에스트로겐, 프로게스테론은 다양한 암세포의 세포증식의 억제효과를 나타내고 타목시펜에 의한 HeLa 또한 고 농도의 에스트로겐 세포증식 억제효과와 유사한 기능을 한다고 알려진다.
<h1>고 찰</h1><p>이 연구의 결과는 에스트로겐이 정상적인 생리조건에서 작용하는 세포사멸 억제효과 이외에도, 세포사멸 작용을 통해 유방암 세포를 포함한 전립선 암세포, 신경세포, 골아세포 및 에스트로겐 수용체 형질전환 세포 등의 세포성장 감소를 초래한다는 이전의 연구보고와 일치한다. 특히 생리적 수준의 에스트로겐도 장기간 에스트로겐이 결핍되었거나 오랫동안 항-에스트로겐에 노출된 유방암 세포에서 세포사멸을 유도할 뿐만 아니라, 전이형태의 유방암을 앓는 갱년기 여성의 치료를 위해 고 용량의 에스트로겐이 사용된 이전의 예는 에스트로겐 매개에 의한 암세포 사멸효과를 보여주는 또 다른 범주의 에스트로겐 작용에 대한 증거로 제공된다. 이전의 보고에서와 같이, 낮은 농도의 에스트로겐 \( (10 \sim 1,000 \mathrm{ng} / \mathrm{ml}) \)은 조사된 모든 다른 기간 동안(\( 2.5 \sim 6\)일) 배양된 HeLa 세포의 성장에 영향을 미치지 않았다. 그러나 \( 10 \mu \mathrm{g} / \mathrm{ml} \)의 고농도 E2의 처리는 모든 처리기간에서 세포증식을 억제하였을 뿐만 아니라, 처리기간이 길어질수록 억제효과가 증가함을 보였다(2.5일, 4일 및 6일 처리기간에 대하여 각각 평균 \( 50 \%\), \(60 \% \) 및 \( 70 \%\)의 억제효과를 나타냄, Fig. 1A, 2A, 3A 참조). 이러한 결과는 ER\(\alpha\) 유전자를 주입한 Hela 세포주에서 에스트로겐이 MAP kinase를 활성화하여 세포사멸을 유도한다는 이전의 보고와 일치할 뿐만 아니라, 고 농도의 에스트로겐이 내인성 에스트로겐 수용체의 매개에 의한 자궁경부 암세포의 증식을 억제할 수 있음을 제시하는 in vitro 증거를 제공한다.</p><p>에스트로겐이 암세포의 성장을 억제하는 자세한 기전은 아직 잘 알려져 있지 않지만, 특정한 조건 또는 선택적인 유형의 조직과 암세포에서 세포사멸 촉진효과를 나타내는 증거들이 보고되어 왔다. 먼저, 다년간의 갱년기를 경험한 여성 또는 tamoxifen에 의한 약물 치료 이후 에스트로겐에 의한 유방암 세포 성장의 억제효과는 낮은 혈중 에스트로겐 농도에 대한 암세포의 적응으로 인하여 에스트로겐의 세포사멸 촉진효과에 대한 민감성 증대에 기인한 것으로 보고되었다. 또한 ER\(\alpha\)로 형질전환된 생쥐배아 섬유아세포와 Raf-1으로 형질진환된 MCF-7 세포에서 에스트로겐이 세포사멸을 유도하였으며, ER\(\alpha\)가 아닌 ER\(\beta\)를 함유한 신경세포는 에스트로겐에 반응하여 세포사멸을 초래하였다.</p><p>이 연구의 결과는 또한 고농도의 프로게스테론이 자궁경부 암세포의 증식을 억제할 수 있으며 처리기간에 따라 세포증식에 대한 억제효율이 달라질 수 있음을 시사한다. 비록 프로게스테론이 어떻게 HeLa 세포에 대하여 증식억제 작용을 나타내는지에 대한 기전은 아직 알려져 있지 않으나, 난소와 자궁 내막에 작용하는 프로게스테론에 대한 이전의 연구결과는 프로게스테론에 의한 세포사멸 촉진기능을 제시한다. 프로게스테론은 난소 암과 자궁내막 암세포에서 활성산소의 발생을 억제하고, P53와 같은 세포사멸촉진인자의 발현을 증가시키는 반면 BCL-2 유전자와 같은 세포사멸억제인자의 발현을 감소시킴으로써 이들 암세포의 세포사멸을 일으키는 것으로 보고되었다. 이와 관련하여 정상 또는 악성종양 난소 표면상피의 세포사멸 또한 프로게스테론에 의해 유도되는 transforming growth factor- \( \beta \) (TGF-\( \beta \))의 차별적 발현조절 및 caspase-매개 Fas/FasL 신호전달경로의 활성화와 밀접히 연관된다는 보고는 난소 암 발생 억제를 위한 프로게스테론의 방어적 역할에 대한 가능한 분자적 기전들을 제시한다.</p><p>에스트로겐보다 더 높은 농도의 타목시펜에 의한 HeLa 세포주의 성장 억제효과는 조직특이적으로 다르게 작용하는 것으로 알려진 타목시펜의 이중적 기능에 비추어 볼 때, HeLa 세포주에서는 고 농도 에스트로겐의 세포증식 억제효과와 유사한 약한 에스트로겐 작용제(agonist)로 기능함을 제시한다. 타목시펜은 유방암 치료제로서 지난 30여년 동안 임상에서 사용되어 왔지만, 조직에 따라서 순수한 E2 길항제로 작용하지 않고 에스트로겐 agonist로 작용함이 알려져 왔다. 예를 들어, 에스트로겐의 사용은 자궁암과 유방암의 발생위험을 높이며, 타목시펜 또한 자궁성장 촉진제로 작용하여 자궁암의 발생증가와 관련된다. 이러한 타목시펜의 작용에 관한 자세한 기전은 아직 잘 알려져 있지 않지만, 에스트로겐 수용체의 분자생물학적 기전에 대한 최근의 연구결과들은 타목시펜과 같은 SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator)들이 조직특이적 작용을 일으키는 기전을 이해할 수 있는 다양한 증거를 제공하였다. 즉, 수용체의 기능을 조절할 수 있는 다수의 보조활성인자 및 보조억제인자와 두 가지 유형의 에스트로겐 수용체의 존재는 SERM이 다양한 조직-특이적 반응을 유도할 수 있는 잠재적 복잡성을 예시하며, 각 SERM의 결합으로 다르게 영향을 미치는 ER 리간드 결합부위의 다양한 구조적 변형은 이러한 부류의 리간드에 의한 다양한 생물학적 반응에 대한 정보를 제공한다. 본 연구에서 나타난 고농도의 에스트로겐, 프로게스테론 및 타목시펜 매개 HeLa 세포의 증식억제에 대한 구체적인 신호전달 기전은 향후 규명되어야 할 것이다.</p><p>결론적으로, 본 연구의 결과는 고농도의 에스트로겐, 프로게스테론 그리고 타목시펜이 HeLa 세포의 증식을 억제할 뿐만 아니라, 농도 및 처리기간 또한 세포증식에 대한 억제효과에 영향을 미칠 수 있음을 제시한다.</p>