theses.fr – Sybil Charrière , Implication de l'apolipoprotéine AV dans le déterminisme des hyperchylomicronémies
par Sybil Charrière
Le gène de l’apolipoprotéine (apo) AV, est un nouveau gène candidat pour étudier les mécanismes des hyperchylomicronémies, largement méconnus. Nous avons identifié, dans une cohorte de 286 patients ayant présenté une hyperchylomicronémie, indemnes de mutation sur la lipoprotéine lipase (LPL) ou l’apoCII, 3 mutations de l’APOA5 : Q139X et Q97X, et L242P. Nous présentons, à travers 2 études, la description phénotypique et génotypique des cas index et de leurs familles ainsi que la caractérisation fonctionnelle des mutations. Les mutations Q97X et Q139X ont été clairement impliquées dans l’hyperchylomicronémie à l’état homo ou hétéroygote, et associée à un défaut de lipolyse intravasculaire. L’expression phénotypique des mutations chez les hétérozygotes était très variable, influencée par des co-facteurs génétiques, en particulier les haplotypes variants de l’APOA5, et plus faiblement par l’environnement métabolique. Par ailleurs, nous avons montré, dans une 3ème étude, l’association des haplotypes variants de l’APOA5 et la survenue d’une hypertriglycéridémie modérée ou sévère dans une cohorte de patients diabétiques de type 2. Nos travaux ont permis de confirmer pour la première fois chez l’homme le lien fonctionnel entre l’apoAV et la lipoprotéine lipase (LPL). Nous proposons un nouveau modèle d’interaction entre ces deux protéines : l’apoAV régulerait la lipolyse intravasculaire par la LPL en agissant sur son expression à la surface de l’endothélium vasculaire.
= Role of apolipoprotein AV in the determinism of yperchylomicronemia
The apolipoprotein (apo) AV gene is a new candidate for the study of the mechanisms involved in hyperchylomicronemia, largely unknown. We identified, in a cohort of 286 patients with hyperchylomicronemia, free of LPL or apoCII mutations, 3 APOA5 mutations: Q139X, Q97X and L242P. We present two studies dealing with phenotypic and genotypic description of probands and their families with functional data for these 3 mutations. We clearly involved Q139X and Q97X mutations in hyperchylomicronemia at homozygous or heterozygous state, associated with a lipolysis defect. The phenotypic expression of APOA5 mutations in heterozygotes was highly variable, influenced by genetic associated factors, mostly APOA5 variant haplotypes, and at a lesser extends by metabolic environment. In a third study, we show the association of APOA5 variant haplotypes with both moderate and severe hypertriglyceridemia in a cohort of type 2 diabetic patients. Our studies confirmed the functional link between apoAV and lipoprotein lipase (LPL) in human and led us to propose a new model of interaction between these two proteins: apoAV would modulate intravascular lipolysis by regulating LPL expression at the surface of vascular endothelium.
Annexes : Bibliogr. p. 193-208
Cote : C.83(3465)