Hiperqueratose palmo-plantar epidermolítica (Vörner) relato de caso e revisão da literatura*
IMédico dermatologista Sócio Efetivo da Sociedade Brasileira de Dermatologia
IIEspecializando do 1o ano em Dermatologia do Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina
IVProfessor Titular do Departamento de Clínica Médica do Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina
VMédico Visitante do Serviço de Dermatologia do Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina
As queratodermias palmo-plantares familiares são doenças pouco comuns. As manifestações clínicas são variadas e exuberantes, atraindo a atenção dos dermatologistas. Apesar de sua maioria ser limitada à pele, algumas apresentam repercussões clínicas sistêmicas, sobretudo em derivados ectodérmicos.
Devido à variabilidade clínica, bem como a mecanismos etiopatogênicos mal compreendidos, diversas classificações têm sido propostas. Nenhuma apresenta total aceitação universal, sendo comum a discordância entre os diversos autores no que diz respeito não só às classificações, mas também com relação à existência de alguns tipos de queratodermia reconhecidos ora como variantes, ora como nova entidade.
Recentemente, a melhor compreensão da estrutura e dinâmica da epiderme, em especial o citoesqueleto celular, o sistema de adesão intercelular e a ultra-estrutura da membrana basal, tem permitido elucidar de forma concreta a origem de tais processos. O citoesqueleto, sobretudo as citoqueratinas, tem sido alvo freqüente de estudos e identificado como responsável por muitas das queratodermias palmo-plantares.
O presente caso refere-se a paciente com queratodermia palmo-plantar difusa, não transgressiva, iniciada na infância, com diversos casos familiares. A avaliação clínico-histopatológica permitiu o diagnóstico de hiperqueratose epidermolítica de Vörner. Tal caso justifica-se pela raridade e exuberância do quadro, com associação de câncer urotelial no mesmo paciente, e destaca a importância do estudo histopatológico no diagnóstico correto das queratodermias.
Palavras-chave: Ceratodermia palmar e plantar; queratina.
As queratodermias palmo-plantares constituem um grupo complexo de doenças, apresentando-se com espessamento epidérmico das respectivas regiões, associado ou não a outras manifestações sistêmicas, que podem constituir a principal alteração do quadro clínico, devido à possível morbimortalidade associada. Apresentam diversas classificações, dadas a diversidade genética, morfotopográfica, as manifestações sistêmicas associadas e, mais recentemente, as alterações moleculares relacionadas. Podem ainda ser adquiridas, como manifestações de diversas doenças (Tabela 1)1 ou associadas a outras genodermatoses (Tabela 2).1
Paciente de 49 anos, do sexo masculino, motorista, natural e proveniente de Tijucas, SC. Relatava história de lesões nas mãos e pés, com início no segundo mês de vida, evolução e estabilização do quadro na infância. Negava sintomas locais, como hiperidrose e aparecimento de vesículas ou erosões. Internou para tratamento de carcinoma vesical, apresentando quadro clínico de polaciúria e dor lombar. Realizou-se cistectomia radical e ureteroileostomia. Laudo histopatológico de carcinoma urotelial agressivo. Fumante de aproximadamente 30 cigarros por dia, há aproximadamente 17 anos. Não apresentava demais co-morbidades.
Ao exame dermatológico (Figuras 1 a 3), o paciente mostrava hiperceratose difusa, com superfície amarelada, irregular, com presença de diversas fissuras. Tais alterações limitavam-se às palmas e plantas, não havendo comprometimento de outras topografias. Notava-se halo eritematoso delimitando perifericamente as lesões. As mucosas e os anexos cutâneos estavam inalterados.
O paciente referiu casos semelhantes na família, como pode ser observado no heredograma anexo. Percebe-se o acometimento de outras gerações, com herança autossômica dominante. A presença de consangüinidade aparentemente é ocasional.
Alguns dos parentes foram examinados (conforme heredograma Þ II 6, II 9-12, III 2, III 13-16), verificando-se quadro clínico, história de início e evolução semelhantes.
O exame histopatológico da biópsia (figuras 4 e 5) realizada na superfície plantar demonstrou intensa ortoceratose compacta, hipergranulose e acantose, acompanhadas de degeneração vacuolar da parte superior do estrato espinhoso e da camada granulosa. Os exames laboratoriais estavam inalterados.
O paciente optou por continuar apenas em observação dermatológica, não desejando nenhum tratamento local ou sistêmico.
As classificações das queratodermias palmo-plantares baseiam-se principalmente nas características morfológicas, topográficas e alterações sistêmicas associadas. Existem diversas classificações (Tabelas 3 e 4), o que se justifica pelas diversas características clínicas, bem como pelo fato de ainda serem doenças cujo mecanismo ainda é pouco compreendido, havendo discordância entre os autores. Com relação à morfologia, podem apresentar-se como difusa, focal e punctata. Quanto à topografia, podem estar restritas às superfícies palmo-plantares ou acometer regiões extensoras, como dorso das mãos e pés, bem como joelho e cotovelo (transgressivas). Podem ainda apresentar curso estável ou agravar-se com a idade (progressivas). A presença de outras alterações caracteriza as também denominadas displasias ectodérmicas palmo-plantares, com manifestações diversas, geralmente associadas às estruturas derivadas do ectoderme (Tabela 3).1
O presente caso diz respeito a queratodermia palmo-plantar epidermolítica, descrita inicialmente por Vorner, em 1901.3
As manifestações iniciam-se nas primeiras semanas de vida. A maioria dos casos tem padrão de herança autossômica dominante;4 entretanto, casos novos familiares4 (mutações) são relatados (Tabela 5).
O quadro clínico5-6 caracteriza-se por marcada hiperqueratose palmo-plantar, de coloração amarelada, com bordas bem delimitadas e muitas vezes com halo eritematoso contornando a lesão. A superfície afetada apresenta aspecto da "pele de cobra" (snakeskin), podendo haver formação de bolhas. A ocorrência de hiperidrose é marcada em alguns casos, eventualmente associando-se a infecções fúngicas, característica importante a ser avaliada durante a terapêutica. Raramente há extensão das lesões para superfície lateral dos dedos, bem como alterações semelhantes a coxins falangeanos (Knuckle pad-like lesions).1,7,8 Acometimento mínimo dos cotovelos e joelhos pode ocorrer.1,7 Anexos cutâneos, bem como superfícies mucosas, apresentam-se inalterados. O curso da doença é estável, não havendo progressão durante a vida do paciente. A existência de outras doenças (Tabela 5) no paciente com queratodermia de Vörner, sobretudo neoplasias,9,10 provavelmente decorre de múltiplos fenômenos ou segregações de oncogenes.2,11,12 No presente caso o paciente possuía o diagnóstico prévio de carcinoma urotelial, sendo o quadro cutâneo achado ocasional. Contudo esse aspecto clínico não diminui a relevância da hiperqueratose nesses pacientes, pois serão eles que provavelmente se beneficiarão com os futuros testes de investigacão genética.
As alterações histopatológicas11 são restritas à epiderme. Há orto-hiperceratose, hipergranulose, acantose e alterações vacuolares das camadas granulosas e parte superior do estrato espinhoso. Tais alterações vacuolares caracterizam-se pela presença de espaços claros perinucleares, acompanhada de material reticular citoplasmático, levemente corado, bem como grânulos querato-hialinos abundantes e irregulares. A derme mantém-se inalterada.
O exame histopatológico é indispensável para o diagnóstico, pois é o único que permite diferenciar a queratodermia de Vorner da queratodermia de Unna-Thost, que apresentam alterações clínicas e padrão de herança semelhantes, bem como nos casos frustros, isto é, com transgressão mínima, relacionados à queratodermia de Greither (Sybert).12 Devido à existência de diversos casos diagnosticados só com base no padrão clínico, estando ausente a avaliação histopatológica, é que alguns autores questionam a real freqüência da queratodermia de Vörner.13 Diversos estudos demonstram sua raridade; com raros casos descritos, entretanto, por motivos acima abordados, tal doença apresenta-se provavelmente pouco notificada,13 sendo mesmo considerada por alguns autores a forma mais comum de queratodermia palmo-plantar.13 O significado real da epidermólise, entretanto, ainda é incerto, não ocorrendo exclusivamente nessa variante, mas também em outras queratodermias, bem como demais doenças congênitas e adquiridas (Tabela 6).4
À microscopia eletrônica5,14 há rarefação dos tonofilamentos nas áreas com degeneração vacuolar e seu agrupamento ao redor do núcleo. Os desmossomas demostram-se inalterados. Os grânulos de queratina apresentam-se aumentados e presentes desde o estrato espinhoso.
A análise genética dos casos de queratodermia palmo-plantar epidermolítica apresenta alterações no gene da citoqueratina K9, localizado no cromossomo 17.15,16Tal alteração geralmente ocorre na região central, não variável, da citoqueratina, sobretudo segmento 1A. Curiosamente alterações em regiões diferentes da citoqueratina têm sido relatadas, ainda que sem diferenças fenotípicas.17
A citoqueratina K9, cujo peso molecular é de 54Kda, e o ponto isoelétrico (pHi), de 5,4, é encontrada exclusivamente nas superfícies palmo-plantares.18 Tal característica é a principal responsável por permitir a individualização da queratodermia de Vörner como entidade única, diferenciando-a não só das demais queratodermias, mas também de outras doenças com padrão histopatológico semelhante. A identificação das citoqueratinas e suas respectivas funções tem permitido a melhor caracterização de diversas doenças, pelas quais são responsáveis ou estão associadas. Torna também pouco provável a hipótese de mosaicos clínicos da epidermólise como causa de diversas doenças com padrão epidermolítico, afastando, por exemplo, a hipótese da queratodermia de Vörner como forma localizada de eritrodermia ictiosiforme congênita bolhosa.3 A citoqueratina K9 faz parte dos filamentos intermediários de proteínas (FIP), moléculas cuja principal função é conferir à célula estrutura, força mecânica e adesão celular.19,20 Apresentam-se intimamente relacionados com os desmossomos e o núcleo celular. Tal denominação deve-se ao tamanho intermediário (10nm) entre os microfilamentos de actina (6nm) e os microtúbulos (25nm). Os FIPs pertencem a uma grande família de proteínas estruturais, divididas em seis grupos,1 com base em sua seqüência de aminoácidos e especificidade tissular. Os tipos I e II são constituídos pelas citoqueratinas, predominantes em epitélios estratificados escamosos, principalmente a epiderme. Conforme o peso molecular e ponto isoelétrico (pHi), as citoqueratinas são dispostas em dois grupos:
Tipo I - ácidas - pKi 4,5/5,5 Þ menores em tamanho, (40-56,5KDa), compreendendo queratinas 9 a 20 (K9 - K20). Os genes dessas queratinas localizam-se no cromossomo 17q 12 - q21.
Tipo II - básicas ou neutras - pKi 5,5/7,5 Þ maiores em tamanho (52 - 67KDa), compreendendo queratinas 1 a 8 (K1-K8). Os genes estão localizados no cromossomo 12q11-q13.
Todas as citoqueratinas, bem como os FIPs, apresentam estrutura homóloga central (1A, 1B, 2A, 2B) constituída em a-hélice por aproximadamente 310 aminoácidos, separadas por segmentos curtos não helicoidais (L1, L1-L2, L2) responsáveis pela conformação espacial (molecular). Apresentam também estruturas externas (head and tail) variáveis, supostamente responsáveis pela interação entre os FIPs e as demais proteínas estruturais celulares, além de polimerização celular.
As citoqueratinas polimerizam-se por meio de disposições não paralelas das moléculas e progressiva interação entre as mesmas, formando sucessivamente protofilamentos (2-3nm), protofibrilas (4,5nm) e fibrilas (10nm).
As citoqueratinas constituem o marco de diferenciação epidérmica, pilosa e ungueal. Estão presentes em proporção variáveis de acordo com a diferenciação e função celular (queratinócitos basais 10% - corneócitos 85%). O controle de regulação gênica das citoqueratinas é pouco compreendido, sendo realizado aparentemente nas fases iniciais de transcrição do DNA. Sabidamente os retinóides apresentam eficácia terapêutica nas queratinopatias a partir desse ponto. 20,21 Ressalta-se, entretanto, que outras estruturas celulares alteradas podem ser responsáveis pelo aparecimento das queratodermias, como alterações do envelope do corneócito (loricrina) na queratodermia mutilante de Vohwinkel,22 modificações nos desmossomos na queratodermia de Brunauer-Fuhs-Siemens23 e alterações bioquímicas (enzima tirosina aminotransferase) na queratodermia de Richner-Hanhart,24 bem como defeitos ainda não esclarecidos.
Os recursos terapêuticos são escassos. O tratamento é principalmente sintomático. Queratolíticos tópicos, como ácido salicílico, bem como retinóides tópicos, podem auxiliar na redução da espessura epidérmica, porém com resultados transitórios. O uso de calcipotrio1 tópico tem sido descrito como alternativa terapêutica, embora também com resultados transitórios.26,27 O emprego de retinóides sistêmicos,1,4-25,28-21 antes etretinato e atualmente acitretin, demonstra redução da hiperqueratose em semanas; porém, devido ao aumento da sensibilidade táctil e dolorosa, bem como ao aumento da fragilidade cutânea, a terapêutica geralmente é descontinuada pelos pacientes. O emprego da terapia gênica ainda permanece limitado, dado o padrão autossômico da doença, o que dificulta o êxito da intervenção. Mesmo com técnicas que superem a barreira epidérmica e permitam a inserção gênica nos queratinócitos, tal alelo transformado persiste em expressar-se. O ideal seria o reparo do alelo transformado, mas tal técnica apresenta dificuldades extremas. Logo, possíveis passos seriam a inibição da expressão dos genes transformados ou o aumento da expressão do alelo inalterado.2
Recebido em 20.10.2000
Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 10.03.2002
*Trabalho realizado no Ambulatório de Dermatologia do Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina.