Résumé des caractéristiques du produit - SPIRAMYCINE/METRONIDAZOLE TEVA 750.000 UI/125 mg, comprimé pelliculé - Base de données publique des médicaments
SPIRAMYCINE/METRONIDAZOLE TEVA 750.000 UI/125 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit
ANSM - Mis à jour le : 21/04/2020
SPIRAMYCINE/METRONIDAZOLE TEVA 750.000 UI/125 mg, comprimé pelliculé
Spiramycine.................................................................................................................. 750 000 U.I.
Métronidazole...................................................................................................................... 125 mg
Excipient à effet notoire : Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
SPIRAMYCINE/METRONIDAZOLE TEVA 750.000 UI/125 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement curatif d’infections odonto-stomatologiques tels que des abcès dentaires, chez l’adulte et chez l’enfant, après avoir évalué le rapport bénéfice-risque d’un traitement par cette association fixe à base de spiramycine-métronidazole et lorsqu’un autre traitement antibiotique ne peut pas être utilisé (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
· 4 à 6 comprimés par jour en 2 ou 3 prises (soit : 3 à 4,5 M.U.I de spiramycine et 500 à 750 mg de métronidazole).
· Dans les cas sévères, la posologie peut être portée à 8 comprimés par jour.
· De 6 à 10 ans : 2 comprimés par jour (soit 1,5 M.U.I de spiramycine et 250 mg de métronidazole).
· De 10 à 15 ans : 3 comprimés par jour (soit 2,25 M.U.I de spiramycine et 375 mg de métronidazole).
· Hypersensibilité à la spiramycine et/ou au métronidazole et/ou à tout autre antibiotique de la famille des imidazolés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Cadre d’utilisation de cette spécialité
Dans la mesure où il est attendu qu’une monothérapie antibiotique soit adaptée au traitement de la plupart des infections odonto-stomatologiques, il convient de peser la nécessité du recours à une association fixe à base de spiramycine-métronidazole compte tenu de la possibilité d’une prise séparée de chaque antibiotique. Il est recommandé d’utiliser en première intention dans les infections odonto-stomatologiques le traitement antibiotique présentant le meilleur rapport bénéfice-risque.
· Des réactions d’allergie, y compris des chocs anaphylactiques, peuvent survenir et mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Dans ces cas, le métronidazole doit être interrompu et un traitement médical adapté doit être mis en place.
· Des cas de réactions cutanées sévères incluant syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG) ont été rapportés avec spiramycine-métronidazole. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et une surveillance cutanée rapprochée doit être pratiquée.
· La survenue de signes ou symptômes de Syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell (ex : éruption progressive souvent accompagnée de bulles ou de lésions des muqueuses) ou PEAG (Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée) (voir rubrique 4.8) impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de spiramycine ou de métronidazole seule ou associée.
· Si des symptômes évocateurs d’encéphalopathie ou de syndrome cérébelleux apparaissent, la prise en charge du patient doit être immédiatement réévaluée et le traitement par le métronidazole doit être arrêté.
· Des cas d’encéphalopathie ont été rapportés avec le métronidazole lors de la surveillance post-commercialisation. Des cas de modifications de l’IRM associées à une encéphalopathie ont également été observés (voir rubrique 4.8). Les lésions observées sont localisées le plus fréquemment dans le cervelet (particulièrement dans le noyau dentelé) et dans le splenium du corps calleux. La plupart des cas d’encéphalopathie et de modifications de l’IRM sont réversibles à l’arrêt du traitement. D’exceptionnels cas d’évolution fatale ont été rapportés.
· Surveiller l’apparition de signes évocateurs d’encéphalopathie ou en cas d’aggravation chez les malades atteints d’affection neurologique centrale.
· En cas de méningite aseptique sous métronidazole, la réintroduction du traitement est déconseillée ou doit faire l’objet d’une appréciation du rapport bénéfice-risque en cas d’infection grave.
· Surveiller l’apparition de signes évocateurs de neuropathies périphériques, en particulier en cas de traitement prolongé ou chez les malades atteints d’affections neurologiques périphériques sévères, chroniques ou évolutives.
· Des réactions psychotiques avec possible comportement à risque pour le patient, peuvent survenir dès les premières prises du traitement, notamment en cas d’antécédents psychiatriques (voir rubrique 4.8). Le métronidazole doit alors être arrêté, le médecin informé et les mesures thérapeutiques nécessaires prises immédiatement.
· En cas d’antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de la formule leucocytaire.
· En cas de leucopénie, l’opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l’infection.
· Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés chez des patients prenant des macrolides, y compris la spiramycine.
· La prudence est recommandée lors d’un traitement par spiramycine, chez des patients présentant des facteurs de risques connus pour allonger l’intervalle QT tels que :
o un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie),
o un syndrome du QT long congénital,
o des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, une bradycardie).
o un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe Ia et III, les antidépresseurs tricycliques, certains antibiotiques, certains antipsychotiques),
o les personnes âgées, les nouveau-nés et les femmes peuvent être plus sensibles à l’allongement du QT.
(voir rubriques 4.2, 4.5, 4.8 et 4.9)
· Chez les sujets porteurs d’un déficit enzymatique en G6PD, des cas d’hémolyse aiguë ont été rapportés avec la spiramycine administrée par voie orale ou injectable. Sa prescription doit donc être écartée, et le recours à une alternative thérapeutique, si elle existe, est fortement recommandé.
· En l’absence d’alternative, la décision doit prendre en compte pour chaque patient, le danger d’hémolyse et le bénéfice potentiel attendu du traitement. Si la prescription de ce médicament est nécessaire, la survenue d’une hémolyse éventuelle devra être dépistée.
· L’utilisation concomitante de métronidazole et d’alcool est déconseillée (voir rubrique 4.5).
· L’utilisation concomitante de métronidazole et de busulfan est déconseillée (voir rubrique 4.5).
· L’utilisation concomitante de métronidazole et de disulfirame est déconseillée (voir rubrique 4.5).
· Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver un test de Nelson.
· Des cas d'hépatotoxicité sévère/d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapide après l'initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome de Cockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, le métronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'est disponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés juste avant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin du traitement, jusqu'à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites des valeurs normales, ou jusqu'à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant le traitement, la prise du médicament doit être interrompue.
· Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporter immédiatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leur médecin et d'arrêter la prise de métronidazole.
+ Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe la (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), sultopride (neuroleptique benzamide), autres torsadogènes (arsénieux, bépridil, cisapride, diphémanil, dolasétron IV, érythromycine IV, lévofloxacine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, torémifène, vincamine IV).
En cas d’association avec la carbidopa : inhibition de l’absorption de la carbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa.
Les médicaments provoquant une réaction antabuse avec l’alcool sont nombreux et leur association avec l’alcool est déconseillée.
Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool. Tenir compte de l’élimination complète des médicaments en se référant à leur demi-vie avant la reprise de boissons alcoolisées ou du médicament contenant de l’alcool.
Risque d’épisodes de psychose aiguë ou d’état confusionnel, réversibles à l’arrêt de l’association.
Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
+ Fluoro-uracile (et par extrapolation, tégafur et capécitabine)
L’utilisation de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin quel qu’en soit le terme.
En clinique, l’analyse d’un nombre élevé de grossesses exposées n’a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier du métronidazole Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l’absence de risque. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène du métronidazole.
Le métronidazole et la spiramycine passant dans le lait maternel, éviter l’administration de ce médicament pendant l’allaitement.
Il convient d’avertir les patients du risque potentiel de vertiges, de confusion, d’hallucinations, de convulsions ou de troubles visuels et de leur recommander de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines en cas de survenue de ce type de troubles.
· Fréquence indéterminée : allongement de l'intervalle QT, arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire, torsades de pointes pouvant conduire à un arrêt cardiaque (voir rubrique 4.4).
Fréquence indéterminée : vascularite incluant le purpura de Henoch-Schönlein ou purpura rhumatoïde, chocs anaphylactiques (voir rubrique 4.4).
· Fréquent : douleur abdominale, nausées, vomissements, gastralgies, diarrhée, colites pseudo-membraneuses.
· Fréquent : éruptions.
· Fréquence indéterminée : urticaire, prurit, œdème de Quincke, Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.4).
· Très fréquent : paresthésies occasionnelles et transitoires.
· Fréquent : dysgueusie transitoire.
· Très rares : anomalies des tests hépatiques.
· Fréquence indéterminée : cas d’hépatite cholestatique, mixte ou plus rarement cytolytique.
· Fréquence indéterminée : leucopénie, neutropénie, anémie hémolytique (voir rubrique 4.4).
· Neutropénie, agranulocytose et thrombopénie.
· Réactions psychotiques avec paranoïa et/ou délire pouvant s’accompagner de manière isolée d’idées ou d’actes suicidaires (voir rubrique 4.4),
· Humeur dépressive.
· Neuropathies sensitives périphériques,
· Encéphalopathies pouvant être associées à des modifications de l’IRM généralement réversibles à l’arrêt du traitement. D’exceptionnels cas d’évolution fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.4),
· Syndrome cérébelleux subaigu (ataxie, dysarthrie, troubles de la démarche, nystagmus, tremblements (voir rubrique 4.4),
· Méningites aseptique (voir rubrique 4.4).
· Troubles visuels transitoires tels que vision trouble, diplopie, myopie, diminution de l’acuité visuelle et changement dans la vision des couleurs,
· Neuropathies/névrites optiques.
· Troubles digestifs bénins (douleurs épigastriques, nausées, vomissements, diarrhée),
· Glossites avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatites, troubles du goût, anorexie,
· Pancréatites réversibles à l’arrêt du traitement,
· Décoloration ou modification de l’aspect de la langue (mycose).
· Élévation des enzymes hépatiques (ALT, AST phosphatases alcalines), très rares cas d’atteinte hépatique aiguë de nature cytolytique (parfois ictérique), cholestatiques ou mixtes. Des cas isolés d’insuffisance hépatocellulaire pouvant nécessiter une transplantation hépatique ont été rapportés.
· Bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile,
· Urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique (voir rubrique 4.4),
· Très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4),
· Syndrome de Lyell,
· Syndrome de Steven-Johnson,
· Érythème pigmenté fixe.
· Apparition d’une coloration brun-rougeâtre des urines due à la présence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.
Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la spiramycine ni le métronidazole.
Des cas d’administration d’une dose unique jusqu’à 12 g ont été rapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel. Les symptômes se sont limités à des vomissements, ataxie et légère désorientation.
Classe pharmacothérapeutique : ASSOCIATIONS D’ANTIBACTERIENS, Spiramycine et métronidazole, code ATC : J01RA04.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères.. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
($) Espèce naturellement intermédiaire en l’absence de mécanisme de résistance.
Concentrations critiques cliniques établies par l’EUCAST pour le métronidazole
Sensible (S)
Résistant (R)
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Clostridium spp. y compris Clostridium difficile et Clostridium perfringens
Synergie : la moyenne des CMI des deux produits isolés et associés montre qu’il existe une synergie pour inhiber certaines souches bactériennes sensibles.
Sur Bacteroides fragilis, il suffit donc d’environ 16 fois moins de spiramycine et 4 fois moins de métronidazole.
CMI en µg /mL
Métronidazole + spiramycine 0,125 µg /mL
Spiramycine + métronidazole 0,125 µg /mL
Leur pertinence et leur contribution dans l’utilisation de cette association fixe demandent à être considérées avec prudence, en particulier concernant la détermination de la dose optimale de cette association fixe.
L’absorption de la spiramycine est rapide, mais incomplète. Elle n’est pas modifiée par la prise d’aliments.
Après administration per os de 6 M.U.I., la concentration sérique maximale est de 3,3 μg /mL.
Dix jours après l’arrêt du traitement, il reste 5 à 7 μg/g de principe actif dans la rate, le foie, les reins.
Les macrolides pénètrent et s’accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).
Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l’homme.
Ces propriétés expliquent l’activité des macrolides sur les bactéries intracellulaires.
· Urine : 10% de la dose ingérée.
· Elimination biliaire très importante : concentrations 15 à 40 fois supérieures aux concentrations sériques.
· La spiramycine est présente en quantité non négligeable dans les fèces.
La biodisponibilité par voie orale est de 100 pour cent. Elle n’est pas significativement modifiée par l’ingestion simultanée de nourriture.
La liaison aux protéines sanguines est faible : inférieure à 20 pour cent.
· Le métabolite « alcool », métabolite principal, ayant une activité bactéricide sur les bactéries anaérobies d’environ 30 pour cent de celle du métronidazole, et une demi-vie d’élimination d’environ 11 heures ;
· Le métabolite « acide », en faible quantité, et ayant une activité bactéricide d’environ 5 pour cent de celle du métronidazole.
Les deux constituants de ce médicament se concentrent dans la salive, le tissu gingival et l’os alvéolaire.
Les concentrations en spiramycine et métronidazole ont été mesurées chez l’homme dans le sérum et ces différents milieux 2 heures après administration de deux comprimés dosés à 750.000 UI de spiramycine et 125 mg de métronidazole ; les résultats obtenus, exprimés en microgrammes/mL ou microgrammes/g, sont les suivants :
Pelliculage : SEPIFILM blanc [hypromellose (E464), macrogol 6000, dioxyde de titane (E171)].
· 34009 367 053 4 0 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 566 634 7 7 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).