간세포암종인 HCC는 가장 흔한 간암 유형이며, HCC는 주로 간 손상, 염증 및 재생 과정이 수십년에 걸쳐 발생하는 만성 간질환(chronic liver disease, CLD) 환자들에게서 발병한다. CLD에서 HCC로 진행되는 메커니즘은 아직 잘 규명되지 않았지만, 장내 미생물 균총의 불균형이 관여하는 것으로 사료되며, CLD의 발생 초기와 후기에서 장내 미생물 균총의 구성이 변하며, 또한 비바이러스성 간염과 바이러스성 간염에서 진행 중인 환자의 장내 미생물 균총 구성에도 차이가 있었다.
<h3>간암(liver cancer)</h3><p>앞서 언급한 H. pylori와 같이 발암과정에 직접적으로 관여할 수도 있지만, 대부분의 경우 국소적인 만성염증을 유발함으로써 암의 발생에 간접적으로 영향을 미치고 있다. 간세포암종(hepatocellular carcinoma, HCC)은 가장 흔한 간암 유형으로 전세계 암과 관련된 사망의 세번째 원인으로 알려져 있다. 다른 악성종양과는 달리 간암의 발병율과 사망률은 계속 증가하고 있으며 예후 또한 좋지 않은데, 이는 종양 내 이질성(intra-tumor heterogeneity)이 높은 매우 복잡한 질병으로 늦게 진단되는 것이 주요한 원인으로 제시된다. HCC는 주로 간 손상, 염증 및 재생 과정이 수십년에 걸쳐 발생하는 만성 간질환(chronic liver disease, CLD) 환자들에게서 발병하며, 간질환이 없는 경우에는 거의 자연적으로 발생하지 않는 것으로 알려져 있다. CLD 중에서도 간경화(cirrhosis)와 간섬유화(liver fibrosis)에 의해 HCC의 \( 80 \sim 90 \% \)가 발생하고 있으며, 특히 간경화는 HCC 발생에 있어 주요한 위험요인으로 여겨진다.</p><p>CLD에서 HCC로 진행되는 정확한 메커니즘은 아직 규명되지 않았지만, 장내 미생물 균총의 불균형이 주요한 영향을 미치고 있는 것으로 보인다. 간문맥을 통해서 위장관 경로로 간의 대사작용에 필요한 필수 영양소를 공급받고, 간으로부터 합성된 담즙산과 대사산물이 장으로 분비된다. 담즙산은 항균작용을 통해 장내 미생물 균총의 구성 조절에 관여하며, 장내 세균으로부터 대사된 담즙산은 간에서 다시 재활용된다. 특히, 장내 미생물 균총으로부터 생산된 대사산물(e.g., vitamin, trimethylamine, SCFAs)은 숙주의 면역반응, 장벽의 기능, 간의 기능에 영향을 미친다. 따라서, 간과 장내 미생물 균총은 기능 해부학적으로 긴밀하게 연결되어 있으며, 나아가 장내 미생물 균총의 불균형과 장벽 완전성(intestinal barrier integrity)의 손상이 간에서 염증반응과 발암과정을 촉발시키는데 기여한다. CLD의 발생 초기와 후기단계에서 장내 투과성과 미생물 균총의 구성이 변하고 있으며, CLD, HCC 동물과 환자에서 높은 혈중 LPS 농도를 보인다. 한 논문은 LPS와 같은 microbe-associated molecular pattern (MAMP)이 다양한 종류의 간세포에 발현되어 있는 toll-like receptor 4 (TLR4)에 결합하여 염증, 간경화, 증식을 촉발시키고, 세포자살을 억제함으로써 HCC의 발생과 성장에 기여하고 있음을 제시하였다. 비록 대부분의 연구에서 질병의 단계에 따른 미생물 균총의 차이를 설명하고 있으며 이는 간암과 미생물 균총 사이에 연관성이 있음을 뒷받침하고 있지만, 인과관계와 간 질병의 주요한 요인으로써 미생물 균총의 역할을 입증하는 연구는 여전히 부족한 상황이다.</p><p>HCC 환자에서 장내 미생물 균총의 다양성이 낮으며, Enterococcus spp., Ruminococcus spp., Bacteroides spp., Phascolarctobacterium spp., Oscillospira spp.의 수가 상당히 낮음이 보고되고 있다. 흥미롭게도 비바이러스성 간염과 바이러스성 간염에서 진행 중인 HCC환자의 장내 미생물 균총 구성에 차이가 있었다. Salmonella typhi와 Helicobacter spp.의 감염으로 인한 만성염증이 간암과 쓸개암 외에도, 쓸개즙(bile)의 생성과 분비 과정에 관여하는 장기에 대한 질병(e.g., 담석증)의 발생에 중요한 역할을 하고 있으며, 이에 따라 해당 균주를 이용한 백신과 치료제를 개발하고자 하는 다양한 노력이 이루어져 왔다. 구강 미생물 균총의 구성성분에도 차이가 있음이 보고되고 있다. 건강한 사람과 비교하였을 때 간암환자의 경우 Clostridium spp., Oribacterium spp., Ciliate spp., Actinomycetes spp., Campylobacter spp.가 증가한 반면, Haemophilus spp., Streptococcus spp., Pseudomonas spp.는 감소하였다. Clostridium spp., Oribacterium spp.의 경우 간암의 진단표지로 제시되고 있다.</p>