4pediatriapa: DISTROFIE MUSCOLARI
Codice esenzione : RFG080
Le distrofie muscolari sono malattie degenerative progressive ereditarie dei muscoli scheletrici. L'innervazione dei muscoli affetti, al contrario di quanto avviene nelle atrofie neuropatiche e spinali, è integra. La prova definitiva che questi sono disordini primitivi del muscolo viene dalla dimostrazione che i motoneuroni spinali, i nervi muscolari e le terminazioni nervose sono intatti, in presenza di gravi alterazioni degenerative nelle fibre muscolari.
Le tipiche caratteristiche di questo gruppo di malattie sono la distribuzione simmetrica della debolezza e dell'atrofia muscolari, la sensibilità conservata, la persistenza dei riflessi cutanei e l'incidenza eredofamiliare.
Nella storia recente delle distrofie, l'evento più rilevante è stata la scoperta, da parte di Kunkel nel 1986, del gene per la distrofina e del suo prodotto proteico.
Da allora, c'è stato uno straordinario accumulo di informazioni sulle distrofie muscolari, dal punto di vista genetico-molecolare, ultrastrutturale e biochimico, che hanno enormemente allargato le nostre conoscenze sui meccanismi e le cause di queste malattie.
EMERY-DREIFUSS DISTROFIA MUSCOLARE DI
Si tratta di una distrofia muscolare legata all'X, relativamente benigna se confrontata con la distrofia di Duchenne. Fu descritta per la prima volta da Emery e Dreifuss e più recentemente da Hopkins e da Merlini e loro collaboratori.
L'età di insorgenza varia dall'infanzia alla tarda adolescenza o all'età adulta. La debolezza colpisce per prima la muscolatura dell'arto superiore e del cingolo pettorale e più tardivamente il cingolo pelvico e i muscoli distali dell'arto inferiore. Una caratteristica importante e distintiva della malattia è la precoce insorgenza di contratture ai muscoli flessori del gomito, estensori del collo e posteriori del polpaccio. I muscoli della faccia sono coinvolti saltuariamente. Non è presente ipertrofia o pseudoipertrofia, e l'intelligenza è normale. Un comune segno accompagnatorio è una grave cardiomiopatia con variabili difetti di conduzione senoatriale e atrioventricolare. Il decorso è generalmente benigno, simile a quello della distrofia di Becker, ma in alcuni casi la debolezza e le contratture sono gravi, e la morte improvvisa è un'evenienza frequente.
L'atrofia muscolare scapolo-peroneale X-linked con cardiopatia (Matawari e Katayama) e la sindrome scapolo-peroneale X-linked descritta da Thomas e collaboratori (1972) sono probabilmente varianti di questa malattia.
La miopatia omero-peroneale descritta da Gilchrist e Leshner ha un fenotipo che è circa lo stesso di quello della sindrome di Emery-Dreifuss, ma dal punto di vista genetico è diversa, perché viene trasmessa come carattere autosomico dominante.
DISTROFIA MUSCOLARE SCAPOLOPERONEALE
A partire da Brossard, nel 1886, ci sono state numerose descrizioni di un quadro caratteristico di debolezza e deperimento muscolare progressivo che tipicamente coinvolge i muscoli del collo, le spalle e gli arti superiori, e i gruppi muscolari tibiali anteriori e peroneali, provocando piede cadente. La natura di questo disordine è stata materia di controversie, poiché alcuni sostenevano fosse una distrofia muscolare progressiva ed altri una atrofia muscolare di tipo spinale o neuropatico. Probabilmente entrambe le spiegazioni sono corrette, in quanto sia l'uno che l'altro dei processi possono produrre il medesimo quadro di debolezza. Davidenkow, che ha scritto molto su questo argomento, ha descritto una forma di debolezza e atrofia scapoloperoneale familiare associata ad areflessia e perdita della sensibilità distale (una forma spinale-neuronopatica), ed altri hanno confermato questi riscontri.
Tuttavia, Thomas e colleghi (1975) hanno dimostrato una forma miopatica. L'insorgenza dei sintomi, nei loro sei pazienti, avveniva nella prima o media età adulta, con difficoltà nella marcia dovuta a piede cadente bilaterale; più tardi si manifestavano sintomi imputabili al coinvolgimento scapolo-omerale. La progressione era lenta e nessuno dei pazienti giunse ad una disabilità grave. Sembrava probabile una ereditarietà autosomica dominante.
Più recentemente, Wilhemsen e associati hanno individuato il difetto genetico in una ampia famiglia con sindrome scapolo-peroneale autosomica dominante (14 individui affetti in un pedigree di 44 membri). L'insorgenza avveniva in giovane età adulta con difficoltà a camminare e a salire le scale, dovuta a caduta dei piedi, seguita da debolezza dei muscoli prossimali degli arti. In tre membri, la malattia fu inesorabilmente progressiva, ma negli altri fu relativamente benigna. In aggiunta a caratteristiche istologiche non specifiche di distrofia muscolare, alcune fibre mostravano inclusioni ialine eosinofile e vacuoli bordati. Le analisi di linkage hanno localizzato il gene nel cromosoma 12, dimostrando così che questa non è semplicemente una variante allelica della distrofia muscolare facio-scapolo-peroneale o di altri tipi.
Questa malattia è trasmessa come carattere autosomico dominante ed è unica per i suo esordio tardivo (di solito dopo i 45 anni) e per la debolezza muscolare circoscritta, che si manifesta con ptosi bilaterale e disfagia. E.W.Taylor per primo descrisse la malattia nel 1915 e suppose che fosse dovuta ad atrofia nucleare; Victor e colleghi, nel 1962, dimostrarono che i discendenti dei pazienti di Taylor avevano una miopatia in tarda età.
Associata alla ptosi lentamente progressiva è la difficoltà alla deglutizione e le modificazioni della voce. La deglutizione può diventare tanto faticosa da limitare l'introduzione di cibo, portando alla cachessia, che può giovarsi della cuffiatura dei muscoli cricofaringei e, se questa misura fallisce, di gastrostomia o di sondino nasogastrico. Con l'evolvere della malattia, in alcune famiglie, i muscoli oculari esterni e i muscoli della spalla e del bacino diventano deboli e atrofici, con estensione variabile.
I nuclei del tronco cerebrale e i nervi cranici sono normali. Come nelle altre distrofie muscolari lievi e circoscritte, i livelli sierici di CK e aldolasi, e l'EMG è alterata solo nei muscoli affetti. Il locus genico è stato mappato nel cromosoma 14q. Il prodotto genico resta da identificare.
(tipo Welander, tipo Miyoshi)
Sono comprese sotto questo titolo un gruppo di miopatie distali lentamente progressive che per lo più esordiscono in età adulta. Le principali manifestazioni cliniche sono la debolezza e l'atrofia dei muscoli delle mani, degli avambracci e della parte distale delle gambe, soprattutto degli estensori.
Nonostante casi come questi fossero stati descritti da Gowers ed altri, fino a tempi relativamente recenti non è stata chiara la loro differenziazione dalla distrofia miotonica e dalla atrofia muscolare peroneale.
Un tipo di distrofia distale, ereditato come carattere autosomico dominante, fu descritto da Milhorat a Wolff nel 1943. Essi studiarono 12 individui di una famiglia affetti da 'una distrofia muscolare progressiva di tipo atrofico distale' il cui esordio avveniva tra i 26 e i 43 anni; entro 5-15 anni i pazienti diventavano disabili.
Welander esaminò una malattia simile, sulla base di uno studio di 249 pazienti da 72 pedigree svedesi, presentato nel 1951 (da non confondersi con l'atrofia muscolare spinale giovanile di Kugelberg-Welander, che colpisce i muscoli prossimali). Anche nelle sue serie d pazienti, la modalità di trasmissione era autosomico dominante. La debolezza si manifestava a cominciare dai piccoli muscoli delle mani e si estendeva ai muscoli distali della gamba, provocando un'andatura steppante. Erano tipicamente assenti fascicolazioni, crampi, dolore, disturbi della sensibilità e miotonia. Il sistema nervoso centrale e i nervi periferici erano normali. La progressione della malattia era molto bassa.
Un secondo tipo di distrofia distale, caratterizzata da una modalità di trasmissione autosomico recessiva, è particolarmente prevalente in Giappone (Miyoshi et al, Nonaka et al). L'esordio avviene in età giovane adulta, con debolezza e atrofia dei muscoli delle gambe, più evidente ai peroneali o al gastrocnemio e al soleo. Dopo qualche anno la debolezza si estende ai muscoli della coscia, dei glutei, e ai muscoli del braccio, compresi i prossimali. La CK sierica enormemente aumentata nelle prime fasi della malattia. In questa distrofia 'tipo Miyoshi' è stata evidenziata una relazione con il cromosoma 2p12-14; la mutazione causa l'assenza della proteina muscolare disferlina, proteina di membrana che non si ritiene faccia parte del complesso della distrofina.
Fin dagli inizi del ventesimo secolo si sono avute descrizioni isolate di miopatia congenita, ma questa condizione era difficile da valutare, soprattutto a causa dell'assenza o dell'incompletezza delle indagini anatomopatologiche. Alcuni casi potevano essere rappresentate da distrofie miotoniche, o da una delle miopatie congenite.
Negli anni '60 fu pubblicata una serie di lavori di autori Giapponesi su più di 100 pazienti con distrofia congenita (Fukuyama et al.). Una caratteristica di questi casi era la coesistenza di grave ritardo mentale e di anomalie dello sviluppo della corteccia cerebrale. Frequentemente si osservava in questi pazienti una iperlucenza della sostanza bianca periventricolare alla tomografia computerizzata.
In un altro gruppo di casi, la distrofia muscolare congenita era associata a lissencefalia così come a malformazioni cerebellari e retiniche (sindrome di Walker-Warburg).
In una serie di 19 casi finlandesi descritti da Santavuori e collaboratori, la distrofia muscolare congenita era associata a degenerazione retinica e atrofia ottica, idrocefalo, pachigiria/polimicrogiria e assenza di ipoplasia del setto pellucido e del corpo calloso ('malattia muscolo-occhio-cervello').
Lebenthal e colleghi hanno descritto un ampio pedigree arabo con distrofia muscolare congenita e persistenza del dotto arterioso. Alcuni pazienti avevano contrattura alla nascita, in altri le contratture si sviluppavano in età più avanzata.
La distrofia muscolare congenita più frequente tra la popolazione caucasica è il tipo classico (Occidentale), chiamato così per il coinvolgimento esclusivamente muscolare. Tomé et al. hanno dimostrato che, in circa la metà di questi pazienti, la merosina è completamente assente (merosina-negativi). La merosina, l'isoforma predominante dell'alfa-laminina nella membrana basale delle fibre muscolari, è strettamente legata all'alfa-distroglicano, il quale è avvolto alla distrofina del citoscheletro. L'assenza di merosina interrompe questo legame e porta a degenerazione del muscolo. Si può fare diagnosi di deficit di merosina con l'immunocolorazione dei villi coriali in epoca fetale, e del muscolo scheletrico dopo la nascita. La distrofia muscolare congenita merosino-negativa è stata mappata nel cromosoma 6q22, distinguendola nettamente da quella di Fukuyama, o merosino-positiva, sia dal punto di vista genetico che clinico.
Membro aggiunto al gruppo della distrofie congenite merosino-positive è un'entità denominata 'sindrome della colonna rigida'. Il termine fu proposto per la prima volta da Dubowitz, e la sindrome clinica consiste in (1) ipotonia infantile con precoce insorgenza di debolezza dei muscoli del collo e scarso controllo del capo; (2) stabilità con diminuzione della forza muscolare solo lieve, ma con marcata perdita di massa muscolare; (3) contratture importanti dei muscoli spinali che provocano scoliosi e rigidità in flessione e, in grado minore, contratture alle articolazioni degli arti; (4) insufficienza respiratoria con insorgenza prima dell'adolescenza; e (5) capacità intellettive e funzionalità cardiaca normali.
Nella distrofia muscolare tipo Fukuyama, il gene anomalo è stato mappato nel cromosoma 9q31-33, ed è stato identificato il prodotto genico (fukutina). La malattia chiamata anche 'Muscolo-Occhio-Cervello' (MEB) è geneticamente diversa; il locus cromosomico è 1p32-34.
Lo situazione della sindrome di Walker-Warburg è incerta. I suoi rapporti con le sindromi di Fukuyama e MEB non sono chiari, fin che non sarà evidenziato il difetto genetico.
I seguenti sono alcuni dei comuni problemi che si sollevano nella diagnosi di distrofia muscolare.
1) La diagnosi di distrofia muscolare in un bambino che ha appena cominciato a camminare o che è in ritardo nel cammino. I test del picco di forza su comando non possono essere usati con affidabilità nel bambino piccolo. I segni più utili per identificare la distrofia di Duchenne sono (a) un'insolita difficoltà a salire le scale o ad alzarsi dalla posizione accovacciata o stesa a terra, dimostrando maggior debolezza alle anche e alle ginocchia che alle caviglie; (b) polpacci insolitamente ingrossati e sodi; (c) sesso maschile; (d) CK, aldolasi e mioglobina sierica elevate; (e) elettromiogramma di tipo miopatico; (f) reperti bioptici e (g) metodi speciali per testare la proteina distrofina.
2) Il paziente adulto con debolezza muscolare della durata di qualche mese pone il problema della diagnosi differenziale di polimiosite verso distrofia. Anche la biopsia può essere fuorviante, mostrando qualche focus infiammatorio in un vasto quadro distrofico. Come regola, la polimiosite ha una progressione più rapida della distrofia ed è associata ad alti valori di CK e di aldolasi (più alti che in qualsiasi distrofia, ad eccezione della Duchenne e della distale tipo Myoshi); l'EMG mostra molti potenziali di fibrillazione (rari nelle forme adulte di distrofia muscolare).Potrebbero rimanere incertezze, è indicato un trial di prednisone per un periodo di sei mesi. Un miglioramento non discutibile depone a favore della polimiosite; un miglioramento controverso (quando il giudizio del medico e quello del paziente non sono in accordo) lascia incerta la diagnosi.
3) Un adulto con debolezza prossimale ad evoluzione lenta. Oltre alle distrofie facio-scapolo-omerale e dei cingoli degli arti, molte altre polimiopatie congenite possono diventare sintomatiche o peggiorare in età adulta, comprese la miopatia central core e la nemalinica. Sono stati descritti negli adulti esempi di forme moderate di deficit di maltasi acida o di enzima deramificante con glicogenosi, di polimiopatia ipokaliemica progressiva in stadio avanzato, di miopatia mitocondriale e di polimiopatia carnitina. La biopsia muscolare e la colorazione istochimica del muscolo di solito consentono di fare una corretta diagnosi.
4) Il riscontro di debolezza prossimale simmetrica subacuta o cronica in un adolescente o in un adulto che pone il sospetto sia di atrofia muscolare spinale sia di polimiosite e di distrofia muscolare. L'elettromiografia e la biopsia muscolare di solito risolvono il dubbio. Alcuni di questi stessi problemi si pongono anche in un adulto con distrofia distale.
5) Debolezza a carico di una spalla o di una gamba, che dura da qualche settimana, con atrofia ingravescente. In questa caso si deve distinguere tra una mononeurite o una radicolite, l'esordio di una malattia del sistema motorio (atrofia muscolare progressiva), e, raramente, lo stadio precoce di una distrofia muscolare. Le prime due si possono sviluppare in modo silente, in forma lieve, ed attirano l'attenzione solo quando comincia il deperimento (l'atrofia da denervazione impiega 3-4 mesi a raggiungere il suo apice). I punti che depongono a favore di queste malattie acquisite sono (a) malattia limitata ai muscoli colpiti da principio, con risparmio degli altri muscoli, e (b) un EGM che mostra effetti di denervazione. Di rado, in tali circostanze, è necessaria la biopsia, visto che, col tempo, il problema diagnostico alla fine si risolve da solo. Inevitabilmente la distrofia muscolare diventa bilaterale e simmetrica, la mononeurite si stabilizza e guarisce, e l'atrofia muscolare si rivela per quello che è per la presenza di fascicolazioni e per l'evoluzione della debolezza relativamente rapida.
Con l'identificazione del difetto molecolare in molte forme di distrofia muscolare, sono ora disponibili molti test diagnostici e, nei casi familiari, è possibile fare diagnosi prenatale per le future gravidanze. Per distinguere chiaramente tra le forme diverse con sovrapposizione fenotipica vi sono combinazioni di test di laboratorio basati su DNA, RNA e proteine.
Non c'è una terapia specifica per ognuna delle distrofie muscolari. Le varie vitamine (compresa la vitamina E), aminoacidi, testosterone e farmaci come la penicillamina, raccomandati in passato, si sono dimostrati tutti inefficaci.
La somministrazione di prednisone sembra ritardare il tempo di progressione della distrofia di Duchenne per un periodo di più di 3 anni. La dose ottimale è di 0.75 mg/kg al giorno, ma molto spesso viene ridotta per via degli effetti collaterali intollerabili (aumento di peso, aspetto cushingoide, disturbi del comportamento e gastrointestinali).
L'insufficienza respiratoria si sviluppa praticamente in tutti i pazienti affetti da distrofia di Duchenne. Può essere insidiosa perché si manifesta soltanto con apnea nel sonno, o come accumulo di anidride carbonica che causa cefalea mattutina o come una progressiva perdita di peso a causa dell'aumento del lavoro della respirazione. Se vi sono frequenti episodi di desaturazione di ossigeno, si può ottenere un certo miglioramento nella forza e nella vigilanza diurna con la ventilazione assistita durante la notte. Questa si può fare, nelle fasi precoci, con un sistema tipo corazza a pressione negativa, che espande periodicamente la cassa toracica o, meglio, con una pressione positiva nasale (la cosiddetta NIPPV o BIPAP) e, nelle fasi più avanzate della malattia, con ventilazione a pressione positiva attraverso una tracheostomia fenestrata che di notte consente la ventilazione, ma lascia il paziente libero di parlare e di respirare normalmente durante il giorno. Ciononostante, nei pazienti senza insufficienza respiratoria, con capacità vitale tra il 20 e il 50 percento del normale, un trial randomizzato di ventilazione meccanica nasale non ha dimostrato di migliorare o prolungare la sopravvivenza. In conclusione, l'impressione clinica che rimane è che i pazienti più gravi possono essere gestiti a casa per periodi prolungati, con l'assistenza respiratoria. È inutile dire che le comuni complicanze della distrofia muscolare (soprattutto le infezioni polmonari e lo scompenso cardiaco) vanno trattate dal punto di vista sintomatologico. Il trattamento chirurgico della cataratta è indicato quando diventa matura.
In anni recenti si è sollevato un fermento di interesse sulla iniezione di mioblasti umani con completi di distrofina all'interno dei muscoli dei pazienti Duchenne. Le difficoltà di infiltrare ogni muscolo distrofico sono evidenti, ed è stata avanzata anche l'evidenza non convincente dell'efficacia di tali iniezioni, anche all'interno di un singolo muscolo.
Fino al momento in cui la terapia genica non diventerà la pratica per la distrofia muscolare, i medici dovrebbero contare sui metodi fisici di riabilitazione.
Vignos, che ha riesaminato gli studi che valutavano gli esercizi di forza muscolare, ha evidenziato come gli esercizi di massima resistenza, se cominciati presto, possono aumentare la forza muscolare nella Duchenne, nella distrofia dei cingoli degli arti, e nella facio-scapolo-omerale. La funzione cardiorespiratoria dopo esercizi di resistenza non era migliorata significativamente. Le contratture venivano ridotte con lo stiramento passivo dei muscoli 20-30 volte al giorno, e con applicazione di una stecca di notte. Se le contratture si sono già formate, nei pazienti che continueranno a camminare sono indicati la fasciotomia e l'allungamento tendineo. Il mantenimento della deambulazione e la postura eretta prevengono la scoliosi.
Da queste osservazioni si conclude che sono due i fattori importanti nella gestione del paziente con distrofia muscolare: evitare l'allettamento prolungato e incoraggiare il paziente a mantenere il più possibile una vita completa e normale. Ciò aiuta a prevenire il rapido decadimento associato all'inattività e a conservare un sano atteggiamento mentale. Bisognerebbe evitare l'obesità, e ciò richiede una particolare attenzione alla dieta. Il nuoto è un esercizio utile. I massaggi e le stimolazioni elettriche probabilmente sono inutili. I bambini con distrofia muscolare dovrebbero continuare ad andare a scuola, con l'obiettivo di prepararsi ad una attività lavorativa sedentaria.
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