미생물 불균형과 암의 상관관계에 대해 이야기할 때, 유전자 다형성에 의한 면역반응의 정도와 장내 기능에 있어 숙주마다의 차이를 생각하는 것이 중요하다. 위장관암과 밀접한 관계를 가진 위장관 내 미생물 균총과 면역세포 사이의 상호과정에 초점을 맞춰 설명하려고 한다. H. pylori에서 생성된 다양한 독성 물질 때문에 촉발된 염증반응은 위산을 생성하는 벽세포를 감소시켜 위 pH의 상승에 영향을 미친다. pylori 외 균들의 발암 메커니즘에 관한 추가 연구가 필요하지만, 위암환자에서 미생물 균총의 다양성이 명확하게 감소하고 있는 것으로 보아 H. pylori감염에 의한 pH 증가가 위 미생물 균총의 불균형을 만들어 위에서 구강과 장내 미생물 균총의 과도한 증식을 유발한다. 이를 통해 암의 발생, 성장, 전이 뿐만 아니라 치료 후 예후에도 영향을 미칠 수 있음을 뜻한다. 이것은 미생물 균총의 균형이 숙주 건강 유지에 아주 중요하다. H. 미생물 균총의 균형이 숙주 건강 유지에 있어 중요하다. H. pylori의 과도한 생성에 의한 미생물 균총의 불균형이 위암의 발생에 중요한 원인이 될 수 있음을 말한다.
<h1>본 론</h1><h2>위장관암의 발생, 성장, 전이에 미치는 영향</h2><p>항생제와 화학요법에 대한 반복적인 노출과 식이습관의 변화는 숙주 내 거주하는 미생물 균총의 구성비율과 종류에 상당한 변화를 초래한다. 이와 같이, 유익균의 손실과 함께 미생물 균총의 다양성이 감소된 상태를 미생물 불균형 (generalized dysbiosis)이라 정의한다. 미생물 불균형은 결과적으로 점막 보호기능과 면역학적 균형을 손상시켜 염증을 유발한다. 특히, 장내 미생물 균총(e.g., bacteroides)으로부터 생성된 대사산물(e.g., butyrate, propionate)이 체순환을 거치며 염증신호 경로를 촉발시켜 체내의 면역기능 뿐만 아니라, 다양한 생리과정을 조절하여 위장관(gastrointestinal-tract cancer) 암의 발생과 성장에 상당한 영향을 미치고 있음이 대규모 환자-대조군 연구를 통해 입증되었다. 숙주마다 미생물 균총의 구성성분과 이에 대한 체내 면역반응과 장점막 투과도에 차이가 존재하는데, 여기에 숙주가 가지고 있는 식이습관과 유전적 배경의 다형성(genetic polymorphism)이 상당한 역할을 하고 있다. 따라서, 미생물 불균형과 암의 상관관계에 대해 논할 때, 유전자 다형성에 의한 면역반응의 정도와 장내 기능에 있어서 숙주마다의 차이를 고려하는 것이 중요하다.</p><p>인체 미생물 균총 중에서 장내 미생물 균총은 가장 넓은 범위의 다양한 종(500-1,000)으로 구성되어 있으며, 약 700 종의 미생물이 존재하고 있는 것으로 알려진 구강 미생물 균총은 구강 내 질환 뿐만 아니라 구강 외 질병에도 직간접적으로 영향을 미치고 있다. 특히, 장내 미생물 균총으로부터 생성된 짧은 사슬 지방산(short-chain fatty acids, SCFAs)이 G 단백질 연결 수용체(G protein-coupled receptor)의 신호전달과정과 히스톤 번역 후 변형(histone post-transcriptional modification)과정에 직접적으로 관여하고 있으며, 다양한 종류의 T세포 분화와 활성화를 촉진시킴으로써 면역반응 조절에 관여하고 있다. 또한, 대장암에 걸린 쥐에게 항생제를 처리하였을 때 종양에 의해 유도된 케모카인(chemokine)의 발현랑이 상당하게 낮아졌다. 따라서, 위장관암과 밀접한 관계를 가지고 있는 것으로 알려진 위장관 내 미생물 균총과 면역세포 사이의 상호과정에 초점을 맞춰 설명하고자 한다.</p><h3>위암(gastric cancer)</h3><p>암의 종류에 따라 특이적이고, 대부분 세포 내에서 작용하는 미생물 균총을 종양 미생물 균총(tumor microbiota)이라 한다. 가장 잘 알려진 종양 미생물 균은 World Health Organization (WHO)에 의해 1급 발암물질로 분류된 Helicobacter pylori (H. pylori)로, 위암 발생의 \( 90 \% \)가 해당 균에 의해 발생한다고 알려져 있다. 비록, 약 \( 1 \% \)의 위암 환자에게서 H. pylori 감염이 음성으로 나타나고, 위암의 발생과 성장과정은 환경적 요인과 숙주의 유전적 요인 모두에 의해 영향을 받는다는 점을 고려해도, H. pylori가 위암의 발병에 있어서 중요한 요인임은 오랜 기간 동안 이어진 많은 연구들을 통해 뒷받침된다. H. pylori는 전체 위암 환자의 약 \( 75 \% \)를 차지하는 intestinal type과 diffuse type 위암과 강력한 상관관계를 가지고 있으며, 특히 위말트 림프종(mucosa- associated lymphoid tissue lymphoma)의 발생과 성장에 직접적으로 영향을 미치고 있다.</p><p>H. pylori는 Lipopolysaccharide (LPS)와 같은 세포 구성 성분과 Cytotoxin-associated antigen A (CagA), Vacuolating cytotoxin A (VacA), High temperature requirement A (HtrA)와 같은 독성물질을 분비하여 위암의 발생과 성장에 직간접적으로 영향을 미치고 있다. CagA는 위암 발생에 직접적인 원인이 되는 종양단백질(oncoprotein)로 알려져 있다. H. pylori CagA-양성 균주에 의한 만성감염이 위암의 발생에 가장 큰 영향을 미치고 있으며, 위 상피세포를 이용한 in vitro 실험에서 CagA가 직접적으로 위 상피세포의 악성변형을 촉발하여 암의 표현형 특징(e.g., 과도한 증식, 세포 죽음에 대한 내성)들이 나타남을 확인하였다. CagA는 Wnt/\( \beta \)-catenin signaling을 활성화시켜 위 상피세포의 발암 과정에 관여하고 있다. Wnt/\( \beta \)-catenin signaling의 과도한 활성화는 위암 뿐만 아니라, 다양한 종류의 암세포에서 나타나는 특징 중에 하나로 알려져 있으며, 이에 대한 다양한 억제제가 암 치료를 위해 개발되어 왔다. 쥐 모델 연구에서 종양을 유발하는 H. pylori균주로부터 생성되는 CagA가 위 상피세포로 전달됨에 따라 \( \beta \)-catenin이 비정상적으로 활성화되며, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) 같은 다양한 발암과정과 관련된 유전자의 발현을 촉발시키고 있다. 또한, CagA에 의한 Reactive oxygen species (ROS)의 축적이 DNA 이중사슬 손상(double-strand break)을 유발하여 위암의 발생에 기여한다. 한 논문은 또 다른 독성물질인 VacA를 통해 CagA가 위 상피세포에 축적되고 있음을 보고하고 있다. VacA는 자가포식(autophagy) 과정을 손상시켜 리소좀(lysosome)이 유해균과 손상된 세포 소기관을 분해하는 기능을 방해하거나, 미토콘드리아 막의 투과성을 증가시킴으로써 세포자살(apoptosis)을 유도하여 위 상피세포를 손상시킨다. 또한, T세포와 B세포의 활성화와 증식을 억제하고, 비만세포(mast cell)로부터 전염증성 사이토카인(e.g., TNF-\( \alpha \) and IL-6)의 생성을 촉진시켜 만성염증을 유발한다. 흥미롭게도, H. pylori가 위암의 전이과정에도 관여하고 있음이 제시되었다. H. pylori-양성 환자의 종양과 복막 표본에서 과도한 면역 반응을 억제하는데 중요한 Foxp3+Regulatory T cells (Tregs)의 발현이 증가되고, 이는 위암환자의 종양 전이과정과 연관이 있는 것으로 보고되었다.</p><p>H. pylori로부터 생성된 다양한 독성 물질에 의해 촉발된 염증반응은 위산을 생성하는 벽세포(parietal cell)를 감소시켜 위 \( \mathrm{pH} \)의 상승을 유발한다. 이는 H. pylori균주의 다양성을 감소시키고, 위에서 구강과 장내 미생물 균총의 성장을 용이하게 한다. 비록 몇몇 연구들이 위암환자에서 미생물 균총의 다양성이 증가되었다는 일관되지 않은 결과를 보고하고 있지만, 대부분의 연구에서 미생물 균총의 다양성이 감소되었으며 이 과정에 H. pylori에 의한 \( \mathrm{pH} \)의 증가가 관여하고 있음을 제시하고 있다. H. pylori가 우세한 위암 환자의 미생물 균총의 구성이 만성위염, 장상피화생(intestinal metaplasia) 환자와 상당한 차이가 있으며, 이는 H. pylori 균에 의한 미생물 균총 구성의 변화가 위암의 발생과정에 아직 알려지지 않은 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다. 관련 논문에서는 H. pylori가 위암 초기에 중요한 역할을 하고, 장내 미생물 균총(e.g., Clostridium spp., Lactobacillus spp.)과 구강 미생물 균총(e.g., Streptococcus spp.)이 위암 후기에 중요한 역할을 할 수 있음을 제시하고 있다. Clostridium spp., Lactobacillus spp.와 같은 장내 박테리아는 nitrogen-containing organic compounds (NOCs)의 생성을 촉진시킴으로써 위암의 발생에 기여하고 있다. 흥미롭게도, 대장암과 강한 상관관계를 가지고 있는 것으로 알려진 F. nucleatum이 Lauren's diffuse type 위암환자의 악화된 예후와 관련이 있는 것으로 나타난다.</p><p>비록 위 미생물 균총의 변화 패턴에 있어서 일치되지 않는 부분이 존재하며 위암의 발암과정에서 H. pylori 외 균들의 발암 메커니즘에 대한 추가 연구가 필요하지만, 위암환자에서 미생물 균총의 다양성이 뚜렷하게 감소하고 있는 것으로 나타나는 것은, H. pylori감염에 의한 \( \mathrm{pH} \) 증가가 위 미생물 균총의 불균형을 초래하여 위에서 구강과 장내 미생물 균총의 과도한 증식을 촉발하고, 이를 통해 암의 발생, 성장, 전이 뿐만 아니라 치료 후 예후에도 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 흥미롭게도, 위암의 주요 원인인 H. pylori 감염이 유년기부터 성인기에 이르기까지 알레르기성 비염(allergic rhinitis)과 같은 질병에 대해 숙주를 보호하는 유익한 작용도 하고 있음이 보고되고 있다. 이는 미생물 균총의 균형이 숙주 건강 유지에 있어 매우 중요하며, H. pylori의 과도한 증식에 의한 미생물 균총의 불균형이 위암의 발생에 주요한 요인이 될 수 있음을 시사한다.</p>