. 본 연구는 시판중인 약물 120 종을 대상으로 시토크롬 2J2 동종효소에 저해능을 가지는 화합물을 발굴하고자 하였다. 인체 간 마이크로솜 시료에 아스테미졸과 NADPH 재생성계 및 약물 \( (50 \mu \mathrm { M } ) \) 을 첨가한 후 15 분간 반응시켜 생성된 대사물을 LC/MS/MS를 이용하여 분석하여 시토크롬2J2 동종효소 활성의 변화를 평가하였다. 그 결과 할로페리돌, 터페나딘, 아리피프라졸, 미코나졸의 순으로 CYP2J2 효소 활성 저해능을 보였다. 미코나졸은 CYP2J2에 의해 매개되는 에바스틴 \( \left ( \mathrm { IC } _ { 50 } =11.2 \mu \mathrm { M } \right ) \) 밎 터페나딘( \( \left ( \mathrm { IC } _ { 50 } =2.2 \mu \mathrm { M } \right ) \) 대사를 강력하게 저해하였다. 터페나딘 또한 CYP2J2 매개 에바스틴 대사를 농도 의존적으로 저해하였다 \( \left ( \mathrm { IC } _ { 50 } =13.6 \mu \mathrm { M } \right ) \). 향후, 이들 약물을 대상으로 한 항암 활성 평가가 필요할 것으로 판단된다.</p>