Tolerância ao fenômeno alucinatório induzido pelo zolpidem: relato de caso
https://doi.org/10.1590/S0101-81082005000300011
Tolerancia al fenómeno alucinatorio inducido por el zolpidem: relato de caso
Doutorando em Clínica Médica, Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, PR. Departamento de Psicologia, UFPR, Curitiba, PR
INTRODUÇÃO: O hipnótico zolpidem é considerado efetivo e seguro, entretanto, existem na literatura alguns relatos de caso de fenômeno alucinatório associado ao seu uso. Relataremos mais um caso de alucinações induzidas pelo zolpidem em paciente jovem do sexo feminino.
DISCUSSÃO: Este caso, segundo nosso conhecimento, é o primeiro descrito na literatura que sugere a possibilidade de ocorrer, em alguns pacientes, o desenvolvimento de tolerância a esse efeito alucinatório adverso raro, porém, importante. Apresentamos uma discussão sobre algumas hipóteses farmacocinéticas e farmacodinâmicas deste fenômeno.
CONCLUSÕES: Alertamos para a necessidade de atenção ao fato da indução alucinatória pelo zolpidem e sua tolerância, assim como a importância de seu melhor entendimento.
Descritores: Tolerância, alucinações, zolpidem.
INTRODUCTION: El hipnótico zolpidem es considerado efectivo y seguro. Sin embargo, hay en la literatura algunos relatos de caso de fenómeno alucinatorio asociado a su uso. Relataremos un caso más sobre alucinaciones inducidas por zolpidem en una paciente joven de sexo femenino.
DISCUSIÓN: Este caso, según nuestro conocimiento, es el primero descrito en la literatura que sugiere la posibilidad de que en algunos pacientes ocurra el desarrollo de tolerancia a este efecto alucinatorio, adverso y raro, sin embargo, importante. Presentamos una discusión sobre algunas hipótesis farmacocinéticas y farmacodinámicas de este fenómeno.
CONCLUSION: Por la necesidad de atención, alertamos al hecho de la inducción alucinatoria relacionada al zolpidem y a su tolerancia, así como a la importancia de comprenderla mejor.
Palabras clave: Tolerancia, alucinaciones, zolpidem.
O zolpidem é uma substância com propriedade hipnótica seletiva, age em receptores benzodiazepínicos do tipo 1 no complexo GABA-A e não tem metabólitos ativos. Suas primeiras publicações datam de 1985; foi lançado na França1 em 1988 e aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA)2 em 1992. É o hipnótico mais receitado no mundo e apresenta boa tolerabilidade3,4. Todavia, seu uso não está isento de eventuais efeitos adversos graves, tais como a indução de fenômeno alucinatório. Apresentaremos um caso de alucinações relacionadas com o medicamento que, segundo nosso conhecimento, é o primeiro descrito na literatura em que a paciente desenvolveu tolerância a esse efeito adverso.
C. M., sexo feminino, 22 anos. Há 6 anos, apresentou quadro clínico compatível com anorexia nervosa, que melhorou sem tratamento. Há 3 anos, procurou tratamento psicoterápico com sintomas fóbicos sociais e depressivos, melhorando depois de algum tempo. Desde então, reparou que seu humor oscila muito e confirma que é pessoa muito impulsiva. Procurou psiquiatra devido a "depressão forte e angústia". Usou fluoxetina, valproato, topiramato, clonazepam e, atualmente, usa venlafaxina. Tem história de três tentativas de suicídio e um episódio de auto-agressão.
Há aproximadamente 1 ano, estava aflita, insone, deprimida e impossibilitada de ir à faculdade devido às constantes flutuações em seu quadro clínico. Descrevia vários sintomas ansiosos e depressivos de curta duração e se dizia extremamente inconstante em relação à sua auto-estima e relacionamentos. Nestas condições, procurou-nos, quando realizamos o diagnóstico primário de transtorno de personalidade limítrofe. Foi medicada com dose crescente de carbamazepina, sendo mantido o antidepressivo (venlafaxina 75 mg/dia) que vinha utilizando há 6 meses. Em 3 semanas, com 600 mg/dia de carbamazepina e nível plasmático de 5,63 mcg/ml, apresentou melhora da sintomatologia depressiva e ansiosa, ainda oscilando de humor e com queixa de insônia. A dose de carbamazepina foi titulada para 800 mg/dia, mantida a venlafaxina e introduzido o trazodone 50 mg. Não respondeu bem ao trazodone, mantendo a queixa de insônia. Foi interrompido o uso deste medicamento e substituído por levomepromazina 25 mg, também sem resultado satisfatório. Usou, por um período aproximado de 1 mês, tanto o trazodone quanto a levomepromazina. Então, a medicação hipnótica foi substituída por zolpidem 10 mg ao deitar. Quando iniciou com o zolpidem, estava em uso de venlafaxina 75 mg/dia e de carbamazepina 800 mg/dia.
Relatou que, após algumas noites de melhora na qualidade do sono, apresentou um fato "estranho". Aproximadamente 20 minutos após tomar o hipnótico, estava fazendo sua higiene e preparando-se para deitar, quando percebeu o som de vozes e a presença de vultos ao seu redor, enquanto seus dentes, um urso de pelúcia e uma foto "adquiriam vida" e conversavam com ela. Descreveu esta experiência como uma sensação marcante e vívida, como se estivesse fazendo parte de um filme, interagindo com as pessoas e escutando uma bela música. Este fato durou aproximadamente 15 minutos, tendo sido levada para a cama por sua irmã, onde adormeceu. Na manhã seguinte, conversou com a irmã sobre o estranho acontecimento, lembrando das "sensações" como se fossem reais e, não se mostrando impressionada, continuou a usar o medicamento em doses entre 5 e 10 mg à noite. Voltou a perceber a mesma alteração na sensopercepção com o uso de ambas as doses do medicamento, destacando a presença de vultos, vozes e objetos que "ganhavam vida". Mantendo a medicação, observou que estas manifestações, que ocorriam inicialmente com freqüência semanal, foram se tornando cada vez mais raras, até desaparecerem por completo, em um período de aproximadamente 2 meses desde que começaram a aparecer. Até o momento, está há 6 meses sem apresentar o fenômeno de alteração sensoperceptiva, tendo, provavelmente, desenvolvido tolerância ao mesmo.
Os episódios alucinatórios visuais e auditivos da paciente tinham a duração aproximada de 20 minutos cada, desapareciam após ela adormecer, e não ocorria flutuação diurna da consciência. Não havia história de alucinação prévia ao emprego do zolpidem.
O fato da paciente ser portadora de transtorno limítrofe de personalidade poderia justificar o aparecimento de fenômenos psicóticos transitórios próprios do quadro. Entretanto, algumas condições conduzem ao raciocínio de indução farmacológica: primeiro, os fenômenos psicóticos do transtorno limítrofe de personalidade costumam ocorrer em momentos variados do dia, não estando restritos ao momento de deitar; segundo, aparecem principalmente após situações estressantes ou adversas à pessoa, o que não aconteceu com esta paciente; e, finalmente, as alucinações somente ocorriam em seguida ao uso do zolpidem.
O manual Psychotropic Prescribing Guide, do Physicians Desk Reference(PDR)5, que reúne as informações aprovadas pelo FDA, descreve a possibilidade de aparecimento de alucinações com zolpidem, destacando que é de ocorrência infreqüente (entre 1/100 e 1/1.000 casos). No Psychotropic Drug Directory6, entretanto, não encontramos nenhuma citação de alucinações associadas ao uso de zolpidem.
Três levantamentos nacionais investigaram o emprego do zolpidem na população. Na Suíça, em 1.972 pacientes, ocorreram cinco casos de alucinações3; na Alemanha, em 16.944 pacientes, houve também cinco casos2; e no Brasil, com 8.698 pacientes, nenhum caso de alucinação foi descrito7.
Existem, até o momento, 24 casos descritos de alucinações induzidas pelo zolpidem1,4,8-20, sendo 20 mulheres e quatro homens, com idades variando de 413 até 94 anos20. Com exceção de uma adolescente, com 13 anos de idade17, que desenvolveu quadro após uso de 5 mg/d, todos os outros ocorreram com doses entre 10 e 60 mg/d. Em 14 deles, havia a utilização concomitante de antidepressivos, preferentemente ISRS.
Não se conhece a razão para o aparecimento do fenômeno alucinatório induzido pelo zolpidem, uma vez que não há sustentação para as hipóteses aventadas sobre sua ocorrência. Sugeriu-se que fosse devido a níveis plasmáticos tóxicos em pacientes susceptíveis, seja devido ao achado de que nas mulheres o nível plasmático pode ser até 40 a 63% maior do que em homens4,9,12,16, ou pela competição pela ligação protéica quando em uso concomitante de drogas de alta afinidade a proteínas, como alguns antidepressivos1,11,16. Todavia, este fenômeno tem sido descrito em pacientes masculinos13,15,19, com doses baixas17 e em monoterapia8-10,13, assim como também foi descrito em voluntários normais21.
A rápida absorção do zolpidem pode diminuir o nível de vigilância, facilitando, assim, a ocorrência de distorções hipnagógicas. Isto, porém, não é consistente em nosso caso, uma vez que a paciente não agia como se estivesse sedada ou sonolenta, permanecendo orientada auto e alopsiquicamente. Descrevia suas alucinações em detalhes e as recordava quando acordada.
Quanto a possíveis interações medicamentosas em nosso caso, a venlafaxina não é um potente inibidor das isoenzimas 3A4 do citocromo P450, nem apresenta alta taxa de afinidade a proteínas de ligação6,16; a carbamazepina é indutora potente das isoenzimas 3A4 e de outros mecanismos oxidativos hepáticos6; e o zolpidem é metabolizado pela isoenzima 3A4 do citocromo P45016,22,23. Assim, nem a venlafaxina, nem a carbamazepina podem diminuir significativamente o metabolismo do zolpidem, o que justificaria o aparecimento de níveis tóxicos do mesmo. Estudos farmacocinéticos e observações clínicas15,19,22-24 sobre interações medicamentosas não ofereceram evidências consistentes às alucinações associadas ao zolpidem. Portanto, não se pode considerar que a interação medicamentosa propicie este evento alucinatório.
Preferimos pensar em hipótese farmacodinâmica para esclarecer este fato. Isto se justificaria através de receptores hipersensibilizados em pessoas susceptíveis, incluindo interações entre a neurotransmissão gabaérgica e a serotoninérgica; porém, ainda não existem evidências neste sentido. Esta hipótese também justificaria a tolerância ao fenômeno alucinatório que ocorreu neste caso, devido a mecanismos de neuroadaptações no nível dos receptores.
No sentido de minimizar as chances de aparecimento das alucinações induzidas pelo zolpidem, sabendo que mulheres em uso de antidepressivos formam o grupo de risco conhecido para este fenômeno, sugerimos, para esta população, além do esclarecimento da existência deste risco, o emprego cauteloso e em dose inicial mais baixa do que 10 mg ao deitar.
1. Markowitz JS, Brewerton TD. Zolpidem-induced psychosis. Ann Clin Psychiatry. 1996;8:89-91. [ Links ]
2. Hajak G, Bandelow B. Safety and tolerance of zolpidem in the treatment of disturbed sleep: a post-marketing surveillance of 16944 cases. Int Clin Psychopharmacol. 1998;13:157-67. [ Links ]
3. Ganzoni E, Santoni J, Chevillard V, Sébille M, Mathy B. Zolpidem in insomnia: a 3-year post-marketing surveillance study in Switzerland. J Int Med Res. 1995;23:61-73. [ Links ]
4. Markowitz JS, Rames LJ, Reeves N, Thomas SG. Zolpidem and hallucinations. Ann Emerg Med. 1997;29:300-1. [ Links ]
5. PDR. Psychotropic prescribing guide. 4.ed. Montvale: Medical Economics Company; 2001. [ Links ]
6. Bazire S. Psychotropic drug directory. Wilts: Quay Books; 1999. [ Links ]
7. Carlini ELA, Galduróz JCF, Nappo AS. Avaliação da eficácia e da segurança do zolpidem em pacientes com insônia ocasional, transitória ou crônica. J Bras Psiquiatr. 2004;53:271-9. [ Links ]
8. Ansseau M, Pitchot W, Hansenne M, Gonzalez-Moreno A. Psychotic reactions to zolpidem. Lancet. 1992;339:809. [ Links ]
9. Iruela LM, Ibanez-Rojo V, Baca E. Zolpidem induced macropsia in anorexic woman. Lancet. 1993;342:443-4. [ Links ]
10. Pies RW. Dose-related sensory distortions with zolpidem. J Clin Psychiatry. 1995;56:35-6. [ Links ]
11. Katz SE. Possible paroxetine-zolpidem interaction. Am J Psychiatry. 1995;152:1689. [ Links ]
12. Van Puijenbroek EP, Egberts ACG, Krom HJ. Visual hallucinations and amnesia associated with the use of zolpidem. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996;34:318. [ Links ]
13. Kurta DL, Myers LB, Krenzelok EP. Zolpidem: a pediatric case series. J Toxicol Clin Toxicol. 1997;35:453-7. [ Links ]
14. Pitner JK, Gardner M, Neville M, Mintzer J. Zolpidem-induced psychosis in an older woman. J Am Geriatr Soc. 1997;45:533-4. [ Links ]
15. Elko CJ, Burgess JL, Robertson WO. Zolpidem-associated hallucinations and serotonin reuptake inhibition: a possible interaction. Clin Toxicol. 1998;36:195-203. [ Links ]
16. Toner LC, Tsambiras BM, Catalano G, Catalano MC, Cooper DS. Central nervous system side effects associated with zolpidem treatment. Clin Neuropharmacol. 1999;23:54-8. [ Links ]
17. Andrade C. Zolpidem, vascular headache, and hallucinations in an adolescent. Aust N Z J Psychiatry. 2002;36:425-6. [ Links ]
18. Tsai MJ, Huang YB, Wu PC. A novel clinical pattern of visual hallucinations after zolpidem use. J Toxicol Clin Toxicol. 2003;41:869-72. [ Links ]
19. Coleman DE, Ota K. Hallucinations with zolpidem and fluoxetine in an impaired driver. J Forensic Sci. 2004;49:1-2. [ Links ]
20. Stofler PM, Franzoni S, Di Fazio I, Gatti S, Respini C, Cornali C, et al. Charles Bonnet syndrome and gabaergic drugs - a case report. J Am Geriatr Soc. 2004;52:646-7. [ Links ]
21. Mintzer MZ, Frey JM, Griffiths RR. Zolpidem is differentiated from triazolam in humans using a three-response drug discrimination procedure. Behav Pharmacol. 1998;9:545-59. [ Links ]
22. Langtry HD, Benfield B. Zolpidem: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs. 1990;40:291-313. [ Links ]
23. Salvá P, Costa J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of zolpidem. Clin Pharmacokinet. 1995;29:142-53. [ Links ]
24. Piergies A, Sweet J, Johnson M, Roth-Schechter BF, Allard S. The effect of co-administration of zolpidem with fluoxetine: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Int J Clin Pharm Ther. 1996;34:178-83. [ Links ]