만성 골수성 백혈병은 조혈 모세포에 영향을 미치는 돌연변이로 인해 발생하는 척수 증식성의 장애다. 이로 인해해 9번과 22번 염색체 사이에 균형적인 전위가 발생하는데 이것을 필라델피아 염색체라고 한다. 만성 골수성 백혈병은 무기력, 체중 감소 등 여러 증상이 있음에도 불구하고, 증상이 없어 환자의 약 \( 50 \% \)는 혈액 검사로 진단되는 경우가 많다. 이에 부작용이 적고 항암작용이 뛰어난 물질의 발굴이 절실한 상황인데 암세포의 세라마이드를 증가시킬 수 있는 약물은 항암치료의 새로운 후보가 될 수 있다. 특히 세라마이드가 증가할 경우 caspase 비의존적 세포사멸경로를 활성화시키는 물질로 작용할 수도 있다.
<h1>서 론</h1> <p>만성 골수성 백혈병(Chronic myelogenous leukemia)은 조혈 모세포에 영향을 미치는 돌연변이의 결과로 발생하는 척수 증식성의 장애(myeloproliferative disorder)이며, 이러한 돌연변이에 의해 9번 염색체와 22번 염색체 사이에 균형적인 전위(balanced translocation)가 발생하는데 이 염색체를 필라델피아(Ph) 염색체라고 한다. 만성 골수성 백혈병은 모든 백혈병의 약 \( 15 \sim 20 \% \)를 차지하고 100,000명에 \( 1 \sim 1.5 \)명의 빈도로 발생한다고 보고되었다. 만성 골수성 백혈병은 무기력, 체중 감소, 출혈, 식은 땀, 빈혈, 및 비장 비대증(splenomegaly)을 포함하는 증상이 있음에도 불구하고, 환자의 약 \( 50 \% \)는 증상이 없어 혈액 검사로 진단되는 경우가 많다. 만성 골수성 백혈병은 bcr/abl 전위에 의한 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성 때문에 발생하므로 만성 골수성 백혈병에 대한 표적 치료제인 이마티닙(imatinib) 치료는 이전의 치료법과 비교하면 우수한 반응률과 생존율을 가지지만 약물을 복용하는 환자의 \( 20 \% \)는 완전한 세포 유전적 반응이 나타나지 않고, 일부 환자들은 시간이 흐르면서 견딜 수 없는 부작용이나 약물 내성을 나타내게 된다. 따라서 부작용이 적고 항암작용이 뛰어난 물질의 발굴이 절실히 필요한 실정이다.</p> <p>해양 트리테르펜 글리코시드(marine triterpene glycosides)는 해삼 (Holothurians)이나 일부 해면류(sponges)에서 분리한 천연물질로서 항 진균 작용, 세포독성, 용혈작용과 세포증식을 억제하는 효과 등 여러 가지 생물학적 활성들을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 특히, 이전의 연구 결과 Thelenota anax에서 추출한 stichoposide C (STC) (quinovose를 함유하는 hexaoside, Fig. 1A)는 HL-60 및 K562 세포와 같은 백혈병 세포에서 산성 스핑고마이엘리나제(acid sphingomyelinase; acid SMase)와 중성 스핑고마이엘리나아제(neutral sphingomyelinase; neutral SMase)를 활성화시켜 세라마이드(ceramide)를 생성하고 이러한 세라마이드가 STC에 의한 세포사멸 유도와 항암 작용에 중요하다는 것을 알 수 있었다. 또한 STC에 의한 산성 SMase 활성화는 세포사멸 수용체인 Fas 활성에 의해 caspase-8이 활성화되어 나타났으며 중성 SMase 활성화는 glutathione 고갈에 의해 활성화된다는 것을 알 수 있었다.</p> <p>세라마이드는 세포 주기 억제, 세포 사멸 및 세포 노화와 스트레스 등을 포함하는 세포 내 다양한 과정을 조절하는 등 종양억제 지질(tumor suppressor lipid)로 알려져 있다. 또한 세라마이드는 serine palmitoyl transferase와 세라마이드 합성 효소(ceramide synthase)가 작용하여 de novo로 합성되거나 스핑고마이엘린(sphingomyelin) 가수분해에 의해 생성 된다. 세포막의 구성 성분인 스핑고마이엘린을 가수분해하여 세라마이드를 생성하는 SMase는 여러 종류가 있으며 효소의 최대 활성을 나타내는 \( \mathrm{pH} \)에 따라 산성, 중성 및 염기성 SMase로 분류한다. 세포 사멸을 유도하는 여러 가지 자극에 반응하여 세라마이드가 생성될 때 산성 SMase와 중성 SMase가 관여한다고 보고되었으며 항암 물질들은 여러 종류의 암세포들에서 세라마이드를 증가시킨다고 알려져 있다. 이러한 면에서 스핑고지질의 대사를 조절하여 암세포의 세라마이드를 증가시킬 수 있는 약물은 항암치료의 새로운 후보가 될 수 있다. 더욱이 항암제에 의한 고전적인 세포사멸경로의 활성이 실패한 경우에 세라마이드가 증가하면 caspase 비의존적 세포사멸경로(caspase-independent cell death pathway)를 활성화시키는 물질로 작용할 수 있다.</p> <p>따라서 본 연구에서는 세라마이드 생성을 증가시켜 세포 사멸을 유도하는 STC와 구조가 유사한 STD (glucose를 함유하는 hexaoside, Fig. 1A)를 사용하여 백혈병 세포에서 STC와 같은 세포사멸 유도 및 항암작용이 있는지와 이의 분자적 기전을 규명하여 구조적 차이에 의한 작용이나 기전에 차이가 있는지를 조사하고자 한다.</p>