Elle confirme ensuite en tête d'affiche d'œuvres remarquées de Claude Miller, Claude Chabrol et Christophe Honoré.
En 2001, elle se contente d'un second rôle dans le drame Un jeu d'enfants, de Laurent Tuel, aux côtés de Karin Viard et Charles Berling et fait partie de la distribution principale de la première réalisation d'Yvan Attal, le drame Ma femme est une actrice. Mais c'est en 2002 qu'elle est vraiment révélée au grand public. Elle est en effet choisie par Ozon pour prêter ses traits à la benjamine de l'impressionnante distribution réunie pour la comédie musicale Huit Femmes. Le film est un succès critique et commercial, ce qui lui faudra le trophée Chopard de la révélation féminine au Festival de Cannes 2002 (ex-æquo avec Paz Vega) et le prix Romy-Schneider en 2003. Lors de la Berlinale 2002, elle remporte également l'Ours d'argent « pour une contribution artistique exceptionnelle » décerné à l'ensemble de la distribution féminine du film.
En 2013, elle s'essaye à la comédie romantique en partageant l'affiche d'Amour et Turbulences, avec Nicolas Bedos, devant la caméra d'Alexandre Castagnetti. Elle fait partie du jury « Un certain regard » au Festival de Cannes 2013. En octobre 2013, elle est actrice dans une création théâtrale originale de Philippe Katerine au Centre Pompidou de Paris, avec un canapé aux formes capitonnées et arrondies, désigné par Robert Stadler. Au travers plusieurs saynètes, il s'agît d'une description de ce mobilier singulier, en suggérant une relecture critique et décalée des valeurs et des codes de la bourgeoisie ; elle partage l'affiche avec les acteurs Éric Cantona et Roland Menou,.
En 2017, elle tourne dans une grosse production, Rémi sans famille, adaptation cinématographique du célèbre roman d'Hector Malot. Sous la direction d'Antoine Blossier, elle joue Madame Barberin, la mère adoptive de Rémi, interprété par le jeune Maleaume Paquin, aux côtés de Daniel Auteuil (Maitre Vitalis), mais aussi de Virginie Ledoyen (Madame Harper) et Jonathan Zaccaï (Jérome Barerberin). La sortie du film est programmée pour le 12 décembre 2018.
Elle a eu pour compagnon le comédien Nicolas Duvauchelle, rencontré sur le tournage d'Une aventure, avec qui elle a eu une fille, Bonnie (référence au film Bonnie et Clyde), née en mars 2005,. Cette dernière apparaît dans Les Bien-aimés de Christophe Honoré en 2011. Depuis 2008, Ludivine Sagnier est la compagne du réalisateur Kim Chapiron (Sheitan, Dog Pound, La Crème de la crème), avec qui elle a deux filles, Ly Lan, née en janvier 2009 et Tàm, née fin décembre 2014.
2018 : Rémi sans famille d'Antoine Blossier : Madame Barberin, la mère adoptive de Rémi
Fourmi de Julien Rappeneau (sortie le 4 septembre 2019)
Un monde plus grand de Fabienne Berthaud (sortie le 30 octobre 2019)
Les Châtelains de Vero Cratzborn : Carole (en tournage)
La Ruche de Christophe Hermans : Alice (en pré-production)
Famille Affaire de Kim Chapiron (en pré-production)
Les Montagnes russes de Lætitia Colombani
Aujourd'hui maman est morte de Charles Berling
FilmHistoriqueComédieComédie DramatiqueAventurePolicierMusique de FilmMusique de filmMusique et cinémaDrame
Alice Butaud1 collaboration
Cécile Maistre1 collaboration