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그룹 간 의사소통이 중요한 현대사회에서 개인이 아닌 여러 사람 간의 공통분모를 추천해주는 메커니즘이 필요하다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 인터넷과 IT기술의 급속한 발전으로 다양한 콘텐츠 생산 및 보급이 가능해지고 시공간을 초월하여 정보가 공유될 수 있는 스마트 생활환경으로 진입하게 되었다. 음성과 문자메시지와 같은 기본적인 커뮤니케이션 기능과 더불어 스마트폰의 빠른 확산은 공유, 참여, 개방, 창조를 근간으로 하는 소셜 네트워크 서비스(Social Network Service, SNS) 이용을 손쉽게 만들었다. 대다수의 사람들이 웹 콘텐츠를 얻기 위해 더 이상 검색을 사용하지 않고, SNS 상에서 자신과 관심을 공유하는 지인이나 전문가들에게 의존하는 방식을 선호하게 되었다. SNS 이용률은 전년과 비교하여 다소 높게 조사되었다. 이는 SNS가 공유 및 확산기능을 가지고 있어 사람들 간에 원활한 쌍방향 소통이 용이하고 정보 공유가 편리하다는 장점이 있기 때문이다. 하지만 현재의 SNS는 사용자들이 자신의 생각과 좋아하는 관심사 등을 표현하고 공유하는 데만 그친다. 오늘날 우리 사회는 개인생활뿐 아니라 그룹생활 전반에 걸쳐 이미 스마트 환경으로 진입했기 때문에, SNS 활용이 그룹 내의 소통방식에 큰 변화를 가져올 수 있을 것으로 추정된다. 그리고 그룹 내 소통은 조직문화를 형성하는 전제 조건으로서도 매우 중요하다.

마지막_문장예측

제목: [사설]1년반 새 노동자 5명이나 숨진 ‘티센크루프’ 지난 3월 이후 승강기 제조업체 티센크루프엘리베이터의 하청노동자 5명이 사망하는 사건의 원인은 편법 하청구조에 있으며, 노동부는 노동자를 죽음에 이르게한 티센크루프를 대상으로 특별감독에 착수해야 한다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 노동현장에 깊고 넓게 드리워진 '위험의 외주화'가 무섭다. 올해 국정감사 자료가 말해준다. 4년간 한국전력 산하 5개 자회사에서 발생한 안전사고 사상자(271명) 가운데 협력사 직원이 97.7%(265명), 정규직 직원은 2.3%(6명)였다. 협력사 직원의 사고 노출이 정규직보다 44배나 많았다. 지난 6년간 조선업계의 산재 사망자(116명) 중 하청노동자는 84.4%(98명)나 됐다. 또 최근 발생한 코레일 산재 사상자(583명) 가운데 40%(229명)가 외주노동자였다는 통계도 있다. 외주·협력업체의 노동자들은 매일 사선을 넘나들고 있다. 지난 12일 경기 평택에서 승강기 설치작업을 하던 40대 노동자가 추락해 숨졌다. 승강기 제조업체 티센크루프엘리베이터(티센크루프)의 하청업체 노동자였다. 엘리베이터 설치작업 중 사망한 티센크루프 하청노동자는 지난해 3월 이후 5명이나 된다. 경고음이 계속됐고 대책을 세웠다면 막을 수 있는 사고였다. 사고 발생 하루 전인 11일, 민주당 한정애 의원은 티센크루프 대표를 국정감사장으로 불러 잇단 산재사고의 경위와 대책을 따졌다. 그런데도 사고가 반복됐다. 티센크루프에 대한 특단의 조치가 필요하다. 티센크루프처럼 엘리베이터 설치작업 노동자의 산재 사망은 한 해 평균 5건이 넘는다. 업체는 사고 원인을 작업자의 안전불감증 탓으로 돌리지만, 진짜 원인은 편법 하청구조에 있다. 티센크루프는 이번 승강기 설치공사 사업을 지역 중소업체와 공동 수급방식으로 수주했다. 그러나 실제 작업은 엘리베이터 설치공정을 떼어내어 협력업체에 맡기는 외주방식으로 진행됐다. 작업 단가를 낮추고 위험을 떠넘기기 쉽기 때문이다. 그러나 이는 원청의 책임과 의무를 피하기 위한 편법 하도급이다. 노동부는 '죽음의 기업' 티센크루프에 대한 특별감독에 나서야 한다. 또 국회는 중대재해 발생 시 기업주를 처벌할 수 있도록 하는 '중대재해기업처벌법'을 조속히 통과시켜야 한다. 산재 책임을 하청업체에 돌린다면, 하청노동자들의 죽음을 막을 수 없다.

제목생성_및_요약

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또한 일찍부터 과도한 학업부담과 왕따 및 사이버 불링 등으로 아동과 청소년의 스트레스수준이 심각한 것으로 보고되고 있는 상황이다(Choiet al., 2012).

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 도시개발과 인구의 도시 집중 현상에 따라 많은 사람들에게 자연과 가까이 할 수 있는 시간과 공간이 제한되고 있다. 그러나 최근 건강에 대한 관심이 증가하면서 도심의 각박한 환경에서 벗어나 자연으로 돌아가고자 하는 욕구는 그 어느 때보다도 증가하고 있는 것으로 보인다. 등산이나 캠핑에 대한 최근의 선풍적인 인기와 관심이 이를 잘 나타내주고 있다. 독일, 핀란드, 일본과 같은 외국의 경우 산림이 주는 건강증진 효과에 대해 꾸준한 연구 및 정책개발이 이루어져왔는데, 독일에서는 1900년대 초반부터 독일전역에 걸쳐 기후, 지형, 온천 요법 등을 이용한 산림 보양촌을 만들어 건강증진과 치유의 목적으로 활용하고 있으며(Lee, 2010), 일본에서는 자연요법의 한 방법으로서 산림치유를 권장하고 산림을 활용하여 스트레스를 줄이고 면역력을 향상시킬 수 있는 프로그램을 진행해 오고 있다(Cha and Kim, 2009; Yoo and Jeong, 2009).그러나 우리나라는 산림이 국토의 70% 가까이 차지하고 있음에도 불구하고 산림이 주는 건강에 대한효과를 체계적으로 검증하거나 어려서부터 자연을 접하고 산림을 아동의 교육활동에 접목하려는 시도는 거의 이루어지지 못하였다. 아동 비만은 전 세계적으로 심각한 건강문제이며(Beech, 2013) 우리나라 아동들도 활동량이 감소하면서 비만문제가 점점 심화되고 있다.

마지막_문장예측

제목: 정치자금법위반 정치자금법에 의해 후원회지정권자가 후원회를 통하지 않고 직접 정치자금을 받으면 위 법 제45조 제1항 위반죄가 성립하는데, 같은 법 제10조 제3항에 따르면 직접 후원금을 받았더라도 기부받은 날부터 30일 이내에 후원금과 기부자 인적사항을 후원회 회계책임자에게 전달하면 처벌되지 않지만, 피고인이 돈을 직접 건네받고 후원회 회계책임자에게 이를 전달하지 않았으므로 해당 법률에 의해 정치자금부정수수죄가 성립한다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: [1] 정치자금법(이하 '법'이라고 한다) 제2조 제1항, 제10조 제1항 등에 따르면, 누구든지 법에 의하지 아니하고는 정치자금을 받을 수 없고, 후원인으로부터의 모금은 후원회가 하도록 되어 있다. 따라서 후원회지정권자가 후원회를 통하지 아니하고 직접 정치자금을 받게 되면 '법에 정하지 아니한 방법으로 정치자금을 기부받은 경우'에 해당하여 법 제45조 제1항 위반죄가 성립한다. 한편 법 제10조 제3항은 "후원인이 후원회지정권자에게 직접 후원금을 기부한 경우(후원회지정권자의 정치활동에 소요되는 비용을 부담·지출하거나 금품·시설의 무상대여 또는 채무의 면제·경감의 방법으로 기부하는 경우는 제외한다) 해당 후원회지정권자가 기부받은 날부터 30일(기부받은 날부터 30일이 경과하기 전에 후원회를 둘 수 있는 자격을 상실하는 경우에는 그 자격을 상실한 날) 이내에 기부받은 후원금과 기부자의 인적사항을 자신이 지정한 후원회의 회계책임자에게 전달한 경우에는 해당 후원회가 기부받은 것으로 본다."라고 규정하고 있다. 따라서 후원회지정권자가 후원인으로부터 직접 정치자금을 받더라도 위 조항에서 정한 요건을 충족한 경우에는 법 제45조 제1항으로 처벌받지 않는다. 그러나 후원회지정권자가 후원금을 직접 기부받은 날부터 30일(그 30일이 경과하기 전에 후원회를 둘 수 있는 자격을 상실하는 경우에는 그 자격을 상실한 날) 이내에 기부받은 후원금과 기부자의 인적사항을 후원회의 회계책임자에게 전달하지 않은 경우에는 법 제45조 제1항에 해당하여 처벌대상이 된다. [2] 전국동시지방선거에 지방자치단체장선거 후보자로 등록하여 후원회지정권자에 해당하는 피고인이 후원인 甲으로부터 정치자금 명목으로 현금 2,000만 원이 들어있는 종이가방을 직접 건네받아 정치자금법에 정하지 아니한 방법으로 정치자금을 기부받았다는 내용으로 기소된 사안에서, 피고인이 위 돈을 직접 건네받고도 지방자치단체장으로 당선되어 후원회를 둘 수 있는 자격을 상실할 때까지 후원회 회계책임자에게 그 돈을 전달하지 않음으로써 정치자금법 제45조 제1항에서 정한 정치자금부정수수죄가 성립한다고 본 원심판단이 정당하다고 한 사례.

제목생성_및_요약

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감염질환과 연관된 이차성 혈구탐식성림프조직구증의 원인으로는 바이러스가 56%로 가장 흔하고, 이 중 Epstein-Barr 바이러스(EBV)에 의한 것이 가장 흔한 원인으로 알려져 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 혈구탐식성림프조직구증(Hemophagocytic lymphohistiocytosis)은 골수, 중추신경계, 간, 비장 등의 기관들에 활성림프구와 포식성조직구가 침윤하여 혈구가 파괴되는 단핵구탐식체계의 반응성 질환이다. 혈구탐식성림프조직구증은 지속되는 고열, 간비장비대 등의 임상양상과 악성 혈액질환의 근거가 없는 혈구감소증, 고중성지방혈증, 저섬유소원혈증, 고페리틴혈증, 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase, LD) 활성 증가, 혈중 사이토카인 수치 증가 등의 검사소견을 보일 수 있으며, 진단에 필수적인 병리학적 소견으로서 골수, 간, 비장, 림프계 등의 조직에서 현저한 혈구탐식성 조직구증가증이 관찰되는 것으로 진단할 수 있다. 혈구탐식성림프조직구증은 상염색체 열성으로 유전하는 원발성과 감염, 면역질환 또는 악성종양과 연관되어 유발되는 이차성 혈구탐식성림프조직구증으로 분류할 수 있다.

마지막_문장예측

16일 민주노총 산하 금속노조는 국회 앞에서 약 1000명이 모여 노동법 개악을 막기 위한 결의대회를 개최하고 이 자리에서 김명환 위원장은 "국회에서 주휴수당 폐지 등을 거론할 뿐만 아니라 탄력근로제 개악까지 시도하려 한다"고 지적했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 전국민주노동조합총연맹(민주노총) 산하 금속노조가 16일 "노동법 개악을 저지한다"며 국회 앞에서 집회를 벌였다. 민주노총 금속노조는 이날 오후 2시 서울 여의도 국회 앞에서 '노동법 개악 분쇄, 총파업 투쟁 승리' 결의대회를 개최했다. 김명환 민주노총 위원장은 결의대회에 참석해 "최저임금 1만원이 사라졌는데 국회에선 차등적용과 주휴수당 폐지까지 제도화해야 한단 뻔스러운 얘기가 나온다"며 "한발 더 나가 탄력근로제 개악을 처리하려 한다"고 지적했다. 김 위원장은 이어 "민주노총은 모든 힘을 기울여 제도 개악을 분쇄할 것"이라며 "어떤 탄압이 가로막더라도 오는 7월 18일 총파업에 나서겠다"고 강조했다. 김호규 금속노조 위원장도 "국회 환경노동위원회에서 논의하는 노동 관련 법안이 자그마치 150개인데 전부 개악하겠다는 듯하다"며 "이는 자본가들에게 우리의 심장까지 뺏어주겠다는 것"이라고 비판했다. 그는 "7월 18일 여의도 국회 앞 투쟁의 정점을 찍겠다"며 강경 투쟁을 예고하기도 했다. 이날 집회에는 주최 추산 약 1000명이 모였다. '노동법 개악 저지'라 적힌 검은 플랜카드를 든 집회 참가자들은 "노동 정책 파괴하는 문재인 정부 규탄한다" 등 구호를 외쳤다. 집회가 끝난 후 금속노조 조합원들은 더불어민주당사를 거쳐 국회 앞으로 행진했다. 국회 맞은편 도로에 도착한 시위대는 "노동자의 요구를 국회 민원실에 접수하겠다"며 차가 다니는 것도 아랑곳하지 않고 횡단보도를 건너기 시작했다. 경찰이 국회 진입을 막자 이들은 "정당하게 민원 접수하겠다는데 경찰이 불법을 저지른다"고 강력 반발하며 차벽을 잠시 밀었다. 이 과정에서 시민들이 교통에 불편을 겪었다. 그러나 시위대는 이내 "오는 7월 18일 총파업을 기약하자"며 항의서를 국회 방향으로 던지고 해산했다.

요약

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또한, 이는 한쪽 전해조로 전해액이 이동하여 전해액의 수위차로 인해서 반응이 불균일하고 따라서 각각의 전극에 반응 물질이 공급되지 못하게 되어 전극의 수명을 단축시키는 문제점이 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 레독스 흐름 전지는 생산된 전력을 전력계통(grid)에 저장했다가 전력이 필요한 시기에 공급하여 에너지 효율을 높이는 에너지 저장 시스템이다. 레독스 흐름 전지는 바이폴라 전극판(bipolar electrode)과 멤브레인(membrane)을 반복적으로 적층하고, 적층된 최외곽의 양측에 집전판과 앤드 캡을 차례로 적층하여 형성되는 스택, 및 스택에 전해액을 공급하고 스택에서 내부 반응 후, 유출되는 전해액을 저장하는 전해액 탱크를 포함한다. 전해액은 활물질을 포함하고 있어 활물질이 산화-환원되어 충방전이 가능하도록 하며, 전지의 용량을 결정짓는 중요한 요소이다. 이 중 징크/브로민 흐름 전지의 전해액은 징크 이온과 브로마이드 이온으로 구성되어 있다. 브로마이드 이온의 경우, 충전 시 브롬이 되는데 브롬의 용해도가 낮아 쉽게 기화되어 손실될 수 있다. 이 때문에 반응물질의 양이 감소하여 성능이 저하되거나, 안전상의 위험이 있다. 이를 보완하기 위해 브롬 착제를 도입하여 브롬 착화합물을 형성시킴으로써 브롬의 용해도를 높여 브롬의 손실을 막는 것과 동시에 안정성을 확보할 수 있다. 하지만, 브롬 착화합물을 형성함으로써 점도가 증가하여 흐름성에 변화를 주며, 내부압력에 영향을 준다. 또한 징크이온의 경우, 충전시 전극에 징크로 도포되면서 유로의 간격이 좁아져 내부압력에 변화를 주며 이로 인해서 크로스오버 현상이 발생한다.

마지막_문장예측

재난안전예산 사전협의제는 부처별로 산재해 있는 재난안전예산을 국민안전처가 사전 검토하여 작성함으로써 재난안전예산의 투자 효율성을 모색하기 위한 제도이다. 지난해에는 해외 유입 감염병을 비롯한 신종 재난의 사전예방과 대응역량강화, 잠재적 피해를 사전에 예방하는 안전인프라 확충, 피해 많은 풍수해 재난과 교통사고, 사업장 사고에 대한 선제적 대응 등에 초점을 맞춰 예산이 편성되었다. 이 과정에서 국민안전처는 국민의 안전과 국가적 재난관리를 위한 재난안전 총괄기관으로 재난안전예산을 배분･조정하는 역할 뿐만 아니라 국민안전처에 배분된 재난안전예산을 집행하는 역할을 수행하고 있다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 재난안전 예산 및 평가체계 정립방안 연구 요약문: 재난안전예산 사전협의제는 재난안전예산의 분배는 물론 집행까지 담당하는 국민안전처를 통해 여러 곳에 분산되어 있는 재난안전예산을 효율적으로 관리하기 위해 마련되었다.

요약전_문장예측

LG유플러스와 웰컴저축은행은 제휴를 통해 통신업계 제휴 적금 상품으로는 최대 연 8%의 최고 금리 혜택을 제공하는 금융 제휴 적금 상품 U+웰컴투에이트(8)를 출시한다고 밝히며, 19세 이상 월5만원 이상의 요금제를 이용하고 있는 LG유플러스 고객이면 누구나 가입 할 수 있다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: LG유플러스는 웰컴저축은행과 제휴해 최대 연 8% 금리 혜택을 제공하는 금융 제휴 적금 상품 'U+웰컴투에이트(8)'를 출시한다고 19일 밝혔다. 통신 업계 제휴 적금 상품으로는 최고 금리 혜택을 제공하는 U+웰컴투에이트는 23일 오전 9시부터 모집을 시작한다. 이 상품은 만 19세 이상이면서 VAT를 포함해 월 5만원 이상의 요금제를 이용중인 LG유플러스 고객이라면 누구든지 가입이 가능한 12개월 정기적립식 적금 상품이다. 상품 가입 시 연 2.5% 금리를 기본으로 제공받고, 웰컴저축은행의 예·적금 첫 거래 고객이면 연 1.5% 금리를 추가로 받을 수 있다. 또한 웰컴저축은행 입출금통장에서 적금을 6회 이상 자동이체로 납입하면 연 2% 금리를 추가로 받는다. 월 5만원 이상의 요금제 사용 고객은 만기 해지시 만기축하금으로 연 2%의 금리 혜택을 추가로 받을 수 있다. U+웰컴투에이트는 23일부터 4주동안 매주 월요일 오전 9시부터 선착순 5000명씩 총 2만명을 모집한다. 월 납입금은 1만원부터 20만원까지 고객이 자유롭게 선택 가능하다. 영업점을 방문하지 않고 모바일로 가입할 수 있다. 웰컴저축은행의 '웰컴디지털뱅크' 앱에 접속해 입출금 통장 개설 후 제휴 적금을 개설해 이용 가능하다. 이상헌 LG유플러스 상품기획·전략담당 상무는 "고객과 영업 현장 직원의 의견 조사를 바탕으로 업계 최고 금리를 제공하는 제휴 적금 상품을 출시했다"며 "앞으로도 고객의 니즈를 찾아가는 제휴 상품을 지속적으로 선보일 것"이라고 말했다.

요약

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레이저 조사 과정에서 기판에 불량이 발생할 수 있으며, 그 불량 여부에 관계없이 후속 공정이 진행되어 불필요한 공정비용 및 공정시간이 소요되는 문제점이 있어 왔다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 인쇄회로기판의 회로패턴이 미세화됨에 따라 동박적층판(CCL) 등 베이스기판의 동박층의 두께가 감소하고 있고, 최근에는 새로운 형태의 초박판(5㎛ 이하) 구리(Cu)를 동박층으로 이용함으로써 미세 회로패턴을 구현하는 추세이다.이와 같이 초박판의 구리(Cu)를 사용하는 경우 그 두께가 얇아서 제조과정 중 핸들링 하기가 어렵기 때문에, 통상 상대적으로 두꺼운 글라스 재질의 캐리어(Carrier)가 부착된 기판이 사용되고 있다.캐리어가 부착된 기판은 최종적으로 기판으로부터 분리해야 한다. 종래에는 작업자가 수작업으로 캐리어를 제거하였다. 이와 같이 수작업으로 캐리어를 분리하는 경우, 분리 과정에서 균일한 힘이 가해지지 않아 기판의 휨, 파손, 오염 및 작업시간의 증가 등의 문제점이 발생하였다.또한, 최근에는 기판으로부터 캐리어를 분리하기 위해 레이저 조사 장치를 사용하고 있다. 레이저 조사 장치에서는 캐리어 기판 상에 레이저를 조사하여 캐리어를 제거하게 된다.

마지막_문장예측

본 발명은 기관지확장증 치료용 베드에 대한 것으로서, 보다 상세하게는 배출되지 못하고 체내에 지속적으로 쌓이는 고점도의 가래 등의 이물질을 배출하는 치료를 수행하는, 기관지확장증 치료용 베드에 대한 것이다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 기관지확장증 치료용 베드Bed for Medical Treatment of Bronchiectasis [ 기술분야 ] 본 발명은 기관지확장증 치료용 베드에 대한 것으로서, 보다 상세하게는 배출되지 못하고 체내에 지속적으로 쌓이는 고점도의 가래 등의 이물질을 배출하는 치료를 수행하는, 기관지확장증 치료용 베드에 대한 것이다. [ 배경기술 ] 소화기관의 이물질은 입으로 들어와 위(胃)와 장(腸)을 거쳐 항문으로 배출하는 구조인 반면, 호흡기관의 이물질은 입 안으로 흡입하였다가 다시 입 밖으로 배출되는 구조이다. 따라서 기침을 함으로써 중력과 반대되는 힘을 얻어 균, 바이러스, 이물질을 입 밖으로 올려 내보내어 기관지를 보호하는 역할을 한다.면역 성분의 점액은 섬모를 온전히 덮고 있으며, 기관지의 보호막 역할을 합니다. 또한 점액에 달라붙는 이물질을 가래의 형태로 덩어리를 만들어 모아 준다. 이와 같은 섬모(털)는 기관지 전체에 분포되어 있으며, 폐(아래)에서 입(위) 쪽의 방향으로 운동을 하고, 이에 의하여 섬모를 덮고 있는 점액과 이물질을 입 근처까지 쓸어올려 준다. 기관지 속 깊숙한 곳에서부터 모아진 이물질을 기침작용을 통하여 밖으로 배출함으로써 깨끗하고 촉촉한 기관지를 유지한다.한편, 기관지확장증이란 기관지 내측의 탄성조직 파괴에 의해 기관지가 2mm 이상 영구적으로 확장된 상태이다. 이렇게 늘어난 조직은 가래가 고이는 공간으로 작용하며, 이로 인한 다량의 기침과 가래, 객혈, 호흡곤란 등의 증상을 동반하게 된다.도 9는 기관지확장증의 경과상태를 도시한다. 도 9(A)는 정상기관지를 도시하고, 도 9(B) 내지 도 9(E)는 기관지확장증이 경과하는 과정을 도시한다. 도 9(E)에서와 같이 기관지확장증이 상당 수준으로 경과한 경우, 기관지가 확장되어, 확장된 기관지의 공간에 가래 등의 이물질이 쌓이게 되고 이러한 상태에서는 가래 등의 이물질이 외부로 배출되기 어렵게 된다.이와 같은 기관지확장증은 결핵, 폐렴, 백일해, 홍역 등 과거 감염성 폐질환을 앓은 후 발병하는 경우가 많으며, 이 중 가장 큰 원인은 결핵이다. 결핵, 폐렴 등 호흡기질환을 앓는 중 지속적인 세균감염 및 염증에 의해 기관지 내 점막의 탄력층과 근육층이 손상 받기를 반복하며 확장된다. 이렇게 늘어난 기관지 부위에 먼지, 가래, 염증성 분비물 등이 쌓이게 되어 질환의 진행 악화를 유도하고, 이외에도 기관지염, 천식 등이 원인이 되며 상처로 인한 기관지 염증 부위가 확산될수록 기관지가 더욱 확장될 수 있다.기관지확장증의 선행질환인 결핵은 6개월 이상의 꾸준한 항생제 복용으로 완치될 수 있지만, 기관지와 폐 조직이 파괴되는 후유증이 남는다. 이후 관리가 이루어지지 않을 경우 세균 및 바이러스에 의한 반복적인 염증으로 폐 조직이 더욱 파괴되고 기관지가 확장되어 기관지확장증으로 진단받게 된다.이와 같은 기관지확장증 증상 중 객담(가래)은 병증 진행을 살피는 대표적인 증상이다. 증상이 악화될수록 묽고 투명한 객담(가래)에서 누렇고 진득하게 변하며, 제때 배출되지 못할 경우 주위 조직을 자극하여 염증과 기침을 유발하고, 이러한 과정이 반복되어 기관지 조직이 약해지거나, 혈관조직이 기관지 벽에 노출되었을 경우 심한 기침에 의해 혈관벽이 찢어져 객혈이 발생될 수 있다.한편, 기관지확장증 증상이 악화될수록 스스로 가래 배출이 어려워 일상생활에 불편함을 겪는 경우가 많다. 가래로 질환의 진행 정도를 살펴보자면 가장 좋은 상태는 가래가 없는 깨끗한 기관지로 정상범위에 속하고, 경증의 1단계 증상은 묽고 흰 가래이며 비교적 호전률이 높은 반면, 2단계인 진득하고 누런 화농성 가래는 기관지의 염증이 심해져 가래배출이 어려워지고, 3단계 객혈은 염증이 가장 깊은 단계로 근육층을 넘어 혈관층까지 파괴되며 이는 폐포를 막아 호흡곤란까지 올 수 있는 위험한 단계이다.즉, 호흡기는 입구는 있지만 출구는 없는 구조로 이루어져 있다. 이는 즉, 체내에 쌓인 가래는 스스로 나갈 수 있는 출구가 없음을 뜻하고, 제때 배출되지 못하고 지속적으로 쌓이는 가래는 세균에 감염되기 쉬울뿐더러 강한 세균 번식력으로 인해 염증발병에 취약한 환경을 만들게 된다. 하얗고 투명한 가래, 점도 높은 가래, 누런 가래, 황록색 가래, 객혈 등 농도가 짙어질수록 병증 진행이 심화되었음을 뜻하며, 특히나 하엽 깊은 곳에 가래가 쌓일수록 배출하기 어려우며, 배출되지 못한 가래는 기관지 내경 입구를 막아 폐포와 산소 교환을 방해하며, 폐포의 파괴를 일으켜 호흡곤란을 야기할 수도 있으며, 이와 함께 체중감소 및 체력고갈 등의 증상이 나타날 경우 더욱 위험한 단계에 이를 수 있다. 가래는 기관지확장증의 진행 정도를 측정하고, 예후를 결정짓는 중요한 역할을 하는 만큼 신속한 배출 치료를 진행하는 것이 요구되어 왔다.특히, 체내에 쌓이는 가래는 자연히 삭아서 없어지는 것이 아니다. 경증 단계에서 나타나는 하얗고 묽은 가래는 때때로 삭는 경우도 있지만, 이미 누렇게 변질된 화농성 가래는 결코 자연히 없어질 수 없다. 특히나 평소 많은 양의 가래를 배출하고 있을지라도 체내에 남는 가래는 밖으로 뱉어내는 가래의 양에 4~5배에 달할 정도로 많고, 배출해내지 않는다면 기관지확장증의 호전을 기대할 수 없다. [ 선행기술문헌 ] [ 특허문헌 ] 한국등록실용신안공보 제20-0317958호 '목덜미 마사지 밴드' [ 발명의 개요 ] [ 해결하려는 과제 ] 본 발명의 목적은, 배출되지 못하고 체내에 지속적으로 쌓이는 고점도의 가래 등의 이물질을 배출하는 치료를 수행하는, 기관지확장증 치료용 베드를 제공하는 것이다. [ 과제의 해결 수단 ] 상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 기관지확장증 치료용 베드로서, 상면과 하면을 관통하여 형성된 훈증기유입홀을 구비하고, 사용자 조작에의하여 틸팅이 가능한 베드본체; 내부에 안마유닛을 구비하고 있고, 상기 베드본체에 탈착할 수 있는 밴드부; 및 상기 베드본체의 상기 훈증기유입홀로 훈증기를 공급하는 훈증기부;를 포함하는, 기관지확장증 치료용 베드를 제공한다.본 발명에서는, 상기 베드본체의 상면에는 사용자의 발을 지지할 수 있는 홈형상의 발지지홈부가 형성되어 있고, 상기 베드본체의 측면에는 돌출형상의 슬라이딩돌출부가 띠형태로 형성되어 있고, 상기 슬라이딩돌출부에서 슬라이딩운동 및 고정이 가능한 밴드고정부를 더 포함하고, 상기 밴드부의 일부는 상기 밴드고정부의 내부 공간에 수용될 수 있다.본 발명에서는, 상기 베드본체를 틸팅가능하게 지지하고, 상기 베드본체의 일단에 연결되는 지지부;를 더 포함하고, 상기 지지부는 지지부본체; 및 상기 베드본체에 축결합이 되는 지지축을 포함할 수 있다.본 발명에서는, 상기 베드본체의 측면에는 축이동홈이 형성되어 있고, 상기 베드본체의 일측을 상하운동시킴으로써 상기 베드본체를 틸팅시키는 제1높이조절부를 더 포함하고, 상기 제1높이조절부는 프레임부; 상하 운동할 수 있는 제1로드; 상기 제1로드를 상하 운동시키는 제1로드구동부; 및 상기 로드의 일단부를 상기 축이동홈에서 슬라이딩 이동가능하도록 고정하는 로드고정부재를 포함할 수 있다.본 발명에서는, 상기 기관지확장증 치료용 베드는, 2 이상의 상기 제1높이조절부를 포함하고, 상기 지지부의 양단부에 결합되어 지지부의 높이를 조절할 수 있는 제3높이조절부를 더 포함할 수 있다.본 발명에서는, 상기 제3높이조절부는, 상기 지지부를 지지하면서 상기 지지부에 결합되는 제3받침판; 상기 제3받침판에 연결되는 제3로드; 및 상기 제3로드를 상하운동시키는 제3로드구동부;를 포함하고, 상기 제3받침판은 상기 제3로드에 대하여 회전운동이 가능할 수 있다.본 발명에서는, 상기 제1높이조절부에 각각 결합되어 상기 제1높이조절부의 높이를 각각 조절할 수 있는 제2높이조절부를 더 포함할 수 있다.본 발명에서는, 상기 훈증기부는, 외부로부터 훈증액을 주입할 수 있는 훈증액주입부; 주입된 훈증액을 보관하는 훈증액보관부; 훈증액을 가열하는 훈증액가열부; 사용자가 상기 훈증액가열부의 가열을 제어할 수 있는 인터페이스를 제공하는 컨트롤패널; 및 상기 훈증액보관부와 상기 훈증기유입홀을 연결시키는 훈증기이송튜브를 포함할 수 있다.본 발명에서는, 상기 훈증기이송튜브는 외주면에 주름이 형성되는 형태일 수 있다.본 발명에서는, 상기 밴드부는, 수버클부; 상기 수버클부에 결합가능한 암버클부; 상기 수버클부 및 상기 암버클부 사이에 배치된 밴드부본체; 및 상기 밴드부본체 내부의 복수의 안마유닛을 포함하고, 상기 안마유닛은 편심모터를 포함할 수 있다.상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 기관지확장증 치료용 베드로서, 상면과 하면을 관통하여 형성된 훈증기유입홀을 구비하고, 사용자 조작에의하여 틸팅이 가능한 베드본체; 상기 베드본체의 상기 훈증기유입홀로 훈증기를 공급하는 훈증기부; 상기 베드본체를 틸팅가능하게 지지하고, 상기 베드본체의 일단에 연결되는 지지부; 및 상기 베드본체의 일측을 상하운동시킴으로써 상기 베드본체를 틸팅시키는 제1높이조절부를 포함하고, 상기 지지부는 지지부본체; 및 상기 베드본체에 축결합이 되는 지지축을 포함하고, 상기 제1높이조절부는 프레임부; 상하 운동할 수 있는 제1로드; 상기 제1로드를 상하 운동시키는 제1로드구동부; 및 상기 로드의 일단부를 상기 축이동홈에서 슬라이딩 이동가능하도록 고정하는 로드고정부재를 포함하는, 기관지확장증 치료용 베드를 제공한다. [ 발명의 효과 ] 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드는 환자의 체위를 적절하게 변경함으로써, 가래의 배출을 보다 용이하게 할 수 있는 효과를 발휘할 수 있다.본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드는 환자의 기관지 내부의 가래 등의 이물질을 묽힘으로써 점성을 낮추고, 점성이 낮아진 가래 등의 이물질이 중력의 방해를 받지 않고, 환자의 구강으로 배출할 수 있도록 하는 효과를 발휘할 수 있다.본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드는 보다 단기간에 환자의 위화감 없이 효율적으로 환자의 기관지에 쌓여있는 고 점도의 가래 등의 이물질을 배출할 수 있는 효과를 발휘할 수 있다.본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드는 중력의 영향을 감소시키면서. 가래의 점도를 약화시키고, 동시에 환자의 기관지측에 진동을 주는 과정을 동시에 수행함으로써 보다 효율적으로 환자의 기관지 확장부위에 쌓여있는 가래 등의 이물질을 배출할 수 있는 효과를 발휘할 수 있다. [ 도면의 간단한 설명 ] 도 1은 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드의 측면도.도 2는 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드가 틸팅된 상태에서의 측면도.도 3은 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드의 평면도.도 4는 본 발명에 따른 훈증기의 구성도.도 5는 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드에 밴드부가 결합된 사시도.도 6은 본 발명에 따른 밴드부를 도시하는 도면.도 7은 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드의 다른 실시예의 측면도. 도 8은 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드의 다른 실시예의 평면도.도 9는 기관지확장증의 경과상태를 도시하는 개념도. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 본 발명의 바람직한 실시 예를 첨부된 도면에 의하여 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명의 상세한 설명에 앞서, 이하에서 설명되는 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.더불어, 용어 "또는"은 배타적 "또는"이 아니라 내포적 "또는"을 의미하는 것으로 의도된다. 즉, 달리 특정되지 않거나 문맥상 명확하지 않은 경우에, "X는 A 또는 B를 이용한다"는 자연적인 내포적 치환 중 하나를 의미하는 것으로 의도된다. 즉, X가 A를 이용하거나; X가 B를 이용하거나; 또는 X가 A 및 B 모두를 이용하는 경우,"X는 A 또는 B를 이용한다"가 이들 경우들 어느 것으로도 적용될 수 있다. 또한, 본 명세서에 사용된"및/또는"이라는 용어는 열거된 관련 아이템들 중 하나 이상의 아이템의 가능한 모든 조합을 지칭하고 포함하는 것으로 이해되어야 한다.또한, "포함한다" 및/또는 "포함하는"이라는 용어는, 해당 특징 및/또는 구성요소가 존재함을 의미하지만, 하나 이상의 다른 특징, 구성요소 및/또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 다르게 특정되지 않거나 단수 형태를 지시하는 것으로 문맥상 명확하지 않은 경우에, 본 명세서와 청구범위에서 단수는 일반적으로 "하나 또는 그 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 한다.본 명세서에 있어서, "베드"는 일반적인 침대의 형상을 가진 베드에서부터 의료용 목적의 베드까지, 환자 혹은 사용자가 누워있을 수 있는 공간을 제공하는 구조를 갖는 베드를 의미한다. 도 1은 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드의 측면도이다. 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드는, 상면과 하면을 관통하여 형성된 훈증기유입홀(110)을 구비하고, 사용자 조작에 의하여 틸팅이 가능한 베드본체(100); 내부에 안마유닛(540)을 구비하고 있고, 상기 베드본체(100)에 탈착할 수 있는 밴드부(500); 상기 베드본체(100)의 상기 훈증기유입홀(110)로 훈증기를 공급하는 훈증기부(300); 상기 베드본체(100)를 틸팅가능하게 지지하고, 상기 베드본체(100)의 일단에 연결되는 지지부(400); 및 상기 베드본체(100)의 일측을 상하운동시킴으로써 상기 베드본체(100)를 틸팅시키는 제1높이조절부(200)를 포함한다. 한편, 베드본체(100)를 틸팅시키는 제1높이조절부(200)는 사용자의 컨트롤패널(미도시)에 연결되어 있고, 사용자는 컨트롤패널을 조작함으로써, 제1높이조절부(200)를 상하이동시킴으로써, 베드본체(100)를 틸팅시킬 수 있다.이와 같은 구조에서 사용자는 베드본체(100)에 엎드리고, 베드본체(100)에 형성되어 있는 훈증기유입홀(110)에 구강을 위치시킴으로써 훈증기부(300)로부터 유입되는 훈증기를 들이마시고, 베드본체(100)가 틸팅된 상태에서, 동시에 밴드부(500)에 의하여 몸에 진동 혹은 충격을 가함으로써 가래 등의 이물질을 보다 효율적으로 배출해낼 수 있다. 한편, 상기 베드본체(100)는 상면에 사용자에게 안락함을 주는 메트릭스 등의 부재가 구성되어 있을 수 있고, 내부에는 형태를 지지하는 프레임을 구비하고 있음이 바람직하다. 상기 베드본체(100)의 상면에는 사용자의 발을 지지할 수 있는 홈형상의 발지지홈부(140)가 형성되어 있고, 상기 베드본체(100)의 측면에는 돌출형상의 슬라이딩돌출부(121)가 띠형태로 형성되어 있다.또한, 상기 슬라이딩돌출부(121)에서 슬라이딩운동 및 고정이 가능한 밴드고정부(120)를 더 포함하고, 상기 밴드부(500)의 일부는 상기 밴드고정부(120)의 내부 공간에 수용되어 있다.사용자는 밴드고정부(120)를 상기 슬라이딩돌출부(121) 상에서 좌우(도 1에서) 이동시키고, 자신에게 맞는 위치에서 밴드고정부(120)를 상기 슬라이딩 돌출부 상에서 고정할 수 있다. 이와 같은 고정은 슬라이딩돌출부(121)와 상기 밴드고정부(120) 사이의 착탈식 체결구조, 벨크로테이프 고정구조, 혹은 홈과 돌출부의 고정구조에 의하여 이루어질 수 있다. 한편, 밴드고정부(120)는 밴드고정돌출부(120A)와 밴드고정홈부(120B)로 이루어져 있고 (도 3 참조), 밴드부(500)가 밴드고정홈부(120B)에 접촉한 상태에서, 밴드고정돌출부(120A)에 의하여 밴드부(500)의 측방향 유격이 방지되는 구조이다. 한편, 상기 지지부(400)는 지지부본체(410); 및 상기 베드본체(100)에 축결합이 되는 지지축(420)을 포함한다. 이와 같은 구조에서, 상기 베드본체(100)의 일측은 상기 지지부(400)에 의하여 회전가능하게 연결되어 있고, 베드본체(100)의 타측의 높이가 조절함에 따라서, 상기 베드본체(100)의 일측을 회전축으로 하여 부분적인 회전이 일어날 수 있고, 이에 의하여 결과적으로 베드본체(100)가 틸팅이 될 수 있다.하기에서는, 이와 같은 틸팅구조에 대하여 보다 상세하게 서술하기로 한다. 상기 베드본체(100)의 측면에는 축이동홈(130)이 형성되어 있다. 축이동홈(130)은 베드본체(100)의 측면에서 띠 형상의 오목하게 파여진 홈에 해당한다. 바람직하게는 베드본체(100)는 내부가 비어있는 형태의 프레임이고, 축이동홈(130)은 이와 같은 베드본체(100)의 측면판에 형성되어 있다.본 발명에서는, 상기 베드본체(100)의 일측을 상하 운동시킴으로써 상기 베드본체(100)를 틸팅시키는 제1높이조절부(200)를 포함한다. 제1높이조절부(200)는 사용자가 조작할 수 있는 컨트롤패널에 연결되어 있고, 제1높이조절부(200)의 동작은 컨트롤패널(미도시)에서 조작된 값에 의하여 제어된다.구체적으로, 상기 제1높이조절부(200)는 프레임부(210); 상하 운동할 수 있는 제1로드(230); 상기 제1로드(230)를 상하 운동시키는 제1로드구동부(220); 및 상기 로드의 일단부를 상기 축이동홈(130)에서 슬라이딩 이동가능하도록 고정하는 로드고정부재(240)를 포함한다. 제1로드구동부(220)는 유압식실리더, 전동식 엑츄에이터가 사용될 수 있고, 이의 제어는 상기 컨트롤패널(미도시)에 의하여 수행된다.상기 로드고정부재(240)는 아령의 형상을 가짐으로써, 상기 축이동홈(130)에서 이탈되지 않으면서, 상기 축이동홈(130)을 따라 슬라이딩할 수 있는 구조임이 바람직하다. 한편, 본 발명의 베드본체의 틸팅 구조는 상기와 같은 제1높이조절부와 유사한 역할을 할 수 있는 베드본체 중심을 축으로 하여 회전하는 구조도 포함한다. 도 2는 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드가 틸팅된 상태에서의 측면도이다. 도 2에 도시된 바와 같이, 상기 제1높이조절부(200)에서의 제1로드(230)가 윗방향으로 이동함으로써, 베드본체(100)의 일단의 높이가 상승하게 되고, 베드본체(100)의 타단이 상기 지지부(400)에 의하여 축지지됨으로써 결과적으로 틸팅이 될 수 있다. 이와 같이 이와 같은 구조에서 사용자는 베드본체(100)에 엎드리고, 베드본체(100)에 형성되어 있는 훈증기유입홀(110)에 구강을 위치시킴으로써 훈증기부(300)로부터 유입되는 훈증기를 들이마시고, 베드본체(100)가 틸팅된 상태에서, 동시에 밴드부(500)에 의하여 몸에 진동 혹은 충격을 가함으로써 가래 등의 이물질을 보다 효율적으로 배출해낼 수 있다. 도 3은 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드의 평면도이다. 도 3에 도시된 바와 같이, 본 발명의 기관지확장증 치료용 베드는 2 이상의 제1높이조절부(200)를 포함한다. 구체적으로는 베드본체(100)의 측방향 양단부에 제1높이조절부(200)가 연결되어 있고, 제1높이조절부(200) 모두를 동일한 위치로 높이를 조절함으로써, 베드본체(100)는 상하 방향으로만 틸팅이 될 수 있다. 또한, 밴드부(500)는 상기 밴드고정홈부에 수용된 상태에서 사용자의 상체에 체결된다.도 4는 본 발명에 따른 훈증기부(300)의 구성도이다.상기 훈증기부(300)는, 외부로부터 훈증액을 주입할 수 있는 훈증액주입부(310); 주입된 훈증액을 보관하는 훈증액보관부(320); 훈증액을 가열하는 훈증액가열부(330); 사용자가 상기 훈증액가열부(330)의 가열을 제어할 수 있는 인터페이스를 제공하는 훈증기컨트롤패널(340); 및 상기 훈증액보관부(320)와 상기 훈증기유입홀(110)을 연결시키는 훈증기이송튜브(350)를 포함한다.훈증액으로는 물 혹은 기타 용액이 사용될 수 있고, 훈증액가열부(330)는 물을 80 ~ 120도로 가열하고, 이로부터 나오는 증기를 훈증기이송튜브(350)를 통하여 최종적으로 훈증기유입홀(110)로 이송시킨다. 한편, 사용자는 훈증기컨트롤패널(340)을 이용하여 훈증기가열부의 동작을 제어할 수 있다.바람직하게는, 상기 훈증기이송튜브(350)는 외주면에 주름이 형성되는 형태이다. 이와 같은 형태의 훈증기이송튜브(350)는 길이의 확장 및 축소가 유연하게 될 수 있고, 따라서, 훈증기이송튜브(350)는 베드본체(100)의 틸팅에 따른 훈증기유입홀(110)의 높이 변화에 대응할 수 있다. 도 5는 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드에 밴드부(500)가 결합된 사시도를 도시한다. 도 5에 도시된 바와 같이, 밴드부(500)는 밴드고정부(120)의 내부 공간에 일부가 수용되어, 밴드고정부(120)로부터 도 5에서 보았을 때, 좌우 이탈을 방지할 수 있는 구조이다. 한편, 밴드고정부(120)는 상기 슬라이딩돌출부(121) 상에서 상기 슬라이딩돌출부(121)를 따라 좌우 이동할 수 있고, 사용자는 자신에게 편한 위치에 밴드고정부(120)를 위치시키고, 밴드부(500)의 일부를 밴드고정부(120)에 걸고, 자신의 등에 밴드부(500)를 위치시킨 후에, 밴드부(500)를 체결할 수 있다.도 6은 본 발명에 따른 밴드부(500)를 도시하는 도면이다. 도 6에 도시된 바와 같이, 밴드부(500)는 수버클부(510); 상기 수버클부에 결합가능한 암버클부(520); 상기 수버클부 및 상기 암버클부 사이에 배치된 밴드부본체(530); 및 상기 밴드부본체(530) 내부의 복수의 안마유닛(540)을 포함한다.상기 수버클부(510)와 암버클부(520)는 서로 상호 체결할 수 있는 구조를 가짐이 바람직하고, 밴드부본체(530)는 제1면 혹은 앞면의 제1외피, 제2면 혹은 뒷면의 제2외피, 제1외피 및 제2외피 사이의 유동물질을 포함하고, 상기 복수의 안마유닛(540)은 상기 제1외피 및 제2외피 사이에 배치된다. 바람직하게는, 상기 안마유닛(540)은 편심모터를 포함한다. 편심모터는 모터의 회전축에 편심하고, 회전축에 수직하는 부재를 회전축에 결합함으로써, 모터의 회전에 의하여 보다 효율적으로 진동을 발생할 수 있는 모터이다. 훈증기부(300)와 틸팅이 가능한 베드본체와 함께, 사용자에게 진동 등의 충격을 줄 수 있는 밴드부(500)의 조합에 의하여, 사용자는 베드본체(100)에 엎드리고, 베드본체(100)에 형성되어 있는 훈증기유입홀(110)에 구강을 위치시킴으로써 훈증기부(300)로부터 유입되는 훈증기를 들이마시고, 베드본체(100)가 틸팅된 상태에서, 동시에 밴드부(500)에 의하여 몸에 진동 혹은 충격을 가함으로써 가래 등의 이물질을 보다 효율적으로 배출해낼 수 있다.도 7은 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드의 다른 실시예의 측면도이고, 도 8은 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드의 다른 실시예의 평면도이다.도 7 및 도 8에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드는, 상면과 하면을 관통하여 형성된 훈증기유입홀(110)을 구비하고, 사용자 조작에의하여 틸팅이 가능한 베드본체(100); 내부에 안마유닛(540)을 구비하고 있고, 상기 베드본체(100)에 탈착할 수 있는 밴드부(500); 상기 베드본체(100)의 상기 훈증기유입홀(110)로 훈증기를 공급하는 훈증기부(300); 상기 베드본체(100)를 틸팅가능하게 지지하고, 상기 베드본체(100)의 일단에 연결되는 지지부(400); 및 상기 베드본체(100)의 일측을 상하운동시킴으로써 상기 베드본체(100)를 틸팅시키는 제1높이조절부(200)를 포함한다. 한편, 본 실시예에서는 상기 지지부(400)의 양단부에 결합되어 지지부(400)의 높이를 조절할 수 있는 복수의 제3높이조절부(600)를 더 포함한다. 이와 같은 제3높이조절부(600)에 의하여 베드본체(100)는 도 7에서 위아래로 틸팅이 될 수 있을 뿐만 아니라, 도 8에서 가로축을 중심으로 틸팅 혹은 좌우 틸팅이 될 수 있다. 한편, 도 7에 도시된 바와 같이, 상기 제1높이조절부(200)에 각각 결합되어 상기 제1높이조절부(200)의 높이를 각각 조절할 수 있는 제2높이조절부(700)를 더 포함함이 바람직하다. 다만, 이와 같은 제2높이조절부(700) 없이 제1높이조절부(200)만으로 제3높이조절부(600)와 조합되어 도 8에서 가로축을 중심으로 틸팅 혹은 좌우 틸팅을 할 수 있다. 이하에서는 도 7 및 도 8을 참조하여, 변형예 1에 대하여 설명하도록 한다. 도 8에 도시된 바와 같이, 제3높이조절부(600)는 지지부(400)의 양측에 구비되어 있고, 제1높이조절부(200) 및 제2높이조절부(700)는 베드본체(100)의 양측에 구비되어 있으며, 각각의 제1높이조절부(200)의 하측에 제2높이조절부(700)가 각각 구비되어 있다.상기 제1높이조절부(200)는 프레임부(210); 상하 운동할 수 있는 제1로드(230); 상기 제1로드(230)를 상하 운동시키는 제1로드구동부(220); 및 상기 로드의 일단부를 상기 축이동홈(130)에서 슬라이딩 이동가능하도록 고정하는 로드고정부재(240)를 포함한다. 제1로드구동부(220)는 유압식실리더, 전동식 엑츄에이터가 사용될 수 있고, 이의 제어는 상기 컨트롤패널(미도시)에 의하여 수행된다.제3높이조절부(600)는 상기 지지부(400)를 지지하면서 상기 지지부(400)에 결합되는 제3받침판(610); 상기 제3받침판(610)에 연결되는 제3로드(630); 및 상기 제3로드(630)를 상하운동시키는 제3로드구동부(620);를 포함하고, 상기 제3받침판(610)은 상기 제3로드(630)에 대하여 회전운동이 가능하다. 이와 같은 구조에서 지지부(400)가 기울어지는 경우, 제3받침판(610)도 지지부(400)의 기울임에 따라서 같이 기울어짐으로써 지지부(400)에 경사가 생기는 경우에도 견고하게 지지부(400)를 지지할 수 있다. 바람직하게는, 제3받침판(610)과 제3로드(630)는 볼베어링에 의하여 결합되거나 혹은 제3받침판(610)과 제3로드(630)는 도 7에서 수평방향의 축결합을 통하여 결합될 수 있다.또한, 제2높이조절부(700)는 상기 제1높이조절부(200)를 지지하면서 상기 제1높이조절부(200)에 결합되는 제2받침판(710); 상기 제2받침판(710)에 연결되는 제2로드(730); 및 상기 제2로드(730)를 상하운동시키는 제2로드구동부(720);를 포함하고, 상기 제2받침판(710)은 상기 제2로드(730)에 대하여 회전운동이 가능하다. 이와 같은 구조에서 제1높이조절부(200)가 기울어지는 경우, 제2받침판(710)도 제1높이조절부(200)의 기울임에 따라서 같이 기울어짐으로써 제1높이조절부(200)에 경사가 생기는 경우에도 견고하게 제1높이조절부(200)를 지지할 수 있다. 바람직하게는, 제2받침판(710)과 제2로드(730)는 볼베어링에 의하여 결합되거나 혹은 제2받침판(710)과 제2로드(730)는 도 7에서 수평방향의 축결합을 통하여 결합될 수 있다.도 8에 도시된 바와 같이, 베드본체(100)의 적어도 4개의 단부측 혹은 4개의 모서리측에서 서로 다른 높낮이를 줌에 따라서, 베드본체(100)를 상하 뿐만 아니라 좌우로 틸팅할 수 있고, 따라서, 환자의 기관지확장증 형태에 따라서 최적으로 베드본체(100)의 틸팅을 할 수 있다. 만약에 환자가 상하로는 경사지지 않고, 좌측으로만 경사진 형태에서 보다 수월하게 가래 등의 이물질을 배출할 수 있다면, 좌측에 배치된 제2높이조절부(700) 및 제3높이조절부(600)의 높이를 낮게 하고, 우측에 배치된 제2높이조절부(700) 및 제3높이조절부(600)의 높이를 높게 함으로써, 보다 효율적으로 환자의 가래 등의 이물질을 배출할 수 있는 효과를 발휘할 수 있다.한편, 베드본체(100)를 틸팅시키는 제1높이조절부(200), 제2높이조절부(700), 및 제3높이조절부(600)는 사용자의 컨트롤패널(미도시)에 연결되어 있고, 사용자는 컨트롤패널을 조작함으로써, 제1높이조절부(200), 제2높이조절부(700), 및 제3높이조절부(600)를 상하이동시킴으로써, 베드본체(100)를 틸팅시킬 수 있다. 이와 같은 구조에서 사용자는 베드본체(100)에 엎드리고, 베드본체(100)에 형성되어 있는 훈증기유입홀(110)에 구강을 위치시킴으로써 훈증기부(300)로부터 유입되는 훈증기를 들이마시고, 베드본체(100)가 틸팅된 상태에서, 동시에 밴드부(500)에 의하여 몸에 진동 혹은 충격을 가함으로써 가래 등의 이물질을 보다 효율적으로 배출해낼 수 있다. 또한, 상하 경사뿐만 아니라 좌우 경사를 가지도록 틸팅할 수도 있기 때문에, 환자의 상태에 따라 최적의 자세에서 가래 등의 이물질을 배출할 수 있는 효과를 발휘할 수 있다.한편, 상기 베드본체(100)는 상면에 사용자에게 안락함을 주는 메트릭스등의 부재가 구성되어 있을 수 있고, 내부에는 형태를 지지하는 프레임을 구비하고 있음이 바람직하다. 상기 베드본체(100)의 상면에는 사용자의 발을 지지할 수 있는 홈형상의 발지지홈부(140)가 형성되어 있고, 상기 베드본체(100)의 측면에는 돌출형상의 슬라이딩돌출부(121)가 띠형태로 형성되어 있다.또한, 상기 슬라이딩돌출부(121)에서 슬라이딩운동 및 고정이 가능한 밴드고정부(120)를 더 포함하고, 상기 밴드부(500)의 일부는 상기 밴드고정부(120)의 내부 공간에 수용되어 있다.사용자는 밴드고정부(120)를 상기 슬라이딩돌출부(121) 상에서 좌우(도 1에서) 이동시키고, 자신에게 맞는 위치에서 밴드고정부(120)를 상기 슬라이딩 돌출부 상에서 고정할 수 있다. 이와 같은 고정은 슬라이딩돌출부(121)와 상기 밴드고정부(120) 사이의 착탈식 체결구조, 밴드고정부(120) 및 상기 슬라이딩돌출부(121) 사이의 벨크로테이프 고정구조, 혹은 홈과 돌출부의 고정구조에 의하여 이루어질 수 있다. 한편, 밴드고정부(120)는 밴드고정돌출부와 밴드고정홈부로 이루어져 있고 (도 3 참조), 밴드부(500)가 밴드고정홈부에 접촉한 상태에서, 밴드고정돌출부에 의하여 밴드부(500)의 측방향 유격이 방지되는 구조이다. 한편, 상기 지지부(400)는 지지부본체(410); 및 상기 베드본체(100)에 축결합이 되는 지지축을 포함한다. 이와 같은 구조에서, 상기 베드본체(100)의 일측은 상기 지지부(400)에 의하여 회전가능하게 연결되어 있고, 베드본체(100)의 타측의 높이가 조절함에 따라서, 상기 베드본체(100)의 일측을 회전축으로 하여 부분적인 회전이 일어날 수 있고, 이에 의하여 결과적으로 베드본체(100)가 틸팅이 될 수 있다. 상기 베드본체(100)의 측면에는 축이동홈(130)이 형성되어 있다. 축이동홈(130)은 베드본체(100)의 특면에서 띠 형상의 오목하게 파여진 홈에 해당한다. 바람직하게는 베드본체(100)는 내부가 비어있는 형태의 프레임이고, 축이동홈(130)은 이와 같은 베드본체(100)의 측면판에 형성되어 있다.상기 로드고정부재(240)는 아령의 형상을 가짐으로써, 상기 축이동홈(130)에서 이탈되지 않으면서, 상기 축이동홈(130)을 따라 슬라이딩할 수 있는 구조임이 바람직하다. 본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드는 환자의 체위를 적절하게 변경함으로써, 가래의 배출을 보다 용이하게 할 수 있는 효과를 발휘할 수 있다.본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드는 환자의 기관지 내부의 가래 등의 이물질을 묽힘으로써 점성을 낮추고, 점성이 낮아진 가래 등의 이물질이 중력의 방해를 받지 않고, 환자의 구강으로 배출할 수 있도록 하는 효과를 발휘할 수 있다.본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드는 보다 단기간에 환자의 위화감 없이 효율적으로 환자의 기관지에 쌓여있는 고 점도의 가래 등의 이물질을 배출할 수 있는 효과를 발휘할 수 있다.본 발명에 따른 기관지확장증 치료용 베드는 중력의 영향을 감소시키면서. 가래의 점도를 약화시키고, 동시에 환자의 기관지측에 진동을 주는 과정을 동시에 수행함으로써 보다 효율적으로 환자의 기관지 확장부위에 쌓여있는 가래 등의 이물질을 배출할 수 있는 효과를 발휘할 수 있다. 본 발명은 상기한 실시 예에 한정되는 것이 아니라, 본 발명의 요지에 벗어나지 않는 범위에서 다양하게 변경하여 실시할 수 있으며 이는 본 발명의 구성에 포함됨을 밝혀둔다.

요약

이에 본 연구는 2013년 서울교육종단연구 데이터를 활용하여 교사의 직무만족에 미치는 요인들을 교사 개인차원과 학교 조직차원으로 분리하여 위계적 선형모형(Hierarchical Linear Model: HLM)을 통해 규명하고자 하였다. 서울시교육청이 실시한 서울교육종단연구 자료는 다층적 정보를 포함하고 있는 광범위한 자료로서 교사에 관련한 개인수준, 조직수준의 다양한 정보를 포함하고 있으므로, 교사의 교직만족도에 대한 구조적 탐색을 허용하는 자료이다. 분석 과정에서 서울교육종단연구 데이터베이스에 있는 교사의 다양한 직무활동들이 교사의 직무만족에 어떠한 효과를 주는지 살펴보는 한편, 교사의 직무만족에 미치는 영향을 교사 개인 차원과 학교 조직 차원들간의 영향 정도를 분리하여 파악함으로써 교사의 직무만족에 근본적으로 영향이 되는 요인을 규명하고자 하였다. 이를 통해 서울특별시 중등학교 교사들의 직무만족도 증진을 위한 정책적 시사점을 모색하였다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 교사의 직무만족에 대한 영향 요인 탐색 : 서울시 중등교사를 중심으로 요약문: 2013년 서울교육종단연구를 바탕으로 교사의 다양한 직무활동들이 교사의 직무만족에 어떤 효과를 주는지, 교사의 직무만족에 미치는 요인들을 교사 개인차원과 학교 조직차원으로 분리하여 파악해 서울특별시의 중등교사의 직무만족도 증진 방법을 찾아본다.

요약전_문장예측

글로벌 금융위기 이후 수익성이 최악인 금융그룹들은 책임성이 약한 경영진과 정부가 구제해줄 것이란 대마불사(大馬不死) 심리로 구조조정을 미루는 일에는 각 그룹 경영진에게 엄중한 책임을 묻는 체제가 필요하다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 신한금융은 어제 2분기 순익(5553억원)이 작년 같은 기간보다 12% 줄었다고 밝혔다. 상반기 전체 순익(1조363억원)은 작년 동기 대비 29% 감소했다. 신한은 어닝쇼크 수준인 다른 은행그룹에 비하면 그나마 선방한 것이다. KB금융 2분기 순익은 1653억원으로 전년 동기 대비 70%나 줄었다. 반기 순익(5750억원)은 1년 새 반 토막 났다. 하나금융도 반기 순익(5566억원)이 1년 전에 비해 3분의 1 남짓한 수준으로 격감했다. 우리금융도 사정이 별반 다르지 않을 것으로 보인다. 금융그룹 수익성은 글로벌 금융위기 이후 최악 수준으로 추락하고 있다. 초저금리와 주택시장 침체가 길어지면서 이자수익이 예전 같지 않은 데다 건설ㆍ조선ㆍ해운을 비롯해 경기 부진 업종 부실도 깊어지고 있는 탓이다. 국내 12개 금융지주회사는 300여 개 계열사와 14만명 가까운 직원들을 거느리며 2000조원에 육박하는 자산을 굴리고 있다. 이들은 2011년까지만 해도 1인당 평균 1억2000만원이 넘는 순익을 냈다. 하지만 작년에는 1인당 순익이 7500만원에 그쳤고 이대로 가면 올해에는 5000만원대로 줄어들 것이라고 한다. 은행들 자기자본이익률(ROE)은 금융위기 이전의 3분의 1인 5%대로 떨어졌다. 이들이 확실한 지배주주(오너)가 있고 언제든지 시장에서 퇴출될 수 있는 일반 기업이었다면 벌써 대규모 구조조정에 나섰을 것이다. 그러나 경영진의 책임성이 약하고 노조 입김이 센 데다 부실이 커지면 정부가 구제해줄 것이라는 대마불사(大馬不死) 심리도 뿌리 깊어 본격 구조조정은 이뤄지지 않고 있다. 주요 시중은행 직원 연봉은 꾸준히 올라 평균 7500만원에 이르렀다. 노조 요구대로 올해 정규직 임금이 8.1% 오르면 남성 직원 연봉은 평균 1억원을 넘어선다. 은행 점포는 3년 새 300여 개 늘어 7800여 개에 이르렀는데 줄잡아 10%는 적자를 내고 있다. 점포와 인건비를 과감하게 줄이며 자구노력에 나서야 할 판인데도 일부 경영진이 급여를 20~30% 줄이겠다고 한 것밖에는 이렇다 할 움직임이 없다. 최수현 금융감독원장이 최근 금융지주 회장들에게 수익성 악화에 선제적으로 대응하라고 주문했지만 더 강력하게 구조조정을 독려해야 한다. 구조조정을 미루다 부실을 키운 경영진에게 엄중한 책임을 묻는 체제가 필요하다.

요약

금호타이어가 체코 축구단과 경기 책자, 홈페이지 등에 금호타이어 브랜드를 노출하여 유럽내에서의 기업 인지도를 상승시키는 것 뿐만 아니라 다양한 브랜드 마케팅 활동을 펼칠 수 있는 파트너사 후원 계약을 체결했다고 21일 밝혔다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 금호타이어가 체코 축구구단 ‘FK Mlada Boleslav’(FK 믈라다볼레슬라프)와 글로벌 공식 타이어 파트너사 후원 계약을 체결했다. 금호타이어(대표 전대진)가 체코 명문 축구구단인 FK Mlada Boleslav(FK 믈라다볼레슬라프)와 2021/2022 시즌까지 3년간 글로벌 공식 타이어 파트너사 후원 계약을 체결했다고 21일 밝혔다. 이날 FK 믈라다볼레슬라프의 홈구장인 체코 믈라다볼레슬라프 메스츠키 경기장에서 진행된 조인식에는 김인수 금호타이어 OE영업담당 상무와 조셉 두펙(Josef Dufek) FK 믈라다볼레슬라프 회장을 비롯한 양측 관계자들이 참석했다. 금호타이어는 이번 계약을 통해 FK 믈라다볼레슬라프의 공식 파트너로서 선수 유니폼 상의 뒷면과 하의 앞면, 홈구장에서 열리는 리그 경기 중 LED 광고, 경기 책자, 홈페이지 등에 금호타이어 브랜드를 노출하게 된다. 또한 경기장 내 고객 초청 호스피 프로그램 및 다양한 프로모션 활동 등이 포함돼 있어 금호타이어는 체코뿐만 아니라 자동차 강국인 독일 등 유럽 내 브랜드 인지도를 높이고 잠재 고객을 대상으로 다양한 브랜드 마케팅 활동을 펼칠 계획이다. 조셉 두펙 회장은 “금호타어어는 우리가 찾고 있던 진정한 글로벌 파트너다. 우리는 체코 축구 리그에서 큰 비전과 목표를 가지고 있으며 성공적인 비즈니스 전략을 구축하고자 한다”며 “금호타이어가 우리의 파트너가 된 것을 기쁘게 생각하며 이번 계약을 통해 양사가 성공적인 길을 계속 걸어가길 원한다”라고 말했다. 전대진 금호타이어 사장은 “영국의 ‘토트넘 핫스퍼’, 독일의 ‘레버쿠젠’에 이어 체코 명문 축구구단인 FK 믈라다볼레슬라프와 파트너십을 맺을 수 있어서 너무 기쁘다”며 “이번 파트너십을 통해 전세계의 금호타이어 고객들과 FK 믈라다볼레슬라프팬들에게 기여하고 이를 통해 금호타이어의 브랜드 인지도를 높여 글로벌 타이어 기업으로서의 위상을 한층 더 끌어올릴 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다 한편 금호타이어는 2016년부터 프리미어리그의 명문구단 토트넘 이어 올해는 차범근, 손흥민 등이 거쳐 간 독일 분데스리가의 바이엘 04 레버쿠젠과 2년간 글로벌 공식 파트너사로 계약을 체결하며 유럽 리그 내 한국 선수를 활용한 파트너십을 구축하고 있다. 레버쿠젠은 ‘갈색 폭격기’로 불리며 당대 최고의 공격수로 꼽혔던 차범근과 손흥민 선수가 소속된 바 있는 팀이다. 이삼섭기자 [email protected] 이삼섭

요약

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충분하지는 않지만, 초기불교문헌 등에 산재(散在)하는 재가불자 관련 기술들을 통해 재가불자의 신행 내지 4중의 일원으로서의 역할 등은 어느 정도 추출해 낼 수 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 불교교단은 비구·비구니·우바새·우바이의 4중(衆)으로 구성된다. 이 가운데 비구·비구니는 구족계(具足戒)를 받고 승가의 정식 구성원이 된 남·녀 출가수행승, 우바새·우바이는 삼귀의와 오계의 수지를 통해 불교에 입문한 남·녀 재가불자를 각각 가리킨다. 4중의 구성 내용으로부터 알 수 있듯이, 비구·비구니·우바새·우바이는 교단을 지탱해 가는 네 개의 기둥이라고 할 수 있다. 다만 출가와 재가라는 입장 차이로 인해 불도 수행이나 교단 내에서의 역할 등에 차이가 있다. 현존하는 초기불교문헌은 출가자에 의해 전승되어 왔기 때문에 출가자에 대한 교설이 중심을 이룬다. 따라서 이들 자료를 대상으로 그 동안 출가자의 수행도나 생활상에 관해서는 많은 연구가 축적되어 왔다. 이에 비해 재가불자의 신행생활 등은 자료의 부족 내지 무관심 등으로 인해 활발한 연구가 이루어지지 못했다. 하지만 4중의 구성 인원으로서의 재가불자의 위치를 고려할 때 앞으로 다양한 시각에서 많은 연구가 이루어져야 할 것이다.

마지막_문장예측

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그러나, 특허문헌 1의 자동 티칭 장치는 별도의 지그와 비젼 카메라 등이 요구되므로, 장치를 구성하기 위해 비용이 많이 소요되는 문제가 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 반도체 제조 공정에서 포토리소그라피 공정은 기판에 레지스트 용액을 도포하고 포토 마스크를 이용하여 노광 및 현상함으로써 원하는 레지스트 패턴을 형성하는 공정이다. 이러한 포토리소그라피 공정은 레지스트 용액 도포 공정, 노광 및 현상 공정을 포함한다. 그리고 기판 이송 장치는 각 공정을 처리하는 처리 유닛(또는 공정 챔버)으로 기판을 이송한다. 따라서 기판 이송 장치는 각각의 처리 유닛으로 정확하게 기판을 공급하기 위해 이송 로봇의 위치를 설정할 필요가 있다.예를 들어, 스피너 시스템이나 스크러버 등의 반도체 제조 설비는 복수의 처리 유닛들을 가지며, 기판을 이송 로봇에 의해 처리 유닛으로 이송한다. 처리 유닛은 각각의 공정을 진행하고, 기판은 다시 이송 로봇에 의해 외부로 이송된다. 이 때 기판이 처리 유닛 내 플레이트의 설정된 위치에 정확하게 놓이는 것은 매우 중요하다. 기판이 베이크 모듈이나 도포 모듈 내의 플레이트에 부정확하게 놓이면 기판의 전체에 대해 균일하게 가열하지 못하거나 포토레지스트의 균일한 도포가 이루어지지 않는 등의 공정 오류가 발생된다. 이를 위해 기판을 처리 유닛 내 플레이트 또는 스핀 척의 정확한 위치로 로딩할 수 있도록 공정이 진행되기 전에 이송 로봇의 위치를 조절하는 티칭 작업이 이루어진다.한편, 이송 로봇이 기판을 이송하는 중에 처리 유닛의 투입창이나 플레이트 등에 충돌로 인해 각 공정 모듈로 기판을 로딩하기 위한 이송 로봇의 이동 위치가 최초 설정된 위치에서 벗어나는 경우가 종종 발생된다. 이 경우 일반적으로 각각의 공정 모듈에서 이송 로봇의 티칭을 재설정해야 한다. 특허문헌 1에는 지그와, 비젼 카메라와, 근접 센서를 갖는 기판 이송 로봇의 자동 티칭 장치가 개시되어 있다.

마지막_문장예측

제목: 김성아 광주 봉주초 교사, 한국교원교육학회 논문 경진대회 ‘우수상’ 한국교원교육학회 주관 제1회 신진학자 논문 경진대회에서 김성아 광주 봉주초등학교 교사가 학교 현장에서 교사들이 수업현장을 개선·발전시키기 위해 협력하면서 교사리더십이 개발되는 과정과 이론을 담은 '교사리더십 개발 과정에 관한 근거 이론 연구' 논문으로 우수상을 수상했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 김경태 기자 김성아 광주 봉주초 교사, 논문 경진대회 ‘우수상’ 한국교원교육학회 주관…조선대서 교육학박사 학위 조선대에서 교육학 박사 학위를 받은 김성아(45·여·사진) 광주 봉주초등학교 교사가 한국교원교육학회 주관 ‘제1회 신진학자 논문 경진대회’에서 우수상을 수상하는 영예를 안았다. 한국교원교육학회는 한국의 교원교육을 연구·협의해 교육현장의 개선과 발전을 도모하기 위해 지난 1968년 설립된 학회로 교육계에서 권위를 인정받고 있다. 이번 경진대회는 박사학위 취득 3년 이내의 신진학자들이 중견교수들과 함께 자신의 연구에 대한 의견을 나눠볼 수 있는 ‘공동학습의 장’을 마련해주기 위한 취지에서 개최됐다. 김 교사는 이번 대회에서 ‘교사리더십 개발 과정에 관한 근거 이론 연구’ 논문으로 우수상에 선정돼 최근 열린 ‘2019년 한국교육학회 연차학술대회’에서 상장과 상금을 수상했다. ‘교사리더십 개발 과정에 관한 근거 이론 연구’는 학교 현장에서 교사들이 수업현장을 개선·발전시키기 위해 협력하면서 교사리더십이 개발되는 과정과 이론이 담겨 있다. 김 교사는 서울교육대에서 학사와 석사를 졸업하고 조선대에서 ‘교사리더십 개발과정에 관한 연구’로 박사학위를 취득했다. 김성아 교사는 “신진학자로서 연구결과를 인정받아 기쁘다”며 “학회 소속 중진 연구자들과 논문에 대해 의견을 나눌 수 있고 학술지에도 실릴 수 있는 기회가 제공돼 영광스럽게 생각하고 있다”고 수상 소감을 밝혔다. /김경태 기자 [email protected] 김경태 기자 [email protected]

제목생성_및_요약

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자신의

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 사람들에게 편리한 이동수단으로 이용되는 자동차는 기술발달 및 경제의 성장과 더불어 단순한 이동수단이 아니라 운전자가 안전하게 운행할 수 있도록 운전의 안전 및 편안함, 즐거움을 제공하는 데까지 발전되고 있다.이러한 기술의 일예로, 가상의 자동차 배기음이 <MASK> 차량에서 배출되도록 하는 배기음 발생장치 및 이를 이용하여 다양한 배기음을 발생시키는 방법이 개발되고 있다.전기를 이용하여 자동차를 움직이게 하는 전기자동차의 경우 엔진음은 물론 배기음이 발생되지 않으므로 보행자의 안전과 더불어 안전한 운전을 도울 수 있도록 하기 위해 가상의 배기음 발생이 요구되며, 연료를 일부 이용하는 하이브리드 자동차 및 휘발유, 경유, LPG 등 화석연료를 이용하는 종래 자동차의 경우에도 운전자에게 운전의 즐거움을 주기 위해 가상의 배기음이 발생되도록 하는 기술이 도입되고 있다.가상의 배기음이 발생하도록 하는 종래기술의 일예로, 대한민국 등록특허 제10-1271865호의 "엔진음/배기음 발생장치 및 방법과 기록매체"가 있다.상기 종래기술은 엔진회전수 또는 차량의 속도의 구간별 엔진음 또는 배기음의 데이터 또는 파일을 저장하고, 모터회전수를 감지하여 모터회전수의 구간별로 대응하는 구간별 엔진음 또는 배기음의 데이터 또는 파일을 메모리에서 읽어서 음이 발생되도록 구성되므로, 각각의 엔진 상태 범위에 따른 파일 등의 저장을 위해 대용량 메모리를 필요로 하며, 메모리에서 각각의 엔진 상태 범위에 따른 파일을 불러오는 과정을 거치므로 엔진의 상태 변화에 따른 신속한 배기음의 출력 변화가 이뤄지기 어렵다는 문제점이 있다.가상 배기음이 발생하도록 하는 또다른 종래기술의 일예로, 대한민국 등록특허 제10-1592419호의 "가상 엔진음을 발생시키는 방법 및 이를 이용한 가상 엔진음 발생 장치"가 있다.상기 종래기술은 엔진 RPM을 포함하는 엔진 변수를 기초로 가상 엔진음의 기본 파형을 결정하고, 엔진의 온도 등의 환경 변수를 기초로 기본 파형의 기본 레벨을 1차 보정하며, 반응 변수를 기초로 1차 보정된 파형을 2차로 보정하여 최종 파형을 결정하여 최종 파형을 가지는 가상 엔진음을 스피커를 통해 발생시키도록 구성된다.상기 종래기술은 가상 엔진음을 차량의 실제 엔진음의 파형과 시간 동기화하고 온도 등의 환경 영향을 반영하여 가상 엔진음을 발생시키도록 하였으나, 가상 엔진음의 기초가 되는 기본 파형의 구조가 실제 엔진음의 복잡한 소리에 비해 너무 단순하여 실제 엔진음의 형태로 소리를 출력하지 못한다는 문제가 있으며, 운전자의 기어 조작과 관련하여 운전자의 차량 조작 상태를 반영한 엔진음의 출력이 전혀 고려되지 않는다는 문제가 있다.

MASK_예측

본 장의 제3절 직장 따돌림의 원인 및 영향에서 확인한 바와 같이해외 주요국에 비해 국내 직장 따돌림 연구는 활성화되어 있지 않으며, 이와 관련하여 진행된 연구도 주로 개인 연구자 차원에서 소규모로 진행된 정도이다. 뿐만 아니라 국내 주요 산업인 제조업에 대한 연구는국내 연구뿐만 아니라 해외 연구도 찾아보기가 어렵다. 제조업을 조사대상에 포함한 연구조차 제조업을 조사 대상 중 일부에 포함하였을 뿐 제조업만을 대상으로 분석을 진행하지는 않았다. 즉, 국내 직장 따돌림 연구는 매우 제한적이며, 특히 제조업 분야의 연구는 그 예를 찾아보기가 매우 어렵다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 직장 따돌림의 실태조사와 방지 방안 연구: 제조업을 중심으로 요약문: 해외 주요국에 비해 국내의 직장 따돌림 연구는 활성화되어 있지 않다. 특히 제조업만을 대상으로 한 연구는 해외연구도 찾아보기 힘들다.

요약전_문장예측

제목: 군포시, 사회적경제·마을공동체 지원센터 성과공유회 개최 군포시는 지난 24일 시청 별관에서 지난 5월 문을 연 사회적경제마을공동체지원센터의 성과공유회를 개최해 사업성과를 결산하고 내년도 마을 공동체 육성을 위한 지속적인 지원을 약속했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 민경호 기자 군포시는 지난 24일 시청 별관에서 사회적경제·마을공동체지원센터 성과공유회를 열어 올 한 해 사업성과를 결산하고, 내년도 사회적 경제와 마을공동체 육성을 위한 지속적인 지원을 다짐했다. 지난 5월 문을 연 지원센터는 사회적 경제조직의 역량 강화를 위한 창업교육인 ‘군포소셜체인지’와 협동조합교육, 사회적 경제 워크숍과 사회적 경제조직 브랜드 역량 강화 사업 등을 진행했다. 또한 마을공동체 발굴 및 성장을 위한 마을공동체 공모사업과 마을인재 양성 아카데미인 ‘터무늬학교’ 운영 등을 수행했다. 이어 지역주민에서 선발한 마을리폼가이드들과 함께 지역사회 자본을 조사하는 등 공동체 재설계사업에 필요한 기초자료를 수집했다. 한대희 시장은 "시 승격 30주년인 올해는 새로운 군포 100년 시작의 원년으로 도시구조를 재설계해야 하는 중요한 시점이었다"며 "센터가 지난 5월 개소해 짧은 기간 동안 사회적 경제와 마을공동체 육성·발전에 많은 노력을 해 줘서 감사하다"고 말했다. 권연순 센터장은 "지역사회 다양한 주체들과의 소통과 연대, 협력을 통해 마을공동체를 발굴하고 지속성 있는 사회적 경제로 진입할 수 있는 기초를 쌓은 해였다"며 "이 같은 활동을 하도록 도와주신 모든 분들께 감사하다"고 전했다. 한편, 행사에서는 마을리폼가이드가 작성한 커뮤니티 지도와 현장조사 자료 등의 전시회가 열려 참가자들의 눈길을 끌었다. 기타 자세한 내용은 사회적경제·마을공동체지원센터(☎031-462-0306)로 문의하면 알 수 있다. 군포=민경호 기자 [email protected]

제목생성_및_요약

12월 결산법인 상반기 실적을 통해 대한민국의 산업구조가 삼성전자와 현대차에 편중되었음을 알 수 있고, 이와 같은 쏠림현상은 위기를 초래할 수 있으므로 산업구조를 튼실화해야 한다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 그제 발표된 12월 결산법인 501개 상반기 실적은 삼성전자와 현대자동차에 편중된 대한민국 산업구조를 극명하게 보여준다. 한국거래소 등이 12월 결산법인 569개 중 501개사를 분석했더니 올해 상반기 매출액은 929조5613억원으로 지난해 동기(908조2274억원)보다 2.3% 늘었다. 영업이익(55조2561억원)은 9.5%, 순이익(36조4704억원)은 2.6% 각각 증가했다. 하지만 삼성전자 한 곳을 제외하면 나머지 기업 매출은 제자리걸음이었고, 영업이익은 오히려 3.5% 줄었다. 올해 상반기 삼성전자 매출액은 110조3325억원으로 전체 501개사 총액 중 11.8%에 해당한다. 삼성전자 한 곳 영업이익 18조3101억원은 전체 중 33.1%며 법인세를 차감한 당기순이익 개념으로 가면 무려 40.9%에 달한다. 이는 작년보다 10%포인트가량 더 높아진 것이다. 삼성전자에다 현대차를 합치면 두 기업이 전체에서 차지하는 비중은 매출 16.7%, 영업이익 40.9%에 이른다. 특히 순이익은 53.6%로 절반을 넘어선다. 전체를 아우르는 수치로는 기업 이익률이 2년 반 만에 개선됐으나 어디까지나 삼성전자가 가져온 착시효과에 불과하다. 상반기 삼성전자 영업이익과 순이익은 지난해 같은 기간보다 50.7%와 45.7% 증가했다. 심지어 현대차와 기아차도 엔화 약세 때문에 영업이익에서는 각각 -7.7%와 -20.9%로 부진을 면치 못했으니 삼성전자를 제외한 대부분 상장사들은 속빈 강정 같은 경영을 한 꼴이다. 실제로 삼성전자를 뺀 나머지 기업 순이익은 14.9%나 줄었다. 올해 들어 기업 실적이 바닥을 치고 올라서고 있다는 착각을 해서는 안 된다. 쏠림 현상을 뒤집어보면 두 기업이 한국 경제를 이끄는 쌍두마차라는 의미도 된다. 이들 덕분에 세계시장에서 모바일폰과 자동차로 한국 이미지를 심고 돈도 벌어온다. 하지만 과도한 쏠림은 한순간에 위기로 이어질 수 있다. 1997년 외환위기 때 반도체 경기에 대한 착시로 한순간에 화를 당했다. 그런 변고를 되풀이하지 않으려면 제2 삼성전자와 현대차를 빨리 키워내야 한다. 창조경제가 그 일을 담당해야겠지만 신성장동력 발굴, 투자 환경 조성으로 산업구조를 튼실화해야 한다.

요약

제목: 2021학년도 전문대 정시모집 소폭증가...4차 산업혁명 학과 모집 인원도 확대 ‘2021학년도 전문대 입학전형시행계획’ 발표결과 정시 모집인원이 소폭 증가(전년대비 1.4%)되고 4차 산업혁명 관련 학과의 모집인원이 증가되었는데, 4차 산업혁명과 관련된 ‘드론’ 관련 분야가 430명으로 가장 높은 증가율(2017학년도 대비 877.3%)을 보였다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 현 고2가 치르는 2021학년도 전문대 입시에서는 정시 모집인원이 소폭 증가하고 4차 산업혁명 관련 학과의 모집인원이 확대된다. 한국전문대학교육협의회가 6일 전국 135개 전문대의 ‘2021학년도 입학전형시행계획’을 발표했다. 전체 신입생 모집인원은 20만8천327명이다. 이는 2020학년도보다 2천796명(1.4%) 늘어난 수치다. 학령인구 급감으로 정원 내 모집할 수 있는 인원이 부족해지자 각 대학이 재직자·외국인·성인학습자 등 정원 외 특별전형 비중을 확대한 결과로 분석된다. 정시모집에선 2020학년도(2만6천943명) 대비 1천898명(7.0%) 증가한 2만8천841명을 선발한다. 정부의 대입 정시모집 비율 확대 권고에 따른 것이다. 전형별로는 일반전형 6만3천409명(30.4%), 특별전형 14만4천918명(69.6%)이다. 특별전형은 ‘정원 내’가 2020학년도보다 283명(0.3%) 증가한 9만8천717명이고, ‘정원 외’는 6천860명(17.4%) 증가한 4만6천201명이다. 특히 정원 외 특별전형에서 재외국민 및 외국인 선발인원은 5천905명(51.2%) 증가한 1만7천445명으로, 가장 크게 확대됐다. 전공별로는 ‘간호·보건’ 분야가 4만4천536명(21.4%)으로 가장 많이 선발하고, ‘기계·전기전자’ 분야 4만4천466명(21.3%), ‘호텔·관광’ 분야 3만2천377명(15.5%), ‘회계·세무·유통’ 분야 1만7천824명(8.6%), ‘외식·조리’ 분야 1만3천975명(6.7%) 등이다. ‘농림·수산’ 분야(1천422명), ‘국방’ 분야(424명), ‘화학·신소재·생명과학’ 분야(3천20명) 등이 전년도보다 증가했다. 4차 산업혁명과 관련해선 ‘드론’ 관련 분야가 430명으로 가장 높은 증가율(2017학년도 대비 877.3% 상승)을 나타냈다. 또 의료와 IT과학기술을 융합한 ‘헬스케어’ 관련 분야(의료IT융합과, 의료재활과학과 등) 443명, ‘인공지능·로봇’ 관련 분야 837명, ‘차세대통신’ 관련 분야 182명을 각각 선발한다. 박종문기자 [email protected]

제목생성_및_요약

경기도는 작년 1월부터 ‘지하안전 관리에 관한 특별법’에 따라 용역이 추진되었는데 17일 체계적인 지하안전 관리 방안을 마련하기 위한 ‘경기도 지하안전관리계획(2020~2024) 수립용역 착수보고회’를 열었다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 민부근 기자 경기도는 17일 체계적인 지하안전 관리 방안을 마련하기 위한 ‘경기도 지하안전관리계획(2020~2024) 수립용역 착수보고회’를 열었다. 이날 경기도청 북부청사 별관 회의실에서 열린 보고회에는 도 및 시·군 관계자 15명이 참석해 계획 수립방향에 대해 논의했다. 용역은 작년 1월 1일부터 시행중인 ‘지하안전 관리에 관한 특별법’에 따라 추진됐다. 내년부터 2024년까지 5년간 도는 물론 도내 31개 시·군이 추진할 지하안전관리계획의 지표 역할을 할 전망이다. 해당 법령에서 정부는 5년마다 ‘국가 지하안전관리 기본계획’을, 시·도지사는 국가 계획에 맞춰 ‘시·도 지하안전 관리계획’을, 기초 지자체에서는 시·도 계획에 따라 ‘시·군·구 지하안전관리계획’을 수립토록 규정하고 있다. 용역을 통해 수립될 ‘경기도 지하안전관리계획’에는 ▶지하안전관리 정책의 기본방향 ▶지하안전에 대한 관계기관 간 상호협력 및 조치방안 ▶지하안전관리 기초현황 분석 ▶지하시설물에 대한 실태점검 ▶지반침하 중점관리 시설 및 지역의 지정·해제 등의 내용이 담길 예정이다. 특히 도내 지역여건을 감안해 실현가능하고 체계적인 지반침하 예방 및 지하시설물 관리 방안 마련에 초점을 둘 방침이다. 수행 기간은 내년 7월까지 약 10개월간이다. 앞서 도는 지난 4월 충남, 경북, 경남, 전북, 전남 등 5개 광역자치단체 담당자와 함께 ‘시·도 지하안전 관리계획 수립방향’에 대해 의견을 나눈 바 있다. 5월부터는 도 관련부서, 시·군, 지하시설물 관리주체, 관계전문가 등이 참여하는 ‘관리계획 수립 TF’를 구성해 운영 중이다. 이재영 도 건설정책과장은 "용역 진행과정에서 시·군 담당자, 지하시설물 관리주체, 관계 전문가 등이 참여하는 토론회, TF를 통해 각계각층의 의견을 수렴할 것"이라며 "도민이 체감하고 지역여건을 감안한 계획 수립을 위해 최선을 다하겠다"고 말했다. 민부근 기자 [email protected]

요약

간접기구에는 수의약품공장, 수의기술일군 양성기관, 수의과학연구기관이 있다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 북한의 수의방역조직은 당 아래 내각, 그리고 지역단위로 상, 하위 체계로 구성되어 있다. 당 농업부문이 수의방역 정책의 방향을 설정하면, 내각 농업성의 축산총국 산하 수의방역처는 수의약품, 가축질병에 관한 세부 정책을 작성하고, 집행하게 된다. 농업성 내 수의방역 조직으로는 질병 진단, 약품의 생산과 공급을 담당하는 중앙수의방역소와 국영목장의 정책을 직접 집행하는 국영목장관리 총국, 가축의 수출입검역을 담당하는 동물검역소가 있다. 그리고 지역에는 수의방역 정책을 집행하는 도협동농장경리위원회와 군협동농장경영위원회가 존재한다. 도협동농장경리위원회의 수의방역 조직으로는 국영목장에 관한 수의방역 정책 집행을 담당하는 도수의방역소와 도국영목장관리국 수의과가 있으며, 군협동농장경영위원회의 수의방역 조직으로는 국영목장에 관한 수의방역 정책 집행을 담당하는 군수의방역소를 두고 있다. 이들 지역 수의방역소는 가축 ‘위생관리’를 담당하고, 가축전염병 예방 사무와 가축질병진단, 사육 위생관리 지도를 담당하고 있으며 전국에 도, 시 군을 단위로 하여 200여개 소가 설치되어 있어 있는 것으로 알려져 있다. 그 밖에 수의방역사업을 담당하는 기구가 있으며, 직접기구와 간접기구로 구분하며, 직접기구는 상설기구와 비상설기구로 나뉜다. 상설기구는 수의방역소, 가축병원, 수의초소, 수의방역대, 국경수의 검역소 등이며, 비상설기구는 수의비상방역위원회, 기동방역대 등이 있다.

마지막_문장예측

이에 의해 편파적 사업 시각과 독점구조가 생기는 오류가 발생하면서 지역사회에서 문제와 갈등이 발생하게 되는 경우가 나타나고 있으므로 이는 역사문화 관련분야 전문가 참여 및 권한 이양시 사업에 대한 권한과 함께 사업리스크에 대한 책임을 동시에 부여한다는 의미를 상기하고 이와 같은 독선적 추진을 견제와 동시에 주의 및 지양해야 한다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 다만, 지방 중소도시에서는 역사문화분야 대한 분야전문가 및 사업체수 한계로 인해 현재 기존의 안정화된 토착세력만이 사업의 중심을 잡게 되거나 전방위적으로 몇몇 집단이 도시에서 일어나는 많은 사업에 다면에서 참여하게 되는 구도가 생기게 되면서 이에 균형적인 시선이 아닌 개인의 시각과 아이디어로 첨착된 관점에서 사업추진이 이루어지는 경우가 더러 발생하고 있다.

마지막_문장예측

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그리고 군대조직구성원으로서 오래 근무해온 연구자의 경험, 관찰과 해석에 따른다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 따라서 이 논문에서는 군대조직문화의 특성이나 구성요소를 일반적으로 조직 문화가 갖는 특성과 함께 군대적 속성을 반영하여 제시하려는 것이다. 이를 위해 군대조직문화의 특성과 구성요소를 탐색하고 확인하며, 일정한 논리에 따라 이를 분류하고 이에 따라 그 내용을 제시하고 이를 분석하려는 것이다. 군대조직문화를 다룰 때 그 수준은 군대조직 전체를 대상으로 하였으며, 이를 직업장교들의 설문조사에 따라 추론하는 연구로서 태도조사 방법을 사용하며 가시적 상징체계에 대해서는 연구의 범위에서 제외한다. 먼저 군대조직문화의 특성요소를 도출하기 위해서는 군대조직의 개념적 요소에서 특성요소를 연역적으로 도출하는 형식으로 진행한다. 따라서 여기서는 군대 조직문화에 대한 가설검증적 연구가 아니라 군대조직문화의 특성을 연역적으로 도출하는 발견적 맥락에서 연구를 진행한다. 또한 군대조직문화의 특성을 분석하고 평가하기 위해 이에 대한 직업장교들에 대한 설문과 면담을 실시한다.

마지막_문장예측

그러면 이러한 포스트휴먼이 사는 방식은 어떠한 모습일까? 인간은 선택의 여지없이 이미 현실에 숙명적으로 몸과 함께 처해있지만, 포스트휴먼은 사이버스페이스 상에서 자기가 처할 여러 가상현실들을 자유롭게 선택할 수 있다. 이렇게 복수의 가상현실 속에 사는 포스트휴먼은 마치 현재의 개인용 소프트웨어가 하드웨어를 바꾸어도 기능할 수 있는 것처럼 인간과 같은 생체적 몸에만 의존하지 않는다. 포스트휴먼은 여러 가지 물리적 기반을 바꾸어가며 삶을 지속할 수 있다. 지능은 반드시 자연인과 같이 살을 지닌 생체적 몸을 기반으로 할 필요도 없으며 또 초기의 컴퓨터처럼 진공관일 필요도 없고 또 현재처럼 반드시 실리콘을 기반으로 할 필요도 없다. 지능은 물리적으로 다양하게 실현 가능한 것이다. 따라서 인공지능의 최절정인 포스트휴먼은 자신의 지적능력을 여러 가지 상이한 물리적 기반의 컴퓨터에 업로드시켜 지속시킬 수 있다. 지능을 컴퓨터에 업로드하는 작업은 두뇌의 신경생리학적 작동원리가 정보공학적 패턴으로 모방(emulation)되고 이 모방 프로그램을 최적으로 구현하는 물리적 기반이 NBIC 융합기술에 의해 제작됨으로써 실현가능하다. 그리고 이렇게 개인의 삶을 결정하는 두뇌의 활동과 기억이 자신의 운명적으로 지니고 태어난 생체를 떠나 다른 물리적 기반의 컴퓨터로 옮겨질 수 있다면, 설령 그 몸이 생물학적 수명을 다해 소멸한다 해도, 인간은 다른 컴퓨터로 자신의 삶을 업로드하여 영생할 수 있는 것이다. 작년에 상영된 영화 “Transcendence”는 클라우드 컴퓨터에 업로드되는 상황을 잘 묘사하고 있다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 포스트휴먼을 향한 인간의 미래 요약문: 포스트휴먼은 살아갈 현실을 자유롭게 고를 수 있다. 그 속에 사는 포스트휴먼은 물리적 기반을 바꾸어가며 삶을 지속할 수 있다. 지능이 물리적으로 다양하게 실현 가능하기 때문이다. 이는 지능을 컴퓨터에 업로드하는 식으로 실현할 수 있는데, 두뇌의 신경생리학적 작동원리를 모방, 이를 구현하는 물리적 기반이 제작됨으로써 가능하다.

요약전_문장예측

다중지능 교수법은 Gardner의 다중지능 이론에 근거를 두고 있다. 전통적으로 지능은 일반적인 지적 능력(general faculty of intelligence)을 의미하며 근본적으로 잘 변하지 않은 사람의 타고난 속성으로 간주되었다. 그리고 주로 논리와 언어 영역에서 질문 항목을 개발해서 개인의 지능을 측정하였다. 그러나 Gardner는 사람의 지적인 능력은 문제를 해결할 수 있는 일련의 기술들로 구성되며 이 다면적이고 복합적인 능력을 이용해서 사람은 당면한 여러 문제들을 해결한다고 고찰하였다. 그는 이 다면적인 지능을 논리-수학적 지능(logical-mathematical intelligence), 공간-시각적 지능(spatial-visual intelligence), 신체-운동 지능(bodily-kinesthetic intelligence), 음악적 지능(musical intelligence), 대인관계 지능(interpersonal intelligence), 내적 지능(intrapersonal intelligence), 구어-언어적 지능(verbal-linguistic intelligence)으로 분류하였다. 자연적 지능(natural intelligence)은 나중에 추가하였다. 그에 의하면 모든 인간은 다중지능을 가지고 있고, 이들 지능들이 결합되어 각 개인에게 독특한 지능을 형성하고 있다. 그는 또 이 지능들은 교육을 통해서 향상될 수 있다고 주장하였다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 영어교수, 학습법 및 교수, 학습모델 분석연구 보고서 요약문: 다중지능 교수법은 Gardner의 다중지능 이론에 원인이 있고 그에 의하면 사람의 지적 능력은 문제를 해결하는 다방면의 기술들로 이루어지며 사람들은 다방면의 능력을 사용해서 여러가지 문제를 해결한다고 주장했다. 그는 다방면의 지능을 논리수학적 지능, 공간시각적 지능, 신체운동 지능, 음악적 지능, 대인관계 지능, 내적 지능, 언어적 지능, 자연적 지능으로 분류했다.

요약전_문장예측

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2010년에는 학교 부문과 사회 부문으로 나누어 문화예술교육 통계조사를 실시한 바 있으며, 2012년에는 문화기반시설에서 운영되고 있는 문화예술교육 프로그램 현황 및 인적, 물적 환경 분석이 이루어진 바 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 문화예술교육에 대한 투입과 운영 규모는 지속적으로 확대되고 있다. 2013년 기준 문화체육관광부, 광역자치단체, 기초자치단체 및 소관기관의 문화예술사업 규모는 2조 348억 원에 이르며, 이중 문화예술교육 사업규모는 1,241억 원에 이른다. 2016년 기준 한국문화예술교육진흥원 예산은 130,447백만원으로 2015년 대비 11,240백만 원 증가되었으며, 2016년 예산의 61%에 해당하는 79,345백만원이 학교문화예술교육에, 27%에 해당하는 35,463백만원이 사회문화예술교육에 지원되고 있다. 가장 많은 예산이 투입되고 있는 학교 예술강사 지원사업의 경우, 2016년 참여 강사수는 5,357명, 참여 학교수는 9,027개교에 이른다. 2015년 기준 사회 문화예술교육 중 복지기관 문화예술교육, 부처 간 문화예술교육, 농산어촌 이동형 문화예술교육, 문화예술교육 명예교사 등의 사업의 수혜를 받은 시설은 2,221개이며, 참여 인력 수는 1,991명, 수혜인원은 48,591명에 이른다. 문화예술교육에 어떤 투입이 이루어졌고, 어떻게 운영되고 있는지 현황에 대한 데이터를 확보하기 한 통계조사 및 실태조사가 이루어지고 있다.

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우리나라에서 저변성퇴적암류에 대한 공학적 연구는 도로건설과 관련하여 경부고속도로, 청원상주간 고속도로, 옥천대를 통과하는 국도 등에서 사면 및 터널의 안정성 분석 분야의 연구가 다수 이루어 지고 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 우리나라의 북동부에서 남동부를 가로지르면서 분포하는 옥천대 지역에는 지질학적으로 저변성퇴적암류에 속하는 점판암, 천매암, 편암 등과 석회암 또는 석회규산염암 등 다양한 암석이 분포한다. 이들 지층은 과거 수차례에 걸친 변성작용으로 습곡 및 단층등이 발달하고 있어 공학적으로 매우 불안정한 지반에 속한다. 저변성퇴적암류는 모암과 변성 및 변형작용의 차이에 의하여 엽리, 벽개면, 습곡 및 단층 등의 발달정도가 차이를 보이며, 이러한 차이는 지반 내에서 차별풍화의 원인이 되며, 암석의 강도 및 내구성저하, 풍화토층의 발달 등으로 이어져 사면이나 터널 시공 시 붕괴의 원인이 된다. Santi (2006)는 현장에서 저변성퇴적암 등 연약암의 특성을 기재하여 분류할 수 있는 기준과 적절한 시험방법을 제시하였으며, 미국 내에서 연약암이 분포하는 지도, 암석종류 및 공학적 특성을 정리하여 발표하였다. Lee et al. (2007)은 천매암에 발달하는 단층물질을 암석·광물학적으로 분류하고, 이들의 역학적 특성을 연구하여 사면 및 터널 등의 역학적 해석에 이용할 수 있도록 정량적인 역학정수를 제시한 바 있다.

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전라남도교육청은 지난 3일, 한국창의예술고가 내년 3월 창의음악과 2학급 40명, 창의미술과 1학급 20명 등 전국단위로 학생을 선발한다는 신입생모집요강을 발표하고 상세한 내용은 내달 19일 한국창의예술고 홈페이지에 입학전형 코너에 공고할 계획이다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 김영신 기자 호수 814 전국단위, 음악과 2학급 40명? 미술과 1학급 20명 심미적 감성 갖춘 우수한 창의예술 인재양성 목표 한국창의예술고가 내년 3월 개교함에 따라 첫 신입생을 모집한다. 전라남도교육청은 지난 3일, 창의음악과 2학급 40명, 창의미술과 1학급 20명 등 전국단위로 학생을 선발한다는 신입생모집요강을 발표하고 다음달 19일 학교홈페이지에 공고할 예정이다. 한국창의예술고는 기존의 순수·실용예술의 경계를 허무는 대신 미디음악, 작곡, 콘텐츠창작, 디자인, 미디어아트 등 융합전공교육을 신설해 심미적 감성을 갖춰 새로운 문화예술트랜드를 선도하는 우수한 창의예술인재 양성을 목표로 하고 있다. 성악 8명, 피아노 9명, 관악 5명, 현악 7명, 타악 1명, 창작 4명, 실용음악 6명 등 모두 40명의 음악부분 신입생을 선발한다. 조소, 서양화, 한국화, 디자인, 애니메이션, 미디어아트 등 20명의 미술부문 신입생도 모집한다. 지원자격은 2020년 2월 전국 단위 중학교 졸업예정자와 초·중등교육법 시행령 제97조에 따라 중학교 졸업학력 검정고시 및 중학교 졸업자와 동등의 학력이 있다고 인정된 학생들로 원서접수는 10월 21일부터 24일까지이며 예비소집은 10월 30일, 실기고사는 10월 31일, 최종합격자 발표는 11월 11일이다. 국가유공자, 고입특례대상자, 특수교육대상자, 지체부자유자 등 특별전형도 있다. 한편, 도 교육청은 당초 오는 7월 19일 도내 모든 고등학교와 함께 고입 신입생 전형요강을 공고할 계획이었으나 학생, 학부모들의 관심과 문의가 잇따라 사전 안내 차원에서 입시요강을 앞당겨 공개했다. 자세한 내용은 한국창의예술고 홈페이지(http://koreaart.hs.jne.kr) 입학전형 코너에서 확인하면 된다.

요약

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블록 공중합체의 자기 조립 현상에 의해 형성된 구조의 도메인의 크기는 광범위하게 조절될 수 있으며, 다양한 형태의 구조의 제작이 가능하여 고밀도 자기저장매체, 나노선 제작, 양자점 또는 금속점 등과 같은 다양한 차세대 나노 소자나 자기 기록 매체 또는 리소그라피 등에 의한 패턴 형성 등에 응용될 수 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 블록 공중합체는 서로 다른 화학적 구조를 가지는 고분자 블록들이 공유 결합을 통해 연결되어 있는 분자 구조를 가지고 있다. 블록 공중합체는 상분리에 의해서 스피어(sphere), 실린더(cylinder) 또는 라멜라(lamella) 등과 같은 주기적으로 배열된 구조를 형성할 수 있다.

마지막_문장예측

즉 집단적 정체성과 별개인 타인과 구분되는 나, 개인성에 대한 논의의 시작이라 할 수 있다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 무엇보다 셋째, 이 글에서 밝힌 사적이고 친밀한 영역이 개인의 삶에서 차지하는 역할과 기능에 대한 논의는, 시장에 잠식되어서도 안 되고 국가권력에 의해 통제 당해서도 안 되는 ‘사적인 삶’의 필요성을 논의의 장으로 견인했다는 의미가 있다. 봉건적 신분제 사회에서 개인은 신분제 속 누구로 존재했다. 공동체가 기초적인 생활기반인 조건에서 개인으로 존재하긴 어려웠다. 때문에 개인과 사적영역의 탄생이 근대와 함께 태동했다고 여겨진다. 그러나 제1차 근대 시기는 법, 즉 정치영역에서 노동자･여성 등 집단적 정체성을 인정하고 제도화하는 시기였다. 이에 반해, 개개인의 일과 삶의 균형이 사회적 의제로 제기되는 현 후기근대에서 어쩌면 개인과 사적인 삶은 비로소 논의되기 시작했다. 이런 측면에서 사적이고 친밀한 영역에서 돌봄/애정의 가치 향유, 이를 통한 자신 그대로의 자아정체성 획득에 대한 이글의 논의는 유의미하다.

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그러나, 충방전시 Si, Sn 또는 Al 등의 금속이 리튬과 합금화하여 부피 팽창 및 수축이 발생되어 전지의 사이클 특성이 저하되는 문제가 있다.고용량화를 가장 기대할 수 있는 원소로 알려진 실리콘은 종래부터 실리콘 자체를 단독으로 비정질화하는 것이 매우 어렵고 실리콘이 주성분인 합금도 비정질화가 어려운 것임에도 불구하고 최근 기계적인 합금법(mechanical alloy)을 사용하여 실리콘계 재료를 쉽게 비정질화할 수 있는 방법이 개발되었다.예를 들면, 실리콘 합금을 사용하여 리튬 이차전지용 음극 활물질을 제조하는 방법으로서, 실리콘 원소 및 원소 M(M은 Ni, Co, B, Cr, Cu, Fe, Mn, Ti 및 Y)의 분말이 기계적인 합금법으로 합금화하여 SiM 합금을 형성하고, 상기 SiM 합금을 열처리 후의 SiM 합금에 원소 X(X는 Ag, Cu 및 Au)의 분말과 기계적인 합금법으로 합금화하여 SiMX 합금을 얻는 음극 활물질이 개발되었다.그러나, 상기 방법으로 제조된 리튬 이차전지용 음극 활물질의 경우 충방전 사이클수가 진행됨에 따라 실리콘 내부의 열화에 의해 그 충방전 용량이 감소하고, 상기 기계적인 합금법의 경우, 리튬의 흡장 방출에 의하여 합금 조직의 파괴가 발생함으로써 사이클 저하가 발생되는 문제가 있을 수 있다.따라서, 종래의 음극 활물질을 대체할 수 있고, 리튬 이차전지에 적용시 전극의 부피 팽창율이 최소화되어 이차 전지의 성능을 개선시킬 수 있는 음극 활물질의 개발이 요구되고 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 최근 정보 통신 산업의 발전에 따라 전자 기기가 소형화, 경량화, 박형화 및 휴대화됨에 따라, 이러한 전자 기기의 전원으로 사용되는 전지의 고에너지 밀도화에 대한 요구가 높아지고 있다. 리튬 이차전지는 이러한 요구를 가장 잘 충족시킬 수 있는 전지로서, 현재 이에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.리튬 이차전지의 음극 재료로서는 흑연이 주로 이용되고 있지만, 흑연은 단위 질량당의 용량이 372 mAh/g로 작고, 리튬 이차전지의 고용량화가 어렵다.그러나, 실리콘계 물질은 탄소계 음극 활물질이 가지는 이론용량(372 mAh/g)보다 11배 이상 높은 용량(4190 mAh/g)을 가지고 있어서 탄소계 음극 활물질을 대체하기 위한 물질로 각광받고 있다. 하지만 실리콘만 사용하였을 때, 리튬 이온 삽입시 물질의 부피 팽창이 3배 이상 되기 때문에, 전지 용량이 충방전이 진행될수록 감소하는 경향을 가지며, 안전성 문제도 발생하여 상업화하기 위해서는 많은 기술 개발을 필요로 한다.따라서, 이러한 실리콘 등의 음극 활물질의 고용량화를 위한 많은 연구, 즉 실리콘의 합금화 등을 통한 부피 팽창율의 감소를 위한 연구가 행하여져 왔다.

마지막_문장예측

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정도로

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 일 년 정도 꾸준히 배우면 스케이트를 중급 <MASK> 탄다.

MASK_예측

다만, 시장참여자들이 어떤 특정 플랫폼을 이용하는 이들이 충분히 늘어날 때까지 그 플랫폼에 능동적으로 참여하기를 망설인다면 그 플랫폼의 개발은 지연될 것이다. 플랫폼 제공자는 보통 사전에 플랫폼을 형성해야 하는데, 향후 많은 참여자들을 해당 플랫폼으로 유인할 수 있도록 보조금을 지급하거나, 가시적인 상호작용이 이루어질 수 있는 파트너와 독점적인 플랫폼 제휴를 맺게 된다. 그런데 이러한 전략이 제대로 작동할 경우에는 막대한 이익이 발생할 수 있지만, 그렇지 못한 경우에는 투자손실 역시 크게 나타날 수 있다. 또한, 수익을 창출하는 플랫폼에서는 대부분의 경우 강력한 네트워크 효과와 높은 진입장벽이 동시에 나타나, 소수의 플랫폼 소유자들만이 기회를 차지할 수 있고, 일부에서는 독점이 발생하기도 한다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 에너지 부문 정보통신 융합의 전개구도와 영향 요약문: 초창기 플렛폼은 보조금 또는 파트너십을 활용으로 참여자들을 유인하는데 이것이 제대로 작동하지 않으면 투자손실로 이어진다. 성공적인 플랫폼은 네트워크 효과가 크고 진입장벽이 높아 독점이 발생하기도 한다.

요약전_문장예측

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어려운

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 전자 시스템들은 흔히 기판 또는 마더보드(motherboard)와 같은 하위 조립체(subassembly)에 접속되는 집적 회로(IC)들을 포함한다. IC들은 패키징되어서 하위 조립체 상에 실장되는 IC 패키지 내에 삽입된다. 전자 시스템 설계들이 더 복잡해짐에 따라, 시스템에 대한 원하는 크기 제한들을 만족시키는 것은 <MASK> 문제이다. 설계의 전체 크기에 영향을 미치는 하나의 양태는 IC 패키지들의 접촉(contact)들의 상호 접속에 필요한 간격이다. 간격이 줄어듦에 따라, 패키징된 IC들은 덜 튼튼해질 수 있고 간격 요건들을 만족시키는 비용이 증가할 수 있다. 그러므로, IC들의 접촉들에 대한 간격 문제들을 처리하지만 튼튼하고 비용 효율적인 설계를 제공하는 디바이스들, 시스템들 및 방법들에 대한 전반적인 요구들이 있다.

MASK_예측

터너리 내용 주소화 메모리의 저장 셀은 제1 저장부, 제2 저장부 및 비교부를 포함한다. 상기 제1 저장부는 제1 데이터를 저장한다. 상기 제2 저장부는 제2 데이터를 저장한다. 상기 비교부는 상기 제1 저장부 및 상기 제2 저장부의 출력 단자에 연결되며, 입력 매칭 신호를 수신하고, 수신한 상기 입력 매칭 신호를 출력하거나 차단한다. 상기 비교부는 제1 비교 스위칭 소자 및 상기 제1 비교 스위칭 소자와 직렬로 연결되는 비교 인버터를 포함한다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 터너리 내용 주소화 메모리의 저장 셀 및 이를 포함하는 터너리 내용 주소화 메모리 MEMORY CELL AND TERNARY CONTENTS ADDRESSABLE MEMORY HAVING THE SAME [ 기술분야 ] 본 발명은 터너리(ternary) 내용 주소화 메모리(content addressable memory, CAM)의 저장 셀 및 이를 포함하는 터너리 내용 주소화 메모리에 관한 것으로, 보다 구체적으로 소비 전력을 감소시킬 수 있는 터너리 내용 주소화 메모리의 저장 셀 및 이를 포함하는 터너리 내용 주소화 메모리에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 통상적인 메모리는 데이터가 저장되어 있는 주소를 정확히 알아야만 저장되어 있는 데이터에 접근할 수 있다. 그러나 내용 주소화 메모리 장치(Content Addressable Memory, CAM)는 데이터가 저장되어 있는 정확한 주소를 모르더라도 데이터의 내용을 입력하면 해당 내용의 데이터들이 저장되어 있는 위치의 주소를 찾아주는 기능을 갖는 메모리이다. 따라서 많은 데이터에서 특정 내용을 탐색할 경우 주어진 내용과 일치하는 데이터와 관련된 데이터를 단번에 찾을 수 있는 특유의 빠른 검색 특성 때문에 내용 주소화 메모리를 이용한 IP 주소 룩업 방법들이 널리 사용되고 있으며 데이터 검색 엔진에도 많이 이용되고 있다. 이러한 내용 주소화 메모리는 크게 바이너리 내용 주소화 메모리(binary CAM)와 터너리 내용 주소화 메모리(ternary CAM)로 구분할 수 있다. 바이너리 내용 주소화 메모리는 저장 셀에 0, 1 데이터가 저장되며, 입력되는 데이터와 저장되어 있는 데이터(0, 1)를 비교하여 해당 내용의 데이터가 저장된 위치의 주소를 검색한다. 이에 반해 터너리 내용 주소화 메모리는 저장 셀에 0, 1 이외에 무정값(don't care)을 저장할 수 있으며, 저장되어 있는 데이터를 검색하는 경우에도 0, 1, 무정값의 조합을 입력하고 입력한 데이터와 저장되어 있는 값(0, 1, don’t care)을 비교하여 해당 내용의 데이터가 저장된 위치의 주소를 검색한다.도 1a 및 도 1b는 종래 터너리 내용 주소화 메모리에 저장되어 있는 데이터를 검색하는 일 예를 설명하기 위한 개념도이다. 도 1a는 검색하고자 하는 데이터를 도시하고 있으며, 도 1b는 터너리 내용 주소화 메모리에 저장되어 있는 데이터를 도시하고 있다. 도 1a에 도시되어 있는 것과 같이 검색하고자 하는 데이터는 1, 0, 1, 1, x, x, x이다. 여기서 x는 무정값을 의미한다. 터너리 내용 주소화 메모리는 입력된 데이터와 저장되어 있는 데이터를 동시에 병렬로 비교하며, 입력된 데이터 중 무정값을 제외한 나머지 데이터만 일치하는, 5번째 행에 저장되어 있는 데이터를 일치 데이터로 검색한다. 이와 같이, 터너리 내용 주소화 메모리는 전체 데이터 중 부분적으로 일치하는 내용의 데이터도 검색할 수 있기 때문에, 데이터 저장 시 사용 방식에 따라 다양하게 데이터를 저장할 수 있으며 데이터의 검색도 무정값을 이용하여 다양하게 그리고 편리하게 검색할 수 있다는 장점을 가진다.도 2는 종래 터너리 내용 주소화 메모리를 설명하기 위한 개략적인 회로도이다. 도 2를 참조하면, 종래 터너리 내용 주소화 메모리의 저장 셀은 0, 1, 무정값(x)의 데이터를 저장하기 위한 제1 저장부(10)와 제2 저장부(20), 제1 저장부(10)에 저장할 데이터를 입력하기 위한 제1 비트 라인쌍(BL1, BL1/), 제2 저장부(20)에 저장할 데이터를 입력하기 위한 제2 비트 라인쌍(BL2, BL2/), 제1 저장부(10) 또는 제2 저장부(20)의 활성화를 제어하는 워드 라인(WL), 비교 데이터를 입력하기 위한 비교 라인쌍(CL, CL/) 및 비교 라인쌍(CL, CL/)을 통해 입력되는 데이터와 제1 저장부(10) 및 제2 저장부(20)에 저장된 데이터를 비교하여 터너리 내용 주소화 메모리에 저장된 데이터와 입력된 데이터가 일치하는지 판단하는 비교부(30)를 구비하고 있다. 제1 저장부(10)는 제1 비트 라인쌍(BL1, BL1/)에 소스가 연결된 제1 NMOS 트랜지스터(M1)와 제2 NMOS 트랜지스터(M2), 순환 고리 형태로 연결되어 제1 비트 라인쌍(BL1, BL1/)을 통해 입력된 데이터를 저장하고 있는 한 쌍의 인버터(I1, I2)를 구비하고 있다. 또한 제2 저장부(20)는 제2 비트 라인쌍(BL2, BL2/)에 소스가 연결된 제3 NMOS 트랜지스터(M3)와 제4 NMOS 트랜지스터(M4), 순환 고리 형태로 연결되어 제2 비트 라인쌍(BL2, BL2/)을 통해 입력된 데이터를 저장하고 있는 한 쌍의 인버터(I3, I4)를 구비하고 있다.한편, 비교부(30)는 한 쌍의 인버터(I1, I2)에 저장된 데이터에 의해 활성화/비활성화되는 제5 NMOS 트랜지스터(M5), 한 쌍의 인버터(I3, I4)에 저장된 데이터에 의해 활성화/비활성화되는 제6 NMOS 트랜지스터(M6), 비교 라인쌍(CL, CL/)에 게이트가 각각 연결되어 있으며, 매칭 라인(ML)에 드레인이 연결된 제7 NMOS 트랜지스터(M7)와 제8 NMOS 트랜지스터(M8)를 구비하고 있다. 제7 NMOS 트랜지스터(M7)와 제8 NMOS 트랜지스터(M8)의 소스는 각각 제5 NMOS 트랜지스터(M5)와 제6 NMOS 트랜지스터(M6)의 드레인에 연결되어 있다. 여기서 제5 NMOS 트랜지스터(M5)와 제6 NMOS 트랜지스터(M6)의 소스는 각각 접지되어 있다. 비교 라인쌍(CL, CL/)을 통해 입력된 비교 데이터와 제1 저장부(10)와 제2 저장부(20)에 저장된 데이터가 일치하는 경우 매칭 라인(ML)은 프리챠지된 상태로 유지된다. 반면, 비교 라인쌍(CL, CL/)을 통해 입력된 비교 데이터와 제1 저장부(10)와 제2 저장부(20)에 저장된 데이터가 상이한 경우 매칭 라인(ML)은 디스챠지된다.도 3a 및 도 3b는 종래 터너리 내용 주소화 메모리에서 0, 1, 무정값을 저장하기 위해 제1 비트 라인쌍(BL1, BL1/)과 제2 비트 라인쌍(BL2, BL2/)에 입력되는 데이터와 터너리 메모리의 저장 셀에 저장된 데이터를 비교 검색하기 위하여 비교 라인쌍(CL, CL/)으로 입력되는 데이터를 나타내는 테이블이다.도 3a에 도시되어 있는 것과 같이, 0을 터너리 내용 주소화 메모리에 저장하기 위하여 제1 비트 라인쌍(BL1, BL1/)에 0, 1을 입력하고 제2 비트 라인쌍(BL2, BL2/)에 1, 0을 입력한다. 1을 터너리 내용 주소화 메모리에 저장하기 위하여 제1 비트 라인쌍(BL1, BL1/)에 1, 0을 입력하고 제2 비트 라인쌍(BL2, BL2/)에 0, 1을 입력한다. 무정값(x)을 터너리 내용 주소화 메모리에 저장하기 위하여 제1 비트 라인쌍(BL1, BL1/)에 0, 1을 입력하고 제2 비트 라인쌍(BL2, BL2/)에 0, 1을 입력한다. 한편, 터너리 내용 주소화 메모리에 저장된 데이터가 0인지를 판단하기 위하여 비교 라인쌍(CL, CL/)에 입력되는 데이터는 0, 1이고, 터너리 내용 주소화 메모리에 저장된 데이터가 1인지를 판단하기 위하여 비교 라인쌍(CL, CL/)에 입력되는 데이터는 1, 0이고, 터너리 내용 주소화 메모리에 저장된 데이터가 무정값인지를 판단하기 위하여 비교 라인쌍(CL, CL/)에 입력되는 데이터는 0, 0이다. [ 발명의 개요 ] [ 해결하려는 과제 ] 위에서 살펴본 종래 터너리 내용 주소화 저장 셀은 제1 저장부(10)와 제2 저장부(20)에 개별적으로 각각 데이터를 입력하기 위한 2개의 데이터 라인쌍을 구비하고 있다. 더욱이 제1 저장부(10)와 제2 저장부(20)에는 다수의 트랜지스터들, 즉 제1 저장부(10)에는 제1 비트 라인쌍에 연결된 2개의 NMOS 트랜지스터들(M1, M2) 및 한 쌍의 인버터(I1, I2)를 구성하는 4개의 트랜지스터들(미도시), 총 6개의 트랜지스터를 구비하고 있으며, 제2 저장부(20)에는 제2 비트 라인쌍에 연결된 2개의 NMOS 트랜지스터들(M3, M4) 및 한 쌍의 인버터(I3, I4)를 구성하는 4개의 트랜지스터들(미도시), 총 6개의 트랜지스터를 구비하고 있다. 따라서 종래 터너리 내용 주소화 저장 셀에는 총 16개의 트랜지스터와 2개의 데이터 라인쌍을 구비하고 있다. 메모리 설계에 있어 가장 중요하게 고려하여야 할 요인으로 메모리의 크기를 작게 하여 집적도를 늘리는 것이며, 또한 고성능 설계로 소비 전력을 줄이는 것이다. 그러나 종래 터너리 내용 주소화 메모리의 저장 셀은 비교부(30)를 포함하여 총 16개의 트랜지스터를 기본적으로 사용하고 있으며, 제1 저장부(10)와 제2 저장부(20)에 각각 데이터를 입력하기 위하여 2개의 비트 라인쌍을 구비하여야 한다. 따라서 종래 터너리 내용 주소화 메모리는 집적화에 한계를 가지며, 많은 트랜지스터와 2개의 비트 라인쌍을 이용함으로써 소비 전력이 많고 프로세스가 복잡하여 높은 성능을 발휘하지 못한다는 문제점을 가진다.따라서 본 발명은 종래 터너리 내용 주소화 메모리가 가지는 문제점들을 해결하기 위한 것으로, 본 발명이 이루고자 하는 목적은 터너리 내용 주소화 메모리의 저장 셀에 사용되는 소자의 수를 줄여 작은 면적을 차지하는 터너리 내용 주소화 메모리를 제공하는 것이다.본 발명이 이루고자 하는 다른 목적은 터너리 내용 주소화 메모리의 크기를 줄여 집적도를 향상시킬 수 있는 터너리 내용 주소화 메모리를 제공하는 것이다.본 발명이 이루고자 하는 또 다른 목적은 터너리 내용 주소화 메모리를 구성하는 트랜지스터의 수를 줄이고, 검색 시에 프리챠지 횟수를 감소시켜 소비 전력을 줄일 수 있는 터너리 내용 주소화 메모리를 제공하는 것이다.본 발명이 이루고자 하는 또 다른 목적은 트랜지스터의 수를 줄이고 비트 라인쌍을 단일화하여 적은 프로세스로 데이터 저장 또는 비교를 가능하게 하여 높은 성능을 발휘할 수 있는 터너리 내용 주소화 메모리를 제공하는 것이다.본 발명이 이루고자 하는 또 다른 목적은 터너리 내용 주소화 메모리의 저장 셀에 데이터를 저장하기 위하여 요구되는 리프레쉬 동작 시 저장 셀에 저장되어 있는 저장 데이터를 비교 검색 시 저장 셀에 저장되어 있는 데이터의 손실을 최소화할 수 있는 터너리 내용 주소화 메모리를 제공하는 것이다. [ 과제의 해결 수단 ] 상기한 본 발명의 목적을 실현하기 위한 일 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리의 저장 셀은 제1 저장부, 제2 저장부 및 비교부를 포함한다. 상기 제1 저장부는 제1 데이터를 저장한다. 상기 제2 저장부는 제2 데이터를 저장한다. 상기 비교부는 상기 제1 저장부 및 상기 제2 저장부의 출력 단자에 연결되며, 입력 매칭 신호를 수신하고, 수신한 상기 입력 매칭 신호를 출력하거나 차단한다. 상기 비교부는 제1 비교 스위칭 소자 및 상기 제1 비교 스위칭 소자와 직렬로 연결되는 비교 인버터를 포함한다.본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 비교 인버터는 제2 비교 스위칭 소자 및 상기 제2 비교 스위칭 소자와 직렬로 연결되는 제3 비교 스위칭 소자를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 비교 스위칭 소자는 P형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제2 비교 스위칭 소자는 P형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제3 비교 스위칭 소자는 N형 트랜지스터일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 비교 스위칭 소자는 상기 제1 저장부 및 상기 제2 저장부의 상기 출력 단자에 연결되는 제어 전극, 전원 전압이 인가되는 입력 전극 및 상기 제2 비교 스위칭 소자의 입력 전극과 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 상기 제2 비교 스위칭 소자는 상기 입력 매칭 신호가 인가되는 제어 전극, 상기 제1 비교 스위칭 소자의 상기 출력 전극에 연결되는 입력 전극 및 상기 제3 비교 스위칭 소자의 입력 전극에 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 상기 제3 비교 스위칭 소자는 상기 입력 매칭 신호가 인가되는 제어 전극, 상기 제2 비교 스위칭 소자의 상기 출력 전극에 연결되는 입력 전극 및 접지에 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 비교 스위칭 소자는 N형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제2 비교 스위칭 소자는 P형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제3 비교 스위칭 소자는 N형 트랜지스터일 수 있다.본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 비교 스위칭 소자는 상기 제1 저장부 및 상기 제2 저장부의 상기 출력 단자에 연결되는 제어 전극, 상기 제3 비교 스위칭 소자의 출력 전극에 연결되는 입력 전극 및 접지에 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 상기 제2 비교 스위칭 소자는 상기 입력 매칭 신호가 인가되는 제어 전극, 전원 전압이 인가되는 입력 전극 및 상기 제3 비교 스위칭 소자의 입력 전극에 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 상기 제3 비교 스위칭 소자는 상기 입력 매칭 신호가 인가되는 제어 전극, 상기 제2 비교 스위칭 소자의 상기 출력 전극에 연결되는 입력 전극 및 상기 제1 비교 스위칭 소자의 입력 전극에 상기 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 상기한 본 발명의 다른 목적을 실현하기 위한 일 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리는 복수의 저장 셀들을 포함한다. 상기 저장 셀은 제1 데이터를 저장하는 제1 저장부, 제2 데이터를 저장하는 제2 저장부 및 상기 제1 저장부 및 상기 제2 저장부의 출력 단자에 연결되며, 입력 매칭 신호를 수신하고, 수신한 상기 입력 매칭 신호를 다음 저장 셀의 비교부로 전달하거나 차단하는 비교부를 포함할 수 있다. 상기 비교부는 제1 비교 스위칭 소자 및 상기 제1 비교 스위칭 소자와 직렬로 연결되는 비교 인버터를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 비교 인버터는 제2 비교 스위칭 소자 및 상기 제2 비교 스위칭 소자와 직렬로 연결되는 제3 비교 스위칭 소자를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 비교 스위칭 소자는 P형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제2 비교 스위칭 소자는 P형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제3 비교 스위칭 소자는 N형 트랜지스터일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 비교 스위칭 소자는 상기 제1 저장부 및 상기 제2 저장부의 상기 출력 단자에 연결되는 제어 전극, 전원 전압이 인가되는 입력 전극 및 상기 제2 비교 스위칭 소자의 입력 전극과 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 상기 제2 비교 스위칭 소자는 상기 입력 매칭 신호가 인가되는 제어 전극, 상기 제1 비교 스위칭 소자의 상기 출력 전극에 연결되는 입력 전극 및 상기 제3 비교 스위칭 소자의 입력 전극에 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 상기 제3 비교 스위칭 소자는 상기 입력 매칭 신호가 인가되는 제어 전극, 상기 제2 비교 스위칭 소자의 상기 출력 전극에 연결되는 입력 전극 및 접지에 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 터너리 내용 주소화 메모리는 제1 저장 셀 및 제2 저장 셀을 포함할 수 있다. 상기 제1 저장 셀의 제2 비교 스위칭 소자의 출력 전극은 상기 제2 저장 셀의 제2 비교 스위칭 소자의 제어 전극 및 제3 비교 스위칭 소자의 제어 전극에 연결될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 비교 스위칭 소자는 N형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제2 비교 스위칭 소자는 P형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제3 비교 스위칭 소자는 N형 트랜지스터일 수 있다.본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 비교 스위칭 소자는 상기 제1 저장부 및 상기 제2 저장부의 상기 출력 단자에 연결되는 제어 전극, 상기 제3 비교 스위칭 소자의 출력 전극에 연결되는 입력 전극 및 접지에 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 상기 제2 비교 스위칭 소자는 상기 입력 매칭 신호가 인가되는 제어 전극, 전원 전압이 인가되는 입력 전극 및 상기 제3 비교 스위칭 소자의 입력 전극에 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 상기 제3 비교 스위칭 소자는 상기 입력 매칭 신호가 인가되는 제어 전극, 상기 제2 비교 스위칭 소자의 상기 출력 전극에 연결되는 입력 전극 및 상기 제1 비교 스위칭 소자의 입력 전극에 상기 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 터너리 내용 주소화 메모리는 제1 저장 셀 및 제2 저장 셀을 포함할 수 있다. 상기 제1 저장 셀의 제2 비교 스위칭 소자의 출력 전극은 상기 제2 저장 셀의 제2 비교 스위칭 소자의 제어 전극 및 제3 비교 스위칭 소자의 제어 전극에 연결될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 저장부는 제1 스위칭 소자 및 제2 스위칭 소자를 포함할 수 있다. 상기 제1 스위칭 소자는 워드 라인에 연결되는 제어 전극, 제1 비트 라인에 연결되는 입력 전극 및 상기 제2 스위칭 소자의 제어 전극에 연결되는 출력 전극을 포함한다. 상기 제2 스위칭 소자는 상기 제1 스위칭 소장의 상기 출력 전극에 연결되는 제어 전극, 제1 비교 라인 및 제2 비교 라인 중 어느 하나에 연결되는 입력 전극 및 상기 제1 저장부의 출력 단자에 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제2 저장부는 제3 스위칭 소자 및 제4 스위칭 소자를 포함할 수 있다. 상기 제3 스위칭 소자는 상기 워드 라인에 연결되는 제어 전극, 제2 비트 라인에 연결되는 입력 전극 및 상기 제4 스위칭 소자의 제어 전극에 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 상기 제4 스위칭 소자는 상기 제3 스위칭 소장의 상기 출력 전극에 연결되는 제어 전극, 상기 제1 비교 라인 및 상기 제2 비교 라인 중 어느 하나에 연결되는 입력 전극 및 상기 제2 저장부의 출력 단자에 연결되는 출력 전극을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제2 스위칭 소자의 상기 출력 전극은 상기 제4 스위칭 소자의 상기 출력 전극에 연결될 수 있다. [ 발명의 효과 ] 본 발명에 따른 터너리 내용 주소화 메모리는 종래 터너리 내용 주소화 메모리와 비교하여 다음과 같은 다양한 효과들을 가진다.첫째, 본 발명에 따른 터너리 내용 주소화 메모리는 종래 터너리 내용 주소화 메모리와 비교하여 구성 트랜지스터의 수가 적어 작은 크기로 메모리를 제작할 수 있어서, 메모리 설계에 있어서 가장 중요한 요인 중 하나인 집적도를 향상시킬 수 있다. 둘째, 본 발명에 따른 터너리 내용 주소화 메모리는 집적도를 향상시킴으로써 소형화되고 경량화된 제품을 설계하는데 도움을 준다.셋째, 본 발명에 따른 터너리 내용 주소화 메모리는 검색 시에 프리챠지 횟수를 감소시켜 소비 전력을 줄일 수 있다. 넷째, 본 발명에 따른 터너리 내용 주소화 메모리는 트랜지스터의 수를 줄이고 단일 데이터를 저장하여 적은 프로세스로 데이터 저장 또는 비교가 가능함으로써, 높은 성능을 발휘할 수 있다. 다섯째, 본 발명에 따른 터너리 내용 주소화 메모리는 메모리에 데이터를 저장하기 위하여 요구되는 리프레쉬 동작시 또는 메모리에 저장되어 있는 저장 데이터를 비교 검색 시 저장부로 인가되는 하이값의 신호 주기를 제어함으로써, 메모리에 저장되어 있는 데이터의 손실을 최소화할 수 있다. [ 도면의 간단한 설명 ] 도 1a 및 도 1b는 종래 터너리 내용 주소화 메모리에 저장되어 있는 데이터를 검색하는 일 예를 설명하기 위한 개념도이다.도 2는 종래 터너리 내용 주소화 메모리를 설명하기 위한 개략적인 회로도이다.도 3a 및 도 3b는 종래 터너리 내용 주소화 메모리에 0, 1, 무정값을 저장하기 위해 제1 비트 라인쌍(BL1, BL1/)과 제2 비트 라인쌍(BL2, BL2/)에 입력되는 데이터와 터너리 메모리의 저장 셀에 저장된 데이터를 비교 검색하기 위하여 비교 라인쌍(CL, CL/)으로 입력되는 데이터를 나타내는 테이블이다.도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(100)를 나타내는 회로도이다. 도 5는 본 발명의 다른 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(200)를 나타내는 회로도이다. 도 6은 도 4 또는 도 5에 따른 터너리 내용 주소화 메모리의 저장 셀(110, 210)울 나타내는 회로도이다.도 7은 도 4 또는 도 5에 따른 터너리 내용 주소화 메모리에 0, 1, 무정값을 저장하기 위해 비트 라인쌍(BLA, BLB)에 입력되는 데이터와 터너리 메모리의 저장 셀에 저장된 데이터를 비교 검색하기 위하여 비교 라인쌍(CLA, CLB)으로 입력되는 데이터를 나타내는 테이블이다.도 8은 도 5의 제2 비교 데이터 입력부(241)를 나타내는 블록도이다.도 9는 도 5의 센싱부의 일 예를 나타내는 회로도이다.도 10은 도 4 또는 도 5의 복수의 저장 셀의 연결 관계를 나타내는 회로도이다.도 11a는 종래의 터너리 내용 주소화 메모리의 복수의 저장 셀의 비교부의 연결 관계를 나타내는 회로도이다.도 11b는 도 4 또는 도 5의 터너리 내용 주소화 메모리의 복수의 저장 셀의 비교부의 연결 관계를 나타내는 회로도이다.도 12는 본 발명의 다른 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(100A)를 나타내는 회로도이다. 도 13은 본 발명의 다른 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(200A)를 나타내는 회로도이다. 도 14는 도 12 또는 도 13에 따른 터너리 내용 주소화 메모리의 저장 셀(110A, 210A)을 나타내는 회로도이다.도 15는 도 12 또는 도 13에 따른 터너리 내용 주소화 메모리에 0, 1을 저장하기 위해 비트 라인쌍(BLA, BLB)에 입력되는 데이터와 터너리 메모리의 저장 셀에 저장된 데이터를 비교 검색하기 위하여 비교 라인쌍(CLA, CLB)으로 입력되는 데이터를 나타내는 테이블이다.도 16은 도 12 또는 도 13의 복수의 저장 셀의 연결 관계를 나타내는 회로도이다.도 17은 도 12 또는 도 13의 터너리 내용 주소화 메모리의 복수의 저장 셀의 비교부의 연결 관계를 나타내는 회로도이다. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 본문에 개시되어 있는 본 발명의 실시예들에 대해서, 특정한 구조적 내지 기능적 설명들은 단지 본 발명의 실시예를 설명하기 위한 목적으로 예시된 것으로, 본 발명의 실시예들은 다양한 형태로 실시될 수 있으며 본문에 설명된 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 아니 된다.본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위로부터 이탈되지 않은 채 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다.어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다. 구성요소들 간의 관계를 설명하는 다른 표현들, 즉 "~사이에"와 "바로 ~사이에" 또는 "~에 이웃하는"과 "~에 직접 이웃하는" 등도 마찬가지로 해석되어야 한다.본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 설시된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미이다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미인 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.한편, 어떤 실시예가 달리 구현 가능한 경우에 특정 블록 내에 명기된 기능 또는 동작이 순서도에 명기된 순서와 다르게 일어날 수도 있다. 예를 들어, 연속하는 두 블록이 실제로는 실질적으로 동시에 수행될 수도 있고, 관련된 기능 또는 동작에 따라서는 상기 블록들이 거꾸로 수행될 수도 있다.이하, 첨부한 도면들을 참조하여, 본 발명의 바람직한 실시예를 보다 상세하게 설명하고자 한다. 도면상의 동일한 구성요소에 대해서는 동일한 참조부호를 사용하고 동일한 구성요소에 대해서 중복된 설명은 생략한다.도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(100)를 나타내는 회로도이다. 도 5는 본 발명의 다른 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(200)를 나타내는 회로도이다. 먼저, 도 4를 참고로 본 발명의 일 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(100)에 대해 보다 구체적으로 살펴보면, 본 발명의 일 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리는 데이터를 저장하거나 저장한 데이터를 비교 데이터와 비교하여 비교값을 출력하는 저장 셀(110), 저장 셀(110)에 데이터를 저장 동작 시 또는 리프레쉬 동작 시 비트 라인(BLA, BLB)과 비교 라인(CLA, CLB)을 프리챠지(precharge)시키는 프리챠지부(120) 및 저장 셀(110)에 저장되어 있는 데이터를 생성하고 센싱한 데이터를 증폭하여 저장 셀(110)에 저장되어 있는 데이터를 리프레쉬하는 센싱부(130)를 구비하고 있다.저장 셀(110)에 저장하고자 하는 데이터는 한 쌍의 비트 라인(BLA, BLB)을 통해 입력되며 저장 셀(110)에 저장되어 있는 데이터를 검색하기 위한 비교 데이터는 한 쌍의 비교 라인(CLA, CLB)을 통해 입력된다.본 발명의 일 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(100)에서 리프레쉬 동작 시 또는 데이터 검색 시 제1 비교 라인(CLA)과 제2 비교 라인(CLB)을 통해 각각 저장 셀(110)의 스위칭 소자(M2, M4)로 인가되는 리프레쉬 신호 또는 비교 데이터 신호가 오랜 시간 동안 제1 비교 라인(CLA)과 제2 비교 라인(CLB)을 통해 저장 셀(110)의 스위칭 소자(M2, M4)로 인가되는 경우 저장 셀(110)의 저장부(M2, M4)에 저장된 데이터가 빨리 손실되는 경우가 발생하게 된다.도 5에 도시되어 있는 본 발명의 다른 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(200)는 도 4를 참고로 설명한 본 발명의 일 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리가 가지는 문제점을 극복하기 위한 것으로, 도 5를 참고로 본 발명의 다른 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(200)에 대해 보다 구체적으로 살펴본다. 본 발명의 다른 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리는 데이터를 저장하거나 저장한 데이터를 비교 데이터와 비교하여 비교값을 출력하는 저장 셀(210), 저장 셀(210)에 데이터를 저장 동작시 또는 리프레쉬 동작시 비트 라인(BLA, BLB)과 비교 라인(CLA, CLB)을 프리챠지(precharge)시키는 프리챠지부(220) 및 저장 셀(210)에 저장되어 있는 데이터를 센싱하고 센싱한 데이터를 증폭하여 저장 셀(210)에 저장되어 있는 데이터를 리프레쉬하는 센싱부(230)를 구비하고 있다. 저장 셀(210)과 프리챠지부(220)를 연결하는 제1 비교 라인(CLA)과 제2 비교 라인(CLB)에는 각각 저장 셀(210)로 입력되는 리프레쉬 신호를 차단 제어하는 스위칭 소자(M15, M16)가 접속되어 있다. 제1 비교 라인(CLA)에는 제1 비교 데이터 또는 제1 유지 신호를 입력하기 위한 제1 비교 데이터 입력부(243)가 접속되어 있으며, 제2 비교 라인(CLB)에는 제2 비교 데이터 또는 제2 유지 신호를 입력하기 위한 제2 비교 데이터 입력부(241)가 접속되어 있다. 제1 비교 데이터 입력부(243)는 저장 셀(210)에 데이터를 저장 동작시 또는 리프레쉬 동작시 스위칭 소자(M16)와 함께 저장 셀(210)의 스위칭 소자(M4) 입력 전극으로 입력되는 신호를 로우값으로 유지시켜 주거나, 저장 셀(210)에 저장되어 있는 데이터를 검색 시 제1 비교 라인(CLA)을 통해 저장 셀(210)로 입력되는 제1 비교 데이터의 하이값 주기를 최소로 제어하여 저장 셀(210)에 저장되어 있는 데이터의 손실을 줄인다. 상기 제1 비교 데이터 입력부(243)는 제1 비교 데이터 입력 스위칭 소자(M18)를 포함한다. 상기 제1 비교 데이터 입력 스위칭 소자(M18)는 KEEP LOW 신호가 인가되는 제어 전극, 제1 외부 신호(CD2)가 인가되는 입력 전극 및 상기 리프레쉬 신호를 차단 제어하는 스위칭 소자(M16)의 출력 전극에 연결되는 출력 전극을 포함한다.한편, 제2 비교 데이터 입력부(241)는 저장 셀(210)에 데이터를 저장 동작시 또는 리프레쉬 동작시 스위칭 소자(M15)와 함께 저장 셀(210)의 스위칭 소자(M2) 입력 전극으로 입력되는 신호를 로우값으로 유지시켜 주거나, 저장 셀(210)에 저장되어 있는 데이터를 검색 시 제2 비교 라인(CLB)을 통해 저장 셀(210)로 입력되는 제2 비교 데이터의 하이값 주기를 최소로 제어하여 저장 셀(210)에 저장되어 있는 데이터의 손실을 줄인다. 상기 제2 비교 데이터 입력부(241)는 제2 비교 데이터 입력 스위칭 소자(M17)를 포함한다. 상기 제2 비교 데이터 입력 스위칭 소자(M17)는 KEEP LOW 신호가 인가되는 제어 전극, 제2 외부 신호(CD1)가 인가되는 입력 전극 및 상기 리프레쉬 신호를 차단 제어하는 스위칭 소자(M15)의 출력 전극에 연결되는 출력 전극을 포함한다.도 6은 도 4 또는 도 5에 따른 터너리 내용 주소화 메모리의 저장 셀(110, 210)을 나타내는 회로도이다. 도 6을 참고로 보다 구체적으로 살펴보면, 본 발명에 따른 터너리 내용 주소화의 저장 셀은 0, 1, 무정값(x)의 데이터를 저장하기 위한 저장부(310), 저장할 데이터를 저장부(310)로 제공하기 위한 한 쌍의 비트 라인(BLA, BLB), 저장부(310)에 저장되어 있는 데이터를 검색하기 위한 비교 데이터를 제공하는 한 쌍의 비교 라인(CLA, CLB), 상기 비교 라인(CLA, CLB)으로 제공된 비교 데이터와 저장부(310)에 저장되어 있는 저장 데이터를 비교하여 터너리 내용 주소화 메모리에 저장된 데이터를 판단하는 비교부(320)를 구비하고 있다. 저장부(310)는 제1 저장부(311)와 제2 저장부(313)로 구성되어 있는데, 제1 저장부(311)에 저장할 데이터는 제1 비트 라인(BLA)을 통해 제1 저장부(311)로 제공되며, 제2 저장부(313)에 저장할 데이터는 제2 비트 라인(BLB)을 통해 제2 저장부(313)로 제공된다. 제1 저장부(311) 또는 제2 저장부(313)의 활성화는 워드 라인(WL)을 통해 입력되는 활성화 신호에 의해 제어된다.제1 저장부(311)는 제1 스위칭 소자(M1)와 제2 스위칭 소자(M2)를 구비하고 있으며 제2 저장부(313)는 제3 스위칭 소자(M3)와 제4 스위칭 소자(M4)를 구비하고 있다.상기 제1 스위칭 소자(M1)는 상기 워드 라인(WL)에 연결되는 제어 전극, 상기 제1 비트 라인(BLA)에 연결되는 입력 전극 및 상기 제2 스위칭 소자(M2)의 제어 전극에 연결되는 출력 전극을 포함한다.상기 제2 스위칭 소자(M2)는 상기 제1 스위칭 소자(M1)의 상기 출력 전극에 연결되는 제어 전극, 제2 비교 라인(CLB)에 연결되는 입력 전극 및 상기 제1 저장부(311)의 출력 단자에 연결되는 출력 전극을 포함한다.한편, 제2 저장부(313)에 구비되어 있는 상기 제3 스위칭 소자(M3)는 상기 워드 라인(WL)에 연결되는 제어 전극, 상기 제2 비트 라인(BLB)에 연결되는 입력 전극 및 상기 제4 스위칭 소자(M4)의 제어 전극에 연결되는 출력 전극을 포함한다.상기 제4 스위칭 소자(M4)는 상기 제3 스위칭 소자(M3)의 출력 전극에 연결되는 제어 전극, 제1 비교 라인(CLA)에 연결되는 입력 전극 및 제2 저장부(313)의 출력 단자에 연결되는 출력 전극을 포함한다.상기 제2 스위칭 소자(M2)의 출력 전극은 상기 제4 스위칭 소자(M4)의 출력 전극에 연결될 수 있다. 상기 비교부(320)는 상기 제1 저장부(311) 및 상기 제2 저장부(313)의 출력 단자에 연결된다. 상기 비교부(320)는 비교 신호에 응답하여 입력 매칭 신호(IML)를 다음 저장 셀의 비교부(320)로 전달하거나 차단한다.상기 비교부(320)는 직렬로 연결되는 비교 스위치(SW) 및 비교 인버터(INV)를 포함한다. 상기 비교 스위치(SW)는 제1 비교 스위칭 소자(M5)를 포함할 수 있다. 상기 비교 인버터(INV)는 직렬로 연결되는 제2 비교 스위칭 소자(M6A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M6B)를 포함할 수 있다. 본 실시예에서, 상기 제1 비교 스위칭 소자(M5)는 P형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제2 비교 스위칭 소자(M6A)는 P형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제3 비교 스위칭 소자(M6B)는 N형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제1 비교 스위칭 소자(M5)는 상기 제1 저장부(311) 및 상기 제2 저장부(313)의 상기 출력 단자에 연결되는 제어 전극, 전원 전압(VDD)이 인가되는 입력 전극 및 상기 제2 비교 스위칭 소자(M6A)의 입력 전극에 연결되는 출력 전극을 포함한다.상기 제2 비교 스위칭 소자(M6A)는 입력 매칭 신호(IML)가 인가되는 제어 전극, 상기 제1 비교 스위칭 소자(M5)의 출력 전극에 연결되는 입력 전극 및 상기 제3 비교 스위칭 소자(M6B)의 입력 전극에 연결되는 출력 전극을 포함한다.상기 제3 비교 스위칭 소자(M6B)는 입력 매칭 신호(IML)가 인가되는 제어 전극, 상기 제2 비교 스위칭 소자(M6A)의 출력 전극에 연결되는 입력 전극 및 상기 접지에 연결되는 출력 전극을 포함한다.상기 제2 비교 스위칭 소자(M6A)의 출력 전극에는 매칭 라인(ML)이 연결된다. 상기 매칭 라인(ML)은 현재 저장 셀의 상기 제2 비교 스위칭 소자(M6A)의 출력 전극을 다음 저장 셀의 상기 제2 비교 스위칭 소자(M6A) 및 상기 제3 비교 스위칭 소자(M6B)의 제어 전극에 연결한다.예를 들어, 제1 스위칭 소자(M1) 내지 제4 스위칭 소자(M4)는 NMOS 트랜지스터일 수 있다. 예를 들어, 제1 비교 스위칭 소자(M5)는 PMOS 트랜지스터일 수 있다. 예를 들어, 제2 비교 스위칭 소자(M6A)는 PMOS 트랜지스터일 수 있다. 예를 들어, 제3 비교 스위칭 소자(M6B)는 NMOS 트랜지스터일 수 있다.도 7은 도 4 또는 도 5에 따른 터너리 내용 주소화 메모리에 0, 1, 무정값을 저장하기 위해 비트 라인쌍(BLA, BLB)에 입력되는 데이터와 터너리 메모리의 저장 셀에 저장된 데이터를 비교 검색하기 위하여 비교 라인쌍(CLA, CLB)으로 입력되는 데이터를 나타내는 테이블이다.도 7에 도시되어 있는 것과 같이, 0을 터너리 내용 주소화 메모리에 저장하기 위하여 제1 비트 라인(BLA)에 0을 입력하고 제2 비트 라인(BLB)에 1을 입력한다. 1을 터너리 내용 주소화 저장 셀에 저장하기 위하여 제1 비트 라인(BLA)에 1을 입력하고 제2 비트 라인(BLB)에 0을 입력한다. 무정값(x)을 터너리 내용 주소화 저장 셀에 저장하기 위하여 제1 비트 라인(BLA)에 0을 입력하고 제2 비트 라인(BLB)에 0을 입력한다. 도 7에 도시되어 있는 것과 같이, 터너리 내용 주소화 저장 셀에 저장된 데이터가 0인지 판단하기 위하여 제1 비교 라인(CLA)에 0을 입력하고 제2 비교 라인(CLB)에 1을 입력하며, 터너리 내용 주소화 저장 셀에 저장된 데이터가 1인지 판단하기 위하여 제1 비교 라인(CLA)에 1을 입력하고 제2 비교 라인(CLB)에 0을 입력하며, 터너리 내용 주소화 저장 셀에 저장된 데이터를 don't care하기 위해서는 제1 비교 라인(CLA)에 0을 입력하고 제2 비교 라인(CLB)에 0을 입력한다.본 실시예에서, 상기 비교 라인(CLA, CLB)에 입력한 로직이 상기 저장 셀에 저장된 데이터와 일치하는 경우, 상기 저장부의 출력 단자의 출력 로직은 0(match)일 수 있다. 상기 비교 라인(CLA, CLB)에 입력한 로직이 상기 저장 셀에 저장된 데이터와 불일치하는 경우, 상기 저장부의 출력 단자의 출력 로직은 1(no match)일 수 있다.상기 저장부의 출력 단자의 출력 로직이 0(match)인 경우, 상기 비교부(320)의 제1 비교 스위칭 소자(M5)는 턴 온 되어, 상기 인버터(INV)에 입력되는 입력 매칭 신호(IML)가 상기 인버터(INV)에 의해 반전되어 다음 셀로 전달된다.상기 저장부의 출력 단자의 출력 로직이 1(no match)인 경우, 상기 비교부(320)의 제1 비교 스위칭 소자(M5)는 턴 오프 되어, 상기 인버터(INV)에 입력되는 입력 매칭 신호(IML)가 다음 셀로 전달되지 않는다.도 8은 도 5의 제2 비교 데이터 입력부(241)를 나타내는 블록도이다.도 8을 참고로 살펴보면, 제2 비교 데이터 입력부(241)는 활성화 여부에 따라 스위칭 소자(M2)의 입력 전극으로 입력되는 제2 유지 신호 또는 제2 비교 데이터 신호를 차단 제어하는 스위칭 소자(M17)와, 제2 유지 신호 또는 제2 비교 데이터 신호의 로우값 또는 하이값의 주기를 제어하여 제2 유지 신호 또는 제2 비교 데이터를 생성하는 주기 제어부(410)를 포함한다. 주기 제어부(410)는 스위칭 소자(M17)를 활성화/비활성화시키기 위한 차단 제어 신호를 생성하는 차단 제어부(411), 입력되는 하이값과 로우값 중 하나의 신호를 출력하는 멀티 플렉서(413) 및 멀티 플렉서(413)를 통해 출력되는 하이값 또는 로우값의 신호의 주기를 결정하는 주기 결정부(415)를 구비하고 있다. 스위칭 소자(M17)의 제어 전극으로 제2 비교 데이터 신호 또는 제2 유지 신호를 차단 제어하기 위한 차단제어신호가 입력되며, 스위칭 소자(M17)의 입력 전극으로 제2 비교 데이터 신호 또는 제2 유지 신호가 입력된다. 저장 셀(110, 210)의 리프레쉬 동작시, 주기 결정부(415)는 멀티 플렉서(413)를 통해 입력되는 하이값 또는 로우값의 신호 중 로우값을 선택하여 로우값을 가지는 제2 유지 신호를 생성한다. 차단 제어부(411)는 스위칭 소자(M17)를 활성화시켜 로우값의 제2 유지 신호가 스위칭 소자(M2)의 입력 전극으로 입력 되도록 제어한다.한편 저장 셀(110, 210)에 저장된 데이터의 검색 동작시 제2 비교 라인(CLB)룰 통해 스위칭 소자(M2)로 입력되는 제2 비교 데이터가 하이값을 가지는 경우, 주기 결정부(415)는 멀티 플렉서(413)를 통해 입력되는 하이값 또는 로우값의 신호 중 하이값 신호를 선택하며 동시에 하이값 주기가 최소로 되도록 리턴 투 제로 펄스(return to zero pulse) 형태로 제2 비교 데이터 신호를 생성한다. 차단 제어부(411)는 스위칭 소자(M17)를 활성화시켜 생성한 제1 비교 데이터 신호가 스위칭 소자(M2)의 입력 전극으로 입력되도록 제어한다.도 5, 도 6 및 도 8을 참고로 본 발명에 따른 터너리 내용 주소화 메모리의 리프레쉬 동작, 데이터 저장 동작 및 저장된 데이터의 검색 동작을 보다 구체적으로 살펴본다.003c#리프레쉬 동작003e#터너리 내용 주소화 메모리(200)의 저장 셀(210)을 리프레쉬하기 위하여 스위칭 소자(M15, M16)를 활성화시키고 스위칭 소자(M13, M14, M17, M18)를 비활성화시킨 상태에서 프리챠지부(220)를 동작시켜 즉, EQ1라인을 통해 스위칭 소자(M8, M9)를 순간적으로 활성화시키고, EQ2라인을 통해 스위칭 소자(M11, M12)를 순간적으로 활성화시켜 각각 제2 저장부(313)에 저장된 데이터를 리프레쉬하는 비트 라인 및 비교 라인을 VDD/2로 프리챠지시키거나 제1 저장부(311)에 저장된 데이터를 리프레쉬하는 비트 라인 및 비교 라인을 VDD/2로 프리챠지시킨다. 워드 라인(WL)을 통해 스위칭 소자(M1, M3)를 활성화시킴으로써, 제1 저장부(311)의 스위칭 소자(M2)에 저장되어 있는 데이터는 비트 라인 및 비교 라인을 통해 제1 센싱부(231)에 입력되어 제1 저장부(311)의 스위칭 소자(M2)에 저장되어 있는 데이터를 센싱한다. 한편 제2 저장부(313)의 스위칭 소자(M4)에 저장되어 있는 데이터는 비트 라인 및 비교 라인을 통해 제2 센싱부(233)에 입력되어 제2 저장부(313)의 스위칭 소자(M4)에 저장되어 있는 데이터를 센싱한다.제1 센싱부(231)와 제2 센싱부(233)에서 제1 저장부(311)와 제2 저장부(313)에 저장되어 있는 데이터가 센싱되어 증폭되는 순간, 스위칭 소자(M15, M16)를 비활성화시켜 제1 센싱부(231)와 제2 센싱부(233)의 리프레쉬 신호가 각각 스위칭 소자(M4)와 스위칭 소자(M2)의 입력 전극으로 입력되는 것을 차단하며 제2 비교 데이터 입력부(241)와 제1 비교 데이터 입력부(243)에서 로우값의 유지 신호를 생성하여 비교 라인(CLA, CLB)을 통해 스위칭 소자(M2, M4)의 입력 전극으로 유지 신호를 입력함으로써, 저장부(311, 313)에 복원하고자 하는 데이터의 손실을 최소화시킨다.무정값(x)이 터너리 내용 주소화 메모리에 저장되는 경우, 제1 저장부(311)와 제2 저장부(313)에는 각각 0, 0의 값이 저장되며 제2 스위칭 소자(M2)와 제4 스위칭 소자(M4)는 모두 비활성화되어 제1 비교 스위칭 소자(M5)의 제어 전극이 연결된 노드는 플로팅(floating) 상태로 된다. 따라서 제2 스위칭 소자(M2)와 제4 스위칭 소자(M4)의 출력 전극을 0으로 초기화 시켜주어야 한다. 제2 스위칭 소자(M2)와 제4 스위칭 소자(M4)의 출력 전극을 0으로 초기화시키기 위해, 제1 센싱부(231)와 제2 센싱부(233)에서 센싱한 데이터를 각각 제1 센싱부(231)와 제2 센싱부(233)에 임시 저장한다. 그리고 스위칭 소자(M1, M3)를 활성화시킨 상태에서 스위칭 소자(M13, M14)를 활성화시켜 하이값의 신호를 비트 라인(BLA, BLB)으로 입력하며, 제2 비교 데이터 입력부(241)와 제1 비교 데이터 입력부(243)에서 로우값의 비교 라인(CLA, CLB)으로 입력한다.제2 스위칭 소자(M2)와 제4 스위칭 소자(M4)의 출력 전극을 0으로 초기화한 후, 제1 센싱부(231)와 제2 센싱부(233)에 임시 저장되어 있는 데이터를 비트 라인(BLA, BLB)을 통해 제1 저장부(311)의 스위칭 소자(M2)와 제2 저장부(313)의 스위칭 소자(M4)에 리프레쉬시킨다.도 9는 도 5의 센싱부의 일 예를 나타내는 회로도이다. 도 9에 도시되어 있는 것과 같이 제1 센싱부(231)와 제2 센싱부(233)에서 센싱한 데이터를 각각 제1 센싱부(231)와 제2 센싱부(233)에 임시 저장하기 위하여 스위칭 소자(M19)의 제어 전극으로 인가되는 초기화 신호(INI)를 로우값으로 입력하며, 제1 센싱부(231)와 제2 센싱부(233)에 임시 저장되어 있는 데이터를 제1 저장부와 제2 저장부에 리프레쉬시키기 위하여 스위칭 소자(M19)의 제어 전극으로 인가되는 초기화 신호(INI)를 하이값으로 입력한다.003c#저장 동작003e#터너리 내용 주소화 메모리(200)의 저장 셀(210)에 데이터를 저장(write)하기 위하여, 스위칭 소자(M15, M16)를 활성화시키고 스위칭 소자(M13, M14, M17, M18)를 비활성화시킨 상태에서 프리챠지부(220)를 동작시켜 비트 라인과 비교 라인을 VDD/2로 프리챠지시킨다. 워드 라인(WL)을 통해 스위칭 소자(M1, M3)를 활성화시킴으로써, 제1 저장부(311)의 스위칭 소자(M2)에 저장되어 있는 데이터는 비트 라인 및 비교 라인을 통해 제1 센싱부(231)에 입력되어 제1 저장부(311)의 스위칭 소자(M2)에 저장되어 있는 데이터를 센싱한다. 제2 저장부(313)의 스위칭 소자(M4)에 저장되어 있는 데이터는 비트 라인 및 비교 라인을 통해 제2 센싱부(233)에 입력되어 제2 저장부(313)의 스위칭 소자(M4)에 저장되어 있는 데이터를 센싱한다.제1 센싱부(231)와 제2 센싱부(233)에서 제1 저장부(311)와 제2 저장부(313)에 저장되어 있는 데이터가 센싱되어 증폭되는 순간, 스위칭 소자(M15, M16)를 비활성화시켜 제1 센싱부(231)와 제2 센싱부(233)의 리프레쉬 신호가 각각 스위칭 소자(M4)와 스위칭 소자(M2)의 입력 전극으로 입력되는 것을 차단하며, 제2 비교 데이터 입력부(241)와 제1 비교 데이터 입력부(243)에서 로우값의 유지 신호를 생성하여 비교 라인(CLA, CLB)을 통해 스위칭 소자(M2, M4)의 입력 전극으로 유지 신호를 입력함으로써, 저장부(311, 313)에 복원하고자 하는 데이터의 손실을 최소화한다.제1 센싱부(231)와 제2 센싱부(233)에서 센싱한 데이터를 각각 제1 센싱부(231)와 제2 센싱부(233)에 임시 저장하고, 스위칭 소자(M13, M14)를 활성화시켜 하이값의 신호를 비트 라인(BLA, BLB)으로 입력하며, 제1 비교 데이터 입력부(243)와 제2 비교 데이터 입력부(241)에서 로우값의 신호를 비교 라인(CLA, CLB)으로 입력하여 제2 스위칭 소자(M2)와 제4 스위칭 소자(M4)의 출력 전극을 0으로 초기화한다.제2 스위칭 소자(M2)와 제4 스위칭 소자(M4)의 출력 전극을 0으로 초기화한 후, 제1 센싱부(231)와 제2 센싱부(233)에 임시 저장되어 있는 데이터를 비트 라인(BLA, BLB)을 통해 제1 저장부(311)의 스위칭 소자(M2)와 제2 저장부(313)의 스위칭 소자(M4)에 리프레쉬시킨다. 스위칭 소자(M13, M14)를 활성화시켜 저장부에 저장시키고자 하는 저장 데이터를 비트 라인(BLA, BLB)을 통해 저장부의 스위칭 소자(M2, M4)에 입력하여 리프레쉬 신호에 의해 저장부의 스위칭 소자(M1, M3)에 저장된 데이터를 유지하거나 리프레쉬 신호에 의해 저장부의 스위칭 소자(M2, M4)에 저장된 데이터를 입력된 저장 데이터로 변경한다.003c#검색 동작003e#터너리 내용 주소화 메모리(200)의 저장 셀(210)에 저장된 데이터를 검색하기 위하여, 첫 번째 셀의 인버터(INV)에 입력 매칭 신호(IML)를 인가하며, 제1 비교 라인(CLA)과 제2 비교 라인(CLB)을 통해 제1 저장부(311)의 스위칭 소자(M2)와 제2 저장부(313)의 스위칭 소자(M4)로 비교 데이터를 입력한다. 이때 제1 비교 데이터 입력부(243)를 통해 스위칭 소자(M4)의 입력 전극으로 입력되는 제1 비교 데이터가 하이값을 가지는 경우, 주기 제어부(410)는 리턴 투 제로 펄스 타입으로 제1 비교 데이터를 생성하여 제1 비교 라인(CLA)을 통해 스위칭 소자(M4)에 인가되는 제1 비교 데이터가 하이값 주기를 갖도록 제어한다. 제2 비교 데이터 입력부(241)를 통해 스위칭 소자(M2)의 입력 전극으로 입력되는 제2 비교 데이터가 하이값을 가지는 경우, 주기 제어부(410)는 리턴 투 제로 펄스 타입으로 제2 비교 데이터를 생성하여 제2 비교 라인(CLB)을 통해 스위칭 소자(M2)에 인가되는 제2 비교 데이터가 하이값 주기를 갖도록 제어한다.저장부(M2, M4)에 저장된 저장 데이터와 비교 데이터에 따라 상기 입력 매칭 신호(IML)를 다음 저장 셀의 회로부로 전달하거나 차단하기 위한 비교 결과값을 출력하며, 비교 결과값에 기초하여 저장 셀(210)에 저장된 데이터를 검색한다. 상기 비교 결과값이 match인 경우, 상기 비교부(320)의 인버터(M6A, M6B)는 상기 입력 매칭 신호(IML)를 반전시켜 다음 저장 셀로 전달한다. 상기 비교 결과값이 no match인 경우, 상기 비교부(320)의 인버터(M6A, M6B)는 상기 입력 매칭 신호(IML)를 다음 저장 셀로 전달하지 않는다. 도 10은 도 4 또는 도 5의 복수의 저장 셀의 연결 관계를 나타내는 회로도이다.도 10을 참조하면, 상기 터너리 내용 주소화 메모리는 복수의 저장 셀(CELL0, CELL1, ..., CELLN-1, CELLN)을 포함한다. 상기 저장 셀은 제1 데이터를 저장하는 제1 저장부(311), 제2 데이터를 저장하는 제2 저장부(313) 및 상기 제1 저장부(311) 및 상기 제2 저장부(313)의 출력 단자에 연결되며, 비교 신호에 응답하여 입력 매칭 신호(IML)를 다음 저장 셀의 비교부(320)로 전달하거나 차단하는 비교부(320)를 포함한다.상기 복수의 저장 셀들(CELL0, CELL1, ..., CELLN-1, CELLN)은 서로 연결된다. 예를 들어, 상기 복수의 저장 셀들(CELL0, CELL1, ..., CELLN-1, CELLN)의 비교부(320)는 서로 연결된다. 제1 저장 셀(CELL0)의 비교부(320)의 제2 비교 스위칭 소자(M6A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M6B)의 제어 전극에는 입력 매칭 신호(IML)가 인가된다. 상기 제1 저장 셀(CELL0)의 검색 결과가 match인 경우, 상기 제1 저장 셀(CELL0)의 비교부(320)는 상기 입력 매칭 신호(IML)를 제2 저장 셀(CELL1)의 비교부(320)의 제2 비교 스위칭 소자(M6A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M6B)의 제어 전극에 전달한다. 이때, 상기 입력 매칭 신호(IML)는 인버팅 동작을 하는 제2 비교 스위칭 소자(M6A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M6B)에 의해 반전되어 전달될 수 있다. 상기 제1 저장 셀(CELL0)의 비교부(320)의 제2 비교 스위칭 소자(M6A)의 출력 전극 및 상기 제2 저장 셀(CELL1)의 비교부(320)의 제2 비교 스위칭 소자(M6A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M6B)의 제어 전극은 매칭 라인(ML)에 의해 서로 연결될 수 있다. 도 11a는 종래의 터너리 내용 주소화 메모리의 복수의 저장 셀의 비교부의 연결 관계를 나타내기 위한 회로도이다. 도 11b는 도 4 또는 도 5의 터너리 내용 주소화 메모리의 복수의 저장 셀의 비교부의 연결 관계를 나타내는 회로도이다.도 11a는 프리챠지 방식을 취하는 종래의 비교부의 연결 관계를 나타낸다. 종래의 저장 셀들의 비교부들은 병렬로 연결될 수 있다. 반면, 도 11b는 프리챠지 방식이 아닌 본 발명에 따른 비교부의 연결 관계를 나타낸다. 도 11a에서 보듯이, 종래의 터너리 내용 주소화 메모리에서는 검색을 하기 전에 프리챠지 신호(PREML)가 인가되면 프리챠지 스위칭 소자(MP)가 턴 온되어, 상기 비교 스위칭 소자(MC)의 입력 전극에는 전원 전압(VDDML)이 프리챠지 된다. 예를 들어, 종래의 터너리 내용 주소화 메모리에서 모든 저장 셀에서 match(0)로 판정된 경우, 상기 모든 저장 셀의 비교 스위칭 소자들(MC)은 모두 턴 오프되고, 상기 프리챠지된 전원 전압(VDDML)은 상기 마지막 저장 셀의 비교부를 통해 출력된다. 따라서, 상기 출력 결과(OML)는 상기 전원 전압(VDDML)의 레벨인 1이 된다.종래의 터너리 내용 주소화 메모리에서는 검색을 하기 전에 프리챠지 신호(PREML)가 인가되면 프리챠지 스위칭 소자(MP)가 턴 온되어, 상기 비교 스위칭 소자(MC)의 입력 전극에는 전원 전압(VDDML)이 프리챠지 된다. 예를 들어, 종래의 터너리 내용 주소화 메모리에서 특정 저장 셀에서 no match(1)로 판정된 경우, 상기 no match인 저장 셀의 비교 스위칭 소자(MC)는 턴 온되고, 상기 프리챠지된 전원 전압(VDDML)은 no match인 저장 셀의 비교부를 통해 디스챠지된다. 따라서, 상기 출력 결과(OML)는 접지 레벨인 0이 된다.종래의 방식에서는 매 검색마다 상기 매칭 라인(ML)을 프리챠지하여야 한다. 그러나 실제로는 match가 성공하는 경우보다는 실패하는 경우가 훨씬 많으므로 매 검색마다 충전 및 방전을 반복하게 되어 검색 시에 전력 소비가 증가하는 문제가 있다. 본 발명의 터너리 내용 주소화 메모리에서는, 별도의 프리챠지를 수행하지 않는다. 첫 번째 저장 셀의 비교부의 제2 비교 스위칭 소자(M6A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M6B)의 제어 전극에 상기 입력 매칭 신호(IML)가 인가된다. 예를 들어, 본 실시예의 터너리 내용 주소화 메모리에서 모든 저장 셀에서 match(0)로 판정된 경우, 상기 제1 비교 스위칭 소자(M5)는 턴 온되어, 상기 제2 비교 스위칭 소자(M6A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M6B)의 제어 전극에 인가되는 입력 매칭 신호(IML)가 상기 제2 비교 스위칭 소자(M6A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M6B)에 의해 반전되어 다음 셀로 전달된다. 따라서, 상기 저장 셀의 개수가 짝수인 경우, 상기 출력 결과(OML)는 상기 입력 매칭 신호(IML)와 동일한 파형을 갖는다. 반면, 상기 저장 셀의 개수가 홀수인 경우, 상기 출력 결과(OML)는 상기 입력 매칭 신호(IML)와 반전된 파형을 갖는다. 예를 들어, 상기 입력 매칭 신호(IML)로 로우-하이-로우값을 갖는 구형파 펄스가 입력되고, 상기 모든 저장 셀에서 match(0)로 판정되며, 상기 저장 셀의 개수가 짝수인 경우, 상기 출력 결과(OML)는 로우-하이-로우값을 갖는 구형파 펄스일 수 있다. 예를 들어, 상기 입력 매칭 신호(IML)로 로우-하이-로우값을 갖는 구형파 펄스가 입력되고, 상기 모든 저장 셀에서 match(0)로 판정되며, 상기 저장 셀의 개수가 홀수인 경우, 상기 출력 결과(OML)는 하이-로우-하이값을 갖는 구형파 펄스일 수 있다.본 발명의 터너리 내용 주소화 메모리에서는, 별도의 프리챠지를 수행하지 않는다. 첫 번째 저장 셀의 비교부의 제2 비교 스위칭 소자(M6A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M6B)의 제어 전극에 상기 입력 매칭 신호(IML)가 인가된다. 예를 들어, 본 실시예의 터너리 내용 주소화 메모리에서 특정 저장 셀에서 no match(1)로 판정된 경우, 상기 no match인 특정 저장 셀의 제1 비교 스위칭 소자(M5)는 턴 오프되어, 상기 제2 비교 스위칭 소자(M6A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M6B)의 제어 전극에 인가되는 입력 매칭 신호(IML)가 다음 셀로 전달되지 않는다. 따라서, 상기 마지막 저장 셀의 비교부에는 입력 매칭 신호(IML)가 출력되지 않는다. 예를 들어, 특정 저장 셀이 no match인 경우, 상기 출력 결과(OML)는 접지 전압 레벨일 수 있다.본 발명의 터너리 내용 주소화 메모리는 매 검색시마다 프리챠지를 수해할 필요가 없으므로, 소비 전력을 감소시킬 수 있다. 종래의 방식은 매칭 라인(ML)을 상기 전원 전압(VDDML)으로 선충전하고, match의 경우 상기 매칭 라인(ML)을 상기 전원 전압(VDDML)으로 유지하고, 하나의 저장 셀에서라도 no match가 있는 경우 상기 매칭 라인(ML)을 방전한다. 반면, 본 발명의 방식은 검색 시에 상기 입력 매칭 신호(IML)를 인가하며, match의 경우, 상기 입력 매칭 신호(IML) 또는 그 반전 신호를 출력하고, 하나의 저장 셀에서라도 no match가 있는 경우, 충전되지 않은 출력 매칭 라인(OML)을 접지 레벨로 유지하게 된다. 따라서, 종래의 방식에 비해 충전의 횟수가 크게 줄어들어 소비 전력을 크게 절감할 수 있다. 본 실시예에 따르면, 상기 터너리 내용 주소화 메모리는 서로 연결되는 복수의 저장 셀들을 포함하고, 상기 저장 셀의 비교부는 비교 신호에 응답하여 입력 매칭 신호를 다음 저장 셀의 비교부로 전달하거나 차단하므로, 종래의 방식에 비해 매칭 라인의 충전 횟수가 크게 줄어들어 소비 전력을 크게 절감할 수 있다. 도 12는 본 발명의 다른 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(100A)를 나타내는 회로도이다. 도 13은 본 발명의 다른 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(200A)를 나타내는 회로도이다. 본 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(100A, 200A)는 저장 셀의 회로 구성, 상기 비교 라인(CLA, CLB)의 연결 관계, 비교 데이터가 저장 데이터와 매치되었을 때의 논리값 및 무정값(x)을 저장할 수 있는 지 여부 등을 제외하면, 도 1 내지 도 11b를 참조하여 설명한 터너리 내용 주소화 메모리(100, 200)와 실질적으로 동일하다. 따라서, 동일하거나 대응되는 구성 요소에 대해서는 동일한 도면 부호를 사용하고, 반복되는 설명은 생략한다.도 12를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(100A)는 데이터를 저장하거나 저장한 데이터를 비교 데이터와 비교하여 비교값을 출력하는 저장 셀(110A), 저장 셀(110A)에 데이터를 저장 동작 시 또는 리프레쉬 동작 시 비트 라인(BLA, BLB)과 비교 라인(CLA, CLB)을 프리챠지(precharge)시키는 프리챠지부(120) 및 저장 셀(110)에 저장되어 있는 데이터를 생성하고 센싱한 데이터를 증폭하여 저장 셀(110)에 저장되어 있는 데이터를 리프레쉬하는 센싱부(130)를 구비하고 있다.도 13을 참조하면, 본 발명의 다른 실시예에 따른 터너리 내용 주소화 메모리(200A)는 데이터를 저장하거나 저장한 데이터를 비교 데이터와 비교하여 비교값을 출력하는 저장 셀(210A), 저장 셀(210A)에 데이터를 저장 동작시 또는 리프레쉬 동작시 비트 라인(BLA, BLB)과 비교 라인(CLA, CLB)을 프리챠지(precharge)시키는 프리챠지부(220) 및 저장 셀(210A)에 저장되어 있는 데이터를 센싱하고 센싱한 데이터를 증폭하여 저장 셀(210A)에 저장되어 있는 데이터를 리프레쉬하는 센싱부(230)를 구비하고 있다.도 14는 도 12 또는 도 13에 따른 터너리 내용 주소화 메모리의 저장 셀(110A, 210A)을 나타내는 회로도이다.도 14를 참조하면, 본 발명에 따른 터너리 내용 주소화의 저장 셀은 0, 1, 무정값(x)의 데이터를 저장하기 위한 저장부(310), 저장할 데이터를 저장부(310)로 제공하기 위한 한 쌍의 비트 라인(BLA, BLB), 저장부(310)에 저장되어 있는 데이터를 검색하기 위한 비교 데이터를 제공하는 한 쌍의 비교 라인(CLA, CLB), 상기 비교 라인(CLA, CLB)으로 제공된 비교 데이터와 저장부(310)에 저장되어 있는 저장 데이터를 비교하여 터너리 내용 주소화 메모리에 저장된 데이터를 판단하는 비교부(320A)를 구비하고 있다.저장부(310)는 제1 저장부(311)와 제2 저장부(313)로 구성되어 있는데, 제1 저장부(311)에 저장할 데이터는 제1 비트 라인(BLA)을 통해 제1 저장부(311)로 제공되며, 제2 저장부(313)에 저장할 데이터는 제2 비트 라인(BLB)을 통해 제2 저장부(313)로 제공된다. 제1 저장부(311) 또는 제2 저장부(313)의 활성화는 워드 라인(WL)을 통해 입력되는 활성화 신호에 의해 제어된다.상기 비교부(320A)는 상기 제1 저장부(311) 및 상기 제2 저장부(313)의 출력 단자에 연결된다. 상기 비교부(320A)는 비교 신호에 응답하여 입력 매칭 신호(IML)를 다음 저장 셀의 비교부(320A)로 전달하거나 차단한다.상기 비교부(320A)는 직렬로 연결되는 비교 스위치(SW) 및 비교 인버터(INV)를 포함한다. 상기 비교 스위치(SW)는 제1 비교 스위칭 소자(M6)를 포함할 수 있다. 상기 비교 인버터(INV)는 직렬로 연결되는 제2 비교 스위칭 소자(M5A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M5B)를 포함할 수 있다. 본 실시예에서, 상기 제1 비교 스위칭 소자(M6)는 N형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제2 비교 스위칭 소자(M5A)는 P형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제3 비교 스위칭 소자(M5B)는 N형 트랜지스터일 수 있다. 상기 제2 비교 스위칭 소자(M5A)는 입력 매칭 신호(IML)가 인가되는 제어 전극, 전원 전압(VDD)이 인가되는 입력 전극 및 상기 제3 비교 스위칭 소자(M5B)의 입력 전극에 연결되는 출력 전극을 포함한다.상기 제3 비교 스위칭 소자(M5B)는 입력 매칭 신호(IML)가 인가되는 제어 전극, 상기 제2 비교 스위칭 소자(M5A)의 출력 전극에 연결되는 입력 전극 및 상기 제1 비교 스위칭 소자(M6)의 입력 전극에 연결되는 출력 전극을 포함한다.상기 제1 비교 스위칭 소자(M6)는 상기 제1 저장부(311) 및 상기 제2 저장부(313)의 상기 출력 단자에 연결되는 제어 전극, 상기 제3 비교 스위칭 소자(M6B)의 출력 전극에 연결되는 입력 전극 및 접지에 연결되는 출력 전극을 포함한다.상기 제2 비교 스위칭 소자(M5A)의 출력 전극에는 매칭 라인(ML)이 연결된다. 상기 매칭 라인(ML)은 현재 저장 셀의 상기 제2 비교 스위칭 소자(M5A)의 출력 전극을 다음 저장 셀의 상기 제2 비교 스위칭 소자(M5A) 및 상기 제3 비교 스위칭 소자(M5B)의 제어 전극에 연결한다.예를 들어, 제1 스위칭 소자(M1) 내지 제4 스위칭 소자(M4)는 NMOS 트랜지스터일 수 있다. 예를 들어, 제1 비교 스위칭 소자(M6)는 NMOS 트랜지스터일 수 있다. 예를 들어, 제2 비교 스위칭 소자(M5A)는 PMOS 트랜지스터일 수 있다. 예를 들어, 제3 비교 스위칭 소자(M5B)는 NMOS 트랜지스터일 수 있다.도 15는 도 12 또는 도 13에 따른 터너리 내용 주소화 메모리에 0, 1을 저장하기 위해 비트 라인쌍(BLA, BLB)에 입력되는 데이터와 터너리 메모리의 저장 셀에 저장된 데이터를 비교 검색하기 위하여 비교 라인쌍(CLA, CLB)으로 입력되는 데이터를 나타내는 테이블이다.도 15에 도시되어 있는 것과 같이, 0을 터너리 내용 주소화 메모리에 저장하기 위하여 제1 비트 라인(BLA)에 0을 입력하고 제2 비트 라인(BLB)에 1을 입력한다. 1을 터너리 내용 주소화 저장 셀에 저장하기 위하여 제1 비트 라인(BLA)에 1을 입력하고 제2 비트 라인(BLB)에 0을 입력한다. 본 실시예에서는 무정값(x)을 터너리 내용 주소화 저장 셀에 저장하지 못한다. 도 15에 도시되어 있는 것과 같이, 터너리 내용 주소화 저장 셀에 저장된 데이터가 0인지 판단하기 위하여 제1 비교 라인(CLA)에 0을 입력하고 제2 비교 라인(CLB)에 1을 입력하며, 터너리 내용 주소화 저장 셀에 저장된 데이터가 1인지 판단하기 위하여 제1 비교 라인(CLA)에 1을 입력하고 제2 비교 라인(CLB)에 0을 입력하며, 터너리 내용 주소화 저장 셀에 저장된 데이터를 don't care하기 위해서는 제1 비교 라인(CLA)에 1을 입력하고 제2 비교 라인(CLB)에 1을 입력한다.본 실시예에서, 상기 비교 라인(CLA, CLB)에 입력한 로직이 상기 저장 셀에 저장된 데이터와 일치하는 경우, 상기 저장부의 출력 단자의 출력 로직은 1(match)일 수 있다. 상기 비교 라인(CLA, CLB)에 입력한 로직이 상기 저장 셀에 저장된 데이터와 불일치하는 경우, 상기 저장부의 출력 단자의 출력 로직은 0(no match)일 수 있다.상기 저장부의 출력 단자의 출력 로직이 1(match)인 경우, 상기 비교부(320A)의 제1 비교 스위칭 소자(M6)는 턴 온 되어, 상기 인버터(INV)에 입력되는 입력 매칭 신호(IML)가 상기 인버터(INV)에 의해 반전되어 다음 셀로 전달된다.상기 저장부의 출력 단자의 출력 로직이 0(no match)인 경우, 상기 비교부(320A)의 제1 비교 스위칭 소자(M6)는 턴 오프 되어, 상기 인버터(INV)에 입력되는 입력 매칭 신호(IML)가 다음 셀로 전달되지 않는다.도 16은 도 12 또는 도 13의 복수의 저장 셀의 연결 관계를 나타내는 회로도이다.도 16을 참조하면, 상기 터너리 내용 주소화 메모리는 복수의 저장 셀(CELL0, CELL1, ..., CELLN-1, CELLN)을 포함한다. 상기 저장 셀은 제1 데이터를 저장하는 제1 저장부(311), 제2 데이터를 저장하는 제2 저장부(313) 및 상기 제1 저장부(311) 및 상기 제2 저장부(313)의 출력 단자에 연결되며, 비교 신호에 응답하여 입력 매칭 신호(IML)를 다음 저장 셀의 비교부(320A)로 전달하거나 차단하는 비교부(320A)를 포함한다.상기 복수의 저장 셀들(CELL0, CELL1, ..., CELLN-1, CELLN)은 서로 연결된다. 예를 들어, 상기 복수의 저장 셀들(CELL0, CELL1, ..., CELLN-1, CELLN)의 비교부(320A)는 서로 연결된다. 제1 저장 셀(CELL0)의 비교부(320)의 제2 비교 스위칭 소자(M5A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M5B)의 제어 전극에는 입력 매칭 신호(IML)가 인가된다. 상기 제1 저장 셀(CELL0)의 검색 결과가 match인 경우, 상기 제1 저장 셀(CELL0)의 비교부(320A)는 상기 입력 매칭 신호(IML)를 제2 저장 셀(CELL1)의 비교부(320)의 제2 비교 스위칭 소자(M5A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M5B)의 제어 전극에 전달한다. 이때, 상기 입력 매칭 신호(IML)는 인버팅 동작을 하는 제2 비교 스위칭 소자(M5A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M5B)에 의해 반전되어 전달될 수 있다. 상기 제1 저장 셀(CELL0)의 비교부(320A)의 제2 비교 스위칭 소자(M5A)의 출력 전극 및 상기 제2 저장 셀(CELL1)의 비교부(320A)의 제2 비교 스위칭 소자(M5A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M5B)의 제어 전극은 매칭 라인(ML)에 의해 서로 연결될 수 있다.도 17은 도 12 또는 도 13의 터너리 내용 주소화 메모리의 복수의 저장 셀의 비교부의 연결 관계를 나타내는 회로도이다.도 17을 참조하면, 본 발명의 터너리 내용 주소화 메모리에서는, 별도의 프리챠지를 수행하지 않는다. 첫 번째 저장 셀의 비교부의 제2 비교 스위칭 소자(M5A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M5B)의 제어 전극에 상기 입력 매칭 신호(IML)가 인가된다. 예를 들어, 본 실시예의 터너리 내용 주소화 메모리에서 모든 저장 셀에서 match(1)로 판정된 경우, 상기 제1 비교 스위칭 소자(M6)는 턴 온되어, 상기 제2 비교 스위칭 소자(M5A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M5B)의 제어 전극에 인가되는 입력 매칭 신호(IML)가 상기 제2 비교 스위칭 소자(M5A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M5B)에 의해 반전되어 다음 셀로 전달된다. 따라서, 상기 저장 셀의 개수가 짝수인 경우, 상기 출력 결과(OML)는 상기 입력 매칭 신호(IML)와 동일한 파형을 갖는다. 반면, 상기 저장 셀의 개수가 홀수인 경우, 상기 출력 결과(OML)는 상기 입력 매칭 신호(IML)와 반전된 파형을 갖는다. 본 발명의 터너리 내용 주소화 메모리에서는, 별도의 프리챠지를 수행하지 않는다. 첫 번째 저장 셀의 비교부의 제2 비교 스위칭 소자(M5A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M5B)의 제어 전극에 상기 입력 매칭 신호(IML)가 인가된다. 예를 들어, 본 실시예의 터너리 내용 주소화 메모리에서 특정 저장 셀에서 no match(0)로 판정된 경우, 상기 no match인 특정 저장 셀의 제1 비교 스위칭 소자(M6)는 턴 오프되어, 상기 제2 비교 스위칭 소자(M5A) 및 제3 비교 스위칭 소자(M5B)의 제어 전극에 인가되는 입력 매칭 신호(IML)가 다음 셀로 전달되지 않는다. 따라서, 상기 마지막 저장 셀의 비교부에는 입력 매칭 신호(IML)가 출력되지 않는다. 예를 들어, 특정 저장 셀이 no match인 경우, 상기 출력 결과(OML)는 접지 전압 레벨일 수 있다.본 발명의 터너리 내용 주소화 메모리는 매 검색시마다 프리챠지를 수해할 필요가 없으므로, 소비 전력을 감소시킬 수 있다. 종래의 방식은 매칭 라인(ML)을 상기 전원 전압(VDDML)으로 선충전하고, match의 경우 상기 매칭 라인(ML)을 상기 전원 전압(VDDML)으로 유지하고, 하나의 저장 셀에서라도 no match가 있는 경우 상기 매칭 라인(ML)을 방전한다. 반면, 본 발명의 방식은 검색 시에 상기 입력 매칭 신호(IML)를 인가하며, match의 경우, 상기 입력 매칭 신호(IML) 또는 그 반전 신호를 출력하고, 하나의 저장 셀에서라도 no match가 있는 경우, 충전되지 않은 출력 매칭 라인(OML)을 접지 레벨로 유지하게 된다. 따라서, 종래의 방식에 비해 충전의 횟수가 크게 줄어들어 소비 전력을 크게 절감할 수 있다. 본 실시예에 따르면, 상기 터너리 내용 주소화 메모리는 서로 연결되는 복수의 저장 셀들을 포함하고, 상기 저장 셀의 비교부는 비교 신호에 응답하여 입력 매칭 신호를 다음 저장 셀의 비교부로 전달하거나 차단하므로, 종래의 방식에 비해 매칭 라인의 충전 횟수가 크게 줄어들어 소비 전력을 크게 절감할 수 있다. [ 산업상 이용가능성 ] 본 발명은 터너리 내용 주소화 메모리를 포함하는 임의의 전자 장치에 적용될 수 있다. 상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 것이다. [ 부호의 설명 ] 100, 100A, 200, 200A: 터너리 내용 주소화 메모리 110, 110A, 210, 210A: 저장 셀 120, 220: 프리챠지부130, 230: 센싱부 231: 제1 센싱부233: 제2 센싱부 241: 제2 비교 데이터 입력부243: 제1 비교 데이터 입력부 310: 저장부311: 제1 저장부 313: 제2 저장부320: 비교부 410: 주기 제어부411: 차단 제어부 413: 멀티 플렉서415: 주기 결정부

요약

본 연구는 배추 주산지로부터 원료배추를 구입하여 절임배추를 가공한 후, 절임배추를 김치가공공장까지 운반하는 일련의 생산활동을 선형 MIP 기법을 이용해 분석한다. 배추종합처리장 생산활동 비용 중 입지 선정에 반영해야 할 항목은 크게 세 가지이다. 첫 번째는 생산비, 그중에서도 고정비용이다. 생산량에 따라 달라지는 가변비용도 생산비의 한 요소가 되지만, 입지분석에서 가변비용의 차이는 의사결정에 영향을 미치지 않는다. 대신 부지구입비와 같은 고정비용은 지역별로 큰 차이를 보이기 때문에 고정비용은 중요한 의사결정요인이 된다. 두 번째는 원료배추의 조달비용이다. 배추종합처리장의 위치에 따라 배추 주산지로부터의 거리가 달라지기 때문에 원료배추의 조달비용 즉, 수송비용도 달라진다. 따라서 원료 조달비용은 배추종합처리장의 입지선정에 반영되어야 한다. 본 연구에서는 이 비용을 각 주산지의 생산면적 비중을 가중치로 하여 구한 배추종합처리장과 주요 배추 주산지 간 거리의 가중평균치에 단위 중량, 단위 거리당 수송비를 반영하여 도출한다. 세 번째는 배추종합처리장에서 김치가공공장 간 수송비다. 배추종합처리장의 주 기능이 김치가공공장에 김치원료로서 절임배추를 공급하는 것이고, 현재 김치가공공장이 전국에 산재하기 때문에 배추종합처리장의 위치에 따라 각 김치가공공장으로 수송하는 비용이 달라진다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 농촌경제 제38권 제2호(통권 159호) 요약문: 배추 구입부터 김치가공공장까지 운반하는 생산과정을 선형 MIP 기법을 통해 분석했다. 배추종합처리장 입지 선정에는 부지부입비와 같은 고정비용, 주산지로부터 처리장까지의 원료배추 조달비용, 종합처리장에서 김치가공공장까지의 수송비를 고려했다.

요약전_문장예측

부사관의 인권을 보장하고 차별 피해를 예방하기 위해서는 부사관들의 의견을 모아서 지휘관에게 직접 전달할 수 있는 공식적인 의사소통기구가 있어야 한다. 군대는 대대급 부대 단위로 주둔지가 형성되므로 부사관 의사소통기구는 대대급 부대로부터 시작해서 각 군 본부까지 확대 편성할 수 있다. 소통기구의 선임자는 해당부대 주임원사가 겸임하는 방법과 부사관들이 직접 선출하는 방법이 있다. 부사관 소통기구는 정기적으로 지휘관과 간담회를 갖고 부사관들의 의견을 전달함은 물론 지휘조치를 건의할 수 있으며 상급부대 부사관 의사소통기구와 유기적인 관계를 유지하여야 한다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 2018 부사관 인권상황 실태조사 : 2018년도 부사관 인권상황 실태조사 연구용역보고서 요약문: 부사관의 인권 등을 보장하기 위해 지휘관에게 직접 전달이 가능한 의사소통기구가 있어야 한다. 대대급 부대부터 시작하고 선임자를 선정하여 정기적으로 간담회를 갖는다.

요약전_문장예측

한반도를 향해 북상 중인 18호 태풍 '미탁'(MITAG)이 다음 달 1일 부터 3일 사이에 중국 상해 남쪽 부근 해상을 거쳐 목포 남쪽 약 10㎞ 부근 해상까지 접근할 것으로 예상되어 이 기간에 제주도를 비롯한 지리산 부근과 강원 영동에 매우 많은 비가 내릴 것으로 보인다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 18호 태풍 '미탁'(MITAG)이 한반도를 향해 북상 중이다. 미탁은 다음 달 1일부터 한반도에 영향을 미치기 시작해 3일까지 많은 비를 뿌릴 전망이다. 30일 기상청에 따르면 미탁은 이날 오전 3시 타이완 타이베이 남남동쪽 약 500㎞ 부근 해상에서 시속 21㎞의 속도로 서북서진하고 있다. 미탁의 중심기압은 975hPa(헥토파스칼), 최대 풍속은 초속 32m(시속 115㎞)다. 미탁은 다음 달 1일 중국 상해 남쪽 부근 해상을 거쳐, 3일 새벽 목포 남쪽 약 10㎞ 부근 해상까지 접근할 것으로 예상된다. 이후 4일 새벽 독도 동쪽 부근 해상으로 진출할 전망이다. 북상하는 태풍 전면에 형성되는 구름대의 영향으로 다음 달 1일 새벽에 제주도와 전남, 경남에서 비가 시작돼 오후에는 전북과 경북으로 확대되겠다. 2일에는 태풍이 북상함에 따라 남부지방과 제주도는 비가 계속 이어지겠고, 충청도는 낮부터, 서울. 경기도와 강원도는 밤부터 비가 내리겠다. 1일 예상 강수량은 △제주도 30~80mm(많은 곳 제주도산지 120mm 이상) △남해안 10~50mm △남부지방(남해안 제외) 5~20mm 등이다. 특히 1일부터 3일 사이 제주도와 지리산부근, 강원영동에는 시간당 30~50mm의 매우 강한 비와 함께 제주도산지는 600mm, 지리산부근은 400mm, 강원영동은 300mm 이상의 매우 많은 비가 예상된다. 기상청 관계자는 "북태평양고기압의 세력이 강해지는 경향을 보임에 따라, 미탁의 이동속도가 다소 느려지고 이동경로가 서쪽으로 편향될 가능성이 커지면서 1일부터의 예보의 변동성이 매우 크겠다"며 "앞으로 발표되는 기상정보나 태풍정보를 참고하기 바란다"고 밝혔다.

요약

지난 18일 '5회 생명의 바다 전국 학생 그림대회'에 유치원생과 초·중·고생, 학부모, 교사 등 1만 명이 참가한 가운데 홍성여고 이수민 학생이 교육부장관상 수상자로 선정됐다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 천성남 5회 생명의 바다 전국 학생 그림대회서 '종합 최우수’ 이수민 양의 장관상 수상 작품 (동양일보 천성남 기자) 홍성여고(교장 심상룡) 이수민(1년) 학생이 '5회 생명의 바다 전국 학생 그림대회'에서 교육부장관상 수상자로 선정되는 영예를 차지했다. 이번 그리기 대회 시상식은 내달 3일 서울 종로구 동아미디어센터에서 열릴 예정이다. 지난 18일 인천 연수구 송도 솔찬공원, 중구 월미도 문화의 거리, 서구 정서진 아라뱃길 여객터미널, 충남 서천군 국립해양생물자원관, 부산 국립해양박물관, 울산 장생포 고래박물관, 경남 거제시 문화예술회관, 전북 부안군 학생해양수련원, 경북 포항시 호미곶 해맞이 광장 등 전국 9곳에서 유치원생과 초·중·고생 약 4500명과 학부모, 교사 등 약 1만 명이 참가해 열렸다. 이날 심사에는 신종식 홍익대 미술대학원장, 김향미 숙명여대 교육대학원 교수, 김효정 이화여대 교육대학원 교수, 현은령 한양대 응용미술교육과 교수, 박정기 춘천교육대 교수가 맡았다. 박 교수는 심사평에서 “고학년으로 갈수록 해양동물을 포함한 바다 환경에 대한 수준 높은 관찰력과 발상은 물론 이를 정교하게 스케치하고 채색해 시각화하는 능력이 뛰어났다”며 “단순한 사실 제시를 넘어 상상력을 더해 그림이 스스로 이야기하듯 보고 느끼는 즐거움을 더해줬다”고 말했다. 김효정 교수도 “미래 세상의 주인공인 청소년들이 바라보는 생명의 바다에 대한 꿈을 마주할 수 있어서 그 어떤 심사보다 보람된 시간이었다.”고 평가했다. 이수민 학생은 “바다의 생명성과 소중함을 표현하고자 상상력을 발휘하여 표현했는데 좋은 평가를 받으니 더욱 자신감이 생긴다"며 "앞으로 더욱 정진하여 예술가의 꿈을 키워 나가고 싶다. 지도해 주신 김동주 선생님께 감사드린다”고 소감을 밝혔다. 홍성 천성남 기자

요약

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무엇보다 반가운 것은 희극성을 띠는 작품의 활발한 창작과 유통으로, 소중애 · 노경실 · 채인선 · 김기정 · 유은실 등 유머러스한 표현과 문체, 반어와 놀이적 요소가 가미된 풍자적 동화를 창작하는 작가가 늘고 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 1980년대 이후 한국 창작동화는 창작과 유통, 연구 등 전 분야에서 괄목할 만한 성장을 보여주었으며 1990년대 중반 이후에는 그 소재와 창작 기법에서 상당한 변화를 보여주었다. 그간 대부분의 동화는 현실에 대한 충실한 반영과 계몽에 초점을 두어, 상투적이고 도식적인 구성, 감동과 희망을 전하는 결말 등으로 이루어진 사실 동화가 주류를 이루었다. 이런 이유로 소재주의의 늪에 빠져 있다든가 과도한 계몽성과 소박한 낭만성으로 이를 치장하고 있다는 비판의 목소리가 높았던 것이 사실이다. 그러나 1990년대 중반 이후 아동문학에서는 아동도 사회의 한 구성원으로 그 주체성을 인정하고 다양한 주제를 포착하여 새로운 방식으로 표현하는 작품이 눈에 띄게 늘어났다. 환상성이 두드러진 작품의 창작은 물론, 역사적 사실에서 소재를 구해 세련되게 변형 시킨 작품과 능청스런 유머를 통해 이야기자체의 유희성을 높이는 작품까지 매우 다양한 시도가 이루어지고 있는 것이다.

마지막_문장예측

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 약리학적 활성제들의 조합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 003c#화학식 I003e#

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] FGFR4 억제제로서의 고리-융합된 비시클릭 피리딜 유도체 RING-FUSED BICYCLIC PYRIDYL DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS [ 기술분야 ] 본 발명은 비시클릭 피리딜 유도체 화합물, FGFR4를 억제하기 위한 그의 용도 및 상기 화합물을 사용하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다. [ 배경기술 ] 정상 성장, 뿐만 아니라 조직 복구 및 재형성은 성장 인자 및 그의 수용체를 활성화시키는 구체적이고 정교한 제어를 필요로 한다. 섬유모세포 성장 인자 (FGF)는 발달적으로 조절되고 광범위한 조직에서 발현되는 20개 초과의 구조적으로 관련된 폴리펩티드의 패밀리를 구성한다. FGF는 증식, 세포 이동 및 분화를 자극하고, 골격 및 사지 발달, 상처 치유, 조직 복구, 조혈, 혈관신생 및 종양발생에서 주요 역할을 한다 (문헌 [Ornitz, Novartis Found Symp 232: 63-76; discussion 76-80, 272-82 (2001)]에서 검토됨).FGF의 생물학적 작용은 단백질 키나제의 수용체 단백질 티로신 키나제 (RPTK) 패밀리에 속하는 특이적 세포 표면 수용체에 의해 매개된다. 이들 단백질은 세포외 리간드 결합 도메인, 단일 막횡단 도메인 및 FGF의 결합 시 인산화가 진행되는 세포내 티로신 키나제 도메인으로 구성된다. 4종의 FGFR이 지금까지 확인된 바 있다: FGFR1 (또한 Flg, fms-유사 유전자, flt- 2, bFGFR, N-bFGFR 또는 Cek1로 불림), FGFR2 (또한 Bek-박테리아 발현된 키나제-, KGFR, Ksam, Ksaml 및 Cek3으로 불림), FGFR3 (또한 Cek2로 불림) 및 FGFR4. 모든 성숙 FGFR은 아미노 말단 신호 펩티드, Ig 도메인들 사이에 산성 영역 ("산성 박스" 도메인)을 갖는 3종의 세포외 이뮤노글로불린-유사 도메인 (Ig 도메인 I, Ig 도메인 II, Ig 도메인 III), 막횡단 도메인 및 세포내 키나제 도메인으로 구성되는 공통 구조를 공유한다 (Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 203,1990; Johnson and Williams (1992) Adv. Cancer Res. 60: 1-41). 별개의 FGFR 이소형은 상이한 FGF 리간드에 대해 상이한 결합 친화도를 갖는다.FGFR에서의 변경은 골수종, 유방, 위, 결장, 방광, 췌장 및 간세포성 암종을 포함한 다수의 인간 암과 연관된 바 있다. 최근, FGFR4가 특히 간암에서 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 보고되었다 (PLoS One, 2012, volume 7, 36713). 다른 연구는 유방, 교모세포종, 전립선, 횡문근육종, 위, 난소, 폐, 결장을 포함한 다른 암 유형에서 FGFR4 또는 그의 리간드 FGF19를 또한 연루시킨 바 있다 (Int. J. Cancer 1993; 54:378-382; Oncogene 2010; 29:1543-1552; Cancer Res 2010; 70:802-812; Cancer Res 2011; 71:4550-4561; Clin Cancer Res 2004; 10:6169-6178; Cancer Res 2013; 73:2551-2562; Clin Cancer Res 2012; 18:3780-3790; J. Clin. Invest. 2009; 119:3395-3407; Ann Surg Oncol 2010;17:3354-61; Cancer 2011; 117:5304-13; Clin Cancer Res 2013; 19:809-820; PNAS 2013; 110:12426-12431; Oncogene 2008; 27:85-97).FGFR4 차단 항체를 수반하는 요법은 예를 들어 WO2009/009173, WO2007/136893, WO2012/138975, WO2010/026291, WO2008/052798 및 WO2010/004204에 기재된 바 있다. WO2014/144737 및 WO2014/011900은 또한 저분자량 FGFR4 억제제를 기재하고 있다. [ 발명의 개요 ] 우수한 약물 후보인 신규 FGFR4 억제제를 개발하기 위한 계속적인 필요가 존재한다. 이러한 후보는 특히 암의 치료에서의, 특히 간암의 치료에서의 적용을 발견할 것이다.본 발명은 FGFR4 억제제인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 및 그의 조합을 제공한다. 본 발명은 암의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 FGFR4 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법을 추가로 제공한다.본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다.특정 측면 내에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.003c#화학식 I003e#또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id만을 오직 포함하는 제약 조성물을 제공한다.또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.추가 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 FGFR4 수용체 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암, 예를 들어 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암으로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 본 발명은, 제1 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.003c#화학식 I003e#상기 식에서V는 CH2, O, CH(OH)로부터 선택되고;W는 CH2, CH2CH2, 결합으로부터 선택되고;X는 C(RX) 또는 N이고;Y는 C(RY) 또는 N이고;Z는 CH 또는 N이고;여기서 X가 N인 경우에, Y 및 Z는 N이 아니고;여기서 Y가 N인 경우에, X 및 Z는 N이 아니고;여기서 Z가 N인 경우에, X 및 Y는 N이 아니고;RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되거나;또는RX 및 RY는 이들이 부착되어 있는 고리와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY1은 수소이고,RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;또는RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 1회 또는 1회 초과 치환되고;RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R1은 수소; 할로겐; C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; 히드록시C1-C3알킬; C3-C6시클로알킬; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; C1-C3알콕시C1-C3알킬; CH2CO2H; C(O)H; C1-C3알콕시; N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 또는 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 옥세타닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 1회 초과 임의로 치환되고;R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;또는동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성하고;R5는 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택된다.본 발명은, 제2 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.003c#화학식 I003e#상기 식에서V는 CH2, O, CH(OH)로부터 선택되고;W는 CH2, CH2CH2로부터 선택되고;X는 C(RX) 또는 N이고;Y는 C(RY) 또는 N이고;Z는 CH 또는 N이고;여기서 X가 N인 경우에, Y 및 Z는 N이 아니고;여기서 Y가 N인 경우에, X 및 Z는 N이 아니고;여기서 Z가 N인 경우에, X 및 Y는 N이 아니고;RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C3알콕시로부터 선택되거나;또는RX 및 RY는 이들이 부착되어 있는 고리와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY1은 수소이고,RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 치환된 비시클로[2.2.1]헵타닐; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐로부터 선택되거나;또는RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성하고;R5는 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택된다.달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id의 화합물 및 그의 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체, 이성질체 내부 부가 생성물 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본래 형성된 모이어티를 지칭한다.특히, 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib, Ic, Id의 화합물은 하기 도시된 바와 같이 호변이성질체 및 이성질체 내부 부가 생성물을 용이하게 형성할 수 있다.예를 들어, R1이 히드록시메틸, CH2CO2H, 4-피페리디닐인 본 발명의 화합물 예를 들어 화합물 I-1, I-2 및 I-5는 하기 도시된 바와 같은 형태일 수 있다 (화합물 I-1a, I-2a 및 I-5a).따라서, V, W, X, Y 및 Z가 본원에 정의된 바와 같은 것인 화합물 I - 1, I - 2, I - 5 및 그의 이성질체 I - 1a, I - 2a, I - 5a는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.호변이성질체 또는 이성질체 내부 추가 생성물의 존재는 NMR과 같은 도구를 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.본원에 사용된 용어 "C1-C6알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 어떠한 불포화도 함유하지 않고 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되어 있는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C4알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. 용어 "C1-C3알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1-C6알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.본원에 사용된 용어 "히드록시C1-C6알킬"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 C1-6알킬인 화학식 -Ra-OH의 라디칼을 지칭한다. 히드록시C1-C6알킬의 예는 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필, 3-히드록시-프로필 및 5-히드록시-펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.본원에 사용된 용어 "C3-C6시클로알킬"은 3-6개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. C3-C6시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.본원에 사용된 용어 "C1-C6알콕시"는 Ra가 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼인 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C3알콕시"는 이에 따라 해석되어야 한다. C1-C6알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 및 헥속시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.본원에 사용된 용어 "C1-C4알콕시C1-C6알킬"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 C1-C4알킬 라디칼이고, Rb가 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼인 화학식 -Rb-O-Ra의 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C3알콕시C1-C6알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. 산소 원자는 어느 하나의 알킬 라디칼 중 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. C1-C4알콕시C1-C6알킬의 예는 메톡시-메틸, 메톡시-에틸, 에톡시-에틸, 1-에톡시-프로필 및 2-메톡시-부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다."할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.본원에 사용된 용어 "할로겐C1-C6알킬" 또는 "할로C1-C6알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼을 지칭한다. 할로겐C1-C6알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1-브로모메틸-2-브로모에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.본원에 사용된 용어 "할로C1-C3알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C3알콕시를 지칭한다. 할로C1-C3알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.본원에 사용된 용어 "히드록시C1-C3알콕시"는, C1-C3알콕시 라디칼의 수소 원자 중 1개가 OH에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 C1-C3알콕시 라디칼을 지칭한다. 히드록시C1-C3알콕시의 예는 히드록시메톡시, 히드록시에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시C1-C3알콕시"는, C1-3알콕시 라디칼의 수소 원자 중 1개가 -O-C1-C3알킬에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 C1-C3알콕시 라디칼을 지칭한다. C1-C3알콕시C1-C3알콕시의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시"는, 할로C1-C3알콕시 라디칼의 수소 원자 중 1개가 -O-C1-C3알킬에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 할로C1-C3알콕시 라디칼을 지칭한다. C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시의 예는 메톡시트리플루오로프로필옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.본원에 사용된 용어 "디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬"은 Ra1이 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼이고, 각각의 Ra2가 상기 정의된 바와 같은, 동일하거나 상이할 수 있는 C1-C3알킬 라디칼인 화학식 -Ra1-N(Ra2)-Ra2의 라디칼을 지칭한다. 질소 원자는 임의의 알킬 라디칼 중 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, "디C1-C3알킬아미노C1-C6알킬"은 히드록시로 치환될 수 있다.본원에 사용된 용어 "디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시"는 Ra1이 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알콕시 라디칼이고, 각각의 Ra2가 상기 정의된 바와 같은, 동일하거나 상이할 수 있는 C1-C3알킬 라디칼인 화학식 -Ra1-N(Ra2)-Ra2의 라디칼을 지칭한다.본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리"는 피페리딜, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐을 포함한다.본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리"는 테트라히드로피리디닐, 디히드로피라닐, 디히드로티오피라닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리"는 예로서, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.본원에 사용된 용어 "5-원 포화 헤테로시클릭 고리"는 예로서, 피롤리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리"는 R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 상기 고리를 형성하는 것인 실시양태와 관련하여, 예로서, 피롤리딘, 옥사졸리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 고리를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리"는 본원에 정의된 바와 같은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 이는 또한 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다.본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계"는 이미다조피리딘 및 이소티아졸로피리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.본원에 사용된 용어 "비시클로C5-C8알킬"은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 비시클릭 탄화수소 기 예컨대, 비제한적으로, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[2.2.2]옥틸을 지칭한다.본원에 사용된, RY, RX 및 RY와 함께, RY2, RY3, RY4의 설명에 사용된 바와 같은 용어 "임의로 치환된"은 비치환된 것 또는 1회 또는 2회 치환된 것을 포함한다.본원에 사용된, 예를 들어 RY2, 2개의 RY5의 설명에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 1회 또는 2회, 바람직하게는 1회 치환된 것을 포함한다.본원에 사용된, 치환기 R4에 대해 언급하는 경우에서의 용어 "1회 초과"는 2, 3, 4, 5 또는 6회를 포함한다. 바람직하게는 이는 2 또는 3회를 포함한다.본원에 사용된 용어 "FGFR4"는 CD334, JTK2, TKF로서 또한 공지된 섬유모세포 성장 인자 수용체 4를 지칭한다.본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.003c#화학식 Ia003e#상기 식에서RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되거나;또는RX 및 RY는 이들이 부착되어 있는 고리와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY1은 수소이고,RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;또는RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;또는동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.003c#화학식 Ia003e#상기 식에서RX는 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노로부터 선택되고;RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C3알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, O-(CH2)0-1-RY3으로부터 선택되고;RY1은 수소이고, RY2는 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C3알콕시C1-C6알킬, (CH2)0-1-RY4, 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬로부터 선택되고;RY3은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY4는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3으로부터 선택되고;R2는 C1-C3알킬이고, R3은 C1-C3알킬, C(O)-C1-C3알킬로부터 선택되거나 또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노로부터 선택되거나 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.003c#화학식 Ia-1003e#상기 식에서RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되고;RY1은 수소이고,RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;또는RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;또는동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.003c#화학식 Ia-1003e#상기 식에서RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C3알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, O-(CH2)0-1-RY3으로부터 선택되고;RY1은 수소이고, RY2는 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C6알킬, (CH2)0-1-RY4, 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬이고;RY3은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY4는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3으로부터 선택되고;R2는 C1-C3알킬이고, R3은 C1-C3알킬, C(O)-C1-C3알킬로부터 선택되거나 또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노로부터 선택되거나 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.003c#화학식 Ia-1003e#상기 식에서 RY는 NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, O-(CH2)0-1-RY3으로부터 선택되고;RY1은 수소이고,RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;또는RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;또는동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.003c#화학식 Ia-1003e#상기 식에서RY는 NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, O-(CH2)0-1-RY3으로부터 선택되고;RY3은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY1은 수소이고, RY2는 C1-C6알킬, C1-C3알콕시C1-C6알킬, (CH2)0-1-RY4이고;RY4는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3으로부터 선택되고;R2는 C1-C3알킬이고, R3은 C1-C3알킬, C(O)-C1-C3알킬로부터 선택되거나 또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노로부터 선택되거나 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.003c#화학식 Ia-1003e#상기 식에서 RY는 NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시로부터 선택되고;RY1은 수소이고,RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;또는RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;또는동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.003c#화학식 Ia-1003e#상기 식에서RY는 NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시로부터 선택되고;RY1은 수소이고, RY2는 C1-C6알킬, C1-C3알콕시C1-C6알킬, (CH2)0-1-RY4로부터 선택되고;RY4는 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;R1은 CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3으로부터 선택되고;R2는 C1-C3알킬이고, R3은 C1-C3알킬, C(O)-C1-C3알킬로부터 선택되거나 또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노로부터 선택되거나 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.003c#화학식 Ib003e#상기 식에서RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되거나;또는RX 및 RY는 이들이 부착되어 있는 고리와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY1은 수소이고,RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;또는RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, -C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;또는동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.003c#화학식 Ic003e#상기 식에서RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, -C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;또는동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.003c#화학식 Id003e#상기 식에서RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되고;RY1은 수소이고,RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록실로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;또는RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 치환되고;RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, -C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;또는동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성한다.본 발명의 다양한 열거된 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있음이 인지될 것이다.실시양태 1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.003c#화학식 I003e#상기 식에서V는 CH2, O, CH(OH)로부터 선택되고;W는 CH2, CH2CH2, 결합으로부터 선택되고;X는 C(RX) 또는 N이고;Y는 C(RY) 또는 N이고;Z는 CH 또는 N이고;여기서 X가 N인 경우에, Y 및 Z는 N이 아니고;여기서 Y가 N인 경우에, X 및 Z는 N이 아니고;여기서 Z가 N인 경우에, X 및 Y는 N이 아니고;RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되거나;또는RX 및 RY는 이들이 부착되어 있는 고리와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY1은 수소이고,RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산이거나;또는RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 1회 또는 1회 초과 치환되고;RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R1은 수소; 할로겐; C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; 히드록시C1-C3알킬; C3-C6시클로알킬; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; C1-C3알콕시C1-C3알킬; CH2CO2H; C(O)H; C1-C3알콕시; N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 또는 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 옥세타닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 1회 초과 임의로 치환되고;R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;또는동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성하고;R5는 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택된다.실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.003c#화학식 Ia003e#실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.003c#화학식 Ia-1003e#실시양태 4. 실시양태 1에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.003c#화학식 Ib003e#실시양태 5. 실시양태 1에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.003c#화학식 Ic003e#실시양태 6. 실시양태 1에 있어서, 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.003c#화학식 Id003e#실시양태 7. 실시양태 1에 있어서, V가 O인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 8. 실시양태 1에 있어서, V가 CH(OH)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 9. 실시양태 1에 있어서, W가 CH2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 10. 실시양태 1에 있어서, W가 CH2CH2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 11. 실시양태 1에 있어서, R5가 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 12. 실시양태 1에 있어서, R5가 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 13. 실시양태 1, 2, 4, 5 및 7 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서,RX가 할로겐, 할로C1-C3알킬, 또는 시아노로부터 선택된 것인화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, RX가 시아노인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 15. 실시양태 1 내지 4 및 6 내지 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, RY가 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C3알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, O-(CH2)0-1-RY3으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 16. 실시양태 15에 있어서, RY가 NRY1RY2, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, O-(CH2)0-1-RY3으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, RY가 NRY1RY2이고, RY1이 수소이고, RY2가 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C6알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, RY가 NRY1RY2이고, RY1이 수소이고, RY2가 C1-C6알킬, C1-C4알콕시C1-C6알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 19. 실시양태 16에 있어서, RY가 NRY1RY2이고, RY1이 수소이고, RY2가 (CH2)0-1-RY4이고, 여기서 RY4가 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리가 C1-C3알킬로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 20. 실시양태 16에 있어서, RY가 C1-C3알콕시C1-C3알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 21. 실시양태 16에 있어서, RY가 O-(CH2)0-1-RY3이고, RY3이 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리가 C1-C3알킬로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, R1이 히드록시메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 24. 실시양태 22에 있어서, R1이 CH2NR2R3 또는 CH(CH3)NR2R3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, R2가 C1-C3알킬이고, R3이 C1-C3알킬, C(O)-C1-C3알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 26. 실시양태 24에 있어서, R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리가 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 피롤리딘, 옥사졸리딘, 피페라진, 모르폴린, 또는 티오모르폴린 고리를 형성하고, 상기 고리가 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 28. 실시양태 26 또는 27에 있어서, R4가 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노로부터 선택되거나 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4가 옥소 기를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 29. 실시양태 26 내지 28 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가 존재하는 경우에, 이것이 1, 2 또는 3회 존재하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 30. 실시양태 1에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;7-포르밀-N-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;7-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;6-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;6-클로로-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;7-포르밀-N-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노피라진-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;6-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;6-플루오로-7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(4,5-디시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-에톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;7-포르밀-6-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;7-포르밀-N-(5-(1-히드록시펜틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-모르폴리노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;7-아세틸-N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;2-(8-((5-시아노피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세트산;N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(4-(4-클로로-2-히드록시부톡시)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6-포름-13C-일-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-4-히드록시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-6,7-디포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 히드로클로라이드;N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;6-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(N-메틸아세트아미도)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-히드록시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-메톡시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((1,1-디옥시도-3-옥소티오모르폴리노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;6-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-1-메틸-3-옥소피페라진 1-옥시드;N-(5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-포르밀-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복스아미드;2-((5-시아노-2-(7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)에틸 수소 술페이트;N-(4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(티오펜-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(이소프로필티오)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3,3,4-트리메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;6-아미노-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-메틸티아졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-옥소모르폴리노)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 및N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:(R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(((1S,2R,3S,4R)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(((1R,2S,3R,4S)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(((1R,2S,3S,4S)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(((1S,2R,3R,4R)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(((S)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(((S)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(((S)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-(((S)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((3S,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시양태 32. 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.실시양태 33. 치료 유효량의 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.실시양태 34. 실시양태 33에 있어서, 1종 이상의 치료 활성제가 항암제로부터 선택된 것인 조합물.실시양태 35. 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 36. 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 FGFR4 활성을 억제하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 37. 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에서 FGFR4의 억제에 의해 치료되는 장애 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 38. 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암으로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, 암이 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암으로부터 선택된 것인 용도를 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 암이 간암인 용도를 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 1종의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 유발되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것들을 포함한다.수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 유기 산, 예컨대, 예를 들어 시트르산을 포함하는 골-결정을 제공한다.본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) FGFR4에 의해 매개되거나, 또는 (ii) FGFR4 활성과 연관되거나, 또는 (iii) FGFR4의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키는데 효과적이거나, 또는 (2) FGFR4의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) FGFR4의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 FGFR4의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 1종의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 중 하나로, 또는 이들 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연하는 것을 지칭한다.본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 달리 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.게다가, 그의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.본 발명의 화합물의 용매화물의 예는 하기 도시되어 있다 (화합물 I-3a I-4a).따라서, V, W, X, Y 및 Z가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 I - 3, I - 4의 화합물 및 그의 용매화물 I - 3a, I - 4a는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.용매화물의 존재는 NMR과 같은 도구를 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있다.003c#반응식 1003e#단계 1: R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물, 예를 들어 테트라히드로나프티리딘 또는 관련된 유사체는 아실화제 (Ar-O-CO-X1, 여기서 X1은 이탈기임), 예컨대 페닐 클로로포르메이트 또는 디페닐 카르보네이트로 활성화되어 화학식 III의 아릴 카르바메이트 화합물을 제공한다. 적합한 아릴 기 (Ar)의 예는 페닐, 파라-니트로페닐, 4-플루오로페닐, 펜타플루오로페닐을 포함한다. 화학식 III의 아릴 카르바메이트 화합물을 제조하기 위한 화학식 IV의 화합물의 아실화는 활성화 하에 또는 그의 부재 하에 발생할 수 있다. 적합한 활성화의 예는 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 염기로의 탈양성자화이다.단계 2: X, Y, 및 Z가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 NH2-헤테로사이클은 R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 III의 아릴카르바메이트 화합물의 OAr 모이어티를, 직접적으로 또는 활성화 하에, 대체하여, R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 적합한 활성화의 예는 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 염기로의 탈양성자화이다.단계 3: R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물의 아세탈 보호기는 수성 산으로의 처리에 의해 제거되어 화학식 I의 화합물을 제공한다. 상응하는 알데히드 비술파이트 부가물로서의 유리된 알데히드의 포획은 정제를 용이하게 하는 수단으로서 사용될 수 있다. 이어서, 순수한 비술파이트 부가물은, 예를 들어 여과에 의해, 알데히드를 순수한 형태로 유리시키기 전에 단리될 수 있다. 비술파이트 부가물 형성을 위해 적합한 조건의 예는 물 중 NaHSO3으로의 처리이다. 알데히드로의 비술파이트 부가물 탈보호를 위해 적합한 조건의 예는 수성 NaHCO3 용액으로의 처리이다.003c#반응식 2003e#단계 1: R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물, 예를 들어 테트라히드로나프티리딘 또는 관련된 유사체는, X, Y 및 Z가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 이소시아네이트 화합물 (헤테로사이클-N=C=O) 또는 이소시아네이트를 계내 유리시킬 수 있는 이오시아네이트 당량과 반응시켜, R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다. 헤테로사이클-N=C=O를 제조하는데 사용되는 적합한 이소시아네이트 전구체의 예는 페닐 카르바메이트, 아실 이미다졸, 아실 트리아졸 및 카르바모일 클로라이드를 포함한다.단계 2: R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 II의 화합물의 아세탈 보호기는 수성 산으로의 처리에 의해 제거되어 화학식 I의 화합물을 제공한다.003c#반응식 3003e#단계 1: R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 VI의 화합물, 예을 들어 테트라히드로나프티리딘 또는 관련된 유사체는, X, Y 및 Z가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 이소시아네이트 화합물 (헤테로사이클-N=C=O) 또는 이소시아네이트를 계내 유리시킬 수 있는 이소시아네이트 당량과 반응시켜, R1, R5, V, W, X, Y 및 Z가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 헤테로사이클-N=C=O를 제조하는데 사용되는 적합한 이소시아네이트 전구체의 예는 페닐 카르바메이트, 아실 이미다졸, 아실 트리아졸 및 카르바모일 클로라이드를 포함한다.단계 2: R1, R5, V, W, X, Y 및 Z가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물은 할로겐-금속 교환 반응을 통해 2-피리딜 유기금속 중간체를 생성한다. 이 할로겐-금속 교환을 수행하는데 적합한 시약의 예는 n-부틸 리튬 및 tert-부틸리튬을 포함한다. 이어서, 중간체 2-피리딜 유기금속 종은 적합한 포르밀화 시약, 예컨대 DMF로 포르밀화되어 2-포르밀 기를 도입하고, 화학식 I의 화합물을 제공한다.003c#반응식 4003e#2-포르밀 기에 대해 오르토인 3-피리딜 위치에서 치환기를 도입하는 것에 대한 접근은 반응식 4에 개략되어 있다.단계 1: R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-1의 화합물의 3-위치에서의 브로민화, 아이오딘화 또는 염소화는 적합한 브로민화제, 아이오딘화제 또는 염소화제 각각 예컨대 N-브로모숙신이미드, N-아이오도숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드로의 처리에 이어서 발생하여, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-2의 화합물을 제공한다.단계 2: R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-2의 화합물은 반응하여 R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-3의 화합물을 제공할 수 있으며, 이는 상기 제시된 반응식 1 및 2에서 출발 물질로서 사용될 수 있다. 화학식 IV-3의 화합물은 단계 2에 개략된 바와 같이 할로겐-금속 교환 반응에 이어서 3-금속화된 중간체의 포르밀화에 의해 수득될 수 있다. 적합한 시약 조합은 n-부틸 리튬 및 DMF를 포함한다.단계 3 및 4: R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-3의 화합물은 3-위치에서 추가로 구현될 수 있으며, 한 예는 각각 단계 3 및 4에 개략된 바와 같이 1급 알콜로의 환원 및 적절한 보호기 (PG)로의 1급 알콜의 보호이다. 환원 단계에 적합한 시약은 NaBH4 및 B2H6을 포함하고, 적합한 보호기는 트리알킬실릴 기 예컨대 tert부틸디메틸실릴일 것이다. 이어서, 보호된 중간체 (예를 들어 R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-5의 화합물)는 커플링되어 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.003c#반응식 5003e#반응식 4에 개략된 3-브로민화 및 3-아이오딘화 중간체 (R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-2의 화합물)는 단계 1 및 2, 이어서 반응식 1에 개략된 방법론에 따라 상응하는 우레아 유도체로 전환될 수 있다. 이어서, 3-위치는 단계 3에 이어서 하기를 포함하는 다수의 접근으로 추가로 구현될 수 있다: 할로겐-금속 교환 및 플루오린의 친전자성 공급원과의 반응으로의 3-플루오로 치환기의 도입; 보론산 유도체와의 팔라듐-촉매된 교차-커플링 반응으로의 3-알킬 및 3-시클로알킬 치환기의 도입; 트리플루오로메틸화. 플루오린화 반응을 위한 적합한 시약 조합은 n-부틸 리튬 및 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드를 포함한다. 팔라듐-촉매된 교차-커플링 반응에 적합한 시약 조합은 트리메틸보록신, PdCl2(PPh3)2 촉매와 수성 Na2CO3 염기; 또는 시클로프로필 보론산, 트리시클로헥실포스핀 촉매와 수성 K3PO4 염기를 포함한다. 적합한 트리플루오로메틸화 시약은 (1,10-페난트롤린)(트리플루오로메틸)구리(I)를 포함한다. 이어서, 구현된 3-위치를 갖는 중간체는 단계 4에서 탈보호되어, 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.003c#반응식 6003e#이어서, 반응식 4에 개략된 3-포르밀화 중간체 (R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV-3의 화합물)는 단계 1에 이어서 하기를 포함하는 다수의 접근으로 추가로 구현될 수 있다: 플루오린화와 탈산소화로 R1 = 디플루오로메틸을 생성함; 환원성 아미노화로 R1 = 아미노 기가 1급, 2급 또는 3급일 수 있는 아미노메틸을 생성함. R1이 2급 아미노메틸 기인 경우에, 추가의 아실화 반응이 수행되어 3급 아미드를 생성하거나, 또는 분자내 반응을 통해 락탐 유도체를 생성할 수 있다. 플루오린화 반응에 적합한 시약 조합은 DAST 또는 엑스탈플루오르(XtalFluor)와 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드를 포함한다. 환원성 아미노화에 적합한 시약 조합은 Na(OAc)3BH와 상응하는 아민, 또는 아미노 에스테르를 포함한다. 적합한 아실화 시약은 아세트산 무수물, 또는 에스테르의 분자내 가아민분해를 포함한다. 이어서, 구현된 3-위치를 갖는 중간체 (R1, R5, V 및 W가 화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에 정의되어 있는 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물)는 단계 2 및 3에서 우레아 형성 및 탈보호를 통해, 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.반응식 1, 2, 4, 5 및 6의 화합물에 도시된 아세탈 기는 다른 적합한 아세탈 예컨대 시클릭 아세탈, 예를 들어 1,3-디옥솔란에 의해 대체될 수 있다.한 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.003c#화학식 IV003e#상기 식에서V는 CH2, O, CH(OH)로부터 선택되고;W는 CH2, CH2CH2, 결합으로부터 선택되고;R1은 할로겐, C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, C1-C3알콕시C1-C3알킬, CH2CO2H, C(O)H로부터 선택되고;R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;또는R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과 치환될 수 있고;R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;또는동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;또는동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성하고;R5는 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택된다.추가 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염이 제공된다:6-클로로-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메탄올;2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드;7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;6-시클로프로필-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민;7-(디메톡시메틸)-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;6-(디메톡시메트-13C-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진;6-(디메톡시메트-C-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진.또 다른 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염이 제공된다:페닐 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;페닐 7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;페닐 6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-카르브알데히드;7-브로모-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온;4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)모르폴린-3-온;(S)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-히드록시피롤리딘-2-온;(R)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-히드록시피롤리딘-2-온;(R)-4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-5-메틸모르폴린-3-온;(S)-4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-5-메틸모르폴린-3-온;(S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온;(R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온;N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-메틸메탄아민;2-(트리메틸실릴)에틸 4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트;(S)-3-아미노-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온;(R)-벤질 (1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트;1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온;6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드;N1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민;N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)메탄술폰아미드;페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)티오모르폴린-3-온;N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미드;1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민;7-(디메톡시메틸)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸메탄술폰아미드;2-(디메톡시메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀;(S)-벤질 (1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-5-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트;(R)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-(디메틸아미노)피롤리딘-2-온;7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;(S)-6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;(R)-6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;(S)-1-((2-(디메톡시메틸)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온;1-((5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온;5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드;6-브로모-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;6-(1,3-디옥솔란-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3,3,4-트리메틸피페라진-2-온;페닐 7-(디메톡시메틸)-6-메톡시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;페닐 7-(디메톡시메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트;7-(디메톡시메틸)-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;7-(디메톡시메틸)-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-2-온;4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)모르폴린-3-온;3-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)옥사졸리딘-2-온;7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘;tert-부틸 4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트;7-(디메톡시메틸)-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘; 및6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.추가 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,a) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 적합한 시약을 사용하여 본원에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계;b) 단계 a)에서 수득된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 적합한 아민 화합물과 커플링시켜 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;c) 단계 b)에서 수득된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;d) 이와 같이 수득가능한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.추가 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,a) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 적합한 이소시아네이트 화합물과 커플링시켜 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;b) 단계 a)에서 수득된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;c) 이와 같이 수득가능한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.본원에 정의된 바와 같은 화학식 II, III, IV, V 및 VI의 화합물은 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에서의 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 여기서 그의 임의의 스테이지에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고, 나머지 단계가 수행되거나, 또는 여기서 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 여기서 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 적어도 2종의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 달리 지정되지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 고려되는 조성물이다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 담체는 멸균이다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (예컨대 비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제), 또는 액체 형태 (예컨대 비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기 중 1종 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜;c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈;d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.한 실시양태에서, 제약 조성물은 단지 활성 성분만을 포함하는 캡슐이다.정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅일 수 있다.경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르, 용액 또는 고체 분산액의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 나타내어질 수 있다.특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 널리 공지된 국소 (화장품 포함) 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이러한 것들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 전달될 수 있다.유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 실시예에 제공된 바와 같은 시험관내 시험에 나타내어진 바와 같은, 예를 들어 FGFR4 조정 특성을 나타내고, 따라서 요법을 위한 것 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서 사용하기 위한 것으로 나타내어진다.본 발명의 특히 관심있는 화합물은 본원에 기재된 생물학적 검정에서 우수한 효력을 갖는다. 또 다른 측면에서, 이들은 유리한 안전성 프로파일을 가져야 한다. 또 다른 측면에서, 이들은 유리한 약동학적 특성을 보유하여야 한다. 게다가, 이상적 약물 후보는 안정하고, 비-흡습성이고, 용이하게 제제화되는 형태일 것이다. 본 발명의 화합물은 다른 수용체에 비해, 특히 다른 FGF 수용체 예컨대 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3에 비해 FGFR4에 선택적이다. 따라서, 본 발명은 선택적 FGFR4 억제제인 화합물에 관한 것이다.FGFR4 억제제로서의 그의 활성과 관련하여, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 FGFR4 단백질의 활성에 의해 매개되는 상태, 예컨대 암, 및/또는 FGFR4의 억제에 반응성 (특히 치료상 유익한 방식으로를 의미함)인 상태, 가장 특히 하기 본원에 언급된 바와 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암으로부터 선택된 적응증의 치료에 유용할 수 있다.본 발명의 화합물은 또한 양성 FGFR4 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.본 발명의 화합물은 또한 양성 KLB (베타-클로토) 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.본 발명의 화합물은 또한 양성 FGF19 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.본 발명의 화합물은 또한 양성 FGFR4 및 양성 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.본 발명의 화합물은 또한 양성 FGFR4 및 양성 FGF19 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.본 발명의 화합물은 또한 양성 FGFR4, 양성 KLB 및 양성 FGF19 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 유용할 수 있다.상기 기재된 바와 같은 FGFR4, KLB 및/또는 FGF19에서의 임의의 양성 발현은 통상의 기술자에게 공지된 방법 예컨대 예를 들어 RT-qPCR, 웨스턴 블롯팅, ELISA, 면역조직화학에 의해 평가될 수 있다.따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 FGFR4의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 간암이다.따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 FGFR4의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환을 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 간암이다.또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, FGFR4의 억제에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 간암이다.따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 FGFR4의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 간암이다.본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.본 발명의 또 다른 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 (R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 (R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 (S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 (S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.본 발명의 한 실시양태에서, 간암의 치료에 사용하기 위한 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양의 치료에 사용하기 위한 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.양성 FGFR4 및 KLB 발현을 특징으로 하는 고형 악성종양은, 예를 들어, 간암을 포함한다.본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은, 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 제제를 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 사이, 또는 약 1-100 mg/kg 사이의 범위일 수 있다.본 발명에 따른 화합물의 활성은 실시예에 기재된 시험관내 방법에 의해 평가될 수 있다.본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 조합되어 환자에게 투여되는 경우에 치료 활성이거나 또는 치료 활성을 증진시키는 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산이다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물을 제공한다.한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은, 동일한 제약 조성물 중에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.특정 경우에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제, 예컨대 다른 항암제, 항알레르기제, 항오심제 (또는 항구토제), 통증 완화제, 세포보호제 및 그의 조합과 조합될 수 있다.본 발명의 화합물과의 조합을 위한 특히 관심있는 항암제는 하기를 포함한다:티로신 키나제 억제제; 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제; 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 수용체 억제제; 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 억제제; 오로라 키나제 억제제; 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제; 체크포인트 키나제 (CHK) 억제제; 3-포스포이노시티드-의존성 키나제-1 (PDK1 또는 PDPK1) 억제제; 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDK) 억제제; 단백질 키나제 B (PKB) 또는 AKT 억제제; 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제; B-RAF 억제제; C-RAF 억제제; 인간 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF) 조정제; RET 억제제; FMS-유사 티로신 키나제 3 (FLT3) 억제제 또는 CD135; c-KIT 억제제; Bcr/Abl 키나제 억제제; IGF-1R 억제제; PIM 키나제 억제제; MET 억제제; 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2 수용체) (또한 Neu, ErbB-2, CD340, 또는 p185로서 공지됨) 억제제; 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제; 헤지호그 길항제; mTOR 억제제; 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제; Bcl-2 단백질 패밀리 억제제; 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제; P38 MAPK 억제제; JAK 억제제; 알킬화제; 아로마타제 억제제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; DNA 합성 억제제; 폴레이트 길항제 또는 항폴레이트제; 면역조정제 예컨대 공동자극 분자의 활성화제 중 1종 이상 (예를 들어 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드 중 1종 이상의 효능제), 또는 예컨대 면역 체크포인트 분자의 1종 이상의 억제제 (예를 들어 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGFR 베타의 1종 이상의 억제제); 아폽토시스촉진 수용체 효능제 (PARA) 예컨대 DR4 (TRAILR1) 및 DR5 (TRAILR2); 포스포리파제 A2 (PLA2) 억제제; SRC 억제제; 파골세포 골 재흡수 억제제; G-단백질-커플링된 소마토스타틴 수용체 억제제; 인터류킨-11 및 합성 인터류킨-11 (IL-11); 에리트로포이에틴 및 합성 에리트로포이에틴; 핵 인자 κ B에 대한 수용체 활성화제 (RANK) 억제제; 트롬보포이에틴 모방체 펩티바디; 세포 성장 자극제; 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 생물학적 반응 개질제 예컨대 치료제 예컨대 인터페론, 인터류킨, 콜로니-자극 인자, 모노클로날 항체, 백신 (치료적 및 예방적), 유전자 요법, 및 비특이적 면역조정제; 항종양 항생제; 항미세관제 또는 항유사분열제; 식물 알칼로이드; 탁산 항신생물제; 카텝신 K 억제제; 에포틸론 B 유사체; 열 쇼크 단백질 (HSP) 억제제; 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI); 트롬보포이에틴 (TpoR) 효능제; 프로테오솜 억제제; 키네신 스핀들 단백질 (KSP) 억제제 (또한 Eg5 억제제로서 공지됨); 폴로-유사 키나제 (Plk) 억제제; 부신 스테로이드 억제제; 항안드로겐; 동화 스테로이드; 프로테아솜 억제제; 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 수용체 효능제; HPV 백신; 철 킬레이트화제; 항대사물; 비스포스포네이트; 탈메틸화제; 레티노이드; 시토카인; 에스트로겐 수용체 하향조절제; 항에스트로겐; 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM); 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 효능제; 프로게스테론; 17 α-히드록실라제/C17,20 리아제 (CYP17A1) 억제제; 기타 세포독성제; C-C 케모카인 수용체 4 (CCR4) 항체; CD20 항체; CD20 항체 약물 접합체; CD22 항체 약물 접합체; CD30 mAb-세포독소 접합체; CD33 항체 약물 접합체; CD40 항체; CD52 항체; 항-CS1 항체; CTLA-4 항체; p53-MDM2 억제제; p53 활성화제.일부 환자는 투여 동안 또는 그 후 본 발명의 화합물 및/또는 다른 항암제(들)에 대해 알레르기 반응을 경험할 수 있고; 따라서, 항알레르기제는 알레르기 반응의 위험을 최소화하기 위해 종종 투여된다. 적합한 항알레르기제는 코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 기관지확장제를 포함한다.일부 환자는 본 발명의 화합물 및/또는 다른 항암제(들)의 투여 동안 및 그 후 오심을 경험할 수 있고; 따라서, 항오심제는 오심 (상부 위) 및 구토를 방지하는데 사용된다.치료 기간 동안 경험된 통증을 완화하기 위한 의약은 환자를 보다 더 편하게 하기 위해 종종 처방된다.정상 세포를 치료 독성으로부터 보호하고, 기관 독성을 제한하려는 노력에서, 세포보호제 (예컨대 신경보호제, 유리-라디칼 스캐빈저, 심장보호제, 안트라시클린 혈관외유출 중화제, 영양제 등)는 보조 요법으로서 사용될 수 있다.한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종은 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이다.본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품으로 배포되기 전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.따라서, 본 발명은 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.본 발명은 또한 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 또 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.본 발명은 또한 환자가 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료된 바 있는 것인, FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 환자가 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 화학식 I의 화합물로 치료된 바 있는 것인, FGFR4에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공한다.한 실시양태에서, 다른 치료제는 항암제로부터 선택된다.하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 의도되고, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 하에 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 관련 기술분야에서 통상적인 것들이다.본 발명의 화합물을 합성하는데 이용된 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.약어분석 세부사항NMR: 측정은 내부 표준으로서 트리메틸실란을 사용하거나 사용하지 않고 브루커 울트라쉴드(Bruker Ultrashield)™ 400 (400 MHz), 브루커 울트라쉴드™ 600 (600 MHz), 400 MHz DRX 브루커 크리오프로브(Bruker CryoProbe) (400 MHz) 또는 500 MHz DRX 브루커 크리오프로브 (500 MHz) 분광계 상에서 수행하였다. 화학적 이동 (d-값)은 테트라메틸실란으로부터의 ppm 다운필드로 보고되고, 스펙트럼 분할 패턴은 단일선 (s), 이중선 (d), 삼중선 (t), 사중선 (q), 다중선, 분해되지 않거나 또는 보다 중첩된 신호 (m), 넓은 신호 (br)로서 지정된다. 용매는 괄호 안에 주어진다.DSC: DSC 측정은 DSC 냉장 냉각 시스템 (TA 인스트루먼츠(TA Instruments), 미국 델라웨어주 뉴캐슬)이 장착된 DSC Q2000 (TA 인스트루먼츠, 미국 델라웨어주 뉴캐슬)을 사용하여 수행하였다. 데이터는 상주 유니버셜 어낼러시스(Universal Analysis)�� 소프트웨어를 사용하여 수학적으로 처리하였다. 온도 및 용융열에 대한 보정은 인듐을 참조 물질로서 사용하여 수행하였다. 샘플을 개방 알루미늄 팬에서 분석하고, 20 내지 300℃의 10℃/분의 가열 속도를 갖는 질소 퍼지 하에 스캔하였다.UPLC-MS 1:시스템: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC와 워터스 SQ 검출기.칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.유량: 1.2 ml/분. 칼럼 온도: 50℃.구배: 1.4분 내 2에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.UPLC-MS 2:시스템: 워터스 액퀴티 UPLC와 워터스 SQ 검출기.칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.유량: 1.2 ml/분. 칼럼 온도: 50℃.구배: 9.4분 내 2에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.UPLC-MS 3:시스템: 워터스 액퀴티 UPLC와 워터스 SQ 검출기.칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.유량: 1.0 ml/분. 칼럼 온도: 60℃.구배: 1.4분 내 5에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.UPLC-MS 4:시스템: 워터스 액퀴티 UPLC와 워터스 SQ 검출기.칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.유량: 1.0 ml/분. 칼럼 온도: 60℃.구배: 9.4분 내 5에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.UPLC-MS 5:시스템: 워터스 액퀴티 UPLC와 워터스 SQ 검출기.칼럼: 선파이어(Sunfire) C18 3.5 μm 2.1x20mm.유량: 0.62 ml/분. 칼럼 온도: 40℃.구배: 4분 내 5에서 100% B, A = 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산, B = 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산.UPLC-MS 6:시스템: 워터스 액퀴티 울트라 퍼포먼스(Waters Acquity Ultra Performance)와 워터스 SQ 검출기.칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.유량: 1.0 ml/분. 칼럼 온도: 60℃.구배: 1.4분 내 5에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.UPLC-MS 7:시스템: 워터스 액퀴티 울트라 퍼포먼스와 워터스 SQ 검출기.칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.유량: 1.0 ml/분. 칼럼 온도: 60℃.구배: 1.4분 내 % B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.UPLC-MS 8:시스템: 워터스 액퀴티 울트라 퍼포먼스와 워터스 SQ 검출기.칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm.유량: 1.4 ml/분. 칼럼 온도: 60℃.구배: 1.4분 내 1에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.정제용 방법:플래쉬 크로마토그래피 시스템:시스템: 텔레다인 이스코(Teledyne ISCO), 콤비플래쉬(CombiFlash) Rf.칼럼: 사전-패킹된 레디셉(RediSep)�� Rf 카트리지.샘플은 이솔루트 상에서, 또는 실리카 겔 상에서 흡수되거나, 또는 용액으로서 적용되었다.초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1):시스템: 워터스 SFC 100 정제용-시스템과 워터스 2998 포토다이오드 어레이(Photodiode Array) (PDA) 검출기 및 워터스 3100 질량 검출기.칼럼 치수: 250 x 30 mm.칼럼:유량: 100 ml/분 120 bar 배압구배: 초임계 CO2/MeOH를 사용하여 최적화된 구배 용리.역상 HPLC (RP 1):시스템: 워터스 HPLC 정제용-시스템과 UV 검출기 워터스 2487 이중 l 흡광도 검출기, MS 검출기 워터스 마이크로매스ZQ(Waters micromassZQ).칼럼: 선파이어 정제용, C-18 OBD, 100 x 30 mm, 5 μm, 또는 100 x 19 mm, 5 μm.구배: 각각 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물을 사용하여 최적화된 구배 용리.역상 HPLC (RP 2):시스템: 뷔히(Buechi) C-620 제어 유닛, 뷔히 C-660 분획 수집기, 뷔히 C-605 펌프 모듈 검출기, 뷔히 UV-광도계 C-635칼럼: 뷔히 세파코어(Buechi Sepacore) C18 80 g구배: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물을 사용하여 최적화된 구배 용리.역상 HPLC (RP 3):시스템: 길슨(Gilson) 정제용 HPLC 시스템과 UV-촉발된 수집 시스템 (254 nm).칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 5 μm 30 x 100 cm, 온도 25℃구배: 20분에 걸쳐 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴로부터의 구배, 유량 30 ml/분.역상 HPLC (RP 4):시스템: 길슨 정제용 HPLC 시스템과 UV-촉발된 수집 시스템 (254 nm).칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 5 μm 30 x 100 cm, 온도 25℃구배: 20분에 걸쳐 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-40% 아세토니트릴로부터의 구배, 유량 30 ml/분.역상 HPLC (RP 5):시스템: 길슨 PLC 2020 정제용 HPLC 시스템.검출기: 마이크로프로세서-제어된 흡광도 검출기; 가변-이중 파장 UV/VIS (190-700nm).칼럼: 레프로실(Reprosil) 100, C18, 5 μm, 250 x 30 cm구배: 25분에 걸쳐 0.1% TFA를 함유하는 물 중 30-60% 아세토니트릴로부터의 구배.역상 HPLC (RP 6):시스템: 길슨 PLC 2020 정제용 HPLC 시스템.검출기: 마이크로프로세서-제어된 흡광도 검출기; 가변-이중 파장 UV/VIS (190-700nm).칼럼: 레프로실 100, C18, 5 μm, 250 x 30 cm구배: 25분에 걸쳐 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-60% 아세토니트릴로부터의 구배.중간체중간체 1: 7-(디메톡시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드THF (2 ml) 중 포스겐 (톨루엔 중 20% 용액, 0.265 ml, 0.504 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.20 ml, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 후속적으로, THF (2 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 4, 100 mg, 0.480 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 15분 동안 교반한 다음, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (93 mg, 0.576 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H). (UPLC-MS 1) tR 1.29분; ESI-MS 397.0 [M+H]+.중간체 1A: 6-브로모-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드중간체 1의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 6-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 및 5-메틸피리딘-2-아민으로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.12분; ESI-MS 349.0, 351.0 [M+H]+.중간체 2: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.아르곤 하에 -15℃에서 THF (7.5 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 3, 262 mg, 0.798 mmol) 및 2-아미노-5-시아노피리딘 (190 mg, 1.60 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1 M, 1.60 ml, 1.60 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 25분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 1.09분; ESI-MS 354.1 [M+H]+.중간체 2A: N-(5-시아노피라진-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 5-아미노피라진-2-카르보니트릴로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.08분; ESI-MS 355.3 [M+H]+.중간체 2B: N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 68C로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.11분; ESI-MS 384.0 [M+H]+.중간체 2C: 6-브로모-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드.중간체 2 및 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 6-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 및 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.28분; ESI-MS 402.9, 404.9 [M+H]+.중간체 2D: 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 11 및 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.56 (s, 1H) 8.70 - 8.75 (m, 1H) 8.26 (d, 1H) 8.16 (dd, 1H) 7.99 (s, 1H) 5.59 (s, 1H) 3.91 - 3.98 (m, 2H) 3.39 (s, 6H) 2.85 (t, 2H) 1.86 - 1.96 (m, 2H).중간체 2E: N-(5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐) 아미노)피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 13으로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.26분; ESI-MS 561.1 [M+H]+.중간체 2F: N-(4,5-디시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 6-아미노피리딘-3,4-디카르보니트릴로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.15분; ESI-MS 379.1 [M+H]+.중간체 2G: N-(5-시아노-4-에톡시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 15로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.18분; ESI-MS 398.2 [M+H]+.중간체 2H: 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 11 및 2-아미노-5-시아노피리딘로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.18분; ESI-MS 432.0, 434.0 [M+H]+.중간체 2I: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 20으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.14분; ESI-MS 428.2 [M+H]+.중간체 2J: N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 16으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.26분; ESI-MS 388.1 [M+H]+.중간체 2K: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 34로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.20분; ESI-MS 454.5 [M+H]+.중간체 2L: (라세미) N-(5-시아노-4-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 34A로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.10분; ESI-MS 440.1 [M+H]+.중간체 2M: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 34B로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.28분; ESI-MS 468.2 [M+H]+.중간체 2N: N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 67로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.77분; ESI-MS 441.2 [M+H]+.중간체 2O: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 20A로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.14분; ESI-MS 440.4 [M+H]+.중간체 3: 페닐 7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.-15℃에서 THF (40 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 4, 2 g, 9.60 mmol) 및 디페닐카르보네이트 (4.11 g, 19.21 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1M, 13.3 ml, 13.3 mmol)로 0.5시간에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 25:75까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 1 H), 7.46 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 5.17 (s, 1 H), 3.87 - 3.80 (m, 2 H), 3.26 (s, 6 H), 2.83 (t, 2 H), 2.00 - 1.92 (m, 2 H).중간체 4: 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.문헌 [J. Org. Chem., 2004, 69 (6), pp 1959-1966]에 기재된 절차를 사용하였다. 5-l 압력 탱크 반응기 (5 atm)에 2-(디메톡시메틸)-1,8-나프티리딘 (중간체 5, 200 g, 979 mmol), 에탄올 (3 l), PtO2 (12 g)를 채웠다. 반응기를 배기시키고, 질소로 3회 플러싱한 다음, 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 수소의 분위기 하에 23℃에서 밤새 교반하였다. 이 반응을 4회 반복하였다. 고체를 여과하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 2H).중간체 5: 2-(디메톡시메틸)-1,8-나프티리딘.문헌 [J. Org. Chem., 2004, 69 (6), pp 1959-1966]에 기재된 절차를 사용하였다. 20 l 4구 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노피리딘-3-카르브알데히드 (1000 g, 8.19 mol), 1,1-디메톡시프로판-2-온 (1257 g, 10.64 mol), 에탄올 (10 l), 및 물 (2 l)을 채웠다. 이것에 이어서, 0-15℃에서 교반하면서 물 (1000 ml) 중 수산화나트륨 (409.8 g, 10.24 mol)의 용액을 적가하였다. 용액을 0-20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x1200 ml로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 3x300 ml로 세척하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이로써 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.41 (s, 6H).중간체 6: N-(5-시아노피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (1.5 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 3, 50 mg, 0.152 mmol)의 용액을 2-아미노-5-시아노피리미딘 (45.7 mg, 0.381 mmol)으로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, LHMDS (THF 중 1M, 0.305 ml, 0.305 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 45분 동안 교반하였다. 추가의 2-아미노-5-시아노피리미딘 (22.9 mg, 0.190 mmol) 및 LHMDS (THF 중 1M, 0.152 ml, 0.152 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 35분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (13 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 95:5에서 5:95 중 0.1% TFA)에 의해 재정제하였다. 생성물 함유 분획을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, 유기 용매가 제거될 때까지 농축시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.87분; ESI-MS 355.2 [M+H]+.중간체 6A: 7-(디메톡시메틸)-N-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 6의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 3 및 6-메톡시피리미딘-4-아민로부터. (UPLC-MS 1) tR 1.06분; ESI-MS 360.2 [M+H]+.중간체 7: 6-클로로-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DCM (2 ml) 중 6-클로로-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 8, 50 mg, 0.206 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.144 ml, 1.03 mmol) 및 중간체 9 (161 mg, 0.412 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc)에 이어서 역상 크로마토그래피 (4.3 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 95:5에서 5:95 중 0.1% TFA)에 의해 2회 정제하고, 생성물 분획을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, 유기 용매가 제거될 때까지 농축시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 1.15분; ESI-MS 387.8 [M+H]+.중간체 8: 6-클로로-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.MeCN (5 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 4, 200 mg, 0.960 mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드 (145 mg, 1.086 mmol)로 처리하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고; 잔류물을 Et2O 및 EtOAc로 처리하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 (2x) 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.68분; ESI-MS 243.1 [M+H]+.중간체 9: 활성화 6-아미노니코티노니트릴.옥살릴 클로라이드 (14.7 ml, 168 mmol)를 디옥산 (160 ml)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고, 디옥산 (30 ml) 중 6-아미노니코티노니트릴 (2 g, 16.8 mmol)의 용액으로 처리하고, 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 중간체 9를 갈색 고체로서 수득하였다.중간체 10: 7-(디메톡시메틸)-6-플루오로-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.아르곤 하에 -78℃에서 THF (1 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2D, 50 mg, 0.105 mmol)의 용액을 n-BuLi (헥산 중 1.5 M, 0.154 ml, 0.231 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 갈색 용액을 2분 동안 교반한 다음, THF (0.5 ml) 중 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드 (80 mg, 0.254 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 60:40까지)에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 1.25분; ESI-MS 415.1 [M+H]+.중간체 11: 페닐 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.-17℃에서 THF (40 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 2.28 g, 7.94 mmol) 및 디페닐카르보네이트 (2.13 g, 9.93 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1M, 8.34 ml, 8.34 mmol)로 5분에 걸쳐 적가 처리하였다. 황색 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H) 7.37 - 7.45 (m, 2H) 7.19 - 7.28 (m, 3H) 5.46 (s, 1H) 3.80 - 3.87 (m, 2H) 3.29 (s, 6H) 2.84 (t, 2H) 1.90 - 2.00 (m, 2H).중간체 12: 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.3 l 4구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (2 l) 중 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 4, 114.6 g, 550.3mmol)을 채웠다. 이어서, 이것에 25℃에서 교반하면서 NBS (103 g, 578 mol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르 1000 ml로 희석하였다. 혼합물을 얼음/물 3x100 ml로 세척하였다. 수성 상을 디에틸에테르 2x100 ml로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 1x100 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 286.03 [M+H]+.1H-NMR: (300MHz, CDCl3) δ 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).중간체 13: 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민.밀봉된 튜브에서, 2-프로판올 (1.5 ml) 중 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.289 mmol) 및 암모니아 (2-프로판올 중 2 M, 1.44 ml, 2.89 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반한 다음, 암모니아 (2-프로판올 중 2 M, 1.44 ml, 2.89 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시킨 다음; 조 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.83분; ESI-MS 327.0 [M+H]+.중간체 14: 7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.아르곤 하에 -78℃에서 THF (2 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2D, 100 mg, 0.210 mmol)의 용액을 n-BuLi (헥산 중 1.5 M, 0.309 ml, 0.463 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 갈색 용액을 2분 동안 교반한 다음, DMF (0.1 ml, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하고, 7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 함유 분획을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 MeOH (2 ml) 및 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 NaBH4 (6.36 mg, 0.168 mmol)로 처리하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 1.10분; ESI-MS 421.0 [M+H]+.중간체 15: 6-아미노-4-에톡시니코티노니트릴.6-아미노-4-클로로니코티노니트릴 (중간체 16, 40 mg, 0.260 mmol) 및 EtOH (0.076 ml, 1.302 mmol)를 밀봉된 바이알에 채웠다. NMP (1.5 ml)를 실온에서 혼합물에 첨가하고, 이어서 NaH (광유 중 60% 분산액, 62.5 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 2.5일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.50분; ESI-MS 164.0 [M+H]+.중간체 16: 6-아미노-4-클로로니코티노니트릴.5-브로모-4-클로로피리딘-2-아민 (500 mg, 2.41 mmol), 시안화아연 (297 mg, 2.53 mmol), 아연 (31.5 mg, 0.482 mmol), Pd2(dba)3 (221 mg, 0.241 mmol), dppf (267 mg, 0.482 mmol) 및 DMA (20 ml)를 플라스크에 아르곤 하에 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 58:42까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.57분; ESI-MS 154.0 [M+H]+.중간체 17: 7-(디메톡시메틸)-6-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.6-브로모-7-(디메톡시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2D, 50 mg, 0.105 mmol), 트리메틸보록신 (THF 중 50%, 39.6 mg, 0.158 mmol), Na2CO3 (물 중 2 M, 0.053 ml, 0.105 mmol), PdCl2(PPh3)2 (7.38 mg, 10.52 μmol) 및 DME (1 ml)를 밀봉된 바이알에 아르곤 하에 채웠다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 2x 및 염수로 1x 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 58:42까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 1.37분; ESI-MS 411.1 [M+H]+.중간체 18: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 17의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2H로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.18분; ESI-MS 368.1 [M+H]+.중간체 19: (라세미) 7-(디메톡시메틸)-N-(5-(1-히드록시펜틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.-78℃에서 THF (2 ml) 중 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2H, 50 mg, 0.116 mmol)의 용액을 n-BuLi (헥산 중 1.5 M, 217 μl, 0.326 mmol)로 처리하고, 2분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸포름-13C-아미드 (45.6 μl, 0.578 mmol)로 처리하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (2 ml) 및 DCM (1 ml) 중에 용해시키고, NaBH4 (8.75 mg, 0.231 mmol)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.09분; ESI-MS 415.2 [M+H]+.중간체 20: 6-아미노-4-(2-메톡시에톡시)니코티노니트릴.THF 중 KHMDS (1M, 48.1 ml, 48.1 mmol)의 용액을 실온에서 THF (90 ml) 중 2-메톡시 에탄올 (1.68 g, 21.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2분 후, 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 3.00 g, 21.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 표제 화합물을 여과에 의해 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.91 (s, br, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).중간체 20A: (라세미) 6-아미노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)니코티노니트릴.중간체 20의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 16 및 라세미 테트라히드로푸란-3-올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.48분; ESI-MS 206.1 [M+H]+.중간체 21: 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴.DMA (800 ml) 중 4-플루오로-5-아이오도피리딘-2-아민 (중간체 22, 240 g, 1 mol), 시안화아연 (125 g, 1.05 mol), 아연 (13 g, 0.2 mol), Pd2(dba)3 (25 g, 25 mmol) 및 dppf (55 g, 0.1 mol)를 탈기하고, 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 채웠다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% NaHCO3 (2 l)으로 희석하고, EtOAc (4 x 600 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 5% NaOH (1 l)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 700 ml로 농축시켰다. 생성된 유기 상을 EtOAc (1.7 l)로 실리카 겔 칼럼을 통해 용리시켰다. 합한 유기 여과물을 2 M HCl (3 x 800 ml)로 세척하였다. 수성 상의 pH를 포화 NaHCO3을 사용하여 10으로 조정하였다. 수성 상을 DCM (3 x 500 ml)으로 추출하였다. 합한 DCM을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 추가로 칼럼 크로마토그래피 (펜탄: EtOAc 10:1에서 3:2로 용리함)에 이어서 펜탄/EtOAc 3/1로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.34 (d, 1H).중간체 22: 4-플루오로-5-아이오도피리딘-2-아민.MeCN (9 l) 중 4-플루오로피리딘-2-아민 (336 g, 2.5 mol) 및 NIS (745 g, 2.75 mol)의 현탁액을 TFA (114 g, 1 mol)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 l)로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3 (2 x 5 l), 염수 (4 x 5 l)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc/펜탄 (1/10)으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).중간체 23: N-(5-시아노-4-모르폴리노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2J, 60 mg, 0.155 mmol) 및 모르폴린 (500 μl, 5.74 mmol)을 DMA (1 ml) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, NH4Cl 수성 포화로 2x 및 염수로 1x 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 이어서 역상 크로마토그래피 (4.3 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 90:10에서 0:100 중 0.1% TFA까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.13분; ESI-MS 439.2 [M+H]+.중간체 24: N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2J, 50 mg, 0.129 mmol) 및 4-메틸피페리딘-4-올 (21.5 mg, 0.142 mmol)을 DMF (1 ml) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다.과량의 4-메틸피페리딘-4-올을 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 2x 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.08분; ESI-MS 467.2 [M+H]+.중간체 25: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.-78℃에서 THF (5 ml) 중 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2H, 171 mg, 0.396 mmol)의 용액에 MeLi (Et2O 중 1.6 M, 0.247 ml, 0.396 mmol)를 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 이어서, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 0.272 ml, 0.435 mmol)를 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (0.184 ml, 2.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (12 g 골드 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 함유 분획을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (1.5 ml) 및 DCM (1.5 ml) 중에 용해시키고, NaBH4 (5.32 mg, 0.141 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM (3x)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 이어서 역상 크로마토그래피 (13 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 80:20에서 0:100 중 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 포화 수성 Na2CO3으로 처리하고, 유기 용매가 제거될 때까지 농축시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.92분; ESI-MS 384.1 [M+H]+.중간체 26: N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.튜브에 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2H, 30 mg, 0.069 mmol), 시클로프로필보론산 (7.75 mg, 0.090 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.195 mg, 0.694 μmol), K3PO4 (51.6 mg, 0.243 mmol), 톨루엔 (0.5 ml) 및 H2O (0.05 ml)를 채우고, 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (0.779 mg, 3.47 μmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, DEAP 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.25분; ESI-MS 394.2 [M+H]+.중간체 27: N-(5-시아노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2J, 60 mg, 0.155 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (65.0 mg, 0.309 mmol), PdCl2(PPh3)2 (10.9 mg, 0.015 mmol), Na2CO3 (물 중 2 M, 0.232 ml, 0.464 mmol) 및 DME (2 ml)를 밀봉된 바이알에 아르곤 하에 채웠다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.19분; ESI-MS 436.2 [M+H]+.중간체 28: N-(5-시아노-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.N-(5-시아노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 27, 35 mg, 0.080 mmol)를 MeOH (1 ml) 및 THF (3 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 팔라듐 (목탄 상 10%, 8.55 mg, 8.04 μmol)으로 처리하고, H2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 플러그를 EtOAc로 헹구고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.18분; ESI-MS 438.2 [M+H]+.중간체 29: (라세미) N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.아르곤 하에 실온에서 THF (1.5 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 3, 11.4 mg, 0.035 mmol) 및 5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민 (중간체 30, 7.5 mg, 0.035 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1 M, 0.10 ml, 0.10 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.10분; ESI-MS 450.1 [M+H]+.중간체 30: (라세미) 5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민.NH3 (MeOH 중 7 M, 608 μl, 4.25 mmol) 중 2,5-디클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘 (중간체 31,100 mg, 0.425 mmol)의 용액을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 6.78 (br. s, 2H), 5.47 - 5.54 (m, 1H), 3.72 - 3.94 (m, 4H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 1.95 - 2.04 (m, 1H).중간체 31: (라세미) 2,5-디클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘.0℃에서 DMF (4 ml) 중 3-히드록시-테트라히드로푸란 (115 mg, 1.31 mmol)의 용액을 NaH (광유 중 60% 분산액, 45.8 mg, 1.145 mmol)로 처리하고, 생성된 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 15분 동안 교반한 다음, 0℃에서 DMF (4 ml) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (200 mg, 1.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H).중간체 32: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.2-프로판올 (16.2 mg, 0.269 mmol)을 아르곤 하에 DMA (1ml)로 희석하고, NaH (광유 중 60% 분산액, 10.77 mg, 0.269 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DMA (1 ml) 중 N-(5-시아노-4-플루오로피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 33, 25 mg, 0.054 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.27분; ESI-MS 412.2 [M+H]+.중간체 33: N-(5-시아노-4-플루오로피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2J, 106 mg, 0.273 mmol) 및 KF (159 mg, 2.73 mmol)를 DMSO (3 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 60:40까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.20분; ESI-MS 372.1 [M+H]+.중간체 34: (라세미) 6-아미노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)니코티노니트릴.6-아미노-4-클로로니코티노니트릴 (중간체 16, 70 mg, 0.456 mmol) 및 (테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (233 mg, 2.28 mmol)을 바이알에 채웠다. DMA (1 ml)를 실온에서 혼합물에 첨가하고, 이어서 NaH (광유 분산액 중 60%, 109 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 수성 pH7 완충제 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.56분; ESI-MS 220.1 [M+H]+.중간체 34A: (라세미) 6-아미노-4-(옥세탄-2-일메톡시)니코티노니트릴.중간체 34의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 16 및 옥세탄-2-일메탄올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.45분; ESI-MS 206.1 [M+H]+.중간체 34B: (라세미) 6-아미노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)니코티노니트릴.중간체 34의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 16 및 (테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.69분; ESI-MS 234.1 [M+H]+.중간체 35: N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DCM (0.5 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 36, 20 mg, 0.052 mmol)의 용액에 DAST (0.012 ml, 0.089 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, DAST (0.012 ml, 0.089 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6일 동안 교반한 다음, DAST (0.012 ml, 0.089 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, NH2 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.22분; ESI-MS 404.1 [M+H]+.중간체 36: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.-78℃에서 THF (10 ml) 중 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2H, 300 mg, 0.694 mmol)의 용액에 MeLi (Et2O중 1.6 M, 0.434 ml, 0.694 mmol)를 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반한 다음, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 0.477 ml, 0.763 mmol)를 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (0.322 ml, 4.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (40 g 골드 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 95:5에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.10분; ESI-MS 382.2 [M+H]+.중간체 37: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.-78℃에서 THF (3 ml) 중 페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 206 mg, 0.436 mmol) 및 6-아미노-4-(2-메톡시에톡시)니코티노니트릴 (중간체 20, 93 mg, 0.479 mmol)의 용액에 LHMDS (THF 중 1 M, 0.959 ml, 0.959 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 50:50까지)에 이어서 역상 크로마토그래피 (43 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 90:10에서 0:100 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.59분; ESI-MS 572.3 [M+H]+.중간체 37A: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.3.1 당량의 LHMDS를 사용하는 것을 제외하고는 중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 반응시켜, 중간체 38 및 42로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.61분; ESI-MS 611.3 [M+H]+.중간체 37B: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 34로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.63분; ESI-MS 598.3 [M+H]+.중간체 37C: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 34B로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.68분; ESI-MS 612.4 [M+H]+.중간체 37D: tert-부틸 8-(2-(6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)-5-시아노피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 42A로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.78분; ESI-MS 736.4 [M+H]+.중간체 37E: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 45로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.28분; ESI-MS 597.3 [M+H]+.중간체 37F: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 45A로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.30분; ESI-MS 611.4 [M+H]+.중간체 37G: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 46으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.63분; ESI-MS 586.3 [M+H]+.중간체 37H: (R)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 47로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.59분; ESI-MS 584.3 [M+H]+.중간체 37I: (S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 47로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.59분; ESI-MS 584.3 [M+H]+.중간체 37J: (R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 51C 및 47A로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.76분; ESI-MS 497.3 [M+H]+.중간체 37K: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 51 및 20으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.26분; ESI-MS 554.2 [M+H]+.중간체 37L: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 54 및 20으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.25분; ESI-MS 478.2 [M+H]+.중간체 37M: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 51C 및 20으로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.77분; ESI-MS 485.3 [M+H]+.중간체 37N: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(((트리에틸실릴)옥시)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 56으로부터. (UPLC-MS 5) tR 3.48분; ESI-MS 751.7 [M+H]+.중간체 37O: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 51D 및 20으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.19분; ESI-MS 472.3 [M+H]+.중간체 37P: (S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 61로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.60분; ESI-MS 594.4 [M+H]+.중간체 37Q: (S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 63으로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.53분; ESI-MS 585.4 [M+H]+.중간체 37R: (S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 65로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.45분; ESI-MS 559.5 [M+H]+.중간체 37S: (S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 61A로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.69분; ESI-MS 593.3 [M+H]+.중간체 37T: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 47C로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.29분; ESI-MS 625.4 [M+H]+.중간체 37U: (S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 47D로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.24분; ESI-MS 611.4 [M+H]+.중간체 37V: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 47E로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.21분; ESI-MS 625.4 [M+H]+.중간체 37W: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 5-플루오로피리딘-2-아민로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.64분; ESI-MS 491.3 [M+H]+.중간체 37X: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4- 일)메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 68로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.29분; ESI-MS 625.4 [M+H]+.중간체 37Y: (라세미) 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 51E 및 6-아미노니코티노니트릴로부터. (UPLC-MS 3) tR 1.66분; ESI-MS 608.3 [M+H]+.중간체 38: 페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.-78℃에서 THF (130 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 39, 8.49 g, 24.1 mmol) 및 디페닐 카르보네이트 (5.42 g, 25.3 mmol)의 용액에 LHMDS (THF 중 1 M, 25.3 ml, 25.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 50:50까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.80 - 3.86 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.84 (t, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6H).중간체 39: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.0℃에서 DCM (100 ml) 및 DMF (25 ml) 중 (2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메탄올 (중간체 40, 6.5 g, 27.3 mmol)의 용액에 DIPEA (7.15 ml, 40.9 mmol), tert-부틸클로로디메틸실란 (4.93 g, 32.7 mmol) 및 DMAP (0.067 g, 0.546 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 95:5에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정치 시 응고시켜 회백색 분말을 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.10분; ESI-MS 353.3 [M+H]+.중간체 40: (2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메탄올.MeOH (120 ml) 및 DCM (60 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 10 g, 38.2 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.16 g, 30.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 천천히 켄칭하고, 유기 용매가 대부분 제거될 때까지 농축시켰다. 생성된 혼합물을 DCM (4x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100:0에서 45:55까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.38분; ESI-MS 239.2 [M+H]+.중간체 41: 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드.아르곤 하에 -78℃에서 THF (400 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 15.0 g, 52.2 mmol)의 용액에 MeLi (Et2O 중 1.6 M, 32.6 ml, 52.2 mmol)를 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반한 다음, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 35.9 ml, 57.5 mmol)를 천천히 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. THF (100 ml)를 - 78℃에서 반응물에 첨가하였다. 후속적으로, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 49.0 ml, 78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 다시 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 6.53 ml, 10.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 - 78℃에서 10분 동안 교반하였다. DMF (2.10 ml, 27.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 이것을 실온으로 가온되도록 하고, 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.63분; ESI-MS 237.2 [M+H]+.중간체 42: 6-아미노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)니코티노니트릴.DMA (0.75 ml) 중 6-아미노-4-클로로니코티노니트릴 (중간체 16, 31.6 mg, 0.206 mmol) 및 4-히드록시-4-메틸피페리딘 (47.4 mg, 0.412 mmol)의 현탁액을 100℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 용액을 120℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다.반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 1 M NH3) 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.29 - 3.37 (m, 2H), 3.06 - 3.20 (m, 2H), 1.50 - 1.62 (m, 4H), 1.16 (s, 3H).중간체 42A: tert-부틸 8-(2-아미노-5-시아노피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트.중간체 42의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 16 및 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 3.10 - 3.32 (s, 8H), 1.69 - 1.79 (m, 2H), 1.52 - 1.66 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).중간체 43: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DCM (0.5 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 36, 25 mg, 0.066 mmol) 및 디메틸아민 (물 중 7.9 M, 0.017 ml, 0.131 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (27.8 mg, 0.131 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, NH2 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.73분; ESI-MS 411.2 [M+H]+.중간체 44: N-(5-시아노-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (0.5 ml) 및 H2O (0.5 ml) 중 tert-부틸 8-(2-(6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)-5-시아노피리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (중간체 37D, 70 mg, 0.095 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.1 ml, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진한 HCl (0.1 ml, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (4x) 및 EtOAc (4x)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc로 연화처리하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.64분; ESI-MS 476.2 [M+H]+.중간체 45: (라세미) 6-아미노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)니코티노니트릴.1-메틸피롤리딘-3-올 (89 mg, 0.875 mmol)을 KHMDS (THF 중 1 M, 0.788 ml, 0.788 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, DMA (1 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 60 mg, 0.438 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 40분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 1 M NH3) 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물을 담갈색 왁스로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.27분; ESI-MS 219.1 [M+H]+.중간체 45A: 6-아미노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)니코티노니트릴.중간체 45의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 1-메틸피페리딘-4-올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.30분; ESI-MS 233.2 [M+H]+.중간체 45B: 6-아미노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)니코티노니트릴.중간체 45의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 테트라히드로-2H-피란-4-올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.53분; ESI-MS 220.1 [M+H]+.중간체 46: (라세미) 6-아미노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)니코티노니트릴.1-메톡시프로판-2-올 (329 mg, 3.65 mmol)을 KHMDS (THF 중 1M, 1.82 ml, 1.82 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NMP (0.5 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 50 mg, 0.365 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3x 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고; 수득된 오일을 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.57분; ESI-MS 208.1 [M+H]+.중간체 47: (R)-6-아미노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)니코티노니트릴.(R)-테트라히드로푸란-3-올 (161 mg, 1.82 mmol)을 KHMDS (THF 중 1 M, 1.09 ml, 1.09 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NMP (0.5 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 50 mg, 0.365 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 실온에서 1시간 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2x 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 1 M NH3) 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.48분; ESI-MS 206.1 [M+H]+.중간체 47A: (S)-6-아미노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)니코티노니트릴.중간체 47의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 (S)-테트라히드로푸란-3-올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.48분; ESI-MS 206.1 [M+H]+.중간체 47B: (R)-6-아미노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)니코티노니트릴.중간체 47의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 (R)-1-메틸피롤리딘-3-올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.28분; ESI-MS 219.2 [M+H]+.중간체 47C: (라세미) 6-아미노-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)니코티노니트릴.중간체 47의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 라세미 (1-메틸피페리딘-3-일)메탄올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.33분; ESI-MS 247.2 [M+H]+.중간체 47D: (S)-6-아미노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)니코티노니트릴.중간체 47의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.30분; ESI-MS 233.2 [M+H]+.중간체 47E: (라세미) 6-아미노-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)니코티노니트릴.중간체 47의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 라세미 (1-메틸피페리딘-2-일)메탄올로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.36분; ESI-MS 247.2 [M+H]+.중간체 48: tert-부틸 2-(8-((5-시아노피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세테이트.튜브에 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2H, 41.7 mg, 0.096 mmol), Pd(dba)2 (2.8 mg, 4.8 μmol) 및 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센 (3.4 mg, 4.8 μmol)을 채우고, 아르곤으로 플러싱한 다음, THF (1 ml)를 첨가하고, 이어서 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (Et2O 중 0.5 M, 0.386 ml, 0.193 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM (2x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 95:5에서 50:50까지)에 이어서 역상 크로마토그래피 (13 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 95:5에서 5:95 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.33분; ESI-MS 468.2 [M+H]+.중간체 49: 6-아미노-4-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)니코티노니트릴.6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 50 mg, 0.365 mmol) 및 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (84 mg, 0.729 mmol)을 NMP (1 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 DIPEA (0.219 ml, 1.09 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.40분; ESI-MS 233.1 [M+H]+.중간체 49A: (라세미) 6-아미노-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)니코티노니트릴.중간체 49의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 라세미 테트라히드로푸란-3-아민로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.32분; ESI-MS 205.1 [M+H]+.중간체 49B: (라세미) 6-아미노-4-((2-메톡시프로필)아미노)니코티노니트릴.중간체 49의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 라세미 2-메톡시프로판-1-아민로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.39분; ESI-MS 207.1 [M+H]+.중간체 49C: 6-아미노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티노니트릴.중간체 49의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 라세미 테트라히드로-2H-피란-4-아민로부터. (UPLC-MS 3) tR 0.36분; ESI-MS 219.1 [M+H]+.중간체 50: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.바이알에 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 51, 83 mg, 0.150 mmol) 및 (1,10-페난트롤린)(트리플루오로메틸)구리(I) (70.4 mg, 0.225 mmol)를 채우고, 아르곤으로 플러싱하였다. DMF (0.6 ml)를 첨가하고, 바이알을 마개로 막았다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, DEAP 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 4) tR 5.18분; ESI-MS 496.2 [M+H]+.중간체 51: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.-78℃에서 THF (2.5 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 52, 97 mg, 0.290 mmol) 및 디페닐 카르보네이트 (74.6 mg, 0.348 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1 M, 0.334 ml, 0.334 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 20분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하고, 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.19분; ESI-MS 455.1 [M+H]+.중간체 51A: 페닐 6-시클로프로필-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.중간체 51의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 53으로부터.(UPLC-MS 3) tR 1.08분; ESI-MS 369.5 [M+H]+.중간체 51B: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.중간체 51의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 41로부터.(UPLC-MS 3) tR 1.08분; ESI-MS 357.2 [M+H]+.중간체 51C: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.중간체 51의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 55로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.72분; ESI-MS 386.3 [M+H]+.중간체 51D:페닐 7-(디메톡시메틸)-6-(메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.중간체 51의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 58로부터.(UPLC-MS 3) tR 1.05분; ESI-MS 373.2 [M+H]+.중간체 51E: (라세미) 페닐 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.중간체 51의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 71로부터.(UPLC-MS 3) tR 1.61분; ESI-MS 583.3 [M+H]+.중간체 52: 7-(디메톡시메틸)-6-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.MeCN (15 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 4, 1 g, 4.8 mmol)의 용액을 NIS (1.13 g, 5.04 mmol)로 처리하고, 알루미늄 호일로 덮인 플라스크에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 및 DCM으로 처리하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.73분; ESI-MS 335.3 [M+H]+.중간체 53: 6-시클로프로필-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.튜브에 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 670 mg, 2.333 mmol), 시클로프로필보론산 (401 mg, 4.67 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (6.54 mg, 0.023 mmol), K3PO4 (1733 mg, 8.17 mmol) 및 디옥산 (10 ml)을 채우고, 아르곤으로 플러싱하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (26.2 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 7 M NH3) 9/1) 100:0에서 50:50까지)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.64분; ESI-MS 249.2 [M+H]+.중간체 54: 페닐 6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.DCM (2.5 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 51B, 100 mg, 0.281 mmol)의 용액에 DAST (0.185 ml, 1.40 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DAST (0.037 ml, 0.281 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 95:5에서 50:50까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 수지로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 1.19분; ESI-MS 379.5 [M+H]+.페닐 6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트의 대안적 합성을 하기에 요약하였다:THF 중 LHMDS (1.6M, 6.64 ml, 10.63 mmol)의 용액을 THF (20 ml) 중 6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 101, 1.7 g, 6.25 mmol) 및 디페닐카르보네이트 (1.41 g, 6.57 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl과 DCM 사이에 분배하고, DCM (2x)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 추출하였다. 잔류물을 이솔루트 상에 예비흡수시키고, 헵탄에서 헵탄 중 50% EtOAc로의 구배로 용리시키면서 40 g 레디셉�� 실리카 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 1.19분; ESI-MS 379.4 [M+H]+.중간체 54A: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트THF (5 mL) 중 N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 (중간체 115) (470 mg, 1.282 mmol) 및 디페닐 카르보네이트 (288 mg, 1.346 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF 중 1.6M LHMDS (1.202 mL, 1.923 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 부었다. 수층을 DCM (x2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다. UPLC-MS 3 Rt = 0.89분; MS m/z [M+H]+ 414.3.중간체 55: 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민.DCM (7 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 300 mg, 1.15 mmol) 및 디메틸아민 (물 중 7.9 M, 1.45 ml, 11.5 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (486 mg, 2.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 디메틸아민 (물 중 7.9 M, 1.45 ml, 11.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (486 mg, 2.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 디메틸아민 (물 중 7.9 M, 1.45 ml, 11.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (486 mg, 2.293 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (3x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 7 M NH3) 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.37분; ESI-MS 266.2 [M+H]+.중간체 56: (라세미) 6-아미노-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(((트리에틸실릴)옥시)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)니코티노니트릴.라세미 6-아미노-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)니코티노니트릴 (중간체 57, 420 mg, 1.63 mmol)을 THF (8 ml) 중에 용해시키고, DIPEA (1.99 ml, 11.4 mmol) 및 클로로트리에틸실란 (1.36 ml, 8.13 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.72 (d, 2H), 3.43 (t, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.43 - 1.58 (m, 2H), 1.21 (t, 2H), 1.06 (d, 1H), 0.91 (t, 9H), 0.55 - 0.64 (m, 6H).중간체 57: (라세미) 6-아미노-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)니코티노니트릴.NMP (5 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 280 mg, 2.04 mmol) 및 라세미 ((1R*,2S*,3R*,4S*)-3-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메탄올 히드로클로라이드 (435 mg, 2.45 mmol)의 용액을 DIPEA (1.07 ml, 6.13 mmol)로 처리하고, 100℃에서 6시간 동안 교반하고, 180℃ (MW)에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.53분; ESI-MS 259.2 [M+H]+.중간체 58: 7-(디메톡시메틸)-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.THF (2 ml) 중 (2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메탄올 (중간체 40, 94 mg, 0.394 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 16.6 mg, 0.414 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, MeI (0.026 ml, 0.414 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 28시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM (2x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100:0에서 50:50까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.51분; ESI-MS 253.2 [M+H]+.중간체 59: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DCM (0.5 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 60, 14.5 mg, 0.037 mmol)의 용액에 Et3N (10.2 μl, 0.073 mmol) 및 아세트산 무수물 (6.9 μl, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (2x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.98분; ESI-MS 439.3 [M+H]+.중간체 60: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.튜브에 메틸아민 히드로클로라이드 (7.79 mg, 0.115 mmol)에 이어서 메틸아민 (MeOH 중 2 M, 0.058 ml, 0.115 mmol) 및 NaCNBH3 (14.5 mg, 0.231 mmol)을 채웠다. 이어서, MeOH (1 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 36, 22 mg, 0.058 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 유기 용매가 대부분 제거될 때까지 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 7 M NH3) 9/1) 100:0에서 50:50까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.72분; ESI-MS 397.3 [M+H]+.중간체 61: (S)-5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민.아세토니트릴 (4 ml) 중 (S)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민 (중간체 62, 100 mg, 0.552 mmol)의 용액을 NCS (100 mg, 0.749 mmol)로 처리하고, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, NaOH (물 중 1 M) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 골드 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 8:92까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.64분; ESI-MS 216.1 [M+H]+.중간체 61A: (S)-5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-아민.중간체 61의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 65로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 4H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H).중간체 62: (S)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민.(S)-테트라히드로푸란-3-올 (612 mg, 6.95 mmol)을 KHMDS (THF 중 1 M, 5.09 ml, 5.09 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 THF (10 ml) 중 4-클로로피리미딘-2-아민 (300 mg, 2.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 2x 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.31분; ESI-MS 182.1 [M+H]+.중간체 63: (S)-2-아미노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴.(S)-5-브로모-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민 (중간체 64, 38 mg, 0.146 mmol), 시안화아연 (18.0 mg, 0.153 mmol), 아연 (1.9 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.4 mg, 0.015 mmol) 및 dppf (16.2 mg, 0.029 mmol)를 아르곤 하에 DMA (2 ml)로 처리하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2x) 및 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.54분; ESI-MS 207.2 [M+H]+.중간체 64: (S)-5-브로모-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민.(S)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-아민 (중간체 62, 33 mg, 0.182 mmol)을 DCM (4 ml) 중에 용해시키고, NBS (35.7 mg, 0.200 mmol)로 처리하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 DCM으로 희석하고, NaOH (물 중 1 M) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.67분; ESI-MS 260.1, 262.0 [M+H]+.중간체 65: (S)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-아민(S)-테트라히드로푸란-3-올 (707 mg, 8.03 mmol)을 KHMDS (THF 중 1 M, 5.89 ml, 5.89 mmol)로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 THF (15 ml) 중 4-플루오로피리딘-2-아민 (300 mg, 2.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 16시간 동안 교반하였다. KHMDS (THF 중 1 M, 2.68 ml, 2.68 mmol)를 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.30분; ESI-MS 181.1 [M+H]+.중간체 66: 6-(디메톡시메트-13C-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진.-78℃에서 THF (4 ml) 중 6-브로모-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (193 mg, 0.897 mmol)의 용액을 메틸리튬 (Et2O 중 1.6 M, 0.56 ml, 0.90 mmol)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 0.67 ml, 1.1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 가온하고, 30분에 걸쳐 -20℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 추가의 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 0.28 ml, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃로 가온하고, 30분에 걸쳐 -20℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름-13C-아미드 (399 mg, 5.38 mmol)로 처리하고, - 78℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-13C-카르브알데히드 87 mg을 황색 수지로서 수득하였다.MeOH (2 ml) 중 이 물질의 용액을 p-톨루엔술폰산 1수화물 (10 mg, 0.053 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (1.0 ml, 9.05 mmol)로 처리하고, 50℃로 가열하하고, 5시간 동안 교반하였다. 가열을 멈추고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진을 포함하는 ~2:1 혼합물 중 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.50분; ESI-MS 212.1 [M+H]+.중간체 67: 6-아미노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)니코티노니트릴.2-(디메틸아미노)에탄올 (0.293 ml, 2.92 mmol)을 KHMDS (THF 중 1 M, 2.19 ml, 2.19 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반한 다음, THF (2 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 100 mg, 0.729 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 실온에서 60분 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 직접 이솔루트 상에 흡수시키고, 진공 하에 건조시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피 (13 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 100:0에서 0:100 중 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시켰다. 잔류물을 소량 포화 수성 NaHCO3 및 NaCl (고체)로 처리하고, CH2Cl2 (5x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.45분; ESI-MS 207.2 [M+H]+.중간체 68: 6-아미노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)니코티노니트릴.(1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (283 mg, 2.19 mmol)을 KHMDS (THF 중 1 M, 2.0 ml, 2.0 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반한 다음, THF (1 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 100 mg, 0.729 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 1 M NH3) 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물을 담갈색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.31분, 0.33분; ESI-MS 247.2, 247.2 [M+H]+.중간체 68A: 6-아미노-4-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로폭시)니코티노니트릴.중간체 68의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올로부터. UPLC-MS 3: Rt = 0.40분; MS m/z [M+H]+ 249.2.중간체 68B: (R)-6-아미노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)니코티노니트릴.중간체 68의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 (R)-1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-올로부터. UPLC-MS 3: Rt = 0.75분; MS m/z [M+H]+ 262.1.중간체 68C: 6-아미노-4-메톡시니코티노니트릴.중간체 68의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21로부터. UPLC-MS 3: Rt = 0.41분; MS m/z [M+H]+ 150.중간체 69: (라세미) N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-4-히드록시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (0.3 ml) 중 (라세미) 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 37Y, 30 mg, 0.049 mmol)의 용액을 TBAF (THF 중 1 M, 0.054 ml, 0.054 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 10:90까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H), 8.76 - 8.81 (m, 1H), 8.19 - 8.27 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.67 - 4.75 (m, 1H), 3.96 - 4.01 (m, 2H), 3.38 (d, 6H), 2.01 - 2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H).중간체 70: (라세미) 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.MeOH (10 ml) 중 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-카르브알데히드 (중간체 71, 300 mg, 0.720 mmol)의 용액을 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (271 mg, 1.08 mmol)로 처리하고, 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 40:60까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.42; ESI-MS 463.5 [M+H]+.중간체 71: (라세미) 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-카르브알데히드.-78℃에서 THF (6 ml) 중 7-브로모-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 72, 400 mg, 0.856 mmol)의 용액을 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 1.34 ml, 2.14 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 용액을 -20℃로 가온하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, DMF (0.66 mL, 8.6 mmol)로 처리하고, -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, -20℃로 가온하고, -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 - 9.71 (m, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.43 - 7.56 (m, 6H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.21 (br. s., 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.80 - 4.85 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.23 - 3.31 (m, 1H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).중간체 72: (라세미) 7-브로모-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.DMF (5 ml) 중 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-4-올 (중간체 73, 420 mg, 1.83 mmol)의 용액을 이미다졸 (374 mg, 5.50 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (0.565 ml, 2.20 mmol)으로 처리하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 30:70까지) 및 역상 크로마토그래피 (43 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 90:10에서 0:100 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.61; ESI-MS 467.2, 469.2 [M+H]+.중간체 73: (라세미) 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-4-올.THF (15 ml) 중 7-브로모-2,3-디히드로-1,8-나프티리딘-4(1H)-온 (500 mg, 2.20 mmol)의 용액을 NaBH4 (167 mg, 4.40 mmol)로 처리하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 2x 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 50:50까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.59; ESI-MS 229.0, 231.0 [M+H]+.중간체 74: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.아르곤 하에 -70℃ (드라이 아이스/2-PrOH 조, 내부 온도)에서 THF (45 ml) 중 페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 2.98 g, 6.29 mmol) 및 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 1.10 g, 5.72 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1 M,12.6 ml, 12.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 냉각과 함께 35분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 -25℃로 가온되도록 한 후에, -70℃로 재냉각시켰다. 생성된 용액을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하고, EtOAc/헵탄 1:1로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.60; ESI-MS 571.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 13.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 11H), 2.86 (t, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).중간체 75: 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴.DMA (20 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 1.10 g, 8.02 mmol)의 용액을 2-메톡시에틸아민 (2.07 ml, 24.1 mmol) 및 DIPEA (4.20 mL, 24.1 mmol)로 처리하고, 50℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴의 대안적 합성을 하기에 요약하였다:tert-부틸 N-5-시아노-4-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-일카르바메이트 (중간체 287, 7g)에 30-36% 수성 HCl (40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 크로마토그래피에 의해 완전한 전환까지 모니터링하였다. 이어서, 용액을 20-30% NaOH 용액을 사용하여 pH=9-10으로 염기성화시키고, 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (15 ml)에 첨가하고, 50-55℃로 가열하여 투명한 용액을 형성하였다. 이어서, 용액을 3-6℃로 냉각시키고, 2-3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 이어서, 습윤 케이크를 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (q, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.62; ESI-MS 193.1 [M+H]+.중간체 76: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.건조 THF (5 ml)를 페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 120 mg, 0.254 mmol) 및 라세미 6-아미노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)니코티노니트릴 (중간체 77, 66 mg, 0.254 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 증발시키고, 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고, THF (1.3 ml)를 첨가한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 메틸시클로헥산 중 LHMDS의 용액 (0.9 M, 0.62 ml, 0.559 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온되도록 하고, 수성 NH4Cl (1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 4 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 투명한 갈색 유리로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.21; ESI-MS 640.5 [M+H]+.중간체 77: (라세미) 6-아미노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)니코티노니트릴.라세미 2-디메틸아미노메틸모르폴린 (670 mg, 4.65 mmol), 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 637 mg, 4.65 mmol) 및 트리에틸아민 (2.59 ml, 18.6 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 격막 밀봉된 반응 용기 중에서 60℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 수성 염산 (2 M)과 DCM (2x) 사이에 분배하고, 수성 층을 수성 NaHCO3으로 염기성화시키고, 10% MeOH를 함유하는 DCM으로 추가 10x 추출하고, 염기성 추출로부터의 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 24 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 20% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 발포체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.28; ESI-MS 262.2 [M+H]+.중간체 78: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.메틸시클로헥산 중 LHMDS의 용액 (0.9 M, 0.70 ml, 0.630 mmol)을 -78℃에서 냉각시킨 THF (2.9 ml) 중 페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 135 mg, 0.287 mmol) 및 라세미 6-아미노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)니코티노니트릴 (중간체 79, 70.0 mg, 287 mmol)의 혼합물에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온되도록 하고, 수성 NH4Cl (1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 4 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.27; ESI-MS 623.3 [M+H]+.중간체 78A: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-N-(4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 84로부터. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ 60.41. (UPLC-MS 6) tR 1.65; ESI-MS 614.4, [M+H]+.중간체 78B: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 87로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.27 ESI-MS 654.5 [M+H]+.중간체 78C: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 88로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.55 ESI-MS 585.7 [M+H]+.중간체 78D: (라세미) 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 88A로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.27 ESI-MS 628.4 [M+H]+.중간체 78E: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 88B로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.56 ESI-MS 559.4 [M+H]+.중간체 78F: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 89로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.61 ESI-MS 596.3 [M+H]+.중간체 78G: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-이소부톡시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 89A로부터. (UPLC-MS 7) tR 1.72 ESI-MS 570.4 [M+H]+.중간체 78H: (라세미) tert-부틸 2-(((2-(6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)-5-시아노피리딘-4-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트.중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 94로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.68 ESI-MS 713.5 [M+H]+.중간체 78I: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 38 및 98로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.68 ESI-MS 526.4 [M+H]+.중간체 78J: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 78의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 54 및 100으로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.29 ESI-MS 547.2 [M+H]+.중간체 79: (라세미) 6-아미노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)니코티노니트릴.THF 중 KHMDS의 용액 (1 M, 6.6 ml, 6.60 mmol)을 THF (2 ml) 중 라세미 퀴누클리딘-3-올 (928 mg, 7.29 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 55분 후, THF (2 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 500 mg, 3.65 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl과 DCM 사이에 분배하고, DCM (8x)으로 추출하고, 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 12 g 레디셉�� 실리카 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 20% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.32; ESI-MS 245.2 [M+H]+.중간체 80: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.무수 DMF (1.5 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 481 mg, 2.50 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (410 mg, 2.50 mmol) 및 DMF (1.5 ml)의 혼합물에 10분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 추가로 90분 후 DMF (2 ml) 중 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온 (중간체 81, 418 mg, 1.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17.5시간 동안 교반하고, MeOH를 첨가하여 켄칭하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 80 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 2% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 발포체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.72; ESI-MS 553.3 [M+H]+.중간체 80A: N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 80의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 81 및 102로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.82; ESI-MS 537.4 [M+H]+.중간체 80B: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 80의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 75 및 103으로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.95 - 3.91 (m ,2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.33 - 3.24 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 1.93 - 1.88 (m, 2H).중간체 80C: (S)-6-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 80의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 75 및 104로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.42; ESI-MS 654.0 [M+H]+.중간체 80F: (R)-6-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 80의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 75 및 104A로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.47; ESI-MS 654.1 [M+H]+.중간체 80G; (R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 80의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 75 및 103C로부터. (UPLC-MS 7) tR 0.98; ESI-MS 554.3 [M+H]+.중간체 80H; (S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 80의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 75 및 103D로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.96; ESI-MS 554.4 [M+H]+.중간체 81: 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온.소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.10 g, 14.61 mmol)를 실온에서 1,2-디클로로에탄 (20 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 2.30 g, 9.74 mmol), 에틸 2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)아세테이트 디히드로클로라이드 (중간체 82, 2.6 g, 14.61 mmol) 및 트리에틸아민 (6.75 ml, 48.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.6 g, 9.74 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 4시간 교반한 후, 다시 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.3 g, 4.87 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4℃에서 2.5일 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 120 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 발포체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 5.30 (s, br, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.33; ESI-MS 335.3 [M+H]+.중간체 82: 에틸 2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)아세테이트 디히드로클로라이드.진한 염산 (10 ml)을 실온에서 THF (20 ml) 및 EtOH (100 ml) 중 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(메틸)아미노)아세테이트 (중간체 83, 3.05 g, 11.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 에탄올 (20 ml)을 첨가하고, 증발시키고, 추가의 에탄올 (50 ml)을 첨가한 다음, 60℃에서 70분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 연황색 유리로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br, 2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).중간체 83: 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)(메틸)아미노)아세테이트.에틸 브로모아세테이트 (1.27 ml, 11.48 mmol)를 0℃에서 tert-부틸 (2-(메틸아미노)에틸)카르바메이트 (2.0 g, 11.48 mmol), 트리에틸아민 (4.81 ml) 및 THF (24 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하고, DCM으로 2x 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 투명한 연황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).중간체 84: N4-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,4-디아민.진한 염산 (1.5 ml)을 실온에서 N2-(4-메톡시벤질)-N4-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,4-디아민 (중간체 85, 280 mg, 0.788 mmol)에 첨가하였다. 4.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고, DCM (4x)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 12 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.95 (s, br, 1H), 4.50 (s, br, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.44; ESI-MS 236.1 [M+H]+.중간체 85: N2-(4-메톡시벤질)-N4-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,4-디아민.4-메톡시벤질아민 (485 mg, 3.53 mmol)을 2-클로로-N-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (중간체 86, 300 mg, 1.18 mmol)에 첨가하고, 격막 밀봉된 바이알에서 60℃에서 3시간 동안 MW로 가열하였다. 이어서, 통상의 가열을 80℃에서 18시간 동안 계속하고, 반응 혼합물을 냉각시키고, 추가의 4-메톡시벤질아민 (162 mg, 1.18 mmol)을 첨가하고, 가열을 100℃에서 22시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃에서 9시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, DCM으로 3X 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 24 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 20% EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.77; ESI-MS 356.3 [M+H]+.중간체 86: 2-클로로-N-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민.2-메톡시에틸아민 (1.0 ml, 11.57 mmol)을 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (500 mg, 2.32 mmol)에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 용액으로서의 120 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 50% EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 표제 화합물을 주요 위치이성질체 및 4-클로로-N-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 앞의 용리물 (비 2:1)로서 수득하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색-백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.96; ESI-MS 255.1 [M+H]+.중간체 87: 6-아미노-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)니코티노니트릴.4-[(디메틸아미노)메틸]-4-피페리디놀 (1.0 g, 4.33 mmol), 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 593 mg, 4.33 mmol) 및 트리에틸아민 (3.62 ml, 26.00 mmol)의 혼합물을 격막 밀봉된 반응 용기에서 아르곤 하에 80℃에서 28시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOH (5 ml)를 첨가하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, 10% MeOH를 함유하는 DCM으로 5x 추출하고, 합한 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O (20 ml) 및 DCM (1 ml)으로 연화처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.70 (s, br, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.26 (s, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 4H). (UPLC-MS 6) tR 0.25; ESI-MS 276.3 [M+H]+.중간체 88: 6-아미노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)니코티노니트릴.1-아미노-2-메틸에탄올 (1.0 g, 11.22 mmol), 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 1.54 g, 11.22 mmol) 및 트리에틸아민 (6.26 ml, 44.9 mmol)의 혼합물을 격막 밀봉된 반응 용기에서 아르곤 하에 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 수성 NaHCO3 용액과 n-BuOH 사이에 분배하고, n-BuOH로 3x 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O (100 ml) 및 DCM (5 ml)으로 연화처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.35; ESI-MS 207.2 [M+H]+.중간체 88A: (라세미) 6-아미노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)니코티노니트릴.중간체 88의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 N1,N1,2,2-테트라메틸프로판-1,3-디아민로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.02 (t, br, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.75 (s, br, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.11 (s, 3H).중간체 88B: 6-아미노-4-((2-플루오로에틸)아미노)니코티노니트릴중간체 88의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 2-플루오로에탄아민로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.49; ESI-MS 181.1 [M+H]+.중간체 89: 6-아미노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티노니트릴.THF 중 KHMDS의 용액 (1 M, 16.1 ml, 16.04 mmol)을 THF (40 ml) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.53 ml, 7.29 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 2분 후, THF (10 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 1.0 g, 7.29 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O 및 헵탄으로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.70; ESI-MS 218.1 [M+H]+.중간체 89A: 6-아미노-4-이소부톡시니코티노니트릴.중간체 89의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 2-메틸프로판-1-올로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, br, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.79 (d, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 0.96 (d, 6H).중간체 89C: 6-아미노-4-(2-플루오로에톡시)니코티노니트릴.중간체 89의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 2-플루오로에탄올로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.50; ESI-MS 182.0 [M+H]+.중간체 90: (S)-5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-아민.DMF (7 ml) 중 (S)-2,5-디클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘 (중간체 91, 1.26 g, 4.15 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (0.65 ml, 4.97 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 1M HCl과 DCM 사이에 분배하고, DCM (2x)으로 추출하고, 합한 DCM 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물에 트리플루오로아세트산 (3.93 ml, 51.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치시키고, 70℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온에서 3일 동안 정치시키고, 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 정상 및 역상 크로마토그래피 (RP 3)의 조합에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.74; ESI-MS 218.1 및 220.1 [M+H]+.중간체 91: (S)-2,5-디클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘(S)-1-메톡시프로판-2-올 (0.58 ml, 5.88 mmol)을 THF (10 ml) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.63 ml, 5.34 mmol) 및 NaH (광유 중 60% 분산액, 0.24 g, 5.88 mmol)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고, 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황갈색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 1.01; ESI-MS 237.0 및 238.9 [M+H]+.중간체 92: (R)-5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-아민.중간체 90의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 93으로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 6.71 (s, br, 2H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.23 (d, 3H). (UPLC-MS 7) tR 0.74; ESI-MS 218.1 및 220.1 [M+H]+.중간체 93: (R)-2,5-디클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘중간체 91의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 (R)-1-메톡시프로판-2-올로부터. (UPLC-MS 7) tR 1.02; ESI-MS 237.1 및 239.0 [M+H]+.중간체 95: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.아세토니트릴 (2.6 ml) 중 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온 (중간체 81, 268 mg, 0.641 mmol), 페닐 (5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 96, 834 mg, 1.122 mmol) 및 DMAP (7.83 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM 용액으로서의 24 g 레디셉 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 6) tR 0.92; ESI-MS 538.7 [M+H]+.중간체 96: 페닐 (5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바메이트.페닐 클로로포르메이트 (3.89 ml, 31.0 mmol)를 THF (100 ml) 중 6-아미노-4-이소프로폭시니코티노니트릴 (중간체 97, 2.5 g, 14.11 mmol) 및 피리딘 (2.51 ml, 31.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 추가의 피리딘 (2.51 ml, 31.0 mmol)을 첨가한 후에, 추가로 12시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 1.09; ESI-MS 298.2 [M+H]+.중간체 96G: (라세미) 페닐 (5-시아노-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트.중간체 96의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 162로부터. (UPLC-MS 3) Rt = 1.11분; MS m/z [M+H]+ 384.1.중간체 97: 6-아미노-4-이소프로폭시니코티노니트릴.KHMDS (87 g, 438 mmol)의 용액을 THF (250 ml) 중 프로판-2-올 (26.3 g, 438 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 15분 후, THF (200 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 30 g, 219 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.64 (칠중선, 1H), 1.31 (d, 6H). (UPLC-MS 7) tR 0.61; ESI-MS 178.1 [M+H]+.중간체 98: 6-아미노-4-에틸니코티노니트릴.DMF (1 ml) 중 5-브로모-4-에틸피리딘-2-아민 (중간체 99, 110 mg, 0.55 mmol), 시안화아연 (71 mg, 0.60 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (63 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 격막 밀봉된 바이알에서 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, 이솔루트 싱에 예비흡수시키고, 12 g 레디셉�� 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 20% MeOH로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 6.92 (s, br, 2H), 6.37 (s, 1H), 2.57 (q, 2H), 1.17 (t, 3H).중간체 99: 5-브로모-4-에틸피리딘-2-아민.NBS (231 mg, 1.30 mmol)를 실온에서 DCM (5 ml) 중 4-에틸피리딘-2-아민 (144 mg, 1.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3과 DCM 사이에 분배하고, DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.61; ESI-MS 200.9 및 202.9 [M+H]+.중간체 101: 6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.DAST (4.86 ml, 23.70 mmol)을 DCM (30 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 2.5 g, 8.46 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하고, DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이솔루트 상에 예비흡수시키고, 40 g 레디셉�� 실리카 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.78; ESI-MS 259.2 [M+H]+.중간체 102: 6-아미노-4-(이소프로필아미노)니코티노니트릴.DMA (17 ml) 중 이소프로필아민 (1.83 ml, 21.3 mmol), 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 972 mg, 7.09 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.71 ml, 21.3 mmol)의 혼합물을 격막 밀봉된 반응 용기에서 50℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 40 g 레디셉�� 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 10% 수성 시트르산 용액 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM으로 2x 세척하고, NaHCO3으로 염기성화시키고, DCM (4x)으로 추출하고, 염기성 추출로부터의 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 6.31 (s, br, 2H), 5.71 (d, br, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 1.14 (d, 6H).중간체 102E: 6-아미노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)니코티노니트릴.중간체 102의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 2-(트리플루오로메톡시)에탄아민로부터. (UPLC-MS 3) Rt = 0.54분; MS m/z [M+H]+ 247.중간체 102F: 6-아미노-4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)니코티노니트릴.중간체 102의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 2-(tert-부톡시)에탄아민로부터.(UPLC-MS 3) Rt = 0.58분; MS m/z [M+H]+ 235.중간체 103: 4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)모르폴린-3-온.실온에서 1,2-디클로로에탄 (25 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 1.50 g, 5.40 mmol), 에틸 2-(2-아미노에톡시)아세테이트 히드로클로라이드 (중간체 105, 1.24 g, 6.75 mmol) 및 트리에틸아민 (0.97 ml, 7.02 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.83 g, 8.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.92 g, 4.32 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 80 g 레디셉�� 실리카에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.42; ESI-MS 322.2 [M+H]+.중간체 103A: (S)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-히드록시피롤리딘-2-온.중간체 103의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 41 및 106으로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.35; ESI-MS 322.2 [M+H]+.중간체 103B: (R)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-히드록시피롤리딘-2-온.중간체 103의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 41 및 106A로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.38; ESI-MS 322.3 [M+H]+.중간체 103C: (R)-4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-5-메틸모르폴린-3-온.중간체 103의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 41 및 152로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.49; ESI-MS 336.3 [M+H]+.중간체 103D: (S)-4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-5-메틸모르폴린-3-온.중간체 103의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 41 및 152A로부터. (UPLC-MS 7) tR 0.48; ESI-MS 336.2 [M+H]+.중간체 104: (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온.tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.77 g, 25.02 mmol), DIPEA (4.84 ml, 27.7 mmol) 및 DMAP (51 mg, 0.42 mmol)를 0℃에서 DMF (15 ml) 및 DCM (60 ml) 중 (S)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-히드록시피롤리딘-2-온 (중간체 103A, 6.7 g, 20.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 물과 DCM 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 유리로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.94; ESI-MS 436.2 [M+H]+.중간체 104A: (R)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온.중간체 104의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 103B로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.98; ESI-MS 436.4 [M+H]+.중간체 105: 에틸 2-(2-아미노에톡시)아세테이트 히드로클로라이드.1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4M, 32.7 ml, 131 mmol)을 에탄올 (38.2 ml, 655 mmol) 중 2-(2-아미노에톡시)아세트산 (1.56 g, 13.10 mmol)의 용액에 첨가하고, 완만한 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, br, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).중간체 106: (S)-에틸-4-아미노-2히드록시부타논 히드로클로라이드.1,4-디옥산 중 염화수소의 용액 (4M, 98 ml, 391 mmol)을 에탄올 (114 ml, 1.96 mol) 중 (S)-4-아미노-2-히드록시부탄산 (4.66 g, 39.10 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 완만한 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, br, 3H), 5.23 (s, br, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).중간체 106A: (R)-에틸-4-아미노-2히드록시부타논 히드로클로라이드.중간체 106의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 (R)-4-아미노-2-히드록시부탄산로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, br, 3H), 4.41 - 4.04 (m, 3H), 2.94 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).중간체 107: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DMA (15 ml) 중 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온 (중간체 81, 1.03 g, 3.08 mmol), 페닐 (5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 108, 2.19 g, 6.16 mmol) 및 DMAP (753 mg, 6.16 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (RP 4)에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM, Et2O 및 헵탄의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.80; ESI-MS 554.4 [M+H]+.중간체 108: 페닐 (5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트.페닐 클로로포르메이트 (4.93 ml, 39.3 mmol)를 THF (100 ml) 중 6-아미노-4-(2-메톡시에톡시)니코티노니트릴 (중간체 20, 3.45 g, 17.86 mmol) 및 피리딘 (6.35 ml, 79 mmol)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.97; ESI-MS 314.3 [M+H]+.중간체 110: N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DMF (3 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 400 mg, 1.69 mmol), 페닐 (5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 111, 773 mg, 2.89 mmol) 및 DMAP (293 mg, 2.40 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, EtOAc로 2x 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 40 g 레디셉�� 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 헵탄에 이어서 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.23; ESI-MS 410.3 [M+H]+.중간체 111: 페닐 (5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)카르바메이트.중간체 108의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 98로부터. (UPLC-MS 6) tR 1.06; ESI-MS 268.2 [M+H]+.중간체 112: (S)-6-아미노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)니코티노니트릴.DMA (50 ml) 중 (S)-1-메톡시-2-프로필아민 (5.91 g, 65.6 mmol), 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 3.0 g, 21.88 mmol) 및 디아이오도프로필에틸아민 (11.52 ml, 65.6 mmol)의 혼합물을 격막 밀봉된 반응 용기에서 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 수성 NH4Cl 사이에 분배하고, DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.40; ESI-MS 207.1 [M+H]+.중간체 113: (R)-6-아미노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)니코티노니트릴.중간체 112의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 (R)-1-메톡시-2-프로필아민로부터. (UPLC-MS 7) tR 0.42; ESI-MS 207.1 [M+H]+.중간체 115: N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드.아세트산 무수물 (0.38 ml, 3.98 mmol)을 0℃에서 DCM (20 ml) 중 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 118, 1.0 g, 3.98 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.69 ml, 5.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc로 2x 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 40 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 1% NH3을 함유하는 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.45; ESI-MS 294.2 [M+H]+.대안적으로 중간체 115를 제조하였다:0℃에서 DCM 중 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 118, 3.49 g, 13.89 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 ml, 21.64 mmol)의 냉각된 용액에 아세틸 클로라이드 (1.1 ml, 15.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 계속 교반하고, 이후에 이것을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 1M 수성 HCl을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 추가로 1M 수성 HCl로 추출하였다. 합한 수성 층을 DCM으로 세척하고, 4M 수성 NaOH를 사용하여 염기성화시키고, DCM으로 다수회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (3-5%)의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.45분; ESI-MS 294.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) (대략 1:1 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 7.02 (s, 0.5H), 6.86 (s, 0.5H), 5.16 (s, 0.5H), 5.01 (s, 0.5H), 4.82 (br s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 8H), 2.84 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.08 (s, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 1.88 - 1.79 (m, 2H).중간체 118: 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-메틸메탄아민.MeOH 중 메틸아민의 용액 (8M, 1.06 ml, 8.46 mmol)을 실온에서 MeOH (20 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 1.0 g, 4.23 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (0.57 g, 8.46 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (1.06 g, 16.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 부피를 진공 하에 감소시켰다. 이어서, 잔류하는 우세한 수성인 상을 DCM (3x)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.33; ESI-MS 252.2 [M+H]+.대안적으로 중간체 118을 제조하였다:메틸아민 (7.5 ml, 15.00 mmol)을 MeOH (60 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 3 g, 12.70 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 대략 3시간 동안 교반하였다. NaBH4 (690 mg, 18.24 mmol)를 조금씩 첨가하고, 교반을 실온에서 40분 동안 계속하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.35분; ESI-MS 252.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 8H), 2.73 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (br s, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).중간체 120B: 6-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드DMF (7 ml) 중 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (320 mg, 1.95 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 DMF (1.5 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 375 mg, 1.95 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, DMF (3 ml) 중 5-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 (중간체 230C, 260 mg, 0.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17.5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 EtOAc에 이어서 DCM에서 DCM 중 10% MeOH로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) Rt = 0.92분; MS m/z [M+H]+ 552.중간체 120C: N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 119의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 81 및 102F로부터.LC-MS: Rt = 0.95분; MS m/z [M+H]+ 595; 방법: UPLC-MS 3.중간체 121: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.AcCN (50 ml) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 122, 4.20 g, 5.29 mmol) 및 테트라에틸암모늄 플루오라이드 2수화물 (2.53 g, 13.22 mmol)의 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, DCM 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 EtOAc에 이어서 DCM에서 DCM 중 10% MeOH로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색-백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 0.68; ESI-MS 539.5 [M+H]+.중간체 122: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트.DMF (15 ml) 중 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (2.78 g, 15.23 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 DMF (15 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 2.96 g, 15.23 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, DMF (20 ml) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 123, 2.83 g, 6.09 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17.5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 EtOAc에 이어서 헥산에서 헥산 중 50% EtOAc로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 투명한 연황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 7) tR 1.28; ESI-MS 683.5 [M+H]+.중간체 123: 2-(트리메틸실릴)에틸 4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트.실온에서 1,2-디클로로에탄 (10 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 2.50 g, 10.58 mmol), 에틸 2-((2-아미노에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)아세테이트 파라-톨루엔 술포네이트 (중간체 124, 8.37 g, 18.09 mmol) 및 트리에틸아민 (3.23 ml, 23.28 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (4.72 g, 21.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.42; ESI-MS 322.2 [M+H]+.중간체 124: 에틸 2-((2-아미노에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)아세테이트 파라-톨루엔 술포네이트.Et2O (50 ml) 중 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)아세테이트 (중간체 125, 7.70 g, 19.72 mmol)의 용액을 실온에서 EtOH (50 ml) 중 파라-톨루엔 술폰산 (3.94 g, 20.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 회전된 용액을 270 mbar의 감압 하에 실온에서 40분 동안 이어서 55℃에서 1시간 동안 증발시켰다. 잔류물에 EtOH (50 ml)를 첨가하고, 이를 다시 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (MS) ESI-MS 291.3 [M+H]+중간체 125: 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)아세테이트.2,5-디옥소피롤리딘-1-일 (2-(트리메틸실릴)에틸) 카르보네이트 (5.44 g, 20.99 mmol)를 실온에서 DCM (60 ml) 및 물 (30 ml) 중 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)아세테이트 (중간체 126, 4.70 g, 19.08 mmol) 및 K2CO3 (5.80 g, 42.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 격렬히 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (d, br, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 6H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.19 (t, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 1H), 0.90 - 0.85 (m, 1H), 0.05 (s, 9H).중간체 126: 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)아세테이트.에틸 브로모아세테이트 (10.35 ml, 94.0 mmol)를 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (15.0 g, 94.0 mmol), 트리에틸아민 (16.87 ml, 122 mmol) 및 THF (200 ml)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.62 (s, br, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.11 (t, 3H).중간체 145: (R)-페닐 (5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)카르바메이트.페닐 클로로포르메이트 (1.53 ml, 12.2 mmol)를 THF (60 ml) 중 (R)-6-아미노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)니코티노니트릴 (중간체 146, 1.37 g, 5.55 mmol) 및 피리딘 (0.99 ml, 12.2 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 추가의 피리딘 (0.98 ml, 12.2 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트 (1.53 ml, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 36시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.04; ESI-MS 328.4 [M+H]+.중간체 146: (R)-6-아미노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)니코티노니트릴.THF 중 KHMDS의 용액 (1M, 43.8 ml, 43.8 mmol)을 THF (50 ml) 중 (R)-1-메톡시프로판올 (4.3 ml, 43.8 mmol)의 용액에 양성 아르곤 압력 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, THF (30 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 3.0 g, 21.88 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc로 2x 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.82 (s, br, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 1.24 (d, 3H).중간체 147: N-(5-시아노-4-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(((S)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DCM (10 ml) 중 카르보닐 디이미다졸 (49 mg, 0.301 mmol) 및 N-(5-시아노-4-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 148, 118 mg, 0.223 mmol)의 혼합물을 격막 밀봉된 바이알에서 45℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 DCM과 수성 시트르산 용액 (5% w/w) 사이에 분배하고, DCM으로 2x 추출하고, DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색-백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.14; ESI-MS 555.3 [M+H]+.중간체 148: N-(5-시아노-4-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.소듐 시아노보로히드라이드 (68 mg, 1.09 mmol)를 실온에서 EtOH (5 ml) 중 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 149, 255 mg, 0.543 mmol) 및 D-알라닌올 (61 mg, 0.815 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, D-알라닌올 (61 mg, 0.815 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (68 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 24시간 교반한 후, D-알라닌올 (204 mg, 2.72 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (68 mg, 1.09 mmol)를 다시 첨가하였다. 실온에서 추가로 48시간 후, 반응 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, DCM으로 3x 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 40 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 EtOAc에 이어서 DCM에서 DCM 중 10% MeOH로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.87; ESI-MS 529.3 [M+H]+.중간체 149: (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DMF (3 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 156 mg, 0.660 mmol), (R)-페닐 (5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 145, 281 mg, 0.858 mmol) 및 DMAP (121 mg, 0.990 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, EtOAc로 2x 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 40 g 레디셉�� 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 헵탄에 이어서 DCM에서 DCM 중 10% MeOH로부터의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.20; ESI-MS 470.2 [M+H]+.중간체 152: (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)아세트산.수소화나트륨 (광유 중 60% w/w 분산액, 4.58 g, 114 mmol)을 THF (100 ml) 중 2-브로모아세트산 (5.3 g, 38.1 mmol) 및 N-Boc-D-알라닌올 (10.0 g, 57.2 mmol)의 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 2x 세척하고, 염산 (1M, 84 ml, 84 mmol)을 수성 층 (pH 2 - 3)에 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 2x 추출하였다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 결정화하였다. (MS) ESI-MS 256.2 [M-H]-.중간체 152A: (S)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)아세트산.중간체 152의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 N-Boc-L-알라닌올로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, br, 1H), 6.67 (d, br, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.22 - 1.12 (m, 3H).중간체 154: 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-2-온.실온에서 1,2-디클로로에탄 (85 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 5.0 g, 17.99 mmol), 메틸 4-아미노부타노에이트 히드로클로라이드 (4.14 g, 27.0 mmol) 및 트리에틸아민 (4.24 ml, 30.6 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.72 g, 27.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하고, DCM으로 2x 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O (20 ml)로 연화처리하고, 여과하고, Et2O로 세척하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.46; ESI-MS 306.2 [M+H]+.중간체 162: (라세미) 6-아미노-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)니코티노니트릴.중간체 146의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 (라세미) 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올로부터. (UPLC-MS 7) tR 0.70; ESI-MS 264.1 [M+H]+.중간체 164: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.HF-피리딘 (300 μL, 3.33 mmol)을 실온에서 THF (8 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 165, 861 mg, 1.549 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 20분 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.11분; ESI-MS 442.1 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.44 (d, 6H).중간체 165: 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.-78℃에서 THF (8 ml) 중 페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 1 g, 2.116 mmol) 및 6-아미노-4-이소프로폭시니코티노니트릴 (중간체 97, 380 mg, 2.144 mmol)의 용액에 THF 중 LHMDS 1M (4.3 ml, 4.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (1:1)과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 수층을 에틸 아세테이트/헵탄 (1:1)으로 역추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 에틸 아세테이트 (0-20%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.69분; ESI-MS 556.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.00 (s, 1 H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.44 (d, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.45 (s, 6H), 2.87 (t, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.44 (d, 6H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (d, 6H).중간체 167: (8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트.트리에틸아민 (80 μL, 0.577 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (38 μL, 0.488 mmol)를 0℃에서 THF (7 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 164, 194 mg, 0.439 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 대략 2.5시간 동안 교반하고, 여과하여 고체 불순물을 제거하였다. 고체 잔류물을 THF로 세척하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 미황색 수지로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.대안적으로 중간체 167을 또한 제조할 수 있다:DCM (80 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 164, 7.59 g, 17.19 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술폰산 무수물 (6 g, 34.4 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 직접 후속 단계에 사용하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.30분; ESI-MS 455.0 [M; MeOH 켄칭물로부터의 Me-에테르]+.중간체 169: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실온에서 DCM (2.7 ml) 중 (8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (중간체 170, 368 mg, 0.657 mmol)의 용액에 NEt3 (0.319 ml, 2.301 mmol)에 이어서 1-메틸피페라진-2-온 (120 mg, 1.052 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM과 물 사이에 분배하였다. 수층을 DCM으로 다수회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0-3%)의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.87분; ESI-MS 553.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 8H), 3.40 (s, 3H), 3.31 (br s, 2H), 3.14 (br s, 2H), 2.96 (br s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).중간체 170: (8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트.트리에틸아민 (120 μL, 0.866 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (57 μL, 0.731 mmol)를 0℃에서 THF (11 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 171, 300 mg, 0.657 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 대략 2.5시간 동안 교반하고, 여과하여 고체 불순물을 제거하였다. 고체 잔류물을 THF로 세척하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.(UPLC-MS) ESI-MS 535.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.67 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.47 (s, 3H), 5.33 (br s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 8H), 3.41 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H).중간체 171: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.HF-피리딘 (426 μL, 3.31 mmol)을 실온에서 THF (7 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 74, 900 mg, 1.577 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.85분; ESI-MS 457.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.55 (s, 6H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H).중간체 179: 6-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DCM (1 ml) 중 (8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (중간체 167, 188 mg, 0.362 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.176 mL, 1.267 mmol)에 이어서 1-아세틸피페라진 (71.0 mg, 0.543 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 대략 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 추출하였다. 수상을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.97분, ESI-MS 552.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 14.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 8H), 2.86 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.44 (d, 6H).중간체 180: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-(N-메틸아세트아미도)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DCM (1.5 ml) 중 (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-(메틸아미노)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 181, 60 mg, 0.124 mmol) 및 NEt3 (100 μl, 0.717 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (20 μl, 0.281 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (3% NH3 포함, 2-4%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 유리로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.88분, ESI-MS 526.3 [M+H]+.중간체 181: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-(메틸아미노)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.0℃에서 DCM (8 ml) 및 DMF (0.5 ml) 중 (라세미) 1-(8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 (중간체 182, 231 mg, 0.421 mmol)의 현탁액에 메틸아민 (THF 중 2M, 3mL, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 계속해서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 상을 분리하고, 수상을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (3% NH3 포함, 4-5%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.76분, ESI-MS 484.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 8H), 3.39 (s, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H).중간체 182: (라세미) 1-(8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트.0℃에서 DCM (8 ml) 및 DMF (0.5 ml) 중 (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-히드록시에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 183, 198 mg, 0.421 mmol) 및 NEt3 (80 μl, 0.574 mmol)의 현탁액에 메탄술포닐 클로라이드의 용액 (40 μl, 0.513 mmol)을 첨가하고, 슬러리를 0℃에서 4시간 동안 계속 교반하였으며, 이후에 이것을 직접 후속 단계에 사용하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.15분; ESI-MS 484.8 [M; MeOH 켄칭물 중 Me-에테르]+.중간체 183: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-히드록시에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.피리딘 히드로플루오라이드 (0.130 ml, 1.012 mmol)를 THF (2.5 ml) 중 (라세미) 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 184, 296 mg, 0.506 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (3x)으로 역추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (0-4%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.90분, ESI-MS 471.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.30 (d, 3H).중간체 184: (라세미) 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DMF (1.5 mL) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 524 mg, 2.73 mmol)의 용액을 DMF (1.5 mL) 중 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (448 mg, 2.73 mmol)의 냉각된 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후에 이것을 실온으로 가온되도록 하였다. DMF (2.0 mL) 중 (라세미) 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 185, 500 mg, 1.364 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (100 mL)로 켄칭하고, 고체 침전물을 여과하였다. 용매를 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0-4%)의 구배로 용리시키면서 정제한 다음, 헵탄 중 EtOAc (0-40%)의 구배로 재정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 표제 화합물을 왁스상 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.66분, ESI-MS 585.3 [M+H]+.중간체 185: (라세미) 6-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.0℃에서 DCM (120 ml) 및 DMF (30 ml) 중 (라세미) 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에탄올 (중간체 186, 8.33 g, 33.00 mmol)의 용액에 DIPEA (8.65 ml, 49.50 mmol), DMAP (81 mg, 0.66 mmol) 및 TBSCl (6.29 g, 39.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 역추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 갈색빛 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.13분, ESI-MS 367.1 [M+H]+.중간체 186: (라세미) 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에탄올.0℃에서 THF (250 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 13.5 g, 49.7 mmol)의 용액에 THF (250 ml) 중 MeMgBr의 용액 (디에틸에테르 중 3M, 66.3 ml, 199 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 추가의 MeMgBr (16.6 ml, 49.7 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (150 ml) 및 물 (100 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.44분, ESI-MS 253.1 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 6H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.20 (d, 3H).중간체 188: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (8 ml) 중 (8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (중간체 170, 363 mg, 0.679 mmol)의 현탁액에 실온에서 THF 중 메틸아민 2 M (5 ml, 10.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (3% NH3 포함, 10-20%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.70분, ESI-MS 470.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H).중간체 191: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (83 ml) 중 (8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (중간체 167, 2.59 g, 4.98 mmol)의 현탁액에 주위 온도에서 THF 중 메틸아민 2 M (37.4 ml, 74.70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 대략 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.88분, ESI-MS 455.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 14.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.50 (s, 6H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.43 (d, 6H).중간체 195: 2-(((8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트.중간체 187의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 191 및 아세톡시아세틸 클로라이드로부터. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (1-4%)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.15분, ESI-MS 555.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) (대략 0.7:0.3 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.92 (s, 0.7H), 13.79 (s, 0.3H), 8.29 (s, 0.7H), 8.29 (s, 0.3H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (s, 0.3H), 7.38 (s, 0.7H), 5.36 (s, 0.7H), 5.30 (s, 0.3H), 4.82 - 4.59 (m, 5H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.45 (s, 1.8H), 3.43 (s, 4.2H), 2.91 (s, 0.9H), 2.86 (s, 2.1H), 2.81 (t, 0.6H), 2.77 (t, 1.4H), 2.16 (s, 2.1H), 2.10 (s, 0.9H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 5H).중간체 196: N-(4-(tert-부틸아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.무수 DMF (3 ml) 중 6-아미노-4-(tert-부틸아미노)니코티노니트릴 (중간체 197, 402 mg, 1.794 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (327 mg, 1.794 mmol) 및 DMF (3 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DMF (3 ml) 중 용액 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온 (중간체 81, 300 mg, 0.897 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 대략 7시간 동안 교반하고, MeOH를 첨가하여 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 여과하여 불용성 부산물을 제거하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (0-3%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.93분, ESI-MS 551.4 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.68 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.30 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.39 (br s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).중간체 197: 6-아미노-4-(tert-부틸아미노)니코티노니트릴.실온에서 DMA (18 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 1.00 g, 7.29 mmol)의 용액에 tert-부틸아민 (2.4 ml, 22.03 mmol) 및 DIPEA (4.0 ml, 22.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 1일 동안 교반하였다. 온도를 70℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 온도를 추가로 120℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 바이알로 옮기고, 추가의 tert-부틸아민 (1 mL, 9.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 계속해서 120℃에서 추가로 4일 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0-3%)의 구배를 사용하면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 액체와 혼합된 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 DCM 및 수성 시트르산 (003c#10%) 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기 층을 10% 수성 시트르산으로 역추출하였다. 수성 층을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화시키고, DCM으로 다수회 (3x) 추출하였다. 생성된 유기 층을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.52분, ESI-MS 191.1 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 1.42 (s, 9H).중간체 197A: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.무수 DMF (4 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 631 mg, 3.28 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (539 mg, 3.28 mmol) 및 DMF (4 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 대략 2시간 동안 교반한 후, DMF (4 ml) 중 N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드 (중간체 198, 460 mg, 1.313 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 계속 교반하고, 수성 NaHCO3에 부어 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고, 수상을 EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 MeCN 및 물의 구배로 용리시키면서 (RP 5, 25분 내 H2O/MeCN 70:30에서 40:60까지) 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 물로 희석하고, NaHCO3으로 염기성화시켰다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 발포성 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.73분, ESI-MS 569.0 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (대략 0.6:0.4 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.55 (s, 0.6H), 13.52 (s, 0.4H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 0.4H), 7.40 (s, 0.6H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.41 (s, 0.6H), 5.40 (s, 0.4H), 4.70 (s, 0.8H), 4.65 (s, 1.2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 13H), 2.86 (t, 0.8H), 2.81 (t, 1.2H), 2.36 (t, 1.2H), 2.30 (t, 0.8H), 2.17 - 2.08 (m, 7.8H), 1.96 (s, 1.2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H).중간체 198: N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드.DCM (10 ml) 중 N1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (중간체 199, 300 mg, 0.973 mmol) 및 NEt3 (0.270 mL, 1.937 mmol)의 용액에 실온에서 아세틸 클로라이드 (0.075 mL, 1.055 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이것을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.30분, ESI-MS 351.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (대략 0.5:0.5 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 6.94 (s, 0.5H), 6.92 (s, 0.5H), 6.52 - 6.48 (m, 0.5H), 6.48 - 6.43 (m, 0.5H), 4.98 (s, 0.5H), 4.96 (s, 0.5H), 4.53 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 3.19 (t, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.31 (t, 1H), 2.26 (t, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 7.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.79 - 1.71 (m, 2H).중간체 199: N1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민.실온에서 DCM (40 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 1.5 g, 6.35 mmol)의 용액에 2-디메틸아미노에틸아민 (1.387 ml, 12.70 mmol) 및 AcOH (0.472 mL, 8.25 mmol)에 이어서 Na(AcO)3BH (2.69 g, 12.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 20분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0-15%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.29분, ESI-MS 309.1 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.42 (s, 6H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.92 - 1.85 (m, 2H).중간체 200: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.무수 DMF (6 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 720 mg, 3.75 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (660 mg, 3.62 mmol) 및 DMF (6 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 50분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DMF (6 ml) 중 N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)메탄술폰아미드 (중간체 201, 697 mg, 1.803 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, MeOH를 첨가하여 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 여과하여 불용성 부산물을 제거하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (0-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.81분, ESI-MS 605.3 [M+H]+.중간체 201: N-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)메탄술폰아미드.0℃에서 DCM (20 ml) 중 N1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (중간체 199, 780 mg, 2.53 mmol) 및 NEt3 (0.705 mL, 5.06 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.215 ml, 2.78 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 MeCN 및 물의 구배로 용리시키면서 (RP 6, 25분 내 H2O/MeCN 95:05에서 40:60까지) 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 물로 희석하고, NaHCO3으로 염기성화시켰다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 왁스상 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.34분, ESI-MS 387.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (s, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.80 - 1.73 (m, 2H).중간체 202: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.0℃에서 DCM (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 191, 212 mg, 0.466 mmol)의 용액에 NEt3 (0.103 ml, 0.746 mmol) 및 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드 (91 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75분 동안 교반하였다. 추가의 NEt3 (0.103 ml, 0.746 mmol)을 첨가하고, 반응물을 계속해서 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 총 NEt3 (0.206 ml, 1.486 mmol) 및 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드 (273 mg, 1.469 mmol) 및 DCM (2 ml)을 다음 22시간 동안 단계별 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피을 사용하여 DCM 중 MeOH (3-10%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.90분, ESI-MS 540.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) (대략 0.6:0.4 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.92 (s, 0.6H), 13.83 (s, 0.4H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.38 (s, 0.6H), 7.23 (s, 0.4H), 5.38 (s, 0.6H), 5.33 (s, 0.4H), 4.83 - 4.72 (m, 3H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.44 (s, 2.4H), 3.42 (s, 3.6H), 3.18 (s, 1.2H), 3.08 (s, 0.8H), 2.92 (s, 1.8H), 2.87 (s, 1.2H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.34 (s, 3.6H), 2.26 (s, 2.4H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 6H).중간체 206: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((2-메톡시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.0℃에서 DCM (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 188, 230 mg, 0.490 mmol)의 용액에 NEt3 (0.100 ml, 0.721 mmol) 및 2-메톡시아세틸 클로라이드 (50 μl, 0.548 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 대략 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (2-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.91분, ESI-MS 542.4 [M+H]+.중간체 207: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.무수 DMF (4 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 478 mg, 2.46 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (449 mg, 2.46 mmol) 및 DMF (4 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 60분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DMF (4 ml) 중 4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)티오모르폴린-3-온 (중간체 208, 415 mg, 1.230 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 대략 24시간 동안 교반하고, MeOH의 첨가에 의해 켄칭하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 여과하여 불용성 부산물을 제거하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (0-3%)의 구배로 용리시키면서 정제한 다음, DCM 중 MeOH (0-2%)의 구배로 추가 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.98분, ESI-MS 556.4 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.52 - 5.37 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 8H), 3.36 - 3.30 (m, 5H), 2.77 (t, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H).중간체 208: 4-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)티오모르폴린-3-온.톨루엔 (5 ml) 중 에틸 2-((2-(((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)티오)아세테이트 (중간체 209, 929 mg, 1.696 mmol)의 용액을 환류 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (0-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.51분, ESI-MS 338.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H).중간체 209: 에틸 2-((2-(((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)에틸)티오)아세테이트.DMA (7.5 ml) 및 MeOH (7.5 ml) 중 에틸 2-((2-아미노에틸)티오)아세테이트 (중간체 210, 675 mg, 2.87 mmol)의 용액을 MeOH (7.5 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41, 710 mg, 3.01 mmol) 및 Et3N (0.417 mL, 3.01 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. NaBH4 (142 mg, 3.75 mmol)를 조금씩 첨가하고, 교반을 실온에서 40분 동안 계속하였다. 추가의 Et3N (500 μL, 3.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 DCM과 수성 시트르산 (5%) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (3x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 수성 시트르산 (5%) (3x)으로 세척하였다. 합한 수층의 pH 값을 수성 Na2CO3을 사용하여 9로 조정하고, 수상을 DCM (3x)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.61분; ESI-MS 384.1 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (s, 1H), 6.40 - 6.36 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 10H), 2.71 - 2.61 (m, 6H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.19 (t, 3H중간체 210: 에틸 2-((2-아미노에틸)티오)아세테이트.HCl (디옥산 중 4M, 6 mL, 24.00 mmol)을 디옥산 (4 ml) 중 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)아세테이트 (중간체 211, 765 mg, 2.805 mmol)의 용액에 실온에서 19시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 적색빛 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) ESI-MS 165.1 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 1.22 (t, 3H).중간체 211: 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)티오)아세테이트.THF (10 ml) 중 에틸 2-메르캅토아세테이트 (0.593 mL, 5.25 mmol)의 용액을 실온에서 THF (20 ml) 중 NaH (광유 중 60% 분산액, 204 mg, 5.10 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이어서 THF (20 ml) 중 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (중간체 212, 1.71 g, 4.61 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 대략 20시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc (0-40%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) ESI-MS 264.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 (br s, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 - 1.21 (t, 3H).중간체 212: 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 4-메틸벤젠술포네이트.피리딘 (25 ml) 중 tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.960 mL, 6.08 mmol)의 용액에 -10℃에서 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2.341 g, 12.16 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -10℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉장고에서 4℃에서 4일 동안 보관하였다. 이것을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 시트르산 (10%)으로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) ESI-MS 316.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).중간체 213: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((1,1-디옥시도-3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DCM (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 207, 304 mg, 0.547 mmol)의 용액에 실온에서 m-클로로퍼벤조산 (194 mg, 0.866 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 MeOH (0-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.89분, ESI-MS 588.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.73 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 (s, 6H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).중간체 230C: 5-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄.DCM (10 mL) 중 2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-카르브알데히드 (중간체 41) (0.19 g, 0.78 mmol)의 용액에 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 (0.248 g, 1.57 mmol), DIPEA (0.410 mL, 2.35 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.332 g, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10ml)에 천천히 첨가하였다. 수층을 DCM (x3)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 3) Rt = 0.55분; MS m/z [M+H]+ 334.중간체 232B: (라세미) N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 232의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 54 및 77로부터. (UPLC-MS 3) Rt = 0.87분; MS m/z [M+H]+ 532.4.중간체 232N: (R)-N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 232의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 54 및 68B로부터. (UPLC-MS 3) Rt = 1.33분; MS m/z [M+H]+ 546.중간체 233I: N-(5-시아노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (6 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 54A, 145 mg, 0.349 mmol) 및 6-아미노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 102E, 103 mg, 0.419 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF 중 1M LHMDS (0.699 ml, 0.699 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 부었다. 수층을 DCM (x2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0 - 100% EtOAc로 용리시킨 다음, DCM 중 0 - 100% (DCM: MeOH +0.1% NH3 9:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 3) Rt = 1.07분; MS m/z [M+H]+ 566.중간체 235G: (라세미) N-(5-시아노-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.아세토니트릴 (15 mL) 중 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온 (중간체 81, 317 mg, 0.948 mmol) 및 (라세미) 페닐 (5-시아노-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 96G, 545 mg, 1.42 mol)의 슬러리에 DMAP (127 mg, 1.04 mol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 90℃에서 예열된 플레이트에 두고, 1.5시간 동안 교반되도록 정치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수성 5 중량% 시트르산에 부었다. 수층을 DCM (x3)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0 -100% EtOAc에 이어서 DCM에서 0.1% NH3을 함유하는 DCM 중 20% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 3): Rt = 0.94분; MS m/z [M+H]+ 624.중간체 236: N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(디메톡시메틸)-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드.THF (1.7 ml) 중 2-(디메톡시메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀 (중간체 237, 35 mg, 0.154 mmol), 페닐 (5-시아노피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 240, 122 mg, 0.509 mmol) 및 DMAP (28.3 mg, 0.231 mmol)의 혼합물을 환류 하에 23시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 40 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 99:1 DCM/MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.06; ESI-MS 368.1 [M+H]+.중간체 237: 2-(디메톡시메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀.마이크로웨이브 바이알에 MeOH (64 ml) 중 tert-부틸 2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복실레이트 (중간체 238, 415 mg, 1.277 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (110 mg, 0.573 mmol)의 혼합물을 채우고, 밀봉한 다음, 135℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하고 - 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 120 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.60; ESI-MS 223.1 [M+H]+.중간체 238: tert-부틸 2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복실레이트.오존을 -78℃에서 DCM (6.5 ml) 중 tert-부틸 2-비닐-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복실레이트 (중간체 239, 470 mg, 1.66 mmol)의 혼합물을 통해 버블링하였다. 15분 후, 중간체 오조니드를 디메틸 술피드 (0.86 ml, 11.62 mmol)로 처리한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.04; ESI-MS 277.1 [M+H]+.중간체 239: tert-부틸 2-비닐-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복실레이트.THF (50 ml) 및 H2O (10 ml) 중 tert-부틸 2-클로로-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복실레이트 (690 mg, 2.44 mmol), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트 (344 mg, 2.44 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (199 mg, 0.244 mmol) 및 Cs2CO3 (2.00 g, 6.1 mmol)의 탈기된 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 120 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 1:3 EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.18; ESI-MS 275.2 [M+H]+.중간체 240: 페닐 (5-시아노피리딘-2-일)카르바메이트.중간체 108의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 2-아미노-5-시아노피리딘로부터. (UPLC-MS 6) tR 0.92; ESI-MS 240.1 [M+H]+.중간체 253: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.중간체 38과 유사한 방식으로 합성하여 중간체 81로부터, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.73; ESI-MS 455.3 [M+H]+.중간체 254: 1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민.트리플루오로아세트산 (2.42 ml, 31.4 mmol)을 DCM (12 ml) 중 1-이소프로필-N-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민 (중간체 25, 596 mg, 2.01 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (강한 기체 발생) 및 H2O로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 24 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 9:1 CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.33; ESI-MS 177.1 [M+H]+.중간체 255: 1-이소프로필-N-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-아민.톨루엔 (90 ml) 중 6-브로모-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (중간체 256, 2.134 g, 8.80 mmol), 4-메톡시벤질아민 (1.389 ml, 10.38 mmol), NaOt-Bu (1.308 g, 13.20 mmol), Pd(OAc)2 (0.14 g, 0.616 mmol) 및 Xantphos (0.367 g, 0.616 mmol)의 혼합물을 배기시키고, 아르곤 (3x)으로 퍼징한 다음, 100℃로 가열하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 DCM 중에 용해시킨 다음, PL-BnSH 수지 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies))로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 120 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 95:5 DCM/MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.64; ESI-MS 297.1 [M+H]+.중간체 256: 6-브로모-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘.6-브로모-N4-이소프로필피리딘-3,4-디아민 (중간체 257, 1.2 g, 5.22 mmol), 트리에틸오르토포르메이트 (26.6 ml, 156 mmol) 및 TFA (0.24 ml, 3.12 mmol)의 혼합물을 125℃에서 3.5시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 헥산으로 연화처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.71; ESI-MS 240.0/242.0 [M+H]+.중간체 257: 6-브로모-N4-이소프로필피리딘-3,4-디아민.HOAc (59 ml) 중 2-브로모-N-이소프로필-5-니트로피리딘-4-아민 (중간체 258, 4.5 g, 16.61 mmol)의 용액을 HOAc (59 ml) 중 철 분말 (3.75 g, 66.4 mmol)의 혼합물에 70℃에서 적가하였다. 6시간 동안 격렬히 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 80 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 5%에서 100% EtOAc/헵탄까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.56; ESI-MS 230.0/232.0 [M+H]+.중간체 258: 2-브로모-N-이소프로필-5-니트로피리딘-4-아민.THF (14 ml) 중 이소프로필아민 (17 ml, 34.0 mmol)의 용액을 실온에서 THF (85 ml) 중 2,4-디브로모-5-니트로피리딘 (4.94 g, 17.0 mmol)의 혼합물에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 5.5시간 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.03; ESI-MS 260.0/262.0 [M+H]+.중간체 260: (라세미) 7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.중간체 4와 유사한 방식으로 합성하여 중간체 261로부터, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.52; ESI-MS 223.1 [M+H]+.중간체 261: 2-(디메톡시메틸)-7-메틸-1,8-나프티리딘.중간체 5와 유사한 방식으로 합성하여 2-아미노-6-메틸니코틴알데히드로부터, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.62; ESI-MS 219.2 [M+H]+.중간체 262: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.중간체 38과 유사한 방식으로 합성하여 중간체 154로부터, 표제 화합물을 황색 페이스트로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.79; ESI-MS 508.3 [M+H]+.중간체 264: (S)-6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (거울상이성질체 1) 및 (R)-6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (거울상이성질체 2).(라세미) 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 265)을 초임계 유체 크로마토그래피 (30x250 mm 키랄셀 OD-H 칼럼, 60 ml/분, 100 bar, 38℃)에 의해 0%에서 25%까지의 이소프로필 알콜 (0.1% 진한 NH4OH 포함)/CO2의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.보다 빠르게 용리하는 이성질체 ((S)-거울상이성질체): 무색 오일, (UPLC-MS 6) tR 0.89; ESI-MS 301.1/303.1 [M+H]+.보다 천천히 용리하는 이성질체 ((R)-거울상이성질체): 백색 고체, (UPLC-MS 6) tR 0.90; ESI-MS 301.1/303.0 [M+H]+.중간체 265: (라세미) 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.중간체 12와 유사한 방식으로 합성하여 (라세미) 7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 260)로부터, 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.90; ESI-MS 301.1/303.1 [M+H]+.중간체 266: (라세미) 페닐 (5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)카르바메이트.중간체 108과 유사한 방식으로 합성하여 중간체 267로부터, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.80; ESI-MS 367.2 [M+H]+.중간체 267: (라세미) 6-아미노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)니코티노니트릴.중간체 20과 유사한 방식으로 합성하여 (라세미) 4-(히드록시메틸)피페리딘-2-온으로부터, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.42; ESI-MS 247.2 [M+H]+.중간체 268: (S)-1-((2-(디메톡시메틸)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온.중간체 81과 유사한 방식으로 합성하여 (S)-6-브로모-7-(디메톡시메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 264 (거울상이성질체 1))으로부터, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.39; ESI-MS 349.2 [M+H]+.중간체 276: N-(4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.무수 DMF (1.5 ml) 중 6-아미노-4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)니코티노니트릴 (중간체 277, 61 mg, 0.305 mmol)의 용액을 0℃에서 DMF (1.5 ml) 중 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (50 mg, 0.305 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, DMF (1.5 ml) 중 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진-2-온 (중간체 81, 60 mg, 0.179 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 이솔루트 상에서 직접 증발시키고, 정상 크로마토그래피: 12 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 의해; EtOAc에 이어서 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.00; ESI-MS 561.3 [M+H]+.중간체 277: 6-아미노-4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)니코티노니트릴.DMA (3 ml) 중 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아민 (201 mg, 1.68 mmol), 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 230 mg, 1.68 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.47 ml, 8.39 mmol)의 혼합물을 격막 밀봉된 반응 용기에서 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 및 80℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 증발시키고, 24 g 레디셉�� 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 2회 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 6.88 (s, br, 2H), 6.42 (d, br, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.11 (s, 6H).중간체 283: 페닐 (5-시아노-4-(티오펜-2-일메톡시)피리딘-2-일)카르바메이트.페닐 클로로포르메이트 (3.46 ml, 27.6 mmol)를 THF (100 ml) 중 6-아미노-4-(티오펜-2-일메톡시)니코티노니트릴 (중간체 284, 2.90 g, 12.54 mmol) 및 피리딘 (4.46 ml, 55.2 mmol)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피: 80 g 레디셉�� 칼럼에 의해 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.14; ESI-MS 352.0 [M+H]+.중간체 284: 6-아미노-4-(티오펜-2-일메톡시)니코티노니트릴.중간체 97과 유사한 방식으로 합성하여 중간체 21 및 티오펜-2-일메탄올로부터, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.75; ESI-MS 232.1 [M+H]+.중간체 285: 페닐 (5-시아노-4-(이소프로필티오)피리딘-2-일)카르바메이트.중간체 96과 유사한 방식으로 합성하여 중간체 286으로부터, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.19; ESI-MS 314.1 [M+H]+.중간체 286: 6-아미노-4-(이소프로필티오)니코티노니트릴.소듐 프로판-2-티올레이트 (1.59 g, 15.68 mmol)를 THF (75 ml) 중 6-아미노-4-플루오로니코티노니트릴 (중간체 21, 2.15 g, 15.68 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 소듐 프로판-2-티올레이트 (1.59 g, 15.68 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 4일 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피: 80 g 레디셉�� 칼럼에 의해 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.78; ESI-MS 194.0 [M+H]+.중간체 287: tert-부틸 (5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바메이트.DMSO (80 ml) 중 tert-부틸 (4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 288, 9.8 g, 38.6 mmol), 2-메톡시에틸아민 (5.8 g, 77.3 mmol) 및 DIPEA (6 g, 46.4 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 24시간 동안 가열하고, 크로마토그래피에 의해 완전한 전환까지 모니터링하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시켰으며, 백색 고체가 서서히 침전되었다. 이어서, 물 (20 ml)을 1시간 이내에 천천히 첨가하였다. 현탁액을 추가로 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (s, 9H), 3.51 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).중간체 288: tert-부틸 (4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)카르바메이트.THF (150 ml) 중 2,4-디클로로-5-시아노피리딘 (10g, 57.8 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (8.2 g, 70.5 mmol), Pd(OAc)2 (0.26 g, 1.1 mmol), Xantphos (1.34 g, 2.3mmol) 및 K2CO3 (12 g, 87 mmol)의 혼합물을 질소로 3x 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 4-5시간 동안 가열하고, 크로마토그래피에 의해 완전한 전환까지 모니터링하였다. 반응의 완결 후에, 추가의 THF (100 ml)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 추가로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 함께 공비혼합 증류시킨 후 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).중간체 289: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.시스-2,6-디메틸피페라진 (19 mg, 0.163 mmol)을 실온에서 중간체 169의 제조에서 부산물로서 단리된 6-(클로로메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (65 mg, 0.137 mmol), 및 DCM (0.5 ml) 중 Et3N (47 μl, 0.339 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고, DCM으로 2x 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 연황색 유리로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.46 - 3.26 (m, 5H), 3.26 - 3.17 (m, 16H), 2.74 (t, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.46 (t, 2H), 0.81 (d, 6H).중간체 290: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-(1,3-디옥솔란-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복스아미드.중간체 236과 유사한 방식으로 중간체 96 및 291로부터, 그러나 90℃에서 THF 대신에 DMF를 사용하여. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.13; ESI-MS 396.2 [M+H]+.중간체 291: 6-(1,3-디옥솔란-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.EtOH (30 ml) 중 6-(1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 292, 0.283 g, 1.443 mmol), 및 라니 니켈 (0.140 g)의 혼합물을 오토클레이브 반응기 중에서 수소 분위기 (5 bar) 하에 95℃에서 교반하였다. 추가의 라니 니켈 (0.140 g)을 22시간 후에 첨가하였다. 27시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유리 섬유 필터 상에 붓고, 추가의 EtOH로 세척하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.38; ESI-MS 193.1 [M+H]+.중간체 292: 6-(1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.EtOAc (15 ml) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르브알데히드 (840 mg, 5.60 mmol), 에틸렌 글리콜 (3.13 ml, 56.0 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50%, 3.34 ml, 5.60 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 120 g 레디셉�� 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 0.66; ESI-MS 191.1 [M+H]+.중간체 298: 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-2-메틸프로파노에이트.에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (2.0 g, 13.47 mmol)를 실온에서 DMF (35 ml) 중 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (2.0 g, 12.48 mmol) 및 K2CO3 (4.31 g, 31.2 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc로 2x 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이솔루트 상에 예비흡수시키고, 정상 크로마토그래피: 120 g 레디셉�� 칼럼에 의해 0.3% NH3을 함유하는 DCM에서 9:1 DCM까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.74 (t, 1H), 4.07 (q, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.19 (d, 9H).중간체 302: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((3,3,4-트리메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 80과 유사한 방식으로 커플링시켜 중간체 75 및 303으로부터. 조 생성물을 이솔루트 상에 예비흡수시키고, 12 g 레디셉�� 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 95:5 1% NH3 함유 MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 3H), 3.48 (s, 8H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.61 (s, 6H).중간체 303: 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3,3,4-트리메틸피페라진-2-온.MeOH (2 ml) 중 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3,3-디메틸피페라진-2-온 (중간체 304, 100 mg, 0.287 mmol), 포름알데히드 (물 중 36.5%, 22 μl, 0.290 mmol) 및 트리에틸아민 (100 μl, 0.721 mmol)의 혼합물을 실온에서 22일 동안 교반한 다음, 수성 포화 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하고, DCM으로 2x 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 이솔루트 상에 예비흡수시키고, 정상 크로마토그래피: 4 g 레디셉 칼럼에 의해 DCM에서 95:5 DCM : 1% NH3을 함유하는 MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 유리로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 8H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).중간체 304: 1-((2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-3,3-디메틸피페라진-2-온.중간체 123과 유사한 방식으로 합성하여 중간체 41 및 305로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 6H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.17 - 3.28 (m, 9H), 4.47 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.86 (s, 1H).중간체 305: 에틸 2-((2-아미노에틸)아미노)-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드.1,4-디옥산 (1.6 ml, 52.7 mmol) 중 염화수소의 용액을 실온에서 1,4-디옥산 (9 ml) 중 에틸 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (중간체 298, 1.45 g, 5.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1일 동안 교반한 후 1,4-디옥산 중 추가의 염화수소를 첨가하였다 (5 ml). 추가로 1일 후, 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.중간체 307: 6-브로모-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.-10℃에서 THF (10 ml) 중 페닐 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 11, 640 mg, 1.57 mmol) 및 6-아미노니코티노니트릴 (206 mg, 1.73 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1M, 1.89 ml, 1.89 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 소량의 DCM 중에 용해시킨 다음, MeOH를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 1.18분; ESI-MS 432.0, 434.0 [M+H]+.중간체 308: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-메톡시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.-15℃에서 THF (2 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 309, 76 mg, 0.319 mmol) 및 디페닐카르보네이트 (137 mg, 0.638 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1M, 0.35 ml, 0.35 mmol)로 적가 처리하고, 25분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.93분; ESI-MS 360.1 [M+H]+.중간체 309: 7-(디메톡시메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.아르곤 하에 MeOH (0.85 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 2, 253 mg, 0.881 mmol)의 용액을 NaOMe (MeOH 중 5.4 M, 0.816 ml, 4.41 mmol)로 처리하고, 아르곤으로 플러싱하고, CuBr (253 mg, 1.76 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 다시 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 1) tR 0.73분; ESI-MS 239.1 [M+H]+.중간체 310: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF 중 LHMDS의 용액 (0.9 M, 2.32 ml, 2.09 mmol)을 아이스 / 아세톤 조를 사용하여 -78℃에서 냉각시킨 THF (10 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 311, 700 mg, 0.95 mmol) 및 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 183 mg, 0.95 mmol)에 첨가하였다. - 78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 24 g 레디셉�� 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 헥산에서 헥산 중 50% EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.07분; ESI-MS 511.4 [M+H]+.중간체 311: 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.THF 중 LHMDS의 용액 (0.9 M, 4.82 ml, 4.33 mmol)을 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 312, 871 mg, 2.89 mmol)에 첨가하고, THF (20 ml) 중 디페닐 카르보네이트 (750 mg, 3.47 mmol)를 드라이 아이스 / 아세톤 조를 사용하여 -78℃에서 냉각시켰다. - 78℃에서 30분 동안 교반한 후, 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 40 g 레디셉�� 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 헥산에서 헥산 중 50% EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.98분; ESI-MS 413.3 [M+H]+.중간체 312: 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.THF (60 ml) 및 MeOH (20 ml) 중 6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 313, 0.94 g, 3.24 mmol)의 용액 중 탄소 상 10% Pd (0.34 g)의 현탁액을 수소의 분위기 하에 실온에서 56시간 동안 교반하였으며, 이때 1 당량의 수소가 소모되었다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.54분; ESI-MS 293.3 [M+H]+.중간체 313: 6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.수성 Na2CO3 용액 (2 M, 5.2 ml) 및 1,2-디메톡시에탄 (40 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 1.0 g, 3.48 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.49 g, 6.96 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.24 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 아르곤의 분위기 하에 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 40 g 레디셉�� 칼럼을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 DCM에서 DCM 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (s, 1H), 6.52 (s, br, 1H), 5.54 (s, br, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.65 (t, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.55분; ESI-MS 291.2 [M+H]+.중간체 314: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DME (300 μl) 중 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 315, 41 mg, 0.081 mmol), 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜에스테르 (19 mg, 0.083 mmol), PdCl2(dppf) (6 mg, 8.20 μmol) 및 포화 수성 Na2CO3 (100 μl)의 현탁액을 바이알에서 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 추가의 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜에스테르 (5 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 5분 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 필름으로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.94분; ESI-MS 521.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 9H), 2.85 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 2H).중간체 315: 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.LHMDS (THF 중 1M, 0.36 mL, 0.360 mmol)를 THF (3 ml) 중 페닐 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 11, 148 mg, 0.345 mmol) 및 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 70 mg, 0.346 mmol)의 용액에 -70℃에서 첨가하고, 35분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -25℃로 가온되도록 하고, 5분 동안 교반하고, -70℃로 냉각시키면서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 가온되도록 하고, 10분 동안 교반하고, -70℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 에틸 아세테이트 (90 - 100%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.16분, ESI-MS 505.1 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 8H), 3.40 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H).중간체 316: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DME (2.1 ml) 중 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 315, 290 mg, 0.574 mmol), 1-메틸피라졸보론산 피나콜 에스테르 (190 mg, 0.886 mmol), PdCl2(dppf) (43 mg, 59 μmol) 및 포화 수성 Na2CO3 (0.7 ml)의 현탁액을 바이알에서 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-10%)의 구배로 용리시키면서 정제한 다음, DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 추가로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.95분; ESI-MS 507.2 [M+H]+.중간체 317: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(2-메틸티아졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DME (2.5 ml) 중 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 315, 300 mg, 0.594 mmol), 2-메틸티아졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (250 mg, 1.066 mmol), PdCl2(dppf) (43.4 mg, 59 μmol) 및 포화 수성 Na2CO3 (0.7 ml)의 현탁액을 바이알에서 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 추가의 메틸티아졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (20 mg, x mmol), 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM 및 포화 수성 Na2CO3으로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-10%)의 구배로 용리시키면서 정제한 다음, 헥산 중 EtOAc (70-100%)의 구배로 용리시키면서 추가로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.09분; ESI-MS 524.1 [M+H]+.중간체 318: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DME (420 μl) 중 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 315, 50 mg, 0.099 mmol), 티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르 (25 mg, 0.119 mmol), PdCl2(dppf) (8 mg, 10.9 μmol) 및 포화 수성 Na2CO3 (140 μl)의 현탁액을 바이알에서 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (2-4%)의 구배로 용리시키면서 정제한 다음, 헥산 중 EtOAc (70-100%)의 구배로 용리시키면서 추가로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.23분; ESI-MS 509.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.48 (s, 11H), 2.91 (t, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H).중간체 319: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.LHMDS의 용액 (THF 중 1M, 260 μL, 0.260 mmol)을 THF (1 ml) 중 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 320, 49.7 mg, 0.126 mmol) 및 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 25 mg, 0.130 mmol)의 현탁액에 -70℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -65℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (2-3%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.79분; ESI-MS 493.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.43 (s, 6H), 3.41 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H).중간체 320: 페닐 7-(디메톡시메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트.THF 중 LHMDS의 용액 (1M, 500 μL, 0.500 mmol)을 THF (2.2 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 321, 130 mg, 0.474 mmol) 및 디페닐카르보네이트 (105 mg, 0.490 mmol)의 용액에 -25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 85분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 45분 동안 교반하고, 냉장고에 두고, 4℃에서 주말에 걸쳐 보관하였다. 이어서, 반응 혼합물을 - 65℃로 냉각시키고, 추가의 LHMDS (500 μl, 0.500 mmol)를 첨가하고, 이것을 -45℃ 내지 -35℃로 가온되도록 하고, 80분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.78분; ESI-MS 395.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 5H), 5.11 (s, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.90 (t, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H).중간체 321: 7-(디메톡시메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.DMF (1.4 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 200 mg, 0.696 mmol), 이미다졸 (66 mg, 0.969 mmol), Cs2CO3 (454 mg, 1.393 mmol) 및 CuI (27 mg, 0.142 mmol)의 현탁액을 120℃로 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (7x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.45분, ESI-MS 275.1 [M+H]+.중간체 323: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DME (480 μl) 중 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 315, 49.9 mg, 0.099 mmol), 3-피리딘보론산 (14 mg, 0.108 mmol), PdCl2(dppf) (7 mg, 9.57 μmol) 및 포화 수성 Na2CO3 (160 μl)의 현탁액을 바이알에서 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 필름으로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.97분; ESI-MS 504.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.62 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 9H), 2.90 (t, 2H), 2.04 (q, 2H).중간체 324: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DME (480 μl) 중 6-브로모-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 315, 50.9 mg, 0.101 mmol), 1-메틸피라졸-5-보론산 피나콜에스테르 (23.9 mg, 0.111 mmol), PdCl2(dppf) (8 mg, 10.93 μmol) 및 포화 수성 Na2CO3 (160 μl)의 현탁액을 바이알에서 밀봉하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 추가의 1-메틸피라졸-5-보론산 피나콜에스테르 (10 mg, 0.047 mmol) 및 PdCl2(dppf) (8 mg, 10.93 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 중에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM 및 물로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 필름으로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.98분; ESI-MS 507.2 [M+H]+.중간체 328: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 319 및 320과 유사한 방식으로 커플링시켜 중간체 75 및 329로부터. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.92분; ESI-MS 508.1 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 11H), 2.84 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 2H).중간체 329: 7-(디메톡시메틸)-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.DMF (2 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12) (300 mg, 1.045 mmol), 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (104 mg, 1.254 mmol), Cs2CO3 (720 mg, 2.210 mmol) 및 CuI (40 mg, 0.210 mmol)의 현탁액을 120℃로 대략 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-10%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.57분; ESI-MS 290.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.75 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H).중간체 330: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.무수 DMF (0.5 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 81 mg, 0.422 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (77 mg, 0.422 mmol) 및 DMF (0.5 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, DMF (0.5 ml) 중 (라세미) 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-2-온 (중간체 331, 68 mg, 0.212 mmol)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 계속해서 21시간 동안 교반하고, MeOH를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0-5%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 잔류물로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.96분, ESI-MS 524.4 [M+H]+.중간체 331: (라세미) 1-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-2-온.디옥산 (1 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 150 mg, 0.522 mmol), (라세미) 3-메틸피롤리딘-2-온 (75 mg, 0.719 mmol), K3PO4 (235 mg, 1.107 mmol) 및 CuI (10 mg, 0.053 mmol)의 현탁액을 120℃로 135분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노시클로헥산 (7 μL, 0.058 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃로 가열하고, 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-10%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.55분; ESI-MS 306.1 [M+H]+.중간체 332: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(3-옥소모르폴리노)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.무수 DMF (6 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 683 mg, 3.56 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (648 mg, 3.56 mmol) 및 DMF (6 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DMF (6 ml) 중 4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)모르폴린-3-온 (중간체 333, 683 mg, 1.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 계속해서 17시간 동안 교반하고, MeOH를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하여 고체 불순물을 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 염수 및 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고, 수상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0.3%의 수성 NH3 함유, 1-6%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 고체를 DCM 및 n-헥산으로부터 침전시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.83분, ESI-MS 526.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.10 - 3.84 (m, 4H), 3.71 - 3.24 (m, 15H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H).중간체 333: 4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)모르폴린-3-온.디옥산 (7 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 12, 1 g, 3.48 mmol), 모르폴린-3-온 (0.423 g, 4.18 mmol), K3PO4 (1.552 g, 7.31 mmol), CuI (0.066 g, 0.348 mmol) 및 (1S,2S)-시클로헥산-1,2-디아민 (0.063 mL, 0.522 mmol)의 현탁액을 120℃로 4일 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (1-3%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.43분; ESI-MS 308.2 [M+H]+.중간체 334: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.무수 DMF (5 ml) 중 6-아미노-4-((2-메톡시에틸)아미노)니코티노니트릴 (중간체 75, 629 mg, 3.271 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (596 mg, 2.86 mmol) 및 DMF (5 ml)의 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DMF (5 ml) 중 3-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)옥사졸리딘-2-온 (중간체 335, 685 mg, 1.635 mmol)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 계속해서 18시간 동안 교반하고, MeOH를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하여 고체 불순물을 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 염수 및 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고, 수상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0.3%의 수성 NH3 함유, 0-4%)의 구배로 용리시키면서 정제한 다음, 실리카 겔 상에서 MeOH (0.3%의 수성 NH3 함유)/DCM의 혼합물 (98/2)로 용리시키면서 추가로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 고체를 EtOAc 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.86분, ESI-MS 512.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.53 (t, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 11H), 2.85 (t, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H).중간체 335: 3-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)옥사졸리딘-2-온.디옥산 (7 ml) 중 6-브로모-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 2) (1 g, 3.48 mmol), 옥사졸리딘-2-온 (0.364 g, 4.18 mmol), K3PO4 (1.552 g, 7.31 mmol), CuI (0.066 g, 0.348 mmol) 및 (1S,2S)-시클로헥산-1,2-디아민 (0.063 mL, 0.522 mmol)의 현탁액을 120℃로 4일 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (0.3%의 수성 NH3 함유, 0-10%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 수지로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.44분; ESI-MS 294.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.39 (dd, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 8H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H).중간체 336: (라세미) N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DMF (2.7 ml) 중 (라세미) 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 337, 230 mg, 0.45 mmol), 페닐 (5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바메이트 (중간체 96, 405 mg, 1.36 mmol) 및 DMAP (170 mg, 1.36 mmol)의 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 12 g 레디셉 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 1%에서 100%까지의 EtOAc/헵탄의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 물질을 12 g 레디셉 실리카 칼럼에 적용하고, 정상 크로마토그래피에 의해 1%에서 50%까지의 MeOH/DCM의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.28; ESI-MS 482.3 [M+H]+.중간체 337: (라세미) 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.표제 화합물을 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여 중간체 312와 유사한 방식으로 합성하였다. 표제 화합물을 점성의 혼탁한 담황색 오일로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.50분; ESI-MS 279.2 [M+H]+.중간체 338: tert-부틸 4-(8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트.표제 화합물을 (라세미) 7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로푸란-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘을 tert-부틸 4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 339)로 대체하여 중간체 336과 유사한 방식으로 합성하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 1.51분, ESI-MS 595.3 [M+H]+.중간체 339: tert-부틸 4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트.표제 화합물을 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트로 대체하여 중간체 312와 유사한 방식으로 합성하였다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.80분; ESI-MS 392.3 [M+H]+.중간체 340: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 332의 제조와 유사한 방식으로 커플링시켜 중간체 75 및 341로부터. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.71; ESI-MS 566.6 [M+H]+.중간체 341: 7-(디메톡시메틸)-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.1,2-디클로로에탄 (50 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 히드로클로라이드 (중간체 342, 0.94 g, 2.294 mmol), 3-옥세타논 (0.777 g, 10.78 mmol) 및 Et3N (0.96 ml, 6.88 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.54 g, 6.88 mmol)로 처리한 다음, 천천히 실온으로 가온하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피 (레프로실 C18/250x30 mm/5 um, H2O/아세토니트릴 70:30에서 5:95 중 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 NaHCO3으로 처리한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 추가의 MeOH로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.34분; ESI-MS 348.2 [M+H]+.중간체 342: 7-(디메톡시메틸)-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 히드로클로라이드.MeOH (7 ml) 중 tert-부틸 4-(2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 339, 1.0 g, 2.20 mmol) 및 3M HCl의 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 13시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH로 희석하고, 다시 중발시켰다 (4x). 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.31분; ESI-MS 292.2 [M+H]+.중간체 343: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드중간체 332의 제조와 유사한 방식으로 커플링시켜 중간체 75 및 344로부터. 표제 화합물을 연베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.95; ESI-MS 574.4 [M+H]+.중간체 344: 6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘.DMF (20 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-6-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 히드로클로라이드 (중간체 342, 0.78 g, 2.14 mmol), 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (0.63 g, 3.22 mmol) 및 K2CO3 (0.89 g, 6.43 mmol)의 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피 (레프로실 C18/250x30 mm/5 um, 35 ml/분, 25분 내 H2O/아세토니트릴 95:5에서 40:60 중 0.1% TFA, 이어서 1분 내 5:95)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 NaHCO3으로 처리한 다음, 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 수성 잔류물을 H2O로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.41; ESI-MS 356.2 [M+H]+.실시예실시예 1: 7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실온에서 THF (0.4 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 1, 64.5 mg, 0.163 mmol)의 용액을 물 (0.6 ml) 및 진한 HCl (0.20 ml)로 처리하였다. 첨가한 후, 추가의 THF (0.2 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, NMP (0.1 ml)를 첨가하고, 이어서 TFA (0.10 ml, 1.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (기체 발생)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H).(UPLC-MS 1) tR 1.19분; ESI-MS 351.0 [M+H]+실시예 2: N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (2 ml) 중 포스겐 (톨루엔 중 20% 용액, 0.186 ml, 0.353 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.141 ml, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액에 THF (2 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 (중간체 4, 70 mg, 0.336 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF (1 ml) 중 4,5-디클로로피리딘-2-아민 (65.7 mg, 0.403 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고, 헵탄/EtOAc 1:1 (35 ml)로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (1 ml) 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4 M, 1 ml, 4.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴/NMP/TFA 중에 용해시키고, 시린지 필터 (0.2 μm)를 통해 여과하고, 정제용 역상 LC-MS (RP 1)에 의해 정제하였다. 깨끗한 분획을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H).(UPLC-MS 1) MeOH 중 제조된 샘플; tR 1.15, 1.28분; ESI-MS 383.1 [M+MeOH+H]+, 351.0 [M+H]+.실시예 3: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (3 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2, 150 mg, 0.424 mmol)의 용액을 물 (2.25 ml) 및 진한 HCl (0.75 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (기체 발생)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H), 9.96 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.30 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H).(UPLC-MS 1) tR 0.98분; ESI-MS 308.1 [M+H]+.실시예 4: N-(5-클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 4 및 5-클로로피리딘-2-아민로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.92 (dd, 2H), 7.66 (d, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.90 - 1.99 (m, 2H).실시예 5: 7-포르밀-N-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 4 및 피리딘-2-아민로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).(UPLC-MS 1) MeOH 중 제조된 샘플; tR 0.68, 0.83분; ESI-MS 315.1 [M+MeOH+H]+, 283.1 [M+H]+.실시예 6: N-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 4 및 4,5-디메틸피리딘-2-아민로부터. 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 재정제.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).(UPLC-MS 1) tR 0.79; ESI-MS 311.6 [M+H]+.실시예 7: 7-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 2의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 4 및 5-메틸피리딘-2-아민로부터. 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 의해 재정제.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 2H).(UPLC-MS 1) tR 0.86; ESI-MS 297.5 [M+H]+.실시예 8: N-(5-시아노피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 6으로부터.역상 크로마토그래피 (4.3 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 95:5에서 5:95 중 0.1% TFA)에 의해 재정제.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.00 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).(UPLC-MS 1) tR 0.76; ESI-MS 309.1 [M+H]+.실시예 9: 6-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드.6-브로모-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드 (중간체 1A, 110 mg, 0.284 mmol)를 THF (3 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 아르곤으로 플러싱하고, -78℃로 냉각시켰다. 후속적으로, n-BuLi (헥산 중 1.4 M, 0.506 ml, 0.709 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (200 μl, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 80:20에서 0:100까지)에 이어서 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, 힐릭 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H) 9.89 (s, 1H) 8.18 (d, 1H) 7.97 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.64 (dd, 1H) 7.60 (d, 1H) 4.40 - 4.44 (m, 2H) 4.12 - 4.16 (m, 2H) 2.26 (s, 3H).(UPLC-MS 2) tR 3.01; ESI-MS 299.1 [M+H]+.실시예 10: 6-클로로-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 7로부터.SFC (SFC 1, SiOH 칼럼)에 의해 재정제(UPLC-MS 1) MeOH 중 제조된 샘플, tR 0.81, 1.00, 1.03; ESI-MS 360.0 [M+H2O+H]+, 374.0 [M+MeOH+H]+, 342.0 [M+H]+.실시예 11: 7-포르밀-N-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 6A로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H).(UPLC-MS 1) tR 0.94; ESI-MS 313.8 [M+H]+.실시예 12: N-(5-시아노피라진-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.N-(5-시아노피라진-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2A, 32 mg, 0.090 mmol)를 HCl (디옥산 중 4M, 2 ml, 65.8 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/MeOH 9:1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 9.46 (d, 1H) 8.99 (d, 1H) 7.98 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 3.99 - 4.05 (m, 2H) 2.96 (t, 2H) 1.92 - 2.01 (m, 2H).(UPLC-MS 1) tR 0.97; ESI-MS 309.0 [M+H]+.실시예 13: N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2B, 36 mg, 0.094 mmol)를 HCl (디옥산 중 4 M, 2 ml, 65.8 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 7.91 - 7.98 (m, 2H) 7.68 (d, 1H) 3.97 - 4.03 (m, 5H) 2.95 (t, 2H) 1.91 - 2.00 (m, 2H).(UPLC-MS 1) tR 1.01; ESI-MS 338.4 [M+H]+.실시예 14: 6-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드.실시예 9의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2C로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H) 9.91 (s, 1H) 8.74 - 8.77 (m, 1H) 8.20 - 8.30 (m, 2H) 7.76 (d, 1H) 7.63 (d, 1H) 4.42 - 4.47 (m, 1H) 4.13 - 4.19 (m, 2H).(UPLC-MS 1) tR 1.11; ESI-MS 352.7 [M+H]+.실시예 15: 6-플루오로-7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 10으로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H) 10.09 (s, 1H) 8.72 - 8.75 (m, 1H) 8.16 - 8.29 (m, 2H) 7.96 (d, 1H) 3.96 - 4.01 (m, 2H) 2.97 (t, 2H) 1.90 - 1.99 (m, 2H).(UPLC-MS 1) tR 1.14; ESI-MS 369.5 [M+H]+.실시예 16: N-(5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.N-(5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2E, 25 mg, 0.045 mmol)를 HCl (디옥산 중 4 M, 2 ml, 8.00 mmol) 및 몇방울의 물로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/헵탄 10:1의 뜨거운 혼합물로 연화처리한 다음, 현탁액을 원심분리하고, 액상을 제거하고, 일부 헵탄을 첨가하고, 이것을 다시 원심분리하였다. 액상을 제거하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H) 9.90 (s, 1H) 9.85 (s, 1H) 9.25 (d, 1H) 8.50 (s, 1H) 7.92 (d, 1H) 7.85 (dd, 1H) 7.76 - 7.83 (m, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.34 - 7.42 (m, 1H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 3.51 (s, 1H) 2.94 (t, 2H) 1.89 - 1.98 (m, 2H) 1.18 (d, 6H)(UPLC-MS 1) tR 1.16; ESI-MS 515.0 [M+H]+.실시예 17: N-(4,5-디시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.N-(4,5-디시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2F, 15 mg, 0.040 mmol)를 THF (0.6 ml) 및 물 (0.6 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 진한 HCl (0.10 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.20 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H).(UPLC-MS 1) tR 1.04; ESI-MS 333.1 [M+H]+.실시예 18: 7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (0.8 ml) 중 7-(디메톡시메틸)-6-(히드록시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 14, 18 mg, 0.042 mmol)의 용액을 물 (0.6 ml) 및 진한 HCl (0.2 ml)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (기체 발생)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/헵탄 10:1로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 13.87 및 13.38 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 ~1:2.1 비의 표제 화합물 (부차) 및 상응하는 5-원 고리 락톨 (주요)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. δ 주요: 13.38 (s, 1H), 8.69 - 8.66 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H); 부차: 13.87 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.50 (t, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).(UPLC-MS 1) tR 0.97, 1.05; ESI-MS 381.1, 381.1 [M+H]+.실시예 19: N-(5-시아노-4-에톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 18의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2G로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.81 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 7.89 - 7.98 (m, 2H) 7.67 (d, 1H) 4.29 (q, 2H) 3.95 - 4.03 (m, 2H) 2.95 (t, 2H) 1.91 - 2.00 (m, 2H) 1.42 (t, 3H).(UPLC-MS 1) tR 1.08; ESI-MS 352.0 [M+H]+.실시예 20: 7-포르밀-6-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 17로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.90 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 8.70 - 8.75 (m, 1H) 8.27 (d, 1 H) 8.19 (dd, 1H) 7.75 (s, 1H) 3.94 - 4.02 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 2.54 (s, 3H) 1.90 - 1.99 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 1.30; ESI-MS 365.1 [M+H]+.실시예 21: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 18로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.97 (s, 1H) 10.11 (s, 1H) 8.77 - 8.82 (m, 1H) 8.20 - 8.28 (m, 2H) 7.76 (s, 1 H) 3.95 - 4.01 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 2.54 (s, 3 H) 1.90 - 1.98 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 1.10; ESI-MS 322.1 [M+H]+.실시예 22: (라세미) 7-포르밀-N-(5-(1-히드록시펜틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 19로부터.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.46 (s, 1H), 10.15 (d, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 2H), 1.43 - 1.27 (m, 4H), 0.88 (t, 3H).(UPLC-MS 3) tR 1.03; ESI-MS 369.2 [M+H]+.실시예 23: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2I로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 1.02; ESI-MS 382.1 [M+H]+.실시예 24: N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2J로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.06 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 7.96 (d, 1H) 7.70 (d, 1H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 2.96 (t, 2H) 1.92 - 2.00 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 1.14; ESI-MS 342.1 [M+H]+.실시예 25: N-(5-시아노-4-모르폴리노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 23으로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.65 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.93 (d, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 3.96 - 4.01 (m, 2 H) 3.74 - 3.80 (m, 4 H) 3.40 - 3.46 (m, 4 H) 2.95 (t, 2 H) 1.89 - 1.99 (m, 2 H)(UPLC-MS 3) tR 1.02; ESI-MS 393.1 [M+H]+.실시예 26: N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 24로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.57 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 4H), 1.19 (s, 3H).(UPLC-MS 3) tR 0.98; ESI-MS 421.2 [M+H]+.실시예 27: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 18의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 25로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 13.93 및 13.48 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 ~1:3.1 비의 표제 화합물 (부차) 및 상응하는 5-원 고리 락톨 (주요)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. 주요: δ 13.48 (s, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H); 부차: 13.93 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 0.81, 0.86; ESI-MS 338.1, 338.1 [M+H]+.실시예 28: N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 2J, 40 mg, 0.103 mmol) 및 2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 (31.8 mg, 0.206 mmol)을 DMF (1 ml) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. KF (12.0 mg, 0.206 mmol) 및 K2CO3 (42.8 mg, 0.309 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl (200 μl)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵탄/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 이어서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, 디에틸아미노프로필 고정상, DEAP 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.65 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.61 - 7.71 (m, 2H) 4.07 - 4.14 (m, 2H) 3.42 - 3.58 (m, 4H) 2.97 (t, 2H) 2.60 (t, 2H) 2.35 (s, 3H) 2.03 - 2.11 (m, 2H) 1.67 - 1.84 (m, 8H).(UPLC-MS 3) tR 0.76; ESI-MS 460.2 [M+H]+.실시예 29: N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 26으로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.96 (s, 1H) 10.23 (s, 1H) 8.78 - 8.83 (m, 1H) 8.19 - 8.29 (m, 2H) 7.46 (s, 1H) 3.91 - 4.01 (m, 2H) 2.85 - 2.99 (m, 3H) 1.87 - 1.97 (m, 2H) 1.04 - 1.10 (m, 2H) 0.80 - 0.87 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 1.17; ESI-MS 348.1 [M+H]+.실시예 30: N-(5-시아노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 27로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H) 9.96 (s, 1H) 8.75-8.80 (m, 1H) 8.18 (s, 1H) 7.95 (d, 1H) 7.69 (d, 1H) 6.35 - 6.42 (m, 1H) 4.28 (q, 2H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 3.86 (t, 2H) 2.95 (t, 2H) 1.90 - 1.98 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 1.08; ESI-MS 390.1 [M+H]+.실시예 31: N-(5-시아노-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 28로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 7.95 (d, 1H) 7.68 (d, 1H) 3.97 - 4.04 (m, 4H) 3.44 - 3.54 (m, 2H) 3.04 - 3.14 (m, 1H) 2.95 (t, 2H) 1.92 - 1.98 (m, 2H) 1.65 - 1.84 (m, 4H).(UPLC-MS 3) tR 1.07; ESI-MS 392.2 [M+H]+.실시예 32: (라세미) N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 29로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 0.98; ESI-MS 404.1 [M+H]+.실시예 33: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 32로부터.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.87 (br. s., 1 H), 10.14 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H), 4.82 - 4.92 (m, 1 H), 4.08 - 4.16 (m, 2 H), 2.98 (t, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 1.47 (d, 6 H).(UPLC-MS 3) tR 1.16; ESI-MS 366.2 [M+H]+.실시예 34: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2K로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.21 - 4.30 (m, 2H), 4.14 - 4.20 (m, 1H), 3.96 - 4.02 (m, 2H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 1.72 - 2.08 (m, 6H).(UPLC-MS 3) tR 1.09; ESI-MS 408.1 [M+H]+.실시예 35: (라세미) N-(5-시아노-4-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2L로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2 H), 2.97 (s, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 0.99; ESI-MS 394.1 [M+H]+.실시예 36: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2M으로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 2H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 1.90 - 2.01 (m, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.71 (m, 1H), 1.34 - 1.59 (m, 4H).(UPLC-MS 3) tR 1.18; ESI-MS 422.1 [M+H]+.실시예 37: N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (0.5 ml) 및 H2O (0.1 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 35, 11 mg, 0.027 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.017 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 진한 HCl (0.033 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (3x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 1.12; ESI-MS 358.1 [M+H]+.실시예 38: N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2N으로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.82 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.97 - 4.03 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.90 - 2.00 (m, 2H)(UPLC-MS 3) tR 0.67; ESI-MS 395.2 [M+H]+.실시예 39: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (1 ml) 및 H2O (1 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 37, 98 mg, 0.171 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (2x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc/헵탄 중에서 연화처리한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 13.90 및 13.42 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 ~1:2.8 비의 표제 화합물 (부차) 및 상응하는 5-원 고리 락톨 (주요)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. δ 주요: 13.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.14 - 6.23 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.86 - 4.94 (m, 1H) 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H). 부차: 13.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.51 (t, 1 H), 4.86 - 4.94 (m, 2H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 0.87, 0.91; ESI-MS 412.2, 412.2 [M+H]+.실시예 40: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 2O로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 5.24 - 5.31 (m, 1H), 3.97 - 4.03 (m, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 3H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 1.02; ESI-MS 394.1 [M+H]+.실시예 41: N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37A로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.83, 0.87; ESI-MS 451.2, 451.2 [M+H]+.실시예 42: 7-아세틸-N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 43으로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.87 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 0.61; ESI-MS 365.1 [M+H]+.실시예 43: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37B로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.92, 0.97; ESI-MS 438.2, 438.2 [M+H]+.실시예 44: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37C로부터.(UPLC-MS 3) tR 1.02, 1.07; ESI-MS 452.2, 452.2 [M+H]+.실시예 45: N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DCM (0.5 ml) 중 N-(5-시아노-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 44, 22 mg, 0.046 mmol)의 현탁액에 포름알데히드 (H2O 중 37%, 0.035 ml, 0.463 mmol) 및 AcOH (2.65 μl, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (14.7 mg, 0.069 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (2x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/MeOH 9/1 + 1% Et3N) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.65; ESI-MS 490.2 [M+H]+.실시예 46: (라세미) N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37E로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.58; ESI-MS 437.2 [M+H]+.실시예 47: N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37F로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.60; ESI-MS 451.2 [M+H]+.실시예 48: (라세미) N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37G로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.93, 0.94, 0.98; ESI-MS 426.2, 426.2, 426.2 [M+H]+.실시예 49: (R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37H로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.85, 0.90; ESI-MS 424.2, 424.2 [M+H]+.실시예 50: (S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37I로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.85, 0.89; ESI-MS 424.2, 424.2 [M+H]+.실시예 51: (R)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37J로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 0.65; ESI-MS 451.3 [M+H]+.실시예 52: 2-(8-((5-시아노피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세트산.THF (1 ml) 및 H2O (1 ml) 중 tert-부틸 2-(8-((5-시아노피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세테이트 (중간체 48, 33 mg, 0.071 mmol)의 혼합물에 진한 HCl (0.5 ml)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 진한 HCl (0.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 진한 HCl (0.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (5x)으로 추출하였다. 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 산성화시키고, DCM (3x)으로 추출하였다. 모든 수성 및 유기 상을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (13 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 90:10에서 0:100 중 0.1% TFA)로 처리하였다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.92 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 0.86; ESI-MS 366.2 [M+H]+.실시예 53: N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 40 mg, 0.085 mmol) 및 6-아미노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)니코티노니트릴 (중간체 45B, 22.3 mg, 0.102 mmol)을 THF (1 ml) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 생성된 용액을 - 78℃로 냉각시키고, LHMDS (THF 중 1 M, 0.186 ml, 0.186 mmol)로 천천히 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수성에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, NH2 칼럼)에 의해 정제하였다. 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 함유 분획을 농축시킨 다음, THF (1 ml) 및 물 (1 ml) 중에 용해시키고, 진한 HCl (0.14 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 소량의 DCM으로 처리한 다음, 생성물을 헵탄의 첨가에 의해 침전시켰다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.89, 0.93; ESI-MS 438.2, 438.2 [M+H]+.실시예 54: (R)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 47B 및 38로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.58; ESI-MS 437.2 [M+H]+.실시예 55: (라세미) N-(5-시아노-4-(((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 23 및 37, 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 21 및 38, 및 (테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄아민로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.89; ESI-MS 451.3 [M+H]+.실시예 56: (라세미) N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 49A 및 38로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.80, 0.84; ESI-MS 423.2, 423.2 [M+H]+.실시예 57: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 49B 및 38로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.90, 0.94; ESI-MS 425.2, 425.2 [M+H]+.실시예 58: (S)-N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 90 및 38로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.90, 0.95; ESI-MS 436.2, 436.2 [M+H]+.실시예 59: (R)-N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 92 및 38로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.90, 0.95; ESI-MS 436.2, 436.2 [M+H]+.실시예 60: (라세미) N-(4-(4-클로로-2-히드록시부톡시)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.페닐 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 38, 105 mg, 0.222 mmol) 및 6-아미노-4-(옥세탄-2-일메톡시)니코티노니트릴 (중간체 34A, 54.7 mg, 0.267 mmol)을 THF (2 ml) 중에 아르곤 하에 용해시켰다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시키고, LHMDS (THF 중 1 M, 0.489 ml, 0.498 mmol)로 천천히 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, NH2 칼럼)에 의해 정제하였다. 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 함유 분획을 농축시킨 다음, THF (2 ml) 및 물 (2 ml) 중에 용해시키고, 진한 HCl (0.39 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 3x 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 소량의 DCM으로 처리한 다음, 생성물을 헵탄의 첨가에 의해 침전시켰다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.89, 0.93; ESI-MS 460.2, 460.2 [M+H]+.실시예 61: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 50으로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.98, 1.17; ESI-MS 468.2 [M+H2O+H]+, 450.2 [M+H]+.실시예 62: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.-78℃에서 THF (1 ml) 중 페닐 6-시클로프로필-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (중간체 51A, 52 mg, 0.141 mmol) 및 6-아미노-4-(2-메톡시에톡시)니코티노니트릴 (중간체 20, 30.0 mg, 0.155 mmol)의 용액에 LHMDS (THF 중 1 M, 0.311 ml, 0.311 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (13 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 90:10에서 0:100 중 0.1% TFA)로 처리하여 표제 화합물 및 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드의 혼합물을 회백색 분말로서 수득하였다. 이 물질을 THF (2 ml) 및 H2O (2 ml) 중에 용해시키고, 진한 HCl (1.0 ml)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM (2x)으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 담갈색 분말로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.31 - 4.37 (m, 2H), 3.93 - 3.99 (m, 2H), 3.71 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 1.04 - 1.10 (m, 2H), 0.80 - 0.86 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 1.21; ESI-MS 422.2 [M+H]+.실시예 63: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37L로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.33 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 1.16; ESI-MS 432.2 [M+H]+.실시예 64: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37M으로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 2H), 3.95 - 4.01 (m, 2H), 3.72 - 3.77 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.90 - 1.99 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 0.66; ESI-MS 439.2 [M+H]+.실시예 65: (라세미) N-(5-시아노-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.라세미 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(((트리에틸실릴)옥시)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 37N, 64 mg, 0.085 mmol)를 THF (2 ml) 및 물 (1 ml) 중에 용해시키고, 진한 HCl (0.28 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 3x 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 DCM으로 연화처리한 다음, 생성물을 헵탄의 첨가에 의해 침전시켰다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.97, 1.01; ESI-MS 477.3, 477.3 [M+H]+.실시예 66: N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 37 및 실시예 53의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 49C 및 38로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.83, 0.86; ESI-MS 437.3, 437.3 [M+H]+.실시예 67: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37O로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 1.13; ESI-MS 426.2 [M+H]+.실시예 68: N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 3의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 59로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 0.75H), 13.89 (s, 0.25H), 10.12 (s, 0.75H), 10.09 (s, 0.25H), 8.85 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 7.58 (s, 0.75H), 7.55 (s, 0.25H), 4.95 (s, 0.5H), 4.87 (s, 1.5H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 4.25H), 2.83 (s, 0.75H), 2.12 (s, 2.25H), 2.00 - 1.89 (m, 2.75H). 회전이성질체의 3:1 혼합물.(UPLC-MS 3) tR 0.91; ESI-MS 393.2 [M+H]+.실시예 69: (S)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37P로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.82, 0.87; ESI-MS 434.2, 434.2 [M+H]+.실시예 70: (S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.(S)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 37Q, 76 mg, 0.13 mmol)를 THF (2 ml) 및 물 (1 ml) 중에 용해시키고, 진한 HCl (0.5 ml)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 1, 4EP 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.77, 0.79; ESI-MS 425.3, 425.3 [M+H]+.실시예 71: (S)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37R로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.66; ESI-MS 399.2 [M+H]+.실시예 72: (S)-N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37S로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.91, 0.92, 0.99; ESI-MS 433.2, 433.2, 433.2 [M+H]+.실시예 73: (라세미) N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37T로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.63; ESI-MS 465.2 [M+H]+.실시예 74: (S)-N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37U로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.60; ESI-MS 451.2 [M+H]+.실시예 75: (라세미) N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37V로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.63; ESI-MS 465.2 [M+H]+.실시예 76: N-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37W로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 13.56 및 13.10 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 ~1:1.5 비의 표제 화합물 (부차) 및 상응하는 5-원 고리 락톨 (주요)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. δ 주요: 13.10 (s, 1H), 8.27 - 8.32 (m, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.82 - 4.93 (m, 1H), 3.83 - 4.05 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 2H); 부차: 13.56 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.32 - 8.38 (m, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H) 8.01 (s, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.82 - 4.93 (m, 2H), 3.83 - 4.05 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 0.83, 0.90; ESI-MS 331.1, 331.1 [M+H]+.실시예 77: N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6-포름-13C-일-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드.-78℃에서 THF (1 ml) 중 6-(디메톡시메트-13C-일)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진 (중간체 66, 20 mg) 및 디페닐 카르보네이트 (30.4 mg, 0.142 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1 M, 0.14 ml, 0.14 mmol)로 처리하고, 2분 동안 교반하였다. 반응물을 35분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, 헵텐/EtOAc 100:0에서 0:100까지)에 이어서 역상 크로마토그래피 (4.3 g C18 카트리지, 물/아세토니트릴 90:10에서 0:100 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 페닐 6-(디메톡시메트-13C-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트 및 페닐 6-포름-13C-일-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트의 ~1:0.7 혼합물 6.2 mg을 수득하였다. -78℃에서 THF (0.5 ml) 중 이 물질 및 6-아미노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)니코티노니트릴 (중간체 67, 7.8 mg, 0.038 mmol)의 용액을 LHMDS (THF 중 1 M, 0.072 ml, 0.072 mmol)로 처리하고, 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 3x DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔 카트리지, DCM/(DCM/(MeOH 중 1 M NH3) 9/1) 100:0에서 0:100까지)에 의해 정제하여 N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6-(디메톡시메트-13C-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드를 수득하였다. 이 물질을 THF (1 ml) 및 H2O (0.4 ml) 중에 용해시키고, 진한 HCl (0.13 ml)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.37 (s, 1H), 10.05 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.38 (s, 6H).(UPLC-MS 3) tR 0.63, ESI-MS 398.2, [M+H]+.실시예 78: N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37X로부터.(UPLC-MS 3) tR 0.62, ESI-MS 465.2, [M+H]+.실시예 79: (라세미) N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-4-히드록시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 39의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 37Y로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.20 - 8.30 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.73 - 4.82 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 3.89 - 4.00 (m, 1H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, 1H).(UPLC-MS 3) tR 0.81, ESI-MS 324.1, [M+H]+.실시예 80: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (40 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 74, 3.10 g, 5.43 mmol)의 용액을 H2O (30 ml)로 처리한 다음, 진한 HCl (10 ml)을 적가하고, 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (기체 발생)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 ml)로 처리하고, 백색 현탁액이 수득될 때까지 초음파처리하였다. 이어서, 헵탄 (25 ml)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 헵탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 13.52 및 13.01 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 ~1:2.5 비의 표제 화합물 (부차) 및 상응하는 5-원 고리 락톨 (주요)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. δ 주요: 13.01 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H); 부차: 13.52 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H).(UPLC-MS 3) tR 0.82, ESI-MS 411.2, [M+H]+.실시예 81: (라세미) N-(5-시아노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.수성 염산 (3 M, 1 ml)을 실온에서 THF (1.6 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 76, 168 mg, 0.262 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 ml) 및 헥산 (3 ml)과 함께 초음파처리한 다음, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 6) tR 0.60 및 0.61, ESI-MS 480.3, [M+H]+.실시예 82: (라세미) N-(5-시아노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.수성 염산 (3 M, 1 ml)을 실온에서 THF (1.6 ml) 중 라세미 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 78, 120 mg, 0.193 mmol)의 용액에 첨가하였다. 100분 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 ml) 및 헥산 (2 ml)과 함께 초음파처리한 다음, 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 6) tR 0.58 및 0.62, ESI-MS 463.3, [M+H]+.실시예 83: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.진한 염산 (0.40 ml)을 실온에서 THF (3 ml) 및 물 (1 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 80, 470 mg, 0.808 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (6 ml) 및 펜탄 (6 ml)과 함께 초음파처리한 다음, 여과하였다. 이어서, 수득된 백색 고체를 DCM (6 ml) 중에 용해시키고, EtOAc (3 ml)를 첨가하고, 용액을 가온하고, 밀봉하고, 실온에서 2시간 동안 정치되도록 하였다. 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H).(UPLC-MS 6) tR 0.70, ESI-MS 507.2, [M+H]+.하기 염을 적절한 반대이온을 사용한 침전에 의해 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드의 상기 유리 염기 형태로부터 제조하였다.1:1 화학량론을 갖는 말레이트 (mw 640.66), mp (DSC) 181.1℃ (개시): 아세톤 (2 ml)을 말산 (26.4 mg, 0.197 mmol) 및 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.197 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 7회 반복 주기 (가열 속도: 1.5℃/분, 냉각 속도: 0.25℃/분) 동안 55에서 5℃로의 가열-냉각 주기를 갖는 미니-블록 상에서 가열하였다. 백색 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.1:0.5 화학량론을 갖는 타르트레이트 (mw 581.72), mp (DSC) 176.7℃ (개시). 메탄올 (5 ml) 중 타르타르산 (75.7 mg)의 용액을 실온에서 제조하였다 (0.1 M). 이어서, 아세톤 용액 (2 ml) 중 0.1 M 타르타르산의 부분을 메탄올 (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 초음파처리한 다음, 55℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (2 ml)로 2x 세척하고, 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.1:1 화학량론을 갖는 타르트레이트 (mw 656.66), mp (DSC) 169.9℃ (개시): 아세톤 (5 ml) 중 타르타르산 (75.7 mg)의 용액을 실온에서 제조하였다 (0.1 M). 이어서, 아세톤 용액 (2 ml) 중 0.1 M 타르타르산의 부분을 메탄올 (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 초음파처리한 다음, 55℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤 (2 ml)으로 2x 세척하고, 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.1:0.5 화학량론을 갖는 시트레이트 (mw 602.73), mp (DSC) 168.4℃ (개시): 메탄올 (5 ml) 중 시트르산 (96.9 mg)의 용액을 실온에서 제조하였다 (0.1 M). 이어서, 메탄올 용액 (2 ml) 중 0.1 M 시트르산의 부분을 메탄올 (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 초음파처리한 다음, 55℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤 (2 ml)으로 2x 세척하고, 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.1:1 화학량론을 갖는 시트레이트 (mw 698.70), mp (DSC) 168.8℃ (개시): 아세톤 (5 ml) 중 시트르산 (96.9 mg)의 용액을 실온에서 제조하였다 (0.1 M). 이어서, 아세톤 용액 (2 ml) 중 0.1 M 시트르산의 부분을 아세톤 (4 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 초음파처리한 다음, 55℃로 가열하면서 2시간 동안 교반한 후에 천천히 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤 (2 ml)으로 2x 세척하고, 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.대안적으로, N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (6.5 g, 12.83 mmol)를 500ml 4-플라스크 반응기에 넣었다. 빙초산 49 ml를 첨가하고, 생성된 현탁액을 투명한 혼합물이 수득될 때까지 23℃에서 교반하였다. 분리형 플라스크에서, 무수 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카르복실산 (2.59 g, 13.47 mmol, 1.05 당량)을 투명한 용액이 수득될 때까지 50℃에서 빙초산 49 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 사전에 제조된 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 용액에 23℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반한 다음, 75℃로 가온된 에틸 아세테이트 192 ml에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 온도를 첨가에 걸쳐 일정하게 유지하였다. 첨가 종료 시, 혼합물의 온도를 23℃로 천천히 냉각시키고, 온화한 교반 하에 이 온도에서 16시간 동안 두었다. 현탁액을 5-10℃로 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 에틸 아세테이트 15 ml 및 아세톤 15 ml로 세척하였다. 습윤 케이크 (약 8.5g)를 건조 아세톤 192 ml가 들은 500 ml 플라스크로 옮겼다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 환류하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 건조 아세톤 15 ml로 2회 세척한 다음, 진공 하에 50℃에서 수시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.실시예 84: 7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 82의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 78A로부터.19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ 60.44.(UPLC-MS 6) tR 0.88, ESI-MS 454.3, [M+H]+.실시예 85: N-(5-시아노-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 82의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 78B로부터.(UPLC-MS 6) tR 0.61, ESI-MS 494.4, [M+H]+.실시예 86: N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.진한 염산 (0.17 ml)을 실온에서 THF (1 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 78C, 30 mg, 0.051 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 진한 염산 (0.17 ml)을 첨가하고, 교반을 추가로 4.5시간 동안 계속하였다. 이어서, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 정제용 크로마토그래피 (RP 2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 6) tR 0.78, ESI-MS 425.3, [M+H]+.실시예 87: (라세미) N-(5-시아노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.진한 염산 (0.17 ml)을 실온에서 THF (1 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-(5-시아노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 78D, 33 mg, 0.053 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가한 다음, 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다.(UPLC-MS 6) tR 0.78, ESI-MS 425.3, [M+H]+.실시예 88: N-(5-시아노-4-((2-플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 87의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 78E로부터.(UPLC-MS 6) tR 0.80, ESI-MS 399.2, [M+H]+.실시예 89: N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 87의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 78F로부터.(UPLC-MS 6) tR 0.98 및 1.03 ESI-MS 436.2, [M+H]+.실시예 92: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.진한 염산 (0.15 ml)을 실온에서 THF (1.1 ml) 및 물 (0.4 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 95, 188 mg, 0.301 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응이 HPLC/MS에 의해 완료된 것으로 평가되었으며, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 잔류물을 EtOAc (6 ml) 및 펜탄 (6 ml)과 함께 초음파처리한 다음, 여과하였다. 이어서, 수득된 백색 고체를 가열하고, 첨가된 EtOAc (3 ml)와 함께 초음파처리하였다. 냉각된 현탁액을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.83 (칠중선, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.36 (d, 6H).(UPLC-MS 6) MeOH 중 기록, tR 0.83 및 0.88, ESI-MS 492.3 및 534.3, [M+H]+ 및 [M+MeOH+H]+.하기 염을 적절한 반대이온을 사용한 침전에 의해 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드의 상기 유리 염기 형태로부터 제조하였다.1:1 화학량론을 갖는 타르트레이트 염 (mw 641.63): 아세톤 중 L-(+)-타르타르산의 용액 (0.1 M, 2.03 ml, 0.203 mmol)을 실온에서 아세톤 (5 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.203 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 유지시키고, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 형성된 백색 침전물을 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (칠중선, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).1:1 화학량론을 갖는 토실레이트 염 (mw 663.75): 아세톤 중 토스산의 용액 (0.1 M, 2.03 ml, 0.203 mmol)을 실온에서 아세톤 (5 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.203 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 유지시키고, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 용액을 18시간 동안 공기에 개방되도록 두고, 형성된 침전물을 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.86 (칠중선, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (br, m, 2H), 3.41 (br, s, 2H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.91 (br, s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.41 (d, 6H).1:1 화학량론을 갖는 시트레이트 염 (mw 683.68): 아세톤 중 시트르산의 용액 (0.1 M, 2.03 ml, 0.203 mmol)을 실온에서 DCM (2 ml) 중 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.203 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 조를 사용하여 가온하고, 이 온도에서 10분 동안 유지시키고, 5℃로 천천히 냉각시켰다. 형성된 백색 침전물을 수집하고, 아세톤 (5 ml) 및 EtOH (1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (칠중선, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).실시예 95: N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 80A로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.97 - 4.92 (m, 2H), 4.76 (칠중선, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.20 (d, 6H).(UPLC-MS 6) tR 0.81, ESI-MS 491.4, [M+H]+.실시예 98: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 80B로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m ,2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H).(UPLC-MS 6) tR 0.88, ESI-MS 494.2, [M+H]+.실시예 100: (S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.진한 염산 (0.66 ml)을 실온에서 THF (10 ml) 및 물 (2 ml) 중 (S)-6-((3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 80C, 525 mg, 0.803 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (6 ml) 및 펜탄 (6 ml)과 함께 초음파처리함 다음, 여과하였다. 이어서, 수득된 백색 고체를 가열하고, EtOAc (7 ml) 및 DCM (3 ml)과 함께 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 헵탄 (10 ml)을 첨가하고, 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 7) MeOH 중 기록, tR 0.69 및 0.78, ESI-MS 494.3, [M+H]+ 및 526.3 [M+MeOH+H]+.실시예 101: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.염산 (4M, 8.6 ml)을 실온에서 THF (15 ml) 중 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 107, 950 mg, 1.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 함께 20분 동안 교반한 다음, 헵탄으로 희석한 다음, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H).(UPLC-MS 6) tR 0.81분, ESI-MS 508.2, [M+H]+.하기 염을 적절한 반대이온을 사용한 침전에 의해 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드의 상기 유리 염기 형태로부터 제조하였다.1:1 화학량론을 갖는 말레이트 (mw 641.63): 아세톤 (3 ml) 중 L-말산 (39.6 mg, 0.296 mmol)의 용액을 아세톤 (2 ml) 중 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (150 mg, 0.296 mmol)의 용액에 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 부피가 3 ml로 감소될 때까지 분위기에 개방되도록 둔 다음, 밀봉하고, 4℃에서 18시간 동안 정치시켰다. 이어서, 고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).1:1 화학량론을 갖는 토실레이트 (mw 679.75): 아세톤 (3 ml) 중 파라-톨루엔 술폰산 (49.1 mg, 0.258 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (5 ml) 중 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (131 mg, 0.258 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 추가의 디클로로메탄 (3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 표제 염을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (s, br, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 8H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H).1:1 화학량론을 갖는 타르트레이트 (mw 657.63): 아세톤 (5 ml) 중 L-(+)-타르타르산 (44 mg, 0.296 mmol)의 용액을 실온에서 아세톤 (5 ml) 중 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (150 mg, 0.296 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 경사분리하여 소량의 불용성 물질을 제거하고, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).1:1 화학량론을 갖는 시트레이트 염 (mw 699.68): 시트르산의 용액 (0.1 M, 1.97 ml, 0.197 mmol)을 실온에서 아세톤 (5 ml) 중 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.197 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 냉각시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H).실시예 105: (R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 100의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 80F로부터.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.65 - 3.14 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H).(UPLC-MS 6) tR 0.79분, ESI-MS 494.3, [M+H]+.실시예 106: N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-6,7-디포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.진한 염산 (0.10 ml)을 실온에서 THF (4 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 110, 50 mg, 0.122 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 추가의 진한 염산 (0.10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. (UPLC-MS 6) tR 1.13분, ESI-MS 364.2, [M+H]+.실시예 110: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 히드로클로라이드.진한 염산 (0.31 ml)을 실온에서 THF (10 ml) 및 물 (2 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 121, 250 mg, 0.371 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (RP 2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.78 (s, br, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.05 (t, br, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 8H), 3.29 (s, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H).(UPLC-MS 7) tR 0.63분, ESI-MS 493.4, [M+H]+.실시예 115: N-(5-시아노-4-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(((S)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 147로부터. 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (12 g 레디셉�� 칼럼)에 의해 CH2Cl2에서 CH2Cl2 중 10% MeOH까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 발포체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.77 (dd, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.16 (d, 3H).(UPLC-MS 6) tR 1.07분, ESI-MS 509.3, [M+H]+.실시예 118: (R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 80G로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 직접 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (t, br, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).(UPLC-MS 7) tR 0.94분, ESI-MS 508.4, [M+H]+.실시예 120: (S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 80H로부터. 조 잔류물을 정상 크로마토그래피: 레디셉�� 실리카 칼럼에 의해 헵탄에서 EtOAc까지의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시키고, EtOAc로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).(UPLC-MS 7) tR 0.94분, ESI-MS 508.4, [M+H]+.실시예 134: 6-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 179로부터. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물 (1:1) 중에서 초음파처리하고, 잔류물을 여과하고, 추가의 n-헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.89분; ESI-MS 506.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.88 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 5H), 1.45 (d, J = 6.1 Hz, 6H).실시예 135: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(N-메틸아세트아미도)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 180으로부터. 조 물질을 EtOAc 중에 현탁시키고, 2시간 동안 교반함으로써 정제한 다음, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.89분; ESI-MS 480.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (대략 0.7:0.3 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.51 (s, 0.3H), 13.43 (s, 0.7H), 10.12 (s, 0.7H), 10.04 (s, 0.3H), 8.29 (s, 0.3H), 8.28 (s, 0.7H), 7.92 (s, 0.3H), 7.89 (s, 0.7H), 7.53 (s, 1H), 7.03 (t, 0.3H), 6.99 (t, 0.7H), 6.29 - 6.20 (m, 0.7H), 5.96 - 5.88 (m, 0.3H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 2.1H), 2.68 (s, 0.9H), 2.10 (s, 0.9H), 2.02 - 1.89 (m, 4.1H), 1.53 (d, 0.9H), 1.44 (d, 2.1H).실시예 141: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-히드록시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (1.7 ml) 및 물 (1.7 ml) 중 2-(((8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트 (중간체 195, 378 mg, 0.682 mmol)의 용액에 실온에서 37% 수성 HCl (1.12 mL, 13.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 9.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 DMF 중에 용해시키고, 여과하여 불용성 불순물을 제거하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 MeCN 및 물 (RP 5, 20분 내 H2O/MeCN 95:05에서 00:100까지)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시키고, 물로 희석하고, NaHCO3으로 염기성화시켰다. 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 적색빛 고체를 MeCN으로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.72분; ESI-MS 469.0 [M+H]+.실시예 143: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 197A로부터. 조 생성물을 디이소프로필 에테르 중에 현탁시키고, 5분 동안 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.68분; ESI-MS 523.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (대략 0.7:0.3 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.54 (s, 0.7H), 13.52 (s, 0.3H), 10.07 (s, 0.7H), 10.06 (s, 0.3H), 8.29 (s, 1H), 7.69 (s, 0.3H), 7.57 (s, 0.7H), 7.54 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.97 (s, 0.6H), 4.87 (s, 1.4H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (t, 0.6H), 2.93 (t, 1.4H), 2.38 (t, 1.4H), 2.30 (t, 0.6H), 2.19 - 2.08 (m, 8.1H), 1.97 - 1.90 (m, 2.9H).실시예 144: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 200으로부터. 조 물질을 Et2O 중에 용해시키고, 용매의 느린 증발에 의해 침전시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.73분, ESI-MS 559.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.99 - 1.92 (m, 2H).실시예 145: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 202로부터. 조 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 DCM으로부터의 결정화 후에 HCl 염으로서 단리시켰다. 유리 염기에 고체를 포화 수성 Na2CO3 및 DCM으로부터 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 농축시켰다. 생성물을 DCM, Et2O 및 n-헥산 중에 용해시키고, 용매의 느린 증발에 의해 침전시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.86분, ESI-MS 494.4 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (대략 0.7:0.3 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.85 (s, 0.3H), 13.84 (s, 0.7H), 10.10 (s, 0.7H), 10.08 (s, 0.3H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 0.3H), 7.54 (s, 0.7H), 5.07 (s, 0.6H), 4.88 - 4.81 (m, 2.4H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.20 (s, 1.4H), 3.06 (s, 2.1H), 3.04 (s, 0.6H), 2.98 (t, 0.6H), 2.93 (t, 1.4H), 2.82 (s, 0.9H), 2.24 (s, 4.2H), 2.13 (s, 1.8H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).실시예 148: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-메톡시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 206으로부터. 조 생성물을 DCM 및 Et2O 중에 용해시키고, 용매의 느린 증발에 의해 침전시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 분홍색빛 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.89분, ESI-MS 496.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) (대략 0.7:0.3 혼합물의 표제 화합물의 회전이성질체의 중첩 혼합물을 나타냄) δ 13.52 (s, 0.7H), 13.51 (s, 0.3H), 10.07 (s, 0.7H), 10.04 (s, 0.3H), 8.28 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.89 (s, 0.6H), 4.87 (s, 1.4H), 4.25 (s, 1.4H), 4.08 (s, 0.6H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 6H), 3.00 - 2.91 (m, 4.1H), 2.83 (s, 0.9H), 1.98 - 1.91 (m의, 2H).실시예 149: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 207로부터. 조 물질을 DCM 및 Et2O 중에 용해시키고, 용매의 느린 증발에 의해 침전시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.95분, ESI-MS 510.4 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 2H).실시예 150: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((1,1-디옥시도-3-옥소티오모르폴리노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 213으로부터. 생성물을 Et2O 중에 현탁시키고, 초음파처리하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.85분, ESI-MS 542.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H).실시예 161: (라세미) N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.염산 (4 M, 3.5 ml)을 실온에서 THF (2 ml) 중 (라세미) N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-(디메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 232B, 55 mg, 0.103 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하고, 초음파처리하여 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.79분; MS m/z [M+H]+ 486.4.실시예 173: (R)-N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 161의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 232N으로부터. 조 고체를 Et2O로 연화처리한 다음, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 1.25분; MS m/z [M+H]+ 500.3.실시예 188: N-(5-시아노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 161의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 233I로부터. 조 물질을 EtOAc 중에 현탁시키고, 75℃에서 20분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 1.01분; MS m/z [M+H]+ 520.실시예 193: 6-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 161의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 120B로부터. 표제 화합물을 직접 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.84분; MS m/z [M+H]+ 506.실시예 196: N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.염산 (4 M, 10.9 ml)을 실온에서 THF (20 ml) 중 N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 120C, 1.3 g, 2.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.90분; MS m/z [M+H]+ 549.실시예 197: N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.DCM (10 ml) 중 N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (실시예 196, 1.11 g, 2.02 mmol)의 용액을 CF3CO2H (1.56 ml, 20.23 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2CO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 수층을 DCM (x2)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 고체를 한 방울의 MeOH과 함께 최소량의 DCM 중에 용해시킨 다음, Et2O를 첨가하여 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하였다. 고체를 Et2O로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.56분; MS m/z [M+H]+ 493.실시예 199: N-(5-시아노-4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 161의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 235G로부터. 조 물질을 EtOAc 중에 현탁시키고, 85℃에서 30분 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 실온에서 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. (UPLC-MS 3) tR 0.63분; MS m/z [M+H]+ 494.실시예 201: N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드진한 염산 (0.65 ml)을 실온에서 THF (0.9 ml) 중 N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(디메톡시메틸)-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드 (중간체 236, 29 mg, 0.079 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.93분, ESI-MS 322.1 [M+H]+.실시예 202: N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드중간체 236 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 108 및 237로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.84-3.64 (br m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.97분, ESI-MS 396.1 [M+H]+.실시예 205: (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.중간체 236과 유사한 방식으로 커플링시키나 THF 대신에 DMF를 사용하고, 실시예 201과 유사한 방식으로 탈보호하여 중간체 145 및 81로부터. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).(UPLC-MS 6) tR 0.82분, ESI-MS 522.2 [M+H]+.하기 염을 적절한 반대이온을 사용한 침전에 의해 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드의 상기 유리 염기 형태로부터 제조하였다.1:1 화학량론을 갖는 타르트레이트 (mw 671.66): 아세톤 중 L-(+)-타르타르산의 용액 (0.1 M, 2.0 ml, 0.200 mmol)을 실온에서 아세톤 (4 ml) 중 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (103 mg, 0.197 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온하고, 초음파처리 하에 이 온도에서 2.5시간 동안 유지시킨 다음, 5℃로 천천히 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).1:1 화학량론을 갖는 토실레이트 (mw 693.78): 아세톤 중 토스산의 용액 (0.1 M, 2.0 ml, 0.200 mmol)을 실온에서 아세톤 (4 ml) 중 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.192 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온하고, 초음파처리 하에 이 온도에서 2.5시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 5℃에서 18시간 동안 정치시킨 후, n-헥산 (6 ml)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.36 (br, m, 5H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).1:1 화학량론을 갖는 시트레이트 (mw 713.71): 아세톤 중 시트르산의 용액 (0.1 M, 2.0 ml, 0.200 mmol)을 실온에서 아세톤 (4 ml) 중 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.192 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온하고, 초음파처리 하에 이 온도에서 2.5시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 5℃에서 18시간 동안 정치시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.64 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).1:1 화학량론을 갖는 말레이트 (mw 655.58): 아세톤 중 L-말산의 용액 (0.1 M, 2.0 ml, 0.200 mmol)을 실온에서 아세톤 (4 ml) 중 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (100 mg, 0.192 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가온하고, 초음파처리 하에 이 온도에서 2.25시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 천천히 냉각시켰다. n-헥산 (6 ml)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).실시예 216: 7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드중간체 37 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 253 및 254로부터. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.53 (d, 6H). (UPLC-MS 6) tR 0.64분, ESI-MS 491.3 [M+H]+.실시예 220: 7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드중간체 37 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 262 및 254로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 4H), 1.53 (d, 6H). (UPLC-MS 6) tR 0.80분, ESI-MS 462.3 [M+H]+.실시예 222: 4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-1-메틸-3-옥소피페라진 1-옥시드3-클로로벤조퍼옥시산 (9.3 mg, 0.041 mmol)을 0℃에서 CHCl3 (0.1 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (실시예 83, 20 mg, 0.039 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 밝은 자주색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.90-4.03 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.94 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.67분, ESI-MS 523.3 [M+H]+.실시예 225: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드중간체 236과 유사한 방식으로, 그러나 THF 대신에 DMF를 사용하여 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 266 및 154로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 6) tR 0.83분, ESI-MS 532.3 [M+H]+.실시예 226: (S)-N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드중간체 236과 유사한 방식으로, 그러나 THF 대신에 DMF를 사용하여 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 108 및 268로부터. 표제 화합물을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.04-3.13 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.19 (d, 3H). (UPLC-MS 6) tR 0.82분, ESI-MS 522.3 [M+H]+.실시예 227: (S)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드중간체 236과 유사한 방식으로, 그러나 THF 대신에 DMF를 사용하여 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 96 및 268로부터. 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.19 (d, 3H). (UPLC-MS 6) tR 0.94분, ESI-MS 506.3 [M+H]+.실시예 228: (S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드중간체 80 및 실시예 201과 유사한 방식으로 커플링시키고, 탈보호하여 중간체 75 및 268로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 3H), 2.90-2.97 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.18 (d, 3H). (UPLC-MS 6) tR 0.76분, ESI-MS 521.3 [M+H]+.실시예 229: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드DMSO (1 ml) 중 4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-1-메틸-3-옥소피페라진 1-옥시드 (실시예 222, 5 mg, 0.01 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 30시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피: 아틀란티스 C18 T3 칼럼 (3.5 um, 4.6 x 150 mm, 45℃)에 의해 1:1 아세토니트릴/물 (10 mM NH4OAc, 0.02% TFA를 함유)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.94 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.79분, ESI-MS 523.3 [M+H]+.실시예 234: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-포르밀-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복스아미드.실시예 201의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 290으로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.40 (d, 6H). (UPLC-MS 6) tR 1.08분, ESI-MS 352.2 [M+H]+.실시예 236: 2-((5-시아노-2-(7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)에틸 수소 술페이트트리메틸아민 삼산화황 착물 (170 mg, 1.22 mmol)을 실온에서 DMF (2 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (실시예 197, 120 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 반응 혼합물을 역상 정제 (RP3)에 직접 사용하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 부분적으로 증발시켜 CH3CN을 제거하고, 4℃에서 18시간 동안 정치시켰다. 이어서, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 6) tR 0.52분, ESI-MS 573.1, [M+H]+.실시예 237: N-(4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 276으로부터. 조 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.63 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (s, br, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.11 (s, br, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.11 - 2.05 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.88분, ESI-MS 515.3, [M+H]+.실시예 239: N-(5-시아노-4-(티오펜-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 115 및 283으로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3)은 실온에서 회전이성질체의 혼합물을 나타냄, δ 13.95 및 13.80 (s, 1H), 10.29 및 10.28 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.08 및 5.01 (s, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 1.12분, ESI-MS 505.2, [M+H]+.실시예 240: N-(5-시아노-4-(이소프로필티오)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드실시예 92의 제조와 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 115 및 285로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (실온에서 회전이성질체의 혼합물을 나타냄) δ 13.90 및 13.87 (s, 1H), 10.12 및 10.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 및 7.57 (s, 1H), 4.97 및 4.89 (s, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.02 및 2.53 (s, 3H), 3.01 - 2.54 (m, 2H), 2.14 및 1.99 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.46 (d, 6H). (UPLC-MS 3) tR 1.17분, ESI-MS 467.1, [M+H]+.실시예 242: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드실시예 92와 유사한 방식으로 중간체 289로부터. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 4H), 2.07 - 1.75 (m, 3H), 1.58 (t, 2H), 0.89 (d, 6H).실시예 245: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3,3,4-트리메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드실시예 92와 유사한 방식으로 중간체 302로부터. 조 물질을 Et2O 및 헥산 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).실시예 249: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.진한 염산 (0.28 ml)을 실온에서 THF (6 ml) 및 물 (2 ml) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 310, 640 mg, 0.689 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 연화처리한 다음, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 4H), 3.88 (t, 1H), 3.56 - 3.31 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 1.06분; ESI-MS 465.3 [M+H]+.실시예 250: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (250 μL) 및 물 (250 μL) 중 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 314, 25.6 mg, 0.049 mmol)의 용액에 실온에서 37% 수성 HCl (81 μL, 0.984 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헵탄 (1:1) 중에 현탁시키고, 초음파처리하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.89분, ESI-MS 475.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 2H).실시예 251: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 316으로부터. 조 생성물을 DCM 중에 용해시키고, n-헥산을 첨가하여 침전시켰다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.89분, ESI-MS 461.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.71 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H).실시예 252: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-메틸티아졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 317로부터. 조 생성물을 헥산 5:1 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 초음파처리하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 1.00분, ESI-MS 478.2 [M+H]+.실시예 253: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 318로부터. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH (2-3%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 조 생성물을 헥산 4:1 에틸 아세테이트 (7.5 ml)로 연화처리하고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 1.13분, ESI-MS 463.2 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H).실시예 254: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 319로부터. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.74분, ESI-MS 447.1 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.36 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H).실시예 256: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 323으로부터. 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 (5:1) 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.90분, ESI-MS 458.1 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H).실시예 257: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 324로부터. 조 생성물을 DCM 중에 용해시키고, n-헥산의 첨가에 의해 침전시키고, 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.93분, ESI-MS 461.2 [M+H]+.실시예 260: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 250과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 328로부터. 조 생성물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.85분, ESI-MS 462.1 [M+H]+.실시예 261: (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.THF (0.9 ml) 및 물 (0.3 mL) 중 (라세미) N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 330, 63 mg, 0.120 mmol)의 용액에 실온에서 37% 수성 HCl (0.1 mL, 3.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 및 EtOAc로부터 침전시키고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.91분, ESI-MS 478.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.19 (d, 3H).실시예 262: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-옥소모르폴리노)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 261과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 332로부터. 조 생성물을 DCM 및 EtOAc로부터 침전시키고, 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.80분, ESI-MS 480.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H).실시예 263: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 261과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 334로부터. 조 생성물을 DCM/EtOAc로부터 침전시키고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.80분, ESI-MS 466.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.53 (dd, 2H), 4.06 (dd, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H).실시예 264: (라세미) N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.진한 HCl (0.26 ml)을 실온에서 THF (1.2 ml) 및 H2O (0.4 ml) 중 (라세미) N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-(디메톡시메틸)-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (중간체 336, 157 mg, 0.314 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 1.21분, ESI-MS 436.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 3H), 1.37 (d, 6H).실시예 265: N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.디옥산 (0.35 ml) 중 tert-부틸 4-(8-((5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카르바모일)-2-(디메톡시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 338, 55 mg) 및 4N HCl의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 디옥산 중 추가의 4N HCl (0.15 ml)을 첨가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.80/0.81분 (넓은 신호), ESI-MS 449.6 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)은 13.92 및 13.95 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 ~0.07:1 비의 표제 화합물 (부차) 및 상응하는 "비시클릭 [3.2.2]" 헤미아미날 (주요)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. δ 주요: 13.95 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (d, 6H). δ 부차 (모든 신호가 가시적이지는 않음): 13.92 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.76 (s, 1H).실시예 266: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 261과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 340으로부터. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.71분, ESI-MS 566.6 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 4H).실시예 267: N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드.실시예 261과 유사한 방식으로 반응시켜 중간체 343으로부터. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.(UPLC-MS 3) tR 0.95분, ESI-MS 528.3 [M+H]+.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).FGFR4에 대한 시험관내 생화학적 키나제 검정모든 검정을 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 각각의 검정 플레이트는 40종의 시험 화합물에 대한 8-포인트 연속 희석물, 뿐만 아니라 참조 화합물로서의 스타우로스포린의 4개의 8-포인트 연속 희석물, 플러스 16개의 고대조군 및 16개의 저대조군을 함유하였다.액체 취급 및 인큐베이션 단계를 로봇 아암이 장착된 이노바딘 나노드롭 익스프레스(Innovadyne Nanodrop Express) (써모 캣엑스(Thermo CatX), 캘리퍼 트위스터(Caliper Twister) II) 및 인큐베이터 (리코닉(Liconic) STX40, 써모 시토마트(Thermo Cytomat) 2C450) 상에서 수행하였다. 검정 플레이트를 웰당 50 nl의 90% DMSO 중 화합물 용액의 첨가에 의해 제조하였다. 키나제 반응을 웰당 4.5μl의 펩티드/ATP-용액 (50mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT, 0.02% 트윈20(Tween20), 0.02% BSA, 0.6% DMSO, 10mM 베타-글리세로포스페이트, 및 10 μM 오르토바나듐산나트륨, 16 mM MgCl2, 1122 μM ATP, 4 μM 펩티드 (5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2, 바이오신탄 게엠베하(Biosyntan GmbH)) 및 웰당 4.5 μl의 효소 용액 (50 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM DTT, 0.02% 트윈20, 0.02% BSA, 0.6% DMSO, 10 mM 베타-글리세로포스페이트, 및 10 μM 오르토바나듐산나트륨, 16 mM MgCl2, 6 nM FGFR4 (GST-FGFR4(388-802), 곤충 세포에서의 발현 및 친화성 크로마토그래피에 의해 사내 제조됨))의 단계적 첨가에 의해 시작하였다. 키나제 반응을 30℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 후속적으로 웰당 16 μl의 정지 용액 (100 mM HEPES pH 7.5, 5%DMSO, 0.1% 캘리퍼 코팅 시약, 10 mM EDTA, 및 0.015% 브리즈(Brij)35)의 첨가에 의해 종결시켰다. 종결된 키나제 반응을 갖는 플레이트를 판독을 위해 캘리퍼 LC3000 워크스테이션으로 옮겼다. 인산화 및 비인산화 펩티드를 캘리퍼 마이크로유체 이동성 변화 기술을 사용하여 분리하였다. 간략히, 종결된 키나제 반응으로부터의 샘플을 칩에 적용하였다. 분석물을 칩을 통해 일정한 완충제 유량에 의해 수송하고, 기질 펩티드의 이동을 그의 표지의 형광 신호에 의해 모니터링하였다. 인산화 펩티드 (생성물) 및 비인산화 펩티드 (기질)를 전기장에서 그의 전하/질량 비에 의해 분리하였다. 키나제 활성을 형성된 포스포-펩티드의 양으로부터 계산하였다. IC50 값을 상이한 화합물 농도에서의 퍼센트 억제 값으로부터 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.화합물 희석물의 제조시험 화합물을 DMSO (10mM) 중에 용해시키고, 고유 2D 매트릭스를 보유하는 1.4 mL 편평 바닥 또는 V형 매트릭스 튜브로 옮겼다. 원액 용액은 즉시 사용되지 않는 경우에 +2℃에서 보관하였다. 시험 절차를 위해 바이알을 해동하고, 스캐너에 의해 확인하였으며, 여기서 후속 작업 단계를 지시하는 작업 시트를 작성하였다.화합물 희석물을 96 웰 플레이트에서 제조하였다. 이러한 형식은 4종의 참조 화합물을 포함하는 8가지 농도 (단일 포인트)에서의 최대 40종의 개별 시험 화합물의 검정을 가능하게 하였다. 희석 프로토콜은 "사전-희석 플레이트", "마스터 플레이트" 및 "검정 플레이트"의 제조를 포함하였다.사전-희석 플레이트: 96 폴리프로필렌 웰 플레이트를 사전-희석 플레이트로서 사용하였다. 플레이트 위치 A1-A10 각각에 대해 10종의 시험 화합물, A11에서 1종의 표준 화합물 및 A12에서 1종의 DMSO 대조군을 포함하는 총 4개의 사전-희석 플레이트를 제조하였다. 모든 희석 단계는 해밀턴스타(HamiltonSTAR) 로봇 상에서 수행하였다.마스터 플레이트: 4개의 "사전-희석 플레이트"의 표준 화합물 및 대조군을 포함하는 개별 화합물 희석물 30 μL를 90% DMSO 중 하기 농도 1'810, 362, 72.5, 54.6, 14.5, 2.9, 0.58 및 0.12μM을 각각 포함하는 384 "마스터 플레이트"로 옮겼다.검정 플레이트: 이어서, "마스터 플레이트"의 각각의 화합물 희석물 50 nL를 허밍버드(HummingBird) 384-채널 분배기의 수단에 의해 384-웰 "검정 플레이트"로 피펫팅함으로써 동일한 "검정 플레이트"를 제조하였다. 이들 플레이트를 9.05 μL의 총 부피에서 수행되는 검정에 직접 사용하였다. 이는 검정에서 10, 2.0, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064 및 0.000128 μM의 최종 화합물 농도 및 0.5%의 최종 DMSO 농도를 생성시켰다.FGFR4에 대한 시험관내 세포 키나제 검정세포 FGFR4 키나제 활성에 대한 판독으로서, FGFR4에 대한 티로신 인산화 함량을 측정하는 검정이 개발되었다. 이를 위해, BaF3-Tel-FGFR4 세포주를 생성하였다: BaF3 세포를 막근접 도메인을 포함한, FGFR4의 세포질 도메인에 융합된 TEL의 아미노 말단 일부 (aa1-337)로 이루어진 융합 단백질을 코딩하는 레트로바이러스로 안정하게 형질도입하였다. TEL 도메인의 존재는 올리고머화에 의한 융합된 FGFR4 키나제의 구성적 활성화, 및 따라서 티로신 부위 상의 자가인산화를 매개한다.MSD (메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery))-기반 포획 ELISA를 하기와 같이 개발하고, 사용하였다.- 세포 처리: 웰당 250000 BaF3-Tel-FGFR4 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트 (코닝(Corning) Cat# 3359)에서 성장 배지 (10% 소 태아 혈청, 10mM HEPES, 1mM 피루브산나트륨, 2mM 안정한 글루타민 및 1x 페니실린-스트렙토마이신으로 보충된 RPMI-1640 (아미메드(Amimed) Cat#1-41F01-I)) 40uL 중에 시딩하였다. 액체 취급 장치 (벨로시티 11 브라보(Velocity 11 Bravo), 애질런트)를 사용하여, 화합물의 연속 3배 희석물을 성장 배지 중에 사전희석된 DMSO 중에 제조하고, 이어서 10 uL/웰을 세포 플레이트로 옮겼다. 37℃/5%CO2에서 1시간 동안 인큐베이션 후, 용해 완충제 (150 mM NaCl, 20 mM 트리스(Tris) (pH 7.5), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% 트리톤(Triton) X-100, 10 mM NaF, 프로테아제 억제제 (컴플릿 미니(Complete Mini), 로슈(Roche) Cat# 11836153001) 및 포스파타제로 보완됨) 억제제 (공급업체 지침서에 따른 포스파타제 Inhib I, 시그마(SIGMA) Cat# P2850; 포스파타제 Inhib II, 시그마 Cat# P5726) 50uL를 첨가하고, 300 rpm에서의 진탕 하에 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 샘플 플레이트를 동결시키고, 70℃에서 보관하였다. 얼음 상에서 해동한 후, 샘플 플레이트를 6℃에서 1200rpm에서 15분 동안 원심분리하였다.- ELISA 검정: 멀티 어레이 96 웰 플레이트 (MSD, Cat# L15XB-3)를 실온에서 1시간 동안 PBS/O 중에 1:400 희석된 마우스 항-H-TEL 항체 (산타 크루즈(Santa Cruz), Cat#sc-166835) 25uL/웰로 코팅하였다. TBS-T (50mM 트리스, 150mM NaCl, 0.02%트윈-20) 중 3% MSD-차단제 A (Cat# R93BA-1) 150uL의 첨가에 이어서, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕 하에 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 TBS-T 200uL/웰로 3회 세척하였다. 이어서, 세포 용해물 50uL를 코팅된 플레이트로 옮기고, 4℃에서 15시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 200μl TBS-T/웰로 3회 세척하고, TBS-T + 1% MSD 차단제 A 중에 1:250 희석된 MSD 술포태그부착된 PY20 항체 (MSD Cat# R32AP-5) 25μl/웰을 첨가하였다. 진탕 하에 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 웰을 200μl TBS-T/웰로 3회 세척하였다. 나노수로 1:4 희석된 150μl MSD 판독 완충제 (MSD, Cat# R92TC-2) 원액의 첨가 후, 전기-화학발광 신호 생성을 섹터이미저(SectorImager) 6000 (MSD) 상에서 즉시 정량화하였다. IC50 계산: 데이터 분석을 위해, 검정 배경을 배지 및 용해 완충제를 함유하지만, 어떠한 세포도 함유하지 않는 웰에서 결정하고, 상응하는 값을 모든 데이터 포인트로부터 차감하였다. FGFR4 인산화에 대한 특정한 시험 화합물 농도의 효과는 오직 비히클 (DMSO, 0.2% f.c.)로만 처리된 세포에 대해 수득된 배경-보정된 전기-화학발광 판독치의 백분율로서 표현되며, 이는 100으로서 설정된다. 절반-최대 신호 억제를 유발하는 화합물 농도 (IC50)는 표준 4 파라미터 곡선 피팅 (XL핏(XLfit) 5.4, IDBS)에 의해 결정되었다.세포 증식 검정메틸렌 블루 염색 증식 검정 (MBS): 세포 증식에 대한 화합물의 효과는 재패니즈 콜렉션 오브 리서치 바이오리소시스 셀 뱅크(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank)로부터 수득된 HuH-7 간세포성 암종 세포 (Cat# JCRB0403)를 사용하여 평가하고, 판매업체-권장 배지 (DMEM 고 글루코스 (아미메드 Cat# 1-26F01-I), 10% 소 태아 혈청 (인비트로젠(Invitrogen) Cat# 16140-071), 1 mM 피루브산나트륨 (아미메드 Cat# 5-60F00-H), 1x 페니실린/스트렙토마이신 (아미메드 Cat# 4-01F00-H)) 중에서 37℃에서 가습 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 구체적으로, 5000개 세포/웰을 96-웰 조직 배양 플레이트 (TPP Cat# 92696)에서 총 배지 부피 100 μl/웰로 시딩하고, 증가하는 화합물 희석물 또는 DMSO를 그 후로 24시간째에 삼중으로 첨가하였다. 화합물 첨가 후 72시간째에, 세포를 20% 글루타르알데히드 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich) Cat# G400-4) 25 μL/웰을 첨가함으로써 고정하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 H2O, 200 μL/웰로 3회 세척하고, 100 μL/웰 0.05% 메틸렌 블루 (ABCR 게엠베하(ABCR GmbH) Cat# AB117904)로 실온에서 10분 동안 염색하였다. 세포를 H2O, 200 μL/웰로 3회 세척한 다음, 3% HCl (플루카(Fluka) Cat# 84422) 200 μL/웰을 진탕 하에 실온에서 30분 동안 첨가함으로써 용해시켰다. 광학 밀도를 A650nm에서 측정하였다. DMSO-처리된 세포에 관한 증식 억제의 50%를 제공하는 화합물의 농도 (IC50)는 XL핏 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.셀타이터 글로(CellTiter Glo) (CTG) 검정: 세포 증식에 대한 화합물의 기능적 효과는 재패니즈 콜렉션 오브 리서치 바이오리소시스 셀 뱅크로부터 수득된 HuH-7 간세포성 암종 세포 (Cat# JCRB0403)를 사용하여 평가하고, 판매업체-권장 배지 (DMEM 고 글루코스 (아미메드 Cat# 1-26F01-I), 10% 소 태아 혈청 (인비트로젠 Cat# 16140-071), 1 mM 피루브산나트륨 (아미메드 Cat# 5-60F00-H), 1x 페니실린/스트렙토마이신 (아미메드 Cat# 4-01F00-H)) 중에서 37℃에서 가습 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 세포 증식/생존율의 화합물-매개된 억제는 셀타이터-글로 (CTG) 시약 (프로메가(Promega), Cat# G7573)을 사용하여 세포 ATP 수준의 정량화에 의해 평가하였다. 간략히, 세포를 3,000개 세포/웰/80 μl 신선한 배지에서 조직-배양-처리된 96-웰 플레이트 (코스타(Costar) Cat#3904)로 시딩하고, 이어서 5배의 그의 최종 의도된 농도의 화합물 희석물을 함유하는 20 μl 배지를 첨가하였다. 용량-반응 효과는 10 μM에서 출발하는 시험 화합물의 3배 연속 희석물에 의해 평가하였다. 세포를 3일 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션한 후, 세포 생존율에 대한 억제제의 효과를 50 μl CTG의 첨가 및 판매업체 매뉴얼에 따라 상응하게 장착된 다중-모드 플레이트 판독기 (M200프로(M200Pro), 테칸(TECAN), 스위스)를 사용하는 발광 측정 (적분 시간: 500ms) 후에 정량화하였다. 데이터 분석을 위해, 배지를 함유하지만, 어떠한 세포도 함유하지 않는 웰에서 결정된 검정 배경 값을 모든 데이터 포인트로부터 차감하였다. 세포증식억제성 화합물로부터 세포독성의 분화를 가능하게 하기 위해, 생존 세포의 수를 개별 세포 플레이트 (제0일)를 사용하여 화합물 첨가의 시간에서 관찰된 것과 비교하여 평가하였다. 세포 증식/생존율에 대한 특정한 시험 화합물 농도의 효과는 오직 비히클 (DMSO, 0.1% f.c.)로만 처리된 세포에 대해 수득된 배경- 및 제0일-보정된 발광 판독치의 백분율로서 표현되며, 이는 100%로서 설정되는 한편, 오직 배지만을 함유하고, 어떠한 세포도 함유하지 않는 웰에 대한 발광 판독치는 -100%로서 설정된다. 절반-최대 성장 억제를 유발하는 화합물 농도 (GI50)는 표준 4 파라미터 곡선 피팅 (XL핏 5.2., IDBS, 영국)을 사용하여 결정하였다.n.d.: 결정되지 않음하기 데이터가 측정되고, 이상치 값으로서 간주되었고, 상기 표에 포함되지 않는다:세포 BaF3 FGFR4 검정에서 실시예 66에 대해: 003e# 3000 및 003e#3000 nM의 IC50 값.실시예 236에 대해, 세포 BaF3 FGFR4 검정에서 측정된 및 상기 표에 제시된 IC50 값에 더하여, 003e#3000 nM의 IC50 값은 2가지 경우에 대해 측정되었다.화합물 (S)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 및 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드는 상기 기재된 생화학적 검정에서 IC50 003e# 1 uM로 효능을 나타내었다. 바람직하게는, (S)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 및 N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드는 본 발명의 일부가 아니다.하기 화합물은 본원에 기재된 실시예와 유사한 방식으로 제조되었고, 상기 기재된 생화학적 FGFR4 및/또는 세포 BaF3 FGFR4 검정에서의 FGFR4 억제 활성 (생화학적 IC50 (nM)) 및 (세포 IC50 (nM))을 각각 하기와 같이 나타내었다:N-(5-시아노-4-이소부톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 6) tR 0.78, ESI-MS 425.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 100; 세포 IC50: 2480;N-(5-시아노-4-(모르폴린-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 6) tR 0.63, ESI-MS 453.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 350;N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.02, ESI-MS 366.2, [M+H]+; 생화학적 IC50: 960;N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 6) tR 0.91, ESI-MS 417.2, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.0; 세포 IC50: 5.5;N-(5-시아노-4-에톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.81분, ESI-MS 478.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.3; 세포 IC50: 6.9;N-(5-시아노-4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.79분, ESI-MS 514.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.2; 세포 IC50: 6.7;N-(5-시아노-4-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.75분, ESI-MS 496.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.4; 세포 IC50: 7.1;N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.88, ESI-MS 462.2, [M+H]+; 생화학적 IC50: 8.9; 세포 IC50: 22.5;(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.96, ESI-MS 508.2, [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.5; 세포 IC50: 5.7; (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.95, ESI-MS 508.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.4; 세포 IC50: 4.6; (S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 1.02, ESI-MS 481.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 4.0; 세포 IC50: 12.1;(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.98분, ESI-MS 480.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.8; 세포 IC50: 4.5;(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.98분, ESI-MS 480.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.0; 세포 IC50: 4.2;(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.72분, ESI-MS 521.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.9; 세포 IC50: 5.3;(S)-N-(5-시아노-4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) MeOH 중에 제조된 샘플: tR 0.86 및 0.91, ESI-MS 533.4, [M+MeOH+H]+ 및 501.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 4.8; 세포 IC50: 13.5;(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.73분, ESI-MS 521.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.6; 세포 IC50: 3.9;(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.01분, ESI-MS 481.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.5; 세포 IC50: 3.7; (R)-N-(5-시아노-4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.91, ESI-MS 501.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 3.7; 세포 IC50: 7.9;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.95, ESI-MS 467.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.1; 세포 IC50: 5.0;d3-(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.02, ESI-MS 496.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.5; 세포 IC50: 5.0;d3-(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 1.00, ESI-MS 484.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.3; 세포 IC50: 4.7;d3-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.70, ESI-MS 510.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.4; 세포 IC50: 4.6;N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 6) tR 0.93, 0.95분; ESI-MS 395.1 [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.0; 세포 IC50: 8.6;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.90분; ESI-MS 466.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.4; 세포 IC50: 5.7;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.99분; ESI-MS 396.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.8; 세포 IC50: 9.1;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.02분; ESI-MS 492.1 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.7; 세포 IC50: 17.0;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.88분; ESI-MS 478.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 3.0; 세포 IC50: 55.5;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.83분; ESI-MS 507.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.3; 세포 IC50: 7.1;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.91분; ESI-MS 478.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.1; 세포 IC50: 3.6;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.08분; ESI-MS 463.1 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.7; 세포 IC50: 7.0;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.07분; ESI-MS 465.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.3; 세포 IC50: 5.6;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.96분 ESI-MS 478.1 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.6; 세포 IC50: 23.5;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸프로피온아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.96분; ESI-MS 480.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.6; 세포 IC50: 4.0;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸이소부티르아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.04분; ESI-MS 494.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.2; 세포 IC50: 5.9;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸이소부티르아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.20분; ESI-MS 479.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.2; 세포 IC50: 12.5;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸프로피온아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.14분; ESI-MS 465.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.9; 세포 IC50: 18.5;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-이소프로필아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.18분; ESI-MS 479.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.1; 세포 IC50: 13.2;N-(4-(tert-부틸아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.90분; ESI-MS 505.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.8; 세포 IC50: 11.5;N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.68분, ESI-MS 521.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.9; 세포 IC50: 4.8;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 6) tR 0.70분, ESI-MS 509.4 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 6.1;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-에틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 6) tR 0.74분, ESI-MS 523.4 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.5; 세포 IC50: 5.5;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-에틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.95분, ESI-MS 480.4 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.9; 세포 IC50: 4.5;N-(5-시아노-4-(에틸아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-에틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.76분, ESI-MS 493.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 10.2;N-(5-시아노-4-(에틸아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.72분, ESI-MS 479.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 3.6;N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-에틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.84분, ESI-MS 507.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.8; 세포 IC50: 10.4;N-(5-시아노-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-에틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.71분, ESI-MS 479.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 12.0; 세포 IC50: 13.0;N-(5-시아노-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.64분, ESI-MS 465.3 [M+H]+; 세포 IC50: 11.3;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 4) tR 1.12분; ESI-MS 431.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.0; 세포 IC50: 9.5; (S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 4) tR 1.12분; MS m/z [M+H]+ 431.3; 생화학적 IC50: 19.5; 세포 IC50: 58.0;N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.84분; MS m/z [M+H]+ 485.4; 생화학적 IC50: 3.4; 세포 IC50: 48.5;N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.26분; MS m/z [M+H]+ 392.2/394.2; 생화학적 IC50: 57.0; 세포 IC50: 223;N-(5-시아노-4-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로폭시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.88분; MS m/z [M+H]+ 487.3; 생화학적 IC50: 3.1; 세포 IC50: 40.3;N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.22분; MS m/z [M+H]+ 456.2; 생화학적 IC50: 110; 세포 IC50: 165;N-(5-시아노-4-이소부톡시피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; (UPLC-MS 3) tR 1.34분; MS m/z [M+H]+ 430.3; 생화학적 IC50: 30.0; 세포 IC50: 139;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.26분; MS m/z [M+H]+ 416.2; 생화학적 IC50: 1.2; 세포 IC50: 21.0;N-(5-시아노-4-((2-메톡시프로필)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.17분; MS m/z [M+H]+ 445.2; 생화학적 IC50: 1.1; 세포 IC50: 18.8;N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 4) tR 1.23분; MS m/z [M+H]+ 415.2; 생화학적 IC50: 1.3; 세포 IC50: 20.3;N-(5-시아노-4-((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.24분; MS m/z [M+H]+ 459.3; 생화학적 IC50: 5.9; 세포 IC50: 37.0;N-(5-시아노-4-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.29분; MS m/z [M+H]+ 459.2; 생화학적 IC50: 4.3;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.03분; MS m/z [M+H]+ 433.2; 생화학적 IC50: 28.0;N-(5-시아노-4-(모르폴린-2-일메톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.82분; MS m/z [M+H]+ 473.3; 세포 IC50: 10.8;N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.10분; MS m/z [M+H]+ 445.3; 생화학적 IC50: 1.6; 세포 IC50: 10.3;d3-(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.19분; MS m/z [M+H]+ 449; 생화학적 IC50: 0.1; 세포 IC50: 9.7; (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.17분; MS m/z [M+H]+ 445; 생화학적 IC50: 1.2; 세포 IC50: 19.0;N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.64분; MS m/z [M+H]+ 521.3; 생화학적 IC50: 2.6; 세포 IC50: 21.0;N-(5-시아노-4-이소부톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.17분; MS m/z [M+H]+ 465.3; 생화학적 IC50: 1.3; 세포 IC50: 6.0;d3-(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 7) tR 0.98, ESI-MS 512.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 3.7;N-(5-시아노-4-((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.03분; MS m/z [M+H]+ 494.3; 생화학적 IC50: 0.7; 세포 IC50: 4.9; (S)-N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.92분; MS m/z [M+H]+ 479.3; 생화학적 IC50: 0.4;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.07분; MS m/z [M+H]+ 451.3; 생화학적 IC50: 1.5;N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.00분; MS m/z [M+H]+ 450.3; 생화학적 IC50: 0.4; 세포 IC50: 2.5;N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.05분; MS m/z [M+H]+ 491.2; 생화학적 IC50: 0.5;N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.97분; MS m/z [M+H]+ 480.3; 생화학적 IC50: 0.8;N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.85분; MS m/z [M+H]+ 480.3; 생화학적 IC50: 1.6;N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.74분; MS m/z [M+H]+ 452; 생화학적 IC50: 0.5; 세포 IC50: 8.1;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.67분; MS m/z [M+H]+ 507.4; 생화학적 IC50: 0.5; 세포 IC50: 63.0;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피롤리딘-1-일메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.83분; MS m/z [M+H]+ 449; 생화학적 IC50: 26.4; 세포 IC50: 854;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸메틸술폰아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.13분; MS m/z [M+H]+ 487.2; 생화학적 IC50: 0.8; 세포 IC50: 23.0;N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-6-((2,2-디메틸피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.77분; MS m/z [M+H]+ 449; 생화학적 IC50: 440; 세포 IC50: 003e# 3000;N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.73분; MS m/z [M+H]+ 464; 생화학적 IC50: 4.8; 세포 IC50: 10.2;(S)-N-(5-시아노-4-(2-메톡시프로폭시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.83분; MS m/z [M+H]+ 522; 생화학적 IC50: 2.2; 세포 IC50: 10.8;N-(5-시아노-4-메톡시피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.62분; MS m/z [M+H]+ 465; 생화학적 IC50: 49.0; 세포 IC50: 75.0;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.81분; MS m/z [M+H]+ 478; 생화학적 IC50: 2.1; 세포 IC50: 9.9;(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.77분, ESI-MS 521.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.4; 세포 IC50: 5.7;N-(5-시아노-4-(에틸아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.72분, ESI-MS 477.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 3.4; 세포 IC50: 12.0;(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.81, ESI-MS 522.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 3.5; 세포 IC50: 13.9;(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.80분, ESI-MS 521.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.5; 세포 IC50: 5.0;(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.01분, ESI-MS 493.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.3; 세포 IC50: 2.3;(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.01, ESI-MS 493.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 4.6; 세포 IC50: 7.6;(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.97분, ESI-MS 492.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.6; 세포 IC50: 4.8;(S)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.97분, ESI-MS 492.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.9; 세포 IC50: 4.9;(S)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-((4-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.81분, ESI-MS 506.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 11.1;N-(5-시아노-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.62/0.67 (이중 피크), ESI-MS 463.3 [M+H]+; 세포 IC50: 3.7;(R)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-((4-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.83분, ESI-MS 506.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.3; 세포 IC50: 6.7;7-포르밀-N-(4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.13, ESI-MS 478.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 46.5; 세포 IC50: 138;(R)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((4-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.67, ESI-MS 521.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 6.1;7-포르밀-N-(4-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.92, ESI-MS 507.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 89.5;N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.23, ESI-MS 380.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.9; 세포 IC50: 328;(S)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((4-(디메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.67분, ESI-MS 521.3 [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.6; 세포 IC50: 5.8;(R)-6-브로모-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.27, ESI-MS 458.2/460.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 21.0; 세포 IC50: 168;(S)-6-브로모-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 1.27, ESI-MS 458.2/460.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 3.3; 세포 IC50: 95.5;d3-(R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.96, ESI-MS 483.4, [M+H]+; 생화학적 IC50: 0.1; 세포 IC50: 3.7;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 5H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H); 생화학적 IC50: 0.7; 세포 IC50: 7.8;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((4-에틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.72, ESI-MS 521.3, [M+H]+; 생화학적 IC50: 1.6; 세포 IC50: 9.8;7-포르밀-N-(4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 6) tR 0.94분, ESI-MS 509.5, [M+H]+; 생화학적 IC50: 2.3; 세포 IC50: 11.5;6-브로모-N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)은 13.96 및 13.43 ppm에서의 신호의 적분에 의해 결정 시 3:2 비의 표제 화합물 (주요) 및 수화물 (부차)의 부분 중첩 혼합물을 나타내었다. δ 13.96 및 13.43 (s, 1H), 10.10 (s, 0.6H), 8.62 및 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 0.6H), 7.96 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 6.36 및 6.05 (s, br, 1H), 4.36 및 4.35 (s, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1.2H), 2.87 - 2.83 (m, 0.8H), 1.99 - 1.91 (m, 2H); 생화학적 IC50: 0.2; 세포 IC50: 8.9;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-4-히드록시-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.98 (t, br, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 3H), 3.55 - 3.36 (m, 4H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.74 - 2.71 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H); 생화학적 IC50: 1.8; 세포 IC50: 51.3;N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 - 13.52 (m, 1 H), 10.05 - 10.09 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 4.80 - 5.09 (m, 2 H), 3.91 - 4.02 (m, 2 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 3.05 - 3.23 (m, 3 H), 2.77 - 3.05 (m, 4 H), 2.07 - 2.28 (m, 6 H), 1.94 (quin, 2 H), 1.25 (d, 5 H); 생화학적 IC50: 0.6; 세포 IC50: 11.5;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3,3-디메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.29 (d, 5H), 2.97 - 2.92 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.26 (s, 6H); 생화학적 IC50: 0.1; 세포 IC50: 5.9.N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2,2,4-트리메틸-6-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.18 (s, 6H); 생화학적 IC50: 1.4; 세포 IC50: 11.0;N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.71, ESI-MS 494.2, [M+H]+; 생화학적 IC50: 4.6; 세포 IC50: 56.0;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 1.04분, ESI-MS 492.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 9.5; 세포 IC50: 21.0;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.87분, ESI-MS 458.2 [M+H]+; 생화학적 IC50: 3.1; 세포 IC50: 14.5;N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; LCMS (UPLC-MS 3) tR 0.74분, ESI-MS 461.1 [M+H]+; 세포 IC50: 50.3;하기 데이터가 측정되고, 이상치 값으로서 간주되고, 상기 목록에 포함되지 않는다:- 세포 BaF3 FGFR4 검정에서 (R)-N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 174 nM의 IC50 값.- 세포 BaF3 FGFR4 검정에서 N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸프로피온아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 003e# 3000 nM의 IC50 값.비교 데이터FGFR1 (407-822), FGFR2 (406-821) 및 FGFR3 (411-806)에 대한 시험관내 생화학적 검정은 상기 기재된 FGFR4에 대한 시험관내 생화학적 검정과 유사한 방식으로, 키나제 도메인의 제시된 부분을 사용하여 수행하였다. 하기 실시예 모두는 생화학적 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3 검정에서 IC50 값 003e# 10000 nM을 생성하였다: 1; 3; 8; 12; 13; 14; 19; 23; 38; 39; 48; 49; 50; 54; 55; 56; 62; 63; 64; 78; 79; 80; 82; 83; 84; 85; 87; 95; 98; 101; 110; 134; 141; 143; 148; 149; 150; 161; 197; 201; 202; 205; 216; 228; 234; 237; 249; 252; 261 및 265.표 및 상기 나타내어진 비교 데이터에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강력한 선택적 FGFR4 억제제이다.

요약

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그러나 성장촉진용 항생제 전면 금지로 인한 가축 질병 발생 및 폐사로 인해 친환경적이면서도, 안정적인 사육을 위한 새로운 축산 사육 방법의 개발이 시급하게 요구되고 있다.이와 관련하여, 국내 공개특허 제2015-0077835호에서는 천연재료로부터 얻어진 발효물을 이용한 효소 농법을 제시한 바 있으나, 가축 등에 적용하는 방법에 대해서는 전혀 제시하지 못했다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 2015년 국내 닭 소비량은 1년에 1인당 약 18마리로 나타나, 꾸준한 수요를 보여주었고, 염소의 경우, 염소 사육 농가는 2015년 기준 2만 534농가 가량으로 한우농가 다음으로 많은 농가들이 염소를 사육하고 있는 것으로 나타났으며, 이와 같은 수요의 충족을 위해서 집약적·기업적 축산 방법이 수행된 바 있다.그러나 국민소득증대와 환경교육의 강화로 인해, 상기 축산 방법의 패러다임이 변경되어, 축산 상품의 생산 과정에 대해서도 사회적인 관심이 높아지고 있다. 특히, 집단 사육에서 복지사육으로 전환시키는 방안과, 항생제의 무분별한 사용을 지양하는 방안이 새로운 트렌드로 대두되고 있다. 다만 실제 축산 산업에 적용하기에는 경제적 효율성을 고려할 때 다수의 어려움이 존재하였다.상기와 같은 동물용 항생제는 성장촉진용과 치료용으로 사용되어 왔으며, 오늘날 집약적기업적 축산으로 대규모화되는데 주도적인 역할을 하였다. 그러나 축산사료 내 항생제 오남용으로 인한 내성균 출현, 축산물 내 항생제 잔류, 가축의 질병저항성 약화, 분뇨로 유출된 항생제 잔류물로 인한 생태계 오염 등의 문제점이 대두되었다. 이러한 동물용 항생제의 다양한 문제점을 해소하기 위하여 유럽연합(European Union)에서는 2006년 성장촉진용 항생제 사용을 전면 금지하였으며, 우리나라도 항생제 오남용 방지, 소비자의 축산물 위생안전성 요구, 국내 축산 경쟁력 제고를 위한 항생제 사용 규제 강화 및 무항생제 축산물 인증 정책 추진에 따른 대책을 마련하기 위하여 2014년부터 년차별로 항생제 허용품목을 단계적으로 감축하여 2011년 7월 1일에는 성장촉진용 항생제 사용이 전면 금지되었다.

마지막_문장예측

본 발명은 하나 이상의 다중-바늘 헤드(11)를 갖는 다중-헤드, 다중-바늘 자수기에 관한 것이다. 다수의 바늘 위치들(13)을 갖는 다중-바늘 헤드(11)는 캐리어 구조(59) 상에 형성되며, 캐리어 구조에 대해 이동가능한 부품들을 갖는다. 바늘 위치(13) 또는 작동 바늘 위치들을 위한 자수 드라이브는 캐리어 구조(59) 상에 배열된다. 각각의 바늘 위치(13)에서, 바늘땀-형성 부재들은, 바늘과 쓰레드 균형 유닛(21, 23)을 위한 바늘 태핏들과 같이 형성된다. 바늘 위치들(13)은 캐리어 구조(59)와 자수 드라이브에 대해, 자수 드라이브에 연결되는 능동 위치로 이동하거나, 자수 드라이브와의 연결이 해제되는 수동 위치로 이동할 수 있다. 본 발명에 따른 다중-헤드, 다중-바늘 자수기에서, 다중-바늘 헤드(11)의 각각의 바늘 위치(13)에 쓰레드 절단기(27)가 형성된다. 각각의 쓰레드 절단기(27)는 쓰레드(10)를 위한 클램핑 장치(45, 47)를 포함한다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 다중-헤드, 다중-바늘 자수기, 이를 위한 다중-바늘 헤드, 쓰레드 절단 부재 및 쓰레드 절단기 MULTI-HEAD, MULTI-NEEDLE EMBROIDERY MACHINE, MULTI-NEEDLE HEAD FOR SUCH A MACHINE, THREAD CUTTER ELEMENT AND THREAD CUTTER FOR SUCH A MACHINE [ 기술분야 ] 본 발명은 하나 이상의 다중-바늘 헤드들을 갖는 청구항 제1항의 전제부에 따른 다중-헤드, 다중-바늘 자수기에 관한 것으로, 더 상세하게는, 제11항에 따른 다중-바늘 헤드와, 제12항에 따른 다중-바늘 헤드를 위한 쓰레드 절단 부재와, 제17항에 따른 다중-헤드, 다중-바늘 자수기를 위한 쓰레드 절단기에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 프리드리히 쇼너(Friedrich Schoner)와 클라우스 프라이어(Klaus Freier)에 의한 "자수의 기술" 서적(VEB 파흐부흐버락 라이프지그(Fachbuchverlag Leipzig), 1982, 제1판)에 따르면, 자수기는 다양한 기준에 따라 분류될 수 있다: 제1 분류는 자수 과정에 포함되는 쓰레드(thread) 시스템들의 개수에 기반한다: 일부 기계들의 경우에, 자수는 단 하나의 쓰레드 시스템에 의해 생산되며, 다른 기계들은 2개의 쓰레드 시스템들, 즉, 다른 제2 하부-쓰레드, 후방-쓰레드, 실감개-쓰레드(spool-thread), 셔틀-쓰레드(shuttle-thread), 또는 보빈 쓰레드(bobbin thread)를 필요로 한다. 제2 분류는 동시간대 바늘 작업의 개수에 기반한다: 재봉틀의 방법으로 단일-바늘 자수기들은 단일 바늘과 단일 자수점을 갖는다. 단일 바늘 자수기들은 싱어(Singer), 애들러(Adler) 및 크랭크-작동 자수기를 포함한다. 다중-바늘 또는 패턴 반복 자수기들은, 각각 하나의 바늘과 다수의 자수점들을 갖는 핸드 자수기들 또는 셔틀 자수기들이다. 이 2개의 그룹 뿐만 아니라, 다중-헤드, 다중-바늘 자수기들도 있다. 다중-헤드, 다중-바늘 자수기들은, 상기 언급한 단일-바늘 또는 다중-바늘 자수기들과 같이 2개의 쓰레드 시스템 상에서 작동한다. 실감개에 있는 하부-쓰레드는 사실상 무한한 바늘 쓰레드에 연결되며, 바늘 쓰레드는 재봉틀과 같이 실감개 주변으로 가이드된다. 다중-헤드, 다중-바늘 자수기들은 원칙적으로 단일 헤드 또는 다수의 자수 헤드들을 가질 수 있다. 대개 3, 4, 6, 10 또는 12개의 다중-바늘 헤드들이 크릴(creel)과 유사한 구조체에 장착되고, 일반적인 구동 샤프트에 의해 이동하도록 설정된다. 이로 인한, 헤드들의 동시 이동이 필요하며, 모든 바늘들이 동시에 직물을 관통하거나 직물로부터 후퇴하고, 따라서, 직물은 각각의 자수점에서 동일한 바늘땀(stitch)을 생성하도록 올려진 바늘과 함께 바늘땀 길이만큼 이동할 수 있다. 각각의 헤드를 위한 직물은 자수 프레임 내에서 개별적으로 팽팽해지거나, 패턴 반복 자수가 대용량 자수 기저(base)에 바느질 될 수 있다. 이러한 개별적인 자수 프레임들은 스크류 접속에 의해 크릴과 유사한 구조체에 부착되며, 그 이동은 소형 컴퓨터에 의해 대개 수평의 크릴 평면 내에서 제어된다. 6개의 헤드들을 갖는 자동 자수기의 경우에, 자수 영역은 대략 240 x 200 mm이다. 바늘땀-형성 부재들과 바늘땀-형성 과정은, 하나의 바늘과 하나의 헤드만을 갖는 싱어 자수기와 동일하다. 이와 다른 점은 다수의 바늘들이 (상이한 바늘 쓰레드들을 위해) 헤드마다 제공되며, 바늘땀을 형성하는 동안 각각의 바늘에서 직물 압착기가 직물을 확고히 누른다는 것이다. 다음으로, 직물이 이동할 때, 직물 압착 풋(foot)은 들어올려진다. 또한, 개별적인 자수 헤드들은 쓰레드 브레이크 중에 기계를 자동으로 스위치 오프(off)시키는 쓰레드 감시 시스템이 대개 구비된다.공지된 방법에서, 일반적인 자수기들은 하나 이상의 다중-바늘 헤드를 구비한다. 다수의 바늘 위치들을 갖는 다중-바늘 헤드는 캐리지(carriage) 상에 배열되며, 이 캐리지는 캐리어를 따라 이동할 수 있다. 상기 다중-바늘 헤드를 위해, 개별적인 바늘 위치를 위한 자수 드라이브가 캐리어 상에 배열된다. 각각의 바늘 위치에, 바늘과 쓰레드 균형 유닛을 위한 바늘 태핏과 같은 바늘땀-형성 부재들이 배치된다. 각각의 바늘 위치는, 캐리어에 대해, 자수 드라이브와 연결되는 능동(active) 위치로 이동하거나, 자수 드라이브로부터 분리되는 수동(passive) 위치로 이동할 수 있다.본 발명은, 각각의 자수 헤드가 캐리지 상에 바늘 위치들이 다수인 것에 적합한 다중-헤드, 다중-바늘 자수기에 관한 것이다. 일반적으로, 각각의 바늘 위치는, 쓰레드 모니터(선택적), 쓰레드 가이드(문헌 상 쓰레드 받침 레버로도 명명됨), 상부 쓰레드를 위한 바늘 균형 쓰레드, 쓰레드 긴장(tension) 부품들을 포함하는 가이드 장치들, 및 구동 유닛에 의해 구동되며 상하로 변위가능하도록 가이드되는 바늘 태핏 상에 배열된 바늘을 갖는다. 상기 바늘땀-형성 부재들은 전체로서 본 발명의 설명에 있어서 상부 쓰레드 유닛으로 지정된다. 다중-헤드, 다중-바늘 자수기의 자수 헤드들은 캐리지 상에 배열되어, 캐리어 상에서 측면으로 변위가능하게 장착된다. 각각의 자수 헤드의 하부는 부분적으로 자수 지점을 형성하는 바늘을 위한 핀홀을 갖는 바늘땀 평판이다. 자수 헤드의 각각의 바늘은 캐리지와 함께 측면으로 상기 바늘땀 평판으로 이동할 수 있다. 작동하는 동안 클램핑 프레임에 고정되는 직물은 바늘땀 평판에 놓여진다. 이 직물은 클램핑 프레임과 함께 X 및 Y 방향으로 이동할 수 있다. 바늘의 이동 중에, 자수 위치에서 바늘은 자수 제품과 핀홀을 관통한다. 상부 쓰레드는 자수를 통해 대응하는 바늘 위치에 의해 가이드되며, 루프(loop)는 직물의 후면에 형성된다. 전체 하부 쓰레드는 상부 및 하부 쓰레드들을 연결하도록 이 루프를 통해 가이드된다. 바늘이 후진할 때, 상부 쓰레드는 팽팽해지며, 바늘땀이 직물에 형성된다. 자수에서, 일시에 단 하나의 바늘 위치만, 즉, 자수 위치가 위치하는 하나의 장소에서만 활성화된다. 상기 다중-헤드 자수기들의 자수 헤드들은 캐리어 암 또는 캐리어를 따라 특정 패턴 반복 관계를 갖는 공지된 방법으로 배열된다. 따라서, 이 다중-헤드, 다중-바늘 자수기의 하나의 특징은, 각각의 자수 헤드에 대해, 다수의 바늘 위치들이 제공되나, 개별적으로 작동될 수 있다는 것이다. 이는 자수 헤드의 복수의 바늘 위치들이 각각 상이한 쓰레드에 맞춰질 수 있으며, 따라서 다중-컬러 자수가 수행될 수 있어서, 연속하여 상이한 쓰레드에 맞춰진 상이한 바늘이 자수 위치에서 작동하도록 설정될 수 있다는 장점을 갖는다. 바늘 그룹의 바늘 위치들, 즉, 모든 바늘들, 바늘 태핏들 및 헤드의 할당된 쓰레드 레버들은 공지된 방법 등으로 측면으로 변위가능하다. 자수 헤드는 캐리어를 따라 밀려질 수 있는 캐리지로서 형성된다. 또한, 개별적인 바늘 위치를 위한 각각의 자수 헤드에 대한 하나의 드라이브는 캐리어 상에 고정 배열된다. 캐리어에 대한 관계에서 바늘 그룹의 이동에 의한, 쓰레드 변경을 위해, 선택된 바늘 위치가 구동하기 전에 제공되며, 구동 부재들과 연결된다.종래의 다중-헤드, 다중-바늘 자수기가 예시로서 도 1 및 2에서 설명된다. 이는 랙(201), 랙(201) 상에 배열된 자수 테이블(203), 및 자수 테이블(203) 상에 횡으로 배열된 복수의 자수 헤드들(205)을 포함한다. 도 2에 도시된 바와 같이, 각각의 자수 헤드(205)는 각각 바늘(215)을 구비하는 복수의 바늘 위치들을 갖는다. 모든 바늘 위치는 고정된 쓰레드 부재들(207) 또는 쓰레드 브레이크, 상하 방향으로 변위 가능한 쓰레드 받침(take-up) 레버 또는 쓰레드 리더(209), 쓰레드 전도(reversal) 부품들(211), 및 바늘 태핏(214)과 함께 바늘 바(213) 상에 배열된 바늘(215)을 포함한다. 또한, 도 2에 도시한 바와 같이, 각각의 바늘 태핏(214)은 직물 압착기(217)와 함께 구비된다. 자수되는 직물이 클램프될 수 있는, 자수 프레임들(219)은 자수 헤드들(205) 하부에 제공된다. 자수 프레임들(219)은 자수 테이블(203)의 폭에 걸쳐 연장하는 대용량의 클램핑 프레임(221)에 삽입될 수 있다. 클램핑 프레임(221)은, 공지된 방법으로, x 방향 및 y 방향으로 이동할 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 자수 헤드들은 선형 가이드(223) 상에 배열되며, 이를 따라 x 방향으로 이동할 수 있다. 미국특허출원 2004/015407호는 다수의 재봉 헤드들을 갖는 다중-헤드 재봉틀을 개시한다. 각각의 재봉 헤드는 다수의 바늘 위치들을 갖는다. 쓰레드 유지 부재가 바늘 바 상부의 각 바늘 위치에서 재봉 헤드의 전방에 제공된다. 이 쓰레드 유지 부재는 가이드 영역, 커팅 에지(edge) 및 유지 영역을 포함한다. 작동자는 쓰레드를 가이드 영역 뒤의 전방으로부터 커팅 에지로 이동시킨다. 쓰레드들은 절단되며, 동시에 유지 영역에 의해 고정된다. 커팅 에지는 자수가 시작될 때, 직물로부터 소정 거리에 배열되며, 쓰레드 말단은 자수가 시작될 때, 바늘눈으로부터 빠져나오지 않도록 충분한 길이를 갖는다(3 면, 영역 36). 설명된 쓰레드 커팅과 유지 장치는 수동 작동에만 적합하다. 자동 작동이 불가능할 뿐만 아니라, 더 큰 단점은 자수에서 쓰레드의 더 긴 부분이 자수된 직물의 후면에 남는 것이다. 이는 계속하여 직물의 수동적인 정리를 필요로 한다.미국등록특허 5,913,276호는 바늘 쓰레드와 보빈 쓰레드를 절단하도록 쓰레드 절단 메커니즘을 구비한 다중-헤드 재봉틀을 설명한다. 변위가능한 블레이드가 회전할 수 있도록 바늘땀 평판의 밑면에 장착된다. 블레이드는 준비 위치와 비틀린 위치 사이에서 변위가능하다. 고정된 블레이드는 바늘땀 평판의 밑면에 배열되어 이는 변위가능한 블레이드의 전방 영역을 막는다. 재봉틀의 작동에서, 고정된 블레이드와 상호 작용하는 변위가능한 블레이드는 바늘 쓰레드와 보빈 쓰레드를 모두 절단한다. 절단 동작은 쓰레드 절단 레버를 구동시키는 전기 모터에 의해 수행된다. 설명된 쓰레드 절단 메커니즘은 재봉 헤드가 아니라 하부 쓰레드 유닛 상에 배열된다. 미국등록특허 5,913,276호에 따르면 쓰레드 말단들을 고정 또는 클램프하기 위한 장치가 없다. 스위스특허출원 683 701호는 전방 뜨개실, 즉, 다수의 자수 위치들과 각 자수 위치에 대한 하나의 바늘을 갖는 셔틀 자수기의 바늘 쓰레드를 위한 절단 및 클램핑 장치를 개시한다. 능동적으로 작동하는 절단 및 클램핑 부재는 각각의 자수 위치에 배치된다. 절단 및 클램핑 부재들은 일반적인 캐리어 레일 상에 배열되며, 일반적인 구동 로드에 의해 활성화될 수 있다. 절단 및 클램핑 부재들은 각각 축상으로 이동가능하도록 변위가능한 블레이드가 그 위에 배열되는 고정된 블레이드로 구성된다. 클램핑 스프링은 고정된 블레이드에 부착되며, 변위가능한 블레이드와의 관계에서, 일측의 스프링 말단과 타측의 변위가능한 블레이드의 대응하는 전면에 의해 형성되는 클램핑 갭을 형성한다. 클램핑 스프링의 목적은 변위가능한 블레이드와 고정된 블레이드 간의 수인할 수 없는 동작을 방지하는 것이어서, 클램핑 스프링은 변위가능한 블레이드를 고정된 블레이드에 대해 누른다. 이는 가위와 같은 절단 효과가 유지되는 것을 보장한다. [ 발명의 개요 ] [ 해결하려는 과제 ] 본 발명의 목적은 일반적인 자수기들에서 바늘 쓰레드의 말단의 유지와 바늘 쓰레드의 신뢰성 있는 절단을 달성하는 것이다. [ 과제의 해결 수단 ] 하나 이상의 다중-바늘 헤드를 갖는 공지된 다중-헤드, 다중-바늘 자수기들에서, 다중-바늘 헤드는 캐리지로서 형성되며 다수의 바늘 위치들에 적합하고, 이 캐리지와 바늘 위치들은, 바늘 위치를 동작 위치로 제공할 수 있도록 자수 메커니즘의 지지 구조 상에 측면으로 변위가능하게 배열될 수 있다. 나아가, 바람직한 고정 자수 드라이브가 다수의 자수 위치들을 구동하도록 제공된다. 각각의 바늘 위치에서 바늘땀-형성 부재들, 즉, 바늘과 쓰레드 보상(compensation) 유닛과 쓰레드 브레이크를 갖는 바늘 태핏들이 제공된다. 바늘 위치들은 캐리어 구조와 자수 드라이브와의 관계에서, 자수 드라이브와 연결된 능동 위치로 이동할 수 있으며, 각각의 경우에 하나의 바늘 위치만이 활성화되는, 자수 드라이브와 연결되지 않은 수동 위치로 이동할 수 있다. 본 발명에 따르면, 그러한 다중-헤드, 다중-바늘 자수기 상의 각각의 다중-바늘 헤드의 바늘 위치에서, 쓰레드 절단기가 형성된다. 각각의 쓰레드 절단기는 바늘 쓰레드를 위한 클램핑 장치를 포함한다. 나아가, 각각의 다중-바늘 헤드를 위해, 쓰레드 절단 드라이브가 각각의 쓰레드 절단기를 구동하기 위해 제공된다. 상기 다중-바늘 헤드의 설계는 복잡하지만, 각각의 바늘 위치의 바늘 쓰레드 말단을 안정적으로 고정하며 직물에 인접한 바늘 쓰레드를 절단할 수 있도록 하여, 직물로부터 쓰레드 잔여물의 계속적인 제거를 필요로 하지 않는다. 상기 다중-헤드, 다중-바늘 자수기는 편의상, 각각의 자수 위치에서, 자수 드라이브에 더하여, 쓰레드 절단기를 위한 절단 드라이브를 갖는다. 바늘 위치의 바늘땀-형성 부재들과 함께 쓰레드 절단기는 쓰레드 절단 드라이브와 연결되는 능동 위치로 이동할 수 있으며, 쓰레드 절단 드라이브와 연결되지 않는 수동 위치로 이동할 수 있다. 따라서, 자수 부재들과 바늘 위치의 쓰레드 절단기들은 드라이브들에 연결되거나 연결되지 않을 수 있으며, 즉, 바늘 위치의 능동 위치에 있거나, 또는 이들로부터 해제된, 즉, 바늘 위치의 수동 위치에 있을 수 있다. 바람직하게 쓰레드 절단기는 지지대 상에 배열되거나, 쓰레드 절단기와 함께 쓰레드 절단 부재를 형성하는 가이드 부재 상에 배열된다. 개별적으로 캐리어 구조에 부착되는 바늘들의 개수에 대응하는 다수의 쓰레드 절단 부재들이 각각의 다중-바늘 헤드 상에 형성된다. 이러한 각각의 쓰레드 절단 부재들은 클램핑 장치와 함께 개별적인 쓰레드 절단기를 갖는다. 부재의 구조로 인해, 개별적인 쓰레드 절단 부재들은 쉽게 교체될 수 있다. 또한, 이러한 부재들은, 다중-바늘 헤드의 바늘 위치들의 개수와 상관없이, 단순히 대응하는 개수들로 사용될 수 있다. 바람직한 다중-헤드, 다중-바늘 자수기는 변위가능하게 장착되는 쓰레드 절단 부재들을 위한 가이드 레일을 갖는다. 가이드 레일은 쓰레드 절단 부재들을 직물로부터 이격된 위치에서 유지시킨다. 레일은 편의상 능동적 부품 또는 커플링 부품의 양 측면들 상에 형성된다. 각각의 경우, 자수 헤드의 단일 쓰레드 절단 부재만 능동 위치에 있다. 이는 부재가 커플링 부품 상에 배열되어 있는 경우이다. 바람직하게 그 위에 배열된 쓰레드 절단 부재와 함께, 커플링 부품은 직물을 향해 이동할 수 있다. 나아가, 다중-헤드, 다중-바늘 자수기는, 직물에 인접한 능동 위치(즉, 커플링 부품 상)에서 쓰레드 절단 부재의 배치를 수행하거나 가이드 레일과 정렬되도록, 바람직하게 각각의 다중-바늘 헤드 상의 쓰레드 절단기를 작동시키는 액추에이터가 구비된다. 이 쓰레드 절단기들은 개별적인 액추에이터들에 의해 선택적으로 제어될 수 있다. 이는 바늘 쓰레드들이 단지 선택적으로 헤드를 선택하여 절단될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 카세트 가이드 또는 커플링 가이드 같은 기어를 갖는 액추에이터는 쓰레드 절단기의 이동을 차단하고 고정할 수 있다. 나아가, 모든 다중-바늘 헤드들에 공통적으로 위치제어(positioning) 샤프트를 제공하는 것이 바람직하다. 위치제어 샤프트를 비트는 것에 의해 쓰레드 절단기는 직물로부터 선택가능한 거리에서 정밀하게 배치될 수 있다. 숏-스트로크 압축 공기 실린더가 위치제어 샤프트를 구동하기 위해 사용될 수 있다.또한, 본 발명은 상기 다중-헤드, 다중-바늘 자수기를 위한 다중-바늘 헤드에 관한 것이다. 공지된 방법에서, 상기 다중-바늘 헤드는 캐리지 상에 다수의 바늘 위치들과 함께 형성된다. 바늘 위치를 위한 자수 드라이브는 다중-바늘 헤드에 속한다. 이 드라이브는 캐리어 구조 상에 자수기의 고정 배열을 목적으로 하며, 예를 들어, 모든 헤드들에 공통적인 샤프트를 통해 구동될 수 있다. 각각의 바늘 위치에서, 특히 바늘과 쓰레드 균형 유닛을 갖는 바늘 태핏, 쓰레기 브레이크(쓰레드 롤러) 등의, 바늘땀-형성 부재들이다. 캐리지는, 자수기 상에 이를 위해 제공된 캐리어 구조 상에 배열될 수 있으며, 캐리어 구조에 의해 가이드되며, 캐리어 구조와 자수 드라이브와의 관계에서 움직일 수 있다. 따라서, 바늘 위치들 중 하나가 캐리지와 함께, 자수 드라이브와 연결된 능동 위치로 제공되거나, 자수 드라이브와 연결되지 않은 수동 위치로 제공될 수 있다.본 발명에 따르면, 쓰레드 절단기를 작동하도록 상기 헤드 상에 쓰레드 절단 드라이브가 제공되며, 드라이브는 자수기의 캐리어 구조 상에 고정 배열을 위해 제공된다. 각각의 바늘 위치에서, 쓰레드를 위한 클램핑 기능을 갖는 쓰레드 절단기가 제공되며, 이는 바늘 위치의 바늘땀-형성 부재들과 함께 능동 위치, 즉, 쓰레드 절단 드라이브와 연결되는 위치로 이동할 수 있으며, 수동 위치, 즉, 쓰레드 절단 드라이브와 연결되지 않는 위치로 이동할 수 있다. 이는 쓰레드가 각각의 바늘 위치에서 신뢰성 있게 고정되며, 그 말단이 바늘 위치와 함께 이동할 수 있다는 장점을 갖는다. 따라서, 다른 바늘 위치의 동작 동안에, 작동하지 않는 바늘 위치들의 쓰레드에 장력이 발생하지 않는다. 나아가, 바늘 위치를 선택하는 것에 의해, 또한 캐리지를 이동하는 것에 의해 쓰레드 절단기/클램프는 그 드라이브와 연결되는 능동 위치로 이동한다. 나아가, 본 발명의 개선에 따르면, 상기 다중-헤드, 다중-바늘 자수기들을 위한 각각의 쓰레드 절단기는 그 자신의 쓰레드 절단 부재 내에 형성된다. 지지대는 단일 쓰레드 절단기와 함께 구비된다. 이 지지대에서, 제1 가이드가 형성된다. 이는 다중-헤드, 다중-바늘 자수기의 가이드 레일 내에 쓰레드 절단 부재를 가이드 시킨다. 이는 가이드 레일을 따라 쓰레드 절단 부재들의 이동을 가능하게 한다. 따라서 어떤 쓰레드 절단기는 쓰레드 절단 드라이브와 연결되게 제공된다. 바람직하게 능동 위치에 있는 쓰레드 절단 부재는 바람직하게 내려질 수 있는 커플링 부품들과 연결된다. 커플링 부품은 가이드 레일들에 대응하는 가이드 트랙을 가지며, 정지 위치에서 가이드 레일과 정렬되어, 이 위치에서, 다중-바늘 헤드가 캐리어 레일 상에서 측면으로 이동할 수 있다. 상기 쓰레드 절단 부재에서, 편의상 제2 가이드가, 쓰레드 절단기의 적어도 하나의 변위가능한 부품을 가이드하도록 지지대 상에 형성될 수 있다. 지지대 상에 이 제2 가이드를 형성하면, 서로 마찰하는 부품들, 특히 지지대를 위한 플라스틱과, 변위가능한 블레이드를 위한 스프링 스틸 또는 변위가능한 클램핑 부품을 위한 스틸 사이에 원하는 물질을 배치할 수 있다. 바람직하게 변위가능한 부품 상의 쓰레드 절단기는 예를 들어, 페그(peg)와 같은 그리퍼(gripper) 수단을 가지며, 그리퍼 수단은 액추에이터 또는 절단 드라이브에 결합될 수 있다. 바람직하게 쓰레드 절단기는 2개의 변위가능한 부품들, 즉, 변위가능한 블레이드와 변위가능한 클램핑 부품을 갖는다. 2개의 변위가능한 부품들은 서로의 관계에서 적합하게 움직일 수 없어서, 그리퍼 수단이 동일한 방법으로 2개의 변위가능한 부품들 상에 작용한다. 다중-헤드, 다중-바늘 자수기를 위한 쓰레드 절단기는 공지된 방법에서 다음의 특징들을 갖는다. a) 제1 절단기가 제1 블레이드의 절단면 상의 제1 절단 영역을 가지며, 커팅 에지가 형성된다. b) 절단 영역과 함께 제1 블레이드의 절단 측면 상에 배열된 제2 블레이드가 제2 절단 영역을 지정한다. 제2 블레이드의 절단 측면 상의 이 제2 절단 영역에서, 제1 커팅 에지와 상호-작용하는 제2 커팅 에지가 형성된다.c) 이러한 블레이드들은 커팅 방향으로 서로에 대해 이동할 수 있다. 즉, 커팅에서, 커팅 에지들과 절단 영역들은 커팅 방향으로 서로 이격되는 개방 위치로부터, 블레이드들의 커팅 에지들이 부분적으로 겹쳐지고 역으로 배열되는 폐쇄 위치로 이동할 수 있다.d) 제1 절단 영역과 제2 절단 영역과 함께, 절단 드라이브의 액추에이터를 연결하기 위한 그리퍼가 개방 위치로부터 폐쇄 위치로 서로에 대해 이동할 수 있다.e) 쓰레드 클램핑 장치가 쓰레드 또는 그 쓰레드 말단을 고정하도록 쓰레드 절단기 상에 배열된다.본 발명의 바람직한 쓰레드 절단기에서, 스위스출원 683 701호 A5에서 공지된 쓰레드 절단기에 대해 다음의 특징들이 신규하다. f) 제1 쓰레드 클램핑 부품이 제1 클램핑 영역과 함께 형성되며, 제2 쓰레드 클램핑 부품이 제2 블레이드와 분리되고, 제1 쓰레드 클램핑 부품과 대향하도록 배열되며, 그 위에 제1 클램핑 영역과의 관계에서 변위가능한 제2 클램핑 영역이 형성되면서 상호 작용한다. g) 클램핑 시, 이러한 클램핑 영역들은 절단 방향으로 서로 이격되어 배열되는 클램핑 영역들 내의 개방 위치로부터, 적어도 부분적으로 서로 겹쳐지게 클램핑 영역들이 배열되는 폐쇄 위치로 변위가능하고, 쓰레드의 풀림 시에는 반대이다. h) 제2 블레이드와 제2 쓰레드 클램핑 부품은 서로 결합되어 적어도 하나의 변위가능한 절단 영역과 적어도 하나의 변위가능한 클램핑 영역은 서로 동시에 이동할 수 있다. 이 구조에서, 클램핑 기능과 절단 기능은 각각 이를 위해 특별히 제공된 2개의 분리된 부품들에 의해 이뤄진다. 이러한 부품들의 어느 것도 클램핑 기능 및 절단 기능을 갖지 않는다. 변위가능한 클램핑 부품과 변위가능한 블레이드는 분리된 부품들이다. 이는 클램핑 부품의 에지들이, 커팅 에지의 예리함을 무디게 하지 않으면서 경제적인 방법으로 라운드(round)될 수 있게 있다. 이는 바늘 위치의 쓰레드가 절단되면서 안전하면서 깔끔하게 유지될 수 있는 장점을 갖는다. 만약 제1 블레이드가 서포트(support), 특히 지지대 상에 고정되게 형성되면 유리하다. 만약 이것이 가능함에도 불구하고 2개의 블레이드를 모두 움직이는 것은 바람직하지 않다. 클램핑 부품들에도 동일하게 적용된다. 따라서 제1 클램핑 영역이 바람직하게 쓰레드 절단기의 고정 부품 상에 형성된다.만약 고정 부품들도 변위가능한 부품들 사이에 배열될 수 있다면, 또는 고정 부품들과 변위가능한 부품들이 서로 교차로 적층될 수 있다면(예를 들어, 직물로부터, 제2 블레이드, 제1 블레이드, 제2 클램핑 부품, 제1 클램핑 부품 순), 제2 변위가능한 블레이드와 제2 변위가능한 클램핑 부품이 고정된 제1 블레이드와 고정된 제1 클램핑 부품 사이에 배열되는 것이 바람직하다. 이는 적당한 프리텐션(pre-tension)이 2개의 커팅 에지들에 적용될 수 있도록 하며, 상기 프리텐션된 쓰레드를 안전하게 클램프시킨다. 이 배열은 얇은 쓰레드보다 두꺼운 쓰레드에서 프리텐션을 더 크게 달성한다.이와 같은 차이점에 의해, 종래 기술에서 공지된 바와 같은 쓰레드 절단이 형성되어 제2 클램핑 영역이 제2 변위가능한 블레이드 상에 형성되며, 따라서 제2 클램핑 부품이 제2 블레이드에 의해 형성된다. 나아가, 쓰레드 절단기에서 언급된 바와 같이, 고정된 제1 블레이드는 변위가능한 제2 클램핑 부품과 변위가능한 제2 블레이드 사이에 배열될 수 있으며, 고정된 제1 블레이드는 하나의 절단면 상에 제1 커팅 에지를 가지며, 상기 절단면과 반대측의 클램핑 측면 상에 제1 클램핑 영역을 가질 수 있다. 변위가능한 제2 블레이드와 변위가능한 제2 쓰레드 클램핑 부품은 바람직하게 각각 실질적으로 L-형태이며(만약 블레이드와 쓰레드 클램핑 부품이 함께 단일 부품을 이룬다면), 각각은 이동 방향으로 연장하는 기저 레그(base leg)와 이에 경사진 기능 레그를 갖는다. 제2 커팅 에지는 기능 레그의 내측에 형성되며, 내측은 제1 절단 각도로 예각인 절단 각도를 갖는다. 제2 클램핑 영역은 제1 클램핑 부품과 대향하는 기능 레그의 외측에 형성된다.제2 블레이드는 바람직하게 스프링 스틸로 이루어지며, 제1 블레이드에 대해 프리텐션된다. 제1 블레이드와 클램핑 부품들 간의 위치에 의해, 이 프리텐션은 볼록한 커브, 즉, 그 길이 방향 또는 이동 방향에 따른 기저 레그의 곡률에 의해 달성된다. 곡률은 클램핑 부품들과 제1 블레이드에 프리텐션(압력)을 가한다. 또한, 만약 기능 레그가 기저 레그의 평면 밖에서 구부러지면 바람직하다. 이 굽힘은 커팅 에지의 비틀림으로 간주될 수 있으며, 커팅 에지가, 기저 레그로부터 거리가 증가함에 따라 기저 레그의 평면으로부터의 거리가 더 멀어지는 효과를 갖는다. 이는, 후의 커팅 에지의 절단 영역들이 앞서의 커팅 에지의 절단 영역들을 들어올릴 수 없기 때문에 안전한 절단 효과를 가져온다. 그 결과 스프링 힘은 항상 2개의 커팅 에지들의 교차점 및 접촉점으로 가이드된다. 개방 위치에서, 바람직하게 제1 클램핑 영역과 제2 클램핑 영역의 거리는 제1 커팅 에지와 제2 커팅 에지 사이의 거리보다 작다. 그 결과, 쓰레드는 우선 클램핑되며, 클램핑 된 이후에만 절단된다.본 발명의 예시적인 실시예들은 이하에서 예시적인 도면들을 참조하여 설명될 것이다. [ 도면의 간단한 설명 ] 도 1은 각각 복수의 자수점들을 갖는 복수의, 즉, 6개의 자수 헤드들을 구비하는 종래의 다중-헤드, 다중-바늘 자수기의 사시도이다. 도 2는 예를 들어, 도 1에 따른 복수의, 즉, 6개의 자수 헤드들을 구비하는 종래의 다중-헤드, 다중-바늘 자수기의 개별적인 자수 헤드의 정면도이다. 도 3은 본 발명에 따른 다중-바늘 헤드의 측면도이다. 도 4는 도 3에 따른 다중-바늘 헤드의 정면도이다. 도 5는 클램핑 기능과 함께 형성되는, 공지된 셔틀 자수기의 쓰레드 절단기의 측면도이다. 도 6은 도 5에 따른 쓰레드 절단기의 평면도이다. 도 7은 쓰레드를 위한 클램핑 기능을 갖는 쓰레드 절단기의 바람직한 실시예의 측면도, 평면도 및 사시도들이며, 7a는 개방 위치에서 측면도이며, 7b는 개방 위치에서 평면도이고, 도 7c는 폐쇄 위치에서 측면도이며, 도 7d는 폐쇄 위치에서 평면도이며, 도 7e는 중간 위치에서 측면도이며, 도 7f는 중간 위치에서 평면도이며, 도 7g는 중간 위치에서 절단-클램핑 부품의 사시도이다. 도 8은 쓰레드 절단기 내에 바늘 쓰레드들을 갖는 바늘 위치의 사시도이다. 도 9는 쓰레드 절단기를 위한 드라이브 부재의 사시도들이며, 도 9a는 쓰레드 절단기가 올려진 위치에서의 사시도며, 도 9b는 쓰레드 절단기가 내려진 위치에서의 사시도이다. 도 10은 직물로부터 안전 거리에 있는 개방 위치에서 쓰레드 절단기의 단면의 측면도이다. 도 11은 직물 상에 놓여진 개방 위치에서 쓰레드 절단기의 단면의 측면도이다. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 도 5와 6은 셔틀 자수기들에 공지된 쓰레드 절단기를 도시한다. 이 쓰레드 절단기에 대응하는 구조에서, 그러한 유닛은 본 발명에 따른 다중-헤드, 다중-바늘 자수기 상의 각각의 바늘 위치에 배열될 수 있다.도 3 및 4는 본 발명에 따른 다중-바늘 헤드(11)의 일반적인 구조를 도시한다. 다중-바늘 헤드(11)는 직물과의 관계에서 자수 측면 상에 배열되는 바늘땀-형성 유닛의 일부분이다. 각각의 다중-바늘 헤드(11)를 위해, 또는 단순히 헤드를 위해, 단일 후방 쓰레드 제공 장치와 바늘땀 평판이 제공된다. 따라서, 본 예시적인 실시예의 다중-바늘 헤드들(11), 복수의 상이한 바늘 쓰레드들은 직물 후면에서 시간상 연속하여 자수될 수 있으며, 동일한 후방 쓰레드에 매듭지어질 수 있고, 즉, 관련된 바늘 위치에 배치될 수 있다. 이 바람직한 다중-바늘 헤드(11)는 각각의 바늘 위치(13)에서(도 4에서 참조부호 1 내지 6으로 지정) 쓰레드 피드(15), 대개 쓰레드 롤러 형태인 쓰레드 브레이크(17), 쓰레드 모니터(19), 대용량 쓰레드 리더(21), 소형 쓰레드 리더(23), 바늘(25), 및 쓰레드 클램핑 기능을 갖는 쓰레드 절단기(27)를 갖는다. 6개의 상기 바늘 위치들(13)은 헤드(11) 상에 형성된다. 각각은 구조가 동일하다. 모든 6개의 바늘 위치들(13)은 고정 바늘 또는 자수 드라이브에 대해 이동할 수 있으며, 적어도 하나의 가이드 레일(28)을 따라 절단 드라이브와의 관계에서 이동할 수 있어서, 각각의 경우에 단일 바늘 위치(13)의 부재들만 드라이브들과 연결된다(도 4의 바늘 위치(13)). 다른 바늘 위치들(13)의 부재들은 정지된 위치에서 고정된다. 드라이브들에 대해 바늘 위치들을 변위시키는 것에 의해, 각각의 바늘 위치들은 그 드라이브들과 연결된다.본 발명에서, 클램핑 기능을 갖는 개별적인 쓰레드 절단기(27)가 각각의 쓰레드 위치(13)에 배치되는 것이 필수적이다. 이러한 쓰레드 절단기들(27), 본 경우에 있어서 6개의 쓰레드 절단기들(27)은 단일 부품으로 형성되지 않으므로, 모두 같이 내려지거나 올려져야 되며, 이는 가능하나, 각각의 쓰레드 절단기(27)는 개별적인 쓰레드 절단기 부재(29)의 일부분이다. 이러한 쓰레드 절단 부재들(29)은 가이드 레일(31) 상에서 서로 인접하여 배열된다(도 4). 바늘 태핏 하부에 배열된 이 가이드 레일(31)은 직물과 헤드(11)와의 관계에서 쓰레드 절단 부재(29)의 위치를 결정한다. 그러나, 가이드 레일(31)은 작동 중이 아닌 쓰레드 절단기들을 주차시키는 기능을 갖는다. 본 경우에, 페그(37)가 쓰레드 절단기의 후방 말단에 형성되며, 이를 위해 제공된, 가이드 레일(31)의 그루브(39) 내에서 가이드 된다.가이드 레일(31)은 2개의 피스들(pieces)로 이루어지며, 제1 피스는 자수기의 좌측으로 연장하며, 제2 피스는 우측으로 연장한다. 가이드 레일 부품들의 길이는 각각에 대해 적어도 n-1개의 쓰레드 절단 부재들(29)을 고정하도록 충분한 크기를 가지며, 여기서 n은 바늘 위치들의 개수에 대응한다. 자수 위치에서, 서로를 향해 방위가 맞춰진 가이드 레일 부품들의 말단들은 쓰레드 절단 부재(29)의 폭만큼 이격된다. 그 결과, 쓰레드 절단 부재(29)는 자수 위치에서 가이드 레일(31)에 의해 해제된다. 앞서 언급한 바와 같이, 가이드 레일(31)은, 대응하는 형상의 가이드 통로(39)에 의해, 폐쇄 위치에서 쓰레드 절단기(27)의 페그(37)를 고정한다. 그 결과, 쓰레드의 말단들은 다른 바늘 위치들이 작동 중에 기계의 진동에 의해 클램핑 장치로부터 분리되지 않는다. 상기 가이드 통로를 가이드 레일(31)과 독립적으로 형성하는 것은 명확히 가능하다.따라서 쓰레드 절단 부재들은 바늘 교체 시, 다중-바늘 헤드(11)와 같이 동작하며, 측면 부품들(32)은 다중-바늘 헤드(11)의 좌측 및 우측에 제공된다(도 3 및 4). 이러한 측면 부품들은 쓰레드 절단 부재들(29)을 위한 좌측 및 우측 정류장을 형성한다. 자수 위치에서, 고정된 가이드 레일(31)은 커플링 부품(33)에 의해 보완된다. 커플링 부품(33)은 직물(자수 평판(35))를 향해 가이드 부재(34)를 따라 전후로 변위가능하며, 본질적으로 바늘 태핏에 평행하다(도 9a 및 9b). 이와 함께 쓰레드 절단 부재(29)는 직물을 향하거나 직물로부터 멀어지도록 이동한다.도 5 및 6에서 명확하듯이, 쓰레드 절단기(27)는 셔틀 자수기의 클램핑 기능을 갖는 여기에 도시된 쓰레드 절단기와 같이 형성될 수 있다. 쓰레드 절단 부재들의 바람직한 실시예를 변형하여, 다수의 쓰레드 절단기들(27')이, 셔틀 자수기의 전체 길이에 걸쳐 연장하는 바(271) 상에 배열된다. 이 바(271)는 직물에 대해 변위가능하다. 자수가 셔틀 자수기들 상에서 반복되는 패턴을 가지므로, 모든 쓰레드 절단기들은 함께 작동할 수 있다. 작동은 절단-클램핑 러그(lug)(273)에 의해 발생한다. 이는 고정된 블레이드(275)와 클램핑 스프링(277) 사이에서 가이드되며, 블레이드(275)에 대해 전단(shear) 이동을 수행한다. 이 전단 이동은 절단-클램핑 러그(273)와 클램핑 스프링(277) 사이에서 바늘 쓰레드를 클램핑 시킨다. 클램핑 스프링(277)이 고정된 블레이드(275)의 커팅 에지를 넘어 돌출되며, 클램핑이 쓰레드의 절단 전에 발생한다.도 7a 내지 7g는 블레이드들과 클램핑 부재들의 상이한 상호 위치들에서의 쓰레드 절단기(27)의 바람직한 예시적인 실시예를 도시한다. 도 7a 및 7b에서, 쓰레드 절단기(27)는 개방 위치에 있다. 변위가능한 제2 블레이드(43)는 바람직하게 고정 및 정지된 제1 블레이드(41) 상에 배열된다. 이 변위가능한 블레이드는 축방향으로 굽혀진 스프링 재료로 이루어진다. 그 위에 변위가능한 제2 클램핑 부재(45)가 놓여진다. 제4 위치는 정지된 제1 클램핑 부재(47)이다. 제1 클램핑 부재(47)와 제1 블레이드(41)는 2개의 스크류를 갖는 지지대(49) 상에 견고하게 각각 장착된다. 제1 블레이드(41)와 제1 클램핑 부재(47) 사이에서, 변위가능한 제2 블레이드(43)와 변위가능한 제2 클램핑 부재(45)가 배열된다. 이것들은 서로 연결되며, 결과적으로 함께 움직일 수 있다. 스프링 부재에 의한 제2 블레이드의 프리텐션은 블레이드들(41, 43)의 커팅 에지들을 함께 누른다. 또한, 블레이드 샤프트를 구부리는 것에 의해, 쓰레드 상의 클램핑 효과는 쓰레드가 제1 클램핑 부재(47)와 제2 클램핑 부재(45) 사이에 도달하자 마자 달성된다. 제1 클램핑 부재(47)는 바람직하게 스프링 부재로서 형성되어서, 상이한 쓰레드 두께가 쓰레드 절단기(27)의 위치 변경을 요하지 않는다. 블레이드 상의 압력은 쓰레드 두께와 함께 증가한다. 쓰레드 절단기(27)의 2개의 변위가능한 부품들을 위한 가이드는 바람직하게 예를 들어 그루브로서 지지대(49) 상에 형성된다. 변위가능한 부품들(43, 45)는 지지대(49)의 밑면의 이 그루브 내에서 측면으로 가이드될 수 있다. 일반적인 그리퍼 수단, 페그(37)는 제2 블레이드와 제2 클램핑 부재(45)의 작동을 제공한다. 비록 커팅 에지(51)(도 7g)와 클램핑 에지(57)(쓰레드가 여기에 잡히지 않는 것을 제외)의 후방에 고정된 부품들의 윤곽이 어떻게 형성되는지 특별히 중요하지 않으나, 변위가능한 부품들은 전방 말단에서 반드시 경사져야 한다. 따라서, 변위가능한 부품들은, 이동 방향으로 연장하며 지지대(49) 내에서 가이드되는 제1 레그, 제2 커팅 에지(53)를 갖는 제2 레그 또는 이동 방향을 가로질러 연장하는 제2 클램핑 에지(55)를 갖는다. 바람직하게 2개의 레그들은 서로 둔각을 형성하여 커팅 에지들(51 및 53)은, 서로 예각, 직각 또는 이동 방향에 대해 둔각을 갖는다. 이는 최적의 쓰레드 절단을 촉진한다. 제2 클램핑 에지(55)는, 커팅 에지의 전방에서 절단의 이동 방향으로 제2 커팅 에지(53)에 평행하게 연장하여, 클램핑은 언제나 절단 전에 발생한다. 따라서, 제2 클램핑 에지(55)와 제2 커팅 에지(53)는 작은 거리로 서로 오프셋(offset)되도록 배열된다.또한, 도 7 내지 11은 쓰레드 절단 부재(29)를 도시한다. 지지대(49)는 바늘 위치의 폭을 갖는다. 쓰레드 절단기(27)의 모든 부품들은 지지대(49)에 부착된다. 지지대(49)와 쓰레드 절단기(27)는 함께 쓰레드 절단 부재(29)를 형성한다. 제1 가이드(50)는 가이드 레일(31)에서 변위가능하게 이를 가이드하도록 지지대 상에 제공된다. 이 가이드(50)에 의해, 지지대(49)는 가이드 레일(31) 내에서 안정적으로 가이드될 수 있으며, 커플링 부품(33)에 결합된다.도 7e 및 7f는 절단 위치에서 쓰레드 절단기를 도시한다. 쓰레드 절단기(27)의 전방 말단이 클램핑된 바늘 쓰레드들(10)과 함께 도 7g에 상세히 도시된다. 이 위치에서 쓰레드(10)는 제1 클램핑 부품(47)과 제2 클램핑 부품(45) 사이에서 이미 클램핑되어 있다. 쓰레드(10)는 제1 커팅 에지(51)와 제2 커팅 에지(53) 사이의 예각인 개구 내에 놓여진다. 쓰레드 절단기(27)의 2개의 변위가능한 부품들이 더 후방으로 이동하면, 제2 절단기(43)와 제2 클램핑 부품(45)은 고정 부품들, 제1 블레이드(41) 및 제1 클램핑 부품(47) 사이에 더 가까워진다. 쓰레드가 이미 일 측면에 고정되며 다른 측면에서 자수되고 있으므로, 이는 팽팽하게 펼쳐지며, 커팅 에지들(51, 53)에 의해 절단될 수 있다. 도 7c 및 7d는 폐쇄된 쓰레드 절단기(27)를 도시한다. 이는 이 바늘 위치에서 바늘 쓰레드(10)가 절단되며, 클램핑 부품들 사이에서 견고하게 클램핑된다. 바늘 쓰레드가 절단된 후에, 바늘 위치가 캐리어 상에서 측면으로 이동할 수 있으므로, 바늘이 교체될 수 있다. 클램핑 된 쓰레드는 배치된 바늘에 유지되며, 언제라도 다시 바느질될 수 있다. 쓰레드 절단이 직물의 바로 가까이에서 이루어지므로, 직물 상부의 자수 후에, 그 뒤 제거되어야 할 쓰레드 잔여물이 남지 않는다. 일반적으로 쓰레드 클램프와 직물 사이의 쓰레드 길이는 10mm 이하이며, 바람직하게 5mm 이하, 특히 바람직하게 3mm 이하이다. 자수를 개시하면, 커플링 부품(33)이 카세트 트랙의 제1 영역을 통해 내려지므로, 쓰레드 절단 부재는 우선 직물 위로 약간, 대개 4 내지 6mm 위로 제공된다.도 8은 자수 위치에서 바늘 위치를 도시한다. 바늘 쓰레드(10)를 갖는 바늘들(25), 직물 압착기(61) 및, 커플링 부품(33) 상의 쓰레드 절단 부재(29)가 도시된다. 쓰레드 절단기(27)가 개방 위치에서 도시된다. 이는 커팅 에지들(51, 53), 클램핑 에지들(55, 57) 및 변위가능한 부품들(43, 45)의 제1 레그들 사이의 U-형상 오목부 내 바늘 쓰레드(10)를 잡는다. 도 8 내지 11을 기초로 하여, 절단 과정이 더 상세하게 설명될 것이다. 도 9a는 올려진 위치에서의 커플링 부품(33)을 도시한다. 이는 쓰레드 절단 드라이브의 회전 암(67) 상의 카세트 가이드(65) 내 볼트(63)의 위치로부터 명확히 보여진다. 도 9a에서, 이 볼트(63)는 카세트 가이드(65) 내의 상부에 안착된다. 볼트(63)는 3개의 암 레버(69) 상에 형성된다. 제1 암(69.1)은 카세트 가이드(65) 내 볼트(63)로 가이드된다. 제2 암(69.2)은 제어 부재, 압축 공기 실린더 피스톤 로드(71) 상에 피벗된다. 제3 암(69.3)은 쓰레드 절단기(27)의 페그(37)에 연결된다. 3개의 암 레버(69)는 축(73)에 대해 피벗가능한 커플링 부품(33) 상에 장착된다. 카세트 가이드(65)가 일방향으로 제1 영역 내에서 연장하여, 그 연장이, 압축 공기 실린더(75)의 작동 중에, 3개의 암 레버(69)의 피벗점(73)의 중앙을 대략 관통하며, 3개의 암 레버(69)는 회전하지 않는다. 따라서 쓰레드 절단기(27)는 폐쇄 상태를 유지한다. 그러나, 커플링 부품(33)은 피스톤 로드(71)에 의해 도 9b에 따른 위치로 내려진다. 따라서, 쓰레드 절단기(27)는 폐쇄 위치에서 직물에 근접한다. 카세트 가이드의 제1 직선 영역은 제1 영역에 대략 수직으로 연장하는 제2 영역을 뒤따른다. 카세트 가이드 내의 방향 변경으로, 직물의 하방 이동은 더 이상 가능하지 않다. 카세트 가이드의 제1 영역과 제2 영역 사이의 코너점에서, 실린더 외측으로 더 연장하는 피스톤 플런져(71)에 의해 3개의 암 레버(69)가 회전한다. 3개의 암 레버(69)의 회전은 카세트 가이드(65)에 의해 제한된다. 3개의 암 레버(69)의 회전에 의해, 변위가능한 부품들(제2 블레이드(43) 및 제2 클램핑 부품(45))은 개방 위치로 이동한다(도 8). 이제 쓰레드 절단기(27)는 직물로부터 안전한 거리에서 개방 위치에 있다. 바늘 쓰레드(10)는, 변위가능한 커팅 에지(53)와 클램핑 에지(55) 후방에서, 자수 위치들과 동시에 모든 활성화된 바늘에서 크릴의 이동과 대응하는 제어에 의해, 가이드 되며 잡혀진다.쓰레드 절단 부재(29)의 지지대(49)가 후방 가이드 로드(48)와 함께 제공되어, 커플링 부품(33)이 내려진 능동 위치에 있더라도, 다른 쓰레드 절단 부재들은 이동할 수 없다. 활성화된 쓰레드 절단 부재(29)는 쓰레드 절단 부재들의 열(row) 내측에 남겨지며, 인접한 쓰레드 절단 부재들(29)은 서로 누른다.그 결과, 활성화된 쓰레드 절단 부재에 의해 이격된 2개의 쓰레드 절단 부재들 사이의 거리는 일정하게 유지되어, 상하 이동 시에, 인접하는 부재들과 활성화된 부재의 충돌이 방지된다. 각각의 헤드가 개별적으로 제어가능한 밸브를 갖는 실린더(75)를 가지므로, 절단할 헤드의 선택은 매우 단순하게 이루어질 수 있다.압축 공기 실린더(75)가 부착되며, 카세트 가이드(65)가 형성되는 레버(67)는 샤프트(77)에 의해 회전한다. 커플링 부품(33)과 활성화된 쓰레드 절단기(27)는 그 제어 부재와 함께 직물의 표면 바로 위로 더 낮춰진다. 직물과 근접한 거리에서 쓰레드(10)가 절단된다. 이는 피스톤 플런져(71)를 후진하는 것에 의해 수행된다. 카세트 가이드(65)는 3개의 암 레버(69)의 회전을 강제하며, 따라서 제3 암(69.3)과 연결된 페그(37)를 통해 쓰레드 절단기(27)가 활성화된다. 볼트(63)가 L-형태의 카세트 가이드(65)의 제2 영역을 통해 연장한 후에, 레버(65)는 다시 본래 위치로 올려진다. 피스톤 플런져(71)를 더 후진시키면, 쓰레드 절단 부재(29)를 갖는 커플링 부품(33)이 도 9a와 도 3의 위치로 올려진다. 다음으로, 샤프트(77)는 다시 되돌아온다. 쓰레드 말단이 바늘(25) 근처의 쓰레드 절단 부재(29) 내에 고정되게 놓여진다. 커플링 부품(33)이 올려진 위치에서, 쓰레드 절단 부재들(29)은 다시 자유롭게 변위가능하며, 커플링 부품(33)으로부터 가이드 레일(31)로 이동할 수 있고, 가이드 레일(31)로부터 커플링 부품(33)으로 이동할 수 있다. [ 부호의 설명 ] 10: 쓰레드, 바늘 쓰레드, 전방 쓰레드, 상부 쓰레드11: 본 발명에 따른 다중-바늘 헤드13: 바늘 위치15: 쓰레드 피드(feed)17: 쓰레드 롤러, 쓰레드 브레이크19: 쓰레드 모니터21: 대용량 또는 이동된 쓰레드 리더23: 소형 또는 고정된 쓰레드 리더25: 바늘27: 쓰레드 절단기 28: 다중-바늘 헤드를 위한 가이드 레일29: 쓰레드 절단 부재31: 수동적인 쓰레드 절단 부재를 위한 가이드 레일32: 측면 부품들33: 커플링 부품34: 가이드 부재(로드)35: 바늘땀 평판37: 페그39: 가이드 레일(31)의 그루브41: 고정된 제1 블레이드43: 변위가능한 제2 블레이드45: 변위가능한 제2 클램핑 부품47: 고정된 제1 클램핑 부품48: 지지대 상의 가이드 브레이스49: 지지대50: 지지대 상의 제1 가이드51: 고정된 제1 커팅 에지53: 변위가능한 제2 커팅 에지55: 변위가능한 제2 클램핑 에지57: 고정된 제1 클램핑 에지59: 자수 헤드들(11)을 위한 캐리어 구조61: 직물 압착기63: 3개의 암 레버(69) 상의 볼트65: 볼트(63)를 위한 카세트 가이드67: 카세트 가이드(65)를 갖는 회전 암69: 제1, 제2, 제3 암(69.1, 69.2, 69.3)을 갖는 3개의 암 레버71: 압축 공기 실린더(75)의 피스톤 플런져73: 3개의 암 레버(69)의 회전 축75: 압축 공기 실린더77: 샤프트79: 바늘 태핏201: 랙203: 자수 테이블205: 자수 헤드207: 쓰레드 브레이크, 쓰레드 가이드 부재209: 쓰레드 리더, 쓰레드 받침 레버211: 쓰레드 전도 부품213: 쓰레드 바215: 바늘217: 직물 압착기219: 자수 프레임221: 클램핑 프레임223: 선형 가이드270: 쓰레드 절단기271: 모든 쓰레드 절단기들을 이송하는 바273: 절단-클램핑 러그275: 고정된 블레이드277: 클램핑 스프링

요약

제목: 中 '5G 굴기' 본격화...내달부터 상용 서비스 개시 31일 중국 경제일간지 매일경제신문에 따르면, 천자오슝 중국 공업정보화부 부부장이 이날 중국 국제정보통신전시회 개막식에서 내달부터 5세대 이동통신(5G) 상용 서비스를 정식 개시한다고 발표함으로 14억 인구를 바탕으로한 세계 최대 5G 시장의 구축으로 막대한 경제적 파급효과가 예상된다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 중국은 내달부터 5세대 이동통신(5G) 상용 서비스를 정식 시작할 전망이다. 5G 상용 서비스를 한국, 미국 등 다른 국가보다 뒤늦게 시작했지만 14억 인구를 바탕으로 세계 최대 5G 시장을 구축해 막대한 경제적 파급효과를 가져올 것으로 기대된다. 31일 중국 경제일간지 매일경제신문(每日經濟新聞)에 따르면 천자오슝 중국 공업정보화부 부부장은 이날 중국 국제정보통신전시회 개막식에서 5G 상용 서비스 개시를 선언했다. 천 부부장은 "현재 중국에서 개통된 5G 기지국은 8만여 곳이며 올해 말에는 13만 곳을 돌파할 것으로 예상된다"고 밝혔다. 중국 정부는 애초 2020년에 5G를 상용화할 예정이었으나 올해 4분기 가동을 목표로 5G 통신 네트워크 기지국을 구축하고 차이나모바일, 차이나텔레콤, 차이나유니콤, 중국광전 4곳에 5G 영업 허가증을 발급하는 등 5G 상용화에 속도를 내고 있다. 미·중 무역전쟁이 격화된 가운데 대규모 투자를 통해 경기부양 효과를 노렸다는 분석이 지배적이다. 차이나모바일, 차이나텔레콤, 차이나유니콤은 이날 5G 요금제를 공개했다. 차이나모바일은 월 128위안에 30GB의 데이터와 200분의 음성통화를 제공한다. 차이나텔레콤과 차이나유니콤 역시 30GB 데이터를 제공하는 최저가 상품의 월 요금을 각각 129위안으로 정했다. 이는 최저가 기준 5만 원대에서 시작한 한국 5G 요금제의 절반에도 못 미치는 수준이다. 이통사들은 기존 가입자들에게 20∼30%의 요금 할인 혜택도 제공하고, 6개월 이상 장기 계약하는 신규 고객에게도 요금의 10% 할인 혜택을 제공하는 등 실제 중국 소비자들이 느끼는 5G 요금제 부담을 낮추는 데 주력했다. 다만 중국 내 모든 도시에서 개통되는 것은 아니다. 차이나모바일의 5G 서비스 대상 도시는 총 50개로 베이징, 상하이, 톈진, 충칭, 광저우, 선전, 시안, 다롄, 칭다오, 샤먼, 항저우 등이 포함된다. 일반 고객들이 5G 서비스를 이용할 수 있게 되면서 향후 침체된 중국 스마트폰 시장에 활기를 불어 넣을 수 있을지 관심이 쏠린다. 중국공업정보부 산하 싱크탱크 중국정보통신연구원에 따르면 9월 중국 내 휴대폰 출하 대수는 전년 동월 대비 7.1% 감소한 3623만 6000대를 기록했다. 4개월 연속 마이너스다. 하지만 5G폰 출하 대수는 49만 7000대로, 전달(21만 9000대)보다 2.3배 늘어났다. 세계 최대 휴대폰 시장인 중국의 5G 상용 서비스에 발맞춰 신제품이 쏟아질 것이라는 게 시장의 중론이다. 삼성전자나 화웨이, 오포, 샤오미 등은 5G폰을 출시해 이미 시장 경쟁에 나선 상태다. 내년엔 애플이 8000만 대 이상의 신형 5G 아이폰을 출시한다는 소식이 전해지면서 5G 스마트폰 시장 경쟁이 더욱 치열해질 전망이다. 닛케이아시안리뷰는 관계자를 인용해 "애플은 5G 아이폰 생산을 위해 공급업체들을 동원하고 있다"며 "내년에 최소한 8000만 대의 5G 아이폰 3개 모델을 내놓을 계획"이라고 전했다. 애플의 첫 5G 스마트폰으로 퀄컴으로부터 공급받은 5G 모뎀칩이 탑재된다. 다만 중국이 5G 본격 상용화 시대를 맞기는 했지만 실제 중국의 여러 주요 도시에 5G 중계기 망이 촘촘하게 구축되는 데까지 최소 2∼3년의 세월이 더 걸릴 것이라고 전문가들이 입을 모은다.

제목생성_및_요약

사용자인 회사는 성희롱을 통하여 근로자의 인격적 존엄을 해치고 노무제공에 중대한 지장을 초래하는 것을 방지할 의무가 있으므로 근로자가 다른 근로자에게 성희롱을 하였다면 사용자인 회사는 이로 인한 손해를 배상할 책임이 있고, 다른 근로자의 계속근로의 유무에 비추어 기간의 정함이 있는 근로계약이 마치 기간의 정함이 없는 근로계약과 실질적으로 다르지 않은 상태로 존재하거나 기간만료 후의 계약갱신을 기대하는 것에 합리성이 인정되는 경우 사실상 기간의 정함이 없는 근로자와 다를 바가 없게되고, 그 경우에 정당한 이유 없이 갱신계약의 체결을 거절하는 것은 해고와 마찬가지로 무효이다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: [1]근로자는 업무와 관련하여 다른 근로자에게 성적인 언동 등으로 성적 굴욕감 또는 혐오감을 느끼게 하여서는 아니되고, 여기서 '업무와 관련하여'라 함은 근로자의 업무 그 자체 또는 이에 필요한 행위뿐만 아니라 이와 관련된 것이라고 일반적으로 보여지는 행위는 설사 그것이 근로자의 이익을 도모하기 위한 경우라도 이에 포함된다고 보아야 할 것이며, 사용자인 회사는 근로자의 근무환경에 대해 배려하여 성희롱을 통하여 근로자의 인격적 존엄을 해치고, 노무제공에 중대한 지장을 초래하는 것을 방지해야 할 의무가 있으므로 근로자가 다른 근로자에게 성희롱을 하였다면 사용자인 회사는 이로 인한 손해를 배상할 책임이 있다. [2]근로자가 종사하던 작업의 종류, 내용, 근무형태, 계약갱신시의 신계약 체결절차의 형식, 다른 근로자의 계속근로의 유무에 비추어 기간의 정함이 있는 근로계약이 마치 기간의 정함이 없는 근로계약과 실질적으로 다르지 않은 상태로 존재하거나 그렇지 않더라도 적어도 근로자가 기간만료 후의 계약갱신을 기대하는 것에 합리성이 인정되는 경우에는 근로계약이 장기간에 걸쳐서 반복하여 갱신된 경우가 아니라 최초의 계약갱신의 경우라고 하더라도 사실상 기간의 정함이 없는 근로자와 다를 바가 없게되고, 그 경우에 사용자가 정당한 이유 없이 갱신계약의 체결을 거절하는 것은 해고와 마찬가지로 무효로 된다.

요약

2017년 ‘지능형정부 기본계획 및 추진계획’ 발표로 지능형 정부의 청사진을 제시한 데 이어 2019년 ‘디지털로 여는 좋은 세상’을 비전으로 한‘디지털 정부혁신 추진 계획’을 발표하며 인공지능·클라우드 중심의 디지털전환 시대에 맞춤 정책을 수립하였습니다. 대국민 서비스 혁신, 시민참여플랫폼 고도화, 개방형 데이터·서비스 생태계 구축 등 최종 이용자 관점의‘디지털 정부혁신 6대 우선추진과제’를 마련하였으며, 체계적인 추진을 위한디지털 정부혁신 범정부 TF를 출범하여 성공적인 디지털 전환을 위한 정책을 속도감 있게 추진하고 있습니다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 문재인정부 3년 요약문: 최종 이용자 관점인 국민의 입장에서 지능형 정부의 청사진을 제시하는 등 ‘디지털 정부혁신 추진 계획’을 내세워 이 시대에 맞는 청책을 내 놓았다.

요약전_문장예측

제목: 시정명령및과징금납부명령취소 구 독점규제 및 공정거래에 관한 법률에서 규제하고 있는 부당한 공동행위가 종료된 날은 합의에 의한 실행행위가 종료된 날을 의미하고, 입찰담합에 의한 실행행위가 종료되었는지 여부는 실행행위의 구체적 범위, 경쟁제한 효과의 확정적 발생 여부 등 여러 사정을 고려해 사안별로 판단해야 한다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 구 독점규제 및 공정거래에 관한 법률(2012. 3. 21. 법률 제11406호로 개정되기 전의 것, 이하 '구 공정거래법'이라고 한다) 제19조 제1항 제1호에서 정한 가격결정 등의 합의 및 그에 기한 실행행위가 있었던 경우 부당한 공동행위가 종료된 날은 합의가 있었던 날이 아니라 합의에 기한 실행행위가 종료된 날을 의미하고, 이러한 법리는 구 공정거래법 제19조 제1항 제8호에서 정한 낙찰자, 경락자, 투찰가격 등의 결정에 관한 입찰담합 및 그에 기한 실행행위가 있었던 경우에도 그대로 적용된다. 그리고 입찰담합에 기한 실행행위가 종료되었는지는 해당 합의 내용을 기초로 하여 그에 따라 예정된 실행행위의 구체적 범위 및 태양, 합의 등에 따른 경쟁제한효과의 확정적 발생 여부 등 여러 요소를 종합적으로 고려해 각 사안별로 개별적·구체적으로 판단하여야 한다.

제목생성_및_요약

롯데푸드(주)는 찰치즈볼과 우유튀김을 간편하게 만든 '라퀴진 우유튀김', '라퀴진 찰치즈볼'을 출시하였다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 롯데푸드㈜는 에어프라이어로 간편히 완성할 수 있는 볼 타입 간식 '라퀴진 우유튀김', '라퀴진 찰치즈볼' 2종(사진)을 출시했다고 21일 밝혔다. 라퀴진 우유튀김과 라퀴진 찰치즈볼은 두 입에 베어 먹을 수 있는 작은 볼 형태의 튀김 메뉴다. 대만 야시장에서 인기가 높은 우유튀김과 패스트푸드 전문점에서 사이드 메뉴 등으로 주목 받고 있는 찰치즈볼을 간편식으로 구현했다. 라퀴진 우유튀김은 바삭한 튀김 안에 부드럽고 고소한 우유크림이 들어있는 대만식 간식이다. 100% 국내산 우유에 전분과 설탕을 넣어 만든 우유크림을 가득 채워 말랑말랑하고 달콤 고소한 맛을 즐길 수 있다. 라퀴진 찰치즈볼은 쫀득쫀득하고 찰진 겉 속에 체다치즈와 모짜렐라 치즈를 블렌딩해 넣은 제품이다. 한 입 베어 물면 고소한 치즈가 쭈욱 늘어나는 재미를 느낄 수 있다. 에어프라이어로 간편하게 10분 내외만 조리하면 바삭한 식감으로 완성할 수 있다. 식용유를 두르고 프라이팬에 조리하는 전통적인 팬 프라잉 방법으로도 조리가 가능하다. 집에서 에어프라이어를 통해 아이들 간편 간식은 물론 성인들의 맥주 안주로 만들어 즐기기에도 적합하다. 롯데푸드 관계자는 "라퀴진 우유튀김과 찰지즈볼은 간편하게 간식, 안주를 즐기는 '스낵킹' 트렌드에 발 맞춰 인기 간식 메뉴를 가정에서 간편히 즐길 수 있도록 구현한 제품"이라며 "앞으로도 에어프라이어로 간편하게 완성할 수 있는 간편식 제품을 확대해 나갈 것"이라고 말했다. 황상욱 기자 [email protected]

요약

제목: ITM건축, ‘구리 갈매역세권 A3블록 설계공모’ 당선 ITM 건축은 신혼부부 특화 단지를 제안하고 도시와 자연을 향해 입체적으로 잘 구성하여 구리갈매역세권 A-3BL 공공주택 설계공모에서 당선되었다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: '구리갈매역세권 A-3BL 공공주택 설계공모'가 ㈜아이티엠코퍼레이션건축사사무소(이하 ITM건축) 품에 돌아갔다. 15일 한국토지주택공사(LH)에 따르면 최근 이 공모에 대한 심사 결과, ITM건축이 70.71점을 받아 피엠디자인건축사사무소(65.46점)을 제치고 당선됐다. ITM건축은 입주자와 가족이 행복하고 이웃과 함께 꿈꾸는 신혼부부 특화 단지를 제안해 당선으로 이어졌다. 특히 ITM건축은 가족과 이웃이 함께 성장하는 단지를 만들기 위해 도시와 자연을 향해 입체적으로 열어 동네에 여유를 더했다. 이를 위해 대상지 서측의 도시 흐름을 고려해 도시경관형 주동을 직각 배치하고, 커뮤니티 가로변에는 교육시설과 근린공원 등 주변과 연계한 이웃친화형 주동을 계획했다. 또 컴팩트한 배치 계획으로 남북의 공공보행통로와 동서의 통경축과 중앙광장을 형성했다. 아울러 커뮤니티가로를 지역으로 열어 자연스럽게 입주민과 지역 주민이 소통하며 함께 성장하는 열린 단지를 제안했다. 또 개방감을 극대화한 경관계획으로 조화로운 스카이라인을 형성했으며, 창의적인 입면계획으로 단지의 얼굴에 다양한 일상을 가미했다. 이 밖에 중앙광장을 중심으로 다양한 레벨의 마당과 동네마실길을 계획해 그린클러스터를 조성했다. ITM건축 관계자는 "이번 프로젝트는 신혼부부들이 삶에 더하고 싶은 집과 꿈꾸는 삶의 모습은 무엇일까란 고민에서 시작했다"며 "길과 마당의 경계가 허물어진 열린 공간과 그 공간으로 연계된 공유공간을 통해 가족과 이웃이 다양한 만남을 가질 수 있는 일상적인 풍경을 만들고자 했다"고 당선 소감을 밝혔다. 이 사업은 구리갈매역세권 A-3BL 1만1878㎡ 터에 전용면적 37, 42㎡의 국민임대 356가구를 짓는 것으로, 설계용역비는 11억원이다.

제목생성_및_요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

보다 단순한 구조를 갖는 근력보조 휠체어가 필요한 이유다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 대표적 재활보조 장치인 휠체어는 크게 수동형과 전동형으로 구분될 수 있다. 수동형 휠체어는 사용자(휠체어 탑승자를 의미하며, 이하에서도 마찬가지임)가 직접 바퀴를 손으로 굴려가며 사용하며 운동효과가 높으나 사용자가 과도한 피로를 느낄 수 있다. 전동형 휠체어는 사용자에게 편의성을 제공하지만 운동효과가 낮다는 한계가 있다. 이에 따라 최근에는 양 휠체어의 장점을 취하는 파워어시스트 휠체어(POWER ASSISTED WHEELCHAIR, 근력보조 휠체어 혹은 동력보조 휠체어라고도 함)에 대한 니즈가 높아지고 있다. 근력보조 휠체어는 사용자가 수동으로 휠체어의 바퀴를 회전시키기 위해 상기 바퀴에 구비되는 푸쉬림(Push-rim, 혹은 핸드-림이라고도 함)을 잡고 힘을 가하면, 푸쉬림에 장착된 센서부에서 상기 푸쉬림에 가해진 힘을 측정하여 정보를 생성하고, 상기 정보에 기반하여 모터를 제어하여 바퀴의 회전속도를 컨트롤하는 휠체어를 말한다. 즉 사용자의 수동조작을 기본으로 하되, 모터를 통해 사용자의 구동을 보조함으로써 기존의 수동형 휠체어 및 전동형 휠체어의 장점을 살리고 단점을 보완할 수 있어 최근 많은 연구개발이 이루어지고 있다. 상술한 것과 같은 근력보조 휠체어에서는 푸쉬림에 가해진 힘을 측정하기 위한 센서(대표적으로는 토크 센서)가 필수적으로 요구된다. 이러한 센서는 푸쉬림에 설치되며, 상기 푸쉬림에 가해지는 사용자 입력 토크를 감지하고 신호를 출력하여 모터제어수단으로 전송한다. 상기 모터제어수단은 상기 신호를 기반으로 모터제어신호를 생성하고, 모터를 제어하는 기능을 한다. 그런데 이와 같이 구축된 기존의 센서의 경우, 푸쉬림에 장착된 센서에 전력을 전달하고 상기 센서로부터 생성된 신호를 전송받기 위해서는 슬립링(Slip-Ring)이나 원형 커넥터(Circular Connector)와 같은 특수한 장치들이 필요하다. 푸쉬림이 휠과 함께 회전하기 때문에 단순 유선 방식으로는 전력 및 신호의 전달이 실질적으로 어렵기 때문이다(푸쉬림의 회전으로 인해 선이 꼬이거나 하는 문제 발생의 우려가 높음). 이러한 특수 장치들은 근력보조 휠체어의 구조를 보다 복잡하게 할 뿐더러 제작비 상승의 원인으로 작용하고 있다.

마지막_문장예측

제목: 일동제약, 라오스 정부로부터 감사패 받아 일동제약은 지난해 한국 구호단체를 통해 라오스 댐 붕괴 사고 피해 지역에 재난 구호 물품을 보내며 구호 활동 참여하여 23일 라오스 정부로부터 감사패를 받았다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: [이데일리 김지섭 기자] 일동제약(249420)은 지난 23일 라오스 정부가 수여하는 재난 구호 활동 동참에 대한 감사패를 전달 받았다고 24일 밝혔다. 일동제약은 지난해 라오스 댐 붕괴 사고와 관련해 구호단체인 한국사랑나눔공동체를 통해 피해 지역에 자사의 의약품 및 건강기능식품 등과 같은 재난 구호 물품을 보낸 바 있다. 수여식에서 주한 라오스 대사관 측은 감사패와 함께 재난 구호 현장과 피해 주민 보건에 꼭 필요한 의약품 등을 지원한 것에 대해 고맙다는 뜻을 전했다. 일동제약 관계자는 "피해 지역의 복구와 주민 건강에 적게나마 보탬이 되길 바란다"며, "국내뿐 아니라 국제 사회의 복지에도 관심을 기울이고 참여하는 기업이 되겠다"고 밝혔다. 한편, 일동제약은 해외 봉사단 후원, 아프리카 의료봉사 및 도서관 건립 등 건강과 복지를 위한 다양한 글로벌 사회공헌 활동을 전개하고 있다. 또한 유엔(UN) 지원 지속가능발전목표(SDGs) 협회가 주관하는 2018 유엔 지속가능발전목표경영지수 선도그룹에 선정, 국제사회의 번영과 문제 해결을 위한 공동 목표 실현을 위해 노력하고 있다.

제목생성_및_요약

물가상승, 소득 증가를 고려하지 않은 채 실효세율만 조정할 것이 아니라 과표 구간을 세분화하여 상향 조정해야 한다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 정부가 내놓은 올해 세제개편안 가운데 가장 잘못된 부분은 17년 전 소득세제의 낡은 틀을 그대로 둔 것이다. 무엇보다 그동안 물가 상승과 소득 증가를 고려하지 않고 과표 구간을 묶어둠으로써 해마다 사실상 증세 효과를 내는 게 문제다. 1996년 소득세 과표는 1000만원, 4000만원, 8000만원, 8000만원 초과 4구간으로 나뉘었다. 이는 2008년 1200만원, 4600만원, 8800만원 이하와 8800만원 초과로 상향 조정됐지만, 그 뼈대는 17년 전 그대로다. 다만 대선 정국 영향으로 2012년부터 38% 세율이 적용되는 3억원 초과 구간이 생겼다. 그동안 소비자물가 상승률(68.3%) 만큼만 구간을 상향 조정했다면 8800만원 선은 지금 1억3500만원 선으로 높아졌을 것이다. 물론 10~40%이던 세율을 6~35%로 낮추고 누진공제를 늘렸기 때문에 실질적인 세금 부담이 그만큼 빨리 늘어난 것은 아니다. 실효세율은 총급여가 상용근로자 평균 임금의 2배 수준인 7000만원대인 경우 6%, 1억5000만~3억원대 고소득자인 경우 20.7%다. 하지만 각종 공제 항목으로 복잡하게 실효세율을 조정하는 땜질식 세제개편을 되풀이할 게 아니라 기형적인 과표 구간을 정상화하는 게 중요하다. 우선 8800만원~3억원 구간이 지나치게 넓은 만큼 35% 세율 구간을 1억5000만원 안팎으로 상향 조정할 필요가 있다. 세제 당국은 미국 영국 일본 같은 나라들 소득세 과표 구간과 실효세율 등을 비교 검증한 후 중산층에 가렴주구가 없도록 해야 한다. 근로소득자의 36%가 세금을 전혀 내지 않는 가운데 월급쟁이 중산층에 세금 폭탄을 안겼다는 민주당 지적은 틀리지 않다.

요약

필름으로부터 잉크를 제거하는 방법은 제1 롤로부터 필름을 풀어내는 단계, 필름을 세정 조성물에 노출시키는 단계, 및 필름으로부터 세정 조성물을 긁어내는 단계를 포함한다. 필름 및 세정 조성물은 필름의 폭에 걸쳐 세정 조성물을 확산시키기 위해 제1 마모방지 천에 인접하여, 그리고 필름으로부터 잉크를 제거하기 위해 적어도 하나의 추가적인 마모방지 천에 인접하여 통과한다. 필름은 중합체성, 금속성 또는 금속화된 중합체일 수 있다. 시스템은 필름을 풀어내기 위한 수단, 세정 조성물에 필름을 노출시키도록 구성된 적어도 하나의 노즐, 및 필름으로부터 세정 조성물을 긁어내도록 구성된 블레이드를 포함한다. 시스템은 또한 필름의 폭에 걸쳐 세정 조성물을 확산시키도록 구성된 제1 마모방지 천, 및 필름으로부터 잉크를 닦아내도록 구성된 적어도 하나의 추가적인 마모방지 천을 포함한다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 필름들로부터 잉크를 제거하기 위한 방법 및 시스템METHOD AND SYSTEM FOR REMOVING INK FROM FILMS [ 기술분야 ] 우선권 주장본 출원은 2012년 12월 21일 출원된 미국 가출원 특허 제13/725,817호(발명의 명칭: "Method and System for Removing Ink From Films")의 출원일자로부터의 유익을 주장하며, 이 기초출원의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.기술분야본 개시내용의 실시형태는 화학적 가공, 예컨대 포장 또는 라벨링을 위해 사용되는 가요성 필름(예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 알루미늄 및 기타 필름)의 가공에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 중합체성 필름, 금속성 필름, 및 금속화된 중합체성 필름(metalized polymeric film)은 그들을 포장 또는 라벨링 재료로서 유용하게 만드는 다양한 특성을 가진다. 예를 들어, 이러한 필름은 경량, 강성, 액체 및 기체에 대해 불침투성, 투명성, 인쇄가능성, 가요성, 접힐 수 있음, 가용성 및/또는 열 수축성일 수 있다. 필름은 통상적으로 시트로 형성되며, 가공, 수송 및 저장을 위해 감긴다.필름은 정보, 장식 등을 제공하기 위해 다양한 잉크를 이용하여 인쇄될 수 있다. 예를 들어, 중합체성 필름의 롤은 필름을 풀어낸 다음, 풀어낸 필름에 코로나 처리(corona treatment)(저온 플라스마에 노출에 의한 표면 개질)를 실시하고, 처리 필름에 잉크를 도포한 다음, 다른 롤러에 필름을 감음으로써 인쇄될 수 있다. 인쇄는 전형적으로 플라스틱 필름의 분당 100 리니어 피트(linear feet)(30.4 미터) 이상을 가공할 수 있는 고속 인쇄 기계에서 일어난다.인쇄에서의 오류(예를 들어, 라벨에서의 오타, 오버런(overrun), 정렬 오류, 잘못된 색상 등)는, 오류가 확인되고 인쇄를 중단시키기 전에 다량의 필름이 가공될 수 있기 때문에 비용이 들 수 있다. 고속 인쇄 장비는, 그것이 더 고출력을 허용하기 때문에 산업에서 바람직하지만; 고속 인쇄는 오류가 만들어질 때 더 다량의 오식(misprinted) 필름에 상응할 수 있다. 오식 필름은 전형적으로 조각으로서, 순수한 필름 가격의 소부분으로 판매된다. 이러한 필름은 용융 및 재활용될 수 있지만, 이 공정은 비용이 들고 환경적으로 문제가 있을 수 있다. 따라서, 인쇄 오류는 특히 그들이 고속 인쇄 장비를 이용하여 일어날 때 비용이 들고 파괴적일 수 있다.필름으로부터 잉크를 효과적으로 제거하는 방법을 개발하기 위한 다양한 시도가 있었다. 예를 들어, 2004년 5월 19일 공개된 유럽 특허 명세서 제1 414 829 A1호(발명의 명칭: " de recyclage de support d'impression de type film plastique et installation pour la mise en oeuvre dudit ")는 플라스틱 필름이 세정제 조성물에서 동시에 또는 순차적으로 침지되고, 브러쉬로 닦아내는(scrub) 탈묵(de-inking) 공정을 기재한다. 1995년 4월 6일 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 95/09256호(발명의 명칭: "Treatment of Surfaces by Corona Discharge")는 금속성 시트 또는 호일에 대해 사용될 수 있는 표면-세정 공정을 기재한다. 이러한 금속성 필름으로부터 그리스(grease) 또는 오일을 제거하기 위해 방전이 사용된다. 2006년 3월 16일 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 2006/028263 A1호(발명의 명칭: "Erasable Ink, Method of Erasing Image Including the Same, and Method of Recycling Recording Medium Using the Erasing Method")는 녹음 매체 상에 인쇄될 수 있는 지울 수 있는 잉크를 기재한다. 잉크는 코로나 방전에 의해 생성된 것과 같은 산화 가스에 대한 노출에 의해 기록 매체로부터 제거될 수 있다. 1997년 4월 22일 발행된 미국 특허 제5,621,939호(발명의 명칭: Apparatus for Regenerating Recording Medium)는 세정 액체 중에 시트를 침지시켜 토너를 팽창시키는 단계, 이어서, 브러쉬 또는 천 벨트를 이용하여 팽창 토너를 제거하는 단계에 의해 오버헤드 프로젝터 필름의 시트로부터 토너를 제거하기 위한 방법을 기재한다. 이어서, 시트는 건조된 다음 가열 후 캘린더링된다. [ 발명의 개요 ] 가요성 필름으로부터 잉크를 제거하는 방법이 기재된다. 상기 방법은 제1 롤로부터 필름을 제거하는 단계 및 필름을 가공 시스템에 공급하는 단계, 필름을 세정 조성물에 노출시키는 단계 및 필름으로부터 세정 조성물을 긁어내는(scraping) 단계를 포함한다. 상기 방법은 제1 마모방지(nonabrasive) 천에 인접한 필름 및 세정 조성물을 통과시켜 필름의 폭에 걸쳐 세정 조성물을 확산시키는 단계, 및 필름으로부터 세정 조성물을 긁어내기 전에 적어도 하나의 추가적인 마모방지 천에 인접한 필름 및 세정 조성물을 통과시켜 필름으로부터 잉크를 닦아내는 단계를 포함한다. 상기 방법은 가요성 필름의 전체 롤을 세정하기 위해 지속적으로 조작될 수 있다.가요성 필름으로부터 잉크를 제거하기 위한 시스템은 제1 롤로부터 필름을 제거하기 위한 수단 및 시스템에 필름을 공급하기 위한 수단, 필름의 제1 측면을 세정 조성물에 노출시키도록 구성된 적어도 하나의 노즐, 및 필름의 제1 측면으로부터의 세정 조성물을 긁어내도록 구성된 블레이드를 포함한다. 이러한 시스템은 필름의 제1 측면의 폭에 걸쳐 세정 조성물을 확산시키도록 구성된 제1 마모방지 천, 및 필름으로부터 세정 조성물을 긁어내기 전에 필름의 제1 측면으로부터 잉크를 닦아내도록 구성된 적어도 하나의 추가적인 마모방지 천을 포함한다. 이러한 시스템은 추가로 전형적으로 잉크 제거 후에 필름을 다시 롤로 지속적으로 감기 위한 수단을 포함하지만, 대안적으로 잉크 제거 후에 필름을 재인쇄하기 위한 수단을 포함할 수도 있다. [ 도면의 간단한 설명 ] 도 1은 필름으로부터 잉크를 제거하기 위한 시스템 및 공정을 도시하는 단순화한 개략도를 도시한 도면.도 2는 도 1의 일부의 확대한 상세도를 도시한 도면; 및도 3은 도 1에 나타낸 시스템의 마모방지 천을 상세하게 도시한 도면. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 본 명세서에 개시한 바와 같은 가요성 필름으로부터 잉크를 제거하기 위한 공정 및 기계는 제1 롤로부터 필름을 풀어내는 단계, 필름을 세정 조성물에 노출시키는 단계, 필름으로부터 세정 조성물을 긁어내는 단계, 및 필름을 제2 롤에 감는 단계를 포함한다. 상기 공정은 제1 마모방지 천에 인접한 필름 및 세정 조성물을 통과시키는 단계, 및 필름으로부터 세정 조성물을 긁어내기 전에 적어도 하나의 추가적인 마모방지 천에 인접한 필름 및 세정 조성물을 통과시키는 단계를 포함한다. 마모방지 천은 세정 조성물을 확산시키고/시키거나 필름으로부터 잉크 및 세정 조성물을 닦아낸다.본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "필름"은 두께가 약 1㎜ 미만이고 폭이 적어도 약 10㎝인 중합성, 금속성 또는 금속화된 중합성 재료를 의미하고, 포함한다. 본 명세서에 개시된 공정에서 사용될 수 있는 중합체성 필름은, 예를 들어, 폴리에스터(예를 들어, 이축연신 폴리에틸렌 테레프탈레이트(BOPET)), 폴리에틸렌(예를 들어, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 또는 에틸렌 비닐 알코올 폴리에틸렌 수지(EVOH PE)), 폴리프로필렌(예를 들어, 연신 폴리프로필렌(OPP), 이축연신 폴리프로필렌(BOPP) 또는 무연신 폴리프로필렌(CPP)), 폴리비닐 클로라이드(PVC) 등을 포함한다. 본 명세서에 개시된 공정에서 사용될 수 있는 금속성 필름은, 예를 들어, 알루미늄, 구리 또는 주석을 포함한다. 본 명세서에 개시된 공정에서 사용될 수 있는 금속화된 중합체 필름은, 예를 들어, 얇은 층의 금속(예를 들어, 알루미늄)으로 코팅된 중합체 필름을 포함한다.본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "가요성"은 구조적 손상 없이 반복적으로 구부러지거나 또는 휘어질 수 있는 것을 의미하고, 포함한다. 예를 들어, 지속 가요성 재료는 지속적 공정에서 롤러를 따라 보내질 수 있고, 가요성 재료의 상이한 부분이 각각 상이한 방향으로 동시에 이동되도록, 롤러는 가요성 재료를 구부릴 수 있다.본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "잉크"는 필름에 결합되도록 제형화된 불투명 또는 반투명성 재료를 의미하며, 포함한다. 잉크는, 예를 들어, 용제형 잉크, 수계 잉크, 전자-빔-경화성 잉크, 자외선-경화성 잉크 및 2-부분 잉크를 포함한다.가요성 필름(102)으로부터 잉크를 제거하기 위한 시스템(100)의 단순화한(측면도) 개략도를 도 1에 나타내며, 시스템(100)은 또한 잉크를 제거하기 위한 방법을 도시한다. 시스템(100)에서, 필름(102)은 제1 롤(104)로부터 풀린다. 필름(102)은, 잉크 제거 공정 동안 필름(102)이 시스템(100)을 지속적으로 통과하도록 구성된 롤러(106) 위로, 롤러 아래로 또는 롤러 사이로 통과한다. 롤러(106)는 또한 시스템(100)을 통해 필름(102)을 보내도록 그리고 필름(102)이 처리되는 동안 필름(102) 상의 장력을 유지하도록 구성된다. 롤러(106)는 필름(102)을 위쪽으로 향하게 하고, 롤러(106) 쌍은, 필름이 잉크 제거 동안 아래쪽으로 이동하도록 필름을 구부린다.도 1의 일부의 확대한 상세도인 도 2에서 나타내는 바와 같이, 세정 조성물(108)은, 전형적으로 필름(102)이 2개 이상의 롤러(106) 위, 아래 또는 사이를 통과하여 노즐(110) 근처의 위치로 필름(102)을 가져온 후에 노즐(110)의 제1 세트를 통해 필름(102)에 도포된다. 노즐(110)의 제1 세트는 필름(102)의 폭을 가로질러 균일하게 이격된 하나 이상의 행의 노즐을 포함할 수 있지만, 대안적으로 필름(102)에 인접한 단일 채널 개구부일 수 있다. 노즐(110)은 세정 조성물(108)에 노출 시 부식을 회피하도록 선택된 물질로 형성될 수 있거나, 또는 부식을 회피하도록 선택된 물질로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 노즐(110)은 폴리우레탄으로 코팅될 수 있거나 또는 세라믹으로 형성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 노즐(110)은 다수의 노즐을 포함할 수 있되, 각각은 전형적으로 직경이 약 1㎜ 미만, 약 500㎛ 미만, 또는 심지어 약 200㎛ 미만이다.세정 조성물(108)은 제1 마모방지 천(112) 또는 다른 연성 재료에 의해 필름(102)의 폭을 가로질러 확산된다. 제1 마모방지 천(112)은 세정 조성물(108)이 필름(102)에 대한 세정 조성물(108)의 도포의 거의 직후에 필름(102)을 가로질러 확산되도록 노즐(110)에 인접하여 배치될 수 있다. 예를 들어, 제1 마모방지 천(112)은 노즐(들)(110)의 십(10)㎝ 이내에, 노즐(들)(110)의 오(5)㎝ 이내에 또는 심지어 노즐(들)(110)의 일(1)㎝ 이내에 배치될 수 있다. 제1 마모방지 천(112)은 V자형 공간 또는 에어 갭이 제1 마모방지 천(112)의 상부와 필름(102) 사이에 형성되도록 지지부 또는 브레이스(brace)(113)에 고정될 수 있지만, 제1 마모방지 천(112)의 하부는 그 사이에 얇은 층의 세정 조성물(108)을 지니는 필름(102)에 대해 남아있다. 필름(102)이 제1 마모방지 천(112)을 통과한 후에, 세정 조성물(108)은 필름(102)의 폭 전체에 거의 균일하게 확산될 수 있다. 세정 조성물(108)이 확산되는 폭 직경은 필름(102)의 전체 폭일 수 있거나, 또는 필름(102) 폭의 단지 일부일 수 있다. 예를 들어, 세정 조성물(108)이 확산되지 않은 필름(102)의 각각의 에지에서의 부분, 예컨대 잉크가 없는 필름(102)의 부분 또는 잉크가 유지되어야 하는 필름(102)의 부분이 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 필름(102)의 부분은 세정 조성물(108)의 롤러(106)와의 접촉을 제한 또는 방지하기 위해 세정 조성물(108)로 비코팅인 채로 유지될 수 있다.세정 조성물(108)은 계면활성제, 터핀, 물, 용매 및 유화제 중 하나 이상을 갖는 상업적 또는 산업적 세정 조성물일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "계면활성제"는 소수성기와 친수성기 둘 다를 갖는 화합물을 의미하고 포함한다. 계면활성제는 음이온성, 비이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 쌍성이온 계면활성제 또는 이들의 조합일 수 있다. 계면활성제의 예는 비누, 설폰산염, 황산염, 카복실산염, 포스폰산염, 인산염, 라우르산염, 4차 암모늄 계면활성제 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, D-리모넨을 포함하는 세정 조성물은 1981년 11월 18일에 공개된 영국 특허 명세서 제1 603 047호(발명의 명칭: Cleansers Containing D-Limonene)에 기재된 것이 사용될 수 있다. 세정 조성물(108)은 연마재가 없도록 선택될 수 있는데, 이는 잉크-제거 공정 동안 필름(102)의 스크래칭 또는 찢어짐을 제한 또는 방지할 수 있다.제1 마모방지 천(112)은 전형적으로 직물 또는 부직물 천이다. 제1 마모방지 천(112)은 잉크-제거 공정 동안 필름(102)의 스크래칭 또는 찢어짐을 제한 또는 방지하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 제1 마모방지 천(112)은 2006년 1월 4일 등록된 유럽 특허 명세서 1314808호(발명의 명칭: Superfine microfiber nonwoven web)에 기재된 바와 같은 천일 수 있다. 도 3은 제1 마모방지 천(112)의 상세도를 나타낸다. 제1 마모방지 천(112)은 날실(row)(300)들 사이에 공간 또는 보이드(302)들을 지니는 날실(300)들로 배열된 재료의 루프 또는 실을 가질 수 있다. 제1 마모방지 천(112)은 날실(300)들 및 공간 또는 보이드(302)들이 필름(102)의 이동 방향에 대해 평행하게 배향된 평행 채널을 형성하도록 시스템(100)에서 배향될 수 있다(도 1). 따라서, 필름(102)이 제1 마모방지 천(112)을 통과함에 따라, 세정 조성물(108)의 일부는 공간 또는 보이드(302)를 통해 제1 마모방지 천(112)에 인접하여 이동될 수 있다. 이러한 배향에서, 제1 마모방지 천(112)의 재료의 날실(300)들 및 공간 또는 보이드(302)들은 필름(102) 상에서 세정 조성물(108)을 상대적으로 균일한 코팅으로 확산시키는 경향이 있다. 세정 조성물(108)이 제1 마모방지 천(112)의 전체 폭을 가로질러 필름(102)에 도포된다면, 세정 조성물(108)은 제1 마모방지 천(112)을 통과하여 필름(102)의 전체 부분을 뒤덮는 경향이 있다.도 1로 되돌아가서, 세정 조성물(108)은 필름(102)이 아래쪽으로 이동하는 위치에서 필름(102)에 적용될 수 있다. 이러한 배열에서, 세정 조성물(108)은 필름(102) 아래로 유동하고, 필름(102)의 아래쪽 움직임에 의해 그리고 중력에 의해 인출된다. 필름(102)의 속도, 제1 마모방지 천(112)과 후속 가공 특징 간의 간격 및 세정 조성물(108)의 점도는 선택된 일정 시간 동안 필름(102)이 세정 조성물(108)에 노출되도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 필름(102)은 약 0.1s(초) 내지 약 육십(60)s, 예컨대 약 일(1)s 내지 약 십(10)s의 시간 기간 동안 세정 조성물(108)에 노출될 수 있다. 잉크를 제거하는 세정 조성물(108)의 능력은 세정 조성물(108)에 대한 필름(102)의 노출 시간에 의존할 수 있다.세정 조성물(108)에 필름(102)의 초기 노출 후에, 추가적인 세정 조성물(108)은 노즐(114)의 추가적인 세트를 통해 필름(102)에 도포될 수 있는 한편, 필름(102)은 아래쪽으로 이동한다. 이어서, 필름(102)은 추가적인 마모방지 천(116)에 인접하게 통과한다. 추가적인 마모방지 천(116)은 상기 기재한 제1 마모방지 천(112)과 유사할 수 있지만, 필름(102)의 이동 방향과 실질적으로 평행하게 배치될 수 있다. 예를 들어, 추가적인 마모방지 천(116)은 블록을 부분적으로 둘러쌀 수 있고, 필름(102)은 블록의 표면을 통과할 수 있다. 추가적인 마모방지 천(116)은 필름(102)이 추가적인 마모방지 천(116)을 통과함에 따라 필름(102)으로부터의 잉크를 닦아낸다.세정 조성물(108)(예를 들어, 제3 부분의 세정 조성물(108))의 다른 부분은 다른 세트의 노즐(114)(예를 들어, 제3 세트의 노즐)을 통해 필름(102)에 도포될 수 있고, 이후에 다른 마모방지 천(116)이 있을 수 있다. 세정 조성물(108) 다음에 마모방지 천(116)의 순서는 필요하다면 필름(102)으로부터 잉크를 충분하게 제거하기 위해 다수회 반복될 수 있다. 필름(102)은 세정 조성물(108)의 도포 동안 일반적으로 아래쪽으로 계속해서 이동할 수 있다. 예를 들어, 도 1에 나타낸 바와 같이, 시스템은 4개 세트의 노즐(110, 114), 및 4개의 마모방지 천(112, 116)을 포함할 수 있다. 제1 마모방지 천(112)은 주로 세정 조성물(108)을 확산시키기 위해 구성될 수 있고, 추가적인 마모방지 천(116)은 주로 필름(102)으로부터 잉크를 제거(예를 들어, 닦아내기, 문지름, 긁어내기 등)하기 위해 구성될 수 있다.필름(102)으로부터 잉크를 닦아낸 후에, 롤러(106)는 수평 방향으로 필름(102)을 구부리고, 고정 날개(118)는 세정 조성물(108)을 긁어내어, 필름(102)으로부터의 잉크 재료를 수집 용기(120) 내로 밀어낸다(dislodged). 수평 배향에서 필름(102)을 이용하여, 세정 조성물(108) 및 밀려나온 잉크 재료는 블레이드(118) 아래로 떨어지고, 수집 용기(120) 쪽으로 향하게 아래로 떨어질 수 있다. 펌프(122)는 세정 조성물(108)을 다시 노즐(110, 114)을 통해 재활용한다. 수집 용기(120) 또는 펌프(122)는 세정 조성물(108)로부터 잉크 재료를 분리시키기 위한 수단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수집 용기(120)는 잉크 재료가 밀도에 기반하여 세정 조성물(108)로부터 침강될 수 있기에 충분하게 클 수 있다. 일부 실시형태에서, 펌프(122)는 세정 조성물(108)로부터 잉크 재료를 제거하기 위한 필터를 포함할 수 있다.세정 조성물(108)을 이용하여 필름(102)을 닦아낸 후에, 필름(102)은 다른 세정 조성물(124)에 의해 다시 닦아낼 수 있다. 하나 이상의 롤러(106)는 아래쪽으로 이동하는 수직 방향으로 필름(102)을 구부릴 수 있다. 한 세트의 노즐(126)을 통해 세정 조성물(124)이 필름(102)에 도포된 후에, 다른 마모방지 천(128)이 뒤따른다. 세정 조성물(124) 후에 마모방지 천(128)의 순서는 필요하다면 필름(102)으로부터 잉크를 충분하게 제거하기 위해 다수 회 반복될 수 있고, 수행될 수 있는 한편, 필름은 실질적으로 아래쪽으로 이동할 수 있다. 예를 들어, 도 1에 나타낸 바와 같이, 시스템은 한 세트의 노즐(126) 및 하나의 마모방지 천(128)을 포함할 수 있다.롤러(106)는 필름(102)을 다시 수평 방향으로 구부리고, 다른 고정 블레이드(130)는 세정 조성물(124)을 긁어내며, 필름(102)으로부터의 밀려나온 잉크 재료를 수집 용기(132) 내로 밀어낸다. 수평 방향에서 필름(102)에 의해, 세정 조성물(124) 및 밀려나온 잉크 재료는 블레이드(130) 아래로 떨어지고, 수집 용기(132) 쪽으로 향하게 아래로 떨어질 수 있다. 펌프(134)는 세정 조성물(124)을 다시 노즐(126)을 통해 재활용한다. 수집 용기(132) 또는 펌프(134)는 세정 조성물(124)로부터 잉크 재료를 분리시키기 위한 수단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수집 용기(132)는 잉크 재료가 밀도에 기반하여 세정 조성물(124)로부터 침강될 수 있기에 충분하게 클 수 있다. 일부 실시형태에서, 펌프(134)는 세정 조성물(124)로부터 잉크 재료를 제거하기 위한 필터를 포함할 수 있다.세정 조성물(124)은 상기 기재한 바와 같은 세정 조성물(108)과 유사할 수 있다. 그러나, 필름(102)이 시스템(100)을 통과하고, 필름(102)이 계속해서 클리너 액체와 접촉하도록 세정 조성물(124)은 세정 조성물(108)과 별개로 유지될 수 있다. 세정 조성물(124)이 도포되기 전에 일부 잉크를 제거하기 위해 필름(102)은 이미 닦아내었기 때문에, 세정 조성물(124)은 초기 세정 동안 사용된 세정 조성물(108)보다 더 깨끗하게 유지될 수 있다. 시스템(100)이 일정 시간 동안 작동한 후에, 세정 조성물(124)은 세정 조성물(108)의 모두 또는 일부를 대체하기 위해 사용될 수 있고, 새로운 세정 조성물(예를 들어, 순수 세정 조성물 또는 정제된 세정 조성물)은 세정 조성물(124)을 대체하기 위해 사용될 수 있다.세정 조성물(124)로 필름(102)을 닦아낸 후에, 필름(102)은 용매(136), 예컨대 알코올, 에터, 염소화된 용매, 물 또는 이들의 임의의 조합물을 이용하여 린스될 수 있다. 예를 들어, 용매(136)는 전형적으로 액체이고, 아이소프로필 알코올, 메탄올, 에탄올, 물 및/또는 탈이온수를 포함할 수 있다. 하나 이상의 롤러(106)는 아래쪽으로 이동하는 수직 방향으로 필름(102)을 다시 구부릴 수 있다. 한 세트의 노즐(138)을 통해 용매(136)가 필름(102)에 도포된 후에, 다른 마모방지 천(140)이 온다. 용매(136) 후에 마모방지 천(140)의 순서는 필요하다면 필름(102)으로부터 잉크 및 세정 조성물을 충분하게 제거하기 위해 다수회 반복될 수 있고, 수행될 수 있는 한편, 필름은 실질적으로 아래쪽으로 이동할 수 있다. 예를 들어, 도 1에 나타낸 바와 같이, 시스템은 한 세트의 노즐(138) 및 하나의 마모방지 천(140)을 포함할 수 있다.롤러(106)는 필름(102)을 다시 수평 방향으로 구부리고, 다른 고정 블레이드(142)는 필름(102)을 긁어내어 용매(136), 세정 조성물 및 잉크를 제거하는데, 이는 수집 용기(144)에서 수집된다. 수평 배향에서 필름(102)에 의해, 용매(136), 세정 조성물 및 밀려나온 잉크 재료는 블레이드(142) 아래로 떨어질 수 있고, 수집 용기(144) 쪽으로 향하게 아래로 떨어질 수 있다. 용매 펌프(146)는 노즐(138)을 통해 용매(136)를 다시 재활용한다. 수집 용기(144) 또는 용매 펌프(146)는 용매(136)로부터 잉크 재료 및 세정 조성물을 분리하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수집 용기(144)는 잉크 재료 및 세정 조성물이 밀도에 기반하여 용매(136)로부터 침강할 수 있기에 충분하게 클 수 있다. 일부 실시형태에서, 용매 펌프(146)는 용매(136)로부터 잉크 재료 또는 세정 조성물을 제거하기 위한 필터를 포함할 수 있다.용매(136)는 필름(102)이 블레이드(142)를 통과한 후에 필름(102) 상에 남아있는 임의의 용매(136)가 주위 온도에서 빠르게 증발하도록 저비등점을 갖도록 선택될 수 있다. 따라서, 필름(102)은 블레이드(142)를 통과한 후에 건조 또는 거의 건조(즉, 용매 없음)될 수 있다.필름(102)은 세정 조성물(108, 124) 및 용매(136)에 대한 노출 동안, 그리고 마모방지 천(112, 114, 128, 140)과 접촉 전에 아래쪽으로 이동할 수 있다. 일부 실시형태에서, 필름(102)의 전체 아래쪽 이동은 2m 내지 20m, 예컨대 약 3m 내지 10m일 수 있다. 예를 들어, 필름(102)은, 필름(102)으로부터 용매(136)를 제거하도록 구성된 블레이드(142)에 제1 세정 조성물(108)이 도포된 지점으로부터 시스템(100)에서 총 약 5m 아래쪽으로 이동할 수 있다.블레이드(142) 위로 통과한 후에, 필름(102)은 인쇄 공정에서 재사용을 위해 제2(동력화된) 롤(148)에 연속적으로 전달될 수 있다. 제2 롤(148) 상에 필름(102)을 감은 후에(예를 들어, 세정 공정이 해당 특정 필름(102)에 대해 완료된 후에), 제2 롤(148)은 인쇄 시스템에 대한 저장 위치에, 커팅 시스템 등에 전달될 수 있다. 제2 롤(148)은 시스템(100)을 통해 그것의 경로를 따라 필름(102)을 끌어당기는 구동력을 제공할 수 있다.블레이드(118, 130, 142)는, 잉크 세정 조성물(108, 124) 및 용매(136)가 필름(102)으로부터 제거되도록, 필름(102)의 폭을 균일하게 가로지르는 힘을 발휘한다. 블레이드(118, 130, 142)는 중합성 또는 금속 재료로 형성될 수 있고, 주조, 프레싱, 몰딩, 스탬핑 등에 의해 형성될 수 있다. 블레이드(118, 130, 142)의 설계는 필름(102)으로부터 잉크, 세정 조성물(108, 124) 및 용매(136)의 제거를 촉진하기 위해 임의의 강성도를 달성하도록 선택될 수 있다. 블레이드(118, 130, 142)는 세정될 필름(102)의 폭과 거의 동일한 폭, 모든 폭이 세정되지 않는다면 필름(102)의 부분의 폭과 거의 동일한 폭, 또는 세정될 필름(102) 또는 부분의 폭 초과의 폭을 갖도록 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 블레이드(118, 130, 142)는 몰딩된 폴리우레탄으로 형성될 수 있다.일부 실시형태에서, 필름(102)의 에지는 잉크 재료를 유지할 수 있다. 예를 들어, 롤러(106) 또는 다른 가공 장비의 오염을 피하기 위해, 세정 조성물(108, 124)은 세정 공정 동안 필름(102)의 에지에 확산되지 않을 수도 있다. 이러한 실시형태에서, 필름(102)의 에지 중 하나 또는 둘 다의 부분은 세정 공정 후에, 예컨대 당업계에 공지된 통상적인 슬라이싱 기법에 의해 슬라이싱될 수 있다. 예를 들어, 대략 일(1)㎜, 이(2)㎜, 오(5)㎜, 십(10)㎜ 또는 심지어 이십(20)㎜의 재료가 필름(102)의 하나의 에지 또는 각각의 에지로부터 슬라이싱될 수 있다.일부 실시형태에서, 시스템(100)이 인쇄 시스템에 대해 세정된 가요성 필름(102)의 연속적 공급을 제공하도록, 시스템(100)은 당업계에 공지된 바와 같고, 본 명세서에 상세하게 기재되어 있지 않은 인쇄 시스템과 결합될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 제2 롤(148)은, 시스템(100)을 통과할 필름(102)의 공급이 인쇄 시스템의 필요를 지속적으로 제공할 것으로 예상된다면, 선택적으로 생략될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 인쇄 시스템은 시스템(100)을 통해 필름(102)을 끌어당기는 구동력을 제공할 수 있다.시스템(100)은 필름(102) 상에서 장력을 유지하기에 충분한 롤러(106)를 포함한다. 필름(102) 상의 장력은 마모방지 천(112, 116, 128, 140) 및 블레이드(118, 130, 142)가 필름(102) 상에서 힘을 발휘하게 한다. 롤러(106)는 또한 필름(102)의 이동 방향을 유지한다. 롤러(106), 마모방지 천(112, 116, 128, 140) 및/또는 블레이드(118, 130, 142)의 위치는 필름(102) 상에서 힘(예를 들어, 장력)의 양을 달리하기 위해 변할 수 있다. 예를 들어, 장력은 중질 인쇄 필름 또는 상대적으로 더 강한-결합 잉크를 지니는 필름을 세정하기 위해 증가될 수 있거나, 또는 파단 또는 찢어짐 없이 상대적으로 얇은 또는 약한 필름을 세정하기 위해 감소될 수 있다.시스템(100)은 또한 당업계에 공지되어 있고, 본 명세서에 상세하게 기재되어 있지 않은 다양한 제어를 포함한다. 예를 들어, 시스템(100)은 모터, 밸브, 스프링, 컴퓨터 제어 등을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 시스템(100)의 부분은, 예컨대, 용매(136)의 증기 부분을 수집하기 위해 또는 이동부로부터 또는 위험한 재료로부터 작업자를 보호하기 위해 동봉될 수 있다.시스템(100)은 가요성 필름으로부터 잉크를 제거하도록 가요성 필름을 연속적으로 가공하기 위해 작동될 수 있다. 예를 들어, 시스템(100)은 분(50 m/분), 100 m/분, 200 m/분, 또는 심지어 500 m/분 당 필름의 적어도 50 선형 미터를 가공하기 위해 작동될 수 있다.나타내고 기재된 시스템(100)은 필름(102)의 단일측면으로부터 잉크를 제거하도록 구성된다. 즉, 세정 조성물(108, 124), 용매(136), 마모방지 천(112, 114, 128, 140) 및 블레이드(118, 130, 142)는 모두 필름(102)의 동일측면과 접촉할 수 있다. 필름(102)의 양 측면으로부터 잉크를 세정하기 위해, 필름(102)은 시스템(100)을 2회 통과할 수도 있고 또는 2개 시스템(100)을 연속해서 통과할 수도 있다. 대안적으로, 세정 시스템은 필름(102)을 제2 롤(148) 상에 감기 전에 또는 후에 반대 측면으로부터 잉크를 제거하기 위해 나타내고 기재한 바와 동일한 방법으로 구성된 추가적인 노즐, 마모방지 천, 블레이드, 롤러 등을 포함할 수 있다. 필름(102)의 두 측면은 순차적으로(예를 들어, 한 측면이 실질적으로 세정된 후에 세정 조성물이 다른 측면에 도포됨) 또는 동시에(예를 들어, 세정 조성물은 동시에 양 측면에 도포됨) 세정될 수 있다.실시예해당 표면의 약 75%가 그의 표면에 잉크가 부착되도록, 약 1.0m의 폭을 갖는 깨끗한, 가요성 이축연신 폴리프로필렌(BOPP) 필름의 롤은 하나의 표면 상에서 인쇄된 설계를 가진다. BOPP 필름을 도 1에 나타낸 시스템(100)과 같은 시스템에서 가공한다. D-리모넨 및 물을 포함하는 세정 용액을 BOPP 필름에 도포하고, 초극세사(microfiber) 천에 의해 BOPP 필름의 인쇄 표면의 실질적으로 전체 폭에 걸쳐 확산시킨다. 필름은 약 100 m/분에서 거의 1.5m 아래쪽으로 이동한 후에 추가적인 세정 용액을 BOPP 필름의 인쇄 표면에 도포한다. 그의 아래쪽 경로로 계속해서, BOPP 필름의 인쇄 표면은, BOPP 필름으로부터의 일부 잉크를 닦아내는 제2 초극세사 천을 통과한다. 추가적인 세정 용액은 BOPP 필름의 인쇄 표면에 도포되고, 제3 초극세사 천은 더 많은 잉크를 닦아낸다. 추가적인 세정 용액을 BOPP 필름의 인쇄 표면에 도포하며, 제4 초극세사 천은 BOPP 필름으로부터 훨씬 더 많은 잉크를 닦아낸다. BOPP 필름은 롤러를 통과한 후에 수평으로 이동하고, 이어서, 세정 용액 및 밀려나온 잉크를 제1 폴리우레탄 블레이드에 의해 BOPP 필름으로부터 제거한다. 세정 용액을 잉크로부터 분리시키고, 시스템 내에서 재활용한다.다른 세정 용액이 BOPP 필름에 도포되는 경우, BOPP 필름은 다시 아래쪽으로 수직으로 이동한다. 제5 초극세사 천은 BOPP 필름으로부터 잉크를 닦아낸다. BOPP 필름은 롤러를 통과한 후에 수평으로 이동하고, 이어서, 세정 용액 및 밀려나온 잉크를 제2 폴리우레탄 블레이드에 의해 BOPP 필름으로부터 제거한다. 세정 용액을 잉크로부터 분리시키고, 시스템 내에서 재활용한다.70% 아이소프로필 알코올과 30% 물의 용액을 BOPP 필름에 도포한 경우, BOPP 필름은 다시 아래쪽으로 이동한다. 제6 초극세사 천은 BOPP 필름을 닦아낸다. BOPP 필름은 롤러를 통과한 후에 수평으로 이동하고, 알코올과 물의 용액, 남아있는 세정 용액, 및 밀려나온 잉크를 제3 폴리우레탄 블레이드에 의해 BOPP 필름으로부터 제거한다. 알코올과 물의 용액을 잉크로부터 분리시키고 시스템 내에서 재활용한다. 세정 공정 동안 BOPP 필름의 총 아래쪽 이동은 약 5m이다.BOPP 필름을 후속 재인쇄 및 재사용을 위해 다시 감는다. 공정은 BOPP 필름의 인쇄 표면으로부터 모든 잉크를 실질적으로 제거하며, 선택적으로 슬라이싱에 의해 제거되는 BOPP 필름의 에지에서 약간의 색깔을 남긴다. BOPP 필름은 잉크 또는 세정 용액의 잔사가 실질적으로 없다. BOPP 필름으로부터 잉크를 제거함으로써, BOPP 필름을 용융에 의해 재활용하는 대신에, BOPP 필름은 포장 제품에서의 재사용에 적합할 수 있다. 예를 들어, BOPP 필름은 포장 식품 제품용으로 충분하게 깨끗할 수 있다.일단 본 개시내용이 알려지면, 당업자는 용이하게 상업적으로 입수가능한 부품(예를 들어, 모터, 롤, 펌프 및 노즐)을 이용하여 시스템을 제조할 것이다.

요약

제목: 한국, 4개월연속 `슈퍼카` 람보르기니 판매 세계1위...`삼각별` 판매는 세계 3위 우리나라가 4개월 연속 '람보르기니' 판매 세계 1위를 기록하는 한편 일명 '삼각별'로 불리는 벤츠의 플래그십 세단 S클래스가 세계에서 3번째로 많이 팔리는 등 고급차 수요가 두드러지게 나타났다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 한국이 4개월 연속으로 '람보르기니' 판매 1위 국가에 올랐다. 람보르기니는 최소 2억5000만원부터 7억원에 육박하는 차량을 시판하는 고급 스포츠카의 대명사다. 이른바 '삼각별'로 유명한 메르세데스-벤츠의 플래그십(기함) 세단 S클래스는 세계에서 세 번째로 많이 팔렸다. "한국은 부유한 나라"라는 마크 에스퍼 미국 국방장관의 발언이 되새김질 된다. 21일 한국수입자동차협회(KAIDA)에 따르면 람보르기니는 올 들어 10월까지 국내에서 작년 같은 기간(8대)보다 1525% 늘어난 130대를 판매했다. 특히 한국은 지난 8월부터 11월현재까지 4개월 연속 단일 전시장 기준으로 세계에서 람보르기니가 가장 많이 팔린 나라로 기록됐다. 이는 2억5000만원짜리 SUV(스포츠유틸리티차) 우루스가 '불티'나게 팔린 덕이다. 올해 판매량에서 우루스가 차지하는 비중은 60%에 달한다. 4억원 안팎의 가격인 우라칸 역시 30대 이상이 팔렸다. 6억원에 육박하는 아벤타도르는 10대 이상 팔렸다. 람보르기니의 판매량이 세 자릿수를 기록한 것은 올해가 처음이다. 2017년 24대, 작년에는 11대 판매에 그친 바 있다. 연말까지 올해 누적 판매량은 160대에 육박할 것이라는 전망도 나온다. 람보르기니의 평균 차량 가격이 3억원가량인 점을 고려하면 500억원 안팎의 매출을 올릴 수 있다는 계산이 나온다. 국내 소비자들의 고급차 수요는 다른 브랜드에서도 뚜렷하게 나타난다. 차량 한 대당 가격이 최소 4억원을 넘어서는 롤스로이스는 올해 10월까지 작년 같은 기간보다 44.3% 증가한 140대를 팔았다. 같은 기간 포르쉐는 3491대가 팔렸다. 작년 같은 기간보다 5.2% 감소했다고는 하지만, 올해 수입차 시장이 두 자릿수 뒷걸음질한 점을 고려하면 선방했다는 평가다. 한국은 세계에서 다섯 번째로 벤츠 승용차가 많이 팔리는 국가이기도 하다. 벤츠 E클래스 판매는 세계에서 두 번째이며, S클래스는 세 번째다. 이에 독일 벤츠 본사 역시 한국시장에 공을 들이고 있다. 업계 관계자는 "1억원 이상 고가 수입차 시장의 경우 사실상 경기를 타지 않는다고 봐도 무방하다"면서 "일부 브랜드는 제작 기간이 수개월 이상 걸린다는 점을 고려하면 판매 감소를 기록하더라도 단번에 폭발적으로 성장세를 기록할 수도 있다"고 말했다.

제목생성_및_요약

지금까지 본 그림과는 다르게 <플로라(Flora)>라는 그림은 얼굴 모습이 전면으로 뚜렷하게 그려졌다. 플로라란 그리스 신화에 나오는 ‘꽃의 여신’이다. 꽃의 여신답게 검은색을 배경으로 한 얼굴과 목은 흰색과 분홍색의 꽃과 꽃잎으로 섬세하고 조화롭게 꾸며져 있어 마치 얼굴이 어둠에서 튀어나올 것만 같다. 머리에는 화관을 쓴 것처럼 보이기 위해 빛깔 짙은 꽃들을 많이 사용하였다. 이러한 명암의 조화로 얼굴은 마치 빛을 받은 것같이 보인다. 목 주위는 흰 꽃의 연계로 옷 동정을 나타냈으며 꽃의 수술을 다수의 노란색 점으로 표현해 활기를 찾고 있다. 옷은 검은 꽃으로 된 것을 입고 있으며 가슴에는 다산(多産)의 상징인 노란 나리꽃이 달려 있다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: (법의학자가 풀어본 그림속) 표정의 심리와 해부 요약문: 꽃의 여신을 그린 <플로라>라는 작품은 얼굴 전면이 세세하게 그려졌다. 검은 배경과 꽃으로 꾸며진 얼굴과 목이 주는 명암효과로 얼굴을 환하게 드러내고 여러 꽃들로, 다산의 상징성까지 표현했다.

요약전_문장예측

대구시와 광주시는 달빛동맹 공동협력 협약 체결 이후 영·호남 인적·물적 교류를 이어온 가운데 대구시는 '5·18 민주화운동 기념식'과 광주시와 함께 구성된 '달빛동맹 민관협력위원회'에 참석한다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 18일 오전 기념식 참석에 이어 '달빛동맹민관협력위원회 제9차 회의'서 공동협력방안 논의 권영진 대구시장, 달빛 내륙철도 조기 건설 등 남부권 경제공동체 구축 관련 의견 나눌 계획18일 오전 기념식 참석에 이어 '달빛동맹민관협력위원회 제9차 회의'서 공동협력방안 논의 권영진 대구시장, 달빛 내륙철도 조기 건설 등 남부권 경제공동체 구축 관련 의견 나눌 계획 [홍준헌 기자 [email protected]] 달구벌 대구와 빛고을 광주의 '달빛동맹'이 올해 대구시의 '5·18 민주화운동 기념식' 참석으로 더욱 공고해질 전망이다. 대구시는 18일 오전 광주시에서 개최하는 '5·18 민주화운동 기념식'과 오후 열리는 '달빛동맹 민관협력위원회 제9차 회의'에 참석한다. 권영진 대구시장과 장상수 대구시의회 부의장 등 시의원, 2·28민주운동기념사업회 회장단, 달빛동맹민관협력위원회 위원 등 40여 명이 광주로 떠난다. 이는 지난 2월 광주시장단 70여 명이 대구 2·28 민주운동 기념식에 참석한 데 대한 화답 성격이라고 대구시는 설명했다. 대구시와 광주시는 2013년 권영진 대구시장이 영남권 자치단체장 중 처음으로 5·18 기념식에 참석한 이후 두 도시 시장단이 서로 대구 2·28민주운동과 광주 5·18민주화운동 기념식에 교차 참석하며 영·호남 화합을 이끌어 왔다. 오후 열리는 달빛동맹 민관협력위원회는 2015년 대구시와 광주시가 '달빛동맹 민관협력 추진조례'를 제정하고 대구·광주 각 15명으로 구성된 위원회를 꾸려 개최해 온 회의다. 이날 9차 회의에서는 ▷제3기 위원회 출범을 맞아 3기 위원 위촉 ▷5개 분야 30개 협력과제 성과와 신규 과제 논의 ▷양 도시 공동발전을 위한 전략적 협력 방안 등을 논의한다. 대구시와 광주시는 2013년 3월 달빛동맹 공동협력 협약을 체결한 이래 광주-대구 고속도로 조기 확장 개통, 친환경차 사업 선도도시 업무협약 체결 등 영·호남 인적·물적 교류를 이어왔다. 특히 남부권 광역경제권 구축의 핵심 인프라 '달빛내륙철도' 건설에 힘을 모았다. 올해 국토부는 이런 노력을 인정해 '달빛내륙철도 사전타당성 조사용역' 예산 5억원을 배정하고 지난 4월 해당 용역을 발주·시행하고 있다. 권영진 대구시장은 "영·호남은 물론 국민 대통합의 선도적 모델로 자리 잡은 달빛동맹을 통해 달빛내륙철도를 조기 건설하는 것은 물론, 양 도시가 다양한 분야에서 공동 성장을 이뤄 남부권 경제공동체 구축과 국가균형발전을 실현하겠다"고 말했다.

요약

골프의 계절 가을을 맞아 인터파크는 각종 시즌 할인 프로모션의 높은 호응에 힘입어, 최근 보름간의 매출이 직전 동기 대비 24% 증가 하였다고 밝혔다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 1년 중 골프 치기 가장 좋은 계절인 가을을 맞아 관련 용품들을 준비하려는 사람들과 유통사들의 다양한 프로모션이 맞물리며 골프용품의 매출이 급증하고 있다. 30일 인터파크가 10월 1일부터 15일까지 최근 보름간의 골프 카테고리 매출을 분석한 결과 직전 동기 대비 24% 증가한 것으로 나타났다. 카테고리 내에서는 골프클럽의 비중이 압도적이었다. 전체 골프 상품의 절반이 넘는 54%가 클럽이었다. 이어 가방 등 잡화가 20%, 거리측정기 등 필드용품이 14%를 차지했다. 골프용품의 경우 전문가의 도움을 받을 수 있는 오프라인 구매가 일반적이라는 인식과 다르게 온라인 매출이 늘어나는 추세도 확인됐다. 온라인 채널이 다양한 할인 프로모션과 제품 구성 등을 앞세우면서 올해 1~9월 전체 골프 용품 매출은 25% 증가했다. 인터파크는 골프 시즌을 맞아 타이틀리스트, 캘러웨이, 테일러메이드 등 16여 개의 주요 골프 브랜드를 한데 모아 골프채, 필드용품, 골프잡화 등을 최대 11% 할인 및 단독 특가로 판매하는 '골프는 장비빨' 기획전을 오는 11월 말까지 진행한다. 김수경 인터파크 골프용품 담당 MD는 "골프용품의 경우 일반적인 스포츠용품보다 평균 단가가 높은 편에 속해 구매 시 가격적인 부분에서 부담감을 느끼는 소비자가 많은 편"이라며 "그로 인해 시즌에 맞춰 전개하는 각종 할인 프로모션이 높은 호응을 받고 있다"고 말했다. 10월 들어 인터파크의 골프용품 매출이 24% 증가한 것으로 나타났다.

요약

본 발명은 서스펜디드 컨베이어나 서스펜디드 크레인을 위한 레일(2)과 그 위에 장착된 슬립 접촉 홀더(39)로 구성된 배열로서, 상기 레일(2)은 프로파일 바디(23)와 상기 프로파일 바디에 연결되고 상기 프로파일 바디(23) 위에 배치된 프로파일 헤드(22)를 구비하며, 상기 프로파일 바디(23)는 단면으로 보았을 때 C 형상이고, 새시를 위한 중공 공간을 형성하며, 아래 방향으로 개방된 슬릿(31)을 구비하고, 상기 프로파일 헤드(22)는 본질적으로 수평으로 연장하는 상부 프로파일 벽(29a, 29b)을 구비하며, 상기 슬립 라인 홀더(39)는 상기 중공 공간(H) 내에 배치되고 상기 상부 프로파일 벽(29a, 29b)에 부착된, 배열에 관한 것이다. 슬릿 접촉을 간단히 고정 부착할 수 있는 배열을 생성하기 위하여, 본 발명은 복수의 펀치아웃(41)이 상기 상부 프로파일 벽(29a, 29b)에 배치되고, 상기 레일(2)의 길이방향으로 보았을 때, 규칙적으로 반복된 간격으로 적어도 하나의 행으로 배치되고, 미늘 형상의 캐치 폴(catch pawl)(42)이 상기 슬립 접촉 홀더(39) 위에 배치되고, 상기 펀치아웃(41)과 맞물려 여기에 부착될 것을 제안한다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 레일과 그 위에 장착된 슬립 접촉 홀더의 배열ARRANGEMENT OF A RAIL AND A SLIP CONTACT HOLDER MOUNTED THEREON [ 기술분야 ] 본 발명은, 서스펜디드 트랙이나 서스펜션 크레인을 위한 레일과 이에 부착된 접촉 라인 홀더로 구성된 배열로서, 상기 레일은 프로파일 바디와 이에 연결되고 상기 프로파일 바디 위에 배치된 프로파일 헤드를 구비하며, 상기 프로파일 바디는 단면으로 보았을 때 C 형상이고, 주행 메커니즘을 위한 중공 챔버를 형성하고, 아래 방향으로 개방된 슬롯을 가지게 형성되고, 상기 프로파일 바디는 본질적으로 수평으로 연장하는 상부 프로파일 벽을 구비하며, 상기 접촉 라인 홀더는 상기 상부 프로파일 벽의 영역에서 상기 중공 챔버 내에 배치되고 상부 프로파일 벽에 부착되는, 배열에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 대응하는 레일은 종래에 지붕, 벽 등에 부착하기 위한 서스펜션을 제공하는 레일 헤드와, 보기차(bogies), 운반 부분 등을 위한 트랙과 같은 기능적 측면을 제공하기 위한 레일 바디를 구비한다.서스펜디드 트랙, 서스펜션 크레인 등을 위한 자체 지지 관형 레일이 예를 들어, DE 1 249 301에 알려져 있다. 여기에 설명된 레일은 단면이 예를 들어 2개의 박막 벽 프로파일과 2개의 트랙으로 구성되고, 이 2개의 박막 벽 프로파일은 수직 길이방향 중간면에 대하여 대칭적으로 배치되고, 상부벽과 길이방향 중간면 쪽으로 아래방향으로 경사져서 연장하는 측벽을 구비하는 주행 메커니즘의 롤러 쌍을 둘러싸며, 상기 2개의 트랙은 하부 슬롯의 양면에 놓이고, 이 슬롯 쪽으로 아래방향으로 경사지며, 상기 2개의 트랙에는 상기 길이방향 중간면의 상부에 위쪽으로 향하고 상기 길이방향 중간면으로부터 외부쪽으로 향하는 각 제 1 웹이 제공되며, 상기 제 1 웹은 상부쪽으로 향하는 부분으로 제 2 프로파일 로드의 웹에 접하여 놓이고 이에 연결된다. 상부 프로파일 벽은 길이방향 중간 면으로부터 외부쪽으로 내려가고, 경사진 측벽 사이의 공간은 레일이 주행 메커니즘을 위한 공간을 제공할만큼만 크고, 그 폭은 판 형상 지지 바디와 이 지지 바디에 타이트하게 접하게 배치된 롤러에 의해서만 결정된다. 이 레일은 서스펜션에 의하여 상부쪽으로 향하는 웹을 통해, 예를 들어 빌딩의 지붕에 부착되고, 여기서 서스펜션은 외부쪽으로 향하는 부분에 상부쪽으로 향하는 웹을 고정시킨다.이 레일의 경우에, 내부 전류 콜렉터 캐리지를 공급하기 위하여, 내부 벽 중 하나의 벽에 접하여 놓이고, 접촉 라인 홀더에 의하여 내부 벽에 부착된 접촉 라인을 제공하는 것이 알려져 있다.상부에 배치된 내부 보기 트랙과 접촉 라인을 가지는 대응하는 소위 KBK II-R 중공 레일이 독일, 베터(Wetter) 소재 Demag Cranes 0026# Components GmbH사로부터 알려져 있다. KBK II-R 프로파일은 5개의 내부 전력 전도체를 구비한다. 전력 공급은 단부 또는 경로 피드(feed)를 통해 수행된다. 실제 접촉 라인은 외부로부터 상부 프로파일 벽으로 나사 결합될 수 있는 홀더를 통해 홀딩되고, 이를 위해 이 접촉 라인은 홀더에 있는 C 형상의 아래방향으로 개방된 그루브(groove)로 푸시(push)될 수 있다. 이 홀더는 외부로부터 나사 결합된 나사에 의해 양측에서 홀딩된다. 이 홀더는 레일 부분을 따라 미리 설정된 간격으로 배치될 수 있고, 이를 위해 대응하는 관통 홀이 부착 나사를 위해 형성된다.이 구성은 그 가치를 입증받았으나, 이중 챔버 레일(double-chamber rails)의 경우에서와 같이, 외부로부터 상부 프로파일 벽에 액세스를 할 수 없거나 불량한 액세스만이 가능하여 레일에 용이하게 사용할 수 없다. 이중 챔버 레일은, 관형 또는 챔버 형상 프로파일 바디와는 별도로, 프로파일 바디 위에 대응하게 형성된 프로파일 헤드를 구비한다. 따라서, 단면으로 보았을 때 대략 도 8이 제조된다. 그리하여, 프로파일 바디의 상부 프로파일 벽은 프로파일 헤드에 의해 커버되어서 나사 부착을 위해 용이하게 액세스될 수 없다.한편, 내부로부터 액세스가능성은 실제로 불가능한데 그 이유는 이 레일의 하부 슬롯은 그 폭이 좁아서 거의 액세스를 허용하지 않기 때문이다.DE 103 37 122 A1에는 도브테일(dovetailed) 전력 레일이 알려져 있고 이는 섹션의 단부로부터 대응하는 레일의 그루브 채널로 푸시되고, 도브테일 가이드에 의하여 부착된다.그러나, 더 긴 레일 섹션의 경우에는, 접촉 라인 홀더가 보다 용이하게 액세스가능한 레일 섹션 단부에서만 요구되는 것은 아니다.접촉 라인 배열은 공통 홀더에 부착되고 이 홀더를 통해 지지 레일에 배치된 서로 평행한 접촉 라인을 구비하는 DE 33 11 362 C1에 알려져 있다. 2개 부분 홀더가 슬리브 유형 확산 핀을 통해 홀딩 암에 의하여 지지 레일의 홀에 홀딩된다. 지지 레일은 간단한 I 형상 레일이어서 홀을 형성하기 위하여 상부로부터 액세스가능하다. 또한, 나사산이 형성된 나사를 사용하여 레일의 벽에 접촉 라인을 나사 결합하는 것은 프랑스 특허 FR 2 201 561에 이미 알려져 있다. 스위스 특허 CH 429 816은 이 수단에 의하여 레일에 접촉 라인을 부착하기 위하여 접촉 라인의 후면에 다수의 절연체를 제공하는 것을 설명한다. 절연체는 레일의 벽의 홀에 삽입되고 스냅 연결 방식으로 내부에 홀딩된다. 이를 위해 각 절연체에는 2개의 래치 요소가 제공되고, 이 래치 요소는 홀에 절연체를 삽입할 때 서로를 향해 탄성적으로 이동하고 최종 위치로 다시 복원하고 홀 뒤에서 맞물릴 수 있다.특허 문헌 US 4 524 698 A는 주행 메커니즘을 위한 중공 챔버를 구비하는 프로파일 바디와 프로파일 헤드를 포함하는 레일을 개시한다. 중공 챔버의 상부 영역에는 접촉 라인이 배치되고 이 접촉 라인은 접촉 라인 홀더를 통해 상부 프로파일 벽에 부착된다. [ 발명의 개요 ] [ 해결하려는 과제 ] 발명의 목적은 레일과 이에 부착된 접촉 라인 홀더로 구성되고 접촉 라인을 간단히 고정 부착할 수 있는 배열을 형성하는 것이다. [ 과제의 해결 수단 ] 본 목적은 특허청구범위 제1항에 설명된 배열에 의해 달성된다. 상기 배열의 유리한 실시예는 특허청구범위 제 2 항 내지 제 8 항에 설명된다.본 발명에 따르면, 서스펜디드 트랙이나 서스펜션 크레인을 위한 레일과 이에 부착된 접촉 라인 홀더로 구성된 배열의 경우에, 상기 레일은 프로파일 바디와 상기 프로파일 바디에 연결되고 상기 프로파일 바디 위에 배치된 프로파일 헤드를 구비하며, 상기 프로파일 바디는 단면으로 보았을 때 C 형상이고, 주행 메커니즘을 위한 중공 챔버를 형성하며, 아래 방향으로 개방된 슬롯을 가지게 형성되고, 상기 프로파일 바디는 본질적으로 수평으로 연장하는 상부 프로파일 벽을 구비하며, 상기 접촉 라인 홀더는 상기 상부 프로파일 벽의 영역에서 상기 중공 챔버 내에 배치되고 상부 프로파일 벽에 부착되며, 다수의 펀치아웃(punch-out)이 상부 프로파일 벽에서 제공되고, 상기 레일의 길이방향으로 보았을 때 규칙적으로 반복된 간격으로 적어도 하나의 행에 배치되고, 미늘(barb) 형상의 래치 러그(latching lug)가 상기 접촉 라인 홀더에 배치되며 상기 펀치아웃과 맞물려 부착이 달성되고, 상기 접촉 라인 홀더의 래치 러그가 다수의 펀치아웃의 일부에만 배치되는 것에 의해 접촉 라인을 간단히 고정 부착하는 것이 달성된다. 복수의 펀치아웃이 레일의 길이방향으로 규칙적으로 반복된 간격으로, 즉 일정한 간격으로, 배치되므로, 필요할 때 간단한 방식으로 그리고 요구되는 대로 적절한 위치에서 적절한 간격으로 복수의 접촉 라인 홀더가 부착되는 것이 가능하다. 상부 프로파일 벽에는 펀치아웃이 제공되고 접촉 라인 홀더는 미늘 형상의 래치 러그를 가지게 형성되며, 이 래치 러그는 펀치아웃에 맞물려 부착되므로, 접촉 라인 홀더는 도구의 사용 없이 아래로부터 상부벽으로 클립될 수 있다. 이를 위해, 홀더는 아래로부터 펀치아웃으로 래치 러그로 푸시되기만 하면 된다. 펀치아웃은 이를 위해 시트 금속 프로파일이 벤딩되기 전에 원(raw) 금속 시트로 삽입된다. 금속 시트는 이후 각각이 레일의 절반을 구성하고 펀치아웃이 원하는 위치에 배치되는 방식으로 벤딩되고 각도진다. 다수의 펀치아웃이 제공되므로, 접촉 라인은 원하는 개수의 접촉 라인 홀더에 의하여 부착될 수 있다. 자연적으로, 펀치아웃의 과반이 비점유된다.래치 러그는 이 경우에 횡방향으로 바람직하게는 대략 수직으로 홀더의 메인 바디에 대하여 돌출하는 핀 형상 탭을 의미하는 것으로 이해되며, 이 탭은 홀더의 메인 바디로부터 먼 단부에서 미늘 형상 돌출부를 가지게 형성된다.구체적으로 유리한 방식으로, 다수의 펀치아웃의 일부에만 접촉 라인 홀더의 래치 러그가 배치되는 것으로 제공된다. 다수의 펀치아웃이 제공되므로, 접촉 라인이 원하는 개수의 접촉 라인 홀더에 의하여 부착될 수 있다. 자연적으로, 펀치아웃의 과반이 비점유된다.바람직한 실시예에서, 레일의 길이방향으로 보았을 때, 펀치아웃의 적어도 2개의 행이 서로 인접하여 배치되고, 상기 적어도 2개의 행의 펀치아웃은 레일의 길이방향에 대하여 서로 인접하여 서로 이격되어 배치된다.펀치아웃이 평면도로 보았을 때 직사각형으로, 특히 정사각형으로 형성되는 것이 특히 바람직하다.펀치아웃을 위한 바람직한 위치로서, 프로파일 헤드와 프로파일 바디를 연결하는 웹의 양측에 이 펀치아웃을 배치하는 것으로 제공된다.바람직한 실시예에서, 2개의 펀치아웃에 맞물리기 위해 접촉 라인 홀더 위에 쌍으로 래치 러그가 배치되는 것으로 제공된다. 이것은 간단한 고정 홀딩을 생성하며 접촉 라인 홀더가 안정적이고 비회전가능하게 홀딩된다. 다시 말해, 길이방향 중간 면의 좌측과 우측에 각각 배치된 펀치아웃과 서로 대향하는 래치 러그의 쌍이 있다. 바람직한 방식으로, 미늘 형상의 돌출부는 프로파일링된 시트 금속 뒤에 맞물리기 위하여 각 경우에 서로 떨어져 배향된다. 미늘 형상의 돌출부는 펀치아웃으로 용이하게 삽입될 수 있도록 래치 러그의 길이방향으로 유리하게 챔퍼링(chamfered)된다. 또한, 개별 래치 러그는 서로 떨어져 미리 인장되어 프로파일 벽 뒤에 고정 맞물림이 달성되는 것이 유리하다.레일의 구체적으로 바람직한 실시예에서, 프로파일 바디의 길이방향 중간면 쪽으로 아래방향으로 약간 경사져서 연장하는 프로파일 측벽이 상부 프로파일 벽에 인접하고, 하부 프로파일 벽은 프로파일 측벽의 하부 단부에 인접하고, 하부 슬롯 쪽으로 아래방향으로 경사져 있는 것으로 제공된다.단면으로 보았을 때 프로파일 헤드는 본질적으로 C 형상이고 상부 방향으로 개방된 프로파일 헤드이고, 그 개구는 길이방향 중간 면을 따라 연장하는 갭을 형성하는 것이 바람직하다.본 발명의 추가적인 상세, 특징 및 잇점은 첨부 도면을 참조하여 예시적인 실시예의 이하 상세한 설명에 의하여 제공된다. [ 도면의 간단한 설명 ] 도 1은 대응하는 레일의 가능한 응용을 도시하기 위해 선행 기술에 따른 단일 거더(girder) 서스펜션 크레인의 개략 사시도;도 2는 레일과 접촉 라인 홀더로 구성된 본 발명에 따른 배열의 사시도;도 3은 도 2의 배열의 단부도;도 4는 도 2의 접촉 라인 홀더의 개략 사시도. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 레일을 형성하기 위해 연결된 레일 섹션들의 최대 가능한 사용 범위를 예시하기 위해, 종래 기술에 따른 단일 거더 서스펜션 크레인이 도 1에 도시된다.본질적으로 수평으로 연장하고 아래 방향으로 개방된 C-형상으로 프로파일링된 레일(2)이 서스펜션 수단(1)에 의하여 베어링 부재(3) 또는 다른 레일(2)에 서스펜딩된다. 베어링 부재(2)는 I 빔으로 형성된다. 본 예시적인 실시예는 단일 거더 서스펜션 크레인에 관한 것이므로, 서로 이격되어 본질적으로 수평으로 서로 평행하게 연장하는 2개의 제 1 레일(2a)들이 제공되고 단일 거더 서스펜션 크레인을 위한 레일로 사용되고, 그리고 제 2 레일(2b)들이 마찬가지로 제공되는데, 제 2 레일(2b)들은 크레인 레일을 형성하고 제 1 레일(2a)들에 대해 본질적으로 횡방향으로 배향되고 제 1 레일(2a)들을 따라 주행할 수 있게 제공된다. 이를 위하여, 제 2 레일(2b)은 각 경우에 제 1 레일(2a)을 따라 주행할 수 있는 미도시된 주행 메커니즘 상에 2개의 서스펜션 디바이스(1)를 통해 서스펜딩된다. 종래 방식에서는 체인 또는 케이블 호이스트(hoist)와 같은 리프팅 기어(4)가 제 2 레일(2b) 상에 서스펜딩되고 미도시된 다른 주행 메커니즘을 통해 제 2 레일(2b)을 따라 주행할 수 있다. 리프팅 기어(4)는 리프팅 기어(4) 상에 서스펜딩된 매달린 스위치(5)를 통해 제어될 수 있다.레일(2a, 2b)은 이에 따라 선택적으로 크레인 트랙 또는 거더 레일로 사용될 수 있다.도 2 내지 도 4를 참조하여, 레일(2) 및 접촉 라인(40)을 위한 접촉 라인 홀더(39)로 구성된 본 발명에 따른 배열이 이제 설명된다. 레일들이 제일 먼저 설명된다.레일(2a 및 2b)들은 각각 요구되는 길이에 따라 2개 이상의 레일 섹션(2aa 및 2ab 또는 2ba 및 2bb)으로 구성된다.레일 섹션(2aa 및 2ab 또는 2ba 및 2bb)은 단부면 인접 연결부(abutment connection)(6)에 의해 서로 연결된다.레일 섹션(2aa 및 2ab)의 인접 연결부(6)만이 도 2 및 도 3을 참조하여 예시를 위해 이후 설명되며, 레일 섹션(2ba와 2bb)의 인접 연결부는 이와 대응하는 방식으로 형성된다. 레일 섹션(2aa와 2ab)의 인접 연결부(6)를 형성하기 위하여, 레일 섹션(2aa와 2ab)은 레일 섹션(2aa 및 2ab)의 길이방향으로 연장하는 각도 공간 또는 그루브(groove)(9)에서 레일 섹션 단부(8) 상에 배치되는 슬리브(7)로 그 외부 측에 형성된 홀딩 부재를 각각 구비한다.도시된 예에서 4개의 슬리브(7)가 레일 섹션마다 사용되고, 각각 대응하는 길이방향 그루브(9)에 배치된다. 2개의 슬리브(7)는 레일 섹션의 각 길이방향 측에 제공된다.슬리브(7)는 슬리브(7)를 관통하는 연결 부재로서 나사 볼트를 구비하며, 그 헤드 또는 너트에 대해 레일 섹션의 길이 방향에 횡방향으로 연장하는 접촉 면(16)을 카운터 베어링 면으로 형성한다.슬리브(7)는 슬리브(7)의 2개의 길이방향 측면 각각 상에, 레일 섹션(2aa와 2ab)의 길이 방향으로 연장하는, 각 경우에 용접 심(weld seam)(12)에 의해 레일 섹션(2aa와 2ab)에 부착된다. 용접 심(12)은 슬리브(7)의 전체 길이에 걸쳐 연장해야 할 필요는 없고 서로 다르게 형성될 수 있다.단부면으로부터 먼 쪽의 용접 심(12)의 단부(13)는 길이 방향에서 벗어나 있다. 이렇게 할때, 이 단부(13)는 용접 심(12)의 나머지에 대해 각도(14)를 형성하며, 그루브(9)로부터 레일 프로파일 또는 연속적인 프로파일 벽의 측면(15)으로 연장한다.레일(2)은 단면이 수직 길이방향의 중간 면(middle plane)(L)에 대해 대칭적으로 배치된 2개의 동일한 프로파일(20a, 20b)로 구성된다. 이 레일은 길이방향 중간 면(L)을 따라 상대적으로 상부에 배치된 프로파일 헤드(22), 및 이 프로파일 헤드 아래에 위치되고 이에 연결된 프로파일 바디(23)를 구비한다.단면에서 보았을 때, 프로파일 헤드(22)는 상부쪽 방향으로 개방된 본질적으로 C 형상의 프로파일 헤드이며, 그 개구는 길이방향 중간 면(L)을 따라 연장하는 갭(24)을 형성하며, 상기 갭은 길이방향 중간 면(L)으로부터 보았을 때 경사진 방향으로 외부쪽으로 그리고 동시에 위쪽으로 연장하는 제 1 웹 부분(25a, 25b)에 의해 양측에서 한정된다.이 웹 부분(25a, 25b)의 각도(21)는 길이 방향 중간 면(L)에 대해 약 25°이다. 프로파일 헤드(22)는 단면이, 2개의 대향하며 아래 쪽으로 그리고 외부쪽으로 연장하는 제 2 웹 부분(26a, 26b)과 마지막으로 제 3 웹 부분(27a, 27b)을 더 구비하며, 이 제 2 웹 부분은 제 1 웹 부분(25a, 25b)들에 인접하고, 상기 제 3 웹 부분은 수직 길이방향의 중간 면(L)의 방향으로 내부쪽으로 다시 돌출하고 제 2 웹 부분(26a, 26b)에 인접한다.이것은, 프로파일 헤드(22)가 그 베이스에서 더 넓고, 프로파일 바디(23)에서 멀어지는 방향으로는 더 좁다는 것을 의미한다. 따라서, (단면에서 보았을 때) 대각선 연장부는, 대략 수평으로 선회되고 이렇게 할 때 제 1 웹 부분(25a, 25b)에 의해 형성된 프로파일 헤드(22)의 비드(bead)(36a, 36b)에 억지 잠금 방식(positive-locking manner)으로 맞물리는 서스펜션(34)의 선회가능한 내부선회 부분(pivotable pivot-in part)(35)을 수용할 만큼 충분히 크므로, 갭(24)을 통해 중공 프로파일 헤드(22) "내로 선회"할 수 있는 레일(2)을 위한 서스펜션(34)이 사용될 수 있다. 프로파일 헤드(22)와 서스펜션(23) 또는 그 내부선회 부분(25)이 적절히 서로 적응된 크기로 정해지면, 프로파일 헤드(22)는 간단한 방식으로 억지 잠금 배열에 의하여 횡 방향으로 홀딩된다.대안적으로, 프로파일 헤드(22)의 높이는 상당히 더 클 수 있어야 하고, 레일(2)은 전체적으로 덜 콤팩트하고 강성으로 형성될 수 있다.프로파일 헤드(22)에 서스펜션(34)을 부착하고 고정하기 위하여, 상기 내부선회 부분(35)은 한 쪽이 서스펜션에 대략 수직으로 놓이게 먼저 선회되고 이에 갭(24) 내로 다른 쪽이 삽입될 수 있게 한다.이후 서스펜션(34)은 내부선회 부분(35)이 웹 부분(26a, 27a 또는 26b, 27b)에 의해 형성된 프로파일 헤드(22)의 하부 코너 중 하나의 코너 내로 경사지게 푸시된다.이후 내부선회 부분(35)의 하부 단부를 웹 부분(25a 또는 25b)을 지나 갭(24) 내로 삽입하고 마지막으로 이 내부선회 부분(35)을 수평으로 선회시키고 이 내부선회 부분(35)을 비드(36a, 36b) 내로 삽입하는 것이 가능하다. 갭(24)을 길이방향으로 고정하기 위하여, 프레임 유형의 카운터 베이링(38)이 내부선회 부분(35)에 나사 결합되어 웹 부분(25a, 25b)에 클램핑된다.서스펜션(34)은 그리하여 이미 나사 결합 등이 없이 내부선회 부분(35)을 통해 레일(2)을 지지한다. 그러므로, 전체 부하는, 종래 기술로부터 클램핑 연결의 통상적인 나사 볼트보다 부하를 상당히 더 많이 지지하도록 사이즈 정해질 수 있는 서스펜션의 선회 볼트(37)에 의해 지지될 수 있다.또한, 대략 길이방향 중간 면(L)을 따라 연장하는 제 4 웹 부분(28a, 28b)이 프로파일 헤드(22)에 제공되고, 이는 제 3 웹 부분(27a, 27b)과 인접하고, 그 상부 프로파일 벽(29a, 29b)을 통해 프로파일 바디(23)에 프로파일 헤드(22)를 연결한다.프로파일 헤드(22)의 제 4 웹 부분(28a, 28b)은 서로 접하게 놓이고, 이 위치에서 서로 용접된다. 그리하여 프로파일(20a, 20b)은 레일(2)을 형성하도록 연결된다.본질적으로 수평으로 연장하는 상부 프로파일 벽(29a, 29b)을 통해 그리고 길이방향 중간 면(L) 쪽으로 아래방향으로 약간 경사져서 연장하는 프로파일 측벽(30a, 30b)을 통해 그리고 하부 슬롯(31)의 양면에 놓이고 이를 향해 약간 아래쪽으로 경사져 있는 2개의 하부 프로파일 벽(32a, 32b)을 통해, 프로파일 바디(23)는 주행 메커니즘을 위한 중공 챔버(H)를 형성하며, 여기서 하부 프로파일 벽(32a, 32b)은 대응하는 휠을 위한 주행 면을 형성한다. 또한, 상부 프로파일 벽(29a, 29b)의 영역에 접촉 라인을 배치하는 것이 가능하다.하부 프로파일 벽(32a, 32b)은 슬롯(31)에서 본질적으로 아래방향으로 이어지고 이후 외부쪽으로 경사지게 그리고 마지막으로 아래쪽으로 경사지게 진행한다. 하부 프로파일 벽(32a, 32b)의 형성된 단부 부분(33a, 33b)은 전술된 바와 같이 용접 심(12)이 외부에서 가이드되게 한다.하부 프로파일 벽(32a, 32b)의 단부 부분(33a, 33b)의 각도는 수평에 대하여 약 110°이다.상부 프로파일 벽(29a, 29b)에는 펀치아웃(41)이 제공되고 이는 시트 금속 프로파일이 벤딩되기 전에 원 금속 시트에 삽입된다. 이 금속 시트는 이후 각각이 레일(2)의 절반을 구성하고 펀치아웃(41)이 각 경우에 웹 또는 웹들(28a, 28b)에 인접한 길이방향 중간 면(L)의 양측에서 프로파일 바디(23)와 프로파일 헤드(22) 사이 그루브(9) 내 원하는 위치에 배치되는 방식으로 벤딩되고 각도진다.펀치아웃(41)은 규칙적으로 반복된 간격으로 즉 레일의 길이방향으로 일정 간격으로 배치된다. 그리하여 복수의 접촉 라인 홀더(39)는 간단하고 선택가능한 방식으로 필요할 때 부착될 수 있다. 이 경우에, 다수의 펀치아웃(41)의 일부만이 접촉 라인 홀더(39)의 래치 러그(42)에 의해 점유된다. 다수의 펀치아웃(41)으로 인해, 접촉 라인 홀더(39)는 레일(2)의 길이방향으로 보았을 때 원하는 간격으로 원하는 개수로 배치될 수 있다. 레일(2)의 길이방향으로 보았을 때, 2개의 행의 펀치아웃(41)이 이리하여 서로 인접하게 배치된다. 적어도 2개의 행의 펀치아웃(41)이 서로 이격되어 서로 인접하게, 즉 레일(2)의 길이방향에 대하여 동일한 레벨에 또한 배치된다.펀치아웃(41)은 평면도로 보았을 때 정사각형으로 형성된다.접촉 라인 홀더(39)는 도구의 사용 없이 아래로부터 상부벽(29a, 29b)으로 접촉 라인 홀더를 클립하거나 래치하기 위하여 펀치아웃(41)에 맞물려 부착을 달성하는 미늘(barb) 유형의 래치 러그(42)(도 4 참조)를 가지게 형성된다. 이를 위하여 홀더(39)는 아래로부터 펀치아웃(41)으로 래치 러그(42)로 단지 푸시되기만 하면 된다.각 래치 러그는 홀더(39)의 메인 바디(43)에 대하여 대략 수직으로 돌출하는 핀 유형의 탭(44)을 구비하며, 이 탭은 홀더의 메인 바디(43)로부터 먼 단부에 미늘 유형의 돌출부(45)를 가지게 형성된다.미늘 유형의 돌출부(45)는 설치 동안 펀치아웃(41) 영역에 있는 상부벽(29a, 29b)의 프로파일링된 시트 금속 뒤에서 맞물린다. 미늘 형상의 돌출부(45)는 그 동안에 탄성적으로 편향되면서 펀치아웃(41)으로 용이하게 삽입될 수 있도록 래치 러그(42)의 길이방향으로 챔퍼링(chamfered)된다.접촉 라인 홀더(39)는 본질적으로 아래방향으로 개방된 C 형상을 구비하는 스트립 형상의 사출 성형된 부분이다. 설치된 상태에서 상부벽(29a, 29b) 쪽 상부 방향을 향하는 후미에서 래치 러그(42)는 쌍으로 배치된다. 그리하여 다시 말해 각 경우에 길이방향 중간 면의 좌측과 우측에 배치된 상호 대향하는 래치 러그(42)의 쌍이 존재하며, 그 래치 러그의 미늘 형상의 돌출부는 서로 반대 방향을 향한다."C"의 측방향 웹(46a, b)을 통해 그리고 메인 바디(43)에서 대응하여 형성된 중심 그루브(47)를 통해 실제 접촉 라인(40)이 지지된다.이를 위해 이 접촉 라인은 "C"의 웹(46a, 46b)과 메인 바디(43)에 의해 형성된 그루브로 푸시되고, 여기서 이 접촉 라인은 웹(46a, 46b) 뒤에서 맞물림과 동시에 T 형상의 단면을 가지는 중심 웹(48)과 그루브(47)에서 맞물린다. [ 부호의 설명 ] 1 : 서스펜션 수단2 : 레일2aa, 2ab, 2ba, 2bb : 레일 섹션3 : 베어링 부재4 : 리프팅 기어5 : 매달린 스위치6 : 인접 연결부7 : 슬리브8 : 레일 섹션 단부9 : 그루브12 : 용접 심13 : 용접 심의 단부14 : 각도15 : 측면16 : 접촉 면20a, 20b : 프로파일21 : 각도22 : 프로파일 헤드23 : 프로파일 바디24 : 갭25a, 25b : 제 1 웹 부분26a, 26b : 제 2 웹 부분27a, 27b : 제 3 웹 부분28a, 28b : 제 4 웹 부분29a, 29b : 상부 프로파일 벽30a, 30b : 프로파일 측벽31 : 슬롯32a, 32b : 하부 프로파일 벽33a, 33b : 단부 부분34 : 서스펜션36a, 36b : 비드35 : 내부선회 부품37 : 선회 볼트38 : 카운터 베어링39 : 접촉 라인 홀더40 : 접촉 라인41 : 펀치아웃42 : 래치 러그43 : 메인 바디44 : 탭45 : 미늘 형상의 돌출부46a, 46b : 웹47 : 그루브48 : T 형상의 웹L : 길이방향 중간면H : 중공 챔버

요약

지역기업의 자긍심을 고취하고 기업하기 좋은 도시 이미지 형성을 위해 당진시는 새롭게 도전을 시작하는 기업들의 성장과 발전을 응원하며 2016년부터 직원 10명 이상, 건축면적 1000㎡, 당진에 공장을 신설한 기업을 대상으로 신청을 받아 발전기원 현판 달아주기 사업을 벌이고 있다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 합덕 (주)비츠로셀에서 행사 진행 당진시가 지역에서 새로운 도전에 나서는 기업들의 성장과 발전을 염원하며 현판 달아주기 사업을 추진하고 있다. 당진시는 지역기업으로서 자긍심을 높이고 기업하기 좋은 도시 이미지를 제고하기 위해 2016년부터 당진에 공장을 신설한 기업을 대상으로 발전기원 현판을 달아주고 있다. 사업 대상은 신설기업 중 직원 10명 이상, 건축면적 1000㎡의 투자기업이며, 당진시는 해당 조건을 충족하는 기업들로부터 신청을 받아 현판을 달아준다. 지난 6일에는 합덕인더스파크에 위치한 (주)비츠로셀(대표 장승국)의 현판 달기 행사가 진행됐다. 이날 행사에는 김홍장 당진시장을 비롯해 정상영 당진시의회 부의장과 김명진 시의원, (주)비츠로셀의 장승국 대표와 김길중 본부장 등 관계자들이 참석해 현판을 달고 기업의 발전을 기원했으며, 공장을 시찰했다. 한편 2016년 시책사업을 추진한 이후 올해 상반기까지 발전기원 현판이 달린 기업은 모두 33곳이다. 올해 상반기의 경우에는 합덕인더스파크산업단지에 리튬일차전지를 생산하는 공장을 신설한 (주)비츠로셀(대표 장승국)을 비롯해 석문국가산업단지에 위치해 롤러를 제조하는 (주)비젼케이엔에스(대표 차기용)와 발전기를 제조하는 (주)지엔씨에너지(대표 안병철), 면천면에 자리해 가설자재를 생산하는 (주)코시노인터네셔널 당진지사(지사장 박현덕) 등 4개 기업에 현판이 전달됐다. 박경미 [email protected]

요약

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콘택트

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: <MASK> 렌즈가 시력을 개선하는 데 사용될 수 있음은 잘 알려져 있다. 여러 해 동안 다양한 <MASK> 렌즈가 상업적으로 생산되고 있다. <MASK> 렌즈의 초기 디자인은 경질 재료로 형성되었다. 이들 렌즈가 일부 응용에서 여전히 현재도 사용되고 있지만, 이들 렌즈는 불량한 편안함 및 비교적 낮은 산소 투과성으로 인해 모든 환자에게 적합한 것은 아니다. 이 분야에서의 나중의 개발은 하이드로겔에 기초한 소프트 <MASK> 렌즈를 생기게 하였다.하이드로겔 <MASK> 렌즈는 오늘날 매우 인기가 있다. 이들 렌즈는 종종 경질 재료로 제조된 <MASK> 렌즈보다 착용하기가 더 편안하다. 많은 하이드로겔 <MASK> 렌즈는 하루를 초과해 착용될 수 있다. 그러나, 렌즈 상의 미생물 및 박테리아의 축적은 일반적으로 렌즈를 주기적으로 제거하여 이를 소독하는 것이 바람직하게 만든다.<MASK> 렌즈의 소독은 전통적으로 용기 또는 케이스 내에 <MASK> 렌즈를 배치하고 <MASK> 렌즈에 화학적 소독제를 가하는 것을 수반한다. 그러나, 화학적 소독제는 소망하는 바만큼 항상 효과가 있는 것은 아니다. 때때로, 박테리아, 곰팡이, 균류 또는 다른 유형의 유해한 생명체를 갖는 <MASK> 렌즈가 사용자의 눈에 재삽입되고, 그 결과 눈이 질병에 걸린다. 또한, 소독 용액은 고가인 경향이 있으며, 시력 교정 또는 미용적 향상을 위한 <MASK> 렌즈의 총 사용 비용에 추가된다. 따라서 <MASK> 렌즈를 소독하는 새로운 방법 및 접근이 필요하다.

MASK_예측

지난 17일 제주지방검찰청은 4·3사태 생존자의 재심 청구사건 결심공판에서 공소를 기각해달라고 요구해 이로써 당시 사건으로 억울하게 피해를 본 생존자 등의 명예회복이 가능할 것으로 보이며 제주시 역시 보상근거법인 제주4·3 특별법을 하루빨리 처리하도록 해야 한다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 제주4·3 당시 영문도 모른 채 억울하게 옥살이를 한 피해자들이 명예회복의 길이 열렸다. 4·3 생존 수형인에 대한 재심공판에서 검찰이 공소자체를 무효로 판단, 법원에 공소기각을 요청했기 때문이다. 검찰이 사실상 '무죄'를 구형함에 따라 다음달 중순 열리는 법원의 판결에 관심이 모아지고 있다. 제주지방검찰청은 지난 17 일 제주지방법원 201 호 법원에서 진행된 4·3 수형생존인 18 명에 대한 '재심 청구사건' 결심공판에서 공소를 기각해달라고 요구했다. 공소기각은 공소제기의 절차가 법률의 규정을 위반해 무효일 경우 소송을 종결하게 된다. 검찰은 4·3 수형생존인들이 1948 년~1949 년 받은 군법회의가 위법하게 이뤄진 것이기 때문에 재판 자체가 무효라고 판단한 것이다. 이날 공판에서 검찰은 "공소사실은 피고인의 방어권 보장을 위해 구체적으로 특정해야 되지만 당시 재판 기록이 남아있지 않아 피고인들의 진술을 기초로 공소사실을 특정했다"고 설명했다. 그러면서 검찰은 "공소사실을 알 수 없는 상황에서 만들어진 것이라 공소사실이 특정됐다고 보기 어렵다"며 재판부에 공소기각 판결을 요청한 것이다. 이는 70 년 전 군사재판을 받은 4·3 수형인들이 적법하지 않은 절차에 따라 기소됐다는 것이어서 판결에 직접적인 영향을 줄 것으로 전망된다. 4·3 수형인 변호인측도 "어떤 증거도 없이 고문 등을 통해 재판이 이뤄졌다"며 "불법군사재판이라는 것이 명확한만큼 피고인들에게 무죄나 공소기각이 이뤄져야 한다"고 강조했다. 이처럼 검찰이 공소사실을 특정하지 못하면서 재심 청구인들은 사실상 무죄 판결만을 남겨놓은 셈이다. 4·3 수형인에 대한 선고공판은 내년 1 월 17 일 제주지법에서 진행된다. 제주4·3 때문에 억울한 피해를 당한 도민은 셀 수 없을 정도로 무수히 많다. 특히 그 중에서도 4·3 수형인들의 억울함은 이루 말할 수 없을 것이다. 당시 무슨 죄인지도 모르고 군·경에 끌려가 모친 고초를 겪으며 옥살이를 했다. '전과자'라는 낙인보다도 더 가혹한 것은 따로 있었다. '빨갱이'이라는 오명이 더욱 힘들게 했다. 어디 하소연 할 곳도 없으니 피해 사실조차 숨기고 살아야 했던 것이다. 그렇다고 본인만 피해를 본 것이 아니다. 자식들은 연좌제로 취직도 못하는 등 피해가 대물림됐다. 기막힌 삶이었다. 이제 90 세 안팎의 4·3 수형인들은 70 년동안 '통곡의 세월'을 견뎌왔다. 그동안 이들이 받았을 사회적 냉대와 질시는 충분히 짐작하고도 남는다. 부디 이들이 무죄 판결을 받아 명예가 회복되기를 바란다. 아울러서 제주도는 수형인 보상 근거를 담은 제주4·3 특별법 처리를 위해 총력전을 펼쳐야 한다.

요약

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액화 천연 가스를 저장할 수 있는 연료 탱크로는, 일반적으로, 선체와 일체로 형성되어 선체의 내부 공간이 액화 천연 가스의 저장 공간이 되고 선체 내벽에 보온재와 멤브레인 방벽이 설치되는 멤브레인형(Membrane Type) 탱크와, 선체와는 독립적으로 제작되어 별도의 지지 장치를 통해 선체에 설치되는 독립형(Independent Type) 탱크로 구분될 수 있다.특히, 멤브레인형 탱크의 경우, 내부에 저장된 액화 천연 가스가 기화되면서 발생되는 증발 가스에 의하여 탱크 내의 압력이 증가될 수 있는데, 증발 가스를 외부로 배출시킴으로써 탱크 내의 압력을 조절할 수 있다.그러나, 액화 천연 가스의 증발 가스는 가연성 가스이므로, 증발 가스가 선박의 외부로 배출될 때 선박 외부의 스파크 등으로 인해 폭발의 위험이 있으므로, 액화 천연 가스를 저장하는 탱크에서 발생되는 증발 가스를 선박의 외부로 안전하게 배출시킬 필요가 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 일반적으로 컨테이너 선박과 같은 대형 선박은 벙커C유 등의 중유(Heavy fuel oil, HFO)를 연료로 하여 추진되는데, 최근의 유가 상승, 선박의 침몰 사고로 인한 연료의 유출사고, 및 유해가스 배출 규제 문제 등으로 인해 선박의 추진 연료를 친환경 연료로 대체하기 위한 필요성이 증대되고 있다. 그에 따라, 최근에는 친환경 연료인 액화 천연 가스(Liquefied Natural Gas, LNG)가 각광받고 있으며, 액화 천연 가스를 추진 연료로 사용하는 선박이 개발되고 있다.액화 천연 가스의 경우, 상온에서 기체 상태이기 때문에 유출에 따른 사고의 위험이 적으며 연소 시 발생되는 이산화탄소의 양도 석유 연료에 비하여 훨씬 경감될 수 있다. 또한 석유에 비하여 아직 매장량이 풍부한 것으로 알려져 있기 때문에, 고갈의 위험 역시 적다.액화 천연 가스를 선박의 연료로 사용하기 위해서는, 선박 내에 액화 천연 가스를 저장하는 연료 탱크가 필요하다.

마지막_문장예측

올해 전문대학에서 정원 내 일반전형으로 5만1천734명(28.9%)을 선발하고, 정원 내 특별전형으로 9만6천396명(53.8%)을 뽑아 총 모집인원의 86%를 수시모집으로 선발한다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 선발 인원 1천807명 늘어…오는 9월6일 원서접수 시작 올해 전문대학에서 모집인원의 86%를 수시모집으로 선발한다. 학생의 소질과 적성을 중심으로 뽑기 위해 특별전형 비중을 높였다. 한국전문대학교육협의회는 전국 134개 전문대의 2020학년도 수시모집 주요사항을 3일 발표했다. 수시모집으로 17만9천158명의 학생을 뽑는다. 전체 모집인원 20만8천377명의 86%에 해당하는 규모다. 전체 모집인원은 지난해보다 3천564명, 수시모집 인원은 1천807명 늘었다. 수시모집 비중은 역대 최고치를 기록했던 지난해(86.6%)와 비교하면 0.6%포인트 줄었다. 정원 내 일반전형으로 5만1천734명(28.9%)을 선발하고, 정원 내 특별전형으로 9만6천396명(53.8%)을 뽑는다. 정원 외 특별전형 중에서는 전문대 이상 졸업자 전형 모집인원이 1만1천20명(6.2%)으로 전년보다 892명 늘어났다. 재외국민 및 외국인 전형도 7천279명으로 2천220명 증가했다. 장애인 등 전형은 225명(0.1%)으로 127명 감소했다. 학교생활기록부 위주 전형은 모집인원의 76.6%인 13만7천199명을 선발한다. 면접 위주 전형으로는 2만1천468명(12.0%), 서류 위주 전형으로는 1만5천324명(8.6%), 실기 위주 전형으로는 5천167명(2.9%)을 뽑는다. 학생부 위주 전형 선발 비중은 전년 대비 2.2%포인트 낮아진 데 비해 면접 위주 전형 비중은 1.1%포인트 높아졌다. 전문대학 수시모집은 두차례로 나눠 실시한다. 1차 모집기간은 9월6-27일, 2차 모집기간은 11월6-20일이다. 1차에서 수시 모집인원의 75.7%인 13만5천572명을 모집하고, 2차에서 나머지 4만3천586명(24.3%)을 선발한다. 수시모집에 복수지원하는 것은 횟수 제한이 없다. 그러나 수시모집에 지원해 1개 대학(일반대·산업대·교육대·전문대)이라도 합격할 경우 등록 여부와 관계없이 정시모집 지원은 불가능하다. 전문대교협은 수시모집 원서접수에 앞서 19일 수도권을 시작으로 전국을 6개 권역으로 나눠 수시모집 입학정보박람회를 연다. 박람회 기간 현직 진학지도 교사와 대학 입학처 관계자들이 일대일 진학상담을 실시한다. 전문대학 포털에서 연중 무료로 온라인 상담도 받을 수 있다. /김종민 기자 김종민 기자

요약

소요산 기슭에 자리 잡은 소산 2리는 회당마, 설못, 웃마 등 3개의 자연마을로 구성되어 있다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 소산리는 1895년 지방관제 개정으로 안동군 풍서면에 편입되었고, 그 후 1914년 행정구역 폐합에 따라 사지동, 선동, 가곡리와 풍북면의 괴정동, 발산동, 신촌리의 일부를 병합하여 소산동이 되었으며, 1934년 행정구역 변경으로 풍산면, 풍산읍에 귀속되었다. 현재 소산리는 소산 1리와 2리로 나뉘어 있으며, 소산 1리는 본동, 역골, 나바우 등 세 개의 자연마을로 구성되어 있다. 이 마을은 학가산의 지맥이 남으로 뻗어내려 일으킨 정산(井山)의 동쪽 기슭에 있으며, 앞으로 기름진 풍산들과 낙동강의 물줄기를 내려다 보고 있다. 소산 2리는 풍산읍 소산 1리와 풍천면 가곡리 사이에 있으며, 916번 지방도가 마을 앞을 통과하며, 도로 건너 풍산들이 넓게 펼쳐져 있다.

마지막_문장예측

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제안되었다

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 일반적으로 주택의 발코니, 등산로 또는 산책로 등에 설치되는 목재 데크는 일정한 간격으로 장선 부재를 배치한 후 장선 부재의 상단에 복수 개의 목재 데크를 안착시키는 방식으로 시공된다.이때, 장선 부재의 상단에 목재 데크를 안착시켜 고정하기 위해서는 목재 데크의 상방에서 하방으로 피스 등을 일일이 삽입하여야 하는데, 이러한 방식은 시간이 오래 걸리고 보수가 어려운 문제가 있다.또한, 상기와 같은 방식으로 설치된 목재 데크는 피스가 삽입되며 형성되거나 피스를 삽입하기 위해 미리 형성된 피스 홀을 통해 수분이 침투되어 목재 및 피스가 부식되는 문제가 발생할 수 있고, 목재의 수축 및 사람의 보행 등에 의한 진동으로 인해 목재 데크에 삽입된 피스가 점차 이탈되는 문제가 발생할 수 있다.이러한 문제를 해결하기 위한 데크에 관한 발명으로는 대한민국 공개특허공보 제10-2010-0118908호의 "탄성체를 구비한 데크 구조" 및 대한민국 등록특허공보 제10-1042682호의 "피스를 사용하지 않는 합성목재 데크 설치시스템", 대한민국 등록특허공보 제10-1086346호의 "조립식 탄성데크" 및 대한민국 공개특허공보 제10-2012-0051207호의 "목재 데크 클립 및 이를 사용한 목재 데크의 고정구조"가 제안되어 공개된 바 있다.상기 대한민국 공개특허공보 제10-2010-0118908호의 "탄성체를 구비한 데크 구조"에는 탄성체를 결합하며 결합 부위에는 요홈을 형성하므로 데크의 강도 향상과 음파 분산을 통한 소음 방지에 탁월한 효과가 있고 고정수단의 체결이완 현상이 현저히 감소하는 데크 구조에 관한 발명이 제안되었고, 상기 대한민국 등록특허공보 제10-1042682호의 "피스를 사용하지 않는 합성목재 데크 설치시스템"에는 직결피스를 전혀 사용하지 않고서도 멀티 커플러만을 이용하여 합성목재 데크 상호 간을 일체로 결속함은 물론 상기 합성목재 데크와 베이스 프레임을 동시에 일체화 결속함으로써 상기 합성목재 데크를 매우 신속하고 간편하게 설치시공할 수 있고, 시공비를 획기적으로 절감할 수 있는 설치시스템에 관한 발명이 <MASK>.또한, 상기 대한민국 등록특허공보 제10-1086346호의 "조립식 탄성데크"에는 목재 데크와 이를 지지하는 하부지지 프레임의 고정시 데크 측면에 체결되는 데크고정부재를 사용함으로써 조립 및 시공이 간단하고, 데크의 상면에 못 등의 체결 수단이 돌출되지 않아 안전사고를 미연에 방지할 수 있는 탄성데크에 관한 발명이 제안되었고, 상기 대한민국 공개특허공보 제10-2012-0051207호의 "목재 데크 클립 및 이를 사용한 목재 데크의 고정구조"에는 클립이 데크 상부로 노출되지 않아 데크의 외관을 자연스럽고 미려하게 해주며 데크 클립 자체에 공간부를 형성하고 클립의 날개부 상면에서 데크가 유동할 수 있는 구조로 형성되어 데크에 가해지는 충격 및 진동을 효율적으로 흡수할 수 있는 목재 데크의 고정구조에 관한 발명이 <MASK>.그러나 상기와 같은 종래 기술들은 위에서 제시된 문제들을 일체로서 해결하지 못하고 부분적으로만 해결 가능하거나 보수 작업시 파손부위까지의 목재 데크를 모두 분해하여야 하는 문제가 추가로 발생하였다.또한, 멀티 커플러 또는 클립을 이용하는 방식은 목재마다 다르게 형성되는 수축율의 차이로 인해 일반 목재에는 적용이 어렵고 합성 목재에만 적용 가능한 문제가 있다.따라서, 피스 홀을 통해 수분이 침투되어 목재 및 피스가 부식되는 것을 방지할 수 있고, 목재의 수축 및 진동으로 인해 피스가 이탈되는 것을 방지할 수 있는 목재 데크에 관한 발명이 요구되는 실정이다.

MASK_예측

제목: 부당이득금반환 국세환급금의 충당행위가 있을 때 장래에 향하여 국세환급금채권과 조세채권이 대등액에서 소멸할 뿐이고, 자산합산대상배우자의 확정된 국세환급금을 주된 소득자의 종합소득세에 충당한 것이라고 할수 없고, 충당할 수 있는 범위는 주된 소득자의 종합소득에 합산된 자산합산대상배우자의 자산소득에 대한 세액으로 한정된다고 봄이 상당하다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: [1] 국세환급금의 충당은 국세기본법 제51조 제2항, 같은 법 시행령 제31조 등에 그 요건이나 절차, 방법이 따로 정하여져 있고 그 효과로 납세의무의 소멸을 규정( 국세기본법 제26조 제1호)하고 있으나, 위 충당이 납세의무자가 갖는 환급청구권의 존부나 범위 또는 소멸에 구체적이고 직접적인 영향을 미치는 처분이라기보다는 충당행위가 있을 때 장래에 향하여 국세환급금채권과 조세채권이 대등액에서 소멸할 뿐이다. 그러므로 과세관청이 구 소득세법(2002. 12. 18. 법률 제6781호로 개정되기 전의 것) 제61조 제4항에 의하여 주된 소득자의 종합소득금액에 대한 세액을 계산하면서, 주된 소득자의 종합소득금액과 자산합산대상배우자의 자산소득금액의 합계액을 주된 소득자의 종합소득금액으로 보고 계산한 금액에서 주된 소득자의 종합소득금액과 자산합산대상배우자의 자산소득금액에 대하여 이미 납부한 세액의 합계액을 공제한 금액을 그 세액으로 결정하여 주된 소득자의 종합소득세로 납세고지하였다 하더라도, 이를 가리켜 자산합산대상배우자의 확정된 국세환급금을 국세기본법 제51조 제2항에 따라 주된 소득자의 종합소득세에 충당한 것이라고 할 수 없다. [2] 구 소득세법(2002. 12. 18. 법률 제6781호로 개정되기 전의 것) 제2조 제3항은 주된 소득자와 자산합산대상배우자는 합산과세하는 자산소득에 대하여 연대하여 납세의무를 진다고 규정하고 있는데, 연대하여 납부할 세액의 범위가 주된 소득자의 종합소득에 합산된 자산합산대상배우자의 자산소득에 대한 세액에 한정됨은 위 조항의 법문상 명백하므로, 자산합산대상배우자의 국세환급금으로 주된 소득자의 종합소득세액에 충당할 수 있는 범위는 주된 소득자의 종합소득에 합산된 자산합상대상배우자의 자산소득에 대한 세액으로 한정된다고 봄이 상당하다.

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제목: 사설(하) 의무 외면하는 국회의원 국민소환제 추진해야 여야가 24 일 극적으로 합의된 국회 정상화가 자유한국당 의총에서 승인을 받지 못하면서 다시 파행 국회가 이어질 상황이며 작년 하반기부터 삐걱대던 국회는 올들어 본회의 개회 일수가 겨우 사흘이라 임무를 외면하는 국회의원 국민소환제 추진해야 한다는 건에 대한 청와대 국민청원 참가자 수가 급증하고 있다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 여야가 24 일 극적으로 국회를 정상화하기로 합의했다가 자유한국당 의총에서 합의안에 대한 추인을 받지 못하면서 다시 파행 국회가 이어질 형국이다. 지난해 하반기부터 삐걱대던 국회는 올들어 본회의 개회 일수가 고작 사흘, 4, 5 월을 건너뛰고 6 월 국회 마저 물 건너가는 모양새다. 국회 파행이 장기화하면서 국회의원을 소환·파면해야 한다는 여론과 함께 청와대 국민청원 참여자 수가 급증하고 있다. '대통령도, 자치단체장과 지방의원도 소환할 수 있는데 국회의원만 소환할 제도적 장치가 없다는 것은 납득하기 어렵다'는 게 청원 사유다. 몇몇 여론조사들에서는 국민 10 명 가운데 8 명 가량이 국민소환제 도입에 적극 찬성한다는 의견을 표명했다고 한다. 민주평화당은 이날 국회의원 소환제를 당론으로 채택하고 이번 임시국회에서 처리한다는 계획을 세웠다. 평화당은 국회가 국회의원 소환제를 수용하거나 대안으로 상시국회 설치법이나 회기 임기제를 도입하는 방안을 고려해야 한다고도 했다. 정성호 더불어민주당 의원은 최근 국회를 열지 않으면 국가가 교섭단체 정당에 지급하는 경상 보조금을 줄이는 내용의 정치자금법 개정안을 대표발의 했다. 황주홍 평화당 의원도 국회의원의 국민소환에 관한 사항을 법률로 정하는 '국회의원의 국민소환에 관한 법률안'을 발의하고 나섰다. 문희상 국회의장은 이날 여야 3 당 교섭단체 원내대표 회동을 통한 정상화 합의를 주문했다. 이번 추가경정예산(추경)안에 대한 이낙연 국무총리의 시정연설을 앞두고 국회를 정상화하라는 뜻이었다. 하지만 자유한국당은 이날 오전 북한 어선의 입항 사태가 벌어진 삼척항을 방문하는 등 국회 정상화 회동을 거부했다. 대신 검찰총장·국세청장 후보자 청문회와 북한 어선 국정 조사 등 선별적 국회 복귀만 선언해 국민적 비난이 거세졌다. 우여곡절 끝에 이룬 국회 정상화 합의안이 한국당 의원들의 추인 거부로 무효화됐다니 통탄스럽다. 주권자의 뜻과 달리 정쟁만 일삼아 민생을 힘들게하고 각종 법률안 처리를 외면하는 국회의원들을 용서할 수 없다. 국민과 뜻을 같이하는 의원들이 국민소환 관련 법안 추진에 앞장서야 마땅하다.

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제목: 부산 취업자 깜짝 증가...노년층 고용 늘고 청년층 되레 악화 통계청의 발표자료에 따르면 부산지역 취업자 수는 1년 전과 비교하여 5000명 증가했지만 경제활력 핵심 인구 취업자 수는 크게 감소하며 자영업과 청년층 고용은 악화되었다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 지난달 전년대비 5000명 늘어…공공 노인일자리 사업 확대 영향 - 60세 이상 2만1000명 증가 불구 - 20~39세 2만4000명 줄어들어 - 실질적 고용개선 진단 어려워 지난달 부산지역 취업자 수가 1년 전보다 5000명 증가했지만 자영업과 청년층의 고용은 악화된 것으로 나타났다. 60대 이상 노년층 취업자 수가 크게 증가하고 우리 사회 주요 경제활동인구인 20, 30대 취업자 수는 급감해 세대 간 대결 양상마저 보인다. 통계청이 13일 발표한 ‘2019년 2월 고용동향’ 자료를 보면 지난달 부산의 전체 취업자 수는 지난해 2월보다 5000명(0.3%) 증가한 164만1000명을 기록했다. 매년 2월 기준으로 볼 때 부산의 취업자 수가 전년보다 증가한 것은 2016년(2000명) 이후 3년 만이다. 2017년 2월과 지난해 2월에는 각각 7000명과 3만8000명 감소했다. 계절적 특성이 반영되는 취업자 수는 통상 비교 대상 시점을 ‘1년 전 같은 기간’으로 삼는다. 부산 고용률도 지난해 2월(54.9%)보다 0.4%포인트 상승한 55.3%를 기록했다. 남성의 고용률은 64.8%로 1년 전보다 0.8%포인트 하락했으나 여성은 46.6%로 1.7%포인트 올랐다. 실업자 수는 8만4000명으로 1년 전보다 9000명(-9.9%) 줄었다. 실업률도 지난해 2월(5.4%)보다 0.5%포인트 내려간 4.9%를 기록했다. 매년 2월 기준 지역 실업률이 4%대로 떨어진 것은 2014년(4.1%) 이후 5년 만이다. 지난달 고용 지표가 개선된 데에는 정부가 추진 중인 공공 일자리사업 확대가 가장 큰 영향을 미친 것으로 분석된다. 실제 지난달 부산에서는 ‘사업·개인·공공서비스업’의 취업자 수가 지난해 2월(60만2000명)보다 1만5000명 증가한 61만7000명을 기록했다. 통계청이 분류한 모든 업종 가운데 가장 큰 폭의 증가세를 보였다. 하지만 지난달 지표를 더 자세히 들여다 보면 지역 고용시장의 ‘구조 개선’과는 거리가 먼 것으로 분석된다. 경제 활력 제고의 핵심 인구인 30~39세 취업자 수는 지난해 2월보다 2만 명 줄며 모든 연령대 가운데 가장 큰 폭의 감소세를 나타냈다. 20~29세 취업자 수도 4000명 줄었다. 40~49세는 증가하거나 감소하지 않은 채 1년 전과 같은 수준에 머물렀다. 반면 지난달 60세 이상 취업자 수는 지난해 2월(27만 명)보다 2만1000명 급증한 29만1000명을 기록했다. 정동욱 통계청 고용통계과장은 “공공 부문을 중심으로 노인 일자리 사업에 지원한 어르신이 늘어 고령층의 취업자 수가 증가했다”고 설명했다. 50~59세 취업자 수는 1년 전보다 1만1000명 늘었다. 전국 양상과 달리 자영업 위기도 심화됐다. 베이비부머 등 은퇴자가 상대적으로 많이 분포된 ‘도소매·음식·숙박업’의 취업자 수는 지난해 2월보다 3만7000명(-9.1%)이나 급감했다. 반면 전국에서는 1000명이 증가했다. 지난달 전국의 취업자 수는 2634만6000명으로 1년 전보다 26만3000명 늘었다. 경남의 취업자 수는 2만9000명(1.7%) 증가한 반면, 울산에서는 2만 명(-3.5%) 감소했다. 이석주 기자 .

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청양군은 17일 문화체육센터에서 국민의 사회복지에 대한 이해를 높이고 복지사업 종사자의 활동을 격려하기 위해 제정된 사회복지의 날의 10회 기념 행사를 청양군사회복지협의회 주관으로 열고 기념식과 다양한 행사를 열며 세상을 잇는 자원봉사로 아름다운 지역사회로 만들어갈 것을 다짐했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 청양군은 17일 문화체육센터에서 제10회 사회복지의 날 기념행사를 열고 '세상을 잇는 자원봉사'를 통해 아름다운 지역사회를 다짐했다. 이날 행사는 청양군사회복지협의회(회장 민근기) 주관으로 김돈곤 군수, 구기수 의장, 사회복지기관 관계자와 종사자, 자원봉사자 등 500여 명이 참석한 가운데 웃다리농악단, 댄스스포츠(쌍쌍댄스동아리) 등 식전 공연과 1부 기념식, 2부 사회복지인 한마당 순으로 진행됐다. 사회복지의 날은 국민의 사회복지에 대한 이해를 높이고 복지사업 종사자의 활동을 격려하기 위해 제정된 법정 기념일이다. 기념식에서 사회복지 증진을 위해 헌신한 청양군 주민복지실 김득규 씨가 장관 표창을 받았으며, 청양군다문화가족센터 이종순 외 3명 군수 표창, 시각장애인연합회청양군지회 김순옥 외 1명 국회의원 표창, 킹스빌리지 강린구 외 1명 군 의장 표창, 청양푸드뱅크 한국사회복지협의회장 표창, 시각장애인연합회 청양군지회 서진옥 외 1명 충남사회복지협의회장 표창, 청양군다문화가족지원센터 이하주 씨 외 5명이 청양군사회복지협의회장 표창을 받았다. 이어 청양군사회복지협의회는 충남도립대 이용주 학생 외 10명에게 장학금을 전달했다. 김돈곤 군수는 "도움의 손길이 필요한 곳에 사명감과 열정으로 따뜻한 사랑을 불어넣고 있는 사회복지 가족 여러분의 헌신과 노고에 감사의 말씀을 드린다"며 "이제는 복지서비스가 저소득층뿐 아니라 모든 주민의 삶의 질 향상을 위한 보편적 복지의 기능이 강화되고 있다"고 말했다.

요약

해경 고속단정이 지난 7일 중국 어선 불법 조업을 단속하던 중 그들의 공격을 받아 침몰한 사건을 계기로 정부가 함포 사용을 비롯한 강력 대응 방침을 천명했는데, 책임을 통감해야 할 중국 정부가 오히려 우리 정부에 냉정하고 이성적 처리를 강조하며 적반하장식 태도를 취하고 있기 때문에 우리 정부는 구체적이고 명확한 사용 지침을 하달하고 실제로 이행하여야 할 것이다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 해경 고속단정이 지난 7 일 중국 어선 불법 조업을 단속하던 중 그들의 공격을 받아 침몰한 사건을 계기로 정부가 함포 사용을 비롯한 강력 대응 방침을 천명했다. 그런데 정작 해경 대원들이나 서해5 도 어민들은 엄포에 그칠 것이라는 시큰둥한 반응이다. 책임을 통감해야 할 중국 정부는 오히려 우리 정부에 냉정하고 이성적인 처리를 강조하며 적반하장식 태도를 보이고 있다. 우리 정부가 외교 마찰을 우려해 소극적 대응책으로 일관해온 탓인데 이제는 그 악순환을 끊어야 한다. 우리 정부는 9 일 주한 중국대사관 총영사를 불러 유감을 표시했고, 11 일에야 뒤늦게 추궈홍 주한 중국대사를 외교부로 불러 항의했다. 물러터진 우리 정부의 외교적 대응에 중국 정부는 시종일관 냉정한 대응만 강조하고 있으니 어이없다. 중국 관영 환구시보는 아예 궤변으로 일관하고 있다. 우연한 충돌로 보이는데 한국 언론이 중국을 일방적으로 비난하고 있다고 주장하거나 '중국 어민들이 두려움 때문에 반항할 수 있으니 한국 해경이 난폭한 법 집행을 삼가야 한다'는 황당한 주장까지 내놓고 있다. 해경 고속단정을 중국 어선이 뒤에서 의도적으로 들이받고 이미 전복된 후에도 공격한 장면은 영상으로도 확보돼 있다. 우리 정부는 이런 자료를 적극 공개해 중국이 더 이상 억지 주장이나 궤변을 늘어놓지 못하도록 해야 마땅하다. 우리 해경이 목숨을 위협받는 상황에서도 공용화기(함포)로 대응하지 못한 데 대한 비난 여론이 커지자 11 일 정부는 '중국 어선 단속 강화 대책'을 내놓았다. 필요하면 함포 사격과 선체 충격으로 제압하고 도주하면 공해까지 추적해 검거하겠다는 내용인데 말잔치로 끝나선 안 된다. 해양경비법에는 함포를 사용할 수 있는 근거가 있음에도 그동안 대형 인명 피해 가능성과 그로 인한 외교적 파장을 우려해 해경은 함포를 사용하지 않았다. 이번에 단속 강화 대책을 내놓아도 해경 대원이나 서해5 도 어민들마저 회의적인 반응을 보이고 있으니 과연 중국 어선들이 두려워 할지 의문이다. 우리 정부가 구체적이고 명확한 사용 지침을 하달하고 실제로 이행하는 사례를 보여줘야 중국 어선들이 비로소 겁을 먹고 우리 바다로 넘어오지 못할 것이다. 또 정부가 주권 행사에 대한 단호한 의지를 보여줘야 중국 정부도 자국 어선에 대한 지도와 단속을 강화하게 될 것이다.

요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

하지만, 주파수 분할 방식은 다수개의 주파수 성분들을 발생시키기 위한 송신기의 구조가 복잡하고, 자기 공명의 전송에 넓은 대역폭을 갖도록 구성하는 것이 매우 어렵다는 문제점이 있었다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 기존의 다중 무선 에너지 전송 방식은 시분할 방식과 주파수 분할 방식이 있다. 상기 시분할 방식은 다수개의 수신기에 시간을 분할하여 순차적으로 에너지를 전달하는 방식이다. 상기 시분할 방식을 사용하면, 다수개의 수신기에 에너지를 전송하는데 소요되는 시간이 길어진다는 단점이 있다. 이러한 단점을 극복하기 위한, 상기 주파수 분할 방식은 다수개의 수신기들 각각에 서로 다른 주파수의 신호를 통해 에너지를 전송하는 방식이다. 상기 주파수 분할 방식은 수신기의 개수에 대응되는 주파수 성분의 신호들이 요구되고 이를 전송하기 위해 자기 공명 코일 간에 전송 특성이 넓은 대역폭을 가져야 한다.

마지막_문장예측

제목: 올 연말정산 카드 공제 줄인다...직장인 부글부글 정부가 ‘탈세 방지’ 등이 일정 부분 달성됐다는 판단에 신용카드 소득공제의 축소를 검토한다며 밝히자 ‘유리 지갑’으로 대표되는 직장인들은 해당 제도가 확정될 시에 근로 소득자의 세 부담은 지금보다 확대되는 게 불가피하다며 조세에 대한 저항을 표출하고 있다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 홍남기 부총리 “축소 검토할 것” - 화승·대성문 등 모범납세 표창 정부가 직장인의 대표적 연말정산 항목인 신용카드 소득공제의 축소를 검토한다. 해당 제도의 도입 목적인 ‘탈세 방지’ 등이 일정 부분 달성됐다는 게 정부의 판단이지만, ‘유리 지갑’으로 대표되는 직장인의 조세 저항 역시 만만치 않을 것으로 보인다. 홍남기 경제부총리 겸 기획재정부 장관은 4일 제53회 납세자의날 기념식에서 “신용카드 소득공제와 같이 도입 취지가 어느 정도 이뤄진 제도에 대해서는 축소 방안을 검토하는 등 비과세·감면제도 개편을 종합적으로 검토하겠다”고 말했다. 신용카드 소득공제는 신용카드 사용액이 총급여의 25%를 넘으면 급여 초과분을 공제해주는 것이다. 현금 대신 카드 사용이 급증하기 시작한 1999년 도입됐다. 한시적 제도인 탓에 그간 여덟 차례 일몰이 연장돼 왔고, 정부는 올해를 끝으로 이 제도를 폐지한다. 정부가 신용카드 소득공제 축소를 확정하면 근로 소득자의 세 부담은 지금보다 확대되는 게 불가피하다. 취업포털 ‘잡코리아’가 올해 초 실시한 설문조사 결과를 보면 조사 대상 직장인의 57.1%는 신용카드 소득공제를 유지해야 한다고 답했다. 이날 기념식에서 울산의 의료법인 송은의료재단과 경남 창원에 있는 전자 부품 제조업체 한국성전은 ‘모범 납세자’로 선정돼 은탑산업훈장을 받았다. 부산의 화승네트웍스와 골든블루도 국무총리 표창을 받았다. 화승네스웍스는 바이오매스 제품을 유통해 에너지 정책에 공헌했고, 고품질 제품 개발로 자동차 산업 발전에 기여한 공로를 인정받았다. 골든블루는 국내 최초로 저도 위스키를 개발해 외국계 회사가 석권한 국내 위스키 시장을 국내 브랜드제품으로 주도해 주류 경쟁력 강화에 기여한 점을 높이 평가받았다. 지역 건설업체인 ㈜대성문은 성실하게 납세 의무를 이행해 모범납세자로 선정돼 경제부총리 겸 기획재정부 장관 표창장을 받았다. 이석주 기자 .

제목생성_및_요약

여야가 오는 26일(정치)과 27일(외교·통일·안보), 30일(경제), 10월 1일(사회·문화) 나흘간 대정부 질문을 진행하기로 한 가운데, 20대 국회의 마지막 정기국회는 조국 법무부 장관을 둘러싼 여야의 난타전이 일어날 가능성이 높다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 여야가 오는 26일부터 정기국회 일정을 정상화 하기로 한 가운데, 20대 국회의 마지막 정기국회는 ‘조국 청문회 시즌2’가 될 전망이다. 18일 여야 3당 교섭단체에 따르면, 여야는 오는 26일(정치)과 27일(외교·통일·안보), 30일(경제), 10월 1일(사회·문화) 나흘간 대정부 질문을 실시하기로 했다. 문재인 대통령의 국제연합(UN) 총회 기조 연설과 한미정상회담(22~26일 방미일정)에 핵심 장관들이 동행하게 돼 일정을 연기했다. 다음달 2일부터 21일까지는 국정감사가 진행된다. 2020년도 예산안 심사를 위한 시정연설은 국감 종료 다음날인 22일 이뤄진다. 교섭단체 대표연설은 그 이후에 실시하기로 했다. 정기국회는 조국 법무부 장관을 둘러싼 여야의 난타전이 될 가능성이 높다. 자유한국당 은 정무위원회·교육위원회·과학기술정보방송통신위원회 등 각 상임위원회에서 조 장관 가족 의혹과 연관이 있는 이들을 증인으로 요청하고 있는 것으로 알려졌다. 사모펀드, 딸 입시 비리 등 의혹을 파헤치기 위한 증인을 세워 국정감사를 ‘제2의 조국 청문회’로 만들겠다는 전략으로 보인다. 반면, 더불어민주당은 한국당이 국정감사마저 정쟁의 장으로 만들려 하고 있다고 비판했다. 이인영 원내대표는”국정감사는 가장 빛나는 의정 활동 시간이고 정부를 견제하고 감시하는 역할을 할 시간이다. 그러나 한국당은 국감 증인마저 조국 장관 관련 일색으로 채우겠다고 한다”고 지적했다. 그는 “대정부질문과 국감마저 제2의 조국 인사청문회를 만들겠다는 정쟁을 공헌했다”며 “정쟁 시간이 길면 민생의 시간은 줄어든다. 고달픈 민생을 위해 쓸 소중한 시간을 정쟁을 위해 허비해서는 안 된다”고 강조했다. 서울=김선욱 기자

요약

제목: 주말이 무서워 사춘기가 온 자녀들과 부모들의 소통이 부족하여 주말마다 부딪히게 되서 주말이 무서워지지만, 아이에게 져주는것이 해결책이 될수있다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 박순란 주부 아이들이 중학생일 때까지는 주말에 아이들과 외출을 많이 했다. 토요일 오전에 집안 청소를 끝내고 오후에 앞산, 팔공산 등 산책을 가기도 하고 영화를 보러 가기도 했다. 가끔은 당일코스로 여행을 다녀왔다. 할머니, 할아버지도 주기적으로 찾아 뵈었다. 부모와 함께 동행했고, 아이들을 위한 시간을 계획했다. 언제쯤부터인지 아이들과 주말을 따로 보낸다. 한 아이는 토요일 학원을 가고, 한 아이는 일요일 학원을 간다. 같이 영화를 보러 가자고 말을 꺼내면 이미 친구와 선약이 있어 갈 수가 없다고 한다. 자신들과 계획을 세울 때 미리 시간이 되는지 얘기하라고 한다. 예전에는 무조건 부모 계획대로 따라다녔는데 이제 아이들과 시간을 함께하기 위해선 미리 얘기를 해야 한다. 홍희는 그런 아이들의 성장과 변화가 좋다. 굳이 엄마가 주말을 어떻게 보내야하는지 고민하지 않아도 자신들의 시간을 계획하고 만남을 가지고 뭔가를 하는 모습이 큰 것 같아 대견하다. 부모로부터 독립하려는 것 같아 기쁘다. 왜냐면 엄마인 홍희도 자녀로부터 독립할 수 있기 때문이다. 좀더 자신을 위한 시간을 가질 수도 있고, 자신만의 시간을 가질 수도 있다는 것에서 자유로움을 느낀다. 사춘기가 오면서 아이들은 부모의 한계를 알게 된다고 한다. 최고라고 생각했던 부모가 단점도 있고, 못난 부분도 있는 ‘그냥 인간’이었네라는 생각이 들면서 이전과 다른 방식으로 부모님을 대한다고 한다. 부모님의 말대로 따르려하지 않고, 무시하는 듯한 언행을 하며, 혼자 있고 싶어하고 말대꾸하는 일이 잦아진다고 한다. 소위 반항이 시작된 것이다. 이것도 ‘자신’의 주체성을 표현하는 방법의 일종이다. 어떻게 표현해야할지를 몰라 서투르게 표현할 뿐이다. 이럴 때 부모가 자녀를 존중하고, 소통하고 대화하는 시간을 가진다면 성숙이 이루어질 것이다. 홍희의 남편도 그런 시간이 부족했을 것이다. 그래서인지 아이들이 크면서 마찰이 많다. 서로 눈을 마주치고, 말이 오가다보면 큰소리가 나고, 남편은 남편대로 아버지를 아버지로 여기지 않고 말대꾸한다고 하고, 아이들은 아이들대로 자기들 말은 전혀 들어주지 않고 아빠 마음대로 한다고 성질낸다. 사소한 일들 때문이다. 변기뚜껑을 내려놓으라고 했는데도 올라가 있을 때가 더 많다. 옷을 벗고 옷걸이에 걸어 놓으라고 했는데도 방바닥에 어질러져 있다. 아빠가 질문을 하면 공손하게 자초지종을 설명하면 될 텐데 무뚝뚝하게 툭 내뱉는 말들이 많다. 아빠도 화가 나면 언성을 높이면 문을 ‘쾅’하고 닫고 들어간다. 살얼음을 걷는 것처럼 주말마다 가족들이 서로 눈을 마주칠까봐, 서로 말을 할까봐 홍희는 전전긍긍한다. 주말이 무섭다. 언제 또 불꽃이 튈지 모른다. 사춘기인 자녀와 갱년기인 엄마가 싸우면 누가 이길까? 갱년기인 엄마가 이긴다고 한다. 그만큼 갱년기가 더 힘든 시기일 것이다. 그러나 홍희는 아이들에게 져주고 싶다. 져주는 법을 가르쳐주고 싶다. 부모가 아이에게 져주면, 아이들도 그것을 배워 부모에게 져주지 않을까? 서로 이길려고 하지 말고, 져주자. 오늘도 갱년기인 것 같은 남편에게 주문을 한다. 아이들이 크느라 힘들어서 그러니 져주자고…

제목생성_및_요약

제목: '동네앨범' 빛과 물의 도시 충주 편 : 중앙탑사적공원의 한옥에서의 뜻깊은 '버스킹' 선사 여행을 하며 접하는 지역 사람들에게 음악을 들려주는 프로그램인 <동네앨범>의 첫 화는 빛과 물의 도시 충주의 중앙탑사적공원에서 버스킹 공연을 하는 내용이다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 디지털뉴스팀 스틸 = TV CHOSUN 동네앨범 음악과 여행, 그리고 그곳에서 만난 '동네' 사람들과의 이야기를 담아내는 뉴트로 감성 음악여행 프로그램 <동네앨범>이 첫 방송된다. <동네앨범>은 가수 KCM과 배우 권혁수, 슈퍼주니어 려욱과 러블리즈 수정이 동네 골목 곳곳에 녹아있는 추억의 노래를 찾아 떠나는 여정을 담는다. 여행의 감동과 재미는 물론, 사람과 사람의 교감으로 우리가 잊고 지냈던 감성을 깨워주는 특별한 음악여행을 만들어갈 예정이다. 첫 번째 여행지는 빛과 물의 도시 충주다. 이날 버스킹 공연은 맑은 공기와 경치가 좋은 충주 중앙탑사적공원의 한옥에서 펼쳐졌다. 감미로운 허스키 보이스 KCM의 <꽃밭에서(원곡:정훈희)>, 가수보다 노래를 더 잘 부르는 배우 권혁수의 감성이 돋보인 ＜달의 몰락(원곡:김현철)>, 부드럽고 청량한 음색의 려욱이 부르는 <산골 소년의 사랑 이야기(원곡:예민)>, 평소 무대에서 보기 힘들었던 수정만의 색다른 음색과 느낌으로 재해석한 <소녀(원곡:이문세)> 등 세련되고 도회적인 분위기가 특징인 시티팝부터 애절하게 감성을 자극하는 추억의 발라드 명곡까지 멤버들은 자신만의 색깔로 음악을 재해석했다. 특히 충주 여행에서 만난 시민들을 직접 초대해 더욱 뜻깊은 공연을 선사했다. 충주 여행에서 전통시장을 찾은 권혁수와 수정은 충주MBC <별이 빛나는 밤에>를 수년간 진행한 베테랑 DJ가 시장 상인들을 위해 방송을 하는 곳을 방문하게 된다. DJ의 제안에 라디오 방송까지 출연하며 시종일관 유쾌한 분위기를 자아냈다. 한편, KCM과 려욱은 충주 감성버스투어 코스 중 하나인 중앙탑사적공원으로 향했다. 충주의 맑은 공기를 마시며 예쁜 경치를 구경하던 두 사람은 급기야 커플 자전거까지 타게 된다. 난생처음 타는 커플 자전거를 려욱과 탄 KCM은 뒷좌석에 탄 자신 때문에 오르막길에서 힘들어하는 려욱에게 몸무게를 고백해 웃음을 자아냈다.

제목생성_및_요약

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이 경우 금속재질의 집전판이 전해액에 의하여 부식 되는 문제점을 가지고 있었다.집전판에 부식이 발생하게 되면 전기 저항이 증가하여 부식된 부분에 국부적인 발열이 발생하게 되며, 이로 인해 바나늄 레독스-흐름 전지의 내구 성능이 저하되는 문제를 가져온다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 최근 들어 바나듐 레독스-흐름 전지는 태양광 발전, 풍력 발전 등의 간헐적인 자연에너지를 이용하고 있는 발전 시스템의 원활한 운전을 위한 대용량 전력저장 또는 비상 전원용으로 기술 개발이 진행되고 있다.바나듐 레독스-흐름 전지는 충전시에는 양극에서 4가 바나듐 이온이 5가 바나듐 이온으로, 음극에서는 3가 바나듐 이온이 2가로 변환되고, 방전시에는 역으로 바나듐 이온의 가수가 변화하여 충전 및 방전이 진행된다.바나듐 레독스-흐름 전지는 쌍극판, 전극(카본 펠트), 쌍극판을 감싸는 프레임 및 이온 교환막(멤브레인)이 규칙적으로 배치되며, 전극에는 흐르는 전해액이 제공되는데 쌍극판의 일측에는 양극 전해액이 제공되고 쌍극판의 타측에는 음극 전해액이 제공된다.한편, 바나늄 레독스-흐름 전지 스택의 양측단부의 쌍극판에는 집전판이 부착된다. 집전판은 쌍극판과 접촉하여 통전된다. 이러한 집전판은 접촉 저항이 적은 금속판재를 사용한다. 그런데, 레독스 흐름 전지를 장시간 운전하게 되면 전해액이 쌍극판을 확산 또는 침투하여 집전판에 도달하게 될 수 있다.

마지막_문장예측

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따라서, 물리적인 테스트 동작 보다는 시뮬레이션 테스트에 대한 필요성이 커지고 있으며, 시뮬레이션 테스트에 대한 추가적인 연구 및 개발이 필요한 실정이다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 일반적으로 DDR SDRAM(Double Data Rate Synchronous DRAM)을 비롯한 반도체 장치 내에는 무수히 많은 회로들이 모듈 단위로 구비되고 있으며, 소비자에게 판매되기 이전에 각 모듈은 여러 가지 다양한 테스트를 거치게 된다. DDR SDRAM과 같은 복잡한 구조의 반도체 장치뿐만 아니라 비교적 간단한 회로조차도 소비자에게 판매되기 이전에 테스트를 거치는 것이 일반적이다.비교적 간단한 회로의 경우 FPGA(Field Programmable Gate Array)를 이용하여 테스트 동작을 수행하고 있으며, FPGA는 짧은 설계 기간과 낮은 제작 비용, 그리고 설계 변경이 가능하다는 장점 등으로 인하여 집적 회로를 제작하고 이를 검증하는데 많이 사용되고 있다.한편, 제품을 테스트 하는데 있어서는 FPGA와 같은 실질적인 물리적 테스트 방법 이외에 시뮬레이션을 이용한 테스트 방법 역시 수행되고 있다. 요즈음 컴퓨터 기술은 하드웨어뿐만 아니라 소프트웨어적으로도 비약적으로 발전하고 있으며, 이로 인하여 이전에 물리적인 테스트를 수행했던 영역을 시뮬레이션 테스트를 통해 보다 간단히 보다 빠르게 테스트하여 보다 정확한 테스트 결과를 얻는 것이 가능하게 되었다.기존의 공개특허 10-2016-0021960의 회로의 자가 발열 특성을 예측하는 시뮬레이션 시스템 및 그것의 회로 설계 방법에는, 컴퓨터에서 구동되는 회로 시뮬레이션 툴을 사용한 반도체 회로의 설계 방법에 있어서: 상기 회로 시뮬레이션 툴을 사용하여 상기 반도체 회로의 소자들 각각의 소모 전력을 계산하는 단계; 상기 소모 전력 및 상기 소자들 각각의 기하 정보를 참조하여 상기 반도체 회로에 대한 열 회로 넷리스트를 생성하는 단계; 그리고 상기 회로 시뮬레이션 툴을 이용하여 상기 열 회로 넷리스트에 대한 시뮬레이션을 수행하여 상기 소자들 각각의 온도를 검출하는 단계를 포함하되, 상기 열 회로 넷리스트에는 상기 소자들 각각의 열용량 정보를 포함하는 설계 방법이 개시되어 있다.한편, 요즘은 소비자의 니즈에 따라 다양한 기능들이 부가되고 있으며, 이에 따라 회로는 더욱 복잡해 지고 있다. 회로가 복잡해 진다는 것은 발생할 수 있는 경우의 수가 보다 많아진다는 것이고, 이는 모든 경우에 따른 테스트 동작 역시 많아져야 한다는 것을 의미한다.

마지막_문장예측

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제법

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 동생 민준이는 어른들 사이에서 <MASK> 미남이라는 칭찬을 자주 듣는다.

MASK_예측

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한편 병원성 대장균(Escherichia coli, E.coli) 검출을 위해서는 polymerase chain reaction(PCR, 중합연쇄효소반응법)을 사용하였다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 본 연구에서는 일정 기간 동안 한 지역 병원에서 급성 위장관염으로 진단된 소아들을 대상으로 원인 바이러스 및 세균에 대한 최근의 국내 역학을 조사하고자 하였다. 본 연구의 검사 대상에 포함시킨 원인균과 그 진단 방법을 보면 먼저 바이러스성 원인균으로는 로타바이러스와 최근에 국내에서도 연구 자료가 늘고 있는 장 아데노바이러스를 대상으로 하였고 상업용 kit를 이용하여 선별 검사하였다 세균성 장염의 원인균 진단을 위해서는 일반적인 대변 배양 검사를 이용하였는데 Salmonella, Shigella, Vibrio 균종 이외에 Campylobacter와 Yersinia 균종을 검출 대상에 포함시켰다. Campylobacter 균종은 선택 배지를 써야하고 미호기성으로 배양해야 분리될 수 있어 검사가 까다로와 그 동안 국내 연구가 드물었다. 그러나 서구에서는 가장 혼한 세균성 장염의 원인균으로 보고되고 있으며, 국내에서도 최근 성인이 포함된 한 연구에서 증가 경향이 제시된 바 있다.

마지막_문장예측

5단계에 이르면 후발 기업은 독자적인 브랜드로 해외시장에 직접 판매 하는 역량을 구축하고 더이상 해외 바이어나 제조업체에 의존하지 않게 된다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: Wortzel and Wortzel(1981)은 마케팅 발전을 다섯 단계로 구분하고 있다. 첫 번째 단계에서 후발 기업은 제품 디자인, 마케팅, 유통, 품질관리 등 대부분의 기능을 구매기업, 즉 선진국 기업에 의존한다. 판매하는 것은 저비용 생산 서비스이다. 2단계에서 5단계로 발전하면서 후발 기업은 점점 더 많은 복잡한 마케팅 역량을 축적하게 되며, 결국 독자적인 판매 및 마케팅 역량을 구축하기에 이른다.

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따라서 폐기되는 자동우산을 재활용하여 다양한 물체를 지지할 수 있는 지지체를 만들게 되면 버튼을 누르는 동작 한번으로 쉽게 펼쳐지며 또한 사용 후 간단한 동작으로 쉽게 접을 수 있는 매우 가볍고 튼튼한 지지체로 사용할 수 있는 가능성이 높고 또한, 자원의 절약에도 기여할 수 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 지지체는 다양한 분야에서 사용되며 특히, 음악용 보면대와 사진용 삼각대와 같이 지지용 장치로 많이 사용된다. 보면대에서 사용되는 지지체는 종래 기술의 경우 지면과 접촉하는 세 개의 지지 다리가 있으며 이 다리는 회동가능하게 중앙의 지지기둥에 연결되어 있다. 지지기둥은 그 길이가 축소 연장이 가능하도록 몇 개의 기둥이 슬라이드 가능하게 연결된 구조를 가지고 있으며 지지기둥의 단부에는 악보를 펼쳐놓을 수 있는 악보대가 결합되어 있다.또한, 사진용 삼각대의 경우에도 그 길이가 축소 연장되는 3개의 지지다리가 중앙의 원판이나 지지기둥에 회동가능하도록 연결되어 있으며 사진기와 연결되는 헤드가 중앙의 원판이나 지지기둥의 단부에 결합되어 있다.이와 같이 보면대나 삼각대에 사용되는 지지체는 수동으로 지지다리를 펼치며 필요에 따라 지지기둥의 길이를 수동으로 조절하고 있으며 이에 따라 지지체를 사용하기 위해 설치하는데 적지 않은 시간이 필요하게 된다.선행기술1: 일본 공개특허공보 제2010-110596호한편, 자동우산은 일반적으로 많이 사용되며 우산살이 부러지거나 휘어지는 경우 또는 우산천이 찢어지는 경우와 같이 사소한 고장임에도 수리하여 재사용하기보다는 대부분 폐기되는 실정이다. 그러나, 자동우산의 우산살은 그 단면구조가 ㄷ자형으로 되어 있어 굽힘강도가 큰 반면 매우 가벼운 특징이 있고 이는 지지체에서 요구되는 우수한 장점이 될 수 있다.

마지막_문장예측

반면, 노동의 의무가 면제되는 가정주부 등에서는 ‘1인 2직업’ 형태의 노동공급은 상대적으로 적다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 이러한 노동공급 방식을 ‘1인 2직업’이라는 개념으로 포착하기도 한다. 즉, 북한의 많은 노동자는 국가에 의해서 국영기업에 배치됨으로 서 획득하게 된 직업과 8. 3 노동자의 방식으로 국영기업 외부에서 소 득 획득을 위한 경제활동을 하게 되는데, 이것을 새로운 직업이라고 본다면 북한의 많은 노동자들은 두 개의 직업을 가지는 것으로 볼 수 있다는 것이다. 남성 노동자의 경우 국영기업 외부에서의 경제활동이 타인에게 고용되는 형태로 이루어지는 경우가 많기 때문에 ‘1인 2직업’ 노동자의 비중이 상대적으로 클 것으로 추정된다.

마지막_문장예측

가족구조의 변화와 함께 노동시장에 참여하는 여성인력의 꾸준한 증가로 육아문제는 사회와 국가에서 관심을 가지고 지원해 주어야 할 과제로서 부각되었다. 모친은 가정에서 자녀양육에 전념하고 부친은 가족을 부양하는 재정적 책임자로서 가정밖의 직장에서 일하던 전통적인 모습은 이제 산업화된 국가에서 찾아보기 힘든 현실인 것이다. 미국의 경우 부친은 직장에서, 모친은 가정에 머무는 전통적인 가정이 10% 미만이며, 덴마크에는 3세 미만의 자녀를 가진 모친의 약 80%가 노동시장에서 일하고 있다.이와같은 기혼여성의 취업증가는 동유럽국가와 스웨덴 같은 몇몇 서구국가들에서 사회적 혜택과 시설에 관련되는 관대한 정책(장기간의 출산휴가, 탁아소와 유치원의 제공 등)의 보조에 힘입어 그 증가율이 더욱 커졌던 것이다. 그러나 많은 시장경제체제의 국가들의 경우, 이 증가는 활용가능한 질높은 탁아를 제공해야 하는 문제로 인해 일종의 위기에 처하게 되었다. 즉 탁아서비스와 시설의 필요성과 요구는 노동시장의 여성참여증대에 따라 비례하고 있으나, 공급면에서는 수요를 따르지 못하고 있다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 청아람(2017년 07+08월호, Vol.84) 요약문: 육아문제는 여성인력의 지속적 증가로 사회와 국가의 지원 대상이 되었다. 서구의 몇몇 나라들은 육아에 대한 사회적 혜택과 시설에 대한 정책의 보조의 뒷받침으로 기혼여성의 취업률이 증가했지만 그 외의 많은 국가들은 탁아서비스와 시설의 공급이 부족한 상황이다.

요약전_문장예측

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그러나 방사선의 조사 여부가 시각적으로 드러나지 않기 때문에, 운전자가 느끼는 불안감은 여전히 크다고 할 수 있다.이에 따라, 드라이브-스루 방식의 컨테이너 검색 시스템의 장점인 신속성, 편리성을 유지하면서도, 트레일러의 운전실을 방사선으로부터 차폐할 수 있으며, 운전자가 느끼는 불안감을 보다 분명하게 해소시킬 수 있는 새로운 기술에 대한 연구가 필요한 실정이다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 항만, 공항 등과 같은 국제 화물을 취급하는 시설에서는 안전을 이유로 화물에 대한 보안검색이 강화되고 있는 추세이다. 일 예로, 미국에서는 폭발물뿐만 아니라, 특수 핵물질(special nuclear materials)에 대한 검색을 진행하고 있다. 일반적으로, 화물 검색에는 방사선(X-ray)이 이용된다.한편, 대규모의 화물은 컨테이너에 적재되어 이송되는데, 이를 신속하고 편리하게 검색할 수 있는 기술로서, 도 1에 도시된 바와 같이, 컨테이너(4)를 실은 트레일러(3)가 컨테이너 검색기(2)를 통과하면서 검색이 이루어지는 드라이브-스루 방식의 컨테이너 검색 시스템(1)이 공지되어 있다. 이러한 드라이브-스루 방식의 컨테이너 검색 시스템(1)은 운전자가 직접 트레일러(3)를 운전하여 컨테이너 검색기(2)를 통과하는 방식을 가지기 때문에, 트레일러(3)에 탑승한 운전자의 피폭 위험에 대한 우려 섞인 목소리가 많은 실정이다.이를 해결하기 위하여, 운전자가 트레일러를 이송 플랫폼에 정차시킨 후 하차한 뒤, 이송 플랫폼에 의해 트레일러가 자동으로 이송되면서 컨테이너 검색기를 통과하고, 운전자가 트레일러에 탑승하여 컨테이너 검색 시스템을 빠져나가게 되는 방식이 이용되기도 한다. 그러나 이러한 방식은 신속하고 편리함을 위한 드라이브-스루 방식의 목적과는 다소 반대된다는 단점이 있다.이를 해결하기 위하여, 트레일러의 운전실이 컨테이너 검색 시스템의 통로(갠트리)를 지나고 난 뒤, 트레일러에 실린 컨테이너가 상기 통로를 지나갈 때부터 방사선이 조사되도록 구성되는 기술이 이용되기도 한다.

마지막_문장예측

또한 제 4세대 지도자가 급진적 정치개혁을 원한다고 할지라도 이들은 중국이 당면한 여러 가지 문제, 즉 도시지역의 실업문제, 농촌지역의 농민수입 감소와 과잉 노동력 문제, 사회안전망 구축문제 등 여러 가지 심각한 사회/경제적 문제로 인해 그렇게 할 여유가 없을 것이다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 셋째, 개혁기 공산당은 통치의 정당성을 혁명적 이념(사회주의)이나 선거 등의 민주적 절차가 아니라 경제적 업적에 근거하기 때문에, 제 4세대 지도자는 경제발전에 필요한 행정개혁, 인사개혁, 법치 이외에는 소극적일 것이다. 특히 어떤 정치개혁이 사회 안정을 해쳐 궁극적으로 경제성장을 저해할 가능성이 클 경우에는 더욱 그럴 것이다. 대신 이들은 자신의 권력기반을 공고히 하기 위해 현재의 권위주의 체제를 유지하면서 경제성장에 더욱 매진할 것이다.

마지막_문장예측

제목: [2020 대한민국 100대 기업 CEO | 셀트리온헬스케어] 바이오시밀러 승승장구 덕에 매출 1조 첫 달성 이코노미스트 선정 2020 대한민국 100대 기업CEO에서 코스닥 종합 1위를 차지한 셀트리온헬스케어는 혈액암 치료제 '트룩시마' 등 바이오시밀러의 판매를 통해 성공을 이루었으며 향후 직판 시스템의 구축으로 더 많은 수익이 기대되고 있다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 코스닥 종합 1위 김형기 셀트리온헬스케어 대표이사(부회장)가 이코노미스트 선정 2020 대한민국 100대 기업 CEO에서 코스닥 종합 1위를 차지했다. 김 부회장은 서정진 셀트리온 회장과 초창기부터 함께한 창업멤버이자 재무전문가다. 셀트리온헬스케어는 셀트리온의 유통·마케팅 채널이자 공동개발사로 램시마와 트룩시마 허쥬마 등 바이오의 약품(바이오시밀러·바이오베터·바이오신약)의 글로벌 마케팅과 판매를 담당하고 있다. 2019년 연결기준 매출액은 1조1009억원으로 사상 첫 매출 1조원을 돌파하며 대한민국 100대 기업 CEO 종합순위에 진입했다. 영업이익은 828억원으로 전년 대비 1080억원 늘리며 흑자 전환에 성공했다. 그 원동력으로는 지난해 미국시장에서 판매를 시작한 혈액암 치료제 '트룩시마(성분명 리툭시맙)'를 비롯한 바이오시밀러의 판매 확대가 꼽힌다. 트룩시마의 북미 시장점유율은 지난해 11월 출시 후 0.3%에서 12월 1.5%로 늘었다. 북미 지역 유통 파트너사인 테바(TEVA)는 2020년 트룩시마의 시장점유율을 두 자릿수로 높이겠다고 밝힌 상황이다. 지난 3월에는 트룩시마의 시장 점유율이 7.9%까지 상승하면서 상승가도를 달리고 있다. 유럽 바이오의약품 시장 가격 안정화도 실적을 견인했다. 램시마·트룩시마·허쥬마 등 주요 항체 바이오시밀러 제품들은 오리지널 의약품에 비해 우위를 보이고 있다는 평가다. 의약품 시장조사 기관 아이큐비아(IQVIA)에 따르면 2019년 4분기 기준으로 램시마는 시장 점유율 60%를 차지하고 있다. 트룩시마와 허쥬마도 시장점유율이 각각 39%, 19%를 달성한 것으로 알려졌다. 실적 호조는 올해도 계속될 전망이다. 우선 레미케이드의 바이오시밀러 램시마(미국 판매명 '인플렉트라')가 미국 시장 점유율 10%를 넘어서며 강세를 이어가고 있다. 2016년 4월 미국 식품의약국(FDA)의 판매 승인을 받은 램시마는 2019년 말 미국 최대 민간 보험사 유나이티드헬스의 선호 의약품 목록에 등재되면서 상승세에 불이 붙었다. 램시마의 미국 판매 파트너인 화이자에 따르면 1분기 램시마의 미국 매출은 8400만 달러(약 1025억원)를 넘어섰다. 셀트리온헬스케어의 1분기 실적 시장전망치(컨센서스)는 매출액 3660억원, 영업이익 537억원으로 각각 전년 동기 대비 66%, 474% 늘어날 것으로 추정된다. 김 부회장이 공을 들이고 있는 직판 시스템에 대한 기대도 커지고 있다. 셀트리온헬스케어는 2018년부터 유럽 등 전세계 14개 국가에 법인을 설립하며 직판 시스템을 구축하고 있다. 셀트리온헬스케어는 셀트리온으로부터 바이오시밀러를 공급받아 전세계 유통사에 공급하고 있다. 이 과정에서 해외 유통 파트너사에게 지급하는 수수료가 30% 후반에 달하는 것으로 알려져 있다. 따라서 직판 시스템이 자리를 잡으면 수수료를 크게 낮춰 수익성이 더욱 늘어날 전망이다.

제목생성_및_요약

제목: 산재보험료부과처분취소 소멸시효제도는 일정 기간동안 권리불행사가 계속되면 그를 소멸시키는 제도이니 권리자가 일부만 청구하고 이외는 청구를 하지 않았다면 그에 대해 시효중단의 효력이 발생하지 않으므로 통지로 시효가 중단되는 부분은 통지된 부분과 액수에 한정되고 이외의 권리는 시효가 중단되지 않는다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 소멸시효제도는 권리자가 그 권리를 행사할 수 있는데도 일정한 기간 동안 권리를 행사하지 않는 상태 즉 권리불행사의 상태가 계속되는 경우 그 자의 권리를 소멸시키는 제도인 만큼, 어떤 청구권을 가진 권리자가 그 중 특정이 가능한 일부에 관하여만 청구를 하고 나머지 부분에 관하여는 청구를 하지 않은 경우 나머지 부분에 대하여는 시효중단의 효력이 발생하지 않는다. 따라서 구 고용보험 및 산업재해보상보험의 보험료징수 등에 관한 법률(2005. 12. 7. 법률 제7706호로 개정되기 전의 것) 제42조 제1항 제2호, 제41조가 보험료 등을 징수하는 권리에 대한 소멸시효의 중단사유로 규정하고 있는 같은 법 제27조의 규정에 의한 통지에 의하여 시효가 중단되는 부분은 통지된 부분 및 그 액수에 한정되고 그 이외의 보험료 등을 징수하는 권리에 대하여는 시효가 중단되지 않고 계속 진행된다.

제목생성_및_요약

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질문하지만

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 孔子 사상의 핵심 개념이 仁이라는 것에 대해서는 이론의 여지가 없지만, 仁이 과연 무엇을 의미하는지에 대해서는 한마디로 말하기 어렵다. 論語를 보면 孔子는 仁을 여러 차례 언급함에도 불구하고, 仁에 대하여 직접적이고 일관된 정의를 내리기보다는 “그것은 仁이다.”, “그것은 仁이 아니다.”라고 하는 등의 긍정적 혹은 부정적 표현 방식이나, 다른 윤리적 행위와 대상을 仁에 비유 혹은 은유하는 우회적 방식으로 설명하고 있기 때문이다. 孔子의 이러한 경향은 특히 제자들과의 문답에서 두드러진다. 孔子 문하의 여러 제자들은 仁에 대해 궁금증을 갖고 <MASK>, 孔子는 모든 질문자들에게 동일한 대답을 해주지 않고 상대방에 따라 각각 다른 답변을 한다. 예컨대 司馬牛가 仁을 물은 데 대해서는 “말을 참아서 하는 것이다.”라고 하였고, 子張에게는 “공손함, 너그러움, 믿음직스러움, 민첩함, 은혜로움이다.”라고 대답하였다. 樊遲는 세 차례나 仁에 대해 질문했는데, 孔子는 “거처할 때에는 공손히 하고, 일을 집행할 때에는 경건하게 하며, 사람을 대할 때에는 충성스럽게 해야 한다.”, “어려운 일을 먼저 하고 얻는 것을 뒤에 한다.”, “사람을 사랑하는 것이다.”라고 하는 등 매번 다른 답을 제시하였다.

MASK_예측

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이외에도 커플집단프로그램은 학생상담센터를 중심으로 매 학기 실시되었으나, 주로 1학기 프로그램으로는 싱글집단프로그램에 주력하였고, 2학기에는 커플 집단프로그램이 진행되었기에, 연구는 주로 2학기를 중심으로 이루어졌다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 본 연구의 대상은 대전광역시 H대학 학생상담 센터 주최로 공고된 ‘우리커플 이대로 좋은가요?’ 라는 홍보물을 보고 자발적으로 참여한 대학생 남녀 커플 총 52커플이다. 표 2는 기간별 참여한 커플 수이다. 이들 중 제 1차 효과검증에 해당되는 2003년과 2004년 사이에 참여한 대상은 총 48커플이며, 실험집단과 통제집단으로 무선배치 되어 연구되었다. 그러나 2004년 실험집단 2커플, 통제집단 2커플은 사전검사를 실시하고 프로그램에는 참여했지만, 사후검사가 누락되어 연구결과 에서 제외시켜 연구결과에 사용된 나머지 커플 수는 총 44커플이다. 그리고 제 2차 효과검증에 해당되는 2005년에 참여한 대상은 총 4커플이었다. 이에 제 1차 효과검증과 제 2차 효과검증에 사용된 최종 커플 수는 총 48커플이다.

마지막_문장예측

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이와 같이 수박, 장미를 포함한 많은 작물의 기관발생율과 암 전처리는 밀접한 관계가 있었으며, 딸기 잎 절편에서도 확인할 수 있었다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 잎절편으로부터 캘러스 및 부정아형성에 대한 암 전처리 효과를 조사한 결과 1주동안 암 전처리 하였을 경우 (T1) 50.3%의 잎절편으로부터 캘러스를 형성하였고, 이중 27%의 캘러스로부터 부정아를 형성하여 대조군 (27%)과 큰 차이를 보이지 않았다. 그러나 2주동안 암 전처리 하였을 때 캘러스와 부정아 형성율은 각각 63.7%와 37.3%로 약간씩 증가하였으며, 4주동안 암 전처리 하였을 경우 90.4%와 87%로 대조군에 비하여 각각 43.3%와 60%씩 증가하였다(Table 3). 식물조직배양에서 암 처리는 기관발생율을 높일 수 있으며, 특히 암 조건에서 자란 황색의 강낭콩 배축은 광 조건에서 자란 녹색줄기보다 기관발생율이 높은 것으로 알려져 있다. 이는 녹색줄기에 비하여 황색줄기는 얇은 세포벽, 미분화된 유관속계, 많은 유조직 세포, 적은 페놀화합물의 침적 등의 특징을 갖기 때문에 배지에 첨가된 식물호르몬이 기관발생능을 갖는 표적세포로 쉽게 이동될 수 있어 나타난 현상으로 추측하고 있으며, 또한 빛은 배지에 첨가된 식물호르몬의 작용기작을 직접 조절함으로서 기관발생빈도에 영향을 주는 것으로도 알려져 있다.

마지막_문장예측

어제 국회 환노위가 가습기 살균제 피해 구제 법률안을 6월 임시국회에 상정해 처리하기로 한 것은 국민의 생명과 안전을 지켜야 할 국가의 마땅한 책무로, 정부와 여당은 보다 적극적으로 관련법 제정에 임해야 한다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 가습기 살균제 피해에 대한 법적 구제의 길이 열리게 됐다. 어제 국회 환경노동위원회는 민주당 장하나 의원이 대표 발의한 '가습기 살균제 흡입독성 화학물질에 의한 피해 구제에 관한 법률안' 등 관련 법안을 6월 임시국회에서 상정·처리하기로 했다. 가습기 살균제 피해자에게 요양급여·요양생활수당·장의비 등 구제급여를 지급할 수 있는 법적 근거가 마련되는 것이다. 막대한 의료비 부담으로 죽음에 내몰리거나 가정파탄과 생활고에 시달리는 피해자에 대해 뒤늦게나마 국가가 긴급 구제에 나설 수 있게 된 것은 다행스러운 일이다. 사망 127명 등 401명에 이르는 피해자를 낸 가습기 살균제 사태는 단일 화학물질에 의한 피해로는 최대이자 유례가 없는 대형 환경재난이다. 그럼에도 불구하고 아무도 책임지지 않는 미스터리 사건이기도 하다. 제품을 생산하고 유통한 기업은 책임을 인정하지 않고 있고, 이를 허용한 정부는 구제 대상이 아니라거나 법적 근거가 없다며 책임을 회피 또는 외면했다. 지난 4월 어렵게 국회가 피해자 구제에 나서기로 결의했지만 정부와 새누리당이 입법에 난색을 표시했다. 이런 상황이 3년째 이어지고 있는 것이다. 최근 정부와 새누리당 일각에서 보여준 가습기살균제피해구제법안에 대한 태도는 실망스럽기 짝이 없다. "세금으로 피해자를 보상하는 것은 곤란하다" "유사 사례와 형평성이 맞지 않다" "소송이 진행 중인 사안이므로 법 제정은 시기상조다"라며 법안 처리를 미루려 했던 터다. 피해 구제는 잘잘못을 따져서 책임을 지우는 것도 아니고 행정적 보상이나 사법적 배상과도 다른 문제다. 응급한 상황에서 취하는 공적 구제를 엉뚱한 방향으로 호도해서는 안된다. 특히 주무장관이 소송 중인 사안에 대해 "현대 과학·기술로 (피해를) 알 수 있었는지의 문제는 다툼의 소지가 있다"고 '과학적 불가지론'을 편 것은 부적절하다. 국민의 생명과 안전을 지키는 것은 국가가 우선적으로 해야 할 책무다. 이는 현 정부가 가장 중시하는 국정 목표 가운데 하나이기도 하다. 이미 많은 국민이 목숨을 잃었고 수백명의 생명과 생활이 위협받고 있는 사안에 대해 긴급 구제를 회피한다면 그것은 말의 성찬일 뿐이다. 그런 데 쓰는 것이 세금이고, 제도가 미비하다니까 만드는 게 법인 것이다. 책임 규명이나 보상·배상, 기업의 사회적 책임 따위는 나중의 일이다. 정부·여당은 국민의 생명과 안전 차원에서 가습기살균제피해구제법 제정에 보다 적극적으로 임하기를 바란다.

요약

제주에서 4개 권역별 균형발전 시범 사업을 작년부터 시행하고 있는데, 특히 문화중개소 운영 사업은 서귀포시 12개 동 주민을 대상으로 빈 공간을 임대하고, 다양한 프로그램을 추진하고 있어 큰 호응을 얻고 있으며, 정기적으로 운영상황을 점검,애로사항 청취 등 향후 제주지역 특색 사업 발굴 및 활성화를 위해 노력하고 있다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 제주신보 신미옥, 제주특별자치도 정책기획관실 제주에서는 4개 권역별 균형발전 시범 사업을 작년부터 시행하고 있다. 권역별 균형발전 시범 사업은 제주지역 내 균형발전 수준을 평가하고 주민협의체 위원들의 의견 수렴을 통해 지역 간 특성 있고 균형 잡힌 발전을 도모하기 위한 것이다. 이 사업은 4개 권역별로 나눠 5개년간 총 124억원의 사업비를 투자해 추진하고 있으며, 찾아가는 어르신 한방 진료 사업, 농기계 임대 사업, 제주문화중개소 운영 사업, 제주농업 인력지원센터 운영 사업이 있다. 특히 문화중개소 운영 사업은 서귀포 지역에서 문화프로그램 수요자와 공급자 공간을 이어주는 사업으로, 서귀포시 12개 동 주민을 대상으로 빈 공간을 임대하고, 프로그램을 기획한 후 주민과 강사를 연결해 다양한 프로그램을 추진하고 있어서 큰 호응을 얻고 있다. 또한 제주도는 권역별 균형발전 시범 사업에 대해 정기적으로 전반적인 운영상황을 점검하고 애로사항을 청취함은 물론, 타 시·도 권역별 균형발전 사업 벤치마킹 등을 추진해 향후 제주지역의 특색 사업 발굴 및 활성화를 위해 다각적으로 노력하고 있다. 아울러 본 사업의 기반 구축 및 주민의 소리를 귀담아 듣기 위해 주민협의체를 구성해 운영하고 있으며 사업별 수시 모니터링과 만족도 조사 등의 활동을 전개하고 있다. 권역별 균형발전 시범 사업의 성공을 위해서는 주민들의 활발한 참여와 높은 관심이 우선이 돼야 제주의 지역별 경쟁력은 높아지고 삶의 질은 향상될 것이라 생각한다.

요약

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그런 다음에, 작업물을 다른 프로세싱 기계로 전송하기 전에 후속 프로시져들에서 작업물은 세척, 에칭 및/또는 어닐링된다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 반도체 디바이스들, 이미저들(imagers) 및 디스플레이들과 같은 마이크로전자 디바이스들은 일반적으로 여러 가지 상이한 유형들의 기계들을 사용하여 마이크로전자 작업물들 내에 및/또는 위에 제조된다. 통상적인 제조 프로세스에서, 전도성 물질들의 하나 또는 둘 이상의 층들이 증착 단계들 동안에 작업물 상에 형성된다. 그런 다음에 통상적으로 작업물은 컨택들(contacts) 및/또는 전도성 라인들을 형성하기 위해, 증착된 전도성 층들의 일부를 제거하도록 에칭 및/또는 폴리싱 프로시져들(예를 들어, 평탄화)을 거치게 된다.블랭킷 층들이나 패턴화된 층들을 형성하기 위해 작업물들 상에 구리, 연납(solder), 퍼말로이(permalloy), 금, 은, 백금, 전기영동 레지스트(electrophoretic resist) 및 다른 물질들을 증착하도록 전기도금 프로세서들이 사용될 수 있다. 통상적인 구리 도금 프로세스는 화학 기상 증착(CVD), 물리 기상 증착(PVD), 무전해 도금 프로세스들 또는 다른 적당한 방법들을 사용하여 작업물의 표면상에 구리 시드층을 증착하는 단계를 수반한다. 시드층을 형성한 이후, 전기도금 프로세싱 용액(electro processing solution)이 존재하는 상태에서 시드층과 하나 또는 둘 이상의 전극들 사이에 적절한 전위(electrical potential)를 인가함으로써, 구리의 패턴화된 층 또는 블랭킷 층은 작업물상에 도금된다.

마지막_문장예측

개발된 청소년 기업가정신 교육 프로그램을 실행하기 위하여 학교 및 학교 밖 기관에서 운영하기 위한 운영 매뉴얼을 개발하였다. 청소년 기업가정신 교육 프로그램 운영 매뉴얼은 기업가정신 의미, 기업가정신 교육의 성격, 기업가정신 총괄목표, 각 학교급별 교육 목표, 교육영역 및 핵심주제를 바탕으로 현장에 적용할 수 있는 각 대상별 교수·학습 지도안, 그리고 창의적 체험활동, 자유학기제, 진로진학 프로그램, 학교 밖 기관 등에서의 활용 방안 등으로 구성하였다. 이러한 기업가정신 교육 운영 매뉴얼의 내용 구성을 위해 학교 관계자, 정부부처, 민간기관, 학교 밖 기관, 소년원 등 청소년 기업가정신 및 창업 교육과 관련된 담당자와의 심층면접을 진행하였다. 또한, 기업가정신 교육 전문가로 구성된 전문가 Working group을 운영하여 현장 적합한 기업가정신 교육을 위한 교수 학습지도안을 개발하였다. 아울러 워크숍을 통해 청소년 기업가정신 함양을 위한 교육 운영 사례 및 활용 방안을 모색하여 청소년 기업가정신교육 운영 매뉴얼의 활용 방안에 대한 기초자료로 활용하였다. 그리고 현장에서의 청소년 기업가정신 교육 프로그램 운영 매뉴얼을 활용 할 수 있도록 동영상 콘텐츠를 제작하였다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 청소년 기업가정신 함양 및 창업 활성화 방안 연구Ⅲ 요약문: 청소년 기업가정신 교육 프로그램을 실행하기 위한 운영 매뉴얼을 개발 할 때는 학교 및 외부 기관에서 그 핵심주제에 맞게 개발 하여야 한다. 이를 위한 여러 현장 지도자들의 다양한 교수 프로그램도 개발하여 적절한 교육이 이루어지도록 해야 한다. 청소년들의 이해를 돕기 위한 여러 다양한 컨텐츠 제작도 필요하다.

요약전_문장예측

인권행정이 정착되기 위해서는 지방자치단체장을 비롯한 행정주체에 의한 위로부터의 인권정책과 아래로부터의 시민사회 참여가 상호 결합될 수 있는 포괄적 협력체계를 구축해야 한다. 시민참여에 의한 인권정책 모니터링을 비롯하여 시민들의 생활 체감에 의한 정책 발굴, 인권 관련 정책의 지속성 유지로 그에 대한 시민의 기대감과 인권행정에 대한 신뢰성을 높여가야 한다. 인권행정이 탄력을 받고 운영되기 위해서는 정책 운영 전반에 대한 시민적 참여와 지지력을 강화하여야 하며, 마을과 직장 등 일상생활 단위에서 인권을 이해하고, 인권을 옹호할 수 있는 주도적 주체를 형성하여 시민들이 도시의 정책결정이나 집행과정에 참여할 수 있는 민주적 통로가 열려야 하는 것이다. 시민참여가 보다 적극적으로 이루어져야 할 분야는 시급성과 중요성을 지닌 사회적 약자를 위한 인권정책이며, 이들을 대상으로 한 인권 및 복지 관련 정책 수립과 평가에 인권 약자의 참여를 제도화하는 것이 중요하며, 현실적이고 구체적인 인권의 내용을 삶 속에 실현해 가기 위해서는 인권도시를 만드는 모든 과정이 시민과 밀착될 필요가 있다. 시민참여는 시민들이 거주하는 도시를 계획하고 운영하는 권리를 행정 기관이나 전문가에게 위임하는 것이 아니라 시민 스스로 결정하고 이행해 가는 것을 의미한다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 인권과 지방자치 요약문: 인권행정이 정착되려면 행정주체에 의한 위에서 시작되는 인권정책과 아래로는 시민사회 참여로 포괄적 협력체계를 만들어야 한다. 또한 인권행정이 지지받기 위해서는 시민의 기대감과 신뢰성을 높여야하며 시민이 참여할 수 있도록 민주적 통로가 열려 있어야 한다.

요약전_문장예측

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남성과

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: ‘스포츠 7330 캠페인’은 과학적 운동방법에 대한 가이드라인을 제시하기 위해 일주일에 세 번, 30분 이상 운동하자는 취지로 2005년부터 시행된 정부의 홍보정책이다(문화체육관광부, 2013). 이 캠페인 인지도는 해마다 높아져 건강관리와 체력 증진을 위해 규칙적인 신체활동이 필요하다는 것을 국민 스스로가 인식하게 되었다(국민생활체육회, 2012; 문화체육관광부, 2012).그럼에도 불구하고 보건복지부(2011)의 2010년 국민건강영양조사에 따르면 성인여성의 비만 유병률은 1998년부터2010년까지 26%대의 수준을 유지하고 있으며 특히 여성의 체질량지수 및 허리둘레를 기준으로 한 비만 유병률의 경우, 연령대가 높아질수록 점차 증가하여 50대 이후에서는 남성보다 더 높아지는 것으로 나타났다. 그 이유로는 성인여성의 경우, 연령의 증가와 더불어 에스트로겐(estrogen)의 변화로 인해 복부중심으로 지방축적이 쉽게 되고 상대적으로 이를 분해하는 능력은 저하되어 결국 체지방이 증가하기 때문이다. 또한 <MASK> 달리 여성은 임신과 출산 등의 경험으로 인해 체지방 증가에 더 많은 영향을 끼치게 되는 것이다(Wilmore & Costill, 2002). 비만은 심혈관질환, 이상지질혈증, 특정유형의 암 등으로 이환될 위험성이 크기 때문에 반드시 치료가 필요한 질병으로 분류하고 있다(U. S. Department of Health and Human Services, 2000; WHO West Pacific Region, 2000). 따라서 중년여성의 비만을 해결하기 위해서는 예방차원의 선제적 대응이 요구되는데, 이러한 방안으로서 규칙적인 신체활동은 식이섭취의 조절, 생활습관의 변화와 함께 비만 극복을 위한 매우 중요한 요소가 된다(정성림, 2009; 김남정, 2010; 김혜경과 김미정, 2010).

MASK_예측

제목: 9년째 어린이와 함께하는 미술관 갤러리 노리는 '1년에 1번 정도 아이들을 위해 공간을 열어두자'는 아이디어로 시작된 '제9회 재릉초등학교 어린이와 함께하는 '말'전'을 내달 3일부터 12일까지 개최해 아이를 핑계로 어른들이 다시 미술관을 찾는 선순환으로 연결됐다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 아이들에게 '문화'라는 만물경 하나를 건넸더니.. 로 시작한 읍면의 작은 학교와 미술관의 실험이 9년 째 기분 좋은 결과물을 만들어내고 있다. 갤러리 노리는 내달 3일부터 12일까지 '제9회 재릉초등학교 어린이와 함께하는 '말'전'을 개최한다. 미술관 관람을 넘어 직접 미술에 참여하는 전시회는 지난 2010년부터 시작했다. 갤러리 노리 김은중 관장은 제주 이주 후 제주를 위해 할 수 있는 것을 고민하다 '1년에 1번 정도 아이들을 위해 공간을 열어두자'는 아이디어를 냈다. 처음 한림초 3학년을 시작으로 주변에 작은 초등학생들을 위해 프로그램을 운영하고 있다. 출발은 '아이들'과 했지만 결과는 '어른들'에 닿았다. 초반에는 혹시 아이들을 이용해 이득을 취하려는 게 아니냐는 색안경을 쓴 시선도 있었지만 아이를 핑계로 미술관 문턱을 넘어 어른들이 다시 미술관을 찾는 선순환으로 연결됐다. 지금은 학교에서 직접 요청을 하는 경우가 있을 만큼 호응을 얻고 있다. 전시가 끝나면 아이들의 그림을 액자에 넣어 돌려준다. 시간과 손이 많이 가는 일이지만 이렇게 문화를 접한 아이들은 자라며 문화를 즐기게 된다는 진리를 실천하는 일을 9년이나 이어오고 있다. 이번 재릉초 어린이들이 참여한 전시회는 총 321명의 어린이 작가들이 그림 218점, 도자기 103점을 만들었다. '말'이라는 같은 주제로 전혀 다른 321개의 말이 표현돼 있다. 어린이날, 서툴지만 순수한 전시회를 아이의 손을 잡고 함께 관람하는 좋은 시간을 갖을 수 있을 것 같다.

제목생성_및_요약