노화에 따른 조혈줄기세포 pool의 변화를 이해하고자, 조혈줄기세포의 heterogenous한 population을 단일세포 골수이식, 유세포분석기, 단일세포 전사체 시퀀싱을 통해 분석하는 연구가 진행 중이다. 또한, 노화된 조혈줄기세포의 미토콘드리아 막 전위를 항산화제 Mito-Q를 이용해 조절하여 회춘하는 효과를 보였다. 이와 병행하여, 조혈줄기세포가 존재하는 니쉬의 역할과 조혈줄기세포의 이동성과 관련된 케모카인 또는 Chemo-attractive protein에 대한 연구도 활발히 이루어지고 있다.
<h2>조혈줄기/전구세포 노화의 heterogeneity</h2> <p>마우스에서 노화된 조혈줄기세포 기능 저하에 대해서는 많이 보고되었으나, 이러한 줄기세포 노화에 기여하는 분자 메커니즘은 명확히 밝혀진 바가 없다. 그동안 조혈줄기세포 노화에 대한 연구는 필연적으로 조혈줄기세포의 heterogenous한 population의 한계로 진행이 되는데, 유세포분석기를 통해 조혈줄기세포 분리에도 purity가 낮으며, 이는 heterogenous한 population이 연령에 따라 증가한다고 입증되었기에 노화 분야에서 특히 주목하는 부분이다. 연령에 따른 heterogenous한 조혈줄기세포 pool 분석에 단일세포 골수이식, 유세포분석기, 단일세포 전사체 시퀀싱 등을 통해 노화 표현형에 기여하는 조혈줄기세포 subset을 식별하고자 하는 연구가 진행 중에 있다. 특히 노화에 따라 골수성 분화를 지향하는 조혈줄기세포 클론이 노화에 따라 조혈줄기세포 pool을 점차적으로 채우는 현상을 보인다. 노화가 조혈줄기세포 pool의 클론 구성에 어떤 영향을 미치는지에 대한 여부는 아직 밝혀지지 않아 더 많은 연구가 요구된다.</p> <h2>노화된 조혈줄기/전구세포의 회복</h2> <p>노화 조혈줄기세포의 기능 변화에 대한 연구를 미토콘드리아의 대사적 환경에서 최근 진행이 되고 있다. 특히 조혈줄기세포 내의 미토콘드리아 막 전위에 따라 각각 젊은 조혈줄기세포과 노화된 조혈줄기세포의 특징 및 기능을 시사하였으며, 항산화제인 Mito-Q로 노령 마우스의 노화된 조혈줄기세포의 미토콘드리아 막 전위를 조절함으로서 회춘하는 효과를 보여, 노화에 따른 혈액 질병의 예방 및 치료 목적으로 Mito-Q의 임상학적 적용이 기대된다.</p> <h2>골수 내 미세환경</h2> <p>조혈줄기세포가 존재하는 골수 미세환경은 니쉬라 불리우며 조혈줄기세포가 미분화 상태를 유지하도록 보호하며, 조혈줄기세포와 상호작용하여 다양한 신호 전달 단계를 통해 조혈줄기세포의 증식과 분화를 조절하여 정상적인 조혈을 유지한다. 뼈를 형성하는 조골세포에 인접한 니쉬는 Angiopoietin1을 분비하여 조혈줄기세포의 휴지기 상태를 유지하고, 조혈줄기세포의 분화를 억제한다. 또한 골수 혈관 내피세포에 인접한 CXCL12-abun-dant reticular (CAR) 세포에서 발현되는 CXCL12 역시 조혈줄기세포의 휴지기 상태를 유지하는데 필수 요소이다. 조혈줄기세포 니쉬는 세가지 부분으로 나누어 볼 수 있다. 조골세포 니쉬(Osteoblastic niche), 혈관 니쉬(Vascular niche), 조혈줄기세포의 이웃 세포이다.</p> <h2>조골세포 미세환경</h2> <p>조골세포는 골수에서 조혈줄기세포 니쉬의 중요한 구성성분 중의 하나이다 \( [6,33] \). 조골세포는 성숙한 세포와 미성숙한 세포가 섞여있으며, 뼈를 형성하는 세포로 중간엽 줄기세포로부터 만들어진다. 5-Bromodexyuridine (BrdU)를 장기간 in vivo 표지를 하여 대부분의 조혈줄기세포가 분열한다는 것을 알아냈다. 그럼에도 불구하고 표지가 유지되는 세포들은 휴지기 상태의 세포이며, 이들은 몇 달 동안 남아있게 된다. 이를 통해 골수 세포는 휴지기의 조혈줄기세포와 분열하는 조혈줄기세포로 나누어 볼 수 있다. 휴지기 상태의 조혈줄기세포는 조골세포와 근접한 곳에 위치한다. Bmprla KO 마우스를 이용하여 Zhang 연구팀은 N-Cadherin \( { }^{+} \)spindle-shaped osteoblasts (SNO cells)가 느린 세포주기의 조혈줄기세포와 비슷한 것을 보였다. 그들의 연구는 골수에서 N-Cadherin을 발현하는 조골세포 세포가 조혈줄기세포의 니쉬로 작용하는 세포이며, N-Cadherin \( { }^{+} \)세포의 수의 증가는 조혈줄기세포의 증가와 연관이 있는 것을 밝혔다. 또한 다른 그룹인 Visnjic 연구팀은 조골세포 결핍 마우스에서 조혈작용이 억제된다는 것을 보였다. 이를 통해 조혈줄기세포에서 조골 세포의 결함은 조혈작용을 억제한다는 것을 확인하였다.</p> <p>케모카인(Chemokine) 또는 Chemo-attractive protein은 조혈줄기세포의 이동성과 연관이 있으며, 조혈줄기세포와 기질세포(Stromal cell)와의 상호작용과도 연관이 있다. 케모카인 중 SDF1으로도 알려진 CXCL12는 homing과 관련이 있다고 보고가 되어 있다. SDF1 또는 그 수용체인 CXCR4의 유전자를 deletion 했을 때 정상 태아 심장 조혈 작용은 일어났지만, 조혈세포에 의한 골수 engraftment는 나타나지 않았다. 사람의 조혈전구세포에서 CXCR4의 과발현은 누드마우스에서 Engraftment를 증가시키며, CXCR4 중화항체는 Engraftment를 억제시키는 효과를 보였다. 그러나 CXCR4는 휴지기 상태의 조혈줄기세포에서는 발현되지 않는다고 알려져 있기 때문에, 조혈줄기세포 Engraftment와 연관 있는 인자와 조골세포 니쉬에서의 adhesion molecule과는 다르다. Adhesion molecule인 ALCAM과 OSTEOPONTIN은 조골세포에 의해 발현되어지고, 조혈줄기세포-조골세포 상호작용에서 연관이 있을 것으로 보인다. 또한 골수 니쉬에서 BMP, NOTCH li-gand, Angiopoietins와 같은 extrinsic factor는 조혈줄기세포-조골세포 상호작용에 관여할 것으로 여겨진다.</p>