손상을 받은 말초신경계는 축삭 재생 능력을 가지는 것으로 알려져 있으며, 말초신경계의 상해는 손상된 신경 자체에 변화를 초래할 뿐만 아니라 뉴런의 세포체에 변화를 가져와 뉴런의 생존과 손상된 부분에 축삭 재생을 증진시켜, 결국에는 기능적인 회복을 증가시킨다. 선행연구에서는 말초신경 손상 후 신경 재생기간 동안 생화학적, 조직학적 그리고 형태학적인 측면의 변화에 대해 많은 입증을 하기 때문에 본 연구에서는 말초신경 재생 기간 동안 운동이 생화학적, 조직학적인 변화에 미치는 영향을 밝히고자 하였고 이를 위해 좌골신경을 압박 손상시킨 흰쥐의 트레드밀 운동을 통해 neurotrophic factors 발현과 축삭 재생의 변화를 분석하였다.
<h1>서 론</h1><p>신경계는 뇌와 척수로 구성된 중추신경계(central nervous system, CNS)와 중추 신경계에서 가시되는 모든 신경으로 구성되는 말초신경계(peripheral nervous system, PNS)로 분류된다. 이러한 신경계에 상해를 입으면 운동 신경과 감각 신경 모두 심각한 손상을 입게 됨으로 기능적인 장애를 가져오게 된다. 손상을 받은 CNS는 재생(regeneration) 능력을 갖지 못하고, 결국 세포를 사망에 이르게 한다. 이러한 변성(degeneration) 과정은 CNS의 glial cell에서 재생 억제 단백질이 발현되어 성장을 촉진시키는 유전자의 활동을 차단하기 때문이다. 그러나 손상을 받은 PNS는 축삭 재생 능력을 가지는 것으로 알려져 있으며, PNS의 재생 가능성은 레티노익(retinoic acid)이 재생 진행 과정을 조절하는 수많은 싸이토카인(cytokines)의 합성을 유발하기 때문인 것으로 보고되고 있다. 그러므로 상해 후 PNS와 CNS neurons의 재생가능성 차이는 손상된 신경세포체에서 발현되는 분자적인 차이 때문인 것이다. 구체적으로 PNS의 상해는 손상된 신경 자체에 변화를 초래할 뿐만 아니라 감각 뉴런(sensory neurons), 운동 뉴런(motor neurons)의 세포체에 변화를 가져와 뉴런의 생존과 손상된 부분에 축삭 재생(axonal re-generation)을 증진시켜, 결국에는 기능적인 회복을 증가시킨다. 상해가 가해진 말초신경은 축삭 재생을 유도하는 슈반 세포(schwann cell)에 의해 세포 유착분자(cell adhesion mol-ecules)와 세포외간질 단백질 섬유결합소(extracellular matrix glycoprotein fibronectin)의 증가를 유도한다. 또한 손상된 좌골 신경의 슈반세포는 neurotrophins[nerve growth factorNGF, brain-derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophin-3 (NT-3) and NT4]와 같은 neurotrophic factors들을 합성한다. Neurotrophic factors는 신경세포의 성장과 분화에 관여하고, synaptic plasticity 조절능력을 가지고 있으며, 모든 neurotrophins는 비슷한 생화학적 특성을 가지고 있다. 이러한 단백질들은 선구단백질(precursor protein)의 형태로 만들어진 후 구조적 변형과정을 거쳐 완전한 단백질(mature protein)로 형성되어 세포 밖으로 분비되며 이분자체를 이루어 기능하게 된다.</p><p>선행연구에 따르면, 각각의 neurotrophin은 신경 손상 후 시간에 따라 다르게 발현되는 것으로 알려졌고, NGF, BDNF그리고 NT-4는 말초신경 상해 후 원위부분에서 증가하지만, NT-3는 오히려 감소한다고 보고하고 있다. 또한 손상된 좌골신경에서 합성된 neurotrophins는 정상적인 영양 공급(trophic supply)이 되지 않는 뉴런의 생존을 조절하는데 중요한 작용을 함으로서 기능적인 회복을 증가시키고, 손상된 감각신경절(dorsal root ganglion; DRG)의 감각 뉴런을 보호하는 것으로 알려져 있다. NGF는 쥐 모델에서 말초신경 상해 후 감각 뉴런의 생존과 재생을 촉진시키고, BDNF, NT-3 그리고 NT-4는 일시적이기는 하지만 신경절단 후 운동 뉴런의 사멸을 7-14일까지 연장시키는 것으로 보고 하고 있다. 최근의 선행연구에서는 자발적인 운동이 운동 뉴런의 유전자 발현 수준에서 neurotrophins를 증가시킨다고 보고하고 있고, Raffaellae등의 연구에서는 자발적인 운동이 L4-5 DRGs 감각뉴런에서 BDNF, NT-3, synapsin I 그리고 Growth-associated protein 43(GAP-43) 단백질을 증가시키고, 좌골신경 손상 후에도 감각뉴런에서 이러한 단백질의 발현을 증가시킨다는 것을 증명하였다.</p><p>이러한 neurotrophins외에 신경 재생에 관련하는 수많은 단백질 중 가장 중요한 단백질은 Growth-associated protein 43 (GAP-43)이다. GAP-43는 신경계에서만 유일하게 발견되는 단백질이고, 신경세포에만 특이적이며, 축삭말단 (axonal terminal)에 가장 많이 존재한다.</p><p>말초 신경 압박 손상(Peripheral nerve crush injury) 후 재생을 하는 동안 가장 중요한 것은 감각운동기능의 회복이다. 선행 연구에서 이러한 기능적인 측면의 회복은 좌골 신경 손상 후 운동을 수행하였을 때 신경 재생과 감각운동기능 회복이 촉진된다고 보고된 바 있다. Nico등의 연구에서는 좌골 신경 압박 손상 쥐에게 운동을 수행시켰을 경우 상해 초기 단계에서 감각운동기능의 회복이 향상되고, 상해 후 24일까지 운동의 효과를 관찰 할 수 있다고 보고하고 있다. van Meeteren등은 운동이 좌골신경 손상 24일 후에도 축삭 재생과 기능적인 변화에 영향을 미친다는 것을 증명하였는데, 이것은 운동이 좌골신경 손상 초기단계에서부터 지속적으로 영향을 미쳐 행동학적인 측면의 회복까지 촉진할 수 있는 것으로 여겨진다.</p><p>이처럼 선행연구에서는 좌골신경 압박 손상 후 신경 재생기간 동안 생화학적, 조직학적 그리고 형태학적인 측면의 변화에 대해 많은 입증을 하였지만, 신경 손상 후 운동을 수행하였을 때 이러한 재생의 척도들이 어떻게 변화하는지에 관한 연구는 미미한 실정이다. 따라서 본 연구에서는 흰쥐의 좌골신경을 압박 손상시킨 후 트레드밀 운동을 적용하여 neurotrophic factors 발현과 축삭 재생의 변화를 분석함으로서, 말초신경 재생 기간 동안 운동이 생화학적, 조직학적인 변화에 미치는 영향을 규명하고자 하였다.</p>