Friedenstein과 동료들이 1974년에 처음으로 발견한 MSC(골수 유래 간질세포)는 섬유아세포의 전구세포이며, 조혈모세포의 분화 및 성장에 중요한 미세환경 역할을 한다. 다양한 전사 조절 인자들, 예를 들어 SOX18, HOXA7, HOXB3, HOXB5, NOTCH1이 MSC가 내피세포로 분화하는 데 결정적인 역할을 하며, VEGF-A 및 ATII의 처리는 이러한 조절 인자들의 발현을 증가시킨다. MSC는 이식 후에 손상된 조직으로 이동하는 능력을 가지고 있다. 이를 세포 이동이라고 부르며, 이 세포 이동을 개선하기 위한 다양한 MSC 프라이밍 기술에 대한 연구가 진행되고 있다. 특히, 성장 인자에 의해 프라이밍된 MSC가 심근경색 모델에 이식될 경우, 세포의 생존율 증가와 혈관재생에 의한 심장 기능 회복이 관찰되었다.
<h1>본 론</h1> <h2>MSC의 정의 및 특성</h2> <p>MSC는 1974년 Friedenstein과 연구자들이 골수에서 조혈모세포의 분화 및 성장에 필수적인 미세환경 역할을 하는 섬유아세포의 전구세포(Precursors of Fibroblast) 발견을 시작으로 1990년대에 MSC라 명명하게 되었다. MSC는 골수, 탯줄, 지방조직, 양수, 말초혈액 등에서 분리될 수 있다. 분리된 MSC는 뇌, 심장, 혈관, 간, 폐, 신장, 근육 등과 같은 다양한 세포들로 분화할 수 있을 뿐 아니라 자가증식능도 갖고 있다. 또한 항 염증 반응과 면역조절 그리고 손상된 부위로 이동할 수 있는 능력과 면역거부반응을 피할 수 있는 장점으로 인해 재생의학(Regenerative Medicine)에서 세포 치료를 위한 세포로서 각광받고 있다. 다양한 위치에서 분리된 MSC의 표지자(Immunophenotype)는 아직까지 명확하게 제시되 지 않았으며, 일반적으로 국제세포치료학회(International Society for Cellular Therapy)에서 정의된 MSC의 표지자는 CD73, CD90, CD105는 발현하되 CD34, CD45, CD11B 또는 CD14, CD19 또는 CD79 \( \alpha \), HLA-DR은 발현되지 않아야 한다고 정의되었으며 많은 논문들에 의하면 일반적으로 CD9, CD105, CD73, CD44, CD90, CD71, CD106, CD166, ICAM- 1, CD29가 발현된다.</p> <p>다분화능은 MSC의 가장 중요한 특성 중 하나로서 조골세포, 근육세포, 지방세포 등과 같은 중배엽 세포(Mesodermal Cells)로 분화할 수 있으며 신경세포 및 피부세포와 같은 외배엽 세포(Ectodermal Cells)와 간세포, 신장세포와 같은 내배엽 세포(Endodermal Cells) 또는 혈관내피세포를 형성할 수 있다. 각 세포들로 분화유도 방법은 각각 다르며, 다양한 방법으로 분화된 세포를 확인할 수 있다. 또한 내피층을 재생시키는 방법이 허혈성 혈관질환으로 인해 손상된 조직 재생에 기여하며, 이는 MSC를 이용한 세포 치료에서 내피세포로 분화를 유도하는 중요한 기작(Mechanism)이라 알려져 있다. MSC가 내피세포로 분화하기 위한 전사 조절 인자로써 SOX18, HOXA7, HOXB3, HOXB5, NOTCH1이 내피세포로의 분화유도에 기능적인 영향을 미치는 것으로 보고되었으며 VEGF-A 및 ATII를 처리 시 특정 조절인자의 발현이 증가된다.</p> <h2>MSC의 세포 이동(Cell Homing)</h2> <p>MSC를 이식하게 되면 손상된 조직으로 세포가 이동하게 되는 것을 세포 이동이라고 한다. 조직 내부로 세포의 이동 현상은 MSC의 주요 치료 기전 중 하나이며 이러한 과정을 돕는 다양한 마커(Marker)가 발현되고 손상된 조직이나 원하는 부위로 이동하는 능력은 지속적으로 연구되었다. MSC의 세포 이동은 먼저 MSC에 발현한 CD44와 내피세포 표면의 셀렉틴(Selectin)의 상호작용을 통해 내피세포(Endothelial Cells, EC) 벽에 부착하고 MSC가 혈관 벽을 따라 이동할 수 있게 한다. 이동하다 멈춘 부위에서 MSC가 내피막을 통과하기 위해 내피막의 기저막을 용해시키고 기질금속단백질분해효소(Matrix Metalloproteinase, MMP)가 활성화되어 손상된 조직으로 들어 갈 수 있다. 혈관 내부로 들어간 MSC는 내피세포의 SDF-1 과 함께 MSC 표면에 있는 CXCR4와 CXCR7 및 분비된 CCR2, CCR3, CXCR4와 같은 사이토카인은 SDF-1, PDGF, IL-8 및 IGF 및 케모카인(Chemokine)의 효과를 통해 활성화되어 손상된 부위로 이동한다. 손상된 조직에 도달한 MSC는 인테그린(Integrin) \( \alpha 4 \)와 \( \beta 1 \)의 인테그린 이량체(Very Late Antigen-4, VLA-4)와 혈관세포부착분자1(Vascular Cell Adhesion Molecule 1, VCAM-1)의 상호작용에 의해 이동이 저지된다.</p> <h2>MSC 프라이밍(Priming)</h2> <p>MSC의 다분화능력과 사이토카인을 분비하여 허혈성 질환의 세포치료제로서 임상연구가 지속적으로 진행되고 있다. 그러나 생체 내에 이식된 MSC의 기능 감소와 손상된 부위에서 발견된 세포는 이식된 세포 수 보다 훨씬 적은 양의 세포만 살아남게 되는 문제가 있다. 이러한 문제를 극복하기 위해 다양한 방법으로 MSC 프라이밍 기술이 연구되고 있다.</p> <p>여러 연구에서 MSC의 생존율이 생화학적 및 물리학적 니쉬(Niche)에 영향을 받는다고 말한다. 이러한 정보를 바탕으로 ECM 기반의 3D 배양, 패치 개발 등의 연구가 진행되고 있다. 2010 년에 게재된 연구자료에서 연구자들은 체외 배양 시 미소구체(Microsphere)에 ECM의 아미노산 서열인 아르기닌, 글리신, 아스페테이트(Arg- Gly- Asp, RGD) 모티프를 붙여 MSC를 배양함으로써 증가된 MSC의 생존율 및 혈관형성을 확인했다. 또한 심근경색 모델에서 성장인자에 의해 프라이밍된 MSC를 이식했을 경우, 국소부위에 증가된 세포생존율과 혈관재생으로 인해 회복된 심장기능을 보인 결과가 있다.</p> <p>니쉬를 조절하는 방법과 달리 다른 연구에서 전염증성 사이토카인의 분비량을 조절하여 치료 효과를 극대화시키는 연구가 꾸준히 진행되고 있다. 연구자들은 지질 다당류(Lipopolysaccharide, LPS)를 전처리함으로써 IL-6나 TNF-\( \alpha \)와 같은 사이토카인의 분비량을 증가시켜 MSC의 활성을 유도하여 손상된 조직을 재생시킨다는 결과를 보았다.</p> <p>멜라토닌(Melatonin)은 뇌 내의 송과선과 다른 여러 기관에서 생성되는 분자이며, 생체주기 리듬을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 연구자들은 MSC에 멜라토닌이라는 약물과 함께 장기간 계대배양 시 MSC의 손실을 방지하며, 세포의 노화를 억제한다고 보고하였다. 또한 멜라토닌을 전처리 후 질병 마우스 모델에 이식한 결과, MSC만 이식한 그룹과 비교하여 치료 효과가 증가한 결과를 보고하였다.</p> <p>이외에도 세포 치료의 한계를 개선하는 다양한 연구결과에서 증가된 세포생존율과 회복률을 바탕으로 MSC의 세포치료제로서 사용 가능성을 제시하고 있다.</p>