메티실린 내성 포도상구균(MRSA)은 대부분의 항균제에 다제내성을 가지기 때문에 치료가 까다롭다. MRSA의 메티실린에 대한 내성은 \(\beta\)-lactam계 항생제가 존재하는 상황에서도 peptidoglycan의 합성을 지속적으로 수행할 수 있게 하는 메티실린 내성결정인자 mec에 의해 결정된다. mec은 PBP2'을 암호화하는 mecA를 포함하고 있는데, 이는 \(\beta\)-lactam계 항생제가 존재하는 상황에서 mecR1과 mecI로 구성된 억제 조절 인자 mecR에 의해 전사가 조절된다. 그러나 mecA가 MRSA 내성 의존도와 직접적인 상관성이 없을 수도 있다는 주장으로 인해 내성 기전은 더욱 이해하기 어려워지고 있다. 본 연구에서는 MRSA의 항생제 내성 검사를 통해 다제내성양상을 확인하고 내성관련유전자와 다제내성 간의 상관관계를 검사하였다.
<h1>서 론</h1><p>메티실린 내성 포도상구균(MRSA)은 1961년이 최초로 보고된 이후 대부분의 항균제에 다제내성(multiple antibiotics resistance)을 보이면서 강력한 항균제가 꾸준히 개발됨에도 불구하고 전 세계적으로 병원 내 원인균으로 문제가 되고 있다. MRSA에 의한 감염증의 치료는 비베타락탐계 항생제를 필요로 하며, 또한 이들은 여러 종류의 항생제에 대해서 내성을 나타내므로, 치료에 많은 어려움이 뒤따른다. MRSA의 메티실린에 대한 내성은 내인성기전(Instrinsic resistance)에 의한 것으로서, 포도상구균의 염색체 상에 존재하는 mec이라는 메티실린 내성결정인자에 의해 매개된다. 즉 mec은 페니실린에 대한 친화성이 매우 적은 penicillin binding protein인 PBP2'또는 PBP2a 라고도 불리는 단백질에 대한 구조 유전자인 mecA를 포함하고 있는데, 이 PBP2a는 기존의 PBP들을 불활성화 시킬 수 있는 \(\beta\)-lactam계 항생제의 농도에서도 세포벽의 주요성분인 peptidoglycan의 합성을 지속적으로 수행할수 있는 능력을 갖는다. 메티실린 내성에 대해서는 처음부터 유전적 내성은 플라스미드에 있지 않는 내성기전의 존재가 추측되고 있다. PBP2'는 약제와의 친화성이 낮고\(\beta\)-lactamase의 존재에서도 PBP에 대해서 세포벽을 합성하는 것이 가능하다. Song 등은 결정된 염기서열의 특성으로부터 PBP2'을 코드한 유전자인 mecA의 페니실린에 유전자와 상동성이 높은 부분의 mecA 유전자의 억제 유전자로 생가되는 mecB 유전자의 존재를 보고하였고, 이 mecA 유전자의 상유역을 없애면 PBP2'의 생성이 증가하고 동시에 메티실린 내성이 상승하는 것으로부터 이 mecB 유전자가 억제 조절 인자인 mecR 인 것이 밝혀졌다. Hiramatsu 등은 이 mecR이 유도 유전자인 mecR1과 억제 유전자인 mecI로 구성됨을 밝혔는데, mecA gene의 조절 유전자로서 mecR1과 mecl는 \(\beta\)-lactam의 존재 하에서 아주 서서히 mecA의 전사를 조절하는 강한 억제인자이다. mecA 유전자의 전사를 조절하는 유전자인 mecR1과 mecl가 염색체상에서 mecA유전자의 바로 윗부분에 존재하여, mecA의 발현을 조절한다. 즉 이들은 mecR1과 mecI가 각각 coinducer와 repressor로서 작용하여 mecA gene의 전사를 억제하므로, mecA가 염색체상에 존재함에도 불구하고 PBP2a가 발현되지 않으므로 메티실린에 대한 내성을 나타내지 읺는다. 유도 유전자 mecR1에 의하여 code 되는 단백질은 585개의 아미노산으로 구성되며, \(\beta\)-lactam 제제에 의하여 활성화되면 mecA의 촉진 부위(promotor region)에 결합함으로서 mecI에 의한 전사(transcription) 억제가 해제되고 PBP2'가 생성되면서 내성 표현이 좌우되는 것으로 알려져 있다.</p><p>한편, Berger-Bachi 등은 mecA가 메티실린에 대한 내성의 발현에 반드시 필요한 요건이기는 하지만 MRSA의 내성 의존도와 mecA 유전자 발현의 결과인 PBP2a의 양과는 서로 직접적인 상관성이 없다고 주장하였다. 즉 이들은 transposon Tn551을 methicillin 내성균주에 삽입하여 얻은 균주가 메티실린에 감수성을 나타냈으나, 여전히 PBP2a를 생성하는 것을 발견하고 PBP2a의 존재만으로는 메티실린에 대한 내성을 모두 설명할 수 없으며, mec 결정인자 이외에 MRSA의 methicillin에 대한 내성에 관계되는 또 다른 유전자인 fem(factors essential for the expression of methicillin resistance)의 존재를 보고하였다. mecA로부터 \(1,000\mathrm{~kb}\) 떨어진 위치에 있는 femA가 메티실린 내성을 조절하는 유전자로 존재하는 것으로 생각되고 있다. 1980년이래 급속도로 증가하는 다제내성균에 대해서는 복수의 내성유전자가 염색체 DNA상에 존재하고 있음이 확인됨에 따라 내성 기전의 범위는 점차 복잡해지고 있다. 상세한 기전에 관해서는 아직 밝혀져 있지 않은 부분이 많지만, 포도상구균에 대한 메티실린 내성의 본능이 PBP'와 PBP2의 유도에 따른다는 것은 널리 알려진 사실이다. 본 연구에서는 일반 검체에서 세균검사로 확인된 MRSA를 대상으로 항생제 내성 검사를 실시하여 다재내성양상을 관찰하였고, MRSA의 내성관련 유전자인 mecA, mecR1, mecI 및 femA를 검색하여 유전자들과 다제내성간의 상관관계를 검토하였다.</p>