JNK의 TRAF2 활성화는 IRE1a binding partner이며 TRAF2 phosphorylation에 영향을 미치는 JIK)에 의해서 조절되며, 스트레스에 의해 활성화되며 여러 cell type에서 stress에 대응하여 apoptosis를 유도한다. Gadd153이 apoptosis 유도와도 밀접한 연관이 있으며, gadd153이 Bcl-2의 down-regulation과 glutathion의 결핍에 의한 ER stress에 대하여 세포를 민감하게 반응시키고, EOR에 의해서 활성화된 NF-kB도 세포 운명과 밀접하다.
<p>Pro-apoptotic pathway와 관련하여, ER-specific caspase인 caspase-12가 최근에 발견되었으며, 이것은 ER stress에 응답하여 apoptosis의 실행에 필수적인 인자로 보고되었다. DNA와 다양한 단백질의 대규모 절단에 관여하는 apoptotic effector molecule인 caspase는 zymogen으로 합성된 후 inhibitory domain의 proteolysis에 의해서 활성화 된다. 이 cleavage는 apoptosome이라고 불리는 mutimolecular complex 환경 내에서 일어난다. ER apoptosome은 ER 막에서 adapter protein인 TRAF2 (tumor necrosis factor receptorassociated factor 2)를 연결하는 IRE1에 의해서 형성된다고 제안되었으며, 이 TRAF2는 caspase-12의 oligomerization과 cleavage를 고려하여 차례로 caspase-12를 도입한다. Caspase-12는 caspase-7에 의해서 절단되어 활성화될 수도 있다. Caspase-12의 정확한 molecular action은 아직까지 밝혀지지 않았지만, caspase-12가 세포질로 translocatione된 후에 apoptosis의 중요한 mediator인 caspase-9과 상호작용을 하는 것이 알려져 있다. IRE1은 caspase-12 활성 이외에 TRAF2를 통하여 JNK (c-Jun N-terminal kinase)에 신호를 보내기도 한다. JNK의 TRAF2 활성화는 IRE1a binding partner이며 TRAF2 phosphorylation에 영향을 미치는 JIK (JNK inhibitory kinase)에 의해서 조절된다. JNK는 stress-activated protein kinase에 속 하고 많은 cell type에서 다양한 stress 상황에 응답하여 apoptosis를 유도한다.</p> <p>위에서 언급한 기작과 더불어, ER stress response는 gadd153과 NF-кB 두 개의 전사인자를 활성화하는데, 아직 까지 stress response에 있어서 gadd153과 NF-kB의 기능은 완전히 해명되지는 않고 있다. Gadd153은 UV 처리에 응답하는 유전자를 선발하기 위한 screening에서 처음으로 분리 되었지만, 계속적인 연구를 통하여 전사인자인 gadd153이 UPR에서 ER 정점에 달하는 변화에 가장 민감하다는 것을 인식하게 되었다 . Gadd153의 발현은 ER chaperone 및 chaperone과 유사한 분자들을 up-regulate 하는 모든 agent에 의해서 활성화되며, ATF6 및 ATF4 전사인자에 의해서 유도된다. 세포 성장과 분화의 negative regulation에서 gadd153에 대한 역할에 대하여 많은 연구들이 보 고됨으로써, Gadd153이 apoptosis 유도와도 밀접한 관련임이 밝혀졌다. gadd153이 Bcl-2의 down-regulation과 reactive oxygene intermediate의 생산을 증가시키는 glutathion의 결핍에 의한 ER stress에 대하여 세포를 민감하게 반응시킨다. 그러나 gadd153은 직접적인 apoptosis의 mediator가 아니라 apoptosis 쪽으로의 progression에 관여함으로써 작동한다. 아마 gadd153이 up-regulation되게 되면, cell cycle arrest가 초래되어 unfavorable condition 하에서 세포가 대항할 수 있는 세포 시간을 가지게 될 것이다. 지금까지 gadd153의 많은 downstream transcriptional target가 규명되었지만, 그들이 어떻게 apoptosis에 관여하는지 는 분명하지 않다.</p> <p>EOR에 의해서 활성화된 NF-kB 또한 세포 운명과 밀접한 관련을 가지고 있다. 정상적인 조건에서 NF-kB는 I-kB와 복합체를 형성하여 비활성 heterodimer로서 cytoplasm에서 존재한다. 지금까지, 5개의 NF-kB subunit와 7개의 kB inhibitor가 규명되었다. NF-kB는 그것의 inhibitor인 I-кB의 phosphorylation과 순차적인 degradation에 의해서 직접적인 활성을 가지게 된다. EOR과의 관계에 있어서, I-kB의 인산화는 ER lumen으로부터 해리된 칼슙이 ROIs (reactive oxygen intermediates) signaling을 활성화할 때 개시된다. NF-кB는 gadd153과 달리 일반적으로 antiapoptotic 기능을 가진다고 인정되는데, 왜냐하면 NF-kB는 superoxide dismutase 인 IAP (inhibitor of apoptosis) family 나 Bcl-xl과 같은 survival-promoting 유전자를 활성화하기 때문이다. 또한, NF-kB가 cadd153의 억제에 의한 ER-stress-induced death에 대항하여 세포를 보호할 수 있다는 결과도 있다.</p>