תרופות לטיפול בהפטיטיס B ו-Hepatitis B and C treatment - C – ויקירפואה
תרופות לטיפול בהפטיטיס B ו-Hepatitis B and C treatment - C
2 הפטיטיס B
3 הפטיטיס C
בכל דיון על טיפול תרופתי, יש לקחת בחשבון שהתפתחותו תלויה קשר הדוק באיתור ואפיון מחולל המחלה, ובהבנת המנגנונים בהם מחולל זה גורם לפגיעה במאכסן.
התסמונת הקלינית (Clinical) של הפטיטיס (Hepatitis) עם צהבת תוארה כבר על ידי Hippocrates.
המונחים הפטיטיס A ו-B נקבעו ב-1947, על מנת להבדיל בין הפטיטיס זיהומית מועברת בהדבקה פומית (A) והפטיטיס המועברת דרך הדם (B). הנגיפים שגורמים להפטיטיס נתגלו מאוחר יותר: נגיף ההפטיטיס B‏ (Hepatitis B Virus ,HBV) ב-1960, הפטיטיס A‏ (Hepatitis A Virus ,HAV) ב-1973, הפטיטיס D‏ (Hepatitis D Virus ,HDV) ב-1977 והפטיטיס C‏ (Hepatitis C Virus ,HCV) רק ב-1987‏[1][2][3][4].
טרם עידן זיהוי הנגיפים, הטיפול בהפטיטיס כלל המלצות למנוחה, כלכלה מזינה ותרופות לטיפול בתסמינים.
בשנות ה-50 של המאה ה-20, החלו להשתמש בטיפול בהפטיטיס בתרופות נוגדות הדלקת הפוטנטיות (Potency) ביותר- קורטיקוסטרואידים (Corticosteroids). חלק מהמקרים השתפרו בעקבות טיפול זה: נצפתה ירידה ברמת אנזימי הכבד וה-Bilirubin. לאחר גילוי נגיף ההפטיטיס B, הסתבר שבמקרים שסבלו מהפטיטיס B לא חל שיפור ואף על פי שבתחילה נצפתה תגובה טובה, לאחר הפסקת התרופה התלקחה המחלה, לעיתים בצורה קשה בהרבה[5].
גילוי HBV אפשר איתור סמנים לאבחון ומעקב אחר שלבי הזיהום, ועריכת מחקרים לקביעת המהלך הטבעי של המחלה. הראשון להתגלות היה HBs Antigen‏ (Hepatitis B surface)‏, Antigen חלבון המעטפת של הנגיף, המעיד על זיהום בנגיף. המצאות ה-HBe antigen‏ (Hepatitis B envelope) בנסיוב מעידה על רמת שכפול (Replication) גבוהה של הנגיף. הופעה של נוגדני- נגד (Anti HBe antibody ,Anti HBeAb), מעידה על מעבר לרמת שכפול נמוכה יותר, לפעמים בדרך להבראה מלאה ולפעמים המשך זיהום כרוני, אבל ברמה נמוכה יותר ובגרימת נזק פחותה לרקמת הכבד. הופעה של נוגדני הנגד: HBsAb ו-HBsAg מעידה על הבראה מהפטיטיס B.
HBV הוא נגיף, המורכב מגדיל DNA ‏(Deoxyribonucleic Acid) ומוקף מעטפת.
HBsAg Antigen על חלבון המעטפת
כשנמצא בנסיוב מעל 6 חודשים- מעיד על מחלה כרונית
כמותו מנבאת את הסיכוי של מטופל להבריא: הסיכוי להבריא גדול יותר, ככל שכמותו נמוכה יותר
HBeAb מעיד על רמת שכפול גבוהה של נגיף
לא מבוטא אצל נגיפים שעברו מוטציה (Mutation) באזור הליבה (Pre core)
Anti HBcAb IgG מעיד על חשיפה לנגיף ולא מקנה חסינות
Anti HBcAb IgM מופיע זמן קצר לאחר חשיפה לנגיף
Anti HBcAb מופיע לאחר הבראה מהפטיטיס B
מושרה על ידי חיסון פעיל
HBV DNA מעיד על שכפול של הנגיף
כשמתפתחת עמידות לתרופה, רמתו עולה לפני העלייה באנזימי הכבד
במקרים מאוד נדירים, יכול להופיע ללא HBsAg
*IgG=Immunoglobulin G
*IgM=Immunoglobulin M
הנגיף אינו גורם נזק ישיר לתאי הכבד. זיהום נגרם כתוצאה מהיחס בין הנגיף למערכת החיסון. תגובה יעילה תוביל להשמדת תאי הכבד המכילים את הנגיף והבראה מלאה, קרי שליטה אימונולוגית (Immunological) בזיהום, תפקוד כבד תקין והיעדר הנגיף מהדם, היסטולוגיה (Histology) תקינה של הכבד, אך לאו דווקא סילוק הגנום של הנגיף מתאי הכבד. אי לכך, גם באנשים שהבריאו מהפטיטיס B, המחלה עלולה להתעורר במצב של דיכוי חיסוני עמוק. שיתוק חלקי של מערכת החיסון כלפי הנגיף יוביל לזיהום כרוני ודלקת כרונית בכבד בדרגות שונות: מדלקת קלה ביותר ועד דלקת כרונית קשה, שגורמת ל-Fibrosis (לייפת) בכבד ומתקדמת לשחמת. הנגיף הוא נגיף DNA, שעובר מיזוג לתוך הגרעין של תאי הכבד ועלול לגרום לסרטן כבד (איור 1). הסיכון לסרטן עולה ככל שרמת השכפול של הנגיף גבוהה יותר (כפי שנמדדת בכמות חומצות הגרעין של הנגיף בנסיוב- HBV DNA), משך המחלה ממושך ככל שדרגת ה-Fibrosis קשה יותר, אך יכול להופיע גם בנשאי HBV ללא Fibrosis מתקדמת.
איור 1- המהלך הטבעי של הפטיטיס B
בשנת 1957 גילו שני חוקרי חיידקים, Alick Isaacs ו-Jean Lindenmann, חומר המופרש מתאים ומגן עליהם מפני זיהום בנגיפים וקראו לו IFN) Interferon). בהמשך, התגלה שהחומר יכול לשמש גם לטיפול בממאירויות. היכולת לייצר Interferon באופן תעשייתי הובילה לניסויים קליניים במחלות רבות, והגיוני היה לנסותו כטיפול נגד דלקת נגיפית של הכבד. בניסויים קליניים שנעשו ב-1976 נמצא, שטיפול ב- IFNɑ‏ (Interferon alfa) יכול לדכא את כל הסמנים של זיהום HBV בנסיוב, ושטיפול מעל חודש יכול להוביל לתגובה ממושכת[6].
IFNɑ היה לתרופה הראשונה היעילה בטיפול בהפטיטיס B כרונית. מנגנון הפעולה כולל שפעול של מערכת החיסון, כדי להשיג שליטה ממושכת בזיהום בהפטיטיס B. הטיפול מוביל להיעלמות HBeAg והופעה של נוגדנים Anti HBeAb, ולעיתים רחוקות אף היעלמות HBsAg מהדם והופעה של נוגדנים מחסנים Anti HBsAb‏[7]. התוצאות הטובות ביותר מושגות במטופלים עם HBeAg בדם, שיש להם עלייה באנזימי הכבד ורפליקציה יחסית נמוכה של הנגיף. היעלמות HBsAg כרוכה בשיפור הפרוגנוזה (Prognosis) של המטופלים לטווח רחוק[8].
לטיפול ב-IFNɑ מספר חסרונות, חלקם קשורים במבנה וזמן מחצית החיים של החומר, המחייב מתן זריקה תת-עורית כל יום או כל יומיים ותופעות הלוואי הקשורות לפעילות הביולוגית, אשר מחקות תופעות שנצפות בזמן תחלואה במחלות נגיפיות, כגון שפעת. IFN הוא Cytokin, שמפעיל Interferon response genes וגורם לשפעול תאי דלקת והפרשה של ציטוקינים (Cytokins) וכימוקינים (Chemokines) נוספים. תופעות הלוואי הנפוצות הן: חום, כאב שרירים, שינוים התנהגותיים, דיכאון, ירידה בספירת הדם ובעיקר טסיות, עקב דיכוי מח העצם. תופעות נוספות, הנובעות מעצם מנגנון הפעולה, הן: החמרה במחלות אוטואימוניות (Autoimmune) ובעיקר זאבת אדמנתית מערכתית (SLE, Systemic Lupus Erythematosus), החמרה בדלקת הכבד ודחיית איברים מושתלים, ולכן קיימות התוויות נגד לשימוש בטיפול ב-IFN, בחולים הסובלים ממחלות אוטואימוניות ובמושתלי איברים. חולים הסובלים משחמת מתקדמת או דלקת כבד קשה, עלולים לסבול מהתלקחות קשה של הפטיטיס עקב טיפול ב-IFN ולהתדרדר קשות. לכן, גם במקרים אלו יש להימנע משימוש בתרופה.
הנגיף עובר שכפול על ידי Reverse transcriptase, המיוצר על ידו ואינו קיים בבני אדם. עד לשנות ה-90 נוסו מעכבים רבים של שכפול נגיפי, כגון: Adenine arabinoside, Acyclovir ,Zidovudine ,Ribavirin‏ (Vidarabine)- כולם ללא תועלת משמעותית. היה רושם כי Foscarnet שיפר הישרדות במקרים בודדים של דלקת סוערת (Fulminant).
המהפכה האמיתית חלה כשמחקרים קליניים גדולים אישרו יעילות הטיפול הפומי כמעכבי פרוטאזות (PI‏, Protease inhibitors) נגיפיות של HBV, חומרים השייכים לקבוצת ה-Nudeoside/nucleotide inhibitors. טיפול ב-Lamivudine למשך שנה הוביל לתקינות במדדי אנזימי הכבד, ושיפור במדדי הדלקת בביופסיה של הכבד, ב-68 אחוזים מהמטופלים. בחלק מהמטופלים נצפתה גם השפעה חיובית על ה-Fibrosis. הטיפול גרם להופעה של antiHBeAb ב-16 אחוזים מהמטופלים (טיפול ב-IFN באוכלוסייה דומה גורם ל-20 אחוזים מהפך מ-HBeAg ל-HBeAb). השיפור ההיסטולוגי ובאנזימי הכבד נצפו אצל כל החולים עם ירידה ב- HBVDNA. הופעה של מוטציות מסוג TMDD‏ (Tyrosine-Methionine-Aspartate-Aspartate) בנגיף, מובילה לעמידות ל-Lamivudine ועלייה ב- HBVDNA ובהמשך באנזימי הכבד, למרות המשך הטיפול בתרופה.
מחקרי המשך הראו שחולים שלא פיתחו נוגדנים נגד הנגיף, סבלו מהתלקחות של הפטיטיס B לאחר הפסקת הטיפול ב-Lamivudine‏[8]. מאידך, טיפול ממושך מוביל לשיפור מתמיד, כל עוד לא מופיעה עמידות לתרופה[9][10][11][12]. עד כ-70 אחוזים מהמטופלים ב-Lamivudine מפתחים עמידות כעבור 5 שנים, ולכן היה צורך ליצור תרופות עם סף עמידות גבוה יותר (כלומר, נדרשות יותר מוטציות כדי שהתרופה לא תהיה יעילה).
מבחינה היסטורית, אחרי Lamivudine הוכנס לשימוש Adefovir dipivoxil, עם פרופיל (Profile) עמידות שונה מ- Lamivudine, ויש חולים המטופלים בהצלחה במשלב של 2 התרופות. Telbivudine‏[13][14][15][16][17] היא בעלת עמידות זהה ל-Lamivudine, אבל פוטנטיות רבה יותר בדיכוי הנגיף. התרופות המאוד פוטנטיות (Potent) בדיכוי הנגיף המומלצות, הן: Entecavir (נדרשות 3 מוטציות) ו-Tenofovir disoproxil (עדיין לא תוארה עמידות)[18][19][20][21]. ב-2017 אושר לשימוש Tenofovir alafenamide, שנועד בעיקר למטופלים בסיכון לסבול מאי ספיקת כליות[22]. אלו התרופות היחידות המומלצות על ידי האיגודים המקצועיים הבינלאומיים, אך כל עוד תרופה ותיקה יעילה, אין להחליף אותה (טבלה 2).
Phrmacologic barrier
שווה או גדול מאחוז 1 לשנה
עקרונות הטיפול בהפטיטיס B על ידי מעכבי טראנסקריפטזה (Transcriptase)
יש לטפל בחולים הסובלים מהפטיטיס B כרונית עם דלקת ו-Fibrosis
להשתמש כבר בתחילת הטיפול בתרופה פוטנטית, עם סף עמידות גבוה
המשך טיפול עד השגת תגובה חיסונית, ועוד 6 חודשים לאחר מכן (הופעה חדשה של anti HBcAB, או anti HBsAB או לצמיתות)
מעקב אחרי HBV DNA כדי לזהות את יעילות הטיפול ובדיקת עמידות במקרה של כישלון טיפולי, למרות היענות טובה
מאחר שהתרופות אינן מחמירות דלקת, משתמשים בהן גם במקרים של דלקת חריפה קשה מאוד וגם למניעת התפרצות המחלה אצל חולים מושתלי איברים ומדוכאי חיסון, כגון: חולי סרטן, עם תוצאות מצוינות[23][24]
מאחר שהטיפול הפומי נח רעיל, עולה השאלה האם יש עדיין מקום ל-Interferon
בתחילת שנת 2000 יוצרה מולקולה הכוללת IFNɑ המחובר ל-PEG ‏(PolyEthylene Glycol). תכשיר זה מוזרק תת-עורית ומאפשר השגת רמות קבועות וגבוהות בהרבה לאורך שבוע ימים בנסיוב[25]. חולים אשר משיגים תגובה ויראלית (Viral) בעקבות טיפול ב-Interferon זוכים לשיפור היסטולוגי וביוכימי (Biochemical) ממושך לאחר טיפול של שנה ב- Peginterferon‏[26]. תופעות הלוואי דומות לטיפול ב-IFNɑ, אך טיפול מוגבל בזמן עם אפשרות להשגה של תגובה אימונולוגית ממושכת מהווה יתרון חשוב[27][28][29][30]. על מנת להימנע מטיפול מיותר בתרופה, נקבעו גורמים מנבאים סיכוי להצלחה לפני תחילת הטיפול- עומס נגיפי נמוך ואנזימי כבד מוגברים, ותוך כדי הטיפול ירידת HBV DNA ו-HBsAG כמותי.
עור בטרם נתגלה נגיף ההפטיטיס C, חוקרים ב-NIH‏ (National Institutes of Health) השתמשו ב-Interferon כדי לטפל במקרים של Non-A Non-B) NANB) הפטיטיס, אשר בדיעבד הסתברו רובם כזיהומים בהפטיטיס C‏[31]. עם גילוי הנגיף הסתבר שמדובר בנגיף RNA‏ (RiboNucleic Acid), אשר אינו גורם נזק ישיר לתאי הכבד. בדומה לזיהום בהפטיטיס B, הנגיף פיתח מנגנונים לחמוק מהמערכת החיסונית. הנגיף עובר שכפול ללא בקרה ותיקון ולכן נוצרים הרבה מאוד תת-זנים. השוני הרב בחלבון המעטפת בין נגיף אחד למשנהו מונע היווצרות חיסון על ידי נוגדנים. הנגיף מעכב גם את שפעול מערכת החיסון התאית לאחר הדבקה. 50-20 אחוזים מהחולים יבריאו מהזיהום, כאשר האחרים יסבלו מזיהום כרוני, דלקת כרונית בכבד שתתקדם עם הזמן לשחמת וסרטן כבד. בהפטיטיס C יתפתח סרטן רק במקרים של FIbrosis מתקדם. הפטיטיס C מתאפיינת בשיעור גבוה של מחלות נלוות באיברים אחרים: תופעות אוטואימוניות, פגיעה בבלוטת התריס ובכליות, מחלות ראומטיות (Rheumatic), קריוגלובולינמיה (Cryoglobulinemia), מחלות עור, מעורבות של המוח ומערכת העצבים וגם הפרעות מטבוליות (Metabolic) כגון סוכרת. עם זיהוי הנגיף נקבעו גם דרכים לאבחנה: נוגדנים נגד הנגיף בדם (Anti HCV) משמשים לבדיקת סקר ומעידים על ויהום בעבר. הימצאות RNA של הנגיף בדם מעידה על זיהום בהווה. היעלמות הנגיף מהדם תוך כדי טיפול נקראת תגובה ויראלית, והעדר נגיף מהנסיוב 12 שבועות מתום הטיפול נקראת תגובה ויראלית ממושכת (Sustained Viral Response, SVR) ומסמלת הבראה לצמיתות מהמחלה. תגובה וירלית כרוכה בדרך כלל בשיפור באנזימי הכבד. SVR מוביל לשיפור היסטולוגי מתמיד לאורך שנים, והקטנת הסיכון להתדרדרות ולסרטן.
ההצלחה של טיפול ב-IFNɑ שניתן 3 פעמים בשבוע נעה בין 6 אחוזים ל-24 שבועות טיפול ועד ל-16 אחוזים לאחר 48 שבועות.
Ribavirin הוא חומר הפועל עד מספר נגיפים. בניסויים קליניים הוא הוריד את רמות האנזימים, אך לא הביא לירידה בעומס הנגיפי כשניתן כטיפול יחיד. הוספה של Ribavirin ל-Interferon העלה SVR ל-34 ו-42 אחוזים אחרי 24 או 48 שבועות של טיפול (בהתאמה). עם זאת, Ribavirin כרוך בתופעות לוואי מרובות: כאב ראש, פריחה ותמס דם (Hemolysis), המתווספות לתופעות הלוואי של Interferon וגורמות לנשירה גבוהה במהלך הטיפול.
המצאת Pegylated IFNɑ הובילה לשיפור קטן בסבילות הטיפול ולשיפור משמעותי ביעילותו. היכולת לבדוק כמותית את כמות הנגיף בדם הובילה להבנה של חשיבות התגובה הויראלית המוקדמת, בשבועות 4 ו-12, בקביעת הצלחת הטיפול והובילה לפיתוח אלגוריתמים (Algorithms): טיפול של 48 שבועות אם יש ירידה של פי 100 בשבוע 12 (EVR‏, Early Viral Response) ומניעת המשך טיפול מיותר אם אין ירידה לאחר 12 שבועות של טיפול בזיהום עם גנוטיפ (Genotype)‏ 1. גנוטיפים 2–3 הגיבו לטיפול של 24 שבועות ב-76–82 אחוזי SVR. טיפול בגנוטיפ 1 השיג 42 אחוזי SVR, אבל אם העומס הנגיפי לפני תחילת הטיפול היה נמוך, ה-SVR הגיע עד 78 אחוזים. היעלמות הנגיף מהנסיוב לאחר 4 שבועות טיפול (RVR‏, Rapid Viral Response) בחולים עם פרוגנוזה טובה מאפשרת קיצור טיפול.
השילוב של Ribavirin ו-PEGinterferon זכה לכינוי SOC) Standard Of Care).
ההתקדמות במחקר הבסיסי, זיהוי הגנים של הנגיף ופיתוח מודלים בתאים וחיות מעבדה אפשרה לעבוד לדור הבא של התרופות, אשר פועלות באופן ישיר על הנגיף (DAA‏, Direct Acting Antivirals) ולא באופן עקיף (על ידי השפעה על מערכת החיסון) (איור 2).
מעכבי הפרוטאזות של הנגיף היו הראשונים בשימוש קליני. שתי התרופות הראשונות, Boceprevir ו-Telaprevir, היו מסוגלות להקטין את העומס הנגיפי במהירות אך לזמן קצוב, בשל הופעה של מוטציות בנגיף, ולכן היו חייבות להינתן אך ורק כתוספת ל-Interferon ו-Ribavirin. לצד הישגים בשיפור הצלחת הטיפול, תרופות אלו הגבירו תופעות לוואי כגון פריחה ועקצוץ, Anemia ואינטראקציות (Interactions) בין תרופתיות מרובות.
הטיפול המשולש הביא לירידה מהירה בעומס הנגיפי, הצלחה טיפולית גם בחולים שנכשלו בטיפול קודם ואפשרות לקיצור הטיפול בחולים שהשיגו RVR, אך הוא יעיל אך ורק נגד גנוטיפ 1.
גם Interferon ונם PI עלולים לגרום להתדרדרות קשה מאוד אצל חולים עם שחמת מתקדמת.
לאחר 2011 חלה התפתחות אשר שינתה את כל התפיסה של הטיפול בהפטיטיס C-‏ DAA‏ (Direct-Acting Antiviral) נוספים נכנסו לניסוי קליני: Sofosbuvir‏ (SOF) - מעכב פולימרזה (Polymerase inhibitor) של הנגיף (NS5B‏, Nonstructural protein 5B) בשילוב עם SOC, הביא ל-90 אחוזי SVR‏. Sofosbuvir פועל על כל הגנוטיפים, מאוד פוטנטי ובעל עמידות, מה שאפשר מתן שילוב של תרופות פומיות בלבד ללא Interferon- תחילה שילוב של SOF עם Ribavirin ובהמשך עם PI‏[33].
מעכבי הפרוטיאזה שופרו, והפכו לפוטנטיים ויעילים כנגד כל הגנוטיפים. קבוצה נוספת של DAA היא מעכבי NS5B.
ההצלחה של טיפול במשלב של 2 או DAA 3 לתקופה שבין 8–24 שבועות היא 95–100 אחוזים בכל הגנוטיפים ובכל האוכלוסיות [חולים מנוסים ב-SOC, חולים נאיביים (Naive), חולים עם שחמת מפוצה וחולים מדוכאי חיסון] (איור 3).
איור 3 - עמידות לתרופות נגד הפטיטיס B כתלות במספר שנות הטיפול
קיים קושי לטפל בחולים עם שחמת מתקדמת, הסובלים מזיהום בגנוטיפ 3. יש אחוז נמוך של כשלונות טיפול ומוטציות המקטינות יעלות טיפול. למקרים אלו קיימים משלבים של 3 תרופות מאוד פוטנטיות: מעכבי PI,‏ NS5A‏ (Nonstructural protein 5A)‏, NS5B‏[34] (סיכום טיפולים מומלצים להפטיטיס C בטבלה 3).
איור 4- הצלחת הטיפול נגד הפטיטיס C‏[33]
כל התרופות נמצאות בסל התרופות הישראלי. ההבדל בין הטיפולים השונים הוא בהשפעה על גנוטיפים מסוימים או על כולם, אורך הטיפול, אינטראקציות בין תרופתיות, בטיחות במקרים של שחמת מאוד מתקדמת ותלות בתפקוד כלייתי.
הטיפל כל כך יעיל וצפוי שאין צורך בבדיקת HCV RNA במהלך הטיפול וניתן לצפות שאם כל החולים יאותרו ויטופלו, הפטיטיס C תהיה המחלה הראשונה שתוכחד על ידי טיפול ולא על ידי חיסון. אכן, ארגון הבריאות העולמי קבע את הכחדת הפטיטיס C כיעד עד שנת 2030‏[35].
NS5B polymerase Sofosbuvir Dasabuvir Sofosbuvir Sofosbuvir
NS5A replicase	 Ledipasvir	 Ombitasvir	 Elbasvir	 Glecaprevir Velpatasvir	 Velpatasvir
NS4-3 protease Paritaprevir-Ritonavir	 Grazoprevir	 Pibrentasvir Voxilaprevir
(*) VOSEVI מומלץ כקו ראשון אצל חולי שחמת עם גנוטיפ 3, בכל שאר המקרים בקו שני אחרי כישלון טיפולי בתרופות האחרות
אוחזר מתוך "http://www.wikirefua.org.il/w/index.php?title=תרופות_לטיפול_בהפטיטיס_B_ו-Hepatitis_B_and_C_treatment_-_C&oldid=195438"
עדכון אחרון: בתאריך 31 במאי 2020
דף זה נצפה 8,107 פעמים.